RS59256B1 - Kristalni derivat 6,7-nezasićenog-7-karbamoil morfinana, i postupak njegove proizvodnje - Google Patents

Kristalni derivat 6,7-nezasićenog-7-karbamoil morfinana, i postupak njegove proizvodnje

Info

Publication number
RS59256B1
RS59256B1 RSP20191184A RS59256B1 RS 59256 B1 RS59256 B1 RS 59256B1 RS P20191184 A RSP20191184 A RS P20191184A RS 59256 B1 RS59256 B1 RS 59256B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
crystal
compound
toluenesulfonic acid
salt
acid salt
Prior art date
Application number
Other languages
English (en)
Inventor
Yoshinori Tamura
Kouichi Noguchi
Masanao Inagaki
Kenji Morimoto
Nobuhiro Haga
Shinichi Oda
Sohei Omura
Original Assignee
Shionogi & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi & Co filed Critical Shionogi & Co
Publication of RS59256B1 publication Critical patent/RS59256B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
    • C07D489/08—Oxygen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J27/00—Catalysts comprising the elements or compounds of halogens, sulfur, selenium, tellurium, phosphorus or nitrogen; Catalysts comprising carbon compounds
    • B01J27/06—Halogens; Compounds thereof
    • B01J27/08—Halides
    • B01J27/10—Chlorides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/32—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of salts of sulfonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/29—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C309/30—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings of six-membered aromatic rings substituted by alkyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
    • C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/08—Acetic acid
    • C07C53/10—Salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Opis
TEHNIČKA OBLAST
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na kristalni derivat morfinana i postupak za njegovo dobijanje. Detaljnije, predmetni pronalazak se odnosi na kristal soli p-toluensulfonske kiseline derivata 6,7-nezasićenog-7-karbamoil morfinana i/ili njegovog hidrata i postupak za njegovo dobijanje.
STANJE TEHNIKE
[0002] Pri isporuci lekova poželjni su kristalni oblici koji imaju korisna i izvanredna hemijska i/ili fizička svojstva.
[0003] Patentni dokument 1 opisuje da je derivat 6,7-nezasićenog-7-karbamoil morfinana, koji je predstavljen sledećom formulom:
koristan kao terapijski i/ili profilaktički agens protiv povraćanja i/ili opstipacije. Iako je sledeće jedinjenje (I-284):
obelodanjeno u obliku slobodne soli u Primerima patenta, kisela adiciona so i/ili solvat nisu posebno obelodanjeni. Dalje, uopšte nema opisa o njegovom kristalu.
[0004] Kao postupak za dobijanje derivata 6,7-nezasićenog-7-karbamoil morfinana, sve što je obelodanjeno je postupak za sintezu odgovarajućeg 7-karbamoil derivata iz 7-karboksi derivata, kao što je prikazano sledećom formulom:
[Dokument stanja tehnike]
[Patentni dokumenti]
[0005]
[Patentni dokument 1] International Patent Application Publication WO 2006/126637
[Patentni dokument 2] International Patent Application Publication WO 2001/002375
[0006] [Nepatentni dokumenti]
[Nepatentni dokument 1] Chemical Communications, 1998, vol.23, 2575-2576
[Nepatentni dokument 2] Synthesis, 1989, vol.2, 131-132
SAŽETAK PRONALASKA
PROBLEMI KOJI ĆE SE REŠITI PRONALASKOM
[0007] Aktivni sastojak leka može da ima bitno različita fizička svojstva u zavisnosti od svakog čvrstog oblika. Razlike u takvim fizičkim svojstvima mogu uticati na način pripreme ili način davanja medicinskog aktivnog sastojka, ili na farmaceutskog sastava koji sadrži, na primer, aktivni sastojak.
Iako je derivat 6,7-nezasićenog-7-karbamoil morfinana već obelodanjen, uspostavljanje odgovarajuće soli i/ili stabilnog kristalnog oblika i poželjnijeg postupka za njegovu pripremu je traženo za primenu lega ili za njegovu industrijsku proizvodnju.
NAČINI ZA REŠAVANJE PROBLEMA
[0008] Kao rezultat opsežnih istraživanja, pronalazači predmetnog pronalaska su otkrili da se stabilan kristal može dobiti iz soli p-toluensulfonske kiseline jedinjenja predstavljenog narednom formulom (IA):
ili iz hidrata navedene soli p-toluensulfonske kiseline, i završili su naredne pronalaske.
[0009] Pronalazači su dalje otkrili da se jedinjenje naredne formule (I):
gde je R<2>opciono supstituisani niži alkil i R<3>je opciono supstituisani niži alkil, opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani aril ili opciono supstituisani heteroaril; dobija reakcijom derivata karbamata naredne formule (II):
gde je R<1>vodonik ili hidroksil zaštitna grupa i R<2>i R<3>su isti kao što je definisano iznad; u prisustvu baze i uklanjanjem zaštite zaštitne grupe R<1>.
[0010] Predmetni pronalazak se može sažeti narednim tačkama 1 do 14:
1. So p-toluensulfonske kiseline jedinjenja formule (IA):
ili hidrat navedene soli p-toluensulfonske kiseline.
2. Kristal soli p-toluensulfonske kiseline jedinjenja formule (IA):
ili kristal hidrata navedene soli p-toluensulfonske kiseline.
3. Kristal soli p-toluensulfonske kiseline prema tački 2, gde kristal ima vrhove difrakcionih uglova (2θ) od: 7,8°±0,2°, 10,6°±0,2°, 15,6° ±0,2°, 17,8° ±0,2° i 21,5° ±0,2° u spektru rendgenske praškaste difrakcije.
4. Kristal soli p-toluensulfonske kiseline prema tački 2, gde kristal ima vrhove difrakcionih uglova (2θ) od: 7,8°±0,2°, 10,6°±0,2°, 15,6°±0,2°, 17,8°±0,2°, 18,6°±0,2°, 20,4°±0,2°, 21,5°±0,2°, 21,9°±0,2°, 23,6°±0,2° i 25,5°±0,2° u spektru rendgenske praškaste difrakcije.
5. Kristal oblika I hidrata soli p-toluensulfonske kiseline prema tački 2, gde kristal ima vrhove difrakcionih uglova (2θ) od: 12,9°±0,2°, 17,6°±0,2°, 22,4°±0,2°, 25,4°±0,2° i 28,7°±0,2° u spektru rendgenske praškaste difrakcije.
6. Kristal oblika I hidrata soli p-toluensulfonske kiseline prema tački 2, gde kristal ima vrhove difrakcionih uglova (2θ) od: 6,6°±0,2°, 8,9°±0,2°, 11,4°±0,2°, 12,9°±0,2°, 14,0°±0,2°, 15,0°±0,2°, 17,6°±0,2°, 18,2°±0,2°, 22,4°±0,2°, 25,4°±0,2° i 28,7°±0,2° u spektru rendgenske praškaste difrakcije.
7. Kristal oblika II hidrata soli p-toluensulfonske kiseline prema tački 2, gde kristal ima vrhove difrakcionih uglova (2θ) od: 8,8°±0,2°, 17,5°±0,2°, 21,9°±0,2°, 23,7°±0,2° i 26,1°±0,2° u spektru rendgenske praškaste difrakcije.
8. Kristal oblika II hidrata soli p-toluensulfonske kiseline prema tački 2, gde kristal ima vrhove difrakcionih uglova (2θ) od: 7,1°±0,2°, 8,8°±0,2°, 17,5°±0,2°, 19,2°±0,2°, 19,7°±0,2°, 21,2°±0,2°, 21,9°±0,2°, 23,7°±0,2°, 24,5°±0,2° i 26,1°±0,2° u spektru rendgenske praškaste difrakcije.
9. Farmaceutski sastav koji obuhvata kristal prema bilo kojoj od tačaka 2 do 8.
10. Kristal prema bilo kojoj od tačaka 2 do 8 za primenu u tretmanu i/ili prevenciji mučnine, povraćanja i/ili opstipacije.
11. Kristal prema bilo kojoj od tačaka 2 do 8 za primenu u ublažavanju i/ili prevenciji sporednih efekata izazvanih jedinjenjem koje ima agonističku aktivnost opioidnog receptora.
12. Proces za pripremu kristala soli p-toluensulfonske kiseline jedinjenja formule (IA):
ili kristala hidrata navedene soli p-toluensulfonske kiseline prema bilo kojoj od tačaka 2 do 8 koji obuhvata korake:
dodavanje p-toluensulfonske kiseline jedinjenju formule (IA), i
kristalizacija soli p-toluensulfonske kiseline ili njenog hidrata u rastvaraču, po potrebi.
13. Proces za pripremu kristala prema tački 2, naznačen tretiranjem sa baznim jedinjenjem formule (IID):
gde je R<1>vodonik ili hidroksil zaštitna grupa,
dodavanje p-toluensulfonske kiseline nakon uklanjanja zaštite R<1>, po potrebi, i
kristalizacija soli p-toluensulfonske kiseline ili njenog hidrata u rastvaraču, po potrebi.
14. Proces prema tački 13, naznačen tretiranjem sa baznim jedinjenjem formule (IIE):
gde je R<1a>vodonik ili hidroksi zaštitna grupa kojoj može dase ukloni zaštita pomoću baze, dodavanjem p-toluensulfonske kiseline, i
kristalizacija soli p-toluensulfonske kiseline ili njenog hidrata u rastvaraču, po potrebi.
[0011] U jedinjenjima koja su ovde prikazana formulom (II), formulom (IIA), formulom (IIB), formulom (IIC), formulom (IID) i formulom (IIE), vodonik „-NH-“ od „-OC(=O)-NH-“ grupe vezana za bočni lanac od 7-položaja u kosturu morfinana može biti zamenjena amino-zaštitnom grupom.
[0012] U predmetnom Opisu, „halogen“ uključuje fluor, hlor, brom i jod. Halogena grupa od „halogeno nižeg alkila“, „halogeno nižeg alkoksija“ i „halogeno nižeh alkiltioa“ je takođe ista.
[0013] „Niži alkil“ uključuje ravni ili razgranati alkil brojeva ugljenika 1-10, poželjno 1-6, ili poželjnije 1-3, i na primer, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, tercbutil, n-pentil, izopentil, neopentil, heksil, izoheksil, n-heptil, izoheptil, n-oktil, izooktil, nnonil, i n-decil su dati primerom. Metil, etil, izopropil, n-butil, sek-butil, terc-butil, i 1-etilpropil, itd. su poželjni.
[0014] Kao supstituent za „opciono supstituisani niži alkil“, halogen, hidroksi, niži alkoksi, halogeno niži alkoksi, hidroksi niži alkoksi, niži alkiltio, niži alkilamino, acilamino, acil, aciloksi, cijano, karboksi, niži alkoksi karbonil, karbamoil, niži alkil karbamoil, cijano karbamoil, niži alkil sulfonilkarbamoil, aril sulfonilkarbamoil, sulfamoil, niži alkil sulfamoil, niži alkil sulfonil, cikloalkil opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranim iz grupe supstituenata α (grupa supstituenata α znači halogen, hidroksil, niži alkil, halogeno niži alkil, hidroksi niži alkil, niži alkoksi niži alkil, karboksi niži alkil, niži alkoksi karbonil niži alkil, amino niži alkil, niži alkilamino niži alkil, acilamino niži alkil, cijano niži alkil, niži alkoksi, halogeno niži alkoksi, hidroksi niži alkoksi, niži alkiltio, halogeno niži alkiltio, acil, aciloksi, amino, niži alkilamino, acilamino, cijano, karboksi, niži alkoksi karbonil, karbamoil, niži alkil karbamoil, aril karbamoil, cijano karbamoil, niži alkil sulfonilkarbamoil, sulfamoil, niži alkil sulfamoil, niži alkil sulfonil, aril i heterociklična grupa opciono supstituisana sa nižim alkilen dioksijem), cikloalkenil opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranim iz grupe supstituenata α, aril opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranim iz grupe supstituenata α, ariloksi opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranim iz grupe supstituenata α, ariltio opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranim iz grupe supstituenata α, heterociklična grupa opciono supstituisana sa jednom ili više grupa izabranim iz grupe supstituenata α, i heterocikl oksi opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranim iz grupe supstituenata α, dati su primerom.
[0015] Niži alkil deo iz grupe koju čine „halogeno niži alkil“, „hidroksi niži alkil“, „amino niži alkil“, „acilamino niži alkil“, „aciloksi niži alkil“, „cikloalkil niži alkil“, „niži alkoksi one“, „halogeno niži alkoksi one“, „hidroksi niži alkoksi“, „niži alkoksi niži alkil“, „niži alkoksi karbonil“, „karboksi niži alkil“, „niži alkoksi karbonil niži alkil“, „niži alkiltio“, „halogeno niži alkiltio“, „niži alkilamino“, „niži alkilamino niži alkil“, „niži alkil karbamoil“, „niži alkil sulfamoil“, „niži alkil sulfonil“, „aril niži alkil“, „tri niži alkil silil“, „niži alkil diaril silil“, „triaril niži alkil silil“, „niži alkoksi niži alkoksi niži alkil“, „niži alkiltio niži alkil“, „aril niži alkoksi niži alkil“, „niži alkil sulfonil“, „niži alkil sulfonilkarbamoil“, „niži alkil karbonil“, „cijano niži alkil“, „niži alkoksikarbonilamino“, „niži alkilen dioksi“ i „heterocikle niži alkil“ je isti kao kod gore navedenog „nižeg alkila“.
[0016] Supstituent od „opciono supstituisanog nižeg alkoksija“, „opciono supstituisanog nižeg alkiltia“ i „opciono supstituisanog nižeg alkil sulfonila“ je isti kao supstituent gore navedenog „opciono supstituisanog nižeg alkila“.
[0017] „Niži alkenil“ uključuje ravni ili razgranati alkenil brojeva ugljenika 2-10, poželjno 2-8, poželjnije 3-6 koji ima jednu ili više dvostrukih veza u proizvoljnim položajima.
Specifično, vinil, allil, propenil, izopropenil, butenil, izobutenil, prenil, butadienil, pentenil, izopentenil, pentadienil, heksenil, izoheksenil, heksadienil, heptenil, oktenil, nonenil i decenil, itd. su uključeni.
[0018] Supstituent od „opciono supstituisanog nižeg alkenila“ je isti kao supstituent gore navedenog „opciono supstituisanog nižeg alkila“.
[0019] „Niži alkinil“ uključuje ravni ili razgranati alkinil brojeva ugljenika 2-10, poželjno 2-8, poželjnije 3-6 koji ima jednu ili više trostrukih veza u proizvoljnim položajima. Specifično, etinil, propinil, butinil, pentinil, heksinil, heptinil, oktinil, noninil, decinil, itd. su uključeni. Oni mogu imati dvostruku vezu u još proizvoljnih položaja.
[0020] Supstituent od „opciono supstituisanog nižeg alkinila“ je isti kao od gore navedenog „opciono supstituisanog nižeg alkila“.
[0021] Kao supstituent od „opciono supstituisanog amino“, niži alkil opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranim iz grupe supstituenata α, cikloalkil opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranim iz grupe supstituenata α, acil opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranim iz grupe supstituenata α, amino opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranim iz grupe supstituenata α, aril opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranim iz grupe supstituenata α, sulfamoil, niži alkil sulfamoil opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranim iz grupe supstituenata α, aril sulfamoil opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranim iz grupe supstituenata α, niži alkil sulfonil opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranim iz grupe supstituenata α, arysulfonil opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranim iz grupe supstituenata α, arilamino opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranim iz grupe supstituenata α, i heterociklična grupa opciono supstituisana sa jednom ili više grupa izabranim iz grupe supstituenata α su dati primerom.
[0022] Supstituent od „opciono supstituisanog karbamoila“ je isti kao kod gore navedenog „opciono supstituisanog amino“.
[0023] „Cikloalkil“ je karbociklična grupa brojeva ugljenika 3-10, poželjno 3-8, poželjnije 4-8, i uključuje, na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, ciklononil, ciklodecil, itd. mogu se dalje spojiti sa dole navedenom „aril“ ili „heterocikličnom grupom“ u bilo kom položaju.
[0024] Cikloalkilni deo od „cikloalkil nižeg alkila“ i „cikloalkil karbonila“ ista je kao i gore navedeni „cikloalkil“.
[0025] Jedna ili više grupa izabranih iz grupe supstituenata α opisanih iznad su dati primerom kao supstituent za „opciono supstituisani cikloalkil“. Supstituenti se mogu supstituisati na bilo kom položaju i mogu supstituisati na atomu ugljenika koji ima cikloalkilnu vezu.
[0026] Izraz „cikloalkenil“ uključuje gore navedeni cikloalkil koji ima jednu ili više dvostrukih veza u bilo kom položaju u prstenu, i posebno uključuje ciklopropenil, ciklobutenil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil, ciklooktenil, cikloheksadienil, itd.
[0027] Cikloalkenilni deo „cikloalkenil karbonil“ je isti kao kod gore navedenog „cikloalkenila“.
[0028] Supstituent za „opciono supstituisani cikloalkenil“ je isti kao kod gore navedenog „opciono supstituisanog cikloalkila“.
[0029] „Aril“ uključuje fenil, naftil, antril, fenatril, i naročito poželjno, fenil.
[0030] Arilni delovi od „ariloksija“, „ariltioa“, „aril nižeg alkila“, „nižeg alkil dijaril silila“, „triaril nižeg alkil silila“, „aril nižeg alkiloksi nižeg alkila“, „aril sulfonila“, „aril sulfamoila“, „arilaminoa“, „aril karbamoila“ i „aril sulfonilkarbamoila“ su isti kao kod gore navedenog „arila“.
[0031] Kao supstituenti „opciono supstituisanog arila“, „opciono supstituisanog fenila“ i „opciono supstituisanog aril sulfonila“, supstituenti gore navedene grupe supstituenata α, fenila supstituisanog jednom ili više grupa izabranih iz grupe supstituenta α, fenoksija supstituisanog sa jednim ili više grupa izabranih iz grupe supstituenta α, ili niži alkilen dioksi itd. su dati primerom.
1
[0032] „Heterociklična grupa“ uključuje heterociklične grupe koje imaju jedan ili više heteroatoma (koji su po izboru izabrani od O, S i N u prstenu, i posebno uključuje heteroaril sa 5 - 6 članova kao što su pirolil, imidazolil, pirazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazoril, triadinil, tetrazolil, izoksazolil, oksazolil, oksadiazolil, izotiazolil, tiazolil, tiadiazolil, furil i tienil itd.; bicikličana spojena-heterociklična grupa kao što su indolil, izoindolil, indazolil, indridinil, indrinil, izoindrinil, hinolil, izohinolil, cinolinil, ftalazinil, hinazolinil, naftiridinil, hinoksalinil, purinil, pteridinil, benzopiranil, benzimidazolil, benzizoksazolil, benzoksazolil, benzoksadiazolil, benzoizotiazolil, benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzofuril, izobenzofuril, benzotienil, benzotriazoril, imidazopiridil, triazolopiridil, imidazotiazolil, pirazinopiridazinil, hinazolinil, hinolil, izohinolil, naftiridinil, dihidropiridil, tetrahidrohinolil i tetrahidrobenzotienil;
triciklične kondenzovane-heterociklične grupe kao što su karbazolil, akridinil, ksantenil, fenotiazinil, fenoksatiinil, fenoksazinil, dibenzofuril;
ne-aromatična heterociklična grupa kao što su dioksanil, tiiranil, tiolanil, tietanil, oksilanil, oksetanil, oksatiolanil, azetidinil, tianil, pirolidinil, pirolinil, imidazolidinil, imidazolinil, pirazolidinil, pirazolinil, piperidil, piperazinil, morfolinil, morfolino, tiomorfolinil, tiomorfolino, dihidropiridil, dihidrofuril, tetrahidrofuril, tetrahidropiranil, tetrahidrotiazolil, i tetrahidroizotiazolil su uključeni.
[0033] Poželjne su heteroarilne ili nearomatične heterociklične grupe od 5 do 6 članova.
[0034] Heterociklični deo od „heterocikličnog oksija“ i „heterocikličnog nižeg alkila“ isti je kao od gore navedene „heterociklične grupe“.
[0035] Jedna ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od gore navedene grupe supstituenta α i okso su dati primerom kao supstituent od „opciono supstituisane heterociklične grupe“ i „opciono supstituisanog heterocikličnog oksija“. Supstituenti mogu da supstituišu na bilo kom položaju i mogu da supstituišu na atomu ugljenika ili atomu azota koji imaju vezu heterociklične grupe.
[0036] „Acil“ uključuje ravni ili razgranati linearni alifatični acil brojeva ugljenika 1-10, poželjno 1-6, poželjnije 1-4, i ciklični alifatični acil, aroil i heterociklični karbonil sas brojevima ugljenika 4-9, poželjno 4-7.
[0037] „Linearni alifatik“ uključuje gore navedeni „niži alkil“, gore navedeni „niži alkenil“, i gore navedeni „niži alkinil“. „Ciklični alifatik“ uključuje gore navedeni„cikloalkil“ i gore navedeni „cikloalkenil“. Heterociklični deo heterocikl karbonila je isti kao u gore navedenoj „heterocikličnoj grupi“. Uključeni su primeri kao što su acil, formil, acetil, propionil, butiril, izobutiril, valeril, pivaloil, heksanoil, akriloil, propioloil, metakriloil, crotonoil, ciklopropilkarbonil, cikloheksilkarbonil, ciklooktilkarbonil, benzoil, piridinkarbonil, piperidinkarbonil, piperazinkarbonil, morfolinokarbonil itd.
[0038] Akilni delovi „aciloksi“, „acilamino“, „acilamino niži alkil“ i „aciloksi niži alkil“ isti su kao gore navedeni „acil“.
[0039] Supstituent za „opciono supstituisani acil“ ili „opciono supstituisani aciloksi“ je isti kao supstituent gore navedenog „opciono supstituisanog nižeg alkila“ kada je „acil“ linearni alifatični acil, i kada je „acil“ ciklični alifatični acil, aroil i heterocikl karbonil, supstituent je jedna ili više grupa izabranih iz gore navedene grupe supstituenata α.
[0040] „Solvat“ uključuje solvat sa organskim rastvaračima (etanol, 2-propanol, metil acetat, etil acetat, n-propil acetat, 1,2-dimetoksimetan, metil izobutil keton, acetonitril, itd.) i hidrat, na primer. Prilikom stvaranja hidrata, hidrat može biti koordinisan sa bilo kojim brojem molekula vode. Kao primeri „hidroksilne zaštitne grupe“ dati su benzil, p-metoksifenibenzil, acetil, formil, benzoil, hloroacetil, pivaloil, metil karbonat, izobutil karbonat, benzil karbonat, vinil karbonat, fenil karbamat, mezil, tozil, trimetilsilil, trietil silil, t-butildimetilsilil, metoksimetil, benziloksimetil, metoksietoksimetil, 2-(trimetilsilil)etoksimetil, propenil, fenacil i tetrahidropiranil itd.
[0041] Kao primeri „hidroksilne zaštitne grupe kojoj se zaštita može ukloniti bazom“, dati su acetil, formil, benzoil, hloroacetil, pivaloil, metil karbonat, izobutil karbonat, benzil karbonat, vinil karbonat, fenil karbamat, mezil, tozil itd. U jednom aspektu, primeri su acetil, formil, benzoil, hloroacetil i pivaloil. Acetil je primer u drugom aspektu.
[0042] Kao primeri „hidroksilne zaštitne grupe kojoj se zaštita ne može ukloniti bazom“, dati su benzil, p-metoksifenibenzil, trimetilsilil, trietilsilil, t-butildimetilsilil, metoksimetil, benziloksimetil, metoksietoksimetil, 2-(trimetilsilil)etoksimetil, propenil, fenacil i tetrahidropiranil itd.
[0043] Kao primeri „odlazeće grupe“ dati su opciono supstituisani fenoksi (na primer, dati su fenoksi, p-nitrofenoksi i o-nitrofenoksi), heterociklična grupa (na primer, 1-imidazolil i 1-pirazolil), opciono supstituisani heterociklični oksi (na primer, primeri piridiloksi), itd.
[0044] Kao primer „kisele adicione solu jedinjenja formule (I)“ i „kisele adicione soli jedinjenja formule (IA)“, dati su so sa neorganskom kiselinom (na primer, hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, ugljena kiselina, bromovodična kiselina, fosforna kiselina, hidrojodna kiselina, itd.), ili organska kiselina (na primer, mravlja kiselina, sirćetna kiselina, propionska kiselina, trifluorosirćetna kiselina, limunska kiselina, mlečna kiselina, vinska kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, mandelna kiselina, glutarna kiselina, jabučna kiselina, benzojeva kiselina, ftalna kiselina, askorbinska kiselina, benzensulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, etan sulfonska kiselina, itd.). Na primer, kao primer kisele adicione soli „kisele adicione soli jedinjenja formule (I)“, i kao primer kisele adicione soli „kisele adicione soli jedinjenja formule (IA)“, dati su so p-toluensulfonske kiseline, so sirćetne kiseline i so hlorovodonične kiseline.
[0045] Kao primeri „amino-zaštitne grupe“ dati su t-butildimetilsilil, t-butoksikarbonil, alil, 9-fluorenilmetiloksikarbonil, benzil, p-metoksibenzil, metoksimetil, benziloksimetil, benzhidril i tritil.
EFEKAT PRONALASKA
[0046] Predmetni pronalazak pruža derivat 6,7-nezasićenog-7-karbamoil morfinana, njegovu kiselu adicionu so i/ili kristal solvata. Navedeni kristal ima dobru stabilnost i može se koristiti kao sastojak za proizvodnju lekova. Novi proces proizvodnje može doprineti skraćenju proizvodnih koraka, poboljšanju prinosa itd.
KRATAK OPIS SLIKA
1
Slika 1 prikazuje obrazac rendgenske praškaste difrakcije kristala (ne-solvat) soli ptoluensulfonske kiseline jedinjenja (IA) u predmetnom pronalasku.
Slika 2 prikazuje obrazac rendgenske praškaste difrakcije kristala (oblik I) hidrata soli ptoluensulfonske kiseline jedinjenja (IA) u predmetnom pronalasku.
Slika 3 prikazuje obrazac rendgenske praškaste difrakcije kristala (oblik II) hidrata soli ptoluensulfonske kiseline jedinjenja (IA) u predmetnom pronalasku.
Slika 4 prikazuje obrazac rendgenske praškaste difrakcije kristala soli sirćetne kiseline jedinjenja (IA).
Slika 5 prikazuje obrazac rendgenske praškaste difrakcije kristala soli hlorovodonične kiseline jedinjenja (IA).
Slika 6 prikazuje obrazac rendgenske praškaste difrakcije kristala etanol solvata jedinjenja (IA).
Slika 7 prikazuje obrazac rendgenske praškaste difrakcije kristala slobodnog jedinjenja (IA).
Slika 8 prikazuje obrazac rendgenske praškaste difrakcije kristala metil acetat solvata soli ptoluensulfonske kiseline jedinjenja (IA).
Slika 9 prikazuje obrazac rendgenske praškaste difrakcije kristala (etil acetat i 2-propanol) solvata soli p-toluensulfonske kiseline jedinjenja (IA).
Slika 10 prikazuje obrazac rendgenske praškaste difrakcije kristala n-propil acetat/2-propanol solvata soli p-toluensulfonske kiseline jedinjenja (IA).
Slika 11 prikazuje obrazac rendgenske praškaste difrakcije kristala acetonitril solvata soli ptoluensulfonske kiseline jedinjenja (IA).
Slika 12 prikazuje obrazac rendgenske praškaste difrakcije kristala 1,2-dietoksietan solvata soli p-toluensulfonske kiseline jedinjenja (IA).
Slika 13 prikazuje obrazac rendgenske praškaste difrakcije kristala metil izobutil keton solvata soli p-toluensulfonske kiseline jedinjenja (IA).
Slika 14 prikazuje rezultate TG/DTA analiza kristala (ne-solvat) soli p-toluensulfonske kiseline jedinjenja (IA) u predmetnom pronalasku.
Slika 15 prikazuje rezultate TG/DTA analiza kristala (oblik I) hidrata soli p-toluensulfonske kiseline jedinjenja (IA) u predmetnom pronalasku. Slika 16 prikazuje rezultate TG/DTA analiza kristala (oblik II) hidrata soli p-toluensulfonske kiseline jedinjenja (IA) u predmetnom pronalasku. Slika 17 prikazuje rezultate TG/DTA analiza soli sirćetne kiseline jedinjenja (IA).
Slika 18 prikazuje rezultate TG/DTA analiza soli hlorovodonične kiseline jedinjenja (IA).
Slika 19 prikazuje rezultate TG/DTA analiza etanol solvata jedinjenja (IA).
Slika 20 prikazuje rezultate TG/DTA analiza slobodnog oblika jedinjenja (IA).
Slika 21 prikazuje rezultate TG/DTA analiza metil acetat solvata soli p-toluensulfonske kiseline jedinjenja (IA).
Slika 22 prikazuje rezultate TG/DTA analiza etil acetat/2-propanol solvata soli ptoluensulfonske kiseline jedinjenja (IA).
Slika 23 prikazuje rezultate TG/DTA analiza etil acetat/2-propanol) solvata soli ptoluensulfonske kiseline jedinjenja (IA).
Slika 24 prikazuje rezultate TG/DTA analiza acetonitril solvata soli p-toluensulfonske kiseline jedinjenja (IA).
Slika 25 prikazuje rezultate TG/DTA analiza 1,2-dimetoksietan solvata soli p-toluensulfonske kiseline jedinjenja (IA).
Slika 26 prikazuje rezultate TG/DTA analiza metil izobutil keton solvata soli ptoluensulfonske kiseline jedinjenja (IA).
NAČIN IZVOĐENJA PRONALASKA
[0048] Kristal predmetnog pronalaska je dobijen kao kisela adiciona so jedinjenja prikazana formulom (I), ili kao solvat navedene adicione soli. Ovde korišćena kiselina je ptoluensulfonska kiselina.
Smatra se da kristal p-toluensulfonske kiseline nije higroskopičan i da ima odličnu stabilnost. Rastvarač za formiranje hidrata je voda.
[0049] Kristal adicione soli kiseline kristalizuje se nakon dodavanja 1,0-10,0 ekvivalenta kiseline u rastvor jedinjenja formule (I) na 0°C do sobne temperature ili zagrevanjem na temperaturi ispod tačke ključanja rastvarača, opciono hlađenjem ili kondenzovanjem
1
rastvarača.
[0050] Priprema rastvorenog kristala vrši se rastvaranjem kisele adicione soli jedinjenja formule (I) u rastvaraču za rastvaranje koje sadrži rastvarač koji se rastvara najmanje na sobnoj temperaturi ili ispod tačke ključanja, zagrevanjem, dodavanjem rastvarača koji se rastvara, uz mešanje ili ostavljanjem da rastvor stoji na 0°C do sobne temperature nekoliko sati do jednog dana. Može se prikupiti iz rastvarača pomoću uobičajenih mehanizama za odvajanje, poput filtracije ili centrifugalnog odvajanja, i izolovati se pomoću običnih sredstava za rafiniranje, kao što su pranje i sušenje.
[0051] Solvat jedinjenja prikazan formulom (I) je takođe uključen u ovde obelodanjeni kristal. Kao primeri rastvarača dati su voda, etanol, itd. Solvat jedinjenja prikazan formulom (I) može se pripremiti na isti način kao solvat gore navedene adicione soli.
[0052] U jedinjenju (IA), p-toluensulfonska kiselina (ne-solvat) i/ili hidrat soli ptoluensulfonske kiseline može se dati kao primer kristala predmetnog pronalaska.
[0053] Na primer, so p-toluensulfonske kiseline (ne-solvat) jedinjenja prikazanog formulom (IA) se dobija na sledeći način: 2-propanol i n-propil acetat se dodaju organskom sloju koji sadrži jedinjenje (IA) i rastvor je koncentrovan. Rastvor 2-propanola koji sadrži 1-10,0 ekvivalenta p-toluensulfonske kiseline dodaje se kap po kap na 50-70°C i vrši se kristalizacija. Dobijena sirova čvrsta supstanca je rastvorena u metanolu i n-propil acetatu ponovo zagrevanjem, nerastvorljivi materijali se filtriraju, i kristalizacija se vrši koncentrisanjem filtrata u vakuumu. Dobijeni kristal se suši na 50-70°C tokom 2-5 sati u vakuumu, čime se dobije ciljna so p-toluensulfonske kiseline (ne-solvat).
[0054] Specifični postupci kristala predmetnog pronalaska su ilustrovani u nastavu.
[0055] Ako nema posebne reference, brojčana vrednost opisa i zahteva je bliska vrednosti. Numerička promena potiče od kalibracije uređaja, greške uređaja, čistoće neke supstance, veličine kristala, veličine uzorka i drugih faktora.
1
[0056] „Kristal“ korišćen u ovom opisu označava supstancu koja ima molekularnu strukturu urednog dugog raspona. Kristalnost kristala može se meriti višestrukim tehnikama, uključujući rentgensku difrakciju praška, adsorpciju vode, diferencijalnu ili kalorimetrijsku analizu, hromoskopiju rastvora i svojstvo rastvaranja, na primer.
[0057] Generalno, kristalno organsko jedinjenje sastoji se od velikog broja atoma koji su periodično raspoređeni u trodimenzionalnom prostoru. Priroda strukturalnog perioda obično pruža fizičko svojstvo koja se može razlikovati prema većini spektrofotometrijskih sondi (na primer, difrakcija rendgenskih zraka, infracrveni spektar, Ramanov spektar i čvrsti NMR).
[0058] Među njima, rendgenska praškasta difrakcija (XRPD) je jedan od najosetljivijih analitičkih postupaka za merenje kristalne čvrstoće.
[0059] Kada se kristal zrači rendgenskim zracima, reflektuje se na kristalnu rešetku, mešaju se međusobno i pojačava se samo difrakciona linija pravca koji ispunjava uslove predviđene Bragg-ovim pravilom. Druga difrakciona linija se ne primećuje.
[0060] Sa druge strane, dobro uređena difrakciona linija u širokom rasponu nije posmatrana kao amorfna čvrsta supstanca. Obično nema redosleda širokog raspona zasnovanog na ponavljanoj kristalnoj rešetci u amorfnoj čvrstoj supstanci, i primećuje se širok XRPD uzorak nazvan halo uzorak.
[0061] Kristalni oblik derivata 6,7-nezasićeni-7-karbamoil morfinana, njegove kisele adicione soli i/ili rastvora koji su obelodanjeni u ovoj prijavi, poželjno imaju prepoznatljiv profil difrakcije rendgenske energije.
[0062] U slučaju soli p-toluensulfonske kiseline jedinjenja (IA), svaki kristal je poželjno moguće specifikovati postojanjem karakterističnog difrakcionog vrha, i razlikovati kristal od drugog kristala. Karakteristični difrakcioni vrh korišćen u ovom opisu je vrh izabran iz posmatranog difrakcionog obrasca. Poželjno, karakteristični vrh može biti izabran od oko 20 vrhova, poželjnije oko deset vrhova, najpoželjnije oko pet vrhova u difrakcionom obrascu.
1
[0063] Potrebno je razumeti da vrednost ugla difrakcije (2θ) sadrži grešku od otprilike ±0,2°, pošto generalno može doći do greške u granicama od ±0,2° u difrakcionom uglu XRPD. Prema tome, u predmetni pronalazak je uključen ne samo kristal koji ima identičnu vrednost difrakcionog ugla u XRPD, već i kristal koji ima vrednost koja se nalazi u opsegu od ± 0,2 °.
[0064] Opšte je poznato da se relativni intenzitet vrha prikazanog u tabeli i na slici u nastavu može menjati dejstvom mnogih faktora, kao što su, na primer, orijentacioni efekat kristala prema rendgenskom snopu, čistoća analizirane supstance ili kristalnost uzorka. Takođe vrh položaja može se pomerati na osnovu promene visine uzorka. Dalje, može se dobiti različit pomak prema Bragg-ovoj jednačini (n λ= 2dsinθ), kada se uzorak meri korišćenjem različite talasne dužine, ali je drugi XRPD uzorak dobijen upotrebom takve druge talasne dužine takođe sadržan u rasponu predmetnog pronalaska .
[0065] Kristalu soli p-toluensulfonske kiseline (ne-solvat), hidrata soli p-toluensulfonske kiseline (oblik I) i hidrata soli p-toluensulfonske kiseline (oblik II) jedinjenja (IA) u ovom pronalasku pokazuju obrazac rendgenske praškaste difrakcije kao što je prikazano na Slikama 1-3. Svaki kristal barem pokazuje karakterističan vrh kao što je prikazano u Tabeli 1.
[Tabela 1]
[0066] Kristal predmetnog pronalaska se takođe može specificirati postupkom termičke analize.
1
[0067] TG/DTA (termogravimetrička/diferencijalna toplotna analiza) je jedna od glavnih postupak merenja termičke analize i postupak merenja težine i toplotnog svojstva materije kao agregata atoma i molekula.
[0068] TG/DTA je postupak za merenje promene težine i količine toplote koja se odnosi na temperaturu ili vreme aktivnog farmaceutskog sastojka, i TG (termo gravitacija - thermo gravity) i DTA (Diferencijalna termalna analiza - Differential Thermal Analysis) kriva se dobija crtanjem dobijenih podataka na temperaturu ili vreme. Iz TG/DTA krive mogu se dobiti informacije o težini razlaganja aktivnog farmaceutskog sastojka, dehidrataciji, oksidaciji, redukciji, sublimaciji i isparavanju i promeni količine toplote.
[0069] U TG/DTA, „tačka topljenja“ se odnosi na početnu temperaturu.
[0070] Poznato je da posmatrana temperatura i promena težine mogu zavisiti od brzine zagrevanja, tehnike pripreme uzorka koja će se koristiti i specifičnog uređaja za TG/DTA. Za autorizaciju identiteta kristala važan je opšti obrazac koji se do određene mere može promeniti sa uslovima merenja.
[0071] Što se tiče kristala soli p-toluensulfonske kiseline, hidrata soli p-toluensulfonske kiseline (oblik I), hidrata soli p-toluensulfonske kiseline (oblik II), acetata (referentni primer) i hidrohlorida (referentni primer), rezultati TG/DTA analize prikazani su na Slikama 14-18.
[0072] Kristal jedinjenja formule (IA), njegova kisela adiciona so i/ili ti solvati imaju antagonističku aktivnost opioidnog receptora (naročito opioidni δ i µ receptori). Shodno tome, efikasan je u tretmanu i/ili sprečavanju mučnine, povraćanja, opstipacijaa, kao i akutnih probavnih smetnji, akutnog alkoholizma, trovanja hranom, prehlade, čira na želucu, čira na dvanaestopalačnom crevu, raka želuca, ileusa, slepog creva, peritonitisa, kolelitijaze, hepatitisa, upale jetre, encefalitisa, meningitisa, hipertenzije mozga, povrede glave, bolesti kretanja, povraćanja tokom trudnoće, nuspojava hemoterapije, nuspojava radijacione terapije, nuspojava antikancerogenih agenasa, ometanja gastrointestinalnog tranzita izazvanog pritiskom ili stenozom gastrointestina ili postoperativne crevne adhezije, mučnine ili
1
povraćanja nastalih kao posledica povišenja pritiska mozga izazvanog tumorom mozga, krvarenjem u mozgu, meningitisom, zračenjem tumora mozga, akutne opstipacije izazvane ileusom, čira na dvanaestopalačnom crevu ili upalom slepog creva itd., neuropatije, podhranjenosti, prostacije i dr. avitaminoza, ishemija, atonična opstipacija izazvana hiposenzibilnošću ili nedostatkom mehaničkog nadržaja, spastička opstipacija izazvana stresom itd., koji su indukovani jedinjenjem koje ima agonističku aktivnost opioidnih receptora.
[0073] Kristal predmetnog pronalaska ima lošu prelaznost u mozak i ima odličan efekat na smanjenje neželjenih efekata kao što su mučnina, povraćanje i opstipacija, izazvane agonistom opioidnih receptora, dok uz to ne inhibira analgetski efekat agonista koji se primenjuje pacijentu koji ima obolenje koje je povezano sa bolom kao što je bol od raka (koštana metastaza; kompresija živaca; povišen intrakranijalni pritisak; prožimanje mekih tkiva; opstipacija ili bol zbog mišićnog spazma; bol natkolenice, mišića i fascije, struka, ili ramenog zgloba; postoperativni hronični bol) i AIDS itd.
[0074] Takođe kristal predmetnog pronalaska ima čisto antagonističko delovanje na opioidni receptor, njegovo inhibicijsko delovanje na hERG kanal je slabo, i nema bojazni za srčanu toksičnost. To je prednost sa aspekta sigurnosti. Dalje, kristal predmetnog pronalaska ima pogodno svojstvo u dispoziciji kao što je odlična oralna apsorpcija, visoka stabilnost u ljudskoj plazmi i visoka bioraspoloživost i vrlo je efikasan kao lek.
[0075] Kada se prepisuje kristal predmetnog pronalaska ili njegov farmaceutski sastav za pacijenta koji boluje od mučnine, povraćanja i opstipacije koji su indukovani jedinjenjem koje ima agonističku aktivnost opioidnih receptora, može se primeniti pre primene jedinjenja koje ima agonističku aktivnost opioidnog receptora, posle primene, ili istovremeno sa primenom. Intervali davanja ove dve vrste lekova nisu posebno ograničeni.
[0076] Na primer, kada se farmaceutski sastav koji sadrži kristal predmetnog pronalaska daje posle primene jedinjenja koje ima agonističku aktivnost opioidnog receptora, biće efikasan ako se sastav primenjuje odmah posle ili unutar manje od 3 dana nakon primene agonista opioidnog receptora, ili odmah nakon ili unutar manje od jednog dana nakon primene. Kada
2
se sastav primeni pre primene agonista opioidnog receptora, biće efikasan ako se smeša daje neposredno pre ili unutar manje od jednog dana pre primene agonista opioidnog receptora, ili neposredno pre ili unutar manje od oko 12 sati pre uprave.
[0077] Kada se propisuje farmaceutski sastav koji sadrži kristal predmetnog pronalaska ili njegov kristal za tretman i/ili sprečavanje mučnine, povraćanja ili opstipacije, drugi agens za tretman i/ili sprečavanje mučnine, povraćanja ili opstipacije može se koristiti u kombinaciji. Na primer, moguća je kombinacija sa drugim agensom kao što su ondansetron hidrohlorid, adrenocorticosteroid (metilprednizolon, prednizolon, deksametazon itd), prohloperazin, haloperidol, timiperon, perfenazin, metoklopramid, domperidon, skopolamin, hlorpromazin hidrohlorid, droperidol, stimulativni laksativi (senosid, natrijum pikosulfat itd.) osmotski laksativ (laktuloza), soli laksativi (magnezijum oksid itd.) itd.
[0078] Takođe, jedinjenje koje ima agonističku aktivnost opioidnog receptora i/ili drugi agens za tretman i/ili sprečavanje mučnine, povraćanja ili opstipacije, i takođe i drugi farmaceutski aditivi mogu se dodati, ako je potrebno, u kristal ili farmaceutski sastav koji sadrži kristal predmetnog pronalaska za proizvodnju kombinovanog agensa.
[0079] Kristal predmetnog pronalaska može se direktno primenjivati pacijentu ili se može primeniti i farmaceutska sastav u kom je kristal predmetnog pronalaska pomešan sa farmaceutskim nosačem ili ekscipijensom. Tehničke informacije za formulaciju i primenu leka mogu se naći u „Remington's Pharmacological Sciences” Mack PublishingCo., Easton, and PA. najnovija verzija.
[0080] Iako pogodan put primene nije ograničen, moguće je uključiti oralnu, intrarektalnu, transmukoznu, enteralnu, intramuskularnu, potkožnu, intraspinalnu, intratekalnu, direktnu intraventrikularnu, intravensku, intraperitonealnu, intranazalnu, intraokularnu primenu i injekciju. Oralna i parenteralna primena su poželjni.
[0081] Farmaceutski sastav predmetnog pronalaska može se pripremiti postupkom dobro poznatim u struci, kao što su konvencionalni postupci mešanja, rastvaranja, granulacije, prevlačenja šećerom, pretvaranja u prašak, emulgiranja, inkapsulacije, pakovanja i liofilizacije.
[0082] Farmaceutski sastav koji se koristi u ovom pronalasku može se formulisati poznatim postupkom koristeći jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača koji uključuju ekscipijens i aditiv koji olakšavaju pripremu farmaceutski prihvatljive formulacije koja sadrži kristal predmetnog pronalaska. Pogodna formulacija zavisi od izabranog puta primene.
[0083] Kada se primenjuje injekcijom, kristal predmetnog pronalaska može se primeniti nakon rastvaranja u vodenom rastvoru, poželjno, u Ringer-ovom rastvoru ili u puferskom rastvoru, poput fiziološkog rastvora, koji su fiziološki prihvatljivi. U slučaju transmukozne primene, to se može postići upotrebom penetracionog sredstva pogodnog za ciljnu barijeru. Može se koristiti prodirajući agens koje se uobičajeno koristi u struci.
[0084] Kada se primenjuje oralno, kristal predmetnog pronalaska može se primeniti u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem koji je dobro poznat u struci. Za oralni unos pacijentu, primena se može postići u formulaciji kao što su tableta, pilula, pastila, tableta obložena šećerom, kapsula, tečnost, gel, sirup, kaša i suspenzija. Farmaceutski sastav za oralnu upotrebu može se pripremiti mešanjem čvrstog ekscipijenta i drugog pogodnog aditiva, ako je potrebno, granulacijom smeše i tretiranjem dobijene granule kako bi se dobili tableta ili jezgro za oblaganje šećerom.
[0085] Primer ekscipijensa sadrži agens za punjenje šećera kao što je laktoza, saharoza, manitol ili sorbitol; posebno preparata od celuloze, poput kukuruznog skroba, pšeničnog skroba, pirinčanog skroba i krompirovog skroba; i tragakant guma, metil celuloza, hidroksipropilmetilceluloza i/ili natrijum karboksimetilceluloza itd.
[0086] Po potrebi se u njega može dodati agens za razgradnju kao što su agar i alginska kiselina. Može se koristiti i so poput natrijum-alginata.
[0087] Farmaceutski sastav za oralnu upotrebu sadrži potisnu kapsulu napravljenu od želatina i zapečaćenu kapsulu formulisanu sa plastifikatorima kao što su želatin, glicerol ili sorbitol. Kapsula za potiskivanje može da sadrži kristal predmetnog pronalaska sa agensom za grupisanje, kao što je laktoza, veznikom poput skroba, lubrikantom poput talka ili magnezijum stearata i, ako je potrebno, agensom za stabilizaciju. U slučaju meke kapsule, kristal predmetnog pronalaska može biti rastvoren ili suspendovan u pogodnoj tečnosti kao što je masno ulje, tečni parafin ili tečni polietilen glikol. Formulaciji se takođe može dodati stabilizujući agens.
[0088] Farmaceutski sastav takođe može da sadrži pogodan nosač ili ekscipijens čvrste ili tečne faze. Primer nosača ili ekscipijenta uključuje kalcijum karbonat, kalcijum fosfat, razne vrste šećera, skrob, derivat celuloze, želatinu i polimer kao što je polietilen glikol itd.
[0089] Efikasna količina kristala ili farmaceutskog sastava koji sadrži kristal predmetnog pronalaska za tretman može se najpre proceniti iz ispitivanja ćelijske kulture. Nakon toga, količina za primenu može se povećati za eksperiment na životinjama tako da je raspon koncentracija za cirkulaciju koji sadrži IC50vrednost (tačnije, koncentracija kristala ili njegovog farmaceutskog sastava kako bi se postigla polovina maksimalne inhibicije PK aktivnosti) određen u testu ćelijske kulture. Nakon toga, efikasna količina za ljude može se tačnije odrediti koristeći takve informacije.
[0090] Toksičnost i terapeutski efekat kristala ili farmaceutskog sastava koji sadrži kristal predmetnog pronalaska mogu se meriti određivanjem IC50 vrednost kristala ili farmaceutskog sastava koji sadrži kristal koristeći standardni medicinski postupak u ćelijskoj kulturi ili laboratorijskoj životinji. Podaci dobijeni iz ispitivanja ćelijske kulture i pokusa na životinjama mogu se koristiti za propisivanje opsega doze koja se koristi za ljude. Doza za ljude je promenljiva u zavisnosti od formulacije i načina primene. Uzimajući u obzir stanje pacijenta, svaki lekar može odabrati tačnu formulaciju i put primene i dozu (na primer, videti Fingl et al., 1975, u „Farmakološka osnova terapije“, i Ch.1, str.1).
[0091] Kada se oralno primenjuje odrasloj osobi, doza je obično 0,1 µg - 1 g/dan, poželjno 0,01-200 mg/dan, dok je u slučaju parenteralne primene obično 1 µg - 10 g/dan, poželjno 0,1 mg - 10 mg/dan, mada to zavisi od statusa bolesti, načina primene i starosti ili telesne težine pacijenta.
2
[0092] U nastavku je objašnjen postupak za dobijanje jedinjenja (I)
[0093] Postupak za dobijanje jedinjenja (I) je ilustrovan u šemi 1:
gde je R<1b>hidroksil zaštitna grupa; R<2>je opciono supstituisan alkil; R<3>je opciono supstituisan alkil, opciono supstituisan cikloalkil, supstituisan ili nesupstituisan aril, ili supstituisan ili nesupstituisan heteraril; i R<7>je opciono supstituisan fenil.
[0094] Prema predmetnom pronalasku, jedinjenje (I) se može dobiti dodavanjem baze u derivat karbamata (II) i reakcijom na sobnoj temperaturi do ispod temperature tačke ključanja rastvarača tokom 1 do 10 sati. Kao baza, poželjna je anorganska baza poput litijum hidroksida, natrijum hidroksida, kalijum hidroksida i cezijum hidroksida, i poželjno je dodavanje vodenog rastvora koji sadrži 1-10 ekvivalenta derivata alkalnog karbamata (II).
Derivat karbamata može pogodno da se reaguje rastvaranjem u hidrofilnom rastvaraču kao što su metanol, etanol, 2-propanol i DMSO itd. i dodavanjem gore navedenog vodenog rastvora alkalija.
[0095] Iako hidroksil zaštitna grupa od R<1b>u derivatu karbamata (II) nije posebno ograničena, moguće je direktno dobiti jedinjenje (I) ako se usvoji zaštitna grupa koja zaštita uklonjena bazom kao, što je acetil grupe. U slučaju zaštitne grupe koja nije uklonjena bazom, uklanjanje zaštite može se izvršiti pre ili posle tretmana gore navedenom bazom bazom.
[0096] Derivat karbamata (II) se dobija reakcijom derivata izocijanata (V) sa jedinjenjem (III). Reakcija se izvodi dodavanjem rastvora koji sadrži 0,5 do 5 ekvivalenata, poželjno 1,0 do 1,2 ekvivalenta derivata izocijanata (IV) jedinjenju (III) u rastvoru jedinjenja (III), i reakcijom na sobnoj temperaturi na ispod temperature tačke ključanja rastvarača tokom 1 do 10 sati. Poželjno je dodati katalizator Lewis-ove kiseline kao što je CuCl2na primer sa 0,00005 do 1 ekvivalenta, poželjno 0,0001 do 0,1 ekvivalenta, poželjnije 0,0001 do 0,01 ekvivalenta. Kao reakcioni rastvarač mogu se koristiti etil acetat, acetonitril, aceton, toluen itd., iako nema naročitog ograničenja.
[0097] Gore navedeni derivat izocijanata (V) može se pripremiti reakcijom prekursora karbamata (VIII) gde je R<5>niži alkil u prisustvu Lewis-ove kiseline i baze prema narednoj šemi:
[0098] Derivat karbamata (II) se takođe može pripremiti korišćenjem aktivnog estera karbaminske kiseline (VI) gde je R<7>opciono supstituisani fenil umesto derivata izocijanata. Aktivni ester može se dobiti reakcijom hloroformata odgovarajućeg fenola sa amino derivatom: R<3>-NH2:
2
[0099] U reakciji, R<7>je poželjan kad OR<7>grupa deluje kao odlazeća grupa X, i posebno su primerom dati fenil grupa, p-nitrofenil grupa, p-hlorofenil grupa itd.
PRIMERI
[0100] Predmetni pronalazak je detaljnije objašnjen primerima u nastavku, ali ovi primeri ne ograničavaju predmetni pronalazak. Iako je učinjen napor da se garantuje tačnost numeričkih vrednosti (na primer, količina, temperatura, itd.), treba uzeti u obzir neke greške i odstupanja. Ako nije posebno prikazano, % je % težine komponente, i % težine je % težine ukupne težine sastava. Pritisak je atmosferski pritisak ili pritisak blizak njemu. Definicija skraćenica korišćenih u ovom opisu je sledeća: g je gram, L je litar, mg je miligram, mL je mililitar, Boc je t-butoksikarbonil grupa, Ac je acetil, Me je metil grupa , Et je etil grupa, i Pr je propil grupa.
(Merenje obrazaca rendgenske praškaste difrakcije)
[0101] Merenje rendgenske praškaste difrakcije kristala dobijenog u svakom primeru izvršeno je pri sledećim uslovima merenja u skladu sa postupkom rendgenske praškaste difrakcije opisanom u General Test Procedures od Japanese pharmacopoeia.
(Uređaj)
D-8 Discover (Bruker])
(Način rada)
[0102] Za svaki uzorak usvojen je sledeći uslov merenja.
Postupak merenja: postupak refleksije
Vrsta izvora svetlosti: Cu sijalica
Radna talasna dužina: CuK α zraci
Struja cevi: 40 mA
Napon cevi: 40Kv
Ploča uzorka: Staklo
Opseg ispitivanja: 3°-40°
(Merenje TG/DTA podataka)
2
[0103] Izmereno je oko 5 mg svakog kristala dobijenog u svakom primeru, i aluminijumska posuda je punjena i izmerena u otvorenom sistemu. Uslovi merenja su sledeći.
(Uslovi merenja)
[0104] Uređaj: TG/DTA 6300 kompanije SEIKO
[0105] Opseg merenja: 25°C - 300°C
Brzina zagrevanja: 10°C/minut
[Primer 1-1]
Priprema soli p-toluensulfonske kiseline [jedinjenje (9)] jedinjenja (IA)
[0106]
Korak 1: Sinteza jedinjenja (3)
2
[0107] Diizopropiletilamin (17,5 g, 135,4 mmol) je dodat rastvoru t-butoksikarbonilamino izobuterne kiseline (1) (25,0 g, 123 mmol) u n-propil acetatu (150 ml) pri 0 °C. Smeši je dodat izobutil hloroformat (17,6 g, 128,9 mmol) kapanjem pri istoj temperaturi i mešano je tokom jednog sata. Rastvor benzamid oksima (2) (17,6 g, 129,3 mmol) u n-propil acetatu (100 ml) je dodat tome i mešano je pri 0°C tokom jednog sata, i zatim pri 95°C tokom 5 sati. Kiseli vodeni rastvor je dodat, i organski sloj je razdvojen, opran sa natrijum hidrogen karbonatom i vodom i koncentrisan u vakuumu. Hlorovodonična kiselina je dodata rastvoru reakcije, mešano je tokom 2,5 sati, i taloženi kristal je prikupljen filtracijom, opran i osušen kako bi se dobilo jedinjenje (3) (27,34 g, 92,7%).
<1>H NMR (300-MHz, DMSO-d6) δ: 1,80 (6H, s), 7,59-7,64 (3H, m), 8,01-8,05 (2H, m), 9,26 (3H, br).
Korak 2: Sinteza jedinjenja (4)
[0108] Alkalinska voda je dodata suspenziji jedinjenja (3) (19,0 g, 79,2 mmol) u toluenu (150ml) pri 25°C i mešano je. Metil hloroformat (8,3 g, 88,0mmol) je dodat pri 50°C, mešano je tokom jednog sata, organski sloj je razdvojen, opran sa vodenom hlorovodoničnom kiselinom, vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i vodom sukcesivno, i koncentrisan je u vakuumu. Rastvor bor trihlorida (1,0 mol/L; 7,3 ml) u toluenu je dodat tome, trietilamin je dodat kapanjem pri 50°C i mešano je tokom 2 sata. Rastvor reakcije je koncentrisan kako bi se dobio rastvor jedinjenja (4.)
Korak 3: Sinteza jedinjenja (6)
[0109] Trietilamin (11,3 g, 111,7 mmol) i sirćetni anhidrid (5,7 g, 55,8 mmol) su dodati rastvoru komercijalnog naltrekson hidrohlorida (5) (20,0 g, 52,9mmol) u etil acetatu (160 ml), i mešano je pri 40 °C tokom 2 sata. Rastvor reakcije je ohlađen, opran sa vodom i koncentrisan kako bi se dobio rastvor jedinjenja (6).
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,14 (2H, d, J=4,8 Hz), 0,49 (2H, d, J=7,8 Hz), 0,88 (1H, m), 1,29 (1H, d, J=9,9 Hz),1,46 (1H, td, J=14,1, 3,3 Hz), 1,79 (1H, dt, J=12,0, 3,3 Hz), 1,90-2,00 (1H, m), 2,11 (1H, dt, J=14,4, 3,3 Hz), 2,26 (3H, s), 2,30-2,46 (3H, m), 2,52-2,72 (2H, m), 2,92 (1H, td, J=14,1, 4,8 Hz), 3,07 (1H, d, J=18,9 Hz), 3,17 (1H, d, J=5,7 Hz), 4,91 (1H, s), 5,18 (1H, s), 6,71 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,83 (1H, d, J=8,1 Hz)
Korak 4: Sinteza jedinjenja (7)
[0110] Rastvor reakcije jedinjenja (4) i etil acetat su dodati rastvoru jedinjenja (6), vodeni
2
rastvor bakar (II) hlorida je dodat tome i mešano je pri 25 °C tokom 4 sata. Heptan je dodat rastvoru reakcije, i kristalizacija je izvedena. Filtriranje, pranje i sušenje dali su jedinjenje (7) (89,2%).
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO - d6) δ 0,20-0,40 (2H, m), 0,60-0,90 (1H, m), 1,20-1,50 (2H, m), 1,67 (3H, s), 1,74 (3H, s), 1,90-2,10 (2H, m), 2,10-2,20 (2H, m), 2,26 (3H, s), 2,30-2,55 (2H, m), 2,58-2,80 (4H, m), 3,03 (2H, m), 4,31 (1H, s), 4,81 (1H, s), 6,71 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,85 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,50-7,70 (3H, m), 7,92-8,01 (2H, m), 8,11 (1H, s).
Korak 5: Sinteza jedinjenja (8)
[0111] Vodeni rastvor kalijum hidroksida je dodat kapanjem suspenziji jedinjenja (7) (5,5 g, 9,0mmol) u 2-propanolu (22 ml), i mešano je pri 80°C tokom 5 sati. Rastvor reakcije je opran sa toluenom, prilagođen do pH 7,0 do 8,0 i ekstrahovan sa n-propil acetatom. Organski sloj je opran sa vodom, 2-propanol i n-propil acetat su dodati i koncentrisan je. Rastvor ptoluensulfonske kiseline (1,5 g, 8,1mmol) u 2-propanolu je dodat kako bi se izvela kristalizacija. Nakon hlađenja, taložena čvrsta supstanca je prikupljena filtracijom kako bi se dobio neosušen proizvod (8) (n-propil acetat/2-propanol solvat soli p-toluensulfonske kiseline).
[0112] Rezultat rendgenske praškaste difrakcije i TG/DTA analize neosušenog proizvoda (8) (n-propil acetat/2-propanol solvat soli p-toluensulfonske kiseline) je prikazan u narednom referentnom primeru 3.
Korak 6: Sinteza jedinjenja (9)
[0113] Neosušen proizvod (8) je rastvoren u metanolu i n-propil acetatu zagrevanjem, i rastvor je filtriran, opran i koncentrisan u vakuumu. Talog je prikupljen filtracijom, opran kako bi se dobio sirov proizvod, koji je osušen pri 60 °C tokom 3 sati u vakuumu kako bi se dobio kristal jedinjenja (9) (ne-solvat: 66,3%).
<1>H-NMR (300MHz,DMSO-d6) δ 13,37 (1H, s), 9,44 (1H, s), 8,95 (1H, br s), 8,12 (1H, s), 7,99-7,96 (2H, m), 7,60-7,53 (3H, m), 7,49-7,45 (2H, m), 7,11 (2H, d, J=8,4Hz), 6,69 (2H, ABq.), 6,56 (1H, s), 4,94 (1H, s), 3,95 (1H, d, J=5,1Hz), 3,50-3,25 (2H, m), 3,07 (2H, br d, J=12Hz), 3,00-2,90 (1H, m), 2,75-2,60 (1H, m), 2,60-2,40 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,10 (1H, d, J=14,7Hz), 1,70 (6H, s), 1,75-1,60 (1H, m), 1,15-0,95 (1H, m), 0,80-0,55 (2H, m), 0,55-0,35 (2H, m).
2
Rezultati rendgenske praškaste difrakcije su prikazani na Slici 1 i u Tabeli 2.
[Tabela 2]
[0114] U spektru rendgenske praškaste difrakcije, vrhovi su primećeni pri difrakcionim uglovima od (2θ): 7,8°±0,2°, 10,6°±0,2°, 15,6°±0,2°, 17,8°±0,2°, 18,6±0,2°, 20,4°±0,2°, 21,5°±0,2°, 21,9°±0,2°, 23,6°±0,2° i 25,5°±0,2°.
[0115] Rezultati TG/DTA analize su prikazani na Slici 14.
[Primer 1-2]
Priprema soli p-toluensulfonske kiseline [jedinjenje (9)] jedinjenja (IA) (alternativni postupak A)
[0116]
1
Korak 1: Sinteza jedinjenja (11)
[0117] CDI (karbonildiimidazol, 5,28 g, 31,1 mmol) i acetonitril (5 ml) su dodati suspenziji metoksikarbonil-2-metilalanina (10) (5,00 g, 31,0 mmol) u acetonitrilu (25 ml) pri 0°C, i mešano je tokom 1,5 sati. Benzamid oksim (2) (4,65 g, 34,2 mmol), i acetonitril (20 ml) su dodati pri istoj temperaturi i mešano je tokom 2 sata. Vodeni rastvor kalijum karbonata[0,10 ekvivalent jedinjenju (10): 0,43 g] u vodi (15 ml) je dodat tome iz jednog dela i reagovan je pri temperaturi ispod tačke ključanja rastvarača tokom 1-5 sati. Nakon koncentrisanja u vakuumu, voda je dodata i taloženi sirov proizvod je prikupljen filtracijom i opran. neosušen proizvod je osušen kako bi se dobilo jedinjenje (11) (7,43 g, prinos 91,7%).
<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,81 (6H, s), 3,65 (3H, s), 5,46 (1H, s), 7,49-7,50 (3H, m), 8,05-8,08 (2H, m).
Korak 2: Sinteza jedinjenja (4)
[0118] Trietilamin (7,55 g, 74,63 mmol) je dodat kapanjem rastvoru jedinjenja (11) (15,12 g, 57,41 mmol) i aluminijum trihlorida (9,19 g, 68,89 mmol) u toluenu pri 50 °C, i mešano je pri istoj temperaturi tokom 2,5 sati. Organski sloj je razdvojen i koncentrisan kako bi se dobio rastvor reakcije jedinjenja (4).
2
<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,84 (6H, s), 7,31-7,55 (3H, m), 8,05-8,13 (2H, m).<13>C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 29,85, 55,71, 126,16, 127,44, 128,78, 131,35, 168,23, 180,88.
IR (cm<-1>): 1446, 1478, 1570, 1638, 2256, 2986, 3337.
Korak 3-6: Sinteza jedinjenja (9)
[0119] Jedinjenje (9) (ne-solvat) je sintetisano od jedinjenja (5) kroz iste korake kao primer 1-1.
[Primer 1-3]
Priprema soli p-toluensulfonske kiseline [jedinjenje (9)] jedinjenja (IA) (alternativni postupak B)
[0120]
Korak 1
[0121] Jedinjenje (3) (2,03 g, 10,0 mmol) sintetisano istim postupkom kao korak 1 primera 1-1 je rastvoreno u acetonitrilu (20 ml), piridin (0,89 ml, 11,0 mmol) i 4-nitrofenil hloroformat (2,22 g, 11,0 mmol) su dodati pod hlađenjem ledom, i mešano je pri sobnoj temperaturi tokom 1,5 sati. Rastvor reakcije je sipan u ledenu vodu koja sadrži 2 mol/L hlorovodonične kiseline i ekstrahovan je dvaput sa etil acetatom. Ekstrakt je opran sa rasolom, osušen preko nevodenog natrijum sulfata, filtriran i koncentrisan. Heksan (ca.20 ml) je dodat rezultujućem bledo žutom ulju (4,88 g) koje je očvrsnulo pod hlađenjem ledom. Dobijena čvrsta supstanca je prikupljena filtracijom, opran sa heksan kako bi se dobilo ciljano jedinjenje (16) (3,74 g) kao bela čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ 8,24 (2H, d, J=9,3Hz), 8,09 (2H, m), 7,53-7,45 (3H, m), 7,33 (2H, br d, J=8,7Hz), 5,99 (1H, br s), 1,92 (6H, s).
Korak 2
[0122] Jedinjenje (6) (3,28 g, 8,56 mmol) sintetisano istim postupkom kao korak 3 primera 1-1 i jedinjenje (16) (3,79 g, 10,3 mmol) su rastvoreni u acetonitrilu (10 ml) i refulksovani tokom 22 sata. Rastvor reakcije je ohlađen do sobne temperature, sipan u ledenu vodu i ekstrahovan sa etil acetatom dvaput. Ekstrakt je opran sa 0,1 mol/L vodenim rastvorom natrijum hidroksida dvaput i sa rasolom jednom, osušen preko nevodenog magnezijum sulfata, filtriran i koncentrisan. Dobijeno amorfno jedinjenje (7) (5,46g) je korišćeno u sledećem koraku bez pročišćavanja.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ 8,0-7,9 (2H, m), 7,6-7,5 (3H, m), 6,9-6,7 (2H, Abq.), 4,32 (1H, s), 3,2-1,2 (12H, m), 2,26 (3H, s), 1,71 (1H, d, J=21,6Hz), 1,61 (6H, s), 0,95-0,65 (1H, m), 0,55-0,2 (2H, m), 0,2-0,5 (2H, m).
Korak 3
[0123] Jedinjenje (7) (500 mg) je rastvoreno u dimetil sulfoksidu (2 ml), 2 mol/L vodeni rastvor kalijum hidroksida (2 ml) je dodat i mešano je pri 80°C tokom 6 sati. Rastvor reakcije je ohlađen do sobne temperature, neutralizovan sa 2 mol/L hlorovodonične kiseline, i ekstrahovan sa etil acetatom dvaput. Ekstrakt je opran sa 0,1 mol/L vodenim rastvorom natrijum hidroksida i rasolom sukcesivno, osušen preko nevodenog natrijum sulfata, filtriran i koncentrisan. Dobijena bledo žuta amorfna čvsta supstanca (412 mg) je rastvorena u metanolu (2 ml), p-toluensulfonska kiselina hidrat (165 mg) je dodata i ostavljena da stoji tokom 30 minuta. Zatim, acetonitril (20 ml) je dodat i ostavljen da stoji pri 5°C preko noći. Talog je prikupljen filtracijom i osušen u vakuumu kako bi se dobila so p-toluensulfonske kiseline (9) (ne-solvat: 282 mg) kao kristal (prinos od jedinjenja (6): 48%).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ 13,37 (1H, s), 9,44 (1H, s), 8,95 (1H, br s), 8,12 (1H, s), 7,99-7,96 (2H, m), 7,60-7,53 (3H, m), 7,49-7,45 (2H, m), 7,11 (2H, d, J=8,4Hz), 6,69 (2H, ABq.), 6,56 (1H, s), 4,94 (1H, s), 3,95 (1H, d, J=5,1Hz), 3,50-3,25 (2H, m), 3,07 (2H, br d, J=12Hz), 3,00-2,90 (1H, m), 2,75-2,60 (1H, m), 2,60-2,40 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,10 (1H, d, J=14,7Hz), 1,70 (6H, s), 1,75-1,60 (1H, m), 1,15-0,95 (1H, m), 0,80-0,55 (2H, m), 0,55-0,35 (2H, m).
4
[Primer 1-4]
Priprema soli p-toluensulfonske kiseline [jedinjenje (9)] jedinjenja (IA) (alternativni postupak C)
[0124]
Korak 1: Sinteza jedinjenja (4)
[0125] Toluen je dodat jedinjenju (11) (0,5 g, 1,91 mmol) sintetisanom istim postupkom kao korak 1 primera 1-2, TiCl4(2,30 mmol) je dodat tome i smeša je zagrejana do 50°C.
Trietilamin (2,30 mmol) je dodat rastvoru reakcije i mešano je pri istoj temperaturi tokom 2 sata kako bi se dobio rastvor reakcije jedinjenja (4).
Korak 2-7: Sinteza jedinjenja (9)
[0126] Jedinjenje (9) (ne-solvat) je sintetisano od jedinjenja (5) kroz iste korake kao oni primera 1-1.
[Primer 2] (referentni primer)
Sinteza jedinjenja (20)
[0127]
Korak 1
[0128] Jedinjenje (17) (4,51 g, 36 mmol) je rastvoreno u acetonitrilu (45 ml), i piridin (3,20 ml, 39,6 mmol) i fenil hloroformat (5,00 ml, 39,6 mmol) su dodati pod hlađenjem ledom. Dimetilformamid (9 ml) i acetonitril (30 ml) su dodati i mešano je pri sobnoj temperaturi tokom 45 minuta. Talog u rastvoru reakcije je prikupljen filtracijom, opran sa hladnim metanolom i vodom i osušen u vakuumu kako bi se dobilo ciljano jedinjenje (18) (7,02g) kao bela čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ 8,61 (1H, s), 7,43 (2H, t, J=7,8Hz), 7,41 (1H, s), 7,29 (1H, t, J=7,8Hz), 7,21 (2H, d, J=7,8Hz), 3,97 (3H, s).
Korak 2
[0129] Jedinjenje (6) (1,92 g, 5,00 mmol) sintetisano istim postupkom kao korak 3 primera 1-1 i jedinjenje (18) (1,84 g, 7,50 mmol) su rastvoreni u dimetilformamidu (10 ml), i mešani su pri 120°C tokom 4 sata. Rastvor reakcije je ohlađen nazad do sobne temperature, acetonitril (50 ml) je dodat i talog je filtriran. Filtrat je koncentrisan pri 60°C u vakuumu, i dimetilformamid je isparen. Acetonitril (100 ml) je dodat ostatku i mešano je pod hlađenjem ledom tokom 30 minuta. Taloženi kristal je prikupljen filtracijom, opran sa hladnim acetonitrilom i osušeno u vakuumu kako bi se dobio prvi kristal (1,66g) jedinjenja (19). Takođe, matična tečnost je koncentrisana, i dietil eter je dodat ostatku i mešano je pri sobnoj temperaturi kako bi se dobili drugi kristal (306 mg) i treći kristal (71 mg).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ 10,58 (1H, br s), 8,52 (1H, s), 7,19 (1H, s), 6,83 (2H, Abq.), 4,78 (1H, s), 4,44 (1H, d, J=5,4Hz), 3,90 (3H, s), 3,12 (1H, d, J=18,6Hz), 2,9-2,55 (4H, m), 2,35 (1H, dd, J=6,3Hz, 12,6Hz), 2,27 (3H, s), 2,25-2,12 (3H, m), 2,1-1,9 (1H, m), 1,62-1,48 (1H, m), 1,28-1,20 (1H, m), 0,75-0,62 (1H, m), 0,35 (2H, d, J=7,5Hz), 0,1-0,5 (2H, m).
Korak 3
[0130] Jedinjenje (19) (2,02 mg, 3,78 mmol) je rastvoren u metanolu (9,5 ml), 2mol/L vodeni rastvor kalijum hidroksida (9,5 ml) je dodat i mešano je pri 60°C tokom 2,5 sati. Rastvor reakcije je ohlađen nazad do sobne temperature, neutralizovan sa 2 mol/L hlorovodonične kiseline pod hlađenjem ledom, i metanol je isparen. Taloženi sirov kristal je prikupljen filtracijom, ponovo kristalizovan od smeše etil acetata i metanola (1:1) kako bi se dobilo ciljano jedinjenje (20) (1,44 g, prinos 77%) kao kristal.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ 14,2 (1H, br s), 9,19 (1H, s), 8,8 (1H, br s), 8,32 (1H, s), 7,49 (1H, s), 6,56 (2H, ABq.), 6,1 (1H, br s), 4,53 (1H, br s), 3,82 (3H, s), 3,5-2,3 (9H, m), 1,82 (1H, d, J=15,6Hz), 1,53 (1H, br d, J=13,5Hz), 1,15-0,95 (1H, m), 0,75-0,5 (2H, m), 0,5-0,3 (2H, m).
[Primer 3-1] (referentni primer)
Sinteza jedinjenja (7) (postupak 1)
[0131]
[0132] Jedinjenje (6) (odgovara naltrekson hidrohloridu 5,00 g) sintetisano kroz isti postupak kao korak 3 primera 1-1 je rastvoreno u etil acetatu, sirćetna kiselina (0,1 ekvivalent) je dodata i zagrejano je do 50°C. Rastvor jedinjenja (4) sintetisano kroz isti postupak kao korak 1 i 2 primera 1-1 je dodat tome i mešano je pri istoj temperaturi tokom 6,5 sati. Heptan je dodat rastvoru reakcije, taložena čvrsta supstanca je prikupljen filtracijom, oprana i osušena kako bi se dobilo jedinjenje (7) (6,92 g, 85,3 %).
[Primer 3-2] (Referentni Primer)
Sinteza jedinjenja (7) (postupak 2)
[0133]
[0134] Jedinjenje (6) sintetisano kroz isti postupak kao korak 3 primera 1-1 je rastvoreno u etil acetatu, i jedinjenje (4) (1,5 ekvivalent) i toluen su dodati tome i mešano je 70°C tokom 8 sati kako bi se dobilo jedinjenje (7).
[Primer 4]
Priprema kristala hidrata soli p-toluensulfonske kiseline (oblik I) jedinjenja (IA)
[0135] Smeša 2-propanola (25 mL) i voda (2,5 mL) je dodat soli p-toluensulfonske kiseline (ne-solvat; 5,00 g) pripremljenoj prema gore navedenom Primeru 1-1 i rastvorena je zagrevanjem. Acetonitril (50 mL) je dodat i mešano je pri sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Taloženi kristal je prikupljen filtracijom, osušen pri 85°C u vakuumu tokom 4 sata kako bi se dobio kristal (4,68 g).
Analiza elemenata:
[0136] Izračunato: C, 60,28; H, 5,94; N, 7,21; S, 4,13 (izračunato kao 1,9 H2O)
Izmereno: C, 60,5; H, 6,17; N, 7,21; S, 3,83
Rezultati rendgenske praškaste difrakcije su prikazani na Slici 2 i u Tabeli 3.
[Tabela 3]
4
[0137] U spektru rendgenske praškaste difrakcije, vrhovi su primećeni pri difrakcionim uglovima od (2θ): 6,6° ±0,2°, 8,9° ±0,2°, 11,4° ±0,2°, 12,9° ±0,2°, 14,0° ±0,2°, 15,0° ±0,2°, 17,6° ±0,2°, 18,2° ±0,2°, 22,4° ±0,2°, 25,4° ±0,2° i 28,7° ±0,2°. Rezultati TG/DTA analize su prikazani na Slici 15. Kada je stopa gubitka težina izračunata iz ovih rezultata, stopa je 2,42 %. Stoga, ispostavlja se da kristal sadrži vodu koja odgovara 1 molu vode.
[0138] Iz gore navedenih merenja, smatra se da Oblik-I sadrži vodu koja odgovara 1 do 2 mola vode.
[Primer 5]
Priprema kristala hidrata soli p-toluensulfonske kiseline (oblik II) jedinjenja (IA)
[0139] Tetrahidrofuran (12,5 mL) je dodat soli p-toluensulfonske kiseline (ne-solvat, 5,00 g) sintetisano prema gore navedenom Primeru 1-1 i so je rastvorena. N-Propil acetat (50 mL) je dodat i mešano je pri sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Taloženi kristal je prikupljen filtracijom, osušen pri 85°C tokom 4 sata u vakuumu kako bi se dobio kristal (4,77 g).
Analiza elemenata:
[0140] Izračunato: C, 61,56; H, 5,83; N, 7,36; S, 4,21 (izračunato kao 1,0 H2O)
Izmereno: C, 61,68; H, 5,78; N, 7,39; S, 4,07
Rezultati rendgenske praškaste difrakcije su prikazani na Slici 3 i u Tabeli 4.
[Tabela 4]
[0141] U spektru rendgenske praškaste difrakcije, vrhovi su primećeni pri difrakcionim uglovima od (2θ): 7,1°±0,2°, 8,8°±0,2°, 17,5°±0,2°, 19,2°±0,2°, 19,7°±0,2°, 21,2°±0,2°, 21,9°±0,2°, 23,7°±0,2°, 24,5°±0,2° i 26,1°±0,2°
[0142] Rezultat TG/DTA analize je prikazan na Slici 16. Kada je stopa gubitka težina izračunata iz ovih rezultata, stopa je 1,42 %. Stoga, ispostavlja se da kristal sadrži vodu koja odgovara 0,5 vode.
[0143] Iz gore navedenih merenja, smatra se da form II sadrži vodu koja odgovara 0,5 do 1 vode.
[Primer 6] (referentni primer)
Priprema acetata jedinjenja (IA)
[0144] Etil acetat (100 mL) i vodeni rastvor (50 mL) natrijum karbonata (3,18 g; 1,1 ekvivalent soli p-toluensulfonske kiseline) su dodati soli p-toluensulfonske kiseline (ne-
4
solvat; 20,0 g) pripremljenoj prema gore navedenom Primeru 1-1, i organski sloj je razdvojen. Sloj etil acetata je opran sa 1% vodenim rastvorom natrijum karbonata (50 mL) i zasićenim rasolom (50 mL), i svaki vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Sloj etil acetata je osušen preko nevodenog natrijum sulfata i koncentrisan do oko 30 g. Acetonitril (200 mL) i sirćetna kiselina (4,6 mL; 3 ekvivalent soli p-toluensulfonske kiseline), i mešano je pri sobnoj temperaturi. Nakon što je primećen taloženi kristal, smeša je ostavljena da stoji pri sobnoj temperaturi tokom dana. Talog je prikupljen filtracijom kako bi se dobio kristal (16,17 g). Rezultati rendgenske praškaste difrakcije su prikazani na Slici 4 i u Tabeli 5.
[Tabela 5]
[0145] U spektru rendgenske praškaste difrakcije, vrhovi su primećeni pri difrakcionim uglovima od (2θ): 5,6° ±0,2°, 8,3° ±0,2°, 9,1° ±0,2°, 10,3° ±0,2°, 12,0° ±0,2°, 13,5° ±0,2°, 14,6° ±0,2°, 16,3° ±0,2° i 26,0° ±0,2°.
[0146] Rezultati TG/DTA analize su prikazani na Slici 17.
[Primer 7] (referentni primer)
Priprema hidrohloridne soli jedinjenja (IA)
[0147] Etil acetat (100 mL) i vodeni rastvor (50 mL) natrijum karbonata (3,18 g; 1,1 ekvivalent soli p-toluensulfonske kiseline) je dodat soli p-toluensulfonske kiseline (ne-solvat; 20,0 g) pripremljenoj prema gore navedenom Primeru 1-1, i organski sloj je razdvojen. Sloj etil acetata je opran sa vodom (50 mL) dvaput i svaki vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Sloj etil acetata je osušen preko nevodenog natrijum sulfata, acetonitril (200 mL) i 4 mol/L hlorovodonična kiselina-etil acetat (10 mL; 1,5 ekvivalenta soli p-toluensulfonske kiseline) i koncentrisan do oko 50 g. Acetonitril (200 mL) je dodat do koncentrisanom rastvor, i mešano je pri sobnoj temperaturi tokom jednog sata. Talog je prikupljen filtracijom kako bi se dobio kristal (10,01 g).
4
[0148] Rezultati rendgenske praškaste difrakcije su prikazani na Slici 5 i u Tabeli 6.
[Tabela 6]
4
[0149] U spektru rendgenske praškaste difrakcije, vrhovi su primećeni pri difrakcionim uglovima od (2θ): 8,5° ±0,2°, 10,8° ±0,2°, 11,3° ±0,2°, 12,7° ±0,2°, 13,9° ±0,2°, 15,6° ±0,2°, 17,3° ±0,2°, 19,2° ±0,2°, 20,1° ±0,2° i 23,9° ±0,2°.
[0150] Rezultati TG/DTA analize su prikazani na Slici 18.
[Primer 8] (referentni primer)
Priprema etanol solvata jedinjenja (IA)
[0151] Etil acetat (100 mL) i vodeni rastvor (50 mL) natrijum karbonata (3,18 g; 1,1 ekvivalent soli p-toluensulfonske kiseline) je dodat soli p-toluensulfonske kiseline (ne-solvat; 20,0 g) pripremljenoj prema gore navedenom Primeru 1-1, i organski sloj je razdvojen. Sloj etil acetata je opran sa 1% vodenim rastvor natrijum karbonata (50 mL) i zasićenim rasolom (50 mL), i svaki vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (50 mL). Sloj etil acetata je osušen preko nevodenog natrijum sulfata i koncentrisan do oko 30 g. Etanol (100 mL) je dodat i rastvoren sa izopropil eterom tačno do trenutka pre nego što rastvor postane maglovit. Smeša je mešana je pri sobnoj temperaturi i smeša je ostavljena da stoji pri sobnoj
4
temperaturi tokom dana, nakon što je primećen taloženi kristal. Talog je prikupljen filtracijom kako bi se dobio kristal (9,57 g).
[0152] Rezultati rendgenske praškaste difrakcije su prikazani na Slici 6 i u Tabeli 7.
[Tabela 7]
4
[0153] U spektru rendgenske praškaste difrakcije, vrhovi su primećeni pri difrakcionim uglovima od (2θ): 6,9° ±0,2°, 11,0° ±0,2°, 12,9° ±0,2°, 13,4° ±0,2°, 16,5° ±0,2°, 20,5° ±0,2°, 21,3° ±0,2°, 21,8° ±0,2°, 22,6° ±0,2° i 25,1° ±0,2°.
[0154] Rezultati TG/DTA analize su prikazani na Slici 19.
[Primer 9] (referentni primer)
Priprema slobodnog oblika jedinjenja (IA)
[0155] Etanol solvat Primera 8 je osušen pri 120°C tokom 10 sati u vakuumu, i sa NMR je potvrđeno da etanol nije preostao u kristalu.
[0156] Rezultati rendgenske praškaste difrakcije su prikazani na Slici 7 i u Tabeli 8.
[Tabela 8]
4
[0157] U spektru rendgenske praškaste difrakcije, vrhovi su primećeni pri difrakcionim uglovima od (2θ): 6,8° ±0,2°, 11,7° ±0,2°, 13,5° ±0,2°, 15,6° ±0,2°, 16,7° ±0,2°, 21,6° ±0,2°, 22,1° ±0,2°, 23,4° ±0,2°, 26,7° ±0,2° i 30,1° ±0,2°.
[0158] Rezultati TG/DTA analize su prikazani na Slici 20.
[Primer 10] (referentni primer)
Priprema metil acetat solvata soli p-toluensulfonske kiseline jedinjenja (IA)
[0159] Smeša 2-propanol (5 mL)-voda (0,5 mL) je dodata soli p-toluensulfonske kiseline (nesolvat; 1,0 g) pripremljenoj prema gore navedenom Primeru 1-1, i rastvorila ga je zagrevanjem. Metil acetat (20 mL) je dodat i mešano je pri sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Talog je prikupljen filtracijom kako bi se dobio kristal (0,98 g).
[0160] Rezultati rendgenske praškaste difrakcije su prikazani na Slici 8 i u Tabeli 9.
[Tabela 9]
1
[0161] U spektru rendgenske praškaste difrakcije, vrhovi su primećeni pri difrakcionim uglovima od (2θ): 17,5°±0,2°, 21,8°±0,2°, 23,2°±0,2°, 25,1°±0,2° i 30,6°±0,2°. Rezultati TG/DTA analize su prikazani na Slici 21.
[Primer 11] (referentni primer)
Priprema etil acetat/2-propanol solvat soli p-toluensulfonske kiseline jedinjenja (IA)
[0162] Smeša 2-propanola (5 mL)-voda (0,5 mL) je dodata soli p-toluensulfonske kiseline (ne-solvat; 1,0 g) pripremljenoj prema gore navedenom Primeru 1-1, i rastvorila ga je zagrevanjem. Etil acetat (20 mL) je dodat i mešano je pri sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Talog je prikupljen filtracijom kako bi se dobio kristal (0,96 g).
[0163] Rezultati rendgenske praškaste difrakcije su prikazani na Slici 9 i u Tabeli 10.
[Tabela 10]
2
[0164] U spektru rendgenske praškaste difrakcije, vrhovi su primećeni pri difrakcionim uglovima od (2θ): 6,6° ±0,2°, 7,8° ±0,2°, 17,0° ±0,2°, 17,8° ±0,2°, 18,5° ±0,2°, 21,9° ±0,2° i 23,6° ±0,2°.
[0165] Rezultati TG/DTA analize su prikazani na Slici 22.
[Primer 12] (referentni primer)
Priprema n-propil acetat/2-propanol solvat soli p-toluensulfonske kiseline jedinjenja (IA)
[0166] Rezultat rendgenske praškaste difrakcije neosušenog proizvoda (8) pripremljenog u koraku 5 Primera 1-1 iznad je prikazan na Slici 10 i u Tabeli 11.
[Tabela 11]
4
[0167] U spektru rendgenske praškaste difrakcije, vrhovi su primećeni pri difrakcionim uglovima od (2θ): 6,5°±0,2°, 8,3°±0,2°, 15,5°±0,2°, 16,8°±0,2° i 18,3°±0,2°. Rezultati TG/DTA analize su prikazani na Slici 23.
[Primer 13] (referentni primer)
Priprema acetonitril solvat soli p-toluensulfonske kiseline jedinjenja (IA)
[0168] Smeša 2-propanol (5 mL)-voda (0,5 mL) je dodata soli p-toluensulfonske kiseline (nesolvat; 1,0 g) pripremljenoj prema gore navedenom Primeru 1-1, i rastvorena je zagrevanjem. Acetonitril (15 mL) je dodat i mešano je pri sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Talog je prikupljen filtracijom kako bi se dobio kristal (1,02 g).
[0169] Rezultati rendgenske praškaste difrakcije su prikazani na Slici 11 i u Tabeli 12.
[Tabela 12]
[0170] U spektru rendgenske praškaste difrakcije, vrhovi su primećeni pri difrakcionim uglovima od (2θ): 11,3°±0,2°, 17,6°±0,2°, 21,7°±0,2°, 22,3°±0,2° i 28,5°±0,2°. Rezultati TG/DTA analize su prikazani na Slici 24.
[Primer 14] (referentni primer)
Priprema 1,2-dimetoksietan solvat soli p-toluensulfonske kiseline jedinjenja (IA)
[0171] Tetrahidrofuran (5 mL) je dodat soli p-toluensulfonske kiseline (ne-solvat; 1,0 g) pripremljenoj prema gore navedenom Primeru 1-1, i rastvorio ga je zagrevanjem. 1,2-Dimetoksietan (20 mL) je dodat i mešano je pri sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Talog je prikupljen filtracijom kako bi se dobio kristal (1,05 g). Rezultat rendgenske praškaste difrakcije je prikazan na Slici 12 i u Tabeli 13.
[Tabela 13]
[0172] U spektru rendgenske praškaste difrakcije, vrhovi su primećeni pri difrakcionim uglovima od (2θ): 8,5°±0,2°, 13,0°±0,2°, 14,0°±0,2°, 14,9°±0,2°, 17,3°±0,2°, 20,0°±0,2°, 21,9°±0,2°, 22,7°±0,2°, 25,6°±0,2° i 27,2°±0,2°.
[0173] Rezultati TG/DTA analize su prikazani na Slici 25.
[Primer 15] (referentni primer)
Priprema metil-izobutil-keton solvat soli p-toluensulfonske kiseline jedinjenja (IA)
[0174] Tetrahidrofuran (5 mL) je dodat soli p-toluensulfonske kiseline (ne-solvat; 1,0 g) pripremljenoj prema gore navedenom Primeru 1-1, i rastvorio ga je zagrevanjem. Metil izobutil keton (20 mL) je dodat i mešano je pri sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Talog je prikupljen filtracijom kako bi se dobio kristal (1,02 g). Rezultat rendgenske praškaste difrakcije je prikazan na Slici 13 i u Tabeli 14.
[Tabela 14]
1
[0175] U spektru rendgenske praškaste difrakcije, vrhovi su primećeni pri difrakcionim uglovima od (2θ): 5,9°±0,2°, 7,9°±0,2°, 13,5°±0,2°, 15,2°±0,2°, 23,2°±0,2°, 23,7°±0,2°, 24,0°±0,2°, 25,0°±0,2°, 27,0°±0,2° i 28,5°±0,2°.
[0176] Rezultati TG/DTA analize su prikazani na Slici 26.
Test Primer 1
Čvrsti test stabilnosti kristala
[0177] Oko 10 mg kristala pravilno je izmereno u staklenoj posudi od 2 ml sa čepom od
2
polietilena.
[0178] Nakon zatvaranja staklene posude, obloženo je parafilmom i čuvano dve ili četiri nedelje na 40°C ili 60°C. Uzorak uskladišten na 40°C naziva se 40°C sa nepropusnim čepom, i uzorak sačuvan na 60°C naziva se 60°C sa nepropusnim čepom.
[0179] Takođe su uzorci čuvani sa staklenom posudom otvorenom na 40°C, relativnom vlagom 89%, ili 60°C, dve nedelje ili četiri nedelje. Uzorak čuvan na 40°C i relativnoj vlažnosti vazduha 89% naziva se 40°C R.H.89%, i uzorak čuvan na 60°C naziva se 60°C otvoren.
[0180] Korišćenjem uzoraka sa nepropusnim čepom sačuvanim na -40°C, standard je izmeren sa postupkom apsolutne kalibracije pomoću HPLC postupka pod sledećim uslovima: U Tabeli 16 prikazani su preostali delovi kristala i rezultat posmatranja za promenu izgleda soli p-toluensulfonske kiseline (ne-solvat) jedinjenja (IA).
[0181] U Tabeli 17 prikazani su preostali delovi kristala i rezultat posmatranja promene izgleda hidrata soli soli p-toluensulfonske kiseline (oblik I) jedinjenja (IA).
[0182] U tabeli 18 prikazani su preostali delovi kristala i rezultat posmatranja promene izgleda hidrata soli p-toluensulfonske kiseline (oblik II) jedinjenja (IA).
[0183] Pored toga, kada nije bilo promena izgleda, procena je bila (-), i kada je primećena mala promena, bila je (±).
[0184] Nije došlo do promene u izgledu soli p-toluensulfonske kiseline (ne solvat), hidrata soli soli p-toluensulfonske kiseline (oblik I) ili hidrata soli p-toluensulfonske kiseline (oblik II), smanjenje sadržaja svakog kristala nije bilo posmatrano i svaki kristal je stabilan.
HPLC uslovi
[0185] Kolona: CAPCELL PAK C18 AQ (3mikrometar 3,0x150mm)
Temperatura kolone: 50°C
Talasna dužina UV detekcije: 231 nm
Mobilna faza: Izvršeno je gradijentno ispiranje kao što je prikazano u Tabeli 15.
[A] Mešani rastvor koji sadrži amonijum format (10 mmol/L) i magnezijum hlorid (10 mmol/L)
[B] Acetonitril
[Tabela 15]
[Tabela 16]
4
[Tabela 17]
[Tabela 18]
Test Primer 2
Potvrdni test za higroskopnost kristala
[0186] Oko 10 mg soli p-toluensulfonske kiseline (ne-solvat) formule (IA) je uzorkovano u kontejneru za uzorke za uređaj za automatizovanu sorpciju vodene pare i osušeno je na 25°C u atmosferi osušenog azota. Nakon završetka sušenja, relativna vlažnost je neprestano menjana u intervalima od 5% u opsegu od 0% do 95%, i količina adsorpcije vodene pare i desorpcija uzorka merena je uređajem za automatizovanu sorpciju vodene pare: DVS Advantage (Surface Measurement Systems).
[0187] Rezultat je prikazan u Tabeli 19. Količina maksimalne apsorpcije vlage kristala soli ptoluensulfonske kiseline (ne-solvat) formule (IA) u opsegu od 0% do 95% relativne vlažnosti na 25°C je manje od 1,2%, i higroskopnost je malo primećena u kristalu.
[Tabela 19]
Formulacioni primer 1
[0188] Priprema se granula koja sadrži sledeće komponente.
[Tabela 15]
[0189] Gore navedeno „jedinjenje predstavljeno formulom (IA)“ uključuje adicionu so ptoluensulfonske kiseline i/ili hidrat navedene soli p-toluensulfonske kiseline.
[0190] Jedinjenje predstavljeno formulom (IA) i laktoza prolaze kroz sito od 60 mreža.
Kukuruzni skrob prolazi kroz sito od 120 mreža. Oni se mešaju u okretnoj mešalici u obliku slova V. Vodeni rastvor HPC-L (hidroksipropil celuloza niže viskoznosti) se dodaje mešovitom prahu i smeša se drobi, granulira i sprovodi se postupak sušenja. Dobijena sušena granula se filtrira kroz vibrirajući sloj (12/60 mreža) kako bi se dobila granulirana formulacija.
Formulacioni primer 2
[0191] Priprema se granula za kapsulaciju koja sadrži sledeće sastojke.
[Tabela 16]
[0192] Gore navedeno „jedinjenje predstavljeno formulom (IA)“ uključuje adicionu so ptoluensulfonske kiseline i/ili hidrat navedene soli p-toluensulfonske kiseline.
[0193] Jedinjenje predstavljeno formulom (IA) i laktoza prolaze kroz sito od 60 mreža.
Kukuruzni skrob prolazi kroz sito od 120 mreža. Oni se mešaju i u mešani prah se dodaje vodeni rastvor HPC-L, i mešavina se meša, granulira i suši. Veličina čestica dobijene osušene granule je regulisana i tvrda želatinska kapsula br.4 napunjena je sa 150 mg granule.
Formulacioni primer 3
[0194] Priprema se tableta koja sadrži sledeće sastojke.
[Tabela 17]
[0195] Gore navedeno „jedinjenje predstavljeno formulom (IA)“ uključuje adicionu so ptoluensulfonske kiseline i/ili hidrat navedene soli p-toluensulfonske kiseline.
[0196] Jedinjenje predstavljeno formulom (IA), laktoza, mikrokristalna celuloza i CMC-Na (natrijum karboksimetil celuloza) prolaze kroz sito od 60 mreža i mešaju se. Magnezijum stearat se meša sa mešovitim prahom i dobija se mešani prah za tabletu. Ovaj prah se tabletira tako da se dobije tableta od 150 mg.
Formulacioni primer 4
[0197] Naredni sastojci se mešaju pod zagrevanjem i sterilišu kako bi se dobila injekcija.
[Tabela 18]
[0198] Gore navedeno „jedinjenje predstavljeno formulom (IA)“ uključuje adicionu so ptoluensulfonske kiseline i/ili hidrat navedene soli p-toluensulfonske kiseline.
INDUSTRIJSKA PRIMENLJIVOST
[0199] Jedinjenje i kristal predmetnog pronalaska su korisni za tretman i/ili sprečavanje mučnine, povraćanja i/ili opstipacije izazvanih jedinjenjem koje ima agonističku aktivnost opioidnih receptora, i pružen je novi postupak za pripremu kristala.

Claims (14)

  1. Patentni zahtevi 1. So p-toluensulfonske kiseline jedinjenja formule (IA):
    ili hidrat navedene soli p-toluensulfonske kiseline.
  2. 2. Kristal soli p-toluensulfonske kiseline jedinjenja formule (IA):
    ili kristal hidrata navedene soli p-toluensulfonske kiseline.
  3. 3. Kristal soli p-toluensulfonske kiseline prema patentnom zahtevu 2, gde kristal ima vrhove difrakcionih uglova (2θ) od: 7,8°±0,2°, 10,6°±0,2°, 15,6° ±0,2°, 17,8° ±0,2° i 21,5° ±0,2° u spektru rendgenske praškaste difrakcije.
  4. 4. Kristal soli p-toluensulfonske kiseline prema patentnom zahtevu 2, gde kristal ima vrhove difrakcionih uglova (2θ) od: 7,8°±0,2°, 10,6°±0,2°, 15,6°±0,2°, 17,8°±0,2°, 18,6°±0,2°, 20,4°±0,2°, 21,5°±0,2°, 21,9°±0,2°, 23,6°±0,2° i 25,5°±0,2° u spektru rendgenske praškaste difrakcije.
  5. 5. Kristal oblika I hidrata soli p-toluensulfonske kiseline prema patentnom zahtevu 2, gde kristal ima vrhove difrakcionih uglova (2θ) od: 12,9°±0,2°, 17,6°±0,2°, 22,4°±0,2°, 25,4°±0,2° i 28,7°±0,2° u spektru rendgenske praškaste difrakcije.
  6. 6. Kristal oblika I hidrata soli p-toluensulfonske kiseline prema patentnom zahtevu 2, gde kristal ima vrhove difrakcionih uglova (2θ) od: 6,6°±0,2°, 8,9°±0,2°, 11,4°±0,2°, 12,9°±0,2°, 14,0°±0,2°, 15,0°±0,2°, 17,6°±0,2°, 18,2°±0,2°, 22,4°±0,2°, 25,4°±0,2° i 28,7°±0,2° u spektru rendgenske praškaste difrakcije.
  7. 7. Kristal oblika II hidrata soli p-toluensulfonske kiseline prema patentnom zahtevu 2, gde kristal ima vrhove difrakcionih uglova (2θ) od: 8,8°±0,2°, 17,5°±0,2°, 21,9°±0,2°, 23,7°±0,2° i 26,1°±0,2° u spektru rendgenske praškaste difrakcije.
  8. 8. Kristal oblika II hidrata soli p-toluensulfonske kiseline prema patentnom zahtevu 2, gde kristal ima vrhove difrakcionih uglova (2θ) od: 7,1°±0,2°, 8,8°±0,2°, 17,5°±0,2°, 19,2°±0,2°, 19,7°±0,2°, 21,2°±0,2°, 21,9°±0,2°, 23,7°±0,2°, 24,5°±0,2° i 26,1°±0,2° u spektru rendgenske praškaste difrakcije.
  9. 9. Farmaceutski sastav koji obuhvata kristal prema bilo kom patentnom zahtevu od 2 do 8.
  10. 10. Kristal prema bilo kom patentnom zahtevu od 2 do 8 za primenu u tretmanu i/ili prevenciji mučnine, povraćanja i/ili opstipacije.
  11. 11. Kristal prema bilo kom patentnom zahtevu od 2 do 8 za primenu u ublažavanju i/ili prevenciji sporednih efekata izazvanih jedinjenjem koje ima agonističku aktivnost opioidnog receptora.
  12. 12. Proces za pripremu kristala soli p-toluensulfonske kiseline jedinjenja formule (IA):
    ili kristal hidrata navedene soli p-toluensulfonske kiseline prema bilo kom patentnom zahtevu 1 od 2 do 8 koji obuhvata korake: dodavanje p-toluensulfonske kiseline jedinjenju formule (IA), i kristalizacija soli p-toluensulfonske kiseline ili njenog hidrata u rastvaraču, po potrebi.
  13. 13. Proces za pripremu kristala prema patentnom zahtevu 2, naznačen tretiranjem sa baznim jedinjenjem formule (IID):
    gde je R<1>vodonik ili hidroksil zaštitna grupa, dodavanje p-toluensulfonske kiseline nakon uklanjanja zaštite R<1>, po potrebi, i kristalizacija soli p-toluensulfonske kiseline ili njenog hidrata u rastvaraču, po potrebi.
  14. 14. Proces prema patentnom zahtevu 13, naznačen tretiranjem sa baznim jedinjenjem formule (IIE):
    gde je R<1a>vodonik ili hidroksi zaštitna grupa kojoj može dase ukloni zaštita pomoću baze, dodavanjem p-toluensulfonske kiseline, i kristalizacija soli p-toluensulfonske kiseline ili njenog hidrata u rastvaraču, po potrebi. 2
RSP20191184 2010-11-12 2011-11-11 Kristalni derivat 6,7-nezasićenog-7-karbamoil morfinana, i postupak njegove proizvodnje RS59256B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010253688 2010-11-12
PCT/JP2011/076034 WO2012063933A1 (ja) 2010-11-12 2011-11-11 ６，７－不飽和－７－カルバモイルモルヒナン誘導体の結晶およびその製造方法
EP11839554.0A EP2639234B1 (en) 2010-11-12 2011-11-11 Crystalline 6,7-unsaturated-7-carbamoyl morphinane derivative, and method for producing same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59256B1 true RS59256B1 (sr) 2019-10-31

Family

ID=46051070

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP20191184 RS59256B1 (sr) 2010-11-12 2011-11-11 Kristalni derivat 6,7-nezasićenog-7-karbamoil morfinana, i postupak njegove proizvodnje

Country Status (26)

Country Link
US (6) US9108975B2 (sr)
EP (2) EP2639234B1 (sr)
JP (2) JP5070364B2 (sr)
KR (2) KR101500915B1 (sr)
CN (2) CN103298819B (sr)
AU (2) AU2011327113B9 (sr)
BR (1) BR112013011593B1 (sr)
CA (1) CA2814195C (sr)
CY (1) CY1123670T1 (sr)
DK (1) DK2639234T3 (sr)
ES (1) ES2746207T3 (sr)
HR (1) HRP20191597T1 (sr)
HU (1) HUE044933T2 (sr)
IL (2) IL225725A (sr)
LT (1) LT2639234T (sr)
MX (2) MX338392B (sr)
PH (2) PH12013500740A1 (sr)
PL (1) PL2639234T3 (sr)
PT (1) PT2639234T (sr)
RS (1) RS59256B1 (sr)
RU (2) RU2607084C2 (sr)
SI (1) SI2639234T1 (sr)
TW (2) TWI545124B (sr)
UA (1) UA115028C2 (sr)
WO (1) WO2012063933A1 (sr)
ZA (1) ZA201301726B (sr)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006126529A1 (ja) 2005-05-25 2006-11-30 Shionogi & Co., Ltd. ６，７－不飽和－７－カルバモイル置換モルヒナン誘導体
KR101500915B1 (ko) * 2010-11-12 2015-03-10 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 6,7-불포화-7-카르바모일 모르피난 유도체의 결정 및 그의 제조 방법
DK2851075T3 (da) 2012-05-14 2022-01-31 Shionogi & Co Præparat, der indeholder 6,7-umættet -7-carbamoylmorphinanderivat
MA37975B2 (fr) 2012-09-11 2021-03-31 Genzyme Corp Inhibiteurs de synthase de glucosylcéramide
EP2931724B1 (en) 2012-12-14 2017-01-25 Purdue Pharma LP Pyridonemorphinan analogs and biological activity on opioid receptors
ES2623262T3 (es) 2012-12-14 2017-07-10 Purdue Pharma Lp Derivados de morfinano que contienen nitrógeno y el uso de los mismos
US8946255B2 (en) 2012-12-28 2015-02-03 Purdue Pharma L.P. Substituted morphinans and the use thereof
WO2014102587A1 (en) 2012-12-28 2014-07-03 Purdue Pharma L.P. 7,8-cyclicmorphinan analogs
MX365464B (es) * 2013-03-15 2019-06-04 Genzyme Corp Prodecimiento para preparar inhibidores de la glucosilceramida sintasa.
ES2784690T3 (es) 2013-12-05 2020-09-29 Univ Bath Nuevos compuestos opioides y sus usos
WO2015097546A1 (en) 2013-12-26 2015-07-02 Purdue Pharma L.P. Propellane-based compounds and their use as opioid receptor modulators
US11135217B2 (en) 2016-12-26 2021-10-05 Shionogi & Co., Ltd. Manufacturing process of formulation having improved content uniformity
CN114040762A (zh) 2019-02-04 2022-02-11 建新公司 使用葡糖神经酰胺合酶(gcs)的抑制剂治疗纤毛疾病
KR102201609B1 (ko) * 2019-04-19 2021-01-12 연성정밀화학(주) 날데메딘의 제조방법
EP4062973A4 (en) * 2019-11-20 2023-11-29 Shionogi & Co., Ltd SOLID FORMULATION CONTAINING 6,7-UNSATURATED-7-CARBAMOYL MORPHINAND DERIVATIVE
JP2023512366A (ja) 2020-02-03 2023-03-27 ジェンザイム・コーポレーション リソソーム蓄積性疾患と関連する神経学的症状を処置するための方法
AU2021311131B2 (en) 2020-07-24 2026-02-19 Genzyme Corporation Pharmaceutical compositions comprising venglustat
IT202300009864A1 (it) * 2023-05-16 2024-11-16 Procos Spa Processo per la preparazione di naldemedina

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2801509A1 (de) 1978-01-12 1979-07-19 Schering Ag 1,2,4-oxadiazolderivate, verfahren zur herstellung dieser verbindungen sowie diese enthaltende selektive herbizide mittel
US4668685A (en) * 1984-07-05 1987-05-26 E.I. Du Pont De Nemours And Company Substituted benzoate ester prodrug derivatives of 3-hydroxymorphinans, which are analgesics or narcotic antagonists
AU5891600A (en) * 1999-07-01 2001-01-22 Chemrx Advanced Technologies, Inc. Process for synthesizing oxadiazoles
DE10161963A1 (de) * 2001-12-17 2003-07-03 Johannes Schuetz 6-Aminomorphinanderivate, Herstellungsverfahren dafür und deren Verwendung
WO2006126529A1 (ja) * 2005-05-25 2006-11-30 Shionogi & Co., Ltd. ６，７－不飽和－７－カルバモイル置換モルヒナン誘導体
KR101500915B1 (ko) * 2010-11-12 2015-03-10 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 6,7-불포화-7-카르바모일 모르피난 유도체의 결정 및 그의 제조 방법

Also Published As

Publication number Publication date
MX338392B (es) 2016-04-13
EP3560929A3 (en) 2020-01-01
CY1123670T1 (el) 2021-10-29
RU2013126801A (ru) 2014-12-20
MX348228B (es) 2017-05-31
CN105131003B (zh) 2017-09-26
KR20140057410A (ko) 2014-05-12
AU2011327113B2 (en) 2015-06-25
US9951082B2 (en) 2018-04-24
JP5070364B2 (ja) 2012-11-14
PH12015501226B1 (en) 2015-09-07
US9464094B2 (en) 2016-10-11
HRP20191597T1 (hr) 2019-11-29
EP3560929A2 (en) 2019-10-30
TW201704239A (zh) 2017-02-01
US9902732B2 (en) 2018-02-27
WO2012063933A1 (ja) 2012-05-18
TWI545124B (zh) 2016-08-11
AU2015221439B2 (en) 2016-07-14
US20180072748A1 (en) 2018-03-15
CN103298819B (zh) 2015-07-08
PH12015501226A1 (en) 2015-09-07
US20130231485A1 (en) 2013-09-05
US20160031896A1 (en) 2016-02-04
CN105131003A (zh) 2015-12-09
AU2011327113B8 (en) 2015-07-16
CA2814195C (en) 2020-03-10
IL225725A0 (en) 2013-06-27
IL243188A (en) 2017-12-31
KR20130121119A (ko) 2013-11-05
AU2015221439A1 (en) 2015-09-17
ZA201301726B (en) 2014-08-27
US9315512B2 (en) 2016-04-19
IL225725A (en) 2017-09-28
MX2013005241A (es) 2013-05-28
EP2639234A4 (en) 2014-04-23
JP2012162527A (ja) 2012-08-30
PL2639234T3 (pl) 2019-12-31
BR112013011593A2 (pt) 2016-08-09
LT2639234T (lt) 2019-09-25
AU2011327113A8 (en) 2015-07-16
US9296756B2 (en) 2016-03-29
US20160024102A1 (en) 2016-01-28
PT2639234T (pt) 2019-09-27
PH12013500740A1 (en) 2013-05-20
JPWO2012063933A1 (ja) 2014-05-12
HUE044933T2 (hu) 2019-11-28
JP5191574B2 (ja) 2013-05-08
KR101486686B1 (ko) 2015-01-26
CA2814195A1 (en) 2012-05-18
SI2639234T1 (sl) 2019-10-30
DK2639234T3 (da) 2019-09-23
RU2643807C1 (ru) 2018-02-06
CN103298819A (zh) 2013-09-11
BR112013011593B1 (pt) 2022-02-22
ES2746207T3 (es) 2020-03-05
US20170066774A1 (en) 2017-03-09
AU2011327113B9 (en) 2015-07-30
US20160194333A1 (en) 2016-07-07
EP2639234B1 (en) 2019-07-03
AU2011327113A1 (en) 2013-05-02
UA115028C2 (uk) 2017-09-11
US9108975B2 (en) 2015-08-18
TW201300392A (zh) 2013-01-01
KR101500915B1 (ko) 2015-03-10
TWI597282B (zh) 2017-09-01
EP2639234A1 (en) 2013-09-18
EP3560929B1 (en) 2021-05-19
RU2607084C2 (ru) 2017-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS59256B1 (sr) Kristalni derivat 6,7-nezasićenog-7-karbamoil morfinana, i postupak njegove proizvodnje
AU2013330603B2 (en) Monohydrate crystal of fimasartan potassium salt, method for preparing same, and pharmacological composition comprising same
KR20230026384A (ko) 화합물의 결정 형태