RS59423B1 - Lečenje dijabetesa melitusa korišćenjem insulinskih injekcija davanih u različitim intervalima ubrizgavanja - Google Patents

Description

OBLAST PRONALASKA

Predmetni pronalazak odnosi se na novu šemu davanja insulina, koja je između ostalog korisna u lečenju dijabetesa melitusa i hiperglikemije, naročito dijabetesa melitusa zavisnog od insulina. Davanje insulina i insulin uključuje upotrebu analoga koji imaju produženi profil delovanja u novom režimu doziranja.

STANJE TEHNIKE

Dijabetes melitus često zahteva lečenje insulinom kako bi se uspostavila odgovarajuća metabolička kontrola (koja se sastoji uglavnom od glikemijske kontrole, ali i drugi metabolički parametri imaju koristi od lečenja insulinom). Ustaljena praksa lečenja insulinom je davanje insulinskog proizvoda jednom ili češće dnevno, opciono u kombinaciji sa drugim modalitetima lečenja, kako je opisano u dostupnim smernicama za lečenje. U kliničkoj praksi se koristi i intravenska i supkutana infuzija insulina.

Jedna od široko korišćenih opcija lečenja insulinom je davanje insulina dugog delovanja, koji se takođe naziva bazalni insulin, da se u potpunosti ili delimično pokriju potrebe za insulinom. Dugo delujući insulin se daje jednom ili češće dnevno, u isto vreme svakog dana, a koristi se i kod dijabetesa tipa 1 i dijabetesa tipa 2, kao i za druge oblike insulina koje zahtevaju bolesna stanja (hiperglikemija bilo kojeg uzroka).

Trenutno se lečenje dijabetesa, i dijabetesa tipa 1 i dijabetesa tipa 2, u većoj meri oslanja na takozvano intenzivno lečenje insulinom. Prema ovom režimu, pacijenti se leče višestrukim dnevnim injekcijama insulina koje sadrže jedno ili dva dnevna ubrizgavanja insulina dugog dejstva, koji se daju u isto vreme svaki dan, kako bi se pokrila potreba za bazalnim insulinom dopunjena bolusnim injekcijama brzo delujućeg insulina da pokrivaju potrebu za insulinom koja se odnosi na obroke.

Trenutna praksa u lečenju dijabetesa i hiperglikemije prikazana je u npr:

- IDF Clinical Guidelines Task Force. Global Guideline for Type 2 Diabetes. Brussels: International Diabetes Federation, 2005, http://www.idf.org/webdata/docs/IDF%20GGT2D.pdf,

- IDF Clinical Guidelines Task Force. Guideline for Management of PostMeal Glucose. Brussels: International Diabetes Federation, 2007, http://www.idf.org/webdata/docs/Guideline PMG final.pdf,

- D. M. Nathan, J. B. Buse, M. B. Davidson, E. Ferrannini, R. R. Holman, R. Sherwin, and B. Zinman. Lečenje hiperglikemije kod dijabetesa tipa 2: algoritam konsenzusa za započinjanje i prilagođavanje terapije: ažuriranje tiazolidindiona: saglasnost od strane Američkog udruženja za dijabetes i Evropske asocijacije za proučavanje dijabetesa.

Diabetes care 31 (1):173-175, 2008.

Recenzije koje se odnose na analoge baznog insulina i njihove karakteristike i trenutnu kliničku upotrebu mogu se između ostalog naći u:

- T. Heise i T. R. Pieber. Ka vrhunskim, reproduktivnim i dugo delujućim insulinima. Procena baznih analoga zasnovana na istraživanjima izoglikemijskih stezanja. Diabetes Obes Metab 9 (5):648-659, 2007, i

- A. H. Barnett. Pregled bazalnih insulina. Diabet Med 20 (11):873-885, 2003.

OPIS CRTEŽA

Crtež 1 prikazuje brzinu infuzije glukoze ucrtanu prema vremenu od primene ispitivanog leka.

Crtež 2 prikazuje nivo glukoze u krvi iscrtan u odnosu na vreme od primene ispitivanog leka.

OPIS PRONALASKA

Predmetni pronalazak zasnovan je na iznenađujućem otkriću da je moguće lečenje stanja ili bolesti kod kojih će primena insulina biti od koristi, poput dijabetesa ili hiperglikemije, davanjem insulina u intervalima različite dužine. Na primer, verifikovano je da intervali primene koji variraju od samo 8 sati do 40 sati koristeći dozu koja bi se u pravilnim intervalima davala u intervalima od 24 sata omogućavaju zadovoljavajuće režime lečenja dijabetesa. Iz ovih fleksibilnih režima lečenja direktno slede brojne prednosti:

Pogodnost je poboljšana za pacijente mogućnošću fleksibilne primene. Na primer, pacijenti mogu da prilagode davanje leka svom životnom stilu, umesto da zavise od doziranja u određenim vremenskim tačkama, što može biti korisno u slučajevima neusklađenosti ili odvraćanja pažnje gde se doza daje ranije ili kasnije od predviđenog vremena ubrizgavanja; ako pacijent, npr. putuje, dete je ili tinejdžer, bavi se sportom ili je radnik u smenama; ili iz bilo kojeg drugog razloga ima nepravilan životni stil ili kod koga postoje nepravilnosti u svakodnevnoj rutini ili ih nije moguće izbeći. Drugi primer gde je povoljna fleksibilna primena jeste ako pacijent živi u staračkom domu ili ako je pacijent na drugi način zavisan od potpomognute primene insulina. Poboljšana praktičnost potencijalno poboljšava usklađenost pacijenta, na kraju poboljšavajući dugoročni ishod za pacijenta.

U jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje derivat insulina koji se prirodno pojavljuje ili analoga insulina za upotrebu u lečenju dijabetesa tipa 1 ili dijabetesa tipa 2, koji obuhvata davanje pacijentu kome je potrebno, efektivnih doza derivata, pri čemu dati derivat insulina pokazuje produženi profil delovanja i pri čemu se navedene doze daju u intervalima, gde barem jedan od pomenutih intervala ima dužinu od

i. najmanje 1,3 puta srednja vrednost navedenih intervala, ili

ii. ne više od 0,85 puta više od srednje vrednosti datih intervala pri čemu je srednja vrednost ovih intervala najmanje 12 sati i manja od 36 sati, pri čemu se navedena doza ne prilagođava između davanja i gde je dati derivat insulina koji se nalazi u prirodi ili analog insulina LysB29 (Nε-heksadekandioil- γ -Glu)des(B30) humani insulin.

U jednoj realizaciji, postupak predmetnog pronalaska omogućava upotrebu fleksibilnih intervala davanja, tj. intervala davanja različite dužine, bez narušavanja glikemijske kontrole ili sigurnosnog profila. Indikacija glikemijske kontrole, kao što je glukoza u krvi ili nivo HbA1c, može se odrediti kao što je prikazano u Primerima 2, 3 ili Primeru 4. Indikacija sigurnosnog profila može se odrediti kao što je prikazano u Primerima 2, 3 ili Primeru 4.

Režimi lečenja prema pronalasku

Pronalazak se najbolje koristi kako odgovara pacijentu. Zbog toga će se istražiti intervali davanja tako da se omoguće ovde stavljeni na uvid režimi doziranja. Konačni način upotrebe zavisi od raspoloživosti i sklonosti pacijenta. To je zbog činjenice da efekat bilo kog insulina zavisi od potrebe za insulinom pojedinačnog pacijenta i osetljivosti na farmakodinamičke akcije insulina, a na kraju i od sklonosti pacijenta u datoj situaciji. Ovi uslovi se mogu menjati tokom vremena, kako u pogledu dužih perioda (godina), tako i iz dana u dan. Iz farmakološke perspektive, optimalni intervali doziranja mogu se definisati kao intervali koji daju najmanje varijacije u nivou koncentracije u krvi određenog proizvoda insulina, čime se postiže optimalna konsistencija delovanja. Neizbežno, takav pristup će ukazati na upotrebu fiksnih intervala između doza. Teoretska osnova za ovaj pronalazak je da je varijacija uvedena promenom intervala doziranja tokom lečenja zanemarljiva u poređenju sa drugim faktorima koji utiču na promenljivost u bezbednosti i efikasnosti.

Ipak, predmetni pronalazak pruža brojne realizacije opšteg režima doziranja. Iako je identifikovan planirani ili optimalni interval primene iste dužine, ovaj pronalazak pruža mogućnost upotrebe intervala doziranja različite dužine.

Zbog fleksibilnih davanja, intervali između doza će biti različite dužine i zato su intervali ovde opisani kao aritmetička sredina intervala. Izraz „aritmetička sredina“ kako se ovde koristi označava zbir aipodeljenog sa n, gde je dato n brojeva i svaki broj je označen ai, pri čemu je i = 1, ..., n. U jednoj realizaciji, srednja vrednost intervala se određuje tokom perioda od najmanje 4 dana, kao što je tokom perioda od najmanje 1 nedelje ili tokom perioda od najmanje 2 nedelje. U jednoj realizaciji, srednja vrednost intervala se određuje tokom perioda od najmanje 3 nedelje, kao što je tokom perioda od 6 nedelja ili tokom perioda od 12 nedelja. U jednoj realizaciji, srednja vrednost intervala se određuje tokom perioda od najmanje 20 nedelja, kao što je tokom perioda od 26 nedelja ili tokom 32 nedelje.

U jednoj realizaciji, ne više od 4, kao što su ne više od 3 ili ne više od 2, intervali koji su jedan do drugog nisu više od 0,9 puta veći od srednje vrednosti navedenih intervala. U jednoj realizaciji, ne više od 4, kao što su ne više od 3 ili ne više od 2, intervali koji su jedan pored drugog najmanje su 1,1 puta veći od srednje vrednosti navedenih intervala.

U jednoj realizaciji, pronalazak se odnosi na derivat insulina za upotrebu u skladu sa pronalaskom, pri čemu barem jedan od pomenutih intervala nije veći od 0,80 puta od srednje vrednosti datih intervala, kao što je ne više od 0,75 puta veće od srednje vrednosti datih intervala ili slično kao što je ne više od 0,70 puta veće od srednje vrednosti datih intervala. U jednoj realizaciji, doziranje se ne prilagođava između davanja. U jednoj realizaciji, doza je u osnovi ista kod svake primene.

U jednoj realizaciji, dati intervali se javljaju tokom perioda od najmanje 3 nedelje, kao što je najmanje 10 nedelja ili najmanje 26 nedelja. U jednoj realizaciji, navedeni intervali se javljaju tokom perioda od 3 nedelje, kao što je tokom perioda od 10 nedelja ili tokom perioda od 26 nedelja.

U jednoj realizaciji, barem jedan od datih intervala je najmanje srednja vrednost datih intervala plus 1/24 srednja vrednost datih intervala. U jednoj realizaciji, barem jedan od datih intervala je najmanje srednja vrednost datih intervala plus 1,5/24 srednja vrednost datih intervala. U jednoj realizaciji, barem jedan od datih intervala je najmanje srednja vrednost datih intervala plus 2/24 srednja vrednost datih intervala. U jednoj realizaciji, barem jedan od datih intervala je najmanje srednja vrednost datih intervala plus 2,5/24 srednja vrednost datih intervala. U jednoj realizaciji, barem jedan od datih intervala je najmanje srednja vrednost datih intervala plus 3/24 srednja vrednost datih intervala. U jednoj realizaciji, barem jedan od datih intervala je najmanje srednja vrednost datih intervala plus 3,5/24 srednja vrednost datih intervala. U jednoj realizaciji, barem jedan od datih intervala je najmanje srednja vrednost datih intervala plus 4/24 srednja vrednost datih intervala. U jednoj realizaciji, barem jedan od datih intervala je najmanje srednja vrednost datih intervala plus 5/24 srednja vrednost datih intervala.

U jednoj realizaciji, barem jedan od datih intervala nije veći od srednje vrednost datih intervala minus 1/24 srednje vrednosti datih intervala. U jednoj realizaciji, barem jedan od datih intervala nije veći od srednje vrednost datih intervala minus 1,5/24 srednje vrednosti datih intervala. U jednoj realizaciji, barem jedan od datih intervala nije veći od srednje vrednost datih intervala minus 2/24 srednje vrednosti datih intervala. U jednoj realizaciji, barem jedan od datih intervala nije veći od srednje vrednost datih intervala minus 2,5/24 srednje vrednosti datih intervala.. U jednoj realizaciji, barem jedan od datih intervala nije veći od srednje vrednost datih intervala minus 3/24 srednje vrednosti datih intervala. U jednoj realizaciji, barem jedan od datih intervala nije veći od srednje vrednost datih intervala minus 3,5/24 srednje vrednosti datih intervala. U jednoj realizaciji, barem jedan od datih intervala nije veći od srednje vrednost datih intervala minus 4/24 srednje vrednosti datih intervala. U jednoj realizaciji, barem jedan od datih intervala nije veći od srednje vrednost datih intervala minus 5/24 srednje vrednosti datih intervala.

U jednoj realizaciji, barem jedan od datih intervala je najmanje 1,1 put, kao što je najmanje 1,15 puta, srednja vrednost datih intervala. U jednoj realizaciji, barem jedan od datih intervala je najmanje 1,2 puta, kao što je najmanje 1,25 puta, srednja vrednost datih intervala. U jednoj realizaciji, barem jedan od datih intervala je najmanje 1,3 puta, kao što je najmanje 1,35 puta, srednja vrednost datih intervala. U jednoj realizaciji, barem jedan od datih intervala je najmanje 1,4 puta srednja vrednost datih intervala. U jednoj realizaciji, barem jedan od datih intervala je najmanje 1,45 puta srednja vrednost datih intervala. U jednoj realizaciji, barem jedan od datih intervala je najmanje 1,5 puta srednja vrednost datih intervala. U jednoj realizaciji, barem jedan od datih intervala je najmanje 1,55 puta srednja vrednost datih intervala. U jednoj realizaciji, barem jedan od datih intervala je najmanje 1,6 puta srednja vrednost datih intervala. U jednoj realizaciji, barem jedan od datih intervala je najmanje 1,65 puta srednja vrednost datih intervala. U jednoj realizaciji, barem jedan od datih intervala je najmanje 1,7 puta srednja vrednost datih intervala. U jednoj realizaciji, barem jedan od datih intervala je najmanje 1,75 puta srednja vrednost datih intervala.

U jednoj realizaciji, barem jedan od datih intervala nije veći od 0,95 puta srednja vrednost datih intervala. U jednoj realizaciji, barem jedan od datih intervala nije veći od 0,90 puta srednja vrednost datih intervala. U jednoj realizaciji, barem jedan od datih intervala nije veći od 0,85 puta srednja vrednost datih intervala. U jednoj realizaciji, barem jedan od datih intervala nije veći od 0,80 puta srednja vrednost datih intervala. U jednoj realizaciji, barem jedan od datih intervala nije veći od 0,75 puta srednja vrednost datih intervala. U jednoj realizaciji, barem jedan od datih intervala nije veći od 0,70 puta srednja vrednost datih intervala. U jednoj realizaciji, barem jedan od datih intervala nije veći od 0,65 puta srednja vrednost datih intervala. U jednoj realizaciji, barem jedan od datih intervala nije veći od 0,60 puta srednja vrednost datih intervala. U jednoj realizaciji, barem jedan od datih intervala nije veći od 0,55 puta srednja vrednost datih intervala. U jednoj realizaciji, barem jedan od datih intervala nije veći od 0,50 puta srednja vrednost datih intervala. U jednoj realizaciji, barem jedan od datih intervala nije veći od 0,45 puta srednja vrednost datih intervala. U jednoj realizaciji, barem jedan od datih intervala nije veći od 0,40 puta srednja vrednost datih intervala. U jednoj realizaciji, barem jedan od datih intervala nije veći od 0,35 puta srednja vrednost datih intervala. U jednoj realizaciji, barem jedan od datih intervala nije veći od 0,30 puta srednja vrednost datih intervala.

U jednoj realizaciji, srednja vrednost datih intervala je manja od 30 sati, kao što je manje od 24 sata ili manje od 18 sati. U jednoj realizaciji, srednja vrednost datih intervala je najmanje 12 sati ili najmanje 16 sati. U jednoj realizaciji, srednja vrednost datih intervala je najmanje 20 sati, kao što je najmanje 24 sata ili najmanje 28 sati.

U jednoj realizaciji, srednja vrednost datih intervala je najmanje 12 sati, kao što je najmanje 16 sati ili najmanje 20 sati. U jednoj realizaciji, srednja vrednost datih intervala je najmanje 24 sata. U jednoj realizaciji, srednja vrednost datih intervala je najmanje 28 sati, kao što je najmanje 32 sata.

U jednoj realizaciji, barem jedan od datih intervala je između 13 i 20 sati, kao što je između 14 i 20 sati ili između 15 i 20 sati. U jednoj realizaciji, barem jedan od datih intervala je između 16 i 20 sati, kao što je između 17 i 20 sati ili između 18 i 20 sati. U jednoj realizaciji, barem jedan od datih intervala je između 16 i 22 sata, kao što je između 16 i 20 sati ili između 16 i 18 sati.

U jednoj realizaciji, barem jedan od datih intervala je između 16 i 16 sati, kao što je između 16 i 14 sati ili između 16 i 12 sati. U jednoj realizaciji suštinski nijedan drugi prirodni insulin, analog insulina ili derivat prirodnog insulina ili analoga insulina nije davan navedenom pacijentu.

Pod „analogom insulina” kako se ovde koristi podrazumeva se polipeptid koji ima molekularnu strukturu koja formalno može da se dobije iz strukture prirodnog insulina, na primer humanog insulina, brisanjem i/ili izmenom najmanje jednog ostatka aminokiseline koji se javlja u insulinu koji se nalazi u prirodi i/ili dodavanjem najmanje jednog ostatka amino-kiseline. Dodati i/ili razmenjeni ostaci amino-kiselina mogu biti ostaci amino-kiselina koji se mogu kodirati ili drugi prirodni ostaci ili čisto sintetički ostaci aminokiselina. Analozi insulina mogu biti takvi da pozicija 28 lanca B može da se modifikuje iz prirodnog ostatka Pro u jedan od Asp, Lys ili Ile. U drugoj realizaciji, Lys na poziciji B29 je modifikovan u Pro. U jednoj realizaciji, B30 može biti Lys i tada B29 može biti bilo koja amino-kiselina koja se može kodirati osim Cys, Met, Arg i Lys.

Takođe, Asn na poziciji A21 može biti modifikovan u Ala, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Met, Ser, Thr, Trp, Tir ili Val, naročito u Gly, Ala, Ser, ili Thr i poželjno u Gly. Pored toga, Asn na poziciji B3 može biti modifikovan u Lys ili Asp. Dalji primeri analoga insulina su des(B30) humani insulin; des(B30) analozi humanog insulina; analozi insulina gde je PheB1 izbrisan; analozi insulina gde A-lanac i/ili B-lanac imaju N-terminalni produžetak i analozi insulina gde A-lanac i/ili B-lanac imaju C-terminalni produžetak. Tako se jedan ili dva Arg mogu dodati na poziciju B1.

Pod „derivatom insulina“, kako se ovde koristi, podrazumeva se insulin koji se nalazi u prirodi ili analog insulina koji je hemijski modifikovan, npr. uvođenjem bočnog lanca na jednoj ili više pozicijia kičme insulina ili oksidacijom ili redukcijom grupa ostataka amino-kiselina u insulinu ili pretvaranjem slobodne karboksilne grupe u estarsku grupu ili acilacijom slobodne amino grupe ili hidroksi grupe.

Pod „desB30 insulinom“, „desB30 humanim insulinom“ smatra se prirodni insulin ili njegov analog kome nedostaje ostatak B30 amino-kiseline. Slično tome, „desB29desB30 insulin“ ili „desB29desB30 humani insulin“ znači prirodni insulin ili njegov analog kome nedostaju ostaci B29 i B30 amino-kiselina.

Sa „B1”,„A1” itd. označava se ostatak amino-kiseline na poziciji 1 u B-lancu insulina (računa se sa N-kraja) i ostatak amino-kiseline na poziciji 1 u A-lancu insulina (računa se sa N-kraja), tim redosledom. Ostatak amino-kiseline na specifičnoj poziciji, takođe, se može označiti kao npr. PheB1 što znači da je ostatak amino-kiseline na poziciji B1 fenilalaninski ostatak.

Pod „insulinom“ kako se ovde koristi podrazumeva se humani insulin, svinjski insulin ili goveđi insulin sa disulfidnim mostovima između CysA7 i CysB7 i između CysA20 i CysB19 i unutrašnji disulfidni most između CysA6 i CysA11.

Pod „roditeljski insulin“ podrazumeva se prirodni insulin poput humanog insulina ili svinjskog insulina. Alternativno, roditeljski insulin može biti analog insulina.

Izraz „bez slabljenja” kako se ovde koristi znači da kada su formulisani u jednoj formulaciji, i brzo delujući insulin i acilovani insulin imaju profil delovanja koji je identičan ili suštinski identičan sa profilom delovanja kada se primenjuju insulin brzog delovanja i acilovani insulin u odvojenim formulacijama.

Izraz „amino-kiselina koja se može kodirati“ ili „ostatak amino-kiseline koji se može kodirati“ koristi se da označi amino-kiselinu ili ostatak amino-kiseline koji se može kodirati pomoću trojki („kodona“) nukleotida.

hGlu je homoglutaminska kiselina.

α-Asp je L-oblik –HNCH(CO–)CH2COOH.

β-Asp je L-oblik –HNCH(COOH)CH2CO–.

α-Glu je L-oblik –HNCH(CO–)CH2CH2COOH.

γ-Glu je L-oblik –HNCH(COOH)CH2CH2CO–.

α-hGlu je L-oblik –HNCH(CO–)CH2CH2CH2COOH.

δ-hGlu je L-oblik –HNCH(COOH)CH2CH2CH2CO–.

β-Ala je –NH-CH2-CH2-COOH.

Sar je sarkozin (N-metilglicin).

Izraz „ostatak amino-kiseline koji u bočnom lancu ima grupu karboksilne kiseline“ označava ostatke amino-kiseline poput Asp, Glu i hGlu. Amino-kiseline mogu biti u L- ili Dkonfiguraciji. Ako ništa nije navedeno, podrazumeva se da je ostatak amino-kiseline u L konfiguraciji.

Izraz „ostatak amino-kiseline koji ima neutralni bočni lanac“ označava ostatke amino-kiseline kao što su Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Phe, Pro, Ser, Thr, Cys, Met, Tyr, Asn i Gln.

Kada se navodi da je derivat insulina „rastvorljiv u fiziološkim vrednostima pH“, to znači da se derivat insulina može koristiti za pripremu preparata insulina za injekcije koji su u potpunosti rastvoreni na fiziološkim pH vrednostima. Takva povoljna rastvorljivost može biti posledica urođenih svojstava samog derivata insulina ili posledica povoljne interakcije između derivata insulina i jednog ili više sastojaka sadržanih u nosaču.

Sledeće skraćenice su korišćene u specifikaciji i primerima:

IDA: Iminodiacetna kiselina,

Sar: Sarkozin (N-metil-glicin),

Su: sukcinimidil= 2,5-diokso-pirolidin-1-il.

LysB29(Nε-heksadekandioil-γ-Glu) des(B30) humani insulin može da se daje u obliku jedinjenja u osnovi bez cinka ili u obliku cinkovih kompleksa. Kada se obezbede cinkovi kompleksi LysB29 (Nε-heksadekandioil- γ-Glu) des (B30) humanog insulina, dva Zn<2+>jona, tri Zn<2+>jona ili četiri Zn<2+>jona mogu da se vežu za svaki insulinski heksamer. U jednoj realizaciji, derivat insulina je u obliku cinkovog kompleksa, pri čemu svaki insulinski heksamer veže dva jona cinka, tri jona cinka, četiri jona cinka, pet jona cinka, šest jona cinka, sedam jona cinka, osam jona cinka, devet jona cinka ili deset jona cinka. Rastvori cinkovih kompleksa derivata insulina sadržaće smeše takvih vrsta.

Detalji koji se odnose na preparat, formulaciju, farmakologiju i druge karakteristike važne za LysB29(Nε-heksadekandioil-γ-Glu) des (B30) humani insulin navedeni su u WO 2005/012347, koji je ovde uključen kao referenca.

U jednoj realizaciji, datom pacijentu se ne daje drugi insulin koji se nalazi u prirodi, analog insulina ili derivat insulina koji se nalazi u prirodi ili insulinski analog koji pokazuje produženi profil delovanja.

Brzodelujući insulinski analozi

Realizacija derivata insulina za upotrebu prema pronalasku, pri čemu je primena derivata insulina koji pokazuje produženi profil delovanja dopunjena češćim davanjima prirodnog insulina koji brzo deluje, analoga ili derivata insulina i/ili primene neinsulinskog leka protiv dijabetesa.

Dakle, jedna realizacija ovog pronalaska obezbeđuje derivat insulina za upotrebu prema pronalasku, pri čemu navedeni brzo delujući insulin koji se javlja u prirodi, analog ili derivat insulina i/ili primena neinsulinskog leka protiv dijabetesa je AspB28 humani insulin. (LysB29 (Nε-heksadekandioil-γ-Glu) des (B30) humani insulin = insulin degludek (Primer 4 u WO 2005/012347)). Otuda, sva specifična otkrića u predmetnoj prijavi koja obezbeđuju detalje koji se odnose na insuline korisne u ovom opisu pronalaska odnose se mutatis mutandis na kombinovanu terapiju koja uključuje ista jedinjenja zajedno sa brzo delujućim analozima insulina. Obično, brzo delujući insulin se bira iz grupe koja se sastoji od Asp<B28>humanog insulina; Lys<B28>Pro<B29>humanog insulina i Lys<B3>Glu<B29>humanog insulina.

Kombinovani proizvod ne pokazuje slabljenje. Derivat insulina otkriven u WO2005/012347 može se formulisati analogom insulina sa brzim dejstvom kao što je opisano u WO2007/074133.

U jednoj realizaciji, pronalazak obezbeđuje derivat insulina za upotrebu prema predmetnom pronalasku, pri čemu je derivat insulina formulisan zajedno sa farmaceutski prihvatljivim prenosnikom i/ili nosačem i/ili razblaživačem i/ili ekscipijensom.

Derivat insulina prema pronalasku i brzo delujući analog insulina mogu se po potrebi mešati u odnosu od oko 90/10%; oko 80/20%, oko 70/30%, oko 60/40%, oko 50/50%, oko 40/60%, oko 30/60%, oko 20/80% ili oko 10/90%.

Druge kombinacije

U jednoj realizaciji, primena insulina koji se nalazi u prirodi, analoga ili derivata insulina koji pokazuje produženi profil delovanja dopunjena je primenom neinsulinskog leka protiv dijabetesa, poput metformina, sulfoniluree i/ili tiazoledindiona ili kao što je GLP-1 agonist.

Formulacija insulina, analoga insulina ili njegovih derivata

U jednoj realizaciji, insulin, analog ili derivat insulina formulisan je zajedno sa farmaceutski prihvatljivim prenosnikom i/ili nosačem i/ili razblaživačem i/ili ekscipijensom.

Farmaceutska kompozicija koja sadrži insulin koji se nalazi u prirodi, analog insulina ili derivat prirodnog insulina ili analoga insulina ovde je nazvana „insulinskom sastavom“. Da bi se primenio predmetni pronalazak, kompozicija insulina može se davati parenteralno pacijentima kojima je potreban takav tretman. Parenteralno davanje može biti izvedeno injekcijom, naime supkutanom, intramuskularnom ili intravenskom injekcijom pomoću šprica, opcionalno šprica nalik olovci. U jednoj realizaciji, primena je s.c. ubrizgavanjem. U jednoj realizaciji, primena je i.m. ubrizgavanjem. U jednoj realizaciji, primena je iz i.v. ubrizgavanjem. Alternativno, parenteralna primena može biti izvedena pomoću infuzione pumpe. Dalje mogućnosti su davanje insulinske kompozicije nazalno ili pulmonalno, najbolje u kompozicijama, praškovima ili tečnostima, posebno dizajniranim za tu svrhu.

Injekcione kompozicije insulina mogu biti pripremljene korišćenjem uobičajenih tehnika farmaceutske industrije koje uključuju rastvaranje i mešanje sastojaka kako je pogodno da se dobije željeni krajnji proizvod. Prema tome, prema jednom postupku, prirodni insulin, analog ili derivat se rastvara u količini vode koja je nešto manja od konačne zapremine kompozicije koja se priprema. Po potrebi se dodaje izotonično sredstvo, konzervans i pufer i pH vrednost rastvora se podešava - ako je potrebno -korišćenjem kiseline, npr. hlorovodonične kiseline ili baze, npr. vodenog rastvora natrijum hidroksida po potrebi. Konačno, zapremina rastvora se podešava vodom da se dobije željena koncentracija sastojaka.

Pufer je obično izabran iz grupe koja se sastoji od natrijum acetata, natrijum karbonata, citrata, glicilglicina, histidina, glicina, lizina, arginina, natrijum dihidrogen fosfata, dinatrijum hidrogen fosfata, natrijum fosfata i tris(hidroksimetil) -aminometana, bicina, trikina , jabučne kiseline, sukcinata, maleinske kiseline, fumarne kiselina, vinska kiselina, aspartanska kiselina ili njihove mešavine. Svaki od ovih specifičnih pufera predstavlja alternativu korisnu u realizacijama pronalaska.

U daljoj realizaciji pronalaska, formulacija dalje sadrži farmaceutski prihvatljiv konzervans koji može biti izabran iz grupe koja se sastoji od fenola, o-krezola, m-krezola, p-krezola, metil p-hidroksibenzoata, propil p-hidroksi-benzoata, 2- fenoksietanola, butil phidroksibenzoata, 2-feniletanola, benzil alkohola, hlorobutanola i tiomerosala, bronopola, benzojeve kiseline, imiduree, hloroheksidine, natrijum-dehidroacetata, hlorokrezola, etil phidroksibenzoata, benzetonijum-hlorida, hlorfenesina (3p-hlorfenokdipropan-1,2-diol) ili njihove smeše. U sledećoj realizaciji predmetnog pronalaska, konzervans je prisutan u koncentraciji od 0,1 mg/ml do 20 mg/ml. U sledećoj realizaciji predmetnog pronalaska konzervans je prisutan u koncentraciji od 0,1 mg/ml do 5 mg/ml. U sledećoj realizaciji predmetnog pronalaska, konzervans je prisutan u koncentraciji od 5 mg/ml do 10 mg/ml. U sledećoj realizaciji predmetnog pronalaska, konzervans je prisutan u koncentraciji od 10 mg/ml do 20 mg/ml. Svaki od ovih specifičnih konzervansa predstavlja alternativnu realizaciju pronalaska. Upotreba konzervansa u farmaceutskim kompozicijama dobro je poznata stručnjaku u tehnici. Radi praktičnosti pogledajte Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995.

U daljoj realizaciji pronalaska, formulacija dalje sadrži izotonično sredstvo koje može biti izabrano iz grupe koja se sastoji od soli (npr. natrijum hlorida), šećera ili šećernog alkohola, amino-kiseline (npr. L-glicin, L-histidin, arginin, lizin, izoleucin, asparaginska kiselina, triptofan, treonin), alditola (npr. glicerol (glicerin), 1,2-propandiol (propilenglikol), 1,3-propandiol, 1,3-butandiol) polietilenglikola (npr. PEG400), ili njihove smeše. Bilo koji šećer, poput mono-, di-, ili polisaharida, ili u vodi rastvorljivih glukana, uključujući na primer fruktozu, glukozu, manozu, sorbozu, ksilozu, maltozu, laktozu, saharozu, trehalozu, dekstran, pululan, dekstrin, ciklodekstrin, rastvorljivi skrob i hidroksietilni skrob i karboksimetilceluloza-Na mogu se koristiti. U jednoj realizaciji, šećerni aditiv je saharoza. Šećerni alkohol je definisan kao C4-C8 ugljovodonik koji ima najmanje jednu -OH grupu i uključuje, na primer, manitol, sorbitol, inozitol, galakititol, dulcitol, ksilitol i arabitol. U jednoj realizaciji, aditiv šećernog alkohola je manitol. Gore spomenuti šećeri ili šećerni alkoholi mogu se koristiti pojedinačno ili u kombinaciji. Ne postoji fiksno ograničenje za upotrebljenu količinu, sve dok su šećer ili šećerni alkohol rastvorljivi u tečnom preparatu i ne utiču negativno na stabilizujuće efekte postignute postupcima ovog pronalaska. U jednoj realizaciji, koncentracija šećera ili šećernog alkohola je između oko 1 mg/ml i oko 150 mg/ml. U sledećoj realizaciji predmetnog pronalaska, izotonično sredstvo je prisutno u koncentraciji od 1 mg/ml do 50 mg/ml. U sledećoj realizaciji predmetnog pronalaska izotonično sredstvo je prisutno u koncentraciji od 1 mg/ml do 7 mg/ml. U sledećoj realizaciji predmetnog pronalaska, izotonično sredstvo je prisutno u koncentraciji od 8 mg/ml do 24 mg/ml. U sledećoj realizaciji predmetnog pronalaska, izotonično sredstvo je prisutno u koncentraciji od 25 mg/ml do 50 mg/ml. Svako od ovih specifičnih izotoničnih sredstava predstavlja alternativnu realizaciju pronalaska. Upotreba izotoničnog sredstva u farmaceutskim kompozicijama dobro je poznata stručnjaku u tehnici. Radi praktičnosti pogledajte Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995.

Uobičajena izotonična sredstva su natrijum hlorid, manitol, dimetil sulfon i glicerol, a uobičajeni konzervansi su fenol, m-krezol, metil p-hidroksibenzoat i benzil alkohol.

Primeri pogodnih pufera su natrijum acetat, glicilglicin, HEPES (4-(2-hidroksietil)-1-piperazinetansulfonska kiselina), TRIS (2-amino-2-hidroksimetil-1,3-propandiol) i natrijum fosfat.

Preparat za nazalnu primenu može se, na primer, pripremiti kao što je opisano u Evropskom patentu br. 272097 (Novo Nordisk A / S).

Kompozicije koje sadrže insulin mogu se koristiti u lečenju stanja koja su osetljiva na insulin. Stoga se mogu koristiti u lečenju dijabetesa tipa 1, dijabetesa tipa 2 i hiperglikemije, na primer, što se ponekad vidi kod teško povređenih osoba i osoba koje su pretrpele veliku operaciju. Optimalni nivo doze za svakog pacijenta zavisiće od različitih faktora, uključujući efikasnost određenog insulina, analoga ili derivata, starosti, telesne težine, fizičke aktivnosti i ishrane pacijenta, od moguće kombinacije sa drugim lekovima, i o težini stanja koju treba lečiti. Preporučuje se da režim doziranja za svakog pojedinog pacijenta odredi stručnjak u tehnici na sličan način kao za poznate kompozicije insulina, ali uzimajući u obzir sadašnja saznanja o intervalima doziranja.

Ako je to korisno, kompozicije insulina mogu se koristiti u kombinaciji sa drugim tipovima insulina, npr. analozima insulina sa bržim početkom delovanja. Primeri takvih analoga insulina su opisani, npr. u evropskim patentnim prijavama sa publikacijama br. EP 214826 (Novo Nordisk A/S), EP 375437 (Novo Nordisk A/S) i EP 383472 (Eli Lilly & Co.).

U jednoj realizaciji, sastav ovog pronalaska je definisan u WO 2007/074133 ili WO2008/152106.

Upotreba kao lek

U jednoj realizaciji, predmetni pronalazak se koristi kod bolesti ili stanja izabranog dijabetesa melitusa tipa 1 ili 2 dijabetesa. U jednoj realizaciji dijabetes melitus je dijabetes tipa 2, koji ne reaguje na oralno antidijabetičko lečenje.

U jednoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na insulin koji se nalazi u prirodi, analog insulina ili derivat prirodnog insulina ili analog insulina za upotrebu u postupku kako je ovde definisano. U jednoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu insulina koji se nalazi u prirodi, analoga insulina ili derivata insulina ili analoga insulina u pripremi farmaceutske kompozicije za lečenje dijabetesa melitusa, pri čemu je lečenje onako kako je ovde definisano.

Predmetni pronalazak je dalje ilustrovan sledećim primerima.

PRIMERI

Da bi se ispitivao klinički efekat insulinskog proizvoda, kliničko ispitivanje mora da se sprovede pod uslovima koji predstavljaju način korišćenja pronalaska. Klinička ispitivanja koja istražuju jedinjenja za lečenje dijabetesa u svrhu dobijanja odobrenja i registracije podležu smernicama regionalnih vlasti (Evropski vodič služi kao primer:

Napomena za smernice o kliničkim ispitivanjima lekova u lečenju dijabetesa melitusa, EMEA, London, 2002).

Kao primer koji predstavlja bilo koji analog insulina sa dovoljno dugim trajanjem delovanja LysB29(Nε-heksadekandioil-γ-Glu) des (B30) humani insulin koji odgovara N<εB29>–(N<α>-(HOOC(CH2)14CO)-γ-L-Glu) des (B30) humanom insulinu (Primer 4 u WO 2005/012347; u sledećem „LysB29(Nε-heksadekandioil-γ-Glu) des (B30) humani insulin“) je ispitivan u vezi sa kliničkim dejstvom u različitim intervalima ubrizgavanja.

PRIMER 1

Stega u stabilnom stanju - Ispitivanje profila aktivnosti i trajanja delovanja LysB29 (Neheksadekandioil-γ-Glu) des (B30) humanog insulina.

Metodologija

Ispitivanje je izvedeno kao naumično, dvostruko slepo, jednocentrično, dvostepeno unakrsno ispitivanje radi poređenja profila aktivnosti LysB29(Nεheksadekandioil-γ-Glu) des (B30) humanog insulina i insulin glargina (IGlar) kod subjekata sa dijabetesom tipa 1.

Ispitanici su nasumično podvrgnuti različitim sekvencama supkutane (s.c.) višestruke doze davane jednom dnevno, LysB29 (Nε-heksadekandioil-γ-Glu) des (B30) humanog insulina i IGlar. Doze su bile 0,57 U/kg ili 0,85 U/kg LysB29(Nε-heksadekandioilγ-Glu) des (B30) humanog insulina i 0,4 U/kg ili 0,6 U/kg IGlar. Subjekti su lečeni 8 dana za svaki period doziranja. Bio je period ispiranja koji je trajao 10-20 dana između dva perioda doziranja.

Poslednjeg dana svakog perioda doziranja ispitanici su primali kontrolisanu intravensku infuziju glukoze i humanog rastvorljivog insulina (Actrapid<®>) 8-4 sata pre uzimanja ispitivanog leka kako bi održali stabilnu koncentraciju glukoze u krvi na nivou od 100 mg/dL (5,5 mmol/L), tj. inicirana je euglikemijska stezaljka sa ciljnim nivoom glukoze u krvi od 100 mg/dL (5,5 mmol/L). Euglikemijska stezaljka prekinuta je 42 sata nakon doziranja, ali ranije ako se nivo glukoze u krvi povećao na koncentracije iznad 200 mg/dL (11,1 mmol/L) bez infuzije glukoze tokom poslednjih 30 minuta.

Uzorci krvi za merenje seruma LysB29(Nε-heksadekandioil-γ-Glu) des(B30) humanog insulina/plazme IGlar i glukoze u krvi uzeti su pre doziranja i do 146 sati nakon doziranja.

Izvršene su standardne procene bezbednosti.

Broj subjekata

21 subjekt je završio ispitivanje.

Dijagnoza i glavni kriterijumi za uključivanje

Muški ili ženski ispitanici sa dijabetesom tipa 1 (≥ 12 meseci) u uzrastu od 18 do 69 godina (uključeno), sa glikozilovanim hemoglobinom (HbA1c) ≤ 10% i normalno lečeni insulinom ( ≤ 1,2 U/kg/dan). Subjekti je trebalo da budu tretirani insulinom ≥ 12 meseci i imaju indeks telesne mase (BMI) od 18-28 kg/<2>(uključeno) i ispošćeni C-peptid <0,3 nmol/L.

Ispitivani proizvod, doza i način primene

Višestruke doze od 0,57 U/kg ili 0,85 U/kg LysB29(Nε-heksadekandioil-γ-Glu) des(B30) humanog insulina, 600 nmol/ml, LysB29(Nε-heksadekandioil-γ-Glu) des(B30) humanog insulina, isporučuje se u 3 ml FlexPen® (100 DU/ml) ulošku pomoću NovoFine® 30G, 8 mm igala.

Trajanje lečenja

Višestruke doze humanog insulina LisB29 (Nε-heksadekandioil-γ-Glu) des(B30) i IGlar primenjene su tokom dva različita perioda doziranja u trajanju od 8 dana (opciono 1-5 dana) u intervalima od 10-20 dana.

Referentna terapija, doza i način primene

Višestruke doze (0,4 U/lg ili 0,6 U/kg) IGlar-a (Lantus®), 100 IU/mL, 600 nmol/ml isporučeno je u 3,0 mL Optiset® kertridžima i ubrizgavano s.c. u bedro koristeći PenFine® 31G, 8mm.

Kriterijumi za evaluaciju - efikasnost

Farmakodinamika:

- Brzina infuzije glukoze (GIR) tokom euglikemijske stezaljke tokom 42 sata tokom 8. i poslednjeg dana doziranja.

- Koncentracije glukoze u krvi.

Farmakokinetika:

- Koncentracije seruma LysB29(Nε-heksadekandioil-γ-Glu) des(B30) humanog insulina/plazme IGlar tokom 144 sata posle jedne doze bilo LysB29(Nε-heksadekandioil-γ-Glu) des(B30) humanog insulina ili IGlar-a.

Primarna krajnja tačka:

- AUCGIR (0-24h), površina ispod krive (AUC) GIR krive od 0 do 24 sata

Ključne sekundarne krajnje tačke:

- Nivo glukoze u krvi tokom perioda euglikemijske stezaljke

- Farmakokinetika (tmaks, terminalni poluživot)

Demografija ispitivane populacije

35 muških i 7 ženskih ispitanika sa dijabetesom tipa 1 u proseku su imali 40 godina, odnosno prosečna težina je bila 75 kg, srednja HbA1c je bila 7,8%, a imali su prosečno trajanje dijabetesa od 21 godine.

Ključni rezultati

- AUCGIR (0-24h) za LysB29(Nε-heksadekandioil-γ-Glu) des(B30) humani insulin nije zabeležio celokupno delovanje insulina, pošto su izraženi nivoi GIR-a i dalje prisutni u vremenskom periodu od 24 sata. Nivoi GIR u toku 24 sata bili su približno 2,0 i 3,0 mg/kg/min za LysB29(Nε-heksadekandioil-γ-Glu) des(B30) humani insulin posle niske ili visoke doze, respektivno. Odgovarajuće vrednosti za insulin glargin bile su otprilike 0,8 i 1,8 mg/kg/min.

- Srednja vrednost GIRmaks bila je veća za IGlar (5,6 i 4,2 mg/kg/min) nego za LysB29 (Nε-heksadekandioil-γ-Glu) des(B30) humani insulin (4,68 i 4,02 mg/kg/min, respektivno) nakon najveće doze, ali GIRmaks je bio jednak nakon nižih doza (3,07 mg/kg/min).

- Srednje vreme GIR do GIRmaks bilo je duže za LysB29(Nε-heksadekandioil-γ-Glu) des(B30) humani insulin (13,2 sata i 6,1 za male i visoke doze, respektivno) nego za IGlar (5,0 i 4,1 sat za nisku i visoku dozu, respektivno)

- Srednji vršni i najniži rasponi za LysB29 (Nε-heksadekandioil-γ-Glu) des(B30) humani insulin su bili manji nego nakon insulina glargina. Vrednosti su bile 1,0 i 0,7 mg/kg/min posle niske i visoke doze, respektivno. Za insulin glargin odgovarajuće vrednosti su bile 1,6 i 1,1 mg/kg/min.

- Prosečno vreme do gubitka kontrole glukoze bilo je duže za LysB29 (Nεheksadekandioil-γ-Glu) des(B30) humani insulin nego za glargin u oba nivoa doze. To se dogodilo nakon otprilike 40 sati nakon niske doze LysB29 (Nε-heksadekandioil-γ-Glu) des (B30) humanog insulina i bez značajnog gubitka kontrole glukoze (definisano kao povećanje glukoze u krvi veće od 10 mg/dl) primećeno je u vremenskoj tački 42 sata nakon visoke doze LysB29 (Nε-heksadekandioil-γ-Glu) des (B30) humanog insulina. Nakon doziranja insulina glargina, gubitak kontrole glukoze dogodio se nakon otprilike 24 sata i 26 sati prilikom davanja niske i visoke doze, respektivno.

- Srednje vreme do maksimalne koncentracije (Cmaks) bilo je kraće za insulin glargin nego za LysB29 (Nε-heksadekandioil-γ-Glu) des (B30) humani insulin. Za insulin glargin vrednosti su bile 7,2 i 6,4 sata, dok su vrednosti za LysB29 (Nε-heksadekandioil-γ-Glu) des(B30) humani insulin bile 9,2 i 10,1 sati posle srednje i visoke doze, respektivno.

- Srednji terminalni poluživot je bio 25,2 sata (95% CI 23 do 28 sati) za LysB29 (Nε-heksadekandioil-γ-Glu) des(B30) humani insulin i 13,9 sati (95% CI 13 do 15sati) za IGlar.

Ključni sigurnosni rezultati

Uglavnom, davanje višestrukih doza LysB29 (Nε-heksadekandioil-γ-Glu) des(B30) humanog insulina i IGlar, respektivno, dobro su podnosili ispitanici sa dijabetesom tipa 1.

Ključni zaključci

Čini se da je LysB29 (Nε-heksadekandioil-γ-Glu) des (B30) humani insulin imao ravniji i duži profil delovanja i duže trajanje delovanja u poređenju sa IGlar-om što je dokazano karakteristikama GIR profila prikazanih na crtežu 1. Crtež 1 pokazuje da LysB29 (Nε-heksadekandioil-γ-Glu) des (B30) humani insulin ima niži GIRmaks u uporedivoj dozi, duže vreme za GIRmaks u oba nivoa doziranja i manji opseg od vrha do dna. Trajanje delovanja LysB29 (Nε-heksadekandioil-γ-Glu) des (B30) humanog insulina pod trenutnim okolnostima je bilo približno 40 sati ili duže kao što je prikazano na crtežu 2, što pokazuje da LysB29 (Nε-heksadekandioil-γ-Glu) des (B30) humani insulin ima sposobnost da kontroliše glukozu u krvi tokom dužeg perioda. Zaključci zasnovani na podacima aktivnosti (farmakodinamika) podržani su farmakokinetičkim podacima (duže vreme do Cmaks i duži terminalni poluživot).

PRIMER 2

Ispitivanje kliničkog dejstva LysB29 (Nε-heksadekandioil-γ-Glu) des (B30) humanog insulina davanog jednom dnevno u različitim intervalima.

Ključni metodološki elementi i rezultati

Ispitivanje je osmišljeno tako da proceni izvodljivost, efikasnost, bezbednost i podnošljivost LysB29 (Nε-heksadekandioil-γ-Glu) des (B30) humanog insulina (600 nmol/mL) za lečenje ispitanika sa dijabetesom tipa 2 jednom dnevno, sa promenljivim intervali ubrizgavanja (fleksibilno ubrizgavanje). Lečenje se sastojalo od primene insulina sa ili bez metformina i/ili sulfoniluree i/ili pioglitazona, kod osoba sa dijabetesom tipa 2 kod kojih nisu uspevali tretmani insulinom ili oralni antidijabetički (OAD) tretmani ili kombinacija lečenja insulinom i OAD. Ispitivana je izvodljivost različitih intervala ubrizgavanja (tj. fleksibilno ubrizgavanje) LysB29 (Nε-heksadekandioil-γ-Glu) des (B30) humanog insulina tako što su ga subjekti koji su učestvovali ubrizgali ujutru (između buđenja i doručka) ponedeljkom, sredom i petkom, a ubrizgavali uveče (između večernjeg obroka i spavanja) utorkom, četvrtkom, subotom i nedeljom, kao što je prikazano u Tabeli A.

Tabela A. Režim doziranja za fleksibilno ubrizgavanje

<1>) Jutro je definisano kao period između buđenja i doručka

<2>) Veče je definisano kao period između večernjeg obroka i odlaska na spavanje

Primarni cilj

Da bi se procenila kontrola glukoze u odnosu na HbA1c posle 26 nedelja lečenja LysB29 (Nε-heksadekandioil-γ-Glu) des(B30) humanim insulinom jednom dnevno u različitim intervalima ubrizgavanja (fleksibilno ubrizgavanje), LysB29 (Nε-heksadekandioilγ-Glu) des(B30) humani insulin jednom dnevno koji se daje uz večernji obrok ili insulin glargin jednom dnevno, koji se daje u isto vreme svaki dan (prema odobrenoj etiketi), a sve u kombinaciji sa metforminom i/ili sulfonilurejom i/ili pioglitazonom kod ispitanika sa dijabetesom tipa 2 kod kojih ne deluje lečenje insulinom ili oralnim antidijabetičkim (OAD) tretmanom ili kombinacijom lečenja insulinom i OAD.

Materijali i postupci

Ispitivanje je izvedeno kod ispitanika sa dijabetesom tipa 2, prethodno lečenih jednim ili više oralnih antidijabetičkih lekova: metforminom, sulfonilurejom, pioglitazonom ili bilo kojim tretmanom bazalnim insulinom ili kombinacijom specificiranih OAD-a i bilo kog tretmana bazalnim insulinom. Nasumičnim izborom, ispitanici su nastavili lečenje OAD-om (ako postoji) uz dodavanje, započinjanje ili prelazak na bazni insulin LysB29 (Nεheksadekandioil-γ-Glu) des (B30) humani insulin jednom dnevno u različitim intervalima ubrizgavanja ili LysB29 (Nε-heksadekandioil-γ-Glu) des(B30) humani insulin jednom dnevno uz večernji obrok ili insulin glargin jednom dnevno u isto vreme svakog dana (prema oznaci).

Ukupno 687 ispitanika sa dijabetesom tipa 2, uzrasta od 56 godina, srednjeg trajanja dijabetesa od 10,6 godina, srednjeg BMI od 29,6 kg/m<2>, srednjeg FPG od 8,9 mmol/L, i srednjeg HbA1cod 8,4% je nasumično izabrano (1:1:1) da bi dobijali LysB29 (Nε-heksadekandioil-γ-Glu) des (B30) humani insulin jednom u različitim intervalima ubrizgavanja (229 subjekata) ili jednom dnevno LysB29 (Nε-heksadekandioil-γ-Glu) des (B30) humani insulin dat uz večernji obrok (228 ispitanika) ili jednom dnevno insulin glargin (230 ispitanika), sam ili u kombinaciji sa metforminom i/ili SU i/ili Pioglitazonom, tokom perioda lečenja od 26 nedelja.

Specifične kombinacije OAD i tretmana insulina pre nasumičnog izbora mogu se videti u Tabeli B. Vrste insulina korišćene pre nasumičnog izbora ispitivanja insulinskog proizvoda prikazane su u Tabeli C. U tabeli D, prikazani su OAD korišćeni pre i tokom eksperimenta.

Tabela B Režim lečenja antidijabetičara pri skriningu - set za kompletnu analizu

Ideg OD FF – LysB29 Nε-heksadekandioil-γ-Glu) des (B30) humani insulin koji se fleksibilno daje jednom dnevno,

IDeg OD – LysB29 Nε-heksadekandioil-γ-Glu) des (B30) humani insulin koji se daje u isto vreme jednom dnevno,

IGlar OD - Insulin glargin koji se daje u isto vreme jednom dnevno

N: Broj subjekata

%: Udeo subjekata

Tabela C Insulin pri skriningu – Sažetak – set za kompletnu analizu

Rezultati efikasnosti

HbA1c

HbA1c na kraju ispitivanja i promena u HbA1c od polazne osnove do kraja ispitivanja date su u tabeli 1.

Interval pouzdanosti kontrasta lečenja u poređenju sa LysB29 (Nε-heksadekandioil-γ-Glu) des(B30) humanim insulinom koji se daje u različitim intervalima ubrizgavanja sa drugim grupama za lečenje bio je unutar granice neinferiornosti 0,4), što je unutar granica neinferiornosti koju je prihvatila FDA (Guidance for Industry Diabetes Mellitus: Developing Drugs and Therapeutic Biologics for Treatment and Prevention, draft Guidance, Američko ministarstvo za zdravstvo i ljudske usluge Centar za procenu i istraživanje (CDER), Uprave za hranu i lekove (FDA), februar 2008.) Prema tome, grupa koja je primala LysB29 (Nεheksadekandioil-γ-Glu) des(B30) humani insulin koji se daje u različitim intervalima ubrizgavanja bila je slična drugim dvema grupama za lečenje u odnosu na srednje promene HbA1cod polazne osnove do kraja lečenja (Tabela 1 i Tabela 2).

Tabela 1. Srednji HbA1cnakon 26 nedelja lečenja

<1>Aritmetička sredina<2>)Fleksibilno ubrizgavanje kako je definisano u Tabeli A.

Tabela 2. ANOVA<1>od HbA1cnakon 26 nedelja lečenja

<1>) Rezultati ANOVA sa lečenjem, antidijabetičkom terapijom prema skriningu, polu, regionu, uzrastu i osnovnom HbA1c kao objašnjavajućim promenljivama.<2>)Fleksibilno ubrizgavanje kako je definisano u Tabeli A.

Hipoglikemija

Samo šest slučajeva ozbiljne hipoglikemije zabeležena su tokom ispitivanja, prim. Tabela 3.

Tabela 3. Pregled hipoglikemij

<1>) Hipoglikemijske epizode definisane kao: teška = hipoglikemijska epizoda u kojoj hranu, glukagon ili i.v. glukozu je subjektu morala davati druga osoba zbog teške disfunkcije centralnog nervnog sistema povezane sa hipoglikemijskom epizodom, dokumentovano simptomatska = neteška epizoda sa subjektivnim simptomima i vrednosti glukoze u plazmi ispod 3,9 mmol/L, asimptomatska = neteška epizoda i vrednost glukoze u plazmi ispod 3,9 mmol/L i bez simptoma, verovatno simptomatska = neteška epizoda bez vrednosti glukoze u plazmi, ali sa subjektivnim simptomima, Relativna = neteška epizoda sa subjektivnim simptomima i vrednosti glukoze u plazmi iznad ili jednakoj 3,9 mmol/L.<2>) N: broj subjekata.<3>) %: procenat ispitanika.<4>) E: broj događaja.<5>)Fleksibilno ubrizgavanje kako je definisano u Tabeli A.

Insulinska doza

Tabela 4. Srednja vrednost<1>Dnevna doza insulina nakon 26 nedelja lečenja

<1>) Aritmetička sredina.<2>)Fleksibilno ubrizgavanje kako je definisano u Tabeli A.

Zaključci

Iznenađujuće je utvrđeno da su pomoću LysB29(Nε-heksadekandioil-γ-Glu) des(B30) humanog insulina, koji ima dugo trajanje delovanja i bezvršni profil i stabilan profil aktivnosti, subjekti sa dijabetesom tipa 2 bili dovoljno regulisani doziranjem jednom dnevno sprovedeno u različitim intervalima ubrizgavanja samostalno ili u kombinaciji sa OAD tretmanom.

Kod ispitanika sa dijabetesom tipa 2 kod kojih nisu uspeli OAD i/ili insulin, 26 nedelja lečenja LysB29 (Nε-heksadekandioil-γ-Glu) des (B30) humanim insulinom koji se daje fleksibilno (u različitim intervalima ubrizgavanja) sa ili bez metformina i/ili sulfonilureje i/ili pioglitazona, što je rezultiralo uporedivom (neinferiornom) glikemijskom kontrolom i uporedivom učestalošću hipoglikemijskih epizoda sa onim primećenim za LysB29 (Nε-heksadekandioil-γ-Glu) des (B30) humani insulin dat uz večernji obrok i sa glikemijskim kontrolama i učestalošću hipoglikemijskih epizoda primećenih za insulin glargin koji se daje jednom dnevno u isto vreme svakog dana (u skladu sa odobrenom oznakom).

PRIMER 3

Ispitivanje kliničkog efekta LysB29(Nε-heksadekandioil-γ-Glu) des(B30) humani insulin davan jednom dnevno u različitim intervalima.

Ključni metodološki elementi i rezultati

Ispitivanje je osmišljeno da proceni izvodljivost, efikasnost, bezbednost i podnošljivost LysB29 (Nε-heksadekandioil-γ-Glu) des (B30) humanog insulina (600 nmol/mL) za lečenje ispitanika sa dijabetesom tipa 1 jednom dnevno, sa promenljivim intervalima ubrizgavanja (fleksibilno ubrizgavanje). Lečenje se sastojalo od primene bazalnog insulina (LysB29 (Nεheksadekandioil-γ-Glu) des (B30) humani insulin ili insulin glargin) u kombinaciji sa odvojenim injekcijama bolusnog insulina (AspB28 humani insulin). Ispitivala se izvodljivost različitih intervala ubrizgavanja (tj. fleksibilno ubrizgavanje) LysB29 (Nε-heksadekandioilγ-Glu) des (B30) humanog insulina tako što su ga subjekti koji su učestvovali ubrizgali ujutru (između buđenja i doručka) ponedeljkom, sredom i petkom, a ubrizgavali uveče (između večernjeg obroka i spavanja) utorkom, četvrtkom, subotom i nedeljom, kao što je prikazano u Tabeli B.

Tabela B. Režim doziranja za fleksibilno ubrizgavanje

<1>) Jutro se definiše kao period između buđenja i doručka

<2>) Veče se definiše kao period između večernjeg obroka i odlaska na spavanje

Primarni cilj

Da bi se procenila kontrola glukoze u odnosu na HbA1c posle 26 nedelja lečenja LysB29 (Nε-heksadekandioil-γ-Glu) des (B30) humanim insulinom jednom dnevno u različitim intervalima ubrizgavanja (fleksibilna injekcija), LysB29 (Nε-heksadekandioil-γ-Glu) des (B30) humanim insulinom jedanput dnevno koji se daje uz večernji obrok ili insulin glarginom koji se daje jednom dnevno u isto vreme svaki dan (prema odobrenoj oznaci), a sve u kombinaciji sa AspB28 humanim insulinom kod ispitanika sa dijabetesom tipa 1.

Materijali i postupci

Ispitivanje je sprovedeno kod ispitanika sa dijabetesom tipa 1, prethodno lečenih insulinom najmanje 12 meseci. U nasumičnom izboru, ispitanici su prešli na bazni insulin LysB29 (Nε-heksadekandioil-γ-Glu) des (B30) humani insulin jednom dnevno u različitim intervalima ubrizgavanja ili LysB29 (Nε-heksadekandioil-γ-Glu) des (B30) humani insulin jednom dnevno uz večernji obrok ili insulin glargin jednom dnevno u isto vreme svaki dan (prema oznaci), sve u kombinaciji sa AspB28 humanim insulinom.

Ukupno 490 ispitanika sa dijabetesom tipa 1, uzrasta od 56 godina, srednjeg trajanja dijabetesa od 10,6 godina, srednjeg BMI od 29,6 kg/m<2>, srednjeg FPG-a od 8,9 mmol/L, i srednjeg HbA1cod 8,4% je nasumično odabrano (1:1:1) da bi dobijali LysB29 (Nε-heksadekandioil-γ-Glu) des (B30) humani insulin sa različitim intervalima ubrizgavanja (164 subjekta) ili jednom dnevno LysB29 (Nε-heksadekandioil-γ-Glu) des (B30) humani insulin dat uz večernji obrok (165 ispitanika) ili jedanput dnevno glargin insulina, dat prema oznaci, (161 osoba) tokom perioda lečenja od 26 nedelja.

Specifični tretman insulina pre nasumičnog izbora može se videti u Tabeli C. Vrste insulina korišćene pre nasumičnog izbora za ispitivanje insulinskog proizvoda prikazane su u Tabeli D.

N: Broj subjekata

%: Udeo subjekata

OD: Jednom dnevno

FF: Fleksibilno ubrizgavanje

IDeg: LysB29(Nε-heksadekandioil-γ-Glu) des(B30) humani insulin

TID: tri puta dnevno

BID: dva puta dnevno

Predsmeša TID: Bilo koji dvofazni insulin tri puta dnevno

Predsmeša BID:: Bilo koji dvofazni insulin dva puta dnevno

N: Broj subjekata

%: Udeo subjekata

Subjekti mogu da koriste više od jedne vrste insulina unutar svake grupe

BIAsp: Dvofazni insulin aspart,

HI: Humani insulin

IAsp: Insulin aspart,

IDet: Insulin detemir,

IGlar: Insulin glargin

IGlu: Insulin glulizin,

ILis: Insulin lispro

Insulin NPH: neutralni protamin Hagedorn

Predsmeša: Bilo koji dvofazni insulin

Rezultati efikasnosti

HbA1c

HbA1c na kraju ispitivanja i promena u HbA1c od polazne osnove do kraja ispitivanja date su u tabeli 3. Interval pouzdanosti kontrasta lečenja u poređenju sa LysB29 (Nεheksadekandioil-γ-Glu) des(B30) humanim insulinom koji se daje u različitim intervalima ubrizgavanja sa ostalim grupama za lečenje bio je unutar granice neinferiornosti od 0,4 (Tabela 4).

Tabela 3. Srednja vrednost HbA1cnakon 26 nedelja lečenja

<1>Aritmetička sredina.<2>)Fleksibilno ubrizgavanje kako je definisano u Tabeli A.

Tabela 4. ANOVA<1>HbA1cnakon 26 nedelja lečenja

<1>) Rezultati ANOVA sa lečenjem, antidijabetičkom terapijom prema skriningu, polu, regionu, uzrastu i osnovnom HbA1c kao objašnjavajućim promenljivama.<2>)Fleksibilno ubrizgavanje kako je definisano u Tabeli A.

Hipoglikemija

Tabela 5 prikazuje hipoglikemijske slučajeve koji su prijavljeni tokom ispitivanja Tabela 5. Pregled hipoglikemije

<1>) Hipoglikemijske epizode definisane kao: teška = hipoglikemijska epizoda u kojoj hranu, glukagon ili i.v. glukozu je subjektu morala davati druga osoba zbog teške disfunkcije centralnog nervnog sistema povezane sa hipoglikemijskom epizodom, dokumentovana simptomatska = neteška epizoda sa subjektivnim simptomima i vrednosti glukoze u plazmi ispod 3,9 mmol/L, asimptomatska = neteška epizoda i vrednost glukoze u plazmi ispod 3,9 mmol/L i bez simptoma, verovatna simptomatska = neteška epizoda bez vrednosti glukoze u plazmi, ali sa subjektivnim simptomima, Relativna = neteška epizoda sa subjektivnim simptomima i vrednost glukoze u plazmi iznad ili jednaka 3,9 mmol/L.<2>) N: broj subjekata.<3>) %: procenat ispitanika.<4>) E: broj događaja.<5>)Fleksibilno ubrizgavanje kako je definisano u tabeli A.

Insulinska doza

Tabela 6. Srednja vrednost<1>dnevne doze insulina nakon 26 nedelja lečenja

<1>) Arithmetička sredina.<2>)Fleksibilno ubrizgavanje kako je definisano u Tabeli A.

Zaključci

Iznenađujuće je utvrđeno da su korišćenjem LysB29 (Nε-heksadekandioil-γ-Glu) des(B30) humanog insulina koji ima dugotrajno delovanje i bezvršni profil i stabilan profil aktivnosti, subjekti sa dijabetesom tipa 1 bili dovoljno regulisani doziranjem jednom dnevno primenjenim u različitim intervalima ubrizgavanja u kombinaciji sa bolusnim insulinom.

Kod ispitanika sa dijabetesom tipa 1 tokom 26 nedelja lečenje LysB29 (Nεheksadekandioil-γ-Glu) des(B30) humanim insulinom koji se daje fleksibilno (u različitim intervalima ubrizgavanja) u kombinaciji sa AspB28 ljudskim insulinom, rezultiralo je lošom kontrolom glikemije i uporedivom učestalošću hipoglikemijskih epizoda u poređenju sa onom primećenom za LysB29 (Nε-heksadekandioil-γ-Glu) des(B30) humani insulin dat uz večernji obrok i na glikemijsku kontrolu i učestalost hipoglikemijskih epizoda primećenih za insulin glargin koji se daje jednom dnevno u isto vreme svaki dan (prema odobrenoj oznaci).

PRIMER 4

Ispitivanje kliničkog dejstva koformulisanog kombinovanog proizvoda od LysB29(Nε-heksadekandioil-γ-Glu) des(B30) humanog insulina i AspB28 humanog insulina davanog u odnosu na obroke sa mogućnošću promene između obroka iz dana u dan tokom perioda lečenja.

Ključni metodološki elementi i rezultati

Ispitivanje je osmišljeno da proceni izvodljivost, efikasnost, bezbednost i podnošljivost kombinovanog proizvoda odLysB29(Nε-heksadekandioil-γ-Glu) des(B30) humanog insulina i AspB28 humanog insulina (600 nmol/mL) za lečenje ispitanika sa dijabetesom tipa 1 koji se daju jednom dnevno u odnosu na obrok sa mogućnošću promene vremena ubrizgavanja iz dana u dan za kombinovani proizvod od LysB29(Nεheksadekandioil-γ-Glu) des(B30) humanog insulina i AspB28 humanog insulina na drugi obrok. Lečenje se sastojalo od primene kombinovanog proizvoda od LysB29(Nεheksadekandioil-γ-Glu) des(B30) humanog insulina i AspB28 humanog insulina u jednom obroku i Asp28 humanog insulina koji je dat u odnosu na preostale obroke koji zahtevaju insulin, kod ispitanika sa dijabetesom tipa 1.

Primarni cilj

Procena kontrole glukoze u odnosu na HbA1c posle 26 nedelja lečenja kombinovanim proizvodomLysB29 (Nε-heksadekandioil-γ-Glu) des (B30) humanog insulina i AspB28 humanog insulina u odnosu na izabrani obrok (sa opcijom menjanja obroka iz dana u dan) ili insulin detemirom jednom dnevno (sa opcijom optimizacije na dva puta dnevno u neoptimalno kontrolisanim uslovima), oba za lečenje u kombinaciji sa humanim insulinom Asp28 za preostali obrok koji zahteva insulin kod ispitanika sa dijabetesom tipa 1.

Materijali i postupci

Ispitivanje je obavljeno kod ispitanika sa dijabetesom tipa 1 kojima je dijagnostikovan najmanje godinu dana pre ulaska u ispitivanje sa HbA1cizmeđu 7 i 10%. Nasumično, ispitanici su dodeljeni bilo kojem od dva bazalna insulinska proizvoda:

1. kombinaciji LysB29 (Nε-heksadekandioil-γ-Glu) des (B30) humanog insulina i AspB28 humanog insulina jednom dnevno sa bilo kojim obrokom (različito vreme ubrizgavanja iz dana u dan) ili

2. insulin detemiru jednom dnevno (ili dva puta dnevno) u isto vreme svakog dana (prema oznaci). Obe grupe za lečenje su primile AspB28 humani insulin kao insulin za vreme obroka, na preostalim obrocima.

Ukupno 548 ispitanika sa dijabetesom tipa 1, uzrasta od 41 godine, srednjeg trajanja dijabetesa od 17 godina, srednjeg BMI od 26,4 kg/m<2>, srednjeg FPG od 10,5 mmol/L, i srednjeg HbA1cod 8,3% su nasumično izabrani (2:1 u korist kombinacije LysB29 (Nε-heksadekandioil-γ-Glu) des (B30) humanog insulina i AspB28 humanog insulina tokom perioda lečenja od 26 nedelja.

Rezultati efikasnosti

HbA1c

Interval poverenja kontrasta tretmana upoređuje se sa poređenjem LysB29 (Nεheksadekandioil-γ-Glu) des (B30) humanog insulina i AspB28 humanog insulina sa drugom grupom za lečenje bio je unutar granice neinferiornosti od 0,4. Dve grupe su stoga bile slične u odnosu na srednje promene HbA1cod polazne osnove do kraja lečenja (statistička analiza Tabela 5).

Tabela 5. Razlika u lečenju između grupa za lečenje u HbA1c (%) na kraju ispitivanja

<1>) Rezultati ANOVA sa lečenjem, antidijabetičkom terapijom prema skriningu, polu, regionu, uzrastu i polaznom osnovom HbA1c kao objašnjavajućim promenljivama.

Hipoglikemija

Hipoglikemijske epizode su registrovane tokom ispitivanja prema definicijama Američkog udruženja za dijabetes, prim. Tabela 6.

Tabela 6. Pregled hipoglikemija. Randomizacija je bila 2:1 (LyisB29 (Nε-heksadekandioilγ-Glu) des (B30) humani insulin i AspB28 humani insulin: insulin detemir)

<1>) Hipoglikemijske epizode definisane kao: teška = hipoglikemijska epizoda u kojoj hranu, glukagon ili i.v. glukozu je subjektu morala davati druga osoba zbog teške disfunkcije centralnog nervnog sistema povezane sa hipoglikemijskom epizodom, dokumentovana simptomatska = neteška epizoda sa subjektivnim simptomima i vrednosti glukoze u plazmi ispod 3,9 mmol/L, asimptomatska = neteška epizoda i sa vrednosti glukoze u plazmi ispod 3,9 mmol/L i bez simptoma, verovatna simptomatska = neteška epizoda bez vrednosti glukoze u plazmi, ali sa subjektivnim simptomima, Relativna = neteška epizoda sa subjektivnim simptomima i vrednosti glukoze u plazmi iznad ili jednakoj 3,9 mmol/L.<2>) N: broj subjekata.<3>) %: procenat ispitanika.<4>) E: broj događaja.

Insulinska doza

Tabela 7. Srednja vrednost<1>Ukupna dnevna doza insulina nakon 26 nedelja lečenja

<1>) Aritmetička sredina.

Zaključci

Iznenađujuće je utvrđeno da je bazalna komponenta kombinovanog proizvoda, LysB29(Nε-heksadekandioil-γ-Glu) des(B30) humani insulin, koji ima dugo trajanje delovanja i stabilan profil aktivnosti bez vrhova, omogućila subjektima da budu dovoljno regulisani sa doziranjem jednom dnevno, čak i kada variraju intervale ubrizgavanja kao rezultat promene obroka u za vreme kojeg je davana injekcija kombinovanog proizvoda.

Kod ispitanika sa dijabetesom tipa 1 insulinsko lečenje od 26 nedelja LysB29 (Nεheksadekandioil-γ-Glu) des(B30) humanim insulinom kombinovanim sa AspB28 humanim insulinom koji se daje jednom dnevno u odnosu na izabrani obrok (sa mogućnošću variranja vremena ubrizgavanja za različite obroke iz dana u dan) rezultirala je uporedivom (neinferiornom) glikemijskom kontrolom u odnosu na insulin detemir koji se daje dva puta dnevno u skladu sa oznakom, oba tretmana su kombinovana sa AspB28 humanim insulinomza preostale obroke. Kombinacija LysB29 (Nε-heksadekandioil-γ-Glu) des (B30) humanog insulina rezultirala je manjom upotrebom insulina i manjom učestalošću hipoglikemijskih epizoda u poređenju sa onim koje su primećene za insulin detemir.

Upotreba bilo kog i svih primera ili odgovarajućeg jezika (npr. „kao što je“) koji su ovde dati, ima za cilj samo da bolje osvetli pronalazak i ne ograničava obim pronalaska, osim ako nije drugačije navedeno. Nijedan jezik u specifikaciji ne bi trebalo tumačiti kao pokazatelj bilo kojeg elementa koji nije tražen kao bitnog za praksu pronalaska.

Citiranje i uključivanje patentnih dokumenata u ovom dokumentu vrši se samo radi praktičnosti i ne odražava bilo kakav pogled na validnost, patentabilnost i/ili izvršivost takvih patentnih dokumenata.

Claims (8)

PATENTNI ZAHTEVI

1. Derivat insulina koji se pojavljuje u prirodi ili analoga insulina za upotrebu u lečenju dijabetesa tipa 1 ili dijabetesa tipa 2, koji obuhvata davanje pacijentu kome je to potrebno efektivnih doza derivata, pri čemu dati derivat insulina pokazuje produženi profil delovanja i pri čemu se date doze daju u intervalima, i pri čemu barem jedan od pomenutih intervala ima dužinu od

iii. najmanje 1,3 puta srednje vrednosti datih intervala, ili

iv. ne više od 0,85 puta srednje vrednosti datih intervala naznačen time što je srednja vrednost ovih intervala najmanje 12 sati i manja od 36 sati, pri čemu se data doza ne prilagođava između davanja i pri čemu je derivat datog insulina koji se nalazi u prirodi ili dati insulinski analog LysB29(Nε-heksadekandioil-γ-Glu) des(B30) humani insulin.

2. Derivat insulina za upotrebu prema zahtevu 1, naznačen time što barem jedan od datih intervala ima dužinu najmanje 1,35 puta srednje vrednosti intervala, kao što je najmanje 1,4 puta srednja vrednost datih intervala ili kao što je najmanje 1,45 puta srednja vrednog datih intervala.

3. Derivati insulina za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih zahteva, naznačeni time što barem jedan od datih intervala nije veći od 0,80 srednja vrednost datih intervala, kao što je ne više od 0,75 puta srednja vrednost datih intervala ili kao što je ne više od 0,70 puta srednja vrednost datih intervala.

4. Derivat insulina za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen time što je primena derivata insulina koji ima produženi profil delovanja dopunjena češćim davanjima brzo delujućeg insulina koji se nalazi u prirodi, insulinskog analoga ili derivata insulina i/ili davanjem neinsulinskog leka protiv dijabetesa.

5. Derivat insulina za upotrebu prema zahtevu 4, naznačen time što brzo delujući insulin koji se nalazi u prirodi, insulinski analog ili derivat insulin i/ili davanje neinsulinskog leka protiv dijabetesa je AspB28 humani insulin.

6. Derivat insulina za upotrebu prema zahtevu 5, naznačen time što su LysB29(Nεheksadekandioil-γ-Glu) des(B30) humani insulin i AspB28 humani insulin pomešani u odnosu 70/30%.

7. Derivat insulina za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen time što se pacijentu ne daje drugi koji se nalazi u prirodi, insulinski analog ili derivat insulina koji se pojavljuje u prirodi ili analog insulina koji pokazuje produženi profil delovanja.

8. Derivat insulina za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen time što je derivat insulina formulisan zajedno sa farmaceutski prihvatljivim prenosnikom i/ili nosačem i/ili razblaživačem i/ili ekscipijensom.