UA115672C2 - C17-алкандіїльні і алкендіїльні похідні олеанолової кислоти і способи їх застосування - Google Patents

C17-алкандіїльні і алкендіїльні похідні олеанолової кислоти і способи їх застосування Download PDF

Info

Publication number
UA115672C2
UA115672C2 UAA201503335A UAA201503335A UA115672C2 UA 115672 C2 UA115672 C2 UA 115672C2 UA A201503335 A UAA201503335 A UA A201503335A UA A201503335 A UAA201503335 A UA A201503335A UA 115672 C2 UA115672 C2 UA 115672C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound according
compound
mmol
substituted
hydrogen
Prior art date
Application number
UAA201503335A
Other languages
English (en)
Inventor
Крістофер Ф. Бендер
Кристофер Ф. Бендэр
Сінь Цзян
Синь Цзян
Ерік Андерсон
Эрик Андерсон
Мелєен Віснік
Мелеэн Висник
Original Assignee
Ріта Фармасьютікалз, Інк.
Рита Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49253402&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA115672(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ріта Фармасьютікалз, Інк., Рита Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Ріта Фармасьютікалз, Інк.
Publication of UA115672C2 publication Critical patent/UA115672C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
    • C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C255/47—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of rings being part of condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D305/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D305/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Epidemiology (AREA)

Abstract

Розкрито нові С17-алкандіїльні і алкендіїльні похідні олеанолевої кислоти, які включають похідні формули (І), де змінні мають значення, що визначені в даному описі. Також запропоновані фармацевтичні композиції, набори і продукти, які включають такі сполуки. Також запропоновані способи і проміжні сполуки, які підходять для одержання зазначених сполук, і способи застосування сполук, наприклад як антиоксидантів, що модулюють запалення, і композиції, які їх містять. , (І).

Description

РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Дана заявка просить пріоритет на підставі попередньої заявки на патент США Мо 61/699122, поданої 10 вересня 2012 р., і на підставі попередньої заявки на патент США Мо 61/780540, поданої 13 березня 2013 р., повний зміст яких включено до даного опису за допомогою посилання.
Відповідно до розділу 37 С.Е.К. (Зведення федеральних правил США), 1.821(с), дана заявка подана з переліком послідовностей у вигляді АЗСІІ-сумісного текстового файлу, що має назву "КЕАТРО0О74)5 Зедпиепсеїївіпуд 5Т1254хХ, створеного 5 вересня 2013 р. розмір якого складає -1 КВ. Зміст зазначеного файлу повністю включено до даного опису за допомогою посилання.
Ї. Галузь техніки, до якої належить винахід
Даний винахід належить в цілому до галузей біології і медицини. Більш конкретно, він стосується сполук, композицій і способів для лікування і запобігання захворювань, таких як захворювання, що пов'язані з окисним стресом і запаленням.
ІІ. Опис відповідного рівня техніки
Протизапальна і антипроліферативна активність природного тритерпеноїду - олеанолової кислоти - була підвищена за рахунок хімічних модифікацій. Наприклад, були розроблені 2-ціано-
З,12-діоксоолеану-1,9(11)-дієн-28-ова кислота (СОБО) і споріднені з нею сполуки Нопаа е6ї аї., 1997; Нопаа еї а!., 1998; Нопаа єї а!., 1999; Нопаа еї а!., 2000а; Нопаа еї а!., 20006; Нопаа, ес! аї!., 2002; БМП єї а. 1998; Бий еї аї., 1999; Ріасе еї аї., 2003; І ібу еї аї., 2005; і патенти США МоМо 8129429, 7915402, 8124799, 8071632, 8338618 і 7943778). Була проведена клінічна оцінка метилового ефіру, бардоксолонметилу (СОБО Ме), відносно лікування раку і хронічної хвороби нирок (Регодоїа еї а!., 2011; Нопо еї аї., 2012).
Також було показано, що синтетичні тритерпеноїдні аналоги олеанолової кислоти є інгібіторами запальних клітинних процесів, таких як індукція під дією ІНФ-гамма індуцибельної
МО-синтази (МОБ) і СОХ-2 у макрофагах мишей. Див. Нопаа еї а!. (2000а); Нопаа еї аї. (20006) і
Нопаа єї аї. (2002). Було показано, що синтетичні похідні іншого тритерпеноїду, бетулінової кислоти, також інгібують запальні клітинні процеси, хоча дані сполуки не так докладно описані (Нопаа еї аї., 2006). Ці тритерпеноїдні синтетичні молекули мають складні фармакологічні властивості. Було показано, що сполуки, що є похідними олеанолової кислоти, впливають на функцію численної кількості білків-мішеней і за рахунок цього модулюють активність декількох важливих сигнальних шляхів у клітині, пов'язаних з окисним стресом, контролем клітинного циклу і запаленням (наприклад, Оіпкома-Ковіома еї аї!., 2005; Антаод еї аї., 2006; Антаа еї аї., 2008; Гіру єї аї,, 2007а). Хоча похідні бетулінової кислоти і продемонстрували порівнянні протизапальні властивості, їхні фармакологічні характеристики, очевидно, сильно відрізняються від характеристик сполук - похідних ОА (І Бу еї а!., 20075). З урахуванням того, що відомі похідні тритерпеноїдів мають різні профілі біологічної активності, а також через широкий спектр захворювань, які можна лікувати і запобігати за допомогою сполук, що мають потужну антиоксидантну і протизапальну дію, і великої кількості невирішених медичних задач, пов'язаних із цими захворюваннями, бажано синтезувати нові сполуки з різними структурами, які можуть мати поліпшені профілі біологічної активності, для лікування одного або більшого числа станів.
КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Згідно із даним винаходом запропоновані нові синтетичні похідні тритерпеноїдів, що мають протизапальні і/або антиоксидантні властивості, фармацевтичні композиції, способи їх одержання і способи їх застосування.
В одному аспекті запропоновані сполуки формули:
Нзе З
Ге) 19 21 ке 12 22 дб Кз
МС 16 2 8 15
Ко в 7 ів) й Н ; 2
Нзе "сна (), де:
У являє собою ковалентний зв'язок, , -СНе-, -0(О)-, -О- або -МН-;
В: і 2 кожен незалежно являє собою -Н, -ОН, метил або має значення, що визначені нижче; і
Аз являє собою: водень, гідрокси, галоген, аміно, -МНОН або меркапто; алкіл(с«в), алкеніл/(с-в), алкініл(с-в), арил(с-в), аралкіл(с«в), гетероарил/(с-в), гетероциклоалкіл|/с-в), ацилі(ссв), алкокси(схя, алкенілокси(с-ся, арилокси(с-во, аралкокси(с-я, гетероарилокси;с-в), ацилокси(с-в), гетероциклоалкокси(с-в), алкіламіно(схв), діалкіламіно(с«в), алкеніламіно/с-в), алкоксіаміно(с-в), ариламіно|с-в), аралкіламінос-в), гетероариламіно(с-в), гетероциклоалкіламіно(с-в), алкілсульфоніламінос(сев), амідо(сев), - МН-амідо(с-ву або заміщений варіант будь-якої із цих груп;
Вз і ЕК: спільно являють собою -0-, -МВа- або ковалентний зв'язок між У і атомом вуглецю в положенні 13, де Ка являє собою водень або алкіл(с-у; або
Вз і Е2 спільно являють собою -0-, - МВа- або ковалентний зв'язок між У і атомом вуглецю в положенні 14, де Ка являє собою водень або алкіл/(с-а); або її фармацевтично прийнятна сіль.
У деяких варіантах реалізації дані сполуки додатково визначені в такий спосіб:
КЗ
Ге) 19 21
Кк. 12 229 ь
Ж Кз
Мо 16 2 8 15 ко
І 7 о т но 2
Нзе СНз (І), де:
У являє собою -СНе-, -С(0)-, -О-, або -МН-;
В: і 2 кожен незалежно являє собою -Н, -ОН, метил або має значення, що визначені нижче; і
Аз являє собою: водень, гідрокси, галоген, аміно, -МНОН або меркапто; алкіл(с«в), алкеніл/(с-в), алкініл(с-в), арил(с-в), аралкіл(с«в), гетероарил/(с-в), гетероциклоалкіл|/с-в), ацилі(ссв), алкокси(схя, алкенілокси(с-ся, арилокси(с-во, аралкокси(с-я, гетероарилокси;с-в), ацилокси(с-в), гетероциклоалкокси(с-в), алкіламіно(схв), діалкіламіно(с«в), алкеніламіно/с-в), алкоксіаміно(с-в), ариламіно|с-в), аралкіламіно(с-в), гетероариламіно(с-в),
гетероциклоалкіламіно(с-в), алкілсульфоніламіно(сея), амідо(сев), - МН-амідо(с-в, або заміщений варіант будь-якої із цих груп;
Вз і ЕК: спільно являють собою -0-, -МВа- або ковалентний зв'язок між У і атомом вуглецю в положенні 13, де Ка являє собою водень або алкіл(с-; або
Вз і Е2 спільно являють собою -0-, -МВа- або ковалентний зв'язок між У і атомом вуглецю в положенні 14, де Ка являє собою водень або алкіл/(с-а); або її фармацевтично прийнятна сіль.
У деяких варіантах реалізації дані сполуки додатково визначені в такий спосіб:
Нзс, СНз
ЇХ
Ге) 19 21 12 1 22 Й: В 2-Х З ' СНз Х Х
Мо В 16 2 8 ЕЕ 5
Сн т 7 (Ф) 5 Нн ; - 6
Нзое СНз (І), де:
У являє собою ковалентний зв'язок, -СНе-, -С(О)-, -О-, або -МН-; і
Аз являє собою: водень, гідрокси, галоген, аміно, -МНОН, або меркапто; або алкіл(с«в), алкеніл/(с-в), алкініл(с-в), арил(с-в), аралкіл(с«в), гетероарил/(с-в), гетероциклоалкіл|/с-в), ацилі(ссв), алкокси(схя, алкенілокси(с-ся, арилокси(с-во, аралкокси(с-я, гетероарилокси;с-в), ацилокси(с-в), гетероциклоалкокси(с-я), алкіламіно(схв), діалкіламіно(с-я), алкеніламіно;с-в), алкоксіаміно(с-в), ариламіно|с-в), аралкіламіно(с-в), гетероариламіно(с-в), гетероциклоалкіламіно(с-в), алкілсульфоніламіно(сея), амідо(сев), - МН-амідо(с-в, або заміщений варіант будь-якої із цих груп; або її фармацевтично прийнятна сіль.
У деяких варіантах реалізації дані сполуки додатково визначені в такий спосіб:
Нзс, СНз
КЗ
Ге! 19 21 12
Й 22 В в 2 З сна 2 чт о; ; І 16 2 8 ЕЕ 5
СНз
І 7 і) Я Н ; 5 --
Нзо СНз (І), де:
У являє собою -СНе-, -С(0)-, -О-, або -МН-; і
Аз являє собою: водень, гідрокси, галоген, аміно, -МНОН, або меркапто; або алкіл(с«в), алкеніл/(с-в), алкініл(с-в), арил(с-в), аралкіл(с«в), гетероарил/(с-в), гетероциклоалкіл|/с-в), ацилі(ссв), алкокси(схя, алкенілокси(с-ся, арилокси(с-во, аралкокси(с-я, гетероарилокси;с-в), ацилокси(с-в), гетероциклоалкокси(с-я), алкіламіно(схв), діалкіламіно(с-я), алкеніламіно;с-в), алкоксіаміно(с-в), ариламіно|с-в), аралкіламіно(с-в), гетероариламіно(с-в), гетероциклоалкіламіно(с-в), алкілсульфоніламіно(сея), амідо(сев), - МН-амідо(с-в, або заміщений варіант будь-якої із цих груп; або фармацевтично прийнятні солі зазначеної сполуки.
У деяких варіантах реалізації зв'язок між атомами вуглецю а і Б являє собою одинарний зв'язок. У деяких варіантах реалізації зв'язок між атомами вуглецю а і 5 являє собою подвійний зв'язок. У деяких варіантах реалізації М являє собою ковалентний зв'язок. У деяких варіантах реалізації М являє собою -СНе-. У деяких варіантах реалізації М являє собою -С(О)-. У деяких варіантах реалізації М являє собою -О-. У деяких варіантах реалізації Кі являє собою -Н. У деяких варіантах реалізації К2 являє собою метил.
У деяких варіантах реалізації Кз являє собою -Н. У деяких варіантах реалізації Кз являє собою -ОН. У деяких варіантах реалізації Кз являє собою аміно. У деяких варіантах реалізації
АВз являє собою алкіл(с-я, наприклад, метил. У деяких варіантах реалізації Кз являє собою гетероциклоалкіл(с-в), наприклад, морфолініл, піролідиніл, азетидиніл або піперазиніл. У деяких варіантах реалізації Кз являє собою заміщений гетероциклоалкіл(с-в,, наприклад, гідроксипіролідиніл, дифторпіролідиніл, гідроксипіперидиніл, або М-Вос-піперазиніл. У деяких варіантах реалізації Ез являє собою ацил(с-в), наприклад, ацетил. У деяких варіантах реалізації
Аз являє собою заміщений ацилі(с-в, наприклад, етиламінокарбоніл. У деяких варіантах реалізації Ез являє собою алкокси(с-в), наприклад, метокси, етокси, ізопропокси, трет-бутокси або -О-циклогексил. У деяких варіантах реалізації Кз являє собою арилокси;(с-в), наприклад, -О- феніл. У деяких варіантах реалізації Кз являє собою аралкокси(с-в), наприклад, бензилокси. У деяких варіантах реалізації Кз являє собою заміщений ацилокси(с-в, наприклад, -
ОС(О)МНОСНоСН:І. У деяких варіантах реалізації Кз являє собою гетероциклоалкокси|(с-8), наприклад, -О-піперидиніл або М-Вос-піперидинілокси. У деяких варіантах реалізації Кз являє собою алкіламіно(с-в), наприклад, метиламіно, етиламіно, ізопропіламіно, трет-бутиламіно або циклогексиламіно. У деяких варіантах реалізації Кз являє собою заміщений алкіламіно/(с-в), наприклад, 2,2,2-трифторетиламіно, -МНСНгС(О)ОСН» або -МНСНеС(ООН. У деяких варіантах реалізації Кз являє собою діалкіламіно(сся, наприклад, диметиламіно. У деяких варіантах реалізації Кз являє собою алкоксіаміно(с-в, наприклад, метоксіаміно. У деяких варіантах реалізації Кз являє собою ариламіно(с-в), наприклад, феніламіно. У деяких варіантах реалізації
Аз являє собою аралкіламіно(с-я, наприклад, бензиламіно. У деяких варіантах реалізації Кз являє собою гетероариламіносс-вз), наприклад, піридиніламіно. У деяких варіантах реалізації Кз являє собою гетероциклоалкіламіно(сс-я, наприклад, оксетаніламіно. У деяких варіантах реалізації Кз являє собою -МН-амідо(с-в), наприклад, -МНМНОС(О)СН».
У деяких варіантах реалізації сполуки вибрані із групи, що включає: (о; о ра
Мо ь що Мо о в) й | (в) й 6) о 6) о о.
Мо А Мо с
Е Е о о я ож є) о) ден ОМ он
Ме | ге
Е о І (Ф) й (в) й он м.
Ме | Мо
Е о В (о) о я о о (о
Н Н
М. СЕЗ М.
Ме і Мо
Е о В о о я о в) о
Н н. Чо,
М | М с : ІЙ с : ЛІ
Є о се) о
М би
М | М с : ІЙ с : й (о) І Ге) В й , й , (о о о М
Те: і т Ме
В о В Гл о о я
(Ф) (Ф) но мо ке Й : о : о ой ой (Фін. (Ф) 6) (Фін і С
МС , Мо А
Е о В (о (Ф) А (6) А
Е
Ї п Ї но
М М
МС Мо лох : о : о (Ф) В (Ф) й (в) (в) но
Ге) М
МС МС слон
В (в) МВос В Ге) (Ф) Н (в) Н
ІФ) (Ф) о М зу (Ф)
Мо : о ІФ по В о (в) ї Ге) В
Н ! Н ! (6) ІФ)
Н
М (Ф)
Мо А МС А що ТО
Є о я
(в) (6)
Н
М М
М ; М ; (о: : о с : о ов ож о о
Н Н
М М ме Т не ж
Е о В ) ож ож о (6) о. о
МС ї Мо ; ж
Е о В о ож ож (в) (в)
Н
М.О М МН» "Те ЇЇ ме
В О ей І (о) ож ож пі о (77 МВос
Н
М м.
МС Х МС А
Е о В о (в) ні (в) Ів
Н Н м.
М ї М і с В о с : і) й ) й або фармацевтично прийнятних солей будь-якої із цих формул.
В одному аспекті запропоновані сполуки формули:
нс «Оз
Го) 19 21 де 12 22
СНз с
Те ; зт М 2 п 6) 2 8 15
Ко о 7 о й Н ; 2
Нзо "СН (ПО, де: п дорівнює від 1 до 9;
Ві і Ко» кожен незалежно являє собою -Н, -ОН, метил, або має значення, що визначені нижче; і
Аз являє собою: аміно або -МНОН; або
М-гетероарил(с-в), М-гетероциклоалкіл/(с-в), алкіламіносс-в), діалкіламіно(с-в), алкеніламіно|с-в), алкоксіаміно(с-в), ариламіно(с-в), аралкіламіно(ссв), гетероариламіно(с-в), гетероциклоалкіл- аміносс-в), алкілсульфоніламіно:с-в), амідо(сев), - МН-амідо:сс-в), або заміщений варіант будь-якої із цих груп;
Вз і К: спільно являють собою -МНа-, де Ка являє собою водень або алкіл(с-у; або
Вз і 2 спільно являють собою -МНа-, де Ка являє собою водень або алкіл(с-у; або або її фармацевтично прийнятна сіль.
У деяких варіантах реалізації дані сполуки додатково визначені в такий спосіб: нзе «СНз
КУ
Ге) 19 21 р 22 1 (о) ВЗ
СНз с
Мо ; В тв ХМ 2 8 Е 5 І о
СНз
Е 7
Ф) Я Н ; 5-5 не СНз (ІМ), де: п дорівнює від 1 до 9; і
Аз являє собою: аміно або -МНОН; або
М-гетероарил(с-в), М-гетероциклоалкіл/(с-в), алкіламіносс-в), діалкіламіно(с-в), алкеніламіно|с-в), алкоксіаміно(с-в), ариламіно(с-в), аралкіламіно(с-св), гетероариламіно(с-в), гетероциклоалкіл- аміносс-в), алкілсульфоніламіно(с-в), амідо(с-в), - МН-амідо(с-в), або заміщений варіант будь-якої із цих груп; або її фармацевтично прийнятна сіль.
У деяких варіантах реалізації п становить 1. В інших варіантах реалізації п становить 2. В інших варіантах реалізації п становить 3.
У деяких варіантах реалізації Кі являє собою -Н. У деяких варіантах реалізації К2 являє собою метил.
У деяких варіантах реалізації Кз являє собою М-гетероарил(с-в), наприклад, імідазоліл. У деяких варіантах реалізації Кз являє собою М-гетероциклоалкіл(с-я), наприклад, морфолініл або піролідиніл. У деяких варіантах реалізації Ез являє собою алкіламіно(с-в), наприклад, етиламіно.
У деяких варіантах реалізації сполуки вибрані із групи, яка включає: о. Ми о... -ї ме | По око | л
Е о Е о ож Об Хв о (о) в, ї
ОМ ря
МС с ВІЙ Мо А ВІЙ
І (9) І Ф) в) - (в) ї
Н , Н , о) о о ре о. М о мл й --
МС : Н Мо с
Е : (в) о Е Ге) ї
Н або Н ; або фармацевтично прийнятна сіль зазначеної сполуки.
У деяких аспектах запропоновані фармацевтичні композиції, що містять одне або більше число описаних вище сполук і допоміжну речовину. В інших аспектах запропоновані способи лікування і/або запобігання захворюванню або порушенню в пацієнта, який має в цьому потребу, що включають введення таким пацієнтам одного або більшого числа наведених вище сполук у кількості, ефективній для лікування і/або запобігання захворюванню або порушенню.
Інші об'єкти, ознаки і переваги даного винаходу стануть зрозумілі з нижченаведеного докладного опису. Однак потрібно розуміти, що докладний опис і конкретні приклади, хоча і характеризують окремі варіанти реалізації винаходу, наведені винятково для ілюстрації, оскільки на підставі цього докладного опису фахівцеві стануть зрозумілі різні зміни і модифікації в межах суті і об'єму даного винаходу. Потрібно урахувати, що сама по собі вказівка на те, що конкретна сполука віднесена до однієї конкретної загальної формули, не означає, що зазначена сполука не може також належати до іншої конкретної загальної формули.
ОПИС ІЛЮСТРАТИВНИХ ВАРІАНТІВ РЕАЛІЗАЦІЇ
У даному тексті розкриті нові сполуки і композиції що мають антиоксидантні і/або протизапальні властивості, способи їх одержання і способи їх застосування, зокрема для лікування і/або запобігання захворюванню.
І. Визначення
При використанні в контексті хімічної групи: "водень" означає -Н; "гідрокси" означає -ОН; "оксо" означає ЗО; "карбоніл" означає -С(-0)-; "карбокси" означає -С(-О)ОН (також пишеться як -СООН або -СО2Н); "галоген' означає незалежно -Е, -СІ, -Вг або -І; "аміно" означає -МН»2; "гідроксіаміно" означає -МНОН; "нітро" означає -МО»; іміно означає МН; "ціано" означає -СМ; "ізоціанат" означає -М-С-О; "азидо" означає -Мз; у контексті одновалентної групи "фосфат" означає -«ОР(ІФОХОН)» або його депротоновану форму; у випадку двовалентної групи "фосфат" означає -«ОР(ІФОХОН)О- або його депротоновану форму; "меркапто" означає -ЗН; і "тіо" означає
З; сульфоніл" означає -5(0)»2-; і "сульфініл" означає -5(0)-.
У контексті хімічних формул символ "-" означає одинарний зв'язок, 7-" означає подвійний зв'язок, і "є" означає потрійний зв'язок. Символ "----" представляє необов'язковий зв'язок, який у випадку його присутності може бути одинарним або подвійним. Символ "-- представляє одинарний зв'язок або подвійний зв'язок. Відповідно, наприклад, формула включає
Ів) ЩІ і в) При цьому зрозуміло, що жоден з таких атомів кільця не є частиною більш ніж одного подвійного зв'язку. Крім того, потрібно зазначити, що символ ковалентного зв'язку "-", у випадку, коли він з'єднує один або два стереогенних атома, не вказує на переважну стереохімію. Навпаки, він охоплює всі стереоізомери, а також їх суміші. Символ «ЛЛл ", що зображений поперек зв'язку перпендикулярно до нього (наприклад, |. сна для метилу), вказує місце приєднання групи. Потрібно зазначити, що місце приєднання зазвичай показане в такий спосіб тільки для більших груп, щоб читач міг легше однозначно визначити місце приєднання. Символ «-й. означає одинарний зв'язок, причому група, що перебуває на товстому кінці клина, орієнтована «зі сторінки». Символ «Її» означає одинарний зв'язок, причому група, що перебуває на товстому кінці клина, орієнтована «до сторінки». Символ «Ле означає одинарний зв'язок, для якого геометрія навколо подвійного зв'язку (наприклад,
Е або 7) не визначена. Відповідно, передбачені обидва ці варіанти, а також їх комбінації.
Наведені вище порядки зв'язків не є обмежуючими у випадках, коли один з атомів, з'єднаних зв'язком, є атомом металу (М). У таких випадках передбачається, що реальний зв'язок може включати множинні зв'язки і/або іонні зв'язки. Відповідно, якщо не зазначено інше, формули М- б, мМ-С, М ---- С, і Мі- С, кожна стосується зв'язку будь-якого типу і порядку між атомом металу і атомом вуглецю. Невизначена валентність, на атомі в будь-якій структурі, показаній в даній заявці, має на увазі атом водню, зв'язаний із цим атомом. Жирна крапка на атомі вуглецю вказує на те, що водень, зв'язаний із цим атомом вуглецю, орієнтований у напрямку із площини паперу.
Якщо група «КК» зображена як «нелокалізована група» на системі кілець, наприклад, у формулі: з. нт -
КЕ може заміняти будь-який атом водню, приєднаний до будь-якого з атомів кільця, включаючи зображений, такий, що мається на увазі, або конкретно визначений водень, за умови, що утворюється стабільна структура. Якщо група «К» зображена як «нелокалізована група» на системі конденсованих кілець, наприклад, у формулі: (дузі
Фі
М дх н
Е може заміняти будь-який атом водню, зв'язаний з будь-яким з атомів кільця будь-якого з конденсованих кілець, якщо не зазначене інше. Атоми водню, які можуть бути замінені, включають зображені атоми водню (наприклад, водень, пов'язаний з азотом, у наведеній вище формулі), водні, які маються на увазі (наприклад, атом водню в наведеній вище формулі, який не показаний, але безумовно є присутнім), явно визначені атоми водню і необов'язкові водні, присутність яких залежить від конкретного атома кільця (наприклад, водень, приєднаний до групи Х, у випадку, коли Х відповідає -СН-), за умови, що утворюється стабільна структура. У наведеному прикладі К може перебувати або на 5--ленному, або на 5-членному кільці конденсованої системи кілець. У наведеній вище формулі нижній індекс "у" безпосередньо після групи "КК", взятий у дужки, представляє числову змінну. Якщо не зазначене інакше, ця змінна може набувати значення 0, 1, 2 або будь-якого цілого числа більше 2, обмеженого тільки максимальним числом атомів водню в кільці або системі кілець, які можуть бути замінені.
Для описаних нижче груп і класів взяті в дужки нижні індекси додатково визначають групу/клас у такий спосіб: "(Сп)" визначає точне число (п) атомів вуглецю в групі/класі. Ч(С«п)" визначає максимальне число (п) атомів вуглецю, які можуть бути присутніми у цій групі/класі, де мінімальне число буде найменшим можливим для розглянутої групи, Наприклад, передбачається, що мінімальне число атомів вуглецю в групі "алкеніл(о-в) або класі "алкен(сев)" дорівнює двом. Наприклад, "алкокси(с-л1о) позначає алкокси-групу, що містять від 1 до 10 атомів вуглецю. (Сп-п) визначає і мінімальне (п), і максимальне число (п) атомів вуглецю в групі.
Аналогічно, "алкіл(со-іоу позначає ті алкільні групи, які містять від 2 до 10 атомів вуглецю.
Термін «насичений» у даному тексті означає сполуку або групу, які модифіковані таким чином, що вони не містять подвійних вуглець-вуглецевих подвійних зв'язків і вуглець- вуглецевих потрійних зв'язків, за винятком позначених нижче випадків. У випадку заміщених варіантів насичених груп можуть бути присутнім один або більше подвійних зв'язків вуглець - кисень або подвійних зв'язків вуглець-азот. | у випадку якщо такий зв'язок присутній, вуглець- вуглецеві зв'язки, які можуть існувати як частина кето-енольної таутомерії або імін/оенамінової таутомерії, не виключаються.
Термін «аліфатичний» у випадку використання без модифікатора «заміщений» позначає, що сполука /група яка визначена таким чином, є ациклічною або циклічною, але не ароматичною вуглеводневою сполукою м або групою. В аліфатичних сполуках/групах атоми вуглецю можуть бути з'єднано один з одним з утворенням лінійних ланцюгів, розгалужених ланцюгів або неароматичних груп (аліциклічних). Аліфатичні сполуки/групи можуть бути насиченими, тобто з'єднаними одинарними зв'язками (алкани/алкіл), або ненасиченими, такими, що містять одну або більшу кількість подвійних зв'язків (алкени/алкеніл), або такими, що містять одну або більшу кількість потрійних зв'язків (алкіни/алкініл).
Термін «алкіл» у випадку використання без модифікатора «заміщений» стосується одновалентної насиченої аліфатичної групи з атомом вуглецю як місця приєднання, лінійною або розгалуженою, цикло-, циклічною або ациклічною структурою, що не містить інших атомів крім вуглецю і водню. Таким чином, у даному тексті циклоалкіл являє собою підкатегорію алкіл, де атом вуглецю, який утворює місце приєднання, є також членом однієї або більшої кількості неароматичних структур, причому циклоалкільна група не містить інших атомів крім вуглецю і водню. У даному тексті даний термін не виключає присутності однієї або більшого числа алкільних груп (з урахуванням обмеження по числу атомів вуглецю), приєднаних до кільця або системи кілець. Групи -СНз (Ме), -СНеСНз (Еї), -СНаСНеСнНз (п-Рг або пропіл), -СН(СНз)» (І-Рг, Рг або ізопропіл), -СН(СН»)» (циклопропіл), -«СНаСНаСНеСНз (п-Ви), -СН(СНз)СНеСН: (втор-бутил), -
СНеСН(СНЗ)» (ізобутил), -С(СНвз)з (трет-бутил, т-бутил, І1-Ви або "Ви), -СНгС(СнНЗз)з (неопентил), циклобутил, циклопентил, циклогексил, і циклогексилметил є необмежуючими прикладами алкільних груп. Термін «алканділ» у випадку використання без модифікатора «заміщений» стосується двовалентної насиченої аліфатичної групи з одним або більшим числом насичених атомів вуглецю як місця (місць) приєднання, лінійною або розгалуженою, цикло-, циклічною або ациклічною структурою, без подвійних або потрійних вуглець-вуглецевих зв'язків, що не містять інших атомів сом укпеций водню. Групи -СНг- (метилен), -СНаСНе-, -СНаС(СНз)26-СНеь-, -
СНСНеСсНн»., і й є необмежуючими прикладами алкандіїльних груп. Термін «алкіліден» у випадку використання без модифікатора «заміщений» стосується двовалентної групи СКК, у якій К і К/ незалежно являють собою водень, алкіл, або К і ЕК разом представляють алкандіїл, що містить щонайменше два атоми вуглецю. Необмежуючі приклади алкіліденових груп включають: «СНго, -СН(СНеСНвЗ), і «С(СНз)». «Алкан» стосується сполуки Н-В, де К являє собою алкіл у тому значенні, як даний термін визначений вище. У випадку, коли будь-який із цих термінів використовується з модифікатором «заміщений», один або більше число атомів водню незалежно замінені на -ОН, -Е, -СІ, -Вг, -І, -МН», -МО», -СО2Н, -СО2СН»з, -СМ, -ЗН, -ОСНз, -ОСН»СН», -С(О)СНз, -МНОН», -МНОН»СН», -М(СНз)г, -С(О)МН», -ОС(О)СН», або -
З(О)2МН». Наступні групи являють собою необмежуючі приклади заміщених алкільних груп: -
СН»ОН, -СНоСІ, -СЕз, -СНаСМ, -СНС(О)ОН, -СНеС(О)ОСН», -СНаС(О)МН»:, -СНеС(О)СН», - СНгОсСН», -СНг8ОС(О)СНз, -СНаМН»:, -СНаМ(СНз)», і -СНаСНоСІ. Термін «галогеналкіл» являє собою підкатегорію заміщений алкіл, що характеризується тим, що один або більше число атомів водню заміщено гало-групою, і відсутністю інших атомів крім вуглецю, водню і галогенів.
Група -СН»СІ являє необмежуючий приклад галогеналкіла. Термін «фторалкіл» являє собою підкатегорію заміщений алкіл, що характеризується тим, що один або більше число атомів водню заміщено фтормісткою групою, і відсутністю інших атомів крім вуглецю, водню і фтору.
Групи -СНеЕ, -СЕз, ії -СНаСЕз являють собою необмежуючі приклади фторалкільних груп.
Термін «алкеніл» у випадку використання без модифікатора «заміщений» стосується одновалентної ненасиченої аліфатичної групи з атомом вуглецю як місця приєднання, лінійною або розгалуженою, цикло-, циклічною або ациклічною структурою, із щонайменше одним неароматичним подвійним зв'язком вуглець-вуглець, без потрійних зв'язків вуглець-вуглець, що не містить інших атомів крім вуглецю і водню. Необмежуючі приклади алкенільних груп включають: -СН-СнНе? (вініл), -СН-СНеСН», -СН-АСНОСНеСН», -«СНСН-АСН» (аліл), -СНСН-СНСН»», і -СН-СНОСН-СН». Термін «алкендіїл» у випадку використання без модифікатора «заміщений» стосується двовалентної ненасиченої аліфатичної групи, із двома атомами вуглецю як точок приєднання, лінійною або розгалуженою, цикло-, циклічною або ациклічною структурою, із щонайменше одним неароматичним подвійним зв'язком вуглець-вуглець, без потрійних зв'язків вуглець-вуглець, що не містить пу й крім вуглецю і водню. Групи -СН-СН-, -
Ссн-Ф(СНз)СнНо-, -СН-СНСОН»., і у зл являють собою необмежуючі приклади алкендіїльних груп. Потрібно зазначити, що хоча алкендіїльна група є аліфатичною, у випадку, коли обоє її кінці зв'язані, не виключено, що ця група може утворювати частину ароматичної структури. Терміни "алкен' або "олефін' є синонімами які відносяться до сполуки, що має формулу Н-К, де К являє собою алкеніл у тому розумінні, у якому даний термін визначений вище. «Кінцевий алкен» стосується алкену, що містить тільки один подвійний зв'язок вуглець- вуглець, причому зазначений зв'язок утворює вінільну групу на одному кінці молекули. У випадку використання будь-якого із цих термінів з модифікатором «заміщений», один або більше число атомів водню незалежно замінені на -ОН, -Е, -СІ, -Вг, -І, -МНег, -МО», -СО2Н, -
СОН», -СМ, -5Н, -ОСНз, -ОСНеаСН»з, -Ф(О0)СНз, -МНОН», -МНОН»СН»з, -М(СНвз)2, -С(О)МН», -
ОС(О)СН», або -(0)2МН». Групи -«СНА-СНЕ, -СНАСНСЇІ ії -СН-СНВГг, являють собою необмежуючі приклади заміщених алкенільних груп.
Термін «алкініл» у випадку використання без модифікатора «заміщений» стосується одновалентної ненасиченої аліфатичної групи з атомом вуглецю як місця приєднання, лінійною або розгалуженою, цикло-, циклічною або ациклічною структурою, що містить щонайменше один потрійний зв'язок вуглець-вуглець, що не містить інших атомів крім вуглецю і водню. У даному тексті термін алкініл не виключає присутності одного або більшого числа неароматичних подвійних зв'язків вуглець-вуглець. Групи -СЕСН, -СЕССН», і -СНаСЕССН»:з, являють собою необмежуючі приклади алкінільних груп. «Алкін» стосується сполуки Н-К, де КЕ являють собою алкініл. У випадку використання будь-якого із цих термінів з модифікатором «заміщений», один або більше число атомів водню незалежно замінені на -ОН, -Е, -СІ, -Вг, -І, -МН»е, -МО», -СО2Н, -
СОН», -СМ, -5Н, -ОСНз, -ОСНеаСН»з, -Ф(О0)СНз, -МНОН», -МНОН»СН»з, -М(СНвз)2, -С(О)МН», -
ОС(О)СН», або -5(0)2МН».
Термін «арил» у випадку використання без модифікатора «заміщений» стосується одновалентної ненасиченої ароматичної групи з ароматичним атомом вуглецю як місця приєднання, де зазначений атом вуглецю утворює частину однієї або більшого числа шестичленних ароматичних кільцевих структур, і при цьому всі атоми кільця являють собою атоми вуглецю і при цьому група не містить інших атомів крім вуглецю і водню. У випадку, коли є присутніми більше одного кільця, кільця можуть бути конденсованими або неконденсованими.
У даному тексті даний термін не виключає присутності одного або більшого числа алкільних або аралкільних груп (з урахуванням обмеження по числу атомів вуглецю), зв'язаних з першим ароматичним кільцем або додатковим присутнім ароматичним кільцем. Необмежуючі приклади арильних груп включають феніл (РІ), метилфеніл, (диметил)феніл, -СєНаСНегСНз (етилфеніл), нафтил і одновалентну групу, утворену з біфенілу. Термін «арендіїл» у випадку використання без модифікатора «заміщений» стосується двовалентної ароматичної групи із двома ароматичними атомами вуглецю як точок приєднання, причому зазначені атоми вуглецю утворюють частину однієї або більшого числа шестичленних ароматичних кільцевих структур, де всі атоми кільця є вуглецями, і при цьому одновалентна група не містить інших атомів, крім вуглецю і водню. У даному тексті даний термін не виключає присутності однієї або більшого числа алкільних, арильних або аралкільних груп (з урахуванням обмеження по числу атомів вуглецю), зв'язаних з першим ароматичним кільцем або додатковим присутнім ароматичним кільцем. У випадку, коли є присутніми більше одного кільця, кільця можуть бути конденсованими або неконденсованими. Неконденсовані кільця можуть бути з'єднані одним або більше із наступного: ковалентний зв'язок, алкандіїльна або алкендіїльна група (з урахуванням обмеження по числу атомів вуглецю). Необмежуючі приклади арендіїльних груп включають: ле мк
Х х
СО подо
НС
Н
І . «Арен» стосується сполуки Н-К, де К являє собою арил у тому розумінні, у якому даний термін визначений вище. Бензол і толуол являють собою необмежуючі приклади аренів. У випадку використання будь-якого із цих термінів з модифікатором «заміщений», один або більше число атомів водню незалежно замінені на -ОН, -Е, -СІ, -Вг, -І, -МНег, -МО», -СО2Н, -
СОН», -СМ, -5Н, -ОСНз, -ОСНеаСН»з, -Ф(О0)СНз, -МНОН», -МНОН»СН»з, -М(СНвз)2, -С(О)МН», -
ОС(О)СН», або -5(0)2МН».
Термін «аралкіл» у випадку використання без модифікатора «заміщений» стосується одновалентної групи - алкандіїл-арил, причому кожен з термінів алкандіїл і арил уживається відповідно до наведених вище визначень. Необмежуючими прикладами аралкілів є: фенілметил (бензил, Вп) і 2-фенілетил. У випадку, коли термін аралкіл використовується з модифікатором «заміщений», один або більше число атомів водню з алкандіїльної і/або арильної групи незалежно замінені на -ОН, -Е, -С1, -Вг, -І, -МНе, -МО», -СО2Н, -СО2СНз, -СМ, -5Н, -ОСН», -
ОсСНоСН»з, -С(0)СНз, -МНОН»з, -МНОН»СНз, -М(СНз)», -С(О)МН», -ОС(О)СНз, або -5(0)2МН».
Необмежуючими прикладами заміщених аралкілів є: (З-хлорфеніл)-метил, і 2-хлор-2-феніл-ет-1- іл.
Термін «гетероарил» у випадку використання без модифікатора «заміщений» стосується одновалентної ароматичної групи з ароматичним атомом вуглецю або атомом азоту як місця приєднання, причому зазначений атом вуглецю або атом азоту утворюють частину однієї або більшого числа ароматичних циклічних структур, де щонайменше один з атомів кільця являє собою азот, кисень або сірку, і при цьому гетероарильна група не містить інших атомів крім вуглецю, водню, ароматичного азоту і ароматичної сірки. У випадку, коли є присутніми більше одного кільця, кільця можуть бути конденсованими або неконденсованими. У даному тексті даний термін не виключає присутності одного або більшого числа алкільних, арильних і/або аралкільних груп (з урахуванням обмеження по числу атомів вуглецю), приєднаних до ароматичного кільця або ароматичної системи кілець. Необмежуючі приклади гетероарильних груп включають фураніл, імідазоліл, індоліл, індазоліл (Іт), ізоксазоліл, метилпіридиніл, оксазоліл, фенілпіридиніл, піридиніл, піроліл, піримідиніл, піразиніл, хіноліл, хіназоліл, хіноксалініл, триазиніл, тетразоліл, тиазоліл, тієніл і тріазоліл. Термін «М-гетероарил» стосується гетероарильної групи з азотом як місця приєднання. Термін «гетероарендіїл» у випадку використання без модифікатора «заміщений» стосується двовалентної ароматичної групи, із двома ароматичними атомами вуглецю, двома ароматичними атомами азоту або одним ароматичним атомом вуглецю і одним ароматичним атомом азоту як дві точки приєднання, причому зазначені атоми утворюють частину однієї або більшого числа ароматичних кільцевих структур, де щонайменше один з атомів кільця являє собою азот, кисень або сірку, і при цьому двовалентна група не містить інших атомів крім вуглецю, водню, ароматичного азоту, ароматичного кисню і ароматичної сірки. У випадку, коли є присутніми більше одного кільця, кільця можуть бути конденсованими або неконденсованими.
Неконденсовані кільця можуть бути з'єднані одним або більше із наступного: ковалентний зв'язок, алкандіїльна або алкенділльна група (з урахуванням обмеження по числу атомів вуглецю). У даному тексті даний термін не виключає присутності одного або більшого числа алкільних, арильних і/або аралкільних груп (з урахуванням обмеження по числу атомів вуглецю), приєднаних до ароматичного кільця або ароматичної системи кілець. Необмежуючі приклади гетероарендіїльних груп включають: й що ноу Мет /л ше жи «Гетероарен» стосується сполуки Н-К, де К являє собою гетероарил. Піридин і хінолін являють собою необмежуючі приклади гетероаренів. У випадку, коли ці терміни використовуються з модифікатором «заміщений», один або більше число атомів водню незалежно замінені на - ОН, -Е, -СІ, -Вг, -І, -МНе, -МО», -СО2Н, -СО»СНз, -СМ, -5Н, -ОСН», -
ОоСнНснН», -С(О)СН»з, -МНОНз, -«МНОНеСНз, -М(СНз)г, -«С(О)МН», -ОС(О)СН», або -«Х0)2МН».
Термін «гетероциклоалкіл» у випадку використання без модифікатора «заміщений» стосується одновалентної неароматичної групи з атомом вуглецю або атомом азоту як місця приєднання, причому зазначений атом вуглецю або атом азоту утворюють частину однієї або більшого числа неароматичних кільцевих структур, де щонайменше один з атомів кільця являє собою азот, кисень або сірку, і при цьому гетероциклоалкільна група не містить інших атомів крім вуглецю, водню, азоту, кисню і сірки. У випадку, коли присутні більше одного кільця, кільця можуть бути конденсованими або неконденсованими. У даному тексті даний термін не виключає присутності однієї або більшого числа алкільних груп (з урахуванням обмеження по числу атомів вуглецю), приєднаних до кільця або системи кілець. Також даний термін не виключає присутності одного або більшого числа подвійних зв'язків у кільці або системі кілець, за умови, що група, яка утворюється, залишається неароматичною. Необмежуючі приклади гетероциклоалкільних груп включають азиридиніл, азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл,
піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, тетрагідрофураніл, тетрагідротіофураніл, тетрагідропіраніл, піраніл, оксираніл, і оксетаніл. Термін «М-гетероциклоалкіл» стосується гетероциклоалкільної групи 3 атомом азоту як місця приєднання. Термін «гетероциклоалканділ» у випадку використання без модифікатора «заміщений» стосується двовалентної циклічної групи, із двома атомами вуглецю, двома атомами азоту або одним атомом вуглецю і одним атомом азоту як дві точки приєднання, причому зазначені атоми утворюють частину однієї або більшого числа кільцевих структур, і при цьому щонайменше один з атомів кільця являє собою азот, кисень або сірку, і де зазначена двовалентна група не містить інших атомів крім вуглецю, водню, азоту, кисню і сірки. У випадку, коли є присутніми більше одного кільця, кільця можуть бути конденсованими або неконденсованими.
Неконденсовані кільця можуть бути з'єднані одним або більше із наступного: ковалентний зв'язок, алкандіїльна або алкенділльна група (з урахуванням обмеження по числу атомів вуглецю). У даному тексті даний термін не виключає присутності однієї або більшого числа алкільних груп (з урахуванням обмеження по числу атомів вуглецю), приєднаних до кільця або системи кілець. Також даний термін не виключає присутності однієї або більшого числа подвійних зв'язків у кільці або системі кілець, за умови, що група, що утворюється, залишається неароматичною. Необмежуючі приклади гетероциклоалкандіїльних включають:
МН 7 НнМ--А7 я. оту ДОЛЕ
У випадку, коли дані терміни використовуються з модифікатором «заміщений», один або більше число атомів водню незалежно замінені на -ОН, -Е, -СІ, -Вг, -І, -МНег, -МО», -СО2Н, -
СОН», -СМ, -5Н, -ОСНз, -ОСНеаСН»з, -Ф(О0)СНз, -МНОН», -МНОН»СН»з, -М(СНвз)2, -С(О)МН», -
ОоС(О)СН», -5(0)2МН», або -С(О0)ОС(СНз)з (трет-бутилоксикарбоніл, ВОС).
Термін «ацил» у випадку використання без модифікатора «заміщений» стосується групи -
С(ОКЕ, де К являє собою водень, алкіл, арил, аралкіл або гетероарил, у тому розумінні як ці терміни визначені вище. Групи -СНО, -С(О)СНз (ацетил, Ас), -С(О)СНаСНз, -Ч(О)СН.СНСН 5, -
С(ОСН(СНз)», -С(О)СН(СНг)», -С(О)СвН5, -С(О)СвєНаСНз, -С(О)СНеСеН5, -С(ОХімідазоліл) являють собою необмежуючі приклади ацильних груп. «Тідоацил» визначений аналогічним чином, за тим виключенням, що атом кисню в групі -С(О)К замінений атомом сірки, -С(5)В.
Термін «альдегід» відповідає алкану, як він визначений вище, у якому щонайменше один з атомів водню замінений на групу -СНО. У випадку використання будь-якого із цих термінів з модифікатором «заміщений» один або більше число атомів водню (включаючи атом водню, безпосередньо приєднаний до карбонільної або тіокарбонільної групи, якщо такий присутній) незалежно замінений на -ОН, -Е, -СІ, -Вг, -І, -МН», -МО», -СО2Н, -СО2СНз, -СМ, -5Н, -ОСН», -
ОоСнНснН», -С(О)СНз, -МНОН», -«МНОНесСнНз», -М(СНз)», -Ф(О)МН», -ОС(О)СН», або -«5Х0)2МН». Групи -С(О)СНоСЕ:з, -СО2Н (карбоксил), -С0О2СНз (метилкарбоксил), -СО2СНеСНз, /--С(О)МН»г (карбамоїл), і -СОМ(СнНз)», являють собою необмежуючі приклади заміщених ацильних груп.
Термін «алкокси» у випадку використання без модифікатора «заміщений» стосується групи -
ОК, у яких К являє собою алкіл, у тому значенні, як даний термін визначений вище.
Необмежуючі приклади алкокси-груп включають: -ОСНз (метокси), -ОСНоСНз (етокси), -
ОСнН.СНесСН», -ОСН(СН5Зз)» (ізопропокси), -ФО(СНвз)з (трет-бутокси), -ОСН(СН»)», - О-циклопентилпл, і - О-циклогексил. Терміни "алкенілокси", "алкінілокси", "арилокси", "аралкокси", "тетероарилокси", "гетероциклоалкокси", і "ацилокси", у випадку використання без модифікатора «заміщений», стосується груп, визначених як -ОК, у яких К являє собою алкеніл, алкініл, арил, аралкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, і ацил, відповідно. Термін «алкоксидиїл» стосується двовалентної групи -О-алкандіїл-, -О-алкандіїл-О-, або - алкандіїл-О-алкандіїл-. Термін «алкілтіо» і "ацилтіо" у випадку використання без модифікатора «заміщений» стосується групи -
ОК, у якій К являє собою алкіл і ацил, відповідно. Термін «спирт» відповідає алкану, як він визначений вище, у якому щонайменше один з атомів водень замінений гідрокси-групою. Термін «ефір» відповідає алкану, як він визначений вище, у якому щонайменше один з атомів водню замінений на алкокси-групу. У випадку, коли будь-який із цих термінів використовується з модифікатором «заміщений», один або більше число атомів водню незалежно замінені на -ОН, -Е, -СЇ, -Вг, -І, -МН», -МО», -СО2Н, -СО2СНз, -СМ, -5Н, -ОСНз, -ОСНСНз, -Ф(О)СН»з, -МНеОН», -
МНоНСН:», -М(СНвз)г, -С(О)МН», -ОС(О)СН», або -5(0)2МН».
Термін «алкіламіно»х у випадку використання без модифікатора «заміщений» стосується групи -МНК, у якій КЕ являє собою алкіл, у тому значенні, як даний термін визначений вище.
Необмежуючі приклади алкіламіно-груп включають: -МНСОН:з і -МНСНесСнН:». Термін «діалкіламіно» у випадку використання без модифікатора «заміщений» стосується групи -МКЕ", у якій Кі г можуть бути однаковими або різними алкільними групами, або КЕ і КЕ" можуть разом утворювати алкандіїл. Необмежуючі приклади діалкіламіно-груп включають: -М(СНз)г, -ЩСНз)уСНеСнН5З), і. М- піролідиніл. Терміни "алкоксіаміно", "алкеніламіно", "алкініламіно", "ариламіно", "аралкіламіно", "гетероариламіно", "гетероциклоалкіламіно" і "алкілсульфоніламіно" у випадку використання без модифікатора «заміщений», стосується груп, визначених як -МНЕК, у яких К являє собою алкокси, алкеніл, алкініл, арил, аралкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, і алкілсульфоніл, відповідно. Необмежуючим прикладом ариламіно-групи є -МНСвН»5. Термін «амідо» (ациламіно), у випадку використання без модифікатора «заміщений», стосується групи -МНК, у якій КЕ являє собою ацил, у тому значенні, як даний термін визначений вище. Необмежуючим прикладом амідо-групи є -МНО(О)СНз. Термін «алкіліміно»х у випадку використання без модифікатора «заміщений» стосується двовалентної групи -МЕ, у якій К являє собою алкіл, у тому значенні, як даний термін визначений вище. Термін «алкіламінодіїл» стосується двовалентної групи -МН- алкандіїл-, -МН-алкандіїл-МН-, або -алкандіїл-МН-алкандіїл-. У випадку, коли будь-який із цих термінів використовується з модифікатором «заміщений», один або більше число атомів водню незалежно замінені на -ОН, -Е, -С1, -Вг, -І, -МНе, -МО», -СО2Н, -СО2СНз, -СМ, -5Н, -ОСН», - 15 .ОСнНСнН», -Ф(О)СНз, -МНОН», -«МНОНесСнНз, -М(СНз)», -С(О)МН», -ОС(О)СН», або -5Х0)2МН». Групи -МНО(О)ОснН: ії -«МНС(О)МНОН»з являють собою необмежуючі приклади заміщених амідо-груп.
Терміни "алкілсульфоніл" і "алкілсульфінілл у випадку використання без модифікатора «заміщений» стосується груп -5Х0)2К і -(ОЖР, відповідно, у яких К являє собою алкіл, у тому значенні, як даний термін визначений вище. Терміни "алкенілсульфоніл", "алкінілсульфоніл", 20 "арилсульфоніл", "аралкілсульфоніл", "теетероарилсульфоніл", і "тгетероциклоалкілсульфоніл" визначаються аналогічним чином. У випадку, коли будь-який із цих термінів використовується з модифікатором «заміщений», один або більше число атомів водню незалежно замінені на -ОН, -Е, -СЇ, -Вг, -І, -МН», -МО», -СО2Н, -СО2СНз, -СМ, -5Н, -ОСНз, -ОСНСНз, -Ф(О)СН»з, -МНеОН», -
МНоНСН:», -М(СНвз)г, -С(О)МН», -ОС(О)СН», або -5(0)2МН». 25 Термін «алкілфосфат» у випадку використання без модифікатора «заміщений» стосується групи -ОР(ІХОН)ХОК), у якій Е являє собою алкіл, у тому значенні, як даний термін визначений вище. Необмежуючі приклади алкілфосфатних груп включають: -ОР(ОХОНУОМе) і -
ОР(ОХОНІОЄЮ. Термін «діалкілфосфат» у випадку використання без модифікатора «заміщений» стосується групи -«ОР(ІФОДХОР)ХОК), у якій К ії КЕ можуть бути однаковими або 30 різними алкільними групами, або К і КЕ" можуть разом утворювати алкандіїл. Необмежуючі приклади діалкілфосфатних груп включають: -ОР(ОХОМе)2, - ОРІОХОЕЦ(ОМЕе) і -ОР(ОХОЕО». У випадку, коли будь-який із цих термінів використовується з модифікатором «заміщений», один або більше число атомів водню незалежно замінені на -ОН, -Е, -СІ, -Вг, -І, -МН»е, -МО», -СО2Н, -
СОН», -СМ, -5Н, -ОСНз, -ОСНеаСН»з, -Ф(О0)СНз, -МНОН», -МНОН»СН»з, -М(СНвз)2, -С(О)МН», - 35 ОС(О)СН», або -5(0)2МН».
Застосування слова в однині без уточнення разом з терміном «що містить» у формулі винаходу і/або описі означає «один», але також відповідає значенню «один або більше», «щонайменше один» і «один або більше одного».
У всьому тексті даної заявки термін «приблизно» (близько) використовується для вказівки на 40 те, що значення враховує варіації, пов'язані з похибкою приладу, методу, застосовуваного для визначення значення, або відмінності між досліджуваними суб'єктами.
У даному тексті «хіральна допоміжна група» стосується видаляємої хіральної групи, що має здатність, впливати на стереоселективність реакції. Такі сполуки знайомі фахівцям у даній галузі, і багато з цих сполук є доступними для придбання. 45 Термін «містити», «мати» і «включати» є необмежуючими (такими, що виключають) дієсловами. Будь-які форми і часи одного або більшого числа цих дієслів, такі як «містить», «такий, що містить», «має», «такий, що має», «включає» або «такий, що включає» також мають необмежуюче значення. Наприклад, будь-який спосіб, який «містить», «має» або «включає» один або більше число етапів не обмежується тільки цим одним або більшим числом етапів, 50 але також охоплює інші етапи, які не перераховані.
Термін «ефективний» як термін, використовуваний в описі і/або формулі винаходу, означає достатній для досягнення бажаного, очікуваного або передбачуваного результату. «Ефективна кількість», «терапевтично ефективна кількість» або «фармацевтично ефективна кількість», застосовувані в контексті лікування пацієнта або суб'єкта відносно сполуки означають ту 55 кількість сполуки, яка, при введенні суб'єктові або пацієнтові для лікування захворювання, достатня для забезпечення такого лікування захворювання.
У даному тексті термін «ІСво» стосується інгібуючої дози, яка відповідає 5095 максимальної отриманої відповіді. Цей кількісний захід показує, скільки конкретного лікарського засобу або іншої речовини (інгібітору) потрібно для інгібування конкретного біологічного, біохімічного або 60 хімічного процесу (або компонента процесу, тобто ферменту, клітини, клітинного рецептора або мікроорганізму) у половину. «Ізомер» першої сполуки являє собою окрему сполуку, кожна молекула якої містить ті ж складові її атоми, що і перша сполука, але відрізняється тривимірним розташуванням цих атомів.
У даному тексті термін «пацієнт» або «суб'єкт» стосується живого ссавця, такого як людина, мавпа, корова, вівця, коза, собака, кішка, миша, щур, морська свинка або трансгенні види цих тварин. У деяких варіантах реалізації пацієнт або суб'єкт являє собою примата. Необмежуючі приклади суб'єктів-людей являють собою дорослих, дітей, немовлят і плоди.
Широко застосовуваний у даному тексті термін «фармацевтично прийнятний» стосується таких сполук, матеріалів, композицій і/або лікарських формах, які, по обгрунтованому медичному судженню, придатні для застосування в контакті із тканинами, органами і/або біологічними рідинами людей і тварин, що не приводить до надмірної токсичності, подразнення, алергійних реакцій або інших проблем або ускладненнями при адекватному співвідношенні користь/ризик. "Фармацевтично прийнятні солі? означає солі сполук згідно із даним винаходом, які є фармацевтично прийнятними в визначеному вище змісті і які мають бажану фармакологічну активність. Такі солі включають солі приєднання кислот, утворені з неорганічними кислотами, такими як хлороводнева кислота, бромоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота і т.п.; або з органічними кислотами, такими як 1,2-етандисульфонова кислота, 2-гідроксіетансульфонова кислота, 2-нафталінсульфонова кислота, З-фенілпропіонова кислота, 4,4"-метиленбіс(3-гідроксі-2-ен-1-карбонова кислота), 4-метилбіцикло(|2.2.2|окт-2-ен-1- карбонова кислота, оцтова кислота, аліфатичні моно- або дикарбонові кислоти, аліфатичні сірчані кислоти, ароматичні сірчані кислоти, бензолсульфонова кислота, бензойна кислота, камфорсульфонова кислота, вугільна кислота, корична кислота, лимонна кислота, циклопентанепропіонова кислота, етансульфонова кислота, фумарова кислота, глюкогептонова кислота, глюконова кислота, глютамінова кислота, гліколева кислота, гептанова кислота, гексанова кислота, гідроксинафтоєва кислота, молочна кислота, лаурилсірчана кислота, малеїнова кислота, яблучна кислота, малонова кислота, мигдалева кислота, метансульфонова кислота, муконова кислота, о0-(4-гідроксибензоїл)бензойна кислота, щавлева кислота, п- хлорбензолсульфонова кислота, феніл-заміщені алканові кислоти, пропіонова кислота, п- толуолсульфонова кислота, піровиноградна кислота, саліцилова кислота, стеарова кислота, бурштинова кислота, винна кислота, трет-бутилоцтова кислота, триметилоцтова кислота і т.п.
Фармацевтично прийнятні солі також включають солі приєднання основи, які можуть утворюватися, якщо присутні протони кислот здатні вступати в реакцію з неорганічними органічними основами. Прийнятні неорганічні основи включають гіроксид натрію, карбонат натрію, гідроксид натрію, гідроксид алюмінію і гідроксид кальцію. Прийнятні органічні основи включають етаноламін, діетаноламін, триетаноламін, трометамін, М-метилглюкамін і т.п.
Потрібно розуміти, що не принципово, який саме аніон становить частину солі згідно із даним винаходом, за умови, що сіль як ціле є фармацевтично прийнятною. Додаткові приклади фармацевтично прийнятних солей і способів їх одержання представлені в книзі Напароок ої
Ріпаптасешіса! Зайве: Ргорепієв, апа Об5е (Р. Н. єїайпі 5 б. Сб. М/ептцій єдв»., Мепйад Не/меїїса
Спітіса Асіа, 2002).
Термін «фармацевтично прийнятний носій» у даному тексті означає фармацевтично прийнятний матеріал, композицію або основу, такий як рідкий або твердий наповнювач, розріджувач, допоміжну речовину, розчинник або інкапсулюючий матеріал, що брав участь у перенесенні або транспорті хімічного агента. «Запобігання» або «запобігти» включає: (1) пригнічення початку захворювання в суб'єкта або пацієнта, який можливо має ризик або схильність до захворювання, але ще не відчуває або не проявляє патології або симптоматики, характерних для даного захворювання, або ні патології, ні симптоматики, і/або (2) уповільнення прояву патології або симптоматики захворювання в суб'єкта або пацієнта, який можливо має ризик або схильність до захворювання, але ще не відчуває або не проявляє патології або симптоматики, характерних для даного захворювання, або ні патології, ні симптоматики. «Проліки» означає сполуку, яка в результаті метаболізму перетворюється іп мімо у сполуку згідно із даним винаходом. Проліки саме по собі можуть мати або не мати активність відносно даного білка-мішені. Наприклад, сполуку, що містить гідроксильну групу, можна вводити у формі ефіру, який перетворюється в результаті гідролізу іп мімо у гідрокси-сполуку. Придатні ефіри, які можуть перетворюватися іп мімо у гідрокси-сполуки, включають ацетати, цитрати, лактати, фосфати, тартрати, малонати, оксалати, саліцилати, пропіонати, сукцинати, фумарати, 60 малеати, метилен-біс-р-гідроксинафтоат, гентизинати, ізотіонати, ди-п-толілтартрати,
метансульфонати, етансульфонати, бензолсульфонати, п-толуолсульфонати, циклогексилсульфамати, хінати, ефіри амінокислот і т.п. Аналогічно, сполуку, що містить аміногрупу, можна вводити у формі аміду, який перетворюється в результаті гідролізу іп мімо в амінну сполуку . «Стереоізомер» або «оптичний ізомер» являє собою ізомер даної сполуки, у якому одні й ті ж атоми з'єднані з одними і тими ж атомами, але тривимірна конфігурація цих атомів різниться. «Енантіомерами» є стереомери даної сполуки, які є дзеркальними відбиттями один одного, як ліва і права руки. «Діастереомерами» є стереомери даної сполуки, які не є енантіомерами.
Хіральні молекули містять хіральний центр, також називаний стереоцентром або стереогенним центром, який є будь-яким місцем, необов'язково атомом, у молекулі групи, що містить, взаємну перестановку будь-яких двох груп з яких, приводить до одержання стереоізомера. В органічних сполуках зазначеним хіральним центром зазвичай є атом вуглецю, фосфору або сірки, хоча також можливо, що інші атоми можуть бути стереоцентрами в органічних і неорганічних сполуках. Молекула може мати декілька стереоцентрів, що приводить до появи численної кількості стереоізомерів. У сполуках, чия стереоіїзомерія обумовлена тетраєдричними стереогенними центрами (наприклад, тетраедричний вуглець), загальна кількість гіпотетично можливих стереоізомерів не перевищує 2п, де п є кількістю тетраедричних стереоцентрів.
Молекули із симетрією часто мають кількість стереоізомерів меншу, ніж це максимально можливо. Суміш енантіомерів 50:50 називається рацемічною сумішшю. Також, суміш енантіомерів може бути енантіомерно збагачена таким чином, що один енантіомер є присутнім у кількості більше, ніж 5095. Зазвичай, енантіомери і/або діастереомери можуть бути дозволені або розділені з використанням методів, відомих у даній галузі техніки. Передбачається, що для будь-якого стереоцентра або вісі хіральності, для якої стереохімія не визначена, зазначений стереоцентр або вісь хіральності може бути присутня в К-формі, 5-формі, або у вигляді суміші
В- ї 5-форм, включаючи рацемічні і нерацемічні суміші. У даному тексті фраза "по суті вільний від інших стереоізомерів" означає, що зазначена композиція містить х 1595, більш переважно х 1095, навіть більш переважно х 595, або найбільше переважно х 195 іншого стереоізомера (інших стереоізомерів). "Лікувати" або "лікування" включає (1) пригнічення захворювання в суб'єкта або пацієнта, що має або демонструє зазначену патологію або симптоматику зазначеного захворювання (наприклад, затримку подальшого розвитку зазначеної патології і/або сукупності симптомів), (2) поліпшення перебігу захворювання в суб'єкта або пацієнта, що має або демонструє зазначену патологію або симптоматику зазначеного захворювання (наприклад, обіг патології і/або сукупності симптомів), і/або (3) прояв будь-якого вимірюваного зниження рівня захворювання в суб'єкта або пацієнта, що має або демонструє зазначену патологію або симптоматику зазначеного захворювання.
Інші абревіатури, використані в даному описі, означають наступне ДМСО, диметилсульфоксид; ГІАІНае, літійалюмінійгідрид; ДМФ, диметилформамід; МесмМ, ацетонітрил;
Меон, метанол; ЕН, етанол; ЕІОАс, етилацетат; "ВиОН, трет-бутанол; "РГОН, ізопропанол; сНехОнН, циклогексанол; Ра/С, паладій на вугіллі; АсгО, оцтовий ангідрид; АСООН, пероцтова кислота; НСОЕЇ, етилформіат; МеОоТї, метил трифторметансульфонат; ЕЇМСО, етилізоціанат;
ТІГФ, тетрагідрофуран; КОїВи, трет-бутоксид калію; МаОМе, метоксид натрію; МТВЕ, метил трет-бутиловий ефір; ОМЕ, диметоксієтан; МВ, М-бромсукцинімід; РІВАГ-Н, діізобутилалюмінійгідрид; СО, карбонілдіїмідазол; ОІЕА, діїзопропілетиламін; НОВЕХН2О, гідроксибензотріазол гідрат; ТФОК, триетиламін; ОМАР, диметиламінопіридин; ЕОСІ. 1-етил-З3- (З-диметиламінопропіл)карбодіїмід; 4 А МС, молекулярні сита на 4 ангстрем; ММО, М- метилморфолін М-оксид; ТРАР, тетрапропіламонію перутенат; ОВОМН, 1,3-дибром-5,5- диметилгідантоїн; МО, оксид азоту; ІМО5, індуцибельна МО-синтаза; СОХ-2, циклооксигеназа-2;
ФБС, фетальна бичача сироватка; ІФНу або ІЕМ-у, інтерферон-у; ТМЕос або ФНО-с, фактор некроза пухлин-сс; ІЛ-1 р, інтерлейкін-1 ВД; НО-1, індуцибельна гемоксигеназа.
Наведені вище визначення заміняють будь-які суперечливі визначення в будь-яких джерелах, які включені в даний опис за допомогою посилання. Той факт, що визначені терміни є визначеними, не повинен розглядатися як вказівка на те, що будь-які терміни, які не визначені, є невизначеними. Навпаки, передбачається, що всі використані терміни описують даний винахід так, що фахівець у даній галузі техніки може визначити об'єм і сферу здійснення даного винаходу.
І. Сполуки і способи синтезу
Сполуки, запропоновані в даному описі, показані вище в розділі КОРОТКИЙ ОПИС
ВИНАХОДУ, у формулі винаходу, і в розділах, наведених нижче. Вони можуть бути отримані з 60 використанням способів, наведених у розділі Приклади. Зазначені способи можуть бути надалі модифіковані і оптимізовані з використанням принципів і методів органічної хімії, відомих фахівцеві в даній галузі техніки. Такі принципи і методи описані, наприклад, у книзі Адмапсей
Огдапіс Спетівігу: Веасійоп5, Меспапібзіт5, апа Зігисішге (автор Магсі, 2007), яка включена в даний опис за допомогою посилання.
Сполуки згідно із даним винаходом можуть містити один або більше асиметричнозаміщених атомів вуглецю або азоту, і можуть бути виділені у вигляді оптично активної або рацемічної форми. Таким чином, передбачені всі хіральні, діастереомерні, рацемічні форми, епімерні форми і усі геометричні ізомерні форми хімічних формул, якщо тільки особливо не зазначена конкретна стереохімічна або ізомерна форма. Сполуки можуть бути представлені у вигляді рацематів і рацемічних сумішей, одиничних енантіомерів, сумішей діастереомерів і індивідуальних діастереомерів. У деяких варіантах реалізації одержують єдиний діастереомер.
Хіральні центри сполук згідно із даним винаходом можуть мати 5- або Б-конфігурацію.
Хімічні форми, використані для позначення сполук згідно із даним винаходом, зазвичай показують тільки один з декількох можливих таутомерів. Наприклад, відома численна кількість типів кетонних груп, що існують у рівновазі з відповідними енольними групами. Аналогічно, відома численна кількість типів імінних груп, що існують у рівновазі з енамінними групами.
Незалежно від того, який з таутомерів зображений для даної сполуки, і незалежно від того, який з них є найбільш переважним, передбачені всі таутомери даної хімічної формули.
Передбачається, що атоми, які складають сполуки згідно із даним винаходом, включають усі ізотопні форми таких атомів. Сполуки згідно із даним винаходом включають сполуки з одним або більше атомами, які були модифіковані або збагачені ізотопами, зокрема сполуки з фармацевтично прийнятними ізотопами або сполуки, придатні для фармацевтичних досліджень. У даному тексті ізотопи включають атоми, що мають однаковий атомний номер, але різні значення масового числа. Як загальний необмежуючий приклад, ізотопи водню включають дейтерій і тритій, а ізотопи вуглецю включають 13С і 140. Аналогічно, передбачається, що один або більше атомів вуглецю сполуки згідно із даним винаходом може бути заміщений атомами кремнію. Більше того: передбачається, що один або більше атомів кисню сполуки згідно із даним винаходом може бути заміщений атомами сірки або селену.
Сполуки згідно із даним винаходом можуть також існувати у формі проліків. Через відому здатність проліків підсилювати багато бажаних властивостей фармацевтичних засобів (наприклад, розчинність, біодоступність, технологічність і т.д.), сполуки, застосовувані в деяких способах згідно із даним винаходом можуть, при бажанні, доставлятися у формі проліків. Таким чином, винахід включає проліки сполук згідно із даним винаходом, а також способи доставки проліків. Проліки сполук, застосовуваних у даному винаході, можуть бути отримані шляхом модифікації функціональних груп, що присутні у сполуці, у такий спосіб що модифікації розщеплюються, або за рахунок рутинних маніпуляцій, або іп мімо, у результаті чого утворюється батьківська сполука. Відповідно, проліки включають, наприклад, сполуки, описані тут, у яких гідрокси-, аміно- або карбоксигрупа пов'язана з будь-якою групою, яка, при введенні проліків суб'єктові, відщеплюється з утворенням гідрокси, аміно або карбонової кислоти, відповідно.
Потрібно розуміти, що не принципово, який саме аніон становить частину солі згідно із даним винаходом, за умови, що сіль як ціле є фармацевтично прийнятною. Додаткові приклади фармацевтично прийнятних солей і способів їх одержання представлені в книзі Напароок ої
РПпаптасешіса! Зайве: Ргорепіє5х, апа О5е (2002), яка включена в даний текст за допомогою посилання.
Крім того потрібно розуміти, що сполуки згідно із даним винаходом включають сполуки, модифіковані таким чином, що вони містять замісники, які можуть бути перетворені у водень іп мімо. До цього відносяться групи, які можуть бути перетворені в атом водню ферментативними або хімічними засобами, включаючи гідроліз і гідрогеноліз, але не обмежуючись ними. Приклади включають гідролізовані групи, такі як ацильні групи, групу, що містить оксикарбонільну групу, залишки амінокислот, залишки пептидів, о-нітрофенілсульфеніл, триметилсиліл, тетрагідропіраніл, дифенілфосфініл і т.п. Приклади ацильних груп включають форміл, ацетил, трифторацетил і т.п. Приклади груп, що містять оксикарбонільну групу, включають етоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл. (-С(О)ОС(СНвз)з, Вос), бензилоксикарбоніл, п-метокси- бензилоксикарбоніл, вінілоксикарбоніл, ДВ-(п-толуолсульфоніл)етоксикарбоніл і т.п. Придатні приклади амінокислотних залишків включають, але не обмежуються залишками су (гліцину),
Аа (аланіну), Ага (аргініну), Азп (аспарагіну), Азр (аспарагінової кислоти), Су5 (цистеїну), Си (глютамінової кислоти), Ні (гістидину), Пе (ізолейцину), Гей (лейцину), Губє (лізину), Меї (метіоніну), Рпе (фенілаланіну), Рго (проліну), Зег (серину), ТПг (треоніну), Тгтр (триптофану), Туг 60 (тирозину), Маї (валіну), Мма (норваліну), Нзе (гомосерину), 4-Нур (4-гідроксипроліну), 5-НУ/! (5-
гідроксилізину), Огп (орнітину) і В-Аіа. Приклади придатних залишків амінокислот також включають залишки амінокислот, захищені захисними групами. Приклади придатних захисних груп включають групи, зазвичай застосовувані в синтезі пептидів, включаючи ацильні групи (такі як форміл і ацетил), арилметоксикарбонільні групи (такі як бензилоксикарбоніл і п- нітробензилоксикарбоніл), трет-бутоксикарбонільні групи (-С(О)ОС(СНвз)з, Вос) і т.п. Придатні пептидні залишки включають пептидні залишки, що містять від двох до п'яти залишків амінокислот. Залишки амінокислот або пептидів можуть бути присутніми в стереохімічних конфігураціях, що відповідають Ю-формі, І-формі або їх сумішам. Додатково амінокислотний або пептидний залишок згідно із даним винаходом може мати асиметричний атом вуглецю.
Приклади придатних залишків амінокислот, що містять асиметричний атом вуглецю, включають залишки Аа, Ге, Рпе, Тгр, Мма, Маї, Меї, Зег, Гуз, Тпг ї Туг. Залишки пептидів, що містять асиметричний атом вуглецю, включають залишки пептидів, що містять у своїй сполуці один або більше число залишків амінокислот, що містять асиметричний атом вуглецю. Приклади придатних захисних груп для амінокислот включають групи, зазвичай застосовувані в синтезі пептидів, включаючи ацильні групи (такі як форміл і ацетил), арилметоксикарбонільні групи (такі як бензилоксикарбоніл і п-нітробензилоксикарбоніл), трет-бутоксикарбонільні групи (-
С(ООС(СН)з) і т.п. Інші приклади замісників, які можуть бути «перетворені у водень іп мімо» включають видаляємі шляхом відновлення, що піддаються гідрогенолізу групи. Приклади придатних груп, що видаляються шляхом відновлення, що піддаються гідрогенолізу, включають, але не обмежуються наступними: арилсульфонільні групи (такі як о-толуолсульфоніл); метильні групи, заміщені фенілом або бензилокси (такі як бензил, тритил і бензилоксиметил); арилметоксикарбонільні групи (такі як бензилоксикарбоніл і о-метокси-бензилоксикарбоніл); і галогенетоксикарбонільні групи (такі як В,В,В-трихлоретоксикарбоніл і В-йодетоксикарбоніл).
Сполуки згідно із даним винаходом можуть також мати такі переваги, як можливо більшу ефективність, меншу токсичність, більш тривалу дію, більш високу активність, менш значні побічні ефекти, більш легке всмоктування і/або поліпшений фармакокінетичний профіль (наприклад, більш висока біоактивність при пероральному введенні і/або більш низький кліренс) або мати інші корисні фармакологічні, фізичні або хімічні властивості порівняно з відомими в техніці сполуками, при застосуванні за показниками, зазначеними в даному тексті, або в інших випадках.
І. Біологічна активність
Результати дослідження пригнічення індукованої інтерфероном-гамма продукції МО для деяких сполук згідно із даним винаходом показані нижче в Таблиці 1. У правому ряду цієї таблиці під заголовком КАМУ264.7 результати порівнюються з відомими результатами для бардоксолон метилу (КТА 402, СОБрО-Ме). Процедури дослідження докладно описані нижче в розділі Приклади.
Таблиця 1
Пригнічення індукованої інтерфероном у продукції МО
Відносна
Ме сполуки Молекулярна формула МО ІСво ІСво (нм) відносно до МО х я -х тХ63103 нь 475.71 43
Мо у не ван
Таблиця 1
Пригнічення індукованої інтерфероном у продукції МО
ВАМ/264.7
Відносна
Ме сполуки Молекулярна формула МО ІСво ІСво (нм) відносно до МО ноя тхбзвоВ мо. ше ММ он 491.70 | 1 0.5 й х т о ра ре рі р
ТхХ63609 че Ал і що о 505.73 2.9 12 дю /хН х й
ГО. к-т тю
Ж ж й ? тх63610 п; ета» 533.74 | 22
М С вен т. г Я Г. тк. шт ох з ж ит» шт о; в)
Тх63742 т 533.74 2.0 1.0
МС А
І (в) ож о)
Ж ()
ТхХ63743 те 531.73 3.2 1.6
МС х
І (в)
В
Таблиця 1
Пригнічення індукованої інтерфероном у продукції МО
ВАМ/264.7
Відносна
Ме сполуки Молекулярна формула МО ІСво ІСво (нм) відносно до МО м
Ого ря шк У ре Он тТХ63744 ЧТ, р-н 5ОБ.73 14
Мо - пд хх цк. т шт
АН
(в) тхб63762 он 519.71 12 1.0
Мо А
І |в) о (в) сто тх63763 М 588.82 0.4 0.3
Мо і
І о о Н (в)
М. се тХв3764 - 600.75 0.7
МС ї
І о о (в)
М тх63768 -х 546.78 0.3 0.2
Мо ;
І о
В
Таблиця 1
Пригнічення індукованої інтерфероном у продукції МО
ВАМ/264.7
Відносна
Ме сполуки Молекулярна формула МО ІСво ІСво (нм) відносно до МО (в)
М
Тх63770 т 532.76 0.2 0.2
Мо І В он
Ка
А р й а с М тхбз868 че шишшье ш 57177 107 04 й чт т ГО о т. о шк -е хи
АН о р: тХ63926 с МИТ ї щи 590.79 0.7 0.5 о с, , рили я
Ав ее за у Її . о й
ТХ63927 Й І шшь са ше 574.79 13
Мо ша тр це ж о о шо ра ий ні
АК тхб3930 Й киш ння 548.76
Мо я ши ві п Би и о
Таблиця 1
Пригнічення індукованої інтерфероном у продукції МО
ВАМ/264.7
Відносна
Ме сполуки Молекулярна формула МО ІСво ІСво (нм) відносно до МО (в) о, тТх63949 572.82 0.5
Мо А о он (в)
В,
Тх63950 558.79 0.4 0.3
МС о хе о я ! Е о; ри |Е тХ63981 ши шко ше 562.78. | 3.0 12
Мо мч киш ї-- 1» ще Н о яю щи и хН
М
Оз пращ че о В тХ63983 вік т- ваш: ши 576.81 5.4 24 о ри ня ц п /й хН (в) тХ64042 шо 547.77 10 3.5
Мо ї о о Хв
Таблиця 1
Пригнічення індукованої інтерфероном у продукції МО
ВАМ/264.7
Відносна
Ме сполуки Молекулярна формула МО ІСво ІСво (нм) відносно до МО в) о тх64043 т 561.79 21 74
Мо і
І (6) ще о)
М тх64044 574.79 1.3 0.4
Мо : о ть о Хв (в)
Н і) тх64045 М 575.78 5.6 1.9
МС : Н
І (о; о Хв (в) о) тх64046 595.81 8.5 2.3
МС с
І о о Жн он
Ї З
М
Тх64047 588.82 3.3 1.1
МС Е
І (в) он
Таблиця 1
Пригнічення індукованої інтерфероном у продукції МО
ВАМ/264.7
Відносна
Ме сполуки Молекулярна формула МО ІСво ІСво (нм) відносно до МО
С тхб64048 602.85 1.2 0.4
Мо А
І (в) ще
М
Тх64049 608.80 2.0 0.7
МС ї
В о о Ж і)
Н ) тХв4052 М. ди 590.79 2.0 0.7
МС х
В о) о Хв (6) о)
Тх64053 МС 702.96 37 13
В () зро (е) Н (9) (в)
Н в) тТх64054 М. АХ он 576.77 97 56
МС с
І о о Жн
Таблиця 1
Пригнічення індукованої інтерфероном у продукції МО
ВАМ/264.7
Відносна
Ме сполуки Молекулярна формула МО ІСво ІСво (нм) відносно до МО в) о
Тх64055 Ме 602.85 1.7 12
В ) МН о Хв (в)
М тхб4056 то 548.76 0.3 0.2
МС с
І о) о Хв (в)
М тХ64057 ІФ 600.87 0.4
МС с
І (о; - о і) тхб64058 601.86 29 20
МС х
І о о (в)
М
Тх64059 594.83 1.4
МС с
І о о Жн
Таблиця 1
Пригнічення індукованої інтерфероном у продукції МО
ВАМ/264.7
Відносна
Ме сполуки Молекулярна формула МО ІСво ІСво (нм) відносно до МО (в)
М тх64060 т- 546.78 0.4 0.2
Мо е
І 6) ще (6)
М тх64064 560.81 0.4 0.2
МС с
І о
В
(в)
М тХб64065 ж 574.84 0.3
МС с
І о) о Хв о) о. ДІ тх64066 609.84 20 13.8
МС ї
І в) о Ж (в) )
Тх64067 575.82 14 10
МС с
І о о Жн
Таблиця 1
Пригнічення індукованої інтерфероном у продукції МО
ВАМ/264.7
Відносна
Мо сполуки
У Молекулярна формула МО ІСво ІСво (нм) відносно до МО е)
М.М тТхб64068 МС 4 | 595.81 11 : (Ф) Ж о) Е
Н
(в)
МН тХв4074 2 518.73 0.3 0.3
МС а
І о
Ге! Е
Н
М
І) рво тХв4124 киш ше 687.95 ЗА 22
МО. шт і Ір з ді
М ШИ МЕ о
Ой в шк
Й х Н
І9) ОТ шт
Її . | гом
Ж аа а Ше
Тх64135 І і - Щ те 587.84 1.5 1.0
МО. нт" щі. чар т : пани шини о се шт ян
І. Захворювання, пов'язані із запаленням і/або окисним стресом
Запалення являє собою біологічний процес, який забезпечує стійкість до інфекційних або паразитичних організмів і відновлення ушкодженої тканини. Запалення зазвичай 5 характеризується локальною вазодилатацією, почервонінням, набряканням і болем, залученням лейкоцитів у вогнище інфекції або пошкодження, продукцією запальних цитокінів, таких як ФНО-о; і ІЛ-1, і утворенням активних форм кисню і азоту, таких як пероксид водню, супероксид і пероксинітрит. На більш пізніх стадіях запалення можуть відбуватися ремоделювання тканини, ангіогенез і утворення шраму (фіброз), що є частиною процесу загоєння рани. У нормальних умовах запальна відповідь має регульований і тимчасовий характер і вирішується керованим чином після адекватної реакції на інфекцію або ушкодження.
Однак у випадку відмови регуляторних механізмів гостре запалення може придбати надлишковий і загрожуючий життю характер. В інших випадках запалення може перейти в хронічне і привести до кумулятивних ушкоджень тканин або системних ускладнень. Судячи щонайменше по представленим вище підтверджувальним даним, сполуки згідно із даним винаходом можна застосовувати в лікуванні або запобіганні запаленню або захворювань,
пов'язаних із запаленням.
Багато важких та таких, що не піддаються лікуванню, захворювань людини включають порушення регуляції запальних процесів, включаючи такі захворювання як рак, атеросклероз і діабет, які традиційно не розглядаються як запальні стани. У випадку раку запальні процеси пов'язані з утворенням, розвитком, метастазуванням пухлини її стійкістю до лікування.
Атеросклероз, який довгий час розглядали як порушення метаболізму ліпідів, у цей час вважають у першу чергу запальним станом, при якому активовані макрофаги відіграють важливу роль в утворенні в руйнуванні атеросклеротичних бляшок. Також було показано, що активація запальних сигнальних шляхів залучена в розвиток стійкості до інсуліну, а також в ушкодження периферичних тканин, асоційоване з діабетичною гіперглікемією. Надлишкова продукція активних форм кисню і активних форм азоту, таких як супероксид, пероксид водню, оксид азоту і пероксинітрит є відмінною ознакою запальних станів. Ознаки порушення регуляції продукції пероксинітриту відзначалися при різноманітних захворюваннях (52аро еї аї., 2007; зЗепиі2 еї а!., 2008; Рогетептапп, 2006; Раї!, 2007).
Аутоімунні захворювання, такі як ревматоїдний артрит, вовчак, псоріаз і розсіяний склероз, включають неадекватну і хронічну активацію запальних процесів в уражених тканинах, причиною якої є дисфункція розпізнавання свій-чужий і механізмів відповіді в імунній системі.
При нейродегенеративних захворюваннях, таких як хвороба Альцгеймера і хвороба Паркінсона, ушкодження нейронів корелює з активацією мікроглії підвищеними рівнями про-запальних білків, таких як індуцибельна Мо-синтаза (МОБ). Хронічна недостатність органів, така як ниркова недостатність, серцева недостатність, печінкова недостатність і хронічна обструктивна хвороба легенів, тісно пов'язана із присутністю хронічного окисного стресу і запалення, які приводять до розвитку фіброзу і в остаточному підсумку до втрати функції органа. Окисний стрес у клітинах судинного ендотелію, які вистилають великі і дрібні кровоносні судини, може привести до дисфункції ендотелію, і вважається, що він є важливим чинником у розвитку системних серцево-судинних захворювань, ускладнень діабету, хронічної хвороби нирок і органної недостатності, а також ряду інших захворювань, пов'язаних зі старінням, включаючи дегенеративні захворювання центральної нервової системи і сітківки.
Багато інших захворювань також включають окисний стрес і запалення в уражених тканинах, включаючи запальну хворобу кишечнику, запальні хвороби шкіри; мукозит, пов'язаний із променевою терапією і хіміотерапією; хвороби очей, такі як увеїт, глаукома, дегенерація жовтої плями і різні форми ретинопатії; недостатність і відторгнення трансплантата; ішемічно- реперфузійне ушкодження; хронічний біль, дегенеративні стани кісток і суглобів, включаючи остеоартрит і остеопороз; астму і муковісцидоз; судомні розлади; і нервово-психіатричні стани, включаючи шизофренію, депресію, біполярний розлад, порушення, пов'язані з посттравматичним стресом, порушення з дефіцитом уваги, порушення аутичного спектру і розладу харчової поведінки, такі як нервова анорексія. Порушення регуляції запальних сигнальних шляхів вважається основним фактором у патогенезі захворювань, пов'язаних з атрофією м'язів, включаючи м'язову дистрофію і різні форми кахексії.
Різні небезпечні для життя гострі порушення також включають порушення регуляції передачі запальних сигналів, включаючи гостру органну недостатність, що зачіпає підшлункову залозу, нирки, печінку і легені, інфаркт міокарда і гострий коронарний синдром, інсульт, септичний шок, травму, важкі опіки анафілаксію.
Багато ускладнень інфекційних захворювань також пов'язані з порушенням регуляції запальних реакцій. Хоча запальна відповідь дозволяє знищувати чужорідні патогени, надлишкова запальна відповідь може також бути деструктивною і в деяких випадках може бути основною причиною ушкодження інфікованих тканин. Крім того, надлишкова запальна відповідь також може призвести до системних ускладнень, обумовлених підвищеною продукцією запальних цитокінів, таких як ФНО-о; і ІЛ-1. Це вважається одним з факторів, що обумовлюють смертність від важкого грипу, важкого гострого респіраторного синдрому і сепсису.
Припускають, що порушена або надлишкова експресія ІМО5 або циклооксигенази-2 (СОХ-2) є частиною патогенезу багатьох хворобливих процесів. Наприклад, ясно, що МО є потужним мутагеном (Татіг 5 Тапперацйт, 1996), і що оксид азоту також активує СОХ-2 (Заметіпі еї аї., 1994). Крім того, має місце виражене підвищення ІЇМО5 у пухлинах товстої кишки в щурів, яке викликане канцерогеном азоксиметаном (ТаКапазні еї аї,, 1997). Було показано, що деякі тритерпеноїдні аналоги олеанолової кислоти є потужними інгібіторами клітинних запальних процесів, таких як індукція під дією ІФН-гамма індуцибельної МО-синтази і СОХ-2 у макрофагах мишей. Див. Нопаа еї аї. (2000а); Нопада еї аїЇ. (20005), і Нопаа еї аїІ. (2002), кожна з яких включена в даний текст за допомогою посилання. 60 В одному аспекті розкриті тут сполуки характеризуються здатністю інгібувати продукцію оксиду, індуковану гамма-інтерфероном, у клітинах КАМУ 264.7, які є похідними макрофагів. Крім того, вони характеризуються здатністю стимулювати експресію антиоксидантних білків, таких як
МООЇ, ії знижувати експресію прозапальних білків, таких як СОХ-2 і індуцибельна МО-синтаза (МОБ). Ці властивості стосуються лікування широкого спектру захворювань і порушень, що включають окисний стрес і порушення регуляції запальних процесів, включаючи місцевий і генералізований вплив іонізуючого випромінювання, мукозит, що є наслідком променевої терапії або хіміотерапії, аутоїмунні захворювання, серцево-судинні захворювання, включаючи атеросклероз, ішемічно-реперфузійне ушкодження, гостру і хронічну недостатність органів, включаючи ниркову недостатність і серцеву недостатність, респіраторні захворювання, діабет і ускладнення діабету, важкі алергії, відторгнення трансплантата, хворобу трансплантат-проти- хазяїна, нейродегенеративні захворювання, захворювання ока і сітківки, гострий і хронічний біль, дегенеративні захворювання кісток, включаючи остеоартрит і остеопороз, запальні захворювання кишечнику, дерматит і інші захворювання шкіри, спесис, опіки, судомні порушення і нервово-психіатричні порушення.
Без обмеження рамками якоїсь конкретної теорії, вважається, що антиоксидантний/протизапальний шлях Кеар1/Мг2/АКЕ робить внесок як у протизапальні, так і антиканцерогенні властивості розкритих у даний заявці сполук.
В іншому аспекті розкриті тут сполуки можна застосовувати для лікування суб'єкта зі станом, викликаним підвищеними рівнями окисного стресу в одній або більшому числі тканин. Причиною окисного стресу є аномально високі або довгостроково підвищені рівні активних форм кисню, таких як супероксид, пероксид водню, оксид азоту і пероксинітрит (такий, що утворюється в результаті реакції оксиду азоту і супероксиду). Окисний стрес може супроводжуватися або гострим, або хронічним запаленням. Окисний стрес може бути викликаний мітохондріальною дисфункцією, активацією імунних клітин, таких як макрофаги нейтрофіли, гострим впливом зовнішнього фактора, такого як іонізуюче випромінювання або цитотоксичний хіміотерапевтичний агент (наприклад, доксорубіцин), травмою або іншим гострим ушкодженням тканини, ішемією/реперфузією, слабким кровообігом або анемією, локалізованою або системною гіпоксією або гіпероксією, підвищеними рівнями запальних цитокінів і інших пов'язаних із запаленням білків, і/або іншими абнормальними фізіологічними станами, такими як гіперглікемія або гіпоглікемія.
У моделях на тваринах на багатьох таких станах було показано, що стимуляція експресії індуцибельної гемоксигенази (НО-1), гена-мішені каскаду Мгі2, виявляє значну терапевтичну дію, включаючи моделі інфаркту міокарда, ниркової недостатності, недостатності відторгнення трансплантата, інсульту, серцево-судинних захворювань і аутоїмунних захворювань (наприклад, Засегабї еї аІ., 2005; Абгапат 5. Карравх, 2005; Вас, 2006; Агаціо єї а!., 2003; Пи єї а!., 2006; Ізпікама еї а!., 2001; Кгидег еї аї., 2006; зацонп еї аї., 2006; 2пои еї аї., 2005; Могзе і Спої, 2005; Могзе і Спої, 2002). Цей фермент розкладає вільний гем до заліза, монооксиду вуглецю (СО) і білівердину (який потім перетворюється в ефективну антиоксидантну сполуку, білірубін).
В іншому аспекті сполуки згідно із даним винаходом можна застосовувати в запобіганні або лікуванні ушкодження тканини або недостатності органа, гострих і хронічних, причиною яких є окисний стрес, що збільшується запаленням. Приклади захворювань, які потрапляють у цю категорію, включають: серцеву недостатність, печінкову недостатність, недостатність |і відторгнення трансплантата, ниркову недостатність, панкреатит, легеневі фібрози (муковісцидоз, ХОХЛ і ідіопатичний легеневий фіброз, серед інших), діабет (включаючи ускладнення)), атеросклероз, ішемічно-реперфузійне ушкодження, глаукому, інсульт, аутоїмунне захворювання, аутизм, дегенерацію жовтої плями і м'язову дистрофію. Наприклад, у випадку аутизму дослідження вказують на те, що окисний стрес у центральній нервовій системі можливо робить деякий внесок у розвиток захворювання (Спашап 4 Спашипап, 2006).
Існують також свідчення зв'язку окисного стресу і запалення з розвитком і патологією багатьох інших порушень центральної нервової системи, включаючи психіатричні порушення, такі як психоз, великий депресивний розлад і біполярний розлад; судомні розлади, такі як епілепсія; больові і чутливі синдроми, такі як мігрень, нейропатичний біль або тінитус; і поведінкові синдроми, такі як розлад з дефіцитом уваги. Див., наприклад, РісКегзоп еї аї., 2007;
Напзоп вї аї., 2005; КепааїІ-ТасКей, 2007; І епс єї аї!., 2007; Онапдаопкаг єї а!., 2006; І ее еї аї., 2007; Моїтіз єї а!., 2002; Вивіег вї аї!., 2005; Мсімег єї а!., 2005; ЗагенНіевїЇї єї а!., 2006; КамаКаті єї а!., 2006; Ко55 еї аї., 2003, які включені в даний текст за допомогою посилання. Наприклад, підвищені рівні запальних цитокінів, включаючи ФНО, інтерферон-у, і ІЛ-6, пов'язані з важкими психічними хворобами (біскКегзоп еї аї., 2007). Активацію мікроглії також пов'язують із важкими психічними хворобами. Відповідно регуляція, що знижує, запальні цитокіни і інгібування 60 надлишкової активації мікроглії можуть бути корисні для пацієнтів із шизофренією, великою
Зо депресією, біполярним розладом, порушеннями типу аутизму і іншими нервово-психіатричними порушеннями.
Відповідно, при патологіях, що включають тільки окисний стрес і окисний стрес, збільшений запаленням, лікування може включати введення суб'єктові терапевтично ефективної кількості сполуки згідно із даним винаходом, таких як сполуки, що описані вище і у даний заявці.
Лікування можна здійснювати превентивно, перед передбачуваним виникненням стану окисного стресу (наприклад, трансплантація органів або лікування пацієнта променевою терапією), або його можна вводити як терапію, в умовах розвиненого окисного стресу і запалення.
Розкриті в даній заявці сполуки можна в цілому застосовувати для лікування запальних станів, таких як сепсис, дерматит, аутоїмунні захворювання і остеоартрит. В одному аспекті сполуки згідно із даним винаходом можна застосовувати для лікування запального болю і/або нейропатичного болю, наприклад, за рахунок індукування Мг2 і/або інгібування МЕ-кВ.
У деяких варіантах реалізації розкриті тут сполуки можна застосовувати в лікуванні і/або в запобіганні таких захворювань як рак, запалення, хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, розсіяний склероз, аутизм, бічний аміотрофічний склероз, хвороба Хантінгтона, аутоімунні захворювання, такі як ревматоїдний артрит, вовчак, хвороба Крона і псоріаз, запальне захворювання кишечнику, усі інші захворювання, патогенез яких, як вважають, включає надлишкову продукцію або оксиду азоту, або простагландинів, а також патологій, що включають тільки окисний стрес або окисний стрес, ускладнений запаленням.
Іншим аспектом запалення є утворення запальних простагландинів, таких як простагландин
Е. Ці молекули стимулюють вазодилатацію, вихід плазми з судини, локалізований біль і інші симптоми запалення. З їхньою продукцією пов'язані індуцибельні форми ферменту СОХ-2, і в запальних тканинах виявляються високі рівні СОХ-2. Відповідно, інгібування СОХ-2 може полегшувати багато симптомів запалення, і ряд важливих протизапальних засобів (наприклад, ібупрофен і целекоксиб) діють за рахунок інгібування активності СОХ-2. Однак недавні дослідження продемонстрували, що один клас циклопентенонових простагландинів (суРсСв) (наприклад, 15-дезоксипростагландин .-2, який також називається РОУ2) відіграє деяку роль у регульованому дозволі запалення (наприклад, КаїаКагіаг еї аїЇ.,, 2007) СОХ-2 також асоційований із продукцією циклопентенонових простагландинів. Відповідно, інгібування СОХ-2 може порушити повний дозвіл запалення, можливо стимулюючи персестирування активованих імунних клітин і приводячи до хронічного «уповільненого» запалення. Можливо, цей ефект обумовлює підвищену частоту серцево-судинних захворювань у пацієнтів, що застосовують селективні інгібітори СОХ-2 протягом тривалих періодів часу.
В одному аспекті розкриті тут сполуки можна застосовувати для контролю продукції прозапальних цитокінів у клітині шляхом селективної активації регуляторних залишків цистеїну (КСК) на білках, які регулюють активність редоксо-чутливих факторів транскрипції. Було показано, що активація залишків КСК під дією суРс ініціює про-дозвільну програму, у якій відбувається потужна індукція фактора транскрипції М'2, що має антиоксидантні цитопротекторні властивості, і пригнічуються активності про-запальних факторів транскрипції
МЕ-КВ ї ТАТ. У деяких варіантах реалізації це приводить до підвищення продукції антиоксидантних молекул, що і відновлюють (МОО1, НО-1, 5001, /1-5С5), і зниженню окисного стресу і продукції про-оксидантних і про-запальних молекул (МО5, СОХ-2, ФНО-1/). У деяких варіантах реалізації сполуки згідно із даним винаходом можуть приводити до переходу клітин, у яких відбуваються запальні події, у незапальний стан за рахунок стимуляції дозволу запалення і обмеження надмірного ушкодження тканин хазяїна.
ІМ. Фармацевтичні сполуки і шляхи введення
Сполуки згідно із даним розкриттям можна вводити різними способами, наприклад, перорально або шляхом ін'єкції (наприклад, підшкірної, внутрішньовенної, внутрішньоочеревної і т.д.). Залежно від шляху введення, активні сполуки можуть бути покриті будь-яким матеріалом для захисту сполуки від дії кислот і інших природних умов, які можуть інактивувати сполуку.
Також їх можна вводити шляхом безперервної перфузії/інфузії сайту у вогнище захворювання або рану.
Для введення сполуки шляхом, відмінним від парентерального, може бути необхідно покрити сполуку матеріалом, який запобігає її інактивації, або вводити сполуку разом з таким матеріалом. Наприклад, можна вводити терапевтичну сполуку пацієнтові в придатному носії, наприклад, ліпосомах, або розріджувачі. Фармацевтично прийнятні розчинники включають сольовий розчин і водні буферні розчини. Ліпосоми включають емульсії СОЕ (фактора росту
СпіогеПа), а також звичайні ліпосоми (5іге)ап еї а!., 1984).
Терапевтичні сполуки можна також вводити парентаральним, інтраперитонеальним, 60 інтраспинальним або інтрацеребральним шляхом. Можуть бути приготовлені дисперсії в гліцерині, рідких поліетиленгліколях, а також їх сумішах у маслах. У звичайних умовах зберігання і застосування ці препарати можуть містити консерванти, що запобігають ростові мікроорганізмів.
Фармацевтичні композиції що підходять для введення шляхом ін'єкції, включають: стерильні водні розчини (у випадку розчинності у воді), дисперсії стерильні порошки для есктемпорального приготування стерильних розчинів і суспензій для ін'єкцій. Див., наприклад, заявку на патент США, автор у. 2папо, під заголовком "Атогрпоиз 5оїїа бізрегвзіоп5 ої СОрО-Ме
Тог ОеІауєй Кеїєазе Ога! бозаде Сотрозйоп5», подану 13 лютого 2009 р., яка включена в даний текст за допомогою посилання. У всіх випадках композиція повинна бути стерильною і досить рідкою, щоб забезпечувати можливість легкого введення за допомогою шприца. Вона повинна бути стабільною в умовах виготовлення і зберігання і повинна бути стійка до забруднюючої дії мікроорганізмів, таких як бактерії, гриби. Носій може являти собою розчинник або дисперсійне середовище, що містить, наприклад, воду, етанол, багатоатомний спирт (такий як гліцерин, пропіленгліколь, рідкий поліетиленгліколь і т.п.), їхні придатні суміші, рослинні олії. Повинна підтримуватися відповідна текучість, наприклад, за рахунок застосування покриттів, таких як лецитін, за рахунок підтримки необхідного розміру частинок у випадку дисперсії за рахунок застосування поверхнево-активних речовин. Дії мікроорганізмів можна запобігти за допомогою різних антибактеріальних і протигрибкових агентів, наприклад, парабенів, хлорбутанолу, фенолу, аскорбінової кислоти, тимеросалу і т.п. У багатьох випадках переважно включати в композицію ізотонічні агенти, наприклад, цукор, хлорид натрію, багатоатомні спирти, такі як манітол і сорбіт. Більш тривале всмоктування композиції для ін'єкцій можна забезпечити шляхом включення в композицію агента, що затримує всмоктування, наприклад, моностарату алюмінію або желатину.
Стерильні розчини для ін'єкцій можна одержати шляхом введення терапевтичної сполуки в необхідній кількості в придатний розчинник з одним з перерахованих вище інгредієнтів або комбінацією таких інгредієнтів, залежно від необхідності, з наступною стерилізацією. Дисперсії зазвичай готують шляхом введення терапевтичної сполуки в стерильний носій, який містить двофазне дисперсійне середовище і необхідні інгредієнти із перерахованих вище. У випадку стерильних порошків для готування стерильних розчинів для ін'єкцій переважними способами одержання є вакуумне сушіння і ліофілізація, у результаті якої одержують порошок активного інгредієнта (тобто, терапевтичної сполуки) плюс будь-який додатковий бажаний інгредієнт, з підданого стерильній фільтрації розчину цих інгредієнтів.
Терапевтичну сполуку можна вводити перорально, наприклад, з інертним розріджувачем або засвоюваним їстівним носієм. Терапевтична сполука і інші інгредієнти також можуть бути вміщені в желатинову капсулу із твердою або м'якою оболонкою, спресовані в таблетки, або введені безпосередньо в раціон суб'єкта. Для перорального терапевтичного введення терапевтична сполука може бути об'єднана з допоміжними речовинами, застосовуватися у формі проковтуваних таблеток, букальних таблеток, троше, капсул, еліксирів, суспензій, сиропів, облаток і т.п. Відсоткова частка терапевтичної сполуки в композиціях і препаратах, безумовно, буде варіювати. Кількість терапевтичної сполуки в такій терапевтично придатній композиції така, що вона забезпечує одержання придатного дозування.
Особливо переважно виготовляти композиції для парентерального введення у формі дозування, що полегшує введення і рівномірність дозування. Форма дозування (лікарська форма) у даному тексті стосується фізично дискретних одиниць, що забезпечують введення суб'єктам, яких лікують, рівномірних дозувань; причому кожна одиниця містить заздалегідь визначену кількість терапевтичної сполуки, розрахованої для забезпечення бажаного терапевтичного ефекту, разом з необхідним фармацевтичним носієм. Характеристики форм дозування (лікарських форм) визначаються або прямо залежать від (а) унікальних характеристик терапевтичної сполуки і конкретних терапевтичних ефектів, які необхідно досягтися, і (Б) обмежень, пов'язаних зі складанням суміші такої сполуки для лікування вибраного стану в пацієнта.
Терапевтичну сполуку можна також вводити топічно в шкіру, око або слизову оболонку. В альтернативному варіанті, якщо бажана місцева доставка в легені, терапевтичну сполуку можна вводити шляхом інгаляції в композиції, що має форму сухого порошку або аерозолю.
Активні сполуки вводять у терапевтично ефективному дозуванні, достатньому для лікування стану, пов'язаного зі станом у пацієнта. Наприклад, ефективність сполуки можна оцінити в модельній системі з використанням тварин, яка може дозволити прогнозувати ефективність у лікуванні захворювання в людей, таких як модельні системи, показані в прикладах і в графічних матеріалах. 60 Фактична величина дози сполуки згідно із наведеним розкриттям або композиції, що містять сполуку згідно із наведеним розкриттям, що вводиться суб'єктові, може визначатися фізичними фізіологічними факторами, такими як вік, стать, маса тіла, важкість стану, тип захворювання, яке лікують, попередні або супутні терапевтичні втручання, ідіопатія суб'єкта і шлях введення.
Ці фактори можуть бути визначені досвідченим фахівцем. Зазвичай концентрацію активного інгредієнта(ів) у композиції придатну дозу (дози) для конкретного суб'єкта буде визначати практикуючий фахівець, відповідальний за введення. У випадку яких-небудь ускладнень лікар зможе самостійно відкоригувати дозування.
Ефективна кількість зазвичай буде варіювати в межах від приблизно 0.001 мг/кг до приблизно 1000 мг/кг, від приблизно 0.01 мг/кг до приблизно 750 мг/кг, від приблизно 100 мг/кг до приблизно 500 мг/кг, від приблизно 1.0 мг/кг до приблизно 250 мг/кг, від приблизно 10.0 мг/кг до приблизно 150 мг/кг при щоденному введенні однієї або більше доз, протягом одного або декількох днів (зазвичай залежить від способу введення і обговорюваних вище факторів). Інші придатні діапазони доз включають від 1 мг до 10000 мг на день, від 100 мг до 10000 мг на день, від 500 мг до 10000 мг на день і від 500 мг до 1000 мг на день. У деяких конкретних варіантах реалізації дана кількість менше 10 000 мг на день із діапазоном від 750 мг до 9000 мг на день.
Ефективна кількість може бути менше 1 мг/кг/ день, менше 500 мг/кг/день, менше 250 мг/кг/ день, менше 100 мг/кг/"день, менше 50 мг/кг/"день, менше 25 мг/кг;/день або менше 10 мг/кг/ день. В альтернативному варіанті вона може лежати в діапазоні від 1 мг/кг" день до 200 мг/кг/день. Наприклад, у випадку лікування пацієнтів з діабетом одиниця дозування може являти собою кількість, яка знижує глюкозу крові щонайменше на 4095 порівняно із суб'єктом, що не одержує лікування. В іншому варіанті реалізації одиниця дозування може являти собою кількість, яка знижує глюкозу крові до рівня, що відповідає ї 1095 від рівня глюкози крові в суб'єкта без діабету.
В інших необмежуючих прикладах доза може також включати від приблизно 1 мкг/кг/ммаси тіла, приблизно 5 мкг/кг/маси тіла, приблизно 10 мкг/кг/маси тіла, приблизно 50 мкг/кг/маси тіла, приблизно 100 мкг/кг/маси тіла, приблизно 200 мкг/кг/маси тіла, приблизно 350 мкг/кг/маси тіла, приблизно 500 мкг/кг/маси тіла, приблизно 1 мг/кг/умаси тіла, приблизно 5 мг/кг/маси тіла, приблизно 10 мг/кг/маси тіла, приблизно 50 мг/кг/маси тіла, приблизно 100 мг/кг/маси тіла, приблизно 200 мг/кг/маси тіла, приблизно 350 мг/кг/маси тіла, приблизно 500 мг/кг/маси тіла, до приблизно 1000 мг/кг/маси тіла або більше на одне введення, а також будь-який діапазон, який можна одержати із цих значень. У необмежуючих прикладах діапазонів, які можна одержати з перерахованих тут кількостях, придатних для введення є діапазон від приблизно 5 мг/кг/маси тіла до приблизно 100 мг/кг/маси тіла, від приблизно 5 мкг/кг/ммаси тіла до приблизно 500 мг/кг/маси тіла і т.д., засновані на описаних вище кількостях.
У деяких варіантах реалізації фармацевтична композиція згідно із даним винаходом може містити, наприклад, щонайменше приблизно 0.195 сполуки згідно із даним розкриттям. В інших варіантах реалізації сполука згідно із даним розкриттям може містити від приблизно 295 до приблизно 7595 маси одиниці, або від приблизно 2595 до приблизно 6095, наприклад, і будь-який діапазон, який може бути отриманий з них.
Передбачені однократні або множинні дози агентів. Бажані інтервали часу для доставки множинних доз можуть бути визначені середнім фахівцем у даній галузі за допомогою не більше, ніж рутинних експериментів. Як приклад, суб'єктові можна вводити дві дози на день із приблизно 12-годинними інтервалами. У деяких варіантах реалізації агент уводять один раз на день.
Агент(и) можна вводити згідно зі стандартним режимом введення. У даному тексті стандартний режим введення стосується заздалегідь визначеного позначеного періоду часу.
Стандартний розклад може включати періоди часу, ідентичні або такі, що відрізняються по довжині, за умови, що розклад визначений заздалегідь. Наприклад, стандартний розклад може включати введення двічі на день, кожен день, раз на два дні, раз на три дні, раз на чотири дні, раз на п'ять днів, раз на шість днів, щонеділі, щомісяця, або через будь-яке задане число днів або тижнів в інтервалі, заданому зазначеними значеннями. В альтернативному варіанті заздалегідь визначений стандартний розклад може включати введення два рази на день у перший тиждень із наступним щоденним введенням протягом декількох місяців і т.д. В інших варіантах реалізації даний винахід передбачає, що агент(и) можна застосовувати перорально, і що час приймання залежить або не залежить від приймання їжі. Таким чином, наприклад, можливе приймання агента кожен ранок і/або кожен вечір, незалежно від того, чи поїв вже суб'єкт або буде їсти.
М. Комбінована терапія
На додаток до застосування у формі монотерапії сполуки згідно із даним винаходом також 60 можуть знайти застосування в комбінованих видах терапії. Ефективна комбінована терапія може здійснюватися з використанням однієї композиції або фармакологічної сполуки, яка включає обидва агенти, або дві різні композиції або сполуки, що вводяться в деякий час, де одна композиція включає сполуку згідно із цим винаходом, а друга включає другий агент(и). В альтернативному варіанті терапія може передувати або йти за лікуванням іншим агентом з інтервалами, що варіюються від хвилин до місяців.
Необмежуючі приклади такої комбінованої терапії включають комбінації одного або більшого числа сполук згідно із даним винаходом з іншим протизапальним агентом, хіміотерапевтичним агентом, променевою терапією, антидепресантом, антипсихотичним агентом, протисудомним, засобом для стабілізації настрою, антигіпертензивним засобом, засобом для зниження рівня холестерину або іншим модулятором ліпідів крові, агентом для стимуляції зниження ваги, антитромботичним агентом, агентом для лікування або запобігання серцево-судинних подій, таких як інфаркт міокарда або інсульт, протидіабетичним агентом, агентом для зниження відторгнення трансплантата або хвороби трансплантат-проти-хазяїна, антиартритичним агентом, знеболюючим, протиастматичним агентом або іншим способом лікування респіраторних захворювань або агентом для лікування або запобігання захворюванням шкіри.
Сполуку можна використовувати в комбінації із зазначеними агентами для поліпшення імунної відповіді пацієнта на рак, включаючи (але не обмежуючись цим), ракові вакцини. Див. джерело
Ги еї а. (2011), яке включене у даний текст за допомогою посилання.
МІ. Приклади
Нижченаведені приклади наведені для демонстрації переважних варіантів реалізації даного винаходу, і фахівцеві буде зрозуміло, що методики, розкриті в нижченаведених прикладах, являють собою методики, які, як виявили автори, добре підходять для реалізації даного винаходу, і, відповідно, можуть розглядатися як складові переважні способи для його здійснення. Однак на підставі даного розкриття фахівці зрозуміють, що конкретні розкриті тут варіанти реалізації можуть бути піддані багатьом змінам, але при цьому вони все-таки будуть забезпечувати аналогічний або близький результат, не виходячи за межі суті і об'єму винаходу.
Матеріали і методи
Одержання оксиду азоту і аналіз виживаності клітин. Макрофаги КАМУУ264.7 миші поміщали в 96-ямкові планшети в кількості 30000 клітин на ямку в трьох повторах у середовищі КРМІ1640 х 0,595 фетальної бичачої сироватки (ФБС) і інкубували при 37 "С з 595 СО». Наступного дня клітини попередньо обробляли ДМСО або ліками (діапазон дозувань 0-200 нМ) протягом 2 годин, а потім обробляли рекомбінантним інтерфероном гамма миші (ІЕМу) (850 5Зувієтв) протягом 24 годин. Концентрацію оксиду азоту в середовищі визначали з використанням системи з реагентом Гриса (Рготеда). Виживаність клітин визначали з використанням реагенту
М/5Т-1 (Коспе). Значення ІСзо визначали на підставі супресії продукції оксиду азоту, індукованої
ІЕМу, нормованої по виживаності клітин.
Аналіз по репортерному гену МОО1-АКЕ із використанням люциферази. Зазначений аналіз дозволяє одержувати кількісну оцінку ендогенної активності фактора транскрипції Ми2 у клітинах ссавців, які культивуються. Експресія люциферази Рігепйу у люциферазній репортерній плазміді з МОО1-АКЕ контролюється за допомогою зв'язування Мії2 зі специфічною послідовністю енхансера, відповідного до елемента антиокислювальної відповіді (апіохідапі гезропзе еІетепі, АРЕ), який був ідентифікований у ділянці промотору гену НАДФН:хінонової оксидоредуктази 1 (МОО1) людини (Хіеє і ін., 1995). Зазначена плазміда була сконструйована за допомогою вставки послідовності: 5- САИТСАСАаТаАСТСАаСАСААТСТИ-3" (ЗЕО ІЮ МО:1), що примикає з МОО1-АКЕ людини, у вектор рі ис-МО5 з використанням сайтів клонування
Ніпаш/Хнпої (Сепзоегірі Согр., Різсаїажау, МО, США). Зазначений аналіз проводили на клітинах
НинН7, підтримуваних у середовищі ОМЕМ (Іпмігодеп), доповненому 1095 ФБС і 100Е/мл (кожного) пеніциліну і стрептоміцину. Для зазначеного аналізу клітини поміщали в 96-ямкові планшети в кількості 17,000 клітин на ямку. Через 24 години клітини одночасно трансфікували 50 нг репортерної плазміди МОО1-АКЕ і 50 нг плазміди рКІ-їК з використанням трансфікуючого агента І іроїесіатіпе 2000 (Іпмігодеп). Плазміда рКІ-ТК постійно експресує люциферазу Кепійа і використовується як внутрішній контроль для нормування рівнів трансфекції. Через 30 годин після трансфекції клітини обробляли сполуками (у концентраціях у діапазоні від О до 1 мкМ) протягом 18 годин. Активність люцифераз РігепПу і Кепійа аналізували з використанням методики Юиа!І-Сіо І исіїєегазе Абзау (Рготеда Согр., Мадізоп, М/), рівень люмінесценції вимірювали на люмінометрі І -Мах Ії (МоІесшіаг Оемісе5). Активність люциферази
Рігепу нормували по активності люциферази Кепійа і розраховували кратність індукції відносно контролю (ДМСО) нормованої активності люциферази РігепПу. Кратність індукції при концентрації 60 62,5 нМ використовували для порівняння відносної здатності сполук індукувати активність фактора транскрипції МіТ2. Див. Хіє і ін., 1995, включену в даний опис за допомогою посилання.
Схеми синтезу, реагенти і вихід
Схема та () он он сСоме 0-2-- | онов у Ї сно 00---
Ге) в І 1 но й І 2 но й І з он (в) (в) р ода а д- би е би
А (є) А о В (в) 500 ' о Жн 5 щу; Є в
Схема 16 (Фе) Ге) !, ов 4, ов п, ноз | Е (в) м В (с) о Н та: - Ме о й ва: в - Ме ть: в- ЕЕ в: ЕЕ (Фе) о (е) ов і ов і Ге
Мо. В о Мо. В о МС. т о но Я Зап: н о В тТХ6в3762: Кк - Н о й тТх63762 9Б: В - Ме тТХ63742: К - Ме
Реагенти і умови: (а) ГіІАІНея, ТГФ, 0 "С до к.т., 7295; (В) РПИКОАсС)2, ТЕМРО, НгО, СНесі», к.т., 7295; (с) триетилфосфонацетат, Ман, 0 С до к.т., 6795; (4)ТРАР, ММО, 4 А МС, СНесі», к.т., 8896; (є) Не, Ра/С, ТІ Ф, к.т., 9995; (М ЕЮСНО, Маоме, Меон, к.т.; (9) ї) МНгОН.-НСЇІ, ЕН, НО, 55 С, і) Меон, НСІ, к.т., 8095 із 5; (п) МаОМе, меон, 55 "С, 99965; (і) ї) ОВОМН, ДМФ, 0 "С. її) піридин, 55"С, 1Х63762: 1795, ТХ63742: 7590; (І) НСІ, Нг2О, МесмМ, 65 "С, 98965.
Схема 2 о (о) о ру ул ша ок. В, дн ЛОВ
В (г) но | В Ге) ти і В о о Н 5 о н 1ба: К - Ме о й 11а: Б - Ме 10р:к- ЕЕ 11р: в - Е (в) (е) -е у ОМе 9, дин ОМе
Мо. : 8 Мо. т о но Я 12 нє тхвз3743
Реагенти і умови: (а) НСОЕЇ, МаоМе, Меон, к.т.; (в) МН2гОН-НСЇІ, ЕН, НО, 55 "С, 8196 із 5; (с) маОМе, Меон, 55 "С, кількісний вихід; (а) ї) ОВОМН, ДМФ, 0 "С. ії) піридин, 55 "С, 6395 із 11а,
Схема З
ІФ) (Ф)
Фін а ок
Мо Мо
В ІФ) В (Ф) (о) : (в) ї
Н ТХ63762 н ТХ64042: Кк - Еї тТХ6а4043: В - Рг
ТХ64058: Е - "Нех
Реагенти і умови: (а) КОН, НСІ, від к.т. до 55 "С, 1Х64042: 6595, 1Х64043: 7995, 1Х64058: 7590.
Схема 4 тТХба4046: Кк - РИ тхва4ов66: В - Вп (в) (о) ТХб4067: КЕ - "Ви он а ок «ві ме | її - У, ме | у тХб4053: К - но
В | Е ос ь о Хн тхв3762 о Же оф тхб64055: 8 - МН
Реагенти і умови: (а) КОН, ТФОК, ОМАР, ЕОСІ, СНесСі», к.т., ТХ64046: 6495, ТХ64066: 6495,
ТХ64067: 1595, ТХ64053: 70905; (В) НСІ, СНесі», 1,4-діоксан, к.т., 83965.
Схема 5 І
ТХаЮ5Е К х МНОМе не тХбзиго. В - МНІМе зхваня М 1 тТХаЗт5В. Кз: МНЕ аши чи с, ТХОЗУвА. В є МНСНЬСЕ» сови о г по, ТХбБАОВА КК х МЕЕРК хм М і А. І ТЖБОВЄ, В х МВ: ще сто см аабоб ри А седовко іч це ШЕ
І, и до тину 0 ГАВВБИ М х МНИХ хвл: - - о. их Ї пня мо. 1иХ Ох Її тхнова п Ре ши ши йно П | : й тхааотх К - МН скдко: І Ма,
МС мало лезо вик ТЖБІОБО В х Ме и ПИ май, тХаЗао; ЕЕ -язетедин вс тхвзнаа 8 х пивроапидипіролідин й
ТАЛИХ В - погрпоа тхдаддя: й тет
ТХбІ045 В х МНМНАЄ а
ТХБАПХ Я х МНСНУСОЄМе
ТХБЮБЯ В х МНСНУЦО»В | І
ТХбАТ9Ж, К х 2-Бос-пиперазин піперазин
ТХБАНЗВ. К х пиперазнн піперазин й
Реагенти і умови: (а) амін, ТФОК, ОМАР, ЕОСІ, СНесСіг, к.т., ТХ64064: 2295, Т1Х64065: 2996,
ТХб64057: 3295, 1Х64059: 7195, 1 Х64075: 2595, 1Х63949: 4795, 1Х63763: 8295, 1Х64045: 4595,
ТхХ64048: 5195, 1Х64068: 1295, 1Х64124: 88905; (5) амін-"НСІ, ТФОК, ОМАР, ЕОСІ, СНеосі», кт.,
ТХб64056: 5795, 1Х63770: 8195, 1Х63768: 7095, 1хХ6376А: 7боо, 1Х64060: 7795, 1Х63950: 7190,
ТХ64049: 5995, ТХ64047: 4695, 1Х64044: 6595, 1Х64052: 6495; (с) НОСІЇ, НгО, МесмМ, 55 "С, 7196; (а)
НОЇ, 1,4-діоксан, СНеСі», к.т., 3590.
Схема 6 (о); (о); он а МНь -- -ег
МС : о МС : 5 о Н тх63762 о Н тхв4074
Реагенти і умови: (а) МНАСІ, ЕОСІ, НОВЕ-ХН2О, ПІЕА, ДМФ, к.т., 4995.
Схема 7 (о) (в) (о)
Я а в,
М : Мі : м | : (в) В 13 (с; В 14 (9) В 15
Н Н їх) пох йо с а -- Ме і ---о Ме і но Я 16 (о) в тхбв3403
Реагенти і умови: (а) Но, Ра/С, ЕІЮАс, СНеосСіг, к.т.; (5) НВг, Ві», МесСМ, 35 "С; (с) МаОМе,
Меон, 50 "С; (а) ї) ОВОМН, ДМФ, 0 "С, ії) піридин, 55 "С, 6595 із 13
Схема 8 он он ЕЙ он а ой
МС і МС А
Е В (в)
Ге) д ТХ63355 Ге) й тхв3868
Реагенти і умови: (а) СОІ, мМесм, нагрівання зі зворотним холодильником, 5 год., 75905.
Схема 9 он он Го он а о
МС й МС А
Е : (в)
Ге) й ТХ63355 (Ф) й тТХ63926
Реагенти і умови: (а) 4-морфолінкарбоніл хлорид, ОМАР, піридин, від к.т. до 90 "С, 18 год., 4995.
Схема 10
Її ці о (Фін! а в) М
Ме і Мо А ВІЙ : : о
В ТХ63355 І ТХ63927 о) В о й
Реагенти і умови: (а) 1-піролідинкарбоніл хлорид, ОМАР, піридин, від к.т. до 90 "С, 18 год.,
ЗБ.
Схема 11
ОН о МН ц он а р
МС і Мо А
Е : (в)
Ге) д ТХ63355 Ф) й тТХх63930
Реагенти і умови: (а) етил ізоціанат, толуол, від к.т. до 90 "С, 16 год., 85905.
Схема 12а
С ж нь Ф о т соще Фон но в олеанолова но в 17 но в 18 35 с 6, оф 4, о он ее но д 19 но й 20
Фе Її С Ї
Фе Одес - У о Одес -9 юю | Одс
Асо о 21 АсО о 22 Асо в 23
Схема 126 (є) (є) -в У Ї он - / Ї он -і но в 24 о я 25 (в (е) (е)
Ге -ж Ге - ж Он
Но : М | Е мо В о д 26 о) й 27 НО д 28 (є (в т п
Ме А он Ме , 07 (в; В І тхбзбов о В І тхб3609
Реагенти і умови: (а) ГІАІНе, ТГФ, 0 "С до рефлюкса; (5) Маосі, МансСоз, МавВг, ТЕМРО, НО,
СНесіг, 0 "С до к.т., 7995 з олеанолової кислоти; (с) ї) КОІВи, (метоксиметил)/утрифенілфосфонію хлорид, ТГФ, к.т., її) Н25О», к.т., 9695; (4) МавВнеа, Меон, ТІтФ, к.т., кількісний вихід; (е) АсгО, піридин, ОМАР, СНесСі», к.т., 7595 тот 19; (ї) АСООН, МагСО», АсОН, 50 "С, 96965; (9) Вг», НОЇ, 1,4- діоксан, МесМ, 35 "С; (п) Нг5О», Меон, ТІФ, 35 "С до появи конденсації, 7495 з 22; (ї) Маосі,
АСОН, НО, к.т., 8095; () МаОМе, Меон, еюснНоО, 0 "с до к.т.; (Кк) МН2гОН-НСІ, ЕН, НО, 55 С; () ї) МаОМе, Меон, 55 "С, її) НС, 1,4-діоксан, 55 "С, 7195 з 25; (т) ) ОВОМН, ДМФ, 0 "с, ії) піридин, 55 "С, 8095; (п) МеОТІі, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпіридин, СНесСіг, к.т., 7695.
Схема 13
Ге) (Ф) о а он МУ-- о
Мо ; Мо 1
В тхв63608 В тТХх63610 о Н о Н
Реагенти і умови: (а) АсгО, піридин, ОМАР, СНесі», к.т., 7695.
Схема 14 (в) (в) о а оно осн
МС. ї МС Ь Н
В тХ63608 В ТХ63981 (в) й (Ф) В
Реагенти і умови: (а) ЕІЧСО, толуол, від к.т. до 70 "С, 73905.
Схема 15
Ге) он (е)
Ов Да, он ь, он є В (в) М Ї : М Ї : ї т «-в- |в) В 29 |) І 30 о Жя фас ; ; (в о 6 у, оно. а, он
МС. я Ме. В но д 31 о й ТХ63744
Реагенти і умови: (а) СІВАГЇ-Н, ТГФ, 0 "С до к.т., кількісний вихід; (Б) МВ5, ОМЕ, НО, к.т., кількісний вихід; (с) МаОМе, мМеон, 55 "С, 32965; (ад) ) ОВОМН, ДМФ, 0 "С, ії) піридин, 55 "С, 5895.
Схема 16 6) 6) он (Ф) М а кт чо ь Мо. Ь ВІЙ
Е В Ге) о І тТХхв3744 Ге В тхв3983 н н
Реагенти і умови: (а) ЕЇЧСО, толуол, 70 "С, 75905.
Синтез і дослідження сполук і інтермедіатів
Сполуку 2: ПАЇІНа (2.0 М у ТГФ, 50 мл, 100 ммоль) обережно додавали до розчину сполуки 1 (9.65 г, 20.0 ммоль) при 0 "С у ТГФ (350 мл) протягом «10 хв. Через 30 хвилин видаляли крижану ванну і перемішували реакційну суміш протягом ще 2.5 год. Розчин розбавляли МТВЕ (200 мл), охолоджували до 0 "С; і гасили шляхом послідовного додавання 5.3 мл кожного 3: води, 4 М Маон і води. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., фільтрували через целітову пробку, елюювали МТВЕ і концентрували, у результаті чого одержували білу тверду речовину. Отриману тверду речовину суспендували в СНесСі», перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. і виділяли тверду речовину шляхом фільтрації (промивали СНесСі», потім сушили), у результаті чого одержували сполуку 1 (6.56 г, 7295), яку застосовували без додаткового очищення: іп/2 441.3 (М-НгО--1).
Сполуку 3: РПКОАсС)2 (10.40 г, 32.3 ммоль), ТЕМРО (2.27 г, 14.5 ммоль) і воду (15 мл) додавали до суспензії сполуки 2 кімнатної температури (6.56 г, 14.3 ммоль) в СНесСі» (1.5 л) і інтенсивно перемішували протягом 18 год. Отриманий двофазний, гомогенний розчин обробляли безводним Ма»5О», перемішували ще 15 хв., фільтрували концентрували до в'язкого масла. Залишок очищували флеш-хроматографією (силікагель, від 095 до 10095 ЕАс у гексанах), у результаті чого одержували сполуку 4 (4.72 г, 7295) у вигляді білуватої твердої речовини: тп/2 439.3 (М-НгО 1).
Сполуку 4: Триетилфосфонацетат (18.8 мл, 94.8 ммоль) додавали в суспензію Ман при 0 (3.81 г, 6095, 95.3 ммоль) у ТГФ (285 мл) і перемішували отриману суміш при 0 "С протягом 15 хв., потім нагрівали до кімнатної температури протягом 30 хв. Суміш охолоджували до 0 "с, додавали розчин сполуки З (8.67 г, 19.0 ммоль) у ТГФ (75 мл) і завершували перенесення із використанням промивання ТГФ (20 мл). Підтримували температуру реакційної суміші при 07 протягом приблизно 4 год., а потім нагрівали до кімнатної температури протягом ночі. Реакційну суміш знову охолоджували до 0 "С і гасили, акуратно додаючи ін. НСЇ, інтенсивно перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. і екстрагували з використанням МТВЕ.
Об'єднані органічні фракції промивали сольовим розчином, потім сушили над Ма»5Ох. і концентрували. Залишок очищували флеш-хроматографією (силікагель, від 0956 до 100956 ЕЮАсС у гексанах), у результаті чого одержували сполуку 4 (6.68 г, 6795) у формі білої твердої речовини: тп/2 509.3 (М-НгО 1).
Сполука 5: Суміш сполуки 4 (6.68 г, 12.7 ммоль), 4 А МС (12.7 г), ММО (4.47 г, 38.2 ммоль), і
СНесіг (250 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. Потім додавали ТРАР (458 мг, 1.30 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом 1 год. Концентрували реакційну суміш до об'єму «10 мл і очищували флеш-хроматографією (силікагель, від 095 до 10095 ЕЮАс у гексанах), у результаті чого одержували сполуку 5 (5.89 г, 8895) у формі білої пористої твердої речовини: іп/2 523.3 (М--1).
Сполука 6: Колбу, що містить суспензію сполуки 5 (5.89 г, 11.3 ммоль), Ра/С (10965, 1.45 г) і
ТГФ (250 мл), продували Ме, а потім Н»5 і енергійно перемішували реакційну суміш в атмосфері
Не: (тиск балона) протягом 5 год. Отриману суспензію барботували азотом протягом 30 хв., фільтрували через коротку целітову пробку, елюювали за допомогою СНгесСі» і концентрували, у результаті чого одержували сполуку 6 (5.84 г, 9995) у формі білої твердої речовини: Іп/2 525.4 (М-.н1).
Сполуки 7а,7р: Розчин сполуки 6 (5.84 г, 11.1 ммоль), МаОМе (25 95 в Меон, 35 мл) і НСО»ЕЇ (70 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом З год., розбавляли ін. розчином НС і екстрагували етилацетатом (ЕІЮАс). Об'єднані органічні фракції промивали сольовим розчином, сушили за допомогою Маг5О5х і концентрували, у результаті чого одержували сполуки 7а,р (Ме- ефір:Еїсефір - 9:91) у вигляді білуватої пористої твердої речовини, яку використовували без подальшого очищення: 7а т/2 539.3 (М--1), 75 т/72 553.4 (М.--1).
Сполука ва, 8р: Суміш сполук 7а, 756 (всі отримані вище, «11.3 ммоль), МН2ОН.-НСІ (1.06 г, 15.3 ммоль), ЕЮН (100 мл) і води (17 мл) нагрівали до 55 "С протягом 16 год. Отриманий розчин охолоджували до кімнатної температури, розбавляли ін. розчином НСЇІ і екстрагували етилацетатом (ЕАс). Об'єднані органічні фракції промивали ін. розчином НСІ ї сольовим розчином, сушили за допомогою Маг50О» і концентрували. Залишок розчиняли в Меон (700 мл), обробляли 12н. соляною кислотою (1.0 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 5 год. Суміш концентрували до об'єму 30 мл, розбавляли СНеоСі», промивали сольовим розчином, сушили за допомогою Ма»5О4- і концентрували. Залишок очищували флеш- хроматографією (силікагель, від 095 до 6095 ЕОАс у гексанах), у результаті чого одержували сполуки ва, 8Б (4.84 г, Ме-ефір: Егефір - 25:75, 8095 з 6) у формі білої твердої речовини: ва т/7 536.4 (М--Н1), 86 т/2 550.3 (М-Н1).
Сполуки За, 9р: Розчин сполук ва, 856 (4.84 г, 8.84 ммоль), МаОМе (2595 в Меон, 5.3 мл) і
Меон (110 мл) нагрівали до 55 "С протягом 5 год. Отриману суміш розбавляли ін. розчином
НОЇ ї екстрагували хлороформом. Об'єднані органічні фракції промивали сольовим розчином, сушили за допомогою Ма»5О»х4 і концентрували, у результаті чого одержували сполуки За, 9р (4.69 г, карбонова кислота: Ме-ефір - 17:83, 9995) у вигляді жовтої твердої речовини, яку використовували без подальшого очищення: 9а іп/2 522.3 (М'-1), 906 т/72 536.3 (М'Н1).
Сполуки ТХ63762 і ТХ63742: 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн (1.25 г, 4.37 ммоль) додавали до розчину сполук За, 96 0 "С (4.69 г, 8.79 ммоль) у ДМФ (106 мл). Суміш перемішували при 0 "С протягом 4 год. Потім додавали піридин (2.83 мл, 35.0 ммоль), і нагрівали реакційну суміш до 55 "С. Через 4 год охолоджували реакційну суміш до кімнатної температури і перемішували ще
З дня. Отриманий розчин розбавляли ін. розчином НСЇІ і екстрагували етилацетатом (ЕАС).
Об'єднані органічні фракції промивали водним і сольовим розчином, сушили за допомогою
Ма»5О»х і концентрували. Залишок очищували флеш-хроматографією (силікагель, від 095 до 10095 ЕоАсС у гексанах), у результаті чого одержували сполуку ТХ63762 (780 мг, 1790) у формі білої твердої речовини і сполуку ТХ63742 (3.53 г, 7595) у вигляді білуватої твердої речовини:
ТХ63762 "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 8.04 (5, 1Н), 5.98 (5, 1Н), 3.06 (а, 1Н, У - 4.7 Гу), 2.34 (т, 2Н), 2.24 (10, 1Н, У - 4.3, 13.4 Гу), 1.69 (т, 11Н), 1.50 (5, ЗН), 1.49 (в, ЗН), 1.26 (5, ЗН), 1.26 (т,
АН), 1.18 (5, ЗН), 1.04 (т, 2Н), 1.02 (в, ЗН), 0.93 (в, ЗН), 0.88 (5, ЗН); т/2 520.3 (М--1); ТХ63742 Н-
ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 8.04 (5, 1Н), 5.97 (5, 1Н), 3.67 (5, ЗН), 3.06 (а, 1Н, У - 4.7 Гу), 2.30 (т, 2Н), 2.21 (Ід, 1Н, у - 4.6, 13.0 Гу), 1.74 (т, 9Н), 1.50 (5, 6Н), 1.46 (т, 2Н), 1.26 (5, ЗН), 1.25 (т,
АН), 1.18 (5, ЗН), 1.02 (т, 2Н), 1.01 (в, ЗН), 0.92 (в, ЗН), 0.67 (5, ЗН); т/2 534.3 (М-Н1).
Сполука ТХ63762: Суспензію ТХ63742 (3.53 г, 6.61 ммоль) в Месм (200 мл) і 1 М НСІ (66 мл) нагрівали до 65 "С протягом 17 год. Отриманий розчин охолоджували до кімнатної температури 60 і екстрагували етилацетатом (ЕОАс). Об'єднані органічні фракції промивали сольовим розчином, сушили за допомогою Ма»5Ох і концентрували, у результаті чого одержували сполуку
ТХ63762 (3.354 г, 9895) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
Сполуки 10а, 10р: Розчин сполуки 5 (250 мг, 0.478 ммоль), МаоМе (25 95 в Меон, 1.25 мл) і
НСОЕЇ (3.75 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом З год., промивали етилацетатом, промивали 1н. розчином НСІ і сольовим розчином, сушили за допомогою Маг5О4 і концентрували, у результаті чого одержували сполуки 10а, 1060 (Ме-ефір: Ебефір - 23:77) у вигляді білуватої пористої твердої речовини, яку використовували без додаткового очищення: 1ба т/2 537.3 (М--1), 106 т/2 551.4 (М--1).
Сполуки 11а, 11р: Суміш сполук 10а, 106 (усі отримані вище, «0.48 ммоль), МН2гОН.-НСІ (45.1 г, 0.649 ммоль), ЕЮН (4.25 мл) і води (0.75 мл) нагрівали до 55 "С протягом 20 год. Отриманий розчин охолоджували до кімнатної температури, промивали етилацетатом, промивали Ін. розчином НСІ і сольовим розчином, сушили за допомогою Маг25О4 і концентрували. Сирий залишок очищували флеш-хроматографією (силікагель, від 0956 до 6095 ЕАсС у гексанах), у результаті чого одержували сполуки 11а, 1165 (210 мг, Ме-ефір: ЕбСефір - 21:79, 8195 з 5) у формі білої твердої речовини: 11а т/: 534.3 (М'-1), 11р т/: 548.3 (М'-1).
Сполука 12: Суміш сполук 1Та, 116 (210 мг, 0.385 ммоль), МаОМе (2595 в Меон, 0.2 мл) і
Меон (4.8 мл) нагрівали до 55 "С протягом 3.5 год. Отриману суміш розбавляли ін. розчином
НС ї екстрагували етилацетатом (ЕЮАс). Об'єднані органічні фракції сушили за допомогою
Маг5О» і концентрували, у результаті чого одержували сполуку 12 (206 мг, кількісний вихід) у вигляді склоподібної білої твердої речовини, яку використовували без подальшого очищення: т/2 534.3 (М.Н1).
Сполуки ТХ63743: 1,3-дибром-5, 5-диметилгідантоїн (57.6 мг, 0.201 ммоль) додавали до розчину сполуки 12, що має температуру 0"С (206 мг, «0.385 ммоль) у ДМФ (3.9 мл). Суміш перемішували при 0 "С протягом 2 год., додавали піридин (0.13 мл, 1.6 ммоль), і нагрівали реакційну суміш до 55 "С. Через 4 год. реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Отриманий розчин розбавляли етилацетатом, промивали Ін. розчином НСЇ, 1095 Ма»5Оз, і сольовим розчином, потім сушили за допомогою Маг5Ох» і концентрували. Сирий залишок очищували флеш-хроматографією (силікагель, від 095 до 4590
КОДАс у гексанах), у результаті чого одержували сполуку ТХ63743 (129 мг, 6395 з 11а, 1165) у формі білої твердої речовини: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 8.02 (5, 1Н), 6.95 (а, 1Н, у - 16.3 Гу), 5.97 (5, 1Н), 5.67 (а, 1Н, У - 16.4 Гу), 3.74 (5, ЗН), 2.85 (а, 1Н, У - 4.6 Гц), 2.57 (4, 1Н, у - 4.1, 13.2
Гу), 2.06 (ї, 1Н, У - 4.0, 13.8 Гу), 1.65 (т, 8Н), 1.47 (5, ЗН), 1.32 (5, ЗН), 1.25 (5, ЗН), 1.20 (т, 6Н), 1.17 (5, ЗН), 1.01 (5, ЗН), 0.98 (5, ЗН), 0.91 (5, ЗН); т/2 532.3 (М-н1).
Сполука ТХ64042: Суміш ТХ63762 (53.0 мг, 0.102 ммоль), ЕН (2 мл) і 12 М НС (2 краплі) перемішували при кімнатній температурі протягом 21 год., потім при 50 "С протягом 5 год.
Отриману суспензію розбавляли етилацетатом, у результаті чого одержували гомогенний розчин, який промивали сольовим розчином, сушили за допомогою Ма»5О»5 і концентрували.
Залишок очищували флеш-хроматографією (силікагель, від 095 до 10095 ЕОАсС у гексанах), у результаті чого одержували сполуку ТХ64042 (36.5 мг, 6595) у формі білої твердої речовини: "Н-
ЯМР (400 МГу, СОСІ») 5 8.04 (5, 1Н), 5.97 (5, 1Н), 4.14 (0, 1 Н, у - 7.1 Гу), 4.10 (а, 1Н, У - 7.1 Гу), 3.07 (а, 1Н, У - 4.7 Гц), 2.27 (т, ЗН), 1.68 (т, 11Н), 1.50 (5, 6Н), 1.26 (5, ЗН), 1.26 (1, ЗН, У 2 71
Гу), 1.24 (т, 4Н), 1.18 (5, ЗН), 1.01 (т, 2Н), 1.01 (5, ЗН), 0.93 (5, ЗН), 0.68 (5, ЗН); т/72 548.3 (М'н1).
Сполука ТХ64043: Суміш ТХ63762 (52.4 мг, 0.101 ммоль), І-РГОН (2 мл) і 12н. НОСІ (2 краплі) перемішували при кімнатній температурі протягом 21 год., потім при 50 "С протягом ночі.
Отриману суспензію розбавляли етилацетатом, у результаті чого одержували гомогенний розчин, який промивали 1н. розчином НОСІЇ і сольовим розчином, сушили за допомогою Ма250х і концентрували. Залишок очищували флеш-хроматографією (силікагель, від 095 до 10095 ЕЮАсС у гексанах), у результаті чого одержували сполуку ТХ64043 (44.8 мг, 7995) у формі білої твердої речовини: "Н-ЯМР (400 МГц, СОС») 6 8.04 (5, 1Н), 5.97 (5, 1Н), 4.99 (зері, 1Н, У - 6.3 Гц), 3.08 (й, 1ТН, у - 4.7 Гу), 2.24 (т, ЗН), 1.73 (т, 10 Н), 1.50 (5, 6Н), 1.43 (т, 1Н), 1.26 (т, ЗН), 1.22 (т, ТОН), 1.18 (5, ЗН), 1.03 (т, 2Н), 1.01 (5, ЗН), 0.93 (5, ЗН), 0.88 (5, ЗН); т/2 562.3 (М-Н1).
Сполука ТХ64058: Суміш ТХ63762 (40.0 мг, 0.0770 ммоль), с-НехонН (2 мл) і 3795 НОСІ (2 краплі) перемішували при 55 "С протягом 21 год. Отриману суспензію розбавляли етилацетатом, у результаті чого одержували гомогенний розчин, який промивали водним і сольовим розчином, сушили за допомогою Ма250О» і концентрували. Залишок очищували флеш- хроматографією (силікагель, від 095 до 10095 ЕОАс у гексанах), у результаті чого одержували сполуку ТХ64058 (34.8 мг, 7595) у формі білої твердої речовини: "Н-ЯМР (400 МГц, СОС») 6 8.04 (5, 1Н), 5.97 (5, 1Н), 4.73 (т, 1Н), 3.08 (0, 1Н, у - 4.7 Гц), 2.26 (т, ЗН), 1.77 (т, 12Н), 1.55 (5, ЗН), 1.50 (5, ЗН), 1.32 (т, 1ЗН), 1.26 (5, ЗН), 1.18 (5, ЗН), 1.03 (т, 2Н), 1.01 (5, ЗН), 0.93 (5, ЗН), 0.88 (5, 60 ЗН); т/2 602.4 (М.Н1).
Сполука ТХ64046: Суміш сполуки ТХ63762 (39.0 мг, 0.0750 ммоль), ТФОК (0.03 мл, 0.2 ммоль), ОМАР (18.1 мг, 0.148 ммоль), фенолу (22.5 мг, 0.239 ммоль) і СНеоСі» (2 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Додавали ЕОСІ (31.6 мг, 0.165 ммоль) і перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 18 год. Отриману суміш розбавляли етилацетатом, промивали ін. розчином НСІ і сольовим розчином, сушили за допомогою Ма»5Ох і концентрували. Залишок очищували флеш-хроматографією (силікагель, від бо до 10095 Ес у гексанах), у результаті чого одержували сполуку ТХ64046 (28.5 мг, 64965) у формі білої твердої речовини: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 8.04 (5, 1Н), 7.38 (І, 2Н, У - 7.8 Гу), 7.23(1Н, у - 7.4 Гу), 7.07 (т, 2Н), 5.98 (5, 1Н), 3.11 (а, 1Н, у - 4.7 Гу), 2.56 (т, 2Н), 2.29 (а, 1Н,
У 4.7, 13.0 Гу), 1.77 (т, 11Н), 1.49 (5, 6Н), 1.28 (т, 4Н), 1.26 (5, ЗН), 1.17 (5, ЗН), 1.08 (т, 2Н), 1.03 (5, ЗН), 0.96 (5, ЗН), 0.90 (5, ЗН); т/2 596.3 (М--1).
Сполука ТХ64066: Суміш сполуки ТХ63762 (53.8 мг, 0.104 ммоль), ТФОК (0.05 мл, 0.4 ммоль), ОМАР (37.2 мг, 0.304 ммоль), бензилового спирту (0.06 мл, 0.7 ммоль) і СНеоСі» (2 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. Додавали ЕОСІ (59.8 мг, 0.312 ммоль) і перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 17 год. Отриману суміш розбавляли етилацетатом, промивали ін. розчином НСІ і сольовим розчином, сушили за допомогою Ма»5Ох і концентрували. Залишок очищували флеш-хроматографією (силікагель, від бо до 10095 Ес у гексанах), у результаті чого одержували сполуку ТХ64066 (40.5 мг, 64965) у формі білої твердої речовини: "Н-ЯМР (400 МГц, СОС») 6 8.03 (в, 1Н), 7.35 (т, 5Н), 5.97 (в, 1Н), 205.12 (8, 1Н, У - 12.3 Гу), 5.09 (й, 1Н, У - 12.3 Гц), 3.05 (й, 1Н, У - 4.7 Гц), 2.35 (т, 2Н), 2.23 (9, 1Н,
У - 4.7, 13.1 Гу), 1.80 (т, 7Н), 1.50 (т, 4Н), 1.49 (5, ЗН), 1.44 (5, ЗН), 1.26 (5, ЗН), 1.21 (т, 4Н), 1.18 (5, ЗН), 1.01 (т, 2Н), 1.00 (5, ЗН), 0.91 (5, ЗН), 0.87 (5, ЗН); т/2 610.3 (М--1).
Сполука ТХ64067: Суміш сполуки ТХ63762 (51.6 мг, 0.0993 ммоль), ТФОК (0.05 мл, 0.4 ммоль), ОМАР (38.8 мг, 0.318 ммоль), І-ВиОН (0.10 мл, 1.0 ммоль) і СНосСі» (2 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. Додавали ЕОСІ (60.7 мг, 0.317 ммоль) і перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 17 год. Отриману суміш розбавляли етилацетатом, промивали 1н. розчином НСІ і сольовим розчином, сушили за допомогою Маг5О4 і концентрували. Залишок очищували флеш-хроматографією (силікагель, від 0956 до 100956 ЕАс у гексанах), потім ще раз очищували флеш-хроматографією (Сів силікагель, від 095 до 10095
Меснм у воді), у результаті чого одержували сполуку ТХ64067 (8.3 мг, 1595) у формі білої твердої речовини: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 8.04 (в, 1Н), 5.97 (в, 1Н), 3.07 (0, 1Н, у - 4.7 Гу), 2.18 (т,
ЗН), 1.79 (т, 6Н), 1.51 (в, ЗН), 1.51 (т, 6Н), 1.50 (5, ЗН), 1.44 (5, 9Н), 1.26 (5, ЗН), 1.24 (т, ЗН), 1.18 (5, ЗН), 1.02 (т, 2Н), 1.01 (5, ЗН), 0.93 (5, ЗН), 0.87 (5, ЗН); т/2 520.3 (М--Ви--Н-Н1).
Сполука ТХ64053: Суміш сполуки ТХ63762 (70 мг, 0.14 ммоль), ТФОК (0.06 мл, 0.4 ммоль),
ОМАР (52.9 мг, 0.433 ммоль), 1-Вос-4-гідроксипіперідину (53.8 мг, 0.267 ммоль) і СНоСі» (3 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. Додавали ЕОСІ (78.1 мг, 0.407 ммоль) і перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 17 год. Отриману суміш розбавляли етилацетатом, промивали ін. розчином НСІ і сольовим розчином, сушили за допомогою Ма»5Ох і концентрували. Залишок очищували флеш-хроматографією (силікагель, від
О9о до 10095 ЕОАс у гексанах), у результаті чого одержували сполуку ТХ64053 (68.7 мг, 7090) у формі білої твердої речовини: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 8.04 (5, 1Н), 5.98 (5, 1Н), 4.90 (т, 1Н), 3.72 (т, 2Н), 3.21 (т, 2Н), 3.06 (а, 1Н, у - 4.6 Гц), 2.27 (т, ЗН), 1.68 (т, 15Н), 1.50 (5, 6Н), 1.46 (5, 9Н), 1.26 (5, ЗН), 1.25 (т, 4Н), 1.18 (5, ЗН), 1.04 (т, 2Н), 1.01 (5, ЗН), 0.93 (5, ЗН), 0.88 (5, ЗН); т/2 603.4 (М-Вос--Н-Н1).
Сполука ТХ64055: Суміш ТХ64053 (21.5 мг, 0.0306 ммоль), 4н. НОСІ в 1,4-діоксані (0.1 мл, 0.4 ммоль) і СНеСіг (0.9 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 5 год. і охолоджували до -20 "С протягом ночі. Отриману суміш розбавляли етилацетатом, промивали сольовим розчином, сушили за допомогою Маг5О4 і концентрували, у результаті чого одержували сполуку ТХ64055 (15.4 мг, 8395) у формі білої твердої речовини: "Н-ЯМР (400 МГЦ,
СОбіз) 6 8.04 (5, 1Н), 5.98 (5, 1Н), 4.83 (Н, 1Н, у - 4.2, 9.0 Гу), 3.07 (й, 1Н, У - 4.9 Гц), 3.05 (т, 1Н), 2.11 (т, 2Н), 2.27 (т, ЗН), 1.69 (т, 17Н), 1.50 (5, 6Н), 1.26 (в, ЗН), 1.25 (т, 4Н), 1.18 (5, ЗН), 1.03 (т, 2Н), 1.01 (5, ЗН), 0.93 (5, ЗН), 0.88 (5, ЗН); т/2 603.4 (М.н1).
Сполука ТХ64056: Суміш сполуки ТХ63762 (40.3 мг, 0.0775 ммоль), ТФОК (0.04 мл, 0.3 ммоль), ОМАР (18.4 мг, 0.151 ммоль), метоксіаміну гідрохлориду (26.6 мг, 0.318 ммоль) і СН2Сіг (2 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. Додавали ЕОСІ (30.8 мг, 0.161 ммоль) і перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 20 год. Отриману суміш розбавляли етилацетатом, промивали ін. розчином НСІ і сольовим розчином, сушили за допомогою Ма»5Ох і концентрували. Залишок очищували флеш-хроматографією (силікагель, від бо до 10095 Ес у гексанах), у результаті чого одержували сполуку ТХ64056 (24.1 мг, 57965) у 60 формі білої твердої речовини: "Н-ЯМР (400 МГц, СОС») 6 8.04 (в, 1Н), 5.97 (в, 1Н), 3.76 (в, ЗН),
3.09 (й, 1Н, У - 4.5 Гц), 2.23 (т, 2Н), 2.04 (т, 2Н), 1.67 (т, 10ОН), 1.52 (5, ЗН), 1.50 (5, ЗН), 1.26 (5,
ЗН), 1.24 (т, АН), 1.18 (5, ЗН), 1.03 (т, 2Н), 1.00 (5, ЗН), 0.92 (5, ЗН), 0.88 (5, ЗН); т/2 549.3 (М.н1).
Сполука ТХ63770: Суміш сполуки ТХ63762 (108.4 мг, 0.209 ммоль), ТФОК (0.06 мл, 0.4 ммоль), ОМАР (49.8 мг, 0.408 ммоль), метиламіну гідрохлориду (29.3 мг, 0.434 ммоль) і СНе2Сі» (3 мл) перемішували при кімнатній температурі. Додавали ЕОСІ (78.4 мг, 0.409 ммоль) і перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 19 год. Отриману суміш розбавляли етилацетатом, промивали ін. розчином НСІ і сольовим розчином, сушили за допомогою Ма»5Ох і концентрували. Залишок очищували флеш-хроматографією (силікагель, від бо до 10095 Ес у гексанах), у результаті чого одержували сполуку ТХ63770 (90.1 мг, 8195) у формі білої твердої речовини: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 8.04 (5, 1Н), 5.96 (5, 1Н), 5.44 (5, 1Н), 3.09 (й, 1Н, у - 4.7 Гц), 2.80 (а, ЗН, У - 4.68 Гц), 2.22 (49, 1Н, У -4.3,13.5Г), 213(,2Н,9У-82
Гц), 1.67 (т, 11Н), 1.53 (5, ЗН), 1.50 (5, ЗН), 1.26 (5, ЗН), 1.24 (т, 4Н), 1.18 (5, ЗН), 1.02 (т, 2Н), 1.00 (5, ЗН), 0.92 (5, ЗН), 0.87 (5, ЗН); т/2 533.3 (М--1).
Сполука ТХ63768: Суміш сполуки Т1Х63762 (77.5 мг, 0.149 ммоль), ТФОК (0.04 мл, 0.3 ммоль), ОМАР (35.5 мг, 0.291 ммоль), етиламіну гідрохлориду (25 мг, 0.31 ммоль) і СНесСі» (2 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. ЕОСІ (55.5 мг, 0.290 ммоль) додавали перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 17 год. Отриману суміш розбавляли хлороформом СНесСі», промивали 1н. розчином НСЇІ і сольовим розчином, сушили за допомогою Ма»5Ох і концентрували. Залишок очищували флеш-хроматографією (силікагель, від
Одо до 10095 ЕОАс у гексанах), у результаті чого одержували сполуку ТХ63768 (56.6 мг, 7090) у формі білої твердої речовини: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 8.02 (в, 1Н), 5.96 (5, 1Н), 5.34 (в, 1Н), 3.27 (дд4, 2Н, У - 5.1, 7.1 Гу), 3.10 (а, 1Н, У - 4.6 Гц), 2.24 (9, 1Н, У - 4.0, 13.1 Гу), 2.12, 2Н, У - 8.1 Гу), 1.68 (т, 11Н), 1.50 (5, ЗН), 1.48 (5, ЗН), 1.26 (5, ЗН), 1.24 (т, 4Н), 1.18 (5, ЗН), 1.14 (ї, ЗН,
У - 7.3 Гу), 1.03 (т, 2Н), 1.02 (5, ЗН), 0.94 (5, ЗН), 0.89 (5, ЗН); т/2 547.4 (М--1).
Сполука ТХ63764: Суміш сполуки ТХ63762 (75.9 мг, 0.147 ммоль), ТФОК (0.04 мл, 0.3 ммоль), ОМАР (35.9 мг, 0.294 ммоль), 2,2,2-трифторетиламіну гідрохлориду (39.1 мг, 0.289 ммоль) і СНоСі» (2 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв. додавали ЕОСІ (56.8 мг, 0.296 ммоль) і перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 17 год. Отриману суміш розбавляли хлороформом, промивали ін. розчином НСІ і сольовим розчином, сушили за допомогою Ма»5О4- і концентрували. Залишок очищували флеш- хроматографією (силікагель, від 095 до 10095 ЕЮАс у гексанах), у результаті чого одержували сполуку ТХ63764 (66.4 мг, 7695) у формі білої твердої речовини: "Н-ЯМР (400 МГц, СОС») 6 8.03 (5, 1Н), 5.98 (5, 1Н), 5.65 (5, 1Н), 3.91 (т, 2Н), 3.07 (9, 1Н, У - 4.7 Гу), 2.25 (т, 1Н), 2234, 2Н, У - 8.1 Гу), 1.71 (т, 11Н), 1.52 (5, ЗН), 1.51 (5, ЗН), 1.26 (5, ЗН), 1.26 (т, 4Н), 1.19 (5, ЗН), 1.04 (т, 35. 2Н), 1.03 (5, ЗН), 0.94 (5, ЗН), 0.89 (5, ЗН); т/2 601.3 (М-Н1).
Сполука ТХ64064: Суміш сполуки ТХ63762 (42.1 мг, 0.0810 ммоль), ТФОК (0.04 мл, 0.3 ммоль), ОМАР (21.2 мг, 0.165 ммоль), ізопропіламін (0.02 мл, 0.2 ммоль) і СНеСі» (2 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв. додавали ЕОСІ (30.1 мг, 0.157 ммоль) і перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 16 год. Додавали додаткову кількість ізопропіламіну (0.05 мл, 0.6 ммоль) і ЕОСІ (50 мг, 0.26 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Отриману суміш розбавляли етилацетатом, промивали 1н. розчином НСІ і сольовим розчином, сушили за допомогою Маг5Ол4 і концентрували. Залишок очищували флеш-хроматографією (силікагель, від 095 до 10095 ЕЮАсС у гексанах) і потім ще раз очищували флеш-хроматографією (силікагель, від 095 до 100956 ЕЮАсС у гексанах, з постійним вмістом 0.5906 ТФОК), у результаті чого одержували сполуку ТХ64064 (10.2 мг, 2295) у формі білої твердої речовини: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 8.04 (в, 1Н), 5.96 (в, 1Н), 5.23 (9, 1Н, У - 8.0 Гц), 4.06 (т, 1Н), 3.10 (й, 1Н, у - 4.6 Гу), 2.22 (8, 1Н, У - 4.5, 131 Гу), 2.09 (І, 2Н, у - 8.1 Гу), 1.68 (т, 11Н), 1.53 (5, ЗН), 1.50 (5, ЗН), 1.26 (5, ЗН), 1.24 (т, 4Н), 1.18 (5,
ЗН), 1.14 (т, 6Н), 1.02 (т, 2Н), 1.00 (5, ЗН), 0.92 (5, ЗН), 0.88 (5, ЗН); т/2 561.3 (М-41).
Сполука 1Х64065: Суміш сполуки ТХ63762 (50.8 мг, 0.0977 ммоль), ТФОК (0.05 мл, 0.4 ммоль), ОМАР (36.7 мг, 0.300 ммоль), трет-бутиламіну (0.06 мл, 0.6 ммоль) і СНеСіг (2 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. додавали ЕОСІ (59.2 мг, 0.309 ммоль) і перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 17 год. Отриману суміш розбавляли етилацетатом, промивали ін. розчином НСІ і сольовим розчином, сушили за допомогою Ма»5Ох і концентрували. Залишок очищували флеш-хроматографією (силікагель, від бо до 10095 Ес у гексанах), у результаті чого одержували сполуку ТХ64065 (16.1 мг, 2995) у формі білої твердої речовини: "Н-ЯМР (400 МГц, СОС») 5 8.04 (в, 1Н), 5.96 (в, 1Н), 5.24 (5, 1Н), 3.08 (а, 1Н, У - 4.6 Гу), 2.22 (ІД, 1Н, У - 4.6, 13.2 Гу), 2.05 (1, 2Н, У - 8.1 Гу), 1.67 (т, 11Н), 1.53 (5,
ЗН), 1.50 (5, ЗН), 1.34 (5, 9Н), 1.26 (в, ЗН), 1.24 (т, 4Н), 1.18 (5, ЗН), 1.01 (т, 2Н), 1.00 (5, ЗН), 60 0.92 (5, ЗН), 0.87 (в, ЗН); т/2 575.4 (М-Н1).
Сполука ТХ64057: Суміш сполуки ТХ63762 (40.4 мг, 0.0777 ммоль), ТФОК (0.04 мл, 0.3 ммоль), ОМАР (19.3 мг, 0.158 ммоль), циклогексиламіну (0.04 мл, 0.4 ммоль) і СНеоСі» (2 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. додавали ЕОСІ (29.8 мг, 0.155 ммоль) і перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 21 год. Отриману суміш розбавляли етилацетатом, промивали ін. розчином НСІ і сольовим розчином, сушили за допомогою Ма»5Ох і концентрували. Залишок очищували флеш-хроматографією (силікагель, від бо до 10095 Ес у гексанах), у результаті чого одержували сполуку ТХ64057 (14.7 мг, 32965) у формі білої твердої речовини: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 8.04 (5, 1Н), 5.96 (5, 1Н), 5.27 (Й, 1Н, у - 8.2 Гц), 3.74 (т, 1Н), 3.10 (й, 1Н, у - 4.6 Гу), 2.22 (Ід, 1Н, У - 4.5,13.1 ГП), 210 4,2Н,У- 8.1
Гу), 1.45 (т, 27Н), 1.52 (5, ЗН), 1.50 (5, ЗН), 1.26 (5, ЗН), 1.18 (5, ЗН), 1.00 (5, ЗН), 0.92 (5, ЗН), 0.88 (5, ЗН); т/2 601.4 (М--1).
Сполука ТХ64059: Суміш сполуки ТХ63762 (40.3 мг, 0.0775 ммоль), ТФОК (0.04 мл, 0.3 ммоль), ОМАР (19.3 мг, 0.158 ммоль), аніліну (0.02 мл, 0.2 ммоль) і СНеоСі» (2 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв. додавали ЕОСІ (30.5 мг, 0.159 ммоль) і перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 16 год. Отриману суміш розбавляли етилацетатом, промивали 1н. розчином НСІ і сольовим розчином, сушили за допомогою Ма»5Ол4 і концентрували. Залишок очищували флеш-хроматографією (силікагель, від 095 до 10095 ЕЮАсС у гексанах), у результаті чого одержували сполуку ТХ64059 (32.6 мг, 7195) у формі білої твердої речовини: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 8.05 (в, 1Н), 7.49 (А, 2Н, У -8.0 Гу), 7.32 (2Н, У - 7.68 Гу), 207.16 (5, 1Н), 7.11 (ї, 1Н, у - 7.4 Гц), 5.98 (5, 1Н), 3.09 (й, 1Н, у. - 4.6 Гу), 2.34, 2Н,УУ-8.2 Гу), 2.28 (ІД, 1Н, у - 4.6, 13.1 Гу), 1.73 (т, 11Н), 1.52 (5, ЗН), 1.49 5, ЗН), 1.27 (т, 4Н), 1.26 (5, ЗН), 1.18 (5, ЗН), 1.06 (т, 2Н), 1.02 (в, ЗН), 0.94 (в, ЗН), 0.89 (5, ЗН); т/2 595.4 (М.-1).
Сполука ТХ64075: Суміш сполуки ТХ63762 (49.2 мг, 0.0947 ммоль), ТФОК (0.04 мл, 0.3 ммоль), ОМАР (23.5 мг, 0.192 ммоль), бензиламіну (0.02 мл, 0.2 ммоль) і СНеСі» (2 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв., додавали ЕОСІ (37.2 мг, 0.194 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Отриману суміш розбавляли етилацетатом, промивали ін. розчином НСІ і сольовим розчином, сушили за допомогою Ма»5Ох і концентрували. Залишок очищували флеш-хроматографією (силікагель, від бо до 10095 Ес у гексанах), у результаті чого одержували сполуку ТХ64075 (14.4 мг, 25965) у формі білої твердої речовини: "Н-ЯМР (400 МГц, СОС») 6 8.04 (в, 1Н), 7.31 (т, 5Н), 5.97 (5, 1Н), 5.69 (5, 1Н), 4.43 (т, 2Н), 3.10 (9, 1Н, У - 4.6 Гц), 2.24 (4, 1Н, у) -4.1,13.4 ГУ, 2.18, 2Н,У - 8.2
Гц), 1.69 (т, 11Н), 1.52 (5, ЗН), 1.50 (5, ЗН), 1.26 (5, ЗН), 1.25 (т, 4Н), 1.18 (5, ЗН), 1.02 (т, 2Н), 1.01 (5, ЗН), 0.91 (5, ЗН), 0.87 (5, ЗН); т/2 609.4 (М-н1).
Сполука ТХ64060: Суміш сполуки ТХ63762 (43.9 мг, 0.0845 ммоль), ТФОК (0.04 мл, 0.3 ммоль), ОМАР (18.8 мг, 0.154 ммоль), диметиламіну гідрохлориду (13.4 мг, 0.164 ммоль) і
СНесі»г (2 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв. додавали ЕОСІ (30.9 мг, 0.161 ммоль) і перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 16 год.
Отриману суміш розбавляли етилацетатом, промивали 1н. розчином НСІ і сольовим розчином, сушили за допомогою Маг5О4 і концентрували. Залишок очищували флеш-хроматографією (силікагель, від 09о до 10095 ЕОАс у гексанах), у результаті чого одержували сполуку ТХ64060 (35.6 мг, 7795) у формі білої твердої речовини: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 8.04 (5, 1Н), 5.96 (5, 1Н), 3.10 (9, 1Н, У - 4.6 Гі), 3.03 (5, ЗН), 2.94 (5, ЗН), 2.34 (ада, 1Н, у - 5.4, 11.3, 15.7 Гу), 2.22 (т, 2Н), 1.67 (т, 11Н), 1.51 (5, ЗН), 1.49 (в, ЗН), 1.26 (5, ЗН), 1.26 (т, 4Н), 1.18 (5, ЗН), 1.02 (т, 2Н), 1.01 (5, ЗН), 0.93 (5, ЗН), 0.88 (5, ЗН); т/2 547.3 (М--1).
Сполука ТХ63950: Суміш сполуки ТХ63762 (521 мг, 1.00 ммоль), ТФОК (0.42 мл, 3.0 ммоль),
ОМАР (250 мг, 2.05 ммоль), азетедину гідрохлориду (188 мг, 2.01 ммоль) і СНеоСі» (20 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. додавали ЕОСІ (391 мг, 2.04 ммоль) і перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 25 год. Отриману суміш розбавляли етилацетатом, промивали ін. розчином НСІ і сольовим розчином, сушили за допомогою Маг50О і концентрували. Залишок очищували флеш-хроматографією (силікагель, від 95 до 10095 ЕОАсС у гексанах), у результаті чого одержували сполуку ТХ63950 (394.6 мг, 7190) у вигляді білуватої твердої речовини: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 8.03 (5, 1Н), 5.96 (5, 1Н), 4.15 (т, 2Н), 3.99 (І, 2Н, У - 7.7 Гц), 3.10 (й, 1Н, У - 4.6 Гу), 2.26 (т, ЗН), 1.77 (т, 1ЗН), 1.53 (5, ЗН), 1.49 (5, ЗН), 1.26 (5, ЗН), 1.24 (т, 4Н), 1.17 (5, ЗН), 1.01 (т, 2Н), 1.00 (5, ЗН), 0.93 (5, ЗН), 0.88 (5, ЗН); т/2 559.3 (М.Н1).
Сполука ТХ63949: Суміш сполуки ТХ63762 (520 мг, 1.00 ммоль), ТФОК (0.42 мл, 3.0 ммоль),
ОМАР (241 мг, 1.97 ммоль), піролідину (0.17 мл, 2.06 ммоль) і СНосСі» (20 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв додавали ЕЮОСІ (381 мг, 1.99 ммоль) і перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 25 год. Отриману суміш розбавляли 60 етилацетатом, промивали 1н. розчином НСІ і сольовим розчином, сушили за допомогою Маг5О4 і концентрували. Залишок очищували флеш-хроматографією (силікагель, від 095 до 10095 ЕЮАсС у гексанах) у результаті чого одержували ТХ63949 (266.9 мг, 4795) у вигляді білуватої твердої речовини: "Н-ЯМР (400 МГц, СОС») 6 8.04 (5, 1Н), 5.96 (5, 1Н), 3.44 (І, 4Н, У - 6.9 Гу), 3.12 (а, 1Н,
У -4.7 Гу), 2.22 (т, ЗН), 1.71 (т, 15Н), 1.53 (5, ЗН), 1.49 (5, ЗН), 1.26 (5, ЗН), 1.26 (т, 4Н), 1.18 (5,
ЗН), 1.03 (т, 2Н), 1.01 (5, ЗН), 0.96 (5, ЗН), 0.88 (5, ЗН); т/2 573.4 (М.нН1).
Сполука ТХ63763: Суміш сполуки Т1Х63762 (77.2 мг, 0.149 ммоль), ТФОК (0.04 мл, 0.3 ммоль), ОМАР (35.6 мг, 0.291 ммоль), морфоліну (25 мкл, 0.29 ммоль) і СНеСі» (2 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв. додавали ЕОСІ (57.8 мг, 0.301 ммоль) і перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 16 год. Отриману суміш розбавляли етилацетатом, промивали ін. розчином НСІ і сольовим розчином, сушили за допомогою Ма»5Ох і концентрували. Залишок очищували флеш-хроматографією (силікагель, від бо до 10095 Ес у гексанах), у результаті чого одержували сполуку ТХ63763 (66.1 мг, 82965) у формі білої твердої речовини: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 8.04 (5, 1Н), 5.97 (в, 1Н), 3.68 (т, 4Н), 3.60 (т, 2Н), 3.48 (т, 2Н), 3.08 (й, 1Н, У - 4.6 Гц), 2.33 (дда, 1Н, у - 5.4, 11.3, 16.4 Гу), 2.21 (т, 2Н), 1.69 (т, 11Н), 1.50 (5, ЗН), 1.49 (в, ЗН), 1.26 (5, ЗН), 1.26 (т, 4Н), 1.18 (5, ЗН), 1.04 (т, 2Н), 1.01 (5, ЗН), 0.93 (5, ЗН), 0.88 (5, ЗН); т/2 589.4 (М.н1).
Сполука ТХ64045: Суміш сполуки ТХ63762 (39.2 мг, 0.0754 ммоль), ТФОК (0.03 мл, 0.2 ммоль), ОМАР (19.5 мг, 0.160 ммоль), оцтового гідразиду (14.5 мг, 0.196 ммоль) і СНосСі» (2 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. додавали ЕОСІ (31.8 мг, 0.166 ммоль) і перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 18 год. Отриману суміш розбавляли етилацетатом, промивали ін. розчином НСІ і сольовим розчином, сушили за допомогою Ма»5Ох і концентрували. Залишок очищували флеш-хроматографією (силікагель, від бо до 10095 Ес у гексанах), у результаті чого одержували сполуку ТХ64045 (19.7 мг, 45965) у формі білої твердої речовини: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 8.04 (5, 1Н), 8.00 (5, 1Н), 7.96 (5, 1Н), 5.98 (5, 1Н), 3.07 (0, 1Н, у - 4.6 Гц), 2.24 (т, ЗН), 2.06 (5, ЗН), 1.68 (5, 11Н), 1.51 (5, ЗН), 1.50 (5,
ЗН), 1.25 (т, 4Н), 1.26 (5, ЗН), 1.18 (5, ЗН), 1.03 (т, 2Н), 1.01 (5, ЗН), 0.92 (5, ЗН), 0.88 (5, ЗН); т/2 576.3 (М-Н1).
Сполука ТХ64049: Суміш сполуки ТХ63762 (40.3 мг, 0.0775 ммоль), ТФОК (0.03 мл, 0.2 ммоль), ОМАР (17.9 мг, 0.147 ммоль), 3,3-дифторпіролідину гідрохлориду (23.2 мг, 0.162 ммоль) і СНО» (2 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. додавали ЕОСІ (29.3 мг, 0.153 ммоль) і перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 18 год.
Отриману суміш розбавляли етилацетатом, промивали 1н. розчином НСІ і сольовим розчином, сушили за допомогою Маг5О4 і концентрували. Залишок очищували флеш-хроматографією (силікагель, від 095 до 10095 ЕОАсС у гексанах), у результаті чого одержували сполуку ТХ64049 (27.9 мг, 59965) у формі білої твердої речовини: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 8.04 (в, 1Н), 5.97 (в, 1Н), 3.75 (т, 4Н), 3.09 (І, 1Н, у - 4.4 Гц), 2.32 (т, 5Н), 1.70 (т, 11Н), 1.52 (5, ЗН), 1.50 (5, ЗН), 1.26 (5, ЗН), 1.26 (т, 4Н), 1.18 (5, ЗН), 1.03 (т, 2Н), 1.01 (5, ЗН), 0.93 (5, ЗН), 0.88 (5, ЗН); т/2 609.3 (М-.н1).
Сполука ТХ64047: Суміш сполуки ТХ63762 (40.2 мг, 0.0774 ммоль), ТФОК (0.03 мл, 0.2 ммоль), ОМАР (17.9 мг, 0.147 ммоль), (5)-3-гідроксипіролідину гідрохлорид (34.1 мг, 0.276 ммоль) і СНоСі» (2 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. додавали ЕОСІ (28.5 мг, 0.149 ммоль) і перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 18 год. Отриману суміш розбавляли етилацетатом, промивали ін. розчином НСІ і сольовим розчином, сушили за допомогою Ма»5О4- і концентрували. Залишок очищували флеш- хроматографією (силікагель, від 096 до 10095 ЕОАс у гексанах), у результаті чого одержували сполуку ТХ64047 (20.8 мг, 4695) у формі білої твердої речовини: "Н-ЯМР (400 МГц, СОС Із) 5 (8.04 (5), 8.03 (5) (1:1, 1Н)), 15.97 (5), 5.96 (5) (1:1, 1Н))|, 4.52 (5, 1Н), 3.58 (т, 4Н), ІЗ3.12 (а, У - 4.5 Гу), 3.09 (а, У - 4.5 Гц) (1:11, 1Н)), 1.87 (т, 17Н), (1.53 (5), 1.52 (5) (1:11, ЗН)Ї, (1.49 (5), 1.50 (5) (1:1, ЗН)|, 1.26 (5, ЗН), 1.18 (5, ЗН), 1.07 (т, 6Н), 1.00 (в, ЗН), 10.95 (5), 0.93 (в) (1:71, ЗН)|, 0.88 (5, ЗН); т/2 689.3 (М-Н1).
Сполука ТХ64048: Суміш ТХ63762 (40.1 мг, 0.0772 ммоль), ТФОК (0.03 мл, 0.2 ммоль),
ОМАР (19.2 мг, 0.157 ммоль), 4-гідроксипіперидину (16.5 мг, 0.163 ммоль) і СНеСі2» (2 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. додавали ЕОСІ (28.4 мг, 0.148 ммоль) і перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 18 год. Отриману суміш розбавляли етилацетатом, промивали ін. розчином НСІ і сольовим розчином, сушили за допомогою Ма»5Ох і концентрували. Залишок очищували флеш-хроматографією (силікагель, від бо до 10095 Ес у гексанах), у результаті чого одержували сполуку ТХ64048 (23.9 мг, 51965) у формі білої твердої речовини: "Н-ЯМР (400 МГц, СОС») 6 8.04 (в, 1Н), 5.97 (5, 1Н), 4.10 (т, 1Н), 3.95 (т, 1Н), 3.72 (т, 2Н), 3.22 (т, 2Н), 3.09 (в, 1Н), 2.29 (т, 5Н), 1.69 (т, 1ЗН), 1.51 (5, ЗН), 1.50 60 (5, ЗН), 1.26 (т, 4Н), 1.26 (5, ЗН), 1.18 (5, ЗН), 1.03 (т, 2Н), 1.01 (5, ЗН), 0.93 (5, ЗН), 0.88 (5, ЗН);
т/2 603.4 (М.Н1).
Сполука ТХ64068: Суміш сполуки ТХ63762 (51.3 мг, 0.0987 ммоль), ТФОК (0.05 мл, 0.4 ммоль), ОМАР (37.2 мг, 0.304 ммоль), 2-амінопіридину (52.5 мг, 0.558 ммоль) і СНоСіг (2 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. додавали ЕОСІ (59.2 мг, 0.309 ммоль) і перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 17 год. Отриману суміш відразу очищували флеш-хроматографією (силікагель, від 095 до 10095 ЕАс у гексанах, з постійний вмістом 0.595 ТФОК), а потім додатково очищували флеш-хроматографією (Сів силікагель, від 096 до 10095 Месм у воді), у результаті чого одержували сполуку ТХ64068 (7.0 мг, 1295) у формі білої твердої речовини: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 8.26 (й, 1Н, У - 4.8 Гц), 8.16 (а, 1Н, - 68.5 Гу), 8.04 (5, 1Н), 7.83 (5, 1Н), 7.69 (т, 1Н), 7.04 (ад, 1Н, У - 4.8, 7.3 Гц), 5.98 (5, 1Н), 3.10 (а, 1Н, у - 4.7 Гц), 2.36 (т, 2Н), 2.26 (9, 1Н, У - 4.7, 13.4 Гц), 1.75 (т, 11Н), 1.52 (5, ЗН), 1.50 (5, ЗН), 1.26 (т, 4Н), 1.26 (5, ЗН), 1.18 (5, ЗН), 1.05 (т, 2Н), 1.02 (5, ЗН), 0.94 (5, ЗН), 0.89 (5, ЗН); т/2 596.4 (М.Н1).
Сполука ТХ64044: Суміш сполуки ТХ63762 (39.7 мг, 0.0764 ммоль), ТФОК (0.03 мл, 0.2 ммоль), ОМАР (20.3 мг, 0.166 ммоль), 3-оксетанаміну гідрохлориду (17.0 мг, 0.155 ммоль) і
СНесі» (2 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. додавали ЕОСІ (30.6 мг, 0.160 ммоль) і перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 18 год.
Отриману суміш розбавляли етилацетатом, промивали 1н. розчином НСІ і сольовим розчином, сушили за допомогою Маг5О4 і концентрували. Залишок очищували флеш-хроматографією (силікагель, від 09о до 10095 ЕОАс у гексанах), у результаті чого одержували сполуку 1Х64044 (28.5 мг, 6595) у формі білої твердої речовини: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 8.04 (в, 1Н), 5.97 (в, 1Н), 5.94 (5, 1Н), 6.74 (т, 1Н), 4.92 (а, 2Н, У - 2.3, 7.1 Гу), 4.48 (4, 2Н, у - 2.9, 6.4 Гц), 3.06 (а, 1ТН, у - 4.6 Гу), 2.20 (т, ЗН), 1.69 (т, 11Н), 1.51 (5, ЗН), 1.50 (5, ЗН), 1.26 (5, ЗН), 1.25 (т, 4Н), 1.18 (5, ЗН), 1.02 (т, 2Н), 1.00 (5, ЗН), 0.93 (5, ЗН), 0.88 (5, ЗН); т/2 575.3 (М-Н1).
Сполука ТХ64052: Суміш сполуки ТХ63762 (71 мг, 0.137 ммоль), ТФОК (0.06 мл, 0.4 ммоль),
ОМАР (46.2 мг, 0.378 ммоль), гліцинметилового ефіру гідрохлориду (33.9 мг, 0.270 ммоль) і
СНесі»г (З мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. додавали ЕОСІ (78.1 мг, 0.407 ммоль) і перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 16 год.
Отриману суміш розбавляли етилацетатом, промивали 1н. розчином НСІ і сольовим розчином, сушили за допомогою Маг5О4 і концентрували. Залишок очищували флеш-хроматографією (силікагель, від 095 до 10095 ЕОАсС у гексанах), у результаті чого одержували сполуку ТХ64052 (52.0 мг, 6495) у формі білої твердої речовини: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 8.04 (в, 1Н), 5.97 (в, 1Н), 5.95 (5, 1Н), 4.04 (да, 2Н, у - 5.1, 9.2 Гу), 3.77 (5, ЗН), 3.08 (й, 1Н, У - 4.7 Гу), 2.22 (т, ЗН), 1.67 (т, 11), 1.52 (5, ЗН), 1.50 (в, ЗН), 1.26 (5, ЗН), 1.25 (т, 4Н), 1.18 (5, ЗН), 1.03 (т, 2Н), 1.00 (5, ЗН), 0.93 (5, ЗН), 0.88 (5, ЗН); т/2 591.3 (М-н1).
Сполука ТХ64054: Суміш сполуки ТХ64052 (20.9 мг, 0.0354 ммоль), Ін. НСІ (0.6 мл) і месм (1.2 мл) нагрівали до 55 "С протягом 22 год. Отриману суміш розбавляли етилацетатом, промивали сольовим розчином, сушили за допомогою Маг5О:4 і концентрували. Залишок очищували флеш-хроматографією (силікагель, від 0956 до 10095 ЕОАс у гексанах, з вмістом для кожного 0.596 НОас), у результаті чого одержували сполуку ТХ64054 (14.6 мг, 7195) у формі білої твердої речовини: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 8.04 (5, 1Н), 6.17 (5, 1Н), 5.99 (5, 1Н), 4.09 (ад, 2Н, У - 5.0, 9.7 Гу), 3.07 (а, 1Н, у - 4.6 Гц), 2.24 (т, ЗН), 1.68 (т, 11Н), 1.51 (5, ЗН), 1.50 (5,
ЗН), 1.26 (5, ЗН), 1.23 (т, 4Н), 1.18 (5, ЗН), 1.03 (т, 2Н), 1.01 (5, ЗН), 0.91 (5, ЗН), 0.88 (5, ЗН); т/2 577.3 (М-Н1).
Сполука ТХ64124: Суміш сполуки ТХ63762 (47.8 мг, 0.0920 ммоль), ТФОК (0.04 мл, 0.29 ммоль), ОМАР (23.5 мг, 0.192 ммоль), 4-Вос-піперазин (36.3 мг, 0.195 ммоль) і СНоСі» (2 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. додавали ЕОСІ (36.8 мг, 0.192 ммоль) і перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 16 год. Отриману суміш розбавляли етилацетатом, промивали ін. розчином НСІ і сольовим розчином, сушили за допомогою Маг50О і концентрували. Залишок очищували флеш-хроматографією (силікагель, від бо до 10095 Ес у гексанах), у результаті чого одержували сполуку ТХ64124 (55.9 мг, 8895) у формі білої твердої речовини: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 8.04 (5, 1Н), 5.97 (в, 1Н), 3.57 (т, 2Н), 3.42 (т, 6Н), 3.08 (а, 1Н, У - 4.6 Гц), 2.35 (т, 1Н), 2.23 (т, 2Н), 1.68 (т, 11Н), 1.50 (5, ЗН), 1.49 (в,
ЗН), 1.47 (5, 9Н), 1.27 (т, 4Н), 1.26 (5, ЗН), 1.18 (5, ЗН), 1.01 (5, ЗН), 1.00 (т, 2Н), 0.93 (5, ЗН), 0.88 (5, ЗН); т/2 588.4 (М-Вос--Н-Н1).
Сполука ТХ64135: НСІ (4.0 М в 1,4-діоксані, 0.2 мл) додавали до розчину сполуки ТХ64124 кімнатної температури (49 мг, 0.071 ммоль) в СНеосСі» (5 мл) і перемішували суміш при кімнатній температурі. Через 17 годин додавали додаткову кількість НСІ (4.0 М в 1,4-діоксані) (0.5 мл), 20 год. (0.5 мл) і 2 дня (2.0 мл). Отриману суміш розбавляли етилацетатом, промивали Ін. 60 розчином МаонН і сольовим розчином, сушили за допомогою Маг25О4 і концентрували, у результаті чого одержували сполуку ТХ64135 (14.4 мг, 3595) у вигляді білуватої твердої речовини: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 8.04 (5, 1Н), 5.97 (5, 1Н), 3.62 (т, 5Н), 3.09 (й, 1Н, у - 4.7
Гц), 2.86 (арр. 19, 4Н, У - 5.1, 17.7 Гу), 2.34 (т, 1Н), 2.22 (т, 2Н), 1.68 (т, 11Н), 1.51 (5, ЗН), 1.49 (5, ЗН), 1.26 (в, ЗН), 1.24 (т, 4Н), 1.18 (5, ЗН), 1.03 (т, 2Н), 1.01 (5, ЗН), 0.93 (5, ЗН), 0.88 (5, ЗН); т/2 588.4 (М.Н1).
Сполука ТХ64074: Суміш сполуки 1Х63762 (51.9 мг, 0.0999 ммоль), МНАСІ (18.0 мг, 0.337 ммоль), ЕОСІ (28.7 ммоль, 0.150 ммоль), НОВЕхХН2О (23 мг, 0.17 ммоль), ОІЕА (0.03 мл, 0.2 ммоль) и ДМФ (1 мл) змішували при кімнатній температурі протягом 17 год. Отриману суміш розчиняли етилацетатом, промивали ін. розчином НСІ і сольовим розчином, сушили за допомогою Маг50О і концентрували. Залишок очищували флеш-хроматографією (силікагель, від бо до 10095 ЕОАс в гексанах, кожен з яких містив 0.5956 ТФОК), в результаті чого отримували сполуку ТХ64074 (25.3 мг, 4995) в формі білої твердої речовини: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 8.04 (5, 1Н), 5.97 (5, 1Н), 5.39 (5, 1Н), 5.24 (5, 1Н), 3.08 (й, 1Н, У - 4.7 Гц), 2.21 (т, ЗН), 1.70 (т, 11), 1.51 (5, ЗН), 1.50 (5, ЗН), 1.26 (в, ЗН), 1.24 (т, 4Н), 1.18 (5, ЗН), 1.03 (т, 2Н), 1.01 (5, ЗН), 0.93 (в,
ЗН), 0.88 (5, ЗН); т/2 519.3 (М--1).
Сполука 13: Сполуку 13 синтезували як описано в Патенті США Мо 7,943,778, випущеному 17 травня 2011 р., який повністю включений у даний текст за допомогою посилання.
Сполука 14: Колбу, що містить суспензію сполуки 13 (4.81 г, 10.1 ммоль), Ра/С (1095 мас./мас., 642 мг), ЕЮАс (100 мл), і СНеСі» (100 мл), ретельно продували азотом, а потім Н».
Отриману суміш перемішували інтенсивно протягом 2 год., продували Ме протягом 2 год., перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, фільтрували через целітову пробку (3 см), використовуючи для елюювання СНеСі» (200 мл) і концентрували, у результаті чого одержували сполуку 14 (5.0 г) у вигляді блідо-жовтої піни, яку використовували без подальшого очищення: т/2 480.3 (М'-1).
Сполука 15: Суспензію сполуки 14 (усе отримане вище, х 10.1 ммоль), НВг (4895 мабс./мас. вод., 0.49 мл, 4.4 ммоль) і МесСмМ нагрівали до 35 "С протягом 30 хв. Вг2 (0.62 ммоль, 12.1 ммоль) додавали, нагрівали отриману суміш до 35 "С протягом ще 17 год. Розчин охолоджували до кімнатної температури, додавали 1095 Маг25Оз (50 мл) перемішували двофазну суміш протягом 15 хв. при кімнатній температурі. Суміш розбавляли етилацетатом.
Відокремлювали органічну фракцію, промивали сумішшю 1:1 1095 Ма»бОз і насиченого МанСоОз і сольовим розчином, сушили за допомогою Маг5О4 і концентрували, у результаті чого одержували сполуку 15 (5.1 г) у вигляді жовтої піни, яку використовували без подальшого очищення: т/2 478.3 (М'-1).
Сполука 16: МаОМе (2595 мас./мас. в Меон, 3.00 мл, 13.1 ммоль) додавали до суспензії сполуки 15 (усі отримані вище, х 10.1 ммоль) в Меон (100 мл) і нагрівали отриману суміш до 50 "С протягом 2 год. Жовтий розчин охолоджували до кімнатної температури, розбавляли МТВЕ, промивали 1М розчином НСіІ і сольовим розчином, сушили за допомогою Ма»5О4 і концентрували, у результаті чого одержували сполуку 16 (5.15 г) у вигляді жовтої піни, яку використовували без подальшого очищення: іп/72 478.3 (М--1).
Сполука ТХ63403: Розчин 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїну (1.445 г, 5.05 ммоль) у ДМФ (12 мл) додавали протягом 5 хв. до розчину сполуки 30, що має температуру 0 "С (усі отримані вище, х 10.1 ммоль) у ДМФ (40 мл). Посуд, що містить розчин ОВОМН промивали додатковими 8 мл ДМФ і додавали цей розчин у реакційну суміш. Через 1 год. при 0 "С додавали піридин (2.45 мл, 30.3 ммоль) і нагрівали отриману суміш до 55 "С протягом 4 год. Отриманий розчин охолоджували до кімнатної температури, промивали етилацетатом, промивали 1095 Маг5Оз, водою, ін. соляною кислотою і сольовим розчином, сушили за допомогою Ма»5Ох і концентрували. Залишок очищували флеш-хроматографією (силікагель, від 095 до 4295 ЕОАс у гексанах) і розтирали отриманий продукт із ЕН (50 мл) при 50 "С протягом 30 хв., у результаті чого одержували сполуку ТХ63403 (3.01 г, 6395 з 13) у формі білої твердої речовини: "Н-ЯМР (500 МГц, СОС») 5 68.05 (5, 1Н), 5.97 (5, 1Н), 3.02 (й, 1Н, У - 4.7 Гц), 2,23 (19, 1Н, У - 4.3, 13.5 Гу), 1.78 (т, 6Н), 1.54 (т, ЗН), 1.50 (5, ЗН), 1.46 (5, ЗН), 1.40 (т, 1Н), 1.26 (5, ЗН), 1.22 (т, 5Н), 1.18 (5,
ЗН), 1.03 (т, 2Н), 1.00 (5, ЗН), 0.92 (5, ЗН), 0.87 (5, ЗН), 0.83 (І, ЗН, у - 7.4 Гц); т/7 476.3 (М--1).
Сполука ТХ63868: Сполука ТХ63355 (500 мг, 1.05 ммоль) і 1,1"-карбонілдіімідазол (221 мг, 1.36 ммоль) розчиняли в МескМ (10 мл). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 5 год, а потім охолоджували до кімнатної температури. Збирали осад фільтрацією і потім промивали Меск і сушили під вакуумом, у результаті чого одержували сполуку ТХ63868 (446 мг, 7595) у формі білої твердої речовини: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 8.15 (5, 1Н), 8.03 (5, 1Н), 7.42 (5, 1Н), 7.10 (5, 1Н), 6.00 (5, 1Н), 4.43 (0, 1Н, у - 10.8 Гц), 4.36 (а, 1Н, у - 10.8 Гц), 3.00 (А, 1Н, у - 4.7 Гу), 2.44 (т, 1Н), 2.00 (да, 1Н, У - 4.3, 13.9, 13.9 Гц), 1.72-1.90 (т, 7Н), 1.58 (т, 60 1Н), 1.52 (5, ЗН), 1.51 (5, ЗН), 1.26 (5, ЗН), 1.18 (5, ЗН), 1.15-1.44 (т, 6Н), 1.05 (5, ЗН), 0.97 (5, ЗН),
0.91 (5, ЗН); т/2 572.3 (М--Н1).
Сполука ТХ63926: Суміш сполуки ТХ63355 (200 мг, 0.42 ммоль), 4-морфолінкарбоніл хлорид (0.15 мл, 1.28 ммоль), ОМАР (5 мг, 0.041 ммоль), і піридин (1 мл) перемішували при к.т. протягом 30 хв., потім при 90 "С протягом 18 год. Реакційну суміш охолоджували до к.т. і додавали АсгО (0.2 мл). Потім реакційну суміш перемішували протягом 30 хв., додавали вод.
Мансоз. Реакційну суміш перемішували протягом ще 30 хв. і потім екстрагували етилацетатом.
Об'єднані екстракти промивали ін. розчином НОСІЇ, і потім розчином МанНсСОз, сушили за допомогою Маг25О04 і концентрували. Залишок очищували колонковою хроматографією (силікагель, від 095 до 4595 ЕОАс у гексанах), у результаті чого одержували сполуку ТХ63926 (122 мг, 4995) у формі білої піни: "Н-ЯМР 5 8.06 (5, 1Н), 6.00 (5, 1Н), 4.20 (й, 1Н, у - 11.0 Гу), 4.04 (9, 1 Н, у - 11.0 Гу), 3.69 (р5, 4Н), 3.51 (Б5, 4Н), 3.07 (й, 1Н, У - 4.6 Гу), 2.42 (т, 1Н), 1.72-1.98 (т, 7Н), 1.61 (т, 1Н), 1.53 (5, ЗН), 1.52 (5, ЗН), 1.49 (т, 1Н), 1.28 (5, ЗН), 1.20 (в, ЗН), 1.08-1.36 (т, 6Н), 1.04 (в, ЗН), 0.96 (5, ЗН), 0.91 (5, ЗН); т/2 591.4 (М-н1).
Сполука ТХ63927: Суміш сполуки ТХ63355 (200 мг, 0.42 ммоль), 1-піролідинкарбоніл хлориду (0.14 мл, 1.27 ммоль), ОМАР (5 мг, 0.041 ммоль) і піридин (1 мл) перемішували при к.т. протягом 30 хв., і потім при 90 "С протягом 18 год. Реакційну суміш охолоджували до к.т. додавали АсгО (0.2 мл). Потім реакційну суміш перемішували протягом 30 хв., додавали водний розчин МансСО»з. Реакційну суміш перемішували протягом ще 30 хв. і потім екстрагували етилацетатом. Об'єднані екстракти промивали 1 н. н. розчином НС і розчином МансСоОз, сушили за допомогою Маг25О4 і концентрували. Залишок очищували колонковою хроматографією (силікагель, від 095 до 4095 ЕОАс у гексанах), у результаті чого одержували сполуку ТХ63927 (85 мг, 3595) у формі білої піни: "Н-ЯМР 5 8.07 (5, 1Н), 5.99 (5, 1Н), 4.20 (й, 1Н, у - 10.9 Гц), 3.94 (а, 1Н, у - 10.9 Гу), 3.40 (т, 4Н), 3.09 (а, 1Н, У - 4.6 Гу), 2.48 (т, 1Н), 1.72-2.00 (т, 11 НН), 1.60 (т, 1Н), 1.53 (5, ЗН), 1.52 (5, ЗН), 1.49 (т, 1Н), 1.28 (5, ЗН), 1.20 (5, ЗН), 1.08-1.36 (т, 6Н), 1.04 (в,
ЗН), 0.97 (5, ЗН), 0.91 (5, ЗН); т/2 575.4 (М--1).
Сполука ТХ63930: Суміш сполуки ТХ63355 (200 мг, 0.42 ммоль), етилізоціанату (0.33 мл, 4.17 ммоль) і толуолу (1 мл) перемішували при к.т. протягом 30 хв., і потім при 90 "С протягом 16 год. Реакційну суміш охолоджували до кт. і очищували колонковою хроматографією (силікагель, від 095 до 5095 ЕОАс у гексанах), у результаті чого одержували сполуку ТХ63930 (196 мг, вихід 8595) у формі білої піни: "Н-ЯМР 5 8.07 (5, 1Н), 6.00 (5, 1Н), 4.70 (т, 1Н), 4.12 (й, 1Н, у - 11.0 Гу), 4.00 (а, 1Н, у - 11.0 Гу), 3.24 (т, 2Н), 3.08 (й, 1Н, У - 4.4 Гц), 2.42 (т, 1Н), 1.53 (5, ЗН), 1.52 (5, ЗН), 1.28 (5, ЗН), 1.20 (5, ЗН), 1.17 (І, ЗН, У - 7.3 Гц), 1.08-1.97 (т, 15Н), 1.04 (в,
ЗН), 0.97 (5, ЗН), 0.90 (5, ЗН); т/2 549.3 (М--1).
Сполука 17: ГІАІНа (2.0 М у ТГФ, 100 мл, 200 ммоль) додавали до розчину олеанолової кислоти, який має температуру 0 "С (25.1 г, 55.0 ммоль) у ТГФ (1.25 М). Суміш нагрівали до рефлюкса протягом 3 год., охолоджували до кімнатної температури протягом ночі, охолоджували до 0 "С, гасили шляхом послідовного додавання води (10.6 мл), 4 М Маон (10.6 мл) ії води (10.6 мл), нагрівали до кімнатної температури понад 15 хв., фільтрували через цілить, елюювали за допомогою МТВЕ і концентрували, у результаті чого одержували сполуку 17 в формі білої твердої речовини, яку використовували без подальшого очищення: Іп/72 443.4 (М-.н1).
Сполука 18: Розчин Маосі (6.095, 80 мл, 65 ммоль) і води (180 мл) додавали до 0 "С двофазного розчину сполуки 17 (усе отримане вище, х 55.0 ммоль), МанСОз (4.65 г, 55.4 ммоль), Мавьг (5.68 г, 55.2 ммоль), ТЕМРО (4.30 г, 27.5 ммоль), воду (360 мл) і СНесСіг (1 |) протягом 1 год. Суміш нагрівали до кімнатної температури протягом 16 год., гасили шляхом додавання 1095 Маг5Оз і перемішували протягом 15 хв. Відокремлювали органічну фракцію і екстрагували водну фракцію хлороформом. Об'єднану органічну фракцію промивали сольовим розчином, сушили за допомогою Ма»5О4- і концентрували. Залишок очищували флеш- хроматографією (силікагель, від 095 до 1595 ЕАс у гексанах, потім 1095 ЕЮАс в СНесіг), у результаті чого одержували сполуку 18 (19.22 г, 7995 з олеанолової кислоти) у вигляді білуватої твердої речовини: Іп/2 441.4 (М'-1).
Сполука 19: КОВи (6.36 Г, 56.8 ммоль) додавали до суспензії (метоксиметил)утрифенілфосфонію хлориду при кімнатній температурі (23.36 г, 68.14 ммоль) у
ТГФ (115 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 45 хв. До реакційної суміші протягом 10 хв. додавали розчин сполуки 19 (5.00 г, 11.4 ммоль) у ТГФ (85 мл), завершували перенесення за допомогою ТГФ (30 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 21 сгод., потім гасили шляхом додавання Н25О. (3095, 23 мл), перемішували 2 год., промивали етилацетатом і водою, робили основним за допомогою 4н.
Ммаон. Відокремлювали органічну фракцію, промивали сольовим розчином, сушили за 60 допомогою Маг50О» і концентрували. Залишок очищували флеш-хроматографією (силікагель, від бо до 3095 ЕОАсС у гексанах), у результаті чого одержували сполуку 19 (4.93 г, 9695) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини: Іп/2 455.4 (М'Н1).
Сполука 20: Мавна (856 ммоль, 22.6 ммоль) додавали до розчину сполуки 19, що має температуру 0 "С (4.93 г, 10.8 ммоль) в МеонНлФ (271 суміш, 300 мл) і давали реакційній суміші нагрітися до кімнатної температури. Через 2 год при кімнатній температурі, концентрували суміш для зменшення об'єму, промивали етилацетатом, промивали ін. розчином НОСІ і сольовим розчином, сушили за допомогою Маг25О4 і концентрували, у результаті чого одержували сполуку 20 (6 г, кількісний вихід) у формі білої твердої речовини: Іп/2 457.4 (М--1).
Сполука 21: Розчин сполуки 20 (усі отримані вище, х 10.8 ммоль), АсгО (8.2 мл, 87 ммоль), піридин (10.5 мл, 130 ммоль) і ОМАР (133 мг, 1.09 ммоль) в СНесСі» (225 мл) перемішували при кімнатній температурі. Через 7 годин і ще раз через 16 годин додавали додаткову кількість Асго (4.1 мл, 43 ммоль), піридину (5.25 мл, 64.9 ммоль) і ОМАР (133 мг, 1.09 ммоль). Реакційну суміш перемішували ще З дня, потім розбавляли хлороформом, промивали ін. розчином НОСІ, насиченим МаНСоОз і сольовим розчином, сушили за допомогою Ма»25О4 і концентрували.
Залишок очищували флеш-хроматографією (силікагель, від 096 до 3095 ЕОАс у гексанах), у результаті чого одержували сполуку 21 (4.40 г, 7595 3 19) у формі білої пористої твердої речовини.
Сполука 22: АСООН (3995 в АСОН, 2.1 мл, 12.4 ммоль) додавали до суспензії сполуки 21 при температурі 50 "С (4.40 г, 8.14 ммоль) і МагСОз (1.13 г, 10.7 ммоль) в АСОН (81 мл). Додавали додаткову кількість АСООН (0.84 мл, 5.0 ммоль) через17 год. і знову (0.21 мл, 1.2 ммоль) через ще 8 год. Реакційну суміш перемішували при 50 "С протягом ще 18 год., гасили шляхом додавання надлишку Маг5Оз, перемішували 15 хв., розбавляли толуолом і концентрували до сухості. Залишок розчиняли в СНеоСіг», промивали водою, насиченим МанНСОз і сольовим розчином, сушили за допомогою Ма»5Ох і концентрували, у результаті чого одержували сполуку 22 (4.36 г, 96 95) у формі білої твердої речовини: т/7 557.4 (М--1).
Сполука 23: Вг» (0.60 мл, 12 ммоль) додавали до суспензії сполуки 22 при 35 "С (5.41 г, 9.72 ммоль) ї НСІ (4.0 М в 1,4-діоксан, 0.97 мл, 3.9 ммоль) в МесМм (96 мл). Суміш перемішували протягом ночі при температурі між кімнатною і 35 "С. Суміш нагрівали до 35 "С і через ще 1 годину додавали додаткову кількість Вго (0.15 мл, 2.9 ммоль) (0.30 мл, 5.8 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 35 "С протягом ще 1 год., потім гасили шляхом додавання 495 Маг5Оз (100 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Органічну фракцію промивали насиченим МанНсСоОз і сольовим розчином, сушили за допомогою Ма»бО»ї і концентрували, у результаті чого одержували сполуку 23 у вигляді жовтої твердої речовини: т/7 555.4 (М-Н1).
Сполука 24: Розчин сполуки 23 (усе отримане вище, «х 9.72 ммоль) і концентріваної Не5О4 (011 мл) в МЕОНЛТ Ф (1:1 суміш, 200 мл) нагрівали до 35 "С протягом 1 год. Додавали ще Н25О4 (0.9 мл) і потім доводили реакційну суміш до рефлюкса протягом 19 год. Суміш концентрували до меншого об'єму, потім розбавляли етилацетатом, промивали ін. розчином Маон і сольовим розчином, сушили за допомогою Ма»5О4- і концентрували. Залишок очищували флеш- хроматографією (силікагель, від 095 до 6595 ЕМАс в СНесСіг), у результаті чого одержували сполуку 24 (3.41 г, 7495 з 22) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини: Іп/2 471.4 (М--1).
Сполука 25: Розчин Маосі (695, 6.5 мл, 5.2 ммоль) додавали до розчину сполуки 24 (1.70 г, 3.61 ммоль) в АСОН (27.5 мл) кімнатної температури і перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 1.5 год. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, промивали 1095 Маг25Оз і сольовим розчином, сушили за допомогою Маг5О4 і концентрували. Залишок очищували флеш-хроматографією (силікагель, від 095 до 5595 ЕТОАс в СНесі»), у результаті чого одержували сполуку 25 (1.36 г, 8095) у формі білої твердої речовини: ітп/7 469.3 (М'-1).
Сполука 26: МаОМе (2595 в Меон, 6.5 мл) додавали до розчину сполуки 25, що має температуру 0 "С (1.36 г, 2.90 ммоль) в етилформіаті (16.5 мл). Суміш перемішували при 0 "С протягом 15 хв., потім нагрівали до кімнатної температури. Через 7 год. суміш розбавляли етилацетатом, промивали 1н. розчином НОСІ і сольовим розчином, сушили за допомогою Маг5О4 і концентрували, у результаті чого одержували сполуку 26 (плюс суміш форміатних ефірів) у вигляді жовтої піни: т/2 497.3 (М--1).
Сполука 27: Суміш сполуки 26 (усі отримані вище, х 2.90 ммоль) і МНгОН-НСІ у суміші
ЕЮН/вода нагрівали до 55 "С протягом 17 год. Отриману суміш розбавляли етилацетатом, промивали ін. розчином НСіІ і сольовим розчином, сушили за допомогою Ма»5О4 і концентрували, у результаті чого одержували сполуку 27 у вигляді жовтої піни: пт/2 494.4 (М--1).
Сполука 28: Розчин сполуки 27 (усі отримані вище, х 2.90 ммоль) і МаОМе (2595 в МеОн, 1.7 мл) в МеонН (39 мл) нагрівали до 55 "С протягом б год. Суміш охолоджували до кімнатної 60 температури протягом ночі, підкисляли соляною кислотою (4 М в 1,4-діоксані, 10 мл) і нагрівали до 55 "С протягом 7 год. Отриману суміш розбавляли етилацетатом, промивали ін. розчином
НСЇ ї сольовим розчином, сушили за допомогою Маг50О» і концентрували. Залишок очищували флеш-хроматографією (силікагель, від 095 до 10095 ЕТОАс у гексанах), у результаті чого одержували сполуку 28 (1.01 г, 7195 з 25) у формі блідо-жовтої пористої твердої речовини: Іт/27 494.3 (М-Н1).
Сполука ТХ63608: Розчин 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїну (309 мг, 1.08 ммоль) у ДМФ (З мл) додавали до розчину сполуки 28, що має температуру 0 "С (1.01 г, 2.05 ммоль) у ДМФ (15 мл), із застосуванням додаткової кількості ДМФ (2 мл) для здійснення перенесення. Суміш перемішували при 0 "С протягом 3.5 год., потім додавали піридин (0.66 мл, 8.2 ммоль) і нагрівали отриману суміш до 55 "С протягом 18 год. Отриманий розчин розбавляли етилацетатом, промивали ін. розчином НСІ, 5956-м Маг25Оз і сольовим розчином, сушили за допомогою Маг25О04 і концентрували. Залишок очищували колонковою хроматографією (силікагель, від 095 до 10095 ЕІОАс у гексанах), у результаті чого одержували сполуку ТХ63608 (805 мг, 80 95) у вигляді білуватої твердої речовини: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІЗз) 6 8.04 (5, 1Н), 5.98 (5, 1Н), 3.78 (т, 2Н), 3.11 (а, 1Н, У - 4.7 Гу), 2.25 (9, 1Н, у - 4.0, 13.6 Гц), 1.65 (т, 12Н), 1.50 (5,
ЗН), 1.50 (5, ЗН), 1.26 (5, ЗН), 1.25 (т, 4Н), 1.18 (5, ЗН), 1.06 (т, 2Н), 1.01 (5, ЗН), 0.93 (в, ЗН), 0.87 (5, ЗН); т/2 492.3 (М--1).
Сполука ТХ63609: Розчин сполуки ТХ63608 (50.5 мг, 0.103 ммоль), Меоті (57 м, 0.50 ммоль) і 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпіридину (128 мг, 0.623 ммоль) в СНесСі» (2 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 19 год. Отриману суміш розбавляли етилацетатом, промивали ін. розчином НСіІ і сольовим розчином, сушили за допомогою Ма»5О4 і концентрували. Залишок очищували колонковою хроматографією (силікагель, від 095 до 100 90
КОАсС у гексанах), у результаті чого одержували сполуку ТХ63609 (39.5 мг, 76 90) у формі білої твердої речовини: "Н-ЯМР (400 МГц, СОС») 6 8.04 (5, 1Н), 5.97 (в, 1Н), 3.45 (т, 2Н), 3.32 (5, ЗН), 3.09 (а, 1Н, у - 4.7 Гц), 2.25 (ІД, 1Н, у - 4.1, 13.4 Гу), 1.66 (т, 11), 1.50 (5, ЗН), 1.48 (5, ЗН), 1.26 (5, ЗН), 1.25 (т, 4Н), 1.18 (5, ЗН), 1.05 (т, 2Н), 1.01 (в, ЗН), 0.94 (в, ЗН), 0.87 (5, ЗН); т/2 506.3 (М-.н1).
Сполука ТХ63610: Розчин сполуки ТХ63608 (49.6 мг, 0.101 ммоль), АсгО (48 й, 0.51 ммоль), піридин (81 мкл, 1.0 ммоль) і ОМАР (3.4 мг, 0.028 ммоль) в СНеоСіг (2 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 20 год. Отриману суміш розбавляли етилацетатом, промивали 1Тн. розчином НСІ, насиченим МансСоз і сольовим розчином, сушили за допомогою Ма»5Ох і концентрували. Залишок очищували колонковою хроматографією (силікагель, від 095 до 10095
КОАсС у гексанах), у результаті чого одержували сполуку ТХ63610 (41.1 мг, 7695) у формі білої твердої речовини: "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІв) 6 8.04 (в, 1Н), 5.98 (5, 1Н), 4.16 (т, 2Н), 3.08 (а, 1Н, 35. у 2:47 Гу), 2.25 (19, 1Н, У - 4.0, 13.5 Гц), 2.03 (5, ЗН), 1.66 (т, 11Н), 1.50 (5, ЗН), 1.49 (5, ЗН), 1.26 (5, ЗН), 1.25 (т, 4Н), 1.18 (5, ЗН), 1.07 (т, 2Н), 1.01 (5, ЗН), 0.93 (5, ЗН), 0.87 (5, ЗН); т/2 534.3 (М-.н1).
Сполука ТХ63981: Розчин сполуки ТХ63608 (41.4 мг, 0.0842 ммоль) і ЕЇМСО (64 мкл, 0.81 ммоль) у толуолі (0.5 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім нагрівали до 70 "С протягом 24 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і очищували колонковою хроматографією (силікагель, від 096 до 100 95 ЕТОАс у гексанах), у результаті чого одержували сполуку ТХ63981 (34.5 мг, 7395) у формі білої твердої речовини: "Н-
ЯМР (400 МГу, СОСІ») 5 8.04 (в, 1Н), 5.97 (в, 1Н), 4.58 (5, 1Н), 4.23 (т, 1Н), 4.12 (т, 1Н), 3.19 (т, 2Н), 3.09 (а, 1Н, У - 4.6 Гц), 2.30 (Ід, 1Н, у - 4.1, 13.2 Гц), 1.67 (т, 11Н), 1.50 (5, ЗН), 1.49 (5, ЗН), 1.26 (5, ЗН), 1.19 (т, 6 Н), 1.18 (5, ЗН), 1.12 (І, ЗН, У - 7.2 Гу), 1.01 (5, ЗН), 0.94 (в, ЗН), 0.88 (5,
ЗН); т/2 563.4 (М-Н1).
Сполука 29: РІВАЇГ-Н (1.0 М у ТГФ, 5 мл, 5.0 ммоль) додавали до розчину сполук 8а, 80, що мають температуру 0 "С (ва:8р - 2:3, 0.50 г, 0.92 ммоль) у ТГФ (10 мл). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв., потім нагрівали до кімнатної температури протягом 2.5 год. Суміш охолоджували до 0 "С, гасили насиченим тартратом Мак (10 мл), розбавляли МТВЕ (25 мл), нагрівали до кімнатної температури протягом 1 год., розбавляли додатковою кількістю насиченого тартрату Мак (40 мл), потім екстрагували за допомогою МТВЕ. Об'єднані органічні фракції промивали сольовим розчином, сушили за допомогою Маг25О54, фільтрували через коротку целітову пробку, елюювали за допомогою МТВЕ і концентрували, у результаті чого одержували сполуку 29 (491 мг, суміш С12-епімерів, кількісний вихід) у формі білої твердої речовини: іп/2 492.3 (М--1).
Сполука 30: МВ5 (244 мг, 1.37 ммоль) додавали до розчину сполук сполуки 29 кімнатної температури (усі отримані вище, х 0.92 ммоль) в ОМЕ/вода (суміш 9:1, 10 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., гасили шляхом додавання 595 Маг5Оз, 60 перемішували 15 хв. при кімнатній температурі і потім екстрагували етилацетатом. Органічну 5О0 фракцію промивали сольовим розчином, сушили за допомогою Маг25О4 і концентрували.
Залишок очищували флеш-хроматографією (силікагель, від 095 до 10095 ЕОАсС у гексанах), у результаті чого одержували сполуку 30 (491 мг, кількісний вихід) у формі білої твердої речовини: іп/2 508.3 (М--1).
Сполука 31: Розчин сполуки 30 (усі отримані вище, х 0.92 ммоль) і МаОМе (2595 в МеОон, 1.3 мл) в МеОН перемішували при 55 "С протягом 16 год. Отриману суміш розбавляли 1н. розчином НСІ і екстрагували етилацетатом (ЕАс). Об'єднані органічні фракції промивали сольовим розчином, сушили за допомогою Ма250О» і концентрували. Залишок очищували флеш- хроматографією (силікагель, від 095 до 8095 ЕОАсС у гексанах), у результаті чого одержували сполуку 31 (151 мг, 3295) у формі білої твердої речовини: Іп/2 508.3 (М--1).
Сполука ТХ63744: 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн (45 мг, 0.16 ммоль) додавали до розчину сполуки 31, що має температуру 0 "С (151 мг, 0.278 ммоль) у ДМФ (10 мл). Суміш перемішували при 0 "С протягом 2.5 год. Потім додавали піридин (0.10 мл, 1.2 ммоль), і нагрівали реакційну суміш до 55 "С протягом ночі. Отриманий розчин розбавляли етилацетатом, промивали ін. розчином НСЇ, 1095 Ма»5Оз і сольовим розчином, сушили за допомогою Маг25О04 і концентрували. Залишок очищували колонковою хроматографією (силікагель, від 095 до 8095 ЕОАс у гексанах), у результаті чого одержували сполуку ТХ63744 (82 мг, 5895) у формі білої твердої речовини: "Н-ЯМР (400 МГц, СОС») 6 8.04 (5, 1Н), 5.97 (5, 1Н), 3.66 (т, 2Н), 3.05 (а, 1Н, У - 4.7 Гц), 2.25 (19, 1Н, У - 4.1, 13.6 Гц), 1.66 (т, 14Н), 1.49 (5, ЗН), 1.47 (5, ЗН), 1.26 (5, ЗН), 1.23 (т, 4Н), 1.18 (5, ЗН), 1.04 (т, 2Н), 1.01 (5, ЗН), 0.93 (5, ЗН), 0.67 (в, ЗН); т/2 506.3 (М.Н1).
Сполука ТХ63983: Розчин сполуки ТХ63744 (24.1 мг, 0.0477 ммоль) і ЕІМСО (39 мкл, 0.49 ммоль) у толуолі (0.5 мл) нагрівали до 70 "С протягом 20 год., потім безпосередньо очищували колонковою хроматографією (силікагель, від 0956 до 10095 ЕОАс у гексанах), у результаті чого одержували сполуку ТХ63983 (20.7 мг, 7595) у формі білої твердої речовини: "Н-ЯМР (400 МГц,
СОФІ») 6 8.04 (5, 1Н), 5.98 (5, 1Н), 4.55 (5, 1Н), 4.04 (т, 2Н), 3.21 (т, 2Н), 3.02 (й, 1Н, У - 4.6 Гу), 2.24 (Ід, 1Н, у - 4.0, 12.8 Гц), 1.66 (т, 1ЗН), 1.50 (5, ЗН), 1.46 (5, ЗН), 1.26 (5, ЗН), 1.25 (т, 4Н), 1.18 (5, ЗН), 1.14 (І, ЗН, У - 7.2 Гц), 1.04 (т, 2Н), 1.01 (5, ЗН), 0.93 (в, ЗН), 0.88 (5, ЗН); т/2 577.4 (М-.н1).
Усі сполуки, композиції і способи, що розкриті і заявлені в даному тексті, можуть у контексті даного розкриття бути реалізовані без зайвих експериментів. Хоча запропоновані об'єкти можливо описані тільки в термінах конкретних варіантів реалізації, для фахівця у відповідній галузі очевидно, що можливі модифікації сполук, композицій і способів, а також етапів або послідовності етапів описаного тут способу, що не виходять за межі задуму, суті і об'єму даного винаходу. Більш конкретно, буде очевидно, що деякі агенти, близькі як у хімічному, так і у фізіологічному змісті, можуть застосовуватися для заміни описаних у даний заявці агентів з досягненням тих же або аналогічних результатів. Передбачається, що всі близькі замінники і модифікації, очевидні для фахівця, включені в суть, об'єм і задум даного винаходу, визначені формулою винаходу, яка додається.
ДОКУМЕНТИ, ЯКІ ЦИТУЮТЬСЯ
Перераховані нижче документи, які цитуються в тій частині, у якій представлені приклади процедур і деталі, що доповнюють інформацію, наведену в даному тексті, цілеспрямовано включені в даний текст за допомогою посилання.
Патент США Мо 7915402
Патент США Мо 7943778
Патент США Мо 8071632
Патент США Мо 8124799
Патент США Мо 8129429
Патент США Мо 8338618
Аргапат, Каррав, Егеє Вадісаї! Віо!. Меа., 39:1-25, 2005.
Аптаасє еї а!., Сапсег Вез., 68:2920-2926, 2008.
Аптаає бі аї!., У. Віої. Снет., 281:35764-9, 2006.
Агаціо еї аї., 9. Іттипо)., 171(3):1572-1580, 2003.
Васи, Нит. Іттипої., 67(6):430-432, 2006.
Снацнап, Спацнап, Раїпорнузіоіоаду, 13(3):171-181 2006.
РісКегзоп еї аї., Ргод МешторзуспорНаттасої Віої. Рзуспіатгу, Магснй 6, 2007.
Ріпкома-Козіома вії а!., Ргос. Маї!. Асад. 5сі. ОБА, 102(12):4584-4589, 2005. ридпдаопкаг сеї а)ї., Єик. У. Раїп, 10(7):573-9, 2006.
Еогзіептапп, Віо!Ї. Снет., 387:1521, 2006. 60 Напабоок ої Рпагттасецшісаї! Закв: Ргорегііез, апа Обе, ай и Ууеппцйй Еав.), Мепад Неїмеїїса
Спітіса Асіа, 2002.
Напзоп еї а!., ВМС Медіса! Сепеїісв, 6(7), 2005.
Нопаа єї а!. Вісогу. Мед. Спет. І ей, 12:1027-1030, 2002.
Нопаа єї а!., У. Мед. Спет., 43:4233-4246, 2000а.
Нопада, в! а!., У. Мед. Спет., 43:1866-1877, 200060.
Нопаа єї а!., Віосогу. Мед. Спет. І ей., 7:1623-1628, 1997.
Нопаа єї а!., Віоогд. Мед. Спет. І ен., 9(24):3429-3434, 1999.
Нопаа єї а!., Віоогд. Мед. Спет. І ен., 8(19):2711-2714, 1998.
Нопаа єї а!., Віоога. Мед. Спет. І ей., 16(24):6306-6309, 2006.
Нопа ес! аї., Сіїп Сапсег Вевз, 18(12):3396-406, 2012.
Івпікама еї а!., Сіксиайоп, 104(15):1831-1836, 2001.
Камжакаті єї а)ї., Вгаіп Оєм., 28(4):243-246, 2006.
КепаапІ-ТасКей, Тгашта Міоїєпсе Аризе, 8(2):117-126, 2007.
Ктадег еї а!., у). Рнаптасої. Ехр. Тнег., 319(3):1144-1152, 2006.
Ї ее єї а)., Сіїіа., 55(7):712-22, 2007.
Ї епс2 єї а!., Мої. Рзуспіату, 12(6):572-80, 2007.
Пбу єї а!., Сапсег Вев., 65(11):4789-4798, 2005.
Пбу єї аї., Маї. Веху. Сапсег, 7(5):357-356, 2007а.
Пру еї а!., Мої. Сапсег ТНег., 6(7):2113-9, 20076.
ГіБу сег а!ї., 20070
Ши еїаї., ЕАБЕВ У)., 20(2):207-216, 2006.
Г и еї аї., у. Сііп. Іпмеві., 121(10):4015-29, 2011.
Магсп'5 Адмапсейд Огдапіс Спетівігу: Неасійопв5, Меспапівтв, апа бігисіиге, 2007.
Мсімег еї а!., Раіп, 120(1-2):161-9, 2005.
Моттіз еї аї., у. Мої. Меа., 80(2):96-104, 2002.
Моггхе и Спої, Ат. .). Кезріг. Ст. Саге Меа., 172(6):660-670, 2005.
Могзе и Спої, Ат. У. Кезріг. Стії. Саге Мед., 27(1):8-16, 2002.
РаїІ, Мед. Нуроїй., 69:821-825, 2007.
Регодоїа єї. а!., М Епаї! У Меса, 365:327-336, 2011.
Ріасе еї а!., Сіїп. Сапсег Нев., 9(7):2798-806, 2003.
Ва)іакапаг сеї а!., Ргос. Маї)!. Асад. сі. ОА, 104(52):20979-84, 2007.
Воз55 еї аі., Ат. у. Сііп. Раїної., 120(Зиррі):553-71, 2003.
Воз55 єї аї., Ехреп Неу. Мої. Оіадп., 3(5):573-585, 2003.
Визвівг єї аї!., Зсапа. У. Впештаїйо!., 34(6):460-3, 2005. засегабоїї еї а!., Си" Мешгомазс ВНез. 2(2):103-111, 2005.
Заїметіпі еї а!., 9. Сііп. Іпмеві., 93(5):1940-1947, 1994. загепівїїї еї а!., СернаїйаІдіа, 26(93:1071-1079, 2006. заюн еї аї., Ргос. Маї!. Асад. сі. ОБА, 103(3):768-773, 2006. зЗепиі2 еї а!., Апіохід. Ведох. 5ід., 10115, 2008. зігезап еї аї., У. Мейгоїттипо!., 7:27, 1984.
ЗиИП єї аї., Сапсег Нев., 58:717-723, 1998. зЗип єї а|., Сапсег Вев., 59(2):336-341, 1999. зЗ7або еї а!., Маште Неух. Опа бівс., 6:662-680, 2007.
ТакКапазвпі єї а!., Сапсег Нев., 57:1233-1237, 1997.
Татіг 5 Тапперайт, Віоспіт. Віорпув. Асіа, 1288:Е31-ЕЗ6, 1996.
Хієв еї а!., у. Віої. Спет., 270(12):6894-6900, 1995. «пои еї а)., Ат. 9. Раїпої., 166(1):27-37, 2005.
СсПНООЖХ ВОСЛІДОВНОСТЕЕ «30» ВЖАТА БНАВМАСВИТІСВОО.
ЇМО. «ї20з СЕТ АЙЖДКДІЇЛЬНІ їі ЗПЕЕНЦІТЛЬНІ ПОКІДВІ ОпЕВНОЛЮВОЇ КИСНОТА З шо їх ЗАМТОСУВАНЯЯ «30» ВЖАЖ КОпТаНО «Аа» Ниві кій пт пава «Ох БЗУбан,ЩІя «ій» дпа «15» БІВ, АВ кіятю З «й» «рассеме мене 3 «дій З «ЗКї За «Віл» «ДНК «Ех ШЕУ ЧчНе ПОВ іден еше еайж зЕщж МИ рюаВНчнХ МКМ ю хай

Claims (59)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули:
НІС. Сн, Ів) 19 20 21 12 А. 18 22 11 о Кк 2 лАраои « сн,|| сн, - у Мо 16 з 2 8 15 5 Кк. о : ! 7, Н в нс - сн З З ;() де: У являє собою -С(О)-; В: і В» кожен незалежно являє собою -Н, -ОН, метил або взятий разом з Вз має значення, що 10 визначені нижче; і Вз являє собою: водень, гідрокси, галоген, аміно, -МНОН або меркапто; алкілі(с-в), алкенілі(с-в), алкініл(іс«в), арилі(с-в), аралкіл(с-в), гетероарилі(с-в), гетероциклоалкіл/с-в), ацилі(ссв), алкокси(сся, алкенілокси(сся, арилокси(с-в), аралкокси(с-в), гетероарилокси|с-в), ацилокси(с-в), гетероциклоалкокси(с-в), алкіламіно(с«в), діалкіламіно(с«в), алкеніламіно:сев), алкоксіаміно (св), ариламіно:сс-в), аралкіламінос-в), гетероариламінос-в), гетероциклоалкіламіносс-в), алкілсульфоніламіносс-в), амідо(с«в), -МН-амідо(с-вз або заміщений варіант будь-якої із цих груп, де один або більше атомів водню незалежно заміщений -ОН, -Е, -
СІ, -Вг, -І, -МНег, -МО», -СО2Н, -СО2СНз, -СМ, -5Н, -ОСНз, -ОСНеаСНз, -С(О)СН»з, -МНОН», - МНОоНСН:», -М(СНз)г, -С(О)МН», -ОС(О)СНз або -5Х0)2МН5; Вз ії Ві спільно являють собою -О-, -МНа- або ковалентний зв'язок між У і атомом вуглецю в положенні 13, де Ва являє собою водень або алкілі(с-а); або Вз ії В» спільно являють собою -О-, -МНа- або ковалентний зв'язок між У і атомом вуглецю в положенні 14, де Ва являє собою водень або алкіл(с-а); або її фармацевтично прийнятна сіль.
2. Сполука за п. 1, додатково визначена як:
нс. сн, (в) 19 20 21 12 А, 18 17 22 в осн.) сне т дитуит Мо й чів 9 І 2 10 в о Е СО г 7 9) Ше не сн, в де: У являє собою -С(О)-; і Аз являє собою: водень, гідрокси, галоген, аміно, -МНОН або меркапто; або алкілі(с-в), алкенілі(с-в), алкініл(іс«в), арилі(с-в), аралкіл(с-в), гетероарилі(с-в), гетероциклоалкіл/с-в), ацил(ссв), алкокси(схв), алкенілокси(ссв), арилокси(с-в), аралкокси(с-в), гетероарилокси:сев), ацилокси(с-в), гетероциклоалкокси(с-в), алкіламіно(с«в), діалкіламіно(с«в), алкеніламіно:сев), алкоксіаміно (св), ариламіно:сс-в), аралкіламінос-в), гетероариламінос-в), гетероциклоалкіламіносс-в); алкілсульфоніламіносс-в), амідо(с«в), - МН-амідос-яю або заміщений варіант будь-якої із цих груп, де один або більше атомів водню незалежно заміщений -ОН, -Е, - СІ, -Вг, -І, -МНег, -МО», -СО2Н, -СО2СНз, -СМ, -5Н, -ОСНз, -ОСНеаСНз, -С(О)СН»з, -МНОН», - МНОоНСН:», -М(СНз)г, -С(О)МН», -ОС(О)СНз або -5Х0)2МН5; або її фармацевтично прийнятна сіль.
3. Сполука за будь-яким із пп. 1 або 2, у якій зв'язок між атомами вуглецю а і Б являє собою одинарний зв'язок.
4. Сполука за будь-яким із пп. 1 або 2, у якій зв'язок між атомами вуглецю а і Б являє собою подвійний зв'язок.
5. Сполука за будь-яким із пп. 1 і 3-4, у якій К: являє собою -Н.
6. Сполука за будь-яким із пп. 1 і 3-4, у якій Р2 являє собою метил.
7. Сполука за будь-яким із пп. 1-6, у якій Вз являє собою -Н.
8. Сполука за будь-яким із пп. 1-6, у якій Вз являє собою -ОН.
9. Сполука за будь-яким із пп. 1-6, у якій Вз являє собою аміно.
10. Сполука за будь-яким із пп. 1-6, у якій Вз являє собою алкіл/(с-в).
11. Сполука за п. 10, у якій Вз являє собою метил.
12. Сполука за будь-яким із пп. 1-6, у якій Вз являє собою гетероциклоалкіл/с-в).
13. Сполука за п. 12, у якій Вз являє собою морфолініл, піролідиніл, азетидиніл або піперазиніл.
14. Сполука за будь-яким із пп. 1-6, у якій Вз являє собою заміщений гетероциклоалкіл/с-в).
15. Сполука за п. 14, у якій Аз являє собою гідроксипіролідиніл, дифторпіролідиніл. або гідроксипіперидиніл.
16. Сполука за будь-яким із пп. 1-6, у якій Вз являє собою алкокси;с-в).
17. Сполука за п. 16, у якій Вз являє собою метокси, етокси, ізопропокси, трет-бутокси або -О- циклогексил.
18. Сполука за будь-яким із пп. 1-6, у якій Вз являє собою арилокси:с-в).
19. Сполука за п. 18, у якій Вз являє собою -О-феніл.
20. Сполука за будь-яким із пп. 1-6, у якій Вз являє собою аралкокси:с-в).
21. Сполука за п. 20, у якій Вз являє собою бензилокси.
22. Сполука за будь-яким із пп. 1-6, у якій Вз являє собою гетероциклоалкокси|с-в).
23. Сполука за п. 22, у якій ВЗ являє собою -О-піперидиніл.
24. Сполука за будь-яким із пп. 1-6, у якій Вз являє собою алкіламінос-в).
25. Сполука за п. 24, у якій Аз являє собою метиламіно, етиламіно, ізопропіламіно, трет- бутиламіно або циклогексиламіно.
26. Сполука за будь-яким із пп. 1-6, у якій Вз являє собою заміщений алкіламінос-в).
27. Сполука за п. 26, у якій Аз являє собою 2,2,2-трифторетиламіно, -МНСНС(О)ОСН:» або - Мненг(оООюН.
28. Сполука за будь-яким із пп. 1-6, у якій Вз являє собою діалкіламіно:с-в).
29. Сполука за п. 28, у якій Вз являє собою диметиламіно.
30. Сполука за будь-яким із пп. 1-6, у якій Вз являє собою алкоксіаміно (св).
31. Сполука за п. 30, у якій Вз являє собою метоксіаміно.
32. Сполука за будь-яким із пп. 1-6, у якій Вз являє собою ариламіно:с-в).
33. Сполука за п. 32, у якій Вз являє собою феніламіно.
34. Сполука за будь-яким із пп. 1-6, у якій Вз являє собою аралкіламіно:с-в).
35. Сполука за п. 34, у якій НВз являє собою бензиламіно.
36. Сполука за будь-яким із пп. 1-6, у якій Вз являє собою гетероариламіно св).
37. Сполука за п. 36, у якій НЗз являє собою піридиніламіно.
38. Сполука за будь-яким із пп. 1-6, у якій Вз являє собою гетероциклоалкіламіно св).
39. Сполука за п. 38, у якій ВНЗз являє собою оксетаніламіно.
40. Сполука за будь-яким із пп. 1-6, у якій Вз являє собою -МН-амідо;с-в).
41. Сполука за п. 40, у якій Вз являє собою -МНМНОС(О)СНз.
42. Сполука за п. 1, додатково визначена як: (9) (9) С й з Ме Ме і : о : (в) о і о Н о (в) М Н -т М Мо : І Ме І І Го) (в) я в н | Ге) Н 2 (в) С В, Ме А : (в) Мо і : : І (в) Н і ; о Н
(в) (о) о М М р М м ме : У Ме І Н І о В Ге (в) т ї н - о Н з з он (в) (9) он Ме А Мо 7 І (в) Е (в) І о І (в) Н н з з Е (в) КАХ М с о7 Мо : : о : о Ге) І І н о Н з з о (в) Н (в) М А ї он зот Мо і Ме І Ге) І І І (в) (в) 7 : Н - о н з з (в) (в) н н М М Мо 1 Мо і : (в) Н (в) (в) Н (в) М з з (в) (в) х ьо Ме і Ме і І (в) І в) (в) Н о Н з з о (в) н Мо юс ж : о : ше о І І н (в) Н , о (0, н МН У 2 Ме і Мо ; : (в) : (в) І о : (в) н або (6) Як; щу Мо і І (6) о Н або фармацевтично прийнятна сіль будь-якої з вказаних формул.
43. Сполука за п. 1, додатково визначена як: о (6) (в) (в) Ж з Ме Ме і : : о о й о Н (в) (6) он 4 Ше Мо Мо : : о : й (в) Н о Н ная Мо : (в) о н (в) (6) (в) т о рові о І о Мо 7 І І (9) (Ф) Н о Н (о) (в) (о) (в) Мо А Мо і : о Сх : о ІФ (в) Н (в) Н з з (в) (в) ДА о Ме 4 Мо 4 т Н (в) І (в) (в) Н (о) Н або ; або фармацевтично прийнятна сіль будь-якої з вказаних формул.
44. Сполука формули:
нс. сн, Ів) 19 20 21 12 А, 18 17 22 о в.з 1 ЄнН,у (9) Мо те1Н. 2 тю? 8 й (в) 5 в; о : ! 7, Н в не сн З З ; (1) де: п становить від 1 до 6; В: і В» кожен незалежно являє собою -Н, -ОН, метил або взятий разом з Вз має значення, що 15 визначені нижче; і АВз являє собою: аміно або -МНОН; або
М-гетероариліс-в), М-гетероциклоалкіл/(с-в), алкіламінос(с-в), діалкіламіно(с-в), алкеніламіно:ссс-в), алкоксіаміно (св), ариламіно:сс-в), аралкіламінос-в), гетероариламінос-в), гетероциклоалкіламіносс-в), алкілсульфоніламіносс-в), амідо(с«в), -МН-амідо(с-вз або заміщений варіант будь-якої із цих груп, де один або більше атомів водню незалежно заміщений -ОН, -Е, - СІ, -Вг, -І, -МНег, -МО», -СО2Н, -СО2СНз, -СМ, -5Н, -ОСНз, -ОСНеаСНз, -С(О)СН»з, -МНОН», - МНОоНСН:», -М(СНз)г, -С(О)МН», -ОС(О)СНз або -5Х0)2МН5; Вз і Ві спільно являють собою -МВа-, де На являє собою водень або алкіл(с-; або Вз і В» спільно являють собою -МВа-, де На являє собою водень або алкіл/с-а); або її фармацевтично прийнятна сіль.
45. Сполука за п. 44, додатково визначена як:
нс. сн, (в) 19 20 21 12 13 18 11 22 та 1 сн, З) З Мо т 16 н., 2 10 з 8 Е 15 й (в) 5 СН, г 7 (в) он нс сн, (У де: п становить від 1! доб; і Аз являє собою: аміно або -МНОН; або М-гетероариліс-в), М-гетероциклоалкілі(с-в), алкіламінос(с-в), діалкіламіно(с-в), алкеніламіно:ссс-в), алкоксіаміно (с-в), ариламіно:сс-в), аралкіламіно:с-в), гетероариламіно:с-в), гетероциклоалкіламіносс-в), алкілсульфоніламіно:сс-в), -МН-амідосс-в) або заміщений варіант будь- якої із цих груп, де один або більше атомів водню незалежно заміщений -ОН, -Е, -СІ, -Вг, -Ї, - МН», -МО», -СО2Н, -СО2СНз, -СМ, -5Н, -ОСНз, -ОСНеСНз, -Ф(0)СНз, -МНОН», -МНОНеСН.», - М(СНЗз)»2, -(О)МН», -«ОС(О)СНз або -5(0)2МН»; або її фармацевтично прийнятна сіль.
46. Сполука за будь-яким із пп. 44 і 45, у якій п становить 1.
47. Сполука за будь-яким із пп. 44 і 45, у якій п становить 2.
48. Сполука за будь-яким із пп. 44 і 45, у якій п становить 3.
49. Сполука за будь-яким із пп. 44 і 46-48, у якій А: являє собою -Н.
50. Сполука за будь-яким із пп. 44 і 46-48, у якій Р2 являє собою метил.
51. Сполука за будь-яким із пп. 44-50, у якій Вз являє собою М-гетероарил/(с-в).
52. Сполука за п. 51, у якій Вз являє собою імідазоліл.
53. Сполука за будь-яким із пп. 44-50, у якій Вз являє собою М-гетероциклоалкіл|/с-в).
54. Сполука за п. 53, у якій Вз являє собою морфолініл або піролідиніл.
55. Сполука за будь-яким із пп. 44-50, у якій Вз являє собою алкіламіно:с-в).
56. Сполука за п. 55, у якій Вз являє собою етиламіно.
57. Сполука за п. 44, додатково визначена як: Ге) в) т З о Ми о с є Су є Ст (в) ії о Н
(в) (в) о С М Мо : МІЙ МС : о : о Ге) І І н о Н Ге) ге) (в) АХ й о (о) М Ме МІЙ Ме і Нн Н о (в) - й н Нн з або або її фармацевтично прийнятна сіль.
58. Фармацевтична композиція, яка містить: а) сполуку за будь-яким із пп. 1-57; і Юр) допоміжну речовину.
59. Спосіб лікування і/або запобігання захворюванню або порушенню, що пов'язані з запаленням і окисним стресом у пацієнта, який має в цьому потребу, що включає введення пацієнтові сполуки за будь-яким із пп. 1-57 у кількості, достатній для лікування і/або запобігання зазначеному захворюванню або порушенню.
UAA201503335A 2012-09-10 2013-10-09 C17-алкандіїльні і алкендіїльні похідні олеанолової кислоти і способи їх застосування UA115672C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261699122P 2012-09-10 2012-09-10
US201361780540P 2013-03-13 2013-03-13
PCT/US2013/059027 WO2014040060A1 (en) 2012-09-10 2013-09-10 C17-alkanediyl and alkenediyl derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA115672C2 true UA115672C2 (uk) 2017-12-11

Family

ID=49253402

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201503335A UA115672C2 (uk) 2012-09-10 2013-10-09 C17-алкандіїльні і алкендіїльні похідні олеанолової кислоти і способи їх застосування

Country Status (38)

Country Link
US (2) US9593074B2 (uk)
EP (1) EP2892912B1 (uk)
JP (1) JP6243428B2 (uk)
KR (1) KR102237359B1 (uk)
CN (1) CN104955833B (uk)
AR (1) AR092506A1 (uk)
AU (1) AU2013312106B2 (uk)
BR (1) BR112015005168A2 (uk)
CA (1) CA2882418C (uk)
CL (1) CL2015000543A1 (uk)
CR (1) CR20150117A (uk)
CY (1) CY1121776T1 (uk)
DK (1) DK2892912T3 (uk)
DO (1) DOP2015000054A (uk)
EA (1) EA029174B1 (uk)
ES (1) ES2731758T3 (uk)
HR (1) HRP20191165T1 (uk)
HU (1) HUE044126T2 (uk)
IL (1) IL237639B (uk)
IN (1) IN2015DN01442A (uk)
LT (1) LT2892912T (uk)
ME (1) ME03522B (uk)
MX (1) MX366913B (uk)
MY (1) MY180903A (uk)
NZ (1) NZ630967A (uk)
PE (1) PE20150627A1 (uk)
PH (1) PH12015500491A1 (uk)
PL (1) PL2892912T3 (uk)
PT (1) PT2892912T (uk)
RS (1) RS59194B1 (uk)
SG (1) SG11201501792RA (uk)
SI (1) SI2892912T1 (uk)
SM (1) SMT201900436T1 (uk)
TW (1) TWI630212B (uk)
UA (1) UA115672C2 (uk)
UY (1) UY35023A (uk)
WO (1) WO2014040060A1 (uk)
ZA (1) ZA201501206B (uk)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2252283T3 (pl) 2008-01-11 2019-09-30 Reata Pharmaceuticals, Inc. Syntetyczne triterpenoidy i sposoby zastosowania w leczeniu choroby
CA2721665C (en) 2008-04-18 2017-01-24 Reata Pharmaceuticals, Inc. Compounds including an anti-inflammatory pharmacore and methods of use
WO2009129546A1 (en) 2008-04-18 2009-10-22 Reata Pharmaceuticals, Inc. Antioxidant inflammation modulators: oleanolic acid derivatives with amino and other modifications at c-17
PL2651902T3 (pl) 2010-12-17 2018-04-30 Reata Pharmaceuticals, Inc. Pirazolilowe i pirymidynylowe tricykliczne enony jako modulatory zapalenia o działaniu przeciwutleniającym
JP6000438B2 (ja) * 2012-03-20 2016-09-28 フイルメニツヒ ソシエテ アノニムＦｉｒｍｅｎｉｃｈ Ｓａ 活性な香料分子の制御放出のための化合物
JP6410710B2 (ja) 2012-04-27 2018-10-24 リアタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド バルドキソロンメチルの２，２−ジフルオロプロピオンアミド誘導体、その多形体および使用方法
WO2013188818A1 (en) 2012-06-15 2013-12-19 Reata Pharmaceuticals, Inc. A-ring epoxidized triterpenoid-based anti-inflammation modulators and methods of use thereof
WO2014040060A1 (en) 2012-09-10 2014-03-13 Reata Pharmaceuticals, Inc. C17-alkanediyl and alkenediyl derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof
US9512094B2 (en) 2012-09-10 2016-12-06 Reata Pharmaceuticals, Inc. C17-heteroaryl derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof
TWI649330B (zh) 2013-04-24 2019-02-01 艾伯維有限公司 甲基巴多索龍之２，２－二氟丙醯胺衍生物、其多晶形及其使用方法
CN107428698B (zh) 2015-02-12 2021-10-26 里亚塔医药公司 作为抗氧化炎症调节剂的咪唑基三环烯酮
BR112018005861B1 (pt) 2015-09-23 2022-11-22 Reata Pharmaceuticals, Inc Compostos derivados de ácido oleanólico modificado com c4 para a inibição de il-17, composição farmacêutica e usos terapêuticos dos ditos compostos
KR102486434B1 (ko) 2016-11-08 2023-01-09 리아타 파마슈티컬즈 홀딩스, 엘엘씨 바독솔론 메틸 또는 이의 유사체를 사용하는 알포트 증후군의 치료 방법
TWI831738B (zh) 2016-12-16 2024-02-11 美商瑞塔醫藥有限責任公司 用於抑制ＲＯＲγ及其他用途的嘧啶三環烯酮衍生物
RU2020113341A (ru) 2017-09-14 2021-10-15 Феникс Байотекнолоджи, Инк. Способ и композиция для лечения вирусной инфекции
KR20200083969A (ko) 2017-09-14 2020-07-09 피닉스 바이오테크놀러지 인코포레이티드. 신경학적 상태를 치료하기 위한 방법 및 개선된 신경보호 조성물
US9896476B1 (en) 2017-09-21 2018-02-20 King Saud University Glycyrrhetic acid derivatives
IL279348B2 (en) 2018-06-15 2026-01-01 Reata Pharmaceuticals Inc Decahydro-2h-naphth[1,2-d]imidazole compounds for inhibition of IL-17 and ROR-gamma
WO2019246461A1 (en) 2018-06-20 2019-12-26 Reata Pharmaceuticals, Inc. Cysteine-dependent inverse agonists of nuclear receptors ror-gamma/ror-gamma-t and methods of treating diseases or disorders therewith
CN108640965B (zh) * 2018-06-23 2021-11-05 沈阳药科大学 2-取代-18β-甘草次酸衍生物及其应用
TWI861163B (zh) 2019-07-19 2024-11-11 美商瑞塔醫藥有限責任公司 C17經極性取代之雜芳合成三萜類化合物及其使用方法
EP4009981B1 (en) 2020-03-31 2023-08-16 Phoenix Biotechnology, Inc. Method and compositions for treating coronavirus infection
JP7153083B2 (ja) 2020-03-31 2022-10-13 フェニックス・バイオテクノロジー・インコーポレイテッド コロナウイルス感染を治療するための方法および組成物
US20240293351A1 (en) 2020-12-11 2024-09-05 Reata Pharmaceuticals Holdings, LLC Methods of administering synthetic triterpenoids
EP4277916A1 (en) * 2021-01-18 2023-11-22 Reata Pharmaceuticals, Inc. Synthetic ursolic acid derivatives and methods of use thereof

Family Cites Families (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4395423A (en) 1978-10-10 1983-07-26 Sterling Drug Inc. Polycyclic cyanoketones
NZ191586A (en) 1978-10-10 1981-10-19 Sterling Drug Inc Cyanoketones derived from glycyrrhetinic acid and pharmaceutical compositions
US5064823A (en) 1988-08-24 1991-11-12 Research Triangle Institute Pentacyclic triterpenoid compounds as topoisomerase inhibitors or cell differentiation inducers
US6326507B1 (en) 1998-06-19 2001-12-04 Trustees Of Dartmouth College Therapeutic compounds and methods of use
US6369101B1 (en) 1999-02-26 2002-04-09 Regents Of The University Of Minnesota Therapeutic method to treat herpes virus infection
JP5059996B2 (ja) 1999-05-14 2012-10-31 ネレアス ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド 新規インターロイキン−１および腫瘍壊死因子−αモジュレーター、前記モジュレーターの合成、ならびに前記モジュレーターの使用方法
US6649654B1 (en) 1999-11-23 2003-11-18 The Regents Of The University Of California Methods for identifying and using IKK inhibitors
JP2001240573A (ja) 2000-03-01 2001-09-04 Meiji Seika Kaisha Ltd トリテルペン誘導体及び肝疾患治療剤
WO2002003996A1 (en) 2000-07-12 2002-01-17 RAJKUMAR, Sujatha Use of dammarane-type tritepenoid saporins
AU2001294953A1 (en) 2000-09-29 2002-04-08 Regents Of The University Of Minnesota Triterpenes having fungicidal activity against yeast
AU2001294959A1 (en) 2000-09-29 2002-04-08 Robert M. Carlson Triterpenes having antibacterial activity
US6951847B2 (en) 2000-09-29 2005-10-04 Regents Of The University Of Minnesota Methods of treating fungal infections using lupeol
US6878751B1 (en) 2000-10-19 2005-04-12 Imperial College Of Science Technology And Medicine Administration of resveratrol to treat inflammatory respiratory disorders
US7435755B2 (en) 2000-11-28 2008-10-14 The Trustees Of Dartmouth College CDDO-compounds and combination therapies thereof
CA2430454A1 (en) 2000-11-28 2002-06-20 Board Of Regents, The University Of Texas System Cddo-compounds and combination therapies thereof
US20040234977A1 (en) 2001-05-14 2004-11-25 Da-Wei Gong Novel alanine transaminase enzyme and methods of use
DK1465615T3 (da) 2002-01-15 2012-11-12 Dartmouth College Tricykliske bisenonderivater og fremgangsmåder til anvendelse heraf
JP2005519913A (ja) 2002-01-18 2005-07-07 リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミネソタ 生物学的に活性な表面活性剤としてのトリテルペン第４アンモニウム塩
AU2003303128A1 (en) 2002-05-13 2004-08-13 Trustees Of Dartmouth College Inhibitors and methods of use thereof
US20050014730A1 (en) 2003-04-02 2005-01-20 Carlson Robert M. Anti-fungal formulation of triterpene and essential oil
WO2005042002A2 (en) 2003-10-30 2005-05-12 Entelos, Inc. Treatment of rhematoid arthritis with flip antagonists
WO2005046732A2 (en) 2003-11-04 2005-05-26 THE UNITED SATES OF AMERICA as represented by THE SECRETARY OF HEALTH AND HUMAN SERVICES, NIH Methods and compositions for the inhibition of hiv-1 replication
US20060258752A1 (en) 2004-02-12 2006-11-16 Vander Jagt David L Method and compounds for cancer treatment utilizing NFkB as a direct or ultimate target for small molecule inhibitors
JP2005314381A (ja) 2004-03-30 2005-11-10 Anges Mg Inc 増殖性腎疾患の予防・治療・改善剤
EP1811840B1 (en) 2004-09-07 2016-04-13 May Sung Mak Anti-tumor compounds with angeloyl groups
AU2006265113A1 (en) 2005-07-01 2007-01-11 The Johns Hopkins University Compositions and methods for the treatment or prevention of disorders relating to oxidative stress
WO2007112043A2 (en) 2006-03-23 2007-10-04 Advanced Life Sciences Inc. Synthetic pentacyclic triterpenoids and derivatives of betulinic acid and betulin
WO2007127791A2 (en) 2006-04-25 2007-11-08 The Administrators Of The Tulane Educational Fund New pharmacological method for treatment of neuropathic pain
EP2032594B1 (en) 2006-06-27 2015-09-23 Wellington Laboratories Inc. Glycyrrhetinic acid derivatives
CN101117348B (zh) 2006-08-01 2010-12-29 浙江海正药业股份有限公司 A环和c环多氧化取代的五环三萜及其制备方法和用途
JP2008110962A (ja) 2006-08-02 2008-05-15 Santen Pharmaceut Co Ltd Ｎｒｆ２活性化物質を有効成分として含む角結膜障害の予防または治療剤
WO2008016095A1 (en) 2006-08-02 2008-02-07 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. PREVENTIVE OR REMEDY FOR KERATOCONJUNCTIVAL DISORDERS CONTAINING Nrf2 ACTIVATOR AS THE ACTIVE INGREDIENT
US8299046B2 (en) 2006-11-17 2012-10-30 Trustees Of Dartmouth College Synthetic triterpenoids and tricyclic-bis-enones for use in stimulating bone and cartilage growth
US7714012B2 (en) 2006-11-17 2010-05-11 Trustees Of Dartmouth University Synthesis and biological activities of new tricyclic-bis-enones (TBEs)
EP2680006A1 (en) 2007-02-08 2014-01-01 Biogen Idec MA Inc. Treatment for Amyotrophic Lateral Sclerosis
WO2008111497A1 (ja) 2007-03-08 2008-09-18 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. トリテルペノイドを有効成分として含有する酸化ストレスが関連する眼疾患の予防又は治療剤
US20080254055A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-16 John Erich Oblong Compositions for Regulation of Hair Growth
WO2008136838A1 (en) 2007-05-04 2008-11-13 Trustees Of Dartmouth College Novel amide derivatives of cddo and methods of use thereof
US8088824B2 (en) 2007-08-15 2012-01-03 Reata Pharmaceuticals Inc. Forms of CDDO methyl ester
US20090048205A1 (en) 2007-08-15 2009-02-19 Colin Meyer Combination therapy with synthetic triterpenoids and gemcitabine
US9012439B2 (en) 2007-10-29 2015-04-21 University Of Rochester Use of electrophilic compounds for inducing platelet production or maintaining platelet function
PL2252283T3 (pl) 2008-01-11 2019-09-30 Reata Pharmaceuticals, Inc. Syntetyczne triterpenoidy i sposoby zastosowania w leczeniu choroby
WO2009129546A1 (en) 2008-04-18 2009-10-22 Reata Pharmaceuticals, Inc. Antioxidant inflammation modulators: oleanolic acid derivatives with amino and other modifications at c-17
RS55631B1 (sr) * 2008-04-18 2017-06-30 Reata Pharmaceuticals Inc Antioksidansni modulatori upale: c-17 homologisani derivati oleanolinske kiseline
CN102164941B (zh) * 2008-04-18 2015-05-27 里亚塔医药公司 抗氧化剂炎症调节剂:具有饱和c环的齐墩果酸衍生物
CA2721665C (en) 2008-04-18 2017-01-24 Reata Pharmaceuticals, Inc. Compounds including an anti-inflammatory pharmacore and methods of use
WO2009146216A2 (en) 2008-04-18 2009-12-03 Reata Pharmaceuticals. Inc. Antioxidant inflammation modulators: novel derivatives of oleanolic acid
ES2449396T3 (es) 2008-07-22 2014-03-19 Trustees Of Dartmouth College Cianoenonas monocíclicas y métodos de uso de las mismas
WO2010053817A1 (en) 2008-11-04 2010-05-14 Trustees Of Dartmouth College Betulinic acid derivatives and methods of use thereof
SMT201900432T1 (it) 2009-02-13 2019-09-09 Reata Pharmaceuticals Inc Composizioni di dosaggio orali, a rilascio ritardato contenenti cddo-me amorfo
MX357596B (es) 2010-04-12 2018-07-16 Reata Pharmaceuticals Inc Método para tratar obesidad utilizando moduladores de inflamación con antioxidantes.
WO2011140078A1 (en) 2010-05-04 2011-11-10 Concert Pharmaceuticals, Inc. Synthetic triterpenoid derivatives
CN102079772A (zh) 2010-12-09 2011-06-01 中国药科大学 一类五环三萜-13,28-内酯化合物、其制备方法和用途
CN102070697A (zh) 2010-12-09 2011-05-25 中国药科大学 一种齐墩果酸衍生物、其制备方法及用途
PL2651902T3 (pl) 2010-12-17 2018-04-30 Reata Pharmaceuticals, Inc. Pirazolilowe i pirymidynylowe tricykliczne enony jako modulatory zapalenia o działaniu przeciwutleniającym
KR101886467B1 (ko) 2011-01-31 2018-08-07 비브 헬스케어 유케이 (넘버4) 리미티드 Hiv 성숙 억제 활성을 갖는 c-17 및 c-3 변형 트리테르페노이드
CN102093462B (zh) 2011-02-28 2012-11-21 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室 1α,2α-二羟基齐墩果酸的制备方法和应用
SI2683731T1 (sl) * 2011-03-11 2019-07-31 Reata Pharmaceuticals, Inc. C4-monometil triterpenoidni derivati in postopki njihove uporabe
WO2012154554A1 (en) 2011-05-06 2012-11-15 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid triterpene derivatives and their uses
CN102250189B (zh) 2011-05-20 2012-08-29 中国药科大学 一种具有1,12-二烯-3-酮骨架的甘草次酸衍生物、其制备方法及医药用途
JP6410710B2 (ja) 2012-04-27 2018-10-24 リアタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド バルドキソロンメチルの２，２−ジフルオロプロピオンアミド誘導体、その多形体および使用方法
US8981144B2 (en) 2012-05-08 2015-03-17 Trustees Of Dartmouth College Method for synthesizing 2-cyano-3,12-dioxoolean-1, 9(11)-dien-28-oic acid methyl ester and derivatives thereof
US8921419B2 (en) 2012-05-08 2014-12-30 Trustees Of Dartmouth College Triterpenoids and compositions containing the same
WO2013169740A2 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Trustees Of Dartmouth College Synthetic triterpenoids and methods for modulating stem/progenitor cell gene expression
HUE039734T2 (hu) 2012-05-29 2019-01-28 Parion Sciences Inc Nátriumcsatorna-blokkoló aktivitású, dendrimerszerû amino-amid-származékok száraz szem és más nyálkahártya-megbetegedések kezelésére
WO2013188818A1 (en) * 2012-06-15 2013-12-19 Reata Pharmaceuticals, Inc. A-ring epoxidized triterpenoid-based anti-inflammation modulators and methods of use thereof
US9278912B2 (en) 2012-09-10 2016-03-08 Reata Pharmaceuticals, Inc. C13-hydroxy derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof
MX2015002954A (es) 2012-09-10 2015-06-05 Hoffmann La Roche Nuevas 6-aminoacido-heteroarilhidropirimidinas para el tratamiento y profilaxis de la infeccion del virus de la hepatitis b.
US20140088163A1 (en) 2012-09-10 2014-03-27 Reata Pharmaceuticals, Inc. C17-heteroaryl derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof
MX2015003021A (es) 2012-09-10 2015-11-09 Abbvie Inc Derivados de acido glicirretinico y metodos de uso de los mismos.
US9512094B2 (en) 2012-09-10 2016-12-06 Reata Pharmaceuticals, Inc. C17-heteroaryl derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof
WO2014040060A1 (en) 2012-09-10 2014-03-13 Reata Pharmaceuticals, Inc. C17-alkanediyl and alkenediyl derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof
AU2012324029B2 (en) 2012-09-28 2015-05-14 Applied Pharmaceutical Science, Inc. Polymorphs of CDDO ethyl ester and uses thereof
CN102887936A (zh) 2012-10-24 2013-01-23 苏州晶云药物科技有限公司 2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9(11)-二烯-28-酸甲酯晶型
CN103788166A (zh) 2012-10-30 2014-05-14 中国药科大学 △13（18）-cddo衍生物、其制备方法与在制药中的用途
TWI649330B (zh) 2013-04-24 2019-02-01 艾伯維有限公司 甲基巴多索龍之２，２－二氟丙醯胺衍生物、其多晶形及其使用方法
BR112016003454B1 (pt) 2013-08-23 2023-02-14 Reata Pharmaceuticals, Inc. Uso de composto de metil bardoxolona
BR112018005861B1 (pt) 2015-09-23 2022-11-22 Reata Pharmaceuticals, Inc Compostos derivados de ácido oleanólico modificado com c4 para a inibição de il-17, composição farmacêutica e usos terapêuticos dos ditos compostos

Also Published As

Publication number Publication date
PH12015500491B1 (en) 2015-04-27
KR102237359B1 (ko) 2021-04-06
RS59194B1 (sr) 2019-10-31
EA029174B1 (ru) 2018-02-28
ME03522B (me) 2020-04-20
JP6243428B2 (ja) 2017-12-06
US20170260227A1 (en) 2017-09-14
CL2015000543A1 (es) 2015-12-04
PE20150627A1 (es) 2015-06-04
SMT201900436T1 (it) 2019-09-09
SI2892912T1 (sl) 2019-07-31
HUE044126T2 (hu) 2019-09-30
PT2892912T (pt) 2019-07-12
WO2014040060A1 (en) 2014-03-13
AR092506A1 (es) 2015-04-22
IL237639A0 (en) 2015-04-30
MX366913B (es) 2019-07-30
MY180903A (en) 2020-12-11
BR112015005168A2 (pt) 2017-08-15
NZ630967A (en) 2016-10-28
IL237639B (en) 2020-04-30
DK2892912T3 (da) 2019-06-24
SG11201501792RA (en) 2015-05-28
CA2882418A1 (en) 2014-03-13
MX2015003079A (es) 2015-07-14
TW201410698A (zh) 2014-03-16
ES2731758T3 (es) 2019-11-18
US10501489B2 (en) 2019-12-10
PH12015500491A1 (en) 2015-04-27
HK1212355A1 (en) 2016-06-10
UY35023A (es) 2014-03-31
EA201590540A1 (ru) 2015-08-31
EP2892912A1 (en) 2015-07-15
AU2013312106B2 (en) 2018-03-08
EP2892912B1 (en) 2019-04-24
CN104955833B (zh) 2019-10-11
PL2892912T3 (pl) 2019-10-31
HRP20191165T1 (hr) 2019-10-04
CY1121776T1 (el) 2020-07-31
TWI630212B (zh) 2018-07-21
CA2882418C (en) 2021-05-04
CN104955833A (zh) 2015-09-30
ZA201501206B (en) 2017-08-30
US9593074B2 (en) 2017-03-14
US20140100227A1 (en) 2014-04-10
DOP2015000054A (es) 2015-05-31
LT2892912T (lt) 2019-07-10
AU2013312106A1 (en) 2015-03-12
KR20150054961A (ko) 2015-05-20
CR20150117A (es) 2016-10-10
JP2015529228A (ja) 2015-10-05
IN2015DN01442A (uk) 2015-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA115672C2 (uk) C17-алкандіїльні і алкендіїльні похідні олеанолової кислоти і способи їх застосування
US11406648B2 (en) C17-heteroaryl derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof
ES2729405T3 (es) Derivados triterpenoides de C4-monometilo y métodos de uso de los mismos
US9556222B2 (en) A-ring epoxidized triterpenoid-based anti-inflammation modulators and methods of use thereof
US9278912B2 (en) C13-hydroxy derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof
CA2882417C (en) C17-heteroaryl derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof
BR112013015241A2 (pt) enonas tricíclicas de pirazolila e pirimidinila como moduladores de inflamação antioxidantes
CA2974726A1 (en) Imidazolyl tricyclic enones as antioxidant inflammation modulators
EP4277916A1 (en) Synthetic ursolic acid derivatives and methods of use thereof