RS59196B1 - Inhibitori kinaze pirazolil hinoksalina - Google Patents

Inhibitori kinaze pirazolil hinoksalina

Info

Publication number
RS59196B1
RS59196B1 RSP20191045A RS59196B1 RS 59196 B1 RS59196 B1 RS 59196B1 RS P20191045 A RSP20191045 A RS P20191045A RS 59196 B1 RS59196 B1 RS 59196B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
substituted
6alkyl
alkyl
4alkyl
represent
Prior art date
Application number
Other languages
English (en)
Inventor
Gordon Saxty
Christopher William Murray
Valerio Berdini
Gilbert Ebai Besong
Christopher Charles Frederick Hamlett
Christopher Norbert Johnson
Steven John Woodhead
Michael Reader
David Charles Rees
Laurence Anne Mevellec
Patrick René Angibaud
Eddy Jean Edgard Freyne
Tom Cornelis Hortense Govaerts
Johan Erwin Edmond Weerts
Timothy Pietro Suren Perera
Ronaldus Arnodus Hendrika Joseph Gilissen
Berthold Wroblowski
Jean Fernand Armand Lacrampe
Alexandra Papanikos
Olivier Alexis Georges Querolle
Elisabeth Thérèse Jeanne Pasquier
Isabelle Noëlle Constance Pilatte
Pascal Ghislain André Bonnet
Werner Constant Johan Embrechts
Rhalid Akkari
Lieven Meerpoel
Original Assignee
Astex Therapeutics Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astex Therapeutics Ltd filed Critical Astex Therapeutics Ltd
Publication of RS59196B1 publication Critical patent/RS59196B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/113—Spiro-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6524—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Psychology (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (VI). Ova jedinjenja su korisna za dobijanje novih jedinjenja derivata kinoksalina, koja su korisna u lečenju bolesti, npr. raka.
KRATAK OPIS PRONALASKA
[0002] Pronalazak je definisan u priloženim patentnim zahtevima. Opis koji sledi podleže ovom ograničenju. Svi aspekti i ostvarenja koji nisu obuhvaćeni patentnim zahtevima su samo aspekti ovog otkrića i ne predstavljaju deo pronalaska.
[0003] Prema prvom varijantnom rešenju ovog pronalaska data su jedinjenja iz formule (I):
uključujući bilo koji njihov tautomerni ili stereohemijski izomerni oblik, pri čemu
n predstavlja celi broj jednak sa 0, 1, 2, 3 ili 4;
R1 predstavlja vodonik, C1-6alkil, C2-4alkenil, hidroksiC1-6alkil, haloC1-6alkil, hidroksihaloC1-6alkil, cijanoC1-4alkil, C1-6alkoksiC1-6alkil pri čemu je svaki C1-6alkil moguće opciono zameniti sa jednom ili dve hidroksilne grupe, C1-6alkil supstituisan sa -NR<4>R<30>, C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-NR<4>R<5>, -S(=O)2-C1-6alkil, -S(=O)2-haloC1-6alkil, -S(=O)2-NR<14>R<15>, C1-6alkil supstituisan sa -S(=O)2-C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -S(=O)2-haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -S(=O)2-NR<14>R<15>, C1-6alkil supstituisan sa -NH-S(=O)2-C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -NH-S(=O)2-haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -NR<12>-S(=O)2-NR<14>R<15>, R<6>, C1-6alkil supstituisan sa R<6>, C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-R<6>, hidroksiC1-6alkil supstituisan sa R<6>, C1-6alkil supstituisan sa -Si(CH3)3, C1-6alkil supstituisan sa -P(=O)(OH)2ili C1-6alkil supstituisan sa -P(=O)(OC1-6alkil)2;
svaki R1a se nezavisno bira iz vodonika, C1-4alkil, hidroksiC1-4alkil, C1-4alkila supstituisanog sa amino ili mono- ili di(C1-4alkil)amino ili -NH(C3-8cikloalkil), cijanoC1-4alkil, C1-4alkoksiC1-4alkil, i C1-4alkil supstituisan sa jednim ili više atoma fluora;
svako R2 se nezavisno bira iz atoma koji je hidroksil, halogen, cijano, C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1-4alkoksi, hidroksiC1-4alkil, hidroksiC1-4alkoksi, haloC1-4alkil, haloC1-4alkoksi, hidroksihaloC1-4alkil, hidroksihaloC1-4alkoksi, C1-4alkoksiC1-4alkil, haloC1-4alkoksiC1-4alkil, C1-4alkoksiC1-4alkil pri čemu svaki C1-4alkil može opciono biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe, hidroksihaloC1-4alkoksiC1-4alkil, R<13>, C1-4alkil supstituisan sa R<13>, C1-4alkil supstituisan sa -C(=O)-R<13>, C1-4alkoksi supstituisan sa R<13>, C1-4alkoksi supstituisan sa -C(=O)-R<13>, -C(=O)-R<13>, C1-4alkil supstituisan sa -NR<7>R<8>, C1-4alkpl supstituisan sa -C(=O)-NR<7>R<8>, C1-4alkoksi supstituisan sa -NR<7>R<8>, C1-4alkoksi supstituisan sa -C(=O)-NR<7>R<8>, -NR<7>R<8>i-C(=O)-NR<7>R<8>; ili kada se dve R<2>grupe spoje na susedne atome ugljenika oni mogu biti uzeti zajedno da formiraju radikal formule:
-O-(C(R<17>)2)p-O-;
-KS-CH=CH-;ili
-KS-CH=N-; pri čemu R<17>predstavlja vodonik ili fluor, p predstavlja 1 ili 2 i KS predstavlja O ili S;
R3 predstavlja hidroksil, C1-6alkoksi, hidroksiC1-6alkoksi, C1-6alkoksi supstituisan sa -NR<10>R<11>, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, haloC1-6alkil opciono supstituisan sa -O-C(=O)-C1-6alkil, hidroksiC1-6alkil opciono supstituisan sa -O-C(=O)-C1-6alkil, hidroksiC2-6alkenil,hidroksiC2-6alkinil, hidroksihaloC1-6alkil, cijanoC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa karboKSil, C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-O-C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa C1-6alkoksiC1-6alkil-O-C(=O)-, C1-6alkil supstituisan sa C1-6alkoksiC1-6alkil-C(=O)-, C1-6alkil supstituisan sa -O-C(=O)-C1-6alkil, C1-6alkoksiC1-6alkil pri čemu svaki C1-6alkil može opciono biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe ili sa -O-C(=O)-C1-6alkil, C2-6alkenil supstituisan sa C1-6alkoksi, C2-6alkinil supstituisan sa C1-6alkoksi, C1-6alkil supstituisan sa R<9 i>opciono supstituisan sa -O- C(=O)-C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-R<9>, C1-6alkil supstituisan sa hidroksil i R<9>, C2-6alkenil supstituisan sa R<9>, C2-6alkinil supstituisan sa R<9>, C1-6alkil supstituisan sa -NR<10>R<11>, C2-6alkenil supstituisan sa -NR<10>R<11>, C2-6alkinil supstituisan sa -NR<10>R<11>, C1-6alkil supstituisan sa hidroksil i -NR<10>R<11>, C1-6alkil supstituisan sa jednim ili dva halogena i -NR<10>R<11>, -C1-6alkil-C(R<12>)=N-O-R<12>, C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-NR<10>R<11>, C1-6alkil supstituisan sa -O- C(=O)-NR<10>R<11>, -S(=O)2-C1-6alkil, -S(=O)2-haloC1-6alkil, -S(=O)2-NR<14>R<15>, C1-6alkil supstituisan sa -S(=O)2-C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -S(=O)2-haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -S(=O)2-NR<14>R<15>, C1-6alkil supstituisan sa -NR<12>-S(=O)2-C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -NH- S(=O)2-haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -NR<12>-S(=O)2-NR<14>R<15>, R<13>, C1-6alkil supstituisan sa -P(=O)(OH)2ili C1-6alkil supstituisan sa -P(=O)(OC1-6alkil)2;
R4 iR5 svaki nezavisno predstavlja vodonik, C1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, haloC1-6alkil,
hidroksihaloC1-6alkil, C1-6alkoksiC1-6alkil pri čemu svaki C1-6alkil može opciono biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe, -S(=O)2-C1-6alkil,-S(=O)2-haloC1-6alkil, -S(=O)2-NR<14>R<15>, C1-6alkil supstituisan sa -S(=O)2-C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -S(=O)2-haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -S(=O)2-NR<14>R<15>, C1-6alkil supstituisan sa -NH-S(=O)2-C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -NH- S(=O)2-haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -NH-S(=O)2-NR<14>R<15>, R<13>ili C1-6alkil supstituisan saR13; R6 predstavlja C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, fenil, 4-člani do 7--člani monociklični heterociklil koji sadrži barem jedan heteroatom izabran iz N, O ili S; pomenuti C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, fenil, 4-člani do 7-člani monociklični heterociklil, opciono i svaki se nezavisno supstituiše pomoću 1, 2, 3, 4 ili 5 substituenata, svaki se supstituent nezavisno bira iz cijano, C1-6alkil, cijanoC1-6alkil, hidroksil, karboKSil, hidroksiC1-6alkil, halogen, haloC1-6alkil, hidroksihaloC1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6alkoksiC1-6alkil, C1-6alkil-O-C(=O)-, -NR<14>R<15>, -C(=O)-NR<14>R<15>, C1-6alkil supstituisan sa -NR<14>R<15>, C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-NR<14>R<15>, -S(=O)2-C1-6alkil, -S(=O)2-haloC1-6alkil, -S(=O)2-NR<14>R<15>, C1-6alkil supstituisan sa -S(=O)2-C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -S(=O)2-haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -S(=O)2-NR<14>R<15>, C1-6alkil supstituisan sa -NH-S(=O)2-C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -NH-S(=O)2-haloC1-6alkil ili C1-6alkil supstituisan sa -NH-S(=O)2-NR<14>R<15>;
R7i R8 svaki nezavisno predstavlja vodonik, C1-6alkil, hidroksiC1-6alkil,haloC1-6alkil, hidroksihaloC1-6alkil ili C1-6alkoksiC1-6alkil;
R9 predstavlja C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, fenil, naftil, ili 3-člani do 12-člani monociklični ili biciklični heterociklil koji sadrži barem jedan heteroatom izabran iz N, O ili S, pomenuti C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, fenil, naftil, ili 3-člani do 12-člani monociklični ili biciklični heterociklil svaki opciono i svaki nezavisno se supstituiše sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata, svaki supstituent nezavisno se bira iz =O, C1-4alkil, hidroksil, karboKSil, hidroksiC1-4alkil, cijano, cijanoC1-4alkil, C1-4alkil-O-C(=O)-, C1-4alkil supstituisan sa C1-4alkil-O-C(=O)-, C1-4alkil-C(=O)-, C1-4alkoksiC1-4alkil pri čemu svaki C1-4alkil može opciono biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe, halogen, haloC1-4alkil, hidroksihaloC1-4alkil, -NR<14>R<15>, -C(=O)-NR<14>R<15>, C1-4alkil supstituisan sa- NR<14>R<15>, C1-4alkil supstituisan sa -C(=O)-NR<14>R<15>, C1-
4alkoksi, -S(=O)2-C1-4alkil,-S(=O)2-haloC1-4alkil, -S(=O)2-NR<14>R<15>, C1-4alkil supstituisan sa -S(=O)2-NR<14>R<15>, C1-4alkil supstituisan sa -NH-S(=O)2-C1-4alkil, C1-4alkil supstituisan sa -NH-S(=O)2-haloC1-4alkil, C1-
4alkil supstituisan sa -NH-S(=O)2-NR<14>R<15>, R<13>, -C(=O)-R<13>, C1-4alkil supstituisan sa R<13>, fenil opciono supstituisan sa R<16>, fenilC1-6alkil pri čemu je fenil opciono supstituisan sa R<16>, 5-članim ili 6-članim aromatičnim monocikličnin heterociklilom koji sadrži barem jedan heteroatom izabran iz N, O ili S pri čemu pomenuti heterociklil je opciono supstituisan sa R<16>; ili kada se dva supstituenta R<9>spoje na isti atom, oni mogu biti uzeti zajedno da formiraju 4-člani do 7-člani zasićeni monociklični heterociklil koji sadrži barem jedan heteroatom izabran iz N, O ili S;
R10 iR11 svaki nezavisno predstavlja hidrogen, karboKSil, C1-6alkil, cijanoC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -NR<14>R<15>, C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-NR<14>R<15>, haloC1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, hidroksihaloC1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6alkoksiC1-6alkil pri čemu svaki C1-6alkil može opciono biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe, R<6>, C1-6alkil supstituisan sa R<6>, -C(=O)-R<6>, -C(=O)-C1-6alkil, -C(=O)-hidroksiC1-6alkil, -C(=O)-haloC1-6alkil,-C(=O)-hidroksihaloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -Si(CH3)3, -S(=O)2-C1-6alkil, -S(=O)2-haloC1-6alkil, -S(=O)2-NR<14>R<15>, C1-6alkil supstituisan sa -S(=O)2-C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -S(=O)2-haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -S(=O)2-NR<14>R<15>, C1-6alkil supstituisan sa -NH-S(=O)2-C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -NH-S(=O)2-haloC1-6alkil ili C1-6alkil supstituisan sa -NH-S(=O)2-NR<14>R<15>;
R12 predstavlja vodonik ili C1-4alkil opciono supstituisan sa C1-4alkoksi;
R13 predstavlja C3-8cikloalkil ili zasićeni 4-člani do 6-člani monociklični heterociklil koji sadrži barem jedan heteroatom izabran iz N, O ili S, pri čemu je pomenuti C3-8cikloalkil ili monociklični heterociklil jeste opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta svaki nezavisno izabran iz halogena, hidroksila, C1-6alkila, -C(=O)-C1-6alkila, C1-6alkoksi, ili -NR<14>R<15>;
R14 iR15 svaki nezavisno predstavlja vodonik, ili haloC1-4alkil, ili C1-4alkil opciono supstituisan sa supstituentom izabranim iz hidroksil, C1-4alkoksi, amino ili mono-ili di(C1-4alkil)amino;
R<16>predstavlja hidroksil, halogen, cijano, C1-4alkil, C1-4alkoksi, -NR<14>R<15>ili-C(=O)NR<14>R<15>;
njegovi N-oksidi, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegove solvate.
[0004] U jednom izvođenju su data jedinjenja iz formule (I<0>):
uključujući bilo koji njegov stereohemijski izomerni oblik; pri čemu
n predstavlja celi broj jednak sa 0, 1, 2, 3 ili 4;
R1 predstavlja vodonik, C1-6alkil, C2-4alkenil, hidroksiC1-6alkil, haloC1-6alkil, hidroksihaloC1-6alkil, C1-6alkoksiC1-6alkil pri čemu je svaki C1-6alkil moguće opciono supstituisati sa jednom ili dve hidroksilne grupe, C1-6alkil supstituisan sa -NR<4>R<5>, C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-NR<4>R<5>, -S(=O)2-C1-6alkil, -S(=O)2-haloC1-6alkil, - S(=O)2-NR<14>R<15>, C1-6alkil supstituisan sa -S(=O)2-C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -S(=O)2-haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -S(=O)2-NR<14>R<15>, C1-6alkil supstituisan sa -NH-S(=O)2-C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -NH-S(=O)2-haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -NR<12>-S(=O)2-NR<14>R<15>, R<6>, C1-6alkil supstituisan sa R<6>, C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-R<6>, hidroksiC1-6alkil supstituisan sa R<6>, C1-6alkil supstituisan sa -Si(CH3)3, C1-6alkil supstituisan sa -P(=O)(OH)2ili C1-6alkil supstituisan sa -P(=O)(OC1-6alkil)2;
svaki R2 se nezavisno bira iz halogen, cijano, C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1-4alkoksi, hidroksiC1-4alkil, hidroksiC1-4alkoksi, haloC1-4alkil, haloC1-4alkoksi, hidroksihaloC1-4alkil, hidroksihaloC1-4alkoksi, C1-4alkoksiC1-4alkil, haloC1-4alkoksiC1-4alkil, C1-4alkoksiC1-4alkil pri čemu svaki C1-4alkil može opciono biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe, hidroksihaloC1-4alkoksiC1-4alkil, R<13>, C1-4alkil supstituisan sa R<13>, C1-4alkil supstituisan sa -C(=O)-R<13>, C1-4alkoksi supstituisan sa R<13>, C1-4alkoksi supstituisan sa -C(=O)-R<13>, -C(=O)-R<13>, C1-4alkil supstituisan sa -NR<7>R<8>, C1-4alkil supstituisan sa-C(=O)-NR<7>R<8>, C1-4alkoksi supstituisan sa -NR<7>R<8>, C1-4alkoksi supstituisan sa -C(=O)-NR<7>R<8>, -NR<7>R<8>ili-C(=O)-NR<7>R<8>;
R3 predstavlja hidroksil, C1-6alkoksi, hidroksiC1-6alkoksi, C1-6alkoksi supstituisan sa -NR<10>R<11>, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, haloC1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, hidroksiC2-6alkenil, hidroksiC2-6alkinil, hidroksihaloC<1-6>alkil, cijanoC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa karboKSil, C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-O-C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa C1-6alkoksiC1-6alkil-O-C(=O)-, C1-6alkil supstituisan sa C1-6alkoksiC1-6alkil-C(=O)-, C1-6alkil supstituisan sa -O-C(=O)-C1-6alkil, C1-6alkoksiC1-6alkil pri čemu svaki C1-6alkil može opciono biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe, C2-6alkenil supstituisan sa C1-6alkoksi, C2-6alkinil supstituisan sa C1-6alkoksi, C1-6alkil supstituisan sa R<9>, C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-R<9>, C1-6alkil supstituisan sa hidroksil i R<9>, C2-6alkenil supstituisan sa R<9>, C2-6alkinil supstituisan sa R<9>, C1-6alkil supstituisan sa -NR<10>R<11>, C2-6alkenil supstituisan sa -NR<10>R<11>, C2-6alkinil supstituisan sa-NR<10>R<11>, C1-6alkil supstituisan sa hidroksil i -NR<10>R<11>, C1-6alkil supstituisan sa jednim ili dva halogena i -NR<10>R<11>, -C1-6alkil-C(R<12>)=N-O-R<12>, C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-NR<10>R<11>, C1-6alkil supstituisan sa -O- C(=O)-NR<10>R<11>, -S(=O)2-C1-6alkil, -S(=O)2-haloC1-6alkil, -S(=O)2-NR<14>R<15>, C1-6alkil supstituisan sa -S(=O)2-C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -S(=O)2-haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -S(=O)2-NR<14>R<15>, C1-6alkil supstituisan sa -NR<12>-S(=O)2-C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -NH- S(=O)2-haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -NR<12>-S(=O)2-NR<14>R<15>, R<13>, C1-6alkil supstituisan sa -P(=O)(OH)2ili C1-6alkil supstituisan sa -P(=O)(OC1-6alkil)2;
R<4>i R<5 nezavisno predstavlja vodonik>, C1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, haloC1-6alkil, hidroksihaloC1-6alkil, C1-6alkoksiC1-6alkil pri čemu svaki C1-6alkil može opciono biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe, -S(=O)2-C1-6alkil, -S(=O)2-haloC1-6alkil, -S(=O)2-NR<14>R<15>, C1-6alkil supstituisan sa -S(=O)2-C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -S(=O)2-haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -S(=O)2-NR<14>R<15>, C1-6alkil supstituisan sa -NH-S(=O)2-C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -NH-S(=O)2-haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -NH- S(=O)2-N<14>R<15>, R<13 ili>C1-6alkil supstituisan sa R<13>;R6 predstavlja C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, fenil, 4-člani do 7-člani monociklični heterociklil koji sadrži barem jedan heteroatom izabran iz N, O ili S; pomenuti C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, fenil, 4-člani do 7-člani monociklični heterociklil, opciono i svaki je nezavisno supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata, svaki supstituent se nezavisno bira iz cijano, C1-6alkil, cijanoC1-6alkil, hidroksil, karboKSil, hidroksiC1-6alkil, halogen, haloC1-6alkil, hidroksihaloC1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6alkoksiC1-6alkil, C1-6alkil-O-C(=O)-, -NR<14>R<15>, -C(=O)-NR<14>R<15>, C1-6alkil supstituisan sa -NR<14>R<15>, C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-NR<14>R<15>, -S(=O)2-C1-6alkil, -S(=O)2-haloC1-6alkil, -S(=O)2-NR<14>R<15>, C1-6alkil supstituisan sa -S(=O)2-C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -S(=O)2-haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -S(=O)2-NR<14>R<15>, C1-6alkil supstituisan sa -NH- S(=O)2-C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -NH-S(=O)2-haloC1-6alkil ili C1-6alkil supstituisan sa -NH- S(=O)2-NR<14>R<15>;
R7 iR8 nezavisno predstavlja vodonik, C1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, haloC1-6alkil, hidroksihaloC1-6alkil ili C1-6alkoksiC1-6alkil;
R9 predstavlja C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, fenil, naftil, ili 3-člani do 12-člani monociklični ili biciklični heterociklil koji sadrži barem jedan heteroatom izabran iz N, O ili S, pomenuti C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, fenil, naftil, ili 3-člani do 12-člani monociklični ili biciklični heterociklil svaki opciono i svaki nezavisno supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata, svaki se supstituent nezavisno bira iz =O, C1-4alkil, hidroksil, karboKSil, hidroksiC1-4alkil, cijano, cijanoC1-4alkil, C1-4alkil-O-C(=O)-, C1-4alkil supstituisan sa C1-4alkil-O-C(=O)-, C1-4alkil-C(=O)-, C1-4alkoksiC1-4alkil pri čemu svaki C1-4alkil može opciono biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe, halogen, haloC1-4alkil, hidroksihaloC1-4alkil, -NR<14>R<15>, -C(=O)-NR<14>R<15>, C1-4alkil supstituisan sa - NR<14>R<15>, C1-4alkil supstituisan sa -C(=O)-NR<14>R<15>, C1-4alkoksi, -S(=O)2-C1-4alkil,-S(=O)2-haloC1-4alkil, -S(=O)2-NR<14>R<15>, C1-4alkil supstituisan sa -S(=O)2-NR<14>R<15>, C1-4alkil supstituisan sa -NH-S(=O)2-C1-4alkil, C1-4alkil supstituisan sa -NH-S(=O)2-haloC1-4alkil, C1-4alkil supstituisan sa -NH-S(=O)2-NR<14>R<15>, R<13>, -C(=O)-R<13>, C1-4alkil supstituisan sa R<13>, fenil opcionosupstituisan sa R<16>, fenilC1-6alkil pri čemu je fenil opciono supstituisan sa R<16>, 5-članim ili 6-članim aromatičnim monocikličnim heterociklilom koji sadrži barem jedan heteroatom izabran iz 5-članim ili 6-članim aromatičnim monocikličnin heterociklilom koji sadrži barem jedan heteroatom izabran iz N, O ili S pri čemu pomenuti heterociklil je opciono supstituisan sa R<16>; ili kada se dva supstituenta R<9>spoje na isti atom, oni mogu biti uzeti zajedno da formiraju 4-člani do 7-člani zasićeni monociklični heterociklil koji sadrži barem jedan heteroatom izabran iz N, O ili S;
R10i R11 svaki nezavisno predstavlja vodonik, C1-6alkil, cijanoC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -NR<14>R<15>, haloC1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, hidroksihaloC1-6alkil, C1-6alkoksiC1-6alkil pri čemu svaki C1-6alkil može opciono biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe, R<6>, C1-6alkil supstituisan sa R<6>, - C(=O)-R<6>, -C(=O)-C1-6alkil, -C(=O)-hidroksiC1-6alkil, -C(=O)-haloC1-6alkil,-C(=O)-hidroksihaloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -Si(CH3)3, -S(=O)2-C1-6alkil, -S(=O)2-haloC1-6alkil, -S(=O)2-NR<14>R<15>, C1-6alkil supstituisan sa -S(=O)2-C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -S(=O)2-haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -S(=O)2-NR<14>R<15>, C1-6alkil upstituisan sa -NH-S(=O)2-C1-6alkil, C1-6alkil upstituisan sa -NH-S(=O)2-haloC1-6alkil ili C1-6alkil supstituisan sa -NH-S(=O)2-NR<14>R<15>;
R12 predstavlja vodonik ili C1-4alkil opciono supstituisan sa C1-4alkoksi;
R13 predstavlja C3-8cikloalkil ili zasićeni 4-člani do 6-člani monociklični heterociklil koji sadrži barem jedan heteroatom izabran iz N, O ili S, pri čemu je pomenuti C3-8cikloalkil ili monociklični heterociklil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta svaki nezavisno izabran iz halogena, hidroksila, C1-6alkil, -C(=O)-C1-6alkil, C1-6alkoksi, ili -NR<14>R<15>;
R14i R15 svaki nezavisno predstavlja vodonik, ili haloC1-4alkil, ili C1-4alkil opciono supstituisan supstituentom izabranim iz hidroksil, C1-4alkoksi, amino ili mono-ili di(C1-4alkil)amino;
R<16>predstavlja hidroksil, halogen, cijano, C1-4alkil, C1-4alkoksi, -NR<14>R<15>ili -C(=O)NR<14>R15;
njihovi N-oksidi, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njihovi solvati.
[0005] WO2006/092430, WO2008/003702, WO01/68047, WO2005/007099, WO2004/098494, WO2009/141386, WO 2004/030635, WO 2008/141065, WO 2011/026579, WO 2011/028947 i WO 00/42026 od kojih svaki opisuje seriju derivata heterociklila.
[0006] WO2008/078091 se odnosi na nova jedinjenja bicikličnog heterocikličnog derivata, na farmaceutske supstance koje obuhvataju pomenuta jedinjenja i na upotrebu pomenutih jedinjenja za lečenje bolesti, npr. kancera.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0007] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (VI) kako je definisano u priloženim patentnim zahtevima. Osim ako konteKSt ne govori drugačije, refrence na formulu (I) u svim odeljcima ovog dokumenta (uključujući upotrebe, postupke i druga varijantna rešenja ovog pronalaska) obuhvataju reference na sve druge podformule (npr. I’, I", I"’, I<0>, I<0’>, I<0">, I<0"’>), podgrupe, preference, izvođenja i primere kako su ovde definisani.
[0008] PrefiKS "Cx-y" (gde su x i y celi brojevi) kako se ovde odnosi se odnosi na broj atoma ugljenika u datoj grupi: Dakle, C1-6alkil grupa sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika, C3-6cikloalkil grupa sadrži od 3 do 6 atoma ugljenika, C1-4alkoksi grupa sadrži od 1 do 4 atoma ugljenika, i tako dalje.
[0009] Pojam ’halo’ ili ’halogen’ kako se ovde koristi se odnosi na atom fluora, hlora, broma ili joda.
[0010] Pojam ’C1-4alkil’, ili ’C1-6alkil’ kako se ovde koristi kao grupa ili deo grupe se odnosi na linearnu ili razgranatu zasićenu grupu ugljovodonika koja sadrži od 1 do 4 ili 1 do 6 atoma ugljenika. Primeri takvih grupa obuhvataju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sekbutil, terc-butil, n-pentil, izopentil, neopentil ili heKSil i slične.
[0011] Pojam ’C2-4alkenil’ ili ’C2-6alkenil’ kako se ovde koristi kao grupa ili deo grupe se odnosi na linearnu ili razgranatu grupu ugljovodonika koja obuhvata od 2 do 4 ili 2 do 6 atoma ugljenika i obuhvata dvostruku vezu ugljenik ugljenik.
[0012] Pojam ’C2-4alkinil’ ili ’C2-6alkinil’ kako se ovde koristi kao grupa ili deo grupe se odnosi na linearnu ili razgranatu grupu ugljovodonika koja ima od 2 do 4 ili 2 do 6 atoma ugljenika i obuhvata trostruku vezu ugljenik ugljenik.
[0013] Pojam ’C1-4alkoksi’ ili ’C1-6alkoksi’ kako se ovde koristi kao grupa ili deo grupe se odnosi na -O-C1-4alkil grupu ili -O-C1-6alkil grupu pri čemu su C1-4alkil i C1-6alkil kako su ovde definisani. Primeri takvih grupa obuhvataju metoksi , etoksi, propoksi, butoksi, i slične.
[0014] Pojam ’C1-4alkoksiC1-4alkil’ ili ’C1-6alkoksiC1-6alkil’ kako se ovde koristi kao grupa ili deo grupe se odnosi na C1-4alkil-O-C1-4alkil grupu ili C1-6alkil-O-C1-6alkil grupu pri čemu C1-4alkil i C1-6alkil jesu kako je ovde definisano. Primeri takvih grupa obuhvataju metoksi etil, etoksietil, propoksimetil, butoksipropil, i slične.
[0015] Pojam kako se ovde koristi se odnosi na zasićeni prsten monocikličnog ugljovodonika sa od 3 do 8 atoma ugljenika. Primeri takvih grupa obuhvataju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil ili ciklooktil i slične.
[0016] Pojam kako se ovde koristi se odnosi na prsten monocikličnog ugljovodonika sa od 3 do 8 atoma ugljenika koji ima dvostruku vezu ugljenik ugljenik.
[0017] Pojam ’hidroksiC1-4alkil’ ili ’hidroksiC1-6alkil’ kako se ovde koristi kao grupa ili deo grupe se odnosi na C1-4alkil ili C1-6alkil grupu kako je ovde definisana pri čemu je jedan ili više od jednog atoma vodonika zamenjen hidroksilnom grupom. Pojmovi ’hidroksiC1-4alkil’ ili ’hidroksiC1-6alkil’ dakle obuhvataju monohidroksiC1-4alkil, monohidroksiC1-6alkil i takođe polihidroksiC1-4alkil i polihidroksiC1-6alkil. Može postojati jedan, dva, tri ili više atoma vodonika zamenjena sa hidroksil grupom, tako da hidroksiC1-4alkil ili hidroksiC1-6alkil mogu imati jedan, dva, tri ili više hidroksil grupe. Primeri takvih grupa obuhvataju hidroksimetil, hidroksietil, hidroksipropil i slične.
[0018] Pojam ’haloC1-4alkil’ ili ’haloC1-6alkil’ kako se ovde koristi kao grupa ili deo grupe se odnosi na C1-4alkil ili C1-6alkil grupu kako je ovde definisano pri čemu je jedan ili više od jednog atoma vodonika zamenjen halogenom. Pojam ’haloC1-4alkil’ ili ’haloC1-6alkil’ samim tim obuhvataju monohaloC1-4alkil, monohaloC1-6alkil i takođe polihaloC1-4alkil i polihaloC1-6alkil. Moguće je da jedan, dva, tri ili više atoma vodonika bude zamenjeno halogenom, tako da haloC1-4alkil ili haloC1-6alkil može imati jedan, dva, tri ili više halogena. Primeri takvih grupa obuhvataju fluoroetil, fluorometil, trifluorometil ili trifluoroetil i slične.
[0019] Pojam ’hidrokaihaloC1-4alkil’ ili ’hidrokaihaloC1-6alkil’ kako se ovde koristi kao grupa ili deo grupe se odnosi na C1-4alkil ili C1-6alkil grupu kako je ovde definisana pri čemu je jedan ili više od jednog atoma vodonika zamenjen sa hidroksil grupom i jedan ili više od jednog atoma vodonika je zamenjen sa halogenom. Pojam ’hidroksihaloC1-4alkil’ ili ’hidroksihaloC1-6alkil’ se samim tim odnosi na C1-4alkil ili C1-6alkil grupu pri čemu je jedan, dva, tri ili više atoma vodonika zamenjeno sa hidroksil grupom i jedan, dva, tri ili više atoma vodonika je zamenjeno sa halogenom.
[0020] Pojam ’hidroksiC1-4alkoksi’ ili ’hidroksiC1-6alkoksi’ kako se ovde koristi je grupa ili deo grupe koji se odnosi na1-4alkil grupu ili na -O-C1-6alkil grupu pri čemu C1-4alkil i C1-6alkil grupa jeste kako je gore definisano i jedan ili više od jednog atoma vodonika od C1-4alkil ili C1-6alkil grupe je zamenjeno sa hidroksil grupom. Pojam ’hidroksiC1-4alkoksi’ ili ’hidroksiC1-6alkoksi’ dakle obuhvata monohidroksiC1-4alkoksi, monohidroksiC1-6alkoksi i takođe polihidroksiC1-4alkoksi i polihidroksiC1-6alkoksi. Moguće je jedan, dva, tri ili više atoma vodonika zameniti sa hidroksil grupom tako da hidroksiC1-4alkoksi ili hidroksiC1-6alkoksi može imati jedan, dva, tri ili više hidroksil grupa. Primeri takvih grupa obuhvataju hidroksimetoksi , hidroksietoksi, hidroksipropoksi i slične.
[0021] Pojam ’haloC1-4alkoksi’ ili ’haloC1-6alkoksi’ kako se ovde koristi kao grupa ili deo grupe se odnosi na -O-C1-4alkil grupu ili -O-C1-6alkil grupu kako je ovde definisana pri čemu je jedan ili više od jednog atoma vodonika zamenjen sa halogenom. Pojmovi ’haloC1-4alkoksi’ ili ’haloC1-6alkoksi’ samim tim obuhvataju monohaloC1-4alkoksi, monohaloC1-6alkoksi i takođe polihaloC1-4alkoksi i polihaloC1-6alkoksi. Moguće je jedan, dva, tri ili više atoma vodonika zameniti sa halogenom, tako da haloC1-4alkoksi ili haloC1-6alkoksi može imati jedan, dva, tri ili više halogena. Primeri takvih grupa obuhvataju fluoroetiloksi, difluorometoksi ili trifluorometoksi i slične.
[0022] Pojam ’hidroksihaloC1-4alkoksi’ kako se ovde koristi kao grupa ili deo grupe se odnosi na -O-C1-4alkil grupu pri čemu C1-4alkil grupa jeste kako je ovde definisana i pri čemu se jedan ili više od jednog atoma vodonika zameni sa hidroksil grupom i jedan ili više od jednog atoma vodonika se zameni sa halogenom. Pojam ’hidroksihaloC1-4alkoksi’ samim tim se odnosi na -O-C1-4alkil grupu pri čemu se jedan, dva, tri ili više atoma vodonika zameni sa hidroksil grupom i jedan, dva, tri ili više atoma vodonika se zameni sa halogenom.
[0023] Pojam ’haloC1-4alkoksiC1-4alkil’ kako se ovde koristi kao grupa ili deo grupe se odnosi na C1-4alkil-O-C1-4alkil grupu pri čemu C1-4alkil jeste kako je ovde definisan i pri čemu u jednoj ili obe C1-4alkil grupe jedan ili više od jednog atoma vodonika se zameni sa halogenom. Pojam ’haloC1-4alkoksiC1-4alkil’ se samim tim odnosi na C1-4alkil-O-C1-4alkil grupu pri čemu u jednoj ili obe C1-4alkil grupe jedan, dva, tri ili više atoma vodonika se zameni halogenom i pri čemu C1-4alkil jeste kako je ovde definisano. Preporučljivo, u jednoj od C1-4alkil grupa jedan ili više od jednog atoma vodonika se zameni sa halogenom. Preporučljivo, haloC1-4alkoksiC1-4alkil znači C1-4alkil supstituisan sa haloC1-4alkoksi.
[0024] Pojam ’hidroksihaloC1-4alkoksiC1-4alkil’ kako se ovde koristi se odnosi na C1-4alkil-O-C1-4alkil grupu pri čemu C1-4alkil je kako je definisano ovde i pri čemu u jednoj ili obe C1-4alkil grupe jedan ili više od jednog atoma vodonika je zamenjen sa hidroksil grupom i jedan ili više od jednog atoma vodonika je zamenjen sa halogenom. Pojmovi ’hidroksihaloC1-4alkoksiC1-4alkil’ se samim tim odnose na C1-4alkil-O-C1-4alkil grupu pri čemu u jednoj ili obe C1-4alkil grupe jedan, dva, tri ili više atoma vodonika se zameni sa hidroksil grupom i jedan, dva, tri ili više atoma vodonika se zameni sa halogenom i pri čemu C1-4alkil jeste kako je ovde definisano.
[0025] Pojam ’hidroksiC2-6alkenil’ kako se ovde koristi se odnosi na C2-6alkenil grupu pri čemu je jedan ili više od jednog atoma vodonika zamenjen sa hidroksil grupom i pri čemu C2-6alkenil jeste kako je ovde definisano.
[0026] Pojam ’hidroksiC2-6alkinil’ kako se ovde koristi se odnosi na C2-6alkinil grupu pri čemu je jedan ili više od jednog atoma vodonika zamenjen sa hidroksSil grupom i pri čemu je C2-6alkinil kako je ovde definisano.
[0027] Pojam fenilC1-6alkil kako se ovde koristi se odnosi na C1-6alkil grupu kako je ovde definisana koja je supstituisana sa jednom fenil grupom.
[0028] Pojam cijanoC1-4alkil ili cijanoC1-6alkil kako se ovde koristi se odnosi na C1-4alkil ili C1-6alkil grupu kako je ovde definisano koja je supstituisana sa jednom cijano grupom.
[0029] Pojam "heterociklil" kako se ovde koristi treba da, osim ako konteKSt ne označi drugačije, obuhvata i aromatične i nearomatične sisteme prstena. Dakle, na primer, pojam "heterociklil grupa" obuhvata u svom obimu aromatične, nearomatične, nezasićene, delimično zasićene i potpuno zasićene sisteme heterociklil prstena. Uopšteno, osim ako kontekst ne nagoveštava drugačije, takve grupe mogu biti monociklične ili biciklične i mogu obuhvatiti, na primer, 3 do 12 članova prstena, češće 5 do 10 članova prstena. Reference na 4 do 7 članova prstena obuhvataju 4, 5, 6 ili 7 atoma u prstenu i reference na 4 do 6 članova prstena obuhvata 4, 5, ili 6 atoma u prstenu. Primeri monocikličnih grupa su grupe koje obuhvataju 3, 4, 5, 6, 7 i 8 članova prstena, češće 3 do 7, i preporučljivo 5, 6 ili 7 članova prstena, još preporučljivije 5 ili 6 članova prstena. Primeri bicikličnih grupa su oni koji obuhvataju 8, 9, 10, 11 i 12 članova prstena, i češće 9 ili 10 članova prstena. Tamo gde se referenca daje na heterociklil grupe, heterociklil prsten može, osim ako kontekst ne kazuje drugačije, da bude supstituisan opciono (t.j. nesupstituisan ili supstituisan) pomoću jednog ili više ovde razmatranih supstituenata.
[0030] Heterociklil grupe mogu biti heteroaril grupe koje imaju od 5 do 12 članova prstena, češće od 5 do 10 članova prstena: Pojam "heteroaril" se ovde koristi da označi heterociklil grupu koja ima aromatični karakter. Pojam "heteroaril" obuhvata policiklične (npr. biciklične) sisteme prstena pri čemu jedan ili više prstena jesu ne-aromatični, ukoliko je barem jedan prsten aromatični. Kod takvih policikličnih sistema, ova grupa može biti spojena pomoću aromatičnog prstena, ili pomoću nearomatičnog prstena.
[0031] Primeri heteroaril grupa su monociklične i biciklične grupe koje obuhvataju od pet do dvanaest članova prstena, i češće od pet do deset članova prstena. Heteroaril grupa može biti, na primer, petočlani ili šetočlani monociklični prsten ili biciklična struktura formirana od spojenih petočlanih ili šestočlanih prstena ili dva spojena šestočlana prstena, ili dva spojena petočlana prstena. Svaki prsten može da obuhvati do oko pet heteroatoma obično izabrana iz azota, sut.t.ora i kiseonika. Obično će prsten heteroarila obuhvatiti najviše 4 heteroatoma, ili češće najviše 3 heteroatoma, češće najviše 2, na primer jedan heteroatom. U jednom izvođenju, heteroaril prsten sadrži barem jedan atom azota u prstenu. Atomi azota u prstenima heteroarila mogu biti bazni, kao u slučaju imidazola ili piridina, ili u suštini nebazni kao u slučaju indola ili pirola azota. Generalno broj baznih atoma azota prisutnih u heteroaril grupi, uključujući bilo koje supstituente amino grupe ovog prstena, biće manji od pet.
[0032] Primeri petočlanih heteroaril grupa obuhvataju ali se ne ograničavaju na pirol, furan, tiofen, imidazol, furazan, oksazol, oksadiazol, oksatriazol, izoksazol, tiazol, tiadiazol, izotiazol, pirazol, triazol i tetrazol grupe.
[0033] Primeri šestočlanih heteroaril grupa obuhvataju ali se ne ograničavaju na piridin, pirazin, piridazin, pirimidin i triazin.
[0034] Biciklična heteroaril grupa može biti, na primer, grupa izabrana iz:
a) prstena benzena spojenog na 5-člani ili 6-člani prsten koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma prstena;
b) prstena piridina spojenog na 5-člani ili 6-člani prsten koji sadrži 0, 1, 2 ili 3 heteroatoma prstena;
c) prstena piridimidina spojenog na 5-člani ili 6-člani prsten koji sadrži 0, 1 ili 2 heteroatoma prstena;
d) prstena pirola spojenog na 5-člani ili 6-člani prsten koji sadrži 0, 1, 2 ili 3 heteroatoma prstena;
e) prstena pirazola spojenog na 5-člani ili 6-člani prsten koji sadrži 0, 1 ili 2 heteroatoma prstena;
f) prstena imidazola spojenog na 5-člani ili 6-člani prsten koji sadrži 0, 1 ili 2 heteroatoma prstena;
g) prstena oKSazola spojenog na 5-člani ili 6-člani prsten koji sadrži 0, 1 ili 2 heteroatoma prstena;
h) prstena izoKSazola spojenog na 5-člani ili 6-člani prsten koji sadrži 0, 1 ili 2 heteroatoma prstena;
i) prstena tiazola spojenog na 5-člani ili 6-člani prsten koji sadrži 0, 1 ili 2 heteroatoma prstena;
j) prstena izotiazola spojenog na 5-člani ili 6-člani prsten koji sadrži 0, 1 ili 2 heteroatoma prstena;
k) prstena tiofena spojenog na 5-člani ili 6-člani prsten koji sadrži 0, 1, 2 ili 3 heteroatoma prstena;
l) prstena furana spojenog na 5-člani ili 6-člani prsten koji sadrži 0, 1, 2 ili 3 heteroatoma prstena;
m) prstena cikloheksila spojenog na 5-člani ili 6-člani prsten koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma prstena; i
n) prstena ciklopentila spojenog na 5-člani ili 6-člani prsten koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma prstena;
[0035] Određeni primeri bicikličnih heteroaril grupa koje obuhvataju petočlani prsten spojen na drugi petočlani prsten obuvhataju ali se ne ograničavaju na imidazotiazol (npr. imidazo[2,1-b]tiazol) i imidazoimidazol (npr. imidazo[1,2-a]imidazol).
[0036] Specifični primeri bicikličnih heteroaril grupa obuhvataju šestočlani prsten spojen na petočlani prsten obuhvataju ali se ne ograničavaju na benzofuran, benzotiofen, benzimidazol, benzoksazol, izobenzoksazol, benzizoksazol, benztiazol, benzizotiazol, izobenzofuran, indol, izoindol, indolizin, indolin, izoindolin, purin (npr., adenin, guanin), indazol, pirazolopirimidin (npr. pirazolo[1,5-a]pirimidin), triazolopirimidin (npr.
[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirimidin), benzodioksol, imidazopiridin i pirazolopiridin (npr. pirazolo[1,5-a]piridin) grupe.
[0037] Specifični primeri bicikličnih heteroaril grupa koje obuhvataju dva spojena šestočlana prstena obuhvataju ali se ne ograničavaju na hinolin, izohinolin, hroman, tiohroman, hromen, izohromen, hroman, izohroman, benzodioksan, hinolizin, benzoksazin, benzodiazin, piridopiridin, hinoksalin, hinazolin, cinolin, ftalazin, naftiridin i pteridin grupe.
[0038] Primeri policikličnih heteroaril grupa koje obuhvataju aromatični prsten i nearomatični prsten obuhvataju, tetrahidroizohinolin, tetrahidrohinolin, dihidrobenztien, dihidrobenzfuran, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin, benzo[1,3]dioKSol, 4,5,6,7-tetrahidrobenzofuran, tetrahidrotriazolopirazin (npr. 5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin), indolin i indan grupe.
[0039] Heteroaril prsten koji sadrži azot mora sadržati barem jedan atom azota u prstenu. Svaki prsten može, pored toga, da obuhvati najviše oko četiri druga heteroatoma obično izabrana iz azota, sut.t.ora i kiseonika. Obično će taj heteroaril prsten obuhvatiti najviše 3 heteroatoma, na primer 1, 2 ili 3, češće najviše 2 azota, na primer, jedan azot. Atomi azota u prstenima heteroarila mogu biti bazni, kao u slučaju imidazola ili piridina, ili u suštini nebazni kao u slučaju azota indola ili pirola. Generalno broj baznih atoma azota prisutnih u heteroaril grupi, uključujući bilo koje supstituente amino grupe ovog prstena, biće manji od pet.
[0040] Primeri heteroaril grupa koje obuhvataju azot obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, piridil, pirolil, imidazolil, oKSazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, oKSatriazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, furazanil, pirazolil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, triazinil, triazolil (npr., 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil), tetrazolil, hinolinil, izohinolinil, benzimidazolil, benzoKSazolil, benzizoksazol, benztiazolil i benzizotiazol, indolil, 3H-indolil, izoindolil, indolizinil, izoindolinil, purinil (npr., adenin [6-aminopurin], guanin [2-amino-6-hidroksipurin]), indazolil, hinolizinil, benzokszinil, benzodiazinil, piridopiridinil, hinoksalinil, hinazolinil, cinolinil, ftalazinil, naftiridinil i pteridinil.
[0041] Primeri policiklične heteroaril grupe koje obuhvataju azot a koje obuhvataju aromatični prsten i ne-aromatični prsten obuhvataju tetrahidroizohinolinil, tetrahidrohinolinil, i indolinil.
[0042] Pojam "ne-aromatična grupa" obuhvata, osim ako konteKSt ne ukazuje da je drugačije, sisteme nezasićenog prstena bez aromatičnog karaktera, sisteme delimično zasićenog i potpuno zasićenog heterocikličnog prstena. Pojmovi "nezasićeni" i "delimično zasićeni" se odnose na prstene kod kojih struktura(e) sadrže atome koji dele više od jednovalentne veze t.j. taj prsten sadrži barem jednu višestruku vezu npr. C=C, C=C ili N=C vezu. Pojam "potpuno zasićen" se odnosi na prstene gde nema višestrukih veza između atoma prstena. Zasićene heterociklil grupe obuhvataju piperidin, morfolin, tiomorfolin, piperazin. Delimično zasićene heterociklil grupe obuhvataju pirazoline, na primer 2-pirazolin i 3- pirazolin.
[0043] Primeri ne-aromatičnih heterociklil grupa su grupe koje imaju od 3 do 12 članova prstena, češće 5 do 10 članova prstena. Takve grupe mogu biti monociklične ili biciklične, na primer, i obično imaju od 1 do 5 članova prstena heteroatoma (češće obično 1, 2, 3 ili 4 članova prstena heteroatoma) obično izabrane iz azota, kiseonika, i sut.t.ora. Heterociklil grupe mogu obuhvatiti, na primer, delove cikličnog etra (npr. kao u tetrahidrofuranu i dioksanu), delove cikličnog tioetra (npr. kao za tetrahidrotiofen i ditian), delove cikličnog amina (npr. kao za pirolidin), delove cikličnog amida (npr. kao za pirolidon), delove cikličnog tioamida, delove cikličnog tioestra, delove ciklične uree (npr. kao za imidazolidin-2-onu) delove cikličnog estra (npr. kao u butirolaktonu), ciklične sulfone (npr. kao za sulfolan i sulfolen), ciklične sulfokside, ciklične sulfonamide i njihove kombinacije (npr. tiomorfolin).
[0044] Određeni primeri obuhvataju morfolin, piperidin (npr. 1-piperidinil, 2-piperidinil, 3piperidinil i 4-piperidinil), piperidon, pirolidin (npr. 1-pirolidinil, 2-pirolidinil i 3-pirolidinil), pirolidon, azetidin, piran (2H-piran ili 4H-piran), dihidrotiofen, dihidropiran, dihidrofuran, dihidrotiazol, tetrahidrofuran, tetrahidrotiofen, dioksan, tetrahidropiran (npr. 4-tetrahidro piranil), imidazolin, imidazolidinon, oKSazolin, tiazolin, 2- pirazolin, pirazolidin, piperazon, piperazin, i N-alkil piperazine kao što je N-metil piperazin. Uopšteno, preporučene nearomatične heterociklil grupe obuhvataju zasićene grupe kao što je piperidin, pirolidin, azetidin, morfolin, piperazin i N-alkil piperazini.
[0045] Kod ne-aromatičnog heterociklil prstena koji sadrži azot prsten mora da sadrži barem jedan atom azota u prstenu Heterociklične grupe mogu obuhvatiti, na primer delove cikličnog amina (npr. kao u pirolidinu), ciklične amide (kao što je pirolidinon, piperidon ili kaprolaktam), ciklične sulfonamide (kao što je izotiazolidin 1,1-dioksid, [1,2]tiazinan 1,1-dioksid ili [1,2]tiazepan 1,1-dioksid) i njihove kombinacije. Određeni primeri ne-aromatičnih heterociklil grupa koje sadrže azot obuhvataju aziridin, morfolin, tiomorfolin, piperidin (npr. 1-piperidinil, 2-piperidinil, 3-piperidinil i 4-piperidinil), pirolidin (npr. 1-pirolidinil, 2-pirolidinil i 3-pirolidinil), pirolidon, dihidrotiazol, imidazolin, imidazolidinon, oKSazolin, tiazolin, 6H-1,2,5-tiadiazin, 2-pirazolin, 3-pirazolin, pirazolidin, piperazin, i N-alkil piperazine kao što je N-metil piperazin.
[0046] Heterociklil grupe mogu biti policiklično spojeni sistemi prstena il premošćeni sistemi prstena kao što je oksaanalozi i azaanalozi bicikloalkana, tricikloalkana (npr. adamantan i oKSa-adamantan). Radi objašnjenja razlike između spojenih i premošćenih sistema prstena, videti (Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages 131-133, 1992).
[0047] Heterociklil grupe mogu takođe biti nesupstituisane ili supstituisane jednom ili više supstituentnih grupa. na primer, heterociklil grupe mogu biti nesupstituisane ili supstituisane pomoću 1, 2, 3 ili 4 supstituenta. Gde je heterociklil grupa monociklična ili biciklična, obično je nesupstituisana ili ima 1, 2 ili 3 supstituenta.
[0048] Pojam ’aril’ kako se ovde koristi se odnosi na karbociklil aromatične grupe uključujući fenil, naftil, indenil, i tetrahidronaftil grupe.
[0049] U jednom izvođenju R<1>predstavlja vodonik, C1-6alkil, C2-4alkenil, hidroksiC1-6alkil, haloC1-6alkil, hidroksihaloC1-6alkil, cijanoC1-4alkil, C1-6alkoksiC1-6alkil pri čemu svaki C1-6alkil može opciono biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe, C1-
6alkil supstituisan sa -NR<4>R<5>, C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-NR<4>R<5>, -S(=O)2-C1-6alkil, -S(=O)2-haloC1-6alkil, -S(=O)2-NR<14>R<15>, C1-6alkil supstituisan sa -S(=O)2-C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -S(=O)2-haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -S(=O)2-NR<14>R<15>, C1-6alkil supstituisan sa -NH-S(=O)2-C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -NH-S(=O)2-haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -NR<12>-S(=O)2-NR<14>R<15>, R<6>, C1-6alkil supstituisan sa R<6>, C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-R<6>, hidroksiC1-6alkil supstituisan sa R<6>, C1-6alkil supstituisan sa -Si(CH3)3, C1-6alkil supstituisan sa -P(=O)(OH)2ili C1-6alkil supstituisan sa -P(=O)(OC1-6alkil)2.
[0050] U jednom izvođenju R<1>predstavlja vodonik, C1-6alkil, C2-4alkenil, hidroksiC1-6alkil, haloC1-6alkil, C1-6alkoksiC1-6alkil pri čemu svaki C1-6alkil može opciono biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe, C1-6alkil supstituisan sa -NR<4>R<5>, C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-NR<4>R<5>, -S(=O)2-C1-6alkil, -S(=O)2-NR<14>R<15>, C1-6alkil supstituisan sa -S(=O)2-C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -NH-S(=O)2-C1-6alkil, R<6>, C1-6alkil supstituisan sa R<6>, C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-R<6>, hidroksiC1-6alkil supstituisan sa R<6>, ili C1-6alkil supstituisan sa -Si(CH3)3.
[0051] U jednom izvođenju R<1>predstavlja vodonik.
[0052] U jednom izvođenju R<1>predstavlja C1-6alkil. R<1>može predstavljati -CH3, -CD3, -CH2CH3,-CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2. U jednom izvođenju R<1>predstavlja -CH3. U drugom izvođenju,R<1>predstavlja -CD3.
[0053] U jednom izvođenju R<1>predstavlja C2-4alkenil. R<1>može predstavljati-CH2-CH=CH2.
[0054] U jednom izvođenju R1 predstavlja hidroksiC1-6alkil. R<1>može predstavljati -CH2CH2OH, - CH2C(CH3)2OH ili CH2CHOHCH2OH.
[0055] U jednom izvođenju R<1>predstavlja haloC1-6alkil. R<1>može predstavljati -CH2CH2F, CH2CH2CH2Cl ili CH2CH2Br.
[0056] U jednom izvođenju R<1>predstavlja C1-6alkoksiC1-6alkil pri čemu svaki C1-6alkil može opciono da se supstituiše sa jednom ili dve hidroksil grupe. R<1>može predstavljati -CH2CH2OCH3.
[0057] U jednom izvođenju R<1>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa -NR<4>R<5>.
[0058] U jednom izvođenju kada R<1>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa -NR<4>R<5>, R<4>i R<5>svaki predstavlja vodonik. R<1>može predstavljati -CH2CH2NH2ili -CH2CH2CH2NH2.
[0059] U drugom izvođenju kada R<1>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa -NR<4>R<5>, jedan od R<4>i R<5>predstavlja vodonik i drugi predstavlja C1-6alkil, na primer -CH3. R<1>može predstavljati -CH2CH2NHCH3.
[0060] U drugom izvođenju kada R<1>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa -NR<4>R<5>, jedan od R<4>i R<5>predstavlja vodonik i drugi predstavlja -S(=O)2-NR<14>R<15>gde R<14>i R<15>svaki predstavlja C1-4alkil opciono supstituisan sa hidroksilom, na primer -CH3. R<1>može predstavljati -CH2CH2NHS(=O)2N(CH3)2.
[0061] U drugom izvođenju kada R<1>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa -NR<4>R<5>, jedan od R<4>i R<5>predstavlja vodonik i drugi predstavlja -S(=O)2-C1-6alkil. R<1>može predstavljati -CH2CH2NHS(=O)2CH3.
[0062] U jednom drugom izvođenju kada R<1>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-NR4R5.
[0063] U jednoj realizaciji kada R1 predstavlja C1-6alkil supstituisan sa -C (= 0) -NR4R5, svaki R4i R5predstavljaju C1-6alkil, na primer -CH3. R1može predstavljati -CH2C (= 0) N (CH3)2.
[0064] U jednom drugom izvođenju kada R<1>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-NR<4>R<5>, jedan od R<4>i R<5>predstavlja vodonik i drugi predstavlja C1-6alkil, na primer -CH3. R<1>može predstavljati -CH2C(=O)NHCH3ili -C(CH3)2C(=O)NHCH3.
[0065] U drugom izvođenju kada R<1>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-NR<4>R<5>, jedan od R<4>i R<5>predstavlja vodonik i drugi predstavlja hidroksiC1-6alkil, na primer -CH2CH2OH. R<1>može predstavljati -C(CH3)2C(=O)NHCH2CH2OH ili-CH2C(=O)NHCH2CH2OH.
[0066] U drugom izvođenju R<1>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-NR<4>R<5>, jedan od R<4>i R<5>predstavlja vodonik i drugi predstavlja C1-6alkoksiC1-6alkil pri čemu svaki C1-6alkil može opciono biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe, na primer -CH2CH2OCH3. R<1>može predstavljati -CH2C(=O)NHCH2CH2OCH3ili-C(CH3)2C(=O)NHCH2CH2OCH3.
[0067] U drugom izvođenju kada R<1>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-NR<4>R<5>, jedan od R<4>i R<5>predstavlja vodonik i drugi predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R<13>. R13 može predstavljati zasićen 5-člani monociklični heterociklil koji sadrži barem jedan heteroatom azota, na primer pirolidin. R<1>može predstavljati -CH2-C(=O)-NH-CH2-CH2-(pirolidin-1-il).
[0068] U drugom izvođenju kada R<1>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-NR<4>R<5>, jedan od R<4 i>R<5>predstavlja vodonik i drugi predstavlja C1-6alkil supstituisan sa -S(=O)2-C1-6alkil. R<1>može predstavljati -CH2CH2CH2NHCH2CH2-S(=O)2-CH3.
[0069] U jednom izvođenju R<1>predstavlja -S(=O)2-C1-6alkil. R<1>može predstavljati -S(=O)2-CH3.
[0070] U jednom izvođenju R<1>predstavlja -S(=O)2-NR<14>R<15>. R<14>i R<15>može svaki predstavljati C1-4alkil opciono supstituisan sa hidroksilom, na primer R<14>i R<15>mogu oba prestavljati -CH3. R<1>može predstavljati -S(=O)2-N(CH3)2.
[0071] U jednom izvođenju R<1>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa -S(=O)2-C1-6alkil. R<1>može predstavljati -CH2CH2S(=O)2-CH3.
[0072] U jednom izvođenju R<1>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa -NH-S(=O)2-C1-6alkil. R<1>može predstavljati -CH2CH2NHS(=O)2-CH3.
[0073] U jednom izvođenju R<1>predstavlja R<6>. R<6>može predstavljati zasićeni 4-člani, 5-člani ili 6-člani monociklični heterociklil koji sadrži barem jedan heteroatom izabran iz N, O ili S, koji može opciono biti supstituisan.
[0074] U jednom izvođenju kada R<1>predstavlja R<6>, R<6>predstavlja piperidinil, na primer 4-piperidinil.
[0075] U jednom izvođenju kada R<1>predstavlja R<6>, R<6>predstavlja tetrahidropiranil, na primer 2-tetrahidropiranil ili 4- tetrahidropiranil.
[0076] U jednom izvođenju kada R<1>predstavlja R<6>, R<6>predstavlja tetrahidrofuranil, na primer 3-tetrahidrofuranil.
[0077] U jednom drugom izvođenju kada R<1>predstavlja R<6>, R<6>predstavlja azetidinil supstituisan pomoću jedne hidroksiC1-6alkil grupe. HidroksiC1-6alkil grupa može biti -CH2CH2OH. R<6>može predstavljati
[0078] U jednom drugom izvođenju kada R<1>predstavlja R<6>, R<6>predstavlja piperidinil supstituisan pomoću jedne C1-6alkil-O-C(=O)- grupe. C1-6alkil-O-C(=O)- grupa može biti (CH3)3C-O-C(=O)-. R<6>može predstavljati 4-piperidinil supstituisan na atomu azota sa (CH3)3C-O-C(=O)-. U jednom drugom izvođenju kada R<1>predstavlja R<6>, R<6>predstavlja piperidinil supstituisan pomoću jedne -S(=O)2-C1-6alkil grupe. Ova -S(=O)2-C1-6alkilgrupa može biti -S(=O)2CH3. R<6>može predstavljati 4-piperidinil supstituisan na atomu azota sa -S(=O)2CH3. U jednom drugom izvođenju kada R<1>predstavlja R<6>, R<6>predstavlja piperidinil supstituisan pomoću jedne C1-6alkil grupe. C1-6alkil grupa može biti -CH3. R<6>može predstavljati 4-piperidinil supstituisan na atomu azota sa -CH3.
[0079] U jednom izvođenju R<1>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R<6>. R<6>može predstavljati zasićeni 4-člani, 5-člani ili 6-člani monociklični heterociklil koji obuhvata barem jedan heteroatom izabran iz N, O ili S, koji opciono može biti supstituisan.
R<6>može predstavljati pirolidinil, tiofenil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, tetrahidropiranil. R<1>može predstavljati metil ili etil svaki supstituisan sa 4-piperidinil, 4-piperazinil, 1-pirolidinil ili 4-tetrahidropiranil. R<1>može predstavljati propil supstituisan sa morfolinilom gde je morfolinil povezan na propil putem N heteroatoma. U jednom drugom izvođenju heterociklil može biti supstituisan jednim supstituentom izabranim iz halogena, C1-6alkila, hidroksla, hidroksiC1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6alkil-O-C(=O)-. Supstituent može biti -Cl, -CH3, -OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -OCH3, (CH3)3C-O-C(=O)-.
[0080] R1 može predstavljati metil, etil ili propil svaki supstituisan sa 4-piperidinilom supstituisanim na atomu azota sa (CH3)3C-O-C(=O)-, 4-piperidinilom supstituisanim na atomu azota sa -CH3, 4-piperazinilom supstituisanim na atomu azota (N1) sa (CH3)3C-O-C(=O)-, 4-piperazinilom supstituisanim na atomu azota (N1) sa -CH2CH2OH, 4-piperazinilom supstituisanim na atomu azota (N1)sa -CH2CH2CH2OH, 4-piperidinilom supstituisanim na poziciji 4 pomoću -OH, ili 4-piperidinilom supstituisanim na poziciji 4 pomoću -O-CH3. R<1>može predstavljati metil supstituisan sa 2-tiofenilom supstituisanim na poziciji 5 sa hlorom. U jednom drugom izvođenju heterociklil može biti supstituisan pomoću dva supstituenta izabrana iz hidroksila, C1-6alkoksi,C1-6alkil-O-C(=O)-. Supstituent može biti -OH, -OCH3, (CH3)3C-O-C(=O)-. R<1>može predstavljati metil supstituisan sa 4-piperidinilom supstituisanim na atomu azota sa (CH3)3C-O-C(=O)- i na poziciji 4 pomoću -OH.
[0081]U jednom izvođenju R<1>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-R6. R<6>može predstavljati zasićeni 4- člani, 5- člani ili 6-člani monociklični heterociklil koji sadrži barem jedan heteroatom izabran iz N, O ili S, koji može opciono biti supstituisan. R<6>može predstavljati piperazinil ili pirolidinil.
[0082]U jednom izvođenju kada R<1>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-R<6>, R<6>predstavlja piperazinil. R<1>može predstavljati -C(CH3)2-C(=O)-(piperazin-4-il).
[0083] U drugom izvođenju kada R<1>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-R<6>, R<6>predstavlja piperazinil supstituisan pomoću jedne C1-6alkil-O-C(=O)- grupe, na primer C(CH3)3-O-C(=O)-. R<1>može predstavljati -C(CH3)2-C(=O)-(piperazin-4-il) supstituisan na atomu azota na poziciji 1 pomoću C(CH3)3-O-C(=O)-.
[0084] U drugom izvođenju kada R<1>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-R<6>, R<6>predstavlja pirolidinil supstituisan pomoću jedne hidroksil grupe. R<1>može predstavljati -CH2-C(=O)-(pirolidin-1-il) supstituisan na poziciji 3 pomoću -OH.
[0085] U jednom izvođenju R<1>predstavlja hidroksiC1-6alkil supstituisan sa R<6>, R<6>može predstavljati zasićeni 4-člani, 5-člani ili 6 člani monociklični heterociklil koji sadrži barem jedan heteroatom izabran iz N, O ili S, koji može opciono biti supstituisan. R<6>može predstavljati piperidinil, na primer 1-piperidinil. R<1>može predstavljati -CH2CHOHCH2-piperidin-1-il.
[0086] U jednom izvođenju R<1>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa -Si(CH3)3. R<1>može predstavljati -CH2Si(CH3)3.
[0087] U jednom izvođenju R1 predstavlja cijanoC1-4alkil. R<1>može predstavljati -CH2CH2CN.
[0088] U jednom izvođenju svako R<1a>je nezavisno izabrano iz vodonika, C1-4alkila, hidroksiC1-4alkila, C1-4alkila supstituisanog sa amino ili mono- ili di(C1-4alkil)amino ili -NH(C3-8cikloalkil), cijanoC1-4alkil, C1-4alkoksiC1-4alkil, i C1-4alkila supstituisanog sa jednim ili više atoma fluora.
[0089] U jednom izvođenju svako R<1a>je nezavisno izabrano iz vodonika, C1-4alkila, hidroksiC1-4alkila, C1-4alkila supstituisanog sa di(C1-4alkil)amino, i C1-4alkila supstituisanog sa jednim ili više atoma fluora. U jednom izvođenju jedan ili dva R<1a>predstavlja vodonik. U jednom izvođenju svako R<1a>predstavlja vodonik.
[0090] U jednoj realizaciji jedan ili dva R<1a>predstavlja vodonik. U jednoj realizaciji svaki R<1a>predstavlja vodonik.
[0091] U jednom izvođenju jedan ili dva R<1a>predstavlja C1-4alkil, na primer -CH3, -CH2CH3. U jednom izvođenju svako R<1a>predstavlja C1-4alkil, na primer -CH3.
[0092] U jednom izvođenju jedan ili dva R<1a>predstavlja hidroksiC1-4alkil, na primer -CH2OH,-CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH.
[0093] U jednom izvođenju jedan ili dva R<1a>predstavlja C1-4alkil supstituisan sa di(C1-4alkil)amino, na primer -CH2N(CH3)2. U jednom izvođenju jedan ili dva R<1a>predstavlja C1-4alkil supstituisan sa jednim ili više atoma fluora, na primer -CF3.
[0094] U jednom izvođenju:
(i) jedan R<1a>predstavlja vodonik i drugi R<1a>predstavlja C1-4alkil, na primer-CH3, -CH2CH3;
(ii) jedan R<1a>predstavlja vodonik i drugi R<1a>predstavlja hidroksiC1-4alkil, na primer -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH;
(iii) jedan R<1a>predstavlja vodonik i drugi R<1a>predstavlja C1-4alkil supstituisan sa jednim ili više atoma fluora, na primer -CF3; ili
(iv) svaki R<1a>nezavisno predstavlja C1-4alkil, na primer svaki R<1a>predstavlja -CH3.
[0095] U jednom izvođenju, R<1>je metil i R<1a>je vodonik ili metil.
[0096] U jednom izvođenju svako R<2>je nezavisno izabrano iz hidroksil, halogen, cijano, C1-4alkil, C2-4alkenil, C1-4alkoksi, hidroksiC1-4alkil, hidroksiC1-4alkoksi, haloC1-4alkil, haloC1-4alkoksi, C1-4alkoksiC1-4alkil, R<13>, C1-4alkoksi supstituisan sa R<13>, -C(=O)-R<13>, C1-4alkil supstituisan sa NR<7>R<8>, C1-4alkoksi supstituisan sa NR<7>R<8>, -NR<7>R<8>i -C(=O)-NR<7>R<8>; ili kada se dve R<2>grupe spoje na susedne atome ugljenika one mogu biti uzete zajedno da formiraju radikal iz formule -O-(C(R<17>)2)p-O- pri čemu R<17>predstavlja vodonik ili fluor i p predstavlja 1 ili 2.
[0097] U jednom izvođenju svako R<2>je nezavisno izabrano iz halogena, cijano, C1-4alkil, C2-4alkenil, C1-4alkoksi, hidroksiC1-4alkil, hidroksiC1-4alkoksi, haloC1-4alkoksi, C1-4alkoksiC1-4alkil, R<13>, C1-4alkoksi supstituisanog sa R<13>, -C(=O)-R<13>, C1-4alkila supstituisanog sa NR<7>R<8>, C1-4alkoksi supstituisanog sa NR<7>R<8>, -NR<7>R<8>ili -C(=O)-NR<7>R<8>;
[0098] U jednom izvođenju jedan ili više R<2>predstavlja hidroksil.
[0099] U jednom izvođenju jedan ili više R<2>predstavlja halogen, na primer fluor, hlor ili brom.
[0100] U jednom izvođenju jedan ili više R<2>predstavlja cijano.
[0101] U jednom izvođenju jedan ili više R<2>predstavlja C1-4alkil, na primer -CH3.
[0102] U jednom izvođenju jedan ili više R<2>predstavlja C2-4alkenil, na primer -CH=CH2.
[0103] U jednom izvođenju jedan ili više R<2>predstavlja C1-4alkoksi, na primer CH3O-, (CH3)2CHO-, CH3CH2O-, ili CD3O-.
[0104] U jednom izvođenju jedan ili više R<2>predstavlja hidroksiC1-4alkil, na primer -CH2OH.
[0105] U jednom izvođenju jedan ili više R<2>predstavlja hidroksiC1-4alkoksi, na primer -OCH2CH2OH.
[0106] U jednom izvođenju jedan ili više R<2>predstavlja haloC1-4alkil, na primer -CF3.
[0107] U jednom izvođenju jedan ili više R<2>predstavlja haloC1-4alkoksi, na primer -OCH2CH2F ili -O-CHF2-. U jednom izvođenju jedan ili više R<2>predstavlja -OCH2CH2F ili -O-CHF2ili -OCF3.
[0108] U jednom izvođenju jedan ili više R<2>predstavlja C1-4alkoksiC1-4alkil, na primer -CH2CH2OCH3.
[0109] U jednom izvođenju jedan ili više R<2>predstavlja R<13>. R<13>može predstavljati zasićeni 5 člani monociklični heterociklil obuhvata dva heteroatoma kiseonika, na primer dioksolanil, specifičnije 2-dioksolanil.
[0110] U jednom izvođenju jedan ili više R<2>predstavlja C1-4alkoksi supstituisan sa R<13>. R<13>može predstavljati C3-8cikloalkil, na primer ciklopropil. Jedan ili više R<2>može predstavljati -OCH2C3H5.
[0111] U jednom izvođenju jedan ili više R<2>predstavlja -C(=O)-R<13>. R<13>može predstavljati zasićeni 5 člani monociklični heterociklil koji obuhvata jedan heteroatom azota, na primer pirolidinil. R<2>može predstavljati -C(=O)-(1-pirolidinil).
[0112] U jednom izvođenju jedan ili više R<2>predstavlja C1-4alkil supstituisan sa -NR<7>R<8>. U jednom izvođenju R<7 i>R<8>svaki predstavlja vodonik. Jedan ili više R<2>može predstavljati -CH2NH2. U jednom drugom izvođenju R<7>i R<8>može svaki nezavisno predstavljati C1-6alkil, na primer -CH2CH3ili -CH3. Jedan ili više R<2>može predstavljati -CH2N(CH2CH3)2,-CH2N(CH3)2ili -CH2N(CH2CH3)(CH3).
[0113] U jednom izvođenju jedan ili više R<2>predstavlja C1-4alkoksi supstituisan sa -NR<7>R<8>. U jednom izvođenju jedan od R<7>i R<8>predstavlja vodonik i drugi predstavlja C1-6alkil, na primer -CH3. Jedan ili više R<2>može predstavljati -OCH2CH2NHCH3. U jednom izvođenju R<7>i R<8>svaki predstavlja vodonik. Jedan ili više R<2>može predstavljati -OCH2CH2NH2.
[0114] U jednom izvođenju jedan ili više R<2>predstavlja -NR<7>R<8>. U jednom izvođenju jedan od R<7 i>R<8>predstavlja vodonik i drugi predstavlja C1-6alkil, na primer -CH3. U jednom izvođenju svaki od R<7>i R<8>predstavlja C1-6alkil, na primer -CH3.
[0115] U jednom izvođenju jedan ili više R<2>predstavlja -C(=O)-NR<7>R<8>. U jednom izvođenju jedan od R<7 i>R<8>predstavlja vodonik i drugi predstavlja C1-6alkil, na primer -CH3. U jednom izvođenju kada se dve R<2>grupe spoje na susedne atome ugljenika one mogu biti uzete zajedno da se formira radikal iz formule -O-(C(R<17>)2)p-O- pri čemu R<17>predstavlja vodonik i p predstavlja 1.
[0116] U jednom izvođenju n je jednako sa 0. U jednom izvođenju n je jednako sa 1. U jednom izvođenju n je jednako sa 2. U jednom izvođenju n je jednako sa 3. U jednom izvođenju n je jednako sa 4.
[0117] U jednom izvođenju n je jednako sa 1. R<2>može biti na poziciji 3. R<2>može predstavljati
(i) haloC1-4alkoksi, na primer -O-CHF2;
(ii) C1-4alkoksi, na primer CH3O- ili (CH3)2CHO-;
(iii) cijano; ; ili
(iv) -NR<7>R<8>, na primer -NHCH3.
[0118] U jednom izvođenju n je jednako sa 1. R<2>može biti na poziciji 3. R<2>može predstavljati haloC1-4alkoksi, na primer -OCF3.
[0119] U jednom izvođenju n je jednako sa 1. R<2>može biti na poziciji 3. R<2>može predstavljati C1-4alkoksi, na primer CH3O-. U jednom izvođenju n je jednako sa 1. R<2>može biti na poziciji 3. R<2>može predstavljati -NR<7>R<8>gde R<7 i>R<8>svaki nezavisno predstavlja C1-6alkil, na primer -N(CH3)2.
[0120] U jednom izvođenju n je jednako sa 2. Jedno R<2>može biti na poziciji 3 i drugo može biti na pozicij 5:
(i) svako R<2>može predstavljati C1-4alkoksi, na primer svako R<2>može biti CH3O-, ili R<2>na poziciji 3 može biti (CH3)2CHO- i R<2>na poziciji 5 može biti CH3O-, ili R<2>na poziciji 3 može biti CH3O- i R<2>na poziciji 5 može biti CD3O-;
(ii) R<2>na poziciji 3 može predstavljati halogen, na primer fluor, hlor ili brom, i R<2>na pozicij i 5 može predstavljati C1-4alkoksi, na primer CH3O-, CD3O- ili CH3CH2O- ;
(iii) R<2>na poziciji 3 može predstavljati C1-4alkil, na primer -CH3, i R<2>na poziciji 5 može predstavljati C1-4alkoksi, na primer CH3O-;
(iv) R<2>na poziciji 3 može predstavljati cijano, i R<2>na pozicji 5 može predstavljati C1-4alkoksi, na primer CH3O-;
(v) R<2>na poziciji 3 može predstavljati C1-4alkil supstituisan sa NR<7>R<8>, na primer -CH2NH2 ili-CH2N(CH3)2ili -CH2N(CH2CH3)2ili -CH2N(CH2CH3)(CH3), i R<2>na poziciji 5 može predstavljati C1-4alkoksi, na primer CH3O-;
(vi) R<2>na poziciji 3 može predstavljati C1-4alkoksi, na primer CH3O-, i R<2>na poziciji 5 mogu predstavljati -C(=O)-NR<7>R<8>, na primer -C(=O)NHCH3ili -C(=O)NH2;
(vii) R<2>na poziciji 3 može predstavljati hidroksiC1-4alkoksi, na primer - OCH2CH2OH, i R<2>na poziciji 5 može predstavljati C1-4alkoksi, na primer CH3O-;
(viii) R<2>na poziciji 3 može predstavljati -C(=O)-R<13>, na primer -C(=O)-(pirolidin-1-il), i R<2>na poziciji 5 može predstavljati C1-4alkoksi, na primer CH3O-;
(iks) R<2>na poziciji 3 može predstavljati C1-4alkoksi supstituisan sa R<13>, na primer -OCH2C3H5, i R<2>na poziciji 5 može predstavljati C1-4alkoksi, na primer CH3O-;
(ks) R<2>na poziciji 3 može predstavljati C1-4alkoksi, na primer CH3O-, i R<2>na poziciji 5 može predstavljati C1-4alkoksi supstituisan sa NR<7>R<8>, na primer -OCH2CH2NHCH3ili -OCH2CH2NH2;
(ksi) R<2>na poziciji 3 može predstavljati C1-4alkoksi, na primer CH3O-, i R<2>na poziciji 5 mogu predstavljati C2-4alkenil, na primer -CH=CH2;
(ksii) R<2>na poziciji 3 može predstavljati C1-4alkoksi, na primer CH3O-, i R<2>na poziciji 5 može predstavljati C1-4alkoksiC1-4alkil, na primer -CH2CH2OCH3; ili R<2>na poziciji 3 može biti CH3O- i R<2>na poziciji 5 može biti CH3OCH2-;
(ksiii) R<2>na poziciji 3 može predstavljati R<13>, na primer 2-dioksolanil, i R<2>na poziciji 5 može predstavljati C1-4alkoksi, na primer CH3O-;
(ksiv) R<2>na poziciji 3 može predstavljati hidroksiC1-4alkoksi, na primer - OCH2CH2OH, i R<2>na poziciji 5 može predstavljati halogen, na primer fluor;
(ksv) R<2>na poziciji 3 može predstavljati haloC1-4alkoksi, na primer -OCH2CH2F, i R<2>na poziciji 5 može predstavljati C1-4alkoksi, na primer CH3O-;
(ksvi) R<2>na pozicij 3 može predstavljati halogen, na primer fluor, i R<2>na poziciji 5 može predstavljati -C(=O)-NR<7>R<8>, na primer -C(=O)NHCH3;
(ksvii) R<2>na poziciji 3 može predstavljati C1-4alkoksi, na primer CH3O-, i R<2>na poziciji 5 može predstavljati halogen, na primer fluor; ili
(ksviii) R<2>na poziciji 3 može predstavljati hidroksiC1-6alkil, na primer - CH2OH, i R<2>na poziciji 5 može predstavljati C1-4alkoksi, na primer CH3O-.
[0121] U jednom izvođenju n je jednako sa 2. Jedno R<2>može biti na poziciji 3 i drugo može biti na poziciji 5:
(i) R<2>na poziciji 3 može predstavljati hidroksil i R<2>na poziciji 5 može predstavljati C1-4alkoksi, na primer CH3O-;
(ii) svako R<2>može predstavljati halogen, na primer hlor;
(iii) R<2>na poziciji 3 može predstavljati C1-4alkoksi, na primer CH3O- i R<2>na poziciji 5 može predstavljati C1-4alkil supstituisan sa -NR<7>R<8>gde R<7>i R<8>može svaki nezavisno predstavljati C1-6alkil, na primer -CH2N(CH2CH3)2;
(iv) R<2>na poziciji 3 može predstavljati C1-4alkoksi, na primer CH3O-, i R<2>na poziciji 5 mogu predstavljati haloC1-4alkoksi, na primer -OCHF2;
(v) R<2>na poziciji 3 može predstavljati C1-4alkoksi, na primer CH3O-, i R<2>na poziciji 5 može predstavljati haloC1-4alkil, na primer -CHF2; ili
(vi) svako R<2>može predstavljati hidroksil.
[0122] U jednom izvođenju n je jednako sa 2. Jedno R<2>može biti na poziciji 3 i drugo može biti na poziciji 5. Svako R<2>može predstavljati C1-4alkoksi, na primer svako R<2>može biti CH3O-, (CH3)2CHO-, CH3CH2O-, CD3O-. U jednom izvođenju oba R<2>su na primer CH3O-, ili CD3O-. U jednom izvođenju oba R<2>su CH3O-.
[0123] U jednom izvođenju n je jednako sa 2. Jedno R<2>može biti na poziciji 4 i drugo može biti na poziciji 5. Svako R<2>može predstavljati C1-4alkoksi, na primer svako R<2>može biti CH3O-.
[0124] U jednom izvođenju n je jednako sa 2. Jedno R<2>može biti na poziciji 5 i drugo može biti na poziciji 6. Svako R<2>može predstavljati C1-4alkoksi, na primer svako R<2>može biti CH3O-.
[0125] U jednom izvođenju n je jednako sa 2. Jedno R<2>može biti na poziciji 2 i drugo može biti na poziciji 5:
(i) svako R<2>može predstavljati C1-4alkoksi, na primer svako R<2>može biti CH3O-; ili (ii) R<2>na poziciji 2 može biti halogen, na primer hlor, i R<2>na poziciji 5 može predstavljati C1-4alkoksi, na primer CH3O-.
[0126] U jednom izvođenju n je jednako sa 3. Jedno R<2>može biti na poziciji 2 i jedno može biti na poziciji 3 i jedno može biti na poziciji 5.
(i) R<2>na poziciji 2 može predstavljati halogen, na primer hlor, R<2>na poziciji 3 i na poziciji 5 svaki može predstavljati C1-4alkoksi, na primer svaki od ovih R<2>može biti CH3O-; ili (ii) R<2>na poziciji 2 može predstavljati C1-4alkil, na primer -CH3, R<2>na pozicji 3 i na pozicji 5 svaki može predstavljati C1-4alkoksi, na primer svaki od ovih R<2>može biti CH3O-.
[0127] U jednom izvođenju n je jednako sa 3. Jedno R<2>može biti na poziciji 3 i jedno može biti na poziciji 4 i jedno može biti na pozicij 5:
<(i)>R<2>na poziciji 3 može predstavljati C1-4alkoksi, na primer CH3O-, svako R<2>na poziciji 4 i na poziciji 5 može predstavljati halogen, na primer fluor; ili ;
<(ii)>R<2>na poziciji 3 može predstavljati C1-4alkoksi, na primer CH3O-, R<2>na poziciji 4 i na pozicji 5 može biti uzeto zajedno da formira radikal iz formule -O-(C(R<17>)2)p-O- pri čemu R<17>predstavlja vodonik i p predstavlja 1.
[0128] U jednom izvođenju n je jednako sa 3. Jedno R<2>može biti na poziciji 2 i jedno može biti na poziciji 3 i jedno može biti na poziciji 5: (i) R<2>na poziciji 2 može predstavljati halogen, na primer fluor, R<2>na poziciji 3 i na poziciji 5 može svaki predstavljati C1-4alkoksi, na primer CH3O-.
[0129] U jednom izvođenju n je jednako sa 4. Jedno R<2>može biti na poziciji 2 i jedno može biti na poziciji 3, i jedno može biti na poziciji 5 i jedno može biti na poziciji 6, i R<2>na poziciji 2 i na poziciji 6 može svaki predstavljati halogen, na primer hlor ili fluor, R<2>na poziciji 3 i na poziciji 5 može svaki predstavljati C1-4alkoksi, na primer CH3O-.
[0130] R<3>može predstavljati C1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, hidroksihaloC1-6alkil, hidroksiC2-6alkinil, haloC1-6alkil, haloC1-6alkil opciono supstituisan (npr. supstituisan) sa -O-C(=O)-C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-C1-6alkil, C1-6alkoksiC1-6alkil pri čemu svaki C1-6alkili opciono može biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe, C1-6alkoksiC1-6alkil pri čemu svaki C1-6alkili opciono može biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe ili sa -O- C(=O)-C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa R<9>, C1-6alkil supstituisan sa -NR<10>R<11>, C1-6alkil supstituisan sa hidroksil i -NR<10>R<11>, C1-6alkil supstituisan sa jednim ili dva halogena i -NR<10>R<11>, C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-O-C1-6alkilom, C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-NR<10>R<11>, C1-6alkil supstituisan sa karboKSilom, C1-6alkil supstituisan sa -O- C(=O)-NR<10>R<11>, C1-6alkil supstituisan sa -NR<12>-S(=O)2-C1-6alkilom, C1-6alkil supstituisan sa -NR<12>-S(=O)2-NR<14>R<15>, C1-6alkil supstituisan sa R<9>i opciono supstituisan sa -O-C(=O)-C1-6alkilom, C1-6alkil supstituisan sa hidroksilom i R<9>, -C1-6alkil-C(R<12>)=N-O-R<12>, -S(=O)2-NR<14>R<15>, C1-6alkil supstituisan sa -S(=O)2-C1-6alkilom, C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-NR<10>R<11>, C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-R<9>, C2-6alkenil supstituisan sa R<9>, C2-6alkinil supstituisan sa R<9>, hidroksiC1-6alkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, R<13>, C1-6alkil supstituisan sa C1-6alkoksiC1-6alkil-C(=O)- ili C1-6alkil supstituisan sa -P(=O)(OC1-6alkil)2.
[0131] R<3>može predstavljati C1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, hidroksihaloC1-6alkil, haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-C1-6alkil, C1-6alkoksiC1-6alkil pri čemu svaki C1-6alkili opciono može biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe, C1-6alkil supstituisan sa R<9>, C1-6alkil supstituisan sa -NR<10>R<11>, C1-6alkil supstituisan sa hidroksilom i -NR<10>R<11>, C1-6alkil supstituisan sa jednim ili dva halogena i -NR<10>R<11>, C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-O-C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-NR<10>R<11>, C1-6alkil supstituisan sa karboKSil, C1-6alkil supstituisan sa -O- C(=O)-NR<10>R<11>, C1-6alkil supstituisan sa -NR<12>S(=O)2-C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -NR<12>-S(=O)2-NR<14>R<15>, C1-6alkil supstituisan sa hidroksilom i R<9>, -C1-6alkil-C(R<12>)=N-O-R<12>, C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-NR<10>R<11>, C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-R<9>, C2-6alkinil supstituisan sa R<9>, hidroksiC1-6alkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, R<13>ili C1-6alkil supstituisan sa C1-6alkoksiC1-6alkil-C(=O)-.
[0132] U jednom izvođenju R3 predstavlja C1-6alkil. R<3>može predstavljati -CH3, -CH2CH3,-CH2CH2CH3ili -CH2CH(CH3)2.
[0133] U jednom izvođenju R<3>predstavlja hidroksiC1-6alkil. R<3>može predstavljati -CH2CH2OH,-CH2CH2CH2OH, -CH2CHOHCH3, -CH2CHOHCH2CH3, -CH2CHOHCH(CH3)2,-CH2CH2C(OH)(CH3)2, -CH2CHOHCH2OH ili -CH2C(CH3)2OH. R<3>može predstavljati -CD2CD2OH ili -CD2CD2CD2OH. R<3>može predstavljati -CH(CH3)CH2OH.
[0134] U jednom izvođenju R<3>predstavlja haloC1-6alkil. R<3>može predstavljati -CH2CH2CH2Cl ili -CH2CH2CH2CH2Cl. R<3>može predstavljati -CH2CH2F ili -CH2CH2l.
[0135] U jednom izvođenju R<3>predstavlja haloC1-6alkil opciono supstituisan sa -O-C(=O)-C1-6alkilom. R<3>može predstavljati -CH2CH(CF3)-O-C(=O)CH3.
[0136] U jednom izvođenju R<3>predstavlja hidroksihaloC1-6alkil, na primer R<3>može predstavljati -CH2CHOHCF3.
[0137] U jednom izvođenju R<3>predstavlja hidroksiC2-6alkinil, na primer R<3>može predstavljati
[0138] U jednom izvođenju R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-C1-6alkil, na primer R<3>može predstavljati CH3-C(=O)-CH2-, (CH3)2CH-C(=O)-CH2-.
[0139] U jednom izvođenju R<3>predstavlja C1-6alkoksiC1-6alkil pri čemu svaki C1-6alkili opciono može biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe. R<3>može predstavljati -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3ili -CH2CHOHCH2OCH3.
[0140] U jednom izvođenju R<3>predstavlja C1-6alkoksiC1-6alkil pri čemu svaki C1-6alkili opciono može biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe ili -O-C(=O)-C1-6alkilom. R<3>može predstavljati -CH2CH(-O-C(=O)CH3)CH2OCH3.
[0141] U jednom izvođenju R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R<9>.
[0142] U jednom izvođenju kada R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R<9>, R<9>predstavlja opciono supstituisan C3-8cikloalkil, na primer ciklopropil ili ciklopentil. R<3>može predstavljati -CH2-C3H5ili -CH2C5H9.
[0143] U jednom izvođenju gde C3-8cikloalkil jeste ciklopropil on je supstituisan pomoću jednog hidroksiC1-4alkila, na primer -CH2OH.
[0144] U jednom izvođenju gde C3-8cikloalkil jeste ciklopropil on je supstituisan pomoću jednog 6-članog aromatičnog monocikličnog heterociklila koji obuhvata jedan heteroatom azota, na primer 4-piridinil.
[0145] U jednom drugom izvođenju gde C3-8cikloalkil jeste ciklopropil on je supstituisan pomoću jednog C1-6alkil-O-C(=O)-, na primer CH3CH2-O-C(=O)-.
[0146] U jednom izvođenju kada R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R<9>, R<9>predstavlja opciono supstituisan aromatični 5-člani monociklični heterociklil koji obuhvata heteroatom azota i kiseonika, na primer izoksazolil. U jednom izvođenju heterociklil je supstituisan sa jednom ili dve C1-4alkil grupe, na primer -CH3grupe. R<3>može predstavljati metil supstituisan sa 5-izoKSazoilom supstituisanim na poziciji 3 sa -CH3ili metil supstituisan sa 3-izoKSazoilom supstituisanim na poziciji 5 sa -CH3.
[0147] U jednom izvođenju kada R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R<9>, R<9>predstavlja opciono supstituisan zasićeni 6 člani monociklični heterociklil koji obuhvata heteroatom azota i kiseonika, na primer morfolinil. R<3>može predstavljati etil ili propil supstituisan pomoću 4-morfolinila. R<3>može predstavljati metil supstituisan pomoću 3-morfolinila. R<3>može predstavljati metil supstituisan pomoću 6-morfolinila.
[0148] U jednom izvođenju heterociklil je supstituisan sa jednom ili dve C1-4alkil grupe, na primer -CH3grupe. R<3>može predstavljati etil ili propil supstituisan pomoću 4-morfolinila supstituisanog na pozicijama 2 i 6 pomoću -CH3. R<3>može predstavljati metil supstituisan pomoću 3-morfolinila supstituisanog na poziciji 5 pomoću dva -CH3. R<3>može predstavljati metil supstituisan pomoću 6-morfolinila supstituisanog na poziciji 4 pomoću -CH(CH3)2. U jednom izvođenju heterociklil je supstituisan sa jednom C1-4alkil grupom, na primer-CH(CH3)2, i jednim =O. R<3>može predstavljati metil supstituisan pomoću 6-morfolinila supstituisanog na poziciji 3 pomoću =O i poziciji 4 pomoću -CH(CH3)2.
[0149] U jednom drugom izvođenju heterociklil je supstituisan sa fenilC1-6alkilom, pri čemu je fenil opciono supstituisan sa R<16>, na primer -CH2-C6H5. R<3>može predstavljati metil supstituisan pomoću 2-morfolinila supstituisanog na poziciji 4 pomoću -CH2-C6H5.
[0150] U jednom izvođenju kada R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R<9>, R<9>predstavlja zasićeni ili aromatični 3-, 4-, 5- ili 6-člani monociklični heterociklil koji obuhvata jedan ili dva heteroatoma kiseonika, na primer etilen oksid (oksiiranil), trimetilen oksid (oksetanil), tetrahidrofuranil, dioksolanil, tetrahidropiranil ili furanil. R<3>može biti metil supstituisan sa 2-tetrahidrofuranil, 2-dioKSolan, etilenoksid, 2-furanil ili 4-tetrahidropiranilom,
[0151] U jednom izvođenju kada R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R<9>, R<9>predstavlja opciono supstituisan 4-člani heterociklil koji obuhvata jedan heteroatom kiseonika, na primer oksetanil, i heterociklil je supstituisan sa jednom C1-4alkil grupom, na primer -CH3. R<3>može biti metil supstituisan sa 3-oksetanilom supstituisanim na poziciji 3 pomoću -CH3.
[0152] U jednom izvođenju kada R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R<9>, R<9>predstavlja opciono supstituisan 4-člani heterociklil koji obuhvata jedan heteroatom kiseonika, na primer oksetanil, i heterociklil je supstituisan sa jednim C1-4alkilom supstituisanim sa -NR<14>R<15>grupom gde jedan od R<14>i R<15>jeste vodonik i drugi je C1-4alkil, na primer -CH(CH3)2. R<3>može biti metil supstituisan sa 3-oksetanilom supstituisanim na poziciji 3 pomoću -CH2NHCH(CH3)2.
[0153] U jednom izvođenju kada R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R<9>, R<9>predstavlja opciono supstituisan aromatični 6-člani monociklični heterocikl koji obuhvata jedan ili dva heteroatoma azota, na primer piridinil ili pirazinil. R<3>može predstavljati metil supstituisan sa 3-piridinilom ili 2-pirazinilom. R<3>može predstavljati propil supstituisan sa 4-piridinilom.
[0154] U jednom izvođenju R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R<9>, R<9>predstavlja opciono supstituisan aromatični 6-člani monociklični heterocikl koji obuhvata dva heteroatoma azota, na primer pirimidinil. R<3>može predstavljati metil ili propil supstituisan sa 2-pirimidinilom.
[0155] U jednom izvođenju R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R<9>, R<9>predstavlja opciono supstituisan aromatični 6 člani monociklični heterociklil koji obuhvata jedan heteroatom azota, na primer piridinil, supstituisan sa jednim halogenom, na primer hlorom ili bromom. R<3>može predstavljati metil supstituisan sa 3-piridinilom supstituisanim na poziciji 6 pomoću hlora ili 2-piridinil supstituisan na poziciji 6 pomoću broma.
[0156] U jednom izvođenju R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R<9>, R<9>predstavlja opciono supstituisan aromatični 6 člani monociklični heterociklil koji obuhvata jedan heteroatom azota, na primer piridinil, supstituisan sa:
(i) jednim C1-4alkilom, na primer -CH3. R<3>može predstavljati propil supstituisan sa 6-piridinilom supstituisanim na poziciji 4 pomoću -CH3; ili
(ii) jedan C1-4alkoksi, na primer -OCH3. R<3>može predstavljati propil supstituisan sa 2-piridinilom supstituisanim na poziciji 3 pomoću -OCH3. R<3>može predstavljati metil supstituisan sa 2-piridinilom supstituisanim na poziciji 6 pomoću -OCH3;
(iii) jedan C1-4alkil supstituisan pomoću -NR<14>R<15>. U jednom izvođenju R<14>i R<15>svaki predstavlja vodonik. R<3>može predstavljati metil supstituisan sa 6-piridinilom supstituisanim na poziciji 2 pomoću -CH2NH2; ili
(iv) jedan -NR<14>R<15>. U jednom izvođenju jedan od R<14>i R<15>predstavlja vodonik i drugi predstavlja C1-4alkil, na primer -CH3. R<3>može predstavljati metil supstituisan sa 6-piridinilom supstituisanim na pozicji 2 pomoću -NHCH3.
[0157] U jednom izvođenju R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R<9>, R<9>predstavlja opciono supstituisan aromatični 6 člani monociklični heterociklil koji obuhvata dva heteroatoma azota, na primer pirimidinil, supstituisan sa:
(i) jednom ili dve C1-4alkoksi grupe, na primer -OCH3. R<3>može predstavljati propil supstituisan sa 2-pirimidinilom supstituisanim na poziciji 4 pomoću -OCH3. R<3>može predstavljati metil supstituisan sa 2-pirimidinilom supstituisanim na pozicijama 4 i 6 pomoću -OCH3;
(ii) jedna hidroksil grupa, na primer -OH. R<3>može predstavljati propil supstituisan sa 2-pirimidinilom supstituisanim na poziciji 4 pomoću -OH.
[0158] U jednom izvođenju kada R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R<9>, R<9>predstavlja opciono supstituisan zasićen 6-člani monociklični heterociklil koji obuhvata dva heteroatoma azota, na primer piperazinil. R3 može predstavljati metil supstituisan sa 3-piperazinilom.
[0159] U jednom izvođenju kada R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R<9>, R<9>predstavlja opciono supstituisan zasićen 6-člani monociklični heterociklil obuhvata dva heteroatoma azota, na primer piperazinil supstituisan sa R<13>, na primer pomenuti R<13>predstavlja piperidinil koji je supstituisan sa jednim C1-4alkil-C(=O)-, na primer- C(=O)-CH3. R<3>može predstavljati etil supstituisan sa 1-piperazinilom supstituisanim na poziciji 4 sa 4-piperidinilom supstituisanim na pozicji 1 sa -C(=O)-CH3.
[0160] U jednom izvođenju kada R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R<9>, R<9>predstavlja opciono supstituisan zasićen 6 člani monociklični heterociklil koji obuhvata dva heteroatoma azota, na primer piperazinil supstituisan sa C1-4alkil supstituisan sa -C(=O)-NR<14>R<15>. R<3>može predstavljati etil supstituisan sa 1-piperazinilom supstituisanim na poziciji 4 sa -CH2C(=O)NHCH(CH3)2.
[0161] U jednom izvođenju kada R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R<9>, R<9>predstavlja delimično zasićen 6-člani monociklični heterociklil koji obuhvata jedan heteroatom azota koji opciono može biti supstituisan. R<3>može predstavljati etil ili propil supstituisan sa 1,2,3,6-tetrahidropiridin.
[0162] U drugom izvođenju kada R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R<9>, R<9>predstavlja opciono supstituisan zasićen 4-člani monociklični heterociklil koji obuhvata jedan heteroatom azota, na primer azetidinil.
[0163] U jednom izvođenju kada R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R<9>, R<9>predstavlja zasićeni 4-člani monociklični heterociklil koji obuhvata jedan heteroatom azota, na primer azetidinil, i heterociklil je supstituisan sa jednim ili dva halogena, na primer fluora. R<3>može predstavljati propil supstituisan pomoću 1-azetidinila supstituisanog na poziciji 3 pomoću dva fluora. U jednom drugom izvođenju kada R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R<9>, R<9>predstavlja zasićeni 4-člani monociklični heterociklil koji obuhvata jedan heteroatom azota, na primer azetidinil, i heterociklil je supstituisan sa jednom hidroksil grupom. R<3>može predstavljati propil supstituisan pomoću 1-azetidinila supstituisanog na poziciji 3 pomoću jednog -OH.
[0164] U drugom izvođenju kada R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R<9>, R<9>predstavlja zasićeni 5-člani monociklični heterociklil koji obuhvata jedan heteroatom azota, na primer pirolidinil. R<3>može predstavljati etil ili propil supstituisan sa 1-pirolidinilom ili 2-pirolidinilom.
[0165] U jednom drugom izvođenju kada R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R<9>, R<9>predstavlja zasićeni 5 člani monociklični heterociklil koji obuhvata jedan heteroatom azota, na primer pirolidinil, i heterociklil je supstituisan. Na primer heterociklil je supstituisan sa:
<a)>jedan ili dva halogena, na primer fluor. R<3>može predstavljati propil supstituisan sa 1-pirolidinilom supstituisanim na poziciji 3 pomoću dva fluora ili sa 1-pirolidinilom supstituisanim na pozicji 3 pomoću jednog fluora;
<b)>jedan haloC1-4alkil, na primer -CH2Cl. R<3>može predstavljati propil supstituisan sa 1-pirolidinilom supstituisanim na poziciji 2 pomoću -CH2Cl;
<c)>jedna hidroksil grupa. R<3>može predstavljati etil ili propil supstituisan sa 1-pirolidinilom supstituisanim na poziciji 3 pomoću -OH;
d) jedna =O grupa. R<3>može predstavljati etil ili propil supstituisan sa 1-pirolidinilom supstituisanim na poziciji 2 pomoću =O;
e) jedan -S(=O)2-C1-4alkil grupa i C1-4alkil može biti -CH3. R<3>može predstavljati propil supstituisan sa 1-pirolidinilom supstituisanim na poziciji 3 pomoću -S(=O)2-CH3;
f) jedna -NR<14>R<15>grupa. U jednom izvođenju R<14 i>R<15>svaki predstavlja vodonik. R<3>može predstavljati etil ili propil supstituisan sa 1-pirolidinilom supstituisanim na poziciji 3 sa -NH2. U jednom drugom izvođenju R<14>i R<15>svaki nezavisno predstavlja C1-4alkil opciono supstituisan sa hidroksilom, na primer -CH3. R<3>može predstavljati etil supstituisan sa 1-pirolidinilom supstituisanim na poziciji 3 sa -N(CH3)2. U jedom drugom izvođenju jedan od R<14>i R<15>je vodonik i drugi je C1-4alkil opciono supstituisan sa hidroksilom, na primer -CH3. R<3>može predstavljati propil supstituisan sa 1-pirolidinilom supstituisanim na poziciji 3 sa -NHCH3;
g) jedna ili dve C1-4alkil grupe, na primer -CH3ili -CH(CH3)2. R<3>može predstavljati etil ili propil supstituisan sa 1-pirolidinilom supstituisanim na poziciji 2 sa -CH3, 1-pirolidinil supstituisan na poziciji 2 i 5 sa -CH3ili 1-pirolidinil supstituisan na poziciji 2 sa dva -CH3;
h) jednom karboKSil grupom. R<3>može predstavljati etil supstituisan sa 1-pirolidinilom supstituisanim na poziciji 2 sa -C(=O)OH;
i) jedan hidroksiC1-4alkil, na primer -CH2OH, -C(CH3)2OH ili -CH2CH2OH. R<3>može predstavljati etil ili propil supstituisan sa 1-pirolidinilom supstituisanim na poziciji 2 sa -CH2OH;
j) R<13>. U jednom izvođenju R<13>predstavlja zasićeni 6-člani monociklični heterociklil koji obuhvata jedan heteroatom azota. U jednog izvođenja R<13>predstavlja zasićeni 6-člani monociklični heterociklil koji obuhvata jedan heteroatom azota i jedan heteroatom kiseonika. U jednom izvođenju R<13>predstavlja zasićeni 6-člani monociklični heterociklil koji obuhvata jedan heteroatom azota i jedan heteroatom kiseonika, i heterociklil je supstituisan, na primer supstituisan sa dve C1-6alkil grupe, na primer dve -CH3grupe. R<3>može predstavljati propil supstituisan sa 1-pirolidinilom supstituisanim na poziciji 3 pomoću 1-piperidinila, ili propil supstituisan sa 1-pirolidinilom supstituisanim na poziciji 3 pomoću 4-morfolinila supstituisanog na pozicijama 2 i 6 pomoću -CH3;
k) jedna cijano grupa. R<3>može predstavljati etil ili propil supstituisan sa 1-pirolidinilom supstituisanim na pozicji 3 pomoću -CN;
l) jedan cijanoC1-4alkil, na primer -CH2CN. R<3>može predstavljati propil supstituisan sa 1-pirolidinilom supstituisanim na poziciji 2 pomoću -CH2CN.R<3>može predstavljati etil supstituisan sa 1-pirolidinilom supstituisanim na poziciji 2 pomoću -CH2CN;
m) jedan C1-4alkil supstituisan sa -NH-S(=O)2-haloC1-4alkil, na primer -CH2NH-S(=O)2-CF3. R3 može predstavljati propil supstituisan sa 1-pirolidinilom supstituisanim na poziciji 2 pomoću -CH2NH-S(=O)2-CF3; ili
n) jedan C1-6alkil-O-C(=O)-, na primer (CH3)3C-O-C(=O)- ili CH3-O-C(=O)-. R<3>može predstavljati metil ili etil supstituisan pomoću 2-pirolidinila supstituisanog na poziciji 1 pomoću (CH3)3C-O-C(=O)- ili supstituisan pomoću 1-pirolidinila supstituisanog na poziciji 2 pomoću CH3-O-C(=O)-.
[0166] U jednom drugom izvođenju kada R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R<9>, R<9>predstavlja zasićeni 5- člani monociklični heterociklil koji obuhvata jedan heteroatom azota, na primer pirolidinil, i heterociklil je supstituisan. Na primer heterociklil je supstituisan sa 6-članim aromatičnim monocikličnim heterociklilom koji obuhvata jedan ili dva heteroatoma azota, na primer piridinil ili pirimidinilom, i opciono supstituisan sa R<16>. U jednom izvođenju R<16>predstavlja C1-4alkoksi, na primer -OCH3. R<3>može predstavljati metil supstituisan pomoću 3-pirolidinila supstituisanog na poziciji 1-pomoću 2-piridinila supstituisanog na poziciji 3 pomoću -OCH3. R<3>može predstavljati metil supstituisan pomoću 3-pirolidinila supstituisanog na poziciji 1 pomoću 2-pirimidinilom supstituisanim na poziciji 4 pomoću -OCH3.
[0167] U jednom drugom izvođenju kada R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R<9>, R<9>predstavlja zasićeni 6-člani monociklični heterociklil koji obuhvata jedan heteroatom azota, na primer piperidinil. R<3>može predstavljati metil, etil ili propil supstituisan pomoću 4-piperidinila ili 1-piperidinila.
[0168] U jednom drugom izvođenju kada R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R<9>, R<9>predstavlja zasićeni 6-člani monociklični heterociklil koji obuhvata jedan heteroatom azota, na primer piperidinil, i heterociklil je supstituisan. Na primer heterociklil se supstituiše sa:
a) jednim ili dva halogena, na primer fluor. R<3>može predstavljati etil supstituisan pomoću 1-piperidinila supstituisanog na poziciji 4 pomoću dva fluora;
b) jedna hidroksil grupa. R<3>može predstavljati metil ili etil supstituisan pomoću 1-piperidinila supstituisanog na poziciji 4 pomoću jednog -OH ili 4-piperidinil supstituisan na poziciji 4 pomoću jednog -OH;
c) jedna -NR<14>R<15>grupa. U jednom izvođenju R<14 i>R<15>svaki predstavlja vodonik. R<3>može predstavljati etil supstituisan pomoću 1-piperidinila supstituisanog na poziciji 3 ili pozicji 4 pomoću -NH2. U drugom izvođenju R<14>i R<15>svaki nezavisno predstavlja C1-4alkil opciono supstituisan sa hidroksilom, na primer -CH3. R<3>može predstavljati etil supstituisan pomoću 1-piperidinila supstituisanog na poziciji 4 pomoću -N(CH3)2; d) jedna ili dve C1-4alkil grupe, na primer -CH3ili -CH(CH3)2. R<3>može predstavljati metil, etil ili propil supstituisan pomoću 1-piperidinila supstituisanog na poziciji 2 pomoću -CH3, 1-piperidinil supstituisan na poziciji 2 i na poziciji 6 pomoću -CH3, 4-piperidinil supstituisan na poziciji 1 pomoću -CH(CH3)2, 4-piperidinil supstituisan na poziciji 1 pomoću -CH3, 1-piperidinil supstituisan na poziciji 3 i poziciji 5 pomoću -CH3;
e) jedan hidroksiC1-4alkil, na primer -CH2OH, -C(CH3)OH ili -CH2CH2OH. R<3>može predstavljati etil supstituisan pomoću 1-piperidinila supstituisanog na poziciji 4 pomoću -C(CH3)2OH, 1-piperidinil supstituisan na poziciji 4 pomoću -CH2CH2OH; 1-piperidinil supstituisan na poziciji 4 pomoću -CH2OH;
f) jedna cijano grupa. R<3>može predstavljati etil ili propil supstituisan sa 1-piperidinilom supstituisanim na poziciji 3 sa -CN;
g) jedan C1-6alkil-O-C(=O)-, na primer CH3CH2-O-C(=O)-, (CH3)3C-O-C(=O)- ili CH3-O-C(=O)-. R<3>može predstavljati metil ili etil supstituisan sa 1-piperidinilom supstituisanim na poziciji 4 pomoću CH3CH2-O-C(=O)-, 4-piperidinil supstituisan na poziciji 1 pomoću (CH3)3C-O-C(=O)-;
h) jedan C1-6alkil-O-C(=O)-, na primer (CH3)3C-O-C(=O)-, i jedna hidroksil grupa. R3 može predstavljati metil supstituisan sa 4-piperidinilom supstituisanim na poziciji 4 pomoću -OH i na poziciji 1 pomoću (CH3)3C-O-C(=O)-;
i) jedan C1-6alkil-O-C(=O)-, na primer (CH3)3C-O-C(=O)-, i jedna C1-4alkoksi grupa, na primer -OCH3. R3 može predstavlja metil supstituisan sa 4-piperidinilom supstituisanim na poziciji 4 pomoću -OCH3i na poziciji 1 pomoću (CH3)3C-O-C(=O)-;
j) jedna C1-4alkoksi grupa, na primer -OCH3. R<3>može predstavljati metil ili etil supstituisan sa 1-piperidinilom supstituisanim na poziciji 4 pomoću -OCH3ili 4-piperidinil supstituisan na poziciji 4 pomoću -OCH3;
k) jedna haloC1-4alkil grupa, na primer -CF3. R<3>može predstavljati propil supstituisan sa 1-piperidinilom supstituisanim na poziciji 4 pomoću -CF3; ili
l) jedan -C(=O)-NR<14>R<15>gde R<14>i R<15>oba predstavljaju vodonik. R<3>može predstavljati etil supstituisan sa 1-piperidinilom supstituisanim na poziciji 3 pomoću -C(=O)-NH2. R<3>može predstavljati etil ili propil supstituisan sa 1-piperidinilom supstituisanim in poziciji 2 pomoću - C(=O)-NH2.
[0169] U drugom izvođenju kada R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R<9>, R<9>predstavlja zasićeni 6-člani monociklični heterociklil koji obuhvata jedan heteroatom azota, na primer piperidinil, i heterociklil je supstituisan. Na primer heterociklil se supstituiše sa:
a) jednim =O. R<3>može predstavljati etil supstituisan pomoću 1-piperidinila supstituisanog na poziciji 4 pomoću =O, ili propil supstituisan pomoću 1-piperidinila supstituisanog na poziciji 2 pomoću =O;
b) jedan C1-6alkil supstituisan sa -NR<14>R<15>gde R<14>i R<15>oba predstavljaju vodonik. R<3>može predstavljati etil supstituisan sa 1-piperidinilom supstituisanim na poziciji 4 pomoću -CH2NH2.
[0170] U jednom drugom izvođenju kada R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R<9>, R<9>predstavlja zasićeni 6-člani monociklični heterociklil koji obuhvata jedan heteroatom azota, na primer piperidinil, i heterociklil je supstituisan. Na primer taj heterociklil je supstituisan sa 6-članim aromatičnim monocikličnim heterociklilom koji obuhvata dva heteroatoma azota, na primer pirimidinil, i opciono supstituisan sa R<16>. U jednom izvođenju R<16>predstavlja C1-4alkoksi, na primer -OCH3. R<3>može predstavljati metil supstituisan pomoću 4-piperidinila supstituisanog na poziciji 1 pomoću 2-pirimidinila supstituisanog na poziciji 4 pomoću -OCH3.
[0171] U jednom drugom izvođenju kada R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R<9>, R<9>predstavlja biciklični heterociklil koji obuhvata benzen prsten spojen na 5-člani ili 6-člani prsten koji obuhvata 1, 2 ili 3 heteroatoma prstena. U jednom izvođenju biciklični heterociklil obuhvata prsten benzena spojen na 5-člani prsten koji obuhvata 1 heteroatom prstena. U jednom izvođenju taj heteroatom prstena je heteroatom azota. U jednom izvođenju biciklični heterociklil je supstituisan sa dve =O grupe na 5-članom prstenu koji obuhvata jedan heteroatom prstena. R<3>može predstavljati etil, propil ili butil supstituisan sa izoindolil-1,3,-dionom (npr. izoindol-2-il-1,3-dion, takođe poznat kao ftalimidil). R<3>može predstavljati -CH(CH3)CH2- supstituisan sa izoindolil-1,3,-dionom.
[0172] U jednom izvođenju kada R<3>predstavlja C1-6alkil (na primer etil ili propil) supstituisan sa R<9>, R<9>predstavlja opciono supstituisan monociklični heterocikl koji obuhvata barem jedan heteroatom izabran iz N, O ili S. U jednom izvođenju R<9>predstavlja 4-člani, 5-člani ili 6-člani monociklični zasićen heterocikl supstituisan sa dva supstituenta koji su spojeni na isti atom i koji se uzimaju zajedno da formiraju 4-člani do 7-člani zasićen monociklični heterociklil koji obuhvata barem jedan heteroatom izabran iz N, O ili S; i R<3>predstavlja C1-6alkil (na primer etil ili propil) supstituisan sa 4-članim, 5-članim ili 6-članim monocikličnim zasićenim heterociklom supstituisanim sa dva supstituenta koji se spajaju na isti atom i koji se uzimaju zajedno da formiraju 4-člani do 7-člani zasićen monociklični heterociklil koji obuhvata barem jedan heteroatom izabran iz N, O ili S. na primer R<3>može predstavljati etil supstituisan sa 2-oKSa-6-aza-spiro[3.3]heptanom ili R<3>može predstavljati etil supstituisan sa 1-piperidinilom supstituisanim na poziciji 4 pomoću 1,4-dioKSolana npr. da se formira 1, 4-dioksa-8-aza-spiro[4.5]dekan.
[0173] U jednom drugom izvođenju kada R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R<9>, R<9>predstavlja opciono supstituisan aromatični 5-člani monociklični heterociklil koji obuhvata jedan heteroatom sut.t.ora, na primer tiofen. R<3>može predstavljati metil supstituisan sa 2-tiofenilom. U jednom izvođenju aromatični 5-člani monociklični heterociklil koji obuhvata jedan heteroatom sut.t.ora je supstituisan sa jednim hlorom. R<3>može predstavljati metil supstituisan sa 2-tiofenilom supstituisanim na poziciji 5 pomoću hlora.
[0174] U jednom drugom izvođenju kada R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R<9>, R<9>predstavlja opciono supstituisan aromatični 5 člani monociklični heterociklil koji obuhvata jedan heteroatom sut.t.ora i jedan heteroatom azota, na primer tiazol. Taj 5-člani heterociklil može biti supstituisan sa na primer jednim C1-4alkilom, na primer -CH3. R<3>može predstavljati metil supstituisan sa 4-tiazolilom supstituisanim na poziciji 2 pomoću -CH3.
[0175] U jednom drugom izvođenju kada R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R<9>, R<9>predstavlja zasićeni 6-člani monociklični heterociklil koji obuhvata dva heteroatoma azota, na primer piperazinil. R<3>može predstavljati etil ili propil supstituisan sa 1-piperazinilom. U jednom izvođenju kada R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R<9>, R<9>predstavlja zasićen 6-člani monociklični heterociklil koji obuhvata dva heteroatoma azota, na primer piperazinil, i heterociklil je supstituisan. Na primer heterociklil se supstituiše sa:
a) jednim C1-4alkil-C(=O)-, na primer CH3-C(=O)-. R<3>može predstavljati etil supstituisan sa 1-piperazinilom supstituisanim na poziciji 4 pomoću CH3-C(=O)-;
b) jedan hidroksiC1-4alkil, na primer -CH2CH2OH. R<3>može predstavljati etil supstituisan sa 1-piperazinilom supstituisanim na poziciji 4 pomoću -CH2CH2OH;
<c)>jednim ili dva C1-4alkila, na primer -CH3. R<3>može predstavljati etil ili propil supstituisan sa 1-piperazinilom supstituisanim na pozicijama 3 i 5 pomoću -CH3ili 1-piperazinil supstituisan na poziciji 4 pomoću -CH3;
<d)>jedan =O. R<3>može predstavljati etil supstituisan sa 1-piperazinilom supstituisanim na poziciji 3 pomoću =O; ili
e) jedan -C(=O)-R<13>. R<13>može biti C3-8cikloalkil, na primer ciklopropil. R<3>može predstavljati etil supstituisan sa 1- piperazinilom supstituisanim na poziciji 4 pomoću -C(=O)-C3H5.
[0176] U jednom izvođenju kada R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R<9>, R<9>predstavlja zasićeni 6-člani monociklični heterociklil koji obuhvata dva heteroatoma azota, na primer piperazinil, i heterociklil je supstitiuisan. Na primer heterociklil je supstituisan sa dve fenilC1-6alkil grupe pri čemu je fenil supstituisan sa R<16>. R<16>može predstavljati C1-4alkoksi, na primer CH3O-. R<3>može predstavljati metil supstituisan sa 2-piperazinilom supstituisanim na poziciji 1 i poziciji 4 pomoću metilfenila pri čemu je ovaj fenil supstituisan na poziciji 4 pomoću CH3O-.
[0177] U jednom drugom izvođenju kada R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R<9>, R<9>predstavlja aromatični 5-člani monociklični heterociklil koji obuhvata četiri heteroatoma azota, na primer tetrazolil. R<3>može predstavljati etil supstituisan sa 5-tetrazolilom.
[0178] U jednom drugom izvođenju kada R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R<9>, R<9>predstavlja aromatični 5-člani monociklični heterociklil koji obuhvata jedan heteroatom kiseonika i dva heteroatoma azota, na primer 1, 3, 4-oksadiazolil. Heterociklil može biti supstituisan. Na primer, heterociklil može biti supstituisan sa jednom -NR<14>R<15>grupom, gde je svaki R<14>i R<15>vodonik. Alternativno jedan od R<14>i R<15>može biti vodonik i drugi može predstavljati C1-4alkil opciono supstituisan sa hidroksilom, na primer -CH2CH2OH. R<3>može predstavljati metil supstituisan sa 2-(1, 3, 4-oksadiazolil) supstituisan na poziciji 5 pomoću -NH2ili 2-(1, 3, 4-oksadiazolil) supstituisan na poziciji 5 pomoću -NH- CH2CH2OH.
[0179] U drugom izvođenju kada R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R<9>, R<9>predstavlja opciono supstituisan aromatični 5-člani monociklični heterociklil koji obuhvata dva heteroatoma azota, na primer pirazolil or imidazolil. R<3>može predstavljati metil, etil ili propil supstituisan sa 1-pirazolilom ili 2-imidazoilom. R<3>može predstavljati metil supstituisan sa 3-pirazolilom ili 5-pirazolilom. Ovaj heterociklil može biti supstituisan. Na primer heterociklil može biti supstituisan sa jednim ili dva C1-4alkila, na primer -CH3ili-CH2CH3. R<3>može predstavljati metil, etil ili propil supstituisan sa 1-imidazolilom supstituisanim na poziciji 2 pomoću -CH3, 3-pirazolil supstituisan na poziciji 1 i na poziciji 5 pomoću -CH3, 1-imidazolil supstituisan na poziciji 2 i na poziciji 5 pomoću -CH3, 1-imidazolil supstituisan na poziciji 2 i na poziciji 4 pomoću -CH3, 2-imidazolil supstituisan na poziciji 1 pomoću -CH3ili 2-imidazolil supstituisan na poziciji 1 pomoću -CH2CH3. R<3>može predstavljati metil supstituisan sa 2-imidazolilom supstituisanim na poziciji 5 pomoću -CH3. R<3>može predstavljati etil supstituisan sa 1-pirazolilom supstituisanim na poziciji 3 pomoću -CH3. R<3>može predstavljati metil supstituisan sa 4-pirazolilom supstituisanim na poziciji 1 pomoću -CH3. U jednom izvođenju kada R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R<9>, R<9>predstavlja opciono supstituisan aromatični 5 člani monociklični heterociklil koji obuhvata dva heteroatoma azota, na primer imidazolil. Heterociklil može biti supstituisan. Na primer heterociklil je supstituisan sa jednim C1-4alkilom, na primer -CH3, i sa jednim -S(=O)2-NR<14>R<15>. R<14>i R<15>može svaki da predstavlja C1-4alkil, na primer -CH3. R<3>može predstavljati metil supstituisan sa 2-imidazolilom supstituisanim na poziciji 3 pomoću -S(=O)2-N(CH3)2i na poziciji 5 pomoću -CH3.
[0180] U jednom izvođenju kada R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R<9>, R<9>predstavlja opciono supstituisan aromatični 5 člani monociklični heterociklil koji obuhvata dva heteroatoma azota, na primer pirazolil. Heterociklil može biti supstituisan. Na primer ovaj heterociklil je supstituisan sa R<13>. R<13>može predstavljati zasićeni 6-člani monociklični heterociklil koji obuhvata jedan heteroatom kiseonika. R<3>može predstavljati metil supstituisan sa 5-pirazolilom supstituisanim na poziciji 2 pomoću 2-tetrahidropirana. R<3>može predstavljati metil supstituisan sa 3-pirazolilom supstituisanim na poziciji 1 pomoću 2-tetrahidropirana.
[0181] U jednom izvođenju kada R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R<9>, R<9>predstavlja opciono supstituisan aromatični 5 člani monociklični heterociklil koji obuhvata dva heteroatoma azota, na primer imidazolil. Heterociklil može biti supstituisan. Na primer heterociklil je supstituisan sa -S(=O)2-NR<14>R<15>. R<14>i R<15>može svaki predstavljati C1-4alkil opciono supstituisan sa supstituentom izabranim iz hidroksila, C1-4alkoksi, amino ili mono- ili di(C1-4alkil)amino, na primer -CH3. R<3>može predstavljati metil supstituisan sa 2-imidazoilom supstituisanim na poziciji 1 pomoću -S(=O)2-N(CH3)2.
[0182] U jednom drugom izvođenju kada R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R<9>, R<9>predstavlja opciono supstituisan aromatični 5-člani monociklični heterociklil koji obuhvata tri heteroatoma azota, na primer triazolil. R3 može predstavlja metil supstituisan sa 4-(1, 2, 3-triazolilom. Heterociklil može biti supstituisan. Na primer heterociklil je supstituisan sa
a) jednom hidroksiC1-4alkil grupom, na primer -CH2CH2OH. R<3>može predstavljati metil supstituisan sa 4-(1, 2, 3- triazolil) supstituisan na poziciji 1 pomoću -CH2CH2OH ili 4-(1,2,3-triazolil) supstituisan na poziciji 2 pomoću -CH2OH; ili
b) jedan C1-4alkil supstituisan sa C1-6alkil-O-C(=O)- grupom, na primer -CH2-C(=O)-OCH2CH3. R<3>može predstavljati metil supstituisan sa 4-(1, 2, 3-triazolil) supstituisanim na poziciji 1 pomoću -CH2-C(=O)-OCH2CH3.
[0183] U jednom drugom izvođenju kada R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R<9>, R<9>predstavlja opciono supstituisan aromatični 5-člani monociklični heterociklil koji obuhvata tri heteroatoma azota, na primer triazolil. R<3>može predstavljati etil supstituisan sa 1-(1, 2, 4-triazolil. Heterociklil može biti supstituisan Na primer heterociklil je supstituisan sa jednom C1-4alkil grupom, na primer -CH3. R<3>može predstavljati etil ili propil supstituisan sa 1-(1,2, 4-triazolil) supstituisanim na poziciji 3 pomoću -CH3. R<3>može predstavljati etil ili propil supstituisan sa 2-(1, 2, 4-triazolil) supstituisanim na poziciji 3 pomoću -CH3.
[0184] U jednom drugom izvođenju kada R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R<9>, R<9>predstavlja zasićeni 5-člani monociklični heterociklil koji obuhvata jedan heteroatom azota i jedan heteroatom kiseonika, na primer oksazolidinil. Heterociklil može biti supstituisan, na primer supstituisan sa jednim =O. R<3>može predstavljati etil ili propil supstituisan sa 3-oksazolidinilom supstituisanim na poziciji 2 pomoću =O. R<3>može predstavljati metil supstituisan sa 5-oksazolidinilom supstituisanim na poziciji 2 pomoću =O. Heterociklil može biti supstituisan, na primer supstituisan sa jednim =O i jednim C1-6alkilom. R<3>može predstavljati metil supstituisan sa 5-oksazolidinilom supstituisanim na poziciji 2 pomoću =O i na poziciji 3 pomoću -CH(CH3)2.
[0185] U drugom izvođenju kada R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R<9>, R<9>predstavlja zasićeni 6-člani monociklični heterociklil koji obuhvata jedan heteroatom azota i jedan heteroatom sut.t.ora, na primer tiomorfolinil. Heterociklil može biti supstituisan, na primer supstituisan sa dve =O grupe na sut.t.or heteroatomu. R<3>može predstavljati propil supstituisan sa 4-tiomorfolinilom supstituisanim na poziciji 1 pomoću dve =O grupe.
[0186] U jednom drugom izvođenju kada R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R<9>, R<9>predstavlja opciono supstituisan zasićen 7-člani monociklični heterociklil koji sadrži dva heteroatoma azota, na primer, homopiperazinil. R<3>može predstavljati etil supstituisan sa 1-homopiperazinilom.
[0187] U jednom drugom izvođenju kada R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R<9>, R<9>predstavlja zasićeni 7-člani monociklični heterociklil koji obuhvata jedan heteroatom azota i jedan heteroatom kiseonika, na primer homomorfolinil. R<3>može predstavljati etil supstituisan sa homomorfolinilom.
[0188] U jednom drugom izvođenju kada R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R<9>, R<9>predstavlja fenil ili naftil, posebno fenil. R<3>može predstavljati -CH2-C6H5. Kada R<9>predstavlja fenil ili naftil, posebno fenil, ta fenil ili naftil grupa može biti supstituisana, na primer pomoću jednog hlora. R<3>može predstavljati metil supstituisan sa fenilom supstituisanim na poziciji 2, 3 ili 4 pomoću hlora.
[0189] U jednom izvođenju R<3>predstavlja cijanoC1-6alkil, na primer -CH2CH2CN ili -CH2CH2CH2CN.
[0190] U jednom izvođenju R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa hidroksilom, halo ili -NR<10>R<11>. U još jednom izvođenju R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa hidroksilom ili -NR<10>R<11>. A u jednom daljem izvođenju R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa -NR<10>R<11>.
[0191] U jednom izvođenju R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa hidroksil , halo ili -NR<10>R<11>, pri čemu ova C1-6alkil grupa jeste alkil grupa pravog lanca npr. 2-etil, n-propil, n-butil. U jednom izvođenju R<3>predstavlja C1-4alkil supstituisan sa -NR<10>R<11>. U jednom izvođenju R<3>predstavlja C1-4alkil supstituisan -NR<10>R<11>, pri čemu je ova C1-4alkil grupa alkil grupa pravog lanca npr. 2-etil, n-propil, n-butil. U jednom izvođenju R<3>predstavlja C1-4alkil supstituisan sa -NR<10>R<11>, pri čemu ova C1-4alkil grupa jeste etil grupa (-CH2CH2-).
[0192] U jednom izvođenju kada R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa -NR<10>R<11>, R<10 i>R<11>imaju sledeća značenja :
a) svaki od R<10 i>R<11>predstavlja vodonik. R<3>može predstavljati -CH2CH2NH2,-CH2CH2CH2NH2ili -CH2CH2CH2CH2NH2. R<3>može predstavljati -CH2CH(CH3)NH2,-CH(CH3)CH2NH2, ;
b) jedan od R<10>i R<11>predstavlja vodonik i drugi predstavlja C1-6alkil, na primer -CH3, -CH2CH3ili -CH(CH3)2. R<3>može predstavljati -CH2CH2NHCH3,-CH2CH2CH2NHCH3,-CH2CH2NHCH2CH3, -CH2CH2NHCH(CH3)2, -CD2-CD2-NHCH(CH3)2ili -CH2CH2CH2NHCH(CH3)2.R<3>može predstavljati -CH(CH3)CH2NHCH(CH3)2;
c) svaki od R<10>i R<11>nezavisno predstavlja C1-6alkil, na primer -CH2CH3ili-CH(CH3)2. R<3>može predstavljati -CH2CH2N(CH2CH3)2, -CH2CH2N(CH2CH3)(CH(CH3)2). Svaki od R<10 i>R<11>može nezavisno predstavljati C1-6alkil, na primer -CH3. R<3>može predstavljati -CH2CH2N(CH3)2ili -CH2CH2N(CH3)CH(CH3)2;
d) jedan od R<10 i>R<11>predstavlja vodonik i drugi predstavlja haloC1-6alkil, na primer -CH2CF3, -CH2CHF2 ili-CH2CH2F. R<3>može predstavljati -CH2CH2CH2NHCH2CF3, -CH2CH2NHCH2CHF2ili -CH2CH2NHCH2CH2F.HaloC1-6salkil može biti -C(CH3)2CH2F. R<3>može predstavljati -CH(CH3)CH2NHCH2CF3,-CH2CH(CH3)NHCH2CF3, -CH2CH2NHCH2CF3, -CH2CH2CH2NHCH2CHF2-
CH2CH2NHCH2CH2CF3, - CH2CH2CH2NHCH2CHF2, -CH2CH2CH2NHC(CH3)2CH2F,
-CD2-CD2-CD2-NHCH2CF3;
e) jedan od R<10>i R<11>predstavlja vodonik i drugi predstavlja -C(=O)-C1-6alkil, na primer -C(=O)-Me. R<3>može predstavljati -CH2CH2NH-C(=O)-CH3;
f) jedan od R<10>i R<11>predstavlja vodonik i drugi predstavlja -S(=O)2-C1-6alkil, na primer -S(=O)2-CH3, -S(=O)2-CH2CH3 ili -S(=O)2-CH(CH3)2. R<3>može predstavljati-
CH2CH2NH-S(=O)2-CH3, -CH2CH2CH2NH-S(=O)2-CH3, -CH2CH2NH-S(=O)2-CH2CH3
ili -CH2CH2NH-S(=O)2-CH(CH3)2;
g) jedan od R<10>i R<11>predstavlja vodonik i drugi predstavlja -S(=O)2-NR<14>R<15>, su R<14 i>R<15>svaki predstavlja C1-4alkil opciono supstituisan sa hidroksil, na primer -CH3. R<3>može predstavljati -CH2CH2NH- S(=O)2-N(CH3)2ili -CH2CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2; h) jedan od R<10>i R<11>predstavllja vodonik i drugi predstavlja hidroksiC1-6alkil, na primer -CH2CH2OH. R<3>može predstavljati -CH2CH2NHCH2CH2OH;
i) jedan od R<10>i R<11>predstavlja vodonik i drugi predstavlja -C(=O)-hidroksihaloC1-6alkil, na primer
-C(=O)-C(OH)(CH3)CF3. R<3>može predstavljati -CH2CH2CH2NH-C(=O)-C(OH)(CH3)CF3ili -CH2CH2NH- C(=O)-C(OH)(CH3)CF3;
j) jedan od R<10 i>R<11>predstavlja vodonik a drugi predstavlja -C(=O)-R<6>. R<6>može predstavljati C3-8cikloalkil, na primer ciklopropil. R<3>može predstavljati -CH2CH2NH-C(=O)-C3H5. Alternativno, R<6>može predstavljati zasićeni 6-člani monociklični heterociklil koji sadrži jedan heteroatom azota, na primer piperidinil, Heterociklil može biti supstituisan, na primer supstituisan jednom C1-6alkil grupom, na primer -CH3da se formira N-metil piperidinil. R<3>može predstavljati -CH2CH2NH-C(=O)-(piperidin-3-il) gde je piperidinil supstituisan na poziciji 1 pomoću -CH3;
k) jedan od R<10>i R<11>predstavllja vodonik i drugi predstavlja cijanoC1-6alkil, na primer -CH2CH2CN. R<3>može predstavljati -CH2CH2NHCH2CH2CN R<3>može predstavljati -CH2CH2CH2NHCH2CH2CN;
l) jedan od R<10 i>R<11>predstavlja vodonik a drugi predstavlja R<6>. R<6>može predstavljati C3-8cikloalkil, na primer ciklopropil ili ciklopentil, ili R<6>može predstavljati zasićeni 6-člani monociklični heterociklil koji sadrži jedan heteroatom azota, na primer piperidinil.
Heterociklil može biti supstituisan, na primer supstituisan sa četiri C1-6alkil grupe, na primer -CH3da se formira na primer2,2,6,6-tetrametil-piperidinil. R<3>može predstavljati CH2CH2NHC3H5,-CH2CH2NHC5H9ili -CH2CH2NH-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il). Na primer, heterociklil može biti supstituisan jednim -S(=O)2NR<14>R<15>, na primer -S(=O)2NH2. R<3>može predstavljati -CH2CH2NH-(piperidin-4-il) gde je piperidnil supstituisan na poziciji 1 pomoću -S(=O)2NH2;
m) jedan od R<10 i>R<11>predstavlja vodonik i drugi predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R<6>. R<6>može predstavljati C3-8cikloalkil, na primer ciklopropil. R<3>može predstavljati -CH2CH2NHCH2C3H5. Alternativno, R<6>može predstavljati zasićen, 5-člani monociklični heterociklil koji sadrži jedan heteroatom kiseonika. R<3>može predstavljati CH2CH2NHCH2-(tetrahidrofuran-2-il). Alternativno R<6>može predstavljati aromatični, 6-člani monociklični heterociklil koji sadrži jedan heteroatom azota. R<3>može predstavljati -CH2CH2NHCH2-(piridin-6-il);
n) jedan od R<10 i>R<11>predstavlja vodonik i drugi predstavlja -C(=O)-haloC1-6alkil, na primer -C(=O)-CF3. R<3>može predstavljati -CH2CH2NHC(=O)-CF3 ili
CH2CH2CH2NHC(=O)-CF3;
o) jedan od R<10 i>R<11>predstavlja vodonik i drugi predstavlja C1-6alkil supstituisan sa -Si(CH3)3. R3 može predstavljati -CH2CH2NHCH2Si(CH3)3; ili
p) jedan od R<10>i R<11>predstavlja C1-6alkil i drugi predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R<6>. R<6>može predstavljati fenil. R<6>može predstavljati fenil supstituisan sa -NR<14>R<15>gde R<14 i>R<15>svaki predstavlja vodonik. U jednom izvođenju R<10 i>R<11>predstavlja -CH3i drugi predstavlja -CH2-C6H5. R<3>može predstavljati -CH2CH2N(CH3)CH2-C6H5. U jednom izvođenju R<10>i R<11>predstavlja -CH(CH3)2i drugi predstavlja -CH2-C6H5pri čemu se fenil supstituiše na poziciji 4 pomoću -NH2.
[0193] U jednom izvođenju R<3>predstavljati C1-6alkil supstituisan sa -NR<10>R<11>, R<10>i R<11>ima sledeća značenja:
a) jedan od R<10 i>R<11>predstavlja C1-6alkil, na primer -CH(CH3)2i drugi predstavlja C1-6alkil supstituisan sa -NR<14>R<15>gde R<14>i R<15>svaki predstavlja vodonik. R<3>može predstavljati -CH2CH2N(CH(CH3)2)CH2CH2CH2NH2;
b) jedan od R<10 i>R<11>predstavlja vodonik i drugi predstavlja C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-NR<14>R<15>gde svaki R<14>i R<15>predstavlja vodonik. R<3>može predstavljati -CH2CH2CH2NHCH2C(=O)NH2ili -CH2CH2NHCH2C(=O)NH2;
c) jedan od R<10>i R<11>predstavlja C1-6alkil, na primer -CH3a drugi predstavlja C1-6alkoksi, na primer -OCH3. R<3>može predstavljati -CH2CH2CH2N(CH3)-OCH3.
d) jedan od R<10>i R<11>predstavllja vodonik i drugi predstavlja haloC1-6alkoksi, na primer -OCH3. R<3>može predstavljati -CH2CH2NH-OCH3; ili
e) jedan od R<10>i R<11>predstavllja vodonik i drugi predstavlja hidroksihaloC1-6alkil, na primer -CH2CHOHCF3. R<3>može predstavljati -CH2CH2NHCH2CHOHCF3.
f) jedan od R<10>i R<11>predstavlja vodonik i drugi predstavlja karboKSil (t.j. - C(=O)-OH); R<3>može predstavljati -CH2CH2CH2NHCOOH.
[0194] U jednom izvođenju R<10>predstavlja vodonik ili C1-6alkil, na primer vodonik, -CH3,-CH2CH3ili -CH(CH3)2. U jednom izvođenju R<10>je vodonik.
[0195] U jednom izvođenju R<11>predstavlja vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil, -C(=O)-C1-6alkil,-S(=O)2-C1-6alkil, -S(=O)2-NR<14>R<15>, hidroksiC1-6alkil, -C(=O)-hidroksihaloC1-6alkil,C(=O)-R<6>, cijanoC1-6alkil, R<6>, -C(=O)-R<6>, C1-6alkil supstituisan sa R<6>, -C(=O)-haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -Si(CH3)3.
[0196] U jednom izvođenju R<11>predstavlja vodonik, -CH3, -CH2CH3ili -CH(CH3)2, -CH2CF3,-CH2CHF2ili -CH2CH2F, -C(=O)-CH3, -S(=O)2-CH3, -S(=O)2-CH2CH3, -S(=O)2-CH(CH3)2, -S(=O)2-N(CH3)2, -CH2CH2OH, -C(=O)-C(OH)(CH3)CF3, -C(=O)- ciklopropil, -CH2CH2CN, ciklopropil, ciklopentil, 2,2,6,6-tetrametil-piperidinil, -CH2C3H5, -CH2-tetrahidrofuranil, -C(=O)-(1-metil-piperidin-3-il), -C(=O)-CF3, -CH2Si(CH3)3, -CH2-C6H5.
[0197]U jednom izvođenju R<3>predstavlja -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2,-CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2CH2NHCH3, -CH2CH2NHCH2CH3,-CH2CH2NHCH(CH3)2, -CH2CH2CH2NHCH(CH3)2, -CH2CH2N(CH2CH3)2,-CH2CH2N(CH2CH3)(CH(CH3)2), -CH2CH2CH2NHCH2CF3, -CH2CH2NHCH2CHF2ili -CH2CH2NHCH2CH2F, -CH2CH2NH-C(=O)-CH3, -CH2CH2NH-S(=O)2-CH3,-CH2CH2CH2NH-S(=O)2-CH3, -CH2CH2NH-S(=O)2-CH2CH3, -CH2CH2NH-S(=O)2-CH(CH3)2, -CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2, -CH2CH2CH2NH- S(=O)2-N(CH3)2,-CH2CH2NHCH2CH2OH, -CH2CH2CH2NH-C(=O)-C(OH)(CH3)CF3, -CH2CH2NH- C(=O)-C(OH)(CH3)CF3, -CH2CH2NH-C(=O)-C3H5, -CH2CH2NHCH2CH2CN, CH2CH2NHC3H5,-CH2CH2NHC5H9, -CH2CH2-NHCO-(piperidin-3-il) pri čemu je piperidin-3-il supstituisan na poziciji 1 pomoću _-CH3, -CH2CH2NHCH2C3H5, -CH2CH2NHCH2(tetrahidrofuran-2-il), -CH2CH2NHC(=O)-CF3, -CH2CH2CH2NHC(=O)-CF3, -CH2CH2NH-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il), -CH2CH2NHCH2Si(CH3)3, -CH2CH2N(CH3)CH2-C6H5.
[0198] U jednom izvođenju R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa hidroksilom i -NR<10>R<11>.
[0199] U jednom izvođenju kada R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa hidroksilom i -NR<10>R<11>, svaki od R<10>i R<11>predstavlja vodonik. R<3>može predstavljati -CH2CHOHCH2NH2.
[0200] U jednom izvođenju kada R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa hidroksilom i -NR<10>R<11,>svaki od R<10>i R<11>predstavlja vodonik i drugi predstavlja C1-6alkil, na primer -CH3, -CH(CH3)2. R<3>može predstavljati -CH2CHOHCH2NHCH3ili-CH2CHOHCH2NHCH(CH3)2.
[0201] U jednom izvođenju kada R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa hidroksilom i -NR<10>R<11,>jedan od R<10>i R<11>predstavlja vodonik i drugi predstavlja haloC1-6alkil, na primer -CH2CF3. R<3>može predstavljati -CH2CHOHCH2NHCH2CF3.
[0202] U jednom izvođenju kada R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa hidroksilom i -NR<10>R<11,>jedan od R<10>i R<11>predstavlja C1-6alkil, na primer -CH(CH3)2, i drugi predstavlja -C(=O)-haloC1-6alkil, na primer -C(=O)-CH2Cl. R<3>može predstavljati-CH2CHOHCH2N(CH(CH3)2)-C(=O)CH2Cl.
[0203] U jednom izvođenju R<3>predstavlja hidroksiC1-6alkil, pri čemu hidroksiC1-6alkil obuhvata -CD2CD2OH, -CH2CH2CH2OH, -CD2CD2CD2OH, -CH2CHOHCH3, -CH2CHOHCH2CH3, -CH2CHOHCH(CH3)2, -CH2CH2C(OH)(CH3)2, -CH2CHOHCH2OH ili -CH2C(CH3)2OH.
[0204] U jednom izvođenju R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa jednim ili dva halo atoma i -NR<10>NR<11>. U jednom izvođenju R<10 i>R<11>svaki predstavlja vodonik. R<3>može predstavljati -CH2CHFCH2NH2.
[0205] U jednom izvođenju R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-O-C1-6alkilom. R<3>može predstavljati -CH2C(=O)-O-CH2CH3ili -CH2CH2-C(=O)-O-CH2CH3R<3>može predstavljati -CH(CH3)C(=O)-O-CH2CH3.
[0206] U jednom izvođenju R<3>predstavlja C1-6alkil (na primer metil) supstituisan sa C1-6alkoksiC1-6alkil-C(=O)-. R<3>može predstavljati -CH2-C(=O)-CH2OCH3.
[0207] U jednom izvođenju R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-NR10R11.
[0208] U jednom izvođenju R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan -C(=O)-NR<14>R<15>, pri čemu je ova C1-6alkil grupa alkil grupa pravog lanca npr. n-etil, n-propil, n-butil. U jednom izvođenju R<3>predstavlja C1-4alkil supstituisan sa -C(=O)-NR<14>R<15>. U jednom izvođenju kada R<3>predstavlja C1-4alkil supstituisan sa -C(=O)-NR<14>R<15>, C1-4alkil grupa je alkil grupa pravog lanca npr. n-etil, n-propil, n-butil. U jednom izvođenju kada R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-NR<14>R<15>, C1-6alkil grupa je etil grupa (-CH2CH2-).
[0209] U jednom izvođenju kada R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-NR<10>R<11>, R<10>i R<11>ima sledeća značenja:
a) R<10>i R<11>svaki predstavlja vodonik. R<3>može predstavljati -CH2C(=O)NH2;
b) jedan od R<10>i R<11>predstavlja vodonik i drugi predstavlja C1-6alkil, npr. -CH3. R<3>može predstavljati -CH2C(=O)NHCH3; C1-6alkil može biti -CH(CH3)2. R<3>može predstavljati -CH2C(=O)NHCH(CH3)2ili -CH2CH2C(=O)NHCH(CH3)2;
c) jedan od R<10>i R<11>predstavlja vodonik i drugi predstavlja C1-6alkoksiC1-6alkil pri čemu svaki C1-6alkili opciono može biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe, na primer -CH2CH2OCH3. R<3>može predstavljati -CH2C(=O)-NHCH2CH2OCH3;
d) jedan od R<10>i R<11>predstavlja vodonik i drugi predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R<6>. R<6>može predstavljati zasićen 5-člani monociklični heterociklil koji sadrži barem jedan heteroatom azota, na primer pirolidinil. Alternativno, R<6>može biti aromatični 5-člani heterocikl koji sadrži dva heteroatoma azota, na primer imidazolil. R<3>može predstavljati -CH2C(=O)-NH-CH2CH2-(pirolidin-1-il) ili -CH2C(=O)-NH-CH2CH2-(imidazol-2-il);
e) jedan od R<10>i R<11>predstavllja vodonik i drugi predstavlja hidroksiC1-6alkil, na primer -CH2CH2OH. R<3>može predstavljati -CH2C(=O)-NHCH2CH2OH; ili
f) jedan od R<10>i R<11>predstavlja vodonik i drugi predstavlja C1-6alkil supstituisan sa -NR<14>R<15>gde su R<14>i R<15>oba vodonik. R<3>može predstavljati -CH2C(=O)-NHCH2CH2NH2.
[0210] U jednom izvođenju kada R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-NR<10>R<11>, R<10 i>R<11>imaju sledeća značenja:
a) jedan od R<10>i R<11>predstavllja vodonik i drugi predstavlja haloC1-6alkil, na primer -CH2CF3. R<3>može predstavljati -CH2CH2C(=O)-NHCH2CF3;
b) jedan od R<10>i R<11>predstavlja C1-6alkil, na primer -CH3a drugi predstavlja C1-6alkoksi, na primer -OCH3. R<3>može predstavljati -CH2CH2C(=O)N(CH3)-OCH3.
c) jedan od R<10 i>R<11>predstavlja vodonik a drugi predstavlja R<6>. R<6>može biti šestočlani monociklični heterociklil koji sadrži jedan ili dva atoma azota i opciono supstituisan sa jednim C1-6alkilom ili C1-6alkoksi. R<3>može predstavljati -CH2C(=O)NH-(piridin-2-il) pri čemu je piridin-2-il supstituisan na poziciji 3 pomoću -OCH3, -CH2C(=O)NH-(piridin-6-il) pri čemu je piridin-6-il supstituisan na poziciji 4 pomoću -CH3ili-CH2C(=O)NH-(pirimidin-2-il) pri čemu je pirimidin-2-il supstituisan na poziciji 4 pomoću -OCH3. R<3>može predstavljati -CH2C(=O)NH-(piridin-3-il), -CH2C(=O)NH-(piridin-6-il) ili -CH2C(=O)NH-(piridin-4-il).
[0211] U jednom izvođenju R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa karboKSilom. R<3>može predstavljati -CH2C(=O)OH ili - CH2CH2C(=O)OH.
[0212] U jednom izvođenju R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa -O-C(=O)-NR<10>R<11>. U jednom izvođenju jedan od R<10>i R<11>predstavlja vodonik i drugi predstavclja C1-6alkil, na primer -CH3. R<3>može predstavljati -CH2CH2-O-C(=O)-NHCH3.
[0213] U jednom izvođenju R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa -NR<12>-S(=O)2-C1-6alkil. U jednom izvođenju R<12>predstavlja vodonik. R<3>može predstavljati -CH2CH2NH-S(=O)2-CH3, -CH2CH2CH2NH-S(=O)2-CH3, -CH2CH2NH- S(=O)2-CH(CH3)2ili -CH2CH2NH-S(=O)2-CH2CH3.
[0214] U jednom izvođenju R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa -NR<12>-S(=O)2-NR<14>R<15>. U jednom izvođenju R<12>predstavlja vodonik i R<14>i R<15>svaki predstavlja -CH3. R<3>može predstavljati -CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2ili -CH2CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2.
[0215] U jednom izvođenju R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R<9>i opciono supstituisan sa -O-C(=O)-C1-6alkil.
[0216] U jednom izvođenju kada R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R<9>i opciono supstituisan sa -O- C(=O)-C1-6alkil, R<9>predstavlja 5-člani nezasićen prsten spojen na 6-člani nezasićen prsten, na primer prsten furana spojen na prsten pirirdina, pri čemu je prsten pirola opciono supstituisan sa jednim C1-4alkilom, na primer -CH3. U jednom izvođenju R<9>predstavlja 1H-pirolo[3,2-b]piridinil, 1-metil-1 H-pirolo[3,2-b]piridinil ili furo[3,2-b]piridinil.
[0217] U jednom izvođenju R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa hidroksilom i R<9>.
[0218] U jednom izvođenju kada R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa hidroksilom i R<9>, R<9>predstavlja zasićeni 5-člani monociklični heterociklil koji obuhvata jedan heteroatom azota, na primer pirolidinil. R<3>može predstavljati propil supstituisan sa -OH i 1-pirolidinilom.
[0219] U jednom izvođenju kada R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa hidroksilom i R<9>, R<9>predstavlja zasićeni 5-člani monociklični heterociklil koji obuhvata jedan heteroatom azota, na primer pirolidinil, i heterociklil je supstituisan. Na primer heterociklil je supstituisan sa
a) dva halo heteroatoma, na primer dva fluora. R<3>može predstavljati propil supstituisan sa -OH i 1-pirolidinil gde je 1-pirolidinil supstituisan na poziciji 3 pomoću dva fluora; ili b) cijano grupom. R<3>može predstavljati propil supstituisan sa -OH i 1-pirolidinil gde je 1-pirolidinil supstituisan na poziciji 3 pomoću cijano grupe.
[0220] U jednom izvođenju kada R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa hidroksilom i R<9>, R<9>predstavlja zasićeni 6-člani monociklični heterocikl koji obuhvata jedan heteroatom azotra i jedan heteroatom kiseonika, na primer morfolinil. R<3>može predstavljati propil supstituisan sa -OH i 4-morfolinil.
[0221] U jednom izvođenju kada R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa hidroksilom i R<9>, R<9>predstavlja zasićeni 6-člani monociklični heterocikl koji obuhvata jedan heteroatom azota, na primer piperidinil. R<3>može predstavljati propil supstituisan sa -OH i 1-piperidinil.
[0222] U jednom izvođenju kada R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa hidroksilom i R<9>, R<9>predstavlja aromatični 5-člani monociklični heterocikl koji obuhvata tri heteroatoma azota, na primer 1, 2, 4-triazolil. Heterocikl može biti supstituisan jednim C1-4alkilom, na primer -CH3. R<3>može predstavljati propil supstituisan sa -OH i 2-(1, 2, 4-triazolil) supstituisan na poziciji 3 pomoću -CH3.
[0223] U jednom izvođenju kada R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa hidroksilom i R<9>, R<9>predstavlja aromatični 5-člani monociklični heterocikl koji obuhvata dva heteroatoma azota, na primer imidazolil. Heterocikl može biti supstituisan jednim C1-4alkilom, na primer -CH3. R<3>može predstavljati propil supstituisan sa -OH i 1-imidazolil supstituisan na poziciji 2 pomoću -CH3.
[0224] U jednom izvođenju kada R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa hidroksil i R<9>, R<9>predstavlja opciono supstituisan biciklični heterociklil koji obuhvata jedan heteroatom azota, pomenuti biciklični heterociklil može biti supstituisan na primer sa dve =O grupe. R<3>može predstavljati propil supstituisan sa hidroksil i izoindol-1,3-dionom.
[0225] U jednom izvođenju R<3>predstavlja -C1-6alkil-C(R<12>)=N-O-R<12>. R<12>može biti nezavisno izabran iz vodonika i C1-4alkil opciono supstituisan sa C1-4alkiloKSi, na primer -CH3ili -CH(CH3)2. R<3>može predstavljati -CH2C(CH3)=N-O-H, -CH2C(CH2OCH3)=N-O-H ili -CH2C(CH(CH3)2)=N-O-H.
[0226] U jednom izvođenju R<3>predstavlja -S(=O)2-NR<14>R<15>, gde R<14>i R<15>mogu svaki biti C1-4alkil. R<3>može biti -S(=O)2-N(CH3)2.
[0227] U jednom izvođenju R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa -S(=O)2-C1-6alkil. R<3>može biti -CH2CH2-S(=O)2-CH3.
[0228] U jednom izvođenju R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-R9. R<9>može predstavljati zasićeni 5-člani monociklični heterocikl koji obuhvata jedan heteroatom azota, na primer pirolidinil. R<3>može predstavljati -CH2-C(=O)-R<9>i R<9>jeste 1-pirolidinil.
[0229] U jednom izvođenju R<3>predstavlja C2-6alkenil supstituisan sa R<9>. R<9>može predstavljati an opciono supstituisan aromatični 6-člani monociklični heterocikl koji obuhvata jedan ili dva heteroatoma azota, na primer piridinil ili pirimidinil. Heterociklil može biti supstituisan, na primer sa jednim C1-4alkil ili jednim C1-4alkoksi supstituentom, na primer-CH3ili -OCH3. R<3>može predstavljati -CH2CH=CH-(2-pirimidinil), -CH2CH=CH-(2-pirimidinil) pri čemu je 2-pirimidinil supstituisan na poziciji 4 pomoću -OCH3,-CH2CH=CH-(2-piridinil) pri čemu je ovaj 2-piridinil supstituisan na poziciji 4 pomoću -CH3ili -CH2CH=CH-(2-piridinil) pri čemu je 2-piridinil supstituisan na poziciji 3 pomoću -OCH3.
[0230] U jednom izvođenju R<3>predstavlja C2-6alkinil supstituisan sa R<9>. R<9>može predstavljati opciono supstituisan aromatični 5-člani monociklični heterocikl koji obuhvata dva heteroatoma azota, na primer imidazolil. Heterociklil može biti supstituisan, na primer supstituisan sa jednim C1-4alkil supstituentom, na primer -CH3. R<3>može predstavljati -CH2-C-C-(2-imidazolil) pri čemu je 2-imidazolil supstituisan na poziciji 1 pomoću-CH3ili -CH2-C-C-(5-imidazolil) pri čemu je 5-imidazolil supstituisan na poziciji 1 pomoću -CH3.
[0231] U jednom izvođenju R<3>predstavlja C2-6alkinil supstituisan sa R<9>.
[0232] U jednom izvođenju kada R<3>predstavlja C2-6alkinil supstituisan sa R<9>, R<9>predstavlja opciono supstituisan aromatični 6-člani monociklični heterocikl koji obuhvata jedan ili dva heteroatoma azota, na primer piridinil, pirimidinil ili pirazinil. R<3>može predstavljati -CH2-C-C-(4-piridinil), -CH2-C-C-(3-piridinil), -CH2-C-C-(2-piridinil), -CH2-C-C-(2-pirimidinil), -CH2-C-C-(6-pirazinil).
[0233] U jednom izvođenju kada R<3>predstavlja C2-6alkinil supstituisan sa R<9>, R<9>predstavlja opciono supstituisan aromatični 6-člani monociklični heterocikl koji obuhvata jedan ili dva heteroatoma azota, na primer piridinil, pirimidinil ili pirazinil i heterociklil može biti supstituisan, na primer supstituisan sa:
a) jednim hidroksiC1-4alkil. R<3>može predstavljati -CH2-C-C-(6-piridinil) supstituisan na poziciji 2 ili na poziciji 4 sa -CH2OH;
b) jedan C1-4alkoksi, na primer -OCH3, -OCH2CH3. R<3>može predstavljati -CH2-C-C-(4-piridinil) supstituisan na poziciji 6 sa -OCH3,-CH2-C-C-(2-piridinil) supstituisan na poziciji 3 ili na poziciji 5 sa -OCH3,-CH2-C-C-(2-pirimidinil) supstituisan na poziciji 4 ili na poziciji 6 sa -OCH3, -CH2-C-C-(6-piridinil) supstituisan na poziciji 2, 4 ili na poziciji 5 sa -OCH3,-CH2-C-C-(6-pirimidinil) supstituisan na poziciji 4 sa -OCH3, -CH2-C-C-(5-pirazinil) supstituisan na poziciji 6 sa-OCH3, -CH2-C-C-(2-pirimidinil) supstituisan na poziciji 6 sa -OCH2CH3, -C(CH3)2-C-C-(2- pirimidinil) supstituisan na poziciji 4 sa -OCH3-CH2-C-C-(2-pirimidinil) supstituisan na poziciji 4 sa -OCH(CH3)2;
c) jedan cijano.R<3>može predstavljati -CH2-C-C-(6-piridinil) supstituisan na poziciji 2 ili na poziciji 4 sa cijano, -CH2-C-C-(4- piridinil) supstituisan na poziciji 5 ili na poziciji 6 sa cijano;
d) jedan - NR<14>R<15>. R<3>može predstavljati -CH2-C-C-(6-piridinil) supstituisan na poziciji 2 ili na poziciji 4 sa -NH2, -CH2-C-C-(6-pirimidinil) supstituisan na poziciji 2 sa -NH2, -CH2C-C-(2-piridinil) supstituisan na poziciji 3 sa -NH2,-CH2-C-C-(3-pirazinil) supstituisan na poziciji 6 sa -NH2, -CH2-C-C-(6-piridinil) supstituisan na poziciji 5 sa -NHCH3,
e) jedan C1-4alkil, na primer -CH3ili -CH2CH3. R<3>može predstavljati -CH2-C-C-(6-piridinil) supstituisan na poziciji 3 ili na poziciji 4-sa -CH3, -CH2-C-C-(2-piridinil) supstituisan na poziciji 3 sa -CH3, -CH2-C-C-(2-pirimidinilom) substituisanim na poziciji 4 sa -CH3, -CH2-C-C-(2-pirimidinilom) supstituisanim na poziciji 6 sa -CH2CH3,
f) jedan C1-4alkil, na primer -CH3i jedan -NR<14>R<15>, na primer -NH2. R<3>može predstavljati -CH2-C-C-(6-pirimidinil) supstituisan na poziciji 2 sa -CH3i na poziciji 4 sa -NH2;
g) jedan halogen, na primer -Cl i jedan - NR<14>R<15>, na primer -NH2. R<3>može predstavljati -CH2-C-C-(6-pirimidinil) supstituisan na poziciji 2 sa -NH2i na poziciji 4 sa -Cl, h) jedan halogen, na primer -Br, -Cl ili -F. R<3>može predstavljati -CH2-C-C-(2-pirazinil) supstituisan na poziciji 3 sa -Cl, -CH2-C-C-(3-pirazinil) supstituisan na poziciji 5 sa -Cl, -CH2-C-C-(2-piridinil) supstituisan na poziciji 3 sa -F, -CH2-C-C-(5-piridinil) supstituisan na poziciji 6 sa -Br; jedan -C(=O)-NR<14>R<15>.
i) jedan -C(=O)-NR<14>R<15>. R<3>može predstavljati -CH2-C-C-(6-piridinil) supstituisan na poziciji 4 sa -C(=O)-NH2;
j) jedan C1-4alkil-O-C(=O)-. R<3>može predstavljati -CH2-C-C-(6-piridinil) supstituisan na poziciji 5 sa CH3-O-C(=O)-, -CH2-C-C-(2-pirimidinilom) supstituisan na poziciji 6 sa CH3-O-C(=O)-;
k) jedan haloC1-4alkil. R<3>može predstavljati -CH2-C-C-(2-piridinil) supstituisan na poziciji 3 sa - CF3.
[0234] U jednom izvođenju kada R<3>predstavlja C2-6alkinil supstituisan sa R<9>, R<9>predstavlja opciono supstituisan aromatični 5-člani monociklični heterociklil koji obuhvata jedan heteroatom azota i jedan heteroatom sut.t.ora, na primer tiazolil. R<3>može predstavljati -CH2-C-C-(5-tiazolil).
[0235] U jednom izvođenju kada R<3>predstavlja C2-6alkinil supstituisan sa R<9>, R<9>predstavlja opciono supstituisan fenil. R<3>može biti -CH2-C-C-(fenil). Fenil može biti supstituisan, na primer sa jednim C1-4alkoksi. R<3>može predstavljati -CH2-C-C-(fenil) gde je fenil supstituisan na poziciji 5 pomoću -OCH3.
[0236] U jednom izvođenju kada R<3>predstavlja C2-6alkinil supstituisan sa R<9>, R<9>predstavlja opciono supstituisan zasićen 4-člani monociklični heterocikl koji obuhvata jedan heteroatom azora, na primer azetidinil. Heterociklil može biti supstituisan, na primer sa: a) jedan hidroksil i jedan C1-4alkil-O-C(=O)-. R<3>može predstavljati -CH2-C-C-(3-azetidinil) supstituisan na poziciji 1 pomoću (CH3)3C-O-C(=O)- i na poziciji 3 pomoću -OH; b) jedan hidroksil. R<3>može predstavljati -CH2-C-C-(3-azetidinil) supstituisan na poziciji 3 pomoću -OH.
[0237] U jednom izvođenju kada R<3>predstavlja C2-6alkinil supstituisan sa R<9>, R<9>predstavlja opciono supstituisan zasićen 5-člani monociklični heterocikl koji obuhvata jedan heteroatom azota, na primer pirolidinil. Heterociklil može biti supstituisan, na primer sa:
a) jedan hidroksil i jedan C1-4alkil-O-C(=O)-. R<3>može predstavljati -CH2-C-C-(3-pirolidinil) supstituisan na poziciji 1 pomoću (CH3)3C-O-C(=O)- i na poziciiji 3 pomoću -OH;
b) jedan hidroksil. R<3>može predstavljati -CH2-C-C-(3-pirolidinil) supstituisan na poziciji 3 pomoću -OH.
[0238] U jednom izvođenju kada R<3>predstavlja C2-6alkinil supstituisan sa R<9>, R<9>predstavlja opciono supstituisan zasićen 6-člani monociklični heterocikl koji sadrži jedan heteroatom azota, na primer, piperidinil. R<3>može predstavljati -CH2-C-C-(4-pirimidinil) Heterociklil može biti supstituisan, na primer sa:
a) jednim hidroksilom. R<3>može predstavljati -CH2-C-C-(4-piperidinil) supstituisan na poziciji 4 pomoću -OH;
b) jedan C1-4alkil-O-C(=O)-. R<3>može predstavljati -CH2-C-C-(4-piperidinil) supstituisan na poziciji 1 pomoću (CH3)3C-O- C(=O)- .
[0239] U jednom izvođenju kada R<3>predstavlja C2-6alkil supstituisan sa R<9>, R<9>predstavlja opciono supstituisan zasićen 5-člani monociklični heterocikl koji obuhvata jedan heteroatom kiseonika, na primer tetrahidrofuranil. The heterociklil može biti supstituisan, na primer sa jednim hidroksilom. R<3>može predstavljati -CH2-C-C-(4-tetrahidrofuranil) supstitutisan na poziciji 3 pomoću -OH.
[0240] U jednom izvođenju kada R<3>predstavlja C2-6alkinil supstituisan sa R<9>, R<9>predstavlja opciono supstituisan zasićen 6-člani monociklični heterocikl koji obuhvata jedan heteroatom kiseonika, na primer tetrahidropiranil. Heterociklil može biti supstituisan, na primer sa jednim hidroksilom. R<3>može predstavljati -CH2-C-C-(4-tetrahidropiranil) supstituisan na poziciji 4 pomoću -OH.
[0241] U jednom izvođenju kada R<3>predstavlja C2-6alkinil supstituisan sa R<9>, R<9>predstavlja C3-8cikloalkil, na primer cikloheksil.
R<3>može predstavljati -CH2-C=C-(cikloheksil).
[0242] U jednom izvođenju R<3>predstavlja C2-6alkinil (npr. -CH2-C-C-) supstituisan sa R<9>, pri čemu R<9>predstavlja C3-8cikloalkil ili 3-člani do 12-člani monociklični ili biciklični heterociklil koji obuhvata barem jedan heteroatom izabran iz N, O ili S, pomenuti C3-8cikloalkil ili 3-člani do 12-člani monociklični ili biciklični heterociklil svaki opciono i svaki nezavisno supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata kako je ovde definisano.
[0243] U jednom izvođenju R<3>predstavlja C2-6alkinill (npr. -CH2-C-C-) supstituisan sa R<9>, pri čemu R<9>predstavlja opciono supstituisan 4-člani do 8-člani monociklični ili premošćeni heterociklil, na primer R<9>predstavlja opciono supstituisan azetidinil, pirolidinil, imidazolil, tiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piperidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, ili 2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptanil.
[0244] U jednom izvođenju R<3>predstavlja C2-6alkinill (npr. -CH2-C-C-) supstituisan sa R<9>, pri čemu R<9>predstavlja
<->opciono supstituisan aromatični 5-člani ili 6-člani monociklični heterociklil, na primer imidazolil, tiazolil, piridinil, pirimidinil ili pirazinil.
<->opciono supstituisan zasićen 4-člani, 5-člani, ili 6-člani monociklični heterociklil, na primer azetidinil, pirolidinil, piperidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil.
<->opciono supstituisana 6-člana do 8-člana premošćena heterociklil grupa, na primer 2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptanil.
<->C3-8cikloalkil, na primer cikloheksil.
[0245] U jednom izvođenju R<3>predstavlja C2-6alkinill (npr. -CH2-C=C-) supstituisan sa R<9>, pri čemu R<9>predstavlja
<->opciono supstituisan aromatični 5-člani monociklični heterocikl koji obuhvata dva heteroatoma azota, na primer imidazolil,
<->opciono supstituisan aromatični 6 člani monociklični heterocikl koji obuhvata jedan heteroatom azota, na primer piridinil,
- opciono supstituisan aromatični 6 člani monociklični heterocikl koji obuhvata jedan ili dva heteroatoma azota, na primer piridinil, pirimidinil ili pirazinil
<->opciono supstituisan aromatični 5-člani monociklični heterociklil koji obuhvata jedan heteroatom azota i jedan heteroatom sut.t.ora, na primer tiazolil,
<->opciono supstituisan zasićen 4-člani monociklični heterocikl koji obuhvata jedan heteroatom azota, na primer azetidinil,
<->an opciono supstituisan zasićen 5-člani monociklični heterocikl koji obuhvata jedan heteroatom azota, na primer pirolidinil,
<->opciono supstituisan zasićen 5-člani monociklični heterocikl koji obuhvata jedan heteroatom kiseonika, na primer tetrahidrofuranil,
- opciono supstituisan zasićen 6-člani monociklični heterocikl koji obuhvata jedan heteroatom kiseonika, na primer tetrahidropiranil,
<->C3-8cikloalkil, na primer cikloheksil ili
<->6-članu do 8-članu premošćenu heterociklil grupu, na primer 2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptanil.
[0246] U jednom izvođenju kada R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R<9>, R<9>predstavlja opciono supstituisanu 6-članu do 8-članu premošćenu heterociklil grupu, na primer 2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptanil opciono supstituisan pomoću -C(=O)-O-C4alkila.
[0247] U jednom izvođenju R<3>predstavlja C1-6alkiloKSiC1-6alkil pri čemu svaki C1-6alkil može opciono biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe. R<3>može predstavljati -CH2CHOHCH2OCH3.
[0248] U jednom izvođenju R<3>predstavlja C2-4alkenil. R<3>može predstavljati-CH2-CH=CH2.
[0249] U jednom izvođenju R<3>predstavlja C2-6alkinil. R<3>može predstavljati -CH2-C-C-H.R3 može predstavljati -C(CH3)2-C-C- H.
[0250] U jednom izvođenju R<3>predstavlja R<13>.
[0251] U jednom izvođenju kada R<3>predstavlja R<13>, R<13>predstavlja zasićen 4-člani monociklični heterocikl koji obuhvata jedan heteroatom kiseonika. R<3>može predstavljati 3-oksetanil.
[0252] U jednom izvođenju kada R<3>predstavlja R<13>, R<13>predstavlja opciono supstituisan C3-8cikloalkil. Na primer C3-8cikloalkil može biti supstituisan jednim NR<14>R<15>pri čemu jedan od R<14 i>R<15>predstavlja vodonik i drugi predstavlja C1-4alkil opciono supstituisan sa hidroksilom, na primer -CH(CH3)2. R<3>može predstavljati cikloheksanil supstituisan na poziciji 4 pomoću -NH-CH(CH3)2.
[0253] U jednom izvođenju ovog pronalaska, R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan pomoću R<9>, pri čemu R<9>jeste zasićen heterociklil supstituisan pomoću R<13>, pri čemu R<13>jeste zasićen heterociklil koji je opciono supstituisan, na primer supstituisan pomoću-C(=O)-C1-6alkila. U jednom izvođenju R<9>je piperazinil supstituisan pomoću R<13>, pri čemu R<13>jeste piperidinil supstituisan pomoću -C(=O)-C1-6alkil.
[0254] U jednom izvođenju ovog pronalaska R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa -P(=O)(OC1-6alkil)2. R<3>može predstavljati -CH2CH2P(=O)(OCH2CH3)2.
[0255] U jednom izvođenju pronalaska R<1>predstavlja C1-6alkil, na primer -CH3, svako R<1a>predstavlja vodonik, n predstavlja celi broj jednak sa 2 i svako R<2>predstavlja C1-4alkoksi, na primer CH3O-, i R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa -NR<10>R<11>, na primer -CH2CH2NHCH(CH3)2.
[0256] U daljem izvođenju ovog pronalaska R<1>predstavlja C1-6alkil, na primer -CH3, svaki R<1a>predstavlja vodonik, n predstavlja celi broj jednak sa 2 i svaki R<2>predstavlja C1-4alkoksi, na primer CH3O-, R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa -NR<10>R<11>, na primer -CH2CH2-CH2-NHCH2CF3.
[0257] U daljem izvođenju ovog pronalaska R<1>predstavlja C1-6alkil, na primer -CH3, svaki R<1a>predstavlja vodonik, n predstavlja celi broj jednak sa 2 i svaki R<2>predstavlja C1-4alkoksi, na primer CH3O-, R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa -NR<10>R<11>, na primer -CH2CH2NH2.
[0258] U jednom izvođenju ovog pronalaska R<1>predstavlja C1-6alkil, na primer -CH3, svaki R<1a>predstavlja vodonik, n predstavlja celi broj jednak sa 2 i svaki R<2>predstavlja C1-4alkoksi, na primer CH3O-, i R<3>predstavlja C2-6alkinill supstituisan sa -R<9>, na primer -CH2-C-C-(2-piridinil).
[0259] U jednom izvođenju ovog pronalaska R<1>predstavlja C1-6alkil, na primer -CH3, svaki R<1a>predstavlja vodonik, n predstavlja celi broj jednak sa 2 i svaki R<2>predstavlja C1-4alkoksi, na primer CH3O-, i R<3>predstavlja C2-6alkinill supstituisan sa -R<9>, na primer -CH2-C-C-(2-piridinil) supstituisan na poziciji 3 pomoću -OCH3.
[0260] U jednom izvođenju ovog pronalaska R<1>predstavlja C1-6alkil, na primer -CH3, svako R<1a>predstavlja vodonik, n predstavlja celi broj jednak sa 2 i svako R<2>predstavlja C1-4alkoksi, na primer CD3O-, i R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa -NR<10>R<11>, na primer R<3>može predstavljati -CD2-CD2-NHCH(CH3)2.
[0261] U jednom izvođenju ovog pronalaska R<1>predstavlja C1-6alkil, na primer -CH3, svaki R<1a>predstavlja vodonik, n predstavlja celi broj jednak sa 2 i svaki R<2>predstavlja C1-4alkoksi, na primer CH3O-, i R<3>predstavlja C2-6alkinill supstituisan sa -R<9>, na primer -CH2-C-C-(6-piridinil) supstituisan na poziciji 2 pomoću -NH2.
[0262] U jednom izvođenju pronalaska R<1>predstavlja C1-6alkil, na primer -CH3, svako R<1a>predstavlja vodonik, n predstavlja celi broj jednak sa 2 i svaki R<2>predstavlja C1-4alkoksi, na primer CH3O-, i R<3>predstavlja C2-6alkinill supstituisan sa -R<9>, na primer -CH2-C-C-(2-pirimidinil) supstituisan na poziciji 4 pomoću -OCH3.
[0263] U jednom izvođenju ovog pronalaska R<1>predstavlja C1-6alkil, na primer -CH(CH3)2, svaki R<1a>predstavlja vodonik, n predstavlja celi broj jednak sa 2 i svaki R<2>predstavlja C1-4alkoksi, na primer CD3O-, i R<3>predstavlja C2-6alkinill supstituisan sa -R<9>, na primer -CH2-C-C-(4-piridinil).
[0264] U jednom izvođenju ovog pronalaska R<1>predstavlja C1-6alkil, na primer -CH(CH3)2, svaki R<1a>predstavlja vodonik, n predstavlja celi broj jednak sa 2 i svaki R<2>predstavlja C1-4alkoksi, na primer CH3O-, i R<3>predstavlja C1-6alkoksiC1-6alkil pri čemu svaki C1-6alkil može opciono biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe ili sa -O-C(=O)-C1-6alkil, na primer -CH2CHOHCH2OCH3.
[0265] U jednom izvođenju ovog pronalaska R<1>predstavlja C1-6alkil, na primer -CH3, svako R<1a>predstavlja vodonik, n predstavlja celi broj jednak sa 2 i svaki R<2>predstavlja C1-4alkoksi, na primer CH3O-, i R<3>predstavlja C2-6alkinill supstituisan sa -R<9>, na primer -CH2-C-C-(6-piridinil) supstituisan na poziciji 4 pomoću -CH3.
[0266] U jednom izvođenju ovog pronalaska R<1>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa -NR<4>R<5>, na primer -CH2CH2CH2NH2, svaki R<1a>predstavlja vodonik, n predstavlja celi broj jednak sa 2 i svaki R<2>predstavlja C1-4alkoksi, na primer CH3O-, i R<3>predstavlja hidroksihaloC1-6alkil, na primer -CH2CHOHCF3.
[0267] U jednom izvođenju ovog pronalaska R<1>predstavlja C1-6alkil, na primer -CH3, svaki R<1a>predstavlja vodonik, n predstavlja celi broj jednak sa 4 i dva R<2>predstavljaju C1-4alkoksi, na primer CH3O-, i dva R<2>predstavljaju halogen, na primer F, i R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa -NR<10>R<11>, na primer -CH2CH2NH(CH(CH3)2).
[0268] U jednom izvođenju pronalaska R<1>predstavlja C1-6alkil, na primer -CH3, svako R<1a>predstavlja vodonik, n predstavlja celi broj jednak sa 2 i svako R<2>predstavlja C1-4alkoksi, na primer CH3O-, i R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa -NR<10>R<11>, na primer -CH2CH2CH2NH2.
[0269] U daljem izvođenju jedinjenje iz formule (I) kako je definisano ovde je izabrano iz sledećih jedinjenje ili je jedno od jedinjenja:
N-(3,5-dimetoksi fenil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)hinoksalin-6-il]etan-1,2-diamin (jedinjenje 84)
3-{4-[3-(4-{7-[(ciklopropilmetil)(3,5-dimetoksi fenil)amino]hinoksalin-2-il}-1H-pirazol-1-il)propil]piperazin- 1-il}propan-1-ol ili njegova HCl so (jedinjenje 130)
N-(3,5-dimetoksi fenil)-N’-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)hinoksalin-6-il]etan-1,2-diamin (jedinjenje 4)
2-[4-(7-{(ciklopropilmetil)[3-(2-hidroksietoKSi)-5-metoksi fenil]amino}hinoksalin-2-il)-1 H-pirazol-1-il]etanol-ili njegova HCl so (jedinjenje 131)
N-(3,5-dimetoksi fenil)-N-[3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)prop-2-in-1-il]-3-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)hinoksalin- 6-amin (jedinjenje 300)
1-(3-{(3,5-dimetoksi fenil)[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)hinoksalin-6-il]amino}propil)pirolidin-2-on (jedinjenje 132)
(3S)-1-(2-{(3,5-dimetoksi fenil)[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)hinoksalin-6-il]amino}etil)pirolidin-3-karbonitril (jedinjenje 133)
N-(3,5-dimetoksi fenil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)hinoksalin-6-il]-N’-(2,2,2-trifluoroetil)propan-1,3-diamin (jedinjenje 5)
2-(4-{7-[(3,S-dimetoksi fenil){2-[(1-metiletil)amino]etil}amino]hinoksalin-2-il}-1H-pirazol-1-il)-N-metilacetamid ili njegova HCl so (jedinjenje 134)
N-(3,5-dimetoksi fenil)-N-[3-(1-etil-1H-pirazol-4-il)hinoksalin-6-il]-N’-(1-metiletil)etan-1,2-diamin ili njegova HCl so (jedinjenje 135)
N-(3,5-dimetoksi fenil)-N’-(1-metiletil)-N-{3-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]hinoksalin- 6-il}etan-1,2-diamin ili njegova HCl so (jedinjenje 136)
(2S)-3-{(3,5-dimetoksi fenil)[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)hinoksalin-6-il]amino}propan-1,2-diol (jedinjenje 98)
N-(3,5-dimetoksi fenil)-N’-(1-metiletil)-N-[3-(1H-pirazol-4-il)hinoksalin-6-il]etan-1,2-diamin ili njegova HCl so (jedinjenje 137)
N-(3,5-dimetoksi fenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)hinoksalin-6-amin (jedinjenje 99)
2-{(ciklopropilmetil)[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)hinoksalin-6-il]amino}-5-fluoro-N-metilbenzamid (jedinjenje 138)
1-{(3,5-dimetoksi fenil)[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)hinoksalin-6-il]amino}-3-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]propan-2-ol (jedinjenje 139)
3-[(2-{(3,5-dimetoksi fenil)[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)hinoksalin-6-il]amino}etil)amino]propannitril (jedinjenje 140)
4-{(3,5-dimetoksi fenil)[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)hinoksalin-6-il]amino}-2-metilbutan-2-ol (jedinjenje 141)
(2S)-1-{(3,5-dimetoksi fenil)[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)hinoksalin-6-il]amino}-3-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]propan-2-ol (jedinjenje 142)
N-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)etil]-N-(3,5-dimetoksi fenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)hinoksalin-6-amin (jedinjenje 143)
4-(2-{(3,5-dimetoksi fenil)[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)hinoksalin-6-il]amino}etil)piperazin-2-on (jedinjenje 144)
(2S)-1-{(3,5-dimetoksi fenil)[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)hinoksalin-6-il]amino}-3-[(1-metiletil)amino]propan-2-ol ili njegova HCl so (jedinjenje 145)
N-(3,5-dimetoksi fenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(pirazin-2-ilmetil)hinoksalin-6-amin (jedinjenje 146)
N-(3,5-dimetoksi fenil)-N-{3-[1-(1-metiletil)-1H-pirazol-4-il]hinoksalin-6-il}-N’-(2,2,2-trifluoroetil)propan- 1,3-diamin ili njegova HCl so (jedinjenje 147)
(2R*)-3-{(3,5-dimetoksi fenil)[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)hinoksalin-6-il]amino}-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (relativna stereohemija) (jedinjenje 148)
(2S*)-3-{(3,5-dimetoksi fenil)[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)hinoksalin-6-il]amino}-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (relativna stereohemija) (jedinjenje 149) ;
njegov N-oksid, njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili njegov solvat.
[0270] U daljem izvođenju jedinjenje iz formule (I) kako je ovde definisano se bira iz sledećih jedinjenja ili je jedno od sledećih jedinjenja:
N-(3,5-dimetoksi fenil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)hinoksalin-6-il]-N’-(2,2,2-trifluoroetil)propan-1,3-di-amin (jedinjenje 5)
N-(3,5-dimetoksi fenil)-N’-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)hinoksalin-6-il]etan-1,2-diamin (jedinjenje 4)
N-(3,5-dimetoksi fenil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)hinoksalin-6-il]etan-1,2-diamin (jedinjenje 84)
N-(3,5-dimetoksi fenil)-N-{3-[1-(1-metiletil)-1H-pirazol-4-il]hinoksalin-6-il}-N’-(2,2,2-trifluoroetil)propan-1,3-diamin ili njegova HCl so (jedinjenje 147)
N-(3,5-dimetoksi fenil)-N’-(1-metiletil)-N-[3-(1H-pirazol-4-il)hinoksalin-6-il]etan-1,2-diamin ili njegova HCl so (jedinjenje 137)
N-(3,5-dimetoksi fenil)-N’-(1-metiletil)-N-{3-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]hinoksalin- 6-il}etan-1,2-diamin ili njegova HCl so (jedinjenje 136)
N-(3,5-dimetoksi fenil)-N-[3-(1-etil-1H-pirazol-4-il)hinoksalin-6-il]-N’-(1-metiletil)etan-1,2-diaminili njegova HCl so (jedinjenje 135)
2-(4-{7-[(3,5-dimetoksi fenil){2-[(1-metiletil)amino]etil}amino]hinoksalin-2-il}-1H-pirazol-1-il)-N-metilacetamid ili njegova HCl so (jedinjenje 134)
N-(3,5-dimetoksi fenil)-N-[3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)prop-2-in-1-il]-3-(1-metil-1 H-pirazol-4il)hinoksalin- 6-amin (jedinjenje 300) ;
njegov N-oksid, njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili njegov solvat.
[0271] U još jednom izvođenju jedinjenje iz formule (I) kako je ovde definisano se bira iz sledećih jedinjenja ili je jedno od sledećih jedinjenja:
N-(3,5-dimetoksi fenil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)hinoksalin-6-il]-N’-(2,2,2-trifluoroetil)propan-1,3-diamin (jedinjenje 5)
N-(3,5-dimetoksi fenil)-N’-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)hinoksalin-6-il]etan-1,2-diamin (jedinjenje 4)
N-(3,5-dimetoksi fenil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)hinoksalin-6-il]etan-1,2-diamin (jedinjenje 84); njegov N-oksid, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
[0272] U još jednom izvođenju jedinjenje iz formule (I) kako je ovde definisano se bira iz sledećih jedinjenja ili je jedno od sledećih jedinjenja:
N-(3,5-dimetoksi fenil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)hinoksalin-6-il]propan-1,3-diamin;
(jedinjenje 93) 2-(4-{7-[(3,5-dimetoksi fenil){2-[(1-metiletil)amino]etil}amino]hinoksalin-2-il}-1H-pirazol-1-il)etanol;(jedinjenje 691)
N-(3,5-dimetoksi fenil)-N’-(1-metiletil)-N-(3-{1-[2-(metilsulfonil)etil]-1H-pirazol-4-il}hinoksalin-6- il)etan-1,2-diamin; (jedinjenje 678)
N-(3,5-dimetoksi fenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(3-piridin-2-ilprop-2-in-1-il)hinoksalin-6-amin; (jedinjenje 691)
N-(3,5-dimetoksi fenil)-N-[3-(3-metoksi piridin-2-il)prop-2-in-1-il]-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)hinoksalin-6- amin; (jedinjenje 652)
N-{3,5-bis[(<2>H3)metiloKSi]fenil}-N’-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)hinoksalin-6-il](<2>H4)etan-1,2-diamin; (jedinjenje 618)
N-[3-(6-aminopiridin-2-il)prop-2-in-1-il]-N-(3,5-dimetoksi fenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)hinoksalin-6-amin; (jedinjenje 689)
N-(3,5-dimetoksi fenil)-N-[3-(4-metoksi pirimidin-2-il)prop-2-in-1-il]-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)hinoksalin-6- amin; (jedinjenje 688)
N-{3,5-Bis[(<2>H3)metiloKSi]fenil}-3-[1-(1-metiletil)-1H-pirazol-4-il]-N-(3-piridin-4-ilprop-2-in-1-il)hinoksalin-lin-6-amin; (jedinjenje 653)
1-[(3,5-dimetoksi fenil){3-[1-(1-metiletil)-1H-pirazol-4-il]hinoksalin-6-il}amino]-3-metoksi propan-2-ol; ili je njegova so hlorovodonične kiseline; (jedinjenje 657)
N-(3,5-dimetoksi fenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-[3-(4-metilpiridin-2-il)prop-2-in-1-il]hinoksalin-6- amin; (jedinjenje 634)
3-[{3-[1-(3-aminopropil)-1H-pirazol-4-il]hinoksalin-6-il}(3,5-dimetoksi fenil)amino]-1,1,1-trifluoropropan-2-ol;
ili njegov enantiomer;(jedinjenje 660 i 661)
N-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksi fenil)-N’-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)hinoksalin-6-il]etan- 1,2-diamin (jedinjenje 687);
njegov N-oksid, njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili njegov solvat.
[0273] Prema jednom varijantnom rešenju ovog pronalaska data su jedinjenja iz formule (I):
uključujući bilo koji njihov tautomerni ili stereohemijski izomerni oblik, pri čemu
n predstavlja celi broj jednak sa 0, 1, 2, 3 ili 4;
R1 predstavlja vodonik, C1-6alkil, C2-4alkenil, hidroksiC1-6alkil, haloC1-6alkil, cijanoC1-4alkil, C1-6alkoksiC1-6alkil pri čemu svaki C1-6alkil može opciono biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe, C1-6alkil supstituisan sa -NR<4>R<5>, C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-NR<4>R<5>, -S(=O)2-C1-6alkil, -S(=O)2-NR<14>R<15>, C1-6alkil supstituisan sa -S(=O)2-C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -NH- S(=O)2-C1-6alkil, R<6>, C1-6alkil supstituisan sa R<6>, C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-R<6>, hidroksiC1-6alkil supstituisan sa R<6>, ili C1-6alkil supstituisan sa -Si(CH3)3;
svaki R1a nezavisno izabran iz vodonika, C1-4alkil, hidroksiC1-4alkil, C1-4alkil supstituisan sa di(C1-4alkil)amino, i C1-4alkil supstituisan sa jednim ili više atoma fluora;
svaki R2 je nezavisno izabran iz hidroksil, halogen, cijano, C1-4alkil, C2-4alkenil,
C1-4alkoksi, hidroksiC1-4alkil, hidroksiC1-4alkoksi, haloC1-4alkil, haloC1-4alkoksi, C1-4alkoksiC1-4alkil, R<13>, C1-4alkoksi supstituisan sa R<13>, -C(=O)-R<13>, C1-4alkil supstituisan sa NR<7>R<8>, C1-4alkoksi supstituisan sa NR<7>R<8>, -NR<7>R<8>i -C(=O)-NR<7>R<8>; ili kada se dve R<2>grupe spoje na susedne atome ugljenika one mogu biti uzete zajedno da formiraju radikal iz formule -O-(C(R<17>)2)p-O- pri čemu R<17>predstavlja vodonik ili fluor i p predstavlja 1 ili 2;
R3 predstavlja C1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, hidroksihaloC1-6alkil, hidroksiC2-6alkinill, haloC1-6alkil, haloC1-6alkil opciono supstituisan sa -O-C(=O)-C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-C1-6alkil, C1-6alkoksiC1-6alkil pri čemu svaki C1-6alkil može opciono biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe, C1-6alkoksiC1-6alkil pri čemu svaki C1-6alkil može opciono biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe ili sa -O-C(=O)-C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa R<9>, C1-6alkil supstituisan sa -NR<10>R<11>, C1-6alkil supstituisan sa hidroksil i -NR<10>R<11>, C1-6alkil supstituisan sa jednim ili dva halogena i -NR<10>R<11>, C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-O-C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -O-C(=O)-NR<10>R<11>, C1-6alkil supstituisan sa carboKSil, C1-6alkil supstituisan sa -O-C(=O)-NR<10>R<11>, C1-6alkil supstituisan sa - NR<12>-S(=O)2-C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -NR<12>-S(=O)2-NR<14>R<15>, C1-6alkil supstituisan sa i R<9>i opciono supstituisan sa -O-C(=O)-C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa hidroksil i R<9>, -C1-6alkil-C(R<12>)=N-O-R<12>, -S(=O)2-NR<4>R<15>, C1-6alkil supstituisan sa -S(=O)2-C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-NR<10>R<11>, C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-R<9>, C2-6alkenil supstituisan sa R<9>, C2-6alkinill supstituisan sa R<9>, hidroksiC1-6alkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinill, R<13>ili C1-6alkil supstituisan sa C1-6alkoksiC1-6alkil-C(=O)- ili C1-6alkil supstituisan sa -P(=O)(OC1-6alkil)2;
R4i R5 svaki nezavisno predstavljaju vodonik, C1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, haloC1-6alkil, hidroksihaloC1-6alkil, C1-6alkoksiC1-6alkil pri čemu svaki C1-6alkil može opciono biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe, -S(=O)2-C1-6alkil,-S(=O)2-haloC1-6alkil, -S(=O)2-NR<14>R<15>, C1-6alkil supstituisan sa -S(=O)2-C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -S(=O)2-haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -S(=O)2-NR<14>R<15>, C1-6alkil supstituisan sa -NH-S(=O)2-C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -NH- S(=O)2-haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -NH-S(=O)2-NR<14>R<15>, R<13>ili C1-6alkil supstituisan sa R<13>;
R6 predstavlja C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, fenil, 4-člani do 7-člani
monociklični heterociklil sadrži barem jedan heteroatom izabran iz N, O ili S; pomenuti C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, fenil, 4-člani do 7-člani monociklični heterociklil, opciono i svaki nezavisno je supstituisan pomoću1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata, svaki supstituent nezavisno je izabran iz cijano, C1-6alkil, cijanoC1-6alkil, hidroksil, carboKSil, hidroksiC1-6alkil, halogen, haloC1-6alkil, hidroksihaloC1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6alkoksiC1-6alkil, C1-6alkil-O-C(=O)-, -NR<14>R<15>, -C(=O)-NR<14>R<15>, C1-6alkil supstituisan sa -NR<14>R<15>, C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-NR<14>R<15>, -S(=O)2-C1-6alkil, -S(=O)2-haloC1-6alkil, -S(=O)2-NR<14>R<15>, C1-6alkil supstituisan sa -S(=O)2-C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -S(=O)2-haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -S(=O)2-NR<14>R<15>, C1-6alkil supstituisan sa -NH-S(=O)2-C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -NH-S(=O)2-haloC1-6alkil ili C1-6alkil supstituisan sa -NH- S(=O)2-NR<14>R<15>;
R7i R8 svaki nezavisno predstavlja vodonik, C1-6alkil, hidroksiC1-6alkil,haloC1-6alkil, hidroksihaloC1-6alkil ili C1-6alkoksiC1-6alkil;
R9 predstavlja C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, fenil, naftil, ili 3 do 12 člani monociklični ili biciklični heterociklil koji sadrži barem jedan heteroatom izabran iz N, O ili S, pomenuti C3-6cikloalkil, C3-8cikloalkenil, fenil, naftil, ili 3-člani do 12-člani monociklični ili biciklični heterociklil svaki opciono i svaki nezavisno je supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 substituenata, svaki supstituent je nezavisno izabran iz =O, C1-4alkil, hidroksil, karboKSil, hidroksiC1-4alkil, cijano, cijanoC1-4alkil, C1-4alkil-O-C(=O)-, C1-4alkil supstituisan sa C1-4alkil-O-C(=O)-, C1-4alkil-C(=O)-, C1-4alkoksiC1-4alkil pri čemu svaki C1-4alkil može opciono biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe, halogen, haloC1-4alkil, hidroksihaloC1-4alkil, -NR<14>R<15>, -C(=O)-NR<14>R<15>, C1-4alkil supstituisan sa - NR<14>R<15>, C1-4alkil supstituisan sa -C(=O)-NR<14>R<15>, C1-4alkoksi, -S(=O)2-C1-4alkil,-S(=O)2-haloC1-4alkil, -S(=O)2-NR<14>R<15>, C1-4alkil supstituisan sa -S(=O)2-NR<14>R<15>, C1-4alkil supstituisan sa -NH-S(=O)2-C1-4alkil, C1-4alkil supstituisan sa -NH-S(=O)2-haloC1-4alkil, C1-4alkil supstituisan sa -NH-S(=O)2-NR<14>R<15>, R<13>, -C(=O)-R<13>, C1-4alkil supstituisan sa R<13>, fenil opciono supstituisan sa R<16>, fenilC1-6alkil pri čemu je ovaj fenil opciono supstituisan sa R<16>, 5-člani ili 6-člani aromatični monociklični heterociklil sadrži barem jedan heteroatom izabran iz N, O ili S pri čemu je pomenuti heterociklil opciono supstituisan sa R<16>; ili kada se dva od supstituenata iz R<9>spoje na isti atom, oni mogu biti uzeti zajedno da formiraju 4-člani do 7-člani zasićen monociklični heterociklil koji sadrži barem jedan heteroatom izabran iz N, O ili S;
R10i R11 svaki nezavisno predstavlja vodonik, C1-6alkil, cijanoC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -NR<14>R<15>, C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-NR<14>R<15>, haloC1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, hidroksihaloC1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6alkoksiC1-6alkil pri čemu svaki C1-6alkil može opciono biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe, R<6>, C1-6alkil supstituisan sa R<6>, -C(=O)-R<6>, -C(=O)-C1-6alkil,-C(=O)-hidroksiC1-6alkil,-C(=O)-haloC1-6alkil,-C(=O)-hidroksihaloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -Si(CH3)3, -S(=O)2-C1-6alkil, -S(=O)2-haloC1-6alkil, -S(=O)2-NR<14>R<15>, C1-6alkil supstituisan sa -S(=O)2-C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -S(=O)2-haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -S(=O)2-NR<14>R<15>, C1-6alkil supstituisan sa -NH-S(=O)2-C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -NH-S(=O)2-haloC1-6alkil ili C1-6alkil supstituisan sa -NH-S(=O)2-NR<14>R<15>;
R12 predstavlja vodonik ili C1-4alkil opciono supstituisan sa C1-4alkoksi;
R13 predstavlja C3-8cikloalkil ili zasićeni 4-člani do 6-člani monociklični heterociklil koji sadrži barem jedan heteroatom izabran iz N, O ili S, pri čemu je pomenuti C3-8cikloalkil ili monociklični heterociklil jeste opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta svaki nezavisno izabran iz halogen, hidroksil, C1-6alkil, -C(=O)-C1-6alkil, C1-6alkoksi, ili -NR<14>R<15>;
R14i R15 svaki nezavisno predstavlja vodonik, ili haloC1-4alkil, ili C1-4alkil opciono supstituisan sa supstituentom izabranim iz hidroksil, C1-4alkoksi, amino ili mono- ili di(C1-4alkil)amino;
R<16>
predstavlja hidroksil, halogen, cijano, C1-4alkil, C1-4alkoksi, -NR<14>R<15>ili -C (= 0) NR<14>R<15>;
njegovi N-oksidi, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegove solvate.
[0274] U jednom izvođenju je dato jedinjenje iz formule (I<0>):
uključujući bilo koji njegov stereohemijski izomerni oblik; pri čemu
N predstavlja celi broj jednak sa 0, 1, 2, 3 ili 4;
R1 predstavlja vodonik, C1-6alkil, C2-4alkenil, hidroksiC1-6alkil, haloC1-6alkil, C1-6alkoksiC1-6alkil pri čemu svaki C1-6alkili opciono može biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe, C1-6alkil supstituisan sa -NR<4>R<5>, C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-NR<4>R<5>, -S(=O)2-C1-6alkil, -S(=O)2-NR<14>R<15>, C1-6alkil supstituisan sa -S(=O)2-C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -NH-S(=O)2-C1-6alkil, R<6>, C1-6alkil supstituisan sa R<6>, C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-R<6>, hidroksiC1-6alkil supstituisan sa R<6>, ili C1-6alkil supstituisan sa -Si(CH3)3;svaki R2 je nezavisno izabran iz halogena, cijano, C1-4alkil, C2-4alkenil, C1-4alkoksi, hidroksiC1-4alkil, hidroksiC1-4alkoksi, haloC1-4alkoksi, C1-4alkoksiC1-4alkil, R<13>, C1-4alkoksi supstituisan sa R<13>, -C(=O)-R<13>, C1-4alkil supstituisan sa NR<7>R<8>, C1-4alkoksi supstituisan sa NR<7>R<8>, -NR<7>R<8>ili -C(=O)-NR<7>R<8>;
R3 predstavlja C1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, hidroksihaloC1-6alkil, haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-C1-6alkil, C1-6alkoksiC1-6alkil pri čemu svaki C1-6alkili opciono može biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksi grupe, C1-6alkil supstituisan sa R<9>, C1-6alkil supstituisan sa -NR<10>R<11>, C1-6alkil supstituisan sa hidroksilom i -NR<10>R<11>, C1-6alkil supstituisan sa jednim ili dva halogena i -NR<10>R<11>, C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-O-C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -O-C(=O)-NR<10>R<11>, C1-6alkil supstituisan sa karboKSilom, C1-6alkil supstituisan sa -O-C(=O)-NR<10>R<11>, C1-6alkil supstituisan sa -NR<12>-S(=O)2-C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -NR<12>-S(=O)2-NR<14>R<15>, C1-6alkil supstituisan sa hidroksilom i R<9>, -C1-6alkil-C(R<12>)=N-O-R<12>, C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-NR<10>R<11>, C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-R<9>, C2-6alkinil supstituisan sa R<9>, hidroksiC1-6alkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, R<13>, ili C1-6alkil supstituisan sa C1-6alkoksiC1-6alkil-C(=O)-;
R4i R5 nezavisno predstavlja vodonik, C1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, haloC1-6alkil, hidroksihaloC1-6alkil, C1-6alkoksiC1-6alkil pri čemu svaki C1-6alkili opciono može biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe, -S(=O)2C1-6alkil, -S(=O)2-haloC1-6alkil, -S(=O)2-NR<14>R<15>, C1-6alkil supstituisan sa -S(=O)2-C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -S(=O)2-haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -S(=O)2-NR<14>R<15>, C1-6alkil supstituisan sa -NH-S(=O)2-C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -NH-S(=O)2-haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -NH-S(=O)2-NR<14>R<15>, R<13>ili C1-6alkil supstituisan sa R<13>;
R6 predstavlja C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, fenil, 4-, 5-, 6- ili 7-člani monociklični heterociklil koji obuhvata barem jedan heteroatom izabran iz N, O ili S; pomenuti C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, fenil, 4, 5, 6 ili 7-člani monociklični heterociklil, opciono i svaki je nezavisno supstituisan pomoću 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata, svaki supstituent je nezavisno izabran iz cijano, C1-6alkil, cijanoC1-6alkil, hidroksil, karboksil, hidroksiC1-6alkil, halogen, haloC1-6alkil, hidroksihaloC1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6alkoksiC1-6alkil, C1-6alkil-O-C(=O)-, -NR<14>R<15>, -C(=O)-NR<14>R<15>, C1-6alkil supstituisan sa -NR<14>R<15>, C1-6alkil supstituisan sa-C(=O)-NR<14>R<15>, -S(=O)2-C1-6alkil, -S(=O)2-haloC1-6alkil, -S(=O)2-NR<14>R<15>, C1-6alkil supstituisan sa -S(=O)2-C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -S(=O)2-haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -S(=O)2-NR<14>R<15>, C1-6alkil supstituisan sa -NH-S(=O)2-C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -NH-S(=O)2-haloC1-6alkil ili C1-6alkil supstituisan sa -NH- S(=O)2-NR<14>R<15>;
R<7>i R<8>nezavisno predstavlja vodonik, C1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, haloC1-6alkil,
hidroksihaloC1-6alkil ili C1-6alkoksiC1-6alkil;
R9 predstavlja C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, fenil ili 3-člani do 12 člani monociklični ili biciklični heterociklil koji obuhvata barem jedan heteroatom izabran iz N, O ili S, pomenuti C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, aril ili 3 do 12 člani monociklični ili biciklični heterociklil svaki opciono i svaki je nezavisno supstituisan sa 1 do 5 supstituenata, svaki supstituent je nezavisno izabran iz =O, C1-4alkil, hidroksil, karboKSil,hidroksiC1-4alkil, cijano, cijanoC1-4alkil,C1-4alkil-O-C(=O)-, C1-4alkil supstituisan sa C1-6alkil-O-C(=O)-, C1-4alkil-C(=O)-, C1-4alkoksiC1-4alkil pri čemu svaki C1-4alkil može opciono biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe, halogen, haloC1-4alkil, hidroksihaloC1-4alkil, -NR<14>R<15>,-C(=O)-NR<14>R<15>, C1-4alkil supstituisan sa -NR<14>R<15>, C1-4alkil supstituisan sa- C(=O)-NR<14>R<15>, C1-4alkoksi, -S(=O)2-C1-4alkil, -S(=O)2-haloC1-4alkil, -S(=O)2-NR<14>R<15>, C1-4alkil supstitisan sa -S(=O)2-NR<14>R<15>, C1-4alkil supstituisan sa-NH-S(=O)2-C1-4alkil, C1-4alkil supstituisan sa -NH-S(=O)2-haloC1-4alkil, C1-4alkil supstituisan sa -NH-S(=O)2-NR<14>R<15>, R<13>, -C(=O)-R<13>, C1-4alkil supstituisan sa R<13>, fenil opciono supstituisan sa R<16>, fenilC1-6alkil pri čemu je fenil opciono supstituisan sa R<16>, 5-člani ili 6-člani aromatični monociklični heterociklil koji obuhvata barem jedan heteroatom izabran iz N, O ili S pri čemu pomenuti heterociklil je opciono supstituisan sa R<16>; ili kada se dva supstituenta R<9>spoje na isti atom, oni mogu biti uzeti zajedno da formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-člani zasićen monociklični heterociklil koji obuhvata barem jedan heteroatom izabran iz N, O ili S;
R10i R11 svaki nezavisno predstavlja vodonik, C1-6alkil, cijanoC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -NR<14>R<15>, haloC1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, hidroksihaloC1-6alkil, C1-6alkoksiC1-6alkil pri čemu svaki C1-6alkili opciono može biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe, R<6>, C1-6alkil supstituisan sa R<6>, -C(=O)-R<6>, -C(=O)-C1-6alkil, -C(=O)-hidroksiC1-6alkil, -C(=O)-haloC1-6alkil,-C(=O)-hidroksihaloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -Si(CH3)3, -S(=O)2-C1-6alkil, -S(=O)2-haloC1-6alkil, -S(=O)2-NR<14>R<15>, C1-6alkil supstituisan sa -S(=O)2-C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa-S(=O)2-haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -S(=O)2-NR<14>R<15>, C1-6alkil supstituisan sa -NH-S(=O)2-C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -NH-S(=O)2-haloC1-6alkil or C1-6alkil supstituisan sa -NH-S(=O)2-NR<14>R<15>;
R12 predstavlja vodonik ili C1-4alkil opciono supstituisan sa C1-4alkoksi;
R13 predstavlja C3-8cikloalkil ili zasićeni 4-člani do 6-člani monociklični heterociklil koji obuhvata barem jedan heteroatom izabran iz N, O ili S, pri čemu je pomenuti C3-8cikloalkil ili monociklični heterociklil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta svaki nezavisno izabran iz halogena, hidroksila, C1-6alkil,-(C=O)-C1-6alkil, C1-6alkoksi, ili -NR<14>R<15>;R14i R15 svaki nezavisno predstavlja vodonik, ili haloC1-4alkil, ili C1-4alkil opciono supstituisan sa supstituentom izabranim iz hidroksil, C1-4alkoksi, amino ili mono- ili di(C1-4alkil)amino;
R<16>predstavlja hidroksil, halogen, cijano, C1-4alkil, C1-4alkoksi, -NR<14>R<15>ili-C(=O)NR<14>R<15>;
i njihov N-oksid, njihovu farmaceutski prihvatljivu so ili njihov solvat.
[0275] U jednom izvođenju je dato jedinjenje iz formule (I<0>):
uključujući bilo koji njegov stereohemijski izomerni oblik; pri čemu
n predstavlja celi broj jednak sa 0, 1, 2, 3 ili 4;
R<1>predstavlja vodonik,
C1-6alkil, na primer -CH3, -CD3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)2,-CH2CH(CH3)2, C2-4alkenil, na primer -CH2-CH=CH2,
hidroksiC1-6alkil, na primer -CH2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH ili CH2CHOHCH2OH, haloC1-6alkil, na primer -CH2CH2F, CH2CH2CH2Cl ili CH2CH2Br,
C1-6alkoksiC1-6alkil pri čemu svaki C1-6alkil može opciono biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe, na primer -CH2CH2OCH3,
C1-6alkil supstituisan sa -NR<4>R<5>, na primer -CH2CH2NH2 ili-CH2CH2CH2NH2,-CH2CH2NHCH3, -CH2CH2NHS(=O)2N(CH3)2, -CH2CH2NHS(=O)2CH3,
C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-NR<4>R<5>, na primer -CH2C(=O)N(CH3)2,-CH2C(=O)NHCH3 ili-C(CH3)2C(=O)NHCH3, -C(CH3)2C(=O)NHCH2CH2OH ili-CH2C(=O)NHCH2CH2OH, -CH2C(=O)NHCH2CH2OCH3ili-C(CH3)2C(=O)NHCH2CH2OCH3, -CH2-C(=O)-NH-CH2-CH2-(pirolidin-1- il),-CH2CH2CH2NHCH2CH2-S(=O)2-CH3,
-S(=O)2-C1-6alkil, na primer -S(=O)2-CH3,
-S(=O)2-NR<14>R<15>, na primer -S(=O)2-N(CH3)2,
C1-6alkil supstituisan sa -S(=O)2-C1-6alkil, na primer -CH2CH2S(=O)2-CH3,
C1-6alkil supstituisan sa -NH-S(=O)2-C1-6alkil, na primer -CH2CH2NHS(=O)2-CH3, R<6>, na primer 4-piperidinil ,2-tetrahidropiranil ili 4-tetrahidropiranil, 4-tetrahidrofuranil , 3-azetidinil supstituisan na poziciji 1 pomoću -CH2CH2OH, 4-piperidinil supstituisan na atomu azota sa (CH3)3C-O-C(=O)-, 4- piperidinilom supstituisanim na atomu azota sa -S(=O)2CH3, 4-piperidinilom supstituisanim na atomu azota sa -CH3, C1-6alkil supstituisan sa R<6>, na primer metil ili etil svaki supstituisan sa 4-piperidinilom, 4-piperazinil, 1-pirolidinil ili 4-tetrahidropiranil; propil supstituisan sa morfolinilom gde je morfolinil povezan da bude propil kroz N heteroatom; metil, etil ili propil svaki supstituisan sa 4-piperidinilom supstituisanim na atomu azota sa (CH3)3C-O-C(=O)-, 4-piperidinil supstituisan na atomu azota sa -CH3, 4-piperazinil supstituisan na atomu azotra sa (CH3)3C-O-C(=O)-, 4-piperazinil supstituisan na atomu azota sa -CH2CH2OH, 4-piperazinil supstituisan na atomu azota sa -CH2CH2CH2OH, 1-piperidinil supstituisan na poziciji 1 pomoću -OH, 1-piperidinil supstituisan na poziciji 1 pomoću -O-CH3; metil supstituisan sa 2-tiophenil supstituisan na poziciji 5 sa hlorom; metil supstituisan sa 4-piperidinilom supstituisanim na atomu azota sa (CH3)3C-O-C(=O)- i na poziciji 4 pomoću -OH,
C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-R<6>, na primer -C(CH3)2-C(=O)-(piperazin-4-il),-C(CH3)2-C(=O)-(piperazin-4-il) supstituisan na atomu azota na poziciji 1 pomoću (CH3)3C-O-C(=O)-, -CH2-C(=O)-(pirolidin-1-il) supstituisan na poziciji 3 pomoću -OH,
hidroksiC1-6alkil supstituisan sa R<6>, na primer -CH2CHOHCH2- supstituisan sa 1-piperidinil,
C1-6alkil supstituisan sa -Si(CH3)3, na primer -CH2Si(CH3)3,
ili cijanoC1-4alkil, na primer -CH2CH2CN;
svaki R<2>je nezavisno izabran iz
hidroksil,
halogen, na primer fluor, hlor ili brom,
cijano,
C1-4alkil, na primer -CH3,
C2-4alkenil, na primer -CH=CH2,
C1-4alkoksi, na primer CH3O-, (CH3)2CHO-, CH3CH2O-, CD3O-,
hidroksiC1-4alkil, na primer -CH2OH,
hidroksiC1-4alkoksi, na primer -OCH2CH2OH,
haloC1-4alkil, na primer -CF3,
haloC1-4alkoksi, na primer -OCH2CH2F, CHF2O- ili -OCF3,
C1-4alkoksiC1-4alkil, na primer -CH2CH2OCH3,
R<13>, na primer 2-dioksolanil,
C1-4alkoksi supstituisan sa R<13>, na primer -OCH2C3H5,
-C(=O)-R<13>, na primer -C(=O)-(1-pirolidinil),
C<1-4>alkil supstituisan sa NR<7>R<8>, na primer -CH2N(CH2CH3)2, -CH2N(CH3)2 ili-CH2N(CH2CH3)(CH3),
C1-4alkoksi supstittuisan sa NR<7>R<8>, na primer -OCH2CH2NH2,
-NR7R8, na primer -NHCH3, ili N(CH3)2.
-C(=O)-NR<7>R<8>; na primer -C(=O)-NHCH3, ili
dve R<2>grupe se spajaju na susedne atome ugljenika i zajedno formirajuu radikal iz formule -O-(C(R<17>)2)p-O-pri čemu R<17>predstavlja vodonik i p predstavlja 1;
R<3>predstavlja
C1-6alkil, na primer -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3ili -CH2CH(CH3)2,
hidroksiC1-6alkil, na primer -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CHOHCH3,-CH2CHOHCH2CH3, -CH2CHOHCH(CH3)2, -CH2CH2C(OH)(CH3)2,-CH2CHOHCH2OH, -CH2C(CH3)2OH,-CD2CD2OH, -CD2CD2CD2OH, ili-CH(CH3)CH2OH, hidroksihaloC1-6alkil, na primer -CH2CHOHCF3, haloC1-6alkil, na primer -CH2CH2CH2Cl, -CH2CH2CH2CH2Cl, -CH2CH2F ili -CH2CH2I, haloC1-6alkil opciono supstituisan sa -O-C(=O)-C1-6alkil, na primer -CH2CH(CF3)-O-C(=O)CH3, hidroksiC2-6alkinil, na primer -CH2-C=C-CH2OH ili -CH2-C=C-C(CH3)2OH,C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-C1-6alkil, na primer CH3-C(=O)-CH2-, (CH3)2CH-C(=O)-CH2-,C1-6alkoksiC1-6alkil pri čemu svaki C1-6alkil može opciono biti supstituisan sa jednom ili više hidroksi grupa, na primer -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3ili -CH2CHOHCH2OCH3,C1-6alkoksiC1-6alkil pri čemu svaki C1-6alkil može opciono biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe ili sa -O-C(=O)-C1-6alkil, na primer -CH2CH(-O-C(=O)CH3)CH2OCH3,C1-6alkil supstituisan sa R<9>, na primer
-CH2-C3H5ili -CH2C5H9,
C1-6alkil supstituisan sa ciklopropilom supstituisanim pomoću -CH2OH, CH3CH2-O-C(=O)-4-piridinil,
metil supstituisan sa 5-izokaazoil koji je supstituisan na poziciji 3 sa -CH3. ili supstituisan sa 3-izoksazolilom
koji je supstituisan na poziciji 5 sa -CH3,
etil ili propil supstituisan pomoću 4-morpholinil, metil supstituisan pomoću 3-morpholinil, metil supstituisan pomoću 6-morfolinil, etil ili propil supstituisan pomoću 4-morfolinila koji je supstituisan na pozicijama 2 i 6 pomoću -CH3,
metil supstituisan pomoću 2-morfolinila koji je supstituisan na poziciji 4 pomoću -CH2-C6H5metil supstituisan pomoću 3-morfolinila supstituisanog na poziciji 5 pomoću dva -CH3,
metil supstituisan pomoću 6-morfolinila supstituisanog na poziciji 4 pomoću -CH(CH3)2, metil supstituisan pomoću 6-morpholinila supstituisanog na poziciji 3 pomoću =O i na poziciji 4 pomoću-CH(CH3)2,
metil supstituisan pomoću 2-morpholinila supstituisanog na poziciji 4 pomoću -CH2-C6H5,
metil supstituisan sa 2-tetrahidrofuranilom, 2-dioksolanom, etilen oksidom, 2-furanilom, ili 4-tetrahidropiranilom,
metil supstituisan sa 3-oksetanilom koji je supstituisan na poziciji 3 pomoću -CH3, metil supstituisan sa 3- oksetanilom supstituisanim na poziciji 3 pomoću -CH2NHCH(CH3)2,
metil supstituisan sa 3-piridinilom ili 2-pirazinilom ili propil supstituisan sa 4-piridinilom metil ili propil supstituisan sa 2-pirimidinilom,
metil supstituisan sa 3-piridinil koji je supstituisan na poziciji 6 sa hlorom ili metil supstituisan sa 2-piridinilom koji je supstituisan na poziciji 6 pomoću broma, propil supstituisan sa 6-piridinilom supstituisanim na poziciji 4 pomoću -CH3, propil supstituisan sa 6-piridinilom supstituisanim na poziciji 3 pomoću -OCH3, metil supstituisan sa 2-piridinilom supstituisanim na poziciji 6 pomoću -OCH3, metil supstituisan sa 6-piridinilom supstituisanim na poziciji 2 pomoću-CH2NH2, metil supstituisan sa 6-piridinilom supstituisanim na poziciji 2 pomoću -NHCH3, propil supstituisan sa 2-pirimidinilom supstituisanim na poziciji 4 pomoću -OCH3, metil supstituisan sa 2-pirimidinilom supstituisanim na pozicijama 4 i 6 pomoću -OCH3, propil supstituisan sa 2-pirimidinilom supstituisanim na pozicji 4 pomoću -OH, metil supstituisan sa 3-piperazinilom, etil supstituisan sa 1-piperazinilom koji je supstituisan na poziciji 4 pomoću 4-piperidinila koji je supstituisan na poziciji 1 pomoću -C(=O)-CH3,
etil supstituisan sa 1-piperazinilom supstituisanim na poziciji 4 sa -CH2C(=O)NH-CH(CH3)2,
etil ili propil supstituisan sa 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridinom,
C1-6alkil supstituisan sa azetidinilom,
propil supstituisan pomoću 1-azetidinilom koji je supstituisan na pozicji 3 pomoću dva fluora,
propil supstituisan pomoću 1-azetidinilom koji je supstituisan na poziciji 3 pomoću jednog -OH,
etil ili propil supstituisan sa 1-pirolidinil ili 2-pirolidinil,propil supstituisan sa 1-pirolidinil koji je supstituisan na poziciji 3 sa dva fluora ili propil supstituisan sa 1-pirolidinil koji se supstituiše na poziciji 3 pomoću jednog fluora,
propil supstituisan sa 1-pirolidinil koji je supstituisan na pozciji 2 pomoću - CH2Cl,etil ili propil supstituisan sa 1-pirolidinil koji je supstituisan na poziciji 3 pomoću -OH, etil ili propil supstituisan sa 1-pirolidinil koji je supstituisan na poziciji 2 pomoću =O, propil supstituisan sa 1-pirolidinil koji je supstituisan na poziciji 3 pomoću - S(=O)2-CH3, etil ili propil supstituisan sa 1-pirolidinil koji se supstituiše na pozciji 3 pomoću -NH2etil supstituisan sa 1-pirolidinil koji se supstituiše na pozciji 3 sa -N(CH3)2, propil supstituisan sa 1-pirolidinil koji se supstituiše na pozciji 3 pomoću - NHCH3.
etil ili propil supstituisan sa a) 1-pirolidinil koji je supstituisan na poziciji 2 sa -CH3; b) 1-pirolidinil koji je supstituisan na poziciji 2 i poziciji 5 sa -CH3; ili c) 1-pirolidinil koji je supstituisan na poziciji 2 sa dva -CH3,
etil supstituisan sa 1-pirolidinil koji je supstituisan na poziciji 2 sa - C(=O)OH, etil ili propil supstituisan sa 1-pirolidinilom koji je supstituisan na poziciji 2 pomoću -CH2OH ili sa pirolidinilom koji je supstituisan sa -C(CH3)2OH ili -CH2CH2OH, propil supstituisan sa a) 1-pirolidinil koji je supstituisan na poziciji 3 pomoću 1-piperidinila, ili b) 1-pirolidinil koji je supstituisan na poziciji 3 pomoću 4-morfolinila koji je supstituisan na pozicijama 2 i 6 pomoću -CH3,
etil ili propil supstituisan sa 1-pirolidinil koji je supstituisan na poziciji 3 pomoću -CN, propil supstituisan sa 1-pirolidinil koji je supstituisan na poziciji 2 pomoću - CH2CN, ili etil supstituisan sa 1-pirolidinil supstituisanim na poziciji 2 pomoću -CH2CN, propil supstituisan sa 1-pirolidinil koji je supstituisan na pozciji 2 pomoću -CH2NH-S(=O)2-CF3,
metil ili etil supstituisan pomoću a) 2-pirolidinil koji je supstituisan na poziciji 1 pomoću (CH3)3C-O-C(=O)- ili b) 1-pirolidinil koji je supstituisan na poziciji 2 pomoću CH3-O-C(=O)-,
metil supstituisan pomoću 3-pirolidinila supstituisanog na poziciji 1 pomoću 2-piridinila supstituisanog na poziciji 3 pomoću -OCH3 ilimetil supstituisan pomoću 3-pirolidinila supstituisanog na poziciji 1 pomoću 2-pirimidinila supstituisanog na poziciji 4 pomoću -OCH3,
metil, etil ili propil supstituisan pomoću 4-piperidinil ili 1-piperidinil,
etil supstituisan pomoću 1-piperidinil koji je supstituisan na pozicji 4 pomoću dva fluora, metil ili etil supstituisan pomoću a) 1-piperidinil koji je supstituisan na poziciji 4 pomoću jednog -OH ili b) 4-piperidinil koji je supstituisan na pozicij 4 pomoću jednog -OH, etil supstituisan pomoću 1-piperidinil koji je supstituisan na poziciji 3 ili na poziciji 4 pomoću -NH2,
etil supstituisan pomoću 1-piperidinila koji je supstituisan na poziciji 4 pomoću -N(CH3)2,
metil, etil ili propil supstituisan pomoću a) 1-piperidinil koji je supstituisan na poziciji 2 pomoću -CH3, b) 1-piperidinil koji je supstituisan na poziciji 2 i poziciji 6 pomoću -CH3, c) 4-piperidinil koji je supstituisan na poziciji 1 pomoću -CH(CH3)2, d) 4-piperidinil koji je supstituisan na poziciji 1 pomoću -CH3, e) 1-piperidinil koji je supstituisan na poziciji 3 i na poziciji 5 pomoću -CH3,
etil supstituisan pomoću a) 1-piperidinil koji je supstituisan na poziciji 4 pomoću -C(CH3)2OH, b) 1-piperidinil koji je supstituisan na poziciji 4 pomoću -CH2CH2OH, c) 1-piperidinil koji je supstituisan na poziciji 4 pomoću -CH2OH,
etil ili propil supstituisan sa 1-piperidinil koji je supstituisan na poziciji 3 sa -CN, metil ili etil supstituisan sa a) 1-piperidinil koji je supstituisan na poziciji 4 pomoću CH3CH2-O-C(=O)-, ili b) 4-piperidinil koji je supstituisan na poziciji 1 pomoću (CH3)3C-O-C(=O)-,
metil supstituisan sa 4-piperidinil koji je supstituisan na poziciji 4 pomoću -OH i na poziciji 1 pomoću (CH3)3C- O-C(=O)-,
metil supstituisan sa 4-piperidinil koji je supstituisan na poziciji 4 pomoću -OCH3i na poziciji 1 pomoću (CH3)3C-O-C(=O)-,
metil ili etil supstituisan sa 1-piperidinil koji je supstituisan na poziciji 4 sa -OCH3ili b) 4-piperidinil koji je supstituisan na poziciji 4 pomoću -OCH3.
propil supstituisan sa 1-piperidinil koji je supstituisan na pozciji 4 pomoću - CF3, etil supstituisan sa 1-piperidinil koji je supstituisan na poziciji 3 pomoću -C(=O)-NH2, etil ili propil supstituisan sa 1-piperidinil supstituisanim na poziciji 2 pomoću -C(=O)-NH2, etil supstituisan pomoću 1-piperidinil supstituisan na poziciji 4 pomoću =O, ili propil supstituisan pomoću 1-piperidinil supstituisanog na poziciji 2 pomoću =O,
etil supstituisan sa 1-piperidinil supstituisanog na poziciji 4 pomoću -CH2NH2, metil supstituisan pomoću 4-piperidinil supstituisanog na poziciji 1 pomoću 2-pirimidinila supstituisanog na poziciji 4 pomoću -OCH3,
etil, propil ili butil supstituisan sa izoindol-1, 3-dionom, -CH(CH3)CH2-supstituisan sa izoindolil-1,3,-dionom,
etil supstituisan sa 2-oksa-6-aza-spiro[3.3.]heptan,
etil supstituisan sa 1, 4-dioksa-8-aza-spiro[4.5]dekan,
metIl supstituisan sa 2-tiofenil,
metil supstituisan sa 2-tiofenil koji je supstituisan na poziciji 5 sa hlorom
metil supstituisan sa 4-tiazolilom koji je supstituisan na poziciji 2 pomoću -CH3, etil ili propil supstituisan sa 1-piperazinil,
etil supstituisan sa 1-piperazinil koji je supstituisan na poziciji 4 pomoću CH3-C(=O)-, etil supstituisan sa 1-piperazinil koji je supstituisan na poziciji 4 pomoću -CH2CH2OH, etil ili propil supstituisan sa a) 1-piperazinil koji je supstituisan na pozicijama 3 i 5 pomoću -CH3ili b) 1- piperazinil koji je supstituisan na poziciji 4 pomoću -CH3, etil supstituisan sa 1-piperazinil koji je supstituisan na poziciji 3 pomoću =O,
etil supstituisan sa 1-piperazinil koji je supstituisan na poziciji 4 pomoću -C(=O)-C3H5, metil supstituisan sa 2-piperazinil supstituisanim na poziciji 1 i na poziciji 4 pomoću metilfenila pri čemu je ovaj fenil supstituisan na poziciji 4 pomoću CH3O-, etil supstituisan sa 5-tetrazolil,
metil supstituisan sa a) 2-(1, 3, 4-oKSadiazoil) koji je supstituisan na poziciji 5 pomoću -NH2ili b) 2-(1, 3, 4-oksadiazolil) koji je supstituisan na pozicij 5 pomoću -NH-CH2CH2OH,
metil, etil ili propil supstituisan sa 1-pirazolil ili 2-imidazolil,metil supstituisan sa 3-pirazolil ili 5-pirazolil,
metil, etil ili propil supstituisan sa a) 1-imidazolil koji je supstituisan na poziciji 2 pomoću -CH3, b) 3-pirazolil koji je supstituisan na pozicijama 1 i 5 pomoću -CH3, c) 1-imidazolil koji je supstituisan na pozicijama 2 i 5 pomoću -CH3,d) 1-imidazolil koji je supstituisan na pozicijama 2 i 4 pomoću -CH3, e) 2-imidazolil koji je supstituisan na poziciji 1 pomoću -CH3ili f) 2-imidazolil koji je supstituisan na poziciji 1 pomoću - CH2CH3, metil supstituisan sa 2-imidazolil supstituisanim na poziciji 5 pomoću -CH3etil supstituisan sa 1-pirazolil supstituisanim na poziciji 3 pomoću -CH3
metil supstituisan sa 4-pirazolil supstituisanim na poziciji 1 pomoću -CH3metil supstituisanim sa 2-imidazolil supstituisan na poziciji 3 pomoću -S(=O)2-N(CH3)2i na poziciji 5 pomoću -CH3, metil supstituisan sa 5-pirazolil supstituisan na poziciji 2 pomoću 2-tetrahidropirana, ili metil supstituisan sa 3-pirazolil supstituisanim na poziciji 1 pomoću 2-tetrahidropiran metila supstituisanog sa 2-imidazolil koji je supstituisan na poziciji 1 pomoću -S(=O)2-N(CH3)2,
metil supstituisan sa 4-(1, 2, 3-triazolil),
metil supstituisan sa a) 4-(1, 2, 3-triazolil) koji je supstituisan na poziciji 1 pomoću -CH2CH2OH ili b) 4-(1, 2, 3-triazolil) koji je supstituisan na poziciji 2 pomoću -CH2OH, metil supstituisan sa 4-(1, 2, 3-triazolil) koji je supstituisan na poziciji 1 pomoću -CH2C(=O)-OCH2CH3,
etil supstituisan sa 1-(1, 2, 4-triazolil,
etil ili propil supstituisan sa 1-(1, 2, 4-triazolil) supstituisanim na poziciji 3 pomoću -CH3, etil ili propil supstituisan sa 2-(1, 2, 4-triazolil) supstituisanim na poziciji 3 pomoću -CH3,
etil ili propil supstituisan sa 3-oksazolidinil koji je supstituisan na poziciji 2 pomoću =O, metil supstituisan sa 5-oksazolidinil supstituisan na poziciji 2 pomoću =O, metil supstituisan sa 5-oksazolidinil supstituisanim na poziciji 2 pomoću =O i na poziciji 3 pomoću -CH(CH3)2,
propil supstituisan sa 4-tiomorfolinil koji je supstituisan na poziciji 1 pomoću dve =O grupe, etil supstituisan sa 1- homopiperazinilom,
etil supstituisan sa homomorfolinilom,
-CH2-C6H5,
metil supstituisan sa fenilom koji je supstituisan na poziciji 2, 3 ili 4 pomoću hlora, cijanoC1-6alkil, na primer -CH2CH2CN ili -CH2CH2CH2CN,
C1-6alkil supstituisan sa -NR<10>R<11>, na primer -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2,-CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH(CH3)NH2, -CH(CH3)CH2NH2, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2CH2NHCH3, -CH2CH2NHCH2CH3, -CH2CH2NHCH(CH3)2,-CD2-CD2-NHCH(CH3)2, -CH2CH2CH2NHCH(CH3)2, -CH(CH3)CH2NHCH(CH3)2, -CH2CH2N(CH2CH3)2, -CH2CH2N(CH2CH3)(CH(CH3)2), -CH2CH2N(CH3)2ili -CH2CH2N(CH3)CH(CH3)2, -CH2CH2CH2NHCH2CF3, -CH2CH2NHCH2CHF2 ili-CH2CH2NHCH2CH2F,-CH(CH3)CH2NHCH2CF3, -CH2CH(CH3)NHCH2CF3, -CH2CH2NHCH2CF3,-CH2CH2CH2NHCH2CHF2-CH2CH2NHCH2CH2CF3, -CH2CH2CH2NHCH2CHF2,-CH2CH2CH2NHC(CH3)2CH2F, -CD2-CD2-CD2-NHCH2CF3, -CH2CH2NH-C(=O)-CH3, -CH2CH2NH-S(=O)2-CH3, -CH2CH2CH2NH-S(=O)2-CH3, -CH2CH2NH-S(=O)2-CH2CH3ili -CH2CH2NH- S(=O)2-CH(CH3)2, -CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2ili -CH2CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2, -CH2CH2NHCH2CH2OH, -CH2CH2CH2NH-C(=O)-C(OH)(CH3)CF3ili -CH2CH2NH-C(=O)-C(OH)(CH3)CF3, -CH2CH2NH- C(=O)-C3H5, -CH2CH2NH-C(=O)-(piperidin-3-il) gde se piperidinil supstituiše na poziciji 1 pomoću -CH3, -CH2CH2NHCH2CH2CN, -CH2CH2CH2NHCH2CH2CN, -CH2CH2NHC3H5, -CH2CH2NHC5H9ili -CH2CH2NH-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il) -CH2CH2NH-(piperidin-4- il) gde se piperidinil supstituiše na poziciji 1 pomoću - S(=O)2NH2, -CH2CH2NHCH2C3H5, -CH2CH2NHCH2-(tetrahidrofuran-2-il), -CH2CH2NHCH2-(piridin-6-il), -CH2CH2NHC(=O)-CF3ili -<CH>2<CH>2<CH>2<NHC(=O)-CF>3<; -CH>2<CH>2<NHCH>2<Si(CH>3<)>3<, -CH>2<CH>2<N(CH>3<)CH>2<-C>6<H>5<.,>jedan od R<10>i R<11>predstavlja -CH(CH3)2i drugi predstavlja -CH2-C6H5pri čemu se fenil supstituiše na poziciji 4 pomoću -NH2, -CH2CH2N(CH(CH3)2)CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHCH2C(=O)NH2ili -CH2CH2NHCH2C(=O)NH2, -CH2CH2CH2N(CH3)-OCH3,-CH2CH2NH-OCH3, ili -CH2CH2NHCH2CHOHCF3;
-CH2CH2CH2NHCOOH.
C1-6alkil supstituisan sa hidroksilom i -NR<10>R<11>, na primer -CH2CHOHCH2NH2,-CH2CHOHCH2NHCH3 ili-CH2CHOHCH2NHCH(CH3)2,-CH2CHOHCH2NHCH2CF3, -CH2CHOHCH2N(CH(CH3)2)-C(=O)CH2Cl,
C1-6alkil supstituisan sa jednim ili dva halogena i -NR<10>R<11>, na primer -CH2CHFCH2NH2,
C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-O-C1-6alkil, na primer -CH2-C(=O)-O-CH2CH3ili-CH2CH2-C(=O)-O-CH2CH3, -CH(CH3)C(=O)-O-CH2CH3,
C1-6alkil (na primer metil) supstituisan sa C1-6alkoksiC1-6alkil-C(=O)-, na primer - CH2-C(=O)-CH2OCH3, C1-6alkil supstituisan sa -O-C(=O)-NR<10>R<11>, na primer -CH2-C(=O)NH2, -CH2-C(=O)NHCH3, -CH2C(=O)NH- CH(CH3)2ili -CH2CH2C(=O)NHCH(CH3)2, -CH2-C(=O)-NHCH2CH2OCH3, -CH2-C(=O)-NH-CH2CH2-(pirolidin-1- il) ili -CH2-C(=O)-NH-CH2CH2-(imidazol-2-il), -CH2-C(=O)-NHCH2CH2OH, -CH2-C(=O)-NHCH2CH2NH2, - CH2CH2C(=O)-NHCH2CF3-CH2CH2C(=O)N(CH3)-OCH3,-CH2C(=O)NH-(piridin-2-il) pri čemu je piridin-2-il supstituisan na poziciji 3 pomoću -OCH3, -CH2C(=O)NH-(piridin-6-il) pri čemu je piridin-6-il supstituisan na na poziciji 4 pomoću -CH3 ili-CH2C(=O)NH-(pirimidin-2-il) pri čemu je pirimidin-2-il supstituisan na poziciji 4 pomoću -OCH3, -CH2C(=O)NH-(piridin-3-il),-CH2C(=O)NH-(piridin-6-il) ili -CH2C(=O)NH-(piridin-4-il),
C1-6alkil supstituisan sa karboksilom, na primer -CH2C(=O)OH ili - CH2CH2C(=O)OH, C1-6alkil supstituisan sa -O- C(=O)-NR<10>R<11>, na primer -CH2CH2-O-C(=O)-NHCH3, C1-6alkil supstituisan sa -NR<12>-S(=O)2-C1-6alkil, na primer -CH2CH2NH-S(=O)2-CH3, -CH2CH2CH2NH-S(=O)2-CH3, -CH2CH2NH-S(=O)2-CH(CH3)2ili -CH2CH2NH-S(=O)2-CH2CH3,
C1-6alkil supstituisan sa -NR<12>-S(=O)2-NR<14>R<15>, na primer -CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2ili - CH2CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2,
C1-6alkil supstituisan sa R<9>i opciono supstituisan sa -O-C(=O)-C1-6alkil, R<9>predstavlja 1 H-pirolo[3,2-b]piridinil, 1-metil-1 H-pirolo[3,2-b]piridinil ili furo[3,2-b]piridinil,
C1-6alkil supstituisan sa hidroksilom i R<9>, na primer propil supstituisan sa -OH i 1-pirolidinilom,
propil supstituisan sa -OH i 1-pirolidinilom gde je 1-pirolidinil supstituisan na poziciji 3 pomoću dva fluora,
propil supstituisan sa -OH i 1-pirolidinil gde je 1-pirolidinil supstituisan na poziciji 3 pomoću cijano grupe,
propil supstituisan sa -OH i 4-morfolinil,
propil supstituisan sa -OH i 1-piperidinil,
propil supstituisan sa -OH i 2-(1, 2, 4-triazolil) supstituisan na na poziciji 3 pomoću -CH3, propil supstituisan sa -OH and 1-imidazolil supstituisan na poziciji 2 pomoću -CH3, propil supstituisan sa -OH i izoindol-1, 3-dion,
-C1-6alkil-C(R<12>)=N-O-R<12>, na primer -CH2C(CH3)=N-O-H, -CH2C(CH2OCH3)=N-O-H ili -CH2C(CH(CH3)2)=N-O-H-S(=O)2-NR<14>R<15>, na primer -S(=O)2-N(CH3)2, C1-6alkili supstituisan sa -S(=O)2-C1-6alkil, na primer -CH2CH2-S(=O)2-CH3, C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-NR<10>R<11>, na primer
-CH2C(=O)NH2,
-CH2C(=O)NHCH3,
-CH2C(=O)-NHCH2CH2OCH3,
-CH2C(=O)-NH-CH2CH2-(pirolidin-1-il) ili -CH2C(=O)-NH-CH2CH2-(imidazol-2-il), -CH2C(=O)-NHCH2CH2OH,
-CH2C(=O)-NHCH2CH2NH2,
C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-R<9>, na primer -CH2C(=O)-R<9>i R<9>je 1-pirolidinil, C2-6alkenil supstituisan sa R<9>, na primer -CH2CH=CH-(2-pirimidinil), -CH2CH=CH-(2-pirimidinil) pri čemu je 2-pirimidinil supstituisan na poziciji 4 pomoću -OCH3,-CH2CH=CH-(2-piridinil) pri čemu je 2-piridinil supstituisan na poziciji 4 pomoću -CH3ili -CH2CH=CH-(2-piridinil) pri čemu je 2-piridinil supstituisan na poziciji 3 pomoću-OCH3,
C2-6alkinil supstituisan sa R<9>, na primer -CH2-C=C-(2-imidazolil) pri čemu je 2-imidazolil supstituisan na poziciji 1 pomoću -CH3 ili-CH2-C=C-(5-imidazolil) pri čemu je 5-imidazolil supstituisan na poziciji 1 pomoću - CH3,
-CH2-C=C-(4-piridinil), -CH2-C=C-(3-piridinil), -CH2-C=C-(2-piridinil), -CH2-C=C-(2-pirimidinil), -CH2-C=C-(6- pirazinil),-CH2-C-C-(6-piridinil) supstituisan na poziciji 2 ilina poziciji 4 sa - supstituisan na poziciji 6 sa -OCH3, -CH2-C=C-(2-piridinil) supstituisan na poziciji 3 ili poziciji 5 sa -OCH3,
-CH2-C=C-(2-pirimidinil) supstituisan na poziciji 4 ili na poziciji 6 sa -OCH3, -CH2-C=C-(6-piridinil) supstituisan na poziciji 2, 4 ili 5 sa -OCH3, -CH2-C=C-(6-pirimidinil) supstituisan na poziciji 4 sa -OCH3, -CH2-C=C-(5-pirazinil) supstituisan na poziciji 6 sa -OCH3, -CH2-C-C-(2-pirimidinil) supstituisan na poziciji 6 sa -OCH2CH3, -C(CH3)2-C=C-(2-pirimidinil) supstituisan na poziciji 4 sa -OCH3, -CH2-C-C-(2-pirimidinil) supstituisan na poziciji 4 sa -OCH(CH3)2; -CH2-C=C-(6-piridinil) supstituisan na poziciji 2 i na poziciji 4 sa cijano, CH2-C-C-(4- piridinil) supstituisan na poziciji 5 ili 6 sa cijano; -CH2-C-C-(6-piridinil) supstituisan na poziciji 2 i na poziciji 4 sa -NH2,-CH2-C=C-(6-pirimidinil) supstituisan na poziciji 2 sa -NH2, -CH2-C-C-(2-piridinil) supstituisan na poziciji 3 sa -NH2,-CH2-C=C-(3-pirazinil) supstituisan na poziciji 6 sa -NH2, -CH2-C=C-(6-piridinil) supstituisan na poziciji 5 sa -NHCH3,
-CH2-C=C-(6-piridinil) supstituisan na poziciji 3 ili 4 sa -CH3,-CH2-C-C-(2-piridinil) supstituisan na poziciji 3 sa - -(2-pirimidinil) supstituisan na poziciji 4 sa -CH3, -CH2-C=C-(2-pirimidinil) na poziciji 6 sa -CH2CH3,
-CH2-C=C- (6-pirimidinil) supstituisan na poziciji 2 sa -CH3 ina poziciji 4 sa -NH2, -CH2-C=C- (6-pirimidinil) supstituisan na poziciji 2 sa -NH2i na poziciji 4 sa -Cl, -CH2-C=C- (2-pirazinil) supstituisan na poziciji 3 sa -Cl, -CH2-C=C- (3-pirazinil) supstituisan na poziciji 5 sa -Cl, -CH2-C-C-(2-piridinil) supstituisan na poziciji 3 sa -F, -CH2-C=C-(5-piridinil) supstituisan na poziciji 6 sa - Br;
-CH2-C=C-(6-piridinil) supstituisan na poziciji 4 sa -C(=O)-NH2;
-CH2-C=C-(6-piridinil) supstituisan na poziciji 5 sa CH3-O-C(=O)-,-CH2-C-C-(2-pirimidinil) supstituisan na poziciji 6 sa CH3-O-C(=O)-;
-CH2-C=C-(2-piridinil) supstituisan na poziciji 3 sa -CF3,
-CH2-C=C-(5-tiazolil),
-CH2-C=C-(fenil),
-CH2-C=C-(phenil) where the phenil is supstituisan na poziciji 5 pomoću -OCH3, -CH2-C=C-(3-azetidinil) supstituisan na poziciji 1 pomoću C(CH3)3-O-C(=O)- i na poziciji 3 pomoću -OH,
-CH2-C=C-(3-azetidinil) supstituisan na poziciji 3 pomoću -OH,
-CH2-C=C-(3-pirolidinil) supstituisan na poziciji 1 pomoću C(CH3)3-O-C(=O)- i na poziciji 3 pomoću -OH,
-CH2-C=C-(3-pirolidinil) supstituisan na poziciji 3 pomoću -OH,
-CH2-C=C-(4-piperidinil),
-CH2-C=C-(4-piperidinil) supstituisan na poziciji 4 pomoću -OH,
-CH2-C=C-(4-piperidinil) supstituisan na poziciji 1 pomoću C(CH3)3-O-C(=O)-,
-CH2-C=C-(4-tetrahidrofuranil) supstituisan na poziciji 3 pomoću -OH,
-CH2-C=C-(4-tetrahidropiranil) supstituisan na poziciji 4 pomoću -OH,
-CH2-C=C-(cikloheksil),
C1-6alkil supstituisan sa R<9>, R<9>predstavlja 6-članu do 8-članu premošćenu heterocikličnu grupu, na primer 2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptanil opciono supstituisan pomoću -C(=O)-OC4alkil,
C1-6alkiloKSiC1-6alkil pri čemu svaki C1-6alkil može opciono da bude supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe, na primer -CH2CHOHCH2OCH3,
C2-6alkenil, na primer -CH2-CH=CH2,
C2-6alkinil, na primer -CH2-C-C-H ili -
C1-6alkil supstituisan sa C1-6alkoksiC1-6alkil-C(=O)-, na primer -CH2-C(=O)-CH2OCH3, ili
R<13>, na primer 3-oksetanil, cikloheKSanil supstituisan na poziciji 4 pomoću -NH-CH(CH3)2,
C1-6alkil supstituisan pomoću R<9>, pri čemu je R<9>zasićen heterociklil supstituisan pomoću R<13>, pri čemu je R<13>zasićen heterociklil koji je opciono supstituisan, na primer supstituisan pomoću -C(=O)-C1-6alkila. U jednom izvođenju R<9>je piperazinil supstituisan pomoću R<13>, pri čemu R<13>je piperidinil supstituisan pomoću -C(=O)-C1-6alkil,
C1-6alkil supstituisan pomoću R<9>, pri čemu R<9>je zasićen heterociklil supstituisan pomoću R<13>, pri čemu R<13>je zasićen heterociklil koji je opciono supstituisan, na primer supstituisan pomoću -C(=O)-C1-6alkil. U jednom izvođenju R<9>je piperazinil supstituisan pomoću R<13>, pri čemu R<13>jeste piperidinil supstituisan pomoću -C(=O)-C1-6alkil.
[0276] U jednom izvođenju je dato jedinjenje iz formule (I<0>):
uključujući njegov stereohemijski izomerni oblik, pri čemu
n predstavlja celi broj jednak sa 0, 1, 2,ili 3;
R<1>predstavlja vodonik,
C1-6alkil, na primer -CH3, -CD3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)2,-CH2CH(CH3)2,
C2-4alkenil, na primer -CH2-CH=CH2,
hidroksiC1-6alkil, na primer -CH2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH ili CH2CHOHCH2OH, haloC1-6alkil, na primer -CH2CH2F, CH2CH2CH2Cl ili CH2CH2Br,
C1-6alkoksiC1-6alkil pri čemu svaki C1-6alkil može opciono biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe, na primer -CH2CH2OCH3,
C1-6alkil supstituisan sa -NR<4>R<5>, na primer -CH2CH2NH2 ili-CH2CH2CH2NH2,-CH2CH2NHCH3, -CH2CH2NHS(=O)2N(CH3)2, -CH2CH2NHS(=O)2N(CH3)2,
C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-NR<4>R<5>, na primer -CH2C(=O)N(CH3)2,-CH2C(=O)NHCH3ili -C(CH3)2C(=O)NHCH3-C(CH3)2C(=O)NHCH2CH2OH ili -CH2C(=O)NHCH2CH2OH, -CH2C(=O)NHCH2CH2OCH3ili-C(CH3)2C(=O)NHCH2CH2OCH3, -CH2-C(=O)-NH-CH2-CH2-(pirolidin-1-l),-CH2CH2CH2NHCH2CH2-S(=O)2-CH3, -S(=O)2-C1-6alkil, na primer -S(=O)2-CH3, -S(=O)2-NR<14>R<15>, na primer -S(=O)2-N(CH3)2,
C1-6alkil supstituisan sa -S(=O)2-C1-6alkil, na primer -CH2CH2S(=O)2-CH3, C1-6alkil supstituisan sa -NH- S(=O)2-C1-6alkil, na primer -CH2CH2NHS(=O)2-CH3,
R<6>, na primer 2-tetrahidropiranil, 3-azetidinil supstituisan na poziciji 1 sa -CH2CH2OH, 4-piperidinil supstituisan na atomu azota sa (CH3)3C-O-C(=O)-, 4-piperidinil supstituisan na atomu azotra sa -S(=O)2CH3,
C1-6alkil susupstituisan sa R<6>, na primer metil ili etil svaki supstituisan sa 4-piperidinil, 4-piperazinil, 1-pirolidinil ili 4-tetrahidropiranil; propil supstituisan sa morfolinilom gde se morfolinil povezuje na propil kroz N heteroatom; metil, etil ili propil svaki supstituisan sa 4-piperidinilom supstituisanim na atomu azota sa (CH3)3C-O-C(=O)-, 4-piperidinil supstituisan na atomu azota sa -CH3, 4-piperazinil supstituisan na atomu azota sa (CH3)3C-O-C(=O)-, 4-piperazinilom supstituisanim na atomu azota sa -CH2CH2OH, 4-piperazinil supstituisan na atomu azota sa -CH2CH2CH2OH, 1-piperidinil supstituisan na poziciji 1 pomoću -OH, 1-piperidinil supstituisan na poziciji 1 pomoću -O-CH3; metil supstituisan sa 2-tiofenil supstituisan na poziciji 5 sa hlorom; metil supstituisan sa 4-piperidinilom supstituisanim na atomu azota sa (CH3)3C-O-C(=O)- i na poziciji 4 pomoću -OH,
C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-R<6>, na primer -C(CH3)2-C(=O)-(piperazin-4-il),-C(CH3)2-C(=O)-(piperazin-4-il) supstituisan na atomu azota na poziciji 1 pomoću C(CH3)3-O-C(=O)-, -CH2-C(=O)-(pirolidin-1-il) supstituisan na poziciji 3 pomoću -OH,
hidroksiC1-6alkil supstituisan sa R<6>, na primer -CH2CHOHCH2- supstituisan sa 1-piperidinil; ili C1-6alkil supstituisan sa -Si(CH3)3, na primer -CH2Si(CH3)3;
svako R<2>je nezavisno izabrano iz
halogena, na primer fluora, hlora ili broma,
cijano,
C1-4alkil, na primer -CH3,
C2-4alkenil, na primer -CH=CH2,
C1-4alkoksi, na primer CH3O-, (CH3)2CHO-, CH3CH2O-, CD3O-, hidroksiC1-4alkil, na primer -CH2OH, hidroksiC1-4alkoksi, na primer -OCH2CH2OH, haloC1-4alkoksi, na primer -OCH2CH2F ili CHF2O-,
C1-4alkoksiC1-4alkil, na primer -CH2CH2OCH3,
R<13>, na primer 2-dioksolanil,
C1-4alkoksi supstituisan sa R<13>, na primer -OCH2C3H5,
-C(=O)-R<13>, na primer -C(=O)-(1-pirolidinil),
C1-4alkil supstituisan sa NR<7>R<8>, na primer -CH2N(CH2CH3)2, -CH2N(CH3)2 ili-CH2N(CH2CH3)(CH3), C1-4alkoksi supstittuisan sa NR<7>R<8>, na primer -OCH2CH2NH2, -NR<7>R<8>, na primer -NHCH3, ili -C(=O)-NR<7>R<8>; na primer -C(=O)-NHCH3;
R<3>predstavlja
C1-6alkil, na primer -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3ili -CH2CH(CH3)2, hidroksiC1-6alkil, na primer -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CHOHCH3,-CH2CHOHCH2CH3,-CH2CHOHCH(CH3)2,
-CH2CH2C(OH)(CH3)2,-CH2CHOHCH2OH ili -CH2C(CH3)2OH,
hidroksihaloC1-6alkil, na primer -CH2CHOHCF3,
haloC1-6alkil, na primer -CH2CH2CH2Cl ili -CH2CH2CH2CH2Cl,
C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-C1-6alkil, na primer CH3-C(=O)-CH2-, (CH3)2CH-C(=O)-CH2-,
C1-6alkoksiC1-6alkil pri čemu svaki C1-6alkil može opciono biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksi grupe, na primer -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3ili -CH2CHOHCH2OCH3,
C1-6alkil supstituisan sa R<9>, na primer -CH2-C3H5ili -CH2C5H9,
C1-6alkil supstituisan sa ciklopropil supstituisanim pomoću -CH2OH ili CH3CH2-O-C(=O)-metil supstituisan sa 5-izoksazoil koji je supstituisan na pozciji 3 sa -CH3. ili supstituisan sa 3-izoKSazoilom koji je supstituisan na poziciji 5 sa -CH3, 3
etil ili propil supstituisan sa 4-morpholinil
etil ili propil supstituisan sa 4-morfolinil koji je supstituisan na pozicijama 2 i 6 pomoću -CH3
metil supstituisanim pomoću 2-morfolinil koji je supstituisan na poziciji 4 -CH2-C6H5metil supstituisanim sa 2-tetrahidrofuranil, 2-dioksolan, etilen oksidom, 2-furanil, ili 4-tetrahidropiranil,
metil supstituisan sa 3-oksetanil koji je supstituisan na pozicji 3 sa -CH3.
metil supstituisan sa 3-piridinil ili 2-pirazinilom.
metil supstituisan sa 3-piridinil koji je supstituisan na poziciji 6 sa hlorom ili metil supstituisan sa 2-piridinil koji je supstituisan na poziciji 6 pomoću broma,
etil supstituisan sa 1-piperazinil koji je supstituisan na poziciji 4 pomoću 4-piperidinil supstituisanog na poziciji 1 pomoću -C(=O)-CH3,
etil ili propil supstituisan sa 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin,
C1-6alkil supstituisan sa azetidinilom,
propil supstituisan sa 1-azetidinil koji je supstituisan na poziciji 3 pomoću dva fluora, propil supstituisan sa 1-azetidinil koji je supstituisan na poziciji 3 pomoću jednog -OH, etil ili propil supstituisan sa 1-pirolidinil ili 2-pirolidil,
propil supstituisan sa 1-pirolidinilom koji je supstituisan na poziciji 3 sa dva fluora ili propil supstituisan sa 1-pirolidinil koji je supstituisan na poziciji 3 pomoću jednog fluora, propil supstituisan sa 1-pirolidinil koji se supstituiše na pozciji 2 pomoću - CH2Cl, etil ili propil supstituisan sa 1-pirolidinil koji je supstituisan na poziciji 3 pomoću -OH, etil ili propil supstituisan sa 1-pirolidinil koji je supstituisan na poziciji 2 pomoću =O, propil supstituisan sa 1-pirolidinil koji je supstituisan na pozciji 3 pomoću - S(=O)2-CH3, etil ili propil supstituisan sa 1-pirolidinil koji je supstituisan na poziciji 3 pomoću -NH2, etil supstituisan sa 1-pirolidinil koji je supstituisan na poziciji 3 sa -N(CH3)2, propil supstituisan sa 1-pirolidinil koji je supstituisan na poziciji 3 sa -NHCH3,
etil ili propil supstituisan sa a) 1-pirolidinil koji je supstituisan na pozciji 2 sa -CH3; b) 1-pirolidinil koji je supstituisan na poziciji 2 i poziciji 5 sa -CH3; ili c) 1-pirolidinil koji je supstituisan na poziciji 2 sa dva -CH3,
etil supstituisan sa 1-pirolidinil koji je supstituisan na poziciji 2 sa - C(=O)OH, etil ili propil supstituisan sa 1-pirolidinil koji je supstituisan na poziciji 2 pomoću -CH2OH ili sa pirolidinil koji je supstituisan sa -C(CH3)2OH ili -CH2CH2OH,
propil supstituisan sa a) 1-pirolidinil koji je supstituisan na poziciji 3 pomoću 1-piperidinil, ili b) 1-pirolidinil koji je supstituisan na pozicji 3 pomoću 4-morfolinil supstituisanog na pozicijama 2 i 6 pomoću -CH3,
etil ili propil supstituisan sa 1-pirolidinil koji je supstituisan na poziciji 3 pomoću -CN, propil supstituisan sa 1-pirolidinil koji je supstituisan na poziciji 2 pomoću -CH2CN, propil supstituisan sa 1-pirolidinil koji je supstituisan na pozciji 2 pomoću -CH2NH-S(=O)2-CF3, metil ili etil supstituisan pomoću a) 2-pirolidinil koji je supstituisan na poziciji 1 pomoću (CH3)3C-O-C(=O)- ili b) 1-pirolidinil koji je supstituisan na poziciji 2 pomoću CH3-O-C(=O)-,
metil, etil ili propil supstituisan pomoću 4-piperidinil ili 1-piperidinil,
etil supstituisan pomoću 1-piperidinil koji je supstituisan na pozicji 4 pomoću dva fluora, metil ili etil supstituisan pomoću a) 1-piperidinil koji je supstituisan na poziciji 4 pomoću jednog -OH ili b) 4-piperidinil koji je supstituisan na pozicij 4 pomoću jednog -OH, etil supstituisan pomoću 1-piperidinil koji je supstituisan na poziciji 3 ili poziciji 4 pomoću -NH2,etil supstituisan pomoću 1-piperidinil koji je supstituisan na poziciji 4 pomoću -N(CH3)2,
metil, etil ili propil supstituisan pomoću a) 1-piperidinil koji je supstituisan na poziciji 2 pomoću -CH3, b) 1-piperidinil koji je supstituisan na poziciji 2 i na poziciji 6 pomoću -CH3, c) 4-piperidinil koji je supstituisan na poziciji 1 pomoću -CH(CH3)2, d) 4-piperidinil koji je supstituisan na poziciji 1 pomoću -CH3, e) 1-piperidinil koji je supstituisan na poziciji 3 i na poziciji 5 pomoću -CH3,
etil supstituisan pomoću a) 1-piperidinil koji je supstituisan na poziciji 4 pomoću -C(CH3)2OH, b) 1-piperidinil koji je supstituisan na poziciji 4 pomoću -CH2CH2OH, c) 1-piperidinil koji je supstituisan na poziciji 4 pomoću -CH2OH,
etil ili propil supstituisan sa 1-piperidinil koji je supstituisan na poziciji 3 sa -CN, metil ili etil supstituisan sa a) 1-piperidinil koji je supstituisan na poziciji 4 pomoću CH3CH2-O-C(=O)-, ili b) 4-piperidinil koji je supstituisan na poziciji 1 pomoću (CH3)3C-O-C(-O)-,,
metil supstituisan sa 4-piperidinil koji je supstituisan na poziciji 4 pomoću -OH i na poziciji 1 pomoću (CH3)3C-O-C(=O)-,
metil supstituisan sa 4-piperidinil koji je supstituisan na poziciji 4 pomoću -OCH3i na poziciji 1 pomoću (CH3)3C-O-C(=O)-,
metil ili etil supstituisan sa a) 1-piperidinil koji je supstituisan na poziciji 4 sa -OCH3ili b) 4-piperidinil koji je supstituisan na poziciji 4 pomoću -OCH3.
propil supstituisan sa 1-piperidinil koji je supstituisan na poziciji 4 pomoću -CF3, etil supstituisan sa 1-piperidinil koji je supstituisan na poziciji 3 pomoću -C(=O)-NH2, etil, propil ili butil supstituisan sa izoindol-1, 3-dion,
etil supstituisan sa 2-oKSa-6-aza-spiro[3.3.]heptan,
etil supstituisan sa 1,4-dioksa-8-aza-spiro[4.5]dekan,
metIl supstituisan sa 2-tiofenil,
metil supstituisan sa 2-tiofenil koji je supstituisan na poziciji 5 pomoću hlora, metil supstituisan sa 4- tiazolilom koji je supstituisan na poziciji 2 pomoću -CH3,
etil ili propil supstituisan sa 1-piperazinilom,
etil supstituisan sa 1-piperazinil koji je supstituisan na poziciji 4 pomoću CH3-C(=O)-, etil supstituisan sa 1-piperazinil koji je supstituisan na poziciji 4 pomoću -CH2CH2OH, etil ili propil supstituisan sa a) 1-piperazinil koji je supstituisan na pozicijama 3 i 5 pomoću -CH3ili b) 1- piperazinil koji je supstituisan na poziciji 4 pomoću -CH3, etil supstituisan sa 1-piperazinil koji je supstituisan na poziciji 3 pomoću =O, etil supstituisan sa 1-piperazinil koji je supstituisan na poziciji 4 pomoću -C(=O)-C3H5, etil supstituisan sa 5-tetrazolil,
metil supstituisan sa a) 2-(1, 3, 4-oKSadiazoil) koji je supstituisan na poziciji 5 pomoću -NH2ili b) 2-(1, 3, 4- oksadiazoil) koji je supstituisan na poziciji 5 pomoću -NH-CH2CH2OH,
metil, etil ili propil supstituisan sa 1-pirazoil ili 2-imidazoil,
metil, etil ili propil supstituisan sa a) 1-imidazoil koji je supstituisan na poziciji 2 pomoću -CH3, b) 3-pirazolil koji je supstituisan na pozicijama 1 i 5 pomoću -CH3, c) 1-imidazolil koji je supstituisan na pozicijama 2 i 5 pomoću -CH3, d) 1-imidazolil koji je supstituisan na pozicijiama 2 i 4 pomoću -CH3, e) 2-imidazolil koji je supstituisan na poziciji 1 pomoću -CH3ili f) 2-imidazolil koji je supstituisan na poziciji 1 pomoću -CH2CH3, metil supstituisan sa 2-imidazolil koji je supstituisan na poziciji 1 pomoću -S(=O)2-N(CH3)2, metil supstituisan sa 4-(1, 2, 3-triazolil),
metil supstituisan sa a) 4-(1, 2, 3-triazolil) koji je supstituisan na poziciji 1 pomoću -CH2CH2OH ili b) 4-(1, 2, 3-triazolil) koji je supstituisan na poziciji 2 pomoću -CH2OH, metil supstituisan sa 4-(1, 2, 3-triazolil) koji je supstituisan na poziciji 1 pomoću - 3 CH2C(=O)-OCH2CH<,>
etil ili propil supstituisan sa 3-oksazolidinil koji je supstituisan na poziciji 2 pomoću =O, propil supstituisan sa 4-tiomorfolinil koji je supstituisan na poziciji 1 pomoću dve =O grupe,
etil supstituisan sa 1- homopiperazinil,
-CH2-C6H5,
metil supstituisan sa fenilom koji je supstituisan na poziciji 2, 3 ili 4 hlorom,
C1-6alkil supstituisan sa -NR<10>R<11>, na primer -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2ili -CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2CH2NHCH3,-CH2CH2NHCH2CH3, -CH2CH2NHCH(CH3)2ili -CH2CH2CH2NHCH(CH3)2, -CH2CH2N(CH2CH3)2,-CH2CH2N(CH2CH3)(CH(CH3)2), -CH2CH2CH2NHCH2CF3, -CH2CH2NHCH2CHF2ili -CH2CH2NHCH2CH2F, -CH2CH2NH-C(=O)-CH3, -CH2CH2NH- S(=O)2-CH3, -CH2CH2CH2NH-S(=O)2-CH3, -CH2CH2NH-S(=O)2-CH2CH3ili -CH2CH2NH-S(=O)2-CH(CH3)2-CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2ili -CH2CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2CH2CH2NHCH2CH2OH, -CH2CH2CH2NH-C(=O)-C(OH)(CH3)CF3ili -CH2CH2NH-C(=O)-C(OH)(CH3)CF3-CH2CH2NH-C(=O)-C3H5-CH2CH2NH-C(=O)-(piperidin-3-il) gde je piperidinil supstituisan na poziciji 1 pomoću -CH3;-CH2CH2NHCH2CH2CN -CH2CH2NHC3H5, -CH2CH2NHC5H9ili -CH2CH2NH-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il), -CH2CH2NHCH2C3H5, -CH2CH2NHCH2-(tetrahidrofuran-2-il), -CH2CH2NHC(=O)-CF3ili -CH2CH2CH2NHC(=O)-CF3,-CH2CH2NHCH2Si(CH3)3,-CH2CH2N(CH3)CH2-C6H5, -CH2CH2NH-(piperidin-4-il) gde je piperidinil supstituisan na poziciji 1 pomoću -S(=O)2NH2, C1-6alkil supstituisan hidroksilom i -NR<10>R<11>, na primer -CH2CHOHCH2NH2,-CH2CHOHCH2NHCH3ili -CH2CHOHCH2NHCH(CH3)2,-CH2CHOHCH2NHCH2CF3, C1-6alkil supstituisan sa jednim ili dva halogena i -NR<10>R<11>, na primer -CH2CHFCH2NH2,
C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-O-C1-6alkil, na primer CH2-C(=O)-O-CH2CH3ili-CH2CH2-C(=O)-O-CH2CH3, C1-6alkil supstituisan sa -O-C(=O)-NR<10>R<11>, na primer -CH2-C(=O)NH2, -CH2-C(=O)NHCH3, -CH2-C(=O)-NHCH2CH2OCH3, -CH2-C(=O)-NH-CH2CH2-(pirolidin-1-il) ili -CH2-C(=O)-NH-CH2CH2-(imidazol-2- il), -CH2-C(=O)-NHCH2CH2OH, -CH2-C(=O)-NHCH2CH2NH2,
C1-6alkil supstituisan sa karboksilom, na primer -CH2C(=O)OH ili - CH2CH2C(=O)OH, C1-6alkil supstituisan sa -O- C(=O)-NR<10>R<11>, na primer -CH2CH2-O-C(=O)-NHCH3, C1-6alkil supstituisan sa -NR<12>-S(=O)2-C1-6alkil, na primer -CH2CH2NH-S(=O)2-CH3, -CH2CH2CH2NH-S(=O)2-CH3, -CH2CH2NH-S(=O)2-CH(CH3)2ili -CH2CH2NH- S(=O)2-CH2CH3,
C1-6alkil supstituisan sa -NR<12>-S(=O)2-NR<14>R<15>, na primer -CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2ili -CH2CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2,
C1-6alkil supstituisan sa hidroksilom i R<9>, na primer
propil supstituisan sa -OH i 1-pirolidinilom,
propil supstituisan sa -OH i 1-pirolidinilom gde je 1-pirolidinil supstituisan na poziciji 3 pomoću dva fluora, propil supstituisan sa -OH i 1-pirolidinil gde je 1-pirolidinil supstituisan na poziciji 3 pomoću cijano grupe,
propil supstituisan sa -OH o 4-morfolinil,
propil supstituisan sa -OH i 1-piperidinil,
propil supstituisan sa -OH i izoindol-1, 3-dion,
-C1-6alkil-C(R<12>)=N-O-R<12>, na primer -CH2C(CH3)=N-O-H, -CH2C(CH2OCH3)=N-O-H ili -CH2C(CH(CH3)2)=N- O-H
C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-NR<10>R<11>, na primer
-CH2C(=O)NH2,
-CH2C(=O)NHCH3,
-CH2C(=O)-NHCH2CH2OCH3,
-CH2C(=O)-NH-CH2CH2-(pirolidin-1-il) ili -CH2C(=O)-NH-CH2CH2-(imidazol-2-il),-CH2C(=O)-NHCH2CH2OH,-CH2C(=O)-NHCH2CH2NH2,
C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-R<9>, na primer -CH2C(=O)-R<9>i R<9>jeste 1-pirolidinil, C2-6alkinil supstituisan sa R<9>, na primer (2-imidazolil) pri čemu 2-imidazolil je supstituisan na poziciji 1 pomoću -CH3ili -CH2-C-C-(5-imidazolil) pri čemu je 5-imidazolil supstituisan na poziciji 1 pomoću -CH3,
C2-6alkenil, na primer -CH2-CH=CH2,
C2-6alkinil, na primer -CH2-C-C-H,
C1-6alkil supstituisan sa C1-6alkoksiC1-6alkil-C(=O)-, na primer -CH2-C(=O)-CH2OCH3, ili R13.
[0277] U jednom izvođenju jedinjenje iz formule (I) ili formule (I<0>) jeste jedinjenje iz formule (I<0>’):
uključujući bilo koji njegov stereohemijski izomerni oblik; i njegov N-oksid, njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, pri čemu su n, R<2>i R<3>kao što je ovde definisano.
[0278] U jednom izvođenju jedinjenje iz formule (I) ili formule (I<0>) jeste jedinjenje iz formule (I<0>")
uključujući bilo koji njegov stereohemijski izomerni oblik;
i njegov N-oksid, njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili njegov solvat, pri čemu su R<2>i R<3>kao što je ovde definisano.
[0279] U jednom izvođenju jedinjenje iz formule (I) ili formule (I<0>) jeste jedinjenje iz formule (I<0>"’)
uključujući bilo koji njegov stereohemijski izomerni oblik;
i njegov N-oksid, njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, pri čemu je R<3>kao što je ovde definisano.
[0280] U jednom izvođenju dato je jedinjenje iz formule (I<0>"’) pri čemu R<3>jeste kao što je definisano u bilo kom od izvođenja gore, posebno kako je definisano na stranicama 86 red 20 na stranici 92 red 17.
[0281] U jednom izvođenju jedinjenje iz formule (I) jeste jedinjenje kod kog se jedno R<1a>bira iz vodonika, C1-4alkil, hidroksiC1-4alkil, C1-4alkil supstituisan sa amino ili mono- ili di(C1-4alkil)amino ili -NH(C3-8cikloalkil), cijanoC1-4alkil, C1-4alkoksiC1-4alkil, i C1-4alkil supstituisan sa jednim ili više atoma fluora; i drugo R<1a>se bira iz C1-4alkil, hidroksiC1-4alkil, C1-4alkil supstituisan sa amino ili mono- ili di(C1-4alkil)amino ili -NH(C3-8cikloalkil), cijanoC1-4alkil, C1-4alkoksiC1-4alkil, i C1-4alkil supstituisan sa jednim ili više atoma fluora; i pri čemu n, R<1>, R<2>i R<3>jesu kako je ovde definisano.
[0282] U jednom izvođenju jedinjenje iz formule (I) jeste jedinjenje kod kog je svaki R<1a>nezavisno izabran iz C1-4alkil, hidroksiC1-4alkil, C1-4alkil supstituisan sa amino ili mono- ili di(C1-4alkil)amino ili -NH(C3-8cikloalkil), cijanoC1-4alkil, C1-4alkoksiC1-4alkil, i C1-4alkil supstituisan sa jednim ili više atoma fluora; i drugo R<1a>se bira iz C1-4alkil, hidroksiC1-4alkil, C1-4alkil supstituisanog sa amino ili mono- ili di(C1-4alkil)amino ili -NH(C3-8cikloalkil), cijanoC1-4alkil, C1-4alkoksiC1-4alkil, i C1-4alkil supstituisan sa jednim ili više atoma fluora; i pri čemu n, R<1>, R<2>i R<3>jesu kao što je ovde definisano.
[0283] U jednom izvođenju jedinjenje iz formule (I) jeste jedinjenje kod kog je svako R<1a>vodonik; i kod kog n, R<1>, R<2>i R<3>jesu kako je ovde definisano.
[0284] U jednom izvođenju svaka alkil grupa unutar R<3>definicije jeste C1-4alkil grupa.
[0285] U jednom izvođenju svaka alkil grupa unutar R<3>definicije jeste linearna C1-6alkil grupa, preciznije linearna C1-4alkil grupa.
[0286] U jednom izvođenju jedinjenje iz formule (I) jeste jedinjenje iz formule
uključujući bilo koji stereohemijski izomerni oblik;
i njegov N-oksid, njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili njegov solvat, pri čemu n, R<1a>, R<2>i R3 jesu kako je ovde definisano.
[0287] U jednom izvođenju jedinjenje iz formule (I) jeste jedinjenje iz formule (I")
uključujući bilo koji stereohemijski izomerni oblik;
i njegov N-oksid, njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili njegov solvat, pri čemu su R<1a>, R<2>i R<3>kao što su ovde definisani.
[0288] U jednom izvođenju jedinjenje iz formule (I) jeste jedinjenje iz formule (I"’)
uključujući bilo koji njegov stereohemijski izomerni oblik;
i njegov N-oksid njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili njegov solvat, pri čemu su R<1a>i R<3>kao što je ovde definisano.
[0289] U jednom izvođenju daje se jedinjenje iz formule (I), (I’), (I"), (I’"), (I<0>), (I<0>’), (I<0>") ili (I<0>"’) pri čemu
je svaka alkil grupa unutar R<3>definicije linearna C1-6alkil grupa. U jednom izvođenju daje se jedinjenje iz formule (I), (I’), (I"), (I’"), (I<0>), (I<0>’), (I<0>") ili (I<0>"’) pri čemu je svaka alkil grupa unutar R<3>definicije C1-4alkil grupa.
U jednom izvođenju daje se jedinjenje iz formule (I), (I’), (I"), (I’"), (I<0>), (I<0>’), (I<0">) ili (I<0"’>) pri čemu je svaka alkil grupa unutar R<3>definicije linearna C1-4alkil grupa.
[0290] Da bi se izbegla nejasnoća, treba razumeti da svako opšte i specifično preporučeno izvođenje, izvođenje pronalaska i primer za jedan supstituent može biti kombinovano sa svakim opštim i specifičnim preporučenim izvođenjem, izvođenjem i primerom za jedan ili više, preporučijivo, sve druge supstituente kako je ovde definisano i da su sva takva izvođenja obuhvaćena ovom primenom.
Postupci za dobijanje jedinjenja iz formule (I)
[0291] U ovom odeljku, kao u svim drugim odeljcima ove prijave osim ako konteKSt ne nagoveštava drugačije, upućivanje na formulu (I) takođe obuhvata sve druge podgrupe i njihove primere kako je ovde definisano.
[0292] Uopšteno, jedinjenja iz formule (I) moguće je pripremiti prema sledećoj reakcionoj Šemi 1.
Šema 1
Na Šemi 1, intermedijer iz formule (IV) se dobija reagovanjem intermedijera iz formule (II) pri čemu W1 iW2, svaki nezavisno predstavlja pogodnu izlaznu grupu, kao što je na primer halo, npr. hloro ili bromo i slične, sa intermedijerom iz formule (III) u prisustvu odgovarajućeg katalizatora, kao što je na primer tetrakis(trifenilfosfin) paladijum (0) ili paladijum (II) acetat, pogodna baza, kao što je na primer natrijum karbonat, pogodni ligand, kao što je na primer trifenilfosfin, i odgovarajući rastvarač ili mešavina rastvarača, kao što je na primer etilen glikol dimetiletar i voda. intermedijer iz formule (II) pri čemu W1je hloro i W2je bromo moguće je pripremiti reagovanjem 7-bromo-2(1H)-hinoksalinona sa fosfornim oksihloridom, ili alternativno sa tionil hloridom i N,N-dimetilformamidom u pogodnom rastvaraču, kao što je, na primer toluen. Intermedijer iz formule (IV) moguće je pripremiti dovođenjem u reakciju 7-bromo-2-(1 H-pirazol-4-il)hinoksalina sa intermedijerom W10-R<1>pri čemu W10predstavlja pogodnu izlaznu grupu, kao što je na primer halo, npr. bromo i slične. Intermedijer iz formule (IV) pri čemu R<1>supstituent nosi odgovarajuću zaštitnu grupu moguće je pripremiti prema istom protokolu ali pri čemu se 7-bromo- 2-(1H-pirazol-4-il)hinoksalin dovodi u reakciju sa intermedijerom W10-R<1>-P pri čemu P predstavlja pogodnu zaštitnu grupu, kao što je na primer -C(=O)-O-C(CH3)3. Ovaj intermedijer iz formule (IV) zatim dalje dovodi u reakciji u sledećem koraku sa intermedijerom iz formule (V) u prisustvu odgovarajućeg katalizatora, kao što je na primer paladijum (II) acetat, rastvorljiva baza, kao što je natrijum terc-butoksid ili Cs2CO3, odgovarajući ligand, kao što je na primer 1,1’-[1,1’-binaftalen]-2,2’-diilbis[1,1-difenilfosfin], i odgovarajući rastvarač ili mešavina rastvarača, kao što je na primer dioksan ili etilen glikol dimetiletar i voda, što kao rezultat daje intermedijer iz formule (VI). Pomenuti intermedijer iz formule (VI) je moguće dovesti u reakciju sa intermedijerom iz formule (VII) pri čemu W3predstavlja pogodnu izlaznu grupu, kao što je na primer halo, npr. bromo i pri čemu R<ks>i R<y>predstavljaju C1-4alkil, i R<z>predstavlja C1-4alkil ili fenil, na primer R<ks>i R<y>predstavlja CH3i R<z>predstavlja C(CH3)3ili fenil, u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je na primer natrijum hidrid, i odgovarajući rastvarač, kao što je na primer N,N-dimetilformamid ili N,N-dimetilacetamid, što kao rezultat daje intermedijer iz formule (VIII). Intermedijeri iz formule (VIII) ili intermedijeri iz formule (VIII) pri čemu R<1>supstituent nosi odgovarajuću zaštitnu grupu mogu takođe biti pripremljeni putem dovođenja u reakciju intermedijera iz formule (IV) ili intermedijera iz formule (IV) pri čemu R<1>supstituent nosi odgovarajuću zaštitnu grupu sa intermedijerom iz formule (XXIII’) pri čemu R<3a’>predstavlja -C1-6alkil-O-Si(R<ks>)(R<y>)(R<z>) u prisustvu odgovarajućeg katalizatora, kao što je na primer paladijum (II) acetat, odgovarajući ligand, kao što je na primer racemijski -2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftil, pogodna baza, kao što je na primer Cs2CO3, i odgovarajući rastvarač, kao što je na primer 1,2-dimetoksi etan. Intermedijeri iz formule (VIII) mogu biti pretvoreni u jedinjenje iz formule (I) pri čemu R<3>predstavlja - C1-6alkil-OH, pomenuto jedinjenje je predstavljeno formulom(I-a) ili jedinjenjima iz formule (I-a) pri čemu R<1>supstituent nosi odgovarajuću zaštitnu grupu,, putem reakcije sa tetrabutilamonijak fluoridom u prisustvu odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer tetrahidrofuran. Ovaj tip reakcije moguće je takođe izvesti u prisustvu odgovarajuće kiseline, kao što je na primer sirćetna kiselina ili HCl, i odgovarajući rastvarač, kao što je na primer tetrahidrofuran ili dioksSan. Alternativno, intermedijer iz formule (VI) može reagovati sa intermedijerom iz formule (VII’) pri čemu W3predstavlja pogodnu izlaznu grupu, kao što je na primer halo, npr. bromo i slične, u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je na primer natrijum hidrid, i odgovarajući rastvarač, kao što je na primer N,N-dimetilformamid ili N,N-dimetilacetamid, što kao rezultat daje intermedijer iz formule (KSKSV) sa kojih je zatim moguće ukloniti zaštitiu u prisustvu odgovarajuće kiseline, kao što je na primer HCl, i odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer alkohol, npr. metanol ili izopropanol, da se dobije jedinjenje iz formule (l-a). Jedinjenja iz formule (I-a) ili jedinjenja iz formule (I-a) pri čemu R<1>supstituent nosi odgovarajuću zaštitnu grupu može da bude u reakciji sa metansulfonil hloridom u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je na primer trietilamin, diizopropiletan- amin ili N,N-dimetil-4-aminopiridin, i odgovarajući rastvarač, kao što je na primer dihlorometan ili tetrahidrofuran, da se kao rezutlat dobije intermedijer iz formule (IKS) (derivat mezilata) ili intermedijer iz formule (IX’) (derivat hlorida) ili intermedijeri iz formule (IX) ili (IX’) pri čemu R<1>supstituent nosi odgovarajuću zaštitnu grupu. Intermedijeri iz formule (IX) ili (IX’) mogu zatim da budu u reakciji sa intermedijerom iz formule (KS) da se dobije jedinjenje iz formule (I) pri čemu R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa NR<10>R<11>, pomenuto jedinjenje je predstavljeno formulom(I-b) ili jedinjenja iz formula (I-b) pri čemu the R<1>supstituent nosi odgovarajuću zaštitnu grupu. Ova reakcija može opciono biti izvedena u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je na primer trietilamin, K2CO3, Na2CO3ili natrijum hidrid i opciono pogodni rastvarač, kao što je na primer acetonitril, tetrahidrofuran, dioksan, N,N-dimetilformamid, 1-metil-pirolidinon, odgovarajući alkohol, npr.1-butanol i slični. Ovaj tip reakcije moguće je takođe izvesti sa odgovarajućom solju intermedijera iz formule (KS), npr. HCl so intermedijera iz formule (X), ili može biti izveden u prisustvu kalijum jodida. Na ovaj način je moguće dobiti jedinjenja kod kojih R<3>predstavlja jodoC1-6alkil. Jedinjenja iz formule (I-b) kod kojih R<1>supstituent nosi odgovarajuću zaštitnu grupu mogu biti pretvorena u jedinjenje iz formule (I-b) pomoću reakcije sa odgovarajućom kiselinom, što je na primer trifluorosirćetna kiselina, u prisustvu odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer dihlorometan.
[0293] Intermedijeri iz formule (IKS) mogu takođe reagovati sa odgovarajućim prstenom koji sadrži azot u okviru definicije R<9>, pomenuti prsten je predstavljen formulom (XXI) ili odgovarajućom solju intermedijera iz formule (XXI), u prisustvu odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer acetonitril, 1-metil-2-pirolidinon, ili alkohol, npr.1-butanol, opciono u prisustvu kalijum jodida ili odgovarajuće baze, kao što je na primer Na2CO3, K2CO3ili trietilamin, što kao rezultat daje jedinjenje iz formule (I-d). Intermedijeri iz formule (IX) mogu takođe da reaguju sa intermedijerom iz formule (X-a) pri čemu P predstavlja odgovarajuću zaštitnu grupu, kao što je na primer -C(=O)-O-C(CH3)3, u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je na primer natrijum hidrid, i odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer dimetilacetamid, što kao rezultat daje intermedijer iz formule (KSKSKS) sa kog je moguće ukloniti zaštitu na jedinjenju iz formule (I-b-1) u prisustvu odgovarajuće kiseline, kao što je na primer HCl ili trifluorosirćetna kiselina, i odgovarajući rastvarač, kao što je na primer dihlorometan ili alcohol, npr. metanol. Intermedijeri iz formule (XXX) mogu biti pripremljeni i reakcijom intermedijera iz formul (VI) sa intermedijerom iz formule W6-C1-6alkil-NR<10>P pri čemu W6predstavlja pogodnu izlaznu grupu, kao što je na primer halo, npr. bromo i slični, ili -O-S(=O)2-CH3, i P je kako je definisano gore, u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je na primer natrijum hidrid, i odgovarajuć rastvarač, npr. N,N-dimetilformamid ili N,N-dimetilacetamid. Alternativno jedinjenja iz formule (1-d) ili (1-b-1) moguće je takođe pripremiti dovođenjem u reakciju prema opisanom redosledu intermedijera iz formule (VI) sa intermedijerom iz formule W6-C1-6alkil-Ncikl ili W6-C1-6alkil-NHR<10>pri čemu W6je kao što je definisano gore.
[0294] Intermedijeri iz formule (VI) mogu reagovati sa W6-R<3a>pri čemu W6predstavlja pogodnu izlaznu grupu, kao što je na primer halo, npr. bromo i slične, ili -O-S(=O)2-CH3, i R<3a>predstavlja opciono supstituisan C1-6alkil, kao što je na primer -CH2-C3H5, u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je na primer natrijum hidrid ili Cs2CO3, i odgovarajuć rastvarač, kao što je na primer N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid ili acetonitril, koji kao rezultat daje jedinjenje iz formule (I-c). Na ovaj način, jedinjenja iz formule (I-c) pri čemu R<3>predstavlja -S(=O)2-N(CH3)2moguće je takođe pripremiti dovođenjem u reakciju intermedijer iz formule (VI) sa dimetilsulfamoil hloridom, u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je na primer NaH i odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer N,N-dimetilformamid.
[0295] Jedinjenja iz formule (I-c) pri čemu R<3a>predstavlja -CH2-C(OH)(R’)(R") pri čemu R’ predstavlja opciono supstituisan C1-4alkil i R" predstavlja vodonik ili opciono supstituisan C1-4alkil, pomenuto jedinjenje je predstavljeno formulom(I-c-1), moguće je pripremiti dovođenjem u reakciju intermedijera iz formule (VI) sa intermedijerom iz formule (XXII) u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je na primer natrijum hidrid, Cs2CO3, ili kalijum hidroksid, i odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, acetonitril ili voda.
[0296] Intermedijeri iz formule (IV) mogu takođe reagovati sa intermedijerom iz formule (KSKSIII) u prisustvu odgovarajućeg katalizatora, kao što je na primer paladijum (II) acetat ili tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum (0), pogodna baza, kao što je na primer natrijum tercbutoksid, pogodni ligand, kao što je na primer 1,1’-[1,1’-binaftalen]-2,2’-diilbis[1,1- difenilfosfin] ili 2-dicikloheksilfosfino-2’-(N,N-dimetilamino)bifenil, i odgovarajući rastvarač, kao što je na primer dioksan, što kao rezultat daje jedinjenje iz formule (I-c).
[0297] Jedinjenja iz formule (I-b) pri čemu R<11>jeste C1-6alkil supstituisan sa amino, pomenuta jedinjenja su predstavljena formulom (I-b-2), moguće je takođe pripremiti prema sledećoj reakcionoj Šemi 1A.
Šema 1A
Na Šemi 1A, jedinjenje iz formule (I-b-1) se dovodi u reakciju sa N-(3-bromopropil)ftalimidom u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je na primer kalijum karbonat, i odgovarajući rastvarač, kao što je na primer acetonitril, što kao rezultat daje intermedijer iz formule (XXXVI) koji je moguće pretvoriti u jedinjenje iz formule (I-b-2) putem reakcije sa hidrazinom u prisustvu odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer alkohol, npr. etanol.
[0298] Jedinjenja iz formule (I-b) pri čemu R<1>jeste vodonik, pomenuta jedinjenja predstavljena formulom (I-b-3) mogu biti pripremljena prema reakcionoj Šemi 1A1.
Šema 1A1
Na Šemi 1A1, intermedijer iz formule (I-a-1) se dovodi u reakciju sa metansulfonil hloridom u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je na primer trietilamin, i odgovarajuć rastvarač, kao što je na primer dihlorometan što kao rezultat daje intermedijer iz formule (IX-1) pri čemu R<u>predstavlja -O-S(=O)2-CH3, koji se pretvara u jedinjenje iz formule (I-b-3) putem reakcije sa intermedijerom iz formule (X) u prisustvu odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer acetonitril.
[0299] Smatra se da stručnjak u ovoj oblasti prepoznaje u kom je stanju i za koje definicije iz R<1a>u reakcijama iz Šeme 1a i Šeme 1a1 zaštitna grupa može biti odgovarajuća za reakcije koje treba izvesti. Na primer, hidroksil grupa u okviru definicije R<1a>može biti zaštićena sa terc.i butildimetilsilil delom; NH grupa u okviru definicije iz R<1a>može biti zaštićena sa -C(=O)-O-C(CH3)3grupom.
[0300] Takođe se smatra da je deo znanja stručnjaka u ovoj oblasti da prepozna odgovarajuće reakcije za uklanjanje zaštite.
[0301] Jedinjenja iz formule (I) pri čemu R<3>predstavlja opciono supstituisan C2-6alkinil, pomenuta jedinjenja su predstavljena formulom (I-k), moguće je pripremiti prema reakcionoj Šemi 1 B.
Šema 1B
Na Šemi 1 B, intermedijer iz formule (VI) se dovodi u reakciju sa intermedijerom iz formule W11-R<3b>pri čemu R<3b>predstavlja opciono supstituisan C2-6alkinil i W11predstavlja pogodnu izlaznu grupu kao što je na primer halo, npr. hloro, ili -O-S(=O)2-CH3, u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je na primer NaH, i odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer N,N-dimetilformamid. Intermedijer W11-R<3b>pri čemu Wnpredstavlja -O-S(=O)2-CH3, moguće je pripremiti dovođenjem u reakciju odgovarajućeg derivata alkohola sa metansulfonil hloridom u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je na primer trietilamin ili 4-dimetilaminopiridin, i odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer dihlorometan.
[0302] Jedinjenja iz formule (I-k), pri čemu R<3b>predstavlja C2-6alkinil supstituisan sa hidroksilom, pomenuta jedinjenja predstavljena formulom (I-k-1), moguće je pripremiti prema sledećoj reakcionoj Šemi 1C.
Šema 1C
Na Šemi 1C, intermedijer iz formule (VI) se dovodi u reakciju sa intermedijerom iz formule (XXXVIII) u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je na primer NaH, i odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer N,n-dimetilformamid, što kao rezultat daje intermedijer iz formule (VIII’), koji je pretvoren u jedinjenje iz formule (I-k-1) putem reakcije sa odgovarajućom kiselinom, kao što je na primer trifluorosirćetna kiselina, u prisustvu odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer tetrahidrofuran.
[0303] Jedinjenja iz formule (I-k), pri čemu R<3b>predstavlja C2-6alkinil, pomenuta jedinjenja predstavljena formulom (I-k-2), moguće je pripremiti prema sledećoj reakcionoj Šemi 1 D.
Na Šemi 1 D, jedinjenje iz formule (I-k-2) je pripremljeno uklanjanjem zaštite intermedijera iz formule (XXXXII) u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je na primer K2CO3, i odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer alcohol, npr. metanol i slični. Pomenuti intermedijer iz formule (XXXXII) može biti pripremljen reagovanjem intermedijera iz formule (VI) sa W13-C2-6alkinil-Si(CH3)3u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je na primer NaH, i odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer N,N-dimetilformamid.
[0304] Jedinjenja iz formule (I), pri čemu R<3>predstavlja etil supstituisan sa -P(=O)(OC1-6alkil)2, pomenuta jedinjenja predstavljena formulom (I-I), moguće je pripremiti prema sledećoj reakcionoj Šemi 1 E.
Šema 1E
Na Šemi 1 E, intermedijer iz formule (VI) se dovodi u reakciju sa di(C1-6alkil)vinilfosfonatom u prisustvu odgovarajućeg katalizatora, kao što je na primer tri-N-butilfosfin, i odgovarajući rastvarač, kao što je na primer acetonitril koji kao rezultat daje jedinjenje iz formule (I-I).
[0305] Intermedijeri iz formule (VI) mogu takođe biti pripremljeni prema Šemi 2 reakcije u nastavku.
Šema 2
Na Šemi 2, intermedijer iz formule (XII) se dobija reagovanjem intermedijera iz formule (XI) pri čemu W1predstavlja pogodnu izlaznu grupu, kao što je na primer halo, npr. hloro i slične, sa intermedijerom iz formule (III) u prisustvu odgovarajućeg katalizatora, kao što je na primer tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0), pogodna baza, kao što je na primer Na2CO3, i odgovarajuć rastvarač ili mešavina rastvarača, kao što je na primer etilen glikol dimetiletar i voda. Ovaj intermedijer iz formule (XII) je hidrogenisan u sledećem koraku na intermedijer iz formule (XIII) u prisustvu odgovarajućeg katalizatora, kao što je na primer Nickel, i odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer alkohol, npr. metanol, ili tetrahidrofuran, ili njihove mešavine. Intermedijeri iz formule (XIII) mogu takođe biti pripremljeni reagovanjem intermedijera iz formule (IV) sa NH4OH u prisustvu Cu2O. U sledećem koraku, intermedijer iz formule (XIII) se dovodi u reakciju sa intermedijerom iz formule (KSIV) pri čemu W5predstavlja pogodnu izlaznu grupu, kao što je na primer halo, npr. bromo i slični, u prisustvu odgovarajućeg katalizatora, kao što je na primer paladijum(II) acetat, odgovarajuće baze, kao što je na primer natrijum terc-butoksid, pogodni ligand, kao što je na primer 1,1’-[1,1’-binaftalen]-2,2’-diilbis[1,1-difenilfosfin], i odgovarajući rastvarač, kao što je na primer etilen glikol dimetil etar ili dioksan, koji kao rezultat daje intermedijer iz formule (VI). Ova reakcija može takođe biti izvedena u prisustvu Pd2(dba)3kao katalizatora, Xfos (2-dicikloheksilfosfino-2′,4′,6′-triizopropilbifenil) kao liganda, pogodne baze, kao što je na primer Cs2CO3, i odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer alkohol, npr. butanol.
[0306] Intermedijeri iz formule (IV) pri čemu je R<1>vodonik mogu biti pretvoreni u intermedijer iz formule (IV) pri čemu R<1>je nešto drugo a nije vodonik, pomenuti R<1>se predstavlja pomoću R<1’>, putem reakcije sa W14-R<1’>pri čemu W14jeste pogodna izlazna grupa, kao što je na primer halo, npr. bromo,u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je na primer NaH, i odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer N,N-dimetilformamid.
[0307] Intermedijeri iz formule (VI) mogu alternativno da budu pripremljeni prema Šemi 3 reakcije u nastavku.
Šema 3
Na Šemi 3, intermedijer iz formule (XV) reaguje sa intermedijerom iz formule (V) u prisustvu odgovarajućeg katalizatora, kao što je na primer paladijum(II) acetat, odgovarajuće baze, kao što je na primer natrijum terc-butoksid, pogodan ligand, kao što je na primer 1,1’-[1,1’-binaftalen]-2,2’-diilbis[1,1-difenilfosfin], i odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer etilen glikol dimetil etar, što kao rezultat daje intermedijer iz formule (XVI). U sledećem koraku, intermedijer iz formule (XVI) se dovodi u reakciju sa P(=O)Cl3ili hlorosukcinimid, opciono u prisustvu rastvarača, kao što je na primer acetonitril, što kao rezultat daje intermedijer iz formule (XVII) koji je pretvoren u intermedijer iz formule (VI) putem reakcije sa intermedijerom iz formule (III) u prisustvu odgovarajućeg katalizatora, kao što je na primer tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) ili tris(dibenzilideneaceton)dipaladijum (0), pogodna baza, kao što je na priemr Na2CO3 iliK3PO4, opciono u prisustvu odgovarajućeg liganda, kao što je na primer 2-dicikloheksilfosfino-2’,6’-dimetoksi bifenil, i odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer etilen glikol dimetiletar.
[0308] U gornjoj reakciji, intermedijer iz formule (III) može reagovati u svom zaštićenom obliku, kao što je na primer
Zaštićeni intermedijer iz formule (VI) dobijen kao rezultat može biti pretvoren u zaštićeni -C1-6alkil-OH intermedijer putem reakcije sa tetrabutilamonijak fluoridom, u prisustvu odgovarajućeg rastvarača, kao što je, na primer, tetrahidrofuran. Pomenuti -C1-6alkil-OH može biti pretvoren u -C1-6alkil-NH2pomoću prve reakcije -C1-6alkil-OH sa metansulfonil hlorid u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je na primer trietilamin, i odgovarajući rastvarač, kao što je na primer dihlorometan, posle čega sledi dovođenje u reakciju dobijenog intermedijera sa di-terc-butil-iminokarboksilatom u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je na primer NaH, i odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer N,N-dimetilformamid, posle čega sledi reakcija sa pogodnom kiselinom, kao što je na primer trifluorosirćetna kiselina, u pogodnom rastvaraču, kao što je na primer dihlorometan.
[0309] Intermedijeri iz formule (VIII) mogu alternativno takođe da budu pripremljeni u skladu sa sledećom reakcijom Šeme 4.
Na Šemi 4, intermedijer iz formule (XVII) se dovodi u reakciju sa intermedijerom iz formule (VII) u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je na primer natrijum hidrid, i odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer N,N-dimetilformamid, što kao rezultat daje intermedijer iz formule (XVIII). Ovaj intermedijer iz formule (XVIII) može zatim da bude u reakciji sa intermedijerom iz formule (III) u prisustvu odgovarajućeg katalizatora, kao što je na primer Pd2(dba)3, pogodna baza, kao na primer K3PO4, pogodan ligand, kao što je na primer 2-dicikloheksilfosfino-2’,6’-dimetoksi bifenil ili S-Phos, i odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer dioksan ili voda ili njihove mešavine.
[0310] Intermedijere iz formule (VIII’) moguće je pripremiti prema sledećoj reakcionoj Šemi 4A.
Šema 4A
Na Šemi 4A, intermedijer iz formule (XVIII) se dovodi u reakciju sa intermedijerom iz formule (XXXVII) u prisustvu odgovarajućeg katalizatora, kao što je na primer tetrakis(trifenilfisfin)paladijum (0), i odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer toluen.
[0311] Intermedijeri iz formule (VIII’) mogu dalje biti u reakciji u skladu sa Šemom 4B reakcije u nastavku.
Šema 4B
Na Šemi 4B, intermedijeri iz formule (VIII’) pri čemu R<1>predstavlja vodonik, pomenuti intermedijeri su predstavljeni formulom (VIII’-a), mogu biti pretvoreni u intermedijer iz formule (VIII’) pri čemu R<1>predstavlja haloC1-6alkil, pomenuti intermedijeri su predstavljeni formulom (VIII’-b) putem reakcije sa W12-C1-6alkil-halo pri čemu W12predstavlja pogodnu izlaznu grupu, kao što je na primer halo, npr. hloro, u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je na primer NaH, i odgovarajući rastvarač, kao što je na primer N,N-dimetilformamid. Pomenuti intermedijeri iz formule (VIII’-b) mogu biti pretvoreni u intermedijer iz formule (VIII’-c) pri čemu R<1>predstavlja opciono supstituisan R<6>, putem reakcije sa opciono supstituisanim R<6>u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je na primer K2CO3, i odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer acetonitril. Kada je intermedijer iz formule (VIII’-c) R<6>nudi hidroksil grupu kao u intermedijeru iz formule (VIII’-c-1), zatim je moguće pomenutu hidroksil grupu zaštititi pomoću odgovarajuće zaštitne grupe P, kao što je na primer -O-C(=O)-C1-6alkil, putem reakcije sa C1-6alkil-C(=O)-W12, u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je na primer trietilamin, 4-dimetilaminopiridin, i odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer
dihlorometan, intermedijer iz formule (VIII’-c-2) koji se dobije kao rezultat može biti pretvoren u intermedijer iz formule (XXXIX) putem reakcije sa tetrabutilamonijak fluoridom u prisustvu odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer tetrahidrofuran. Pomenuti intermedijer iz formule (XXXIX) može biti pretvoren u intermedijer iz formule (XXXX) putem reakcije sa metansulfonil hlorida u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je na primer trietilamin, i odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer dihlorometan, koji mogu biti pretvoreni u intermedijer iz formule (XXXXI) putem reakcije sa intermedijerom iz formule (X) u odgovarajućem rastvaraču, kao što je na primer acetonitril. Pomenutom intermedijeru iz formule (XXXXI) može biti uklonjena zaštita iz formule (I-b-4) u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je na primer K2CO3, i odgovarajući rastvarač, kao što je na primer alkohol, npr. metanol i slični.
[0312] Intermedijeri iz formule (VIII’) mogu takođe da budu u reakciji da se pripreme jedinjenja iz ovog pronalaska prema šemama reakcije kao što je prikazano na Šemi 1. Smatra se da stručnjak u ovoj oblasti ima znanja da prepozna u kom stanju i za koje definicije R<1a>zaštitna grupa može biti odgovarajuća za izvođenje ovih reakcija. Na primer, hidroksil grupa obuhvaćena definicijom R<1a>može biti zaštićena sa delom terc. butildimetilsilil; NH grupa obuhvaćena definicijom R<1a>može biti zaštićena sa -C(=O)-O-C(CH3)3grupom.
[0313] Takođe se smatra da je deo znanja stručnjaka u ovoj oblasti da prepoznaju odgovarajuće reakcije za uklanjanje zaštite.
[0314] Jedinjenja iz formule (I) pri čemu R<3>predstavlja opciono supstituisan C1-6alkil, pomenuta jedinjenja su predstavljena formulom (I-c), mogu takođe biti pripremljena u skladu sa donjom reakcijom na Šemi 5.
Na Šemi 5, intermedijer iz formule (XVII) se dovodi u reakciju sa W6-R<3a>pri čemu W6predstavlja pogodnu izlaznu grupu, kao što je na primer halo, npr. bromo i slično, i R<3a>predstavlja opciono supstituisan C1-6alkil, kao što je na primer -CH2-C3H5,u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je na primer natrijum hidrid, i odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer N,N-dimetilformamid, što daje kao rezultat intermedijer iz formule (XIX). U sledećem koraku, intermedijer iz formule (XIX) se dovodi u reakciju sa intermedijerom iz formule (III) u prisustvu odgovarajućeg katalizatora, kao što je na primer tetrakis(trifenil)fosfin paladijum ili Pd2(dba)3(tris(dibenzilidenaceton) dipaladijum (0)), pogodan ligand, kao što je 2-dicikloheksilfosfino-2’,6’-dimetoksi bifenil, pogodna baza, kao što je na primer Na2CO3ili K3PO4, i odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer etilen glikol dimetiletar ili dioksan ili voda.
[0315] Jedinjenja iz formule (I-c) mogu alternativno takođe da budu pripremljena u skladu sa reakcijom Šeme 6 dole u tekstu.
Šema 6
Na Šemi 6, intermedijer iz formule (IV) se dovodi u reakciju sa R<3a>-NH2u prisustvu odgovarajućeg katalizatora, kao što je na primer paladijum (II) acetat, pogodne baze, kao što je na primer natrijum terc-butoksid, i pogodnog liganda, kao što je na primer 1,1’-[1,1’-binaftalen]-2,2’-diilbis[1,1-difenilfosfin], što kao rezultat daje intermedijer iz formule (XX) koji reaguje u sledećem koraku sa intermedijerom iz formule (XIV) u prisustvu odgovarajućeg katalizatora, kao što je na primer paladijum (II) acetat ili Pd2(dba)3(tris(dibenziliden aceton) dipaladijum (0)), pogodni ligand kao što je na primer 2-dicikloheksilfosfino-tris-izopropil-bifenil ili 1,1’-[1,1’-binaftalen]-2,2’-diilbis[1,1-difenilfosfin], pogodna baza, kao što je na primer natrijum terc-butoksid, i odgovarajući rastvarač, kao što je na primer etilen glikol dimetiletar.
[0316] Jedinjenja iz formule (I) pri čemu R<3>jeste C1-6alkil supstituisan sa 5-amino-1,3,4-oksadiazolil moguće je pripremiti u skladu sa donjom reakcijom na Šemi 7.
Šema 7
Na Šemi 7, jedinjenje iz formule (I-h) se dovodi u reakciju sa NH2-NH2u prisustvu odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer alkohol, npr. etanol što kao rezultat daje intermedijer iz formule (XXXI) koji zatim reaguje u sledećem koraku sa W8-CN, pri čemu W8predstavlja pogodnu izlaznu grupu, kao što je na primer halo, npr. bromo,u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je na primer NaHCO3, i odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer voda ili dioksan.
[0317] Jedinjenja iz formule (I) pri čemu R<3>jeste C1-6alkil supstituisan sa 3,3-dimetil-morfolin mogu biti pripremljeni u skladu sa Šemom 7.A reakcije dole u tekstu
Na Šemi 7A, jedinjenje iz formule (I-j") se dovodi u reakciju sa 2-amino-2-metil-1-propanolom u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je na primer NaH i u prisustvu odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer N,N-dimetil- formamid što kao rezultat daje intermedijer iz formule (XXXII) iz kog je NH2 deo zaštićen pomoću odgovarajuće grupe P, kao što je na primer -C(=O)-O-C(CH3)3, putem reakcije na primer di-terc-butil dikarbonata u prisustvu odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer dioksan, i odgovarajuća baza, kao što je na primer NaHCO3, daju kao rezultat intermedijer iz formule (XXXIII). U sledećem koraku, pomenuti intermedijer se dovodi u reakciju sa metansulfonil hloridom u prisustvu odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer dihlorometan, i odgovarajućom bazom, kao što je na primer trietilamin što kao rezultat daje intermedijer iz formule (XXXIV) koji je pretvoren u intermedijer iz formule (XXXV) pomoću reakcije sa pogodnom kiselinom, kao što je na primer trifluorosirćetna kiselina, u prisustvu odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer dihlorometan. Ovaj intermedijer iz formule (XXXV) se pretvara u jedinjenje iz formule (I-j’) putem reakcije sa odgovarajućom bazom, kao što je na primer N,N-diizopropiletilamin i trietilamin u prisustvu odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer alkohol, npr. metanol.
[0318] Kao što je već gore prikazano, jedinjenja iz formule (I) ili neki od gore opisanih intermedijera mogu biti pripremljena uklanjanjem zaštite odgovarajućih zaštićenih jedinjenja. Druge reakcije za stavljanje-uklanjanje zaštite su prikazane na Šemi 8 reakcije datoj u nastavku.
Šema 8
Na Šemi 8, jedinjenja iz formule(I) pri čemu R<1>predstavlja hidroksiC1-6alkil, pomenuta jedinjenja se predstavljaju pomoću formule (I-e), mogu biti pripremljena uklanjanjem zaštite intermedijera iz formule (XXVI) u prisustvu odgovarajuće kiseline, kao što je na primer HCl ili trifluorosirćetna kiselina, ili pogodni agens desililacije, kao što je na primer tetrabutil amonijak fluorid, i odgovarajući rastvarač, kao što je alkohol, npr. metanol, ili tetrahidrofuran.
Intermedijeri iz formule (XXVI) mogu biti pripremljeni reagovanjem jedinjenja iz formule (I) pri čemu R<1>jeste vodonik, pomenuta jedinjenja su predstavljena formulom (I-f), sa intermedijerom iz formule (XXIV) pri čemu W9 predstavlja pogodnu izlaznu grupu, kao što je na primer halo, npr. bromo i slične, i P predstavlja pogodnu zaštitnu grupu, kao što je na primer -O-Si(CH3)2(C(CH3)3) ili
u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je na primer natrijum hidrid ili K2CO3, i odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer N,N-dimetilformamid ili acetonitril. Jedinjenja iz formule (I) pri čemu R<1>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-R<6>pri čemu R<6>je pogodni azot koji sadrži prsten povezan na C(=O) deo preko atoma azota, pomenuta jedinjenja su predstavljena formulom (I-g), mogu biti pripremljena reagovanjem intermedijera iz formule (XXIX) sa intermedijerom iz formule (KSKSI) u prisustvu pogodnih reagenasa peptidnog spoja kao, 1-hidroksi-benzotriazol i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil karbodiimid HCl. Intermedijeri iz formule (XXIX) mogu biti pripremljeni reagovanjem intermedijera iz formula (KSKSVIII) sa LiOH u prisustvu odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer tetrahidrofuran ili voda. Intermedijeri iz formule (XXVIII) mogu biti pripremljeni dovođenjem u reakciju jedinjenja iz formule (I-f) sa intermedijerom iz formule (XXVII) pri čemu W9jeste kako je definisano iznad, u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je na primer natrijum hidrid, i odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer N,N-dimetilformamid.
[0319] Jedinjenja iz formule (I-i) mogu biti pripremljena počevši od intermedijera iz formule (KSKSIKS) putem reakcije sa NHR<4>R<5>u prisustvu pogodnog peptida spojnih reagenasa kao što je 1-hidroksi-benzotriazol i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil karbodiimid HCl i odgovarajuće base, kao što je trietilamin, i odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer dihlorometan.
[0320] Dalje reakcije za stavljanje-uklanjanje zaštite mogu takođe biti korišćene kao što je izneto u Šemi 9 reakcije u nastavku.
Šema 9
Na Šemi 9, primenjuju se sledeći uslovi reakcije:
A, u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je na primer natrijum hidrid, i odgovarajućeg rastvarača kao što je na primer N,N-dimetilformamid.
B: u prisustvu odgovarajućeg katalizatora, kao što je na primer paladijum (II)acetat, odgovarajuća baza, kao što je na primer natrijum terc-butoksid, pogodnog liganda, kao što je na primer 1,1’-[1,1’-binaftalen]-2,2’-diilbis[1,1-difenilfosfin], i odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer dioksan ili etilen glikol dimetiletar.
C : u prisustvu odgovarajućeg katalizatora, kao što je na primer paladijum (II)acetat, odgovarajuće baze, kao što je na primer natrijum terc-butoksid, pogodnog liganda, kao što je na primer 1,1’-[1,1’-binaftalen]-2,2’-diilbis[1,1-difenilfosfin], i odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer dioksan ili etilen glikol dimetiletar.
D :u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je na primer trietilamin, i odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer dihlorometan.
E :u prisustvu odgovarajuće baze , kao što je na primer K2CO3, i odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer 1-metil-2-pirolidinon.
F : u prisustvu hidrazin monohidrata, i odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer alkohol, npr. etanol.
G :u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je na primer K2CO3, i odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer tetrahidrofuran.
[0321] Smatra se da stručnjak u ovoj oblasti zna da prepozna u kom stanju i na kom delu molekula zaštitna grupa može biti odgovarajuća. Na primer, zaštitna grupa na R<1>supstituentu ili na delu pirazola, ili zaštitna grupa na R<3>supstituentu ili na R<2>supstituentu ili njihovim kombinacijama. Smatra se takođe da stručnjak može da prepozna najizvodljiviju zaštitnu grupu, kao što je na primer -C(=O)-O-C1-4alkil ili
ili O-Si(CH3)2(C(CH3)3) ili -CH2-O-CH2CH2-O-CH3.
[0322] Ovaj pronalazak takođe obuhvata deuterizovana jedinjenja. Ova deuterizovana jedinjenja mogu biti pripremljena korišćenjem odgovarajućih deuterisanih intermedijera tokom procesa sinteze. Na primer intermedijer iz formule (IV-a)
može biti pretvoren u intermedijer iz formule (IV-b)
putem reakcije sa jodometanom-D3 u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je na primer cezijum karbonat, i odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer acetonitril.
[0323] Jedinjenja iz formule(I) mogu takođe da budu pretvorena jedna u druge preko u tehnici poznatih reakcija ili funkcionalnih transformacija grupe.
[0324] Na primer, jedinjenja iz formule(I) pri čemu R<1>predstavlja tetrahidropiranil mogu biti pretvorena u jedinjenje formule (I) pri čemu R<1>predstavlja vodonik, putem reakcije sa odgovarajućom kiselinom, kao što je na primer HCl ili trifluorosirćetna kiselina, u prisustvu odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer dihlorometan, dioksan, ili alkohol, npr. metanol, izopropanol i slične.
[0324] Jedinjenja iz formule (I) pri čemu R<1>ili R<3>predstavlja monohaloalkil, mogu biti pretvorena u jedinjenje iz formule (I) pri čemu R<1>ili R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa delom prstena kako je definisano ovde prethodno u tekstu pomoću intermedijera iz formule (KSKSI) i povezuje se na C1-6alkil deo pomoću atoma azota, putem reakcije sa intermedijerom iz formule (XXI) opciono u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je na primer trietilamine ili K2CO3ili natrijum hidrid, i opciono u prisustvu odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer acetonitril, N,N-dimetilformamid ili 1-metil-2-pirolidinon.
[0325]Jedinjenja iz formule (I) pri čemu R<1>ili R<3>predstavlja C1-6alkil-OH, mogu biti pretvorena u jedinjenje iz formule (I) pri čemu R<1>ili R<3>predstavlja C1-6alkil-F putem reakcije sa dietilaminosut.t.or trifluoridom u prisustvu odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer dihlorometan i u prisustvu katalitičkih količina alkohola, kao što je na primer etanol. Slično tome, jedinjenje iz formule (I) pri čemu R<1>ili R<3>predstavljaju C1-6alkil supstituisan sa R<6>ili R<9>pri čemu pomenuti R<6>ili R<9>jeste supstituisan sa OH, mogu biti pretvoreni u jedinjenje iz formule (I) pri čemu R<1>ili R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R<6>ili R<9>pri čemu pomenuti R<6>ili R<9>je supstituisan sa F, putem reakcije sa dietilaminosulfat ili trifluoridom u prisustvu odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer dihlorometan.
[0326] Jedinjenja iz formule (I) pri čemu R<1>ili R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R<6>ili R<9>pri čemu pomenuti R<6>ili R<9>je supstituisan sa -C(=O)-O-C1-6alkil, mogu biti pretvoreni u jedinjenje iz formule (I) pri čemu R<1>ili R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R<6>ili R<9>pri čemu pomenuti R<6>ili R<9>je supstituisan sa -CH2-OH, putem reakcije sa LiAlH4u prisustvu odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer tetrahidrofuran.
[0327] Jedinjenja iz formule (I) pri čemu R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa 1,3-dioKSo-2H-izoindol-2-il, mogu da budu pretvoreni u jedinjenje iz formule (I) pri čemu R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa amino, putem reakcije sa hidrazin monohidratom u prisustvu odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer alkohol, npr. etanol.
[0328] Jedinjenja iz formule (I) pri čemu R<1>ili R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa amino, mogu biti pretvorena u jedinjenje iz formule (I) pri čemu R<1>ili R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa -NH-S(=O)2-C1-6alkil, putem reakcije sa Cl-S(=O)2-C1-6alkilu prisustvu odgovarajuće baze, kao što je na primer trietilamin, i odgovarajući rastvarač, kao na primer dihlorometan.
[0329] Jedinjenja iz formule (I) pri čemu R<1>ili R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa halo, mogu biti pretvorena u jedinjenje iz formule (I) pri čemu R<1>ili R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa NR<4>R<5>ili NR<10>R<11>, putem reakcije sa NHR<4>R<5>ili NHR<10>R<11>, bilo korišćenjem takvih amino u velikoj količini ili u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je na primer K2CO3, i odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer acetonitril, N,N-dimetilacetamid ili 1-metil-pirolidinon.
[0330]Jedinjenja iz formule (I) pri čemu R<1>predstavlja vodonik, mogu biti pretvorena u jedinjenje iz formule (I) pri čemu R<1>predstavlja polihaloC1-6alkil ili polihidroksiC1-6alkil ili C1-6alkil ili -S(=O)2-NR<14>R<15>ili -S(=O)2-C1-6alkil, putem reakcije sa polihaloC1-6alkil-W ili polihidroksiC1-6alkil-W ili C1-6alkil-W ili W-S(=O)2-NR<14>R<15>ili W- S(=O)2-C1-6alkil, pri čemu W predstavlja odgovarajuću izlaznu grupu, kao što je na primer halo, npr. bromo i slično, u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je na primer natrijum hidrid ili K2CO3ili trietilamin ili 4-dimetilaminopiridin ili diizopropilamin, i odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer N,N-dimetilformamid ili acetonitril ili dihlorometan. Jedinjenja iz formule (I) pri čemu R<1>predstavlja vodonik mogu takođe biti pretvorena u jedinjenje iz formule (I) pri čemu R<1>predstavlja C1-6alkil-OH, putem reakcije sa W-C1-6alkil-O-Si(CH3)2(C(CH3)3) u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je na primer natrijum hidrid, i odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer N,N-dimetilformamid. Jedinjenja iz formule (I) pri čemu R<1>predstavlja vodonik, može takođe biti pretvoren u jedinjenje iz formule (I) pri čemu R<1>predstavlja etil supstituisan sa -S(=O)2-C1-6alkil, putem reakcije sa C1-6alkil-vinilsulfon, u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je na primer trietilamin, i odgovarajući rastvarač, kao što je na primer alkohol, npr. metanol ili putem reakcije sa C1-6alkil-2-bromoetilsulfonom u prisustvu odgovarajućeg deprotonizujućeg agensa, kao što je na primer NaH, i odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer dimetiformamid.
[0331] Jedinjenja iz formule (I) pri čemu R<1>predstavlja vodonik mogu takođe biti pretvorena u jedinjenje iz formule (I) pri čemu R<1>predstavlja -CH2-CHOH-CH2
putem reakcije sa
u prisustvu odgovarajućeg base, kao što je na primer natrijum hidrid, i odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer N,N-dimetilformamid, pri čemu
predstavlja pogodan azot koji obuhvata prsten unutar definicije R<6>.
[0332] Jedinjenja iz formule (I) pri čemu R<1>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R<6>pri čemu je pomenuti R<6>supstituisan sa -C(=O)-O-C1-6alkil ili -S(=O)2-NR<14>R<15>ili pri čemu R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R<9>pri čemu je pomenuti R<9>supstituisan sa -C(=O)-O-C1-6alkil ili -S(=O)2-NR<14>R<15>, mogu biti pretvoreni u jedinjenje iz formule (I) pri čemu je R<6>ili R<9>nesupstituisan, putem reakcije sa odgovarajućom kiselinom, kao što je na primer HCl i odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer dioksan, acetonitril ili alkohol, npr. izopropilalkohol. Jedinjenja iz formule (I) pri čemu R<1>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R<6>pri čemu pomenuti R<6>jeste deo prstena koji obuhvata atom azota koji je supstituisan sa -CH2-OH ili pri čemu R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R<9>pri čemu je pomenuti R<9>deo prstena koji obuhvata atom azota supstituisan sa -CH2-OH, mogu biti pretvoreni u jedinjenje iz formule (I) pri čemu je R<6>ili R<9>nesupstituisan, putem reakcije sa natrijum hidroksidom, u prisustvu odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer tetrahidrofuran.
[0333] Jedinjenja iz formule (I) pri čemu R<1>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R<6>ili R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R<9>, pri čemu pomenuti R<6>ili pomenuti R<9>jeste nesupstituisan, mogu biti pretvorena u jedinjenje iz formule (I) pri čemu je pomenuti R<6>ili pomenuti R<9>supstituisan sa C1-6alkil, putem reakcije sa W-C1-6alkil pri čemu je W kako je definisano gore, u prisustvu odgovarajuće baze. kao što je na primer natrijum hidrid, i odgovarajuć rastvarač, kao što je na primer N,N-dimetilformamid.
[0334] Jedinjenja iz formule (I) pri čemu R<1>ili R<3>predstavlja hidroksiC1-6alkil, mogu biti pretvorena u odgovarajuće jedinjenje karbonila, putem reakcije sa des-Martinovimperjodinanom, u prisustvu odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer dihlorometan.
[0335] Jedinjenja iz formule (I) pri čemu R<1>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R<6>ili R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R<9>, pri čemu pomenuti R<6>ili je pomenuti R<9>supstituisan sa C1-6alkil-halo, mogu biti pretvorena u jedinjenje iz formule (I) pri čemu je pomenuti R<6>ili pomenuti R<9>supstituisan sa C1-6alkil-CN, putem reakcije sa natrijum cijanidom, u prisustvu odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer voda ili alkohol, npr. etanol.
[0336] Jedinjenja iz formule (I) pri čemu R<1>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R<6>pri čemu pomenuti R<6>jeste nesupstituisan ili pri čemu R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa R<9>pri čemu je pomenuti R<9>nesupstituisan, mogu biti pretvoreni u jedinjenje iz formule (I) pri čemu je R<6 ili>R<9>supstituisan sa -CH3ili -CH(CH3)2, putem reakcije sa formaldehidom ili acetonom i NaBH3CN, u prisustvu odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer tetrahidrofuran ili alkohol, npr. metanol.
[0337] Jedinjenja iz formule (I) pri čemu R<1>obuhvata R<6>supstituent supstituisan sa OH ili pri čemu R<3>obuhvata R<9>supstituent supstituisan sa OH, mogu biti pretvoreni u jedinjenje iz formule (I) pri čemu je R<6>ili R<9>supstituent supstituisan sa C1-6alkiloksi, putem reakcije sa W-C1-6alkil, u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je na primer natrijum hidrid, i odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer N,N-dimetilformamid. Jedinjenja iz formule (I) pri čemu R<1>obuhvata R<6>supstituent supstituisan sa C1-6alkiloKSi ili pri čemu R<3>obuhvata R<9>supstituent supstituisan sa C1-6alkiloksi, mogu biti pretvorena u jedinjenje iz formule (I) pri čemu je R<6>ili R<9>supstituent supstituisan sa -OH putem reakcije sa odgovarajućom kiselinom, kao što je na primer hlorovodonična kiselina.Jedinjenja iz formule (I) pri čemu R<1>obuhvata R<6>supstituent supstituisan sa halo ili pri čemu R<3>obuhvata R<9>supstituent supstituisan sa halo mogu biti pretvorena u jedinjenje iz formule (I) pri čemu je R<6 ili>R<9>supstituent supstituisan sa -NR<14>R<15>putem reakcije sa NHR<14>R<15>u odgovarajućem rastvaraču, kao što je na primer 1-metil-pirolidinon. Jedinjenja iz formule (I) pri čemu R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-O-C1-6alkil, mogu biti pretvorena u jedinjenje iz formule (I) pri čemu R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa COOH, putem reakcije sa LiOH u prisustvu odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer tetrahidrofuran. Pomenuta jedinjenja iz formule (I) pri čemu R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa COOH, mogu biti pretvorena u jedinjenje iz formule (I) pri čemu R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-NH2ili -C(=O)-NHCH3ili -C(=O)NR<10>R<11>, putem reakcije sa NH(Si(CH3)3)2ili MeNH3+Cl<->ili NHR<10>R<11>u prisustvu odgovarajućih reagenasa peptidnog spoja kao što je na primer 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid HCl i 1-hidroksibenzotriazol, odgovarajuća baza, kao što je na primer trietilamin i odgovarajućeg rastvarača kao što je na primer dihlorometan ili N,N-dimetilformamid. Jedinjenja iz formule (I) pri čemu R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-O-C1-6alkil, mogu takođe biti pretvorena u jedinjenje iz formule (I) pri čemu R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa 2-imidazolil, pomoću reakcije pod N2sa etilendiaminom i trimetilaluminijumom u prisustvu odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer toluen i heptan. Ovo jedinjenje iz formule (I) pri čemu R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa 2-imidazolil, može biti pretvoreno u jedinjenje iz formule (I) pri čemu R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-NH-(CH2)2-NH2putem reakcije sa natrijum hidroksidom. Jedinjenja iz formule (I) pri čemu R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa COOH, mogu takođe biti pretvorena u jedinjenje iz formule (I) pri čemu R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-N(CH3)(OCH3) putem reakcije sa dimetilhidroksilaminom, u prisustvu karbonildiimidazola i odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer dihlorometan.
[0338] Jedinjenja iz formule (I) pri čemu R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa
mogu biti pretvorena u jedinjenje iz formule (I) pri čemu R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa 2 OH’s, pomoću reakcije sa odgovarajućom kiselinom, kao što je na primer trifluorosirćetna kiselina, i odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer dioksan ili voda. Ova jedinjenja iz formule (I) pri čemu R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa
mogu takođe biti pretvorena u jedinjenje iz formule (I) pri čemu R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa OH i NR<10>R<11>, putem reakcije sa NH2R<10>R<11>opciono u obliku soli, kao što je na primer NHR<10>R<11+>Cl-, opciono u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je na primer natrijum hidrid ili Na2CO3ili trietilamin ili Kl, i u prisustvu odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer N,N-dimetilformamid ili alkohol, npr.1-butanol ili etanol.
[0338] Jedinjenja iz formule (I) pri čemu R<3>predstavlja C1-3alkil supstituisan sa -C(=O)-O-C1-6alkil, mogu biti pretvorena u jedinjenje iz formule (I) pri čemu R<3>predstavlja C1-3alkil supstituisan sa -C(CH3)2-OH, putem reakcije sa jodometanom i Mg prahom, u prisustvu odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer dietiletar ili tetrahidrofuran.
[0339] Jedinjenja iz formule (I) pri čemu R<3>predstavlja C1-5alkil supstituisan sa -C(=O)-O-C1-6alkil, mogu biti pretvorena u jedinjenje iz formule (I) pri čemu R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa -OH, putem reakcije sa LiAlH4u odgovarajućem rastvaraču, kao što je na primer tetrahidrofuran.
[0340] Jedinjenja iz formule (I) pri čemu R<3>predstavlja C1-5alkil supstituisan sa -OH, mogu biti pretvorena u jedinjenje iz formule (I) pri čemu R<3>predstavlja C1-5alkil supstituisan sa -O-C(=O)-C1-6alkilom putem reakcije sa Cl-C(=O)-C1-6alkilom u prisustvu odgovarajuće baze , kao što je na primer NaH, i odgovarajući rastvarač, kao što je na primer tetrahidrofuran.
[0341] Jedinjenja iz formule (I) pri čemu R<3>predstavlja -CH2-CH=CH2, mogu biti pretvorena u jedinjenje iz formule (I) pri čemu R<3>predstavlja -CH2-CHOH-CH2-OH, putem reakcije sa kalijum permanganatom, i odgovarajućim rastvaračem, kao što je na primer aceton ili voda. Jedinjenja iz formule (I) pri čemu R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa -C(=O)-C1-4alkil, mogu biti pretvorena u jedinjenje iz formule (I) pri čemu R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa -C(C1-4alkil)=N-OH, putem reakcije sa hidroksilaminom, u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je na primer piridin, i odgovarajući rastvarač, kao što je na primer alkohol, npr. etanol.Jedinjenja iz formule (I) pri čemu R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa NH2, mogu biti pretvorena u jedinjenje iz formule (I) pri čemu R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa -NH-C(=O)-R<6>ili sa -NH-C(=O)-C1-6alkil ili sa -NH-C(=O)-polihidroksiC1-6alkil ili sa -NH-C(=O)-polihaloC1-6alkil ili sa -NH-C(=O)-polihidroksipolihaloCvalkil, putem reakcije sa odgovarajućim COOH analogom, npr. R<6>-COOH ili CF3-C(CH3)(OH)-COOH i slično, u prisustvu odgovarajućih reagenasa peptidnog spoja kao što je 1-hidroksi-benzotriazol i 1-(3 dimetilamino)propil)karbodiimid opciono u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je na primer trietilamin. Pomenuta jedinjenja iz formule (I) pri čemu R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa NH2, mogu takođe da budu pretvorena u jedinjenje iz formule (I) pri čemu R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa NH-C(=O)-CF3, putem reakcije sa trifluorosirćetnim anhidridom, u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je na primer trietilamin, i odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer tetrahidrofuran. Pomenuta jedinjenja iz formule (I) pri čemu R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa NH2, mogu takođe biti pretvorena u jedinjenje iz formule (I) pri čemu R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa-NH-polihaloC1-6alkil jedinjenjem, npr. -NH-CH2-CH2-F, pomoću reakcije sa polihaloC1-6alkil-W, sa W kako je definisano gore, npr. jodo-2-fluoroetan, u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je na primer K2CO3, i odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer N,N-dimetilformamid ili dioksan.
[0342] Jedinjenja iz formule (I) pri čemu R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa cijano, mogu biti pretvorena u jedinjenje iz formule (I) pri čemu R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa tetrazolilom putem reakcije sa natrijum azidom, i NH<+>Cl<->u prisustvu odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer N,N-dimetilformamid.
[0343] Jedinjenja iz formule (I) pri čemu R<3>predstavlja -CH2-C-CH, mogu biti pretvorena u jedinjenje iz formule (I) pri čemu R<3>predstavlja
putem reakcije sa etil azidoacetatom u prisustvu CuI i odgovarajuće base, kao što je na primer diizopropilamin, i odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer tetraidrofuran. Jedinjenja iz formule (I) pri čemu R<3>predstavlja -CH2- C=CH, mogu biti pretvorena u jedinjenje iz formule (I) pri čemu R<3>predstavlja
putem reakcije sa natrijum azidom i formaldehidom, u prisustvu odgovarajućeg katalizatora, kao što je na primer CuSO4i natrijum L askorbat, i odgovarajuća kiselina, kao što je na primer sirćetna kiselina, i odgovarajući rastvarač, kao što je na primer dioksan.
[0344] Jedinjenja iz formule (I) pri čemu R<3>predstavlja C2-6alkinil, mogu biti pretvorena u jedinjenja iz formule (I) pri čemu R<3>predstavlja C2-6alkinil supstituisan sa R<9>, putem reakcije sa W-R<9>pri čemu W jeste kao što je definisano gore, u prisustvu odgovarajućeg katalizatora, kao što je na primer dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum, odgovarajući kokatalizator kao što je CuI, odgovarajuća baza, kao što je na primer trietilamin, i odgovarajući rastvarač, kao što je na primer dimetilsulfoksid.
[0345] Jedinjenja iz formule (I) pri čemu R<3>obuhvata R<9>supstituisan sa halo, može biti pretvoren u jedinjenje iz formule (I) pri čemu R<3>obuhvata R<9>supstituisan sa - NR<14>R<15>putem reakcije sa NHR<14>R<15>u prisustvu odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer 1-metil-2-pirolidinon.
[0346] Jedinjenja iz formule (I) pri čemu R<3>obuhvata C2-6alkinil, mogu biti hidrogenizovana u jedinjenje iz formule (I) pri čemu R<3>obuhvata C2-6alkil u prisustvu odgovarajućeg katalizatora, kao što je na primer paladijum na drvenom uglju, i odgovarajući rastvarač, kao što je na primer etilacetat.
[0347] Jedinjenja iz formule (I) pri čemu R<3>predstavlja C2-6alkinil, mogu biti hidrirana u jedinjenje iz formule (I) pri čemu R<3>obuhvata C2-6alkenil u prisustvu odgovarajućeg katalizatora, kao što je na primer Lindlar katalizator, i odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer etilacetat.
[0348] Jedinjenja iz formule (I)pri čemu R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa -P(=O)(OC1-6alkil)2može biti pretvoren u jedinjenje iz formule (I) pri čemu R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa -P(=O)(OH)2putem reakcije sa bromotrimetilsilanom u prisustvu odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer dihlorometan.
[0349] Jedinjenja iz formule (I) pri čemu je R<9>supstituent supstituisan sa =O, mogu biti pretvorena u odgovarajući redukovani R<9>supstituent putem reakcije sa odgovarajućim redukujućim agensom, kao što je na primer LiAlH4u odgovarajućem rastvaraču, kao što je na primer tetrahidrofuran.
[0350] Jedinjenja iz formule(I) pri čemu R<3>obuhvata -NHR<10>mogu biti pretvorena u jedinjenje iz formule (I) pri čemu R<3>obuhvata -NR<10>-(C=O)-opciono supstituisan C1-6alkil, putem reakcije sa odgovarajućim W-(C=O)-opciono supstituisan C1-6alkil pri čemu W predstavlja pogodnu izlaznu grupu, kao što je na primer halo, npr. hloro i slični,u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je na primer trietilamin, i odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer acetonitril.
[0351] Jedinjenja iz formule (I) pri čemu R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa NR<10>(benzil) mogu biti pretvorena u jedinjenje iz formule (I) pri čemu R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa NHR<10>, putem reakcije sa 1-hloroetilhloroformatom u prisustvu odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer dihlorometan.
[0352] Jedinjenja iz formule (I) pri čemu R<1>predstavlja nesupstituisan piperidin, mogu biti pretvorena u jedinjenje iz formule (I) pri čemu R<1>predstavlja 1-metil-piperidin, putem reakcije sa jodometanom u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je na primer kalijum karbonat, i odgovarajući rastvarač, kao što je na primer acetonitril.Jedinjenja iz formule (I) pri čemu R<1>predstavlja vodonik mogu biti pretvorena u jedinjenje iz formule (I) pri čemu R<1>predstavlja opciono supstituisan C1-6alkil, putem reakcije sa opciono supstituisanim C1-6alkilom-W pri čemu W predstavlja pogodnu izlaznu grupu, kao što je na primer halo, npr. bromo i slične, u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je na primer kalijum karbonat, i odgovarajući rastvarač, kao što je na primer acetonitril.
[0353] Jedinjenja iz formule (I) pri čemu R<2>predstavlja halo, npr. bromo, mogu biti pretvorena u jedinjenje iz formule pri čemu R<2>predstavlja cijano, putem reakcije sa cink cijanidom, u prisustvu odgovarajućeg katalizatora, kao što je na primer Pd2(dba)3i odgovarajućeg liganda, kao što je na primer 1,1-bis(difenilfosfino)ferocen, u prisustvu odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer N,N-dimetilformamid.
[0354] Pomenuti R<2>supstituent je cijano može biti pretvoren u -CH2-NH2pomoću hidrogenacije u prisustvu NH3i sunđerastog nikla (Nickel).
[0355] Jedinjenja iz formule (I) pri čemu R<2>predstavlja -OCH3mogu biti pretvorena u jedinjenja iz formule(I) pri čemu R<2>predstavlja -OH putem reakcije sa bor tribromidom u prisustvu odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer dihlorometan. Jedinjenja iz formule (I) pri čemu R<2>predstavlja -OH mogu biti pretvorena u jedinjenja iz formule(I) pri čemu R<2>predstavlja -OCH3putem reakcije sa metil jodinom u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je na primer kalijum karbonat, i odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer N,N-dimetilformamid.
[0356] Jedinjenja iz formule (I) pri čemu R<2>predstavlja vodonik, mogu biti pretvorena u jedinjenje iz formule (I) pri čemu R<2>predstavlja -CHOH-CF3putem reakcije sa trifluoroacetaldehid metil hemiketaloma.
[0357] Još jedno varijantno rešenje ovog pronalaska je postupak za pripremu jedinjenja iz formule (I) kako je ovde definisano, taj postupak obuhvata:
(i) uklanjanje zaštite jedinjenja iz formule (XXX) pri čemu P predstavlja pogodnu zaštitnu grupu, kao što je na primer butiloKSikarbonil-grup (-CO2C(CH3)3) u prisustvu pogodne kiseline, kao što je na primer HCl ili trifluorosirćetna kiselina;
ili
(ii) reakcija jedinjenja iz formule (IX) ili (IX’):
ili njegov zaštićen oblik, sa odgovarajuće supstituisanim aminom ili njegovim reaktivnim derivatom, kao što je na primer NHR<10>R<11>(KS), NHR<10>P (KS-a) ili
na primer u zaptivenoj posudi, u prisustvu pogodne baze, kao što je na primer natrijum hidrid i/ili u prisustvu ili odsustvu rastvarača kao što je acetonitril, N,N-dimetilformamid ili N,N-dimetilacetamid; ili
(iii) reakcija jedinjenja iz formule (VI):
ili njegov zaštićen oblik, sa jedinjenjem iz formule W6-C1-6alkil-NR<10>P pri čemu P predstavlja pogodnu zaštitnu grupu i W6predstavlja pogodnu izlaznu grupu, kao što je na primer halo, npr. bromo i slični, ili -O-S(=O)2-CH3, u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je na primer natrijum hidrid, i pogodan rastvarač, npr. N,N-dimetilformamid ili N,N-dimetilacetamid, posle čega je usledilo uklanjanje P i opciono uklanjanje bilo koje druge prisutne zaštitne grupe; ili
(iv) reakcija jedinjenja iz formule (VI):
ili njegov zaštićen oblik, sa jedinjenjem iz formule W6-C1-6alkil-NHR<10>pri čemu W6predstavlja pogodnu izlaznu grupu izabranu, kao što je na primer halo, npr. bromo i slični, ili -O-S(=O)2-CH3, u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je na primer natrijum hidrid, i odgovarajućeg rastvarača, npr. N,N-dimetilformamid ili N,N-dimetilacetamid;
(v) reakcija jedinjenja iz formule (XXXVI):
sa hidrazinom u prisustvu odgovarajućeg rastvarača kao što je na primer alkohol, npr. etanol;
(vi) reakcija jedinjenja iz formule (IX-1) pri čemu R<u>predstavlja -O-S(=O)2-CH3,
sa intermedijerom iz formule (X) u prisustvu odgovarajućegg rastvarača, kao što je na primer acetonitril;
(vii) reakcija jedinjenja iz formule (VI)
sa intermedijerom iz formule W11-R<3b>pri čemu R<3b>predstavlja opciono supstituisan C2-6alkinil i W11predstavlja pogodnu izlaznu grupu kao što je na primer halo, npr. hloro, ili -O-S(=O)2-CH3, u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je na primer NaH, i odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer N,N-dimetilformamid;
(viii) reakcija jedinjenja iz formule (VIII’) pri čemu R<x>i R<y>predstavljaju C1-4alkil, i R<z>predstavljaju C1-4alkil ili fenil,
sa pogodnom kiselinom, kao što je na primer trifluorosirćetna kiselina, u prisustvu odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer tetrahidrofuran;
(viii) uklanjanja zaštite jedinjenja iz formule (XXXXII).
u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je na primer K2CO3, i odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer alkohol, npr. metanol i slični;
(iks) reakcija jedinjenja iz formule (VI)
sa di(C1-6alkil)vinilfosfonatom u prisustvu pogodnog katalizatora, kao što je na primer tri-N-butilfosfin, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer acetonitril;
(x) uklanjanja zaštite jedinjenja iz formule (XXXXI)
u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je na primer K2CO3, i odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer alkohol, npr. metanol i slični;
(xi) reakcija jedinjenja iz formule (XIX) sa jedinjenjem iz formule (III)
u prisustvu pogodnog katalizatora, kao što je na primer tetrakis(trifenil)fosfin paladijum ili Pd2(dba)3(tris(dibenzilidenaceton) dipaladijum (0)), pogodnog liganda, kao što je 2-dicikloheksilfosfino-2’,6’-dimetoksi bifenil, pogodna baza, kao što je na primer Na2CO3 iliK3PO4, i pogodan rastvarač kao što je na primer etilen glikol dimetiletar ili dioksan ili voda; (xii) reakcija jedinjenja iz formule (XX) pri čemu R<3a>predstavlja opciono supstituisan C1-6alkil, sa jedinjenjem iz formule (XIV)
u prisustvu pogodnog katalizatora, kao što je na primer paladijum (II) acetat ili Pd2(dba)3(tris(dibenziliden aceton) dipaladijum (0)), pogodni ligand kao što je na primer 2-dicikloheksilfosfino-tris-izopropil-bifenil ili 1,1’-[1,1’-binaftalen]-2,2’-diilbis[1,1-difenilfosfin], odgovarajuća baza, kao što je na primer natrijum terc-butoksid, i oggovarajući rastvarač, kao što je na primer etilen glikol dimetiletar;
(xiii) reakcija jedinjenja iz formule (XXXI)
sa W8-CN, pri čemu W8predstavlja pogodnu izlaznu grupu, kao što je na primer halo, npr. bromo, u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je na primer NaHCO3, i odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer voda ili dioksan;
(ksiv) reakcija jedinjenja iz formule (XXXV)
sa odgovarajućom bazom, kao što je na primer N,N-diizopropiletilamin i trietilamin, u prisustvu odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer alkohol, npr. metanol;
(xv) uklanjanje zaštite jedinjenja iz formule (XXVI) pri čemu P predstavlja pogodnu zaštitnu grupu, kao što je na primer -O-Si(CH3)2(C(CH3)3) ili
u prisustvu pogodne kiseline, kao što je na primer HCl ili trifluorosirćetna kiselina, ili pogodan agens desililacije, kao što je na primer tetrabutil amonijak fluorid, i odgovarajućeg rastvarača, kao što je alkohol, itd. metanol, ili tetrahidrofuran;
(xvi) reakcija jedinjenja iz formula (XXIX) sa jedinjenjem iz formule (XXI)
u prisustvu pogodnih reagenasa peptidnog spoja kao što je, 1-hidroksi-benzotriazol i 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etil karbodiimid HCl;
(xvii) reakcija jedinjenja iz formule (XXIX)
sa NHR<4>R<5>u prisustvu pogodnih reagensa peptidnog spoja kao što je 1-hidroksibenzotriazol i 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etil karbodiimid HCl i pogodna baza, kao što je trietilamin, i odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer dihlorometan;
(xviii) dovođenjem u reakciju ovog jedinjenja dole
sa NHR<7>R<8>u prisustvu odgovarajuće baze,kao što je na primer K2CO3, i odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer, tetrahidrofuran;
(xviii) uklanjanje zaštite jedinjenja dole u tekstu
u prisustvu hidrazin monohidrata, i odgovarajućeg rastvarača kao što je na primer alkohol, npr. etanol;
pri čemu R<1>, R<1a>, R<2>, R<10>, i n jesu kao što je ovde definisano; i opciono posle toga pretvaranje jednog jedinjenja iz formule (I) u drugo jedinjenje iz formule (I).
[0358] Dalje izvođenje je postupak za sintezu jedinjenja iz formule (VI) pri čemu:
1) jedinjenje iz formule (II) reaguje sa intermedijerom iz formule (III) u prisustvu pogodnog katalizatora, kao što je na primer tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) ili paladijum (II) acetat, pogodna baza, kao što je na primer natrijum karbonat, pogodni ligand, kao što je na primer trifenilfosfin, i pogodni rastvarač ili pogodna mešavina, kao što je na primer etilen glikol dimetiletar i voda; pri čemu W1i W2, svaki nezavisno predstavljaju pogodnu izlaznu grupu, kao što je na primer halo, npr. hloro ili bromo; i zatim
2) jedinjenje iz formule (IV) reaguje sa intermedijerom iz formule (V) u prisustvu pogodnog kataliazora, kao što je na primer paladijum (II) acetat, odgovarajuće baze, kao što je natrijum terc-butoksid ili Cs2CO3, pogodan ligand, kao što je na primer 1,1’-[1,1’-binaftalen]-2,2’-diilbis[1,1-difenilfosfin], i odgovarajućeg rastvarača ili mešavine rastvarača, kao što je na primer dioksan ili etilen glikol dimetiletar i voda;
pri čemu opciono intermedijer iz formule (II) pri čemu W1je hloro i W2je bromo je pripremljen reagovanjem 7-bromo- 2(1H)-hinoksalinona sa fosfornim oksihloridom, ili alternativno sa tionil hloridom i N,N-dimetilformamidom u pogodnom rastvaraču, kao što je na primer toluen;
Ili vice versa, pri čemu jedinjenje iz formule (II) prvo reaguje sa intermedijerom iz formule (V) i zatim je reagovalo sa intermedijerom iz formule (III) korišćenjem postupaka opisanih gore.
[0359] U još jednom izvođenju u ovom spisu se daje novi intermedijer. U jednom izvođenju spis obezbeđuje novi intermedijer iz formule (II)-(XXXI). U jednom izvođenju spis obezbeđuje novi intermedijer iz formule (VI) ili formule (IX). U jednom izvođenju ovaj pronalazak daje jedinjenje iz formule (I-a)-(I-i).
[0360) Dalji aspekti i ostvarenja opisa su navedeni u donjim klauzulama:
1. Jedinjenje formule (I):
uključujući bilo koji tautomerni ili stereohemijski izomerni oblik, pri čemu
n predstavlja ceo broj jednak 0, 1, 2, 3 ili 4;
R<1>predstavlja vodonik, C1-6alkil, C2-4alkenil, hidroksiC1-6alkil, haloC1-6alkil, hidroksihaloC1-6alkil, cijano-C1-4-alkila, C1-6alkoksi-C1-6-alkila gde svaki C1-6-alkil opciono može biti supstituisan sa jednim ili dva hidroksila grupe, C1-6alkil supstituisan sa -NR<4>R<5>, C1-6alkil supstituisan sa -C (= 0) -NR<4>R<5>, -S (= 0) 2-C1-6alkil, -S (= 0) 2-haloC1-6alkil, -S (= 0) 2-NR<14>R<15>, C1-6alkil supstituisan sa -S (= 0)2-C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -S (= 0)2haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -S (= 0) 2-NR<14>R<15>, C1-6alkil supstituisan sa -NHS (= O)2-C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -NH-S (= 0)2-haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -NR<12>-S (= 0)2-NR<14>R<15>, R<6>, C1-6alkila supstituisanog sa R<6>, C1-6alkila supstituisanog sa -C (= 0) -R<6>, hidroksiC1-6alkila supstituisan sa R<6>, C1-6-alkilom supstituisan sa -Si (CH3)3, C1-6-alkilom supstituisan -P (= 0) (OH)2ili C1-6-alkilom supstituisan sa -P (= 0) (OC1-6alkil)2;
svaki R<1a>je nezavisno izabran od vodonika, C1-6alkila, hidroksi C1-6alkila, C C1-6alkila supstituiranog sa amino ili supstituisani mono- ili di (C1-4alkil) amino ili -NH (C3-8cikloalkil), cijano-C C1-4alkil, C C1-4alkoksi-C C1-4alkil i C C1-4alkil. sa jednim ili više atoma fluora; svaki R<2>je nezavisno izabran od hidroksila, halogena, cijano, C1-4alkila, C2-4alkenila, C2-
4alkinil, C1-4alkoksi, hidroksi- C1-4alkil, hidroksi- C1-4-alkoksi, halo C1-4alkil, halo C1-4alkoksi, hidroksihalo C1-4alkil, hidroksihalo C1-4alkosi, C1-4alkoksi C1-4alkil, halo C1-4alkoksi C1-4alkil, C1-4alkoksi C1-4alkil gde svaki ksC1-4alkil opciono može biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksilne grupe, hidroksihalo C1-4alkoksi- C1-4alkil, R<13>, C1-4alkil supstituisan sa R<13>, C1-4alkil supstituisan sa -C (= 0) -R<13>, C1-4alkoksi supstituisan sa R<13>, C1-4alkoksi supstituisan sa -C (= 0) -R<13>, -C (= 0) -R<13>, C1-4alkil supstituisan sa-NR<7>R<8>, C1-4alkil supstituisan sa -C (= 0) -NR<7>R<8>, C1-4alkoksi
supstituisan sa -NR<7>R<8>, C1-4alkoksi supstituisan sa -C (= 0) - NR<7>R<8>, - NR<7>R<8>i -C (= 0) -NR<7>R<8>; ili kada su dve R<2>grupe su vezane za susedne atome ugljenika i mogu se uzeti zajedno da formiraju radikal formule:
-O- (C (R<17>)2)p-O-;
-X-CH = CH-; ili
-X-CH = N-; gde R<17>predstavlja vodonik ili fluor, p predstavlja 1 ili 2
i X predstavlja O ili S;
R<3>predstavlja hidroksil, C1-6alkoksi, hidroksi C1-6alkoksi, C1-6alkoksi supstituisan sa-NR<10>R<11>, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, halo C1-6alkil opciono supstituisan sa -O-C (= 0) - C1-6alkil, hidroksi C1-6alkil opciono supstituisan sa -O-C (= 0) - C1-6alkil, hidroksiC2-6alkenil, hidroksi C2-
6alkinil, hidroksihalo C1-6alkil, cijano- C1-6-alkila, C1-6-alkila supstituisanog karboKSilom, C1-
6alkila supstituiranog sa -C (= 0) - C1-6alkilom, C1-6-alkilom supstituisanog sa -C (= 0) -0- C1-6-alkilom, C1-6-alkilom supstituisanim C1-6alkoksi-Ci-6-alkilom-0-C (= 0) -, C1-6-alkilom supstituisanim sa C1-6alkoksi C1-6alkil-C (= 0) -, C1-6alkilom supstituisan -0-C (= 0) - C1-6alkilom, C1-6alkoksi C1-6alkilom gde svaki C1-6alkil opciono može biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksilne grupe ili sa -O-C (= 0) - C1-6alkil,C2-6alkenIl supstituisan sa C1-6alkoksi, C2-6alkinil supstituisan sa C1-6alkoksi, C1-6alkil supstituisan sa R<9>i opciono supstituisani sa -O-C (= 0) -C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -C (= 0) -R<9>, C1-6alkil supstituisan sa hidroksil i R<9>, C2-6alkenil supstituisan sa R9, C2-6alkinil supstituisan sa R<9>, C1-6alkil supstituisan sa -NR<10>R<11>, C2-6alkenil supstituisan sa -NR<10>R<11>, C2-6alkinil supstituisan sa -NR<10>R<11>, C1-6alkil supstituisan sa hidroksil i -NR<10>R<11>, C1-6alkil supstituisan sa jednim ili dva halogena i -NR<10>R<11>, - C1-6alkil-C (R<12>) = NO-R<12>, C1-6alkil supstituisan sa -C (= 0) - NR<10>R<11>, C1-6alkil supstituisan sa -O-C (= 0) - NR<10>R<11>, -S (= 0)2- C1-6alkil, -S (= 0)2-halo C1-6alkil, -S (= 0)2- NR<14>R<15>, C1-6alkil supstituisan sa -S (= 0) 2-C1-6alkil , C1-6alkil supstituisan sa -S (= 0)2-halo C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -S (= 0) 2-NR<14>R<15>, C1-6alkil supstituisan sa -NR<12>-S (= 0)2- C1-6alkilom, C1-6alkilom supstituisanim sa -NH-S (= 0)2-halo C1-6alkilom, C1-6alkilom supstituisanim sa -NR<12>-S (= 0)2- NR<14>R<15>,, R<13>, C1-6alkilom supstituisan sa -P (= 0) (OH)2ili C1-6alkilom supstituisan sa -P (= 0) (O C1-6alkil)2; R<4>i R<5>svaki nezavisno predstavlja vodonik, C1-6alkil, hidroksi C1-6alkil, halo C1-6alkil, hidroksihalo C1-6alkil, C1-6alkoksi C1-6alkil pri čemu svaki C1-6alkil opciono može biti supstituisan sa jednim ili dva hidroksilne grupe, -S (= 0)2- C1-6alkil, -S (= 0) 2-halo C1-6alkil, -S (= 0)2- NR<14>R<15>, C1-6alkil supstituisan sa -S (= 0)2- C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -S (= 0)2-halo C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -S (= 0)2- NR<14>R<15>, C1-6alkil supstituisan sa -NH-S (= 0) 2- C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -NH-S (= 0)2-halo C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -NH- S (= 0)2- NR<14>R<15>, R<13>ili C1-6-alkilom supstituisan sa R<13>;
R<6>predstavlja C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, fenil, 4 do 7-člani monociklični heterociklil koji sadrži u najmanje jedan heteroatom odabran od N, O ili S; rečeni C3-8cikloalkil, C3-6cikloalkenil, fenil, 4 do 7-člani monociklički heterociklil, opciono i svaki nezavisno supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenta, svaki supstituent nezavisno odabran od cijano, C1-6alkila, cijano-C1-6alkila, hidroksila, karboksila, hidroksi- C1-6alkila, halogena, halo C1-6alkila, hidroksihalo C1-6alkila, C1-
6alkoksi, C1-6alkoksi- C1-6alkila, C1-6alkila-OC ( = O) -, - NR<14>R<15>, -C (= 0) - NR<14>R<15>, C1-6alkila supstituisanog sa - NR<14>R<15>, C1-6alkila supstituisanog sa -C (= 0) - NR<14>R<15>, -S (= 0)2- C1-
6alkil, -S (= 0)2-halo C1-6alkil, -S (= 0)2- NR<14>R<15>, C1-6alkil supstituisan sa -S (= 0)2C1-6alkil, C1-
6alkil supstituisan sa -S (= 0)2-halo C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -S (= 0)2- NR<14>R<15>, C1-6alkil supstituisan sa -NH-S (= 0)2- C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -NH-S (= 0)2-halo C1-6alkil ili C1-6alkil. supstituisan sa -NH-S (= 0)2- NR<14>R<15>;
R<7>i R<8>, svaki nezavisno, predstavljaju vodonik, C1-6-alkil, hidroksi- C1-6-alkil, halo C1-6alkil, hidroksihalo C1-6alkil ili C1-6alkokai C1-6alkil;
R<9>predstavlja C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, fenil, naftil ili 3 do 12-člani monociklični ili biciklički heterociklil koji sadrži najmanje jedan heteroatom odabran između N, O ili S, pomenuti C3-
8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, fenil, naftil ili 3 do 12-eročlani monociklični ili biciklični heterociklil, svaki po izboru i svaki nezavisno supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenta, od kojih je svaki supstituent nezavisno izabran od = O, C1-4alkil, hidroksil, karboksil, hidroksi- C1-4-alkil, cijano, cijano- C1-4alkil, C1-4alkil-0-C (= 0) -, C1-4alkil supstituisan sa C1-4alkil-0-C (= 0) -, C1-4alkil-C (= 0) -, Ci-4alkoksi- C1-4alkilom pri čemu svaki C1-4alkil opciono može biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksilne grupe, halogen, halo C1-4alkil, hidroksihalo C1-4alkil, - NR<14>R<15>, -C (= 0) -NR<14>R<15>, C1-4alkil supstituisan sa-NR<14>R<15>, C1-4alkil supstituisan sa -C (= 0) - NR<14>R<15>, C1-
4alkoksi, -S (= 0)2- C1-4alkil, -S (= 0)2-halo C1-4alkil, -S (= 0)2- NR<14>R<15>, C1-4alkil supstituisan sa -S (= 0)2- NR<14>R<15>C1-4alkil supstituisan sa -NH-S (= 0)2- C1-4alkil, C1-4alkil supstituisan sa -NH-S (= 0)2-halo C1-4alkil, C1-4alkil supstituisan sa -NH-S (= 0)2- NR<14>R<15>, R13, -C (= 0) -R13, C1-
4alkil supstituisan sa R<13>, fenil opciono supstituisan sa R<16>, fenil C1-6alkil pri čemu je fenil opciono supstituisan sa R<16>, 5 ili 6-članim aromatski monociklični heterociklil koji sadrži najmanje jedan heteroatom odabran između N, O ili S, gde je rečeno heterociklil je opciono supstituisan sa R<16>; ili kada su dva supstituenta R<9>vezana za iste atoma, oni mogu biti uzeti zajedno da formiraju 4 do 7-člani zasićeni monociklični heterociklil koji sadrži najmanje jedan heteroatom odabran od N, O ili S;
R<10>i R<11>svaki nezavisno predstavljaju vodonik, karboksil, C1-6alkil, cijano- C1-6-alkil, C1-6-alkil supstituisan sa - NR<14>R<15>, C1-6alkilom supstituisanim sa -C (= 0) - NR<14>R<15>, halo C1-6alkilom, hidroksi C1-6alkilom, hidroksihalo C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6alkoksi C1-6alkil pri čemu svaki C1-
6alkil opciono može biti supstituisan sa jedna ili dve hidroksilne grupe, R<6>, C1-6alkil supstituisan sa R<6>, -C (= 0) -R<6>, -C (= 0) - C1-6alkil, -C (= 0) -hidroksi C1-6alkil, -C (= 0) -halo C1-6alkil, -C (= 0) -hidroksihalo C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -Si (CH3)3, -S (= 0)2-Ci-ealkil, -S (= 0)2-halo C1-6alkil, -S (= 0)2- NR<14>R<15>, C1-6alkil supstituisan sa -S (= 0)2- C1-6alkil, Ci-ealkil supstituisan sa -S (= 0) 22-halo C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -S (= 0)2- NR<14>R<15>, C1-6alkil supstituisan sa -NH-S (= 0) 2- C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -NH-S (= 0)2-halo C1-6alkil ili C1-6alkil. supstituisan sa -NH-S (= 0)2- NR<14>R<15>;
R<12>predstavlja vodonik ili C1-4alkil opciono supstituisan sa C1-4alkoksi;
R<13>predstavlja C3-8cikloalkil ili zasićeni 4- do 6-člani monociklični heterociklil koji sadrži najmanje jedan heteroatom izabran između N, O ili S, pri čemu je navedeni C3-8cikloalkil ili monociklični heterociklil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta, svaki nezavisno izabran od halogena, hidroksila, C1-6alkila, -C (= 0) - C1-6alkil, C1-6alkoksi ili - NR<14>R<15>;
R<14>i R<15>svaki nezavisno predstavljaju vodonik, ili haloCl-4alkil, ili Ci_4alkil opciono supstituisan sa supstituent izabran između hidroksil, C1-4alkoksi, amino ili mono- ili di (C1-4alkil) amino;
R<16>predstavlja hidroksil, halogen, cijano, C1-4alkil, C1-4alkoksi, - NR<14>R<15>ili -C (= 0) NR<14>R<15>; njegov N-oksid, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
2. Jedinjenje u skladu sa odredbom 1, naznačeno time što R<1>predstavlja vodonik, C1-6alkil, hidroksi- C1-6alkil, halo C1-6alkil, C1-6alkoksi- C1-6alkil pri čemu svaki C1-6alkil opciono može biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksilne grupe, C1-6-alkil supstituisan sa -NR4R5, C1-6alkil supstituisan sa -C (= 0) - NR<4>R<5>N, -S (= 0)2- C1-6alkil, -S (= 0)2- NR<14>R<15>, C1-6alkil supstituisan sa -S (= 0)2- C1-6-alkilom, C1-6-alkilom supstituisan -NH-S (= 0)2- C1-6-alkilom, R<6>, C1-6-alkilom supstituisan sa R6, C1-6alkil supstituisan sa -C (= 0) -R6, hidroksi C1-6alkil supstituisan sa R6, ili C1-6alkil supstituisan sa-Si (CH3)3; gde je svaki R<1a>vodonik; gde R10 i R11 svaki nezavisno predstavljaju vodonik, C1-6alkil, cijano- C1-6-alkila, C1-6-alkila supstituisanog sa - NR<14>R<15>, C1-6-alkila supstituisanog sa -C (= 0) - NR<14>R<15>, halo C1-6alkila, hidroksi- C1-6-alkil, hidroksihalo C1-
6alkil, C1-6-alkoksi, C1-6alkoksi- C1-6-alkil pri čemu svaki C1-6alkil opciono može biti supstituisana sa jednom ili dve hidroksilne grupe, R6, C1-6alkil supstituisan sa R<6>, -C (= 0) -R<6>, -C (= 0) - C1-
6alkil, -C (= 0) -hidroksi C1-6alkil, -C (= 0) -halo C1-6alkil, -C (= 0) -hidroksihalo C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -Si (CH3)3, -S (= 0)2- C1-6alkil, -S (= 0)2-halo C1-6alkil, -S (= 0)2- NR<14>R<15>, C1-
6alkil supstituisan sa -S (= 0)2- C1-6alkil , C1-6alkil supstituisan sa -S (= 0)2-halo C1-6alkil, C1-
6alkil supstituisan sa -S (= 0)2- NR<14>R<15>C1-6alkil supstituisan sa -NHS (= O)2- C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -NH-S (= 0)2-halo C1-6alkil ili C1-6alkil supstituisan sa-NHS (= O)2- NR<14>R<15>.
3. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što je svaki R<1a>vodonik.
4. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od prethodnih klauzula gde R<1>predstavlja C1-6alkil.
5. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih klauzula gde R<1>predstavlja CH3- ili CD3-.
6. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od prethodnih klauzula gde R<2>je nezavisno izabran od halogena, cijano, C1-4alkil, C<2.4>alkenil, C1-4alkoksi, hidroksi C1-4alkil, hidroksi C1-4alkoksi, halo C1-4alkoksi, C1-4alkoksi C1-4alkil, R<13>, C1-4alkoksi supstituisan sa R<13>, -C (= 0) -R<13>, C1-4alkil supstituisan sa NR<7>R<8>, C1-4alkoksi supstituisan sa NR<7>R<8>, - NR<7>R<8>i -C (= 0) - NR<7>R<8>;
7. Jedinjenje prema zahtevu 6, naznačeno time što R<2>predstavlja C1-6alkiloksi.
8. Jedinjenje prema klauzuli 6 ili klauzuli 7, naznačeno time što R<2>predstavlja CH3O- ili CD3O-.
9. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od prethodnih klauzula gde R<3>predstavlja C1-6alkil, hidroksi C1-6alkil, hidroksihalo C1-6alkil, halo C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -C (= 0) - C1-6alkil, C1-6alkoksi C1-6alkil u kome je svaki C1-6alkil opciono može biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksne grupe, a C1-6alkil supstituisan sa R<9>, C1-6alkilom. supstituisan sa NR<10>R<11>, C1-6-alkilom supstituisan sa hidroksilom i -NR<10>R<11>, C1-6-alkilom supstituisan sa jednim ili dva halogeni i - NR<10>R<11>, C1-6alkil supstituisan sa -C (= 0) -O- C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -O-C (= 0) - NR<10>R<11>, C1-6alkil supstituisan sa karboksilom, C1-6alkil supstituisan sa -NR<12>-S (= 0)
2- C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa- NR<12>-S (= 0) 2- NR<14>R<15>, C1-6alkil supstituisan sa hidroksilom i R9, - C1-6alkil-C (R<12>) = N-O-R<12>, C1-6alkil supstituisan sa -C (= 0) - NR<10>R<11>, C1-
6alkilom supstituisanim sa -C (= 0) -R<9>, C<2-6>alkinil supstituisan sa R<9>, hidroksi C1-6alkoksi, C<2-6>alkenil, C<2-6>alkinil ili R<13>.
10. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što R<1>predstavlja C1-6alkil, svaki R<1a>je vodonik, n predstavlja celi broj je jednak 2 i svaki R<2>predstavlja C1-4alkoksi, a R<3>predstavlja C1-6alkil supstituisan sa - NR<10>R<11>.
11. Jedinjenje u skladu sa odredbom 10, naznačeno time što R<10>predstavlja vodonik ili C1-
6alkil, a R<11>predstavlja vodonik, C1-6alkil, halo C1-6alkil, -C (= 0) - C1-6alkil, -S (= 0)2- C1-6alkil, -S (= 0)2- NR<14>R<15>, hidroksi C1-6alkil, -C (= 0) -hidroksihalo C1-6alkil, -C (= 0) -R<6>, cijano- C1-
6alkil, R<6>, C1-6alkil supstituisan sa R<6>, -C (= 0) -halo C1-6alkil, ili C1-6alkil supstituisan sa -Si (CH3)3.
12. Jedinjenje prema zahtevu 10, naznačeno time što R<10>predstavlja vodonik, -CH3, -CH2CH3ili -CH (CH3)2i R<11>predstavlja vodonik, -CH3, -CH2CH3ili -CH (CH3)2, -CH2CF3, -CH2CHF2ili -CH2CH2F, -C (= 0) -CH3, -S (= 0)2-CH3, -S (= 0)2-CH2CH3, -S (= 0)2-CH (CH3)2, -S (= 0)2-N (CH3)2, -CH2CH2OH, -C (= 0) -C ( OH) (CH3) CF3, -C (= 0) -ciklopropil, -CH2CH2CN, ciklopropan, ciklopentan, 2,2,6,6-tetrametil-piperidin, -CH2C3H5, -CH2-tetrahidrofuran, -C (= 0) - (1-metil-piperidin-3-il), -C (= 0) -CF3, -CH2Si (CH3)3ili -CH2-C6H5.
13. Jedinjenje prema zahtevu 10, naznačeno time što Rl predstavlja -CH3, a svaki R1a je vodonik, n predstavlja ceo broj jednak 2 i svaki R<2>predstavlja CH30-, a R<3>predstavlja -CH2CH2NHCH (CH3)2.
14. Jedinjenje u skladu sa odredbom 10, naznačeno time što R<1>predstavlja -CH3, svaki R<1a>je vodonik, n predstavlja ceo broj jednak 2 i svaki R<2>predstavlja CH30-, R<3>predstavlja -CH2CH2-CH2-NHCH2CF3.
15. Jedinjenje u skladu sa odredbom 10, naznačeno time što Rl predstavlja -CH3, a svaki R1a je vodonik, n predstavlja ceo broj jednak 2 i svaki R<2>predstavlja CH30-, R<3>predstavlja -CH2CH2NH2.
16. Jedinjenje kako je definisano u bilo kom od tačaka 1 do 15 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
17. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) kao što je ovde definisano, koji postupak sadrži:
(i) uklanjanje zaštite jedinjenja formule (XXX) gde P predstavlja pogodnu zaštitnu grupu, u prisustvu pogodne kiseline,
ili
(ii) reakcija jedinjenja formule (IX) ili (IX'):
ili njegovog zaštićenog oblika, sa odgovarajuće supstituisanim aminom ili njegovim reaktivnim derivatom, kao što je za na primer NHR<10>R<11>(KS), NHR<10>P (X-a) ili odgovarajući prsten koji sadrži azot u
(XXI), na primer u zaptivenoj posudi, u prisustvu odgovarajuće baze, i / ili u prisustvu ili odsustvu rastvarač; ili
(iii) reakcija jedinjenja formule (VI):
Ili zaštićeni oblik toga, sa jedinjenjem formule V6-C1-6alkil-NR<10>P gde P predstavlja pogodan zaštitna grupa i W6 predstavlja pogodnu odlazeću grupu, u prisustvu odgovarajuće baze, i pogodnu rastvarača, zatim uklanjanjem P i eventualno uklanjanjem bilo koje dalje prisutne zaštitne grupe; ili
(iv) reakcija jedinjenja formule (VI):
ili zaštićeno od toga, sa jedinjenjem formule V6-C1-6alkil-NR<10>gde W6 predstavlja pogodan odlazeća grupa, u prisustvu pogodne baze, i pogodnog rastvarača; (v) reakcija jedinjenja formule (XXXVI)
sa hidrazinom u prisustvu pogodnog rastvarača;
(vi) reakcija jedinjenja formule (IX-1) gde R<u>predstavlja -O-S (= 0)2-CH3,
sa intermedijerom formule (X) u prisustvu pogodnog rastvarača;
(vii) reakcija jedinjenja formule (VI)
sa intermedijerom formule W11-R<3b>gde R<3b>predstavlja opciono supstituisani C2-6alkinil i W11predstavlja pogodnu odlazeću grupu, u prisustvu pogodne baze i pogodnog rastvarača;
(viii) reakcija jedinjenja formule (VIII ') u kojoj R<ks>i R<y>predstavljaju C1-4alkil, a R<z>predstavljaju C1-4alkil ili fenil,
sa pogodnom kiselinom, u prisustvu pogodnog rastvarača;
(viii) uklanjanje zaštite jedinjenja formule (XXXXII)
u prisustvu pogodne baze i pogodnog rastvarača;
(iks) reakcija jedinjenja formule (VI)
sa di (C1-6alkil) vinilfosfonatom u prisustvu pogodnog katalizatora i pogodnog rastvarača; (ks) uklanjanje zaštite jedinjenja formule (XXXXI)
u prisustvu pogodne baze i pogodnog rastvarača;
(ksi) reakcija jedinjenja formule (XIX) sa jedinjenjem formule (III)
u prisustvu pogodnog katalizatora, pogodnog liganda, pogodne baze i pogodnog rastvarača; (ksiii) reakcija jedinjenja formule (XXXI)
sa W8-CN, gde V8 predstavlja pogodnu odlazeću grupu, u prisustvu pogodne baze i pogodne rastvarač;
(ksiv) reakcija jedinjenja formule (XXXV)
sa pogodnom bazom u prisustvu pogodnog rastvarača;
(xv) uklanjanje zaštite jedinjenja formule (XXVI) gde P predstavlja pogodnu zaštitnu grupu,
u prisustvu pogodne kiseline ili odgovarajućeg sredstva za uklanjanje silila i pogodnog rastvarača;
(ksvi) reakcija jedinjenja formule (XXIX) sa jedinjenjem formule (XXI)
u prisustvu pogodnih reagensa za spajanje peptida;
(xvii) reakcija jedinjenja formule (XXIX)
sa NHR<4>R<5>u prisustvu pogodnih reagensa za spajanje peptida i pogodne baze i pogodnog rastvarača;
(xiii) reakcija donjeg jedinjenja
sa NHR<7>R<8>u prisustvu pogodne baze i pogodnog rastvarača;
(xiii) uklanjanje zaštite donjeg jedinjenja
u prisustvu hidrazin monohidrata i pogodnog rastvarača;
gde su R<1>, R<1a>, R<2>, R<3>, R<10>i n kao što je ovde definisano; i opciono nakon toga pretvaranje jednog jedinjenja formule (I) u drugo jedinjenje formule (I).
18. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I) kako je definisano u bilo kom od tačaka 1 do 16.
19. Jedinjenje kako je definisano u bilo kojem od tačaka 1 do 16 za upotrebu u terapiji.
20. Jedinjenje kako je definisano u bilo kom od tačaka 1 do 16 za upotrebu u profilaksi ili lečenju bolesnog stanja ili stanje posredovano FGFR kinazom.
21. Jedinjenje kako je definisano u bilo kojem od tačaka 1 do 16 za upotrebu u profilaksi ili lečenju raka.
22. Upotreba jedinjenja kako je definisano u bilo kojem od tačaka 1 do 16 za proizvodnju leka za profilaksu ili lečenje bolesnog stanja ili stanja posredovanog FGFR kinazom.
23. Upotreba jedinjenja kako je definisano u bilo kojem od tačaka 1 do 16 za proizvodnju leka za profilaksu ili lečenje raka.
24. Upotreba jedinjenja kako je definisano u bilo kojem od tačaka 1 do 16 za proizvodnju leka za profilaksu ili lečenje bolesnog stanja ili stanja kako je ovde opisano.
25. Metoda za profilaksu ili lečenje bolesnog stanja ili stanja posredovanog FGFR kinazom, koja postupak obuhvata davanje subjektu kome je potreban jedinjenje formule (I) kako je definisano u bilo kom od klauzule 1 do 16.
Farmaceutski prihvatljive soli, njihovi solvati ili njihovi derivati
[0361] U ovom odeljku, kao u svim drugim odeljcima ove prijave, osim ako konteKSt ne navodi drugačije, upućivanja na formulu (I) obuhvataju upućivanja na sve druge podgrupe, preference, izvođenja i njihove primere kako je ovde definisano.
[0362] Osim ako nije drugačije navedeno, upućivanje na određeno jedinjenje takođe obuhvata jonske obllike, soli, solvate, izomere, tautomere, N-okside, estre, prolekove, izotope i njegove zaštićene oblike; na primer, kao što se razmatra dole u tekstu; preporučljivo jonske oblike, ili njegove soli ili tautomere ili izomere ili solvate; i još preporučljivije, njegove jonske oblike, soli ili tautomere ili solvate ili zaštićene oblike, još preporučljivije njegove soli ili tautomere ili solvate. Brojna jedinjenja iz formule (I) mogu da postoje u obliku soli, na primer kisele adicione soli ili, u izvesnim slučajevima soli organskih i neorganskih baza kao što su karboKSilatne, sulfonatne i fosfatne soli. Sve takve soli su u okviru obima ovog pronalaska, i reference na jedinjenja iz formule (I) obuhvataju oblike soli ovih jedinjenja. Jasno je da reference na "derivate" obuhvataju reference na njihove jonske oblike, soli, solvate, izomere, tautomere, N-okside, estre, prolekove, izotope i njihove zaštićene oblike.
[0363] Prema jednom varijantnom rešenju ovog pronalaska postoji jedinjenje kako je ovde definisano ili njegova so, tautomer, N-oksid ili solvat. Prema još jednom varijantnom rešenju ovog pronalaska postoji jedinjenje kako je ovde definisano ili njegova so ili solvat. Reference na jedinjenja iz formule (I) i njihove podgrupe kako je ovde definisano obuhvataju u okviru njihovog obima soli ili solvate ili tautomere ili N-okside jedinjenja.
[0364] Oblici soli jedinjenja iz ovog pronalaska su obično farmaceutski prihvatljive soli, i primeri farmaceutski prihvatljivih soli se razmatraju kod Berge et al. (1977) "Pharmaceutically Acceptable Salts (Farmaceutski prihvatljive soli)," J. Pharm. Sci., Vol.66, pp.1-19. Međutim, soli koje nisu farmaceutski prihvatljive moguće je takođe pripremiti kao oblike intermedijera koje je moguće zatim pretvoriti u farmaceutski prihvatljive soli. Takve ne-farmaceutski prihvatljive oblike soli, koje mogu biti korisne, na primer, za prečišćavanje ili odvajanje jedinjenja iz ovog pronalaska, takođe čine deo ovog pronalaska.
[0365] Soli iz ovog pronalaska je moguće sintetisati iz roditeljskog jedinjenja koje sadrži bazni deo ili kiseli deo uobičajenim hemijskim postupcima kao što su hemijski postupci opisani u Farmaceutskim solima (Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002). Generalno, takve soli moguće je pripremiti reagovanjem oblika slobodne kiseline ili baze ovih jedinjenja sa odgovarajućom bazom ili kiselinom u vodi ili u organskom rastvaraču, ili u mešavini ova dva; generalno, koriste se nevodene podloge kao što je etar, etil acetat, etanol, izopropanol, ili acetonitril. Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da postoje kao mono ili di-soli zavisno od pKa od kiseline iz koje se so formira.
[0366] Kisele adicione soli moguće je formirati sa raznovrsnim kiselinama, i neorganskim i organskim. Primeri kiselih adicionih soli obuhvataju soli formirane sa kiselinom izabranom iz grupe koja obuhvata sirćetnu, 2,2-dihlorosirćetnu, adipinsku, algininsku, askorbinsku (npr. L-askorbinska), L-asparaginsku, benzensulfonsku, benzojevu, 4-acetamidobenzojevu, butansku, (+) kamfornu, kamfor-sut.t.ornu, (+)-(1S)-kamfor-10-sulfonsku, kaprinsku, kapronsku, kaprilnu, cinaminsku, limunsku, ciklaminsku, dodecilsutornu, etan-1,2-disulfonsku, etansulfonsku, 2-hidroksietansulfonsku, mravlju, fumarnu, galaktarinsku, gentizinsku, glukoheptonsku, D-glukonsku, glukuronsku (npr. D-glukuronsku), glutaminsku (npr. L-glutaminsku), -oksoglutarinsku, glikolnu, hipurinsku, hidrobromnu, hlorovodoničnu, jodvodoničnu, isetionsku, mlečnu, (npr. (+)-L-mlečnu, (±)-DL-mlečnu), laktobionsku, maleinsku, jabučnu, (-)-L-jabučnu, malonsku, (±)-DL-bademovu, metanesulfonsku, (npr.naftalen-2-sulfonsku), naftalen-1,5-disulfonsku, 1-hidroksi-2-naftoinsku, nikotinsku, azotnu, oleinsku, orotičnu, oksalinsku, palmitinsku, pamoinsku, fosfornu, propionsku, L-piroglutaminsku, piruvinsku, salicilnu, 4-amino-salicilnu, sebacinsku, stearinsku, sukcinsku, sut.t.ornu, taninsku, (+)-L-tartarnu, tiocijansku, toluensulfonsku (npr. p-toluensulfonsku), undecilensku i pentansku kiselinu, kao i acilovane amino kiseline i katjonizmenjivačke smole.
[0367] Jedna posebna grupa soli obuhvata soli formirane iz sirćetne, hlorovodonične, hidrojodne, fosforne, azotne, sut.t.orne, limunske, mlečne, sukcinske, maleinske, jabučne, isetionske, fumarne, benzensulfonične, toluensulfonske, metansulfonske (mezlat), etansulfonske, naftalensulfonske, pentanske, sirćetne, propanske, butanske (buterne), malonske, glukuronske i laktobionske kiseline. Još jedna grupa kiselih adicionih soli obuhvata soli formirane iz sirćetne, adipinske, askorbinske, asparaginske, limunske, DL-mlečne, fumarne, glukonske, glukoronske, hipurne, hlorovodonične, glutaminske, DL-jabučne, metanesulfonske, sebacinske, sterainske, sukcinske i tartarne kiseline.
[0368] Ako je jedinjenje anjonsk 4o, ili ima funkcionalnu grupu koja može biti anjonska (npr., -COOH može biti -COO-), onda je so moguće formirati sa odgovarajućim katjonom. Primeri pogodnih neorganskih katjona obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, jon 4e alkalnog metala kao što je Na+ i K+, alkalne katjone zemnog metala kao što je Ca<2+>i Mg<2+>, i druge katjone kao što je Al3+. Primeri pogodnih organskih katjona obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, jon amonijaka (t.j., NH4<+>) i supstituisani jone amonijaka (npr., NH3R<+>, NH2R2<+>, NHR3<+>, NR4<+>).
[0369] Primeri nekih pogodnih supstituisanih jona amonijaka su oni izvedeni iz: etilamina, dietilamina, dicikloheksilamina, trietilamina, butilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, benzilamina, fenilbenzilamina, ho 4lina, meglumina, i trometamina, kao i amino kiseline, kao što je lizin i arginin. Primer zajedničkog četvorovalentnog jona amonijaka je N(CH3)4<+>.
[0370] Pri čemu jedinjenja iz formule (I) obuhvataju funkciju amina, ona mogu da formiraju soli četvorovalentnog amonijaka, na primer reakcijom sa alkilirajućim agensom u skladu sa postupcima dobro poznatim stručnjaku u ovoj oblasti. Takva četvorovalentna amonijačna jedinjenja su u okviru formuke (I). Jedinjenja iz formule (I) sa funkcijom amina mogu takođe da formiraju N-okside. Ovde se daje referenca na jedinjenje iz formule (I) koje obuhvata funkciju amina takođe uključuje N-oksid. Tamo gde jedinjenje obuhvata nekoliko funkcija amina, jedan ili više atoma azota može oksidirati da formira N-oksid. Određeni primeri N-oksida su N-oksidi tercijarnog amina ili atoma azota heterocikla koji sadrži azot. N-okside je moguće formirati tretiranjem sa odgovarajućim aminom sa agensom oksidacije kao što je vodonik peroksid ili per-kiselina (npr. peroksikarboksilna kiselina), videti na primer stranice priručnika (Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience). Preciznije, N-okside je moguće napraviti postupkom L. W. Deady (Syn. Comm. (1977), 7, 509-514) u kom jedinjenje amina reaguje sa m-hloroperoKSibenzojevom kiselinom (MCPBA), na primer, u inertnom rastvaraču kao što je dihlorometan.
[0371] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu formirati solvate, na primer sa vodom (t.j., hidrate) ili uobičajene organske rastvarače. Kako se ovde korist, pojam "solvat" znači fizičko povezivanje jedinjenja iz ovog pronalaska sa jednim ili više molekula rastvarača. Ovo fizičko povezivanje obuhvata različite stepene jonske i kovalentne veze, uključujući i vodonik vezu. U izvesnim primerima solvat je sposoban za izolaciju, na primer kada se jedan ili više molekula rastvarača ugradi u kristalnu rešetku kristalne čvrste supstance. Pojam "solvat" je predviđen da obuhvati i fazu rastvora i solvate koje je moguće izolovati. Neograničavajući primeri pogodnih solvata obuhvataju jedinjenja iz ovog pronalaska u kombinaciji sa vodom, izopropanolom, etanolom, metanolom, DMSO, etil acetatom, sirćetnom kiselinom ili etanolaminom i sličnim. Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu ispoljiti svoja biološka dejstva dok su u rastvoru.
[0372] Solvati su dobro poznati u farmaceutskoj hemiji. Oni mogu biti važni za procese za pripremu supstance (npr. u vezi sa njihovim prečišćavanjem, skladištenje supstance (npr. njena stabilnost) i lakoća rukovanja supstancom i često se formiraju kao deo stadijuma izolacije ili prečišćavanja hemijske sinteze. Stručnjak u ovoj oblasti može odrediti pomoću standardnih i dugo korišćenih tehnika da li je hidrat ili drugi solvat formiran pomoću uslova izolacije ili uslova prečišćavanja korišćenih da se pripremi dato jedinjenje. Primeri takvih tehnika obuhvataju termogravimetrijsku analizu (TGA), diferencijalnu skenirajuću kalorimetriju (DSC), kristalografiju KS-zracima (npr. kristalografiju KS-zracima jednog kristala ili difrakciju praha KS zracima) i NMR čvrstog stanja (SS-NMR), takođe poznat kao rotacija pod magičnim uglom NMR ili MAS-NMR). Takve tehnike su deo standardnog analitičkog seta alata hemičara stručnjaka u ovoj oblasti kao i NMR, IR, HPLC i MS. Alternativno stručnjak može namerno da formira solvat korišćenjem uslova kristalizacije koji obuhvataju količinu rastvarača potrebnu za određeni solvat. Posle toga je moguće koristiti gore opisane standardne postupke da se uspostavi da li su formirani solvati. Takođe su obuhvaćeni formulom (I) svi kot.t.leKSi (npr. inkluzioni kot.t.leKSi ili klatrati sa jedinjenjima kao što su ciklodeKStrini, ili kot.t.leKSi sa metalima) jedinjenja.
[0373] Pored toga, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu imati jedan ili više polimorfnih (kristalnih) ili amorfnih oblika i kao takva su predviđena da budu uključena u obim ovog pronalaska.
[0374] Jedinjenja iz formule (I) mogu postojati u izvesnom broju različitih geometrijskih izomernih, i tautomernih oblika i referenci na jedinjenja iz formule (I) obuhvataju sve takve oblike. Da bi se otklonila sumnja, tamo gde jedinjenje može da postoji u jednom od nekoliko geometrijskih izomernih ili tautomernih oblika i samo jedno je specifično opisano ili prikazano, sva druga su ipak obuhvaćena formulom (I). Drugi primeri tautomernih oblika obuhvataju, na primer, keto-, enol-, i enolat- oblike, kao u, na primer, sledećim tautomernih parovima: keto/enol (prikazanim dole), imin/enamin, amid/imino alkohol, amidin/enediamini, nitrozo/oKSim, tioketon/enetiol, i nitro/aci-nitro.
Gde jedinjenja iz formule (I) obuhvata jedani ili više hiralnih centara, i može postojati u obliku dva ili više optička izomera, reference na jedinjenja iz formule (I) obuhvataju sve njihove optičke izomerne oblike (npr. enantiomere, epimere i diastereoizomere), bilo kao individualne optičke izomere, ili mešavine (npr. racemijske mešavine) dva ili više optička izomera, osima ako konteKSt ne zahteva drugačije. Optičke izomere je moguće karakterisati i identifikovati prema njihovoj optičkoj aktivnosti (t.j. kao i - izomere, ili d i l izomere) ili mogu biti karakterisani u smislu njihove apsolutne stereohemije korišćenjem "R i S" nomenklature koju su razvili Cahn, Ingold i Prelog, videti Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, stranice 109-114, i videti takođe Cahn, Ingold & Prelog (1966) Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 5, 385-415. Optičke izomere je moguće odvojiti izvesnim tehnikama uključujući hiralnu hromatografiju (hromatografiju na hiralnoj podlozi) i takve tehnike su dobro poznate stručnjaku u ovoj oblasti. Kao alternativa hiralnoj hromatografiji, optičke izomere je moguće odvojiti formiranjem diastereoizomernih soli sa hiralnim kiselinama kao što je (+)-tartarna kiselina, (-)-piroglutaminska kiselina, (-)-di-toluoil-L-tartarna kiselina, (+)-bademova kiselina, (-)-jabučna kiselina, i (-)-kamforsulfonska, odvajanje diastereoizomera preferencijalnom kristalizacijom, i zatim razdruživanjem soli da se dobije pojedinačni enantiomer slobodne baze.
[0375] Tamo gde jedinjenja iz formule (I) postoje kao dva ili više optička izomera, jedan enantiomer u paru enantiomera može da ispolji prednosti u odnosu na drugi enantiomer, na primer, u smislu biološke aktivnosti. Dakle, u izvesnim okolnostima, može biti poželjno koristiti kao terapijski agens samo jedan od parova enantiomera, ili samo jedan od više diastereoizomera. Prema tome, ovaj pronalazak obezbeđuje supstance koje obuhvataju jedinjenje iz formule (I) koje ima jedan ili više hiralnih centara, pri čemu je barem 55% (npr. barem 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ili 95%) jedinjenja iz formule (I) prisutno kao jedan optički izomer (npr. enantiomer ili diastereoizomer). U jednom opštem izvođenju, 99% ili više (npr. pretežno svi) od ukupne količine jedinjenja iz formule (I) može da bude prisutno kao jedan optički izomer (npr. enantiomer ili diastereoizomer).
[0376] Jedinjenja iz ovog pronalaska obuhvataju jedinjenja sa jednim ili više izotopnih supstitucija, i referenci na određeni element uključuje u svoj obim sve izotope elementa. Na primer, referenca na vodonik obuhvata unutar svog obima 1H, 2H (D), i 3 H (T). Slično, reference na ugljenik i kiseonik uključuju u svoj obim prema datom redosledu<12>C,<13>C i<14>C i<16>O i<18>O. Izotopi mogu biti radioaktivni ili neradioaktivni. U jednom izvođenju ovog pronalaska, jedinjenja ne obuhvataju radioaktivne izotope. Takva jedinjenja se preporučuju za terapijsku upotrebu. U drugom izvođenju, međutim, jedinjenje može da sadrži jedan ili više radioizotopa. Jedinjenja koja sadrže takve radioizotope mogu biti korisna u dijagnostičkom kontekstu.
[0377] Estri kao što su estri karboKSilne kiseline i aciloKSi estri jedinjenja iz formule (I) koji nose grupu karboKSilne kiseline ili hidroksil grupu su takođe obuhvaćeni formulom (I). U jednom izvođenju ovog pronalaska, formula (I) obuhvata u okviru svog obima estre jedinjenja iz formule (I) koji nose grupu karboksilne kiseline ili hidroksil grupu. U jednom drugom izvođenju ovog pronalaska, formula (I) ne obuhvata u okviru svog obima estre jedinjenja iz formule (I) koji nose grupu karboKSilne kiseline ili hidroksil grupu. Primeri estara su jedinjenja koja sadrže grupu -C(=O)OR, pri čemu je R estar supstituent, na primer, C1-6alkil grupa, heterociklil grupa, ili C5-20aril grupa, preporučljivo C1-6alkil grupa. Određeni primeri estar grupa obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, -C(=O)OCH3, C(=O)OCH2CH3, -C(=O)OC(CH3)3, i -C(=O)OPh. Primeri aciloksi (reverzni estar) grupa su predstavljeni pomoću -OC(=O)R, pri čemu R jeste aciloKSi supstituent, na primer, C1-7alkil grupa, C3-20heterociklil grupa, ili C5-20aril grupa, preporučljivo C1-7alkil grupa. Određeni primeri aciloKSi grupa obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, -OC(=O)CH3(acetoKSi), -OC(=O)CH2CH3, -OC(=O)C(CH3)3, -OC(=O)Ph, i -OC(=O)CH2Ph.
[0378] Na primer, neki prolekovi su estri aktivnog jedinjenja (npr., fiziološki prihvatljiv metabolički labilan estar). Pod pojmom "prolekovi" se podrazumeva na primer bilo koje jedinjenje koje se pretvara in vivo u biološki aktivno jedinjenje iz formule (I). Tokom metabolizma, estar grupa (-C(=O)OR) se razdeli da bi dala kao prinos aktivni lek. Takvi estri mogu biti formirani esterifikacijom, na primer, bilo koje od grupa karboKSilne kiseline (-C(=O)OH) u roditeljskom jedinjenju, sa, gde je prikladno, pre zaštite bilo koje druge reaktivne grupe prisutne u matičnom jedinjenju, posle čega sledi uklanjanje zaštite ako je neophodno.
[0379] Primeri takvih metabolički labilnih estara obuhvataju one koji su iz formule -C(=O)OR pri čemu R jeste: C1-6alkil (npr., -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, -tBu); C1-6aminoalkil [npr., aminoetil; 2-(N,N-dietilamino)etil; 2-(4- morfolino)etil); i aciloKSi-C1-7alkil [npr., aciloksimetil; aciloksietil; pivaloilolsimetil; acetoksimetil; 1-acetoksietil; 1-(1-metoksi -1-metil)etil-karboniloksietil; 1-(benzoiloksi)etil; izopropksi-karboniloksimetil; 1-izopropoksikarboniloksietil; cikloheksil-karboniloksimetil; 1-cikloheksil-karboniloksietil; cikloheksiloksikarboniloksimetil; 1-cikloheksiloksi-karboniloksietil; (4-tetrahidropiraniloksi) karboniloksimetil; 1-(4-tetrahidropiraniloksi)karboniloksietil; (4-tetrahidropiranil)karboniloksimetil; i 1-(4-tetrahidropiranil)karboniloksietil]. Takođe, neki prolekovi se aktiviraju enzimski da se dobije prinos aktivnog jedinjenja, ili jedinjenja koje, posle nastvaka hemijske reakcije daje kao prinos aktivno jedinjenje (na primer, kao za antigen-usmerena enzimska prolek terapija (ADEPT), gen-usmerena enzimska prolek terapija (GDEPT) i ligand-usmerena enzimska prolek terapija (LIDEPT) itd.). Na primer, prolek može biti derivat šećera ili drugi konjugat glikozida, ili može da bude derivat estra amino kiseline.
Protein tirozin kinaze (PTK)
[0380] Jedinjenja iz ovog pronalaska opisana ovde suzbijaju ili modulišu aktivnost izvesnih tirozin kinaza, i zato će jedinjenja biti korisna za lečenje ili sprečavanje pojave bolesti, a posebno lečenje, stadijuma ili stanja bolesti posredovanih tim tirozin kinazama, posebno FGFR.
FGFR
[0381] Fibroblastni faktor rasta (FGF) porodica receptora proteina tirozin kinaze (PTK) reguliše raznovrsni niz fizioloških funkcija uključujući mitogenezu, zaceljenje rana, diferencijaciju ćelije i angiogenezu, i razvoj. Na rast i normalnih i malignih ćelija kao i proliferacija utiču promene u lokalnoj koncentaciji FGF, vanćelijskih signalnih molekula koji deluju kao autokrini kao i parakrini faktori. Autokrino FGF signaliziranje može biti posebno važno u napredovanju steroidnih kancera zavisnih od hormona za stanje nezavisno od hormona. FGF i njihovi receptori se ispoljavjau na povišenim nivoima u nekoliko linija tkiva i ćelija i veruje se da prekomerno ispoljavanje doprinosi malignom fenotipu. Pored toga, izvestan broj onkogena su homolozi gena koji kodiraju receptore faktora rasta, i postoji potencijal za nepravilnom aktivacijom od FGF zavisnog signaliziranja za kancer pankreasa kod ljudi (Knights et al., Pharmacology and Therapeutics 2010125:1 (105-117); Korc M. et al Current Cancer Drug Targets 20099:5 (639-651)).
[0382] Dva prototipKSa člana su kiseli fibroblastni faktor rasta (aFGF ili FGF1) i bazični fibroblastni faktor rasta (bFGF ili FGF2), i do danas, barem dvadeset distinktivnih članova FGF porodice je identifikovano. Ćelijski odgovor na FGF se prenosi preko četiri tipa visokoafinitetnih transmembranskih receptora fibroblastnog faktora rasta protein tirozin kinaze (FGFR) numerisani 1 do 4 (FGFR1 do FGFR4).
Prekid FGFR1 putanje treba da utiče na proliferaciju ćelije tumora jer se ova kinaza aktivira kod brojnih tipova tumora pored proliferacionih ćelija endotela. Prekomerna ekspresija i aktivacija FGR1 u vaskulaturi povezanoj sa tumorom nagoveštava ulogu ovih molekula u angiogenezi tumora.
[0383] Nedavna studija je pokazala vezu između FGFR1 ekspresije i tumorigeničnosti kod klasičnih lobularnih karcinoma (CLC). Klasični lobularni karcinomi (CLC) čine 10-15% svih kancera dojke, generalno, nedostatak ekspresije p53 i Her2 dok se zadržava ekspresija receptora estrogena. Pojačavanje gena 8p12-p11.2 je pokazano na <50% slučajeva sa CLC i ovo se pokazalo povezanim sa povećanom eKSpresijom FGFR1. Preliminarne studije sa siRNK su usmerene na FGFR1, ili inhibitor malog molekula ovog receptora, su pokazale da su linije ćelija koje nose ovo pojačanje posebno osetljive na inhibiciju ove signalne putanje. Rabdomiosarkom (RMS) je najčešći pedijatrijski sarkom mekog tkiva koji verovatno nastaje kao rezultat abnormalne proliferacije i diferencijacije tokom skeletne miogeneze. FGFR1 se prekomerno ispoljava kod primarnih tumora rabdomiosarkoma i povezuje se sa hipometilacijom 5’ CpG ostrvca i abnormalnom ekspresijom AKT1, NOG, i BT.T.4 gena.
[0384] Receptor 2 fibroblastnog faktora rasta ima visok afinitet za kiselinske i/ili bazne fibroblastne faktore rasta, kao i keratinocitne ligande faktora rasta. Receptor 2 fibroblastnog faktora rasta takođe prenosi snažne osteogene efekte FGF tokom rasta i diferencijacije osteoblasta. Mutacije na 2 receptoru fibroblastnog faktora rasta, vode složenim funkcionalnim promenama su pokazale da indukuju abnormalno okoštavanje (osifikaciju) kranijalnih šavova (kraniosinostoza), koja it.t.licira glavnu ulogu u signaliziranju FGFR u slučaju intramembranskog formiranja kostiju. Na primer, kod Apert (AP) sindroma, koji karakteriše prevremeno okoštavanje kranijalnih šavova, većina slučajeva se povezuje sa mutacijama u tački koje produbljuju pojačanje gubitka funkcije kod receptora 2 fibroblastnog faktora rasta. Pored toga, skrining mutacije kod pacijenata sa sindromskim kraniosinostozama ukazuje da je broj ponovljenih FGFR2 mutacija uzročnik ozbiljnih oblika Pfajferovog (Pfeiffer) sindroma. Posebne mutacije FGFR2 obuhvataju W290C, D321A, Y340C, C342R, C342S, C342W, N549H, K641R u FGFR2.
[0385] Nekoliko ozbiljnih anomalija u razvoju ljudskog skeleta, uključujući sindrome Apertov, Krouzonov (Crouzon), DžeKSon-Vajsov (JacKSon-Weiss), Beara-Stivensonova kraniosinostoza (Beare-Stevenson cutis gyrata), i Pfajferov sindrom se povezuju sa pojavom mutacija na receptoru 2 fibroblastnog faktora rasta. Većina, ako ne svi, slučajevi Pfajferovog sindroma (PS) su takođe poruzrokovani de novo mutacijama gena zaduženog za receptor 2 fibroblastnog faktora rasta, i nedavno se pokazalo da mutacije na receptoru 2 fibroblastnog faktora rasta odstupaju od kardinalnih pravila koja regulišu specifičnost liganda. Naime, dva oblika splajsovanja mutanta receptora fibroblastnog faktora rasta, FGFR2c i FGFR2b, su usvojila sposobnost da se vežu na i da budu aktivirani atipičnim FGF ligandima. Gubitak specifičnosti liganda vodi do nepravilnom signaliziranju da ozbiljni fenotipovi ovih sindroma bolesti nastaju kao rezultat iz ektopične i od liganda zavisne aktivacije 2 receptora fibroblastnog faktora rasta.
[0386] Genetske aberacije FGFR3 receptora tirozin kinaze kao što su hromozomne translokacije ili mutacije u tački daju kao rezultat ektopično ispoljene ili deregulisane, konstitutivno aktivne, FGFR3 receptore. Takve anomalije su povezane sa podskupom višestrukih mijeloma i karcinomima bešike, hepatoćelija, karcinomom skvamoznih ćelija usne duplje i karcinomom grlića materice. Prema tome, FGFR3 inhibitori bi bili korisni za lečenje višestrukih mijeloma, karcinoma bešike i karcinoma grlića materice. FGFR3 se takođe prekomerno ispoljeni kod kancera bešike, posebno invazivnog kancera bešike. FGFR3 se često aktivira mutacijom kod urotelijalnog karcinoma (UC). Povećana ekspresija je povezana sa mutacijom (85% tumora mutacija je pokazalo visok nivo ekspresije) ali takođe 42% tumora bez mutacije koju je moguće detekovati je pokazalo prekomerno ispoljavanje, uključujući brojne invazivne tumore mišića.
[0387] Prekomerno ispoljavanje FGFR4 je povezano sa lošom prognozom i za karcinom prostate i za karcinom tiroidne žlezde. Pored toga polimorfizam klicine linije (Gly388Arg) se dovodi u vezu sa povećanom pojavom kancera pluća, dojke, debelog creva, jetre (HCC) i prostate. Pored toga, utvrđeno je da je zarubljeni oblik FGFR4 (uključujući domen kinaze) takođe prisutan kod 40% tumora hipofize ali nije prisutan u normalnom tkivu. Prekomerna ekspresija FGFR4 je primećena kod tumora jetre, debelog creva i pluća. FGFR4 ukazuje na to da je kod kolorektalnog kancera i kancera jetre ekspresija njihovih FGF19 liganda često povišena.
[0388] Fibrozna stanja su glavni medicinski problem koji nastaje od abnormalnog ili preteranog taloženja fibroznog tkiva. Ovo se javlja kod velikog broja bolesti, uključujući cirozu jetre, glomerulonefritis, fibrozu pluća, sistemsku fibrozu, reumatoidni artritis, kao i prirodne procese zalečenja rana. Mehanizmi patološke fibroze nisu potpuno razjašnjeni ali se smatra da nastaju kao rezultat aktivnosti različitih citokina (uključujući faktor nekroze tumora (TNF), fibroblastne faktore rasta (FGF), faktor rasta izveden iz pločica (belih krvnih zrnaca) (PDGF) i transformišućeg faktora rasta beta. (TGFβ) uključen u proliferaciju fibroblasta i taloženje vanćelijskih matričnih proteina (uključujući kolagen i fibronektin). Ovo kao rezultat daje promenu strukture tkiva i funkciju i naknadnu patologiju.
[0389] Izvestan broj prekliničkih studija je pokazao pojačanje fibroblastnih faktora rasta na prekliničkim modelima fibroze pluća. TGFβ1 i PDGF su prijavili da su uključeni u fibrogenski proces i kasnije objavljeni radovi nagoveštavaju povišenje nivoa FGF i posledično povećanje proliferacije fibroblasta, može biti kao odgovor na povišen TGFβ1. Potencijalna terapijska korist ciljnog fibroznog mehanizma u uslovima kao što je idiopatska fibroza pluća (IPF) se nagoveštava prijavljivanjem kliničkog dejstva anti-fibroznog agensa pirfenidona. Idiopatska plućna fibroza (takođe se pominje kao kriptogeni fibroni alveolitis) je progresivno stanje koje obuhvata stvaranje ožiljaka na plućima. Postepeno, sve alveole pluća budu zamenjene fibroznim tkivom, koje postaje deblje, prouzrokujući nepovratni gubitak sposobnosti tkiva da prenese kiseonik u krvotok. Simptomi stanja uključuju kratkoću daha, hronično suvo kašljanje, umor, bol u grudima i gubitak apetita što daje kao rezultat brz gubitak težine. Stanje je izrazito ozbiljno sa približno 50% smrtnosti posle 5 godina.
[0390] Kao takva, jedinjenja koja inhibiraju FGFR će biti korisna u obezbeđivanju sredstava za sprečavanje rasta ili indukovanje apoptoze kod tumora, posebno inhibiranjem angiogeneze. Zbog toga se pretpostavlja da će se ova jedinjenja pokazati korisnim za lečenje ili sprečavanje proliferativnih poremećaja kao što su kanceri. Posebno tumori sa aktivacionim mutantima receptora tirozin kinaza ili pojačavanjem receptora tirozin kinaza mogu biti posebno osetljivi na inhibitore. Pacijenti sa aktivnim mutantima bilo kog od izoformi specifičnih RTK koji se ovde opisuju mogu takođe imati posebne koristi od terapije sa RTK inhibitorima.
Vaskularni endotelni faktor rasta (VEGFR)
[0391] Hronične proliferativne bolesti često prati teška angiogeneza, što može doprineti ili zadržati inflamaciono i/ili proliferativno stanje, ili što vodi uništenju tkiva putem invazivne proliferacije krvnih sudova.
[0392] Angiogeneza se generalno koristi da opiše razvoj novih ili zamenu krvnih sudova, ili neovaskularizaciju. Neophodno je i fiziološki normalan proces pomoću kog se vaskulatura uspostavlja u embrionu. Angiogeneza se ne javlja, generalno, u većini normalnih tkiva odraslih osoba, izuzeci su mesta ovulacije, menstruacije i zaceljivanje rana. Brojne bolesti, međutim, karakteriše uporna i smanjena angiogeneza. Na primer, kod artritisa, novi kapilarni krvni sudovi napadaju zglob i uništavaju hrskavicu. Kod dijabetesa (i brojnih različitih bolesti očiju), novi krvni sudovi napadaju makulu ili mrežnjaču ili druge strukture oka, i mogu prouzrokovati slepilo. Proces ateroskleroze je povezan sa angiogenezom. Utvrđeno je da su rast tumora i metastaza zavisni od angiogeneze.
[0393] Prepoznavanje uključenosti angiogeneze u veće bolesti prati istraživanje da se utvrde i razviju inhibitori angiogeneze. Ovi inhibitori se generalno klasifikuju kao odgovor na diskretne ciljeve u kaskadi angiogeneze, kao što je aktivacija ćelija endotela pomoću angiogenskog signala; sinteze i otpuštanje degradativnih enzima; migracija ćelije endotela; proliferacija ćelija endotela; i formiranje kapilarnih tubula. Samim tim, angiogeneza se javlja kod velikog broja stadijuma i nastoji se da se otkriju i razviju jedinjenja koja rade da blokiraju angiogenezu na ovim različitim stupnjevima.
[0394] Ima radova koji opisuju da inhibitori angiogeneze, rade pomoću raznovrsnih mehanizama, i korisni su za bolesti kao što je kancer i metastaza, očne bolesti, artritis i hemangiomi.
[0395] Vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF), polipeptid, je mitogenski za ćelije endotela in vitro i stimuliše angiogenske odgovore in vivo. VEGF je povezan na odgovarajuću angiogenezu. VEGFR(i) su protein tirozin kinaza (PTK). PTK katalizuje fosforilaciju specifičnih ostataka tirozina u proteinima uključenim u funkciju ćelije tako regulišući rast ćelije, opstanak i diferencijaciju.
[0396] Tri PTK receptora za VEGF su prepoznati: VEGFR-1 (Flt-1); VEGFR-2 (Flk-1 ili KDR) i VEGFR- 3 (Flt-4). Ovi receptori su uključeni u angiogenezu i učestvuju u transdukciji signala. Od posebnog interesa je VEGFR-2, koji je transmembranski receptor PTK je ispoljen primarno u ćelijama endotela. Aktivacija VEGFR-2 pomoću VEGF je ključan korak u putanji prenosa (transdukcije) signala koja inicira angiogenezu tumora. VEGF ispoljavanje može biti konstruktivno za ćelije tumora i može takođe da bude pojačano izaženo kao odgovor na izvesne stimuluse. HipoKSija je jedan takav stimulus, gde se VEGF ispoljavanje izražava pojačano i u tkivima tumora i u tkivima sa tumorom povezanog domaćina. VEGF ligand aktivira VEGFR- 2 vezivanjem sa njegovim vanćelijskim VEGF mestom vezivanja. Ovo dovodi do dimerizacije tumora VEGFR i autofosforilacije ostataka tirozina na unutarćelijskom domenu dinaze VEGFR- 2. Domen kinaze radi da prenese fosfat sa ATP na ostatke tirozina, čime se obezbeđuju mesta vezivanja za signalne proteine nizvodno od VEGFR- 2 što na kraju dovodi do pokretanja angiogeneze.
[0397] Inhibicija na mestu vezivanja domena kinaze VEGFR-2 bi blokirala fosforilaciju ostataka tirozina i služila da prekine pokretanje angiogeneze.
[0398] Angiogeneza je fiziološki proces formiranja novog krvnog suda posredovan različitim citokinima koji se zovu faktori angiogeneze. Iako se zbog toga intenzivno proučava potencijlna patofiziološka uloga kod čvrstih tumora, tokom više od 3 decenije, pojačanje angiogeneze kod hronične limfocitne leukemije (CLL) i drugi maligni hematološki poremećaji su nedavno prepoznati. Povišeni nivo angiogeneze je dokumentovan pomoću različitih eksperimentalnih postupaka i u koštanoj srži i limfnim čvorovima pacijenata sa CLL. Iako i dalje ostaje da se uloga angiogeneze u patofiziologiji ove bolesti potpuno rasvetli eksperimentalni podaci nagoveštavaju da nekoliko faktora angiogeneze iga ulogu u napredovanju ove bolesti. Biološki markeri angiogeneze su se takođe pokazali od prognostičkog značaja za CLL. Ovo ukazuje da VEGFR inhibitori mogu takođe biti korisni za pacijente sa leukemijama kao što je CLL.
[0399] Da bi masa tumora prevazišla kritičnu veličinu, mora da razvije povezanu vaskulaturu. Predloženo je da bi ciljanje vaskulature tumora ograničilo širenje tumora i da bi to moglo biti korisno za lečenje kancera. Posmatranja rasta tumora ukazuju da male mase tumora mogu da ostanu u tkivu bez bilo kakve vaskulature specifične za tumor.`Zaustavljanje rasta nevaskularnih tumora se pripisuje dejstvima hipoKSije na centru tumora. Skorije, raznovrsni proagniogeski i antiangiogenski faktori su prepoznati i vode konceptu 'prekidača za angiogenezu', proces u kom prekid normalnih odnosa stimulusa i inhibitora angiogeneze u tumorom zahvaćenoj masi dozvoljava autonomnu vaskularizaciju. Angiogensko skretanje je izgleda regulisano od strane istih genetskih promena koje pogone malignu konverziju: aktivacija onkogena i gubitak gena supresora tumora. Nekoliko faktora rasta deluju kao pozitivni regulatori angiogeneze. Najvažniji od ovih su vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF), bazični fibroblastni faktor rasta (bFGF), i agiogenin. Proteini kao što je trombospondin (Tsp-1), angiostatin, i endostatin funkcionišu kao negativni regulatori angiogeneze.
[0400] Inhibicija VEGFR2 ali ne VEGFR1 značajno prekida angiogensko skretanje, upornu angiogenezu, i inicijalni rast tumora na modelu miša. Kod tumora kasne faze, fenotipska otpornost na VEGFR2 blokadu se pojavila, kako tumori ponovo rastu tokom lečenja posle početnog perioda potisnutog rasta. Ova otpornost na VEGF blokadu obuhvata reaktivaciju angiogeneze tumora, nezavisno od VEGF i povezana je sa indukcijom posredovanom hipoKSijom drugih proangiogenskih faktora, uključujući članove FGF familije. Ovi drugi proangiogenski signali su funkcionalno it.t.licirani u revaskularizaciji i ponovnom rastu tumora u fazi evazije, jer FGF blokada oštećuje napredovanje suočena sa VEGF inhibicijom.
[0401] Postoji dokaz za normalizaciju krvnih sudova glioblastoma kod pacijenata koji se leče sa inhibitorom tirozin kinaze pan-VEGF receptora, AZD2171, u fazi 2 studije. MRT određivanje normalizacije krvnog suda u kombinaciji sa cirkulišućim biomarkerima obezbeđuje delotvorna sredstva za procenu odgovora na antiangiogenske agense.
PDGFR
[0402] Maligni tumor je proizvod nekontrolisane proliferacije ćelija. Rast ćelija se reguliše delikatnom ravnotežom između faktora promotera rasta i faktora inhibitora rasta. U normalnom tkivu proizvodnja i aktivnost ovih faktora daje kao rezultat diferencirane ćelije koje rastu na kontrolisan i regulisan način koji zadržava normalni integritet i funkcionisanje organa. Maligna ćelija je izbegla ovu regulaciju; prirodna ravnoteža se remeti (preko raznovrsnih mehanizama) i nastaje neregulisan, nepravilan rast ćelije. Fator rasta od značaja za razvoj tumora je faktor rasta izveden iz pločica (PDGF) koji obuhvata familiju faktora rasta peptida koji signalizira kroz receptore tirozin kinaze na površini ćelije (PDGFR) i stimulišu različite funkcije ćelije uključujući rast, proliferaciju, i diferencijaciju.
Prednosti selektivnog inhibitora
[0403] Razvoj inhibitora FGFR kinaze sa diferenciranim profilom selektivosti obezbeđuje novu prednost za upotrebu ovih ciljanih agenasa kod podgrupa pacijenata kod kojih je bolest upravljana poremećajem regulacije FGFR. Jedinjenja koja ispoljavaju smanjenu inhibitornu aktivnost na dodatnim kinazama, posebno VEGFR2 i PDGFR-beta, nude mogućnost da imaju diferencirana prateća dejstva ili profil toKSičnosti i kao takva da dozvole delotvornije lečenje ovih indikacija. Inhibitori VEGFR2 i PDGFR-beta se dovode u vezu sa toKSičnostima kao što je hipertenzija ili edemi prema opisanom redosledu. U slučaju VEGFR2 inhibitora ovo hiperenzivno dejstvo je često ograničavajuće za dozu, može biti kontraindikovano kod izvesnih grupacija pacijenata i zahteva klinički pristup lečenju.
Biološka aktivnost i terapijske upotrebe
[0404] Jedinjenja iz ovog pronalaska, i njihove podgrupe, imaju aktivnost inhibicije (suzbijanje) ili modulacije (izmene) receptora fibroblastnog faktora rasta (FGFR) i/ili receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta i/ili aktivnost inhibicije ili modulacije iz pločica izvedenog receptora faktora rasta (PDGFR), i koji će biti korisni za sprečavanje ili lečenje ovde opisanih stadijuma ili stanja bolesti. Pored jedinjenja iz ovog pronalaska, i njihove podgrupe, će biti korisne za sprečavanje ili lečenje bolesti ili stanja posredovanih kinazama. Reference na sprečavanje ili sprečavanje pojave bolesti ili lečenje stadijuma ili stanja bolesti kao što je kancer uključuju unutar svog obima ublažavanje ili smanjenje pojave kancera.
[0405] Kako se ovde koristi, pojam "modulacija", se primenjuje na aktivnost kinaze, je predviđen da definiše promenu u nivou biološke aktivnosti protein kinaze. Dakle, modulacija obuhvata fiziološke promene koje daju kao efekat povećanje ili smanjenje relevantne aktivnosti protein kinaze. U poslednjem slučaju, modulaciju je moguće opisati kao ''inhibiciju''. Ova modulacija može nastati direktno ili indirektno, i može biti posredovana bilo kojim mehanizmom i na bilo kom fiziološkom nivou, uključujući na primer na nivou ispoljavanja gena (uključujući na primer transkripciju, translaciju i/ili post-translacionu modifikaciju), na nivou ispoljavanja gena koji kodiraju regulatorne elemente koji deluju direktno ili indirektno na nivoe aktivnosti kinaze. Dakle, modulacija može it.t.licirati na povišenu/potisnutu eKSpresiju ili prekomernu ili nedovoljnu eKSpresiju kinaze, uključujući pojačanje gena (t.j. više kopija gena) i/ili pojačanu ili smanjenu eKSpresiju putem transkripcionog dejstva, kao i hiper (ili hipo aktivnost i (de)aktivaciju protein kinaza (uključujući (de)aktivaciju) putem mutacij(a). Pojmove "modulisan", "modulacioni" i "modulisati" treba tumačiti u skladu sa tim.
[0406] Kako se ovde koristi, pojam "posredovan", kako se koristi npr. u vezi sa kinazom kako je ovde opisano (i primenjuje se na primer na različite fiziološke procese, bolesti, stadijume, stanja, terapije, lečenja ili intervencije) je predviđen da deluje ograničavajuće tako da su različiti procesi, bolesti, stadijumi, stanja, lečenja i intervencije na koje se pojam primenjuje oni u kojima kinaza igra biološku ulogu. U slučajevima kada se pojam koristi za bolest, stadijum ili stanje, biološka uloga koju igra kinaza može biti direktna ili indirektna i može biti neophodna i/ili nedovoljna za manifestaciju sit.t.toma bolesti, stadijuma ili stanja (ili njegovu etiologiju ili napredovanje). Dakle, aktivnost kinaze ( i posebno nepravilni nivoi aktivnosti kinaze, npr. prekomerna ekspresija kinaze) ne moraju neophodno biti proKSimalni uzrok bolesti, stadijuma ili stanja: nego pre, kako se smatra da bolesti, stadijumi ili stanja posredovani kinazom obuhvataju one koji imaju u osnovi više faktora i složene progresije u kojima su kinaze koje su predmet ispitivanja samo delimično uključene. U slučaju gde se ovaj pojam primenjuje na lečenje, sprečavanje pojave bolesti ili intervenciju, uloga koju igra kinaza može biti direktna ili indirektna i može biti neophodna i/ili dovoljna za funkcionanost lečenja, sprečavanje pojave bolesti ili ishod intervencije. Dakle, stadijum ili stanje bolesti posredovane kinazom obuhvata razvoj otpornosi na određeni lek ili lečenje protiv kancera.
[0407] Dakle, na primer, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu biti korisna za ublažavanje ili smanjenje pojave kancera.
[0408] Preciznije, jedinjenja iz formule (I) i njihove podgrupe su inhibitori FGFR. Na primer, jedinjenja iz ovog pronalaska imaju aktivnost protiv FGFR1, FGFR2, FGFR3, i/ili FGFR4, i posebno FGFR izabranih iz FGFR1, FGFR2 i FGFR3; ili posebno jedinjenja iz formule (I) i njihove podgrupe su inhibitori FGFR4.
[0409] Preporučena jedinjenja su ona koja inhibiraju jedan ili više FGFR izabranih iz FGFR1, FGFR2, FGFR3, i FGFR4. Preporučena jedinjenja iz ovog pronalaska su ona koja imaju IC50vrednosti manju od 0,1 µM.
[0410] Jedinjenja iz ovog pronalaska takođe imaju aktivnost protiv VEGFR.
[0411] Pored toga veliki broj jedinjenja iz ovog pronalaska ispoljava selektivnost za FGFR 1, 2, i/ili 3, i/ili 4 u poređenju sa VEGFR (posebno VEGFR2) i/ili PDGFR i takva jedinjenja predstavljaju jedno preporučeno izvođenje ovog pronalaska. Preciznije, ova jedinjenja ispoljavaju selektivnost u odnosu na VEGFR2. Na primer, mnoga jedinjenja iz ovog pronalaska imaju IC50vrednosti prema FGFR1, 2 i/ili 3 i/ili 4 koje su između desetine i stotine IC50u odnosu na VEGFR (preciznije VEGFR2) i/ili PDGFR B. Posebno preporučena jedinjenja iz ovog pronalaska imaju barem 10 puta veću aktivnost prema ili inhibiciju FGFR posebno FGFR1, FGFR2, FGFR3 i/ili FGFR4 nego
[0412] VEGFR2. Još preporučljivije jedinjenja iz ovog pronalaska imaju barem 100 puta veću aktivnost prema ili inhibiciju FGFR posebno FGFR1, FGFR2, FGFR3 i/ili FGFR4 nego VEGFR2. Ovo je moguće odrediti korišćenjem ovde opisanih postupaka.
[0413] Kao posledica njihove aktivnosti na modulisanju ili suzbijanju FGFR, i/ili VEGFR kinaza, ova jedinjenja će biti korisna za obezbeđivanje sredstava sprečavanja rasta ili indukovanja apoptoze neoplazija, posebno suzbijanjem angiogeneze. Zbog toga se pretpostavlja da će se ova jedinjenja pokazati korisnim za lečenje ili sprečavanje proliferativnih poremećaja kao što su kanceri. Pored toga, jedinjenja iz ovog pronalaska bi mogla biti korisna za lečenje bolesti kod kojih postoji poremećaj proliferacije, apoptoze ili diferencijacije.
[0414] Preciznije tumori sa aktivacionim mutantima VEGFR ili pojačavanje VEGFR i pacijenata sa povišenim nivoima serum laktat dehidrogenaze mogu biti posebno osetljivi na jedinjenja iz ovog pronalaska. Pacijenti sa aktivnim mutantima bilo kog od izoformi specifičnih RTK se ovde opisuju mogu takođe imati posebne koristi od lečenja sa RTK inhibitorima. Na primer, prekomerno ispoljavanje VEGFR u ćelijama akutne leukemije gde klonalni progenitor može ispoljiti VEGFR. Takođe, određeni tumori sa aktivacionim mutantima ili pojačavanjem ili prekomernom eKSpresijom bilo kojih od izoformi FGFR kao što je FGFR1, FGFR2 ili FGFR3 ili FGFR4 može biti posebno osetljiv na jedinjenja iz ovog pronalaska i samim tim pacijenti kako se ovde opisuje sa takvim specifičnim tumorima mogu takođe da nađu lečenje sa jedinjenjama iz ovog pronalaska posebno korisnim. Može biti preporučeno da se terapija odnosi na ili je usmerena na mutirani oblik jednog od receptora tirozin kinaza, kao što se ovde razmatra. Dijagnoza tumora sa takvim mutacijama bi mogla biti izvedena korišćenjem tehnika poznatih licu stručnom u ovoj oblasti i kako je ovde opisano kao što su RTPCR i FISH.
[0415] Primeri kancera koji mogu biti lečeni (ili suzbijeni) obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, karcinom, na primer karcinom bešike, dojke, debelog creva (npr. kolorektalne karcinome kao što je adenokarcinom debelog creva i adenom debelog creva), bubreg, epidermis, jetru, pluća (na primer adenokarcinom, sitnoćelijski kancer pluća i nesitnoćelijski karcinomi pluća), ezofagus, glave i vrata, žučne kese, jajnika, pankreasa (npr. eKSokrini pankreasni karcinomi), želudačni, gastrointestinalni (takođe poznat kao gastrični) kancer (npr. gastrointestinalni stromalni tumori), grlića materice, endometrijuma, tiroide, prostate, ili kože (na primer karcinom skvamozne ćelije ili dermatofibrosarkomno ispupčenje (protuberans)); hematopoietični tumor limfoidne linije ćelija na primer, leukemija, akutna limfocitna leukemija, limfom B ćelije (npr. limfom difuzne velike B ćelije), limfom T ćelije, Hodžkinov limfom, ne-Hodžkinov limfom, limfom dlakave ćelije, ili Burketovi (Burkett) limfomi, hematopoietični tumor mijeloidne linije ćelija, na primer leukemija, akutnih i hroničnih mijelognih leukemija. hronična mijelomonocitna leukemija (CMML), mijeloproliferativni poremećaj, mijeloproliferativni sindrom, mijelodisplastični sindrom, ili promijelocitna leukemija; višestruki mijelom; kancer folikula tiroidee, tumor mezenhimalnog porekla (npr. Evingov sarkom), na primer fibrosarkom ili rabdomiosarkom; tumor centralnog ili perifernog nervnog sistema, na primer astrocitom, neuroblastom, gliom (kao što je multiformni glioblastom) ili neurinom (švanom); melanom; seminom; teratokarcinom; osteosarkom; KSeroderm pigmentozum; keratoktantom; kancer folikula tiroidee; ili Kapošijev (Kaposi) sarkom.
[0416] Neki kanceri su otporni na lečenje određenim lekovima. Ovo može biti usled tipa tumora ili može nastati zbog lečenja sa ovim jedinjenjem. U ovom smislu, reference na višestruki mijelom obuhvataju višestruki mijelom osetljiv na bortezomib ili refraktorni višestruki mijelom. Slično tome, refrence na hroničnu mijelogenu leukemiju obuhvataju na imitanim osetljivu hroničnu mijelogenu leukemiju i refraktornu hroničnu mijelogenu leukemiju. Hronična mijelogena leukemija je takođe poznata kao hronična mijelogena leukemija, hronična granulocitna leukemija ili CML. Slično, akutna mijelogena leukemija, se takođe zove akutna mijeloblastična leukemija, akutna granulocitna leukemija, akutna nelimfocitna leukaemija ili AML.
[0417] Jedinjenja iz ovog pronalaska je takođe moguće koristiti za lečenje hematopoietičnih bolesti abnormalne proliferacije ćelije bilo da je premaligna ili stabilna kao što je mijeloproliferativna bolest. Mijeloproliferativne bolesti ("T.T.D"s) su grupa bolesti koštane srži u kojima se proizvodi višak ćelija. One se odnose na, i mogu da se razviju u, mijelodisplastični sindrom. Mijeloproliferativne bolesti obuhvataju policitemiju vera, esencijalnu trombocitemiju i primarnu mijelofibrozu. Još jedan hematološki poremećaj je hiperezinofilni sindrom.
Limfoproliferativne bolesti T ćelije obuhvataju one koje su izvedene iz ćelija 'prirodnih ubica'.
[0418] Pored toga jedinjenja iz ovog pronalaska moguće je koristiti za gastrointestinalni (poznat i kao gastični) kancer npr. gastrointestinalne stomalne tumore. Gastrointestinalni kanceri se odnose na maligna stanja gastrointestinalnog trakta, uključujući ezofagus, želudac, jetru, žučni sistem, pankreas, creva, i anus.
[0419] Dakle, kod farmaceutskih supstanci, upotreba ili postupaka iz ovog pronalaska za lečenje bolesti ili stanja koji obuhvataju abnormalni rast ćelije, bolest ili stanje koja obuhvata abnormalni rast ćelije u jednom izvođenju jeste kancer.
[0420] Posebni podskupovi kancera obuhvataju višestruki mijelom, karcinome bešike, grlića materice, prostate i tiroidee, kancer pluća, dojke i debelog creva.
[0421] Još jedan podskup kancera obuhvata višestruki mijelom, karcinom bešike, karcinom skvamoznih ćelija usne duplje i karcinom grlića materice.
[0422] Jedinjenje iz ovog pronalaska, koje ima FGFR kao što je FGFR1 inhibitorna aktivnost, može biti posebno korisno za lečenje ili sprečavanje kancera dojke posebno klasičnih lobularnih karcinoma (CLC).
[0423] Kako jedinjenja iz ovog pronalaska imaju FGFR4 aktivnost ona će takođe biti korisna za lečenje prostate ili kancera hipofize, ili će biti korisni za lečenje kancera dojke, kancera pluća, kancera prostate, kancera jetre (HCC) ili kancera pluća.
[0424] Posebno su jedinjenja iz ovog pronalaska kao FGFR inhibitori, korisna za lečenje višestrukog mijeloma, mijeloproliferativnih poremećaja, kancera endometrijuma, kancera prostate, kancera bešike, kancera pluća, kancera jajnika, kancera dojke, gastričnog kancera, kolorektalnog kancera, i karcinoma skvamoznih ćelija usne duplje.
[0425] Još jedan od podskupova kancera su višestruki mijelom, kancer endometrijuma; kancer bešike, kancer grlića materice, kancer prostate, kancer pluća, kancer dojke, kolorektalni kancer i karcinomi tiroidee.
[0426] U određenim izvođenjima jedinjenja iz ovog pronalaska su korisna za lečenje višestrukog mijeloma (posebno višestrukog mijeloma sa translokacijom t(4;14) ili prekomernom eKSpresijom FGFR3), kancera prostate (hoprostate cancer (hormonski refraktornih karcinoma prostate), kancer endometrijuma (posebno tumora endometrijuma sa aktivacionim mutacijama na FGFR2) i kancer dojke (posebno lobularni kancer dojke).
[0427] Posebno su ova jedinjenja korisna za lečenje lobularnih karcnoma kao što je CLC (Klasični lobularni karcinom).
[0428] Kako jedinjenja iz ovog pronalaska imaju aktivnost protiv FGFR3 ona će biti korisna za lečenje višestrukih mijeloma i kancera bešike.
[0429] Posebno su jedinjenja korisna za lečenje t(4;14) translokacije pozivinog multipla mijeloma.
[0430] U jednom izvođenju jedinjenja mogu biti korisna za lečenje karcinoma. U jednom izvođenju, jedinjenja mogu biti korisna za lečenje kancera puća; npr. karcinom skvamozne ćelije.
[0431] Kako jedinjenja iz ovog pronalaska imaju aktivnost protiv FGFR2 ona će biti korisna za lečenje kancera endometrijuma, jajnika, gastričnog kancera i kolorektalnog kancera. FGFR2 je takođe prekomerno ispoljen kod epitelnog kancera jajnika, samim tim jedinjenja iz ovog pronalaska mogu biti značajno korisna za lečenje kancera jajnika kao što je epitelni kancer jajnika.
[0432] U jednom izvođenju jedinjenja mogu biti korisna za lečenje kancera pluća, posebno NSCLC, karcinoma skvamoznih ćelija, kancer jetre, kancer bubrega, kancer dojke, kancer debelog creva, kolorektalni kancer, kancer prostate.
[0433] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu biti korisna za lečenje tumora prethodno lečenih sa VEGFR2 inhibitorom ili VEGFR2 antitela (npr. Avastin).
[0434] Posebno jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da budu korisna za lečenje tumora otpornih na VEGFR2. VEGFR2 inhibitori antitela se koriste za lečenje tiroidee i karcinoma ćelija bubrega, samim tim jedinjenja iz ovog pronalaska mogu biti korisna za lečenje tiroidee otporne na VEGFR2 i karcinoma ćelija bubrega.
[0435] Kanceri mogu biti kanceri koji su osetljivi na inhibiciju jednog ili više FGFR izabranih iz FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, na primer, jedan ili više FGFR izabranih iz FGFR1, FGFR2 ili FGFR3.
[0436] Bilo da je određeni kancer tipa koji je osetljiv, ili koji nije osetljiv, na inhibicuju FGFR ili VEGFR signaliziranje može biti određeno pomoću ogleda rasta ćelije iznetim dole ili postupkom kako je izneto u odeljku pod naslovom "Postupci dijagnostikovanja".
[0437] Jedinjenja iz ovog pronalaska, i posebno ona jedinjenja koja imaju FGFR, ili VEGFR inhibitornu aktivnost, mogu biti posebno korisna za lečenje ili sprečavanje kancera tipa koji je povezan sa ili koji karakteriše prisustvo povišenih nivoa FGFR, ili VEGFR, na primer kancera koji se pominju u ovom kontekstu u uvodnom delu prijave.
[0438] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu biti korisna za lečenje odrasle populacije.
Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu biti korisna za lečenje pedijatrijske populacije.
[0439] Utvrđeno je da neki FGFR inhibitori mogu biti korišćeni u kombinaciji sa drugim antikancernim agensima. Na primer, može biti korisno da se kombinuje inhibitor koji indukuje apoptozu sa drugim agensom koji deluje preko različitog mehanizma da deguliše rast ćelija i tako se tretiraju dve karakteristične karakteristike u razvoju kancera. Primeri takvih kombinacija su izneti dole.
[0440] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu biti korisna za lečenje drugih stanja koja nastaju kao rezultat poremećaja u proliferaciji kao što je dijabetes melitus tipa II ili od insulinanezavisan dijabetes melitus, autoimune bolesti, trauma glave, moždani udar, epilepsija, neurodegenerativne bolesti kao što je Alchajmerova bolest, motorička bolest neurona, progresivna supranuklearna pareza, kortikobazalna degeneracija i Pikova bolest na primer autoimune bolesti i neurodegenerativne bolesti.
[0441] Jedna podgrupa stadijum bolesti i stanja za koje jedinjenja iz ovog pronalaska mogu biti korisna se sastoji od inflamatornih bolesti, kardiovaskularnih bolesti i zaceljenja rana.
[0442] FGFR, i VEGFR su takođe poznati da igraju ulogu u apoptozi, angiogenezi, proliferaciji, diferencijaci i transkripciji i samim tim jedinjenja iz ovog pronalaska mogu takođe biti korisna za lečenje sledećih bolesti koje nisu kancer, hronične inflamatorne bolesti, na primer sistemski lupus eritematozus, autoimuno posredovan glomerulonefritis, reumatoidni artritis, psorijaza, inflamatorna bolest pluća, autoimuni dijabetes melitus, ekcematozne reakcije izražene osetljivosti, astma, COPD, rinitis, i bolest gornjih disajnih puteva, kardiovaskularne bolesti na primer kardijalna hipertrofija, restenoza, ateroskleroza; neurodegenerativni poremećaji, na primer, Alchajmerova bolest, demencija povezana sa HIV-om, Parkinsonova bolest, amiotropna laterlana skleroza, retinitis pigmentoza, spinalna mišićna atrofija i cerebralna degeneracija, glomerulonefritis; sindromi mijelodisplazije, infarkti miokarda povezani sa ishemijskom povredom, moždani udar i reperfuziona povreda, aritmija, ateroskleroza, toKSinom izazvana ili sa alkoholizmom povezana bolest jetre, hematološke bolesti, na primer, hronična anemija i aplastična anemija; degenerativne bolesti mišićno skeletnog sistema, na primer, osteoporoza i artritis, rinosinuzitis osetljiv na aspirin, cistična fibroza, multipla skleroza, bolesti bubrega i kancerozni bol.
[0443] Pored toga, mutacije FGFR2 se povezuju sa ozbiljnim anomalijama u razvoju ljudskog skeleta i samim tim jedinjenja iz ovog pronalska mogu biti korisna za lečenje anomalija u razvoju ljudskog skeleta, uključujući abnormalno okoštavanje kranijalnih šavova (kraniosinostoza), Apertov (AP) sindrom, Krouzonov sindrom, Džekson-Vajsov sindrom, Beara-Stivensonovo zadebljanje skalpa (kraniosinostoza) i Pfajferov sindrom.
[0444] Jedinjenje iz ovog pronalaska, sa FGFR kao što je FGFR2 ili FGFR3 inhibitorna aktivnost, može biti posebno korisno za lečenje ili sprečavanje bolesti skeleta. Posebne bolesti skeleta su ahondroplazija ili tanatoforni patuljast rast (takođe poznat kao tanatoforna displazija).
[0445] Jedinjenje iz ovog pronalaska, sa FGFR kao što je FGFR1, FGFR2 ili FGFR3 inhibitorna aktivnost, može biti posebno korisno za lečenje ili sprečavanje patologija kod kojih je sit.t.tom progresivna fibroza. Fibrozna stanja kod kojih jedinjenja iz ovog pronalaska mogu biti korisna za lečenje obuhvataju bolesti koje ispoljavaju abnormalno ili prekomerno taloženje fibroznog tkiva na primer ciroze jetre, glomurelonefritis, plućna fibroza, sistemska fibroza, reumatoidni artritis, kako i prirodni proces zaceljivanja rana. Preciznije, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu takođe biti korisna za lečenje fibroze pluća posebno idiopatske plućne fibroze.
[0446] Takođe, postoji nagoveštaji i u pogledu prekomerne ekspresije i aktivacije FGFR i VEGFR u vaskulaturi povezanoj sa tumorom takođe nagoveštava ulogu jedinjenja iz ovog pronalaska u sprečavanju i ometanju pokretanja angiogeneze tumora. Precinije, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu biti korisna za lečenje kancera, metastaza, leukemije kao što je CLL, okularne bolesti kao što je degeneracija makule povezana sa starošću posebno vlažan oblik degeneracije makule povezane sa starošću, ishemijske proliferativne retinopatije kao što je retinopatija preuranjenosti (ROP) i dijabetesna retinopatija, reumatoidni artritis i hemangiom.
[0447] Aktivnost jedinjenja iz ovog pronalaska kao inhibitora FGFR1-4, VEGFR i/ili PDGFR A/B može da se meri korišćenjem ogleda iznetih u primerima dole i nivo aktivnosti ispoljene datim jedinjenjem moguće je definisati u odnosu na IC50vrednost. Preporučena jedinjenja iz ovog pronalaska su jedinjenja koja imaju IC50vrednost manju od 1 µM, još preporučljivije manju od 0,1 µM.
[0448] Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja koja imaju FGFR inhibitornu ili modulišuću aktivnost, i koja mogu biti korisna za sprečavanje ili lečenje stadijuma ili stanja bolesti posredovanih FGFR kinazama.
[0449] U jednom izvođenju, daje se ovde definisano jedinjenje za upotrebu u terapiji, za upotrebu kao lek. U još jednom izvođenju, dato je jedinjenje, kako je ovde definisano, za upotrebu u sprečavanju pojave bolesti ili lečenju, posebno za lečenje stadijuma ili stanja bolesti posredovane FGFR kinazom.
[0450] Dakle jedinjenja iz ovog pronalaska mogu biti korisna, na primer, za ublažavanje ili smanjenje pojave kancera. Zbog toga, u još jednom izvođenju, dato je jedinjenje kako je ovde definisano za upotrebu u sprečavanje pojave bolesti ili lečenju, posebno za lečenje kancera. U jednom izvođenju, jedinjenje kako se ovde definiše za upotrebu u sprečavanju pojave bolesti ili lečenju kancera uslovljenog FGFR. U jednom izvođenju, jedinjenje kako je ovde definisano jeste za upotrebu u sprečavanju pojave bolesti ili lečenju kancera posredovanog FGFR kinazama.
[0451] Sa tim u skladu, ovaj patentni spis daje:
<->Postupak za sprečavanje pojave bolesti ili lečenje stadijuma ili stanja bolesti posredovane FGFR kinazom, čiji postupak obuhvata primenu ispitaniku kom je potrebno jedinjenja iz formule (I) kako je ovde definisano.
Postupak za sprečavanje pojave ili lečenje stadijuma ili stanja bolesti kako je ovde opisano, čiji postupak obuhvata primenu ispitaniku kom je potrebno jedinjenje iz formule (I) kako je ovde definisano.
<->Postupak za sprečavanje pojave bolesti ili lečenje kancera, čiji postupak obuhvata primenu ispitaniku kom je potrebno jedinjenje iz formule (I) kako je ovde definisano.
<->Postupak za ublažavanje ili smanjenje pojave stadijuma ili stanja bolesti posredovane FGFR kinazom, čiji postupak obuhvata primenu ispitaniku kom je potrebno jedinjenja iz formule (I) kako je ovde definisano.
<->Postupak suzbijanja FGFR kinaze, čiji postupak obuhvata dovođenje u kontakt kinaze sa jedinjenjem za suzbijanje kinaze iz formule (I) kako je ovde definisano.
<->Postupak modulisanja ćelijskog postupka (na primer ćelijske deobe) suzbijanjem aktivnosti FGFR kinaze korišćenjem jedinjenja iz formule (I) kako je ovde definisano.
- Jedinjenje iz formule (I) kako je ovde definisano za upotrebu kao modulator ćelijskog procesa (na primer ćelijske deobe) suzbijanjem aktivnosti FGFR kinaze.
<->Jedinjenje iz formule (I) kako je ovde definisano za upotrebu u profilaKSi ili lečenju kancera, posebno lečenja kancera.
<->Jedinjenje iz formule (I) kako je ovde definisano za upotrebu kao modulator (npr. inhibitor) FGFR.
- Upotreba jedinjenja iz formule (I) kako je ovde definisano za proizvodnju leka za profilaKSu ili lečenje stadijuma ili stanja bolesti posredovanog FGFR kinazom, jedinjenje ima formulu (I) kako je ovde definisano.
<->Upotreba jedinjenja iz formule (I) kako je ovde definisano za proizvodnju leka za sprečavanje pojave ili lečenje stadijuma ili stanja bolesti kako je ovde opisano.
Upotreba jedinjenja iz formule (I) kako je ovde definisano za proizvodnju leka za sprečavanje pojave ili lečenje, a posebno za lečenje, kancera.
<->Upotreba jedinjenja iz formule (I) kako je ovde definisano za proizvodnju leka za modulisanje (npr. suzbijanje) aktivnosti FGFR.
<->Upotreba jedinjenja iz formule (I) kako je ovde definisano za proizvodnju leka za modulisanje ćelijskog procesa (na primer ćelijske deobe) suzbijanjem aktivnosti FGFR kinaze.
<->Upotreba jedinjenja iz formule (I) kako je ovde definisano za proizvodnju leka za sprečavanje pojave ili lečenje bolesti ili stanja karakterisanog povećanjem FGFR kinaze (npr. FGFR1 ili FGFR2 ili FGFR3 ili FGFR4).
<->Upotreba jedinjenja iz formule (I) kako je ovde definisano za proizvodnju leka za sprečavanje pojave bolesti ili lečenje kancera, kancer je pritom kancer koji karakteriše povećanje FGFR kinaze (npr. FGFR1 ili FGFR2 ili FGFR3 ili FGFR4).
<->Upotreba jedinjenja iz formule (I) kako je ovde definisano za proizvodnju leka za sprečavanje pojave ili lečenje kancera kod pacijenta izabranog iz podgrupe populacije koja ima genetske aberacije FGFR3 kinaze.
<->Upotreba jedinjenja iz formule (I) kako je ovde definisano za proizvodnju leka za sprečavanje pojave bolesti ili lečenje kancera kod pacijenta kom je dijagnostikovan kao sastavni deo podgrupe populacije koja ima genetske aberacije FGFR3 kinaze.
<->Postupak za profilaKSu ili lečenje bolesti ili stanja koje karakteriše povećanje FGFR kinaze (npr. FGFR1 ili FGFR2 ili FGFR3 ili FGFR4), postupak obuhvata primenu jedinjenja iz formule (I) kako je ovde definisano.
- Postupak za ublažavanje ili smanjenje pojave bolestili ili sadijuma koji karakteriše povećanje FGFR kinaza (npr. FGFR1 ili FGFR2 ili FGFR3 ili FGFR4), postupak obuhvata primenu jedinjenja iz formule (I) kako je ovde definisano.
<->Postupak za sprečavanje pojave ili lečenje (ili ublažavanje ili smanjenje pojave) kancera kod pacijenata koji boluju od, ili kod pacijenata za koje postoji sumnja da boluju, od kancera; taj postupak obuhvata (i) podvrgavanje pacijenta dijagnostičkom testu da se odredi da li pacijent poseduje genetske aberacije FGFR3 gena; i (ii) kada pacijent ne poseduje pomenutu varijantu, posle toga primenu pacijentu jedinjenja iz formule (I) kako je ovde definisano a koje ima aktivnost suzbijanja FGFR3 kinaze.
<->Postupak za sprečavanje pojave bolesti ili lečenje (ili ublažavanje ili smanjenje pojave) stadijuma ili stanja bolesti koje karakteriše povećanje FGFR kinaze (npr. FGFR1 ili FGFR2 ili FGFR3 ili FGFR4); taj postupak obuhvata (i) izlaganje pacijentu dijagnostičkom testu da se detektuje marker koji je karakterističan za regulaciju FGFR kinaze (npr. FGFR1 ili FGFR2 ili FGFR3 ili FGFR4) i (ii) gde je dijagnostički test indikativan za povećanje FGFR kinaze, posle toga primenu pacijentu jedinjenja iz formule (I) kako je ovde definisano koje ima aktivnost suzbijanja FGFR kinaze.
[0452] U jednom izvođenju, bolest posredovana FGFR kinazama je bolest koja se povezuje sa onkologijom (npr. kancer). U jednom izvođenju, bolest posredovana FGFR kinazama je neonkološki povezana bolest (npr. bilo koja ovde opisana bolest isključujući kancer). U jednom izvođenju bolest posredovana FGFR kinazama je stanje opisano ovde. U jednom izvođenju bolest posredovana FGFR kinazama je ovde opisano stanje skeleta. Posebne nepravilnosti u razvoju ljudskog skeleta, obuhvataju abnormalno okoštavanje kranijalnih šavova (kraniosinostoza), Apertov (AP) sindrom, Krouzonov sindrom, Džekson-Vajsov sindrom, Beara-Stivensonova zadebljanje skalpa (kraniosinostoza) i Pfajferov sindrom, ahondroplaziju i anatoforni patuljast rast (takođe poznat kao tanatoforna displazija).
Mutirane kinaze
[0453] Mutacije kinaze otporne na lek mogu da nastanu kod populacija pacijenata lečenih inhibitorima kinaze. One nastaju, delimično, u regionima proteina koji se vezuju na ili su u interakciji sa posebnim inhibitorom korišćenim za terapiju. Takve mutacije smanjuju ili povećavaju kapacitet inhibitora da se veže na i suzbije kinazu koja se pojavi. Ovo može nastati na bilo kom od ostataka amino kiseline koji je u interakciji sa inhibitorom ili su važni za pružanje podrške vezivanju pomenutog inhibitora na cilj. Inhibitor koji se vezuje na ciljnu kinazu bez zahtevanja interakcije sa mutiranim ostatkom amino kiseline će verovatno da bude nepromenjen mutacijom i ostaće delotvoran inhibitor za taj enzim.
[0454] Studija uzoraka pacijenata sa gastričnim kancerom je pokazala prisustvo dve mutacije na FGFR2, Ser167Pro na ekson IIIa imutaciju mesta spoja 940-2A-G na eksonu IIIc. Ove mutacije su identične mutacijama koje aktivira klicina linija koje prouzrokuju sindrome kraniosintoze i primećeni su kod 13% proučavanih tkiva primarnih gastričnih kancera. Pored aktivacionih mutacija na FGFR3 su primećeni kod 5% tesitranih uzoraka pacijenata i prekomerna ekspresija FGFRs se dovodi u vezu sa lošom prognozom u ovoj pacijentskoj grupi.
[0455] Pored toga postoje hromozomne translokacije ili mutacije u tački koje su primećene na FGFR koje daju podsticaj pojačanja (t.j. gubitka) funkcije, prekomerno ispoljenim, ili konstitutivno aktivnim biološkim stanjima.
[0456] Jedinjenja iz ovog pronalaska bi dakle pronašla posebnu primenu u vezi sa kancerima koji ispol6javaju mutiran molekularni cilj kao što je FGFR. Dijagnoza tumora sa takvim mutacijama bi mogla biti izvedena korišćenjem tehnika poznatih stručnjaku u ovoj oblasti i kako je ovde opisano kao što su RTPCR i FISH.
[0457] Smatra se da bi mutacije očuvanog ostatka treonina na ATP mestu vezivanja FGFR kao rezultat dale otpornost na inhibitor. Amino kiselina valin 561 se mutira u metionin na FGFR1 što odgovara prethodno prijavljenim mutacijama pronađenim na Abl (T315) i EGFR (T766) koje su pokazale da daju otpornost na selektivne inhibitore. Podaci iz ogleda za FGFR1 V561 M je pokazao da je ova mutacija omogućila otpornost na inhibitor tirozin kinaze u poređenju sa mutacijom divljeg tipa.
Postupci dijagnostikovanja
[0458] Pre primene jedinjenja iz formule (I), pacijent može da prođe skrining za određivanje da li je bolest ili stanje od kog pacijent boluje ili može bolovati jedno od onih koji su podložni lečenju jedinjenjem koje ima aktivnost protiv FGFR, i/ili VEGFR.
[0459] Na primer, biološki uzorak uzet od pacijenta može biti analiziran da se odredi da li stanje ili bolest, kao što je kancer, od kog pacijent boluje ili možda boluje, jeste ono koje karakteriše genetska anomalija ili abnormalna ekspresija proteina što vodi do povišene regulacije nivoa aktivnosti FGFR, i/ili VEGFR ili do senzitizacije putanje na normalnom FGFR, i/ili VEGFR aktivnošću, ili do pojačanja ovih signalnih putanja faktora rasta kao što su nivoi liganda faktora rasta ili aktivnost liganda faktora rasta ili pojačanje biohemijske putanje nizvodno od FGFR, i/ili VEGFR aktivacije.
[0460] Primeri takvih anomalija koje daju kao rezultat aktivaciju ili senzitizaciju FGFR, i/ili VEGFR signal obuhvata gubitak, ili inhibiciju apoptoznih putanja, pojačavanje receptora ili liganda, ili prisustvo varijanti mutanta receptora ili liganda npr. PTK varijanti. Tumori sa mutantima FGFR1, FGFR2 ili FGFR3 ili FGFR4 ili pojačavanja, posebno prekomerne ekspresije FGFR1, ili mutanti pojačanja (t.j. gubitka) funkcije FGFR2 ili FGFR3 mogu biti posebno oseljivi na inhibitore FGFR.
[0461] Na primer, identifikovane su mutacije u tački koje produbljuju pojačanje (gubitak) funkcije FGFR2 kod izvesnih stanja. Kod specifičnih aktivacionih mutacija kod FGFR2 je identifikovan kod 10% tumora endometrijuma.
[0462] Pored toga, genetske aberacije FGFR3 receptora tirozin kinaze kao što su hromozomne translokacije ili mutacije u tački koje daju kao rezultat ektopično ispoljene ili deregulisane, konstitutivno aktivne, FGFR3 receptore su identifikovane i povezane na podskup višestrukih mijeloma, karcinoma bešike i grlića materice. Posebna mutacija T674I PDGF receptora je identifikovana kod pacijenata lečenih imatinibom. Pored toga, pojačavanje gena 8p12-p11.2 je pokazano kod slučajeva sa lobularnim kancerom dojke (CLC) i ovo se pokazalo povezanim sa povećanom eKSpresijom FGFR1. Preliminarne studije sa siRNK su usmerene protiv FGFR1, ili inhibitora malog molekula ovog receptora, su pokazale da su linije ćelija koje nose ovo pojačanje posebno osetljive na inhibiciju ove signalne putanje.
[0463] Alternativno, biološki uzorak uzet od pacijenta može biti analiziran na gubitak negativnog regulatora ili potiskivača FGFR ili VEGFR. U ovom kontekstu, pojam "gubitak" obuhvata brisanje gena koji kodira regulator ili supresor, odsecanje gena (na primer mutacijom), odsecanje transkribovanog proizvoda gena, ili inaktivaciju transkribovanog proizvoda (npr. mutaciju u tački) ili sekvestraciju drugog proizvoda gena.
[0464] Pojam pojačavanja obuhvata ublaženu eKSpresiju ili prekomernu eKSpresiju, uključujući pojačavanje gena (t.j. višestruke kopije gena) i povećanu eKSpresiju transkripcionim dejstvom, i hiperaktivnost i aktivacju, uključujući aktivaciju mutacijama. Dakle, pacijent može da bude podvrgnut dijagnostičkom testu za detektovanje markera karakterističnog za pojačavanje FGFR, i/ili VEGFR. Pojam dijagnoza obuhvata skrining. Pod markerom obuhvatamo genetske markere uključujući, na primer, merenje DNK supstance za određivanje mutacija FGFR, i/ili VEGFR. Pojam marker takođe obuhvata markere koji su karakteristični za pojačavanje FGFR i/ili VEGFR, uključujući aktivnost enzima, nivoe enzima, stanje enzima (npr. fosforilisani ili ne) i nivoe mRNK gore pomenutih proteina.
[0465] Dijagnostički testovi i snimci se obično izvode na biološkom uzorku izabranom iz uzoraka biopsije tumora, uzoraka krvi (izolacije i obogaćivanja izbačenih ćelija tumora), biopsija stolice, ispljuvka, analize hromozoma, pleuralne tečnosti, peritonealne tečnosti, bukalnih briseva, biopsije ili urina.
Postupci identifikacije i analize mutacija i pojačavanja proteina su poznati stručnjaku u ovoj oblasti. Postupci skrininga bi mogli obuhvatiti, ali ne i ograničiti se na postupke kao što je polimerazna lančana reakcije reverzne transkriptaze (RT-PCR) ili hibridizacija in-situ kao što je fluorescentna in situ hibridizacija (FISH).
[0466] Identifikacija pojedinca koji nosi mutaciju na FGFR, i/ili VEGFR može značiti da bi pacijent bio posebno pogodan za lečenje inhibitorom FGFR, i /ili VEGFR. Tumori mogu preferencijalno biti snimljeni da se utvrdi prisustvo FGFR, i/ili VEGFR varijante pre terapije. Proces skrininga će obično obuhvatiti direktno sekvencioniranje, analizu mikronizova oligonukleotida, ili antitela specifičnog za mutant. Pored toga, dijagnoza tumora sa takvim mutacijama bi mogla biti izvedena korišćenjem tehnika poznatih stručnjaku u ovoj oblasti i kako je ovde opisano kao što su RT-PCR i FISH.
[0467] Pored toga, oblike mutanta, na primer za FGFR ili VEGFR2, moguće je odrediti direktnim sekvencioniranjem, na primer, biopsija tumora korišćenjem PCR i postupaka da se sekvencioniraju PCR proizvodi direktno kao što je ovde prethodno opisano. Stručnjak u ovoj oblasti će prepoznati da bi sve takve dobro poznate tehnke za detekciju prekomerne ekspresije, aktivacije ili mutacije gore pomenutih proteina mogle biti primenljive u ovom slučaju.
[0468] Za skrining RT-PCR, nivo mRNK u tumoru se procenjuje kreiranjem kopije cDNK od mRNK posle čega sledi at.t.lifikacija (selektivno umnožavanje) cDNK pomoću PCR. Postupci PCR at.t.lifikacije, izbor prajmera, i uslova za at.t.lifikaciju, su poznati stručnjaku u ovoj oblasti. Manipulacije nukleinskom kiselinom i PCR se izvode standardnim postupcima, kako je opisano na primer kod Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology (Trenutni protokoli u molekularnoj biologiji), John Wiley & Sons Inc., ili Innis, M.A. et al., eds. (1990) PCR Protocols: a guide to methods and applications (PCR protokoli: vodič za postupke i primene), Academic Press, San Diego. Reakcije i manipulacije koje obuhvataju tehnike nukleinske kiseline su takođe opisane kod Sambrook et al., (2001), 3rd Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual (Laboratorijski priručnik), Cold Spprsten Harbor Laboratory Press.
Alternativno, komercijalno dostupan kot.t.let za RT-PCR (na primer Roche Molecular Biochemicals) moguće je koristiti, ili metodologiju kako je izneto u američkim patentima U.S.
4,666,828; 4,683,202; 4,801,531; 5,192,659, 5,272,057, 5,882,864, i 6,218,529 i ovde su ugrađene putem reference. Primer tehnike in-situ hibridizacije za procenu mRNK ekspresije bio bila fluorescentna in-situ hibridizacija (FISH) (videti Angerer (1987) Meth. Enzymol., 152: 649).
[0469] Generalno, in situ hibridizacija obuhvata sledeće glavne korake: (1) fiKksciju tkiva koje treba analizirati; (2) prehibridizaciono tretiranje uzorka za povećanje dostupnosti ciljne nukleinske kiseline, i da se smanji nespecifiično vezivanje; (3) hibridizaciju mešavine nukleinskih kiselina u nukleinsku kiselinu u biološkoj strukturi ili tkivu; (4) pranja posle hibridizacije da se uklone fragmenti nukleinske kiseline koji nisu vezani u hibridizaciji, i (5) detekcija hibridizovanih fragmenata nukleinske kiseline. Sonde korišćene u takvim primenama su obično obeležene, na primer, radioizotopima ili fluorescentnim reporterima. Preporučene sonde su dovoljno dugačke, na primer, od oko 50, 100, ili 200 nukleotida do oko 1000 ili više nukleotida, da se omogući specifična hibridizacija sa ciljnom nukleinskom kiselinom(ama) pod strogim uslovima. Standardni postupci za izvođenje FISH su opisani kod Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology (Aktuelni protokoli u molekularnoj biologji), John Wiley & Sons Inc i Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview by John M. S. Bartlett u Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols (Molekularna dijagnoza kancera, postupci i protokoli), 2nd ed.; ISBN: 1-59259-760-2; March 2004, pps.077-088; Series: Methods in Molecular Medicine (Serija: Metode u molekularnoj medicini).
[0470] Postupci za profilisanje ekspresije gena su opisani od strane (DePrimo et al. (2003), BMC Cancer, 3:3). Ukratko, protokol je kao u nastavku: dvolančana cDNK se sintetiše iz ukupne RNK korišćenjemi (dT)24 oligomera za započinjanje (prajming) sinteze prvog lanca cDNK, posle čega sledi sinteza drugog lanca cDNK uz nasumične heKSamerne prajmere. Dvolančana cDNK se koristi kao uzorak za in vitro transkripciju cRNK korišćenjem biotinilisanih ribonukleotida. cRNK je hemijski fragmentisana prema protokolima opisanih kod Affymetriks (Santa Clara, CA, USA), i zatim je hibridizovana tokom noći na nizovima ljudskog genoma.
[0471] Alternativno, proteinski proizvodi ispoljeni iz mRNK mogu biti analizirani imunohistohemijskim uzorcima tumora, imunoogledom čvrste faze sa mikrotitarskim pločama, analitičkom tehnikom vestern blot (Western blotting), 2-dimenzionim SDS-poliakrilamidnom gel elektroforezom, ELISA, protočnom citometrijom i drugim postupcima poznatim u ovoj oblasti za detektovanje specifičnih proteina. Postupci detektovanja bi uključili upotrebu antitela specifičnih za mesto. Stručnjak u ovoj oblasti će prepoznati da bi sve takve dobro poznate tehnke za detekciju povećanja FGFR, i/ili VEGFR, ili detekciju FGFR, i/ili VEGFR varijatne ili mutanta mogli biti primenljivi u ovom slučaju.
[0472] Abnormalni nivoi proteina kao što je FGFR ili VEGFR mogu biti izmereni korišćenjem standardnih ogleda enzima, na primer, onih ogleda koji su ovde opisani. Aktivacija prekomerne ekspresije bi takođe mogla biti detektovana u uzorku tkiva, na primer, tkiva tumora. Merenjem aktivnosti tirozin kinaze sa ogledom kao što iz Chemicon International.
Tirozin kinaza koja je predmet interesovanja bi bila imunotaložena iz uzorka lizata i njegove izmerene aktivnosti.
[0473] Alternativni postupci za merenje prekomerne ekspresije ili aktivacije FGFR ili VEGFR uključujući njihove izooblike, obuhvataju merenje gustine mikro krvnih sudova. Ovo je na primer moguće izmeriti korišćenjem metoda opisanih kod Orre and Rogers (Int J Cancer (1999), 84(2) 101-8). Postupci ogleda takođe obuhvataju upotrebu markera, na primer, u slučaju VEGFR oni obuhvatjau CD31, CD34 i CD105. Samim tim ove tehnike bi takođe mogle biti korišćene da se identifikuju tumori posebno pogodni za lečenje sa jedinjenjima iz ovog pronalaska.
[0474] Jedinjenja iz ovog pronalaska su posebno korisna za lečenje pacijenata koji imaju mutirane FGFR. Mutacija G697C u FGFR3 se primećuje kod 62% karcinoma skvamoznih ćelija usne duplje i prouzrokuje konstitutivnu aktivaciju aktivnosti kinaze. Aktiviranje mutacija FGFR3 je takođe ustanovljeno u slučajevima karcinoma bešike. Ove mutacije su bile 6 vrsta sa različitim stepenima prevalencije R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, K652Q. Pored toga, za Gly388Arg polimorfizam kod FGFR4 je utvrđeno da se povezuje sa povećanom pojavom i agresivnošću kancera prostate, debelog creva, pluća, jetre i kancera dojke.
[0475] Samim tim još jedno varijantno rešenje ovog pronalaska obuhvata upotrebu jedinjenja prema ovom pronalasku za proizvodnju leka za lečenje ili sprečavanje pojave stadijuma ili stanja bolesti kod pacijenta kom je urađen skrining i utvrđeno je da boluje od, ili kod kog postoji rizik da oboli od, bolesti ili stanja koje bi bilo podložno lečenju sa jedinjenjem koje ima aktivnost naspram FGFR.
[0476] Posebne mutacije na koje se radi skrining pacijenta obuhvataju G697C, R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, K652Q mutacije na FGFR3 i Gly388Arg polimorfizam na FGFR4.
[0477] Kod drugog varijantnog rešenja ovaj pronalazak obuhvata jedinjenje iz ovog pronalaska za upotrebu u sprečavanju pojave ili lečenju kancera kod pacijenta izabranog iz podgrupe populacije koja poseduje varijantu FGFR gena (na primer G697C mutaciju na FGFR3 i Gly388Arg polimorfizam na FGFR4).
[0478] MRT određivanje normalizacije krvnog suda (npr. korišćenjem eho gradijenta magnetne rezonantne tomografije (MRT), i pojačanje kontrasta za merenje zapremine krvi, relativne veličine krvnog suda, i vaskularne propusnosti) u kombinaciji sa cirkulišućim biomarkerima (cirkulišuće ćelije progenitora (CPC), CEC, SDF1, i FGF2) moguće je takođe koristiti za utvrđivanje tumora otpornih na VEGFR2 za lečenje sa jedinjenjem iz ovog pronalaska.
Farmaceutske supstance i kombinacije
[0479] U svetlu drugih korisnih farmakoloških svojstvava, jedinjenja koja su predmet pronalaska mogu biti formulisana u različite farmaceutske oblike u svrhe primene.
[0480] U jednom izvođenju, farmaceutska supstanca (npr. formulacija) obuhvata barem jedno aktivno jedinjenje iz ovog pronalaska zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, ađuvansa, ekscipijenata, razređivača, punilaca, puferskih sredstava, stabilizatora, konzervanasa, lubrikanata, ili drugih materijala dobro poznatih stručnjaku u ovoj oblasti i opciono drugih terapijskih i profilaktičkih agenasa.
[0481] Da bi se pripremile farmaceutske supstance iz ovog pronalaska, delotvorna količina jedinjenja iz ovog pronalaska, kao aktivni sastojak je kombinovana u intenzivnom mešanju sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, čiji nosač može imati veoma raznovrsne oblike zavisno od oblika preparata koji se želi za primenu. Farmaceutske supstance mogu biti u bilo kom pogodnom obliku za oralnu, parenteralnu, topikalnu, intranazalnu, oftalmičku, ušnu, rektalnu, intravaginalnu, ili transdermalnu primenu. Ove farmaceutske supstance su poželjno u obliku jedinične doze pogodnom, preporučljivo, za primenu oralno, rektalno, perkutano, ili parenteralnom injekcijom. Na primer, za pripremu supstanci u obliku oralne doze, bilo koja uobičajena farmaceutska podloga može da se koristi, kao što je, na primer, voda, glikoli, ulja, alkoholi i slično u slučaju tečnih preparata za oralnu upotrebu kao što su suspenzije, sirupi, eliKSiri i rastvori, ili čvrsti nosači kao što su skrobovi, šećeri, kaolin, lubrikanti, vezivna sredstva, agensi dezintegracije i slični u slučaju prahova, pilula, kapsula i tableta.
[0482] Zbog svoje lakoće primene, tablete i kapsule predstavljaju najpreporučljivije oblike jedinične doze za oralnu upotrebu, u tom slučaju je očigledno da se koriste čvrsti farmaceutski nosači. Za parenteralne supstance, nosač će obično obuhvatiti sterilnu vodu, barem u velikom delu, iako je moguće koristiiti i druge sastojcke, na primer, da se poboljša rastvorljivost.
Injektibilni rastvori, na primer, mogu biti pripremljeni u kojima nosač obuhvata rastvor fiziološkog rastvora, glukozni rastvor ili mešavinu fiziološkog i glukoznog rastvora. Injektibilne suspenzije moguće je takođe pripremiti u kom slučaju je moguće koristiti odgovarajuće tečne nosače, suspenzione agense i slično. U supstancama pogodnim za perkutanu primenu, nosač opciono obuhvata agens pospešivanja prodora i/ili pogodni agens ovlaživanja, opciono kombinovan sa pogodnim aditivima bilo koje prirode manjim proporcijama, čiji aditivi ne prouzrokuju značajno štetno dejstvo na kožu. Pomenuti aditivi mogu olakšati primenu na koži i/ili mogu biti korisni za pripremu željenih supstanci. Ove supstance mogu biti primenjene na različite načine, npr., kao transdermalni flaster, direktnim postavljanjem, kao mast. Posebna je prednost formulisanje gore pomenutih farmaceutskih supstanci u obliku jedinične doze za laku primenu i uniformnost doziranja. Oblik jedinične doze kako se koristi u ovom spisu i patentnim zahtevima se odnosi na fizički diskretne jedinice pogodne kao jdinične doze, svaka jedinica sadrži unapred određenu količinu aktivnog sastojka izračunatog da proizvede željeno terapijsko dejstvo u vezi sa potrebnim farmaceutskim nosačem. Primeri takvih oblika jedinične doze su tablete (uključujući užlebljene ili obložene tablete), kapsule, pilule, paketiće praha, vafere, injektibilne rastvore ili suspenzije, doze količine čajne kašike, supene kašike i slične, i njihove razdeljene višestruke doze.
[0483] Posebna je prednost formulisanje gore pomenutih farmaceutskih supstanci u obliku jedinične doze za lakoću primene i uniformnost doziranja. Oblik jedinične doze kako se koristi u ovom spisu i patentnim zahtevima se odnosi na fizički diskretne jedinice pogodne kao jdinične doze, svaka jedinica sadrži unapred određenu količinu aktivnog sastojka izračunatog da proizvede željeno terapijsko dejstvo u vezi sa potrebnim farmaceutskim nosačem. Primeri takvih oblika jedinične doze su tablete (uključujući izžlebljene ili obložene tablete), kapsule, pilule, paketiće praha, vafere, injektibilne rastvore ili suspenzije, doze količine čajne kašike, supene kašike i slične, i njihove razdeljene višestruke doze.
[0484] Jedinjenja iz ovog pronalaska se primenjuju u količini dovoljnoj da pokažu antitumorsku aktivnost.
[0485] Stručnjaci u ovoj oblasti bi mogli lako odrediti delotvornu količinu iz ovde u daljem tekstu predstavljenih rezultata testa. Generalno, smatra se da bi terapijski delotvorna količina bila od 0,005 mg/kg na 100 mg/kg telesne težine, a posebno 0,005 mg/kg do 10 mg/kg telesne težine. Može biti prikladno da se primeni potrebna doza kao jedna, dve, tri, četiri ili više poddoza u odgovarajućim intervalima tokom dana. Pomenute doze mogu biti formulisane kao oblici jedinične doze, na primer, koji sadrže 0,5 do 500 mg, posebno 1 mg do 500 mg, još preciznije 10 mg do 500 mg aktivnog sastojka po jediničnom obliku doze.
[0486] Zavisno od režima primene, farmaceutska supstanca će preporučjivo da obuhvati od 0,05 do 99 % težine, još preporučljivije od 0.1 do 70 % težine,, i još preporučljivije od 0,1 do 50 % težine, jedinjenja iz ovog pronalaska, i, od 1 do 99,95 % težine, još preporučljivije od 30 do 99,9 % težine, i još preporučljivije od 50 do 99,9 % težine, farmaceutski prihvatljivog nosača, svi procenti se zasnivaju na ukupnoj težini supstance.
[0487] Kao još jedno varijantno rešenje ovog pronalaska, kombinacija jedinjenja iz ovog pronalaska sa drugim antikancernim agensom se predviđa, posebno za upotrebu kao lek, precizinije za upotrebu u lečenju kancera ili bolesti srodnih kanceru.
[0488] Za lečenje gore navedenih stanja, supstance iz ovog pronalaska mogu kao prednost biti korišćene u kombinaciji sa jednim ili više drugih medicinskih agenasa, još preciznije, sa drugim antikancernim agensima ili ađuvansima za lečenje kancera. Primeri antikancernih agenasa ili ađuvanasa (koji podržavaju agense u ovoj terapiji) obuhvataju ali se ne ograničavaju na:
<->koordinaciona jedinjenja platine, na primer cisplatin je opciono kombinovan sa amifostinom, karboplatinom ili oksaliplatinom;
<->jedinjenja taksana na primer paklitaksel, čestice vezane proteinom paklitaksel, (Abraksane™) ili docetaksel;
- inhibitori topoizomeraze I kao što su jedinjenja katototecina na primer irinotekan, SN-38, topotekan, topotekan hcl;
<->inhibitore topoizomeraze II kao što su antitumorski derivati epipodofilotoksina ili podofilotoksina na primer etopozid, etopozid fosfat ili tenipozid;
<->antitumorski vinka alkaloidi na primer vinblastin, vinkristin ili vinorelbin;
- antitumoski derivat nukleozida na primer 5-fluorouracil, leukovorin, gemcitabin, gemcitabin hcl, kapecitabin, kladribin, fludarabin, nelarabin;
<->alkilirajuí agensi kao što je azot iperit ili nitrozoureja na primer ciklofosfamid, hlorambucil, karmustin, tiotep, mefalan (melfalan), lomustin, altretamin, busulfan, dakarbazin, estramustin, ifosfamid opciono u kombinaciji sa jedinjenjem kao što je mesna, pipobroman, prokarbazin, streptozocin, telozolomid, uracil;
- antitumoski derivati antraciklina na primer daunorubicin, doKSorubicin opciono u kombinaciji sa deKSrazoKSanom, doKSilom, idarubicinom, mitoKSantronom, epirubicinom, epirubicinom hcl, valrubicinom;
<->molekuli koji ciljaju IGF-1 receptor na primer pikropodofilin;
<->derivate tetrakarcina na primer tetrokarcin A;
<->glukokortikoïden na primer prednizon;
<->antitela na primer trastuzumab (HER2 antitelo), rituksimab (CD20 antitelo), gemtuzumab, gemtuzumab ozogamicin, cetuksimab, pertuzumab, bevacizumab, alemtuzumab, ekulizumab, ibritumomab tiuksetan, nofetumomab, panitumumab, tositumomab, CNTO 328;
- antagonisti receptora estrogena ili selektivni modulatori receptora estrogena ili inhibitori sinteze estrogena na primer tamoksifen, fulvestrant, toremifen, droloksifen, faslodeks, raloksifen ili letrozol;
<->inhibitori aromataze kao što je eksemestan, anastrozol, letrazol, testolakton i vorozol;
<->agense diferenciranja kao što su retinoidi, vitamin D ili reinoinska kiselina i agense blokiranja metabolizma retinoinske kiseline (RAMBA) na primer akutan;
- inhibitore metil transferaze DNK na primer azacitidin ili decitabin;
<->antifolate na primer premetreksed dinatrijum;
<->antibiotike na primer antinomicin D, bleomicin, mitomicin C, daktinomicin, karminomicin, daunomicin, levamizol, plikamicin, mitramicin;
<->antimetabolite na primer klofarabin, aminopterin, citozin arabinozid ili metotreKSat, azacitidin, citarabin, floksuridin, pentostatin, tioguanin;
<->agense za indukovanje apoptoze i antiangiogene agense kao što su Bcl-2 inhibitori na primer YC 137, BH 312, ABT 737, gosipol, HA 14-1, TW 37 ili dekanoinska kiselina;
<->agense vezivanja tubulina na primer kombrestatin, kolhiciniili nokodazol;
<->inhibitore kinaze (npr. EGFR (receptor endotelnog faktora rasta) inhibitore, MTKI (višestrukociljajuće inhibitore kinaze), mTOR inhibitore) na primer flavoperidol, imatinib mezilat, erlotinib, gefitinib, dasatinib, lapatinib, lapatinib ditozilat, sorafenib, sunitinib, sunitinib maleat, temsirolimus;
<->inhibitore farneziltransferaze na primer tipifarnib;
<->inhibitore histonske deacetilaze (HDAC) na primer natrijum butirat, suberoilanilid hidroksamidna kiselina) (SAHA), depsipeptid (FR 901228), NVP-LAQ824, R306465, JNJ-26481585, trihostatin A, vorinostat;
- Inhibitore putanje ubikvitin-proteozoma na primer PS-341, MLN .41 ili bortezomib;
<->Jondelis (trabektedin);
<->Inhibitore telomeraze na primer telomestatin;
<->inhibitore matrične metaloproteinaze na primer batimastat, marimastat, prinostat ili metastat.
<->Rekombinantne interleukine na primer aldesleukin, denileukin diftitoKS, interferon alfa 2a, interferon alfa 2b, peginterferon alfa 2b
<->MAPK inhibitore
<->Retinoidi na primer alitretinoin, beksaroten, tretinoin
<->Arsenik trioksid
<->Asparaginaza
- Steroidi na primer dromostanolon propionat, megestrol acetat, nandrolon (dekanoat, fenpropionat), deksametazon
<->Agonisti ili antagonisti hormona koji otpušta gonadotropin na primer abareliks, goserelin acetat, histrelin acetat, leuprolid acetat
<->Talidomid, lenalidomid
- Merkaptopurin, mitotan, pamidronat, pegademaza, pegaspargaza, rasburikaza<->BH3 mimetici na primer ABT-737
<->MEK inhibitori na primer PD98059, AZD6244, CI-1040
<->analozi faktora stimulacije kolonije na primer filgrastim, pegfilgrastim, sargramostim; eritropoietin ili njihovi analozi (npr. darbepoetin alfa); interleukin 11; oprelvekin; zoledronat, zoledronska kiselina; fentanil; bisfosfonat; palifermin.
<->steroidni inhibitor citohrom P45017alfa-hidroksilaza-17,20-liaze (CYP17), npr. abirateron, abirateron acetat.
[0489] Jedinjenja iz ovog pronalaska takođe imaju terapijske primene u senzitizaciji ćelija tumora za radioterapiju i hemoterapiju.
[0490] Dakle jedinjenja iz ovog pronalaska moguće je koristiti kao "radiosenzitizer" i/ili "hemosenzitizer" ili može biti dat u kombinaciji sa drugim "radiosenzitizerom" i/ili "hemosenzitizerom".
[0491] Pojam "radiosenzitizer", kako se ovde koristi, je definisan kao molekul, preporučljivio molekul male molekularne težine, primenjen životinjama u terapijski delotvornim količinama da se poveća osetljivost ćelija na jonizujuće zračenje i/ili da se poboljša tretiranje bolesti koje je moguće lečiti jonizujućim zračenjem.
[0492] Pojam "hemosensitizer", kako se ovde koristi, je definisan kao molekul, preporučljivio molekul male molekularne težine, primenjen životinjama u terapijski delotvornim količinama da se poveća osetljivost ćelija na hemoterapiju i/ili poboljša lečenje bolesti koje je moguće lečiti hemoterapijskim lekovima.
[0493] Nekoliko mehanizama za režim delovanja radiosenzitizera se predlaže u literaturi uključujući: radiosenzitizere hipoksijske ćelije (npr., jedinjenja 2- nitroimidazola, i jedinjenja benzotriazin dioksida) oponašanje kiseonika ili alternativno se ponašaju kao bioreduktivni agensi pod radiosenzitizerima nehipoKSijske ćelije (npr., halogenisani pirimidini) mogu biti analozi DNK baza i preporučljivo obuhvaćeni u DNK ćelija kancera i samim tim da unapređuju zračenjem indukovano prekidanje DNK molekula i/ili da spreče normalne mehanizme popravke DNK; i različite druge potencijalne mehanizme aktivnosti se pretpostavljaju za radiosenzitizere za lečenje bolesti.
[0494] Brojni protokoli za lečenje kancera trenutno koriste radiosenzitizere u vezi sa zračnjem ks-zraka. Primeri x-zrakom aktiviranih radiosenzitizera obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, sledeće: metronidazol, mizonidazol, desmetilmizonidazol, pimonidazol, etanidazol, nimorazol, mitomicin C, RSU 1069, SR 4233, EO9,
[0495] RB 6145, nikotinamid, 5-bromodeoksiuridin (BUdR), 5- jododeoksiuridin (IUdR), bromodeoksicitidin, fluorodeoksiuridin (FudR), hidroksiurea, cisplatin, i terapijski delotvorni analozi i derivati istog.
[0496] Fotodinamička terapija (PDT) kancera koristi vidljivo svetlo kao aktivator zračenja agensa senzitizacije. Primeri fotodinamičkih radiosenzitizera obuhvataju sledeće, ali se ne ograničavaju na: derivate hematoporpirina, Fotofrin, derivate benzoporfirina, tin etioporfirin, feoborbid-a, bakteriohlorofil-a, naftalocijane, ftalocijanine, cink ftalocijanin, i terapijski delotvorne analoge i derivate istog.
[0497] Radiosenzitizeri mogu biti primenjeni u vezi sa terapijski delotvornom količinom jednog ili više drugih jedinjenja, uključujući ali ne ograničavajući se na: jedinjenja koja promovišu ugradnju radiosenzitizera na ciljne ćelije, jedinjenja koja regulišu tok terapijskih lekova, nutritiente, i/ili kiseonik ciljnih ćelija, hemoterapijske agense koji deluju na tumor sa ili bez dodatnog zračenja, ili druga terapijski delotvorna jedinjenja za lečenje kancera ili drugih bolesti.
[0498] Hemosenzitizeri mogu biti primenjeni u vezi sa terapijski delotvornom količinom jednog ili više drugih jedinjenja, uključujući ali ne ograničavajući se na: jedinjenja koja promovišu ugradnju hemosenzitizera na ciljne ćelije, jedinjenja koja regulišu tok terapijskih lekova, nutritiente, i/ili kiseonik ciljnih ćelija, hemoterapijske agense koji deluju na tumor ili druga terapijski delotvorna jedinjenja za lečenje kancera ili druge bolesti. Antagonisti kalcijuma, na primer verapamil, su se pokazali korisnim u kombinaciji sa antineoblastičnim agensima da se uspostavi hemosenzitivnost u ćelijama tumora otpornim na prihvaćene hemoterapijske agense i da se omogući efikasnost takvih jedinjenja kod na lek osetljivh maligniteta.
[0499] Imajući u vidu njihova korisna farmakološka svojstva, kot.t.onente kombinacija prema ovom pronalasku, t.j. jedan ili više drugog medicinskog agensa i ovog jedinjenja prema ovom pronalasku moguće je formulisati u različite farmaceutske oblike u svrhe primene kao lek. Kot.t.onente mogu biti formulisane zasebno u pojedinačnim farmaceutskim supstancama ili u pojedinačnoj farmaceutskoj supstanci koja sadrži sve komponente.
[0500] Ovaj se pronalazak dakle takođe odnosi na farmaceutsku supstancu koja obuhvata jedan ili više drugog medicinskog agensa i jedinjenje prema ovom pronalasku zajedno sa farmaceutskim nosačem.
[0501] Ovaj pronalazak se još odnosi i na upotrebu kombinacije prema ovom pronalasku za proizvodnju farmaceutske supstance za suzbijanje rasta ćelija tumora.
[0502] Ovaj pronalazak se još odnosi na proizvod koji sadrži prvi aktivni sastojak jedinjenja prema ovom pronalasku i još jedan aktivni sastojak jednog ili više antikancernih agenasa, kao kombinovani preparat za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu upotrebu za lečenje pacijenata koji boluju od kancera.
[0503] Jedan ili više drugih medicinskih agenasa i jedinjenje prema ovom pronalasku moguće je primeniti istovremeno (npr. u odvojenim ili jediničnim supstancama) ili sekvencijalno bilo kojim redosledom. U ovom drugom slučaju, dva ili više jedinjenja će biti primenjena u izvesnom vremenskom periodu i u količini i na način koji je dovoljan da se osigura da se postiže preporučeni i sinergijski efekat. Jasno je da će preporučeni postupak i redosled primene i odgovarajuće količine i režimi doziranja za svaku kot.t.onentu kombinacije zavisiti od određenog drugog medicinskog agensa i jedinjenja iz ovog pronalaska koji se primenjuje, njihova ruta primene, specifičnog tumora koji se tretira i specifičnog domaćina koji se leči.
[0504] Optimalni postupak i redosled primene i količine i režim doziranja može lako odrediti stručnjak u ovoj oblasti korišćenjem uobičajenih postupaka i u svetlu informacija iznetih ovde. Odnos težine jedinjenja prema ovom pronalasku i jednog ili više drugih antikancernih agenasa kada se daju kao kombinacija može odrediti stručnjak u ovoj oblasti. Pomenuti odnos i tačna doza i učestalost primene leka zavisi od specifičnog jedinjenja prema ovogm pronalasku i drugog antikancernog agen(a)sa koji se koristi, specifičnog stadijuma koji se leči, ozbiljnosti stadijuma koji se leči, starosnog doba, težine, pola, režima ishrane, vremena primene i opšteg fizičkog stanja određenog pacijenta, režima primene kao i drugih lekova koje pacijent možda uzima, što je sve stručnjaku u ovoj oblasti dobro poznato. Pored toga, očigledno je da delotvorna dnevna količina može da se smanji ili poveća, zavisno od reakcije koja se dobija kao odgovor na lek od strane lečenog ispitanika i/ili zavisno od procene lekara koji propisuje jedinjenja iz ovog pronalaska. Određeni odnos težine za ovo jedinjenje iz formule (I) i drugog antikancernog agensa može da se kreće u opsegu od 1/10 do 10/1, još preciznije od 1/5 do 5/1, i još preciznije od 1/3 do 3/1.
[0505] Koordinaciono jedinjenje platine se kao prednost primenjuje u dozi od 1 do 500 mg po kvadratnom metru (mg/m<2>) područja telesne površine, na primer 50 do 400 mg/m<2>, posebno za cisplatin u dozi od oko 75 mg/m<2>i za karboplatin u dozi od oko 300mg/m<2>po toku lečenja.
[0506] Jedinjenje taKSana se povoljno primenjuje u dozi od 50 do 400 mg po kvadratnom metru (mg/m<2>) područja površine tela, na primer 75 do 250 mg/m<2>, posebno za paklitaksel u dozi od oko 175 do 250 mg/m<2>i za docetaksel za oko 75 do 150 mg/m<2>po toku lečenja.
[0507] Jedinjenje kat.t.totecina se kao prednost primenjuje u dozi od 0,1 do 400 mg po kvradratnom metru (mg/m<2>) područja površine tela, na primer 1 do 300 mg/m<2>, posebno za irinotekan u dozi od oko 100 do 350 mg/m<2>i za topotekan za oko 1 do 2 mg/m<2>po toku lečenja.
[0508] Antitumorski derivat podofilotoksina se kao prednost primenjuje u dozi od 30 do 300 mg po kvadratnom metru (mg/m<2>) područja telesne površine, na primer 50 do 250 mg/m<2>, posebno za etopozid u dozi od oko 35 do 100 mg/m<2>i za tenipozid u dozi od oko 50 do 250 mg/m<2>po toku lečenja.
[0509] Antitumorski vinka alkaloid se kao prednost primenjuje u dozi od 2 do 30 mg po kvadratnom metru (mg/m<2>) područja telesne površine, posebno za vinblastin u dozi od oko 3 do 12 mg/m<2>, za vinkristin u dozi od oko 1 do 2 mg/m<2>, i za vinorelbin u dozi od oko 10 do 30 mg/m<2>po toku lečenja.
[0510] Antitumorski derivat nukleozida se kao prednost primenjuje u dozi od 200 do 2500 mg po kvadratnom metru (mg/m<2>) površine tela, na primer 700 do 1500 mg/m<2>, posebno za 5-FU u dozi od 200 do 500 mg/m<2>, za gemcitabin u dozi od oko 800 do 1200 mg/m<2>i za kapecitabin u dozi od oko 1000 do 2500 mg/m<2>po toku lečenja.
[0511] Alkilirajući agensi kao što je azot iperit ili nitrozoureja se kao prednost primenjuju u dozi od 100 do 500 mg po kvadratnom metru (mg/m<2>) površine tela, na primer 120 do 200 mg/m<2>, posebno za ciklofosfamid u dozi od oko 100 do 500 mg/m<2>, za hlorambucil u dozi od oko 0,1 do 0,2 mg/m<2>, za karmustin u dozi od oko 100 do 150 mg/m<2>i za lomustin u dozi od oko 100 do 150 mg/m<2>po toku lečenja.
[0512] Anti-tumorski derivat antraciklin se kao prednost primenjuje u dozi od 10 do 75 mg po kvadratnom metru (mg/m<2>) površine tela, na primer, 15 do 60 mg/m<2>, posebno za doKSorubicin u dozi od oko 40 do 75 mg/m<2>, za daunorubicin u dozi od oko 25 do 45 mg/m<2>, i za idarubicin u dozi od oko 10 do 15 mg/m<2>po toku lečenja.
[0513] Antiestrogeni agens se kao prednost primenjuje u dozi od oko 1 do 100 mg dnevno zavisno od posebnog agensa i stanja koje se leči. Tamoksifen se kao prednost primenjuje oralno u dozi od 5 do 50 mg, preporučljivo 10 do 20 mg dvaput dnevno, uz nastavak terapije u dovoljnom vremenskom periodu da se postigne ili zadrži terapijsko dejstvo. Toremifen se kao prednost primenjuje oralno u dozi od oko 60 mg jednom dnevo, uz nastavak terapije tokom dovoljnog vremena da postigne i zadrži terapijsko dejstvo. Anastrozol se kao prednost primenjuje oralno u dozi od oko 1 mg jednom dnevno. Droloksifen se kao prednost primenjuje oralno u dozi od oko 20-100 mg jednom dnevno. Raloksifen se kao prednost primenjuje oralno u dozi od oko 60 mg jednom dnevno. Eksemestan se kao prednost primenjuje oralno u dozi od oko 25 mg jednom dnevno.
[0514] Antitelo se kao prednost primenjuju u dozi od oko 1 do 5 mg po kvadratnom metru (mg/m<2>) površine tela, ili kao što je poznato, ako se razlikuje. Trastuzumab se kao prednost primenjuje u dozi od 1 do 5 mg po kvadratnom metru (mg/m<2>) područja površine tela, posebno 2 do 4 mg/m<2>po toku lečenja.
[0515] Ove doze mogu da se primenjuju na primer jednom, dvaput ili više po toku lečenja, koje može da se ponovi na primer svakih 7, 14, 21 ili 28 dana.
[0516] Jedinjenja iz formule (I), farmaceutski prihvatljive adicione soli, posebno farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline, i njihovi stereoizomerni oblici mogu imati vredna dijagnostička svojstva u tome da oni mogu da se koriste za detektovanje ili identifikovanje formiranja kot.t.leKSa između obeležnog jedinjenja i drugih molekula, peptida, proteina, enzima ili receptora.
[0517] Detektovanje ili identifikovanje postupaka može koristiti jedinjenja koja se obeležavaju agensima za obeležavanje kao što su radioizotopi, enzimi, fluorescentne supstance, svetleće materije, itd. Primeri ovih radioizotopa obuhvataju<125>I,<131>I,<3>H i<14>C. Enzimi se obično čine detektibilnim spajanjem odgovarajućeg supstrata koji, zauzvrat katalizuje reakciju koju je moguće detektovati. Primeri za ovo obuhvataju, na primer, beta-galaktozidazu, betaglukozidazu alkalnu fosfatazu, peroksidazu i malat dehidrogenazu, preporučljivo peroksidazu rena. Svetleće supstance obuhvataju, na primer, luminol, derivate luminola, luciferin, ekvorin i luciverazu.
[0518] Biološke uzorke moguće je definisati kao telesno tkivo ili telesne tečnosti. Primeri telesnih tečnosti su cerebrospinalna tečnost, krv, plazma, serum, urin, ispljuvak, pljuvačka i slično.
Opšti postupci sinteze
[0519] Sledeći primeri ilustruju ovaj pronalazak ali su samo primeri i nisu predviđeni da na bilo koji način ograniče obim patentnih zahteva.
[0520] Primeri koji nisu obuhvaćeni obimom zahteva, treba razumeti kao referentne primere, koji nisu deo pronalaska. Eksperimentalni deo Ovde u daljem tekstu, pojam ’CH3CN’ znači acetonitril, ’DCM’ znači dihlorometan, ’TBAF’ znači tetrabutilamonijak fluorid, ’K2CO3’ znači kalijum karbonat, ’MgSO4’ znači magnezijum sulfat, ’MeOH’ znači metanol, ’EtOH’ znači etanol, ’EtOAc’ znači etil acetat, ’Et3N’ znači trietilamin, ’HOBt’ znači 1-hidroksi-1Hbenzotriazol, ’DPPP’ znači 1,3-propandiilbis[difenilfosfin, ’DIPE’ znači diizopropil etar, ’THF’ znači tetrahidrofuran, ’NH4Cl’ znači amonijak hlorid, ’Pd(PPh3)4’ znači tetrakis(trifenilfosfin)paladijum, ’DIPEA’ znači N-etil-N-(1-metiletil)-2-propilamin, ’DMF’ znači N,N-dimetilformamid, ’NaH’ znači natrijum hidrid, ’Pd2(dba)3’ znači tris(dibenzilidenaceton) dipaladijum (0), ’HOAc’ znači sirćetnu kiselinu, ’PPh3’ znači trifenilfosfin, ’NH4OH’ znači amonijak hidroksid, ’TBDMSCI’ znači terc-butildimetilsilil hlorid, ’S-Phos’ znači dicikloheksil (2’,6’-dimetoksi [1,1’-bifenil]-2-il)-fosfin, ’X-Phos’ znači dicikloheksil[2’,4’,6’-tris(1-metiletil)[1,1’-bifenil]-2-il]-fosfin, ’Na2SO4’ znači natrijum sulfat, ’i-PrOH’ znači 2-propanol, ’t-BuOH’ znači 2-metil-2-propanol, ’K3PO4’ znači kalijum fosfat, t.t. znači tačku topljenja.
A. Priprema intermedijera
Primer A1
a-1) Priprema intermedijera 1
[0521]
[0522] 7-bromo-2(1H)-hinoksalinon (47,2g; 210 mmol) je dodato u fosforni oKSihlorid (470 mL). Reakciona mešavina je mešana na 100°C tokom 2 sata, ohlađena do sobne temperature i isparavana do suvoće. Sirovi proizvod je uzet u DCM i sipan u led, vodu i K2CO3prah. Mešavina je filtrirana preko celita. Celit je opran dvaput sa DCM. Organski sloj je odliven, osušen iznad MgSO4, filtriran i isparavan do suvoće 49 g (96%) intermedijera 1 (siva čvrsta supstanca). t.t. =146°C.
[0523] Intermedijer 1 je alternativno takođe pripremljen korišćenjem sledećeg postupka:
Tionil hlorid (407,5 mL; 5,59 mol), zatim N,N-dimetilformamid (34,6 mL; 0,45 mol) su dodate ukapavanjem u mešavinu 7-bromo-2(1H)-hinoksalinon (500 g; 2,24 mol) u toluenu (7,61 L). Reakciona mešavina je mešana na 80°C tokom 17 sati, zatim je ohlađena do 35°C i sipana oprezno u vodu. Dobijena mešavina je mešana tokom 30 minuta i zatim odlivena. Organski sloj je isparavan do suvoće i zatim je ostatak kristalizovan u metil- terc-butil etru, filtriran i talog je opran sa metil-terc-butil etrom i osušen da se dobije 407g (74,7%) intermedijera 1. Filtrat je isparavan i ponovo kristalizovao u metil-terc-butil etru da se dobije druga frakcija 72 g (13,2%) intermedijera 1.
b-1) Priprema intermedijera 2
[0524]
[0525] Pod N2, intermedijer 1 (20 g; 82,1 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksborolan-2-il)-1H-pirazol (17,1 g; 82,1 mmol), 2M vodenog rastvora natrijum karbonata (41,1 mL; 82,1 mmol) u etilen glikol dimetil etru (200 mL) je degazirano mehuranjem azota tokom 15 minuta. Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (0,95 g; 0,82 mmol) je dodat i zagrejan uz refluks tokom 15 sati. Reakciona mešavina je sipana u vodu i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen iznad MgSO4, filtriran i isparavan do suvoće da se dobije 29,9 g sirovog jedinjenja. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, -20-40 µm, 1000 g MATREX; mobilna faza 0,1% NH4OH, 98% DCM, 2% CH3OH). Čiste frakcije su prikupljene i koncentrovane do suvoće da se dobije 19,5 g (82%) intermedijera 2.. t.t. =172°C.
[0526] Intermedijer 2 je alternativno takođe pripremljen korišćenjem sledećeg postupka: intermedijer 1 (502 g; 2,06 mol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksborolan-2-il)-1 H-pirazol (450,42 g; 2,16 mol), trifenilfosfin (10,82 g; 0,041 mol) i paladijum(II)acetat su dodati u mešavinu natrijum karbonata (240,37 g; 2,267 mol), 1,2-dimetoKSetana (5,48 L) i vode (1,13 L). Reakciona mešavina je mešana uz refluks tokom 20 sati, zatim 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksborolan-2-il)-1H-pirazol (42,9 g; 0,206 mol) je dodat i reakciona mešavina je refluksovana sve do potpunog pretvaranja (4 sata). Reakciona mešavina je sipana u vodu, mešana tokom 2 sata na sobnoj temperaturi, filtrirana i talog je opran vodom. Talog je zatim triturisan u metanolu i filtriran. Talog je opran metanolom i osušen da se dobije 532,2 g (89%) intermedijera 2 (beličast prah).
c-1) Priprema intermedijera 3
[0528] Mešavina intermedijera 2 (20 g; 69,2 mmol), 3,5-dimetoksi anilina (10,6 g; 69,2 mmol), natrijum terc-butoksida (20 g; 0,21 mol) i 1,1’-[1,1’-binaftalen]-2,2’-diilbis[1,1-difenilfosfina (2,2 g; 3,5 mmol) u dioksanu (500 mL) je degazirano na sobnoj temperaturi pod protokom N2. Posle 10 minuta, paladijum(II) acetat (0,78 g; 3,5 mmol) je dodat u porcijama na sobnoj temperaturi pod protokom N2. Reakciona mešavina je zagrejana na 90°C tokom noći. Reakciona mešavina je ohlađena na sobnoj temperaturii podeljena između vode i EtOAc. Organski slojevi su kombinovani, osušeni iznad MgSO4, filtrirani i koncentrovani da se dobije 40 g sirovog jedinjenja. Ovaj ostatak je uzet u DCM/ Et2O (3/7) i mešavina je mešana tokom 30 minuta. Talog je filtriran i osušen da se dobije 20 g intermedijera 3 (braon čvrsta supstanca). Filtrat je isparavan do suvoće da se dobije 40 g sirovog jedinjenja koje je prečišćeno hromatografijom iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 20-45 µm, 450 g MATREX; mobilna faza 0,1% NH4OH, 98% DCM, 2% CH3OH). Čiste frakcije su koncentrovane da se dobje 4,2 g intermedijera 3 (braon čvrsta supstanca). t.t. =199°C (DSC). Ukupan prinos = 96,8 %.
[0529] Intermedijer 3 je alternativno takođe pripremljen korišćenjem sledećeg postupka. Mešavina intermedijera 2 (80 g; 277 mmol), 3,5-dimetoksi anilina (47,6 g; 304 mmol) i cezijum karbonata (108,2 g; 332 mmol) u 1,2-dimetoksi etanu (1,1 L) je mešana na 80°C pod protokom N2i zatim je ohlađena do sobne temperature (rastvor A). U drugoj laboratorijskoj posudi N2, mešavina paladijum(II)acetata (0,62 g; 2,8 mmol) i racemijskog -2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftila (1,76 g; 2,8 mmol) je mešana na 40°C tokom 15 minuta i zatim je dodata u rastvor A na 35°C. Nova reakciona mešavina je mešana na 80°C tokom 20 sati, zatim je ohlađena do 50°C i dodata je voda (1,11 L). Reakciona mešavina je zasejana kristalima intermedijera 3 i dodatna voda (0,55 L) je dodata pre hlađenja na sobnoj temperaturi. Talog je filtriran i opran vodom, zatim je rekristalizovan u izopropilalkoholu (uz zasejavanje). Talog je filtriran, opran diizopropiletrom i osušen da se dobije 79,2 g (79,2%) intermedijera 3.
[0530] Intermedijer 3 je alternativno takođe pripremljen korišćenjem sledećeg postupka.
a-2) Priprema intermedijera 4
[0531]
[05132] 2-hloro-7-nitrohinoksalin (27,8 g, 133 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksborolan-2-il)-1 H- pirazol (30,4 g, 146 mmol), 2M Na2CO3vodenog rastvora (66,3 mL, 133 mmol) u etilen glikol dimetil etru (330 mL) su degazirani sa N2tokom 15 minuta. Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (1,5 g, 1,33 mmol) je dodat i reakciona mešavina je zagrejana na 100°C tokom 7 sati. Reakcija je sipana u vodu. Talog je filtriran, uzet sa EtOAc, zatim je filtriran i osušen pod vakuumom da se dobije 31,4 g (93%) intermedijera 4 (žuta čvrsta supstanca). t.t. =231 °C (DSC).
b-2) Priprema intermedijera 5
[0533]
[0534] Mešavina intermedijera 4 (15,7 g, 61,5 mmol) i sunđerastog (Raney) nikla (16 g) u CH3OH (380 mL) i THF (60 mL) je hidriran pod pritiskom od 3 bara tokom noći. Reakciona mešavina je filtrirana na celit podlozi koja je oprana 3 puta sa CH3OH/ DCM (50/50), zatim nekoliko puta sa mešavinom MeOH/acetona. Kombinovani filtrati su isparavani do suvoće da se dobije 13,1 g (95%) intermedijera 5 (braon čvrsta supstanca). t.t. =240°C (DSC).
[0535] Intermedijer 5 je alternativno takođe pripremljen korišćenjem sledećeg postupka.
[0536] 200 mL nerđajućeg čelika iz autoklava je ispušteno pod N2atmosferom sa intermedijerom 2 (5 g, 17,3 mmol), NH4OH (100 mL) i Cu2O (0,1 g) Autoklav je zatvoren i reakcija je izvedena tokom 16 sati na temperaturiod 150°C. Reakciona mešavina je ekstrahovana sa DCM, organski sloj je opran vodom, osušen (MgSO4) i filtriran. Filtrat je isparavan do suvoće i ostatak je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (kromasil C18 100A 5 µm, Eka nobel; mobilna faza, od 90% od 0,25% rastvora amonijak bikarbonata u vodi, 10% MeOH do 100% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene da se dobije 2,4 g (61,6 %) intermedijera 5.
c-2) Priprema intermedijera 3
[0537]
[0538] Eksperiment je izveden 3 puta na sledećoj količini.
[0539] Mešavina intermedijera 5 (2,12 g, 9,4 mmol), 1-bromo-3,5-dimetoksi benzena (2,25 g, 10,4 mmol), natrijum terc-butoksida (2,71 g, 28,3 mmol) i 1,1’-[1,1’-binaftalen]-2,2’-diilbis[1,1-difenilfosfina] (0,29 g, 0,47 mmol) u etilen glikol dimetil etru (40 mL) je degazirano sa N2tokom 10 minuta. Paladijum(II) acetat (0,21 g, 0,94 mmol) je dodat i ova mešavina je zagrejana na 135°C tokom 60 minuta pod mikrotalasnim zračenjem. Ova mešavina je ohlađena na sobnoj temperaturi, sipana u H2O i EtOAc.Za rad su kombinovana 3 eksperimenta. Mešavina je filtrirana preko celita. Filtrat je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad MgSO4, filtrirani i isparavani do suvoće da se dobije 11,3 g sirovog jedinjenja. Ostatak je prečišćen hromatografijom preko silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 20-45 m, (450 g) MATREX; mobilna faza 0,1% NH4OH, 95% DCM, 5% iPrOH). Čiste frakcije su prikupljene i rastvarač je isparavan, dajući prinos 7,6 g (74%) intermedijera 3 (braon čvrsta supstanca).
(nastavak)
a-4) Priprema intermedijera 6
[0540]
[0541] Terc-butildimetilsilil hlorid (2,096 g, 13,9 mmol) je dodat u 3-hloro-5-metoksi benzenmetanol (2 g, 11,6 mmol) u DCM (40 mL) na 0°C, posle čega je usledio imidazol (2,5 g, 36,85 mmol). Reakciona mešavina je polako ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je tokom noći. Reakciona mešavina je podeljena između EtOAc i vode. Odvojene su 2 faze, organska faza je osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana da se dobije ulje koje je očvrslo stajanjem. Ostatak je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 15-40 µm, 90 g; mobilna faza 30% EtOAc, 70% pentan). Frakcije proizvoda su prikupljene i rastvarač je isparavan, dajući prinos 2,56 g (77%) intermedijera 6.
b-4) Priprema intermedijera 7
[0542]
[0543] Intermedijer 6 (1,39 g, 3,9 mmol), intermedijer 5 (0,7 g, 3,1 mmol), Cs2CO3(3 g, 0,3 mmol), tris(dibenziliden-aceton)dipaladijum (0,28 g, 0,3 mmol) i X-Phos (0,33 g, 0,68 mmol) u t-BuOH (20 mL) su mešani na 100°C pod mikrotalasnim zračenjem tokom 3 sata. Reakciona mešavina je filtrirana kroz celit i taj filtrat je koncentrovan do -1/3 početne zapremine. H2O i EtOAc su dodati i organska faza je odvojena, osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (Hyperprep C18 HS BDS 100A 8mu (Shandon); gradijent mobilne faze od 70% 0,25% rastvor amonijak bikarbonata u vodi / 30% CH3CN do 10% od 0,25% rastvora amonijak bikarbonata u vodi /90% CH3CN). Čiste frakcije su prikupljene i rastvarač je isparavan, dajući kao prinos 418 mg intermedijera 7.
a-5) Priprema intermedijera 8
[0544]
[0545] Mešavina intermedijera 13 (videti u daljem tekstu ovde) (9,45 g, 29,9 mmol), 1-(1-metiletil)-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioksborolan-2-il)-1H-pirazol (8,48 g, 35,9 mmol), kalijum fosfat (15,88 g, 74,8 mmol) i dicikloheksil (2’,6’-dimetoksi [1,1’-bifenil]-2-il)fosfin (1,23 g, 3,0 mmol) u dioksanu (125 mL) i H2O (25 mL) je degazirana na sobnoj temperaturi pod protokom N2. Posle 10 minuta, Pd(PPh3)4(1,73 g, 1,5 mmol) je dodato u porcijama. Reakciona mešavina je zatim zagrejana na 80°C tokom noći, zatim je ohlađena do sobne temperature i sipana u ledenu vodu. EtOAc je dodat i organski sloj je opran vodom, zatim fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (20,2 g) je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 20-45 µm, 1000g; MATREKS; mobilna faza 95% DCM, 5% MeOH, 0,1% NH4OH). Frakcije proizvoda su prikupljene i rastvarač je isparavan, dajući prinos 10 g (85%) intermedijera 8.
Primer A2.
Priprema intermedijera 9
[0546]
[0547] NaH (1,77 g; 44,27 mmol) je dodato u porcijama u rastvor intermedijera 3 (8 g; 22,13 mmol) u N,N-dimetilformamidu (160 mL) na 5°C pod protokom N2. Reakciona mešavina je mešana na 5°C tokom 1 sat. Zatim, (2-brometoksi )-terc-butildimetilsilan (9,5 mL; 44,27 mmol) je dodat ukapavanjem na 5°C pod protokom N2. Reakciona mešavina je mešana tokom 1 sat na 5°C zatim je ostavljena da da se zagreje do sobne temperature i mešana tokom noći. Reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do suvoće da se dobije 17 g ostatka koji je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 15-40 µm, 200 g; gradijent mobilne faze od 100% DCM do 96% DCM, 4% MeOH).
[0548] Čiste frakcije su prikupljene i koncentrovane da se dobije prinos 11 g (95%) intermedijera 9.
[0549] Intermedijer 9 je alternativno takođe pripremljen korišćenjem sledećeg postupka.
a) Priprema intermedijera 40
[0550]
[0551] Mešavina 3,5-dimetoksi fenilamina (250 g; 1,63 mol), cezijum karbonata (319 g; 0,98 mol) i vode (0,33 L) u 1,2-dimetoksi etanu (2 L) je zagrejana do 60 °C. Zatim je karbonhloridna kiselina, 2-hloroetil estar (250 g; 1,75 mol) dodat ukapavanjem na ovoj temperaturi tokom 1 sat. Rastvor kalijum hidroksida (458 g; 8,2 mol) u vodi (1,3 L) je dodat u jednoj porciji. Reakciona mešavina je mešana na 60°C tokom 30 minuta, zatim je zagrejana na 100°C da se izdestiluje 1,2-dimetoksi etan korišćenjem Din-Starkovog (Dean-Starck) aparata. Ostatak je ohlađen do 50°C i ekstrahovan sa metil-terc-butil etrom (1,14 L). Organski sloj je opran vodom, osušen (MgSO4), filtriran i filtrat je isparavan do suvoće. Ostatak je kristalizovan u mešavini metil-terc-butil etra i heptana. Talog je filtriran i osušen da se dobije 241,8 g (75%) intermedijera 40.
b) Priprema intermedijera 41
[0552]
[0553] TBDMSCI (262,7 g; 1,74 mol) je dodat u porcijama tokom 10 minuta, pod N2atmosferom, u rastvor intermedijera 40 (327,4 g; 1,66 mol) i 1 H-imidazola (124,3 g; 1,825 mol) u DCM (3,3 L) na sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije, voda (3,3 L) je dodata i organski sloj je odliven, opran vodom (3,3 L), osušen (MgSO4), filtriran i filtrat je filtriran na silka gelu i koncentrovan da se dobije 496 g (95,9%) intermedijera 41, korišćen u sirovom obliku za sledeći korak.
c) Priprema intermedijera 9
[0554]
[0555] Pod inertnom atmosferom, rastvor paladijum(II) acetata (1,16 g; 5,2 mmol), racemijski 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftil (4,4 g; 6,9 mmol) u 1,2-dimetoksi etanu (52 mL) je dodato na sobnoj temperaturiu rastvor intermedijera 2 (100 g; 346 mmol), intermedijer 41 (118,5 g; 380,5 mmol) i cezijum karbonata (135 g; 415 mmol) u 1,2-dimetoksi etana (1,4 L). Reakciona mešavina je mešana na 80°C tokom 1 sat, mešana je zatim na ovoj temperaturi tokom 2 sata i refluksovana tokom noći. Voda (0,5 L) i DCM (1,5 L) su zatim dodate na sobnoj temperaturii organski sloj je odvojen, opren vodom i isparavan do suvoće da se dobije sirovi intermedijer 9 (211 g) koji je moguće direktno koristiti u sledećem koraku.
Primer A3
Priprema intermedijera 10
[0557] Metansulfonil hlorid (3,8 mL; 49,33 mmol) je dodat ukapavanjem u rastvor intermedijera 1 (10 g; 24,66 mmol), i Et3N (8,58 mL; 61,67mmol) u DCM (250 mL) na 5°C pod protokom N2. Reakciona mešavina je mešana na 5°C tokom 1 sat, zatim na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina je sipana u ledenu vodu i dodat je DCM. Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do suvoće (30°C). Ostatak je taložen dodavanjem DIPE. Čvrsta supstanca je filtrirana i dobijeni prinos, posle sušenja, je bio 10,09 g (94%) intermedijera 10 (crvena čvrsta supstanca.. t.t. = 161°C (kofler).
Primer A4
a-1) Priprema intermedijera 11
[0558]
[0559] NaH (1,1 g; 27,67 mmol) je dodato u porcijama u rastvor intermedijera 3 (5 g; 13,83 mmol) u N,N-dimetilformamid (80 mL) na 5°C pod protokom N2. Reakciona mešavina je mešana na 5°C tokom 1 sat zatim (3-bromopropoksi) (1,1-dimetiletil)dimetilsilan (6,41 mL, 27,67 mmol) je dodat ukapavanjem na 5°C pod N protokom2. Reakciona mešavina je mešana tokom 1 sat na 5°C zatim je zagrejana do sobne temperature i mešana tokom noći. Reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do suvoće da se dobije sirovi ostatak (9,1 g). Prečišćavanje hromatografijom iznad silika gela (nepravilni SiOH 15-40 µm; gradijent mobilne faze od 100% DCM do 98% DCM, 2% MeOH) je dalo posle koncentracije čiste frakcije 7 g (94%) intermedijera 11.
[0560] Intermedijer 11 je alternativno takođe pripremljen korišćenjem sledećeg postupka.
[0561] NaH (31,65 g, 60% w/w u ulju; 0,79 mol) je dodato u porcijama tokom 15 minuta u ohlađeni (-2°C) rastvor intermedijera 3 (130 g; 0,36 mol) u N,N-dimetilacetamidu. Reakciona mešavina je mešana na -2°C tokom 30 minuta pre dodavanja. (3-bromopropoksi) (1,1-dimetiletil)dimetilsilana (100,2 g; 0,4 mol). Reakciona mešavina je mešana na -2°C tokom 1,5 sat i tokom noaći na sobnoj temperaturiposle uklanjanja sistema hlađenja. Reakciona mešavina je zatim sipana u vodu (2,5 L), DCM (1 L) je dodato i pH je podešena na 6 sa sirćetnom kiselinom. Slojevi su odvojeni, organski sloj je opran vodom, osušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan do suvoće da bi dao 167,2 g (87%) intermedijera 11.
[0562] Intermedijer 11 je alternativno takođe pripremljen korišćenjem sledećeg postupka.
a-2) Priprema intermedijera12
[0563]
[0564] 7-Bromo-2(1H)-hinoksalinon (25 g; 0,11 mol), 3,5-dimetoksi anilin (20,42 g; 0,133 mol), natrijum terc-butoksid (32 g; 0,333 mol), 1,1’-[1,1’-binaftalen]-2,2’-diilbis[1,1-difenilfosfin] (6,9 g; 0,011 mol) u etilen glikol dimetil etar (400 mL) su degazirani sa N2tokom 10 minuta. Paladijum(II) acetat (2,5 g; 0,011 mol) je dodat i mešavina je refluksovana tokom 5 sati. Reakciona mešavina je ohlađena na sobnoj temperaturii rastvarač je koncentrovan pod vakuumom na 150 mL. Ostatak je sipan u ledenu vodu (1,5 L) uz mešanje i EtOAc je dodat (100 mL). Suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći i talog je isfiltriran, opran vodom, zatim sa CH3CN i osušen, i dobijen je prinos 33 g intermedijera 12.
b-2-a) Priprema intermedijera 13
[0565]
[0566] Intermedijer 12 (30g; 0,1mol) je dodat u porcijama na sobnoj temperature u fosforni oKSihlorid (415 mL). Zatim je reakciona mešavina zagrejana na 80°C i mešana na ovoj temperaturi tokom 40 minuta. Ova mešavina je ohlađena do sobne temperature i fosforni oKSihlorid je uklonjen pod vakuumom.Ostatak je pažljivo sipan na vodeni rastvor K2CO3. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM.Organski sloj je osušen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće. Ostatak je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (nepravilno SiOH, 15-40 µm, 450 g; mobilna faza, gradijent od 100% DCM do 98%DCM, 2%MeOH). Frakcije proizvoda su prikupljene i rastvarač je isparavan, dajući prinos 22,6 g (70%) intermedijera 13. t.t. =137°C (Kofler).
[0567] Intermedijer 13 je alternativno takođe pripremljen korišćenjem sledećeg postupka.
[0568] b-2-b) N-hlorosukcinimid (11,23 g; 84,08 mmol) je dodat u porcijama na sobnoj temperature u suspenziju PPh3(22,05 g, 84,08 mmol) u dioksanu (500 mL). Reakciona mešavina je mešana tokom 30 minuta. intermedijer 12 (5 g; 16,8 mmol) je dodat i reakciona mešavina je refluksovana tokom 5 sati, zatim je ohlađena do sobne temperature i alkalizovana sa Et3N (10 mL) uz mešanje. Suspenzija je mešana tokom noći i nerastvorljiv materijal je uklonjen filtracijom. Filtrat je koncentrovan i ostatak (35 g) je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (nepravilni SiOH 15-40 µm, 400 g; mobilna faza 100% DCM). Čiste frakcije su prikupljene i isparavane do suvoće, dajući prinos 2g (37%) intermedijera 13.
c-2) Priprema intermedijera 14
[0569]
[0570] NaH (1,48g; 37,1 mmol) je dodato u porcijama u rastvor intermedijera 13 (9 g; 28,50 mmol) u DMF (100mL) na 5°C podprotokom N2.Reakciona mešavina je mešana na 5°C tokom 1 sat, zatim, (3-bromopropoksi)(1,1-dimetiletil)dimetilsilana (8,58 mL; 37,1 mmol) je dodato ukapavanjem na 5°C pod protokom N2. Reakciona mešavina je mešana tokom 1 sat na 5°C zatim je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je 4 sata. Reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (17,5 g) je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (nepravilni SiOH, 20-45 µm, 1000 g MATREX; mobilna faza 98% DCM, 2% Cikloheksana). Čiste frakcije su prikupljene i rastvarač je isparavan, to je dalo prinos 13,3 g (95%) intermedijera 14.
d-2) Priprema intermedijera 11.
[0571]
[0572] Mešavina intermedijera 14 (15,5 g, 31,8 mmol), 1-(1-metiletil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksborolan-2-il)-1H-pirazol (9,9 g, 47,6 mmol), kalijum fosfat (13,5 g, 63,5 mmol) i dicikloheksil (2’,6’-dimetoksi [1,1’-bifenil]-2-il)fosfin (1,3 g, 3,2 mmol) u dioksanu (380 mL) i H2O (150 mL) je mešano na sobnoj temperaturi pod protokom N2. Posle 10 minuta, Pd2(dba)3(1,45 g; 1,6 mmol) je dodato u porcijama na sobnoj temperature pod protokom N2. Reakciona mešavina je zagrejana na 80°C tokom noći. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature i sipana u ledenu vodu. Mešavina je filtrirana preko celita. Celit je opran sa DCM. Organski sloj je opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan, dajući kao prinos 21 g (99%) intermedijera 11.
Primer A5
a) Priprema intermedijera 15
[0573]
[0574] Metansulfonil hlorid dodat ukapavanjem u rastvor intermedijera 3 (9,6 g; 22,88 mmol), trietilamin (7,96 mL; 57,21 mmol) u DCM (250 mL) na 5°C pod protokom N2. Reakciona mešavina je mešana tokom 1 sat i omogućeno joj je da se temperatura podigne do sobne temprature. Reakciona mešavina je sipana u ledenu vodu i dodat je DCM. Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do suvoće. Sirovi ostatak je uzet u DIPE. Talog je filtriran i dobijeni prinos, posle sušenja, je bio 10,5 g (92%) jedinjenja 15.
b) Priprema intermedijera 16
[0576] Metansulfonil hlorid (0,97 mL, 12,52 mmol) je ukapan u suspenziju jedinjenja 2 (0,98 g, 2,50 mmol) i Et3N (2,09 mL, 15,02 mmol) u DCM (50mL) na 5°C pod N2. Ova mešavina je još mešana na sobnoj temperature tokom 3 sata. Rastvor je isparavan na sobnoj temperature dajući prinos 1,38 g intermedijera 16. Ostatak je korišćen za sledeći korak bez prečišćavanja.
c) Priprema intermedijera 143
[0577]
[0578] Metansulfonil hlorid (519 µL, 6,7 mmol) je ukapan u rastvor jedinjenja 389 (1,5 g, 3,35 mmol), trietilamina (1,2 mL, 8,4 mmol), 4-dimetilaminopiridin (40,95 mg, 0,335 mmol) u DCM (50 mL) na 5°C pod protokom N2. Reakciona mešavina je mešana na 5°C tokom 1 sat, zatim na sobnoj temperaturi tokom 36 sati. Voda i DCM su dodati i organski sloj je opran vodom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak je kristalizovan iz acetonitrila i Et2O. Dobijena kao rezultat čvrsta supstanca je filtrirana i osušena da se dobije 622 mg (35%) žute čvrsta supstance intermedijera 143.
Primer A6
a-1) Priprema intermedijera 17
[0579]
[0580] NaH (16,88 g; 0,42 mol) u suspenziji u heptanu je lagano dodat u rastvor intermedijera 17a (100 g; 0,201 mol)) i 1,1-dimetiletil estar N-(2,2,2-trifluoroetil)-karbaminska kiselina (48,03 g; 0,241 mol) u N,N-dimetilacetamidu (1 L) na 0°C. Reakciona mešavina je mešana tokom 1 sat na 0°C, ostavljena da se zagreje na sobnoj temperature tokom 1 sat i mešana na sobnoj temperature tokom 5 sati. Reakciona mešavina je pažljivo ohlađena vodom (1 L) i rastvor je ekstrahovan dvaput sa DCM. Kombinovani organski slojevi su oprani vodom, odliveni i isparavani do suvoće. Ostatak je rastvoren u toluenu, organski sloj je opran vodom i isparavan do suvoće da se dobije 147 g intermedijera 17 koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja za sledeći korak.
[0564] Intermedijer 17 je alternativno takođe pripremljen korišćenjem sledećeg postupka a-2) NaH (1 g; 24,94 mmol) je dodat u porcijama u rastvor intermedijera 3 (4,5 g; 12,47 mmol) i intermedijer 69 (5,02 g; 14,96 mmol) u DMF (47 mL) na 5°C. Reakciona mešavina je zagrejana na 60°C tokom 1 sat, zatim je ohlađena do sobne temperature, odlivena u ledenu vodu i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odliven, opran vodom zatim fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće. Ostatak je kombinovan sa analogno pripremljenom frakcijom proizvoda (korišćenjem 1,4 g intermedijera 3) i zatim je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 15/40 µm) gradijent mobilne faze od 99% DCM/1% CH3OH do 97% DCM/3% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i isparavane do suvoće, dajući prinos 5,8 g (77%) intermedijera 17. t.t. =113°C.
Primer A7
a) Priprema intermedijera 18
[0582]
[0583] NaH (830 mg; 20,75 mmol) je dodato u porcijama u rastvor intermedijera 3 (5 g; 13,84 mmol) u N,N-dimetilformamidu (150 mL) na 5°C pod protokom N2. Reakciona mešavina je mešana na 5°C tokom 1 sat, zatim, 2-(3-bromopropoksi)tetrahidro-2H-piran (3,5 mL; 20,75 mmol) je dodato ukapavanjem na 5°C pod protokom N2. Reakciona mešavina je mešana tokom 1 sat na 5°C zatim je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Reakcija je mešana na sobnoj temperature tokom 4 sata. Reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan, dajući kao prinos 8,46 g intermedijera 18.
(nastavak)
(nastavak)
Primer A8
a) Priprema intermedijera 19
[0584]
[0585] NaH (882 mg; 22,04 mmol) je dodato u porcijama u rastvor intermedijera 13 (5,8 g; 18,4 mmol) u DMF (100 mL) pod N2na 5°C. Reakciona mešavina je mešana tokom 20 minuta i (bromometil)ciklopropan (2,2 mL; 22,04 mmol) je dodat ukapavanjem. Mešavina je mešana tokom još 20 minuta na 5°C i zatim na sobnoj temperaturi tokom 1,5 sat. Reakciona mešavina je sipana u H2O i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće, to je dalo kao prinos 6,7 g (98%) intermedijera 19.
b) Priprema intermedijera 20
[0587] Mešavina intermedijera 19 (3 g; 8,1 mmol), 1-Boc-pirazol-4-borska kiselina pinakol estar (2,86 g; 9,7 mmol), kalijum fosfat (3,44 g; 16,2 mmol), 2-dicikloheksilfosfino-2’,6’-dimetoksi bifenil (0,33 g; 0,811 mmol) u dioksanu (60 mL) i H2O (6 mL) je mešan na sobnoj temperaturi pod protokom N2. Posle 10 minuta, tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum (0,3 g; 0,41 mmol) je dodat u porcijama na sobnoj temperaturi mešavina je zagrejana na 80°C tokom noći. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature i sipana u ledenu vodu. EtOAc je dodata i mešavina je filtrirana kroz sloj celita. Celit je opran sa EtOAc, zatim je filtrat ekstrahovan sa EtOAc, opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (nepravilni SiOH, 15-40 µm, 300 g MERC; mobilna faza 0,05% NH4OH, 99% DCM, 1% iPrOH). Čiste frakcije su prikupljene i isparavane do suvoće, dajući prinos 1,48 g (36%) intermedijera 20.
Primer A9
a-1) Priprema intermedijera 21
[0588]
[0589] 7-Bromo-2-hlorohinoksalin (10 g, 41,1 mmol), 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksborolan-2-il)-1 H-pirazol (11,42 g, 41,1 mmol), natrijum karbonat 2M (20,5 mL, 41,1 mmol) u etilen glikol dimetil etru (100 mL) su degazirani sa N2tokom 15 minuta, Pd(PPh3)4(1,4 g, 1,2 mmol) je dodat i zagrejan uz refluks tokom 20 sati. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature, sipana u H2O i EtOAc. Talog je filtriran i osušen pod vakuumom da se dobije 12 g (84%) intermedijera 21.
[0590] intermedijer 21 je alternativno takođe pripremljen korišćenjem sledećeg postupka: a-2) Trifluorosirćetna kiselina (5,55 µl; 0,075 mmol) je dodat ukapavanjem u rastvor 7-bromo-2-(1H-pirazol-4-il)hinoksalina (410 mg; 1,5 mmol) i 3,4-dihidro-2H-pirana (0,16 mL; 1,8 mmol) u toluenu (4 mL) i reakciona mešavina je zagrejana do 60°C tokom 2 dana, zatim je ohlađena do sobne temperature i isparavana do suvoće, dajući prinos od 550 mg intermedijera 21.
b) Priprema intermedijera 22
[0591]
[0592] Mešavina intermedijera 21 (1,5 g; 4,2 mmol), anilina (0,58 mL; 6,23 mmol), natrijum terc-butoksida (1,2 g; 12,5 mmol) i 1,1’-[1,1’-binaftalen]-2,2’-diilbis[1,1-difenilfosfina] (260 mg; 0,42 mmol) u etilen glikol dimetil etru (45 mL) je degazirana sa N2tokom 30 minuta, zatim je dodat paladijum(II) acetat (93,7 mg; 0,42 mmol). Reakciona mešavina je refluksovana tokom 4 sata. H2O/led je dodat i proizvod je ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je opran sa H2O, zasićenim vodenim rastvorom NaCl, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do suvoće. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 15-40 µm, 90 g; gradijent mobilne faze od 99% DCM/1% MeOH do 97% DCM/3% MeOH/0.1% NH4OH). Čiste frakcije su prikupljene i rastvarač je isparavan do suvoće i dobijen je prinos 1,1 g (70%) frakcije intermedijera 22 A (0,7 g) je prečišćeno hromatografijom iznad silika gela (Sunfire Silica 5 µm 150x30,0 mm; gradijent mobilne faze od 100% DCM do 0,4% NH4OH, 96% DCM, 4% CH3OH). Čiste frakcije su prikupljene i rastvarač je isparavan do suvoće, i dobijen je prinos 0,071 g (4,5%) intermedijera 22.
c) Priprema jedinjenja 123
[0593]
[0594] NaH (116,3 mg; 2,9 mmol) je dodat ukapavanjem u rastvor intermedijera 22 (0,9 g; 2,4 mmol) u DMF (14 mL) na 5°C. Reakciona mešavina je mešana tokom 30 minuta. (Bromometil)ciklopropan (0,28 mL; 2,9 mmol) je dodat ukapavanjem i reakciona mešavina je mešana tokom 1 sat na 5°C, zatim na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakciona mešavina je sipana u H2O i ekstrahovana dvaput sa EtOAc. Organski sloj je opran zasićenim vodenim rastvorom NaCl, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do suvoće. Sirovi proizvod je prečišćen pripremnom hromatografijom preko silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 30 g, 15-40 µm; mobilna faza 98% DCM/ 2% CH3OH). Čiste frakcije su prikupljene i rastvarač je isparavan do suvoće da se dobije 0,5 g (48%) jedinjenja. Frakcija (0,4 g) je ponovo prečišćena hromatografijom iznad silika gela (SiOH sfernog oblika, 10-45 µm, 60 g Phart.t.rep MERCK; mobilna faza 99% DCM, 1% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i rastvarač je isparavan, to je dalo prinos 85 mg (8%) jedinjenja 123.
d) Priprema jedinjenja 54
[0595]
[0596] Na temperaturiod 5°C, HCl/i-PrOH (80 µl 5/6N; 0,4 mmol) je dodato u rastvor jedinjenja 123 (85 mg; 0,2 mmol) u CH3OH (5 mL). Reakciona mešavina je mešana na 5°C tokom 4 sata. Dietil etar (8 mL) je dodat i mešavina je mešana tokom 30 minuta, zatim je talog filtriran i osušen pod vakuumom, dajući prinos 58 mg (71%) jedinjenja 54 t.t. =138°C (Kofler).
e) Priprema intermedijera 23
[0598] Reakcija je izvedena pod atmosferom azota. NaH (0,058 g; 1,46 mmol) je dodato u porcijama u rastvor jedinjenja 54 (0,25 g; 0,73 mmol) u DMF (5 mL) na 5°C. Reakciona mešavina je mešana tokom 30 minuta, zatim je ukapavanjem dodat 2-(2-bromoetoksi)tetrahidro-2H-piran (0,23 mL; 1,46 mmol) i reakciona mešavina je još mešana tokom noći na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina je sipana u vodeni rastvor kalijum karbonata i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 15-40 µm 30 g; mobilna faza 0,1% NH4OH, 99% DCM, 1% CH3OH). Čiste frakcije su prikupljene i rastvarač je isparavan do suvoće, i dobijen je prinos 250 mg (72%) intermedijera 23.
(nastavak)
[0599] Intermedijer 691
korišćen za pripremu jedinjenja 691 prema B14A, je pripremljen na analogan način:
Eksperiment je izveden 4 puta na sledećoj količini.
[0600] Mešavina jedinjenja 137 (HCl so) (2 g; 4,6 mmol), 2-bromoetoksi-t-butil dimetilsilana (1,3 mL; 7,4 mmol) i K2CO3(1,3 g; 9,3 mmol) u CH3CN (80 mL) je mešana na 80°C tokom 24 sata. Reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski slojevi su kombinovani, odvojeni i oprani fiziološkim rastvorom, osušeni (MgSO4), filtrirani i rastvarač je isparavan.
Ostatak (12,3 g) je prečišćen hromatografski iznad silika gela (SiOH 15-40 µm, 450; gradijent mobilne faze od 0,5% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH do 0,5% NH4OH, 90% DCM, 10% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i koncentrovane da se dobije 6 g intermedijera 691.
Primer A10
Priprema intermedijera 24
[0601]
[0602] U rastvor intermedijera 65 (1.1 g; 2,25 mmol) u THF (15 mL) i H2O (15 mL) je dodat litijum hidroksid monohidrat (0,34 g; 4,5 mmol). Reakciona mešavina je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi. THF je isparen i H2O i dodata je HCl. Talog je filtriran i osušen da se dobije 976 mg (94%) intermedijera 24.
Primer A11
Priprema intermedijera 25
[0603]
[0604] Rastvor intermedijera 2 (1 g; 0,35 mmol), ciklopropanmetilamina (0,51 g, 6,9 mmol) 1,1’-[1,1’-binafttalen]-2,2’-diilbis[1,1-difenilfosfina] (0,215 g, 0,35 mmol) i natrijum tercbutoksida (1,0 g, 10,4 mmol) u etilenglikol-dimetiletru (15 mL) je degaziran sa N2tokom 10 minuta. Zatim je dodat paladijum(II) acetat (47% Pd) (77,6 mg, 0,35 mmol) je dodato i reakcija je zagrejana pod mikrotalasnim zračenjem do 135°C tokom 30 minuta. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature, zatim je sipana u vodeni rastvor K2CO3i ekstrahovana sa EtOAc. Organski slojevi su kombinovani i osušeni (MgSO4), filtrirani i isparavani do suvoće. Ostatak je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 15-40 µm, mobilna faza, gradijent od 10% DCM do 95% DCM/5% Me- OH/0,1% NH4OH). Čiste frakcije su prikupljene i isparavane, to je dalo prinos 710 mg (74%) intermedijera 25. t.t. =149°C (kofler).
Primer A12
a) Priprema intermedijera 26
[0605]
[0606] Metansulfonil hlorid (61 µL, 0,78 mmol) je ukapan u rastvor jedinjenja 24 (0,13 g, 0,26 mmol), Et3N (0,18 mL, 1,3 mmol) u DCM (10 mL) na 5°C pod N2. Rastvor je mešan tokom 1,5 sat na 10°C. Rastvor je sipan u ledenu vodu, organski sloj je ekstrahovan, osušen (MgSO4) i isparavan do suvoće na sobnoj temperaturi, dajući kao prinos 137 mg intermedijera 26.
b) Priprema intermedijera 27
[0607]
[0608] Rastvor intermedijera 26 (0,31 g; 0,0006 mol), ftalimida (0,17 g, 0,0012 mol) i K2CO3(0,21 g; 0,0015 mol) u 1-metil-2-pirolidinonu (10 mL) je zagrejan na 150°C tokom 15 sati. Mešavina je ohlađena do sobne temperature i isparavana do suvoće. Ostatak je uzet sa DCM, zatim je dodat vodeni K2CO3rastvor (10%).Organski sloj je odvojen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće.Ostatak je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH sfernog oblika, 10 µm, 60 g Phart.t.rep MERCK; mobilna faza 0,1% NH4OH/ 99% DCM/ 1% MeOH). Frakcije proizvoda su prikupljene i rastvarač je isparavan. dobijen jeprinos od 212 mg (63%) intermedijera 27.
Primer A13
a) Priprema intermedijera 28
[0609]
[0610] Hidrazin monohidrat (2,57 mL, 0,083 mol) je dodat u rastvor jedinjenja 65 (3,71 g, 8,29 mmol) u EtOH (35 mL). Mešavina je mešana tokom noći na refluksu. Hidrazin monohidrat (2,57 mL, 0,083 mol) je ponovo dodat i mešavina je refluksovana tokom 15 sati. Posle hlađenja do sobne temperature, talog je filtriran, opran sa EtOH i osušen, i dobijeno je 2,6 g (72%) intermedijera 28.
Primer A14
a) Priprema intermedijera 29
[0611]
[0612] NaH (0,077 g; 2 mmol) je dodato u porcijama u rastvor intermedijera 107 (0,63 g; 1,2 mmol) u DMF (10 mL). Mešavina je mešana na 10°C tokom 60 minuta, zatim je dodat etil bromoacetat (0,16 mL, 1,45 mmol). Mešavina dobijena kao rezultat je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Mešavina je sipana u vodu i proizvod je ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je opran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće. Ostatak (1 g) je kristalizovan iz dietil etra. Talog je filtriran i osušen da se dobije 0,55 g (75%) intermedijera 29.
Primer A15
a) Priprema intermedijera 30
[0613]
[0614] U mešavini intermedijera 2 (700 mg; 2,4 mmol), intermedijera 39 (781 mg; 2,66 mmol), natrijum terc-butoksida (698 mg; 7,3 mmol), 1,1’-[1,1’-binaftalen]-2,2’-diilbis[1,1-difenilfosfina] (151 mg; 0,24 mmol) u dioksanu (12 mL) je degazirano na sobnoj temperaturi pod protokom N2. Posle 10 minuta, paladijum (II) acetat (109 mg; 0,48 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi pod protokom N2. Reakcija je izvedena pod mikrotalasnim zračenjem na 130°C tokom 1 sat. Reakciona mešavina je sipana u ledenu vodu i filtrirana iznad celita. Celit je opran sa DCM. Organski sloj je odliven, osušen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće. Ostatak je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 15-40 µm, 300 g MERCK; mobilna faza 0,1%NH4OH, 97% DCM, 3%i PrOH). Frakcije proizvoda su prikupljene i rastvarač je isparavan, dajući prinos 320 mg (26%) intermedijera 30.
b) Priprema intermedijera 31
[0615]
[0616] intermedijer 30 (300 mg, 0,598 mmol) u HCl (3N) (10,96 mL, 33 mmol) i THF (10mL) je mešan na 65°C tokom 2 sata, zatim tokom 6 sati na 70°C, i sipan na led. Rastvor je alkalizovan sa K2CO3prahom i ekstrahovan sa DCM. Organski sloj je osušen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće, dajući kao prinos 270 mg (98%) intermedijera 31.
Primer A16
a) Priprema intermedijera 32
[0617]
[0618] Anhidrid sirćetne kiseline (3,24 mL) je dodat u porcijama tokom deset minuta u mešanu suspenziju 3,5-dimetoksi - anilina (5 g, 32,64 mmol) u toluenu (25 mL). Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 17 sati, petrolej etar je dodat i talog je prikupljen sukcionom filtracijom i osušen pod vakuumom. Sirovi proizvod (6,1 g, 96%) je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
b) Priprema intermedijera 33
[0619]
[0620] N-(3,5-dimetoksi -fenil)-acetamid ( intermedijer 32) (15 g, 76,8 mmol) je rastvoren u AcOH (50 mL). Rastvor je ohlađen do 0°C i dodato je 32% rastvora vodene hlorovodonične kiseline (41 mL, 461 mmol). Dodat jer astvor natrijum hlorata (3,5 g; 33 mmol) u vodi (4 mL). Mešavina mešana tokom 30 minuta na 0°C. Reakciona mešavina je sipana na led i vodu i alkalizovana sa K2CO3praha. Talog je filtriran i opran vodom.
[0621] Ostatak je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (nepravilni SiOH, 15-40 µm, 300 g MERC; mobilna faza 80%DCM, 20% EtOAc) da se dobije 8,8 g (50%) intermedijera 33.
c) Priprema intermedijera 34
[0622]
[0623] Kalijum hidroksid (10,7 g, 192 mmol) je dodat u rastvor N-(2-hloro-3,5-dimetoksi -fenil)-acetamid ( intermedijer 33) (8,8 g, 38,3 mmol) u EtOH (500 mL) i voda (50 mL) i reakciona mešavina je zagrejana uz refluks tokom 18 sati. Posle hlađenja, voda je dodata (oko 30 mL) i EtOH uklonjena u vakumu. Ostatak je zatim podeljen između vode i dietil etra. Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4), filtriran koncentrovan da se dobije 7 g (97%) intermedijera 34 (bela čvrsta supstanca).
Primer A17
Priprema intermedijera 35
[0624]
[0625] Mešavina 2,4-dimetoksi -6-nitrotoluena (2 g, 10,1 mmol) i nikla (2 g) u MeOH (30 mL) je hidrogenizovana pod pritiskom sa 3 bara tokom 6 sati. Proizvod je filtrtiran iznad celitne podloge koja je oprana 3 puta sa rastvorom MeOH/DCM (50/50). Kombinovani filtrati su isparavani do suvoće da se dobije 1,68 g (99%) intermedijera 35.
Primer A18
a) Priprema intermedijera 36
[0626]
[0627] Mešavina 3-amino-5-metoksi -benzojeve kiseline (300 mg, 1,8 mmol), 1-hidroksibenzotriazola (292 mg, 2,1 mmol), hidrohlorida (413 mg, 2,1 mmol), i etil amina (2,7 mL, 5,4 mmol, 2M u MeOH) u dimetilformamidu (6 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Rastvarač je isparavan pod vakuumom i ostatak je podeljen između DCM i vode. Organski sloj je odvojen, i vodeni sloj je ekstrahovan sa još DCM.Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Ovaj ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni iznad silika gela eluiranjem sa 2% MeOH/DCM. Željene frakcije proizvoda su prikupljene i rastvarač je isparavan, i isparavanjem je dobijen prinos 150 mg (43%) intermedijera 36 (bezbojno ulje).
b) Priprema intermedijera 135
[0628]
[0629] Mešavina 3-amino-5-fluorobenzojeve kiseline (10 g; 64,5 mmol), metilamina u THF (96,7 mL; 193,4 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorida (14,8 g; 77,4 mmol), 1-hidroksibenzotriazola (10,5 g; 77,4 mmol), u N,N-dimetilformamidu (150 mL) je mešana na sobnoj temperature tokom 18 sati. Reakciona mešavina je sipana u rastvor natrijum hidroksida 1N i dodat je DCM. Organski sloj je odvojen, opran vodom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan.
[0630] Vodeni sloj je neutralisan sa koncentrovanim HCl i ekstrahovan sa EtOAc.Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće da se dobije 5 g 3-amino-5-metoksi -N-metil-benzamida ( intermedijer 135).
Primer A19
Priprema intermedijera 37
[0631]
[0632] Rastvor deoksofluora u toluenu (0,478 mmol; 0,176 mL) je dodat ukapavanjem u rastvor jedinjenja 124 (0,159 mmol; 90mg) u DCM (8 mL) na 5°C pod protokom N2. Posle 5 minuta, EtOH (kap) je dodat. Mešavina je mešana na 5°C tokom 1 sat, zatim tokom noći na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina je sipana u ledenu vodui dodat je DCM. Mešavina je alkalizovana sa K2CO310% i organski sloj je odvojen, opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan.Dobijeni ostatak (0,090 g) je prečišćen hromatografijom na koloni iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 15/40 µm, 30 g; gradijent mobilne faze od 100%DCM do 97%DCM /3%MeOH). Frakcije proizvoda su prikupljene i rastvarač je isparavan. Ostatak (0,070 g, 77%) je kristalizovan iz dietil etra/CH3CN, filtriran i osušen iznad vakuuma, dobijen je prinos od 0,055 g (60%) intermedijera 37.
Primer A20
Priprema intermedijera 38
[0633]
[0634] U laboratorijsu posudu okruglog dna, 3,5-dimetoksi benzenamina (500 mg, 3,26 mmol), 3-oKSetanona (588 mg, 8,16 mmol) i sirćetne kiseline (374 µL, 6,53 mmol) su razređeni u MeOH (21 mL).
[0624] Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sat. Zatim, natrijum cijanoborohidrid (410 mg, 6,53 mmol) u MeOH (5 mL) je dodat i reakciona mešavina je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi. Zatim, NaOH 3N (15 mL) je dodat i mešavina je mešana tokom 1 sat na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina je podeljena između vode i DCM. Organski sloj je osušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan. Ostatak (1 g) je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (nepravilni SiOH, 15 - 40 µm, mobilna faza 100% DCM). Željene frakcije su prikupljene i rastvarač je isparavan, dajući prinos 377 mg (55%) intermedijera 38 (bezbojno ulje).
Primer A21
Priprema intermedijera 39
[0635]
[0636] Natrijum cijanoborohidrid (4,55 g, 72,5 mmol) je dodat u rastvor 3,5-dimetoksi anilina (3,7 g, 24,15 mmol), 1,4-cikloheksandion mono-etilen ketala (15 g, 96,6 mmol) i sirćetne kiseline (5,5 mL, 96 mmol) u CH3CN (50 mL) na sobnoj temperaturi(primećena je eksotermnost). Reakciona mešavina je mešana tokom noći. Vodeni rastvor NaHCO3je dodat i mešavina je ekstrahovana dvaput sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani sa fiziološkim rastvorom, i osušeni (MgSO4), filtrirani i osušeni. Ostatak (21 g) je prečišćen na korišćenjem hromatografije na koloni iznad silika gela (nepravilni SiO2, 15-40 µm, 90 g; gradijent mobilne faze od 100% DCM do 7% CH3OH / 93% DCM). Čiste frakcije su prikupljene i isparavane do suvoće i dobijeno je 4,2 g (59%) intermedijera 39.
Primer A22
Priprema intermedijera 42
[0637]
[0638] Rastvor 3-bromo-5-metoksi fenol (3,12g; 15,4 mmol), 2-(2-bromoetoksi)tetrahidro-2H-piran (2,66 mL; 16,9 mmol) i K2CO3(1,63g; 11,8 mmol) je kako je zagrejano na 80°C u CH3CN (40 mL) tokom noći. Rastvor je ohlađan i mešavina je sipana u hladnu vodu, proizvod je ekstrahovan sa EtOAc, organski sloj je opran sa H2O i osušen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvođe (5,5 g). Ostatak je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 15-40 µm, 200 g; mobilna faza 80 % cikloheksan, 70% EtOAc). Frakcije proizvoda su prikupljene i rastvarač je isparavan, dajući prinos 3,7 g (73%) intermedijera 42.
Primer A23.
Priprema intermedijera 43
[0639]
[0640] Natrijum hidrid (1,03 g, 25,86 mmol) je dodat u porcijama u rastvor 3-bromo-5-metoksi fenol (3,5 g, 17,24 mmol) u DMF (20 mL) na 5°C pod protokom N2. Reakciona mešavina je mešana na 5°C za 0,5 sat, zatim rastvor deuterisanog-jodometana (1,29 mL, 20,69 mmol) je dodat ukapavanjem na 5°C pod protokom N2. Reakciona mešavina je mešana tokom 1 sat na 5°C, zatim je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je tokom 2 sata. Reakcija je sipana u ledenu vodu, i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan da se dobije 4 g intermedijer 43, korišćen bez daljeg prečišćavanja za sledeći korak.
Primer A24
Priprema intermedijera 44
[0641]
[0642] Rastvor 3-bromo-5-metoksi fenola (2 g, 9,85 mmol), 1-bromo-2-fluoroetana (1,56 g, 0,012 mol) i K2CO3(1,4 g, 10 mmol) je zagrejan na 80°C u CH3CN (30 mL) tokom noći. Rastvor je ohlađen i mešavina je sipana u hladnu vodu, proizvod je ekstrahovan sa Et2O. Organski sloj je osušen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće da se dobije 2,27 g intermedijera 44 korišćenog bez daljeg prečišćavanja za sledeći korak.
Primer A25
Priprema intermedijera 45
[0643]
[0644] Pod N2na 10°C, Hunigova baza (9,64 mL; 55,16 mmol) je dodata u rastvor 3-bromo-5-metoksi fenol (5,6 g, 27,58 mmol) u THF (100 mL).2-metoksi etoksimetilhlorid (CAS 3970-21-6) (6,3 mL, 55,16 mmol) je dodat i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom noći. Rastvor je sipan u hladnu vodu i proizvod je ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je osušen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće da se dobije 8 g (99,6%) intermedijera 45 korišćenog bez daljeg prečišćavanja za sledeći korak.
Primer A26
Priprema intermedijera 46
[0645]
[0646] Rastvor 3-bromo-5-metoksi fenola (0,3 g, 1,5 mmol), 2-jodopropana (0,21 mL, 1,6 mmol) i K2CO3(1,63 g, 12 mmol) je zagrejan na 80°C u CH3CN (20mL) za 24 sata.Rastvor je ohlađen i mešavina je sipana u hladnu vodu, proizvod je ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je opran sa H2O i osušen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće da se dobije 350 mg (97%) intermedijera 46 korišćenog bez daljeg prečišćavanja za sledeći korak.
Primer A26A
Priprema intermedijera 136
[0647]
[0648] NaH (0,74 g; 18,4 mmol) je dodato u porcijama u rastvor (3-hloro-5-metoksi fenil) metanola (2,9 g; 16,7 mmol) u N,N-dimetilformamid (30 mL) na 5°C pod protokom N2. Reakciona mešavina je mešana na 5°C tokom 1 sat. Zatim je etil jodid (0,96 mL; 12,0 mmol) dodat ukapavanjem na 5°C pod protokom N2. Reakciona mešavina je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je tokom 18 sati. Reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do suvoće da se dobije 0,8 g (25%) intermedijera 136.
Primer A27
a) Sinteza intermedijera 66
[0649]
[0650] Mešavina (3-bromopropoksi)-terc-butildimetilsilana (20 g; 79 mmol) i 2,2,2-trifluoroetilamina (31 mL; 395 mmol) u DMSO (140 mL) je zagrejana na 80°C tokom 18 sati. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature, voda je dodata i mešavina je ekstrahovana sa Et2O. Organski sloj je osušen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće, dajući kao prinos 19,5 g (91%) intermedijera 66.
b) Sinteza intermedijera 67
[0651]
[0652] Di-terc-butil-dikarbonat (7,96; 36,5 mmol), trietilamin (6 mL; 43,11 mmol) i N,N-dimetil-4-aminopiridin (202 mg; 1,7 mmol) su dodati u rastvor intermedijera 66 (9 g; 33,16 mmol) u DCM (90 mL). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, razblažena sa DCM i vodom. Organski sloj je odliven, opran sukcesivno sa vodom, rastvorom HCl (0,5 N) i vodenim rastvorom K2CO3(10%). Organski sloj je osušen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće da se dobije 11,3 g (92%) intermedijera 67.
c) Sinteza intermedijera 68
[0653]
[0654] Mešavina intermedijera 67 (10,8 g; 29,1 mmol) i tetrabutilamonijak fluorid (34,9 mL od 1 M rastvora u THF; 34,9 mmol) u THF (80 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Voda je dodata i reakciona mešavina je ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je osušen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće. Ostatak je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 15-40 µm, 80 g; mobilna faza, gradijent od 99% DCM, 1% MeOH do 96% DCM, 4% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i isparavane do suvoće da se dobije 3,65 g (49%) intermedijera 68.
d) Sinteza intermedijera 69
[0655]
[0656] Metan sulfonil hlorid (431 µL, 5,8 mmol) je ukapan u rastvor intermedijera 68 (1 g, 3,9 mmol) i trietilamina (811 µL; 5,8 mmol) u DCM (15 mL) na 5°C pod protokom N2. Reakciona masa je mešana tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina je isparavana do suvoće i intermedijer 69 dobijen kao rezutat je korišćen bez daljeg prečišćavanja za sledeći korak.
Primer A28
a) Priprema intermedijera 70
[0657]
[0658] Eksperiment je izveden 5 puta na sledećoj količini.
[0659] NaH (0,25 g; 5,4 mmol) je dodat u porcijama u rastvor 2-amino-2-metil-1-propanol (1,54 mL; 16,1 mmol) u N,N-dimetilformamidu (12 mL) na 5°C pod protokom N2.Reakciona mešavina je mešana na 5°C tokom 15 minuta. Zatim, jedinjenje 76 (1,4 g, 3,35 mmol) je dodato ukapavanjem na 5°C pod protokom N2. Reakciona mešavina je zatim ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je tokom noći. Reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do suvoće da se dobije 10,5 g ostatka koji je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 15-40 µm, 300g; mobilna faza 1% NH4OH, 90% DCM, 10% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i koncentrovane i dobijen je prinos 3,6 g (42%) intermedijera 70.
b) Priprema intermedijera 71
[0660]
[0661] Di-terc-butil dikarbonat (0,24 g; 1,1 mmol) je dodat u rastvor intermedijera 70 (0,62 g; 1,1 mmol) i NaHCO3(0,19 g; 2,3 mmol) u dioksanu (15 mL) i vodi (15 mL). Ova mešavina je još mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Reakciona mešavina je sipana u ledenu vodu i dodat je DCM. Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do suvoće. Ostatak (0,8 g) je prečišćen hromatografijom iznad silika gela ( SiOH nepravilnog oblika, 5 µm, 150*30 mm; mobilna faza 0,2% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i i rastvarač je isparavan da se dobije 0,59 g (85%) intermedijera 71.
c) Priprema intermedijera 72
[0662]
[0663] Metansulfonil hlorid (0,96 µL, 12,4 mmol) je ukapan u rastvor intermedijera 71 (2,7 g, 4,45 mmol) i trietilamina (1,86 mL; 13,35 mmol) u DCM (25 mL) na 5°C pod protokom N2. Reakciona mešavina je mešana tokom 18 sat i omogućeno je da se temperatura podigne do sobne temperature. Reakciona mešavina je sipana u ledenu vodu i dodat je DCM. Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do suvoće. Ostatak (4,1 g) je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 20-45 µm, 450 g; mobilna faza 0,2% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i rastvarač je isparavan, dajući prinos 3 g (100%) intermedijera 72.
d) Priprema intermedijera 73
[0664]
[0665] Trifluorosirćetna kiselina (0,97 mL; 13,1 mmol) je dodata u rastvor intermedijera 72 (0,6 g; 0,87 mmol) u DCM (12,5 mL) na 0°C. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sat. Mešavina je sipana u ledenu vodu. i dodat je DCM.Mešavina je alkalizovana sa rastvorom NaHCO3i organski sloj je odvojen, osušen iznad MgSO4, filtriran i rastvarač je ispario da se dobije 597 mg intermedijera 73 korišćenog bez daljeg prečišćavanja za sledeći korak.
Primer A29
Priprema intermedijera 74
[0666]
[0667] Metansulfonil hlorid (3,32 mL; 42,9 mmol) je dodat ukapavanjem u rastvor jedinjenja 606 (6 g; 14,3 mmol) i trietilamin (10 mL; 71,5 mmol) u DCM (240 mL) na 5°C pod protokom N2. Reakciona mešavina je mešana tokom 1 sat na 5°C i ostavljena je da joj se temperatura podigne do sobne temperature tokom 1 sat. Reakciona mešavina je sipana u ledenu vodu i dodat je DCM. Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do suvoće da se dobije 9,6 g intermedijera 74 korišćenog bez daljeg prečišćavanja za sledeći korak.
Primer A30
a) Priprema intermedijera 75
[0668]
[0669] NaH (11,4 g; 82,5 mmol) je dodat u porcijama u rastvor 4,4,5,5-tetrametil-2-(1H-pirazol-4-il)-1,3,2-dioksborolana (4 g; 20,6 mmol) u acetonu (60 mL) na 5°C pod protokom N2. Reakciona mešavina je mešana na 5°C tokom 15 minuta. Zatim, acetamid, 2-bromo-N-metil (6,3 g; 41,3 mmol) je dodat ukapavanjem na 5°C pod protokom N2. Reakciona mešavina je mešana na 65°C tokom 24 sata. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature. Talog je filtriran i opran sa DCM. Filtrat je isparavan do suvoće, zatim je uzet u DIPE/dietil etar i mešan na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta. Talog je filtriran i opran sa DCM. Filtrat je isparavan do suvoće da se dobije 9 g intermedijera 75 korišćenog bez daljeg prečišćavanja za sledeći korak.
b) Priprema intermedijera 76
[0670]
[0671] Mešavina intermedijera 14 (5,7 g; 11,7 mmol), intermedijer 75 (N-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksborolan-2-il)-1 H-acetamid) (6,2 g; 23,5 mmol), kalijum fosfat (7,5 g; 35,2 mmol) i dicikloheksil(2’,6’-dimetoksi [1,1’-bifenil]-2-il)fosfin (0,482 g; 1,2 mmol) u dioksanu (140 mL) i H2O (60 mL) je mešan na sobnoj temperaturi pod protokom N2. Posle 10 minuta, Pd2(dba)3(1 g; 1,2 mmol) je dodat u porcijama na sobnoj temperaturi pod protokom N2. Reakciona mešavina je zagrejana na 80°C tokom 4 sata. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature i sipana u ledenu vodu. Mešavina je filtrirana preko podloge celita<®>, oprana sa DCM. Organski sloj je opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (8,3 g) je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 20-40 µm, 450 g; mobilna faza 0,1% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i koncentrovane da se dobije 3,5 g (51%) intermedijera 76.
Primer A31
Priprema intermedijera 77
[0672]
[0673] Metansulfonil hlorid (0,73 mL; 9,4 mmol) je dodat ukapavanjem u rastvor intermedijera 614 (1,5 g; 3,15 mmol), trietilamin (2,2 mL; 15,7 mmol) u DCM (40 mL) na 5°C pod protokom N2. Reakciona mešavina je mešana tokom 1 sat na 5°C i ostavljen da se temperatura podigne do sobne temperature tokom 1 sat. Reakciona mešavina je sipana u ledenu vodu i dodat je DCM. Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do suvoće da se dobije 2,5 g intermedijera 77 korišćenog bez daljeg prečišćavanja za sledeći korak.
Primer A32
a) Priprema intermedijera 78
[0674]
[0675] NaH (0,44 g; 10,9 mmol) je dodat u porcijama u rastvor 7-bromo-2-(1H-pirazol-4il)hinoksalina (1,5 g; 5,45 mmol) u N,N-dimetilformamidu (40 mL) na 0°C pod protokom N2. Reakciona mešavina je mešana na 5°C tokom 15 minuta. Zatim je, karbaminska kiselina, N-(3-bromopropil)-1,1-dimetiletil estar (2,6 g; 10,9 mmol) dodat ukapavanjem na 5°C pod protokom N2. Mešavina reakcije je još mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Reakciona mešavina je sipana u ledenu vodu i EtOAc je dodat. Organski sloj je odvojen, opran vodom, dietil etrom, osušen (MgSO4), filtriran i isparavan da se dobije 1,3 g intermedijera 78 korišćenog bez daljeg prečišćavanja za sledeći korak.
b) Priprema intermedijera 79
[0676]
[0677] Pod inertnom atmosferom, rastvor paladijum acetata (0,11 g; 0,48 mmol), racemijski 2,2’-bis (difenil- fosfino)-1,1’-binaftil (0,3 g; 0,48 mmol)) je dodat uz sobnu tet.t.eraturu u rastvor intermedijera 41 (3,3 g; 10,6 mmol), intermedijer 78 (4,2 g; 9,63 mmol) i cezijum karbonat (3,8 g; 11,6 mmol) u dimetoksi etanu (50 mL). Reakciona mešavina je mešana na 85°C tokom 3 dana. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature i sipana u ledenu vodu, K2CO310% i EtOAc je dodat. Mešavina je filtrirana preko podloge celita®. Organski sloj je opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (8,5 g) je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH nepravilnog občika, 20-40 µm, 450g ; mobilna faza 0,1% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i koncentrovane da se dobije 3,3 g (52%) intermedijera 79.
c) Priprema intermedijera 80
[0678]
[0679] 1 M rastvor tetrabutilamonijak fluorida u THF (5,5 mL; 5,5 mmol) je dodat ukapavanjem u rastvor intermedijera 79 (3,3 g; 5 mmol) u THF (60 mL) na sobnoj temperaturi. Mešavina reakcije je još mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Mešavina je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Mešavina je razblažena sa K2CO310% i organski sloj je odvojen i opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do suvoće. Ostatak je kristalizovan iz dietil etra/CH3CN. Talog je filtriran, osušen u vakuumu da se dobije 2 g (73%) intermedijera 80.
d) Priprema intermedijera 81
[0680]
[0681] Metansulfonil hlorid (0,85 mL; 10,9 mmol) je dodat ukapavanjem u rastvor jedinjenja 80 (2 g; 3,65 mmol) i trietilamin (2,54 mL; 18,2 mmol) u DCM (50 mL) na 5°C pod protokom N2. Reakciona mešavina je mešana tokom 1 sat na 5°C i ostavljena da se temperatura podigne do sobne temperature tokom 2 sata. Reakciona mešavina je sipana u ledenu vodu i dodat je DCM. Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do suvoće da se dobije 2,5 g intermedijera 81 korišćenog bez daljeg prečišćavanja za sledeći korak.
e) Priprema intermedijera 82
[0682]
[0683] Mešavina intermedijera 81 (2,5 g; 4 mmol) u izopropilaminu (5,2 mL; 59,9 mmol) u acetonitrilu (25 mL) je zagrejana na 100°C u zaptivenoj posudi tokom 18 sati. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature. Reakciona mešavina je sipana u ledenu vodu i EtOAc je dodat. Organski sloj je odvojen, opran rastvorom NaHCO3, osušen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće. Ostatak (3 g) je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 20-40 µm, 450 g; mobilna faza od 0,1% NH4OH, 95% DCM, 5% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i koncentrovane da se dobije 1,1 g (47%) intermedijera 82.
Primer A33
a) Priprema intermedijera 83
[0684]
[0685] Mešavina 5-bromo-benzen-1,3-diola (7,3 g; 38,6 mmol), cezijum karbonata (37,75 g; 115,9 mmol) i jodometana-D3 (4,8 mL; 77,25 mmol) u CH3CN (150 mL) je mešana na 80°C tokom 18 sati. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature i sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do suvoće da se dobije 5,3 g intermedijera 83 korišćenog bez daljeg prečišćavanja za sledeći korak.
b) Priprema intermedijera 84
[0686]
[0687] Pod inertnom atmosferom, rastvor paladijum acetata (0,21 g; 0,9 mmol), racemijskog 2,2’-bis (difenilfosfino)-1,1’-binaftil (0,57 g; 0,9 mmol) je dodat na sobnoj temperaturiu rastvor intermedijera 5 (2 g; 10,6 mmol), intermedijera 83 (2,45 g; 11 mmol) i natrijum terc butoksida (2,64 g; 27,4 mmol) u dioksanu (150 mL). Reakciona mešavina je mešana na 100°C tokom 4 dana. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature i sipana u ledenu vodu i dodata je EtOAc. Mešavina je filtrirana preko podloge celita<®>. Organski sloj je opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (6 g) je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 15-40 µm, 300g ; mobilna faza 0,1% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i koncentrovane. Ostatak (4 g) je kristalizovao iz dietil etra. Talog je filtriran, osušen u vakuumu da se dobije 3,6 g (90%) intermedijera 84. t.t.: 198°C (DSC)
c) Priprema intermedijera 85
[0688]
[0689] NaH (0,107 g; 2,69 mmol) je dodat u porcijama u intermedijer 84 (0,49 g; 1,35 mmol) u N,N-dimetilformamid (10 mL). Reakciona mešavina je mešana na 5°C tokom 1 sat. Zatim, rastvor deuterisanog (2-bromoetoksi)(1,2-dimetiletil)dimetil-silana (deuterisana verzija CAS 86864-60-0; pripremljen postupkom deuterizacije poznatim u ovoj oblasti) (0,65 g; 2,7 mmol) je dodat ukapavanjem na 5°C pod protokom N2. Reakciona mešavina je zatim ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je 4 sata. Reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, i opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan da se dobije 0,88 g intermedijera 85 korišćenog bez daljeg prečišćavanja za sledeći korak.
Primer A34
Priprema intermedijera 86
[0690]
[0691] Metansulfonil hlorid (0,17 mL; 2,1 mmol) je dodat ukapavanjem u rastvor jedinjenja 617 (0,294 g; 0,7 mmol) i trietilamina (0,49 mL; 3,5 mmol) u DCM (5 mL) na 5°C pod protokom N2. Reakciona mešavina je mešana tokom 1 sat na 5°C i ostavljena da joj se temperatura podigne do sobne temperature tokom 1 sat. Reakciona mešavina je sipana u ledenu vodu i dodat je DCM. Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do suvoće da se dobije 0,45 g intermedijera 86 korišćenog bez daljeg prečišćavanja za sledeći korak.
Primer A35
Priprema intermedijera 87
[0692]
[0693] Mešavina jedinjenja 4 (1,3 g; 2,9 mmol), N-(3-bromopropil) ftalimida (1,56 g; 5,8 mmol) i K2CO3(0,805 g; 5,8 mmol) u CH3CN (100 mL) je mešana na 80°C tokom 48 sati. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature, sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je ispario do suvoće. Ostatak (0,566 g) je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH, 15-40 µm, 50g; mobilna faza 0,1% NH4OH, 96% DCM, 4% MeOH). Frakcije proizvoda su prikupljene i i rastvarač je isparavan da se dobije 1,26 g (34%) intermedijera 87.
Primer A36A
Priprema intermedijera 88
[0694]
[0695] Mešavina intermedijera 88b
(videti A4c-2) (0,53 g; 1,1 mmol), 1,3,5-trimetil-4-(tributilstanil)- 1 H-pirazol (Synthesis, (13), 1949-1958; 2001) (1,33 g; 3,33 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0,064 g; 0,055 mmol) u toluenu (3 mL) je mešana na 160°C tokom 40 minuta korišćenjem jednog režima mikrotalasa (Biotage). Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature i isparavana do suvoće. Ostatak je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 40 µm gradijent mobilne faze od 90% DCM, 10% heptan do 100% DCM, zatim 99% DCM 1% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i koncentrovane da se dobije 0,41 g (68%) intermedijera 88.
[0696] Intermedijer 88b
rastvor tetrabutilamonijak fluorida (3,016 mmol; 3,016 ml) ukapan u rastvor intermedijera 88b (2,742 mmol; 1,30 g) u THF (25 ml). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakciona mešavina je sipana u ledenu vodu, EtOAc je dodat i organski sloj je odvojen, opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je ispario.Ostatak je prečišćenhromatografijom u koloni iznad silika gela (SiO2=30g-15/40 µm) Eluent: CH2Cl2100 do CH2Cl298 / MeOH 2, je dao prinos intermedijer 88a.
[0697] Alternativni derivati pirazola koje je moguće koristiti u gornjem protokolu moguće je pripremiti kao u nastavku:
A)
a) Priprema intermedijera 125
[0698]
[0699] N-butillitijum 1,6 M u heksanu (33,5 mL; 53,6 mmol) je dodat ukapavanjem u rastvor 1-metilpirazola (4 g; 48,8 mmol) u THF (66 mL) na -78°C pod protokom N2. Reakciona mešavina je mešana na 0°C, zatim je (2-bromoetoksi)-terc-butildimetilsilan (12,5 mL; 58,5 mmol) dodat u rastvor na -78°C i mešan je tokom 1 sat. Temperatureove reakcione mešavine je zatim ostavljena da se podigne do sobne temperature i mešana je 18 sati.
[0700] Reakciona mešavina je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan Ostatak (16 g) je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 20-45 µm, 1000 g; mobilna faza 65% Heptan, 35% EtOAc). Čiste frakcije su prikupljene i koncentrovane da se dobije 3 g (25%) intermedijera 125.
b) Priprema intermedijera 126
[0701]
[0702] Piridinijum bromid perbromid 95% (3,5 g; 10,8 mmol) je dodat u rastvor intermedijera 125 (2,6 g; 10,8 mmol) u MeOH (130 mL). Reakciona mešavina je mešana na 0°C tokom 1 sat i na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Rastvarač je isparavan i ostatak je sipan u vodu i K2CO310%. DCM je dodat i organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do suvoće.Ostatak (2,5 g) je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 20-40 µm, 300 g; mobilna faza faza 0,1 % NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i koncentrovane da se dobije 2 g (92%) intermedijera 126.
c) Priprema intermedijera 127
[0703]
[0704] Terc-butildimetilsilil hlorid (1,9 g; 12,7 mmol), imidazol (1,6 g; 23,4 mmol) su sukcesivno dodati u rastvor intermedijera 126 (2 g; 9,75 mmol) u N, N-dimetilformamid (7 mL). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Reakciona mešavina je brzo ohlađena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odliven, opran vodom zatim fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće. Ostatak je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH, 10-40 µm, 90 g; mobilna faza od 100% DCM do 97% DCM, 3% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i koncentrovane da se dobije 2,8 g (90%) intermedijera 127.
d) Priprema intermedijera 128
[0705]
[0706] N-butillitijum 1,6 M u heksanu (0,22 mL; 0,35 mmol) je dodat ukapavanjem u rastvor intermedijera 127 (0,102 g; 0,32 mmol) u Et2O (1,5 mL) na - 78°C pod protokom N2. Reakciona mešavina je mešana tokom 30 minuta, zatim je dodat tributiltin hlorid (0,095 mL; 0,35 mmol) u rastvor i mešan na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Reakciona mešavina je sipana u ledenu vodu i dodat je Et2O. Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do suvoće. Ostatak (0,160 g) je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH sfernog oblika, 10 µm, 60 g; mobilna faza 80% Heptan, 20% EtOAc). Čiste frakcije su prikupljene i koncentrovane da se dobije 0,055 g (32%) intermedijera 128.
B)
a) Priprema intermedijera 129
[0707]
[0708] N-butillitijum 1,6 M u heksanu (25 mL; 40,2 mmol) je dodat ukapavanjem u rastvor 1-metilpirazola (3 mL; 35,5 mmol) u THF (50 mL) na -78°C pod protokom N2. Reakciona mešavina je mešana na 0°C, zatim je dimetilmetilidenamonijum jodid (Eschenmozerova so) (8,1 g; 43,85 mmol) dodata u rastvor na -78°C i mešana tokom 1 sat. Temperature reakcione mešavine je ostavljena da se podigne do sobne temperature i mešana je 18 sati. Reakciona mešavina je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan da se dobije 3,1 g intermedijera 129.
b) Priprema intermedijera 130
[0709]
[0710] Piridinijum bromid perbromid 95% (6,9 g; 21,6 mmol) je dodat u rastvor intermedijera 130 (3 g; 21,6 mmol) u MeOH (200 mL). Reakciona mešavina je mešana na 0°C tokom 1 sat i na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Rastvarač je isparavan i ostatak je sipan u vodu i K2CO310%. DCM je dodata i organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do suvoće.Ostatak (3,1 g) je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 20-40 µm, 450 g; mobilna faza 0,1% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i koncentrovane da se dobije 1,35 g (29%) intermedijera 130.
c) Priprema intermedijera 131
[0711]
[0712] N-butillitijum 1,6 M u heksanu (0,8 mL; 1,26 mmol) je dodat ukapavanjem u rastvor intermedijera 130 (0,25 g; 1,15 mmol) u Et2O/THF (1/2) (3 mL) na -78°C pod protokom N2.Reakciona mešavina je mešana tokom 30 minuta. Zatim je tributin hlorid (1.58 mL, 5,8 mmol) dodat u rastvor i mešan na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Reakciona mešavina je sipana u ledenu vodu i dodat je Et2O. Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do suvoće da se dobije 0,52 g intermedijera 131 korišćenog bez daljeg prečišćavanja za sledeći korak.
Primer A36B.
Priprema intermedijera 89
[0713]
[0714] Metansulfonil hlorid (0,066 mL; 0,85 mmol) je dodat ukapavanjem u rastvor intermedijera 622 (0,185 g; 0,43 mmol), trietilamin (0,14 mL; 0,98 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (0,005 g; 0,043 mmol) u THF (5 mL) na 5°C pod protokom N2. Temperature ove reakcione mešavine je zatim ostavljena da se podigne do sobne temperature tokom 2 sata.Reakciona mešavina je sipana u ledenu vodu i dodat je DCM. Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do suvoće da se dobije 0,26 g (žuto ulje) intermedijera 89 korišćenog bez daljeg prečišćavanja za sledeći korak.
Primer A37
Priprema intermedijera 91
[0715]
[0716] Metansulfonil hlorid (1 mL; 12,8 mmol) je dodat ukapavanjem u rastvor 1-piperidinkarboksilne kiseline, 4-(3-hidroksi-1-propin-1-il)-, 1,1-dimetiletil estar (2 g; 8,5 mmol), trietilamin (1,8 mL; 12,8 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (10,4 g; 85 mmol) u DCM (20 mL) na 5°C pod protokom N2. Temperature reakcione mešavine je ostavljena da se podigne do sobne temperature tokom 18 sati. Reakciona mešavina je sipana u ledenu vodu i dodat je DCM. Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do suvoće da se dobije 1,41 g intermedijera 91 korišćenog bez daljeg prečišćavanja za sledeći korak.
Primer A38
Priprema intermedijera 92
[0717]
[0718] NaH (0,24 g; 6,0 mmol) je dodat u porcijama u intermedijer 3 (1 g; 3,0 mmol) u N,N-dimetilformamidu (30 mL). Reakciona mešavina je mešana na 10°C tokom 1 sat. Zatim je 2-butin-1-ol, 4-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oksi]-, 1-metansulfonat (4,2 g; 15,0 mmol) dodat ukapvanjem pod protokom N2. Mešavina reakcije je još mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen i opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (4,2 g) je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 15-40 µm, 300 g; mobilna faza 60% Heptan, 4% MeOH, 36% EtOAc). Čiste frakcije su prikupljene i koncentrovane da se dobije 0,185 g (11%) intermedijera 92.
Primer A39
Priprema intermedijera 93
[0719]
[0720] Metansulfonil hlorid (9,9 mL; 127,7 mmol) je dodat ukapavanjem u rastvor jedinjenja 2 (10 g; 25,55 mmol), trietilamin (24,9 mL; 178,8 mmol) u DCM (400 mL) na 5°C pod protokom N2. Mešavina reakcije je još mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona mešavina je sipana u ledenu vodu i dodat je DCM. Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do suvoće da se dobije 17,6 g intermedijera 93 korišćenog bez daljeg prečišćavanja za sledeći korak.
Primer A40
Priprema intermedijera 94
[0721]
(videti A4c-2)(9,5 g; 20 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(1 H-pirazol-4-il)-1,3,2-dioksborolan (4,3 g; 22 mmol), kalijum fosfat (8,5 g; 40 mmol) u dioksanu (1 L) i vodi (120 mL) su degazirani sa N2 tokom15 minuta, zatim S-Phos (0,83 g; 2 mmol) i Pd2(dba)3(7,6 g; 6,6 mmol) je dodat.
Reakciona mešavina je zagrejana na 80°C tokom 15 sati. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature. Reakciona mešavina je sipana u ledenu vodu, EtOAc je dodat i filtriran na podlozi Celite<®>. Organski sloj je odvojen, opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće. Ostatak (18,5 g) je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 20-45 µm, 1000 g, mobilna faza 98% DCM, 4% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i koncentrovane da se dobije 5,1 g (51%) intermedijera 94.
Primer A41
a) Priprema intermedijera 95
[0722]
[0723] NaH (0,2 g; 4,75 mmol) je dodat u porcijama u intermedijer 94 (2 g; 4 mmol) u N,N-dimetilformamidu (30 mL). Reakciona mešavina je mešana na 10°C tokom 1 sat. Zatim 1-bromo-3-hloropropan (0,5 mL; 4,75 mmol) je dodat ukapavanjem pod protokom N2. Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sat. Reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan da se dobije 2,5 g intermedijera 95 korišćenog bez daljeg prečišćavanja za sledeći korak.
b) Priprema intermedijera 96
[0724]
[0725] Mešavina intermedijera 95 (1,1 g; 1,48 mmol), 1-(2-hidroksiletil)piperazina (0,407g; 2,95 mmol), K2CO3(1,92 g; 14,74 mmol) u CH3CN (10 mL) je mešan na 90°C tokom 12 sati. Reakciona mešavina je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do suvoće da se dobije 0,9 g intermedijera 96 korišćenog bez daljeg prečišćavanja za sledeći korak.
c) Priprema intermedijera 97
[0726]
[0727] Mešavina intermedijera 96 (0,56 g; 0,83 mmol), acetil hlorid (0,12 mL; 1,66 mmol), trietilamin (0,27 mL; 1,9 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (0,01 g; 0,083 mmol) je mešana u DCM (10 mL) na 5°C pod protokom N2. Reakciona mešavina je još mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Reakciona mešavina je sipana u ledenu vodu i dodat je DCM. Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do suvoće da se dobije 0,85 g intermedijera 97 korišćenog bez daljeg prečišćavanja za sledeći korak.
d) Priprema intermedijera 98
[0728]
[0729] 1 M rastvora tetrabutilamonijak fluorida u THF (2,5 mL; 2,5 mmol) je dodato ukapavanjem u rastvor intermedijera 97, (0,75 g, 0,84 mmol) u THF (5 mL) na sobnoj temperaturi. Mešavina reakcije je još mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Mešavina je sipana u ledenu vodu, alkalizovana sa K2CO310% i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do suvoće. DCM i nekoliko MeOH je dodato, zatim je filtrirana nerastvorljiva frakcija i filtrat je zatim isparavan. Ostatak i talog su kombinovani i rastvoreni u DCM. Organski sloj je opran vodom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do suvoće. Ostatak (0,5 g) je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH, 15-40 µm, 90 g; mobilna faza od 0.3% NH4OH, 97% DCM, 3%MeOH do 1% NH4OH, 90% DCM, 10%MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i koncentrovane da se dobije 0,238 g (47%) intermedijera 98.
e) Priprema intermedijera 99
[0730]
[0731] Metansulfonil hlorid (0,1 mL; 1,3 mmol) je dodat ukapavanjem u rastvor jedinjenja 98 (0,19 g; 0,26 mmol) i trietilamin (0,11 mL; 0,78 mmol) u DCM (5 mL) na 5°C pod protokom N2. Reakciona mešavina je mešana na 10°C tokom 2 sata. Reakciona mešavina je sipana u ledenu vodu i dodat je DCM. Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do suvoće da se dobije 0,51 g intermedijera 99-AAA korišćenog bez daljeg prečišćavanja za sledeći korak.
f) Priprema intermedijera 100
[0732]
[0733] Mešavina intermedijera 99 (0,51 g; 0,26 mmol), i izopropilamina (5,9 mL; 68,9 mmol) u acetonitrilu (1 mL) je zagrejana na 100°C u zaptivenoj posudi tokom 12 sati. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature. Reakciona mešavina je sipana u ledenu vodu, dodat je DCM. Organski sloj je odvojen, opran, osušen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće. Ostatak (0,59 g) je prečišćen hromatografski iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 15-405m, 30 g; mobilna faza 0,7% NH4OH, 93% DCM, 7% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i koncentrovane da se dobije 0,09 g (54%) intermedijera 100.
Primer A42
a) Priprema intermedijera 101
[0735] Mešavina intermedijera 5 (3 g, 13,3 mmol), intermedijera 45 (3,9 g; 13,3 mmol), natrijum terc-butoksida (3,9 g; 40 mmol) i 1,1’-[1,1’-binaftalen]-2,2’-diilbis[1,1-difenilfosfina (0,83 g; 1,33 mmol) u etilen glikol dimetil etru (100 mL) je degazirana sa N2tokom 10 minuta. Paladijum(II) acetat (0,3 g; 1,33 mmol) je dodat i mešavina je mešana na 90°C tokom 2 sata. Mešavina je ohlađena do sobne temperature, sipana u H2O i DCM. Mešavina je filtrirana na podlozi celita<®>.Filtrat je ekstrahovan sa DCM. Kombinovani organski slojevi su osušeni (MgSO4), filtrirani i isparavani do suvoće da se dobije 5 g sirovog jedinjenja. Ostatak je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH 20-45 µm, 40 g; mobilna faza 0,1% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i rastvarač je isparavan, i dobijen je prinos 3,6 g (62%) intermedijera 101.
b) Priprema intermedijera 102
[0736]
[0737] NaH (0,37 g; 9,2 mmol) je dodato u porcijama u rastvor intermedijera 101 (2 g; 4,6 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 mL) na 5°C pod protokom N2. Reakciona mešavina je mešana na 5°C tokom 30 minuta. Zatim je (2-brometoksi )-terc-butildimetilsilan (1,3 mL; 6,0 mmol) dodat ukapavanjem na 5°C pod protokom N2. Reakciona mešavina je mešana tokom 15 sati na sobnoj temperaturi. Reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do suvoće da se dobije 3 g intermedijera 102.
c) Priprema intermedijera 103
[0739] 1 M rastvor tetrabutilamonijak fluorida u THF (5 mL; 5 mmol) je dodat ukapavanjem u rastvor intermedijera 102 (3 g; 5 mmol) u THF (50 mL) na sobnoj temperaturi. Mešavina reakcije je još mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 sati. Mešavina je sipana u ledenu vodu, alkalizovana sa K2CO310% i dodat je EtOAc.Organski sloj je odvojen, opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4) i rastvarač je isparavan do suvoće. Ostatak (3 g) je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH, 15-40 µm, 40 g; mobilna faza 0,1% NH4OH, 95% DCM, 5% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i koncentrovane da se dobije 2,2 g (61 %) intermedijera 103.
d) Priprema intermedijera 104
[0740]
[0741] Metansulfonil hlorid (0,7 mL; 9,2 mmol) je dodat ukapavanjem u rastvor intermedijera 103 (2,2 g; 4,6 mmol), trietilamin (1,6 mL; 11,5 mmol) u DCM (30 mL) na 5°C pod protokom N2. Reakciona mešavina je mešana na 10°C tokom 2 sata. Reakciona mešavina je sipana u ledenu vodu i dodat je DCM. Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do suvoće da se dobije 2,8 g intermedijera 104 korišćenog bez daljeg prečišćavanja za sledeći korak.
e) Priprema intermedijera 105
[0742]
[0743] Mešavina intermedijera 104 (2 g; 3,6 mmol) i 2-propanamina (1,6 mL; 17,9 mmol) u acetonitrilu (15 mL) je zagrejana na 100°C u zaptivenoj posudi tokom 18 sati. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature. Reakciona mešavina je sipana u ledenu vodu i EtOAc je dodat. Organski sloj je odvojen, opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće. Ostatak (2,2 g) je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH, 15-40 µm, 40 g; mobilna faza 0,1% NH4OH, 95% DCM, 5% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i koncentrovane da se dobije 0,8 g (43%) intermedijera 105.
Primer A43
Priprema intermedijera 107
[0744]
[0745] Metansulfonil hlorid (0,19 mL; 2,4 mmol) je dodat ukapavanjem u rastvor jedinjenja 625 (0,69 g; 1,2 mmol) (pripremljen prema postupku opisanom u B39 počevši od
koji je pripremljen prema postupku opisanom u A2c) počevši od intermedijera 41 i intermedijera 106), trietilamina (0,4 mL; 3 mmol) u DCM (10 mL) na 5°C pod protokom N2. Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakciona mešavina je sipana u ledenu vodu i dodat je DCM. Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do suvoće da se dobije 0,8 g intermedijera 107 kao narandžastog ulja korišćenog bez daljeg prečišćavanja za sledeći korak.
[0746] Intermedijer 107 je pretvoren u jedinjenje 650 prema postupku opisanom u B3 (prvi alternativni protokol).
Primer A43A
Priprema intermedijera 106
[0747]
[0748] NaH (0,3 g; 7,2 mmol) je dodat u porcijama u rastvor 7-bromo-2-(1H-pirazol-4-il)hinoksalin (1,6 g; 6 mmol) u N,N-dimetilformamidu (100 mL) na 5°C pod protokom N2.Reakciona mešavina je mešana na 5°C tokom 1 sat. Zatim je dodat 4-metilsulfoniloksi-1-piperidinkarboKSilat CAS [141699-59-4] (3,5 g; 12,6 mmol) ukapavanjem na 5°C pod protokom N2. Reakciona mešavina je mešana tokom 18 sati na 100°C. Reakcija je sipana u ledenu vodi i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (8,4 g) je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 20-40 µm, 450 g; mobilna faza 0,1% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i koncentrovane da se dobije 3,7 g (67%) intermedijera 106 (žuto ulje).
Primer A44
Priprema intermedijera 109
[0749]
[0750] NaH (0,29 g; 7,4 mmol) je dodat u porcijama u intermedijer 108
(1,5 g; 3,7 mmol) (pripremljeno prema postupku postupku opisanom u A33b) u N,N-dimetilformamidu (25 mL). Reakciona mešavina je mešana na 0°C tokom 30 minuta. Zatim 3-bromo-(1-trimetilsilil)-1-propin (1,6 mL; 10,2 mmol) je dodat ukapavanjem na 5°C pod protokom N2. Reakciona mešavina je mešana na 5°C tokom 1 sat. Reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc.Organski sloj je odvojen, opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (2 g) je prečišćen hromatografski preko silika gela (SiOH 15-40 ,m, 80 g mobilna faza 98% DCM, 2% MeOH) da se dobije 1,4 g intermedijer 109.
Primer A45
Priprema intermedijera 110
[0751]
[0752] Mešavina jedinjenja 4 (0,5 g; 1,2 mmol), 4-nitrobenzil bromid (0,29 g; 1,35 mmol) i K2CO3(0,24 g; 51,8 mmol) u CH3CN (20 mL) je mešano na sobnoj temperaturi tokom 48 sati. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature, sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do suvoće. Ostatak (0,8 g) je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (stabilizujuća SiOH, 5 µm, 150*30 mm; gradijent mobilne faze od 71% Heptan, 1%MeOH, 28%EtOAc do 20%MeOH, 80%EtOAc). Frakcije proizvoda su prikupljene i rastvarač je isparavan da se dobije 0,34 g (52%) intermedijera 110.
Primer A46
a) Priprema intermedijera 113
[0753]
[0754] NaH (0,52 g; 13 mmol) je dodat u porcijama u 7-bromo-2-(1H-pirazolil-4-il)hinoksalin (3 g; 11 mmol) u N, N-dimetilformamid (30 mL). Reakciona mešavina je mešana na 5°C tokom 1 sat. 4-bromometiltetrahidropiran (2,4 mL; 13 mmol) je dodat ukapavanjem na 5°C pod protokom N2. Reakciona mešavina je mešana na 5°C tokom 1 sat, zatim je ostavljena na sobnoj temperaturii mešana tokom 18 sati. Reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen i opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak je kristalizovan iz DIPE i CH3CN. Talog je filtriran i osušen da se dobije 2,6 g (64%) intermedijera 113.
b) Priprema intermedijera 112
[0755]
[0756] Pod inertnom atmosferom, rastvor paladijum acetata (0,08 g; 0,35 mmol), racemijski 2,2’-bis (difenil- fosfino)-1,1’-binaftil (0,22 g; 0,35 mmol)) je dodat na sobnoj temperaturiu rastvor intermedijera 113 (2,6 g; 7,0 mmol), 3,5-dimetoksi anilina (1 g; 7,0 mmol) i natrijum terc butoksida (2 g; 21 mmol) u dioksanu (40 mL). Reakciona mešavina je mešana na 90°C tokom 18 sata. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature i sipana u ledenu vodu i dodat je DCM. Mešavina je filtrirana preko podloge celita<®>. Organski sloj je opran vodom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (3,5 g) je prečišćen korišćenjem hromatografije iznad silika gela (SiOH, 15-40 µm, mobilna faza 98% DCM, 2% MeOH).Čiste frakcije su prikupljene i koncentrovane da se dobije 1,6 g (63%) intermedijera 112.
Primer A47
a) Priprema intermedijera 114
[0757]
[0758] Intermedijer 13 (9 g; 28,5 mmol), intermedijer 132 (20,9 g; 57 mmol), kalijum fosfat (12,1 g; 57 mmol) u dioksanu (200 mL) i vodi (80 mL) su degazirani sa N2tokom 15 minuta, zatim su dodati S-Phos (1,2 g; 2,9 mmol) i Pd2(dba)3(1,3 g, 1,4 mmol). Reakciona mešavina je zagrejana na 80°C tokom 6 sati. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature. Reakciona mešavina je sipana u ledenu vodu, EtOAc je dodat i filtriran na podlozi Celite<®>. Organski sloj je odvojen, opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće. Ostatak (28 g) je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 20-45 µm, 1000 g; mobilna faza 99%DCM, 1%MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i koncentrovane da se dobije 13,6 g (92%) intermedijera 114.
[0759] Intermedijer 132
je pripremljen kao u nastavku: NaH (77,3 mmol; 3 g) je dodat u rastvor 4,4,5,5 tetrametil-2-(1 H-pirazol-4-il)- 1,3,2-dioksborolana (10 g; 51,5 mmol) u N, N-dimetilformamidu (150 mL) na sobnoj temperaturi pod protokom N2. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sat.
[0760] Zatim je rastvor (3-bromopropoksi)-terc-butildimetilsilana (18,5 mL; 77,3 mmol) je dodat ukapavanjem na sobnoj temperaturi pod protokom N2. Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakciona mešavina je sipana u ledenu vodu i EtOAc je dodat. Organski sloj je odvojen, opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan da se dobije 23,8 g (70%) intermedijera 132 korišćenog bez daljeg prečišćavanja.
[0761] Intermedijer
je pripremljen prema gornjem protokolu za intermedijer 114.
b) Priprema intermedijera 115
[0762]
[0763] 1 M rastvora tetrabutilamonijak fluorida u THF (24 mL; 24 mmol) je dodat ukapavanjem u rastvor intermedijera 114 (12,5 g; 24 mmol) u THF (250 mL) na sobnoj temperaturi. Mešavina reakcije je još mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Mešavina je sipana u ledenu vodu, alkalizovana sa K2CO310% i dodat je EtOAc.
Organski sloj je odvojen, opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do suvoće. Ostatak je kristalizovan iz dietil etra. Talog je filtriran i osušen da se dobije 8,8 g (90%) intermedjiara 115. t.t.: 118°C (Kofler).
c) Priprema intermedijera 116
[0764]
[0765] Metansulfonil hlorid (1,9 mL; 24,7 mmol) je dodat ukapavanjem u rastvor intermedijera 115 (2 g; 5,0 mmol), trietilamin (4,9 mL; 34,5 mmol) u DCM (80 mL) na 5°C pod protokom N2. Mešavina reakcije je još mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata.
[0766] Reakciona mešavina je sipana u ledenu vodu i dodat je DCM. Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do suvoće da se dobije 3,4 g intermedijera 116 korišćenog bez daljeg prečišćavanja za sledeći korak.
d) Priprema intermedijera 117
[0767]
[0768] NaH (0,42 g; 10,4 mmol) je dodat u porcijama u di-terc-butil-iminokarboksilat (2,3 g; 10,4 mmol) u N,N-dimetilformamidu (40 mL). Reakciona mešavina je mešana na 10°C tokom 30 minuta. Zatim je intermedijer 116 (2,5 g; 5,2 mmol) dodat ukapavanjem pod protokom N2. Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati, zatim je mešana na 50°C tokom 4 sata. Reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc.Organski sloj je odvojen, opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (4 g) je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (15-40 µm, 80 g, mobilna faza 98% DCM, 20% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i koncentrovane da se dobije 1,7 g (54%) intermedijera 117.
e) Priprema intermedijera 118
[0769]
[0770] Trifluorosirćetna kiselina (3 mL; 39,7 mmol) je dodata u rastvor intermedjiara 117 (1,5 g; 2,5 mmol) u DCM (20 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. Mešavina je sipana u ledenu vodu, alkalizovana sa K2CO310%, dodat je EtOAc. Ovi slojevi su odvojeni i vodeni sloj je isparavan do suvoće. Ostatak je rastvoren u MeOH. Talog je filtriran i filtrat je isparavan do suvoće. Ostatak je rastvoren u DCM. Talog je filtriran i filtrat je isparavan do suvoće da se dobije 0,45 g (45%) intermedjiara 118. t.t.: 96°C (Kofler).
Primer A48
a) Priprema intermedijera 119
[0771]
[0772] Tionil hlorid (26 mL; 359 mmol) je dodat ukapavanjem u rastvor 3-amino-5-metoksi benzojeve kiseline (10 g; 59,82 mmol) u MeOH (150 mL) na 0°C. Reakciona mešavina je mešana tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Talog je filtriran, opran sa DIPE i osušen pod vakuumom na 50°C da se dobije 8,6 g (79%) intermedijera 119 (bela čvrsta supstanca).
b) Priprema intermedijera 120
[0773]
[0774] Rastvor litijuma 2.4M u THF (35,8 mL; 85,9 mmol) je ukapan u rastvor intermedijera 119 (8,62 g; 39,6 mmol) u suvom THF (150 mL) na 0°C pod protokom N2. Reakciona masa je mešana tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina je tretirana sa NH4Cl i mešana tokom 10 minuta na 0°C. Talog je filtriran i opran sa EtOAc. Filtrat je odvojen i organski sloj je opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do suvoće.Ostatak (6 g) je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (200 g; gradijent mobilne faze od 100% DCM do 7%MeOH u DCM). Čiste frakcije su prikupljene i koncent5rovane da se dobije 3,26 g intermedijera 120.
c) Priprema intermedijera 121
[0775]
[0776] Pod intercnom atmosferom, rastvor tris(dibenzilaceton)paladijuma (0) (1,12 g; 1,2 mmol), 2-dicikloheksilfosfino-2’,4’,6’-tri-izopropil-1,1’-bifenil (1,28 g; 2,7 mmol) je dodat na sobnoj temperaturiu rastvor intermedijera 2 (3,52 g; 12,2 mmol), intermedijera 120 (3,3 g; 17,45 mmol) i cezijum karbonata (11,9 g; 36,49 mmol) u t- BuOH (80 mL). Reakciona mešavina je mešana na 105°C tokom 1 sat korišćenjem jednog režima mikrotalasa. Reakciona mešavina je ohlađena na sobnoj temperaturi, sipana u ledenu vodu (400 mL) i mešana tokom 15 minuta. Talog je filtriran i opran vodom. Talog je rastvoren u DCM/MeOH (95/5) i nerastvorljiv i proizvod je filtriran i osušen da se dobije 4,7 g intermedijera 121 korišćenog bez daljeg prečišćavanja za sledeći korak.
d) Priprema intermedijera 122
[0777]
[0778] MnO2(5,65 g; 65 mmol) je dodat u rastvor intermedijera 121 (4,7 g; 13 mmol) u THF (270 mL). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Reakciona mešavina je filtrirana iznad celite<®>podloge. Filtrat je isparavan da se dobije 1,5 g (32%) intermedijera 122 korišćenog bez daljeg prečišćavanja za sledeći korak.
e) Priprema intermedijera 123
[0779]
[0780] Intermedijer 122 (0,3 g; 0,64 mmol) i dietilamin (0,14 g; 1,9 mmol) su dodati u Pd/C 10% (0,05 g) i 0,2 mL 4% rastvora tiofena u DIPE u MeOH/THF (100 mL) pod protokom N2. Reakciona mešavina je mešana na 50°C pod 75 atm H2atmosferom sve dok nije apsorbovan 1 eq vodonika. Reakciona mešavina je filtrirana iznad celite<®>podloge. Filtrat je isparavan da se dobije 0,354 g intermedijera 123.
Primer A49
Priprema intermedijera 124
[0781]
[0782] Mešavina 3-bromo-5-metoksi fenola (2 g; 9,8 mmol), cezijum karbonata (6,4 g; 19,7 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 mL) i vodi (4 mL) je degazirana pod protokom N2tokom 1 sat, zatim je dodata sirćetna kiselina-2-hloro-2,2-difluoro-natrijum so (5,3 g; 34,5 mmol). Reakciona mešavina je mešana na 120°C tokom 2 dana. Reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je ispario. Ostatak (2,5 g) je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 15-40 om, 300 g ; gradijent mobilne faze od 95% Heptan, 5% EtOAc do 90% Heptan, 10% EtOAc). Čiste frakcije su prikupljene i koncentrovane da se dobije 0,56 g (23%) intermedijera 124.
Primer A50
a) Priprema intermedijera 133
[0783]
[0784] Mešavina 2-hloro-4-metoksi pirimidina (1,24 g; 8,5 mmol), 4-piperidinmetanola (1,2 g; 10,25 mmol) i K2CO3(2,4 g; 17,0 mmol) u CH3CN (15 mL) je mešana na 80°C tokom 18 sati. Reakciona mešavina je sipana u ledenu vodu i dodat je DCM. Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do suvoće. Ostatak (1,8 g) je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH 15-40 µm, 40 g; mobilna faza 0,1% NH4OH, 99% DCM, 1% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i koncentrovane da se dobije 1,6 g (83%) intermedijera 133.
b) Priprema intermedijera 134
[0785]
[0786] Metansulfonil hlorid (0,94 µL, 12,1 mmol) je ukapan u rastvor intermedijera 133 (0,54 g, 2,42 mmol), trietilamina (2,4 mL; 16,9 mmol) u DCM (15 mL) na 5°C pod protokom N2. Reakciona mešavina je mešana na 10°C tokom 1 sat. Reakciona mešavina je sipana u ledenu vodu i dodat je DCM. Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do suvoće. Ostatak (1,1 g) je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH, 15-40 µm, 40 g, mobilna faza od 99% DCM, 1% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i koncentrovane da se dobije 0,5 g (69%) intermedijera 134.
[0787] Ovaj intermedijer je korišćen za pripremu jedinjenja 839.
Primer A51
a) Priprema intermedijera 137
[0788]
[0789] 4-metil-1-dimetilsulfamoilimidazol (2,9 g, 15,6 mmol) je razblažen u THF (105 mL). Rastvor dobijen kao rezutlat je ohlađen do -78°C i N butil litijum 2M u cikloheksanu (11,7 mL, 18,7 mmol) je dodat ukapavanjem. Reqakciona mešavina je mešana tokom 30 minuta na -78°C, N N-dimetilformamid (7,6 mL, 98,0 mmol) je dodat i mešavina je mešana tokom 1 sat na -78°C, zatim je ostavljena da se podigne do sobne temperature za 1 sat. Reakciona mešavina je neutralisana vodenim rastvorom NH4Cl i zatim je sipana u vodu i EtOAc. Organski sloj je osušen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće, da se dobije prinos 3,7 g intermedijera 137.
b) Priprema intermedijera 138
[0790]
[0791] Mešavina intermedijera 137 (3,7 g; 17 mmol), je rastvorena u MeOH (32 mL). Reakciona mešavina je ohlađena do 0°C i dodat je natrijum borohidrid (0,6 g, 17 mmol). Mešavina mešana tokom 1 minuta na 0°C. Reakciona mešavina je koncentrovana, sipana u vodu i EtOAc. Organski sloj je osušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan da se dobije prinos 2,9 g (78%) intermedijera 138. Direktno je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
c) Priprema intermedijera 139
[0792]
[0793] Intermedijer 138 (3,2 g; 14,3 mmol) je rastvoren u THF (26 mL) i N N-dimetilformamid (13 mL). Zatim je rastvor ohlađen do 0°C i trietilamin (4,1 mL; 28,6 mmol) posle kog je usledio metanesulfonil hlorid (1,3 mL; 17,2 mmol) i litijum hlorid (1,8 g; 43 mmol) su sukceisvno dodati. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona mešavina je sipana u EtOAc i vodu. Organski sloj je opran jedan put fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran, i koncentrovan. Ostatak (3,5 g) je prečišćen hromatografski iznad silika gela gradijent mobilne faze od 100% DCM do 0,% NH4OH, 99% DCM, 1% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene, rastvarač je isparavan da se dobije 2,2 g (70%) intermedijera 139 korišćenog da se pripremi jedinjenje 695.
Primer A52
Priprema
[0795] Mešavina 3,5-dimetoksi borske kiseline (18,5 g; 101,5 mmol), 1-(2,2,2-trifluoroetil)-4-piperidinmetanamin (16,6 g; 61,7 mmol), bakar (II) acetat (18,5 g; 101,5 mmol) i trietilamin (59,8 mL;425 mmol) u DCM (350 mL) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Mešavina je filtrirana i filtrat je isparavan do suvoće. Ostatak je prečišćen hromatografijski iznad silika gela (gradijent mobilne faze od 89% petrolej etar/11 % etil acetat do 45% petrolej etar/55% etil acetat). Čiste frakcije su prikupljene i rastvarač je isparavan, da se dobije 3,8 g (19%) jedinjenja.
Primer A53
Priprema intermedijera 142
[0796]
[0797] Mešavina intermedijera 15 (1,8 g; 3,6 mmol) i glicin terc butil estra (2,5 g; 18 mmol) u N,N-dimetilforamidu (25 mL) je mešana na 80°C tokom 6 sati u zaptivenoj cevi. Reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen i opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (2,52 g) je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH 20-45 µm, 450 g; mobilna faza 0,1% NH4OH, 96% DCM, 4% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i koncentrovane da se dobije 0,96 g (50%) intermedijera 142_korišćenog bez daljeg prečišćavanja za sledeći korak.
B. Priprema jedinjenja Primer B1
Priprema jedinjenja 1
[0798]
[0799] Tetrabutilamonijak fluorid (38,5 mL, 38,5 mmol;) je dodat ukapavanjem u rastvor intermedijera 9 (20 g, 38,5 mmol) u THF (350 mL) na sobnoj temperaturi. Mešavina reakcije je još mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. Mešavina je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Mešavina je alkalizovana sa K2CO310% i organski sloj je odvojen, opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je ispario. Ostatak je triturisan iz dietil etra, filtriran i osušen pod vakuumom, to je dalo kao prinos 11,7 g (75%) jedinjenja 1. t.t. = 153°C (DSC).
Jedinjenje 1 je alternativno pripremljeno korišćenjem sledećeg postupka.
[0800] 525 g (1,01 mol) intermedijera 9 je rastvoreno u mešavini THF (0,89 L), sirćetne kiseline (2,68 L) i vode (0,89 L) i reakciona mešavina je mešana na 50°C po završetku pretvaranja u alkohol. Reakciona mešavina je isparavana do suvoće. Ostatak je uzet u DCM (3,68 L) i voda (3,68 L) i pH mešavine je podešen na 7 korišćenjem amonijaka. Slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (0,5 L) i organski slojevi su kombinovani, osušeni (MgSO4), filtrirani i isparavni do suvoće. Ostatak je kristalizovan iz toluena. Talog je filtriran, opran toluenom i osušen da se dobije 204 g (49,8% prinos) jedinjenja 1.
a) Priprema jedinjenja 2
[0801]
[0802] Mešavina intermedijera 47 (1,50 g; 2,476 mmol), HCI 3N (2 mL) u dioksanu (25 mL) je tretirana na 70°C tokom noći.Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature i sipana u ledenu vodu. EtOAc je dodato i mešavina je alkalizovana sa vodenim rastvorom K2CO3(10%). Organski sloj je odvojen, opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Jedinjenje je triturisano iz dietil etra, filtrirano i osušeno pod vakuumom, dajući prinos 0,790 g (81 %) jedinjenja 2. t.t. =169°C (DSC).
Primer B2
a) Priprema jedinjenja 3
[0803]
[0804] Tetrabutilamonijak fluorid (14,6 mL, 14,6 mmol;) je dodat ukapvanjem u rastvor intermedijera 11 (6,5 g, 12,2 mmol) u THF (100 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Mešavina je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Mešavina je alkalizovana sa vodenim rastvorom K2CO3(10%) i organski sloj je odvojen, opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do suvoće da se dobije 7,8 g sirovog jedinjenja, koje je prečišćeno hromatografijom iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 20-45 µm, 450 g MATREX; mobilna faza 0,1% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i isparavane da se dobije prinos 4,9 g (96%) jedinjenja 3. Jedinjenje je kristalizovano iz Et2O/CH3CN, talog je filtriran i osušen da se dobije 4,37 g (85%) jedinjenja 3. t.t. = 168°C (Kofler).
[0805] Jedinjenje 3 je alternativno takođe pripremljeno korišćenjem sledećeg postupka. intermedijer 11 (167,2 g; 313 mmol) je dodat u mešavinu sirćetne kiseline (846 mL), THF (282 mL) i vode (282 mL) i mešavina je mešana na 50°C tokom 18 sati i isparavana do suvoće. Sirovo jedinjenje 3 je korišćeno bez daljeg prečišćavanja da se pripremi intermedijer 17a.
[0806] Jedinjenje 3 je alternativno pripremljeno takođe korišćenjem sledećeg postupka B2b. b)HCI/i-PrOH (11,3 mL; 56,5 mmol) je dodat ukapavanjem u rastvor intermedijera 18 (8,5 g; 16,87 mmol) u CH3OH (100 mL) na 10°C, i mešavina je mešana tokom 1 sati na sobnoj temperaturi. Ledena voda je dodata u rastvor koji je alkalizovan sa NH4OH. Proizvod je ekstrahovan sa DCM. Organski sloj je osušen (MgSO4) i isparavan do suvoće. Ostatak je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 15-40 µm, 200 g; mobilna faza, 97% DCM, 3% CH3OH, 0,1% NH4OH). Čiste frakcije su prikupljene i isparavane do suvoće, dajući prinos 3,7 g (52%) jedinjenja 3 i 1,2 g nečiste frakcije. Ova nečista frakcija je prečišćena hromatografijom iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 15-40 µm, 300 g MERCK; mobilna faza 0,5% NH4OH, 97% DCM, 3% CH3OH). Čiste frakcije su prikupljene i rastvarač je isparavan, to je dalo prinos 700 mg (10%) jedinjenja 3.
Primer B3
Priprema jedinjenja 4
[0807]
[0808] Mešavina intermedijera 10 (8,7 g; 17,99 mmol) i izopropilamina (61,3 mL, 719,68 mmol) je zagrejana na 90°C tokom 3 sati u zaptivenoj posudi. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature i mešavina je isparavana do suvoće. DCM i voda su dodati i organski sloj je odvojen, opran vodom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (8 g) je kristalizovao iz Et2O/CH3CN, filtriran i osušen pod vakuumom na 60°C, dajući prinos 6,68 g (83%) jedinjenja 4. t.t. = 142°C (DSC).
[0809] Jedinjenje 4 je alternativno pripremljeno korišćenjem sledećeg postupka.
[0810] Mešavina intermedijera 10 (322 g; 666 mmol), 2-propanamina (196,8 g; 3,3 mol) u acetonitrilu (2,66 L) je zagrejana na 100°C u zaptivenoj posudi tokom 18 sati. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana do ~30% svoje početne zapremine. Voda (1,5 L), 2-metiltetrahidrofuran (2,5 L) i NaHCO3(50 g) je dodata. Slojevi su odvojeni, organski sloj je opran sa rastvorom napravljenim od 50 g NaHCO3u vodi (1 L), osušen (MgSO4), filtriran iznad silika gela i isparavan do suvoće. Ostatak je kristalizovan iz 2-propanola. Talog je filtriran i osušen u vakuumu da se dobije 257,2 g (86,5%) jedinjenja 4.
[0811] Jedinjenje 4 je alternativno pripremljeno korišćenjem sledećeg postupka.
[0812] Intermedijer 3 (20,0 g; 55,3 mmol), zatim je dodat tetra-N-butilamonijak bromid (9,06 g; 27,7 mmol) su dodati na 2°C pod intercnom atmosferom u rastvor kalijum hidroksida (46,6 g; 830 mmol) u THF (387 mL) i vodi (6 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata pre dodavanja u porcijama N-(2-hloroetil)-2-propanamin HCl (CAS[6306-61-2]), i zatim na 50°C po završetku pretvaranja. Voda je dodata, slojevi su odvojeni i organski sloj je koncentrovan, prenet u DCM/vodu, neutralisan sa HCl na neutralnu pH. Organski sloj je opran vodom, osušen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće da se dobije 26,6 g jedinjenja 4.
[0813] Jedinjenje 4 kao HCl so (.1HCl) je pripremljeno korišćenjem sledećeg postupka.
[0814] Uz mešanje mešavine 2-metiltetrahidrofuran (1,5 L) i KOH (140 g, 250 mmol) je dodata voda (30 mL). Zatim je intermedijer 3 (60 g, 166 mmol)) i tetrabutilamonijakbromid (13,4 g, 41 mmol) su dodati i mešavina je zagrejana na 50°C tokom 1 sat uz mešanje. Zatim je dodat N-(2-hloroetil)-2-propanamin HCl (CAS[6306-61-2]) (48 g, 299 mmol) u 1 porciji. Mešavina je mešana tokom 18 sati na 50°C. Kada je pretvaranje potpuno, voda (600 mL) je dodata u reakcionu mešavinu. Ovi slojevi su odvojeni i organski sloj je koncentrovan. Ostatak je rastvoren u 2-propanolu (120 mL) i HCl u 2-propanolu je dodat na 60°C. Posle hlađenja, HCl-so je izolovana ifltracijom. Posle sušenja na 50°C u peći sa vakuumskim sušenjem HClso je dobijena u 83% prinosa (jedinjenje 4a).
[0815] U 51,69 g (107 mmol) HCl so iz prethodnog koraka je dodata u vodu (258 mL) i DCM (258 mL). pH mešavine je podešena sa korišćenjem amonijak hidroksida (17,25 mL) sve do pH = 9,5. Ovi slojevi su odvojeni i organski sloj je koncentrovan. Ostatak je kristalizovan iz 2-propanola (258 mL). Posle sušenja na 50°C pod vakuumom jedinjenje 4 je dobijeno u prinosu od 91% (43,4 g).
Primer B3A
Priprema jedinjenja 6
[0816]
[0817] Intermedijer 48 (7,2 g; 12,7 mmol), 3,3-difluoropirolidin hidrohlorid (7,3 g; 50,7 mmol), natrijum karbonat (6,72 g; 63,42 mmol), kalijum jodid (2,1 g; 12,7 mmol) u 1-butanolu (220 mL) su zagrejani do 90°C tokom 15 sati. Mešavina je ohlađena do sobne temperature i sipana u H2O/ K2CO3i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće. Ostatak je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (nepravilni SiOH, 35-40 µm, Grace Resolv; gradijent mobilne faze od 100% DCM do 95% DCM, 5% MeOH, 0,1% NH4OH). Željena frakcija proizvoda je prikupljena i rastvarač je isparavan, dajući prinos 3,2 g (44%) jedinjenja 6.
Primer B3B
[0818] Priprema jedinjenja 580
Mešavina intermedijera 10 (2,8 g; 5,8 mmol) i 1,4-dioksa-8-azaspiro[4-5]dekana (1,5 g; 18 mmol) u 1- metil-2-pirolidinon (10 mL) u zaptivenoj cevi je zagrejan na 140°C korišćenjem jednog režima mikrotalasa (Biotage Initiator EKSP 60) tokom 1 sat. Reakciona mešavina je isparavana do suvoće. Sirovi proizvod (6 g) je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (15-40 µm 300 g; mobilna faza, 0,2% NH4OH, 95% DCM, 5% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i rastvarač je isparavan do suvoće da se dobije 1,9 g (61 %) jedinjenja 580.
Primer B3C
Priprema jedinjenja 666 i 665
[0819]
[0820] Mešavina intermedijera 10 (0,3 g; 0,6 mmol), 2-piperidin-2-karboksamida (0,32 g; 2,5 mmol), kalijum jodida (0,1 g; 0,6 mmol) i karbonat natrijuma (0,41 g; 4,4 mmol) u 1-butanolu (12 mL) je mešana na 85°C tokom 4 dana. Reakcija je sipana u ledenu vodu, i dodat je EtOAc. Organski sloj je opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće. Ostatak (0,33 g) je prečišćen pripremnom LC na (SiOH nepravilnog oblika 15-40 µM, 30 g, gradijent mobilne faze od 0,1% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH do 0,1% NH4OH, 96% DCM, 4% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i rastvarač je isparavan. Prvi proizvod (0,1 g) je kristalizovan iz dietil etra. Talog je filtriran i osušen da se dobije 0,081 g (25%) jedinjenja 665. t.t.: 206°C (Kofler). Drugi proizvod (0,1 g) je kristalizovan iz dietil etra. Talog je filtriran i osušen da se dobije 0,082 g (25%) jedinjenja 666. t.t.: 163°C (Kofler).
Primer B3D
Priprema jedinjenja 677
[0821]
[0822] Intermedijer 10 (1,3 g; 2,7 mmol), metoksi lamin hidrohlorid (2,3 g; 26,9 mmol) u trietilaminu (15 mL; 107,5 mmol) je zagrejan na 90°C tokom 5 sati u nepropusno zaptivenoj cevi. Reakcija je sipana u ledenu vodu. Organski sloj je odvojen i opran vodom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (2 g) je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH, 15-40 µm, 300 g, mobilna faza od 99% DCM, 4% i-PrOH). Čiste frakcije su prikupljene i koncentrovane. Ostatak (0,38 g) je kristalizovan iz dietil etra. Talog je filtriran i osušen da se dobije 0,32 g (27%) jedinjenja 677 t.t.: 177°C (DSC).
Primer B3E
Priprema jedinjenja 923 (slobodna baza) i jedinjenja 886 (HCl so)
[0823]
kao HCl so Mešavina intermedijera 10 (1,0 g; 2,07 mmol) i 3-pirolina (628 µL, 8.3 mmol) u aetonitrilu (4 mL) je zagrejana na 90°C tokom 90 minuta u mikrotalasnom biotage uređaju. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature i mešavina je isparavana do suvoće. DCM i voda su dodati, i organski slojevi su odvojeni, oprani vodom, osušeni (MgSO4), filtrirani i rastvarač je isparavan. Ostatak je hromatografisan iznad silika gela (5 µm, mobilna faza: gradijent od NH4OH 0,2%, DCM 98%, MeOH 2% do NH4OH 0,8%, DCM 92%, MeOH 8%). Eluirane frakcije su isparavane i ostatak je rastvoren u DCM, i mešan na sobnoj temperaturi pod mehuranjem vazduha tokom 24 sata. Rastvarač je isparavan da se dobije žuta pena koja je hromatografisana iznad silika gela (SiOH 10 µm 60 g, mobilna faza 0,1% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH). Željene frakcije proizvoda su isparavane da se dobije 100 mg (11 %) jedinjenja 923. Ovo jedinjenje je pretvoreno u HCl so u MeOH. Talog je filtriran, opran MeOH i osušen da se dobije 41 mg (4%) jedinjenja 886.
Primer B3F
Priprema jedinjenja 891 i 894
[0824]
.HCl i
kao HCl so
i priprema jedinjenja 924 i 925
[0825] Mešavina intermedijera 143 (622 mg, 1,2 mmol) u izopropilaminu (8,06 mL, 94,6 mmol) je zagrejana na 120°C u zaptivenoj posudi tokom 48 sati. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature i dodat je DCM. Organski sloj je opran vodom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan da se dobije žuto ulje.Ostatak je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (5 µm; mobilna faza: gradijent od 100% DCM do 0,7% NH4OH, 93% DCM, 7% MeOH). Željene frakcije proizvoda su prikupljene i isparavane dajući prinos 33 mg (6%) jedinjenja 924 i 40 mg (7%) jedinjenja 925. Jedinjenje 924 je pretvoreno u HCl so u MeOH. Talog je filtriran, opran sa Et2O i osušen da se dobije 25 mg (4%) jedinjenja 891. Jedinjenje 925 je pretvoreno u HCl so u MeOH. Rastvarač je isparavan, ostatak je triturisan u Et2O, filtriran, opran sa Et2O i osušen da se dobije 51 mg (7%) ostatka. Ova frakcija je uzeta iz MeOH, i mešana 10 minuta na sobnoj temperaturi. Rastvarač je isparavan do suvoće. Proizvod je triturisan, i osušen, da se dobije 24 mg (3%) jedinjenja 894.
Primer B4
a) Priprema jedinjenja 5
[0826]
[0827] Rastvor intermedijera 17a (0,2 g; 0,402 mmol) u 2,2,2-trifluoroetilaminu (2 mL; 25 mmol) je zagrejan na 90°C u nepropusno zaptivenoj cevi tokom 12 sati. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature i sipana u ledenu vodu. EtOAcje dodat i organski sloj je odvojen i opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH sfernog oblika, 10 µm, 60 g; Phart.t.rep MERCK; mobilna faza, 98% DCM, 2% CH3OH). Čiste frakcije su prikupljene i rastvarač je isparavan. Ostatak (0,14 g, 69%) je kristalizovan iz DIPE/dietil etar/pentana (1/1/1). Talog filtriran i osušen pod vakuumom, je dao prinos 0,134 g (67%) jedinjenja 5. t.t. =126°C (DSC).
[0828] Jedinjenje 5 je alternativno takođe pripremljeno korišćenjem sledećeg postupka B4b. b) 3M HCl (60 mL) je dodat u rastvor intermedijera 17 (9,49 mmol; 5,7 g) u CH3OH (120 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina je zagrejana na 60 °C tokom noći. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa DCM i sipana na ledeni rastvor K2CO3(10%). Mešavina je mešana tokom 30 minuta i organski sloj je odliven, opran vodom, osušen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće. Ostatak je prečišćen korišćenjem HPLC. Ostatak (5,3 g) je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (nepravilni SiOH, 15-40 µm, 300 g MERC; mobilna faza 0,1% NH4OH, 98% DCM, 2% CH3OH). Čiste frakcije su prikupljene i isparavane do suvoće. Uljni ostatak (3,93 g, 83%) je kristalizovan iz DIPE/dietil etar/CH3CN. Talog, filtriran i osušen, je dao prinos 3,7 g (78%) jedinjenja 5.
[0829] Jedinjenje 5 je alternativno takođe pripremljeno korišćenjem sledećeg postupka.
[0830] Mešavina intermedijera 17 (268,5 g; 447 mol) i trifluorosirćetne kiseline (0,5 L) u DCM (2,24 L) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati izatim na 50°C tokom 1 sat. Reakciona mešavina je isparavana do suvoće, preneta u toluen (0,3 L) i isparavana ponovo. Ostatak je rastvoren u DCM (3L) i vodi (2L) i pH je podešena na neutralnu vrednost sa amonijakom. Slojevi su odvojeni, vodeni sloj je ekstrahovam sa (DCM (0,3 L) i organski slojevi su kombinovani i isparavani do suvoće. Ostatak je rastvoren u EtOAc (1,5 L) i mešan tokom 1 sat sa mešavinom silika gela (275 g). Silika gel je filtriran, opran sa EtOAc i filtrat je isparavan do suvoće da se dobije 226 g jedinjenja 5. Kristalizovan iz 2-propanola, filtriran i osušen da se dobije 180,8 g (80%) jedinjenja 5.
Primer B4A
Priprema jedinjenja 7
[0831]
[0832] Rastvor metilamina u apsolutnom etil akoholu (5,15 mL, 33% w/w, 41,4 mmol) je dodat ukapavanjem u suspenziju intermedijera 10 (2 g, 4,1 mmol), K2CO3(2,86 g, 20,7 mmol) u suvom CH3CN (40 mL) na sobnoj temperaturi. Ova mešavina je zagrejana na 80°C tokom noći u zaptivenoj posudi. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature i sipana u ledenu vodu. EtOAc je dodat i organski sloj je odvojen i opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je ispario. Ostatak (1,85 g) je prečišćen hromatografijom iznad silika gela ( SiOH nepravilnog oblika, 15-40 µm, 300 g MERCK; gradijent mobilne faze 0,1% NH4OH, 95% DCM, 5% MeOH do 0,1% NH4OH, 90% DCM, 10% MeOH). Željene frakcije su prikupljene i rastvarač je ispario, dobijen je prinos 0,30 g Frakcije I (15%) i 1,25 g Frakcije II (72%). Frakcija I je kristalisana iz dietil etra, filtrirana i osušena pod vakuumom, dobijen je prinos od 0,240 g (12%) jedinjenja 7. t.t. =160-162°C. Frakcija II je uzeta sa DCM i vodenim rastvorom K2CO3(10%). Mešavina je mešana tokom 1 sat, zatim je organski sloj odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je ispario. Proizvod je kristalisan iz dietil etra/CH3CN, filtriran i osušen pod vakuumom na 60°C, to je dalo prinos 1,05 g (59%) jedinjenja 8. t.t. =180-182°C (Kofler).
Primer B4B
Priprema jedinjenja 679
[0833]
[0834] Mešavina intermedijera 3-{(3-fluoro-5-metoksi fenil)[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)hinoksalin-6-il]amino}propil metansulfonat pripremljen prema A30,35 g; 0,72 mmol), (S)-(+)-2-pirolidin metanola (0,1 mL; 1 mmol) i trietilamina (0,4 mL; 2,9 mmol) u 1-metil-2-pirolidinonu (1 mL) je zagrevan na 140°C danima u nepropusno zaptivenoj cevi. Reakciona mešavina je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen i opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (0,12 g) je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH 5 µm; gradijent mobilne faze od 0,52% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH do 0,8% NH4OH, 92% DCM, 8% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i koncentrovane da se dobije 0,031 g (9 %) jedinjenja 679.
Primer B4C
Priprema jedinjenja 694
[0835]
kao HCl so
NaH (0,24 g; 5,9 mmol) je dodato u porcijama u 2-pirolidinon (0,46 mL; 5,9 mmol) u N,N-dimetil- formamidu (30 mL) na 5°C pod protokom N2. Reakciona mešavina je mešana na 5°C tokom 1, sat, zatim je intermedijer
pripremljen prema A5 (1 g; 2 mmol) dodat na 5°C pod protokom N2. Reakciona mešavina je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je 18 sati. Reakcija je sipana u ledenu vodu. Talog je filtriran, opran vodom. Organski sloj je odvojen i opran vodom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je ispario. Ostatak (0,8 g) je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (Nepravilni SiOH, 15-40 µm, 300 g ; mobilna faza 0,1% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i koncentrovane. Ostatak je rastvoren u izopropil alkoholu i mešan na 0°C, zatim je ukapavanjem dodato 0,5 mL HCl i-PrOH 5N. Dietil etar je dodat i rastvor je mešan na 0°C tokom 1 sat i talog je filtriran i osušen da se dobije 0,33 g (26%) jedinjenja 694. t.t.: 197°C (DSC).
Primer B5
Priprema jedinjenja 9
[0837] NaH (0,556g; 13,9 mmol) je dodato u porcijama u rastvor intermedijera 49 (3 g; 6,95 mmol) u DMF (85 mL) na 5°C pod protokom N2. Reakciona mešavina je mešana tokom 30 minuta. 1-bromo-3-hloropropan (2 mL; 20,9 mmol) je dodat ukapavanjem i mešavina je mešana tokom 15 sati na sobnoj temperaturi, zatim je sipana u H2O/K2CO3i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 15-40 µm, 90 g MERCK, gradijent mobilne faze od 100% DCM do 97% DCM, 3% MeOH, 0,1 % NH<4>OH). Željene frakcije proizvoda su prikupljene i rastvarač je isparavan, je dao prinos 2,94 g (86%) jedinjenja 9.
a) Priprema jedinjenja 10
[0838]
[0839] NaH (925 mg; 23,1 mmol) je dodato u porcijama u rastvor intermedijera 3 (4,18g; 11,6mmol) u DMF (52 mL) na 5°C. Mešavina je mešana na 5°C tokom 30 minuta, zatim je dodat rastvor 4-(fenilmetil)-2-morfolinmetanol 2-metansulfonata (4,95 g, 17,3 mmol) u DMF (13,5 mL). Reakciona mešavina je zagrejana na 60°C tokom 18 sati. Mešavina je sipana u vodu i proizvod je ekstrahovan sa EtOAc.Organski sloj je opran vodom i fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i isparavan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 15-40 µm, 300 g MERCK; mobilna faza 0,1% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH). Željena frakcija proizvoda je prikupljena i rastvarač je isparavan, dajući prinos 2,74 g (43%, čistoće 90%) žute pene. Uzorak (440 mg) je prečišćen ahiralnom superkritičnom tečnom hromatografijom (AMINO 6 µm 150ks21,2 mm; mobilna faza, 0,3% 2-propilamin, 20% MeOH, 80% CO2), Željena frakcija proizvoda je prikupljena i rastvarač je ispario, 356 mg je dobijeni prinos ostatka koji je kristalizovan sa DCM/aceton/dietil etrom. Talog je filtriran i osušen da se dobije 188 mg intermedijera 10. t.t. =134°C (Kofler).
b-1) Priprema jedinjenja 11
[0840] U rastvor intermedijera 3 (67 mg, 0,18 mmol) u tetrahidrofuranu (4 mL) je dodat NaH (12 mg, 0,28 mmol). Suspenzija je mešana na sobnoj temperaturisve dok nisu prestali da se prave mehurići, ohlađena do 0°C i metil jodid (0,08 mL, 1,3 mmol) je dodat ukapavanjem. Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći, razređena sa EtOAc i oprana fiziološkim rastvorom. Organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4), i koncentrovan. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom iznad silika gela da se dobije 38 mg (54%) jedinjenja 11 (žuti prah).
b-2) Priprema jedinjenja 12
[0841]
[0842] U rastvor intermedijera 3 (100 mg, 0,277 mmol) u tetrahidrofuranu (3 mL) je dodat kalijum heKSametildisilazid (0,5 M u toluenu, 12 mg, 0,831 mmol). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta i dodat je ukapavanjem propil bromid (0,30 mL). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturijoš 3 sata i razblažena sa DCM i vodom. Čvrsti ostatak je uklonjen filtraciojm, rastvoren u MeOH i kombinovan sa drugim organskim eKStraktima, osušen (MgSO4) i zatim je koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom iznad silika gela da se dobije 10 mg (9%) jedinjenja 12 (žuti prah).
b-3) Priprema jedinjenja 13
[0843]
[0844] Mešavina intermedijera 3 (50 mg, 0,139 mmol), cezijum karbonata (226 mg, 0,693 mmol) i 1-bromo-2-metil propana (95 mg, 0,693 mmol) u CH3CN (1 mL) je zagrejana. Reakciona mešavina je zagrejana u CEM Discovery mikrotalasnoj rerni na 100 °C tokom 1 sat. Posle hlađenja, reakciona mešavina je podeljena između DCM i vode. Organski sloj je odvojen, i vodeni sloj je ekstrahovan sa još DCM. Kombinovani organski slojevi su osušeni (MgSO4) i koncentrovana. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom iznad silika gela da se dobije 5 mg (9%) jedinjenja 13 (žuti prah).
Primer B6
Priprema jedinjenja 14
[0845]
i jedinjenje 14a
kao HCl so
NaH (513,5 mg, 12,8 mmol) je dodat u porcijama u rastvor intermedijera 8 (2,5 g, 6,4 mmol) u DMF (25 mL) na 5°C pod protokom N2. Reakciona mešavina je mešana na 5°C tokom 1 sat, zatim dodat glicidil metil etar (1,1 mL, 12,8 mmol) je dodato ukapavanjem na 5°C pod protokom N2. Reakciona mešavina je mešana tokom 1 sat na 5°C zatim je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Reakcija je mešana na 80°C tokom 5 sati. Reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 15-40 µm, 300 g MERCK; mobilna faza 0,1% NH4OH, 97,5% DCM, 2,5% MeOH). Željene frakcije proizvoda su prikupljene i rastvarač je ispario dajući 0,66 g (21,5%) jedinjenja 14 koje je pretvoreno u svoju HCl so sa HCl/2-propanolom (5-6 N) u MeOH. Mešavina je isparavana, i dobijena čvrsta supstanca je triturisana u dietil etar, filtrirana i osušena da se dobije 0,488 g (15%) jedinjenja 14a (0,95 eq HCl) (t.t. = 110°C, kofler).
Primer B7
Priprema jedinjenja 15
[0846]
[0847] HCl 3N (13,5 mL) je dodata u rastvor intermedijera 50 (2 g, 2,98 mmol) u CH3OH (65 mL) na 5°C. Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperature tokom 2,5 sata zatim je zagrejana na 60°C tokom noći. Rastvor je sipan u ledenu vodu alkalizovanu sa vodenim rastvorom K2CO3(10%). Proizvod je ekstrahovan sa DCM. Organski sloj je opran vodom, osušen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće. Ostatak je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 20-45 µm, 450 g MATREX; mobilna faza 0,1% NH4OH, 96% DCM, 4% MeOH). Željene frakcije proizvoda su prikupljene i rastvarač je isparavan. Ostatak je prečišćen ahiralnom superkritičnom tečnom hromatografijom na (DIETILAMINOPROPIL 5 µm 150ks21,2 mm; mobilna faza 0,3% 2-propilamin, 80% CO2, 20% MeOH). Željene frakcije su prikupljene i rastvarač je isparavan. Ostatak je kristalizovan iz CH3CN/DIPE, talog je filtriran i osušen, dao je prinos 760 mg (53%) jedinjenja 15. t.t. = 121 °C (DSC).
Primer B8
Priprema jedinjenja 16
[0849] HCI/i-PrOH (0,33 mL, 0,0017 mol) je dodat ukapavanjem u rastvor intermedijera 51 (0,25 g, 0,0004 mol) u CH3OH (6 mL) na 10°C. Zatim je mešavina mešana tokom 3 sata.Rastvor je koncentrovan, spojen sa ledenom vodom, alkalizovan sa NH4OH i proizvodje ekstrahovan sa DCM. Organski sloj je osušen (MgSO4) i isparavan.Ostatak je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 15-40 µm, 30 g ; mobilna faza 1% NH4OH, 92% DCM, 8% MeOH). Željene frakcije proizvoda su prikupljene i rastvarač je ispario, dobijen je prinos 138 mg (78%) jedinjenja 16, t.t. =80°C (Kofler).
Primer B9
a) Priprema jedinjenja 17
[0850]
[0851] HCl 3N (4 mL) je dodat ukapavanjem u rastvor intermedijera 20 (1,5 g, 3,0 mmol) u dioksanu (20 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina je zagrejana na 70°C tokom noći. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i sipana u ledenu vodu. EtOAc je dodat i mešavina je alkalizovana sa vodenim rastvorom K2CO3(10%). Organski sloj je odvojen, opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Jedinjenje je kristalizovano iz dietil etra, filtrirano i osušeno pod vakuumom na 60°C, to je dalo prinos 1 g (83%) jedinjenja 17. t.t. =158-160°C (Kofler).
[0852] Jedinjenje 17 je alternativno takođe pripremljeno korišćenjem sledećeg postupka B9b . b) Pod N2, intermedijer 19 (3,0 g; 8,1 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksborolan-2-il)-1 H-pirazol (1,9 g; 9,7 mmol), natrijum karbonat 2M (6,1 mL; 12,2 mmol) u etilen glikol dimetil etru (30 mL) su degazirani azotom koji je pravio mehuriće tokom 10 minuta. Pd(PPh3)4(0,75 g; 0,65 mmol) je dodat i mešavina je zagrejana na refluksu tokom 15 sati. Ostatak je sipan u ledeno hladnu vodu, i ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je osušen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće. Ostatak je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 15-40 ,m, 90 g; gradijent mobilne faze od 100%DCM do 95%DCM, 5%MeOH, 0,1 %NH4OH)15-40 Hm, 90g). Čiste frakcije su prikupljene i isparavane do suvoće. Dobijeni ostatak je kristalizovan u DIPE, filtriran i osušen, dajući kao prinos 1,66 g (51%) jedinjenja 17.
[0853] Jedinjenje 17 je alternativno takođe pripremljeno korišćenjem sledećeg postupka B9c. c) Mešavina intermedijera 19 (3,3 g, 8,9 mmol), 1,1-dimetiletil estra 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksborolan-2-il)-1 H-pirazol-1-karboKSilne kiseline (3,15 g, 10,7 mmol), kalijum fosfata (3,79 g, 17,8 mmol), dicikloheksil(2’,6’-dimetoksi [1,1’-bifenil]-2-il)fosfin (0,37 g, 0,9 mmol) u dioksanu (60 mL) i H2O (6 mL) je mešana na sobnoj temperaturi pod protokom N2. Posle 10 minuta, Pd2(dba)3(0,408 g, 0,446 mmol) je dodat u porcijama na sobnoj temperaturii mešavina je zagrejana na 80°C tokom noći. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature i sipana u ledenu vodu. EtOAc je dodata i mešavina je filtrirana kroz sloj celita. Celit je opran sa EtOAc, zatim je filtrat ekstrahovan sa EtOAc, opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je ispario. Ostatak je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 15/40 sm 30g MERCK; gradijent mobilne faze, 100% DCM do 97% DCM, 3% MeOH). Željena frakcija proizvoda je prikupljena i rastvarač je isparavan, dajući prinos 3,30 g (73%) jedinjenja 17.
Primer B10
Priprema jedinjenja 18
[0854]
[0855] Na 5°C, HCI/i-PrOH 5/6N (213 µl; 1,06 mmol) je dodat u rastvor intermedijera 23 (250 mg; 0,53 mmol) u CH3OH (5 mL). Reakciona mešavina je mešana na 5°C tokom 3 sata. H2O i led su dodati. Vodeni rastvor K2CO3(10%) je dodat sve dok pH nije postala alkalizovana i proizvod je ekstrahovan sa DCM. Organski sloj je opran H2O, fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Sirovi ostatak je prenet u dietil etar, filtriran i osušen pod vakuumom, dobijen je prinos: 64 mg (31%) jedinjenja 18. t.t. =132°C (Kofler).
Primer B11
Priprema jedinjenja 19
[0856]
[0857] Mešavina intermedijera 52 (0,99 g, 1,8 mmol) u HCl 3N (3 mL) i dioksana (17 mL) je zagrejana na 70°C tokom noći. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature i sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Rastvor je alkalizovan sa vodenim rastvorom K2CO310% i organski sloj je odvojen, opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je ispario. Ostatak je prečišćen hromatografijom preko silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 15-40 µm 30 g MERCK; mobilna faza, gradijent 100% DCM do 98% DCM, 2% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i isparavane do suvoće, dajući prinos 782 mg (97%) jedinjenja 19. t.t. =130°C (Kolfer).
Primer B12
Priprema jedinjenja 20
[0858]
[0859] N3-(etilkarbonimidoil)-N1,N1-dimetil-1,3-propandiamin hidrohlorid (1:1) (0,12 g, 0,76 mmol) je dodat u porcijama u rastvor intermedijera 24 (0,23 g, 0,505 mmol), 3-pirolidinol (0,061 g, 0,76 mmol), 1-hidroksibenzotriazola (0,1 g, 0,76 mmol), Et3N (0,105 mL, 0,76 mmol) u DCM (10 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina je mešana tokom 15 sati.
Mešavina je sipana u H2O i ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je osušen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće. Ostatak je kristalizovan u DIPE, filtriran i osušen. Frakcija proizvoda je prečišćena hromatografski iznad silika gela (SiOH sfernog oblika, 10 µm 60g, Phart.t.rep MERCK; mobilna faza 0,5% NH4OH, 94% DCM, 6% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i isparavane do suvoće. Ostatak je kristalizovan sa DIPE, filtriran i osušen, dajući kao prinos 186 mg (70%) jedinjenja 20. t.t. = 203,4°C (DSC).
a) Priprema jedinjenja 21
[0860]
[0861] N3-(etilkarbonimidoil)-N1,N1-dimetil-1,3-propandiamin hidrohlorid (1:1) (227 mg; 1,46 mmol) je dodat u mešavinu intermedijera 53 (550 mg; 0,98 mmol), metilamin hidrohlorida (329 mg; 4,88 mmol), Et3N (0,95 mL; 6,83 mmol), 1-hidroksibenzotriazol (198 mg; 1,46 mmol) u DCM (40 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina je mešana tokom 20 sati, zatim je mešana tokom 2 dana, sipana u H2O i ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je osušen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće. Ostatak je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 15-40 µm, 30 g Merck; mobilna faza, gradijent od 100% DCM do 90% DCM, 10% MeOH, 0,1% NH4OH). Željena frakcija proizvoda je prikupljena i rastvarač je ispario, dobijen je prinos 76 mg (17%) jedinjenja 21 koji je kristalizovan u dietil etru da se dobije 59 mg (13%) jedinjenja 21. t.t. =204,5°C (DSC).
[0862] Jedinjenje 21 moguće je takođe pripremiti iz odgovarajućeg intermedijera -O-Si(CH3)2-C(CH3)3prema postupku opisanom gore, kao što je na primer Primer B2.
Primer B13
Priprema jedinjenja 22
[0863]
[0864] Mešavina intermedijera 25 (0,4 g; 1,43mmol), 1-bromo-3-izopropoksibenzen (0,46 mL, 2,86 mmol), natrijum terc-butoksid (0,032 g, 0,14 mmol) i 1,1’-[1,1’-binaftalen]-2,2’-diilbis[1,1-difenilfosfin] (0,413 g, 4,30 mmol) u etilen glikol dimetil etru (3 mL) je degaziran sa N2tokom 10 minuta. Paladijum(II) acetat (47% Pd) (0,032 g, 0,14 mmol) je dodat i mešavina je zagrejana na 135°C pod mikrotalasnim zračenjem tokom 60 minuta. Mešavina je ohlađena do sobne temperature i sipana u H2O/ K2CO3i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće. Ostatak je prečišćen hromatografijom iznad silika gela ( SiOH nepravilnog oblika, 15-40 µm, 30 g; mobilna faza, 0,1% NH4OH, 99% DCM, 1% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i rastvarač je isparavan. Ostatak je prečišćen hromatografski iznad silika gela (KS-Bridge-C185 µm 30*150 mm; mobilna faza, gradijent od 40% 0,5% rastvor NH4HCO3u vod, 60% CH3CN do 100% CH3CN). Čiste frakcije su prikupljene i rastvarač je isparavan. Ostatak (0,187 g) je kristalizovan iz DIPE/pentana (80/20), zatim je talog filtriran i osušen pod vakuumom, dobijen je prinos 0,128 g (22%) jedinjenja 22. t.t. =109°C (DSC).
Primer B14
Priprema jedinjenja 23
[0865]
[0866] Rastvor intermedijera 54 (0,4 g, 0,666 mmol) i tetrabutilamonijak fluorida (0,73 mL, 0,73 mmol) u THF (10 mL) je mešan na 0°C tokom 2 sata. Voda i EtOAc su dodati, organski sloj je odvojen, opran vodom, zatim fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvara; je isparavan do suvoće. Ostatak (0,4 g) je prvo prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 15-40 µm, 300 g MERCK; mobilna faza, gradijent od 98% DCM, 2% MeOH do 95% DCM, 5% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i rastvarač je isparavan.
Ostatak je zatim prečišćen ahiralnom superkritičnom tečnom hromatografijom na (AMINO 6 µm 150ks21,2 mm; mobilna faza, 0,3% 2-propilamin, 80% CO2, 20% EtOH). Čiste frakcije su prikupljene i rastvarač je isparavan. Ostatak (0,165 g, 51%) je kristalizovan iz DIPE, talog filtriran i osušen pod vakuumom, je dao prinos 0,150 g (46%) jedinjenja 23. t.t. =134°C (Kofler).
Primer B14A
Priprema jedinjenja 691
[0867]
[0868] 1 M rastvor tetrabutilamonijak fluorida u THF (12,7 mL; 12,7 mmol) je dodat ukapavanjem u rastvor intermedijera 691 (5 g; 8,5 mmol) u THF (50 mL) na sobnoj temperaturi. Mešavina reakcije je još mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Mešavina je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Mešavina je alkalizovana sa K2CO310% i organski sloj je odvojen, opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je ispario do suvoće. Ostatak (3,5 g) je kristalizovao iz dietil etra. Talog je filtriran, osušen u vakuumu da se dobije 3,2 g (80%) jedinjenja 691 t.t.: 99°C (DSC).
Primer B15
Priprema jedinjenja 24
[0869]
[0870] HCl/i-PrOH (276 µL, 1,38 mmol) je dodat ukapavanjem u rastvor intermedijera 55 (183 mg, 0,35 mmol) u CH3OH (2 mL) na 10°C i zatim je mešavina mešana tokom 3 sata. Dietil etar je dodat i talog je filtriran i osušen, dobijen je prinos 126 mg (76%) jedinjenja 24. t.t. =80°C.
Primer B16
Priprema jedinjenja 25
[0871]
kao HCl so
Mešavina intermedijera 16 (1,37 g, 2,5 mmol) u pirolidini (30 mL) je zagrejana na 80°C tokom 3 sata. Mešavina je ohlađena do sobne temperature i isparavana do suvoće. Ostatak je prenet u DCM i H2O. Organski sloj je ekstrahovan sa DCM, osušen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće. Ostatak (3 g) je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 15/-40 µm, 90 g MERCK; mobilna faza, gradijent 98% DCM, 2% MeOH do 95% DCM, 5% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i rastvarač je isparavan, dobijena je slobodna baza. Ostatak je rastvoren u i-PrOH, zatim 1,04 mL HCl 5N/I-PrOH (4 eq.) je dodato ukapavanjem na 5°C. So je filtrirana, oprana sa DIPE i osušena pod vakuumom na 60°C, dajući kao prinos 0,53 g (40%) jedinjenja 25. t.t. = 259°C (DSC).
Primer B17
Priprema jedinjenja 26
[0872]
[0873] HCl 3N (2 mL) je dodat ukapavanjem u rastvor intermedijera 56 (0,3 g, 0,484 mmol) u dioksanu (8 mL). Rastvor je zagrejan na 70°C tokom 3 sata. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i sipana u ledenu vodu. EtOAc je dodato i mešavina je alkalizovana sa vodenim rastvorom K2CO3(10%). Organski sloj je odvojen, opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (0,19 g) je kristalizovan iz DIPE/CH3CN. Talog je filtriran i osušen pod vakuumom, dobijen je prinos 0,112 g (56%) jedinjenja 26. t.t. = 202°C (DSC).
Primer B18
Priprema jedinjenja 27
[0874]
[0875] Intermedijer 57 (0,425 g, 0,88 mmol), HCl 3N (3 mL) i dioksan (8 mL) su zagrejani na 60°C tokom noći. Mešavina je ohlađena do sobne temperature, sipana u H2O i alkalizovana sa K2CO3. Proizvod ekstrahovan sa EtOAc, osušen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće, je dao prinos 322 mg (95%) jedinjenja 27. t.t. =178°C (DSC).
Primer B19
Priprema jedinjenja 28
[0876]
[0877] Mešavina intermedijera 58 (0,3 g, 0,486 mmol) i amberlist 15 jonoizmenjivačke smole (0,03 g) u MeOH (8 mL) je mešan na 45°C tokom 3 sata. Smola je filtrirana. Filtrat je sipan u vodu i alkalizovan sa vodenim rastvorom K2CO3(10%). EtOAc je dodat. Organski sloj je odvojen, opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je ispario. Ostatak (0,2 g) je prečišćen na korišćenjem hromatografije preko silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 15-40 µm, 30 g MERCK; mobilna faza, gradijent od 98% DCM, 2% MeOH do 95% DCM, 5% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i rastvarač je ispario. Ostatak (0,18 g) je kristalizovan iz DIPE/CH3CN (80/20). Talog filtriran i osušen pod vakuumom je dao prinos 0,114 g (52%) jedinjenja 28. t.t. =142°C (DSC).
Primer B20
Priprema jedinjenja 29
[0878]
[0879] 2M rastvor metilamina u THF(4,8 mL, 0,0097 mol) je dodat u rastvor intermedijera 26 (0,14 g, 0,0003 mol) i K2CO3(0,1g, 0,0007 mol) u THF (5mL). Rastvor je zagrejan do 100°C u zaptivenoj cevi tokom 24 sata, zatim je ohlađen do sobne temperature i sipan u H2O/NaCl. Mešavina je ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je osušen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće. Ostatak je prečišćen hromatografijom (SiOH nepravilnog oblika,15-40 µm, 30 g; mobilna faza, 95% DCM,-5% MeOH, 0,1% NH4OH). Frakcije proizvoda su prikupljene i rastvarač je isparavan, to je dalo prinos 103 mg (86%) jedinjenja 29. t.t. = 80°C (Kofler).
Primer B21
Priprema jedinjenja 30
[0880]
[0881] HCl/i-PrOH (0,4mL, 0,002 mol) je dodat ukapavanjem u rastvor intermedijera 59 (0,31 g, 0,0005 mol) u CH3OH (5 mL) na 10°C i mešavina je mešana tokom 2 sata. Rastvor je isparavao do suvoće, zatim je ostatak uzet sa ledenom vodom, alkalizovan sa NH4OH i proizvod je ekstrahovan sa DCM. Organski sloj je osušen (MgSO4) i isparavan do suvoće. Ostatak je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (Sunfite Silica 5 µm 150ks30,0 mm).; mobilna faza, gradijent od 0,2% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH do 1,1% NH4OH, 89% DCM, 11% MeOH). Frakcije proizvoda su prikupljene i rastvarač je isparavan, to je dalo prinos 106 mg (47%) jedinjenja 30. t.t. =80°C (Kofler).
Primer B22
Priprema jedinjenja 31
[0882]
[0883] U intermedijer 28 (0,4 g, 0,92 mmol) u dioksanu (8 mL) je dodat cijanogenbromid (0,099 g, 0,93 mmol) na sobnoj temperaturi. Zatim je dodat natrijum hidrogenokarbonat (0,0775 g, 0,92 mmol) u H2O (destilovan, 4,8 mL). Ova mešavina je još mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. Mešavina je ekstrahovana sa EtOAc i osušena (MgSO4), filtrirana i isparavana do suvoće. Ostatak je povezan dietil etrom, filtriran i osušen da se dobije 0,42 g (99%) jedinjenja 31. t.t. = 254°C. (Kofler).
Primer B23
Priprema jedinjenja 32
[0884]
[0885] Hidrazin monohidrat (81 µL, 2,58 mmol) je dodat u rastvor intermedijera 27 (0,21 g, 0,37mmol) u EtOH (10 mL). Mešavina je zagrejana na 80°C tokom 5 sati. Mešavina je ohlađena do sobne temperature, isparavana i ostatak je sipan u vodu. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM, opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće. Ostatak je prečišćen hromatografijom (SiOH nepravilnog oblika, 15-40 µm, 10g; mobilna faza, 95% DCM - 5% MeOH - 0,5% NH4OH). Čiste frakcije su prikupljene i rastvarač je isparavan, prinos 97 mg (59%) jedinjenja 32, t.t. = 80°C (Kofler).
Primer B24
Priprema jedinjenja 33
[0886]
[0887] Intermedijer 31 (270 mg, 0,59 mmol), natrijum triacetatohidroborat (312 mg, 1,475 mmol) i izopropilamin (100 µl, 1,2 mmol) u CH3CN (6 mL) su mešani na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Izopropilamin (500 µl, 5,8 mmol) je dodat i reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati, zatim je natrijum triacetatohidroborat (312 mg, 1,5 mmol) je dodat i reakciona mešavina je mešana 24 sata. Dodato je 10% K2CO3vodenog rastvora. Reakciona mešavina je ekstrahovana dvaput sa DCM, osušena (MgSO4), filtrirana i isparavana. Ostatak (437 mg) je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (Sunfire Silica 5 µm 150x30,0 mm mobilna faza, gradijent od 0,2% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH do 0,8% NH4OH, 92% DCM, 8% MeOH). Željena frakcija proizvoda je prikupljena i rastvarač je isparavan, da se dobije 113 mg jedinjenja 33 (cis).
Primer B25
Priprema jedinjenja 34
[0888]
[0889] Intermedijer 29 (0,5 g, 0,8 mmol) i metilamin 40% u H2O (28 mL, 0,33 mol) su zagrejane u dioksanu (20 mL) na 120°C u nepropusno zaptivenoj cevi tokom 5 sati. Rastvor je ohlađen i isparavan do suvoće. Ostatak je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (Sunfire Silica 5 µm 150x30,0 mm; mobilna faza, gradijent od 0,2% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH do 1,4% NH4OH, 86% DCM, 14% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i rastvarač je isparavan. Proizvod je kristalizovan sa dietil etra. Talog je filtriran i osušen, prinos 118 mg (31%) jedinjenje 34, t.t. = 174°C (DSC).
Primer B26
Priprema jedinjenja 35
[890]
[0891] U mešavinu intermedijera 60 (268 mg, 0,51 mmol) je dodat THF (20 mL), posle čega je usledio tetrabutilamonijak fluorid (2,53 mL, rastvor 1 M u THF; 2,53 mmol). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakciona mešavina je koncentrovana. EtOAc i H2O su dodati i dve faze su odvojene. Organska faza je osušena (MgSO4), filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Hyperprep C18 HS BDS 100A 8mu (Shandon); mobilna faza, gradijent od 90% 0,25% rastvor amonijakbikarbonata u vodi, 10% CH3CN do 100% CH3CN). Frakcije proizvoda su prikupljene i rastvarač je isparavan. Ostatak je rastvoren u CH3CN/H2O i liofilisan, daje se prinos 55 mg jedinjenja 35.
Primer B27
Priprema jedinjenja 36
[0892]
[0893] Mešavina 7-bromo-2-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)hinoksalina (521 mg, 1,8 mmol), intermedijer 38 (377 mg, 1,8 mmol), natrijum terc-butoksid (520 mg, 5,4 mol) u dioksanu (10 mL) je degaziran na sobnoj temperaturi pod protokom N2. Posle 10 minuta, paladijum(II) acetat (47% Pd) (20 mg, 0,09 mmol) i 1,1’-[1,1’-binaftalen]-2,2’-diilbis[1,1-difenilfosfin] (56 mg, 0,09 mmol) su dodati u porcijama na sobnoj temperaturi pod protokom N2. Reakciona mešavina je zatim zagrejana na 90°C tokom noći, zatim je ohlađena do sobne temperature i podeljena između vode i DCM. Organski sloj je osušen (MgSO4),filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 15-40 µm, 30 g mobilna faza, 98% DCM, 2% MeOH). Frakcije proizvoda su prikupljene i rastvarač je isparavan. Ostatak je ponovo prečišćen na ahiralnoj superkritičnoj tečnoj hromatografiji na (2 ETILPIRIDIN 6 µm 150ks21,2 mm; mobilna faza, 0,3% 2-propilamin, 15% MeOH, 85% CO2). Frakcije proizvoda su prikupljene i rastvarač je isparavan. Ostatak je povezan sa dietil etrom, filtriran i osušen, da se dobije 0,209 g (27%) jedinjenja 36. t.t. = 164°C (kofler).
Primer B27A
Priprema jedinjenja 920
[0894]
[0895] Me914]ma intermedijera
(videti A52) (0,5 g; 1,5 mmol), intermedijera 2 (0,36 g; 1,3 mmol) i natrijum terc-butoksida (0,36 g; 1,3 mmol) u suvom dioksanu (40 mL) je degazirana na sobnoj temperaturi pod protokom N2. Posle 10 minuta, 2-dicikloheksilfosfino-2’-(N,N-dimetilamino)bifenil (50 mg; 0,13 mmol) i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (115 mg; 0,13 mmol) je dodat i reakciona mešavina je zagrejana na 100°C tokom 4 sata. Reakciona mešavina je zagrejana na sobnoj temperaturi, sipana u mešavinu vode i fiziološkog rastvora, filtrirana kroz podlogu Celite<®>, ekstrahovana sa EtOAc, oprana vodom, osušena (MgSO4), filtrirana i isparavana do suvoće da se dobije 1,1 g ostatka. Ostatak je prečišćen hromatografijom preko silika gela (5 µm, mobilna faza: gradijent od 71% Heptan, 1% MeOH, 28% AcOEt do 20% MeOH, 80% AcOEt). Željene frakcije su prikupljene i isparavane da se dobije 240 mg ostatka. Ostatak je spojen sa Et2O, filtriran i osušen da se dobije 144 mg jedinjenja 920, t.t. = 123°C (DSC).
Primer B28.
Priprema jedinjenja 37
[0896]
[0897] Na 0°C, kalijum permanganat (0,117 g, 0,738 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja 51 (0,326 g, 0,738 mmol) u acetonu (10 mL) i H2O (2,5 mL). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom noći i zatim je sipan na ledenu vodu. DCM je dodat i mešavina je filtrirana kroz sloj celita. Organski sloj je ekstrahovan osušen (MgSO4) i isparavan do suvoće. Ostatak (0,23 g) je prečišćen hormatografski iznad silika gela (SiOH sfernog oblika, 10 µm, 60 g Phart.t.rep MERCK; mobilna faza, 95% DCM, 5% MeOH, 0,1% NH4OH). Željena frakcija proizvoda je prikupljena i rastvarač je ispario, dobijen je prinos 0,150 g jedinjenja 37, koji je kristalizovan u DIPE, filtriran i osušen, to je dalo prinos 0,139 g (40%) jedinjenja 37. t.t. = 154°C (DSC).
Primer B29
Priprema jedinjenja 38
[0898]
[0899] Mešavina intermedijera 62 (3,9 g, 8,3 mmol) i K2CO3(1,15 g, 8,3 mmol) u MeOH (150 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Reakciona mešavina je brzo ohlađena vodom i ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je odliven, opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće. Ostatak čvrste supstance je spojen sa dietil etrom i talog je filtriran 2,84 g (85%) jedinjenja 38. t.t. = 168°C, (Kofler).
Primer B30
Priprema jedinjenja 39
[0900]
i jedinjenja 40 kao HCl soli
[0901] Intermedijer 10 (365 mg, 0,75 mmol) u 3,5-dimetilpiperidinu (5 mL) je zagrejan na 80°C tokom noći. Zatim je 5 mL 3,5-dimetilpiperidin dodat u rastvor i zagrejan na 80°C tokom 5 sati. Rastvor je isparavan do suvoće, zatim je ostatak sipan u H2O i ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je osušen (MgSO4), filtriran i isparavan. Ostatak (853 mg) je prečišćen hromatografski iznad silika gela (Sunfire Silica 5 µm 150ks30,0 mm; mobilna faza, gradijent od 0,1% NH4OH, 99% DCM, 1% MeOH do 0,8% NH4OH, 92% DCM, 8% MeOH). Željene frakcije proizvoda su prikupljene i rastvarači su isparavani da se dobije 41,8 mg (11%) Frakcija I i 115,7 mg (31%) jedinjenja 39. t.t. = 80°C (Kofler) (zalepljeni). Frakcija I je rastvorena u izopropil alkoholu. Mešavina je mešana na 0°C, zatim je 67 µL (4 eq) HCl u izopropil alkoholu 5N je dodat ukapavanjem u mešavinu. Dietil etar je dodat u rastvor i mešan na 0°C tokom 1 sat. Talog je filtriran i osušen da se dobije 38,3 mg (10%) jedinjenja 40. t.t. =80°C (Kofler) (zalepljen).
Primer B31
Priprema jedinjenja 41
[0902]
[0903] Mešavina intermedijera 37 (0,22 g, 0,39 mmol), hidrazin monohidrat (0,085 mL, 2,72 mmol) u EtOH (5 mL) je zagrejan na 80°C tokom noći. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature i sipana u ledenu vodu. EtOAc je dodat i organski sloj je odvojen i opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do suvoće. Ostatak (0,250 g) je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH sfernog oblika, 10 µm, 60 g Phart.t.rep MERCK; mobilna faza 0,1% NH4OH, 96% DCM, 4% MeOH). Frakcije proizvoda su prikupljene i rastvarač je isparavan. Ostatak (0,120 g, 70%) je kristalizovan iz dietil etra/CH3CN, filtriran i osušen pod vakuumom na 60°C, to je dalo prinos 0,110 g (65%) jedinjenja 41. t.t 168°C(Kofler); 169°C (DSC).
Primer B32
[0904] Priprema jedinjenja 33
i jedinjenja 43
[0905] Intermedijer 31 (270 mg, 0,59 mmol), natrijum triacetoksiborohidrid (312 mg, 1,48 mmol) i izopropilamin (100 µl, 1,2 mmol) u CH3CN (6 mL) su mešane na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Izopropilamin (500 µl, 5,8 mmol) je dodat i reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati, zatim je natrijum triacetatoKSiborohidrid (312 mg, 1,5 mmol) je dodato i mešana je tokom 24 sata. Dodato je 10% K2CO3vodenog rastvora. Reakciona mešavina je ekstrahovana dvaput sa DCM, osušena (MgSO4), filtrirana i isparavana. Ostatak (437mg) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Sunfire Silica 5 µm 150x30,0 mm; mobilna faza, gradijent od 0,2% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH do 0,8% NH4OH, 92% DCM, 8% MeOH). Frakcije proizvoda su prikupljene i rastvarač je isparavan da se dobije 113 mg (38%) jedinjenja 33 i 42 mg (14%) jedinjenja 43
Primer B33
Priprema jedinjenja 604
[0906]
[0907] N,N-diizopropiletilamin (0,86 mL; 5,2 mmol) i trietilamin (0,73 mL; 5,2 mmol) su dodati u rastvor intermedijera 73 (0,6 g; 0,87 mmol) u metanolu (7,5 mL). Reakcija je mešana na 80°C tokom 15 sati, hlađenja na sobnoj temperaturii razblažena sa DCM i vodom. Organski sloj je odvojen, opran vodom, osušen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće. Ostatak je prečišćen hromatografijom za silika gel (SiOH sfernog oblika, 10 µm, 60 g; mobilna faza 0,1% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i rastvarač je ispario. Ostatak (0,25 g, 59%) je kristalizovan iz dietil etra/CH3CN. Talog je filtriran i osušen pod vakuumom, dat je prinos 215 mg (51%) jedinjenja 604. t.t: 157°C (DSC)
Primer B34
Priprema jedinjenja 605
[0908]
[0909] NaH (1,1 g; 27,7 mmol) su dodati u porcijama u N,N-dimetilformamid (100 mL), posle nekoliko minuta intermedijer 3 (5 g; 13,8 mmol) je dodat ukapavanjem pod 5°C pod protokom N2. Reakciona mešavina je mešana na 5°C tokom 30 minuta. Zatim, rastvor etil-2-bromopropionata (3,6 mL; 27,7 mmol) u N,N-dimetilformamidu (7 mL) je dodat ukapavanjem na 5°C pod protkom N2. Reakciona mešavina je zatim ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je 3 sata. Reakcija je sipana u ledenu vodu. Talog je filtriran, opran vodom. Organski sloj je odvojen i opran vodom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (7,51 g) je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 20-40 µm, 450 g ; mobilna faza 0,1% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i koncentrovane i dobijen je prinos 5,3 g (84%) jedinjenja 605.
Primer B35
Priprema jedinjenja 607 (mešavina enantiomera)
[0910]
[0911] Rastvor intermedijera 74 (8 g; 16,08 mmol) i kalijum ftalimida (6 g; 32,16 mmol) u CH3CN (110 mL) je zagrejan na 120°C za 2 sata korišćenjem jednog režima mikrotalasa. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature i sipana u ledenu vodu. Talog je filtriran, opran vodom i DCM. Organski sloj je odvojen i opran vodom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan da se dobije 7,4 g jedinjenja 607 korišćen bez daljeg prečišćavanja za sledeći korak.
Primer B36
Priprema jedinjenja 313
[0912]
[0913] 1 M rastvora tetrabutilamonijak fluorida u THF (7,7 mL; 7,7 mmol) je dodat ukapavanjem u rastvor intermedijera 76 (3,5 g; 5,9 mmol) u THF (75 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Mešavina je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Mešavina je alkalizovana sa K2CO310% i organski sloj je odvojen, opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je ispario do suvoće. Ostatak (4,4 g) je kristalizovan iz dietil etra. Talog je filtriran, osušen u vakuumu da se obezbedi 2,62 g (93%) jedinjenja 313 t.t: 176°C (DSC).
Primer B37
Priprema jedinjenja 615
[0914]
[0915] Mešavina intermedijera 77 (2 g; 3,6 mmol), i izopropilamina (1,55 g; 18 mmol) u acetonitrilu (30 mL) je zagrejana na 100°C u zaptivenoj posudi tokom 18 sati. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature. Reakciona mešavina je sipana u ledenu vodu i EtOAc je dodat. Organski sloj je odvojen, opran rastvorom NaHCO3, osušen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće. Ostatak (2,5 g) je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 20-40 µm, 450 g ; mobilna faza 0,5% NH4OH, 90% DCM, 10% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i koncentrovane. Ostatak (0,85 g) je kristalizovan iz dietil etra, talog je filtriran, osušen u vakuumu da se dobije 0,76 g (41%) jedinjenja 615.t.t.: 134°C (DSC)
Primer B38
Priprema jedinjenja 616
[0916]
[0917] Trifluorosirćetna kiselina (6,5 mL; 84,8 mmol) je dodato u rastvor intermedijera 82 u DCM (50 mL) na 10°C Mešavina reakcije je još mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Reakciona mešavina je koncentrovana, ostatak je uzet sa DCM, opran sa K2CO310%. Organski sloj je osušen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće. Ostatak je kristalizovan iz dietil etra. Talog je filtriran, osušen u vakuumu da se dobije 0,65 g (65%) jedinjenja 616 t.t.: 170°C (Kofler)
Primer B39
Priprema jedinjenja 617
[0918]
[0919] 1 M rastvor tetrabutilamonijak fluorida u THF (1,82 mL; 1,8 mmol) je dodat ukapavanjem u rastvor intermedijera 85 (0,88 g; 1,65 mmol) u THF (20 mL) na sobnoj temperaturi. Mešavina reakcije je još mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Mešavina je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Mešavina je alkalizovana sa K2CO310%, i organski sloj je odvojen, opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je ispario do suvoće.
[0920] Ostatak (0,68 g) je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH sfernog oblika, 10-40 µm, 60 g; mobilna faza 0,1% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i koncentrovane. Ostatak (0,54 g) je kristalizovan iz dietil etra.Talog je filtriran, osušen u vakuumu da se dobije 0,444 g (65%) jedinjenja 617. t.t.: 149°C (DSC)
Primer B40
Priprema jedinjenja 618
[0921]
[0922] Mešavina intermedijera 86 (0,446 g; 0,91 mmol) i izopropilaminu (6,2 mL; 72,3 mmol) u acetonitrilu (14 mL) je zagrejana na 140°C u zaptivenoj posudi tokom 1 sat korišćenjem jednog režima rada mikrotalasa. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature. Reakciona mešavina je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, opran sa rastvorom NaHCO3, osušen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće. Ostatak (0,423 g) je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH sfernog oblika, 10 µm, 60 g; mobilna faza 0,5% NH4OH, 95% DCM, 5% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i koncentrovane. Ostatak (0,3 g) je kristalizovan iz dietil etra, talog je filtriran, osušen iz vakuuma da se obezbedi 0,21 g (52%) jedinjenja 618. t.t.: 139°C (DSC).
Primer B41
Priprema jedinjenja 619
[0923]
kao HCl so
Mešavina intermedijera 87 (1,26 g; 0,99 mmol), hidrazin monohidrat (0,22 mL; 7,0 mmol) u EtOH (20 mL) je mešan na 80°C tokom 3 sata. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature i sipana u ledenu vodu. Organski sloj je odvojen, opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do suvoće.
Ostatak (0,566 g) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (SiOH, 5 µm, 150*30 mm; gradijent mobilne faze 0,2% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH do 1,2% NH4OH, 88% DCM, 12% MeOH). Frakcije proizvoda su prikupljene i rastvarač je ispario. Ostatak (0,385 g, 77%) je rastvoren u izopropil alkoholu. Mešavina reakcije je mešana na 0°C zatim je 0,6 mL HCl u izopropil alkoholu 5N je dodato ukapavanjem u rastvoru. Dietil etar je dodat u rastvor i mešan na 0°C tokom 1 sat.
[0924] Talog je filtriran, osušen u vakuumu da se dobije 0,42 g (69%) jedinjenja 619. t.t.: 210°C (Kofler)
Primer B42
a) Priprema jedinjenja 620
[0925]
[0926] Mešavina intermedijera 10 (1,4 g; 2,9 mmol), terc butil (1 S, 4S)-(-)-2,5-diazabiciklo [2.2.1]heptan -2-karboksilata (0,69 g; 3,5 mmol) i K2CO3(0,8 g; 5,8 mmol) u CH3CN (20 mL) je mešana na 80°C tokom 48 sati.
[0927] Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature, sipana u ledenu vodu dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan sve do suvoće. Ostatak (1,6 g) je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH nepravlnog oblika, 20-45 µm, 450 g; mobilna faza 0,1% NH4OH, 94% DCM, 6% MeOH). Frakcije proizvoda su prikupljene i rastvarač je isparavan. Ostatak (0,74 g) je prečišćen sa superkritičnom tečnom hromatografijom (Amino 6 µm, 150*21,1 mm; mobilna faza 90% CO2, 10% MeOH). Frakcije proizvoda su prikupljene i rastvarač je isparavan. Ostatak (0,6 g, 36%) je kristalizovan iz dietil etra. Talog je filtriran, osušen u vakuumu da se dobije 0,444 g (26%) jedinjenja 620. t.t.: 114°C (Kofler)
b) Priprema jedinjenja 621
[0928]
kao HCl so
5N rastvor HCl u i-PrOH (0,48 mL, 2,4 mmol) je dodat ukapavanjem u rastvor jedinjenja 620 (0,35 g, 0,6 mmol) u CH3OH (10 mL) na 5°C i mešavina je zatim mešana 3 dana na sobnoj temperaturi. Dietil etar je dodat i talog je isfiltriran, i osušen pod vakuumom da se dobije 0,33 g (94%) jedinjenja 621.t.t.: >260°C (Kofler)
Primer B43
Priprema jedinjenja 622
[0929]
[0930] 1 M rastvora tetrabutilamonijak fluorida u THF (1,1 mL; 1,1 mmol) je dodat ukapavanjem u rastvor intermedijera 88 (0,43 g; 0,79 mmol) u THF (6 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati, Mešavina je sipana u ledenu vodu. Talog je filtriran, opran vodom i CH3CN i osušen da se dobije 0,13 g (40%) jedinjenja da se dobije 0,13 g (40%) jedinjenja 622. t.t.: 190°C (Kofler)
Primer B44
Priprema jedinjenja 623
[0931]
kao HCl so
Mešavina intermedijera 89 (0,26 g; 0,43 mmol) i izopropilamina (5 mL) u acetonitrilu (2 mL) je zagrejana na 90°C u zaptivenoj posudi tokom 18 sati. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature. Reakciona mešavina je sipana u vodi, DCM je dodat. Organski sloj je odvojen, opran, osušen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće. Ostatak (0,28 g) je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 15-40 µm, 30 g; mobilna faza 0,4% NH4OH, 96% DCM, 4% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i koncentrovane. Ostatak (0,156 g, 77%) je rastvoren u CH3CN. HCl u izopropil alkoholu 5N je dodat ukapavanjem u rastvor. Rastvarač je isparavan, osušen u vakuumu da se dobije 0,162 g (70%) jedinjenja 623. t.t.: 133°C (Kofler)
Primer B45
Priprema jedinjenja 630
[0932]
[0933] NaH (0,54 g; 13,3 mmol) je dodat u porcijama u intermedijer 3 (2,4 g; 6,66 mmol) u N,N-dimetilformamidu (36 mL). Reakciona mešavina je mešana na 0°C tokom 30 minuta. Zatim je intermedijer 91 (2,2 mL; 10 mmol) je dodat ukapavanjem na 5°C pod protok N2. Mešavina reakcije je još mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen i opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (4,2 g) je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 15-40 µm, 300 g; mobilna faza 0,1% NH4OH, 98,5% DCM, 1,5% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i koncentrovane da se dobije 0,793 g (21%) jedinjenja 630. t.t.: 67°C (Kofler).
Primer B46
Priprema jedinjenja 632
[0934]
[0935] Trifluorosirćetna kiselina (0,073 mL; 0,25 mmol) je dodata u rastvor intermedjiara 92 (0,135 g; 0,25 mmol) u THF (5 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Reakciona mešavina je sipana u ledenu vodu; i EtOAc je dodat. Organski sloj je odvojen, opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (0,151 g) je prečišćen hromatografski iznad silika gela (SiOHSiOH, 5 µm, 150*30 mm; gradijent mobilne faze od 70% Heptan, 2% MeOH, 28% EtOAc do 20% MeOH, 80% EtOAc). Čiste frakcije su prikupljene i koncentrovane. Ostatak (0,04 g) je kristalizovan iz dietil etra. Talog je filtriran i osušan da se dobije 0,033 g (31%) jedinjenja 632. t.t.: 156°C (DSC)
Primer B47
Priprema jedinjenja 638
[0936]
[0937] NaH (0,65 g; 16,6 mmol) je dodat u porcijama u intermedijer 3 (3 g; 8,3 mmol) u N, N-dimetilformamidu (25 mL). Reakciona mešavina je mešana na 10°C tokom 30 minuta.
[0961] Zatim 3-hloro-3-metil-1-butin (1,2 g; 10,8 mmol) je dodat ukapavanjem pod protokom N2.
[0962] Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 48 sati. Reakcija je sipana u ledenu vodu. i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen i opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (4 g) je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (gradijent mobilne faze od 71% Heptan, 1% MeOH, 28% EtOAc do 20% MeOH, 80% EtOAc). Čiste frakcije su prikupljene i koncentrovane da se dobije 0,152 g (4%) intermedijera 638 korišćenog bez daljeg prečišćavanja za sledeći korak.
Primer B47A.
Priprema jedinjenja 919
[0938]
[0939] Natrijum hidrid (0,24 g; 6,1 mmol) je dodat ukapavanjem u rastvor intermedijera 3 (1,1 g; 3 mmol) u DMF (10 mL) na 5°C pod protokom N2. Reakciona mešavina je mešana na 5°C tokom 30 minuta. Zatim je rastvor (4-hloro-2- butin-1-il)-benzena (1 g; 6,1 mmo)) dodat ukapavanjem na 5°C pod protokom N2. Reakciona mešavina je mešana tokom 1 sat na 5°C, zatim na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do suvoće. Ostatak je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH 15-40 µm, 300 g; mobilna faza: 0,1% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH). Željene frakcije su prikupljene i isparavane da se dobije 0,66 g ostatka koji je zatim prečišćen ahiralnom superkritičnom tečnom hromatografijom na (5 µm, mobilna faza, 60% CO2, 40% mešavina MeOH/iPrOH 50/50 v/v). Željene frakcije su prikupljene i isparavane da se dobije 282 mg (19%) jedinjenja 919. Ova frakcija je kristalizovana iz Et2O da se dobije 143 mg jedinjenja 919 (t.t.= 130°C).
Primer B48
Priprema jedinjenja 641
[0940]
[0941] Mešavina intermedijera 17a (0,3 g; 0,6 mmol), glicinamid hidrohlorida (0,2 g; 1,8 mmol), kalijum jodida (0,1 g; 0,6 mmol), natrijum karbonata (0,32 g; 3,0 mmol) u 1-BuOH (12 mL) je mešana na 85°C tokom 18 sati. Reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen i opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (0,28 g) je prečišćen na korišćenjem hromatografije preko silika gela (SiOH 5 µm, 150*30 mm; gradijent mobilne faze od 0,2% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH do 0,9% NH4OH, 91% DCM, 9% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i koncentrovane. Ostatak (0,100 g) je kristalizovan iz dietil etra. Talog je filtriran i osušen da se dobije 0,081 g (28%) jedinjenja 641. t.t.: 155°C (DSC).
Primer B49
Priprema jedinjenja 137
[0942]
[0943] Mešavina intermedijera 93 (12,8 g; 23,4 mmol) u izopropilaminu (61 mL; 500 mmol) u acetonitrilu (500 mL) je zagrejana na 100°C u zaptivenoj posudi tokom 18 sati. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature. Reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran iznad silika gela i isparavan do suvoće. Ostatak (13 g) je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 20-40 µm, 1000 g; mobilna faza od 0,5% NH4OH, 95% DCM, 10% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i koncentrovane da se dobije 8 g (55%) slobodne baze koja je pretvorena u svoju HCl so kao jedinjenje 137.
Primer B50
Priprema jedinjenja 2
[0944]
[0945] 1 M rastvora tetrabutilamonijak fluorida u THF (30,3 mL; 30,3 mmol) je dodat ukapavanjem u rastvor intermedijera 94 (10,2 g; 20,2 mmol) u THF (70 mL) na sobnoj temperaturi. Mešavina reakcije je još mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Mešavina je sipana u ledenu vodu, alkalizovana sa K2CO310% i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do suvoće. Ostatak je kristalizovan iz dietil etra. Talog je filtriran i osušen da se dobije 5,9 g (75%) jedinjenja 2. t.t.: 169°C (DSC).
Primer B51
Priprema jedinjenja 644
[0946]
kao HCl so
Mešavina intermedijera 100 (0,09 g, 0,14 mmol) i K2CO3(0,058 g, 0,42 mmol) u MeOH (1,1 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sat. Reakciona mešavina je sipana u ledenu vodu i dodat je DCM. Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do suvoće. Ostatak (0,2 g) je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika 15-40 µm, 30 g ; mobilna faza 0,5 % NH4OH, 93% DCM, 7% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i koncentrovane. Ostatak je rastvoren u EtOH/CH3CN i acidifikovan sa HCl/i- PrOH 5N. Talog je filtriran i osušen da se dobije 0,053 g (46%) jedinjenja 644 kao hlorhidrata.
Primer B52
Alternativna priprema jedinjenja 93
[0947]
[0948] Intermedijer 3 (10 g; 27,7 mmol) je dodat u rastvor kalijum hidroksida (27,4 g; 415 mmol), tetrabutilamonijak bromida (1,34 g; 4,0 mmol) u (280 mL) i vodi (3 mL). Reakciona mešavina je mešana na 50°C tokom 30 minuta, zatim je 3-bromopropilamin hidrohlorid (9,7 g; 44,3 mmol) dodat u porcijama i mešan na 50°C tokom 2 sata.Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature. Reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen i opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (20 g) je prečišćen hromatografijom (SiOH nepravilnog oblika, 20-45 µm, 1000 g; mobilna faza 1% NH4OH, 90% DCM, 10% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i koncentrovane. Ostatak je kristalizovan iz dietil etra. Talog je filtriran i osušen da se dobije 10,5 g (90%) jedinjenja 93. t.t.: 178°C (DSC)
Primer B53
Priprema jedinjenja 645
[0949]
[0950] 5N rastvora HCl u i-PrOH (2,5 mL; 12,5 mmol) je dodato ukapavanjem u rastvor intermedijera 105 (0,8 g, 1,54 mmol) u CH3OH (25 mL) na 10°C i onda je mešavina mešana tokom 18 sati na sobnoj temperaturi. Crveni talog je filtriran, ispran dietil etrom i osušen. Talog je spojen sa DCM i opran rastvorom NaOH 1 M. Organski sloj je opran vodom, osušen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće. Ostatak je kristalizovan iz dietil etra. Talog je filtriran i osušen pod vakuumom da se dobije 0,22 g (34%) jedinjenja 645. t.t.: 188°C (DSC)
Primer B54
Priprema jedinjenja 646
[0951]
[0952] 5N rastvora HCl u i-PrOH (1,1 mL; 5,7 mmol) je dodato ukapavanjem u rastvor intermedijera
(0,8 g; 1,4 mmol) (pripremljen prema postupku opisanom za intermedijer 103 u A42a-c) u CH3OH (20 mL) na 10°C i zatim je mešavina mešana tokom 18 sati. Reakciona mešavina je spojena sa DCM i oprana rastvorom natrijum hidroksida 1 M, organski sloj je opran vodom, osušen iznad MgSO4, filtriran i isparavan do suvoće. Ostatak (1,3 g) je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (nepravilni oblik, SiOH, 15-40 µm, 300 g ; mobilna faza od 0,5% NH4OH, 93% DCM, 7% MeOH do 1% NH4OH, 90% DCM, 10% MeOH).Čiste frakcije su prikupljene i koncentrovane. Ostatak je kristalizovan iz dietil etra, talog je filtriran i osušen pod vakuumom da se dobije 0,11 g (19%) jedinjenja 646. t.t.: 125°C (Kofler)
Primer B55
Priprema jedinjenja 647
[0953]
kao HCl so
5N rastvora HCl u i-PrOH (0,7 mL; 3,4 mmol) je dodat ukapavanjem u rastvor intermedijera
(0,5 g; 0,8 mmol) (pripremljen prema postupku opisanom za intermedijer 105 u A42e) u CH3OH (20 mL) na 10°C i zatim je mešavina mešana tokom 18 sati. Reakciona mešavina je isparila do suvoće i ostatak je spojen sa DCM i alkalizovan sa rastvorom natrijum hidroksida 1N. Organski sloj je opran vodom, osušen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće. Ostatak je kristalizovan iz dietil etra i 1 mL HCl 3N. Talog je filtriran i osušen da se dobije 0,2 g (49%) jedinjenja 647. t.t.: 133°C (Kofler)
Primer B56.
Priprema jedinjenja 655
[0954]
[0955] K2CO3(0,38 g; 2,7 mmol) je dodat u intermedijera 109 (1,4 g; 2,7 mmol) u MeOH (40 mL). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakciona mešavina je sipana u vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je osušen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće da se dobije 1,2 g jedinjenja 655.
Primer B57
Priprema jedinjenja 658
[0956]
[0957] Intermedijer 110 (0,4 g; 0,67 mmol) je hidrogenisan na sobnoj temperaturiu MeOH (20 mL) sa sunđerastim niklom (Nickel de Raney) (0,4 g; 6,88 mmol) kao katalizatorom u posudi pod pritiskom (3 bara). Posle 5 sati katalizator je filtriran na podlozi Celite<®>i taj filtrat je koncentrovan in vacuo do suvoće. Ostatak (0,32 g) je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH sfernog oblika, 10 µm, 60 g ; mobilna faza, 0,1% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i isparavane do suvoće. Ostatak (0,19 g) je kristalizovan iz dietil etra. Talog je filtriran i osušen da se dobije 0,16 g (42%) jedinjenja 658. t.t.: 152°C (DSC).
Primer B58
Priprema jedinjenja 659
[0958]
[0959] K2CO3(0,17 g; 1,19 mmol) je dodat u intermedijer 111
(0,66 g; 1,19 mmol) (pripremljen prema postupku opisanom u A44 počevši od intermedijera 112) u MeOH (20 mL). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakciona mešavina je sipana u vodu i EtOAc je dodat. Organski sloj je osušen iznad MgSO4, filtriran i isparavan do suvoće. Ostatak je kristalizovan iz CH3CN i dietil etra, talog je filtriran i osušen da se dobije 0,25 g (44%) jedinjenja 659. t.t.: 106°C (DSC).
Primer B59
Priprema jedinjenja 660 i 661
[0960]
[0961] NaH (0,19 g; 4,7 mmol) je dodato u porcijama u intermedijer 118 (0,95 g; 2,4 mmol) u N, N-dimetilformamidu (10 mL). Reakciona mešavina je mešana na 5°C tokom 1 sat.Zatim je 1,2-epoksi-3,3,3-trifluoropropan (0,4 mL; 4,7 mmol) dodat ukapavanjem na 5°C pod protokom N2. Reakciona mešavina je mešana na 5°C tokom 1 sat, zatim je ostavljena na sobnoj temperaturi, i mešana tokom 18 sati i 3 sata na 60°C .Reakciona mešavina je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (1,44 g) je prečišćen hromatografski iznad silika gela (nepravilnog oblika, SiOH 20-45 µm, 450 g, gradijent mobilne faze od 0,5% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH do 1% NH4OH, 88% DCM, 12% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i isparavane da se dobije 1,44 g ostatka. Enantiomeri su odvojeni hiralnom superkritičnom tečnom hromatografijom (CHIRALPAK AD-H 5 µm 250ks20 mm; mobilna faza, 0,3% 2-propilamin, 55% CO2, 45% MeOH). Željene frakcije proizvoda su prikupljene i rastvarač je isparavan. Prvi eluirani enantiomer (0,15 g) je kristalizovan iz dietil etra. Talog je filtriran i osušen da se dobije 0,11 g (9%) jedinjenja 660 (R*, t.t. =154°C (DSC)). Drugi eluirani enantiomer (0,15 g) je kristalizovan iz dietil etra. Talog je filtriran i osušen da se dobije 0,116 g (10%) jedinjenja 661 (S*, t.t. =151°C (DSC)).
Primer B59A
Priprema jedinjenja 926 (slobodna baza) i 892 (HCl so)
kao HCl so
Sledeća reakcija je izvedena dva puta:
Natrijum hidrid (2,0 g; 49,8 mmol) je dodat ukapavanjem u rastvor intermedijera 3 (9 g; 24,9 mmol) u DMF (140 mL) na 5°C pod protokom N2. Reakciona mešavina je mešana na 5°C tokom 1 sat, zatim je dodat 1.2-epoksi-3-metilbutan (5,3 mL, 49,8 mmol) ukapavanjem na 5°C pod protokom N2. Reakciona mešavina je mešana tokom 1 sat na 5°C zatim je mešana na 80°C tokom 3 sata. Reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan da se dobije braon ulje. Ostatak je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH 20-45 µm, mobilna faza (0,1% NH4OH, 97,5% DCM, 2,5% MeOH). Željene frakcije proizvoda su prikupljene i isparavane da se dobije 1,2 g (11 %) jedinjenja 389 i 3,36 g (25%) jedinjenja 926. Ova poslednja frakcija je ponovo prečišćena hromatografijom iznad silika gela (SiOH 20-45 µm 450 g, mobilna faza 0,1% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH). Frakcija proizvoda je prikupljena i isparavana da se dobije 1,1 g (8%) jedinjenja 926. Frakcija (300 mg) je pretvorena u HCl so u MeOH. Čvrsta supstanca je filtrirana, oprana sa Et2O i osušena da se dobije 159 mg crvenog praha jedinjenja 892.
Primer B60
Priprema jedinjenja 664
[0963]
[0964] NaH (0,11 g; 2,8 mmol) je dodat u porcijama u intermedijer 3 (0,5 g; 1,4 mmol) u N,N-dimetilformamidu (3 mL). Reakciona mešavina je mešana na 5°C tokom 1 sat. Zatim je dimetilsulfamoil hlorid (0,3 mL; 2,8 mmol) dodat ukapavanjem na 5°C pod protokom N2. Reakciona mešavina je mešana na 5°C tokom 1 sat, zatim je ostavljena da se ispere na sobnoj temperaturii mešana tokom 6 sati. Reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen i opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (0,8 g) je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH 5 µm, 150*30 mm, gradijent mobilne faze od 100% DCM do 0,4% NH4OH, 96% DCM, 4% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i isparavane. Ostatak (0,05 g) je kristalizovan iz dietil etra. Talog je filtriran i osušen da se dobije 0,046 g (7%) jedinjenja 664. t.t.: 80°C. (Kofler).
Primer B61
Priprema jedinjenja 667 i 668
[0965]
[0966] Rastvor intermedijera 10 (1 g; 2 mmol), 3-metil-1H-1,2,4-triazola (0,35 g, 4,2 mmol) i K2CO3(0,72 g; 5,2 mmol) u 1-metil-2-pirolidinonu (35 mL) je mešan na 135°C tokom 18 sati. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature i razređena sa EtOAc i vodom. Organski sloj je odvojen, opran vodom, osušen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće. Ostatak (1,8 g) je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH, 20-45 µm, 450 g; mobilna faza 0,1% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i rastvarač je isparavan. Ostatak (0,72 g) je odvojen hiralnom superkritičnom tečnom hromatografijom (CHIRALPAK AD-H 5 µm 250ks20 mm; mobilna faza, 0,3% 2-propilamin, 50% CO2, 50% izopropanol). Željene frakcije proizvoda su prikupljene i rastvarač je isparavan. Prvi proizvod je kristalizovan iz dietil etra. Talog je filtriran i osušen da se dobije 0,25 g (26%) jedinjenja 667 . t.t.: 181 °C (DSC).
[0967] Drugi proizvod je kristalizovan iz dietil etra. Talog je filtriran i osušen da se dobije 0,27 g (28%) jedinjenja 668. t.t.: 137°C (DSC).
Primer B62
Priprema jedinjenja 669
[0968]
[0969] Eksperiment je izveden 6 puta na sledećim količinama.
[0970] Mešavina intermedijera 3 (0,5 g; 1,4 mmol), dietil(vinil)fosfonata (0,5 mL; 3 mmol) i tri-N-butilfosfina (0,035 mL; 0,1 mmol) u CH3CN (2 mL) jemešana na 140°C tokom 15 sati u nepropusno zaptivenoj cevi. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature i razređena sa DCM i vodom. Organski slojevi su odvojeni, kombinovani, osušeni (MgSO4), filtrirani i isparavani do suvoće. Ostatak (7 g) je prečišćen hromatografski iznad silika gela (SiOH 20-45 µm, 450 g; mobilna faza 0,1% NH4OH, 95% DCM, 5% iPrOH). Čiste frakcije su prikupljene, rastvarač je isparavan. Ostatak (3,1 g) je kristalizovan iz CH3CN i dietil etra, talog je filtriran i osušen da se dobije 0,88 g (21 %) jedinjenja 669. t.t.: 122°C (DSC).
Primer B63
Priprema jedinjenja 693
[0971]
kao HCl so
Trifluorosirćetna kiselina (7 mL; 94,7 mmol) je dodata u rastvor
prema protokolu kako je opisano u B3B (1,2 g; 2 mmol) u DCM (60 mL). Zatim je rastvor mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 sata.
Reakciona mešavina je sipana u ledenu vodu i alkalizovana sa NH4OH. Proizvod je ekstrahovan sa DCM. Organski sloj je osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak je kristalizovan iz dietil etra, talog je filtriran.
[0972] Talog je rastvoren u izopropil alkoholu i mešan na 0°C, zatim je ukapavanjem dodato 0,8 mL HCl i-PrOH 5N. Dietil etar je dodat i rastvor je mešan na 0°C tokom 1 sat. Talog je filtriran i osušen da se dobije 0,48 g (35%) jedinjenja 693 t.t.: 151 °C (DSC).
Primer B64
Priprema jedinjenja 846
[0973]
[0974] Litijum hidroksid monohidrat (0,085 g; 2,0 mmol) je dodat u porcijama u rastvor intermedijera 142 (0,72 g; 1,4 mmol) u THF (20 mL) i H2O (6 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina je mešana na 70°C tokom 24 sata. Reakciona mešavina je isparavana dok nije postala suva. Ostatak je spojen sa dietil etrom. Talog, filtriran i osušen pod vakuumom, je dao prinos 0,577 g (88%) jedinjenja 846. t.t.: 170°C (Kofler)
Primer B65
Priprema jedinjenja 763
[0976] Reakcija je izvedena u mikrotalasnom uređaju (biotage) u zaptivenoj cevi.
[0977] Intermedijer 88a (198,6 mg, 0,552 mmol), intermedijer 131 (520 mg, 1,21 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin) paladijum (0) (31,89 mg, 0,028 mmol) u toluenu (2,6 ml) su mešani na 160 °C tokom 40 minuta. Toluen (2,6 ml) je dodat i reakciona mešavina je mešana na 160 °C tokom 40 minuta. Voda je dodata i reakciona mešavina je ekstrahovana sa AcOEt. Organski sloj je osušen (MgSO4), filtriran i osušen da se dobije žuto ulje. Ovo ulje je kristalizovano iz CN3CN. Kristali su osušeni (na sobnoj temperaturi) da se dobije jedinjenje 763 kao žuti prah. t.t.: 176 °C.
C.Reakcije pretvaranja
Pretvaranje 1
Priprema jedinjenja 44a
[0978]
i jedinjenja 44.
HCl
HCl (5,53mL; 27,65 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja 6 (3,2 g; 5,53 mmol) u CH3OH (70 mL) i zagrejan do 60°C tokom 8 sati. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature, sipana u H2O, alkalizovana sa K2CO3i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće. Ostatak je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 15-40 µm, 30 g MERCK; mobilna faza, gradijent od 100% DCM do 90% DCM, 10% MeOH, 0,1% NH4OH). Željena frakcija je prikupljena i rastvarač je isparavan. Jedinjenje 44a 1,95 g (71%) je rastvoreno u diizopropil alkoholu i HCl (5 do 6N u alkoholu) (3 mL), mešano tokom 30 minuta i isparavan do suvoće. Ostatak, kristalizovan u dietil etru, je dao kao prinos 1,537 g (47%) jedinjenja 44. t.t. = 215,29°C (DSC).
Pretvaranje 2
Priprema jedinjenja 45
[0979]
[0980] Jedinjenje 9 (3,02 g; 5,95 mmol) u pirolidinu (50 mL) je zagrejano na 70°C tokom 2 sata.Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature i isparavana do suvoće. Ostatak je sipan u H2O i ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je osušen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće. Ostatak (4,04 g) je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 15-40 µm, 90 g; mobilna faza, gradijent od 100% DCM do 90% DCM/10% MeOH/0,1% NH4OH). Željene frakcije su prikupljene i rastvarač je isparavan, dobijen je prinos od 1,83 g (57%) jedinjenja 45.
Pretvaranje 2A
Priprema jedinjenja 344
[0981]
kao HCl so
Rastvor jedinjenja 310 (0,93 g; 2,1 mmol), pirolidina (0,52 mL; 6,4 mL), K2CO3(0,3 g; 2,2 mmol) u CH3CN (50 mL) je mešan na 80°C tokom 24 sata. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature, sipana u ledenu vodu i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odvojen i opran vodom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (0,9 g) je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH, 5 µm; gradijent mobilne faze od 0,2% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH do 1,3% NH4OH, 87% DCM, 13% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i koncentrovane. Ostatak (0,52 g) je rastvoren u MeOH i pretvoren u so hlorovodonične kiseline sa HCl/2-propanolom. Et2O je dodat i talog je mešan tokom 30 minuta, filtriran i osušen da se dobije 0,55 g (47%) jedinjenja 344. t.t.: 162°C (DSC)
Pretvaranje 2B
Priprema jedinjenja 692 i 563
[0982]
kao HCl so
kao HCl
so
NaH (0,13 g; 3,3 mmol) je dodat u porcijama u 2,4-dimetilimidazol (0,3 g; 3 mmol) u N,N-dimetilformamidu (25 mL) na 5°C pod protokom N2. Reakciona mešavina je mešana na 5°C tokom 30 minuta, zatim je dodato jedinjenje 236 (1 g; 2,4 mmol) na 5°C pod protokom N2. Reakciona mešavina je zatim ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je 18 sati. Reakcija je sipana u ledenu vodu. Organski sloj je odvojen i opran vodom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (1,8 g) je prečišćen korišćenjem hromatografije iznad silika gela (SiOH, 15-40 µm, 300 g; mobilna faza 0,5% NH4OH, 95% DCM, 5% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i koncentrovane. Ostatak (1 g) je prečišćen ahiralnom superkritičnom tečnom hromatografijom iznad silika gela (Amino 6 µm; mobilna faza 0,3% izopropilamina, 15% MeOH, 85% CO2). Čiste frakcije su prikupljene i rastvarač je isparavan do suvoće. Prva frakcija (0,44 g) je još prečišćena hromatografijom iznad silika gela (SiOH, 5.m; gradijent mobilne faze od 0,4% NH4OH, 96% DCM, 4% MeOH do 1,5% NH4OH, 85% DCM, 15% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i koncentrovane. Ostatak (0,38 g) je rastvoren u acetonu, zatim je HCl 4N u dioksanu dodat ukapavanjem. Dietil etar je dodat i talog je filtriran i osušen da se dobije 0,39 g (27%) jedinjenja 692. t.t.: 157°C (DSC).
[0983] Druga frakcija je rastvorena u CH3CN, zatim je HCl 4N u dioksanu dodat ukapavanjem. Talog je filtriran i osušen da se dobije 0, 11 g (8%) jedinjenja 563. t.t.:201 °C (DSC).
moguće je pripremiti prema gornjem protokolu.
Pretvaranje 3
Priprema jedinjenja 46
[0984]
[0985] Hidrazin monohidrat (0,15 mL; 4,8 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja 47 (0,420 g; 0,7 mmol) u EtOH (20 mL). Mešavina je zagrejana na 80°C tokom 24 sata. Mešavina je ohlađena do sobne temperature, isparavana i ostatak je sipan u vodu. Organski sloj je ekstrahovan sa DCM, opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (Sunfite Silica 5 µm 150ks30,0 mm; mobilna faza, gradijent od 0% NH4OH, 100% DCM, 0% MeOH do 0,8% NH4OH, 92% DCM, 8% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i rastvarač je isparavan do suvoće, i dobijen je prinos 56 mg (71%) intermedijera 46.
Pretvaranje 4
Priprema jedinjenja 48
[0986]
[0987] Metansulfonil hlorid (0,093 mL, 1,2 mmol) je dodat u rastvor 93 (250 mg, 0,6 mmol) i Et3N (0,25 mL, 1,8 mmol) u DCM (10 mL) na 5°C. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokomr 24 sata. Reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je DCM. Organski sloj je odvojen, opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je ispario. Sirovi proizvod je kristalizovan iz dietil etra. Talog je filtriran i osušen pod vakuumom da se dobije 118 mg (40%) jedinjenja 48. t.t. =189°C (DSC).
Pretvaranje 5
a) Priprema jedinjenja 50
[0988]
[0989] NaH (44,8 mg; 1,12 mmol) je dodato u porcijama u rastvor jedinjenja 17 (0,3 g; 0,75 mmol) u DMF (5 mL) na 5°C pod N2. Reakciona mešavina je mešana tokom 30 minuta, zatim je ukapan 1,2-dibromoetan (0,194 mL, 2,24 mmol). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati, zatim je sipana u H2O/K2CO3i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće. Ostatak je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 15-40 µm, MERCK; mobilna faza, gradijent od 100% DCM do 97% DCM, 3% MeOH, 0,1% NH4OH). Čiste frakcije, prikupljene i isparavane do suvoće, su dale prinos 0,236 g (63%) jedinjenja 50.
b) Priprema jedinjenja 52
[0990]
[0991] Jedinjenje 17 (214 mg; 0,53 mmol), 1-hloro-2-metil-2-propanol (0,13 mL; 1,28 mmol), K2CO3(147 mg; 1,1 mmol) u DMF (9 mL) su zagrejani do 120°C tokom 72 sata. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature, sipana u H2O/K2CO3i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće. Ostatak (277 mg) je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 15-40 µm, 30 g; mobilna faza, gradijent od 100% DCM do 90% DCM, 10% MeOH, 0,1% NH4OH) Čiste frakcije su prikupljene i isparavane su do suvoće. Ostatak (226 mg) je kristalizovan u dietil etru, i dao kao prinos 178 mg (90%) jedinjenja 52. t.t. =159°C (DSC).
c) Priprema jedinjenja 53
[0992]
[0993] Mešavina jedinjenja 54 (130 mg; 0,38 mmol), jodometana (23,7 µl; 0,38 mmol) i K2CO3(105,3 mg; 0,76 mmol) u CH3CN (10 mL) je refluksovana tokom noći. Više jodometana (23,7 µl; 0,38 mmol) i K2CO3(105,3 mg; 0,76 mmol) su dodati i reakciona mešavina je refluksovana još 8 sati. Reakciona mešavina je sipana na vodu i proizvod je ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), isfiltriran i rastvarač je isparavan. Ostatak je prečišćen hromatografijom iznad silika gela ( SiOH nepravilnog oblika, 15-40 µm, 30 g; mobilna faza, 0,1% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i rastvarač je isparavan do suvoće. Ostatak, kristalizovan u dietil etru, filtriran i osušen, je dao prinos 29 mg (21 %) jedinjenja 53.
d) Priprema jedinjenja 55
[0994]
[0995] NaH (0,59 g; 1,495 mmol) je dodato u porcijama u rastvor jedinjenja 17 (0,3 g; 0,75 mmol) u DMF (6 mL). Mešavina je mešana na 0°C tokom 1 sat, zatim je dodat 1-(2-oKSiranilmetil)-piperidin (0,316 mg, 2,24 mmol). Mešavina dobijena kao rezultat je mešana na 5°C tokom 1 sat i i na 90°C tokom noći. Mešavina je sipana u vodu i ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je osušen, filtriran i koncentrovan do suvoće. Ostatak je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH sfernog oblika, 10 µm, 60 g Phart.t.rep MERCK; mobilna faza, 0,7% NH4OH, 93% DCM, 7% MeOH).
Čiste frakcije su prikupljene i rastvarač je isparavan. Čiste frakcije su prikupljene i rastvarač je isparavan, dobijen je prinos 0,045 g (11%) jedinjenja 55.
e) Priprema jedinjenja 56
[0996]
[0997] NaH (179,3 mg; 4,5 mmol) je dodato u porcijama u rastvor jedinjenja 17 (1,5 g; 3,7 mmol) u DMF (20 mL). Mešavina je mešana na 0°C tokom 1 sat, zatim je dodat (2-bromoetoksi)-terc-butildimetilsilan (0,96 mL, 04,5 mmol). Mešavina dobijena kao rezultat je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Mešavina je sipana u vodu i ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je osušen, filtriran i koncentrovan do suvoće da se dobije 2,1 g sirovog ostatka. Tetrabutilamonijak fluorid (3,75 mL, 1 M rastvora u THF, 3,75 mmol) je dodat ukapavanjem u rastvor gornjeg ostatka u THF (25 mL) na sobnoj temperaturii mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. Reakciona mešavina je sipana u ledenu vodu, alkalizovana sa K2CO3i ekstrahovana pomoću EtOAc. Organski sloj je odvojen, opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan do suvoće. Ostatak je prečišćen hromatografski iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 15-40 µm 50 g;. mobilna faza, gradijent 100% DCM do 97% DCM, 3% MeOH, 0,1% NH4OH). Željene frakcije proizvoda su prikupljene i rastvarač je isparavan, to je dalo prinos 1,3 g (77%) jedinjenja 56 koje je triturisano u Et2O, filtrirano i osušeno pod vakuumom na 60°C da se dobije 1,22 g (73%) jedinjenja 56. t.t. =147,5°C (DSC).
f) Priprema jedinjenja 57
[0998]
[0999] Jedinjenje 16 (0,02 g, 0,046 mmol), metil vinil sulfon (33 µL, 0,4 mmol), Et3N (15,5 mL, 0,11 mmol) u CH3OH (2 mL) su zagrejani do 120°C pod mikrotalasnim zračenjem tokom 30 minuta. Mešavina je isparavana do suvoće i prečišćena je hromatografski iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 15-40 µm, 30 g; mobilna faza 95% DCM , 5% MeOH , 0,5% NH4OH). Željene frakcije su prikupljene i rastvarač je isparavan, što je dalo prinos 22,3 mg (90%) jedinjenja 57. t.t. = 80°C (Kofler).
g) Priprema jedinjenja 58
[1000]
[1001] Dimetilsulfamoilhlorid (0,06 mL, 0,56 mmol) je dodat ukapavanjem u rastvor jedinjenja 17 (0,15 g, 0,37 mmol), 4-metilaminopiridin (0,0045 g, 0,037 mmol), Et3N (0,104 mL, 0,75 mmol) u DCM (5 mL) na 5°C pod protokom N2. Reakciona mešavina je mešana na 5°C tokom 1 sat, zatim tokom noći na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina je sipana u ledenu vodu i dodat je DCM. Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak je prečišćen hromatografski iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 15/40 ,m, 30 g MERCK; mobilna faza, gradijent 100% DCM do 97% DCM, 3% MeOH). Željene frakcije su prikupljene i rastvarač je isparavan. Jedinjenje kristalizovano iz dietil etra, filtrirano i osušeno pod vakuumom na 60°C, je dalo prinos 0,065 g (34%) jedinjenja 58. t.t. = 163°C (DSC).
h) Priprema jedinjenja 59
[1002]
[1003] Jedinjenje 60 (pripremljeno prema reakciji pretvaranja 7 iz jedinjenja 127) (0,073 g, 0,15 mmol) je rastvoreno u DCM (5 mL), N,N-diizopropiletilaminu (0,037 mL, 0,23 mmol) je dodato. U ovaj rastvor, metanesulfonilhlorid (0,035 mL, 0,23 mmol) je dodat ukapavanjem na 0°C i mešavina je mešana tokom noći. Dodati su voda i DCM. Organski sloj je ekstrahovan sa DCM. Organski sloj je osušen, filtriran i koncentrovan. Ostatak (0,1 g) je prečišćen hromatografski iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 15-40 µm, 30 g MERCK; mobilna faza, 98%DCM, 2% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i rastvarač je isparavan. Ostatak (0,089 g) je kristalizovan iz DIPE. Talog filtriran i osušen pod vakuumom, je dao prinos 0,04 g (47%) jedinjenja 59. t.t. = 200°C (Kofler).
i) Priprema jedinjenja 51
[1004]
[1005] NaH (0,25 mmol) je dodato u porcijama u rastvor jedinjenja 17 (0,125 mmol) u DMF (4 mL). Mešavina je mešana na 5°C tokom 30 minuta, zatim je dodat alil bromid (0,19 mmol). Mešavina dobijena kao rezultat je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Mešavina je sipana u vodu i proizvod je ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je opran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće, je dao prinos 60 mg (100%) jedinjenja 51.
Pretvaranje 6
Priprema jedinjenja 61
[1006]
[1007] Jedinjenje 50 (0,319 g, 0,63 mmol), K2CO3(0,347 g, 2,51 mmol), metilamin u 2M THF (0,94 mL, 1,88 mmol) u CH3CN (25 mL) su zagrejane na 80°C tokom 15 sati. Mešavina je ohlađena do sobne temperature, sipana u H2O/K2CO3i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće. Ostatak je prečišćen hromatografski iznad silika gela (SiOH sfernog oblika, 10 µm, 60 g Phart.t.rep MERCK; mobilna faza, gradijent od 0,2% NH4OH, 95% DCM, 5% MeOH do 0,2% NH4OH, 90% DCM, 10% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i isparavane do suvoće. Proizvod, kristalizovan sa DIPE i pentanom, filtriran i osušen, je dao prinos 157 mg (55%) jedinjenja 61. t.t. = 103°C (DSC).
Pretvaranje 7
Priprema jedinjenja 62
[1008]
[1009] Jedinjenje 63 (0,280 g, 0,46 mmol), 3N HCl (4 mL) i dioksana (4 mL) su zagrejani do 60°C tokom 5 sati. Mešavina je ohlađena do sobne temperature, sipana u H2O i alkalizovana sa K2CO3. Proizvod je ekstrahovan sa EtOAc, osušen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće. Ostatak je kristalizovan sa DIPE i dietil etrom, filtriran i osušen, dao je prinos 100 mg (43%) jedinjenja 62. t.t. = 221 °C (DSC).
Pretvaranje 8
Priprema jedinjenja 64
[1010]
[1011] Litijum hidroksid monohidrat (43 mg; 1,0 mmol) je dodat u porcijama u rastvor jedinjenja 65 (230 mg; 0,5 mmol) u THF (5 mL) i H2O (2 mL) na sobnoj temperaturi.Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakciona mešavina je isparavana do suvoće. Ostatak je spojen sa vodom i ova mešavina je acidifikovana sa HCl 3N. Posle mešanja, talog je filtriran, opran vodom i osušen pod vakuumom.to je dao prinos 0,206 g (88%) jedinjenja 64.
Pretvaranje 9
Priprema jedinjenja 66
[1012]
[1013] Mešavina jedinjenja 67 (0,245 g, 0,53 mmol), cink cijanida (0,093 g, 0,79 mmol), Pd2(dba)3(0,024 g, 0,026 mmol), cink (0,017 g, 0,26 mmol) i 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen (0,036 g, 0,066 mmol) u N,N-dimetilacetamidu (2 mL) je zagrejan na 140°C tokom 1 sat pod mikrotalasnim zračenjem. Reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je DCM. Organski sloj je odvojen, opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (0,27 g) je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 15-40 µm, 30 g; MERCK; mobilna faza, gradijent od 98% DCM, 2% MeOH do 94% DCM, 6 % MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i rastvarač je isparavan. Ostatak (0,2 g, 92%) je kristalizovao iz DIPE. Talog filtriran i osušen pod vakuumom, je dao prinos 0,046 g (21%) jedinjenja 66. t.t. =143°C.
Pretvaranje 10
Priprema jedinjenja 68
[1014]
kao HCl so
Rastvor jedinjenja 66 (0,1 g, 0,24 mmol) i sunđerastog nikla (Nickel) (0,1 g, 1,70 mmol) u amonijaku i MeOH (4 mL iz 7N rastvora) je hidriran pod 2 atmosfere H2tokom 3 sata na sobnoj temperaturi, korišćenjem sunđerastog nikla (Nickel) kao katalizatora. Katalizator je uklonjen filtracijom kroz celit, opran sa DCM i filtrat je koncentrovan. Ostatak (0,1 g) je prečišćen hromatografski iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 15-40 µm, 30 g MERCK; gradijent mobilne faze od 98% DCM, 2% MeOH do 94% DCM, 6% MeOH).Čiste frakcije su prikupljene i rastvarač je isparavan. Ostatak (0,075 g, 74%) je rastvoren u iPrOH, 0,11 mL od HCl 5N/ iPrOH je dodat ukapavanjem na 5°C. So je filtrirana, oprana sa DIPE i osušena pod vakuumom na 60°C, to je dalo prinos 0,032 g (29%) jedinjenja 68.
Pretvaranje 11
Priprema jedinjenja 69
[1015]
[1016] Mešavina jedinjenja 64 (Li-so) (500 mg, 1,18 mmol), 1,1,1-trimetil-N-(trimetilsilil)silanamin (0,5 mL, 2,35 mmol), N3-(etilkarbonimidoil)-N1,N1-dimetil-1,3-propandiamin hidrohlorid (1:1) (365 mg, 2,35 mmol), HOBt (318 mg, 2,35 mmol), Et3N (0,33 mL, 2,35 mmol) u DMF (80 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Mešavina je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do suvoće. Ostatak (167 mg) je triturisan iz dietil etra, filtriran i osušen pod vakuumom da se dobije 141 mg (29%) jedinjenja 69. t.t. = 264°C (DSC).
Pretvaranje 12
Priprema jedinjenja 70
[1017]
kao HCl so
HCl (0,496 mL; 2,5 mmol) je dodat ukapavanjem u rastvor jedinjenja 71 (277 mg; 0,50 mmol) u izopropil alkoholu (20 mL). Reakciona mešavina je zagrejana na 50°C tokom 4 sata, zatim na 70°C tokom 4 sata. Mešavina je sipana u H2O i alkalizovana sa K2CO3, zatim je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće. Ostatak je prečišćen hromatografski iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 15-40 ,m, MERCK; mobilna faza, gradijent 100% DCM do 80% DCM, 20% MeOH, 0,1% NH4OH).
Frakcije proizvoda su prikupljene i rastvarač je isparavan. Ostatak (110 mg) je rastvoren u diizopropil alkoholu i dodat je HCl (0,2 mL 5 do 6N u izopropil alkoholu). Mešavina je mešana tokom 30 minuta i isparavana do suvoće. Zatim je ostatak, kristalizovan u dietil etru, dao prinos 110 mg (39%) jedinjenja 70. M.P=163°C (DSC).
Pretvaranje 13
Priprema jedinjenja 72
[1018]
[1019] Formaldehid (0,045 mL, 0,60 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja 73 (pripremljeno prema reakciji pretvaranja 7 iz jedinjenja 128) (0,15g, 0,30 mmol) u MeOH (2 mL) i THF (2 mL) na sobnoj temperaturi. Zatim je natrijum cijanoborohidrid (0,028 g, 0,45 mmol) dodat i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sat. Mešavina je sipana u led Organski sloj je ekstrahovan sa DCM, osušen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće. Ostatak (0,1 g) je prečišćen hromatografski iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 15-40 µm, 30 g MERCK; mobilna faza, gradijent od 95% DCM, 5% MeOH do 80% DCM, 20% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i rastvarač je isparavan. Ostatak (60 mg, 39%) je kristalizovan iz DIPE/ dietil etra. Talog filtriran i osušen pod vakuumom, je dao prinos 0,046 g (30%) jedinjenja 72. t.t. =120°C (Kofler).
Pretvaranje 14
Priprema jedinjenja 74
[1020]
[1021] Mešavina jedinjenja 64 (0,14 g, 0,33 mmol), metilamin hidrohlorid (0,052 g, 1,67 mmol), N3-(etilkarbonimidoil)-N1,N1-dimetil-1,3-propandiamin hidrohlorid (1:1) (0,077 g, 0,50 mmol), 1-hidroksibenzotriazol (0,068 g, 0,50 mmol), trietilamin (0,325 mL, 2,34 mmol) u DCM (14 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakciona mešavina je sipana u ledenu vodu i dodat je DCM. Organski sloj je odvojen, opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak je prečišćen hromatografski iznad silika gela (Stabilizujuća silika, 5 µm 150x30,0 mm; mobilna faza, gradijent od 0% NH4OH, 100% DCM, 0% MeOH do 0,7% NH4OH, 93% DCM, 7% MeOH). Frakcije proizvoda su prikupljene i rastvarač je isparavan. Ostatak je triturisan iz dietil etra, filtriran i osušen pod vakuumom na 60°C, dao je prinos 0,078g (54%) jedinjenja 74. t.t. = 252-254°C (Kofler).
Pretvaranje 15
Priprema jedinjenja 75
[1022]
[1023] Trifluorosirćetna kiselina (1,07 mL; 14,37 mmol) je dodata u rastvor jedinjenja 76 (2 g; 4,79 mmol) u H2O (19,5 mL) i dioksanu (80 mL). Reakciona mešavina je zagrejana do refluksa tokom 5 sati, sipana u H2O i alkalizovana sa K2CO3, ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće. Ostatak je prečišćen hromatografski iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 35-40 µm, 80 g Grace Resolv; mobilna faza, gradijent 100% DCM do 90% DCM, 10% MeOH, 0,1% NH4OH). Frakcije proizvoda su prikupljene i rastvarač je isparavan. Ostatak (2,1 g) je kristalizovan u Et2O i CH3CN, to je dalo prinos 1,61 g (77%) jedinjenja 75. t.t. =187°C (DSC).
Pretvaranje 16
Priprema jedinjenja 75
[1024]
[1025] Na 0°C, kalijum permanganat (0,11 g, 0,7 mol) je dodat u rastvor jedinjenja 121 (0,28 g, 0,0007 mol) u acetonu (8 mL)/H2O (2,5 mL). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 4 sata i zatim je sipan u ledenu vodu. DCM je dodata i mešavina je filtrirana kroz sloj celita. Organski sloj je ekstrahovan, osušen (MgSO4) i isparavan do suvoće. Ostatak (200 mg) je prečišćen hromatografski iznad silika gela (Stabilizujuća silika 5 µm 150ks30,0 mm; gradijent mobilne faze od 0,2% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH do 1,1% NH4OH, 89% DCM, 11% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i rastvarač je isparavan. Ostatak (100 mg, 33%) je kristalizovan iz CH3CN/dietil etra, to je dalo prinos 77 mg (25%) jedinjenja 75. t.t. = 186°C (DSC).
Pretvaranje 17
Priprema jedinjenja 78
[1026]
[1027] Jodometan (0,5 mL, 8,0 mmol) je dodat veoma polako u suspenziju Mg (0,196 g, 8,0 mmol) u dietil etru (2 mL) na sobnoj temperaturi pod protokom N2. Kada je pokrenut reagens Grignard, dodat je dietil etar (10 mL) i ova reakcija je mešana tokom 30 minuta. Ova mešavina je dodata ukapavanjem u rastvor jedinjenja 65 (0,240 g, 0,54 mmol) u THF (12 mL) na sobnoj temperaturi pod protokom N2. Reakciona mešavina je refluksovana tokom 2 sata, zatim je ohlađena do sobne temperature. Mešavina je sipana u H2O/NH4Cl i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće da se dobije sirovi ostatak (0,248 g) koji je prečišćen pomoću super kritične tečne hromatografije (CIJANO 6 µm 150ks21,1 mm; mobilna faza, 0,3% izopropilamin, 7% MeOH, 93% CO2). Čiste frakcije su isparavane, to je dalo prinos 90 mg jedinjenja 78 koje je kristalizovano u Et2O da se dobije 57 mg (24%) jedinjenja 78. t.t. = 162°C (DSC).
Pretvaranje 18
Priprema jedinjenja 79a
[1028]
i jedinjenja 79
kao HCl so
Mešavina jedinjenja 76 (0,505 gg; 1,21 mmol) i metilamina u 2M THF (6,05 mLmL, 12,1 mmol) u DMF (8 mL) je zagrejana na 100°C tokom 15 sati u nepropusno zaptivenoj posudi, ohlađena do sobne temperature i sipana u H2O i K2CO3, ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće. Ostatak je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 15-40 µm 30 g MERCK; mobilna faza, gradijent od 100% DCM do 90% DCM, 10% MeOH, 0,1% NH4OH). Čiste frakcije su isparavane i to je dalo prinos 0,406 g (75%) jedinjenja 79a koje je rastvoreno u diizopropil alkoholu. Dodat je HCl (5 do 6N). Mešavina je mešana tokom 30 minuta, isparavana do suvoće. Zatim je ostatak kristalizovan u Et2O, to je dalo prinos 0,4 g (62 %) jedinjenja 79. t.t. = 224°C (DSC).
Pretvaranje 19
Priprema jedinjenja 80
[1029]
(E-izomer) i jedinjenja 81
(Z-izomer) hidroksilamin hidrohlorid (0,043 g, 0,62 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja 82 (0.13 g, 0.31 mmol) i piridin (0,13 mL) u EtOH (4 mL) na sobnoj temperaturi. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak je prečišćen hromatografijom preko silika gela (SiOH sfernog oblika, 10 µm, 60 g Phart.t.rep MERCK; mobilna faza, 0,1% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH). Dva različita ostatka su prikupljena i rastvarač je isparavan za svaki od njih. Prvi ostatak je kristalizovan iz DIPE/CH3CN (90/10). Talog, filtriran i osušen pod vakuumom, je dao prinos 0,087 g (64%) jedinjenja 80 (E- izomer). t.t. =144°C (Kofler).
[1030] Drugi ostatak (0,068 g) je kristalizovan iz DIPE/CH3CN (90/10). Talog, filtriran i osušen pod vakuumom, je dao prinos 0,051 g (38%) jedinjenja 81 (Z-izomer). t.t. =199°C (Kofler).
Pretvaranje 20
Priprema jedinjenja 83
[1031]
[1032] N3-(etilkarbonimidoil)-N1,N1-dimetil-1,3-propandiamin hidrohlorid (1:1) (129 mg; 0,83 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja 84 (223 mg; 0,55 mmol), 1-metil-3-piperidinkarboKSilna kiselina hidrohlorid (1:1) (148,8 mg; 0,82 mmol), 1-hidroksibenzotriazol (112 mg; 0,615 mmol), 4-metilporfolin (182 µl; 1,66 mmol) u DMF (8 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina je mešana tokom 24 sata, zatim je sipana u H2O/K2CO3i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće. Ostatak je prečišćen hromatografski iznad silika gela (SiOH sfernog oblika, 10 µm, 60 g Phart.t.rep MERCK; mobilna faza, 0,5% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH). Frakcije proizvoda su prikupljene i rastvarač je isparavan. Ostatak je kristalizovan u dietil etru, to je dalo prinos 122 mg (42%) jedinjenja 83. t.t. 142°C (DSC).
Pretvaranje 21
Priprema jedinjenja 85
[1033]
[1034] Na 0°C, po N2, dietilaminosut.t.or trifluorid (0,224 mL, 1,68 mmol) u DCM (2 mL) je dodat ukapavanjem u rastvor jedinjenja 56 (0,250 g, 0,56 mmol) u DCM (4 mL). Ova mešavina je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi. Dodat je vodeni rastvor K2CO3(10%). Mešavina je ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (246 mg) je prečišćen hromatografijom preko silika gela (Sunfire Silica 5 µm 150ks30,0 mm; mobilna faza, gradijent od 0% NH4OH, 100% DCM, 0% MeOH do 0,3% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i isparavane do suvoće. Ostatak (58 mg) je kristalizovan sa DIPE, filtriran i osušen, je dao prinos 36 mg (14%) jedinjenja 85.
Pretvaranje 22
Priprema jedinjenja 86
[1035]
[1036] Mešavina jedinjenja 122 (0,5 g, 1,21 mmol), natrijum azid (0,235 g, 3,62 mmol), amonijak hlorid (194 mg; 3,62 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 mL) je zagrejan na 140°C tokom 72 sata. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature i sipana u ledenu vodu. EtOAc je dodat i organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je acidifikovan sa HCl 3N. Dodat je EtOAc, i ova mešavina je mešana. Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan.Ostatak (0,42 g) je prečišćen hromatografski iznad silika gela (SiOH sfernog oblika, 10 µm, 60 g Phart.t.rep MERCK; mobilna faza, 93% DCM, 7% MeOH). Frakcije proizvoda su prikupljene i rastvarač je isparavan. Ostatak (0,110 g, 20%) je kristalizovan iz dietil etra/CH3CN, filtriran i osušen pod vakuumom na 60°C, to je dalo prinos 0,070 g (12%) jedinjenja 86. t.t. = 196°C (DSC).
Pretvaranje 23
Priprema jedinjenja 87
[1037]
[1038] Dietilaminosut.t.or trifluorid (276 µl; 2,25 mmol) je dodat ukapavanjem u rastvor jedinjenja 88 (550 mg; 1,12 mmol) u DCM (14 mL) na 0°C. Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i zatim je sipana u H2O/K2CO3. Organski sloj je ekstrahovan, osušen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće. Ostatak (629 mg) je prečišćen hromatografski iznad silika gela (SiOH sfernog oblika, 10 µm, 60 g Phart.t.rep MERCK; mobilna faza, 0,5% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH). Frakcije proizvoda su prikupljene i rastvarač je isparavan. Ostatak (100 mg) je prečišćen pomoću ahiralne superkritične tečne hromatografije na (2 ETILPIRIDINU 6 µm 150ks21,2 mm; mobilna faza, 0,3% 2-propilamin, 87% CO2, 13% MeOH). Frakcije proizvoda su prikupljene i rastvarač je isparavan. Ostatak (0,08 g) je kristalizovano u Et2O, to je dalo prinos 72 mg (15%) jedinjenja 87.
Pretvaranje 24
Priprema jedinjenja 89
[1039]
[1040] LiAlH4(0,031 g, 0,82 mmol) je dodat u porcijama u mešavinu jedinjenja 90 (0,2 g, 0,41 mmol) u THF (10 mL) na 5°C pod protokom N2. Mešavina je mešana na 5°C tokom 3 sata. EtOAc posle kog je H2O dodat ukapavanjem u mešavinu na -5°C. Suspenzija je propuštena kroz kratku podlogu od celita. Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak je prečišćen hromatografski iznad silika gela (Sunfire Silica 5 µm 150ks30,0 mm; mobilna faza, gradijent od 0% NH4OH, 100% DCM, 0% MeOH do 0,8% NH4OH, 92% DCM, 8% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i rastvarač je isparavan. Ostatak je kristalizovan iz DIPE. Talog je filtriran i osušen pod vakuumom, to je dalo prinos 73 mg (40%) jedinjenja 89. t.t. = 126°C (DSC).
Pretvaranje 25
Priprema jedinjenja 91
[1041]
[1042] Bakar(I) jodid (52,697 mg, 0,28 mmol), zatim je dodat N,N-diizopropiletilamin (0,829 mL, 4,75 mmol) na 5°C u rastvor jedinjenja 38 (1,105 g, 2,78 mmol) i etil azidoacetat (1,38 mL, 5,53 mmol) u THF (35 mL). Mešavina reakcije je još mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Mešavina je ohlađena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odliven (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće. Ostatak je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 15-40 µm, 300 g MERCK; mobilna faza, 0,1% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH). Frakcije su prikupljene i dale su prinos 430 mg ostatka koji je dodatno prečišćen ahiralnom superkritičnom tečnom hromatografijom na (AMINO 6 µm 150x21,2 mm; mobilna faza, 0,3% 2-propilamin, 90% CO2, 10% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i isparavane do suvoće, to je dalo prinos dve frakcije.
[1043] Prva frakcija (90 mg) je kristalizovana iz CH3CN/DiPE. Talog je filtriran i osušen i dao je prinos 74 mg (5%) jedinjenja 91, t.t. =88°C (DSC). Druga frakcija je dala prinos 360 mg (25%) jedinjenja 91.
Pretvaranje 26
Priprema jedinjenja 92
[1044]
[1045] Jedinjenje 93 (740 mg, 1,77 mmol), Et3N (0,54 mL, 3,89 mmol) i trifluorosirćetnog anhidrida (0,37 mL, 2,65 mmol) u THF (25 mL) su dodati na sobnoj temperaturi tokom noći.
Reakciona mešavina je sipana u vodu i ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je opran vodenim rastvorom K2CO3(10%), zatim sa vodom, zatim je osušen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće. Ostatak (800 mg) je prečišćen hromatografski iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 15-40 µm, 30 g; mobilna faza, 0,2% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH). Frakcije proizvoda su prikupljene i rastvarač je isparavan. Ostatak (730 mg) je kristalizovan iz dietil etra/DIPE da se dobije 465 mg (51%) jedinjenja 92. t.t. =139°C (DSC).
Pretvaranje 27
Priprema jedinjenja 300
[1046]
[1047] Suspenzija jedinjenja 38 (1,38 g; 3,46 mmol), 2-jodo-1-metil-1 H-imidazol (0,45 g; 2,16 mmol) i Et3N (3,0 mL; 21,6 mmol) u DMSO (25 mL) je degaziran pod N2. Dihlorobis(trifenilfosfin)-paladijum (304 mg; 0,43 mmol) i bakar(I) jodid (41 mg; 0,22 mmol) su dodati i reakciona mešavina je mešana na 90°C tokom 1,5 sat. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature, sipana na vodu i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odliven, opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće. Ostatak je prečišćen hromatografski iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 15-40 µm, 300 g MERCK; mobilna faza, 0,4% NH4OH, 96% DCM, 4% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i isparavane do suvoće. Ostatak (780 mg) je zatim prečišćen pomoću ahiralne superkritične tečne hromatografije na (2 AMINO 6 µm 150ks21,2 mm; mobilna faza, 0,3% 2-propilamin, 80% CO2, 20% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i isparavane do suvoće, dajući prinos 430 mg (41%) jedinjenja 300. Ova frakcija je spojena sa CH3CN. Talog, filtriran i osušen, je dao prinos 377 mg (36%) jedinjenja 300. t.t. =192°C (DSC).
Pretvaranje 28
Priprema jedinjenja 94
[1049] Mešavina jedinjenja 109 (2,5 g, 5,29 mmol) u NaOH 3M (7 mL) i THF (40 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Reakciona mešavina je ohlađena sa 10% rastvora NH4Cl i EtOAc je dodat. pH je podešena na 4,5 dodavanjem HCl 3N. Organski sloj je odliven, opran sa NH4Cl zasićen, osušen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće. Ostatak je kristalizovan iz EtOH. Talog je filtriran, opran sa EtOH, zatim dietil etrom i osušen, to je dalo prinos 2,02 g (86%) jedinjenja 94. t.t. =101 °C (DSC).
Pretvaranje 29
Priprema jedinjenja 95a
[1050]
i jedinjenja 95
kao HCl so
Mešavina jedinjenja 93 (0,15 g, 0,36 mmol), 3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metilpropanoinske kiseline (0,085 g, 0,54 mmol), N3-(etilkarbonimidoil)-N1,N1-dimetil-1,3-propandiamin hidrohlorid (1:1) (0,083 g, 0,54 mmol), 1-hidroksibenzotriazol (0,073 g, 0,54 mmol), Et3N (0,075 mL, 0,54 mmol) u DCM (4 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakciona mešavina je sipana u ledenu vodu i dodat je DCM. Organski sloj je odvojen, opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (0,250 g) je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH sfernog oblika, 10 µm, 60 g Phart.t.rep MERCK; mobilna faza, 0,1% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH). Frakcije proizvoda su prikupljene i rastvarač je isparavan. Jedinjenje 95a je rastvoreno u CH3CN, ohlađeno do 5°C i rastvor HCl 5N/iPrOH (0,3 mL) je dodat ukapavanjem. Mešavina je isparavana do suvoće na sobnoj temperaturi. Mešavina je spojena sa dietil etrom, zatim je talog filtriran i osušen pod vakuumom na 60°C, to je dalo prinos 0,172 g (80%) jedinjenja 95.
Pretvaranje 30
Priprema jedinjenja 96
[1051]
[1052] Aceton (0,322 mL, 4,361 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja 70 (0,2 g, 0,436 mmol) u MeOH (5 mL) i THF (5 mL) na sobnoj temperaturi. Zatim je natrijum cijanoborohidrid (0,055 g, 0,872 mmol) dodat i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Acetone (0,129 mL, 1,745 mmol) i natrijum cijanoborohidrid (0,055 g, 0,872 mmol) su dodati i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom vikenda. Mešavina je sipana u led, zatim je organski sloj ekstrahovan sa DCM, osušen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće. Ostatak (254 mg) je prečišćen hromatografski iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 15-40 µm, 300 g Merck; mobilna faza, gradijent od 100% DCM do 90% DCM, 10% CH3OH, 0,1% NH4OH). Čiste frakcije su prikupljene i isparavane do suvoće. Proizvod (236 mg), kristalizovan sa DIPE, filtriran i osušen, je dao prinos 186 mg (85%) jedinjenja 96. t.t. = 168°C (DSC).
Pretvaranje 31
Priprema jedinjenja 97
[1053]
i jedinjenja 98
* znači relativna stereohemija
Enantiomeri jedinjenja 75 (5,4 g) su odvojeni pomoću hiralne superkritične tečne hromatografije (CHI- RALPAK AD-H 5 µm 250x20 mm; mobilna faza, 0,3% 2-propilamin, 40% CO2, 60% MeOH). Željene frakcije proizvoda su prikupljene i rastvarač je isparavan. Prvi eluirani enantiomer (2,1 g) je kristalizovan u dietil etru, to je dalo prinos 1,965 g (36%) jedinjenja 97 (R*, t.t. =188°C (DSC)). Drugi enantiomer (2,1 g) je kristalizovan u dietil etru, što je dalo prinos 2 g (37%) jedinjenja 98 (S*, t.t. =186°C (DSC).
Pretvaranje 32
Priprema jedinjenja 99
[1054]
[1055] Mešavina jedinjenja 100 (0,5 g, 0,91 mmol) u HCl 4M u dioksanu (2 mL) i CH3CN (10 mL) je zagrejana na 50°C tokom noći. Mešavina je sipana u led, alkalizovana sa K2CO3i ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je osušen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće da se dobije 0,4 g (99%) jedinjenja 99.
Pretvaranje 33
Priprema jedinjenja 101
[1056]
[1057] Natrijum hidrid (0,054 g, 1,36 mmol) je dodat u porcijama u rastvor jedinjenja 99 (0,4 g, 0,9 mmol) u DMF (4 mL) na 5°C pod protokom N2. Reakciona mešavina je mešana na 5°C tokom 1 sat, zatim je jodometan (68 µL, 1,09 mmol) dodat ukapavanjem na 5°C pod protokom N2. Reakciona mešavina je mešana tokom 1 sat na 5°C, zatim na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakcija je sipana u led i ekstrahovana sa EtOAc.Organski sloj je opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće. Ostatak (0,71 g) je prečišćen hromatografski iznad silika gela (Sunfire Silica 5 µm 150ks30,0 mm; mobilna faza, gradijent od 0,2% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH do 0,8% NH4OH, 92% DCM, 8% MeOH). Čiste frakcije su isparavane do suvoće. Ostatak je kristalizovan iz dietil etra i osušen, je dalo prinos 0,172 g (42%) jedinjenja 101. t.t. = 186°C, (Kofler).
Pretvaranje 34
Priprema jedinjenja 102
[1058]
[1059] 3,3-Bis(bromometil)oksetan (1,592 g, 6,52 mmol) je dodat u jedinjenje 84 (2,2 g, 5,44 mmol) i natrijum karbonat (0,961 g, 9,1 mmol) u 1,4-dioksanu (80 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina je mešana na refluksu tokom 7 dana, zatim je ohlađena do sobne temperature. Mešavina je filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije iznad silika gela (mobilna faza, gradijent od 99% DCM, 1 % rastvora NH3u MeOH do 97,5% DCM, 2,5% rastvora NH3u MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i koncentrovane pod smanjenim pritiskom, je dalo prinos 880 mg (33%) jedinjenja 102.
Pretvaranje 35
Priprema jedinjenja 103
[1060]
kao HCl so
Natrijum cijanid (0,094 g, 1,92 mmol) je dodat u porcijama u rastvor jedinjenja 104 (0,5 g, 0,96 mmol) u EtOH (10 mL) i H2O (3 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina je zagrejana na 60°C tokom noći. Reakciona mešavina je ohlađena na sobnoj temperaturii sipana u ledenu vodu. EtOAc je dodat i rastvor je alkalizovan sa vodenim rastvorom K2CO3(10%). Organski sloj je odvojen, osušen fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (0,63 g) je prečišćen hromatografski iznad silika gela (SiOH sfernog oblika, 10 µm 60 g Phart.t.rep MERCK; mobilna faza 0,1% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i rastvarač je isparavan, to je dalo prinos 0,37 g jedinjenja (75%). Ovo jedinjenje je dalje prečišćeno hiralnom super kritičnom tečnom hromatografijom na (CHIRALPAK AD-H 5 µm 250x20 mm; mobilna faza, 0,3% 2-propilamin, 60% EtOH, 40% CO2). Željene frakcije proizvoda su prikupljene i rastvarač je isparavan. Ostatak (0,240 g, 49%) je rastvoreno u CH3CN i ohlađeno na 5°C. Rastvor HCl 5N/i-PrOH (0,28 mL) je dodat ukapavanjem na 5°C. Ovaj rastvor je isparavan do suvoće. Ostatak je triturisan sa dietil etrom, filtriran i osušen pod vakuumom na 60°C, je dao prinos 0,250 g (42%) jedinjenja 103.
Priprema jedinjenja 105
kao HCl so
a-1) Priprema intermedijera 63
[1062]
i jedinjenja 126
[1063] Metansulfonil hlorid (0,18 mL; 2,31 mmol) je dodat ukapavanjem u rastvor jedinjenja 108 (580 mg; 1,15 mmol), Et3N (0,4 mL; 2,88 mmol) u DCM (10 mL) na 5°C pod protokom N2. Reakciona mešavina je mešana na 5°C tokom 2 sata. Reakciona mešavina je sipana u ledenu vodu i dodat je DCM. Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač isparavan, je dao prinos 0,65 g (97%) intermedijera 63 i jedinjenja 126.
[1064] a-2) Natrijum cijanid (0,110 g, 2,24 mmol) je dodat ukapavanjem u rastvor intermedijera 63 (0,65 g, 1,12 mmol) u EtOH (10 mL) i H2O (3 mL) na sobnoj temperaturi.Reakciona mešavina je zagrejana na 60°C tokom noći. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature i sipana u ledenu vodu. EtOAc je dodat i rastvor je alkalizovan vodenim rastvorom K2CO3(10%). Organski sloj je odvojen, opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (je prečišćen hromatografski iznad silika gela (Sunfire Silika 5 µm 150ks30,0 mm; mobilna faza, gradijent od 0% NH4OH, 100% DCM do 0,5% NH4OH, 95% DCM, 5% MeOH).Frakcije su prikupljene i rastvarač je isparavan. Ostatak je dodatno prečišćen hiralnom superkritičnom tečnom hromatografijom (CHIRALPAK AD-H 5 µm 250ks20 mm; mobilna faza, 0,3% 2-propilamin, 40% EtOH, 60% CO2). Frakcije proizvoda su prikupljene i rastvarač je isparavan. Ostatak (0,220 g, 38%) je rastvoren iz CH3CN i ohlađen na 5°C. Rastvor HCl 5N/iPrOH (0,258 mL) je dodat ukapavanjem na 5°C i mešavina je isparavana do suvoće. Ostatak je triturisan iz dietil etra, filtriran i osušen pod vakuumom na 60°C, je dao prinos 0,215 g (32%) jedinjenja 105.
Pretvaranje 36
Priprema jedinjenja 109
[1065]
[1066] Natrijum azid (84,1 mg, 1,29 mmol) je dodat na 5°C u rastvor formaldehida (0,65 mL, 8,62 mmol) i HOAc (74 µl, 1,29 mmol) u dioksanu (1,5 mL). Reakciona mešavina je mešana tokom 15 minuta i dodat je rastvor jedinjenja 38 (310 mg, 0,78 mmol) u dioksanu (1,5 mL). Reakciona mešavina je mešana na 5°C tokom 10 minuta, zatim je dodat natrijum L-askorbat (34 mg, 0,17 mmol), posle čega je usledio rastvor bakar sulfata u vodi (0,53 mL, 0,043 mmol). Reakciona mešavina je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je tokom 3 sata. Voda je dodata i reakciona mešavina je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odliven, opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće, to je dalo prinos 367 mg (100%) jedinjenja 109.
Pretvaranje 37
Priprema jedinjenja 110
[1067]
[1068] U rastvor jedinjenja 111 (pripremljeno prema reakciji pretvaranja 5a iz jedinjenja 129) (170 mg, 0,29 mmol) u DCM (20 mL) je dodat 1-hloroetil hloroformat (37 µl, 0,34 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 90 minuta. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom. U ostatak je dodat MeOH (20 mL) i rastvor je zagrejan do 40°C tokom 1 sat. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature i isparavan pod smanjenim pritiskom da se kao prinos dobije crvena čvrsta supstanca.
[1115] Ostatak (170 mg) je prečišćen hromatografski iznad silika gela (Hyperprep C18 HS BDS 100A 8mu (Shandon); mobilna faza, gradijent od 80% od 0,5% rastvor amonijak karbonata u vodi, 20% MeOH do 20% od 0,5% rastvora amonijak karbonata u vodi, 80% MeOH). Frakcije proizvoda su prikupljene i rastvarač je isparavan, to je dalo prinos 64 mg (44%) jedinjenja 110.
Pretvaranje 38
Priprema jedinjenja 82
[1069]
[1070] Dess-Martinov perjodinan (5,16 mL, 1,55 mmol) je dodat ukapavanjem na 0°C u jedinjenje 113 (0,59 g, 1,41 mmol) u DCM (10 mL) pod protokom N2. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, sipana u led i alkalizovana sa vodenim rastvorom K2CO3(10%). Organski sloj je ekstrahovan sa DCM, osušen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće. Ostatak je prečišćen hromatografski iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 15-40 µm; mobilna faza, gradijent od 98% DCM/ 2% MeOH do 95% DCM/ 5% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i rastvarač je isparavan, to je dalo prinos 0,47 g (65%) jedinjenja 82.
Pretvaranje 39
Priprema jedinjenja 114
[1071]
[1072] Natrijum hidrid (104 mg; 2,61 mmol) je dodat u porcijama u rastvor jedinjenja 115 (500 mg; 0,87 mmol) u N,N-dimetilformamidu (8 mL) na 5°C pod protokom N2. Reakciona mešavina je mešana na 5°C tokom 1 sat, zatim je rastvor jodometana (0,16 mL; 2,61 mmol) dodat ukapavanjem na 5°C. Reakciona mešavina je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc.Organski sloj je odvojen, opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Dobijeni ostatak (0,55 g) je prečišćen hromatografski iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika,15/40 µm, 30 g; mobilna faza, gradijent od 100% DCM do 96% DCM, 4% MeOH. Frakcije proizvoda su prikupljene i rastvarač je isparavan, to je dalo prinos 0,39 g (76%) jedinjenja 114.
Pretvaranje 40
Priprema jedinjenja 116
[1073]
[1074] Natrijum hidrid (0,066 g, 1,66 mmol) je dodat u porcijama u rastvor jedinjenja 117 (0,51 g, 0,83 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 mL) na 5°C pod protokom N2. Mešavina je mešana tokom 1 sat na 5°C, zatim je jodometan (0,103 mL, 1,66 mmol) dodat u porcijama na 5°C. Reakciona mešavina je mešana tokom 1 sat na 5°C, zatim je zagrejana do sobne temperature. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći.Mešavina je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak je prečišćen hromatografski iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 15/40 µm, 30 g MERCK; mobilna faza, gradijent od 100% DCM do 98% DCM, 2% MeOH). Frakcije proizvoda su prikupljene i rastvarač je isparavan, dajući prinos 0,400 g (76%) jedinjenja 116.
Pretvaranje 41
a) Priprema jedinjenja 118
[1075]
[1076] U mešanu mešavinu etilendiamina (0,226 mL, 3,38 mmol) i suvog toluena (15 mL) ohlađenu na ledenoj kupki i pod azotom je dodat ukapavanjem trimetilaluminijuma u heptanu (1 M, 4 mL, 4 mmol). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 60 minuta i zatim je dodato jedinjenje 65 (300 mg, 0,670 mmol) u suvom toluenu (7 mL). Mešavina je zagrejana do refluksa tokom 3 sata i zatim je ostavljena da se ohladi do sobne temperature. MeOH (50 mL) je dodat oprezno. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 minuta i zatim je filtrirana kroz Celite. Organski slojevi su koncentrovani i prečišćeni iznad hromatografije iznad silika gela. Željene frakcije su prikupljene i rastvarač je isparavan, to je dalo prinos jedinjenja 118 ((4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-(3,5-dimetoksi-fenil)-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-hinoksalin-6-il]-amin) (100 mg).
b) Priprema jedinjenja 119
[1078]
[1078] Jedinjenje 118 je zagrejano do 100°C u vodenom natrijum hidroksidu (2N, 5 mL) tokom noći da se pospeši reakcija otvaranja prstena. Dodat je 1,4-dioksan (5 mL) i reakcija je nastavljena još 10 sati na 100°C. Reakcija je ostavljena da se ohladi i ekstrahovana sa EtOAc (2x). Organski slojevi su osušeni (MgSO4) i koncentrovani. Dodata je hlorovodonična kiselina u MeOH i ovaj proizvod je taložen sa dietil etrom. Svetlo crvena čvrsta supstanca je izolovana filtracijom i osušena u vakuumu da se dobije jedinjenje 119 (N-(2-amino-etil)-2-{(3,5-dimetoksi -fenil)-[3-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-hinoksalin-6-il]-amino}-acetamid) (80 mg).
Pretvaranje 42
Priprema jedinjenja 120
[1079]
[1080] U rastvor jedinjenja 84 (36 mg, 0,89 mol, 1 ekviv.) u dioksanu (3 mL) i DMF (1,5 mL) je dodat 1-jodo- 2-fluoroetan (16 mg, 0,89 mmol) i K2CO3(25 mg, 1,78 mmol). Reakciona mešavina je zagrejana do 90°C tokom 5,5 sati i dodata je dodatna količina DMF (1,5 mL) i reakciona mešavina je zagrejana do 100°C tokom 1,5 sat. Rastvarač pod smanjenim pritiskom i reakciona mešavina je podeljena između EtOAc i vode. Slojevi su odvojeni, osušeni (MgSO4) i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Sirova mešavina je prečišćena pomoću HPLC da se dobije jedinjenje 120 (17 mg).
Pretvaranje 43
Priprema jedinjenja 124
[1081]
[1082] Rastvor jedinjenja 76 (0,254 g; 0,608 mmol), kalijum ftalimid (0,68 g, 3,65 mmol) u N-metil-pirolidonu (5 mL) je zagrejan pod mikrotalasnim zračenjem tokom 1,5 sat na 150°C.
Rastvor je ohlađen i mešavina je sipana u ohlađenu vodu. Proizvod je ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je opran sa H2O, osušen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće da se dobije jedinjenje 124 korišćeno bez daljeg prečišćavanja za sledeći korak.
Pretvaranje 44
Priprema jedinjenja 125
[1083]
[1084] Jedinjenje 124 je zagrejano u EtOH (20 mL) sa hidrazin monohidratom (0,57 mL; 18,25 mmol) na 80°C tokom 5 sati. Mešavina je ohlađena do sobne temperature, isparavana i ostatak je sipan u vodu. Organski sloj je ekstrahovan sa DCM, opran sa fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće da se dobije 400 mg sirovog proizvoda. Ostatak je prečišćen hromatografski iznad silika gela (SiOH sfernog oblika, 10 µm, 60 g, Phart.t.rep MERCK; mobilna faza 0,5% NH4OH, 95% DCM, 5% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i isparavane da se dobije 140 mg (53%) jedinjenja 125. t.t. = 99°C (DSC).
Pretvaranje 45
Priprema jedinjenja 606
[1085]
[1086] Rastvor jedinjenja 605 (5,3 g; 11,55 mmol) u suvom THF (105 mL) je dodat ukapavanjem u rastvor litijum aluminijum hidrida (0,789 g; 20,79 mmol) u suvom THF (105 mL) na 0°C pod protokom N2. Reakciona mešavina je mešana tokom 2 sata na 0°C. EtOAc je dodat ukapavanjem u reakcionu mešavinu, zatim je voda dodata ukapavanjem.Organski sloj je odvojen, opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do suvoće. Ostatak (5 g) je prečišćen hromatografski iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 20-45 µm, 1000 g ; gradijent mobilne faze od 0,1% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH do 0,1% NH4OH, 94% DCM, 6% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i koncentrovane. Ostatak (4 g, 75%) je kristalizovan iz DIPE. Talog filtriran i osušen pod vakuumom, dao je prinos 3,5 g (65%) jedinjenja 606. t.t.: 97°C (DSC)
Pretvaranje 46
Priprema jedinjenja 608, 609, 610, 611
[1087]
*znači relativna stereohemija
Jedinjenje 607 (7,4 g; 6,74 mmol), hidrazin monohidrat (2,52 mL; 80,94 mmol) u EtOH (240 mL) je zagrejan na 80°C tokom 2 sata. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature i sipana u ledenu vodu. DCM je dodat i organski sloj je odvojen, opran vodom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do suvoće. Ostatak (5,1 g) je prečišćen hromatografski iznad silika gela (nepravilnog oblika; SiOH 20-45 µm; 450 g ; mobilna faza 0,5% NH4OH, 93% DCM, 7% MeOH). Frakcije proizvoda su prikupljene i rastvarač je isparavan da se dobije 1,1 g frakcije I = jedinjenja 896 (enantiomerna mešavina) i 1,1 g frakcije II = jedinjenja 897 (enantiomerna mešavina).
[1088] Enantiomeri frakcije I i II su odvojeni hiralnom superkritičnom tečnom hromatografijom (CHIRALPAK AD-H 5 µm 250x20 mm; mobilna faza, 0,3% 2-propilamin, 60% CO2, 40% izopropanol). Željene frakcije proizvoda su prikupljene i rastvarač je isparavan. Prvi eluirani enantiomer iz frakcije I (0,52 g) je kristalizovan u CH3CN, to je dalo prinos 0,325 g (12%) jedinjenja 608 (R*, t.t. =159°C (DSC)).
Drugi enantiomer frakcije I (0,53 g) je kristalizovan u CH3CN, to je dalo prinos 0,284 g (10%) jedinjenja 609 (S*, t.t. =155°C (DSC)).
[1089] Prvi eluirani enantiomer frakcije II (0,47 g) je kristalizovan u CH3CN/ dietil etru, to je dalo prinos 0,327 g (12%) jedinjenja 610 (R*, t.t. =150°C (DSC)). Drugi enantiomer frakcije II (0,475 g) je kristalizovan u CH3CN, je dao prinos 0,258 g (9%) jedinjenja 611 (S*, t.t. =148°C (DSC)).
Pretvaranje 47
a) Priprema jedinjenja 612
[1090]
[1091] Bor tribromid (11,55 µL, 11,55 mmol) je ukapan u rastvor jedinjenja 202 u DCM (10 ml) na 0°C. Rastvor je zatim ostavljen da se polako podigne do sobne temperature i mešan je 3 dana. Reakcija je brzo ohlađena sa MeOH na 0°C.Zatim je dodat rastvor zasićenog NH3da neutrališe reakcionu mešavinu. Reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan.Ostatak (1 g) je prečišćen hromatografski iznad silika gela (C18, 10 µm, 250 g, 5 cm; mobilna faza 0,25% (NH4)2CO3rastvor u vodi, CH3CN). Čiste frakcije su prikupljene i koncentrovane da se dobije 0,160 g (22%) jedinjenja 612.
b) Priprema jedinjenja 613
[1092]
[1093]Kalijum karbonat (0,057 g; 0,41 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja 612 (0,080 g; 0,21 mmol) u N,N-dimetilformamid (15 mL). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sat. Zatim je dodat metil jodin (0,013 mL; 0,21 mmol) u reakcionu mešavinu i mešan je na sobnoj temperaturi tokom 4 dana. Reakciona mešavina je koncentrovana pod smanjenim pritiskom na približno 1/3 početne zapremine. Ostatak je sipan u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (0,05 g) je prečišćen hromatografski iznad silika gela (RP Vydac Denali C18, 10 µm, 250 g, 5 cm; mobilna faza 0,25% (NH4)2CO3rastvora u vodi, CH3CN). Čiste frakcije su prikupljene i koncentrovane. Ostatak (0.025 g) je odvojen hiralnom superkritičnom tečnom hromatografijom (CHIRALPAK Diacel OJ-H 20ks25 0 mm; mobilna faza, CO2, MeOH sa 0,2% 2-propilamin). Željene frakcije proizvoda su prikupljene i rastvarač je isparavan da se dobije 0,007 g (9%) jedinjenja 613.
Pretvaranje 48
Priprema jedinjenja 625
[1094]
[1095] Jodometan 38 (0,096 mL; 1,54 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja 624 (0,73 g; 1,54 mmol) i K2CO3(0,213 g; 1,54 mmol) u CH3CN (20 mL). Reakciona mešavina je mešana na 60°C tokom 5 sati. Reakciona mešavina je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (0,666 g) je prečišćen hromatografski iznad silika gela (SiOH sfernog oblika, 10 µm, 60 g ; mobilna faza gradijent od 0,5% NH4OH, 95% DCM, 5% MeOH do 1% NH4OH, 90% DCM, 10% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i koncentrovane da se dobije 0,3 g (38%) jedinjenja 625. t.t.: 156°C (DSC).
Pretvaranje 49
a) Priprema jedinjenja 626
[1096]
[1097] Jedinjenje 38 (2 g; 5.0 mmol) je rastvoreno u THF (80 mL), zatim je rastvor ohlađen na -78°C i n- butillitijuma 1,6M u heksanu (3,1 mL; 5,0 mmol) je dodat. Reakciona mešavina je ostavljena da se polako podigne do -30°C i mešana je tokom 45 minuta. 1-boc-azetidinon (0,715 g; 4,17 mmol) u THF (8 mL) je dodat u reakcionu mešavinu na - 78°C i mešan tokom 1 sat, zatim je ostavljena ta reakciona mešavina da se podigne do sobne temperature tokom 1 sat. Rastvor je sipan u ledenu vodu i dodat je NH4Cl, EtOAc. Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan Ostatak (2,86 g) je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 20-45 µm, 450 g; mobilna faza 0,1% NH4OH, 96% DCM, 4% MeOH).Čiste frakcije su prikupljene i koncentrovane da se dobije 0,343 g (15%) jedinjenja 626.
b) Priprema jedinjenja 627
[1098]
[1099] Trifluorosirćetna kiselina (1,4 mL; 17,9 mmol) je dodata u rastvor jedinjenja 626 (0,17 g; 0,3 mmol). Reakcija je mešana na 70°C tokom 2 sata. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature i isparavana. Reakciona mešavina je sipana u ledenu vodu, DCM je dodat i alkalizovan sa NH4OH. Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan Ostatak (0,35 g) je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 15-40 µm, 30 g; mobilna faza 0,5% NH4OH, 95% DCM, 5% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i koncentrovane da se dobije 0,048 g (34%) jedinjenja 627.
Pretvaranje 50
Priprema jedinjenja 628 i 629
[1101] NaH (0,22 g; 5,56 mmol) je dodat u porcijama u jedinjenje 14 (0,5 g; 1,1 mmol) u THF (30 mL). Reakciona mešavina je mešana na 0°C tokom 1 sat. Zatim je ukapavanjem dodat, acetil hlorid (0,8 mL; 11,1 mmol) na 5°C pod protokom N2. Reakciona mešavina je mešana na 50°C tokom 18 sati. Reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen i opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (0,51 g) je prečišćen hromatografski iznad silika gela (SiOH 5 ,m, 250*30 mm; gradijent mobilne faze od 100% DCM do 0,5% NH4OH, 95% DCM, 5% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i koncentrovane da se dobije 220 mg proizvoda. Enantiomeri su odvojeni hiralnom superkritičnom tečnom hromatografijom (CHIRALPAK AD-H 5 µm 250ks20 mm; mobilna faza, 60% CO2, 40% izopropanol). Željene frakcije proizvoda su prikupljene i rastvarač je isparavan. Prvi eluirani enantiomer (0,105 g) kristalizovan u dietil etru, je dao prinos 0,050 g (9%) jedinjenja 628 (S*, t.t. =122°C). Drugi enantiomer (0,096 g), kristalizovan u dietil etru, je dao prinos 0,051 g (9%) jedinjenja 629 (R*, t.t. =124°C).
Pretvaranje 51
Priprema jedinjenja 631
[1102]
kao HCl so
trifluorosirćetna kiselina (0,52 mL; 6,9 mmol) je dodata u rastvor jedinjenja 630 (0,4 g; 0,7 mmol) u DCM (7 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Reakciona mešavina je sipana u ledenu vodu, DCM je dodat i alkalizovan sa K2CO3. Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (0,5 g) je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 15-40 µm, 30 g ; mobilna faza 0,5% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i koncentrovane. HCl u izopropil alkoholu 5N je dodat ukapavanjem u ostatak (0,41 g). Dodati su aceton i dietil etar. Talog je filtriran i osušen u vakuumu da se dobije 0,383 g (98%) jedinjenja 631. t.t.: 189°C (Kofler)
Pretvaranje 52
Priprema jedinjenja 633
[1103]
[1104] 1,1’ karbonildiimidazol (1,1 g, 6,6 mmol) je dodat u porcijama u rastvor jedinjenja 297 (2,4 g; 5,6 mmol) u DCM (60 mL). Zatim je reakciona mešavina na sobnoj temperaturimešana tokom 1 sat. N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorid (0,65 g; 6,6 mmol) je dodat i reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 72 sata. Reakciona mešavina je brzo ohlađena vodom i ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je odliven (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće. Ostatak (2,6 g) je prečišćen hromatografski iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika 15-40 µm, 300 g; mobilna faza 0,3% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i koncentrovane da se dobije 0,185 g (11%). Ostatak (0,5 g) je kristalizovan iz dietil etra. Talog je filtriran i osušen da se dobije 0,28 g (11%) jedinjenja 633. t.t.: 130°C (DSC)
Pretvaranje 53
Priprema jedinjenja 635
[1105]
[1106] Jedinjenje 634 (0,26 g; 0,53 mmol) je hidrirano na sobnoj temperaturiu EtOAc (10 mL) sa Pd/C (0,05 g) kao katalizator pod atmosferskim pritiskom. Posle 18 sati katalizator je filtriran na podlozi od Celite<®>i filtrat je koncentrovan in vacuo do suvoće. Ostatak (0,256 g) je prečišćen hromatografski iznad silika gela (SiOHSiOH, 5 µm, 150*30 mm; gradijent mobilne faze od 100% DCM do 0,8% NH4OH, 92% DCM, 8% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i koncentrovane. Ostatak (0,085 g) je kristalizovan iz CH3CN/DIPE. Talog je filtriran i osušen da se dobije 0,075 g (29%) jedinjenja 635. t.t.: 110°C (DSC)
Pretvaranje 54
Priprema jedinjenja 637 i 636
[1107]
[1108] Jedinjenje 634 (0,38 g; 0,78 mmol) je hidrirano na sobnoj temperaturiu EtOAc (40 mL) sa Lindlar katalizatorom (0,075 g) kao katalizator pod atmosferskim pritiskom. Posle 9 sati katalizator je filtriran na podlozi Celite<®>, opran sa DCM/MeOH i filtrat je koncentrovan in vacuo do suvoće. Ostatak (0,474 g) je prečišćen hromatografijski iznad silika gela (SiOHSiOH, 5 µm, 150*30 mm; gradijent mobilne faze od 100% DCM do 0,8% NH4OH, 92% DCM, 8% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i koncentrovane i dale su dve frakcije. Prva frakcija (0,135 g) je kristalizovana iz dietil etra. Talog je filtriran i osušen da se dobije 0,099 g (26%) jedinjenja 636 (Z). t.t.: >260°C (Kofler). Druga frakcija je kristalizovana iz dietil etra. Talog je filtriran i osušen da se dobije 0,048 g (13%) jedinjenja 637 (E). t.t.: 80°C (Kofler).
Pretvaranje 55
Priprema jedinjenja 640
[1109]
[1110] Kalijum terc-butoksid (0,054 g; 0,48 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja 809 (0,24 g; 0,48 mmol) u THF (15 mL) i reakciona mešavina je mešana na 10°C tokom 2 sata. Reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen i opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (0,44 g) je prečišćen hromatografski iznad silika gela (SiOH 5 µm, 150*30 mm; mobilna faza, gradijent od 70% Heptana, 2% MeOH, 28% EtOAc do 20% MeOH, 80% EtOAc). Čiste frakcije su prikupljene i koncentrovane. Ostatak (0,132 g) je kristalizovan iz dietil etra. Talog je filtriran i osušen da se dobije 0,087 g (37%) jedinjenja 640. t.t.: 241 °C (DSC).
Pretvaranje 56
Priprema jedinjenja 642
[1111]
[1112] Mešavina jedinjenja 137 (0,51 g; 1,1 mmol), 3-bromopropionitril (0,11 mL; 1,4 mmol) i K2CO3(0,8 g; 5,6 mmol) u CH3CN (15 mL) je mešana na 80°C tokom 6 sati.Ova reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen i opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (0,5 g) je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (SiOH 5 µm, 150*30 mm; gradijent mobilne faze od 0,2% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH do 0,9% NH4OH, 91% DCM, 9% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i koncentrovane. Ostatak (0,35 g) je kristalizovan iz dietil etra. Talog je filtriran i osušen da se dobije 0,257 g (47%) jedinjenja 642. t.t.: 127°C (DSC).
Pretvaranje 57
Priprema jedinjenja 643
kao HCl so
3-hidroksitetrahidrofuran (0.19 mL; 2,3 mmol) i trifenilfosfin (0,61; 2,3 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja 137 (0,5 g; 1,16 mmol) u THF (14 mL) pod protokom N2. Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta, zatim je dodat diizopropil azodikarboksilat (0,46 mL; 2,3 mmol) i reakciona mešavina je mešana tokom 24 sata. Reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen i opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (2 g) je prečišćen pomoću hromatografije iznad silika gela (SiOH 5 µm, 150*30 mm; mobilna faza 0,5% NH4OH, 95% DCM, 5% MeOH).Čiste frakcije su prikupljene i koncentrovane. Ostatak (0,19 g) je rastvoren u MeOH, 2,3 mL HCl i-PrOH je dodat, zatim je hlorhidrat kristalizovan iz dietil etra. Talog je filtriran i osušen da se dobije 0,178 g (25%) jedinjenja 643 t.t.: 160°C (Kofler)
Pretvaranje 58
Priprema jedinjenja 648
[1114]
[1115] Mešavina jedinjenja 297 (1,65 g, 3,8 mmol), 2,2,2-trifluoroetilamina (1,4 mL, 9,4 mmol), 1-hidroksibenzotriazola (3,6 g, 9,4 mmol), trietilamin (1 mL, 7,5 mmol) u N,N-dimetilformamidu (50 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Reakciona mešavina je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan.
[1173] Ostatak (3,2 g) je prečišćen hromatografski iznad silika gela (Silica nepravilnog oblika 20ks40; mobilna faza 0,1% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH). Frakcije proizvoda su prikupljene i rastvarač je isparavan. Ostatak je triturisan iz dietil etra, filtriran i osušen pod vakuumom na 60°C, to je dalo prinos 1,15 g (65%) jedinjenja 648, t.t. = 196°C (DSC).
Pretvaranje 59
Priprema jedinjenja 651
[1116]
[1117] Triflurosirćetna kiselina (1 mL; 14,3 mmol) je dodata u rastvor jedinjenja 650 (0,44 g; 0,7 mmol) u DCM (5,2 mL) na 0-5°C. Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, zatim je brzo ohlađena sa K2CO310%. Organski sloj je opran vodom, osušen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće. Ostatak (045 g) je prečišćen hromatografski iznad silika gela (Silika nepravilnog oblika 15x40; 30 g, mobilna faza 1% NH4OH, 90% DCM, 10% MeOH). Frakcije proizvoda su prikupljene i rastvarač je isparavan. Ostatak je kristalizovan iz dietil etra/CH3CN, filtriran i osušeno pod vakuumom na 60°C, je dao prinos 0,26 g (72%) jedinjenja 651, t.t. = 122°C (Kofler).
Pretvaranje 60
Priprema jedinjenja 652
[1118]
[1119] Suspenzija jedinjenja 38 (1 g; 3,5 mmol), 2-bromo-3-metoksi piridin (0,25 g; 0,35 mmol) i Et3N (3,0 mL; 21,5 mmol) u DMSO (20 mL) je degazirana pod protokom N2. Dihlorobis(trifenilfosfin)-paladijum (0,25 g; 0,36 mmol) i bakar (I) jodid (0,034 g; 0,18 mmol) su dodati i reakciona mešavina je mešana na 90°C tokom 40 minuta. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature, sipana u vodu i dodat je EtOAc. Mešavina je filtrirana na podlozi celite<®>. Organski sloj je odliven, opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i isparavan do suvoće.Ostatak (1,4 g) je prečišćen hromatografski iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 20-40 µm, 450 g; mobilna faza, 0,1% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i isparavane do suvoće. Ostatak je kristalizovan iz dietil etra. Talog je filtriran i osušen da se dobije 0,6 g (65%) jedinjenja 652. t.t.:144°C (DSC)
Pretvaranje 61
Priprema jedinjenja 656 i 657
[1120]
[1121] Jedinjenje 14a (3,4 g) je prečišćeno hromatografski iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 15-40 µm, 300 g; mobilna faza, 0,1% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i isparavane do suvoće. Ostatak (1 g) je odvojen hiralnom superkritičnom tečnom hromatografijom (CHIRALPAK AD-H 5 µm 250x20 mm; mobilna faza, 40% 2-propilamina, 60% CO2). Željene frakcije proizvoda su prikupljene i rastvarač je isparavan. Prvi eluirani enantiomer (0,5 g) je rastvoren u dietil etru, 5 ekvivalenata HCl u i-PrOH su dodati i mešani na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Talog je filtriran i osušen da se dobije 0,29 g (8%) jedinjenja 656 (R*, t.t. =95°C (Kofler)). Drugi enantiomer (0,55 g) je prečišćen pomoću ahiralne SFC na (Amino 6 µm 150*21,2 mm, mobilna faza, 90% CO2, 10% MeOH). Željene frakcije proizvoda su prikupljene i rastvarač je isparavan. Ostatak (0,47 g) je rastvoren u dietil etru, 5 ekvivalenata HCl u i-PrOH su dodati i mešani na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Talog je filtriran i osušen da se dobije 0,36 g (11%) jedinjenja 657 (S*, t.t. =110°C (Kofler)).
Pretvaranje 62
Priprema jedinjenja 663
[1122]
[1123] Jedinjenje 662 (0,25 g; 0,49 mmol) u HCl (1 M u H2O) (12,2 mL; 12,2 mmol) je mešano na 60°C tokom 24 sata. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature, isparavana do suvoće. Zatim je ostatak spojen sa DCM i opran sa K2CO310%. Organski sloj je odvojen i osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (0,2 g) je prečišćen hromatografski iznad silika gela (SiOH 5 µm, 150*30 mm, mobilna faza, gradijent od 0,2%NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH do 1,1% NH4OH, 89% DCM, 11% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i isparavane. Ostatak je kristalizovao iz dietil etra. Talog je filtriran i osušen da se dobije 0,1 g (41%) jedinjenja 663. t.t.: 200°C (DSC).
Pretvaranje 63
Priprema jedinjenja 670
[1124]
1,1’karbonildiimidazol (0,5 g, 3 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja 125 (1,2 g, 2,8 mmol) u THF (20,5 mL) na 0°C pod protokom N2. Mešavina reakcije je još mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciija je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i isparavan. Ostatak (1,3 g) je prečišćen hromatografski iznad silika gela (SiOH nepravilnog oblika, 20-45 µm, 300 g; mobilna faza 0,2% NH4OH, 96% DCM, 4% iPrOH). Čiste frakcije su prikupljene i rastvarač je ispario. Ostatak (0,98 g) je kristalizovan iz CH3CN i dietil etra. Talog je filtriran i osušen da se dobije 0,8 g (64%) jedinjenja 670. t.t.: 157°C (DSC).
Pretvaranje 64
Priprema jedinjenja 671 i 672
[1125]
[1126] Mešavina jedinjenja 76 (1.5 g; 3.6 mmol) i 3-metil-1 H-1,2,4-triazola (3,7 mL; 28,9 mmol) u 1-metil- 2-pirolidinonu (4 mL) u nepropusno zaptivenoj cevi je zagrejana na 140°C korišćenjem jednog režima mikrotalasa (Biotage Initiator EKSP 60) tokom 40 minuta. Reakciona mešavina je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do suvoće. Sirovi proizvod (2,1 g) je prečišćen hromatografski iznad silika gela (15-40 µm 300 g; mobilna faza, 0,5% NH4OH, 93% DCM, 7% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i rastvarač je isparavan do suvoće. Ostatak (1 g) je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (Cijano 6 µm 150*21 mm; mobilna faza, 90 %CO2, 10% EtOH). Željene frakcije proizvoda su prikupljene i rastvarač je isparavan. Prvi izomer (0,3 g) je kristalizovan u CH3CN / dietil etru, to je dalo prinos 0,26 g (15%) jedinjenja 671 t.t. =144°C (DSC). Drugi izomer (0,34 g) je kristalizovan u CH3CN / dietil etar, to je dalo prinos 0,26 g (15%) jedinjenja 672 t.t. =194°C (DSC).
Pretvaranje 65
Priprema jedinjenja 673
[1127]
[1128] Mešavina jedinjenja 584 (0,64 g; 1,2 mmol) i metilamina u 2M THF (3 mL; 6 mmol) u 1-metil-2- pirolidinonu (5 mL) je zagrejana na 140°C tokom 24 sata u nepropusno zaptivenoj cevi. Reakciona mešavina je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do suvoće. Sirovi proizvod (1 g) je prečišćen hromatografski iznad silika gela (5 µm; gradijent mobilne faze od 100% DCM do 0,6% NH4OH, 94% DCM, 6% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i rastvarač je isparavan do suvoće. Ostatak je kristalizovan iz acetona i dietil etra. Talog je filtriran i osušen da se dobije 0,34 g (58%) jedinjenja 673. t.t.: 180°C (Kofler)
Pretvaranje 66
a) Priprema jedinjenja 674
[1129]
[1130] Hloracetil hlorid (0,23 mL; 2,9 mmol) je dodat ukapavanjem u rastvor jedinjenja 409 (1,3 g, 2,7 mmol) i trietilamin (1,14 ml, 8,2 mmol) u acetonitrilu ( 40 ml) na 0°C pod azotom. Reakciona mešavina je mešana tokom 2 sata na sobnoj temperaturi, zatim na 110°C tokom noći. Voda je dodata i reakciona mešavina je ekstrahovana sa DCM, osušena (MgSO4), filtrirana i osušena da se dobije 1,5 g jedinjenja 674 korišćenog bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
b) Priprema jedinjenja 675
[1131]
[1132] Kalijum terc butoksid je dodat u porcijama u rastvor jedinjenja 674 (2,6 g; 4,7 mmol) u izopropanolu (58 mL) i THF (58 mL). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, zatim je sipana u ledenu vodu i dodat je DCM. Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do suvoće. Sirovi proizvod (2,1 g) je prečišćen hromatografski iznad silika gela (20-45 µm 450 g; gradijent mobilne faze od 0,2% NH4OH, 96,5% DCM, 3,5% MeOH do 1% NH4OH, 89% DCM, 10% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i rastvarač je isparavan do suvoće. Ostatak (0,61 g) je kristalizovan iz dietil etra i CH3CN. Ovaj talog je filtriran i osušen da se dobije 0,49 g (21%) jedinjenja 675.t.t.: 187°C (Kofler)
c) Priprema jedinjenja 676
[1133]
[1134] Litijum aluminijum hidrid (0,028 g; 0,73 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja 674 (0,25 g; 0,48 mmol) u THF (20 mL) pod protokom N2između 0-5°C. Reakciona mešavina je mešana između 0-5°C tokom 1 sat. EtOAc je dodat ukapavanjem u reakcionu mešavinu, zatim je voda dodata ukapavanjem. Organski sloj je odvojen, opran sa fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan do suvoće.Sirovi proizvod (1 g) je prečišćen hromatografski iznad silika gela (5 µm; mobilna faza, gradijent od 100% DCM do 0,6% NH4OH, 94% DCM, 6% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i rastvarač je isparavan do suvoće. Ostatak (0,155 g) je prečišćen pomoću ahiralne superkritične tečne hromatografije (2-etilpiridin 6 µm; mobilna faza 0,3% izopropilamin, 20% MeOH, 80% CO2). Čiste frakcije su prikupljene i rastvarač je isparavan do suvoće.
[1135] Ostatak (0,053 g) je prečišćen hromatografski iznad silika gela (15-40 µm 10 g; gradijent mobilne faze od 100% DCM do 0,6% NH4OH, 94% DCM, 6% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i rastvarač je isparavan do suvoće da se dobije 0,043 g (18%) jedinjenja 677 t.t.: 88°C (Kofler)
Pretvaranje 67
a) Priprema jedinjenja 678
[1136]
[1137] Eksperiment je izveden 3 puta na sledećoj količini.
[1138] Mešavina jedinjenja 137 (HCl so) (1 g; 2,3 mmol), 2-bromoetil-metilsulfona (0,5 mL; 2,8 mmol) i K2CO3(0,6 g; 4,6 mmol) u CH3CN (33 mL) je mešana na 80°C tokom 2 sata. Reakcija je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski slojevi su odvojieni i oprani fiziološkim rastvorom, kombinovani, osušeni (MgSO4), filtrirani i rastvarač je isparavan. Ostatak (5,2 g) je prečišćen hromatografski iznad silika gela (SiOH 15-40 µm, 450; gradijent mobilne faze od 0,5% NH4OH, 96% DCM, 4% MeOH do 0,5% NH4OH, 90% DCM, 10% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i koncentrovane. Ostatak (3,2 g) je kristalizovan iz dietil etra. Talog je filtriran i osušen da se dobije 2,2 g (78%) jedinjenja 678. t.t.: 148°C (DSC).
Pretvaranje 68
a) Priprema jedinjenja 680
[1139]
[1140] Jedinjenje 681 (0,97 g; 1,4 mmol) u trifluorosirćetnoj kiselini (28,5 mL) je zagrejano na 100°C tokom 24 sata u nepropusno zaptivenoj cevi. Reakciona mešavina je isparavana do suvoće. Sirovi proizvod je razblažen u DCM i alkalizovan sa NaHCO3. Organski sloj je odvojen i osušen (MgSO4), filtriran i rastvarač je isparavan. Ostatak (1,2 g) je prečišćen hromatografski iznad silika gela (SiOH 15-40 µm, 300 g; gradijent mobilne faze od 0,5% NH4OH, 92% DCM, 8% MeOH do 0,5% NH4OH, 90% DCM, 10% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i koncentrovane. Ostatak (0,4 g) je prečišćen hromatografski iznad silika gela (SiOH 10 µm, 60 g; mobilna faza 0,5% NH4OH, 93% DCM, 7% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i koncentrovane.Ostatak je kristalizovan iz DIPE/CH3CN. Talog je filtriran i osušen da se dobije 0,29 g (45%) jedinjenja 680. t.t.: 167°C (DSC).
Pretvaranje 69
a) Priprema jedinjenja 682
[1141]
[1142] Paladijum 10% na ugljeniku (0,65 g; 6 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja 10 (1,5 g; 2,7 mmol) u MeOH (30 mL). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturina 3 bara. Posle 24 sata katalizator je filtriran na podlozi Celite<®>i filtrat je koncentrovan. Ostatak (1,2 g) je prečišćen hromatografski iznad silika gela (SiOH 20-40 µm, 450 g; gradijent mobilne faze od 0,2% NH4OH, 96% DCM, 4% MeOH do 0,2% NH4OH, 95% DCM, 5% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i koncentrovane. Ostatak (0,25 g) je prečišćen pomoću ahiralne super kritične tečne hromatografije (2-etilpiridin 6 µm; mobilna faza 0,3% izopropilamin, 20% MeOH, 80% CO2). Čiste frakcije su prikupljene i rastvarač je isparavan do suvoće. Ostatak je kristalizovan iz dietil etra i CH3CN. Talog je filtriran i osušen da se dobije 0,15 g (12%) jedinjenja 682 t.t.: 149°C (Kofler).
Pretvaranje 70
a) Priprema jedinjenja 683
[1143]
[1144] Mešavina jedinjenja 84 (1 g; 2,5 mmol) i 1.2-epoksi-3.3.3-trifluoropropana (0,4 mL; 4,9 mmol) u MeOH (15 mL) je zagrejana na 60°C tokom 2 sata. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature i isparavana do suvoće. Ostatak (1,6 g) je prečišćen hromatografski iznad silika gela (SiOH, 15-40 µm, 300 g; gradijent mobilne faze od 0,1% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH do 0,1% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH). Čiste frakcije su prikupljene i koncentrovane. Ostatak (0,56 g) je kristalizovan iz dietil etra. Talog je filtriran i osušen da se dobije 0,2 g (16%) jedinjenja 683. t.t.: 123°C (DSC).
Pretvaranje 71
Priprema jedinjenja 685
[1145]
kao HCl so
Na 5°C, 5N rastvor HCl u i-PrOH 5/6N (2,4 mL; 12 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja 686 (0,9 g; 1,7 mmol) u CH3OH (3 mL). Reakciona mešavina je mešana na 5°C tokom 2 sata, zatim tokom 15 sati na sobnoj temperaturi. Talog je filtriran i osušen pod vakuumom da se dobije 0,425 g (52%) jedinjenja 685. t.t. =203°C (Kofler).
Pretvaranje 72
Priprema jedinjenja 696
[1146]
kao HCl so
Vodonik hlorid (4M u dioksanu) (6,8 mL; 27,2 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja 695 (1,9 g; 3,4 mmol) u CH3CN (37 mL) i mešana je na 50°C tokom 18 sati. Reakciona mešavina je sipana u ledenu vodu. Talog je filtriran i osušen da se dobije 0,3 g (15%) jedinjenja 696. t.t.: 188°C (Kofler)
Pretvaranje 73
Priprema jedinjenja 902
[1147]
HBr
Mešavina jedinjenja 669 (200 mg, 0,38 mmol) i bromotrimetilsilana (3,16 ml, 23,975 mmol) u anhidrovanom DCM (4 ml) je mešana na sobnoj temperaturi3 sata. Rastvarač je isparavan, ostatak dobijen kao rezultat je razređen sa MeOH-voda (1:1, 10 ml) i mešan tokom 20 minuta. Talog je fltriran, opran sa AcOEt i osušen da se dobije 149 mg (82%) jedinjenja 902.
Pretvaranje 74
Priprema jedinjenja 906
[1148]
[1149] Jedinjenje 93 (340 mg, 0,81 mmol) je dodato na 0°C u trifluoroacetaldehid metil hemiketal (311 µL, 3,25 mmol) i mešavina je mešana na 0°C tokom 4 sata i 30 minuta. Mešavina je isparavana i ostatak je prečišćen hromatografijom iznad silika gela (5 µm. mobilna faza: gradijent od 0,2% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH do 1,3% NH4OH, 87% DCM, 13% MeOH). Željene frakcije proizvoda su prikupljene i rastvarač je isparavan, to je dalo prinos 41 mg. Ostatak je spojen sa Et2O filtriran i osušen da se dobije 29 mg jedinjenja 906.
Pretvaranje 75
Priprema jedinjenja 918
[1150]
[1151] Mešavina jedinjenja 584 (397 mg,; 0,75 mmol), dimetilamina (3 mL od 2,0 M rastvora u tetrahidrofuranu; 6 mmol) u 1-metil-2-pirolidinonu (11 mL) je mešana na 140°C tokom 24 sata u nepropusno zaptivenoj cevi. Mešavina je sipana u ledenu vodu i dodat je EtOAc. Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i filtrat je isparavan sve do suvoće da se dobije 607 mg ostatka, koji je prečišćen hromatografski iznad silika gela (15-40 µm, 90 g, mobilna faza DCM/CH3OH/NH4OH: 98/2/0.1) Željene frakcije su prikupljene i isparavane do suvoće da se dobije 461 mg ostatka, taj ostatak je prečišćen hromatografski iznad silika gela (5 µm, mobilna faza: gradijent od 100% DCM do 0,6% NH4OH, 94% DCM, 6% MeOH) Željene frakcije su prikupljene i isparavane do suvoće da se dobije 390 mg. Ovaj ostatak je prečišćen pomoću ahiralne superkritične tečne hromatografije na (dietilaminopropilu 5 µm, mobilna faza 0,3% izopropilamin, 92% CO2, 8% MeOH). Željene frakcije su prikupljene i isparavane do suvoće da se dobije 233 mg ostatka koje su kristalizovane iz Et2O. Talog je filtriran i osušen da se dobije 211 mg (57%) jedinjenja 918.
Pretvaranje 76
Priprema jedinjenja 757
[1152]
[1153] Na 5°C, pod atmosferom N2, NaH (447,83 mg, 11,2 mmol) je dodato u mešavinu jedinjenja 4 (2 g, 4,48 mmol) u DMF (40 mL). Reakciona mešavina je mešana na 10°C tokom 30 minuta, zatim je jodometan (0,335 ml, 5,375 mmol) dodat ukapavanjem. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature i mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Sipana je u H2O+NaCl i ekstrahovana sa AcOEt. Organski sloj je opran sa H2O, osušen (MgSO4),filtriran i isparavan do suvoće da se dobije 2 g ostatka. Ostatak je prečišćen pomoću svetleće hromatografije iznad silika gela (15-40 µm, 40 g, CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 96/4/0.1). Čiste frakcije su prikupljene i isparavane do suvoće da se dobiju 2 frakcije: 1,05 g jedinjenja 757 i 0,3 g jedinjenja 757.
[1154] Sledeća jedinjenja su pripremljena prema protokolima reakcije iz jednog od gornjih Primera korišćenjem alternativnih početnih materijala kako je prikladno. Ona koja su označena sa NMR* imaju NMR podatke ovde u daljem tekstu.
[1155] U tabeli =CoX (ili =BX) označava da je priprema ovog jedinjenja opisana u odeljku Pretvaranje X (ili Postupak BX).
[1156] U tabeli ~CoX (ili ~BX) označava da je ovo jedinjenje pripremljeno prema odeljku Pretvaranje X (ili Postupak BX).
[1157] Kako što je jasno stručnjaku u ovoj oblasti, jedinjenja sintetisana korišćenjem protokola kako se navodi mogu postojati kao solvat npr. hidrat, i/ili sadržati zaostali rastvarač ili manje nečistoće. Jedinjenja izolovana kao oblik soli, mogu biti celi broj steihiometrijski t.j. monosoli ili disoli, ili steihiometrijski intermedijer.
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
Analitički deo
LC/GC/NMR
Opšti postupak A
[1158] HPLC merenje je izvedeno korišćenjem Alliance HT 2790 (Waters) sistema koji obuhvata kvaternarnu pumpu sa degazerom, automatizatorom uzorkovanja, stubnom peći (podešenom na 40 °C, osim ako nije drugačije navedeno), detektorom niza dioda (DAD) i stubom kako je navedeno u odgovarajućim postupcima dole u tekstu. Protok sa stuba je razdeljen da MS spektrometru.
MS detektor je konfigurisan sa izvorom elektrosprej jonizacije. Maseni spektri su dobijeni skriningom iz 100 do 1000 u 1 sekund korišćenjem vremena boravka od 0,1 sekunda. Napon kapilarne igle je bio 3 kV i izvor temperatureje održavan na 140 °C. Azot je korišćen kao gas nebulizatora. Dobijanje podataka je izvedeno sa sistemom podataka za mikromasu Waters-Micromass MassLynks-Openlynks.
Postupak 1:
[1159] Pored opšteg postupka A: Reverzna faza HPLC je izvedena na Xterra MS C18 stubu (koloni) (3,5 µm, 4,6 x 100 mm) sa brzinom protoka od 1,6 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A: 95% 25 mM amonijak acetat 5 % acetonitril; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) su korišćene da se pokrene stanje gradijenta od 100 % A do 1 % A, 49 % B i 50 % C za 6,5 minuta, do 1 % A i 99 % B za 1 minuta i drže ove uslove za 1 minut i reekvilibrira sa 100 % A za 1,5 minuta. Korišćena je injekcija zapremine 10 µl. Napon kupe je 10 V za režim pozitivne jonizacije i 20 V za negativni režim jonizacija.
Postupak 2:
[1160] Pored opšteg postupka A: Grejač stuba je podešen na 45 °C. Reverzna faza HPLC je izvedena na Atlantis C18 stubu (3,5 µm, 4,6 x 100 mm) sa brzinom protoka od 1,6 ml/min. Dve mobilne faze (mobilna faza A: 70 % metanol 30 % H2O; mobilna faza B: 0,1 % mravlja kiselina u H2O/metanol 95/5) su korišćeni da se pokrene stanje gradijenta od 100 % B do 5 % B 95 % A tokom 9 minuta i da se drže ovi uslovi tokom 3 minuta. Korišćena je zapremina injekcije od 10 µl.
[1161] Napon kupe je 10 V za režim pozitivne jonizacije i 20 V za režim negativne jonizacije.
Postupak 3
[1162] Pored opšteg postupka A: Reverzna faza HPLC je izvedena na Xterra MS C18 stub (3,5 µm, 4,6 x 100 mm) sa brzinom protoka od 1,6 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A: 95% 25 mM amonijak acetat 5 % acetonitril; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) su korišćene da se provuče stanje gradijenta od 100 % A do 1 % A, 50 % B i 50 % C za 6,5 minuta, do 1 % A i 100 % B za 1 minut i drže ove uslove tokom 1 minut i reekvilibrira sa 100 % A za 1,5 minut. Korišćena je zapremina injekcije od 10 µl.
[1163] Napon kupe je bio 10 V za režim pozitivne jonizacije i 20 V za režim negativne jonizacije.
Postupak 9
[1164] Pored opšteg postupka A: Reverzna faza HPLC je izvedena na Waters Xterra-RP C18 stubu (3,5 µm, 4,6 x 100 mm) sa brzinom protoka od 0,8 ml/min. Dve mobilne faze (mobilna faza A: 100 % 7 mM amonijak acetat; mobilna faza B: 100 % acetonitril) su korišćene da se pokrene stanje gradijenta od 80 % A i 20 % B (drži tokom 0,5 minuta) do 90 % B tokom 4,5 minuta, 90 % B tokom 4 minuta i reekvilibrira sa početnim uslovima tokom 3 minuta. Korišćena je zapremina injekcije od 5 µl. Napon kupe je bio 20 V i za režim pozitivne i za režim negativne jonizacije. Maseni spektri su dobijeni skriningom od 100 do 1000 za 0,4 sekunde korišćenjem zadrške između snimaka od 0,3 sekunde.
Postupak 10
[1165] Pored opšteg postupka A: Reverzna faza HPLC je izvedena na Xterra-MS C18 stubu (3,5 µm, 4.6 x 100 mm) sa brzinom protoka od 0,8 ml/min. Dve mobilne faze (mobilna faza A: 100 % 7 mM amonijak acetat; mobilna faza B: 100 % acetonitril; su korišćeni da se pokrene stanje gradijenta od 80 % A , 20 % B (drži tokom 0,5 minuta) do 10 % A, 90 % B u 4,5 minuta, drži na 10 % A i 90 % B tokom 4 minuta i ponovo ekvilibrira sa početnim uslovima tokom 3 minuta. Korišćena je zapremina injekcije od 10 µl. Napon kupe je bio 20 V i za režim pozitivne i za režim negativne jonizacije. Maseni spektri su dobijeni skriningom od 100 do 1000 u 0,4 sekunde korišćenjem zadrške između snimaka od 0,3 sekunde.
Opšti postupak B
[1166] LC merenje je izvedeno korišćenjem Acquity UPLC (Waters) sistema koji obuhvata binarnu pumpu, organizator uzorka, grejač kolone (postavljen na 55 °C), detektor niza dioda (DAD) i kolone kako je navedeno u odgovarajućim dole iznetim postupcima. Protok sa kolone je razdeljen na MS spektrometru. MS detektor je konfigurisan sa izvorom elektrosprej jonizacije. Maseni spektri su dobijeni skriningom od 100 do 1000 u 0,18 sekund korišćenjem vremena boravka od 0,02 sekunda. Napon kapilarne igle je bio 3,5 kV i temperatureizvora je zadržana na 140 °C. Azot je korišćen kao gas nebulizatora. Dobijanje podataka je izvedeno sa sistemom podataka Waters-Micromass MassLynks-Openlynks.
Postupak 4:
[1167] Pored opšteg postupka B: Reverzna faza UPLC (Tečne hromatografije ultra performanse) je izvedena na premošćenom etilsiloksan/silika hibridnom (BEH) C18 stubu (1,7 µm, 2,1 ks 50 mm; Waters Acquity) sa brzinom protoka od 0,8 ml/min. Dve mobilne faze (mobilna faza A: 0,1 % mravlja kiselina u H2O/metanol 95/5) mobilna faza B: metanol) su korišćeni za pokretanje stanja gradijenta od 95 % A i 5 % B do 5 % A i 95 % B za 1,3 minuta i zadrži na 0,2 minuta. Korišćena je zapremina injekcije od 0,5 µl. Napon kupe je 10 V za režim pozitivne jonizacije i 20 V za režim negativne jonizacije.
Postupak 5:
[1168] Pored opšteg postupka B: Reverzna faza UPLC (Tečne hromatografije ultra performanse) je izvedena na premošćenom etilsiloKSan/silika hibridnom (BEH) C18 stubu (1,7 µm, 2,1 ks 50 mm; Waters Acquity) sa brzinom protoka od 0,8 ml/min. Dve mobilne faze (25 mM amonijak acetat u H2O/acetonitrilu 95/5; mobilna faza B: acetonitril) su korišćeni da se pokrene stanje gradijenta od 95 % A i 5 % B do 5 % A i 95 % B na 1,3 minute i zadrži na 0,3 minuta. Korišćena je zapremina injekcije od 0,5 µl. Napon kupe je 30 V za režim pozitivne jonizacije i 30 V režim negativne jonizacija.
Opšti postupak C
[1169] LC merenje je izvedeno korišćenjem UPLC (Tečne hromatografije ultra performanse) Acquity (Waters) sistemom sa binarnom pumpom sa degazerom, automatizatorom uzorkovanja, detektorom niza dioda (DAD) i stubom kako je navedeno u odgovarajućim postupcima dole u tekstu, stub je držan na temperaturiod 40°C. Protok od stuba je doveden u MS detektor. MS detektor je konfigurisan sa izvorom elektrosprej jonizacije. Napon kapilarne igle je bio 3 kV i temperatureizvora je održana na 130 °C na Quattro (trostrukom kvadrupolnom masenom spektrometru kot.t.anije Waters). Kao gas nebulizatora je korišćen azot. Dobijanje podataka je izvedeno sa sistemom podataka Waters-Micromass MassLynks-Openlynks.
Postupak 6
[1170] Pored opšteg postupka C: Reverzna faza UPLC je izvedena na Waters Acquity BEH (premošćenom etilsiloksan/silika hibridu) C18 stub (1,7 µm, 2,1 x 100 mm) sa brzinom protoka od 0,35 ml/min. Dve mobilne faze (mobilna faza A: 95 % 7 mM amonijak acetat / 5% acetonitrila, mobilna faza B: 100 %acetonitril) su korišćene da se pokrene stanje gradijenta od 90 % A i 10 % B (drži na 0,5 minuta) do 8 % A i 92 % B na 3,5 minuta, drži na 2 min i vrati nazad na početne uslove za 0,5 min, drži na 1,5 minuta. Korišćena je zapremina injekcije od 2 µl. Napon kupe je bio 20 V i za režim pozitivne i za režim negativne jonizacije. Maseni spektri su dobijeni skriningom od 100 do 1000 na 0,2 sekunde korišćenjem zadrške između snimaka od 0,1 sekunde.
Postupak 7
[1171] Pored opšteg postupka C: Reverzna faza UPLC je izvedena na Waters Acquity BEH (premošćenom etilsiloksan/silika hibridu) C18 stub (1,7 µm, 2,1 ks 100 mm) sa brzinom protoka od 0,343 ml/min. Dve mobilne faze (mobilna faza A: 95 % 7 mM amonijak acetat / 5% acetonitrila, mobilna faza B: 100 % acetonitril) su korišćeni da se pokrene stanje gradijenta od 84,2 % A i 15,8 % B (drži na 0,49 minuta) do 10,5 % A i 89,5 % B na 2,18 minuta, drži na 1,94 min i nazad na početne uslove na 0,73 min, drži na 0,73 minuta. Korišćena je zapremina injekcije od 2 ml. Napon kupe je bio 20 V i za režim pozitivne i za režim negativne jonizacije. Maseni spektri su dobijeni skriningom od 100 do 1000 za 0,2 sekunde korišćenjem zadrške između snimaka od 0,1 sekunde.
Opšti postupak D
[1172] HPLC merenje je izvedeno korišćenjem Alliance HT 2795 (Waters) sistemom sa kvaternarnom pumpom sa degazerom, automatizatorom uzorkovanja, detektorom niza dioda (DAD) i stubom kako je navedeno u odgovarajućim postupcima dole u tekstu, stub je držan na temperaturiod 30°C. Protok od stuba je poredeljen na MS spektrometar. MS detektor je konfigurisan sa izvorom elektrosprej jonizacije. Napon kapilarne igle je bio 3 kV i izvor temperature je zadržan na 100 °C na LCT (Vreme masenog spektrometra Flight Zspray kot.t.anije Waters). Kao gas nebulizatora je korišćen azot. Dobijanje podataka je izvedeno sa sistemom podataka Waters-Micromass MassLynks-Openlynks.
Postupak 8
[1173] Pored opšteg postupka D: Reverzna faza HPLC je izvedena na Supelco Ascentis Ekspress C18 stubu (2,7 µm, 3,0 ks 50 mm) sa brzinom protoka od 0,7 ml/min. Dve mobilne faze (mobilna faza A: 100 % 7 mM amonijak acetat; mobilna faza B: 100 % acetonitril) su korišćene da se pokrene stanje gradijenta od 80 % A i 20 % B (drži tokom 0,5 minuta) do 5% i 95 % B na 2,5 minuta, drži tokom 4,5 minuta i vrati na početne uslove na 1,5 minuta i drži na 1 min. Korišćena je injekcija zapremine 5 l. Napon kupe je bio 20 V i za režim pozitivne i za režim negativne jonizacije. Maseni spektri su dobijeni skriningom od 100 do 1000 u 0,4 sekunde korišćenjem zadrške između snimaka od 0,3 sekunde.
Tabela A1: fiziko-hemijski podaci
U slučaju da su fiziko-hemijski podaci generisani više puta za neko jedinjenje tada su navedeni svi podaci
NMR podaci
[1174] NMR eksperimenti navedeni dole u tekstu su izvedeni korišćenjem Bruker Avance 500 i Bruker Avance DRX 400 spektrometara na temperaturiokoline, korišćenjem unutrašnje blokade deuterijuma i opremljeni reverznom sondom glave sa trostrukom rezonancom (<1>H,<13>C,<15>N TXI) za 500 MHz i opremljeni reverznom sondom glave sa dvostrukom rezonancom (<1>H,<13>C, SEI) za 400 MHz. Hemijska pomeranja (δ) su prikazane u delovima po milion (ppm).
Jedinjenje 131
[1175]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J = 2.5, 9.1 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.38 - 6.49 (m, 3H), 4.82 (br. s., 2H), 4.23 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.71 - 3.75 (m, 5H), 3.69 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 1.05 - 1.26 (m, 1 H), 0.42 - 0.51 (m, 2H), 0.16 - 0.25 (m, 2H)
Jedinjenje 149
[1176]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.80 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J = 2.5, 9.1 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.80 (br. s., 1 H), 6.49 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 6.42 (br. s., 1 H), 4.15 - 4.31 (m, 2H), 3.89 - 4.00 (m, 4H), 3.74 (s, 6H)
Jedinjenje 148
[1177]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.80 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J = 2.5, 9.1 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.80 (br. s., 1 H), 6.49 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 6.42 (br. s., 1 H), 4.15 - 4.31 (m, 2H), 3.89 - 4.00 (m, 4H), 3.74 (s, 6H)
Jedinjenje 147
[1178]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (br. s., 1 H), 9.01 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J = 2.8, 9.3 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.36 -6.51 (m, 3H), 4.58 (spt, J = 6.6 Hz, 1 H), 4.03- 4.19 (m, 2H), 3.93 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.09 - 3.20 (m, 2H), 2.08 (td, J = 7.3, 14.5 Hz, 2H), 1.49 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
Jedinjenje 146
[1179]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.65 (t, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.51 - 8.56 (m, 2H), 8.19 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J = 2.8, 9.1 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.55 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 6.37 (t, J = 2.1 Hz, 1 H), 5.31 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.72 (s, 6H)
Jedinjenje 145
[1180]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (br. s., 2H), 8.55 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 2.6, 9.1 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.55 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 6.43 (s, 1 H), 4.17 (br. s., 1 H), 3.88 - 3.99 (m, 6H), 3.75 (s, 6H), 3.30 (td, J = 6.3, 11.9 Hz, 1 H), 3.02 - 3.16 (m, 1 H), 2.96 (q, J = 9.6 Hz, 1 H), 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 6H)
Jedinjenje 144
[1181]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.77 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.73 (br. s., 1 H), 7.27 (dd, J = 2.7, 9.5 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 6.45 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.38 - 6.41 (m, 1 H), 3.99 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.73 (s, 6H), 3.14 (br. s., 2H), 3.01 (s, 2H), 2.68 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 5.2 Hz, 2H)
Jedinjenje 143
[1182]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.77 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J = 2.5, 9.1 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.44 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.32 - 6.42 (m, 1 H), 3.98 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.73 (s, 6H), 3.35 - 3.43 (m, 4H), 2.63 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 1.97 (s, 3H)
Jedinjenje 142
[1183]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 2.7, 9.5 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 6.49 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 6.38 (t, J = 1.9 Hz, 1 H), 5.16 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.83 - 4.00 (m, 5H), 3.69 - 3.78 (m, 7H), 3.19 - 3.31 (m, 2H), 2.68 - 2.78 (m, 1H), 2.66 (td, J = 6.1, 12.1 Hz, 1 H), 2.30 - 2.40 (m, 1 H)
Jedinjenje 141
[1184]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J = 2.5, 9.1 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.34 - 6.44 (m, 3H), 4.49 (s, 1 H), 3.84 - 3.99 (m, 5H), 3.74 (s, 6H), 1.66 - 1.86 (m, 2H), 1.16 (s, 6H)
Jedinjenje 140
[1185] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J = 2.5, 9.1 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.46 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 6.41 (t, J = 1.9 Hz, 1 H), 3.83 - 3.96 (m, 5H), 3.74 (s, 6H), 2.82 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.22 (br. s., 1 H)
Jedinjenje 139
[1186]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 2.7, 9.5 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 6.49 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 6.38 (t, J = 1.9 Hz, 1 H), 5.16 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.83 - 4.00 (m, 5H), 3.69 - 3.78 (m, 7H), 3.19 - 3.31 (m, 2H), 2.68 - 2.78 (m, 1H), 2.66 (td, J = 6.1, 12.1 Hz, 1 H), 2.30 - 2.40 (m, 1 H)
Jedinjenje 137
[1187]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (br.s., 3H), 8.49 (s, 2H), 7.84 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J = 2.7, 9.6 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 6.52 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 6.46 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.35 (m, 1H), 3.15 (br. s., 2H), 1.25 (d, J = 6.1 Hz, 6H)
Jedinjenje broj 98
[1188]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 2.5, 9.1 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.50 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.37 (t, J = 2.2 Hz, 1 H), 5.01 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 4.70 - 4.79 (m, 1 H), 4.03 (dd, J = 3.6, 14.9 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3H), 3.81 (br. s., 1 H), 3.73 (s, 6H), 3.68 (dd, J = 8.1, 14.9 Hz, 1 H), 3.36 -3.48 (m, 2H)
Jedinjenje 136
[1189]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (br.s., 2H), 8.58 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.83 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J = 2.5, 9.5 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.52 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 6.46 (t, J = 1.9 Hz, 1 H), 4.19 - 4.21 (m, 2H), 4.10 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.84 (dd, J = 2.8, 11.7 Hz, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.31 - 3.38 (td, J = 6.1, 11.7, 1 H), 3.27 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.14 -3.18 (m, 2H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 1.43 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.18 - 1.37 (m, 8H)
Jedinjenje 135
[1190]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (br.s., 2H), 8.62 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7.83 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J = 2.5, 9.5 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.51 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.46 (t, J = 2.2 Hz, 1 H), 3.76 (s, 6H), 4.12 - 4.27 (m, 4H), 3.30 - 3.43 (m, 1 H), 3.07 3.19 (m, 2H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.3 Hz, 6H)
Jedinjenje 134
[1191]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1 H), 8.93 (m, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.18 (q, J = 4.6 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J = 2.5, 9.1 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.52 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.46 (t, J = 2.2 Hz, 1 H), 4.88 (s, 2H), 4.19 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.29 - 3.42 (m, 1 H), 3.16 (br. s., 2H), 2.64 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
Jedinjenje broj 5
[1192]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J = 2.5, 9.1 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.40 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.11 - 3.28 (m, 2H), 2.68 - 2.72 (m" 2H), 2.39 - 2.48 (m, 1 H), 1.78 (quin, J = 7.1 Hz, 2H)
Jedinjenje 133
[1193]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.77 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J = 2.5, 9.5 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.29 - 6.49 (m, 3H), 3.96 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.74 (s, 6H), 3.19 - 3.29 (m, 1 H), 2.70 - 2.85 (m, 5H), 2.42 -2.46 (m, 1 H), 2.10 - 2.24 (m, 1 H), 1.88 - 1.98 (m, 1 H) J = 2.8, 9.3 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.41 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.81 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.23 -3.32 (m, 4H), 2.23 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.84 (m,2H)
Jedinjenje 132
[1194]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J = 2.8, 9.3 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.41 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.81 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.23 - 3.32 (m, 4H), 2.23 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.84 (m,2H)
Jedinjenje broj 300
[1195]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1 H), 8.54 - 8.63 (m, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 7.84 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 2.5, 9.1 Hz, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 6.50 (s, 2H), 6.42 - 6.47 (m, 1 H), 4.99 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.74 (s, 6H), 3.53 (s, 3H)
Jedinjenje broj 4
[1196]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J = 2.8, 9.1 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.46 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.40 (t, J = 2.2 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.74 (s, 6H), 2.79 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.70 (m, 1 H), 1.69 (br. s., 1 H), 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 6H)
Jedinjenje broj 84
[1197]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J = 2.5, 9.30 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.45 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.38 - 6.42 (m, 1 H), 3.93 (s, 3H), 3.82 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.74 (s, 6H), 2.80 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.55 (br. s., 2H)
Jedinjenje 130
[1198]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J = 2.7, 9.5 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 6.38 - 6.47 (m, 3H), 5.55 (br.s., 1 H), 4.34 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.62 - 3.91 (m, 12H), 3.36 - 3.55 (m, 6H), 3.09 - 3.31 (m, 4H), 2.28 - 2.38 (m, 2H), 1.75 - 1.97 (m, 2H), 1.10 - 1.23 (m, 1 H), 0.43 - 0.52 (m, 2H), 0.15 -0.24 (m, 2H)
[1199] Dole prikazani NMR eksperimenti su izvedeni korišćenjem Bruker Avance AV400 spektrometra, koji koriste unutrašnju blokadu deuterijuma i opremljeni su sa glavom sonde sa 4 nukeusa (<1>H,<13>C,<19>F ,<31>P). Hemijska pomeranja (δ) su prijavljena u delovima po milion (ppm) na 27°C.
Jedinjenje 138
[1200]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.07 (1 H, s), 8.59 (1 H, s), 8.56-8.47 (1 H, m), 8.27-8.21 (1 H, m), 7.87 (1 H, d), 7.54-7.47 (1 H, m), 7.43-7.32 (3H, m), 7.27-7.18 (1 H, m), 3.98-3.89 (3H, m), 3.83 (2H, d), 2.76 (3H, d), 1.23-1.13 (1 H, m), 0.50-0.41 (2H, m), 0.22-0.14 (2H, m).
Jedinjenje broj 99
[1201]<1>H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8.89 (1 H, s), 8.40 (1 H, s), 8.23 (1 H, s), 7.79 (1 H, d), 7.41 (1 H, dd), 7.30 (1H, d), 7.01 (2H, s), 6.53 (2H, s), 6.47-6.40 (1 H, m), 4.57 (2H, s), 4.01 (3H, s), 3.77 (7H, s).
Jedinjenje 200
[1202]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.96 (1 H, s), 8.56 (1 H, s), 8.21 (1 H, s), 7.76 (1 H, d), 7.25 (1 H, dd), 7.11 (1H, d), 6.46-6.36 (3H, m), 3.99-3.82 (5H, m), 3.75 (6H, s), 1.23 (3H, t).
Jedinjenje 201
[1203]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6):: 8.92 (1 H, s), 8.54 (1 H, s), 8.20 (1 H, s), 7.76 (1 H, d), 6.99 (1 H, dd), 6.81 (2H, dd), 6.64 (1 H, d), 3.92 (6H, d), 3.88-3.73 (5H, m), 1.24 (3H, t).
Jedinjenje 11
[1204]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.98 (1 H, s), 8.56 (1 H, s), 8.22 (1 H, s), 7.78 (1 H, d), 7.30 (1H, dd), 7.16 (1H, d), 6.43 (2H, d), 6.40 (1H, t), 3.94 (3H, s), 3.74 (6H, s), 3.41 (3H, s).
Jedinjenje 202
[1205]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.96 (1 H, s), 8.56 (1 H, s), 8.21 (1 H, s), 7.77 (1 H, d), 7.26 (1H, dd), 7.13 (1H, d), 6.42 (3H, s), 3.93 (3H, s), 3.82-3.70 (8H, m), 1.24-1.12 (1H, m), 0.53-0.43 (2H, m), 0.26-0.16 (2H, m).
Jedinjenje 12
[1206]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.96 (1H, s), 8.56 (1H, s), 8.21 (1H, s), 7.76 (1H, d), 7.26 (1 H, dd), 7.08 (1 H, d), 6.41 (3H, dd), 3.93 (3H, s), 3.79 (2H, t), 3.75 (6H, s), 1.73-1.63 (2H, m), 0.96 (3H, t)
Jedinjenje 204
[1207]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.00-8.94 (1 H, m), 8.59-8.53 (1 H, m), 8.25-8.18 (1 H, m), 7.77 (1H, d), 7.30 (1H, dd), 7.17 (1H, d), 6.44 (2H, d), 6.40 (1H, t), 4.03 (2H, t), 3.94 (3H, s), 3.74 (6H, s), 3.60 (2H, t), 3.29 (3H, s).
Jedinjenje 13
[1208]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.97 (1H, s), 8.56 (1H, s), 8.21 (1H, s), 7.77 (1H, d), 7.30 (1H, dd), 7.10 (1H, d), 6.41 (3H, s), 3.93 (3H, s), 3.74 (6H, s), 3.69 (2H, d), 2.09-1.97 (1 H, m), 0.98 (6H, d).
Jedinjenje 205
[1209]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.02 (1 H, s), 8.60-8.54 (1 H, m), 8.22 (1 H, s), 7.82 (1 H, d), 7.36 (1 H, dd), 7.24 (1 H, d), 6.48 (2H, d), 6.40 (1 H, t), 6.32 (1 H, s), 5.25 (2H, s), 3.97-3.89 (3H, m), 3.78-3.69 (7H, m), 3.29 (3H, s), 2.18 (3H, s).
Farmakološki deo
Biološki ogledi A
FGFR1 (enzimski ogled)
[1210] U finalnoj zapremini reakcije 30 µL, FGFR1 (h) (25 ng/ml) je inkubiran sa 50 mM HEPES pH 7,5, 6 mM MnCl2, 1 mM DTT, 0,1 mM Na3VO4, 0,01% Triton-KS-100, 500 nM Btn-Flt3 i 5 µM ATP u prisustvu jedinjenja (1% DMSO finalno). Posle inkubacije tokom 60 minuta na sobnoj temperaturireakcija je zaustavljena sa 2,27 nM EU-antiP-Tyr, 7 mM EDTA, 31,25 nM SA-XL-665 i 0,02% BSA koji je bio prisutan tokom 60 minuta na sobnoj temperaturi. Signal vremenski rešenog transfera energije rezonance fluorescencije (TR-FRET) (ex340 nm. Em 620 nm, em 655 nm) je izmeren posle toga i rezultati su izraženi u RFU (Relativne jedinice fluorescencije). U ovom ogledu, inhibitorno dejstvo različitih koncentracija jedinjenja (opseg 10 µM do 0,1 nM) je određeno i korišćeno da se izračuna IC50(M) i vrednost pIC50 (-logIC50). pIC50(-logIC50) vrednost.
FGFR2 (enzimski ogled)
[1211] U finalnoj zapremini reakcije 30 µL, FGFR2 (h) (150 ng/ml) je inkubiran sa 50 mM HEPES pH 7,5, 6 mM MnCl2, 1 mM DTT, 0,1 mM Na3VO4, 0,01% Triton-X-100, 500 nM Btn-Flt3 i 0,4 µM ATP u prisustvu jedinjenja (1% DMSO, finalno). Posle inkubacije tokom 60 minuta na sobnoj temperaturireakcija je zaustavljena sa 2,27 nM EU-anti P-Tyr, 7 mM EDTA, 31,25 nM SA-XL-665 i 0,02% BSA koji je bio prisutan tokom 60 minuta na sobnoj temperaturi. Signal vremenski rešenog transfera energije rezonance fluorescencije (TR-FRET) (ex340 nm. Em 620 nm, em 655 nm) je izmeren posle toga i rezultati su izraženi u RFU (Relativne jedinice fluorescencije). U ovom ogledu, inhibitorno dejstvo različitih koncentracija jedinjenja (opseg 10 µM do 0,1 nM) je određeno i korišćeno da se izračuna IC50(M) i pIC50(-logIC50) vrednost.
FGFR3 (enzimski ogled)
[1212] U finalnoj zapremini reakcije 30 µL, FGFR3 (h) (40 ng/ml) je inkubiran sa 50 mM HEPES pH 7,5, 6mM MnCl2, 1 mM DTT, 0,1 mM Na3VO4, 0,01% Triton-KS-100, 500 nM Btn-Flt3 i 25 µM ATP u prisustvu jedinjenja (1% DMSO, finalno). Posle inkubacije tokom 60 minuta na sobnoj temperaturireakcija je zaustavljena sa 2,27 nM EU-anti P-Tyr, 7 mM EDTA, 31,25 nM SA-XL-665 i 0,02% BSA koji je bio prisutan tokom 60 minuta na sobnoj temperaturi. Signal vremenski rešenog transfera energije rezonance fluorescencije (TR-FRET) (ex340 nm. Em 620 nm, em 655 nm) je izmeren posle toga i rezultati su izraženi u RFU (Relativne jedinice fluorescencije). U ovom ogledu, inhibitorno dejstvo različitih koncentracija jedinjenja (opseg 10 µM do 0,1 nM) je određen i korišćen da se izračuna IC50(M) i vrednost pIC50(-logIC50).
FGFR4 (enzimski ogled)
[1213] U finalnoj zapremini reakcije 30 µL, FGFR4 (h) (60 ng/ml) je inkubiran sa 50 mM HEPES pH 7,5, 6mM MnCl2, 1 mM DTT, 0,1 mM Na3VO4, 0,01% Triton-KS-100, 500 nM Btn-Flt3 i 5 µM ATP u prisustvu jedinjenja (1% DMSO, finalno). Posle inkubacije tokom 60 minuta na sobnoj temperaturireakcija je zaustavljena sa 2,27 nM EU-anti P-Tyr, 7 mM EDTA, 31,25 nM SA-XL-665 i 0,02% BSA koji je bio prisutan tokom 60 minuta na sobnoj temperaturi. Signal vremenski rešenog transfera energije rezonance fluorescencije (TR-FRET) (ex340 nm. Em 620 nm, em 655 nm) je izmeren posle toga i rezultati su izraženi u RFU (Relativne jedinice fluorescencije). U ovom ogledu, inhibitorno dejstvo različitih koncentracija jedinjenja (opseg 10 µM do 0,1 nM) je određeno i korišćeno da se izračuna IC50(M) i pIC50(-logIC50) vrednost.
KDR (VEGFR2) (enzimski ogled)
[1214] U finalnoj zapremini reakcije 30 µL, KDR (h) (150 ng/ml) je inkubiran sa 50 mM HEPES pH 7,5, 6mM MnCl2, 1 mM DTT, 0,1 mM Na3VO4, 0,01% Triton-X-100, 500 nM Btn-Flt3 i 3 µM ATP u prisustvu jedinjenja (1% DMSO, finalno). Posle inkubacije tokom 120 minuta na sobnoj temperaturireakcija je zaustavljena sa 2,27 nM EU-anti P-Tyr, 7 mM EDTA, 31,25 nM SA-XL-665 i 0,02% BSA koji je bio prisutan tokom 60 minuta na sobnoj temperaturi. Vremenski rešen transfer energije rezonance fluorescencije (TR-FRET) signal (ex340 nm. Em 620 nm, em 655 nm) je izmeren posle toga i rezultati su izraženi u RFU (Relativne jedinice fluorescencije). U ovom ogledu, inhibitorno dejstvo različitih koncentracija jedinjenja (opseg 10 µM do 0,1 nM) je određeno i korišćeno da se izračuna IC50(M) i pIC50(-logIC50) vrednost.
Ba/F3-FGFR1 (minus IL3 ili plus IL3) (ogled sa ćelijskom proliferacijom)
[1215] U ploču sa 384 pregrade, 100 nl razređenja jedinjenja u DMSO je poprskano pre dodavanja 50 µl podloge kulture ćelija (očišćeno od crvenog fenola RPMI-1640, 10 % FBS, 2 mM L-Glutamina i 50 µg/ml Gentamicina) koji sadrži 20.000 ćelija po pregradi Ba/F3-FGFR1-transfektovanih ćelija. Ćelije su stavljene u inkubator na 37°C i 5 % CO2. Posle 24 sata, 10 µl rastvora Alamar Blue (0,5 mM K3Fe(CN)6, 0,5 mM K4Fe(CN)6, 0,15 mM Resazurin i 100 mM fosfatnog puferskog rastvora) je dodato u pregrade, inkubirano tokom 4 sata na 37°C i 5% CO2pre nego što su RFU (Relativnih jedinica fluorescencije) (eks. 540 nm., em. 590 nm.) izmerene na flurorescentnom čitaču ploče.
[1216] U ovom ogledu, inhibitorno dejstvo različitih koncentracija jedinjenja (opseg 10 µM do 0,1 nM) je određen i korišćen da izračuna IC50(M) i pIC50(-logIC50) vrednost. Kao kontraskrining isti eksperiment je izveden u prisustvu 10 ng/ml mišjeg IL3.
Ba/F3-FGFR3 (minus IL3 ili plus IL3) (ogled sa ćelijskom proliferacijom)
[1217] U ploči sa 384 pregrade, 100 nl razređenja jedinjenja u DMSO je naprskano pre dodavanja 50 µl podloge sa kulturom ćelija (očišćeno od crvenog fenola RPMI-1640, 10 % FBS, 2 mM L-glutamin i 50 µg/ml Gentamicina) koji sadrži 20.000 ćelija po pregradi od Ba/F3-FGFR3-transfektovanih ćelija. Ćelije su stavljene u inkubator na 37°C i 5 % CO2. Posle 24 sata, 10 µl rastvora Alamar Blue (0,5 mM K3Fe(CN)6, 0,5 mM K4Fe(CN)6, 0,15 mM Resazurin i 100 mM fosfatnog puferskog rastvora) je dodato u pregrade, inkubirane tokom 4 sata na 37°C i 5% CO2pre RFU (Relativne jedinice fluorescencije) (eks. 540 nm., em. 590 nm.) su izmerene na flurorescentnom čitaču ploče.
[1218] U ovom ogledu, inhibitorno dejstvo različitih koncentracija jedinjenja (opseg 10 µM do 0,1 nM) je određen i korišćen da izračuna IC50(M) i pIC50(-logIC50) vrednost.
[1219] Kao kontraskrining isti ekdperiment je izveden u prisustvu 10 ng/ml mišjeg IL3.
Ba/F3-KDR (minus IL3 ili plus IL3) (ogled sa ćelijskom proliferacijom)
[1220] U ploču sa 384 pregrade, 100 nl razređenja jedinjenja u DMSO je poprskano pre dodavanja 50 µl podloge kulture ćelija (očišćeno od crvenog fenola RPMI-1640, 10 % FBS, 2 mM L-Glutamina i 50 µg/ml Gentamicina) koji sadrži 20.000 ćelija po pregradi Ba/F3-KDR-transfektovanih ćelija. Ćelije su stavljene u inkubator na 37°C i 5 % CO2. Posle 24 sata, 10 µl rastvora Alamar Blue (0,5 mM K3Fe(CN)6, 0,5 mM K4Fe(CN)6, 0,15 mM Resazurin i 100 mM fosfatnog puferskog sredstva) je dodato u pregrade, inkubirane tokom 4 sata na 37°C i 5% CO2pre RFU (Relativne jedinice fluorescencije) (eks.540 nm., em.590 nm.) su izmerene na flurorescentnom čitaču ploče.
[1221] U ovom ogledu, inhibitorno dejstvo različitih koncentracija jedinjenja (opseg 10 µM do 0,1 nM) je određeno i korišćeno da se izračuna IC50(M) i vrednost pIC50(-logIC50). Kao kontraskrining isti eksperiment je izveden u prisustvu 10 ng/ml mišjeg IL3.
Ba/F3-Flt3 (minus IL3 ili plus IL3) (ogled sa ćelijskom proliferacijom)
[1222] U ploču sa 384 pregrade, 100 nl razređenja jedinjenja u DMSO je poprskano pre dodavanja 50 µl podloge kulture ćelija (očišćeno od crvenog fenola RPMI-1640, 10 % FBS, 2 mM L-Glutamina i 50 µg/ml Gentamicina) koji sadrži 20.000 ćelija po pregradi Ba/F3-Flt3 transfektovanih ćelija. Ćelije su stavljene u inkubator na 37°C i 5 % CO2. Posle 24 sata 10 µl rastvora Alamar Blue (0,5 mM K3Fe(CN)6, 0,5 mM K4Fe(CN)6, 0,15 mM Resazurin i 100 mM fosfatnog puferskog rastvora) je dodato u pregrade, inkubirano tokom 4 sata na 37°C i 5% CO2pre RFU (Relativnih jedinica fluorescencije) (eks. 540 nm., em.590 nm.) su izmerene na flurorescentnom čitaču ploče.
[1223] U ovom ogledu, inhibitorno dejstvo različitih koncentracija jedinjenja (opseg 10 µM do 0,1 nM) je određen i korišćen da izračuna IC50(M) i pIC50(-logIC50) vrednost. Kao kontraskrining isti eksperiment je izveden u prisustvu 10 ng/ml mišjeg IL3.
[1224] Podaci za jedinjenja iz ovog pronalaska u gornjim ogledima su prikazani u Tabeli A2.
Bioloski ogledi B
FGFR3, VEGFR2 i PDGFR in vitro ogledi inhibitorne aktivnosti kinaze
[1225] Enzimi (iz laboratorije Upstate), pripremljeni na 2x finalnoj koncentraciji, su inkubirani sa testiranim jedinjenjima, biotinilisani Flt3 supstrat (biotin-VASSDNEYFYVDF) (Cell Signalling Technology Inc.) i ATP u odgovarajućem puferskom sredstvu ogleda (Tabela 1). Reakcija je ostavljena da se odvija tokom 3 sata (FGFR3), 1 sat (VEGFR2, PDGFR-beta) na sobnoj temperaturina vibracionom uređaju za ploče na 700 ob./min. pre zaustavljanja sa 35 mM EDTA, pH 8 (FGFR3, VEGFR2) ili 55 mM EDTA, pH 8 (PDGFR-beta). 5x detekcija mešavina (50 mM HEPES pH 7,5, 0,1% BSA, 11,34 nM Eu-anti-pY (PY20) (PerkinElmer) 74 nM SA-XL665 (Cisbio) za FGFR3, 50 mM HEPES, pH 7,5, 0,1% BSA, 11,34 nM Eu-anti-pY (PY20), 187,5 nM SA-XL665 za VEGFR2 i 50 mM HEPES, pH 7,5, 0,1% BSA, 11,34 nM Euanti-pY (PT66) (PerkinElmer), 375 nM SA-KSL665 (Cisbio) za PDGFR-beta) je zatim dodata u svaku pregradu i ploča je nepropusno zaptivena i inkubirana na sobnoj temperaturi tokom jedan sat na vibracionom uređaju za ploče na 700 ob./min. Ploča je zatim očitana na čitaču ploče Packard Fusion ili na BMG Pherastar oba u TRF režimu.
Tabela 1: Finalni uslovi ogleda za FGFR3, VEGFR2 i PDGFR-beta oglede
Puferska sredstva ogleda kinaze su bila:
A: 50 mM HEPES pH 7,5, 6 mM MnCl2, 1 mM DTT, 0,01 % TritonKS-100
B: 50 mM HEPES pH 7,5, 6 mM MnCl2, 1 mM DTT, 0,01 % TritonKS-100, 0,1 mM natrijum ortovanadat
C: 20 mM HEPES pH 7,5, 10 mM MnCl2, 0,01% Triton KS-100, 1 mM DTT, 0,1 mM natrijum ortovanadat
FGFR3 i VEGFR2 Podaci za jedinjenja iz ovog pronalaska u ogledima gore su dati u Tabeli A3.
Ba/F3-TEL-FGFR3 i Ba/F3 (WT) ogledi proliferacije ćelije
[1226] Stabilno transfektovane Ba/F3-TEL-FGFR3 ćelije su raspoređene na crne ploče za kulture tkiva sa 96 pregrada sa providnim dnom u RPMI podlozi koja sadrži 10% FBS i 0,25 mg/ml G418 na gustini od 5 ks 10<3>ćelija/pregradi (200 µl po pregradi). Ba/F3 matične ćelije divljeg tipa (DSMZ br.: ACC 300) su raspoređene na crne ploče za kulture ćelija sa 96 pregrada sa providnim dnom u RPMI podlozi koja obuhvata 10% FBS i 2 ng/ml mišjeg IL-3 (R&D Sysems) pri gustini od 2,5 ks 10<3>ćelija/pregradi (200 µl po pregradi). Ploče su postavljene u inkubator tokom noći pre dodavanja jedinjenja sledećeg dana. Razređenja jedinjenja su napravljena u DMSO počevši od 10 mM i razblažena su u pregradama da se dobije finalna DMSO koncentracija od 0,1% u ogledu. Jedinjenje su ostavljena na ćelijama tokom 72 sata pre nego što su ploče uklonjene iz inkubatora i 20 µl Alamar Blue™ (Biosource) je dodato u svaku pregradu. Ploče su postavljene u inkubator tokom 4-6 sati pre očitavanja ploča na 535 nm (pobuđivanje) / 590 nm (emisija) na čitaču ploče Fusion (Packard). Gde je inhibicija visoka moguće je odrediti IC50.
[1227] Podaci za jedinjenja iz ovog pronalaska u gornjim ogledima su prikazani u Tabeli A3.
Tabela A3
(nastavak)
(nastavak)

Claims (14)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (VI):
    uključujući bilo koji njihov tautomjerni ili stereokemijski izomerni oblik, pri čemu n predstavlja celi broj jednak 0, 1, 2, 3 ili 4; R<1>predstavlja vodonik, C1-6alkil, C2-4alkenil, hidroksi-C1-6alkil, halogenC1-6alkil, hydroxyhaloC1-6alkil, cijanoC1-4alkil, C1-6alkoksiC1-6alkil gdje C1-6alkil može proizvoljno biti supstituisan sa jednim ili dva hipodroksil grupa, C1-6-alkil supstituisan sa -NR<4>R<5>, C1-6-alkil supstituisan sa -C (= O) -NR<4>- R<5>, -S (= O)2-C1-6-alkil, -S (= O)2-haloC1-6alkil, -S (= O)2-NR, R<14>, R<15>, C1-6-alkil supstituisan sa S (= O)2-C1-6-alkil, C1-6alkil supstituisan sa -S (= O)2-haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa S (= O)2, NR<14>R<15>, C1-6alkil supstituisan sa - NHS (= O)2-C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -NH-S (= O)2-haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -NR<12>S (= O)2-NR, R<14>, R<15>, R<6>, C1-6-alkil supstituisan sa R<6>, C1-6alkil supstituisan sa -C (= O) R<6>, hidroksiC1-6alkila alkil supstituisan sa R<6>, C1-6-alkil supstituisan sa - Si (CH3)3, C1-6alkil supstituisan sa P (= O) (OH)2, ili C1-6alkil supstituisan sa -P (= O) (OC1-6alkil)2; svaki R<1a>neovisno izabran od vodonika, C1-4-alkil, hidroksi-C1-4-alkil, C1-4-alkil supstituisan s amino ili mono- ili di (C1-4-alkil) amino ili -NH (C3.8cikloalkil), cijanoC1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkil i C1- 4alkil supstituisan s jednim ili više atoma fluora ; svaki R<2>je neovisno odabran od hidroksil, halogen, cijano, C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1- 4alkoksi, hidroksi-C1-4-alkil, hidroksi-C1-4alkoksi, halo-1-4-alkil, halo-C1-4 alkoksi, hydroxyhaloC 1-4 alkil, hydroksihalo C1-4alkoksi, C1-4alkil alkoksi C1-4, halo C1-4alkoksi C1-4alkil, C1-4alkoksi C1-4alkil, gde je svaki C1-4alkil može proizvoljno biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksilne grupe, C1-4hydroksialo alkoksi C1-4-alkil, R13, C1-4-alkil supstituisan sa R<13>, C1-4-alkil supstituisan sa -C (= O) R<13>, C1-4alkoksi supstituisan sa R<13>, C1-4alkoksi supstituisan sa -C (= O) -R<13>, -C (= O) -R<13>, C1-4alkil supstituisan sa NR<7>R<8>, C1-4-alkil supstituisan sa -C (= O) -NR<7>R, C1-4alkoksi supstituisan sa NR<7>R<8>, C1-4alkoksi supstituisan sa -C (= O) -NR<7>R<8>, -NR7 R<8>i -C (= O) -NR<7>R<8>; ili kada su dve R<2>grupe vezane na susedne atome ugljenika mogu biti uzeti zajedno tako da formiraju radikal formule: -O- (C (R17) 2) p-O-; X-CH = CH-; ili X-CH = N-; gdje R<17>predstavlja vodonik ili fluor, p predstavlja 1 ili 2 i X predstavlja O ili S; R<4>i R<5>svaki zasebno predstavljaju vodonik, C1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, halogenC1-6alkil, hydroxyhaloC1-6alkil, C1-6alkoksiC1-6alkil gdje C1-6alkil može proizvoljno biti supstituisan sa jednom ili dva hidroksilne grupe, -S (= O)2-C1-6alkil, - S (= O)2-haloC1-6alkil, -S (= O)2-NR<14>R<15>, C1-6 alkil supstituisan sa -S (= O)2-C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa S (= O)2-haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa-S (= O)2- NR<14>R<15>, C1-6alkil supstituisan s -NH-S (= O)2-C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -NH-S (= O)2-alkil, C1-6-halo C1-6alkil supstituisan sa -NH S (= O)2-NR<14>R<15>, R<13>, ili C1-6alkil supstituisan sa R<13>; R<6>predstavlja C3-8-cikloalkil, C3-8-cikloalkenil, fenil, 4 do 7-člani monociklički heterociklil koji sadrži najmanje jedan heteroatom odabran od N, O ili S; spomenuti C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, fenil, 4 do 7-eročlani monociklički heterociklil, izborno i svaki neovisno supstituisan s 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata, svaki supstituent je neovisno izabran između cijano, C1-6-alkil, cijanoC1-6alkila, hidroksil, karboksil, hidroksiC1-6alkil, halogen, halogenC1-6alkil, hydroxyhaloC1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6alkoksiCi1-6alkil, C1-6alkil-C (= O) -, - NR<14>R<15>, -C (= O) -NR<14>R<15>, C1-6-alkil supstituisan sa -NR<14>R<15>, C1- 6-alkil supstituisan sa -C (= O) -NR<14>R<15>, -S (= O)2-C1-6-alkil, -S (= O)2-haloC1-6alkil, -S (= O) 2-R<14>, -NR<15>, C1-6alkil supstituisan sa -S (= O)2-C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa S (= O)2-haloC1-6alkil, C1-6alkil supstituisan s S (= O)2- NR<14>R<15>, C1-6alkil supstituisan s -NH-S (= O) 2-C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa -NH-S (= O)2-haloC1-6alkil ili C1-6alkil supstituisan s -NH-S (= O)2, NR<14>R<15>; R<7>i R<8>svaki neovisno predstavljaju vodonik, C1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, halogenC1-6alkil, hydroxyhaloC1-6alkil ili C1-6alkoksiC1-6alkil; R<12>predstavlja vodonik ili C1-4alkil po izboru supstituisan s C1-4alkoksi; R<13>predstavlja C3-8-cikloalkil ili zasićen 4 do 6-člani monociklički heterociklil sadrži najmanje jedan heteroatom odabran od N, O ili S, pri čemu je spomenuti C3-8cikloalkil ili monociklički heterociklil izborno supstituisan s 1, 2 ili 3 supstituenta od kojih je svaki neovisno odabran od halogena, hidroksila, C1-6alkila, -C (= O) -C1-6alkil, C1-6alkoksi ili -NR<14>R<15>; R<14>i R<15>svaki neovisno predstavlja vodonik ili halo C1-4-alkil, ili C1-4alkil izborno supstituisan s supstituent odabran između hidroksila, C1-4alkoksi, amino ili mono- ili di ( C1-4alkil ) amino.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačen time, da R<1>predstavlja vodonik, C1-6-alkil, hidroksiC1-6-alkil, halogenC1-6alkil, C1-6alkoksiC1-6alkil gdje C1-6alkil može proizvoljno biti supstituisan sa jednom ili dve hidroksilne grupe, C1-6alkil supstituisan s -NR<4>R<5>, C1-6-alkil supstituisan s -C (= O) -NR<4>- R<5>, -S (= O)2-C1-6-alkil, -S (= O)2-NR R<14>, R<15>, C1-6-alkil supstituirani s -S (= O) 2-C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan s -NH-S (= O) 2 -C1-6alkil, R<6>, C1-6-alkil supstituisan s R<6>, C1-6-alkil supstituisan s -C (= O) R<6>, C1-6-alkil supstituisan sa R<6>, ili C1-6alkil supstituisan sa - Si (CH3)3; gdje je svaki R<1a>vodonik.
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, da svaki R<1a>je vodonik.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačeno time, da R<1>predstavlja C1-6alkil.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačeno time, da R<1>predstavlja CH3-ili CD3-.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačeno time da R<2>je neovisno odabran od halogena, cijano, C1-4alkil, C2-4alkenil, C1-4alkoksi, hidroksi-C1-4-alkil, hidroksi-C1-4alkoksi, halo-C1-4alkoksi, C1-4alkil alkoksiC1-4, R<13>, C1-4alkoksi supstituisan sa R<13>, -C (= O) -R<13>, C1-4alkil supstituisan sa NR<7>R<8>, C1-4alkoksi supstituisan sa NR<7>R<8>, -NR<7>R<8>i -C (= O) -NR<7>R<8>.
  7. 7. Jedinjenje prema zahtevu 6, naznačeno time, da R<2>predstavlja C1-4alkoksi.
  8. 8. Jedinjenje prema zahtevu 6 ili 7, naznačeno time, što R<2>predstavlja CH3O- ili CD3O-.
  9. 9. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, da R<1>predstavlja C1-6alkil, svaki R<1a>je vodonik, n predstavlja celi broj jednak 2, a svaki R<2>predstavlja C1-4alkoksi.
  10. 10. Jedinjenje u skladu s patentnim zahtjevom 1, naznačeno time, da R<1>predstavlja -CH3, svaki R<1a>je vodonik, n predstavlja celi broj jednak do 2, a svaki R<2>predstavlja CH3O-.
  11. 11. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što jedinjenje je
  12. 12. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što Jedinjenje je
  13. 13. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačen time, što jedinjenje je
  14. 14. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačeno time, da je jedinjenje odabrano od
    Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RSP20191045 2010-04-30 2011-04-28 Inhibitori kinaze pirazolil hinoksalina RS59196B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32988410P 2010-04-30 2010-04-30
GB201007286A GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-04-30 New compounds
EP16207610.3A EP3178818B1 (en) 2010-04-30 2011-04-28 Pyrazolyl quinoxaline kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59196B1 true RS59196B1 (sr) 2019-10-31

Family

ID=42289929

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170353A RS55863B1 (sr) 2010-04-30 2011-04-28 Inhibitori kinaze pirazolil hinoksalina
RSP20191045 RS59196B1 (sr) 2010-04-30 2011-04-28 Inhibitori kinaze pirazolil hinoksalina
RS20211397A RS62570B1 (sr) 2010-04-30 2011-04-28 Inhibitori kinaze pirazolil hinoksalina

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170353A RS55863B1 (sr) 2010-04-30 2011-04-28 Inhibitori kinaze pirazolil hinoksalina

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20211397A RS62570B1 (sr) 2010-04-30 2011-04-28 Inhibitori kinaze pirazolil hinoksalina

Country Status (41)

Country Link
US (6) US8895601B2 (sr)
EP (3) EP2563775B1 (sr)
JP (1) JP5639261B2 (sr)
KR (2) KR101933843B1 (sr)
CN (2) CN102858765B (sr)
AP (1) AP3210A (sr)
AR (1) AR080982A1 (sr)
AU (2) AU2011247047B2 (sr)
BR (1) BR112012027509B1 (sr)
CA (1) CA2796204C (sr)
CL (1) CL2012003048A1 (sr)
CR (2) CR20180339A (sr)
CY (2) CY1121882T1 (sr)
DK (3) DK3590934T3 (sr)
EA (2) EA028599B1 (sr)
EC (1) ECSP12012318A (sr)
ES (3) ES2742409T3 (sr)
FI (1) FIC20250009I1 (sr)
FR (1) FR25C1006I2 (sr)
GB (1) GB201007286D0 (sr)
HR (1) HRP20211675T1 (sr)
HU (4) HUE045893T2 (sr)
IL (1) IL222600A (sr)
IN (1) IN2012MN02591A (sr)
JO (1) JO3366B1 (sr)
LT (4) LT2563775T (sr)
ME (1) ME01825B (sr)
MX (2) MX2012012414A (sr)
MY (2) MY191669A (sr)
NL (1) NL301318I2 (sr)
NO (1) NO2025011I1 (sr)
NZ (1) NZ602726A (sr)
PH (1) PH12012501993A1 (sr)
PL (3) PL2563775T3 (sr)
PT (3) PT3590934T (sr)
RS (3) RS55863B1 (sr)
SG (2) SG10201708578QA (sr)
SI (3) SI3178818T1 (sr)
SM (3) SMT202100662T1 (sr)
TW (1) TWI545122B (sr)
WO (1) WO2011135376A1 (sr)

Families Citing this family (103)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2676984C (en) 2007-02-01 2015-03-17 Resverlogix Corp. Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
WO2010106436A2 (en) 2009-03-18 2010-09-23 Resverlogix Corp. Novel anti-inflammatory agents
AU2010239266B2 (en) 2009-04-22 2015-01-22 Resverlogix Corp. Novel anti-inflammatory agents
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
WO2013059740A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Foundation Medicine, Inc. Novel alk and ntrk1 fusion molecules and uses thereof
GB201118652D0 (en) * 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118675D0 (en) 2011-10-28 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118654D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118656D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209609D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209613D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
HRP20170430T1 (hr) 2012-06-13 2017-06-16 Incyte Holdings Corporation Supstituirani triciklični spojevi kao inhibitori fgfr
LT2872491T (lt) 2012-07-11 2021-08-25 Blueprint Medicines Corporation Fibroblasto augimo faktoriaus receptoriaus inhibitoriai
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
PL2906531T3 (pl) * 2012-10-15 2018-04-30 Resverlogix Corp. Związki użyteczne w syntezie związków benzamidowych
ES2949394T3 (es) 2012-11-05 2023-09-28 Found Medicine Inc Moléculas de fusión novedosas y usos de las mismas
WO2014071358A2 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Foundation Medicine, Inc. Novel ntrk1 fusion molecules and uses thereof
WO2014085486A2 (en) 2012-11-30 2014-06-05 Waters Technologies Corporation Methods and apparatus for the analysis of vitamin d metabolites
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
CA3150658A1 (en) 2013-01-18 2014-07-24 Foundation Medicine, Inc. Methods of treating cholangiocarcinoma
AR094812A1 (es) 2013-02-20 2015-08-26 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de piridina monocíclico como inhibidor del fgfr
WO2014144737A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
AR095464A1 (es) 2013-03-15 2015-10-21 Celgene Avilomics Res Inc Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos
CA2907243C (en) 2013-03-15 2021-12-28 Celgene Avilomics Research, Inc. Substituted dihydropyrimidopyrimidinone compounds and pharmaceutical compositions thereof use fgfr4 inhibitor
PL2986610T4 (pl) 2013-04-19 2019-06-28 Incyte Holdings Corporation Bicykliczne heterocykle jako inhibitory FGFR
GB201307577D0 (en) * 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CN104163794A (zh) * 2013-10-17 2014-11-26 中国药科大学 2-氨基芳环类血管内皮生长因子受体(vegfr)抑制剂及其制备方法和用途
RU2704112C2 (ru) 2013-10-25 2019-10-24 Блюпринт Медсинс Корпорейшн Ингибиторы рецептора фактора роста фибробластов
US9695165B2 (en) 2014-01-15 2017-07-04 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
US10736900B2 (en) * 2014-03-26 2020-08-11 Astex Therapeutics Ltd Combinations of an FGFR inhibitor and an IGF1R inhibitor
WO2015144804A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Astex Therapeutics Ltd Combinations
JO3512B1 (ar) * 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
CN105017227B (zh) * 2014-07-08 2018-03-09 四川百利药业有限责任公司 N‑(1h‑吡唑‑5‑基)喹唑啉‑4‑胺类化合物
AU2015304465B2 (en) 2014-08-18 2019-05-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Salt of monocyclic pyridine derivative and crystal thereof
PT3198033T (pt) * 2014-09-26 2022-05-25 Janssen Pharmaceutica Nv Utilização de painéis de genes mutantes de fgfr na identificação de pacientes com cancro que serão sensíveis ao tratamento com um inibidor de fgfr
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
TWI695837B (zh) 2014-12-04 2020-06-11 比利時商健生藥品公司 作為激酶調節劑之三唑並嗒
TWI834020B (zh) * 2015-02-10 2024-03-01 英商阿斯迪克治療公司 新穎組成物
MY197720A (en) 2015-02-20 2023-07-10 Incyte Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
WO2016147053A1 (en) 2015-03-13 2016-09-22 Resverlogix Corp. Compositions and therapeutic methods for the treatment of complement-associated diseases
ES2887148T3 (es) 2015-03-25 2021-12-21 Nat Cancer Ct Agente terapéutico contra el cáncer de vías biliares
TWI703984B (zh) * 2015-04-03 2020-09-11 英商阿斯特克斯治療有限公司 用於癌症治療之fgfr/pd-1組合療法
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
WO2017050865A1 (en) 2015-09-23 2017-03-30 Janssen Pharmaceutica Nv Bi-heteroaryl substituted 1,4-benzodiazepines and uses thereof for the treatment of cancer
WO2017050864A1 (en) 2015-09-23 2017-03-30 Janssen Pharmaceutica Nv New compounds
CN105596330B (zh) * 2015-12-11 2018-10-16 深圳市坤健创新药物研究院 虚拟筛选化合物在制备激酶抑制剂中的应用和药物
CN108367000A (zh) 2015-12-17 2018-08-03 卫材R&D管理有限公司 用于乳腺癌的治疗剂
CN107459519A (zh) 2016-06-06 2017-12-12 上海艾力斯医药科技有限公司 稠合嘧啶哌啶环衍生物及其制备方法和应用
US20190192522A1 (en) 2016-09-08 2019-06-27 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor 4 in combination with cyclin-dependent kinase inhibitors
JP7206188B2 (ja) * 2016-10-10 2023-01-17 ディベロップメント センター フォー バイオテクノロジー Ｉｉｉ型受容体チロシンキナーゼ阻害剤としてのキノキサリン化合物
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
JOP20190280A1 (ar) * 2017-06-02 2019-12-02 Janssen Pharmaceutica Nv مثبطات fgfr2 لعلاج سرطان الأوعية الصفراوية
CN118638025A (zh) 2017-08-21 2024-09-13 细胞基因公司 制备(s)-4,5-二氨基-5-氧代戊酸叔丁酯的工艺
US11661411B2 (en) 2017-12-01 2023-05-30 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Quinoxaline compounds and uses thereof
MX2020008610A (es) 2018-03-28 2020-09-21 Eisai R&D Man Co Ltd Agente terapeutico para carcinoma hepatocelular.
EP3786163A4 (en) * 2018-04-26 2021-12-29 Medicinal Bioconvergence Research Center Novel compound as mtor inhibitor and use thereof
JP7568512B2 (ja) 2018-05-04 2024-10-16 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤の塩
BR112020022392A2 (pt) 2018-05-04 2021-02-02 Incyte Corporation formas sólidas de um inibidor de fgfr e processos para preparação das mesmas
EA202190826A1 (ru) 2018-09-21 2021-06-16 Янссен Фармацевтика Нв Лечение холангиокарциномы
JP2022515198A (ja) 2018-12-19 2022-02-17 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド ＦＧＦＲチロシンキナーゼの阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物
EP3898615A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 Array Biopharma, Inc. 7-((3,5-dimethoxyphenyl)amino)quinoxaline derivatives as fgfr inhibitors for treating cancer
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
CA3130460A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Anne Elizabeth O'HAGAN Fgfr tyrosine kinase inhibitors for the treatment of urothelial carcinoma
PH12021552352A1 (en) 2019-03-29 2022-09-05 Janssen Pharmaceutica Nv Fgfr tyrosine kinase inhibitors for the treatment of urothelial carcinoma
WO2020208592A1 (en) * 2019-04-12 2020-10-15 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Process for preparation of erdafitinib, its purification and amorphous solid dispersion
CN111909044A (zh) * 2019-05-09 2020-11-10 南京爱德程医药科技有限公司 2-(烷基氨基)乙基苯甲酸酯类化合物的合成方法
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
TWI759829B (zh) * 2019-08-23 2022-04-01 財團法人生物技術開發中心 作為第iii型受體酪胺酸激酶抑制劑之雜環吡唑衍生物
KR20220070243A (ko) 2019-09-26 2022-05-30 얀센 파마슈티카 엔.브이. 순차적 치료 환경에서 면역 체크포인트 억제제에 대한 환자 반응을 향상시키기 위한 fgfr-유전적으로 변경된 암에서의 fgfr 억제제의 용도
US12122767B2 (en) 2019-10-01 2024-10-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
JP7675711B2 (ja) 2019-10-14 2025-05-13 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての二環式複素環
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN110790677B (zh) * 2019-11-05 2022-04-29 浙江工业大学 一种金刚烷甲酰胺类化合物及其制备方法和应用
MX2022006370A (es) 2019-11-25 2022-09-07 Amgen Inc Compuestos heterocíclicos como inhibidores de delta-5 desaturasa y métodos de uso.
PE20221504A1 (es) 2019-12-04 2022-09-30 Incyte Corp Derivados de un inhibidor de fgfr
CA3163875A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN113024518A (zh) * 2019-12-09 2021-06-25 武汉九州钰民医药科技有限公司 一种厄达替尼的制备方法
CN113024517A (zh) * 2019-12-09 2021-06-25 武汉九州钰民医药科技有限公司 一种制备厄达替尼的方法
WO2021146424A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
EP4076449A4 (en) * 2020-01-17 2023-12-06 Beta Pharma, Inc. PYRIDAZINE AND 1,2,4-TRIAZINE DERIVATIVES AS FGFR KINASE INHIBITORS
TWI900527B (zh) 2020-02-12 2025-10-11 比利時商健生藥品公司 用於治療尿路上皮癌的ｆｇｆｒ酪胺酸激酶抑制劑和抗ｐｄ１藥劑
KR20220140781A (ko) 2020-02-12 2022-10-18 얀센 파마슈티카 엔.브이. 고위험 비근침윤성 방광암 치료를 위한 fgfr 티로신 키나제 억제제
US20240010632A1 (en) 2020-08-17 2024-01-11 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of erdafitinib salts and processes for preparation of erdafitinib
CN112920167B (zh) * 2020-08-19 2022-08-26 四川大学华西医院 靶向fgfr和hdac的双靶点抑制剂及其制备方法和应用、药物组合物及药剂
JP2023542296A (ja) 2020-09-14 2023-10-06 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｆｇｆｒ阻害剤の併用療法
WO2022221170A1 (en) 2021-04-12 2022-10-20 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
AU2022277796A1 (en) 2021-05-19 2024-01-18 Janssen Pharmaceutica Nv Fgfr tyrosine kinase inhibitors for the treatment of advanced solid tumors
AR126102A1 (es) 2021-06-09 2023-09-13 Incyte Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de fgfr
EP4352060A1 (en) 2021-06-09 2024-04-17 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US20240382483A1 (en) 2021-06-22 2024-11-21 Blueprint Medicines Corporation Heterocyclic egfr inhibitors for use in the treatment of cancer
EP4415692A1 (en) 2021-10-12 2024-08-21 TARIS Biomedical LLC Erdafitinib formulations and systems for intravesical administration
KR20240115979A (ko) 2021-11-08 2024-07-26 프로젠토스 테라퓨틱스, 인크. 혈소판-유래 성장 인자 수용체(pdgfr) 알파 억제제 및 이의 용도
KR20240145513A (ko) * 2022-02-18 2024-10-07 타리스 바이오메디컬 엘엘씨 에르다피티닙 제형 및 방광내 투여를 위한 삼투성 시스템
CN115108926B (zh) * 2022-04-02 2023-06-20 上海工程技术大学 一种用于制备厄达替尼的中间体化合物及制备方法
IL322667A (en) 2023-02-13 2025-10-01 Taris Biomedical Llc Ardepitinib for intravesical administration for use in the treatment of bladder cancer
AU2024222187A1 (en) 2023-02-13 2025-10-02 Janssen Pharmaceutica Nv Fgfr tyrosine kinase inhibitors for the treatment of high-risk non-muscle invasive bladder cancer
CN119101036A (zh) * 2023-06-08 2024-12-10 广州六顺生物科技有限公司 喹喔啉类化合物及其应用
WO2025059602A1 (en) 2023-09-14 2025-03-20 Taris Biomedical Llc Methods of treating bladder cancer using intravesical administration of erdafitinib
CN119350298A (zh) * 2024-10-09 2025-01-24 沈阳药科大学 一种厄达替尼的制备方法以及用于该方法的中间体化合物

Family Cites Families (128)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2940972A (en) 1957-06-27 1960-06-14 Thomae Gmbh Dr K Tri-and tetra-substituted pteridine derivatives
US4666828A (en) 1984-08-15 1987-05-19 The General Hospital Corporation Test for Huntington's disease
US4683202A (en) 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
US4801531A (en) 1985-04-17 1989-01-31 Biotechnology Research Partners, Ltd. Apo AI/CIII genomic polymorphisms predictive of atherosclerosis
US5272057A (en) 1988-10-14 1993-12-21 Georgetown University Method of detecting a predisposition to cancer by the use of restriction fragment length polymorphism of the gene for human poly (ADP-ribose) polymerase
US5192659A (en) 1989-08-25 1993-03-09 Genetype Ag Intron sequence analysis method for detection of adjacent and remote locus alleles as haplotypes
GB9125001D0 (en) 1991-11-25 1992-01-22 Ici Plc Heterocyclic compounds
WO1994026723A2 (en) 1993-05-14 1994-11-24 Genentech, Inc. ras FARNESYL TRANSFERASE INHIBITORS
US5700823A (en) 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
US6331555B1 (en) 1995-06-01 2001-12-18 University Of California Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
US6218529B1 (en) 1995-07-31 2001-04-17 Urocor, Inc. Biomarkers and targets for diagnosis, prognosis and management of prostate, breast and bladder cancer
US5882864A (en) 1995-07-31 1999-03-16 Urocor Inc. Biomarkers and targets for diagnosis, prognosis and management of prostate disease
TW472045B (en) 1996-09-25 2002-01-11 Astra Ab Protein kinase C inhibitor compounds, method for their preparation, pharmaceutical composition thereof and intermediate used for their preparation
KR100425638B1 (ko) 1997-05-28 2004-04-03 아벤티스 파마슈티칼스 인크. 혈소판-유도된 성장 인자 및/또는 Ｐ５６ｌｃｋ 티로신키나제를 억제하는 퀴놀린 및 퀴녹살린 화합물
US6235740B1 (en) 1997-08-25 2001-05-22 Bristol-Myers Squibb Co. Imidazoquinoxaline protein tyrosine kinase inhibitors
UA71555C2 (en) 1997-10-06 2004-12-15 Zentaris Gmbh Methods for modulating function of serine/threonine protein kinases by 5-azaquinoline derivatives
EP1147094A1 (en) 1999-01-15 2001-10-24 Novo Nordisk A/S Non-peptide glp-1 agonists
NZ516872A (en) 1999-09-15 2003-10-31 Warner Lambert Co Pteridinones as kinase inhibitors
DE10013318A1 (de) 2000-03-17 2001-09-20 Merck Patent Gmbh Formulierung enthaltend Chinoxalinderivate
WO2002076985A1 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
AU2002359714B2 (en) 2001-12-18 2006-12-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl substituted pyrazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
JP4498741B2 (ja) 2001-12-24 2010-07-07 アストラゼネカ アクチボラグ オーロラキナーゼ阻害剤としての置換キナゾリン誘導体
JP2003213463A (ja) 2002-01-17 2003-07-30 Sumitomo Chem Co Ltd 金属腐食防止剤および洗浄液
EP1496896A4 (en) 2002-04-08 2007-10-31 Merck & Co Inc AKT INHIBITORS EFFECT
US6962995B2 (en) 2002-07-10 2005-11-08 E. I. Du Pont De Nemours And Company Charge transport compositions and electronic devices made with such compositions
US7825132B2 (en) 2002-08-23 2010-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma
CA2500727A1 (en) 2002-10-03 2004-04-15 Targegen, Inc. Vasculostatic agents and methods of use thereof
AR043059A1 (es) 2002-11-12 2005-07-13 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de indolil pirazinona utiles para el tratamiento de trastornos hiper-proliferativos
US7098332B2 (en) 2002-12-20 2006-08-29 Hoffmann-La Roche Inc. 5,8-Dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones
CA2512646A1 (en) 2003-01-17 2004-08-05 Warner-Lambert Company Llc 2-aminopyridine substituted heterocycles as inhibitors of cellular proliferation
WO2004098494A2 (en) 2003-04-30 2004-11-18 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
CA2525547C (en) 2003-05-14 2012-07-03 Torreypines Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof in modulating amyloid beta
DE10323345A1 (de) 2003-05-23 2004-12-16 Zentaris Gmbh Neue Pyridopyrazine und deren Verwendung als Kinase-Inhibitoren
MXPA05012645A (es) 2003-05-23 2006-02-08 Zentaris Gmbh Piridopirazinas novedosas y su uso como moduladores de cinasa.
WO2005007099A2 (en) 2003-07-10 2005-01-27 Imclone Systems Incorporated Pkb inhibitors as anti-tumor agents
EP1646383A4 (en) 2003-07-21 2009-03-25 Bethesda Pharmaceuticals Inc DESIGN AND SYNTHESIS OF OPTIMIZED LIGANDS FOR PPAR
JP2007501189A (ja) 2003-08-01 2007-01-25 ジェネラブス テクノロジーズ，インコーポレイテッド フラビウイルス科に対する二環式イミダゾール誘導体
ES2293354T3 (es) 2003-10-17 2008-03-16 4 Aza Ip Nv Derivados de pteridina sustituidos por heterociclos y su uso en terapia.
AU2004288709B2 (en) 2003-11-07 2011-01-06 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Methods for synthesizing quinolinone compounds
KR101118582B1 (ko) 2003-11-20 2012-02-27 얀센 파마슈티카 엔.브이. 폴리(ａｄｐ-리보스)폴리머라제 저해제로서의 6-알케닐 및6-페닐알킬 치환된 2-퀴놀리논 및 2-퀴녹살리논
KR100861515B1 (ko) 2003-11-24 2008-10-02 에프. 호프만-라 로슈 아게 피라졸릴 및 이미다졸릴 피리미딘
EP2228369A1 (en) * 2003-12-23 2010-09-15 Astex Therapeutics Ltd. Pyrazole derivatives as protein kinase modulators
US7098222B2 (en) 2004-05-12 2006-08-29 Abbott Laboratories Bicyclic-substituted amines having cyclic-substituted monocyclic substituents
US7205316B2 (en) 2004-05-12 2007-04-17 Abbott Laboratories Tri- and bi-cyclic heteroaryl histamine-3 receptor ligands
MX2007002434A (es) 2004-08-31 2007-05-04 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolinona y su uso como inhibidores de b-raf.
AU2005293835A1 (en) 2004-10-14 2006-04-20 F. Hoffmann-La Roche Ag 1,5-Naphthyridine azolidinones having CDK1 antiproliferative activity
AU2005293384A1 (en) 2004-10-15 2006-04-20 Astrazeneca Ab Quinoxalines as B Raf inhibitors
EP2650011A1 (en) 2004-12-24 2013-10-16 Spinifex Pharmaceuticals Pty Ltd Method of treatment or prophylaxis
WO2006084338A1 (en) 2005-02-14 2006-08-17 Bionomics Limited Novel tubulin polymerisation inhibitors
WO2006092430A1 (de) 2005-03-03 2006-09-08 Universität des Saarlandes Selektive hemmstoffe humaner corticoidsynthasen
EP1881986A2 (en) 2005-05-12 2008-01-30 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
BRPI0611521A2 (pt) 2005-05-18 2010-09-14 Wyeth Corp inibidores de 4,6-diamino-[1,7]naftiridina-3-carbonitrila de quìnase tpl2 e métodos de fabricação e uso dos mesmos
GB0513692D0 (en) 2005-07-04 2005-08-10 Karobio Ab Novel pharmaceutical compositions
JP5226513B2 (ja) 2005-08-26 2013-07-03 メルク セローノ ソシエテ アノニム ピラジン誘導体及びその使用
EP1790342A1 (de) 2005-11-11 2007-05-30 Zentaris GmbH Pyridopyrazin-Derivate und deren Verwendung als Modulatoren der Signaltransduktionswege
CA2628039A1 (en) 2005-11-11 2007-05-18 Aeterna Zentaris Gmbh Novel pyridopyrazines and their use as modulators of kinases
US8217042B2 (en) 2005-11-11 2012-07-10 Zentaris Gmbh Pyridopyrazines and their use as modulators of kinases
PT1966214T (pt) 2005-12-21 2017-02-03 Janssen Pharmaceutica Nv Triazolpiridazinas como moduladores de tirosina quinase
EP2024342A2 (en) 2006-05-01 2009-02-18 Pfizer Products Incorporated Substituted 2-amino-fused heterocyclic compounds
GB0609621D0 (en) 2006-05-16 2006-06-21 Astrazeneca Ab Novel co-crystal
WO2007135027A1 (de) 2006-05-24 2007-11-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituierte pteridine, die mit einem viergliedrigen heterocyclus substituiert sind
TWI398252B (zh) 2006-05-26 2013-06-11 諾華公司 吡咯并嘧啶化合物及其用途
WO2008003702A2 (en) 2006-07-03 2008-01-10 Vereniging Voor Christelijk Hoger Onderwijs, Wetenschappelijk Onderzoek En Patientenzorg Fused bicyclic compounds interacting with the histamine h4 receptor
US8148361B2 (en) 2006-11-10 2012-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Kinase inhibitors
JP2008127446A (ja) 2006-11-20 2008-06-05 Canon Inc １，５−ナフチリジン化合物及び有機発光素子
CN102123712B (zh) 2006-12-13 2014-03-19 默沙东公司 使用igf1r抑制剂治疗癌症的方法
US7872018B2 (en) 2006-12-21 2011-01-18 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
EP2125755A2 (en) 2006-12-22 2009-12-02 Novartis Ag Quinazolines for pdk1 inhibition
US8895745B2 (en) 2006-12-22 2014-11-25 Astex Therapeutics Limited Bicyclic heterocyclic compounds as FGFR inhibitors
KR20080062876A (ko) 2006-12-29 2008-07-03 주식회사 대웅제약 신규한 항진균성 트리아졸 유도체
EP1990342A1 (en) 2007-05-10 2008-11-12 AEterna Zentaris GmbH Pyridopyrazine Derivatives, Process of Manufacturing and Uses thereof
WO2008141065A1 (en) * 2007-05-10 2008-11-20 Smithkline Beecham Corporation Quinoxaline derivatives as p13 kinase inhibitors
JP2010529031A (ja) 2007-05-29 2010-08-26 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｐｉ３キナーゼ阻害剤としてのナフチリジン誘導体
AR066879A1 (es) 2007-06-08 2009-09-16 Novartis Ag Derivados de quinoxalina como inhibidores de la actividad de cinasa de tirosina de las cinasas janus
KR20130008625A (ko) 2007-06-20 2013-01-22 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 신규한 말론산술폰아미드 유도체 및 그 의약 용도
JP5548123B2 (ja) 2007-06-21 2014-07-16 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ６−｛ジフルオロ［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝キノリンの多形および水和物の形態、塩、ならびに製造方法
EP2173338A1 (en) 2007-07-06 2010-04-14 OSI Pharmaceuticals, Inc. Combination anti-cancer therapy
ES2424977T3 (es) 2007-08-08 2013-10-10 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Derivados de 2-[(2-{fenilamino}-1H-pirrolo[2,3-D]pirimidin-4-il)amino]benzamida como inhibidores de IGF-1R para el tratamiento del cáncer
WO2009019518A1 (en) 2007-08-09 2009-02-12 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds having a fgfr inhibitory effect
WO2009021083A1 (en) 2007-08-09 2009-02-12 Smithkline Beecham Corporation Quinoxaline derivatives as pi3 kinase inhibitors
US20090054304A1 (en) 2007-08-23 2009-02-26 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of tgr5 for treatment of disease
ES2569528T3 (es) 2007-11-16 2016-05-11 Incyte Holdings Corporation 4-pirazolil-N-arilpirimidin-2-aminas y 4-pirazolil-N-heteroarilpirimidin-2-aminas como inhibidores de quinasas Janus
EP2282739A2 (en) 2008-05-05 2011-02-16 Schering Corporation Sequential administration of chemotherapeutic agents for treatment of cancer
AU2009248774B2 (en) 2008-05-23 2012-05-31 Novartis Ag Derivatives of quinolines and quinoxalines as protein tyrosine kinase inhibitors
US8592448B2 (en) 2008-11-20 2013-11-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Substituted pyrrolo[2,3-b]-pyridines and -pyrazines
AU2010206161B2 (en) 2009-01-21 2014-08-07 Basilea Pharmaceutica Ag Novel bicyclic antibiotics
AU2010208480A1 (en) 2009-02-02 2011-07-28 Msd K.K. Inhibitors of Akt activity
TW201041888A (en) 2009-05-06 2010-12-01 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
MX364989B (es) 2009-06-12 2019-05-17 Abivax Compuestos utiles para tratar envejecimiento prematuro y en particular progeria.
WO2011028947A2 (en) 2009-09-03 2011-03-10 Bioenergenix Heterocyclic compounds for the inhibition of pask
JP5728683B2 (ja) 2009-09-04 2015-06-03 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ チロシンスレオニンキナーゼ阻害剤としての置換アミノキノキサリン
US20110123545A1 (en) 2009-11-24 2011-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Combination of vegfr2 and igf1r inhibitors for the treatment of proliferative diseases
EP2332939A1 (en) 2009-11-26 2011-06-15 Æterna Zentaris GmbH Novel Naphthyridine derivatives and the use thereof as kinase inhibitors
RU2639876C2 (ru) 2010-03-30 2017-12-25 Версеон Корпорейшн Мультизамещенные ароматические соединения в качестве ингибиторов тромбина
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
WO2011146591A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
CA2804304C (en) 2010-05-24 2020-02-25 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
GB201020179D0 (en) * 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CN102532141A (zh) 2010-12-08 2012-07-04 中国科学院上海药物研究所 [1，2，4]三唑并[4，3-b][1，2，4]三嗪类化合物、其制备方法和用途
SG192193A1 (en) 2011-01-31 2013-09-30 Novartis Ag Novel heterocyclic derivatives
US20140037642A1 (en) 2011-02-02 2014-02-06 Amgen Inc. Methods and compositions relating to inhibition of igf-1r
CA2828483A1 (en) 2011-02-23 2012-11-01 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
WO2012118492A1 (en) 2011-03-01 2012-09-07 Array Biopharma Inc. Heterocyclic sulfonamides as raf inhibitors
JP2014519813A (ja) 2011-04-25 2014-08-21 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 癌薬剤発見、診断、および治療におけるｅｍｔ遺伝子シグネチャーの使用
WO2013032951A1 (en) 2011-08-26 2013-03-07 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
CN108794411B (zh) 2011-09-14 2022-06-07 润新生物公司 某些化学实体、组合物及方法
EP2757885B1 (en) 2011-09-21 2017-03-15 Neupharma, Inc. Certain chemical entites, compositions, and methods
HK1201065A1 (en) 2011-10-04 2015-08-21 Gilead Calistoga Llc Novel quinoxaline inhibitors of pi3k
JO3210B1 (ar) 2011-10-28 2018-03-08 Merck Sharp & Dohme مثبط منصهر لبروتين نقل الكوليسترليستير اوكسازوليدينون ثمائي الحلقة
GB201118656D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118654D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118675D0 (en) 2011-10-28 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd New compounds
AP2014007601A0 (en) 2011-10-28 2014-04-30 Novartis Ag Novel purine derivatives and their use in the treatment of disease
GB201118652D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
PT2824181T (pt) 2012-03-08 2018-12-20 Astellas Pharma Inc Novo produto de fusão de fgfr3
GB201209609D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209613D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
US20150203589A1 (en) 2012-07-24 2015-07-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Fusion proteins and methods thereof
CA3150658A1 (en) 2013-01-18 2014-07-24 Foundation Medicine, Inc. Methods of treating cholangiocarcinoma
GB201307577D0 (en) 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
TW201536291A (zh) 2013-08-02 2015-10-01 Cephalon Inc 單獨使用ＡＸＬ／ｃＭＥＴ抑制劑或與其它藥劑組合使用以治療多種癌症之方法
US9221804B2 (en) 2013-10-15 2015-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
WO2015144804A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Astex Therapeutics Ltd Combinations
US10736900B2 (en) 2014-03-26 2020-08-11 Astex Therapeutics Ltd Combinations of an FGFR inhibitor and an IGF1R inhibitor
TWI834020B (zh) 2015-02-10 2024-03-01 英商阿斯迪克治療公司 新穎組成物
MX2017010595A (es) 2015-02-19 2018-11-12 Bioclin Therapeutics Inc Métodos, composiciones, y equipos para tratamiento de cáncer.
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer

Also Published As

Publication number Publication date
PH12012501993A1 (en) 2016-07-29
LT2563775T (lt) 2017-04-10
CY1121882T1 (el) 2020-10-14
SMT202100662T1 (it) 2022-01-10
EP3178818B1 (en) 2019-05-22
NL301318I2 (nl) 2025-03-13
CN104725362A (zh) 2015-06-24
EA028599B1 (ru) 2017-12-29
GB201007286D0 (en) 2010-06-16
EA201291143A1 (ru) 2013-05-30
AU2017202512B2 (en) 2018-07-26
PT3178818T (pt) 2019-09-05
JO3366B1 (ar) 2019-03-13
ECSP12012318A (es) 2013-02-28
PT3590934T (pt) 2021-11-25
EP3590934A1 (en) 2020-01-08
US9850228B2 (en) 2017-12-26
TWI545122B (zh) 2016-08-11
MX2012012414A (es) 2013-02-26
US9464071B2 (en) 2016-10-11
CL2012003048A1 (es) 2013-04-19
PL2563775T3 (pl) 2017-07-31
AR080982A1 (es) 2012-05-23
FIC20250009I1 (fi) 2025-02-18
CR20180339A (es) 2018-11-12
US20200131153A1 (en) 2020-04-30
PT2563775T (pt) 2017-04-18
HUS2500011I1 (hu) 2025-03-28
LT3178818T (lt) 2019-08-12
TW201204714A (en) 2012-02-01
NZ602726A (en) 2014-05-30
CN102858765A (zh) 2013-01-02
US8895601B2 (en) 2014-11-25
ME01825B (me) 2014-12-20
PL3590934T3 (pl) 2022-02-07
JP2013528580A (ja) 2013-07-11
SG10201708578QA (en) 2017-11-29
NO2025011I1 (no) 2025-02-17
PL3178818T3 (pl) 2019-11-29
LT3590934T (lt) 2021-12-27
HUE045893T2 (hu) 2020-01-28
JP5639261B2 (ja) 2014-12-10
FR25C1006I1 (fr) 2025-04-04
US20130072457A1 (en) 2013-03-21
SG184966A1 (en) 2012-11-29
CN102858765B (zh) 2015-04-01
MY191669A (en) 2022-07-06
DK3590934T3 (da) 2021-11-08
DK3178818T3 (da) 2019-07-22
CR20120576A (es) 2013-03-04
BR112012027509A2 (pt) 2017-08-08
MY189427A (en) 2022-02-11
IN2012MN02591A (sr) 2015-06-12
US10519137B2 (en) 2019-12-31
IL222600A0 (en) 2012-12-31
HRP20211675T1 (hr) 2022-02-18
SMT201700193T1 (it) 2017-05-08
AU2017202512A1 (en) 2017-05-04
EP2563775A1 (en) 2013-03-06
HUE033702T2 (en) 2017-12-28
SI3178818T1 (sl) 2019-09-30
CA2796204A1 (en) 2011-11-03
IL222600A (en) 2016-02-29
AP2012006490A0 (en) 2012-10-31
SI3590934T1 (sl) 2022-03-31
EA023222B8 (ru) 2017-04-28
EP2563775B1 (en) 2017-01-04
RS62570B1 (sr) 2021-12-31
EA201500278A1 (ru) 2015-09-30
AU2011247047B2 (en) 2017-01-19
RS55863B1 (sr) 2017-08-31
KR101889565B1 (ko) 2018-08-17
SMT201900469T1 (it) 2019-09-09
CA2796204C (en) 2020-08-25
US20150105368A1 (en) 2015-04-16
HUE056999T2 (hu) 2022-04-28
EA023222B1 (ru) 2016-05-31
WO2011135376A1 (en) 2011-11-03
MX365702B (es) 2019-06-11
KR20180093134A (ko) 2018-08-20
ES2742409T3 (es) 2020-02-14
US20160311800A1 (en) 2016-10-27
EP3178818A1 (en) 2017-06-14
AP3210A (en) 2015-04-30
SI2563775T1 (sl) 2017-05-31
DK2563775T3 (en) 2017-03-27
FR25C1006I2 (fr) 2026-02-06
ES2899937T3 (es) 2022-03-15
LTPA2025509I1 (sr) 2025-03-10
AU2011247047A1 (en) 2013-01-10
US20180127397A1 (en) 2018-05-10
BR112012027509B1 (pt) 2022-07-05
US20220135544A1 (en) 2022-05-05
EP3590934B1 (en) 2021-08-25
KR101933843B1 (ko) 2018-12-28
BR112012027509A8 (pt) 2021-11-03
ES2621461T3 (es) 2017-07-04
CY1124928T1 (el) 2023-01-05
CN104725362B (zh) 2017-04-12
KR20130108076A (ko) 2013-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10519137B2 (en) Pyrazolyl quinoxaline kinase inhibitors
BR112015026830B1 (pt) Composto, composição farmacêutica, combinação, produto, e, uso de um composto
MX2014004855A (es) Piridopirazinas anticancerigenas via la inhibicion de cinasas del receptor del factor de crecimiento de fibroblasto (fgfr).
BR112014010183B1 (pt) Composto, composição farmacêutica, produto, e, uso de um composto
HK40020830A (en) Pyrazolyl quinoxaline kinase inhibitors
HK40020830B (en) Pyrazolyl quinoxaline kinase inhibitors
HK1239688A1 (en) Pyrazolyl quinoxaline kinase inhibitors
HK1239688B (en) Pyrazolyl quinoxaline kinase inhibitors
HK1239688A (en) Pyrazolyl quinoxaline kinase inhibitors
HK1211922A1 (en) Pyrazolyl quinoxaline kinase inhibitors
HK1211922B (en) Pyrazolyl quinoxaline kinase inhibitors
HK1176059B (en) Pyrazolyl quinoxaline kinase inhibitors
HK1176059A (en) Pyrazolyl quinoxaline kinase inhibitors