RS59220B1

RS59220B1 - 4-hidroksi-3-(heteroaril)piridin-2-on apj agonisti za primenu u lečenju kardiovaskularnih poremećaja

Info

Publication number: RS59220B1
Authority: RS
Inventors: James A Johnson; Soong-Hoon Kim; R Michael Lawrence; Michael C Myers; Hannguang J Chao; Monique Phillips; Ji Jiang
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2015-06-03
Filing date: 2016-06-02
Publication date: 2019-10-31
Also published as: US10011594B2; EA034912B1; HUE045546T2; TWI672299B; LT3303330T; SI3303330T1; ES2739526T3; CA2988147C; MX2017014956A; DK3303330T3; CY1121938T1; AU2016270903B2; PL3303330T3; EP3303330A1; HK1247915B; EP3530660A1; ME03474B; JP2018516928A; KR102066336B1; EA201792548A1

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Predmetni pronalazak obezbeđuje nova 4-hidroksil-3-(heteroaril)piridin-2-on jedinjenja, i njihove analoge, koji su APJ agonisti, kompozicije koje ih sadrže, i za primenu, na primer, za lečenje ili sprečavanje insuficijencije srca, ateroskleroze, ishemijske bolesti srca i srodnih stanja.

STANJE TEHNIKE PRONALASKA

[0002] Insuficijencija srca (Insuficijencija srca HF) i povezane komplikacije čine glavno zdravstveno opterećenje u razvijenim zemljama sa procenjenom prevalencom od 5,700,000 u Sjedinjenim Državama samo (Roger, V.L. et al., Circulation, 125(1):e2-e220 (2012)). Uprkos značajnim prednostima u poslednje dve decenije, prognoza ostaje veoma loša, sa stopama preživljavanja od samo ∼50% unutar 5-godina od dijagnoze (Roger, V.L. et al., JAMA, 292(3):344-350 (2004)). Dodatno slabom preživljavanju, narušen kvalitet života i rekurentne hospitalizacije čine jasnu neispunjenu medicinsku potrebu za razvoj novih opcija lečenja.

[0003] HF je klinički sindrom okarakterisan nesposobnošću srca da isporuči dovoljnu zalihu krvi i kiseonika da bi se zadovoljili metabolički zahtevi organa u telu. Glavni simptomi udruženi sa HF uključuju kratak dah usled plućnog edema, umor, smanjenu toleranciju na vežbu i edeme donjih ekstremiteta. Etiologija za HF je visoko kompleksna sa višestrukim udruženim faktorima rizika i potencijalnim uzrocima.

[0004] Među vodećim uzrocima za HF su koronarna arterijska bolest i ishemija srca, akutni infarkt miokarda, intrinzične kardiomiopatije i hronična nekontrolisana hipertenzija. HF se može razviti bilo akutno (funkcionalno oštećenje nakon infarkta miokarda) bilo kao hronično stanje, okarakterisano dugoročnim maladaptivnim remodeliranjem srčanog tkiva, hipertrofijom i srčanom disfunkcijom (na primer usled nekontrolisane dugoročne hipertenzije). Prema dijagnostičkom kriterijumu i tipu ventrikularne disfunkcije, HF se klasifikuje u dve glavne grupe, HF sa "smanjenom ejekcionom frakcijom" (HfrEF – HF with reduced ejection fraction) ili HF sa "sačuvanom ejekcionom frakcijom" (HFpEF - HF with preserved ejection fraction). Oba tipa su udružena sa sličnim znacima i simptomima, ali se razlikuju po tipu ventrikularnog funkcionalnog pogoršanja (Borlaug, B.A. et al., Eur. Heart J., 32(6):670-679 (2011)).

[0005] APJ receptor (APLNR) i njegov endogeni peptidni ligi apelinom su uključeni kao značajni modulatori kardiovaskularne funkcije i kandidati za terapijsku intervenciju u HF (za pregled videti Japp, A.G. et al., Biochem. Pharmacol., 75(10):1882-1892 (2008)).

[0006] Prikupljeni dokazi iz pretkliničkih modela bolesti i humanih pacijenata sa insuficijencijom srca su uključili apelin i APJ agonizam kao korisne u okviru HF. Miševi kojima nedostaje Apelin ili APJ gen imaju oslabljenu kontraktilnost miocita (Charo, D.N. et al., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 297(5):H1904-H1913 (2009)). Apelin nokaut (Apelin knockout - KO) miševi razvijaju progresivnu srčanu disfukciju sa starenjem i podložniji su na HF u modelu trans-aortne konstrikcije (trans-aortic constriction - TAC) (Kuba, K. et al., Circ. Res., 101(4):e32-42 (2007)). Funkcionalno pogoršanje u hroničnoj HF je rezultat produženog zahteva ka srcu i udruženo je sa maladaptivnim srčanim remodelovanjem, manifestovano srčanom hipertrofijom, povećanom inflamacijom i intersticijalnom fibrozom što konačno vodi ka smanjenju srčane performanse.

[0007] Akutna administracija apelina povećava srčani izlaz kod glodara pod normalnim uslovima i takođe u modelima insuficijencije srca (Berry, M.F., Circulation, 110(11 Suppl. 1):II187-II193 (2004)). Povećani srčani izlaz je rezultat direktnog povećanja srčane kontraktilnosti i smanjenog perifernog vaskularnog otpora u arterijskom i venskom koritu (Ashlei, E.A., Cardiovasc. Res., 65(1):73-82 (2005)). Smanjenje vaskularnog otpora vodi ka nižem pred-opterećenju i naknadnomopterećenju na srce i tako manjem radnom opterećenju (Cheng, KS. et al., Eur. J. Pharmacol., 470(3):171-175 (2003)). Slično studijama na glodarima, akutna infuzija apelina zdravim humanim subjektima i pacijentima sa insuficijencijom srca proizvodi slične hemodinamske odgovore sa povećanim srčanim izlazom i povećanim vazodilatatornim odgovorom u perifernim i koronarnim arterijama (Japp, A.G. et al., Circulation, 121(16):1818-1827 (2010)).

[0008] Osnovni mehanizmi za inotropno dejstvo apelina nisu dobro shvaćeni, ali izgleda da se razlikuju od klinički primenjenih β1-adrenergičkih agonista (dobutamin) usled nedostatka povećanja pulsa. Vazodilataciono dejstvo apelina je primarno posredovano preko puteva endotelne azot monoksid sintaze (Tatemoto, K., Regul. Pept., 99(2-3):87-92 (2001)). Apelin je indukovan pod hipoksičnim uslovima, promoviše angiogenezu i pokazano je da ograničava veličinu infarkta u ishemijsko-reperfuzionim modelima (Simpkin, J.C., Basic Res. Cardiol., 102(6):518-528 (2007)).

[0009] Dodatno gorepomenutim studijama koje procenjuju administraciju apelina, nekoliko studija je jasno prikazalo korisne efekte produžene administracije apelina u više glodarskih modela hronične HF, uključujući angiotenzin II model, TAC model i model Dahl pacova osetljivog na so (Siddiquee, K. et al., J. Hypertens., 29(4):724-731 (2011); Scimia, M.C. et al., Nature, 488(7411):394-398 (2012); Koguchi, W. et al., Circ. J., 76(1):137-144 (2012)). U ovim studijama, produžena infuzija apelina smanjuje srčanu hiprtrofiju i srčanu fibrozu, i udružena je sa poboljšanjem srčane performanse.

[0010] Genetički dokaz takođe pokazuje da polimorfizmi u APJ genu su udruženi sa sporijom progresijom HF (Sarzani, R. et al., J. Card. Fail., 13(7):521-529 (2007)). Značajno, dok eksprimiranje APJ i apelina može biti smanjeno ili varira značajno sa HF progresijom, kardiovaskularni hemodinamski efekti apelina su održivi kod pacijenata sa razvijenom HF i koji primaju standard terapije (Japp, A.G. et al., Circulation, 121(16):1818-1827 (2010)).

[0011] Knappe et al., "Chinolizine und Indolizine, KSIV 1 Umlagerungen von Heterocyelen, X 2 Ringumwandlungen yon 1-Acyl-2-hydroxy-4-chinolizinonen, Monatshefte fur Chemie, tom 114: 485-493 (1983) razmatra transformacije prstena 1-acil-2-hidroksi-4-hinolizinona. Cao Jiangang et al., "Targeting Drugs to APJ Receptor: The Prospect of Treatment of Hypertension and Other Cardiovascular Diseases", Current Drug Targets, tom 16 (2):148-155 (2015) stavlja na uvid javnosti APJ agoniste.

[0012] Dokumenti WO 2006/123165 i WO 2005/097750 redom stavljaju na uvid javnosti inhibitore za Hsp90 i poli(ADP-riboza) polimerazu (PARP). WO 2013/164769 stavlja na uvid javnosti modulatore aktivnosti kalcijumovih kanala aktiviranih oslobađanjem kalcijuma (calcium release- activated calcium - CRAC).

[0013] Ukratko, postoji značajna količina dokaza da se naznači da APJ receptor agonizam igra kardioprotektivnu ulogu kod HF i bio bi moguća korist za HF pacijente. Veoma kratak polu život apelina u cirkulaciji ograničava njegovu terapijsku primenu, i sledstveno, postoji potreba za agonistop APJ receptora sa poboljšanim farmakokinetičkim i signalnim profilom dok se održavaju ili poboljšavaju korisni efekti endogenog APJ agonista apelina.

REZIME PRONALASKA

[0014] Predmetni pronalazak obezbeđuje 4-hidroksilpiridin-2-on jedinjenja, i njihove analoge, koji su korisni kao APJ agonisti, uključujući stereoizomere, tautomere, farmaceutski prihvatljive soli, ili solvate istih.

[0015] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje procese i intermedijere za izradu jedinjenja predmetnog pronalaska ili stereoizomera, tautomera, farmaceutski prihvatljivih soli, ili solvata istih.

[0016] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač i najmanje jedno od jedinjenja predmetnog pronalaska ili stereoizomera, tautomera, farmaceutski prihvatljivih soli, ili solvata istih.

[0017] Jedinjenja pronalaska mogu se primeniti u lečenju i/ili sprečavanju višestrukih bolesti ili poremećaja udruženih sa APJ, kao što su insuficijencija srca, koronarna arterijska bolest, kardiomiopatija, dijabetes i srodna stanja uključujući ali ne ograničeno na akutni koronarni sindrom, miokardijalnu ishemiju, hipertenziju, plućnu hipertenziju, koronarni vazospazam, cerebralni vazospazam, ishemijsku/reperfuzionu povredu, anginu, bubrežnu bolest, metabolički sindrom i insulinsku rezistenciju.

[0018] Jedinjenja pronalaska mogu se primeniti u terapiji.

[0019] Jedinjenja pronalaska mogu se primeniti za proizvodnju leka za lečenje i/ili sprečavanje višestrukih bolesti ili poremećaja udruženih sa APJ.

[0020] Jedinjenja pronalaska se mogu primeniti zasebno, u kombinaciji sa drugim jedinjenjima predmetnog pronalaska, ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih agenasa.

[0021] Ostala svojstva i prednosti pronalaska će biti jasni iz narednog detaljnog opisa i patentnih zahteva.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

I. JEDINJENJA PRONALASKA

[0022] U prvom aspektu, predmetno otkrivanje obezbeđuje, između ostalog, jedinjenje formule (I):

ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so, ili solvat istog, pri čemu:

alk je C1-6alkil supstituisan sa 0-5 R<e>;

prsten A je nezavisno odabran od:

prsten B je nezavisno odabran od:

i 6-članog heteroarila;

R<1>je nezavisno odabrano od: halogen, NO2,-(CH2)nOR,

(CH2)nS(O)pRc, -(CH2)nC(=O)R, -(CH2)nNR<a>R<a>, -(CH2)nCN, -(CH2)nC(=O)NR<a>R<a>, -(CH2)nNR<a>C(=O)R, -(CH2)nNR<a>C(=O)NR<a>R<a>, -(CH2)nNR<a>C(=O)OR, -(CH2)nOC(=O)NR<a>R<a>, -(CH2)nC(=O)OR, -(CH2)nS(O)pNR<a>R<a>, -(CH2)nNR<a>S(O)pNR<a>R<a>, -(CH2)nNR<a>S(O)pR<c>, C1-4alkil supstituisan sa 0-3 R<e>, -(CH2)n-C3-6karbociklil supstituisan sa 0-3 R<e>, i -(CH2)n-heterociklil supstituisan sa 0-3 R<e>;

R<2>je nezavisno odabrano od: C1-5alkil supstituisan sa 0-3 R<e>; C2-5alkenil supstituisan sa 0-3 R<e>, i C3-6cicloalkil supstituisan sa 0-3 R<e>; pri čemu atom ugljenika izuzev onog koji je vezan za prsten iz C1-5alkila i grupe vezane za njega mogu biti zamenjeni sa O, N, i S; R<3>je nezavisno odabrano od:

(1) -(CR<4>R<4>)nC(=O)OC1-4alkil supstituisan sa 0-5 R<e>,

(2) -(CR<4>R<4>)nNR<a>R<a>,

(3) -(CR<4>R<4>)nC(=O)NR<a>R<a>,

(4) -(CR<4>R<4>)nNR<a>C(=O) C1-4alkil supstituisan sa 0-5 R<e>,

(5) -(CR<4>R<4>)nNR<a>C(=O)(CR<4>R<4>)nOC1-4alkil supstituisan sa 0-5 R<e>,

(6) -(CR<4>R<4>)n-R<5>,

(7) -(CR<4>R<4>)n- OR<5>, i

(8) -(CR<4>R<4>)nNR<a>C(=O)(CR<4>R<4>)nR<5>;

R<4>je nezavisno odabrano od: H, halogen, NR<a>R<a>, OC1-4alkil, i C1-4alkil; ili R<4>i R<4>zajedno sa atomom ugljenika za koji su oba povezana formiraju C3-6cicloalkil supstituisan sa 0-5 R<e>;

R<5>je nezavisno odabrano od: -(CH2)n-C3-10karbociklus i -(CH2)n-heterociklus, svaki supstituisan sa 0-3 R<6>;

R<6>je nezavisno odabrano od: H, halogen, =O, -(CH2)nOR,

(CH2)nS(O)PRc, -(CH2)nC(=O)R, -(CH2)nNR<a>R<a>, -(CH2)nCN, -(CH2)nC(=O)NR<a>R<a>, -(CH2)nNR<a>C(=OR, -(CH2)nNR<a>C(=ONR<a>R<a>, -(CH2)nNR<a>C(=O)OR,-(CH2)nOC(=O)NR<a>R<a>, -(CH2)nC(=O)OR, -(CH2)nS(O)pNR<a>R<a>, -(CH2)nNR<a>S(O)pNR<a>R<a>, -(CH2)nNR<a>S(O)pR<c>, C1-5alkil supstituisan sa 0-3 R<e>, (CH2)n-C3-6karbociklil supstituisan sa 0-3 R<e>, i -(CH2)n-heterociklil supstituisan sa 0-3 R<e>;

R<a>je nezavisno odabrano od H, C1-6alkil supstituisan sa 0-5 R<e>, C2-6alkenil supstituisan sa 0-5 R<e>, C2-6alkinil supstituisan sa 0-5

R<e>, -(CH2)n-C3-10karbociklil supstituisan sa 0-5 R<e>, i -(CH2)n-heterociklil supstituisan sa 0-5 R<e>; ili R<a>i R<a>zajedno sa atomom azota za koji su oba vezana formiraju heterociklični prsten supstituisan sa 0-5 R<e>;

Rje nezavisno odabrano od H, C1-6alkil supstituisan sa 0-5 R<e>, C2-6alkenil supstituisan sa 0-5 R<e>, C2-6alkinil supstituisan sa 0-5

R<e>, -(CH2)n-C3-10karbociklil supstituisan sa 0-5 R<e>, i -(CH2)n-heterociklil supstituisan sa 0-5 R<e>;

R<c>je nezavisno odabrano od C1-6alkil supstituisan sa 0-5 R<e>, C2-6alkenil supstituisan sa 0-5 R<e>, C2-6alkinil supstituisan sa 0-5 R<e>, C3-6karbociklil, i heterociklil;

R<d>je nezavisno odabrano od H i C1-4alkil supstituisan sa 0-5 R<e>;

R<e>je nezavisno odabrano od C1-6alkil supstituisan sa 0-5 Rf, C2-6alkenil, C2-6alkinil, -(CH2)n-C3-6cicloalkil, -(CH2)n-C4-6

heterociklil, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-heteroaril, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)nORf, S(O)pR<f>, C(=O)NR<f>R<f>, NR<f>C(=O)R<f>, S(O)pNR<f>R<f>, NR<f>S(O)pR<f>, NR<f>C(=O)OR<f>, OC(=O)NR<f>R<f>i -(CH2)nNR<f>R<f>;

R<f>je nezavisno odabrano od H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5alkil (optimalno supstituisan sa halogenom i OH), C3-6cicloalkil, i fenil, ili R<f>i R<f>zajedno sa atomom azota za koji su oba vezana formiraju heterociklični prsten po izboru supstituisan sa C1-4alkil;

n je nezavisno odabrano od nula, 1, 2, i 3; i

p je nezavisno odabrano od nula, 1, i 2.

[0023] U drugom aspektu, predmetno otkrivanje obezbeđuje jedinjenje formule (II):

ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so, ili solvat istog, unutar obima prvog aspekta, pri čemu:

R<1>je nezavisno odabrano od: F, Cl, Br ,

NO2, -(CH2)nOR, -(CH2)nC(=O)R, -(CH2)nNR<a>R<a>, -(CH2)nC(=O)NR<a>R<a>, -(CH2)nNR<a>C(=O)R, C1-4alkil supstituisan sa 0-3 R<e>i C3-6cicloalkil supstituisan sa 0-3 R<e>;

R<2>je nezavisno odabrano od: C1-5alkil supstituisan sa 0-3 R<e>; C2-5alkenil, i C3-6cicloalkil; pri čemu atom ugljenika izuzev onog vezanog za prsten C1-5alkil i grupe vezane za njega su zamenjene sa O, N, i S;

R<3>je nezavisno odabrano od:

(1) -(CR<4>R<4>)nC(=O)OC1-4alkil supstituisan sa 0-5 R<e>,

(2) -(CR<4>R<4>)nNR<a>R<a>,

(3) -(CR<4>R<4>)nC(=O)NR<a>R<a>,

(4) -(CR<4>R<4>)nNR<a>C(=O) C1-4alkil supstituisan sa 0-5 R<e>,

(5) -(CR<4>R<4>)nNRaC(=O)(CR<4>R<4>)nOC1-4alkil supstituisan sa 0-5 R<e>,

(6) -(CR<4>R<4>)n-R<5>,

(7) -(CR<4>R<4>)n- OR<5>, i

(8) -(CR<4>R<4>)nNR<a>C(=O)(CR<4>R<4>)nR<5>;

R<4>je nezavisno odabrano od: H, F, Cl, NR<a>R<a>, OC1-4alkil, i C1-4alkil; ili R<4>i R<4>zajedno sa atomom ugljenika za koji su oba povezana formiraju C3-6cicloalkil supstituisan sa 0-5 R<e>;

R<5>je nezavisno odabrano od: -(CH2)n-aril, -(CH2)n-C3-6cicloalkil i -(CH2)n-heterociklus, svaki supstituisan sa 0-3 R<6>;

R<6>je nezavisno odabrano od: H, F, Cl, Br, -OR,

=O, -(CH2)nC(=O)R, -(CH2)nC(=O)OR, -(CH2)nNR<a>R<a>, CN, -(CH2)nC(=O)NR<a>R<a>, C1-

4alkil supstituisan sa 0-3 R<e>, (CH2)n-C3-6karbociklil supstituisan sa 0-3 R<e>, i -(CH2)n-heterociklil supstituisan sa 0-3 R<e>;

R<a>je nezavisno odabrano od H, C1-6alkil supstituisan sa 0-5

R<f>je nezavisno odabrano od H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5alkil (optimalno supstituisan sa halogenom i OH), C3-6cicloalkil, i fenil;

n je nezavisno odabrano od nula, 1, 2, i 3; i

p je nezavisno odabrano od nula, 1, i 2.

[0024] U trećem aspektu, predmetno otkrivanje obezbeđuje jedinjenje formule (III):

ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so, ili solvat istog, unutar obima prvog ili drugog aspekta, pri čemu:

R<1>je nezavisno odabrano od: F, Cl, OH, i OC1-4alkil;

R<1a>je nezavisno odabrano od: F, Cl, i C1-2alkil;

R<2>je nezavisno odabrano od: C1-5alkil supstituisan sa 0-3 R<e>; C2-5alkenil, i C3-6cicloalkil i CH2O(CH2)1-3CH3;

R<3>je nezavisno odabrano od:

(1) -(CR<4>R<4>)nC(=O)OC1-4alkil supstituisan sa 0-5 R<e>,

(2) -(CR<4>R<4>)nNR<a>R<a>,

(3) -(CR<4>R<4>)nC(=O)NR<a>R<a>,

(4) -(CR<4>R<4>)nNR<a>C(=O) C1-4alkil supstituisan sa 0-5 R<e>,

(5) -(CR<4>R<4>)nNR<a>C(=O)(CR<4>R<4>)nOC1-4alkil supstituisan sa 0-5 R<e>,

(6) -(CR<4>R<4>)n-R<5>,

(7) -(CR<4>R<4>)n- OR<5>, i

(8) -(CR<4>R<4>)nNR<a>C(=O)(CR<4>R<4>)nR5

;

R<6>je nezavisno odabrano od: H, F, Cl, Br, -OR,

R<a>je nezavisno odabrano od H, C1-6alkil supstituisan sa 0-5

R<e>je nezavisno odabrano od C1-6alkil (po izboru supstituisan sa F i Cl), OH, OCH3, OCF3, -(CH2)n-C3-6cicloalkil, -(CH2)n-C4-6heterociklil, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-heteroaril, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H; i

n je nezavisno odabrano od nula, 1, 2, i 3.

[0025] U četvrtom aspektu, predmetno otkrivanje obezbeđuje jedinjenje formule (III), ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so, ili solvat istog, unutar obima bilo kog od prvog, drugog i trećeg aspekta, pri čemu:

R<3>je nezavisno odabrano od:

(1) -(CR<4>R<4>)n-R<5>,

(2) -(CR<4>R<4>)n- OR<5>, i

(3) -(CR<4>R<4>)nNR<a>C(=O)(CR<4>R<4>)nR<5>;

R<4>je nezavisno odabrano od: H, F, Cl, N(CH3)2, OCH3, i CH3; ili R<4>i R<4>zajedno sa atomom ugljenika za koji su oba povezana formiraju ciklopropil;

R<5>je nezavisno odabrano od:

R<6>je nezavisno odabrano od: H, F, Cl, Br, -OCH3, -OCF3, =O, CN, CH3, CF3- (CH2)n-aril, -(CH2)n-C3-6cicloalkil supstituisan sa 0-3 R<e>,

i -(CH2)n-heterociklil supstituisan sa 0-3 R<e>;

R<6a>je nezavisno odabrano od: H, CH3, aril supstituisan sa 0-3 R<e>, i heterociklil supstituisan sa 0-3 R<e>;

R<a>je nezavisno odabrano od H, C1-6alkil supstituisan sa 0-5

R<e>je nezavisno odabrano od C1-6alkil (po izboru supstituisan sa F i Cl), OH, OCH3, OCF3, -(CH2)n-C3-6cicloalkil, -(CH2)n-C4-6

heterociklil, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-heteroaril, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H; i

n je nezavisno odabrano od nula, 1, 2, i 3.

[0026] U petom aspektu, predmetno otkrivanje obezbeđuje jedinjenje formule (III), ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so, ili solvat istog, unutar obima bilo kog od prvog, drugog i trećeg aspekta, pri čemu:

R<3>je nezavisno odabrano od:

(1) -(CR<4>R<4>)nNR<a>R<a>,

(2) -(CR<4>R<4>)nC(=O)NR<a>R<a>,

R<4>je nezavisno odabrano od: H, F, Cl, N(CH3)2, OCH3, i CH3; ili R<4>i R<4>zajedno sa atomom ugljenika za koji su oba povezana formiraju C3-6cicloalkil supstituisan sa 0-5 R<e>; R<6>je nezavisno odabrano od: H, F, Cl, Br, -OCH3, -OCF3, =O, CN, CH3, CF3- (CH2)n-aril, -(CH2)n-C3-6cicloalkil supstituisan sa 0-3 R<e>,

i -(CH2)n-heterociklil supstituisan sa 0-3 R<e>;

R<a>i R<a>zajedno sa atomom azota za koji su oba vezana formiraju heterociklični prsten supstituisan sa 0-5 R<e>, pri čemu heterociklični prsten je odabran od:

heterociklil, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-heteroaril, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H; i

n je nezavisno odabrano od nula, 1, 2, i 3.

[0027] U šestom aspektu, predmetna otkrivanja obezbeđuju jedinjenje formule (III), ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so, ili solvat istog, unutar obima bilo kog od prvog, drugog i trećeg aspekta, pri čemu:

R<1>je nezavisno odabrano od: F, Cl, OH, i OC1-4alkil;

R<1a>je nezavisno odabrano od: F, Cl, i C1-2alkil;

R<2>je nezavisno odabrano od: C1-5alkil supstituisan sa 0-3 R<e>; C2-5alkenil, i C3-6cicloalkil; i CH2O(CH2)1-3CH3;

R<3>je nezavisno odabrano od:

(1) -(CH2)nC(=O)OC1-4alkil supstituisan sa 0-3 R<e>,

(2) -(CH2)nNR<a>R<a>,

(3) -(CH2)nC(=O)NR<a>R<a>,

(4) -(CH2)nNR<a>C(=O) C1-4alkil supstituisan sa 0-3 R<e>, i

(5) -(CH2)nNR<a>C(=O)(CR<4>R<4>)nOC1-4alkil supstituisan sa 0-3 R<e>;

R<4>je nezavisno odabrano od: H, F, Cl, NR<a>R<a>, OC1-4alkil, i C1-4alkil;

i -(CH2)n-heterociklil supstituisan sa 0-3 R<e>;

R<a>je nezavisno odabrano od H, C1-6alkil supstituisan sa 0-5

heterociklil, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-heteroaril, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H; i

n je nezavisno odabrano od nula, 1, 2, i 3.

[0028] U sedmom aspektu, predmetna otkrivanja obezbeđuju jedinjenje formule (IV):

ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so, ili solvat istog, unutar obima prvog i drugog aspekta, pri čemu:

R<1>je nezavisno odabrano od: -CH2OH, -OCH3, -OCF3,OCH2F, -C(=O)NR<a>R<a>, - NR<a>R<a>, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, i ciklopropil;

R<2>je nezavisno odabrano od: C1-4alkil supstituisan sa 0-3 R<e>; C2-4alkenil, C3-6cicloalkil, i CH2O(CH2)1-3CH3;

R<3>je nezavisno odabrano od:

(1) -(CR<4>R<4>)nC(=O)OC1-4alkil supstituisan sa 0-3 R<e>,

(2) -(CR<4>R<4>)nNR<a>R<a>,

(3) -(CR<4>R<4>)nC(=O)NR<a>R<a>,

(4) -(CR<4>R<4>)nNR<a>C(=O) C1-4alkil supstituisan sa 0-3 R<e>,

(5) -(CR<4>R<4>)nNR<a>C(=O)(CR<4>R<4>)nOC1-4alkil supstituisan sa 0-3 R<e>,

(6) -(CR<4>R<4>)n-R<5>,

(7) -(CR<4>R<4>)n- OR<5>, i

(8) -(CR<4>R<4>)nNR<a>C(=O)(CR<4>R<4>)nR<5>;

R<4>je nezavisno odabrano od: H, F, Cl, NR<a>R<a>, OC1-4alkil, i C1-4alkil;

R<5>je nezavisno odabrano od: aril, C3-6cicloalkil i heterociklus, svaki supstituisan sa 0-3 R<6>;

R<6>je nezavisno odabrano od: H, F, Cl, Br, -OR,

R<a>je nezavisno odabrano od H, C1-6alkil supstituisan sa 0-5

heterociklil, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-heteroaril, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H; i

n je nezavisno odabrano od nula, 1, 2, i 3.

[0029] U osmom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje odabrano od tipičnih primera ili stereoizomera, tautomera, farmaceutski prihvatljive soli, ili solvata istog.

[0030] U sledećem aspektu, Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I):

ili stereoizomere, enantiomere, diastereoizomere, tautomere, farmaceutski prihvatljive soli, solvate, ili prolekove istih, pri čemu:

alk je C1-6alkil supstituisan sa 0-5 R<e>;

prsten A je nezavisno odabran od:

prsten B je nezavisno odabran od:

R<1>je nezavisno odabrano od: H, halogen, NO2, -(CH2)nOR,

(CH2)nS(O)pRc, -(CH2)nC(=O)R, -(CH2)nNR<a>R<a>, -(CH2)nCN, -(CH2)nC(=O)NR<a>R<a>, -(CH2)nNR<a>C(=O)R, -(CH2)nNR<a>C(=O)NR<a>R<a>, -(CH2)nNR<a>C(=O)OR, -(CH2)n OC(=O)NR<a>R<a>, -(CH2)nC(=O)OR, -(CH2)nS(O)pNR<a>R<a>, -(CH2)nNR<a>S(O)pNR<a>R<a>, (CH2)nNR<a>S(O)pR<c>, C1-4alkil supstituisan sa 0-3 R<e>, -(CH2)n-C3-6karbociklil supstituisan sa 0-3 R<e>, i -(CH2)n-heterociklil supstituisan sa 0-3 R<e>;

R<2>je nezavisno odabrano od: C1-5alkil supstituisan sa 0-3 R<e>; C2-5alkenil supstituisan sa 0-3 R<e>, i C3-6cicloalkil supstituisan sa 0-3 R<e>; pod uslovom da kada R<2>je C1-5alkil, atom ugljenika izuzev onog vezanog direktno za piridin prsten može biti zamenjen sa O, N, i S; R<3>je nezavisno odabrano od:

(1) -(CR<4>R<4>)rC(=O)OC1-4alkil supstituisan sa 0-5 R<e>,

(2) -(CR<4>R<4>)rNR<a>R<a>,

(3) -(CR<4>R<4>)rC(=O)NR<a>R<a>,

(4) -(CR<4>R<4>)rNR<a>C(=O)C1-4alkil supstituisan sa 0-5 R<e>,

(5) -(CR<4>R<4>)rNR<a>C(=O)(CR<4>R<4>)nOC1-4alkil supstituisan sa 0-5 R<e>,

(6) -(CR<4>R<4>)r-R<5>,

(7) -(CR<4>R<4>)r-OR<5>,

(8) -(CR<4>R<4>)rNR<a>C(=O)(CR<4>R<4>)nR<5>, i

(9) -(CR<4>R<4>)rC(=O)NR<a>(CR<4>R<4>)nR<5>;

R<6>je nezavisno odabrano od: H, halogen, =O, -(CH2)nOR,

(CH2)nS(O)pRc, -(CH2)nC(=O)R, -(CH2)nNR<a>R<a>, -(CH2)nCN, -(CH2)nC(=O)NR<a>R<a>, -(CH2)nNR<a>C(=O)R, -(CH2)nNR<a>C(=O)NR<a>R<a>, -(CH2)nNR<a>C(=O)OR, -(CH2)n OC(=O)NR<a>R<a>, -(CH2)nC(=O)OR, -(CH2)nS(O)pNR<a>R<a>, -(CH2)nNR<a>S(O)pNR<a>R<a>, -(CH2)nNR<a>S(O)pR<c>, C1-5alkil supstituisan sa 0-3 R<e>, (CH2)n-C3-6karbociklil supstituisan sa 0-3 R<e>, i -(CH2)n-heterociklil supstituisan sa 0-3 R<e>;

R<a>je nezavisno odabrano od H, C1-6alkil supstituisan sa 0-5 R<e>, C2-6alkenil supstituisan sa 0-5 R<e>, C2-6alkinil supstituisan sa 0-5 R<e>,-(CH2)n-C3-10karbociklil supstituisan sa 0-5 R<e>, i -(CH2)n-heterociklil supstituisan sa 0-5 R<e>; ili R<a>i R<a>zajedno sa atomom azota za koji su oba vezana formiraju heterociklični prsten supstituisan sa 0-5 R<e>;

Rje nezavisno odabrano od H, C1-6alkil supstituisan sa 0-5 R<e>, C2-6alkenil supstituisan sa 0-5 R<e>, C2-6alkinil supstituisan sa 0-5 R<e>, -(CH2)n-C3-10karbociklil supstituisan sa 0-5 R<e>, i -(CH2)n-heterociklil supstituisan sa 0-5 R<e>;

R<d>je nezavisno odabrano od H i C1-4alkil supstituisan sa 0-5 R<e>;

n je nezavisno odabrano od nula, 1, 2, i 3;

r je nezavisno odabrano od nula, 1, 2, i 3; i

p je nezavisno odabrano od nula, 1, i 2.

[0031] U sledećem aspektu, Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I), ili stereoizomere, enantiomere, diastereoizomere, tautomere, farmaceutski prihvatljive soli, solvate, ili prolekove istih, pri čemu:

alk je C1-6alkil supstituisan sa 0-5 R<e>;

prsten A je nezavisno odabran od:

prsten B je nezavisno odabran od:

R<1>je nezavisno odabrano od: H, halogen, NO2, -(CH2)nOR,

(1) -(CR<4>R<4>)rC(=O)OC1-4alkil supstituisan sa 0-5 R<e>,

(2) -(CR<4>R<4>)rNR<a>R<a>,

(3) -(CR<4>R<4>)rC(=O)NR<a>R<a>,

(4) -(CR<4>R<4>)rNR<a>C(=O)C1-4alkil supstituisan sa 0-5 R<e>,

(5) -(CR<4>R<4>)rNR<a>C(=O)(CR<4>R<4>)nOC1-4alkil supstituisan sa 0-5 R<e>,

(6) -(CR<4>R<4>)r-R<5>,

(7) -(CR<4>R<4>)r-OR<5>,

(8) -(CR<4>R<4>)rNR<a>C(=O)(CR<4>R<4>)nR<5>, i

(9) -(CR<4>R<4>)rC(=O)NR<a>(CR<4>R<4>)nR<5>;

R<6>je nezavisno odabrano od: H, halogen, =O, -(CH2)nOR, (CH2)nS(O)pRc, -(CH2)nC(=O)R, -(CH2)nNR<a>R<a>, -(CH2)nCN, -(CH2)nC(=O)NR<a>R<a>, -(CH2)nNR<a>C(=O)R, -(CH2)nNR<a>C(=O)NR<a>R<a>, -(CH2)nNR<a>C(=O)OR, (CH2)nOC(=O)NR<a>R<a>, -(CH2)nC(=O)OR, -(CH2)nS(O)pNR<a>R<a>, -(CH2)nNR<a>S(O)pNR<a>R<a>, -(CH2)nNR<a>S(O)pR<c>, C1-5alkil supstituisan sa 0-3 R<e>, (CH2)n-C3-6karbociklil supstituisan sa 0-3 R<e>, i -(CH2)n-heterociklil supstituisan sa 0-3 R<e>;

R<d>je nezavisno odabrano od H i C1-4alkil supstituisan sa 0-5 R<e>;

n je nezavisno odabrano od nula, 1, 2, i 3;

r je nezavisno odabrano od nula, 1, 2, i 3; i

p je nezavisno odabrano od nula, 1, i 2.

[0032] U sledećem aspektu, Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (II):

R<1>je nezavisno odabrano od: F, Cl, Br ,

R<2>je nezavisno odabrano od: C1-5alkil supstituisan sa 0-3 R<e>; C2-5alkenil, i C3-6cicloalkil; pod uslovom da kada R<2>je C1-5alkil, atom ugljenika izuzev onog vezanog direktno za piridin prsten može biti zamenjen sa O, N, i S;

R<3>je nezavisno odabrano od:

(1) -(CR<4>R<4>)rC(=O)OC1-4alkil supstituisan sa 0-5 R<e>,

(2) -(CR<4>R<4>)rNR<a>R<a>,

(3) -(CR<4>R<4>)rC(=O)NR<a>R<a>,

(4) -(CR<4>R<4>)rNR<a>C(=O)C1-4alkil supstituisan sa 0-5 R<e>,

(5) -(CR<4>R<4>)rNR<a>C(=O)(CR<4>R<4>)nOC1-4alkil supstituisan sa 0-5 R<e>,

(6) -(CR<4>R<4>)r-R<5>,

(7) -(CR<4>R<4>)r-OR<5>,

(8) -(CR<4>R<4>)rNR<a>C(=O)(CR<4>R<4>)nR<5>, i

(9) -(CR<4>R<4>)rC(=O)NR<a>(CR<4>R<4>)nR<5>;

R<6>je nezavisno odabrano od: H, F, Cl, Br, -OR,

=O, -(CH2)nC(=O)R, -(CH2)nC(=O)OR, -(CH2)nNR<a>R<a>,

CN, -(CH2)nC(=O)NR<a>R<a>, -(CH2)nS(O)pNR<a>R<a>, C1-4alkil supstituisan sa 0-3 R<e>, (CH2)n-C3-

6karbociklil supstituisan sa 0-3 R<e>, i -(CH2)n-heterociklil supstituisan sa 0-3 R<e>;

R<a>je nezavisno odabrano od H, C1-6alkil supstituisan sa 0-5

n je nezavisno odabrano od nula, 1, 2, i 3;

r je nezavisno odabrano od 1, 2, i 3; i

p je nezavisno odabrano od nula, 1, i 2.

[0033] U sledećem aspektu, Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (III):

ili stereoizomere, enantiomere, diastereoizomere, tautomere, farmaceutski prihvatljive soli ili solvate istih, pri čemu:

R<1>je nezavisno odabrano od: F, Cl, OH, i OC1-4alkil;

R<1a>je nezavisno odabrano od: F, Cl, i C1-2alkil;

R<3>je nezavisno odabrano od:

(1) -(CR<4>R<4>)rC(=O)OC1-4alkil supstituisan sa 0-5 R<e>,

(2) -(CR<4>R<4>)rNR<a>R<a>,

(3) -(CR<4>R<4>)rC(=O)NR<a>R<a>,

(4) -(CR<4>R<4>)rNR<a>C(=O) C1-4alkil supstituisan sa 0-5 R<e>,

(5) -(CR<4>R<4>)rNR<a>C(=O)(CR<4>R<4>)nOC1-4alkil supstituisan sa 0-5 R<e>,

(6) -(CR<4>R<4>)r-R<5>,

(7) -(CR<4>R<4>)r-OR<5>, i

(8) -(CR<4>R<4>)rNR<a>C(=O)(CR<4>R<4>)nR<5>, i

(9) -(CR<4>R<4>)rC(=O)NR<a>(CR<4>R<4>)nR<5>;

R<6>je nezavisno odabrano od: H, F, Cl, Br, -OR,

=O, -(CH2)nC(=O)R, -(CH2)nC(=O)OR, -(CH2)nNR<a>R<a>, CN, -(CH2)nC(=O)NR<a>R<a>, -(CH2)nS(O)pNR<a>R<a>, C1-4alkil supstituisan sa 0-3 R<e>, (CH2)n-C3-6karbociklil supstituisan sa 0-3 R<e>, i -(CH2)n-heterociklil supstituisan sa 0-3 R<e>;

R<a>je nezavisno odabrano od H, C1-6alkil supstituisan sa 0-5

heterociklil, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-heteroaril, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H; d

n je nezavisno odabrano od nula, 1, 2, i 3; i

r je nezavisno odabrano od 1, 2, i 3.

[0034] U sledećem aspektu, Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (IIIa):

R<1>je nezavisno odabrano od: F, Cl, OH, i OC1-4alkil;

R<1a>je nezavisno odabrano od: F, Cl, i C1-2alkil;

R<3>je nezavisno odabrano od:

(1) -(CR<4>R<4>)rC(=O)OC1-4alkil supstituisan sa 0-5 R<e>,

(2) -(CR<4>R<4>)rNR<a>R<a>,

(3) -(CR<4>R<4>)rC(=O)NR<a>R<a>,

(4) -(CR<4>R<4>)rNR<a>C(=O) C1-4alkil supstituisan sa 0-5 R<e>,

(5) -(CR<4>R<4>)rNR<a>C(=O)(CR<4>R<4>)nOC1-4alkil supstituisan sa 0-5 R<e>,

(6) -(CR<4>R<4>)r-R<5>,

(7) -(CR<4>R<4>)r-OR<5>, i

(8) -(CR<4>R<4>)rNR<a>C(=O)(CR<4>R<4>)nR<5>, i

(9) -(CR<4>R<4>)rC(=O)NR<a>(CR<4>R<4>)nR<5>;

R<6>je nezavisno odabrano od: H, F, Cl, Br, -OR,

R<a>je nezavisno odabrano od H, C1-6alkil supstituisan sa 0-5

heterociklil, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-heteroaril, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H; d

n je nezavisno odabrano od nula, 1, 2, i 3; i

r je nezavisno odabrano od 1, 2, i 3.

[0035] U sledećem aspektu, Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (III), ili stereoizomere, enantiomere, diastereoizomere, tautomere, farmaceutski prihvatljive soli ili solvate istih, pri čemu:

R<3>je nezavisno odabrano od:

(1) -(CR<4>R<4>)r-R<5>,

(2) -(CR<4>R<4>)r-OR<5>,

(3) -(CR<4>R<4>)rNR<a>C(=O)(CR<4>R<4>)nR<5>, i

(4) -(CR<4>R<4>)rC(=O)NR<a>(CR<4>R<4>)nR<5>;

R<5>je nezavisno odabrano od:

R<6>je nezavisno odabrano od: H, F, Cl, Br, -OCH3, -OCF3, =O, -NR<a>R<a>, CN, - S(O)2NH2, CH3, CF3-(CH2)n-aril, -(CH2)n-C3-6cicloalkil supstituisan sa 0-3 R<e>, i -(CH2)n-heterociklil supstituisan sa 0-3 R<e>;

R<a>je nezavisno odabrano od H, C1-6alkil supstituisan sa 0-5

heterociklil, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-heteroaril, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H;

n je nezavisno odabrano od nula, 1, 2, i 3;

r je nezavisno odabrano od 1, 2, i 3; i

druge promenljive su kao što je definisano u formuli (III).

[0036] U sledećem aspektu, Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (III), ili stereoizomere, enantiomere, diastereoizomere, tautomere, farmaceutski prihvatljive soli ili solvate istih, pri čemu:

R<3>je nezavisno odabrano od:

(1) -(CR<4>R<4>)rNR<a>R<a>, i

(2) -(CR<4>R<4>)rC(=O)NR<a>R<a>,

R<4>je nezavisno odabrano od: H, F, Cl, N(CH3)2, OCH3, i CH3; ili R<4>i R<4>zajedno sa atomom ugljenika za koji su oba povezana formiraju C3-6cicloalkil supstituisan sa 0-5 R<e>; R<6>je nezavisno odabrano od: H, F, Cl, Br, -OCH3, -OCF3, =O, CN, -NR<a>R<a>, - S(O)2NH2, -CH3, CF3-(CH2)n-aril, -(CH2)n-C3-6cicloalkil supstituisan sa 0-3 R<e>, i -(CH2)n-heterociklil supstituisan sa 0-3 R<e>;

R<e>je nezavisno odabrano od C1-6alkil (po izboru supstituisan sa F i Cl), OH, OCH3, OCF3, -(CH2)n-C3-6cicloalkil, -(CH2)n-C4-6heterociklil, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-heteroaril, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H;

n je nezavisno odabrano od nula, 1, 2, i 3;

r je nezavisno odabrano od 1, 2, i 3, i

druge promenljive su kao što je definisano u formuli (III).

[0037] U sledećem aspektu, Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (III), ili stereoizomere, enantiomere, diastereoizomere, tautomere, farmaceutski prihvatljive soli ili solvate istih, pri čemu:

R<1>je nezavisno odabrano od: F, Cl, OH, i OC1-4alkil;

R<1a>je nezavisno odabrano od: F, Cl, i C1-2alkil;

R<3>je nezavisno odabrano od:

(1) -(CH2)rC(=O)OC1-4alkil supstituisan sa 0-3 R<e>,

(2) -(CH2)rNR<a>R<a>,

(3) -(CH2)rC(=O)NR<a>R<a>,

(4) -(CH2)rNR<a>C(=O)C1-4alkil supstituisan sa 0-3 R<e>, i

(5) -(CH2)rNR<a>C(=O)(CR<4>R<4>)nOC1-4alkil supstituisan sa 0-3 R<e>;

R<4>je nezavisno odabrano od: H, F, Cl, NR<a>R<a>, OC1-4alkil, i C1-4alkil;

R<6>je nezavisno odabrano od: H, F, Cl, Br, -OCH3, -OCF3, =O, CN, -NR<a>R<a>, - S(O)2NH2, CH3, CF3-(CH2)n-aril, -(CH2)n-C3-6cicloalkil supstituisan sa 0-3 R<e>, i -(CH2)n-heterociklil supstituisan sa 0-3 R<e>;

R<a>je nezavisno odabrano od H, C1-6alkil supstituisan sa 0-5

R<e>, -(CH2)n-C3-1karbociklil supstituisan sa 0-5 R<e>, i -(CH2)n-heterociklil supstituisan sa 0-5 R<e>;

n je nezavisno odabrano od nula, 1, 2, i 3; i

r je nezavisno odabrano od 1, 2, i 3; i

druge promenljive su kao što je definisano u formuli (III).

[0038] U sledećem aspektu, Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (IVa):

R<1>je nezavisno odabrano od: -CH2OH, -OCH3, -OCF3, OCH2F, -C(=O)NR<a>R<a>, - NR<a>R<a>, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, i ciklopropil;

R<3>je nezavisno odabrano od:

(1) -(CR<4>R<4>)rC(=O)OC1-4alkil supstituisan sa 0-3 R<e>,

(2) -(CR<4>R<4>)rNR<a>R<a>,

(3) -(CR<4>R<4>)rC(=O)NR<a>R<a>,

(4) -(CR<4>R<4>)rNR<a>C(=O)C1-4alkil supstituisan sa 0-3 R<e>,

(5) -(CR<4>R<4>)rNR<a>C(=O)(CR<4>R<4>)nOC1-4alkil supstituisan sa 0-3 R<e>,

(6) -(CR<4>R<4>)r-R<5>,

(7) -(CR<4>R<4>)r-OR<5>,

(8) -(CR<4>R<4>)rNR<a>C(=O)(CR<4>R<4>)nR<5>, i

(9) -(CR<4>R<4>)rC(=O)NR<a>(CR<4>R<4>)nR<5>;

R<4>je nezavisno odabrano od: H, F, Cl, NR<a>R<a>, OC1-4alkil, i C1-4alkil;

R<6>je nezavisno odabrano od: H, F, Cl, Br, -OR,

=O, -(CH2)nC(=O)R, -(CH2)nC(=O)OR, -(CH2)nNR<a>R<a>,

CN, -(CH2)nC(=O)NR<a>R<a>, C1-4alkil supstituisan sa 0-3 R<e>, (CH2)n-C3-6karbociklil supstituisan sa 0-3 R<e>, i -(CH2)n-heterociklil supstituisan sa 0-3 R<e>;

R<a>je nezavisno odabrano od H, C1-6alkil supstituisan sa 0-5

heterociklil, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-heteroaril, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H;

n je nezavisno odabrano od nula, 1, 2, i 3; i

r je nezavisno odabrano od 1, 2, i 3.

[0039] U sledećem aspektu, Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (V):

R<1>je nezavisno odabrano od: -CH2OH, -OCH3, -OCF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, i ciklopropil;

R<3>je nezavisno odabrano od:

(1) -CH2C(=O)OC1-4alkil supstituisan sa 0-3 R<e>,

(2) -CH2NR<a>R<a>,

(3) -CH2C(=O)NR<a>R<a>,

(4) -CH2NHC(=O)C1-4alkil supstituisan sa 0-3 R<e>,

(5) -CH2NR<a>C(=O)(CH2)0-2OC1-4alkil supstituisan sa 0-3 R<e>,

(6) -CH2-R<5>,

(7) -CH2-OR<5>,

(8) -CH2NR<a>C(=O)(CH2)0-2R<5>, i

(9) -CH2C(=O)NR<a>(CH2)0-2R<5>;

R<6>je nezavisno odabrano od: H, F, Cl, Br, -OR,

=O, -(CH2)nC(=O)R, -(CH2)nC(=O)OR, -(CH2)nNR<a>R<a>, CN, -(CH2)nC(=O)NR<a>R<a>, -S(O)2NH2, C1-4alkil supstituisan sa 0-3 R<e>, (CH2)n-C3-6karbociklil supstituisan sa 0-3 R<e>, i -(CH2)n-heterociklil supstituisan sa 0-3 R<e>;

R<a>je nezavisno odabrano od H, C1-6alkil supstituisan sa 0-5

R<e>, -(CH2)n-C3-10karbociklil supstituisan sa 0-5 R<e>, and -(CH2)n-heterociklil supstituisan sa 0-5 R<e>; ili R<a>i R<a>zajedno sa atomom azota za koji su oba vezana formiraju heterociklični prsten supstituisan sa 0-5 R<e>;

heterociklil, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-heteroaril, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H;

n je nezavisno odabrano od nula, 1, 2, i 3.

[0040] U sledećem aspektu, Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (V), ili stereoizomere, enantiomere, diastereoizomere, tautomere, farmaceutski prihvatljive soli ili solvate istih, pri čemu:

R<3>je nezavisno odabrano od:

(1) -CH2-R<5>,

(2) -CH2-OR<5>,

(3) -CH2-NHC(=O)(CH2)0-1R<5>, i

(4) -CH2-C(=O)NH(CH2)0-1R<5>;

R<5>je nezavisno odabrano od:

R<6>je nezavisno odabrano od: H, F, Cl, Br, -OCH3, -OCF3, =O, CN, CH3, CF3- (CH2)n-aril, -(CH2)n-C3-6cicloalkil supstituisan sa 0-3 R<e>, i -(CH2)n-heterociklil supstituisan sa 0-3 R<e>; R<6a>je nezavisno odabrano od: H, CH3, aril supstituisan sa 0-3 R<e>, i heterociklil supstituisan sa 0-3 R<e>;

R<a>je nezavisno odabrano od H, C1-6alkil supstituisan sa 0-5

heterociklil, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-heteroaril, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H;

n je nezavisno odabrano od nula, 1, 2, i 3.

[0041] U sledećem aspektu, Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (VI):

R<1>je nezavisno odabrano od: F, Cl, Br ,

NO2, -(CH2)nOR, -(CH2)nC(=O)R, -(CH2)nNR<a>R<a>, -(CH2)nC(=O)NR<a>R<a>, -(CH2)nNR<a>C(=O)R, C1-4alkil supstituisan sa 0-3 R<e>and C3-6cicloalkil supstituisan sa 0-3 R<e>;

R<2>je nezavisno odabrano od: C1-5alkil supstituisan sa 0-3 R<e>; C2-5alkenil, i C3-6cicloalkil; pri čemu kada R<2>je nezavisno odabrano od: C1-5alkil, atom ugljenika izuzev onog vezanog direktno za piridin prsten može biti zamenjen sa O, N, i S;

R<3>je nezavisno odabrano od:

(1) -CH2C(=O)OC1-4alkil supstituisan sa 0-5 R<e>,

(2) -CH2NR<a>R<a>,

(3) -CH2C(=O)NR<a>R<a>,

(4) -CH2NR<a>C(=O)C1-4alkil supstituisan sa 0-5 R<e>,

(5) -CH2NR<a>C(=O)(CH2)nOC1-4alkil supstituisan sa 0-5 R<e>,

(6) -CH2-R<5>,

(7) -CH2-OR<5>,

(8) -CH2NR<a>C(=O)(CH2)nR<5>, i

(9) -CH2C(=O)NR<a>(CH2)nR5

R<6>je nezavisno odabrano od: H, F, Cl, Br, -OR,

=O, -(CH2)nC(=O)R, -(CH2)nC(=O)OR, -(CH2)nNR<a>R<a>,

R<a>je nezavisno odabrano od H, C1-6alkil supstituisan sa 0-5

R<f>je nezavisno odabrano od H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5alkil (optimalno supstituisan sa halogen i OH), C3-6cicloalkil, i fenil;

n je nezavisno odabrano od nula, 1, 2, i 3; i

p je nezavisno odabrano od nula, 1, i 2.

[0042] U jednom neograničavajućem tehničkom rešenju, prsten A je

prsten B je

R<1>je OC1-4alkil; R<2>je nezavisno odabrano od: C1-5alkil supstituisan sa 0-3 R<e>; C2-5alkenil, i C3-6cicloalkil; pod uslovom da kada R<2>je C1-5alkil, atom ugljenika izuzev onog vezanog direktno za piridin prsten može biti zamenjen sa O, N, i S; R<3>je CH2-R<5>; R<5>je aril, C3-6cicloalkil i heteroaril, svaki supstituisan sa 0-3 R<6>; R<6>je nezavisno odabrano od: H, F, Cl, Br, -OR, =O, -(CH2)nC(=O)R, - (CH2)nC(=O)OR, -(CH2)nNR<a>R<a>, CN, -(CH2)nC(=O)NR<a>R<a>, -S(O)2NH2, C1-

4alkil supstituisan sa 0-3 R<e>, (CH2)n-C3-6karbociklil supstituisan sa 0-3 R<e>, i -(CH2)n-heterociklil supstituisan sa 0-3 R<e>; R<a>je nezavisno odabrano od H, C1-6alkil supstituisan sa 0-5 R<e>, -(CH2)n-C3-10karbociklil supstituisan sa 0-5 R<e>, i -(CH2)n-heterociklil supstituisan sa 0-5 R<e>; ili R<a>i R<a>zajedno sa atomom azota za koji su oba vezana formiraju heterociklični prsten supstituisan sa 0-5 R<e>; Rje nezavisno odabrano od H, C1-6alkil supstituisan sa 0-5 R<e>, C2-6alkenil supstituisan sa 0-5 R<e>, C2-6alkinil supstituisan sa 0-5 R<e>, -(CH2)n-C3-10karbociklil supstituisan sa 0-5 R<e>, i -(CH2)n-heterociklil supstituisan sa 0-5 R<e>; R<e>je nezavisno odabrano od C1-6alkil (po izboru supstituisan sa F i Cl), OH, OCH3, OCF3, -(CH2)n-C3-6cicloalkil, -(CH2)n-C4-6heterociklil, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-heteroaril, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H; n je nezavisno odabrano od nula, 1, 2, i 3.

[0043] U drugom neograničavajućem tehničkom rešenju, prsten A je

prsten B je

R<1>je OC1-4alkil; R<2>je nezavisno odabrano od C1-5alkil supstituisan sa 0-3 R<e>; i C3-6cicloalkil; pod uslovom da kada R<2>je C1-5alkil, atom ugljenika izuzev onog vezanog direktno za piridin prsten može biti zamenjen sa O; R<3>je CH2-R<5>; R<5>je aril, C3-6cicloalkil i heteroaril, svaki supstituisan sa 0-3 R<6>; R<6>je nezavisno odabrano od: H, F, Cl, Br, -OR, =O, -(CH2)nC(=O)R, -(CH2)nC(=O)OR, -(CH2)nNR<a>R<a>, CN, -(CH2)nC(=O)NR<a>R<a>, -S(O)2NH2, C1-4alkil supstituisan sa 0-3 R<e>, (CH2)n-C3-

6karbociklil supstituisan sa 0-3 R<e>, i -(CH2)n-heterociklil supstituisan sa 0-3 R<e>; R<a>je nezavisno odabrano od H, C1-6alkil supstituisan sa 0-5 R<e>, - (CH2)n-C3-10karbociklil supstituisan sa 0-5 R<e>, i -(CH2)n-heterociklil supstituisan sa 0-5 R<e>; ili R<a>i R<a>zajedno sa atomom azota za koji su oba vezana formiraju heterociklični prsten supstituisan sa 0-5 R<e>; Rje nezavisno odabrano od H, C1-6alkil supstituisan sa 0-5 R<e>, C2-6alkenil supstituisan sa 0-5 R<e>, C2-6alkinil supstituisan sa 0-5 R<e>, -(CH2)n-C3-10karbociklil supstituisan sa 0-5 R<e>, i -(CH2)n-heterociklil supstituisan sa 0-5 R<e>; R<e>je nezavisno odabrano od C1-6alkil (po izboru supstituisan sa F i Cl), OH, OCH3, OCF3, -(CH2)n-C3-6cicloalkil, - (CH2)n-C4-6heterociklil, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-heteroaril, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H; n je nezavisno odabrano od nula, 1, 2, i 3.

[0044] U drugom neograničavajućem tehničkom rešenju, prsten A je

prsten B je

R<1>je OC1-4alkil; R<2>je nezavisno odabrano od: C1-4alkil supstituisan sa 0-3 R<e>; C2-4alkenil, C3-6cicloalkil, i CH2O(CH2)1-3CH3; R<3>je CH2-R<5>; R<5>je aril ili heteroaril odabran od

R<6>je nezavisno odabrano od: H, F, Cl, Br, -OCH3, -OCF3, =O, CN, CH3, CF3-(CH2)n-aril, -(CH2)n-C3-6cicloalkil supstituisan sa 0-3 R<e>, i -(CH2)n-heterociklil supstituisan sa 0-3 R<e>; R<6a>je nezavisno odabrano od: H, CH3, R<e>je nezavisno odabrano od C1-6alkil (po izboru supstituisan sa F i Cl), OH, OCH3, OCF3, F, Cl, Br, CN, NO2; n je nezavisno odabrano od nula, 1, 2, i 3.

[0045] U drugom neograničavajućem tehničkom rešenju, prsten A je

prsten B je

R<1>je OC1-4alkil; R<2>je nezavisno odabrano od: C1-4alkil supstituisan sa 0-3 R<e>; C2-4alkenil, C3-

6cicloalkil, i CH2O(CH2)1-3CH3; R<3>je CH2-R<5>; R<5>je aril ili heteroaril odabran od

[0046] U drugom neograničavajućem tehničkom rešenju, prsten A je

prsten B je

R<1>je OC1-4alkil; R<2>je C1-4alkil ili CH2O(CH2)1-3CH3; R<3>je CH2-R<5>; R<5>je aril ili heteroaril odabran od

R<6>je nezavisno odabrano od: H, F, Cl, Br, -OCH3, -OCF3, CN, CH3, i CF3.

[0047] Pronalazak može biti ostvaren u drugim specifičnim oblicima bez odstupanja od njegovog duha ili suštinskih osobina. Ovaj pronalazak takođe obuhvata sve kombinacije alternativnih aspekata pronalaska naznačene ovde. Podrazumeva se da bilo koje i sva tehnička rešenja predmetnog pronalaska mogu biti uzeta u sprezi sa bilo kojim drugim tehničkim rešenjem da bi se opisala dodatna tehnička rešenja predmetnog pronalaska. Pored toga, bilo koji elementi (uključujući definicije individualnih promenljivih) tehničkog rešenja treba da se kombinuju sa bilo kojim i svim drugim elementima iz bilo kog od tehničkih rešenja da bi se opisala dodatna tehnička rešenja. Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule I, ili enantiomer, diastereomer, ili farmaceutski-prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač istog.

[0048] U drugom tehničkom rešenju, jedinjenja predmetnog pronalaska imaju EC50vrednosti ≤ 10 µM, primenom APJ hcAMP testa stavljenog ovde na uvid javnosti, poželjno, EC50vrednosti ≤ 5 µM, poželjnije, EC50vrednosti ≤ 1 µM, još poželjnije, EC50vrednosti ≤ 0.5 µM, još poželjnije, EC50vrednosti ≤ 0.1 µM, još poželjnije, EC50vrednosti ≤ 0.01 µM.

[0049] U sledećem aspektu, Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja odabrana iz bilo koje podskup liste jedinjenja koja su uzeta kao primer u predmetnoj prijavi.

[0050] U sledećem aspektu, Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja odabrana iz podskupa u kojem je raspon potentnosti A za APJ hcAMP EC50.

[0051] U sledećem aspektu, Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja odabrana iz podskupa u kojem kojem je raspon potentnosti B za APJ hcAMP EC50.

[0052] U sledećem aspektu, Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja odabrana iz podskupa u kojem kojem je raspon potentnosti C za APJ hcAMP EC50.

[0053] U sledećem aspektu, Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje odabrano od

3-(5-benzil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol,

3-(5-benzil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-6-butil-5-(2,6-dimetoksi-4-metilfenil)piridin-2,4-diol, 6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-[5-(piridin-4-ilmetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]piridin-2,4-diol,

6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-[5-(2-feniletil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]piridin-2,4-diol, 6-butil-3- {5-[(2-hlorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol,

6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3- {5-[(2-metoksifenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piridin-2,4-diol,

6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-{5-[(3-metoksifenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piridin-2,4-diol,

6-butil-3-{5-[(4-hlorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol,

6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-{5-[(4-metoksifenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piridin-2,4-diol,

6-butil-3-[5-(3-hlorofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol, 6-butil-3-[5-(2-hlorofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol, 6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-[5-(pirazin-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il]piridin-2,4-diol, 6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-[5-(1-fenilciklopropil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]piridin-2,4-diol,

6-butil-3-(5-ciklopropil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol, 6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-[5-(2-fenilpropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il]piridin-2,4-diol,

6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-[5-(piridin-3-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il]piridin-2,4-diol, 6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-[5-(fenoksimetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]piridin-2,4-diol, 3-(5-benzil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-6-(but-3-en-1-il)-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol, 6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-[5-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il]piridin-2,4-diol,

3-[5-(1,2-benzoksazol-3-ilmetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol,

6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-[5-(pirazin-2-ilmetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]piridin-2,4-diol,

6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-[5-(pirimidin-5-ilmetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]piridin-2,4-diol,

6-butil-3-{5-[(3-hlorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol,

6-butil-3-{5-[difluoro(fenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol,

3-[5-(1,3-benzoksazol-2-ilmetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol,

3-[5-(1,2-benzoksazol-3-ilmetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-6-butil-5-(2,6-dimetoksi-4-metilfenil)piridin-2,4-diol,

3-[5-(1,2-benzoksazol-3-ilmetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-6-(but-3-en-1-il)-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol,

6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-{5-[2-(5-fenil-1,3-oksazol-2-il)etil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piridin-2,4-diol,

6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-{5-[2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)etil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piridin-2,4-diol,

6-butil-3-{5-[(6-hloropiridin-3-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol,

6-butil-3-{5-[2-(4-hlorofenil)propan-2-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol,

6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-{5-[(4-fluorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piridin-2,4-diol,

6-butil-3-{5-[(3,4-dihlorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol,

6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-(5-{[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-1,3,4-oksadiazol-2-il)piridin-2,4-diol,

6-butil-3-{5-[(2,4-dihlorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol,

6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-{5-[(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piridin-2,4-diol,

4-({5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)benzonitril,

6-butil-3-{5-[(3,4-difluorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol,

6-butil-3-(5-{[2-(4-hlorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}-1,3,4-oksadiazol-2-il)-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol,

6-butil-3-{5-[1-(4-hlorofenil)etil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol,

6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-{5-[(4-metil-1,2,5-oksadiazol-3-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piridin-2,4-diol,

6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-[5-(4-fluorofenoksimetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]piridin-2,4-diol,

6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-[5-(1H-indazol-3-ilmetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]piridin-2,4-diol,

4-({5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)-1,2-dihidroftalazin-1-on,

6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-{5-[metoksi(fenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piridin-2,4-diol,

6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-{5-[(2-fenil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piridin-2,4-diol,

3-{5-[2-(1,3-benzoksazol-2-il)etil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol,

6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-{5-[(4-fluoro-3-metoksifenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piridin-2,4-diol,

6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-[5-(1,3-tiazol-5-ilmetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]piridin-2,4-diol,

6-butil-3-[5-(3,4-dihlorofenoksimetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol,

6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-{5-[(3-metil-1,2-oksazol-5-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piridin-2,4-diol,

6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-(5-{2-[3-(pirazin-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il]etil}-1,3,4-oksadiazol-2-il)piridin-2,4-diol,

6-butil-3-[5-(4-hlorofenoksimetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol,

6-butil-3-{5-[2-(4-hlorofenil)-2-metilpropil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol,

6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-(5-{[3-(piridin-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il]metil}-1,3,4-oksadiazol-2-il)piridin-2,4-diol,

6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-(5-{[4-(trifluorometoksi)fenil]metil}-1,3,4-oksadiazol-2-il)piridin-2,4-diol,

6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-(5-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil}-1,3,4-oksadiazol-2-il)piridin-2,4-diol,

6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-{5-[2-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piridin-2,4-diol,

6-butil-3-{5-[(2-hloropiridin-4-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol,

6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-(5-(2-[3-(4-metoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]etil}-1,3,4-oksadiazol-2-il)piridin-2,4-diol,

6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-[5-(1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il]piridin-2,4-diol,

6-butil-3-{5-[2-(3,4-dihlorofenil)propan-2-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol,

6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-{5-[(2-metil-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piridin-2,4-diol,

6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-[5-(2-metil-1-fenilpropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il]piridin-2,4-diol,

6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-{5-[4-(trifluorometil)fenoksimetil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piridin-2,4-diol,

6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-{5-[(5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piridin-2,4-diol,

6-butil-3-[5-(cikloheksilmetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol,

6-butil-3-{5-[2-(4-hlorofenil)etil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol,

6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-[5-(oksan-4-ilmetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]piridin-2,4-diol,

6-butil-3-{5-[(3-hloro-4-fluorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol,

6-butil-3-{5-[(4-hloro-3-fluorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol,

6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-{5-[2-(1,3-tiazol-2-il)etil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piridin-2,4-diol,

6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-(5-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}-1,3,4-oksadiazol-2-il)piridin-2,4-diol,

6-butil-3-{5-[2-(3,4-difluorofenil)etil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol,

6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-(5-{2-[4-(trifluorometil)fenil]etil} - 1,3,4-oksadiazol-2-il)piridin-2,4-diol,

6-butil-3-[5-(3,4-difluorofenoksimetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol,

6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-{5-[2-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)etil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piridin-2,4-diol,

6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-{5-[(1-fenil-1H-pirazol-4-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piridin-2,4-diol,

6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-{5-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piridin-2,4-diol,

6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-(5-{[4-(trifluorometil)fenil]metil}-1,3,4-oksadiazol-2-il)piridin-2,4-diol,

6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-{5-[2-(pirimidm-2-il)etil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piridin-2,4-diol,

3-{5-[2-(1,3-benzotiazol-2-il)etil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol,

6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-(5-{2-[3-(piridm-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il]etil}-1,3,4-oksadiazol-2-il)piridm-2,4-diol,

6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-{5-[(5-metil-2-fenil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il} piridin-2,4-diol,

6-butil-3-{5-[2-(3,4-dihlorofenil)etil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol,

3-[5-(1,2-benzoksazol-3-ilmetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-6-butil-5-(2,6-dihlorofenil)piridin-2,4-diol,

6-butil-3-{5-[(4-hlorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(2,6-dihlorofenil)piridin-2,4-diol,

6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-{5-[(dimetilamino)(4-fluorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piridin-2,4-diol,

3-[5-(1,2-benzoksazol-3-ilmetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(2,6-dimetoksifenil)-6-(etoksimetil)piridin-2,4-diol,

3-{5-[(4-hlorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(2,6-dimetoksifenil)-6-(etoksimetil)piridin-2,4-diol,

6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-{5-[(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piridin-2,4-diol,

3-[5-(1,2-benzoksazol-3-ilmetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-6-ciklopropil-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol,

3-{5-[(4-hlorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-6-ciklopropil-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol,

6-ciklopropil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-{5-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piridin-2,4-diol,

6-ciklopropil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-(5-{[3-(piridm-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il]metil}-1,3,4-oksadiazol-2-il)piridin-2,4-diol,

etil 2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}acetat,

6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-{5-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piridin-2,4-diol,

3-({5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)-1-metilimidazolidin-2,4-dion,

6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-{5-[(3-fluorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piridin-2,4-diol,

6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-[5-(piperidin-1-ilmetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]piridin-2,4-diol,

6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-(5-{[3-(piridin-3-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il]metil}-1,3,4-oksadiazol-2-il)piridin-2,4-diol,

6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-{5-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piridin-2,4-diol,

6-butil-3-{5-[(4-hloro-2-fluorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol,

6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-(5-{[3-(piridin-4-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il]metil}-1,3,4-oksadiazol-2-il)piridin-2,4-diol,

1-({5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)pirolidin-2-on,

5-(2,6-dimetoksifenil)-6-(etoksimetil)-3-{5-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il} piridin-2,4-diol,

5-(2,6-dimetoksifenil)-6-(etoksimetil)-3-(5-{[5-(piridin-2-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il]metil}-1,3,4-oksadiazol-2-il)piridin-2,4-diol,

3-{5-[(3-benzil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol,

6-butil-3-{5-[(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol,

3-{5-[(6-hloropiridin-3-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(2,6-dimetoksifenil)-6-(etoksimetil)piridin-2,4-diol,

6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-{5-[(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piridin-2,4-diol,

1-({5-[5-(2,6-dimetoksifenil)-6-(etoksimetil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)pirolidin-2-on,

3-({5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)imidazolidin-2,4-dion,

1-({5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)-1,2-dihidropiridin-2-on,

6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-[5-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]piridin-2,4-diol,

3-({5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)-1,3-oksazolidin-2-on,

4-({5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)morfolin-3-on,

terc-butil2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il} acetat,

1-({5-[5-(2,6-dimetoksifenil)-6-(etoksimetil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)-1,2-dihidropiridin-2-on,

terc-butil N-({5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)karbamat,

terc-butil N-({5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)-N-metilkarbamat,

3-{5-[(4-hloro-3-fluorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(2,6-dimetoksifenil)-6-(etoksimetil)piridin-2,4-diol,

3-{5-[(4-hloro-2-fluorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(2,6-dimetoksifenil)-6-(etoksimetil)piridin-2,4-diol,

5-(2,6-dimetoksifenil)-6-(etoksimetil)-3-{5-[(5-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piridin-2,4-diol,

5-(2,6-dimetoksifenil)-6-(etoksimetil)-3-[5-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]piridin-2,4-diol,

5-(2,6-dimetoksifenil)-6-(etoksimetil)-3-{5-[(3-fluoro-4-metilfenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piridin-2,4-diol,

3-{5-[(5-hloropiridin-2-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(2,6-dimetoksifenil)-6-(etoksimetil)piridin-2,4-diol,

5-(2,6-dimetoksifenil)-6-(etoksimetil)-3-{5-[(3-fenil-1H-pirazol-1-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piridin-2,4-diol,

5-(2,6-dimetoksifenil)-6-(etoksimetil)-3-(5-{[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]metil}-1,3,4-oksadiazol-2-il)piridin-2,4-diol,

5-(2,6-dimetoksifenil)-6-(etoksimetil)-3-{5-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piridin-2,4-diol,

5-(2,6-dimetoksifenil)-6-(etoksimetil)-3-{5-[(6-fluoropiridin-3-il)metil] - 1,3,4-oksadiazol-2-il}piridin-2,4-diol,

5-(2,6-dimetoksifenil)-6-(etoksimetil)-3-[5-(1H-indazol-3-ilmetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]piridin-2,4-diol,

3-[5-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilmetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(2,6-dimetoksifenil)-6-(etoksimetil)piridin-2,4-diol,

5-(2,6-dimetoksifenil)-6-(etoksimetil)-3-[5-(1H-indazol-1-ilmetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]piridin-2,4-diol,

5-(2,6-dimetoksifenil)-6-(etoksimetil)-3-{5-[(4-fluorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piridin-2,4-diol,

5-(2,6-dimetoksifenil)-6-(etoksimetil)-3-[5-(1H-indol-1-ilmetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]piridin-2,4-diol,

6-butil-5-(3-etilfenil)-4-hidroksi-3-{5-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-1,2-dihidropiridin-2-on,

3-[5-(1,2-benzoksazol-3-ilmetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-6-butil-5-fenilpiridin-2,4-diol, 6-butil-3-{5-[(3,4-difluorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(3-metoksifenil)piridin-2,4-diol,

6-butil-3-{5-[(3,4-difluorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(3-etilfenil)piridin-2,4-diol,

6-butil-3-{5-[(3,4-difluorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-[3-(trifluorometoksi)fenil]piridin-2,4-diol,

5-[3-(benziloksi)fenil]-6-butil-3-{5-[(3,4-difluorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piridin-2,4-diol,

6-butil-3-{5-[(3,4-difluorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-[3-(hidroksimetil)fenil]piridin-2,4-diol,

6-butil-5-(cikloheks-1-en-1-il)-3-{5-[(3,4-difluorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piridin-2,4-diol,

6-butil-3-{5-[(3,4-difluorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-[3-(propan-2-il)fenil]piridin-2,4-diol,

6-butil-3-{5-[(3,4-difluorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-[3-(metoksimetil)fenil]piridin-2,4-diol,

3-(2-butil-5-{5-[(3,4-difluorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-4,6-dihidroksipiridin-3-il)-N-(propan-2-il)benzamid,

6-butil-4-hidroksi-3-{5-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-[3-(propan-2-il)fenil]-1,2-dihidropiridin-2-on,

3-(2-butil-4-hidroksi-5-{5-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-N-(propan-2-il)benzamid,

6-butil-5-(3-ciklopropilfenil)-4-hidroksi-3-{5-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-1,2-dihidropiridin-2-on,

6-butil-4-hidroksi-5-(3-metoksifenil)-3-{5-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-1,2-dihidropiridin-2-on,

6-butil-4-hidroksi-5-[3-(hidroksimetil)fenil]-3-{5-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-1,2-dihidropiridin-2-on,

6-butil-4-hidroksi-3- {5-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-[3-(pirolidin-1-il)fenil]-1,2-dihidropiridin-2-on,

6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-{5-[(metilamino)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piridin-2,4-diol,

N-({5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)-N-metil-2-fenilacetamid,

N-({5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)-3-hloro-N-metilbenzamid,

N-({5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)-N-metilpiridin-2-karboksamid,

N-({5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)-2-metoksiacetamid,

N-({5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)-N-metilpiridin-4-karboksamid,

N-({5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)piridin-3-karboksamid,

N-({5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)-2-hloro-N-metilbenzamid,

N-({5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)-3-hlorobenzamid,

N-({5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)-4-hlorobenzamid,

N-({5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)piridin-4-karboksamid,

N-({5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)-N-metilpiridin-3-karboksamid,

N-({5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)-2-fenilacetamid,

N-({5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)-2,2-dimetilpropanamid,

N-({5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)piridin-2-karboksamid,

N-({5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)-N,2,2-trimetilpropanamid,

3-[5-(aminometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol, N-({5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)benzamid,

N-({5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)-N-metilbenzamid,

N-({5-[5-(2,6-dimetoksifenil)-6-(etoksimetil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)benzamid,

N-({5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)-3-metilbutanamid,

N-({5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)acetamid,

N-({5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)-2,2,2-trifluoroacetamid,

2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-N,N-dietilacetamid,

2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-N-(piridin-2-ilmetil)acetamid,

2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-N-metilacetamid,

2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il} acetamid,

2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-N-(propan-2-il)acetamid,

2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-N,N-dimetilacetamid,

2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-N-(4-metoksifenil)acetamid,

4-(2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il} acetil)piperazin-2-on,

2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-1-(4-metilpiperazin-1-il)etan-1-on,

N-benzil-2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il} acetamid,

2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-N-etilacetamid,

2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-N-ciklopropilacetamid,

2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-N-propilacetamid,

2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-N-(2-fluoroetil)acetamid,

2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-N-(2,2-difluoroetil)acetamid,

2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamid,

2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-N-(2-metoksietil)acetamid,

2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-1-(pirolidin-1-il)etan-1-on,

2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-1-(piperidin-1-il)etan-1-on,

2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-1-(morfolin-4-il)etan-1-on,

N-butil-2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}acetamid,

2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-N-pentilacetamid,

2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-1-(3-fluoroazetidm-1-il)etan-1-on,

2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-1-(3,3-difluoroazetidin-1-il)etan-1-on,

2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-N-(1,3-tiazol-2-il)acetamid,

3-(3-benzil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol, 6-butil-3-{3-[(4-hlorofenil)metil]-1,2,4-oksadiazol-5-il}-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol,

3-(5-benzil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol, 6-butil-3-(5-{[5-(4-hlorofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]metil}-1,3,4-oksadiazol-2-il)-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol,

6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-(5-{[5-(piridin-4-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il]metil}-1,3,4-oksadiazol-2-il)piridin-2,4-diol,

6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-(5-{[5-(piridin-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il]metil}-1,3,4-oksadiazol-2-il)piridin-2,4-diol,

6-butil-3-(5-{[5-(2-hlorofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]metil}-1,3,4-oksadiazol-2-il)-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol,

3-{5-[(5-benzil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol,

6-butil-3-(5-{[5-(3-hlorofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]metil}-1,3,4-oksadiazol-2-il)-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol,

6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-(5-{[5-(piridin-3-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il]metil}-1,3,4-oksadiazol-2-il)piridin-2,4-diol,

1-({5-[6-(etoksimetil)-5-(4-fluoro-2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)-1,2-dihidropiridin-2-on,

3-[5-(1,2-benzoksazol-3-ilmetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-6-(etoksimetil)-5-(4-fluoro-2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol,

3-{5-[(4-hlorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-6-(etoksimetil)-5-(4-fluoro-2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol,

1-({5-[6-(etoksimetil)-5-(4-fluoro-2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)pirolidin-2-on,

3-{5-[(6-hloropiridin-3-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-6-(etoksimetil)-5-(4-fluoro-2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol,

3-{5-[(4-hlorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(3,5-dimetoksipiridin-4-il)-6-(etoksimetil)piridin-2,4-diol,

6-butil-3-{5-[(4-hlorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(3-fluoro-2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol,

3-[5-(1,2-benzoksazol-3-ilmetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-6-butil-5-(3-fluoro-2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol,

3-{5-[(4-hlorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-6-(etoksimetil)-5-(2-hidroksi-6-metoksifenil)piridin-2,4-diol,

3-[5-(1,2-benzoksazol-3-ilmetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-6-butil-5-(2,6-dimetilfenil)piridin-2,4-diol,

3-[5-(1,2-benzoksazol-3-ilmetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-6-butil-5-(2,4,6-trimetilfenil)piridin-2,4-diol,

3-[5-(1,2-benzoksazol-3-ilmetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-6-butil-5-(2,6-dietilfenil)piridin-2,4-diol,

6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-(5-{[1,2]oksazolo[4,5-b]piridin-3-ilmetil}-1,3,4-oksadiazol-2-il)piridin-2,4-diol,

5-(2,6-dimetoksifenil)-6-(etoksimetil)-3-(5-{[1,2]oksazolo[4,5-b]piridin-3-ilmetil}-1,3,4-oksadiazol-2-il)piridin-2,4-diol,

3-{5-[(4-hlorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(2,6-dihidroksifenil)-6-(etoksimetil)piridin-2,4-diol,

3-{5-[(5-hloropiridin-2-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(2,6-dimetoksifenil)-6-[(etilamino)metil]piridin-2,4-diol,

3-{5-[(1,2-benzoksazol-3-il)metil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-5-(2,6-dimetoksifenil)-6-(etoksimetil)piridin-2,4-diol,

3-{5-[(5-hloropiridin-2-il)metil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-5-(2,6-dimetoksifenil)-6-(etoksimetil)piridin-2,4-diol,

3-{5-[(5-hloropiridin-2-il)metil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-6-ciklopentil-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol,

3-{5-[(4-hlorofenil)metil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-5-(2,6-dimetoksifenil)-6-(etoksimetil)piridin-2,4-diol,

N-({5-[5-(2,6-dimetoksifenil)-6-(etoksimetil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-tiadiazol-2-il}metil)piridin-2-karboksamid,

6-butil-3-{5-[(5-hloro-3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol,

3-{5-[(5-hloro-3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(2,6-dimetoksifenil)-6-(etoksimetil)piridin-2,4-diol,

3-{5-[(5-hloropiridin-2-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-6-ciklopentil-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol,

3-{5-[(4-hlorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-6-ciklopentil-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol,

3-{5-[(5-hloropiridin-2-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(2,6-dimetoksifenil)-6-[(2-metoksietoksi)metil]piridin-2,4-diol,

3-{5-[(1,2-benzoksazol-3-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(2,6-dimetoksifenil)-6-[(2-metoksietoksi)metil]piridin-2,4-diol,

5-(2,6-dimetoksifenil)-6-(etoksimetil)-3-{5-[(fenilamino)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piridin-2,4-diol,

3-{5-[(4-hlorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(2,6-dimetoksifenil)-6-[(2-metoksietoksi)metil]piridin-2,4-diol,

N-({5-[6-butil-5-(2,5-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)benzamid,

N-[(5-{6-butil-2,4-dihidroksi-5-[2-metoksi-5-(propan-2-il)fenil]piridin-3-il}-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil]benzamid,

3-{5-[(1,2-benzoksazol-3-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-6-(etoksimetil)-5-(2-metoksifenil)piridin-2,4-diol,

3-{5-[(4-hlorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-6-(etoksimetil)-5-(2-metoksifenil)piridin-2,4-diol,

N-({5-[6-butil-5-(2,3-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)benzamid,

N-({5-[6-(etoksimetil)-2,4-dihidroksi-5-(2-metoksifenil)piridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)benzamid,

2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-N-(piridin-3-il)acetamid,

2-{5-[5-(2,6-dimetoksifenil)-6-(etoksimetil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-N-(1,3-tiazol-2-il)acetamid,

N-[(1,3-benzotiazol-2-il)metil]-2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il} acetamid,

2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-N-[(piridin-3-il)metil]acetamid,

2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-N-[(1,3-oksazol-2-il)metil]acetamid,

2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-N-[2-(4-sulfamoilfenil)etil]acetamid,

2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il} -N-[2-(2-hlorofenil)etil]acetamid,

2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-N-[(3-hlorofenil)metil]acetamid,

N-benzil-2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il} -N-metilacetamid,

2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-N-metil-N-(2-feniletil)acetamid,

2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-N-(prop-2-in-1-il)acetamid,

2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-N-(3-metil-1H-pirazol-5-il)acetamid,

2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-N-[(2-metilfenil)metil]acetamid,

2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-N-[(2-hlorofenil)metil]acetamid,

2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-N-[(4-hlorofenil)metil]acetamid,

2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-N-[2-(4-hlorofenil)etil]acetamid,

2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-N-[(piridin-4-il)metil]acetamid,

2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-N-[(4-metoksifenil)metil]acetamid,

2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-N-{[4-(dimetilamino)fenil]metil}acetamid,

2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-N-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil]acetamid, 271

2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-N-{[3-(propan-2-il)-1,2-oksazol-5-il]metil}acetamid,

2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-N-[(4-sulfamoilfenil)metil]acetamid,

3-{5-[(5-hloropiridin-2-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-6-(etoksimetil)-5-(2-hidroksi-6-metoksifenil)piridin-2,4-diol,

3-{5-[(5-hloropiridin-2-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-6-(etoksimetil)-5-(2-hidroksi-6-metoksifenil)piridin-2,4-diol, i

3-{5-[(5-hloropiridin-2-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(2,6-dihidroksifenil)-6-(etoksimetil)piridin-2,4-diol, ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so, ili solvat istog.

II. DRUGA TEHNIČKA REŠENJA PRONALASKA

[0054] U drugom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje kompoziciju koja sadrži najmanje jedno od jedinjenja predmetnog pronalaska ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so, ili solvat istog.

[0055] U drugom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i najmanje jedno od jedinjenja predmetnog pronalaska ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so, ili solvat istog.

[0056] U drugom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju, koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i terapijski efikasnu količinu najmanje jednog od jedinjenja predmetnog pronalaska ili stereoizomera, tautomera, farmaceutski prihvatljive soli, ili solvata istog.

[0057] U drugom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje proces za izradu jedinjenja predmetnog pronalaska ili stereoizomera, tautomera, farmaceutski prihvatljive soli, ili solvata istog.

[0058] U drugom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje intermedijer za izradu jedinjenja predmetnog pronalaska ili stereoizomera, tautomera, farmaceutski prihvatljive soli, ili solvata istog.

[0059] Predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja dalje sadrži dodatni terapijski agens(agense). U poželjnom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju, pri čemu dodatni terapijski agens je, na primer, inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE), blokator β-adrenergičkog receptora, blokator angiotenzin II receptora, diuretik, antagonist aldosterona i digitalis jedinjenje.

[0060] U drugom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje najmanje jedno od jedinjenja predmetnog pronalaska, zasebno, ili, po izboru, u kombinaciji sa drugim jedinjenjem predmetnog pronalaska i/ili najmanje jednim drugim tipom terapijskog agensa za primenu u lečenju i/ili sprečavanju višestrukih bolesti ili poremećaja udruženih sa APJ ili aktivnošću apelina.

[0061] Primeri bolesti ili poremećaja udruženih sa aktivnošću APJ i apelina koji mogu biti sprečeni, modulisani, ili lečeni prema predmetnom pronalasku uključuju, ali nisu ograničeni na insuficijenciju srca kao što je akutna dekompenzovana insuficijencija srca (acute decompensated heart failure - ADHF), atrijalna fibrilacija, koronarna arterijska bolest, periferna vaskularna bolest, ateroskleroza, dijabetes, metabolički sindrom, hipertenzija, plućna hipertenzija, cerebrovaskularni poremećaji i njihove sekvele, kardiovaskularni poremećaji, angina, ishemija, moždani udar, infarkt miokarda, akutni koronarni sindrom, reperfuziona povreda, angioplastična restenoza, vaskularne komplikacije dijabetesa i gojaznost.

[0062] U drugom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje najmanje jedno od jedinjenja predmetnog pronalaska, zasebno, ili, po izboru, u kombinaciji sa drugim jedinjenjem predmetnog pronalaska i/ili najmanje jednim drugim tipom terapijskog agensa za primenu u lečenju i/ili sprečavanju insuficijencije srca, koronarne arterijske bolesti, periferne vaskularne bolesti, ateroskleroze, dijabetesa, metaboličkog sindroma, hipertenzije, plućne hipertenzije, atrijalne fibrilacije, angine, ishemije, moždanog udara, infarkta miokarda, akutnog koronarnog sindroma, reperfuzione povrede, angioplastične restenoze, vaskularnih komplikacija dijabetesa, gojaznosti, .

[0063] U drugom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje najmanje jedno od jedinjenja predmetnog pronalaska, zasebno, ili, po izboru, u kombinaciji sa drugim jedinjenjem predmetnog pronalaska i/ili najmanje jednim drugim tipom terapijskog agensa za primenu u lečenju i/ili sprečavanju insuficijencije srca kao što je ADHF.

[0064] U drugom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje najmanje jedno od jedinjenja predmetnog pronalaska, zasebno, ili, po izboru, u kombinaciji sa drugim jedinjenjem predmetnog pronalaska i/ili najmanje jednim drugim tipom terapijskog agensa za primenu u lečenju i/ili sprečavanju dijabetesa i gojaznosti.

[0065] U drugom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje najmanje jedno od jedinjenja predmetnog pronalaska, zasebno, ili, po izboru, u kombinaciji sa drugim jedinjenjem predmetnog pronalaska i/ili najmanje jednim drugim tipom terapijskog agensa za primenu u lečenju i/ili sprečavanju hipertenzije.

[0066] U drugom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje najmanje jedno od jedinjenja predmetnog pronalaska, zasebno, ili, po izboru, u kombinaciji sa drugim jedinjenjem predmetnog pronalaska i/ili najmanje jednim drugim tipom terapijskog agensa za primenu u lečenju i/ili sprečavanju plućne hipertenzije, koje obuhvata administriranje terapijski efikasne količine pacijentu koji ima potrebu za takvim lečenjem i/ili sprečavanjem.

[0067] U drugom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje najmanje jedno od jedinjenja predmetnog pronalaska, zasebno, ili, po izboru, u kombinaciji sa drugim jedinjenjem predmetnog pronalaska i/ili najmanje jednim drugim tipom terapijskog agensa za primenu u lečenju i/ili sprečavanju akutnog koronarnog sindroma i srčane ishemije.

[0068] U drugom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje predmetnog pronalaska za primenu u terapiji.

[0069] U drugom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje predmetnog pronalaska za primenu u terapiji za lečenje i/ili sprečavanje višestrukih bolesti ili poremećaja udruženih sa APJ i apelinom.

[0070] Takođe je stavljeno ovde na uvid javnosti primena jedinjenja predmetnog pronalaska za proizvodnju leka za lečenje i/ili sprečavanje višestrukih bolesti ili poremećaja udruženih sa APJ i apelinom.

[0071] U drugom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje prvi i drugi terapijski agens, pri čemu prvi terapijski agens je jedinjenje predmetnog pronalaska za primenu u lečenju i/ili sprečavanju višestrukih bolesti ili poremećaja udruženih sa APJ i apelinom. Poželjno, drugi terapijski agens, na primer odabrani inotropni agens kao što je β-adrenergički agonist (na primer dobutamin).

[0072] U drugom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje kombinovani preparat jedinjenja predmetnog pronalaska i dodatnog terapijskog agensa(agenasa) za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu za primenu u terapiji.

[0073] U drugom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje kombinovani preparat jedinjenja predmetnog pronalaska i dodatnog terapijskog agensa(agenasa) za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu za primenu u lečenju i/ili sprečavanju višestrukih bolesti ili poremećaja udruženih sa APJ i apelinom.

[0074] Kada se želi, jedinjenje predmetnog pronalaska može se primeniti u kombinaciji sa jednim ili više drugih tipova kardiovaskularnih agenasa i/ili jednim ili više drugih tipova terapijskih agenasa koji mogu biti administrirani oralno u istom doznom obliku, u odvojenom oralnom doznom obliku ili pomoću injekcije. Drugi tip kardiovaskularnih agenasa koji može biti po izboru upotrebljen u kombinaciji sa APJ agonistom predmetnog pronalaska može biti jedan, dva, tri ili više kardiovaskularnih agenasa administriranih oralno u istom doznom obliku, u odvojenom oralnom doznom obliku, ili putem injekcije da bi se proizvela dodatna farmakološka korist.

[0075] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se koristiti u kombinaciji sa dodatnim terapijskim agensom(agensima) odabranim od jednog ili više, poželjno jednog do tri, sledećih terapijskih agenasa: anti-hipertensivnih agenasa, ACE inhibitora, antagonista mineralokortikoidnih receptora, blokatora angiotenzin receptora, blokatora kalcijumovih kanala, blokatora β-adrenergičkih receptora, diuretika, vazorelaksacionih agenasa kao što su nitrati, anti-aterosklerotski agensi, antidislipidemijski agensi, anti-dijabetični agensi, anti-hiperglikemijski agensi, antihiperinsulinemijski agensi, anti-trombotički agensi, agensi protiv retinopatije, anti-neuropatski agensi, anti-nefropatski agensi, anti-ishemijski agensi, blokatori kalcijumovih kanala, agensi protiv gojaznosti, anti-hiperlipidemijski agensi, anti-hipertrigliceridemijski agensi, antihiperholesterolemijski agensi, agensi protiv restenoze, agensi za lečenje pankreasa, agensi za snižavanje lipida, anorektični agensi, agensi za poboljšavanje pamćenja, agensi protiv demencije, agensi za pospešivanje kognicije, supresori apetita, agensi za lečenje insuficijencije srca, agensi za lečenje periferne arterijske bolesti, agensi za lečenje malignih tumora, i antiinflamatorni agensi.

[0076] U drugom tehničkom rešenju, dodatni terapijski agens(agensi) primenjeni u kombinovanim farmaceutskim kompozicijama ili kombinovanim metodama ili kombinovanim primenama, su odabrani od jednog ili više, poželjno jednog do tri, sledećih terapijskih agenasa u lečenju insuficijencija srca: ACE inhibitora, β-blokatora, diuretika, antagonista mineralokortikoidnih receptora, inhibitora renina, blokatora kalcijumovih kanala, antagonista angiotenzin II receptora, nitrata, digitalis jedinjenja, inotropnih agenasa.

[0077] Predmetni pronalazak može biti ostvaren u drugim specifičnim oblicima bez odstupanja od duha ili suštinskih njegovih osobina. Ovaj pronalazak obuhvata sve kombinacije poželjnih aspekata pronalaska koji su ovde naznačeni. Podrazumeva se da bilo koje i sva tehnička rešenja predmetnog pronalaska mogu biti uzeta u sprezi sa bilo kojim drugim tehničkim rešenjem ili tehničkim rešenjima da bi se opisala dodatna tehnička rešenja. Takođe se podrazumeva da svaki zasebni element tehničkih rešenja je svoje soptveno nezavisno tehničko rešenje. Pored toga, bilo koji element tehničkog rešenja treba da se kombinuje sa bilo kojim ili svim drugim elementima iz bilo kog tehničkog rešenja da bi se opisalo dodatno tehničko rešenje.

III. HEMIJA

[0078] Kroz specifikaciju i priložene patentne zahteve, data hemijska formula ili naziv treba da obuhvati sve stereo i optičke izomere i racemate istog gde takvi izomeri postoje. Ukoliko nije drugačije naznačeno, sve hiralni (enantiomerni i diastereomerni) i racemski oblici su unutar obima pronalaska. Mnogi geometrijski izomeri C=C dvostrukih veza, C=N dvostrukih veza, sistema prstenova, i slično mogu takođe biti prisutni u jedinjenjima, i svi takvi stabilni izomeri su razmatrani u predmetnom pronalasku. Cis- i trans- (ili E- i Z-) geometrijski izomeri jedinjenja predmetnog pronalaska su opisani i mogu biti izolovani kao smeša izomera ili kao razdvojeni izomerni oblici. Predmetna jedinjenja mogu biti izolovana u optički aktivnim ili racemskim oblicima. Optički aktivni oblici mogu biti pripremljeni razdvajanjem racemskih oblika ili sintezom iz optički aktivih polaznih materijala. Svi procesi primenjeni da se pripreme jedinjenja predmetnog pronalaska i intermedijeri nastali u njima se smatraju delom predmetnog pronalaska. Kada se pripreme enantiomerni ili diastereomerni proizvodi, oni se mogu razdvojiti pomoću konvencionalnih metoda, na primer, hromatografijom ili frakcionom kristalizacijom. Zavisno od procesnih uslova završni proizvodi predmetnog pronalaska se dobijaju bilo u slobodnom (neutralnom) bilo u obliku soli. I slobodan oblik i soli ovih završnih proizvoda su unutar obima pronalaska. Ako je tako poželjno, jedan oblik jedinjenja može se pretvoriti u drugi oblik. Slobodna baza ili kiselina mogu biti pretvorene u so; so može biti pretvorena u slobodno jedinjenje ili drugu so; smeša izomernih jedinjenja predmetnog pronalaska može biti razdvojena na zasebne izomere. Jedinjenja predmetnog pronalaska, slobodan oblik i soli istog, mogu postojati u višestrukim tautomernim oblicima, u kojima su atomi vodonika prenose na druge delove molekula i hemijske veze između atoma molekula su posledično preuređene. Treba shvatiti sa su svi tautomerni oblici, koliko god mogu postojati, uključeni u pronalazak.

[0079] Kao što je ovde primenjeno, termin "alkil" ili "alkilen" treba da uključi i razgranate i ravnolančane zasićene alifatične ugljovodonične grupe koje imaju naznačeni broj atoma ugljenika. Na primer, "C1do C12alkil" ili "C1-12alkil" (ili alkilen), treba da uključi C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11i C12alkil grupe; "C4do C18alkil" ili "C4-18alkil" (ili alkilen), treba da uključi C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17, i C18alkil grupe. Dodatno, na primer, "C1do C6alkil" ili "C1-6alkil" označava alkil koji ima 1 do 6 atoma ugljenika. Alkil group može biti nesupstituisana ili supstituisana sa najmanje jednim vodonikom koji je zamenjen drugom hemijskom grupom. Tipične alkil grupe uključuju, ali nisu ograničene na, metil (Me), etil (Et), propil (npr., n-propil i izopropil), butil (npr., n-butil, izobutil, t-butil), i pentil (npr., n-pentil, izopentil, neopentil). Kada "C0alkil" ili "C0alkilen" je primenjen, namera je da označi direktnu vezu.

[0080] "Alkenil" ili "alkenilen" treba da uključi ugljovodonične lance bilo ravne ili razgranate konfiguracije koja ima naznačen broj atoma ugljenika i jednu ili više, poželjno jednu do dve, ugljenik-ugljenik dvostruke veze koje se mogu javiti u bilo kojoj stabilnoj tački duž lanca. Na primer, "C2do C6alkenil" ili "C2-6alkenil" (ili alkenilen), treba da uključi C2, C3, C4, C5, i C6alkenil grupe. Primeri alkenila uključuju, ali nisu ograničeni na, etenil, 1-propenil, 2-propenil, 2-butenil, 3-butenil, 2-pentenil, 3, pentenil, 4-pentenil, 2-heksenil, 3-heksenil, 4-heksenil, 5-heksenil, 2-metil-2-propenil, i 4-metil-3-pentenil.

[0081] "Alkinil" ili "alkinilen" treba da uključi ugljovodonične lance bilo ravne bilo razgranate konfiguracije koja ima jednu ili više, poželjno jednu do tri, ugljenik-ugljenik trostruke veze koje se mogu javiti u bilo kojoj stabilnoj tečki duž lanca. Na primer, "C2do C6alkinil" ili "C2-6alkinil" (ili alkinilen), treba da uključi C2, C3, C4, C5, i C6alkinil grupe; kao što su etinil, propinil, butinil, pentinil, i heksinil.

[0082] Kada se primenjuje termin "ugljovodonični lanac", treba da uključi "alkil", "alkenil" i "alkinil", ukoliko nije drugačije naznačeno.

[0083] Termin "alkoksi" ili "alkiloksi" se odnosi na -O-alkil grupu. Na primer, "C1do C6alkoksi" ili "C1-6alkoksi" (ili alkiloksi), treba da uključi C1, C2, C3, C4, C5, i C6alkoksi grupe. Tipične alkoksi grupe uključuju, ali nisu ograničene na, metoksi, etoksi, propoksi (npr., n-propoksi i izopropoksi), i t-butoksi. Slično, "alkiltio" ili "tioalkoksi" predstavlja alkil grupu kao što je iznad definisano sa naznačenim brojem atoma ugljenika vezanu preko sumpornog mosta; na primer metil-S- i etil-S-.

[0084] "Halo" ili "halogen" uključuje fluoro, hloro, bromo, i jodo. "Haloalkil" treba da uključi i razgranate i ravnolančane zasićene alifatične ugljovodonične grupe koje imaju naznačen broj atoma ugljenika, supstituisane sa 1 ili više halogena. Primeri haloalkila uključuju, ali nisu ograničeni na, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, trihlorometil, pentafluoroetil, pentahloroetil, 2,2,2-trifluoroetil, heptafluoropropil, i heptahloropropil. Primeri haloalkila takođe uključuju "fluoroalkil" koji treba da uključi i razgranate i ravnolančane zasićene alifatične ugljovodonične grupe koje imaju naznačen broj atoma ugljenika, supstituisane sa 1 ili više atoma fluora.

[0085] "Haloalkoksi" ili "haloalkiloksi" predstavlja haloalkil grupu kao što je iznad definisano sa naznačenim brojem atoma ugljenika vezanu preko kiseoničnog mosta. Na primer, "C1-

6haloalkoksi", treba da uključi C1, C2, C3, C4, C5, i C6haloalkoksi grupe. Primeri za haloalkoksi uključuju, ali nisu ograničeni na, trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi, i pentafluorotoksi. Slično, "haloalkiltio" ili "tiohaloalkoksi" predstavlja haloalkil grupu kao što je iznad definisano sa naznačenim brojem atoma ugljenika vezanu preko sumpornog mosta; na primer trifluorometil-S-, i pentafluoroetil-S-.

[0086] Termin "cicloalkil" se odnosi na ciklizovane alkil grupe, koje uključuju mono-, bi- ili policiklične prstenaste sisteme. Na primer, "C3do C6cikloalkil" ili "C3-6cikloalkil" treba da uključi C3, C4, C5, i C6cikloalkil grupe. Tipične cikloalkil grupe uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, i norbornil. Razgranate cikloalkil grupe kao što sus 1-metilciklopropil i 2-metilciklopropil su uključene u definiciju "cicloalkil". Termin "cicloalkenil" se odnosi na ciklizovane alkenil grupe. C4-6cikloalkenil treba da uključi C4, C5, i C6cikloalkenil grupe. Tipične cicloalkenil grupe uključuju, ali nisu ograničene na, ciklobutenil, ciklopentenil, i cikloheksenil.

[0087] Kao što je ovde primenjeno, "karbociklus", "karbociklil", ili "karbociklični ostatak" treba da označi bilo koji stabilan 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ili 8-člani monociklični ili biciklični ili 7-, 8-, 9-, 10, 11-, 12-, ili 13-člani biciklični ili triciklični ugljovodonični prsten, od kojih svaki može biti zasićen, delimično nezasićen, nezasićen ili aromatičan. Primeri takvih karbociklusa ukljuluju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklobutenil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheptenil, cikloheptil, cikloheptenil, adamantil, ciklooktil, ciklooktenil, ciklooktadienil, [3.3.0]biciklooktan, [4.3.0]biciklononan, [4.4.0]biciklodekan (dekalin), [2.2.2]biciklooktan, fluorenil, fenil, naftil, indanil, adamantil, antracenil, i tetrahidronaftil (tetralin). Kao što je iznad prikazano, prstenovi sa mostovima su takođe uključeni u definiciju karbociklusa (npr., [2.2.2]biciklooktan). Poželjno karbociklusi, ukoliko nije drugačije naznačeno, su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, indanil, i tetrahidronaftil. Kada se primenjuje termin "karbociklus", on treba da uključi "aril." Prsten sa mostom se javlja kada jedan ili više, poželjno jedan do tri, atoma ugljenika povezuju dva nesusedna atoma ugljenika. Poželjno mostovi su jedan ili dva atoma ugljenika. Primećeno je da most uvek prevodi monociklični prsten u triciklični prsten. Kada je prsten sa mostom, supstituenti koji su navedeni na prstenu mogu takođe biti prisutni na mostu.

[0088] Kao što je ovde primenjeno, termin "biciklični karbociklus" ili " biciklična karbociklična grupa" treba da označi stabilan 9- ili 10-člani karbociklični prstenasti sitem koji sadrži dva fuzionisana prstena i sastoji se od atoma ugljenika. Od dva fuzionisana prstena, jedan prsten je benzo prsten fuzionisan za drugi prsten; i drugi prsten je 5- ili 6-člani ugljenični prsten koji je zasićen, delimično nezasićen, ili nezasićen. Biciklična karbociklična grupa može biti vezana za svoju bočnu grupu na bilo kom atomu ugljenika što rezultuje stabilnom strukturom. Biciklična karbociklična grupa koja je ovde opisana može biti supstituisana na bilo kom ugljeniku ukoliko je jedinjenje koje se dobija stabilno. Primeri biciklične karbociklične grupe su, ali nisu ograničeni na, naftil, 1,2-dihidronaftil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, i indanil.

[0089] "Aril" grupe se odnose na monociklične ili biciklične aromatične ugljovodonike, uključujući, na primer, fenil, i naftil. Aril segmenti su dobro poznati i opisani, na primer, u Lewis, R.J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 15. izdanje, John Wiley & Sons, Inc., Njujork (2007). "C6-10aril" se odnosi na fenil i naftil.

[0090] Termin "benzil", kao što je ovde primenjeno, se odnosi na metil grupu na kojoj je jedan od atoma vodonika zamenjen sa fenil grupom.

[0091] Kao što je ovde primenjeno, termin "heterociklus", "heterociklil", ili "heterociklična grupa" treba da označi stabilni 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-člani monociklični ili biciklični ili 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13-, ili 14-člani policiklični heterociklični prsten koji je zasićen, delimično nezasićen, ili potpuno nezasićen, i koji sadrži atome ugljenika i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma nezavisno odabrana od grupe koja se sastoji od N, O i S; i koji sadrži bilo koju policikličnu grupu u kojoj je bilo koji od iznad definisanih heterocikličnih prstenova fuzionisan za benzenov prsten. Azot i sumpor heteroatomi se mogu po izboru oksidovati (tj., N→O i S(O)p, pri čemu p je 0, 1 ili 2). Atom azota može biti supstituisan ili nesupstituisan (tj., N ili NR pri čemu R je H ili drugi supstituent, ako je definisano). Heterociklični prsten može biti vezan za svoju bočnu grupu na bilo kom heteroatomu ili atomu ugljenika što rezultira stabilnom strukturom. Heterociklični prstenovi koji su ovde opisani mogu biti supstituisani na atomu ugljenika ili azota ukoliko je jedinjenje koje se dobija stabilno. Azot u heterociklusu može po izboru biti kvaternizovan. Poželjno je da kada ukupni broj atoma S i O u heterociklusu prevazilazi 1, tada ovi heteroatomi nisu susedni jedan drugom. Poželjno je da ukupni broj atoma S i O u heterociklusu nije više od 1. Kada se primenjuje termin "heterociklus", on treba da uključi heteroaril.

[0092] Primeri heterociklusa uključuju, ali nisu ograničeni na, akridinil, azetidinil, azocinil, benzimidazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, benzotiofenil, benzoksazolil, benzoksazolinil, benztiazolil, benztriazolil, benztetrazolil, benzizoksazolil, benzizotiazolil, benzimidazolinil, karbazolil, 4aH-karbazolil, karbolinil, hromanil, hromenil, cinolinil, dekahidrohinolinil, 2H,6H-1,5,2-ditiazinil, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofuran, furanil, furazanil, imidazolidinil, imidazolinil, imidazolil, 1H-indazolil, imidazolopiridinil, indolenil, indolinil, indolizinil, indolil, 3H-indolil, izatinoil, izobenzofuranil, izohromanil, izoindazolil, izoindolinil, izoindolil, izohinolinil, izotiazolil, izotiazolopiridinil, izoksazolil, izoksazolopiridinil, metilendioksifenil, morfolinil, naftiridinil, oktahidroizohinolinil, oksadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, oksazolidinil, oksazolil, oksazolopiridinil, oksazolidinilperimidinil, oksindolil, pirimidinil, fenantridinil, fenantrolinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksatiinil, fenoksazinil, ftalazinil, piperazinil, piperidinil, piperidonil, 4-piperidonil, piperonil, pteridinil, purinil, piranil, pirazinil, pirazolidinil, pirazolinil, pirazolopiridinil, pirazolil, piridazinil, piridooksazolil, piridoimidazolil, piridotiazolil, piridinil, pirimidinil, pirolidinil, pirolinil, 2-pirolidonil, 2H-pirolil, pirolil, quinazolinil, quinolinil, 4H-hinolizinil, hinoksalinil, hinuklidinil, tetrazolil, tetrahidrofuranil, tetrahidroizohinolinil, tetrahidrohinolinil, 6H-1,2,5-tiadiazinil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, tiantrenil, tiazolil, tienil, tiazolopiridinil, tienotiazolil, tienooksazolil, tienoimidazolil, tiofenil, triazinil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,5-triazolil, 1,3,4-triazolil, i ksantenil. Takođe uključeni su fuzionisani prsten i spiro jedinjenja koja sadrže, na primer, heterocikluse iznad pomenute.

[0093] Primeri 5- do 10-članih heterociklusa uključuju, ali nisu ograničeni na, piridinil, furanil, tienil, pirolil, pirazolil, pirazinil, piperazinil, piperidinil, imidazolil, imidazolidinil, indolil, tetrazolil, izoksazolil, morfolinil, oksazolil, oksadiazolil, oksazolidinil, tetrahidrofuranil, tiadiazinil, tiadiazolil, tiazolil, triazinil, triazolil, benzimidazolil, 1H-indazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, benztetrazolil, benzotriazolil, benzizoksazolil, benzoksazolil, oksindolil, benzoksazolinil, benztiazolil, benzizotiazolil, izatinoil, izohinolinil, oktahidroizohinolinil, tetrahidroizohinolinil, tetrahidrohinolinil, izoksazolopiridinil, hinazolinil, hinolinil, izotiazolopiridinil, tiazolopiridinil, oksazolopiridinil, imidazolopiridinil, i pirazolopiridinil.

[0094] Primeri 5- do 6-članih heterociklusa uključuju, ali nisu ograničeni na, piridinil, furanil, tienil, pirolil, pirazolil, pirazinil, piperazinil, piperidinil, imidazolil, imidazolidinil, indolil, tetrazolil, izoksazolil, morfolinil, oksazolil, oksadiazolil, oksazolidinil, tetrahidrofuranil, tiadiazinil, tiadiazolil, tiazolil, triazinil, i triazolil. Takođe uključeni su fuzionisani prsten i spiro jedinjenja koja sadrže, na primer, heterocikluse iznad pomenute.

[0095] Kao što je ovde primenjeno, termin "biciklični heterociklus" ili "biciklična heterociklična grupa" treba da označi stabilni 9- ili 10-člani heterociklični prstenasti sistem koji sadrži dva fuzionisana prstena i sastoji se od atoma ugljenika i 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma nezavisno odabrana od grupe koja se sastoji od N, O i S. Od dva fuzionisana prstena, jedan prsten je 5- ili 6-člani monociklični aromatični prsten koji sadrži 5-člani heteroaril prsten, 6-člani heteroaril prsten ili benzo prsten, svaki fuzionisan za drugi prsten. Drugi prsten je 5- ili 6-člani monociklični prsten koji je zasićen, delimično nezasićen, ili nezasićen, i sadrži 5-člani heterociklus, 6-člani heterociklus ili karbociklus (pod uslovom da prvi prsten nije benzo kada drugi prsten je karbociklus).

[0096] Biciklična heterociklična grupa može biti vezana za svoju bošnu grupu na bilo kom heteroatomu ili atomu ugljenika što rezultuje stabilnom strukturom. Biciklična heterociklična grupa koja je ovde opisana može biti supstituisana na atomu ugljenika ili azota ukoliko je jedinjenje koje se dobija stabilno. Poželjno je da kada ukupni broj atoma S i O u heterociklusu prevazilazi 1, tada ovi heteroatomi nisu susedni jedan drugom. Poželjno je da ukupni broj atoma S i O u heterociklusu nije veći od 1.

[0097] Primeri biciklične heterociklične grupe su, ali ne ograničeni na, hiinolinil, izohinolinil, ftalazinil, hinazolinil, indolil, izoindolil, indolinil, 1H-indazolil, benzimidazolil, 1,2,3,4-tetrahidrohinolinil, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolinil, 5,6,7,8-tetrahidro-hinolinil, 2,3-dihidrobenzofuranil, hromanil, 1,2,3,4-tetrahidro-hinoksalinil, i 1,2,3,4-tetrahidro-hinazolinil.

[0098] Kao što je ovde primenjeno, termin "aromatična heterociklična grupa" ili "heteroaril" treba da označi stabilne monociklične i policiklične aromatične ugljovodonike koji uključuju najmanje jedan heteroatomski član prstena kao što je sumpor, kiseonik, ili azot. Heteroaril grupe uključuju, bez ograničenja, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazinil, furil, hinolil, izohinolil, tienil, imidazolil, tiazolil, indolil, piroil, oksazolil, benzofuril, benzotienil, benztiazolil, izoksazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, indazolil, 1,2,4-tiadiazolil, izotiazolil, purinil, karbazolil, benzimidazolil, indolinil, benzodioksolanil, i benzodioksan. Heteroaril grupe su supstituisane ili nesupstituisane. Atom azota je supstituisan ili nesupstituisana (tj., N ili NR pri čemu R je H ili drugi supstituent, ako je definisan). Heteroatomi azota i sumpora se mogu po izboru oksidovati (tj., N→O i S(O)p, pri čemu p je 0, 1 ili 2).

[0099] Primeri 5- do 6-članih heteroarila uključuju, ali nisu ograničeni na, piridinil, furanil, tienil, pirolil, pirazolil, pirazinil, imidazolil, imidazolidinil, tetrazolil, izoksazolil, oksazolil, oksadiazolil, oksazolidinil, tiadiazinil, tiadiazolil, tiazolil, triazinil, i triazolil.

[0100] Prstenovi sa mostom su takođe uključeni u definiciju heterociklusa. Prsten sa mostom se javlja kada jedan ili više, poželjno jedan do tri, atoma (tj., C, O, N, ili S) povezuju dva nesusedna atoma ugljenika ili azota. Primeri prstenova sa mostom uključuju, ali nisu ograničeni na, jedan atom ugljenika, dva atoma ugljenika, jedan atom azota, dva atoma azota, i ugljenik-azot grupu. Primećeno je da most uvek prevodi monociklični prsten u triciklični prsten. Kada je prsten sa mostom, supstituenti navedeni na prstenu mogu takođe biti prisutni na mostu.

[0101] Termin "kontra jon" se koristi da predstavi negativno naelektrisane vrste kao što su hlorid, bromid, hidroksid, acetat, i sulfate ili pozitivno naelektrisane vrste kao što su natrijum (Na+), kalijum (K+), amonijum (RnNHm+ gde n=0-4 i m=0-4) i slično.

[0102] Kada se primenjuje prsten sa tačkama u strukturi prstena, ovo ukazuje da struktura prstena može biti zasićena, delimično zasićena ili nezasićena.

[0103] Kao što je ovde primenjeno, termin "amin zaštitna grupa" označava bilo koju grupu poznatu u oblasti organske sinteze za zaštitu amin grupa koja je stabilna na estar redukujući agens, disupstituisani hidrazin, R4-M i R7-M, nukleofil, hidrazin redukujući agens, aktivator, jaku bazu, zaklonjenu amin bazu i agens za ciklizaciju. Takve amin zaštitne grupe koje ispunjavaju ove kriterijume uključuju one nabrojane u Wuts, P.G.M. et al., Zaštitna Groups in Organic Synthesis, 4. izdanje, Wiley (2007) and The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, tom 3, Academic Press, Njujork (1981), čije je otkrivanje ovde inkorporisano referencom. Primeri amin zaštitnih grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, sledeće: (1) acil tipove kao što su formil, trifluoroacetil, ftalil, i p-toluensulfonil; (2) aromatične karbamat tipove kao što su benziloksikarbonil (Cbz) i supstituisani benziloksikarbonili, 1-(p-bifenil)-1-metiletoksikarbonil, i 9-fluorenilmetiloksikarbonil (Fmoc); (3) alifatične karbamat tipove kao što su terc-butiloksikarbonil (Boc), etoksikarbonil, diizopropilmetoksikarbonil, i aliloksikarbonil; (4) ciklične alkil karbamat tipove kao što su ciklopentiloksikarbonil i adamantiloksikarbonil; (5) alkil tipove kao što su trifenilmetil i benzil; (6) trialkilsilan kao što je trimetilsilan; (7) tiol koji sadrži tipove kao što su feniltiokarbonil i ditiasukcinoil; i (8) alkil tipove kao što su trifenilmetil, metil, i benzil; i supstituisane alkil tipove kao što su 2,2,2-trihloroetil, 2-feniletil, i t-butil; i trialkilsilan tipove kao što je trimetilsilan.

[0104] Kao što je ovde naznačeno, termin "supstituisan" označava da najmanje jedan atom vodonika je zamenjen sa nevodoničnom grupom, pod uslovom da su normalne valence održane i da supstitucija daje stabilno jedinjenje. Dvostruke veze prstena, kao što je ovde primenjeno, su dvostruke veze koje su formirane između dva susedna atoma prstena (npr., C=C, C=N, ili N=N).

[0105] U slučajevima u kojima postoje atomi azota (npr., amini) na jedinjenjima predmetnog pronalaska, ovi mogu biti prevedeni u N-okside tretmanom sa aksidujućim agensom (npr., mCPBA i/ili vodonik peroksidima) da se dobiju druga jedinjenja ovog pronalaska. Stoga, smatra se da prikazani i atomi azota za koje se traži zaštita pokrivaju i prikazan azot i njegov N-oksid (N→O) derivat.

[0106] Kada se bilo koja promenljiva pojavljuje više od jednog puta u bilo kom konstituentu ili formuli za jedinjenje, njena definicija pri svakom pojavljivanju je nezavisna od njene definicije pri svakom drugom pojavljivanju. Stoga, na primer, ako je prikazano da je grupa supstituisana sa 0-3 R, tada pomenuta grupa može po izboru biti supstituisana sa do tri R grupe, i pri svakom pojavljivanju R je odabrano nezavisno od definicije za R.

[0107] Kada je prikazano da se veza sa supstituentom ukršta sa vezom koja spaja dva atoma u prstenu, tada takav supstituent može biti vezan za bilo koji atom na prstenu. Kada je supstituent naveden bez naznake atoma u kome je takav supstituent vezan za ostatak jedinjenja date formule, tada takav supstituent može biti vezan preko bilo kog atoma u takvom supstituentu.

[0108] Kombinacije supstituenata i/ili promenljivih su dozvoljene samo ako takve kombinacije daju stabilna jedinjenja.

[0109] Izraz "farmaceutski prihvatljiv" je ovde korišćen da uputi na ona jedinjenja, materijale, kompozicije, i/ili dozne oblike koji su, unutar obima zdravorazumske medicinske odluke, pogodni za primenu u kontaktu sa tkivima ljudskih bića i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora, i/ili drugog problema ili komplikacije, srazmerno razumljivom odnosu korist/rizik.

[0110] Kao što je ovde primenjeno, "farmaceutski prihvatljive soli" se odnose na derivate jedinjenja koja su stavljena na uvid javnosti pri čemu je osnovno jedinjenje modifikovano izradom njegovih kiselih ili baznih soli. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, ali nisu ograničeni na, soli mineralnih ili organskih kiselina baznih grupa kao što su amini; i alkalne ili organske soli kiselih grupa kao što su karboksilne kiseline. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju konvencionalne netoksične soli ili kvaternerne amonijum soli osnovnog jedinjenja formirane, na primer, od netoksičnih neorganskih ili organskih kiselina. Na primer, takve konvencionalne netoksične soli uključuju one izvedene iz neorganskih kiselina kao što su hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, sulfaminska, fosforna, i azotna; i soli pripremljene iz organskih kiselina kao što su sirćetna, propionska, sukcinska, glikolna, stearinska, mlečna, jabučna, vinska, limunska, askorbinska, pamoinska, maleinska, hidroksimaleinska, fenilsirćetna, glutaminska, benzoeva, salicilna, sulfanilna, 2-acetoksibenzoeva, fumarna, toluensulfonska, metansulfonska, etan disulfonska, oksalna, i izetionska, i slično.

[0111] Farmaceutski prihvatljive soli predmetnog pronalaska mogu biti sintetisane iz osnovnog jedinjenja koje sadrži bazni ili kiseli segment pomoću konvencionalnih hemijskih metoda. Uopšteno, takve soli mogu biti pripremljene reagovanjem slobodnih kiselih ili baznih oblika ovih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili u organskom rastvaraču, ili u smeši ova dva; uopšteno, nevodeni medijumi kao etar, etil acetat, etanol, izopropanol, ili acetonitril su poželjni. Liste pogodnih soli su nađene u Allen, Jr., L.V., ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22. izdanje, Pharmaceutical Press, London, UK (2012), čije je otkrivanje ovde inkorporisano referencom.

[0112] Dodatno, jedinjenja formule I može imati oblike proleka. Bilo koje jedinjenje koje će biti pretvoreno in vivo da bi se obezbedio bioaktivni agens (tj., jedinjenje formule I) je prolek unutar obima i duha pronalaska. Razni oblici prolekova su dobro poznati u oblasti. Kao primere derivata ovakvih prolekova, videti:

a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), i Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);

b) Bundgaard, H., poglavlje 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, str. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991);

c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);

d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988);

e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984); i

f) Rautio, J., ed., Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry), tom 47, Wiley-VCH (2011).

[0113] Jedinjenja koja sadrže karboksi grupu mogu formirati fiziološki hidrolizujuće estre koji služe kao prolekovi tako što se hidrolizuju u telu da bi se dobila jedinjenja formule I kao takva. Takvi prolekovi se poželjno administriraju oralno jer se hidroliza u mnogim slučajevima javlja uglavnom pod uticajem digestivnih enzima. Parenteralna administracija može se primeniti gde je estar aktivan takav kakav je, ili u onim slučajevima gde se hidroliza javlja u krvi. Primeri fiziološki hidrolizujućih estara jedinjenja formule I uključuju C1-6alkil, C1-6alkilbenzil, 4-metoksibenzil, indanil, ftalil, metoksimetil, C1-6alkanoiloksi-C1-6alkil (npr., acetoksimetil, pivaloiloksimetil ili propioniloksimetil), C1-6alkoksikarboniloksi-C1-6alkil (npr., metoksikarboniloksimetil ili etoksikarboniloksimetil, gliciloksimetil, fenilgliciloksimetil, (5-metil-2-okso-1,3-dioksolen-4-il)-metil), i druge dobro poznate fiziološki hidrolizujuće estre primenjene, na primer, u penicilinskoj i cefalosporinskoj oblasti. Takvi estri se mogu pripremiti pomoću konvencionalnih tehnika poznatih u oblasti.

[0114] Priprema prolekova je dobro poznata u oblasti i opisana u, na primer, King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Kembridž, UK (2. izdanje, reprodukovano (2006)); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Cirih, Švajcarska (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, 3. izdanje, Academic Press, San Dijego, CA (2008).

[0115] Predmetni pronalazak je namenjen da uključi sve izotope atoma koji se javljaju u predmetnim jedinjenjima. Izotopi uključuju one atome koji imaju isti atomski broj ali različite masene brojeve. Kao opšti primer i bez ograničenja, izotopi vodonika uključuju deuterijum i tricijum. Izotopi ugljenika uključuju<13>C i<14>C. Izotopski-obeležena jedinjenja pronalaska mogu generalno biti pripremljena pomoću konvencionalnih tehnika poznatih obučenim poznavaocima oblasti ili putem procesa analognih onima koji su ovde opisani, primenom odgovarajućeg izotopski-obeleženog reagensa na mestu neobeleženog reagensa koji se inače koristi.

[0116] Termin "solvat" označava fizičku asocijaciju jedinjenja ovog pronalaska sa jednim ili više molekula rastvarača, bilo organskog bilo neorganskog. Ova fizička asocijacija uključuje vodonično vezivanje. U određenim slučajevima solvat će biti sposoban za izolaciju, na primer kada jedan ili više molekula rastvarača je inkorporisano u kristalnu rešetku kristalne čvrste supstance. Molekuli rastvarača u solvatu mogu biti prisutni u pravilnom rasporedu i/ili neuređenom rasporedu. Solvat može da sadrži bilo stehiometrijsku bilo nestehiometrijsku količinu molekula rastvarača. "Solvat" obuhvata i fazu rastvora i solvate koji se mogu izolovati. Solvati uzeti kao primer uključuju, ali nisu ograničeni na, hidrate, etanolate, metanolate, i izopropanolate. Metode solvatacije su uopšteno poznate u oblasti.

[0117] Skraćenice kao što je ovde primenjeno, su definisane kao što sledi: "1 x" za jednom, "2 x" za dva puta, "3 x" za tri puta, "°C" za stepene Celzijusa, "eq" za ekvivalent ili ekvivalenti, "g" za gram ili grami, "mg" za miligram ili miligrami, "L" za litar ili litri, "mL" za mililitar ili mililitri, "µL" za mikrolitar ili mikrolitri, "N" za normalna, "M" za molarna, "mmol" za milimol ili milimoli, "min" za minut ili min, "h" za sat ili h, "st" za sobna temperatura, "RT" za vreme zadržavanja (vreme zadržavanja), "atm" za atmosfera, "psi" za funte po kvadratnom inču (pounds per square inch), "konc." za koncentrat, "aq" za "vodeni" ("vodene"), "zas" ili "zasićen" za zasićen, "MW" za molekulska masa (molecular weight), "tt" za tačka topljenja, "MS" ili "Mass Spec" za masena spektrometrija, "ESI" za elektrosprej jonizaciona masena spektroskopija, "HR" za visoka rezolucija (high resolution), "HRMS" za masena spektrometrija visoke rezolucije (high resolution mass spectrometry), "LCMS" za tečna hromatografija masena spektrometrija (liquid chromatography mass spectrometry), "HPLC" za tečna hromatografija pod visokim pritiskom (high pressure liquid chromatography), "RP HPLC" za reverzno fazna HPLC, "TLC" ili "tlc" za tankoslojna hromatografija (thin layer chromatography), "NMR" za nuklearna magnetna rezonantna spektroskopija, "nOe" za spektroskopiju nuklearnog Overhauser-ovog efekta, "<1>H" za proton, "δ" za delta, "s" za singlet, "d" za dublet, "t" za triplet, "q" za kvartet, "m" za multiplet, "br" za širok (broad), "Hz" za herc, i "α", "β", "R", "S", "E", "Z" i "ee" su stehiometrijske oznake poznate obučenom u oblasti.

AcOH ili HOAc sirćetna kiselina

CAN acetonitril

Alk alkil

BBr3boron tribromid

Bn benzil

Boc terc-butiloksikarbonil

BOP reagens benzotriazol-l-iloksitris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat

Bu butil

i-Bu izobutil

t-Bu terc-butil

t-BuOH terc-butanol

Cbz karbobenziloksi

CDCl3deutero-hloroform

CD3OD deutero-metanol

CDI 1,1'-karbonildiimidazol

CH2Cl2dihlorometan

CH3CN acetonitril

CHCl3hloroform

CO2ugljen dioksid

DCM dihlorometan

DIEA, DIPEA ili Hunig-ova baza diizopropiletilamin

DMF dimetil formamid

DMSO dimetil sulfoksid

EDC 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid Et etil

Et3N ili TEA trietilamin

Et2O dietil etar

EtOAc etil acetat

EtOH etanol

HCl hlorovodonična kiselina

HPLC tečna hromatografija visokih performansi K2CO3kalijum karbonat

K2HPO4kalijum hidrogenfosfat

LCMS tečna hromatografija masena spektrometrija LiHMDS litijum bis(trimetilsilil)amid

LG odlazeća grupa (leaving group)

Me metil

MeOH metanol

MgSO4magnezijum sulfat

MsOH ili MSA metilsulfonska kiselina

NaCl natrijum hlorid

Na2CO3natrijum karbonat

NaHCO3natrijum bikarbonat

NaOH natrijum hidroksid

Na2SO4natrijum sulfat

NH3amonijak

NH4Cl amonijum hlorid

NH4Oac amonijum acetat

Pd(OAc)2paladijum(II) acetat

Pd(PF3)4tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0)

PG zaštitna grupa (protecting group)

F fenil

Pr propil

i-Pr izopropil

i-PrOH ili IPA izopropanol

Rt vreme zadržavanja

SiO2silicijum dioksid

SFC superkritična fluidna hromatografija

TEA trietilamin

TFA trifluorosirćetna kiselina

TF tetrahidrofuran

TiCl4titanijum tetrahlorid

T3P® ciklični anhidrid 1-propanfosfonske kiseline [0118] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti pripremljena na više načina koji su poznati stručnjaku iz oblasti organske sinteze. Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti sintetisana primenom metoda opisanih ispod, zajedno sa sintetskim metodama poznatim u oblasti sintetske organske hemije, ili pomoću njihovih varijacija što će biti razumljivo stručnjacima iz oblasti. Poželjne metode uključuju, ali nisu ograničene na, one koje su opisane ispod. Reakcije se izvode u rastvaraču ili smeši rastvarača koji odgovaraju reagensima i materijalima koji su korišćeni i koji su pogodni za transformacije koje se vrše. Biće shvaćeno od strane stručnjaka u oblasti organske sinteze da funkcionalnost prisutna na molekulu treba da bude u skladu sa predloženim transformacijama. Ovo će nekada zahtevati odluku da se modifikuje redosled koraka sinteze ili da se izabere jedna posebna procesna shema među ostalima kako bi se dobilo željeno jedinjenje pronalaska.

[0119] Nova jedinjenja ovog pronalaska mogu biti pripremljena primenom reakcija i tehnika koje su opisane u ovom odeljku. Takođe, u opisu sintetskih metoda koje su opisane ispod, treba shvatiti da svi predloženi reakcioni uslovi, uključujući izbor rastvarača, reakcione atmosfere, reakcione temperature, trajanja eksperimenta i procedure obrade, su izabrani da budu uslovi standardni za tu reakciju, što će lako biti prepoznato od strane stručnjaka u oblasti. Ograničenja na supstituente koji su kompatibilni sa reakcionim uslovima će biti očigledna stručnjaku iz oblasti i alternativne metode se moraju tada primeniti.

SINTEZA

[0120] Jedinjenja formule (I) mogu biti pripremljena pomoću tipičnih procesa koji su opisani u sledećim shemama i radnim primerima, kao i procedura relevantne objavljene literature koji su primenjeni od strane stručnjaka iz oblasti. Tipični reagensi i procedure za ove reakcije se pojavljuju u daljem tekstu i u radnim primerima. Zaštita i uklanjanje zaštite u procesima ispod mogu biti sprovedeni pomoću procedura uopšteno poznatih u oblasti (videti, na primer, Wuts, P.G.M. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4. izdanje, Wiley (2007)). Opšte metode organske sinteze i transformacija funkcionalnih grupa su pronađene u: Trost, B.M. et al., urednici, Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, Njujork, NY (1991); Smith, M.B. et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure.6. izdanje, Wiley & Sons, Njujork, NY (2007); Katritzky, A.R. et al, urednici, Comprehensive Organic Functional Groups Transformations II, 2. izdanje, Elsevier Science Inc., Taritaun, NY (2004); Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., Njujork, NY (1999), i referencama tamo.

[0121] Jedinjenja formule (I) mogu biti pripremljena kao što je opisano u Shemi 1.

[0122] Korak 1 opisuje pripremu jedinjenja formule G1b kondenzovanjem estra formule G1a sa kiselinom R<2>CO-LG, gde LG predstavlja odlazeću grupu (kao što su halogeni i slično). Poželjno rastvarači su etri (kao što su tetrahidrofuran, dioksan i slično) i polarni aprotični rastvarači (kao što je N,N-dimetilformamid). Poželjno baze su metalni amidi (kao što su litijum bis(trimetilsilil)amid i litijum diizopropilamid i slično) i metalni hidridi (kao što su natrijum hidrid i slično).

[0123] Korak 2 opisuje pripremu jedinjenja formule G1c kondenzacijom jedinjenja formule G1b sa amonijakom. Poželjni izvori amonijaka su amonijak (gas) ili njegove soli (kao što su amonijum acetat, amonijum format i slično). Poželjno rastvarači su alkoholi (kao što su metanol, etanol i slično).

[0124] Korak 3 opisuje pripremu piridin jedinjenja formule G1d iz jedinjenja formule G1c kondenzacijom sa malonat derivatima ROCOCH2CO-LG, gde LG predstavlja odlazeću grupu (kao što su halogeni ili alkoksidi kao što su etoksid i slično) u prisustvu baze. Proces može biti izveden u jednom koraku, ili u koracima. Poželjno rastvarači za prvi korak dvostepenog procesa su halogenovani rastvarači (kao što su DCM i slično), etri (kao što su tetrahidrofuran, dioksan i slično) i voda. Poželjne baze za prvi korak dvostepenog procesa su tercijarni amini (kao što su TEA, DIEA i slično) i karbonati, bikarbonati, hidroksidi alkalnih metala (kao što su natrijum karbonat, natrijum bikarbonat, natrijum hidroksid i slično). Poželjni rastvarači za drugi korak i za jednostepeni proces su alkoholi (kao što su MeOH i EtOH i slično). Poželjne baze za drugi korak i za jednostepeni proces su alkoksidi alkalnih metala (kao što su natrijum etoksid i slično).

[0125] Korak 4 opisuje pripremu jedinjenja formule (I) pretvaranjem estra jedinjenja formule G1d u heterociklus Pretvaranje jedinjenja formule G1d u jedinjenja formule (I) može biti izvedeno u jednom koraku ili u nekoliko koraka, zavisno od heterociklusa Estar formule G1d može biti kondenzovan pažljivo sa N'-hidroksi imidamidom da se dobije 1,2,4-oksadiazol u jednom koraku. Alternativno u dvostepenom procesu estar formule G1d može biti kondenzovan sa hidrazinom u prisustvu alkoholnih rastvarača (kao što su metanol i slično) da se formira hidrazid, zatim hidrazid kondenzovan sa kiselinom u prisustvu dehidratacionih reagenasa (kao što su T3P®, EDC i slično) i inertnog rastvarača (kao što su dioksan, EtOAc i slično) da se dobije 1,3,4-oksadiazol. Alternativno, hidrazid može biti kondenzovan sa imidatom u alkoholnim rastvaračima (kao što su izopropanol i slično) u prisustvu tercijarnih amina (kao što su TEA, DIEA i slično) da se dobije 1,3,4-triazol.

[0126] Alternativno jedinjenja formule (I) mogu biti pripremljena kao što je opisano u Shemi 2.

Shema 2

[0127] Korak 1 opisuje pripremu jedinjenja formule G2b iz jedinjenja formule G2a (pripremljeno kao što je opisano u W2007/197478), gde LG predstavlja odlazeću grupu (kao što su halogeni, poželjno brom). Poželjno reagensi za inkorporisanje odlazeće grupe su izvori broma (kao što su elementarni brom i NBS i slično). Poželjno rastvarači su halogenovani rastvarači (kao što su DCM i slično).

[0128] Korak 2 opisuje pripremu jedinjenja formule G2c iz jedinjenja formule G2b i analogan je Koraku 4 u Shemi 1.

[0129] Korak 3 opisuje pripremu jedinjenja formule (I) kuplovanjem organometalnog reagensa M-(alk)0-2- (R<1>)1-4sa jedinjenjem formule G2c. Organometalni reagens M-(alk)0-2- (R<1>)1-4je poželjno stvoren reakcijom alkilborne kiseline ili estra B(OR)2-(alk)0-2- (R<1>)1-4, R = H ili alkil, sa katalizatorom prelaznog metala (kao što su Pd(PF3)4i Pd(OAc)2i slično). Poželjno rastvarači su etri (kao što su tetrahidrofuran, dioksan i slično), aprotični rastvarači (kao što su toluen i slično) i voda. Poželjne baze su karbonati, bikarbonati alkalnih metala (kao što su natrijum karbonat, natrijum bikarbonat i slično).

[0130] Alternativna jedinjenja formule (I) mogu biti pripremljena kao što je opisano u Shemi 3.

Shema 3

[0131] Korak 1 opisuje pripremu jedinjenja formule G3b bromovanjem estra formule G3a. Poželjni izvori broma su elementrni brom i NBS i slično. Poželjno rastvarači su etri (kao što su tetrahidrofuran, dioksan i slično). Poželjne baze su metalni amidi (kao što su litijum bis(trimetilsilil)amid i litijum diizopropilamid i slično) i metalni hidridi (kao što su natrijum hidrid i slično).

[0132] Korak 2 opisuje pripremu jedinjenja formule G3c iz jedinjenja formule G3b putem kondenzacije sa nitrilom R<2>-CN u prisustvu prelaznog metala. Poželjni prelazni metal je cink, i i ko-katalizator (cink oksid, alkil sulfonske kiseline i slično) može biti primenjen. Inertni rastvarači kao što su etri (kao što su tetrahidrofuran, dioksan i slično) i aprotični rastvarači (kao što su toluen i slično) mogu biti primenjeni, poželjno reakcija se odvija pod pogodnim uslovima,.

[0133] Korak 3 opisuje pripremu jedinjenja formule G3d iz jedinjenja formule G2c i analogan je Koraku 3 u Shemi 1.

[0134] Korak 3 opisuje pripremu jedinjenja formule (I) iz jedinjenja formule G3d i analogan je Koraku 4 u Shemi 1.

IV. BIOLOGIJA

[0135] APJ receptor je otkriven 1993. kao orfan G protein-spregnuti receptor (GPCR) i naknadno je pronađeno da prepoznaje apelin peptid kao svoj endogeni ligand. Pripada klasi A GPCR-a i ima klasičnu strukturu 7-transmembranskih domena, ispoljavajući najveću homologiju sekvenci sa angiotenzin AT1 receptorom (za pregled videti Pitkin, S.L. et al., Pharmacol. Rev., 62(3):331-342 (2010)). APJ se eksprimira u širokom spektru perifernih tkiva i CNS-u, i ima relativno visoko eksprimiranje u placenti, miokardijumu, vaskularnim endotelnim ćelijama, ćelijama glatkih mišića kao i srčanim miocitima (Kleinz, J.M. et al., Pharmacol. Ther., 107(2):198-211(2005)). Apelin peptid je prvobitno identifikovan u ekstraktu goveđeg želuca i ostaje do danas jedini poznati endogeni ligand i agonist APJ receptora (Tatemoto, K. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 255:471-476 (1998)). Tkivno eksprimiranje gena za apelin blisko odražava APJ obrazac eksprimiranja i pretpostavlja se da deluje na autokrini ili parakrini način, često ilustrovan referencom na "apelin-APJ sistem". Apelin gen kodira prekursorski peptid od 77 aminokiselina koji se cepa da bi se formirao zreli izlučeni peptid koji se podvrgava daljem proteolitičkom cepanju koje formira kraće C-terminalne fragmente. Apelin-36, -17 i - 13 predstavljaju glavne aktivne oblike sa piroglutamatnim oblikom apelina-13 koji je najstabilniji i najobilniji oblik prisutan u srčanom tkivu (Maguire, J.J. et al., Hypertension, 54(3):598-604 (2009)). Apelin ima veoma kratak polu život u cirkulaciji, procenjeno da je manje od 5 minuta (Japp, A.G. et al., Circulation, 121(16):1818-1827 (2010)).

[0136] Aktivacija APJ receptora je poznato da inhibira nivoe forskolin-stimulisanog cikličnog AMP (cAMP) na način zavisan od pertusis toksina, ukazujući na povezivanje za Gi proteine. Afinitet vezivanja apelina i EC50vrednosti u cAMP testu su prijavljeni da su u sub-nanomolarnom opsegu (za pregled videti Pitkin, S.L. et al., Pharmacol. Rev., 62(3):331-342(2010)). Dodatno cAMP inhibiciji, aktivacija APJ receptora takođe vodi ka regrutovanju β-arestina, internalizaciji receptora i aktivaciji vanćelijski – regulisanih kinaza (extracellular - regulated kinases - ERKs) (za pregled videti Kleinz, J.M. et al., Pharmacol. Ter., 107(2):198-211 (2005)). Koji od ovih signalnih mehanizama doprinosi modulaciji u kaskadnom putu nižih fizioloških efekata apelina trenutno nije jasno. Pokazano je da APJ receptor interaguje sa AT1 receptorom. Dok apelin ne vezuje AT1 i angiotenzin II ne vezuje APJ, pretpostavlja se da su određena fiziološka dejstva apelina posredovana, barem delom, putem funkcionalnog antagonizma angiotenzin II i AT1 receptorskog puta (Chun, A.J. et al., J. Clin. Invest., 118(10):3343-3354 (2008)).

[0137] Takođe je poželjno i bolje da se pronađu jedinjenja sa pogodnim i poboljšanim karakteristikama u poređenju sa poznatim agensima za lečenje HF, u jednoj ili više sledećih kategorija koje su date kao primeri, i bez namere da budu ograničavajuće: (a) farmakokinetička svojstva, uključujući oralnu bioraspoloživost, polu život, i klirens; (b) farmaceutska svojstva; (c) potrebe za doziranjem; (d) faktori koji smanjuju karakteristike od najviše do najniže vrednosti koncentracije leka u krvi; (e) faktori koji povećavaju koncentraciju aktivnog leka na receptoru; (f) faktori koji smanjuju odgovornost za kliničke lek-lek interakcije; (g) faktori koji smanjuju potencijal za neželjene sporedne efekte, uključujući selektivnost naspram drugih bioloških ciljeva; i (h) povećani terapijski indeks.

[0138] Kao što je ovde primenjeno, termin "pacijent" obuhvata sve vrste sisara.

[0139] Kao što je ovde primenjeno, termin "subjekat" se odnosi na bilo koji humani ili nehumani organizam koji može imati korist od lečenja sa APJ agonistom. Tipični subjekti uključuju ljudska bića bilo koje starosti sa faktorima rizika za razvoj insuficijencije srca i njenih sekvela, angine, ishemije, srčane ishemije, infarkta miokarda, reperfuzione povrede, angioplastične restenoze, hipertenzije, vaskularne komplikacije dijabetesa, gojaznosti ili endotoksemije, moždanog udara, kao i ateroskleroze, koronarne arterijske bolesti, akutnog koronarnog sindroma, i/ili dislipidemija.

[0140] Kao što je ovde primenjeno, "lečenje" ili "tretman" pokrivaju lečenje stanja bolesti kod sisara, posebno kod čoveka, i uključuju: (a) inhibiranje stanja bolesti, tj., zaustavljanje njegovog razvoja i/ili (b) olakšavanje stanja bolesti, tj., izazivanje regresije stanja bolesti.

[0141] Kao što je ovde primenjeno, "profilaksa" ili "prevencija" pokrivaju preventivni tretman subkliničkog stanja bolesti kod sisara, posebno kod čoveka, čiji je cilj smanjenje verovatnoće pojavljivanja kliničkog stanja bolesti. Pacijenti su odabrani za preventivnu terapiju na osnovu faktora koji su poznati da povećavaju rizik za obolevanje od kliničkog stanja bolesti u poređenju sa opštom populacijom. "Profilaktične" terapije mogu biti podeljene u (a) primarnu prevenciju i (b) sekundarnu prevenciju. Primarna prevencija je definisana kao tretman kod subjekta kod koga još nije prisutno kliničko stanje bolesti, dok je sekundarna prevencija definisana da sprečava sekundarno pojavljivanje istog ili sličnog kliničkog stanja bolesti.

[0142] Kao što je ovde primenjeno, "smanjenje rizika" pokriva terapije koje smanjuju učestalost razvoja kliničkog stanja olesti. Kao takve, primarne i sekundarne preventivne terapije su primeri smanjenja rizika.

[0143] "Terapijski efikasna količina" treba da uključi količinu jedinjenja predmetnog pronalaska koja je efikasna kada se administrira zasebno ili u kombinaciji da se podesi APJ i/ili da se spreče ili leče poremećaji koji su ovde navedeni. Kada se primenjuje na kombinaciju, termin se odnosi na kombinovane količine aktivnih sastojaka koje dovode do preventivnog ili terapijskog efekta, bilo administrirane u kombinaciji, serijski, ili istovremeno.

A. TEST METODE

Test unutarćelijske cAMP akumulacije

[0144] HEK293 ćelije koje stabilno eksprimiraju humani APJ receptor su primenjene da se proceni aktivnost jedinjenja. Kultivisane ćelije su odvojene i resuspendovane u cAMP test puferu homogene vremenski razložene fluorescencije (homogeneous time-resolved fluorescence - HTRF) (Cisbio kat; #62AM4PEJ). Test je sproveden u test pločama sa 384-bunarića (Perkin-Elmer; kat #6008289) prema test protokolu koji je obezbeđen od strane proizvođača. Serijska razblaženja jedinjenja zajedno sa test puferom koji sadrži 0.2nM IBMKS i 2 µM forskolin su dodati u svaki bunarić koji sadrži 5,000 ćelija i inkubirani su tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi. Naknadno, cAMP D2 reagens je dodat u pufer za lizu praćeno EuK antitelom (Cisbio; kat #62AM4PEJ) i inkubirano je tokom 60 min. Odnos fluorescentne emisije je meren primenom fluorometra. Unutarćelijske cAMP koncentracije (jedinjenjem-stimulisana inhibicija forskolinom-posredovane cAMP proizvodnje) su računate ekstrapolacijom iz standardne krive koja primenjuje poznate cAMP koncentracije. EC50vrednosti su dobijene podešavanjem podataka na sigmoidnu koncentracija-odgovor krivu sa varijabilnim nagibom. Najveća inhibicija forskolinomindukovanih cAMP nivoa (Imaks) koja se može postići za svako jedinjenje je izražena kao relativni procenat inhibicije dostignut primenom piroglutamatnog apelin-13 ((Pir1)apelin-13) peptida, koji je podešen na 100%.

[0145] Primeri koji su ispod stavljeni na uvid javnosti su ispitani u APJ in vitro testovima opisanim iznad i pronađeno je da imaju aktivnost humanog APJ cikličnog AMP (human APJ cyclic AMP -hcAMP). EC50vrednost svakog jedinjenja je predstavljena na kraju opisa primera.

[0146] Jedinjenja predmetnog pronalaska poseduju aktivnost kao agonisti APJ receptora, i, stoga, mogu se primeniti u lečenju bolesti koje su udružene sa APJ aktivnošću. U skladu sa tim, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti administrirana sisarima, poželjno ljudima, za lečenje raznih stanja i poremećaja, uključujući, ali ne ograničeno na, lečenje, sprečavanje, ili usporavanje napretka insuficijencije srca, koronarne arterijske bolesti, periferne vaskularne bolesti, ateroskleroze, dijabetesa, metaboličkog sindroma i njihovih sekvela, hipertenzije, plućne hipertenzije, cerebrovaskularnih poremećaja, atrijalne fibrilacije, angine, ishemije, moždanog udara, infarkta miokarda, akutnog koronarnog sindroma, reperfuzione povrede, angioplastične restenoze, vaskularnih komplikacija dijabetesa i gojaznosti.

[0147] Biološka aktivnost jedinjenja koja služe kao primer ovoga pronalaska određena pomoću testa koji je opisan iznad je prikazana na kraju svakog primera. Opsezi APJ cAMP EC50potencije su kao što sledi: A = 0.01 - 10 nM; B = 10.01 - 100 nM; C = 100.01 - 300 nM.

V. FARMACEUTSKE KOMPOZICIJE, FORMULACIJE I KOMBINACIJE

[0148] Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti administrirana za bilo koju od primena koje su ovde opisane na bilo koji pogodan način, na primer, oralno, kao što su tablete, kapsule (od kojih svaka ukjučuje formulacije sa kontinuiranim oslobađanjem ili produženim oslobađanjem), pilule, praškovi, granule, eliksiri, tinkture, suspenzije (uključujući nanosuspenzije, mikrosuspenzije, disperzije osušene raspršivanjem), sirupi, i emulzije; sublingvalno; bukalno; parenteralno, kao što je putem subkutane, intravenske, intramuskularne, ili intrasternalne injekcije, ili infuzionih tehnika (npr., kao sterilni injektabilni vodeni ili nevodeni rastvori ili suspenzije); nazalno, uključujući administraciju na nazalne membrane, kao što je pomoću inhalacionog spreja; topikalno, kao što je u obliku kreme ili masti; ili rektalno kao što je u obliku supozitorija. Ona mogu biti administrirana zasebno, ali uopšteno će biti administrirana sa farmaceutskim nosačem izabranim na osnovu odabranog puta administracije i standardne farmaceutske prakse.

[0149] Termin "farmaceutska kompozicija" označava kompoziciju koja sadrži jedinjenje pronalaska u kombinaciji sa najmanje jednim dodatnim farmaceutski prihvatljivim nosačem. "Farmaceutski prihvatljiv nosač" se odnosi na medijume koji su generalno prihvaćeni u oblasti za isporuku biološki aktivnih agenasa životinjama, posebno, sisarima, uključujući, tj., adjuvans, ekscipijens ili transporter, kao što su razblaživači, konzervansi, punioci, agensi za regulisanje protoka, agensi za raspadanje, agensi za vlaženje, emulgatori, suspendujući agensi, zaslađivači, agensi za korekciju ukusa, parfemi, antibakterijski agensi, antifungalni agensi, lubrikanti i agensi za raspodelu, zavisno od prirode načina administracije i doznih oblika.

[0150] Farmaceutski prihvatljivi nosači su formulisani prema brojnim faktorima koji su u okviru delokruga prosečnih poznavaoca oblasti. Oni uključuju, bez ograničenja: vrstu i prirodu aktivnog agensa koji je formulisan; subjekat kome kompozicija koja sadrži agens treba da se administrira; nameravani put administracije kompozicije; i terapijsku indikaciju koja se cilja. Farmaceutski prihvatljivi nosači uključuju i vodene i nevodene tečne medijume, kao i razne čvrste i polu-čvrste dozne oblike. Takvi nosači mogu uključiti brojne različite sastojke i aditive dodatno aktivnom agensu, kao što su dodatni sastojci koji su uključeni u formulaciju iz raznih razloga, npr., stabilizacije aktivnog agensa, vezujuća sredstva, itd., dobro poznati prosečnim poznavaocima oblasti. Opisi pogodnih farmaceutski prihvatljivih nosača, i faktori uključeni u njihov odabir, su pronađeni u raznim lako dostupnim izvorima kao što su, na primer, Allen, Jr., L.V. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 toma), 22. izdanje, Pharmaceutical Press (2012),

[0151] Dozni režim za jedinjenja predmetnog pronalaska će, naravno, varirati zavisno od poznatih faktora, kao što su farmakodinamičke karakteristike posebnog agensa i njegovog načina i puta administracije; vrste, starosti, pola, zdravlja, medicinskog stanja, i mase primaoca; prirode i stepena simptoma; vrste istovremenog lečenja; učestalosti lečenja; puta administracije, bubrežne i funkcije jetre pacijenta, i željenog efekta.

[0152] Kao opšte uputstvo, dnevna oralna doza svakog aktivnog sastojka, kada se koristi za naznačene efekte, će se kretati između oko 0.001 do oko 5000 mg po danu, poželjno između oko 0.01 do oko 1000 mg po danu, i najpoželjnije između oko 0.1 do oko 250 mg po danu. Intravenski, najpoželjnije doze će se kretati od oko 0.01 do oko 10 mg/kg/minut tokom konstantne brzine infuzije. Jedinjenja ovog pronalaska mogu se administrirati u jednoj dnevnoj dozi, ili ukupna dnevna doza može biti administrirana u podeljenim dozama od dva, tri, ili četiri puta dnevno.

[0153] Jedinjenja se obično administriraju u mešavini sa pogodnim farmaceutskim razblaživačima, ekscipijensima, ili nosačima (kolektivno naznačeni ovde kao farmaceutski nosači) pogodno odabranim u odnosu na nameravani oblik administracije, npr., oralne tablete, kapsule, eliksiri, i sirupi, i u skladu sa konvencionalnim farmaceutskim praksama.

[0154] Dozni oblici (farmaceutske kompozicije) pogodni za administraciju mogu sadržavati od oko 1 miligram do oko 2000 miligrama aktivnog sastojka po doznoj jedinici. U ovim farmaceutskim kompozicijama aktivni sastojak će obično biti prisutan u količini od oko 0.1-95% po masi na osnovu ukupne mase kompozicije.

[0155] Tipična kapsula za oralnu administraciju sadrži najmanje jedno od jedinjenja predmetnog pronalaska (250 mg), laktozu (75 mg), i magnezijum stearat (15 mg). Smeša se propušta kroz sito od 60 mesh-a i pakuje u želatinske kapsule br.1.

[0156] Tipični injektabilni preparat se proizvodi pomoću aseptičnog smeštanja najmanje jednog od jedinjenja predmetnog pronalaska (250 mg) u bočicu, aseptičnog sušenja zamrzavanjem i zatvaranja. Radi primene, sadržaj bočice se meša sa 2 mL fiziološkog rastvora, da se proizvede injektabilni preparat.

[0157] Predmetni pronalazak uključuje unutar svog opsega farmaceutske kompozicije koje sadrže, kao aktivni sastojak, terapijski efikasnu količinu najmanje jednog jedinjenja predmetnog pronalaska, zasebno ili u kombinaciji sa farmaceutskim nosačem. Po izboru, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti primenjena zasebno, u kombinaciji sa drugim jedinjenjima pronalaska, ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih terapijskih agenasa, npr., agensima primenjenim u lečenju insuficijencije srca ili drugi farmaceutski aktivni materijal.

[0158] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se koristiti u kombinaciji sa drugim APJ agonistima ili jednim ili više drugih pogodnih terapijskih agenasa korisnih u lečenju gorepomenutih poremećaja uključujući: agense za lečenje insuficijencije srca, anti-hipertenzivne agense, anti-aterosklerotske agense, anti-dislipidemijske agense, anti-dijabetske agense, antihiperglikemijske agense, anti-hiperinsulinemijske agense, anti-trombotičke agense, antiretinopatske agense, anti-neuropatske agense, anti-nefropatske agense, anti-ishemijske agense, agense protiv gojaznosti, anti-hiperlipidemijske agense, anti-hipertrigliceridemijske agense, antihiperholesterolemijske agense, agense protiv restenoze, agense za lečenje pankreasa, agense za sniženje lipida, anorektične agense, agense za poboljšavanje pamćenja, agense protiv demencije, agense za poboljšanje kognicije, supresore apetita, i agense za lečenje periferne arterijske bolesti.

[0159] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se koristiti u kombinaciji sa dodatnim terapijskim agensom(agensima) odabranim od jednog ili više, poželjno jednog do tri, sledećih terapijskih agenasa u lečenju insuficijencije srca i koronarne arterijske bolesti: ACE inhibitora, β-blokatora, diuretika, antagonista mineralokortikoidnih receptora, inhibitora renina, blokatora kalcijumovih kanala, antagonista angiotenzin II receptora, nitrata, digitalis jedinjenja, inotropnih agenasa i agonista β-receptora, anti-hiperlipidemijskih agenasa, agensa za podizanje HDL-a u plazmi, antihiperholesterolemijskih agenasa, inhibitora sinteze holesterola (kao što su inhibitori HMG CoA reduktaze), LKSR agoniste, probukola, raloksifena, nikotinske kiseline, niacinamida, inhibitora apsorbcije holesterola, sekvestranata žučne kiseline (kao što su anjon izmenjivaćke smole, ili kvaternerni amini (npr., holestiramin ili holestipol), induktora receptora lipoproteina niske gustine, klofibrata, fenofibrata, benzofibrata, cipofibrata, gemfibrizola, vitamina B6, vitamina B12, antioksidantnih vitamina, anti-dijabetesnih agenasa, inhibitora agregacije krvnih pločica, antagonista fibrinogenskih receptora, aspirina i derivata fibrinske kiseline.

[0160] Jedinjenja pronalaska mogu se primeniti u kombinaciji sa jednim ili više, poželjno jednim do tri, sledećih anti-diabetičnih agenasa zavisno od željene ciljne terapije. Studije ukazuju da podešavanje dijabetesa i hiperlipidemije može biti dalje poboljšano dodavanjem drugog agensa terapijskom režimu. Primeri anti-diabetičnih agenasa uključuju, ali nisu ograničeni na, sulfoniluree (kao što su hlorpropamid, tolbutamid, acetoheksamid, tolazamid, gliburid, gliklazid, glinazu, glimepirid, i glipizid), bigvanide (kao što je metformin), tiazolidindione (kao što su ciglitazon, pioglitazon, troglitazon, i rosiglitazon), i srodne insulinske senzitizere, kao što su selektivni i neselektivni aktivatori za PPARα, PPARβ i PPARγ; dehidroepiandrosteron (takođe naznačen kao DHEA ili njegov konjugovani sulfat estar, DHEA-SO4); anti-glukokortikoide; TNFα inhibitore; inhibitor dipeptidil peptidaze IV (DPP4) (kao što su sitagliptin, saksagliptin),GLP-1 agoniste ili analoge (kao što je eksenatid), inhibitore α-glukozidaze (kao što su akarboza, miglitol, i vogliboza), pramlintid (sintetski analog humanog hormona amilina), druge insulinske sekretagoge (kao što su repaglinid, glihidon, i nateglinid), insulin, kao i terapijske agense razmatrane iznad za lečenje insuficijencija srca i ateroskleroze.

[0161] Jedinjenja pronalaska mogu se primeniti u kombinaciji sa jednim ili više, poželjno jednim do tri, sledećih agenasa protiv gojaznosti odabranih od fenilpropanolamina, fentermina, dietilpropiona, mazindola, fenfluramina, deksfenfluramina, fentiramina, agonističkih agenasa β3-adrenergičnih receptora; sibutramina, inhibitora gastrointestinalne lipaze (kao što je orlistat), i leptina. Drugi agensi primenjeni u lečenju gojaznosti ili poremećaja povezanih sa gojaznošću uključuju neuropeptid I, enterostatin, holecitokinin, bombezin, amilin, histaminske H3receptore, modulatore dopaminskih D2receptora, melanocit stimulišući hormon, kortikotrofin oslobađajući faktor, galanin i gama amino buternu kiselinu (GABA).

[0162] Iznad pomenuti terapijski agensi, kada su korišćeni u kombinaciji sa jedinjenjima predmetnog pronalaska mogu se primeniti, na primer, u takvim količinama naznačenim u Physicians' Desk Reference, kao u patentima prikazanim iznad, ili kao na drugi način određeno od strane stručnjaka iz oblasti.

[0163] Posebno kada su obezbeđeni kao jedna dozna jedinica, postoji mogućnost za hemijsku interakciju između kombinovanih aktivnih sastojaka. Iz ovog razloga, kada se jedinjenje predmetnog pronalaska i drugi terapijski agens kombinuju u jednoj doznoj jedinici oni se formulišu tako da iako su aktivni sastojci kombinovani u jednoj doznoj jedinici, fizički kontakt između aktivnih sastojaka je minimiziran (to jest, smanjen). Na primer, jedan aktivni sastojak može biti enterički obložen. Enteričkim oblaganjem jednog od aktivnih sastojaka, moguće je ne samo minimizirati kontakt između kombinovanih aktivnih sastojaka već takođe kontrolisati oslobađanje jedne od ovih komponenti u gastrointestinalni trakt tako da se jedna od ovih komponenti ne oslobađa u želucu već se pre oslobađa u crevima. Jedan od aktivnih sastojaka može takođe biti obložen materijalom koji utiče na kontinuirano oslobađanje kroz gastrointestinalni trakt i takođe služi da se minimizira fizički kontakt između kombinovanih aktivnih sastojaka. Pored toga, komponenta sa kontinuiranim oslobađanjem može biti dodatno enterički obložena tako da se oslobađanje ove komponenta javlja samo u crevu. Još jedan pristup uključuje formulaciju proizvoda kombinacije u kojoj je jedna komponenta obložena polimerom sa kontinuiranim i/ili enteričkim oslobađanjem, i druga komponenta je takođe obložena polimerom kao što je hidroksipropil metilceluloza (HPMC) niskog stepena viskoziteta ili drugim pogodnim materijalima kao poznatim u oblasti, da bi se dalje odvojile aktivne komponente. Polimerni premaz služi da se formira dodatna barijera za interakciju sa drugom komponentom.

[0164] Ovi kao i drugi načini minimiziranja kontakta između komponenti proizvoda kombinacije predmetnog pronalaska, bilo administriranih u jednom doznom obliku bilo administriranih u odvojenim oblicima ali u isto vreme na isti način, će biti očigledni stručnjacima iz oblasti, jednom kada im postane dostupno predmetno otkrivanje.

[0165] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti administrirana zasebno ili u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapijskih agenasa. Pod "administrirano u kombinaciji" ili "kombinovana terapija" smatra se da jedinjenje predmetnog pronalaska i jedan ili više dodatnih terapijskih agenasa su administrirani istovremeno sisaru koji se leči. Kada je administrirana u kombinaciji, svaka komponenta može biti administrirana u isto vreme ili sekvencijalno u bilo kom redosledu u različitim tačkama vremena. Stoga, svaka komponenta može biti administrirana odvojeno ali dovoljno blizu vremenski tako da se obezbedi željeni terapijski efekat.

[0166] Jedinjenja predmetnog pronalaska su takođe korisna kao standardna ili referentna jedinjenja, na primer kao standard kvaliteta ili kontrola, u ispitivanjima ili testovima koji uključuju APJ receptor i aktivnost apelina. Takva jedinjenja mogu biti obezbeđena u komercijalnom kitu, na primer, za primenu u farmaceutskom istraživanju koje uključuje APJ i apelin ili aktivnost protiv insuficijencije srca. Na primer, jedinjenje predmetnog pronalaska se može primeniti kao referenca u testu da bi se uporedila njegova poznata aktivnost sa jedinjenjem nepoznate aktivnosti. Ovo bi uverilo vršioca eksperimenta da je test izveden propisno i obezbedilo osnovu za poređenje, naročito ako je ispitivano jedinjenje derivat referentnog jedinjenja. Kada se razvijaju novi testovi ili protokoli, jedinjenja prema predmetnom pronalasku bi mogla biti primenjena da se ispita njihova efikasnost.

[0167] Jedinjenja predmetnog pronalaska se mogu takođe primeniti u diajgnostičkim testovima koji uključuju APJ i apelin.

[0168] Predmetni pronalazak takođe obuhvata proizvod. Kao što je ovde primenjeno, proizvod treba da uključi, ali ne da bude ograničen na, kitove i pakovanja. Proizvod predmetnog pronalaska, sadrži: (a) prvu posudu; (b) farmaceutsku kompoziciju smeštenu unutar prve posude, pri čemu kompozicija, sadrži prvi terapijski agens, koji sadrži jedinjenje predmetnog pronalaska ili oblik farmaceutski prihvatljive soli istog; i, (c) uputstvo za upotrebu u kome se navodi da se farmaceutska kompozicija može primeniti za lečenje i/ili sprečavanje višestrukih bolesti ili poremećaja udruženih sa APJ i apelinom (kao što je prethodno definisano). U drugom tehničkom rešenju, u uputstvu za upotrebu se navodi da se farmaceutska kompozicija može primeniti u kombinaciji (kao što je prethodno definisano) sa drugim terapijskim agensom za lečenje i/ili sprečavanje višestrukih bolesti ili poremećaja udruženih sa APJ i apelinom. Proizvod može dalje sadržavati: (d) drugu posudu, pri čemu su komponente (a) i (b) smeštene unutar druge posude i komponenta (c) je smeštena unutar ili van druge posude. Smeštene unutar prve i druge posude znači da odgovarajuća posuda drži stavku unutar svojih granica.

[0169] Prva posuda je spremnik za držanje farmaceutske kompozicije. Ova posuda može biti za proizvodnju, čuvanje, isporuku, i/ili individualnu/zbirnu prodaju. Prva posuda je namenjena da obuhvati flašu, teglu, bočicu, bocu, špric, tubu (npr., za preparat kreme), ili bilo koju drugu posudu primenjenu da se proizvede, čuva, skladišti, ili distribuira farmaceutski proizvod.

[0170] Druga posuda je ona koja se koristi da drži prvu posudu i, po izboru, uputstvo za upotrebu. Primeri druge posude uključuju, ali nisu ograničeni na, kutije (npr., kartonske ili plastične), gajbice, kutijice, kese (npr., papirne ili plastične kese), kesice, i vrećice. Uputstvo za upotrebu može biti fizički povezano za spoljni deo prve posude pomoću trake, lepka, spajalice, ili druge metode vezivanja, ili se može nalaziti unutar druge posude bez bilo kakvih fizičkih sredstava vezivanja za prvu posudu. Alternativno, uputstvo za upotrebu se nalazi na spoljašnosti druge posude. Kada se nalazi na spoljašnosti druge posude, poželjno je da je uputstvo za upotrebu fizički povezano pomoću trake, lepka, spajalice, ili druge metode vezivanja. Alternativno, ono može biti pored ili dodirivati spoljašnost druge posude bez fizičkog vezivanja.

[0171] Uputstvo za upotrebu je nalepnica, etiketa, oznaka, itd. na kojoj se navodi informacija koja se odnosi na farmaceutsku kompoziciju smeštenu unutar prve posude. Informacija koja je navedena će obično biti određena od strane regulatorne agencije koja upravlja oblašću u kojoj proizvod treba da se prodaje (npr., United States Food and Drug Administration – Američka administracija za hranu i lekove). Poželjno, uputstvo za upotrebu specifično navodi indikacije za koje je farmaceutska kompozicija odobrena. Uputstvo za upotrebu može biti napravljeno od bilo kog materijala sa kog se može pročitati informacija sadržana u njemu ili na njemu. Poželjno, uputstvo za upotrebu je materijal na kome se može štampati (npr., papir, plastika, karton, folija, samoleplivi papir ili plastika, itd.) na kojem se formira željena informacija (npr., štampa ili nanosi).

[0172] Druge karakteristike pronalaska će postati očigledne tokom sledećih opisa tipičnih tehničkih rešenja koja su data radi ilustracije pronalaska i nisu namenjena da budu ograničavajuća za isti.

VI. PRIMERI

[0173] Sledeći Primeri su ponuđeni kao ilustrativni, kao delimičan obim i posebna tehnička rešenja pronalaska i nisu namenjeni da budu ograničavajući za obim pronalaska. Skraćenice i hemijski simboli imaju svoja redovna i uobičajena značenja sem ako nije drugačije naznačeno. Ako nije drugačije naznačeno, jedinjenja koja su ovde opisana su pripremljena, izolovana i okarakterisana primenom shema i drugih metoda stavljenih ovde na uvid javnosti ili mogu biti pripremljena primenom istih.

[0174] Kako bi prosečan poznavalac oblasti bio u stanju da razume da piridon u molekulu može tautomerizovati u svoje keto i enol oblike kao što je prikazano u sledećoj jednačini, pri čemu R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su kao što je iznad definisano, ovo otkrivanje ima nameru da pokrije sve moguće tautomere čak i kada struktura prikazuje samo jedan od njih.

Opis analitičkih LCMS metoda:

[0175] Metoda A: Kolona: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, čestice od 1.7 µm; Mobilna faza A: 5:95 ACN:voda sa 10 mM NH4OAc; Mobilna faza B: 95:5 ACN:voda sa 10 mM NH4OAc; Temperatura: 50 °C; Gradijent: 0-100% B tokom 3 minuta, zatim 0.75-ominutno zadržavanje na 100% B; Protok: 1.11 mL/min; Detekcija: UV na 220 nm.

[0176] Metoda B: Kolona: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, čestice od 1.7 µm; Mobilna faza A: 5:95 ACN:voda sa 0.1% TFA; Mobilna faza B: 95:5 ACN:voda sa 0.1% TFA; Temperatura: 50 °C; Gradijent: 0-100% B tokom 3 minuta, zatim 0.75-ominutno zadržavanje na 100% B; Protok: 1.11 mL/min; Detekcija: UV na 220 nm.

[0177] Metoda C: Kolona: PHENOMENEX® Luna 3 µm C18 (2.0 x 30 mm); Mobilna faza A: 10:90 MeOH:voda sa 0.1% TFA; Mobilna faza B: 90:10 MeOH:voda sa 0.1% TFA; Gradijent: 0-100% B tokom 2 minuta, zatim 1 minutno zadržavanje na 100% B; Protok: 1 mL/min; Detekcija: UV na 220 nm.

[0178] Metoda D: Kolona: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, čestice od 1.7 µm; Mobilna faza A: voda sa 0.1% TFA; Mobilna faza B: ACN sa 0.1% TFA; Gradijent: 2-98% B tokom 1 minuta, zatim 0.5 minutno zadržavanje na 98% B; Protok: 0.8 mL/min; Detekcija: UV na 220 nm.

[0179] Metoda E: Kolona: Phenomenex Luna 3u C18(2) 2.0 x 30 mm; Mobilna faza A: 10:90 MeOH:voda sa 10 mM NH4OAc; Mobilna faza B: 90:10 MeOH:voda sa 10 mM NH4OAc; Gradijent: 0-100% B tokom 2 minuta, zatim 1 minutno zadržavanje na 100% B; Temperatura: 40 °C; Protok: 1.00 mL/min; Detekcija: UV na 220 nm.

Primer 1. 3-(5-benzil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol

[0180]

Jedinjenje 1a. Etil 2-(2,6-dimetoksifenil)acetat

[0181] U rastvor 1,3-dimetoksibenzena (3.3 mL, 25 mmol) u THF-u (40 mL) je dodat u kapima 2.5M nBuLi u heksanima (10 mL, 25 mmol) tokom 10 min perioda zatim je smeša mešana tokom 2h. Smrvljen bakar(I) jodid (2.38 g, 12.5 mmol) je polako dodavan zatim je smeša mešana tokom 1h, postajući homogena. Smeša je ohlađena na -78 °C zatim etil bromoacetat (2.8 mL, 25 mmol) je dodavan u kapima tokom 20 min. Hladno kupatilo je uklonjeno i smeši je dozvoljeno da se zagreje do sobne temperature. Smeša je kvenčovana dodatkom vode zatim je Et2O dodat i smeša je filtrirana kroz celit. Filtrat je razblažen sa 1.5N K2HPO4i ekstrahovan sa Et2O (2x). Tekstrakti su oprani slanim rastvorom, osušeni (MgSO4) filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom eluiranjem sa 0 do 15% EtOAc/heksani da se dobije Jedinjenje 1a (4.8 g, 86% prinos) kao svetlo braon ulje koje je očvrslo nakon stajanja. MS m/z = 225.1 (M+H).<1>H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.23 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J=8.3 Hz, 2H), 4.17 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.71 (s, 2H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H).

Jedinjenje 1b. Etil 2-(2,6-dimetoksifenil)-3-hidroksihept-2-enoat

[0182] U rastvor Jedinjenja 1a (1.50 g, 6.70 mmol) u THF-u (14 mL) na -78 °C je dodat u kapima 1.0M LiHMDS u THF-u (16.7 mL, 16.7 mmol) i smeša je mešana tokom 10 min zatim na sobnoj temperaturi tokom 1h. Smeša je ohlađena na -78 °C zatim valeril hlorid (1.34 mL, 11.0 mmol) je dodat u kapima i smeši je dozvoljeno da se zagreje do 0 °C i mešana je tokom 15 min. Smeša je kvenčovana sa zas NH4Cl i ekstrahovan sa EtOAc (3ks). Kombinovani ekstrakti su oprani sa slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4) filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom eluiranjem sa 0 do 30% EtOAc/heksani da se dobije izomerna smeša Jedinjenja 1b (1.81 g, 88 % prinos) kao bistro bezbojno ulje. MS m/z = 309.1 (M+H).<1>H NMR glavnog izomera (400MHz, CDCl3) δ 13.22 (s, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 6.56 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.14 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.75 (s, 5H), 2.05 - 1.96 (m, 2H), 1.51 - 1.42 (m, 2H), 1.22 - 1.17 (m, 2H), 1.14 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.77 (t, J=7.3 Hz, 3H).

Jedinjenje 1c. Etil 3-amino-2-(2,6-dimetoksifenil)hept-2-enoat

[0183] Izomernoj smeši Jedinjenja 1b (1.8 g, 5.9 mmol) i amonijum formata (1.9 g, 29 mmol) u apsolutnom etanolu (35 mL) su dodata molekularna sita zatim je smeša zagrevana na refluksu tokom 10h. Smeši je dozvoljeno da se ohladi do sobne temperature zatim je filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u vodi i ekstrahovan sa EtOAc (3x). Kombinovani ekstrakti su osušeni (Na2SO4) filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom eluiranjem sa 0 do 35% EtOAc/heksani da se dobije Jedinjenje 1c (1.2 g, 68 % prinos) kao bistro bezbojno ulje. MS m/z = 308.1 (M+H).<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.21 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.05 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.75 (s, 6H), 1.98 - 1.88 (m, 2H), 1.43 - 1.31 (m, 2H), 1.18 (dt, J=15.0, 7.5 Hz, 2H), 1.09 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.73 (t, J=7.4 Hz, 3H).

Jedinjenje 1d. Etil 6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksinikotinat

[0184] U rastvor Jedinjenja 1c (1.23 g, 4.00 mmol) u smeši DCM-a (20 mL) i IN NaHCO3(24 mL, 24 mmol) je dodat u kapima rastvor etil malonil hlorida (1.54 mL, 12.0 mmol) u DCM-u (5 mL) i smeša je energično mešana tokom 10 min. Smeša je razblažena sa DCM, slojevi odvojeni, i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2x). Kombinovani ekstrakti su oprani sa zas NH4Cl i slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4) filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u apsolutnom EtOH (20 mL) zatim 2.5M natrijum etoksid u etanolu (6.4 mL, 16 mmol) je dodat i smeša je mešana tokom 24h, stvarajući talog. Smeša je uparena do suva zatim razblažena sa zas NH4Cl i ekstrahovan sa DCM (3x). Kombinovani ekstrakti su oprani sa slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4), dekantovani i koncentrovani pod sniženim pritiskom na celitu. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom eluiranjem sa 5 do 75% EtOAc/DCM da se dobije Jedinjenje 1d (0.52 g, 35 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS m/z = 376.1 (M+H).<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.30 (q, J=6.8 Hz, 2H), 3.68 (s, 6H), 2.09 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.37 - 1.23 (m, 5H), 1.12 - 0.99 (m, 2H), 0.65 (t, J=7.4 Hz, 3H).

Jedinjenje 1e. 6-Butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksinikotinohidrazid

[0185] U suspenziju jedinjenja 1d (50 mg, 0.13 mmol) u etanolu (0.75 mL) je dodat hidrazin (0.084 mL, 2.6 mmol) i smeša je mešana tokom 0.5h. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije Jedinjenje 1e (47 mg, 98% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS m/z = 362.1 (M+H).<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 15.52 (s, 1H), 11.78 (br. s., 1H), 10.89 (t, J=4.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.72 (d, J=4.8 Hz, 2H), 3.68 (s, 6H), 2.18 - 2.09 (m, 2H), 1.32 (quin, J=7.5 Hz, 2H), 1.14 - 1.02 (m, 2H), 0.66 (t, J=7.4 Hz, 3H).

[0186] U rastvor Jedinjenja 1e (15 mg, 0.042 mmol) u dioksanu (0.4 mL) je dodata fenilsirćetna kiselina (6.2 mg, 0.046 mmol) praćeno 50% rastvorom T3P® u etil acetatu (0.075 mL, 0.13 mmol) i smeša je zagrevana mikrotalasnim zračenjem na 160 °C tokom 1h. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom zatim prečišćena pomoću prep HPLC da se dobije Primer 1 (14 mg, 72% prinos). LCMS (Metoda A) Rt = 1.83 min, m/z = 462.1 (M+H).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.42 - 7.23 (m, 6H), 6.73 (d, J=8.2 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.68 (s, 6H), 2.15 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.39 - 1.27 (m, 2H), 1.14 - 1.02 (m, 2H), 0.70 - 0.60 (m, 3H). Humani APJ cAMP EC50opseg B potencije.

[0187] Primer 2 do Primer 136 su pripremljeni kao što je opisano u opštoj proceduri koja je data za primer 1.

Primer 137. 6-butil-5-(3-etilfenil)-4-hidroksi-3-{5-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-1,2-dihidropiridin-2-on

[0188]

Jedinjenje 137b. Etil 5-bromo-6-butil-2,4-dihidroksinikotinat

[0189] Brom (0.55 mL, 11 mmol) je dodat u Jedinjenje 137a (1.7 g, 7.1 mmol; pripremljen kao što je opisano u W2007/197478) u DCM-u (40 mL). Nakon 15 minuta, reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena pomoću silika gel hromatografije eluiranjem sa 0 do 5% metanol/DCM da se dobije Jedinjenje 137b (2.2 g, 99 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS (Metoda D) Rt = 0.90 min, m/z = 320.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500MHz, CDCl3) δ 14.28 (s, 1H), 12.09 - 11.75 (m, 1H), 4.45 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.95 - 2.71 (m, 2H), 1.80 - 1.64 (m, 2H), 1.52 - 1.37 (m, 5H), 0.98 (t, J=7.4 Hz, 3H).

Jedinjenje 137c. 5-Bromo-6-butil-2,4-dihidroksinikotinohidrazid

[0190] Hidrazin (0.77 mL, 25 mmol) je dodat u Jedinjenje 137b (750 mg, 2.47 mmol) u MeOH-u (20 mL). Nakon 16 sati, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, suspendovana u metanolu (10 mL), i čvrsta supstanca je sakupljena putem Bihnerove filtracije da se dobije Jedinjenje 137c (690 mg, 92 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS (Metoda D) Rt = 0.74 min, m/z = 305.9 [M+H]<+>.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 3.30 (s, 2H), 2.58 (br. s., 2H), 1.53 (d, J=7.4 Hz, 2H), 1.39 - 1.26 (m, 2H), 0.89 (t, J=7.4 Hz, 3H).

Jedinjenje 137d. 5-Bromo-6-butil-3-(5-((2-metiltiazol-4-il)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)piridin-2,4-diol

[0191] Jedinjenje 137d (190 mg, 45% prinos) je pripremljeno od Jedinjenja 137c kao što je opisano za Primer 1. LCMS (Metoda D) Rt = 0.87, m/z = 426.9 [M+H]<+>.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.09 - 11.87 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 2.72 - 2.64 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.62 - 1.51 (m, 2H), 1.40 - 1.30 (m, 2H), 0.91 (t, J=7.3 Hz, 3H).

[0192] Jedinjenje 137d (15 mg, 0.035 mmol), (3-etilfenil)boronska kiselina (7.9 mg, 0.053 mmol) i Pd(PF3)4(12.2 mg, 10.6 µmol) u dioksan (1 mL) / 2M Na2CO3(0.5 mL) su pročišćeni sa argonom i zatim zagrejani na 100°C. Nakon 2 sata, reakciona smeša je filtrirana, koncentrovana, rastvorena u DMF/metanol i prečišćena pomoću prep HPLC da se dobije Primer 137 (3.2 mg, 20 % prinos). LCMS (Metoda A) Rt = 1.88 min, m/z = 451.0.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.42 (s, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 1H), 7.21 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.14 - 6.99 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 2.72 - 2.58 (m, 5H), 2.28 (br. s., 2H), 1.50 - 1.34 (m, 2H), 1.26 - 1.14 (m, 3H), 1.15 - 1.01 (m, 2H), 0.67 (t, J=7.3 Hz, 3H). Raspon potentnosti B za humani APJ cAMP EC50.

[0193] Primer 138 do Primer 153 su pripremljeni kao što je opisano u opštoj proceduri datoj za Primer 137.

Primer 154 i Primer 155. 6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-{5-[(metilamino)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piridin-2,4-diol i N-({5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)-N-metil-2-fenilacetamid

[0194]

Primer 154. 6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-{5-[(metilamino)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piridin-2,4-diol

[0195] U rastvor Primera 121 (450 mg, 0.88 mmol) u DCM (3 mL) je dodata TFA (3mL) i smeša je mešana na st tokom 30 min. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije Primer 154 (330 mg, 88% prinos). LCMS (Metoda C) Rt = 1.59 min, m/z= 415.1 (M+H).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.71 (s, 6H), 2.45 - 2.36 (m, 3H), 2.17 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.39 - 1.28 (m, 2H), 1.16 - 1.04 (m, 2H), 0.68 (t, J=7.2 Hz, 3H). Raspon potentnosti B za humani APJ cAMP EC50.

Primer 155. N-({5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)-N-metil-2-fenilacetamid

[0196] U rastvor Primera 154 (12 mg, 0.029 mmol) i 2-fenilsirćetne kiseline (4.7 mg, 0.035 mmol) u DMF-u (0.5 mL) je dodat BOP reagens (15 mg, 0.035 mmol) praćeno sa trietilaminom (0.020 mL, 0.15 mmol) i smeša je mešana tokom 1h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom zatim prečišćena pomoću prep HPLC da se dobije Primer 155 (13 mg, 83% prinos). LCMS (Metoda C) Rt = 2.07 min, m/z = 533.2 (M+H).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.43 -7.16 (m, 6H), 6.80 - 6.68 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.70 (s, 6H), 2.52 (br. s., 3H), 2.20 -2.11 (m, 2H), 1.41 - 1.28 (m, 2H), 1.18 - 1.02 (m, 2H), 0.67 (t, J=7.3 Hz, 3H). Raspon potentnosti A za humani APJ cAMP EC50.

[0197] Primer 156 do Primer 176 su pripremljeni kao što je opisano u opštoj proceduri datoj za Primer 155.

Primer 177. 2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-N,-dietilacetamid

[0198]

Primer 177. 2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-N,N-dietilacetamid

[0199] U rastvor Primera 118 (122 mg, 0.250 mmol) u DCM-u (2 mL) je dodata TFA (2 mL) i reakciona smeša je mešana na st tokom 30 min. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije intermedijarna kiselina (120 mg, 90% prinos). U deo intermedijarne kiseline (10 mg, 0.023 mmol) u DMF-u (0.5 mL) je dodat dietilamin (0.003 mL, 0.05 mmol) praćeno sa BOP reagensom (12 mg, 0.028 mmol) i trietilaminom (0.016 mL, 0.12 mmol) i smeša je mešana tokom 1h. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom zatim prečišćena pomoću prep HPLC da se dobije Primer 177 (4.0 mg, 34 % prinos). LCMS (Metoda C) Rt = 1.90 min, m/z = 485.1 (M+H).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (t, J=8.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.70 (s, 6H), 2.56 (s, 6H), 2.17 (t, J=7.7 Hz, 2H), 1.34 (t, J=7.8 Hz, 2H), 1.20 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.12 - 1.03 (m, 4H), 0.67 (t, J=7.3 Hz, 3H). Raspon potentnosti A za humani APJ cAMP EC50.

[0200] Primer 178 do Primer 201 su pripremljeni kao što je opisano u opštoj proceduri datoj za Primer 177.

Primer 202. 3-(3-benzil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol

[0201]

[0202] Bočica koja sadrži Jedinjenje 1d (25 mg, 0.067 mmol) i N'-hidroksi-2-fenilacetimidamid (50 mg, 0.33 mmol) je zaptivena zatim mešana na 120 °C tokom 3h. Reakciona smeša je prečišćena pomoću prep HPLC da se dobije Primer 202 (8.0 mg, 26 % prinos). LCMS (Metoda C) Rt = 2.17 min, m/z = 462.1 (M+H).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.48 - 7.32 (m, 5H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 6.73 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.68 (s, 6H), 2.17 (t, J=7.7 Hz, 2H), 1.34 (t, J=7.7 Hz, 2H), 1.15 - 1.02 (m, 2H), 0.67 (t, J=7.3 Hz, 3H). Raspon potentnosti B za humani APJ cAMP EC50.

[0203] Primer 203 je pripremljen kao što je opisano u opštoj proceduri datoj za Primer 202.

Primer 204. 3-(5-benzil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol

[0204]

[0205] U rastvor Jedinjenja 1e (6.0 mg, 0.017 mmol) i etil 2-fenilacetimidata (2.7 mg, 0.017 mmol) u 2-propanolu (0.3 mL) je dodat DIEA (0.10 mL, 0.57 mmol) i reakciona smeša je zagrejana na 120 °C korišćenjem mikrotalasnog zračenja tokom 20 min. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom zatim prečišćena pomoću prep HPLC da se dobije Primer 204 (5.3 mg, 56 % prinos). LCMS (Metoda C) Rt = 2.21 min, m/z= 461.2 (M+H).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.34 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 4H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.71 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.73 - 3.59 (m, 6H), 2.20 - 2.07 (m, 2H), 1.33 (dt, J=15.3, 7.5 Hz, 2H), 1.08 (skst, J=7.4 Hz, 2H), 0.66 (t, J=7.4 Hz, 3H). Raspon potentnosti C za humani APJ cAMP EC50.

Primer 205. 6-butil-3-(5-{[5-(4-hlorofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]metil}-1,3,4-oksadiazol-2-il)-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol

[0206]

Primer 205. 6-butil-3-(5-{[5-(4-hlorofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]metil}-1,3,4-oksadiazol-2-il)-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol.

[0207] U rastvor Primera 96 (500 mg, 1.1 mmol) u etanolu (5 mL) je dodat hidrazin (0.35 mL, 11 mmol) i smeša je mešana tokom 1h. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije intermedijarni hidrazid (480 mg, 98% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS m/z = 441.1 (M+H). Deo intermedijarnog hidrazida (20 mg, 0.045 mmol) i 4-hlorobenzoeve kiseline (8.5 mg, 0.054 mmol) su rastvoreni u dioksanu (1 mL) zatim je DIEA (0.020 mL, 0.11 mmol) dodat praćeno 50% rastvorom T3P® u etil acetatu (0.067 mL, 0.11 mmol) i smeša je zagrejana na 60 °C tokom 1h. U reakcionu smešu dodatni DIEA (0.020 mL, 0.11 mmol) i 50% rastvor T3P® u etil acetatu (0.067 mL, 0.11 mmol) su dodati i reakciona smeša je zagrejana na 90 °C tokom 16h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom zatim prečišćen pomoću prep HPLC da se dobije Primer 205 (9.7 mg, 38 % prinos). LCMS (Metoda D) Rt = 0.97 min, m/z = 564.3 (M+H).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.70 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.35 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.70 (s, 6H), 2.14 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.41 - 1.26 (m, 2H), 1.16 - 1.01 (m, 2H), 0.67 (t, J=7.3 Hz, 3H).). Raspon potentnosti B za humani APJ cAMP EC50.

[0208] Primer 206 do Primer 211 su pripremljeni kao što je opisano u opštoj proceduri datoj za Primer 205.

Primer 212. 1-({5-[6-(etoksimetil)-5-(4-fluoro-2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)-1,2-dihidropiridin-2-on

[0209]

Jedinjenje 212a. 4-Fluoro-2,6-dimetoksibenzaldehid

[0210] U promešani rastvor 1-fluoro-3,5-dimetoksibenzena (3.00 g, 19.2 mmol) u DCM-u (45 mL) je polako dodat 1.0 M rastvor TiCl4u DCM-u (38.4 mL, 38.4 mmol) na 0 °C tokom 15 min. Reakciona smeša je ohlađena do -78 °C i tretirana sa dihloro(metoksi)metanom (2.26 mL, 25.0 mmol) u kapima. Reakciona smeša je mešana na -78 °C tokom 30 min i ostavljena da se zagreje do 0 °C. Nakon 1 sata, reakciona smeša je sipana u razblaženu HCl i ekstrahovan sa etil acetatom (2x). Kombinovane organske frakcije su osušene preko Na2SO4, filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen na silika gel hromatografiji eluiranjem sa 0% do 30% ACN/DCM da se dobije Jedinjenje 212a (1.60 g, 45%) kao bela čvrsta supstanca. MS m/z = 184.9 (M+H).<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.42 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.91 (s, 6H)

Jedinjenje 212b. (4-Fluoro-2,6-dimetoksifenil)metanol

[0211] U suspenziju jedinjenja 212a (2.52 g, 13.7 mmol) u etanolu (60 mL) na 0 °C je dodat natrijum borohidrid (0.35 g, 9.1 mmol). Ledeno kupatilo je uklonjeno i mešanje je nastavljeno tokom 20 min. Reakciona smeša je ohlađena do 0 °C zatim kvenčovana dodavanjem zasićenog amonijum hlorid rastvora. Rezultujuća suspenzija je koncentrovana i ponovo rastvorena u smeši EtOAc/voda. Slojevi su odvojeni i organska frakcija je isprana slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4, i koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije Jedinjenje 212b (2.3 g, 90%) kao bela čvrsta supstanca koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda C) Rt = 1.38 min.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.33 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.74 (m, 2H), 3.85 (s, 6H)

Jedinjenje 212c. 4-Fluoro-2,6-dimetoksibenzil metansulfonat

[0212] U rastvor Jedinjenja 212b (2.3 g, 13 mmol) u DCM-u (80 mL) je dodata TEA (3.5 mL, 25 mmol). Reakciona smeša je ohlađena do 0 °C i tretirana sa mesil hloridom (7.4 mL, 0.095 mol) u DCM-u (25 mL). Nakon 30 min, reakciona smeša je razblažena sa DCM (100 mL) i isprana sa vodom (3 x 50 mL). Organski sloj je osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije Jedinjenje 212c (2.7 g, 82%) koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda C) Rt = 1.64 min.<1>HNMR (400MHz, CDCl3) δ 6.23 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.78 (s, 6H)

Jedinjenje 212d. 2-(4-Fluoro-2,6-dimetoksifenil)acetonitril

[0213] U rastvor Jedinjenja 212c (2.7 g, 10 mmol) u DMF-u (40 mL) je dodat natrijum cijanid (1.0 g, 20 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 30 min. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (800 mL) i ekstrahovana sa 30% etil acetatom u heksanu (3 x 200 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom eluiranjem sa 0 do 5% etil acetata u heksanu da se dobije Jedinjenje 212d (1.8 g, 88%). MS m/z = 196.0 (M+H).<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 6.67 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.85 (s, 6H), 3.65 (s, 2H)

Jedinjenje 212e. Etil 2-(4-fluoro-2,6-dimetoksifenil)acetat

[0214] U rastvor Jedinjenja 212d (1.75 g, 8.97 mmol) u EtOH-u (40 mL) je uvođen u mehurićima HCl gas tokom 2h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je razblažen sa vodom (50 mL) i zagrejan na 40 °C preko noći. Nakon ostavljanja da se ohladi do st, reakciona smeša je ekstrakovana sa etil acetatom (3 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom da se dobije Jedinjenje 212e (1.6 g, 76%). MS m/z = 243.1 (M+H).<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 6.58 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.05 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.49 (s, 2H), 1.17 (t, J=7.2 Hz, 3H)

Primer 212. -({5-[6-(etoksimetil)-5-(4-fluoro-2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)-1,2-dihidropiridin-2-on

[0215] Primer 212 je pripremljen iz Jedinjenja 212e kao što je opisano u opštoj proceduri za Primer 1 u 5% prinosu. LCMS (Metoda C) Rt = 1.66 min, m/z = 499.1 (M+H).<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.51 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 6.72 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.38 -6.33 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.57 (m, 2H), 1.28 (t, J=6.9 Hz, 3H). Raspon potentnosti B za humani APJ cAMP EC50.

[0216] Primer 213 do Primer 216 su pripremljeni kao što je opisano u opštoj proceduri datoj za Primer 212.

Primer 217. 3-{5-[(4-hlorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(3,5-dimetoksipiridin-4-il)-6-(etoksimetil)piridin-2,4-diol

[0217]

Jedinjenje 217a. (3,5-Dimetoksipiridin-4-il)metanol

[0218] U suspenziju 3,5-dimetoksiizonikotinaldehida (300 mg, 1.80 mmol) u etanolu (12 mL) na 0 °C je dodat natrijum borohidrid (45.2 mg, 1.20 mmol). Ledeno kupatilo je uklonjeno i mešanje je nastavljeno tokom 20 min. Reakciona smeša je ohlađena do 0 °C i kvenčovana dodavanjem zasićenog amonijum hlorida. Rezultujuća suspenzija je koncentrovana i ponovo rastvorena u EtOAc/voda. Reakciona smeša je ekstrakovana sa EtOAc i organski ekstrakti isprani slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, i koncentrovani da se dobije Jedinjenje 217a (0.30 g, 98%) kao bistro ulje. MS m/z = 170.0 (M+H).<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.95 (s, 6H)

Jedinjenje 217b. 2-(3,5-Dimetoksipiridin-4-il)acetonitril

[0219] U rastvor Jedinjenja 217a (400 mg, 2.3 mmol) u DCM-u (14 mL) i TEA (0.49 mL, 3.6 mmol) na 0 °C je dodavan u kapima rastvor mesil hlorida (7.4 mL, 0.095 mol) u DCM-u (25 mL). Nakon 0.5h smeša je razblažena sa DCM (100 mL) i isprana sa vodom (3 x 50 mL). Organski sloj je osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije svetlo braon ulje koje je rastvoreno u DMF (10 mL) i tretirano sa natrijum cijanidom (0.23 g, 4.7 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 0.5h zatim razblažena sa vodom (80 mL) i ekstrahovana sa 30% etil acetatom u heksanu (3 x 200 mL). Kombinovani organski ektrakti su osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom eluiranjem sa 0-65% etil acetatom u heksanu da se dobije Jedinjenje 217b (200 mg, 47%) kao bela čvrsta supstanca. MS m/z = 179.0 (M+H).

Jedinjenje 217c. Etil 2-(3,5-dimetoksipiridin-4-il)acetat

[0220] U rastvor Jedinjenja 217b (200 mg, 1.12 mmol) u EtOH-u (8 mL) je uvođen u mehurićima HCl gas tokom 2h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je razblažen sa vodom (15 mL) i zagrevan na 40 °C tokom 14h. Nakon ostavljanja da se ohladi do st, reakciona smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom eluiranjem sa 0-100% etil acetatom u heksanu da se dobije Jedinjenje 217c (220 mg, 87%) kao bistro ulje. MS m/z = 226.0 (M+H).<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.02 (br. s., 2H), 4.15 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.91 (s, 6H), 3.67 (s, 2H), 1.24 (t, J=7.0 Hz, 3H)

[0221] Primer 217 je pripremljen iz Jedinjenja 217c kao što je opisano u opštoj proceduri za Primer 1 u 1% prinosu. LCMS (Metoda C) Rt = 1.67 min, m/z = 499.0 (M+H).<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 2H), 7.33 (m, 4H), 4.30 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.53 (m, 2H), 1.25 (t, J=7.0 Hz, 3H). Raspon potentnosti B za humani APJ cAMP EC50.

Primer 218. 6-butil-3-{5-[(4-hlorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(3-fluoro-2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol (izomer 1) i Primer 219. 6-butil-3-{5-[(4-hlorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(3-fluoro-2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol (izomer 2)

[0222]

Jedinjenje 218a. Etil 6-butil-5-(3-fluoro-2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksinikotinat

[0223] U rastvor Jedinjenja 1d (650 mg, 1.73 mmol) u DMF-u (7.5 mL) na 0 °C je polako dodat Selectfluor™ (613 mg, 1.73 mmol). Nakon minuta mešanja na 0 °C, ledeno kupatilo je uklonjeno i mešanje je nastavljeno na st tokom 16 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, isprana sa vodom (3X), zatim slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Rezultujuća čvrsta supstanca je triturisana sa EtOAc (3X). Triturat je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak prečišćen pomoću silika gel hromatografije eluiranjem sa 0-100% etil acetatom u heksanu da se dobije Jedinjenje 218a (170 mg, 25%) kao bela čvrsta supstanca. MS m/z = 394.1.0 (M+H).<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.10 (dd, J=11.2, 9.2 Hz, 1H), 6.69 - 6.54 (m, 1H), 4.41 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.82 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.35 (t, J=7.8 Hz, 2H), 1.52 (td, J=7.5, 2.5 Hz, 2H), 1.40 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.78 (t, J=7.3 Hz, 3H)

[0224] Primer 218 i Primer 219 su pripremljeni iz Jedinjenja 218a kao što je opisano u generalnim procedurama za Primer 1. Atropizomeri su odvojeni korišćenjem hiralne SFC nakon finalnog koraka (instrument: Berger Multigram II SFC; Kolona: Chirapak AD-H, 21 x 250 mm ID, 5 mikrona; brzina protoka: 45 mL/min, 100 bara, 40 °C; mobilna faza: 20% izopropanol/80% CO2; talasna dužina: 220 nm) da se dobije Primer 218 (3 mg, 7%) koji se prvi eluira kao bela čvrsta supstanca, Rt analitičke SFC = 4.0 min (instrument: Aurora Analitčka SFC; Kolona: Chirapak AD-H, 4.6 x 250 mm ID, 5 mikrona; brzina protoka: 2 mL/min, 150 bara, 35 °C; mobilna faza: 25% izopropanol/75% CO2; 220 nm), LCMS (Metoda C) Rt = 2.20 min, m/z = 514.0 (M+H),<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.24 (m, 4H), 7.06 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.01 - 3.91 (m, 2H), 3.74 (m, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 0.71 (t, J=7.2 Hz, 3H), Raspon potentnosti B za humani APJ cAMP EC50; i Primer 219 (3 mg, 7%) koji se drugi eluira kao bela čvrsta supstanca, Rt analitičke SFC = 5.2 min, LCMS (Metoda C) Rt = 2.20 min, m/z = 514.0 (M+H),<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.24 (m, 4H), 7.06 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.01 - 3.91 (m, 2H), 3.74 (m, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 0.71 (t, J=7.2 Hz, 3H), Raspon potentnosti A za humani APJ cAMP EC50.

[0225] Primer 220 do Primer 221 su pripremljeni kao što je opisano u opštoj proceduri datoj za Primer 218 i Primer 219.

Primer 222 i Primer 223. 3-{5-[(4-hlorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-6-(etoksimetil)-5-(2-hidroksi-6-metoksifenil)piridin-2,4-diol (Izomer 1) i 3-{5-[(4-hlorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-6-(etoksimetil)-5-(2-hidroksi-6-metoksifenil)piridin-2,4-diol (Izomer 2)

[0226]

[0227] U rastvor Primera 90 (66 mg, 0.13 mmol) u DCM-u (2 mL) na -78°C je dodat BBr3(1M u heksanima) (0.13 mL, 0.13 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 15 min. Reakciona smeša je ohlađena do 0 °C i mešana tokom 15 min. Dodatni BBr3(1M u heksanima) (0.07 mL, 0.07 mmol) je dodat i reakciona smeša mešana tokom 15 min. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (5 mL), ekstrakovana sa DCM (3 X 5 mL) i kombinovani organski delovi osušeni preko Na2SO4, filtrirani, zatim koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću prep HPLC zatim atropizomeri su odvojeni pomoću hiralne SFC (instrument: Berger Multigram II SFC; Kolona: Chirapak AD-H, 21 x 250 mm ID, 5 mikrona; brzina protoka: 45 mL/min, 100 bara, 40 °C; mobilna faza: 35% izopropanol/65% CO2; talasna dužina: 220 nm) da se dobije Primer 222 (11 mg, 16%) kao izomer 1, Rt analitičke SFC = 7.2 min (instrument: Aurora Analitčka SFC; Kolona: Chirapak AD-H, 4.6 x 250 mm ID, 5 mikrona; brzina protoka: 2 mL/min, 150 bara, 35 °C; mobilna faza: 35% izopropanol/65% CO2; 220 nm): LCMS (Metoda D) Rt = 0.90 min, m/z = 484.1 [M+H]<+>,<1>H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.47 - 7.31 (m, 4H), 7.22 - 7.08 (m, 1H), 6.61 -6.44 (m, 2H), 4.39 - 4.25 (m, 2H), 4.18 - 4.07 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.49 - 3.41 (m, 2H), 1.35 -1.28 (m,3H); Raspon potentnosti A za humani APJ cAMP EC50; i Primer 223 (11 mg, 16%) kao izomer 2, Rt analitičke SFC = 12.6 min: LCMS (Metoda D) Rt = 0.90 min, m/z = 484.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.47 - 7.31 (m, 4H), 7.22 - 7.08 (m, 1H), 6.61 - 6.44 (m, 2H), 4.39 -4.25 (m, 2H), 4.18 - 4.07 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.49 - 3.41 (m, 2H), 1.35 - 1.28 (m,3H); Raspon potentnosti B za humani APJ cAMP EC50.

Primer 224. 3-[5-(1,2-benzoksazol-3-ilmetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-6-butil-5-(2,6-dimetilfenil)piridin-2,4-diol

[0228]

Jedinjenje 224a. etil 2-bromo-2-(2,6-dimetilfenil)acetat

[0229] U rastvor IN LiHMDS u THF (4.4 mL, 4.4 mmol) u THF (7 mL) na -30 °C je dodat u kapima rastvor etil 2-(2,6-dimetilfenil)acetata (800 mg, 4.2 mmol) u THF (7 mL) i reakciona smeša je mešana tokom 15 min. Rastvor broma (0.21 mL, 4.2 mmol) u THF (7 mL) je dodat u kapima, zatim je temperatura ostavljena da se zagreje do -5 °C tokom perioda od 1h. Reakciona smeša je kvenčovana pomoću dodavanja vodenog natrijum tiosulfata zatim ekstrakovana sa EtOAc. Organski ekstrakt je ispran sa zas NH4Cl i slanim rastvorom, zatim osušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom eluiranjem sa 1 do 4% EtOAc/heksani da se dobije Jedinjenje 224a (740 mg, 2.7 mmol, 66 % prinos) kao bistro bezbojno ulje koje je očvrslo nakon stajanja. MS m/z = 271.0 (M+H).<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.16 - 7.09 (m, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 2H), 5.95 (s, 1H), 4.33 - 4.19 (m, 2H), 2.37 (s, 6H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H).

Jedinjenje 224b. (Z)-etil 3-amino-2-(2,6-dimetilfenil)hept-2-enoat

[0230] U rastvor Jedinjenja 224a (130 mg, 0.47 mmol) u valeronitrilu (0.50 mL, 4.7 mmol) je dodat aktivirani cink (46 mg, 0.71 mmol) praćeno sa metansulfonskom kiselinom (0.61 µl, 9.4 µmol) i reakciona smeša je mešana na 40 °C tokom 1.5h. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperatute zatim razblažena sa EtOAc i filtrirana. Filtrat je sipan u zas NaHCO3i ekstrahovan sa EtOAc (3x). Kombinovani ekstrakti su oprani slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom eluiranjem sa 0 do 15% EtOAc/heksani da se dobije Jedinjenje 224b (74 mg, 0.27 mmol, 57 % prinos) kao bistro ulje. MS m/z = 276.5 (M+H).<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.11 - 6.99 (m, 3H), 4.06 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.12 (s, 6H), 1.88 - 1.78 (m, 2H), 1.40 - 1.28 (m, 2H), 1.23 - 1.13 (m, 2H), 1.10 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.75 (t, J=7.3 Hz, 3H).

[0231] Primer 224 je pripremljen iz Jedinjenja 224b kao što je opisano u opštoj proceduri datoj za Primer 1 u 33% prinosu. LCMS (Metoda A) Rt = 2.12 min, m/z = 471.1 (M+H). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.72 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J=6.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 2.52 (br. s., 5H), 2.15 (br. s., 1H), 1.36 (br. s., 2H), 1.12 (d, J=7.0 Hz, 2H), 0.69 (t, J=6.9 Hz, 3H). Raspon potentnosti A za humani APJ cAMP EC50.

[0232] Primer 225 i Primer 226 su pripremljeni kao što je opisano u opštoj proceduri datoj za Primer 224.

Primer 227. 6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-(5-{[1,2]oksazolo[4,5-b]piridin-3-ilmetil}-1,3,4-oksadiazol-2-il)piridin-2,4-diol

[0233]

Jedinjenje 227a. 2-(izoksazolo[4,5-b]piridin-3-il)sirćetna kiselina

[0234] U bocu koja sadrži hidroksilamin hidrohlorid (280 mg, 4.0 mmol) je dodat 10% vod natrijum karbonat (1.5 mL, 1.5 mmol) i smeša je mešana tokom 10 min. Rastvor je dodat u bocu koja sadrži 4-hidroksi-2H-pirano[3,2-b]piridin-2-on (130 mg, 0.79 mmol; pripremljen kao što je opisano u DE2442666A1, 1975) i reakciona smeša je mešana na 50 °C tokom 16h. Reakciona smeša je ohlađena do 10 °C zatim zakiseljena do pH 2 sa razblaženom HCl. Reakciona smeša je mešana tokom 0.5h zatim filtrirana. Filtrat je prečišćen pomoću HPLC da se dobije Jedinjenje 227a (80 mg, 0.45 mmol, 57 % prinos) kao bledo žuta čvrsta supstanca. MS m/z = 179.0 (M+H).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (br. s., 1H), 8.80 - 8.72 (m, 1H), 8.28 (dd, J=8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=8.5, 4.4 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H).

[0235] Primer 227 je pripremljen iz Jedinjenja 227a i Jedinjenja 1e kao što je opisano u opštoj proceduri datoj za Primer 1 u 68% prinosu. LCMS (Metoda A) Rt = 1.56 min, m/z = 504.2 (M+H).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.34 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=8.4, 4.4 Hz, 1H), 7.36 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.70 (s, 6H), 2.15 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.40 - 1.27 (m, 2H), 1.15 - 1.03 (m, 2H), 0.66 (t, J=7.3 Hz, 3H). Raspon potentnosti A za humani APJ cAMP EC50.

[0236] Primer 228 je pripremljen kao što je opisano u opštoj proceduri datoj za Primer 227.

Primer 229. 3-{5-[(4-hlorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(2,6-dihidroksifenil)-6-(etoksimetil)piridin-2,4-diol

[0237]

[0238] U rastvor Primera 90 (86 mg, 0.17 mmol) u DCM (2 mL) na -78°C je dodat BBr3(1.0M u heksanima) (0.17 mL, 0.17 mmol) i reakciona smeša mešana tokom 15 min. Reakciona smeša je zatim postavljena u vodeno kupatilo i mešana tokom 15 min. Dodatni BBr3(1.0M u heksanima) (0.09 mL, 0.09 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana tokom 15 min zatim razblažena sa vodom (5 mL), ekstrakovana sa DCM (2 X 15 mL), osušena preko Na2SO4, zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću prep HPLC da se dobije Primer 229 (19 mg, 23% prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS (Metod D) Rt = 0.81 min, m/z = 470.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.46 - 7.30 (m, 4H), 7.13 - 6.97 (m, 1H), 6.50 - 6.32 (m, 2H), 4.41 -4.31 (m, 2H), 4.28 - 4.22 (m, 2H), 3.51 - 3.46 (m, 2H), 1.24 - 1.12 (m, 3H).; Raspon potentnosti B za humani APJ cAP EC50

Primer 230. 3-{5-[(5-hloropiridin-2-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(2,6-dimetoksifenil)-6-[(etilamino)metil]piridin-2,4-diol

[0239]

Jedinjenje 230a. terc-butil (2-(1H-imidazol-1-il)-2-oksoetil)(etil)karbamat

[0240] U rastvor 2-((terc-butoksikarbonil)(etil)amino)sirćetne kiseline (200 mg, 0.98 mmol) u THF (2 mL) je dodat CDI (180 mg, 1.1 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 18h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc (3x). Kombinovani ekstrakti su osušeni (MgSO4) filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo Jedinjenje 230a (220 mg, 0.87 mmol, 88% prinos) kao žuto ulje. LCMS (Metoda E) Rt = 1.58 min, m/z = 252.2 (M-H).

Jedinjenje 230b. etil 4-((terc-butoksikarbonil)(etil)amino)-2-(2,6-dimetoksifenil)-3-oksobutanoat

[0241] U rastvor Jedinjenja 1a (0.90 g, 4.0 mmol) u THF (5 mL) na -78 °C je dodat u kapima 1M LiHMDS u THF (5.6 mL, 5.6 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 10 min zatim ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je tokom 1h. Reakciona smeša je ohlađena ponovo do -78 °C zatim 2M rastvor dietilcinka u heksanu (2.8 mL, 5.6 mmol) je dodat u kapima. Reakciona smeša je mešana tokom 10 min zatim ostavljena da se zagreje do -20 °C. Rastvor Jedinjenja 230a (1.2 g, 4.8 mmol) u THF (1 mL) je dodat u kapima, i reakciona smeša je mešana na -20 °C tokom 20 min zatim kvenčovana dodavanjem 1N HCl. Reakciona smeša je ekstrakovana sa DCM (2x) i organski ekstrakti su osušeni (MgSO4) filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom eluiranjem sa 0 do 30% EtOAc/heksani da se dobije Jedinjenje 230b (0.81g, 2.0 mmol, 49% prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS (Metoda E) Rt = 1.99 min, m/z = 410.3 (M+H).

Jedinjenje 230c. terc-butil N-[(5-{5-[(5-hloropiridin-2-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-3-(2,6-dimetoksifenil)-4,6-dihidroksipiridin-2-il)metil]-N-etilkarbamat

[0242] Jedinjenje 230c je pripremljeno iz Jedinjenja 230b kao što je opisano u opštoj proceduri datoj za Primer 1 u 5% sveukupnom prinosu. LCMS (Metoda A) Rt = 1.76 min, m/z = 598.4 (M+H).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 8.03 - 7.87 (m, 1H), 7.54 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.2 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.95 (br. m, 1H), 3.72 (br.m., 2H), 2.78 (br. m., 2H), 2.51 (br. s., 6H), 1.26 (s, 4H), 1.30 (s, 5H), 0.77 (br. s., 3H).

[0243] U rastvor Jedinjenja 230b (13 mg, 0.022 mmol) u DCM (1 mL) je dodata TFA (0.1 mL) i reakciona smeša je mešana tokom 24h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak prečišćen pomoću preparativne HPLC da se dobije Primer 230 (10 mg, 0.019 mmol, 85% prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS (Metoda A) Rt = 0.95 min, m/z= 498.1 (M+H).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 7.97 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.37 (t, J=8.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J=8.3 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 2.55 (m, 8H), 2.47 (br. s., 2H), 0.89 (t, J=6.7 Hz, 3H). Raspon potentnosti A za humani APJ cAMP EC50.

Primer 231. 3-{5-[(1,2-benzoksazol-3-il)metil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-5-(2,6-dimetoksifenil)-6-(etoksimetil)piridin-2,4-diol

[0244]

Jedinjenje 231a. N'-(2-(benzo[d]izoksazol-3-il)acetil)-6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksinikotinohidrazid

[0245] U smešu 5-(2,6-dimetoksifenil)-6-(etoksimetil)-2,4-dihidroksinikotinohidrazida (80 mg, 0.22 mmol, pripremljen pomoću opštih procedura datih za Primer 1) i 2-(benzo[d]izoksazol-3-il)sirćetne kiseline (47 mg, 0.26 mmol) u DCM (1 mL) je dodata i Hunigova baza (0.058 mL, 0.33 mmol) praćeno 50% rastvorom T3P® u etil acetatu (0.20 mL, 0.33 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1.5h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak prečišćen pomoću preparativne HPLC da se dobije Jedinjenje 231a (82 mg, 0.16 mmol, 71% prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS (Metod D) Rt = 0.82 min, m/z = 517.2 (M+H).

[0246] U rastvor Jedinjenja 231a (82 mg, 0.16 mmol) u THF (2 mL) je dodat Lavesonov reagens (64 mg, 0.16 mmol) i smeša je zagrevana na 75 °C tokom 1 h. Smeši je dozvoljeno da se ohladi do sobne temperature zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u dioksanu (1 mL) zatim Hunigova baza (0.069 mL, 0.39 mmol) je dodata praćeno 50% rastvorom T3P® u etil acetatu (0.23 mL, 0.39 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 90 °C tokom 0.5 h. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC da se dobije Primer 231 (56 mg, 0.11 mmol, 69 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS (Metoda A) Rt = 2.013 min, m/z = 521.0 (M+H).1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.69 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.32 (m, 2H), 6.75 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.69 (s, 6H), 3.28 (q, J=6.9 Hz, 2H), 1.00 (t, J=7.0 Hz, 3H). Raspon potentnosti B za humani APJ cAMP EC50.

[0247] Primeri 232 - 235 su pripremljeni pomoću opštih procedura datih za Primer 231.

[0248] Primeri 236 - 245 su pripremljeni pomoću opštih procedura datih za Primer 1.

[0249] Primeri 246 - 251 su pripremljeni pomoću opštih procedura datih za Primer 137.

[0250] Primeri 252 - 273 su pripremljeni pomoću opštih procedura datih za Primer 177.

[0251] Primeri 274 - 276 su pripremljeni pomoću opštih procedura datih za Primer 222.

i

Claims

Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I):

ili njegov stereoizomer, tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: alk je C1-6alkil supstituisan sa 0-5 R<e>; prsten A je nezavisno odabran od:

prsten B je nezavisno odabran od:

R<1>je nezavisno odabrano od: H, halogen, NO2, -(CH2)nOR, (CH2)nS(O)pRc, -(CH2)nC(=O)R, -(CH2)nNR<a>R<a>, -(CH2)nCN, -(CH2)nC(=O)NR<a>R<a>, -(CH2)nNR<a>C(=O)R, -(CH2)nNR<a>C(=O)NR<a>R<a>, -(CH2)nNR<a>C(=O)OR,-(CH2)nOC(=O)NR<a>R<a>, (CH2)nC(=O)OR, -(CH2)nS(O)pNR<a>R<a>,-(CH2)nNR<a>S(O)pNR<a>R<a>, -(CH2)nNR<a>S(O)pR<c>, C1-4alkil supstituisan sa 0-3 R<e>,-(CH2)n-C3-6karbociklil supstituisan sa 0-3 R<e>, i -(CH2)n-heterociklil supstituisan sa 0-3 R<e>; R<2>je nezavisno odabrano od: C1-5alkil supstituisan sa 0-3 R<e>; C2-5alkenil supstituisan sa 0-3 R<e>, i C3-6cikloalkil supstituisan sa 0-3 R<e>; pod uslovom da kada R<2>je C1-5alkil, atom ugljenika izuzev onog vezanog direktno za piridin prsten može biti zamenjen sa O, N, i S; R<3>je nezavisno odabrano od: (1) -(CR<4>R<4>)rC(=O)OC1-4alkil supstituisan sa 0-5 R<e>, (2) -(CR<4>R<4>)rNR<a>R<a>, (3) -(CR<4>R<4>)rC(=O)NR<a>R<a>, (4) -(CR<4>R<4>)rNR<a>C(=O)C1-4alkil supstituisan sa 0-5 R<e>, (5) -(CR<4>R<4>)rNR<a>C(=O)(CR<4>R<4>)nOC1-4alkil supstituisan sa 0-5 R<e>, (6) -(CR<4>R<4>)r-R<5>, (7) -(CR<4>R<4>)r-OR<5>, (8) -(CR<4>R<4>)rNR-C(=O)(CR<4>R<4>)nR<5>, i (9) -(CR<4>R<4>)rC(=O)NR<a>(CR<4>R<4>)nR<5>; R<4>je nezavisno odabrano od: H, halogen, NR<a>R<a>, OC1-4alkil, i C1-4alkil; ili R<4>i R<4>zajedno sa atomom ugljenika za koji su oba povezana formiraju C3-6cikloalkil supstituisan sa 0-5 R<e>; R<5>je nezavisno odabrano od: -(CH2)n-C3-10karbociklus i -(CH2)n-heterociklus, svaki supstituisan sa 0-3 R<6>; R<6>je nezavisno odabrano od: H, halogen, =O, -(CH2)nOR, (CH2)nS(O)pRc, -(CH2)nC(=O)R, -(CH2)nNR<a>R<a>, -(CH2)nCN, -(CH2)nC(=O)NR<a>R<a>, -(CH2)nNR<a>C(=O)R, -(CH2)nNR<a>C(=O)NR<a>R<a>, -(CH2)nNR<a>C(=O)OR, -(CH2)nOC(=O)NR<a>R<a>, -(CH2)nC(=O)OR, -(CH2)nS(O)pNR<a>R<a>, -(CH2)nNR<a>S(O)pNR<a>R<a>, -(CH2)nNR<a>S(O)pR<c>, C1-5alkil supstituisan sa 0-3 R<e>, (CH2)n-C3-6karbociklil supstituisan sa 0-3 R<e>, i -(CH2)n-heterociklil supstituisan sa 0-3 R<e>; R<a>je nezavisno odabrano od H, C1-6alkil supstituisan sa 0-5 R<e>, C2-6alkenil supstituisan sa 0-5 R<e>, C2-6alkinil supstituisan sa 0-5 R<e>, -(CH2)n-C3-10karbociklil supstituisan sa 0-5 R<e>, i -(CH2)n-heterociklil supstituisan sa 0-5 R<e>; ili R<a>i R<a>zajedno sa atomom azota za koji su oba vezana formiraju heterociklični prsten supstituisan sa 0-5 R<e>; Rje nezavisno odabrano od H, C1-6alkil supstituisan sa 0-5 R<e>, C2-6alkenil supstituisan sa 0-5 R<e>, C2-6alkinil supstituisan sa 0-5 R<e>, -(CH2)n-C3-10karbociklil supstituisan sa 0-5 R<e>, i -(CH2)n-heterociklil supstituisan sa 0-5 R<e>; R<c>je nezavisno odabrano od C1-6alkil supstituisan sa 0-5 R<e>, C2-6alkenil supstituisan sa 0-5 R<e>, C2- 6alkinil supstituisan sa 0-5 R<e>, C3-6karbociklil, i heterociklil; R<d>je nezavisno odabrano od H i C1-4alkil supstituisan sa 0-5 R<e>; R<e>je nezavisno odabrano od C1-6alkil supstituisan sa 0-5 Rf, C2-6alkenil, C2-6alkinil, -(CH2)n-C3- 6cikloalkil, -(CH2)n-C4-6 heterociklil, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-heteroaril, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)nORf, S(O)pR<f>, C(=O)NR<f>R<f>, NR<f>C(=O)R<f>, S(O)pNR<f>R<f>, NR<f>S(O)pR<f>, NR<f>C(=O)OR<f>, OC(=O)NR<f>R<f>i -(CH2)nNR<f>R<f>; R<f>je nezavisno odabrano od H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5alkil (optimalno supstituisan sa halogen i OH), C3-6cikloalkil, i fenil, ili R<f>i R<f>zajedno sa atomom azota za koji su oba vezana formiraju heterociklični prsten po izboru supstituisan sa C1-4alkil grupom; n je nezavisno odabrano od nula, 1, 2, i 3; r je nezavisno odabrano od nula, 1, 2, i 3; i p je nezavisno odabrano od nula, 1, i 2.
2. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 koje ima Formulu (II):

ili njegov stereoizomer, tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: R<1>je nezavisno odabrano od: F, Cl, Br, NO2, -(CH2)nOR, -(CH2)nC(=O)R, -(CH2)nNR<a>R<a>, -(CH2)nC(=O)NR<a>R<a>, -(CH2)nNR<a>C(=O)R, C1-4alkil supstituisan sa 0-3 R<e>i C3-6cikloalkil supstituisan sa 0-3 R<e>; R<2>je nezavisno odabrano od: C1-5alkil supstituisan sa 0-3 R<e>; C2-5alkenil, i C3-6cikloalkil; pod uslovom da kada R<2>je C1-5alkil, atom ugljenika izuzev onog vezanog direktno za piridin prsten može biti zamenjen sa O i S; R<3>je nezavisno odabrano od: (1) -(CR<4>R<4>)rC(=O)OC1-4alkil supstituisan sa 0-5 R<e>, (2) -(CR<4>R<4>)rNR<a>R<a>, (3) -(CR<4>R<4>)rC(=O)NR<a>R<a>, (4) -(CR<4>R<4>)rNR<a>C(=O)C1-4alkil supstituisan sa 0-5 R<e>, (5) -(CR<4>R<4>)rNR<a>C(=O)(CR<4>R<4>)nOC1-4alkil supstituisan sa 0-5 R<e>, (6) -(CR<4>R<4>)r-R<5>, (7) -(CR<4>R<4>)r-OR<5>, (8) -(CR<4>R<4>)rNR<a>C(=O)(CR<4>R<4>)nR<5>, i (9) -(CR<4>R<4>)rC(=O)NR<a>(CR<4>R<4>)nR<5>; R<4>je nezavisno odabrano od: H, F, Cl, NR<a>R<a>, OC1-4alkil, i C1-4alkil; ili R<4>i R<4>zajedno sa atomom ugljenika za koji su oba povezana formiraju C3-6cikloalkil supstituisan sa 0-5 R<e>; R<5>je nezavisno odabrano od: -(CH2)n-aril, -(CH2)n-C3-6cikloalkil i -(CH2)n-heterociklus, svaki supstituisan sa 0-3 R<6>; R<6>je nezavisno odabrano od: H, F, Cl, Br, -OR, =O, -(CH2)nC(=O)R, -(CH2)nC(=O)OR, -(CH2)nNR<a>R<a>, CN, -(CH2)nC(=O)NR<a>R<a>, -(CH2)nS(O)pNR<a>R<a>, C1-4alkil supstituisan sa 0-3 R<e>, (CH2)n-C3- 6karbociklil supstituisan sa 0-3 R<e>, i -(CH2)n-heterociklil supstituisan sa 0-3 R<e>; R<a>je nezavisno odabrano od H, C1-6alkil supstituisan sa 0-5 R<e>, -(CH2)n-C3-10karbociklil supstituisan sa 0-5 R<e>, i -(CH2)n-heterociklil supstituisan sa 0-5 R<e>; ili R<a>i R<a>zajedno sa atomom azota za koji su oba vezana formiraju heterociklični prsten supstituisan sa 0-5 R<e>; Rje nezavisno odabrano od H, C1-6alkil supstituisan sa 0-5 R<e>, C2-6alkenil supstituisan sa 0-5 R<e>, C2-6alkinil supstituisan sa 0-5 R<e>, -(CH2)n-C3-10karbociklil supstituisan sa 0-5 R<e>, i -(CH2)n-heterociklil supstituisan sa 0-5 R<e>; R<e>je nezavisno odabrano od C1-6alkil supstituisan sa 0-5 Rf, C2-6alkenil, C2-6alkinil, -(CH2)n-C3- 6cikloalkil, -(CH2)n-C4-6 heterociklil, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-heteroaril, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)nORf, S(O)pR<f>, C(=O)NR<f>R<f>, NR<f>C(=O)R<f>, S(O)pNR<f>R<f>, NR<f>S(O)pR<f>, NR<f>C(=O)OR<f>, OC(=O)NR<f>R<f>i -(CH2)nNR<f>R<f>; R<f>je nezavisno odabrano od H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5alkil (optimalno supstituisan sa halogen i OH), C3-6cikloalkil, i fenil; n je nezavisno odabrano od nula, 1, 2, i 3; r je nezavisno odabrano od 1, 2, i 3; i p je nezavisno odabrano od nula, 1, i 2.
3. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-2 koje ima Formulu (III):

ili njegov stereoizomer, tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: R<1>je nezavisno odabrano od: F, Cl, OH, i OC1-4alkil; R<1a>je nezavisno odabrano od: F, Cl, i C1-2alkil; R<2>je nezavisno odabrano od: C1-5alkil supstituisan sa 0-3 R<e>; C2-5alkenil, i C3-6cikloalkil i CH2O(CH2)1-3CH3; R<3>je nezavisno odabrano od: (1) -(CR<4>R<4>)rC(=O)OC1-4alkil supstituisan sa 0-5 R<e>, (2) -(CR<4>R<4>)rNR<a>R<a>, (3) -(CR<4>R<4>)rC(=O)NR<a>R<a>, (4) -(CR<4>R<4>)rNR<a>C(=O) C1-4alkil supstituisan sa 0-5 R<e>, (5) -(CR<4>R<4>)rNR<a>C(=O)(CR<4>R<4>)nOC1-4alkil supstituisan sa 0-5 R<e>, (6) -(CR<4>R<4>)r-R<5>, (7) -(CR<4>R<4>)r-OR<5>, i (8) -(CR<4>R<4>)rNR<a>C(=O)(CR<4>R<4>)nR<5>, i (9) -(CR<4>R<4>)rC(=O)NR<a>(CR<4>R<4>)nR<5>; R<4>je nezavisno odabrano od: H, F, Cl, NR<a>R<a>, OC1-4alkil, i C1-4alkil; ili R<4>i R<4>zajedno sa atomom ugljenika za koji su oba povezana formiraju C3-6cikloalkil supstituisan sa 0-5 R<e>; R<5>je nezavisno odabrano od: -(CH2)n-aril, -(CH2)n-C3-6cikloalkil i -(CH2)n-heterociklus, svaki supstituisan sa 0-3 R<6>; R<6>je nezavisno odabrano od: H, F, Cl, Br, -OR, =O, -(CH2)nC(=O)R, -(CH2)nC(=O)OR, -(CH2)nNR<a>R<a>, CN, -(CH2)nC(=O)NR<a>R<a>, -(CH2)nS(O)pNR<a>R<a>, C1-4alkil supstituisan sa 0-3 R<e>, (CH2)n-C3-6karbociklil supstituisan sa 0-3 R<e>, i -(CH2)n-heterociklil supstituisan sa 0-3 R<e>; R<a>je nezavisno odabrano od H, C1-6alkil supstituisan sa 0-5 R<e>, -(CH2)n-C3-10karbociklil supstituisan sa 0-5 R<e>, i -(CH2)n-heterociklil supstituisan sa 0-5 R<e>; ili R<a>i R<a>zajedno sa atomom azota za koji su oba vezana formiraju heterociklični prsten supstituisan sa 0-5 R<e>; Rje nezavisno odabrano od H, C1-6alkil supstituisan sa 0-5 R<e>, C2-6alkenil supstituisan sa 0-5 R<e>, C2-6alkinil supstituisan sa 0-5 R<e>, -(CH2)n-C3-10karbociklil supstituisan sa 0-5 R<e>, i -(CH2)n-heterociklil supstituisan sa 0-5 R<e>; R<e>je nezavisno odabrano od C1-6alkil (po izboru supstituisan sa F i Cl), OH, OCH3, OCF3, -(CH2)n-C3-6cikloalkil, -(CH2)n-C4-6 heterociklil, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-heteroaril, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H; i n je nezavisno odabrano od nula, 1, 2, i 3; i r je nezavisno odabrano od 1, 2, i 3.
4. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-3 ili njegov stereoizomer, tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: R<3>je nezavisno odabrano od: (1) -(CR<4>R<4>)r-R<5>, (2) -(CR<4>R<4>)r-OR<5>, (3) -(CR<4>R<4>)rNR<a>C(=O)(CR<4>R<4>)nR<5>, i (4) -(CR<4>R<4>)rC(=O)NR<a>(CR<4>R<4>)nR<5>; R<4>je nezavisno odabrano od: H, F, Cl, N(CH3)2, OCH3, i CH3; ili R<4>i R<4>zajedno sa atomom ugljenika za koji su oba povezana formiraju ciklopropil; R<5>je nezavisno odabrano od:

R<6>je nezavisno odabrano od: H, F, Cl, Br, -OCH3, -OCF3, =O, -NR<a>R<a>, CN, - S(O)2NH2, CH3, CF3-(CH2)n-aril, -(CH2)n-C3-6cikloalkil supstituisan sa 0-3 R<e>, i -(CH2)n-heterociklil supstituisan sa 0-3 R<e>; R<6a>je nezavisno odabrano od: H, CH3, aril supstituisan sa 0-3 R<e>, i heterociklil supstituisan sa 0-3 R<e>; R<a>je nezavisno odabrano od H, C1-6alkil supstituisan sa 0-5 R<e>, -(CH2)n-C3-10karbociklil supstituisan sa 0-5 R<e>, i -(CH2)n-heterociklil supstituisan sa 0-5 R<e>; R<e>je nezavisno odabrano od C1-6alkil (po izboru supstituisan sa F i Cl), OH, OCH3, OCF3, -(CH2)n-C3-6cikloalkil, -(CH2)n-C4-6heterociklil, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-heteroaril, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H; n je nezavisno odabrano od nula, 1, 2, i 3; i r je nezavisno odabrano od 1, 2, i 3.
5. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-3 ili njegov stereoizomer, tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: R<3>je nezavisno odabrano od: (1) -(CR<4>R<4>)rNR<a>R<a>, i (2) -(CR<4>R<4>)rC(=O)NR<a>R<a>, R<4>je nezavisno odabrano od: H, F, C, N(CH3)2, OCH3, i CH3; ili R<4>i R<4>zajedno sa atomom ugljenika za koji su oba povezana formiraju C3-6cikloalkil supstituisan sa 0-5 R<e>; R<6>je nezavisno odabrano od: H, F, Cl, Br, -OCH3, -OCF3, =O, CN, -NR<a>R<a>, - S(O)2NH2, -CH3, CF3-(CH2)n-aril, -(CH2)n-C3-6cikloalkil supstituisan sa 0-3 R<e>, i -(CH2)n-heterociklil supstituisan sa 0-3 R<e>; R<6a>je nezavisno odabrano od: H, CH3, aril supstituisan sa 0-3 R<e>, i heterociklil supstituisan sa 0-3 R<e>; R<a>i R<a>zajedno sa atomom azota za koji su oba vezana formiraju heterociklični prsten supstituisan sa 0-5 R<e>, pri čemu heterociklični prsten je odabran od:

R<e>je nezavisno odabrano od C1-6alkil (po izboru supstituisan sa F i Cl), OH, OCH3, OCF3, -(CH2)n-C3-6cikloalkil, -(CH2)n-C4-6 heterociklil, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-heteroaril, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H; n je nezavisno odabrano od nula, 1, 2, i 3; i r je nezavisno odabrano od 1, 2, i 3.
6. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-3, ili njegov stereoizomer, tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: R<1>je nezavisno odabrano od: F, Cl, OH, i OC1-4alkil; R<1a>je nezavisno odabrano od: F, Cl, i C1-2alkil; R<2>je nezavisno odabrano od: C1-5alkil supstituisan sa 0-3 R<e>; C2-5alkenil, i C3-6cikloalkil; i CH2O(CH2)1-3CH3; R<3>je nezavisno odabrano od: (1) -(CH2)rC(=O)OC1-4alkil supstituisan sa 0-3 R<e>, (2) -(CH2)rNR<a>R<a>, (3) -(CH2)rC(=O)NR<a>R<a>, (4) -(CH2)rNR<a>C(=O)C1-4alkil supstituisan sa 0-3 R<e>, i (5) -(CH2)rNR<a>C(=O)(CR<4>R<4>)nOC1-4alkil supstituisan sa 0-3 R<e>; R<4>je nezavisno odabrano od: H, F, Cl, NR<a>R<a>, OC1-4alkil, i C1-4alkil; R<5>je nezavisno odabrano od: -(CH2)n-aril, -(CH2)n-C3-6cikloalkil i -(CH2)n-heterociklus, svaki supstituisan sa 0-3 R<6>; R<6>je nezavisno odabrano od: H, F, Cl, Br, -OCH3, -OCF3, =O, CN, -NR<a>R<a>, - S(O)2NH2, CH3, CF3-(CH2)n-aril, -(CH2)n-C3-6cikloalkil supstituisan sa 0-3 R<e>, i -(CH2)n-heterociklil supstituisan sa 0-3 R<e>; R<a>je nezavisno odabrano od H, C1-6alkil supstituisan sa 0-5 R<e>, -(CH2)n-C3-10karbociklil supstituisan sa 0-5 R<e>, i -(CH2)n-heterociklil supstituisan sa 0-5 R<e>; R<e>je nezavisno odabrano od C1-6alkil (po izboru supstituisan sa F i Cl), OH, OCH3, OCF3, -(CH2)n-C3-6cikloalkil, -(CH2)n-C4-6 heterociklil, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-heteroaril, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H; n je nezavisno odabrano od nula, 1, 2, i 3; i r je nezavisno odabrano od 1, 2, i 3.
7. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-2 koje ima Formulu (IVa):

ili njegov stereoizomer, tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: R<1>je nezavisno odabrano od: -CH2OH, -OCH3, -OCF3,OCH2F, -C(=O)NR<a>R<a>, - NR<a>R<a>, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, i ciklopropil; R<2>je nezavisno odabrano od: C1-4alkil supstituisan sa 0-3 R<e>; C2-4alkenil, C3-6cikloalkil, i CH2O(CH2)1-3CH3; R<3>je nezavisno odabrano od: (1) -(CR<4>R<4>)rC(=O)OC1-4alkil supstituisan sa 0-3 R<e>, (2) -(CR<4>R<4>)rNR<a>R<a>, (3) -(CR<4>R<4>)rC(=O)NR<a>R<a>, (4) -(CR<4>R<4>)rNR<a>C(=O)C1-4alkil supstituisan sa 0-3 R<e>, (5) -(CR<4>R<4>)rNR<a>C(=O)(CR<4>R<4>)nOC1-4alkil supstituisan sa 0-3 R<e>, (6) -(CR<4>R<4>)r-R<5>, (7) -(CR<4>R<4>)r-OR<5>, (8) -(CR<4>R<4>)rNR<a>C(=O)(CR<4>R<4>)nR<5>, i (9) -(CR<4>R<4>)rC(=O)NR<a>(CR<4>R<4>).R<5>; R<4>je nezavisno odabrano od: H, F, Cl, NR<a>R<a>, OC1-4alkil, i C1-4alkil; R<5>je nezavisno odabrano od: aril, C3-6cikloalkil i heterociklus, svaki supstituisan sa 0-3 R<6>; R<6>je nezavisno odabrano od: H, F, Cl, Br, -OR, =O, -(CH2)nC(=O)R, -(CH2)nC(=O)OR, -(CH2)nNR<a>R<a>, CN, -(CH2)nC(=O)NR<a>R<a>, C1-4alkil supstituisan sa 0-3 R<e>, (CH2)n-C3-6karbociklil supstituisan sa 0-3 R<e>, i -(CH2)n-heterociklil supstituisan sa 0-3 R<e>; R<a>je nezavisno odabrano od H, C1-6alkil supstituisan sa 0-5 R<e>, -(CH2)n-C3-10karbociklil supstituisan sa 0-5 R<e>, i -(CH2)n-heterociklil supstituisan sa 0-5 R<e>; ili R<a>i R<a>zajedno sa atomom azota za koji su oba vezana formiraju heterociklični prsten supstituisan sa 0-5 R<e>; Rje nezavisno odabrano od H, C1-6alkil supstituisan sa 0-5 R<e>, C2-6alkenil supstituisan sa 0-5 R<e>, C2-6alkinil supstituisan sa 0-5 R<e>, -(CH2)n-C3-10karbociklil supstituisan sa 0-5 R<e>, i -(CH2)n-heterociklil supstituisan sa 0-5 R<e>; R<e>je nezavisno odabrano od C1-6alkil (po izboru supstituisan sa F i Cl), OH, OCH3, OCF3, -(CH2)n-C3-6cikloalkil, -(CH2)n-C4-6 heterociklil, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-heteroaril, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H; n je nezavisno odabrano od nula, 1, 2, i 3; i r je nezavisno odabrano od 1, 2, i 3.
8. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-2 koje ima Formulu (V):

ili njegov stereoizomer, tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: R<1>je nezavisno odabrano od: -CH2OH, -OCH3, -OCF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, i ciklopropil; R<2>je nezavisno odabrano od: C1-4alkil supstituisan sa 0-3 R<e>; C2-4alkenil, C3-6cikloalkil, i CH2O(CH2)1-3CH3; R<3>je nezavisno odabrano od: (1) -CH2C(=O)OC1-4alkil supstituisan sa 0-3 R<e>, (2) -CH2NR<a>R<a>, (3) -CH2C(=O)NR<a>R<a>, (4) -CH2NHC(=O)C1-4alkil supstituisan sa 0-3 R<e>, (5) -CH2NR<a>C(=O)(CH2)0-2OC1-4alkil supstituisan sa 0-3 R<e>, (6) -CH2-R<5>, (7) -CH2-OR<5>, (8) -CH2NR<a>C(=O)(CH2)0-2R<5>, i (9) -CH2C(=O)NR<a>(CH2)0-2R<5>; R<5>je nezavisno odabrano od: aril, C3-6cikloalkil i heterociklus, svaki supstituisan sa 0-3 R<6>; R<6>je nezavisno odabrano od: H, F, Cl, Br, -OR, =O, -(CH2)nC(=O)R, -(CH2)nC(=O)OR, -(CH2)nNR<a>R<a>, CN, -(CH2)nC(=O)NR<a>R<a>, -S(O)2NH2, C1-4alkil supstituisan sa 0-3 R<e>, (CH2)n-C3-6karbociklil supstituisan sa 0-3 R<e>, i -(CH2)n-heterociklil supstituisan sa 0-3 R<e>; R<a>je nezavisno odabrano od H, C1-6alkil supstituisan sa 0-5 R<e>, -(CH2)n-C3-10karbociklil supstituisan sa 0-5 R<e>, i -(CH2)n-heterociklil supstituisan sa 0-5 R<e>; ili R<a>i R<a>zajedno sa atomom azota za koji su oba vezana formiraju heterociklični prsten supstituisan sa 0-5 R<e>; Rje nezavisno odabrano od H, C1-6alkil supstituisan sa 0-5 R<e>, C2-6alkenil supstituisan sa 0-5 R<e>, C2-6alkinil supstituisan sa 0-5 R<e>, -(CH2)n-C3-10karbociklil supstituisan sa 0-5 R<e>, i -(CH2)n-heterociklil supstituisan sa 0-5 R<e>; R<e>je nezavisno odabrano od C1-6alkil (po izboru supstituisan sa F i Cl), OH, OCH3, OCF3, -(CH2)n-C3-6cikloalkil, -(CH2)n-C4-6heterociklil, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-heteroaril, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H; n je nezavisno odabrano od nula, 1, 2, i 3.
9. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 8 ili njegov stereoizomer, tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: R<3>je nezavisno odabrano od: (1) -CH2-R<5>, (2) -CH2-OR<5>, (3) -CH2-NHC(=O)(CH2)0-1R<5>, i (4) -CH2-C(=O)NH(CH2)0-1R<5>; R<5>je nezavisno odabrano od:

R<6>je nezavisno odabrano od: H, F, Cl, Br, -OCH3, -OCF3, =O, CN, CH3, CF3- (CH2)n-aril, -(CH2)n-C3-6cikloalkil supstituisan sa 0-3 R<e>, i -(CH2)n-heterociklil supstituisan sa 0-3 R<e>; R<6a>je nezavisno odabrano od: H, CH3, aril supstituisan sa 0-3 R<e>, i heterociklil supstituisan sa 0-3 R<e>; R<a>je nezavisno odabrano od H, C1-6alkil supstituisan sa 0-5 R<e>, -(CH2)n-C3-10karbociklil supstituisan sa 0-5 R<e>, i -(CH2)n-heterociklil supstituisan sa 0-5 R<e>; R<e>je nezavisno odabrano od C1-6alkil (po izboru supstituisan sa F i Cl), OH, OCH3, OCF3, -(CH2)n-C3-6cikloalkil, -(CH2)n-C4-6 heterociklil, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-heteroaril, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H; n je nezavisno odabrano od nula, 1, 2, i 3.
10. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 koje ima Formulu (VI):

ili njegov stereoizomer, tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: R<1>je nezavisno odabrano od: F, Cl, Br, NO2, -(CH2)nOR, -(CH2)nC(=O)R, -(CH2)nNR<a>R<a>, -(CH2)nC(=O)NR<a>R<a>, -(CH2)nNR<a>C(=O)R, C1-4alkil supstituisan sa 0-3 R<e>i C3-6cikloalkil supstituisan sa 0-3 R<e>; R<2>je nezavisno odabrano od: C1-5alkil supstituisan sa 0-3 R<e>; C2-5alkenil, i C3-6cikloalkil; pod uslovom da kada R<2>je C1-5alkil, atom ugljenika izuzev onog vezanog direktno za piridin prsten može biti zamenjen sa O, N, i S; R<3>je nezavisno odabrano od: (1) -CH2C(=O)OC1-4alkil supstituisan sa 0-5 R<e>, (2) -CH2NR<a>R<a>, (3) -CH2C(=O)NR<a>R<a>, (4) -CH2NR<a>C(=O)C1-4alkil supstituisan sa 0-5 R<e>, (5) -CH2N<a>RC(=O)( CH2)nOC1-4alkil supstituisan sa 0-5 R<e>, (6) -CH2-R<5>, (7) -CH2-OR<5>, (8) -CH2NRC(=O)(CH2)nR<5>, i (9) -CH2C(=O)NR<a>(CH2)nR5 R<5>je nezavisno odabrano od: -(CH2)n-aril, -(CH2)n-C3-6cikloalkil i -(CH2)n-heterociklus, svaki supstituisan sa 0-3 R<6>; R<6>je nezavisno odabrano od: H, F, Cl, Br, -OR, =O, -(CH2)nC(=O)R, -(CH2)nC(=O)OR, -(CH2)nNR<a>R<a>, CN, -(CH2)nC(=O)NR<a>R<a>, C1-4alkil supstituisan sa 0-3 R<e>, (CH2)n-C3-6karbociklil supstituisan sa 0-3 R<e>, i -(CH2)n-heterociklil supstituisan sa 0-3 R<e>; R<a>je nezavisno odabrano od H, C1-6alkil supstituisan sa 0-5 R<e>, -(CH2)n-C3-10karbociklil supstituisan sa 0-5 R<e>, i -(CH2)n-heterociklil supstituisan sa 0-5 R<e>; ili R<a>i R<a>zajedno sa atomom azota za koji su oba vezana formiraju heterociklični prsten supstituisan sa 0-5 R<e>; Rje nezavisno odabrano od H, C1-6alkil supstituisan sa 0-5 R<e>, C2-6alkenil supstituisan sa 0-5 R<e>, C2-6alkinil supstituisan sa 0-5 R<e>, -(CH2)n-C3-10karbociklil supstituisan sa 0-5 R<e>, i -(CH2)n-heterociklil supstituisan sa 0-5 R<e>; R<e>je nezavisno odabrano od C1-6alkil supstituisan sa 0-5 Rf, C2-6alkenil, C2-6alkinil, -(CH2)n-C3- 6cikloalkil, -(CH2)n-C4-6 heterociklil, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-heteroaril, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)nORf, S(O)pR<f>, C(=O)NR<f>R<f>, NR<f>C(=O)R<f>, S(O)pNR<f>R<f>, NR<f>S(O)pR<f>, NR<f>C(=O)OR<f>, OC(=O)NR<f>R<f>i -(CH2)nNR<f>R<f>; R<f>je nezavisno odabrano od H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5alkil (optimalno supstituisan sa halogen i OH), C3-6cikloalkil, i fenil; n je nezavisno odabrano od nula, 1, 2, i 3; i p je nezavisno odabrano od nula, 1, i 2.
11. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 odabrano iz grupe koja se sastoji od: 3-(5-benzil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol, 3-(5-benzil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-6-butil-5-(2,6-dimetoksi-4-metilfenil)piridin-2,4-diol, 6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-[5-(piridin-4-ilmetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]piridin-2,4-diol, 6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-[5-(2-feniletil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]piridin-2,4-diol, 6-butil-3- {5-[(2-hlorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol, 6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3- {5-[(2-metoksifenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il} piridin-2,4-diol, 6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3- {5-[(3-metoksifenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il} piridin-2,4-diol, 6-butil-3- {5-[(4-hlorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol, 6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-{5-[(4-metoksifenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il} piridin-2,4-diol, 6-butil-3-[5-(3-hlorofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol, 6-butil-3-[5-(2-hlorofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol, 6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-[5-(pirazin-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il]piridin-2,4-diol, 6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-[5-(1-fenilciklopropil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]piridin-2,4-diol, 6-butil-3-(5-ciklopropil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol, 6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-[5-(2-fenilpropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il]piridin-2,4-diol, 6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-[5-(piridin-3-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il]piridin-2,4-diol, 6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-[5-(fenoksimetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]piridin-2,4-diol, 3-(5-benzil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-6-(but-3-en-1-il)-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol, 6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-[5-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il]piridin-2,4-diol, 3-[5-(1,2-benzoksazol-3-ilmetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol, 6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-[5-(pirazin-2-ilmetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]piridin-2,4-diol, 6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-[5-(pirimidin-5-ilmetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]piridin-2,4-diol, 6-butil-3- {5-[(3-hlorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol, 6-butil-3-{5-[difluoro(fenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol, 3-[5-(1,3-benzoksazol-2-ilmetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol, 3-[5-(1,2-benzoksazol-3-ilmetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-6-butil-5-(2,6-dimetoksi-4-metilfenil)piridin-2,4-diol, 3-[5-(1,2-benzoksazol-3-ilmetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-6-(but-3-en-1-il)-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol, 6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-{5-[2-(5-fenil-1,3-oksazol-2-il)etil]-1,3,4-oksadiazol-2-il} piridin-2,4-diol, 6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-{5-[2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)etil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piridin-2,4-diol, 6-butil-3-{5-[(6-hloropiridin-3-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol, 6-butil-3-{5-[2-(4-hlorofenil)propan-2-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol, 6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-{5-[(4-fluorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piridin-2,4-diol, 6-butil-3- {5-[(3,4-dihlorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il} -5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol, 6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-(5-{[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-1,3,4-oksadiazol-2-il)piridin-2,4-diol, 6-butil-3-{5-[(2,4-dihlorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol, 6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-{5-[(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piridin-2,4-diol, 4-({5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il} metil)benzonitril, 6-butil-3-{5-[(3,4-difluorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol, 6-butil-3-(5-{[2-(4-hlorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}-1,3,4-oksadiazol-2-il)-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol, 6-butil-3-{5-[1-(4-hlorofenil)etil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol, 6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-{5-[(4-metil-1,2,5-oksadiazol-3-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piridin-2,4-diol, 6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-[5-(4-fluorofenoksimetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]piridin-2,4-diol, 6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-[5-(1H-indazol-3-ilmetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]piridin-2,4-diol, 4-({5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il} metil)-1,2-dihidroftalazin-1-on, 6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-{5-[metoksi(fenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piridin-2,4-diol, 6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-{5-[(2-fenil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il} piridin-2,4-diol, 3-{5-[2-(1,3-benzoksazol-2-il)etil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol, 6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3- {5-[(4-fluoro-3-metoksifenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piridin-2,4-diol, 6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-[5-(1,3-tiazol-5-ilmetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]piridin-2,4-diol, 6-butil-3-[5-(3,4-dihlorofenoksimetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol, 6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-{5-[(3-metil-1,2-oksazol-5-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il} piridin-2,4-diol, 6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-(5-{2-[3-(pirazin-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il]etil}-1,3,4-oksadiazol-2-il)piridin-2,4-diol, 6-butil-3-[5-(4-hlorofenoksimetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol, 6-butil-3-{5-[2-(4-hlorofenil)-2-metilpropil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol, 6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-(5-{[3-(piridin-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il]metil}-1,3,4-oksadiazol-2-il)piridin-2,4-diol, 6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-(5-{[4-(trifluorometoksi)fenil]metil}-1,3,4-oksadiazol-2-il)piridin-2,4-diol, 6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-(5-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil}-1,3,4-oksadiazol-2-il)piridin-2,4-diol, 6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-{5-[2-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piridin-2,4-diol, 6-butil-3- {5-[(2-hloropiridin-4-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol, 6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-(5-{2-[3-(4-metoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]etil}-1,3,4-oksadiazol-2-il)piridin-2,4-diol, 6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-[5-(1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il]piridin-2,4-diol, 6-butil-3-{5-[2-(3,4-dihlorofenil)propan-2-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol, 6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3- {5-[(2-metil-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piridin-2,4-diol, 6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-[5-(2-metil-1-fenilpropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il]piridin-2,4-diol, 6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3- {5-[4-(trifluorometil)fenoksimetil]-1,3,4-oksadiazol-2-il} piridin-2,4-diol, 6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-{5-[(5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piridin-2,4-diol, 6-butil-3-[5-(cikloheksilmetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol, 6-butil-3-{5-[2-(4-hlorofenil)etil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol, 6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-[5-(oksan-4-ilmetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]piridin-2,4-diol, 6-butil-3- {5-[(3-hloro-4-fluorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol, 6-butil-3- {5-[(4-hloro-3-fluorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol, 6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-{5-[2-(1,3-tiazol-2-il)etil]-1,3,4-oksadiazol-2-il} piridin-2,4-diol, 6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-(5-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}-1,3,4-oksadiazol-2-il)piridin-2,4-diol, 6-butil-3-{5-[2-(3,4-difluorofenil)etil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol, 6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-(5-{2-[4-(trifluorometil)fenil]etil}-1,3,4-oksadiazol-2-il)piridin-2,4-diol, 6-butil-3-[5-(3,4-difluorofenoksimetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol, 6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3- {5-[2-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)etil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piridin-2,4-diol, 6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-{5-[(1-fenil-1H-pirazol-4-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il} piridin-2,4-diol, 6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-{5-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il} piridin-2,4-diol, 6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-(5-{[4-(trifluorometil)fenil]metil}-1,3,4-oksadiazol-2-il)piridin-2,4-diol, 6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3- {5-[2-(pirimidin-2-il)etil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piridin-2,4-diol, 3-{5-[2-(1,3-benzotiazol-2-il)etil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol, 6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-(5-{2-[3-(piridin-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il]etil}-1,3,4-oksadiazol-2-il)piridin-2,4-diol, 6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-{5-[(5-metil-2-fenil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piridin-2,4-diol, 6-butil-3-{5-[2-(3,4-dihlorofenil)etil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol, 3-[5-(1,2-benzoksazol-3-ilmetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-6-butil-5-(2,6-dihlorofenil)piridin-2,4-diol, 6-butil-3-{5-[(4-hlorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(2,6-dihlorofenil)piridin-2,4-diol, 6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-{5-[(dimetilamino)(4-fluorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piridin-2,4-diol, 3-[5-(1,2-benzoksazol-3-ilmetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(2,6-dimetoksifenil)-6-(etoksimetil)piridin-2,4-diol, 3-{5-[(4-hlorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(2,6-dimetoksifenil)-6-(etoksimetil)piridin-2,4-diol, 6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-{5-[(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piridin-2,4-diol, 3-[5-(1,2-benzoksazol-3-ilmetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-6-ciklopropil-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol, 3-{5-[(4-hlorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-6-ciklopropil-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol, 6-ciklopropil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-{5-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piridin-2,4-diol, 6-ciklopropil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-(5-{[3-(piridin-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il]metil}-1,3,4-oksadiazol-2-il)piridin-2,4-diol, etil 2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il} acetat, 6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-{5-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piridin-2,4-diol, 3-({5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)-1-metilimidazolidin-2,4-dion, 6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-{5-[(3-fluorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piridin-2,4-diol, 6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-[5-(piperidin-1-ilmetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]piridin-2,4-diol, 6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-(5-{[3-(piridin-3-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il]metil}-1,3,4-oksadiazol-2-il)piridin-2,4-diol, 6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-{5-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il} piridin-2,4-diol, 6-butil-3-{5-[(4-hloro-2-fluorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol, 6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-(5-{[3-(piridin-4-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il]metil}-1,3,4-oksadiazol-2-il)piridin-2,4-diol, 1-({5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)pirolidin-2-on, 5-(2,6-dimetoksifenil)-6-(etoksimetil)-3-{5-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piridin-2,4-diol, 5-(2,6-dimetoksifenil)-6-(etoksimetil)-3-(5-{[5-(piridin-2-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il]metil}-1,3,4-oksadiazol-2-il)piridin-2,4-diol, 3-{5-[(3-benzil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol, 6-butil-3-{5-[(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol, 3-{5-[(6-hloropiridin-3-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(2,6-dimetoksifenil)-6-(etoksimetil)piridin-2,4-diol, 6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-{5-[(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piridin-2,4-diol, 1-({5-[5-(2,6-dimetoksifenil)-6-(etoksimetil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il} metil)pirolidin-2-on, 3-({5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il} metil)imidazolidin-2,4-dion, 1-({5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)-1,2-dihidropiridin-2-on, 6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-[5-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]piridin-2,4-diol, 3-({5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il} metil)-1,3-oksazolidin-2-on, 4-({5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il} metil)morfolin-3 -on, terc-butil 2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}acetat, 1-({5-[5-(2,6-dimetoksifenil)-6-(etoksimetil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)-1,2-dihidropiridin-2-on, terc-butil N-({5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)karbamat, terc-butil N-({5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)-N-metilkarbamat, 3-{5-[(4-hloro-3-fluorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(2,6-dimetoksifenil)-6-(etoksimetil)piridin-2,4-diol, 3-{5-[(4-hloro-2-fluorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(2,6-dimetoksifenil)-6-(etoksimetil)piridin-2,4-diol, 5-(2,6-dimetoksifenil)-6-(etoksimetil)-3-{5-[(5-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piridin-2,4-diol, 5-(2,6-dimetoksifenil)-6-(etoksimetil)-3-[5-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]piridin-2,4-diol, 5-(2,6-dimetoksifenil)-6-(etoksimetil)-3-{5-[(3-fluoro-4-metilfenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piridin-2,4-diol, 3-{5-[(5-hloropiridin-2-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(2,6-dimetoksifenil)-6-(etoksimetil)piridin-2,4-diol, 5-(2,6-dimetoksifenil)-6-(etoksimetil)-3-{5-[(3-fenil-1H-pirazol-1-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piridin-2,4-diol, 5-(2,6-dimetoksifenil)-6-(etoksimetil)-3-(5-{[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]metil}-1,3,4-oksadiazol-2-il)piridin-2,4-diol, 5-(2,6-dimetoksifenil)-6-(etoksimetil)-3-{5-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piridin-2,4-diol, 5-(2,6-dimetoksifenil)-6-(etoksimetil)-3-{5-[(6-fluoropiridin-3-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piridin-2,4-diol, 5-(2,6-dimetoksifenil)-6-(etoksimetil)-3-[5-(1H-indazol-3-ilmetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]piridin-2,4-diol, 3-[5-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilmetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(2,6-dimetoksifenil)-6-(etoksimetil)piridin-2,4-diol, 5-(2,6-dimetoksifenil)-6-(etoksimetil)-3-[5-(1H-indazol-1-ilmetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]piridin-2,4-diol, 5-(2,6-dimetoksifenil)-6-(etoksimetil)-3-{5-[(4-fluorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piridin-2,4-diol, 5-(2,6-dimetoksifenil)-6-(etoksimetil)-3-[5-(1H-indol-1-ilmetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]piridin-2,4-diol, 6-butil-5-(3-etilfenil)-4-hidroksi-3-{5-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-1,2-dihidropiridin-2-on, 3-[5-(1,2-benzoksazol-3-ilmetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-6-butil-5-fenilpiridin-2,4-diol, 6-butil-3-{5-[(3,4-difluorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(3-metoksifenil)piridin-2,4-diol, 6-butil-3-{5-[(3,4-difluorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(3-etilfenil)piridin-2,4-diol, 6-butil-3-{5-[(3,4-difluorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-[3-(trifluorometoksi)fenil]piridin-2,4-diol, 5-[3-(benziloksi)fenil]-6-butil-3-{5-[(3,4-difluorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piridin-2,4-diol, 6-butil-3-{5-[(3,4-difluorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-[3-(hidroksimetil)fenil]piridin-2,4-diol, 6-butil-5-(cikloheks-1-en-1-il)-3-{5-[(3,4-difluorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piridin-2,4-diol, 6-butil-3-{5-[(3,4-difluorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-[3-(propan-2-il)fenil]piridin-2,4-diol, 6-butil-3-{5-[(3,4-difluorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-[3-(metoksimetil)fenil]piridin-2,4-diol, 3-(2-butil-5-{5-[(3,4-difluorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-4,6-dihidroksipiridin-3-il)-N-(propan-2-il)benzamid, 6-butil-4-hidroksi-3-{5-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-[3-(propan-2-il)fenil]-1,2-dihidropiridin-2-on, 3-(2-butil-4-hidroksi-5-{5-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-N-(propan-2-il)benzamid, 6-butil-5-(3-ciklopropilfenil)-4-hidroksi-3-{5-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-1,2-dihidropiridin-2-on, 6-butil-4-hidroksi-5-(3-metoksifenil)-3-{5-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-1,2-dihidropiridin-2-on, 6-butil-4-hidroksi-5-[3-(hidroksimetil)fenil]-3-{5-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-1,2-dihidropiridin-2-on, 6-butil-4-hidroksi-3-{5-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-[3-(pirolidin-1-il)fenil]-1,2-dihidropiridin-2-on, 6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-{5-[(metilamino)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piridin-2,4-diol, N-({5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)-N-metil-2-fenilacetamid, N-({5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)-3-hloro-N-metilbenzamid, N-({5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)-N-metilpiridin-2-karboksamid, N-({5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)-2-metoksiacetamid, N-({5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)-N-metilpiridin-4-karboksamid, N-({5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)piridin-3-karboksamid, N-({5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)-2-hloro-N-metilbenzamid, N-({5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)-3-hlorobenzamid, N-({5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)-4-hlorobenzamid, N-({5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)piridin-4-karboksamid, N-({5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)-N-metilpiridin-3-karboksamid, N-({5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)-2-fenilacetamid, N-({5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)-2,2-dimetilpropanamid, N-({5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)piridin-2-karboksamid, N-({5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)-N,2,2-trimetilpropanamid, 3-[5-(aminometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol, N-({5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)benzamid, N-({5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)-N-metilbenzamid, N-({5-[5-(2,6-dimetoksifenil)-6-(etoksimetil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)benzamid, N-({5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)-3-metilbutanamid, N-({5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)acetamid, N-({5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)-2,2,2-trifluoroacetamid, 2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-N,N-dietilacetamid, 2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-N-(piridin-2-ilmetil)acetamid, 2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-N-metilacetamid, 2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}acetamid, 2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-N-(propan-2-il)acetamid, 2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-N,N-dimetilacetamid, 2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-N-(4-metoksifenil)acetamid, 4-(2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}acetil)piperazin-2-on, 2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-1-(4-metilpiperazin-1-il)etan-1-on, N-benzil-2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}acetamid, 2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-N-etilacetamid, 2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-N-ciklopropilacetamid, 2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-N-propilacetamid, 2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-N-(2-fluoroetil)acetamid, 2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-N-(2,2-difluoroetil)acetamid, 2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamid, 2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-N-(2-metoksietil)acetamid, 2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-1-(pirolidin-1-il)etan-1-on, 2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-1-(piperidin-1-il)etan-1-on, 2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-1-(morfolin-4-il)etan-1-on, N-butil-2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}acetamid, 2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-N-pentilacetamid, 2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-1-(3-fluoroazetidin-1-il)etan-1-on, 2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-1-(3,3-difluoroazetidin-1-il)etan-1-on, 2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-N-(1,3-tiazol-2-il)acetamid, 3-(3-benzil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol, 6-butil-3-{3-[(4-hlorofenil)metil]-1,2,4-oksadiazol-5-il}-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol, 3-(5-benzil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol, 6-butil-3-(5-{[5-(4-hlorofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]metil}-1,3,4-oksadiazol-2-il)-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol, 6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-(5-{[5-(piridin-4-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il]metil}-1,3,4-oksadiazol-2-il)piridin-2,4-diol, 6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-(5-{[5-(piridin-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il]metil}-1,3,4-oksadiazol-2-il)piridin-2,4-diol, 6-butil-3-(5-{[5-(2-hlorofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]metil}-1,3,4-oksadiazol-2-il)-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol, 3-{5-[(5-benzil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol, 6-butil-3-(5-{[5-(3-hlorofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]metil}-1,3,4-oksadiazol-2-il)-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol, 6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-(5-{[5-(piridin-3-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il]metil}-1,3,4-oksadiazol-2-il)piridin-2,4-diol, 1-({5-[6-(etoksimetil)-5-(4-fluoro-2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)-1,2-dihidropiridin-2-on, 3-[5-(1,2-benzoksazol-3-ilmetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-6-(etoksimetil)-5-(4-fluoro-2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol, 3-{5-[(4-hlorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-6-(etoksimetil)-5-(4-fluoro-2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol, 1-({5-[6-(etoksimetil)-5-(4-fluoro-2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)pirolidin-2-on, 3-{5-[(6-hloropiridin-3-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-6-(etoksimetil)-5-(4-fluoro-2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol, 3-{5-[(4-hlorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(3,5-dimetoksipiridin-4-il)-6-(etoksimetil)piridin-2,4-diol, 6-butil-3-{5-[(4-hlorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(3-fluoro-2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol, 3-[5-(1,2-benzoksazol-3-ilmetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-6-butil-5-(3-fluoro-2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol, 3-{5-[(4-hlorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-6-(etoksimetil)-5-(2-hidroksi-6-metoksifenil)piridin-2,4-diol, 3-[5-(1,2-benzoksazol-3-ilmetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-6-butil-5-(2,6-dimetilfenil)piridin-2,4-diol, 3-[5-(1,2-benzoksazol-3-ilmetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-6-butil-5-(2,4,6-trimetilfenil)piridin-2,4-diol, 3-[5-(1,2-benzoksazol-3-ilmetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-6-butil-5-(2,6-dietilfenil)piridin-2,4-diol, 6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-(5-{[1,2]oksazolo[4,5-b]piridin-3-ilmetil}-1,3,4-oksadiazol-2-il)piridin-2,4-diol, 5-(2,6-dimetoksifenil)-6-(etoksimetil)-3-(5-{[1,2]oksazolo[4,5-b]piridin-3-ilmetil}-1,3,4-oksadiazol-2-il)piridin-2,4-diol, 3-{5-[(4-hlorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(2,6-dihidroksifenil)-6-(etoksimetil)piridin-2,4-diol, 3-{5-[(5-hloropiridin-2-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(2,6-dimetoksifenil)-6-[(etilamino)metil]piridin-2,4-diol, 3-{5-[(1,2-benzoksazol-3-il)metil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-5-(2,6-dimetoksifenil)-6-(etoksimetil)piridin-2,4-diol, 3-{5-[(5-hloropiridin-2-il)metil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-5-(2,6-dimetoksifenil)-6-(etoksimetil)piridin-2,4-diol, 3-{5-[(5-hloropiridin-2-il)metil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-6-ciklopentil-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol, 3-{5-[(4-hlorofenil)metil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-5-(2,6-dimetoksifenil)-6-(etoksimetil)piridin-2,4-diol, N-({5-[5-(2,6-dimetoksifenil)-6-(etoksimetil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-tiadiazol-2-il}metil)piridin-2-karboksamid, 6-butil-3-{5-[(5-hloro-3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol, 3-{5-[(5-hloro-3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(2,6-dimetoksifenil)-6-(etoksimetil)piridin-2,4-diol, 3-{5-[(5-hloropiridin-2-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-6-ciklopentil-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol, 3-{5-[(4-hlorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-6-ciklopentil-5-(2,6-dimetoksifenil)piridin-2,4-diol, 3-{5-[(5-hloropiridin-2-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(2,6-dimetoksifenil)-6-[(2-metoksietoksi)metil]piridin-2,4-diol, 3-{5-[(1,2-benzoksazol-3-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(2,6-dimetoksifenil)-6-[(2-metoksietoksi)metil]piridin-2,4-diol, 5-(2,6-dimetoksifenil)-6-(etoksimetil)-3-{5-[(fenilamino)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piridin-2,4-diol, 3-{5-[(4-hlorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(2,6-dimetoksifenil)-6-[(2-metoksietoksi)metil]piridin-2,4-diol, N-({5-[6-butil-5-(2,5-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)benzamid, N-[(5-{6-butil-2,4-dihidroksi-5-[2-metoksi-5-(propan-2-il)fenil]piridin-3-il}-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil]benzamid, 3-{5-[(1,2-benzoksazol-3-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-6-(etoksimetil)-5-(2-metoksifenil)piridin-2,4-diol, 3-{5-[(4-hlorofenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-6-(etoksimetil)-5-(2-metoksifenil)piridin-2,4-diol, N-({5-[6-butil-5-(2,3-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)benzamid, N-({5-[6-(etoksimetil)-2,4-dihidroksi-5-(2-metoksifenil)piridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}metil)benzamid, 2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-N-(piridin-3-il)acetamid, 2-{5-[5-(2,6-dimetoksifenil)-6-(etoksimetil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-N-(1,3-tiazol-2-il)acetamid, N-[(1,3-benzotiazol-2-il)metil]-2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}acetamid, 2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-N-[(piridin-3-il)metil]acetamid, 2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-N-[(1,3-oksazol-2-il)metil]acetamid, 2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-N-[2-(4-sulfamoilfenil)etil]acetamid, 2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-N-[2-(2-hlorofenil)etil]acetamid, 2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-N-[(3-hlorofenil)metil]acetamid, N-benzil-2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-N-metilacetamid, 2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-N-metil-N-(2-feniletil)acetamid, 2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-N-(prop-2-in-1-il)acetamid, 2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-N-(3-metil-1H-pirazol-5-il)acetamid, 2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-N-[(2-metilfenil)metil]acetamid, 2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-N-[(2-hlorofenil)metil]acetamid, 2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-N-[(4-hlorofenil)metil]acetamid, 2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-N-[2-(4-hlorofenil)etil]acetamid, 2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-N-[(piridin-4-il)metil]acetamid, 2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-N-[(4-metoksifenil)metil]acetamid, 2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-N-{[4-(dimetilamino)fenil]metil}acetamid, 2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-N-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil]acetamid,271 2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-N-{[3-(propan-2-il)-1,2-oksazol-5-il]metil}acetamid, 2-{5-[6-butil-5-(2,6-dimetoksifenil)-2,4-dihidroksipiridin-3-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-N-[(4-sulfamoilfenil)metil]acetamid, 3-{5-[(5-hloropiridin-2-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-6-(etoksimetil)-5-(2-hidroksi-6-metoksifenil)piridin-2,4-diol, 3-{5-[(5-hloropiridin-2-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-6-(etoksimetil)-5-(2-hidroksi-6-metoksifenil)piridin-2,4-diol, i 3-{5-[(5-hloropiridin-2-il)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}-5-(2,6-dihidroksifenil)-6-(etoksimetil)piridin-2,4-diol.
12. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 koje ima strukturu:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
13. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 koje ima strukturu:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
14. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 koje ima strukturu:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
15. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 koje ima strukturu:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
16. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 koje ima strukturu:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
17. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 koje ima strukturu:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
18. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 koje ima strukturu:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
19. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 koje ima strukturu:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
20. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 koje ima strukturu:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
21. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 koje ima strukturu:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
22. Farmaceutska kompozicija, koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i jedinjenje iz bilo kog od patentnih zahteva 1-21, ili njegov stereoizomer, tautomer, ili farmaceutski prihvatljivu so.
23. Jedinjenja u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 21 ili kompozicija u skladu sa patentnim zahtevom 22 za primenu u terapiji.
24. Jedinjenja u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 21 ili kompozicija u skladu sa patentnim zahtevom 22 za primenu u lečenju kardiovaskularnih bolesti.
25. Jedinjenja ili kompozicija za primenu u skladu sa patentnim zahtevom 24 pri čemu pomenute kardiovaskularne bolesti su koronarna bolest srca, moždani udar, insuficijencija srca, sistolna insuficijencija srca, dijastolna insuficijencija srca, dijabetička insuficijencija srca, insuficijencija srca sa očuvanom ejekcionom frakcijom, kardiomiopatija, infarkt miokarda, leva ventrikularna disfunkcija, leva ventrikularna disfunkcija nakon infarkta miokarda, kardijačna hipertrofija, miokardijalno remodelovanje, miokardijalno remodelovanje nakon infarkta ili nakon operacije srca i valvularne bolesti srca. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5