RS59356B1 - Unutarmaterični sistem - Google Patents

Description

Opis

Područje pronalaska

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na nove unutarmaterične sisteme koji obuhvataju fleksibilni, elastični okvir koji obuhvata termoplastični poliuretanski elastomer i rezervoar povezan sa okvirom, pri čemu je na najmanje jednom kraju rezervoar povezan sa unutrašnjom površinom okvira, a rezervoar obuhvata najmanje jednu terapeutski aktivnu supstancu. Ovaj pronalazak je dalje povezan sa postupkom za proizvodnju ovih sistema.

Pozadina pronalaska

[0002] Veliki broj različitih unutarmateričnih uređaja je u praksi predlagan i primenjivan. Prvi IUD-ovi (unutarmaterični uređaji) koji su postali generalno korišćeni su bili veliki, proširivali su matericu i dovodili do krvarenja i bola, što je često bilo praćeno infekcijama. Bilo je nekoliko pokušaja prevazilaženja nedostataka povezanih sa unutarmateričnim sistemima, a uređaji su projektovani sa modifikacijama koje su imale za cilj smanjenje bola i krvarenja, olakšavanje postavljanja i uklanjanja, ograničenje rizika od ispadanja i naročito smanjenje rizika od perforacije.

[0003] Patentna prijava prijavioca FI 20085277 odnosi se na unutarmaterični sistem za isporuku koji obuhvata okvir i rezervoar povezan sa okvirom, pri čemu okvir formira kontinualan, zatvoren i fleksibilan sistem poligonalnog, poželjno trougaonog ili petougaonog, oblika i pri čemu je najmanje jedan kraj rezervoara povezan sa unutrašnjom površinom okvira, a rezervoar obuhvata najmanje jednu terapeutski aktivnu supstancu.

[0004] EP 0873751 od Takeda Chemical Industries opisuje biorazgradivi IUD, pri čemu je aktivni agens dispergovan u biorazgradivom polimeru koji se presuje u unapred utvrđeni oblik prstena. Navedeni IUD ne obuhvata zasebne strukture okvira i rezervoara. Pošto su takvi sistemi obično teški i nefleksibilni, uvođenje prstenova napravljenih od takvog materijala u ljudsko telo je veoma teško. Ako se prstenasta struktura uređaja polomi tokom postupka degradacije, biće izuzetno teško ukloniti uređaj pošto će se deformisati, a njegovi teški polomljeni delovi će dovesti do oštećenja tkiva.

[0005] NL 8601570 od Futura Nova odnosi se na unutarmaterični uređaj koji obuhvata produženi stub koji se kombinuje sa prstenom polimernog materijala. Kontraceptivno dejstvo se ostvaruje pokrivanjem stuba kontraceptivnim materijalom, poželjno metalom i naročito bakrom u obliku prstenaste spirale na stubu. Navedeni uređaj ne obuhvata zasebni rezervoar koji se sastoji od polimerne matrice ili polimernog sloja koji može da kontroliše oslobađanje kontraceptivnog materijala. Stoga se brzina oslobađanja navedenog kontraceptivnog materijala ne može kontrolisati, već će zavisiti od karakteristika rastvorljivosti kontraceptiva.

[0006] GB 1,318,554 od Michael Reese Hospital & Medical Center opisuje unutarmaterični uređaj koji obuhvata najmanje jednu kapsulu koja sadrži progestin sadržan u delimično propustljivom zidu, ali se ne disperguje ni u jednoj polimernoj matrici. U jednom primeru izvođenja uređaj obuhvata tri silicijumske elastomerne cevi koje sadrže progestin i spojene su polietilenskim ugaonim delovima radi formiranja generalno prstenastog ili trougaonog uređaja. Tvrdi se da je ovaj uređaj dovoljno krut da održi svoj oblik kada nije izložen spoljašnjim silama, ali se i dalje može jednostavno savijati po potrebi radi postavljanja. Međutim, iako krajevi silikonskih cevi ne treba da budu oštri, verovatno će iritirati zid materice, čime se narušava udobnost nošenja.

[0007] US 7,489,720 A od Tyndall Plains-Hunter, Ltd., opisuje hidrofilni, termoplastični poliuretanski polimer proizveden reakcijom organskog diizocijanata sa vodom i mešavinu komponenata glikola koja obuhvata etilen glikol ili dietilen glikol, polioksietilen glikol i polioksipropilen glikol. Tvrdi se da se ovi polimeri koriste u obliku proizvoda folije, obloga niskog trenja, telesnih implanta i medijuma za oslobađanje aktivnog agensa. Polimerni materijali su hidrofilni i apsorbuju vodu u vodenom medijumu. Ovo dovodi do kvašenja i omekšavanja materijala, a tvrdoća neophodna za IUS prijave se ne ostvaruje.

[0008] Međutim, mnogi uređaji predstavljeni u literaturi su kabasti i/ili kruti i stoga mogu prouzrokovati neželjena dejstva i visoku brzinu diskontinuiteta. Nepoželjne komplikacije koje se povezuju sa upotrebom ovih unutarmateričnih uređaja su bol i teškoće prilikom postavljanja i/ili uklanjanja uređaja, bol u abdomenu, infekcija, nepravilno krvarenje, hormonska neželjena dejstva, performacija materice, cervikalna laceracija, septički pobačaj, ektopijska trudnoća i ispadanje IUS-a (unutarmaterični sistem).

[0009] Otkriveno je da se optimalne performanse unutarmateričnog sistema utvrđuju uglavnom interakcijom geometrijskih parametara materice i uređaja. Materična šupljina poseduje jednu aksijalnu i različite poprečne i podužne dimenzije. Ciklične promene oblika i veličine materice obično nastupaju kod žena tokom različitih faza menstrualnog ciklusa. Idealni unutarmaterični sistem treba da bude u mogućnosti da se funkcionalno adaptira na ciklične varijacije materične šupljine. Navodi se da veća veličina IUD-a povećava rizik od ispadanja i neželjenih dejstava. Abnormalnosti u geometriji materice usled kongenitalnih ili stečenih prostornih lezija smanjuju dostupan prostor u materici za IUD-ove i dalje povećavaju verovatnoću ispadanja IUD-a i drugih kliničkih komplikacija. Očekuje se da uređaji koji su predviđeni da se uklope u veličinu endometrijske šupljine ostvare bolje performanse od onih koji se postavljaju nasumice, što dovodi do manje iritacije i manje neželjenih dejstava (Kurz, Contraception. 1984 Jun 29(6):495-510) i stvara manju endometrijsku traumu, a posledično i manje krvarenja (Randic, Contracept Deliv Syst.1980;1(2):87-94). Oblik IUD-a treba da ima tupe površine i blage krivine, i ne treba da poseduje oštre karakteristike koje mogu dovesti do povrede materice. Čini se da aksijalna čvrstoća i poprečna fleksibilnost uređaja poboljšavaju karakteristike usklađivanja (Hasson, BJOG, 89 (s4), 1-10, 1982).

[0010] Pored dimenzionih i projektnih karakteristika, materijalne karakteristike su važne za idealan unutarmaterični sistem.

[0011] Kod uređaja gde se tokom postupka postavljanja najmanje deo uređaja nalazi izvan cevi za postavljanje, bol prilikom postavljanja je povezan sa spoljašnjim prečnikom, projektom i fleksibilnošću cevi za postavljanje, ali takođe i sa veličinom, projektom i fleksibilnošću uređaja, naročito dela uređaja koji se nalazi izvan cevi za postavljanje. Bol ubrzo nakon postavljanja obično nastupa u obliku materičnog grča, i verovatno je povezan sa uvećanjem materice ili iritacijom istmičkog regiona prouzrokovanom ovim uređajem. Bol ili neprijatnost su retko prisutni duže od prvih nekoliko nedelja nakon postavljanja.

[0012] Takođe je dobro poznato da se materica sa određenom učestalošću kontinuirano skuplja i da kontrakcije mogu gurati uređaj na dole, što dovodi do delimičnog ili potpunog ispadanja. Kontrakcija materice će primeniti pritisak na postavljenom uređaju. Poprečni sastav sila će deformisati uređaj, a podužni sastav sila će izbaciti uređaj.

[0013] Stoga materijal treba da bude fleksibilan, ali tako da poseduje relativno visok stepen čvrstoće (izmereno prema DIN 53504), poželjno > 8 N/mm<2>(pri 100% produženju), naročito više od 10 N/mm<2>(pri 100% produženju). Materijal takođe treba da poseduje relativno visoku tvrdoću (izmereno prema DIN 5305), poželjno Shore D > 38 i < 60, poželjnije Shore D > 40 i < 55). Dalje, materijal treba da poseduje visok odskok (izmereno prema DIN 53512), poželjno > 30%, naročito više od 35%. Debljina poprečnog preseka mora biti dovoljno visoka da obezbedi željenu otpornost tokom upotrebe, a ovo zavisi od materijala koji se koristi. Međutim, čvrstoća i debljina ne smeju biti toliko visoki da sprečavaju uređaj, jezgro, okvir ili oba da se savijaju pod suštinskim uglom tokom upotrebe. Dalje, važno je da materijali poseduju relativno visoku elastičnost i karakteristike koje dozvoljavaju da se uređaj deformiše i da se zatim vrati u svoju prvobitnu konfiguraciju po oslobađanju sile deformisanja.

[0014] Smatra se da pravilno postavljanje, sa IUD-om stavljenim do fundusa, smanjuje šanse za izbacivanje, a pravilan položaj uređaja je neophodan za ostvarenje optimalne kontraceptivne efikasnosti.

[0015] Uprkos sprovedenim radovima na razvoju, mnogi unutarmaterični sistemi i dalje imaju nedostatke. Radi prevazilaženja problema povezanih sa različitim gore opisanim neželjenim dejstvima i radi poboljšanja usklađenosti pacijenata, predstavljeni su unutarmaterični sistemi koji obuhvataju novi materijal sa odličnim performansama. Unutarmaterični sistemi u skladu sa ovim pronalaskom mogu se jednostavno postaviti u stabilnom optimalnom položaju u materici i pogodni su za upotrebu. Fleksibilni su i imaju gladak oblik radi smanjenja rizika od perforacije, ali i dalje sa malom mogućnošću ispadanja, i ne poseduju nikakve elemente ili strukturne karakteristike koje dovode do bola.

Kratak opis crteža

[0016] Ovaj pronalazak je dalje ilustrovan sledećim primerima, uz opis različitih konstrukcija unutarmateričnog sistema u skladu sa ovim pronalaskom.

Fig.1 ilustruje unutarmaterični sistem (Fig.1a) i odgovarajući okvir (Fig.1b). Okvir ima trougaoni okvir (1) sa zaobljenim uglovima. Rezervoar (2) je postavljen na vratilo (5) povezano i sa donjim i sa gornjim delom okvira.

Fig.2 ilustruje unutarmaterični sistem (Fig.2a) i odgovarajući okvir (Fig.2b). Okvir (1) je trougao sa zaobljenim uglovima i ravnim poprečnim presekom. Ravni pravougaoni rezervoar (2) je povezan sa gornjim delom okvira pomoću metalne ili polimerne obujmice (6) i produžetka (4) okvira.

Fig.3 ilustruje unutarmaterični sistem sa okvirom (1) koji ima konkavni trougaoni oblik i zaobljene uglove. Rezervoar (2) se nalazi unutar okvira na donjem vrhu, a oba se uvode u polimernu ili metalnu čašicu (8). Navoji (3) se sprovode kroz rupu na dnu čašice i vezuju u čvor što bliže okviru. Fig.3b ilustruje okvir.

Fig.4 ilustruje dalje primere različitih okvira i rezervoara za unutarmaterične sisteme u skladu sa ovim pronalaskom.

Fig.5 ilustruje unutarmaterični sistem, pri čemu se krajevi otvorenog okvira ili polovina (1') okvira koriste za pričvršćivanje rezervoara (2) na okvir. Navoji (3) za uklanjanje sistema se pričvršćuju na donjem kraju okvira ili se postavljaju kroz rezervoar i pričvršćuju na gornjem kraju rezervoara ili okvira.

Fig.6 ilustruje prednji i bočni izgled trougaonog unutarmateričnog sistema koji ima okvir sa okruglim poprečnim presekom (Fig.6a) i ravnim poprečnim presekom (Fig.6b).

Fig.7 ilustruje prednji izgled petougaonih okvira (Fig.7a i 7b) i bočni izgled istih okvira (Fig.7c) koji prikazuje lokalno proređivanje u donjem delu okvira. Oba okvira imaju vratilo (5) povezano sa dnom okvira i sredstvo (5') za zabravljivanje na gornjem kraju vratila u cilju zadržavanja rezervoara i sprečavanja njegovog iskliznuća. Okvir 7a ima ozubljenja (4'), a okvir 7b ima produženje (4) na gornjem delu okvira.

Fig.8 ilustruje trougaoni okvir (1, Fig.8a i 8b) koji obuhvata metalno ili polimerno potporno sredstvo unutar okvira (5). Krajevi potpornog sredstva se savijaju kako bi formirali par štapičastih produženja ili vratila na kojima se rezervoar (2) montira.

Fig.9 i 10 ilustruju dalje primere različitih postupaka spajanja rezervoara i okvira upotrebom metalnog ili polimernog umetka, rukavca, potpornog sredstva, klina, spone, specijalnih obujmica, konektora, adaptera, sredstva poput štipaljke ili stege ili slično.

Cilj pronalaska

[0017] Cilj ovog pronalaska je unutarmaterični sistem (IUS) za relativno dugoročno postavljanje u materičnu šupljinu, i postupci za proizvodnju ovog tipa unutarmateričnih sistema. IUS u skladu sa ovim pronalaskom obuhvata okvir i rezervoar povezan sa okvirom, pri čemu okvir formira kontinualan, zatvoren i fleksibilan sistem poligonalnog, poželjno trougaonog ili petougaonog, oblika i pri čemu je najmanje jedan kraj rezervoara povezan sa unutrašnjom površinom okvira, a rezervoar obuhvata najmanje jednu terapeutski aktivnu supstancu. Rezervoar povezan sa okvirom pruža dovoljnu čvrstoću sistemu, naročito tokom faze postavljanja.

[0018] Okvir obuhvata termoplastični poliuretanski elastomer koji je reakcioni proizvod

a) komponente izocijanata koja je 1,6-heksametilen diizocijanat,

b) komponente poliola koja je polikarbonat diol pripremljen od 1,6-heksandiola i dimetil karbonata, pri čemu navedeni polikarbonat diol ima prosečnu molekularnu masu od 1000 do 2500 g/mol,

c) komponente produživača lanca koja obuhvata:

c1) od 35 do 100 mol-% najmanje jednog disfunkcionalnog produživača lanca prosečne molekularne mase od 118 do 286 g/mol i

c2) od 0 do 65 mol-% produživača lanca prosečne molekularne mase između 104 i 500 g/mol, što se razlikuje od produživača lanca c1), što odgovara formuli (I) ili formuli (II)

u kojoj

R<1>predstavlja razgranati ili nerazgranati radikal alkilena sa od 1 do 12 C atoma ili supstituisani ili nesupstituisani radikal alkarilena sa od 6 do 24 C atoma, R<2>, R<4>svaki predstavlja razgranati ili nerazgranati radikal alkilena sa od 1 do 12 C atoma ili radikal alkoksialkilena sa od 1 do 12 C atoma ili supstituisani ili nesupstituisani radikal alkarilena sa od 6 do 24 C atoma ili supstituisani ili nesupstituisani radikal alkoksiarilena sa od 6 do 24 C atoma,

R<3>predstavlja razgranati ili nerazgranati radikal alkilena sa od 1 do 8 C atoma ili supstituisani ili nesupstituisani radikal alkarilena sa od 6 do 20 C atoma ili supstituisani ili nesupstituisani radikal arilena sa od 6 do 20 C atoma ili supstituisani ili nesupstituisani radikal aralkilena sa od 6 do 20 C atoma,

n, m svaki predstavlja 0 do 10, pri čemu je n m≥ 1, i

p predstavlja 1 do 10,

d) opciono monofunkcionalnih alkohola kao terminatora lanca,

u prisustvu

e) jednog ili više katalizatora,

uz dodatak

f) od 0,1 do 35 mas%, na osnovu mase termoplastičnog poliuretana napravljenog od komponenata a) do d), neorganskih punilaca,

g) opciono, daljih aditiva i/ili pomoćnih supstanci

pri čemu odnos grupa izocijanata a) reaktivnih izocijatnih grupa od b), c) i d) iznosi od 0,9:1 do 1,1:1.

[0019] 1,6-heksametilen diizocijanat se može pomešati sa drugim alifatičnim i/ili cikloalifatičnim diizocijanatima.

[0020] Komponenta poliola b) se može pomešati sa polieter i/ili poliester poliolom.

[0021] Poželjni produživač lanca c) je mešavina oligomera pravog lanca, pripremljenog od 1,6-heksandiola i ε-kaprolaktona, i hidrokvinon bis(2-hidroksietil)-etra. Još jedan poželjan produživač lanca c) je odabran od alifatičnih diola dugog lanca sa više od 10 atoma ugljenika, poput 1,10-dekandiola ili 1,12-dodekandiola.

[0022] Drugi cilj ovog pronalaska je obezbeđivanje unutarmateričnog sistema, koji je jednostavan za postavljanje i uklanjanje bez ikakvog bola, koji je jednostavan i pogodan za upotrebu i ima oblik i veličinu prilagođenu veličini endometrijske šupljine, čime se smanjuje ili eliminiše mogućnost izbacivanja i izbegavaju neželjena dejstva, na primer poput onih prouzrokovanih iritacijom endometrijuma.

[0023] Dalji cilj ovog pronalaska je unutarmaterični sistem, koji ima bezbedan i optimizovan projekat radi izbegavanja perforacija ili penetracija zida materice.

[0024] Još jedan cilj ovog pronalaska je pogodan i pouzdan postupak za isporuku terapeutski aktivnih supstanci ženskom sisaru. Ovaj postupak uključuje faze pripreme unutarmateričnog sistema koji ima kontinualan, zatvoren i fleksibilan okvir poligonalnog oblika i rezervoar povezan sa okvirom, pri čemu okvir obuhvata termoplastični poliuretanski elastomer, a rezervoar obuhvata najmanje jedno jezgro koje obuhvata polimernu kompoziciju i terapeutski aktivnu supstancu pomešanu u njoj, pri čemu se unutarmaterični sistem pozicionira i održava u materici ženskog sisara kojeg treba lečiti, održava se tokom produženog vremenskog perioda, ili najmanje tokom vremena dovoljnog za isporuku efektivne količine supstance ženskom sisaru.

Detaljan opis pronalaska

[0025] Prednosti ovog pronalaska se dobijaju pomoću gore opisanog unutarmateričnog sistema. Ovaj sistem obuhvata okvir i rezervoar povezan sa okvirom, pri čemu okvir formira kontinualan, zatvoren i fleksibilan sistem poligonalnog oblika i pri čemu je najmanje jedan kraj rezervoara povezan sa unutrašnjom površinom okvira, a rezervoar obuhvata najmanje jednu terapeutski aktivnu supstancu. Rezervoar pruža dovoljnu čvrstoću unutarmateričnom sistemu tokom postupka postavljanja i tokom upotrebe. Okvir je poželjno trougaoni ili petougaoni i obuhvata termoplastični poliuretanski elastomer. Unutarmaterični sistem ima jednostavan projekat i može se pripremiti ekonomičnim proizvodnim postupkom.

[0026] Prema primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje poboljšan unutarmaterični sistem koji se jednostavno postavlja i uklanja i bezbedan je i pogodan za nošenje. Oblik i veličina ovog sistema su projektovani da budu prilagođeni veličini endometrijske šupljine i radi izbegavanja iritacije endometrijuma, što bi obično dovelo do različitih neželjenih dejstava i diskontinuiteta sistema.

[0027] Prema drugom primeru izvođenja ovog pronalaska, ovaj sistem ima optimizovan projekat i gladak oblik radi izbegavanja perforacija ili penetracija zida materice.

[0028] Okvir sistema za isporuku obuhvata termoplastični poliuretanski elastomer koji se dobija od polikarbonat diola, 1,6-heksametilen diizocijanata i najmanje jednog disfunkcionalnog produživača lanca sa prosečnom molekularnom masom Mn od 118 do 286 i opciono najmanje jednog produživača lanca sa prosečnom molekularnom masom Mn između 104 i 500 g/mol, što se razlikuje od produživača lanca c1), što odgovara formuli (I) ili formuli (II). Produživač lanca može poželjno biti mešavina oligomera pravog lanca, pripremljenog od 1,6-heksandiola i ε-kaprolaktona, i hidrokvinon bis(2-hidroksietil)-etra.

Produživač lanca može poželjno takođe biti alifatični diol dugačkog lanca, poput 1,10-dekandiola ili 1,12-dodekandiola. Okvir je fleksibilan i elastičan, ali i dalje ima relativno visok stepen čvrstoće. Debljina poprečnog preseka je dovoljno velika da obezbedi željenu otpornost tokom upotrebe. Međutim, čvrstoća i debljina nisu toliko velike da bi se sprečilo savijanje okvira pod suštinskim uglom tokom upotrebe. Dalje, materijal poseduje relativno veliku elastičnost i karakteristike koje omogućavaju da se okvir deformiše, a zatim ponovo vrati u prvobitnu konfiguraciju po oslobađanju sile deformisanja.

[0029] Fleksibilno se odnosi na mogućnost okvira da se jednostavno savija i da podnosi opterećenje i naprezanje bez oštećenja ili lomljenja. Opterećenje je sila primenjena po jediničnoj površini poprečnog preseka koja prouzrokuje deformaciju. Naprezanje je produženje ili povećanje dužine u odnosu na prvobitnu dužinu. Na primer, okvir ovog pronalaska se može jednostavno deformisati ili savijati, na primer primenom pritiska sa suprotnih spoljašnjih strana okvira. Po oslobađanju pritiska okvir će se vratiti u prvobitni oblik. Fleksibilnost je naročito važna i korisna za poboljšanje udobnosti korisnika tokom postavljanja, upotrebe ili uklanjanja unutarmateričnog sistema.

[0030] Okvir ima oblik i veličinu projektovane i adaptirane za postavljanje u endometrijsku šupljinu. Okvir ima kontinualan, zakrivljen oblik, koji se razlikuje od punog kruga po tome što je suštinski poligonalan, poželjno petougaoni ili trougaoni. Uglovi poligonalnih okvira su poželjno blago zaobljeni. Okvir može biti obložen polimernim slojem, folijom ili membranom, pri čemu navedeni okvir i polimerni sloj obuhvataju istu ili različitu polimernu kompoziciju.

[0031] Poprečni presek okvira može imati skoro svaki gladak oblik, i može biti, recimo, kružni, polukružni, pravougaoni, ovalni, ravni, eliptični, zvezdasti, uglasti, poligonalni i slično. Poprečni presek može se takođe razlikovati po dužini okvira lokalizovanim proređivanjem, na primer u uglovima poligonalnih, poput trougaonih ili petougaonih, okvira radi prilagođavanja ili daljeg smanjenja čvrstoće okvira. Optimalni oblik i poprečni presek okvira će učiniti da sistem traži prolaz do fundusa. Pojam traženja prolaza do fundusa znači da će, umesto prouzrokovanja izbacivanja sistema ili promene položaja sistema, sile prouzrokovane kontrakcijama materice u najboljem slučaju tek blago gurati sistem na gore, pri čemu je glavno zatezanje izbalansirano kretanjem ili vibracijom fleksibilnog okvira.

[0032] Okvir može dalje obuhvatati potporno sredstvo, na primer u obliku jezgra, vlakna ili žice, za armaturu okvira i/ili pružanje dodatne fleksibilnosti okviru. Potporno sredstvo može biti napravljeno od bilo kog materijala koji je inertan i biološki kompatibilan sve dok poseduje dovoljnu snagu i elastičnost i ostaje nepromenjeno u dovoljnom vremenskom periodu u dominantnim uslovima u materici.

Odgovarajući stabilni biomedicinski materijali za ljudsku upotrebu su dobro poznati u ovoj oblasti i uključuju, ali nisu ograničeni na inertne biokompatibilne metale, polimerne kompozite, armiranu gumu, fleksibilne termoplastične elastomere, poput etil vinil acetata (EVA), termoplastične polimere, poput kopolimera stirena, na primer kopolimera stiren-izobutilen-stirena (SIBS) i kopolimera stiren-butadienstirena (SBS), poliuretane, termoplastične uretanske elastomere, termoplastične poliuretanske elastomere, termoplastične poliolefine, poliamide, politetrafluoroetilen i polietilene. Biorazgradivi polimeri se mogu koristiti za savremeno potporno sredstvo.

[0033] Okvir takođe može obuhvatati sredstvo za njegovo pričvršćivanje u inserter, na primer projekciju, držač, žleb ili proređivanje.

[0034] Rezervoar obuhvata najmanje jedno jezgro koje obuhvata polimernu kompoziciju. Navedeno jedno ili svako jezgro može biti obloženo jednim ili više slojeva polimera, membrane ili folije. Dužina rezervoara je poželjno veća od prečnika ili širine ili visine. Krajevi rezervoara mogu biti otvoreni ili zaptiveni upotrebom, na primer, adheziva ili polimerne kompozicije membrane.

[0035] Prema jednom primeru izvođenja ovog pronalaska, rezervoar obuhvata jedno jezgro obloženo slojem polimera, membranom ili folijom, pri čemu jezgro i sloj polimera suštinski obuhvataju istu ili različitu polimernu kompoziciju.

[0036] Prema drugom primeru izvođenja ovog pronalaska, rezervoar obuhvata dva ili više jezgara, svako obloženo slojem polimera, membranom ili folijom, pri čemu navedena jezgra i slojevi polimera poželjno obuhvataju istu ili različitu polimernu kompoziciju.

[0037] Prema još jednom primeru izvođenja ovog pronalaska, najmanje jedno od jezgara rezervoara obuhvata jedan ili više terapeutski aktivnih agenasa koje treba isporučiti u matericu.

[0038] Rezervoar može imati različite veličine i oblike. Poželjno rezervoar je štapičasti produženi element koji ima, na primer, kružni, okrugli, ovalni, ravni, eliptični, pravougaoni, uglasti, poligonalni ili zvezdasti poprečni presek, i slično. Ravni rezervoar ima pravougaoni ili suštinski eliptični poprečni presek. Uglovi ili ivice rezervoara sa pravougaonim, uglastim, poligonalnim ili zvezdastim poprečnim presekom su poželjno blago zaobljeni radi izbegavanja bilo kakvih oštrih kontaktnih tačaka koje bi mogle da iritiraju matericu ili smanje udobnost nošenja. Odabirom ravnog oblika spoljašnji prečnik rezervoara, a time i dimenzije uvodne cevi i/ili samog unutarmateričnog sistema, može se smanjiti. Rezervoari sa nesimetričnim poprečnim presekom, na primer ravni i pravougaoni rezervoari, mogu ležati u ravni okvira ili pod pravim uglom u odnosu na tu ravan.

[0039] Prema primeru izvođenja u kojem rezervoar obuhvata dva ili više jezgara, navedena jezgra mogu biti pozicionirana jedno do drugog, uporedo jedno sa drugim, jedno na drugo ili jedno unutar drugog. Dužina i prečnik jezgara mogu biti isti ili različiti. Jezgra mogu biti međusobno razdvojena pomoću separacione membrane ili inertnog placebo jezgra. Jedno ili više jezgara mogu takođe biti šipka, žica ili navoj koji se sastoji od inertnog biokompatibilnog metala ili polimera, čija je svrha pružanje dodatne krutosti i izdržljivosti rezervoaru, i/ili da posluži za ukotvljenje ili spajanje rezervoara na okvir. Bilo kakva kombinacija strukture je prirodno moguća i u opsegu ovog pronalaska.

[0040] Polimerni sloj, membrana ili folija može u celosti pokrivati okvir, potporno sredstvo ili jezgro, ili tek deo istih, pri čemu stepen proširenja može varirati u zavisnosti od više faktora, poput, na primer, izbora materijala. Debljina polimernog sloja zavisi, na primer, od materijala koji se koriste, kao i od predviđene upotrebe unutarmateričnog sistema. Membrana ili folija se mogu sastojati od više od jednog sloja, u kom slučaju svaki sloj ima određenu debljinu, a debljina slojeva može biti ista ili različita.

[0041] Unutarmaterični sistem može obuhvatati dodatak za pričvršćivanje navoja, tj. jedan ili više navoja ili nizova koji se mogu koristiti za uklanjanje ili lociranje sistema, ili za detekciju prisustva ako se sumnja da će doći do izbacivanja. Navoji se mogu pričvrstiti na okvir na više načina, na primer, u zavisnosti od toga da li je rezervoar povezan sa vrhom ili dnom okvira. Kada se rezervoar poveže sa gornjim delom okvira, navoji se pričvršćavaju, na primer, na dno okvira, na donji deo rezervoara ili na oba. Alternativno,

1

navoji se mogu sprovesti kroz rezervoar do gornjeg dela okvira. Kada je rezervoar povezan sa donjim delom okvira, navoji se pričvršćavaju, na primer, na dno okvira ili se navoji mogu sprovesti kroz rezervoar do gornjeg kraja. U slučaju da rezervoar obuhvata jedno ili više jezgara u obliku navoja, ovi navoji se takođe mogu koristiti kao nizovi za detekciju ili uklanjanje unutarmateričnog sistema nakon upotrebe ili po potrebi.

[0042] Unutarmaterični sistem u skladu sa ovim pronalaskom, bilo okvir ili rezervoar ili oba, može dalje obuhvatati najmanje jedno sredstvo za poboljšanje prikaza radi olakšane detekcije uređaja bez fizičke intruzije u područje tela, pri čemu je uređaj postavljen. To sredstvo može biti, na primer, X-zračni kontrastni agens, feromagnetni agens ili agens za ultrazvučno ili fluoroskopsko snimanje sistema.

[0043] Navedeno sredstvo za poboljšanje prikaza je poželjno odabrano iz grupe koju čine

a) obloga od inertnog metala na najmanje jednom delu tela unutarmateričnog sistema; b) umeci, obujmice, prstenovi ili rukavci od inertnog metala pričvršćeni na telu unutarmateričnog sistema;

c) metalni ili feromagnetni prah ili čestice ili pogodne soli metala ili alkalnih metala pomešane tokom faze mešanja u sirovinama okvira, matrici jezgra ili membrani unutarmateričnog sistema, i

d) metalna čašica, konektor, adapter, stega, rukavac, vratilo ili držač pričvršćeni u odgovarajućoj poziciji na okviru, koji se takođe mogu koristiti za ukotvljenje ili spajanje rezervoara na okvir.

[0044] Metal je poželjno odabran iz grupe koju čine inertni metali, poput srebra, zlata, titanijuma, volframa, bizmuta, platine, tantala i paladijuma. Poželjni metali su srebro, zlato, titanijum i platina, za koje se zna da su kompatibilni (tj. fizički inertni) sa ljudskim telom. Međutim, i bakar se takođe može koristiti.

[0045] Obično debljina metalne obloge može varirati od između oko 0,1 nm i oko 500 nm, poželjno između oko 1 nm i oko 50 nm. Međutim, čak i deblje obloge od oko 0,1 mm su moguće.

[0046] Metalne obujmice, prstenovi, rukavci ili slično mogu biti neugrađeni ili najmanje delimično ugrađeni u telo IUS-a. Delimično ugrađivanje metalnih delova glača površinu IUS-a, i pritom ne pogoršava sonografsku vidljivost u poređenju sa neugrađenim delovima. U slučaju prstenova, poželjno je koristiti dvostruke prstenove radi poboljšanja ehogeničnosti. U slučaju obujmica i rukavaca, što je šira obujmica ili rukavac, bolja je vidljivost.

[0047] Ako se metalni prah, čestice ili soli mešaju sa sirovinama okvira, matricom jezgra ili membranom IUS-a tokom faze mešanja, količina metalnog praha obično iznosi od oko 0,1 do oko 25% po masi, poželjno od oko 1 do oko 10% po masi sirovina.

[0048] Unutarmaterični sistem je u skladu sa ovim pronalaskom projektovan za relativno dugoročno postavljanje u materičnu šupljinu. Međutim, dugoročno postavljanje može u velikoj meri varirati, na primer od nekoliko nedelja do nekoliko godina, pri čemu je taj period obično od jedne do deset godina, poželjno od 1 do 5 godina.

[0049] U skladu sa ovim pronalaskom, okvir unutarmateričnog uređaja obuhvata termoplastične poliuretanske elastomere koji se mogu pripremiti upotrebom poznatih postupaka od gore definisanih reaktanata koji obuhvataju poliol, diizocijanat, produživače lanca, i opciono monofunkcionalne završetke lanca, katalizator(e), konvencionalne pomoćne supstance i aditive. Konkretno, takvi termoplastični poliuretani poseduju odličnu otpornost na hidrolizu, svetlost, oksidativnu degradaciju, toplotu i slično. Takođe poseduju odlične mehaničke karakteristike u pogledu fleksibilnosti, niske temperaturne karakteristike i elastičnu rekuperaciju.

[0050] Polioli uključuju, na primer, poliole polietra, poliole poliestra i poliole polikarbonata. Polioli često sadrže male količine nelinearnih jedinjenja nastalih usled njihove pripreme. Pojam „suštinski linearni polioli“ se stoga često koristi.

[0051] Polikarbonat diol može biti, na primer, polikarbonat diol koji se dobija polimerizacijom alkilen karbonata pomoću otvaranja prstena, transesterifikacijom jedinjenja diola sa hloroformatom, ili reakcijom poliola sa fozgenom ili dialkil karbonatom ili diaril karbonatom. Dialkilkarbonat može biti C1-C4 alkilkarbonat poput, na primer, dimetilkarbonata i dietilkarbonata. Odgovarajući dioli ili mešavine diola obuhvataju gore navedene polihidrične alkohole same za sebe u vezi sa poliolima poliestra i poseduju OH funkcionalnost od 2 ili više, na primer poput 2-metilpropandiol, dipropilen glikol, 1,4-butandiol, 1,6-heksandiol, 3-metil-1,5-pentandiol, neopentil glikol, 1,5-oktandiol, i 1,4-bis-(hidroksimetil)cikloheksan. Poželjno dioli su 1,4-butandiol i 1,6-heksandiol i njihove mešavine.

[0052] Takvi dioli polikarbonata poželjno imaju prosečne molekularne mase od 1000 do 2500 g/mol.

[0053] Poliizocijanati koji se koriste u ovom pronalasku uključuju 1,6-heksametilendiizocijanat.

[0054] Primeri drugih odgovarajućih diizocijanata uključuju alifatične diizocijanate odabrane, na primer, iz grupe koju čine trimetilen diizocijanat, 1,4-tetrametilen diizocijanat, 1,6-heksametilen diizocijanat, 2,2,4- i/ili 2,4,4- trimetilheksametilen diizocijanat, dekametilen diizocijanat, etilen diizocijanat, etiliden diizocijanat, propilen-1,2-diizocijanat, cikloheksan-1,4-diizocijanat, 4,4'-dicikloheksilmetan diizocijanat i izomerni cikloheksandimetilen diizocijanati, izoforon diizocijanat, i njihove mešavine.

[0055] Upotreba 1,6-heksametilen diizocijanata je poželjna.

[0056] Produživači lanca c) mogu biti alifatični, cikloalifatični ili aromatični i njihovi primeri su dioli, uključujući diole poliestra, diole polietra i diole polikarbonata, diamine i amino alkohole. Produživač lanca je poželjno, na primer, diol poput 1,2-etandiola, 1,3-propandiola, 1,4-butandiola, 1,6-heksandiola, 1,8-oktandiola, 1,10-dekandiola, 1,12-dodekandiola ili hidrokvinon bis-2-hidroksietil etra (HQEE).1,8-oktandiol, 1,10-dekandiol, 1,12-dodekandiol i hidrokvinon bis-2-hidroksietil eter (HQEE) su poželjni. 1,12-dodekandiol i hidrokvinon bis-2-hidroksietil eter (HQEE) su naročito poželjni. U ovom pronalasku, mešavine oligomera pravog lanca, pripremljene od 1,6-heksandiola i ε-kaprolaktona, i hidrokvinon bis-2-hidroksietil eter (HQEE) su takođe naročito poželjni.

[0057] Monofunkcionalni alkoholi ili amini mogu se opciono koristiti kao završetak lanca d).

[0058] Katalizatori se poželjno koriste u reakcionim mešavinama poliuretana. Bilo koji od katalizatora koji se obično koriste ili za koje se u ovoj oblasti i literaturi zna da katalizuju reakciju izocijanata pomoću reaktivnog hidrogena koji sadrži jedinjenje mogu se koristiti u ovu svrhu. Takvi katalizatori naročito uključuju soli organskih i neorganskih kiselina, i organometalne derivate bizmuta, kalaja, železa, antimona, kobalta, torijuma, aluminijuma, cinka, nikla, cerijuma, molibdena, vanadijuma, bakra, mangana i cirkonijuma, kao i fosfine i tercijarne organske amine. Reprezentativni katalizatori uključuju, na primer, sterično ometane katalizatore bizmuta, poput, na primer, bizmut-neodekanoata, bizmutoktoata ili bizmut karboksilata (BiCat), jedinjenja kalaja poput stanodiacetata, stanodioktoata, stanodilaurata ili soli dialkiltina alifatičnih karboksilnih kiselina, npr. dibutiltin diacetat, dibutiltin dilaurat, dibutiltin dioktoat, titanski estri, jedinjenja železa, npr. feriacetilacetonat ili slično. Količine katalizatora koje se obično koriste su od 0,0001 do 0,5 delova po masi po 100 delova po masi polihidroksi jedinjenja (b).

[0059] Pored katalizatora, konvencionalna pomoćna sredstva se takođe mogu dodati strukturnim komponentama, uključujući, na primer, površinski aktivne supstance, usporivače plamena, agense nukleacije, antioksidanse, obloge, materijale za bojenje, konzervanse, lubrikante, i agense za lakše vađenje iz kalupa, boje i pigmente i, ako je pogodno, stabilizatore, npr. u pogledu hidrolize, svetlosti, toplote ili diskoloracije, neorganske i/ili organske punioce, materijal koji se, na primer, može koristiti za identifikaciju ili detekciju unutarmateričnog sistema, poput metalnih ili magnetnih čestica ili X-zračni kontrastni medijum poput barijum sulfata, agenasa za armiranje i plastifikatora.

[0060] Primeri pogodnih stabilizatora UV svetlosti koji se mogu koristiti uključuju kao neograničavajuće primere Tinuvin® 144, Tinuvin® 234, Tinuvin® 328, Tinuvin® 765, Tinuvin® 770, od kojih su svi komercijalno dostupni. Među komercijalno dostupnim antioksidansima koji se smatraju korisnim su UVINUL® A03 i IRGANOX® 1010, IRGANOX® 1035, IRGANOX® 1076, IRGANOX® 1098 i IRGANOX® 1222. Pogodan komercijalno dostupan antioksidans i deaktivator metala je IRGANOX® MD 1024.

[0061] Elastomer poliuretana ovog pronalaska može se pripremiti reakcijom polikarbonat diola sa jedinjenjem diizocijanata i produživačima lanca u prisustvu katalizatora i opciono punioca i opciono u prisustvu antioksidansa i/ili agensa za vulkanizaciju i drugih aditiva, ako to slučaj zahteva. Pored toga, može se koristiti pogodan lubrikant ili agens za lakše vađenje iz kalupa. Može se koristiti poznat postupak odabran od jednostrukog postupka, predpolimernog postupka itd.

[0062] Prema poželjnom primeru izvođenja, termoplastični poliuretanski elastomer se pravi reakcijom polikarbonat diola, pripremljenog od 1,6-heksandiola i dimetil karbonata i sa prosečnom molekularnom masom od 1000 do 2500, sa 1,6-heksametilendiizocijanatom, mešavinom oligomera pravog lanca, pripremljenom od 1,6-heksandiola i ε-kaprolaktona, i hidrokvinon bis(2-hidroksietil)etra kao produživača lanca. Drugi poželjni termoplastični poliuretanski elastomer se pravi reakcijom polikarbonat

1

diola, pripremljenog od 1,6-heksandiola i dimetilkarbonata i sa prosečnom molekularnom masom od 1000 do 2500 g/mol sa 1,6- heksametilendiizocijanatom i 1,12-dodekandiolom kao produživačem lanca.

[0063] Polimerne kompozicije jezgra, membrane i moguće separacione membrane inertnog placebo odeljka mogu biti iste ili različite i mogu predstavljati jedan polimer ili polimernu kompoziciju, ili mogu biti napravljene od polimera koji se mešaju jedan sa drugim. U principu, bilo koji polimer, biorazgradivi ili onaj koji to nije, može se koristiti sve dok je biokompatibilan. Dalje, unutarmaterični sistem treba da zadrži strukturni integritet tokom trajanja predviđenog perioda upotrebe.

[0064] Pogodni materijali su prirodni ili sintetički materijali, poželjno materijali koji su biološki kompatibilni sa telesnim tečnostima i materičnim tkivima, i suštinski nerastvorljivi u telesnim tečnostima sa kojima će uređaj doći u kontakt. Upotrebu rapidno rastvorljivih materijala ili materijala izrazito rastvorljivih u prirodnim telesnim tečnostima treba izbegavati pošto sistem ima za cilj da ostane na mestu u dužem vremenskom periodu.

[0065] Poželjna polimerna kompozicija obuhvata elastomer na bazi siloksana, termoplastični poliuretan, termoplastični poliuretanski elastomer, EVA, termoplastični poliuretanski silikonski elastomer ili mešavinu najmanje dva od navedenih.

[0066] Strukturni integritet materijala može biti poboljšan dodavanjem materijala koji sadrži čestice poput silicijumdioksida ili dijatomejske zemlje. Elastomeri se takođe mogu mešati sa drugim aditivima radi prilagođavanja hidrofilnih ili hidrofobnih karakteristika, istovremeno uzimajući u obzir da svi aditivi treba da budu biokompatibilni i bezopasni za pacijenta. Jezgro ili membrana takođe mogu obuhvatati dodatni materijal za dalje prilagođavanje brzine oslobađanja jedne ili više terapeutskih supstanci, na primer kompleksnih agenasa za formiranje poput derivata ciklodekstrina radi prilagođavanja početnog probijanja supstance na prihvaćeni ili željeni nivo estra masne kiseline, poželjno onog koji sadrži od 2 do 20 atoma ugljenika. Pomoćne supstance, na primer poput tenzida, agenasa za sprečavanje penušanja, stabilizatora, rastvarača ili usporivača apsorpcije, ili mešavina bilo koje dve ili više takvih supstanci mogu se takođe dodati radi pružanja željenih fizičkih karakteristika delu sistema za isporuku. Dalje, aditivi poput pigmenata, agenasa za dodavanje sjaja, agenasa za ravnanje, koloranata, liskuna ili jednakog mogu se dodati telu sistema za isporuku ili membrani ili oboma u cilju obezbeđivanja sistema za isporuku sa željenim vizuelnim izgledom. Pored toga, polimerna matrica može obuhvatati drugi materijal, koji se, na primer, može koristiti za identifikaciju ili detekciju unutarmateričnog sistema, poput metalnih ili magnetnih čestica ili X-zračnog kontrastnog medijuma poput barijum sulfata.

[0067] Bilo koji pogodan projekat sistema za isporuku ili bilo koja kombinacija strukture je prirodno moguća i u području ovog pronalaska.

[0068] Utvrđeno je da sile postavljanja unutarmateričnih uređaja (IUD-ovi) i sistema (IUS-ovi) zavise od materijala i dimenzija uređaja, projektnih karakteristika poput konture vodeće ivice, i od projektnih, dimenzionih i materijalnih karakteristika insertera. Primećeno je da sile koje prouzrokuju postupak uklanjanja uređaja zavise od dimenzija, fleksibilnosti i projekta IUS-a. Ove sile se mogu pretvoriti u bol tokom postavljanja i uklanjanja, kao i u udobnost nošenja tokom upotrebe sistema. Dalje, takođe se veruje da dimenzije i materijal IUS-a utiču na udobnost nošenja IUS-a kada se postavi u matericu. Pored toga, optimizovana veličina IUD-a u odnosu na materičnu šupljinu je povezana sa smanjenim rizikom od komplikacija, poput izbacivanja IUD-a ili abnormalnog krvarenja.

[0069] Radi testiranja karakteristika unutarmateričnih sistema i radi obezbeđivanja naučne osnove za procenu i razvoj optimalne izgradnje i projekta ovih sistema u cilju dostizanja maksimalne udobnosti nošenja i odgovarajućeg pozicioniranja sistema u materici, korišćeno je kompjutersko virtuelno modelovanje, a relevantni funkcionalni laboratorijski test modeli su razvijeni.

[0070] Model sa tipičnom ženskom anatomijom karlice, uključujući materijalne karakteristike koje pružaju taktilnu povratnu informaciju sličnu in vivo situaciji, projektovan je i proizveden presovanjem unutrašnjih delova upotrebom odgovarajućih polimera radi pružanja što realnijeg osećaja. Zamenljivi elementi grlića materice i materice različitih veličina i oblika, kao i različite pozicije (spreda, otpozadi) su korišćeni radi prilagođavanja i izmene anatomije i radi omogućavanja simulacije punog opsega ženske anatomije karlice. Takođe se fleksija, tj. područje šarke između grlića materice i tela materice, može podesiti radi omogućavanja poređenja sila postavljanja i uklanjanja koje predstavljaju bol tokom ovih postupaka, respektivno.

[0071] Pomoću test modela, tipične anatomske karakteristike koje utiču na ključne karakteristike uređaja u pogledu sila postavljanja i uklanjanja, kao i sila koje proističu iz stajanja u mestu u materici, mogu se simulirati. Test modeli su takođe omogućili modifikacije radi simuliranja ekstremnih anatomskih situacija, i radi poređenja karakteristika i ponašanja ovih sistema sa postojećim unutarmateričnim uređajima i unutarmateričnim sistemima. Ovi modeli su takođe omogućili in-vitro postavku za ponovljivo relativno testiranje atributa sa mogućnošću uključenja životinjskog tkiva za apsolutno testiranje.

[0072] Pritisak koji prouzrokuje unutarmaterični sistem na zidovima materice i grliću materice je procenjen upotrebom laboratorijskog test modela i kompjuterskim virtuelnim modelovanjem. Pravilno pozicioniranje i sklonost ispadanju se mogu proceniti na osnovu relativnih sila koje sistem primenjuje na fundusu, zidovima materice i grliću materice.

[0073] Eksperimenti sprovedeni sa laboratorijskim test modelima su potvrdili da sile postavljanja prvenstveno zavise od dimenzija, projektnih karakteristika i materijalnih karakteristika unutarmateričnog sistema. Sile neophodne za uklanjanje unutarmateričnog sistema, koje predstavljaju sklonost sistema ispadanju, zavise od dimenzija, fleksibilnosti i projekta IUS-a.

[0074] Unutarmaterični sistemi u skladu sa ovim pronalaskom imaju telo sa tupim površinama i blagim krivinama bez bilo kakvih oštrih karakteristika koje bi dovele do povrede materice. Stoga oni naročito ispunjavaju zahteve za idealnim unutarmateričnim sistemom.

[0075] U skladu sa ovim pronalaskom, utvrđeno je da unutarmaterični sistemi sa kontinualnim, zatvorenim okvirom primenjuju relativno nizak pritisak, čime se navodi da su pogodniji od većine

1

postojećih unutarmateričnih uređaja i sistema. Pokazuje se da unutarmaterični sistemi koji imaju, na primer, prirodniji okvir u obliku materice u testovima simulacije traže prolaz do fundusa, nasuprot sistemima sa suštinski okruglim okvirima. Naročito poligonalni okviri poput trougaonih i petougaonih, kao i okvira u obliku štita i okvira u obliku badema, tj. okviri koji se krive prema grliću materice generalno primenjuju veći udeo ukupne sile na fundus, čime poseduju veoma nisku ili nikakvu sklonost ispadanju. Pored toga, ovi okviri imaju smanjenu projekciju u uterotubalnim spojevima i stoga nimalo ne iritiraju zidove materice.

[0076] Okrugliji oblici koji poseduju sklonost širenju ili produžavanju na dole ili u oba smera i primenjuju pritisak na grlić materice poseduju veću sklonost izbacivanju. Veličina unutarmateričnog sistema je prirodno važan faktor. Poligonalni okviri sa zaobljenim uglovima, na primer u obliku badema i štita, koji su sa namerom modelovani da budu preveliki za matericu, poseduju sklonost produžavanju i primenjuju pritisak i na fundus i na grlić materice. Neki okviri koji traže prolaz do fundusa, premda ne primenjuju pritisak na grlić materice, mogu primenjivati veliku silu na gornje zidove materice, naročito ako je gornji deo okvira veoma krut ili relativno velik. Ovaj problem koji narušava karakteristike usklađenosti može se prevazići optimizacijom veličine okvira i odabirom odgovarajućeg materijala za okvir. Ravniji poprečni presek poligonalnog okvira, nasuprot suštinski okruglom poprečnom preseku, poseduje sklonost povećavanju memorije uređaja i sile otvaranja, a takođe primenjuje niže pritiske na matericu, što sugeriše da projekat zasnovan na ovom obliku može iskazati karakteristike traženja prolaza do fundusa i karakteristike visoke usklađenosti. Dalje, drugačiji poprečni presek okvira, na primer sa lokalizovanim proređivanjem u uglovima poligonalnog okvira, može se koristiti za smanjenje čvrstoće.

Postupci proizvodnje

[0077] Unutarmaterični sistemi u skladu sa ovim pronalaskom mogu biti pripremljeni pomoću postupaka koji su dobro poznati u ovoj oblasti. Različite tehnike termoplastične obrade se mogu koristiti, uključujući, na primer, tehnike istiskivanja, poput istiskivanja, ko-ekstruzije, višeslojnog istiskivanja, multi-lumen istiskivanja, i tako dalje, i tehnike presovanja, poput rotacionog presovanja i injekcionog presovanja, uključujući tehnologiju presovanja ko-injektovanjem ili sekvencijalnim injektovanjem, presovanje laminarnim injektovanjem, gde su poželjne višeslojne strukture, kompresiju ili bilo koji odgovarajući postupak poznat u ovoj oblasti. Željena geometrija unutarmateričnog sistema može se ostvariti upotrebom presa ili kalupa za istiskivanje odgovarajuće veličine i oblika. Okvir i rezervoar se mogu proizvesti zasebno, nakon čega sledi njihova montaža, istovremeno ili sekvencijalno.

[0078] Injekciono presovanje jednog ili više polimernih materijala može se koristiti za efikasnu proizvodnju okvira, rezervoara koji obuhvata membranu i jezgro, koji opciono sadrži aktivni agens, ili kompletnog unutarmateričnog sistema koji obuhvata okvir i rezervoar. Polimerna kompozicija može biti sekvencijalno injektovana u šupljinu prese željenog oblika pomoću jedne ili više injekcionih mlaznica ili

1

špriceva, ili istovremeno pomoću mlaznice za ko-injektovanje sa dva aksijalno simetrična otvora. Presa može da proizvodi više od jednog artikla u datom injekcionom ciklusu upotrebom više šupljina prese. Prese i projekti prese su dobro poznati u ovoj oblasti, i mogu se odabrati ili adaptirati radi proizvodnje željenog fizičkog oblika proizvoda.

[0079] Još jedan poželjan postupak proizvodnje obuhvata istiskivanje. Odabrana polimerna kompozicija se istiskuje kroz odgovarajući kalup kako bi formirala štapičast ili cevast ekstrudat željenog prečnika i oblika poprečnog preseka. Vlakno se seče na komade odgovarajuće dužine koji moraju da formiraju okvir, rezervoar ili potporno sredstvo za okvir, pri čemu svaki poseduje željenu veličinu i oblik. Komadi se zatim mogu montirati na bilo koji način upotrebom različitih postupaka pogodnih za ovu svrhu, na primer postavljanjem jednog ili više komada u presu koja poseduje željeni oblik za proizvodnju štapičastog rezervoara sa jednim ili više jezgara, ili gore opisanog kontinualnog zatvorenog okvira. Krajevi istisnutih komada mogu se na odgovarajući način spojiti pomoću sredstva za spajanje, po potrebi.

[0080] Sredstvo za spajanje može biti bilo koji postupak, mehanizam, uređaj ili materijal poznat u ovoj oblasti za spajanje materijala ili struktura. Primerna sredstva za spajanje uključuju, na primer, injekciono presovanje, tehnike zavarivanja, poput tehnike zavarivanja vrelim gasom koja je dobro poznata u ovoj oblasti, spajanje rastvaračem, adhezivno spajanje, upotrebu sloja nevulkanizirane, umrežene kompozicije koja formira elastomer, toplotnu fuziju, toplotno spajanje, pritisak i slično. Prilikom proizvodnje okvira, polimerna supstanca mora biti dovoljno savitljiva tokom sušenja kako bi se omogućilo da se šipke savijaju i formiraju krajnji oblik okvira.

[0081] Cevasti elementi okvira se takođe mogu spojiti u zatvoreni sistem upotrebom klina ili prigušnice napravljene od inertnog, biokompatibilnog materijala. Primeri odgovarajućeg materijala su metali, poput zlata, srebra ili legure srebra, tantala, platine, stakla ili keramičkog materijala ili bilo kakvih odgovarajućih polimera. Po želji, biokompatibilni adheziv se može koristiti za bolje zaptivanje ili bolju adheziju klina ili prigušnice za element okvira.

[0082] Polimerni sloj, membrana ili folija može se primeniti na okvir, jezgro ili skup jezgara u skladu sa poznatim postupcima poput upotrebe postupaka istiskivanja ili injekcionog presovanja, oblaganja, rasprskivanja ili potapanja. Diskontinualno oblaganje može se koristiti za proizvodnju rezervoara sa zaptivenim krajevima. Kao alternativa, prefabrikovana cev membrane se može koristiti. Cev se prvo mehanički širi, na primer pomoću odgovarajućeg uređaja ili upotrebom, na primer, komprimovanog gasa, poput vazduha, ili kvašenjem cevi u odgovarajućem rastvaraču, poput cikloheksana, diglima, izopropanola, ili u mešavini rastvarača, nakon što se nakvašena cev membrane postavi na jezgro. Kada rastvarač ispari, membrana se pričvršćuje za jezgro.

[0083] Rezervoari koji obuhvataju više jezgara ili element okvira koji se sastoji od više od jednog segmenta takođe se mogu pripremiti, na primer, upotrebom postupka ko-ekstruzije opisanog u finskom patentu FI 97947. Polimer ili polimerna kompozicija se obrađuje u željenom obliku i veličini upotrebom

1

poznatih postupaka istiskivanja. Sloj membrane se zatim može primeniti na prefabrikovana jezgra odgovarajuće veličine spajanjem svakog od jezgara sa istiskivačem, nakon čega se pojavljuje drugo jezgro ili prazan prostor ispunjen vazduhom, koji će tokom postupka istiskivanja biti ispunjen materijalom membrane.

[0084] Potporno sredstvo može biti od čvrstog materijala ili šuplje i može se pripremiti na sličan način.

[0085] Rezervoar se praktično može nalaziti u bilo kojoj tački unutar okvira, pri čemu je najmanje jedan kraj rezervoara povezan sa bilo kojom tačkom na unutrašnjoj površini okvira upotrebom više alternativnih postupaka. Da bi se ostvarilo jednostavno postavljanje, rezervoar se poželjno pričvršćuje na gornji ili donji deo okvira, ili na oba dela. Okvir ili rezervoar obuhvata sredstvo za zadržavanje ili sredstvo za zabravljivanje u cilju pričvršćivanja i zadržavanja rezervoara i sprečavanja njegovog iskliznuća.

[0086] Rezervoar može biti pričvršćen na okvir upotrebom različitih postupaka. Okvir može, na primer, obuhvatati izduženi produžetak u obliku metalnog ili polimernog vratila, jezgra, šipke ili čivije ili slično u odgovarajućoj tački na koju je postavljen rezervoar u obliku šuplje cevi, poželjno prvo uvećanjem prečnika cevi rezervoara do određene mere, na primer primenom pritiska ili kvašenjem rastvarača, a zatim jednostavnim kliznim pomeranjem rezervoara na produžetak ili postavljanjem produžetka u šuplji rezervoar. Produžetak je poželjno fleksibilan u cilju olakšane montaže rezervoara na njega. Nakon montaže rezervoara, slobodni kraj izduženog produžetka može biti, na primer, toplotom formiran radi stvaranja karakteristike fizičkog zadržavanja u cilju mehaničkog zadržavanja rezervoara i sprečavanja njegovog iskliznuća. Kako bi se rezervoar zadržao na mestu, produžetak takođe može obuhvatati odgovarajuće oblikovano sredstvo za zabravljivanje ili prigušnicu, na koju je postavljen nakvašen rezervoar.

[0087] Okvir takođe može obuhvatati metalno ili polimerno potporno sredstvo koje se savija na krajevima radi formiranja štapičastih produžetaka na kojima se rezervoar montira ili presuje. Krajevi otvorenog okvira ili polovine okvira mogu se postaviti u rezervoar kako bi se spojili rezervoar i okvir, čime se istovremeno formira unutarmaterični sistem sa kontinualnim zatvorenim okvirom. Krajevi otvorenog okvira se takođe mogu savijati radi formiranja produžetaka, na kojima se rezervoar montira ili presuje. Dalje, rezervoar se može proizvesti oblaganjem produžetka polimernim slojem koji sadrži terapeutski aktivnu supstancu pomoću injekcionog presovanja, potapanja, rasprskivanja i slično.

[0088] Ostali postupci pričvršćivanja rezervoara za okvir uključuju, na primer, poznate tehnike zavarivanja, upotrebu adheziva, ili upotrebu specijalnih metalnih ili polimernih umetaka, obujmica, konektora, adaptera, sredstava poput štipaljki ili stega i slično. Unutarmaterični sistem se takođe može proizvesti pomoću metalne ili polimerne čašice, klina ili rukavca koji mehanički zadržava rezervoar, navoja i okvira ili krajeva elementa otvorenog okvira. Čašica, klin ili rukavac se mogu ožlebiti na unutrašnjoj površini radi smanjenja „statičkog trenja“ i omogućavanja lakšeg odvajanja. U ovom slučaju navoji poželjno prodiru kroz osnovu čašice. Ovi postupci su naročito pogodni za upotrebu sa čvrstim

1

rezervoarima, tj. rezervoarima koji nemaju šuplju cevastu strukturu. Kompletan unutarmaterični sistem se može dalje proizvesti upotrebom, na primer, tehnika injekcionog presovanja.

[0089] Okvir u skladu sa ovim pronalaskom može u principu biti proizveden u bilo kojoj veličini po potrebi. Za optimalne performanse i udobnost nošenja precizna veličina zavisi od sisara i određene primene, a veličina treba da bude takva da sistem ne poseduje sklonost pomeranju ili rotaciji unutar materične šupljine prosečne veličine. Za ljudskog ženskog sisara spoljašnji prečnik okvira obično iznosi od 18 do 42 mm, poželjno od 20 do 38 mm ili od 22 do 36 mm. Prečnik poprečnog preseka obično iznosi od 0,5 do 10 mm, poželjno od 1 do 6 mm i još poželjnije od oko 1,5 do 4 mm.

[0090] Dimenzije rezervoara zavise od primene unutarmateričnog sistema. Dimenzije sistema za isporuku koji sadrži lek zavise od očekivane brzine oslobađanja terapeutski aktivne supstance i očekivanog životnog veka unutarmateričnog sistema. Obično spoljašnji prečnik rezervoara, ili visina i širina u slučaju ravnog ili pravougaonog rezervoara, može varirati od 0,5 do 5 mm, poželjno od 1 do 3,5 mm. Ako je rezervoar proizveden postupcima oblaganja, debljina zida može iznositi od 0,01 do oko 5 mm, poželjno od 0,2 do 3,5 mm. Dužina rezervoara može varirati od 0,5 mm do unutrašnjeg prečnika okvira, poželjno od 15 do 36 mm.

[0091] Debljina polimernog sloja, membrane ili folije koja oblaže jezgro je takva da se može proizvesti u prihvatljivim tolerancijama pomoću postupaka poznatih u ovoj oblasti i komotno je u opsegu od 0,01 do 1,0 mm, poželjno od 0,1 do 0,6 mm. Debljina polimernog sloja koji razdvaja jezgra može iznositi otprilike od 0,01 do 5 mm.

[0092] Unutarmaterični sistemi za isporuku u skladu sa ovim pronalaskom mogu biti proizvedeni aseptično ili mogu biti sterilisani upotrebom poznatih postupaka, na primer pomoću fizičke, hemijske ili tehničke sterilizacije.

[0093] Okvir se poželjno proizvodi injekcionim presovanjem pomoću poznatih postupaka i alata odgovarajućeg oblika i veličine. Rezervoar u skladu sa ovim pronalaskom se može jednostavno proizvesti u skladu sa standardnim tehnikama. Kada se odabere polimerna kompozicija jednog ili više jezgara, željeni oblik rezervoara se dobija, na primer, presovanjem, livenjem, istiskivanjem, ili drugim odgovarajućim postupcima. Kada materijal jezgra obuhvata polimere poput silikonskih elastomera, dodatna faza vulkanizacije može biti neophodna. Sloj membrane ili folije se zatim nanosi na tako oblikovano jezgro pomoću gore navedenog odgovarajućeg postupka, npr. kvašenjem prefabrikovane polimerne cevi u odgovarajućem rastvaraču ili pomoću mehaničkog istezanja, postavljanja na jezgro i omogućavanja da se polimer osuši na mestu, ili potapanjem, umotavanjem, rasprskivanjem, laminacijom ili u skladu sa drugim poznatim tehnikama.

[0094] Terapeutski aktivna supstanca u fino mlevenom ili čak mikronizovanom obliku biće pomešana u polimernom materijalu jezgra pre obrade radi postizanja suštinski jedinstvene disperzije. Stručnjak iz ove oblasti odmah može da odabere geometriju uređaja i polimernu kompoziciju tako da se ostvari željeno dnevno oslobađanje najmanje jednog farmakološki aktivnog agensa, i radi utvrđivanja količine

1

terapeutski aktivnog agensa neophodnog za svaku konkretnu primenu i za željeno vreme trajanja. Ovde pojam „geometrija“ uređaja primarno i konkretno obuhvata ukupne dimenzije i oblik rezervoara, tj. prečnik poprečnog preseka, ili visinu i širinu, kao i dužinu.

[0095] Više različitih terapeutski aktivnih ili profilaktičkih supstanci se može koristiti u vezi sa ovim pronalaskom. Pod „terapeutski aktivnom supstancom“ se podrazumeva bilo koja supstanca ili so, estar ili njegov prolek koji davanjem u matericu može da vrši odbranu od ili lečenje oboljenja u ljudskom ili životinjskom telu. Pod „profilaktičkom supstancom“ se podrazumeva bilo koja supstanca (ili njena so ili prolek) efektivna u odbrani od oboljenja u ljudskom ili životinjskom telu, poželjno u ljudskom telu. Aktivna(e) supstanca(e) može (mogu) biti hidrofilni ili lipofilni materijal(i).

[0096] Odgovarajuće terapeutski aktivne ili profilaktičke supstance za upotrebu u ovom pronalasku uključuju, ali nisu ograničeni na sledeće: hormone, steroide, kontraceptivne lekove, lekove za hormonsku supstitucionu terapiju, selektivne modulatore androgenih receptora (SARM), lekove za lečenje predmenstrualnog sindroma, lekove za lečenje endometrioze, lekove za lečenje materičnih fibroida (materični lejomiom i lejomiosarkom), lekove za cervikalno sazrevanje / indukciju porođaja, selektivne modulatore estrogenih receptora (SERM), selektivne modulatore receptora progestina (SPRM), antimalarične supstance, lekove za osteoporozu, antiprogestine, inhibitore aromataze, aktivne supstance za kosti, supstance protiv urinarne inkontinencije, inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI), lekove za genito-urinarne poremećaje, antiemetičke lekove, 5HT3 antagoniste, faktore antiangiogeneze, faktore rasta, enzime, anestetike, analgetike, antikoagulanse i trombolitičke supstance, antizapaljenske supstance, antimikrobe, antiprotozoične supstance, antiviralne supstance, neuroleptičke i antipsihotičke lekove, antagoniste i agoniste opijata, antifibroidne supstance, antihipertenzive, inhibitore angiotenzina, antiprotozoičke supstance, lekove protiv zavisnosti, faktore antiangiogeneze, antibakterijske supstance, antikancerogene hemoterapijske supstance, antifungalne lekove, antioksidanse, diuretike, lekove za centralni nervni sistem, fibrinolitičke supstance, čistače slobodnih radikala, supstance za gensku terapiju, faktore rasta, neurotrofičke faktore, peptide, supstance za fotodinamičku terapiju, proteine, simpatomimetičke supstance, inhibitore trombina, trombolitičke supstance i kombinaciju najmanje dva od navedenog.

[0097] Terapeutski aktivne supstance naročito pogodne za upotrebu u ovom pronalasku uključuju gestagene odabrane iz grupe levonorgestrela, norgestimata, norelgestromina, noretisterona, didrogesterona, drospirenona, 3-beta-hidroksidesogestrela, 3-ketodesogestrela (= etonogestrel), 17-deacetilnorgestimata, 19-norprogesterona, acetoksipregnenolona, alilestrenola, amgestona, hlormadinona, ciproterona, demegestona, desogestrela, dienogesta, dihidrogesterona, dimetisterona, etisterona, etinodioldiacetata, fluorogestonacetata, gastrinona, gestodena, gestrinona, hidroksimetilprogesterona, hidroksiprogesterona, linestrenola (= linoestrenol), mecirogestona, medroksiprogesterona, megestrola, melengestrola, nomegestrola, noretindrona (= noretisteron), noretinodrela, norgestrela (uključujući d-norgestrel i dl-norgestrel), norgestrienona, normetisterona,

2

progesterona, kvingestanola, (17alfa)-17-hidroksi-11-metilen-19-norpregna-4,15-dien-20-in-3-ona, tibolona, trimegestona, algeston acetofenida, nestorona, promegestona, 17-hidroksiprogesteronestra, 19-nor-17hidroksiprogesterona, 17alfa-etinil-testosterona, 17alfa-etinil-19-nor-testosterona, d-17betaacetoksi-13beta-etil-17alfa-etinil-gon-4-en-3-onoksima, tanaprogeta, ili estrogene odabrane iz grupe etinilestradiola, mestranola, kvinestranola, estradiola, estrona, estrana, estriola, estetrola, konjugovanih konjskih estrogena.

[0098] Količina terapeutski aktivne supstance uključene u rezervoar sistema za isporuku varira u zavisnosti od određene terapeutski aktivne supstance, željenog terapeutskog dejstva i vremena u kojem se očekuje da sistem obezbedi terapiju. Rezervoari različitih veličina i oblika mogu se formulisati za davanje doza za različita terapeutska područja. Gornja granica količine terapeutski aktivne supstance zavisi od veličine rezervoara. Donja granica zavisi od aktivnosti terapeutski aktivne supstance i od očekivanog vremena oslobađanja. Stručnjak iz ove oblasti odmah može da utvrdi količinu terapeutski aktivne supstance neophodne za svaku konkretnu primenu sistema za isporuku. Poželjno, količina terapeutski aktivne supstance varira između skoro nule do 70 mas%, kada se meša u polimernoj kompoziciji, pri čemu je poželjna količina između 20 - 60 mas%. Drugi mogući opsezi količine terapeutski aktivne supstance iznose 0,5-70 mas%, 5-65 mas%, 10-50 mas%, 25-70 mas%, 50-60 mas% i 40-50 mas%.

[0099] Na osnovu gore navedenog, dalji cilj ovog pronalaska jeste postupak za proizvodnju unutarmateričnog sistema koji ima zatvoren kontinualni okvir i rezervoar povezan sa okvirom, pri čemu navedeni postupak obuhvata injekciono presovanje, istiskivanje ili kompresiju okvira i rezervoara pomoću sekvencijalnog postupka koji obuhvata faze pripreme okvira, pripreme prve kompozicije koja obuhvata terapeutski aktivni agens i polimernu kompoziciju radi obezbeđivanja jezgra, pripreme druge kompozicije koja obuhvata polimernu kompoziciju radi obezbeđivanja membrane koja oblaže jezgro, kombinovanja jezgra i membrane radi stvaranja rezervoara, i spajanja rezervoara i okvira.

Mehaničko testiranje okvira

[0100] Mehaničke karakteristike unutarmateričnih sistema, a naročito okvira, moraju obezbediti optimalnu kompatibilnost materice i prihvatljivost za korisnika. Ako je mehanička snaga suviše mala, sistem može da se izbaci iz materice ili može biti sklon pucanju. Ako je mehanička snaga suviše velika, nefleksibilnost uređaja može dovesti do iritacije ili ulceracije tkiva materice. Stoga su mehaničke karakteristike, fleksibilnost i memorija okvira procenjeni pomoću standardnih postupaka kompresije opisanih u literaturi. Fleksibilnost je testirana radi karakterizacije karakteristike okvira u cilju otpornosti na male i umerene kratkoročne deformacije. Memorija je izmerena radi karakterizacije mogućnosti okvira da povrati svoj oblik nakon akutnog zbijanja.

[0101] Ovaj pronalazak je dalje ilustrovan sledećim primerima.

[0102] Upotrebljene su sledeće skraćenice:

DE C2201: Desmophen® C 2201; Diol polikarbonata na bazi 1,6-heksandiola sa prosečnom molekularnom masom Mn od 2000 g/mol; proizvod Bayer MaterialScience AG HDI: 1,6 heksametilen diizocijanat

HQEE: 1,4-Di(2-hidroksietil)hidrokvinon

DDO: 1,12-dodekandiol

Cap-HDO: Produživač lanca na bazi 1,6-heksandiola i ε-kaprolaktona pripremljen kao što je opisano u EP 1854818 A1, strana 6, red 5.

Licowax® E: Agens za lakše vađenje iz kalupa od Clariant GmbH

Irganox® 1010: Antioksidans od Ciba Speciality Chemicals Inc.

Irganox® MD 1024: Deaktivator metala i primarni (fenolni) antioksidans od Ciba Speciality Chemicals Inc.

K-KAT® 348: Katalizator bizmuta od King Industries Inc.

BaSO4: Barijumsulfat

[0103] Opis proizvoda termoplastičnih poliuretana (TPU):

Primer 1:

[0104] Mešavina 722,3 g DE C2201, 222,0 g HQEE, 174 g Cap-HDO, 4,5 g Irganox 1010 i 0,7 g K-Kat 348 je zagrejana na 110 °C, a istovremeno je promešana pomoću mešalice sa sečivom pri brzini od 500 obrtaja u minutu (rpm). Nakon ovoga, 376,4 g HDI je dodato. Mešavina je zatim promešana dok nije dobijeno najveće moguće povećanje viskoznosti, a TPU je zatim odliven. Materijal je termalno posttretiran tokom 30 minuta na 80 °C, a zatim je, nakon hlađenja na sobnoj temperaturi, granuliran. Ovaj materijal je upotrebljen kao bazni materijal za primer 3.

Primer 2:

[0105] Mešavina 954,6 g DE C2201, 249,8 g DDO, 4,5 g Irganox 1010 i 1,0 g K-Kat 348 je zagrejana na 125 °C, a istovremeno je promešana pomoću mešalice sa sečivom pri brzini od 500 obrtaja u minutu (rpm). Nakon ovoga, 290,1 g HDI je dodato. Mešavina je zatim promešana dok nije dobijeno najveće moguće povećanje viskoznosti, a TPU je zatim odliven. Materijal je termalno posttretiran tokom 30 minuta na 80 °C, a zatim je, nakon hlađenja na sobnoj temperaturi, granuliran.

Primer 3:

[0106] 385 g BaSO4, 5,25 g Licowax E i 5,25 g Irganox MD 1024 je dodato u 1355 TPU granule pripremljene prema primeru 1. Mešavina je istisnuta na ekstruderu tipa DSE 25/4Z, 360 Nm, sledeće strukture:

1. zona hladnog unosa sa elementima pokretne trake

2. prva grejna zona (210 °C) sa prvom zonom gnječenja

3. druga grejna zona (225 °C) sa elementima pokretne trake i drugom zonom gnječenja 4. treća grejna zona (225 °C) sa zonom gnječenja, elementima pokretne trake i degazolinažom vakuuma

5. glava za skretanje (220 °C) i kalup (220 °C), sa brzinom isporuke 4,8 kg/h i brzinom od 30 - 40 rpm.

[0107] Ekstrudati su zatim obrađeni u granule pomoću granulatora ekstrudata i u injekciono presovane slojeve pomoću uređaja za injekciono presovanje.

[0108] Mehaničke karakteristike materijala termoplastičnog poliuretana (TPU) iz primera 2 i 3 su predstavljeni u Tabeli 1.

TABELA 1

Primer 4:

2

Priprema jezgra

[0109] 98,8 delova mase poli(dimetilsiloksan-ko-vinilmetilsiloksana) i 1,2 dela po masi paste dihlorobenzoilperoksida-polidimetilsiloksana (50 % dihlorobenzoilperoksida) su pomešani pomoću dvovaljka. Ova mešavina je istisnuta radi formiranja šipke spoljašnjeg prečnika od 1,8 mm i vulkanizirana toplotom na 150 °C tokom 15 minuta, tokom kojeg vremena dolazi do umrežavanja. Umreženo jezgro se reže na 23 mm dužine.

Priprema membrane

[0110] 100 delova po masi silicijumdioksidom ispunjenog poli(trifluoropropilmetilsiloksan-kovinilmetilsiloksana), u kojem je sadržaj trifluoropropil-metilsiloksan jedinica iznosio 99 mol-%; tj. stepen supstitucije trifluoropropila iznosi 49,5 %, i 1,2 dela po masi paste dihlorobenzoilperoksidpolidimetilsiloksana (50 % dihlorobenzoilperoksida) su pomešani pomoću dvovaljka. Ova mešavina je istisnuta u cevasti oblik sa zidom debljine 0,22 mm i vulkanizirana je toplotom.

Priprema rezervoara

[0111] Cev membrane od 25 mm je nakvašena cikloheksanom i prevučena preko jezgra. Cikloheksan je ostavljen da ispari. Krajevi rezervoara su zatvoreni silikonskim adhezivom.

Primer 5:

Priprema jezgra

[0112] Jezgro dužine 18 mm je pripremljeno prema Primeru 4

Priprema membrane

[0113] 99 delova silicijumdioksidom ispunjenog poli(dimetilsiloksan-ko-vinilmetilsiloksana), 10 ppm Ptkatalizatora (reaktanta) i 0,03 dela inhibitora (etinil cikloheksanol) i otprilike 0,6 delova poli(hidrogenmetilsiloksan-ko-dimetilsiloksan) umreživača je pomešano pomoću dvovaljka. Materijal membrane je istisnut u cevasti oblik sa zidom debljine 0,3 mm i vulkaniziran toplotom.

Primer 6:

Priprema jezgra

[0114] 99,6 delova komercijalnog poli(dimetilsiloksan-ko-vinilmetilsiloksana), 0,4 dela poli(vodonikmetilsiloksan-ko-dimetilsiloksan) umreživača, 0,02 dela inhibitora etinil cikloheksanola i 10 ppm Pt-katalizatora (reaktanta) u vinil-metil-siloksanu je pomešano u valjku za mešanje. Ova mešavina je istisnuta u cevasti oblik sa zidom debljine 0,7 mm i spoljašnjim prečnikom od 2,6 mm. Ekstrudat je vulkaniziran toplotom na 115 °C tokom 30 minuta, ohlađen i izrezan na dužinu od 30 mm.

Priprema membrane

[0115] 9 delova α,ω-diviniletra sa završetkom poli(etilen oksid)-b-poli(dimetilsiloksan) kopolimera sa više blokova (PEO-b-PDMS), 89 delova silicijumdioksidom ispunjenog poli(dimetilsiloksan-kovinilmetilsiloksana), 10 ppm Pt-katalizatora (reaktanta), 0,03 dela inhibitora (etinil cikloheksanol) i otprilike 2 dela poli(vodonikmetilsiloksan-ko-dimetilsiloksan) umreživača je pomešano u dvovaljku. Ova mešavina je istisnuta u cevasti oblik sa zidom debljine 0,15 mm i vulkanizirana toplotom.

Priprema unutarmateričnog sistema

[0116] Cev membrane dužine 3,1 mm je nakvašena u izopropanolu i prevučena preko jezgra.

Izopropanol je ostavljen da ispari. Nakon toga rezervoar je nakvašen u izopropanolu i prevučen preko izduženog produžetka okvira koji obuhvata termoplastični poliuretanski elastomer pripremljen prema bilo kom od primera 1 do 3. Izopropanol je opet ostavljen da ispari.

Primer 7:

Priprema jezgra

[0117] 48,5 delova PEO-b-PDMS, 49 delova poli(dimetilsiloksan-kovinilmetilsiloksana), 10 ppm Ptkatalizatora (reaktanta), 0,02 dela inhibitora (etinil cikloheksanol) i otprilike 2,4 dela poli(vodonikmetilsiloksan-ko-dimetilsiloksan) umreživača je pomešano u dvovaljku. Ova mešavina je istisnuta kako bi formirala šipku spoljašnjeg prečnika od 2,1 mm i vulkanizirana toplotom na 150 °C tokom 15 minuta, tokom kojih se odvija umrežavanje. Umreženo jezgro je izrezano na dužinu od 15 mm.

[0118] Drugo jezgro je pripremljeno prema Primeru 6. Umreženo jezgro spoljašnjeg prečnika od 2,1 mm je izrezano na dužinu od 10 mm.

Priprema membrane i rezervoara

2

[0119] 9 delova PEO-b-PDMS, 89 delova silicijumdioksidom ispunjenog poli(dimetilsiloksan-kovinilmetilsiloksana), 10 ppm Pt-katalizatora (reaktanta), 0,03 dela inhibitora (etinil cikloheksanol) i otprilike 2 dela poli(vodonikmetilsiloksan-ko-dimetil-siloksan) umreživača je pomešano u dvovaljku. Materijal membrane je obloga istisnuta na gore pripremljena dva jezgra sukcesivnim postavljanjem u unutrašnju mlaznicu. Debljina formiranog zida membrane iznosi 0,2 mm.

Priprema unutarmateričnog sistema

[0120] Navoj prvo formira petlju oko trougaonog okvira koji obuhvata termoplastični poliuretanski elastomer pripremljen prema bilo kom od primera 1 do 3. Krajevi navoja se zatim sprovode kroz rupu na dnu srebrne čašice. Zatim se rezervoar postavlja u okvir na donjem vrhu. Donji vrh okvira sa rezervoarom se gura u srebrnu čašicu, a navoji se povlače i pričvršćavaju kako bi se obezbedilo da tri dela budu locirana i da čvor bude vezan radi pričvršćivanja sklopa. Navoji se zatim skraćuju na odgovarajuću dužinu.

Primer 8

Priprema jezgra

[0121] 48,5 delova PEO-b-PDMS, 49 delova poli(dimetilsiloksan-kovinilmetilsiloksana), 10 ppm Ptkatalizatora (reaktanta), 0,02 dela inhibitora (etinil cikloheksanol) i otprilike 2,4 dela poli(vodonikmetilsiloksan-ko-dimetilsiloksan) umreživača je pomešano u dvovaljku. Ova mešavina je istisnuta radi formiranja ravne pravougaone šipke sa blago zaobljenim uglovima i vulkanizirana toplotom na 150 °C tokom 15 minuta, tokom kog vremena se odvija umrežavanje. Spoljašnji prečnici jezgra iznose 0,9 mm (visina) i 2,1 mm (širina). Umreženo jezgro je izrezano na dužinu od 22 mm.

Priprema unutarmateričnog sistema

[0122] Za pripremu rezervoara, jezgro je prekriveno utapanjem preko PDMS membrane sa zidom debljine 0,22 mm. Petougaoni okvir sa zaobljenim uglovima je pripremljen od termoplastičnog poliuretana injekcionim presovanjem. Rezervoar je povezan sa gornjim delom okvira pomoću modifikovanog električnog konektora. Vrh obujmice ili konektor formira petlju iznad okvira i pričvršćen je oko okvira. Drugi kraj, jezičak, je zaustavljen iza rezervoara koji ostaje na mestu pomoću čeljusti konektora obmotane oko rezervoara.

Primer 9

2

Priprema jezgra

[0123] 54 dela komercijalnog poli(dimetilsiloksan-ko-vinilmetilsiloksana), 45,5 delova po masi levonorgestrela, 0,4 dela poli(vodonikmetilsiloksan-ko-dimetilsiloksan) umreživača, 0,02 dela inhibitora etinil cikloheksanola i 10 ppm Pt-katalizatora (reakcione vrste) u vinil-metil-siloksanu je pomešano u valjku za mešanje. Ova mešavina je istisnuta i vulkanizirana toplotom na 115 °C tokom 30 minuta i ohlađena. Umreženo jezgro spoljašnjeg prečnika od 2,2 mm je izrezano na dužinu od 20 mm.

Priprema membrane

[0124] 27 delova α,ω-diviniletra sa završetkom poli(etilen oksid)-b-poli(dimetilsiloksan) kopolimera sa više blokova (PEO-b-PDMS), 71 deo silicijumdioksidom ispunjenog poli(dimetilsiloksan-kovinilmetilsiloksana), 10 ppm Pt-katalizator (reakcione vrste), 0,03 dela inhibitora (etinil cikloheksanol) i otprilike 2 dela poli(vodonikmetilsiloksan-ko-dimetilsiloksan) umreživača je pomešano u dvovaljku. Ova mešavina je istisnuta u cevasti oblik sa zidom debljine 0,22 mm i vulkanizirana toplotom.

Priprema sistema za isporuku

[0125] Membrana je nakvašena u izopropanolu i prevučena preko jezgra. Tako formirani rezervoar je pričvršćen u metalnu obujmicu čvrsto pričvršćenu na donji deo petougaonog okvira koji obuhvata termoplastični poliuretanski elastomer.

Primer 10

Priprema unutarmateričnog sistema koji obuhvata okvir, rezervoar, srebrni prsten i navoj za uklanjanje

[0126] Okvir je injekciono presovan. Rastopljena termoplastika je injektovana pod visokim pritiskom u presu, koja je obrnuta u odnosu na oblik okvira. Presovani okvir je izbačen iz alata, a kada je ohlađen, prolaz i čep su uklonjeni, a svi impulsi su takođe uklonjeni. Zatim su srebrni prsten i prefabrikovani cevasti rezervoar montirani na centralno vratilo okvira. Slobodan kraj centralnog vratila je zatim toplotom formiran radi stvaranja fizičke karakteristike zadržavanja u cilju mehaničkog zadržavanja rezervoara i sprečavanja njegovog iskliznuća. Zatim se navoj u vidu petlje sprovodi kroz okvir i pričvršćava pomoću čvora. Navoji se zatim skraćuju na odgovarajuću dužinu.

2

Claims (10)

1. Patentni zahtevi 1. Unutarmaterični sistem za dugoročno postavljanje u materičnu šupljinu koja obuhvata rezervoar i kontinualan, zatvoreni i fleksibilni okvir poligonalnog oblika, pri čemu je najmanje jedan kraj rezervoara povezan sa unutrašnjom površinom okvira, a rezervoar obuhvata najmanje jednu terapeutski aktivnu supstancu, naznačen time, što okvir obuhvata termoplastični poliuretanski elastomer koji obuhvata reakcioni proizvod a) komponente izocijanata koja je 1,6-heksametilen diizocijanat, b) komponente poliola koja je polikarbonat diol pripremljen od 1,6-heksandiola i dimetil karbonata, pri čemu navedeni polikarbonat diol ima prosečnu molekularnu masu od 1000 do 2500 g/mol, c) komponente produživača lanca koja obuhvata: c1) od 35 do 100 mol-% najmanje jednog disfunkcionalnog produživača lanca prosečne molekularne mase od 118 do 286 g/mol i c2) od 0 do 65 mol-% produživača lanca prosečne molekularne mase između 104 i 500 g/mol, što se razlikuje od produživača lanca c1), što odgovara formuli (I) ili formuli (II)

   u kojoj R<1>predstavlja razgranati ili nerazgranati radikal alkilena sa od 1 do 12 C atoma ili supstituisani ili nesupstituisani radikal alkarilena sa od 6 do 24 C atoma, R<2>, R<4>svaki predstavlja razgranati ili nerazgranati radikal alkilena sa od 1 do 12 C atoma ili radikal alkoksialkilena sa od 1 do 12 C atoma ili supstituisani ili nesupstituisani radikal alkarilena sa od 6 do 24 C atoma ili supstituisani ili nesupstituisani radikal alkoksiarilena sa od 6 do 24 C atoma, R<3>predstavlja razgranati ili nerazgranati radikal alkilena sa od 1 do 8 C atoma ili supstituisani ili nesupstituisani radikal alkarilena sa od 6 do 20 C atoma ili supstituisani ili nesupstituisani radikal arilena sa od 6 do 20 C atoma ili supstituisani ili nesupstituisani radikal aralkilena sa od 6 do 20 C atoma, n, m svaki predstavlja 0 do 10, pri čemu je n m≥ 1, i p predstavlja 1 do 10, d) opciono monofunkcionalnih alkohola kao terminatora lanca, u prisustvu 2 e) jednog ili više katalizatora, uz dodatak f) od 0,1 do 35 mas%, na osnovu mase termoplastičnog poliuretana napravljenog od komponenata a) do d), neorganskih punilaca, g) opciono, daljih aditiva i/ili pomoćnih supstanci pri čemu odnos grupa izocijanata a) reaktivnih izocijatnih grupa od b), c) i d) iznosi od 0,9:1 do 1,1:1.
2. 2. Unutarmaterični sistem prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što je diolna komponenta c) mešavina hidrokvinon bis(2-hidroksietil)etra i oligomera pravog lanca pripremljenog od 1,6-heksandiola i ε-kaprolaktona.
3. 3. Unutarmaterični sistem prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što je diolna komponenta c) 1,12-dodekandiol.
4. 4. Unutarmaterični sistem prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, naznačen time, što je okvir suštinski trougaoni ili petougaoni.
5. 5. Unutarmaterični sistem prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, naznačen time, što je poprečni presek rezervoara kružni, ovalni, ravni, eliptični, pravougaoni, uglasti, poligonalni ili zvezdasti.
6. 6. Unutarmaterični sistem prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5, naznačen time, što rezervoar obuhvata najmanje jedno jezgro.
7. 7. Unutarmaterični sistem prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, naznačen time, što okvir obuhvata potporno sredstvo koje se sastoji od polimerne kompozicije ili biokompatibilnog metala.
8. 8. Unutarmaterični sistem prema bilo kom od patentnih zahteva 1-7, naznačen time, što navedeni sistem obuhvata najmanje jedno sredstvo za poboljšanje prikaza radi poboljšanja detekcije i/ili lokacije sistema.
9. 9. Unutarmaterični sistem prema bilo kom od patentnih zahteva 1-8, naznačen time, što okvir ili rezervoar obuhvata sredstvo za zadržavanje ili zabravljivanje radi zadržavanja rezervoara i sprečavanja njegovog iskliznuća.
10. 10. Postupak za proizvodnju unutarmateričnog sistema prema prethodnim patentnim zahtevima sa zatvorenim kontinualnim i fleksibilnim okvirom poligonalnog oblika i rezervoarom koji obuhvata najmanje jednu terapeutski aktivnu supstancu, pri čemu je rezervoar povezan sa unutrašnjom površinom okvira, pri čemu okvir obuhvata termoplastični poliuretanski elastomer, pri čemu navedeni postupak obuhvata injekciono presovanje, istiskivanje ili kompresiju okvira i rezervoara upotrebom sekvencijalnog postupka koji obuhvata faze pripreme okvira, pripreme prve kompozicije koja obuhvata terapeutski aktivnu supstancu i polimernu kompoziciju radi obezbeđivanja jezgra, pripreme druge kompozicije koja obuhvata polimernu kompoziciju radi obezbeđivanja membrane koja oblaže jezgro, kombinovanja jezgra i membrane za proizvodnju rezervoara, i spajanja rezervoara sa okvirom. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5