ES2623262T3

ES2623262T3 - Derivados de morfinano que contienen nitrógeno y el uso de los mismos

Info

Publication number: ES2623262T3
Application number: ES13824147.6T
Authority: ES
Inventors: Jae Hyun Park; Laykea Tafesse
Original assignee: Purdue Pharma LP
Current assignee: Purdue Pharma LP
Priority date: 2012-12-14
Filing date: 2013-12-13
Publication date: 2017-07-10
Anticipated expiration: 2033-12-13
Also published as: JP2016506395A; CA2894971C; JP6163210B2; WO2014091298A3; WO2014091298A2; US20140171461A1; EP2931725B1; EP2931725A2; CA2894971A1; US8937084B2; IL239354A0; TW201434836A

Abstract

Un compuesto de fórmula I:**Fórmula** o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 es hidrógeno, OH, halógeno, ciano, carboxi o aminocarbonilo; o alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alqueniloxi o alquiniloxi, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, halógeno, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo, en donde dicho arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R11 independientemente seleccionados; o -O-PG, en donde PG es un grupo protector de hidroxilo; R2 es (a) hidrógeno o carboxamido; o (b) alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo, (heterociclo)alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, (arilalcoxi)carbonilo o (heteroarilalcoxi)carbonilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, alquilo, halógeno, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo, en donde dicho arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R11 independientemente seleccionados; R3 es hidrógeno, OH o halógeno; o alcoxi, alquilamino o dialquilamino, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo, en donde dicho arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R11 independientemente seleccionados; R4 es hidrógeno; o R3 y R4 forman juntos un enlace; Z está seleccionado del grupo que consiste en a) hidrógeno, b) (cicloalquil)alquilo, c) (cicloalquenil)alquilo, d) arilalquilo, e) heteroarilalquilo, f) (heterociclo)alquilo, g) -alquil-C(>=O)NR5R6, h) -alquil-C(>=O)OR7, i) -C(>=O)-alquil-NR8R9, j) -C(>=O)-alquil-OR10, y k) cianoalquilo, en donde las porciones de cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo están opcionalmente sustituidas con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo, hidroxi, halógeno, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo y aminocarbonilo; y en donde R5, R6, R7, R8, R9 y R10 están seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y arilo, en donde los grupos alquilo y arilo están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo, hidroxi, halógeno, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo y aminocarbonilo; cada R11 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidroxi, alquilo, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi y alcoxicarbonilo; y Y es C>=O o CH2.

Description

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DESCRIPCION

Derivados de morfinano que contienen nitrogeno y el uso de los mismos Antecedentes de la invencion Campo de la invencion

La presente solicitud esta en el campo de la qmmica medicinal. La solicitud se refiere a novedosos derivados de morfinano que contienen nitrogeno, composiciones farmaceuticas que comprenden uno o mas de estos compuestos, y a su uso. La solicitud tambien se refiere a metodos de preparacion de derivados de morfinano que contienen nitrogeno.

Descripcion de la tecnica relacionada

El dolor es el smtoma mas comun para el que los pacientes buscan consejo y tratamiento medicos. Aunque el dolor agudo normalmente remite espontaneamente, el dolor cronico puede persistir durante 3 meses o mas y conducir a cambios significativos en la personalidad de un paciente, estilo de vida, capacidad funcional y calidad global (K.M. Foley, Pain, en Cecil Textbook of Medicine 100-107, J.C. Bennett y F. Plum eds., 20th ed. 1996).

El dolor se ha tratado tradicionalmente administrando tanto un opioide no analgesico (tal como acido acetilsalidlico, trisalicilato de colina y magnesio, acetaminofeno, ibuprofeno, fenoprofeno, diflunisal o naproxeno) como un opioide analgesico (tal como morfina, hidromorfona, metadona, levorfanol, fentanilo, oxicodona, oximorfona o buprenorfina).

Hasta recientemente, hubo indicios de tres clases principales de receptores de opioides en el sistema nervioso central (SNC), teniendo cada clase receptores de subtipo. Estas clases de receptores se conocen como |i, 8 y k. Como los opiaceos tienen una alta afinidad por estos receptores aunque no son endogenos para el cuerpo, se siguio la investigacion con el fin de identificar y aislar los ligandos endogenos para estos receptores. Estos ligandos se identificaron como endorfinas, encefalinas y dinorfinas, respectivamente. Experimentacion adicional ha conducido a una identificacion del receptor similar al receptor de opioides (ORL-1), que tiene un alto grado de homologfa con las clases de receptores de opioides conocidas. Este receptor mas recientemente descubierto se clasifico como un receptor de opioides basandose solo en motivos estructurales, ya que el receptor no presento homologfa farmacologica. Se demostro inicialmente que los ligandos no selectivos que tienen una alta afinidad por los receptores |i, 8 y k teman baja afinidad por el receptor ORL-1. Esta caractenstica, junto con el hecho de que todavfa no se habfa descubierto un ligando endogeno, condujo al receptor ORL-1 que se designo un “receptor de orfano”.

Se han evaluado agonistas del receptor de opioides kappa (k) como alternativas a los analgesicos existentes para el tratamiento de dolor. Los agonistas k que penetran centralmente producen efectos antinociceptivos en ensayos preclmicos convencionales de dolor basal, inflamatorio y neuropatico (Vanderah et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 310:326-333 (2004); Negus et al., Psychopharmacology (Berl) 210:149-159 (2010)). Sin embargo, los agonistas k que penetran centralmente tambien producen efectos secundarios no deseables, tales como efectos sedantes y psicotomimeticos (Pande et al., Clin. Neuropharmacol. 19:92-97 (1996); Pande et al, Clin. Neuropharmacol. 19:451- 456(1996); y Wadenberg, CNS Drug Rev. 9:187-198 (2003)).

Los agonistas de los receptores de opioides que no cruzan facilmente la barrera hematoencefalica estan perifericamente limitados y se distribuyen mal al sistema nervioso central despues de la administracion sistemica. Tales compuestos retendnan una capacidad para producir analgesia, actuando sobre receptores de opioides perifericos, tales como receptores de opioides k perifericos, pero se reducina su potencia para producir efectos secundarios centralmente mediados.

El documento US 4.423.221 describe compuestos de 7-carboetoximorfinan-6-ona espedficos.

M. Bos et al. en J. heterocyclic chem., vol. 19 (1982), paginas 1113 a 1115, informan de derivados de 6-aza y 7- azacodeinona logrados por reacciones de extension del anillo.

El documento US 2.178.010 se refiere a derivados sustituidos nucleares de la serie de morfina y metodos para su preparacion.

Existe la necesidad de analgesicos eficaces que funcionen actuando sobre receptores de opioides. Tambien existe la necesidad de analgesicos que funcionen actuando sobre receptores de opioides perifericos. Tambien existe la necesidad de analgesicos que funcionen actuando sobre receptores de opioides centrales. Tambien existe la necesidad de analgesicos que funcionen actuando sobre receptores de opioides k. Tambien existe la necesidad de analgesicos que funcionen actuando sobre receptores de opioides k perifericos.

Breve sumario de la invencion

En un aspecto, la presente descripcion proporciona compuestos representados por las formulas I-XI, mas adelante, y las sales y solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos, denominados conjuntamente en el presente

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documento “Compuestos de la invencion” (cada uno se denomina individualmente en lo sucesivo como un “Compuesto de la invencion”).

En otro aspecto, la presente descripcion proporciona el uso de Compuestos de la invencion como productos intermedios de smtesis.

En otro aspecto, la presente descripcion proporciona el uso de Compuestos de la invencion como moduladores de uno o mas receptores de opioides. Espedficamente, la presente descripcion proporciona el uso de Compuestos de la invencion como moduladores de receptores de opioides |i, 8, k y/o ORL-1, y especialmente moduladores de receptores de opioides |i y/o k.

En otro aspecto, la presente descripcion proporciona un metodo de tratamiento o prevencion de un trastorno sensible a la modulacion de uno o mas receptores de opioides en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un Compuesto de la invencion.

En otro aspecto, la presente descripcion proporciona un uso de un Compuesto de la invencion como analgesico para tratar o prevenir dolor; o como un agente para tratar o prevenir la abstinencia de alcohol o adiccion a las drogas; o como un agente para tratar o prevenir trastornos adictivos; o como un agente para tratar una afeccion pruntica; o como un agente para tratar o prevenir estrenimiento; o como un agente para tratar o prevenir diarrea (siendo cada uno de dolor, abstinencia de alcohol, abstinencia de drogas, trastornos adictivos, prurito, estrenimiento y diarrea una “Afeccion”).

La presente descripcion proporciona ademas metodos de tratamiento o prevencion de una afeccion, que comprende administrar a un paciente en necesidad de los mismos una cantidad terapeuticamente eficaz de un Compuesto de la invencion. En ciertas realizaciones, la afeccion es dolor (incluyendo dolor agudo, dolor cronico (que incluye, pero no se limita a, dolor neuropatico, dolor posoperatorio y dolor inflamatorio) y dolor quirurgico). Los Compuestos de la invencion son particularmente utiles para el tratamiento o la prevencion de dolor cronico.

En otro aspecto, la presente descripcion proporciona una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un Compuesto de la invencion y uno o mas vehfculos farmaceuticamente aceptables. Tales composiciones son utiles para el tratamiento o la prevencion de una Afeccion en un paciente.

En otro aspecto, la presente descripcion proporciona Compuestos de la invencion para su uso en el tratamiento o la prevencion de un trastorno sensible a la modulacion de uno o mas receptores de opioides. Preferentemente, el trastorno es sensible a modulacion del receptor de opioides |i o el receptor de opioides k, o a la modulacion de una combinacion de los mismos.

En otro aspecto, la presente descripcion proporciona un metodo de modulacion de uno o mas receptores de opioides en un paciente en necesidad de dicha modulacion, que comprende administrar al paciente una cantidad moduladora de los receptores de opioides de un Compuesto de la invencion.

En otro aspecto, la presente descripcion proporciona Compuestos de la invencion para su uso en el tratamiento o la prevencion de una o mas Afecciones en un paciente en necesidad de dicho tratamiento o prevencion.

En otro aspecto, la presente descripcion proporciona Compuestos de la invencion para su uso en el tratamiento o la prevencion de dolor en un paciente, tal como dolor agudo, dolor cronico (que incluye, pero no se limita a, dolor neuropatico, dolor posoperatorio y dolor inflamatorio) o dolor quirurgico.

En otro aspecto, la presente descripcion proporciona Compuestos de la invencion para su uso en la modulacion de uno o mas receptores de opioides en un paciente.

En otro aspecto, la presente descripcion proporciona el uso de Compuestos de la invencion en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento o la prevencion de un trastorno sensible a la modulacion de uno o mas receptores de opioides.

En otro aspecto, la presente descripcion proporciona el uso de Compuestos de la invencion en la fabricacion de un medicamento para modular uno o mas receptores de opioides en un paciente. Preferentemente, se modula el receptor de opioides |i o k, o se modulan tanto los receptores |i como k.

En otro aspecto, la presente descripcion proporciona Compuestos de la invencion para su uso como un medicamento.

En otro aspecto, la presente descripcion proporciona el uso de un Compuesto de la invencion en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento o la prevencion de una Afeccion en un paciente.

En otro aspecto, la presente descripcion proporciona el uso de un Compuesto de la invencion en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento o la prevencion de dolor en un paciente, tal como dolor agudo, dolor cronico o dolor quirurgico.

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En otro aspecto, la presente descripcion proporciona una composicion farmaceutica, que comprende un Compuesto de la invencion para el tratamiento o la prevencion de un trastorno sensible a la modulacion de uno o mas receptores de opioides.

La presente invencion proporciona ademas metodos de preparacion de una composicion farmaceutica, que comprenden mezclar un Compuesto de la invencion y un vehfculo farmaceuticamente aceptable para formar la composicion farmaceutica.

En otro aspecto, la presente invencion proporciona compuestos radiomarcados de la invencion, especialmente Compuestos de la invencion radiomarcados con 1H, 11C y 14C, y el uso de tales compuestos como radioligandos para detectar la union de un receptor de opioides en ensayos de cribado.

En otro aspecto, la presente descripcion proporciona un metodo de cribado de un compuesto candidato para la capacidad para unirse a un receptor de opioides, que comprende a) introducir una concentracion fija de un compuesto radiomarcado de la invencion al receptor en condiciones que permiten la union del compuesto radiomarcado al receptor para formar un complejo; b) valorar el complejo con un compuesto candidato; y c) determinar la union del compuesto candidato a dicho receptor.

En un aspecto adicional, la invencion se refiere a un kit, que comprende un recipiente esteril que contiene una cantidad eficaz de un Compuesto de la invencion e instrucciones para uso terapeutico.

En un aspecto adicional, la presente descripcion proporciona un metodo de preparacion de Compuestos de la invencion,

Realizaciones y ventajas adicionales de la descripcion se expondran, en parte, en la descripcion que sigue, y fluiran a partir de la descripcion, o pueden ser aprendidas por la practica de la descripcion. Las realizaciones y ventajas de la descripcion se realizaran y obtendran por medio de los elementos y combinaciones particularmente mostrados en las reivindicaciones adjuntas.

Debe entenderse que tanto el sumario anterior como la siguiente descripcion detallada son a modo de ejemplo y explicativo solo, y no son restrictivos de la invencion como se reivindica.

Descripcion detallada de la invencion

Ciertos Compuestos de la invencion son utiles para modular una respuesta farmacodinamica de uno o mas receptores de opioides (|i, 8, k, ORL-1) tanto central como perifericamente, o ambos. La respuesta farmacodinamica puede atribuirse al compuesto tanto estimulando (agonizando) como inhibiendo (antagonizando) el uno o mas receptores. Ciertos Compuestos de la invencion puede antagonizar un receptor de opioides, mientras que tambien agonizan uno o varios de otros receptores. Los Compuestos de la invencion que tienen actividad agonista pueden ser agonistas tanto completos como parciales.

Un aspecto de la invencion se basa en el uso de ciertos Compuestos de la invencion como productos intermedios de smtesis.

En una realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos representados por la formula I:

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y las sales y solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos, en donde:

R1 es hidrogeno, OH, halogeno, ciano, carboxi o aminocarbonilo; o alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alqueniloxi o alquiniloxi, cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, halogeno, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo, en donde dicho arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo estan opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R11 independientemente seleccionados; o -O-PG, en donde PG es un grupo protector de hidroxilo;

R2 es

(a) hidrogeno o carboxamido; o

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(b) alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo, (heterociclo)alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, (arilalcoxi)carbonilo o (heteroarilalcoxi)carbonilo, cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, alquilo, halogeno, 5 haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo, en donde dicho arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo estan opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R11 independientemente seleccionados;

R3 es hidrogeno, OH o halogeno; o alcoxi, alquilamino o dialquilamino, cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, 10 halogeno, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo, en donde dicho arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo estan opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R11 independientemente seleccionados;

R4 es hidrogeno; o

R3 y R4 forman juntos un enlace;

15 Z esta seleccionado del grupo que consiste en

a) hidrogeno,

b) (cicloalquil)alquilo.

c) (cicloalquenil)alquilo,

d) arilalquilo,

20 e) heteroarilalquilo,

f) (heterociclo)alquilo,

g) -alquil-C(=O)NR5R6,

h) -alquil-C(=O)OR7,

i) -C(=O)-alquil-NR8R9,

25 j) -C(=O)-alquil-OR10, y

k) cianoalquilo, en donde

las porciones de cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo estan opcionalmente sustituidas con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo, hidroxi, halogeno, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo y aminocarbonilo; y

30 en donde R5-R10 estan seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo y arilo, en donde los grupos alquilo y arilo estan opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo, hidroxi, halogeno, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo y aminocarbonilo;

cada R11 esta seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidroxi, alquilo, halogeno, haloalquilo, 35 amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi y alcoxicarbonilo; y

Y es C=O o CH2.

En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos representados por la formula II:

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y las sales y solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos, en donde R1-R4, Z e Y son como se definieron 40 para la formula I.

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En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos representados por la formula III:

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y las sales y solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos, en donde R1-R3, Z e Y son como se definieron para la formula I.

5 En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos representados por la formula IV:

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En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos representados por la formula V:

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y las sales y solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos, en donde R1, R2, Z e Y son como se definieron para la formula I.

En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos representados por la formula VI:

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15 y las sales y solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos, en donde R1-R4, Z e Y son como se definieron para la formula I.

En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos representados por la formula VII:

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En otra realization, los Compuestos de la invention son compuestos representados por la formula VIII:

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En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos representados por la formula IX:

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En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las formulas I-IX, en donde R1 es H, OH, halogeno, ciano, carboxi o aminocarbonilo (es decir, -C(=O)NH2). En otra realizacion, R1 es OH.

En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las formulas I-IX, en donde R1 es alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alqueniloxi o alquiniloxi, cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, halogeno, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo, en donde dicho arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo estan opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R11 independientemente seleccionados. En otra realizacion, R1 es alquilo C1-6, alquenilo C2.6, alquinilo C2.6, alcoxi C1-6, alqueniloxi C2.6 o alquiniloxi C2.6, cualquiera de los cuales

esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, halogeno, haloalquilo (C1-6), amino, alquil C1-6-amino, dialquil (C1-6)-amino, carboxi, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterociclo de 5 o 6 miembros, cicloalquilo C3-7 y cicloalquenilo C3-7, en donde dicho arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo estan opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R11 independientemente seleccionados. Grupos R11 utiles incluyen hidroxi, alquilo C1- 6, halogeno, haloalquilo (C1-6), amino, alquil C1-6-amino, dialquil (C1-6)-amino, carboxi, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6- carbonilo, y preferentemente hidroxi, alquilo C1-4, halogeno, haloalquilo (C1-4), amino, alquil (C1-4)-amino, dialquil (C1- 4)-amino, carboxi, alcoxi C1-4y alcoxi C1-4-carbonilo. En otra realizacion, R1 es alcoxi C1-6, alqueniloxi C2-6 o alquiniloxi C2-6, cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, halogeno, haloalquilo (C1-4), amino, alquil (C1-4)- amino, dialquil (C1-4)-amino, carboxi, alcoxi C1-4 y alcoxi C1-4-carbonilo. En otra realizacion, R1 es alcoxi C1-6 sin sustituir, alqueniloxi C2-6 sin sustituir o alquiniloxi C2-6 sin sustituir. En otra realizacion, R1 es metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, terc-butoxi, iso-butoxi o sec-butoxi sin sustituir, y ventajosamente R1 es metoxi sin sustituir. En otra realizacion, R1 es etenoxi, propenoxi, isopropenoxi, butenoxi o sec-butenoxi sin sustituir. En otra realizacion, R1 es etinoxi, propinoxi, butinoxi o 2-butinoxi sin sustituir.

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En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las formulas I-IX, en donde R1 es alcoxi C1-6 sin sustituir u OH, y preferentemente alcoxi C1-4 sin sustituir u Oh.

En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las formulas I-IX, en donde R2 es hidrogeno o carboxamido. En este aspecto de la invencion, preferentemente R2 es hidrogeno, -CONH2, -CON(H)-alquilo C1-4, -CON(alquilo Ci-4)2 o -CON(H)Ph, y mas preferentemente R2 es hidrogeno.

En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las formulas I-IX, en donde R2 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo, (heterociclo)alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, (arilalcoxi)carbonilo o (heteroarilalcoxi)carbonilo, cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, alquilo, halogeno, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo, en donde dicho arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo estan opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R11 independientemente seleccionados. En una realizacion, R2 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C3-7, heterociclo de 5 o 6 miembros, arilo C6- 10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, cicloalquil C3-7-alquilo (C1-4), cicloalquenil C3-7-alquilo (C1.4), heterociclo de 5 o 6 miembros-alquilo (C1-4), aril C6-10-alquilo (C1.4), heteroaril de 5 o 6 miembros-alquilo (C1-4), alquil C1-6-carbonilo, alcoxi C1-6-carbonilo, aril C6-10-alcoxi (C1-4)-carbonilo o heteroaril de 5 o 6 miembros-alcoxi (C1-4)-carbonilo, cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-6, halogeno, haloalquilo (C1-6), amino, alquil C1-6-amino, dialquil (C1-6)-amino, carboxi, alcoxi C1.6, alcoxi C1-6-carbonilo, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterociclo de 5 o 6 miembros, cicloalquilo C3-7 y cicloalquenilo C3-7, en donde dicho arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo estan opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R11 independientemente seleccionados. Grupos R11 utiles son aquellos descritos anteriormente a proposito de R1. En otra realizacion, R2 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2- 6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C3-7, heterociclo de 5 o 6 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, (cicloalquil) C3-7-alquilo (C1.4), (cicloalquenil) C3-7-alquilo (C1.4), heterociclo de 5 o 6 miembros-alquilo (C1-4), aril C6-10- alquilo (C1.4), heteroaril de 5 o 6 miembros-alquilo (C1-4), alquil C1-4-carbonilo, alcoxi C1-4-carbonilo, aril C6-10-alcoxi (C1-4)-carbonilo o heteroaril de 5 o 6 miembros-alcoxi (C1-4)-carbonilo, cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-4, halogeno, haloalquilo (C1-4), amino, alquil C1-4-amino, dialquil (C1-4)-amino, carboxi, alcoxi C1-4 y alcoxi C1-4-carbonilo, y preferentemente opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, metilo, etilo, halogeno, trifluorometilo, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, carboxi, metoxi, etoxi, metoxicarbonilo y etoxicarbonilo.

En otra realizacion, R2 es (cicloalquil) C3-7-alquilo (C1-4) o (cicloalquenil) C3-7-alquilo (C1-4), y especialmente (cicloalquil) C3-7-alquilo (C1-4), tal como ciclopropilalquilo (C1.4), ciclobutilalquilo (C1.4), ciclopentilalquilo (C1.4) o ciclohexilalquilo (C1-4), opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-4, halogeno, haloalquilo (C1-4), amino, alquil C1-4-amino, dialquil (C1-4)-amino, carboxi, alcoxi C1-4 y alcoxi C1-4-carbonilo, y preferentemente opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, metilo, etilo, halogeno, trifluorometilo, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, carboxi, metoxi, etoxi, metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. Preferentemente, R es ciclopropilalquilo (C1-4) sin sustituir. En otra realizacion, R es (ciclopropil)metilo sin sustituir, 2-(ciclopropil)etilo o 3-(ciclopropil)propilo.

En otra realizacion, R2 es alquilo C1-6 sin sustituir, y preferentemente alquilo C1-4 sin sustituir, tal como metilo, etilo, n- propilo, iso-propilo, n-butilo, o terc-butilo, y mas preferentemente metilo o etilo.

En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las formulas I-IX, en donde R3 es hidrogeno.

En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las formulas I-IX, en donde R3 es OH o halogeno. En otra realizacion, R3 es OH.

En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las formulas I-IX, en donde R3 es alcoxi, alquilamino o dialquilamino, cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, halogeno, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo, en donde dicho arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo estan opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R11 independientemente seleccionados. En otra realizacion, R3 es alcoxi C1-6, alquil C1-6-amino o dialquil (C1-6)-amino, cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, halogeno, haloalquilo (C1-6), amino, alquil C1-6-amino, dialquil (C1-6)-amino, carboxi, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterociclo de 5 o 6 miembros, cicloalquilo C3.7 y cicloalquenilo C3-7, en donde dicho arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo estan opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R11 independientemente seleccionados. Grupos R11 utiles son aquellos descritos anteriormente a proposito de R1. En otra realizacion, R3 es alcoxi C1-6 sin sustituir o alcoxi C1-6 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado

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del grupo que consiste en hidroxi, halogeno, haloalquilo (C1-4), amino, alquil Ci-4-amino, dialquil (Ci-4)-amino, carboxi, alcoxi C1-4 y alcoxi Ci-4-carbonilo.

En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las formulas I-IX, en donde Z esta seleccionado del grupo que consiste en

a) hidrogeno,

b) (cicloalquil)alquilo (Ci-a),

c) (cicloalquenil)alquilo (Ci-a),

d) arilalquilo (C1-a),

e) heteroarilalquilo (Ci-a),

f) (heterociclo)alquilo (C1-a),

g) -alquil (Ci-a)-C(=O)NR5Ra,

h) -alquil (Ci-a)-C(=O)OR7,

i) -C(=O)-alquil (Ci-a)-NR8R9,

j) -C(=O)-alquil (Ci-a)-ORi0, y

k) cianoalquilo (Ci-a), en donde

las porciones de cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo estan opcionalmente sustituidas con i, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo Ci-a, hidroxi, halogeno, haloalquilo (Ci-a), amino, alquil Ci-a-amino, dialquil (Ci-a)-amino, carboxi, alcoxi Ci-a, alcoxi Ci-a-carbonilo y aminocarbonilo; y

en donde R5-Ri0 estan seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo Cia y arilo Ca-io, en donde los grupos alquilo y arilo estan opcionalmente sustituidos con i o 2 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo Ci-a, hidroxi, halogeno, haloalquilo (Ci-a), amino, alquil Ci-a-amino, dialquil (Ci-a)-amino, carboxi, alcoxi Ci-a, alcoxi Ci-a-carbonilo y aminocarbonilo.

a) hidrogeno,

b) (cicloalquil C3-7)alquilo (Ci-a),

c) (cicloalquenil C3-7)alquilo (Ci-a),

d) aril Ca-i2-alquilo (Ci-a),

e) (heteroaril de 5 a i0 miembros)alquilo (Ci-a),

f) (heterociclo de 3 a i0 miembros)alquilo (Ci-a),

g) -alquil (Ci-a)-C(=O)NR5Ra,

h) -alquil (Ci-a)-C(=O)OR7,

i) -C(=O)-alquil (Ci-a)-NR8R9,

j) -C(=O)-alquil (Ci-a)-ORi0, y

k) -(CH2)i-a-CN, en donde

las porciones de cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo estan opcionalmente sustituidas con i, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo Ci-4, hidroxi, halogeno, haloalquilo (Ci-4), amino, alquil Ci-4-amino, dialquil (Ci-4)-amino, carboxi, alcoxi Ci-4, alcoxi Ci-4-carbonilo y aminocarbonilo; y

en donde R5-Ri0 estan seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo Ci- 4 y fenilo, en donde los grupos alquilo y fenilo estan sin sustituir o sustituidos con i o 2 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo Ci-4, hidroxi, halogeno, haloalquilo (Ci-4), amino,

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alquil Ci-4-amino, dialquil (Ci-4)-amino, carboxi, alcoxi C1-4, alcoxi Ci-4-carbonilo y aminocarbonilo.

En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las formulas I-IX, en donde Z es hidrogeno.

En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las formulas I-IX, en donde Z es (cicloalquil)alquilo, preferentemente (cicloalquil)alquilo (Ci-a), mas preferentemente (cicloalquil C3- 7)alquilo (Ci-a), y mas preferentemente (cicloalquil C3-a)alquilo (C1-4), y normalmente (cicloalquil C3-a)metilo, (cicloalquil C3-a)etilo o (cicloalquil C3-a)propilo. En esta realizacion, la porcion de cicloalquilo en cualquiera de los grupos (cicloalquil)alquilo definidos anteriormente esta opcionalmente sustituida con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo, hidroxi, halogeno, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo y aminocarbonilo. Preferentemente, la porcion de cicloalquilo esta opcionalmente sustituida con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-a, hidroxi, halogeno, haloalquilo (C1-a), amino, alquil C1-a-amino, dialquil (C1-a)-amino, carboxi, alcoxi C1-a, alcoxi C1-a-carbonilo y aminocarbonilo; y preferentemente cada uno independientemente

seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, hidroxi, halogeno, haloalquilo (C1-4), amino, alquil C1-4-amino, dialquil (C1-4)-amino, carboxi, alcoxi C1.4, alcoxi C1-4-carbonilo y aminocarbonilo. En una realizacion, la porcion de cicloalquilo esta sin sustituir o sustituida con 1 o 2 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, hidroxi, halogeno, haloalquilo (C1-2), amino, alquil C1-2-amino, dialquil (C1-2)-amino, carboxi, alcoxi C1-2, alcoxi C1-2-carbonilo y aminocarbonilo; y preferentemente cada uno independientemente

seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, iso-propilo, terc-butilo, hidroxi, cloro, bromo, yodo, fluor, metoxi, etoxi, metoxicarbonilo y aminocarbonilo.

En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las formulas I-IX, en donde Z es (cicloalquenil)alquilo, preferentemente (cicloalquenil)alquilo (C1-a), mas preferentemente (cicloalquenil C3- 7)alquilo (C1-a), y mas preferentemente (cicloalquenil C3-a)alquilo (C1-4), y normalmente (cicloalquenil C3-a)metilo, (cicloalquenil C3-a)etilo o (cicloalquenil C3-a)propilo. En esta realizacion, la porcion de cicloalquenilo en cualquiera de los grupos (cicloalquenil)alquilo definidos anteriormente esta opcionalmente sustituida con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo, hidroxi, halogeno, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo y aminocarbonilo. Preferentemente, la porcion de cicloalquenilo esta opcionalmente sustituida con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-a, hidroxi, halogeno, haloalquilo (C1-a), amino, alquil C1-a-amino, dialquil (C1-a)- amino, carboxi, alcoxi C1-a, alcoxi C1-a-carbonilo y aminocarbonilo; y preferentemente cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, hidroxi, halogeno, haloalquilo (C1-4), amino, alquil C1-4-amino, dialquil (C1-4)-amino, carboxi, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo y aminocarbonilo. En una realizacion, la porcion de cicloalquenilo esta sin sustituir o sustituida con 1 o 2 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, hidroxi, halogeno, haloalquilo (C1-2), amino, alquil C1-2-amino, dialquil (C1-2)-amino, carboxi, alcoxi C1-2, alcoxi C1-2-carbonilo y aminocarbonilo; y preferentemente cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, hidroxi, cloro, bromo, yodo, fluor, metoxi, etoxi, metoxicarbonilo y aminocarbonilo.

En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las formulas I-IX, en donde Z es arilalquilo, preferentemente arilalquilo (C1-a), mas preferentemente aril Ca-12-alquilo (C1-a), y mas preferentemente aril Ca-12-alquilo (C1-4). En una realizacion, Z es fenilalquilo (C1-4), naftilalquilo (C1-4), indenilalquilo (C1-4) o bifenilalquilo (C1.4), y preferentemente fenilalquilo (C1.4), tal como bencilo y fenetilo. En esta realizacion, la porcion de arilo en cualquiera de los grupos arilalquilo definidos anteriormente esta opcionalmente sustituida con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo, hidroxi, halogeno, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo y aminocarbonilo. Preferentemente, la porcion de arilo esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-a, hidroxi, halogeno, haloalquilo (C1-a), amino, alquil C1-a-amino, dialquil (C1-a)-amino, carboxi, alcoxi C1-a, alcoxi C1-a-carbonilo y aminocarbonilo; y preferentemente cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, hidroxi, halogeno, haloalquilo (C1-4), amino, alquil C1-4-amino, dialquil (C1-4)-amino, carboxi, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo y aminocarbonilo. En una realizacion, la porcion de arilo esta sin sustituir o sustituida con 1 o 2 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, hidroxi, halogeno, haloalquilo (C1-2), amino, alquil C1-2-amino, dialquil (C1-2)- amino, carboxi, alcoxi C1.2, alcoxi C1-2-carbonilo y aminocarbonilo; y preferentemente cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, iso-propilo, terc-butilo, hidroxi, cloro, bromo, yodo, fluor, metoxi, etoxi, metoxicarbonilo y aminocarbonilo. Preferentemente, en este aspecto de la invencion, Z es un bencilo sin sustituir o bencilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, hidroxi, halogeno, haloalquilo (C1-2), alcoxi C1-2, alcoxi C1-2-carbonilo y aminocarbonilo.

En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las formulas I-IX, en donde Z es heteroarilalquilo, preferentemente heteroarilalquilo (C1-a), mas preferentemente (heteroaril de 5 a 10 miembros)alquilo (C1-a), mas preferentemente (heteroaril de 5 o a miembros)alquilo (C1-4) y mas preferentemente (heteroaril de 5 o a miembros)alquilo (C1-4), tal como tetrazolilalquilo (C1-4) (1 H-tetrazol-1-ilo o 1H-tetrazol-5-ilo) y piridinilalquilo (C1-4) (piridin-2-ilalquilo (C1-4), piridin-3-ilalquilo (C1-4) o piridin-4-ilalquilo (C1-4)). En esta realizacion, la porcion de heteroarilo en cualquiera de los grupos heteroarilalquilo definidos anteriormente esta opcionalmente

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sustituida con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo, hidroxi, halogeno, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo y aminocarbonilo. Preferentemente, la porcion de heteroarilo esta opcionalmente sustituida con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6, hidroxi, halogeno, haloalquilo (C1-6), amino, alquil C1-6-amino, dialquil (C1-6)-amino, carboxi, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo y aminocarbonilo; y preferentemente cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, hidroxi, halogeno, haloalquilo (C1- 4), amino, alquil C1-4-amino, dialquil (C1-4)-amino, carboxi, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo y aminocarbonilo. En una realizacion, la porcion de heteroarilo esta sin sustituir o sustituida con 1 o 2 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, hidroxi, halogeno, haloalquilo (C1-2), amino, alquil C1-2-amino, dialquil (C1-2)-amino, carboxi, alcoxi C1.2, alcoxi C1-2-carbonilo y aminocarbonilo; y preferentemente cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, hidroxi, cloro, bromo, yodo, fluor, metoxi, etoxi, metoxicarbonilo y aminocarbonilo. En una realizacion, Z es heteroaril que contiene N de 5 o 6 miembros-alquilo (C1-2), tal como 1 H-tetrazol-1-ilo, 1H-tetrazol-5-ilo, piridin-2-ilmetilo, piridin-3- ilmetilo y piridin-4-ilmetilo, que esta sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidroxi, halogeno, haloalquilo (C1-4), carboxi y alcoxi C1-4-carbonilo; y normalmente cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, halogeno, haloalquilo (C1-2), carboxi y alcoxi C1-2-carbonilo. En otra realizacion, R1 es heteroaril que contiene N de 5 o 6 miembros-alquilo (C1-4), y especialmente heteroaril que contiene N-alquilo (C1-2), tal como tetrazolilmetilo (1 H-tetrazol-1-ilmetilo o 1H- tetrazol-5-ilmetilo) y piridinilmetilo (piridin-2-ilmetilo, piridin-3-ilmetilo o piridin-4-ilmetilo), en donde la porcion de heteroarilo esta sustituida con 1 o 2 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, fluor, bromo, yodo, cloro, trifluorometilo, carboxi, metoxicarbonilo y etoxicarbonilo.

En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las formulas I-IX, en donde Z es (heterociclo)alquilo, preferentemente (heterociclo)alquilo (C1-6), mas preferentemente (heterociclo de 3 a 10 miembros)alquilo (C1-6), mas preferentemente (heterociclo de 3 a 10 miembros)alquilo (C1-4), y mas preferentemente (heterociclo de 5 o 6 miembros)alquilo (C1-4), tal como morfolin-4-ilalquilo (C1-4). En esta realizacion, la porcion de heterociclo en cualquiera de los grupos (heterociclo)alquilo definidos anteriormente esta opcionalmente sustituida con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo, hidroxi, halogeno, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo y aminocarbonilo. Preferentemente, la porcion de heterociclo esta opcionalmente sustituida con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6, hidroxi, halogeno, haloalquilo (C1-6), amino, alquil C1-6-amino, dialquil (C1-6)-amino, carboxi, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo y aminocarbonilo; y preferentemente cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, hidroxi, halogeno, haloalquilo (C1- 4), amino, alquil C1-4-amino, dialquil (C1-4)-amino, carboxi, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo y aminocarbonilo. En una realizacion, la porcion de heteroarilo esta sin sustituir o sustituida con 1 o 2 sustituyentes, cada uno

independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, hidroxi, halogeno, haloalquilo (C1-2), amino, C1-2 alquilamino, dialquil (C1-2)-amino, carboxi, alcoxi C1-2, alcoxi C1-2-carbonilo y aminocarbonilo; y preferentemente cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, hidroxi, cloro, bromo, yodo, fluor, metoxi, etoxi, metoxicarbonilo y aminocarbonilo. En una realizacion, Z es heterociclo que contiene N de 5 o 6 miembros-alquilo (C1-2), tal como 4-morfolinilmetilo, que esta sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, halogeno, haloalquilo (C1-4), carboxi y alcoxi C1-4-carbonilo; y normalmente cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, halogeno, haloalquilo (C1-2), carboxi y alcoxi C1-2-carbonilo. En otra realizacion, R1 es heterociclo que contiene N de 5 o 6 miembros-alquilo (C1-4), y especialmente heterocicloalquilo (C1-2), tal como 4- morfolinilmetilo, en donde la porcion de heterociclo esta sustituida con 1 o 2 sustituyentes, cada uno

independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, fluor, bromo, yodo, cloro, trifluorometilo, carboxi, metoxicarbonilo y etoxicarbonilo.

En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las formulas I-IX, en donde Z es -alquil-C(=O)NR5R6, en donde R5 y R6 estan seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo y arilo, en donde los grupos alquilo y arilo estan opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo, hidroxi, halogeno, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo y aminocarbonilo. En este aspecto de la invencion, Z es preferentemente -alquil (C1-6)-C(=O)NR5R6, en donde R5 y R6 estan seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-6 y arilo C6-10, en donde los grupos alquilo y arilo estan opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6, hidroxi, halogeno, haloalquilo (C1-6), amino, alquil C1-6-amino, dialquil (C1-6)-amino, carboxi, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo y aminocarbonilo. En otra realizacion, Z es -alquil (C1-6)-C(=O)NR5R6, en donde R5 y R6 estan seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-4 y fenilo, en donde los grupos alquilo y fenilo estan seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, hidroxi, halogeno, haloalquilo (C1-4), amino, alquil C1-4-amino, dialquil (C1_4)-amino, carboxi, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo y aminocarbonilo. En otra realizacion, Z es -alquil (C1-4)-C(=O)NR5R6, en donde R5 y R6 estan seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-4 y fenilo, en donde los grupos alquilo y fenilo estan sin sustituir o sustituidos con 1 o 2 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, hidroxi, halogeno, haloalquilo (C1-4), amino, alquil C1-4-amino, dialquil (C1-4)-amino, carboxi, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo y aminocarbonilo. En una realizacion, R5 y R6 son

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ambos hidrogeno. En otra realizacion, R5 es hidrogeno y R6 es alquilo o arilo opcionalmente sustituido con alquilo, hidroxi, halogeno, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo y aminocarbonilo; y preferentemente R6 es como se definio anteriormente. En otra realizacion, Z es -alquil (C1-2)-C(=O)N(H)R6, en donde R6 es hidrogeno, alquilo C1-4 o fenilo, en donde los grupos alquilo y fenilo estan sin sustituir o sustituidos con 1 o 2 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, hidroxi, halogeno, haloalquilo (C1-4), amino, alquil Ci-4-amino, dialquil (Ci-4)-amino, carboxi, alcoxi C1.4, alcoxi Ci-4-carbonilo y aminocarbonilo. En otra realizacion, Z es -alquil (C1-2)-C(=O)NH2.

En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las formulas I-IX, en donde Z es -alquil-C(=O)OR7, en donde R7 esta seleccionado del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo y arilo, en donde los grupos alquilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo, hidroxi, halogeno, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo y aminocarbonilo. En este aspecto de la invencion, Z es preferentemente -alquil (C1-6)-C(=O)OR7, en donde R7 esta seleccionado del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-6 y arilo C6-10, en donde los grupos alquilo y arilo estan opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6, hidroxi, halogeno, haloalquilo (C1- 6), amino, alquil C1-6-amino, dialquil (C1-6)-amino, carboxi, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo y aminocarbonilo. En otra realizacion, Z es -alquil (C1-6)-C(=O)OR7, en donde R7 esta seleccionado del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-4 y fenilo, en donde los grupos alquilo y fenilo estan sin sustituir o sustituidos con 1 o 2 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, hidroxi, halogeno, haloalquilo (C1-4), amino, alquil C1-4-amino, dialquil (C1-4)-amino, carboxi, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo y aminocarbonilo. En otra realizacion, Z es -alquil (C1-4)-C(=O)OR7, en donde R7 esta seleccionado del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-4 y fenilo, en donde los grupos alquilo y fenilo estan sin sustituir o sustituidos con 1 o 2 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, hidroxi, halogeno, haloalquilo (C1-4), amino, alquil C1-4-amino, dialquil (C1-4)-amino, carboxi, alcoxi C1.4, alcoxi C1-4-carbonilo y aminocarbonilo. En otra realizacion, Z es -alquil (C1-4)-C(=O)OR7, en donde R7 esta seleccionado del grupo que consiste en hidrogeno, metilo o etilo.

En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las formulas I-IX, en donde Z es -C(=O)-alquil-NR8R9, en donde R8 y R8 estan seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo y arilo, en donde los grupos alquilo y arilo estan opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo, hidroxi, halogeno, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo y aminocarbonilo. En este aspecto de la invencion, Z es preferentemente -C(=O)-alquil (C1-6)-NR8R9, en donde R8 y R9 estan seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-6 y arilo C6-10, en donde los grupos alquilo y arilo estan opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6, hidroxi, halogeno, haloalquilo (C1-6), amino, alquil C1-6-amino, dialquil (C1-6)-amino, carboxi, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo y aminocarbonilo. Mas preferentemente, Z es -C(=O)-alquil (C1-6)-NR8R9, en donde R8 y R9 estan seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-4 y fenilo, en donde los grupos alquilo y fenilo estan seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, hidroxi, halogeno, haloalquilo (C1-4), amino, alquil C1-4-amino, dialquil (C1-4)-amino, carboxi, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo y aminocarbonilo. En otra realizacion, Z es -C(=O)-alquil (C1-4)-NR8R9, en donde R8 y R9 estan seleccionados cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-4 y fenilo, en donde los grupos alquilo y fenilo estan sin sustituir o sustituidos con 1 o 2 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, hidroxi, halogeno, haloalquilo (C1-4), amino, alquil C1-4-amino, dialquil (C1-4)-amino, carboxi, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo y aminocarbonilo. En una realizacion, R8 y R9 son ambos hidrogeno. En otra realizacion, R8 es hidrogeno y R9 es alquilo o arilo opcionalmente sustituido con alquilo, hidroxi, halogeno, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo y aminocarbonilo; y preferentemente R9 es como se definio anteriormente. En otra realizacion, Z es -C(=O)-alquil (C1- 2)-N(H)R9, en donde R9 es hidrogeno, alquilo C1-4 o fenilo, en donde los grupos alquilo y fenilo estan sin sustituir o sustituidos con 1 o 2 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1- 4, hidroxi, halogeno, haloalquilo (C1-4), amino, alquil C1-4-amino, dialquil (C1-4)-amino, carboxi, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4- carbonilo y aminocarbonilo. En otra realizacion, Z es -C(=O)-alquil (C1-2)-NR8R9, en donde R8 y R9 estan seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, metilo o etilo.

En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las formulas I-IX, en donde Z es -C(=O)-alquil-OR10, en donde R10 esta seleccionado del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo y arilo, en donde los grupos alquilo y arilo estan opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo, hidroxi, halogeno, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo y aminocarbonilo. En este aspecto de la invencion, Z es preferentemente -C(=O)-alquil (C1-6)-OR10, en donde R10 esta seleccionado del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-6 y arilo C6-10, en donde los grupos alquilo y arilo estan opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6, hidroxi, halogeno, haloalquilo (C1- 6), amino, alquil C1-6-amino, dialquil (C1-6)-amino, carboxi, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo y aminocarbonilo. En otra realizacion, Z es -C(=O)-alquil (C^-OR10, en donde R10 esta seleccionado del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-4 y fenilo, en donde los grupos alquilo y fenilo estan sin sustituir o sustituidos con 1 o 2 sustituyentes cada

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uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, hidroxi, halogeno, haloalquilo (C1-4), amino, alquil C1-4-amino, dialquil (C1-4)-amino, carboxi, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo y aminocarbonilo. En otra realizacion, Z es -C(=O)-alquil (C1-4)-OR10, en donde R10 esta seleccionado del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-4 y fenilo, en donde los grupos alquilo y fenilo estan sin sustituir o sustituidos con 1 o 2 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, hidroxi, halogeno, haloalquilo (C1-4), amino, alquil C1-4-amino, dialquil (C1-4)-amino, carboxi, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo y aminocarbonilo. En otra realizacion, Z es -C(=O)-alquil (C1-4)-Or10, en donde R10 esta seleccionado del grupo que consiste en hidrogeno, metilo o etilo.

g) -alquil (C1-4)-C(=O)NR5R6,

h) -alquil (C1-4)-C(=O)OR7,

i) -C(=O)-alquil (C1-4)-NR8R9, y

j) -C(=O)-alquil (C1-4)-OR10, en donde

R5-R10 estan seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-4 y fenilo, en donde los grupos alquilo y fenilo estan sin sustituir o sustituidos con 1 o 2 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, hidroxi, halogeno, haloalquilo (C1-4), amino, alquil C1-4-amino, dialquil (C1-4)-amino, carboxi, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo y aminocarbonilo. Preferentemente, en este aspecto de la invencion, Z esta seleccionado del grupo que consiste en

g) -alquil (C1-2)-C(=O)NH2,

h) -alquil (C1-2)-C(=O)OR7,

i) -C(=O)-alquil (C1-2)-NR8R9, y

j) -C(=O)-alquil (C1-2)-OR10, en donde

R7, R8, R9 y R10 estan seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, metilo o etilo.

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En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las formulas I-IX, en

donde Z es

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En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las formulas I-IV y VI-VIII, en donde R4 es hidrogeno.

En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las formulas I, II, V, VI y IX, en donde R3 y R4forman juntos un enlace.

En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las formulas I-IX, en donde Y es C=O.

En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las formulas I-IX, en donde Y es CH2.

En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las formulas I-IV y VI-VIII, en donde Y es C=O y R4 es hidrogeno.

En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las formulas I-IV y VI-VIII, en donde Y es CH2 y R4 es hidrogeno.

En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las formulas I-IX, y especialmente la formula III, en donde Y es C=O, R1 es OH o alcoxi C1-6 sin sustituir; R2 es ciclopropilalquilo (C1-4), ciclobutilalquilo (C1-4), ciclopentilalquilo (C1-4) o ciclohexilalquilo (C1-4), opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-4, halogeno, haloalquilo (C1-4), amino, alquil C1-4-amino, dialquil (C1-4)-amino, carboxi, alcoxi C1-4 y alcoxi C1-4-carbonilo; R3 es hidrogeno u OH; y R4 y R5 son ambos hidrogeno. En esta realizacion, R2 es preferentemente ciclopropilalquilo (C1-4) sin sustituir.

En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de una cualquiera de las formulas I-IX, y especialmente la formula III, en donde Y es CH2, R1 es OH o alcoxi C1-6 sin sustituir; R2 es ciclopropilalquilo (C1-4), ciclobutilalquilo (C1-4), ciclopentilalquilo (C1-4) o ciclohexilalquilo (C1-4), opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-4, halogeno, haloalquilo (C1-4), amino, alquil C1-4-amino, dialquil (C1-4)-amino, carboxi, alcoxi C1.4 y alcoxi C1-4-carbonilo; R3 es hidrogeno u OH; y R4 y R5 son ambos hidrogeno. En esta realizacion, R2 es preferentemente ciclopropilalquilo (C1-4) sin sustituir.

En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son compuestos de formula I, en donde R2 es (ciclopropil)metilo, representado por la formula X

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y las sales y solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos, en donde R12 es H o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, halogeno, haloalquilo (C1-4), amino, alquil C1-4-amino, dialquil (C1-4)-amino, carboxi, alcoxi C1-4 y alcoxi C1-4-carbonilo; R3 y R4 son ambos hidrogeno o R3 y R4 forman juntos un enlace; Y es C=O o CH2; y Z1 esta seleccionado del grupo que consiste en

en donde R13 es hidrogeno o alquilo C1-4 y R14 esta seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, hidroxi, halogeno, haloalquilo (C1-2), alcoxi C1.2, alcoxi C1-2-carbonilo y aminocarbonilo.

En otra realizacion, los Compuestos de la invencion incluyen:

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5 En otra realization, los Compuestos de la invention son compuestos de formula I, representados por la formula XI:

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en donde R2, R3, Z e Y son como se definieron para la formula I. Definiciones adecuadas y preferibles para R2, R3, Z e Y son aquellas descritas anteriormente para cualquiera de las formulas I-III.

Grupos protectores de hidroxilo adecuados para PG son muy conocidos e incluyen, por ejemplo, cualquier grupo 10 protector de hidroxilo adecuado descrito en Wuts, P. G. M. & Greene, T. W., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4a Ed., pp. 16-430 (J. Wiley & Sons, 2007), incorporado en el presente documento por referencia en su totalidad. El termino “grupo protector de hidroxilo”, como se emplea en esta memoria, se refiere a un grupo que bloquea (es decir, protege) la funcionalidad hidroxi mientras que se llevan a cabo reacciones en otros grupos funcionales o partes de la molecula. Aquellos expertos en la tecnica estaran familiarizados con la selection, union y

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escision de grupos protectores y apreciaran que se conocen en la tecnica muchos grupos protectores diferentes, siendo la idoneidad de un grupo protector u otro dependiente del esquema sintetico planeado. Grupos protectores de hidroxi adecuados son en general capaces de ser selectivamente introducidos y eliminados usando condiciones de reaccion suaves que no interfieren con otras porciones de los compuestos objeto. Estos grupos protectores pueden introducirse o eliminarse en una etapa conveniente usando metodos conocidos en la tecnica. Las propiedades qmmicas de tales grupos, metodos para su introduccion y eliminacion se conocen en la tecnica y pueden encontrarse, por ejemplo, en Greene, T.W. y Wuts, P.G.M., anteriormente. Pueden encontrarse grupos protectores de hidroxilo adicionales, por ejemplo, en la patente de EE.UU. N.° 5.952.495, publicacion de solicitud de patente de EE.UU. N.° 2008/0312411, documentos Wo 2006/035195 y WO 98/02033, que se incorporan en el presente documento en sus totalidades. Grupos protectores de hidroxilo adecuados incluyen el grupo metoximetilo, tetrahidropiranilo, terc-butilo, alilo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, acetilo, pivaloilo, benzoflo, bencilo (Bn) y p-metoxibencilo.

Sera evidente para un experto habitual en la tecnica en vista de la presente descripcion que ciertos grupos incluidos en las definiciones de -O-PG se superponen con las otras definiciones para R1, tales como metoxi, terc-butoxi, etc., y, asf, ciertos Compuestos de la invencion que tienen grupos R1 que incluyen grupos que actuan de protectores de grupos hidroxilo pueden ser farmaceuticamente activos como se describe en la presente memoria.

En una realizacion, el grupo protector de hidroxilo PG esta seleccionado del grupo que consiste en alquilo, arilalquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, acilo, sililo y carbonato, cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido.

En otra realizacion, el grupo protector de hidroxilo PG es un grupo alquilo, normalmente un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, y adecuadamente metilo o terc-butilo sin sustituir.

En otra realizacion, el grupo protector de hidroxilo PG es un grupo arilalquilo. Grupos arilalquilo adecuados incluyen, por ejemplo, un grupo bencilo sin sustituir, grupos bencilo sustituidos, tales como p-metoxibencilo, y naftilmetilo.

En otra realizacion, el grupo protector de hidroxilo PG es un grupo heterociclo, tal como tetrahidropiranilo sin sustituir o tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido.

En otra realizacion, el grupo protector de hidroxilo PG es un grupo (heterociclo)alquilo. Grupos (heterociclo)alquilo adecuados incluyen, por ejemplo, grupos 4-morfolinilalquilo (C1-4), tales como, 2-(4-morfolinil)etilo.

En otra realizacion, el grupo protector de hidroxilo PG es un grupo sililo. El termino “sililo” como se emplea en el presente documento se refiere al grupo que tiene la siguiente estructura:

en donde R15, R16 y R17 estan seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, (cicloalquil)alquilo o arilalquilo, cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido. En una realizacion, el grupo sililo es trimetilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo o tri-isopropilsililo.

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En otra realizacion, el grupo protector de hidroxilo PG es un grupo acilo. El termino “acilo” como se emplea en el presente documento se refiere a la siguiente estructura:

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en donde R es alquilo, cicloalquilo, arilo, (cicloalquil)alquilo o cuales esta opcionalmente sustituido. El grupo acilo puede ser, por ejemplo, alquil ejemplo, acetilo), arilcarbonilo (tal como, por ejemplo, benzoflo), levulinoMo o pivaloflo. acilo es benzoflo.

arilalquilo, cualquiera de los C1-4-carbonilo (tal como, por En otra realizacion, el grupo

En otra realizacion, el grupo protector de hidroxilo es un grupo carbonato. El termino “carbonato” como se emplea en el presente documento se refiere a la siguiente estructura:

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en donde R es alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, (cicloalquil)alquilo o arilalquilo, cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido. Normalmente, R19 es alquilo C1-10 (p. ej., 2,4-dimetilpent-3-ilo), alquenilo

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C2-6 (p. ej., etenilo o prop-2-enilo, es dedr, alilo), cicloalquilo C3-12 (p. ej., adamantilo), fenilo o bencilo.

El termino “grupo protector de amina”, como se emplea en esta memoria, se refiere a un grupo que bloquea (es dedr, protege) la funcionalidad amina mientras que se llevan a cabo reacciones en otros grupos funcionales o partes de la molecula. Aquellos expertos en la tecnica estaran familiarizados con la seleccion, union y escision de grupos protectores de amina y apreciaran que muchos grupos protectores diferentes son conocidos en la materia, siendo la idoneidad de un grupo protector u otro dependiente del esquema sintetico particular planeado. Estan disponibles para consulta tratados sobre la materia, tales como Wuts, P. G. M. & Greene, T. W., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4a Ed. (J. Wiley & Sons, 2007), incorporado en el presente documento por referencia en su totalidad. Grupos protectores de amina adecuados incluyen grupos -CH2-O-(CH2)2-Si(CH3)3, carbobenciloxi (Cbz), terc-butiloxicarbonilo (BOC), 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC), benzoflo (Bz), acetilo (Ac), carbamato, tosilo (Ts) y bencilo (Bn).

La presente invencion tambien se refiere a la preparacion de productos intermedios para preparar Compuestos de la invencion. Por consiguiente, la presente invencion se refiere a un proceso de preparacion de compuestos de una cualquiera de las formulas XVIII-XIX, y sus sales farmaceuticamente aceptables, que comprende:

(a) hacer reaccionar una morfinano cetona adecuada, tal como un compuesto de formula XII

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y preferentemente un compuesto de formula XIII

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en donde R y R son como se definieron anteriormente,

con un diol HO-CH2-(CH2)n-OH, en donde n es al menos 1, en presencia de un acido para proporcionar un compuesto de formula XIV

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(b) hacer reaccionar el compuesto de formula XIV con un agente deshidratante para proporcionar un compuesto de formula XV

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(c) tratar el compuesto de formula XV con un acido para obtener un compuesto de formula XVI

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(d) oxidar el compuesto de formula XVI para obtener un compuesto un compuesto de formula XVII

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(e) realizar una aminacion reductora en el compuesto de formula XVII para obtener compuestos de formula XVIII y formula XIX

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en donde P es un grupo protector de amina. Los compuestos de las formulas XVIII y XIX pueden ademas desprotegerse y funcionalizarse usando metodos convencionales en la tecnica (tales como aquellos descritos en los ejemplos mas adelante) para obtener los Compuestos de la invencion.Condiciones adecuadas a modo de ejemplo para las reacciones anteriores se describen a proposito de los Esquemas 1 y 2 mas adelante. En una realization, n es 1, 2 o 3.

En una realizacion, R2 es ciclopropilalquilo (Ci-4), ciclobutilalquilo (Ci-4), ciclopentilalquilo (C-i-4) o ciclohexilalquilo (Ci- 4), opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-4, halogeno, haloalquilo (C1-4), amino, alquil Ci-4-amino, dialquil (Ci-4)-amino, carboxi, alcoxi C1-4 y alcoxi Ci-4-carbonilo. En otra realizacion, R1 es OH o alcoxi C1-4 sin sustituir. En otra realizacion, R3 es H u OH.

Sustituyentes opcionales unidos a anillos de arilo, fenilo y heteroarilo toman cada uno el sitio de un atomo de hidrogeno que de otro modo estaria presente en cualquier position en los anillos de arilo, fenilo o heteroarilo.

Grupos halo o halogeno utiles incluyen fluor, cloro, bromo y yodo.

Grupos alquilo utiles estan seleccionados de grupos alquilo C1-10 de cadena lineal y cadena ramificada. Grupos alquilo Ci-i0tfpicos incluyen metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo y n-decilo, isopropilo, sec-butilo, terc-butilo, /so-butilo, /so-pentilo, neopentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1,1- dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 3- etilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1- metilhexilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo, 1,2-dimetilpentilo, 1,3-dimetilpentilo, 1,2- dimetilhexilo, 1,3-dimetilhexilo, 3,3-dimetilhexilo, 1,2-dimetilheptilo, 1,3-dimetilheptilo y 3,3-dimetilheptilo, entre otros. En una realizacion, grupos alquilo utiles estan seleccionados grupos alquilo C1-6 de cadena lineal y grupos alquilo C3- 6 de cadena ramificada. Grupos alquilo C1-6 tipicos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, terc- butilo, /so-butilo, pentilo, 3-pentilo, hexilo, entre otros. En una realizacion, grupos alquilo utiles estan seleccionados grupos alquilo C2-6 de cadena lineal y grupos alquilo C3-6 de cadena ramificada. Grupos alquilo C2-6 tfpicos incluyen etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, terc-butilo, /so-butilo, pentilo, 3-pentilo, hexilo, entre otros. En una realizacion, grupos alquilo utiles estan seleccionados de grupos alquilo C1-4 de cadena lineal y grupos alquilo C3-4 de cadena ramificada. Grupos alquilo C1-4 tfpicos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, terc-butilo e /so-butilo.

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Grupos alquenilo utiles estan seleccionados de grupos alquenilo C2-6 de cadena lineal y cadena ramificada, preferentemente alquenilo C2-4. Grupos alquenilo C2-6 tipicos incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, sec- butenilo, pentenilo y hexenilo. Grupos alquenilo C2-4 tipicos incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo y sec- butenilo.

Grupos alquinilo utiles estan seleccionados de grupos alquinilo C2-6 de cadena lineal y cadena ramificada, preferentemente alquinilo C2-4. Grupos alquinilo C2-6 tfpicos incluyen grupos etinilo, propinilo, butinilo, 2-butinilo, pentinilo y hexinilo. Grupos alquinilo C2-4 tipicos incluyen grupos etinilo, propinilo, butinilo y 2-butinilo.

Grupos haloalquilo utiles incluyen cualquiera de los grupos alquilo C1-10 mencionados anteriormente, y preferentemente grupos alquilo C1-6, y preferentemente cualquiera de los grupos alquilo C1.4 mencionados anteriormente, sustituidos con uno o mas atomos de fluor, cloro, bromo o yodo (p. ej., grupos fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 1, 1 -difluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-

trifluoropropilo, 4,4,4-trifluorobutilo y triclorometilo).

Grupos hidroxialquilo utiles incluyen cualquiera de los grupos alquilo C1-10 mencionados anteriormente, y preferentemente cualquiera de grupos alquilo C1-6 mencionados anteriormente, y preferentemente cualquiera de los grupos alquilo C1-4 mencionados anteriormente, sustituidos con uno o mas grupos hidroxi, tales como grupos monohidroxialquilo y dihidroxialquilo (p. ej., grupos hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, hidroxipentilo e hidroxihexilo, y especialmente hidroximetilo, 1 -hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 1,2-dihidroxietilo, 2- hidroxipropilo, 2-hidroxiprop-2-ilo, 3-hidroxipropilo, 2,3-dihidroxipropilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2-hidroxi-1- metilpropilo y 1,3-dihidroxiprop-2-ilo).

Grupos cicloalquilo utiles estan seleccionados de grupos de hidrocarburo dclico saturado que contienen 1, 2 o 3 anillos que tienen 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 atomos de carbono (es decir, cicloalquilo C3-C12) o el numero de carbonos designado. En una realizacion, el cicloalquilo tiene uno o dos anillos. En otra realizacion, el cicloalquilo es un cicloalquilo C3-C8. En otra realizacion, el cicloalquilo es un cicloalquilo C3-7. En otra realizacion, el cicloalquilo es un cicloalquilo C3-6. Grupos cicloalquilo a modo de ejemplo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, norbornilo, decalina y adamantilo.

Grupos cicloalquenilo utiles estan seleccionados de grupos de hidrocarburo dclico parcialmente insaturado (es decir, que contienen, p. ej., uno o dos dobles enlaces) que contienen 1, 2 o 3 anillos que tienen 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 atomos de carbono (es decir, cicloalquenilo C4-C12) o el numero de carbonos designado. En una realizacion, el cicloalquenil tiene uno o dos anillos. En otra realizacion, el cicloalquenilo es un cicloalquenilo C3-C8. En otra realizacion, el cicloalquenilo es un cicloalquenilo C3-7. En otra realizacion, el cicloalquenilo es un cicloalquenilo C3-6. En una realizacion, el grupo cicloalquenilo contiene un doble enlace. Grupos cicloalquenilo a modo de ejemplo que contienen un doble enlace incluyen ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclononenilo y ciclodecenilo. En otra realizacion, el grupo cicloalquenilo contiene dos dobles enlaces. Preferentemente, los grupos cicloalquenilo que contienen dos dobles enlaces tienen 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 atomos de carbono (es decir, cicloalcadienilo C5-C12). Grupos cicloalquenilo a modo de ejemplo que tienen dos dobles enlaces incluyen ciclopentadienilo, ciclohexadienilo, cicloheptadienilo, ciclooctadienilo, ciclononadienilo y ciclodecadienilo.

Grupos alcoxi utiles incluyen oxfgeno sustituido con uno de los grupos alquilo C1-10 mencionados anteriormente (p. ej., metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, butoxi, terc-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, heptiloxi, octiloxi, noniloxi y deciloxi), preferentemente con uno de los grupos alquilo C1-6, y preferentemente con uno de los grupos alquilo C1-4.

Grupos alqueniloxi utiles incluyen oxfgeno sustituido con uno de los grupos alquenilo C2-6, y preferentemente con uno de los grupos alquenilo C2-4, mencionados anteriormente (p. ej., eteniloxi, propeniloxi, isopropeniloxi, buteniloxi, sec-buteniloxi, penteniloxi y hexeniloxi).

Grupos alquiniloxi utiles incluyen oxfgeno sustituido con uno de los grupos alquinilo C2-6, preferentemente con uno de los grupos alquinilo C2-4, mencionados anteriormente (p. ej., etiniloxi, propiniloxi, butiniloxi, 2-butiniloxi, pentiniloxi y hexiniloxi).

Grupos alcoxialquilo utiles incluyen cualquiera de los grupos alquilo C1-10 mencionados anteriormente, y preferentemente cualquiera de los grupos alquilo C1-6 mencionados anteriormente, sustituidos con cualquiera de los grupos alcoxi mencionados anteriormente (p. ej., metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, metoxibutilo, etoximetilo, 2-etoxietilo, 3-etoxipropilo, 4-etoxibutilo, propoximetilo, iso-propoximetilo, 2-propoxietilo, 3-propoxipropilo, butoximetilo, terc-butoximetilo, isobutoximetilo, sec-butoximetilo y pentiloximetilo).

Grupos haloalcoxi utiles incluyen oxfgeno sustituido con uno de los grupos haloalquilo C1-10, y preferentemente uno de los grupos haloalquilo C1-6, mencionados anteriormente (p. ej., fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi y 2,2,2-trifluoroetoxi).

Grupos (cicloalquil)alquilo utiles incluyen cualquiera de los grupos alquilo C1-10 mencionados anteriormente, y preferentemente cualquiera de los grupos alquilo C1-6 mencionados anteriormente, sustituidos con cualquiera de los

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grupos cicloalquilo mencionados anteriormente (p. ej., (ciclopropil)metilo, 2-(ciclopropil)etilo, (ciclopropil)propilo, (ciclobutil)metilo, (ciclopentil)metilo y (ciclohexil)metilo).

Grupos (cicloalquenil)alquilo utiles incluyen cualquiera de los grupos alquilo C1-10 mencionados anteriormente, y preferentemente cualquiera de los grupos alquilo C1-6 mencionados anteriormente, sustituidos con cualquiera de los grupos cicloalquenilo mencionados anteriormente (p. ej., (ciclobutenil)metilo, 2-(ciclobutenil)etilo, (ciclobutenil)propilo, (ciclopentenil)metilo, (ciclohexenil)metilo y (ciclopentadienil)metilo).

Grupos arilo utiles son arilo C6-14, especialmente arilo C6-10. Grupos arilo C6-14 tipicos incluyen grupos fenilo, naftilo, fenantrilo, antracilo, indenilo, azulenilo, bifenilo, bifenilenilo y fluorenilo, mas preferentemente grupos fenilo, naftilo y bifenilo.

Grupos ariloxi utiles incluyen oxfgeno sustituido con uno de los grupos arilo mencionados anteriormente (p. ej., fenoxi).

Grupos arilalquilo utiles incluyen cualquiera de los grupos alquilo C1-10 mencionados anteriormente, y preferentemente cualquiera de los grupos alquilo C1-6 mencionados anteriormente, sustituidos con cualquiera de los grupos arilo mencionados anteriormente (p. ej., bencilo y fenetilo).

Grupos arilalquenilo utiles incluyen cualquiera de los grupos alquenilo C2-6 mencionados anteriormente sustituidos con cualquiera de los grupos arilo mencionados anteriormente (p. ej., feniletenilo).

Grupos arilalquinilo utiles incluyen cualquiera de los grupos alquinilo C2-6 mencionados anteriormente sustituidos con cualquiera de los grupos arilo mencionados anteriormente (p. ej., feniletinilo).

Grupos aralquiloxi o arilalcoxi utiles incluyen oxfgeno sustituido con uno de los grupos arilalquilo mencionados anteriormente (p. ej., benciloxi).

Grupos (arilalcoxi)carbonilo utiles incluyen un grupo carbonilo sustituido con cualquiera de los grupos arilalcoxi mencionados anteriormente (p. ej., (benciloxi)carbonilo).

El termino “heteroarilo” o “heteroaromatico”, como se emplea en el presente documento, se refiere a grupos que tienen 5 a 14 atomos de anillo, con 6, 10 o 14 electrones n compartidos en una matriz dclica, y que contiene atomos de carbono y 1, 2 o 3 heteroatomos de oxfgeno, nitrogeno o azufre, o 4 atomos de nitrogeno. En una realizacion, el grupo heteroarilo es un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen tienilo, benzo[b]tienilo, nafto[2,3-b]tienilo, tiantrenilo, furilo, benzofurilo, piranilo, isobenzofuranilo, benzooxazonilo, cromenilo, xantenilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, cinnolinilo, quinazolinilo, pteridinilo, 4aH-carbazolilo, carbazolilo, p-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, pirimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, tiazolilo, isotiazolilo, fenotiazolilo, isoxazolilo, furazanilo y fenoxazinilo. Grupos heteroarilo tfpicos incluyen tienilo (p. ej., tien-2-ilo y tien-3-ilo), furilo (p. ej., 2-furilo y 3-furilo), pirrolilo (p. ej., pirrol-1-ilo, 1 H-pirrol-2-ilo y 1 H-pirrol-3-ilo), imidazolilo (p. ej., imidazol-1-ilo, 1H-imidazol-2-ilo y 1H-imidazol-4-ilo), tetrazolilo (p. ej., tetrazol-1-ilo y tetrazol-5-ilo), pirazolilo (p. ej., 1 H-pirazol-3-ilo, 1 H-pirazol-4-ilo y 1 H-pirazol-5-ilo), piridilo (p. ej., piridin-2-ilo, piridin-3-ilo y piridin-4- ilo), pirimidinilo (p. ej., pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo y pirimidin-5-ilo), tiazolilo (p. ej., tiazol-2-ilo, tiazol- 4-ilo y tiazol-5-ilo), isotiazolilo (p. ej., isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo e isotiazol-5-ilo), oxazolilo (p. ej., oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo y oxazol-5-ilo) e isoxazolilo (p. ej., isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo e isoxazol-5-ilo). Un heteroarilo de 5 miembros puede contener hasta 4 heteroatomos. Un heteroarilo de 6 miembros puede contener hasta 3 heteroatomos. Cada heteroatomo esta seleccionado independientemente de nitrogeno, oxfgeno y azufre.

Grupos heteroarilalquilo utiles incluyen cualquiera de los grupos alquilo C1-10 mencionados anteriormente sustituidos con cualquiera de los grupos heteroarilo mencionados anteriormente (p. ej., (tien-2-il)metilo, 2-furilmetilo, (pirrol-1- il)metilo y 2-(1H-pirrol-2-il)etilo).

Grupos heteroarilalcoxi utiles incluyen oxfgeno sustituido con uno de los grupos heteroarilo mencionados anteriormente.

Grupos (heteroarilalcoxi)carbonilo utiles incluyen un grupo carbonilo sustituido con cualquiera de los grupos heteroarilalcoxi mencionados anteriormente.

Los terminos “heterodclico” y “heterociclo” se usan en el presente documento para significar sistema de anillos monodclico de 3-7 miembros o bidclico de 7-10 miembros saturado o parcialmente insaturado, que consiste en atomos de carbono y de uno a cuatro heteroatomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, en donde los heteroatomos de nitrogeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, el nitrogeno puede estar opcionalmente cuaternizado, e incluir cualquier grupo bidclico en el que cualquiera de los anillos heterodclicos anteriormente definidos esta condensado con un anillo de benceno, y en donde el anillo heterodclico puede estar sustituido en un atomo de carbono o en un atomo de nitrogeno si el compuesto resultante es estable. En una realizacion, el anillo heterodclico monodclico de 3 a 7 miembros es tanto un anillo no aromatico saturado como insaturado. Un heterociclo de 3 miembros puede contener hasta 1 heteroatomo, un heterociclo de 4 miembros puede

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contener hasta 2 heteroatomos, un heterociclo de 5 miembros puede contener hasta 4 heteroatomos, un heterociclo de 6 miembros puede contener hasta 4 heteroatomos, y un heterociclo de 7 miembros puede contener hasta 5 heteroatomos. Cada heteroatomo esta seleccionado independientemente de nitrogeno, que puede estar cuaternizado; ox^geno; y azufre, que incluye sulfoxido y sulfona. El heterociclo de 3 a 7 miembros puede unirse mediante un atomo de nitrogeno o de carbono. Un heterociclo bidclico de 7 a 10 miembros contiene de 1a 4 heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, que puede estar cuaternizado; oxfgeno; y azufre, que incluye sulfoxido y sulfona. El heterociclo bidclico de 7 a l0 miembros puede unirse mediante un atomo de nitrogeno o de carbono. Ejemplos de los anillos heterodclicos incluyen, pero no se limitan a, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, oxazolidinilo, 2- oxooxazolidinilo, tetrahidrotienilo, imidazolidinilo, hexahidropirimidinilo, 2,3-dihidrofuranilo, dihidropiranilo,

hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, dihidropiridinilo,

tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo y benzodiazepinas.

Grupos (heterociclo)alquilo utiles incluyen cualquiera de los grupos alquilo C1-10 mencionados anteriormente, y preferentemente cualquiera de los grupos alquilo C1-6 mencionados anteriormente, sustituidos con cualquiera de los grupos heterodclicos mencionados anteriormente (p. ej., (pirrolidin-2-il)metilo, (pirrolidin-1 -il)metilo, (piperidin-1- il)metilo, (morfolin-4-il)metilo, (2-oxooxazolidin-4-il)metilo, 2-(2-oxooxazolidin-4-il)etilo, (2-oxo-imidazolidin-1-il)metilo, (2-oxo-imidazolidin-1-il)etilo y (2-oxo-imidazolidin-1-il)propilo).

Como se emplea en esta memoria, el termino “amino” o “grupo amino” se refiere a -NH2.

Grupos aminoalquilo utiles incluyen cualquiera de los grupos alquilo C1-10 mencionados anteriormente, y preferentemente cualquiera de los grupos alquilo C1-6 mencionados anteriormente, sustituidos con uno o mas grupos amino.

Grupos alquilamino y dialquilamino utiles son -NHR y -NR R , respectivamente, en donde R y R estan seleccionados cada uno independientemente de un grupo alquilo C1-10.

Como se emplea en esta memoria, el termino “aminocarbonilo” se refiere a -C(=O)NH2.

Grupos alquilcarbonilo utiles incluyen un grupo carbonilo, es decir, -C(=O)-, sustituido con cualquiera de los grupos alquilo C1-10 mencionados anteriormente.

Grupos alcoxicarbonilo utiles incluyen un grupo carbonilo sustituido con cualquiera de los grupos alcoxi mencionados anteriormente (p. ej., metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, iso-propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, terc- butoxicarbonilo, iso-butoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo y pentiloxicarbonilo).

Grupos arilcarbonilo utiles incluyen un grupo carbonilo sustituido con cualquiera de los grupos arilo mencionados anteriormente (p. ej., benzoflo).

Grupos alquilcarboniloxi o aciloxi utiles incluyen oxfgeno sustituido con uno de los grupos alquilcarbonilo mencionados anteriormente.

Grupos alquilcarbonilamino o acilamino utiles incluyen cualquiera de los grupos alquilcarbonilo mencionados anteriormente unidos a un nitrogeno del amino, tal como metilcarbonilamino.

Como se emplea en esta memoria, el termino “carboxamido” se refiere a un radical de formula -C(=O)NR22R23, en donde R22 y R23 son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, o arilo opcionalmente sustituido. Grupos carboxamido a modo de ejemplo incluyen -CONH2, -CON(H)CH3, -CON(CH3)2 y - CON(H)Ph.

Grupos alquilaminocarbonilo y dialquilaminocarbonilo utiles son cualquiera de los grupos carboxamido mencionados anteriormente, donde R22 es H y R23 es alquilo C1-10 o donde R22 y R23 estan seleccionados cada uno independientemente de un alquilo C1-10, respectivamente.

Como se emplea en esta memoria, el termino “sulfonamido” se refiere a un radical de formula -SO2NR24R25 en donde R24 y R25 son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, o arilo opcionalmente sustituido. Grupos sulfonamido a modo de ejemplo incluyen -SO2NH2, -SO2N(H)CH3 y -SO2N(H)Ph.

Como se emplea en esta memoria, el termino “tiol” se refiere a -SH.

Grupos mercaptoalquilo utiles incluyen cualquiera de los grupos alquilo C1-10 mencionados anteriormente, y preferentemente cualquiera de los grupos alquilo C1-6 mencionados anteriormente, sustituidos con un grupo -SH.

Como se emplea en esta memoria, el termino “carboxi” se refiere a -COOH.

Grupos carboxialquilo utiles incluyen cualquiera de los grupos alquilo C1-10 mencionados anteriormente, y preferentemente cualquiera de los grupos alquilo C1-6 mencionados anteriormente, sustituidos con -COOH.

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Como se emplea en esta memoria, los terminos “hidroxilo” o “hidroxi” se refieren a -OH.

Como se emplea en esta memoria, el termino “ciano” se refiere a -CN.

Grupos cianoalquilo utiles incluyen cualquiera de los grupos alquilo C1-10 mencionados anteriormente, y preferentemente cualquiera de los grupos alquilo C1-6 mencionados anteriormente, sustituidos con un grupo CN. Grupos cianoalquilo a modo de ejemplo incluyen -CH2CN, -CH2CH2CN y -CH2CH2CH2CN.

Como se emplea en esta memoria, el termino “nitro” se refiere a -NO2.

Como se emplea en esta memoria, el termino “ureido” se refiere a -NH-C(=O)-NH2.

Como se emplea en esta memoria, el termino “azido” se refiere a -N3.

El termino “temperatura ambiente”, como se emplea en esta memoria, significa la temperatura de los alrededores. La temperatura ambiente interior es la misma que la temperatura ambiente, que es de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 25 °C.

El termino “aproximadamente”, como se emplea en esta memoria a proposito de una cantidad medida, se refiere a las variaciones normales en esa cantidad medida, como es de esperar por el experto que hace la medicion y que ejercita un nivel de cuidado proporcional al objetivo de medicion y la precision del equipo de medicion. Normalmente, el termino “aproximadamente” incluye el numero citado ± 10 %. Asf, “aproximadamente 10” significa 9 a 11.

Como se emplea en esta memoria, el termino “opcionalmente sustituido” se refiere a un grupo que puede estar sin sustituir o sustituido.

Sustituyentes opcionales en grupos opcionalmente sustituidos, cuando no se indique de otro modo, incluyen uno o mas grupos, normalmente 1, 2 o 3 grupos, independientemente seleccionados del grupo que consiste en los grupos halogeno, haloalquilo (C1-6), arilo, heterociclo, cicloalquilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilalquilo (C1-6), arilalquenilo (C2-6), arilalquinilo (C2-6), cicloalquilalquilo (C1-6), heterocicloalquilo (C1-6), hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C1.6), carboxialquilo (C1.6), alcoxialquilo (C1.6), nitro, amino, ureido, ciano, alquilcarbonilamino, hidroxi, tiol, alquilcarboniloxi, ariloxi, aralquiloxi (C1-6), carboxamido, sulfonamido, azido, alcoxi C1-6, haloalcoxi (C1.6), carboxi, aminocarbonilo, (=O) y mercaptoalquilo (C1.6) mencionados anteriormente. Sustituyentes opcionales preferidos incluyen halogeno, haloalquilo (C1-6), hidroxialquilo (C1.6), aminoalquilo (C1.6), hidroxi, nitro, alquilo C1-6, alcoxi C1.6, haloalcoxi (C1.6) y amino.

Los Compuestos de la invencion engloban todas las sales de los compuestos descritos de las formulas I-XI. La presente invencion incluye preferentemente todas las no sales farmaceuticamente aceptables toxicas de los mismos de los compuestos descritos. Ejemplos de sales de adicion farmaceuticamente aceptables incluyen sales de adicion de acido inorganico y organico y sales basicas. Las sales farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales metalicas tales como sal de sodio, sal de potasio, sal de cesio y similares; metales alcalinoterreos tales como sal de calcio, sal de magnesio y similares; sales de amina organica tales como sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de diciclohexilamina, sal de N,N'- dibenciletilendiamina y similares; sales de acido inorganico tales como clorhidrato, bromhidrato, fosfato, sulfato y similares; sales de acido organico tales como citrato, lactato, tartrato, maleato, fumarato, mandelato, acetato, dicloroacetato, trifluoroacetato, oxalato, formiato y similares; sulfonatos tales como metanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y similares; y sales de aminoacido tales como arginato, asparaginato, glutamato y similares.

Pueden formarse sales de adicion de acido mezclando una disolucion del compuesto particular de la presente invencion con una disolucion de un acido no toxico farmaceuticamente aceptable tal como acido clortffdrico, acido fumarico, acido maleico, acido succrnico, acido acetico, acido cftrico, acido tartarico, acido carbonico, acido fosforico, acido oxalico, acido dicloroacetico, o similares. Pueden formarse sales basicas mezclando una disolucion del compuesto de la presente invencion con una disolucion de una base no toxica farmaceuticamente aceptable tal como hidroxido sodico, hidroxido potasico, hidroxido de colina, carbonato sodico, y similares.

Los compuestos de la invencion tambien engloban solvatos de cualquiera de los compuestos descritos de las formulas I-XI. Los solvatos normalmente no alteran significativamente la actividad fisiologica o toxicidad de los compuestos, y como tales pueden funcionar como equivalentes farmacologicos. El termino “solvato”, como se emplea en esta memoria, es una combinacion, asociacion ffsica y/o solvatacion de un compuesto de la presente invencion con una molecula de disolvente tal como, p. ej., un disolvato, monosolvato o hemisolvato, donde la relacion de molecula de disolvente con respecto a compuesto de la presente invencion es aproximadamente 2:1, aproximadamente 1:1 o aproximadamente 1:2, respectivamente. La asociacion ffsica implica grados variables de enlace ionico y covalente, que incluyen enlace de hidrogeno. En ciertos casos, el solvato puede aislarse, tal como cuando una o mas moleculas de disolvente se incorporan en la red cristalina de un solido cristalino. Asi, “solvato” engloba tanto fase en disolucion como solvatos aislables. Los compuestos de la invencion pueden estar presentes como formas solvatadas con un disolvente farmaceuticamente aceptable, tal como agua, metanol, etanol, y similares, y se pretende que la invencion incluya tanto formas solvatadas como no solvatadas de compuestos de

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cualquiera de las formulas I-XI. Un tipo de solvato es un hidrato. Un “hidrato” se refiere a un subgrupo particular de solvatos donde la molecula de disolvente es agua. Los solvatos normalmente pueden funcionar como equivalentes farmacologicos. La preparacion de solvatos se conoce en la tecnica. Vease, por ejemplo, M. Caira et al., J. Pharmaceut. Sci., 93(3):601-611 (2004), que describe la preparacion de solvatos de fluconazol con acetato de etilo y con agua. Preparacion similar de solvatos, hemisolvatos, hidratos, y similares, se describen por E.C. van Tonder et al, AAPS Pharm. Sci. Tech., 5(1):Article 12 (2004), y A.L. Bingham et al., Chem. Commun.: 603-604 (2001). Un proceso de preparacion no limitante tfpico de un solvato implicana disolver un compuesto de cualquiera de las formulas I-XI en un disolvente deseado (organico, agua, o una mezcla de los mismos) a temperaturas por encima de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 25 °C, luego enfriar la disolucion a una tasa suficiente para formar cristales, y aislar los cristales por metodos conocidos, p. ej., filtracion. Pueden usarse tecnicas analfticas tales como espectroscopfa infrarroja para confirmar la presencia del disolvente en un cristal del solvato.

Los compuestos de la invencion pueden estar isotopicamente marcados (es decir, radio-marcados). Ejemplos de isotopos que pueden incorporarse en los compuestos descritos incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxfgeno, fosforo, fluor y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 1sF y 36Cl,

respectivamente, y preferentemente 3H, 11C y 14C. Los compuestos isotopicamente marcados de la invencion

pueden prepararse por metodos conocidos en la tecnica en vista de esta descripcion. Por ejemplo, pueden prepararse Compuestos de la invencion tritiados introduciendo tritio en el compuesto particular por deshalogenacion catalftica con tritio. Este metodo puede incluir hacer reaccionar un precursor sustituido con halogeno adecuado de un Compuesto de la invencion con gas tritio en presencia de un catalizador apropiado tal como Pd/C en presencia de una base. Otros metodos adecuados para preparar compuestos tritiados pueden encontrarse en Filer, Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Parte A), Capttulo 6 (1987). Pueden prepararse compuestos marcados con 14C empleando materiales de partida que tienen un carbono 14C.

Los compuestos isotopicamente marcados de la invencion, ademas de las sales y solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos, pueden usarse como radioligandos para probar la union de compuestos a un receptor de opioides. Por ejemplo, un compuesto radiomarcado de la invencion puede usarse para caracterizar la union espedfica de un compuesto de prueba o candidato al receptor. Ensayos de union que utilizan tales compuestos radiomarcados pueden proporcionar una alternativa in vitro a la prueba en animales para la evaluacion de relaciones estructura qmmica-actividad. Por ejemplo, el ensayo de receptor puede realizarse a una concentracion fija de un compuesto radiomarcado de la invencion y a concentraciones crecientes de un compuesto de prueba en un ensayo de competicion. En una realizacion no limitante, la presente invencion proporciona un metodo de cribado de un compuesto candidato para la capacidad para unirse a un receptor de opioides, que comprende a) introducir una concentracion fija de un compuesto radiomarcado de la invencion al receptor en condiciones que permitan la union del compuesto radiomarcado al receptor para formar un complejo; b) valorar el complejo con un compuesto candidato; y c) determinar la union del compuesto candidato a dicho receptor.

Algunos de los compuestos descritos en el presente documento pueden contener uno o mas centros asimetricos y pueden asf dar lugar a enantiomeros, diaestereomeros, y otras formas estereoisomericas, tales como epfmeros. Se indica que la presente invencion engloba los usos de todas aquellas formas posibles, ademas de sus formas racemicas y resueltas y mezclas de las mismas. Los enantiomeros individuales pueden separarse segun metodos conocidos para aquellos expertos habituales en la tecnica en vista de la presente descripcion. Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen dobles enlaces olefrnicos u otros centros de asimetna geometrica, y a menos que se especifique lo contrario, se pretende que incluyan tanto los isomeros geometricos E como Z. Todos los tautomeros tambien pretenden estar englobados por la presente invencion.

Como se emplea en esta memoria, el termino “estereoisomeros” es un termino general para todos los isomeros de moleculas individuales que se diferencian solo en la orientacion de sus atomos en el espacio. Incluye enantiomeros e isomeros de compuestos con mas de un centro quiral que no son imagenes especulares entre sf (diaestereomeros).

El termino “centro quiral” se refiere a un atomo de carbono al que se unen cuatro grupos diferentes.

El termino “epfmero” se refiere a diaestereomeros que tienen configuracion opuesta en solo uno de dos o mas centros estereogenicos tetraedricos presentes en las entidades moleculares respectivas.

El termino “centro estereogenico” es un atomo, que lleva grupos de forma que un intercambio de dos grupos cualesquiera conduce a un estereoisomero.

Los terminos “enantiomero” y “enantiomerico” se refieren a una molecula que no puede superponerse sobre su imagen especular y, por lo tanto, es opticamente activa en donde el enantiomero gira el plano de luz polarizada en una direccion y su compuesto de imagen especular gira el plano de luz polarizada en la direccion opuesta.

El termino “racemica” se refiere a una mezcla de partes iguales de enantiomeros y cuya mezcla es opticamente inactiva.

El termino “resolucion” se refiere a la separacion o concentracion o agotamiento de una de las dos formas enantiomericas de una molecula.

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Los terminos “un” y “una” se refieren a uno o mas.

El termino “tratar” o “tratamiento” se refiere a administrar una terapia en una cantidad, manera o modo eficaz para mejorar una afeccion, smtoma o parametro asociado a un trastorno o para prevenir la progresion de un trastorno, a tanto un grado estad^sticamente significativo como a un grado detectable para un experto en la materia. Una cantidad eficaz, manera o modo puede variar dependiendo del sujeto y puede ajustarse al paciente.

Terminos abiertos tales como “incluyen”, “que incluye”, “contienen”, “que contiene” y similares significan “que comprende”.

Como se emplea en esta memoria, compuestos que se unen a receptores e imitan los efectos reguladores de los ligandos endogenos se definen como “agonistas”. Compuestos que se unen a receptores y son solo parcialmente eficaces como agonistas se definen como “agonistas parciales”. Compuestos que se unen a un receptor pero no producen efecto regulador, sino que bloquean la union de ligandos al receptor se definen como “antagonistas”. (Ross y Kenakin, “Ch. 2: Pharmacodynamics: Mechanisms of Drug Action and the Relationship Between Drug Concentration and Effect”, pp. 31-32, en Goodman & Gilman's the Pharmacological Basis of Therapeutics, 10a Ed. (J.G. Hardman, L.E. Limbird y A. Goodman-Gilman eds., 2001)).

En ciertas realizaciones, el Compuesto de la invencion es un agonista en uno o mas de los receptores de opioides |i, 8 y/o k. En ciertas realizaciones no limitantes, el Compuesto de la invencion produce menos efectos secundarios y/o efectos secundarios menos graves que los compuestos de opioides analgesicos actualmente disponibles cuando se administran a dosis que producen niveles equivalentes de analgesia y/o antihiperalgesia. En ciertas realizaciones, el Compuesto de la invencion es un agonista en el receptor de opioides ORL-1.

En ciertas realizaciones, los Compuestos de la invencion pueden usarse en combinacion con al menos otro agente terapeutico. El otro agente terapeutico puede ser, pero no se limita a, un agonista de opioides |i, un opioide no analgesico, un agente antiinflamatorio no esteroideo, un inhibidor de la Cox-II, un antiemetico, un bloqueante p- adrenergico, un anticonvulsivo, un antidepresivo, un bloqueante de los canales de Ca2+, un agente antineoplasico, o una mezcla de los mismos.

Los Compuestos de la invencion se unen potentemente a los receptores de opioides |i y/o k y/o 8 y/u ORL-1. Los Compuestos de la invencion pueden ser moduladores en los receptores de opioides |i y/o k y/o 8 y/u ORL-1, y por tanto los Compuestos de la invencion pueden usarse/administrarse para tratar, mejorar o prevenir dolor.

En algunas realizaciones, los Compuestos de la invencion son antagonistas de uno o mas receptores de opioides. En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son antagonistas de los receptores de opioides |i y/o k.

En algunas realizaciones, los Compuestos de la invencion son agonistas parciales de uno o mas receptores de opioides. En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son agonistas parciales de los receptores de opioides |i y/o k.

En otras realizaciones, los Compuestos de la invencion son agonistas de uno o mas receptores de opioides. En otra realizacion, los Compuestos de la invencion son agonistas de los receptores de opioides |i y/o k.

En algunas realizaciones, los Compuestos de la invencion tienen tanto: (i) actividad de antagonista en el receptor ORL-1; como (ii) actividad agonista en uno o mas de los receptores |i, 8 y/o k. En otras realizaciones, los Compuestos de la invencion tienen tanto: (i) actividad de antagonista en el receptor ORL-1; como (ii) actividad agonista en el receptor |i. En otras realizaciones, los Compuestos de la invencion tienen tanto: (i) actividad de antagonista en el receptor |i; como (ii) actividad agonista en el receptor k. En otras realizaciones, los Compuestos de la invencion tienen: (i) actividad de antagonista en el receptor ORL-1; (ii) actividad de antagonista en el receptor |i; y (iii) actividad agonista en el receptor k. En otras realizaciones, los Compuestos de la invencion tienen: (i) actividad de antagonista en el receptor |i; (ii) actividad agonista en el receptor k; y (iii) actividad de antagonista en el receptor 8.

Los Compuestos de la invencion que son antagonistas del receptor de opioides |i o agonistas del receptor de opioides k, o ambos, puede usarse/administrarse para tratar o mejorar el estrenimiento. Los Compuestos de la invencion que son agonistas del receptor de opioides |i pueden usarse/administrarse para tratar o mejorar diarrea.

Los Compuestos de la invencion pueden usarse para tratar o prevenir dolor agudo, cronico (que incluye, pero no se limita a, dolor neuropatico, dolor posoperatorio y dolor inflamatorio) o dolor quirurgico. Ejemplos de dolor que pueden tratarse o prevenirse usando un Compuesto de la invencion incluyen, pero no se limitan a, dolor por cancer, dolor neuropatico, dolor del parto, dolor por infarto de miocardio, dolor pancreatico, dolor por colico, dolor posoperatorio, dolor por cefalea, dolor muscular, dolor artntico y dolor asociado a una enfermedad periodontal, que incluye gingivitis y periodontitis.

El dolor agudo incluye, pero no se limita a, dolor perioperatorio, dolor posoperatorio, dolor postraumatico, dolor agudo relacionado con enfermedad y dolor relacionado con procedimientos de diagnostico, manipulaciones ortopedicas e infarto de miocardio. El dolor agudo en el ambito perioperatorio incluye dolor debido a enfermedad

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preexistente, procedimiento quirurgico, p. ej., asociado a drenajes, tubos toracicos o nasogastricos, o complicaciones, o una combinacion de fuentes relacionadas con enfermedad y relacionadas con procedimiento.

El dolor cronico incluye, pero no se limita a, dolor inflamatorio, dolor posoperatorio, dolor por cancer, dolor por osteoartritis asociado a cancer metastasico, neuralgia del trigemino, neuralgia aguda herpetica y posherpetica, neuropatfa diabetica, causalgia, avulsion del plexo braquial, neuralgia occipital, distrofia simpatica refleja, fibromialgia, gota, dolor del miembro fantasma, dolor por quemadura, y otras formas de neuralgia, smdromes de dolor neuropatico e idiopatico.

Los Compuestos de la invencion pueden usarse para tratar o prevenir dolor asociado a inflamacion o a una enfermedad inflamatoria en un paciente. Tal dolor puede surgir donde hay una inflamacion de tejido del cuerpo que puede ser una respuesta inflamatoria local o una inflamacion sistemica. Por ejemplo, un Compuesto de la invencion puede usarse para tratar o prevenir dolor asociado a enfermedades inflamatorias que incluyen, pero no se limitan a, rechazo de trasplante de organo; lesion por reoxigenacion resultante de trasplante de organos (vease Grupp et al., J. Mol, Cell Cardiol. 31:297-303 (1999)) que incluye, pero no se limita a, trasplante de corazon, pulmon, tugado o rinon; enfermedades inflamatorias cronicas de las articulaciones, que incluyen artritis, artritis reumatoide, osteoartritis y enfermedades de los huesos asociadas a elevada resorcion osea; enfermedades inflamatorias del intestino, tales como ileftis, colitis ulcerosa, smdrome de Barrett y enfermedad de Crohn; enfermedades pulmonares inflamatorias, tales como asma, smdrome disneico del adulto y enfermedad obstructiva cronica de las vfas respiratorias; enfermedades inflamatorias del ojo, que incluyen distrofia corneal, tracoma, oncocercosis, uveitis, oftalmitis simpatica y endoftalmitis; enfermedad inflamatoria cronica de la encfa, que incluye gingivitis y periodontitis; tuberculosis; lepra; enfermedades inflamatorias del rinon, que incluyen complicaciones uremicas, glomerulonefritis y nefrosis; enfermedad inflamatoria de la piel, que incluye esclerodermatitis, psoriasis y eccema; enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central, que incluyen enfermedades cronicas desmielinizantes del sistema nervioso, esclerosis multiple, neurodegeneracion relacionada con el SIDA y enfermedad de Alzheimer, meningitis infecciosa, encefalomielitis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrofica y encefalitis viral o autoinmune; enfermedades autoinmunitarias, que incluyen diabetes mellitus de tipo I y tipo II; complicaciones diabeticas, que incluyen, pero no se limitan a, catarata diabetica, glaucoma, retinopatia, nefropatfa (tal como microalbuminuria y nefropatfa diabetica progresiva), gangrena de los pies, enfermedad aterosclerotica de las arterias coronarias, enfermedad arterial periferica, coma hiperglucemico-hiperosmolar no cetonico, ulceras de los pies, problemas de las articulaciones, y una complicacion de la piel o de las membranas mucosas (tal como una infeccion, una macula pretibial, una infeccion por candida o necrobiosis lipoidica diabeticorum), vasculitis por inmunocomplejos y lupus eritematoso sistemico (LES); enfermedad inflamatoria del corazon, tal como cardiomiopatfa, hipercolesterolemia por enfermedad cardfaca isquemica y arterosclerosis; ademas de diversas otras enfermedades que pueden tener componentes inflamatorios significativos, que incluyen preeclampsia, insuficiencia hepatica cronica, traumatismo del cerebro y de la medula espinal, y cancer. Los Compuestos de la invencion tambien pueden usarse para tratar o prevenir dolor asociado a enfermedad inflamatoria que puede, por ejemplo, ser una inflamacion sistemica del cuerpo, ejemplificada por choque por Gram-positivos o Gram-negativos, choque hemorragico o anafilactico, o choque inducido por quimioterapia para el cancer en respuesta a citocinas pro- inflamatorias, p. ej., choque asociado a citocinas pro-inflamatorias. Tal choque puede inducirse, p. ej., por un agente quimioterapeutico que se administra como un tratamiento para el cancer.

Los Compuestos de la invencion pueden usarse para tratar o prevenir dolor asociado a lesion nerviosa (es decir, dolor neuropatico). El dolor neuropatico cronico es un estado de enfermedad heterogeneo con una etiologfa poco clara. En el dolor cronico, el dolor puede estar mediado por multiples mecanismos. Este tipo de dolor surge en general de lesion al tejido periferico o nervioso central. Los smdromes incluyen dolor asociado a lesion de la medula espinal, esclerosis multiple, neuralgia posherpetica, neuralgia del trigemino, dolor fantasma, causalgia y distrofia simpatica refleja y lumbago. El dolor cronico es diferente del dolor agudo porque los pacientes con dolor neuropatico cronico sufren sensaciones de dolor anormales que pueden describirse como dolor espontaneo, ardor superficial continuo y/o dolor sordo profundo. El dolor puede ser provocado por hiperalgesia al calor, al fno y mecano- hiperalgesia o por alodinia al calor, al fno o mecano-alodinia.

El dolor neuropatico cronico puede producirse por lesion o infeccion de nervios sensoriales perifericos. Incluye, pero no se limita a, dolor de traumatismo de los nervios perifericos, infeccion por virus del herpes, diabetes mellitus, causalgia, avulsion del plexo, neuroma, amputacion de extremidades y vasculitis. El dolor neuropatico tambien puede producirse por dano de los nervios de alcoholismo cronico, infeccion por virus de la inmunodeficiencia humana, hipotiroidismo, uremia o deficiencias de vitamina. El accidente cerebrovascular (espinal o cerebral) y la lesion de la medula espinal tambien pueden inducir dolor neuropatico. El dolor neuropatico relacionado con el cancer resulta de compresion del crecimiento tumoral de nervios adyacentes, cerebro o medula espinal. Ademas, los tratamientos del cancer, que incluyen quimioterapia y radioterapia, pueden producir lesion de los nervios. El dolor neuropatico incluye, pero no se limita a, dolor producido por lesion de los nervios tal como, por ejemplo, el dolor que sufren los diabeticos.

Los Compuestos de la invencion pueden usarse para tratar o prevenir dolor asociado a migrana que incluye, pero no se limita a, migrana sin aura (“migrana comun”), migrana con aura (“migrana clasica”), migrana sin cefalea, migrana basilar, migrana hemiplejica familiar, infarto migranoso y migrana con aura prolongada.

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Los Compuestos de la invention tambien pueden usarse como un agente para tratar la abstinencia de la adiccion al alcohol o adiccion a las drogas; como un agente para tratar o prevenir trastornos adictivos; como un agente para tratar una afeccion pruritica; y en el tratamiento o mejora de estrenimiento y diarrea.

La presente invencion tambien se refiere al uso de un compuesto representado por cualquiera de las formulas I-X definidas, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, en la fabrication de un medicamento para tratar un trastorno sensible a la modulation de uno o mas receptores de opioides (p. ej., cualquiera de los trastornos enumerados anteriormente) en un paciente que padece dicho trastorno.

Ademas, la presente invencion se refiere a un metodo de modulacion, en particular activation, de uno o mas receptores de opioides en un paciente en necesidad del mismo, comprendiendo dicho metodo administrar al paciente al menos un compuesto representado por cualquiera de las formulas I-X definidas, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo.

La presente invencion tambien se refiere al uso de un compuesto representado por cualquiera de las formulas I-X definidas, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, en la fabricacion de un medicamento, en particular un medicamento para modular, en particular activar, uno o mas receptores de opioides, en un paciente en necesidad del mismo.

Smtesis de compuestos

Los Compuestos de la invencion pueden prepararse usando metodos conocidos para aquellos expertos en la tecnica en vista de esta description, o por metodos ilustrativos mostrados en los siguientes esquemas. Por ejemplo, los compuestos de las formulas I-XI donde Y es C=O pueden prepararse como se muestra en el Esquema 1 a continuation. Los Compuestos de las formulas I-XI donde Y es CH2 pueden prepararse como se muestra en el Esquema 2 a continuacion. Metodos de smtesis adicionales se describen e ilustran en los ejemplos de trabajo expuestos a continuacion.

Esquema 1

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Ho^mUMA

agente

deshidratante

Acido

Agente

2. agente

oxidante

reductor

N—P

agente

des protector

agente desprotector

si R1 es -OPG

N-Z

base

En el esquema 1, R1, R2 y Z son como se describieron para la formula I. Los compuestos de partida de formula XIII pueden prepararse, por ejemplo, como se describen en Hupp C. D., et al, Tetrahedron Letters 51:2359-2361 (2010) e Ida Y., et al., Bioorganic & Medical Chemistry 20:949-961 (2012). P es un grupo protector de amina. Grupos protectores de amina adecuados incluyen, por ejemplo, un grupo bencilo (Bn). Grupos protectores de amina adecuados adicionales pueden encontrarse, por ejemplo, en Wuts, P. G. M. & Greene, T. W., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4a Ed. (J. Wiley & Sons, 2007).

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Los compuestos de formula XIII pueden convertirse en el cetal B con un diol A adecuado, tal como etilenglicol, en presencia de un acido adecuado, tal como acido p-toluenosulfonico, en un disolvente adecuado, tal como tolueno, a 130 °C. Otros acidos adecuados para esta reaccion son acido acetico, acido sulfurico, HCl y combinaciones de los mismos, en particular acido acetico conc., acido sulfurico conc. y HCl conc. La olefina C puede prepararse tratando el cetal B con un agente deshidratante adecuado, tal como cloruro de tionilo, en un disolvente adecuado, tal como piridina, a 0 °C hasta temperatura ambiente. La olefina C puede convertirse en la enona D con un acido adecuado, tal como HCl ac. al 20 %, a temperatura ambiente a 100 °C. Otros acidos adecuados para esta reaccion son acido acetico, acido sulfurico o combinaciones de los mismos, en particular acido acetico ac., acido sulfurico ac. y HCl ac. La enona D puede convertirse en el lactol E con un agente de oxidacion adecuado, tal como ozono, en presencia de un acido adecuado, tal como acido trifluoroacetico, en un disolvente adecuado, tal como metanol, a -78 °C hasta temperatura ambiente. Otros agentes de oxidacion adecuados son OsO4, NaIOP4 o combinaciones de los mismos. La lactama F protegida y la olefina F' pueden prepararse por aminacion reductora en lactol E con una amina adecuada, tal como p-metoxibencilamina, en presencia de un acido adecuado, tal como acido trifluoroacetico, y un agente reductor adecuado, tal como triacetoxiborohidruro de sodio, en un disolvente adecuado, tal como isopropilacetato, a temperatura ambiente. Grupos protectores de amina adecuados adicionales pueden encontrarse, por ejemplo, en Wuts, P. G. M. & Greene, T. W., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4a Ed. (J. Wiley & Sons, 2007).

La lactama F protegida puede convertirse en la lactama G libre con un agente desprotector adecuado, tal como acido trifluoroacetico, a 80 °C. La lactama H se prepara por alquilacion de la lactama G libre con un haluro adecuado, tal como bromoacetonitrilo, en presencia de una base adecuada, tal como hidruro de sodio, en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano. El fenol I se prepara tratando la lactama H con un agente desprotector adecuado, tal como tribromoborano, en un disolvente adecuado, tal como diclorometano a -78 °C hasta temperatura ambiente.

Los compuestos de formula IV pueden prepararse analogamente a partir del isomero opuesto de un compuesto de la formula III anterior con respecto a R3, que puede prepararse, por ejemplo, como se describe en Polazzi J. O., et al., J. Med. Chem. 23:174-179 (1980).

Esquema 2

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agente

desprotector

X-Z

base

Agente

reductor

agente desprotector si R1 es -O-PG

En el esquema 2, R1, R2, Z y PG son como se definieron para la formula I anterior. La lactama F protegida puede convertirse en la piperidina J protegida con un agente reductor adecuado, tal como el complejo de borano- tetrahidrofurano, en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, a temperatura ambiente. La piperidina K libre puede prepararse por hidrogenolisis en la piperidina J protegida con un catalizador adecuado, tal como paladio sobre carbono, en un disolvente adecuado, tal como 10 % de acido acetico en metanol, a una presion adecuada tal como 50 psi. La piperidina L se prepara haciendo reaccionar la piperidina K libre con un haluro adecuado, tal como bromoacetonitrilo, en presencia de una base adecuada, tal como hidruro de sodio, en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano. El fenol M se prepara tratando la amina L con un agente desprotector adecuado, tal como tribromoborano, en un disolvente adecuado, tal como diclorometano, a -78 °C hasta temperatura ambiente.

Los isomeros opuestos de los compuestos descritos en los Esquemas 1 y 2 pueden prepararse a partir de los

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compuestos de formula XIII':

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Los compuestos de formula XIII' pueden prepararse segun los metodos descritos en la tecnica, tales como, por ejemplo, en los documentos US 2009/0156818, US 2009/0156820, y Hupp C. D., et al. (arriba). Por consiguiente, por ejemplo, un compuesto de formula XIII', donde R1 es OMe y R2 es ciclopropilmetilo, puede prepararse como se describe en el Esquema 3 a partir de CAS N.° 6080-33-7:

Esquema 3

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Procedimientos de ensayo de union a receptores de opioides p: Ensayos de union por desplazamiento de dosis de radioligando para receptores de opioides p usaron [3H]-diprenorfina 0,3 nM (Perkin Elmer, Shelton, CT), con 5 mg de protema de membrana/pocillo en un volumen final de 500 pl de tampon de union (MgCh 10 mM, EDTA 1 mM, 5 % de DMSO, HEPES 50 mM, pH 7,4). Las reacciones se llevaron a cabo en ausencia o presencia de concentraciones crecientes de naloxona sin marcar. Todas las reacciones se realizaron en placas de polipropileno de 96 pocillos profundos durante 2 horas a temperatura ambiente. Las reacciones de union se terminaron por filtracion rapida sobre placas filtrantes Unifilter GF/C de 96 pocillos (Perkin Elmer, Shelton, CT), previamente empapadas en 0,5 % de polietilenimina usando un recolector de tejido de 96 pocillos (Perkin Elmer, Shelton, CT), seguido de realizar tres lavados por filtracion con 500 pl de tampon de union fno en hielo. Las placas filtrantes se secaron posteriormente a 50 °C durante 2-3 horas. Se anadio mezcla de centelleo BetaScint (Perkin Elmer, Shelton, CT) (50 pl/pocillo), y las placas se contaron usando un Packard Top-Count durante 1 min/pocillo. Los datos se analizaron usando las funciones de ajuste a curva de competicion por un sitio en GraphPad PRISM™ v. 3.0 o superior (San Diego, Calif.), o una funcion interna para el ajuste a curva de competicion por un sitio.

Datos de union a receptores de opioides p: En general, cuanto mas bajo sea el valor de Ki, mas eficaces seran los Compuestos de la invencion en el tratamiento o la prevencion de dolor u otra Afeccion. En ciertas realizaciones, los Compuestos de la invencion presentan una Ki (nM) de aproximadamente 10.000 o menos para unirse a receptores de opioides p. Normalmente, los Compuestos de la invencion presentan una Ki (nM) de aproximadamente 1000 o menos para unirse a receptores de opioides p. En una realizacion, los Compuestos de la invencion presentan

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una Ki (nM) de aproximadamente 300 o menos para unirse a receptores de opioides p. En otra realizacion, los Compuestos de la invencion presentan una Ki (nM) de aproximadamente 100 o menos para unirse a receptores de opioides p. En otra realizacion, los Compuestos de la invencion presentan una Ki (nM) de aproximadamente 10 o menos para unirse a receptores de opioides p. En otra realizacion adicional, los Compuestos de la invencion presentan una Ki (nM) de aproximadamente 1 o menos para unirse a receptores de opioides p. En otra realizacion adicional, los Compuestos de la invencion presentan una Ki (nM) de aproximadamente 0,1 o menos para unirse a receptores de opioides p.

Procedimientos de ensayo funcional de receptores de opioides p: Se realizaron ensayos funcionales de [35S]GTPyS usando membranas de receptores p recien descongeladas preparadas internamente a partir de una lmea celular que expresa el receptor de opioides p recombinante, en una referencia de celulas HEK-293, CHO o U-2 OS, o compradas de una fuente comercial (Perkin Elmer, Shelton, CT; o DiscovRx, Fremont, CA). Las reacciones de ensayo se prepararon anadiendo secuencialmente los siguientes reactivos a tampon de union (NaCl 100 mM, MgCh 10 mM, HEPES 20 mM, pH 7,4) sobre hielo (concentraciones finales indicadas): protema de membrana (0,026 mg/ml), saponina (10 mg/ml), GDP (3 mM) y [35S]GTPyS (0,20 nM; Perkin Elmer, Shelton, CT). La disolucion de membrana preparada (190 pl/pocillo) se transfirio a placas de polipropileno de 96 pocillos poco profundos que conteman 10 pl de disoluciones madre concentradas 20x del agonista [D-Ala2, N-metil-Phe4 Gly-ol5]-encefalina (DAMGO) preparadas en sulfoxido de dimetilo (DMSO). Las placas se incubaron durante 30 min a aproximadamente 25 °C con agitacion. Las reacciones se terminaron por filtracion rapida sobre placas filtrantes Unifilter GF/B de 96 pocillos (Perkin Elmer, Shelton, CT) usando un recolector de tejido de 96 pocillos (Perkin Elmer, Shelton, CT) seguido de tres lavados por filtracion con 200 pl de tampon de lavado fno en hielo (NaH2PO4 10 mM, Na2HPO4 10 mM, pH 7,4). Las placas filtrantes se secaron posteriormente a 50 °C durante 2-3 horas. Se anadio mezcla de centelleo BetaScint (Perkin Elmer, Shelton, CT) (50 pl/pocillo) y las placas se contaron usando un Packard Top- Count durante 1 min/pocillo. Los datos se analizaron usando las funciones de ajuste a curva de dosis-respuesta sigmoide en GraphPad PRISM v. 3.0, o una funcion interna para ajuste a curva de dosis-respuesta sigmoide no lineal.

Datos funcionales de receptores de opioides p: CE50 de GTP p es la concentracion de un compuesto que proporciona el 50 % de la respuesta maxima para el compuesto en un receptor de opioides p. Normalmente, los Compuestos de la invencion presentan una CE50de GTP p (nM) de aproximadamente 5000 o menos. En ciertas realizaciones, los Compuestos de la invencion presentan CE50de GTP p (nM) de aproximadamente 2000 o menos; o aproximadamente 1000 o menos; o aproximadamente 100 o menos; o aproximadamente 10 o menos; o aproximadamente 1 o menos; o aproximadamente 0,1 o menos.

Emax de GTP p (%) es el efecto maximo provocado por un compuesto con respecto al efecto provocado por DAMGO, un agonista de p estandar. En general, el valor de Emax de GTP p (%) mide la eficacia de un compuesto para tratar o prevenir dolor u otras Afecciones. Normalmente, los Compuestos de la invencion presentan Emax de GTP p (%) superior a aproximadamente el 10%; o superior a aproximadamente el 20%. En ciertas realizaciones, los Compuestos de la invencion presentan Emax de GTP p (%) superior a aproximadamente el 50 %; o superior a aproximadamente el 65 %; o superior a aproximadamente el 75 %; o superior a aproximadamente el 85 %; o superior a aproximadamente el 100 %.

Procedimientos de ensayo de union a receptores de opioides k: Se prepararon membranas de celulas HEK-293 recombinantes que expresaban el receptor de opioides kappa (k) humano (clonado internamente) lisando celulas en tampon hipotonico helado (MgCh 2,5 mM, HePES 50 mM, pH 7,4) (10 ml/10 cm de placa), seguido de homogenizacion con un molinillo de tejido/pistilo de teflon. Las membranas se recogieron por centrifugacion a 30.000 x g durante 15 min a 4 °C y los sedimentos se resuspendieron en tampon hipotonico a una concentracion final de 1-3 mg/ml. Las concentraciones de protema se determinaron usando el reactivo de ensayo de protemas BioRad con albumina de suero bovino como patron. Se almacenaron almuotas de membranas de receptores k a -80 °C.

Los ensayos de desplazamiento de dosis de radioligando usaron [3H]-U69.593 0,4 nM (GE Healthcare, Piscataway, NJ; 40 Ci/mmol) con 15 pg de protema de membrana (receptor de opioides k recombinante expresado en celulas HEK 293; preparacion interna) en un volumen final de 200 pl de tampon de union (5 % de DMSO, base Trizma 50 mM, pH 7,4). La union no espedfica se determino en presencia de naloxona 10 pM sin marcar o U69.593. Todas las reacciones se realizaron en placas de polipropileno de 96 pocillos durante 1 hora a una temperatura de aproximadamente 25 °C. Las reacciones de union se terminaron por filtracion rapida sobre placas filtrantes Unifilter GF/C de 96 pocillos (Perkin Elmer, Shelton, CT) previamente empapadas en 0,5 % de polietilenimina (Sigma). La recogida se realizo usando un recolector de tejido de 96 pocillos (Perkin Elmer, Shelton, CT) seguido de cinco lavados por filtracion con 200 pl de tampon de union fno en hielo. Las placas filtrantes se secaron posteriormente a 50 °C durante 1-2 horas. Se anadieron cincuenta pl/pocillo de mezcla de centelleo (Perkin Elmer, Shelton, CT) y las placas se contaron en un Packard Top-Count durante 1 min/pocillo.

Datos de union a receptores de opioides k: En ciertas realizaciones, los Compuestos de la invencion presentan una Ki (nM) para receptores k de aproximadamente 10.000 o mas (que, para los fines de la presente invencion, se interpreta como que no tienen union a los receptores k). Ciertos Compuestos de la invencion presentan una Ki (nM)

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de aproximadamente 20.000 o menos para receptores k. En ciertas realizaciones, los Compuestos de la invencion presentan una Ki (nM) de aproximadamente 10.000 o menos; o aproximadamente 5000 o menos; o aproximadamente 1000 o menos; o aproximadamente 500 o menos; o aproximadamente 450 o menos; o aproximadamente 350 o menos; o aproximadamente 200 o menos; o aproximadamente 100 o menos; o aproximadamente 50 o menos; o aproximadamente 10 o menos; o aproximadamente 1 o menos; o aproximadamente 0,1 o menos para receptores k.

Procedimientos de ensayo funcional de receptores de opioides k: Se realizaron ensayos funcionales de [35S]GTPyS del siguiente modo. Se preparo disolucion de membranas de receptores de opioides k por adicion secuencial de concentraciones finales de 0,026 |ig/|il de protema de membrana k (internamente), 10 |ig/ml de saponina, GDP 3 |iM y [35S]GTPyS 0,20 nM a tampon de union (NaCl 100 mM, MgC^10 mM, HEPES 20 mM, pH 7,4) sobre hielo. La disolucion de membrana preparada (190 |il/pocillo) se transfirio a placas de polipropileno de 96 pocillos poco profundos que conteman 10 |il de disoluciones madre concentradas 20x de agonista preparado en DMSO. Las placas se incubaron durante 30 min a una temperatura de aproximadamente 25 °C con agitacion. Las reacciones se terminaron por filtracion rapida sobre placas filtrantes Unifilter GF/B de 96 pocillos (Perkin Elmer, Shelton, CT) usando un recolector de tejido de 96 pocillos (Packard) y seguido de tres lavados por filtracion con 200 |il de tampon de union fno en hielo (NaH2PO4 10 mM, Na2HPO4 10 mM, pH 7,4). Las placas filtrantes se secaron posteriormente a 50 °C durante 2-3 horas. Se anadieron cincuenta |il/pocillo de mezcla de centelleo (Perkin Elmer, Shelton, CT) y las placas se contaron en un Packard Top-Count durante 1 min/pocillo.

Datos funcionales de receptores de opioides k: CE50 de GTP k es la concentracion de un compuesto que proporciona el 50 % de la respuesta maxima para el compuesto en un receptor k. Ciertos Compuestos de la invencion presentan una CE50de GTP k (nM) de aproximadamente 20.000 o menos para estimular la funcion de receptores de opioides k. En ciertas realizaciones, los Compuestos de la invencion presentan una CE50 de GTP k (nM) de aproximadamente 10.000 o menos; o aproximadamente 5000 o menos; o aproximadamente 2000 o menos; o aproximadamente 1500 o menos; o aproximadamente 1000 o menos; o aproximadamente 600 o menos; o aproximadamente 100 o menos; o aproximadamente 50 o menos; o aproximadamente 25 o menos; o aproximadamente 10 o menos; o aproximadamente 1 o menos; o aproximadamente 0,1 o menos.

Emax de GTP k (%) es el efecto maximo provocado por un compuesto con respecto al efecto provocado por U69.593. Ciertos Compuestos de la invencion presentan Emax de GTP k (%) superior a aproximadamente el 1 %; o superior a aproximadamente el 5 %; o superior a aproximadamente el 10 %; o superior a aproximadamente el 20 %. En ciertas realizaciones, los Compuestos de la invencion presentan Emax de GTP k (%) superior a aproximadamente el 50 %; o superior a aproximadamente el 75 %; o superior a aproximadamente el 90 %; o superior a aproximadamente el 100 %.

Procedimientos de ensayo de union a receptores de opioides S: Se realizaron procedimientos de ensayo de union a receptores de opioides S del siguiente modo. Ensayos por desplazamiento de dosis de radioligando usaron [3H]-Naltrindol 0,3 nM (Perkin Elmer, Shelton, CT; 33,0 Ci/mmol) con 5 |ig de protema de membrana (Perkin Elmer, Shelton, CT) en un volumen final de 500 |il de tampon de union (MgC^5 mM, 5 % de DMSO, base Trizma 50 mM, pH 7,4). La union no espedfica se determino en presencia de naloxona 25 |iM sin marcar. Todas las reacciones se realizaron en placas de polipropileno de 96 pocillos profundos durante 1 hora a una temperatura de aproximadamente 25 °C. Las reacciones de union se terminaron por filtracion rapida sobre placas filtrantes Unifilter GF/C de 96 pocillos (Perkin Elmer, Shelton, CT) previamente empapadas en 0,5 % de polietilenimina (Sigma). La recogida se realizo usando un recolector de tejido de 96 pocillos (Perkin Elmer, Shelton, CT) seguido de cinco lavados por filtracion con 500 |il de tampon de union fno en hielo. Las placas filtrantes se secaron posteriormente a 50 °C durante 1-2 horas. Se anadieron cincuenta |il/pocillo de mezcla de centelleo (Perkin Elmer, Shelton, CT) y las placas se contaron en un Packard Top-Count durante 1 min/pocillo.

Datos de union a receptores de opioides S: En ciertas realizaciones, los Compuestos de la invencion presentan una Ki (nM) para receptores S de aproximadamente 10.000 o mas (que, para los fines de la presente invencion, se interpreta como que no tienen union a los receptores S). Ciertos Compuestos de la invencion presentan una Ki (nM) de aproximadamente 20.000 o menos para receptores S. En una realizacion, los Compuestos de la invencion presentan una Ki (nM) de aproximadamente 10.000 o menos; o de aproximadamente 9000 o menos para receptores S. En otra realizacion, los Compuestos de la invencion presentan una Ki (nM) de aproximadamente 7500 o menos; o de aproximadamente 6500 o menos; o de aproximadamente 5000 o menos; o de aproximadamente 3000 o menos; o de aproximadamente 2500 o menos para receptores S. En otra realizacion, los Compuestos de la invencion presentan una Ki (nM) de aproximadamente 1000 o menos; o de aproximadamente 500 o menos; o de aproximadamente 350 o menos; o de aproximadamente 250 o menos; o de aproximadamente 100 o menos; o de aproximadamente 10 o menos para receptores S.

Procedimientos de ensayo funcional de receptores de opioides S: Se realizaron ensayos de union funcionales de [35S]GTPyS del siguiente modo. Se preparo disolucion de membranas de receptores de opioides S por adicion secuencial de concentraciones finales de 0,026 |ig/|il de protema de membrana S (Perkin Elmer, Shelton, CT), 10 |ig/ml de saponina, GDP 3 |iM y [35S]GTPyS 0,20 nM a tampon de union (NaCl 100 mM, MgCh 10 mM, HEPES 20

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mM, pH 7,4) sobre hielo. La disolucion de membrana preparada (190 |il/pocillo) se transfirio a placas de polipropileno de 96 pocillos poco profundos que conteman 10 |il de disoluciones madre concentradas 20x de agonista preparado en DMSO. Las placas se incubaron durante 30 min a una temperatura de aproximadamente 25 °C con agitacion. Las reacciones se terminaron por filtracion rapida sobre placas filtrantes Unifilter GF/B de 96 pocillos (Perkin Elmer, Shelton, CT) usando un recolector de tejido de 96 pocillos (Packard) y seguido de tres lavados por filtracion con 200 |il de tampon de union fno en hielo (NaH2PO4 10 mM, Na2HPO4 10 mM, pH 7,4). Las placas filtrantes se secaron posteriormente a 50 °C durante 1-2 horas. Se anadieron cincuenta |il/pocillo de mezcla de centelleo (Perkin Elmer, Shelton, CT) y las placas se contaron en un Packard Top-Count durante 1 min/pocillo.

Datos funcionales de receptores de opioides S: CE50 de GTP 8 es la concentracion de un compuesto que proporciona el 50 % de la respuesta maxima para el compuesto en un receptor 8. Ciertos Compuestos de la invencion presentan una CE50de GTP k (nM) de aproximadamente 20.000 o menos; o aproximadamente 10.000 o menos. En ciertas realizaciones, los Compuestos de la invencion presentan una CE50 de GTP k (nM) de aproximadamente 3500 o menos; o de aproximadamente 1000 o menos; o de aproximadamente 500 o menos; o de aproximadamente 100 o menos; o de aproximadamente 90 o menos; o de aproximadamente 50 o menos; o de aproximadamente 25 o menos; o de aproximadamente 10 o menos.

Emax de GTP 8 (%) es el efecto maximo provocado por un compuesto con respecto al efecto provocado por met- encefalina. Ciertos Compuestos de la invencion presentan Emax de GTP 8 (%) superior a aproximadamente el 1 %; o superior a aproximadamente el 5 %; o superior a aproximadamente el 10 %. En una realizacion, los Compuestos de la invencion presentan Emax de GTP 8 (%) superior a aproximadamente el 30 %. En otra realizacion, los Compuestos de la invencion presentan Emax de GTP 8 (%) superior a aproximadamente el 50 %; o superior a aproximadamente el 75 %; o superior a aproximadamente el 90 %. En otra realizacion, los Compuestos de la invencion presentan Emax de GTP 8 (%) superior a aproximadamente el 100 %.

Procedimientos de ensayo de union a receptores ORL-1: Pueden prepararse membranas de celulas HEK-293 recombinantes que expresan el receptor similar a receptor de opioides humano (ORL-1) (Perkin Elmer, Shelton, CT) lisando celulas en tampon hipotonico fno en hielo (MgCh 2,5 mM, HEPES 50 mM, pH 7,4) (10 ml/10 cm de placa) seguido de homogenizacion con un molinillo de tejido/pistilo de teflon. Las membranas se recogen por centrifugacion a 30.000 x g durante 15 min a 4 °C y los sedimentos se resuspenden en tampon hipotonico a una concentracion final de 1-3 mg/ml. Las concentraciones de protema se determinan usando el reactivo de ensayo de protemas BioRad con albumina de suero bovino como patron. Las almuotas de las membranas de receptor ORL-1 se almacenan a - 80 °C.

Ensayos de union a radioligando (cribado y desplazamiento de dosis) usan [3H]-nociceptina 0,1 nM (Perkin Elmer, Shelton, CT; 87,7 Ci/mmol) con 12 |ig de protema de membrana en un volumen final de 500 |il de tampon de union (MgCl2 10 mM, EDTA 1 mM, 5% de dMsO, HEPES 50 mM, pH 7,4). La union no espedfica se determina en presencia de nociceptina 10 nM sin marcar (American Peptide Company). Todas las reacciones se realizan en placas de polipropileno de 96 pocillos profundos durante 1 h a temperatura ambiente. Las reacciones de union se terminan por filtracion rapida sobre placas filtrantes Unifilter GF/C de 96 pocillos (Perkin Elmer, Shelton, CT) previamente empapadas en 0,5 % de polietilenimina (Sigma). La recogida se realiza usando un recolector de tejido de 96 pocillos (Perkin Elmer, Shelton, CT) seguido de tres lavados por filtracion con 500 |il de tampon de union fno en hielo. Las placas filtrantes se secan posteriormente a 50 °C durante 2-3 horas. Se anaden cincuenta |il/pocillo de mezcla de centelleo (Perkin Elmer, Shelton, CT) y las placas se cuentan en un Packard Top-Count durante 1 min/pocillo. Los datos de los experimentos de cribado y desplazamiento de dosis se analizan usando Microsoft Excel y las funciones de ajuste a curva en GraphPad PRISM™, v. 3.0 o superior, respectivamente, o una funcion interna para el ajuste a curva de competicion por un sitio.

Datos de union a receptores ORL-1: Ciertos Compuestos de la invencion pueden tener una Ki (nM) de aproximadamente 5000 o menos. En una realizacion, ciertos Compuestos de la invencion pueden tener una Ki (nM) de aproximadamente 1000 o menos. En una realizacion, ciertos Compuestos de la invencion pueden tener una Ki (nM) de aproximadamente 500 o menos. En otras realizaciones, los Compuestos de la invencion pueden tener una Ki (nM) de aproximadamente 300 o menos; o de aproximadamente 100 o menos; o de aproximadamente 50 o menos; o de aproximadamente 20 o menos. En aun otras realizaciones, los Compuestos de la invencion pueden tener una Ki (nM) de aproximadamente 10 o menos; o de aproximadamente 1 o menos; o de aproximadamente 0,1 o menos.

Procedimiento de ensayo funcional de receptores ORL-1: Pueden prepararse membranas de celulas HEK-293 recombinantes que expresan el similar a receptor de opioides humano (oRL-1) (Perkin Elmer, Shelton, CT) lisando celulas en tampon hipotonico fno en hielo (MgCh 2,5 mM, HEPES 50 mM, pH 7,4) (10 ml/10 cm de placa) seguido de homogenizacion con un molinillo de tejido/pistilo de teflon. Las membranas se recogen por centrifugacion a 30.000 x g durante 15 min a 4 °C y los sedimentos se resuspenden en tampon hipotonico a una concentracion final de 1-3 mg/ml. Las concentraciones de protema se determinan usando el reactivo de ensayo de protemas BioRad con albumina de suero bovino como patron. Las almuotas de las membranas de receptor ORL-1 se almacenan a - 80 °C.

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Se realizaron ensayos de union funcionales de [35S]GTPyS del siguiente modo. Se prepara disolucion de membranas de ORL-1 por adicion secuencial de concentraciones finales de 0,026 |ig/|il de protema de membrana ORL-1, 10 |ig/ml de saponina, GDP 3 |iM y [35S]GTPyS 0,20 nM a tampon de union (NaCl 100 mM, MgCl210 mM, HEPES 20 mM, pH 7,4) sobre hielo. La disolucion de membrana preparada (190 |il/pocillo) se transfiere a placas de polipropileno de 96 pocillos poco profundos que contienen 10 |il de disoluciones madre concentradas 20x de agonista/nociceptina preparado en DMSO. Las placas se incuban durante 30 min a temperatura ambiente con agitacion. Las reacciones se terminan por filtracion rapida sobre placas filtrantes Unifilter GF/B de 96 pocillos (Perkin Elmer, Shelton, GT) usando un recolector de tejido de 96 pocillos (Packard) y seguido de tres lavados por filtracion con 200 |il de tampon de union fno en hielo (NaH2PO4 10 mM, Na2HPO4 10 mM, pH 7,4). Las placas filtrantes se secan posteriormente a 50 °C durante 2-3 horas. Se anaden cincuenta |il/pocillo de mezcla de centelleo (Perkin Elmer, Shelton, CT) y las placas se cuentan en un Packard Top-Count durante 1 min/pocillo. Los datos se analizan usando las funciones de ajuste a curva de dosis-respuesta sigmoide en GraphPad PRISM v. 3.0 o superior, o una funcion interna para el ajuste a curva de dosis-respuesta sigmoide no lineal.

Datos funcionales de receptores ORL-1: CE50 de GTP ORL-1 es la concentracion de un compuesto que proporciona el 50 % de la respuesta maxima para el compuesto en un receptor ORL-1. En ciertas realizaciones, los Compuestos de la invencion que tienen una alta afinidad de union (es decir, valor de Ki bajo) pueden tener una CE50 de GTP ORL-1 (nM) superior a aproximadamente 10.000 (es decir, no estimularan a concentraciones terapeuticas). En ciertas realizaciones, los Compuestos de la invencion pueden tener una CE50 de GTP ORL-1 (nM) de aproximadamente 20.000 o menos. En una realizacion, los Compuestos de la invencion pueden tener CE50de GTP ORL-1 (nM) de aproximadamente 10.000 o menos; o de aproximadamente 5000 o menos; o de aproximadamente 1000 o menos. En otras realizaciones mas, los Compuestos de la invencion pueden tener CE50de GTP ORL-1 (nM) de aproximadamente 100 o menos; o de aproximadamente 10 o menos; o de aproximadamente 1 o menos; o de aproximadamente 0,1 o menos.

El % de Emax de GTP ORL-1 es el efecto maximo provocado por un compuesto con respecto al efecto provocado por nociceptina, un agonista de ORL-1 estandar. En ciertas realizaciones, los Compuestos de la invencion pueden tener Emax de GTP ORL-1 inferior al 10% (que, para los fines de la presente invencion, se interpreta como que tienen actividad de antagonista en receptores ORL-1). Ciertos Compuestos de la invencion pueden tener Emax de GTP ORL- 1 (%) superior al 1 %; o superior al 5 %; o superior al 10 %. En otras realizaciones, los Compuestos de la invencion pueden tener Emax de GTP ORL-1 superior al 20 %; o superior al 50 %; o superior al 75 %; o superior al 88 %; o superior al 100 %.

Ensayos in vivo para dolor

Animales de prueba: Cada experimento usa ratas que pesan entre 200-260 g al inicio del experimento. Las ratas se alojan por grupos y tienen acceso libre a comida y agua en todo momento, excepto antes de la administracion por via oral de un Compuesto de la invencion cuando la comida se retira durante aproximadamente 16 horas antes de la dosificacion. Un grupo de control actua de comparacion con ratas tratadas con un Compuesto de la invencion. El grupo de control se administra con el vehnculo para el Compuesto de la invencion. El volumen de vehfculo administrado al grupo de control es el mismo que el volumen de vehfculo y Compuesto de la invencion administrados al grupo de prueba.

Dolor agudo: Para evaluar las acciones de un Compuesto de la invencion para el tratamiento o la prevencion de dolor agudo, puede usarse la retirada de la cola de la rata. Se sujetan suavemente con la mano las ratas y se expone la cola a un haz enfocado de un calor radiante en un punto 5 cm desde la punta usando una unidad de retirada de la cola (Modelo 7360, comercialmente disponible de Ugo Basile de Italia). Las latencias de retirada de la cola se definen como el intervalo entre la aparicion del estfmulo termico y la retirada de la cola. Los animales que no responden en el plazo de 20 segundos se sacan de la unidad de retirada de la cola y se asignan a latencia de retirada de 20 segundos. Las latencias de retirada de la cola se miden inmediatamente antes (pre-tratamiento) y 1, 3 y 5 horas tras la administracion de un Compuesto de la invencion. Los datos se expresan como latencia(s) de retirada de la cola y el porcentaje del maximo efecto posible (% de MPE), es decir, 20 segundos, se calcula del siguiente modo:

MPE - [(latencia post - ad min istracidn) - (latencia pre - ad min nistracidn)] x ^qq

(20 s - latencia pre - ad min istracidn)

La prueba de retirada de la cola de la rata se describe en F.E. D'Amour et al., “A Method for Determining Loss of Pain Sensation”, J. Pharmacol. Exp. Ther. 72:74-79 (1941).

Para evaluar las acciones de un Compuesto de la invencion para el tratamiento o la prevencion de dolor agudo, tambien puede usarse la prueba de placa caliente de la rata. Se prueban ratas usando un aparato de placa caliente que consiste en un cilindro de plexiglas claro con un suelo de metal calentado mantenido a una temperatura de 4852 °C (Modelo 7280, comercialmente disponible de Ugo Basile de Italia). Se coloca una rata en el cilindro sobre el aparato de placa caliente durante una duracion maxima de 30 s, o hasta que presente un comportamiento agresor (punto final del comportamiento), momento en el que se retira de la placa caliente, y se registra la latencia de

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respuesta. Las latencias de la placa caliente se miden inmediatamente antes (pre-tratamiento) y 1, 3 y 5 horas tras la administracion de un Compuesto de la invencion. El punto final del comportamiento agresor se define como cualquiera de lo siguiente: 1) retirada de la pata, tanto como una elevacion sostenida como con agitacion o lamido; 2) elevacion de patas alternas; 3) escape o intento de escape del dispositivo de prueba; o 4) vocalizacion. Los datos se expresan como latencia(s) de respuesta y el porcentaje del maximo efecto posible se calcula como se ha descrito anteriormente para la prueba de retirada de la cola. La prueba en placa caliente se describe en G. Lanafe y A.D. MacDonald, J. Pharmacol. Exp. Ther. 80:300-307 (1944).

Dolor inflamatorio: Para evaluar las acciones de un Compuesto de la invencion para el tratamiento o la prevencion de dolor inflamatorio, puede usarse el modelo de adyuvante completo de Freund (“FCA”) de dolor inflamatorio. La inflamacion inducida por FCA de la pata trasera de la rata esta asociada al desarrollo de hiperalgesia mecanica inflamatoria persistente y proporciona prediccion fiable de la accion antihiperalgesica de farmacos analgesicos clmicamente utiles (L. Bartho et al., “Involvement of Capsaicin-sensitive Neurones in Hyperalgesia and Enhanced Opioid Antinociception in Inflammation”, Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacol. 342:666-610 (1990)). La pata trasera izquierda de cada animal se administra con una inyeccion intraplantar de 50 |il de 50 % de FCA. Antes de la inyeccion de FCA (base) y 24 horas despues de la inyeccion, el animal se evalua para la respuesta a estfmulos mecanicos perjudiciales determinando PWT, como se describe mas adelante. Entonces, las ratas se administran con una unica inyeccion de 1, 3 o 10 mg/kg de tanto un Compuesto de la invencion; 30 mg/kg de un farmaco de control seleccionado de Celebrex, indometacina o naproxeno; como vetuculo. Las respuestas a estfmulos mecanicos perjudiciales se determinan 1, 3, 5 y 24 horas despues de la administracion. El porcentaje de inversion de la hiperalgesia para cada animal se define como:

[(PWT post - administracion) - (PWT pre - administracion)] ___

% de inversion = -------------------------------------—------------------------------------x 100

[(PWT base) - (PWT pre - ad ministracion)]

Dolor neuropatico: Para evaluar las acciones de un Compuesto de la invencion para el tratamiento o la prevencion de dolor neuropatico, puede usarse tanto el modelo de Seltzer como el modelo de Chung.

En el modelo de Seltzer, se usa el modelo de ligadura parcial del nervio ciatico de dolor neuropatico para producir hiperalgesia neuropatica en ratas (Z. Seltzer et al., “A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury”, Pain 43:205-218 (1990)). La ligadura parcial del nervio ciatico izquierdo se realiza con anestesia por inhalacion de isoflurano/O2. Tras la induccion de anestesia, el muslo izquierdo de la rata se rasura y el nervio ciatico se expone a nivel del muslo alto mediante una pequena incision y se limpia cuidadosamente de tejidos conjuntivos de alrededor en un sitio cerca del trocanter justamente distal al punto en el que el nervio semitendinoso del biceps posterior se ramifica del nervio ciatico comun. Se inserta una sutura de seda 7-0 en el nervio con una mini-aguja de corte invertido curvada de 3/8 y se liga fuertemente de manera que A a 'A dorsal del espesor del nervio se mantenga dentro de la ligadura. La herida se cierra con una sutura simple del musculo (4-0 nailon (Vicryl)) y pegamento de tejidos vetbond. Tras la cirugfa, el area de la herida se espolvorea con polvo antibiotico. Ratas tratadas con referencia se someten a un procedimiento quirurgico identico, excepto que no se manipula el nervio ciatico. Tras la cirugfa, los animales se pesan y se colocan sobre una almohadilla caliente hasta que se recuperan de la anestesia. Entonces, los animales se devuelven a sus jaulas hogar hasta que empiece la prueba de comportamiento. El animal se evalua para respuesta a estfmulos mecanicos perjudiciales determinando PWT, como se describe mas adelante, antes de la cirugfa (base), luego inmediatamente antes de y 1, 3 y 5 horas despues de la administracion de farmaco. El porcentaje de inversion de la hiperalgesia neuropatica se define como:

[(PWT post - administracion) - (PWT pre - administracion)] ___

[(PWT base) - (PWT pre - ad ministracion)]

En el modelo de Chung, se usa el modelo de ligadura del nervio espinal de dolor neuropatico para producir hiperalgesia mecanica, hiperalgesia termica y alodinia tactil en ratas.

La cirugfa se realiza bajo anestesia por inhalacion de isoflurano/O2. Tras la induccion de anestesia, se hace una incision de 3 cm y se separan los musculos paraespinales izquierdos de la apofisis espinosa en los niveles L4 - S2. La apofisis transversa L6 se retira cuidadosamente con un par de pinzas de osteotoirna pequenas para identificar visualmente los nervios espinales L4 - L6. Se afslan el (los) nervio(s) espinal(es) izquierdo(s) L5 (o L5 y L6) y se ligan fuertemente con hebra de seda. Se confirma una hemostasia completa y la herida se sutura usando suturas no absorbibles, tales como suturas de nailon o grapas de acero inoxidable. Ratas tratadas con referencia se someten a un procedimiento quirurgico identico, excepto que no se manipulan el (los) nervio(s) espinal(es). Tras la cirugfa, los animales se pesan, se administran con una inyeccion subcutanea (s.c.) de solucion salina o lactato de Ringer, el area de la herida se espolvorea con polvo antibiotico y se mantienen sobre una almohadilla caliente hasta que se recuperen de la anestesia. Los animales se devuelven entonces a sus jaulas hogar hasta que empiece la prueba de comportamiento. Los animales se evaluan para respuesta a estfmulos mecanicos perjudiciales determinando PWT, como se describe mas adelante, antes de la cirugfa (base), luego inmediatamente antes de y 1, 3 y 5 horas despues de que se administre un Compuesto de la invencion. El animal tambien puede evaluarse para la respuesta a estfmulos termicos perjudiciales o para alodinia tactil, como se describe a continuacion. El modelo de Chung para dolor neuropatico se describe en S.H. Kim, “An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by

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Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat”, Pain 50(3):355-363 (1992).

Respuesta a estimulos mecanicos como una evaluacion de hiperalgesia mecanica: Puede usarse el ensayo de presion de la pata para evaluar hiperalgesia mecanica. Para este ensayo, se determinan los umbrales de retirada de la pata trasera (PWT) a un estfmulo mecanico perjudicial usando un analgesfmetro (Modelo 7200, comercialmente disponible de Ugo Basile de Italia) como se describe en C. Stein, “Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation: Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds” Pharmacol. Biochem. and Behavior 31:451-455 (1988). La rata se sujeta suavemente, se coloca su pata trasera sobre una pequena plataforma redonda y se aplica presion puntiforme a la superficie dorsal de la pata trasera de una manera progresiva. El maximo peso que se aplica a la pata trasera se establece a 250 g y el punto final se toma como la retirada completa de la pata. PWT se determina una vez para cada rata en cada momento de tiempo y se prueba tanto solo la pata trasera afectada (ipsilateral; mismo lado que la lesion), como se prueban tanto la pata trasera ipsilateral como la contralateral (no lesionada; opuesta a la lesion).

Respuesta a estimulos termicos como una evaluacion de hiperalgesia termica: Puede usarse la prueba plantar para evaluar hiperalgesia termica. Para esta prueba, se determinan las latencias de retirada de la pata trasera a un estimulo termico perjudicial aplicado a la superficie plantar de la pata trasera usando un aparato de prueba plantar (comercialmente disponible de Ugo Basile de Italia) siguiendo la tecnica descrita por K. Hargreaves et al., “A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia”, Pain 32(1):77-88 (1988). El tiempo de exposicion maximo se establece en 32 segundos para evitar el dano del tejido y cualquier retirada de la pata dirigida de la fuente de calor se toma como el punto final. Se determinan tres latencias en cada momento de tiempo y se promedian. Tanto se prueba solo la pata afectada (ipsilateral), como tanto se prueban la pata ipsilateral como la contralateral (no lesionada).

Evaluacion de alodinia tactil: Para evaluar la alodinia tactil, se ponen ratas en compartimentos de plexiglas claro con un suelo de malla de alambre y se deja que se habituen durante un periodo de al menos 15 minutos. Despues de la habituacion, se presentan una serie de monofilamentos de von Frey a la superficie plantar de la pata afectada (ipsilateral) de cada rata. La serie de monofilamentos de von Frey consiste en seis monofilamentos de diametro creciente, presentandose primero la fibra de diametro mas pequeno. Se realizan cinco ensayos con cada filamento con cada ensayo separado aproximadamente 2 minutos. Cada presentacion dura durante un periodo de 4-8 segundos o hasta que se observe un comportamiento de retirada nociceptivo. La encogida, retirada de la pata o lamido de la pata se consideran respuestas de comportamiento nociceptivo.

Evaluacion de depresion respiratoria: Para evaluar la depresion respiratoria, pueden prepararse ratas implantando una canula de la arteria femoral mediante la cual se toman muestras de sangre. Las muestras de sangre se toman antes de la administracion de farmaco, luego 1, 3, 5 y 24 horas post-tratamiento. Las muestras de sangre se procesan usando un analizador de gases de sangre arterial (p. ej., IDEXX VetStat con cartuchos de prueba respiratoria/gases en sangre). Dispositivos comparables son una herramienta estandar para el analisis de gases en sangre (p. ej., D. Torbati et al., Intensive Care Med. (26): 585-591 (2000).

Evaluacion de la motilidad gastrica: Se tratan animales con vehfculo, compuesto de referencia o artfculo de prueba por sonda nasogastrica oral a un volumen de 10 ml/kg. Una hora despues de la dosis, todos los animales se tratan con disolucion de comida de carbon vegetal (5 % de polvo de carbon vegetal no activado en una disolucion de 1 % de carboximetilcelulosa en agua) a un volumen de 10 ml/kg. Dos horas despues de la dosis (una hora despues del carbon vegetal), los animales se sacrifican por inhalacion de dioxido de carbono o sobredosis de isoflurano y se identifica el transito de la comida de carbon vegetal. Se extraen cuidadosamente el estomago y el intestino delgado y cada uno se pone sobre una superficie absorbente impregnada en solucion salina. Se mide la distancia entre el pfloro y la progresion mas alejada de la comida de carbon vegetal y se compara con la distancia entre el pfloro y la union ileocecal. El transito de la comida de carbon vegetal se expresa como un porcentaje de la longitud recorrida del intestino delgado.

Composiciones farmaceuticas

Debido a su actividad, los Compuestos de la invencion son ventajosamente utiles en medicina y veterinaria. Como se ha descrito anteriormente, los Compuestos de la invencion son utiles para el tratamiento o la prevencion de una Afeccion en un paciente en necesidad de los mismos. Los Compuestos de la invencion pueden administrarse a cualquier paciente que requiera la modulacion de los receptores de opioides. El termino “paciente”, como se emplea en esta memoria, se refiere a cualquier animal que pueda experimentar los efectos beneficiosos de un Compuesto de la invencion. Principalmente, tales animales son mairnferos, p. ej., seres humanos y animales de comparMa, aunque la invencion no pretende limitarse asf.

Cuando se administra a un paciente, un Compuesto de la invencion puede administrarse como un componente de una composicion que comprende un vehfculo o excipiente farmaceuticamente aceptable. Un Compuesto de la invencion puede administrarse por cualquier via adecuada, como se ha determinado por el profesional medico. Metodos de administracion pueden incluir intradermicos, intramusculares, intraperitoneales, parenterales, intravenosos, subcutaneos, intranasales, epidurales, orales, sublinguales, bucales, intracerebrales, intravaginales, transdermicos, transmucosos, rectales, por inhalacion o topicos (particularmente a los ofdos, nariz, ojos o piel). La

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administracion puede ser tanto local como sistemica. En ciertas realizaciones, la administracion producira la liberacion de un Compuesto de la invencion en la circulacion sangumea.

Las Composiciones farmaceuticas de la invencion pueden tomar la forma de disoluciones, suspensiones, emulsiones, comprimidos, pfldoras, pellas, polvos, multi-partfculas, capsulas, capsulas que contienen Kquidos, capsulas que contienen polvos, capsulas que contienen multi-partfculas, pastillas para chupar, formulaciones de liberacion sostenida, supositorios, parches transdermicos, pelfculas transmucosas, comprimidos sub-linguales o tabletas, aerosoles, esprays, o cualquier otra forma adecuada para su uso. En una realizacion, la composicion esta en forma de un comprimido. En otra realizacion, la composicion esta en forma de una capsula (vease, p. ej., la patente de EE.UU. N.° 5.698.155). Otros ejemplos de excipientes farmaceuticos adecuados se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro ed., 19a ed. 1995), incorporado en el presente documento por referencia.

Las Composiciones farmaceuticas de la invencion comprenden preferentemente una cantidad adecuada de un excipiente farmaceuticamente aceptable de manera que se proporcione la forma para la administracion apropiada al paciente. Un excipiente farmaceutico tal puede ser un diluyente, agente de suspension, solubilizante, aglutinante, disgregante, conservante, colorante, lubricante, y similares. El excipiente farmaceutico puede ser un lfquido, tal como agua o un aceite, que incluye aquellos de origen de petroleo, animal, vegetal o sintetico, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sesamo, y similares. El excipiente farmaceutico puede ser solucion salina, goma arabiga, gelatina, pasta de almidon, talco, queratina, sflice coloidal, urea, y similares. Ademas, pueden usarse agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes, lubricantes y colorantes. En una realizacion, el excipiente farmaceuticamente aceptable es esteril cuando se administra a un paciente. El agua es un excipiente particularmente util cuando un Compuesto de la invencion se administra por via intravenosa. Tambien pueden emplearse soluciones salinas y disoluciones acuosas de dextrosa y glicerol como excipientes lfquidos, particularmente para disoluciones inyectables. Excipientes farmaceuticos adecuados tambien incluyen almidon, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, caliza, gel de sflice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro sodico, leche desnatada en polvo, glicerol, propilenglicol, agua, etanol, y similares. Las composiciones de la invencion, si se desea, tambien pueden contener cantidades menores de agentes humectantes o emulsionantes, o agentes de tamponamiento del pH. Ejemplos espedficos de vehfculos y excipientes farmaceuticamente aceptables que pueden usarse para formular formas de dosificacion oral se describen en Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986).

En ciertas realizaciones, los Compuestos de la invencion se formulan para administracion por via oral. Un Compuesto de la invencion que va a administrarse por via oral puede estar en forma de, por ejemplo, comprimidos, capsulas, capsulas de gel, comprimidos oblongos, pastillas para chupar, disoluciones acuosas o aceitosas, suspensiones, granulos, polvos, emulsiones, jarabes o elixires. Cuando un Compuesto de la invencion se incorpora en comprimidos orales, tales comprimidos pueden estar comprimidos, ser triturados de comprimido, estar recubiertos de forma enterica, recubiertos con azucar, recubiertos con pelfcula, comprimidos multiples veces o multicapa.

Un Compuesto de la invencion administrado por via oral puede contener uno o mas agentes adicionales tales como, por ejemplo, edulcorantes tales como fructosa, aspartamo o sacarina; aromatizantes tales como menta, aceite de gaulteria o cereza; agentes colorantes; y agentes conservantes, y estabilizadores, para proporcionar formas de dosificacion farmaceuticamente sabrosas estables. Tecnicas y composiciones de preparacion de formas de dosificacion orales solidas se describen en Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman and Schwartz, eds., 2a ed.) publicado por Marcel Dekker, Inc. Tambien se describen tecnicas y composiciones para preparar comprimidos (comprimidos y moldeados), capsulas (de gelatina dura y blanda) y pfldoras en Remington's Pharmaceutical Sciences 1553-1593 (Arthur Osol, ed., 16a ed., Mack Publishing, Easton, PA 1980). Formas de dosificacion oral lfquida incluyen disoluciones acuosas y no acuosas, emulsiones, suspensiones y disoluciones y/o suspensiones reconstituidas a partir de granulos no efervescentes, que opcionalmente contienen uno o mas disolventes adecuados, conservantes, agentes emulsionantes, agentes de suspension, diluyentes, edulcorantes, agentes colorantes, aromatizantes, y similares. Tecnicas y composiciones para la preparacion de formas de dosificacion oral lfquida se describen en Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems (Lieberman, Rieger and Banker, eds.) publicado por Marcel Dekker, Inc.

Cuando un Compuesto de la invencion se formula para administracion parenteral mediante inyeccion (p. ej., infusion continua o inyeccion en bolo), la formulacion puede estar en forma de una suspension, disolucion o emulsion en un vehfculo aceitoso o acuoso, y tales formulaciones pueden comprender ademas aditivos farmaceuticamente necesarios tales como uno o mas agentes estabilizantes, agentes de suspension, agentes dispersantes, y similares. Cuando un Compuesto de la invencion va a inyectarse por via parenteral, puede estar, p. ej., en forma de una disolucion esteril isotonica. Un Compuesto de la invencion tambien puede estar en forma de un polvo para reconstitucion como una formulacion inyectable.

En ciertas realizaciones, un Compuesto de la invencion se formula en una composicion farmaceutica para administracion intravenosa. Normalmente, tales composiciones comprenden tampon acuoso isotonico esteril. Donde sea necesario, las composiciones tambien pueden incluir un agente solubilizante. Un Compuesto de la invencion para administracion intravenosa puede incluir opcionalmente un anestesico local tal como benzocama o prilocama para reducir el dolor en el sitio de la inyeccion. En general, los componentes se suministran tanto por separado como

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mezclados juntos en forma de dosificacion unitaria, por ejemplo, como un polvo liofilizado seco o concentrado libre de agua en un envase hermeticamente sellado tal como una ampolla o sobre que indica la cantidad de agente activo. Donde un Compuesto de la invencion va a administrate por infusion, puede dispensarse, por ejemplo, con una botella de infusion que contiene agua esteril de calidad farmaceutica o solucion salina. Donde un Compuesto de la invencion se administra mediante inyeccion, puede proporcionarse una ampolla de agua esteril para inyeccion o solucion salina de manera que los componentes puedan mezclarse antes de la administracion.

Cuando un Compuesto de la invencion va a administrarse por inhalacion, puede formularse en un aerosol seco, o una disolucion acuosa o parcialmente acuosa.

En otra realizacion, un Compuesto de la invencion puede administrarse en una vesfcula, en particular un liposoma (vease Langer, Science 249:1527-1533 (1990); y Treat et al., Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327 y 353-365 (1989)).

En ciertas realizaciones, un Compuesto de la invencion se administra por via local. Esto pueden lograrse, por ejemplo, por infusion local durante cirugfa, administracion topica, p. ej., conjuntamente con un aposito para heridas despues de cirugfa, mediante inyeccion, por medio de un cateter, por medio de un supositorio o enema, o por medio de un implante, siendo dicho implante de un material poroso, no poroso o gelatinoso, que incluye membranas, tales como membranas sialasticas, o fibras.

En ciertas realizaciones, un Compuesto de la invencion puede administrarse en una forma de liberacion inmediata. En otras realizaciones, un Compuesto de la invencion puede administrarse en un sistema de liberacion controlada o sistema de liberacion sostenida. Las composiciones farmaceuticas de liberacion controlada o sostenida pueden tener un objetivo comun de mejorar la terapia con farmaco con respecto a los resultados logrados por sus homologos de liberacion no controlada o no sostenida. En una realizacion, una composicion de liberacion controlada o sostenida comprende una cantidad minima de un Compuesto de la invencion para tratar o prevenir la Afeccion (o un smtoma de la misma) en una cantidad minima de tiempo. Ventajas de las composiciones de liberacion controlada o sostenida incluyen actividad prolongada del farmaco, reduccion de la frecuencia de dosificacion y aumento del cumplimiento. Ademas, las composiciones de liberacion controlada o sostenida pueden afectar favorablemente el tiempo de aparicion de la accion u otras caractensticas, tales como niveles en sangre del Compuesto de la invencion, y pueden asf reducir la aparicion de efectos secundarios adversos.

Las composiciones de liberacion controlada o sostenida pueden liberar inicialmente inmediatamente una cantidad de un Compuesto de la invencion que produce rapidamente el efecto terapeutico o profilactico deseado, y liberan gradualmente y continuamente otras cantidades del Compuesto de la invencion para mantener un nivel de efecto terapeutico o profilactico durante un periodo de tiempo prolongado. Para mantener un nivel constante del Compuesto de la invencion en el cuerpo, el Compuesto de la invencion puede liberarse de la forma de dosificacion a una tasa que sustituira la cantidad de Compuesto de la invencion que se metaboliza y elimina del cuerpo. La liberacion controlada o sostenida de un principio activo puede estimularse por diversas condiciones, que incluyen, pero no se limitan a, cambios en el pH, cambios en la temperatura, concentracion o disponibilidad de enzimas, concentracion o disponibilidad de agua, u otras condiciones fisiologicas o compuestos.

Medios de de liberacion controlada y de liberacion sostenida para su uso segun la presente invencion pueden seleccionarse de aquellos conocidos en la tecnica. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en las patentes de EE.UU. N.°: 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; 4.008.719; 5.674.533; 5.059.595; 5.591.767; 5.120.548; 5.073.543; 5.639.476; 5.354.556; y 5.733.566, cada una de los cuales se incorpora en el presente documento por referencia. Tales formas de dosificacion pueden usarse para proporcionar liberacion controlada o sostenida de uno o mas principios activos usando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, otras matrices de polfmero, geles, membranas permeables, sistemas osmoticos, recubrimientos multicapa, micropartfculas, multipartfculas, liposomas, microesferas, o una combinacion de los mismos, para proporcionar el perfil de liberacion deseada en proporciones variables. Formulaciones de liberacion controlada o sostenida adecuadas conocidas en la tecnica, que incluyen aquellas descritas en el presente documento, pueden ser facilmente seleccionadas para su uso con los principios activos de la invencion en vista de esta descripcion. Vease tambien Goodson, “Dental Applications” (pp. 115-138) en Medical Applications of Controlled Release, Vol. 2, Applications and Evaluation, R.S. Langer and D.L. Wise eds., CRC Press (1984). Otros sistemas de liberacion controlada o sostenida que se tratan en la revision por Langer, Science 249: 1527-1533 (1990) pueden seleccionarse para su uso segun la presente invencion. En una realizacion, puede usarse una bomba (Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al, Surgery 88:507 (1980); y Saudek et al, N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)). En otra realizacion, pueden usarse materiales polimericos (veanse Medical Applications of Controlled Release (Langer and Wise eds., 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen and Ball eds., 1984); Ranger and Peppas, J Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61 (1983); Levy et al., Science 228:190 (1985); During et al, Ann. Neurol. 25:351 (1989); y Howard et al, J. Neurosurg. 71: 105 (1989)). En otra realizacion mas, un sistema de liberacion controlada o sostenida puede colocarse en la proximidad de una diana de un Compuesto de la invencion, p. ej., la columna espinal, cerebro o tubo gastrointestinal, requiriendo asf solo una fraccion de la dosis sistemica.

Cuando esta en forma de comprimido o pfldora, una composicion farmaceutica de la invencion puede recubrirse para

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retardar la disgregacion y absorcion en el tubo gastrointestinal, proporcionandose as^ una accion sostenida durante un periodo de tiempo prolongado. Membranas selectivamente permeables que rodean un compuesto accionador osmoticamente activo tambien son adecuadas para composiciones administradas por v^a oral. En estas ultimas plataformas, el fluido del entorno que rodea a la capsula es absorbido por el compuesto accionador, que se hincha para desplazar el agente o la composicion del agente a traves de una abertura. Estas plataformas de administracion pueden proporcionar un perfil de administracion esencialmente de orden cero a diferencia de los perfiles de pico de las formulaciones de liberacion inmediata. Tambien puede usarse un material de retardo temporal tal como monoestearato de glicerol o estearato de glicerol. Las composiciones orales pueden incluir excipientes estandar tales como manitol, lactosa, almidon, estearato de magnesio, sacarinato sodico, celulosa y carbonato de magnesio. En una realizacion, los excipientes son de calidad farmaceutica.

Composiciones farmaceuticas de la invencion incluyen formas de dosificacion unitaria individuales adecuadas para administracion por via oral tales como, pero no se limitan a, comprimidos, capsulas, capsulas de gel y comprimidos oblongos que estan adaptados para liberacion controlada o sostenida.

La cantidad del Compuesto de la invencion que es eficaz para el tratamiento o la prevencion de una afeccion puede determinarse por tecnicas clmicas convencionales. Ademas, opcionalmente pueden emplearse ensayos in vitro y/o in vivo para ayudar a identificar intervalos de dosificacion optimos. La dosis precisa que va a emplearse tambien dependera de, p. ej., la via de administracion y el grado de la Afeccion que va a tratarse, y puede decidirse segun el criterio de un medico y/o las circunstancias de cada paciente. Pueden producirse variaciones en la dosificacion que dependen de factores tfpicos tales como el peso, edad, sexo y estado ffsico (p. ej., funcion hepatica y renal) del paciente que esta tratandose, la afliccion que va a tratarse, la gravedad de los smtomas, la frecuencia del intervalo de dosificacion, la presencia de cualquier efecto secundario perjudicial, y el compuesto particular utilizado, entre otras cosas.

Cantidades de dosificacion eficaz adecuadas pueden oscilar de aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 3000 mg/kg de peso corporal del paciente por dfa, aunque normalmente son de aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 2500 mg/kg de peso corporal del paciente por dfa o de aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal del paciente por dfa. En una realizacion, la cantidad de dosificacion eficaz es aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal del paciente por dfa o menos. En otra realizacion, la cantidad de dosificacion eficaz oscila de aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal del paciente por dfa de un Compuesto de la invencion, en otra realizacion, aproximadamente 0,02 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal del paciente por dfa, y en otra realizacion, aproximadamente 0,025 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal del paciente por dfa.

La administracion puede ser como una dosis unica o como una dosis dividida. En una realizacion, una cantidad de dosificacion eficaz se administra aproximadamente cada 24 horas hasta que se abate la Afeccion. En otra realizacion, una cantidad de dosificacion eficaz se administra aproximadamente cada 12 horas hasta que se abate la Afeccion. En otra realizacion, una cantidad de dosificacion eficaz se administra aproximadamente cada 8 horas hasta que se abate la Afeccion. En otra realizacion, una cantidad de dosificacion eficaz se administra aproximadamente cada 6 horas hasta que se abate la Afeccion. En otra realizacion, una cantidad de dosificacion eficaz se administra aproximadamente cada 4 horas hasta que se abate la Afeccion. Las cantidades de dosificacion eficaces descritas en el presente documento se refieren a cantidades totales administradas; es decir, si se administra mas de un Compuesto de la invencion, las cantidades de dosificacion eficaces se corresponden con la cantidad total administrada.

Donde una celula capaz de expresar los receptores de opioides |i se pone en contacto con un Compuesto de la invencion in vitro, la cantidad eficaz para inhibir o activar la funcion de receptores de opioides |i en una celula puede normalmente oscilar de aproximadamente 10-12 mol/l a aproximadamente 10-4 mol/l, o de aproximadamente 10-12 mol/l a aproximadamente 10-5 mol/l, o de aproximadamente 10-12 mol/l a aproximadamente 10-6 mol/l, o de aproximadamente 10-12 mol/l a aproximadamente 10-9 mol/l de una disolucion o suspension del Compuesto de la invencion en un vehfculo o excipiente farmaceuticamente aceptable. En una realizacion, el volumen de disolucion o suspension que comprende el Compuesto de la invencion puede ser de aproximadamente 0,01 |il a

aproximadamente 1 ml. En otra realizacion, el volumen de disolucion o suspension puede ser aproximadamente 200 |il.

Donde una celula capaz de expresar los receptores de opioides 8 se pone en contacto con un Compuesto de la invencion in vitro, la cantidad eficaz para inhibir o activar la funcion de receptores de opioides 8 en una celula puede normalmente oscilar de aproximadamente 10-12 mol/l a aproximadamente 10-4 mol/l, o de aproximadamente 10-12 mol/l a aproximadamente 10-5 mol/l, o de aproximadamente 10-12 mol/l a aproximadamente 10-6 mol/l, o de aproximadamente 10-12 mol/l a aproximadamente 10-9 mol/l de una disolucion o suspension del Compuesto de la invencion en un vehfculo o excipiente farmaceuticamente aceptable. En una realizacion, el volumen de disolucion o suspension que comprende el Compuesto de la invencion puede ser de aproximadamente 0,01 |il a

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Donde una celula capaz de expresar los receptores de opioides k se pone en contacto con un Compuesto de la invencion in vitro, la cantidad eficaz para inhibir o activar la funcion de receptores de opioides k en una celula puede normalmente oscilar de aproximadamente 10-12 mol/l a aproximadamente 10-4 mol/l, o de aproximadamente 10-12 mol/l a aproximadamente 10-5 mol/l, o de aproximadamente 10-12 mol/l a aproximadamente 10-6 mol/l, o de aproximadamente 10-12 mol/l a aproximadamente 10-9 mol/l de una disolucion o suspension del Compuesto de la invencion en un vehfculo o excipiente farmaceuticamente aceptable. En una realizacion, el volumen de disolucion o suspension que comprende el Compuesto de la invencion puede ser de aproximadamente 0,01 |il a aproximadamente 1 ml. En otra realizacion, el volumen de disolucion o suspension puede ser aproximadamente 200 |il.

Donde una celula capaz de expresar el receptor ORL-1 se pone en contacto con un Compuesto de la invencion in vitro, la cantidad eficaz para inhibir o activar la funcion de receptores ORL-1 en una celula puede normalmente oscilar de aproximadamente 10-12 mol/l a aproximadamente 10-4 mol/l, o de aproximadamente 10-12 mol/l a aproximadamente 10-5 mol/l, o de aproximadamente 10-12 mol/l a aproximadamente 10-6 mol/l, o de aproximadamente 10-12 mol/l a aproximadamente 10-9 mol/l de una disolucion o suspension del compuesto en un vehnculo o excipiente farmaceuticamente aceptable. En una realizacion, el volumen de disolucion o suspension que comprende el Compuesto de la invencion puede ser de aproximadamente 0,01 |il a aproximadamente 1 ml. En otra realizacion, el volumen de disolucion o suspension puede ser aproximadamente 200 |il.

Los Compuestos de la invencion pueden ensayarse in vitro o in vivo para la actividad terapeutica o profilactica deseada antes de su uso en seres humanos. Pueden usarse sistemas de modelo animal para demostrar la seguridad y eficacia. Se espera que ciertos Compuestos de la invencion se tengan una DE50 para tratar dolor inflamatorio que oscila de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg. Se espera que ciertos Compuestos de la invencion produzcan analgesia significativa y/o antihiperalgesia a dosis que no inducen depresion respiratoria. A diferencia, la tension del oxfgeno, saturacion del oxfgeno y pH disminuyen significativamente, mientras que el dioxido de carbono aumenta significativamente, en muestras de sangre de ratas administradas con dosis eficaces de opioides convencionales, tales como morfina.

Segun la presente invencion, los metodos de tratamiento o prevencion de una Afeccion en un paciente en necesidad de los mismos pueden comprender ademas co-administrar al paciente una cantidad eficaz de un segundo agente terapeutico, ademas de un Compuesto de la invencion (es decir, un primer agente terapeutico). Una cantidad eficaz del segundo agente terapeutico puede ser conocida o determinable por un profesional medico en vista de esta descripcion y estudios clmicos publicados. En una realizacion de la invencion, donde un segundo agente terapeutico se administra a un paciente para el tratamiento de una Afeccion (p. ej., dolor), la cantidad eficaz minima del Compuesto de la invencion (es decir, el primer agente terapeutico) sera inferior a su cantidad eficaz minima que sena en circunstancias donde el segundo agente terapeutico no se administrara. En esta realizacion, el Compuesto de la invencion y el segundo agente terapeutico pueden actuar tanto aditivamente como sinergicamente para tratar o prevenir una Afeccion. Alternativamente, el segundo agente terapeutico puede usarse para tratar o prevenir un trastorno que es diferente de la Afeccion para la que esta administrandose el primer agente terapeutico, y cuyo trastorno puede o puede no ser una Afeccion como se definio anteriormente en este documento. En una realizacion, un Compuesto de la invencion se administra simultaneamente con un segundo agente terapeutico como composicion unica que comprende una cantidad eficaz de un Compuesto de la invencion y una cantidad eficaz del segundo agente terapeutico. Alternativamente, una composicion que comprende una cantidad eficaz de un Compuesto de la invencion y una segunda composicion que comprende una cantidad eficaz del segundo agente terapeutico se administran simultaneamente. En otra realizacion, una cantidad eficaz de un Compuesto de la invencion se administra antes o posterior a la administracion de una cantidad eficaz del segundo agente terapeutico. En esta realizacion, el Compuesto de la invencion se administra mientras que el segundo agente terapeutico ejerce su efecto terapeutico, o el segundo agente terapeutico se administra mientras que el Compuesto de la invencion ejerce su efecto terapeutico de tratamiento o prevencion de una Afeccion.

El segundo agente terapeutico puede ser, pero no se limita a, un agonista de opioides, un opioide no analgesico, un agente antiinflamatorio no esteroideo, un agente antijaquecoso, un inhibidor de la Cox-IA, un inhibidor de 5- lipoxigenasa, un antiemetico, un bloqueante p-adrenergico, un anticonvulsivo, un antidepresivo, un bloqueante de los canales de Ca2+, un agente antineoplasico, un agente de tratamiento o prevencion de UI, un agente de tratamiento o prevencion de ansiedad, un agente de tratamiento o prevencion de un trastorno de la memoria, un agente de tratamiento o prevencion de la obesidad, un agente de tratamiento o prevencion del estrenimiento, un agente de tratamiento o prevencion de la tos, un agente de tratamiento o prevencion de la diarrea, un agente de tratamiento o prevencion de hipertension arterial, un agente de tratamiento o prevencion de epilepsia, un agente de tratamiento o prevencion de anorexia/caquexia, un agente de tratamiento o prevencion de la drogadiccion, un agente de tratamiento o prevencion de una ulcera, un agente de tratamiento o prevencion de IBD, un agente de tratamiento o prevencion de IBS, un agente de tratamiento o prevencion de trastorno adictivo, un agente de tratamiento o prevencion de enfermedad de Parkinson y parkinsonismo, un agente de tratamiento o prevencion de un accidente cerebrovascular, un agente de tratamiento o prevencion de una convulsion, un agente de tratamiento o prevencion de una afeccion pruntica, un agente de tratamiento o prevencion de psicosis, un agente de tratamiento o prevencion de enfermedad de Huntington, un agente de tratamiento o prevencion de ELA, un agente de tratamiento o prevencion de un trastorno cognitivo, un agente de tratamiento o prevencion de una migrana, un agente de

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tratamiento, prevencion o inhibicion de vomitos, un agente de tratamiento o prevencion de discinesia, un agente de tratamiento o prevencion de depresion, o cualquier mezcla de los mismos.

Una composicion de la invencion se prepara por un metodo que comprende mezclar un Compuesto de la invencion con un vehnculo o excipiente farmaceuticamente aceptable. La mezcla puede llevarse a cabo usando metodos conocidos para mezclar un compuesto (o derivado) y un vehfculo o excipiente farmaceuticamente aceptable. En una realizacion, el Compuesto de la invencion esta presente en la composicion en una cantidad eficaz.

La presente invencion tambien se refiere a un kit, que comprende un recipiente esteril que contiene una cantidad eficaz de un Compuesto de la invencion e instrucciones para uso terapeutico.

Los siguientes ejemplos son ilustrativos, pero no limitantes, de los compuestos, composiciones y metodos de la presente invencion. Modificaciones y adaptaciones adecuadas de la variedad de condiciones y parametros normalmente encontrados en terapia clmica y que son obvios para aquellos expertos en la tecnica en vista de esta descripcion estan dentro del espmtu y alcance de la invencion.

Ejemplos

Ejemplo 1

(4aS,5R, 10bS)-13-(ciclopropilmetil)-9-metoxi-3-(4-metoxibencil)-4,4a,5,6-tetrahidro-1 H-5,10b- (epiminoetano)benzo[f]isoquinolin-2(3H)-ona (1)

(5R, 10bR)-13-(ciclopropilmetil)-9-metoxi-3-(4-metoxibencil)-5,6-dihidro-1 H-5,10b-(epiminoetano)benzo[f]isoquinolin- 2(3H)-ona (2)

(4aS,5R, 10bS)-13-(ciclopropilmetil)-9-metoxi-4,4a,5,6-tetrahidro-1 H-5,10b-(epiminoetano)benzo[f]isoquinolin-2(3H)- ona (3)

2-((4aS,5R, 10bS)-13-(ciclopropilmetiI)-9-hidroxi-2-oxo-4,4a,5,6-tetrahidro-1 H-5,10b- (epiminoetano)benzo[f]isoquinolin-3(2H)-il)acetamida (4)

(4aS,5R, 10bS)-13-(ciclopropilmetil)-9-hidroxi-3-(4-hidroxibencil)-4,4a,5,6-tetrahidro-7H-5,10b- (epiminoetano)benzo[T]isoquinolin-2(3H)-ona (5)

(5R, 10bR)-13-(ciclopropilmetil)-9-hidroxi-3-(4-hidroxibencil)-5,6-di hidro-1 H-5,10b-(epiminoetano)benzo[T]isoquinolin- 2(3H)-ona (6)

(4aS,5R, 10bS)-13-(ciclopropilmetil)-9-hidroxi-4,4a,5,6-tetrahidro-1 H-5,10b-(epiminoetano)benzo[f]isoquinolin-2(3H)- ona (7)

acido 2-((4aS,5R,10bS)-13-(ciclopropilmetil)-9-hidroxi-2-oxo-4,4a,5,6-tetrahidro-1H-5,10b-

(epiminoetano)benzo[T]isoquinolin-3(2H)-il)acetico (8)

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(a) Se anadieron etilenglicol (80 ml, 1,523 mmoles, 20 eq) y acido p-toluenosulfonico (PTSA) (14,5 g, 76 mmoles, 1,0 eq) a una disolucion de cetona AA (26 g, 76 mmoles, 1,0 eq) (vease Hupp y Neumeyer, Tetrahedron Lett. 51:23592361 (2010)) en tolueno (400 ml). Se instalo un aparto de Dean-Stark y la mezcla se calento a reflujo durante 3 dfas.

5 La mezcla se enfrio a temperatura ambiente. Se anadio K2CO3 solido (10 g) y entonces se anadio NaHCO3 ac. saturado y se ajusto a pH 9-10. Las fases se separaron. La fase ac. se extrajo con diclorometano (DCM) y las fases organicas combinadas se secaron sobre MgSO4. El aceite en bruto concentrado se purifico por cromatograffa ultrarrapida (SO2, 0-60%, acetona/hexano) obteniendose una espuma pegajosa amarilla. Se obtuvieron 21,5 g (rendimiento del 73,2 %) del compuesto BB.

10 RMN 1H: 8h (400 MHz, CD3OD): 6,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 3,81-3,75 (m, 1H), 3,75-3,67 (m, 1H), 3,67-3,60 (m, 1H), 3,60-3,55 (m, 4H), 2,89 (d, J = 18,1 Hz, 2H), 2,65 (dd, J = 18,8, 5,7 Hz, 1H), 2,45-2,15 (m, 4H), 2,01-1,84 (m, 4H), 1,62 (dt, J = 4,8, 18,8 Hz, 1H), 1,32 (t, J = 12,9 Hz, 2H), 0,92 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 0,77-0,65 (m, 1H), 0,41-0,31 (m, 2H), 0,05- -0,05 (m, 2H).

CL/EM, m/z = 385,2 [M + H]+ (Calc: 385,50).

15 (b) Se anadio cloruro de tionilo (622 |il, 8,56 mmoles, 6,0 eq) a una disolucion del alcohol BB (550 mg, 1,427

mmoles, 1,0 eq) en piridina (20 ml) a 0 °C. Se retiro el bano de refrigeracion y la mezcla se agito durante 16 horas. Se elimino la piridina a vado y se anadieron DCM y agua. El pH se ajusto a 9-10 con K2CO3 solido y las fases se separaron. La fase ac. se extrajo con DCM y las fases organicas combinadas se secaron sobre MgSO4. El aceite en bruto concentrado se purifico por cromatograffa ultrarrapida (SiO2, 0-100%, acetona/hexano) obteniendose una

20 espuma pegajosa marron clara. Se obtuvieron 253 mg (rendimiento del 48,3 %) del compuesto CC.

RMN 1H: 8h (400 MHz, CD3OD): 6,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,57-6,51 (m, 2H), 5,42 (dd, J = 4,8, 3,0 Hz, 1H), 3,91-3,85 (m, 1H), 3,83-3,66 (m, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,52 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 3,00 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 2,74 (dd, J = 17,7, 6,1 Hz, 1H), 2,55 (dd, J = 12,5, 2,8 Hz, 1H), 2,36-2,27 (m, 2H), 2,27-2,12 (m, 4H), 2,09-1,97 (m, 2H), 1,18-1,06 (m, 1H), 0,77-0,66 (m, 1H), 0,37 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 0,05- -0,05 (m, 2H).

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CL/EM, m/z = 367,2 [M + H]+ (Calc: 367,48).

(c) Se anadio PTSA (3,53 g, 18,6 mmoles, 1,5 eq) a una disolucion del cetal CC (5,0 g, 12,4 mmoles, 1,0 eq) en acetona (400 ml) y la mezcla se calento a reflujo durante 16 horas. La mezcla se concentro y se anadio DCM. El pH se ajusto a 9-10 con NaHCO3 ac. saturado y las capas se separaron. La fase ac. se extrajo con DCM y las fases organicas combinadas se secaron sobre MgSO4. El aceite en bruto concentrado se purifico por cromatograffa ultrarrapida (SO2, 0-100 %, acetona/hexano) obteniendose una espuma pegajosa marron clara. Se prepararon 2,2 g (rendimiento del 55,0 %) del compuesto DD.

RMN 1H: 8h (400 MHz, CD3OD): 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 10,0, 1,7 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 5,60 (dd, J = 10,0, 2,8 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,41 (t, J = 3,9 Hz, 1H), 3,02 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 2,86-2,79 (m, 2H), 2,61-2,54 (m, 1H), 2,49-2,33 (m, 3H), 2,19 (dd, J = 12,7, 6,7 Hz, 1H), 1,90-1,78 (m, 2H), 1,35-1,26 (m, 1H), 0,76-0,65 (m, 1H), 0,40-0,32 (m, 2H), 0,05- -0,57 (m, 2H).

CL/EM, m/z = 323,4 [M + H]+ (Calc: 323,43).

(d) Se anadio acido trifluoroacetico (TFA) (2,62 ml, 34,0 mmoles, 5,0 eq) a una disolucion de la enona DD en MeOH (100 ml). La mezcla se agito durante 20 minutos y entonces la mezcla se enfrio a -78 °C. Se burbujeo O3 (generador de ozono L21 de Pacific Ozone Technology) durante 10 minutos y se retiro el bano de refrigeracion. Se elimino el exceso de O3 burbujeando N2 durante 2 minutos a temperatura ambiente. Se anadio 10 % de NaOH (19,05 ml, 47,6 mmoles, 7 eq) y la mezcla se agito durante 30 minutos. La mezcla se concentro y se anadio agua. El pH se ajusto a 5-6 con 20 % de HCl y se anadio DCM. La fase ac. se extrajo con DCM y las fases organicas combinadas se secaron sobre MgSO4. La espuma pegajosa marron clara concentrada se condujo segun esta. Se obtuvieron 1,18 g (rendimiento del 50,5 %) del compuesto EE.

CL/EM, m/z = 343,4 [M + H]+ (Calc: 343,41).

(e) Se anadio p-metoxibencilamina (1,89 ml, 14,56 mmoles, 2,0 eq) a una disolucion del lactol EE (2,5 g, 7,28 mmoles, 1,0 eq) en iProAc (150 ml) a 0 °C y se agito durante 30 minutos. Se anadio TFA (1,67 ml, 21,84 mmoles, 3,0 eq) a la mezcla y la mezcla se agito durante 10 min a la misma temperatura. Se retiro el bano de refrigeracion y la mezcla se agito durante 30 min a temperatura ambiente. Se anadio triacetoxiborohidruro de sodio (3,09 g, 14,56 mmoles, 2,0 eq) y la mezcla se agito durante la noche. La mezcla se inactivo con agua y se basifico a pH 9-10 con K2CO3. La fase organica se separo y la fase ac. se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre MgSO4. El aceite en bruto concentrado se purifico por cromatograffa ultrarrapida (SiO2, 0-100%, acetona/hexano -> 0-30%, MeOH/DCM) obteniendose una espuma pegajosa blanquecina. Se obtuvieron 1,07 g (rendimiento del 32,9 %) del compuesto del fftulo 1 y 0,2 g (rendimiento del 6,18 %) del compuesto del fftulo 2. Se purificaron adicionalmente 50 mg de cada uno de los compuestos 1 y 2 otra vez por HPLC preparativa en fase inversa (C18, 0-100 % 0,1 % de TFA en agua/0,1 % de TFA en ACN) y se obtuvieron como un solido blanco.

Compuesto 1: RMN 1H: 8h (400 MHz, CD3OD): 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,3,

2,4 Hz, 1H), 6,60-6,51 (m, 3H), 4,60 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 4,08-4,03 (m, 0,8H), 4,01-3,91 (m, 1,2H), 3,72 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,35-3,22 (m, 3,2H), 3,19-3,10 (m, 1,4H), 3,09-2,90 (m, 2,6H), 2,83-2,70 (m, 1,2H), 2,69-2,55 (m, 1,8H), 2,50 (d, J = 17,3 Hz, 0,8H), 2,07 (td, J = Hz, 0,2H), 1,96 (dt, J = 4,8, 14,2 Hz, 0,8H), 1,78 (d, J = 13,1 Hz, 0,8H), 1,61 (d, J = 14,2 Hz, 0,2H), 1,06-0,93 (m, 1H), 0,72-0,63 (m, 2H), 0,40-0,30 (m, 2H). CL/EM, m/z = 446,3 [M + H]+ (Calc: 446,58).

Compuesto 2: RMN 1H: 8h (400 MHz, CD3OD): 7,09-6,99 (m, 3H), 6,80-6,70 (m, 4H), 6,41 (d, J = 34,0 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 14,2 Hz, 0,5H), 4,62-4,48 (m, 1,5H), 4,40-4,31 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,37-3,23 (m, 3,5H), 3,193,09 (m, 0,8H), 3,08-2,94 (m, 2,3 H), 2,91-2,80 (m, 1H), 2,67 (t, J = 13,3 Hz, 0,5H), 2,14 (t, J = 12,9 Hz, 1H), 1,73 (dd, J = 67, 13,5 Hz, 1H), 1,05-0,89 (m, 1H), 0,70-0,60 (m, 2H), 0,40-0,17 (m, 2H). CL/EM, m/z = 444,2 [M + H]+ (Calc: 444,57).

(f) Se calento una disolucion del compuesto 1 (1,0 g, 2,24 mmoles, 1,0 eq) en TFA (20 ml) a reflujo durante 7 dfas. La mezcla se concentro. Se anadieron DCM y agua y el pH de la mezcla se ajusto a 9-10 con 10 % de NaOH. Se separo la fase y la fase ac. se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre MgSO4. El aceite concentrado se purifico por cromatograffa ultrarrapida (SiO2, 0-100%, acetona/hexano -> 0-30%, MeOH/DCM) obteniendose una espuma pegajosa blanquecina. Se obtuvieron 560 mg (rendimiento del 77,0 %) del compuesto del fftulo 3. Se purificaron adicionalmente 50 mg del compuesto 3 otra vez por HPLC preparativa en fase inversa (C18, 0-100 % 0,1 % de TFA en agua/0,1 % de TFA en ACN) y se obtuvieron como un solido blanco.

RMN 1H: 8h (400 MHz, CD3OD): 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,83(d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 4,12 (s, 0,8H), 4,00 (s, 0,2H), 3,68 (s, 3H), 3,45-3,23 (m, 2,7H), 3,19-3,00 (m, 4,1H), 3,00-2,92 (m, 0,2H), 2,92-2,77 (m, 1,1H), 2,64 (dt, J = 3,2, 13,1 Hz, 1H), 2,59-2,47 (m, 1H), 2,39 (d, J = 17,5 Hz, 0,8H), 2,06 (dt, J = 3,0, 14,6 Hz, 0,2H), 1,96 (dt, J = 4,8, 14,2 Hz, 0,8H), 1,76 (d, J= 14,2 Hz, 0,8H), 1,58 (d, J = 14,0 Hz, 0,2H), 1,11-0,97 (m, 1H), 0,75-0,65 (m, 2H), 0,43-0,33 (m, 2H).

CL/EM, m/z = 326,1 [M + H]+ (Calc: 326,43).

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(g) Se agitaron una suspension de NaH (dispersion al 60% en aceite mineral, 50 mg, 2,07 mmoles, 1,5 eq) y el compuesto 3 (450 mg, 1,38 mmoles, 1,0 eq) en THF (20 ml) durante 30 min. Se anadio bromoacetonitrilo (144 |il, 2,07 mmoles, 1,5 eq) y la mezcla se agito durante 16 horas a temperatura ambiente. La reaccion se inactivo con agua y se concentro. Se anadieron DCM y agua. La fase organica se separo y la fase ac. se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre MgSO4. El aceite concentrado se purifico por cromatograffa ultrarrapida (SiO2, 0-100%, acetona/hexano -> 0-30%, MeOH/DCM) obteniendose una espuma pegajosa blanquecina. Se obtuvieron 100 mg (rendimiento del 19,9 %) del compuesto FF. CL/EM, m/z = 365,4 [M + H]+ (Calc: 365,47).

(h) Se calento una mezcla del nitrilo FF (100 mg, 0,27 mmoles, 1,0 eq) e hidrido(acido dimetilfosfinoso-kP) [hidrogeno-bis(dimetilfosfinito-kP)]platino(N) (5,9 mg, 0,014 mmoles, 0,05 eq) (Strem) en H2O:EtOH (1:2, 3 ml) a 80 °C durante 16 horas. La mezcla se concentro y se anadio DCM. El pH se ajusto a 9-10 con NaHCOaac. saturado. La fase organica se separo y la fase ac. se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre MgSO4. La espuma blanquecina concentrada se condujo segun esta. Se prepararon 96 mg (rendimiento del 91 %) del compuesto GG.

RMN 1H: 8h (400 MHz, CD3OD): 6,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,37 (d, J = Hz, 1H), 3,28 (ancho, 1H), 3,21 (dd, J = 12,2, 6,5 Hz, 1H), 3,00 (d, J =

17.3 Hz, 1H), 2,90-2,80 (m, 2H), 2,65-2,50 (m, 2H), 2,41-2,25 (m, 4H), 1,94 (t, J = 12,2 Hz, 1H), 1,67 (dt, J = 5,0, 12,5 Hz, 1H), 1,35 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 0,76-0,64 (m, 1H), 0,37 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 0,05--0,08 (m, 2H).

CL/EM, m/z = 383,2 [M + H]+ (Calc: 383,48).

(i) Se anadio disolucion de BBr3 (1,0 M en DCM, 1,18 ml, 1,73 mmoles, 5,0 eq) a una disolucion del eter metilico GG (90 mg, 0,235 mmoles, 1,0 eq) en DCM (3 ml) a -78 °C. Se retiro el bano de refrigeracion y se agito durante 2 horas. La mezcla se inactivo con MeOH y se concentro. El aceite en bruto se purifico por HPLC preparativa en fase inversa (C18, 0-100 % 0,1 % de TFA en agua/0,1 % de TFA en ACN) y se obtuvo un solido blanco. Se obtuvieron 40 mg (rendimiento del 46,5 %) del compuesto del tftulo 4.

RMN 1H: 8h (400 MHz, CD3OD): 7,01 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 3,45-3,25 (m, 4H), 3,19-2,92 (m, 5,4H), 2,84-2,75 (m, 0,2H), 2,75-2,55 (m, 1,8H), 2,51 (d, J =

17.3 Hz, 0,8H), 2,06 (dt, J = 3,6, 14,0 Hz, 0,2H), 1,95 (td, J = 4,6, 14,0 Hz, 0,8H), 1,75 (d, J = 13,3 Hz, 0,8H), 1,56 (d, J = 14,2 Hz, 0,2H), 1,11-0,97 (m, 1H), 0,75-0,63 (m, 2H), 0,45-0,33 (m, 2H).

CL/EM, m/z = 369,2 [M + H]+ (Calc: 369,46).

De una manera similar, el compuesto del tftulo 5 se preparo a partir del compuesto 1 como un solido blanco (rendimiento del 31 %). RMN 1H: 8h (400 MHz, CD3OD): 6,92 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,57-6,40 (m, 4H), 4,55 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 4,06-3,88 (m, 2H), 3,35-3,22 (m, 2H), 3,17-3,06 (m, 2H), 3,05-2,90 (m, 2,6H), 2,81 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 2,75-2,52 (m, 2,1H), 2,47 (d, J = 17,3 Hz, 0,8H), 2,05 (dt, J = 3,9,

14.4 Hz, 0,2H), 1,93 (dt, J = 4,6, 14,2 Hz, 0,8H), 1,75 (d, J = 14,2 Hz, 0,8H), 1,57 (d, J = 14,6 Hz, 0,2H), 1,07-0,93 (m, 1H), 0,72-0,63 (m, 2H), 0,41-0,30 (m, 2H). CL/EM, m/z = 418,2 [M + H]+(Calc: 418,53).

De una manera similar, el compuesto del tftulo 6 se preparo a partir del compuesto 2 como un solido blanco (rendimiento del 27 %). RMN 1H: 8h (400 MHz, CD3OD): 6,92 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 6,69-6,53 (m, 4H), 6,40 (d, J = 36,1 Hz, 1H), 4,53-4,42 (m, 1,5H), 4,32-4,22 (m, 1H), 3,33-3,21 (m, 2,4H), 3,18-2,78 (m, 4,2H), 2,70 (t, J = 12,0 Hz, 0,5H), 2,10 (dt, J = 4,6, 14,0 Hz, 1H), 1,70 (dd, J = 71,2, 13,1 Hz, 1H), 1,02-0,88 (m, 1H), 0,62 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 0,3 (d, J = 28,2 Hz, 2H). CL/EM, m/z = 416,1 [M + H]+ (Calc: 416,51).

De una manera similar, el compuesto del tftulo 7 se preparo a partir del compuesto 3 como un solido blanco (rendimiento del 36 %). RMN 1H: 8h (400 MHz, CD3OD): 7,00 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 4,10 (s, 0,8H), 3,98 (s, 0,2H), 3,41-3,24 (m, 2,6H), 3,19-3,09 (m, 2,2H), 3,09-2,95 (m, 2,2H), 2,942,80 (m, 1H), 2,66 (dt, J = 3,2, 13,1 Hz, 1H), 2,55-2,44 (m, 1H), 2,37 (d, J = 17,5 Hz, 0,8H), 2,04 (dt, J = 3,7, 14,4 Hz, 0,2H), 1,93 (dt, J = 4,6, 14,0 Hz, 0,8H), 1,74 (d, J = 13,1 Hz, 0,8H), 1,55 (d, J = 14,2 Hz, 0,2H), 1,11-0,97 (m, 1H), 0,75-0,65 (m, 2H), 0,44-0,35 (m, 2H). CL/EM, m/z = 312,2 [M + H]+ (Calc: 312,41).

(j) Se calento a reflujo una disolucion del compuesto 4 (30 mg, 0,081 mmoles, 1,0 eq) en HCl ac. 6N (2 ml) durante 1 hora. La mezcla se purifico por HPLC preparativa en fase inversa (C18, 0-100 % 0,1 % de TFA en agua/0,1 % de TFA en ACN) y se obtuvo un solido blanco. Se obtuvieron 16 mg (rendimiento del 18,4 %) del compuesto del tftulo 8.

RMN 1H: 8h (400 MHz, CD3OD): 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 4,14-3,95 (m, 2H), 3,60 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 3,44-3,24 (m, 2,8H), 3,18-2,93 (m, 5H), 2,82-2,52 (m, 2H), 2,47 (d, J =

17.5 Hz, 0,8H), 2,06 (t, J = 13,3 Hz, 0,2H), 1,93 (dt, J = 4,3, 13,2 Hz, 0,8H), 1,75 (d, J = 14,0 Hz, 0,8H), 1,55 (d, J =

13.5 Hz, 0,2H), 1,10-0,96 (m, 1H), 0,75-0,65 (m, 2H), 0,45-0,34 (m, 2H).

CL/EM, m/z = 370,2 [M + H]+ (Calc: 370,44).

Ejemplo 2

imagen70

(4aS,5R, 10bR)-13-(ciclopropilmetil)-9-metoxi-3-(4-metoxibencil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1 H-5,10b- (epiminoetano)benzo[f]isoquinolina (9)

(4aS,5R, 10bR)-13-(ciclopropilmetil)-9-metoxi-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1 H-5,10b-(epiminoetano)benzo[f]isoquinolina (10)

5 2-((4aS,5R,10bR)-13-(ciclopropilmetil)-9-hidroxi-4,4a,5,6-tetrahidro-1 H-5,10b-(epiminoetano)benzo[f]isoquinolin-3

(2H)-il)acetamida (11)

(4aS,5R, 10bR)-13-(ciclopropilmetil)-3-(4-hidroxibencil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1 H-5,10b- (epiminoetano)benzo[f]isoquinolin-9-ol (12)

(4aS,5R,10bR)-13-(ciclopropilmetil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-5,10b-(epiminoetano)benzo[f]isoquinolin-9-ol (13)

10 (SJ-2-amino-1-((4aS,5R,10bS)-13-(ciclopropilmetil)-9-hidroxi-4,4a,5,6-tetrahidro-1H-5,10b-

(epiminoetano)benzo[f]isoquinolin-3 (2H)-il)propan-1-ona (14)

acido 2-((4aS,5R, 10bR)-13-(ciclopropilmetil)-9-hidroxi-4,4a,5,6-tetrahidro-1 H-5,10b-

(epiminoetano)benzo[f]isoquinolin-3(2H)-il)acetico (15)

imagen71

15 (a) Se anadio disolucion del complejo BH3-THF (Sigma-Aldrich) (1 M en THF, 8,40 ml, 8,40 mmoles, 5,0 eq) a una

disolucion del compuesto 1, preparada en el Ejemplo 1 (750 mg, 1,68 mmoles, 1,0 eq) en THF (30 ml) a 0 °C. Se retiro el bano de refrigeracion y la mezcla se agito durante 16 horas. Una vez se habfa completado la reaccion, se anadio 20 % de HCI (30 ml) y se calento a reflujo durante 1 h. Se elimino el THF y el pH se ajusto a 9-10 con 10 % de NaOH. Se anadio DCM y la fase ac. se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre 20 MgSO4 y se concentraron. El aceite en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida (SiO2, 0-100%,

acetona/hexano) obteniendose una espuma pegajosa blanquecina. Se obtuvieron 610 mg (rendimiento del 84,0%)

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imagen72

del compuesto del fftulo 9. Se purificaron adicionalmente 50 mg del compuesto 9 otra vez por HPLC preparativa en fase inversa (C18, 0-100 % 0,1 % de TFA en agua/0,1 % de TFA en ACN) y se obtuvo como un solido blanco.

RMN 1H: 8h (400 MHz, CD3OD): 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,90-6,82 (m, 4H), 4,12-3,97 (m, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,41-3,27 (m, 3H), 3,19-3,12 (m, 1,5H), 3,07-2,90 (m, 1,8H), 2,82-2,47 (m, 5H), 2,001,80 (m, 2H), 1,77-1,66 (m, 1H), 1,07-0,92 (m, 1H), 0,70-0,60 (m, 2H), 0,34 (d, J = 3,0 Hz, 2H).

CL/EM, m/z = 432,2 [M + H]+ (Calc: 432,60).

(b) Se anadio 5 % en peso de Pd/C (10 mg, 0,092 mmoles, 0,2 eq) a una disolucion del compuesto 9 (200 mg, 0,462 mmoles, 1,0 eq) en 20 % de AcOH/MeOH (25 ml). La mezcla se hidrogeno a 60 psi bajo hidrogeno durante 16 horas. La mezcla se filtro a traves de una almohadilla de Celite y se concentro. Se anadio dCm y la mezcla se basifico con NaHCOaac. saturado a pH 9-10. La fase ac. se extrajo con DCM y las fases organicas combinadas se secaron sobre MgSO4. El aceite en bruto concentrado se purifico por cromatograffa ultrarrapida (SiO2, 0-100%, acetona/hexano) obteniendose una espuma pegajosa blanquecina. Se prepararon 100 mg (rendimiento del 69,2 %) del compuesto del tftulo 10. Se purificaron adicionalmente 50 mg del compuesto 10 otra vez por HPLC preparativa en fase inversa (C18, 0-100 % 0,1 % de TFA en agua/0,1 % de TFA en ACN) y se obtuvo como un solido blanco.

RMN 1H: 8h (400 MHz, CD3OD): 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,87-6,81 (m, 2H), 4,03 (s, 0,9H), 3,92 (s, 0,1H), 3,70 (s, 3H), 3,45-3,22 (m, 3,6H), 3,20-3,15 (m, 1,4H), 3,07-2,94 (m, 1,8H), 2,82-2,53 (m, 5H), 2,02-1,68 (m, 3H), 1,12-0,94 (m, 1H), 0,67 (d, J 7,0 = Hz, 2H), 0,35 (d, J = 3,5 Hz, 2H).

CL/EM, m/z = 312,2 [M + H]+ (Calc: 312,45).

(c) Se anadio una mezcla de compuesto 10 (70 mg, 0,162 mmoles, 1,0 eq) y N,N-diisopropiletilamina (DIPEA) (42 |il, 0,243 mmoles, 1,5 eq) en DMF (1 ml) a una mezcla de Boc-Ala-OH (46 mg, 0,243 mmoles, 1,5 eq) (Chem-Impex), hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio-metanaminio (92 mg, 0,243 mmoles, 1,5 eq) (Chem-Impex) y DIPEA (42 |il, 0,243 mmoles, 1,5 eq) en DMF (1 ml). La mezcla se agito durante 30 min. Se elimino a vado la DMF y el solido en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida (SiO2, 0-100%, acetona/hexano) obteniendose una espuma pegajosa blanquecina. Se prepararon 65 mg (rendimiento del 83 %) del compuesto HH.

CL/EM, m/z = 483,4 [M + H]+ (Calc: 483,64).

(d) Se anadio bromoacetato de metilo (15 |il, 0,150 mmoles, 1,3 eq) a una suspension del compuesto 10 (50 mg, 0,116 mmoles, 1,0 eq) y K2CO3 (21 mg, 0,150 mmoles, 1,3 eq) en THF (2 ml). La mezcla se agito durante 16 horas a temperatura ambiente. Se anadieron DCM y agua. Las fases se separaron y la fase ac. se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El compuesto II como un aceite amarillo se llevo a la siguiente etapa segun esta.

CL/EM, m/z = 384,4 [M + H]+ (Calc: 384,51).

(e) Se agito una disolucion del compuesto II (50 mg, 0,130 mmoles, 1,0 eq) en NH3 7 N en MeOH (3 ml) a 40 °C durante 3 dfas. La mezcla se concentro y se purifico por cromatograffa ultrarrapida (SiO2, 0-30 %, MeOH/DCM) obteniendose una espuma pegajosa blanquecina. Se prepararon 30 mg (rendimiento del 62,4 %) del compuesto JJ.

CL/EM, m/z = 369,2 [M + H]+ (Calc: 369,50).

(f) Se anadio disolucion de BBr3 (1,0 M en DCM, 0,406 ml, 0,406 mmoles, 5,0 eq) a una disolucion de eter mefflico JJ (30 mg, 0,081 mmoles, 1,0 eq) en DCM (2 ml) a -78 °C. Se retiro el bano de refrigeracion y la mezcla se agito durante 2 h. La mezcla se inactivo con MeOH y se concentro. El aceite en bruto se purifico por HPLC preparativa en fase inversa (C18, 0-100 % 0,1 % de TFA en agua/0,1 % de TFA en ACN) y se obtuvo como un solido blanco. Se obtuvieron 16 mg (rendimiento del 55,2 %) del compuesto del fftulo 11.

RMN 1H: 8h (400 MHz, CD3OD): 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,74-6,65 (m, 2H), 4,04-3,90 (m, 1H), 3,85-3,70 (m, 2H), 3,60-3,26 (m, 3,5H), 3,05-2,85 (m, 3H), 2,81-2,53 (m, 4H), 1,95 (t, J = 13,1 Hz, 2H), 1,73 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 1,100,93 (m, 1H), 0,72-0,60 (m, 2H), 0,42-0,30 (m, 2H).

CL/EM, m/z = 355,2 [M + H]+ (Calc: 355,47).

De una manera similar, el compuesto del fftulo 12 se preparo a partir del compuesto 9 y se obtuvo como un solido blanco (rendimiento del 37%). RMN 1H: 8h (400 MHz, CD3OD): 7,16 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,75-6,66 (m, 4H), 4,33 (t, J = 6,1 Hz, 0,5H), 4,10-3,83 (m, 3H), 3,55-3,45 (m, 1H), 3,40-3,25 (m, 3H), 3,19-3,09 (m, 2H), 3,04-2,90 (m, 2H), 2,77 (t, J = 12,9 Hz, 1H), 2,70-2,51 (m, 4H), 1,95-1,65 (m, 4H), 1,61-1,52 (m, 0,5H), 1,050,92 (m, 1H), 0,70-0,60 (m, 2H), 0,40-0,30 (m, 2H). CL/EM, m/z = 404,1 [M + H]+ (Calc: 404,54).

De una manera similar, el compuesto del fftulo 13 se preparo a partir del compuesto 10 y se obtuvo como un solido blanco (rendimiento del 41 %). RMN 1H: 8h (400 MHz, CD3OD): 7,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,70 (m, 2H), 4,00 (s, 0,9H),

5

10

15

20

25

imagen73

3,90 (s, 0,1H), 3,45-3,24 (m, 3H), 3,15 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 3,05-2,92 (m, 2H), 2,79 (t, J = 13,3 Hz, 1H), 2,73-2,50 (m, 4H), 1,94 (dt, J = 3,2, 13,8 Hz, 1H), 1,85-1,64 (m, 2H), 1,10-0,95 (m, 1H), 0,67 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 0,35 (d, J = 3,9 Hz, 2H). CL/EM, m/z = 298,3 [M + H]+ (Calc: 298,42).

De una manera similar, el compuesto del tftulo 14 se preparo a partir del compuesto HH y se obtuvo como un solido blanco (rendimiento del 32 %). RMN 1H: 8h (400 MHz, CD3OD): 7,01 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,63 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,49-4,20 (m, 2H), 4,10-3,60 (m, 2H), 3,40-3,21 (m, 1,5H), 3,12 (d, J = 20,6 Hz, 2H), 3,04-2,80 (m, 3H), 2,69-2,28 (m, 3,5H), 2,1 (d, J = 11,1 Hz, 0,5H), 2,00-1,80 (m, 1H), 1,71-1,42 (m, 2H), 1,32 (dd, J = 52,8, 6,8 Hz, 3H),

1.10- 0,92 (m, 1H), 0,74-0,60 (m, 2H), 0,42-0,62 (m, 2H). CL/EM, m/z = 369,2 [M + H]+ (Calc: 369,50).

(g) Se calento una disolucion del compuesto 11 (20 mg, 0,020 mmoles, 1,0 eq) en HCl 6 N ac. (1 ml) a reflujo durante 1 h. La mezcla se purifico por HPLC preparativa en fase inversa (C18, 0-100 % 0,1 % de TFA en agua/0,1 % de TFA en acetonitrilo (ACN)) y se obtuvo como un solido blanco. Se obtuvieron 7 mg (rendimiento del 35,0 %) del compuesto del tftulo 15.

RMN 1H: 8h (400 MHz, CD3OD): 7,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,76-6,65 (m, 2H), 4,05-3,95 (m, 1H), 3,85-3,43 (m, 5H), 3,35 (d, J = 12,2 Hz, 1,5H), 3,16 (d, J = 20,4 Hz, 1,5H), 3,05-2,82 (m, 3H), 2,80-2,51 (m, 4H), 2,10-1,49 (m, 4H),

1.10- 0,95 (m, 1H), 0,71-0,63 (m, 2H), 0,42-0,32 (m, 2H).

CL/EM, m/z = 356,1 [M + H]+ (Calc: 356,46).

Ejemplo 3

Las siguientes tablas proporcionan resultados sobre la eficacia de union y la respuesta de actividad de los Compuestos de la invencion ejemplificados en los receptores de opioides |i, 8 y k.

En la Tabla 1, la afinidad de union de ciertos Compuestos de la invencion por los receptores de opioides |i, 8 y k se determino como se ha descrito anteriormente.

En la Tabla 2, la respuesta de actividad de ciertos Compuestos de la invencion por los receptores de opioides |i, 8 y k se determino como se ha descrito anteriormente para ensayos funcionales usando celulas HEK-293 o CHO.

Tabla 1

Afinidad de union de derivados de morfinano que contienen nitrogeno

Compuesto N.°: Estructura

Receptor de opioides Ki (nM)

: k 8

1: J -° 0 0- 410,89 ± 92,54

2: J -0 o~^> 0 — 218,10 ± 80,47 13,06 ± 2,00

E1382A1A7

l9-o¥2ai7

Compuesto N.

3

4

5

6

7

Estructura

imagen74

imagen75

imagen76

imagen77

imagen78

24,41 ± 7,61

12,77 ± 1,55

22,75 ± 8,'2

5,61 ± 0,44

Receptor de opioides

Ki (nM)

K

5,84 ± 0,59

8

0,55 ± 0,08 48,96 ± 17,66

6,27 ± 1,45 22,92 ± 8,53

1,27 ± 0,19

0,18 ± 0,02

15,02 ± 3,45

E13024W7

f

Compuesto N.

8

9

10

11

12

Estructura

imagen79

imagen80

imagen81

imagen82

imagen83

21,18 ± 6,62

Receptor de opioides

Ki (nM)

k 8

4,03 ± 0,07 82,20 ± 30,14

204,49 ± 48,58

37,00 ± 7,96

0,26 ± 0,00

0,98 ± 0,25

imagen84

imagen85

Compuesto N.°

Receptor de opioides

: K S

CE50: Emax (%) CE50 Emax (%) CE50 Emax (%)

2: 267,98 ± 44,05 nM 95,33 ± 2,73 713,94 ± 255,54 nM 68,80 ± 3,73

3: 856,14 ± 48,69 nM 62,67 ± 6,33 435,01 ± 73,96 nM 84,00 ± 6,03

4: 9,11 ± 1,22 nM 24,00 ± 1,87 80,84 ± 5,95 nM 62,00 ± 6,08 9,06 ±0,94 nM 108,67 ± 3,28

5: 45,87 ± 14,03 nM 30,00 ± 2,08 102,05 ± 19,93 nM 42,00 ± 4,04 4,39 ± 0,93 nM 71,00 ± 6,08

6: 57,45 ± 15,47 nM 28,00 ± 1,15 30,61 ± 6,75 nM 41,67 ± 7,06

7: 13,12 ± 3,75 28,67 ± 3,33 5,10± 1,62 74,67 ± 2,96 8,70 ± 1,25 85,67 ± 6,89

imagen86

Compuesto N.°

Receptor de opioides

: k 8

CE50: Emax (%) CE50 Emax (%) CE50 Emax (%)

: nM nM nM

8: 6,06 ±2,10 nM 12,33 ± 1,20 14,91 ± 2,71 nM 66,00 ± 0,58 2,41 ±0,29 nM 110,00 ± 3,11

9: 732,15 ± 70,13 nM 89,00 ± 3,21 1992,15 ± 338,77 nM 46,67 ± 5,46

10: 2178,40 ± 393,91 nM 66,67 ± 3,18 2178,91 ± 562,33 nM 71,33 ± 5,78

11: 2,44 ±0,76 nM 87,25 ± 5,95 5,25 ± 1,09 nM 63,00 ± 6,43

12: 6,87 ±0,84 nM 58,00 ± 6,66 20,76 ± 2,53 nM 54,33 ± 5,36

13: 29,43 ± 7,66 nM 61,00 ± 3,24 29,49 ± 14,77 nM 78,33 ± 5,84 36,54 ±11,14 nM 83,33 ± 1,45

14: 4,62 ± 1,55 nM 82,67 ± 6,69 1,98 ±0,51 nM 86,00 ± 4,28

15: 28,64 ± 9,31 nM 53,33 ± 5,21 54,98 ± 18,87 nM 73,33 ± 4,26

Los resultados de las pruebas in vitro de las Tablas 1 y 2 muestran que los Compuestos de la invencion representativos en general tienen alta afinidad de union por receptores de opioides, y que estos compuestos activan estos receptores como agonistas de parciales a completes. Por tanto, se espera que los Compuestos de la invencion 5 sean utiles para tratar Afecciones, particularmente dolor, que son sensibles a la activacion de uno o mas receptores de opioides.

EJEMPLO 4

La siguiente TABLA 3 proporciona resultados de la respuesta de actividad de ciertos Compuestos de la invencion en los receptores de opioides |i y k determinados como se ha descrito anteriormente usando celulas U-2 OS.

10 Tabla 3

Respuesta de actividad de ciertos Compuestos de la invencion

Compuesto N.°: Estructura

Receptor de opioides

: k

CE50: Emax (%) CE50 Emax (%)

4: J HO O 7,05 ± 0,17 nM 39,00 ± 3,51 1,65 ± 0,054 nM 103,70 ± 2,60

imagen87

Compuesto

N.°

Estructura

7

11

12

14

15

imagen88

imagen89

imagen90

imagen91

imagen92

Receptor de opioides

CE50

E

max

(%)

CE50

3,43 ± 0,43 nM

40,70 ± 3,18

0,21 ± 0,014 nM

K

Emax (%)

106,00 ± 1,53

2,41 ± 0,36 nM

39,30 ± 3,28

0,92 ± 0,15 nM

102,30 ± 2,33

7,11 ± 2,99 nM

47,00 ± 8,14

6,51 ± 1,03 nM

109,70 ± 2,73

9,82 ± 1,96 nM

35,30 ± 4,18

0,16 ± 0,025 nM

104,00

3,61

20,80 ± 0,89 nM

27,00 ± 3,00

5,44 ± 0,39 nM

107,70

4,70

±

Claims

1

5

10

15

20

25

30

35

imagen1

REIVINDICACIONES

Un compuesto de formula I:

imagen2

o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde:

R2 es

(a) hidrogeno o carboxamido; o

(b) alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo, (heterociclo)alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, (arilalcoxi)carbonilo o (heteroarilalcoxi)carbonilo, cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, alquilo, halogeno, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo, en donde dicho arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo estan opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R11 independientemente seleccionados;

R3 es hidrogeno, OH o halogeno; o alcoxi, alquilamino o dialquilamino, cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxilo, halogeno, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo, en donde dicho arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo estan opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R11 independientemente seleccionados;

R4 es hidrogeno; o

R3 y R4 forman juntos un enlace;

Z esta seleccionado del grupo que consiste en

a) hidrogeno,

b) (cicloalquil)alquilo,

c) (cicloalquenil)alquilo,

d) arilalquilo,

e) heteroarilalquilo,

f) (heterociclo)alquilo,

g) -alquil-C(=O)NR5R6,

h) -alquil-C(=O)OR7,

i) -C(=O)-alquil-NR8R9,

j) -C(=O)-alquil-OR10, y

5

10

15

20

25

imagen3

k) cianoalquilo, en donde

en donde R5, R6, R7, R8, R9 y R10 estan seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo y arilo, en donde los grupos alquilo y arilo estan opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo, hidroxi, halogeno, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo y aminocarbonilo;

cada R11 esta seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidroxi, alquilo, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi y alcoxicarbonilo; y

Y es C=O o CH2.

El compuesto de la reivindicacion 1, (a) que tiene la formula II:

imagen4

en la reivindicacion 1,

preferentemente

(a.i) que tiene la formula III:

imagen5

en la reivindicacion 1 ,o (a.ii) que tiene la formula IV:

imagen6

en la reivindicacion 1, o

(a.iii) en donde R3 y R4forman juntos un enlace, que tiene la formula V:

1 r,4

1 rO

5

10

imagen7

imagen8

o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo; o (b) que tiene la formula VI:

imagen9

o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R1-R4, Z e Y son como se definieron en la reivindicacion 1, preferentemente

(b.i) en donde R4 es hidrogeno, que tiene la formula VII:

imagen10

o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R1-R3, Z e Y son como se definieron en la reivindicacion 1, o

(b.ii) en donde R4 es hidrogeno, que tiene la formula VIII:

imagen11

(b.iii) en donde R3 y R4forman juntos un enlace, que tiene la formula IX:

imagen12

o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

imagen13

El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es hidrogeno, OH, halogeno, ciano, carboxi o aminocarbonilo; o alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alqueniloxi o alquiniloxi, cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, halogeno, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo, en donde dicho arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo estan opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R11 independientemente seleccionados,

preferentemente en donde R1 es OH o alcoxi C1-6 sin sustituir,

adicionalmente preferentemente en donde R1 es -O-PG.

El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo,

(a) en donde R2 es hidrogeno o carboxamido, o

(b) en donde R2 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo, (heterociclo)alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, (arilalcoxi)carbonilo o (heteroarilalcoxi)carbonilo, cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, alquilo, halogeno, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo, en donde dicho arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo estan opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R11 independientemente seleccionados,

preferentemente en donde R2 es (cicloalquil) C3-7-alquilo (C1-4) o (cicloalquenil) C3-7-alquilo (C1-4), opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-4, halogeno, haloalquilo (C1-4), amino, alquil C1-4-amino, dialquil (C1-4)- amino, carboxi, alcoxi C1-4 y alcoxi C1-4-carbonilo, adicionalmente preferentemente adicionalmente preferentemente en donde R2 es ciclopropilalquilo (C1-4), ciclobutilalquilo (C1-4), ciclopentilalquilo (C1-4) o ciclohexilalquilo (C1-4), opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-4, halogeno, haloalquilo (C1-4), amino, alquil C1-4- amino, dialquil (C1-4)-amino, carboxi, alcoxi C1.4 y alcoxi C1-4-carbonilo.

El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R3 es hidrogeno.

El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo,

(A) en donde Z esta seleccionado del grupo que consiste en

a) hidrogeno,

b) (cicloalquil)alquilo (C1-6),

c) (cicloalquenil)alquilo (C1-6),

d) arilalquilo (C1-6),

e) heteroarilalquilo (C1-6),

f) (heterociclo)alquilo (C1-6),

g) -alquil (C1-6)-C(=O)NR5R6,

h) -alquil (C1-6)-C(=O)OR7,

i) -C(=O)-alquil (C1-6)-NR8R9,

j) -C(=O)-alquil (C1-6)-OR10, y

k) cianoalquilo (C1.6), en donde

las porciones de cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo estan opcionalmente sustituidas con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6, hidroxi, halogeno, haloalquilo (C1-6), amino, alquil C1-6-amino, dialquil (C1-6)-amino, carboxi, alcoxi C1.6, alcoxi C1.6- carbonilo y aminocarbonilo; y

en donde R5, R6, R7, R8, R9 y R10 estan seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste

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en hidrogeno, alquilo C1-6 y arilo Ca-io, en donde los grupos alquilo y arilo estan opcionalmente sustituidos con

1 o 2 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo Ci-a, hidroxi, halogeno, haloalquilo (Ci-a), amino, alquil Ci-6-amino, dialquil (Ci-a)-amino, carboxi, alcoxi Ci-a, alcoxi Ci-6-carbonilo y aminocarbonilo, preferentemente

(A.i) en donde Z esta seleccionado del grupo que consiste en

a) hidrogeno,

b) (cicloalquil C3-7)alquilo (Ci-a),

c) (cicloalquenil C3-7)alquilo (Ci-a),

d) aril-Ca-i2-alquilo (Ci-a),

e) heteroaril (de 5 a i0 miembros)-alquilo (Ci-a),

f) (heterociclo) (de 3 a i0 miembros)-alquilo (Ci-a),

g) -alquil (Ci-a)-C(=O)NR5Ra,

h) -alquil (Ci-a)-C(=O)OR7,

i) -C(=O)-alquil (Ci-a)-NR8R9,

j) -C(=O)-alquil (Ci-a)-ORi0, y

k) -(CH2)i-a-CN, en donde

las porciones de cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo estan opcionalmente sustituidas con i, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo Ci-4, hidroxi, halogeno, haloalquilo (Ci-4), amino, alquil Ci-4-amino, dialquil (Ci-4)-amino, carboxi, alcoxi Ci-4, alcoxi Ci-4- carbonilo y aminocarbonilo; y

en donde R5, Ra, R7, R8, R9 y Ri0 estan seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo Ci-4 y fenilo, en donde los grupos alquilo y fenilo estan sin sustituir o sustituidos con i o

2 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo Ci-4, hidroxi, halogeno, haloalquilo (Ci-4), amino, alquil Ci-4-amino, dialquil (Ci-4)-amino, carboxi, alcoxi Ci-4, alcoxi Ci-4- carbonilo y aminocarbonilo, o

(B) en donde Z es hidrogeno, o

(C) en donde Z es aril Ca-i2-alquilo (Ci-4), en donde la porcion de arilo esta opcionalmente sustituida con i o 2 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo Ci-4, hidroxi, halogeno, haloalquilo (Ci-2), amino, alquil Ci-2-amino, dialquil (Ci-2)-amino, carboxi, alcoxi Ci-2, alcoxi Ci-2- carbonilo y aminocarbonilo, o

(D) en donde Z es bencilo sin sustituir o bencilo sustituido con i o 2 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo Ci-4, hidroxi, halogeno, haloalquilo (Ci-2), amino, alquil Ci-2-amino, dialquil (Ci-2)-amino, carboxi, alcoxi Ci-2, alcoxi Ci-2-carbonilo y aminocarbonilo.

(E) en donde Z esta seleccionado del grupo que consiste en

g) -alquil (Ci-4)-C(=O)NR5Ra,

h) -alquil (Ci-4)-C(=O)OR7,

i) -C(=O)-alquil (Ci-4)-NR8R9, y

j) -C(=O)-alquil (Ci-4)-ORi0, en donde

R5, Ra, R7, R8, R9 y Ri0 estan seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo Ci-4 y fenilo, en donde los grupos alquilo y fenilo estan sin sustituir o sustituidos con i o 2 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo Ci-4, hidroxi, halogeno, haloalquilo (Ci-4), amino, alquil Ci-4-amino, dialquil (Ci-4)-amino, carboxi, alcoxi Ci-4, alcoxi Ci-4- carbonilo y aminocarbonilo, preferentemente

(E.i) en donde Z es

g) -alquil (Ci-2)-C(=O)NH2,

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h) -alquil (Ci-2)-C(=O)OR7,

i) -C(=O)-alquil (Ci-2)-NR8R9, y

j) -C(=O)-alquil (Ci-2)-OR10, en donde

R7, R8, R9 y R10 estan seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, metilo o etilo, o

(F) en donde Z esta seleccionado del grupo que consiste en

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o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde

R12 es H o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, halogeno, haloalquilo (C1.4), amino, alquil C1-4-amino, dialquil (C1-4)-amino, carboxi, alcoxi C1-4 y alcoxi C1-4-carbonilo;

R3 y R4 son ambos hidrogeno o R3 y R4 forman juntos un enlace;

Y es C=O o CH2; y

Z esta seleccionado del grupo que consiste en

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en donde R13 es alquilo C1-4 y R14 esta seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, hidroxi, halogeno, haloalquilo (C1-2), alcoxi C1.2, alcoxi C1-2-carbonilo y aminocarbonilo.

8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 y 5-6, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde

R1 es OH o alcoxi C1-6 sin sustituir;

R2 es ciclopropilalquilo (C1-4), ciclobutilalquilo (C1.4), ciclopentilalquilo (C1-4) o ciclohexilalquilo (C1.4), opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-4, halogeno, haloalquilo (C1-4), amino, alquil C1-4-amino, dialquil (C1-4)- amino, carboxi, alcoxi C1.4 y alcoxi C1-4-carbonilo; y

R3 es hidrogeno.

9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 y 8, o una sal o solvato farmaceuticamente

aceptable del mismo, en donde R2 es ciclopropilalquilo (C1-4) sin sustituir, o

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en donde R2 es ciclopropilmetMo.

10. El compuesto de la reivindicacion 1, seleccionado del grupo que consiste en

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11. Una composicion farmaceutica, que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, y uno o mas vehnculos farmaceuticamente aceptables.

12. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o la prevencion de dolor, estrenimiento, diarrea, prurito, un trastorno adictivo, abstinencia de adiccion al alcohol o abstinencia de adiccion a las drogas en un paciente,

en donde preferentemente dicho uso es para el tratamiento o la prevencion de dolor, adicionalmente preferentemente en donde dicho dolor es dolor agudo, dolor cronico o dolor quirurgico, todavfa adicionalmente preferentemente en donde dicho dolor cronico es dolor neuropatico, dolor posoperatorio o dolor inflamatorio. 13

13. Uso de un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento o la prevencion de dolor, estrenimiento, diarrea, prurito, un trastorno adictivo, abstinencia de adiccion al alcohol o abstinencia de adiccion a las drogas,

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en donde preferentemente dicho uso es para el tratamiento o la prevencion de dolor, adicionalmente preferentemente en donde dicho dolor es dolor agudo, dolor cronico o dolor quirurgico, todav^a adicionalmente preferentemente en donde dicho dolor cronico es dolor neuropatico, dolor posoperatorio o dolor inflamatorio.

14. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso como un medicamento.

15. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato, en donde el compuesto esta radiomarcado con 3H, 11C o 14C.

16. Un kit, que comprende un recipiente esteril que contiene una cantidad eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, e instrucciones para uso terapeutico.

17. Un proceso para preparar un compuesto de formula XVIII o formula XIX:

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en donde P es un grupo protector de amina,

R1 es hidrogeno, OH, halogeno, ciano, carboxi o aminocarbonilo; o alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alqueniloxi o alquiniloxi, cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, halogeno, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo, en donde dicho arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo estan opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R11 independientemente seleccionados; o -O-PG, en donde PG es un grupo protector de hidroxilo; y

R2 es

(a) hidrogeno o carboxamido; o

(b) alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo, (heterociclo)alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, (arilalcoxi)carbonilo o (heteroarilalcoxi)carbonilo, cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, alquilo, halogeno, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo, en donde dicho arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquenilo estan opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R11 independientemente seleccionados; y

cada R11 esta seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidroxi, alquilo, haloalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxi y alcoxicarbonilo; que comprende realizar una aminacion reductora en un compuesto de formula XVII:

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