RS59194B1 - C17-alkandiilni i alkendiilni derivati oleanolne kiseline i metode za njihovu upotrebu - Google Patents

C17-alkandiilni i alkendiilni derivati oleanolne kiseline i metode za njihovu upotrebu

Info

Publication number
RS59194B1
RS59194B1 RSP20190829A RS59194B1 RS 59194 B1 RS59194 B1 RS 59194B1 RS P20190829 A RSP20190829 A RS P20190829A RS 59194 B1 RS59194 B1 RS 59194B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
mmol
compound
aromatic
group
alkyl
Prior art date
Application number
Other languages
English (en)
Inventor
Christopher F Bender
Xin Jiang
Eric Anderson
Melean Visnick
Original Assignee
Reata Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49253402&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS59194(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Reata Pharmaceuticals Inc filed Critical Reata Pharmaceuticals Inc
Publication of RS59194B1 publication Critical patent/RS59194B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
    • C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C255/47—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of rings being part of condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D305/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D305/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Epidemiology (AREA)

Description

Opis
STANJE TEHNIKE
I. Oblast pronalaska
[0001] Sadašnji pronalazak se generalno odnosi na biološke i medicinske oblasti. Specifičnije, odnosi se na jedinjenja, preparate i postupke za lečenje i prevenciju bolesti poput onih koje su povezane sa oksidativnim stresom i upalom.
II. Opis srodne tehnike
[0002] Antiinflamatorna i antiproliferativna aktivnost prirodnog triterpenoida, oleanolne kiseline je poboljšana pomoću hemijskih modifikacija. Na primer, razvijeni su 2-cijano-3,12-diooksoolean-1,9 (11)-dien-28-oična kiselina (CDDO) i srodna jedinjenja (Honda i sar., 1997; Honda i sar., 1998; Honda i sar., 1999, Honda i sar., 2000a, Honda i sar., 2000b, Honda i sar., 2002, Suh i sar., 1998; Suh i sar., 1999; Place i sar., 2003; Liby i sar., 2005; i U.S. Patenti 8,129,429; 7,915,402; 8,124,799; 8,071,632; 8,338,618; i 7,943,778). Metil estar, bardoksolon metil (CDDO-Me) je klinički procenjen za lečenje raka i hronične bubrežne bolesti (Pergola i sar., 2011; Hong i sar., 2012).
[0003] Pokazalo se da su sintetički triterpenoidni analozi oleanolne kiseline inhibitori ćelijskih inflamatornih procesa, kao što su indukcija indukovane sintaze azotnog oksida (iNOS) od strane IFN-γ i COX-2 u mišjim makrofagima. Videti Honda i sar., (2000a); Honda i sar., (2000b) i Honda i sar., (2002). Takođe je pokazano da sintetički derivati drugog triterpenoida, betulinske kiseline inhibiraju ćelijske inflamatorne procese, iako su ova jedinjenja znatno manje okarakterisana (Honda i sar., 2006). Farmakologija ovih sintetičkih triterpenoidnih molekula je kompleksna. Pokazano je da jedinjenja izvedena iz oleanolne kiseline utiču na funkciju višestrukih proteinskih ciljeva i na taj način modulišu aktivnost nekoliko važnih ćelijskih puteva signalizacije koji su vezani za oksidativni stres, kontrolu ćelijskog ciklusa i inflamaciju (npr. Dinkova-Kostova i sar., 2005; Ahmad i sar., 2006; Ahmad i sar., 2008; Liby i sar., 2007a). Derivati betulinske kiseline, iako su pokazali slične antiinflamatorne osobine, takođe, izgleda da poseduju značajne razlike u njihovoj farmakologiji u poređenju sa jedinjenjima derivatima oleanolne kiseline (Liby i sar, 2007b). Imajući u vidu da se profili biološke aktivnosti poznatih triterpenoidnih derivata razlikuju, kao i u pogledu široke raznovrsnosti bolesti koje se mogu lečiti ili sprečiti sa jedinjenjima koja poseduju snažne antioksidativne i antiinflamatorne efekte i visokim stepenom neispunjene medicinske potrebe predstavljene u okviru ovog mnoštva bolesti, poželjno je da se sintetišu nova jedinjenja različitih struktura koja mogu imati poboljšane profile biološke aktivnosti za lečenje jedne ili više indikacija.
[0004] WO-A-2009/129548 opisuje na strani 25 i na strani 67, tabela 1, antiinflamatorno jedinjenje 63231 i na strani 24, kao i na strani 66, tabela 1, antiinflamatorno jedinjenje 402-50, od kojih su oba analozi CDDO.
SUŠTINA PRONALASKA
[0005] Sadašnji pronalazak obezbeđuje nove sintetske triterpenoidne derivate, sa antiinflamatornim i / ili antioksidativnim svojstvima, farmaceutske preparate i metode za njihovu proizvodnju i metode za njihovu upotrebu.
[0006] U jednom aspektu, obezbeđena su jedinjenja formule:
pri čemu:
Y je -C(O)-;
R1i R2su svaki nezavisno -H, -OH, metil, ili kao što je niže definisano; i
R3je:
vodonik, hidroksi, halo, amino, -NHOH, ili merkapto;
alkil(C≤8), alkenil(C≤8),alkinil(C≤8), aril(C≤8), aralkil(C≤8), heteroaril(C≤8), heterocikloalkil(C≤8), acil(C≤8), alkoksi(C≤8),alkeniloksi(C≤8), ariloksi(C≤8), aralkoksi(C≤8), heteroariloksi(C≤8), aciloksi(C≤8), heterocikloalkoksi(C≤8), alkilamino(C≤8), dialkilamino(C≤8), alkenilamino(C≤8), alkoksiamino(C≤8), arilamino(C≤8), aralkilamino(C≤8), heteroarilamino(C≤8), heterocikloalkilamino(C≤8), alkilsulfonilamino(C≤8), amido(C≤8), -NH-amido(C≤8), ili supstituisana verzija bilo koje od ovih grupa; ili
R3i R1uzeti zajedno, su -O-, -NRa- ili jedna kovalentna veza između Y i ugljenikovog atoma 13, gde je Ravodonik ili alkil(C≤4), ili
R3i R2, uzeti zajedno, su -O-, -NRa- ili jedna kovalentna veza između Y i ugljenikovog atoma 14, gde je Ravodonik ili alkil(C≤4);
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so;
[0007] U nekim realizacijama, jedinjenja su dalje definisana kao:
gde:
Y je jedna kovalentna veza, -CH2, -C(O)-, -O-, ili -NH-; i
R3je:
vodonik, hidroksi, halo, amino, -NHOH, ili merkapto; ili
alkil(C≤8), alkenil(C≤8),alkinil(C≤8), aril(C≤8), aralkil(C≤8), heteroaril(C≤8), heterocikloalkil(C≤8), acil(C≤8), alkoksi(C≤8),alkeniloksi(C≤8), ariloksi(C≤8), aralkoksi(C≤8), heteroariloksi(C≤8), aciloksi(C≤8), heterocikloalkoksi(C≤8), alkilamino(C≤8), dialkilamino(C≤8), alkenilamino(C≤8), alkoksiamino(C≤8), arilamino(C≤8), aralkilamino(C≤8), heteroarilamino(C≤8), heterocikloalkilamino(C≤8), alkilsulfonilamino(C≤8), amido(C≤8), -NH-amido(C≤8), ili supstituisana verzija bilo koje od ovih grupa;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so;
[0008] U nekim realizacijama, veza između atoma ugljenika a i b je jednostruka veza. U nekim realizacijama, veza između atoma ugljenika a i b je dvostruka veza. U nekim realizacijama, Y je kovaleritna veza. U nekim realizacijama, Y je -CH2-. U nekim realizacijama, Y je -C(O)-. U nekim realizacijama, Y je -O-. U nekim realizacijama, R1je -H. U nekim realizacijama, R2je metil.
[0009] U nekim realizacijama, R3je -H. U nekim realizacijama, R3je -OH. U nekim realizacijama, R3je amino. U nekim realizacijama, R3je alkil(C≤8), na primer metil. U nekim realizacijama, R3je heterocikloalkil(C≤8), na primer, morfolinil, pirolidinil, azetidinil ili piperazinil. U nekim realizacijama, R3je supstituisani heterocikloalkil(C≤8), na primer, hidroksipirolidinil, difluoropirolidinil, hidroksipiperidinil ili N-Boc-piperazinil. U nekim realizacijama, R3je acil(C≤8), na primer, acetil. U nekim realizacijama, R3je supstituisani acil
(C≤8), na primer, etilaminokarbonil. U nekim realizacijama, R3je alkoksi(C≤8), na primer, metoksi, etoksi, izopropoksi, terc-butoksi, ili -O-cikloheksil. U nekim realizacijama, R3je ariloksi(C≤8), na primer, -O-fenil. U nekim realizacijama, R3je aralkoksi(C≤8), na primer, benziloksi. U nekim realizacijama, R3je supstituisani aciloksi(C≤8), na primer, -OC(O)-NHCH2CH3. U nekim realizacijama, R3je heterocikloalkoksi(C≤8), na primer, -O-piperidinil ili N-Boc-piperidiniloksi. U nekim realizacijama, R3je alkilamino(C≤8), na primer, metilamino, etilamino, izopropilamino, terc-butilamino ili cikloheksilamino. U nekim realizacijama, R3je supstituisani alkilamino(C≤8), na primer, 2,2,2-trifluoroetilamino, -NHCH2C(O)OCH3ili -NHCH2C(O)OH. U nekim realizacijama, R3je dialkilamino(C≤8), na primer, dimetilamino. U nekim realizacijama, R3je alkoksiamino(C≤8), na primer, metoksiamino. U nekim realizacijama, R3je arilamino(C≤8), na primer, fenilamino. U nekim realizacijama, R3je aralkilamino(C≤8), na primer, benzilamino. U nekim realizacijama, R3je heteroarilamino(C≤8), na primer, piridilamino. U nekim realizacijama, R3je heterocikloalkilamino(C≤8), na primer, oksetanilamino. U nekim realizacijama, R3je -NH-amido(C≤8), na primer, -NHNHC(O)CH3.
[0010] U nekim realizacijama, jedinjenja su izabrana iz grupa koje obuhvataju:
ili farmaceutski prihvatljive soli bilo koje od ovih formula. Poslednje od ovih jedinjenja koje je iznad nacrtano ne pripada obimu formule (I), kao što je gore definisano, ali ovo jedinjenje je i pored toga zahtevano u sadašnjoj specifikaciji i čini deo sadašnjeg pronalaska.
[0011] U jednom aspektu, obezbeđena su jedinjenja formule:
pri čemu:
n je 1 do 6;
R1i R2su svaki nezavisno -H, -OH, metil, ili kao što je niže definisano; i
R3je:
amino ili -NHOH; ili
N-heteroaril(C≤8), N-heterocikloalkil(C≤8), alkilamino(C≤8), dialkilamino(C≤8), alkenilamino(C≤8), alkoksiamino(C≤8), arilamino(C≤8), aralkilamino(C≤8), heteroarilamino(C≤8), heterocikloalkilamino(C≤8), alkilsulfonilamino(C≤8), amido
(C≤8), -NH-amido(C≤8), ili supstituisana verzija bilo koje od ovih grupa; ili R3i R1uzeti zajedno, su -NRa-, gde je Ravodonik, alkil(C≤8), ili cikloalkil(C≤8); ili R3i R2, uzeti zajedno, su -NRa-, gde je R8vodonik, alkil(C≤8)ili cikloalkil(C≤8); ili
njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0012] U nekim realizacijama, jedinjenja su dalje definisana kao:
pri čemu:
n je 1 do 6; i
R3je:
amino ili -NHOH; ili
N-heteroaril(C≤8), N-heterocikloalkil(C≤8), alkilamino(C≤8), dialkilamino(C≤8), alkenilamino(C≤8), alkoksiamino(C≤8), arilamino(C≤8), aralkilamino(C≤8), heteroarilamino(C≤8), heterocikloalkilamino(C≤8), alkilsulfonilamino(C≤8), amido
(C≤8), -NH-amido(C≤8), ili supstituisana verzija bilo koje od ovih grupa;
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0013] U nekim realizacijama, n je 1. U drugim realizacijama, n je 2. U još nekim realizacijama, n je 3.
[0014] U nekim realizacijama, R1je -H. U nekim realizacijama, R2je metil.
[0015] U nekim realizacijama, R3je N-heteroaril(C≤8), na primer, imidazolil. U nekim realizacijama, R3je N-heterocikloalkil(C≤8), na primer, morfolinil ili pirolidinil. U nekim realizacijama, R3je alkilamino(C≤8), na primer, etilamino.
[0016] U nekim realizacijama, jedinjenja su izabrana iz grupa koje obuhvataju:
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0017] U nekim aspektima, obezbeđeni su farmaceutski preparati koji sadrže jedno ili više od gore navedenih jedinjenja i ekscipijens. U drugim aspektima, obezbeđeni su postupci za lečenje i/ili prevenciju bolesti ili poremećaja kod pacijenata kojima je to potrebno, a koji obuhvataju primenu kod takvih pacijenata jednog ili više gore navedenih jedinjenja, u količini dovoljnoj za lečenje i/ili prevenciju bolesti ili poremećaja.
[0018] Ovde su otkrivena nova jedinjenja i preparati sa antioksidativnim i antiinflamatornim svojstvima, metode za njihovu proizvodnju i metode za njihovu upotrebu, uključujući za lečenje i/ili prevenciju bolesti.
I. Definicije
[0019] Kada je korišćen u kontekstu hemijske grupe: "vodonik" označava -H; "hidroksi" označava -OH; "okso" označava =O; "karbonil" označava -C ( = O)-; "karboksi" označava -C ( = O) OH (takođe napisan kao -COOH ili -CO2H); "halo" označava nezavisno -F, -Cl, -Br ili -J; "amino" označava -NH2; "hidroksiamino" označava -NHOH; "nitro" označava -NO2; imino označava = NH; "cijano" označava -CN; "izocijanat" označava -N = C = O; "azido" označava -N3; u monovalentnom kontekstu "fosfat" označava -OP(O)(OH)2ili njegov deprotonovani oblik; u dvovalentnom kontekstu "fosfat" označava -OP(O)(OH)O- ili njegov deprotonovani oblik; "merkapto" označava -SH; i "tio" označava = S; "sulfonil" označava -S(O)2-; i "sulflnil" označava -S(O)-.
[0020] U kontekstu hemijskih formula, simbol "-" označava jednostruku vezu, " = " označava dvostruku vezu i " ≡ " označava trostruku vezu. Simbol "----" predstavlja opcionu vezu, koja ako je prisutna je ili jednostruka ili dvostruka. Simbol " " predstavlja jednostruku vezu ili dvostruku vezu. Stoga, na primer, formula
uključuje
I podrazumeva se da ni jedan takav atom prstena ne čini deo više od jedne dvostruke veze. Pored toga, primećuje se da simbol kovalentne veze "-", kada spaja jedan ili dva stereogena atoma ne ukazuje na bilo koju poželjnu stereohemiju. Umesto toga, pokriva sve stereoizomere kao i njihove smeše. Simbol " " kada je nacrtan perpendikularno preko veze (npr.,
za metil) označava tačku vezivanja grupe. Primećuje se da se tačka vezivanja obično identifikuje samo na ovaj način za veće grupe, kako bi se čitaocu pomoglo da nedvosmisleno identifikuje tačku vezivanja. Simbol " " označava jednostruku vezu gde je grupa vezana na deblji kraj klina "izvan stranice." Simbol " "označava jednostruku vezu gde je grupa spojena na deblji kraj klina "na stranicu". Simbol " " označava jednostruku vezu gde je geometrija oko dvostruke veze (npr., ili E ili Z) nedefinisana. Obe opcije, kao i njihove kombinacije su stoga namenjene. Gore opisani redovi veza nisu ograničeni kada je jedan od atoma povezanih vezom atom metala (M). U takvim slučajevima, podrazumeva se da stvarno vezivanje može da sadrži značajno višestruko vezivanje i / ili jonski karakter. Stoga, ukoliko nije drugačije naznačeno, formule M-C, M=C, M----C, i M, svaka se odnosi na vezu bilo kojeg i tipa i reda između atoma metala i atoma ugljenika. Svaka nedefinisana valenca na atomu strukture prikazane u ovoj prijavi implicitno predstavlja atom vodonika vezan za taj atom. Zadebljana tačka na atomu ugljenika označava da je vodonik vezan za taj ugljenik orijentisan izvan ravni papira.
[0021] Kada je grupa "R" prikazana kao "pokretna grupa" na prstenastom sistemu, na primer, u formuli:
onda R može da zameni bilo koji atom vodonika vezan na bilo koji od atoma prstena, uključujući prikazani, podrazumevani ili eksplicitno definisani vodonik, sve dok se formira stabilna struktura. Kada je grupa "R" prikazana kao "pokretna grupa" na spojenom prstenastom sistemu, kao na primer u formuli:
tada R može da zameni bilo koji vodonik vezan za bilo koji od atoma prstena bilo kojeg od spojenih prstenova, ukoliko nije drugačije naznačeno. Zamenljivi vodonici obuhvataju prikazane vodonike (npr., vodonik vezan za azot u gornjoj formuli), podrazumevane vodonike (npr., vodonik gornje formule koji nije prikazan, ali je razumljivo da bude prisutan), eksplicitno definisane vodonike i opciono, vodonike čije prisustvo zavisi od identiteta atoma prstena (npr., vodonik vezan za grupu X, kada je X jednako -CH-), sve dok se formira stabilna struktura. U prikazanom primeru, R može da se nalazi bilo na 5-članom ili 6-članom prstenu fuzionisanog prstenastog sistema. U gornjoj formuli, indeksno slovo "y" odmah iza grupe "R" predstavljeno u zagradama, predstavlja numeričku varijablu. Ukoliko nije drugačije naznačeno, ova promenljiva može biti 0, 1, 2 ili bilo koji ceo broj veći od 2, ograničen samo maksimalnim brojem zamenljivih atoma vodonika prstena ili prstenastog sistema.
[0022] Za grupe i klase u nastavku, sledeći indeksi u zagradi dalje definišu grupu/klasu na sledeći način: "(Cn)" definiše tačan broj (n) atoma ugljenika u grupi/klasi. "(C≤n)" definiše maksimalni broj (n) atoma ugljenika koji mogu biti u grupi/klasi, sa minimalnim brojem, što je moguće manjim za grupu u pitanju, npr., podrazumeva se da je minimalni broj atoma ugljenika u grupi "alkenil(C≤8)" ili klasi "alken(C≤8)" dva. Na primer, "alkoksi(C≤10)" označava one alkoksi grupe koje imaju od 1 do 10 atoma ugljenika. (Cn-n') definiše i minimalni (n) i maksimalni broj (n') atoma ugljenika u grupi. Slično tome, "alkil(C2-10)" označava one alkil grupe koje imaju od 2 do 10 atoma ugljenika.
[0023] Izraz "zasićen", kako se ovde koristi, označava jedinjenje ili grupu tako modifikovanu, da nema dvostrukih veza ugljenik-ugljenik, niti trostrukih veza ugljenik-ugljenik, osim kao što je niže navedeno. U slučaju supstituisanih verzija zasićenih grupa, mogu biti prisutne jedna ili više dvostrukih veza ugljenik-kiseonik ili dvostruka veza ugljenik-azot. I kada je takva veza prisutna, tada se ne isključuju dvostruke veze ugljenik-ugljenik koje se mogu javiti kao deo keto-enolnog tautomerizma ili imin/enamin tautomerizma.
[0024] Izraz "alifatično" kada se koristi bez "supstituisanog" modifikatora označava da je jedinjenje/grupa tako modifikovano aciklično ili ciklično, ali ne-aromatično ugljovodonično jedinjenje ili grupa. U alifatičnim jedinjenjima/grupama, atomi ugljenika mogu biti spojeni zajedno u ravnim lancima, razgranatim lancima, ili ne-aromatičnim prstenovima (aliciklični). Alifatična jedinjenja/grupe mogu biti zasićene, koje su spojene jednostrukim vezama (alkani/ alkil), ili nezasićene, sa jednom ili više dvostrukih veza (alkeni/alkenil) ili sa jednom ili više trostrukih veza (alkini/alkinil).
[0025] Izrazi "alkil" i "cikloalkil" kada su korišćeni bez" supstituisanog "modifikatora se odnose na monovalentnu zasićenu alifatičnu grupu sa ugljenikovim atomom kao tačkom vezivanja, linearnom ili razgranatom, ciklo, cikličnom ili acikličnom strukturom i bez atoma osim ugljenika i vodonika. Stoga, kako se ovde koristi, cikloalkil se odnosi na grupu sa atomom ugljenika koja obrazuje tačku vezivanja, takođe je član jedne ili više nearomatičnih prstenastih struktura, pri čemu cikloalkil grupa ne sadrži nijedan atom osim ugljenika i vodonika. Kako se ovde koristi, izraz ne isključuje prisustvo jedne ili više alkil grupa (dozvoljavajući ograničenje broja ugljenika) koje su vezane za prsten ili prstenasti sistem. Grupe -CH3(Me), -CH2CH3(Et), -CH2CH2CH3(n-Pr ili propil), -CH(CH3)2(i-Pr,<i>Pr ili izopropil), -CH(CH2)2(ciklopropil), -CH2CH2CH2CH3(n-Bu), -CH(CH3)CH2CH3(sek-butil), -CH2CH(CH3)2(izobutil), -C(CH3)3(terc-butil, t-butil, t-Bu ili<t>Bu), -CH2C(CH3)3(neo-pentil), ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheksilmetil su neograničavajući primeri alkil ili cikloalkil grupa. Izraz "alkandiil" kada je korišćen bez "supstituisanog" modifikatora se odnosi na dvovalentnu zasićenu alifatičnu grupu, sa jednim ili dva zasićena atoma ugljenika kao tačkom(ama) vezivanja, linearnu ili razgranatu, ciklo, cikličnu ili acikličnu strukturu, bez dvostrukih ili trostrukih veza ugljenik-ugljenik, i bez atoma osim ugljenika i vodonika. Grupe, -CH2-(metilen), -CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2CH2- i
su neograničavajući primeri alkandiilnih grupa. Izraz "alkiliden" kada je korišćen bez "supstituisanog" modifikatora se odnosi na dvovalentnu grupu = CRR' u kojoj su R i R' nezavisno vodonik, alkil, ili R i R' su uzeti zajedno da predstavljaju alkandiil koji ima najmanje dva atoma ugljenika. Neograničavajući primeri alkiliden grupa uključuju: =CH2, =CH(CH2CH3), i =C(CH3)2. Izraz "alkan" se odnosi na jedinjenje H-R, gde je R alkil, kao što je ovaj izraz gore definisan. Kada je bilo koji od ovih korišćen sa "supstituisanim" modifikatorom, jedan ili više vodonikovih atoma je nezavisno zamenjeno sa -OH, -F, -Cl, -Br, -J, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, ili -S(O)2NH2. Sledeće grupe su neograničavajući primeri supstituisanih aikil grupa: -CH2OH, -CH2Cl, -CF3, -CH2CN, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OCH3, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)CH3, -CH2OCH3, -CH2OC(O)CH3, -CH2NH2, -CH2N(CH3)2, i -CH2CH2Cl. Izraz "haloalkil" je podgrupa supstituisanog aikila, u kome je jedan ili više atoma vodonika supstituisano sa halo grupom i nisu prisutni drugi atomi osim ugljenika, vodonika i halogena. Grupa, -CH2Cl je neograničavajući primer haloalkila. Izraz "fluoroalkil" je podgrupa supstituisanog alkila, u kome je jedan ili više vodonika supstituisano sa fluoro grupom i nema drugih atoma osim ugljenika, vodonika i fluora. Grupe, -CH2F, -CF3i -CH2CF3su neograničavajući primeri fluoroalkil grupa.
[0026] Izraz "alkenil" kada je korišćen bez "supstituisanog" modifikatora se odnosi na monovalentnu nezasićenu alifatičnu grupu sa ugljenikovim atomom kao tačkom vezivanja, linearnom ili razgranatom, ciklo, cikličnom ili acikličkom strukturom, najmanje jednom nearomatičnom dvopstrukom vezom ugljenik-ugljenik, bez trostrukih veza ugljenik-ugljenik, i bez atoma osim ugljenika i vodonika. Neograničavajući primeri alkenil grupa uključuju: -CH=CH2(vinil), -CH=CHCH3, -CH=CHCH2CH3, -CH2CH=CH2(alil), -CH2CH=CHCH3, i -CH=CHCH=CH2. Izraz "alkenediil" kada je korišćen bez "supstituisanog" modifikatora odnosi se na dvovalentnu nezasićenu alifatičnu grupu, sa dva atoma ugljenika kao tačkama vezivanja, linearnom ili razgranatom, ciklo, cikličnom ili acikličnom strukturom, najmanje jednom nearomatičnom dvostrukom vezom ugljenik-ugljenik, bez trostrukih veza ugljenikugljenik, i bez atoma osim ugljenika i vodonika. Grupe, -CH=CH-, -CH=C(CH3) CH2-, -CH=CHCH2- i
su neograničavajući primeri alkenediilnih grupa. Zapaženo je da dok je alkenediilna grupa alifatična, kada je jednom povezana na oba kraja, ova grupa nije isključena od formiranja dela aromatične strukture. Izrazi "alken" ili "olefin" su sinonimi i odnose se na jedinjenje koje ima formulu H-R, pri čemu je R alkenil, kao što je ovaj izraz gore definisan. "Terminalni alken" se odnosi na alken koji ima samo jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik, pri čemu ta veza obrazuje vinil grupu na jednom kraju molekule. Kada se bilo koji od ovih izraza koristi sa "supstituisanim" modifikatorom, jedan ili više vodonikovih atoma je nezavisno zamenjeno sa -OH, -F, -Cl, -Br, -J, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, ili -S(O)2NH2. Grupe, -CH =CHF, -CH =CHCl i -CH=CHBr, su neograničavajući primeri supstituisanih alkenil grupa.
[0027] Izraz "alkinil" kada je korišćen bez "supstituisanog" modifikatora se odnosi na monovalentnu nezasićenu alifatičnu grupu sa ugljenikovim atomom kao tačkom vezivanja, linearnom ili razgranatom, ciklo, cikličnom ili acikličnom strukturom, najmanje jednom trostrukom vezom ugljenik-ugljenik i bez atoma osim ugljenika i vodonika. Kako se ovde koristi, izraz alkinil ne isključuje prisustvo jedne ili više nearomatičnih dvostrukih veza ugljenik-ugljenik. Grupe, -C≡CH, -C≡CCH3, i -CH2C≡CCH3, su neograničavajući primeri alkinil grupa. "Alkin" se odnosi na jedinjenje H-R, gde je R alkinil. Kada se bilo koji od ovih izraza koristi sa "supstituisanim" modifikatorom, jedan ili više vodonikovih atoma je nezavisno zamenjeno sa -OH, -F, -Cl, -Br, -J, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, ili -S(O)2NH2.
[0028] Izraz "aril" kada je korišćen bez "supstituisanog" modifikatora se odnosi na monovalentnu nezasićenu aromatičnu grupu sa aromatičnim ugljenikovim atomom kao tačkom vezivanja, pri čemu navedeni atom ugljenika obrazuje deo od jedne ili više šestočlane aromatične prstenaste strukture, pri čemu su svi atomi prstena ugljenik i gde se grupa ne sastoji od atoma osim ugljenika i vodonika. Ako je prisutno više od jednog prstena, prstenovi mogu biti fuzionisani ili nefuzionisani. Kako se ovde koristi, izraz ne isključuje prisustvo jedne ili više alkil ili aralkil grupa (omogućavajući ograničenje broja ugljenika) koje su vezane za prvi aromatični prsten ili bilo koji dodatni aromatični prsten koji je prisutan. Neograničavajući primeri aril grupa uključuju fenil (Ph), metilfenil, (dimetil) fenil, -C6H4CH2CH3(etilfenil), naftil i monovalentnu grupu izvedenu iz bifenila. Izraz "arendiil" kada je korišćen bez "supstituisanog" modifikatora se odnosi na dvovalentnu aromatičnu grupu sa dva aromatična atoma ugljenika kao tačkama vezivanja, pri čemu navedeni atomi ugljenika čine deo jedne ili više šestočlanih aromatičnih prstenastih struktura, pri čemu su svi atomi prstena ugljenik i pri čemu monovalentna grupa ne sadrži nijedan atom osim ugljenika i vodonika. Kako se ovde koristi, izraz ne isključuje prisustvo jedne ili više alkil, aril ili aralkil grupa (dozvoljavajući ograničenje broja ugljenika) vezanih za prvi aromatični prsten ili bilo koji dodatni prisutni aromatični prsten. Ako je prisutno više od jednog prstena, prstenovi mogu biti fuzionisani ili nefuzionisani. Nefuzionisani prstenovi mogu biti povezani preko jedne ili više od sledećih: kovalentne veze, alkandiilnih ili alkendiilnih grupa (dozvoljavajući ograničenje broja ugljenika). Neograničavajući primeri arendiilnih grupa uključuju:
"Aren" se odnosi na jedinjenje H-R, gde je R aril, kao što je taj izraz gore definisan. Benzen i toluen su neograničavajući primeri arena. Kada se bilo koji od ovih izraza koristi sa "supstituisanim" modifikatorom, jedan ili više atoma vodonika je nezavisno zamenjeno sa -OH, -F, -Cl, -Br, -J, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, ili -S(O)2NH2.
[0029] Izraz "aralkil", kada je korišćen bez "supstituisanog" modifikatora, odnosi se na monovalentnu grupu -alkandiil-aril, u kojoj se svaki od izraza alkandiil i aril koriste na način koji je u skladu sa gore obezbeđenim definicijama. Neograničavajući primeri aralkila su: fenilmetil (benzil, Bn) i 2-fenil-etil. Kada je izraz aralkil korišćen sa "supstituisanim" modifikatorom, jedan ili više atoma vodonika iz alkandiil i/ili aril grupe je nezavisno zamenjeno sa -OH, -F, -Cl, -Br, -J, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, ili -S(O)2NH2. Neograničavajući primeri supstituisanih aralkila su: (3-hlorofenil)-metil, i 2-hloro-2-fenil-et-1-il.
[0030] Izraz "heteroaril" kada je korišćen bez "supstituisanog" modifikatora, odnosi se na monovalentnu aromatičnu grupu sa aromatičnim atomom ugljenika ili atomom azota kao tačkom vezivanja, pri čemu navedeni atom ugljenika ili atom azota obrazuju deo jedne ili više aromatičnih prstenastih struktura, pri čemu je najmanje jedan od atoma prstena azot, kiseonik ili sumpor, pri čemu heteroaril grupa ne sadrži nijedan atom osim ugljenika, vodonika, aromatičnog azota, aromatičnog kiseonika i aromatičnog sumpora. Ako je prisutno više od jednog prstena, prstenovi mogu biti fuzionisani ili nefuzionisani. Kako se ovde koristi, izraz ne isključuje prisustvo jedne ili više alkil, aril i/ili aralkil grupa (koje dozvoljavaju ograničenje broja ugljenika) vezanih za aromatični prsten ili sistem aromatičnog prstena. Neograničavajući primeri heteroaril grupa uključuju furanil, imidazolil, indolil, indazolil (In), izoksazolil, metilpiridinil, oksazolil, fenilpiridinil, piridinil, pirolil, pirimidinil, pirazinil, hinolil, hinazolil, hinoksalinil, triazinil, tetrazolil, tiazolil, tienil i triazolil. Izraz "N-heteroaril" se odnosi na heteroaril grupu sa atomom azota kao tačkom vezivanja. Izraz "heteroarendiil" kada se koristi bez "supstituisanog" modifikatora odnosi se na dvovalentnu aromatičnu grupu, sa dva aromatična atoma ugljenika, dva aromatična atoma azota, ili jednim aromatičnim ugljenikovim atomom i jednim aromatičnim atomom azota kao dvema tačkama vezivanja, pomenuti atomi čine deo jedne ili više aromatičnih prstenastih struktura, gde je najmanje jedan od atoma prstena azot, kiseonik ili sumpor, i gde dvovalentna grupa ne sadrži nijedan atom osim ugljenika, vodonika, aromatičnog azota, aromatičnog kiseonika i aromatičnog sumpora. Ako je prisutno više od jednog prstena, prstenovi mogu biti fuzionisani ili nefuzionisani. Nefuzionisani prstenovi mogu biti povezani preko jedne ili više od sledećih: kovalentne veze, alkandiilnih ili alkendiilnih grupa (koje dozvoljavaju ograničenje broja ugljenika). Kako se ovde koristi, izraz ne isključuje prisustvo jedne ili više alkil, aril i/ili aralkil grupa (dozvoljavajući ograničenje broja ugljenika) vezanih za aromatični prsten ili sistem aromatičnog prstena. Neograničavajući primeri heteroarendiilnih grupa uključuju:
"Heteroaren" se odnosi na jedinjenje H-R, gde je R heteroaril. Piridin i hinolin su neograničavajući primeri heteroarena. Kada su ovi izrazi korišćeni sa "supstituisanim" modifikatorom, jedan ili više vodonikovih atoma je nezavisno zamenjeno sa -OH, -F, -Cl, -Br, -J, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, ili -S(O)2NH2.
[0031] Izraz "heterocikloalkil" kada se koristi bez "supstituisanog" modifikatora, odnosi se na monovalentnu nearomatičnu grupu sa atomom ugljenika ili atoma azota kao tačkom vezivanja, pri čemu navedeni atom ugljenika ili atom azota čine deo jedne ili više nearomatičnih prstenastih struktura, pri čemu je najmanje jedan od atoma u prstenu azot, kiseonik ili sumpor, i gde se heterocikloalkil grupa ne sastoji od atoma osim ugljenika, vodonika, azota, kiseonika i sumpora. Ako je prisutno više od jednog prstena, prstenovi mogu biti spojeni ili nevezani. Kako se ovde koristi, izraz ne isključuje prisustvo jedne ili više alkil grupa (dozvoljavajući ograničenje broja ugljenika) koje su vezane za prsten ili prstenasti sistem. Takođe, izraz ne isključuje prisustvo jedne ili više dvostrukih veza u prstenu ili prstenastom sistemu, obezbeđujući da nastala grupa ostane nearomatična. Neograničavajući primeri heterocikloalkil grupa uključuju aziridinil, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotiofuranil, tetrahidropiranil, piranil, oksiranil i oksetanil. Izraz "N-heterocikloalkil" se odnosi na heterocikloalkil grupu sa atomom azota kao tačkom vezivanja. Izraz "heterocikloalkandiil" kada se koristi bez "supstituisanog" modifikatora odnosi se na dvovalentnu cikličnu grupu, sa dva atoma ugljenika, dva atoma azota, ili jednim atomom ugljenika i jednim atomom azota kao dvema tačkama vezivanja, pomenuti atomi čine deo jedne ili više prstenastih siruktura, gde je najmanje jedan od atoma prstena azot, kiseonik ili sumpor, i gde dvovalentna grupa ne sadrži nijedan atom osim ugljenika, vodonika, azota, kiseonika i sumpora. Ako je prisutno više od jednog prstena, prstenovi mogu biti fuzionisani ili nefuzionisani. Nefuzionisani prstenovi mogu biti povezani preko jedne ili više od sledećih: kovalentne veze, alkandiilnih, ili alkendiilnih grupa (dozvoljavajući ograničenje broja ugljenika). Kako se ovde koristi, izraz ne isključuje prisustvo jedne ili više alkilnih grupa (koje dozvoljavaju ograničenje broja ugljenika) koje su vezane za prsten ili prstenasti sistem. Takođe, izraz ne isključuje prisustvo jedne ili više dvostrukih veza u prstenu ili prstenastom sistemu, pod uslovom da nastala grupa ostane nearomatična. Neograničavajući primeri heterocikloalkandiilnih grupa uključuju:
Kada su ovi izrazi korišćeni sa "supstituisanim" modifikatorom, jedan ili više vodonikovih atoma je nezavisno zamenjeno sa -OH, -F, -Cl, -Br, -J, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, -S(O)2NH2, ili -C(O)OC(CH3)3(terc-butiloksikarbonil, BOC).
[0032] Izraz "acil" kada se koristi bez "supstituisanog" modifikatora odnosi se na grupu -C(O)R, u kojoj R predstavlja vodonik, alkil, aril, aralkil ili heteroaril, kao što su ovi izrazi gore definisani. Grupe, -CHO, -C(O)CH3(acetil, Ac), -C(O)CH2CH3, -C(O)CH2CH2CH3, -C(O)CH(CH3)2, -C(O)CH(CH2)2, -C(O)C6H5, -C(O)C6H4CH3, -C(O)CH2C6H5,
-C(O) (imidazolil) su neograničavajući primeri acil grupa. "Tioacil" je definisan na analogni način, osim što je atom kiseonika grupe -C(O)R zamenjen sa atomom sumpora, -C(S)R. Izraz "aldehid" odgovara alkanu, kao što je gore definisano, pri čemu je najmanje jedan od atoma vodonika zamenjen sa -CHO grupom. Kada se bilo koji od ovih izraza koristi sa "supstituisanim" modifikatorom jedan ili više atoma vodonika (uključujući atom vodonika direktno vezan za karbonilnu ili tiokarbonilnu grupu, ako postoji) je nezavisno zamenjeno sa --OH, -F, -Cl, -Br, -J, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, ili -S(O)2NH2. Grupe, -C(O) CH2CF3, -CO2H (karboksil), -CO2CH3(metilkarboksil), -CO2CH2CH3, -C(O)NH2(karbamoil) i -CON(CH3)2, su neograničavajući primeri supstituisanih acil grupa.
[0033] Izraz "alkoksi" kada se koristi bez "supstituisanog" modifikatora, odnosi se na grupu -OR, u kojoj je R alkil, kao što je taj izraz gore definisan. Neograničavajući primeri alkoksi grupa uključuju: -OCH3(metoksi), -OCH2CH3(etoksi), -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2(izopropoksi), -O(CH3)3(terc-butoksi), -OCH(CH2)2, -O-ciklopentil, i -O-cikloheksil. Izrazi "alkeniloksi", "alkiniloksi", "ariloksi", "aralkoksi", "heteroariloksi", "heterocikloalkoksi" i "aciloksi", kada se koriste bez "supstituisanog" modifikatora, odnose se na grupe, definisane kao -OR, gde je R je alkenil, alkinil, aril, aralkil, heteroaril, heterocikloalkil i acil, respektivno. Izraz "alkoksidil" se odnosi na dvovalentnu grupu -O-alkandiil-, -O-alkandiil-O-, ili -alkandiil-O-alkandiil-. Izraz "alkiltio" i "aciltio" kada se koristi bez "supstituisanog" modifikatora odnosi se na grupu -SR, gde je R alkil i acil, respektivno. Izraz "alkohol" odgovara alkanu, kao što je gore definisano, pri čemu je najmanje jedan od atoma vodonika zamenjen sa hidroksi grupom. Izraz "etar" odgovara alkanu, kao što je definisano u prethodnom tekstu, gde je najmanje jedan od vodonikovih atoma zamenjen sa alkoksi grupom. Kada se bilo koji od ovih izraza koristi sa "supstituisanim" modifikatorom, jedan ili više vodonikovih atoma je nezavisno zamenjeno sa -OH, -F, -Cl, -Br, -J, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, ili -S(O)2NH2.
[0034] Izraz "alkilamino" kada se koristi bez "supstituisanog" modifikatora, odnosi se na grupu -NHR, u kojoj je R alkil ili cikloalkil, kao što je taj izraz gore definisan. Neograničavajući primeri alkilamino grupa uključuju: -NHCH3i -NHCH2CH3. Izraz "dialkilamino" kada se koristi bez "supstituisanog" modifikatora se odnosi na grupu -NRR', u kojoj R i R' mogu biti iste ili različite alkil ili cikloalkil grupe, ili R i R' mogu biti uzeti zajedno da predstavljaju alkandiil. Neograničavajući primeri dialkilamino grupa uključuju: -N(CH3)2, -N(CH3) (CH2CH3) i N-pirolidinil. Izrazi "alkoksiamino", "alkenilamino", "alkinilamino", "arilamino", "aralkilamino", "heteroarilamino", "heterocikloalkilamino" i "alkilsulfonilamino" kada se koriste bez "supstituisanog" modifikatora, odnose se na grupe, definisane kao -NHR, u kojima je R alkoksi, alkenil, alkinil, aril, aralkil, heteroaril, heterocikloalkil, i alkilsulfonil, respektivno. Neograničavajući primer arilamino grupe je -NHC6H5. Izraz "amido" (acilamino), kada se koristi bez "supstituisanog" modifikatora, odnosi se na grupu -NHR, u kojoj je R acil, kao što je taj izraz gore definisan. Neograničavajući primer amido grupe je -NHC(O)CH3. Izraz "alkilimino" kada se koristi bez "supstituisanog" modifikatora, odnosi se na dvovalentnu grupu =NR, u kojoj je R alkil, kao što je taj izraz gore definisan. Izraz "alkilaminodiil" se odnosi na dvovalentnu grupu -NH-alkandiil-, -NH-alkandiil-NH-, ili -alkandiil-NH-alkandiil-. Kada se bilo koji od ovih izraza koristi sa "supstituisanim" modifikatorom, jedan ili više vodonikovih atoma je nezavisno zamenjeno sa -OH, -F, -Cl, -Br, -J, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, ili -S(O)2NH2. Grupe -NHC(O)OCH3i -NHC(O)NHCH3su neograničavajući primeri supstituisanih amido grupa.
[0035] Izrazi "alkilsulfonil" i "alkilsulfinil" kada se koriste bez "supstituisanog" modifikatora se odnose na grupe -S(O)2R i -S(O)R, respektivno, u kojima je R alkil, kao što je taj izraz gore definisan. Izrazi "alkenilsuifonil", "alkinilsulfonil", "arilsulfonil", "aralkilsulfonil", "heteroarilsulfonil" i "heterocikloalkilsulfonil" su definisani na analogni način. Kada se bilo koji od ovih izraza koristi sa "supstituisanim" modifikatorom, jedan ili više atoma vodonika je nezavisno zamenjeno sa -OH, -F, -Cl, -Br, -J, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, ili -S(O)2NH2.
[0036] Izraz "alkilfosfat" kada se koristi bez "supstituisanog" modifikatora, odnosi se na grupu -OP(O)(OH)(OR), u kojoj je R alkil, kao što je taj izraz gore definisan. Neograničavajući primeri alkilfosfatnih grupa uključuju: -OP(O)(OH)(OMe) i -OP(O)(OH)(OEt). Izraz "dialkilfosfat" kada se koristi bez "supstituisanog" modifikatora, odnosi se na grupu -OP(O) (OR)(OR'), u kojoj R i R' mogu biti iste ili različite alkilne grupe, ili R i R' mogu biti uzeti zajedno da predstavljaju alkandiil. Neograničavajući primeri dialkilfosfatnih grupa uključuju: -OP(O)(OMe)2, -OP(O)(OEt)(OMe) i -OP(O)(OEt)2. Kada se bilo koji od ovih izraza koristi sa "supstituisanim" modifikatorom, jedan ili više vodonikovih atoma je nezavisno zamenjeno sa -OH, -F, -Cl, -Br, -J, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, ili -S(O)2NH2.
[0037] Upotreba reči "jedan" ili "izvestan", kada se koristi zajedno sa izrazom "koji sadrži" u patentnim zahtevima i/ili specifikaciji može značiti "jedan", ali je takođe u skladu sa značenjem "jednog ili više ," " najmanje jedan" i "jedan ili više od jednog".
[0038] U ovoj prijavi, izraz "oko" je korišćen da označava da vrednost uključuje inherentnu varijaciju greške za uređaj, metodu koja se koristi za određivanje vrednosti, ili varijaciju koja postoji između subjekata istraživanja.
[0039] Kao što je ovde korišćeno, "hiralna pomoćna" se odnosi na uklonjivu hiralnu grupu koja je sposobna da utiče na stereoselektivnost reakcije. Stručnjaci u ovoj oblasti su upoznati sa takvim jedinjenjima, a mnoga su komercijalno dostupna.
[0040] Izrazi "sadrži", "ima" i "uključuje" su otvoreni povezujući glagoli. Bilo koji oblici ili vremena jednog ili više ovih glagola, kao što su "obuhvata", "obuhvatajući", "ima", "imaju", "uključuju" i "uključujući", takođe su otvoreni. Na primer, bilo koji metod koji "obuhvata", "ima" ili "uključuje" jedan ili više koraka nije ograničen na posedovanje samo onog jednog ili više koraka i takođe, obuhvata druge korake koji nisu navedeni.
[0041] Termin "efikasan", kao što se taj izraz koristi u specifikaciji i/ili patentnim zahtevima, znači adekvatan da postigne željeni, očekivani ili željeni rezultat. "Efikasna količina", "terapeutski efikasna količina" ili "farmaceutski efikasna količina" kada se koristi u kontekstu tretmana pacijenta ili subjekta sa jedinjenjem, označava onu količinu jedinjenja koja kada se primenjuje kod subjekta ili pacijenta za lečenje bolesti je dovoljna da utiče na takvo lečenje bolesti.
[0042] Kako se ovde koristi, izraz "IC50" se odnosi na inhibitornu dozu koja je 50% od maksimalno dobijenog odgovora. Ova kvantitativna mera ukazuje koliko je određenog leka ili druge supstance (inhibitora) potrebno da inhibira dati biološki, biohemijski ili hemijski proces (ili komponente procesa, tj. enzima, ćelije, ćelijskog receptora ili mikroorganizma) za polovinu.
[0043] "Izomer" prvog jedinjenja je odvojeno jedinjenje u kojem svaki molekul sadrži iste konstitutivne atome kao prvo jedinjenje, ali gde se konfiguracija tih atoma razlikuje u tri dimenzije.
[0044] Kako se ovde koristi, izraz "pacijent" ili "subjekt" se odnosi na živi organizam sisara, kao što su čovek, majmun, krava, ovca, koza, pas, miš, pacov, morsko prase ili njihove transgene vrste. U određenim realizacijama, pacijent ili subjekt je primat. Neograničavajući primeri humanih subjekata su odrasli, maloletnici, deca i fetusi.
[0045] Kao što se ovde generalno koristi, "farmaceutski prihvatljiv" se odnosi na ona jedinjenja, materijale, preparate i / ili dozne oblike koji su, unutar delokruga zdrave medicinske procene, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima, organima i/ili telesnim tečnostima ljudskih bića i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora ili drugih problema ili komplikacija srazmernih razumnom odnosu koristi i rizika.
[0046] "Farmaceutski prihvatljive soli" označavaju soli jedinjenja iz sadašnjeg pronalaska koje su farmaceutski prihvatljive, kao što je gore definisano, a koje poseduju željenu farmakološku aktivnost. Takve soli uključuju kisele adicione soli obrazovane sa neorganskim kiselinama, kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina i slično; ili sa organskim kiselinama, kao što su 1,2-etandisulfonska kiselina, 2-hidroksietansulfonska kiselina, 2-naftalensulfonska kiselina, 3-fenilpropionska kiselina, 4,4'-metilenbis (3-hidroksi-2-en-1-karboksilna kiselina), 4-metilbiciklo [2.2.2] okt-2-en-1-karboksilna kiselina, sirćetna kiselina, alifatične mono- i dikarboksilne kiseline, alifatične sumporne kiseline, aromatične sumporne kiseline, benzensulfonska kiselina, benzojeva kiselina, kamforsulfonska kiselina, ugljena kiselina, cinaminska kiselina, limunska kiselina, ciklopentanpropionska kiselina, etansulfonska kiselina, fumarna kiselina, glukoheptonska kiselina, glukonska kiselina, glutaminska kiselina, glikolna kiselina, heptanska kiselina, heksanoična kiselina, hidroksinaftoična kiselina, mlečna kiselina, lauril sumporna kiselina, maleinska kiselina, jabučna kiselina, malonska kiselina, mandelična kiselina, metansulfonska kiselina, mukonska kiselina, o-(4-hidroksibenzoil) benzojeva kiselina, oksalna kiselina, phlorobenzensulfonska kiselina, fenil-supstituisane alkanoične kiseline, propionska kiselina, ptoluensulfonska kiselina, piruvična kiselina, salicilna kiselina, stearinska kiselina, sukcinska kiselina, vinska kiselina, terc-butilsirćetna kiselina, trimetilsirćetna kiselina i slično. Farmaceutski prihvatljive soli takođe, uključuju bazne adicione soli koje se mogu obrazovati kada su prisutni kiselinski protoni sposobni da reaguju sa neorganskim ili organskim bazama. Prihvatljive neorganske baze uključuju natrijum hidroksid, natrijum karbonat, kalijum hidroksid, aluminijum hidroksid i kalcijum hidroksid. Prihvatljive organske baze uključuju etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, trometamin, N-metilglukamin i slično. Treba prepoznati da određeni anjon ili katjon koji čini deo bilo koje soli iz ovog pronalaska nije kritičan, sve dok je so, kao celina, farmakološki prihvatljiva. Dodatni primeri farmaceutski prihvatljivih soli i njihovi postupci pripreme i upotrebe su predstavljeni u Priručniku za farmaceutske soli: svojstva i upotreba (P.H. Stahl & C. G. Wermuth izd., Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002).
[0047] Izraz "farmaceutski prihvatljiv nosač", kako se ovde koristi, označava farmaceutski prihvatljiv materijal, preparat ili nosač, kao što je tečni ili čvrsti punioc, razblaživač, ekscipijens, rastvarač ili inkapsulirani materijal, uključen u nošenje ili transportovanje hemijskog sredstva.
[0048] "Prevencija" ili "sprečavanje" uključuje: (1) inhibiranje početka bolesti kod subjekta ili pacijenta koji može biti pod rizikom i/ili predisponiran za bolest, ali još ne doživljava ili ne ispoljava bilo koju ili svu patologiju ili simptomatologiju bolesti, i/ili (2) usporava početak patologije ili simptomatologije bolesti kod subjekta ili pacijenta koji može biti pod rizikom i/ ili predisponiran za bolest, ali još ne doživljava ili ne pokazuje bilo koju ili celokupnu patologiju ili simptomatologiju bolesti.
[0049] "Stereoizomer" ili "optički izomer" je izomer datog jedinjenja u kome su isti atomi vezani za iste druge atome, ali gde se razlikuje konfiguracija tih atoma u tri dimenzije. "Enantiomeri" su stereoizomeri datog jedinjenja koji su slike u ogledalu jedan drugoga, kao leva i desna ruka. "Dijastereomeri" su stereoizomeri datog jedinjenja koji nisu enantiomeri. Hiralni molekuli sadrže hiralni centar, koji se takođe označava kao stereocentar ili stereogeni centar, koji je bilo koja tačka, mada ne nužno atom, u molekuli koja nosi grupe, tako da zamenjivanje bilo koje dve grupe vodi do stereoizomera. U organskim jedinjenjima, hiralni centar je tipično atom ugljenika, fosfora ili sumpora, mada je takođe, moguće da drugi atomi budu stereocentri u organskim i neorganskim jedinjenjima. Molekula može imati višestruke stereocentre, dajući joj mnogo stereoizomera. U jedinjenjima čiji je stereoizomerizam posledica tetraedarskih stereogenih centara (npr., tetraedarski ugljenik), ukupan broj hipotetički mogućih stereoizomera neće preći 2n, gde je n broj tetraedarskih stereocentara. Molekule sa simetrijom često imaju manje od maksimalno mogućeg broja stereoizomera. Smeša enantiomera 50:50 se naziva racemska smeša. Alternativno, smeša enantiomera može biti enantiomerički obogaćena tako da je jedan enantiomer prisutan u količini većoj od 50%. Tipično, enantiomeri i/ili dijastereomeri se mogu rastaviti ili razdvojiti primenom tehnika koje su poznate u struci. Posmatrano je da za bilo koji stereocentar ili osu hiralnosti za koje stereohemija nije definisana, taj stereocentar ili osa hiralnosti mogu biti prisutni u njegovom R obliku, S obliku, ili kao smeša R i S oblika, uključujući racemske i ne-racemske smeše. Kako se ovde koristi, izraz "suštinski slobodan od drugih stereoizomera" označava da preparat sadrži ≤ 15%, poželjnije ≤ 10%, čak poželjnije ≤ 5%, ili najpoželjnije ≤ 1% drugog stereoizomera.
[0050] "Tretman" ili "lečenje" obuhvata (1) inhibiranje bolesti kod subjekta ili pacijenta koji doživljava ili ispoljava patologiju ili simptomatologiju bolesti (npr., zaustavljanje daljeg razvoja patologije i/ili simptomatologije), (2) poboljšanje bolesti kod subjekta ili pacijenta koji doživljava ili pokazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti (npr., preokretanje patologije i/ ili simptomatologije), i / ili (3) postizanje bilo kojeg merljivog smanjenja bolesti kod subjekta ili pacijenta koji doživljava ili pokazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti..
[0051] Druge skraćenice koje se ovde koriste su sledeće: DMSO, dimetil sulfoksid; LiAlH4, litijum aluminijum hidrid; DMF, dimetilformamid; MeCN, acetonitril; MeOH, metanol: EtOH, etanol; EtOAc, etil acetat;<t>BuOH, terc-butanol;<i>PrOH, izopropanol;<c>HexOH, cikloheksanol; Pd/C, paladijum na ugljeniku; AC2O, anhidrid sirćetne kiseline; AcOOH, persirćetna kiselina; HCO2Et, etil format; MeOTf, metil trifluorometansulfonat; EtNCO, etil izocijanat; THF, tetrahidrofuran; KO<t>Bu, kalijum terc-butoksid; NaOMe, natrijum metoksid; MTBE, metil tercbutil etar; DME, dimetoksietan; NBS, N-bromosukcinimid; DIBAL-H, diizobutilaluminijum hidrid; CDI, karbonildiimidazol; DIEA, diizopropiletilamin; HOPBt•xH2O, hidroksibenzotriazol hidrat; TEA, trietilamin; DMAP, dimetilaminopiridin; EDCI.1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) karbodiimid; 4 Å MS, molekularna sita od 4 angstrema; NMO, N-metilmorfolin N-oksid; TPAP, tetrapropilamonijum perutenat; DBDMH, 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoin; NO, azot oksid; iNOS, indukovana sintaza azotnog oksida; COX-2, ciklooksigenaza-2; FBS, fetalni goveđi serum; IFNγ ili IFN-γ, interferon-γ; TNFα ili TNF-α, faktor-α tumorske nekroze; IL-1β, interleukin-1β; HO-1, indukovana hem oksigenaza.
[0052] Gornje definicije zamenjuju bilo koju oprečnu definiciju, u bilo kojim dokumentima na koje se ovde poziva. Činjenicu da su određeni izrazi definisani, međutim, ne treba smatrati indikativnom da je svaki izraz koji je nedefinisan neodređen. Umesto toga, veruje se da svi korišćeni izrazi za opis pronalaska u izrazima, tako da jedan prosečan stručnjak može da proceni obim i praksu sadašnjeg pronalaska.
II. Jedinjenja i sintetske metode
[0053] Jedinjenja obezbeđena sadašnjim pronalaskom su gore prikazana u sažetku pronalaska, u patentnim zahtevima i u odeljcima koji slede. Mogu biti izrađena korišćenjem metoda navedenih u odeljku Primera. Ovi postupci se mogu dalje modifikovati i optimizovati korišćenjem principa i tehnika organske hemije, kao što je primenjeno od strane stručnjaka. Takvi principi i tehnike se predaju, na primer, u March-ovoj Naprednoj organskoj hemiji: Reakcije, Mehanizmi i Struktura (2007).
[0054] Jedinjenja pronalaska mogu da sadrže jedan ili više asimetrično supstituisanih atoma ugljenika ili azota, a mogu biti izolovana u optički aktivnom ili racemskom obliku. Stoga su namenjeni svi hiralni, dijastereomerni, racemski oblik, epimerni oblik i svi geometrijski izomerni oblici hemijske formule, osim ako specifična stereohemija ili izomerni oblik nije specifično naznačen. Jedinjenja se mogu javiti kao racemati i racemske smeše, pojedinačni enantiomeri, dijastereomerne smeše i pojedinačni dijastereomeri. U nekim realizacijama, dobijen je pojedinačni dijastereomer. Hiralni centri jedinjenja iz sadašnjeg pronalaska mogu imati S ili R konfiguraciju.
[0055] Hemijske formule koje se koriste za predstavljanje jedinjenja prema pronalasku će tipično prikazati samo jedan od nekoliko mogućih različitih tautomera. Na primer, poznato je da mnoge vrste ketonskih grupa postoje u ravnoteži sa odgovarajućim enolskim grupama. Slično tome, mnoge vrste iminskih grupa postoje u ravnoteži sa enaminskim grupama. Bez obzira na to koji je tautomer prikazan za dato jedinjenje i bez obzira na to koji je preovlađujući, namenjeni su svi tautomeri date hemijske formule.
[0056] Atomi koji čine jedinjenja iz sadašnjeg pronalaska treba da obuhvate sve izotopne oblike takvih atoma. Jedinjenja iz sadašnjeg pronalaska, uključuju ona sa jednim ili više atoma koji su izotopno modifikovani ili obogaćeni, naročito ona sa farmaceutski prihvatljivim izotopima ili ona koja su korisna za farmaceutska istraživanja. Izotopi, kako se ovde koriste, uključuju one atome koji imaju isti atomski broj, ali različite masene brojeve. Kao opšti primer i bez ograničenja, izotopi vodonika uključuju deuterijum i tricijum, a izotopi ugljenika uključuju<13>C i<14>C. Slično tome, smatra se da jedan ili više ugljenikovih atoma jedinjenja iz sadašnjeg pronalaska, mogu biti zamenjeni atomom (ima) silicijuma. Pored toga, smatra se da jedan ili više atoma kiseonika jedinjenja iz sadašnjeg pronalaska, mogu biti zamenjeni atomom (ima) sumpora ili selena.
[0057] Jedinjenja iz sadašnjeg pronalaska, mogu takođe postojati u obliku proleka. Pošto je poznato da prolekovi poboljšavaju brojna poželjna svojstva farmaceutskih proizvoda (npr., rastvorljivost, bioraspoloživost, proizvodnju, itd.). Jedinjenja koja se koriste u nekim postupcima iz ovog pronalaska mogu, ako se želi, biti isporučena u obliku proleka. Stoga, pronalazak razmatra prolekove jedinjenja iz sadašnjeg pronalaska, kao i metode isporuke prolekova. Prolekovi jedinjenja korišćeni u pronalasku, mogu biti pripremljeni modifikovanjem funkcionalnih grupa prisutnih u jedinjenju na takav način da se modifikacije cepaju, bilo u rutinskoj manipulaciji ili in vivo, do matičnog jedinjenja. Shodno tome, prolekovi obuhvataju, na primer, jedinjenja koja su ovde opisana, u kojima je hidroksi, amino ili karboksi grupa vezana za bilo koju grupu koja, kada se prolek primenjuje kod subjekta, cepa da obrazuje hidroksi, amino ili karboksilnu kiselinu, respektivno.
[0058] Treba prepoznati da određeni anjon ili katjon koji čini deo bilo koje soli iz ovog pronalaska nije kritičan, sve dok je so, kao celina, farmakološki prihvatljiva. Dodatni primeri farmaceutski prihvatljivih soli i njihove metode pripreme i korišćenja su predstavljeni u Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (2002).
[0059] Treba dalje prepoznati da jedinjenja iz sadašnjeg pronalaska, uključuju ona koja su dalje modifikovana da sadrže supstituente koji se mogu pretvoriti u vodonik in vivo. Ovo uključuje one grupe koje se mogu pretvoriti u atom vodonika enzimološkim ili hemijskim sredstvima uključujući, ali bez ograničenja, hidrolizu i hidrogenolizu. Primeri uključuju grupe koje se mogu hidrolizovati, kao što su acilne grupe, grupe koje imaju oksikarbonilnu grupu, aminokiselinske ostatke, peptidne ostatke, o-nitrofenilsulfenil, trimetilsilil, tetrahidropiranil, difenilfosfinil i slično. Primeri acil grupa uključuju formil, acetil, trifluoroacetil i slično. Primeri grupa koje imaju oksikarbonil grupu uključuju etoksikarbonil, terc-butoksikarbonil (-C(O)OC(CH3)3, Boc), benzil oksikarbonil, p-metoksibenziloksikarbonil, viniloksikarbonil, β-(p-toluensulfonil) etoksikarbonil, i slično. Pogodni aminokiselinski ostaci uključuju, ali nisu ograničeni na, ostatke Gli (glicin), Ala (alanin), Arg (arginin), Asn (asparagin), Asp (asparaginska kiselina), Cis (cistein), Glu (glutaminska kiselina), His (histidin), Ile (izoleucin), Leu (leucin), Liz (lizin), Met (metionin), Phe (fenilalanin), Pro (prolin), Ser (serin), Thr (treonin), Trp (triptofan) , Tir (tirozin), Val (valin), Nva (norvalin), Hse (homoserin), 4-Hip (4-hidroksiprolin), 5-Hil (5-hidroksilizin), Orn (ornitin) i β-Ala. Primeri pogodnih aminokiselinskih ostataka takođe, uključuju aminokiselinske ostatke koji su zaštićeni sa zaštitnom grupom. Primeri pogodnih zaštitnih grupa uključuju one koji se tipično koriste u sintezi peptida, uključujući acil grupe (kao što su formil i acetil), arilmetoksikarbonil grupe (kao što su benziloksikarbonil i p-nitrobenziloksikarbonil), terc-butoksikarbonil grupe (-C(O) OC(CH3)3, Boc) i slično. Pogodni peptidni ostaci uključuju peptidne ostatke koji sadrže dva do pet aminokiselinskih ostataka. Ostaci ovih aminokiselina ili peptida, mogu biti prisutni u stereohemijskim konfiguracijama D-oblika, L-oblika ili njihovih smeša. Pored toga, aminokiselinski ili peptidni ostatak može imati asimetričan atom ugljenika. Primeri pogodnih aminokiselinskih ostataka koji imaju asimetričan atom ugljenika uključuju ostatke Ala, Leu, Phe, Trp, Nva, Val, Met, Ser, Lis, Thr i Tir. Peptidni ostaci koji imaju asimetričan atom ugljenika uključuju peptidne ostatke koji imaju jedan ili više konstituentnih aminokiselinskih ostataka koji imaju asimetrični atom ugljenika. Primeri pogodnih zaštitnih grupa aminokiselina uključuju one koji se tipično koriste u sintezi peptida, uključujući acil grupe (kao što su formil i acetil), arilmetoksikarbonilne grupe (kao što su benziloksikarbonil i pnitrobenziloksikarboni), terc-butoksikarbonil grupe (-C(O)OC(CH3)3,), i slično. Drugi primeri supstituenata "koji se mogu prevesti do vodonika in vivo" uključuju redukcijski odstranjene grupe koje se mogu hidrogenolizovati. Primeri pogodnih redukciono eliminisanih grupa koje mogu da se hidrogenizuju uključuju, ali nisu ograničene na, arilsuifonil grupe (kao što je otoluensulfonil); metil grupe supstituisane sa fenil ili benziloksi (kao što su benzil, tritil i benziloksimetil); arilmetoksikarbonilne grupe (kao što su benziloksikarbonil i o-metoksibenziloksikarbonil); i haloetoksikarbonilne grupe (kao što su β, β, β-trihloroetoksikarbonil i β -jodetoksikarbonil).
[0060] Jedinjenja iz ovog pronalaska, takođe, mogu imati prednost da mogu biti efikasnija od, da budu manje toksična od, da duže deluju od, da budu jača od, da proizvode manje neželjenih efekata od, da se lakše apsorbuju od, i/ili da imaju bolji farmakokinetički profil (npr., veću oralnu bioraspoloživost i/ili niži klirens) od, i/ili imaju druga korisna farmakološka, fizička ili hemijska svojstva više od, jedinjenja poznatih u prethodnom stanju tehnike, bilo za upotrebu u indikacijama koje su ovde navedene ili na drugi način.
III. Biološka aktivnost
[0061] Rezultati testa za supresiju IFNγ-indukovane proizvodnje NO su niže prikazani za nekoliko jedinjenja iz sadašnjeg pronalaska, u Tabeli 1. U desnom kraju kolone ove tabele pod naslovom RAW264.7, rezultati su poređeni sa onim od bardoksolon metila (RTA 402, CDDO-Me). Detalji u vezi ovog testa su obezbeđeni ispod u odeljku Primera.
[0062] Od jedinjenja čiji su rezultati testa dati u sledećoj tabeli, jedinjenja TX63608, TX63609, TX63610 i TX63744 nisu deo sadašnjeg pronalaska i ovde su pomenuta samo za svrhe upoređivanja.
Tabela 1. Supresija IFNγ-indukovane proizvodnje NO.
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
IV. Bolesti povezane sa inflamacijom i/ili oksidativnim stresom
[0063] Inflamacija je biološki proces koji pruža otpornost prema infektivnim ili parazitskim organizmima i popravku oštećenog tkiva. Inflamacija je obično karakterisana lokalizovanom vazodilatacijom, crvenilom, oticanjem i bolom, regrutovanjem leukocita na mesto infekcije ili povrede, produkcijom inflamatornih citokina, kao što su TNF-α i IL-1, i proizvodnjom reaktivnih kiseoničnih ili azotnih vrsta, kao što su vodonik peroksid, superoksid i peroksinitrit. U kasnijim stadijumima inflamacije, remodeliranje tkiva, angiogeneza i stvaranje ožiljaka (fibroza) se mogu pojaviti kao deo procesa zarastanja rane. Pod normalnim okolnostima, inflamatorni odgovor je regulisan i privremen i rešava se na organizovan način kada se infekcija ili povreda adekvatno obrade. Međutim, akutna upala može postati preterana i opasna po život ako regulatorni mehanizmi otkažu. Alternativno, upala može postati hronična i uzrokovati kumulativno oštećenje tkiva ili sistemske komplikacije. Bazirano najmanje na dokazu gore prikazanom, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu biti korišćena u lečenju ili prevenciji inflamacije ili bolesti povezanih sa inflamacijom.
[0064] Mnoge ozbiljne i uporne humane bolesti uključuju disregulaciju inflamatornih procesa, uključujući bolesti kao što su rak, ateroskleroza i dijabetes, koje se tradicionalno ne smatraju inflamatornim stanjima. U slučaju raka, inflamatorni procesi su povezani sa formiranjem tumora, progresijom, metastazama i rezistencijom na terapiju. Ateroskleroza, koja se dugo posmatrala kao poremećaj metabolizma lipida, sada se smatra primarno upalnim stanjem, sa aktiviranim makrofagima koji igraju važnu ulogu u formiranju i eventualnoj rupturi aterosklerotičnih plakova. Aktivacija inflamatornih signalnih puteva se takođe pokazala da igra ulogu u razvoju insulinske rezistencije, kao i u oštećenju perifernog tkiva povezanog sa dijabetičnom hiperglikemijom. Prekomerna proizvodnja reaktivnih vrsta kiseonika i reaktivnih vrsta azota, kao što su superoksid, vodonik peroksid, azotni oksid i peroksinitrit je obeležje inflamatornih stanja. Dokaz o disregulisanoj proizvodnji peroksinitrita je prijavljen kod velikog broja različitih bolesti (Szabo i sar., 2007; Schulz i sar., 2008; Forstermann, 2006; Pall, 2007).
[0065] Autoimune bolesti kao što su reumatoidni artritis, lupus, psorijaza i multipla skleroza uključuju, neodgovarajuću i hroničnu aktivaciju inflamatornih procesa u pogođenim tkivima, koji proizilaze iz disfunkcije samoprepoznavanja nasuprot ne-samoprepoznavanja i mehanizama odgovora u imunološkom sistemu. U neurodegenerativnim bolestima poput Alzheimerove i Parkinsonove bolesti, nervno oštećenje je u korelaciji sa aktivacijom mikroglija i povišenim nivoima proinflamatornih proteina, kao što je indukovana sintaza azotnog oksida (iNOS). Hronična slabost organa poput bubrežne insuficijencije, srčane insuficijencije, insuficijencije jetre i hronične opstruktivne plućne bolesti je usko povezana sa prisustvom hroničnog oksidativnog stresa i inflamacije, što dovodi do razvoja fibroze i eventualnog gubitka funkcije organa. Oksidativni stres u vaskularnim endotelijalnim ćelijama, koji povezuju velike i manje krvne sudove, može dovesti do endotelne disfunkcije i smatra se da je važan faktor koji doprinosi razvoju sistemskih kardiovaskularnih bolesti, komplikacija dijabetesa, hronične bolesti bubrega i drugih oblika slabosti organa i brojnih drugih bolesti povezanih sa starenjem, uključujući degenerativne bolesti centralnog nervnog sistema i mrežnjače.
[0066] Mnogi drugi poremećaji uključuju, oksidativni stres i inflamaciju pogođenih tkiva, uključujući inflamatornu crevnu bolest; inflamatorne bolesti kože; mukozitis koji se odnosi na terapiju zračenjem i hemioterapiju; bolesti oka kao što su uveitis, glaukom, makularna degeneracija i različiti oblici retinopatije; neuspeh i odbacivanje transplantata; ishemijskoreperfuzionu povredu; hronični bol; degenerativna stanja kostiju i zglobova, uključujući osteoartritis i osteoporozu; astmu i cistična fibrozu; konvulzivne poremećaje; i neuropsihijatrijska stanja uključujući, šizofreniju, depresiju, bipolarni poremećaj, posttraumatski stresni poremećaj, poremećaje deficita pažnje, poremećaje autističnog spektra i poremećaje ishrane kao što je anoreksija nervoza. Smatra se da je disregulacija inflamatornih signalnih mehanizama glavni faktor u patologiji bolesti mišićnog gubitka, uključujući mišićnu distrofiju i različite oblike kaheksije.
[0067] Različiti akutni poremećaji koji ugrožavaju život takođe, uključuju disregulisanu inflamatornu signalizaciju, uključujući akutno otkazivanje organa, uključujući pankreas, bubrege, jetru ili pluća, infarkt miokarda ili akutni koronarni sindrom, moždani udar, septički šok, traumu, teške opekotine i anafilaksu.
[0068] Mnoge komplikacije infektivnih bolesti takođe, uključuju disregulaciju inflamatornih odgovora. Iako inflamatorni odgovor može uništiti invazivne patogene, prekomerni inflamatorni odgovor takođe, može biti prilično destruktivan i u nekim slučajevima može biti primarni izvor oštećenja u inficiranim tkivima. Štaviše, prekomerni mflamatorni odgovor može takođe, dovesti do sistemskih komplikacija usled prekomerne proizvodnje inflamatornih citokina, kao što su TNF-α i IL-1. Smatra se da je ovo faktor smrtnosti usled teškog gripa, teškog akutnog respiratornog sindroma i sepse.
[0069] Abnormalna ili prekomerna ekspresija bilo iNOS ili ciklooksigenaze-2 (COX-2) je uključena u patogenezu mnogih procesa bolesti. Na primer, jasno je da je NO jak mutagen (Tamir i Tannebaum, 1996), i da azotni oksid takođe, može aktivirati COX-2 (Salvemini i sar, 1994). Dalje, postoji značajno povećanje u iNOS-u kod pacovskih tumora debelog creva od strane karcinogena, azoksimetana (Takahashi i sar., 1997). Pokazalo se da su serije sintetičkih triterpenoidnih analoga oleanolne kiseline snažni inhibitori ćelijskih inflamatornih procesa, kao što su indukcija pomoću IFN-γ indukovane sintaze azotnog oksida (iNOS) i COX-2 u makrofagima miša. Videti Honda i sar. (2000a); Honda i sar. (2000b), i Honda i sar. (2002).
[0070] U jednom aspektu, ovde opisana jedinjenja su karakterisana njihovom sposobnošću da inhibiraju proizvodnju azotnog oksida u RAW 264.7 ćelijama izvedenim iz makrofaga, indukovanih izlaganjem prema γ-interferonu. Ona su dalje karakterisana njihovom sposobnošću da indukuju ekspresiju antioksidantnih proteina, kao što je NQO1 i smanjenjem ekspresije proinflamatornih proteina, kao što su COX-2 i indukovana sintaza azotnog oksida (iNOS). Ova svojstva su relevantna za lečenje širokog spektra bolesti i poremećaja koji uključuju oksidativni stres i disregulaciju inflamatornih procesa, uključujući rak, komplikacije iz lokalizovane ili celokupne telesne izloženosti jonizujućem zračenju, mukozitis koji je rezultat radioterapije ili hemioterapije, autoimune bolesti, kardiovaskularne bolesti uključujući aterosklerozu, ishemijsko-reperfuzionu povredu, akutnu i hroničnu insuficijenciju organa, uključujući bubrežnu insuficijenciju i srčanu insuficijenciju, respiratorne bolesti, dijabetes i komplikacije dijabetesa, teške alergije, odbacivanje transplantata, bolest kalem protiv domaćina, neurodegenerativne bolesti, bolesti oka i retine, akutni i hronični bol, degenerativne bolesti kostiju, uključujući osteoartritis i osteoporozu, inflamatorne bolesti creva, dermatitis i druge kožne bolesti, sepsu, opekotine, konvulzivne poremećaje i neuropsihijatrijske poremećaje.
[0071] Bez vezivanja za teoriju, veruje se da je aktivacija antioksidantnog/antiinflamatornog mehanizma Keap 1/Nrf2/ARE umešana i kod antiinflamatornih i anti-kancerogenih svojstava ovde opisanih jedinjenja.
[0072] U drugom aspektu, ovde opisana jedinjenja mogu biti korišćena za lečenje subjekta koji ima stanje izazvano povišenim nivoima oksidativnog stresa u jednom ili više tkiva. Oksidativni stres je rezultat abnormalno visokih ili produženih nivoa reaktivnih vrsta kiseonika, kao što su superoksid, vodonik peroksid, azotni oksid i peroksinitrit (nastali reakcijom azotnog oksida i superoksida). Oksidativni stres može biti praćen bilo akutnom ili hroničnom upalom. Oksidativni stres može biti uzrokovan mitohondrijskom disfunkcijom, aktivacijom imunskih ćelija, kao što su makrofagi i neutrofili, akutnom izloženošću spoljnom agensu, kao što je jonizujuće zračenje ili citotoksičnom hemioterapijskom agensu (npr. doksorubicinu), traumom ili drugim akutnim povredama tkiva, ishemijom/reperfuzijom, lošom cirkulacijom ili anemijom, lokalizovanom ili sistemskom hipoksijom ili hiperoksijom, povišenim nivoima inflamatornih citokina i drugih proteina povezanih sa upalom, i/ili drugim abnormalnim fiziološkim stanjima, kao što su hiperglikemija ili hipoglikemija.
[0073] Pokazalo se da kod životinjskih modela mnogih takvih stanja, stimulisanje ekspresije indukovane hem oksigenaze (HO-1), ciljnog gena Nrf2 puta, ima značajan terapeutski efekat uključujući, modele miokardijalnog infarkta, bubrežne insuficijencije, otkazivanja transplantacije i odbacivanja , moždani udar, kardiovaskularne bolesti i autoimune bolesti (npr. Sacerdoti i sar., 2005; Abraham i Kappas, 2005; Bach, 2006; Araujo i sar., 2003; Liu i sar., 2006; Ishikawa i sar., 2001; Kruger i sar., 2006; Satoh i sar., 2006; Zhou i sar., 2005; Morse i Choi, 2005; Morse i Choi, 2002). Ovaj enzim razbija slobodni hem u gvožđe, ugljen monoksid (CO) i biliverdin (koji se kasnije pretvara u jak antioksidativni molekul, bilirubin).
[0074] U drugom aspektu, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu biti korišćena u prevenciji ili lečenju oštećenja tkiva ili otkazivanja organa, akutnog i hroničnog, nastalog usled oksidativnog stresa koji je pojačan upalom. Primeri bolesti koje spadaju u ovu kategoriju su: srčana slabost, slabost jetre, neuspeh i odbacivanje transplantata, bubrežna slabost, pankreatitis, fibrotične plućne bolesti (cistična fibroza, HOBP i idiopatska pulmonalna fibroza, između ostalih), dijabetes (uključujući komplikacije), ateroskleroza, ishemijsko-reperfuziona povreda, glaukom, moždani udar, autoimune bolesti, autizam, makularna degeneracija i mišićna distrofija. Na primer, u slučaju autizma, studije ukazuju da povećani oksidativni stres u centralnom nervnom sistemu može doprineti razvoju bolesti (Chauhan i Chauhan, 2006).
[0075] Dokazi takođe, vezuju oksidativni stres i inflamaciju za razvoj i patologiju mnogih drugih poremećaja centralnog nervnog sistema, uključujući psihijatrijske poremećaje, kao što su psihoza, velika depresija i bipolarni poremećaj; konvulzivne poremećaje, kao što je epilepsija; bol i senzorne sindrome, kao što su migrena, neuropatski bol ili tinitus; i sindrome ponašanja, kao što su poremećaji deficita pažnje. Videti, npr., Dickerson i sar., 2007; Hanson i sar., 2005; Kendall-Tackett, 2007; Lencz i sar., 2007; Dudhgaonkar i sar., 2006; Lee i sar., 2007; Morris i sar., 2002; Ruster i sar., 2005; McIver i sar., 2005; Sarchielli i sar., 2006; Kawakami i sar., 2006; Ross i sar., 2003. Na primer, povišeni nivoi inflamatornih citokina, uključujući TNF, interferon-γ i IL-6, povezani su sa glavnim mentalnim bolestima (Dickerson i sar., 2007). Mikroglijalna aktivacija je takođe povezana sa glavnom mentalnom bolešću. Stoga, nishodna regulacija inflamatornih citokina i inhibiranje prekomerne aktivacije mikroglija, mogu biti korisni kod pacijenata sa shizofrenijom, velikom depresijom, bipolarnim poremećajem, poremećajima autističnog spektra i drugim neuropsihijatrijskim poremećajima.
[0076] Prema tome, u patologijama koje uključuju samo oksidativni stres ili oksidativni stres pogoršan inflamacijom, lečenje može obuhvatiti primenu kod subjekta terapeutski efikasne količine jedinjenja iz ovog pronalaska, kao što su ona gore opisana ili kroz ovu specifikaciju. Lečenje može biti primenjeno preventivno, pre predviđenog stanja oksidativnog stresa (npr., transplantacija organa ili primena terapije zračenjem kod pacijenta sa rakom), ili može biti primenjeno terapeutski u postavkama koje uključuju utvrđeni oksidativni stres i inflamaciju.
[0077] Ovde opisana jedinjenja, mogu biti generalno primenjena za lečenje inflamatornih stanja, kao što su sepsa, dermatitis, autoimune bolesti i osteoartritis. U jednom aspektu, jedinjenja iz ovog pronalaska, mogu biti korišćena za lečenje inflamatornog bola i/ili neuropatskog bola, na primer, indukcijom Nrf2 i/ili inhibicijom NF-κB.
[0078] Ovde opisana jedinjenja, mogu biti korišćena u lečenju i prevenciji bolesti, kao što su rak, inflamacija, Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, multipla skleroza, autizam, amiotrofična lateralna skleroza, Huntingtonova bolest, autoimune bolesti, kao što su reumatoidni artritis, lupus , Crohnova bolest i psorijaza, inflamatorna crevna bolest, svih drugih bolesti za koje se veruje da patogeneza uključuje preteranu proizvodnju bilo azotnog oksida ili prostaglandina i patologije koje uključuju samo oksidativni stres ili oksidativni stres pogoršan inflamacijom.
[0079] Drugi aspekt inflamacije je proizvodnja inflamatornih prostaglandina poput prostaglandina E. Ovi molekuli promovišu vazodilataciju, ekstravazaciju plazme, lokalizovani bol, povišenu temperaturu i druge simptome inflamacije. Indukovani oblik enzima COX-2 je povezan sa njihovom proizvodnjom, a visoki nivoi COX-2 su nađeni u inflamatornim tkivima. Otuda, inhibicija COX-2 može smanjiti mnoge simptome inflamacije i brojni važni antiinflamatorni lekovi (npr., ibuprofen i celekoksib) deluju inhibiranjem aktivnosti COX-2. Nedavna istraživanja su, međutim, pokazala da klasa ciklopentenonskih prostaglandina (ciPG) (npr. 15-deoksi prostaglandin J2, a.k.a. PGJ2) igra ulogu u stimulaciji orkestriranog rešavanja inflamacije (npr., Rajakariar i sar., 2007). COX-2 je takođe povezan sa proizvodnjom ciklopentenonskih prostaglandina. Prema tome, inhibicija COX-2 može ometati potpuno rešavanje inflamacije, potencijalno promovišući postojanost aktiviranih imunskih ćelija u tkivima i dovodeći do hronične, "tinjajuće" upale. Ovaj efekat može biti odgovoran za povećanu učestalost kardiovaskularnih bolesti kod pacijenata koji koriste selektivne inhibitore COX-2 tokom dužih vremenskih perioda.
[0080] Ovde opisana jedinjenja, mogu biti korisćena za kontrolu proizvodnje pro-inflamatornih citokina unutar ćelije selektivnim aktiviranjem regulatornih cisteinskih ostataka (RCR) na proteinima koji regulišu aktivnost redoks-osetljivih transkripcionih faktora. Pokazalo se da aktivacija RCR-a od strane ciPG-a inicira pro-rešavajući program u kojem je aktivnost antioksidansa i citoprotektivnog transkripcionog faktora Nrf2 snažno indukovana i aktivnosti pro-oksidantnih i pro-inflamatornih transkripcionih faktora NF-κB i STAT su suprimirani. U nekim slučajevima, ovo povećava proizvodnju antioksidativnih i reduktivnih molekula (NQO1 HO-1, SOD1, γ-GCS) i smanjuje oksidativni stres i proizvodnju pro-oksidativnih i proinflamatornih molekula (iNOS, COX-2, TNF-α). U nekim realizacijama, jedinjenja iz ovog pronalaska, mogu da prouzrokuju da se ćelije koje su domaćini inflamatornog događaja preokrenu u ne-inflamatorno stanje, tako što promovišu rešavanje upale i ograničavaju prekomerno oštećenje tkiva domaćina.
V. Farmaceutske formulacije i putevi primene
[0081] Jedinjenja iz sadašnjeg pronalaska, mogu biti primenjivana različitim metodama, npr., oralno ili injekciono (npr., subkutano, intravenozno, intraperitonealno, itd.). U zavisnosti od puta primene, aktivna jedinjenja mogu biti obložena u materijalu da bi se zaštitilo jedinjenje od dejstva kiselina i drugih prirodnih uslova koji mogu inaktivirati jedinjenje. Oni se takođe mogu primenjivati pomoću kontinuirane perfuzije/infuzije bolesti ili mesta rane.
[0082] Za primenu terapeutskog jedinjenja drugačijim putem primene od parenteralne primene, može biti neophodno da se jedinjenje obloži sa, ili istovremeno primeni jedinjenje sa materijalom da bi se sprečila njegova inaktivacija. Na primer, terapeutsko jedinjenje može biti primenjeno kod pacijenta u odgovarajućem nosaču, na primer, liposomima, ili razblaživaču. Farmaceutski prihvatljivi razblaživači, uključuju slane i vodene puferske rastvore. Liposomi uključuju CGF emulzije voda-u-ulju-u-vodi kao i konvencionalne liposome (Strejan i sar., 1984).
[0083] Terapeutsko jedinjenje takođe, može biti primenjeno parenteralno, intraperitonealno, intraspinalno ili intracerebralno. Disperzije mogu biti pripremljene u glicerolu, tečnim polietilenglikolima i njihovim smešama i u uljima. Pod uobičajenim uslovima skladištenja i upotrebe, ovi preparati mogu da sadrže konzervans koji sprečava rast mikroorganizama.
[0084] Farmaceutski preparati pogodni za injekcionu upotrebu uključuju: sterilne vodene rastvore (gde su rastvorljivi u vodi), disperzije i sterilne praškove za pripremu ex tempore sterilnih injektabilnih rastvora ili disperzija. Videti, na primer, Američku patentu prijavu od strane J. Zhanga, pod naslovom "Amorfne čvrste disperzije CDDO-Me za oralno dozirajuće preparate sa odloženim oslobađanjem," podnetu 13. februara 2009. U svim slučajevima, preparat mora da bude sterilan i mora da bude tečan do te mere da postoji lako ubrizgavanje. Mora biti stabilan pod uslovima proizvodnje i skladištenja i mora biti zaštićen od kontaminacije mikroorganizama, kao što su bakterije i gljivice. Nosač može biti rastvarač ili disperzioni medijum koji sadrži, na primer, vodu, etanol, poliol (kao što su, glicerol, propilenglikol i tečni polietilenglikol, i slično), njihove pogodne smeše i biljna ulja. Odgovarajuća fluidnost može biti održana, na primer, upotrebom prevlake kao što je lecitin, održavanjem željene veličine čestica u slučaju disperzije i upotrebom surfaktanata. Prevencija delovanja mikroorganizama se može postići različitim antibakterijskim i antigljivičnim sredstvima, na primer parabenima, hlorobutanolom, fenolom, askorbinskom kiselinom, timerosalom i slično. U mnogim slučajevima, poželjno je da se u preparat uključe izotonični agensi, na primer, šećeri, natrijum hlorid ili polialkoholi, kao što su manitol i sorbitol. Produžena apsorpcija injektabilnih preparata može se ostvariti uključivanjem u sastav sredstva koje odlaže apsorpciju, na primer, aluminijum monostearata ili želatina.
[0085] Sterilni injektabilni rastvori, mogu biti pripremljeni inkorporiranjem terapeutskog jedinjenja u potrebnoj količini, u odgovarajućem rastvaraču sa jednom ili kombinacijom gore nabrojanih sastojaka, kao što se zahteva, nakon čega sledi filtraciona sterilizacija. Generalno, disperzije se pripremaju inkorporiranjem terapeutskog jedinjenja u sterilnom nosaču koji sadrži osnovni disperzioni medijum i tražene druge sastojke od onih gore nabrojanih. U slučaju sterilnih praškova za pripremu sterilnih injektabilnih rastvora, poželjne metode pripreme su sušenje u vakuumu i sušenje zamrzavanjem koje daje prašak aktivnog sastojka (tj. terapeutsko jedinjenje) plus bilo koji dodatni željeni sastojak iz prethodno sterilno-filtriranog rastvora.
[0086] Terapeutsko jedinjenje može biti primenjeno oralno, na primer, sa inertnim razblaživačem ili jestivim nosačem koji se može asimilovati. Terapeutsko jedinjenje i drugi sastojci, mogu takođe biti zatvoreni u tvrdu ili meku želatinsku kapsulu, komprimovani u tablete, ili inkorporirani direktno u ishranu subjekta. Za oralnu terapeutsku primenu, terapeutsko jedinjenje može biti inkorporirano sa ekscipijensima i upotrebljeno u obliku tableta za ingestiju, bukalnih tableta, pastila, kapsula, eliksira, suspenzija, sirupa, listića i slično. Procenat terapeutskog jedinjenja u sastavima i preparatima može, naravno, da varira. Količina terapeutskog jedinjenja u takvim terapeutski korisnim preparatima je takva da se dobije pogodna doza.
[0087] Posebno je pogodno da se formulišu parenteralni preparati u obliku jedinične doze, za jednostavnost primene i uniformnost doziranja. Jedinični oblik doziranja, kako se ovde koristi, odnosi se na fizički diskretne jedinice koje su pogodne kao jedinične doze za subjekte koji se leče; svaka jedinica sadrži prethodno određenu količinu terapeutskog jedinjenja izračunatu da proizvodi željeni terapeutski efekat zajedno sa potrebnim farmaceutskim nosačem. Specifikacija za oblike jedinične doze prema pronalasku je diktirana i direktno zavisna od (a) jedinstvenih karakteristika terapeutskog jedinjenja i određenog terapeutskog efekta koji se želi postići, i (b) ograničenja koja su inherentna u tehnici kombinovanja takvog terapeutskog jedinjenja za lečenje odabranog stanja kod pacijenta.
[0088] Terapeutsko jedinjenje se takođe, može primenjivati topikalno na koži, oku ili sluzokoži. Alternativno, ako je poželjna lokalna isporuka u plućima, terapeutsko jedinjenje može biti primenjeno inhalacijom u suvoj praškastoj ili aerosol formulaciji.
[0089] Aktivna jedinjenja su primenjena u terapeutski efikasnoj dozi dovoljnoj za lečenje stanja koje je povezano sa stanjem kod pacijenta. Na primer, efikasnost jedinjenja može biti procenjena u sistemu životinjskog modela koji može da predvidi efikasnost u lečenju bolesti kod ljudi, kao što su modeli sistema prikazani u primerima i crtežima.
[0090] Stvarna količina doze jedinjenja prema sadašnjem pronalasku ili preparata koji sadrži jedinjenje prema sadašnjem pronalasku, primenjena kod subjekta može biti određena pomoću fizičkih i fizioloških faktora kao što su starost, pol, telesna težina, težina stanja, tip bolesti koja se tretira, prethodne ili istovremene terapeutske intervencije, idiopatija subjekta i put primene. Ovi faktori mogu biti određeni od strane iskusnog stručnjaka. Lekar odgovoran za primenu će tipično odrediti koncentraciju aktivnog sastojka (-aka) u preparatu i odgovarajuću dozu (-e) za pojedinačnog subjekta. Individualni lekar može podesiti dozu u slučaju bilo kakve komplikacije.
[0091] Efikasna količina će obično varirati od oko 0,001 mg/kg do oko 1000 mg/kg, od oko 0,01 mg/kg do oko 750 mg/kg, od oko 100 mg/kg do oko 500 mg/kg, od oko 1,0 mg/kg do oko 250 mg/kg, od oko 10,0 mg/kg do oko 150 mg/kg u jednoj ili više primenjenih doza dnevno, u toku jednog ili nekoliko dana (u zavisnosti od načina primene i faktora koji su gore razmatrani). Drugi pogodni dozni opsezi uključuju 1 mg do 10000 mg dnevno, 100 mg do 10000 mg dnevno, 500 mg do 10000 mg dnevno i 500 mg do 1000 mg dnevno. U nekim posebnim realizacijama, količina je manja od 10,000 mg dnevno sa opsegom od 750 mg do 9000 mg na dan.
[0092] Efikasna količina može biti manja od 1 mg/kg/dan, manja od 500 mg/kg/dan, manja od 250 mg/kg/dan, manja od 100 mg/kg/dan, manja od 50 mg/kg/dan, manja od 25 mg/kg/dan ili manja od 10 mg/kg/dan. Alternativno, može biti u opsegu od 1 mg/kg/dan do 200 mg/kg dnevno. Na primer, u vezi sa lečenjem pacijenata sa dijabetesom, jedinična doza može biti količina koja smanjuje glukozu u krvi za najmanje 40% u poređenju sa netretiranim subjektom. U drugom izvođenju, jedinična doza je količina koja smanjuje nivo glukoze u krvi na nivo koji je ± 10% od nivoa glukoze u krvi subjekta bez dijabetesa.
[0093] U drugim neograničavajućim primerima, doza može takođe da sadrži od oko 1 mikrograma/kg/telesne težine, oko 5 mikrograma/kg/telesne težine, oko 10 mikrograma/kg/ telesne težine, oko 50 mikrograma/kg/telesne težine, oko 100 mikrograma/kg/telesne težine, oko 200 mikrograma/kg/telesne težine, oko 350 mikrograma/kg/telesne težine, oko 500 mikrograma/kg/telesne težine, oko 1 miligrama/kg/telesne težine, oko 5 miligrama/kg/telesne težine, oko 10 miligrama/kg/telesne težine, oko 50 miligrama/kg/telesne težine, oko 100 miligrama/kg/telesne težine, oko 200 miligrama/kg/telesne težine, oko 350 miligrama/kg/ telesne težine, oko 500 miligrama/kg/telesne težina, do oko 1000 mg/kg/telesne težina ili više po primeni, i bilo koji opseg u tom izveden. U neograničavajućim primerima opsega izvedenog iz brojeva koji su ovde navedeni, opseg od oko 5 mg/kg/telesne težine do oko 100 mg/kg/ telesne težine, oko 5 mikrograma/kg/telesne težine do oko 500 miliigrama/kg/telesne težine itd., može biti primenjen, na osnovu gore opisanih brojeva.
[0094] U izvesnim realizacijama, farmaceutski preparat prema sadašnjem pronalasku može da sadrži, na primer, najmanje oko 0,1% jedinjenja iz sadašnjeg pronalaska. U drugim realizacijama, jedinjenje prema sadašnjem pronalasku može da sadrži između oko 2% do oko 75% težine jedinice, ili između oko 25% do oko 60%, na primer, i bilo koji raspon koji se može izvesti otud.
[0095] Razmatrane su pojedinačne ili višestruke doze sredstava. Željeni vremenski intervali za isporuku višestrukih doza, mogu biti određeni od strane prosečnog stručnjaka u tehnici korišćenjem samo rutinskog eksperimentisanja. Kao primer, subjektima se mogu davati dve doze dnevno u intervalima od oko 12 sati. U nekim realizacijama, sredstvo se primenjuje jednom dnevno.
[0096] Agens(i) mogu biti primenjeni prema rutinskom rasporedu. Kako se ovde koristi, rutinski raspored se odnosi na prethodno određeni vremenski period. Rutinski raspored može obuhvatiti vremenske periode koji su identični ili koji se razlikuju po dužini, sve dok je raspored prethodno određen. Na primer, rutinski raspored može uključivati primenu dva puta dnevno, svaki dan, svaka dva dana, svaka tri dana, svaka četiri dana, svakih pet dana, svakih šest dana, nedeljno, mesečno ili bilo koji određeni broj dana ili nedelja između. Alternativno, prethodno određeni rutinski raspored može uključivati primenu dva puta dnevno tokom prve nedelje, nakon čega sledi svakodnevno nekoliko meseci, itd. U drugim izvođenjima, pronalazak obezbeđuje da se agens(i) mogu uzimati oralno i sa vremenom koje je ili ne zavisi od unosa hrane. Tako, na primer, agens se može uzimati svako jutro i/ili svako veče, bez obzira na to kada je subjekt jeo ili će jesti.
VI. Kombinovana terapija
[0097] Pored toga što se koriste kao monoterapija, jedinjenja prema sadašnjem pronalasku mogu takođe da nađu primenu u kombinovanim terapijama. Efikasna kombinovana terapija se može postići sa pojedinačnim preparatom ili farmakološkom formulacijom koja uključuje oba agensa, ili sa dva različita preparata ili formulacije, primenjenih u isto vreme, gde jedan preparat uključuje jedinjenje iz ovog pronalaska, a drugi uključuje drugi agens(e). Alternativno, terapija može prethoditi ili pratiti tretman drugog agensa pomoću intervala u rasponu od minuta do meseci.
[0098] Neograničavajući primeri takve kombinovane terapije uključuju, kombinaciju jednog ili više jedinjenja iz ovog pronalaska sa drugim antiinflamatornim agensom, hemioterapeutskim sredstvom, radioterapijom, antidepresivom, antipsihotičkim agensom, antikonvulzivom, stabilizatorom raspoloženja, antiinfektivnim agensom, antihipertenzivnim agensom, sredstvom za snižavanje holesterola ili drugim modulatorom lipida u krvi, agensom za promovisanje gubitka težine, antitrombotičkim agensom, agensom za lečenje ili prevenciju kardiovaskularnih događaja, kao što su infarkt miokarda ili moždani udar, antidijabetikom, agensom za smanjivanje odbacivanja transplantata ili bolesti kalem protiv domaćina, antiartritičkim agensom, analgetskim sredstvom, anti-astmatičnim agensom ili drugim tretmanom za respiratorna oboljenja, ili agensom za lečenje ili prevenciju kožnih poremećaja. Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu biti kombinovana sa agensima koja su dizajnirani da poboljšaju pacijentov imuni odgovor na rak, uključujući (ali ne ograničavajući se na) vakcine protiv raka. Videti Lu i sar. (2011).
VII. Primeri
[0099] Sledeći primeri su uključeni da bi se pokazale poželjne realizacije prema pronalasku. Oni koji su verzirani u stanje tehnike treba da cene da tehnike opisane u primerima koje slede predstavljaju otkrivene tehnike od strane pronalazača da dobro funkcionišu u praksi pronalaska, i stoga se mogu smatrati da predstavljaju preferirane načine za njegovu praksu. Od sintetskih shema koje slede, Sheme 12a, 12b i 13 ne rezultiraju proizvodnjom jedinjenja prema sadašnjem pronalasku. Međutim, ovi primeri ilustruju sintetske tehnike koje pomažu stručnjaku u proizvodnji jedinjenja prema sadašnjem pronalasku, kao i intermedijera korisnih u proizvodnji jedinjenja prema sadašnjem pronalasku.
Metode i materijali
[0100] Test proizvodnje azotnog oksida i ćelijske održivosti. RAW264.7 makrofagi miša su naneti na ploče sa 96 bazenčića pri 30,000 ćelija/bazenčiću u triplikatu u RPMI1640 0,5% FBS i inkubirane na 37 ° C sa 5% CO2. Sledećeg dana, ćelije su prethodno tretirane sa DMSO ili lekom (dozni opseg od 0-200 nM) tokom 2 sata, a zatim su tretirane sa rekombinantnim mišjim IFNγ (R&D Systems) tokom 24 sata. Koncentracija azotnog oksida u medijumu je određena korišćenjem Griess-ovog reagens sistema (Promega). Vijabilnost ćelija je određena korišćenjem WST-1 reagensa (Roche). Vrednosti IC50su određene na osnovu supresije proizvodnje IFNγ indukovanog azotnog oksida normalizovane na održivost ćelija.
[0101] Ispitivanje NQO1-ARE reportera luciferaze. Ovaj test omogućava kvantitativnu procenu endogene aktivnosti Nrf2 transkripcionog faktora u kultivisanim ćelijama sisara. Ekspresija luciferaze Firefly iz reporterskog plazmida luciferaze NQO1-ARE je kontrolisana vezivanjem Nrf2 za specifičnu sekvencu inhensera koja odgovara elementu antioksidativnog odgovora (ARE) koji je identifikovan u promoterskom regionu humanog NADPH: hinon oksidoreduktaze 1 (NQO1) gena (Xie i sar., 1995). Plazmid je konstruisan umetanjem sekvence: 5'- CAGTCACAGTGACTCAGCAGAATCTG-3' (SEK ID BR: 1) obuhvatajući humani NQO1-ARE u pLuc-MCS vektoru, korišćenjem HindIII/Xhol mesta za kloniranje (GenScript Corp., Piscataway, NJ). Test je izveden u HuH7 ćelijama održavanim u DMEM-u (Invitrogen) dopunjenom sa 10% FBS i 100 U/ml (svaki) penicilina i streptomicina. Za test, ćelije su nanete na ploče sa 96 bazenčića, pri 17,000 ćelija po bazenčiću. Dvadeset četiri sata kasnije, ćelije su ko-transfektovane sa 50 ng svakog od NQO1-ARE reporterskog plazmida i pRL-TK plazmida koristeći Lipofektamin 2000 transfekcioni reagens (Invitrogen). pRL-TK plazmid konstitutivno eksprimira Renilla luciferazu i korišćen je kao unutrašnja kontrola za normalizaciju nivoa transfekcije. Trideset sati nakon transfekcije, ćelije su tretirane sa jedinjenjima (pri koncentracijama u rasponu od 0 do 1 μΜ) tokom osamnaest sati. Firefly i Renilla luciferazna aktivnost je testirana pomoću Dual-Glo Luciferaze testa (Promega Corp., Madison, WI), signal luminescencije je izmeren na L-Max II luminometru (Molecular Devices). Aktivnost Firefly luciferaze je normalizovana prema aktivnosti Renilla, a izračunat je broj puta indukcije preko kontrolnog nosača (DMSO) normalizovane Firefly aktivnosti. Broj puta indukcije pri koncentraciji od 62,5 nM je korišćen za poređenje relativnih jačina jedinjenja da indukuju Nrf2 transkripcionu aktivnost. Videti Xie i sar., 1995.
Sintetske sheme, reagensi i prinosi
[0102]
Shema 1a
Shema 1b
[0103] Reagensi i uslovi: (a) LiAlH4, THF, 0 ° C do sobne temperature, 72%; (b) Phl(OAc)2, TEMPO, H2O, CH2C12, st, 72%; (c) trietil fosfonoacetat, NaH, 0 ° C do st, 67%; (d) TPAP, NMO, 4Å MS, CH2Cl2, st, 88%; (e) H2, Pd/C, THF, st, 99%; (t) EtOCHO, NaOMe, MeOH, st; (g) i) NH2OH·HCl, EtOH, H2O, 55 ° C, ii) MeOH, HCl, st, 80% od 5; (h) NaOMe, MeOH, 55 ° C, 99%; (i) i) DBDMH, DMF, 0 ° C. ii) piridin, 55 ° C, TX63762: 17%, TX63742: 75%; (j) HCl, H2O, MeCN, 65 ° C, 98%.
Shema 2
[0104] Reagensi i uslovi: (a) HCO2Et, NaOMe, MeOH, sobna temperatura; (b) NH2OH·HCl, EtOH, H2O, 55 ° C, 81% od 5; (c) NaOMe, MeOH, 55 ° C, kvantitativno; (d) i) DBDMH, DMF, 0 ° C. ii) piridin, 55 ° C, 63% iz 11a, 11b.
Shema 3
[0105] Reagensi i uslovi: (a) ROH, HCl, sobna temperatura do 55 ° C, TX64042: 65%, TX64043: 79%, TX64058: 75%.
Shema 4
[0106] Reagensi i uslovi: (a) ROH, TEA, DMAP, EDCI, CH2Cl2, sobna temperatura, TX64046: 64%, TX64066: 64%, TX64067: 15%, TX64053: 70%; (b) HCl, CH2Cl2, 1,4-dioksan, sobna temperatura, 83%.
Shema 5
[0107] Reagensi i uslovi: (a) amin, TEA, DMAP, EDCI, CH2Cl2, sobna temperatura, TX64064: 22%, TX64065: 29%, TX64057: 32%, TX64059: 71%, TX64075: 25%, TX63949: 47%, TX63763: 82%, TX64045: 45%, TX64048: 51%, TX64068: 12%, TX64124: 88%; (b) amin·HCl, TEA, DMAP, EDCI, CH2Cl2, sobna temperatura, TX64056:
57%, TX63770: 81%, TX63768: 70%, TX63764: 76%, TX64060: 77%, TX63950: 71%, TX64049: 59%, TX64047: 46%, TX64044: 65%, TX64052: 64%; (c) HCl, H2O, MeCN, 55 ° C, 71%; (d) HCl, 1,4-dioksan, CH2Cl2, sobna temperatura, 35%.
Shema 6
[0108] Reagensi i uslovi: (a) NH4Cl, EDCI, HOBt·xH2O, DIEA, DMF, rt, 49%.
Shema 7
[0109] Reagensi i uslovi: (a) H2, Pd/C, EtOAc, CH2Cl2, sobna temperatura; (b) HBr, Br2, MECN, 35 ° C; (c) NaOMe, MeOH, 50 ° C; (d) i) DBDMH, DMF, 0 ° C, ii) piridin, 55 ° C, 65% iz 13.
Shema 8
[0110] Reagensi i uslovi: (a) CDI, MECN, refluks, 5 h, 75%.
Shema 9
[0111] Reagensi i uslovi: (a) 4-morfolinkarbonil hlorid, DMAP, piridin, sobna temperatura do 90 ° C, 18 h, 49%.
Shema 10
[0112] Reagensi i uslovi: (a) 1-pirolidinkarbonil hlorid, DMAP, piridin, sobna temperatura do 90 ° C, 18 h, 35%.
Shema 11
[0113] Reagensi i uslovi: (a) etil izocijanat, toluen, sobna temperatura do 90 ° C, 16 h, 85%.
Shema 12a
[0114] Reagensi i uslovi: (a) LiAlH4, THF, 0 ° C do refluksa; (b) NaOCl, NaHCO3, NaBr, TEMPO, H2O, CH2Cl2, 0 ° C do sobne temperature, 79% iz oleanolne kiseline: (c) i) KO<t>Bu, (metoksimetil) trifenilfosfonijum hlorid, THF, sobna temperatura, ii) H2SO4, sobna temperatura, 96%; (d) NaBH4, MeOH, THF, sobna temperatura, kvantitativno; (e) Ac2O, piridin, DMAP, CH2Cl2, sobna temperatura, 75% iz 19; (f) AcOOH, Na2CO3, AcOH, 50 ° C, 96%; (g) Br2, HCl, 1,4-dioksan, MeCN, 35 ° C; (h) H2SO4, MeOH, THF, 35 ° C do refluksa, 74% iz 22; (i) NaOCl AcOH, H2O, sobna temperatura, 80%; (j) NaOMe, MeOH, EtOCHO, 0 ° C do sobne temperature; (k) NH2OH·HCl, EtOH, H2O, 55 ° C; (1) i) NaOMe, MeOH, 55 ° C, ii) HCl 1,4-dioksan, 55 ° C, 71% iz 25; (m) i) DBDMH, DMF, 0 ° C, ii) piridin, 55 ° C, 80%; (n) MeOTf, 2,6-di-terc-butil-4-metilpiridin, CH2Cl2, sobna temperatura, 76%.
Shema 13
[0115] Reagensi i uslovi: (a) Ac2O, piridin, DMAP, CH2Cl2, sobna temperatura, 76%.
Shema 14
[0116] Reagensi i uslovi: (a) EtNCO, toluen, sobna temperatura do 70 ° C, 73%.
Shema 15
[0117] Reagensi i uslovi: (a) DIBAL-H, THF, 0 ° C do sobne temperature, kvantitativno; (b) NBS, DME, H2O, sobna temperatura, kvantitativno; (c) NaOMe, MeOH, 55 ° C, 32%; (d) i) DBDMH, DMF, 0 ° C, ii) piridin, 55 ° C, 58%.
Shema 16
[0118] Reagensi i uslovi: (a) EtNCO, toluen, 70 ° C, 75%.
Sinteza i karakterizacija jedinjenja i intermedijera
[0119]
Jedinjenje 2: LiAlH4(2,0 M u THF-u, 50 mL, 100 mmol) je pažljivo dodat rastvoru jedinjenja 1 (9,65 g, 20,0 mmol) u THF-u (350 mL) na 0 ° C, tokom ~10 min. Ledeno kupatilo je uklonjeno nakon 30 min i reakcija je mešana dodatnih 2,5 h. Rastvor je razblažen sa MTBE (200 mL); ohlađen na 0 ° C; i ugašen uzastopnim dodavanjem 5,3 mL od svakog vode, 4 M NaOH i vode. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom
30 min, filtrirana preko patrone od celita, eluirana sa MTBE i koncentrovana da bi se dobila bela, čvrsta supstanca. Dobijena čvrsta supstanca je suspendovana u CH2Cl2, mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h i čvrsta supstanca je izolovana filtracijom [isprana sa CH2Cl2, zatim osušena] da bi se dobilo jedinjenje 1 (6,56 g, 72%) koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja: m/z 441,3 (M-H2O 1).
Jedinjenje 3: Phl(OAc)2(10,40 g, 32,3 mmol), TEMPO (2,27 g, 14,5 mmol) i voda (15 mL) dodati su suspenziji jedinjenja 2, na sobnoj temperaturi (6,56 g, 14,3 mmol) u CH2Cl2(1,5 L) i snažno mešani tokom 18 h. Dobijeni bifazni, homogeni rastvor je tretiran sa anhidrovanim Na2SO4, mešan dodatnih 15 min, filtriran i koncentrovan do viskoznog ulja. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, 0% do 100% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje 4 (4,72 g, 72%) u obliku beličaste, čvrste supstance: m/z 439,3 (M-H2O 1).
Jedinjenje 4: Trietil fosfonoacetat (18,8 mL, 94,8 umol) je dodat suspenziji NaH (3,81 g, 60%, 95,3 mmol) u THF-u (285 mL) na 0 ° C, a dobijena smeša je mešana na 0 ° C tokom 15 min, zatim je zagrejana do sobne temperature tokom 30 min. Smeša je ohlađena na 0 ° C, dodat je rastvor jedinjenja 3 (8,67 g, 19,0 mmol) u THF-u (75 mL), a prenos je završen ispiranjem sa THF-om (20 mL). Reakcija je održavana na 0 ° C tokom približno 4 h i zatim zagrejana do sobne temperature preko noći. Reakcija je ponovo ohlađena na 0 ° C i zaustavljena pažljivim dodavanjem 1 N HCl, snažno mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 min i ekstrahovana sa MTBE. Kombinovane organske frakcije su isprane sa slanim rastvorom, zatim osušene iznad Na2SO4i koncentrovane. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, 0% do 100% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje 4 (6,68 g, 67%) u obliku bele, čvrste supstance: m/z 509,3 (M-H2O 1).
Jedinjenje 5: Smeša jedinjenja 4 (6,68 g, 12,7 mmol), 4 Å MS (12,7 g), NMO (4,47 g, 38,2 mmol), i CH2Cl2(250 mL) je mešana na sobnoj temperaturi, tokom 15 min. Zatim je dodat TPAP (458 mg, 1,30 mmol) i reakcija je mešana tokom 1 h. Reakcija je koncentrovana do ~10 mL i prečišćena fleš hromatografijom (silikagel, 0% do 100% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje 5 (5,89 g, 88%) u obliku bele pene, čvrste supstance: m/z 523,3 (M 1).
Jedinjenje 6: Boca koja sadrži suspenziju jedinjenja 5 (5,89 g, 11,3 mmol), Pd/C (10%, 1,45 g) i THF-a (250 mL) je očišćena sa N2i zatim H2, i reakcija je snažno mešana pod H2(pritisak balona) tokom 5 h. Dobijena suspenzija je poprskana sa N2tokom 30 min, filtrirana kroz kratki čep celita, eluirana sa CH2Cl2, i koncentrovana da se dobije jedinjenje 6 (5,84 g, 99%) u obliku bele, čvrste supstance: m/z 525,4 (M 1).
Jedinjenja 7a, 7b: Rastvor jedinjenja 6 (5,84 g, 11,1 mmol), NaOMe (25% u MeOH, 35 mL) i HCO2Et (70 mL) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 3 h, razblažen sa 1 N HCl i ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovane organske frakcije su isprane sa slanim rastvorom, osušene sa Na2SO4, i koncentrovane da se dobiju jedinjenja 7 a,b (Me-estar: Et-estar = 9:91) kao beličasta pena, čvrste supstance koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja: 7a m/z 539,3 (M 1), 7b m/z 553,4 (M 1).
Jedinjenje 8a, 8b: Smeša jedinjenja 7a, 7b (svi gore dobijeni, ~11,3 mmol), NH2OH ·HCl (1,06 g, 15,3 mmol), EtOH (100 mL) i vode (17 mL) je zagrejana na 55 ° C tokom 16 h. Dobijeni rastvor je ohlađen do sobne temperature, razblažen sa 1 N HCl i ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovane organske frakcije su isprane sa 1 N HCl i slanim rastvorom, osušene sa Na2SO4, i koncentrovane. Ostatak je rastvoren u MeOH (700 mL), tretiran sa 12 N HCl (1,0 mL), i mešan na sobnoj temperaturi tokom 5 h. Smeša je koncentrovana do -30 mL, razblažena sa CH2Cl2, isprana sa slanim rastvorom, osušena sa Na2SO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, 0% do 60% EtOAc u heksanima) da se dobiju jedinjenja 8a, 8b (4,84 g, Me-estar: Et-estar = 25:75, 80% iz 6) kao bela, čvrsta supstanca: 8a m/z 536,4 (M 1), 8b m/z 550,3 (M 1).
Jedinjenja 9a, 9b: Rastvor 8a, 8b (4,84 g, 8,84 mmol), NaOMe (25% u MeOH, 5,3 mL) i MeOH (110 mL) je zagrejan na 55 ° C tokom 5 h. Dobijena smeša je razblažena sa 1 N HCl i ekstrahovana sa CH2Cl2. Kombinovane organske frakcije su isprane sa slanim rastvorom, osušene sa Na2SO4i koncentrovane da se dobiju jedinjenja 9a, 9b (4,69 g, karboksilna kiselina: Me-estar = 17:83, 99%) u obliku žute, čvrste supstance koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja: 9a m/z 522,3 (M 1), 9b m/z 536,3 (M 1). Jedinjenja TX63762 i TX63742: 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoin (1,25 g, 4,37 mmol) je dodat rastvoru 9a, 9b (4,69 g, 8,79 mmol) u DMF-u (106 mL) na 0 ° C. Smeša je mešana na 0 ° C tokom 4 h. Zatim je dodat piridin (2,83 mL, 35,0 mmol) i reakcija je zagrejana do 55 ° C. Reakcija je ohlađenа do sobne temperature nakon 4 h i mešana još dodatna 3 dana. Dobijeni rastvor je razblažen sa 1 N HCl i ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovane organske frakcije su isprane sa vodom i slanim rastvorom, osušene sa Na2SO4i koncentrovane. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, 0% do 100% EtOAc u heksanima) da se dobije jedinjenje TX63762 (780 mg, 17%) u obliku bele, čvrste supstance i jedinjenje TX63742 (3,53 g, 75%) u obliku beličaste, čvrste supstance: TX63762<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 3,06 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 2,34 (m, 2H), 2,24 (td, 1H, J = 4,3, 13,4 Hz), 1,69 (m, 11H), 1,50 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,26 (m, 4H), 1,18 (s, 3H), 1,04 (m, 2H), 1,02 (s, 3H), 0,93 (s, 3H), 0,88 (s, 3H); m/z 520,3 (M 1); TX63742<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,06 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 2,30 (m, 2H), 2,21 (td, 1H, J = 4,6, 13,0 Hz), 1,74 (m, 9H), 1,50 (s, 6H), 1,46 (m, 2H), 1,26 (s, 3H), 1,25 (m, 4H), 1,18 (s, 3H), 1,02 (m, 2H), 1,01 (s, 3H), 0,92 (s, 3H), 0,87 (s, 3H); m/z 534,3 (M 1).
Jedinjenje TX63762: Suspenzija TX63742 (3,53 g, 6,61 mmol) u MeCN-u (200 mL) i 1 N HCl (66 mL) je zagrejana do 65 ° C tokom 17 h. Dobijeni rastvor je ohlađen do sobne temperature i ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovane organske frakcije su isprane sa slanim rastvorom, osušene sa Na2SO4, i koncentrovane da se dobije jedinjenje TX63762 (3,354 g, 98%) u obliku bledo žute, čvrste supstance.
Jedinjenja 10a, 10b: Rastvor jedinjenja 5 (250 mg, 0,478 mmol), NaOMe (25% u MeOH, 1,25 mL) i HCO2Et (3,75 mL) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 3 h, razblažen sa EtOAc, ispran sa 1 N HCl i slanim rastvorom, osušen sa Na2SO4, i koncentrovan da se dobiju jedinjenja 10a, 10b (Me-estar: Et-estar = 23:77) kao beličasta, pena, čvrste supstance koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja: 10a m/z 537,3 (M 1), 10b m/z 551,4 (M 1).
Jedinjenja 11a, 11b: Mešavina jedinjenja 10a, 10b (svi gore dobijeni, ~ 0,48 mmol), NH2OH·HCl (45,1 g, 0,649 mmol), EtOH (4,25 mL) i vode (0,75 mL) je zagrejana do 55 ° C tokom 20 h. Dobijeni rastvor je ohlađen do sobne temperature, razblažen sa EtOAc, ispran sa 1 N HCl i slanim rastvorom, osušen sa Na2SO4i koncentrovan. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, 0% do 60% EtOAc u heksanima) da bi se dobila jedinjenja 11a, 11b (210 mg, Me-estar:Et-estar = 21: 79, 81% od 5) kao bela, čvrsta supstanca: 11a m/z 534,3 (M 1), 11b m/z 548,3 (M 1).
Jedinjenje 12: Smeša jedinjenja 11a, 11b (210 mg, 0,385 mmol), NaOMe (25% u MeOH, 0,2 mL) i MeOH (4,8 mL) je zagrevana do 55 ° C tokom 3,5 h. Dobijena smeša je razblažena sa 1 N HCl i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovane organske frakcije su osušene sa Na2SO4i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje 12 (206 mg, kvantitativno) kao staklasta, bela čvrsta supstanca koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja: m/z 534,3 (M 1).
Jedinjenja TX63743: 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoin (57,6 mg, 0,201 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja 12 (206 mg, ~ 0,385 mmol) na 0 ° C, u DMF-u (3,9 mL). Smeša je mešana na 0 ° C tokom 2 h, dodat je piridin (0,13 mL, 1,6 mmol), a reakcija je zagrejana do 55 ° C. Reakcija je nakon 4 h ohlađena do sobne temperature i mešana preko noći.
Dobijeni rastvor je razblažen sa EtOAc, ispran sa 1 N HCl, 10% Na2SO3i slanim rastvorom, zatim osušen sa Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, 0% do 45% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje TX63743 (129 mg, 63% iz 11a, 11b) kao bela, čvrsta supstanca:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,02 (s, 1H), 6,95 (d, 1H, J = 16,3 Hz), 5,97 (s, 1H), 5,87 (d, 1H, J = 16,4 Hz), 3,74 (s, 3H), 2,85 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 2,57 (td, 1H, J = 4,1, 13,2 Hz), 2,06 (dt, 1H, J = 4,0, 13,8 Hz), 1,65 (m, 8H), 1,47 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,20 (m, 6H), 1,17 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 0,98 (s, 3H), 0,91 (s, 3H); m/z 532,3 (M 1).
Jedinjenje TX64042: Smeša TX63762 (53,0 mg, 0,102 mmol), EtOH (2 mL) i 12 N HCl (2 kapi) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 21 h, zatim na 50 ° C tokom 5 h. Dobijena suspenzija je razblažena sa EtOAc da bi se dobio homogeni rastvor koji je ispran sa slanim rastvorom, osušen sa Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, 0% do 100% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje TX64042 (36,5 mg, 65%) u obliku bele, čvrste supstance:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 4,14 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 4,10 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 3,07 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 2,27 (m, 3H), 1,68 (m, 11H), 1,50 (s, 6H), 1,26 (s, 3H), 1,26 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,24 (m, 4H), 1,18 (s, 3H), 1,01 (m, 2H), 1,01 (s, 3H), 0,93 (s, 3H), 0,88 (s, 3H); m/z 548,3 (M 1).
Jedinjenje TX64043: Smeša TX63762 (52,4 mg, 0,101 mmol), i-PrOH (2 mL) i 12 N HCl (2 kapi) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 21 h, zatim na 50 ° C preko noći. Dobijena suspenzija je razblažena sa EtOAc da bi se dobio homogeni rastvor koji je ispran sa 1 N HCl i slanim rastvorom, osušen sa Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, 0% do 100% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje TX64043 (44,8 mg, 79%) kao bela, čvrsta supstanca:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 4,99 (sept, 1H, J = 6,3 Hz), 3,08 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 2,24 (m, 3H), 1,73 (m, 10 H), 1,50 (s, 6H), 1,43 (m, 1H), 1,26 (m, 3H), 1,22 (m, 10H), 1,18 (s, 3H), 1,03 (m, 2H), 1,01 (s, 3H), 0,93 (s, 3H), 0,88 (s, 3H); m/z 562,3 (M 1).
Jedinjenje TX64058: Smeša TX63762 (40,0 mg, 0,0770 mmol), c-HexOH (2 mL) i 37% HCl (2 kapi) je mešana na 55 ° C tokom 21 h. Dobijena suspenzija je razblažena sa EtOAc da bi se dobio homogeni rastvor koji je ispran sa vodom i slanim rastvorom, osušen sa Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, 0% do 100% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje TX64058 (34,8 mg, 75%) u obliku bele, čvrste supstance:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 4,73 (m, 1H), 3,08 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 2,26 (m, 3H), 1,77 (m, 12H), 1,55 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,32 (m, 13H), 1,26 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,03 (m, 2H), 1,01 (s, 3H), 0,93 (s, 3H), 0,88 (s, 3H); m/z 602,4 (M 1).
Jedinjenje TX64046: Smeša jedinjenja TX63762 (39,0 mg, 0,0750 mmol), TEA (0,03 mL, 0,2 mmol), DMAP (18,1 mg, 0,148 mmol), fenola (22,5 mg, 0,239 mmol) i CH2Cl2(2 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Dodat je EDCI (31,6 mg, 0,165 Mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Dobijena smeša je razblažena sa EtOAc, isprana sa 1 N HCl i slanim rastvorom, osušena sa Na2SO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, 0% do 100% EtOAc u heksanima) da se dobije jedinjenje TX64046 (28,5 mg, 64%) u obliku bele, čvrste supstance:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (s, 1H), 7,38 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 7,23 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,07 (m, 2H), 5,98 (s, 1H), 3,11 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 2,56 (m, 2H), 2,29 (td, 1H, J = 4,7, 13,0 Hz), 1,77 (m, 11H), 1,49 (s, 6H), 1,28 (m, 4H), 1,26 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,08 (m, 2H), 1,03 (s, 3H), 0,96 (s, 3H), 0,90 (s, 3H); m/z 596,3 (M 1).
Jedinjenje TX64066: Smeša jedinjenja TX63762 (53,8 mg, 0,104 mmol), TEA (0,05 mL, 0,4 mmol), DMAP (37,2 mg, 0,304 mmol), benzil alkohola (0,06 mL, 0,7 mmol) i CH2Cl2(2 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 min. Dodat je EDCI (59,8 mg, 0,312 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 17 h. Dobijena smeša je razblažena sa EtOAc, isprana sa 1 N HCl i slanim rastvorom, osušena sa Na2SO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, 0% do 100% EtOAc u heksanima) da se dobije jedinjenje TX64066 (40,5 mg, 64%) u obliku bele, čvrste supstance:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,03 (s, 1H), 7,35 (m, 5H), 5,97 (s, 1H), 5,12 (d, 1H, J = 12,3 Hz), 5,09 (d, 1H, J = 12,3 Hz), 3,05 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 2,35 (m, 2H), 2,23 (td, 1H, J = 4,7, 13,1 Hz), 1,80 (m, 7H), 1,50 (m, 4H), 1,49 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,21 (m, 4H), 1,18 (s, 3H), 1,01 (m, 2H), 1,00 (s, 3H), 0,91 (s, 3H), 0,87 (s, 3H); m/z 610,3 (M 1).
Jedinjenje TX64067: Smeša od jedinjenja TX63762 (51,6 mg, 0,0993 mmol), TEA (0,05 mL, 0,4 mmol), DMAP (38,8 mg, 0,318 mmol), t-BuOH (0,10 mL, 1,0 mmol) i CH2Cl2(2 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 min. Dodat je EDCI (60,7 mg, 0,317 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 17 h. Dobijena smeša je razblažena sa EtOAc, isprana sa 1 N HCl i slanim rastvorom, osušena sa Na2SO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, 0% do 100% EtOAc u heksanima), zatim prečišćen dodatnom fleš hromatografijom (C18silikagel, 0% do 100% MeCN u vodi) da bi se dobilo jedinjenje TX64067 (8,3 mg, 15%) u obliku bele, čvrste supstance:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 3,07 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 2,18 (m, 3H), 1,79 (m, 6H), 1,51 (s, 3H), 1,51 (m, 6H), 1,50 (s, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,26 (s, 3H), 1,24 (m, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,02 (m, 2H), 1,01 (s, 3H), 0,93 (s, 3H), 0,87 (s, 3H); m/z 520,3 (M-t-Bu H 1).
Jedinjenje TX64053: Smeša jedinjenja TX63762 (70 mg, 0,14 mmol), TEA (0,06 mL, 0,4 mmol), DMAP (52,9 mg, 0,433 mmol), 1-Boc-4-hidroksipiperidina (53,8 mg, 0,267 mmol) i CH2Cl2(3 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 min. Dodat je EDCI (78,1 mg, 0,407 mmol), a reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 17 h. Dobijena smeša je razblažena sa EtOAc, isprana sa 1 N HCl i slanim rastvorom, osušena sa Na2SO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, 0% do 100% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje TX64053 (68,7 mg, 70%) u obliku bele, čvrste supstance:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,90 (m, 1H), 3,72 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 3,06 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 2,27 (m, 3H), 1,68 (m, 15H), 1,50 (s, 6H), 1,46 (s, 9H), 1,26 (s, 3H), 1,25 (m, 4H), 1,18 (s, 3H), 1,04 (m, 2H), 1,01 (s, 3H), 0,93 (s, 3H), 0,88 (s, 3H); m/z 603,4 (M-Boc H 1).
Jedinjenje TX64055: Smeša TX64053 (21,5 mg, 0,0306 mmol), 4 N HCl u 1,4-dioksanu (0,1 ml, 0,4 mmol) i CH2Cl2(0,9 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 h i ohlađena do -20 ° C preko noći. Dobijena smeša je razblažena sa EtOAc, isprana sa slanim rastvorom, osušena sa Na2SO4i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje TX64055 (15,4 mg, 83%) u obliku bele, čvrste supstance:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,83 (tt, 1H, J = 4,2, 9,0 Hz), 3,07 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 3,05 (m, 1H), 2,71 (m, 2H), 2.27 (m, 3H), 1,69 (m, 17H), 1,50 (s, 6H), 1,26 (s, 3H), 1,25 (m, 4H), 1,18 (s, 3H), 1,03 (m, 2H), 1,01 (s, 3H), 0,93 (s, 3H), 0,88 (s, 3H); m/z 603,4 (M 1).
Jedinjenje TX64056: Smeša jedinjenja TX63762 (40,3 mg, 0,0775 mmol), TEA (0,04 mL, 0,3 mmol), DMAP (18,4 mg, 0,151 mmol), metoksiamin hidrohlorida (26,6 mg, 0,318 mmol) i CH2Cl2(2 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 min. Dodat je EDCI (30,8 mg, 0,161 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 h. Dobijena smeša je razblažena sa EtOAc, isprana sa 1 N HCl i slanim rastvorom, osušena sa Na2SO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, 0% do 100% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje TX64056 (24,1 mg, 57%) u obliku bele, čvrste supstance:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,09 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 2,23 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,67 (m, 10H), 1,52 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,24 (m, 4H), 1,18 (s, 3H), 1,03 (m, 2H), 1,00 (s, 3H), 0,92 (s, 3H), 0,88 (s, 3H); m/z 549,3 (M 1).
Jedinjenje TX63770: Smeša jedinjenja TX63762 (108,4 mg, 0,209 mmol), TEA (0,06 mL, 0,4 mmol), DMAP (49,8 mg, 0,408 mmol), metilamin hidrohlorida (29,3 mg, 0,434 mmol) i CH2Cl2(3 mL) je mešana na sobnoj temperaturi. Dodat je EDCI (78,4 mg, 0,409 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 19 h. Dobijena smeša je razblažena sa EtOAc, isprana sa 1 N HCl i slanim rastvorom, osušena sa Na2SO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, 0% do 100% EtOAc u heksanima) da se dobije jedinjenje TX63770 (90,1 mg, 81%) u obliku bele, čvrste supstance:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,44 (s, 1H), 3,09 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 2,80 (d, 3H, J = 4,8 Hz), 2,22 (td, 1H, J = 4,3, 13,5 Hz), 2,13 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 1,67 (m, 11H), 1,53 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,24 (m, 4H), 1,18 (s, 3H), 1,02 (m, 2H), 1,00 (s, 3H), 0,92 (s, 3H), 0,87 (s, 3H); m/z 533,3 (M 1).
Jedinjenje TX63768: Smeša jedinjenja TX63762 (77,5 mg, 0,149 mmol), TEA (0,04 mL, 0,3 mmol), DMAP (35,5 mg, 0,291 mmol), etilamin hidrohlorida (25 mg, 0,31 mmol) i CH2Cl2(2 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Dodat je EDCI (55,5 mg, 0,290 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 17 h. Dobijena smeša je razblažena sa CH2Cl2, isprana sa 1 N HCl i slanim rastvorom, osušena sa Na2SO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, 0% do 100% EtOAc u heksanima) da se dobije jedinjenje TX63768 (56,6 mg, 70%) u obliku bele, čvrste supstance:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,02 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,34 (s, 1H), 3,27 (dq, 2H, J = 5,1, 7,1 Hz), 3,10 (d, 1H, J = 4.6 Hz), 2,24 (td, 1H, J = 4,0, 13,1 Hz), 2,12 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 1,68 (m,11H), 1,50 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,24 (m, 4H), 1,18 (s, 3H), 1,14 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,03 (m, 2H), 1,02 (s, 3H), 0,94 (s, 3H), 0,89 (s, 3H); m/z 547,4 (M 1).
Jedinjenje TX63764: Smeša jedinjenja TX63762 (75,9 mg, 0,147 mmol), TEA (0,04 mL, 0,3 mmol), DMAP (35,9 mg, 0,294 mmol), 2,2,2-trifluoroetilamin hidrohlorida (39,1 mg, 0,289 mmol) i CH2Cl2(2 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 min. Dodat je EDCI (56,8 mg, 0,296 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 17 h. Dobijena smeša je razblažena sa CH2Cl2, isprana sa 1 N HCl i slanim rastvorom, osušena sa Na2SO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, 0% do 100% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje TX63764 (66,4 mg, 76%) u obliku bele, čvrste supstance:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,03 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,65 (s, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,07 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 2,25 (m, 1H), 2,23 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 1,71 (m, 11H), 1,52 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,26 (m, 4H), 1,19 (s, 3H), 1,04 (m, 2H), 1,03 (s, 3H), 0,94 (s, 3H), 0,89 (s, 3H); m/z 601,3 (M 1).
Jedinjenje TX64064: Smeša jedinjenja TX63762 (42,1 mg, 0,0810 mmol), TEA (0,04 mL, 0,3 mmol), DMAP (21,2 mg, 0,165 mmol), izopropilamina (0,02 mL, 0,2 mmol) i CH2Cl2(2 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 min. Dodat je EDCI (30,1 mg, 0,157 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Dodati su dodatni izopropilamin (0,05 mL, 0,6 mmol) i EDCI (50 mg, 0,26 mmol) i reakcija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je razblažena sa EtOAc, isprana sa 1 N HCl i slanim rastvorom, osušena sa Na2SO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, 0% do 100% EtOAc u heksanima) i zatim je prečišćen dodatnom fleš hromatografijom (silikagel, 0% do 100% EtOAc u heksanima, od kojih svaki sadrži 0,5% TEA) da se dobije jedinjenje TX64064 (10,2 mg, 22%) u obliku bele, čvrste supstance:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,23 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,06 (m, 1H), 3,10 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 2,22 (td, 1H, J = 4,5, 13,1 Hz 2,09 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 1,68 (m, 11H), 1,53 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,24 (m, 4H), 1,18 (s, 3H), 1,4 (m, 6H), 1,02 (m, 2H), 1,00 (s, 3H), 0,92 (s, 3H), 0,88 (s, 3H); m/z 561,3 (M 1).
Jedinjenje TX64065: Smeša jedinjenja TX63762 (50,8 mg, 0,0977 mmol), TEA (0,05 mL, 0,4 mmol), DMAP (36,7 mg, 0,300 mmol), terc-butilamina (0,06 mL, 0,6 mmol) i CH2Cl2(2 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 min. Dodat je EDCI (59,2 mg, 0,309 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 17 h. Dobijena smeša je razblažena sa EtOAc, isprana sa 1 N HCl i slanim rastvorom, osušena sa Na2SO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, 0% do 100% EtOAc u heksanima) da se dobije jedinjenje TX64065 (16,1 mg, 29%) u obliku bele, čvrste supstance:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (s, 1H) 5,96 (s, 1H), 5,24 (s, 1H), 3,08 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 2,22 (td, 1H, J = 4,6, 13,2 Hz), 2,05 (t, 2H, J =8,1 Hz), 1,67 (m, 11H), 1,53 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,34 (s, 9H), 1,26 (s, 3H), 1,24 (m, 4H), 1,18 (s, 3H), 1,01 (m, 2H), 1,00 (s, 3H), 0,92 (s, 3H), 0,87 (s, 3H); m/z 575,4 (M 1).
Jedinjenje TX64057: Smeša jedinjenja TX63762 (40,4 mg, 0,0777 mmol), TEA (0,04 mL, 0,3 mmol), DMAP (19,3 mg, 0,158 mmol), cikloheksilamina (0,04 mL, 0,4 mmol) i CH2Cl2(2 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 min. Dodat je EDCI (29,8 mg, 0,155 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 21 h. Dobijena smeša je razblažena sa EtOAc, isprana sa 1 N HCl i slanim rastvorom, osušena sa Na2SO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, 0% do 100% EtOAc u heksanima) da daje jedinjenje TX64057 (14,7 mg, 32%) u obliku bele, čvrste supstance:
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,27 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 3,74 (m, 1H), 3,10 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 2,22 (td, 1H, J = 4,5, 13,1 Hz), 2,10 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 1,45 (m, 27H), 1,52 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,92 (s, 3H), 0,88 (s, 3H); m/z 601,4 (M 1).
Jedinjenje TX64059: Smeša jedinjenja TX63762 (40,3 mg, 0,0775 mmol), TEA (0,04 mL, 0,3 mmol), DMAP (19,3 mg, 0,158 mmol), anilina (0,02 mL, 0,2 mmol) i CH2Cl2(2 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 min. Dodat je EDCI (30,5 mg, 0,159 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Dobijena smeša je razblažena sa EtOAc, isprana sa 1 N HCl i slanim rastvorom, osušena sa Na2SO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, 0% do 100% EtOAc u heksanima) da daje jedinjenje TX64059 (32,6 mg, 71%) u obliku bele, čvrste supstance:
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,05 (s, 1H), 7,49 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,32 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 7,16 (s, 1H), 7,11 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 5,98 (s, 1H), 3,09 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 2,34 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 2,28 (td, 1H, J = 4,6, 13,1 Hz), 1,73 (m, 11H), 1,52 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,27 (m, 4H), 1,26 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,06 (m, 2H), 1,02 (s, 3H), 0,94 (s, 3H), 0,89 (s, 3H); m/z 595,4 (M 1).
Jedinjenje TX64075: Smeša jedinjenja TX63762 (49,2 mg, 0,0947 mmol), TEA (0,04 mL, 0,3 mmol), DMAP (23,5 mg, 0,192 mmol), benzilamina (0,02 mL, 0,2 mmol) i CH2Cl2(2 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 min. Dodat je EDCI (37,2 mg, 0,194 mmol) i reakcija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je razblažena sa EtOAc, isprana sa 1 N HCl i slanim rastvorom, osušena sa Na2SO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, 0% do 100% EtOAc u heksanima) da daje jedinjenje TX64075 (14,4 mg, 25%) u obliku bele, čvrste supstance:
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (s, 1H), 7,31 (m, 5H), 5,97 (s, 1H), 5,69 (s, 1H), 4,43 (m, 2H), 3,10 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 2,24 (td, 1H, J = 4,1, 13,4 Hz), 2,18 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 1,69 (m, 11H), 1,52 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,25 (m, 4H), 1,18 (s, 3H), 1,02 (m, 2H), 1,01 (s, 3H), 0,91 (s, 3H), 0,87 (s, 3H); m/z 609,4 (M 1).
Jedinjenje TX64060: Smeša jedinjenja TX63762 (43,9 mg, 0,0845 mmol), TEA (0,04 mL, 0,3 mmol), DMAP (18,8 mg, 0,154 mmol), dimetilamin hidrohlorida (13,4 mg, 0,164 mmoi) i CH2Cl2(2 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 min. Dodat je EDCI (30,9 mg, 0,161 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Dobijena smeša je razblažena sa EtOAc, isprana sa 1 N HCl i slanim rastvorom, osušena sa Na2SO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, 0% do 100% EtOAc u heksanima) da se dobije jedinjenje TX64060 (35,6 mg, 77%) u obliku bele, čvrste supstance:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (s 1H), 5,96 (s, 1H), 3,10 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 3,03 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,34 (ddd, 1H, J = 5,4, 11,3, 15,7 Hz), 2,22 (m, 2H), 1,67 (m, 11H), 1,51 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,26 (m, 4H), 1,18 (s, 3H), 1,02 (m, 2H), 1,01 (s, 3H), 0,93 (s, 3H), 0,88 (s, 3H); m/z 547,3 (M 1).
Jedinjenje TX63950: Smeša jedinjenja TX63762 (521 mg, 1,00 mmol), TEA (0,42 mL, 3,0 mmol), DMAP (250 mg, 2,05 mmol), azetidin hidrohlorida (188 mg, 2,01 mmol) i CH2Cl2(20 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 min. Dodat je EDCI (391 mg, 2,04 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 25 h. Dobijena smeša je razblažena sa EtOAc, isprana sa 1 N HCl i slanim rastvorom, osušena sa Na2SO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, 0% do 100% EtOAc u heksanima) da se dobije jedinjenje TX63950 (394,6 mg, 71%) u obliku beličaste, čvrste supstance:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,03 (s 1H), 5,96 (s, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,99 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 3,10 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 2,26 (m, 3H), 1,77 (m, 13H), 1,53 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,24 (m, 4H), 1,17 (s, 3H), 1,01 (m, 2H), 1,00 (s, 3H), 0,93 (s, 3H), 0,88 (s, 3H); m/z 559,3 (M 1).
Jedinjenje TX63949: Smeša jedinjenja TX63762 (520 mg, 1,00 mmol), TEA (0,42 mL, 3,0 mmol), DMAP (241 mg, 1,97 mmol), pirolidina (0,17 mL, 2,06 mmol) i CH2Cl2(20 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 min. Dodat je EDCI (381 mg, 1,99 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 25 h. Dobijena smeša je razblažena sa EtOAc, isprana sa 1 N HCl i slanim rastvorom, osušena sa Na2SO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, 0% do 100% EtOAc u heksanima) da se dobije TX63949 (266,9 mg, 47%) u obliku beličaste, čvrste supstance:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 3,44 (t, 4H, J = 6,9 Hz), 3,12 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 2,22 (m, 3H), 1,71 (m, 15H), 1,53 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,26 (m, 4H), 1,18 (s, 3H), 1,03 (m, 2H), 1,01 (s, 3H), 0,96 (s, 3H), 0,88 (s, 3H); m/z 573,4 (M 1).
Jedinjenje TX63763: Smeša jedinjenja TX63762 (77,2 mg, 0,149 mmol), TEA (0,04 mL, 0,3 mmol), DMAP (35,6 mg, 0,291 mmol), morfolina (25 μL, 0,29 mmol) i CH2Cl2(2 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 min. Dodat je EDCI (57,8 mg, 0,301 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Dobijena smeša je razblažena sa EtOAc, isprana sa 1 N HCl i slanim rastvorom, osušena sa Na2SO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, 0% do 100% EtOAc u heksanima) da se dobije jedinjenje TX63763 (66,1 mg, 82%) u obliku bele, čvrste supstance:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 3,68 (m, 4H), 3,60 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,08 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 2,33 (ddd, 1H, J = 5,4, 11,3, 16,4 Hz), 2,21 (m, 2H), 1,69 (m, 11H), 1,50 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,26 (m, 4H), 1,18 (s, 3H), 1,04 (m, 2H), 1,01 (s, 3H), 0,93 (s, 3H), 0,88 (s, 3H); m/z 589,4 (M 1).
Jedinjenje TX64045: Smeša jedinjenja TX63762 (39,2 mg, 0,0754 mmol), TEA (0,03 mL, 0.2 mmol), DMAP (19,5 mg, 0,160 mmol), acetatnog hidrazida (14,5 mg, 0,196 mmol) i CH2Cl2(2 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Dodat je EDCI (31,8 mg, 0,166 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Dobijena smeša je razblažena sa EtOAc, isprana sa 1 N HCl i slanim rastvorom, osušena sa Na2SO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, 0% do 100% EtOAc u heksanima) da se dobije jedinjenje TX64045 (19,7 mg, 45%) u obliku bele, čvrste supstance:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (s, 1 H), 8,00 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 3,07 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 2,24 (m, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,68 (s, 11H), 1,51 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,25 (m, 4H), 1,26 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,03 (m, 2H), 1,01 (s, 3H), 0,92 (s, 3H), 0,88 (s, 3H); m/z 576,3 (M 1).
Jedinjenje TX64049: Smeša jedinjenja TX63762 (40,3 mg, 0,0775 mmol), TEA (0,03 mL, 0,2 mmol), DMAP (17,9 mg, 0,147 mmol), 3,3-difluoropirolidin hidrohlorida (23,2 mg, 0,162 mmol) i CH2Cl2(2 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 min. Dodat je EDCI (29,3 mg, 0,153 mmol) i reakcija je meša na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Dobijena smeša je razblažena sa EtOAc, isprana sa 1 N HCl i slanim rastvorom, osušena sa Na2SO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, 0% do 100% EtOAc u heksanima) da daje jedinjenje TX64049 (27,9 mg, 59%) u obliku bele, čvrste supstance:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 3,75 (m, 4H), 3,09 (t, 1H, J = 4,4 Hz), 2,32 (m, 5H), 1,70 (m, 11H), 1,52 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,26 (m, 4H), 1,18 (s, 3H), 1,03 (m, 2H), 1,01 (s, 3H), 0,93 (s, 3H), 0,88 (s, 3H); m/z 609,3 (M 1).
Jedinjenje TX64047: Smeša jedinjenja TX63762 (40,2 mg, 0,0774 mmol), TEA (0,03 mL, 0,2 mmol), DMAP (17,9 mg, 0,147 mmol), (S)-3-hidroksipirolidin hidrohlorida (34,1 mg, 0,276 mmol) i CH2Cl2(2 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 min. Dodat je EDCI (28,5 mg, 0,149 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Dobijena smeša je razblažena sa EtOAc, isprana sa 1 N HCl i slanim rastvorom, osušena sa Na2SO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, 0% do 100% EtOAc u heksanima) da se dobije jedinjenje TX64047 (20,8 mg, 46%) u obliku bele, čvrste supstance:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [8,04 (s), 8,03 (s) (1:1, 1H)], [5,97 (s), 5,96 (s) (1:1, 1H)], 4,52 (s, 1H), 3,58 (m, 4H), [3,12] (d, J = 4,5 Hz), 3,09 (d, J = 4,5 Hz) (1:1, 1H)], 1,87 (m, 17H), [1,53 (s), 1,52 (s) (1:1, 3H)], [1,49 (s), 1,50 (s) (1:1, 3H)], 1,26 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,07 (m, 6H), 1,00 (s, 3H), [0,95 (s), 0,93 (s) (1:1, 3H)], 0,88 (s, 3H); m/z 589,3 (M 1).
Jedinjenje TX64048: Smeša TX63762 (40,1 mg, 0,0772 mmol), TEA (0,03 mL, 0,2 mmol), DMAP (19,2 mg, 0,157 mmol), 4-hidroksipiperidina (16,5 mg, 0,163 mmol) i CH2Cl2(2 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 min. Dodat je EDCI (28,4 mg, 0,148 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Dobijena smeša je razblažena sa EtOAc, isprana sa 1 N HCl i slanim rastvorom, osušena sa Na2SO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, 0% do 100% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje TX64048 (23,9 mg, 51%) u obliku bele, čvrste supstance:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,72 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,09 (s, 1H), 2,29 (m, 5H), 1,69 (m, 13H), 1,51 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,26 (m, 4H), 1,26 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,03 (m, 2H), 1,01 (s, 3H), 0,93 (s, 3H), 0,88 (s, 3H); m/z 603,4 (M 1).
Jedinjenje TX64068: Smeša jedinjenja TX63762 (51,3 mg, 0,0987 mmol), TEA (0,05 mL, 0,4 mmol), DMAP (37,2 mg, 0,304 mmol), 2-aminopiridina (52,5 mg, 0,558 mmol) i CH2Cl2(2 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 min. Dodat je EDCI (59,2 mg, 0,309 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 17 h. Dobijena smeša je direktno prečišćena fleš hromatografijom (silikagel, 0% do 100% EtOAc u heksanima, svaki sadrži 0,5% TEA), a zatim je prečišćena dodatnom fleš hromatografijom (C18silikagel, 0% do 100% MeCN u vodi) da se dobije jedinjenje TX64068 (7,0 mg, 12%) u obliku bele, čvrste supstance:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,26 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 8,16 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,04 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,04 (dd, 1H, J = 4,8, 7,3 Hz), 5,98 (s, 1H), 3,10 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 2,36 (m, 2H), 2,26 (td, 1H, J = 4,7, 13,4 Hz), 1,75 (m, 11H), 1,52 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,26 (m, 4H), 1,26 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,05 (m, 2H), 1,02 (s, 3H), 0,94 (s, 3H), 0,89 (s, 3H); m/z 596,4 (M 1).
Jedinjenje TX64044: Mešavina jedinjenja TX63762 (39,7 mg, 0,0764 mmol), TEA (0,03 mL, 0,2 mmol), DMAP (20,3 mg, 0,166 mmol), 3-oksetanamin hidrohlorida (17,0 mg, 0,155 mmol) i CH2Cl2(2 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Dodat je EDCI (30,6 mg, 0,160 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Dobijena smeša je razblažena sa EtOAc, isprana sa 1 N HCl i slanim rastvorom, osušena sa Na2SO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, 0% do 100% EtOAc u heksanima) da daje jedinjenje TX64044 (28,5 mg, 65%) u obliku bele, čvrste supstance:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 6,74 (m, 1H), 4,92 (dt, 2H, J = 2,3, 7,1 Hz), 4,48 (dt, 2H, J = 2,9, 6,4 Hz), 3,06 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 2,20 (m, 3H), 1,69 (m, 11H), 1,51 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,25 (m, 4H), 1,18 (s, 3H), 1,02 (m, 2H), 1,00 (s, 3H), 0,93 (s, 3H), 0,88 (s, 3H); m/z 575,3 (M 1).
Jedinjenje TX64052: Smeša jedinjenja TX63762 (71 mg, 0,137 mmol), TEA (0,06 mL, 0,4 mmol), DMAP (46,2 mg, 0,378 mmol), glicin metil estra hidrohlorida (33,9 mg, 0,270 mmol) i CH2Cl2(3 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 min. Dodat je EDCI (78,1 mg, 0,407 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Dobijena smeša je razblažena sa EtOAc, isprana sa 1 N HCl i slanim rastvorom, osušena sa Na2SO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, 0% do 100% EtOAc u heksanima) da daje jedinjenje TX64052 (52,0 mg, 64%) u obliku bele, čvrste supstance:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 4,04 (dd, 2H, J = 5,1, 9,2 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,08 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 2,22 (m, 3H), 1,67 (m, 11H), 1,52 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,25 (m, 4H), 1,18 (s, 3H), 1,03 (m, 2H), 1,00 (s, 3H), 0,93 (s, 3H), 0,88 (s, 3H); m/z 591,3 (M 1).
Jedinjenje TX64054: Smeša jedinjenja TX64052 (20,9 mg, 0,0354 mmol), 1 N HCl (0,6 mL) i MeCN (1,2 mL) je zagrejana do 55 ° C tokom 22 h. Dobijena smeša je razblažena sa EtOAc, isprana sa slanim rastvorom, osušena sa Na2SO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, 0% do 100% EtOAc u heksanima, svaki sa 0,5% HOAc) da se dobije jedinjenje TX64054 (14,6 mg, 71%) u obliku bele, čvrste supstance:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,09 (dd, 2H, J = 5,0, 9,7 Hz), 3,07 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 2,24 (m, 3H), 1,68 (m, 11H), 1,51 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,23 (m, 4H), 1,18 (s, 3H), 1,03 (m, 2H), 1,01 (s, 3H), 0,91 (s, 3H), 0,88 (s, 3H); m/z 577,3 (M 1).
Jedinjenje TX64124: Smeša jedinjenja TX63762 (47,8 mg, 0,0920 mmol), TEA (0,04 mL, 0,29 mmol), DMAP (23,5 mg, 0,192 mmol), 4-Boc-piperazina (36,3 mg, 0,195 mmol) i CH2Cl2(2 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 min. Dodat je EDCI (36,8 mg, 0,192 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Dobijena smeša je razblažena sa EtOAc, isprana sa 1 N HCl i slanim rastvorom, osušena sa Na2SO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, 0% do 100% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje TX64124 (55,9 mg, 88%) u obliku bele, čvrste supstance:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 3,57 (m, 2H), 3,42 (m, 6H), 3,08 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 2,35 (m, 1 H), 2,23 (m, 2H), 1,68 (m, 11H), 1,50 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,47 (s, 9H), 1,27 (m, 4H), 1,26 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 1,00 (m, 2H), 0,93 (s, 3H), 0,88 (s, 3H); m/z 588,4 (M-Boc H 1).
Jedinjenje TX64135: HCl (4,0 M u 1,4-dioksanu, 0,2 mL) je dodata rastvoru jedinjenja TX64124 (49 mg, 0,071 mmol) u CH2Cl2(5 mL) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Dodatni rastvor HCl (4,0 M u 1,4-dioksanu) je dodat nakon 17 h (0,5 mL), 20 h (0,5 mL) i 2 d (2,0 mL). Dobijena smeša je razblažena sa EtOAc, isprana sa 1 N NaOH i slanim rastvorom, osušena sa Na2SO4i koncentrovana da daje jedinjenje TX64135 (14,4 mg, 35%) u obliku beličaste, čvrste supstance:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 3,62 (m, 5H), 3,09 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 2,86 (app. td, 4H, J = 5,1, 17,7 Hz), 2,34 (m, 1H), 2,22 (m, 2H), 1,68 (m, 11H), 1,51 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,24 (m, 4H), 1,18 (s, 3H), 1,03 (m, 2H), 1,01 (s, 3H), 0,93 (s, 3H), 0,88 (s, 3H); m/z 588,4 (M 1).
Jedinjenje TX64074: Smeša jedinjenja TX63762 (51,9 mg, 0,0999 mmol), NH4Cl (18,0 mg, 0,337 mmol), EDCI (28,7 mmol, 0,150 mmol), HOBt·xH2O (23 mg, 0,17 mmol), DIEA (0,03 mL, 0,2 mmol) i DMF-a (1 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 17 h. Dobijena smeša je razblažena sa EtOAc, isprana sa 1 N HCl i slanim rastvorom, osušena sa Na2SO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, 0% do 100% EtOAc u heksanima, od kojih svaki sadrži 0,5% TEA) da bi se dobilo jedinjenje TX64074 (25,3 mg, 49%) u obliku bele, čvrste supstance:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,39 (s, 1H), 5,24 (s, 1H), 3,08 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 2,21 (m, 3H), 1,70 (m, 11H), 1,51 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,24 (m, 4H), 1,18 (s, 3H), 1,03 (m, 2H), 1,01 (s, 3H), 0,93 (s, 3H), 0,88 (s, 3H); m/z 519,3 (M 1).
Jedinjenje 13: Jedinjenje 13 je sintetizovano kao što je opisano u Američkom patentu br. 7,943,778, koji je izdat 17. maja 2011.
Jedinjenje 14: Boca koja sadrži suspenziju jedinjenja 13 (4,81 g, 10,1 mmol), Pd/C (10% m/m, 642 mg), EtOAc (100 mL) i CH2C12(100 mL) je potpuno pročišćena sa N2, a zatim sa H2. Dobijena smeša je snažno mešana tokom 2 h, isprskana sa N2tokom ~ 2 h, mešana preko noći na sobnoj temperaturi, filtrirana kroz patronu celita (3 cm) eluiranjem sa CH2Cl2(200 mL) i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje 14 (5,0 g) kao bledo žuta pena koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja: m/z 480,3 (M 1).
Jedinjenje 15: Suspenzija jedinjenja 14 (sva gore dobijena, ≤ 10,1 mmol), HBr (48% vod., m/m, 0,49 mL, 4,4 mmol) i MeCN je zagrejana do 35 ° C tokom 30 min. Dodat je Br2(0,62 mmol, 12,1 mmol) i dobijena smeša je zagrevana do 35 ° C tokom dodatnih 17 h. Rastvor je ohlađen do sobne temperature, dodat je 10% Na2SO3(50 ml) i bifazna smeša je mešana tokom 15 min na sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena sa EtOAc. Organska frakcija je odvojena, isprana sa 1: 1 smešom od 10% Na2SO3i zas. NaHCO3i rastvorom soli, osušena sa Na2SO4i koncentrovan da daje jedinjenje 15 (5,1 g) u obliku žute pene koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja: m/z 478,3 (M 1).
Jedinjenje 16: NaOMe (25% m/m u MeOH, 3,00 mL, 13,1 mmol) je dodat u suspenziju jedinjenja 15 (sva gore dobijena, ≤ 10,1 mmol) u MeOH (100 mL) i dobijena smeša je zagrejana do 50 ° C tokom 2 h. Žuti rastvor je ohlađen do sobne temperature, razblažen sa MTBE, ispran sa 1 M HCl i slanim rastvorom, osušen sa Na2SO4i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje 16 (5,15 g) u obliku žute pene koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja: m/z 478,3 (M 1).
Jedinjenje TX63403: Rastvor 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoina (1,445 g, 5,05 mmol) u DMF-u (12 mL) je dodavan u toku 5 min u rastvor 30 na 0 ° C (svi gore dobijeni, ≤ 10,1 mmol) u DMF-u (40 mL). Bočica koja sadrži rastvor DBDMH je isprana sa dodatkom 8 mL DMF-a i taj rastvor je dodat u reakciju. Nakon 1 h na 0 ° C, dodat je piridin (2,45 mL, 30,3 mmol) i reakcija je zagrejana do 55 ° C tokom 4 h. Dobijeni rastvor je ohlađen do sobne temperature, razblažen sa EtOAc, ispran sa 10% Na2SO3, vodom, 1 N HCl i slanim rastvorom, osušen sa Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, 0% do 42% EtOAc u heksanima) i dobijeni proizvod je triturisan sa EtOH (50 mL), na 50 ° C tokom 30 min da bi se dobilo jedinjenje TX63403 (3,01 g, 63% od 13) u obliku bele, čvrste supstance:<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,05 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 3,02 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 2,23 (td, 1H, J = 4,3, 13,5 Hz), 1,78 (m, 6H), 1,54 (m, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,40 (m, 1H), 1,26 (s, 3H), 1,22 (m, 5H), 1,18 (s, 3H), 1,03 (m, 2H), 1,00 (s, 3H), 0,92 (s, 3H), 0,87 (s, 3H), 0,83 (t, 3H, J = 7,4 Hz); m/z 476,3 (M 1).
Jedinjenje TX63868: Jedinjenje TX63355 (500 mg, 1,05 mmol) i 1,1'-karbonildiimidazol (221 mg, 1,36 mmol) su rastvoreni u MeCN-u (10 mL). Reakcija je zagrevana na refluksu tokom 5 h i zatim je bila ohlađena do sobne temperature. Precipitat je sakupljen filtracijom i zatim je ispran sa MeCN-om i osušen pod vakuumom da daje jedinjenje TX63868 (446 mg, 75%) u obliku bele, čvrste supstance:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,15 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 4,43 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 4,36 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 3,00 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 2,44 (m, 1H), 2,00 (ddd, 1H, J = 4,3, 13,9, 13,9 Hz), 1,72-1,90 (m, 7H), 1,58 (m, 1H), 1,52 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,15-1,44 (m, 6H), 1,05 (s, 3H), 0,97 (s, 3H), 0,91 (s, 3H); m/ z 572,3 (M 1).
Jedinjenje TX63926: Mešavina jedinjenja TX63355 (200 mg, 0,42 mmol), 4-morfolinkarbonil hlorida (0,15 mL, 1,28 mmol), DMAP (5 mg, 0,041 mmol) i piridina (1 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min, zatim na 90 ° C tokom 18 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i dodat je Ac2O (0,2 mL). Nakon što je reakcija mešana tokom 30 min, dodat je vod. rastvor NaHCO3. Reakcija je mešana još 30 min i zatim je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa 1 HCl i zatim sa rastvorom NaHCO3, osušeni sa Na2SO4i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silikagel, 0% do 45% EtOAc u heksanima) da se dobije jedinjenje TX63926 (122 mg, 49%) u obliku bele pene:<1>H NMR δ 8,06 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 4,20 (d, 1H, J =11,0 Hz), 4,04 (d, 1H, J = 11,0 Hz), 3,69 (bs, 4H), 3,51 (bs, 4H), 3,07 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 2,42 (m, 1H), 1,72-1,98 (m, 7H), 1,61 (m, 1H), 1,53 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,49 (m, 1H), 1,28 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,08-1,36 (m, 6H), 1,04 (s, 3H), 0,96 (s, 3H), 0,91 (s, 3H); m/z 591,4 (M 1).
Jedinjenje TX63927: Smeša jedinjenja TX63355 (200 mg, 0,42 mmol), 1-pirolidinkarbonil hlorida (0,14 mL, 1,27 mmol), DMAP (5 mg, 0,041 mmol) i piridina (1 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min, a zatim na 90 ° C tokom 18 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i dodat je Ac2O (0,2 mL). Nakon što je reakcija mešana tokom 30 min, dodat je vod. rastvor NaHCO3. Reakcija je mešana još 30 min i zatim je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa 1N HCl i rastvorom NaHCO3, osušeni sa Na2SO4i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silikagel, 0% do 40% EtOAc u heksanima) da daje jedinjenje TX63927 (85 mg, 35%) u obliku bele pene:<1>H NMR δ 8,07 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,20 (d, 1H, J = 10,9 Hz), 3,94 (d, 1H, J = 10,9 Hz), 3,40 (m, 4H), 3,09 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 2,48 (m, 1H), 1,72-2,00 (m, 11H), 1,60 (m, 1H), 1,53 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,49 (m, 1H), 1,28 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,08-1,36 (m, 6H), 1,04 (s, 3H), 0,97 (s, 3H), 0,91 (s, 3H); m/z 575,4 (M 1).
Jedinjenje TX63930: Smeša jedinjenja TX63355 (200 mg, 0,42 mmol), etil izocijanata (0,33 mL, 4,17 mmol) i toluena (1 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min, a zatim na 90 ° C tokom 16 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i prečišćena direktno hromatografijom na koloni (silikagel, 0% do 50% EtOAc u heksanima) da daje jedinjenje TX63930 (196 mg, prinos 85%) u obliku bele pene:<1>H NMR δ 8,07 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,12 (d, 1H, J = 11,0 Hz), 4,00 (d, 1H, J = 11,0 Hz), 3,24 (m, 2H), 3,08 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 2,42 (m, 1H), 1,53 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,17 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,08-1,97 (m, 15H), 1,04 (s, 3H), 0,97 (s, 3H), 0,90 (s, 3H); m/z 549,3 (M 1).
Jedinjenje 17: LiAlH4(2,0 M u THF-u, 100 mL, 200 mmol) je dodat rastvoru oleanolne kiseline (25,1 g, 55,0 mmol) u THF-u (1,25 L) na 0 ° C. Smeša je zagrejana do refluksa tokom 3 h, ohlađena do sobne temperature preko noći, ohlađena do 0 ° C, ugašena uzastopnim dodavanjem vode (10,6 mL), 4 M NaOH (10,6 mL) i vode (10,6 mL), zagrejana do sobne temperature tokom 15 min, filtrirana kroz celit, eluirana sa MTBE i koncentrovana da se dobije jedinjenje 17 u obliku bele, čvrste supstance koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja: m/z 443,4 (M 1).
Jedinjenje 18: Rastvor NaOCl (6,0%, 80 mL, 65 mmol) i vode (180 mL) se dodaje u dvofazni rastvor jedinjenja 17 na 0 ° C (svi gore dobijeni, ≤ 55,0 mmol), NaHCO3(4,65 g, 55,4 mmol), NaBr (5,68 g, 55,2 mmol), TEMPO (4,30 g, 27,5 mmol), vode (360 mL) i CH2Cl2(1 L) tokom 1 h. Smeša je zagrejana do sobne temperature tokom 16 h, ugašena dodavanjem 10% Na2SO3i mešana tokom 15 min. Organska frakcija je odvojena i vodena frakcija je ekstrahovana sa CH2Cl2. Kombinovana organska frakcija je isprana sa slanim rastvorom, osušena sa Na2SO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, 0% do 15% EtOAc u heksanima, zatim 10% EtOAc u CH2Cl2) da se dobije jedinjenje 18 (19,22 g, 79% iz oleanolne kiseline) u obliku beličaste, čvrste supstance: m/z 441,4 (M 1).
Jedinjenje 19: KO<t>Bu (6,36 g, 56,8 mmol) je dodat suspenziji (metoksimetil) trifenilfosfonijum hlorida (23,36 g, 68,14 mmol) u THF-u (115 mL), na sobnoj temperaturi i mešano je na sobnoj temperaturi tokom 45 min. U reakcionu smešu je tokom 10 min dodat rastvor od 19 (5,00 g, 11,4 mmol) u THF-u (85 mL), i transfer je završen sa THF-om (30 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 21 h, zatim je ugašena dodavanjem H2SO4(30%, 23 mL), mešana 2 h, razblažena sa EtOAc i vodom, i alkalisana sa 4 N NaOH. Organska frakcija je odvojena, isprana sa slanim rastvorom, osušena sa Na2SO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, 0% do 30% EtOAc u heksanima) da daje jedinjenje 19 (4,93 g, 96%) u obliku bledo žute, čvrste supstance: m/z 455,4 (M 1).
Jedinjenje 20: NaBH4(856 mmol, 22,6 mmol) je dodat u 0 ° C rastvor jedinjenja 19 (4,93 g, 10,8 mmol) u MeOH/THF (smeša 2:1, 300 mL) i reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Nakon 2 h na sobnoj temperaturi, smeša je koncentrovana do smanjenog volumena, razblažena sa EtOAc, isprana sa 1 N HCl i slanim rastvorom, osušena sa Na2SO4i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje 20 (6 g, kvantitativno) u obliku bele, čvrste supstance: m/z 457,4 (M 1).
Jedinjenje 21: Rastvor od 20 (sva gore dobijena, ≤ 10,8 mmol), Ac2O (8,2 mL, 87 mmol), piridina (10,5 mL, 130 mmol) i DMAP (133 mg, 1,09 mmol) u CH2Cl2(225 mL) je mešan na sobnoj temperaturi. Dodatni Ac2O (4,1 mL, 43 mmol), piridin (5,25 mL, 64,9 mmol) i DMAP (133 mg, 1,09 mmol) su dodati nakon 7 h i ponovo nakon dodatnih 16 h. Reakcija je mešana tokom dodatna 3 dana, zatim razblažena sa CH2Cl2, isprana sa 1 N HCl, zasićenim NaHCO3i slanim rastvorom, osušena sa Na2SO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, 0% do 30% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje 21 (4,40 g, 75% od 19) u obliku bele pene, čvrste supstance. Jedinjenje 22: AcOOH (39% u AcOH, 2,1 mL, 12,4 mmol) je dodat u suspenziju od 21 (4,40 g, 8,14 mmol) i Na2CO3(1,13 g, 10,7 mmol) u AcOH (81 mL) na 50 ° C. Nakon 17 h dodat je dodatni AcOOH (0,84 mL, 5,0 mmol) i ponovo (0,21 mL, 1,2 mmol) nakon dodatnih 8 h. Reakcija je mešana na 50 ° C tokom dodatnih 18 h, ugašena dodavanjem viška Na2SO3, mešana 15 min, razblažena sa toluenom i koncentrovana do suvog. Ostatak je rastvoren u CH2Cl2, ispran sa vodom, zasićenim NaHCO3i slanim rastvorom, osušen sa Na2SO4i koncentrovan da se dobije jedinjenje 22 (4,36 g, 96%) u obliku bele, čvrste supstance: m/z 557,4 (M 1).
Jedinjenje 23: Br2(0,60 mL, 12 mmol) je dodat suspenziji (35 ° C) od jedinjenja 22 (5,41 g, 9,72 mmol) i HCl (4,0 M u 1,4-dioksanu, 0,97 mL, 3,9 mmol) u MeCN-u (96 mL). Smeša je mešana preko noći između sobne temperature i 35 ° C. Smeša je zagrevana do 35 ° C i dodat je dodatni Br2(0,15 mL, 2,9 mmol) i ponovo dodat (0,30 mL, 5,8 mmol) nakon dodatnog 1 sata. Reakcija je mešana na 35 ° C tokom dodatnog 1 h, zatim je ugašena dodavanjem 4% Na2SO3(100 mL) i mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Organska frakcija je isprana sa zasićenim NaHCO3i rastvorom soli, osušena sa Na2SO4i koncentrovana da se dobije jedinjenje 23 u obliku žute, čvrste supstance: m/z 555,4 (M 1).
Jedinjenje 24: Rastvor jedinjenja 23 (svi gore dobijeni, ≤ 9,72 mmol) i koncentrovane H2SO4(0,1 mL) u MeOH/THF (smeša 1:1, 200 mL) je zagrejan do 35 ° C tokom 1 h. Dodata je dodatna H2SO4(0,9 ml) i reakcija je zatim dovedena do refluksa tokom 19 h. Smeša je koncentrovana do smanjenog volumena, zatim razblažena sa EtOAc, isprana sa 1 N NaOH i slanim rastvorom, osušena sa Na2SO4, i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, 0% do 65% EtOAc u CH2Cl2) da bi se dobilo jedinjenje 24 (3,41 g, 74% od 22) u obliku bledo-žute, čvrste supstance: m/z 471,4 (M 1).
Jedinjenje 25: Rastvor NaOCl (6%, 6,5 mL, 5,2 mmol) je dodat u rastvor od jedinjenja 24 (1,70 g, 3,61 mmol) u AcOH (27,5 mL), na sobnoj temperaturi i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1,5 h. Reakcija je razblažena sa EtOAc, isprana sa 10% Na2SO3i slanim rastvorom, osušena sa Na2SO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, 0% do 55% EtOAc u CH2Cl2) da se dobije jedinjenje 25 (1,36 g, 80%) u obliku bele, čvrste supstance: m/z 469,3 (M 1).
Jedinjenje 26: NaOMe (25% u MeOH, 6,5 mL) je dodat rastvoru jedinjenja 25 (1,36 g, 2,90 mmol) u etil formatu (16,5 mL) na 0 ° C. Smeša je mešana na 0 ° C tokom 15 min, zatim zagrejana do sobne temperature. Nakon 7 h smeša je razblažena sa EtOAc, isprana sa 1 N HCl i slanim rastvorom, osušena sa Na2SO4i koncentrovana do dobijanja jedinjenja 26 (plus mešavina formatnih estara) u obliku žute pene: m/z 497,3 (M 1).
Jedinjenje 27: Smeša od jedinjenja 26 (sva gore dobijena, ≤ 2,90 mmol) i NH2OH·HCl u EtOH/vodi je bila zagrejana do 55 ° C tokom 17 h. Dobijena smeša je razblažena sa EtOAc, isprana sa 1 N HCl i slanim rastvorom, osušena sa Na2SO4i koncentrovana da se dobije jedinjenje 27 u obliku žute pene: m/z 494,4 (M 1).
Jedinjenje 28: Rastvor od 27 (sve gore dobijeno, ≤ 2,90 mmol) i NaOMe (25% u MeOH, 1,7 mL) u MeOH (39 mL) je zagrejan do 55 ° C tokom 6 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature preko noći, zakiseljena sa HCl (4 M u 1,4-dioksanu, 10 mL) i zagrejana do 55 ° C tokom 7 h. Dobijena smeša je razblažena sa EtOAc, isprana sa 1 N HCl i slanim rastvorom, osušena sa Na2SO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, 0% do 100% EtOAc u heksanima) da se dobije jedinjenje 28 (1,01 g, 71% od 25) u obliku bledo-žute pene, čvrste supstance: m/z 494,3 (M 1). Jedinjenje TX63608: Rastvor 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoina (309 mg, 1,08 mmol) u DMF-u (3 mL) je dodat rastvoru jedinjenja 28 (1,01 g, 2,05 mmol) u DMF-u
(15 mL) na 0 ° C, sa dodatnim DMF-om (2 mL) korišćenim za završetak prenosa. Smeša je mešana na 0 ° C tokom 3,5 h, zatim je dodat piridin (0,66 mL, 8,2 mmol) i reakcija je zagrejana do 55 ° C tokom 18 h. Dobijeni rastvor je razblažen sa EtOAc, ispran sa 1 N HCl, 5% Na2SO3i slanim rastvorom, osušen sa Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silikagel, 0% do 100% EtOAc u heksanima) da daje jedinjenje TX63608 (805 mg, 80%) u obliku beličaste, čvrste supstance:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 3,78 (m, 2H), 3,11 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 2,25 (td, 1H, J = 4,0, 13,6 Hz), 1,65 (m, 12H), 1,50 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,25 (m, 4H), 1,18 (s, 3H), 1,06 (m, 2H), 1,01 (s, 3H), 0,93 (s, 3H), 0,87 (s, 3H); m/z 492,3 (M 1).
Jedinjenje TX63609: Rastvor jedinjenja TX63608 (50,5 mg, 0,103 mmol), MeOTf (57 μL, 0,50 mmol) i 2,6-di-terc-butil-4-metilpiridina (128 mg, 0,623 mmol) u CH2Cl2(2 mL) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 19 h. Dobijena smeša je razblažena sa EtOAc, isprana sa 1 N HCl i slanim rastvorom, osušena sa Na2SO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silikagel, 0% do 100% EtOAc u heksanima) da se dobije jedinjenje TX63609 (39,5 mg, 76%) u obliku bele, čvrste supstance:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,09 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 2,25 (td, 1H, J = 4,1, 13,4 Hz), 1,66 (m, 11H), 1,50 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,25 (m, 4H), 1,18 (s, 3H), 1,05 (m, 2H), 1,01 (s, 3H), 0,94 (s, 3H), 0,87 (s, 3H); m/z 506,3 (M 1).
Jedinjenje TX63610: Rastvor jedinjenja TX63608 (49,6 mg, 0,101 mmol), Ac2O (48 μL, 0,51 mmol), piridina (81 μL, 1,0 mmol) i DMAP (3,4 mg, 0,028 mmol) u CH2Cl2(2 mL) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 20 h. Dobijena smeša je razblažena sa EtOAc, isprana sa 1 N HCl, zasićenim NaHCO3i slanim rastvorom, osušena sa Na2SO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silikagel, 0% do 100% EtOAc u heksanima) da se dobije jedinjenje TX63610 (41,1 mg, 76%) u obliku bele, čvrste supstance:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,08 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 2,25 (td, 1H, J = 4,0, 13,5 Hz), 2,03 (s, 3H), 1,66 (m, 11H), 1,50 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,25 (m, 4H), 1,18 (s, 3H), 1,07 (m, 2H), 1,01 (s, 3H), 0,93 (s, 3H), 0,87 (s, 3H); m/z 534,3 (M 1).
Jedinjenje TX63981: Rastvor jedinjenja TX63608 (41,4 mg, 0,0842 mmol) i EtNCO (64 μL, 0,81 mmol) u toluenu (0,5 mL) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 h, zatim zagrejan do 70 ° C tokom > 4 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i prečišćena direktno hromatografijom na koloni (silikagel, 0% do 100% EtOAc u heksanima) da se dobije jedinjenje TX63981 (34,5 mg, 73%) u obliku bele, čvrste supstance:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,19 (m, 2H), 3,09 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 2,30 (td, 1H, J = 4,1, 13,2 Hz), 1,67 (m, 11H), 1,50 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,19 (m, 6 H), 1,18 (s, 3H), 1,12 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,01 (s, 3H), 0,94 (s, 3H), 0,88 (s, 3H); m/z 563,4 (M 1). Jedinjenje 29: DIBAL-H (1,0 M u THF-u, 5 mL, 5,0 mmol) je dodat rastvoru od 8a, 8b (8a: 8b = 2: 3, 0,50 g, 0,92 mmol) u THF-u (10 mL), na 0 ° C. Reakciona smeša je mešana na 0 ° C tokom 30 min, a zatim je zagrejana do sobne temperature tokom 2,5 h. Smeša je ohlađena do 0 ° C, ugašena sa zasićenim NaK tartaratom (10 mL), razblažena sa MTBE (25 mL), zagrejana do sobne temperature tokom 1 h, razblažena sa dodatnim zasićenim NaK tartaratom (40 mL), a zatim i ekstrahovana sa MTBE. Kombinovane organske frakcije su isprane sa slanim rastvorom, osušene sa Na2SO4, filtrirane kroz kratku patronu od celita, eluirane sa MTBE, i koncentrovane da se dobije jedinjenje 29 (491 mg, smeša od C12-epimera, kvantitativno) u obliku bele, čvrste supstance: m/z 492,3 (M 1).
Jedinjenje 30: NBS (244 mg, 1,37 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja 29 (svi gore dobijeni, ≤ 0,92 mmol) u DME/vodi (smeša 9:1, 10 mL), na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h, ugašena dodavanjem 5% Na2SO3, mešana 15 min na sobnoj temperaturi, a zatim ekstrahovana sa EtOAc. Organska frakcija je isprana sa slanim rastvorom, osušena sa Na2SO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, 0% do 100% EtOAc u heksanima) da se dobije jedinjenje 30 (491 mg, kvantitativno) u obliku bele, čvrste supstance: m/z 508,3 (M 1).
Jedinjenje 31: Rastvor jedinjenja 30 (svi gore dobijeni, ≤ 0,92 mmol) i NaOMe (25% u MeOH, 1,3 mL) u MeOH je mešan na 55 ° C tokom 16 h. Dobijena smeša je razblažena sa 1 N HCl i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovane organske frakcije su isprane sa slanim rastvorom, osušene sa Na2SO4i koncentrovane. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silikagel, 0% do 80% EtOAc u heksanima) da se dobije jedinjenje 31 (151 mg, 32%) u obliku bele, čvrste supstance: m/z 508,3 (M 1).
Jedinjenje TX63744: 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoin (45 mg, 0,16 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja 31 (151 mg, 0,278 mmol) u DMF-u (10 mL), na 0 ° C. Smeša je mešana na 0 ° C tokom 2,5 h. Zatim je dodat piridin (0,10 mL, 1,2 mmol) i reakcija je zagrevana do 55 ° C preko noći. Dobijeni rastvor je razblažen sa EtOAc, ispran sa 1 N HCl, 10% Na2SO3i rastvorom soli, osušen sa Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silikagel, 0% do 80% EtOAc u heksanima) da daje jedinjenje TX63744 (82 mg, 58%) u obliku bele, čvrste supstance:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 3,66 (m, 2H), 3,05 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 2,25 (td, 1H, J = 4,1, 13,6 Hz), 1,66 (m, 14H), 1,49 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,23 (m, 4H), 1,18 (s, 3H), 1,04 (m, 2H), 1,01 (s, 3H), 0,93 (s, 3H), 0,87 (s, 3H); m/z 506,3 (M 1).
Jedinjenje TX63983: Rastvor jedinjenja TX63744 (24,1 mg, 0,0477 mmol) i EtNCO (39 μL, 0,49 mmol) u toluenu (0,5 mL) je zagrejan do 70 ° C tokom 20 h, zatim prečišćen direktno hromatografijom na koloni (silikagel, 0% do 100% EtOAc u heksanima) da se dobije jedinjenje TX63983 (20,7 mg, 75%) u obliku bele, čvrste supstance:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,55 (s, 1H), 4,04 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 3,02 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 2,24 (td, 1H, J = 4,0, 12,8 Hz), 1,66 (m, 13H), 1,50 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,25 (m, 4H), 1,18 (s, 3H), 1,14 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,04 (m, 2H), 1,01 (s, 3H), 0,93 (s, 3H), 0,88 (s, 3H); m/z 577,4 (M 1).
REFERENCE
[0120] Sledeće reference su relevantne u meri u kojoj obezbeđuju primerne proceduralne ili druge detalje, dopunjene sa ovde navedenim setom.
U.S. Patent br.7,915,402
U.S Patent br.7,943,778
U.S. Patent br.8,071,632
U.S. Patent br.8,124,799
U.S. Patent br.8,129,429
U.S. Patent br.8,338,618
Abraham i Kappas, Free Radical Biol. Med., 39: 1-25, 2005.
Ahmad i sar., Cancer Res., 68: 2920-2926, 2008.
Ahmad i sar. J. Biol. Chem., 281: 35764-9, 2006.
Araujo i sar., J. Immunol., 171 (3): 1572-1580, 2003.
Bach, Hum. Immunol., 67 (6): 430-432, 2006.
Chauhan i Chauhan, Pathophysiology, 13 (3): 171-181, 2006.
Dickerson i sar., Prog Neuropsychopharmacol Biol. Psychiatry, March 6, 2007.
Dinkova-Kostova i sar., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 102 (12): 4584-4589, 2005.
Dudhgaonkar i sar., Eur. J. Pain, 10 (7): 573-9, 2006.
Forstermann, Biol. Chem., 387: 1521, 2006.
Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use, Stahl and Wermuth Eds.), Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002.
Hanson i sar., BMC Medical Genetics, 6 (7), 2005.
Honda i sar., Bioorg. Med. Chem. Lett., 12: 1027-1030, 2002.
Honda i sar., J. Med. Chem., 43: 4233-4246, 2000a.
Honda, i sar., J. Med. Chem., 43: 1866-1877, 2000b.
Honda i sar., Bioorg. Med. Chem. Lett., 7: 1623-1628, 1997.
Honda i sar., Bioorg. Med. Chem. Lett., 9 (24): 3429-3434, 1999.
Honda i sar., Bioorg. Med. Chem. Lett, 8 (19): 2711-2714, 1998.
Honda i sar., Bioorg. Med. Chem. Lett, 16 (24): 6306-6309, 2006.
Hong i sar., Clin Cancer Res, 18 (12): 3396-406, 2012.
Ishikawa i sar., Circulation, 104 (15): 1831-1836, 2001.
Kawakami i sar., Brain Dev., 28 (4): 243-246, 2006,
Kendall-Tackett, Trauma Violence Abuse, 8 (2): 117- 126, 2007.
Kruger i sar., J. Pharmacol. Exp. Ther., 319 (3): 1144-1152, 2006.
Lee i sar., Glia., 55 (7): 712-22, 2007.
Lencz i sar., Mol. Psychiatry, 12 (6): 572-80, 2007.
Liby i sar., Cancer Res., 65 (11): 4789-4798, 2005.
Liby i sar., Nat. Rev. Cancer, 7 (5): 357-356, 2007a.
Liby i sar., Mol. Cancer Ther., 6 (7): 2113-9, 2007b.
Liby i sar., 2007b
Liu i sar., FASEB J., 20 (2): 207-216, 2006.
Lu i sar., J. Clin. Invest., 121(10): 4015-29, 2011.
March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 2007. McIver i sar., Pain, 120 (1-2): 161-9, 2005.
Morris i sar., J. Mol Med., 80 (2): 96-104, 2002.
Morse i Choi, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 172 (6): 660-670, 2005.
Morse i Choi, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 27 (1): 8-16, 2002.
Pall, Med. Hypoth., 69: 821-825, 2007.
Pergola i sar., N Engl. J Med, 365: 327-336, 2011.
Place i sar., Clin. Cancer Res., 9 (7): 2798-806, 2003.
Rajakariar i sar., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 104 (52): 20979-84, 2007.
Ross i sar., Am. J. Clin. Pathol., 120 (Suppl): S53-71, 2003.
Ross i sar., Expert Rev. Mol. Diagn., 3 (5): 573-585, 2003.
Ruster i sar., Scand. J. Rheumatol., 34 (6): 460-3, 2005.
Sacerdoti i sar., Curr Neurovasc Res.2(2): 103-111, 2005.
Salvemini i sar., J. Clin. Invest., 93(5): 1940- 1947, 1994.
Sarchielli i sar., Cephalalgia, 26(9): 1071-1079, 2006.
Satoh i sar., Proc. Natl Acad. Sci. USA, 103 (3): 768-773, 2006.
Schulz i sar., Antioxid. Redox. Sig., 10: 115, 2008.
Strejan i sar., J. Neuroimmunol., 7:27, 1984.
Suh i sar., Cancer Res., 58: 717-723, 1998.
Suh i sar., Cancer Res., 59 (2): 336-341, 1999.
Szabo i sar., Nature Rev. Drug Disc., 6: 662-680, 2007. Takahashi i sar., Cancer Res., 57: 1233-1237, 1997, Tamir i Tannebaum, Biochim. Biophys. Acta, 1288: F31-F36, 1996. Xie i sar., J. Biol Chem., 270 (12): 6894-6900, 1995.
Zhou i sar., Am. J. Pathol., 166 (1): 27-37, 2005.

Claims (24)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje formule:
    naznačeno time da: Y je -C(O)-; R1i R2su svaki nezavisno -H, -OH, metil, ili kao što je niže definisano; i R3je: vodonik, hidroksi, halo, amino, -NHOH, ili merkapto; alkil(C≤8), cikloalkil(C≤8), alkenil(C≤8),alkinil(C≤8), aril(C≤8), aralkil(C≤8), heteroaril(C≤8), heterocikloalkil(C≤8), acil(C≤8), alkoksi(C≤8),alkeniloksi(C≤8), ariloksi(C≤8), aralkoksi(C≤8), heteroariloksi(C≤8), aciloksi(C≤8), heterocikloalkoksi(C≤8), alkilamino(C≤8), dialkilamino(C≤8), alkenilamino(C≤8), alkoksiamino(C≤8), arilamino(C≤8), aralkilamino(C≤8), heteroarilamino(C≤8), heterocikloalkilamino(C≤8), alkilsulfonilamino(C≤8), amido(C≤8), -NH-amido(C≤8), ili supstituisana verzija bilo koje od ovih grupa; ili R3i R1uzeti zajedno, su -O-, -NRa- ili jedna kovalentna veza između Y i ugljenikovog atoma 13, gde je Ravodonik ili alkil(C≤4), ili R3i R2, uzeti zajedno, su -O-, -NRa- ili jedna kovalentna veza između Y i ugljenikovog atoma 14, gde je Ravodonik ili alkil(C≤4); ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; i naznačeno time što u supstituisanim verzijama od grupa alkil(C≤8), cikloalkil(C≤8), alkenil(C≤8),alkinil(C≤8), aril(C≤8), aralkil(C≤8), heteroaril(C≤8), acil(C≤8), alkoksi(C≤8),alkeniloksi(C≤8), ariloksi(C≤8), aralkoksi(C≤8), heteroariloksi(C≤8), aciloksi(C≤8), heterocikloalkoksi(C≤8), alkilamino(C≤8), dialkilamino(C≤8), alkenilamino(C≤8), alkoksiamino(C≤8), arilamino(C≤8), aralkilamino(C≤8), heteroarilamino(C≤8), heterocikloalkilamino(C≤8), alkilsulfonilamino(C≤8), amido(C≤8), ili -NH-amido(C≤8), jedan ili više vodonikovih atoma je nazavisno zamenjen od strane -OH, -F, -Cl, -Br, -J, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, - N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, ili -S(O)2NH2; u supstituisanoj verziji heterocikloalkila(C≤8)jedan ili više vodonikovih atoma je nazavisno zamenjen pomoću -OH, -F, -Cl, -Br, -J, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, - N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, -S(O)2NH2ili -C(O)OC(CH3)3; izraz “aril” se odnosi na monovalentnu nezasićenu aromatičnu grupu sa aromatičnim ugljenikovim atomom kao tačkom vezivanja koja obrazuje deo jedne ili više struktura šestočlanog aromatičnog prstena, pri čemu su svi atomi prstena ugljenik, i gde, ako je prisutno više od jednog prstena, prstenovi mogu biti spojeni ili nisu spojeni, i gde jedna ili više alkil ili aralkil grupa može biti vezana za prvi aromatični prsten ili bilo koji dodatni prisutni aromatični prsten, ako je dozvoljeno ograničenjem broja ugljenika; izraz “heteroaril” se odnosi na monovalentnu aromatičnu grupu sa aromatičnim ugljenikovim atomom ili azotovim atomom kao tačkom vezivanja, pomenuti atom ugljenika ili atom azota obrazuje deo jedne ili više struktura aromatičnog prstena, pri čemu je najmanje jedan od atoma prstena azot, kiseonik ili sumpor, pri čemu se heteroaril grupa ne sastoji od atoma drugačijih od ugljenika, vodonika, aromatičnog azota, aromatičnog kiseonika i aromatičnog sumpora, pri čemu ako je prisutno više od jednog prstena, prstenovi mogu biti spojeni ili nisu spojeni, i gde jedna ili više alkil, aril i/ ili aralkil grupa mogu biti vezane za aromatični prsten ili aromatični prstenasti sistem, ako je dozvoljeno ograničenjem broja ugljenika; izraz “heterocikloalkil” se odnosi na monovalentnu grupu koja nije aromatična sa ugljenikovim atomom ili azotovim atomom kao tačkom vezivanja, pomenuti atom ugljenika ili atom azota obrazuje deo jedne ili više struktura ne-aromatičnog prstena, pri čemu je najmanje jedan od atoma prstena azot, kiseonik ili sumpor, pri čemu se heterocikloalkil grupa isključivo sastoji od atoma ugljenika, vodonika, azota, kiseonika i sumpora, gde, ako je prisutno više od jednog prstena, prstenovi mogu biti fuzionisani ili nefuzionisani, gde jedna ili više alkil grupa mogu biti vezane za prsten ili prstenasti sistem, ako je dozvoljeno ograničenjem broja ugljenika, gde jedna ili više dvostrukih veza mogu biti prisutne u prstenu ili sistemu prstena, obezbeđujući da rezultirajuća grupa ostane nearomatična; izraz “acil” se odnosi na grupu -C(O)R, u kojoj je R vodonik, alkil, aril, aralkil, ili heteroaril; izraz “alkoksi” kada je korišćen bez “supstituisanog” modifikatora odnosi se na grupu -OR, u kojoj je R alkil ili cikloalkil; izraz “alkilamino” se odnosi na grupu -NHR, u kojoj je R alkil ili cikloalkil grupa; i izraz “dialkilamino” se odnosi na grupu -NRR', u kojoj R i R' mogu biti iste ili različite alkil ili cikloalkil grupe, ili R i R' mogu biti uzeti zajedno da predstavljaju alkandiil.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, dalje definisano kao:
    naznačeno time da: Y je -C(O)-; i R3je: vodonik, hidroksi, halo, amino, -NHOH, ili merkapto; ili alkil(C≤8), cikloalkil(C≤8), alkenil(C≤8),alkinil(C≤8), aril(C≤8), aralkil(C≤8), heteroaril (C≤8), heterocikloalkil(C≤8), acil(C≤8), alkoksi(C≤8),alkeniloksi(C≤8), ariloksi(C≤8), aralkoksi(C≤8), heteroariloksi(C≤8), aciloksi(C≤8), heterocikloalkoksi(C≤8), alkilamino(C≤8), dialkilamino(C≤8), alkenilamino(C≤8), alkoksiamino(C≤8), arilamino(C≤8), aralkilamino(C≤8), heteroarilamino(C≤8), heterocikloalkilamino(C≤8), alkilsulfonilamino(C≤8), amido(C≤8), -NH-amido(C≤8), ili supstituisana verzija bilo koje od ovih grupa; ili ili njegova farmaceutski prihvatljiva so;
  3. 3. Jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, naznačeno time, da je veza između ugljenikovih atoma a i b jednostruka veza.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 3, naznačeno time, da je R1-H.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kojem patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 3, naznačeno time što je R2metil.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5, naznačeno time, da je R3izabran od -H, -OH, amino, alkila(C≤8), cikloalkila(C≤8),opciono supstituisanog heterocikloalkila(C≤8)i alkoksi(C≤8).
  7. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 6, naznačeno time što je R3metoksi, etoksi, izopropoksi, terc-butoksi ili -O-cikloheksil.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5, naznačeno time, da je R3alkilamino(C≤8).
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 8, naznačeno time, da je R3metilamino, etilamino, izopropilamino, terc-butilamino ili cikloheksilamino.
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5, naznačeno time što je R3supstituisani alkilamino(C≤8).
  11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 10, naznačeno time što je R32,2,2-trifluoroetilamino, -NHCH2C(O)OCH3ili -NHCH2C(O)OH.
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5, naznačeno time, da je R3dialkilamino(C≤8).
  13. 13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 12, naznačeno time, da je R3dimetilamino.
  14. 14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, dalje definisano kao:
    ili farmaceutski prihvatljiva so bilo koje od ovih formula.
  15. 15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, dalje definisano kao:
    ili
    ili farmaceutski prihvatljiva so bilo koje od ovih formula.
  16. 16. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, dalje definisano kao:
    ili farmaceutski prihvatljiva so bilo koje od ovih formula.
  17. 17. Jedinjenje formule:
  18. 18. Jedinjenje formule:
    gde: n je 1 do 6; R1i R2su svaki nezavisno -H, -OH, metil, ili kao što je niže definisano; i R3je: amino ili -NHOH; ili N-heteroaril(C≤8), N-heterocikloalkil(C≤8), alkilamino(C≤8), dialkilamino(C≤8), alkenilamino(C≤8), alkoksiamino(C≤8), arilamino(C≤8), aralkilamino(C≤8), heteroarilamino(C≤8), heterocikloalkilamino(C≤8), alkilsulfonilamino(C≤8), amido (C≤8), -NH-amido(C≤8), ili supstituisana verzija bilo koje od ovih grupa; ili R3i R1uzeti zajedno, su -NRa-, gde je Ravodonik, alkil(C≤4), ili cikloalkil(C≤4); ili R3i R2, uzeti zajedno, su -NRa-, gde je Ravodonik, alkil(C≤4)ili cikloalkil(C≤4); ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; i gde u supstituisanim verzijama od N-heteroarila(C≤8); alkilamina(C≤8), dialkilamina(C≤8), alkenilamina(C≤8), alkoksiamino(C≤8), arilamino(C≤8), aralkilamino(C≤8), heterocikloalkilamino(C≤8),heteroarilamino(C≤8), alkilsulfonilamino(C≤8), amida (C≤8), ili -NH-amida(C≤8),jedan ili više vodonikovih atoma je nazavisno zamenjeno od strane -OH, -F, -Cl, -Br, -J, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, ili -S(O)2NH2; u supstituisanoj verziji od N-heterocikloalkila(C≤8),jedan ili više vodonikovih atoma je nazavisno zamenjeno pomoću -OH, -F, -Cl, -Br, -J, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, -S(O)2NH2ili -C(O)OC(CH3)3; izraz “aril” se odnosi na monovalentnu aromatičnu grupu sa aromatičnim ugljenikovim atomom kao tačkom vezivanja koja obrazuje deo jedne ili više struktura šestočlanog aromatičnog prstena, pri čemu su svi atomi prstena ugljenik, i gde, ako je prisutno više od jednog prstena, prstenovi mogu biti spojeni ili nisu spojeni, i gde jedna ili više alkil ili aralkil grupa mogu biti vezane za prvi aromatični prsten ili bilo koji dodatni prisutni aromatični prsten, ako je dozvoljeno ograničenjem broja ugljenika; izraz “heteroaril” se odnosi na monovalentnu aromatičnu grupu sa aromatičnim ugljenikovim atomom ili azotovim atomom kao tačkom vezivanja, pomenuti atom ugljenika ili atom azota obrazuje deo jedne ili više struktura aromatičnog prstena, pri čemu je najmanje jedan od atoma prstena azot, kiseonik ili sumpor, pri čemu se heteroaril grupa ne sastoji od atoma koji su drugačiji od ugljenika, vodonika, aromatičnog azota, aromatičnog kiseonika i aromatičnog sumpora, pri čemu ako je prisutano više od jednog prstena, prstenovi mogu biti spojeni ili nisu spojeni, i gde jedna ili više alkil, aril i/ ili aralkil grupa mogu biti vezane za aromatični prsten ili aromatični sistem prstena, ako je dozvoljeno ograničenjem broja ugljenika; izraz “N-heteroaril” se odnosi na heteroaril grupu sa azotovim atomom kao tačkom vezivanja; izraz “heterocikloalkil” se odnosi na monovalentnu grupu koja nije aromatična sa ugljenikovim atomom ili azotovim atomom kao tačkom vezivanja, pomenuti atom ugljenika ili atom azota obrazuje deo jedne ili više struktura ne-aromatičnog prstena, gde je najmanje jedan od atoma prstena azot, kiseonik ili sumpor, pri čemu se heterocikloalkil grupa ne sastoji od atoma izuzev ugljenika, vodonika, azota, kiseonika i sumpora, gde, ako je prisutno više od jednog prstena, prstenovi mogu biti fuzionisani ili ne-fuzionisani, gde jedna ili više alkil grupa mogu biti vezane za prsten ili prstenasti sistem, ako je dozvoljeno ograničenjem broja ugljenika, i pri čemu jedna ili više dvostrukih veza mogu biti prisutne u prstenu ili sistemu prstena, obezbeđujući da rezultirajuća grupa ostane nearomatična; izraz “N-heterocikloalkil” se odnosi na heterocikloalkil grupu sa azotovim atomom kao tačkom vezivanja; izraz “alkoksi” kada je korišćen bez “supstituisanog” modifikatora odnosi se na grupu -OR, u kojoj je R alkil ili cikloalkil; i izraz “dialkilamino” se odnosi na grupu -NRR', u kojoj R i R' mogu biti iste ili različite alkil ili cikloalkil grupe, ili R i R' mogu biti uzeti zajedno da predstavljaju alkandiil.
  19. 19. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 18, dalje definisano kao:
    gde: n je 1 do 6; i R3je: amino ili -NHOH; ili N-heteroaril(C≤8); N-heterocikloalkil(C≤8), alkilamino(C≤8), dialkilamino(C≤8), alkenilamino(C≤8), alkoksiamino(C≤8), arilamino(C≤8), aralkilamino(C≤8), heteroarilamino(C≤8), heterocikloalkilamino(C≤8), alkilsulfonilamino(C≤8), amido (C≤8), -NH-amido(C≤8), ili supstituisana verzija bilo koje od ovih grupa; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  20. 20. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 18, dalje definisano kao:
    ili farmaceutski prihvatljiva so bilo koje od ovih formula.
  21. 21. Farmaceutski preparat koji sadrži: a) jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-20; i b) ekscipijens.
  22. 22. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-20, za upotrebu kao lek.
  23. 23. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-20, za upotrebu u lečenju i / ili prevenciji bolesti ili poremećaja, naznačeno time, da je bolest ili poremećaj rak, komplikacije usled lokalizovanog ili celokupnog izlaganja tela jonizujućem zračenju, mukozitis koji nastaje usled terapije zračenjem ili hemioterapije, autoimune bolesti, kardiovaskularne bolesti, uključujući aterosklerozu, ishemijsku-reperfuzionu povredu, akutnu i hroničnu slabost organa, uključujući bubrežnu insuficijenciju i srčanu insuficijenciju, respiratorne bolesti, dijabetes i komplikacije dijabetesa, teške alergije, odbacivanje transplantata, bolest kalem protiv domaćina, neurodegenerativne bolesti, bolesti oka i retine, akutni i hronični bol, degenerativne bolesti kostiju, uključujući osteoartritis i osteoporozu, inflamatorna crevna bolest, dermatitis i druge kožne bolesti, sepsa, opekotine, konvulzivni poremećaji, ili neuropsihijatrijski poremećaji.
  24. 24. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-20, za upotrebu u lečenju i / ili prevenciji bolesti ili poremećaja, naznačeno time, da je bolest ili poremećaj inflamacija, Alzheimerova bolest, Parkinsonova bolest, multipla skleroza, autizam, amiotrofična lateralna skleroza, Huntingtonova bolest i autoimuno oboljenje, kao što je reumatoidni artritis, lupus, Crohnova bolest ili psorijaza. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RSP20190829 2012-09-10 2013-09-10 C17-alkandiilni i alkendiilni derivati oleanolne kiseline i metode za njihovu upotrebu RS59194B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261699122P 2012-09-10 2012-09-10
US201361780540P 2013-03-13 2013-03-13
PCT/US2013/059027 WO2014040060A1 (en) 2012-09-10 2013-09-10 C17-alkanediyl and alkenediyl derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof
EP13767176.4A EP2892912B1 (en) 2012-09-10 2013-09-10 C17-alkanediyl and alkenediyl derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59194B1 true RS59194B1 (sr) 2019-10-31

Family

ID=49253402

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP20190829 RS59194B1 (sr) 2012-09-10 2013-09-10 C17-alkandiilni i alkendiilni derivati oleanolne kiseline i metode za njihovu upotrebu

Country Status (38)

Country Link
US (2) US9593074B2 (sr)
EP (1) EP2892912B1 (sr)
JP (1) JP6243428B2 (sr)
KR (1) KR102237359B1 (sr)
CN (1) CN104955833B (sr)
AR (1) AR092506A1 (sr)
AU (1) AU2013312106B2 (sr)
BR (1) BR112015005168A2 (sr)
CA (1) CA2882418C (sr)
CL (1) CL2015000543A1 (sr)
CR (1) CR20150117A (sr)
CY (1) CY1121776T1 (sr)
DK (1) DK2892912T3 (sr)
DO (1) DOP2015000054A (sr)
EA (1) EA029174B1 (sr)
ES (1) ES2731758T3 (sr)
HR (1) HRP20191165T1 (sr)
HU (1) HUE044126T2 (sr)
IL (1) IL237639B (sr)
IN (1) IN2015DN01442A (sr)
LT (1) LT2892912T (sr)
ME (1) ME03522B (sr)
MX (1) MX366913B (sr)
MY (1) MY180903A (sr)
NZ (1) NZ630967A (sr)
PE (1) PE20150627A1 (sr)
PH (1) PH12015500491B1 (sr)
PL (1) PL2892912T3 (sr)
PT (1) PT2892912T (sr)
RS (1) RS59194B1 (sr)
SG (1) SG11201501792RA (sr)
SI (1) SI2892912T1 (sr)
SM (1) SMT201900436T1 (sr)
TW (1) TWI630212B (sr)
UA (1) UA115672C2 (sr)
UY (1) UY35023A (sr)
WO (1) WO2014040060A1 (sr)
ZA (1) ZA201501206B (sr)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE043175T2 (hu) 2008-01-11 2019-08-28 Reata Pharmaceuticals Inc Szintetikus triterpenoidok és alkalmazásuk betegség kezelésében
MX339476B (es) 2008-04-18 2016-05-27 Reata Pharmaceuticals Inc Compuestos que incluyen un nucleo farmaceutico antiinflamatorio y sus metodos de uso.
ES2703274T3 (es) 2008-04-18 2019-03-07 Reata Pharmaceuticals Inc Moduladores de la inflamación antioxidantes: derivados del ácido oleanólico con modificaciones amino y otras en C-17
HRP20171859T1 (hr) 2010-12-17 2018-01-26 Reata Pharmaceuticals, Inc. Pirazolil i pirimidinil triciklički enoni kao antioksidacijski modulatori upale
JP6000438B2 (ja) * 2012-03-20 2016-09-28 フイルメニツヒ ソシエテ アノニムＦｉｒｍｅｎｉｃｈ Ｓａ 活性な香料分子の制御放出のための化合物
DK3444261T3 (da) 2012-04-27 2021-03-08 Reata Pharmaceuticals Inc 2,2-difluorpropionamidderivat af bardoxolonmethyl, farmaceutiske sammensætninger og polymorfer deraf til anvendelse ved behandling af visse lidelser
US9556222B2 (en) 2012-06-15 2017-01-31 Reata Pharmaceuticals, Inc. A-ring epoxidized triterpenoid-based anti-inflammation modulators and methods of use thereof
US9512094B2 (en) 2012-09-10 2016-12-06 Reata Pharmaceuticals, Inc. C17-heteroaryl derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof
PL2892912T3 (pl) 2012-09-10 2019-10-31 Reata Pharmaceuticals Inc C17-alkanodiylowe i alkenodiylowe pochodne kwasu oleanolowego i sposoby ich zastosowania
TWI649330B (zh) 2013-04-24 2019-02-01 艾伯維有限公司 甲基巴多索龍之２，２－二氟丙醯胺衍生物、其多晶形及其使用方法
US11059792B2 (en) 2015-02-12 2021-07-13 Reata Pharmaceuticals, Inc. Imidazolyl tricyclic enones as antioxidant inflammation modulators
EA201890767A1 (ru) 2015-09-23 2019-09-30 Рита Фармасьютикалз, Инк. C4-модифицированные производные олеаноловой кислоты для ингибирования il-17 и других применений
AU2017356955B2 (en) 2016-11-08 2023-11-09 Reata Pharmaceuticals Holdings, LLC Methods of treating Alport syndrome using bardoxolone methyl or analogs thereof
TWI831738B (zh) 2016-12-16 2024-02-11 美商瑞塔醫藥有限責任公司 用於抑制ＲＯＲγ及其他用途的嘧啶三環烯酮衍生物
CA3075729A1 (en) 2017-09-14 2019-03-21 Phoenix Biotechnology, Inc. Use of oleandrin to treatn viral infection
JP7370966B2 (ja) 2017-09-14 2023-10-30 フェニックス・バイオテクノロジー・インコーポレイテッド 神経学的状態を治療するための方法および改善された神経保護組成物
US9896476B1 (en) 2017-09-21 2018-02-20 King Saud University Glycyrrhetic acid derivatives
CN112654610B (zh) 2018-06-15 2024-12-24 里亚塔医药公司 用于抑制IL-17和RORγ的吡唑和咪唑化合物
EP3810141A1 (en) 2018-06-20 2021-04-28 Reata Pharmaceuticals, Inc. Cysteine-dependent inverse agonists of nuclear receptors ror-gamma/ror-gamma-t and methods of treating diseases or disorders therewith
CN108640965B (zh) * 2018-06-23 2021-11-05 沈阳药科大学 2-取代-18β-甘草次酸衍生物及其应用
KR102891865B1 (ko) 2019-07-19 2025-11-26 리아타 파마슈티컬즈, 아이엔씨. C17 극성-치환된 헤테로방향족 합성 트리터페노이드 및 그의 사용 방법
EP4295854A3 (en) 2020-03-31 2024-04-03 Phoenix Biotechnology, Inc. Method and compositions for treating coronavirus infection
SG11202105728YA (en) 2020-03-31 2021-11-29 Phoenix Biotechnology Inc Method and compositions for treating coronavirus infection
EP4259155A1 (en) 2020-12-11 2023-10-18 Reata Pharmaceuticals Holdings, LLC Synthetic triterpenoids for use in therapy
WO2022155614A1 (en) * 2021-01-18 2022-07-21 Reata Pharmaceuticals, Inc. Synthetic ursolic acid derivatives and methods of use thereof

Family Cites Families (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ191586A (en) 1978-10-10 1981-10-19 Sterling Drug Inc Cyanoketones derived from glycyrrhetinic acid and pharmaceutical compositions
US4395423A (en) 1978-10-10 1983-07-26 Sterling Drug Inc. Polycyclic cyanoketones
US5064823A (en) 1988-08-24 1991-11-12 Research Triangle Institute Pentacyclic triterpenoid compounds as topoisomerase inhibitors or cell differentiation inducers
US6326507B1 (en) 1998-06-19 2001-12-04 Trustees Of Dartmouth College Therapeutic compounds and methods of use
US6369101B1 (en) 1999-02-26 2002-04-09 Regents Of The University Of Minnesota Therapeutic method to treat herpes virus infection
US6365768B1 (en) 1999-05-14 2002-04-02 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Interleukin-1 and tumor necrosis factors-α modulators, syntheses of said modulators and methods of using modulators
US6649654B1 (en) 1999-11-23 2003-11-18 The Regents Of The University Of California Methods for identifying and using IKK inhibitors
JP2001240573A (ja) 2000-03-01 2001-09-04 Meiji Seika Kaisha Ltd トリテルペン誘導体及び肝疾患治療剤
WO2002003996A1 (en) 2000-07-12 2002-01-17 RAJKUMAR, Sujatha Use of dammarane-type tritepenoid saporins
AU2001294959A1 (en) 2000-09-29 2002-04-08 Robert M. Carlson Triterpenes having antibacterial activity
JP2004509972A (ja) 2000-09-29 2004-04-02 リージェンツ　オブ　ザ　ユニバーシティ　オブ　ミネソタ 酵母に対する殺真菌活性を有するトリテルペン
US6951847B2 (en) 2000-09-29 2005-10-04 Regents Of The University Of Minnesota Methods of treating fungal infections using lupeol
US6878751B1 (en) 2000-10-19 2005-04-12 Imperial College Of Science Technology And Medicine Administration of resveratrol to treat inflammatory respiratory disorders
US7435755B2 (en) 2000-11-28 2008-10-14 The Trustees Of Dartmouth College CDDO-compounds and combination therapies thereof
EP1395255A4 (en) 2000-11-28 2007-09-12 Univ Texas CDDO COMPOUNDS AND COMBINATION THERAPIES THEREOF
AU2002308701A1 (en) 2001-05-14 2002-11-25 University Of Maryland, Baltimore Novel alanine transaminase enzyme and methods of use
US7176237B2 (en) 2002-01-15 2007-02-13 The Trustees Of Dartmouth College Tricyclic-bis-enone derivatives and methods of use thereof
MXPA04006953A (es) 2002-01-18 2005-06-20 Univ Minnesota Sales cuaternarias de triperpeno como surfactantes biologicamente activos.
AU2003303128A1 (en) 2002-05-13 2004-08-13 Trustees Of Dartmouth College Inhibitors and methods of use thereof
WO2004089357A2 (en) 2003-04-02 2004-10-21 Regents Of The University Of Minnesota Anti-fungal formulation of triterpene and essential oil
WO2005042002A2 (en) 2003-10-30 2005-05-12 Entelos, Inc. Treatment of rhematoid arthritis with flip antagonists
US8288439B2 (en) 2003-11-04 2012-10-16 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Methods and compositions for the inhibition of HIV-1 replication
US20060258752A1 (en) 2004-02-12 2006-11-16 Vander Jagt David L Method and compounds for cancer treatment utilizing NFkB as a direct or ultimate target for small molecule inhibitors
JP2005314381A (ja) 2004-03-30 2005-11-10 Anges Mg Inc 増殖性腎疾患の予防・治療・改善剤
CA2579231C (en) 2004-09-07 2018-07-10 Pacific Arrow Limited Anti-tumor compounds with angeloyl groups
WO2007005879A2 (en) 2005-07-01 2007-01-11 The Johns Hopkins University Compositions and methods for the treatment or prevention of disorders relating to oxidative stress
US20070232577A1 (en) 2006-03-23 2007-10-04 Advanced Life Sciences, Inc. Synthetic pentacyclic triterpenoids and derivatives of betulinic acid and betulin
WO2007127791A2 (en) 2006-04-25 2007-11-08 The Administrators Of The Tulane Educational Fund New pharmacological method for treatment of neuropathic pain
EP2032594B1 (en) 2006-06-27 2015-09-23 Wellington Laboratories Inc. Glycyrrhetinic acid derivatives
CN101117348B (zh) 2006-08-01 2010-12-29 浙江海正药业股份有限公司 A环和c环多氧化取代的五环三萜及其制备方法和用途
JP2008110962A (ja) 2006-08-02 2008-05-15 Santen Pharmaceut Co Ltd Ｎｒｆ２活性化物質を有効成分として含む角結膜障害の予防または治療剤
WO2008016095A1 (en) 2006-08-02 2008-02-07 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. PREVENTIVE OR REMEDY FOR KERATOCONJUNCTIVAL DISORDERS CONTAINING Nrf2 ACTIVATOR AS THE ACTIVE INGREDIENT
US8299046B2 (en) 2006-11-17 2012-10-30 Trustees Of Dartmouth College Synthetic triterpenoids and tricyclic-bis-enones for use in stimulating bone and cartilage growth
WO2008064133A1 (en) 2006-11-17 2008-05-29 Trustees Of Dartmouth College Synthesis and biological activities of new tricyclic-bis-enones (tbes)
DK2653873T3 (da) 2007-02-08 2022-07-25 Biogen Ma Inc Sammensætninger og anvendelser til behandling af multipel sklerose
WO2008111497A1 (ja) 2007-03-08 2008-09-18 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. トリテルペノイドを有効成分として含有する酸化ストレスが関連する眼疾患の予防又は治療剤
US20080254055A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-16 John Erich Oblong Compositions for Regulation of Hair Growth
WO2008136838A1 (en) 2007-05-04 2008-11-13 Trustees Of Dartmouth College Novel amide derivatives of cddo and methods of use thereof
US20090048205A1 (en) 2007-08-15 2009-02-19 Colin Meyer Combination therapy with synthetic triterpenoids and gemcitabine
US8088824B2 (en) 2007-08-15 2012-01-03 Reata Pharmaceuticals Inc. Forms of CDDO methyl ester
WO2009058849A1 (en) 2007-10-29 2009-05-07 University Of Rochester Use of electrophilic compounds for inducing platelet production or maintaining platelet function
HUE043175T2 (hu) 2008-01-11 2019-08-28 Reata Pharmaceuticals Inc Szintetikus triterpenoidok és alkalmazásuk betegség kezelésében
MX339476B (es) 2008-04-18 2016-05-27 Reata Pharmaceuticals Inc Compuestos que incluyen un nucleo farmaceutico antiinflamatorio y sus metodos de uso.
ES2703274T3 (es) 2008-04-18 2019-03-07 Reata Pharmaceuticals Inc Moduladores de la inflamación antioxidantes: derivados del ácido oleanólico con modificaciones amino y otras en C-17
KR101713140B1 (ko) * 2008-04-18 2017-03-08 리타 파마슈티컬스 잉크. Ｃ-환에서 포화된 산화방지성 염증 조절제 올레아놀산 유도체
CN104250280A (zh) 2008-04-18 2014-12-31 里亚塔医药公司 抗氧化剂炎症调节剂:c-17同系化齐墩果酸衍生物
US8071632B2 (en) 2008-04-18 2011-12-06 Reata Pharmaceuticals, Inc. Antioxidant inflammation modulators: novel derivatives of oleanolic acid
EP2309860B1 (en) 2008-07-22 2014-01-08 Trustees of Dartmouth College Monocyclic cyanoenones and methods of use thereof
WO2010053817A1 (en) 2008-11-04 2010-05-14 Trustees Of Dartmouth College Betulinic acid derivatives and methods of use thereof
PL3254675T3 (pl) 2009-02-13 2019-09-30 Reata Pharmaceuticals, Inc. Kompozycje doustne o opóźnionym uwalnianiu, zawierające amorficzny cddo-me
SMT202000086T1 (it) 2010-04-12 2020-03-13 Reata Pharmaceuticals Inc Bardoxolone metile per il trattamento dell'obesità
WO2011140078A1 (en) 2010-05-04 2011-11-10 Concert Pharmaceuticals, Inc. Synthetic triterpenoid derivatives
CN102079772A (zh) 2010-12-09 2011-06-01 中国药科大学 一类五环三萜-13,28-内酯化合物、其制备方法和用途
CN102070697A (zh) 2010-12-09 2011-05-25 中国药科大学 一种齐墩果酸衍生物、其制备方法及用途
HRP20171859T1 (hr) 2010-12-17 2018-01-26 Reata Pharmaceuticals, Inc. Pirazolil i pirimidinil triciklički enoni kao antioksidacijski modulatori upale
JP6001560B2 (ja) 2011-01-31 2016-10-05 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｈｉｖ成熟阻害活性を有するｃ−１７およびｃ−３修飾トリテルペノイド
CN102093462B (zh) 2011-02-28 2012-11-21 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室 1α,2α-二羟基齐墩果酸的制备方法和应用
CA2829618C (en) * 2011-03-11 2019-07-09 Reata Pharmaceuticals, Inc. C4-monomethyl triterpenoid derivatives and methods of use thereof
WO2012154554A1 (en) 2011-05-06 2012-11-15 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid triterpene derivatives and their uses
CN102250189B (zh) 2011-05-20 2012-08-29 中国药科大学 一种具有1,12-二烯-3-酮骨架的甘草次酸衍生物、其制备方法及医药用途
DK3444261T3 (da) 2012-04-27 2021-03-08 Reata Pharmaceuticals Inc 2,2-difluorpropionamidderivat af bardoxolonmethyl, farmaceutiske sammensætninger og polymorfer deraf til anvendelse ved behandling af visse lidelser
US8921419B2 (en) 2012-05-08 2014-12-30 Trustees Of Dartmouth College Triterpenoids and compositions containing the same
WO2013169740A2 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Trustees Of Dartmouth College Synthetic triterpenoids and methods for modulating stem/progenitor cell gene expression
US8981144B2 (en) 2012-05-08 2015-03-17 Trustees Of Dartmouth College Method for synthesizing 2-cyano-3,12-dioxoolean-1, 9(11)-dien-28-oic acid methyl ester and derivatives thereof
CA2872029A1 (en) 2012-05-29 2013-12-05 Parion Sciences, Inc. Dendrimer like amino amides possessing sodium channel blocker activity for the treatment of dry eye and other mucosal diseases
US9556222B2 (en) 2012-06-15 2017-01-31 Reata Pharmaceuticals, Inc. A-ring epoxidized triterpenoid-based anti-inflammation modulators and methods of use thereof
PL2892912T3 (pl) 2012-09-10 2019-10-31 Reata Pharmaceuticals Inc C17-alkanodiylowe i alkenodiylowe pochodne kwasu oleanolowego i sposoby ich zastosowania
US9512094B2 (en) 2012-09-10 2016-12-06 Reata Pharmaceuticals, Inc. C17-heteroaryl derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof
US9278912B2 (en) 2012-09-10 2016-03-08 Reata Pharmaceuticals, Inc. C13-hydroxy derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof
MX2015003021A (es) 2012-09-10 2015-11-09 Abbvie Inc Derivados de acido glicirretinico y metodos de uso de los mismos.
HRP20171565T1 (hr) 2012-09-10 2017-12-15 Reata Pharmaceuticals, Inc. C17-heteroaril derivati oleanolne kiseline i postupci njihove uporabe
MX2015002954A (es) 2012-09-10 2015-06-05 Hoffmann La Roche Nuevas 6-aminoacido-heteroarilhidropirimidinas para el tratamiento y profilaxis de la infeccion del virus de la hepatitis b.
EP2739639A4 (en) 2012-09-28 2014-11-05 Applied Pharmaceutical Science Inc POLYMORPHES OF CDDO ETHYL SITES AND USES THEREOF
CN102887936A (zh) 2012-10-24 2013-01-23 苏州晶云药物科技有限公司 2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9(11)-二烯-28-酸甲酯晶型
CN103788166A (zh) 2012-10-30 2014-05-14 中国药科大学 △13（18）-cddo衍生物、其制备方法与在制药中的用途
TWI649330B (zh) 2013-04-24 2019-02-01 艾伯維有限公司 甲基巴多索龍之２，２－二氟丙醯胺衍生物、其多晶形及其使用方法
NZ774222A (en) 2013-08-23 2023-01-27 Reata Pharmaceuticals Holdings Llc Methods of treating and preventing endothelial dysfunction using bardoxolone methyl or analogs thereof
EA201890767A1 (ru) 2015-09-23 2019-09-30 Рита Фармасьютикалз, Инк. C4-модифицированные производные олеаноловой кислоты для ингибирования il-17 и других применений

Also Published As

Publication number Publication date
UY35023A (es) 2014-03-31
IL237639A0 (en) 2015-04-30
US10501489B2 (en) 2019-12-10
EP2892912A1 (en) 2015-07-15
AU2013312106B2 (en) 2018-03-08
PL2892912T3 (pl) 2019-10-31
KR102237359B1 (ko) 2021-04-06
CA2882418C (en) 2021-05-04
LT2892912T (lt) 2019-07-10
DOP2015000054A (es) 2015-05-31
PH12015500491A1 (en) 2015-04-27
EA029174B1 (ru) 2018-02-28
JP6243428B2 (ja) 2017-12-06
ZA201501206B (en) 2017-08-30
CY1121776T1 (el) 2020-07-31
US20170260227A1 (en) 2017-09-14
TW201410698A (zh) 2014-03-16
DK2892912T3 (da) 2019-06-24
PH12015500491B1 (en) 2015-04-27
US20140100227A1 (en) 2014-04-10
CL2015000543A1 (es) 2015-12-04
KR20150054961A (ko) 2015-05-20
CR20150117A (es) 2016-10-10
AR092506A1 (es) 2015-04-22
HRP20191165T1 (hr) 2019-10-04
SMT201900436T1 (it) 2019-09-09
MY180903A (en) 2020-12-11
CN104955833B (zh) 2019-10-11
EA201590540A1 (ru) 2015-08-31
HUE044126T2 (hu) 2019-09-30
JP2015529228A (ja) 2015-10-05
TWI630212B (zh) 2018-07-21
BR112015005168A2 (pt) 2017-08-15
IN2015DN01442A (sr) 2015-07-03
CA2882418A1 (en) 2014-03-13
SG11201501792RA (en) 2015-05-28
MX366913B (es) 2019-07-30
CN104955833A (zh) 2015-09-30
EP2892912B1 (en) 2019-04-24
SI2892912T1 (sl) 2019-07-31
WO2014040060A1 (en) 2014-03-13
IL237639B (en) 2020-04-30
UA115672C2 (uk) 2017-12-11
PE20150627A1 (es) 2015-06-04
ES2731758T3 (es) 2019-11-18
HK1212355A1 (en) 2016-06-10
ME03522B (me) 2020-04-20
US9593074B2 (en) 2017-03-14
NZ630967A (en) 2016-10-28
AU2013312106A1 (en) 2015-03-12
MX2015003079A (es) 2015-07-14
PT2892912T (pt) 2019-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2892912B1 (en) C17-alkanediyl and alkenediyl derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof
US11406648B2 (en) C17-heteroaryl derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof
DK2892911T3 (en) C17 heteroaryl derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof
US9278912B2 (en) C13-hydroxy derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof
US9290536B2 (en) C4 monomethyl triterpenoid derivatives and methods of use thereof
US20150148384A1 (en) A-ring epoxidized triterpenoid-based anti-inflammation modulators and methods of use thereof
KR20130130784A (ko) 산화방지성 염증 조절제로서의 피라졸릴 및 피리미디닐 트리사이클릭 엔온
KR20230147077A (ko) 합성 우르솔산 유도체 및 이의 사용 방법
HK1211295B (en) C17-heteroaryl derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof