RS59420B1 - Derivati tieno[3,2-d]pirimidina sa inhibitornom aktivnošću za proteinske kinaze - Google Patents

Derivati tieno[3,2-d]pirimidina sa inhibitornom aktivnošću za proteinske kinaze

Info

Publication number
RS59420B1
RS59420B1 RSP20191305A RS59420B1 RS 59420 B1 RS59420 B1 RS 59420B1 RS P20191305 A RSP20191305 A RS P20191305A RS 59420 B1 RS59420 B1 RS 59420B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
amino
pyrimidine
thieno
carboxamide
methylisoquinolin
Prior art date
Application number
Other languages
English (en)
Inventor
In Hwan Bae
Jung Beom Son
Sang Mi Han
Eun Joo Kwak
Ho Seok Kim
Ji Young Song
Eun Young Byun
Seung Ah Jun
Young Gil Ahn
Kwee Hyun Suh
Original Assignee
Hanmi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48697978&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS59420(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hanmi Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Hanmi Pharmaceutical Co Ltd
Publication of RS59420B1 publication Critical patent/RS59420B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)

Description

Opis
PODRUČJE OVOG PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na derivate tieno[3,2-d]-pirimidina i njegove farmaceutski prihvatljive soli koji imaju inhibitornu aktivnost za proteinske kinaze, i farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata isti aktivni sastojak za sprečavanje i lečenje bolesti koje su se javile kao posledica abnoramlnog rasta ćelija proteinskih kinaza.
POZADINA OVOG PRONALASKA
[0002] Proteinska kinaza je enzim, koji igra ključnu ulogu u medijaciji transdukcije signala preko fosforilacije hidroksil grupe u tirozinu, serinu ili ostatku treonina,i ,samim tim, je u velikoj meri uključen u regulisanje rasta ćelije, diferencijaciju, proliferaciju, itd.
[0003] Kako je dobro poznato, ravnoteža između "aktivnih stanja" i "neaktivnih stanja" intracelularne signalizirajuće putanje je suštinska za održavanje homeostaze ćelije. Kada dođe do prekida normalne intracelularne signalizirajuće putanje npr. uglavnom nastavka "aktivnog stanja" intracelularnih signala usled prekomerne ekspresije ili mutacije specifične proteinske kinaze, takođe može doći do izbijanja raznih bolesti kao što su kancer, zapaljenska bolest, metabolička bolest i bolest mozga. Procenjuje se da humani genom sadrži 518 protein kinaza koje čine približno 1.7% svih humanih gena [Manning et al., Science, 298,(2002), 1912]; i proteinske kinaze se mogu podeliti na tirozinske proteinske kinaze (90 ili više tipova) i serinske/treoninse proteinske kinaze. Tirozinske proteinske kinaze se mogu podeliti na tirozinske kinaze receptora koje uključuju 58 izrazitih kinaza koje se dalje mogu kategorisati u 20 podtipova, i citoplazmične/ne-receptorne tirozinske kinaze uključujući 32 izrazite kinaze koje se dalje mogu kategorisati u 10 podtipova. Tirozinske kinaze receptora imaju domen kinaze na površini gde se može vezati za faktor rasta, aktivno mesto na kom se odvija fosforilacija ostatka tirozina. Vezivanje faktora rasta za ekstracelularni domen receptora može da izazove tirozinsku kinazu receptora da formira polimer, što može da dovede do autofosforilacije sepcifičnih tirozinskih ostatakau citolazmičnom domenu. Ovo može da izazove, kaskadu događaja putem fosforilacije intracelularnih proteina koji na kraju prenose ekstracelularni signal do jezgra, čime se uzrokuje transkripcija i sinteza raznih gena koji mogu biti umešani u rast ćelije, diferencijaciju, proliferaciju i njima slične.
[0004] Među raznim citoplazmičnim kinazama, RAF je jedna od kinaza koji učestvuje u linearnoj putanji Ras-RAF-MEK-ERK mitogen-aktiviranoj proteinskoj kinazi (MAPK) koju inicira receptorska proteinska kinaza, koju aktivira faktor rasta [Solit, D. B. et al., Nature, 439,(2006), 358]. Trenutno, poznata su tri tipa njegovih izoforma, odnosno, A-RAF, B-RAF i C-RAF (RAF-1) [Jansen HW, et al., EMBO J, 2, (1983), 1969; Marais R. et al., Cancer Surv, 27,(1996), 101]. Budući da je abnormalna aktivacija u MAPK putanji primećena u približno 30% humanog kancerogenog tkiva, a mutacije gena B-RAF i C-RAF koja pokazuje neprirodnu aktivaciju je potvrđena u kancerogenim tkivima, generalno je prihvaćeno da RAF igra veoma važnu ulogu u MAPK putanji kancerogenih tkiva.
[0005] U skladu sa tim, predloženi su postupci korišćenja jedinjenja koje ima inhibitorni efekat na abnormalne aktivnosti RAF kinaza za lečenje kancera. Stoga, jedan broj RAF i modifikovanih RAF inhibitora kinaze je trenutno u postupku razvoja ili ispitivanja u kliničkim studijama koje su u toku. Primeri takvih RAF inhibitora kinaze uključuju: sorafenib (Nexavar®, Bayer) koji se koristi za lečenje kancera jetre, vemurafenib (PLX-4032, RG7204, Roche) koji je skoro odobren za lečenje melanom; a primeri koji su trenutno u fazi ispitivanja u kliničkim studijama uključuju: regorafenib i RDEA119 od Bayer-a, RAF265 od Novartis-a, E3810 od Advan Chem-a, DCC2036 od Deciphera Pharma-a., CKI-27 od Chugai Pharma-e., RO-5126766 od Roche-a, itd.
[0006] Međutim, efikasnost takvih lekova je pod znakom pitanja kada se primenjuju tokom nekog perioda vremena uprkos njihovom dobrom početnom učinku budući da je rezistentnost na lek kod nekih pacijenata oko 7 meseci nakon početne primene leka.
[0007] Pretpostavlja se da do takve razgradnje može da dođe usled rezistentnosti na lek B- RAF inhibitora do koje dolazi usled abnormalne aktivacije MAPK putanje usled promena u RAF-u, aktivacije komplementarnog signalizirajućeg sistema među različitim RAF izoformama, ili aktivacije raznih kinaza receptora koji nisu MAPK kao rezultat aktivacije različitih putanja RAS, ključnog proteina koji se koristi u kaskadi transdukcije signala koji se sastoji od podtipova K-Ras, N-Ras i H-Ras.
[0008] Jedna od signalizirajućih putanji koju RAF kinaze ne uključuju je C-FMS (celularni Mekdonouov sarkom kod mačaka), takođe poznat kao receptor faktora-1 koji stimuliše kolonije (CSF-1R), koji je član porodice gena originalno izolovan iz soja Suzan Mekdonou virusa sarkoma kod mačaka. FMS je receptor za makrofag-kolonija-stimulišući faktor (M-CSF) koga kodira C-FMS proto-onkogen, koji pripada klasi III RTK zajedno sa Kompletom, Flt-3 i PDGFR. Prijavljeno je da je FMS tirozinska kinaza uključena u metastaziranje kancera.
[0009] Drugi primer je proteinska tirozinska kinaza receptora koja se naziva receptor domena diskoidina (DDR), koji je pod-porodica tirozinskih kinaza receptora koji predstavlja ekstracelularni domen povezan sa diskoidinom lektina. U slučaju sisara kao što su ljudi, postoje dva tipa DDR proteina, DDR1 tip i DDR2 tip, koji imaju slične sekvence amino-kiselina i kodiraju ih različiti međusobni geni. Prijavljeno je da DDR proteini mogu biti uključeni u proces rasta kancera i metastaze. Pored toga, ushodno regulisana ekspresija DDR je primećena kod nekih tumorskih ćelija zajedno sa primedbom da ushodno regulisana ekspresija DDR povećava ekspresiju MMP-1 i MMP-2 za koje se zna da su umešani u rast kancera. Stoga, očekuje se da inhibicija takvih kinaza može takođe da dovede do terapeutskog efekta protiv raznih tipova kancera. Stoga, jedinjenje koje ima inhibitornu aktivnost protiv ne samo RAF, već i FMS; DDRI i DDR2 kinaze može biti korisnije za lečenje raznih kancera uključujući rezistentni kancer, u poređenju sa konvencionalnim inhibitorom RAF kinaze. WO 2011/093672 daje opis bicikličnih heteroarilnih derivata sa inhibitornom aktivnošću proteinske kinaze.
OPIS OVOG PRONALASKA PROBLEM KOJI BI OVAJ PRONALAZAK TREBALO DA REŠI
[0010] Prema tome, predmet ovog pronalaska je da obezbedi jedinjenje i farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata isto za sprečavanje ili lečenje upornog kancera kao što je rezistentni kancer inhibiranjem ne samo RAF, koji je ključni regulator rasta ćelije, diferencijacije i proliferacije, već takođe FMS; DDR1 i DDR2 kinaza.
SREDSTVA ZA REŠAVANJE PROBLEMA
[0011] U skladu sa jednim aspektom ovog pronalaska, obezbeđen je derivat tieno[3,2-d]pirimidina formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so koja ima inhibitornu aktivnost protiv RAF, FMS, DDR1 i DDR2 kinaze:
pri čemu,
A predstavlja C6-10aril ili 5- do 10-člani heteroaril;
W predstavlja O, S, S(O), S(O)2, NH, -NHNH- ili 3- do 6-člani heterocikloalkil;
X i Y nezavisno predstavljaju CH ili N;
Z predstavlja vodonik, C1-3alkil ili NR<3>R<4>, pri čemu pomenuti R<3>i R<4>nezavisno predstavljaju vodonik, C1-
6alkil ili -(CH2)q-B, gde B predstavlja NR<5>R<6>, C1-6alkoksi, C3-6cikloalkil ili 3- do 6-člani heterocikloalkil; R<1>predstavlja vodonik, halogen, C1-3alkil ili C1-3alkoksi, pri čemu je pomenuti alkil ili alkoksi nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više atoma halogena;
R<2>predstavlja vodonik, halogen, -CF3, -NO2, -OH, -CN, C1-6alkoksi, C1-6alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, -NR<7>R<8>, -NHSO2R<9>, -SO2R<10>, -C(O)R<11>, -NHC(O)R<12>, -NHC(O)OR<13>, -S(O)R<14>, C3-6cikloalkil, 3- do 6-člani heterocikloalkil, C6-10aril, C6-10ariloksi, 5- do 10-člani heteroaril ili 5- do 10-člani heteroariloksi, pri čemu je pomenuti R<2>povezan sa A by -(CH2)p- ili supstituisan sa C1-4alkilom, C2-4alkilom, C1-4alkilkarbonilom ili jednim ili više atoma halogena,
R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<12>, R<13>i R<14>svako nezavisno predstavlja vodonik, -NH2, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C3-
6cikloalkil ili 3- do 6-člani heterocikloalkil, gde je pomenuti alkil, alkoksi, cikloalkil ili heterocikloalkil nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više atoma halogena;
q predstavlja ceo broj u opsegu od 0 do 3;
p predstavlja ceo broj u opsegu od 0 do 3;
m predstavlja ceo broj u opsegu od 0 do 5;
n predstavlja ceo broj u opsegu od 0 do 2; i
kada A predstavlja vodonik, m je 0.
[0012] Prema drugom aspektu ovog pronalaska, postoji obezbeđena farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje odabrano od grupe koju čine derivat tieno[3,2-d]pirimidina formule (I), farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, hidrat i njegov solvat kao aktivni sastojak za uportebu u sprečavanju ili lečenju bolesti koje izaziva abnormalna aktivacija proteinske kinaze.
EFEKAT OVOG PRONALASKA
[0013] Farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje odabrano iz grupe koju čine derivat tieno[3,2-d]pirimidina formule (I), farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, hidrat i njegov solvat u skladu sa ovim pronalaskom, je efektivna za upotrebu u sprečavanju ili lečenju bolesti abnormalnog rasta ćelije izazvanih abnormalnom aktivacijom proteinske kinaze.
DETALJAN OPIS OVOG PRONALASKA
[0014] Pojam 'halogen' kako se ovde koristi odnosi se na fluor, hlor, brom ili ijod, ukoliko nije drugačije naznačeno.
[0015] Pojam 'alkil' kako se ovde koristi odnosi se na normalni, ciklični, ili razgranati ostatak ugljovodonika, ukoliko nije drugačije naznačeno.
[0016] Pojam 'cikloalkil' kako se ovde koristi odnosi se na a ciklični alkil, npr., ciklopropil, ukoliko nije drugačije naznačeno.
[0017] Pojam 'aril' kako se ovde koristi odnosi se na monocikličnu ili bicikličnu aromatičnu grupu, npr., fenil i naftil, ukoliko nije drugačije naznačeno.
[0018] Pojam 'heterocikloalkil' kako se ovde koristi odnosi se na a ciklični alkil, npr., monociklični ili biciklični alkil, koji sadrži jedan ili više heteroatoma, poželjno jedan do četiri heteroatoma, odabranih od O, N i S, ukoliko nije drugačije naznačeno. Primeri monoheterocikloalkila uključuju piperidinil, morfolinil, tiamorfolinil, pirolidinil, imidazolidinil, tetrahidrofuranil, piperazinil i njihove slične grupe, ali bez ograničenja na iste.
[0019] Pojam 'heteroaril' kako se ovde koristi odnosi se na aromatičnu grupu, npr., monocikličnu ili bicikličnu grupu, koja sadrži jedan do četiri atoma odabrana od O, N i S, a jedan ili više od ugljenika članova prstena je supstituisano sa C=O, ukoliko nije drugačije naznačeno. U primere monocikličnog heteroarila se ubrajaju tiazolil, oksazolil, tiofenil, furanil, pirolil, imidazolil, izooksazolil, pirazolil, triazolil, tiadiazolil, tetrazolil, oksadiazolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil i njegove slične grupe, ali bez ograničenja na iste. U primere bicikličnog heteroarila se ubrajaju indolil, benzotiofenil, benzofuranil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benztiazolil, benztiadiazolil, benztriazolil, kvinolinil, izokvinolinil, furinil, furopiridinil, oksohromen, dioksoizoindolin i njihove slične grupe, ali bez ograničenja na iste.
[0020] Jedinjenje ovog pronalaska takođe može da formira farmaceutski prihvatljivu so. Takva so može biti farmaceutski prihvatljiva adiciona so netkosične kiseline koja sadrži anjon, ali bez ograničenja na istu. Na primer, ta so može obuhvatati adicione soli kiseline nastale od neorganskih kiselina kao što su hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, hidrobromna kiselina, jodovodonična kiselina, i druge; organske ugljene kiseline kao što su vinska kiselina, mravlja kiselina, limunska kiselina, sirćetna kiselina, trihlorsirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina, glukonska kiselina, benzoična kiselina, mlečna kiselina, fumarinska kiselina, maleinska kiselina, i druge; i sulfonske kiseline kao što su metansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, p-toluenesulfonska kiselina, naftalensulfonska kiselina, i druge. Između ostalih, adicione soli kiseline nastale od sumporne kiseline, metansulfonske kiseline ili hidrohalogenske kiseline i drugih su poželjne.
[0021] Dalje, jedinjenje ovog pronalaska može da ima asimetrični centar ugljenika, i samim tim može biti prisutno u obliku R ili S izomera, rascemskih jedinjenja, dijastereomerne mešavine, ili pojedinčanog dijasteromera, kao što su čitavi izomeri i mešavine koje su obuhvaćene područjem ovog pronalaska.
[0022] Pored toga, solvati i hidrati jedinjenja formule (I) su obuhvaćeni područjem ovog pronalaska.
[0023] Poželjan primer izvođenja ovog pronalaska je predstavljen derivatima tieno[3,2-d]pirimidina formule (I),
pri čemu:
A predstavlja aril ili heteroaril;
W predstavlja NH;
Z predstavlja NR<3>R<4>;
X predstavlja CH; a
Y predstavlja N.
[0024] Poželjni derivati tieno[3,2-d]pirimidina ovog pronalaska su dalje ilustrovani primerom u nastavku. Pored derivata, farmaceutski prihvatljive soli, izomeri, hidrati ili njihovi solvati se takođe mogu koristiti.
1) 4-amino-N-(1-((4-hlorofenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7 -karboksamid; 2) 4-amino-N-(6-metil-1-((3-(trifluorometil)fenil)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
3) N-(1-((4-hlorofenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)-4-(ciklopropilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
4) 4-(ciklopropilamino)-N-(6-metil-1-((3-(trifluorometil)fenil)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
5) 4-amino-N-(6-metil-1-((3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
6) 4-(ciklopropilamino)-N-(6-metil-1-((3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
7) 4-amino-N-(1-((4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)-3-(trifluorometil)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
8) 4-(ciklopropilamino)-N-(1-((4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)-3-(trifluorometil)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
9) N-(1-((4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)-3-(trifluorometil)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)-4-(metilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
10) 4-amino-N-(1-((4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
11) 4-amino-N-(1-((4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
12) 4-amino-N-(6-metil-1-((3-(trifluorometil)fenil)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
13) 4-amino-N-(1-((4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
14) 4-amino-N-(1-((2-metoksi-5-(trifluorometil)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
15) 4-amino-N-(6-metil-1-((4-(trifluorometil)fenil)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
16) 4-amino-N-(1-((4-metoksifenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
17) 4-amino-N-(6-metil-1-(p-tolilamino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
18) 4-ammo-N-(1-((4-izopropilfenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
19) 4-amino-N-(1-((5-(t-butil)izoksazol-3-il)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno [3 ,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
20) 4-amino-N-(1-((4-fluorofenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
21) 4-amino-N-(6-metil-1-(tiazol-2-ilamino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 22) 4-amino-N-(1-((4-cijanofenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 23) 4-amino-N-(6-metil-1-(kvinolm-5-ilamino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 24) 4-amino-N-(1-((4-etoksifenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 25) 4-amino-N-(6-metil-1-((4-fenoksifenil)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
26) 4-amino-N-(1-((4-hidroksifenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
27) 4-amino-N-(1-((4-izopropoksifenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
28) 4-amino-N-(1-((4-(dimetilamino)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
30) 4-amino-N-(1-((3,4-dimetoksifenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
31) 4-amino-N-(1-((3-fluoro-4-metoksifenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
32) 4-amino-N-(6-metil-1-((3,4,5-trimetoksifenil)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
36) 4-amino-N-(4-((4-hlorofenil)amino)-7-metilkvinazolin-8-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 37) 4-(ciklopropilamino)-N-(1-((4-metoksifenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
38) 4-amino-N-(1-((3-hlorofenil)ammo)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 39) 4-amino-N-(1-((3-bromofenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
40) 4-amino-N-(1-((2,4-dihlorofenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
41) 4-ammo-N-(1-((3,4-dihlorofenil)amino)-6-metilizokvuinotm-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
42) 4-amino-N-(1-((3,5-dihlorofenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
43) 4-amino-N-(6-metil-1-((3,4,5-trihlorofenil)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
44) 4-amino-N-(1-((4-hloro-3-metoksifenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
45) 4-amino-N-(1-benzilamino-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
46) 4-amino-N-(6-metil-1-fenoksi-izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
47) 4-amino-N-(6-metil-1-((4-morfolinofenil)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
48) N-(1-((4-(1H-pirol-1-il)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)-4-aminotieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
49) 4-amino-N-(6-metil-1-(pirimidin-4-ilamino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 50) 4-amino-N-(1-((4-(difluorometoksi)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
51) 4-amino-N-(6-metil-1-((4-(trifluorometoksi)fenil)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
52) 4-amino-N-(1-((4-hlorofenil)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
53) 4-amino-N-(5-((4-hlorofenil)amino)naftalen-1-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
54) 4-amino-N-(1-((4-etinilfenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 57) 4-amino-N-(1-((4-(fluorometoksi)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
58) N-(1-(4-hlorofenilamino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
59) 4-amino-N-(1-((4-hloro-3-((dimetilamino)metil)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
60) 4-amino-N-(1-((4-hloro-3-(pirolidin-1-ilmetil)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
61) 4-amino-N-(1-((4-hloro-3-((dietilamino)metil)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
63) 4-amino-N-(1-((4-hloro-3-(piperidin-1-ilmetil)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
64) 4-amino-N-(1-((4-hloro-3-(morfolinometil)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
65) 4-amino-N-(1-((4-hloro-3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
66) 4-amino-N-(1-((4-hloro-3-((diizopropilamino)metil)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
67) 4-amino-N-(6-metil-1-((3-(metilsulfonamido)fenil)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
68) tert-butil 4-(5-((5-(4-aminotieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamido)-6-metilizokvinolin-1-il)amino)-2-hlorobenzil)piperazin-1-karboksilat;
69) 4-amino-N-(1-((4-hloro-3-(piperazin-1-ilmetil)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
70) 4-amino-N-(1-((3-hloro-4-metoksifenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
73) 4-amino-N-(1-((4-hloro-2-fluorofenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
74) 4-amino-N-(1-((4-bromo-2-fluorofenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
75) 4-amino-N-(1-((4-metoksibenzil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
76) 4-amino-N-(1-((4-hlorobenzil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
77) 4-amino-N-(1-(2-(4-hlorofenil)hidrazinil)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
78) 4-amino-N-(1-((3-((dimetilamino)metil)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
79) 4-amino-N-(6-metil-1-((4-okso-4H-hromen-6-il)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
80) N-(1-((3-acetilfenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)-4-aminotieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 82) 4-amino-N-(6-metil-1-((3-(trifluorometoksi)fenil)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
83) N-(1-((4-acetilfenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)-4-aminotieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 84) 4-amino-N-(6-metil-1-((4-(metilsulfonamido)fenil)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
85) 4-amino-N-(6-metil-1-((3-(metilsulfonil)fenil)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
86) 4-amino-N-(1-((4-hloro-3-(metoksimetil)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
87) 4-amino-N-(1-((4-metoksi-3-(metilsulfonamido)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
88) 4-amino-N-(1-((4-hloro-3-(metilsulfonamido)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
89) 4-amino-N-(1-((6-hloropiridin-3-il)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
90) 4-amino-N-(1-((2-hloropiridin-4-il)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
91) 4-amino-N-(6-metil(4-(metilsulfonamidometil)fenil)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
92) 4-amino-N-(6-metil-1-((3-(metilsulfonamidometil)fenil)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
93) 4-amino-N-(1-((4-hloro-3-fluorofenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
94) 4-amino-N-(1-((3-bromo-4-hlorofenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
1
96) N-(1-((3-acetamidofenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)-4-aminotieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
97) 4-amino-N-(6-metil-1-((1-metil-1H-indazol-6-il)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
98) 4-amino-N-(6-metil-1-((4-(metilsulfinil)fenil)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
99) 4-amino-N-(6-metil-1-((2-metil-1,3-dioksoizoindolin-5-il)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
100) 4-amino-N-(1-((6-metoksipiridin-3-il)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
101) 4-amino-N-(6-metil-1-((3-(2,2,2-trifluoroacetil)fenil)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
102) 4-amino-N-(6-metil-1-((4-propionilfenil)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
103) 4-amino-N-(1-((4-heksanoilfenil)amino)-6-metilizokvinolin-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
104) N-(1-((1-acetil-1H-indazol-6-il)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)-4-aminotieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
105) 4-amino-N-(1-((3-hloro-4-fluorofenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
107) 4-amino-N-(6-metil-1-((2-metil-2H-indazol-6-il)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
108) metil 4-((5-(4-aminotieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamido)-6-metilizokvinolin-1-il)amino)benzoat;
109) 4-amino-N-(6-metil-1-((1 -metil-1H-indazol-5-il)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
110) 4-amino-N-(6-metil-1-((2-metil-2H-indazol-5-il)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
111) 4-amino-N-(6-metil-1-((6-metilpiridin-3-il)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
112) 4-amino-N-(6-metil-1-((1-metil-1H-indol-6-il)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
113) tert-butil 6-((5-(4-aminotieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamido)-6-metilizokvinolin-1-il)amino)-1H-indazol-1-karboksilat;
114) N-(1-((1H-indazol-6-il)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)-4-aminotieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid hidrohlorid;
115) 4-amino-N-(1-((5-hloro-2-fluorofenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
116) 4-amino-N-(1-((3-hloro-2-fluorofenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
117) 4-amino-N-(1-((3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
118) 4-amino-N-(1-((3-hloro-1-metil-1H-indazol-6-il)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
119) 4-amino-N-(6-metil-1-((4-(prop-2-in-1-iloksi)fenil)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
120) 4-amino-N-(1-((2-metoksi-4-morfolinofenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
121) 4-amino-N-(1-(benzo[d]tiazol-6-ilamino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3 ,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
122) N-(1-((1H-indazol-5-il)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)-4-aminotieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
123) 4-amino-N-(1-((3-hloro-2,4-difluorofenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid;
[0025] Derivati ovog pronalaska se mogu dobiti preko Reakcione šeme 3 upotrebom intermedijera dobijenih u Reakcionoj šemi 1 i Reakcionoj šemi 2 koje su prikazane u nastavku, ili intermedijera koji su komercijalno dostupni. Dalje, masena analiza dobijenih derivata tieno[3,2-d]pirimidina se može uraditi upotrebom MicroMass ZQ™ (Waters.)
[0026] Farmaceutska kompozicija koja obuhvata, aktivni sastojak, derivate tieno[3,2-d]pirimidina ili njegove soli, izomere, hidrate ili solvate, se može koristiti za sprečavanje ili lečenje bolesti abnormalnog rasta ćelije koje izaziva abnormalna aktivacija proteinske kinaze.
[0027] U primere proteinske kinaze se ubrajaju ALK, AMPK, Aurora A, Aurora B, Aurora C, Axl, Blk, Bmx, BTK, CaMK, CDK2/cyclinE, CDK5/p25, CHK1, CK2, c-RAF, DDR1, DDR2, DMPK, EGFR1, Her2, Her4, EphA1, EphB1, FAK, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Flt-1, Flt-3, Flt-4, Fms (CSF-1), Fyn, GSK3beta, HIPK1, IKKbeta, IGFR-1R, IR, Itk, JAK2, JAK3, KDR, Kit, Lck, Lyn, MAPK1, MAPKAP-K2, MEK1, Met, MKK6, MLCK, NEK2, p70S6K, PAK2, PDGFR alpha, PDGFR beta, PDK1, Pim-1, PKA, PKBalpha, PKCalpha, Plk1, Ret, ROCK-I, Rsk1, SAPK2a, SGK, Src, Syk, Tie-2, Tec, Trk ili ZAP-70. Farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku ima dobru inhibitornu aktivnost protiv gore pomenutih kinaza.
[0028] U primere bolesti abonormalnog rasta ćelije izazvanih abnormalnom aktivacijom proteinske kinaze kod kojih farmaceutska kompozicija ima efekta se ubrajaju kancer želuca, kancer pluća, kancer jetre, kolorektalni kancer, kancer tankog creva, kancer pankreasa, kancer mozga, kancer kostiju, melanom, kancer dojke, sklerozirajuća adenoza, kancer materice, kancer grlića materice, kancer glave i vrata, kancer jednjaka, kancer tiroidne žlezde, kancer paratiroidne žlezde, kancer bubrega, sarkom, kancer prostate, kancer uretre, kancer mokraćne bešike, kancer krvi, limfom, fibroadenom, zapaljenje, dijabetes, gojaznost, psorijaza, reumatoidni artritis, hemangiom, akutna ili hronična bolest bubrega, koronarna restenoza, autoimune bolesti, astma, neurodegenerativne bolesti, akutna infekcija ili očne bolesti izazvane angiogenezom.
[0029] Farmaceutska kompozicija ovog pronalaska može da obuhvati farmaceutski prihvatljive nosače, ekscipijense ili aditive. Farmaceutska kompozicija može da obuhvati lek odabran iz grupe koju čine inhibitori transdukcije ćelijskog signala, inhibitori mitoze, alkilišući agensi, antimetaboliti, antibiotici, inhibitori faktora rasta, inhibitori ćelijskog kruga, inhibitori topoizomeraze, modifikatori biološke reakcije, antihormonalni agensi, antiandrogen, inhibitori diferencijacije/proliferacije/opstanka ćelije, inhibitori apoptoze, inhibitori zapaljenja i inhibitori P-glikoproteina. U slučaju gde je farmaceutska kompozicija ovog pronalaska razvijena u formulaciju, može se koristiti u kombinaciji sa pomenutim lekom ili se može razviti u kombinovanu formulaciju.
[0030] Farmaceutska kompozicija ovog pronalaska može da obuhvati konvencionalne farmaceutski prihvatljive nosače, ekscipijense ili aditive. Farmaceutska kompozicija može biti formulisana u skladu sa konvencionalnim postupcima, i može se pripremiti u obliku oralnih formulacija kao što su tableta, pilula, prašak,kapsula, sirup, emulzija, mikroemulzija i drugih ili parenteralnih formulacija kao što su one za intramuskularnu, intravensku ili intramuskularnu primenu.
[0031] Za oralne formulacije, aditivi ili nosači kao što su celuloza, kalcijum silikat, kukuruzni skrob, laktoza, saharoza, dekstroza, kalcijum fosfat, stearinska kiselina, magnezijum stearat, kalcijum stearat, želatin, talk, surfaktanti, sredstva za suspendovanje, emulgatori, sredstva za razblaživanje i drugi. Za formulacije koje se ubrizgavaju, mogu se koristiti aditivi i nosači kao što su voda, slani rastvor, rastvor glukoze, analozi rastvora glukoze, alkoholi, glikoli, etri (npr., polietilen glikol 400), ulja, estri masnih kiselina, gliceridi, surfaktanti, sredstva za suspendovanje, emulgatori i drugi.
[0032] U nastavku teksta, objašnjen je primer postupka za pripremanje jedinjenja ovog pronalaska.
[0033] Sledeće skraćenice se koriste u Primerima pripreme, Postupcima pripreme i Primerima u nastavku:
1
[0034] Jedinjenje formule (I) prema ovom pronalasku se može pripremiti putem Reakcione šeme 3 i upotrebom intermedijera dobijenih u Primerima pripreme 1 i 2 kako je prikazano u Reakcionim šemama 1 i 2.
Reakciona šema 1
pri čemu je Z isto kako je definisano u formuli (I).
[0035] Gornji reakcioni procesi su ilustrovani primerom u sledećim reakcijama koje se odvijaju po fazama.
<Faza 1-1>
[0036] Pomešaju se bezvodna sirćetna kiselina (12 do 13 ekvivalenata) i mravlja kiselina (12 do 15 L/mol, na osnovu standardne ekvivalentne jedinice). Metil-3-aminotiofen-4-karboksilat (1.0 ekvivalent, standardna ekvivalentna jedinica) se doda dobijenom reakcionom rastvoru, i meša oko 2 do 4 sata na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor se ukloni pod smanjenim pritiskom. Odvojeno, dodaju se amonijum-formijat (8/0 do 9/0 ekvivalenata) i formamid (150 mL, 3.76 mol), i mešavina se meša oko 20 do 40 minuta. Sintetizovani materijal se dodaje dobijenoj reakcionoj mešavini, i meša se oko 7 do 9 sati na temperaturi u opsegu od 140 do 160°C. Reakciona mešavina se ohladi do sobne temperature i dalje se meša oko 11 do 13 sati. Dobijeni čvrsti oblik se filtrira i opere sa vodom da bi se dobilo željeno jedinjenje.
<Faza 1-2>
[0037] Jedinjenje (1.0 ekvivalent, standardna ekvivalentna jedinica) dobijeno u <Fazi 1-1> se rastvori u sirćetnoj kiselini (9.0 do 11.0 ekvivalenata). Odvojeno, brom (3.0 do 4.0 ekvivalenata) se razblaži u sirćetnoj kiselini (9.0 do 11.0 ekvivalenata) i dobijeni rastvor se polako dodaje pripremljenom rastvoru. Reakcioni rastvor se stavi u zaptiveni reaktor i meša se 17 do 19 sati na temperaturi u opsegu od 110 do 130°C. Reakciona mešavina se ohladi do sobne temperature, i sirćetna kiselina se ukloni pod smanjenim pritiskom. Ledena voda se sipa u mešavinu, i dobijeno jedinjenje čvrstog oblika se filtrira, a nakon toga suši. Željeno jedinjenje se dobija bez daljeg prečišćavanja.
<Faza 1-3>
[0038] Dimetilformamid (2.0 do 3.0 ekvivalenata) i dihlorometan (3.0 do 4.0 L/mol, bazirano na standardnoj ekvivalentnoj jedinici) se dodaju u reaktor. Odvojeno, oksalil hlorid (3.0 do 4.0 L/mol, bazirano na standardnoj ekvivalentnoj jedinici) se razblaži u dihlorometanu (3.0 do 4.0 L/mol, bazirano na standardnoj ekvivalentnoj jedinici) i dobijeni rastvor se dodaje pripremljenom rastvoru tokom perioda od oko 20 do 40 minuta. Dodaje se jedinjenje (1.0 ekvivalent, standardna ekvivalentna jedinica 35 g, 0.15 mol) dobijeno u <Fazi 1-2>, greje se, i zagreva na temperaturi refluksa 2.5 do 4.0 sata. Snizi se temperatura i voda se polako dodaje. Dobijeni organski omotač se odvoji i vodeni sloj se ekstrahuje sa dihlorometanom. Dobijeni organski sloj se osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Osušeni organski sloj se filtrira i destiluje pod smanjenim pritiskom, i osuši se u atmosferi azota da bi se dobilo željeno jedinjenje.
<Faza 1-4>
[0039] Jedinjenje (1.0 ekvivalent, standardna ekvivalentna jedinica) dobijeno u <Fazi 1-3> i 2.0 M amonijak (15 do 25 mL/g, bazirano na standardnoj ekvivalentnoj jedinici) se rastvore u rastvaraču 2-propanola, zatvore u kontejneru, i mešaju. Spoljašnja temperatura se podiže do opsega od 95 do 100°C, nakon čega se meša 7 sati. Reakciona mešavina se ohladi do sobne temperature, a rastvarač se destiluje pod smanjenim pritiskom. Destilovana voda (40 do 55 mL/g, bazirano na standardnoj ekvivalentnoj jedinici) se dodaje koncentratu, nakon mešanja 20 do 40 minuta. Dobijeni čvrsti oblik se filtrira, i opere dva puta sa destilovanom vodom (15 do 25 mL/g, bazirano na standardnoj ekvivalentnoj jedinici).
Jedinjenje se osuši u pećnici na 45 do 55°C da bi se dobilo željeno jedinjenje.
<Faza 1-5>
[0040] Jedinjenje (1.0 ekvivalent, standardna ekvivalentna jedinica) dobijeno u <Fazi 1-4>, tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0.05 do 0.08 ekvivalenata) i bakar jodida (1.0 do 1.2 ekvivalenata) se rastvore u rastvaraču 1.4-dioksana (1.5 do 2.5 L/mol, bazirano na standardnoj ekvivalentnoj jedinici) i mešaju. Tributil(vinil)kalaj (1.1 do 1.5 ekvivalenata) se polako dodaje dobijenom reakcionom rastvoru i zagreva na temperaturi refluksa 6 sati ili više, poželjno oko 6 do 8 sati. Reakcioni rastvor se ohladi do
1
sobne temperature, i dodaju se vodeni rastvor kalijum fluorida (3.0 do 4.0 L/mol, bazirano na standardnoj ekvivalentnoj jedinici) i etilacetat (3.0 do 4.0 L/mol, bazirano na standardnoj ekvivalentnoj jedinici), nakon čega sledi intenzivno mešanje u trajanju od 2.5 sata i više, poželjno oko 2.5 do 3.5 sata. Reakcioni rastvor se filtrira kroz Celite pad pod smanjenim pritiskom, opere sa etil acetatom (0.5 do 0.8 L/mol, bazirano na standardnoj ekvivalentnoj jedinici). Organski sloj filtrata se odvoji i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Osušeni organski sloj se filtrira i destiluje pod smanjenim pritiskom, dodaje sa pomešanim rastvorom etilacetata/heksana = 1/1 (v/v) (0.8 do 1.2 L/mol, bazirano na standardnoj ekvivalentnoj jedinici), nakon čega sledi mešanje u trajanju od 1 sata. Dobijeni reakcioni rastvor se filtrira pod smanjenim pritiskom, i opere sa pomešanim rastvorom etilacetata/heksana = 1/1 (v/v) (0.4 do 0.6 L/mol, bazirano na standardnoj ekvivalentnoj jedinici). Dobijeni čvrsti oblik se suši toplim vetrom u pećnici (45 do 55°C) 2.5 sata ili više, poželjno oko 2.5 do 3.5 sata, da bi se dobilo željeno jedinjenje. <Faza 1-6>
[0041] Jedinjenje (1.0 ekvivalent, standardna ekvivalentna jedinica) dobijeno u <Fazi 1-5> se meša sa mešanim rastvorom hloroforma (0.8 do 1.2 L/mol, bazirano na standardnoj ekvivalentnoj jedinici) i metanolom (0.8 do 1.2 L/mol, bazirano na standardnoj ekvivalentnoj jedinici). Dobijeni reakcioni rastvor se ohladi do -65 do -78°C dok se gas azota uvodi, nakon čega sledi dovod ozonskog gasa u trajanju od 2.5 sata i više, poželjno oko 2.5 do 3.5 sata. Generator ozona se ukloni i reakcioni rastvor se podiže do sobne temperature dok se gas azota uvodi, dimetil sulfid (0.2 do 0.4 L/mol, bazirano na standardnoj ekvivalentnoj jedinici) se dodaje, nakon čega sledi mešanje u trajanju od 2.5 sata ili više, poželjno oko 2.5 do 3.5 sata, na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor se koncentruje pod smanjenim pritiskom, i dodaje se etil acetat (0.3 do 0.5 L/mol, bazirano na standardnoj ekvivalentnoj jedinici) koncentratu, nakon čega sledi mešanje u trajanju od 1.0 do 1.5 sata. Dobijeni rastvor se filtrira pod smanjenim pritiskom, i filtrirani čvrsti oblik se opere sa etil acetatom (0.04 do 0.06 L/mol, bazirano na standardnoj ekvivalentnoj jedinici). Filtrirani čvrsti oblik se suši toplim vetrom u pećnici (45 do 55°C) 2.5 sata ili više, poželjno oko 2.5 do 3.5 sata, da bi se dobilo željeno jedinjenje.
<Faza 1-7>
[0042] Dinatrijum vodonik fosfat (48.2 g, 0.402 mol) se rastvori u destilovanoj vodi (180 mL), i reakcioni rastvor se ohladi do 5°C ili niže, poželjno oko 5 do -3°C. Jedinjenje (1.0 ekvivalent, standardna ekvivalentna jedinica) dobijeno u <Fazi 1-6> se rastvori u mešanom rastvoru acetona (0.8 do 1.2 L/mol, bazirano na standardnoj ekvivalentnoj jedinici) i dimetil sulfoksida (0.8 do 1.2 L/mol), nakon čega se polako dodaje dobijeni rastvor reakcionom rastvoru pripremljenom na 5°C ili niže, poželjno u temperaturnom opsegu od oko 5.0 do 3.0°C. Odvojeno, natrijum hlorit (1.0 do 1.3 ekvivalenata) se rastvori u destilovanoj vodi (0.8 do 1.2 L/mol, bazirano na standardnoj ekvivalentnoj jedinici), nakon čega se polako dodaje dobijeni rastvor reakcionom rastvoru pripremljenom na 5°C ili niže, poželjno u temperaturnom opsegu od oko 5.0 do 1.0°C. Reakcioni rastvor se podiže do sobne temperature, nakon čega sledi mešanje u trajanju od 2.5 sata ili više, poželjno oko 2.5 do 3.5 sata. Destilovana voda (8.0 do
1
12 L/mol, bazirano na standardnoj ekvivalentnoj jedinici) se dodaje, nakon čega sledi dalje mešanje u trajanju od 4.5 sata ili više, poželjno oko 4.5 do 5.5 sati. Reakcioni rastvor se filtrira pod smanjenim pritiskom, i dobijeni čvrsti oblik is opere sa dietil etrom (0.3 do 0.5 L/mol). Etanol (0.8 do 1.2 L/mol, bazirano na standardnoj ekvivalentnoj jedinici) se dodaje filtriranom čvrstom obliku, i rastvor se destiluje pod smanjenim pritiskom, osuši se toplim vetrom u pećnici (45 do 55°C) 2.5 sata ili više, poželjno oko 2.5 do 3.5 sata, da bi se dobilo željeno jedinjenje.
Reakciona šema 2
[0043] Reakciona šema 2 ilustruje reakcioni proces kada je X = CH a Y = N u jedinjenju formule (I), pri čemu R<1>je isto kako je definisano u formuli (I).
[0044] Gornji reakcioni procesi su dati kao primeri u sledećim reakcijama koje se odvijaju po fazama. <Faza 2-1>
[0045] Aldehid (1.0 ekvivalent, standardna ekvivalentna jedinica) supstituisan sa R<1>se meša u rastvaraču hloroforma (1.6 do 2.0 L/mol, bazirano na standardnoj ekvivalentnoj jedinici), i aminoacetaldehid dimetil acetal (1.0 do 1.2 ekvivalenata) se polako dodaje, nakon čega sledi mešanje na 80 do 95°C dok oko polovine reakcionog rastvora ne ispari. Reakcioni rastvor se ohladi do sobne temperature, a dobijeni žuti reakcioni rastvor se rastvori u hloroformu (0.8 do 1.0 L/mol, bazirano na standardnoj ekvivalentnoj jedinici), nakon čega sledi hlađenje reakcionog rastvora do 5°C ili niže, poželjno oko 5 do 0°C. Etil hloroformat (1.0 do 1.2 ekvivalenata) i trietilfosfit (1.2 do 1.4 ekvivalenata) se polako dodaju reakcionom rastvoru u trajanju od 0.5 do 1.0 sata. Dobijeni reakcioni rastvor se meša 20 do 28 sati na sobnoj temperaturi. Nakon toga, reakcioni rastvor se ohladi do 5°C ili niže, poželjno oko 5 do 0°C, i zatim se titantetrahlorid (3.8 do 4.2 ekvivalenata) polako dodaje u trajanju od 0.5 do 1.0 sata, i zagreva na temperaturi refluksa 10 sati ili više, poželjno oko 10 do 14 sati. Reakcioni rastvor se ohladi do sobne temperature, nakon čega sledi mešanje u trajanju od 10 sati ili više, poželjno, 10 do 14 sati. Ledena voda se nalije u reakcionu mešavinu da bi se odvojio organski sloj od vodenog sloja, a vodeni sloj se opere sa dihlorometanom. Vodeni sloj se nalije u zasićeni rastvor natrijum kalijum tartrata i pH se podesi na 8.0
1
do 9.5 dodavanjem rastvora amonijuma, ekstrakcijom sa CH2Cl2. Dobijeni organski slojevi se suše preko bezvodnog natrijum sulfata, i koncentruju se pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo željeno jedinjenje.
<Faza 2-2>
[0046] Sumporna kiselina (300 do 400 L/mol, bazirano na standardnoj ekvivalentnoj jedinici) se dodaje jedinjenju (1.0 ekvivalent, standardna ekvivalentna jedinica) dobijenom u <Fazi 2-1> i meša se.
Reakcioni rastvor se ohladi do 5°C ili niže, poželjno oko 5 do 0°C, nakon čega sledi polako dodavanje kalijum nitrata (2.0 do 2.2 ekvivalenata). Reakcioni rastvor se meša 3 sata ili više, poželjno oko 3 do 4 sata, na temperaturi od 5 do 0°C. Reakciona mešavina se nalije u ledenu vodu a pH se podesi na 11 do 12 dodavanjem 5 N NaOH rastvora, nakon čega sledi mešanje u trajanju od 11 sati ili više, poželjno oko 11 do 13 sati, na sobnoj temperaturi. Dobijeni čvrsti oblik se filtrira pod smanjenim pritiskom, nakon čega sledi pranje sa vodom. Filtrirani čvrsti oblik se suši toplim vetrom u pećnici (35 do 45°C) 3 sata ili više, poželjno oko 3 do 4 sata da bi se dobilo željeno jedinjenje.
<Faza 2-3>
[0047] Jedinjenje (1.0 ekvivalent, standardna ekvivalentna jedinica) dobijeno u <Fazi 2-2> se rastvori u CH2Cl2(2.8 do 3.3 L/mol, bazirano na standardnoj ekvivalentnoj jedinici), i reakcioni rastvor se ohladi do 5°C ili niže, poželjno oko 5 do 0°C. Nakon toga, mCPBA (1.5 do 1.7 ekvivalenata) se polako dodaje reakcionom rastvoru 0.5 do 1 sata, nakon čega sledi mešanje u trajanju od 10 sati ili više, poželjno oko 10 do 11 sati na temperaturi od 5 do 0°C. pH vrednost reakcione mešavine se podesi na 10 do 11 dodavanjem 1 N NaOH rastvora, i ekstrakcijom sa CH2Cl2. Dobijeni organski slojevi se osuše preko bezvodnog natrijum sulfata, i koncentruju se pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo željeno jedinjenje.
<Faza 2-4>
[0048] Jedinjenje (1.0 ekvivalent, standardna ekvivalentna jedinica) dobijeno u <Fazi 2-3> se rastvori u 1,2-dihloroetanu (8 do 9 L/mol, bazirano na standardnoj ekvivalentnoj jedinici), i POCl3(4.5 do 5.5 ekvivalenata) se dodaje reakcionom rastvoru na sobnoj temperaturi. A zatim, reakcioni rastvor se zagreva na temperaturi refluksa 6 sati ili više, poželjno oko 6 do 7 sati. Reakcioni rastvor se ohladi do sobne temperature, i koncentruje destilovanjem rastvarača pod smanjenim pritiskom. Koncentrovani čvrsti oblik se rastvori u dihlorometanu. Ledena voda se dodaje, i mešani rastvor se ekstrahuje sa dihlorometanom. Dobijeni organski sloj se osuši preko bezvodnog natrijum sulfata, i koncentruje se pod smanjenim pritiskom. Mešani rastvor etil acetata/heksana = 1/1 (v/v) se dodaje koncentratu čvrstog oblika, nakon čega sledi mešanje u trajanju od 2 sata ili više, poželjno oko 2 do 2.5 sata na sobnoj temperaturi. Dobijeni čvrsti oblik se filtrira pod smanjenim pritiskom, i opere sa mešanim rastvorom etil acetata/heksana = 1/1 (v/v). Filtrirani čvrsti oblik se suši toplim vetrom u pećnici (35 do 45°C) 3 sata ili
1
više, poželjno oko 3 do 4 sata da bi se dobilo željeno jedinjenje.
[0049] Reakciona šema 3 ilustruje reakcioni proces kada W predstavlja NH u jedinjenju formule (I), pri čemu su A, R<1>, R<2>, n i m isti kako je definisano u formuli (I).
[0050] Gornji reakcioni procesi su dati kao primeri u sledećim reakcijama koje se odvijaju po fazama. <Faza 3-1>
[0051] Jedinjenje (1.0 ekvivalent, standardna ekvivalentna jedinica) dobijeno u <Fazi 2-4> se rastvori u 2-propanolu (2.0 do 4.0 L/mol, bazirano na standardnoj ekvivalentnoj jedinici), i amin koji sadrži prsten A (0.6 do 0.9 ekvivalenata) se dodaje reakcionom rastvoru na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor se zatvori, i meša 9 sati ili više, poželjno oko 9 do 11 sati, na temperaturi od 85 do 95°C. Reakciona mešavina se ohladi do sobne temperature, i dobijeni čvrsti oblik se filtrira pod smanjenim pritiskom, nakon čega sledi pranje sa etil acetatom. Filtrirani čvrsti oblik se suši toplim vetrom u pećnici (45 do 55°C) 2.5 sata ili više, poželjno oko 2.5 do 3.5 sata da bi se dobilo željeno jedinjenje.
<Faza 3-2>
[0052] Železo (3.0 do 5.0 ekvivalenata) i koncentrovana hlorovodonična kiselina (0.04 do 0.06 mL/mmol) se dodaju mešanom rastvoru etanola/vode = 1/1 (v/v) (3.0 do 5.0 L/mol, bazirano na standardnoj ekvivalentnoj jedinici), i zagreva na temperaturi refluksa od 0.5 do 1.5 sata. Jedinjenje (1.0 ekvivalent, standardna ekvivalentna jedinica) dobijeno u <Fazi 3-1> se dodaje reakcionoj mešavini, i zagreva na temperaturi refluksa 1.5 sat ili više, poželjno oko 1.5 do 2.5 sata. Reakciona mešavina se filtrira kroz Celite pad pod smanjenim pritiskom, i opere sa mešanim rastvorom hloroforma/2-propanola = 4/1 (v/v). Dobijeni filtrat se destiluje pod smanjenim pritiskom, i rastvara u mešanom rastvoru hloroforma/2-propanola = 4/1 (v/v). Organski sloj se opere sa vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanog rastvora. Dobijeni organski sloj se osuši preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrira, i koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo željeno jedinjenje.
1
<Faza 3-3>
[0053] Jedinjenje (1.0 ekvivalent, standardna ekvivalentna jedinica) dobijeno u <Fazi 1-7> se rastvori u dimetilformamidu (1.0 do 3.0 L/mol, bazirano na standardnoj ekvivalentnoj jedinici), a DECP (1.8 do 2.2 ekvivalenata) i DIPEA (3.6 do 4.4 ekvivalenata) se dodaju reakcionom rastvoru na temperaturi od 4 do -4°C. Reakcioni rastvor se meša 5 do 15 minuta. Jedinjenje (0.45 do 0.55 ekvivalent) dobijeno u <Fazi 3-2> se dodaje reakcionoj mešavini, i mešavina se meša 11 sati ili više, poželjno oko 11 do 13 sati.
Reakciona mešavina se razblaži sa etil acetatom, i opere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanog rastovra. Organski sloj se osuši preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrira, i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Etil acetat se dodaje koncentrovanom čvrstom obliku, nakon čega sledi mešanje u trajanju od 1.5 sata ili više, poželjno oko 1.5 do 2.5 sata. Dobijeni čvrsti oblik se filtrira pod smanjenim pritiskom, i opere sa etil acetatom i metanolom. Filtrirani čvrsti oblik se suši toplim vetrom u pećnici (35 do 45°C) 2.5 sata ili više, poželjno oko 2.5 do 3.5 sata da bi se dobilo željeno jedinjenje.
[0054] Sinteza derivata ovog pronalaska se može izvesti upošljavanjem opšte reakcione šeme kao što su gore prikazane Reakciona šema 1, 2 i 3, a masena analiza se može uraditi upotrebom MicroMass ZQ™ (Waters).
[0055] Ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivni sastojak kako bi se sprečile bolesti abnormalnog rasta ćelija izazvane prekomernom reaktivnošću (abnormalnom aktivacijom) proteinske kinaze.
[0056] Doza jedinjenja formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se mogu odrediti u svetlu raznih relevantnih faktora uključujući stanje, uzrast, telesnu težinu i pol subjekta koji se leči, način primene i ozbiljnost bolesti. Na primer, jedinjenje formule (I) se može primeniti u opsegu od 0.01 do 200 mg/kg (telesne težine), poželjno 10 do 100 mg/kg (telesne težine) jednom ili dva puta dnevno oralnim ili parenteralnim putem.
[0057] Dalje, ovaj pronalazak obezbeđuje biblioteku jedinjenja koja obuhvata jedno ili više jedinjenja odabranih iz grupe koju čine jedinjenje formule (I), njegova farmaceutski prihvatljiva so, izomer, hidrat i solvat.
[0058] Sledeći primeri su dati kako bi se ilustrovali poželjni primeri izvođenja ovog pronalaska, bez namere da se njima ograniči područje ovog pronalaska.
PRIMERI
Primer pripreme 1: Priprema 4-aminotieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksilne kiseline
<Faza 1> Priprema 3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona
[0059] Sirćetni anhidrid (185 mL, 1.96 mol) i mravlja kiselina (85 mL, 2.22 mmol) se pomešaju i promešaju. Metil-3-aminotiofen-2-karboksilat (50 g, 0.16 mol) se dodaje reakcionoj mešavini, nakon čega sledi mešanje u trajanju od oko 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvarač se ukloni pod
2
smanjenim pritiskom. Odvojeno, amonijum-formijat (90 g, 1.43 mol) i formamid (150 mL, 3.76 mol) se pomešaju i promešaju oko 30 minuta. Gore pomenuti sintetizovani materijal se dodaje dobijenom reakcionom rastvoru, nakon čega sledi mešanje 8 sati na 150°C. Reakcioni rastvor se ohladi do sobne temperature i meša oko 12 sati. Dobijeni čvrsti oblik se filtrira, i opere sa vodom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (39 g, 81%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.48 (br, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.40 (d, 1H) <Faza 2> Priprema 7-bromotieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
[0060] Tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-on (38.0 g, 0.25 mol) se rastvori u sirćetnoj kiselini (143 mL, 2.5 mol), a brom (40.4 mL, 0.78 mol) se razblaži sa sirćetnom kiselinom (122 mL, 2.1 mol) i polako se doda pripremljenom rastvoru. Reakcioni rastvor se meša u zatvorenom reaktoru 18 sati na 120°C. Reakcioni rastvor se ohladi do sobne temperature i sirćetna kiselina se ukloni destilacijom pod smanjenim pritiskom. Reakciona mešavina se izlije u ledenu vodu kako bi se dobilo jedinjenje čvrstog oblika, i dobijeno jedinjenje čvrstog oblika se filtrira i osuši. Naslovno jedinjenje se dobija bez prečišćavanja (37.5 g, 65%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.75 (brs, 1H), 8.36 (s, lh), 8.24 (s, 1H)
<Faza 3> Priprema 7-bromo-4-hlorotieno[3,2-d]pirimidina
[0061] Dimetilformamid (25.8 mL, 0.33 mol) i dihlorometan (150 mL) se dodaju reaktoru. Oksalil hlorid (46.4 mL, 0.53 mol) razblažen sa dihlorometanom (150 mL) na sobnoj temperaturi se dodaje reaktoru oko 30 minuta.7-bromotieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-on (35 g, 0.15 mol) se dodaje, a zatim, reakcioni rastvor se zagreva do temperature refluksa 3 sata. Temperatura reakcionog rastvora se smanji i voda mu se pažljivo dodaje. Organski sloj se izdvoji, a vodeni sloj se ekstrahuje upotrebom dihlorometana.
Ekstahovani organski sloj se osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Osušeni organski sloj se filtrira i destiluje pod smanjenim pritiskom, i osuši sa gasom azota kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (30.5 g, 85%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.16 (s, 1H), 8.79 (s, 1H)
<Faza 4> Priprema 7-bromotieno[3,2-d]pirimidin-4-amina
[0062] 7-bromo-4-hlorotieno[3,2-d]pirimidin (84.0 g) dobijen u <Fazi 3> i 2.0 M amonijak (672 mL) se mešaju pod rastvaračem 2-propanola u zatvorenom stanju. Spoljašnja temperatura se podigne do opsega od 95 do 100°C, nakon čega sledi mešanje u trajanju od 7 sati. Reakcioni rastvor se ohladi do sobne temperature i rastvarač se destiluje pod smanjenim pritiskom. Destilovana voda (400 mL) se dodaje koncentrovanom rastvoru, nakon čega sledi mešanje u trajanju od 30 minuta. Jedinjenje u čvrstom stanju se filtrira i dva puta opere sa destilovanom vodom (168 mL). Dobijeno jedinjenje se osuši u pećnici na 50°C kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (75 g, 97%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.71 (s, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.47 (s, 1H)
<Faza 5> Priprema 7-viniltieno[3,2-d]pirimidin-4-amina
[0063] 7-bromotieno[3,2-d]pirimidin-4-amin (53.0 g, 0.23 mol) dobijen u <Fazi 4>, tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (15.8 g, 0.014 mol) i bakar jodid (5.3 g, 0.028 mol) se mešaju pod rastvaračem 1,4-dioksana (530 mL). Tributil(vinil)kalaj (83.2 mL, 0.276 mL) se polako dodaje dobijenoj mešavini, nakon čega sledi zagrevanje na temperaturi refluksa 7 sati ili više. Reakcioni rastvor se ohladi do sobne temperature. Vodeni rastvor kalcijum fluorida (795 mL) i etil acetata (795 mL) se dodaje reakcionom rastvoru i snažno meša 3 sata ili više. Reakcioni rastvor se filtrira kroz Celite pad pod smanjenim pritiskom, i opere sa etil acetatom (105 mL). Organski sloj filtrata se izdvoji, i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Osušeni organski sloj se filtrira i destiluje pod smanjenim pritiskom, i dodaje se mešani rastvora etil acetata (106 mL)/heksana (106 mL), nakon čega sledi mešanje u trajanju od 1 sata. Reakcioni rastvor se filtrira pod smanjenim pritiskom i opere sa mešanim rastvorom etil acetata (27 mL)/heksana (27 mL). Filtrirani čvrsti oblik se suši toplim vetrom u pećnici (50°C) 3 sata ili više da bi se dobilo naslovno jedinjenje (34.2 g, 83.8%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.40 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.44 (s, 2H), 6.94 (dd, 1H), 6.34 (dd, 1H), 5.37 (dd, 1H)
<Faza 6> Priprema 4-aminotieno[3,2-d]pirimidin-7-karboladehida
[0064] 7-viniltieno[3,2-d]pirimidin-4-amin (40.0 g, 0.226 mol) dobijen u <Fazi 5> se meša pod rastvaračima hloroforma (280 mL) i metanola (280 mL). Reakcioni rastvor se ohladi do -78°C uvođenjem gasa azota i dovodi se ozonski gas 3 sata ili više. Generator ozona se ukloni a temperatura reakcionog rastvora se podigne do sobne temperature dok se gas azota uvodi. Dimetil sulfid (60 mL) se dodaje reakcionoj mešavini, nakon čega sledi mešanje u trajanju od 3 sata ili više na sobnoj temperaturi.
Reakcioni rastvor se koncentruje pod smanjenim pritiskom, i etil acetat (80 mL) se dodaje koncentrovanom rastvoru, nakon čega sledi mešanje u trajanju od jednog sata. Reakcioni rastvor se filtrira pod smanjenim pritiskom, i filtrirani čvrsti oblik se opere sa etil acetatom (10 mL). Filtrirani čvrsti oblik se suši toplim vetrom u pećnici (50°C) 3 sata ili više kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (36 g, 89%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, CDCl3): δ 10.25 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.82 (s, 2H)
<Faza 7> Priprema 4-aminotieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksilne kiseline
[0065] Natrijum fosfat monobazni dihidrat (48.2 g, 0.402 mol) se rastvori u destilovanoj vodi (180 mL), a reakcioni rastvor se ohladi do 0°C ili niže. Odvojeno, 4-aminotieno[3,2-d]pirimidin-7-karboladehid (36.0 g, 0.201 mol) dobijen u <Fazi 6> se rastvori u mešanom rastvoru acetona (244 mL)/dimetilsulfoksida (176 mL), i dobijeni rastvor se polako dodaje reakcionom rastvoru na 3°C ili niže. Odvojeno, natrijum hlorit (30.3 g, 0.268 mol) se rastvori u destilovanoj vodi (180 mL), i dobijeni rastvor se polako dodaje reakcionom rastvoru na 3°C ili niže. Destilovana voda (1,280 mL) se dodaje reakcionom rastvoru, nakon čega sledi mešanje u trajanju od 5 sati ili više. Reakcioni rastvor se filtrira pod smanjenim pritiskom, a filtrirani čvrsti oblik se opere sa dietil etrom (72 mL). Filtrirani čvrsti oblik se dodaje sa etanolom (180 mL), i dobijeni rastvor se destiluje pod smanjenim pritiskom. Koncentrovani čvrsti oblik se suši toplim vetrom u pećnici (50°C) 3 sata ili više kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (36 g, 91.8%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.92 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.94 (s, 2H)
Primer pripreme 2: priprema 1-hloro-6-metil-5-nitroizokvinolina
<Faza 1> Priprema 6-metilizokvinolina
[0066] Para-tolualdehid (53 mL, 0.486 mol) se meša u rastvaraču hloroforma (900 mL).
Aminoacetaldehid dimetil acetal (59.3 mL, 0.486 mol) se polako dodaje, nakon čega sledi mešanje na 90°C dok oko polovine reakcionog rastvora ne ispari. Reakcioni rastvor se ohladi do sobne temperature, a dobijeni žuti reakcioni rastvor se rastvori u hloroformu (400 mL), nakon čega sledi hlađenje rastvora do 0°C ili niže. Etil hloroformat (48 mL, 0.486 mol) i trietilfosfit (104 mL, 0.583 mol) se polako dodaju reakcionom rastvoru. Reakcioni rastvor se meša 24 sata na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor se ohladi do 0°C ili niže, polako se dodaje sa titantetrahloridom (213.6 mL, 1.94 mol), i zagreva na temperaturi refluksa 12 sati ili više. Reakcioni rastvor se ohladi do sobne temperature, i meša 12 sati ili više. Reakciona mešavina se izlije u ledenu vodu da bi se razdvojili organski sloj i vodeni sloj, a vodeni sloj se opere sa dihlorometanom. Zasićeni rastvor natrijum tartrata se dodaje vodenom sloju, pH se podesi na 9 dodavanjem amonijumove vode, i ekstrahovanjem sa dihlorometanom. Dobijeni organski sloj se osuši preko bezvodnog natrijum sulfata, i koncentruje pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (46.3 g, 66%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.23 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 2.49 (s, 3H)
<Faza 2> Priprema 6-metil-5-nitroizokvinolina
[0067] Sumporna kiselina (400 mL) se dodaje 6-metilizokvinolinu (46.3 g, 0.323 mol) dobijenom u <Fazi 1> gore i mešavina se meša. Reakcioni rastvor se ohladi do 0°C ili niže, nakon čega se polako dodaje kalijum nitrat (65.3 g, 0.646 mol). Reakcioni rastvor se meša 3 sata ili više na 0°C. Ledena voda se izlije u reakcionu mešavinu, pH podesi na 12 dodavanjem 5 N NaOH rastvora, nakon čega sledi mešanje u trajanju od 12 sati ili više na sobnoj temperaturi. Dobijeni čvrsti oblik se filtrira pod smanjenim pritiskom, i filtrirani čvrsti oblik se opere sa vodom. Filtrirani čvrsti oblik se suši toplim vetrom u pećnici (40°C) 3 sata ili više kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (43.3 g, 71%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.46 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 2.54 (s, 3H)
<Faza 3> Priprema 6-metil-5-nitroizokvinolin-2-oksida
[0068] 6-metil-5-nitroizokvinolin (43.3 g, 0.230 mol) dobijen u gore pomenutoj <Fazi 2> se rastvori u dihlorometanu (650 mL), i reakcioni rastvor se ohladi do 0°C ili niže. Nakon toga, mCPBA (67.5 g, 0.390 mol) se polako dodaje reakcionom rastvoru, nakon čega sledi mešanje u trajanju od 10 sati ili više na 0°C. pH vrednost reakcione mešavine se podesi na 10 dodavanjem 1 N NaOH rastvora, i ekstrahuje se sa dihlorometanom. Dobijeni organski sloj se osuši preko bezvodnog natrijum sulfata, i koncentruje pod
2
smanjenim pritiskom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (46.5 g, 99%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, CDCl3): δ 8.80 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 2.55 (s, 3H)
<Faza 4> Priprema 1-hloro-6-metil-5-nitroizokvinoline
[0069] 6-metil-5-nitroizokvinolin (46.5 g, 0.228 mol) dobijen u gore pomenutoj <Fazi 3> se rastvori u 1,2-dihloroetanu (1.8 L), i dodaje se sa POCl3(107 mL, 1.14 mol) na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor se zagreva na temperaturi refluksa 7 sati ili više. Reakcioni rastvor se ohladi do sobne temperature, i reakcioni rastvor se koncentruje destilovanjem rastvarača pod smanjenim pritiskom. Koncentrovani čvrsti oblik se rastvori u dihlorometanu, a zatim, ledena voda se dodaje. Reakciona mešavina se ekstrahuje sa dihlorometanom. Dobijeni organski sloj se osuši preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Koncentrovani čvrsti oblik se dodaje sa pomešanim rastvorom etil acetata/heksana = 1/1 (v/v), nakon čega sledi mešanje u trajanju od 2 sata ili više na sobnoj temperaturi. Dobijeni čvrsti oblik se filtrira pod smanjenim pritiskom, i opere sa pomešanim rastvorom etil acetata/heksana = 1/1 (v/v). Filtrirani čvrsti oblik se suši toplim vetrom u pećnici (40°C) 3 sata ili više kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (28 g, 55%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.53 (m, 2H), 7.92 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 2.72 (s, 3H)
Primer 1: Priprema 4-amino-N-(1-((4-hlorofenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno [3,2-d] pirimidin-7-karboksamida
<Faza 1> Priprema N-(4-hlorofenil)-6-metil-5-nitroizokvinolin-1-amina
[0070] 1-hloro-6-metil-5-nitroizokvinolin (5.0 g, 22.5 mmol) dobijen u <Fazi 4> primera pripreme 2 se rastvori u 2-propanolu (70 mL), i dodaje se sa 4-hloroanilinom (2.6, 20.4 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor se stavi u zatvoreni reaktor, i meša 10 sati ili više na 90°C. Reakciona mešavina se ohladi do sobne temperature, i dobijeni čvrsti oblik se filtrira pod smanjenim pritiskom, nakon čega sledi pranje sa etil acetatom. Filtrirani čvrsti oblik se suši toplim vetrom u pećnici (40°C) 3 sata ili više kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (6.1 g, 95%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.53 (m, 2H), 7.92 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 2.72 (s, 3H) MS(ESI<+>, m/z): 314 [M+H]<+>
<Faza 2> Priprema N<1>-(4-hlorofenil)-6-metilizokvinolin-1,5-diamina
[0071] Železo (5.4 g, 97.2 mmol) i koncentrovana hlorovodonična kiselina (0.1 mL) se dodaju mešanom rastvoru etanola/vode (50 mL/ 50 mL), i zagrevaju se na temperaturi refluksa 1 sat. N-(4-hlorofenil)-6-metil-5-nitroizokvinolin-1-amine(6.1 g, 19.4 mmol) dobijen u gore pomenutoj <Fazi 1> se dodaje mešanom reakcionom rastvoru, i dalje zagreva na temperaturi refluksa 2 sata ili više. Reakciona mešavina se filtrira kroz Celite pad pod smanjenim pritiskom, i opere sa mešanim rastvorom hloroforma/2-propanola = 4/1 (v/v). Dobijeni filtrat se destiluje pod smanjenim pritiskom, i rastvara u mešanom rastvoru hloroforma/2-propanola = 4/1 (v/v). Organski sloj se izdvoji, i opere sa vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i fiziološkim rastvorom. Dobijeni organski sloj se osuši preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrira, i koncentruje pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (4.6 g, 84%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.96 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.26 (d, 1H), 5.48 (s, 2H), 2.25 (d, 3H)
MS(ESI<+>, m/z): 284 [M+H]<+>
<Faza 3> Priprema 4-amino-N-(1-((4-hlorofenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid
[0072] 4-aminotieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksilna kiselina (7.9 g, 40.5 mmol) dobijena u <Fazi 7> primera pripreme 1 se rastvori u dimetilformamidu, dodaje sa DECP (11.7 mL, 81.1 mmol) i DIPEA (17.7 mL, 97.3 mmol) na 0°C, meša se 10 minuta. Mešani reakcioni rastvor se dodaje sa N<1>-(4-hlorofenil)-6-metilizokvinolin-1,5-diaminom (4.6 g, 16.2 mmol) dobijenim u gore pomenutoj <Fazi 2>, nakon čega sledi mešanje u trajanju od 12 sati ili više. Reakciona mešavina se razblaži sa etil acetatom, i opere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanog rastvora. Organski sloj se osuši preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrira, i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Koncentrovani čvrsti oblik se dodaje sa etil acetatom, nakon čega sledi mešanje u trajanju od 2 sata ili više. Dobijeni čvrsti oblik se suši toplim vetrom u pećnici 3 sata ili više kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (2.7 g, 36%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.56 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.00 (m, 5H), 7.63 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.19 (d, 1H), 2.42 (s, 3H)
MS(ESI<+>, m/z): 461 [M+H]<+>
Primer 2: Priprema 4-amino-N-(6-metil-1-((3-(trifluorometil)fenil)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0073] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe 3-trifluorometilanilina umesto 4-hloroanilina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (22 mg, 26%).
MS(ESI<+>, m/z): 495 [M+H]<+>
Primer 3: Priprema N-(1-((4-hlorofenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)-4-(ciklopropilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0074] Postupci <Faze 3> primera 1 se ponove, izuzev upotrebe N<1>-(4-hlorofenil)-6-metilizokvinolin-1,5-diamina (0.04 g, 0.14 mmol) i 4-ciklopropilamino-tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksilne kiseline (videti WO 2011009687, 0.18 mmol) dobijenog u <Fazi 2> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (27 mg, 38%).
MS(ESI<+>, m/z): 501 [M+H]<+>
2
Primer 4: Priprema 4-(ciklopropilamino)-N-(6-metil-1-((3-(trifluorometil)fenil)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0075] Postupci primera 3 se ponove, izuzev upotrebe 6-metil-N<1>-(3-trifluorometil-fenil)-izokvinolin-1,5-diamina (0.05 g, 0.16 mmol) dobijenog u <Fazi 2> primera 2 umesto N<1>-(4-hlorofenil)-6-metilizokvinolin-1,5-diamina dobijenog u <Fazi 2> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (27 mg, 26%).
MS(ESI<+>, m/z): 535 [M+H]<+>
Primer 5: Priprema 4-amino-N-(6-metil-1-((3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0076] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe 3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenilamina (videti WO 2006135640, 1.62 mmol) umesto 4-hloroanilina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (7 mg, 42%).
MS(ESI<+>, m/z): 575 [M+H]<+>
Primer 6: Priprema 4-(ciklopropilamino)-N-(6-metil-1-((3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)amino)izokvinolin-5-il)tieno [3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0077] Postupci <Faze 3> primera 1 se ponove, izuzev upotrebe 6-metil-N<1>-(3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil)-izokvinolin-1,5-diamina (0.012 g, 0.03 mmol) dobijenog u Primeru 5 i 4-ciklopropilamino-tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksilne kiseline (videti WO 2011009687, 0.04 mmol) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (10 mg, 57%).
MS(ESI<+>, m/z): 615 [M+H]<+>
Primer 7: Priprema 4-amino-N-(1-((4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)-3-(trifluorometil)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
<Faza 1> Priprema 1-(bromometil)-4-nitro-2-(trifluorometil)benzena
[0078] 1-metil-4-nitro-2-(trifluorometil)benzen (25 g, 122 mmol) se rastvori u dihloroetanu (300 mL), nakon čega se meša. NBS (21.7 g, 122 mmol) i AIBN (2.0 g, 12.2 mmol) se dodaju, nakon čega sledi dalje mešanje u trajanju od oko 12 sati na 80°C. Dobijeni čvrsti oblik se filtrira pod smanjenim pritiskom, i suši se toplim vetrom u pećnici (40°C) 3 sata ili više kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (34 g, 98%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.53 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 4.88 (s, 2H) MS(ESI<+>, m/z): 284 [M+H]<+>
<Faza 2> Priprema 1-etil-4-(4-nitro-2-(trifluorometil)benzil)piperazina
[0079] 1-(bromometil)-4-nitro-2-(trifluorometil)benzen (34 g, 120 mmol) dobijen u gore pomenutoj <Fazi 1> se rastvori u dihlorometanu (300 mL), nakon čega se promeša. Reakcioni rastvor se dodaje sa
2
1-etilpiperazinom (15.97 mL, 126 mmol) i DIPEA (27.2 mL, 156 mmol), nakon čega sledi dalje mešanje u trajanju od oko 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina se razblaži sa dihlorometanom, i opere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanog rastvora. Organski sloj se osuši preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrira, i koncentruje pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (21.7 g, 57%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.52 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.35 (m, 10H), 1.00 (t, 3H)
MS(ESI<+>, m/z): 318 [M+H]<+>
<Faza 3> Priprema 4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)-3-(trifluorometil)anilina
[0080] 1-etil-4-(4-nitro-2-(trifluorometil)benzil)piperazin (21.7 g, 68.3 mmol) dobijen u gore pomenutoj <Fazi 2> se rastvori u metanolu, nakon čega se meša. Reakcioni rastvor se dodaje sa Pd/C (1.8 g, 17.08 mmol), nakon čega se meša pod uslovima vodonika oko 12 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina se filtrira kroz Celite pad pod smanjenim pritiskom, opere sa metanolom. Filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (19.4 g, 99%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.30 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.33 (m, 10H) 1.01 (t, 3H)
MS(ESI<+>, m/z): 288 [M+H]<+>
<Faza 4> Priprema 4-amino-N-(1-((4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)-3-trifluorometil)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid
[0081] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe 4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)-3-(trifluorometil)anilina dobijenog u gore pomenutoj <Fazi 3> umesto 4-hloroanilina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (7 mg, 30%).
MS(ESI<+>, m/z): 621 [M+H]<+>
Primer 8: Priprema 4-(ciklopropilamino)-N-(1-((4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)-3-(trifluorometil)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0082] Postupci <Faze 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe N<1>-(4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenil)-6-metil-izokvinolin-1,5-diamina (0.015 g, 0.03 mmol) i 4-ciklopropilaminotieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksilne kiseline (videti WO 2011009687, 0.04 mmol) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (10 mg, 46%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.59 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.64 (m, 2H), 8.48 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.20 (d, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.70 (m, 10H), 2.42 (s, 3H), 1.13 (m, 3H), 0.87 (br, 2H), 0.7 (br, 2H)
MS(ESI<+>, m/z): 661 [M+H]<+>
2
Primer 9: Priprema N-(1-((4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)-3-(trifluorometil)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)-4-(metilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0083] Postupci <Faze 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe N<1>-(4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenil)-6-metil-izokvinolin-1,5-diamina (0.020 g, 0.05 mmol) dobijenog u Primeru 7 i 4-metilamino-tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksilne kiseline (videti WO 2011009687, 0.05 mmol) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (4 mg, 13%).
MS(ESI<+>, m/z): 635 [M+H]<+>
Primer 10: Priprema 4-amino-N-(1-((4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid
[0084] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe 4-(4-etil-piperazin-1-il)fenilamina (videti WO 2009141386, 0.37 mmol) umesto 4-hloroanilina dobijenog u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1.2 mg, 37%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.54 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.91 (d, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.95 (d, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.50 (m, 4H), 2.37 (m, 5H), 1.03 (t, 3H)
MS(ESI<+>, m/z): 539 [M+H]<+>
Primer 11: Priprema 4-amino-N-(1-((4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid
[0085] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe 4-(4-etil-piperazin-1-ilmtil)-fenilamina (videti WO 2006000420, 0.37 mmol) umesto 4-hloroanilina dobijenog u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (4 mg, 8%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.56 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.98 (m, 3H), 7.82 (d, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.35 (m, 10H), 0.99 (t, 3H)
MS(ESI<+>, m/z): 553 [M+H]<+>
Primer 12: Priprema 4-amino-N-(6-metil-1-(fenilamino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0086] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe anilina umesto 4-hloroanilina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (112 mg, 65.5%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.55 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.98 (m, 3H), 7.91 (d, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.01 (t, 1H), 2.48 (s, 3H) MS(ESI<+>, m/z): 427 [M+H]<+>
2
Primer 13: Priprema 4-amino-N-(1-((4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0087] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe 4-hloro-3-(trifluorometil)anilina umesto 4-hloroanilina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (75 mg, 50%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.58 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.67 (dd, 2H), 7.27 (d, 1H), 2.48 (s, 3H)
MS(ESI<+>, m/z): 529 [M+H]<+>
Primer 14: Priprema 4-amino-N-(1-((2-metoksi-5-(trifluorometil)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0088] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe 2-metoksi-5-(trifluorometil)analina umesto 4-hloroanilina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (53 mg, 35%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.60 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.90 (s, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.49 (s, 3H)
MS(ESI<+>, m/z): 525 [M+H]<+>
Primer 15: Priprema 4-amino-N-(6-metil-1-((4-(trifluorometil)fenil)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
<Faza 1> Priprema 6-metil-5-nitro-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)izokvinolin-1-amina
[0089] 1-hloro-6-metil-5-nitroizokvinolin (580 mg, 2.61 mmol) dobijen u <Fazi 4> primera pripreme 2 se rastvori u 1,4-dioksanu (15 mL), i dodaje se sa 4-(trifluorometil)piridin-2-aminom (352 mg, 2.17 mmol), Xantphos (126 mg, 0.214 mmol), Pd2(dba)3(80 mg, 0.087 mmol) i CsCO3(1.4 g, 4.34 mmol). Reakcioni rastvor se zatvori i meša 4 sata ili više na 110°C. Reakciona mešavina se ohladi do sobne temperature, razblaži sa etil acetatom, i opere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanog rastvora. Organski sloj se osuši preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrira i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Koncentrovano jedinjenje se prečisti upotrebom hromatografije na silika gelu (etil acetat:heksan = 1:3 (v/v)) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (321 mg, 42%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.50 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.65 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.07 (s, 1H)
MS(ESI<+>, m/z): 349 [M+H]<+>
2
<Faza 2> Priprema 4-amino-N-(6-metil-1-((4-trifluorometil)piridin-2-il)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0090] Postupci <Faza 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe 6-metil-5-nitro-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)izokvinolin-1-amina dobijenog u gore pomenutoj <Fazi 1> umesto N-(4-hlorofenil)-6-metil-5-nitroizokvinolin-1-amina u <Fazi 2> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (19 mg, 17%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.59 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.58 (m, 3H), 8.14 (d, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 2.43 (s, 3H)
MS(ESI<+>, m/z): 496 [M+H]<+>
Primer 16: Priprema 4-amino-N-(1-((4-metoksifenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0091] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe para-anisidina umesto 4-hloroanilina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (35 mg, 8%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.53 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.91 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.93 (d, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.40 (s, 3H) MS(ESI<+>, m/z): 457 [M+H]<+>
Primer 17: Priprema 4-amino-N-(6-metil-1-(p-tolilamino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0092] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe para-toluidina umesto 4-hloroanilina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
MS(ESI<+>, m/z): 441 [M+H]<+>
Primer 18: Priprema 4-amino-N-(1-((4-izopropilfenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0093] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe 4-izopropilanilina umesto 4-hloroanilina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (150 mg, 31%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.67 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.59 (m, 2H), 8.02 (m, 2H), 7.92 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.05 (d, 2H), 3.52 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.27 (m, 6H) MS(ESI<+>, m/z): 469 [M+H]<+>
Primer 19: Priprema 4-amino-N-(1-((5-(t-butil)izoksazol-3-il)amino-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
<Faza 1> Priprema 5-(t-butil)izoksazol-3-amina
[0094] 4,4-dimetil-3-oksopentanenitrila (3 g, 23.97 mmol) se rastvori u destilovanoj vodi, promeša, i doda se sa NaOH (1.06 g, 26.4 mmol) i NH2OH·HCl (1.83 g, 26.4 mmol). Reakcioni rastvor se meša oko 30 minuta na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina se kalibriše da bi se dobio pH u opsegu od 8 do 9 dodavanjem vodeni rastvora 1 N NaOH, nakon čega sledi dalje mešanje u trajanju od 10 sati ili više na 50°C. Reakciona mešavina se ispere 2 do 3 puta sa ugljenik tetrahloridom, a vodeni rastvor se kalibriše da bi se dobila pH u opsegu od 4 do 5 dodavanjem koncentrovane HCl. Reakciona mešavina se dalje meša oko 3 sata na 50°C. Reakciona mešavina se ohladi do sobne temperature, i kalibriše da bi se dobila pH 12 dodavanjem vodenog rastvora 1 N NaOH. Dobijeni čvrsti oblik se filtrira pod smanjenim pritiskom, i opere sa destilovanom vodom. Filtrirani čvrsti oblik se suši toplim vetrom u pećnici (40°C) 3 sata ili više kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (2.6 g, 77%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 5.49 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 1.21 (s, 9H)
MS(ESI<+>, m/z): 141 [M+H]<+>
<Faza 2> Priprema 4-amino-N-(1-((5-t-butil)izoksazol-3-il)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0095] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe 5-(t-butil)izoksazol-3-amina dobijenog u gore pomenutoj <Fazi 1>, umesto 4-hloroanilina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (7 mg, 7%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.56 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.33 (s, 9H) MS(ESI<+>, m/z): 474 [M+H]<+>
Primer 20: Priprema 4-amino-N-(1-((4-fluorofenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0096] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe 4-fluoroanilina umesto 4-hloroanilina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (25 mg, 13%).
MS(ESI<+>, m/z): 445 [M+H]<+>
Primer 21: Priprema 4-amino-N-(6-metil-1-(tiazol-2-ilamino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0097] Postupci <Faze 1> primera 15 i <Faza 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe 2-aminotiazola umesto 4-(trifluorometil)piridin-2-amina u <Fazi 1> primera 15 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (29 mg, 7.4%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.59 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.69 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 2.42 (s, 3H)
MS(ESI<+>, m/z): 434 [M+H]<+>
1
Primer 22: Priprema 4-amino-N-(1-((4-cijanofenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0098] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe 4-aminobenzonitrila umesto 4-hloroanilina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (41 mg, 25%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.59 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.13 (m, 3H), 7.96 (s, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 2.43 (s, 3H)
MS(ESI<+>, m/z): 452 [M+H]<+>
Primer 23: Priprema 4-amino-N-(6-metil-1-(kvinolin-5-ilamino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0099] Postupci <Faze 1> primera 15 i <Faza 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe 5-aminokvinolina umesto 4-(trifluorometil)piridin-2-amina u <Fazi 1> primera 15 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (15 mg, 8.6%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.56 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.94 (m, 3H), 7.89 (t, 1H), 7.79 (m, 3H), 7.46 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 2.45 (s, 3H) MS(ESI<+>, m/z): 478 [M+H]<+>
Primer 24: Priprema 4-amino-N-(1-((4-etoksifenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0100] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe 4-etoksianilina umesto 4-hloroanilina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (52 mg, 33%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.53 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.94 (m, 3H), 7.72 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.92 (d, 2H), 3.41 (q, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.35 (t, 3H)
MS(ESI<+>, m/z): 471 [M+H]<+>
Primer 25: Priprema 4-amino-N-(6-metil-1-((4-fenoksifenil)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0101] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe 4-fenoksifenila umesto 4-hloroanilina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (71 mg, 47%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.55 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.97 (m, 5H), 7.61 (d, 1H), 7.39 (m, 3H), 7.14 (m, 6H), 2.42 (s, 3H)
MS(ESI<+>, m/z): 519 [M+H]<+>
2
Primer 26: Priprema 4-amino-N-(1-((4-hidroksifenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno [3,2-d] pirimidin-7-karboksamida
[0102] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe 4-aminofenola umesto 4-hloroanilina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
MS(ESI<+>, m/z): 443 [M+H]<+>
Primer 27: Priprema 4-amino-N-(1-((4-izopropoksifenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0103] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe 4-izopropoksianilina umesto 4-hloroanilina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.55 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.10 (d, 1H), 6.95 (d, 2H), 4.60 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.13 (m, 6H) MS(ESI<+>, m/z): 485 [M+H]<+>
Primer 28: Priprema 4-amino-N-(1-((4-(dimetilamino)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno [3,2-d] pirimidin-7-karboksamida
[0104] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe N,N-dimetil-pfenilenediamina umesto 4-hloroanilina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (32 mg, 15%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.51 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.76 (d, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.40 (s, 3H) MS(ESI<+>, m/z): 470 [M+H]<+>
Primer 30: Priprema 4-amino-N-(1-((3,4-dimetoksifenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0105] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe 3,4-dimetoksianilina umesto 4-hloroanilina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (40 mg, 25%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.59 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.51 (m, 2H), 8.13 (s, 2H), 7.87 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 3.76 (d, 6H), 2.36 (s, 3H) MS(ESI<+>, m/z): 487 [M+H]<+>
Primer 31: Priprema 4-amino-N-(1-(3-fluoro-4-metoksifenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0106] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe 3-fluoro-4-metoksianilina umesto 4-hloroanilina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
MS(ESI<+>, m/z): 475 [M+H]<+>
Primer 32: Priprema 4-amino-N-(6-metil-1-((3,4,5-trimetoksifenil)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0107] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe 3,4,5-trimetoksianilina umesto 4-hloroanilina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.77 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.95 (m, 3H), 7.57 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 3.63 (s, 6H), 3.39 (s, 3H)
MS(ESI<+>, m/z): 517 [M+H]<+>
Primer 36: Priprema 4-amino-N-(4-((4-hlorofenil)amino)-7-metilkvinazolin-8-il)tieno [3,2-d] pirimidin-7-karboksamida
<Faza 1> Priprema 2-amino-4-metilbenzamida
[0108] 2-amino-4-metilbenzonitril (10 g, 75.7 mmol) se rastvori u etanolu, dodaje sa kalijum hidroksid (21.2 g, 378 mmol), nakon čega sledi zagrevanje na temperaturi refluksa 8 sati. Reakciona mešavina se ohladi do sobne temperature, koncentruje pod manjim pritiskom, i rastvori u etil acetatu. Formirani organski sloj se opere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanog rastvora. Dobijeni organski sloj se osuši preko bezvodnog natrijum sulfata, koncentruje pod smanjenim pritiskom, i rekristališe iz etanola kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (4.9 g, 43%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.40 (d, 1H), 6.52 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.28 (d, 1H), 2.14 (s, 3H) <Faza 2> Priprema 7-metilkvinazolin-4-(3H)-ona
[0109] 2-amino-4-metilbenzamid (4.93 g, 32.8 mmol) dobijen u gore pomenutoj <Fazi 1> se dodaje sa mravljom kiselinom (30 mL, 787.9 mmol), nakon čega sledi mešanje u trajanju od 6 sati na 100°C.
Reakciona mešavina se ohladi do sobne temperature, koncentruje pod manjim pritiskom, i opere sa vodom. Filtrirani čvrsti oblik se suši toplim vetrom u pećnici (40°C) 6 sati ili više kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (4.79 g, 91%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.06 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 2.45 (s, 3H) MS(ESI<+>, m/z): 161 [M+H]<+>
<Faza 3> Priprema 6-bromo-7-metilkvinazolin-4(3H)-ona
[0110] 7-metilkvinazolin-4(3H)-on (4.78 g, 29.9 mmol) dobijen u gore pomenutoj <Fazi 2> i metanol (1.2 mL) se rastvore u sirćetnoj kiselini (23 mL, 397.5 mmol), i polako se dodaju sa bromom (3.1 mL, 59.8 mmol) tokom perioda od 5 minuta na sobnoj temperaturi, nakon čega sledi mešanje u trajanju od 5 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina se koncentruje pod smanjenim pritiskom, i dodaje se sa natrijum tiosulfatom, nakon čega sledi mešanje na neko vreme. Dobijeni čvrsti oblik se filtrira pod smanjenim pritiskom, opere sa vodom. Filtrirani čvrsti oblik se suši toplim vetrom u pećnici (40°C) 6 sati ili više kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (4.62 g, 65%).
MS(ESI<+>, m/z): 238 [M+H]<+>
<Faza 4> Priprema 6-bromo-7-metil-8-nitrokvinazolin-4(3H)-ona
4
[0111] 6-bromo-7-metilkvinazolin-4(3H)-ona (2 g, 7.04 mmol) dobijen u <Fazi 3> se dodaje sumpornoj kiselini (15 mL), i zagreje do 80°C. Reakciona mešavina se dodaje sa kalijum nitratom (1.1 g, 10.56 mmol), nakon čega sledi mešanje u trajanju od 20 minuta na 80°C. Reakciona mešavina se ohladi do sobne temperature, i dodaje se ledena voda. Dobijeni čvrsti oblik se filtrira pod smanjenim pritiskom, opere sa vodom, i rekristališe iz metanola kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (675 mg, 28%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.41 (s,1H), 8.25 (s,1H), 2.42 (s, 3H)
MS(ESI<+>, m/z): 283 [M+H]<+>
<Faza 5> Priprema 6-bromo-4-hloro-7-metil-8-nitrokvinazolina
[0112] 6-bromo-7-metil-8-nitrokviinazolin-4(3H)-on (672 mg, 2.366 mmol) dobijen u <Fazi 4> se dodaje u POCl3(10 mL), nakon čega sledi mešanje u trajanju od 4 sata na 130°C. Reakciona mešavina se ohladi do sobne temperature, i ta reakciona mešavina se destiluje pod smanjenim pritiskom, nakon čega se dodaje ledena voda. Reakciona mešavina se ekstrahuje sa dihlorometanom. Dobijeni organski sloj se osuši preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrira, i koncentruje pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (420 mg, 59%).
MS(ESI<+>, m/z): 301 [M+H]<+>
<Faza 6> Priprema 6-bromo-N-(4-hlorofenil)-7-metil-8-nitrokvinazolin-4-amina
[0113] 6-bromo-4-hloro-7-metil-8-nitrokvinazolin (420 mg, 1.388 mmol) dobijen u <Fazi 5> se rastvori u 2-propanolu (8 mL), i doda je se 4-hloroanilin (195 mg, 1.527 mmol). Reakcioni rastvor se zatvori, i meša 10 sati ili više na 90°C. Reakciona mešavina se ohladi do sobne temperature, i dobijeni čvrsti oblik se filtrira pod smanjenim pritiskom, i opere sa etil acetatom. Filtrirani čvrsti oblik se suši toplim vetrom u pećnici (40°C) 3 sata ili više kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (89 mg, 16%).
MS(ESI<+>, m/z): 392 [M+H]<+>
<Faza 7> Priprema N<4>-(4-hlorofenil)-7-metilkvinazolin-4,8-diamina
[0114] 6-bromo-N-(4-hlorofenil)-7-metil-8-nitrokvinazolin-4-amin (88 mg, 19.4 mmol) dobijen u <Fazi 6> se rastvori u etanolu, dodaje sa 10% Pd/C (9 mg, 0.022 mmol), nakon čega sledi mešanje u trajanju od 8 sati pod gasom vodonika. Reakciona mešavina se filtrira kroz Celite pad pod smanjenim pritiskom, i opere sa mešanim rastvorom hloroforma/2-propanola = 4/1 (v/v). Dobijeni filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom i prečisti hromatografijom sa silika gelom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (36 mg, 56%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.58 (s,1H), 8.54 (s,1H), 7.96 (d,2H), 7.62 (d,1H), 7.43 (d, 2H), 7.28 (d,1H), 5.61 (s,2H), 2.27 (s,3H)
MS(ESI<+>, m/z): 285 [M+H]<+>
<Faza 8> Priprema 4-amino-N-(4-((4-hlorofenil)amino)-7-metilkvinazolin-8-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0115] 4-aminotieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksilna kiselina (47 mg, 0.239 mmol) dobijena u <Fazi 7> primera 1 se rastvori u dimetilformamidu, dodaje sa DECP (52 µL, 0.358 mmol) i DIPEA (0.1 mL, 0.597 mmol) na 0°C, nakon čega sledi mešanje u trajanju od 10 minuta. Reakciona mešavina se dodaje sa N<4>-(4-hlorofenil)-7-metilkvinazolin-4,8-diaminom (34 mg, 0.119 mmol) dobijenim u gore pomenutoj <Fazi 7> , nakon čega sledi mešanje u trajanju od 10 sati na 40°C. Reakciona mešavina se razblaži sa etil acetatom, i opere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanog rastvora. Organski sloj se osuši preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrira, i koncentruje pod smanjenim pritiskom.
Koncentrovani čvrsti oblik se dodaje sa etil acetatom, nakon čega sledi mešanje u trajanju od 2 sata ili više. Dobijeni čvrsti oblik se filtrira pod smanjenim pritiskom, opere sa etil acetatom i metanolom.
Filtrirani čvrsti oblik se suši toplim vetrom u pećnici (40°C) 3 sata ili više kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (5.7 mg, 10%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.74 (s,1H), 9.91 (s,1H), 8.93 (s,1H), 8.58 (d,1H), 8.42 (d,1H), 7.95 (d,2H), 7.90 (s,2H), 7.62 (d,1H), 7.46 (d,2H), 2.43 (s,3H)
MS(ESI<+>, m/z): 462 [M+H]<+>
Primer 37: Priprema 4-(ciklopropilamino)-N-(1-((4-metoksifenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0116] Postupci Primera 16 se po redu ponove, izuzev upotrebe 4-(ciklopropilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksilne kiseline (videti primer pripreme 4 Korean Patent Publication Number. No.10-2011-0089108) umesto karboksilne kiseline u primeru 16 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (32 mg, 24%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.55 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.93 (d, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 0.86 (m, 2H), 0.71 (m, 2H)
MS(ESI<+>, m/z): 497 [M+H]<+>
Primer 38: Priprema 4-amino-N-(1-((3-hlorofenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno [3,2-d] pirimidin-7-karboksamida
[0117] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe 3-hloroanilina umesto 4-hloroanilina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (223 mg, 39%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.56 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.99 (dd, 1H), 2.41 (s, 3H)
MS(ESI<+>, m/z): 460 [M+H]<+>
Primer 39: Priprema 4-amino-N-(1-((3-bromofenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0118] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe 4-bromoanilina umesto 4-hloroanilina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (65 mg, 15%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.55 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.93 (m, 4H), 7.61 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.17 (d, 1H), 2.41 (s, 3H)
MS(ESI<+>, m/z): 504 [M+H]<+>
Primer 40: Priprema 4-amino-N-(1-((2,4-dihlorofenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno [3,2-d] pirimidin-7-karboksamida
[0119] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe 2,4-dihloroanilina umesto 4-hloroanilina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (45 mg, 42%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.56 (brs, 1H), 9.05 (brs, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.95 (m, 4H), 7.27 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 2.43 (s, 3H)
MS(ESI<+>, m/z): 495 [M+H]<+>
Primer 41: Priprema 4-amino-N-(1-((3,4-dihlorofenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0120] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe 3,4-dihloroanilina umesto 4-hloroanilina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (47 mg, 43%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.58 (brs, 1H), 9.47 (brs, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.46 (m, 4H), 7.63 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 2.43 (s, 3H)
MS(ESI<+>, m/z): 495 [M+H]<+>
Primer 42: Priprema 4-amino-N-(1-((3,5-dihlorofenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0121] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe 3,5-dihloroanilina umesto 4-hloroanilina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (42 mg, 41%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.59 (brs, 1H), 9.51 (brs, 1H), 8.94 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.11 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 2.44 (s, 3H)
MS(ESI<+>, m/z): 495 [M+H]<+>
Primer 43: Priprema 4-amino-N-(6-metil-1-((3,4,5-trihlorofenil)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0122] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe 2,3,4-trihloroanilina umesto 4-hloroanilina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (75 mg, 6%).
MS(ESI<+>, m/z): 529 [M+H]<+>
Primer 44: Priprema 4-amino-N-(1-((4-hloro-3-metoksifenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno [3,2-d] pirimidin-7-karboksamida
[0123] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe 4-hloro-3-metoksianilina umesto 4-hloroanilina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (103 mg, 9%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.57 (s,1H), 9.31 (s,1H), 8.94 (s,1H), 8.58 (s,1H), 8.47 (d,1H), 8.03 (d,1H), 7.95 (s,2H), 7.80 (s,1H), 7.65 (m,2H), 7.33 (d,2H), 7.19 (d,1H), 3.87 (s,3H), 2.42 (s, 3H) MS(ESI<+>, m/z): 491 [M+H]<+>
Primer 45: Priprema 4-amino-N-(1-benzilamino-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0124] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe benzilamina umesto 4-hloroanilina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (32 mg, 32%).
MS(ESI<+>, m/z): 441 [M+H]<+>
Primer 46: Priprema 4-amino-N-(6-metil-1-fenoksi-izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0125] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe fenola, KOH, Cu (praška) i 1,4-dioksana umesto 4-hloroanilina i 2-propanola u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (62 mg, 17%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.64 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.26 (m, 3H), 2.46 (s, 3H)
MS(ESI<+>, m/z): 427 [M+H]<+>
Primer 47: Priprema 4-amino-N-(6-metil-1-((4-morfolinofenil)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0126] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe 4-morfolinoanilina umesto 4-hloroanilina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (193 mg, 35%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.03 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.93 (br, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.92 (d, 2H), 3.74 (m, 4H), 3.05 (m, 4H), 2.39 (s, 3H) MS(ESI<+>, m/z): 512 [M+H]<+>
Primer 48: Priprema N-(1-((4-(1H-pirol-1-il)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)-4-aminotieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0127] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe 4-(1H-pirol-1-il)anilina umesto 4-hloroanilina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (110 mg, 21%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.59 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.97 (m, 4H), 7.62 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.30 (s, 2H), 7.16 (d, 1H), 6.23 (s, 2H), 2.41 (s, 3H) MS(ESI<+>, m/z): 491 [M+H]<+>
Primer 49: Priprema 4-amino-N-(6-metil-1-(pirimidin-4-ilamino)izokvinolin-5-il)tieno [3,2-d] pirimidin-7-karboksamida
[0128] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe 4-aminopirimidina umesto 4-(trifluorometil)piridin-2-amina u <Fazi 1> primera 15 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (2.3 mg, 1.5%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.61 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 2.43 (s, 3H)
MS(ESI<+>, m/z): 429 [M+H]<+>
Primer 50: Priprema 4-amino-N-(1-((4-(difluorometoksi)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno [3,2-d] pirimidin-7-karboksamida
[0129] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe 4-(difluorometoksi)anilina umesto 4-hloroanilina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (170 mg, 27%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.55 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.97 (m, 5H), 7.62 (d, 1H), 7.16 (m, 3H), 2.42 (s, 3H)
MS(ESI<+>, m/z): 493 [M+H]<+>
Primer 51: Priprema 4-amino-N-(6-metil-1-((4-(trifluorometoksi)fenil)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0130] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe 4-(trifluorometoksi)anilina umesto 4-hloroanilina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (30 mg, 20%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.56 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.01 (m, 5H), 7.64 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.21 (d, 1H), 2.42 (s, 3H)
MS(ESI<+>, m/z): 511 [M+H]<+>
Primer 52: Priprema 4-amino-N-(1-((4-hlorofenil)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d] pirimidin-7-karboksamida
<Faza 1> Priprema 1-hloro-5-nitroizokvinolina
[0131] Postupci <Faza 3 i 4> primera pripreme 2 se po redu ponove, izuzev upotrebe 5-nitroizokvinolina umesto 6-metil-5-nitroizokvinolina u <Fazi 3> primera pripreme 2 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1.35 g, 40%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.77 (t, 2H), 8.56 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.05 (t, 1H) MS(ESI<+>, m/z): 209 [M+H]<+>
<Faza 2> Priprema 4-amino-N-(1-((4-hlorofenil)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0132] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe 1-hloro-5-nitroizokvinolina umesto 1-hloro-6-metil-5-nitroizokvinolina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (40 mg, 24%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.42 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.74 (m, 2H), 7.39 (d, 2H)
MS(ESI<+>, m/z): 447 [M+H]<+>
Primer 53: Priprema 4-amino-N-(5-((4-hlorofenil)amino)naftalen-1-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
<Faza 1> Priprema N-(4-hlorofenil)-5-nitronaftalen-1-amine
[0133] 1-bromo-5-nitronaftalen (131 mg, 0.52 mmol) se rastvori u DMA (5 mL), i dodaje se sa 4-hloroanilinom (60 mg, 0.47 mmol), Xantphos (27 mg, 0.047 mmol), Pd2(dba)3(17.2 mg, 0.019 mmol) i CsCO3(306 mg, 0.94 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor se zatvori i meša oko 3 sata pod uslovima mikrotalanse pećnice na 140°C. Reakciona mešavina se ohladi do sobne temperature, razblaži sa etil acetatom, i opere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanog rastvora.
Organski sloj se osuši preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrira, i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Koncentrovano jedinjenje se prečisti hromatografijom sa silika gelom (etil acetat:heksan = 1:5 (v/v)) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (92 mg, 66%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.10 (s, 1H), 9.00 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.89 (m, 3H), 7.59 (d, 2H), 7.47 (d, 2H)
MS(ESI<+>, m/z): 299 [M+H]<+>
<Faza 2> Priprema 4-amino-N-(1-((4-hlorofenil)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0134] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe N-(4-hlorofenil)-5-nitronaftalen-1-amina dobijenog u <Fazi 1> umesto N-(4-hlorofenil)-6-metil-5-nitroizokvinolin-1-amina u <Fazi 2> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (10 mg, 8.2%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.56 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.00 (m, 3H), 7.64 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.05 (d, 2H)
MS(ESI<+>, m/z): 446 [M+H]<+>
Primer 54: Priprema 4-amino-N-(1-((4-etinilfenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
4
[0135] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe 4-etinilanilina umesto 4-hloroanilina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (114 mg, 46%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.18 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.91 (m, 4H), 7.71 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.42 (d, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.76 (br, 1H), 2.29 (s, 3H) MS(ESI<+>, m/z): 450 [M+H]<+>
Primer 57: Priprema 4-amino-N-(1-((4-(fluorometoksi)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
<Faza 1> Priprema 1-(fluorometoksi)-4-nitrobenzena
[0136] 4-nitrobenzilalkohol (1 g, 6.53 mmol) se rastvori u dihlorometanu (15 mL), i dodaje se sa XeF2(1.1 g, 6.53 mmol) na 35°C. Reakcioni rastvor se meša na temperaturi u opsegu od 35 do 40°C dok generisanje gasa ne dođe do kraja. Reakcioni rastvor se ohladi do sobne temperature i dalje se meša oko 7 sati. Reakciona mešavina se razblaži sa etil acetatom, i opere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanog rastvora. Organski sloj se osuši preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrira i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Koncentrovano jedinjenje se prečisti hromatografijom sa silika gelom (etil acetat: heksan = 1:5 (v/v)) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (670 mg, 61%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.29 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 6.09 (s, 1H), 5.91 (s, 1H) MS(ESI<+>, m/z): 172 [M+H]<+>
<Faza 2> Priprema 4-(fluorometoksi)anilina
[0137] Postupci <Faza 2> primera 1 se ponove, izuzev upotrebe 1-(fluorometoksi)-4-nitrobenzena dobijenog u gore pomenutoj <Fazi 1> umesto upotrebe N-(4-hlorofenil)-6-metil-5-nitroizokvinolin-1-amina u <Fazi 2> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (510 mg, 92%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 6.80 (d, 2H), 6.55 (d, 2H), 5.73 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.84 (s, 2H) MS(ESI<+>, m/z): 142 [M+H]<+>
<Faza 3> Priprema 4-amino-N-(1-((4-(fluorometoksi)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0138] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe 4-(fluorometoksi)anilina umesto 4-hloroanilina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (17 mg, 11%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.54 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.95 (m, 3H), 7.85 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.12 (m, 3H), 5.91 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 2.41 (s, 3H) MS(ESI<+>, m/z): 475 [M+H]<+>
Primer 58: Priprema N-(1-(4-hlorofenilamino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno [3,2-d] pirimidin-7-karboksamida
<Faza 1> Priprema 7-metil-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona
[0139] 3-amino-4-metil-tiofen-2-karboksilna kiselina metil ester (10.2 g, 59.6 mmol) se rastvori u formamidu (25 mL), nakon čega sledi zagrevanje na temperaturi refluksa u trajanju od 24 sata na 200°C.
Reakcioni rastvor se polako ohladi do sobne temperature. Dobijeni čvrsti oblik se filtrira, opere sa dietil etrom, i osuši kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (9 g, 91%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.17 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 2.31 (s, 3H)
<Faza 2> Priprema 4-hloro-7-metil-tieno[3,2-d]pirimidina
[0140] 7-metil-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-on (9 g, 54.2 mmol), DMF (1mL), POCl3(80mL) se pomešaju i zagrevaju na temperaturi refluksa 4 sata na 110°C. Reakcioni rastvor se ohladi do sobne temperature, i reakciona mešavina se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Reakciona mešavina se dodaje sa toluenom, i dalje se koncentruje pod manjim pritiskom. Dobijeni ostatak se neutrališe sa natrijum bikarbonatom, ekstrahuje sa etil acetatom, osuši, i filtrira kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (8.1 g, 81%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, CDCl3): δ 9.01 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 2.53 (s, 3H)
<Faza 3> Priprema 7-metil-tieno[3,2-d]pirimidina
[0141] 4-hloro-7-metil-tieno[3,2-d]pirimidin (6.5 g, 35.2 mmol) se rastvori u metanolu (200 mL), dodaje sa Pd(OH)2(1.3 g) i trietilaminom (4.9 mL, 35.2 mmoL), i meša 5 sati pod uslovima pritiska vodonika. Reakciona mešavina se filtrira kroz Celite pad pod smanjenim pritiskom, i koncentruje. Koncentrovano jedinjenje se prečisti hromatografijom sa silika gelom (etil acetat:heksan = 1:1 (v/v=1/1)) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (4.5 g, 85%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, CDCl3): δ 9.24 (s, 2H), 7.65 (s, 1H), 2.54 (s, 3H)
<Faza 4> 7-acetiloksimetil-tieno[3,2-d]pirimidin
[0142] 7-metil-tieno[3,2-d]pirimidin (500 mg, 3.33 mmol) se rastvori u benzenu (11 mL), dodaje sa NBS (539 mg, 3.33 mmol) i AIBN (27 mg, 0.17 mmol), i zagreva na temperaturi refluksa 2 sata na 75°C.
Reakciona mešavina se polako ohladi do sobne temperature, i dodaje se sa kalijum jodidom (553 mg, 3.33 mmol) i DMF (5 mL), nakon čega sledi mešanje u trajanju od 1 sata na 40°C. Natrijum acetat (273 mg, 3.33 mmol) se dodaje, nakon čega sledi dalje mešanje u trajanju od 3 sata na 40°C. Dodatno, natrijum acetat (273 mg, 3.33 mol) se dodaje, i reakciona mešavina se meša 12 sati na 40°C. Reakciona mešavina se ekstrahuje sa etil acetatom, opere sa vodom i rastvorom NaS2O3, osuši i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Koncentrovano jedinjenje se prečisti hromatografijom sa silika gelom (etil acetat:heksan =1:1 (v/v)) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (140 mg, 20%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, CDCl3): δ 9.29 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 2.12 (s, 3H) MS(ESI<+>, m/z): 209 [M+H]<+>
<Faza 5> Priprema 7-hidroksimetil-tieno[3,2-d]pirimidina
[0143] 7-acetiloksimetil-tieno[3,2-d]pirimidin (134 mg, 0.64 mmol) se rastvori u tetrahidrofuranu/vodi (2 mL/2 mL), dodaje sa vodenim rastvorom 1 N natrijum hidroksida (0.97 mL, 0.97 mmol), nakon čega sledi mešanje u trajanju od 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor se ekstrahuje sa etil acetatom, osuši, i filtrira kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (86 mg, 77%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, CDCl3): δ 9.25 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 5.04 (s, 2H)
<Faza 6> Priprema tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboladehida
[0144] 7-hidroksimetil-tieno[3,2-d]pirimidin (250 mg, 1.56 mmol) se rastvori u dihlorometanu (10 mL), dodaje sa MnO2(1.36 g, 15.60 mmol), nakon čega sledi mešanje u trajanju od 2 sata. Reakciona mešavina se filtrira kroz Celite pad pod smanjenim pritiskom, i koncentruje kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (80 mg, 30%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, CDCl3): δ 10.51 (s, 1H), 9.37 (s, 2H), 8.87 (s, 1H)
<Faza 7> Priprema tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksilne kiseline
[0145] Postupci <Faza 7> primera 1 se ponove izuzev upotrebe tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboladehida (70 mg, 0.43 mmol) umesto 4-aminotieno[3,2-d]pirimidin-7-karboladehida kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (37 mg, 48%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.06 (brs, 1H), 9.62 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.16 (s, 1H) MS(ESI<+>, m/z): 181 [M+H]<+>
<Faza 8> Priprema N-(1-(4-hlorofenilamino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0146] Postupci Primera 1 se ponove izuzev upotrebe tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksilne kiseline umesto 4-aminotieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksilne kiseline u <Fazi 3> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (10 mg, 12%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.01 (brs, 1H), 9.77 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.33 (brs, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 2.45 (s, 3H) MS(ESI<+>, m/z): 446 [M+H]<+>
Primer 59: Priprema 4-amino-N-(1-((4-hloro-3-((dimetilamino)metil)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
<Faza 1> Priprema 1-(2-hloro-5-nitrofenil)-N,N-dimetilmetanamina
[0147] 2-hloro-5-nitrobenzaldehid (1 g, 5.39 mmol) se rastvori u THF (10 mL), i dodaje se sa dimetilaminom (2 M THF rastvor, 2.7 mL, 5.39 mmol). Reakcioni rastvor se ohladi do 0°C, i NaBH(OAc)3(1.6 g, 7.55 mmol) se polako dodaje, nakon čega sledi mešanje u trajanju od 12 sati ili više na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina se dodaje sa vodom, i ekstrahuje sa etil acetatom. Odvojeni organski sloj se osuši preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrira, i koncentruje pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (940 mg, 81%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, CDCl3): δ 8.42 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 3.70 (s, 2H), 2.37 (s, 6H) MS(ESI<+>, m/z): 215 [M+H]<+>
<Faza 2> Priprema 4-hloro-3-((dimetilamino)metil)anilina
[0148] Železo (1.36 g, 21.9 mmol) i koncentrovana hlorovodonična kiselina (0.15 mL) se dodaju etanolu/vodi (20 mL/20 mL), nakon čega se zagreva na temperaturi refluksa 1 sat. Mešani reakcioni rastvor se dodaje sa 1-(2-hloro-5-nitrofenil)-N,N-dimetilmetanaminom (940 mg, 4.38 mmol) dobijenim u
4
gore pomenutoj <Fazi 1> , i zagreva na temperaturi refluksa 1 sat. Reakciona mešavina se filtrira kroz Celite pad pod smanjenim pritiskom, i opere sa etanolom i hloroformom/2-propanolom = 3/1 (v/v). Dobijeni filtrat se destiluje pod smanjenim pritiskom, i rastvori u etil acetatu. Formirani organski sloj se opere sa vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanog rastvora. Dobijeni organski sloj se osuši preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrira i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Koncentrovano jedinjenje se prečisti hromatografijom sa silika gelom (hloroform:metanol = 30:1 → 15:1 (v/v)) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (442 mg, 55%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, CDCl3): δ 7.12 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.54 (dd, 1H), 3.64 (brs, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.30 (s, 6H)
MS(ESI<+>, m/z): 185 [M+H]<+>
<Faza 3> Priprema N-(4-hloro-3-((dimetilamino)metil)fenil)-6-metil-5-nitroizokvinolin-1-amina [0149] 4-hloro-3-((dimetilamino)metil)anilin (227 mg, 1.23 mmol) dobijen u gore pomenutoj <Fazi 2> i 1-hloro-6-metil-5-nitroizokvinolin (300 mg, 1.35 mmol) dobijen u <Fazi 4> primera pripreme 2 se rastvore u 1,4-dioksanu (6 mL), i dodaju se sa Xantphos (73 mg, 0.123 mmol), Pd2(dba)3(75 mg, 0.0615 mmol) i Cs2CO3(801.5 mg, 2.46 mmol). Reakcioni rastvor se zatvori, i meša 3 sata na 130°C. Reakciona mešavina se ohladi do sobne temperature, i ekstrahuje sa vodom i etil acetatom. Odvojeni organski sloj se opere sa slanim rastvoroom, osuši preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrira, i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Koncentrovano jedinjenje se prečisti hromatografijom sa silika gelom (hloroform:metanol = 30:1 (v/v)) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (241.5 mg, 53%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, CDCl3): δ 8.18 (d, 1H), 7.99 (d,1 H), 7.81 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.35 (s, 6H)
MS(ESI<+>, m/z): 371 [M+H]<+>
<Faza 4> Priprema N1-(4-hloro-3-((dimetilamino)metil)fepil)-6-metilizokvinolin-1,5-diamina [0150] Železo (202 mg, 3.25 mmol) i koncentrovana hlorovodonična kiselina (0.02 mL) se dodaju etanolom/vodom (6.5 mL/6.5 mL), nakon čega se zagreva na temperaturi refluksa 1 sat. Mešani reakcioni rastvor se dodaje sa N-(4-hloro-3-((dimetilamino)metil)fenil)-6-metil-5-nitroizokvinolin-1-aminom (241.5 mg, 0.65 mmol) dobijenim u gore pomenutoj <Fazi 3> , nakon čega se zagreva na temperaturi refluksa 1 sat. Reakciona mešavina se filtrira kroz Celite pad pod smanjenim pritiskom, i opere sa etanolom i hloroformom/2-propanolom = 3/1 (v/v). Dobijeni filtrat se destiluje pod smanjenim pritiskom, i rastvori u hloroformu/2-propanolu = 3/1 (v/v). Organski sloj se opere sa vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanog rastvora. Dobijeni organski sloj se osuši preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrira, i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Koncentrovano jedinjenje se prečisti hromatografijom sa silika gelom (dihlorometan:metanol = 9:1 (v/v)) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (130.9 mg, 59%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, CDCl3): δ 8.06 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.11 (brs, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.14 (brs, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.34 (s, 6H)
MS(ESI<+>, m/z): 341 [M+H]<+>
<Faza 5> Priprema 4-amino-N-(1-((4-hloro-3-((dimetilamino)metil)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0151] 4-aminotieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksilna kiselina (90 mg, 0.461 mmol) dobijena u <Fazi 7> primera pripreme 1 se rastvori u dimetilformamidu, i dodaje se sa HATU (350.6 mg, 0.922 mmol) i DIPEA (0.3 mL, 1.536 mmol), nakon čega sledi mešanje u trajanju od 30 minuta. Mešani reakcioni rastvor se dodaje sa N1-(4-hloro-3-((dimetilamino)metil)fenil)-6-metilizokvinolin-1,5-diaminom (130.9 mg, 0.384 mmol) dobijenim u gore pomenutoj <Fazi 4>, nakon čega sledi mešanje u trajanju od 12 sata ili više. Reakciona mešavina se razblaži sa etil acetatom, i opere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanog rastvora. Organski sloj se osuši preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrira, i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Koncentrovani čvrsti oblik se dodaje sa etil acetatom, i meša 1 sat ili više. Dobijeni čvrsti oblik se filtrira pod smanjenim pritiskom, i opere sa etil acetatom i dietil etrom. Filtrirani čvrsti oblik se suši u uslovima vakuuma 3 sata ili više kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (35.7 mg, 18%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.56 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.00 (m, 4H), 7.90 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.24 (s, 6H) MS(ESI<+>, m/z): 519 [M+H]<+>
Primer 60: Priprema 4-amino-N-(1-((4-hloro-3-(pirolidin-1-ilmetil)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
<Faza 1> Priprema 4-hloro-3-(pirolidin-1-ilmetil)anilina
[0152] Postupci <Faza 1 i 2> primera 59 se ponove, izuzev upotrebe pirolidina umesto dimetilamina u <Fazi 1> primera 59 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (973.7 mg, 96%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, CDCl3): δ 7.11 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.52 (dd, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.64 (brs, 2H), 2.62 (m, 4H), 1.83 (m, 4H)
MS(ESI<+>, m/z): 211 [M+H]<+>
<Faza 2> Priprema 4-amino-N-(1-((4-hloro-3-(pirolidin-1-ilmetil)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0153] Postupci <Faza 3, 4 i 5> primera 59 se po redu ponove, izuzev upotrebe 4-hloro-3-(pirolidin-1-ilmetil)anilina dobijenog u gore pomenutoj <Fazi 1> umesto 4-hloro-3-((dimetilamino)metil)anilina u <Fazi 3> primera 59 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (147.4 mg, 29%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.56 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.99 (m, 5H), 7.62 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.50 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.74 (m, 4H) MS(ESI<+>, m/z): 545 [M+H]<+>
Primer 61: Priprema 4-amino-N-(1-((4-hloro-3-((dietilamino)metil)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
4
<Faza 1> Priprema 4-hloro-3-((dietilamino)metil)anilina
[0154] Postupci <Faza 1 i 2> primera 59 se po redu ponove, izuzev upotrebe dietilamina umesto dimetilamina u <Fazi 1> primera 59 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (839 mg, 99%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, CDCl3): δ 7.09 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.51 (dd, 1H), 3.63 (brs, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.60 (q, 4H), 1.08 (t, 6H)
MS(ESI<+>, m/z): 213 [M+H]<+>
<Faza 2> Priprema 4-amino-N-(1-((4-hloro-3-((dietilamino)metil)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0155] Postupci <Faza 3, 4 i 5> primera 59 se po redu ponove, izuzev upotrebe 4-hloro-3-((dietilamino)metil)anilina dobijenog u gore pomenutoj <Fazi 1> umesto 4-hloro-3-((dimetilamino)metil)anilina u <Fazi 3> primera 59 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (18.3 mg, 5%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.56 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.98 (m, 5H), 7.62 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.58 (q, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.05 (t, 6H) MS(ESI<+>, m/z): 547 [M+H]<+>
Primer 63: Priprema 4-amino-N-(1-((4-hloro-3-(piperidin-1-ilmetil)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
<Faza 1> Priprema 4-hloro-3-(piperidin-1-ilmetil)anilina
[0156] Postupci <Faza 1 i 2> primera 59 se po redu ponove, izuzev upotrebe piperidina umesto dimetilamina u <Fazi 1> primera 59 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (630 mg, 89%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 6.99 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.45 (d, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.34 (m, 4H), 1.49 (m, 4H), 1.23 (m, 2H)
MS(ESI<+>, m/z): 225 [M+H]<+>
<Faza 2> Priprema 4-amino-N-(1-((4-hloro-3-(piperidin-1-ilmetil)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0157] Postupci <Faza 3, 4 i 5> primera 59 se po redu ponove, izuzev upotrebe 4-hloro-3-(piperidin-1-ilmetil)anilina dobijenog u gore pomenutoj <Fazi 1> umesto 4-hloro-3-((dimetilamino)metil)anilina u <Fazi 3> primera 59 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1 mg, 1%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.54 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.97 (m, 5H), 7.60 (d, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.17 (d, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.54 (m, 6H), 1.42 (m, 4H)
MS(ESI<+>, m/z): 558 [M+H]<+>
Primer 64: Priprema 4-amino-N-(1-((4-hloro-3-(morfolinometil)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno [3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0158] Postupci <Faza 1, 2, 3, 4 i 5> primera 59 se po redu ponove, izuzev upotrebe morfolina umesto dimetilamina u <Fazi 1> primera 59 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (2 mg, 2.3%)
4
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.56 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.99 (m, 5H), 7.62 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 3.63 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.42 (m, 4H) MS(ESI<+>, m/z): 560 [M+H]<+>
Primer 65: Priprema 4-amino-N-(1-((4-hloro-3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0159] Postupci <Faza 1, 2, 3, 4 i 5> primera 59 se po redu ponove, izuzev upotrebe 1-metilpiperazina umesto dimetilamina u <Fazi 1> primera 59 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (14 mg, 6.5%)<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.56 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.98 (m, 5H), 7.62 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.31 (m, 4H), 2.27 (m,4H), 2.16 (s,3H)
MS(ESI<+>, m/z): 573 [M+H]<+>
Primer 66: Priprema 4-amino-N-(1-((4-hloro-3-((diizopropilamino)metil)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
<Faza 1> Priprema 4-hloro-3-((diizopropilamino)metil)anilina
[0160] Postupci <Faza 1 i 2> primera 59 se po redu ponove, izuzev upotrebe diizopropilamina umesto dimetilamina u <Fazi 1> primera 59 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (196.6 mg, 41%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, CDCl3): δ 7.07 (m, 2H), 6.48 (dd, 1H), 3.62 (s, 4H), 3.08 (quin, 2H), 1.03 (d, 12H)
MS(ESI<+>, m/z): 241 [M+H]<+>
<Faza 2> Priprema 4-amino-N-(1-((4-hloro-3-((diizopropilamino)metil)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0161] Postupci <Faza 3, 4 i 5> primera 59 se po redu ponove, izuzev upotrebe 4-hloro-3-((diizopropilamino)metil)anilina dobijenog u gore pomenutoj <Fazi 1> umesto 4-hloro-3-((dimetilamino)metil)anilina u <Fazi 3> primera 59 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (8.4 mg, 5%).<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.30 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.96 (m, 3H), 7.74 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.07 (quin, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.04 (d, 12H)
MS(ESI<+>, m/z): 575 [M+H]<+>
Primer 67: Priprema 4-amino-N-(6-metil-1-((3-(metilsulfonamido)fenil)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid
<Faza 1> P riprema N-(3-((6-metil-5-nitroizokvinolin-1-il)amino)fenil)metansulfonamida
[0162] N-(3-aminofenil)metansulfonamid (382 mg, 2.05 mmol) i 1-hloro-6-metil-5-nitroizokvinolin (500 mg, 2.25 mmol) dobijenog u <Fazi 4> primera pripreme 2 se rastvore u izopropanolu (10 mL), i reakcioni
4
rastvor se zatvori, nakon čega sledi mešanje u trajanju od 1.5 sata na 120°C. Reakciona mešavina se ohladi do sobne temperature, i dobijeni čvrsti oblik se filtrira pod smanjenim pritiskom, nakon čega se opere sa izopropanolom i dietil etrom. Filtrirani čvrsti oblik se osuši u uslovima vakuuma kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (752.8 mg, 99%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.80 (brs, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.50 (s, 3H)
MS(ESI<+>, m/z): 373 [M+H]<+>
<Faza 2> Priprema N-(3-((6-metil-5-nitroizokvinolin-1-il)amino)fenil)metansulfonamida
[0163] Železo (627.4 mg, 10.11 mmol) i koncentrovana hlorovodonična kiselina (0.07 mL) se dodaju u etanol/vodu (15 mL/15 mL), i zagrevaju na temperaturi refluksa 1 sat . Mešani reakcioni rastvor se dodaje sa N-(3-((6-metil-5-nitroizokvinolin-1-il)amino)fenil)metansulfonamidom (752.8 mg, 2.02 mmol) dobijenim u gore pomenutoj <Fazi 1> , i zagreva na temperaturi refluksa 3 sata. Reakciona mešavina se filtrira kroz Celite pad pod smanjenim pritiskom, i opere sa etanolom i hloroformom/2-propanolom = 3/1 (v/v). Dobijeni filtrat se destiluje pod smanjenim pritiskom, i rastvori u hloroformu/2-propanolu = 3/1 (v/v). Organski sloj se opere sa vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanog rastvora. Dobijeni organski sloj se osuši preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrira, i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Koncentrovano jedinjenje se prečisti hromatografijom sa silika gelom (etil acetat:heksan = 1:1 (v/v)) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (543 mg, 79%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.65 (brs,1H), 8.92 (brs, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.64 (t, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.25 (m, 2H), 6.79 (d, 1H), 5.47 (brs, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.99 (s, 3H)
MS(ESI<+>, m/z): 343 [M+H]<+>
<Faza 3> Priprema 4-amino-N-(6-metil-1-((3-(metilsulfonamido)fenil)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0164] 4-aminotieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksilna kiselina (206 mg, 1.051 mmol) dobijena u <Fazi 7> primera pripreme 1 se rastvori u dimetilformamidu, i dodaje se sa HATU (799 mg, 2.102 mmol) i DIPEA (0.6 mL, 3.504 mmol), nakon čega sledi mešanje u trajanju od 30 minuta. Mešani reakcioni rastvor se dodaje sa N-(3-((6-metil-5-nitroizokvinolin-1-il)amino)fenil)metansulfonamidom (300 mg, 0.876 mmol) dobijenim u gore pomenutoj <Fazi 2>, nakon čega sledi mešanje u trajanju od 12 sati ili više. Reakciona mešavina se razblaži sa etil acetatom, i opere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanog rastvora. Organski sloj se osuši preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrira, i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Koncentrovani čvrsti oblik se dodaje sa etil acetatom, nakon čega sledi mešanje u trajanju od 1 sata ili više. Dobijeni čvrsti oblik se filtrira pod smanjenim pritiskom, i opere sa etil acetatom i dietil etrom. Filtrirani čvrsti oblik se osuši u uslovima vakuuma 3 sata ili više kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (103 mg, 23%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.56 (brs, 1H), 9.70 (brs, 1H), 9.29 (brs, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.99 (m, 3H), 7.80 (s, 1H), 7.64 (t, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 3.03 (s,
4
3H), 2.42 (s, 3H)
MS(ESI<+>, m/z): 520 [M+H]<+>
Primer 68: Priprema tert-butil 4-(5-((5-(4-aminotieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamido)-6-metilizokvinolin-1-il)amino)-2-hlorobenzil)piperazin-1-karboksilata
<Faza 1> Priprema tert-butil 4-(2-hloro-5-nitrobenzil)piperazin-1-karboksilata
[0165] 2-hloro-5-nitrobenzaldehid (1.03 g, 5.39 mmol) se rastvori u dihlorometanu (20 mL), i dodaje se sa tert-butil-piperazin-1-karboksilatom (1 g, 5.39 mmol). Reakcioni rastvor se ohladi do 0°C, i polako dodaje sa NaBH(OAc)3(1.6 g, 7.55 mmol), nakon čega sledi mešanje u trajanju od 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina se dodaje sa vodom, i ekstrahuje sa dihlorometanom. Odvojeni organski sloj se osuši preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrira, i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Koncentrovano jedinjenje se prečisti hromatografijom sa silika gelom (etil acetat:heksan = 1:7 (v/v)) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1.9 g, 99%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, CDCl3): δ 8.42 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.50 (t, 4H), 2.51 (t, 4H), 1.47 (s, 9H)
MS(ESI<+>, m/z): 356 [M+H]<+>
<Faza 2> Priprema tert-butil 4-(5-amino-2-hlorobenzil)piperazin-1-karboksilata
[0166] Železo (1.7 g, 26.7 mmol) i koncentrovana hlorovodonična kiselina (0.2 mL) se dodaju etanolu/vodi (45 mL/45 mL), i zagrevaju na temperaturi refluksa 1 sat. Mešani reakcioni rastvor se dodaje sa tert-butil 4-(2-hloro-5-nitrobenzil)piperazin-1-karboksilatom (1.9 g, 5.34 mmol) dobijenim u gore pomenutoj <Fazi 1> , i dalje se zagreva na temperaturi refluksa 1 sat. Reakciona mešavina se filtrira kroz Celite pad pod smanjenim pritiskom, i opere sa etanolom i hloroformom/2-propanolom = 3/1 (v/v). Dobijeni filtrat se destiluje pod smanjenim pritiskom i rastvori u etanolu i hloroformu/2-propanolu= 3/1 (v/v). Organski sloj se opere sa vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanog rastvora. Dobijeni organski sloj se osuši preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrira, i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Koncentrovano jedinjenje se prečisti hromatografijom sa silika gelom (hloroform:metanol = 30:1 (v/v)) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1.5 g, 86%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, CDCl3): δ 7.12 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.54 (dd, 1H), 3.65 (brs, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.46 (t, 4H), 2.47 (t, 4H), 1.46 (s, 9H)
MS(ESI<+>, m/z): 326 [M+H]<+>
<Faza 3> Priprema tert-butil 4-(2-hloro-5-((6-metil-5-nitroizokvinolin-1-il)amino)benzil)piperazin-1-karboksilata
[0167] Tert-butil 4-(5-amino-2-hlorobenzil)piperazin-1-karboksilat (500 mg, 1.53 mmol) dobijen u gore pomenutoj <Fazi 2> i 1-hloro-6-metil-5-nitroizokvinolin (375 mg, 1.683 mmol) dobijen u <Fazi 4> primera pripreme 2 se rastvore u 1,4-dioksanu (15 mL), i dodaju se sa Xantphos (91.3 mg, 0.153 mmol), Pd2(dba)3(94 mg, 0.077 mmol) i Cs2CO3(997 mg, 3.06 mmol). Reakcioni rastvor se zatvori, i meša 3 sata
4
na 130°C. Reakciona mešavina se ohladi do sobne temperature, i ekstrahuje sa vodom i etil acetatom. Odvojeni organski sloj se opere sa slanim rastvorom, osuši preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrira, i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Koncentrovano jedinjenje se prečisti hromatografijom sa silika gelom (etil acetat:heksan = 1:2 (v/v)) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (424 mg, 54%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, CDCl3): δ 8.18 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.47 (d, 1H) 7.37 (d, 1H), 7.13 (brs, 1H), 7.01 (d, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.46 (t, 4H) 2.55 (m, 7H), 1.46 (s, 9H)
MS(ESI<+>, m/z): 513 [M+H]<+>
<Faza 4> Priprema tert-butil 4-(5-((5-amino-6-metilizokvinolin-1-il)amino)-2-hlorobenzil)piperazin-1-karboksilata
[0168] Železo (257 mg, 4.145 mmol) i koncentrovana hlorovodonična kiselina (0.03 mL) se dodaju etanolu/vodi (10 mL/10 mL), i zagrevaju na temperaturi refluksa 1 sat. Mešani reakcioni rastvor se dodaje sa tert-butil 4-(2-hloro-5-((6-metil-5-nitroizokvinolin-1-il)amino)benzil) piperazin-1-karboksilatom (424.5 mg, 0.829 mmol) dobijenim u gore pomenutoj <Fazi 3>, i zagreva na temperaturi refluksa 3 sata. Reakciona mešavina se filtrira kroz Celite pad pod smanjenim pritiskom, i opere sa etanolom i hloroformom/2-propanolom = 3/1 (v/v). Dobijeni filtrat se destiluje pod smanjenim pritiskom, i rastvori u hloroformu/2-propanolu = 3/1 (v/v). Organski sloj se opere sa vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanog rastvora. Dobijeni organski sloj se osuši preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrira, i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Koncentrovano jedinjenje se prečisti hromatografijom sa silika gelom (etil acetat:heksan = 1:3→1:2 (v/v)) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (286 mg, 72%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, CDCl3): δ 8.06 (d, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.34 (m, 3H), 7.07 (d, 2H), 4.15 (brs, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.46 (t, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)
MS(ESI<+>, m/z): 483 [M+H]<+>
<Faza 5> Priprema tert-butil 4-(5-((5-(4-aminotieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamido)-6-metilizokvinolin-1-il)amino)-2-hlorobenzil)piperazin-1-karboksilata
[0169] 4-aminotieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksilna kiselina (140 mg, 0.713 mmol) dobijena u <Fazi 7> primera pripreme 1 se rastvori u dimetilformamidu, i dodaje se sa HATU (543 mg, 1.426 mmol) i DIPEA (0.4 mL, 2.376 mmol), nakon čega sledi mešanje u trajanju od 30 minuta. Mešani reakcioni rastvor se dodaje sa tert-butil 4-(5-((5-amino-6-metilizokvinolin-1-il)amino)-2-hlorobenzil)piperazin-1-karboksilatom (286.5 mg, 0.594 mmol) dobijenim u gore pomenutoj <Fazi 4>, nakon čega sledi mešanje u trajanju od 12 sati ili više. Reakciona mešavina se razblaži sa etil acetatom, i opere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanog rastvora. Organski sloj se osuši preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrira, i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Koncentrovani čvrsti oblik se dodaje sa etil acetatom, i meša 1 sat ili više. Dobijeni čvrsti oblik se filtrira pod smanjenim pritiskom, i opere sa etil acetatom i dietil etrom. Filtrirani čvrsti oblik se osuši u uslovima vakuuma 3 sata ili više kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (84.5 mg, 22%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.56 (brs, 1H), 9.34 (brs, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.00 (m, 5H), 7.63. (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.33 (m, 4H), 2.50 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.39 (s, 9H)
MS(ESI<+>, m/z): 660 [M+H]<+>
Primer 69: Priprema 4-amino-N-(1-((4-hloro-3-(piperazin-1-ilmetil)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno [3,2-d] pirimidin-7-karboksamid hidrohlorida
[0170] Tert-butil 4-(5-((5-(4-aminotieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamido)-6-metilizokvinolin-1-il)amino)-2-hlorobenzil)piperazin-1-karboksilat (84.5 mg, 0.128 mmol) dobijen u <Fazi 5> primera 68 se rastvori u etil acetatu (6 mL), i dodaje se sa rastvorom hlorovodonične kiseline (0.65 mL, 2.56 mmol, 4 N rastvor dioksana). Reakcioni rastvor se meša 12 sati ili više na sobnoj temperaturi. Dobijeni čvrsti oblik se filtrira pod smanjenim pritiskom, opere sa etil acetatom i dietil etrom, i osuši pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (78.3 mg, 100%).
MS(ESI<+>, m/z): 560 [M+H]<+>
Primer 70: Priprema 4-amino-N-(1-((3-hloro-4-metoksifenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno [3,2-d] pirimidin-7-karboksamida
[0171] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe 3-hloro-4-metioksianilina umesto 4-hloroanilina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (135 mg, 23%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.55 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.97 (d, 3H), 7.78 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.15 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.41 (s, 3H) MS(ESI<+>, m/z): 491 [M+H]<+>
Primer 73: Priprema 4-amino-N-(1-((4-hloro-2-fluorofenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno [3,2-d] pirimidin-7-karboksamida
[0172] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe 4-hloro-2-fluoroanilina umesto 4-hloroanilina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (28.5 mg, 9.3%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.55 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 2.42 (s, 3H) MS(ESI<+>, m/z): 479 [M+H]<+>
Primer 74: Priprema 4-amino-N-(1-((4-bromo-2-fluorofenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno [3,2-d] pirimidin-7-karboksamida
[0173] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe 4-bromo-2-fluoroanilina umesto 4-hloroanilina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (51.8 mg, 12.5%).<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.55 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.35 (d, 1H),
1
7.95 (s, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.62 (m, 3H), 7.41 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 2.42 (s, 3H)
MS(ESI<+>, m/z): 523 [M+H]<+>
Primer 75: Priprema 4-amino-N-(1-((4-metoksibenzil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno [3,2-d] pirimidin-7-karboksamida
[0174] Postupci <Faze 1> primera 15 i <Faza 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe 4-metoksibenzilamina umesto 4-(trifluorometil)piridin-2-amina u <Fazi 1> primera 15 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (20 mg, 11%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.45 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.97 (m, 3H), 7.80 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.27 (d, 2H), 6.85 (m, 3H), 4.66 (d, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.34 (s, 3H) MS(ESI<+>, m/z): 471 [M+H]<+>
Primer 76: Priprema 4-amino-N-(1-((4-hlorobenzil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno [3,2-d] pirimidin-7-karboksamida
[0175] Postupci <Faze 1> primera 15 i <Faza 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe 4-hlorobenzilamina umesto 4-(trifluorometil)piridin-2-amina u <Fazi 1> primera 15 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (20 mg, 11%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.47 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.33 (m, 4H), 6.87 (d, 1H), 4.71 (d, 2H), 2.35 (s, 3H) MS(ESI<+>, m/z):475 [M+H]<+>
Primer 77: Priprema 4-amino-N-(1-(2-(4-hlorofenil)hidrazinil)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno [3,2-d] pirimidin-7-karboksamida
[0176] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe (4-hlorofenil)hidrazina umesto 4-hloroanilina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (53 mg, 25%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.57 (br, 1H), 9.34 (br, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.01 (m, 5H), 7.64 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.19 (d, 1H), 2.42 (s, 3H)
MS(ESI<+>, m/z): 475 [M+H]<+>
Primer 78: Priprema 4-amino-N-(1-((3-((dimetilamino)metil)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0177] Postupci <Faze 1> primera 15 i <Faza 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe 3-((dimetilamino)metil)anilina umesto 4-(trifluorometil)piridin-2-amina u <Fazi 1> primera 15 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (34 mg, 12%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.55 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.98 (m, 3H), 7.89 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 3.38 (s, 2H),
2
2.41 (s, 3H), 2.17 (s, 6H)
MS(ESI<+>, m/z): 484 [M+H]<+>
Primer 79: Priprema 4-amino-N-(6-metil-1-((4-okso-4H-hromen-6-il)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0178] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe 6-amino-4H-hromen-4-ona umesto 4-hloroanilina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (10 mg, 2%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.58 (brs, 1H), 9.56 (brs, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.61 (m, 2H), 8.49 (d, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.96 (brs, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 2.43 (s, 3H)
MS(ESI<+>, m/z): 494 [M+H]<+>
Primer 80: Priprema N-(1-((3-acetilfenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)-4-aminotieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0179] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe 3-aminoacetofenona umesto 4-hloroanilina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (25 mg, 16%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.59 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)
MS(ESI<+>, m/z): 469 [M+H]<+>
Primer 82: Priprema 4-amino-N-(6-metil-1((3-trifluorometoksi)fenil)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0180] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe 3-(trifluorometoksi)anilina umesto 4-hloroanilina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (71 mg, 15%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.57 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.93 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 2.43 (s, 3H) MS(ESI<+>, m/z): 511 [M+H]<+>
Primer 83: Priprema N-(1-((4-acetilfenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)-4-aminotieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0181] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe 4-aminoacetofenona umesto 4-hloroanilina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (46.7 mg, 14.5%).<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.58 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.08 (m, 3H), 7.96 (m, 4H), 7.64 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)
MS(ESI<+>, m/z): 469 [M+H]<+>
Primer 84: Priprema 4-amino-N-(6-metil-1-((4-(metilsulfonamido)fenil)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0182] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe N-(4-aminofenil)metansulfonamida umesto 4-hloroanilina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (5 mg, 3%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.56 (brs, 1H), 9.45 (brs, 1H), 9.23 (brs, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.97 (brs, 2H), 7.97 (d, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)
MS(ESI<+>, m/z): 519 [M+H]<+>
Primer 85: Priprema 4-amino-N-(6-metil-1-((3-(metilsulfonil)fenil)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0183] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe 3-(metilsulfonil)anilina umesto 4-hloroanilina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (8 mg, 17%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.59 (brs, 1H), 9.63 (brs, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.52 (m, 2H), 8.36 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.97 (brs, 2H), 7.67 (m, 3H), 7.25 (d, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.43 (s, 3H) MS(ESI<+>, m/z): 504 [M+H]<+>
Primer 86: Priprema 4-amino-N-(1-((4-hloro-3-(metoksimetil)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0184] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe 4-hloro-3-(metoksimetil)anilina umesto 4-hloroanilina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje. MS(ESI<+>, m/z): 505 [M+H]<+>
Primer 87: Priprema 4-amino-N-(1-((4-metoksi-3-(metilsulfonamido)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0185] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe N-(5-amino-2-metoksifenil)metansulfonamida umesto 4-hloroanilina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (132 mg, 16%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.55 (brs, 1H), 9.18 (brs, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.91 (brs, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.46 (d, 2H), 7.98 (brs, 2H), 7.94 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)
MS(ESI<+>, m/z): 549 [M+H]<+>
Primer 88: Priprema 4-amino-N-(1-((4-hloro-3-(metilsulfonamido)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
4
[0186] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe N-(5-amino-2-hlorofenil)metansulfonamida umesto 4-hloroanilina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (70 mg, 11%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.58 (brs, 1H), 9.43 (brs, 2H), 8.95 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.48 (d, 2H), 8.02 (m, 3H), 7.92 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.42 (s, 3H) MS(ESI<+>, m/z): 553 [M+H]<+>
Primer 89: Priprema 4-amino-N-(1-((6-hloropiridin-3-il)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0187] Postupci <Faze 1> primera 15 i <Faza 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe 5-amino-2-hloropiridina umesto anilina u <Fazi 1> primera 15 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (10 mg, 3.1%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.57 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.45 (m, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 2.41 (s, 3H) MS(ESI<+>, m/z): 462 [M+H]<+>
Primer 90: Priprema 4-amino-N-(1-((2-hloropiridin-4-il)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid
[0188] Postupci <Faze 1> primera 15 i <Faza 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe 4-amino-2-hloropiridina umesto anilina u <Fazi 1> primera 15 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (61.1 mg, 21%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.62 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.21 (m, 3H), 7.97 (s, 2H), 7.88 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 2.45 (s, 3H)
MS(ESI<+>, m/z): 462 [M+H]<+>
Primer 91: Priprema 4-amino-N-(6-metil-1-((4-(metilsulfonamidometil)fenil)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0189] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe N-(4-aminobenzil)metansulfonamida umesto 4-hloroanilina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (123 mg, 34%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.56 (brs, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.48 (d, 2H), 7.99 (m, 3H), 7.87 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.51 (br, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 4.12 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)
MS(ESI<+>, m/z): 533 [M+H]<+>
Primer 92: Priprema 4-amino-N-(6-metil-1-((3-(metilsulfonamidometil)fenil)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0190] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe N-(3-aminobenzil)metansulfonamida umesto 4-hloroanilina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (205 mg, 31%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.56 (brs, 1H), 9.27 (brs, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.99 (m, 3H), 7.85 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.17 (d, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)
MS(ESI<+>, m/z): 534 [M+H]<+>
Primer 93: Priprema 4-amino-N-(1-((4-hloro-3-fluorofenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno [3,2-d] pirimidin-7-karboksamida
[0191] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe 4-hloro-3-fluoroanilina umesto 4-hloroanilina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (200 mg, 29%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.58 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.06(d, 1H), 7.96 (br, 2H), 7.74 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 2.42 (s, 3H) MS(ESI<+>, m/z): 479 [M+H]<+>
Primer 94: Priprema 4-amino-N-(1-((3-bromo-4-hlorofenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno [3,2-d] pirimidin-7-karboksamida
[0192] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe 3-bromo-4-hloroanilina umesto 4-hloroanilina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (269 mg,35%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.59 (brs, 1H), 9.47 (brs, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (m, 2H), 8.07 (d, 1H), 8.01 (m, 3H), 7.66 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 2.43 (s, 3H)
MS(ESI<+>, m/z): 538 [M+H]<+>
Primer 96: Priprema 4-amino-N-(1-((3-acetilaminofenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0193] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe N-(3-aminofenil)-acetamida umesto 4-hloroanilina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (42 mg, 41%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.59 (brs, 1H), 9.51 (brs, 1H), 8.94 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.11 (m, 4H), 7.67 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 2.44 (s,3H)
MS(ESI<+>, m/z): 484 [M+H]<+>
Primer 97: Priprema 4-amino-N-(6-metil-1-((1-metil-1H-indazol-6-il)amino)izokvinolin-5,il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
<Faza 1> Priprema 1-metil-6-nitro-1H-indazola
[0194] NaH (1.47 g, 0.037 mol) se dodaje THF (25 mL) na 0°C. Odvojeno, 6-nitro-1H-indazol (5.0 g, 0.031 mol) se rastvori u THF (25 mL) i rastvor se polako dodaje pripremljenom rastvoru. Jodometan (2.48 mL, 0.040 mol) se polako dodaje mešanom rastvoru na istoj temperaturi, nakon čega sledi mešanje u trajanju od 2 sata. Reakcioni rastvor se koncentruje pod smanjenim pritiskom, i dodaje se sa vodom i etil acetatom. Organski sloj se opere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši preko bezvodnog natrijum sulfata, i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Koncentrovano jedinjenje (1-metil dodat (Rf= 0.8):2-metil dodatog (Rf= 0.3) = 1:1) se prečisti hromatografijom sa silika gelom (etil acetat:heksan =1:1 (v/v)) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (Rf= 0.8, 2.22 g,41%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.73 (m, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.94 (dd, 1H), 4.19 (s, 3H)
MS(ESI<+>, m/z): 177 [M+H]<+>
<Faza 2> Priprema 1-metil-1H-indazol-ilamina
[0195] 1-metil-6-nitro-1H-indazol dobijen u gore pomenutoj <Fazi 1> i Pd/C se dodaju THF (50 mL), i mešaju 5 sati pod uslovima vodonika. Reakcioni rastvor se filtrira kroz Celite pad kako bi se uklonio Pd/C, nakon čega sledi pranje sa metanolomom. Organski rastvarač se koncentruje pod smanjenim pritiskom i prečisti hromatografijom sa silika gelom (dihlorometan:metanol = 99:1 (v/v)) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1.72 g, 93%).
<Faza 3> Priprema 4-amino-N-(6-metil-1-((1-metil-1H-indazol-6-il)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3.2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0196] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se ponove po redu, izuzev upotrebe 1-metil-1H-indazol-6-ilamina dobijenog u gore pomenutoj <Fazi 2> umesto 4-hloroanilina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (89 mg, 22%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.56 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.95 (br, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)
MS(ESI<+>, m/z): 481 [M+H]<+>
Primer 98: Priprema 4-amino-N-(6-metil-1-((4-(metilsulfinil)fenil)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0197] Postupci <Faze 1> primera 15 i <Faza 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe 4-metansulfinilanilina umesto 4-(trifluorometil)piridin-2-amina u <Fazi 1> primera 15 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (19.5 mg, 6.2%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.58 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.12 (m, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.65 (d, 3H), 7.24 (d, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.43 (s, 3H) MS(ESI<+>, m/z): 489 [M+H]<+>
Primer 99: Priprema 4-amino-N-(6-metil-1-((2-metil-1,3-dioksoizoindolin-5-il)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0198] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe 4-amino-N-metilftalimida umesto 4-hloroanilina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (3 mg, 1.2%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.61 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.53 (m, 3H), 8.28 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.44 (s, 3H) MS(ESI<+>, m/z): 510 [M+H]<+>
Primer 100: Priprema 4-amino-N-(1-((6-metoksipiridin-3-il)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0199] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe 5-amino-2-metoksipiridina umesto 4-hloroanilina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (75 mg, 9.2%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.55 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.92 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)
MS(ESI<+>, m/z): 458 [M+H]<+>
Primer 101: Priprema 4-amino-N-(6-metil-1-((3-(2,2,2-trifluoroacetil)fenil)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
<Faza 1> Priprema 2,2,2-trifluoro-1-(3-nitrofenil)etanona
[0200] 2,2,2-trifluoroacetofenon (0.5 mL, 3.68 mmol) se rastvori u sumpornoj kiselini (3 mL), i dodaje se sa NaNO3(0.31 g, 3.68 mmol). Reakcioni rastvor se meša oko 1 sat na 0°C. Reakciona mešavina se kalibriše da bi se dobio pH opseg 8 do 9 dodavanjem vodenog rastvora 5 N NaOH. Reakciona mešavina se razblaži sa hloroformom/2-propanolom = 4/1 (v/v), i opere sa destilovanom vodom. Organski sloj se osuši preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrira, i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Koncentrovano jedinjenje se prečisti hromatografijom sa silika gelom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (720 mg, 89%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.29 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.69 (t, 1H) MS(ESI<+>, m/z): 220 [M+H]<+>
<Faza 2> Priprema 1-(3-aminofenil)-2,2,2-trifluoroetanone
[0201] 2,2,2-trifluoro-1-(3-nitrofenil)etanon (0.7 g, 3.26 mmol) dobijen u gore pomenutoj <Fazi 1> se rastvori u metanolu, nakon čega se meša. Reakcioni rastvor se dodaje sa Pd/C (0.09 g, 0.82 mmol), i dalje se meša pod uslovima vodonika oko 12 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina se filtrira kroz Celite pad pod smanjenim pritiskom, i opere sa metanolomom. Filtrirani čvrsti oblik se suši toplim vetrom u pećnici (40°C) 3 sata ili više kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (400 mg, 68%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.02 (t, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.56 (m, 2H), 5.15 (s, 2H) MS(ESI<+>, m/z): 190 [M+H]<+>
<Faza 3> Priprema 4-amino-N-(6-metil-1-((3-(2,2,2-trifluoroacetil)fenil)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0202] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe 1-(3-aminofenil)-2,2,2-trifluoroetanona dobijenog u gore pomenutoj <Fazi 2> umesto 4-hloroanilina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (19.4 mg, 5%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.54 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.99 (m, 4H), 7.60 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 2.40 (s, 3H) MS(ESI<+>, m/z): 523 [M+H]<+>
Primer 102: Priprema 4-amino-N-(6-metil-1-((4-propionilfenil)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0203] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe 4-aminopropiofenona umesto 4-hloroanilina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (72 mg, 23%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.59 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.09 (m, 3H), 7.96 (m, 4H), 7.66 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 3.01 (q, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.11 (t, 3H) MS(ESI<+>, m/z): 483 [M+H]<+>
Primer 103: Priprema 4-amino-N-(1-((4-heksanoilfenil)amino)-6-metilizokvinolin-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0204] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe 4-aminoheksanofenona umesto 4-hloroanilina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (10 mg, 6.6%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.59 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.09 (m, 4H), 7.98 (m, 3H), 7.66 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 2.95 (t, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.33 (m, 2H), 1.09 (m, 4H), 0.89 (t, 3H)
MS(ESI<+>, m/z): 525 [M+H]<+>
Primer 104: Priprema N-(1-((1-acetil-1H-indazol-6-il)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)-4-aminotieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
<Faza 1> Priprema 1-(6-nitro-1H-indazol-1-il)etanona
[0205] 6-nitroindazol (1 g, 6.13 mmol) se rastvori u dimetilformamidu (15 mL), i dodaje se sa trietilaminom (1.7 mL, 12.2 mmol), Ac2O (0.69 mL, 7.4 mmol) i 18-Kruna-6 (0.38 g, 1.23 mmol). Reakcioni rastvor se meša oko 4 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina se dodaje sa destilovanom vodom, i dalje se meša oko 1 sat. Dobijeni čvrsti oblik se filtrira pod smanjenim pritiskom, i opere sa destilovanom vodom. Filtrirani čvrsti oblik se suši toplim vetrom u pećnici (40°C) 3 sata ili više kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.9 g, 75%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.01 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 2.76 (s, 3H) MS(ESI<+>, m/z): 206 [M+H]<+>
<Faza 2> Priprema 1-(6-amino-1H-indazol-1-il)etanona
[0206] 1-(6-nitro-1H-indazol-1-il)etanon dobijen u gore pomenutoj <Fazi 1> se rastvori u etanonu (2.2 g, 10.7 mmol), i promeša. Reakcioni rastvor se dodaje sa Pd/C (0.28 g, 2.68 mmol), nakon čega se meša pod uslovima vodonika oko 12 sati ili više na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina se filtrira kroz Celite pad pod smanjenim pritiskom, i opere sa metanolom. Filtrirani čvrsti oblik se suši toplim vetrom u pećnici (40°C) 3 sata ili više kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1.7 g, 90%).
MS(ESI<+>, m/z): 176 [M+H]<+>
<Faza 3> Priprema N-(1-((1-acetil-1H-indazol-6-il)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)-4-aminotieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0207] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe 1-(6-amino-1H-indazol-1-il)etanona dobijenog u gore pomenutoj <Fazi 2> umesto 4-hloroanilina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (21 mg, 13.7%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.59 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.98 (d, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.06 (m, 4H), 7.80 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.43 (s, 3H) MS(ESI<+>, m/z): 509 [M+H]<+>
Primer 105: Priprema 4-amino-N-(1-((3-hloro-4-fluorofenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0208] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe 3-hloro-4-fluoroanilina umesto 4-hloroanilina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (332 mg, 35%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.56 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.27 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.88 (m, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 2.42 (s, 3H) MS(ESI<+>, m/z): 479 [M+H]<+>
Primer 107: Priprema 4-amino-N-(6-metil-1-((2-metil-2H-indazol-6-il)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0209] Postupci <Faza 2 i 3> primera 97 se po redu ponove, izuzev upotrebe 6-nitro-2H-indazola da bi se dobio metil-6-nitro-2H-indazol (Rf= 0.3) umesto 6-nitro-1H-indazola u <Fazi 1> primera 97 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (8 mg, 2.5%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.55 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.41 (s, 3H) MS(ESI<+>, m/z): 481 [M+H]<+>
Primer 108: Priprema metil 4-((5-(4-aminotieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamido)-6-metilizokvinolin-1-il)amino)benzoata
[0210] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe metil-4-aminobenzoata umesto 4-hloroanilina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (95 mg,136%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.59 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.08 (m, 3H), 7.97 (m, 4H), 7.66 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)
MS(ESI<+>, m/z): 485 [M+H]<+>
Primer 109: Priprema 4-amino-N-(6-metil-1-((1-metil-1H-indazol-5-il)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
<Faza 1> Priprema 1-metil-5-nitro-1H-indazola
[0211] NaH (1.47 g, 36.8 mmol) se dodaje THF (40 mL) na 0°C. Odvojeno, 5-nitroindazol (5.0 g, 30.6 mmol) se rastvori u THF (30 mL), i mešani rastvor se polako dodaje pripremljenom rastvoru. Jodometan (2.1 mL, 33.7 mmol) se dodaje reakcionom rastvoru na istoj temperaturi, nakon čega sledi mešanje u trajanju od 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor se koncentruje pod smanjenim pritiskom, i dodaje se sa vodom i etil acetatom. Reakciona mešavina se dodaje sa destilovanom vodom radi gašenja, razblažena sa etil acetatom, i opere sa destilovanom vodom. Organski sloj se osuši preko bezvodnog natrijum sulfata, i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Koncentrovano jedinjenje (1-metil adodat (Rf= 0.3), 2-metil dodat (Rf= 0.1)) se prečisti hromatografijom sa silika gelom (etil acetat:heksan = 1:1 (v/v)) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (Rf= 0.3, 2.29 g, 42%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.74 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 4.15 (s, 3H) MS(ESI<+>, m/z): 178 [M+H]<+>
<Faza 2> Priprema 1-metil-1H-indazol-5-amina
[0212] Železo (3.62 g, 64.7 mmol) i koncentrovana hlorovodonična kiselina (0.1 mL) se dodaju etanolu/vodi (20 mL/20 mL), i zagreva na temperaturi refluksa 1 sat. Mešani reakcioni rastvor se dodaje sa 1-metil-5-nitro-1H-indazolom (2.29 g, 12.9 mmol) dobijenim u gore pomenutoj <Fazi 1> , i dalje zagreva na temperaturi refluksa 3 sata ili više. Reakciona mešavina se filtrira kroz Celite pad pod smanjenim pritiskom, i opere sa hloroform/2-propanolom = 4/1(v/v). Dobijeni filtrat se destiluje pod smanjenim pritiskom, i rastvori u hloroformu/2-propanolu = 4/1 (v/v). Organski sloj se opere sa vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanog rastvora. Dobijeni organski sloj se osuši preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrira, i koncentruje pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1.35 g, 71%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.65 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 4.78 (s, 2H),
1
3.89 (s, 3H)
MS(ESI<+>, m/z): 148 [M+H]<+>
<Faza 3> Priprema 4-amino-N-(6-metil-1-((1-metil-1H-indazol-5-il)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid
[0213] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe 1-metil-1H-indazol-5-amina dobijenog u gore pomenutoj <Fazi 2> umesto 4-hloroanilina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (15 mg, 6.3%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.54 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.98 (m, 4H), 7.74 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.40 (s, 3H) MS(ESI<+>, m/z): 481 [M+H]<+>
Primer 110: Priprema 4-amino-N-(6-metil-1-((2-metil-2H-indazol-5-il)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
<Faza 1> Priprema 2-metil-5-nitro-2H-indazola
[0214] Postupci <Faze 1> primera 109 se ponove kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (Rf= 0.1, 1.51 g, 28%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.73 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 4.29 (s, 3H) MS(ESI<+>, m/z): 178 [M+H]<+>
<Faza 2> Priprema 2-metil-2H-indazol-5-amina
[0215] Postupci <Faza 2> primera 109 se ponove kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.6 g, 48%).<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.82 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.01 (s, 3H)
MS(ESI<+>, m/z): 148 [M+H]<+>
<Faza 3> Priprema 4-amino-N-(6-metil-1-((2-metil-2H-indazol-5-il)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0216] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe 2-metil-2H-indazol-5-amina dobijenog u gore pomenutoj <Fazi 2> umesto 4-hloroanilina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (24.2 mg, 10%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.54 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.98 (m, 3H), 7.74 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.40 (s, 3H) MS(ESI<+>, m/z): 481 [M+H]<+>
Primer 111: Priprema 4-amino-N-(6-metil-1-((6-metilpiridin-3-il)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0217] Postupci <Faze 1> primera 15 i <Faza 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe 5-amino-2-metilpiridina umesto anilina u <Fazi 1> primera 15 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (5 mg,
2
3%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.61 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.02 (m, 3H), 7.68 (d, 1H), 7.27 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.48 (s, 3H) MS(ESI<+>, m/z): 442 [M+H]<+>
Primer 112: Priprema 4-amino-N-(6-metil-1-((1-metil-1H-indol-6-il)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
<Faza 1> Priprema 1-metil-1H-indol-6-ilamina
[0218] Postupci <Faze 1> primera 97 se ponove, izuzev upotrebe 1H-indol-6-ilamina umesto 6-nitro-1H-indazola u <Fazi 1> primera 97 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (151 mg, 33%).
<Faza 2> Priprema 4-amino-N-(6-metil-1-((1-metil-1H-indol-6-il)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0219] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe 1-metil-1H-indol-6-ilamina dobijenog u gore pomenutoj <Fazi 1> umesto 4-hloroanilina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (65 mg, 31%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.53 (s, 1H), 9.21 (br, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.95-7.92 (m, 3H), 7.58 (d, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)
MS(ESI<+>, m/z): 480 [M+H]<+>
Primer 113: Priprema tert-butil 6-((5-(4-aminotieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamido)-6-metilizokvinolin-1-il)amino)-1H-indazol-1-karboksilata
<Faza 1> Priprema (1H-indazol-6-il)-(6-metil-5-nitro-izokvinolin-1-il)-amina
[0220] Postupci <Faze 1> primera 1 se ponove, izuzev upotrebe 1H-indazol-6-amina umesto 4-hloroanilina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (639 mg, 68%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.01 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 2.52 (s, 3H)
MS(ESI<+>, m/z): 319 [M+H]<+>
<Faza 2> Priprema 6-(6-metil-5-nitro-izokvinolin-1-ilamno)-indazol-1-karboksilna kiselina tert-butil estra
[0221] (1H-indazol-6-il)-(6-metil-5-nitro-izokvinolin-1-il)-amin (300 mg, 0.942 mmol) dobijen u gore pomenutoj <Fazi 1> , trietilamin (0.131 mL, 0.942 mmol) i DMAP (58 mg, 0.471 mmol) se rastvore u CH2Cl2(10 mL), i polako dodaju sa di-tert-butil dikarbonatom (0.216 mL, 0.942 mmol) na 0°C. Reakcioni rastvor se meša 3 sata na sobnoj temperaturi, razblažen sa etil acetatom, i opere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanog rastvora. Organski sloj se osuši preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrira, i koncentruje pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (395 mg, 99%).
MS(ESI<+>, m/z): 419 [M+H]<+>
<Faza 3> Priprema tert-butil 6-((5-(4-aminotieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamido)-6-metilizokvinolin-1-il)amino)-1H-indazol-1-karboksilata
[0222] Postupci <Faza 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe 6-(6-metil-5-nitroizokvinolin-1-ilamino)-indazol-1-karboksilna kiselina tert-butil estra dobijenog u gore pomenutoj <Fazi 2> umesto N-(4-hlorofenil)-6-metil-5-nitroizokvinolin-1-amina u <Fazi 2> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (130 mg, 30%).
MS(ESI<+>, m/z): 566 [M+H]<+>
Primer 114: Priprema N-(1-((1H-indazol-6-il)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)-4-aminotieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid hidrohlorida
[0223] tert-butil 6-((5-(4-aminotieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamido)-6-metilizokvinolin-1-il)amino)-1H-indazol-1-karboksilat (50 mg, 0.088 mmol) dobijen u primeru 113 se rastvori u etil acetatu (5 mL), i dodaje se sa 4 M HCl (rastvora dioksana, 0.5 mL). Reakcioni rastvor se meša 5 sati, a zatim se filtrat filtrira kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (40 mg, 90%).
MS(ESI<+>, m/z): 467 [M+H]<+>
Primer 115: Priprema 4-amino-N-(1-((5-hloro-2-fluorofenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0224] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe 5-hloro-2-fluoroanilina umesto 4-hloroanilina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (380 mg, 6%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.55 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.32 (m, 1H), 7.92 (m, 3H), 7.77 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.20 (m, 2H), 2.41 (m, 3H)
MS(ESI<+>, m/z): 479 [M+H]<+>
Primer 116: Priprema 4-amino-N-(1-((3-hloro-2-fluorofenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno [3,2-d] pirimidin-7-karboksamida
[0225] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe 3-hloro-2-fluoroanilina umesto 4-hloroanilina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (10 mg, 6.3%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.56 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.24 (m, 2H), 2.42 (s, 3H)
MS(ESI<+>, m/z): 479 [M+H]<+>
Primer 117: Priprema 4-amino-N-(1-((3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
4
[0226] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe 3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina umesto 4-hloroanilina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (20 mg, 16%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.53 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.98-7.85 (m, 4H), 7.59 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.00 (t, 1H), 3.31 (m, 4H), 2.96 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)
MS(ESI<+>, m/z): 543 [M+H]<+>
Primer 118: Priprema 4-amino-N-(1-((3-hloro-1-metil-1H-indazol-6-il)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0227] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe 3-hloro-1-metil-1H-indazol-6-amina umesto 4-hloroanilina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (143 mg, 16%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.57 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.63 (m, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.42 (s, 3H) MS(ESI<+>, m/z): 515 [M+H]<+>
Primer 119: Priprema 4-amino-N-(6-metil-1-((4-(prop-2-in-1-iloksi)fenil)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0228] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe 4-(2-propin-1-iloksi)anilina umesto 4-hloroanilina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (22 mg, 9.3%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.53 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.94 (m, 3H), 7.76 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 4.77 (d, 2H), 3.55 (t, 1H), 2.40 (s, 3H) MS(ESI<+>, m/z): 481 [M+H]<+>
Primer 120: Priprema 4-amino-N-(1-((2-metoksi-4-morfolinofenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0229] Postupci <Faza 1,2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe 2-metoksi-4-morfolinoanilina umesto 4-hloroanilina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (29 mg, 6.5%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.50 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.67 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 3.78 (m, 7H), 3.12 (m, 4H), 2.40 (s, 3H) MS(ESI<+>, m/z): 542 [M+H]<+>
Primer 121: Priprema 4-amino-N-(1-(benzo[d]tiazol-6-ilamino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno [3,2-d] pirimidin-7-karboksamida
[0230] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe 6-aminobenzotiazola umesto 4-hloroanilina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (37 mg, 15.7%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.57 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.05 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 2.43 (s, 3H) MS(ESI<+>, m/z): 484 [M+H]<+>
Primer 122: Priprema N-(1-((1H-indazol-5-il)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)-4-aminotieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid hidrohlorida
[0231] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 113 i primera 114 se po redu ponove, izuzev upotrebe 1H-indazol-5-amina umesto 1H-indazol-6-amina u <Fazi 1> primera 113 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (5 mg, 5%).
MS(ESI<+>, m/z): 466 [M+H]<+>
Primer 123: Priprema 4-amino-N-(1-((3-hloro-2,4-difluorofenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamida
[0232] Postupci <Faza 1, 2 i 3> primera 1 se po redu ponove, izuzev upotrebe 3-hloro-2,4-difluoroanilina umesto 4-hloroanilina u <Fazi 1> primera 1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (95 mg, 6%).
<1>H-NMR Spektar (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.51 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 2.43 (s, 3H)
MS(ESI<+>, m/z): 515 [M+H]<+>
[0233] Jedinjenja dobijena u primerima 1 do 123 su predstavljena sledećim strukturinim formulama, kako je prikazano u tabeli 1 koja sledi.
[Tabela 1]
1
2
4
[0234] Jedinjenja pripremljena u primerima su ispitana radi bioloških ogleda kako sledi.
Eksperimentalni primer 1: Procena aktivnosti RAF kinaze
[0235] Jedinjenja pripremljena u primerima su ispitana radi inhibitorne aktivnosti naspram tri podtipa RAF, tj., RAF1 Y340D Y341D (C-RAF), B-RAF normalni tip i B-RAF<V600E>korišćenjem Usluge za profilisanje kinaza (Invitrogen, U.S.) prema uputstvima proizvođača. Nivoi enzimske inhibicije jedinjenja se računaju kao procenat inhibicije na razne koncentracije. Na osnovu procenta inhibicije, krive doza-odgovor se grafički prikazuju pomoću GraphPad Prism softvera. IC50vrednosti reprezentativnih jedinjenja naspram C-RAF su navedene u tabeli 2, a Vemurafenib (PLX-4032, Roche) je korišćen kao kontrola.
[Tabela 2]
Eksperimentalni primer 2: Procena FMS, DDR1 i DDR2 aktivnosti kinaza
[0236] Kao takva, jedinjenja pripremljena u primerima su ispitana radi inhibitorne aktivnosti naspram FMS, DDR1 i DDR2 kinaza upotrebom Servisa za skeniranje i profilisanje kinaza (Invitrogen, U.S.).
IC50vrednosti reprezentativnih jedinjenja su prikazane u Tabeli 3, a Vemurafenib (PLX-4032) je korišćen kao kontrola.
[Tabela 3]
Eksperimentalni primer 3: Procena inhibicije rasta ćelije N-RAS mutantne ćelije HepG2(ćelije karcinoma hepatoma)
[0237] Jedinjenja ovog pronalaska koja imaju inhibitornu aktivnost za proteinsku kinazu, derivati tieno[3,2-d]-pirimidina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, se ispituju radi inhibitornih aktivnosti proliferacije neprirodnih ćelija kako sledi.
[0238] N-RAS mutantne ćelije HepG2ćelije (HCC) ćelijske linije (ATCC # HB-8065™), su dobijene od ATCC (American Type Culture Collection: Rockville, MD). HepG2ćelijske linije se inkubiraju u MEM podlozi sa dodatkom od 10% FBS i 1% penicilina/streptomicina (Gibco BRL) na 37°C, 5% CO2i 95% vazduha. Ćelijske linije se prenesu u ploče sa 96 bunarčića gustine 5,000 ćelija/bunarčića, i kultivišu 18 sati ili više. Ćelijske linije se tertiraju sa 10 µl∼0.1 nM ispitivanih jedinjenja, i kultivišu se 72 sata.
[0239] Da bi se procenile ćelijske vijabilnosti, HepG2ćelijske linije se fiksiraju sa 10% TCA (trihlorsirćetna kiselina), obojene sa SRB (sulfohodamin B), i absorbanca se izmeri na 540 nm. Zatim, GI50, tj., koncentracija leka koji izaziva 50% smanjenja proliferacije kancergoenih ćelija, se računaju iz toga. Stope rasta kancerogenih ćelija se računaju korišćenjem jednačine 1 ili 2.
[Jednačina 1]
[(Ti-Tz)/(C-Tz)] x 100 (za Ti>=Tz)
[Jednačina 2]
[(Ti-Tz/Tz)] x 100 (za Ti<Tz)
[0240] U jednačinama 1 i 2, 'Tz' se odnosi na gustinu netretiranih ćelija, što je absorbanca u 0% grupa ćelijskog rasta. 'C' se odnosi na gustinu ćelija kultivisanih dodavanjem samo podloge, i 'Ti' se odnosi na gustinu ćelija tretiranih sa ispitivanim jedinjenjima.
[0241] GI50vrednost predstavlja koncentraciju ispitivanog jedinjenja kada je vrednost jednačine 50, što ukazuje da je koncentracija ispitivanog jedinjenja potrebna da bi se smanjio rast kancerogenih ćelija do 50%. Prilikom svakog merenja, ispitivana jedinjenja se porede sa kontrolom. Vemurafenib (PLX-4032) je korišćen kao kontrola, a IC50vrednosti svakog jedinjenja se mere i prikazane su u Tabeli 4.
[Tabela 4]
Eksperimentalni primer 4: Procena inhibicije ćelijskog rasta N-RAS mutantne ćelije SK-Mel-2 (melanom)
[0242] Jedinjenja ovog pronalaska koja imaju inhibitornu aktivnost za proteinsku kinazu, derivati tieno[3,2-d]-pirimidina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, se ispituju radi njihovih inhibitornih aktivnosti o proliferaciji neprirodnih ćelija kao što sledi.
[0243] N-RAS mutantne ćelije, SK-Mel-2 ćelijske linije (ATCC #HTB-68™), se dobijaju od ATCC (American Type Culture Collection: Rockville, MD). SK-Mel-2 ćelijske linije se inkubiraju u MEM podlozi sa dodatkom 10% FBS i 1% penicilina/streptomicina (Gibco BRL) na 37°C, 5% CO2i 95% vazduha. Ćelijske linije se prenesu u ploče sa 96 bunarčića na gustini od 5,000 ćelija/bunarčića, i kultivišu 18 sati ili više. Ćelije se tretiraju sa 10 µl∼0.1 nM ispitivanih jedinjenja, i kultivišu se 72 sata.
[0244] Kako bi se procenile ćelijske vijabilnosti, SK-Mel-2 ćelijske linije su fiksirane sa 10% TCA (trihlorsirćetnom kiselinom), obojene sa SRB (sulfohodaminom B), i absorbanca se izmeri na 540 nm. Zatim, GI50, tj., koncentracija leka koji bi trebalo da izazove smanjenje od 50% u proliferaciji kancerogenih ćelija se računa iz toga. Stope rasta kancerogenih ćelija se računaju jednačinama 1 ili 2.
[Jednačina 1]
[(Ti-Tz)/(C-Tz)] x 100 (za Ti>=Tz)
[Jednačina 2]
[(Ti-Tz/Tz)] x 100 (za Ti<Tz)
[0245] U jednačinama 1 i 2, 'Tz' se odnosi na gustinu netretiranih ćelija, što je absorbanca u 0% grupa ćelijskog rasta. 'C' se odnosi na gustinu ćelija kultivisanih dodavanjem samo podloge, a 'Ti' se odnosi na gustinu ćelija tretiranih sa ispitivanim jedinjenjima.
[0246] GI50vrednost predstavlja koncentraciju ispitivanog jedinjenja kada je vrednost jednačine 150, što ukazuje na koncentraciju ispitivanog jedinjenja potrebnu da se smanji rast kancerogenih ćelija do 50%. Po svakom merenju, ispitivana jedinjenja se porede sa kontrolom. Vemurafenib (PLX-4032) je korišćen kao kontrola, a IC50vrednosti svakog jedinjenja se mere i prikazane su u Tabeli 5.
[Tabela 5]
[0247] Kako je gore dokazano, jedinjenja ovog pronalaska, derivat tieno[3,2-d]-pirimidina sa inhibitornom aktivnošću za proteinske kinaze, mogu efektivno da inhibiraju razne proteinske kinaze uključujući RAF, FMS, DDR1 i DDR2, i samim tim se mogu koristiti, samostalno ili u kombinaciji, za sprečvanjae i lečenje bolesti povezanih sa rastom neprirodnih ćelija do kojih dolazi usled mutacije ili prekomerne ekspresije RAS proteina ili prekomerne aktivacije njegove proteinske kinaze.
1

Claims (22)

  1. Patentni zahtevi 1. Derivat tieno[3,2-d]pirimidina prema formuli (I):
    pri čemu, A predstavlja C6-10aril ili 5- do 10-člani heteroaril; W predstavlja O, S, S(O), S(O)2, NH, -NHNH- ili 3- do 6-člani heterocikloalkil; X i Y svako nezavisno predstavlja CH ili N; Z predstavlja vodonik, C1-3alkil ili NR<3>R<4>, pri čemu pomenuti R<3>i R<4>svaki nezavisno predstavlja vodonik, C1-6alkil ili -(CH2)q-B, gde B predstavlja NR<5>R<6>, C1-6alkoksi, C3-6cikloalkil ili 3-do 6-člani heterocikloalkil; R<1>predstavlja vodonik, halogen, C1-3alkil ili C1-3alkoksi, pri čemu pomenuti alkil ili alkoksi je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više atoma halogena; R<2>predstavlja vodonik, halogen, -CF3, -NO2, -OH, -CN, C1-6alkoksi, C1-6alkil, C2-4alkenil, C2- 4alkinil, -NR<7>R<8>, -NHSO2R<9>, -SO2R<10>, -C(O)R<11>, -NHC(O)R<12>, -NHC(O)OR<13>,-S(O)R<14>, C3-6cikloalkil, 5-do 10-člani heterocikloalkil, C6-10aril, C6-10ariloksi, 5-do 10-člani heteroaril ili 3- do 6-člani heteroariloksi, pri čemu je pomenuti R<2>povezan sa A preko -(CH2)p- ili supstituisan sa C1- 4alkilom, C2-4alkinilom, C1-4alkilkarbonilom ili jednim ili više atoma halogena; R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<12>, R<13>i R<14>svako pojedinačno predstavlja vodonik, -NH2, C1-6alkil, C1- 6alkoksi, C3-6cikloalkil ili 3-do 6-člani heterocikloalkil, pri čemu je pomenuti alkil, alkoksi, cikloalkil ili heterocikloalkil nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više atoma halogena; q predstavlja ceo broj u opsegu od 0 do 3; p predstavlja ceo broj u opsegu od 0 do 3; m predstavlja ceo broj u opsegu od 0 do 5; n predstavlja ceo broj u opsegu od 0 do 2; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  2. 2. Derivat tieno[3,2-d]pirimidina prema zahtevu 1, pri čemu W predstavlja NH, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  3. 3. Derivat tieno[3,2-d]pirimidina prema zahtevu 1, pri čemu Z predstavlja NR<3>R<4>, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 2
  4. 4. Derivat tieno[3,2-d]pirimidina prema zahtevu 1, pri čemu X predstavlja CH a Y predstavlja N, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  5. 5. Derivat tieno[3,2-d]pirimidina, koji je odabran iz grupe koju čine: 1) 4-amino-N-(1-((4-hlorofenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 2) 4-amino-N-(6-metil-1-((3-(trifluorometil)fenil)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 3) N-(1-((4-hlorofenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)-4-(ciklopropilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 4) 4-(ciklopropilamino)-N-(6-metil-1-((3-(trifluorometil)fenil)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 5) 4-amino-N-(6-metil-1-((3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 6) 4-(ciklopropilamino)-N-(6-metil-1-((3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 7) 4-amino-N-(1-((4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)-3-(trifluorometil)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 8) 4-(ciklopropilamino)-N-(1-((4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)-3-(trifluorometil)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 9) N-(1-((4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)-3-(trifluorometil)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)-4-(metilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 10) 4-amino-N-(1-((4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 11) 4-amino-N-(1-((4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 12) 4-amino-N-(6-metil-1-((3-(trifluorometil)fenil)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 13) 4-amino-N-(1-((4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 14) 4-amino-N-(1-((2-metoksi-5-(trifluorometil)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 15) 4-amino-N-(6-metil-1-((4-(trifluorometil)fenil)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 16) 4-amino-N-(1-((4-metoksifenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 17) 4-amino-N-(6-metil-1-(p-tolilamino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 18) 4-amino-N-(1-((4-izopropilfenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 19) 4-amino-N-(1-((5-(t-butil)izoksazol-3-il)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 20) 4-amino-N-(1-((4-fluorofenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 21) 4-amino-N-(6-metil-1-(tiazol-2-ilamino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 22) 4-amino-N-(1-((4-cijanofenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 23) 4-amino-N-(6-metil-1-(kvinolin-5-ilamino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 24) 4-amino-N-(1-((4-etoksifenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 25) 4-amino-N-(6-metil-1-((4-fenoksifenil)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 26) 4-amino-N-(1-((4-hidroksifenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 27) 4-amino-N-(1-((4-izopropoksifenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 28) 4-amino-N-(1-((4-(dimetilamino)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 30) 4-amino-N-(1-((3,4-dimetoksifenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 31) 4-amino-N-(1-((3-fluoro-4-metoksifenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 32) 4-amino-N-(6-metil-1-((3,4,5-trimetoksifenil)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 36) 4-amino-N-(4-((4-hlorofenil)amino)-7-metilkvinazolin-8-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 37) 4-(ciklopropilamino)-N-(1-((4-metoksifenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 38) 4-amino-N-(1-((3-hlorofenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 39) 4-amino-N-(1-((3-bromofenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 4 40) 4-amino-N-(1-((2,4-dihlorofenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 41) 4-amino-N-(1-((3,4-dihlorofenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 42) 4-amino-N-(1-((3,5-dihlorofenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 43) 4-amino-N-(6-metil-1-((3,4,5-trihlorofenil)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 44) 4-amino-N-(1-((4-hloro-3-metoksifenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 45) 4-amino-N-(1-benzilamino-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 46) 4-amino-N-(6-metil-1-fenoksi-izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 47) 4-amino-N-(6-metil-1-((4-morfolinofenil)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 48) N-(1-((4-(1H-pirol-1-il)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)-4-aminotieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 49) 4-amino-N-(6-metil-1-(pirimidin-4-ilamino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 50) 4-amino-N-(1-((4-(difluorometoksi)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 51) 4-amino-N-(6-metil-1-((4-(trifluorometoksi)fenil)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 52) 4-amino-N-(1-((4-hlorofenil)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 53) 4-amino-N-(5-((4-hlorofenil)amino)naftalen-1-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 54) 4-amino-N-(1-((4-etinilfenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 57) 4-amino-N-(1-((4-(fluorometoksi)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 58) N-(1-(4-hlorofenilamino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 59) 4-amino-N-(1-((4-hloro-3-((dimetilamino)metil)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 60) 4-amino-N-(1-((4-hloro-3-(pirolidin-1-ilmetil)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 61) 4-amino-N-(1-((4-hloro-3-((dietilamino)metil)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 63) 4-amino-N-(1-((4-hloro-3-(piperidin-1-ilmetil)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 64) 4-amino-N-(1-((4-hloro-3-(morfolinometil)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 65) 4-amino-N-(1-((4-hloro-3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 66) 4-amino-N-(1-((4-hloro-3-((diizopropilamino)metil)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 67) 4-amino-N-(6-metil-1-((3-(metilsulfonamido)fenil)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 68) tert-butil 4-(5-((5-(4-aminotieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamido)-6-metilizokvinolin-1-il)amino)-2-hlorobenzil)piperazin-1-karboksilat; 69) 4-amino-N-(1-((4-hloro-3-(piperazin-1-ilmetil)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 70) 4-amino-N-(1-((3-hloro-4-metoksifenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 73) 4-amino-N-(1-((4-hloro-2-fluorofenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 74) 4-amino-N-(1-((4-bromo-2-fluorofenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 75) 4-amino-N-(1-((4-metoksibenzil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 76) 4-amino-N-(1-((4-hlorobenzil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 77) 4-amino-N-(1-(2-(4-hlorofenil)hidrazinil)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 78) 4-amino-N-(1-((3-((dimetilamino)metil)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 79) 4-amino-N-(6-metil-1-((4-okso-4H-hromen-6-il)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 80) N-(1-((3-acetilfenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)-4-aminotieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 82) 4-amino-N-(6-metil-1-((3-(trifluorometoksi)fenil)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 83) N-(1-((4-acetilfenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)-4-aminotieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 84) 4-amino-N-(6-metil-1-((4-(metilsulfonamido)fenil)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 85) 4-amino-N-(6-metil-1-((3-(metilsulfonil)fenil)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 86) 4-amino-N-(1-((4-hloro-3-(metoksimetil)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 87) 4-amino-N-(1-((4-metoksi-3-(metilsulfonamido)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 88) 4-amino-N-(1-((4-hloro-3-(metilsulfonamido)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 89) 4-amino-N-(1-((6-hloropiridin-3-il)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 90) 4-amino-N-(1-((2-hloropiridin-4-il)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 91) 4-amino-N-(6-metil(4-(metilsulfonamidometil)fenil)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 92) 4-amino-N-(6-metil-1-((3-(metilsulfonamidometil)fenil)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 93) 4-amino-N-(1-((4-hloro-3-fluorofenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 94) 4-amino-N-(1-((3-bromo-4-hlorofenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 96) N-(1-((3-acetamidofenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)-4-aminotieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 97) 4-amino-N-(6-metil-1-((1-metil-1H-indazol-6-il)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 98) 4-amino-N-(6-metil-1-((4-(metilsulfinil)fenil)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 99) 4-amino-N-(6-metil-1-((2-metil-1,3-dioksoizoindolin-5-il)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 100) 4-amino-N-(1-((6-metoksipiridin-3-il)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 101) 4-amino-N-(6-metil-1-((3-(2,2,2-trifluoroacetil)fenil)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 102) 4-amino-N-(6-metil-1-((4-propionilfenil)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 103) 4-amino-N-(1-((4-heksanoilfenil)amino)-6-metilizokvinolin-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 104) N-(1-((1-acetil-1H-indazol-6-il)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)-4-aminotieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 105) 4-amino-N-(1-((3-hloro-4-fluorofenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 107) 4-amino-N-(6-metil-1-((2-metil-2H-indazol-6-il)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 108) metil 4-((5-(4-aminotieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamido)-6-metilizokvinolin-1-il)amino)benzoat; 109) 4-amino-N-(6-metil-1-((1-metil-1H-indazol-5-il)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 110) 4-amino-N-(6-metil-1-((2-metil-2H-indazol-5-il)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 111) 4-amino-N-(6-metil-1-((6-metilpiridin-3-il)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 112) 4-amino-N-(6-metil-1-((1-metil-1H-indol-6-il)amino)izokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 113) tert-butil 6-((5-(4-aminotieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamido)-6-metilizokvinolin-1-il)amino)-1H-indazol-1-karboksilat; 114) N-(1-((1H-indazol-6-il)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)-4-aminotieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid hidrohlorid; 115) 4-amino-N-(1-((5-hloro-2-fluorofenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 116) 4-amino-N-(1-((3-hloro-2-fluorofenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 117) 4-amino-N-(1-((3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 118) 4-amino-N-(1-((3-hloro-1-metil-1H-indazol-6-il)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 119) 4-amino-N-(6-metil-1-((4-(prop-2-in-1-iloksi)fenil)amino)izokvumolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 120) 4-amino-N-(1-((2-metoksi-4-morfolinofenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 121) 4-amino-N-(1-(benzo[d]tiazol-6-ilamino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; 122) N-(1-((1H-indazol-5-il)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)-4-aminotieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; i 123) 4-amino-N-(1-((3-hloro-2,4-difluorofenil)amino)-6-metilizokvinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-7-karboksamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  6. 6. Derivat tieno[3,2-d]pirimidina prema zahtevu 5 sledeće strukture:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  7. 7. Derivat tieno[3,2-d]pirimidina prema zahtevu 5 sledeće strukture:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  8. 8. Derivat tieno[3,2-d]pirimidina prema zahtevu 5 sledeće strukture:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  9. 9. Derivat tieno[3,2-d]pirimidina prema zahtevu 5 sledeće strukture:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  10. 10. Derivat tieno[3,2-d]pirimidina prema zahtevu 5 sledeće strukture:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  11. 11. Derivat tieno[3,2-d]pirimidina prema zahtevu 5 sledeće strukture:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  12. 12. Derivat tieno[3,2-d]pirimidina prema zahtevu 5 sledeće strukture:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  13. 13. Derivat tieno[3,2-d]pirimidina prema zahtevu 5 sledeće strukture:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  14. 14. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 13, kao aktivni sastojak.
  15. 15. Jedinjenje ili kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva za upotrebu u sprečavanju ili lečenju bolesti koju izaziva abnormalna aktivacija proteinske kinaze.
  16. 16. Jedinjenje ili kompozicija za upotrebu prema zahtevu 15, pri čemu je pomenuta proteinska kinaza odabrana iz grupe koju čine: ALK, AMPK, Aurora A, Aurora B, Aurora C, Axl, Blk, Bmx, BTK, CaMK, CDK2/cyclinE, CDK5/p25, CHK1, CK2, c-RAF, DDR1, DDR2, DMPK, EGFR1, Her2, Her4, EphAl, EphB1, FAK, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Flt-1, Flt-3, Flt-4, Fms (CSF-1), Fyn, GSK3beta, HIPK1, IKKbeta, IGFR-1R, IR, Itk, JAK2, JAK3, KDR, Kit, Lck, Lyn, MAPK1, MAPKAP-K2, MEK1, Met, MKK6, MLCK, NEK2, p70S6K, PAK2, PDGFR alpha, PDGFR beta, PDK1, Pim-1, PKA, PKBalpha, PKCalpha, Plkl, Ret, ROCK-I, Rskl, SAPK2a, SGK, Src, Syk, Tie-2, Tec, Trk i ZAP-70.
  17. 17. Jedinjenje ili kompozicija za upotrebu prema zahtevu 15, pri čemu je pomenuta bolest odabrana iz grupe koju čine: kancer želuca, kancer pluća, kancer jetre, kolorektalni kancer, kancer tankog creva, kancer pankreasa, kancer mozga, kancer kostiju, melanom, kancer dojke, sklerozirajuća adenoza, kancer materice, kancer grlića materice, kancer glave i vrata, kancer jednjaka, kancer tiroidne žlezde, kancer paratiroidne žlezde, kancer bubrega, sarkom, kancer prostate, kancer uretre, kancer mokraćne bešike, kancer krvi, limfom, fibroadenom, zapaljenje, dijabetes, gojaznost, psorijaza, reumatoidni artritis, hemangiom, akutna ili hronična bolest bubrega, koronarna restenoza, autoimune bolesti, astma, neurodegenerativne bolesti, akutna infekcija ili očne bolesti izazvane angiogenezom.
  18. 18. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 14, pri čemu ta farmaceutska kompozicija dalje obuhvata lek odabran iz grupe koju čine inhibitori transdukcije ćelijskog signala, inhibitori mitoze, alkilišući agensi, antimetaboliti, antibiotici, inhibitori faktora rasta, inhibitori ćelijskog kruga, inhibitori topoizomeraze, modifikatori biološke reakcije, antihormonalni agensi, antiandrogen, inhibitori diferencijacije/proliferacije/preživljavanja ćelije, inhibitori apoptoze, inhibitori zapaljenja i inhibitori P-glikoproteina.
  19. 19. Farmaceutska formulacija koja obuhvata farmaceutsku kompoziciju prema zahtevu 14.
  20. 20. Farmaceutska formulacija prema zahtevu 19, pri čemu pomenuta formulacija predstavlja oralnu formulaciju.
  21. 21. Farmaceutska formulacija prema zahtevu 19, pri čemu je pomenuta formulacija u obliku tablete, pilule, praška, kapsule, sirupa, emulzije ili mikroemulzije. 1
  22. 22. Farmaceutska formulacija prema zahtevu 19, koja se upotrebljava u kombinaciji ili se razvija u kombinovanu formulaciju sa lekom odabranim iz grupe koju čine inhibitori transdukcije ćelijskog signala, inhibitori mitoze, alkilišući agensi, antimetaboliti, antibiotici, inhibitori faktora rasta, inhibitori ćelijskog kruga, inhibitori topoizomeraze, modifikatori biološke reakcije, antihormonalni agensi, antiandrogen, inhibitori diferencijacije/proliferacije/opstanka ćelije, inhibitori apoptoze, inhibitori zapaljenja i inhibitori P-glikoproteina. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 2
RSP20191305 2011-12-30 2012-12-27 Derivati tieno[3,2-d]pirimidina sa inhibitornom aktivnošću za proteinske kinaze RS59420B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20110146818 2011-12-30
PCT/KR2012/011571 WO2013100632A1 (en) 2011-12-30 2012-12-27 THIENO[3,2-d]PYRIMIDINE DERIVATIVES HAVING INHIBITORY ACTIVITY FOR PROTEIN KINASES
EP12861811.3A EP2797927B1 (en) 2011-12-30 2012-12-27 THIENO[3,2-d]PYRIMIDINE DERIVATIVES HAVING INHIBITORY ACTIVITY FOR PROTEIN KINASES

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59420B1 true RS59420B1 (sr) 2019-11-29

Family

ID=48697978

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP20191305 RS59420B1 (sr) 2011-12-30 2012-12-27 Derivati tieno[3,2-d]pirimidina sa inhibitornom aktivnošću za proteinske kinaze

Country Status (32)

Country Link
US (2) USRE47451E1 (sr)
EP (2) EP3617213B1 (sr)
JP (1) JP5797345B2 (sr)
KR (1) KR101490761B1 (sr)
CN (1) CN104039798B (sr)
AR (1) AR089489A1 (sr)
AU (1) AU2012363558C1 (sr)
BR (2) BR112014015720B1 (sr)
CA (1) CA2859668C (sr)
CL (1) CL2014001729A1 (sr)
CO (1) CO7010840A2 (sr)
DK (1) DK2797927T3 (sr)
ES (2) ES3013322T3 (sr)
HR (1) HRP20191840T8 (sr)
HU (1) HUE045957T2 (sr)
IL (2) IL233441B (sr)
IN (1) IN2014DN06101A (sr)
LT (1) LT2797927T (sr)
MX (2) MX363659B (sr)
MY (1) MY170988A (sr)
PE (1) PE20141404A1 (sr)
PH (1) PH12014501504B1 (sr)
PL (1) PL2797927T3 (sr)
PT (1) PT2797927T (sr)
RS (1) RS59420B1 (sr)
RU (2) RU2705577C2 (sr)
SG (2) SG10201701999QA (sr)
SI (1) SI2797927T1 (sr)
TW (1) TWI462927B (sr)
UA (1) UA109614C2 (sr)
WO (1) WO2013100632A1 (sr)
ZA (1) ZA201405583B (sr)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ME03376B (me) 2010-05-20 2020-01-20 Array Biopharma Inc Makrociklička jedinjenja kао inhibiтori trk kinaze
TWI713455B (zh) 2014-06-25 2020-12-21 美商伊凡克特治療公司 ＭｎＫ抑制劑及其相關方法
US10040745B2 (en) 2014-10-14 2018-08-07 Syngenta Participations Ag Process for the preparation of 1-(3,5-dichlorophenyl)-2,2,2-trifluoroethanone and derivatives thereof
BR112018000808A2 (pt) 2015-07-16 2018-09-04 Array Biopharma Inc compostos de pirazolo[1,5-a]piridina substituída como inibidores de ret cinase
US10112955B2 (en) 2015-10-29 2018-10-30 Effector Therapeutics, Inc. Isoindoline, azaisoindoline, dihydroindenone and dihydroazaindenone inhibitors of Mnk1 and Mnk2
BR112018008711A2 (pt) 2015-10-29 2018-10-30 Effector Therapeutics Inc compostos de pirrolo-, pirazolo-, imidazo-pirimidina e piridina que inibem mnk1 e mnk2
WO2017087808A1 (en) 2015-11-20 2017-05-26 Effector Therapeutics, Inc. Heterocyclic compounds that inhibit the kinase activity of mnk useful for treating various cancers
WO2017114275A1 (zh) * 2015-12-31 2017-07-06 成都先导药物开发有限公司 一种抑制rock的化合物及其制备方法与应用
WO2017137334A1 (en) 2016-02-08 2017-08-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Spiroindolinones as ddr1 inhibitors
KR20180134347A (ko) 2016-04-15 2018-12-18 제넨테크, 인크. 암의 진단 및 치료 방법
CN106153920B (zh) * 2016-07-25 2018-04-27 四川大学华西医院 一种肺癌筛查试剂盒
TWI752098B (zh) 2016-10-10 2022-01-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ret激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
WO2018122746A1 (en) * 2016-12-28 2018-07-05 Minoryx Therapeutics S.L. Isoquinoline compounds, methods for their preparation, and therapeutic uses thereof in conditions associated with the alteration of the activity of beta galactosidase
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
WO2018136661A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Andrews Steven W SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRAZINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS
CA3053493A1 (en) 2017-02-14 2018-08-23 Effector Therapeutics, Inc. Piperidine-substituted mnk inhibitors and methods related thereto
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
SG11201913517UA (en) 2017-07-28 2020-02-27 Yuhan Corp Improved process for preparing aminopyrimidine derivatives
KR102811888B1 (ko) 2017-09-08 2025-05-27 에프. 호프만-라 로슈 아게 암의 진단 및 치료 방법
TWI876442B (zh) 2017-10-10 2025-03-11 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
MX2020005563A (es) * 2017-11-30 2020-10-28 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Compuesto de tieno[3,2-d]pirimidina que tiene actividad inhibidora para proteina cinasa.
IL274969B2 (en) 2017-11-30 2026-03-01 Hanmi Pharmaceutical Co Ltd Salts of 4-amino-N-(1-((3-chloro-2-fluorophenyl)amino)-6-methylisoquinolin-5-yl)thieno[2,3-D]pyrimidine-7-carboxamide, and crystalline forms thereof
US11472802B2 (en) 2018-01-18 2022-10-18 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolyl[4,3-c]pyridine compounds as RET kinase inhibitors
EP3740490A1 (en) 2018-01-18 2020-11-25 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds as ret kinase inhibitors
JP7060694B2 (ja) 2018-01-18 2022-04-26 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン化合物
EP3752200A1 (en) 2018-02-13 2020-12-23 Vib Vzw Targeting minimal residual disease in cancer with rxr antagonists
EP3762379A1 (en) 2018-03-07 2021-01-13 Bayer Aktiengesellschaft Identification and use of erk5 inhibitors
CN112996794A (zh) 2018-09-10 2021-06-18 阿雷生物药品公司 作为ret激酶抑制剂的稠合杂环化合物
CN113286592A (zh) 2018-10-24 2021-08-20 效应治疗股份有限公司 Mnk抑制剂的结晶形式
KR102921276B1 (ko) 2018-11-21 2026-02-03 케이스 웨스턴 리저브 유니버시티 단쇄 데히드로게나아제 활성을 조절하는 조성물 및 방법
US20220040324A1 (en) 2018-12-21 2022-02-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor
CN110183464B (zh) * 2019-05-31 2021-08-31 淮阴工学院 一种抗癌化合物艾斯替尼及其合成方法和应用
CA3178927A1 (en) * 2020-05-26 2021-12-02 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Belvarafenib for use in cancer treatment
JP2023533016A (ja) 2020-07-11 2023-08-01 ファイザー・インク 抗ウイルス性ヘテロアリールケトン誘導体
US11351149B2 (en) 2020-09-03 2022-06-07 Pfizer Inc. Nitrile-containing antiviral compounds
KR20230096965A (ko) 2020-10-27 2023-06-30 쓰촨 케룬-바이오테크 바이오파마수티컬 컴퍼니 리미티드 아릴아미드 화합물, 이를 포함하는 약학적 조성물, 및 이의 제조방법 및 용도
US20240002394A1 (en) * 2020-11-24 2024-01-04 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Deuterium-modified thienopyridone compound
CN117940130A (zh) 2021-03-09 2024-04-26 基因泰克公司 用于脑癌治疗的贝伐拉非尼
US20240366609A1 (en) 2021-04-06 2024-11-07 Genentech, Inc. Combination therapy with belvarafenib and cobimetinib or with belvarafenib, cobimetinib, and atezolizumab
KR20230167097A (ko) 2021-04-09 2023-12-07 제넨테크, 인크. Raf 억제제와 pd-1 축 억제제를 사용한 병용 요법
US11999749B2 (en) * 2021-06-30 2024-06-04 Genentech, Inc. Synthesis of a bis-mesylate salt of 4-amino-N-(1-((3-chloro-2-fluorophenyl)amino)-6-methylisoquinolin-5-yl)thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide and intermediates thereto
CN114213430B (zh) * 2021-12-28 2022-12-02 深圳湾实验室 4-氨基噻吩[3,2-d]嘧啶-7-羧酸的制备方法、蛋白激酶抑制剂中间体
CN114524826A (zh) * 2022-02-18 2022-05-24 郑州猫眼农业科技有限公司 7-溴-4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶的制备工艺
AU2023227427A1 (en) 2022-03-02 2024-09-19 Novartis Ag Precision therapy for the treatment of cancer
US20260048075A1 (en) 2022-08-10 2026-02-19 Vib Vzw Inhibition of TCF4/ITF2 in the Treatment of Cancer

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0402518D0 (en) * 2004-02-05 2004-03-10 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
RU2528046C2 (ru) 2004-06-24 2014-09-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Модуляторы транспортеров атф-связывающей кассеты
MY146795A (en) 2005-06-09 2012-09-28 Novartis Ag Process for the synthesis of organic compounds
US7989461B2 (en) 2005-12-23 2011-08-02 Amgen Inc. Substituted quinazolinamine compounds for the treatment of cancer
CN101563336A (zh) * 2006-03-16 2009-10-21 诺瓦提斯公司 用于治疗特别是黑素瘤的杂环有机化合物
CA2651898A1 (en) 2006-04-07 2007-10-18 Develogen Aktiengesellschaft Thienopyrimidines having mnk1/mnk2 inhibiting activity for pharmaceutical compositions
WO2008044688A1 (en) * 2006-10-11 2008-04-17 Daiichi Sankyo Company, Limited Urea derivative
ES2554513T3 (es) 2008-05-23 2015-12-21 Novartis Ag Derivados de quinolinas y quinoxalinas como inhibidores de la proteína tirosina quinasa
EP2361254A1 (en) * 2008-12-05 2011-08-31 ArQule, Inc. Raf inhibitors and their uses
WO2010101302A1 (en) * 2009-03-05 2010-09-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Thienopyrimidine as cdc7 kinase inhibitors
DE102009035754A1 (de) 2009-07-24 2011-01-27 Hartmetall-Werkzeugfabrik Paul Horn Gmbh Schneideinsatz für ein Schneidwerkzeug zur spanenden Bearbeitung, insbesondere zum Hochvorschubfräsen
CN102712646A (zh) * 2009-08-28 2012-10-03 阵列生物制药公司 Raf抑制剂化合物及其使用方法
KR101147550B1 (ko) * 2009-10-22 2012-05-17 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 2,7-치환된 티에노［3,2-ｄ］피리미딘 화합물
KR101094446B1 (ko) * 2009-11-19 2011-12-15 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 2,4,7-치환된 티에노［3,2-ｄ］피리미딘 화합물
KR101483215B1 (ko) * 2010-01-29 2015-01-16 한미약품 주식회사 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 비시클릭 헤테로아릴 유도체
KR101347303B1 (ko) * 2010-01-29 2014-01-06 한미사이언스 주식회사 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 티에노[3,2-ｄ]피리미딘 유도체
CN110003219A (zh) * 2010-07-13 2019-07-12 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为irak4调节剂的吡唑并[1,5a]嘧啶和噻吩并[3,2b]嘧啶衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
IL266285A (en) 2019-06-30
US9156852B2 (en) 2015-10-13
RU2625799C2 (ru) 2017-07-19
IL266285B (en) 2021-12-01
BR112014015720B1 (pt) 2020-03-17
MY170988A (en) 2019-09-23
KR20130079256A (ko) 2013-07-10
EP3617213A1 (en) 2020-03-04
TWI462927B (zh) 2014-12-01
ZA201405583B (en) 2015-10-28
IL233441A0 (en) 2014-08-31
EP2797927B1 (en) 2019-09-25
KR101490761B1 (ko) 2015-02-09
RU2014131390A (ru) 2016-02-20
IL233441B (en) 2019-05-30
USRE47451E1 (en) 2019-06-25
CA2859668C (en) 2019-01-15
PH12014501504A1 (en) 2014-10-08
PT2797927T (pt) 2019-10-30
RU2705577C2 (ru) 2019-11-08
UA109614C2 (uk) 2015-09-10
BR112014015720A8 (pt) 2017-07-04
RU2017124993A (ru) 2019-01-30
BR122019019582B1 (pt) 2021-07-13
TW201331209A (zh) 2013-08-01
NZ628013A (en) 2016-07-29
LT2797927T (lt) 2019-10-25
MX363659B (es) 2019-03-28
MX2019003468A (es) 2019-06-06
AU2012363558C1 (en) 2019-08-29
JP5797345B2 (ja) 2015-10-21
CN104039798B (zh) 2016-08-24
SG10201701999QA (en) 2017-04-27
EP3617213C0 (en) 2025-02-19
EP2797927A1 (en) 2014-11-05
PE20141404A1 (es) 2014-10-28
MX2014007230A (es) 2015-05-15
WO2013100632A1 (en) 2013-07-04
CL2014001729A1 (es) 2014-09-26
JP2015503553A (ja) 2015-02-02
BR112014015720A2 (pt) 2017-06-13
AU2012363558A1 (en) 2014-08-21
ES2751608T3 (es) 2020-04-01
CO7010840A2 (es) 2014-07-31
HUE045957T2 (hu) 2020-01-28
DK2797927T3 (da) 2019-10-28
CN104039798A (zh) 2014-09-10
HRP20191840T8 (hr) 2020-02-07
MX378640B (es) 2025-03-10
RU2017124993A3 (sr) 2019-01-30
EP3617213B1 (en) 2025-02-19
HRP20191840T1 (hr) 2019-12-27
PH12014501504B1 (en) 2014-10-08
SI2797927T1 (sl) 2019-12-31
PL2797927T3 (pl) 2019-12-31
AU2012363558B2 (en) 2015-11-19
US20140371219A1 (en) 2014-12-18
CA2859668A1 (en) 2013-07-04
EP2797927A4 (en) 2015-07-08
HK1200833A1 (en) 2015-08-14
AR089489A1 (es) 2014-08-27
IN2014DN06101A (sr) 2015-08-14
ES3013322T3 (en) 2025-04-11
SG11201402765TA (en) 2014-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2797927B1 (en) THIENO[3,2-d]PYRIMIDINE DERIVATIVES HAVING INHIBITORY ACTIVITY FOR PROTEIN KINASES
CN113454081B (zh) 咪唑并吡啶基化合物及其用于治疗增生性疾病的用途
WO2011052923A2 (en) Novel 1,6-disubstituted indole compounds as protein kinase inhibitors
US9388165B2 (en) Isoquinoline-5-carboxamide derivative having inhibitory activity for protein kinase
JP7678929B2 (ja) ピリジノンｍｋ２阻害剤及びその使用
CN111542529B (zh) 对蛋白激酶具有抑制活性的噻吩并[3,2-d]嘧啶化合物
HK40025544A (en) Thieno[3,2‑d]pyrimidine derivatives having inhibitory activity for protein kinases
HK40025544B (en) Thieno[3,2‑d]pyrimidine derivatives having inhibitory activity for protein kinases
NZ628013B2 (en) THIENO[3,2-d]PYRIMIDINE DERIVATIVES HAVING INHIBITORY ACTIVITY FOR PROTEIN KINASES
HK1200833B (en) Thieno[3,2-d]pyrimidine derivatives having inhibitory activity for protein kinases
CN118420607A (zh) 杂芳环化合物及其应用
HK40058867A (en) Imidazopyridinyl compounds and use thereof for treatment of proliferative disorders
HK40058867B (zh) 咪唑幷吡啶基化合物及其用於治疗增生性疾病的用途