RS59349B1 - Soli nalmefena kao lekovi za smanjenje konzumiranja alkohola ili za sprečavanje prekomernog konzumiranja alkohola - Google Patents

Description

Opis

PODRUČJE PRONALASKA

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na nove soli nalmefena koje ne formiraju hidrate. Određenije, ovaj pronalazak se odnosi na so nalmefena vodonik adipata, so nalmefena vodonik malonata, so nalmefena vodonik fumarata, so nalmefena vodonik sukcinata, so nalmefena benzen sulfonata, so nalmefena vodonik maleata i so nalmefena salicilata. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na takve soli za upotrebu u terapiji.

POZADINA PRONALASKA

[0002] Nalmefen [17-(ciklopropilmetil)-4,5-alfa-epoksi-6-metilenmorfinan-3,14-diol] ima sledeću opštu formulu:

i može se pripremiti pomoću postupaka koji su dobro poznati u ovoj oblasti, npr. počev od proizvodnje naltreksona od noroksimorfona kao što je opisano u WO 2012/059103 i kasnije proizvodnjom nalmefena od naltreksona, npr. Vitigovom reakcijom kao što je opisano u WO 2010/136039.

[0003] Nalmefen je opioidni sistemski modulator sa izraženim profilom µ, δ i κ receptora. In vitro ispitivanja su pokazala da je nalmefen selektivni ligand opioidnog receptora sa antagonističkom aktivnošću na µ i δ receptorima i delimičnom agonističkom aktivnošću na κ receptoru. Pokazalo se da akutni unos alkohola rezultira mezolimbičkim oslobađanjem dopamina (što je olakšano oslobađanjem βendorfina), što može obezbediti pozitivno ojačanje. Smatra se da nalmefen sprečava dejstva ojačanja i da smanjuje konzumiranje alkohola, moguće modulacijom ovih kortiko-mezolimbičkih funkcija.

[0004] Efikasnost i tolerabilnost nalmefena u lečenju zavisnosti od alkohola su procenjivane u tri ispitivanja faze III (dva potvrdna ispitivanja efikasnosti u trajanju od 6 meseci i jedno ispitivanje bezbednosti u trajanju od 1 godine) koja je sproveo Lundbeck (Mann et al. Extending the Treatment Options in Alcohol Dependence: A Randomized Controlled Study of As-Needed Nalmefen. Biol Psychiatry (2013); 73(8): 706-713; Gual et al. A randomised, double-blind, placebo-controlled, efficacy study of nalmefen, as-needed use, in patients with alcohol dependence. European Neuropsychopharmacology (2013); 23(11): 1432-1442; van den Brink et al., Long-term efficacy, tolerability and safety of nalmefen as-needed in patients with alcohol dependence: A 1-year, randomised controlled study. J. Psychopharmacol., published online before print March 26, 2014, doi: 10.1177/0269881114527362) i 5 ispitivanja poremećaja usled upotrebe alkohola koja je sprovela kompanija Biotie (Karhuvaara et al. Alcohol. Clin Exp Res. (2007); 31: 1179-1187).

[0005] Dozvola za stavljanje u promet je dodeljena u februaru 2013. u Evropskoj Uniji (EU) za oralnu upotrebu nalmefena pod trgovačkim nazivom Selincro® radi smanjenja konzumiranja alkohola kod odraslih pacijenata sa zavisnošću od alkohola.

[0006] Jedina poznata so nalmefena je hidrohloridna so. Navedena hidrohloridna so nalmefena je opisana kao so koja formira hidrate, a poznati oblici su nalmefen hidrohlorid monohidrat (Brittain, H.G., Analytical Profiles of Drug Substances and Excipients; 1996, Vol.24: 351-395) i nalmefen hidrohlorid dihidrat (WO 2010/063292), Postupci za dobijanje navedenog nalmefen hidrohlorid monohidrata i dihidrata od sirovog nalmefen hidrohlorida su opisani u WO 2010/063292.

[0007] Nije moguće dobiti stabilan nevodeni oblik Nalmefen hidrohlorida, pošto formiranje nevodenog materijala dehidracijom hidrata dovodi do toga da se higroskopski materijal koji apsorbuje vodu transformiše u hidrat, a kristalizacija od etanola dovodi do formiranja etanol solvata (Brittain, H.G., Analytical Profiles of Drug Substances and Excipients; 1996, Vol.24: 351-395 and WO 2010/063292).

[0008] Postoji potreba za novim solima nalmefena sa poboljšanim karakteristikama, npr. za hemijsku obradu i za farmaceutsku formulaciju i čuvanje.

SAŽETAK PRONALASKA

[0009] Ovaj pronalazak obezbeđuje nove soli nalmefena koje ne formiraju hidrate.

[0010] Određenije, ovaj pronalazak se odnosi na so jedinjenja formule [I]

pri čemu je ta so odabrana od soli vodonik adipata, soli vodonik malonata, soli vodonik fumarata, soli vodonik sukcinata, soli benzen sulfonata, soli vodonik maleata i soli salicilata jedinjenja formule [I]. U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata so ovog pronalaska.

[0011] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak se odnosi na so ovog pronalaska za upotrebu u terapiji.

[0012] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak se odnosi na so ovog pronalaska za upotrebu u smanjenju konzumiranja alkohola kod pacijenta sa zavisnošću od alkohola.

KRATAK OPIS CRTEŽA

[0013] X-zračni difraktogrami praha (XRPD) prema Fig.1-8 su dobijeni pomoću CuKα1zračenja (λ=1.5406 Å). y-osa prikazuje intenzitet (brojeve), a x-osa prikazuje 2θ-uglove (°).

Fig.1: XRPD model soli nalmefena vodonik adipata.

Fig.2: XRPD model soli nalmefena vodonik malonata.

Fig.3: XRPD model soli nalmefena L-laktata.

Fig.4: XRPD model soli nalmefena vodonik fumarata.

Fig.5: XRPD model soli nalmefena vodonik sukcinata.

Fig.6: XRPD model soli nalmefena benzen sulfonata.

Fig.7: XRPD model soli nalmefena vodonik maleata.

Fig.8: XRPD model soli nalmefena salicilata.

TGA i DSC profili soli nalmefena su prikazani u Fig.9-16. X osa prikazuje temperaturu (°C), leva y-osa prikazuje TGA gubitak mase (%), desna y-osa prikazuje DSC toplotni fluks (W/g).

Fig.9: TGA i DSC termogrami soli nalmefena vodonik adipata.

Fig.10: TGA i DSC termogrami soli nalmefena vodonik malonata.

Fig.11: TGA i DSC termogrami soli nalmefena L-laktata.

Fig.12: TGA i DSC termogrami soli nalmefena vodonik fumarata.

Fig.13: TGA i DSC termogrami soli nalmefena vodonik sukcinata.

Fig.14: TGA i DSC termogrami soli nalmefena benzen sulfonata.

Fig.15: TGA i DSC termogrami soli nalmefena vodonik maleata.

Fig.16: TGA i DSC termogrami soli nalmefena salicilata.

Fig.17: Tabela sa strukturnim formulama [a]: adipinske kiseline, [b]: malonske kiseline, [c]: mlečne kiseline, [d]: fumarne kiseline, [e]: sukcinske kiseline, [f]: benzen sulfonske kiseline, [g]: maleinske kiseline, [h]: salicilne kiseline.

DEFINICIJE

[0014] U ovom kontekstu, „so koja ne formira solvate“ Nalmefena označava so koja generalno ne formira solvate prilikom taloženja od različitih organskih rastvarača, npr. EtOH, MeOH, IPA, EtOAc, aceton, ACN, THF, MIBK, toluen i 2.2.2-trifluoroetanol. Određenije, navedene soli ne formiraju solvate kada molekuli rastvarača ne formiraju deo kristalne rešetke soli nataloženih od različitih rastvarača pod atmosferskim pritiskom i na sobnoj temperaturi, poput temperaturnog opsega između 15-30°C, poput između 20-25°C. „Solvat“ označava kristalni materijal sa molekulima rastvarača inkorporiranim u kristalnu rešetku. U ovom kontekstu, kada se navode „rastvarači“, ograničeni su na nevodene rastvarače, poželjno organske rastvarače. Rastvarači ispitivani za formiranje solvata u skladu sa ovim pronalaskom uključuju sledeće: etanol (EtOH), metanol (MeOH), izopropanol (IPA), etil acetat (EtOAc), aceton, acetonitril (ACN), tetrahidrofuran (THF), metil izobutil keton (MIBK), toluen i 2,2,2-trifluoroetanol.

[0015] U ovom kontekstu, „so koja ne formira hidrate“ nalmefena označava so koja ne formira hidrate prilikom taloženja od vodenog rastvora poput vode. Određenije, navedene soli ne formiraju hidrate kada molekuli vode ne formiraju deo kristalne rešetke soli nataložene od vode pod atmosferskim pritiskom i na sobnoj temperaturi, poput temperaturnog opsega između 15-30°C, poput između 20-25°C. „Hidrat“ označava kristalni materijal sa molekulima vode (H2O) inkorporiranim u kristalnu rešetku. Određenije, „so koja ne formira hidrate“ nalmefena označava so čiji bilo kakav izolovani kristalni oblik sadrži manje od 25 mol% vode, poput manje od 20 mol% vode, poput manje od 15 mol% vode, poput manje od 10 mol% vode, poput manje od 5 mol% vode, poput manje od 4, 3, 2 ili 1 mol% vode, poput suštinski bez prisustva vode u kristalnoj rešetki navedene soli.

[0016] U ovom kontekstu, „vodeni rastvor“ je rastvor koji obuhvata značajnu količinu vode poput rastvora koji obuhvata najmanje 50% vode, poput najmanje 60, 70, 80 ili 90% vode, poput najmanje 95 ili 99% vode, poput rastvora koji obuhvata čistu vodu.

[0017] U ovoj prijavi, „soli ovog pronalaska“ ili „soli nalmefena ovog pronalaska“ označavaju so nalmefena, pri čemu ta so spada u najmanje jednu od sledeće dve kategorije: a) so koja ne formira hidrate; b) so koja ne formira solvate. Soli ovog pronalaska su sve kisele adicione soli kiselina koje su farmaceutski prihvatljive.

[0018] U ovom kontekstu, „1:1 so“ označava so koja obuhvata 1 eq jedinjenja formule [I] i 0.8-1.2 eq kiseline koja formira so, poput 1 eq jedinjenja formule [I] i 0.9-1.1 eq kiseline koja formira so, poput 1 eq jedinjenja formule [I] i 0.95-1.05 kiseline koja formira so, poput 1 eq jedinjenja formule [I] i 0.98-1.02 eq kiseline koja formira so. U jednom primeru izvođenja, „1:1 so“ označava so koja obuhvata 1 eq jedinjenja formule [I] i 1 eq kiseline koja formira so.

[0019] U ovom kontekstu, so nalmefena „vodonik adipata“ odnosi se na 1:1 so jedinjenja formule [I] i adipinske kiseline.

[0020] U ovom kontekstu, so nalmefena „vodonik malonata“ odnosi se na 1:1 so jedinjenja formule [I] i malonske kiseline.

[0021] U ovom kontekstu, so nalmefena „laktata“ odnosi se na 1:1 so jedinjenja formule [I] i mlečne kiseline. Određenije, so nalmefena „DL-laktata“ odnosi se na 1:1 so jedinjenja formule [I] i DL-mlečne kiseline. Određenije, so nalmefena „D-laktata“ odnosi se na 1:1 so jedinjenja formule [I] i D-mlečne kiseline. Određenije, so nalmefena „L-laktata“ odnosi se na 1:1 so jedinjenja formule [I] i L-mlečne kiseline.

[0022] U ovom kontekstu, so nalmefena „vodonik fumarata“ odnosi se na 1:1 so jedinjenja formule [I] i fumarne kiseline.

[0023] U ovom kontekstu, so nalmefena „vodonik sukcinata“ odnosi se na 1:1 so jedinjenja formule [I] i sukcinske kiseline.

[0024] U ovom kontekstu, so nalmefena „benzen sulfonata“ odnosi se na 1:1 so jedinjenja formule [I] i benzen sulfonske kiseline.

[0025] U ovom kontekstu, so nalmefena „vodonik maleata“ odnosi se na 1:1 so jedinjenja formule [I] i maleinske kiseline.

[0026] U ovom kontekstu, so nalmefena „salicilata“ odnosi se na 1:1 so jedinjenja formule [I] i salicilne kiseline.

[0027] U ovom kontekstu, izrazi kao što je „kristalni oblik specifične soli nalmefena opisan pomoću XRPD prikazanog u Fig.1“ podrazumevaju kristalni oblik soli nalmefena čiji je XRPD suštinski sličan sa Fig.1, tj. koji prikazuje XRPD model sa refleksijama suštinski pod uglovima kao što je navedeno u tom Fig. i izmeren pod uporedivim uslovima kao što je ovde opisano ili pomoću bilo kog uporedivog postupka.

[0028] U ovom kontekstu, „Farmaceutska kompozicija“ se odnosi na čvrsti dozni oblik, poput čvrstog oralnog doznog oblika, obično tableta ili kapsula. „Farmaceutske kompozicije ovog pronalaska“ odnose se na sve farmaceutske kompozicije obuhvaćene patentnim zahtevima i opisom.

[0029] U ovom kontekstu, „jedinični dozni oblik“ odnosi se na jedinicu formulacije farmaceutske kompozicije, npr. jednu tabletu ili kapsulu.

[0030] U ovom kontekstu, „terapeutski efektivna količina“ nalmefena označava količinu/dozu nalmefena koja je dovoljna da proizvede efektivan odgovor (tj., biološki ili medicinski odgovor tkiva, sistema, životinje ili ljudskog bića koji ispituje istraživač, veterinar, doktor medicine ili drugi kliničar) po davanju pacijentu. „Terapeutski efektivna količina“ može se razlikovati u zavisnosti od, između ostalog, oboljenja i ozbiljnosti istog, i od starosti, težine, fizičkog stanja i odgovora pacijenta kojeg treba lečiti. Dalje, „terapeutski efektivna količina“ se može razlikovati ako se nalmefen kombinuje sa jednim ili više drugih farmakološki aktivnih jedinjenja; u tom slučaju količina nalmefena može biti manja, poput nedovoljno efektivne količine. U jednom primeru izvođenja, „terapeutski efektivna količina“ nalmefena iznosi 18 mg izračunato kao slobodni bazni oblik.

[0031] U ovom kontekstu, „lečenje“ i „lečiti“ se odnose na upravljanje i negu pacijenta u svrhu borbe protiv stanja, poput oboljenja ili poremećaja. Predviđeno je da ovaj pojam uključuje pun spektar lečenja za dato stanje od kojeg pacijent boluje, poput davanja aktivnog jedinjenja radi ublažavanja simptoma ili komplikacija, radi odlaganja progresije oboljenja, poremećaja ili stanja, radi ublažavanja ili olakšavanja simptoma i komplikacija, i/ili radi izlečenja ili eliminisanja oboljenja, poremećaja ili stanja, kao i radi sprečavanja stanja, pri čemu sprečavanje treba shvatiti kao upravljanje i negu pacijenta u svrhu borbe protiv oboljenja, stanja ili poremećaja i uključuje davanje aktivnog jedinjenja radi sprečavanja izbijanja simptoma ili komplikacija. U jednom aspektu ovog pronalaska, „lečenje“ i „lečiti“ se odnose na profilaktičko (preventivno) lečenje. U drugom aspektu, „lečenje“ i „lečiti“ se odnose na (kurativno) lečenje. Pacijent kojeg treba lečiti je poželjno sisar, određenije ljudsko biće.

[0032] Pojam „zavisnost od alkohola“ je opšte poznat pojam za stručnjaka iz ove oblasti i opisan je u revidiranom četvrtom izdanju Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition text revision, American Psychiatric Publishing, 2000). Kao što se ovde koristi, pojam „zavisnost od alkohola“ je definisan kao pogoršanje tri ili više od sedam oblasti života povezano sa alkoholom tokom istog perioda od 12 meseci. Ova pogoršanja uključuju 1) toleranciju, 2) povlačenje, 3) alkohol se često uzima u većim količinama ili u periodu dužem od predviđenog, 4) konstantna želja ili neuspešni pokušaji da se obustavi ili kontroliše unos alkohola, 5) puno vremena se provodi u aktivnostima neophodnim za pribavljanje alkohola, unos alkohola ili oporavljanje od dejstava alkohola, 6) važne društvene, radne ili rekreativne aktivnosti se prekidaju ili smanjuju zbog konzumiranja alkohola, 7) upotreba alkohola se nastavlja uprkos svesti o konstantnom ili rekurentnom fizičkom ili psihološkom problemu koji je verovatno prouzrokovan ili pogoršan konzumiranjem alkohola.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0033] Pronalazač je iznenađujuće ustanovio da određene soli nalmefena ne formiraju hidrate prilikom taloženja iz vode i/ili da navedene soli ne formiraju solvate prilikom taloženja od organskih rastvarača, poput npr. EtOH, MeOH, IPA, EtOAc, acetona, ACN, THF, MIBK, toluena i 2.2.2-trifluoroetanola.

[0034] Soli nalmefena koje ne formiraju hidrate ovog pronalaska imaju prednosti u tome što je sa njima jednostavno raditi, iz ugla hemijske proizvodnje i farmaceutske proizvodnje i čuvanja. Na primer, određeni farmaceutski postupci poput granulacije pomoću mešanja visokim smicanjem ili obrade u fluidnom sloju podrazumevaju da će so nalmefena biti delimično ili potpuno rastvorena u granulacionoj tečnosti. Ovo će, ako so nalmefena formira hidrate, podrazumevati rizik od pretvaranja soli u hidrirani oblik. Dalje, kasnije sušenje granulata podrazumeva rizik da će hidrirani oblik soli izgubiti vodu i pretvoriti se u manje hidriran oblik. Takve promene podrazumevaju da stehiometrija može biti izmenjena tokom obrade sa određenim nedostacima, poput rizika od dobijanja krajnjeg proizvoda koji ne zadovoljava specifikacije.

[0035] Farmaceutski postupci koji podrazumevaju rizik od formiranja hidrata ili gubitka vode iz hidrata su npr. vlažna granulacija; obrada u fluidnom sloju; sušenje pri povišenoj temperaturi kao što je temperatura u opsegu od 60-90°C; sušenje raspršivanjem na bazi vode; oblaganje na bazi vode za granule, pelete ili tablete; usitnjavanja pri povišenoj temperaturi, kao što je temperatura u opsegu od 60-150°C. So nalmefena koja ne formira hidrate će izaći iz farmaceutske obrade jedinjenja sa većim stepenom slobode, tj. ostaviće više mogućnosti za osmišljavanje najboljeg mogućeg postupka za jedinjenje.

[0036] Takođe tokom hemijske obrade, izbegavanje soli koje formiraju hidrate bilo bi poželjno iz ugla obrade pošto to omogućava upotrebu vode kao rastvarača u postupku prečišćavanja i takođe kao rastvarača u svrhu prečišćavanja bez rizika od formiranja hidrata.

[0037] Kada je reč o formiranju hidrata, pokazalo se da sledeće soli nalmefena ne formiraju hidrate prilikom prečišćavanja iz čiste vode na sobnoj temperaturi i pod atmosferskim pritiskom; so vodonik adipata, so vodonik malonata, so vodonik fumarata, so vodonik sukcinata, so benzen sulfonata, so vodonik maleata i so salicilata. Ovo je bilo neočekivano, pošto je poznato u literaturi (Brittain, H.G., Analytical Profiles of Drug Substances and Excipients; 1996, Vol.24: 351-395 i WO 2010/063292) da je HCI so nalmefena, jedina prethodno poznata so nalmefena, termodinamički stabilna jedino u obliku hidrata ili solvata. Dalji detalji koji se odnose na pokušaje formiranja hidrata od soli nalmefena su opisani u Primeru 6.

[0038] Soli nalmefena ovog pronalaska koje ne formiraju hidrate se dalje karakterišu time što su nevodene i stabilne prilikom čuvanja na 40°C/75%RH tokom najmanje jedne nedelje. Napomenuto je da soli nalmefena ovog pronalaska koje ne formiraju hidrate nisu higroskopske; sve apsorbuju manje od 1% vode na 90%RH, što je primećeno u DVS eksperimentima u Primeru 5, Tabela 3.

[0039] Soli nalmefena ovog pronalaska koje ne formiraju solvate podrazumevaju prednost u vezi sa hemijskom obradom u tome što nedostatak formiranja solvata omogućava odabir optimalnog organskog rastvarača za postupak kristalizacije, a samim tim za optimizaciju prečišćavanja i prinosa. Poznato je u literaturi (Brittain, H.G., Analytical Profiles of Drug Substances and Excipients; 1996, Vol.

24: 351-395) da nalmefen hidrohlorid formira solvate prilikom taloženja iz etanola.

[0040] Formiranje solvata od strane soli ovog pronalaska procenjeno u sledećim rastvaračima: EtOH, MeOH, IPA, EtOAc, aceton, ACN, THF, MIBK, toluen i 2.2.2-trifluoroetanol. Nikakvi solvati nisu formirani od sledećih soli prilikom taloženja iz različitih organskih rastvarača na sobnoj temperaturi i pod atmosferskim pritiskom: so vodonik adipata, so L-laktata i so vodonik maleata. So vodonik malonata je formirala solvat prilikom taloženja iz MeOH, so benzen sulfonata je formirala solvat prilikom taloženja iz EtOH i THF, a so salicilata prilikom taloženja iz IPA. Dalje, pokazalo se da su soli vodonik fumarata i vodonik sukcinata formirale solvat prilikom taloženja iz 2,2,2-trifluoroetanola (koji, međutim, nije standardni rastvarač koji se obično koristi u hemijskim obradama). Premda određene soli ovog pronalaska zaista formiraju solvate prilikom prečišćavanja iz jednog određenog organskog rastvarača, navedene soli generalno ne formiraju solvate pošto se mogu taložiti iz raznih drugih organskih rastvarača bez formiranja solvata. Poređenja radi, pokazalo se da je hidrohloridna so formirala solvat iz svih rastvarača. Dalji detalji koji se tiču formiranja solvata iz soli nalmefena su opisani u Primeru 7.

[0041] Određene soli ovog pronalaska poseduju dodatne prednosti u pogledu vodene rastvorljivosti. Vodena rastvorljivost soli salicilata iznosi 3 mg baze/mL, vodena rastvorljivost soli vodonik fumarata, soli vodonik maleata i soli benzen sulfonata je u opsegu od 27-29 mg baze/mL, a vodena rastvorljivost soli vodonik adipata iznosi 65 mg baze/mL (pogledati tabelu 4). Na taj način ovih pet soli poseduju vodenu rastvorljivost koja je znatno niža od vodene rastvorljivosti poznate hidrohloridne soli nalmefena koja iznosi 109 mg baze/mL (neobjavljeni podaci). Ovo podrazumeva prednosti ostvarenja bolje rekuperacije jedinjenja rekristalizacijom iz vodenog rastvora i dalje, so niske vodene rastvorljivosti može olakšati uklanjanje određenih nečistoća sa većom rastvorljivošću.

[0042] Vodena rastvorljivost aktivnog sastojka je takođe od značaja za odabir doznog oblika, pošto to može imati direktan uticaj na formulaciju određenih doznih oblika. Neki pacijenti, npr. stariji pacijenti mogu imati teškoća prilikom gutanja tableta, a oralni kapljičasti rastvori mogu biti odgovarajuća alternativa kojom se izbegava potreba za gutanjem tableta. U cilju ograničavanja količine oralnog kapljičastog rastvora, neophodno je imati visoku koncentraciju aktivnog sastojka u rastvoru, što opet zahteva visoku rastvorljivost jedinjenja. Utvrđeno je da vodena rastvorljivost soli nalmefena laktata i vodonik sukcinata iznosi 439 i 424 mg baze/mL, respektivno (Tabela 4), što je znatno više od vodene rastvorljivosti poznate hidrohloridne soli nalmefena koja iznosi 109 mg baze/mL.

[0043] Ukratko, soli nalmefena ovog pronalaska mogu se pripremati sledećim generalnim postupkom. Baza nalmefena se dodaje jednakoj količini odgovarajuće kiseline (npr. adipinska kiselina, malonska kiselina, L-mlečna kiselina, fumarna kiselina, sukcinska kiselina, benzen sulfonska kiselina, maleinska kiselina i salicilna kiselina, respektivno) u odgovarajućem rastvaraču poput IPAc (izopropil acetat) ili EtOH. Suspenzija se zagreva na najmanje 60°C i kasnije lagano hladi na sobnoj temperaturi. Nataložena so se izoluje i opciono rekristalizuje u odgovarajućem rastvaraču poput IPA (izopropanol). Dalji detalji koji se tiču pripreme soli ovog pronalaska su opisani u Primerima 1 i 2.

[0044] Soli nalmefena u skladu sa ovim pronalaskom mogu se koristiti u pripremi farmaceutskih kompozicija. Navedene farmaceutske kompozicije mogu dalje obuhvatati najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, prenosnik i/ili razređivač, i mogu biti u čvrstom doznom obliku, poput tablete, za oralno davanje. U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak se odnosi na takvu farmaceutsku kompoziciju.

[0045] Postupci za pripremu čvrstih farmaceutskih preparata su dobro poznati u ovoj oblasti. Pogledati, npr., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005). Čvrsti preparati, poput tableta, mogu se pripremati mešanjem aktivnih sastojaka sa običnim prenosnikom, poput adjuvansa i/ili razređivača, i kasnije kompresijom mešavine u uređaju za formiranje tableta. Neograničavajući primeri adjuvanasa i/ili razređivača uključuju: kukuruzni skrob, laktozu, talk, magnezijum stearat, želatin, laktozu, gume i slično. Bilo koji drugi odgovarajući adjuvans ili aditiv poput boja, aroma i konzervanasa takođe se može koristiti, pod uslovom da je kompatibilan sa aktivnim sastojcima. Farmaceutske kompozicije ovog pronalaska tako obično obuhvataju efektivnu količinu soli ovog pronalaska i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih prenosnika.

[0046] Soli nalmefena ovog pronalaska mogu se davati na bilo koji odgovarajući način, npr. oralno ili parenteralno, i mogu se uvesti u bilo kom odgovarajućem obliku za takvo davanje, npr., u obliku tableta, kapsula, praha, sirupa, oralnih kapljičastih rastvora ili u obliku rastvora ili disperzije za injekciju. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija će obuhvatati so nalmefena ovog pronalaska u terapeutski efektivnoj količini.

[0047] Poželjno, količina soli nalmefena ovog pronalaska u farmaceutskoj kompoziciji u jediničnom doznom obliku iznosi od oko 10 mg do oko 100 mg, poput od oko 10 mg do oko 60 mg, npr. od oko 10 mg do oko 40 mg, ili oko 20 mg. U jednom primeru izvođenja, količina soli nalmefena ovog pronalaska u farmaceutskoj kompoziciji u jediničnom doznom obliku odgovara 18 mg slobodne baze nalmefena.

[0048] Određenije, predviđeno je da farmaceutska kompozicija koja obuhvata so nalmefena ovog pronalaska može da se koristi za smanjenje konzumiranja alkohola kod pacijenata sa zavisnošću od alkohola. U drugom primeru izvođenja, kompozicija koja obuhvata so nalmefena ovog pronalaska može se koristiti za proizvodnju leka za smanjenje konzumiranja alkohola kod pacijenata sa zavisnošću od alkohola.

[0049] Upotrebu pojmova „jedan“ i „neki“ i „ovaj“ i sličnih referenci u kontekstu opisa ovog pronalaska treba tumačiti tako da obuhvata i jedninu i množinu, osim ako je ovde drugačije naznačeno ili je iz konteksta jasno da je drugačije. Na primer, izraz „ovo jedinjenje“ treba razumeti kao da se odnosi na različita „jedinjenja“ ovog pronalaska ili na određeni opisani aspekt, osim ako je drugačije naznačeno.

[0050] Opis bilo kog ovde navedenog aspekta ili aspekta ovog pronalaska upotrebom pojmova poput „koji obuhvata“, „koji ima“, „koji uključuje“ ili „koji sadrži“ koji se odnose na element ili elemente je predviđen da obezbedi podršku za sličan aspekt ili aspekt ovog pronalaska koji se „sastoji od“, „suštinski sastoji od“ ili „suštinski obuhvata“ taj određeni element ili elemente, osim ako je drugačije navedeno ili je iz konteksta jasno da je drugačije (npr., kompozicija ovde opisana kao ona koja obuhvata određeni element treba takođe da bude shvaćena kao da opisuje kompoziciju koja se sastoji od tog elementa, osim ako je drugačije naznačeno ili je iz konteksta jasno da je drugačije).

[0051] Treba razumeti da ovde pomenuti različiti aspekti, primeri izvođenja, primene i karakteristike ovog pronalaska mogu biti predmet patentnih zahteva zasebno ili u bilo kojoj kombinaciji.

Primeri izvođenja prema opisu

[0052] U nastavku, opisani su primeri izvođenja opisa. Prvi primer izvođenja je obeležen kao E1, drugi primer izvođenja je obeležen kao E2 i tako dalje.

E1. So jedinjenja formule [I]

pri čemu navedena so spada u najmanje jednu od sledeće dve kategorije:

a) so koja ne formira hidrate;

b) so koja ne formira solvate.

E2. So prema primeru izvođenja 1, pri čemu je ta so u čvrstom obliku.

E3. So prema bilo kom od primera izvođenja 1-2, pri čemu je ta so kristalna.

E4. So prema bilo kom od primera izvođenja 1-3, pri čemu je ta so odabrana od soli vodonik adipata, soli vodonik malonata, soli vodonik fumarata, soli vodonik sukcinata, soli benzen sulfonata, soli vodonik maleata i soli salicilata jedinjenja formule [I].

E5. So prema bilo kom od primera izvođenja 1-3, pri čemu navedena so ne formira hidrate.

E6. So prema primeru izvođenja 5, pri čemu je manje od 30 mol% vode prisutno u kristalnoj rešetki navedene soli.

E7. So prema primeru izvođenja 6, pri čemu je manje od 25 mol% vode, poput manje od 20 mol% vode, poput manje od 15 mol% vode, poput manje od 10 mol% vode, poput manje od 5 mol% vode, poput manje od 4, 3, 2 ili 1 mol% vode prisutno u kristalnoj rešetki navedene soli.

E8. So prema bilo kom od primera izvođenja 5-7, pri čemu suštinski nema vode u kristalnoj rešetki navedene soli.

E9. So prema bilo kom od primera izvođenja 5-8, pri čemu je ta so odabrana od soli vodonik adipata, soli vodonik malonata, soli vodonik fumarata i soli vodonik sukcinata, soli benzen sulfonata, soli vodonik maleata i soli salicilata jedinjenja formule [I].

E10. So prema bilo kom od primera izvođenja 1-3, pri čemu navedena so ne formira solvate.

E11. So prema primeru izvođenja 10, pri čemu ta so ne formira solvate kada se taloži od bilo kog od rastvarača koji se biraju od EtOH, MeOH, IPA, EtOAc, acetona, ACN, THF, MIBK, toluena i 2,2,2-trifluoroetanola.

E12. So prema bilo kom od primera izvođenja 10-11, pri čemu je ta so odabrana od soli vodonik adipata, soli laktata i soli vodonik maleata jedinjenja formule [I].

E13. So prema bilo kom od primera izvođenja 1-3, pri čemu ta so, kada se taloži od bilo kog od rastvarača koji se biraju od EtOH, MeOH, IPA, EtOAc, acetona, ACN, THF, MIBK, toluena i 2,2,2-trifluoroetanola, samo formira solvat od jednog ili dva pomenuta rastvarača.

E14. So prema primeru izvođenja 13, pri čemu je ta so odabrana od soli nalmefena vodonik malonata, soli nalmefena vodonik fumarata, soli nalmefena vodonik sukcinata, soli nalmefena benzen sulfonata i soli nalmefena salicilata.

E15. So prema bilo kom od primera izvođenja 11 ili 13, pri čemu ta so ne formira solvate kada se taloži od bilo kog od rastvarača koji se biraju od EtOH, IPA, EtOAc, acetona, ACN, THF, MIBK, toluena i 2,2,2-trifluoroetanola.

E16. So prema primeru izvođenja 15, pri čemu je ta so odabrana od soli vodonik adipata, soli vodonik maleata i soli vodonik malonata jedinjenja formule [I].

E17. So prema bilo kom od primera izvođenja 11 ili 13, pri čemu ta so ne formira solvate kada se taloži od bilo kog od rastvarača koji se biraju od EtOH, MeOH, IPA, EtOAc, acetona, ACN, THF, MIBK i toluena.

E18. So prema primeru izvođenja 17, pri čemu je ta so odabrana od soli vodonik adipata, soli vodonik maleata, soli vodonik fumarata i soli vodonik sukcinata jedinjenja formule [I].

E19. So prema bilo kom od primera izvođenja 11 ili 13, pri čemu ta so ne formira solvate kada se taloži od bilo kog od rastvarača koji se biraju od MeOH, IPA, EtOAc, acetona, ACN, MIBK, toluena i 2,2,2-trifluoroetanola.

E20. So prema primeru izvođenja 19, pri čemu je ta so odabrana od soli vodonik adipata, soli vodonik maleata i soli benzen sulfonata jedinjenja formule [I].

E21. So prema bilo kom od primera izvođenja 11 ili 13, pri čemu ta so ne formira solvate kada se taloži od bilo kog od rastvarača koji se biraju od EtOH, MeOH, EtOAc, acetona, ACN, THF, MIBK, toluena i 2,2,2-trifluoroetanola.

E22. So prema primeru izvođenja 21, pri čemu je ta so odabrana od soli vodonik adipata, soli vodonik maleata i soli salicilata jedinjenja formule [I].

E23. So prema bilo kom od primera izvođenja 1-8 i 10-11, pri čemu ta so istovremeno ne formira ni hidrate ni solvate.

E24. So prema bilo kom od primera izvođenja 1-12 i 15-23, pri čemu ta so predstavlja so vodonik adipata jedinjenja formule [I].

E25. So prema primeru izvođenja 24, čiji kristalni oblik ima XRPD dobijen pomoću CuKα1zračenja (λ=1.5406 Å) koji prikazuje pikove pod sledećim 2θ-uglovima: 7,66, 11,40, 12,92, 14,90, 15,63, 16,21, 18,22, 18,64, 20,48 i 21,18°.

E26. So prema primeru izvođenja 25, čiji kristalni oblik ima XRPD dobijen pomoću CuKα1zračenja (λ=1.5406 Å) koji prikazuje pikove pod sledećim 2θ-uglovima: 7,66, 11,40, 12,92, 14,90 i 16,21°.

E27. So prema bilo kom od primera izvođenja 24-26, čiji kristalni oblik ima XRPD dobijen pomoću CuKα1zračenja (λ=1.5406 Å) kao što je prikazano u Fig.1.

E28. So prema bilo kom od primera izvođenja 24-27, čiji kristalni oblik ima DSC trag koji prikazuje endoterm sa početnom temperaturom oko 179°C.

E29. So prema bilo kom od primera izvođenja 1-9 i 13-16, pri čemu ta so predstavlja so vodonik malonata jedinjenja formule [I].

E30. So prema primeru izvođenja 29, čiji kristalni oblik ima XRPD dobijen pomoću CuKα1zračenja (λ=1.5406 Å) koji prikazuje pikove pod sledećim 2θ-uglovima: 10,48, 10,74, 11,31, 11,92, 12,14, 14,40, 15,43, 15,61, 16,63 i 21,03°.

E31. So prema primeru izvođenja 30, čiji kristalni oblik ima XRPD dobijen pomoću CuKα1zračenja (λ=1.5406 Å) koji prikazuje pikove pod sledećim 2θ-uglovima: 10,48, 10,74, 11,31, 11,92 i 12,14°.

E32. So prema bilo kom od primera izvođenja 29-31, čiji kristalni oblik ima XRPD dobijen pomoću CuKα1zračenja (λ=1.5406 Å) kao što je opisano u Fig.2.

E33. So prema bilo kom od primera izvođenja 29-32, čiji kristalni oblik ima DSC trag koji prikazuje endoterm sa početnom temperaturom oko 191°C (degradacija).

E38. So prema primeru izvođenja 37, čiji kristalni oblik ima XRPD dobijen pomoću CuKα1zračenja (λ=1.5406 Å) koji prikazuje pikove pod sledećim 2θ-uglovima: 10,41, 11,16, 11,80, 12,46, 15,23, 15,85, 16,64, 19,23, 19,71 i 20,11°.

E39. So prema primeru izvođenja 38, čiji kristalni oblik ima XRPD dobijen pomoću CuKα1zračenja (λ=1.5406 Å) koji prikazuje pikove pod sledećim 2θ-uglovima: 10,41, 11,16, 11,80, 12,46 i 15,85°.

E40. So prema bilo kom od primera izvođenja 37-39, čiji kristalni oblik ima XRPD dobijen pomoću CuKα1zračenja (λ=1.5406 Å) kao što je prikazano u Fig.3.

E41. So prema bilo kom od primera izvođenja 37-40, čiji kristalni oblik ima DSC trag koji prikazuje endoterm sa početnom temperaturom oko 183°C. (degradacija).

E42. So prema bilo kom od primera izvođenja 1-9, 13-14 i 17-18, pri čemu ta so predstavlja so vodonik fumarata jedinjenja formule [I].

E43. So prema primeru izvođenja 42, čiji kristalni oblik ima XRPD dobijen pomoću CuKα1zračenja (λ=1.5406 Å) koji prikazuje pikove pod sledećim 2θ-uglovima: 8,00, 10,90, 13,04, 13,70, 14,90, 16,95, 17,68, 18,34, 18,85 i 20,77°.

E44. So prema primeru izvođenja 43, čiji kristalni oblik ima XRPD dobijen pomoću CuKα1zračenja (λ=1.5406 Å) koji prikazuje pikove pod sledećim 2θ-uglovima: 8,00, 10,90, 13,04, 13,70 i 14,90°.

E45. So prema bilo kom od primera izvođenja 42-44, čiji kristalni oblik ima XRPD dobijen pomoću CuKα1zračenja (λ=1.5406 Å) kao što je prikazano u Fig.4.

E46. So prema bilo kom od primera izvođenja 42-45, čiji kristalni oblik ima DSC trag koji prikazuje endoterm sa početnom temperaturom oko 254°C (degradacija).

E47. So prema bilo kom od primera izvođenja 1-9, 13-14 i 17-18, pri čemu ta so predstavlja so vodonik sukcinata jedinjenja formule [I].

E48. So prema primeru izvođenja 47, čiji kristalni oblik ima XRPD dobijen pomoću CuKα1zračenja (λ=1.5406 Å) koji prikazuje pikove pod sledećim 2θ-uglovima: 8,03, 10,72, 10,90, 11,52, 13,00, 13,70, 14,79, 16,86, 17,72 i 18,26°.

E49. So prema primeru izvođenja 48, čiji kristalni oblik ima XRPD dobijen pomoću CuKα1zračenja (λ=1.5406 Å) koji prikazuje pikove pod sledećim 2θ-uglovima: 8,03, 10,90, 13,00, 13,70 i 14,79°.

E50. So prema bilo kom od primera izvođenja 47-49, čiji kristalni oblik ima XRPD dobijen pomoću CuKα1zračenja (λ=1.5406 Å) kao što je prikazano u Fig.5.

E51. So prema bilo kom od primera izvođenja 47-50, čiji kristalni oblik ima DSC trag koji prikazuje endoterm sa početnom temperaturom oko 188°C.

E52. So prema bilo kom od primera izvođenja 1-9, 13-14 i 19-20, pri čemu ta so predstavlja so benzen sulfonata jedinjenja formule [I].

E53. So prema primeru izvođenja 52, čiji kristalni oblik ima XRPD dobijen pomoću CuKα1zračenja (λ=1.5406 Å) koji prikazuje pikove pod sledećim 2θ-uglovima: 7,07, 10,77, 13,42, 13,62, 14,98, 16,34, 17,06, 17,79, 19,64 i 20,39°.

E54. So prema primeru izvođenja 53 čiji kristalni oblik ima XRPD dobijen pomoću CuKα1zračenja (λ=1.5406 Å) koji prikazuje pikove pod sledećim 2θ-uglovima:.7,07, 10,77, 13,42, 13,62, 14,98 i 16,34°.

E55. So prema bilo kom od primera izvođenja 52-54, čiji kristalni oblik ima XRPD dobijen pomoću CuKα1zračenja (λ=1.5406 Å) kao što je prikazano u Fig.6.

E56. So prema bilo kom od primera izvođenja 52-55, čiji kristalni oblik ima DSC trag koji prikazuje endoterm sa početnom temperaturom oko 222°C.

E57. So prema bilo kom od primera izvođenja 1-12 i 15-23, pri čemu ta so predstavlja so vodonik maleata jedinjenja formule [I].

E58 So prema primeru izvođenja 57, čiji kristalni oblik ima XRPD dobijen pomoću CuKα1zračenja (λ=1.5406 Å) koji prikazuje pikove pod sledećim 2θ-uglovima: 7,64, 10,59, 11,03, 11,81, 12,94, 14,92, 15,32, 15,92, 16,13 i 16,86°.

E59. So prema primeru izvođenja 58 čiji kristalni oblik ima XRPD dobijen pomoću CuKα1zračenja (λ=1.5406 Å) koji prikazuje pikove pod sledećim 2θ-uglovima: 7,64, 10,59, 12,94, 14,92 i 15,32°.

E60. So prema bilo kom od primera izvođenja 57-59, čiji kristalni oblik ima XRPD dobijen pomoću CuKα1zračenja (λ=1.5406 Å) kao što je prikazano u Fig.7.

E61. So prema bilo kom od primera izvođenja 57-60, čiji kristalni oblik ima DSC trag koji prikazuje endoterm sa početnom temperaturom oko 213°C (degradacija).

E62. So prema bilo kom od primera izvođenja 1-9, 13-14 i 21-22, pri čemu ta so predstavlja so salicilata jedinjenja formule [I].

E63. So prema primeru izvođenja 62, čiji kristalni oblik ima XRPD dobijen pomoću CuKα1zračenja (λ=1.5403 Å) koji prikazuje pikove pod sledećim 2θ-uglovima: 8,44, 9,78, 11,08, 12,16, 13,21, 14,40, 16,24, 16,71, 17,43 i 19,62°.

E64. So prema primeru izvođenja 63 čiji kristalni oblik ima XRPD dobijen pomoću CuKα1zračenja (λ=1.5406 Å) koji prikazuje pikove pod sledećim 2θ-uglovima: 8,44, 9,78, 11,08, 12,16 i 13,21°.

E65. So prema bilo kom od primera izvođenja 62-64, čiji kristalni oblik ima XRPD dobijen pomoću CuKα1zračenja (λ=1.5406 Å) kao što je prikazano u Fig.8.

E66. So prema bilo kom od primera izvođenja 62-65, čiji kristalni oblik ima DSC trag koji prikazuje endoterm sa početnom temperaturom oko 196°C.

E67. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata so prema bilo kom od primera izvođenja 1-66.

E68. Farmaceutska kompozicija prema primeru izvođenja 67, naznačena time, što je navedena kompozicija proizvedena postupkom koji obuhvata jednu ili više faza tog postupka koje se biraju od vlažne granulacije, obrade u fluidnom sloju, sušenja pri povišenoj temperaturi kao što je temperatura iznad sobne temperature, sušenja raspršivanjem na bazi vode, oblaganja na bazi vode za granule, pelete ili tablete, usitnjavanja pri povišenoj temperaturi.

E69. So prema bilo kom od primera izvođenja 1-66 za upotrebu kao lek.

E70. So prema bilo kom od primera izvođenja 1-66 za upotrebu u terapiji.

E71. So prema bilo kom od primera izvođenja 1-66 ili farmaceutska kompozicija prema bilo kom od primera izvođenja 67-68 za upotrebu radi smanjenja konzumiranja alkohola kod pacijenta sa zavisnošću od alkohola.

PRIMERI

[0053] Ovaj pronalazak biće ilustrovan sledećim neograničavajućim primerima. So nalmefena laktata je obezbeđena kao referentni primer.

Primer 1: Priprema soli nalmefena vodonik adipata, soli nalmefena vodonik malonata, soli nalmefena laktata, soli nalmefena vodonik fumarata i soli nalmefena vodonik sukcinata.

[0054] Bazi nalmefena (5,5 g) dodat je jedan molarni ekvivalent odgovarajuće kiseline (adipinske kiseline, malonske kiseline, L-mlečne kiseline, fumarne kiseline ili sukcinske kiseline, respektivno) u IPAc (125 mL izopropil acetat). Suspenzija je zagrejana na najmanje 60°C (nije potpuno rastvorena) i kasnije je ostavljena da se lagano hladi na sobnoj temperaturi.

[0055] Prva serija soli nalmefena vodonik malonata sadržala je višak slobodne baze, a prva serija soli nalmefena vodonik fumarata sadržala je višak fumarne kiseline kao što je primećeno u XRPD. Ove dve serije su zatim rekristalizovane u IPA.

Primer 2: Priprema soli nalmefena benzen sulfonata, soli nalmefena vodonik maleata i soli nalmefena salicilata.

[0056] Benzen sulfonat: Mešavina slobodne baze nalmefena (5,0 g) i jednog molarnog ekvivalenta benzen sulfonske kiseline u 25 mL EtOH je zagrejana do refluksa, čime je u celosti rastvorena. Ova mešavina je ostavljena da se lagano hladi na sobnoj temperaturi. Pošto nije došlo ni do kakvog taloženja nakon 1 h, sadni materijal je dobijen dodavanjem nekoliko kapi IPAc u ukupno 1 mL rastvora u maloj epruveti. Ovo je stvorilo precipitat, koji je zatim dodat reakcionoj mešavini, što je dovelo do kristalizacije. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2-3 h. Rezultujuća so je izolovana filtracijom i oprana malom količinom etanola i osušena u vakuumu na 50 °C tokom noći. Rezultujuća so je bila solvat. Kasnije je suspendovana u vodi mešanjem tokom nekoliko sati, a zatim je filtrirana i osušena u vakuumu. Utvrđeno je da ovaj precipitat ne sadrži rastvarač.

[0057] Maleat i salicilat: Mešavina slobodne baze nalmefena (5,0 g) i jednog molarnog ekvivalenta odgovarajuće kiseline (maleinska kiselina ili salicilna kiselina) u izopropil acetatu (50 mL) je zagrejana do refluksa i zatim ostavljena da se lagano hladi na sobnoj temperaturi. Došlo je do taloženja, a mešavina je promešana na sobnoj temperaturi tokom 2-3 h. Precipitat je izolovan filtracijom, opran malom količinom izopropil acetata i osušen u vakuumu na 50 °C tokom noći. So vodonik maleata je iskazala neke dodatne refleksije u XRPD i dodatne endoterme u DSC. Nakon taloženja u vodi (radi utvrđivanja rastvorljivosti u vodi) ove dodatne refleksije/endotermi su nestali.

Primer 3: Karakterizacija XRPD.

[0058] X-zračni difraktogrami praha su izmereni na PANalytical X'Pert PRO X-Ray difraktometru pomoću CuKα1zračenja. Uzorci su izmereni u režimu refleksije u 2θ-opsegu 2-40° pomoću X'celerator detektora. XRPD modeli soli vodonik adipata, vodonik malonata, L-laktata, vodonik fumarata, vodonik sukcinata, benzen sulfonata, vodonik maleata i salicilata su prikazani u Fig.1-8, a karakteristični glavni pikovi su navedeni u Tabeli 1 u nastavku.

Tabela 1: Karakteristični XRPD-ovi na solima nalmefena, dobijeni pomoću CuKα1zračenja (λ=1.5406 Å) koji prikazuju pikove pod sledećim 2θ-uglovima

Primer 4: Toplotna analiza.

[0059] Merenja diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) se sprovode pomoću opreme TA-Instruments DSC-Q2000 kalibrisane na 5°/min radi prikaza tačke topljenja kao početne vrednosti. Oko 2 mg uzorka se zagreva 5°/min u protoku azota u zatvorenoj posudi sa rupicom na poklopcu.

[0060] Termo gravimetrijska analiza (TGA) se sprovodi pomoću TA-instruments TGA-Q500.1-10 mg uzorka se zagreva 10°/min u otvorenoj posudi u protoku azota.

[0061] TGA i DSC termogrami soli vodonik adipata, vodonik malonata, L-laktata, vodonik fumarata, vodonik sukcinata, benzen sulfonata, vodonik maleata i salicilata su prikazani u Fig.9-16, a DSC podaci su prikazani u Tabeli 2 u nastavku.

Tabela 2: DSC podaci o solima nalmefena

Primer 5: DVS eksperimenti.

[0062] Eksperimenti dinamičke sorpcije vlage su sprovedeni pomoću SMS DVS advantage 01 uz izmenu relativne vlažnosti vazduha sa 30-40%RH na 90-95%RH u fazama od 10%RH. Podaci su prikazani u Tabeli 3 u nastavku.

Tabela 3: Apsorpcija vode na 90%RH utvrđena pomoću DVS.

Primer 6: Utvrđivanje vodene rastvorljivosti i pokušaj formiranja hidrata.

[0063] Termodinamička rastvorljivost soli vodonik adipata, vodonik malonata, L-laktata, vodonik fumarata, vodonik sukcinata, benzen sulfonata, vodonik maleata i salicilata je izmerena mućkanjem viška od osam soli nalmefena u čistoj vodi u zaptivenoj posudi na konstantnoj sobnoj temperaturi (23°C±2°). Nakon što je ostvarena ravnoteža, uzorak je povučen, čvrsta materija je filtrirana ili centrifugovana, a čist filtrat/supernatant je rastvoren i analiziran pomoću HPLC. Eksperimenti sa vodonik sukcinatom i L-laktatom su rezultirali kompletnim rastvaranjem prilikom prvog utvrđivanja. Ovi rastvori su ostavljeni kako bi u njima isparila voda, što je rezultiralo stvaranjem ulja. Ovi eksperimenti su kasnije ponovljeni sa većom količinom čvrste materije. Osim L-laktata, svi precipitati su bili isti kao i početno jedinjenje, pa time nisu formirani nikakvi hidrati. L-laktat je doveo do stvaranja precipitata sa različitim XRPD od početnog jedinjenja, a TGA je pokazao gubitak mase od 4,0% do 135°C, što odgovara monohidratu.

[0064] Vodene rastvorljivosti soli nalmefena su navedene u Tabeli 4. Sve rastvorljivosti su normalizovane do relativne rastvorljivosti slobodne baze nalmefena.

Tabela 4: Vodena rastvorljivost soli nalmefena na 23°C±2°

Primer 7: Utvrđivanje rastvorljivosti u organskim rastvaračima i pokušaj formiranja solvata.

[0065] Rastvorljivost soli vodonik adipata, vodonik malonata, L-laktata, vodonik fumarata i vodonik sukcinata, benzen sulfonata, vodonik maleata i salicilata je utvrđena u sledećim organskim rastvaračima: EtOH, MeOH, IPA, EtOAc, aceton, ACN, THF, MIBK, toluen i 2.2.2-trifluoroetanol. Suspenzije su zagrejane radi dobijanja kompletnog rastvora, a zatim ohlađene na sobnoj temperaturi i ostavljene kako bi se ostvarila ravnoteža. Čist supernatant je rastvoren i analiziran pomoću HPLC. Svi precipitati su analizirani pomoću XRPD. Osim vodonik malonata u MeOH, benzen sulfonata u EtOH i THF, vodonik fumarata i vodonik sukcinata u 2,2,2-trifluoroetanolu i salicilata u IPA, svi precipitati su imali isti kristalni oblik kao početni materijal, pa time nisu formirani nikakvi solvati.

[0066] Radi poređenja, takođe je ispitano formiranje solvata od nalmefen hidrohlorida. Pokazalo se da je hidrohloridna so formirala solvat od svih organskih rastvarača (EtOH, MeOH, IPA, EtOAc, aceton, ACN, THF, MIBK, toluen i 2.2.2-trifluoroetanol). Rastvorljivosti soli nalmefena u organskim rastvaračima su navedene u Tabeli 5. Sve rastvorljivosti su normalizovane do relativne rastvorljivosti slobodne baze nalmefena.

[0067] HPLC analiza uzoraka rastvorljivosti u skladu sa Primerima 6 i 7 je sprovedena na X-bridge C-18 koloni pomoću 25 mM fosfatnog pufera pH 6,0 / MeOH 50/50 kao mobilne faze i UV detekcije na 230 nm.

Claims (12)

1. Patentni zahtevi 1. So jedinjenja formule [I]

   pri čemu je ta so odabrana od soli vodonik adipata, soli vodonik malonata, soli vodonik fumarata, soli vodonik sukcinata, soli benzen sulfonata, soli vodonik maleata i soli salicilata jedinjenja formule [I].
2. 2. So prema zahtevu 1, pri čemu ta so predstavlja so vodonik adipata jedinjenja formule [I].
3. 3. So prema zahtevu 1, pri čemu ta so predstavlja so vodonik malonata jedinjenja formule [I].
4. 4. So prema zahtevu 1, pri čemu ta so predstavlja so vodonik fumarata jedinjenja formule [I].
5. 5. So prema zahtevu 1, pri čemu ta so predstavlja so vodonik sukcinata jedinjenja formule [I].
6. 6. So prema zahtevu 1, pri čemu ta so predstavlja so benzen sulfonata jedinjenja formule [I].
7. 7. So prema zahtevu 1, pri čemu ta so predstavlja so vodonik maleata jedinjenja formule [I].
8. 8. So prema zahtevu 1, pri čemu ta so predstavlja so salicilata jedinjenja formule [I].
9. 9. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata so prema bilo kom od zahteva 1-8.
10. 10. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 9, naznačena time, što se pomenuta kompozicija proizvodi postupkom koji obuhvata jednu ili više faza tog postupka, koje se biraju od vlažne granulacije, obrade u fluidnom sloju, sušenja pri povišenoj temperaturi kao što je temperatura iznad sobne temperature, sušenja raspršivanjem na bazi vode, oblaganja na bazi vode za granule, pelete ili tablete, usitnjavanja pri povišenoj temperaturi.
11. 11. So prema bilo kom od zahteva 1-8 za upotrebu u terapiji.
12. 12. So prema bilo kom od zahteva 1-8 ili farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 9-10 za upotrebu u smanjenu konzumiranja alkohola kod pacijenta sa zavisnošću od alkohola.