UA112679C2 - Заміщені хроманові сполуки як модулятори рецептора, чутливого до кальцію - Google Patents

Abstract

Даний винахід стосується модуляторів чутливого до кальцію рецептора (CaSR). Зокрема, описані в даному документі сполуки застосовуються для лікування, контролю та/або полегшення тяжкості захворювань, порушень, синдромів та/або станів, асоційованих з модуляцією чутливих до кальцію рецепторів (CaSR). Також даний винахід в даному документі стосується їх фармацевтичних композицій і способів лікування, контролю та/або полегшення тяжкості захворювань, порушень, синдромів та/або станів, асоційованих з модуляцією CaSR. Даний винахід також стосується способів одержання сполук згідно з даним винаходом.(I)

Description

тяжкості захворювань, порушень, синдромів та/або станів, асоційованих з модуляцією Сан.

Даний винахід також стосується способів одержання сполук згідно з даним винаходом.

Кк

Ка в, 5 о 4

ТМ В.о (кю; в, Н

Кк.

Кк, » (КО хХ-Ф(0)-72 (І)

Споріднені заявки

Дана заявка заявляє перевагу пріоритету за попередніми заявками на патент Індії Мо 0178/КОЇ /2012, поданою 24 лютого 2012 р., та Мо 1030/КОЇ /2012, поданої 07 вересня 2012 р.

Повні описи попередніх заявок включені в даний документ за допомогою посилання.

Галузь винаходу

Даний винахід відноситься до заміщених хроманових сполук, їх фармацевтично прийнятних солей та фармацевтичних композицій для лікування, контролю та/або полегшення тяжкості захворювань, порушень, синдромів або станів, асоційованих з модуляцією чутливих до кальцію рецепторів (Са5К). Даний винахід також відноситься до способів лікування, контролю та/або полегшення тяжкості захворювань, порушень, синдромів або станів, асоційованих з модуляцією чутливих до кальцію рецепторів (СабкК). Даний винахід також відноситься до способів одержання сполук згідно з даним винаходом.

Передумови винаходу

Саг:, як відомо, є внутріклітинним вторинним месенджером з молекулярною ідентифікацією позаклітинного чутливого до кальцію рецептора (Сазк), це додатково створює можливість того, що Са? також може функціонувати у якості месенджера поза клітинами. Інформація про локальні зміни позаклітинної концентрації Са?" передається у середину клітин багатьох типів за допомогою цього унікального рецептора.

Чутливий до кальцію рецептор (Сабзк) є сполученим з с-білком рецептором (СРСК), який передає сигнал за допомогою активації фосфоліпази С, яка підвищує рівні інозитол-1,4,5- трифосфату та цитозольного кальцію. СазкК належить до підродини С надродини СРС.

Структурно СазкК має надзвичайно великий аміно-кінцевий позаклітинний домен (ЕСО) (приблизно 600 амінокислот), причому ця ознака є спільною для усіх членів родини С СРС.

У ссавців експресія Сазк є досить розповсюдженою і її наявність в паращитоподібній залозі відіграє важливу роль в секреції паращитоподібного гормону (РТН). Пониження рівня кальцію в сироватці крові призводить до секреції РТН. Отже, секреція РТН призводить до збереження

Са" в сироватці крові шляхом посилення утримання нирками та всмоктування у кишечнику

Са". Це відбувається безпосередньо через індукований РТН синтез активного метаболіту вітаміну 0, 25-дигідроксивітаміну 0. Крім того, пульсуюча дія РТН справляє анаболічні ефекти

Зо на розвиток кісток, а його стійкі рівні можуть призводити до катаболічних ефектів, при яких кістки руйнуються з вивільненням Са, як у випадку остеопорозу. Всі ці системи зводяться до підтримання базового рівня Са?" в сироватці крові, і це передбачає сувору регуляцію між РТН в сироватці крові і позаклітинним кальцієм, що опосередковується відзначеним рецептором

Сазв.

При таких станах, як первинний та вторинний гіперпаратиреоз, спостерігається надлишкова секреція паращитоподібного гормону внаслідок гіперплазії залоз. Найбільш частою причиною первинного гіперпаратиреозу (РНРТ) є аденома паращитоподібної залози, що виникає в результаті клональних мутацій (79795) та асоційованої гіперкальцемії. У випадку вторинного гіперпаратиреозу (ЗНРТ) він найбільш часто спостерігається у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю. Нирки не здатні перетворювати достатньо вітаміну О в його активну форму, а також в повній мірі не виділяють фосфор. Надлишок фосфору далі зменшує рівень кальцію в сироватці крові, утворюючи фосфат кальцію (ниркові камені), що призводить до гіпокальцемії.

Малі молекули, які є позитивними алостеричними модуляторами, що називаються кальциміметиками, модулюють і покращують чутливість рецепторів до вже існуючого середовища позаклітинного іонного кальцію. Це зрештою перейде в пониження рівнів РТН в плазмі, що тим самим покращує стани гіперпаратиреозу, гомеостаз кальцію та кістковий метаболізм.

В заявках УУО 2012/127388, МО 2012/120476, УМО 2012/127385, МО 2012/069421, МО 2012/069419, МО 2012/069402, 05 2011/0028452, МО 2010/150837, МО 2010/136037, МО 5 2010/042642, МО 2010/038895, МО 2009/065406, МО 2008/059854, МО 2006/123725, МО 2004/106280, УМО 2004/069793, УМО 2002/012181 ї 005 2003/0199497 розкриваються сполуки, споріднені до чутливих до кальцію рецепторів (Сазк), для лікування різних захворювань, опосередкованих Сазк. А також в .). Мей. Спет. (2006), 49, 5119-5128, розкриваються сполуки, споріднені до чутливих до кальцію рецепторів (Сазк).

Короткий опис даного винаходу

Згідно з одним аспектом даний винахід відноситься до сполук, що мають структуру формули

Вз Ба 05 ре (Юре кН -д Ка в зи т (Кодак о З А-Х-С(032 щи

Ф де

Ва вибраний з водню, галогену, заміщеного або незаміщеного алкілу, ціано, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу та заміщеного або незаміщеного галогеналкілу;

Вь, який може бути однаковим або різним у кожному випадку, незалежно вибраний з водню, галогену, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу та заміщеного або незаміщеного галогеналкілу;

КЕ, який може бути однаковим або різним у кожному випадку, незалежно вибраний з галогену, гідроксі, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного галогеналкілу, заміщеного або незаміщеного алкенілу, заміщеного або незаміщеного алкінілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, ОКв, нітро, ціано, -С(О)ОВ5, -(СНг)-С(О)ОВ, -О-

С(ООВ», -ФО(СНг)-С(О)ОНв, -МА;Ав, -«(СНг)МА;Ав-, -С(О)НА», -С(О)МАУАв, -«(СНг)-С(О)МА»В,в, -

МА;С(О)Н», -5Х0)0-2Нв, -5(0)2МА7Ав та -МА75(О)2Н»;

Х вибраний зі зв'язку, -(СВеНа)-, -0-, -МА;-, -МАЯСАеНВа)-, -О(САсНа)-, -С(О)МА;-, -

С(О)МАХСВеВа) -, -(СВеВа)МАСВеа) -, -(СВеВа)циклоалкілену-, циклоалкілену, - циклоалкілен(СКеНа)- та -О-циклоалкілену, де циклоалкілен може бути заміщеним або незаміщеним;

Вс та Ка, які можуть бути однаковими або різними у кожному випадку, незалежно вибрані з водню, галогену, гідроксі, ціано, нітро, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного галогеналкілу та заміщеного або незаміщеного циклоалкілу; або Ес та Ка разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднуються, можуть утворювати заміщене або незаміщене 3- 7--ленне насичене карбоциклічне кільце; 7 являє собою -ОНеє або -МАоВі1;

Ві, який може бути однаковим або різним у кожному випадку, незалежно вибраний з галогену, нітро, ціано, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного алкенілу, заміщеного або незаміщеного алкінілу, заміщеного або незаміщеного галогеналкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, -ОНвє, -С(О)Н»е, -МА7Нв, -(СНг)МА?Вв-, -(СНег)-

С(ООНв, -О-С(О)ОНв, -«О(СНг)-С(О)ОНв, -С(О)МАВв, -««СНг)-С(О)МААв, -МА?С(О) На», -5(0)0-27, -5(0)2МА7Ав та -МА5(О)2Но;

Зо Аг вибраний із заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного гетероарилу та заміщеного або незаміщеного гетероциклілу;

Аз та Ка можуть бути однаковими або різними у кожному випадку і незалежно вибрані з водню, галогену, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного галогеналкілу, заміщеного або незаміщеного алкенілу, заміщеного або незаміщеного алкінілу, заміщеного або незаміщеного алкоксі, заміщеного або незаміщеного галогеналкоксі та заміщеного або незаміщеного циклоалкілу;

В5 являє собою заміщений або незаміщений алкіл;

Ве, який може бути однаковим або різним у кожному випадку, незалежно вибраний з водню, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного галогеналкілу, заміщеного або незаміщеного алкенілу, заміщеного або незаміщеного алкінілу та заміщеного або незаміщеного арилу;

В; та Кз, які можуть бути однаковими або різними у кожному випадку, незалежно вибрані з водню, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного алкенілу, заміщеного або незаміщеного алкінілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілалкілу, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного арилалкілу, заміщеного або незаміщеного гетероарилу, заміщеного або незаміщеного гетероарилалкілу, заміщеного або незаміщеного гетероциклілу та заміщеного або незаміщеного гетероциклілалкілу; або ЕК; та Кв разом з атомом азоту, до якого вони приєднуються, можуть утворювати заміщене або незаміщене, насичене або ненасичене 3-12- членне циклічне кільце, де ненасичене циклічне кільце може мати один або два подвійних зв'язки;

в кожному випадку Ко являє собою заміщений або незаміщений алкіл або заміщений або незаміщений арил;

Віо та Кії можуть бути однаковими або різними і незалежно вибрані з водню, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного алкенілу, заміщеного або незаміщеного алкінілу, -"(СВеВа)-С(О)ОНє, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілалкілу, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного арилалкілу, заміщеного або незаміщеного гетероарилу, заміщеного або незаміщеного гетероарилалкілу, заміщеного або незаміщеного гетероциклілу та заміщеного або незаміщеного гетероциклілалкілу; або Кіо та Кі: разом з атомом азоту, до якого вони приєднуються, можуть утворювати заміщене або незаміщене, насичене або ненасичене 3-12- членне циклічне кільце, де ненасичене циклічне кільце може мати один або два подвійних зв'язки; "п являє собою ціле число, що варіює від 1 до З включно; "т являє собою ціле число, що варіює від 0 до З включно; "р являє собою ціле число, що варіює від 0 до 4 включно; "д являє собою ціле число, що варіює від 0 до З включно; та "т являє собою ціле число, що варіює від 1 до З включно; або їх фармацевтично прийнятної солі.

Згідно з одним варіантом здійснення представлені сполуки, що мають структуру формули (І),

СНз

Ф)

РИ и : хх

Кі)але -З-Х- - (Кі) п Х-С(0)-7 (1) або їх фармацевтично прийнятна сіль, де

Вг являє собою заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений нафтил;

А, Ве, Х, 2, р'та 9 визначені в формулі (І).

Згідно з іншим варіантом здійснення представлені сполуки, що мають структуру формули (11), о) М сн

У З

(Вір - Ко ; хх

Кідале --Х- - (Ка б Х-С(0)-7 (І) або їх фармацевтично прийнятна сіль,

Зо де

Вг являє собою заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений нафтил;

А, Ве, Х, 2, р'та 9 визначені в формулі (І).

Згідно з іншим варіантом здійснення представлені сполуки, що мають структуру формули (М),

СНз о ра ще: М г; (Юр Н ж ох (Відео 1/4 Кк х-С(0)-7 (М) або їх фармацевтично прийнятна сіль, де

Вг являє собою заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений нафтил;

А, Ве, Х, 2, р'та 9 визначені в формулі (І).

Згідно з іншим варіантом здійснення представлені сполуки, що мають структуру формули (М),

СНз о т ті Мов

Н 2 ; ох

Кідалт --х- - (Ка т Х-С(0)-2 (М) , або їх фармацевтично прийнятна сіль, де

Вг являє собою заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений нафтил;

Ви, Х, 54, п'та 4 визначені в формулі (І).

Слід розуміти, що формула (І), формула (ІІ), формула (ІІ), формула (ІМ) і формула (М) структурно охоплюють усі таутомери, стереоізомери, енантіомери та діастереомери, в тому числі ізотопи, застосовувані де необхідно, і фармацевтично прийнятні солі, які можуть бути передбачені хімічною структурою виду, описаного в даному документі.

Деталі одного або декількох варіантів здійснення даного винаходу, викладені нижче, за своєю природою є виключно ілюстративними і не призначені обмежувати обсяг даного винаходу. Інші ознаки, цілі та переваги даного винаходу будуть зрозумілими з опису та формули винаходу.

Згідно з іншим варіантом здійснення представлені сполуки формули (І), в яких "п дорівнює 1.

Згідно з іншим варіантом здійснення представлені сполуки формули (І), в яких "п дорівнює 2.

Згідно з іншим варіантом здійснення представлені сполуки формули (І), в яких п' дорівнює

З.

Згідно з іншим варіантом здійснення представлені сполуки формули (І), в яких "т дорівнює 0.

Згідно з іншим варіантом здійснення представлені сполуки формули (І), в яких "р' дорівнює

Зо 0.

Згідно з іншим варіантом здійснення представлені сполуки формул (І), (1), (ПП), (ІМ) та/або (М), в яких Кі вибраний з галогену, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного галогеналкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, ціано, -ОВб6, -

С(О)алкілу; де Кє являє собою водень, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений галогеналкіл або заміщений або незаміщений циклоалкіл, та "д' дорівнює 0, 1 або 2.

Згідно з іншим варіантом здійснення представлені сполуки формул (І), (І), (ПІ), (ІМ) та/або (М), в яких ЕК» являє собою заміщений або незаміщений арил, де арил являє собою заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений нафтил. В цьому варіанті здійснення замісників на Ко може бути один або декілька, і вони незалежно вибрані з галогену, гідроксилу, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного галогеналкілу та заміщеного або незаміщеного алкоксі.

Згідно з іншим варіантом здійснення представлені сполуки формул (І), (І), (ПІ), (ІМ) та/або (М), в яких Х вибраний зі зв'язку, -«"СВеВа)-, -0-, -МА;-, -МА7СВеВа)-, -О(СВеВа)-, -С(О)МА»-, -

С(ОМАХСВеНоа) -, -(СВеВа)МАСВеВа) с, -(СВеВа)циклоалкілену-, циклоалкілену, - циклоалкілен(СЕеВа)- та -О-циклоалкілену, при цьому циклоалкілен може бути заміщеним або незаміщеним; К7 являє собою водень або заміщений або незаміщений алкіл; Кс та Ка являють собою водень або заміщений або незаміщений алкіл, а " дорівнює 1, 2 або 3.

Згідно з іншим варіантом здійснення представлені сполуки формул (І), (І), (ПІ), (ІМ) та/або (М), в яких 7 являє собою -ОНвб, де Кеє вибраний з водню, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного галогеналкілу, заміщеного або незаміщеного арилу або заміщеного або незаміщеного арилалкілу.

Згідно з іншим варіантом здійснення представлені сполуки формул (1), (І), (І), (ІМ) та/або (М), в яких 7 являє собою МЕчоНії, де Кіо та Вії можуть бути однаковими або різними і незалежно вибрані з водню, заміщеного або незаміщеного алкілу, -«"СВеВа)-С(ООН, -(СВеВа)-

С(О)О-алкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного арилу або заміщеного або незаміщеного арилалкілу, де Кс та Ка являють собою водень або заміщений або незаміщений алкіл, а " дорівнює 1, 2 або 3; або Во та Ви: разом з атомом азоту, до якого вони приєднуються, можуть утворювати насичене або ненасичене 3-12-членне циклічне кільце, де ненасичене циклічне кільце може мати один або два подвійних зв'язки.

Згідно з іншим варіантом здійснення представлені сполуки формули (І), в яких Ка являє собою водень; Кь являє собою водень; Кі вибраний з галогену, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного галогеналкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, ціано, -ОВвє, -С(О)алкілу, де Кє являє собою водень, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений галогеналкіл, або заміщений або незаміщений циклоалкіл; "д' дорівнює 0, 1 або 2; КЕ? являє собою заміщений або незаміщений арил; Кз являє собою водень;

Ва являє собою водень; К5 являє собою заміщений або незаміщений алкіл; Х вибраний зі зв'язку, -(СВеВа)е-, -0-, -МА;-, -МА7СВеВа)-, -О(СВеВа)-, -СО)МА»;-, -С(О)МАХСВеВа) -, де В? являє собою водень або заміщений або незаміщений алкіл, Кс та Ка являють собою водень або заміщений або незаміщений алкіл; а" дорівнює 1, 2 або 3; 7 являє собою -ОНеє або МЕА:оВи:, де

Вб вибраний з водню, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного

Зо галогеналкілу, заміщеного або незаміщеного арилу або заміщеного або незаміщеного арилалкілу; Кіо та Вії можуть бути однаковими або різними і незалежно вибрані з водню, заміщеного або незаміщеного алкілу, -"САсНа)-С(О)ОН, -(САсНа)-С(О)О-алкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, або Ко та К:ії разом можуть утворювати заміщене або незаміщене, насичене або ненасичене 3-12--ленне циклічне кільце, де ненасичене циклічне кільце може мати один або два подвійних зв'язки, й дорівнює 1, 2 або 3; т" дорівнює 0 або 1; та р дорівнює 0; або їх фармацевтично прийнятна сіль.

Згідно з іншим варіантом здійснення представлені сполуки формули (М), в яких К: вибраний з галогену, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного галогеналкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, ціано, -ОВв, -С(О)алкілу, де Кє являє собою водень, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений галогеналкіл або заміщений або незаміщений циклоалкіл; 4 дорівнює 0, 1 або 2; В» являє собою заміщений або незаміщений арил; Х вибраний зі зв'язку, -(СВАеМНа)-, -0-, -МА;-, -МА7УСВеВа)-, -О(СВеВа)-, -С(О)МА»-, -

С(О)МАС Ва), де К7 являє собою водень або заміщений або незаміщений алкіл, Кс та Ка являють собою водень або заміщений або незаміщений алкіл, "7 дорівнює 1, 2 або 3; 7 являє собою -ОНє або МКиіоНії, де Кє вибраний з водню, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного галогеналкілу, заміщеного або незаміщеного арилу або заміщеного або незаміщеного арилалкілу; Ко та В:«: незалежно вибрані з водню, заміщеного або незаміщеного алкілу, -"САсНа)-С(О)ОН, -(СВНеНа)-С(О0)О-алкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, або Ко та Кії разом можуть утворювати заміщене або незаміщене, насичене або ненасичене 3-12-ч-ленне циклічне кільце, при цьому ненасичене циклічне кільце може мати один або два подвійних зв'язки, "п дорівнює 1, 2 або 3; або їх фармацевтично прийнятна сіль.

Згідно з іншим варіантом здійснення представлені сполуки формули (І) або фармацевтично прийнятна сіль, де фармацевтично прийнятною сіллю є сіль хлористоводневої кислоти.

Згідно з іншим варіантом здійснення представлені сполуки формули (І), що структурно охоплює стереоізомери, в тому числі енантіомери та діастереомери.

Нижче представлені типові сполуки, які за своєю природою є виключно ілюстративними і не призначені обмежувати обсяг даного винаходу: бо метил-2-фтор-5-(28,48)-2-((В)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоат;

метил-2-фтор-5-(28,45)-2-(((В)-1-(нафталін-1-іл)етил)іаміно)метил)хроман-4-іл)бензоат; метил-3-(28,45)-2-((В)-1-(нафталін-1-іл/уетил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоат; метил-2-метил-3-(2Н8,45)-2-((8)-1-(нафталін-1-ілуетил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоат; метил-3-метил-5-(2Н8,45)-2-((8)-1-(нафталін-1-ілуетил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоат; метил-4-метил-3-(2Н8,45)-2-((8)-1-(нафталін-1-іл/уетил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоат; метил-2-етил-5-(28,4Н8)-2-((8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоат; метил-2-етил-5-(2Н8,45)-2-((В8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоат; метил-2-ізопропіл-5-(28,45)-2-((8)-1-(нафталін-1-іл)уетил)іаміно)метил)хроман-4-іл)бензоат; метил-2-циклопропіл-5-(2Н,48)-2-((А)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4- іл)бензоат; метил-2-циклопропіл-5-(28,45)-2-(((В8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4- іл)бензоат; метил-2,6-дифтор-3-(2Н8,4Н)-2-(((Н)-1-(нафталін-1-іл)уетил)аміно)метил)хроман-4- іл)бензоат; метил-4-фтор-2-метил-3-(2Н,48)-2-((8)-1-(нафталін-1-іл)/етил)аміно)метил)хроман-4- іл)бензоат; метил-4-фтор-2-метил-3-(28,45)-2-((8)-1-(нафталін-1-іл)уетил)іаміно)уметил)хроман-4- іл)бензоат; метил-2,3-диметил-5-(2Н,45)-2-((В8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4- іл)бензоат; метил-5-(28,45)-2-((В8)-1-(нафталін-1-іл)/уетил)аміно)метил)хроман-4-іл)-2- (трифторметил)бензоат; метил-2-метил-5-(2Н8,4Н8)-2-((В8)-1-(нафталін-1-ілуетил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоат; метил-2-метил-5-(2Н8,45)-2-((8)-1-(нафталін-1-ілуетил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоат; метил-2-фтор-3-(28,48)-2-((В)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоат; метил-З-фтор-5-(28,45)-2-(((В)-1-(нафталін-1-іл)етил)іаміно)метил)хроман-4-іл)бензоат; метил-4-фтор-3-(28,48)-2-((В)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоат; метил-2-метокси-5-(28,45)-2-((НА)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоат; метил-2-метокси-3-(28,4Н8)-2-((Н)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоат;

Зо метил-2-метокси-3-(28,45)-2-((А)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоат; метил-4-метокси-3-(28,4Н8)-2-((Н)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоат; метил-2-(2-метил-5-(2Н8,45)-2-((8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4- іл)уфеноксі)зацетат; метил-2-(3З-метил-5-(2Н8,45)-2-((В8)-1-(нафталін-1-іл)/етил)аміно)метил)хроман-4- іл)/феноксі)ацетат; метил-2-(2-фтор-5-(28,4Н8)-2-(((В)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)уметил)хроман-4- іл)уфеноксі)зацетат; метил-2-(2-фтор-5-(28,45)-2-((В8)-1-(нафталін-1-іл)уетил)аміно)метил)хроман-4- іл)уфеноксі)зацетат; метил-2-(2-фтор-3-(28,4Н8)-2-(((В)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)уметил)хроман-4- іл)уфеноксі)зацетат; метил-2-(3-фтор-5-(28,4Н8)-2-(((В)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)уметил)хроман-4- іл)уфеноксі)зацетат; метил-2-(3-фтор-5-(28,45)-2-((В8)-1-(нафталін-1-іл)уетил)аміно)метил)хроман-4- іл)/феноксі)ацетат; метил-2-(4-фтор-3-(28,4Н8)-2-(((В)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)уметил)хроман-4- іл)уфеноксі)зацетат; метил-2-метил-2-(3-(28,45)-2-((8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4- іл/уфенокси)пропаноат; метил-4-(28,48)-2-((А)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоат; метил-4-(28,45)-2-((В)-1-(нафталін-1-іл/уетил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоат; метил-2-метил-4-(28,48)-2-(((В)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоат; метил-2-метил-4-(28,45)-2-((8)-1-(нафталін-1-ілуетил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоат; метил-4-(2Н8,4Н8)-2-((8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)-2- (трифторметил)бензоат; метил-4-(28,45)-2-((В8)-1-(нафталін-1-іл)/уетил)аміно)метил)хроман-4-іл)-2- (трифторметил)бензоат; метил-2,6-дифтор-4-(28,45)-2-((8)-1-(нафталін-1-іл)/етил)іаміно)уметил)хроман-4- іл)бензоат; бо метил-З-метокси-4-(28,4Н8)-2-((Н)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоат;

метил-З-метокси-4-(28,45)-2-((А)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоат; метил-З-фтор-4-(28,48)-2-((В8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоат; метил-2-фтор-4-(28,45)-2-(((В)-1-(нафталін-1-іл)етил)іаміно)метил)хроман-4-іл)бензоат; метил-2-(4-(28,48)-2-((Н)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-ілуфеноксі)ацетат; метил-2-(4-(28,45)-2-((В)-1-(нафталін-1-іл)уетил)іаміно)уметил)хроман-4-іл)феноксі)ацетат; метил-2-(2-фтор-4-(2Н8,4Н)-2-((8)-1-(нафталін-1-іл)уетил)іаміно)метил)хроман-4- іл)уфеноксі)зацетат; метил-2-(2-фтор-4-(28,45)-2-((В8)-1-(нафталін-1-іл)уетил)аміно)метил)хроман-4- іл)уфеноксі)зацетат; метил-2-(4-(28,48)-2-((Н)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)уфеніл)ацетат; метил-2-(4-(28,45)-2-((В)-1-(нафталін-1-іл)уетил)іаміно)уметил)хроман-4-іл)феніл)ацетат; метил-2-метил-2-(4-(28,4Н8)-2-(((Н)-1-(нафталін-1-іл)/етил)аміно)метил)хроман-4- іл)уфеніл)пропаноат; метил-2-метил-2-(4-(28,45)-2-((8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4- іл)/феніл)пропаноат; метил-3-метил-4-(2Н8,45)-2-((8)-1-(нафталін-1-іл/уетил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоат; метил-2-фтор-5-(25,48)-2-(((В)-1-(нафталін-1-іл)етил)іаміно)метил)хроман-4-іл)бензоат; метил-3-(25,4Н8)-2-((В)-1-(нафталін-1-іл/уетил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоат; метил-2-метил-5-(25,4Н8)-2-((8)-1-(нафталін-1-іл/уетил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоат; метил-2-метил-5-(25,45)-2-((А)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоат; метил-2-(4-(25,48)-2-((В)-1-(нафталін-1-іл)уетил)іаміно)уметил)хроман-4-іл)феноксі)ацетат; метил-2-(4-(25,45)-2-(((В8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-ілуфеноксі)зацетат; метил-5-(2Н8,4Н)-2-((НА)-1-(4-фторнафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)-2- метилбензоат; метил-5-(2Н8,45)-2-((8)-1-(4-фторнафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)-2- метилбензоат; метил-3-(28,4Н8)-2-(((НА)-1-(4-фторнафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)-2- метоксибензоат; метил-3-(2Н8,45)-2-((8)-1-(4-фторнафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)-2-

Ко) метоксибензоат; метил-4-(28)-2-((В)-1-(4-фтор-3-метоксифеніл)етил)аміно)уметил)хроман-4-іл)-2- метилбензоат; метил-3-(28)-2-((В)-1-(4-фтор-3-метоксифеніл)етил)аміно)уметил)хроман-4-іл)-2- метилбензоат; метил-5-(28)-2-((В)-1-(4-фтор-3-метоксифеніл)етил)аміно)уметил)хроман-4-іл)-2- метилбензоат; метил-3-(28)-2-((В)-1-(4-фтор-3-метоксифеніл)етил)аміно)уметил)хроман-4-іл)-5- метилбензоат; метил-3-(28)-2-((В)-1-(4-фтор-3-метоксифеніл)етил)аміно)уметил)хроман-4-іл)-4- метилбензоат; метил-2-фтор-5-(25,48)-2-(2-((8)-1-(нафталін-1-іл)уетил)аміно)етил)хроман-4-іл)бензоат; метил-2-фтор-5-(28,45)-2-(2-((8)-1-(нафталін-1-іл)уетил)аміно)етил)хроман-4-іл)бензоат; метил-2-метил-5-(25,4Н8)-2-(2-((В)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)етил)хроман-4-іл)бензоат; метил-2-метил-5-(2Н8,45)-2-(2-((В)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)етил)хроман-4-іл)бензоат; метил-2-метокси-3-(28,4Н8)-2-(2-((А)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)етил)хроман-4-іл)бензоат; метил-5-(25,4Н8)-2-(2-((В8)-1--4-фторнафталін-1-іл)етил)аміно)етил)хроман-4-іл)-2- метилбензоат; метил-5-(2Н8,45)-2-(2-((8)-1--4-фторнафталін-1-іл)етил)аміно)етил)хроман-4-іл)-2- метилбензоат; метил-5-(25,4Н8)-2-(2-((8)-1-(4-фтор-3-метоксифеніл)етил)аміно)етил)хроман-4-іл)-2- метилбензоат; метил-5-(2Н8,45)-2-(2-((В8)-1-(4-фтор-3-метоксифеніл)етил)аміно)етил)хроман-4-іл)-2- метилбензоат; метил-2-фтор-5-(25,45)-2-(3-((8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)пропіл)хроман-4-іл)бензоат; метил-2-фтор-5-(28,48)-2-(3-((В)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)пропіл)ухроман-4-іл)бензоат; метил-2-метил-5-(25,45)-2-(3-((В)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)пропіл)ухроман-4-іл)бензоат; метил-2-метил-5-(2Н8,4Н8)-2-(3-((8)-1-(нафталін-1-іл/уетил)аміно)пропіл)ухроман-4-іл)бензоат; метил-5-(25,45)-2-(3-((8)-1-(4-фтор-3-метоксифеніл)етил)аміно)пропіл)ухроман-4-іл)-2- метилбензоат;

метил-4-(25,45)-2-(3-((8)-1-(4-фторнафталін-1-іл)етил)іаміно)пропіл)ухроман-4-іл)-3- метилбензоат; метил-4-(25,45)-2-(3-((8)-1-(4-фторнафталін-1-іл)етил)іаміно)пропіл)ухроман-4-іл)бензоат; метил-5-(25,45)-2-(3-((8)-1-(4-фторнафталін-1-іл)етил)іаміно)пропіл)ухроман-4-іл)-2- метилбензоат; 2,6-диметил-3-(2Н8,45)-2-((НА)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 2,6-диметил-3-(2Н8,45)-2-(2-((В8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)етил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 2,6-диметил-3-(2Н8,4Н8)-2-(3-((8)-1-(нафталін-1-іл/уетил)аміно)пропіл)ухроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 2,6-диметил-3-(25,45)-2-(3-((В)-1-(нафталін-1-іл/етил)іаміно)пропіл)ухроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 3-(25,45)-2-(3-((8)-1-(4-фтор-3-метоксифеніл)етил)аміно)пропіл)хроман-4-іл)-2,6- диметилбензойної кислоти гідрохлорид; 2-фтор-5-(28,48)-2-((2)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-ілубензойної кислоти гідрохлорид; 2-фтор-5-(28,45)-2-((8)-1-(нафталін-1-іл)у'етил)іаміно)уметил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 3-(28,45)-2-((А)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 2-метил-3-(28,45)-2-(((8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид;

З-метил-5-(2Н8,45)-2-(((8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 4-метил-3-(28,45)-2-(((8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 2-етил-5-(28,4Н8)-2-((В8)-1-(нафталін-1-іл)уетил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид;

Зо 2-етил-5-(28,45)-2-((А)-1-(нафталін-1-іл)уетил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 2-ізопропіл-5-(28,45)-2-(((В)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 2-циклопропіл-5-(28,48)-2-((8)-1-(нафталін-1-іл/уетил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 2-циклопропіл-5-(28,45)-2-((8)-1-(нафталін-1-іл)/етил)іаміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 2,6-дифтор-3-(28,48)-2-((В)-1-(нафталін-1-іл)уетил)іаміно)уметил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 4-фтор-2-метил-3-(28,45)-2-(((В)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 4-фтор-2-метил-3-(28,48)-2-(((В)-1-(нафталін-1-іл)уетил)іаміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 2,3-диметил-5-(2Н8,45)-2-((НА)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 5-(28,45)-2-(((8)-1-(нафталін-1-іл)уетил)аміно)метил)хроман-4-іл)-2- (трифторметил)бензойної кислоти гідрохлорид; 2-метил-5-(28,4Н8)-2-((2)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 2-метил-5-(28,45)-2-(((8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 2-фтор-3-(28,48)-2-((2)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-ілубензойної кислоти гідрохлорид;

З-фтор-5-(28,45)-2-((В)-1-(нафталін-1-іл)у'етил)іаміно)уметил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 4-фтор-3-(28,48)-2-((2)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-ілубензойної кислоти гідрохлорид; 2-метокси-5-(2Н8,45)-2-((В8)-1-(нафталін-1-іллуетил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид;

2-метокси-3-(28,45)-2-((В8)-1-(нафталін-1-іллуетил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 2-метокси-3-(28,4Н8)-2-((8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 4-метокси-3-(28,4Н8)-2-((8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 2-(2-метил-5-(28,45)-2-((Н8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4- іл)уфеноксі)оцтової кислоти гідрохлорид; 2-(3-метил-5-(28,45)-2-((Н8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4- іл)уфеноксі)оцтової кислоти гідрохлорид; 2-(2-фтор-5-(28,4Н8)-2-((Н8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)феноксі)оцтової кислоти гідрохлорид; 2-(2-фтор-5-(28,45)-2-((8)-1-(нафталін-1-іл/етил)аміно)метил)хроман-4-ілуфеноксі)оцтової кислоти гідрохлорид; 2-(2-фтор-3-(28,48)-2-((Н8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)феноксі)оцтової кислоти гідрохлорид; 2-(3-фтор-5-(28,4Н8)-2-((Н8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)феноксі)оцтової кислоти гідрохлорид; 2-(3-фтор-5-(28,45)-2-((8)-1-(нафталін-1-іл/етил)аміно)метил)хроман-4-ілуфеноксі)оцтової кислоти гідрохлорид; 2-(4-фтор-3-(28,4Н8)-2-((Н8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)феноксі)оцтової кислоти гідрохлорид; 2-метил-2-(3-(28,45)-2-((Н8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4- іл)уфеноксі)пропанової кислоти гідрохлорид; 4-(28,48)-2-(((А)-1-(нафталін-1-іл)уетил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 4-(28,45)-2-((А)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 2-метил-4-(28,48)-2-((8)-1-(нафталін-1-іл)/етил)іаміно)уметил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 2-метил-4-(28,45)-2-(((8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 4-(28,4Н8)-2-(((8)-1-(нафталін-1-іл)уетил)іаміно)метил)хроман-4-іл)-2- (трифторметил)бензойної кислоти гідрохлорид; 4-(28,45)-2-((А)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)-2- (трифторметил)бензойної кислоти гідрохлорид; 2,6-дифтор-4-(28,45)-2-((А)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид;

З-метокси-4-(28,4Н8)-2-((8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид;

З-метокси-4-(28,45)-2-((В8)-1-(нафталін-1-іллуетил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид;

З-фтор-4-(28,48)-2-((2)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-ілубензойної кислоти гідрохлорид; 2-фтор-4-(28,45)-2-((8)-1-(нафталін-1-іл)у'етил)іаміно)уметил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 2-(4-(28,48)-2-((В8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)уфеноксі)оцтової кислоти гідрохлорид; 2-(4-(28,45)-2-((В)-1-(нафталін-1-іл)/етил)аміно)метил)хроман-4-ілуфеноксі)оцтової кислоти гідрохлорид; 2-(2-фтор-4-(28,4Н8)-2-((Н8)-1-(нафталін-1-іл)уетил)аміно)метил)хроман-4-іл)феноксі)оцтової кислоти гідрохлорид; 2-(2-фтор-4-(28,45)-2-((8)-1-(нафталін-1-іл/етил)аміно)метил)хроман-4-ілуфеноксі)оцтової кислоти гідрохлорид; 2-(4-(28,48)-2-((Н8)-1-(нафталін-1-іл)уетил)аміно)метил)хроман-4-іл) феніл)оцтової кислоти гідрохлорид; 2-(4-(28,45)-2-((В)-1-(нафталін-1-іл)/етил)аміно)метил)хроман-4-ілуфеніл)оцтової кислоти гідрохлорид; 2-метил-2-(4-(2Н8,4Н)-2-(((8)-1-(нафталін-1-іл)етил)іаміно)метил)хроман-4- бо іл)/феніл)пропанової кислоти гідрохлорид;

2-метил-2-(4-(28,45)-2-((Н8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4- іл)уфеніл)пропанової кислоти гідрохлорид;

З-метил-4-(28,45)-2-(((8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 2-фтор-5-(25,48)-2-((8)-1-(нафталін-1-іл)уетил)іаміно)уметил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 3-(25,48)-2-((А)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 2-метил-5-(25,4Н8)-2-(((8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 2-метил-5-(25,45)-2-((8)-1-(нафталін-1-іл)/уетил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 2-(4-(25,48)-2-((В)-1-(нафталін-1-іл)/етил)аміно)метил)хроман-4-ілуфеноксі)оцтової кислоти гідрохлорид; 2-(4-(25,45)-2-((8)-1-(нафталін-1-іл)/етил)іаміно)метил)хроман-4-ілуфеноксі)оцтової кислоти гідрохлорид; 4-(28,45)-2-(((А)-1-(4-фтор-3-метоксифеніл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)-2- метилбензойної кислоти гідрохлорид; 3-(28,45)-2-((А)-1-(4-фтор-3-метоксифеніл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)-2- метилбензойної кислоти гідрохлорид; 5-(28,45)-2-((8)-1-(4-фтор-3-метоксифеніл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)-2- метилбензойної кислоти гідрохлорид; 3-(28,45)-2-((А)-1-(4-фтор-3-метоксифеніл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)-5- метилбензойної кислоти гідрохлорид; 3-(28,45)-2-((А)-1-(4-фтор-3-метоксифеніл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)-4- метилбензойної кислоти гідрохлорид; 5-(28,4Н8)-2-((8)-1-(4-фторнафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)-2-метилбензойної кислоти гідрохлорид; 5-(28,45)-2-((8)-1-(4-фторнафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)-2-метилбензойної кислоти гідрохлорид; 3-(28,45)-2-((А)-1-(4-фторнафталін-1-іл)уетил)аміно)метил)хроман-4-іл)-2- метоксибензойної кислоти гідрохлорид; 3-(28,48)-2-((((Н)-1-(4-фторнафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)-2- метоксибензойної кислоти гідрохлорид; 2-фтор-5-((25,48)-2-(2-((В8)-1-(нафталін-1-іл)уетил)іаміно)етил)хроман-4-іл)убензойної кислоти гідрохлорид; 2-фтор-5-(28,45)-2-(2-((В8)-1-(нафталін-1-іл)уетил)іаміно)етил)хроман-4-іл)убензойної кислоти гідрохлорид; 2-метил-5-(25,4Н8)-2-(2-((8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)етил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 2-метил-5-(28,45)-2-(2-((8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)етил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 2-метокси-3-(28,4Н8)-2-(2-((В8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)етил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 5-(25,48)-2-(2-((8)-1-(4-фторнафталін-1-іл)етил)аміно)етил)хроман-4-іл)-2-метилбензойної кислоти гідрохлорид; 5-(28,45)-2-(2-((8)-1-(4-фторнафталін-1-іл)етил)аміно)етил)хроман-4-іл)-2-метилбензойної кислоти гідрохлорид; 5-(25,48)-2-(2-((8)-1-(4-фтор-3-метоксифеніл)етил)аміно)етил)хроман-4-іл)-2- метилбензойної кислоти гідрохлорид; 5-(28,45)-2-(2-((8)-1-(4-фтор-3-метоксифеніл)етил)аміно)етил)хроман-4-іл)-2- метилбензойної кислоти гідрохлорид; 2-фтор-5-((25,45)-2-(3-((В)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)пропіл)ухроман-4-іл)убензойної кислоти гідрохлорид; 2-фтор-5-(28,4Н8)-2-(3-((В)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)пропіл)ухроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 2-метил-5-(25,45)-2-(3-((8)-1-(нафталін-1-іл)уетил)аміно)пропіл)ухроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 2-метил-5-(28,4Н8)-2-(3-((В8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)пропіл)ухроман-4-іл)бензойної 60 кислоти гідрохлорид;

5-(25,45)-2-(3-((8)-1-(4-фтор-3-метоксифеніл)етил)аміно)пропіл)ухроман-4-іл)-2- метилбензойної кислоти гідрохлорид; 4-(25,45)-2-(3-((8)-1-(4-фторнафталін-1-іл/уетил)аміно)пропіл)ухроман-4-іл)-3- метилбензойної кислоти гідрохлорид; 4-(25,45)-2-(3-((8)-1-(4-фторнафталін-1-іл/уетил)аміно)пропіл)ухроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 5-(25,45)-2-(3-((8)-1-(4-фторнафталін-1-іл)етил)аміно)пропіл)ухроман-4-іл)-2- метилбензойної кислоти гідрохлорид; метил-2-(3-(2Н8,45)-2-((8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4- іл/бензамідо)ацетат; метил-2-(2-метил-5-(2Н8,45)-2-((8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4- іл)бензамідо)ацетат; 2-(3-(28,45)-2-((В)-1-(нафталін-1-іл)уетил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензамідо)оцтової кислоти гідрохлорид; 2-(2-метил-5-(28,45)-2-((Н8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4- іл)бензамідо)оцтової кислоти гідрохлорид;

М,2-диметил-5-(2НА,45)-2-(((В8)-1-(нафталін-1-іл)уетил)іаміно)метил)хроман-4-іл)бензаміду гідрохлорид;

М.М,2-триметил-5-(2Н8,45)-2-(((В8)-1-(нафталін-1-іл)уетил)іаміно)метил)хроман-4-іл)бензаміду гідрохлорид; 2-метил-5-(2Н8,45)-2-((В8)-1-(нафталін-1-іл)уетил)іаміно)метил)хроман-4-іл)бензаміду гідрохлорид;

М-етил-М,2-диметил-5-(2Н8,45)-2-((Н)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4- іл)бензаміду гідрохлорид;

М,М-діетил-2-метил-5-(2Н,45)-2-((В8)-1-(нафталін-1-іл)уетил)аміно)метил)хроман-4- іл)бензаміду гідрохлорид; (2-метил-5-(2Н8,45)-2-((В)-1-(нафталін-1-іл)уетил)іаміно)уметил)хроман-4-іл)феніл)(піролідин- 1-ілуметанону гідрохлорид; 2-(2-метил-4-(2-(((Н)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)уфеноксі)оцтової кислоти гідрохлорид; 3-(3-(2-(((8)-1-(нафталін-1-іл)етил)іаміно)метил)хроман-4-іл)феніл)пропанової кислоти гідрохлорид; 2-(3-(2-(((8)-1-(нафталін-1-іл)етил)іаміно)метил)хроман-4-ілуфеноксі)оцтової кислоти гідрохлорид;

З-(2-фтор-5-(2-(((А)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)феніл)пропанової кислоти гідрохлорид; 3-(2-(2-((8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)етил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 3-(3-(2-(2-((Н)-1-(нафталін-1-іл)уетил)аміно)етилухроман-4-ілуфеніл) пропанової кислоти гідрохлорид; 2-(2-метил-5-(2-(2-((В8)-1-(нафталін-1-іл)/етил)іаміно)етил)хроман-4-іл)феноксі)оцтової кислоти гідрохлорид; 2-(4-(2-(2-((Н)-1-(нафталін-1-іл)уетил)аміно)етилухроман-4-ілуфеноксі)оцтової кислоти гідрохлорид; 3-(2-(2-((8)-1-(4-фторнафталін-1-іл)етил)іаміно)детил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 4-(2-(3-((8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)пропіл)ухроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 3-(2-(3-((8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)пропіл)ухроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 2-метил-4-(2-(3-((8)-1-(нафталін-1-іл)уетил)іаміно)пропіл)ухроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 3-(2-(3-((8)-1-(4-фторнафталін-1-іл)етил)іаміно)пропіл)ухроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 3-(2-(((8)-1-(4-фтор-3-метоксифеніл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)-2,6-диметилбензойної кислоти гідрохлорид; 2-фтор-3-(2-((Н8)-1-(4-фтор-3-метоксифеніл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)-6- метилбензойної кислоти гідрохлорид; 2,6-дифтор-3-(2-((8)-1-(4-фтор-3-метоксифеніл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 2-фтор-5-(2-(((2)-1-(4-фтор-3-метоксифеніл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид та

2-(2-фтор-5-(2-(((НА)-1-(4-фтор-3-метоксифеніл)етил)аміно)метил)хроман-4- іл)уфеноксі)оцтової кислоти гідрохлорид; або їх фармацевтично прийнятна сіль.

Згідно з іншим аспектом даного винаходу представлено сполуку формули (І), що застосовується при лікуванні, попередженні, контролі та/або полегшенні тяжкості захворювань, порушень, синдромів або станів, асоційованих з модуляторами чутливого до кальцію рецептора (Сазв).

Згідно з іншим аспектом даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить щонайменше одну сполуку формули (І) та щонайменше один фармацевтично прийнятний наповнювач.

Згідно з іншим аспектом даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції сполуки формули (І), застосовного при лікуванні, попередженні, контролі та/або полегшенні тяжкості захворювань, порушень, синдромів або станів, асоційованих з модуляторами чутливого до кальцію рецептора (Сабк), у суб'єкта, який потребує цього, шляхом введення суб'єкту однієї або декількох сполук, описаних в даному документі, в терапевтично ефективній кількості для забезпечення модуляції такого рецептора.

Згідно з іншим аспектом даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль разом з фармацевтично прийнятним наповнювачем.

Згідно з іншим аспектом представлені способи одержання сполук формули (ІБ),

Ко (вв Ва

Р я Н ) НС т (Коди хх х, х-«о)н (ІБ) де Х, К, Кн, АН», Н5'т, п, р' та д описані в даному документі вище, при цьому спосіб передбачає етапи: а) окиснення сполуки формули (15) шляхом використання прийнятних окисників з одержанням сполуки формули (16) в прийнятному розчиннику(ах),

Ко

Ко о д о) А окиснення о: тм В п п М КБ. (МД ж» (Кк) П ! (Кр ! що вос вос (9) 15 (15) (16) й р) перетворення сполуки формули (16) на сполуку формули (17) з використанням РИМТТ» (М- фенілбіс(трифторметансульфонімід) у присутності КНМОЗ5 (калію гексаметилдисилазид), о

ІФ) в) СО кнмовівинте а аа я р ЦІ ---- Я - вос РИ Же вин ів; оті (16) (17) й

Зо с) приєднання сполуки формули (17) до прийнятної арилборонової кислоти або до арилборонового естеру за допомогою наступної реакції приєднання Судзукі з одержанням сполуки формули (18), де 7 являє собою -ОНвб, а Нє являє собою алкіл або бензил, о вос приєднання с ІФ) м'вос (ре з йо б, (вот руду вал Ж Во СВБ

Ко Ко ) оті (Води /Й (17) М му» (18) й а) якщо 7 являє собою О-алкіл, то відновлення сполуки формули (18) воднем над паладієм на вугіллі з одержанням естеру сполуки формули (19), де 7 являє собою -О-алкіл, хх 19) - мс вв бо ура вх ра (Кр АЖ в ра 2 Ко КБ 275 Ммеон дп )т (Бдд ит (К)ди ХМ х 2 7 х-в(0)7 хХ-С(0)-7 (19) (18) . е) перетворення сполуки формули (19), одержаної на етапі а), на сполуку формули (Іа),

Ко гло. Охм ВОС гло М вв (Кр ре Ммеон/нсі (Кр Н

Ка 05 з» ) ) (Води рем (Води їх хх х-Ф(0)-7 х» Х-С(0)-О-алкіл (19) (з)

У гідролізу естерної групи в сполуці формули (Іа) до відповідної кислотної сполуки з використанням прийнятної основи та в прийнятних розчинниках; 9) перетворення сполуки, одержаної на етапі Є), на її хлористоводневу сіль з формулою (ІБ),

Іво

Ко 2 о Ж зо хм в оз Мт (вірте НО (Кри н 1.ПОН/ТНЕ/МЕеОН ЩА -- - - - ї дп НОЇ 2.ОСМ/ЕБО- НОЇ по (В)дои т 2 те Х

ХУ дфеео) огалкіл У Х(ОЮН (Ів) (Б)

І) якщо 2 являє собою О-бензил в сполуці формули (18), то відновлення сполуки формули (18) воднем над паладієм на вугіллі з одержанням кислотної сполуки формули (19), де 2 являє собою ОН, (9) .ВоС з п М вних рос Як р ( )р 1 АЖ пра 2 Ко КБ 273 Меон дт )т (Р)д ит (Вади М 2 7 х-в(0)2 хХ-С(0)-7 (19) (18) . ї) перетворення сполуки формули (19), одержаної на етапі й), на сполуку формули (ІБ),

Ко и м'вос с) А (т Хі (ву ЩО -А ву Свв 0) етерна НСІ РИ и й НС в )т )т (Води ї) ОСМ/ЕБО-НСЇ (Віда тА (032 КИ. -С(0)- 7хХ-в(оюН (19) (ІБ)

Згідно з іншим аспектом представлені способи одержання сполук формули (Ід),

Ко сьо. и, Мне (Юр - Н щі )т (Коди ч2 Пе х-(0)(с)-с(ОЮоН

І

(Іа) ЕК; Ка де Х, К, Кі, В», В5, В7, Ве, На"т, п, р, 4 та т описані в п. 1, при цьому спосіб передбачає етапи: а) приєднання кислотної сполуки формули (ІБ) до прийнятних амінів з використанням прийнятних амідних реагентів приєднання з одержанням сполуки формули (Іс), с) А в; (яр й "М Кб приєднання (ів й. "М Ко

РК аміду -Х --- в мо (Вік ( о КК у ме /, р

Ух с(оюн Хх-С(ОУНІС (ООН вед (Ів) (Іс) ща якщо Рвявляє собою алкіл/бензил тощо

Б) гідролізу амідоестерної групи, якщо сполука формули (Іс) являє собою естер, до відповідної кислотної сполуки формули (4) з використанням прийнятного реагенту та розчинників. в)

Я: щі «М пз "МОСК (Кр Н 5. о (Юрі - Н - естерний гідроліз НС ----2» )т )т (Ва)дите ОСМ/ЕСО- НСІ (Код

Кх р Пе їх те х-С(ОУ МАС) С(О)ОН в хом с(оюН т Ка (9) В Ва (Іс) якщо Нє являє собою алкіл/бензил тощо

Детальний опис даного винаходу

Визначення та скорочення

Якщо не зазначено інше, наступні вирази, застосовувані в описі та формулі винаходу, мають наведені нижче значення.

З метою інтерпретації опису та формули винаходу будуть використані наступні визначення, і, якщо доречно, вирази, що застосовуються у формі однини, також будуть включати форму множини і навпаки.

Вираз «галоген» означає фтор, хлор, бром або йод.

Вираз «алкіл» відноситься до одержаного з алкану вуглеводневого радикалу, який містить в скелеті тільки атоми вуглецю і водню, в якому відсутня ненасиченість, який має від одного до шести атомів вуглецю і приєднаний до залишку молекули одинарним зв'язком, наприклад, метил, етил, п-пропіл, 1-метилетил (ізопропіл), н-бутил, н-пентил, 1,1-диметилетил (трет-бутил) тощо. Якщо не зазначено або не перелічено протилежне, всі алкільні групи, описані або заявлені в даному документі, можуть бути з нерозгалуженим ланцюгом або з розгалуженим ланцюгом, заміщеними або незаміщеними.

Вираз «алкеніл» відноситься до вуглеводневого радикалу, що містить 2-10 атомів вуглецю і включає щонайменше один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок. Необмежувальні приклади алкенільних груп включають етеніл, 1-пропеніл, 2-пропеніл (аліл), ізопропеніл, 2-метил-1- пропеніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл тощо. Якщо не зазначено або не перелічено протилежне, всі

Зо алкенільні групи, описані або заявлені в даному документі, можуть бути з нерозгалуженим ланцюгом або з розгалуженим ланцюгом, заміщеними або незаміщеними.

Вираз «алкініл» відноситься до вуглеводневого радикалу, що містить 2-10 атомів вуглецю і включає щонайменше один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок. Необмежувальні приклади алкінільних груп включають етиніл, пропініл, бутиніл тощо. Якщо не зазначено або не перелічено протилежне, всі алкінільні групи, описані або заявлені в даному документі, можуть бути з нерозгалуженим ланцюгом або з розгалуженим ланцюгом, заміщеними або незаміщеними.

Вираз «алкоксі» відноситься до алкільної групи, приєднаної за допомогою кисневого зв'язування. Необмежувальні приклади таких груп являють собою метоксі, етоксі, пропоксі тощо. Якщо не зазначено або не перелічено протилежне, всі алкоксигрупи, описані або заявлені в даному документі, можуть бути з нерозгалуженим ланцюгом або з розгалуженим ланцюгом, заміщеними або незаміщеними.

Вираз «галогеналкіл» відноситься до визначеної вище алкільної групи, яка заміщена одним або декількома атомами галогену, як визначено вище. Галогеналкіл переважно може бути моногалогеналкілом, дигалогеналкілом або полігалогеналкілом, в тому числі пергалогеналкілом. Моногалогеналкіл може мати один атом йоду, брому, хлору або фтору.

Дигалогеналкільні та полігалогеналкільні групи можуть бути заміщені двома або більше однаковими атомами галогену або комбінацією різних атомів галогену. Полігалогеналкіл переважно заміщений атомами галогену, аж до 12 таких. Необмежувальні приклади галогеналкілу включають фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторетил, гептафторпропіл, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторетил, дифторпропіл, дихлоретил, дихлорпропіл тощо. Пергалогеналкіл відноситься до алкілу, всі атоми водню якого заміщені атомами галогену. Якщо не зазначено або не перелічено протилежне, всі галогеналкільні групи, описані або заявлені в даному документі, можуть бути з нерозгалуженим ланцюгом або з розгалуженим ланцюгом, заміщеними або незаміщеними.

Вираз «галогеналкоксі» відноситься до визначеної у даному документі галогеналкільної групи, приєднаної за допомогою кисневого зв'язування. Галогеналкоксі переважно може бути моногалогеналкоксі, дигалогеналкоксі або полігалогеналкоксі, у тому числі пергалогеналкоксі.

Необмежувальні приклади галогеналкоксі включають фторметоксі, дифторметоксі, трифторметоксі, хлорметоксі, дихлорметоксі, трихлорметоксі, пентафторетоксі,

Зо гептафторпропоксі, дифторхлорметоксі, дихлорфторметоксі, дифторетоксі, дифторпропоксі, дихлоретоксі, дихлорпропоксі, дихлорізопропоксі тощо. Якщо не зазначено або не перелічено протилежне, всі галогеналкоксигрупи, описані або заявлені в даному документі, можуть бути з нерозгалуженим ланцюгом або з розгалуженим ланцюгом, заміщеними або незаміщеними.

Вираз «циклоалкіл» відноситься до неароматичної моно- або поліциклічної кільцевої системи, що має 3-12 атомів вуглецю, такої як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил тощо. Приклади поліциклічних циклоалкільних груп включають без обмеження пергідронафтильну, адамантильну і норборнільну групи, місткові циклічні групи або спіробіциклічні групи, наприклад, спіро(4,4)нон-2-іл тощо. Якщо не зазначено або не перелічено протилежне, всі циклоалкільні групи, описані або заявлені в даному документі, можуть бути заміщеними або незаміщеними.

Вираз «циклоалкілен» відноситься до насиченого двовалентного циклічного вуглеводневого радикалу, який містить в скелеті тільки атоми вуглецю і водню. Зокрема, "Сз-С7циклоалкілен" означає насичений двовалентний циклічний вуглеводневий радикал з 3-7 атомами вуглецю, наприклад, циклопропілен, циклобутилен, циклопентилен, циклогексилен тощо. Якщо не зазначено або не перелічено протилежне, всі циклоалкіленові групи, описані або заявлені в даному документі, можуть бути заміщеними або незаміщеними.

Вираз «циклоалкеніл» відноситься до неароматичної моно- або поліциклічної кільцевої системи, що має 3-12 атомів вуглецю і включає щонайменше один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок, такої як циклопентеніл, циклогексеніл, циклогептеніл тощо. Якщо не зазначено або не перелічено протилежне, всі циклоалкенільні групи, описані або заявлені в даному документі, можуть бути заміщеними або незаміщеними.

Вираз "циклоалкілалкіл" відноситься до циклоалкільної групи, описаної вище, безпосередньо з'єднаної з алкільною групою, описаною вище, наприклад, циклопропілметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогексилетил тощо. Якщо не зазначено або не перелічено протилежне, всі циклоалкілалкільні групи, описані або заявлені в даному документі, можуть бути заміщеними або незаміщеними.

Вираз «арил» відноситься до ароматичного радикалу, що має 6-14 атомів вуглецю, включаючи моноциклічні, біциклічні і трициклічні ароматичні системи, такі як феніл, нафтил, тетрагідронафтил, інданіл та біфеніл тощо. Якщо не зазначено або не перелічено протилежне,

всі арильні групи, описані або заявлені в даному документі, можуть бути заміщеними або незаміщеними.

Вираз «арилалкіл» відноситься до визначеної вище арильної групи, безпосередньо пов'язаної з визначеною вище алкільною групою, наприклад, -СНеСвіН5 та -СгНаСеН5. Якщо не зазначено або не перелічено протилежне, всі арилалкільні групи, описані або заявлені в даному документі, можуть бути заміщеними або незаміщеними. «Карбоциклічне кільце» або «карбоцикл», як застосовується в даному документі, відноситься до 3-10--ленного насиченого або ненасиченого, моноциклічного, злитого біциклічного, спіроциклічного або місткового поліциклічного кільця, яке містить атоми вуглецю, яке може бути необов'язково заміщеним, наприклад, карбоциклічні кільця включають без обмеження циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропілен, циклогексанон, арил, нафтил, адаментил тощо. Якщо не зазначено або не перелічено протилежне, всі карбоциклічні групи або кільця, описані або заявлені в даному документі, можуть бути ароматичними або неароматичними.

Як використовується в даному документі, «3-12-членне циклічне кільце» відноситься до моноциклічної, біциклічної, поліциклічної гетероарильної або гетероциклічної кільцевих систем.

Вираз «гетероциклічне кільце» або «гетероциклільне кільце» або «гетероцикліл», якщо не зазначено інше, відноситься до заміщеного або незаміщеного неароматичного 3-15-членного кільця, яке містить атоми вуглецю і один або декілька гетероатомів, незалежно вибраних з М, О або 5. Гетероциклічне кільце може бути моно-, бі- або трициклічною кільцевою системою, яка може включати злиті, місткові або спірокільцеві системи, і атоми азоту, вуглецю, кисню або сірки в гетероциклічному кільці необов'язково можуть бути окислені до різних ступенів окиснення.

Крім того, атом азоту може бути необов'язково кватернізований, гетероциклічне кільце або гетероцикліл необов'язково може містити один або декілька олефінових зв'язків, і один або два атоми вуглецю в гетероциклічному кільці або гетероциклілі можуть бути перервані -СЕ2-, -С(0О)-, -5(0)-, 5(0)2, -Ф(-М-алкіл)- або-С(-М-циклоалкіл) тощо. Крім того, гетероциклічне кільце також може бути злитим з ароматичним кільцем. Необмежувальні приклади гетероциклічних кілець включають азетидиніл, бензопіраніл, хроманіл, декагідроізохіноліл, інданіл, індолініл, ізоіндолініл, ізохроманіл, ізотіазолідиніл, ізоксазолідиніл, морфолініл, оксазолініл, оксазолідиніл, 2-оксопіперазиніл, 2-оксопіперидиніл, 2-оксопіролідиніл, 2-оксоазепініл, октагідроіндоліл, октагідроізоіндоліл, пергідроазепініл, піперазиніл, 4-піперидоніл, піролідиніл, піперидиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл, хінуклідиніл, тетрагідроізохіноліл, тетрагідрофурил, тетрагідропіраніл, тіазолініл, тіазолідиніл, тіаморфолініл, тіаморфолінілсоульфоксид, тіаморфолінілсульфон індолін, бензодіоксол, тетрагідрохінолін, тетрагідробензопіран тощо.

Гетероциклічне кільце може бути приєднано по будь-якому атому гетероциклічного кільця, що призводить у результаті до утворення стабільної структури. Якщо не зазначено або не перелічено протилежне, всі гетероциклільні групи, описані або заявлені в даному документі, можуть бути заміщеними або незаміщеними; замісники можуть перебувати на одному і тому ж або на різних кільцевих атомах.

Вираз "гетероарил", якщо не зазначено інше, відноситься до заміщеного або незаміщеного 5-14-членного ароматичного гетероциклічного кільця з одним або декількома гетероатомами, незалежно вибраними з М, О або 5. Гетероарил може являти собою моно-, бі - або трициклічну кільцеву систему. Гетероарильне кільце може бути приєднано по будь-якому атому гетероарильного кільця, що призводить у результаті до утворення стабільної структури.

Необмежувальні приклади гетероарильного кільця включають оксазоліл, ізоксазоліл, імідазоліл, фурил, індол, ізоіндоліл, піроліл, триазоліл, триазиніл, тетразоліл, тіеніл, тіазоліл, ізотіазоліл, піридил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, бензофураніл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, бензимідазоліл, бензотієніл, карбазоліл, хінолініл, ізохінолініл, хіназолініл, цинолініл, нафтиридиніл, птеридиніл, пуриніл, хіноксалініл, хіноліл, ізохіноліл, тіадіазоліл, індолізиніл, акридиніл, феназиніл, фталазиніл тощо. Якщо не зазначено або не перелічено протилежне, всі гетероарильні групи, описані або заявлені в даному документі, можуть бути заміщеними або незаміщеними.

Вираз «гетероциклілалкіл» відноситься до гетероциклічного кільцевого радикалу, безпосередньо пов'язаного з алкільною групою. Гетероциклілалкільний радикал може бути приєднаний до основної структури по будь-якому атому вуглецю в алкільній групі, що призводить в результаті до утворення стабільної структури. Якщо не зазначено або не перелічено протилежне, всі гетероциклілалкільні групи, описані або заявлені в даному документі, можуть бути заміщеними або незаміщеними.

Вираз «гетероарилалкіл» відноситься до гетероарильного кільцевого радикалу, бо безпосередньо пов'язаного з алкільною групою. Гетероарилалкільний радикал може бути приєднаний до основної структури по будь-якому атому вуглецю в алкільній групі, що призводить в результаті до утворення стабільної структури. Якщо не зазначено або не перелічено протилежне, всі гетероарилалкільні групи, описані або заявлені в даному документі, можуть бути заміщеними або незаміщеними.

Якщо не зазначено інше, вираз «заміщений», що застосовується в даному документі, відноситься до групи або фрагмента, що має один або декілька замісників, приєднаних до структурного скелету групи або фрагмента. Такі замісники включають без обмеження гідроксі, галоген, карбоксил, ціано, нітро, оксо (0), тіо (5), алкіл, галогеналкіл, алкеніл, алкініл, арил, арилалкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, циклоалкеніл, гетероарил, гетероциклічне кільце, гетероциклілалкіл, гетероарилалкіл, -«С(О)ОВХ, -С(О)8Х, -С(5)А8Х, -«С(О)МАХВУ, -МАХС(О)МАУНаУ, -

М(8ОУБ(О)ВУ, -М(АХ)5(О)2ВУ, -МАХВУ, -МАХО(О) ВУ, -МАХО(Б)ВУ, -МАХО(Б)МАУВУ, -530)2МАХВУ, -ОВХ, -

ОС(О)ВхХ, -ОС(О)МАХВУ, -РС(О)ОВУ, -АХС(О)МАУВе, -АХС(О)ВУ, -583х та -50)28Х; де в кожному випадку Кх, ВУ та В: незалежно вибрані з водню, галогену, алкілу, галогеналкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, арилалкілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, гетероарилу, гетероциклічного кільця, гетероциклілалкілу і гетероарилалкілу. Вищезазначені «заміщені» групи не можуть бути додатково заміщені. Наприклад, якщо замісник в «заміщеному алкілі» являє собою «арил» або «алкеніл», то арил або алкеніл не може бути заміщеним арилом або заміщеним алкенілом, відповідно.

Сполуки згідно з даним винаходом можуть мати один або декілька хіральних центрів.

Абсолютна стереохімія в кожному хіральному центрі може являти собою "'К або 5. Сполуки згідно з даним винаходом включають усі діастереомери й енантіомери та їх суміші. Якщо спеціально не зазначено інше, згадування одного стереоізомеру застосовується відносно будь- якого з можливих стереоіїзомерів. У кожному випадку, коли стереоізомерна композиція не визначена, слід розуміти, що включені всі можливі стереоізомери.

Вираз «стереоізомер» відноситься до сполуки, яка має однакові атоми, що пов'язані за допомогою однакових зв'язків, але мають різні тривимірні структури, які не є взаємозамінними.

Тривимірні структури називають конфігураціями. Використовуваний в даному документі вираз «енантіомер» відноситься до двох стереоізомерів, молекули яких не є однаковими при накладенні дзеркальними відображеннями один одного. Вираз «хіральний центр» відноситься

Зо до атома вуглецю, до якого приєднуються чотири різні групи. Використовуваний в даному документі вираз «діастереомери» відноситься до стереоізомерів, які не є енантіомерами.

Вирази «рацемат» або «рацемічна суміш» відносяться до суміші рівних частин енантіомерів. «Таутомер» відноситься до сполуки, яка піддається швидкому зсуву протону від одного атома сполуки до іншого атома сполуки. Деякі сполуки, описані в даному документі, можуть існувати у вигляді таутомерів з різними точками приєднання водню. Окремі таутомери, а також їх суміш охоплені сполуками формули (1).

Вираз «лікування» або «вилікування» статусу, порушення або стану включають (а) попередження або затримку виникнення клінічних симптомів статусу, порушення або стану, що розвиваються у суб'єкта, який може страждати від або бути схильним до статусу, порушення або стану, але ще не відчуває або в якого не проявляються клінічні або субклінічні симптоми статусу, порушення або стану; (Б) інгібування статусу, порушення або стану, тобто купірування або зниження темпів розвитку захворювання або щонайменше одного з його клінічних або субклінічних симптомів; с) полегшення тяжкості захворювання, порушення або стану або щонайменше одного 3 їх клінічних або субклінічних симптомів або (4) послаблення захворювання, тобто забезпечення регресії статусу, порушення або стану або щонайменше одного з їх клінічних або субклінічних симптомів.

Вирази «модулювати», або «модулювання», або «модуляція», або «модулятор» відносяться до підвищення кількості, якості або ефекту конкретної активності або функції рецептора. В якості ілюстрації, а не обмеження передбачаються агоністи, часткові агоністи, алостеричні модулятори чутливого до кальцію рецептора (Сазк) згідно з даним винаходом. Така модуляція може залежати від настання певної події, такої як активація шляху передачі сигналу.

Вираз «алостеричні модулятори чутливого до кальцію рецептора» відноситься до здатності сполуки зв'язуватися з чутливими до кальцію рецепторами та індукувати конформаційну зміну, яка знижує поріг активації чутливого до кальцію рецептора за допомогою ендогенного ліганда

Са: в залежності від концентрації сполуки, що впливає на чутливий до кальцію рецептор.

Вираз «суб'єкт» включає ссавців (зокрема людей) та інших тварин, таких як домашні тварини (наприклад, домашні кімнатні тварини, в тому числі коти та собаки) і недомашні тварини (такі як дикі тварини). «Терапевтично ефективна кількість» означає кількість сполуки, яка при введенні суб'єкту 60 для лікування захворювання, порушення, синдрому або стану є достатньою для забезпечення ефекту у суб'єкта, що є метою введення. «Терапевтично ефективна кількість» буде варіювати залежно від сполуки, захворювання та його тяжкості, віку, ваги, фізичного стану і чутливості суб'єкта, що підлягає лікуванню.

Фармацевтично прийнятні солі

Сполуки згідно з даним винаходом можуть утворювати солі з кислотою або основою.

Сполуки згідно з даним винаходом можуть бути достатньо основними або кислими, щоб утворювати стабільні нетоксичні кислі або основні солі, введення сполуки у вигляді фармацевтично прийнятної солі може бути доречним. Необмежувальними прикладами фармацевтично прийнятних солей є неорганічні солі, солі приєднання органічної кислоти, утворені шляхом додавання кислот, у тому числі хлористоводневі солі. Необмежувальними прикладами фармацевтично прийнятних солей є неорганічні солі, солі приєднання органічної основи, утворені шляхом додавання основ. Сполуки згідно з даним винаходом також можуть утворювати солі з амінокислотами. Фармацевтично прийнятні солі можна одержати за допомогою стандартних процедур, добре відомих в галузі техніки, наприклад, шляхом введення достатньо основної сполуки, такої як амін, у реакцію з придатною кислотою, яка забезпечує фізіологічно прийнятний аніон.

Щодо всіх сполук, описаних формулою (І), даний винахід поширюється на стереоізомерні форми та їх суміші. З існуючого рівня техніки відомий синтез або відділення конкретних стереоізомерів, різні стереоіїзомерні форми згідно з даним винаходом можуть бути відокремлені одна від одної способом, відомим у рівні техніки, або даний ізомер може бути одержаний стереоспецифічним або асиметричним синтезом або хіральною НРІС (високоефективною рідинною хроматографією). Також передбачаються таутомерні форми та суміші сполук, описаних у даному документі.

Скринінг сполук згідно з даним винаходом за модуляційною активностю чутливого до кальцію рецептора (Сазк) може бути досягнутий з використанням різних іп мійго та іп мімо протоколів, згаданих у даному документі нижче, або способів, відомих у рівні техніки.

ФАРМАЦЕВТИЧНІ КОМПОЗИЦІЇ

Даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій, які містять сполуки формули (І), розкриті в даному документі. Зокрема, фармацевтичні композиції містять терапевтично

Зо ефективну кількість щонайменше однієї сполуки формули (І), описаної в даному документі, і щонайменше один фармацевтично прийнятний наповнювач (такий як носій або розчинник).

Переважно, передбачувані фармацевтичні композиції містять сполуку(и), описані в даному документі, в кількості, достатній для модуляції опосередкованих чутливим до кальцію рецептором (Сазк) захворювань, описаних у даному документі, при введенні суб'єкту.

Передбачувані суб'єкти включають, наприклад, живу клітину і ссавця, в тому числі людину.

Сполука згідно з даним винаходом може бути асоційована з фармацевтично прийнятним наповнювачем (таким як носій або розріджувач), або розбавлена носієм, або поміщена на носій, який може бути у формі капсули, саше, паперу або іншого контейнера. Фармацевтично прийнятний наповнювач включає фармацевтичний засіб, який сам по собі не індукує вироблення антитіл, які завдають шкоди індивідууму, що одержує композицію, і який можна вводити без неспецифічної токсичності.

Приклади придатних носіїв або наповнювачів включають без обмеження воду, розчини солей, спирти, полієтиленгліколі, полігідроксіетоксильовану рицинову олію, олію з земляного горіха, оливкову олію, желатин, лактозу, гіпс, сахарозу, декстрин, карбонат магнію, цукор, циклодекстрин, амілозу, магнію стеарат, тальк, желатин, агар, пектин, гуміарабік, етери целюлози та стеаринової кислоти або нижчих її гомологів, саліцилову кислоту, жирні кислоти, аміни жирних кислот, моногліцериди та дигліцериди жирних кислот, естери жирних кислот та пентаеритриту, поліоксіетилен, гідроксиметилцелюлозу та полівінілпіролідон.

Фармацевтична композиція може також включати один або декілька фармацевтично прийнятних допоміжних засобів, змочувальних засобів, емульгаторів, суспендувальних засобів, консервантів, солей, що впливають на осмотичний тиск, буферів, підсолоджувачів, ароматичних засобів, барвників або будь-яку комбінацію вищезазначеного. Фармацевтичну композицію згідно з даним винаходом можна скласти так, щоб забезпечити швидке, уповільнене або відстрочене вивільнення активного інгредієнта після введення суб'єкту шляхом використання способів, відомих в рівні техніки.

Фармацевтичні композиції, описані в даному документі, можна одержати за допомогою загальноприйнятих методик, відомих в рівні техніки. Наприклад, активну сполуку можна змішати з носієм, або розбавити носієм, або помістити в носій, який може бути у формі ампули, капсули, саше, паперу або іншого контейнера. Якщо носій служить в якості розріджувача, він може бути бо твердою, напівтвердою або рідкою речовиною, яка виступає в ролі середовища, наповнювача або субстрату для активної сполуки. Активна сполука може бути адсорбована на гранульованому твердому контейнері, наприклад, на саше.

Фармацевтичні композиції можуть являти собою загальноприйняті форми, наприклад, капсули, таблетки, каплети, таблетки, які розпадаються в ротовій порожнині, аерозолі, розчини, суспензії або продукти для місцевого застосування.

Шляхом введення може бути будь-який шлях, по якому активна сполука згідно з даним винаходом ефективно переноситься до належного або бажаного місця прикладення дії.

Відповідні шляхи введення включають без обмеження пероральний, назальний, легеневий, трансбукальний, субдермальний, інтрадермальний, трансдермальний, парентеральний, ректальний, ін'єкцію депо-препарату, підшкірний, внутрішньовенний, інтрауретральний, внутрішньом'язовий, інтраназальний, глазний (як, наприклад, з офтальмологічним розчином) або місцевий (як, наприклад, із маззю місцевої дії).

Тверді пероральні склади включають без обмеження таблетки, каплети, капсули (м'які або тверді желатинові), таблетки, що розпадаються в ротовій порожнині, драже (які містять активний інгредієнт у формі порошку або пелету), коржики і пастилки. Таблетки, драже або капсули, які містять носій або зв'язуючу речовину на основі тальку та/або вуглеводу тощо, особливо підходять для перорального застосування. Рідкі склади включають без обмеження сиропи, емульсії, суспензії, розчини, м'які желатинові форми і стерильні ін'єкційні рідини, такі як водні або неводні рідкі суспензії або розчини. Для парентерального застосування особливо придатними є ін'єкційні розчини або суспензії, переважно водні розчини з активною сполукою, розчиненою у полігідроксильованій рициновій олії.

Фармацевтичний препарат переважно знаходиться в стандартній лікарській формі. У такій формі препарат розділений на стандартні дози, які містять належні кількості активного компонента. Стандартна лікарська форма може бути упакованим препаратом, причому упаковка містить окремі кількості препарату, такі як ті, що перебувають в комірках таблетки, капсули та порошки у флаконах або ампулах. Також стандартною лікарською формою може бути капсула, таблетка, каплета, саше або пастилка самі по собі, або нею може бути належна кількість будь-яких з них в упакованій формі.

Стосовно введення пацієнтам-суб'єктам загальна добова доза сполук згідно з даним винаходом залежить, як відомо, від способу введення. Наприклад, при пероральному введенні може знадобитися більш висока загальна добова доза, ніж при внутрішньовенному (безпосередньо у кров). Кількість активного компонента в стандартній дозі препарату може варіюватися або коригуватися від 0,1 мг до 10000 мг в залежності від дієвості активного компонента або способу введення.

Придатні дози сполук для застосування при лікуванні захворювань і порушень, описаних у даному документі, можуть визначити фахівці у відповідній галузі. Терапевтичні дози зазвичай ідентифікують за допомогою дослідження з метою визначення оптимальної дози у суб'єктів на основі попередніх даних, одержаних у дослідженнях на тваринах. Дози повинні бути достатніми, щоб призвести в результаті до бажаної терапевтичної користі, не викликаючи небажані побічні ефекти у пацієнта. Наприклад, добова доза модулятора СазкК може варіювати від приблизно 0,1 до приблизно 30,0 мг/кг. Фахівці в даній галузі також цілком можуть підбирати і застосовувати спосіб введення, лікарські форми, придатні фармацевтичні наповнювачі, розчинники або носії. Всі зміни і модифікації передбачаються обсягом даного винаходу.

Способи лікування

Згідно з іншим аспектом даний винахід відноситься до сполук та їх фармацевтичних композицій, які застосовуються при лікуванні, контролі та/або полегшенні тяжкості захворювань, порушень, синдромів або станів, які модулюються чутливим до кальцію рецептором (Сазк).

Даний винахід, крім того, відноситься до способу лікування захворювань, порушень, синдромів або станів, які модулюються за допомогою СазкК, у суб'єкта, який потребує цього, шляхом введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки або фармацевтичної композиції згідно з даним винаходом.

Згідно з іншим аспектом даного винаходу представлені способи також застосовують для діагностики станів, які можна лікувати шляхом модуляції СазкК, для визначення того, чи буде у пацієнта одержана відповіть на терапевтичні засоби.

Згідно з іншим аспектом даний винахід відноситься до способу лікування захворювань, порушень або станів за допомогою модуляції СабвкК. Згідно з цим способом суб'єкту, який потребує такого лікування, вводять терапевтично ефективну кількість сполуки формули (Її), описаної в даному документі.

Сполуку і фармацевтичну композицію згідно з даним винаходом застосовують щодо суб'єкта 60 за необхідності лікування захворювання, порушення синдрому або стану, що характеризується одним або декількома з наступного: (а) патологічний гомеостаз іонів кальцію, (б) патологічний рівень месенджера, продукування або секреція якого піддається впливу активності чутливого до кальцію рецептора (Сазк), або (с) патологічний рівень активності месенджера, функція якого піддається впливу активності чутливого до кальцію рецептора. Згідно з одним аспектом пацієнт страждає захворюванням, порушенням, синдромом або станом, що характеризуються патологічним рівнем одного або декількох компонентів, які регулюються чутливим до кальцію рецептором, і сполука є активною по відношенню до СазкК клітини, в тому числі клітини паращитоподібної залози, кісткових клітин (преостеокласту, остеокласту, преостеобласту, остеобласту), юкстагломерулярної клітини нирки, мезангіальної клітини нирки, клітини ниркових клубочків, клітини проксимальних ниркових канальців, клітини дистальних ниркових канальців, клітини товстого висхідного канальця Хенле та/або збиральної протоки, парафолікулярної клітини в щитоподібній залозі (С-клітини), клітини кишечника, тромбоциту, гладком'язової клітини судин, клітини шлунково-кишкового тракту, пітуіциту або клітини гіпоталамусу.

Месенджером чутливого до кальцію рецептора є кальцій.

Сполука формули (І), що є модулятором Сазк, потенційно застосовується при лікуванні, контролі та/або полегшенні тяжкості, захворюваності/смертності або ускладнень захворювань, порушень, синдромів або станів, що включають без обмеження первинний гіперпаратиреоз, вторинний гіперпаратиреоз, третинний гіперпаратиреоз, хронічну ниркову недостатність (з діалізом або без нього), хронічне захворювання нирки (з діалізом або без нього), аденому паращитоподібної залози, гіперплазію паращитоподібної залози, карциному паращитоподібної залози, кальциноз судин і клапанів, патологічний гомеостаз кальцію, такий як гіперкальцемія, патологічний гомеостаз фосфору, такий як гіпофосфатемія, пов'язані з кістками захворювання або ускладнення, що виникають через гіперпаратиреоз, хронічне захворювання нирки або карциному паращитоподібної залози, втрату кісткової маси після трансплантації нирки, генералізовану фіброзну остеодистрофію, адинамічну хворобу кістки, ниркову остеодистрофію, серцево-судинні ускладнення, які виникають через гіперпаратиреоз або хронічне захворювання нирки, певні форми злоякісних новоутворень, при яких вміст іонів (Саг:)е є патологічно високим, серцеву, ниркову дисфункції або дисфункцію кишечника, пов'язані з подоцитами захворювання, патологічну перистальтику кишечника, діарею, посилення секреції гастрину або шлункової

Зо кислоти для безпосереднього або опосередкованого позитивного ефекту при атрофічному гастриті або для поліпшення всмоктування фармакологічних сполук, лікарських засобів або добавок зі шлунково-кишкового тракту шляхом посилення кислотності шлунку.

Первинний гіперпаратиреоз являє собою порушення однієї або декількох паращитоподібних залоз, яке виникає в результаті гіперфункції паращитоподібних залоз самих по собі (набутої спорадично або спадкової), яка призводить до надсекреції РТН, що може бути результатом одинарної або подвійної аденоми, гіперплазії, захворювання декількох залоз або рідко карциноми паращитоподібних залоз. В результаті, рівень кальцію в крові підвищується до рівня, вище нормального (що називається гіперкальцемією). Такий підвищений рівень кальцію може викликати безліч короткострокових та довгострокових ускладнень.

Вторинний гіперпаратиреоз виникає, якщо зменшення рівнів Са?", що циркулює, стимулює секрецію РТН. Однією з причин вторинного гіперпаратиреозу є хронічна ниркова недостатність (також звана хронічним нирковим захворюванням або СКО), така як при полікістозній хворобі нирок або хронічному пієлонефриті, або хронічна ниркова недостатність, така як у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі (також звана захворюванням нирок останньої стадії або ЕБКО).

Надлишок РТН може продукуватися у відповідь на гіпокальцемію, що виникає в результаті низького поглинання кальцію, порушень шлунково-кишкового тракту, ниркової недостатності, дефіциту вітаміну О, дефіциту магнію та ниркової гіперкальціурії. Третинний гіперпаратиреоз може виникати після тривалого періоду вторинного гіперпаратиреозу та гіперкальцемії.

Згідно з одним аспектом сполука і композиція за даним винаходом можуть бути використані при лікуванні, контролі та/"або полегшенні кальцинозу судин або клапанів у суб'єкта. Згідно з одним аспектом введення сполуки за даним винаходом сповільнює або сприяє усуненню утворення, росту або відкладення кристалів гідроксіапатиту в позаклітинному матриксі. Згідно з іншим аспектом даного винаходу введення сполуки за даним винаходом запобігає утворенню, росту або відкладенню кристалів гідроксіапатиту в позаклітинному матриксі. Згідно з одним аспектом сполуки за даним винаходом також можуть бути використані для запобігання або лікування атеросклеротичного кальцинозу та медіакальцинозу, а також інших станів, які характеризуються кальцинозом судин. Згідно з одним аспектом кальциноз судин може бути асоційований з хронічною нирковою недостатністю, або із захворюванням нирок останньої стадії, або з надлишком кальцію, або РТН самого по собі. Згідно з іншим аспектом кальциноз 60 судин може бути асоційований із станом до або після діалізу або уремією. Згідно з додатковим аспектом кальциноз судин може бути асоційований з цукровим діабетом І або ЇЇ типу. Згідно з ще одним аспектом кальциноз судин може бути асоційований з серцево-судинним порушенням.

Патологічний гомеостаз кальцію, такий як споріднені до гіперпаратиреозу захворювання, можуть бути охарактеризовані, як описано в стандартних медичних підручниках, наприклад, без обмеження в Наїгтізоп'є Ргіпсіріех5 ої Іпіегпа! Медісіпе. Сполука і композиція згідно з даним винаходом можуть бути використані, зокрема, для участі в зниженні в сироватці крові рівнів паращитоподібного гормону, відомого як РТН, таким чином, ці продукти можуть бути використані для лікування захворювань, таких як гіперпаратиреоз.

Патологічний гомеостаз фосфору, такий як гіпофосфатемія, може бути охарактеризований, як описано в стандартних медичних підручниках, наприклад, без обмеження в Наїтізоп'є

Ргіпсіріе5 ої Іпіегпа! Медісіпе. Сполука і композиція згідно з даним винаходом можуть бути використані, зокрема, для участі в зниженні в сироватці крові рівнів паращитоподібного гормону, відомого як РТН, таким чином, ці продукти можуть бути використані для лікування захворювань, таких як гіпофосфатемія.

Згідно з одним аспектом пов'язані з подоцитами захворювання або порушення, які лікують способами згідно з даним винаходом, виникають через порушення однієї або декількох функцій подоцитів. Такі функції подоцитів включають (ї) розмірний бар'єр для білка; (ії) зарядний бар'єр для білка; (ії) підтримання форми капілярної петлі; (м) протидію внутриклубочковому тиску; (м) синтез і підтримання гломерулярної базальної мембрани (МВ); (мі) продукування і секрецію фактора росту ендотелію судин (МЕСЕ), необхідного для цілісності клітин клубочкового ендотелію (ЗЕМ). Такі порушення або захворювання включають без обмеження втрату подоцитів (подоцитопенію), мутацію подоцитів, збільшення ширини ніжки або зменшення довжини щілинної діафрагми. Згідно з одним аспектом пов'язаним з подоцитом захворюванням або порушенням може бути стирання або зменшення щільності подоцитів. Згідно з одним аспектом зменшення щільності подоцитів може пояснюватися зниженням числа подоцитів, наприклад, через апоптоз, відщеплення, нестачу проліферації, пошкодження ДНК або гіпертрофію.

Згідно з одним аспектом пов'язане з подоцитом захворювання або порушення може виникати через пошкодження подоцитів. Згідно з одним аспектом пошкодження подоцитів може

Зо обумовлюватися механічним навантаженням, таким як високий кров'яний тиск, гіпертензія або ішемія, недостатнім постачанням кисню, токсичною речовиною, ендокринним порушенням, інфекцією, контрастним засобом, механічною травмою, цитотоксичним засобом (цисплатином, адріаміцином, піроміцином), інгібіторами кальциневрину, запаленням (наприклад, через інфекцію, травму, аноксію, обструкцію або ішемію), радіацією, інфекцією (наприклад, бактеріальною, грибковою або вірусною), дисфункцією імунної системи (наприклад, аутоїмунним захворюванням, системним захворюванням або нефропатією ІдА), генетичним порушенням, медикаментом (наприклад, протибактеріальним засобом, противірусним засобом, протигрибковим засобом, імуносупресивним засобом, протизапальним засобом, анальгетиком або протираковим засобом), органною недостатністю, трансплантацією органу або уропатією.

Згідно з одним аспектом ішемією може бути серпоподібноклітинна анемія, тромбоз, трансплантація, обструкція, шок або втрата крові. Згідно з одним аспектом генетичні порушення можуть включати вроджений нефритичний синдром фінського типу, мембранозну нефропатію плода або мутації в специфічних щодо подоциту білках.

Згідно з одним аспектом сполуки за даним винаходом можуть бути використані для лікування порушень, які полягають у патологічній перистальтиці кишечника, таких як діарея.

Способи згідно з даним винаходом передбачають введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполук формули І/. Згідно з додатковим аспектом діарея може являти собою ексудативну діарею, тобто таку, що є результатом безпосереднього ушкодження слизової тонкого або товстого кишечника. Цей тип діареї може бути викликаний інфекційними або запальними порушеннями кишки. Згідно з одним аспектом ексудативна діарея може бути асоційована з шлунково-кишковим або абдомінальним хірургічним втручанням, хіміотерапією, лікуванням радіацією, запаленням або токсичним травматичним ураженням. Згідно з іншим аспектом діарея може бути секреторною, що означає підвищення активної секреції або інгібування всмоктування. Пошкодження незначні або зовсім відсутні. Найбільш загальною причиною цього типу діареї є холера. Згідно з іншим аспектом діарея може виникати через прискорення кишкового транзиту (діарея швидкого транзиту). Такий стан може виникати у зв'язку з тим, що швидкий потік порушує здатність кишки всмоктувати воду.

Сполука і композиція згідно з даним винаходом можуть використовуватися, зокрема, для участі в посиленні секреції гастрину або шлункової кислоти для безпосереднього або 60 опосередкованого поліпшення певних медичних станів, таких як, без обмеження, атрофічний гастрит, або для поліпшення всмоктування фармакологічних сполук, лікарських засобів або добавок зі шлунково-кишкового тракту шляхом посилення кислотності шлунку.

Всі патенти, патентні заявки і непатентні публікації, згадані в даному описі, включені в даний документ шляхом посилання у всій своїй повноті.

Загальні способи одержання

Сполуки, описані в даному документі, можна одержати за допомогою методик, відомих в рівні техніки. Крім того, сполуки, описані в даному документі, можна одержати за допомогою послідовності реакцій, зображеній на схемі 1 та схемі 2. Крім того, слід розуміти, що у наступних схемах, де згадуються конкретні основи, кислоти, реагенти, розчинники, засоби приєднання тощо, також можна застосовувати інші основи, кислоти, реагенти, розчинники, засоби приєднання тощо, відомі в даному рівні техніки, і, отже, вони включені в обсяг даного винаходу.

Варіації умов реакцій, наприклад, температури та/або тривалості реакції, які можна застосовувати, як відомо з рівня техніки, також входять в обсяг даного винаходу. Всі ізомери сполук, описаних на цих схемах, якщо не визначено інше, також охоплені обсягом даного винаходу.

Схема 1 о (о) 2 восьмеон Ї

Є! Ч зо Но/РИС соуе Сунь в со у 97 (в А.С Т-во Б-ка (в (3) ОРІВАІ-Н | 8 9) |) Я т о й я Нв. .МН ссу осі н кре

УСС 3 я й 7 о д- о |петсносов )| ТМ8-діазометан с Ме о (ба) і бензоат срібла оф рух ! тре : виру есон 9 Ще |ниче - по) 72 (6) | внзрМ5 о ! ось | есе т сеух те (Вівче щі внзоМ5 сруте й гідроліз

СО КАТ 9 (кр-г Ге! : - Ов а) о ! (7) п - 1-3 гу он ! аг) внзрма - !

В. МН З я аз)

Сполуку формули (14), де п дорівнює 1, одержують згідно з процедурою, зображеною на схемі 1, при цьому комерційно доступну хромон-2-карбонову кислоту відновлюють воднем над паладієм на вугіллі з одержанням сполуки формули (2). Сполука формули (2) може бути розділена з використанням /К-(-)-1-фенілпропіламіну або (5)-(-)-1-фенілпропіламіну (М О2007/123941), при цьому одержують відповідну розділену кислоту формули (3). Здійснюють реагування сполуки формули (3) з аміном формули (а) в присутності прийнятних реагентів, таких як БОСІг, з одержанням сполуки формули (4). Сполуку формули (4) піддають відновленню з прийнятних відновлювальних засобів з одержанням сполуки формули (14).

Сполуку формули (14), де п дорівнює 2, одержують із сполуки формули (3), при цьому здійснюють реагування кислотної сполуки формули (3) з 5ОСІ» з одержанням відповідного хлорангідриду формули (5). Крім того, цю сполуку формули (5) піддають одновуглецевій гомологізації (синтез Арндта-Ейстера) з використанням триметилсилілдіазометану, а потім

Зо бензоату срібла з одержанням сполуки формули (6). Здійснюють реагування сполуки формули (6) з аміном формули (а) з використанням прийнятних реагентів, таких як ОСІ», з одержанням сполуки формули (7). Сполуку формули (7) піддають відновленню з використанням прийнятних відновлювальних засобів з одержанням сполуки формули (14).

Аналогічно, сполуку формули (14), де п дорівнює З, одержують із сполуки формули (3) шляхом реагування сполуки формули (3) з 5ОСІ» в присутності спирту з одержанням відповідного естеру. Сполуку формули (8) відновлюють з одержанням альдегіду формули (9).

Цю сполуку формули (9) піддають реакції Віттіга з одержанням відповідних алкенів формули (10). Сполуку формули (10) відновлюють з одержанням сполуки формули (11). Крім того, ця естерна сполука формули (11) може бути гідролізована з одержанням відповідної кислоти формули (12) з використанням прийнятної основи, такої як Маон, ПОН тощо. Здійснюють реагування сполуки формули (12) з аміном формули (а) з використанням прийнятних реагентів, наприклад 5ОСІ», з одержанням сполуки формули (13). Сполуку формули (13) піддають відновленню з використанням прийнятних відновлювальних засобів з одержанням сполуки формули (14).

Схема 2

Во Не : 2 (восьо се; А кМпОума5о; гло ная со а лин (ВОріг бро -А-ИИ2БЗХИ З ж (МТЮ р оо вос З (Кр Н - вос ацетон/вода КНМОБ/РАМТЕ г (в) (14) (15) ав) : п дорівнює 1-3 : о вос зо Отнтос сть в) м'Вос приєднання с- (яр ве: М" нувас (Юри ран ї) меон/нсі фе нш - 2 вив пісі 5 п

Ви 2 5 Меон (во )т якщо 7 являє /Е оте (Види т Я собою О-алкіл; пт) Хор хор , (19) (18; 7 являє собою - Я ов. хякщО 7 являє собою ОН; (і) НСІ в етері; (ї) ОСМ/ЕБО- НСІ

Во Во ре : (в) во мн в Мн» (вв "МО (б НО 4понлтнвмеон Р Н приєднання 0 : )т то АС аміду )т : (Раіддьи 2-ОСМ/ЕБО- НОСІ (Відди (Кі)дит во : / р ХМ ! З

М м ксо(ою-алкіл ХМ ж усоюн ХХ уксонносююнь (ів) (ів) (іс) В Ка : якщо Кб являє собою : алкіл/бензил тощо. :

Во (яю Ше ів; гне . в : естерний ЯЗ вно

ОСМ/ЕБО- НСІ (Відро Хе 2 Те й х-(оУмс) (ОН (9) Ко ва :

Сполука формули (Іа), (ІБ), (Іс) або (Ід), де Х, К, Кі, В», В5, В7, Ве, Ва, т, й, р, тат визначені в даному документі вище, може бути одержана згідно з процедурою, зображеною на схемі 2, із сполуки формули (14), яку захищають ВОсС-ангідридом в ацетонітрилі, з одержанням захищеної М-ВОС сполуки формули (15). Сполуку формули (15) окислюють прийнятним окислювальним засобом з одержанням сполуки формули (16) (Спет.Еиг.9У.2009, 15, 3403 - 3410). Сполуку формули (16) перетворюють в трифторметансульфонат формули (17) з використанням РИМТе (М-фенілбіс(трифторметансульфоніміду)) в присутності КНМО5З (калію гексаметилдисилазиду), який далі піддають реакції приєднання вуглець-вуглець (С-С) з відповідною бороновою кислотою/бороновим естером, а потім способу, відомому в рівні техніки, наприклад, реакції приєднання Судзукі, з одержанням сполуки формули (18), де 7 являє собою -ОВ5б, а Нє являє собою алкіл або бензил тощо.

Подвійний зв'язок в сполуці формули (18) відновлюють з використанням водню над паладієм на вугіллі з одержанням естерної сполуки формули (19). Але сполуку формули (18),

якщо 7 являє собою -ОВв, де Ке являє собою бензил, перетворюють з одержанням кислотної сполуки формули (19), де 7 являє собою ОН, шляхом здійснення відновлення та гідролізу бензилового естеру в одному етапі з використанням водню над паладієм на вугіллі в прийнятному розчиннику. В естерній сполуці формули (19), де 7 являє собою ОН, здійснюють зняття захисту Вос з використанням НОСІ в етері, а потім одержують сіль з хлористоводневою кислотою в прийнятному розчиннику з одержанням відповідної кислоти формули (ІБ).

Також потім зі сполуки формули (19) знімають захист групою ВОС з використанням метанольної хлористоводневої кислоти з одержанням сполуки формули (Іа). Цю сполуку формули (19) одержують в діастереомерній суміші або при рівних співвідношеннях (50:50), або при різних діастереомерних співвідношеннях. Необов'язково ця діастереомерна суміш може бути далі розділена відомими в рівні техніки способами, наприклад, хіральною хроматографією, методикою кристалізації тощо, або на цьому етапі, або на будь-якому з наступних етапів. Далі група естеру в формулі (Іа) може бути гідролізована з одержанням відповідної кислоти з використанням прийнятної основи, такої як Маон, ГіОНн, КОН тощо, з наступним одержанням солі з хлористоводневою кислотою в прийнятному розчиннику з одержанням відповідної кислоти формули (ІБ). Цю кислотну сполуку формули (ІБ) поєднують з прийнятними амінами з використанням прийнятних амідних засобів приєднання згідно з загальною методикою амідного приєднання, описаною в рівні техніки. Крім того, якщо сполука формули (Іс) являє собою естер, то вона може бути далі гідролізована з одержанням відповідної кислотної сполуки формули (Ід) з використанням прийнятної основи, такої як Маон, ПОН, КОН тощо, з наступним одержанням солі з хлористоводневою кислотою в прийнятному розчиннику.

Експериментальна частина

Даний винахід далі ілюструється наступними прикладами, які представлені виключно у якості ілюстрації даного винаходу та не обмежують обсяг даного винаходу. Наведені нижче приклади демонструють процедури синтезу для одержання типових сполук. Фахівцям в даній галузі будуть очевидні певні модифікації та еквіваленти, які підлягають включенню в обсяг даного винаходу. Вищезгадані патенти та патентні заявки включені в даний документ за допомогою посилання.

Якщо не зазначено інше, обробка передбачає наступні операції: розподіл реакційної суміші

Зо між органічною та водною фазою, розділення шарів, сушіння органічного шару над сульфатом натрію, фільтрацію та випарювання органічного розчинника. Очищення, якщо не зазначено інше, передбачає очищення методиками хроматографії на силікагелі, зазвичай з використанням суміші етилацетату з петролейним етером прийнятної полярності у якості рухливої фази.

Проміжні сполуки

Проміжна сполука 1

Хроман-2-карбонова кислота (6)

До суспензії комерційно доступної хромон-2-карбонової кислоти (50 г, 281 ммоль) в метанолі (500 мл) додавали завись (1095 Ра/С вологого, 5 г) у воді (10 мл) в атмосфері азоту. Суміш гідрогенізували при 60 фунтах на квадратний дюйм при кімнатній температурі (КТ) і далі витримували резервуар з воднем при 60 фунтах на квадратний дюйм протягом 2 годин. Хід реакції контролювали за допомогою ТІ С. Реакційну суміш фільтрували через целіт і фільтрат концентрували при пониженому тиску з одержанням хроман-2-карбонової кислоти у вигляді брудно-білої твердої речовини (44,7 г, 9595). Маса/заряд 178,02.

Проміжна сполука 2 (8)--)-Хроман-2-карбонова кислота (в)

До розчину проміжної сполуки 1 (18,6 г, 104 ммоля) в ацетонітрилі (91 мл) по краплях додавали розчин (К)-(-)-1-фенілпропіламіну (9,14 г, 67,9 ммоля) в метил-трет-бутиловому етері (МТВЕ) (12 мл). Після додавання приблизно половини загальної кількості розчину (К)-(-)-1- фенілпропіламіну реакційну суміш затравлювали декількома кристалами /«((К)-(-)-1- фенілпропіламонію (К)-(-)-хроман-2-карбоксилату). Одержану густу завись розводили за допомогою МТВЕ (80 мл), а потім суміш перемішували протягом б годин при КТ. Сіль фільтрували, промивали за допомогою МТВЕ і сушили. Сіль (13,7 г) суспендували в МТВЕ

(80 мл), потім додавали водний розчин НОСІ (11) (88 мл) і суміш перемішували з охолодженням до 09Сб. Водний шар екстрагували метил-трет-бутиловим етером (7/0 мл Х 2). Екстракти об'єднували з органічним шаром і розчин промивали 1:1 розчином НОСІ (40 мл). Органічний шар сушили над Маг25О4 та випарювали при пониженому тиску з одержанням названої сполуки у вигляді білої кристалічної твердої речовини (6,5 г); маса/заряд 178,02.

СіІФеор - - 6,8 градуса (с - 195 в метанолі), спостережуваний.

СІ - - 6,7 градуса (с - 195 в метанолі), повідомлений в патенті США Ме 6133277 АТ, 2000.

Проміжна сполука З (8)-М-(А)-1-«(Нафталін-1-іл)уетилухроман-2-карбоксамід вв со ес

Н

Тіонілхлорид (114 мл, 156 ммоль) по краплях додавали до охолодженого до 0"С розчину проміжної сполуки 2 (15,9 г, 89 ммоль) в етилендихлориді (160 мл). Забезпечували досягнення реакційною сумішшю КТ, потім нагрівали зі зворотним холодильником, потім витримували протягом 1 години та обережно додавали диметилформамід (1 краплю). Хід реакції контролювали за допомогою ТІ С. Після завершення реакції реакційну суміш концентрували в вакуумі з одержанням маслянистої маси. Розчин хлорангідриду в дихлорметані (ОСМ) (30 мл) додавали до розчину (К)-1-(нафталін-1-іл)етанаміну (15,3 г, 89 ммоль) та триетиламіну (15,5 мл, 112 ммоль) в ОСМ (130 мл) при 0"С. Потім реакційну суміш перемішували протягом 1 години при 0"С. Хід реакції контролювали за допомогою ТІ С. Реакційну суміш розводили водою (25 мл) і екстрагували за допомогою ОСМ (50 мл Х 3). Об'єднану органічну фазу сушили над Ма5О» та концентрували при пониженому тиску з одержанням названої сполуки (29 г, 9895). Маса/заряд 331,9.

Проміжна сполука 4 (!Я)-М-(А)-Хроман-2-ілметил)-1-(нафталін-1-іл)уетанамін

СОТ о

Н

До розчину проміжної сполуки З (11,6г, 35, ммоля) в тетрагідрофурані (ТНЕ) (90 мл) додавали комплекс боран-диметилсульфід (8,9 мл, 89 ммоль, 10 М) при 09С. Забезпечували досягнення реакційною сумішшю КТ, потім нагрівали до 70"С і далі витримували протягом 2 годин. Хід реакції контролювали за допомогою ТІ С. Реакційну суміш охолоджували до 0"С та

Зо дуже повільно додавали 1:1 розчин НОСІ (15 мл). Після гасіння реакційну суміш нагрівали до 90"7С ї далі витримували протягом 1 години. ТНЕ відганяли у вакуумі та одержаний залишок охолоджували до 0"С та підкислювали 2 М розчином МаонН. Продукт екстрагували етилацетатом (50 мл Х 3) та промивали водою (25 мл Х 2) і сольовим розчином (25 мл).

Об'єднаний органічний шар сушили над Ма»5О4 і випарювали при пониженому тиску з одержанням названої сполуки у вигляді маслянистої маси (11 г, 97905). Маса/заряд 318,1.

Проміжна сполука 5

Трет-бутил((К)-хроман-2-ілметил)(К)-1-(нафталін-1-іл)уетил)укарбамат оовасі

До розчину проміжної сполуки 4 (11 г, 34,7 ммоля) в ацетонітрилі (90 мл) додавали ди-трет- бутилдикарбонат (9,7 мл, 41,6 ммоля), розчин нагрівали до 50"С і витримували протягом ночі.

Хід реакції контролювали за допомогою ТІ С. Реакційну суміш охолоджували до КТ і органічний розчинник випарювали при пониженому тиску. Залишок розчиняли в етилацетаті (50 мл Х2) і промивали водою (25 мл), а потім сольовим розчином (20 мл). Органічний шар відділяли, сушили над Маг5О» і концентрували при пониженому тиску з одержанням названої сполуки у вигляді маслянистої маси (13,9 г, 9695). Маса/заряд 417,3.

Проміжна сполука 6

Трет-бутил((К)-1-(нафталін-1-іл)уетил)у((К)-4-оксохроман-2-ілуметил)укарбамат

Ге) у оо ок

Суміш проміжної сполуки 5 (13,7 г, 32,8 ммоля), сульфату магнію (9,5 г, 79 ммоль) в ацетоні (160 мл) та воді (80 мл) охолоджували до 09С. До неї порціями додавали КМпох (28,5 г, 180 ммоль) протягом 1 години при 0-57С. Потім забезпечували досягнення реакційною сумішшю

КТ, а потім перемішували протягом 16 годин. Хід реакції контролювали за допомогою ТІСс.

Реакційну масу фільтрували і фільтрат екстрагували в етилацетаті (100 мл Х 2). Об'єднаний органічний шар промивали насиченим розчином сульфіту натрію (30 мл), а потім водою (50 мл) та сольовим розчином (40 мл). Органічний шар відділяли, сушили над Ма250Ох і концентрували.

Потім його очищали за допомогою флеш-хроматографії з використанням суміші 5905 етилацетату в гексані в якості елюенту з одержанням названої сполуки (9,6 г, 6895). Маса/заряд 454,1 у вигляді Ман.

Проміжна сполука 7 (28)-2-«(Трет-бутоксикарбоніл)у (К)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)-4а,ва-дигідро-2Н- хромен-4-ілтрифторметансульфонат о : Фе її - Вос

ОТ

До розчину проміжної сполуки б (0,9г, 2,09 ммоля) в ТНЕ (5 мл) додавали біс(триметилсиліл)амід калію (0,6 г, 3,13 ммоля) при -78"С і перемішували протягом 1 години при тій же температурі. Додавали 1,1,1-трифтор-М-феніл-М- (трифторметил)сульфоніл)метансульфонамід (0,89 г, 2,5 ммоля) при -78"С в атмосфері азоту.

Хід реакції контролювали за допомогою ТІ С. До цієї реакційної суміші додавали воду (З мл) при -18"С, потім дозволяли їй досягнути КТ. Реакційну масу екстрагували діетиловим етером (25 мл

Х 2), промивали водою (25 мл Х 2), а потім сольовим розчином (10 мл), сушили над Маг50: і концентрували при пониженому тиску з одержанням неочищеного продукту. Його очищали за допомогою флеш-хроматографії з використанням 595 етилацетату в гексані з одержанням названої сполуки (0,9 г, 7790 вихід). Маса/заряд 586,1 у вигляді Маші.

Проміжна сполука 8 (5)-Хроман-2-карбонова кислота в) се

Коо)

Названу сполуку відділяли згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 2, із проміжної сполуки 1 ї (5)-(-)-1-фенілпропіламіну в якості засобу, що розділює.

Маса/заряд 178.

Проміжна сполука 9 (5)-2-««Трет-бутоксикарбонілу (К)-1-(нафталін-1-іл)уетил)аміно)метил)-2Н-хромен-4- ілтрифторметансульфонат о Ба 4 обо от АС

Названу сполуку одержували у п'ять етапів.

Етап 1. Здійснення реагування проміжної сполуки 8 з (К)-1-(нафталін-1-іл)етанаміном згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 3.

Етап 2. Відновлення проміжної сполуки етапу 1 з використанням комплексу боран- диметилсульфід згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 4.

Етап 3. Захист за допомогою ВОС проміжної сполуки етапу 2 з використанням ВОС ангідриду в присутності ацетонітрилу згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 5.

Етап 4. Окиснення проміжної сполуки етапу З з використанням КМпох згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 6.

Етап 5. Обробка проміжної сполуки етапу 4 1,1,1-трифтор-М-феніл-М- (трифторметил)сульфоніл)уметансульфонамідом в присутності КНМО5 згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 7. Маса/заряд 586,1 у вигляді Ман.

Проміжна сполука 10 (8)-2-«(«Трет-бутоксикарбоніл) (К)-1-(4-фтор-3-метоксифеніл)етил)аміно)метил)-2Н-хромен- 4-ілтрифторметансульфонат

ІФ) СС зовавга от А

Названу сполуку одержували у п'ять етапів.

Етап 1. Одержання сполуки 2 і відповідного (К)-1-(4-фтор-З3-метоксифеніл)етанаміну гідрохлориду згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 3.

Етап 2. Відновлення проміжної сполуки етапу 1 з використанням комплексу боран- диметилсульфід згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 4.

Етап 3. Захист проміжної сполуки етапу 2 за допомогою ВОС шляхом реагування з ВОС ангідридом в присутності ацетонітрилу згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 5.

Етап 4. Окиснення проміжної сполуки етапу З використанням КМпох згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 6.

Етап 5. Одержання названої сполуки шляхом реагування проміжної сполуки з 1,1,1-трифтор-

М-феніл-М-«(трифторметил)сульфонілуметансульфонамідом в присутності КНМОБЗ згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 7. Маса/заряд 584,1 у вигляді Мак.

Проміжна сполука 11 (8)-2-«(«Трет-бутоксикарбоніл) (К)-1-(4-фторнафталін-1-іл)етил)іаміно)уметил)-2Н-хромен-4- ілтрифторметансульфонат

І шо

А оо Е от МС

Зо Названу сполуку одержували у п'ять етапів.

Етап 1. Здійснювали реагування проміжної сполуки 2 з відповідним (К)-1-(4-фторнафталін-1- іл)етанаміну гідрохлоридом згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки

З.

Етап 2. Проміжну сполуку етапу 1 піддавали реакції відновлення з використанням комплексу боран-диметилсульфід згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 4.

Етап 3. Проміжну сполуку етапу 2 захищали за допомогою ВОС шляхом реагування з ВОС ангідридом в ацетонітрилі згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 5.

Етап 4. Проміжну сполуку етапу З піддавали реакції окиснення з використанням КМпОо- згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 6.

Етап 5. Здійснювали реагування проміжної сполуки 4 з 1,1,1-трифтор-М-феніл-М- (трифторметил)сульфоніл)уметансульфонамідом в присутності КНМО5З згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 7. Маса/заряд 481,7 (т-100).

Проміжна сполука 12 (5)-2-(Хроман-2-іл)оцтова кислота (9) с й

До розчину проміжної сполуки 8 (0,5 г, 2,81 ммоля) в етилендихлориді (10 мл) по краплях додавали тіонілхлорид (035 мл, 4,77 ммоля) при 0"С. Суміш нагрівали зі зворотним холодильником і витримували протягом 1 години. Хід реакції контролювали за допомогою ТІ С.

Реакційну суміш концентрували в вакуумі з одержанням маслянистої маси (0,55 г).

До розчину (5)-хроман-2-карбонілхлориду (0,2 г, 1,02 ммоля) в сухому ТНЕ (5 мл) повільно додавали триєтиламін (0,28 мл, 2,03 ммоля) при 0"С. Через 10 хвилин додавали триметилсилілдіазометан (1 мл, 2,03 ммоля, 2 М). Хід реакції контролювали за допомогою ТІ С, після завершення реакції реакційну суміш розводили водою (5 мл) і екстрагували етилацетатом (ІОмл Х 3). Об'єднану органічну фазу сушили над Ма»5О»:, концентрували в вакуумі з одержанням неочищеного (5)-2-(хроман-2-іл)-2-оксоетандіазонію (0,16 г, вихід 7790).

До розчину бензоату срібла (0,047 г, 0,20 ммоля) в 1,4-діоксані (5 мл) та воді (1 мл) додавали триєтиламін (0,28 мл, 2,03 ммоля) при 0"С. Через 10 хвилин повільно додавали (5)-2- (хроман-2-іл)-2-оксоетандіазоній (0,16 г, 0,79 ммоля) при 0"С. Реакційній суміші дозволяли досягнути КТ і витримували протягом ночі. Хід реакції контролювали за допомогою ТІ С, після завершення реакції суміш розводили водою (5 мл) та підкисляли за допомогою 1:1 НС, екстрагували етилацетатом (10 мл Х 3). Об'єднану органічну фазу сушили над Ма250», концентрували в вакуумі з одержанням неочищеного продукту. Здійснювали подальше очищення з використанням флеш-хроматографії (2095 етилацетат в н-гексані) з одержанням названої сполуки (60 мг, 30,79 вихід). Маса/заряд 192,13.

Проміжна сполука 13 (8)-2-(2-(Трет-бутоксикарбоніл)у (К)-1-(нафталін-1-іл/уетил)аміно)етил)-2Н-хромен-4- ілтрифторметансульфонат ос

Оу

С с

ОТ

Названу сполуку одержували у п'ять етапів.

Етап 1. Проміжну сполуку 12 поєднували з (К)-1-(нафталін-1-іл)етанаміном згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 3.

Етап 2. Вищезгадану проміжну сполуку етапу 1 піддавали реакції відновлення з використанням комплексу боран-диметилсульфід згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 4.

Етап 3. Вищезгадану проміжну сполуку етапу 2 піддавали захисту за допомогою ВОС з використанням ВОС ангідриду в ацетонітрилі згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 5.

Етап 4. Проміжну сполуку етапу З окисляли з використанням КМпоОх згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 6.

Етап 5. Нарешті здійснювали реагування вищезгаданої проміжної сполуки етапу 4 з 1,1,1- трифтор-М-феніл-М-(трифторметил)сульфоніл)уметансульфонамідом в присутності КНМО5 згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 7. Маса/заряд 478,0 (т-100).

Проміжна сполука 14 (А)-2-(Хроман-2-іл)оцтова кислота

Ге) Н

СО

Названу сполуку одержували згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 12, із проміжної сполуки 2. Маса/заряд 192,13.

Проміжна сполука 15 (5)-2-(2-(Трет-бутоксикарбоніл) (К)-1-(нафталін-1-іл)уетил)іаміно)детил)-2Н-хромен-4- ілтрифторметансульфонат

Вос (о) М воша

ОТ

Названу сполуку одержували у п'ять етапів.

Етап 1. Проміжну сполуку 14 поєднували з (Н)-1-(нафталін-1-іл)етанаміном згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 3.

Етап 2. Вищезгадану проміжну сполуку етапу 1 піддавали реакції відновлення з використанням комплексу боран-диметилсульфід згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 4.

Етап 3. Вищезгадану проміжну сполуку етапу 2 піддавали захисту за допомогою ВОС з використанням ВОС ангідриду в ацетонітрилі згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 5.

Етап 4. Проміжну сполуку етапу З окисляли з використанням КМпоОх згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 6.

Етап 5. Нарешті здійснювали реагування вищезгаданої проміжної сполуки етапу 4 з 1,1,1- трифтор-М-феніл-М-(трифторметил)сульфоніл)уметансульфонамідом в присутності КНМО5 згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 7. Маса/заряд 478 (т-100).

Проміжна сполука 16 (2)-Метилхроман-2-карбоксилат (в)

До розчину проміжної сполуки 2 (15 г, 84 ммоля) в метанолі (140 мл) додавали тіонілхлорид (15,36 мл, 210 ммоль) при 02С і суміш нагрівали до 652С і витримували протягом 1 години. Хід реакції контролювали за допомогою ТІ С. Реакційну суміш випарювали і гасили насиченим розчином бікарбонату натрію. Водний шар екстрагували етилацетатом (50 мл Х 2). Об'єднаний органічний шар промивали водою (50 мл), а потім сольовим розчином (25 мл). Органічний шар сушили над Ма»5Ох і випарювали при пониженому тиску з одержанням безбарвної маслянистої маси (15,6 г, 96965). Маса/заряд 192,8.

Проміжна сполука 17 (В)-Хроман-2-карбальдегід о

Со

До розчину проміжної сполуки 16 (15,6 г, 81 ммоль) в суміші сухого толуолу (120 мл) та ОСМ (30 мл) по краплях додавали ОІВАЇ--Н (85 мл, 85 ммоль, 1 М) при -65"С, а потім перемішували протягом 2 годин при тій же температурі. Хід реакції контролювали за допомогою ТіСс.

Реакційну суміш гасили метанолом (15 мл) при -65"С і забезпечували досягнення КТ, фільтрували через целіт, розводили водою (50 мл). Її екстрагували етилацетатом (50 мл Х 2), промивали водою (25 мл) і сольовим розчином (25 мл), сушили над Маг5Ох і концентрували при пониженому тиску з одержанням неочищеного продукту. Цей неочищений продукт далі очищали за допомогою флеш-хроматографії (2095 етилацетат в гексані) з одержанням названої сполуки (12,5 г, 9595). Маса/заряд 162,94.

Проміжна сполука 18 (А,Е)-Етил-3-(хроман-2-іл)акрилат (в) сот

Розчин проміжної сполуки 17 (112 г, 69,1 ммоля) та етил-2- (трифенілфосфораніліден)ацетату (26,5 г, 76 ммоль) в толуолі (115 мл) нагрівали до 1109С і витримували протягом З годин. Хід реакції контролювали за допомогою ТІ С. Забезпечували досягнення реакційною сумішшю КТ, потім розводили водою (50 мл) і екстрагували етилацетатом (50 мл Х 3). Об'єднаний органічний шар промивали водою (50 мл), а потім сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма»5Ох і концентрували з одержанням неочищеного продукту. Потім неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (1090 етилацетат в гексані) з одержанням названої сполуки у вигляді безбарвної маслянистої маси (111 г, 69,295). Маса/заряд 232,11.

Проміжна сполука 19 (А)-Етил-3-(хроман-2-іл)пропаноат ів) сСрут

До суспензії 1095 паладію на вугіллі (2,1 г, 5095 вологість) в етанолі (10 мл) обережно додавали проміжну сполуку 18 (11,1 г, 47,8 ммоля) в етанолі (100 мл) та суміш перемішували протягом ночі під тиском балона водню. Хід реакції контролювали за допомогою ТІ С. Реакційну суміш фільтрували через целіт та фільтрат концентрували з одержанням неочищеного продукту у вигляді безбарвної маслянистої маси (11,1 г, 9995). Маса/заряд 234 4.

Проміжна сполука 20 (А)-3-(«Хроман-2-іл)/пропанова кислота (е)

До розчину проміжної сполуки 19 (11,1 г, 47,4 ммоля) в ТНЕ (100 мл), метанолі (100 мл) та воді (10 мл) додавали гідрат гідроксиду літію (2,98 г, 71,1 ммоля). Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при КТ. Хід реакції контролювали за допомогою ТІ С. Реакційну суміш концентрували в вакуумі, потім охолоджували до 02С та підкисляли розведеним розчином

НС. Суміш екстрагували етилацетатом (50 мл Х 2), промивали водою (50 мл Х 2), а потім сольовим розчином (50 мл), сушили над Маг50О5 і концентрували в вакуумі з одержанням білої твердої речовини (9,2 г, 9495). Маса/заряд 206,17.

Проміжна сполука 21 (5)-2-(3-(Трет-бутоксикарбоніл)у (К)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)пропіл)-2Н-хромен-4- ілтрифторметансульфонат

РИМ у - Вос

От

Названу сполуку одержували у п'ять етапів.

Етап 1. Проміжну сполуку 20 поєднували з (К)-1-(нафталін-1-іл)етанаміном згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 3.

Етап 2. Вищезгадану проміжну сполуку етапу 1 піддавали реакції відновлення з використанням комплексу боран-диметилсульфід згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 4.

Етап 3. Вищезгадану проміжну сполуку етапу 2 піддавали захисту за допомогою ВОС з використанням ВОС ангідриду в ацетонітрилі згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 5.

Етап 4. Проміжну сполуку етапу З окисляли з використанням КМпоОх згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 6.

Етап 5. Нарешті здійснювали реагування вищезгаданої проміжної сполуки етапу 4 з 1,1,1-

Зо трифтор-М-феніл-М-(трифторметил)сульфонілуметансульфонамідом в присутності КНМО5 згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 7. Маса/заряд 491,4 (М-100).

Проміжна сполука 22 (5)-Метилхроман-2-карбоксилат (в) сою

Названу сполуку одержували згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 16, із проміжної сполуки 8. Маса/заряд 192,2.

Проміжна сполука 23 (5)-Хроман-2-карбальдегід

Ї

Со

Названу сполуку одержували згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 17, із проміжної сполуки 22. Маса/заряд 163.

Проміжна сполука 24 (8)-2-(3-(Трет-бутоксикарбоніл)у (К)-1-(нафталін-1-іл/уетил)аміно)пропіл)-2Н-хромен-4- ілтрифторметансульфонат

Зо

(Ф) тм Ту - Вос

ОТ

Названу сполуку одержували у вісім етапів.

Етап 1. Здійснювали реагування проміжної сполуки 23 З етил-2- (трифенілфосфораніліден)ацетатом згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 18.

Етап 2. Вищезгадану проміжну сполуку етапу 1 піддавали гідрогенуванню з 1095 паладію згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 19.

Етап 3. Вищезгадану проміжну сполуку етапу 2 гідролізували в присутності гідроксиду літію згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 20.

Етап 4. Проміжну сполуку етапу З конденсували з (К)-1-(нафталін-1-іл)/етанаміном згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 3.

Етап 5. Вищезгадану проміжну сполуку етапу 4 піддавали реакції відновлення з використанням комплексу боран-диметилсульфід згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 4.

Етап 6. Проміжну сполуку етапу 5 захищали за допомогою ВОС шляхом реагування з ВОС ангідридом в ацетонітрилі згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 5.

Етап 7. Проміжну сполуку етапу 6 піддавали реакції окиснення з використанням КМпО4 згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 6.

Етап 8. Здійснювали реагування проміжної сполуки етапу 7 з 1,1,1-трифтор-М-феніл-М- (трифторметил)сульфоніл)уметансульфонамідом в присутності КНМО5 згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 7. Маса/заряд 491,4 (М-100).

Проміжна сполука 25 (5)-2-(2-(Трет-бутоксикарбоніл)у(К)-1-(4-фторнафталін-1-іл/уетил)аміно)етил)-2Н-хромен-4- ілтрифторметансульфонат ос й о) М

Соло

ОТ

Названу сполуку одержували у п'ять етапів.

Етап 1. Проміжну сполуку 14 поєднували з (К)-1-(4-фторнафталін-1-іл)уетанаміну гідрохлоридом згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 3.

Етап 2. Вищезгадану проміжну сполуку етапу 1 піддавали реакції відновлення з

Зо використанням комплексу боран-диметилсульфід згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 4.

Етап 3. Вищезгадану проміжну сполуку етапу 2 піддавали захисту за допомогою ВОС з використанням ВОС ангідриду в ацетонітрилі згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 5.

Етап 4. Проміжну сполуку етапу З окисляли з використанням КМпоОх згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 6.

Етап 5. Нарешті здійснювали реагування вищезгаданої проміжної сполуки етапу 4 з 1,1,1- трифтор-М-феніл-М-(трифторметил)сульфоніл)уметансульфонамідом в присутності КНМО5 згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 7. Маса/заряд 617,8 у вигляді

Ма-1.

Проміжна сполука 26 (8)-2-(2-(Трет-бутоксикарбоніл) (К)-1-(4-фторнафталін-1-іл)етил)аміно)етил)-2Н-хромен-4- ілтрифторметансульфонат ос й (в) м М овшае

ОТ

Названу сполуку одержували у п'ять етапів.

Етап 1. Проміжну сполуку 12 поєднували з (К)-1-(4-фторнафталін-1-іл)уетанаміну гідрохлоридом згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 3.

Етап 2. Вищезгадану проміжну сполуку етапу 1 піддавали реакції відновлення з використанням комплексу боран-диметилсульфід згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 4.

Етап 3. Вищезгадану проміжну сполуку етапу 2 піддавали захисту за допомогою ВОС з використанням ВОС ангідриду в ацетонітрилі згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 5.

Етап 4. Проміжну сполуку етапу З окисляли з використанням КМпоОх згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 6.

Етап 5. Нарешті здійснювали реагування вищезгаданої проміжної сполуки етапу 4 з 1,1,1- трифтор-М-феніл-М-(трифторметил)сульфоніл)уметансульфонамідом в присутності КНМО5 згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 7. Маса/заряд 617,8 у вигляді

Ма-1.

Проміжна сполука 27 (5)-2-(2-(Трет-бутоксикарбоніл)у(К)-1-(4-фтор-3-метоксифеніл)етил)аміно)етил)-2Н-хромен- 4-ілтрифторметансульфонат Е

Вос о); М о ря

ОТ

Названу сполуку одержували у п'ять етапів.

Етап 1. Проміжну сполуку 14 поєднували з (К)-1-(4-фтор-3-метоксифеніл)етанаміну гідрохлоридом згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 3.

Етап 2. Вищезгадану проміжну сполуку етапу 1 піддавали реакції відновлення з використанням комплексу боран-диметилсульфід згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 4.

Етап 3. Вищезгадану проміжну сполуку етапу 2 піддавали захисту за допомогою ВОС з використанням ВОС ангідриду в ацетонітрилі згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 5.

Етап 4. Проміжну сполуку етапу З окисляли з використанням КМпоОх згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 6.

Етап 5. Нарешті здійснювали реагування вищезгаданої проміжної сполуки етапу 4 з 1,1,1- трифтор-М-феніл-М-(трифторметил)сульфоніл)уметансульфонамідом в присутності КНМО5 згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 7. Маса/заряд 576.

Проміжна сполука 28 (8)-2-(2-(Трет-бутоксикарбоніл) (К)-1-(4-фтор-3-метоксифеніл)етил)аміно)етил)-2Н-хромен- 4-ілтрифторметансульфонат Е ос (Ф) У М о ра -

ОТ

Названу сполуку одержували у п'ять етапів.

Етап 1. Проміжну сполуку 12 поєднували з (К)-1-(4-фтор-3-метоксифеніл)етанаміну гідрохлоридом згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 3.

Етап 2. Вищезгадану проміжну сполуку етапу 1 піддавали реакції відновлення з використанням комплексу боран-диметилсульфід згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 4.

Етап 3. Вищезгадану проміжну сполуку етапу 2 піддавали захисту за допомогою ВОС з використанням ВОС ангідриду в ацетонітрилі згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 5.

Етап 4. Проміжну сполуку етапу З окисляли з використанням КМпох згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 6.

Етап 5. Нарешті здійснювали реагування вищезгаданої проміжної сполуки етапу 4 з 1,1,1- трифтор-М-феніл-М-(трифторметил)сульфоніл)уметансульфонамідом в присутності КНМО5 згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 7. Маса/заряд 576.

Проміжна сполука 29 (5)-2-(3-(Трет-бутоксикарбоніл)у(К)-1-(4-фторнафталін-1-іл/уетил)аміно)пропіл)-2Н-хромен-4- ілтрифторметансульфонат

ІФ) б - Вос Е

ОТ

Названу сполуку одержували у п'ять етапів.

Етап 1. Проміжну сполуку 20 конденсували (К)-1-(4-фторнафталін-1-іл)уетанаміну гідрохлоридом згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 3.

Етап 2. Вищезгадану проміжну сполуку етапу 1 піддавали реакції відновлення з використанням комплексу боран-диметилсульфід згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 4.

Етап 3. Проміжну сполуку етапу 2 захищали за допомогою ВОС шляхом реагування з ВОС ангідридом в ацетонітрилі згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 5.

Етап 4. Проміжну сполуку етапу З піддавали реакції окиснення з використанням КМпОо- згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 6.

Етап 5. Здійснювали реагування проміжної сполуки етапу 4 з 1,1,1-трифтор-М-феніл-М- (трифторметил)сульфоніл)уметансульфонамідом в присутності КНМО5 згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 7. Маса/заряд 509,6 (М-100).

Проміжна сполука 30 (5)-2-(3-(Трет-бутоксикарбоніл)у (К)-1-(4-фтор-3-метоксифеніл)етил)аміно)пропіл)-2Н- хромен-4-ілтрифторметансульфонат (в) Фе

Со Е

ОТ

Названу сполуку одержували у п'ять етапів.

Етап 1. Проміжну сполуку 20 конденсували з (К)-1-(4-фтор-3-метоксифеніл)етанаміну гідрохлоридом згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 3.

Зо Етап 2. Вищезгадану проміжну сполуку етапу 1 піддавали реакції відновлення з використанням комплексу боран-диметилсульфід згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 4.

Етап 3. Проміжну сполуку етапу 2 захищали за допомогою ВОС шляхом реагування з ВОС ангідридом в ацетонітрилі згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 5.

Етап 4. Проміжну сполуку етапу З піддавали реакції окиснення з використанням КМпОо- згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 6.

Етап 5. Здійснювали реагування проміжної сполуки етапу 4 з 1,1,1-трифтор-М-феніл-М- (трифторметил)сульфоніл)уметансульфонамідом в присутності КНМО5 згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 7. Маса/заряд 489,8 (М-100).

Проміжна сполука 31

Метил-5-(28)-2-((трет-бутоксикарбоніл)(К)-1-(нафталін-1-іл)уетил)іаміно)уметил)хроман-4- іл)-2-фторбензоат и о

Вос

СХ в.

Е (Ф)

Етап 1. Метил-5-(В8)-2-((трет-бутоксикарбоніл)у(К)-1-(нафталін-1-іл)уетил)іаміно)метил)-2Н- хромен-4-іл)-2-фторбензоат

Проміжну сполуку 7 (0,850 г, 1,503 ммоля) розчиняли в толуолі (5 мл), етанолі (5 мл) та воді (0,5 мл), потім додавали (4-фтор-3-(метоксикарбоніл)уфеніл/боронову кислоту (0,45г, 2,254 ммоля) і МагСбОз (0,478 г, 4,51 ммоля) в атмосфері азоту. Через 20 хвилин додавали тетракіс(трифенілфосфан)паладію(0) (Ра(РАзР)«) (0,087 г, 0,075 ммоля) з продуванням азотом.

Реакційну суміш нагрівали до 659С, а потім витримували протягом 1 години. Хід реакції контролювали за допомогою ТІ С. Відділену від реакційної маси тверду речовину фільтрували через целіт. Фільтрат екстрагували етилацетатом (25 мл Х 2) і промивали водою (15 мл) і сольовим розчином (15 мл). Органічний шар сушили над Ма»5О4 і концентрували при пониженому тиску з одержанням неочищеного продукту. Неочищену сполуку очищали за допомогою флеш-хроматографії (595 етилацетат в гексані) з одержанням названої сполуки у вигляді твердої речовини (0,72 г, 85905 вихід). Маса/заряд 467,1.

Етап 2. Метил-5-(2Н8)-2-((трет-бутоксикарбонілу(К)-1-(нафталін-1-ілуетил) аміно)метил)хроман-4-іл)-2-фторбензоат

До перемішуваного розчину проміжної сполуки етапу 1 (0,7 г, 1,242 ммоля) в метанолі (10 мл) обережно додавали 1095 паладій на вугіллі (150 мг) в метанолі (5 мл) і суміш перемішували протягом ночі під тиском балона водню. Хід реакції контролювали за допомогою

ТС. Реакційну суміш фільтрували через целітний шар і фільтрат концентрували з одержанням неочищеного продукту (0,7г, вихід 10095). Одержували названу сполуку у вигляді діастереомерної суміші з різним діастереомерним співвідношенням(и). Маса/заряд 469,2 (М- 100).

Наведені нижче проміжні сполуки 32-96, зазначені в таблиці 1, одержували у два етапи.

Етап 1. Синтез проміжної хроменової сполуки (приєднання С-б): о Земтв, - Вос ох ост (Ка ; де Кг являє собою заміщений або незаміщений арил; Х, 7, Кі, п' та д' визначені в даному документі вище.

Проміжну хроменову сполуку одержували за допомогою наступної процедури.

Проміжну трифлатну сполуку, наприклад, будь-яку з проміжної сполуки 7, проміжних сполук

Зо 9-11, проміжної сполуки 13, проміжної сполуки 15, проміжної сполуки 21 або проміжних сполук 24-30 розчиняли в суміші толуолу, етанолу та води. Потім додавали необов'язково заміщену фенілборонову кислоту та Маг2СбОз в атмосфері азоту та перемішували протягом 30 хвилин. До цієї реакційної суміші додавали Ра(РПзР) « при продуванні азотом, потім нагрівали до 659 і далі витримували протягом 1 години. Хід реакції контролювали за допомогою ТІ С. Реакційну суміш охолоджували до КТ і фільтрували через целітний шар. Фільтрат екстрагували етилацетатом і промивали водою, а потім сольовим розчином. Органічний шар сушили над Маг»505 і концентрували при пониженому тиску з одержанням неочищеного продукту. Потім цю неочищену сполуку очищали за допомогою флеш-хроматографії з одержанням названої сполуки.

Етап 2. Синтез проміжної хроманової сполуки (відновлення за подвійним зв'язком): о :

Земтвь

Вос

Тх сини (Ка де Кг являє собою заміщений або незаміщений арил; Х, 7, Кі, п' та д' визначені в даному документі вище.

Проміжну хроманову сполуку одержували за допомогою наступної процедури.

До перемішуваного розчину вищезгаданої проміжної сполуки етапу 1 в метанолі обережно додавали 1095 паладій на вугіллі в метанолі і суміш перемішували протягом ночі під тиском балона водню. Хід реакції контролювали за допомогою ТІ С. Реакційну суміш фільтрували через целітний шар і фільтрат концентрували з одержанням неочищеного продукту. На цьому етапі названі сполуки діастереомерів одержували при різних діастереомерних співвідношеннях.

Проміжні сполуки 32-96, зазначені нижче в таблиці 1, одержували у вигляді діастереомерної суміші з різними діастереомерними співвідношеннями згідно з процедурою, описаною на етапі 1, а потім на етапі 2.

Таблиця 1

Проміжна Структура Проміжна Структура сполука Маса (маса/заряд) сполука Маса (маса/заряд) 32 - Ф З3 - Ф чова зва? вх в;

СХ в. СК в. (о) (о) 452,2 (М-100 509,69 (М-55 й че й че човав ов

СХ. в. СХ в. (в) в) 509,69 (М-55) 509,69 (М-55 й че Й че черви? чора?

СК в щі (о; Ге) 479,56 (М-100 594,5 й ДІ й ДІ ов чор оо о2чо р.а Е А.

СА в. СК о. (в) ЕЕ о /х 488,1 (М-100 591,95 | )

Продовження табл. 1

Проміжна Структура Проміжна Структура сполука Маса (маса/заряд) сполука Маса (маса/заряд)

Й вОшши чо о) Я о : чеорав чорав

Е Ж Ф Я

СК о. о. 6) (в) 480,1 (М-100) 484,2 (М-100

Й Зешши че

Фовае зова (6) р оо

Ок р о)

СЕз О т 620 (в) 463,1 (М-100 о Я о : чера? чзорвав оо г Ж Ф ра

Ф о. ї Ше

ІФ) о 470,2 (М-100) 470,2 (М-100 46 - Ф 47 - Ф ово човае оо о Ге) й Ф Ук ра о. Ф о 470 зм 100 о о 2 (МО) 480,68 (М-100 о й о : черви чера То о. ра ра Ф ра

Фо 5. (о) о - 480,68 (М-100 180,68 (М-100)

Зб

Продовження табл. 1

Проміжна Структура Проміжна Структура сполука Маса (маса/заряд) сполука Маса (маса/заряд) й ДІ Й ДІ човае човае (в) (в) 496 (М-100 496,1 (М-100

Й ДІ Й че човае зва

Ф Хе Ф Е тл- ор ор

Е Ге) (о; 500 (М-100 500 (М-100 54 - Ф 55 - Ф зова зрив ра є Ф А-

Ф о. ор»

Е отр о о 5ОО (М-100) 500 (М-100 й че Й че го) я : черав черв дл а о Ф А ть о. то7то 555,2 (М-55 511,9 (М-39)

Й ешши че чор чзова?

Ф ФО

Зоо оо 466,2 (М-100 620,1

Продовження табл. 1

Проміжна Структура Проміжна Структура сполука Маса (маса/заряд) сполука Маса (маса/заряд) шОшши че

ОС шо о шо й А. о Фі т

Е Е рай

Того 7 від 488,1 (М-100 " 62 - Ф 63 - Ф чова? зора?

Е А Фу тл- с ; -

Того й во 32 469,3 (М-100 " 64 й Ф 65 : Ф човце зов 8 Фе у за то7то оо 526 (М-69 500 (М-100 ши о ; ом

М чорав зва

А ло ре, їуО о (в) 494,1 (М-100) 466,1 (М-100

Продовження табл. 1

Проміжна Структура Проміжна Структура сполука Маса (маса/заряд) сполука Маса (маса/заряд) о М ; сі О. усе й Ф

А ших осо АЖ

От ре ва С в. 563,3 Е О 469,2 (М-100 (Ф) се А о Ко - "А чзерав човав ві щі СК в. (в) о 463,1 (М-100) 451,7 (М-100 72 - Ф 73 :

Фора орав (о) оо осо 526 (М-69) 463,6 (М-100 74 е 75 В (в) ЄС Ф (о) С 8 оо Е о А Й

ОСТ тр» о. у

Ге) 463,6 (М-100) 463,6 (М-100 76 Е 77 І ов чевав (в) АХ Е оо Е ще л- - СА. о в) 463,6 (М-100 і ) 463,6 (М-100

Продовження табл. 1

Проміжна Структура Проміжна Структура сполука Маса (маса/заряд) сполука Маса (маса/заряд) 78 - Ф 79 ї е Ге) Ж вра зоро: ото Е Ф -5 с 0 і)

Ф о. т і) о 5О0 (М-100) 484,29 (М-100 81 о» я 8 че сечо с

Ге) тд, Фо її го 4841 (М-1 484,1 (М-100) Ват (М7То0) 82 83 я во (Ф) Ге) (о! 8 Ме зош ССО щ. Ф

Ге)

Ге! - 480,1 (М-100) о 480,1 (М-100 84 я 85

Ше й я Е сто сао о. се : о.

Й (в) 495 497,7 (М-100) 87 - (о) в ля з сс у зош СО й (в) (в) 497,7 (М-100 600 (Ма-1

Продовження табл. 1

Проміжна Структура Проміжна Структура сполука Маса (маса/заряд) сполука Маса (маса/заряд) 88 ЗИ ото е Ф о. р»0 Е о М ї ФІ ще

СО А

Фу Фі о. о. БЕ ОО о 498,56 (М-100) 600 (Ма--1 воші що (АХ в. (А. м. о 498,5 ів) 6 (М-100 493,2 (М-100) 92 - Ф 93 о : о шви ; (я ве й воша для

С рю (А м. - 4 (о) 492 М-1 493,2 (М-100 92,56 (М"100) 94 Е Ф 95 Е Ф зов зов ото ото 511,8 (М-100 497,7 (М-100

Со о оо Е

С. о 511

М-100

Проміжна сполука 97 3-(28,45)-2-((Трет-бутоксикарбоніл)у (К)-1-(нафталін-1-іл)/етил)аміно)метил)хроман-4-іл)- 2,6-диметилбензойна кислота

ОК о і

Сон в)

Етап 1. 3-(8)-2-«(Трет-бутоксикарбоніл) (К)-1-(нафталін-1-іл)уетил)іаміно)метил)-2Н-хромен- 4-іл)-2,6-диметилбензойна кислота

Проміжну сполуку 7 (0,32 г, 0,57 ммоля) розчиняли в толуолі (5 мл), етанолі (5 мл) і воді (0,5 мл), потім додавали (3-(бензилокси)карбоніл)-2,4-диметилфеніл)боронову кислоту (0,2 г, 0,57 ммоля) і МагСОз (0,18 г, 1,7 ммоля) в атмосфері азоту. Реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин, потім додавали Ра(РизР)4 (0,03 г, 0,028 ммоля) при продуванні азотом.

Реакційну суміш нагрівали до 659С, а потім витримували протягом 1 години. Хід реакції контролювали за допомогою ТІ С. Реакційну суміш охолоджували до КТ і фільтрували через целіт. Фільтрат екстрагували етилацетатом (25 мл Х 2) і промивали водою (15 мл) і сольовим розчином (15 мл). Органічний шар сушили над Маг50О» і концентрували при пониженому тиску з одержанням неочищеного продукту. Неочищену сполуку очищали за допомогою флеш- хроматографії (596 етилацетат в гексані) з одержанням названої сполуки у вигляді твердої речовини (0,25 г, 67,3905 вихід). Маса/заряд 654,7.

Етап 2. 3-(28,45)-2-((Трет-бутоксикарбоніл) ((К)-1-(нафталін-1-іл)уетил)іаміно)метил)хроман- 4-іл)-2,6-диметилбензойна кислота

До перемішуваного розчину проміжної сполуки етапу 1 (0,25 г, 0,38 ммоля) в метанолі (5 мл) обережно додавали 1095 паладій на вугіллі (40 мг) в метанолі (5 мл) і суміш перемішували протягом ночі під тиском балона водню. Хід реакції контролювали за допомогою ТІ С. Реакційну суміш фільтрували через целітний шар і фільтрат концентрували з одержанням неочищеного продукту (0,15 г, вихід 69,695). Маса/заряд 465,9 (М-100).

Два діастереомери розділяли з використанням наступного методу хіральної препаративної

НРГІС. Метод розділення: ГШХ АМУЇ О5Е-2, 250 х 4,6 5 !; рухлива фаза: А: гексан/РА (9:1, 0,190

ТЕА), А - 10095 об'єм/об'єм.

Проміжні сполуки 98-101, зазначені нижче в таблиці 2, одержували згідно з процедурою, подібною до зазначеної на етапі 1, а потім на етапі 2 для проміжної сполуки 97 у два етапи, так, що перший етап реакції приєднання С-С виконували згідно з процедурою, подібною до зазначеної на етапі 1 для проміжної сполуки 97, із проміжної сполуки 15, проміжної сполуки 21, проміжної сполуки 24 або проміжної сполуки 27 і (3-(бензилокси)карбоніл)-2,4-

Зо диметилфеніл)боронової кислоти. На цьому етапі названі сполуки діастереомерів одержували при різних діастереомерних співвідношеннях.

Далі два діастереомери проміжної сполуки 98 розділяли з використанням хіральної препаративної НРІ С.

Метод розділення: СНІКАГ. РАК ІС, 250 х 4,6 5 !; рухлива фаза: А - гексан/РА (90:10, 90 об'єм/об'єм, 0,195 ОЕА), В - ЕЮН А:В 80/20 95 об'єм/об'єм.

Аналогічно, два діастереомери проміжної сполуки 99 - проміжної сполуки 101 розділяли з використанням хіральної препаративної НРІ С.

Метод розділення: СЕЇ ГО О5Е-1 250 х 4,6 5 !; рухлива фаза: А: гексан/ІРА (971, 0,195 ТЕА)

В У ІРА А - 10095 об'єм/об'єм.

Таблиця 2

Проміжна Структура Проміжна Структура сполука Маса (маса/заряд) сполука Маса (маса/заряд) ве (в) І Ф 999 соло

С 8 у є р он (в) (9) 493,5 (М-100) 479,7 (М-100 100 101

Со ге зодврага щу ща

Фф он Ф он

ГФ) (Ф) 493,5 (М-100 492,56 (М-100)

Приклади

Приклад Та,1р сруєо Ф ів) оо н Н

ЕЕ о ЕЕ о

Проміжну сполуку 31 (0,35г, 0,614 ммоля) розчиняли в дихлорметані (ОСМ) (5 мл) і додавали НСІ в метанолі (10 мл, З н). Реакційну суміш перемішували при КТ протягом ночі. Хід реакції контролювали за допомогою ТІ С. Реакційну суміш випарювали при пониженому тиску, потім додавали насичений розчин МагСОз (10 мл). Суміш екстрагували етилацетатом (10 мл Х 2) і промивали водою (5 мл Х 2), а потім сольовим розчином (5 мл), сушили над Ма»5бОх і концентрували при пониженому тиску. Потім її очищали за допомогою флеш-хроматографії (1595 етилацетат в гексані) з одержанням діастереомерів. Далі ці діастереомери розділяли за допомогою хіральної препаративної НРІ С з одержанням 30 мг сполуки прикладу Та (при КТ 4,79 хвилини) і 100 мг сполуки прикладу 160 (при КТ 9,65 хвилини). Маса/заряд 470,1.

Метод розділення: СНІКАГ ІА 250 х 4,6 5 !й; рухлива фаза: А - (н-гексан/РА, 90/10, 0,195ОЕА), В - ІРА, А:В - 70/30 95 об'єм/об'єм.

Сполуки прикладів 2-44, наведені нижче в таблиці 3, одержували згідно з процедурою зняття захисту, подібною до описаної в прикладі Та, 16, із відповідних проміжних сполук 32-72, проміжної сполуки 78 або проміжної сполуки 79 з використанням НСІ в метанолі.

Два діастереомери прикладів 2-44 розділяли з використанням методу хіральної препаративної НРІ С, подібного до зазначеного в прикладі 1а,16.

Таблиця З

Мо

Ме проміжної Структура Маса прикладу сполуки (маса/заряд)

ОС го

Н

2 32 452,2

СХ в. (о;

ОК су

Н

З З3 465,61

Св, ів) н 4 34 465,6

С рю. ів)

Фе по,

Н

465,61

СХ в. (в)

Ге) А Ф о : с у зве ба, 65 36 Е 480,1 о. сі о. в) ів) сук н 7 37 494,5

СК о. в)

Продовження табл. З

Ме проміжної Структура Маса прикладу сполуки (маса/заряд)

А жи

М (в)

Ой о грукс ва, 865 38 5 491,9 о є (в)

А (в)

Фа о,

Н

39 Е 487,73 «Кв.

ЕЕ 60 (о) й Ф о Я г суто ой ба, 106 40 Е І Е 4841 ою с о. (в) (в)

Фа ой

Н

11 ді 480,1

СХ в. (в)

ОС о

Н

12 42 520,1

СХ в.

СЕз О

ЕК ти осо ой 13а, 130 43 : 465,61

С в. Ф о. (в) (в)

Продовження табл. З

Мо

Ме проміжної Структура Маса прикладу сполуки (маса/заряд)

С о

Н

14 44 470,1

Е

СК о. (в)

ОХ о

Н

470,36 (в)

С о

Н

16 46 4701

Е.

СК в. (9)

Ох Оу

Н

17 47 4821

СХ в. о. о

ОО орут т ру М

Н

Іва, 186 48 Н о 482

СС СК од щік і |)

Фе бо

Н

19 49 4821 /о

СА о. в)

Продовження табл. З

Мо о ої Структура Маса прикладу "сполуки руктур (маса/заряд) (в) М : Ф ой 50 496,1

З ор в) о М : Ф ой 21 51 496

З ор (в) сеуєоу І (в) ой

Н Н

2г2а, 226 52 е 500 у. З отр

Е (в) Е (в) ча ой 23 53 Е 500,1 (в) о; ї Фе (о) : Ф ой су Ооше 24а, 24р 54 Е 500

ХДолю Со ю

Е (в) й Е (в й ту ту оч с ой

Е 500 (в)

Продовження табл. З

Мо

Ме проміжної Структура Маса прикладу сполуки руктур (маса/заряд)

Фе бо

Н

26 56 524,57

З обро» (в) а о і Фе оту сот о

Н

27а, 270 57 Н 4 451,6 о о Зоо сруєоу Ф о) бо

Н Н

28а, 285 58 Е 465,61

Ь З Зоо сеуєоу Ф (в) бу

Н Н

2За, 2956 59 Е 520,44 я СА СЕЗ

Зоо Зоо ут

Н

488,1

АХ, емо)

СА ля

М (9)

М ой о срукс

Зіа, 3156 61 ре Х ю 481,86 й оо ото

Продовження табл. З

Ме проміжної Структура Маса прикладу сполуки (маса/заряд)

Со о

Н

32 62 У Е 469,9

Зоо

Фе о

Н

З 63 470

Фе

Зоо

КО дюдо суто ой

Зда, 345 64 о Ф 482,2 ув й

Зоо ОА о : Ф (в) й Ф суто во ше

ЗБа, 355 65 4 Ф 5ОО

Е Е ув й то в) оо вер нве су Ой зба, 366 у З 466 ро; ро

Ге) (в;

Продовження табл. З

Ме проміжної Структура Маса прикладу сполуки (маса/заряд) о; : Ф (в Я Ф ой жо чо 37а, 370 67 у З 494,1 ів; (в) о су

Н

Щ й

Зоо

Н

39 І 470,1

Дю.

БЕ ОО

Н

70 В 452,2

Св в) чоивошеонше

Аа, 416 71 І 465,61 (в) (в)

ОО. уея й Ф Ох ї і чено 4га, 425 72 З С 482,2 (в) у

Продовження табл. З

Мо

Ме проміжної Структура Маса прикладу сполуки (маса/заряд) се о Со о

Н Н

4За, 435 78 : Е й 484,3

С. Ф од і) (в) чне село ой - Е Е 4да, 44р 79 ї 500,43 о. о.

Ох. Ох, (в) (0)

Сполуки прикладів 45-49, наведені нижче в таблиці 4, одержували згідно з процедурою зняття захисту, подібною до описаної в прикладі 1а,16, із відповідних проміжних сполук 73-77 з використанням НСІ в метанолі. Сполуки цих прикладів одержували з більше ніж 9095 енантіомерною чистотою та їх використовували безпосередньо для естерного гідролізу без розділення хіральною НРІ С.

Таблиця 4

Мо проміжної Маса (маса/ о. ин о.

ОСИ

4 Е

З 73 Фе 463,5

М о) а о.

Фо;

Е

46 74 463,5

СК о. ів) о 7 о.

Фо;

Е

47 75 463,5

СК о. ів)

Продовження табл. 4

Мо проміжної Маса (маса/ о) а о.

Фо

Е

48 76 463,5

СК о. ів) о ка о. зо.

Е

43 77 463,5

СК в. ів)

Приклад 50 сечо

Ф ох

БЕ ОО

Проміжну сполуку 80 (0,3 г, 0,514 ммоля) розчиняли в ОСМ (10 мл) і метанолі/НСІ (З мл, З н).

Реакційну суміш перемішували при 402С протягом ночі. Хід реакції контролювали за допомогою

ТС. Реакційну суміш випарювали при пониженому тиску, потім додавали насичений розчин

МагСоО: (5 мл). Суміш екстрагували етилацетатом (10 мл Х 2) і промивали водою (5 мл Х 2), а потім сольовим розчином (5 мл), сушили над Ма»50О54 і концентрували при пониженому тиску.

Цей неочищений продукт далі очищали за допомогою флеш-хроматографії (1595 етилацетат в гексані) з одержанням названої сполуки (190 г, 7695). Маса/заряд 498. Далі ці діастереомери розділяли методом хіральної препаративної НРІ С, подібним до зазначеного в прикладі Та, 15 з одержанням сполуки прикладу 50 (80 мг). Маса/заряд 484,3.

Сполуки прикладів 51-66, наведені нижче в таблиці 5, одержували згідно з процедурою зняття захисту, подібною до описаної в прикладі 50, з будь-якої з проміжних сполук 73-77 з використанням НОСІ в метанолі. Далі діастереомери прикладів 51-53 і 59-66 розділяли хіральною препаративною НРІ С.

Метод: СНІКАГ ІА 250 х 4,6, 5 !М; рухлива фаза: А - (н-гексан/ІРА, 90/10, 0,195 ОЕА) В - ІРА,

А:В - 70/30 95 об'єм/об'єм.

Діастереомери прикладів 54-58 також розділяли методом хіральної препаративної НРІ С.

Метод: СНІКАГ. РАК І: 250 мм х 4,6, 5 |; рухлива фаза: А - н-гексан ІРА (90/1095 об'єм/об'єм, 0,195 ОЕА) В - ІРА, А:В - 95/595 об'єм/об'єм.

Таблиця 5

Ме проміжної Маса сечо 9 Вт 484,3

СХ. г 0 сечо з2 82 : 480,05 у» (в)

Іов Кен 53 83 і: (А А. - - - || 480

ІНША се за 84 о 481,51 -

С. (в) се 59 85 В 497,8 в)

Е се 56 497,8

С в. (Ф)

Продовження табл. 5

Мо прикла Ме проміжної Структура (масе/ з пр ду сполуки руктур заряд)

СНЗ

(ву ? пак

Р и 57 87 478,48 (Веде де жо(Ох (М)

Е

Со но 58 88 478,48

Фа (в) о в. Ф

Ф КО

59 498,49 (А в.

Е 0 се

С

: 498,49 - ох

Е 0 (в) я Ф

Ф що 61 91 ча (СХ в. (в) сет нН 62 92 В 494

СЯ. (в)

Продовження табл. 5

Мо прикла Ме проміжної Структура (масе/ з пр ду сполуки руктур заряд) с) ва

ОМ;

Е

63 93 492,49 (Ж (в) сова

Н

Е

64 94 512,56 ото сова

Н

Е

65 95 498 ото

Со го

Н

Й 52

СК. в. (в)

Приклад 67 2,6-Диметил-3-(2А8,45)-2-((8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид сук

Н

Неї

С он (о)

Проміжну сполуку 97 (0,45 г, 0,795 ммоля) розчиняли в ОСМ (10 мл) і додавали НСІ в етері (10 мл). Реакційну суміш перемішували при КТ протягом ночі. Хід реакції контролювали за допомогою ТІ С. Реакційну суміш випарювали при пониженому тиску.

Одержану тверду речовину промивали дієтиловим етером (2 мл), а потім н-пентаном (2 мл), сушили з одержанням відповідної гідрохлоридної солі (0,32 г, вихід 8590).

Маса/заряд 466,1; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав): б 13,21 (65, 1Н), 9,80 (Б5, 1Н), 9,48 (65, 1Н), 8,30 (а, 9 - 8,0 Гц, 1Н), 8,05 (т, ЗН), 7,68-7,60 (т, ЗН), 7,15, - 7,6 Гц, 1Н), 7,02(а,9 - 7,2 Гц, 1Н), 6,89 (а, 9 - 7,2 Гц, 1Н), 6,82-6,78 (І, У - 7,6 Гц, 2Н), 6,54 (т, 1Н), 5,47-5,46 (т, 1Н), 4,66 (т,

1Н), 4,51 (т, 1Н), 3,34 (т, 1Н), 3,16 (т, 1Н), 2,45 (5, ЗН), 2,22 (т, 1Н), 2,20 (5, ЗН), 1,85 (т, 1Н), 1,75 (а, У - 6,68 Гц, ЗН).

Сполуки прикладів 68-71, наведені нижче в таблиці 6, одержували згідно з процедурою зняття захисту, подібною до описаної в прикладів 67, із відповідних проміжних сполук 98-101 з використанням НСІ в метанолі.

Таблиця 6

Мо Мо проміжної Маса

Структура (маса/ прикладу сполуки заряд) 2,6-Диметил-3-(2Н8,45)-2-(2-((В)-1-(нафталін- 480,1 1-іл)етил)іаміно)етил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид со,

СО бок, С он (в)

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб): б 13,2 (65, 1Н), 9,60 (р5, 1), 9,20 (р5, 1), 8,27-8,25 (й, 9 - 8,4Гуц, 1Н), 8,03-8,00 (т, 2Н), 7,83-7,81 (9, у - 7,6Гцу, 1Н), 7,66-7,58 (т, ЗН), 7,07-7,00 (т, 2Н), 6б,76-6,69 (т, ЗН), 6,60-6,50 (т, 1Н) 5,43-5,40 (т, 1Н), 4,50-4,10 (т, 1Н), 4,31-4,26 (т, 1Н), 3,32-3,20 (т, 2Н), 2,33 (5, ЗН), 2,22 (в, ЗН), 2,09-2,07 (т, ЗН), 1,80-1,68 (т, 4Н). 2,6-Диметил-3-(2Н8,4Н)-2-(3-((Н)-1-(нафталін- 4941 1-іл)етил)аміно)пропіл)ухроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид се о

Н

- неї з: (6)

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав): б 13,20 (р5, 1Н), 9,82 (65, 1Н), 9,25 (р5, 1Н), 8,28 (9,9 - 8,4 Гу, 1Н), 8,03-7,98 (т, ЗН), 7,65-7,58 (т, ЗН), 7,05- 6,98 (т, 2Н), 6,77-6,70 (т, 2Н), 6,54-6,38 (т, 2Н), 5,33 (т, 1Н), 4,46 (т, 1Н), 4,13 (т, 1Н), 3,04 (т, 1Н), 2,85 (т,1Н), 2,32 (5, ЗН), 2,22 (5,

ЗН), 2,05 (т,1Н), 1,89 (т,2Н), 1,74-1,64 (т, 6Н).

Продовження табл. 6

Мо проміжної Маса

Мо прикладу сполуки Структура (маса/ заряд) 70 100 2,6-Диметил-3-(25,45)-2-(3-((8)-1-(нафталін- 4941 1-іл)етил)аміно)пропіл)ухроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид

С ой

Н неї

С он в)

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав): б 13,20 (р5, 1Н), 9,58 (ре, 1Н), 9,13 (р5, 1Н), 8,28 (й, 9 - 8,4 Гц, 1Н), 8,00 (ї, У - 8,4 Гц, 2Н), 7,93:а,9 - 7,2 Гц, 1Н),7,65-7,58 (т, ЗН), 7,07-6,99 (т, 2Н), 6,78- 6,66 (т, ЗН), 6,55-6,49 (т, 1Н), 5,34 (т, 1Н), 4,47 (т, 1Н), 4,17 (т, 1Н), 3,04 (т, 1Н), 2,85 (т, 1Н), 2,33 (5, ЗН), 2,22 (5, ЗН), 2,05 (т, 1Н), 1,92 т, 2Н), 1,73-1,68 (т, 6Н). 71 101 3-(25,45)-2-(3-((Н)-1-(4-Фтор-3- 492,42 метоксифеніл)етил)аміно)пропіл)хроман-4-іл)- 2,6-диметилбензойної кислоти гідрохлорид о СС

НН

Щі НОЇ Е

СК он (в)

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав): б 13,39 (65, 1Н), 9,40 (р5, 1Н), 9,18 (65, 1Н), 7,53 (да - 8,4 Гці

У -1,6 Гу 1), 7,30-7,25 (дО, 9У - 112 Гці - 8,4 Гц, 1Н), 7,12-6,99 (т, ЗН), 6,80-6,71 (т, ЗН), 6,50-6,48 (т, 1Н), 4,47 (т, 1Н), 4,36 (4,9 - 6,4

Гц, 1Н), 4,16 (т, 1Н), 3,84 (5, ЗН), 2,94-2,87 (т, 1Н), 2,71-2,66 (т, 1Н), 2,32 (5, ЗН), 2,20 (5, ЗН), 2,07 (т, 1Н), 1,85 (т, 1Н), 1,72-1,67 (т, 4Н), 1,55 (а у - 6,6 Гц, ЗН).

Приклад 72а, 72р гру Ф 6) шо

Н Н

- НСЇ НС

С Ї "ОН Ф ОН

ЕЕ О Е О0

До розчину сполуки прикладу та (0,1 г, 0,21 ммоля) в метанолі (5 мл), ТНЕ (5 мл) і воді (0,5 мл) додавали гідрат гідроксиду літію (0,025 г, 1,07 ммоля). Реакційну суміш нагрівали до 80"С, а потім витримували протягом 2 годин. Хід реакції контролювали за допомогою ТІіСс.

Реакційну суміш концентрували в вакуумі, потім охолоджували до 02С і підкисляли розведеним розчином НСЇІ |рнН - 3-4Ї1. Продукт екстрагували етилацетатом (10 мл Х 2), промивали водою (5 мл Х 2), а потім сольовим розчином (5 мл), сушили над Ма»5Ох і концентрували в вакуумі з одержанням твердої речовини.

Одержання гідрохлоридної солі

До вищезгаданої сполуки додавали НС в етері (2 мл) і перемішували протягом 10 хвилин.

Потім розчинник видаляли та одержану тверду речовину промивали діетиловим етером (2 мл), а потім н-пентаном (2 мл), сушили з одержанням відповідної гідрохлоридної солі (0,08 г, вихід 8295).

Маса/заряд 456,1; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав): б 13,30 (р5, 1Н), 9,65 (Б5, 1Н), 9,20 (65, 1Н), 8,21(а,9-8,0 Гц, 1Н), 8,02-7,98 (т, 2Н), 7,90 (9,9 - 7,2 Гу, 1Н), 7,65-7,59 (т, ЗН), 7,46-7,44 (т, 1Н), 7,34-7,22 (т, ЗН), 6,99-6,89 (т, ЗН), 5,40 (т, 1Н), 4,37 (т, 1Н), 424-422 (т, 1Н), 3,40-3,30 (т, 1Н), 3,06-3,04 (т, 1Н), 2,12-2,04 (т, 1Н), 2,00-1,96 (т, 1Н), 1,68 (4, У - 6,8 Гц, ЗН).

Аналогічно, сполуку прикладу 725 одержували зі сполуки прикладу 15 з використанням вищезгаданої процедури.

Маса/заряд 456,1; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав): б 13,30 (р5, 1Н), 9,76 (р5, 1Н), 9,36 (65, 1Н), 8,30 (а,9У-8,4 Гц, 1н),8,0541,9 -8,0 Гц, 2Н), 7,97 (а, 9 7,2 Гц, 1Н), 7,68-7,61 (т, АН), 7,46-7,44 (т, 1Н), 7,31-7,27 (т, 1Н), 7,17 (1.9 - 7,2 Гц, 1Н), 6,89(4,9 8,0 Гу, 1), 6,834, -8,0 Гц, 1Н), 6,58 (а, 9 - 7,68 Гц, 1Н), 5,47 (т, 1Н), 4,64-4,62 (т, 1Н), 4,39-4,35 (т, 1Н), 3,30-3,24 (т, 2Н), 2,25- 2,20 (т, 1Н), 2,08-1,89 (т, 1Н), 1,75 (а, У - 6,8 Гц, ЗН).

Сполуки прикладів 73-120, наведені нижче в таблиці 7, одержували згідно з процедурою естерного гідролизу, подібною до процедур, описаних в прикладі 72а, 7260, із відповідної естерної сполуки прикладів 2-49.

Зо Потім НСІ солі цих аміносполук одержували з використанням процедури гідрохлоридної солі, подібної до процедури, описаної в прикладі 72а, 725.

Діастереомери прикладів 114-118, що складають більше 9095 ізомерів, очищали методом рекристалізації.

Таблиця 7

Мо Мо естерної Структура Маса прикладу сполуки руктур (маса/заряд) 73 2 3-(28,45)-2-((8)-1-(Нафталін-1- 437,73 іл)етил)іаміно)дметил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид

СО шо н неї

СК он (в) "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав): 6 12,99 (Б5, 1Н), 9,77 (65, 1Н), 9,38 (65, 1Н), 8,27 (а, У - 8,4 Гц, 1Н), 8,05- 7,96 (т, ЗН), 7,85-7,83 (т, 1Н), 7,74-7,61 (т, 4Н), 7,48-7,46 (т, 2Н), 7,151, -8,0 Гц, 1Н), 6,90 (а, 9 -8,4 Гц, 1Н), 6,82 (І, У - 7,6 Гу, 1Н), 6,56 (й, 9 - 7,6

Гц, 1Н), 5,48-5,46 (т, 1Н), 4,66-4,62 (т, 1Н), 4,39- 4,35 (т, 1Н), 3,40-3,24 (т, 2Н), 2,27-2,22 (т, 1Н), 2,00-1,91 (т, 1Н), 1,75 (49,9 - 6,68 Гу, ЗН). 74 З 2-Метил-3-(28,45)-2-(((В)-1-(нафталін-1- 451,6 іл)етил)іаміно)дметил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид

ОК о нН

Неї

Ф он (в)

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-абв): б 12,89 (5, 1Н), 9,87 (65, 1Н), 9,54 (р5, 1Н), 8,30 (й, У - 8,4Гц, 1Н), 8,04- 8,00 (т, ЗН), 7,70-7,48 (т, 4Н), 7,18-7,12 (т, 2Н), 7,00 (т, 1Н), 6,90 (4,9 -8,0 Гц, 1Н),6,82(1,9-7,2

Гц, 1Н), 6,53 (т, 1Н), 5,46-5,44 (т, 1Н), 4,69-4,66 (т, 2Н), 3,40-3,37 (т, 1Н), 3,29-3,22 (т, 1Н), 2,56 (5, ЗН), 2,26-2,19 (т, 1Н), 1,95-1,93 (т, 1Н), 1,75 (а, У - 6,4 Гу, ЗН).

Продовження табл. 7

Мо Мо естерної Структура Маса прикладу сполуки руктур (маса/заряд) 75 4 З3-Метил-5-(2Н8,45)-2-(((В)-1-(нафталін-1- 452,1 іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид

СНУ

ГО о М в (Юре ро н ? (о (0 д хб(0)2 (М)

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав): 6 12,91 (65, 1Н), 9,96 (р5, 1Н), 9,53 (р5, 1Н), 8,30 (й, У - 8,4 Гц, 1Н), 8,02 (9 7,2 Гц, ЗН), 7,68-7,59 (т, 4Н), 7,54 (5, 1Н), 17,27 (5, 1Н), 7,141, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 6,88 (а, 9 - 7,6

Гц, 1),6,791, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 6,57 (й, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 5,50-5,45 (т, 1Н), 4,68-4,63 (т, 1Н), 4,33-4,28 (т, 1Н), 3,40 (т, 1Н), 3,22-3,16 (т, 1Н), 2,33 (5,

ЗН), 2,26-2,22 (т, 1Н), 1,95-1,92 (т, 1Н), 1,76 (0, У - 6,8 Гц, ЗН). 76 5 4-Метил-3-(2А8,45)-2-((В)-1-(нафталін-1- 451,6 іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид

Со Со

Н

Неї

СД он (в)

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав): 6 12,80 (Б5, 1Н), 9,90 (р5, 1Н), 9,48 (р5, 1Н), 8,27 (а, У - 8,4 Гц, 1Н), 8,04- 8,01 (т, ЗН), 7,72-7,59 (т, 4Н), 7,49-7,39 (т, 2Н), 71541599 -8,0 Гу, 1Н), 6,91 (а, У - 8,4 Гц, 1Н), 6,80 (9-80 Гц, 1Н), 6,53 (8,9 - 7,2 Гц, 1Н), 5,48-5,44 (т, 1 Н), 4,68 (т, 1Н), 4,58-4,54 (т, 1Н), 3,40 (т, 1Н), 3,21-3,17 (т, 1Н), 2,50 (5, ЗН), 2,26 (т, 1Н), 1,98-1,88 (т, 1Н), 1,77 (9, У - 6,8 Гц, ЗН). бо

Продовження табл. 7

Мо Мо естерної Структура Маса прикладу сполуки руктур (маса/заряд) 77а, 2-Етил-5-(28,48)-2-((Н)-1-(нафталін-1- 466,1 іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид

Н ї Неї он (в) "Н ЯМР (400 МГц, ЮОМ50-а6): б 12,85 (р5, 1Н), 9,47 (р5, 1Н), 9,26 (р5, 1Н), 8,23-8,21 (й, У - 8,4 Гц, 1Н), 7,99-7,90 (т, 2Н), 7,88-7,86 (а, -6,8 Гц, 1Н), 7,70-7,59 (т, ЗН), 7,39-7,38 (й, 9 - 2 Гц, 1Н), 7,27- 7,20 (т, 2Н), 7,12-7,10 (т, 1Н), 6,97-6,87 (т, ЗН), 5,46-5,38 (т, 1Н), 4,32-4,31 (т, 1Н), 4,14-4,12 (т, 1Н), 3,38-3,34 (т, 1Н), 3,20-3,19 (т, 1Н), 2,87-2,64 (а, 2Н), 2,08-1,90 (т, 2Н), 1,69-1,67 (ад, - 6,8 Гу,

ЗН), 1,16-1,13 (ї, ЗН). 77р 2-Етил-5-(2Н8,45)-2-((В8)-1-(нафталін-1- іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид

С су

Н

Неї

СК он

Ге) "ІН ЯМР (400 МГц, ЮОМ5О-а6): б 12,80 (ре, 1Н), 9,64 (р5, 1Н), 9,28 (р5, 1Н), 8,29-8,27 (й, У - 8,4 Гц, 1Н), 8,05-8,01 (Ї, 9 - 7,2 Гу, 2Н), 7,95-7,93 (0, 9 - 7,2 Гу, 1Н), 7,70-7,58 (т, АН), 7,29 (5, 2Н), 7,16- 7,139 - 7,6 Гу, 1Н), 6,89-6,87 (й, У - 7,6 Гц, 1Н), 6,63-6,79 (І, У - 7,6 Гц, 1Н), 6,59-6,57 (а, У - 7,6 Гц, 1Н), 5,48-5,47 (т, 1Н), 4,63-4,61 (т, 1Н), 4,32-428 (т, 1Н), 3,30-3,28 (т, 2Н), 2,92-2,87 (а, 2Н), 2,23- 2,25 (т, 1Н), 1,98-1,90 (т, 1Н), 1,74-1,72 (а, 9 - 6,6

Гц, ЗНУ, 1,17-1,13 (ї, ЗН).

Продовження табл. 7

Мо Мо естерної Структура Маса прикладу сполуки руктур (маса/заряд) 78 7 2-Ізопропіл-5-(28,45)-2-(((В)-1-(нафталін-1- 480,1 іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид

Н

НС

СК он о); "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав): б 13,0 (65, 1Н), 9,76 (б5, 1Н), 9,36 (р5, 1Н), 8,24-8,22(а,9-8 Гц, 1), 8,05-7,96 (т, ЗН), 7,68-7,61 (т, ЗН), 7,42-7 40 (й, - 7,6 Гц, 2Н), 7,36-7,29 (аа, У - 8 Гц, 1Н), 7,16-7,12 (9 - 7,6 Гц, 1Н), 6,688-6,86 (а, 9 - 7,2 Гц, 1Н), 6,83-6,79 (І, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 6,59-6,57 (а, у - 7,6 Гц, 1Н), 5,48-5,46 (т, 1Н), 4,63-4,55 (т, 1Н), 4,31-4,27 (т, 1Н), 3,78-3,66 (т, 1Н), 3,39-3,34 (т, 1Н), 3,25- 3,23 (т, 1Н), 2,23-2,19 (т, 1Н), 1,97-1,88 (т, 1Н), 1,75-1,73 (а, У - 6,4 Гу, ЗН), 1,14-1,12 (т, 6Н). 7За, 2-Циклопропіл-5-(2Н,4Н8)-2-(((В)-1-(нафталін-1- 478,1 іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид сг

Н ї НС он (в) "ІН ЯМР (400 МГц, ЮОМ5О-аб): б 12,90 (р5, 1Н), 9,60 (р5, 1Н), 9,30 (р5, 1Н), 8,23-8,21 (ад,9У - 8 Гц, 1Н), 8,02-7,97 (т, 2Н), 7,86-7,84 (а, -6,8 Гц, 1Н), 7,65-7,57 (т, ЗН), 7,31-7,30 (й, 9 - 2 Гц, 1Н), 7,24- 7,2041,9 - 8,4 Гц, 1Н), 7,06-7,04 (а, 9У - 8,4 Гц, 1Н), 6,97-6,87 (т, 4Н), 5,40-5,35 (т, 1Н), 4,35-4,15 (т, 2Н), 3,25-3,10 (т, 2Н), 2,65-2,55 (т, 1Н), 2,10-1,95 (т, 2Н), 1,69-1,67 (а, У - 6,4 Гц, ЗН), 0,93-0,83 (т, 2), 0,69-0,67 (т, 2Н).

Продовження табл. 7

Мо Мо естерної Структура Маса прикладу сполуки руктур (маса/заряд) 79р 2-Циклопропіл-5-(2А8,45)-2-(((В)-1-(нафталін-1- 478,1 іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид

Ф ) по

Н неї

СХ он /х ІФ) "ІН ЯМР (400 МГц, ЮОМ5О-а6): б 12,90 (ре, 1Н), 9,70 (65, 1Н), 9,20 (р5, 1Н), 8,29-8,27 (й, У - 8,68 Гц, 1Н), 8,05-8,02 (І, 9 - 7,6 Гу, 2Н), 7,94-7,92 (й, 9 - 6,8 Гц, 1Н), 7,69-7,64 (т, ЗН), 7,52-7,51(Ф4,49-2

Гу, 1Н), 7,25-7,22(ад,9 8,412 1Н), 7,14-7124, 9 - 7,6 Гу, 1Н), 6,96-6,94 (й, 9 - 8,4 Гц, 1Н), 6,88- 6,86 (а, 9 - 7,2 Гу, 1Н), 6,82-6,78 (І, 9) - 8,4 Гу, 1Н), 6б,59-6,57 (а, 9У - 7,6 Гц, 1Н), 5,50-5,40 (т, 1Н), 4,65-4,55 (т, 1Н), 4,32-4,20 (т, 1Н), 3,40-3,20 (т, 2Н), 2,70-2,60 (т, 1Н), 2,25-2,10 (т, 1Н), 2,00-1,90 (т, 1Н), 1,76-1,73 (а, У - 6,4 Гц, ЗН), 0,97-0,94 (т, 2Н), 0,69-0,65 (т, 2Н). 2,6-Дифтор-3-(28,48)-2-((Н)-1-(нафталін-1- 4741 іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид

Н

НОСІ

Е

С он

Е (Ф)

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав): б 13,98 (Б5, 1Н), 9,82 (65, 1Н), 9,48 (рз, 1Н), 8,27 (0, У - 8,4 Гу, 1Н), 8,05- 7,98 (т, ЗН), 7,67-7,60 (т, ЗН), 7,37 (5, 1Н), 7,21- 7,14 (т, 2Н), 6,90-6,82 (а, У - 7,6 Гц, 1Н), 6,86 (ї, -8 Гц, 1Н), 6,63 (0,9 - 8 Гу, 1Н), 5,47 (т, 1Н), 4,69-4,53 (т, 1Н), 4,57-4,55 (т, 1Н), 3,40-3,22 (т, 2Н), 2,33-2,22 (т, 1Н), 2,02-1,96 (т, 1Н), 1,76 (0, У - 6,4 Гц, ЗН).

Продовження табл. 7

Мо Мо естерної Структура Маса прикладу сполуки руктур (маса/заряд) 81а, іба 4-Фтор-2-метил-3-(28,45)-2-((8)-1-(нафталін-1- | 470,42 іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид сг н 7 НС

ЕеЕ -

ТО дн (в) "Н ЯМР (400 МГц, ЮОМ50-а6): б 12,81 (65, 1Н), 9,52 (р5, 1Н), 9,34 (р5, 1Н), 8,24-8,22(а,9 - 8 Гц, 1Н), 8,05-7,99 (т, 2Н), 7,90-7,88 (а, 9 - 7,2 Гу, 1Н), 7,70-7,57 (т, ЗН), 7,26-7,14 (т, ЗН), 6,99-6,86 (т,

ЗН), 5,39-5,38 (т, 1Н), 4,49-4,48 (т, 1Н), 422-410 (т, 1), 3,30-3,18 (т, 2Н), 2,49 (в, ЗН), 2,15-1,90 т, 2Н), 1,64-1,62 (й, У - 6,4 Гу, ЗН). 81р 105 4-Фтор-2-метил-3-(2Н,48)-2-((8)-1-(нафталін-1- | 470,42 іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид

ОО жо

Н

Неї

Е.

С он (в) "Н ЯМР (400 МГц, ЮОМ50-а6): б 12,93 (р5, 1Н), 9,68 (65, 1Н), 9,29 (р5, 1Н), 8,29-8,27 (й, У - 8,4 Гц, 1Н), 8,05-8,01 (т, 2Н), 7,95-7,93 (а, У 2 7,2 Гу, 1Н), 7,69-7,60 (т, 4Н), 7,22-7,14 (т, 2Н), 6,90-6,88 (й, у - 7,6 Гу, 1Н), 6,84-6,80 (І, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 6,62-6,18 (а, 9 - 7,6 Гу, 1Н), 5,48-5,46 (т, 1Н), 4,66-4,57 (т, 1Н), 4,56-4,55 (т, 1Н), 3,24-3,21 (т, 2Н), 2,49 (5,

ЗН), 2,23-2,15 (т, 1Н), 2,10-1,95 (т, 1Н), 1,75-1,73 (а, 9 - 6,8 Гц, ЗН).

Продовження табл. 7

Мо Мо естерної Структура Маса прикладу сполуки руктур (маса/заряд) 82 11 2,3-Диметил-5-(28,45)-2-((В)-1-(нафталін-1- 466,1 іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид

ОК жо н

Не

С. он в) "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав): б 12,83 (65, 1Н), 9,81 (65, 1Н), 9,41 (65, 1Н), 8,30 (а, У - 8,4 Гу, 1Н), 8,05- 7,98 (т, ЗН), 7,68-7,60 (т, ЗН), 7,36 (5, 1Н), 7,15- 7,11 (т, 2),6,87 (0,9 - 8 Гц, 1Н), 6,81 (9 - 7,6

Гц, 1Н), 6,59 (й, 9 - 7,6 Гу, 1Н), 5,48-5,47 (т, 1Н), 4,65-4,61 (т, 1Н), 4,25-4,20 (т, 1Н), 3,40-3,24 (т, 2Н), 2,35 (5, ЗН), 2,24 (5, ЗН), 2,22-2,17 (т, 1Н), 1,96-1,93 (т, 1Н), 1,75 (а, У - 6,4 Гу, ЗН). 83 12 5-(28,45)-2-(((В8)-1-«"Нафталін-1- 505,5 іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)-2- (трифторметил)бензойної кислоти гідрохлорид оо жо

Н

Неї

СД он

СЕЗ О

"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав): б 12,9 (65, 1Н), 9,82 (65, 1Н), 9,43 (р5, 1Н), 8,30 (й, 9 - 8 Гц, 1Н), 8,04- 7,98 (т, ЗН), 7,82 (9,9 - 8 Гц, 1Н), 7,68-7,60 (т,

АН), 7,55 (а, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 7,19-7,12 (т, 1Н), 6,91 (4,9 - 8 Гц, 1Н), 6,84 (т, 1Н), 6,57 (а, У - 7,6 Гц, 1Н), 5,47 (т, 1Н), 4,63 (т, 1Н), 4,50-4,45 (т, 1Н), 3,24 (т, 2Н), 2,28-2,25 (т, 1Н), 1,98-1,95 (т, 1Н), 1,75 (а, У - 6,4 Гц, ЗН).

Продовження табл. 7

Мо Мо естерної Структура Маса прикладу сполуки руктур (маса/заряд) 84а, 1За 2-Метил-5-(2Н8,4Н)-2-((А)-1-(нафталін-1- 451,92 іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид ой Оу н

Н Не

С: (є)

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав): 6 12,79 (65, 1Н), 9,49 (р5, 1Н), 9,28 (р5, 1Н), 8,24 (а,9У-8 Гц, 1Н), 8,02 (ї,

У 8,4 Гц, 2Н), 7,89 (0,9 - 7,2 Гц, 1Н), 7,64-7,58 (т, ЗН), 7,44 (й0,9 - 2 Гу, 1Н), 7,24-7,20 (т, 2Н), тлііаа, ув гГціу 2 Гу, 1Н), 6,97-6,88 (т, ЗН), 5,40-5,38 (т, 1Н), 4,33 (т, 1Н), 4,25-4,20 (т, 1Н), 3,20 (т, 2Н), 2,46 (5, ЗН), 2,09-2,05 (т, 1Н), 1,99- 1,95 (т, 1Н), 1,69 (а, У - 6,4 Гц, ЗН). 84р 136 2-Метил-5-(2Н8,45)-2-((В8)-1-(нафталін-1- 451,92 іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид

ОС шо

Н

НС

СХ он в) "ІН ЯМР (400 МГц, ЮМ5О-айв): б 12,88 (р5, 1Н), 10,37 (р, 1Н), 9,93 (р5, 1Н), 8,30 (а, 9 - 8,68 Гу, 1Н), 8,194, - 8,4 Гц, 1), 8,021, 9 - 7,2 Гц, 2Н), 7,66-7,57 (т, 4Н), 7,23 (5, 2Н), 7,134, - 7,6 Гу, 1Н), 6,86 (да4,9У - 8 Гціо, в Гц, 1Н), 6,77 4,9 -8 Гц, 1Н), 6,55 (й, 9У - 7,6 Гц, 1Н), 5,51-5,49 (т, 1Н), 4,76-4,74 (т, 1Н), 4,28-4,24 (т, 1Н), 3,29-3,27 (т, 1Н), 3,19-3,17 (т, 1Н), 2,48 (5, ЗН), 227-223 (т, 1Н), 1,93-1,87 (т, 1Н), 1,78 (а, У - 6,4 Гу, ЗН).

Продовження табл. 7 прикладу сполуки (маса/заряд) 85 14 2-Фтор-3-(28,4Н8)-2-(((Н)-1-(нафталін-1- 456,1 іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид

ОХ го

Н неї

Е

С он і) "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав): б 13,24 (р5, 1Н), 9,89 (65, 1Н), 9,52 (65, 1Н), 8,30 (а, У - 8,0 Гц, 1Н), 8,04- 8,00 (т, ЗН), 7,79-7,75 (т, 1Н), 7,67-7,59 (т, ЗН), 7,42 (т, 1Н), 7,26 (1,9 - 7,6 Гц, 1Н), 7,154, - 7,6

Гц, 1), 6,894, - 8 Гу, 1Н), 6,82 1,9 - 7,4 Гц, 1Н), 6,61 (а, 9У - 7,6 Гц, 1Н), 5,48-5,46 (т, 1Н), 4,72-4,68 (т, 1Н), 4,59-4,58 (т, 1Н), 3,38-3,24 (т, 2Н), 2,25-2,24 (т, 1Н), 2,00-1,97 (т, 1Н), 1,76 (0, У - 6,4 Гц, ЗН).

З-Фтор-5-(28,45)-2-((В8)-1-(нафталін-1- 456,42 іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид

ОК го

Н

Неї

ЖК он (в) "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-йв): б 13,34 (р5, 1Н), 10,07 (р5, 1Н), 10,00 (Б5, 1Н), 8,30 (а, 9 - 68,4 Гц, 1Н), 8,04 (т, ЗН), 7,67-7,54 (т, 5Н), 7,37 (0,9 - 8,4

Гц, 1Н), 7,18-7,14 (1,9 - 7,6 Гц, 1Н), 6,89(а4,9- 7,2

Гц, 1), 6,83, У - 7,6 Гц, 1Н), 6,59 (а, - 8 Гц, 1Н), 5,49 (т, 1Н), 4,67-4,63 (т, 1Н), 4,44-4,39 (т, 1Н), 3,40-3,22 (т, 2Н), 2,29-2,24 (т, 1Н), 2,01-1,92 (т, 1Н), 1,76 (а, У - 6,68 Гц, ЗН).

Продовження табл. 7 прикладу сполуки (маса/заряд) 87 16 4-Фтор-3-(28,4Н8)-2-(((Н)-1-(нафталін-1- 456,1 іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид о (0,

ОН

"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав): б 13,08 (Б5, 1Н), 9,80 (65, 1Н), 9,4 (65, 1Н), 8,29 (а, У - 8,4 Гу, 1Н), 8,05- 7,97 (т, ЗН), 7,93-7,89 (т, 1Н), 7,79-7,60 (т, 4Н), 7,351, -8,0 Гц, 1Н), 7,17 (1,9 - 8,0 Гц, 1Н), 6,90 (а, у - 8,0 Гц, 1Н), 6,84 (Ї, У - 7 Гу, 1Н), 6,62 (9,9 - 7,6 Гу, 1Н), 5,47-5,46 (т, 1Н), 4,68-4,59 (т, 2Н), 3,40-3,25 (т, 2Н), 2,33-2,25 (т, 1Н), 2,03-1,99 (т, 1Н), 1,75 (а, У - 6,4 Гц, ЗН). 88 17 2-Метокси-5-(28,45)-2-((8)-1-(нафталін-1- 466,86 іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид о, 0

ОН

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-абв): 6 12,62 (Б5, 1Н), 9,95 (65, 1Н), 9,54 (65, 1Н), 8,29 (а, У - 8,4 Гц, 1Н), 8,04- 8,00 (т, ЗН), 7,67-7,61 (т, ЗН), 7,43(а94,9-24 Гц, 1Н), 7,32 (да, У - 8,8 Гціі 2,4 Гц, 1Н), 7,13-7,08 (т, 2Н), 6,85 (а, У - 7,6 Гц, 1Н), 6,794, - 7,2 Гц, 1Н), 6,57 (а, 9 - 7,6 Гу, 1Н), 5,50-5,45 (т, 1Н), 4,67-4,63 (т, 1Н), 4,27-4,22 (т, 1Н), 3,80 (5, ЗН), 3,32-3,21 (т, 2Н), 2,23-2,18 (т, 1Н), 1,96-1,87 (т, 1Н), 1,75 (а, у - 6,4 Гц, ЗН).

Продовження табл. 7

Мо Мо естерної Структура Маса прикладу сполуки руктур (маса/заряд) 89а 1ва 2-Метокси-3-(28,45)-2-((8)-1-(нафталін-1- 468,48 іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид сс

Н

- неї ро о. щ Лі /он (в) "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав): б 13,01 (Б5, 1Н), 9,70 (65, 1Н), 9,42 (65, 1Н), 8,23 (8, У - 8,4 Гц, 1Н), 8,04- 7,94 (т, ЗН), 7,64-7,54 (т, 4Н), 7,20 (1,9 -6,6 Гц, 1Н), 7,02 (1, 9 - 7,6 Гу, 1Н), 6,95-6,88 (т, ЗН), 6,69 (94,9 - 6,4 Гц, 1Н), 5,50-5,45 (т, 1Н), 4,52-4,51 (т, 1Н), 4,30-4,26 (т, 1Н), 3,84 (5, ЗН), 3,33-3,16 (т, 2Н), 2,12-2,05 (т, 1Н), 1,96-1,93 (т, 1Н), 1,69 (й, У - 6,4 Гц, ЗН). 90 18р 2-Метокси-3-(28,4Н8)-2-((Н)-1-(нафталін-1- 468,48 іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид

СХ шо

Н

Неї о.

С он (в) "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав): б 12,98 (Б5, 1Н), 9,95 (65, 1Н), 9,57 (65, 1Н), 8,29 (а, У - 8,4 Гц, 1Н), 8,02 (9 - 7,6 Гц, ЗН), 7,67-7,59 (т, 4Н), 7,134, 9 - 7,6

Гц, ЗН), 6,87 (ад, - 8 Гц, 1Н), 6,801, - 8 Гц, 1Н), 6,57 (а, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 5,49-5,48 (т, 1Н), 4,72 (т, 2Н), 3,79 (5, ЗН), 3,37 (т, 1Н), 3,24 (т, 1Н), 2,23 (т, 1Н), 1,93 (т, 1Н), 1,77 (а, У - 6,4 Гц, ЗН).

Продовження табл. 7

Мо Мо естерної Структура Маса прикладу сполуки руктур (маса/заряд) 19 4-Метокси-3-(28,4Н8)-2-((Н)-1-(нафталін-1- 468 іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид

Ох що н

Не ро)

СД он (в) "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав): б 12,62 (Б5, 1Н), 9,96 (65, 1Н), 9,54 (р5, 1Н), 8,29 (а, - 8,4 Гу, 1Н), 8,02 (9 - 7,6 Гц, ЗН), 7,67-7,61 (т, ЗН), 7,43 (0,9 - 2,4

Гу, 1Нн), 7,33 (аа, -6 Гці 2,4 Гц, 1Н), 7,14-7,08 (т, 2Н), 6,85 (а, - 7,6 Гц, 1Н),6,79(4,9-7,2 Гу, 1Н), 6,57 (а, 9У - 7,6 Гц, 1Н), 5,50-5,45 (т, 1Н), 4,67-4,63 (т, 1Н), 4,27-4,22 (т, 1Н), 3,80 (5, ЗН), 3,27-3,22 (т, 2Н), 2,23-2,18 (т, 1Н), 1,96-1,87 (т, 1Н), 1,74 (а, У - 6,4 Гц, ЗН). 91 20 2-(2-Метил-5-(28,45)-2-((В8)-1-(нафталін-1- 482,1 іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)феноксі)оцтової кислоти гідрохлорид

ОК жо нН неї (в) "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав): б 12,93 (р5, 1Н), 9,95 (65, 1Н), 9,56 (р5, 1Н), 8,23 (т, 1Н), 8,04-8,00 (т,

ЗН), 7,67-7,61 (т, ЗН), 7,11-7,08 (т, 2Н), 6,85 (й, У -76ГЦ,1Н),6,77 (І, - 7,2 Гц, 1Н), 6,68 (Її, У - 7,6

Гу, 2Н), 6,61 (й, 9 - 7,6 Гу, 1Н), 5,49-5,48 (т, 1Н), 4,68 (т, 1Н), 4,62 (5, 2Н), 4,18-4,14 (т, 1Н), 3,28 (т, 2Н), 2,20 (т, 1Н), 2,16 (5, ЗН), 1,97-1,88 (т, 1Н), 1,76 (а, У - 6,68 Гц, ЗН).

Продовження табл. 7

Мо Мо естерної Структура Маса прикладу сполуки руктур (маса/заряд) 92 21 2-(3-Метил-5-(28,45)-2-((В8)-1-(нафталін-1- 481,55 іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)феноксі)оцтової кислоти гідрохлорид

ОО ой

Н

Неї

ФІ ор (9) "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-йв): б 12,96 (р5, 1Н), 10,09 (65, 1Н), 9,67 (Б5, 1Н), 8,29 (а, 9 - 8,0 Гц, 1Н), 8,08-8,00 (т, ЗН), 7,67-7,59 (т, ЗН), 7,11 (1, У - 7,6 Гц, 1Н), 6,84 (а, У - 7,6 Гц, 1Н), 6,784, 9 - 7,6

Гу, 1Н), 6,62-6,57 (т, 4Н), 5,49 (т, 1Н), 4,67 (т, 1ТН), 4,60 (5, 2Н), 4,15 (т, 1Н), 3,28-3,21 (т, 2Н), 2,22 (5, ЗН), 2,18 (т, 1Н), 1,92 (т, 1Н), 1,77 (д9,9 - 6,68 Гц, ЗН). 9За, 2г2а 2-(2-Фтор-5-(28,4Н8)-2-((Н)-1-(нафталін-1- 486,0 іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)феноксі)оцтової кислоти гідрохлорид сус

Н

; Неї

С чи

Е (в) "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав): б 13,02 (Б5, 1Н), 9,67 (65, 1Н), 9,46 (р5, 1Н), 8,24 (а, У - 8,4 Гу, 1Н), 8,01- 7,95 (т, ЗН), 7,65-7,57 (т, ЗН), 7,21-7,06 (т, 2Н), 6,93-6,77 (т, 4Н), 6,36 (т, 1Н), 5,40 (т, 1Н), 4,72 (5, 2Н), 4,28-4,22 (т, 2Н), 3,39-3,29 (т, 1Н), 3,13 т,1Н), 2,07-1,97 (т, 2Н), 1,68 (й, У - 6,8 Гу, ЗН).

Продовження табл. 7

Мо Мо естерної Структура Маса прикладу сполуки руктур (маса/заряд) 93р 22р 2-(2-Фтор-5-(28,45)-2-((В8)-1-(нафталін-1- іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)феноксі)оцтової кислоти гідрохлорид о Я Ф

Ф бу

Н

НС

Ф он ог

Е о

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-абв): 6 12,92 (65, 1Н), 9,64 (65, 1Н), 9,43 (65, 1Н), 8,29 (а, У - 8,4 Гц, 1Н), 8,05- 7,99 (т, ЗН), 7,67-7,61 (т, ЗН), 7,20-7,13 (т, 2Н), 6,94 (да, 9У - 8,0 Гці У - 1,6 Гц, 1Н), 6,85-6,72 (т,

ЗН), 6,58 (й, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 5,48 (т, 1Н), 4,71 (5, 2Н), 4,65 (т, 1Н), 4,22 (т, 1Н), 3,37-3,21 (т, 2Н), 2,18 (т, 1Н), 1,98 (т, 1Н), 1,74 (а, У - 6,8 Гц, ЗН). 94 23 2-(2-Фтор-3-(28,48)-2-((Н)-1-(нафталін-1- 486,0 іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)феноксі)оцтової кислоти гідрохлорид су

Н

Неї

С, ор (о)

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-абв): 6 13,07 (Б5, 1Н), 9,90 (65, 1Н), 9,52 (65, 1Н), 8,28 (а, У - 8,0 Гц, 1Н), 8,04- 8,00 (т, ЗН), 7,67-7,59 (т, ЗН), 7,14 (1,9 - 7,6 Гц, 1Н), 7,054, -8,0 Гц, 1Н), 6,961, - 8,0 Гу, 1Н), 6,87 (а,9У-8,0 ГЦ, 1Н),6,814,9 - 7,2 Гц, 1Н), 6,72 (5, 1Н), 6,61 (а, 9У - 7,2 Гц, 1Н), 5,47 (т, 1Н), 4,76 (5, 2Н), 4,70 (т, 1Н), 4,53 (т, 1Н), 3,38-3,33 (т, 1Н), 3,26 (т, 1Н), 2,27-2,22 (т, 1Н), 1,98 (т, 1Н), 1,75 (а, У - 6,4 Гц, ЗН).

Продовження табл. 7

Мо Мо естерної Структура Маса прикладу сполуки руктур (маса/заряд) 9Ба, 24а 2-(3-Фтор-5-(28,48)-2-((Н)-1-(нафталін-1- 486,0 іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)феноксі)оцтової кислоти гідрохлорид сс

Н

- Неї зе: і) "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав): б 12,92 (Б5, 1Н), 9,64 (б5, 1Н), 9,43 (р5, 1Н), 8,24 (а, У - 8,4 Гу, 1Н), 8,04- 7,93 (т, ЗН), 7,65-7,57 (т, ЗН), 7,221,9 15,2 Гц, 1Н), 6,96-6,88 (т, ЗН), 6,66 (й, 9 - 10,8 Гу, 1Н), 6,41 (5, 2Н), 5,41 (т, 1Н), 4,64 (5, 2Н), 4,32-4,26 (т, 2Н), 3,39-3,29 (т, 1Н), 3,16 (т, 1Н), 2,04 (т, 2Н), 1,70 (а, У - 6,4 Гц, ЗН). 95р 24р 2-(3-Фтор-5-(28,45)-2-((В8)-1-(нафталін-1- 486,0 іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)феноксі)оцтової кислоти гідрохлорид о я Ф

Ф ой

Н на

Ф (Фін! й о (6)

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-абв): б 13,05 (Б5, 1Н), 9,95 (б5, 1Н), 9,55 (р5, 1Н), 8,29 (0,9 - 8,0 Гу, 1Н), 8,04- 8,00 (т, ЗН), 7,67-7,59 (т, ЗН), 7,141, 7,2 Гц, 1Н), 6,86 (аа, у - 8,0, 0,8 Гц, 1Н), 6,81 (а, - 7,6, 0,8 Гу, 1Н), 6,71 (9,9 - 10,8, 9 - 2,4 Гц, 1Н), 6,65- 6,57 (т, ЗН), 5,48 (т, 1Н), 4,68 (5, 2Н), 4,62 (т, 1Н), 4,26 (т, 1Н), 3,39-3,91 (т, 1Н), 3,18 (т, 1Н), 2,22 (т, 1Н), 1,95 (т, 1Н), 1,72 (а, У - 6,4 Гц, ЗН).

Продовження табл. 7

Мо Мо естерної Структура Маса прикладу сполуки руктур (маса/заряд) 2-(4-Фтор-3-(28,48)-2-((Н)-1-(нафталін-1- 486,1 іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)феноксі)оцтової кислоти гідрохлорид уко

Н

Неї йо

В

(о) "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав): б 12,97 (Б5, 1Н), 9,87 (65, 1Н), 9,49 (65, 1Н), 8,29 (а, У - 8,4 Гц, 1Н), 8,04- 7,99 (т, ЗН), 7,67-7,59 (т, ЗН), 7,14-7,10 (т, 2Н), 6б,89-6,75 (т, 4Н), 6,62 (0,9 - 7,2 Гу, 1Н), 5,48 (т, 1Н), 4,68 (т, 1Н), 4,60 (5, 2Н), 4,46 (т, 1Н), 3,38- 3,24 (т, 2Н), 2,18 (т, 1Н), 2,08 (т, 1Н), 1,73 (0,9 - 6,4 Гц, ЗН). 97 26 2-Метил-2-(3-(28,45)-2-((В8)-1-(нафталін-1- 505,5 іл)етил)аміно)метил)хроман-4- ілуфеноксі)пропанової кислоти гідрохлорид

Оу

Н

НС

Ком сон (о)

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав): б 13,03 (Б5, 1Н), 9,36 (65, 1Н), 9,3 (65, 1Н), 8,28 (й, 9 - 8,4 Гц, 1Н), 8,05 (9 - 7,4 Гу, 1Н), 7,95 (й, У - 4,4 Гу, 1Н), 7,68-7,59 (т, ЗН), 7,28-7,20 (т, 2Н), 7,15-7,12 (т, 1Н), 7,02 (5, 1Н), 6,87 (90,9 - 8 Гц, 1Н), 6,83-6,79 (т, 1Н), 6,69-6,60 (т, ЗН), 5,48 (т, 1Н), 4,62 (т, 1Н), 4,22- 4,19 (т, 1Н), 3,24-3,20 (т, 2Н), 2,23-2,19 (т, 1Н), 1,91-1,85 (т, 1Н), 1,75 (а, У - 6,4 Гц, ЗН), 1,38 (5,

ЗН),1,22 (5, ЗН).

Продовження табл. 7 прикладу сполуки (маса/заряд) 9ва 2гта 4-(28,4Н)-2-(((8)-1-(Нафталін-1- 437,60 іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид с, о нН - НСЇ

Б

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав): б 12,89 (Б5, 1Н), 9,48 (65, 1Н), 9,21 (65, 1Н), 8,24-8,22(а,9-84 Гу, 1Н), 8,00-7,91 (т, 2Н), 7,85-7,81 (т, 2Н), 7,64-7,58 (т,

ЗН), 7,33-7,31 (й, 9 - 8,4 Гу, 1Н), 7,26-7,21 (9 - 8,8 Гц, 1), 7,13-7,11 (а, 9 - 8 Гц, 2Н), 6,97-6,81 (т, ЗН), 5,39-5,38 (т, 1Н), 4,37 (т, 1Н), 4,18-41 (т, 1Н), 3,37-3,30 (т, 2Н), 2,15-1,95 (т, 2 Н), 1,67- 1,66 (а, У - 6,4 Гц, ЗН). 9860 27р 4-(28,45)-2-((2)-1-(Нафталін-1- 437,60 іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид о

Н

Неї но со

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав): 6 12,90 (Б5, 1Н), 9,82 (б5, 1Н), 9,46 (р5, 1Н), 8,30-8,28(4,9 -8,4 Гу, 1Н), 8,05-7,98 (т, ЗН), 7,92-7,90 (ад, 9 - 8,4 Гц, 2Н), 7,68-7,60 (т, ЗН), 7,31-7,29 (а, У - 8 Гц, 2Н), 7,17- 7,13, - 7,6 Гц, 1Н), 6,90-6,88 (а, У - 7,6 Гц, 1Н), 6,82-6,78 (1,9 - 7,2 Гц, 1Н), 6,56-6,55 (й, у - 7,6 Гц, 1Н), 5,48-5,47 (т, 1Н), 4,67-4,63 (т, 1Н), 4,39-4,34 (т, 1Н), 3,38-3,24 (т, 2Н), 227-223 (т, 1Н), 1,98- 1,92 (т, 1Н), 1,76-1,74 (9,9 - 6,68 Гу, ЗН).

Продовження табл. 7 прикладу сполуки (маса/заряд) 28а 2-Метил-4-(28,4Н)-2-((А)-1-(нафталін-1- 4521 іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид

СО, жо

Н

- Неї й ! "ІН ЯМР (400 МГц, ЮОМ5О-аб): б 12,80 (р5, 1Н), 9,60 (р5, 1Н), 9,40-9,30 (ре, 1Н), 8,24-8,22 (9,9 - 8,4 Гу, 1Н), 8,02-7,97 (т, 2Н), 7,88-7,86 (й, 9 - 6,8

Гу, 1), 7,72-7,70 (т, 2Н), 7,65-7,57 (т, ЗН), 7,25- 7,20 (т, 1Н), 6,97-6,83 (т, 4Н), 5,39-5,38 (т, 1Н), 4,31 (т, 1Н), 4,25 (т, 1Н), 3,28 (т, 1Н), 3,20-3,10 (т, 1Н), 2,41 (5, ЗН), 2,20-1,90 (т, 2Н), 1,69-1,67 (а, У - 6,8 Гц, ЗН). 28р 2-Метил-4-(28,45)-2-((В8)-1-(нафталін-1- 4521 іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид о

Н неї но сто "Н ЯМР (400 МГц, ЮОМ50-46): б 12,77 (р5, 1Н), 9,69 (р5, 1Н), 9,34 (р5, 1Н), 8,30-8,28 (а,9У - 8 Гц, 1Н), 8,06-8,02 (І, 9 - 7,6 Гу, 2Н), 7,93-7,92 (й, 9 - 7,2 Гц, 1Н), 7,81-7,79 (а, 9 - 7,6 Гу, 1Н), 7,69-7,61 (т, ЗН), 7,17-7,08 (т, ЗН), 6,90-6,88 (а, У - 8,4 Гу, 1Н), 6,82-6,79 (Ї, 9 - 7,2 Гу, 1Н), 6,59-6,57 (0, 9 - 7,6 Гу, 1Н), 5,49-5,48 (т, 1Н), 4,65-4,61 (т, 1Н), 432-427 (т, 1Н), 3,38-3,23 (т, 2Н), 2,46 (5, ЗН), 2,24-2,20 (т, 1Н), 2,0-1,91 (т, 1Н),1,75 (а, 9 - 6,4

Гц, ЗН).

Продовження табл. 7

Мо Мо естерної Структура Маса прикладу сполуки руктур (маса/заряд) 10ба, 2За 4-(28,4Н)-2-(((8)-1-(Нафталін-1- 505,5 іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)-2- (трифторметил)бензойної кислоти гідрохлорид

ОО бо

Н т неї ї "СЕз ного "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав): б 13,56 (Б5, 1Н), 9,72 (65, 1Н), 9,47 (65, 1Н), 8,25(4,ю 8,8 Гц, 1Н), 8,01 (т, ЗН), 7,76 (й, 9 - 8 Гу, 1Н), 7,64-7,56 (т, ЗН), 7,55 (85, 1Н), 7,29-7,21 (т, 2Н), 7,09-6,82 (т, ЗН), 5,40-5,39 (т, 1Н), 4,48 (т, 1Н), 4,26-4,21 (т, 1Н), 3,35 (т, 1Н), 3,18-3,16 (т, 1Н), 2,14-2,04 (т, 2Н), 1,71 (а, У - 6,4 Гц, ЗН). 100р 29р 4-(28,45)-2-((2)-1-(Нафталін-1- 505,5 іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)-2- (трифторметил)бензойної кислоти гідрохлорид

ОК жо

Н

Неї

А од е) "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-4в): б 13,57 (р5, 1Н), 10,17 (65, 1Н), 9,76 (Б5, 1Н), 8,25 (40,9 - 8,8 Гц, 1Н), 8,10 (а, 9 - 7,2 Гц, 1Н), 8,01 (, У - 8,68 Гц, 2Н), 7,680 (а, 8 Гц, 1), 7,67-7,59 (т, 4Н), 7,55 (й, 9 - 8,4 Гц, 1), 7,17 (1,9 - 7,6 Гц, 1Н), 6,89 (й, 9 - 7,6

Гц, 1Н), 6,82 (Її, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 6,55 (а, у - 7,6 Гц, 1Н), 5,49 (т, 1Н), 4,71-4,68 (т, 1Н), 4,50-4,46 (т, 1Н), 5,27 (т, 1Н), 3,20-3,16 (т, 1Н), 2,31-2,26 (т, 1Н), 1,99-1,90 (т, 1Н), 1,76 (а, У - 6,4 Гц, ЗН).

Продовження табл. 7

Мо Мо естерної Структура Маса прикладу сполуки руктур (маса/заряд) 101 30 2,6-Дифтор-4-(28,45)-2-((8)-1-(нафталін-1- 473,3 іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид

УК

Н

НС

А, ного "Н ЯМР (400 МГц, ЮОМ50-а6): б 13,80 (р5, 1Н), 9,91 (р5, 1Н), 9,54 (р5, 1Н), 8,31-8,29 (й, У - 8,4 Гц, 1Н), 8,05-8,00 (т, ЗН), 7,69-7,60 (т, ЗН), 7,19-7,15 (097,2 Гу, 1Н), 7,07-7,05 (т, 2Н), 6,89-6,87 (й, У - 8 Гу, 1Н), 6,85-6,81 (І, У - 7,6 Гу, 1Н), 6,63-6,61 (а, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 5,50-5,48 (т, 1Н), 4,65-4,63 (т, 1Н), 4,40-4,35 (т, 1Н), 3,35-3,23 (т, 2Н), 2,32-2,22 (т, 1Н), 2,01-1,96 (т, 1Н), 1,76-1,74 (а, У - 6,68 Гу,

ЗН). 10г2а, Зіа З-Метокси-4-(28,4Н8)-2-((Н)-1-(нафталін-1- 468,1 іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид ус

Н

- НС й» о7тон "ІН ЯМР (400 МГц, ЮОМ5О-а6): б 13,00 (ре, 1Н), 9,60-9,50 (ре, 1Н), 9,30-9,20 (р5, 1Н), 8,23-8,21 (а,

У Е 8 Гу, 1Н), 8,01-7,97 (т, 2Н), 7,90-7,88 (й, 9 - 6,8 Гц, 1Н), 7,63-7,58 (т, ЗН), 7,51-7,50 (0,9 - 1,6

Гц, 1), 7,42-7,40 (а, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 7,23-7,21 (т, 1Н), 6,97-6,95 (а, У - 8 Гу, 1Н), 6,90-6,89 (т, 2Н), 6б,52-6,50 (а, 9 - 8 Гц, 1Н), 5,40-5,30 (т, 1Н), 4,52- 4,51 (т, 1Н), 4,18-4,15 (т, 1Н), 3,91 (5, ЗН), 3,40- 3,16 (т, 2Н), 2,07-1,93 (т, 2Н), 1,69 (4,9 -6,4 Гу,

ЗН).

Продовження табл. 7

Мо Мо естерної Структура Маса прикладу сполуки руктур (маса/заряд) 10265 З16 З3-Метокси-4-(28,45)-2-((8)-1-(нафталін-1- 468,1 іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид

С що

Н

Неї що оон "Н ЯМР (400 МГц, ЮОМ50-а6): б 13,10 (65, 1Н), 9,80-9,70 (рев, 1Н), 9,50-9,40 (р5, 1Н), 8,29-8,27 (а,

У Е 8 Гу, 1Н), 8,05-8,01 (т, 2Н), 7,94-7,92 (й, 9 - 6,8 Гц, 1Н), 7,70-7,60 (т, ЗН), 7,55-7,50 (т, 2Н), 7,15-7,07 (т, 2Н), 6,88-6,86 (а, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 6,81-6,77 (1,9 - 7,2 Гц, 1Н), 6,57-6,55 (й, У - 7,6 Гц, 1Н), 5,48-5,46 (т, 1Н), 4,68-4,66 (т, 2Н), 3,83 (5,

ЗН), 3,35-3,31 (т, 1Н), 3,10-3,05 (т, 1Н), 2,19-2,16 т, 1Н), 2,10-1,95 (т, 1Н), 1,74 (а,9У -6,8 Гу, ЗН). 103 32 З-Фтор-4-(28,4Н8)-2-(((Н)-1-(нафталін-1- 454,3 іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид г ой

Н

НСІ ой но сто

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав): 6 13,29 (65, 1Н), 9,63 (б5, 1Н), 9,33 (р5, 1Н), 8,29-86,27 (0,9 -8,4 Гу, 1Н), 8,05-8,01 (т, 2Н), 7,94-7,92 (0,9 - 6,68 Гц, 1), 7,77-1,14 (да, у - 8 Гц, 1Н), 7,68-7,62 (т, 4Н), 7,34- 7,32 (т, 1Н), 7,19-7,15(1, 9 - 8 Гц, 1Н), 6,91-6,89 (а, 9 - 8 Гу, 1Н), 6,84-6,81 (І, 9 - 7,6 Гу, 1Н), 6,62- 6,60 (а, 9У - 8 Гу, 1Н), 5,49-5,47 (т, 1Н), 4,68-4,59 (т, 2Н), 3,51-3,25 (т, 2Н), 2,28-2,23 (т, 1Н), 2,01- 1,98 (т, 1Н), 1,74-1,73 (8, У - 6,4 Гц, ЗН).

Продовження табл. 7

Мо Мо естерної Структура Маса прикладу сполуки руктур (маса/заряд) 104 З 2-Фтор-4-(28,45)-2-((В8)-1-(нафталін-1- 456,0 іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид сет нН

Неї

С, ного "ІН ЯМР (400 МГц, ЮОМ5О-аб): б 13,10 (р5, 1Н), 9,80 (р5, 1Н), 9,40 (р5, 1Н), 8,30-8,28 (й, У - 8,6 Гц, 1Н), 8,05-7,97 (т, ЗН), 7,86-7,82 (1,9 - 8 Гу, 1Н), 7,68-7,61 (т, ЗН), 7,16-7,09 (т, ЗН), 6,90-6,88 (й, у - 8,4 Гу, 1Н), 6,82-6,80 (І, У - 7,6 Гц, 1Н), 6,60-6,58 (а, 9 - 7,6 Гу, 1Н), 5,48 -5,40 (т, 1Н), 4,64-4,60 (т, 1Н), 4,40-4,36 (т, 1Н), 3,40-3,30 (т, 2Н), 227-223 т, 1Н), 2,08-1,93 (т, 1Н), 1,75-1,73 (т, ЗН). 105а, З4а 2-(4-(28,48)-2-((8)-1-(Нафталін-1- 467,8 іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)феноксі)оцтової кислоти гідрохлорид ого

Н

: Неї г оо)

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав): 6 12,99 (5, 1Н), 9,55 (65, 1Н), 9,35 (65, 1Н), 8,25 (а, У - 8,4 Гц, 1Н), 8,02- 7,90 (т, ЗН), 7,65-7,57 (т, ЗН), 7,21-7,08 (т, 2Н), 6,94-6,80 (т, 6Н), 5,40 (т, 1Н), 4,65 (5, 2Н), 4,39- 4,21 (т, 2Н), 3,40-3,16 (т, 2Н), 2,05-2,02 (т, 1Н), 1,97-1,91 (т, 1Н), 1,69 (а, У - 6,68 Гу, ЗН).

Продовження табл. 7

Мо Мо естерної Структура Маса прикладу сполуки руктур (маса/заряд) 105р 34р 2-(4-(28,45)-2-((2)-1-(Нафталін-1- 467,8 іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)феноксі)оцтової кислоти гідрохлорид

Фа го

Н

Неї у но сто "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав): б 12,84 (р5, 1Н), 9,77 (65, 1Н), 9,41 (65, 1Н), 8,30 (а, 9 - 8,4 Гц, 1Н), 8,05 (1,9 - 8,4 Гц, 2Н), 7,98 (а, - 7,2 Гц, 1Н), 7,68-7,60 (т, ЗН), 7,14-7,08 (т, ЗН), 6,88-6,85 (т, ЗН), 6,81 (09-64 Гці1,2 Гу, 1н), 6,60 (а, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 5,48-5,47 (т, 1Н), 4,65 (в, 2Н), 4,61 (т, 1Н), 4,22- 4,17 (т, 1), 3,31-3,24 (т, 2Н), 2,20-2,16 (т, 1Н), 1,95-1,85 (т, 1Н), 1,76 (а, У - 6,68 Гу, ЗН). 10ба, ЗБа 2-(2-Фтор-4-(28,48)-2-((Н)-1-(нафталін-1- 486,0 іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)феноксі)оцтової кислоти гідрохлорид гру нН

Н Неї

Фо

ДГ, ного "Н ЯМР (400 МГц, ЮОМ50-46): б 13,10 (65, 1Н), 9,60 (р5, 1Н), 9,20 (р5, 1Н), 8,25-8,23 (4,9 - 8 Гц, 1Н), 8,02-7,98 (т, 2Н), 7,89-7,87 (а,9У -6,8 Гц, 1Н), 7,70-7,58 (т, ЗН), 7,23-7,19 (т, 1Н), 6,99-6,85 (т,

БН), 6,67-6,65 (й, У - 8,68 Гц, 1Н), 5,50-5,40 (т, 1Н), 4,72 (в, 2Н), 4,24-4,14 (т, 2Н), 3,25-3,20 (т, 2Н), 2,10-1,90 (т, 2Н), 1,69-1,68 (4, 9 - 6,4 Гу, ЗН).

Продовження табл. 7

Мо Мо естерної Структура Маса прикладу сполуки руктур (маса/заряд) 1060 З5р 2-(2-Фтор-4-((28,45)-2-((В8)-1-(нафталін-1- 486,0 іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)феноксі)оцтової кислоти гідрохлорид

Фе йо

Н

НС

Фе у но То "ІН ЯМР (400 МГц, ЮОМ5О-аб): б 13,09 (р5, 1Н), 9,67 (р5, 1Н), 9,34 (р5, 1Н), 8,30-8,27 (й, У - 8,4 Гц, 1Н), 8,05-8,01 (І, У - 8 Гц, 2Н), 7,95-7,93 (0,9 - 7,2

Гу, 1), 7,68-7,60 (т, ЗН), 7,16-7,12 1,9 - 8 Гу, 1Н), 7,04-7,01 (т, 2Н), 6,95-6,93 (а, 9У - 8,8 Гц, 1Н), 6,87-6,85 (а, 9 - 8,4 Гц, 1Н), 6,83-5,72 (І, у - 7,6 Гц, 1Н), 6,61-6,59 (й, 9 - 7,6 Н, 1Н), 5,47 (т, 1Н), 4,75 (5, 2Н), 4,60-4,58 (т, 1Н), 4,15-4,14 (т, 1Н), 3,37- 3,33 (т, 2Н), 2,21-2,16 (т, 1Н), 1,97-1,88 (т, 1Н), 1,74 (а, У - 6,68 Гц, ЗН). 107а, Зба 2-(4-(28,48)-2-((8)-1-(Нафталін-1- 451,6 іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)феніл)оцтової кислоти гідрохлорид ссукоу нН

І неї но. ; (в) "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав): 6 12,3 п(рв, 1Н), 9,4 (б5, 1Н), 9,1 (65, 1Н), 8,24-8,22 (а, 9 - 8,4 Гу, 1), 8,02-7,98 (т, 2Н), 7,86-7,84 (90,9 - 7,2 Гц, 1Н), 7,68-7,59 (т, ЗН), 7,32-7,09 (т, ЗН), 6,96-6,82 (т,

БН), 5,39 (т,1Н), 4,26 (т, 2Н), 3,55 (5, 2Н), 3,44- 3,29 (т, 2Н), 2,17-2,07 (т, 1Н), 1,98-1,95 (т, 1Н), 1,69 (а, У - 6,4 Гц, ЗН).

Продовження табл. 7

Мо Мо естерної Структура Маса прикладу сполуки руктур (маса/заряд) 1076 З36р 2-(4-(28,45)-2-((2)-1-(Нафталін-1- 451,6 іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)феніл)оцтової кислоти гідрохлорид ост

Неї но. (є) "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав): б 12,32 (Б5, 1Н), 9,59 (б5, 1Н), 9,29 (р5, 1Н), 8,29-8,27 (а, 9-8 Гц, 1), 8,05-8,01 (1,9 - 7,2 Гц, 2Н), 7,93-7,92 (а, У - 6,68 Гц, 1Н), 7,70-7,60 (т, ЗН), 7,23-7,21 (а, 9 - 8 Гц, 2Н), 7,15-7,11 (т, ЗН), 6,89-6,87 (90,9 - 7,2 Гц, 1Н), 6,81-6,78 (І, у - 7,6 Гц, 1Н), 6,60-6,58 (а, У - 7,6 Гц, 1Н), 5,48-5,45 (т, 1Н), 4,64-4,59 (т, 1Н), 4,26-4,22 (т, 1 Н), 3,55 (5, 2Н), 3,44-3,29 (т, 2Н), 222-217 т, 1Н), 1,97-1,88 (т, 1Н), 1,72 (ад, У - 6,4 Гу, ЗН). 10ва Зз7а 2-Метил-2-(4-(2Н8,48)-2-((В)-1-(нафталін-1- 479,4 іл)етил)аміно)метил)хроман-4- іл/уфеніл)пропанової кислоти гідрохлорид

Н неї -5 (о)

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-абв): 6 12,31 (Б5, 1Н), 9,49 (б5, 1Н), 9,25 (р5, 1Н), 8,24-8,22(а,9-84 Гу, 1Н), 8,00-7,88 (т, ЗН), 7,70-7,50 (т, ЗН), 7,28-7,12 (т,

ЗН), 6,96-6,86 (т, 5Н), 5,40-5,38 (т, 1Н), 4,25 (т, 2Н), 3,43-3,29 (т, 2Н), 2,07-1,91 (т, 2Н), 1,69 (й, У - 6,4 Гц, ЗН), 1,46 (5, 6Н).

Продовження табл. 7

Мо Мо естерної Структура Маса прикладу сполуки руктур (маса/заряд) 1086 375 2-Метил-2-(4-(28,45)-2-((В8)-1-(нафталін-1- 479,4 іл)етил)аміно)метил)хроман-4- іл/уфеніл)пропанової кислоти гідрохлорид

Уго

Н

Не но. (в) "Н ЯМР(400 МГц, ОМ5О-ав): 6 12,31 (р5, 1Н), 9,80 (б5, 1Н), 9,45 (р5, 1Н), 8,29-86,27 (0,9 -8,4 Гу, 1Н), 8,05-7,98 (т, 2Н), 7,86-7,85 (а,9У -6,68 Гу 1Н), 7,66- 7,81 (т, ЗН), 7,30-7,28 (й, У - 8,4 Гц, 2Н), 7,18-7,12 (т, ЗН), 6,88-6,86 (й, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 6,81-6,77 (І, У - 7,6 Гу, 1), 6,59-6,57 (й, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 5,48- 5,47 (т, 1Н), 4,63 (т, 1Н), 4,26-4,22 (т, 1Н), 3,37- 3,31 (т, 1Н), 3,24-3,14 (т, 1Н), 2,18-2,14 (т, 1Н), 1,93-1,85 (т, 1Н), 1,75 (а, 9 - 6,4 Гц, ЗН), 1,44 (5, бН). 109 38 З3-Метил-4-(28,45)-2-(((В8)-1-(нафталін-1- 4521 іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид

ОС о

Н

НС но со "ІН ЯМР (400 МГц, ЮОМ5О-а6): б 12,92 (ре, 1Н), 9,82 (р5, 1Н), 9,51 (р5, 1Н), 8,30-8,28 (й, У - 8,4 Гц, 1Н), 8,03-7,98 (т, ЗН), 7,80 (5, 1Н), 7,69-7,60 (т,

АН), 7,16-7,124, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 6,98 (5, 1Н), 6,89- 6,87 (ад, 9 - 8 Гу, 1Н), 6,81-6,77 (1, 9У - 7,2 Гц, 1Н), 6,53-6,51 (а, 9 - 8,8 Гц, 1Н), 5,42 (т, 1Н), 4,58-4,54 (т, 2Н), 3,29-3,23 (т, 1Н), 3,15-3,13 (т, 1Н), 2,45 (5, ЗН), 2,25-2,24 (т, 1Н), 1,90-1,80 (т, 1Н), 1,71 (а, 9 - 6,4 Гц, ЗН).

Продовження табл. 7

Мо Мо естерної Структура Маса прикладу сполуки руктур (маса/заряд) 110 39 2-Фтор-5-(25,48)-2-((В)-1-(нафталін-1- 456,1 іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид н

Н НС

С ян

Е Ф) "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-4в): б 13,30 (р5, 1Н), 10,04 (65, 1Н), 9,27 (Б5, 1Н), 8,28 (ад, - 84 Гц, 1Н), 8,04-7,98 (т, ЗН), 7,68-7,59 (т, 4Н), 7,46-7,42 (т, 1Н), 7,29-7,24 (т, 1Н), 7,17 (у - 7,6 Гц, 1Н), 6,92(а,9-8,4 Гц, 1Н),6,821,9У- 8,0 Гц, 1Н), 6,57 (а, 9 - 7,68 Гц, 1ТН), 5,46 (т, 1Н), 4,61-4,56 (т, 1Н), 4,39-4,34 (т, 1Н), 3,11 (т, 2Н), 2,21-2,16 (т, 1Н), 1,98-1,88 (т, 1Н), 1,76 (а, У - 6,8 Гу, ЗН). 111 40 3-(25,48)-2-((2)-1-(Нафталін-1- 437,73 іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид сеуюоу н . Не

Со в) "Н ЯМР (400 МГц, ЮОМ50-46): б 13,05 (р5, 1Н), 10,08 (65, 1Н), 9,28 (Б5, 1Н), 8,28 (0,9 - 84 Гц, 1Н), 8,04-7,99 (т, ЗН), 7,84-7,81 (т, 1Н), 7,74-7,60 (т, 4Н),7,46-7,44 (т, 2Н), 715411, - 8,0 Гц, 1Н), 6,93 (й, 9 - 8,0 Гц, 1Н), 6,81 (9 - 7,6 Гу, 1Н), 6,56 (ад, 9 - 8,0 Гц, 1Н), 5,46 (т, 1Н), 4,63-4,58 (т, 1Н), 4,39-4,34 (т, 1Н), 3,38-3,34 (т, 1Н), 3,14-3,12 (т, 1Н), 2,23-2,19 (т, 1Н), 1,99-1,90 (т, 1Н), 1,76 (дО, У - 6,4 Гц, ЗН).

Продовження табл. 7

Мо Мо естерної Структура Маса прикладу сполуки руктур (маса/заряд) 112а ма 2-Метил-5-(25,48)-2-((В)-1-(нафталін-1- 451,92 іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид н . НОЇ щ ї /он (9)

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав): б 12,85 (р5, 1Н), 9,9 (65, 1Н), 9,3 (65, 1Н), 8,29 (й, 9 - 8,4 Гц, 1Н), 8,05 (ду -92Гців Гу, тн), 7,98 (9,9 - 7,2 Гц, 2Н), 7,68-7,60 (т, 4Н), 7,25 (5, 2Н), 7,161, - 7,6 Гці 7,2 Гц, 1Н), 6,92 (да, у -8,4 Гці1,2 Гц, 1Н), 6,81 (ї,

У -7,6 Гці 1,2 Гу, 1н), 6,57 (а, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 5,47-5,46 (т, 1Н), 4,60-4,58 (т, 1Н), 4,32-4,27 (т, 1Н), 3,34 (т, 1Н), 3,17-3,13 (т, 1Н), 2,49 (в, ЗН), 2,17 (т, 1Н), 1,95 (т, 1Н), 1,76 (а, У - 6,8 Гц, ЗН). 1126 а1р 2-Метил-5-(25,45)-2-((В)-1-(нафталін-1- 451,92 іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид

Ф 0) бо нН

Неї

Сон (в)

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб): б 12,8 (65, 1Н), 9,6 (65, 1Н), 9,2 (65, 1Н), 8,21 (0,9 - 8,4 Гц, 1Н), 8,03 (1,9 - 8,8 Гц, 2Н), 7,89 (9,9 - 7,2 Гу, 1Н), 7,66-7,58 (т, ЗН), 7,45 (й, 9У - 1,6 Гц, 1Н), 7,26-7,21 (т, 2Н), ти15:хда494,9-8 Гц, -2 Гц, 1Н), 6,98 (1, У - 7,6 Гу, 1Н), 6,93 (1, 9 - 7,6 Гц, 2Н), 5,39 (т, 1Н), 4,32 (т, 1Н), 4,27-4,22 (т, 1Н), 3,34 (т, 1Н), 3,05-3,04 (т, 1Н), 2,49 (5, ЗН), 2,11-2,06 (т, 1Н), 2,05-1,98 (т, 1Н), 1,67 (а, У - 6,68 Гц, ЗН).

Продовження табл. 7

Мо Мо естерної Структура Маса прикладу сполуки руктур (маса/заряд) 11За, 42а 2-(4-(25,48)-2-((2)-1-(Нафталін-1- 466,8 іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)уфеноксі)оцтової кислоти гідрохлорид ів) о ово : неї у око "Н ЯМР (400 МГц, ЮОМ50-46): б 12,97 (р5, 1Н), 10,04 (65, 1Н), 9,23 (Б5, 1Н), 8,28 (0,9 - 84 Гц, 1Н), 8,04-7,97 (т, ЗН), 7,68-7,59 (т, ЗН), 7,14-7,07 (т, ЗН), 6,89-6,84 (т, 2Н), 6,80 (І, 9 - 7,6 Гу, 2Н), 6,58 (й, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 5,45 (т, 1Н), 4,64 (5, 2Н), 4,60-4,56 (т, 1Н), 4,20-4,16 (т, 1Н), 3,16-3,09 (т, 2Н), 2,16-2,08 (т, 1Н), 1,94-1,85 (т, 1Н), 1,76 (0, У - 6,68 Гц, ЗН). 1136 42р 2-(4-(25,45)-2-((8)-1-(Нафталін-1- 466,8 іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)феноксі)оцтової кислоти гідрохлорид

Ф о; о

Н

Неї

С, но сто "Н ЯМР (400 МГц, ЮОМ50-46): б 12,97 (р5, 1Н), 9,77 (р5, 1Н), 9,25 (р5, 1Н), 8,24 (а, У - 8,4 Гц, 1Н), 8,02-7,89 (т, ЗН), 7,65-7,58 (т, ЗН), 7,26-7,14 (т, 2Н), 6,96-6,85 (т, 6Н), 5,40 (т, 1Н), 4,63 (5, 2Н), 4,33-4,30 (т, 1Н), 4,21 (т, 1Н), 3,40-3,04 (т, 2Н), 2,06-1,96 (т, 2Н), 1,68 (а, У - 6,68 Гу, ЗН).

Продовження табл. 7

Мо Мо естерної Структура Маса прикладу сполуки руктур (маса/заряд) 114 45 4-(28,45)-2-((2)-1-(4-Фтор-3- 450,1 метоксифеніл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)-2- метилбензойної кислоти гідрохлорид о. сич о. опо: оон

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-абв): 6 12,25 (Б5, 1Н), 9,70 (р5, 2Н), 7,81 (а,9 - 8 Гу, 1Н), 7,61-7,60 (т, 1Н), 7,30(1,9 - 8,4 Гц, 1Н), 7,15-7,08 (т, 4Н), 6,91 (й, -8Гц,1Н),6,7941, 9 - 7,6 Гу, 1Н), 6,58 (а, 9 - 7,6

Гу, 1Н), 4,53 (т, 2Н), 4,27-4,25 (т, 1Н), 3,87 (5,

ЗН), 3,09 (т, 1Н), 2,95 (т, 1Н), 2,46 (5, ЗН), 2,23 т, 1Н), 1,94-1,85 (т, 1Н), 1,65 (9, У - 6,68 Гу, ЗН). 115 46 3-(28,45)-2-((2)-1-(4-Фтор-3- 450,1 метоксифеніл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)-2- метилбензойної кислоти гідрохлорид о) м а о.

Фор неї Е

СК он в) "Н ЯМР (400 МГц, ЮОМ5О-дв): б 12,78 (65, 1Н), 9,73-9,63 (рев, 2Н), 7,59-7,50 (да, 9У - 13,6 Гц, 7,2

Гц, 2Н), 7,31 4,9 - 8,4 Гц, 1Н), 7,21 (т, ЗН), 7,02 (а, -8 Гц, 1Н), 6,93 (й, 9 - 8,4 Гц, 1Н), 6,80, 9 - 7,2 Гц, 1Н), 6,53 (т, 1Н), 4,55-4,47 (т, ЗН), 3,83 (5,

ЗН), 2,95-2,93 (т, 1Н), 2,56-2,51 (т, 1Н), 2,50 (5,

ЗН), 2,33-2,27 (т, 1Н), 1,79-1,77 (т, 1Н), 1,65 (й, У - 6,68 Гц, ЗН).

Продовження табл. 7

Мо Мо естерної Структура Маса прикладу сполуки руктур (маса/заряд) 116 47 5-(28,45)-2-(((В)-1-(4-Фтор-3- 450,1 метоксифеніл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)-2- метилбензойної кислоти гідрохлорид о ща о.

Фо

НС Е

С он

Ф)

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав): 6 12,84 (5, 1Н), 9,78 (р5, 1Н), 9,70 (65, 1Н), 7,65 (а, У - 8,4 Гц, 2Н), 7,30- 7,26 (т, ЗН), 7,15-7,08 (т, 2Н), 6,91 (а, 9 - 8 Гц, 1Н), 6,804, 9 - 7,2 Гц, 1Н), 6,56 (й, У - 7,6 Гц, 1Н), 4,55-4,53 (т, 1Н), 4,48 (т, 1Н), 4,29-4,25 (т, 1Н), 3,687 (85, ЗН), 3,11-3,10 (т, 1Н), 2,95 (т, 1Н), 2,46 (5, ЗН), 2,25-2,18 (т, 1Н), 1,89-1,83 (т, 1Н), 1,65 (а, 9 - 6,4 Гц, ЗН). 117 48 3-(28,45)-2-((2)-1-(4-Фтор-3- 450,1 метоксифеніл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)-5- метилбензойної кислоти гідрохлорид о) м а о.

Фо неї Е

СА. он (в) "ІН ЯМР (400 МГц, ЮМ5О-айв): б 12,91 (ре, 1Н), 9,71-9,66 (р5, 2Н), 7,66 (5, 1Н), 7,63 (а, - 6,8 Гц, 1Н), 7,54 (5, 1Н), 7,31-7,27 (т, 2Н), 7,16-7,09 (т, 2), 6,92(а4,9-8 Гу, 1Н),6,81 4,9 - 7,2 Гц, 1Н), 6,58 (а, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 4,55-4,48 (т, 2Н), 4,32-4,28 (т, 1Н), 3,87 (5, ЗН), 3,11 (т, 1Н), 2,97 (т, 1Н), 2,33 (5, ЗН), 2,23 (т, 1Н), 1,94 (т, 1Н), 1,67 (9, 9 - 6,4 Гц, ЗН).

Продовження табл. 7

Мо Мо естерної Структура Маса прикладу сполуки руктур (маса/заряд) 118 43 3-(28,45)-2-((2)-1-(4-Фтор-3- 450,1 метоксифеніл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)-4- метилбензойної кислоти гідрохлорид 9) ССС

Фо; неї Е

С. он (в) "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв): б 12,8 (5, 1Н), 9,8 (65, 1Н), 9,68 (65, 1Н), 7,71 (да, 9 - 7,2 Гц, 7,6 Гц, 2Н), 7,45 (т, 1Н), 7,31-7,24 (т, 2Н), 7,16-7,13 (т, 2Н), 6,94 (й, 7 - 8 Гу, 1Н), 6,80-6,76 (9 - 7,2 Гу, 1Н), 6,54 (а, У - 6,8 Гц, 1Н), 4,58-4,48 (т, ЗН), 3,88 (5, ЗН), 3,11-3,10 (т, 1Н), 2,95 (т, 1Н), 2,46 (5, ЗН), 2,32-2,27 (т, 1Н), 1,79 (т, 1Н), 1,62(а4,9-64 Гу,

ЗН). 119а 4Зза 5-(2Н48)-2-(((Н)-1-(4-Фторнафталін-1- 470,56 іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)-2- метилбензойної кислоти гідрохлорид н Неї Е (Ф) "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав): б 12,81 (Б5, 1Н), 9,45 (б5, 1Н), 9,23 (р5, 1Н), 8,33-8,30 (т, 1Н), 8,15-8,13 (а, 9 - 8,4 Гц, 1Н), 7,90-7,88 (т, 1Н), 7,80-7,73 (т, 2Н), 7,55-7,43 (т, 2Н), 7,23-7,21 (т, 2Н), 7,11-7,09 (т, 1Н), 6,97-6,90 (т, ЗН), 5,40-5,36 (т, 1Н), 4,32 (т, 1Н), 4,22-4,20 (т, 1Н), 3,37-3,10 (т, 2Н), 2,48 (5, ЗН), 2,08-1,94 (т, 2Н), 1,72-1,68 (а, - 7,6 Гу,

ЗН).

Продовження табл. 7

Мо Мо естерної Структура Маса прикладу сполуки руктур (маса/заряд) 119р 43р 5-(28,45)-2-(((В)-1-(4-Фторнафталін-1-іл)етил) 470,56 аміно)метил)хроман-4-іл)-2-метилбензойної кислоти гідрохлорид

СО шо

Н

Неї Е

СХ он (9)

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав): 6 12,85 (р5, 1Н), 9,86 (б5, 1Н), 9,47 (р5, 1Н), 8,30-8,28 (а, 9 - 8 Гц, 1), 8,18-8,16 (а, 9У - 7,2 Гц, 1Н), 7,86-7,84 (т, 1Н), 7,719-7,72 (т, 2Н), 7,59 (в, 1Н), 7,51-7,46 (т, 1Н), 7,27 (85, 2Н), 7,15-7,111,9 - 8 Гц, 1Нн), 6,688-6,86 (а,

У - 8 Гу, 1), 6,81-6,76 (І, У - 7,6 Гц, 1Н), 6,55-6,53 (а, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 5,38-5,36 (т, 1Н), 4,62-4,45 (т, 1Н), 4,32-4,27 (т, 1Н), 3,37-3,33 (т, 1Н), 3,24-3,14 (т, 1Н), 2,48 (5, ЗН), 2,24-2,19 (т, 1Н), 1,97-1,88 т, 1Н), 1,71-1,70 (4,9 - 6,4 Гу, ЗН). 120ба 44а 3-(28,45)-2-((2)-1-(4-Фторнафталін-1- 485,9 іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)-2- метоксибензойної кислоти гідрохлорид сет

Н

: Неї Е ї о. 90: в)

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав): б 13,1 (65, 1Н), 9,76 (б5, 1Н), 9,5 (р5, 1Н), 8,33-8,31 (а, У - 8,4 Гу, 1), 8,14-8,12 (й, 9У - 7,6 Гц, 1Н), 8,00-7,98 (т, 1 НН), 7,74-7,70 (т, 2Н), 7,56-7,45 (т, 2Н), 7,22-7,12 (т, 2Н), 7,04-7,00 (1, 7,6 Гц, 1Н), 6,95-6,87 (т, ЗН), 5,36 (т, 1Н), 4,51-4,50 (т, 1Н), 4,29-4,26 (т, 1Н), 3,86 (5, ЗН), 3,30-3,17 (т, 2Н), 2,08-2,04 (т, 1Н), 1,89-1,85 (т, 1Н), 1,76 (а, У - 6,4 Гц, ЗН).

Продовження табл. 7

Мо Мо естерної Структура Маса прикладу сполуки руктур (маса/заряд) 1206 44р 3-(28,4Н)-2-(((8)-1-(4-Фторнафталін- 1- іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)-2- метоксибензойної кислоти гідрохлорид

Со що

Н

Неї Е о.

С он (6) "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-йв): б 12,95 (р5, 1Н), 10,14 (р5, 1Н), 9,76 (р, 1Н), 8,38-8,36 (0,9 - 8,0

Гу, 1Н), 8,17-8,09 (т, 2Н), 7,77-7,70 (т, 2Н), 7,61- 7,58 (т, 1Н), 7,53-7,48 (да, У - 8,8 Гц, 1,2 Гц, 1Нн), 7,14-7,10 (т, ЗН), 6,87-6,85 (а, У - 8 Гц, 1Н), 6,80- 6,77 (у - 7,6 Гу, 1Н), 6,56-6,54 (й, 9 - 7,2 Гц, 1Н), 5,50-5,40 (т, 1Н), 4,80-4,70 (т, 2Н), 3,80 (5, ЗН), 3,38-3,22 (т, 2Н), 2,23 (т, 1Н), 1,90 (т, 1Н), 1,77- 1,75:3а9,9 -6,4 Гу, ЗН).

Приклад 121 2-Фтор-5-(25,48)-2-(2-((В8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)етил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид

Сл о. ле ИиМ

Сн

ЕЕ о

До розчину сполуки прикладу 50 (0,15 г, 0,31 ммоля) в метанолі (6 мл), ТНЕ (6 мл) і воді (1 мл) додавали моногідрат гідроксиду літію (0,02б6г, 0,620 ммоля). Реакційну суміш перемішували при 659С протягом 4 годин. Хід реакції контролювали за допомогою ТІСс.

Метанол відганяли в вакуумі, потім охолоджували до 0"С і підкисляли розведеним розчином

НО рН - 3-4). Одержану білу тверду речовину фільтрували, промивали і сушили в вакуумі з одержанням білої твердої речовини (110 мг, 78965).

Потім НСІ солі цих аміносполук одержували згідно з процедурою з використанням гідрохлоридної солі, подібною до процедури, описаною в прикладі 72а, 7260.

Маса/заряд 470; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав): б 13,25 (р5, 1Н), 9,98 (Б5, 1Н), 9,27 (65, 1Н), 8,28-8,26 (а, У - 8,4 Гц, 1Н), 8,03-7,98 (т, ЗН), 7,66-7,59 (т, 4Н), 7,44-7,41 (т, 1Н), 7,29-7,25 (аа, ) 8,612 Гу, 1Н), 7,09-7,05 (І, 9 - 7,2 Гц, 1Н), 6,76-6,70 (т, 2Н), 6,55-6,53 (й, У - 7,6 Гу, 1Н), 5,38- 5,36 (т, 1Н), 4,33-4,26 (т, 2Н), 3,30-3,24 (т, 1Н), 3,10-2,90 (т, 1Н), 2,20-2,10 (т, ЗН), 1,85-1,74 (т, 1Н), 1,69-1,67 (4, У - 6,8 Гц, ЗН).

Сполуки прикладів 122-129, наведені нижче в таблиці 8, одержували згідно з процедурою естерного гідролізу, подібною до процедур, описаних в прикладі 121, із відповідної естерної сполуки прикладів 51-58.

Потім НСІ солі цих аміносполук одержували згідно з процедурою з використанням гідрохлоридної солі, подібною до процедури, описаної в прикладі 72а, 7260.

Таблиця 8

Мо

Мо прикладу Маса прикладу естерної Структура (маса/заряд) сполуки 122 51 2-Фтор-5-(28,45)-2-(2-((В)-1-(нафталін-1- 470,42 іл)етил)аміно)детил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид (о) М

Фі Неї

Сон

ЕЕ О

"Н ЯМР (400 МГц, ЮОМ5О-аб): б 13,3-12,9 (рв, 1Н), 9,40-9,30 (р5, 1Н), 9,40 (р5, 1Н), 8,29-8,27 (а,

У ж 8,4 Гц, 1Н), 8,03-7,95 (т, ЗН), 7,70-7,50 (т,

АН), 7,45-7,40 (т, 1Н), 7,30-7,20 (ї, 1Н), 7,10-7,06 (т, 1Н), 6,77-6.6.71 (т, 2Н), 6,55-6.6.53 (й, у - 7,6 Гу, 1), 5,45-5,40 (т, 1Н), 4,32-4,29 (т, 2Н), 3,30-3,15 (т, 2Н), 2,20-2,10 (т, ЗН), 1,80-1,77 (т, 1Н), 1,70-1,68 (а, У - 6 Гу, ЗН). 123 52 2-Метил-5-(25,48)-2-(2-((8)-1-(нафталін-1- 466,10 іл)етил)аміно)детил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид

З

ОО. хе М

Сн (0) "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав): б 12,65 (Б5, 1Н), 9,95 (р5, 1Н), 9,25 (рев, 1Н), 8,25-8,23 (й, 9 - 8,4

Гц, 1Н), 8,02-7,98 (І, У - 7,6 Гц, 2Н), 7,83-7,81 (а,

У ж 6,8 Гц, 1Н), 7,66-7,58 (т, 4Н), 7,27-7 22 (т, 2Н), 7,08-7,04 (І, 9 - 7,6 Гу, 1Н), 6,75-6,69 (т, 2Н), 6,53-6,52 (а, 9 - 7,6 Гу, 1Н), 5,35-5,33 (т, 1Н), 4,26-4,02 (т, 2Н), 3,29-3,23 (т, 1Н), 3,05- 2,98 (т, 1Н), 2,45 (5, ЗН), 2,16-2,11 (т, 1Н), 2,08- 2,02 (т, 2Н), 1,682-1,73 (т, 1Н), 1,68-1,66 (й, у - 6,4 Гу, ЗН).

Продовження табл. 8

Мо

Мо прикладу Маса прикладу естерної Структура (маса/заряд) сполуки 124 53 2-Метил-5-(2Н8,45)-2-(2-((8)-1-(нафталін-1- 466,36 іл)етил)аміно)детил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид і

Ге) М. З

Щі неї

С он (в) "ІН ЯМР (400 МГц, ЮОМ5О-ав): б 12,84 (р5, 1Н), 9,68 (р5, 1Н), 9,16 (р5, 1Н), 8,29-8,27 (8,9 - 8,4

Гц, 1Н), 8,03-7,99 (т, 2Н), 7,85-7,93 (0,9 - 7,2 Гц, 1Н), 7,67-7,59 (т, 4Н), 7,27-7,26 (т, 2Н), 7,09- 7,05 (1,9 7,2 Гц, 1Н), 6,75-6,70 (т, 2Н), 6,55- 6,53 (а, 9 - 7,6 Гу, 1Н), 5,38-5,37 (т, 1Н), 4,28- 4,22 (т, 2Н), 3,29-3,26 (т, 1Н), 3,24-3,14 (т, 1Н), 2,46 (5, ЗН), 2,16-2,07 (т, ЗН), 1,84-1,75 (т, 1Н), 1,70-1,69 (а, У - 6,4 Гу, ЗН). 125 54 2-Метокси-3-(28,4Н)-2-(2-((Н8)-1-(нафталін-1- 4821 іл)етил)аміно)детил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид то зош о.

Сон (в) "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб): б 13,3 (р5, 1Н), 9,80 (р5, 1Н), 9,30 (р5, 1Н), 8,29-8,27 (8,9 - 8,4

Гц, 1Н), 8,03-7,97 (т, ЗН), 7,66-7,58 (т, 4Н), 7,15- 7,03 (т, ЗН), 6,75-6,70 (т, 2Н), 6,54-6,52 (й, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 5,45-5,40 (т, 1Н), 4,62 (т, 1Н), 4,40- 4,32 (т, 1Н), 3,62 (5, ЗН), 3,24-3,22 (т, 1Н), 3,15- 3,11 (т, 1Н), 2,14-2,08 (т, ЗН), 1,90-1,75 (т, 1Н), 1,71-1,69 (а, У - 6,8 Гц, ЗН).

Продовження табл. 8

Мо

Мо прикладу Маса прикладу естерної Структура (маса/заряд) сполуки 126 55 5-(25,48)-2-(2-((8)-1-(4-Фторнафталін- 1- 484,1 іл)етил)аміно)етил)хроман-4-іл)-2- метилбензойної кислоти гідрохлорид

Е

ННСї і села

Сян (в) "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб): б 12,84 (р5, 1Н), 9,81 (р5, 1Н), 9,20 (ре, 1Н), 8,37-8,35 (й, 9 - 8,4

Гц, 1Н), 8,16-8,14 (т, 1Н), 7,99-7,95 (т, 1Н), 7,77- 7,70 (т, 2Н), 7,61 (5, 1Н), 7,53-7,48 (т, 1Н), 7,25 (5, 2Н), 7,08-7,04 (т, 1Н), 6,75-6,68 (т, 2Н), 6,54- 6,52 (а, 9У - 8,0 Гу, 1Н), 5,36-5,35 (т, 1Н), 4,28- 4,21 (т, 2Н), 3,28-3,26 (т, 1Н), 3,01-2,99 (т, 1Н), 2,439 (5, ЗН), 2,17-2,06 (т, ЗН), 1,85-1,76 (т, 1Н), 1,70-1,68 (а, У - 6,8 Гц, ЗН). 127 56 5-(28,45)-2-(2-((8)-1-(4-Фторнафталін- 1- 4841 іл)етил)аміно)етил)хроман-4-іл)-2- метилбензойної кислоти гідрохлорид

Е

ННСЇ Ф

Со Бе (є) "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6): б 12,8 (65, 1Н), 9,8 (65, 1Н), 9,20 (рев, 1Н), 8,37-8,35 (а, 7 - 8,4 Гц, 1Н), 8,16-8,14 (т, 1Н), 8,01-7,97 (т, 1Н), 7,77- 7,70 (т, 2Н), 7,61 (5, 1Н), 7,54-7,49 (т, 1Н), 7,25 (5, 2Н), 7,08-7,04 (т, 1Н), 6,75-6,70 (т, 2Н), 6,55- 6,53 (а, У - 8 Гц, 1Н), 5,35-5,32 (т, 1Н), 4,29-4,21 (т, 2Н), 3,23-3,21 (т, 1Н), 3,13-3,11 (т, 1Н), 2,49 (5, ЗН), 2,15-2,07 (т, ЗН), 1,90-1,75 (т, 1Н) 1,70- 1,68 (а, У - 6,68 Гц, ЗН).

Продовження табл. 8

Мо

Мо прикладу Маса прикладу естерної Структура (маса/заряд) сполуки 128 57 5-(25,48)-2-(2-((8)-1-(4-Фтор-3- 463,9 метоксифеніл)етил)аміно)етил)хроман-4-іл)-2- метилбензойної кислоти гідрохлорид о

Е

НН

Ор (в) "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб): б 12,84 (р5, 1Н), 9,50 (ре, 1Н), 9,30 (р5, 1Н), 7,62 (5, 1Н), 7,57-7,54 (94, 9 - 8,4, 1), 7,32-7,26 (т, ЗН), 7,15-7,05 (т, 2Н), 6,76-6,72 (т, 2Н), 6,54-6,52 (а, 9 - 7,6 Гу, 1Н), 4,41-4,39 (т, 1Н), 4,27-4,23 (т, 2Н), 3,86 (5,

ЗН), 3,08-3,01 (т, 1Н), 2,95-2,88 (т, 1Н), 2,45 (5,

ЗН), 2,16-2,11 (т, 1Н), 2,01-1,99 (т, 2Н), 1,80- 1,76 (т, 1Н), 1,58-1,56 (а, У - 6,4 Гц, ЗН). 129 58 5-(28,45)-2-(2-((8)-1-(4-Фтор-3- 463,9 метоксифеніл)етил) аміно)етил)хроман-4-іл)-2- метилбензойної кислоти гідрохлорид о ес

ННСЇ

СО

(в)

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб): б 12,84 (р5, 1Н), 9,7 (р5, 1Н), 9,3 (р5, 1Н), 7,63 (в, 1Н), 7,60-7,58 (а, 9У - 8,4 Гц, 1Н), 7,31-7,25 (т, ЗН), 7,14-7,05 (т, 2Н), 6,76-6,70 (т, 2Н), 6,55-6,53 (й, 9 - 7,6

Гу, 1ТН), 4,42-4,40 (т, 1Н), 4,27-4,22 (т, 2Н), 3,85 (5, ЗН), 3,07-3,01 (т, 1Н), 2,91-2,88 (т, 1Н), 2,44 (5, ЗН), 2,17-2,12 (т, 1Н), 2,07-2,01 (т, 2Н), 1,85- 1,76 (т, 1Н), 1,59-1,57 (а, У - 6,4 Гц, ЗН).

Приклад 130 2-Фтор-5-((25,45)-2-(3-((28)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)пропіл)ухроман-4-іл)убензойної кислоти гідрохлорид

Со о

Н

НОЇ

(А он

ЕЕ о

До розчину сполуки прикладу 59 (0,120 г, 0,24 ммоля) в метанолі (6 мл), ТНЕ (6 мл) і воді (1 мл) додавали моногідрат гідроксиду літію (0,028 г, 1,2 ммоля). Реакційну суміш перемішували при 652С протягом 4 годин. Хід реакції контролювали за допомогою ТІ С. Розчинник відганяли в вакуумі, потім охолоджували до 0"С і підкисляли розведеним розчином НС |рн - 3-4), одержану тверду речовину фільтрували, розтирали її з НСІ в етері та випарювали досуха з одержанням названої сполуки у вигляді брудно-білої твердої речовини (90 мг, 7095).

Маса/заряд 484,3; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6): б 13,3 (р5, 1Н), 9,71 (р5, 1Н), 9,22 (65, 1Н), 8,26-8,24 (а, 9У - 8,4 Гу, 1Н), 8,02-7,98 (т, ЗН), 7,83 (т, 1Н), 7,65-7,57 (т, 4Н), 7,44-7,41 (т, 1Н), 7,30-7,25 (да, -8,68,2 Гц, 1Н), 7,09-7,05 (І, 9 - 7,6 Гу, 1Н), 6,69-6,67 (й, У - 7,6 Гу, 1Н), 6,54-6,52 (а, 9 - 7,6 Гу, 1Н), 5,34-5,32 (т, 1Н), 4,30-4,27 (т, 1Н), 4,12-4,11 (т, 1Н), 3,09-3,00 (т, 1Н), 2,89- 2,86 (т, 1Н), 2,13-2,09 (т, 1Н), 1,88-1,66 (т, 8Н).

Сполуки прикладів 131-137, наведені нижче в таблиці 9, одержували згідно з процедурами, подібними до процедур, описаних в прикладі 130, із відповідної естерної сполуки прикладів 60- 66.

Потім НСІ солі цих аміносполук одержували згідно з процедурою з використанням гідрохлоридної солі, подібною до процедури, описаної в прикладі 72а, 7260.

Таблиця 9

Мо прикладу Маса

Мо прикладу естерної Структура (маса/ сполуки заряд) 131 2-Фтор-5-(28,48)-2-(3-((Н)-1-(нафталін-1- 484,36 іл)етил)аміно)пропіл)ухроман-4-іл/бензойної кислоти гідрохлорид сет н - неї (СА он

Е 6)

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-4в): б 13,6 (Б5, 1Н), 9,75 (б5, 1Н), 9,20 (р5, 1Н), 8,29-8,27 (ад, 9У - 8,4 Гу, 1Н), 8,01-7,96 (т, ЗН), 7,65-7,59 (т, 4Н), 7,41-7,40 (т, 1Н), 7,29-7,24 (да,9у 85412 Гу, 1Н), 7,07-7,03 (Ї, у - 7,2 Гц, 1Н), 6.756.71 (да, У - 8,4 і 1,2 Гц, 1Н), 6,56- 6,51 (т, 2Н), 5,34-5,32 (т, 1Н), 4,32-4,27 (т, 1Н), 4,13-4,08 (т, 1Н), 3,05-3,03 (т, 1Н), 2,89-2,86 (т, 1Н), 2,13-2,08 (т, 1Н), 1,95-1,82 (т, 2Н), 1,77-1,65 т, 6Н).

Продовження табл. 9

Мо прикладу Маса

Мо прикладу естерної Структура (маса/ сполуки заряд) 132 61 2-Метил-5-(25,45)-2-(3-((8)-1-(нафталін-1- 479,3 іл)етил)аміно)пропіл)ухроман-4-іл/бензойної кислоти гідрохлорид в го н

НОЇ

(С он в)

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав): 6 12,84 (р5, 1Н), 9,95 (б5, 1Н), 9,35 (р5, 1Н), 8,28-8,26 (4,9 - 8 Гу, 1Н), 8,05-7,97 (т, ЗН), 7,64-7,57 (т, 4Н), 7,27-7,22 (т, 2Н), 7,08-7,03 (Її, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 6,74-6,67 (т, 2Н), 6,53-6,51 (а, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 5,34-5,33 (т, 1Н), 4,25- 4,21 (т, 1Нн), 4,13-4,09 (т, 1Н), 3,10-2,95 (т, 1Н), 2,90-2,75 (т, 1Н), 2,45 (5, ЗН), 2,10-2,06 (т, ІН), 1,94-1,85 (т, 2Н), 1,78-1,65 (т, 6Н). 133 62 2-Метил-5-(2Н8,4Н)-2-(3-((Н)-1-(нафталін-1- 479,3 іл)етил)аміно)пропіл)ухроман-4-іл/бензойної кислоти гідрохлорид о клемах : о

С

І Неї

С

(в)

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав): б 12,82 (Б5, 1Н), 9,83 (65, 1Н), 9,24 (р, 1Н), 8,29-8,27 (ад, 9У - 8,4 Гу, 1Н), 8,04-7,98 (т, ЗН), 7,65-7,58 (т, 4Н), 7,27-7,21 (т, 2Н), 7,06-7,02 (І, 9 - 7,2 Гц, 1Н), 6,73-6,69 (І, у - 68,4

Гц, 1Н), 6,55-6,51 (т, 2Н), 5,34-5,33 (т, 1Н), 4,25- 4,20 (т, 1Н), 4,14-4,08 (т, 1), 3,1-2,91 (т, 1Н), 2,95-2,75 (т, 1Н), 2,45 (5, ЗН), 2,10-2,07 (т, ІН), 1,91-1,687 (т, 2Н), 1,77-1,65 (т, 6Н).

Продовження табл. 9

Мо прикладу Маса

Мо прикладу естерної Структура (маса/ сполуки заряд) 134 63 5-(25,45)-2-(3-((8)-1-(4-Фтор-3- 478,42 метоксифеніл)етил)аміно)пропіл)хроман-4-іл)-2- метилбензойної кислоти гідрохлорид

СОС

Н неї Е в) "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4в): б 12,84 (р5, 1Н), 9,45 (б5, 1Н), 9,25 (р5, 1Н), 7,62 (5, 1Н), 7,55 (да, У - 8,4

Гціу 1,6 Гу, 1Н), 7,30-7,25 (т, ЗН), 7,13-7,05 (т, 2Н), 6,75-6,71 (т, 2Н), 6,54 (й, 9 - 7,6 Гу, 1Н), 4,38- 4,36 (т, 1Н), 4,28-4,23 (т, 1Н), 4,17-412 (т, 1Н), 3,84 (5, ЗН), 2,86 (т, 1Н), 2,67 (т, 1Н), 2,5 (5, ЗН), 2,14-2,09 (т, 1Н), 1,91-1,89 (т, 1Н), 1,82-1,73 (т, 2Н), 1,70-1,67 (т, 2Н), 1,58 (а, У - 6,8 Гу, ЗН). 135 64 4-(25,45)-2-(3-((8)-1-(4-Фторнафталін-1- 498,5 іл)/етил)аміно)пропіл)хроман-4-іл)-3-метилбензойної кислоті гідрохлорид вошве

Н ного

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О): б 12,81 (65, 1Н), 9,77 (65, 1Н), 9,23 (р5, 1Н), 8,37-8,35 (9,9 - 8,0 Гц, 1Н), 8,15- 8,13 (а, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 8,01-7,98 (т, 1Н), 7,79-7,67 (т, 4Н), 7,52-7,47 (да, 9 - 84,2 Гц, 1Н), 7,08-7,04 (І,

У ж 7,6 Гу, 1Н), 6,94 (5, 1Н), 6,74-6,70 (Ї, 9 - 7,6 Гу, 1Н), 6,68-6,66 (а, 9 - 8,4 Гц, 1Н), 6,48-6,47 (0,9 - 7,2

Гц, 1Н), 5,32-5,30 (т, 1Н), 4,53-4,51 (т, 1Н), 4,16 (т, 1Н), 3,11-3,00 (т, 1Н), 2,89-2,80 (т, 1Н), 2,46 (5, ЗН), 2,11-2,0 (т, 1Н), 1,99-1,65 (т, ЗН), 1,70-1,68 (т, 5Н).

Продовження табл. 9

Мо прикладу Маса

Мо прикладу естерної Структура (маса/ сполуки заряд) 136 65 4-(25,45)-2-(3-((8)-1-(4-Фторнафталін-1- 484,0 іл)етил)аміно)пропіл)ухроман-4-іл/бензойної кислоти гідрохлорид

СО о нН неї Е но со

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав): б 12,90 (Б5, 1Н), 9,66 (б5, 1Н), 9,20 (р5, 1Н), 8,37-8,35 (0,9 - 8,0 Гу, 1Н), 8,15-8,14 (а, 9 - 7,2 Гц, 1Н), 7,98-7,95 (т, 1Н), 7,91- 7,89 (а, 9У - 8 Гц, 2Н), 7,76-7,68 (т, 2Н), 7,52-7,48 (аа, 9У - 84, 2 Гц, 1Н), 7,29-7,27 (а, 9 - 8 Гц, 2Н), 7,09-7,07 (1,9 - 7,2 Гц, 1Н), 6,74-6,71 (1, 9 - 7,6 Гу, 1Н), 6,68-6,66 (а, 9 - 8 Гц, 1Н), 6,52-6,50 (й, у - 7,6

Гц, 1Н), 5,32-5,31 (т, 1Н), 4,33-4,29 (т, 1Н), 4,15- 4,12 (т, 1Н), 3,15-3,00 (т, 1Н), 2,90-2,80 (т, 1Н), 2,14-2,08 (т, 1Н), 1,90-1,75 (т, ЗН), 1,69-1,67 (т,

БН). 137 5-(25,45)-2-(3-((8)-1-(4-Фторнафталін-1- 498,5 іл)етил)аміно)пропіл)хроман-4-іл)-2-метилбензойної кислоти гідрохлорид село

НС Е

С. он (о)

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав): б 12,84 (Б5, 1Н), 9,74 (б5, 1Н), 9,24 (р5, 1Н), 8,37-8,35 (й, 9 - 8,4 Гу, 1Н), 8,15-8,13 (а, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 8,01-7,97 (т, 1Н), 7,76- 7,69 (т, 2Н), 7,61 (т, 1Н), 7,52-7,47 (да, У - 84,2

Гц, 1), 7,27-7,22 (т, 2Н), 7,07-7,04 (9 - 7,2 Гу, 1Н), 6,74-6,70 (1,9 - 7,6 Гц, 1Н), 6,67-6,65 (й, У - 8,0

Гу, 1Н), 6,54-6,52 (й, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 5,32-5,31 (т, 1Н), 4,26-4,21 (т, 1Н), 4,13-4,11 (т, 1Н), 3,10-3,04 (т, 1Н), 2,89-2,87 (т, 1Н), 2,46 (5, ЗН), 2,08-2,03 (т, 1Н), 1,90-1,70 (т, ЗН), 1,68-1,63 (т, 5Н).

Приклад 138

Метил-2-(3-(28,45)-2-((А)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4- іл/бензамідо)ацетат

Со о

Н

С

М. АХ дя 6)

До перемішуваного розчину сполуки прикладу 73 (0,14г, 0,295 ммоля) в ТНЕ (10 мл) додавали (3-(етилімінометиленаміно)-М,М-диметилпропан-1-амін) (ЕОС) (0,062 г, 0,325 ммоля),

НОВТ (0,05 г, 0,325 ммоля) і М,М-діїзопропілетиламін (ОІРЕА) (0,153 г, 1,18 ммоля). Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 15 хвилин. Потім до цього розчину гідрохлориду метилового естеру гліцину (0,037 г, 0,295 ммоля). Реакційну суміш перемішували при КТ протягом ночі. Хід реакції контролювали за допомогою ТІ С. Реакційну суміш розводили водою (20 мл) і сполуку екстрагували етилацетатом (20 мл Х 2). Об'єднаний органічний шар промивали водою (20 мл), а потім сольовим розчином (20 мл). Органічний шар сушили над

Ма?»5О» і концентрували при пониженому тиску з одержанням неочищеного продукту (0,14 г, вихід 93965). Маса/заряд 509,1.

Приклад 139

Метил-2-(2-метил-5-(28,45)-2-((8)-1-(нафталін-1-іл)/етил)аміно)метил)хроман-4- іл)бензамідо)ацетат

Н

Сл о

Названу сполуку одержували згідно з процедурою, подібною до описаної в прикладі 138, з використанням відповідної кислотної сполуки прикладу 840. Маса/заряд 523,1.

Приклад 140 2-(3-(28,45)-2-((2)-1-(Нафталін-1-іл)етил)аміно)уметил)хроман-4-іл)бензамідо)оцтової кислоти гідрохлорид о : Ф

Ще бу

Н

Не «М кі

М

У он ()

До розчину сполуки прикладу 138 (0,15 г, 0,295 ммоля) в метанолі (5 мл), ТНЕ (5 мл) і воді (2мл) додавали моногідрат гідроксиду літію (0,035 г, 1,47 ммоля). Реакційну суміш перемішували при КТ протягом ночі. Хід реакції контролювали за допомогою ТІ С. Розчинник відганяли в вакуумі, потім охолоджували до 0"С і підкисляли розведеним розчином НС |рнН :- 3- 4|1. Екстрагували продукт етилацетатом (10 мл Х 2), промивали водою (5 мл хХ 2), а потім сольовим розчином (5 мл), сушили над сульфатом натрію і концентрували в вакуумі з одержанням твердої речовини. Додавали НСІ в етері (2 мл) і перемішували протягом 10 хвилин.

Розчинник видаляли і одержану тверду речовину промивали діетиловим етером (2 мл), а потім

Зо н-пентаном (2 мл), сушили з одержанням продукту у вигляді гідрохлоридної солі (0,1 г, вихід 6496).

Маса/заряд 495,1; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав): б 12,5 (р5, 1Н), 9,8 (р5, 1Н), 9,5 (р5, 1Н), 8,54-8,51 (т, 1Н), 8,30-8,28 (т, 1Н), 8,04-7,99 (т, ЗН), 7,67-7,59 (т, ЗН), 7,21-7,11 (т, 4Н), 6,85- 6,77 (т, 2Н), 6,63-6,61 (т, 1Н), 5,49 (а, 9 -6,4 Гц, 1Н), 4,67 (а, -6,3 Гц, 1Н), 4,27-4,25 (т, 1Н), 3,86 (а,9 - 6,2 Гц, 2Н), 3,31 (т, 2Н), 2,21-2,19 (т, 1Н), 2,0-1,99 (т, 1Н), 1,76 (9, У - 6,4 Гц, ЗН).

Приклад 141

2-(2-Метил-5-(28,45)-2-((А)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4- іл)бензамідо)оцтової кислоти гідрохлорид

Со о

Н

НС с

М он о);

Названу сполуку одержували згідно з процедурою, подібною до описаної в прикладі 140, з використанням відповідної естерної сполуки прикладу 139 і гідрату гідроксиду літію. Маса/заряд 509,1; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав): б 9,8 (р5, 1Н), 9,5 (65, 1Н), 8,54-8,51 (т, 1Н), 8,30-8,28 (т, 1Н), 8,04-7,99 (т, ЗН), 7,67-7,59 (т, ЗН), 7,21-7,11 (т, ЗН), 6,85-6,77 (т, 2Н), 6,63-6,61 (т, 1Н), 5,49 (а, У - 6,4 Гц, 1Н), 4,67 (й, У - 6,3 Гц, 1Н), 4,27-4,25 (т, 1Н), 3,86 (й, У - 6,24 Гц, 2Н), 3,37 (т, 2Н), 2,45 (5, ЗН), 2,21-2,19 (т, 1Н), 2,0-1,99 (т, 1Н), 1,76 (й, У - 6,4 Гц, ЗН).

Приклад 142

М,2-Диметил-5-(28,45)-2-((2)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензаміду гідрохлорид о що н

Неї 5;

М

6)

До розчину сполуки прикладу 846 (100 мг, 0,205 ммоля) в ЮОМЕ (З мл) додавали 1,1- карбонілдіїмідазол (СО) (24,92 мг, 0,154 ммоля) і перемішували при КТ протягом 15 хвилин. До цієї реакційної суміші додавали метиламіну гідрохлорид (50 мг, 0,74 ммоля) і триетиламін (0,02 мл, 0,143 ммоля) і нагрівали до 60"С і далі витримували протягом 24 годин. Хід реакції контролювали за допомогою ТІ С. Реакцію гасили льодяною водою (З мл), одержану тверду речовину фільтрували і промивали водою (5 мл Х 2). Сушили цю тверду речовину при 4596.

Потім НСІ соль цієї аміносполуки одержували згідно з процедурою з використанням гідрохлоридної солі, подібною до процедури, описаної в прикладі 72а, 725 (18,5 мг, 38,9965).

Маса/заряд 464,5; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав): 9,78 (ре, 1Н), 9,43 (р5, 1Н), 8,31 (а, у - 8,4

Гу, 1Н), 8,13 (4, У - 4,68 Гц, 1Н), 8,05 (І, 9 - 7,6 Гу, 2Н), 7,99 (а, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 7,71-7,60 (т, 2Н), 7,20(1,92-8 Гу, 1), 7,16-7,11 (т, ЗН), 6,884, -8 Гц, 1Н), 6,811, -6,8 Гці 8,4 Гу, 1Н), 6,62 (а, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 5,5-5,48 (т, 1Н), 4,46-4,61 (т, 1Н), 4,26-4,22 (т, 1Н), 3,32 (т, 1Н), 3,25 (т, 1Н), 2,70 (в, ЗН), 2,33 (5, ЗН), 2,21-2,16 (т, 1Н), 1,99-1,95 (т, 1Н), 1,76 (а, У - 6,68 Гц, ЗН).

Сполуки прикладів 143-147, наведені нижче в таблиці 10, одержували згідно з процедурами, подібними до процедур, описаних вище в прикладі 142, із відповідної кислотної сполуки прикладу 846 і відповідного аміну.

Зо Потім НСІ солі цих аміносполук одержували згідно з процедурою з використанням гідрохлоридної солі, подібною до процедури, описаної в прикладі 72а, 7260.

Таблиця 10

Маса

Мо прикладу Структура (маса/ заряд) 143 М,М,2-Триметил-5-(28,45)-2-((2)-1-(нафталін-1- 478,6 іл)етил)іаміно)метил)хроман-4-іл)бензаміду гідрохлорид

ОС жо нН

Неї с

М

(о)

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав): 9,71 (р5, 1Н), 9,34 (р, 1Н), 8,30 (й, У -8,4 Гц, 1Н), 8,051, - 7,6 Гці 8 Гц, 2Н), 7,96 (й, У - 7,6 Гц, 1Н), 7,68-7,60 (т, ЗН), 7,28 (0,9 - 8 Гу, 1Н), 7,16-7,11 (т, 2Н), 6,94 (в, 1Н), 6,68 (а, -8 Гу, 1Н), 6,81 (а, -6,8 Гц, 1Н), 6,59 (а, у - 7,6

Гц, 1Н), 5,49-5,47 (т, 1Н), 4,65-4,60 (т, 1Н), 4,27-423 (т, 1Н), 3,37 (т, 2Н), 2,96 (5, ЗН), 2,71 (5, ЗН), 2,16 (5, ЗН), 2,23-2,16 (т, 1Н), 2,02-2,11 (т, 1Н), 1,75:ха, 9-68 Гу, ЗН). 144 2-Метил-5-(2Н8,45)-2-(((В8)-1-(нафталін-1- 450,7 іл)етил)іаміно)метил)хроман-4-іл)бензаміду гідрохлорид г оо н не

СХ нн (в)

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав): 9,80 (Б5, 1Н), 9,44 (рз, 1Н), 8,28 (й, У - 8,4 Гц, Н), 8,05 (т, ЗН), 7,68 (т, ЗН), 7,61 (65, 1Н), 7,36 (65, 1Н), 7,19-7,09 (т, 4Н), 6,88 (4,94 -6,8Гціо,в Гц, 1Н), 6,814, - 6,8 Гц і 0,8 Гц, 1Н), 6,63 (й, 9 - 7,6 Гу, 1Н), 5,49-5,48 (т, 1Н), 4,64 (т, 1Н), 4,26-4,22 (т, 1Н), 3,32-3,91 (т, 1Н), 3,25-3,24 (т, 1Н), 2,34 (5,

ЗН), 2,21-2,17 (т, 1Н), 1,99-1,91 (т, 1Н), 1,76 (а, У - 6,8 Гц, ЗН). 145 М-Етил-М,2-диметил-5-(2Н,45)-2-((В8)-1-(нафталін-1- 493,49 іл)етил)іаміно)метил)хроман-4-іл)бензаміду гідрохлорид

ОО шо н неї

АХ

М. и в)

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав): 9,71 (р5, 1Н), 9,35 (р, 1Н), 8,30 (й, У -8,4 Гц, 1Н), 8,051, - 7,6 Гці 8 Гц, 2Н), 7,96 (й, У - 7,6 Гц, 1Н), 7,67-7,60 (т, ЗН), 7,23-7,22 (т, 1Н), 7,16-7,09 (т, 2Н), 6,88 (й, 9 - 8Гц,2Н), 6,814, - 7,6 Гці 7,2 Гц, 1Н),6,5944,9 -64 Гці 7,2 Гц, 1Н), 5,49-5,47 (т, 1Н), 4,62 (т, 1Н), 4,26-4,24 (т, 1Н), 3,39-3,37 (т, 2Н), 2,92 (5, 2Н), 2,55 (5, ЗН), 2,33 (5, ЗН), 2,16 (т, 1Н), 1,98 (т, 1Н), 1,75:х4,9 -6,68 Гу, ЗН), 1,12, 3 - 6 Гц, ЗН).

Продовження табл. 10

Маса

Мо прикладу Структура (маса/ заряд) 146 М,М-Діетил-2-метил-5-(2А8,45)-2-((В)-1-(нафталін- 1- 493,49 іл)етил)іаміно)метил)хроман-4-іл)бензаміду гідрохлорид

ОО шо н неї

ФІ М. и в)

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав): 9,69 (р, 1Н), 9,35 (р, 1Н), 8,30 (й, У - 854 Гц, 1Н), 8,061, 9 - 8 Гц, 2Н), 7,94 (а, 9 - 7,2 Гц, 1Н), 7,67- 7,60 (т, ЗН), 7,23 (4,9 - 8 Гу, 1Н), 7,21-7,12 (т, 2Н), 6,88 (й, 9 - 7,2 Гц,2Н), 6,81 4,9 - 7,6 Гці 7,2 Гц, 1Н), 6,58 (й, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 5,48-5,47 (т, 1Н), 4,62 (т, 1Н), 4,28-4,24 (т, 1Н), 3,39 (т, 4Н), 3,27 (т, 1Н), 3,05 (т, 1Н), 2,19 (т, 1Н), 2,16 (5, ЗН), 1,96-1,92 (т, 1Н), 1,75 (а, У - 6,68 Гц, ЗН), 1,14 (т, 6Н). 147 (2-Метил-5-(2Н8,45)-2-(((В8)-1-(нафталін-1- 504,6 іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)уфеніл)у(піролідин-1-ілуметанону гідрохлорид г оо н неї що; (в)

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав): 9,99 (рв, 1Н), 9,58 (р5, 1Н), 8,30 (й, У - 8,4 Гц, 1Н), 8,04-8,00 (т, ЗН), 7,67-7,59 (т, ЗН), 7,22(а,9-8 Гц, 1Н), 7,15-7,09 (т, 2Н), 6,98 (5, 1Н), 6,87 (й, 9 - 7,6 Гу, 1Н), 6,81 (а,

У ж 1,2 Гу, 1Н), 6,58 (а, У - 7,6 Гу, 1Н), 5,50-5,47 (т, 1Н), 4,67 (т, 1Н), 4,25-4,21 (т, 1Н), 3,43-3,37 (т, 2Н), 3,35-3,28 (т, 2Н), 3,06- 2,94 (т, 2Н), 2,23-2,22 (т, 1Н), 2,19 (5, ЗН), 1,94-1,9 (т, 1Н), 1,78 (а, У - 6,8 Гу, ЗН), 1,73 (т, 4Н).

Сполуки прикладів 148-165, наведені нижче в таблиці 11, можуть бути одержані згідно з процедурами, подібними до описаних в даному документі вище, із відповідно заміщених проміжних сполук.

Таблиця 11

Мо с Мо с прикладу труктура прикладу труктура 148 - 149 -

Я що пЕво

М М

8 о чо

Те НС

Ф Сон (в) зе (о) но со

Продовження табл. 11 прикладу прикладу 150 - Ф 151 - Ф

І Ге) І оша ово неї неї

З у тр я 152 Щ 153 ЩІ

Н

Ф 6) М і Ге) М Ф на Ф в

Ще он (Ф он о (9) 154 У 155 С ва а о СКУ о

НС

СЯ он ; ор ї (в) о7 сон 156 У 157 - Ф

Е Ге) А

М пива Щі я

Ф Неї

НС

Фі (в/н! но ге) (в) 158 - Ф 159 - Ф о) А :

С що СО

Неї Не 5: ф (о) но со

Продовження табл. 11

Мо с Мо с прикладу труктура прикладу труктура 160 е Ф 161 о : о. о : М ї воша воша вх неї Е

Ге

С он ї 9) 162 : 163 : (в) СС о. М хо

ОС воша неї Е Неї Е

Е Е

С он С он (в) в О 164 г о СС 165 о есе ; ру

Неї Е Неї Е 9 оч»

ЕЕ о Е (в)

Іп-міго фармакологічна активність

Певні ілюстративні сполуки, які входять в обсяг даного винаходу, скринували за активністю по відношенню до Сазк згідно з наведеною нижче процедурою. Скринінг сполук також може бути здійснений іншими методами і процедурами, відомими фахівцям в даній галузі.

Метод іп-міго аналізу кальциміметиків шляхом модуляції чутливого до кальцію рецептора (Сазв)

Здатність сполук модулювати чутливий до кальцію рецептор визначали шляхом вимірювання збільшення рівня внутріклітинного кальцію ІСає:|. Розробляли стабільно трансфіковані клітини

НЕК293, які експресують вектор пСазК ртгієх-3 пудго. Клітини вирощували протягом ночі на 9б-лунковому планшеті до 8095 конфлюентності в середовищі Хама Е12, яке містить 2095 ЕВ5, при 37"С, 5956 СО». Потім клітини ретельно промивали за допомогою 20 мМ буфера НЕРЕБ5, який містить 126 мМ Масі», 1 мМ Масі?» і 4 мм КСІ, для видалення компонентів сироватки крові, які можуть заважати аналізу. Клітини навантажували чутливим до кальцію барвником ЕІпо4МУМ в основному буфері НЕРЕ5, який містить 0,195 ВА і 1 мг/мл глюкози, на 30 хвилин для вимірювання змін рівня внутріклітинного кальцію. Активність сполук вимірювали в ЕГІРК з використанням 0,3 мМ Сасі» в 20 мМ основного буфера НЕРЕ5. Ефективність сполуки під час модуляції активності рецептора визначали шляхом підрахунку відповідей ЕСбхо для цієї сполуки при аналізі 8 точок і будували графік з використанням СгарпРаа Ргізт 5.

Одержані сполуки тестували з використанням вищеописаної аналітичної процедури, і одержані результати наведені нижче. Значення ЕСво (НМ) декількох типових сполук представлені в таблиці 12.

В Таблиці 12 наведені дані іп-міго активності для типових сполук.

Таблиця 12 104, 1050, 1190, 124, 136, 140

Таким чином, вищезазначений метод іп-міго аналізу показав, що сполуки за даним винаходом, як було виявлено, проявляють агоністичну активність по відношенню до Сазк, тим самим демонструючи застосовність для лікування захворювань, порушень, асоційованих з модуляцією Сазк.

Іп-мімо активність у щурів СКО М/івїаг

Тварин утримували на дієті з 0,75956 аденіну протягом 28 днів для розвитку хронічного захворювання нирок (СКО). Після вимірювання РТН в плазмі на 28 день тварин рандомізовали на основі рівнів РТН (інтактного РТН) в плазмі до використання їх для дослідження. Тваринам, яких не годували протягом ночі, пускали кров ретроорбітально для збору зразка крові (0,5 мл) для визначення основного обміну. Щурам перорально давали дозу носія і тестованих сполук, складених у вигляді РЕС 300:РО:Саріїзої (20:15:65). Використовували шість з восьми тварин у кожній групі, потім вводили сполуку за даним винаходом при дозі 1 мг/кг Через 2 години після перорального дозування тваринам давали корм і воду ай Ібйит. Після обробки збирали зразки крові шляхом ретроорбітального пускання крові при легкому ефірному наркозі в різні точки часу для оцінки РТН в плазмі. Вимірювали РТН в плазмі з використанням набору запамжіспй ЕГІЗА (Іттипоїорісх, США). Процентне співвідношення пригнічення РТН в плазмі розраховували по відношенню до індивідуальних значень основного обміну без обробки з використанням наступної формули.

Індивідуальне значення перед обробкою - Індивідуальне значенння після обробки

Процент - Хх 100 пригнічення Індивідульне значення перед обробкою

З'ясували, що сполуки згідно з даним винаходом, наприклад, з прикладу 67, 720, 84Б, 896, 11960, 124, пригнічували рівні РТН в плазмі більш ніж на 8095.

Таким чином, вищезазначений метод іп-міго аналізу показав, що сполуки згідно з даним винаходом, як було виявлено, пригнічують рівні РТН в плазмі, тим самим демонструючи застосовність для лікування захворювань, порушень, асоційованих з модуляцією Сазнк.

Всі патентні документи, заявки на патенти і публікації, наведені в даній заявці, таким чином, включені за допомогою посилання у всій своїй повноті у всіх відношеннях в тій же мірі, як якщо б кожен окремий патентний документ, заявка на патент або публікація були таким чином вказані

Зо окремо.

Хоча деякі варіанти здійснення і приклади були детально описані вище, фахівець в даній галузі зможе чітко зрозуміти, що в варіантах здійснення і прикладах, без відступу від їх ідей, можливо багато модифікацій. Всі такі модифікації призначені бути охопленими нижченаведеною формулою даного винаходу.

Claims (28)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Сполука формули (І) ка ва о ре пом 2. нок, де ) Р т (о є хоЗї7 ; (І) де Ва вибраний з водню, галогену, заміщеного або незаміщеного алкілу, ціано, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу та заміщеного або незаміщеного галогеналкілу; Вь, який може бути однаковим або різним у кожному випадку, незалежно вибраний з водню, галогену, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу та заміщеного або незаміщеного галогеналкілу; В, який може бути однаковим або різним у кожному випадку, незалежно вибраний з галогену, гідрокси, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного галогеналкілу, заміщеного або незаміщеного алкенілу, заміщеного або незаміщеного алкінілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, ОВб, нітро, ціано, -С(О)ОВв, -«(СНг)-С(О)ОВв, -0О-С(О)ОНв, -«О(СНг)- С(ООВ в, -МА7Вв, -«"СНг) МА; Вв-, -С(О)Н», -С(О)МА;Вв, -«(СНг)-С(О)МА;Ав, -МАС(О) В», -5Х0)0-2Нв, -5(0)2МА7Ав та -МА5(О)2Но; Х вибраний зі зв'язку, -(САсНа), -0-, -МА;-, -МАХСВеНа)-, -О(САеНа)-, -С(О)МНА;-, - С(ООМАЯСВеВа) с, -(СВеВа)МАСВеа) -, -(СВеВа)циклоалкілену-, циклоалкілену, - циклоалкілен(СКеНа)- та -О-циклоалкілену, де циклоалкілен може бути заміщеним або незаміщеним; Ве та Ву, які можуть бути однаковими або різними у кожному випадку, незалежно вибрані з водню, галогену, гідрокси, ціано, нітро, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного галогеналкілу та заміщеного або незаміщеного циклоалкілу; або Вс та Ва, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднуються, можуть утворювати заміщене або незаміщене 3- 7--ленне насичене карбоциклічне кільце; 7 являє собою -ОНеє або -МА:оВи1; Ві, який може бути однаковим або різним у кожному випадку, незалежно вибраний з галогену, Зо нітро, ціано, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного алкенілу, заміщеного або незаміщеного алкінілу, заміщеного або незаміщеного галогеналкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, -ОНє, -С(О)Не, -МА7Рв, -(СНе)МА;Ав-, -««СНг)-С(О)ОНв, -О- С(ООНВ», -«ФО(СНг)-С(О0ОВв, -С(О)МА?Вв, -««"СНг)-С(О)МА?Ав, -МА?С(О) Нв, -5Х0)0о-287, -530)2МА?Нв та -МА?5(О)2Н»; Вг2 вибраний із заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного гетероарилу та заміщеного або незаміщеного гетероциклілу; Аз та Ва. можуть бути однаковими або різними та незалежно вибрані з водню, галогену, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного галогеналкілу, заміщеного або незаміщеного алкенілу, заміщеного або незаміщеного алкінілу, заміщеного або незаміщеного алкокси, заміщеного або незаміщеного галогеналкокси та заміщеного або незаміщеного циклоалкілу; В5 являє собою заміщений або незаміщений алкіл; Вв, який може бути однаковим або різним у кожному випадку, незалежно вибраний з водню, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного галогеналкілу, заміщеного або незаміщеного алкенілу, заміщеного або незаміщеного алкінілу та заміщеного або незаміщеного арилу; В; та Вв, які можуть бути однаковими або різними у кожному випадку, незалежно вибрані з водню, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного алкенілу, заміщеного або незаміщеного алкінілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілалкілу, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного арилалкілу, заміщеного або незаміщеного гетероарилу, заміщеного або незаміщеного гетероарилалкілу, заміщеного або незаміщеного гетероциклілу та заміщеного або незаміщеного гетероциклілалкілу; або В; та Кв разом з атомом азоту, до якого вони приєднуються, можуть утворювати заміщене або незаміщене, насичене або ненасичене 3-12- членне циклічне кільце, де ненасичене циклічне кільце може мати один або два подвійних зв'язки; в кожному випадку Ко являє собою заміщений або незаміщений алкіл або заміщений або незаміщений арил; Віо та Вії можуть бути однаковими або різними та незалежно вибрані з водню, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного алкенілу, заміщеного або незаміщеного алкінілу, -(СВсВа)-С(О)ОНє, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілалкілу, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного арилалкілу, заміщеного або незаміщеного гетероарилу, заміщеного або незаміщеного гетероарилалкілу, заміщеного або незаміщеного гетероциклілу та заміщеного або незаміщеного гетероциклілалкілу; або Віо та Вії разом з атомом азоту, до якого вони приєднуються, можуть утворювати заміщене або незаміщене, насичене або ненасичене 3-12- членне циклічне кільце, де ненасичене циклічне кільце може мати один або два подвійних зв'язки; "у" являє собою ціле число, що варіює від 1 до З включно; "т" являє собою ціле число, що варіює від 0 до З включно; "р являє собою ціле число, що варіює від 0 до 4 включно; "д являє собою ціле число, що варіює від 0 до З включно; та "у являє собою ціле число, що варіює від 1 до З включно; або її фармацевтично прийнятна сіль.

2. Сполука за п. 1, яка має формулу (ІІ) сн, о АЖ М в, зо св. ; (1) або її фармацевтично прийнятна сіль, де Вг являє собою заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений нафтил; Ко) А, Ве, Х, 2, р'та 9 визначені в п. 1.

3. Сполука за п. 1, яка має формулу (ПП) (в) М во - (Ко ф Х-Ф(0)-2 ; (1) або її фармацевтично прийнятна сіль, де Вг являє собою заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений нафтил; А, Ве, Х, 2, р'та 9 визначені в п. 1.

4. Сполука за п. 1, яка має формулу (ІМ)

сн, о Х М в, ду ; (ІМ) або її фармацевтично прийнятна сіль, де Вг являє собою заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений нафтил; А, Ве, Х, 2, р'та 9 визначені в п. 1.

5. Сполука за п. 1, яка має формулу (М) СН, Оу Н (в) фі - -Х-5(0)-7 М) або її фармацевтично прийнятна сіль, Вг являє собою заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений нафтил; Ви, Х, 2, 'п' та 9 визначені в п. 1.

6. Сполука за п. 1, де "т!" дорівнює 0 або 1.

7. Сполука за п. 1, де"р' дорівнює 0 або 1.

8. Сполука за п. 1, де "З дорівнює 0, 1 або 2.

9. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, де Ві вибраний з галогену, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного галогеналкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, ціано, -ОВвє, -С(О)алкілу, де Нє являє собою водень, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений галогеналкіл або заміщений або незаміщений циклоалкіл; та 'д дорівнює 0, 1 або 2.

10. Сполука за п. 1, де В2 являє собою заміщений або незаміщений арил, де арил являє собою заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений нафтил.

11. Сполука за будь-яким з пп. 2-5 та п. 10, де замісників на фенілі або нафтилі може бути один або декілька та вони незалежно вибрані з галогену, гідроксилу, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного галогеналкілу та заміщеного або незаміщеного алкокси.

12. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, де Х вибраний із зв'язку, -«"СВеВа)-, -О-, -МА»-, -МА7СВеВа)-, -О(СВеВа)-, -СО)МА»;-, -СЮО)МА7СВеВа) -, -«СВАВеВаМАСВеВа) -, -(СВеВа)циклоалкілену-, циклоалкілену, -циклоалкілен(СКеНа)- та -О-циклоалкілену, де циклоалкілен може бути заміщеним або незаміщеним; В? являє собою водень або заміщений або незаміщений алкіл; Ве та Ва являють собою водень або алкіл, та г" дорівнює 1, 2 або 3.

13. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, де 7 являє собою -ОНб, де Нє вибраний з водню, заміщеного Зо або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного галогеналкілу, заміщеного або незаміщеного арилу або заміщеного або незаміщеного арилалкілу.

14. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, де 7 являє собою МЕА:оВ::ї, де Но та Вії можуть бути однаковими або різними та незалежно вибрані з водню, заміщеного або незаміщеного алкілу, - (СВеВа)-С(О)ОН, -(САеВа)-С(О)О-алкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного арилу або заміщеного або незаміщеного арилалкілу; або Во та Ві: разом з атомом азоту, до якого вони приєднуються, можуть утворювати насичене або ненасичене 3-12- членне циклічне кільце, де ненасичене циклічне кільце може мати один або два подвійних зв'язки; де Кс та Ва являють собою водень або заміщений або незаміщений алкіл, та" дорівнює 1,2 або 3.

15. Сполука за п. 1, де Ва являє собою водень; Нь являє собою водень; В: вибраний з галогену, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного галогеналкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, ціано, -ОВв, -С(О)алкілу, де Нє являє собою водень, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений галогеналкіл або заміщений або незаміщений циклоалкіл; "д' дорівнює 0, 1 або 2; В» являє собою заміщений або незаміщений арил; Аз являє собою водень; МН. являє собою водень; Н5 являє собою заміщений або незаміщений алкіл; Х вибраний зі зв'язку, -«СВАВесРа), -О-, -МА;-, -МА7СВеВРа)-, -О(СВеВа) ен, - С(О)МА;-, -ФО)МАСВеВа) -, де А? являє собою водень або заміщений або незаміщений алкіл, Вс та Ва являють собою водень або заміщений або незаміщений алкіл, "" дорівнює 1, 2 або 3; 7 являє собою -ОНв або МВА:оВи:, де Нє вибраний з водню, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного галогеналкілу, заміщеного або незаміщеного арилу або заміщеного або незаміщеного арилалкілу; Во та Вії можуть бути однаковими або різними та незалежно вибрані з водню, заміщеного або незаміщеного алкілу, -«"СВеВа)-С(ООН, -(СВеВа)- С(О)О-алкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, або Во та Вії разом можуть утворювати заміщене або незаміщене, насичене або ненасичене 3-12-членне циклічне кільце, де ненасичене циклічне кільце може мати один або два подвійних зв'язки, "п' дорівнює 1, 2 або З;"т' дорівнює 0 або 1; та"р' дорівнює 0; або її фармацевтично прийнятна сіль.

16. Сполука за п. 5, де Ві вибраний з галогену, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного галогеналкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, ціано, - ОН, -С(О)алкілу, де Нє являє собою водень, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений галогеналкіл або заміщений або незаміщений циклоалкіл; "д' дорівнює 0, 1 або 2; В: являє собою заміщений або незаміщений арил; Х вибраний зі зв'язку, -«"СВАВеВа)-, -О-, -МА»-, - МАЯХСВАеНа)-, -О(САеНа)-, -С(О)МА;-, -С(О)МАСВеВНа)-, де В; являє собою водень або заміщений або незаміщений алкіл, Нс та Но являють собою водень або заміщений або незаміщений алкіл, "" дорівнює 1, 2 або 3; 7 являє собою -ОНє або МА:оВіи:, де Нє вибраний з водню, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного галогеналкілу, заміщеного або незаміщеного арилу або заміщеного або незаміщеного арилалкілу; Во та Ві: можуть бути однаковими або різними та незалежно вибрані з водню, заміщеного або незаміщеного алкілу, -"САсНа)-С(О)ОН, -(СВНеНа)-С(О0)О-алкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, або Во та Вії разом можуть утворювати заміщене або незаміщене, насичене або ненасичене 3-12-членне циклічне кільце, де ненасичене циклічне кільце може мати один або два подвійних зв'язки; та "п' дорівнює 1, 2 або 3; Зо або її фармацевтично прийнятна сіль.

17. Сполука за п. 1, вибрана з метил-2-фтор-5-(28,48)-2-((В8)-1-(нафталін-1-іл)етил)іаміно)уметил)хроман-4-іл)бензоату; метил-2-фтор-5-(28,45)-2-(((В)-1-(нафталін-1-іл)етил)іаміно)метил)хроман-4-іл)бензоату; метил-3-(28,45)-2-((В)-1-(нафталін-1-іл)уетил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоату; метил-2-метил-3-(28,45)-2-((8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоату; метил-3-метил-5-(28,45)-2-((8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоату; метил-4-метил-3-(28,45)-2-((8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоату; метил-2-етил-5-(28,4Н8)-2-((В8)-1-(нафталін-1-іл/етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоату; метил-2-етил-5-(2Н8,45)-2-((В8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоату; метил-2-ізопропіл-5-(28,45)-2-((В)-1-(нафталін-1-іл)етил)іаміно)метил)хроман-4-іл)бензоату; метил-2-циклопропіл-5-(2Н,48)-2-((А)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4- іл)бензоату; метил-2-циклопропіл-5-(28,45)-2-(((2)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4- іл)бензоату; метил-2,6-дифтор-3-(28,48)-2-((8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоату; метил-4-фтор-2-метил-3-(2Н,48)-2-(((Н)-1-(нафталін-1-іл)/етил)аміно)метил)хроман-4- іл)бензоату; метил-4-фтор-2-метил-3-(28,45)-2-((8)-1-(нафталін-1-іл)уетил)іаміно)уметил)хроман-4- іл)бензоату; метил-2,3-диметил-5-(2Н,45)-2-((В)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоату; метил-5-(2Н8,45)-2-((В8)-1-(нафталін-1-іл)/уетил)аміно)метил)хроман-4-іл)-2- (трифторметил)бензоату; метил-2-метил-5-(28,48)-2-(((В)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоату; метил-2-метил-5-(28,45)-2-((8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоату; метил-2-фтор-3-(28,48)-2-((В8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоату; метил-З-фтор-5-(28,45)-2-(((В)-1-(нафталін-1-іл)етил)іаміно)метил)хроман-4-іл)бензоату; метил-4-фтор-3-(28,48)-2-((В8)-1-(нафталін-1-іл)етил)іаміно)уметил)хроман-4-іл)бензоату; метил-2-метокси-5-(2Н8,45)-2-(((В)-1-(нафталін-1-іл)етил)іаміно)метил)хроман-4-іл)бензоату; метил-2-метокси-3-(28,45)-2-(((В)-1-(нафталін-1-іл)етил)іаміно)метил)хроман-4-іл)бензоату; бо метил-2-метокси-3-(28,45)-2-(((В8)-1-(нафталін-1-іл)етил)іаміно)метил)хроман-4-іл)бензоату;

метил-4-метокси-3-(2А8,48)-2-((В)-1-(нафталін-1-іл)уетил)іаміно)уметил)хроман-4-іл)бензоату; метил-2-(2-метил-5-(2Н8,45)-2-((8)-1-(нафталін-1-іл)/етил)аміно)метил)хроман-4- іл)уфеноксі)ацетату; метил-2-(3З-метил-5-(2Н8,45)-2-((8)-1-(нафталін-1-іл)/етил)аміно)метил)хроман-4-

іл)/феноксі)ацетату; метил-2-(2-фтор-5-(28,4Н8)-2-(((В)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)уметил)хроман-4- іл)уфеноксі)ацетату; метил-2-(2-фтор-5-(28,45)-2-((В8)-1-(нафталін-1-іл)уетил)аміно)метил)хроман-4- іл)уфеноксі)ацетату;

метил-2-(2-фтор-3-(28,4Н8)-2-(((В8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)уметил)хроман-4- іл)уфеноксі)ацетату; метил-2-(3-фтор-5-(28,4Н8)-2-(((В)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)уметил)хроман-4- іл)уфеноксі)ацетату; метил-2-(3-фтор-5-(28,45)-2-((В8)-1-(нафталін-1-іл)уетил)аміно)метил)хроман-4-

іл)/феноксі)ацетату; метил-2-(4-фтор-3-(28,4Н8)-2-(((В)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)уметил)хроман-4- іл)уфеноксі)ацетату; метил-2-метил-2-(3-(28,45)-2-((8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4- іл/уфенокси)пропаносату;

метил-4-(28,48)-2-((В8)-1-(нафталін-1-іл)уетил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоату; метил-4-(28,45)-2-((В8)-1-(нафталін-1-іл)уетил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоату; метил-2-метил-4-(28,48)-2-(((В)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоату; метил-2-метил-4-(28,45)-2-((2)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоату; метил-4-(2Н8,4Н8)-2-((В8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)-2-

(трифторметил)бензоату; метил-4-(28,45)-2-((В8)-1-(нафталін-1-іл)/уетил)аміно)метил)хроман-4-іл)-2- (трифторметил)бензоату; метил-2,6-дифтор-4-(28,45)-2-((8)-1-(нафталін-1-іл)/етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоату; метил-3-метокси-4-(28,48)-2-((В)-1-(нафталін-1-іл)етил)іаміно)уметил)хроман-4-іл)бензоату;

Зо метил-3-метокси-4-(28,45)-2-(((В8)-1-(нафталін-1-іл)етил)іаміно)метил)хроман-4-іл)бензоату; метил-З-фтор-4-(28,48)-2-((В8)-1-(нафталін-1-іл)етил)іаміно)уметил)хроман-4-іл)бензоату; метил-2-фтор-4-(28,45)-2-(((В)-1-(нафталін-1-іл)етил)іаміно)метил)хроман-4-іл)бензоату; метил-2-(4-(28,48)-2-((А)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)уфеноксі)ацетату; метил-2-(4-(28,45)-2-((В)-1-(нафталін-1-іл)уетил)іаміно)уметил)хроман-4-іл)феноксі)ацетату;

метил-2-(2-фтор-4-(28,4Н8)-2-(((В)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)уметил)хроман-4- іл)уфеноксі)ацетату; метил-2-(2-фтор-4-(28,45)-2-((В8)-1-(нафталін-1-іл)уетил)аміно)метил)хроман-4- іл)уфеноксі)ацетату; метил-2-(4-(28,48)-2-((Н)-1-(нафталін-1-іл)уетил)аміно)метил)хроман-4-ілуфеніл)ацетату;

метил-2-(4-(28,45)-2-((В)-1-(нафталін-1-іл)уетил)іаміно)уметил)хроман-4-іл)феніл)ацетату; метил-2-метил-2-(4-(28,4Н8)-2-(((Н)-1-(нафталін-1-іл)/етил)аміно)метил)хроман-4- іл/уфеніл)пропаносату; метил-2-метил-2-(4-(28,45)-2-((8)-1-(нафталін-1-іл)/етил)аміно)метил)хроман-4- іл/уфеніл)пропаносату;

метил-3-метил-4-(28,45)-2-((2)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоату; метил-2-фтор-5-(25,48)-2-(((В)-1-(нафталін-1-іл)етил)іаміно)метил)хроман-4-іл)бензоату; метил-3-(25,48)-2-((В)-1-(нафталін-1-іл)уетил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоату; метил-2-метил-5-(25,48)-2-((В)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоату; метил-2-метил-5-(25,45)-2-(((8)-1-(нафталін-1-іл)/етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоату;

метил-2-(4-(25,48)-2-((В)-1-(нафталін-1-іл)уетил)іаміно)уметил)хроман-4-іл)феноксі)ацетату; метил-2-(4-(25,45)-2-(((В8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-ілуфеноксі)зацетату; метил-5-(2Н,4Н)-2-((НА)-1-(4-фторнафталін-1-іл)/етил)аміно)метил)хроман-4-іл)-2- метилбензоату; метил-5-(2Н8,45)-2-((8)-1-(4-фторнафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)-2-

метилбензоату; метил-3-(28,4Н)-2-((НА)-1-(4-фторнафталін-1-іл)/етил)аміно)метил)хроман-4-іл)-2- метоксибензоату; метил-3-(2Н8,45)-2-((8)-1-(4-фторнафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)-2- метоксибензоату;

метил-4-(28)-2-((В)-1-(4-фтор-3-метоксифеніл)етил)аміно)уметил)хроман-4-іл)-2- метилбензоату; метил-3-(28)-2-((В)-1-(4-фтор-3-метоксифеніл)етил)аміно)уметил)хроман-4-іл)-2- метилбензоату;

метил-5-(28)-2-((В)-1-(4-фтор-3-метоксифеніл)етил)аміно)уметил)хроман-4-іл)-2- метилбензоату; метил-3-(28)-2-((В)-1-(4-фтор-3-метоксифеніл)етил)аміно)уметил)хроман-4-іл)-5- метилбензоату; метил-3-(28)-2-((В)-1-(4-фтор-3-метоксифеніл)етил)аміно)уметил)хроман-4-іл)-4-

метилбензоату; метил-2-фтор-5-(25,48)-2-(2-((8)-1-(нафталін-1-іл)уетил)аміно)етил)хроман-4-іл)бензоату; метил-2-фтор-5-(28,45)-2-(2-((8)-1-(нафталін-1-іл)уетил)аміно)етил)хроман-4-іл)бензоату; метил-2-метил-5-(25,48)-2-(2-((В8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)етил)хроман-4-іл)бензоату; метил-2-метил-5-(2Н8,45)-2-(2-((8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)етил)хроман-4-іл)бензоату;

метил-2-метокси-3-(2А8,48)-2-(2-((В)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)етил)хроман-4-іл)бензоату; метил-5-(25,4Н8)-2-(2-((В8)-1--4-фторнафталін-1-іл)етил)аміно)етил)хроман-4-іл)-2- метилбензоату; метил-5-(2Н8,45)-2-(2-((8)-1--4-фторнафталін-1-іл)етил)аміно)етил)хроман-4-іл)-2- метилбензоату;

метил-5-(25,4Н8)-2-(2-((8)-1-(4-фтор-3-метоксифеніл)етил)аміно)етил)хроман-4-іл)-2- метилбензоату; метил-5-(2Н8,45)-2-(2-((В8)-1-(4-фтор-3-метоксифеніл)етил)аміно)етил)хроман-4-іл)-2- метилбензоату; метил-2-фтор-5-(25,45)-2-(3-((В8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)пропіл)хроман-4-іл)бензоату;

метил-2-фтор-5-(28,48)-2-(3-((В)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)пропіл)ухроман-4-іл)бензоату; метил-2-метил-5-(25,45)-2-(3-((В)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)пропіл)ухроман-4-іл)бензоату; метил-2-метил-5-(2Н8,48)-2-(3-((8)-1-(нафталін-1-іл)уетил)аміно)пропіл)ухроман-4-іл)бензоату; метил-5-(25,45)-2-(3-((8)-1-(4-фтор-3-метоксифеніл)етил)аміно)пропіл)ухроман-4-іл)-2- метилбензоату;

Зо метил-4-(25,45)-2-(3-((8)-1-(4-фторнафталін-1-іл)етил)іаміно)пропіл)ухроман-4-іл)-3- метилбензоату; метил-4-(25,45)-2-(3-((8)-1-(4-фторнафталін-1-іл)етил)іаміно)пропілухроман-4-іл)бензоату; метил-5-(25,45)-2-(3-((8)-1-(4-фторнафталін-1-іл)етил)іаміно)пропіл)ухроман-4-іл)-2- метилбензоату;

2,6-диметил-3-(2Н8,45)-2-((НА)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлориду; 2,6-диметил-3-(2Н8,45)-2-(2-((В8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)етил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлориду; 2,6-диметил-3-(2Н8,4Н8)-2-(3-((8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)пропіл)ухроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлориду; 2,6-диметил-3-(25,45)-2-(3-((2)-1-(нафталін-1-іл/етил)іаміно)пропіл)ухроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлориду; 3-(25,45)-2-(3-((8)-1-(4-фтор-3-метоксифеніл)етил)аміно)пропіл)хроман-4-іл)-2,6- диметилбензойної кислоти гідрохлориду;

2-фтор-5-(28,48)-2-((В)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлориду; 2-фтор-5-(28,45)-2-((8)-1-(нафталін-1-іл)у'етил)іаміно)уметил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлориду; 3-(28,45)-2-((А)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлориду; 2-метил-3-(28,45)-2-(((8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлориду; З-метил-5-(2Н8,45)-2-(((8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлориду;

4-метил-3-(28,45)-2-(((8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлориду; 2-етил-5-(28,4Н8)-2-((В8)-1-(нафталін-1-іл)уетил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлориду; 2-етил-5-(28,45)-2-((А)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти

60 гідрохлориду;

2-ізопропіл-5-(2А8,45)-2-(((В)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-ілубензойної кислоти гідрохлориду; 2-циклопропіл-5-(28,48)-2-((8)-1-(нафталін-1-іл)уетил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлориду;

2-циклопропіл-5-(28,45)-2-((8)-1-(нафталін-1-іл/етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлориду; 2,6-дифтор-3-(28,48)-2-((В)-1-(нафталін-1-іл)уетил)іаміно)уметил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлориду; 4-фтор-2-метил-3-(28,45)-2-(((В)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлориду; 4-фтор-2-метил-3-(28,48)-2-(((В)-1-(нафталін-1-іл)уетил)іаміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлориду; 2,3-диметил-5-(2Н8,45)-2-((НА)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлориду;

5-(28,45)-2-(((В)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)-2-(трифторметил)бензойної кислоти гідрохлориду; 2-метил-5-(28,4Н8)-2-((2)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлориду; 2-метил-5-(28,45)-2-(((8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлориду; 2-фтор-3-(28,48)-2-((В)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлориду; З-фтор-5-(28,45)-2-((В8)-1-(нафталін-1-іл)у'етил)іаміно)уметил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлориду;

4-фтор-3-(28,48)-2-((В)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлориду; 2-метокси-5-(2Н8,45)-2-((В8)-1-(нафталін-1-іллуетил)аміно)метил)хроман-4-ілу/бензойної кислоти гідрохлориду; 2-метокси-3-(28,45)-2-((В8)-1-(нафталін-1-іллуетил)аміно)метил)хроман-4-ілу/бензойної кислоти гідрохлориду; 2-метокси-3-(28,4Н8)-2-((8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлориду; 4-метокси-3-(28,4Н8)-2-((8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлориду;

2-(2-метил-5-(28,45)-2-((В8)-1-(нафталін-1-іл)уетил)іаміно)метил)хроман-4-іл)уфеноксі)оцтової кислоти гідрохлориду; 2-(3-метил-5-(28,45)-2-((В8)-1-(нафталін-1-іл)уетил)іаміно)метил)хроман-4-іл)уфеноксі)оцтової кислоти гідрохлориду; 2-(2-фтор-5-(28,4Н8)-2-((Н8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)феноксі)оцтової кислоти гідрохлориду; 2-(2-фтор-5-(28,45)-2-((8)-1-(нафталін-1-іл/етил)аміно)метил)хроман-4-ілуфеноксі)оцтової кислоти гідрохлориду; 2-(2-фтор-3-(28,48)-2-((Н8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)феноксі)оцтової кислоти гідрохлориду;

2-(3-фтор-5-(28,4Н8)-2-((Н8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)феноксі)оцтової кислоти гідрохлориду; 2-(3-фтор-5-(28,45)-2-((8)-1-(нафталін-1-іл/етил)аміно)метил)хроман-4-ілуфеноксі)оцтової кислоти гідрохлориду; 2-(4-фтор-3-(28,4Н8)-2-((Н8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)феноксі)оцтової кислоти гідрохлориду; 2-метил-2-(3-(28,45)-2-((Н8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4- іл/уфенокси)пропанової кислоти гідрохлориду; 4-(28,48)-2-(((Р)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлориду;

4-(28,45)-2-((А)-1(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлориду; 2-метил-4-(28,48)-2-((8)-1-(нафталін-1-іл)/етил)іаміно)уметил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлориду; 2-метил-4-(28,45)-2-(((8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти

60 гідрохлориду;

4-(28,48)-2-(((2)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)-2-(трифторметил)бензойної кислоти гідрохлориду; 4-(28,45)-2-((8)-1-(нафталін-1-іл)/етил)аміно)метил)хроман-4-іл)-2-(трифторметил)бензойної кислоти гідрохлориду;

2,6-дифтор-4-(28,45)-2-(((В8)-1-(нафталін-1-іл)етил)іаміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлориду; З-метокси-4-(28,4Н8)-2-((8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлориду; З-метокси-4-(28,45)-2-((В8)-1-(нафталін-1-іллуетил)аміно)метил)хроман-4-ілу/бензойної кислоти гідрохлориду; З-фтор-4-(28,48)-2-((В)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлориду; 2-фтор-4-(28,45)-2-((8)-1-(нафталін-1-іл)у'етил)іаміно)уметил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлориду;

2-(4-(28,48)-2-((В)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)уфеноксі)оцтової кислоти гідрохлориду; 2-(4-(28,45)-2-((8)-1-(нафталін-1-іл)уетил)аміно)метил)хроман-4-ілуфеноксі)оцтової кислоти гідрохлориду; 2-(2-фтор-4-(28,48)-2-((В8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)феноксі)оцтової кислоти гідрохлориду; 2-(2-фтор-4-(28,45)-2-((8)-1-(нафталін-1-іл/етил)аміно)метил)хроман-4-ілуфеноксі)оцтової кислоти гідрохлориду; 2-(4-(28,48)-2-((8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)уфеніл)оцтової кислоти гідрохлориду;

2-(4-(28,45)-2-((В)-1-(нафталін-1-іл)/етил)аміно)метил)хроман-4-ілуфеніл)оцтової кислоти гідрохлориду; 2-метил-2-(4-(2Н8,4Н)-2-(((8)-1-(нафталін-1-іл)уетил)іаміно)метил)хроман-4-іл)феніл)пропанової кислоти гідрохлориду; 2-метил-2-(4-(28,45)-2-((В8)-1-(нафталін-1-іл)уетил)іаміно)метил)хроман-4-іл)феніл)пропанової кислоти гідрохлориду; З-метил-4-(28,45)-2-(((8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлориду; 2-фтор-5-(25,48)-2-((8)-1-(нафталін-1-іл)у'етил)іаміно)уметил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлориду;

3-(25,48)-2-((А)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлориду; 2-метил-5-(25,4Н8)-2-(((8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлориду; 2-метил-5-(25,45)-2-((В)-1-(нафталін-1-іл)/уетил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлориду; 2-(4-(25,48)-2-((В)-1-(нафталін-1-іл)уетил)аміно)метил)хроман-4-ілуфеноксі)оцтової кислоти гідрохлориду; 2-(4-(25,45)-2-((8)-1-(нафталін-1-іл)/етил)іаміно)метил)хроман-4-ілуфеноксі)оцтової кислоти гідрохлориду;

4-(28,45)-2-((А)-1-(4-фтор-3-метоксифеніл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)-2-метилбензойної кислоти гідрохлориду; 3-(28,45)-2-((А)-1-(4-фтор-3-метоксифеніл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)-2-метилбензойної кислоти гідрохлориду; 5-(28,45)-2-((8)-1-(4-фтор-3-метоксифеніл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)-2-метилбензойної кислоти гідрохлориду; 3-(28,45)-2-((А)-1-(4-фтор-3-метоксифеніл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)-5-метилбензойної кислоти гідрохлориду; 3-(28,45)-2-((А)-1-(4-фтор-3-метоксифеніл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)-4-метилбензойної кислоти гідрохлориду;

5-(28,4Н8)-2-((8)-1-(4-фторнафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)-2-метилбензойної кислоти гідрохлориду; 5-(28,45)-2-(((В)-1-(4-фторнафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)-2-метилбензойної кислоти гідрохлориду; 3-(28,45)-2-(((НА)-1-(4-фторнафталін-1-іл)уетил)аміно)метил)хроман-4-іл)-2-метоксибензойної

60 кислоти гідрохлориду;

3-(28,48)-2-((А)-1-(4-фторнафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)-2-метоксибензойної кислоти гідрохлориду; 2-фтор-5-(25,48)-2-(2-((В8)-1-(нафталін-1-іл)уетил)іаміно)етил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлориду; 2-фтор-5-(28,45)-2-(2-((В8)-1-(нафталін-1-іл)уетил)іаміно)етил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлориду; 2-метил-5-(25,4Н8)-2-(2-((8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)детил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлориду; 2-метил-5-(2Н8,45)-2-(2-((8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)детил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлориду; 2-метокси-3-(28,4Н8)-2-(2-((В8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)етил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлориду; 5-(25,48)-2-(2-((А)-1-(4-фторнафталін-1-іл)етил)аміно)етил)хроман-4-іл)-2-метилбензойної кислоти гідрохлориду; 5-(28,45)-2-(2-((А)-1-(4-фторнафталін-1-іл)етил)аміно)етил)хроман-4-іл)-2-метилбензойної кислоти гідрохлориду; 5-(25,48)-2-(2-((8)-1-(4-фтор-3-метоксифеніл)етил)аміно)етил)хроман-4-іл)-2-метилбензойної кислоти гідрохлориду; 5-(28,45)-2-(2-((8)-1-(4-фтор-3-метоксифеніл)етил)аміно)етил)хроман-4-іл)-2-метилбензойної кислоти гідрохлориду; 2-фтор-5-((25,45)-2-(3-((В)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)пропіл)ухроман-4-ілубензойної кислоти гідрохлориду; 2-фтор-5-(28,48)-2-(3-((В)-1-(нафталін-1-іл)етил)іаміно)їпропіл)ухроман-4-ілубензойної кислоти гідрохлориду; 2-метил-5-(25,45)-2-(3-((8)-1-(нафталін-1-іл)уетил)аміно)пропілухроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлориду; 2-метил-5-(28,4Н8)-2-(3-((В8)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)пропіл)ухроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлориду; 5-(25,45)-2-(3-((8)-1-(4-фтор-3-метоксифеніл)етил)аміно)пропіл)ухроман-4-іл)-2-метилбензойної кислоти гідрохлориду; 4-(25,45)-2-(3-((8)-1-(4-фторнафталін-1-іл/уетил)аміно)пропіл)ухроман-4-іл)-3-метилбензойної кислоти гідрохлориду; 4-(25,45)-2-(3-((8)-1-(4-фторнафталін-1-іл/етил)аміно)упропіл)ухроман-4-іл)убензойної кислоти гідрохлориду; 5-(25,45)-2-(3-((8)-1-(4-фторнафталін-1-іл)етил)аміно)пропіл)ухроман-4-іл)-2-метилбензойної кислоти гідрохлориду; метил-2-(3-(28,45)-2-((В8)-1-(нафталін-1-іл)уетил)іаміно)уметил)хроман-4-іл)бензамідо)ацетату; метил-2-(2-метил-5-(2Н8,45)-2-((8)-1-(нафталін-1-іл)/етил)аміно)метил)хроман-4- іл)бензамідо)ацетату; 2-(3-(28,45)-2-((8)-1-(нафталін-1-іл)/етил)аміно)метил)хроман-4-іл/бензамідо)оцтової кислоти гідрохлориду; 2-(2-метил-5-(2Н8,45)-2-((В8)-1-(нафталін-1-іл)уетил)іаміно)метил)хроман-4-іл)бензамідо)оцтової кислоти гідрохлориду; М,2-диметил-5-(2НА,45)-2-(((В8)-1-(нафталін-1-іл)уетил)іаміно)метил)хроман-4-іл)бензаміду гідрохлориду;

М.М,2-триметил-5-(2Н8,45)-2-(((В)-1-(нафталін-1-іл)уетил)іаміно)метил)хроман-4-іл)бензаміду гідрохлориду; 2-метил-5-(2Н8,45)-2-((В8)-1-(нафталін-1-іл)уетил)іаміно)метил)хроман-4-іл)бензаміду гідрохлориду; М-етил-М,2-диметил-5-(2Н8,45)-2-((Н)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4- іл)бензаміду гідрохлориду; М,М-діетил-2-метил-5-(28,45)-2-((8)-1-(нафталін-1-іл/етил)іаміно)метил)хроман-4-іл)бензаміду гідрохлориду та (2-метил-5-(2Н8,45)-2-((В8)-1-(нафталін-1-іл)уетил)іаміно)уметил)хроман-4-іл)феніл)(піролідин- 1- іл)уметанону гідрохлориду; або її фармацевтично прийнятна сіль.

18. Фармацевтична композиція, яка містить одну або декілька сполук формули (І) за п. 1 та один або декілька фармацевтично прийнятних наповнювачів.

19. Спосіб лікування, контролю та/або полегшення захворювань або порушень, синдромів або 60 станів, асоційованих з модуляцією чутливого до кальцію рецептора (Сабн), у суб'єкта, який потребує цього, де спосіб передбачає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі.

20. Спосіб за п. 19, де захворювання, порушення, синдроми або стани, асоційовані з модуляцією чутливого до кальцію рецептора (Саб5Н), вибрані з гіперпаратиреозу, хронічної ниркової недостатності (з діалізом або без нього), хронічного захворювання нирки (з діалізом або без нього) та їх ускладнень.

21. Спосіб за п. 20, де гіперпаратиреозом є первинний гіперпаратиреоз, вторинний гіперпаратиреоз або третинний гіперпаратиреоз.

22. Спосіб за п. 19, де захворювання, порушення, синдроми або стани, асоційовані з модуляцією рецепторів Сазн, вибрані з групи, що включає аденому паращитоподібної залози, гіперплазію паращитоподібної залози, карциному паращитоподібної залози, кальциноз судин та клапана, патологічний гомеостаз кальцію, гіперкальцемію, патологічний гомеостаз фосфору, гіпофосфатемію, пов'язані з кістками захворювання або ускладнення, що виникають через гіперпаратиреоз, хронічне захворювання нирки або карциному паращитоподібної залози, втрату кісткової маси після трансплантації нирки, генералізовану фіброзну остеодистрофію, адинамічну хворобу кістки, ниркову остеодистрофію, серцево-судинні ускладнення, що виникають через гіперпаратиреоз або хронічне захворювання нирки, певні злоякісні новоутворення, при яких вміст іонів (Саг:")є є патологічно високим, серцеві, ниркові або кишкові дисфункції, пов'язані з подоцитами захворювання, патологічну перистальтику кишечнику, діарею, посилення секреції гастрину або шлункової кислоти для безпосереднього або опосередкованого позитивного ефекту при атрофічному гастриті або для поліпшення всмоктування фармакологічних сполук, лікарських засобів або добавок з шлунково-кишкового тракту шляхом посилення кислотності шлунка.

23. Застосування сполуки для виготовлення медичного препарату для лікування, контролю талабо полегшення захворювань або порушень, синдромів або станів, асоційованих з модуляцією чутливого до кальцію рецептора (СабР), у суб'єкта, який потребує цього, де спосіб передбачає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі.

24. Застосування за п. 23, де захворювання, порушення, синдроми або стани, асоційовані з Зо модуляцією чутливого до кальцію рецептора (Саб5Н), вибрані з гіперпаратиреозу, хронічної ниркової недостатності (з діалізом або без нього), хронічного захворювання нирки (з діалізом або без нього) та їх ускладнень.

25. Застосування за п. 24, де гіперпаратиреозом є первинний гіперпаратиреоз, вторинний гіперпаратиреоз або третинний гіперпаратиреоз.

26. Застосування за п. 23, де захворювання, порушення, синдроми або стани, асоційовані з модуляцією рецепторів Сазн, вибрані з групи, що включає аденому паращитоподібної залози, гіперплазію паращитоподібної залози, карциному паращитоподібної залози, кальциноз судин і клапана, патологічний гомеостаз кальцію, гіперкальцемію, патологічний гомеостаз фосфору, гіпофосфатемію, пов'язані з кістками захворювання або ускладнення, що виникають через гіперпаратиреоз, хронічне захворювання нирки або карциному паращитоподібної залози, втрату кісткової маси після трансплантації нирки, генералізовану фіброзну остеодистрофію, адинамічну хворобу кістки, ниркову остеодистрофію, серцево-судинні ускладнення, що виникають через гіперпаратиреоз або хронічне захворювання нирки, певні злоякісні новоутворення, при яких вміст іонів (Са) є патологічно високим, серцеві, ниркові або кишкові дисфункції, пов'язані з подоцитами захворювання, патологічну перистальтику кишечнику, діарею, посилення секреції гастрину або шлункової кислоти для безпосереднього або опосередкованого позитивного ефекту при атрофічному гастриті або для поліпшення всмоктування фармакологічних сполук, лікарських засобів або добавок з шлунково-кишкового тракту шляхом посилення кислотності шлунка.

27. Спосіб одержання сполуки формули (ІБ)

т. - ра пом во на (Бод т / ходен , (в) де Х, В, Ні, В», ВБ,'т"' п р' та д' описані в п. 1, при цьому спосіб передбачає етапи: а) окиснення сполуки формули (15) шляхом використання прийнятних окисників з одержанням сполуки формули (16) в прийнятному розчиннику(ах)

в. І» «сиисаксвиннн у іній хх: низ сь с-- й р) перетворення сполуки формули (16) на сполуку формули (17) з використанням РИМ» (М- фенілбіс(трифторметансульфоніміду)) в присутності КНМО5 (калію гексаметилдисилазиду) Кк, о : Б КНМОБ/РАМТІ, о ти (В) | --- є. ХХ ря вос 2 в, о оті (6) 7 . с) приєднання сполуки формули (17) до прийнятної арилборонової кислоти або до арилборонового естеру з наступною реакцією приєднання Судзукі з одержанням сполуки формули (18), де 7 являє собою -ОНбвб, а Нє являє собою алкіл або бензил, о вос р о вос приєднання "М т чт с-с (т (г - - -ж - НЕ ще Кк, ще Р ) (КО т от г ат Хх-с(0)-2 (18) . а) якщо 7 являє собою О-алкіл, то відновлення сполуки формули (18) воднем над паладієм на вугіллі з одержанням естерної сполуки формули (19), де 7 являє собою -О-алкіл,

«ше ве: со ех ФО: 5 ФО --(((65(-я- гешяі «З р а сай св свв . е) перетворення сполуки формули (19), одержаної на етапі 4), на сполуку формули (Іа) йв -о іх: с- с: Б І-ї щ і ве -- 2 5 квл І рати тай аасзв-гжнг І) гідролізу естерної групи в сполуці формули (Іа) до відповідної кислотної сполуки з використанням прийнятної основи та в прийнятних розчинниках; 9) перетворення сполуки, одержаної на етапі Її), на її хлористоводневу сіль формули (ІБ)

в. в. о А п Й В (в) т Ж (є, що в фі Мов, . ПОонН/тНЕ/МеОН Р -------56х

) 2. ОСМ/ЕСО-НСІ НС (Віа т ) А т х-ФС(0)-О-алкіл СА х-«оон (а) (Ів) . І) якщо 7 являє собою О-бензил у сполуці формули (18), то відновлення сполуки формули (18) воднем над паладієм на вугіллі з одержанням кислотної сполуки формули (19), де 7 являє собою ОН,

«в». ва: «в. ЕС І --6- -- 7 с ге «аз р с жай се св .

ї) перетворення сполуки формули (19), одержаної на етапі ІП), на сполуку формули (ІБ) Кк, вос ТМ (т, Х (я Н і в Її) НСІ в етері ----Щжхн--- » . НС т ї) ОСМ/ЕСО-НСІ Що ) 2 (вода в хо . х-с(Фон (8) (ву 5

28. Спосіб одержання сполуки формули (Ід) Кк, о Ж "М в (г, н неї (Ва )н КА и Х-Ф(0)-М-(с)- С(ФО)ОН по в, в. де Х, В, Ні, В», В5, В, Ве, На'т, п, р, 4 та г описані в п. 1, при цьому спосіб передбачає етапи: а) приєднання кислотної сполуки формули (ІБ) до прийнятних амінів з використанням прийнятних амідних реагентів приєднання з одержанням сполуки формули (Іс) Ї Ж (в) о ї Ж її М Ве (г фі н 5 приєднання (в, аміду неї У---фШ« 5 « «тЬЦЧТ (Кк) т (во іх І "І й І ху х-с(о)юн постуттесть ас) Кк, Кк. (в) якщо Ку. являє собою алкіл/бензил тощо ' р) гідролізу амідоестерної групи, якщо сполука формули (Іс) є естером, до відповідної кислотної сполуки формули (Ід) з використанням прийнятного реагенту та розчинників

Кк, Кк, в) Х о ра М во "ТМ Ко Н Н (в, фі естерний гідроліз (в фі ОСМ/ЕБО-НСІ (КОда )в (КО )» " й СА їй чи чи І хо) Ї їх (ООН, х-с(0)-м-(с),С(ФО)ОН 1 до Кк, Кк, Ще Кк; Кк. якщо К, являє собою алкіл/бензил тощо