RS59470B1 - Orvepitant za lečenje hroničnog pruritusa - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil]-etil]-metilamid 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-(( 8aS)-6-okso-heksahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutske kompozicije koje ga sadrže za upotrebu u lečenju pruritusa (svraba) i na kombinacije za takvu upotrebu.

OSNOVA PRONALASKA

[0002] WO2003/066635 opisuje brojne derivate diazabicikla koji imaju aktivnost NK1 antagonista, uključujući [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometilfenil]-etil]-metilamid 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline (drugačije poznat kao orvepitant).

[0003] Orvepitant, drugačije poznat kao [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil]-etil]-metilamid 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline ima sledeću hemijsku strukturu (I).

[0004] U daljem tekstu svako pozivanje na orvepitant označava jedinjenje (I).

[0005] Orvepitant je takođe poznat kao:

Naziv prema CAS indeksu:

1-Piperidinkarboksamid, N-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil]-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-[(8aS)-heksahidro-6-oksopirolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il]-N-metil-, (2R,4S) Naziv prema IUPAC nomenklaturi:

(2R,4S)-N-{(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-N-metil-4-[(8aS)-6-oksoheksahidropirolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il]-1-piperidinkarboksamid.

[0006] Poželjna so jedinjenja (I) je njegova hidrohloridna so koja je drugačije poznata kao orvepitant hidrohlorid.

[0007] Dodatna poželjna so jedinjenja (I) je njegova maleatna so koja je drugačije poznata kao orvepitant maleat.

[0008] WO2009/124996 opisuje novi kristalni oblik orvepitant maleata, naime anhidrovani kristalni oblik (Oblik1).

[0009] Jedinjenje (I), njegove farmaceutski prihvatljive soli su opisane u gore navedenim specifikacijama kao antagonisti tahikininskih receptora, uključujući supstancu P (SP) i druge neurokininske receptore, i in vitro i in vivo, i prema tome se upotrebljavaju u lečenju stanja posredovanih tahikininima, uključujući SP i druge neurokinine.

[0010] Posebno, jedinjenje (I), i njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati su opisani kao korisni u lečenju poremećaja centralnog nervnog sistema (CNS).

[0011] Sada smo iznenađujuće otkrili da su jedinjenje (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli takođe korisne u lečenju hroničnog pruritusa kao posledice ili povezanog sa inflamatornim dermatozama.

[0012] Pruritus se može definisati kao neprijatan osećaj koji izaziva želju za češanjem.

[0013] Prema tome, u skladu sa Međunarodnom klasifikacijom bolesti (ICD-10-CM) pruritus se definiše kao intenzivni osećaj svraba koji proizvodi nagon da se trlja ili češe koža da bi se postiglo olakšanje.

[0014] Pruritus je fiziološka percepcija unutar senzorne neuronske mreže u koži koja, zajedno sa bolom i fizičkim ili mehaničkim stimulusima, služi kao sistem upozorenja protiv potencijalnih telesnih pretnji i sastavni je deo pacijentovih simptoma u brojnim dermatološkim i sistemskim bolestima. Pruritus može imati dramatičan uticaj na kvalitet života i može značajno pogoršati opšte stanje i kapacitet pacijenta.

[0015] Tek u prošloj deceniji pruritus je dobio pažnju u naučnom istraživanju i uprkos načinjenom značajnom napretku u razumevanju ovog stanja, još uvek postoji mnogo mehanizama u osnovi njegove patofiziologije koji ostaju nepoznati (Ständer S et al. Journal of the Germany Society of Dermatology (2011), 9:456-463).

[0016] Poslednjih godina pruritus je definisan kao autonomni osećaj, nezavisan od bola, i identifikovani su neuroni, medijatori, spinalni neuroni, i kortikalna područja specifični za svrab.

[0017] Pruritus je posredovan slobodnim nervnim završecima nemijelinizovanih nervnih vlakana koji se nalaze na dermoepidermalnom spoju i unutar epiderma. Za niz bolesti koje uključuju svrab, kao što su atopijski dermatitis, prurigo nodularis, i alergijski kontaktni dermatitis, sugerisano je da povećana proizvodnja i oslobađanje "faktora rasta nerva" (NGF) iz rezidentnih ćelija kože kao što su keratinociti ili mastociti dovodi do povećanja u intraepidermalnim "svrabnim vlaknima" u koži koja moguće dovode do pogoršanja pruritusa (Ikoma A et al. Nat Rev Neuroscience (2006), 7(7):535-547).

[0018] Uporedo sa nervnim vlaknima, mastociti u koži takođe igraju centralnu ulogu u posredovanju u pojavi pruritusa. Mastociti mogu osloboditi brojne biološki aktivne medijatore kao rezultat specifičnih (receptor-posredovanih) ili nespecifičnih (npr., putem mehaničkih ili hemijskih) stimulusa (Metz and Maurer. Trends Immunol (2007), 28(5):234-241). Neki od ovih proizvoda mastocita se karakterišu svojim potentnim efektom izazivanja svraba. Primeri proizvoda mastocita uključuju histamin, proteazu, lipidne medijatore kao što su leukotrijen B4 i prostaglandine.

[0019] Takođe postoji nekoliko supstanci koje ili uzrokuju pruritus bez direktnog uticaja na nervna vlakna, ili koje posreduju u pojavi pruritusa indirektno aktivacijom mastocita kože. Iako se one široko označavaju kao supstance koje oslobađaju histamin, aktivacija mastocita kako je gore opisano može takođe dovesti do oslobađanja drugih supstanci koje indukuju pruritus. Među najrelevantnijim aktivatorima mastocita kod pruritskih bolesti su neuropeptidi poput vazoaktivnog intestinalnog peptida (VIP), peptida povezanog sa genom kalcitonina (CGRP) i SP.

[0020] Posebno, pretpostavlja se da SP izaziva svrab, nakon svog oslobađanja iz senzornih nerava, aktivacijom dermalnih mastocita i drugih tipova ćelija (uključujući ćelije imunskog sistema) što rezultira oslobađanjem histamina (mastociti) i drugih pro-inflamatornih medijatora (Divito SJ et al. Immunol Res (2011), 50(2-3):195-201). Pokazano je da se mastociti nakupljaju u koži sa lezijama kod pacijenata obolelih od kancera koji su lečeni inhibitorom receptora epidermalnog faktora rasta erlotinibom i predloženo je da je aktivacija ovih mastocita pomoću SP odgovorna za pruritus koji doživljavaju subjekti kojima su primenjeni takvi inhibitori receptora epidermalnog faktora rasta (Gerber PA et al. J Am Acad Dermatol (2010), 63(1):163-5; N Engl J Med (2011), 364(5):486-7). Kod miševa postoje neki dokazi da SP-om vođen pruritus takođe uključuje mehanizam koji nije zavisan od histamina/mastocita, pošto češanje izazvano SP-om niti je inhibirano antihistaminima niti kod životinja sa deficijencijom mastocita. Češanje kože je ponašanje koje se uobičajeno vidi kod pacijenata sa pruritusom koje često pogoršava originalne lezije. U mišjem modelu, nakon stimulacije kože češanjem, mastociti se značajno degranulišu u roku od nekoliko minuta sa SP-imunoreaktivnim nervnim vlaknima koja odmah nestaju iz senzornih nervnih vlakana, što ukazuje na brzu sekreciju i iscrpljivanje SP; blokada putem NK-1 antagonista suprimirala je ova češanjem izazvana smanjenja u SP-imunoreaktivnim nervnim vlaknima (Yamaoka et al. J Dermatol Sci (2007), 48(2):123-132).

[0021] Takođe je pokazano da intradermalna injekcija SP u kožu i životinja (Andoh T et al. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1998), 286(3):140-1145) i ljudi (Thomsen JS et al. British J Dermatology (2002), 146(5):792-800) indukuje svrab i češanje. Uprkos tome što je SP važan neuropeptid koji posreduje u pojavi pruritusa, klinička efikasnost NK-1 antagonista za lečenje pruritusa još uvek nije u potpunosti procenjena i razjašnjena (Tey HL & Yosipovitch G. British Journal Pharmacology (2011), 165:5-17). Simptom hroničnog svraba predstavlja teret širom sveta u zajednici kao i u specifičnim populacijama (Weisshaar E & Dalgard F. Acta Derm. Venereol (2009), 89:339-350). Poželjno je pretvoriti ova nedavna poboljšanja u razumevanju patofiziologije pruritusa u nove terapeutike.

[0022] Terapeutske mogućnosti za pruritus su ograničene i lečenje je suboptimalno, postoji potreba za novim i efikasnim antipruritusnim lekovima da zadovolje značajne nezadovoljene potrebe.

Klasifikacija pruritusa

[0023] Pošto se pruritus javlja kod mnogih bolesti različitih etiologija, postoje različiti sistemi klasifikacije pruritusa. Pruritus je nedavno reklasifikovan od strane Međunarodnog foruma za proučavanje svraba (International Forum for the Study of Itch) (IFSI) 2007. godine (Ständer S et al. Acta Derm Venereol (2007), 87:291-294.

[0024] U skladu sa ovim klasifikacionim sistemom, pruritus se može razlikovati kao akutni i hronični, pri čemu je potonji definisan kao pruritus koji traje 6 ili više nedelja i klasifikovan je u sledeće grupe.

Grupa I. Prva grupa je nazvana pruritus na primarno oboleloj, upaljenoj koži.

[0025] Mnoge kožne bolesti prati svrab. One sadrže inflamatorne, infektivne, ili autoimune kožne bolesti, genodermatoze, reakcije na lek, dermatoze trudnoće i kožne limfome, a sve to dovodi do specifičnih promena na koži koje su opisane drugde.

[0026] Bolesti u osnovi u skladu sa Grupom I uključuju Kategoriju I.

[0027] Kategorija I Pruritus povezan sa ili kao posledica dermatološkog poremećaja, bolesti ili stanja, kao što su:

Inflamatorne dermatoze uključujući atopijski dermatitis/ekcem, psorijazu, nadražajni/kontaktni dermatitis, nadražajni/kontaktni ekcem, urtikariju, suvu kožu, neželjene reakcije na lek, ožiljke, pruritus anusa, pruritus skrotuma, pruritus vulve i ‘nevidljive dermatoze’;

Infektivne dermatoze uključujući mikotičke, bakterijske i virusne infekcije i folikulitis, šugu, pedikulozu, reakcije na artropode i ujede insekata;

Autoimune dermatoze uključujući bulozne dermatoze, posebno dermatitis herpetiformis Duringa, bulozni pemfigoid i dermatomiozitis;

Genodermatoze uključujući Darijerovu bolest, Hejli-Hejli bolest, ihtioze, Sjogren-Larsonov sindrom i epidermolizu bullosa pruriginosa;

Dermatoze u trudnoći uključujući polimorfnu erupciju u trudnoći, pemphigoid gestationis i prurigo gestationis;

Neoplazme uključujući kožni T-ćelijski limfom (posebno eritrodermičke varijante i Sezarijev sindrom i mycosis fungoides), kožni B-ćelijski limfom i leukemijske infiltrate kože.

Grupa II. Pruritus na primarno neoboleloj, neupaljenoj koži.

[0028] Pacijenti sa pruritusnim bolestima sistemskog, neurološkog ili psihosomatskog/psihijatrijskog porekla doživljavaju pruritus bez lezija kože osim mogućih sekundarnih svrabnih lezija. Sistemske bolesti koje dovode do svraba uključuju endokrine i metaboličke poremećaje, infekcije, hematološke i limfoproliferativne bolesti, čvrste neoplazme i pruritus izazvan lekom.

[0029] Bolesti u osnovi u skladu sa Grupom II uključuju Kategoriju II-IV.

[0030] Kategorija II. Pruritus povezan sa ili kao posledica sistemskog poremećaja, bolesti ili stanja kao što su:

Endokrine i metaboličke bolesti uključujući hroničnu bubrežnu insuficijenciju, bolesti jetre sa ili bez holestaze, hipertiroidizam, malapsorpciju, perimenopauzalni pruritus i dijabetes melitus;

Infektivne bolesti uključujući HIV-infekciju, HCV infekciju, male boginje, helmintozu i parazitozu;

Hematološke i limfoproliferativne bolesti uključujući deficijenciju gvožđa, polycythaemia vera, Hočkinovu bolest, ne-Hočkinov limfom i plazmocitom;

Visceralne neoplazme uključujući čvrste tumore grlića materice, prostate, ili kolona i karcinoidni sindrom;

Trudnoću uključujući pruritus gravidarum sa i bez holestaze;

Lekom-izazvani pruritus kao što su opioidi, ACE-inhibitori, amiodaron, hidrohlorotiazid, estrogeni, simvastatin, hidroksietil skrob, alopurinol; odeljak takođe uključuje pruritus izazvan hemoterapijom kao rezultat lečenja agensima poput inhibitora kinaze (na primer inhibitori receptora epidermalnog faktora rasta poput erlotiniba i cetuksimaba).

[0031] Kategorija III. Pruritus povezan sa ili kao posledica neurogenog poremećaja, bolesti ili stanja kao što su:

Neurogeno poreklo (bez oštećenja neurona) uključujući hepatični svrab s povećanim endogenim μ-opioidima (dezinhibicija svraba);

Neuropatske bolesti (oštećenje neurona izaziva svrab) uključujući multiplu sklerozu, neoplazme, apscese, cerebralne ili infarkte kičmene moždine, brahioradijalni pruritus, notalgia paresthetica, postherpetičnu neuralgiju, vulvodiniju i neuropatiju malih vlakana.

[0032] Kategorija IV. Pruritus povezan sa ili kao posledica somatoformnog poremećaja, bolesti ili stanja poput psihijatrijskih/psihosomatskih bolesti uključujući depresiju, anksiozne poremećaje, opsesivno-kompulzivne poremećaje, šizofreniju, taktilnu halucinozu i umor.

Grupa III. Pruritus prezentovan sa ozbiljnim hroničnim sekundarnim lezijama od češanja.

[0033] Hronični pruritus često dovodi do mehaničkih reakcija, kao što su češanje, trljanje ili štipanje. Češanje može izazvati različita oštećenja kože, prezentovana kao ekskorijacije, kraste, lihenifikaciju, papule i čvorići. Ove lezije mogu proći ostavljajući hiper- ili hipopigmentaciju i atrofične ožiljke na koži. Nekoliko lezija u različitim stadijumima i veličinama mogu postojati u isto vreme kod pacijenata sa hroničnim pruritusom. Neke od ovih kliničkih manifestacija su sumirane upotrebom termina kao što su lišaj simplex chronicus, lišaj Vidal, lišaj amiloidozis, makularni amiloidozis, i prurigo nodularis. Sve ovo predstavlja sekundarno stečene lezije izazvane hroničnim češanjem.

[0034] Osnovno poreklo mogu biti ili kožne ili sistematske bolesti iz Kategorije I do IV.

[0035] Sledeće kategorije su takođe identifikovane:

Kategorija V. Pruritus povezan sa preklapanjem poremećaja, bolesti ili stanja opisanih u Kategorijama I do IV.

Kategorija VI. Pruritus povezan sa ili kao posledica nepoznatog poremećaja, bolesti ili stanja.

SAŽETAK PRONALASKA

[0036] Obim pronalaska je definisan patentnim zahtevima. Sva upućivanja u opisu na postupke lečenja i na upotrebe za proizvodnju medikamenta označavaju jedinjenja, farmaceutske kompozicije i medikamente ovog pronalaska za upotrebu u postupku lečenja ljudskog (ili životinjskog) tela terapijom (ili dijagnoze). Rešenje koje je dato ovim pronalaskom je [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil]-etil]-metilamid 2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline (drugačije poznat kao orvepitant) koji ima sledeću hemijsku strukturu (I)

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u lečenju hroničnog pruritusa kao posledice ili povezanog sa inflamatornim dermatozama.

[0037] U svom prvom aspektu, pronalazak daje upotrebu [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil]-etil]-metilamida 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za proizvodnju medikamenta za lečenje hroničnog pruritusa kao posledice ili povezanog sa inflamatornim dermatozama.

[0038] U svom dodatnom aspektu, pronalaska daje [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil]-etil]-metilamid 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju hroničnog pruritusa kao posledice ili povezanog sa inflamatornim dermatozama.

[0039] U drugom aspektu pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil]-etil]-metilamid 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oksoheksahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u lečenju hroničnog pruritusa kao posledice ili povezanog sa inflamatornim dermatozama.

[0040] U drugom primeru izvođenja, maleatna so orvepitanta se koristi u lečenju pruritusa.

[0041] U dodatnom primeru izvođenja, overpitant maleat Oblika 1 se koristi u lečenju pruritusa.

KRATAK OPIS ILUSTRACIJA

[0042]

Slika 1. Kumulativna frekvencija češanja zadnjim ekstremitetom izazvana intradermalnom injekcijom specifičnog agonista NK-1 receptora GR73632 kod mongolskog skočimiša nakon oralne primene orvepitant maleata.

Slika 2. Kumulativno trajanje češanja zadnjim ekstremitetom izazvano intradermalnom injekcijom specifičnog agonista NK-1 receptora GR73632 kod mongolskog skočimiša nakon oralne primene orvepitant maleata.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0043] Ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil]-etil]-metilamida 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata za proizvodnju medikamenta za lečenje hroničnog pruritusa kao posledice ili povezanog sa inflamatornim dermatozama. [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil]-etil]-metilamid 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidro-pirolo[1,2-a]pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline (drugačije poznat kao orvepitant) ima sledeću hemijsku strukturu (I).

[0044] Jedinjenje (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti pripremljeni postupcima opisanim u međunarodnim patentnim prijavama br. WO2003/066635, WO2009/124996 i WO2007/048642.

[0045] Konkretno, Primeri 9a i 11 WO2003/066635 opisuju sintezu jedinjenja (I) kao slobodne baze i kao hidrohloridne soli respektivno. Specifični kristalni oblici hidrohloridne soli naime anhidrovani i dihidratni kristalni oblici opisani su u Primerima 11a i 11b respektivno. Primer 11c opisuje sintezu jedinjenja (I) kao maleatne soli. Primeri 2-8 WO2009/124996 opisuju sintezu maleatne soli jedinjenja (I) u anhidrovanom kristalnom obliku (Oblik1). Primer 1 WO2007/048642 objavljuje postupak za pripremu intermedijera u sintezi jedinjenja (I).

[0046] Poznato je da za upotrebu u medicini, soli jedinjenja (I) treba da budu farmaceutski prihvatljive. Pogodne farmaceutski prihvatljive soli biće očigledne stručnjacima u ovoj oblasti i uključuju na primer kisele adicione soli formirane sa farmaceutski prihvatljivim organskim ili neorganskim kiselinama. Primeri soli uključuju hidrohlorid, hidrobromid, sulfat, alkil- ili arilsulfonat npr. metansulfonat drugačije poznat kao mezilati ili p-toluensulfonat (drugačije poznat kao tozilat), fosfat, acetate, citrat, sukcinat, tartarat, fumarat i maleat.

[0047] Jedna takva farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja (I) za upotrebu u skladu sa ovim pronalaskom je maleatna so (orvepitant maleat).

[0048] Izvesne soli jedinjenja (I) mogu postojati u stereoizomernim oblicima (npr. one mogu sadržati jedan ili više asimetričnih atoma ugljenika). Pojedinačni stereoizomeri (enantiomeri i dijastereomeri) i njihove smeše uključeni su unutar obima ovog pronalaska. Isto, podrazumeva se da soli jedinjenja (I) mogu postojati u tautomernim oblicima i oni su takođe uključeni unutar obima ovog pronalaska.

1

[0049] Jedinjenje (I) može formirati kisele adicione soli sa jednim ili više ekvivalenata kiseline. Ovaj pronalazak može upotrebljavati sve moguće njegove stehiometrijske i nestehiometrijske oblike u formulacijama pronalaska.

[0050] Jedinjenje (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu postojati u obliku solvata.

[0051] Biće cenjeno da mnoga organska jedinjenja mogu formirati komplekse sa rastvaračima u kojima reaguju ili iz kojih su istaloženi ili kristalizovani. Ovi kompleksi su poznati kao "solvati". Na primer, kompleks sa vodom je poznat kao "hidrat". Rastvarači sa visokim tačkama ključanja i/ili rastvarači sa visokom sklonošću ka formiranju vodoničnih veza poput vode, etanola, izo-propil alkohola, i N-metil pirolidinona mogu se upotrebiti za formiranje solvata. Postupci za identifikaciju solvata uključuju, ali nisu ograničeni na, NMR i mikroanalizu.

[0052] Jedinjenje (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu postojati u različitim polimorfnim oblicima.

[0053] Polimorfizam je definisan kao sposobnost nekog elementa ili jedinjenja da kristalizuje u više od jedne posebne kristalne faze. Stoga, polimorfi su posebne čvrste materije koje imaju istu molekulsku formulu, međutim pošto svojstva bilo koje čvrste materije zavise od njene strukture, različiti polimorfi mogu da pokazuju posebna fizička svojstva kao što su različiti profili rastvorljivosti, različite tačke topljenja, različiti profili rastvaranja, različita termalna i/ili fotostabilnost, različit rok trajanja, različita svojstva suspendovanja i različita stopa fiziološke apsorpcije. Uključivanje rastvarača u kristalnu čvrstu materiju vodi do solvata, i u slučaju vode kao rastvarača, hidrata.

[0054] Uključeni unutar jedinjenja (I) su svi solvati (uključujući hidrate) i polimorfi jedinjenja (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[0055] Sada je utvrđeno da su jedinjenje (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati korisni u lečenju hroničnog pruritusa kao posledice ili povezanog sa inflamatornim dermatozama.

[0056] U skladu sa IFSI iz 2007. (Ständer S et al. Acta Derm Venereol (2007), 87:291-294), pruritus se može razlikovati kao akutni i hronični, s tim da je potonji definisan kao pruritus koji traje 6 ili više nedelja i klasifikovan je u sledeće grupe:

Grupa I. Pruritus na primarno oboleloj, upaljenoj koži.

Grupa II. Pruritus na primarnoj neoboleloj, neupaljenoj koži.

Grupa III. Pruritus prezentovan sa ozbiljnim hroničnim sekundarnim lezijama od češanja.

[0057] U jednom primeru izvođenja ovog pronalaska, jedinjenje za upotrebu u skladu sa ovim pronalaskom je [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil]-etil]-metilamid maleat 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline (orvepitant maleat).

[0058] U jednom primeru izvođenja ovog pronalaska, jedinjenje za upotrebu u skladu sa ovim pronalaskom je [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil]-etil]-metilamid maleat 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline kao anhidrovani kristalni oblik (Oblik1) (orvepitant maleat Oblika 1).

[0059] Sve brojeve koji izražavaju količine, procente ili proporcije, i druge numeričke vrednosti upotrebljene u specifikaciji i patentnim zahtevima, treba shvatiti kao modifikovane u svim slučajevima terminom "otprilike."

[0060] Treba shvatiti da termini neodređenih članova jednine kako se ovde upotrebljavaju označavaju "jednu ili više" nabrojanih komponenti. Prosečnom stručnjaku u ovoj oblasti biće jasno da upotreba jednine uključuje množinu osim ako nije posebno navedeno drugačije.

[0061] Kako se ovde upotrebljava, termini "lečenje", "tretiranje", i slični označavaju dobijanje željenog farmakološkog, fiziološkog, dermatološkog ili kozmetičkog efekta. Efekat može biti profilaktički u smislu potpunog ili delimičnog sprečavanja stanja ili bolesti ili poremećaja ili njegovog simptoma i/ili može biti terapeutski u smislu delimičnog ili potpunog izlečenja stanja ili bolesti ili poremećaja i/ili štetnog simptoma ili efekta koji se može pripisati stanju ili bolesti ili poremećaju.

[0062] "Lečenje", stoga, na primer, pokriva bilo koje lečenje stanja ili bolesti kod sisara, naročito kod čoveka, i uključuje: (a) sprečavanje pojave stanja ili bolesti, poremećaja ili njegovog simptoma kod subjekta koji može biti predisponiran na stanje ili bolest ili poremećaj ali još uvek nije dijagnostifikovano da ga ima; (b) inhibiranje stanja ili bolesti, poremećaja ili njegovog simptoma, kao što je, zaustavljanje njegovog razvoja; i (c) olakšavanje, ublažavanje ili poboljšavanje stanja ili bolesti ili poremećaja ili njegovog simptoma, kao što je, na primer, uzrokovanje regresije stanja ili bolesti ili poremećaja ili njegovog simptoma.

[0063] Kako se ovde upotrebljava, termin "efikasna količina" označava onu količinu leka ili farmaceutskog agensa koja će izazvati biološki ili medicinski odgovor tkiva, sistema, životinje ili čoveka koji traži, na primer, istraživač, kliničar ili veterinar.

[0064] Termin "pruritus" poznat je stručnjaku u ovoj oblasti. To je stanje koje karakteriše neprijatan osećaj na koži, što dovodi do želje za češanjem.

[0065] Kako se ovde upotrebljava, termin "pruritus" je zamenljiv terminom "svrab" i namenjeno je da ima isto značenje.

[0066] Kako se ovde upotrebljava, termin "pruritus" ili "svrab" ukoliko nije drugačije navedeno uključuju i akutni pruritus i hronični pruritus

[0067] Kako se ovde upotrebljava, termin "hronični pruritus" označava puritus koji traje 6 ili više nedelja.

[0068] "Svrab" ili "pruritus" može biti simptom mnogih bolesti, bolesnih stanja, ili poremećaja.

[0069] Takođe može biti prisutan nezavisno od bolesti, bolesnog stanja, ili poremećaja. Termin "svrab" ili "pruritus" uključuje svrab, ili pruritus, pri čemu je uzrok svraba ili pruritusa povezan sa ili je posledica poremećaja, bolesti ili bolesnog stanja, i uključuje svrab ili pruritus pri čemu se uzrok ili poreklo ne razume.

[0070] Termin "povezan sa" uključuje slučajeve u kojima su prisutni i pruritus i poremećaj ili bolest, i sumnja se da postoji veza između njih ali nije dokazana.

[0071] "Poremećaj ili bolest povezana sa svrabom ili pruritusom" je poznata u oblasti. Termin "Poremećaj ili bolest povezana sa svrabom ili pruritusom" znači svrab ili pruritus povezan sa ili kao posledicu poremećaja ili bolesti.

[0072] U skladu s tim, "poremećaj ili bolest povezan sa svrabom ili pruritusom" znači "pruritus ili poremećaj ili bolest povezanu sa pruritusom", što znači "pruritus povezan sa ili kao posledica poremećaja ili bolesti".

[0073] Kako se ovde upotrebljava, "farmaceutski prihvatljiv ekscipijent" ili "farmaceutski prihvatljiv nosač" označava farmaceutski prihvatljiv materijal, kompoziciju ili nosač koji je uključen u davanje oblika ili konzistencije farmaceutskoj kompoziciji. Svaki ekscipijent mora biti kompatibilan sa drugim sastojcima farmaceutske kompozicije kada se pomešaju tako da se izbegnu interakcije koje bi značajno smanjile efikasnost jedinjenja pronalaska kada se primeni na pacijenta i interakcije koje bi rezultirale farmaceutskim kompozicijama koje nisu farmaceutski prihvatljive. Pored toga, svaki ekscipijent mora naravno biti farmaceutski prihvatljiv, npr. dovoljno visoke čistoće.

[0074] Termin "kombinacija" kako se ovde upotrebljava označava ili fiksnu kombinaciju u jednom doznom jediničnom obliku, ili ne-fiksnu kombinaciju.

1

[0075] Termin "fiksna kombinacija" označava da se aktivni sastojci, npr. jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i kombinacioni partner, oba istovremeno primenjuju pacijentu u obliku jednog entiteta ili doze.

[0076] Termin "ne-fiksna kombinacija" označava da se aktivni sastojci, npr. jedinjenje (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i kombinacioni partner, (npr. drugi lek kao što je objašnjeno u daljem tekstu, takođe označen kao "terapeutski agens" ili "ko-agens") oba daju pacijentu kao zasebni entiteti bilo simultano, istovremeno ili jedan za drugim, bez određenih vremenskih ograničenja, pri čemu takva primena obezbeđuje terapeutski efikasne nivoe dva jedinjenja u telu pacijenta. Potonje se takođe odnosi na koktel terapiju, npr. primenu tri ili više aktivnih sastojaka.

[0077] Termini "ko-primena" ili "kombinovana primena" ili slični kao što su ovde upotrebljeni, treba da obuhvate primenu jedinjenja (I) i odabranog kombinacionog partnera jednom subjektu kome je to potrebno (npr. pacijentu), i namena im je da uključe režime lečenja u kojima se agensi ne primenjuju nužno istim putem primene ili u isto vreme.

[0078] Pacijent koji se leči upotrebom ovde opisanog pronalaska je poželjno čovek.

[0079] U alternativnom primeru izvođenja, pronalazak daje za veterinarsko lečenje sisara koji nisu čovek.

[0080] U jednom primeru izvođenja ovog pronalaska, hronični pruritus kao posledica ili povezan sa inflamatornim dermatozama je nepoznatog ili nesigurnog uzroka ili porekla.

[0081] U jednom primeru izvođenja ovog pronalaska, pruritus je posledica ili je povezan sa bolešću ili poremećajem ili stanjem.

[0082] Pruritus, u skladu sa ovom objavom, uključuje pruritus na primarno oboleloj, upaljenoj koži (Grupa I), pruritus na primarno neoboleloj, neupaljenoj koži (Grupa II) ili pruritus predstavljen ozbiljnim hroničnim sekundarnim lezijama od češanja (Grupa III).

[0083] U jednom primeru izvođenja ovog pronalaska, pruritus je povezan sa primarno obolelom upaljenom kožom (Grupa I).

[0084] U jednom primeru izvođenja ove objave pruritus je povezan sa primarno ne-obolelom, ne-upaljenom kožom (Grupa II).

[0085] U jednom primeru izvođenja ovog pronalaska, pruritus je povezan sa ozbiljnim hroničnim sekundarnim lezijama od češanja (Grupa III).

[0086] U jednom primeru izvođenja ovog pronalaska, pruritus je povezan sa ili je kao posledica dermatološkog poremećaja, bolesti ili stanja (Kategorija I) kao što su:

Inflamatorne dermatoze uključujući atopijski dermatitis/ekcem, psorijazu, nadražajni/kontaktni dermatitis, nadražajni/kontaktni ekcem, urtikariju, suvu kožu, neželjene reakcije na lek, ožiljke, pruritus anusa, pruritus skrotuma, pruritus vulve i ‘nevidljive dermatoze’;

Takođe objavljene su sledeće dermatoze:

Infektivne dermatoze uključujući mikotičke, bakterijske i virusne infekcije i folikulitis, šugu, pedikulozu, artropod reakcije i ujede insekata;

Autoimune dermatoze uključujući bulozne dermatoze, posebno dermatitis herpetiformis Duringa, bulozni pemfigoid i dermatomiozitis;

Genodermatoze uključujući Darijerovu bolest, Hejli-Hejli bolest, ihtioze, Sjogren-Larsonov sindrom i epidermolizu bullosa pruriginosa;

Dermatoze u trudnoći uključujući polimorfnu erupciju u trudnoći, pemphigoid gestationis i prurigo gestationis;

Neoplazme uključujući kožni T-ćelijski limfom (posebno eritrodermičke varijante i Sezarijev sindrom i mycosis fungoides), kožni B-ćelijski limfom i leukemijske infiltrate kože.

[0087] Kako se ovde upotrebljava, pruritus povezan sa ili kao posledica dermatoloških bolesti takođe uključuje pruritus povezan sa ili kao posledica radijacionog dermatitisa (poznatog i kao radiodermatitis) uključujući akutni i hronični radijacioni dermatitis, ili kao posledica cerkarijalnog dermatitisa (plivački svrab) ili šistozomnog cerkarijalnog dermatitisa ili zbog povreda od opekotina ili povezanih sa ožiljcima kao što su na primer pruritus koji se sreće u keloidnim ili hipertrofičnim ožiljcima na primer posle zarastanja rana nakon ili termičke ili traumatske povrede.

[0088] Takođe je otkriveno da jedinjenje (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti efikasne u lečenju određenih kožnih bolesti uključujući inflamatorne dermatoze, kao što su na primer dermatitis/ekcem, psorijaza, nadražajni/kontaktni dermatitis, nadražajni/kontaktni ekcem, radijacioni dermatitis (poznat i kao radiodermatitis), cerkarijalni dermatitis ili šistozomni cerkarijalni dermatitis. urtikarija, suva koža; dodatno, objavljene su: infektivne dermatoze kao što su na primer mikotičke, bakterijske i virusne infekcije i folikulitis, šuga, pedikuloza, reakcije na artropode i ujedi insekata; Autoimune dermatoze kao što su na primer bulozne dermatoze, posebno dermatitis herpetiformis Duringa, bulozni pemfigoid i dermatomiozitis; Genodermatoze uključujući Darijerovu bolest, Hejli-Hejli bolest, ihtioze, Sjogren-Larsonov sindrom i epidermolizu bullosa pruriginosa; Dermatoze u

1

trudnoći, uključujući polimorfnu erupciju u trudnoći, pemphigoid gestationis ili prurigo gestationis.

[0089] Posebno, topikalna upotreba jedinjenja (I) može biti efikasna u lečenju navedenih kožnih bolesti.

[0090] U jednom primeru izvođenja objave pruritus je povezan sa ili je posledica sistemskog poremećaja, bolesti ili stanja (Kategorija II) kao što su, ali ne ograničeno na:

Endokrine i metaboličke bolesti uključujući hroničnu bubrežnu insuficijenciju, bolesti jetre sa ili bez holestaze, hipertiroidizam, malapsorpciju, perimenopauzalni pruritus i dijabetes melitus;

Infektivne bolesti uključujući HIV infekciju, HCV infekciju, male boginje, helmintozu i parazitozu;

Hematološke i limfoproliferativne bolesti uključujući deficijenciju gvožđa, polycythaemia vera, Hočkinovu bolest, ne-Hočkinov limfom i plazmocitom;

Visceralne neoplazme uključujući čvrste tumore grlića materice, prostate, ili kolona i karcinoidni sindrom;

Trudnoću uključujući pruritus gravidarum sa i bez holestaze;

Lekom-izazvani pruritus kao što su opioidi, ACE-inhibitori, amiodaron, hidrohlorotiazid, estrogeni, simvastatin, hidroksietil skrob, alopurinol ili pruritus izazvan hemoterapijom

[0091] Kako se ovde upotrebljava, pruritus izazvan hemoterapijom znači pruritus kod pacijenata koji primaju lekove protiv kancera.

[0092] Kako se ovde upotrebljava, pruritus izazvan hemoterapijom uključuje ali nije ograničen na pruritus izazvan ciljanom terapijom kancera.

[0093] Kako se ovde upotrebljava, "pruritus izazvan ciljanom terapijom kancera" znači pruritus, uključujući pruritus povezan sa kožnim manifestacijama, kod pacijenata koji primaju lekove ili druge supstance koje blokiraju rast i širenje kancera interferirajući sa specifičnim putevima kancera, proteinima ili drugim molekulima koji učestvuju u razvoju i progresiji tumora.

[0094] Kako se ovde upotrebljava "ciljanom terapijom kancera" uključuje ali nije ograničena na inhibitore receptora epidermalnog faktora rasta (EGFR) uključujući monoklonalna antitela kao što su na primer erlotinib, gefitinib, panitumumab i cetuksimab, dvostruke inhibitore EGFR i inhibitore receptora humanog epidermalnog faktora rasta 2 (HER2) kao što su na primer lapatinib, neratinib, i afatinib, inhibitore receptora faktora sveukupnog rasta, kao što je

1

na primer dakomitinib, inhibitore cilja rapamicina sisara (mTOR) kao što su na primer everolimus i temsirolimus, inhibitore Bcr-Abl kao što su na primer dasatinib, imatinib, nilotinib, inhibitore BRaf kinaze kao što su na primer sorafenib, vemurafenib i dabrafenib, dvostruke inhibitore EGFR receptora faktora rasta vaskularnog endotela (VEGFR) kao što su na primer vandetanib, inhibitore MEK kinaze kao što su na primer selumetinib i trametinib, inhibitore više tirozin kinaza kao što je na primer sunitinib, monoklonalna antitela na CD20 kao što su na primer rituksimab i tositumomab; monoklonalna antitela na receptor programirane smrti kao što su na primer nivolumab i lambrolizumab ili monoklonalna antitela na CTLA4 kao što je na primer ipilimumab.

[0095] U jednom primeru izvođenja objave, pruritus je pruritus izazvan hemoterapijom.

[0096] U daljem primeru izvođenja objave, pruritus je pruritus izazvan ciljanom terapijom kancera.

[0097] U daljem primeru izvođenja objave, pruritus je posledica ciljane terapije kancera odabrane od inhibitora receptora epidermalnog faktora rasta (EGFR), dvostrukih inhibitora EGFR i inhibitora receptora humanog epidermalnog faktora rasta 2 (HER2), inhibitora receptora faktora sveukupnog rasta, inhibitora cilja rapamicina sisara (mTOR), inhibitora Bcr-Abl, BRaf kinaze, dvostrukih inhibitora EGFR receptora faktora rasta vaskularnog endotela (VEGFR), inhibitora MEK kinaze, inhibitora više tirozin kinaza, monoklonalnih antitela na CD20, monoklonalnih antitela na receptor programirane smrti ili monoklonalnih antitela na CTLA4.

[0098] U daljem primeru izvođenja objave, pruritus je posledica ciljane terapije kancera odabrane od inhibitora receptora epidermalnog faktora rasta (EGFR) ili dvostrukih inhibitora EGFR i inhibitora receptora humanog epidermalnog faktora rasta 2 (HER2).

[0099] U jednom primeru izvođenja objave, pruritus je povezan sa ili je posledica neurogenog poremećaja, bolesti ili stanja (Kategorija III) kao što su na primer:

Neurogeno poreklo (bez oštećenja neurona) uključujući hepatični svrab s povećanim endogenim μ-opioidima (dezinhibicija svraba);

Neuropatske bolesti (oštećenje neurona izaziva svrab) uključujući multiplu sklerozu, neoplazme, apscese, cerebralne ili infarkte kičmene moždine, brahioradijalni pruritus, nostalgia paresthetica, postherpetičnu neuralgiju, vulvodiniju i neuropatiju malih vlakana.

[0100] U jednom primeru izvođenja objave, pruritus je povezan sa ili je posledica somatoformnog poremećaja, bolesti ili stanja (Kategorija IV) kao što su: psihijatrijske ili

1

psihosomatske bolesti uključujući depresiju, anksiozne poremećaje, opsesivno-kompulzivne poremećaje, šizofreniju, taktilnu halucinozu i umor.

[0101] U jednom primeru izvođenja objave, pruritus (Kategorija V) je povezan sa ili je posledica preklapanja poremećaja, bolesti ili stanja opisanih u Kategorijama I do IV.

[0102] U jednom primeru izvođenja objave, pruritus (Kategorija VI) je povezan sa ili je posledica pruritusa povezanog sa ili kao posledice nepoznatog poremećaja, bolesti ili stanja.

[0103] U jednom primeru izvođenja objave, poremećaj ili bolest su odabrani iz grupe koja se sastoji od pruritusa kao posledice dermatoloških poremećaja.

[0104] U sledećem primeru izvođenja ove objave, poremećaj ili bolest su odabrani iz grupe koja se sastoji od pruritusa kao posledice sistemskih poremećaja.

[0105] U sledećem primeru izvođenja ove objave, poremećaj ili bolest su odabrani iz grupe koja se sastoji od pruritusa kao posledice neurogenih bolesti.

[0106] U sledećem primeru izvođenja ove objave, poremećaj ili bolest su odabrani iz grupe koja se sastoji od pruritusa kao posledice somatoformnih bolesti.

[0107] U različitom primeru izvođenja, poreklo ili uzrok pruritusa je nepoznat.

[0108] U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak daje jedinjenje (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u lečenju pruritusa u skladu sa patentnim zahtevima.

[0109] Sa "pruritus" u skladu sa pronalaskom označava se hronični pruritus kao posledica ili koji je povezan sa inflamatornim dermatozama. Poreklo ili uzrok navedenog pruritusa može biti poznato, nesigurno ili nepoznato, i ovaj pronalazak uključuje lečenje pruritusa bilo kog uzroka ili porekla.

[0110] Kako se upotrebljava u ovom pronalasku, termin pruritus takođe uključuje pruritus kao posledica opekotina uključujući i opekotine od sunca ili kao posledica graftova kože.

[0111] U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil]-etil]-metilamid 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju pruritusa.

[0112] U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak daje [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometilfenil]-etil]-metilamid maleat 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidropirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline za upotrebu u lečenju pruritusa.

[0113] U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak daje [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometilfenil]-etil]-metilamid maleat 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidro-

1

pirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline kao anhidrovanog kristalnog oblika (Oblik1) za upotrebu u lečenju pruritusa.

[0114] U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak daje [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometilfenil]-etil]-metilamid 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidropirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za upotrebu u lečenju hroničnog pruritusa.

[0115] U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil]-etil]-metilamid maleat 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidropirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline za upotrebu u lečenju hroničnog pruritusa.

[0116] U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak daje [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometilfenil]-etil]-metilamid maleat 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidropirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline kao anhidrovanog kristalnog oblika (Oblik1) za upotrebu u lečenju hroničnog pruritusa.

[0117] U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak daje [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometilfenil]-etil]-metilamid 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidropirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u lečenju pruritusa kao posledice ili povezanog sa dermatološkom bolešću ili poremećajem ili stanjem u skladu sa patentnim zahtevima.

[0118] U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak daje [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometilfenil]-etil]-metilamid 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidropirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u lečenju pruritusa kao posledice ili povezanog sa dermatološkom bolešću ili poremećajem odabranim između jednog ili više od atopijskog dermatitisa, psorijaze, urtikarije i eritema, alergijskog kontaktnog ekcema, alergijskog kontaktnog dermatitisa, nadražajnog dermatitisa, nadražajnog ekcema, dermatitisa gangrenosa, dermatitisa herpetiformis, dermatitisa suve kože, dermatitis artefacta, perioralnog dermatitisa, poremećaja kože i potkožnog tkiva povezanih sa radijacijom, stazis dermatitisa, seboreičnog dermatitisa, pelenskog dermatitisa, nespecificiranog kontaktnog dermatitisa, eksfolijativnog dermatitisa, dermatitisa kao posledice internog unosa supstanci, drugog i nespecificiranog dermatitisa, prurigo nodularis, ujeda insekata, šuge, pedikuloze, lišaja ruber planus, folikulitisa, suve kože (xerosis cutis), "nevidljivih dermatoza". Dalje su objavljene mikotičke, bakterijske i virusne infekcije i folikulitis, šuga, pedikuloza, artopod reakcije i ujedi insekata, bulozne dermatoze, posebno dermatitis herpetiformis Duringa, bulozni

1

pemfigoid i dermatomiozitis, Darijeva bolest, Hejli-Hejli bolest, ihtioze, Sjogren-Larsonov sindrom i epidermoliza bullosa pruriginosa, polimorfna erupcija u trudnoći, pemphigoid gestationis i prurigo gestationis, kožni T-ćelijski limfom (posebno eritrodermičke varijante i Sezarijev sindrom i mycosis fungoides), kožni B-ćelijski limfom i leukemijski infiltrati kože.

[0119] U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak daje [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometilfenil]-etil]-metilamid 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidropirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u lečenju pruritusa kao posledice ili povezanog sa sistemskim poremećajem, bolešću stanjem u skladu sa patentnim zahtevima.

[0120] U sledećem primeru izvođenja, ova objava daje [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil]-etil]-metilamid 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u lečenju pruritusa kao posledice ili povezanog sa sistemskim poremećajem, bolešću ili stanjem odabranim između jedne ili više od endokrinih i metaboličkih bolesti uključujući hroničnu bubrežnu insuficijenciju, bolesti jetre sa ili bez holestaze, hipertiroidizam, malapsorpciju, perimenopauzalni pruritus i dijabetes melitus; infektivne bolesti uključujući HIV infekciju, HCV infekciju, male boginje, helmintozu i parazitozu; hematološke i limfoproliferativne bolesti uključujući deficijenciju gvožđa, polycythaemia vera, Hočkinovu bolest, ne-Hočkinov limfom i plazmocitom; visceralne neoplazme uključujući čvrste tumore grlića materice, prostate, ili kolona i karcinoidni sindrom.

[0121] U sledećem primeru izvođenja, ova objava daje [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil]-etil]-metilamid 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u lečenju pruritusa izazvanog hemoterapijom.

[0122] U sledećem primeru izvođenja, ova objava daje [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil]-etil]-metilamid 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u lečenju pruritusa izazvanog ciljanom terapijom kancera.

[0123] U sledećem primeru izvođenja, ova objava daje [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil]-etil]-metilamid 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u lečenju pruritusa kao posledice ciljane terapije kancera odabrane od inhibitora receptora epidermalnog faktora rasta (EGFR) ili dvostrukih inhibitora EGFR i inhibitora receptora humanog epidermalnog faktora rasta 2 (HER2).

2

[0124] U sledećem primeru izvođenja, ova objava daje [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil]-etil]-metilamid 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u lečenju pruritusa kao posledice ili povezanog sa neurogenim poremećajem, bolešću ili stanjem.

[0125] U sledećem primeru izvođenja, ova objava daje [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil]-etil]-metilamid 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u lečenju pruritusa kao posledice ili povezanog sa neurogenim poremećajem, bolešću ili stanjem odabranim od neuropatskih bolesti (oštećenje neurona izaziva svrab) uključujući multiplu sklerozu, neoplazme, apscese, cerebralne ili infarkte kičmene moždine, brahioradijalni pruritus, nostalgia paresthetica, postherpetičnu neuralgiju, vulvodiniju i neuropatiju malih vlakana ili pruritusa neurogenog porekla (bez oštećenja neurona) uključujući hepatični svrab sa povećanim endogenim μ-opioidima (dezinhibicija svraba);

[0126] U sledećem primeru izvođenja, ova objava daje [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil]-etil]-metilamid 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u lečenju pruritusa kao posledice ili povezanog sa somatoformnim poremećajem, bolešću ili stanjem, odabranim između jedne ili više od depresije, anksioznih poremećaja, opsesivno-kompulzivnih poremećaja, šizofrenije, taktilne halucinoze i umora.

[0127] U sledećem primeru izvođenja, ova objava daje [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil]-etil]-metilamid 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u lečenju pruritusa povezanog sa

a. Sekundarnim lezijama od češanja kao posledice grupe bolesti odabranih od prurigo nodularis, lihenifikacije, lišaj simplex chronicus, i neurodermatitis circumscripta; b. Inflamatornim dermatozama, uključujući atopijski dermatitis/ekcem, psorijazu, nadražajni/kontaktni dermatitis, nadražajni/kontaktni ekcem i urtikariju;

c. Neoplazmama uključujući kožni T-ćelijski limfom (posebno eritrodermičke varijante i Sezarijev sindrom i mycosis fungoides), kožni B-ćelijski limfom i leukemijske infiltrate kože;

d. Sistemskim bolestima uključujući hroničnu bubrežnu insuficijenciju i bolesti jetre sa ili bez holestaze;

e. Pruritusom izazvanim hemoterapijom uključujući pruritus izazvan ciljanom terapijom kancera

f. Pruritusom povezanim sa ili kao posledica psihijatrijskih bolesti uključujući depresiju, anksiozne poremećaje, opsesivno-kompulzivne poremećaje i šizofreniju.

[0128] Prurigo nodularis se takođe naziva nodularni prurigo, Hajdova bolest ili Pikerovi čvorići.

[0129] U sledećem primeru izvođenja, ova objava daje [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil]-etil]-metilamid 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u lečenju pruritusa povezanog sa sekundarnim lezijama od češanja kao posledice grupe bolesti odabranih od prurigo nodularis, lihenifikacije, lišaj simplex chronicus, i neurodermatitis circumscripta.

[0130] U sledećem primeru izvođenja, ova objava daje [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil]-etil]-metilamid 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u lečenju pruritusa povezanog sa ili kao posledice prurigo nodularis.

[0131] U daljem primeru izvođenja, pronalazak daje lečenje pruritusa koje sadrži primenu na ljudskom biću kojem je to potrebno efikasne količine [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil]-etil]-metilamida 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli.

[0132] U jednom primeru izvođenja predviđena je upotreba [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometilfenil]-etil]-metilamida 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidropirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli za proizvodnju medikamenta za pruritus.

[0133] U jednom primeru izvođenja predviđena je upotreba [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometilfenil]-etil]-metilamid maleata 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidropirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline za proizvodnju medikamenta za pruritus.

[0134] U jednom primeru izvođenja predviđena je upotreba [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometilfenil]-etil]-metilamid maleata 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidropirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline kao anhidrovanog kristalnog oblika (Oblik1) za proizvodnju medikamenta za pruritus.

[0135] U jednom primeru izvođenja, pronalazak daje lečenje pruritusa koje sadrži primenu na ljudskom biću kojem je to potrebno efikasne količine [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil]-etil]-metilamida 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli.

[0136] U jednom primeru izvođenja, pronalazak daje lečenje pruritusa koje sadrži primenu na ljudskom biću kojem je to potrebno efikasne količine [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil]-etil]-metilamid maleata 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidropirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline.

[0137] U jednom primeru izvođenja, pronalazak daje lečenje pruritusa koje sadrži primenu na ljudskom biću kojem je to potrebno efikasne količine [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil]-etil]-metilamid maleata 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidropirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline kao anhidrovanog kristalnog oblika (Oblik1).

[0138] U jednom primeru izvođenja, ljudsko biće je pedijatrijski pacijent.

[0139] Farmaceutske kompozicije za upotrebu u skladu sa ovim pronalaskom mogu se formulisati na konvencionalan način za upotrebu u humanoj i veterinarskoj medicini upotrebljavajući jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili ekscipijenata.

[0140] Stoga, jedinjenje (I) i njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu se formulisati za oralnu, bukalnu, parenteralnu, topikalnu (uključujući oftalmološku i nazalnu), u obliku depoa ili rektalnu primenu ili u obliku pogodnom za primenu inhalacijom ili insuflacijom (bilo kroz usta ili nos).

[0141] Za oralnu primenu, farmaceutske kompozicije mogu biti u obliku, na primer, tableta ili kapsula koje su pripremljene uobičajenim načinima sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima kao što su vezujući agensi (npr. preželatinizirani kukuruzni skrob, polivinilpirolidon ili hidroksipropil metilceluloza); punioci (npr. laktoza, mikrokristalna celuloza ili kalcijum hidrogen fosfat); lubrikanti (npr. magnezijum stearat, talk ili silicijum dioksid); dezintegranti (npr. krompirov skrob ili natrijum skrob glikolat); ili agensi za vlaženje (npr. natrijum lauril sulfat). Tablete mogu biti obložene postupcima dobro poznatim u struci. Tečni preparati za oralnu primenu mogu biti u obliku, na primer, rastvora, sirupa ili suspenzija, ili mogu biti predstavljeni kao suvi proizvod za mešanje sa vodom ili drugim pogodnim nosačem pre upotrebe. Takvi tečni preparati se mogu pripremiti uobičajenim načinima sa farmaceutski prihvatljivim aditivima kao što su sredstva za suspendovanje (npr. sorbitol sirup, derivati celuloze ili hidrogenizovane jestive masti); emulgatori (npr. lecitin ili akacija); ne-vodeni nosači (npr. bademovo ulje, masni estri, etil alkohol ili frakcionisana

2

biljna ulja); i konzervansi (npr. metil ili propil-p-hidroksibenzoati ili sorbinska kiselina). Preparati mogu takođe sadržati i puferske soli, arome, boje i zaslađivače, prema potrebi.

[0142] Preparati za oralnu primenu mogu biti pogodno formulisani tako da daju kontrolisano oslobađanje aktivnog jedinjenja.

[0143] Za bukalnu primenu kompozicija može biti u obliku tableta ili formulisana na konvencionalan način.

[0144] Jedinjenje (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti formulisane za parenteralnu primenu putem bolus injekcije ili kontinuirane infuzije. Formulacije za injekciju mogu biti predstavljene u jediničnom doznom obliku, npr. u ampulama ili u posudama sa više doza, sa dodatim konzervansom. Kompozicije mogu imati takve oblike kao što su suspenzije, rastvori ili emulzije u uljanim ili vodenim nosačima, i mogu sadržati formulatorne agense kao što su suspendujući, stabilizujući i/ili raspršujući agensi. Alternativno, aktivni sastojak može biti u obliku praška za konstituciju sa pogodnim nosačem, npr. sterilnom vodom bez pirogena, pre upotrebe.

[0145] Jedinjenje (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti formulisane za dermalnu primenu.

[0146] Dermalna primena može da uključuje topikalnu primenu ili transdermalnu primenu. Transdermalna primena može se postići odgovarajućim flasterima, emulzijama, mastima, rastvorima, suspenzijama, pastama, penama, aerosolima, losionima, kremama ili gelovima kao što je opšte poznato u struci, posebno dizajniranim za transdermalnu isporuku aktivnih agenasa, opciono u prisustvu specifičnih pojačivača permeabilnosti. Topikalne kompozicije takođe mogu biti u jednom ili više od ovih oblika. Jedno ili više aktivnih jedinjenja može biti prisutno zajedno sa jednom ili više netoksičnih farmaceutski prihvatljivih pomoćnih supstanci kao što su ekscipijenti, adjuvansi (npr. puferi), nosači, inertni čvrsti razblaživači, suspendujući agensi, konzervansi, punioci, stabilizeri, antioksidansi, aditivi za hranu, pojačivači bioraspoloživosti, oblažući materijali, granulacioni i dezintegrišući agensi, vezujući agensi itd., i, po želji, drugi aktivni sastojci.

[0147] Farmaceutska kompozicija može biti formulisana, na primer, za trenutno oslobađanje, produženo oslobađanje, pulsno oslobađanje, oslobađanje u dva ili više koraka, ili u obliku depoa ili bilo koju drugu vrstu oslobađanja.

[0148] Proizvodnja farmaceutskih kompozicija u skladu sa ovom temom može biti izvedena u skladu sa postupcima poznatim u oblasti i biće detaljnije objašnjena u daljem tekstu. Opšte poznata i upotrebljavana farmaceutski prihvatljiva pomoćna sredstva kao i drugi pogodni razblaživači, arome, zaslađivači, bojeni agensi itd. mogu se upotrebiti, zavisno od planiranog načina primene kao i od određenih karakteristika aktivnog jedinjenja koje se upotrebljava, kao što su rastvorljivost, bioraspoloživost itd.

[0149] Bilo koji ne-toksični, inertni, i efikasni topikalni, oralni, itd. farmaceutski prihvatljiv nosač može se upotrebiti za formulisanje kompozicija opisanih ovde. Dobro poznati nosači koji se upotrebljavaju za formulisanje drugih topikalnih terapeutskih kompozicija za primenu na ljudskim bićima su korisni u ovim kompozicijama. Primeri ovih komponenti koje su dobro poznate stručnjacima u ovoj oblasti opisani su u Merk indeksu, trinaesto izdanje, urednici Budavari et al., (The Merck Index, Thirtheenth Edition, Budavari et al., Eds.), Merck & Co., Inc., Rahway, N. J. (2001); Međunarodnom rečniku kozmetičkih sastojaka i priručniku CTFA (Udruženje za kozmetiku, toaletne proizvode, i mirise), deseto izdanje (2004); i u "Vodiču za neaktivne sastojke", U.S. Food and Drug Administration (FDA) Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Office of Management, januar 1996. Primeri takvih korisnih kozmetički prihvatljivih ekscipijenata, nosača i razblaživača uključuju destilovanu vodu, fiziološki rastvor, Ringerov rastvor, rastvor dekstroze, Hankov rastvor, i DMSO, koji su među onima koji su pogodni za upotrebu ovde.

[0150] Ove dodatne druge neaktivne komponente, kao i efikasne formulacije i postupci primene, dobro su poznate u struci i opisane su u standardnim udžbenicima, kao što su Goodman and Gillman's: The Pharmacological Bases of Therapeutics, 8th Ed., Gilman et al. Eds. Pergamon Press (1990) i Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa. (1990).

[0151] U jednom primeru izvođenja, ove topikalne kompozicije su formulisane u serumu, gel kremi, losionu, kremi, masti, gelu, aerosolu, peni, penastoj tečnosti, rastvoru (solubilizovani sistem), pasti, suspenziji, disperziji, emulziji, sredstvu za čišćenje kože, mleku, maski, čvrstom stiku, baru (kao što je sapun), inkapsuliranoj formulaciji, mikrokapsuliranoj formulaciji, mikrosferama ili nanosferama ili vezikularnim disperzijama, ili drugom kozmetički prihvatljivom topikalnom doznom obliku. U slučaju vezikularnih disperzija, vezikule mogu biti sačinjene od lipida, koji mogu biti jonskog ili nejonskog tipa, ili njihove smeše. Formulacija može sadržati jednu ili više vodene formulacije i/ili anhidrovane formulacije.

[0152] U sledećem primeru izvođenja, ova topikalna kozmetička kompozicija u skladu sa ovde opisanom temom može da sadrži ili da se sastoji od anhidrovane formulacije, vodene formulacije, ili emulzije.

[0153] Za intranazalnu primenu, jedinjenje (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti formulisane kao rastvori za primenu preko pogodnog dozirnog ili unitarnog doznog

2

uređaja ili alternativno kao praškasta smeša sa pogodnim nosačem za primenu upotrebom odgovarajućeg uređaja za isporuku.

[0154] Predložena doza jedinjenja (I) je otprilike 0,5 do 30 mg dnevno. Poželjno, to je 1 do 30 mg dnevno, poželjnije 2,5 do 30 mg dnevno.

[0155] U jednom primeru izvođenja, doza jedinjenja (I) je 10 mg dnevno ili 30 mg dnevno.

[0156] Biće cenjeno da će možda biti potrebno da se izvrše rutinske varijacije doze, u zavisnosti od uzrasta i stanja pacijenta i tačna doza će na kraju biti na diskreciji nadležnog lekara ili veterinara. Doza će takođe zavisiti od načina primene.

[0157] Po želji, mogu se koristiti drugi terapeutski agensi u kombinaciji sa onima koji su dati u gore opisanim kompozicijama. Količina aktivnih sastojaka koja se može kombinovati sa materijalima nosača kako bi se proizveo pojedinačni dozni oblik će varirati u zavisnosti od domaćina koji se leči, prirode bolesti, poremećaja, ili stanja, i prirode aktivnih sastojaka.

[0158] Farmaceutske kompozicije ovog pronalaska mogu se davati u jednoj dozi ili više doza dnevno.

[0159] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje (I) i njegove farmaceutski prihvatljive soli se primenjuju oralno jednom dnevno.

[0160] U jednom primeru izvođenja, ove kompozicije mogu se topikalno primeniti jednom ili više puta dnevno. U jednom primeru izvođenja, ove kompozicije se topikalno primenjuju od jednom do četiri puta dnevno. Na primer, jedna strategija je počinjanje jednom dnevno i napredovanje ka češćim aplikacijama, ako je potrebno.

[0161] U jednom primeru izvođenja, ove kompozicije se topikalno primenjuju od jednom do šest puta dnevno, na primer, ujutro, u podne, popodne, i/ili uveče.

[0162] Međutim, podrazumeva se da će se specifični nivo doze za svakog određenog pacijenta razlikovati u zavisnosti od različitih faktora, uključujući aktivnost specifičnog aktivnog agensa; starost, telesnu težinu, opšte zdravstveno stanje, pol i ishranu pacijenta; vreme primene; brzinu izlučivanja; moguće kombinacije lekova; ozbiljnost određenog stanja koje se leči; i oblik primene. Prosečan stručnjak u oblasti cenio bi varijabilnost takvih faktora i bio bi u stanju da utvrdi specifične nivoe doze upotrebljavajući samo rutinsko eksperimentisanje.

[0163] Farmakokinetički parametri kao što su bioraspoloživost, konstanta stope apsorpcije, očigledni volumen distribucije, nevezana frakcija, ukupni klirens, frakcija izlučena nepromenjena, metabolizam prvog prolaska, konstanta stope eliminacije, polu-život, i srednje vreme boravka su dobro poznati u struci.

2

[0164] Optimalne formulacije može da odredi stručnjak u oblasti u zavisnosti od razmatranja kao što su određeni sastojci i željena doza. Pogledati, na primer, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (1990, Mack Publishing Co., Easton, PA 18042), str.1435-1712, i "Harry's Cosmeticology", 8th ed. (2000, Chemical Publishing Co., Inc., New York, NY, 10016), pri čemu je objava svakog od navedenih dela ovde u celini inkorporirana referencom. Takve formulacije mogu uticati na fizičko stanje, stabilnost, stopu in vivo oslobađanja, i stopu in vivo klirensa.

[0165] Posebno, takođe se razmatra mogućnost da se formulišu kompozicije sposobne za dugotrajno skladištenje, bez zahteva za predmešanje ili sjedinjavanje pre aplikacije. Specifično, ove kompozicije ostaju neočekivano stabilne u skladištu tokom perioda koji uključuju između oko 3 meseca i oko 3 godine, oko 3 meseca i oko 2,5 godine, između oko 3 meseca i oko 2 godine, između oko 3 meseca i oko 20 meseci, i naizmenično bilo koji vremenski period između oko 6 meseci i oko 18 meseci.

[0166] Prema tome, u sledećem aspektu, pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil]-etil]-metilamid 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u lečenju pruritusa.

[0167] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil]-etil]-metilamid maleat 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline, za upotrebu u lečenju pruritusa.

[0168] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil]-etil]-metilamid maleat 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline kao anhidrovanog kristalnog oblika (Oblik1) za upotrebu u lečenju pruritusa.

[0169] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil]-etil]-metilamid maleat 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline, za upotrebu u lečenju hroničnog pruritusa.

[0170] U daljem primeru izvođenja, pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil]-etil]-metilamid 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u lečenju hroničnog pruritusa.

2

[0171] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil]-etil]-metilamid maleat 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline kao anhidrovanog kristalnog oblika (Oblik1) za upotrebu u lečenju hroničnog pruritusa.

[0172] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju za oralnu primenu koja sadrži [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil]-etil]-metilamid maleat 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline kao anhidrovanog kristalnog oblika (Oblik1) za upotrebu u lečenju pruritusa.

[0173] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju za oralnu primenu koja sadrži [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil]-etil]-metilamid maleat 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline kao anhidrovanog kristalnog oblika (Oblik1) za upotrebu u lečenju hroničnog pruritusa.

[0174] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju za oralnu primenu koja sadrži [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil]-etil]-metilamid maleat 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline, za upotrebu u lečenju pruritusa.

[0175] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju za oralnu primenu koja sadrži [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil]-etil]-metilamid maleat 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline za upotrebu u lečenju hroničnog pruritusa.

[0176] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju za oralnu primenu koja sadrži [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil]-etil]-metilamid maleat 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline anhidrovanog kristalnog oblika (Oblik1) za upotrebu u lečenju pruritusa.

[0177] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju za oralnu primenu koja sadrži [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil]-etil]-metilamid maleat 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline kao anhidrovanog kristalnog oblika (Oblik1) za upotrebu u lečenju hroničnog pruritusa.

[0178] Stručnjaci u ovoj oblasti će ceniti to što se jedinjenje (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u skladu sa pronalaskom mogu pogodno upotrebiti u kombinaciji sa jednim ili više drugih terapeutskih agenasa, na primer sa emolijentima, sa lokalnim anesteticima kao

2

što su pramoksin, intravenoznim imunoglobulinima, nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (NSAID) kao što su ibuprofen, aspirin, diklofenak i tenoksikam, inhibitorima ciklooksigenaze-2 (COX-2) kao što je celekoksib, modulatorima kanala za prolazne receptorske potencijale (TRP) kao što su agonisti TRPV-1 kanala kao što je kapsaicin, antagonistima TRPV-1 kanala kao što je PAC-14028, antagonistima TRPV-3 kanala kao što je GRC 15300, aktivatorima TRPM-8 kanala kao što su mentol i icilin, aktivatorima TRPA-1 kanala kao što su karvakrol i inhibitorima kao što su mentol i AP18, 'kain' anesteticima, na primer lidokain, agonistima kapa-opioidnog receptora kao što je nalfurafin, antagonistima opioidnog receptora na primer naltrekson i nalmefen, inverznim agonistima opioidnog receptora na primer nalokson, antidepresivima na bazi monoamina kao što su doksepin, paroksetin, fluvoksamin, sertralin i mirtazapin, supresorima imunske i inflamatorne reakcije kao što su lenalidomid i tranilast, GABA analozima na primer gabapentin i pregabalin, modulatorima GABA-A receptora na primer fenobarbital, 5HT-3 antagonistima kao što je ondansetron, antibioticima kao što su rifampicin i roksitromicin, žučnim kiselinama na primer ursodeoksiholna kiselina i holestiramin, biljnim lekovima na primer heroza, inhibitorima kalcineurina na primer ciklosporin, primekrolimus i takrolimus, α2-adrenergičkim agonistima na primer klonidin, β-adrenergičkim antagonistima kao što su propranolol, antagonistima histaminskog receptora 1 (H1) na primer azelastin, feksofenadin mizolastin, loratadin i cetirizin, antagonistima histaminskog receptora (H2) na primer cimetidin, antagonistima histaminskog receptora 4 (H4) na primer JNJ-7777120, agonistima tip I interferonskih receptora (IFNAR1 i IFNAR2c) na primer interferoni-alfa i beta, agonistima tip II interferonskog gama-receptora IFNgammaR1 koji dovode do kompleksa IFNgammaR1 i IFNgammaR2 na primer interferon-gama, modulatorima endokanabinoida na primer inhibitori hidrolaze amida masnih kiselina (FAAH), agonistima kanabinoid-1 receptora kao što je delta 9-tetrahidrokanabinol, agonistima kanabinoid-2 receptora kao što je N-Palmitoiletanolamin, inhibitorima degranulacije mastocita na primer kromolin, agonistima eritropoetinskog receptora na primer eritropoetina, inhibitorima inozin mofosfat dehidrogenaze koji sprečavaju sintezu nukleotida guanozina nakon od koga su T- i B-limfociti zavisni za svoju proliferaciju, na primer mikofenolat mofetil, glukokortikoidnim antiinflamatornim lekovima na primer prednizolon, alklometazon i betametazon, kortikosteriodima na primer hidrokortizon, anabololičkim steroidima na primer stanozolol, inhibitorima receptora faktora nekroze tumora (TNF) na primer etanercept, antagonistima leukotrienskog receptora na primer montelukast i zafirlukast, inhibitorima serin proteaze na primer nafamostat mezilat i kamostat mezilat; takođe uključujući inhibitore himaze na primer

2

SUN13834, inhibitore proteinazom-aktiviranog receptora 2 (PAR-2) na primer neutralizujuće antitelo i PAR-2 antagonist FSLLRY, inhibitore faktora rasta nerva (NGF) i NGF receptorskog kompleksa (tropomiozinu-srodna kinaza A [TrkA] i p75) na primer TrkA inhibitore AG879 i K252a, i anti-NGF antitelo tanezumab, inhibitore oslobađanja acetilholina na primer botulin toksin A, inhibitore TLR-7 receptora na primer 2ꞌ-O-metil-modifikovane RNK, antagoniste receptora peptida oslobađanja gastrina na primer RC-3095, inhibitore interlukin-(IL)-31 receptorskog kompleksa (IL-31 receptor A [IL-31RA] sa α-subjedinicom onkostatin M receptora [OSMRβ]) i njegovog liganda citokina IL-31 na primer IL-31 antitelo BMS-981164, antagoniste receptora hemoattraktanata eksprimirani na tip 2 T-ćelijama (CRTH2) na primer ARRY-005, agoniste prostanoidnog DP1 receptora na primer TS-022, inhibitore Janus kinaza (JAK) 1 i 2 na primer ruksolitiniba, inhibitore fosfodiesteraze-(PDE)-4 na primer apremilast, NK-1 i/ili NK-2 ili/i NK-3 antagoniste ili inhibitore njihovih srodnih liganada NK-A i NK-B, inhibitore SP na primer anti-SP antitelo, agoniste vitamin D3 receptora na primer kalcipotriol.

[0179] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak daje kombinaciju koja sadrži (a) [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil]-etil]-metilamid (2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i (b) drugu supstancu leka i opciono jedan ili više farmaceutski prihvatljiv(ih) ekscipijent(ata) za lečenje pruritusa.

[0180] U dodatnom primeru izvođenja, ovaj pronalazak daje kombinaciju jedinjenja (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa drugom supstancom leka koja je odabrana od antagonista H1 receptora, antagonista H2 receptora, antagonista H4 receptora, steroida, modulatora TRP kanala, agonista ili antagonista opioidnog receptora, inhibitora kalcineurina, GABA analoga, antagonista receptora peptida oslobađanja gastrina, inhibitora proteinazomaktiviranog receptora 2, agonista kanabinoidnog receptora, inhibitora faktora rasta nerva (NGF) i NGF receptorskog kompleksa i opciono jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata za lečenje pruritusa.

[0181] U daljem primeru izvođenja, ovaj pronalazak daje kombinaciju jedinjenja (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa drugom supstancom leka koja je odabrana od antagonista H1receptora i opciono jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata za lečenje pruritusa.

[0182] Antagonisti H1receptora koji se mogu upotrebljavati u kombinaciji sa jedinjenjem (I) ili njegovim farmaceutskim solima uključuju ali nisu ograničeni na azelastin, feksofenadin, mizolastin, loratadin i cetirizin.

[0183] U daljem primeru izvođenja, ovaj pronalazak daje kombinaciju jedinjenja (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa drugom supstancom leka koja je odabrana od antagonista H2 receptora i opciono jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata za lečenje pruritusa.

[0184] Antagonisti H2 receptora koji se mogu upotrebljavati u kombinaciji sa jedinjenjem (I) ili njegovim farmaceutskim solima uključuju ali nisu ograničeni na cimetidin.

[0185] U daljem primeru izvođenja, ovaj pronalazak daje kombinaciju jedinjenja (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa drugom supstancom leka koja je odabrana od, antagonista H4 receptora i opciono jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata za lečenje pruritusa.

[0186] Antagonisti H4 receptora koji se mogu upotrebljavati u kombinaciji sa jedinjenjem (I) ili njegovim farmaceutskim solima uključuju JNJ-7777120.

[0187] U daljem primeru izvođenja, ovaj pronalazak daje kombinaciju jedinjenja (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa drugom supstancom leka koja je odabrana od steroida i opciono jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata za lečenje pruritusa.

[0188] Steroidi koji se mogu upotrebljavati u kombinaciji sa jedinjenjem (I) ili njegovim farmaceutskim solima uključuju ali nisu ograničeni na glukokortikoide na primer prednizolon, alklometazon i betametazon i kortikosteriode na primer hidrokortizon.

[0189] U daljem primeru izvođenja, ovaj pronalazak daje kombinaciju jedinjenja (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa drugom supstancom leka koja je odabrana od modulatora TRP kanala i opciono jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata za lečenje pruritusa.

[0190] Modulatori TRP kanala koji se mogu upotrebljavati u kombinaciji sa jedinjenjem (I) ili njegovim farmaceutskim solima uključuju ali nisu ograničeni na agoniste TRPV-1 kanala kao što je kapsaicin, antagoniste TRPV-1 kanala kao što je PAC-14028, antagoniste TRPV-3 kanala kao što je GRC 15300, aktivatore TRPM-8 kanala kao što su mentol i icilin, aktivatore TRPA-1 kanala kao što je karvakrol ili inhibitore kao što su mentol i AP18.

[0191] U daljem primeru izvođenja, ovaj pronalazak daje kombinaciju jedinjenja (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa drugom supstancom leka koja je odabrana od agonista i antagonista opioidnog receptora i opciono jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata za lečenje pruritusa.

[0192] Agonisti opioidnog receptora koji se mogu upotrebljavati u kombinaciji sa jedinjenjem (I) ili njegovim farmaceutskim solima uključuju ali nisu ograničeni na nalfurafin i nalokson.

1

[0193] Antagonisti opioidnog receptora koji se mogu upotrebljavati u kombinaciji sa jedinjenjem (I) ili njegovim farmaceutskim solima uključuju ali nisu ograničeni na naltrekson i nalmefen.

[0194] U daljem primeru izvođenja, ovaj pronalazak daje kombinaciju jedinjenja (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa drugom supstancom leka koja je odabrana od inhibitora kalcineurina i opciono jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata za lečenje pruritusa.

[0195] Inhibitori kalcineurina koji se mogu upotrebljavati u kombinaciji sa jedinjenjem (I) ili njegovim farmaceutskim solima uključuju ali nisu ograničeni na ciklosporin, pimekrolimus i takrolimus.

[0196] U daljem primeru izvođenja, ovaj pronalazak daje kombinaciju jedinjenja (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa drugom supstancom leka koja je odabrana od GABA analoga i opciono jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata za lečenje pruritusa.

[0197] GABA analozi koji se mogu upotrebljavati u kombinaciji sa jedinjenjem (I) ili njegovim farmaceutskim solima uključuju ali nisu ograničeni na gabapentin i pregabalin.

[0198] U daljem primeru izvođenja, ovaj pronalazak daje kombinaciju jedinjenja (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa drugom supstancom leka koja je odabrana od antagonista receptora peptida oslobađanja gastrina i opciono jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata za lečenje pruritusa.

[0199] Antagonisti receptora peptida oslobađanja gastrina koji se mogu upotrebljavati u kombinaciji sa jedinjenjem (I) ili njegovim farmaceutskim solima uključuju ali nisu ograničeni na RC-3095.

[0200] U daljem primeru izvođenja, ovaj pronalazak daje kombinaciju jedinjenja (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa drugom supstancom leka koja je odabrana od PAR-2 inhibitora i opciono jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata za lečenje pruritusa.

[0201] PAR-2 inhibitor koji se može upotrebljavati u kombinaciji sa jedinjenjem (I) ili njegovim farmaceutskim solima uključuje ali nije ograničen na FSLLRY.

[0202] U daljem primeru izvođenja, ovaj pronalazak daje kombinaciju jedinjenja (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa drugom supstancom leka koja je odabrana od agonista kanabinoidnog receptora i opciono jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata za lečenje pruritusa.

2

[0203] Agonisti kanabinoidnog receptora koji se mogu upotrebljavati u kombinaciji sa jedinjenjem (I) ili njegovim farmaceutskim solima uključuju ali nisu ograničeni na delta 9-tetrahidrokanabinol, i N-Palmitoiletanolamin.

[0204] U daljem primeru izvođenja, ovaj pronalazak daje kombinaciju jedinjenja (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa drugom supstancom leka koja je odabrana od inhibitora NGF i NGF receptorskog kompleksa i opciono jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata za lečenje pruritusa.

[0205] Inhibitori NGF i NGF receptorskog kompleksa koji se mogu upotrebljavati u kombinaciji sa jedinjenjem (I) ili njegovim farmaceutskim solima uključuju ali nisu ograničeni na AG879 i K252a.

[0206] U daljem primeru izvođenja, ovaj pronalazak daje kombinaciju jedinjenja (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa drugom supstancom leka koja je odabrana od ciljane terapije kancera i opciono jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata za lečenje pruritusa.

[0207] U daljem primeru izvođenja, ovaj pronalazak daje kombinaciju jedinjenja (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa drugom supstancom leka koja je inhibitor fosfataze i opciono jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata za lečenje pruritusa.

[0208] Inhibitori fosfataze koji se mogu upotrebljavati u kombinaciji sa jedinjenjem (I) ili njegovim farmaceutskim solima uključuju ali nisu ograničeni na menadion (vitamin K3).

[0209] Sledeći primeri ilustruju pronalazak.

PRIMERI

Farmakološke aktivnosti

Pretkliničke studije

[0210] Antipruritusni efekat orvepitant maleata može se proceniti na primer u jednom ili više životinjskih modela pruritusa brojanjem broja češanja tokom vremena, kvantitativna mera reakcije na svrab može se napraviti kako je opisano ovde dole.

1) Smanjenje u ponašanju češanja kod NC/Nga mišjeg modela dermatitisa kako je opisano u Tanaka A & Matsuda H. Evaluation of itch by using NC/NgaTnd mice: a model of human atopic dermatitis. J Biomed Biotechnol. (2010), 790436.

Fenotip pruritusnog dermatitisa, sa karakteristikama koje reprodukuju atopijski dermatitis, nastaje spontano kod NC/Nga miševa ili se može izazvati u ovom soju murina ponovljenim nanošenjem haptena kao što je pikril hlorid (takođe nazvan TNCB). Orvepitant maleat se primenjuje na tretiranim NC/Nga jednom dnevno u opsegu doza nasuprot netretiranim miševima.

2) Smanjenje češanja kod haptenom-izazvanog pruritusnog dermatitisa na modelu miša bez dlaka kao što je opisano u Ueda Y et al. A new chronic itch model accompanied by skin lesions in hairless mice. Int Immunopharmacol (2006), 6(10):1609-1615.

Orvepitantni maleat se primenjuje na miševima bez dlaka tretiranim haptenom kakav je TCNB da izazove pruritusni dermatitis, jednom dnevno u opsegu doza nasuprot netretiranim miševima.

3) Smanjenje češanja kod buvama-izazvanog alergijskog dermatitisa na modelu psa kao što je opisano u Bonneau S et al. Therapeutic efficacy of topical hydrocortisone aceponate in experimental flea-allergy dermatitis in dogs. Aust Vet J. (2009), 87(7):287-291.

Orvepitant maleat se primenjuje na psima sa alergijskim dermatitisom izazvanim buvama jednom dnevno u opsegu doza nasuprot netretiranim psima.

4) Smanjenje u ponašanju češanja kod modela toluen-2,4-diizocijanatom (TDI) izazvanog alergijskog dermatitisa koji pokazuje uporno češanje kod miševa kako je opisano u Fuchibe K et al. Delayed type allergic itch-associated response induced by toluene-2,4-diisocyanate in hairless mice. J Pharmacol Sci. (2003), 93(1):47-54.

Orvepitant maleat se primenjuje na miševima sa TDI-izazvanim alergijskim dermatitisom jednom dnevno u opsegu doza nasuprot ne-tretiranim miševima.

5) Posebno antipruritusni efekat orvepitant maleata utvrđen je GR73632-izazvanim ponašanjem češanja kod mongolskog skočimiša. U skladu sa ovom metodologijom ponašanje češanja izazvano je GR73632 koji je specifični agonist NK-1 receptora.

Materijali

[0211] Skraćenice koje se upotrebljavaju u primerima osim ukoliko nije drugačije navedeno su kako sledi:

ANOVA analiza varijanse

cm centimetar

DMSO dimetilsufoksid

g gram

HCl hlorovodonična kiselina

4

HPMC hidroksipropil metilceluloza

hr sat

i.d. intradermalno

mg/kg miligrama jedinjenja po kilogramu životinje

min minut

ml mililitar

ml/kg mililitara rastvora po kilogramu životinje

n broj

nmol nanomol

p.o. per os (oralno)

s sekunda

s.c. subkutano

s.e.m. standardna greška srednje vrednosti

v/v zapremine po zapremini

w/v težine po zapremini

ul mikrolitar

Životinje

[0212] 72 mužjaka mongolskog skočimiša (58-78 g) nakon minimalnog perioda privikavanja od 10 dana pre početka ispitivanja, aklimatizovani su na prostoriju za postupke u svojim kavezima, sa hranom i vodom na raspolaganju ad libitum. Dan pre nego što je eksperiment trebalo da počne kvadratna površina veličine 1cm x 1cm između ramenih lopatica je obrijan od dlake.

[0213] Privikavanje na aparat (komore za posmatranje napravljene po meri; približno 30 x 30 cm; 2 životinje po posmatranju) se odvijalo 30 minuta pre indukcije ponašanja češanja upotrebom GR73632.

Priprema nosača

[0214] 5% DMSO & 95% HPMC je napravljeno dodavanjem 5 ml DMSO u 95 ml 0,5% HPMC. 0,5% HPMC je napravljeno dodavanjem 1,5 g HPMC u 300 ml vode.

Priprema rastvora GR73632

[0215] 100 nmol štok rastvora GR73632 je napravljeno rastvaranjem 1mg GR73632 u 1,305uL fiziološkog rastvora da bi se dobio rastvor 1305nmol/1305uL=100nmol/100uL.

[0216] Od ovog rastvora 30 nmol je napravljeno razblaživanjem 1:3,33 (npr. 1,050 uL 100 nmol: 2,450 uL fiziološkog rastvora = 30 nmol/100 ul).

[0217] U početnoj analizi odgovora na dozu utvrđeno je da upotrebljena doza GR73632 (30 nmol/100 ul) daje značajan odgovor češanja.

Priprema rastvora orvepitant maleata

[0218] 10 mg/kg štok rastvora orvepitant maleata napravljeno je rastvaranjem 20 mg orvepitant maleata Oblika 1 u 20 ml nosača (5% DMSO & 95% HPMC (0,5%)). Ovaj štok rastvor je serijski razblažen da se pripreme doze od 0,1, 0,3, 1,0, 3,0 ili 10 mg/kg orvepitant maleata.

Protokol eksperimenta

[0219] Protokol eksperimenta je prikazan u Tabeli 1.

[0220] Na T=-60 min mongolski skočimiševi su dozirani orvepitant maleatom (0,1, 0,3, 1,0, 3,0 ili, 10 mg/kg p.o.). Skočimiševi su dodeljeni doznim grupama na osnovu dizajna po principu latinskog kvadrata. 30 minuta kasnije (T=-30 min) skočimiševi su smešteni u komoru za posmatranje na 30 minuta privikavanja. Na T=0 skočimiševi su zatim dozirani sa GR73632 (30 nmol/100 uL; i.d.) između ramenih lopatica i njihovo naknadno ponašanje češanja zadnjim ekstremitetom je snimljeno upotrebom GeoVision softvera za nadzor tokom perioda od 30 minuta.

Tabela 1

Rezultati

Procena ponašanja:

[0221] Pregled video snimka služio je za brojanje ponašanja češanja. Skočimiševi su uglavnom pokazali nekoliko brzih pokreta češanja zadnjim šapama koji traju oko 1 sekunde i ovo je ocenjeno kao jedan nastup. Kumulativna frekvencija i trajanje (sek.) češanja je zabeleženo u epohama od 5 minuta. Grupe za lečenje bile su nasumične na osnovu dizajna po principu latinskog kvadrata. Eksperimentatori su naslepo procenjivali tretmanske grupe.

[0222] Rezultati kumulativne frekvencije češanja zadnjim ekstremitetom sažeti su u Tabeli 2 i Slici 1.

[0223] Rezultati kumulativnog trajanja češanja zadnjim ekstremitetom sažeti su u Tabeli 3 i Slici 2.

Statistička analiza

[0224] Ponovljena merenja ANOVA praćena testom planiranog poređenja upotrebom GraphPad Prism. (p<0,05 smatra se značajnim). Podaci su analizirani upoređivanjem grupa lečenja sa kontrolnom grupom u svakoj vremenskoj tački.

Tabela 2 Kumulativna frekvencija češanja zadnjim ekstremitetom

Tabela 3 Kumulativno trajanje češanja zadnjim ekstremitetom

[0225] Gornji rezultati pokazuju da je Orvepitant proizveo temeljnu inhibiciju GR73632 izazvanog češanja zadnjim ekstremitetom na svim ispitivanim dozama (od 0,1 do 10,0 mg/kg).

Referentni primeri: Kliničke studije

1. Efekat olakšavanja svraba orvepitanta kod pacijenta sa prethodno dijagnostifikovanim prurigo nodularisom

[0226] Efikasnost orvepitant maleata kao antipruritusnog agensa procenjuje se u 6-nedeljnoj, placebo kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa hroničnim (> 6 nedelja trajanja) i ozbiljnim (vizuelno analogna skala (VAS) ocena ≥ 7) pruritusom multifaktorijalnog porekla koji imaju atopijsku dijatezu i pate od sekundarnih lezija od češanja koje proizlaze iz njihove primarne bolesti koja se manifestuje kao prurigo nodularis. Efikasnost se procenjuje kao razlika između grupe testiranog jedinjenja i placeba, u promeni od početne vrednosti VAS ocene. Sekundarne krajnje tačke uključivaće indeks dermatološkog kvaliteta života (DQL I) zajedno sa procenom nesanice i simptoma depresije.

[0227] VAS je skala ocenjivanja intenziteta pruritusa po kojoj pacijent ocenjuje u rasponu od '0 = bez pruritusa do '10 = vrlo ozbiljni pruritus'. Reich A et al. Visual Analogue Scale: Evaluation of the Instrument for the Assessment of Pruritus. Acta Derm Venereol (2012), 92:497-501. DQLI je validirani upitnik sa 10 pitanja za procenu uticaja lečenja na kvalitet života pacijenta. Finlay AY & Khan GK. Dermatology Life Quality Index (DLQI)-a simple practical measure for routine clinical use. Clin Exp Dermatol (1994), 19(3):210-6.

[0228] Klinička studija daje informacije u vezi sa antipruritusnim efektom testiranog jedinjenja, i akutno i za dugotrajnije održavanje, kao i indikaciju zaceljujućeg efekta na nodularne lezije od češanja.

2. Efekat olakšavanja svraba orvepitanta kod pacijenta podvrgnutih lečenju ciljanom terapijom kancera, na primer inhibitorom EGFR (EGFRi) ili dvostrukim inhibitorom EGFRi/HER2.

[0229] Efikasnost orvepitant maleata kao antipruritusnog agensa procenjuje se u 8-nedeljnoj, dvostruko slepoj placebo kontrolisanoj studiji kod ispitanika sa dijagnozom malignih čvrstih tumora i podvrgnutih lečenju jednim od sledećih EGFRi lekova: cetuksimab, panitumumab, erlotinib, ili gefitinib ili terapiji dvostrukog inhibitora EGFRi-HER2 lapatinibom, koji izazivaju intenzivne simptome pruritusa kako je definisano od strane ispitanika koji prijavljuju početnu kliničku posetu ocenom ≥ 7 po numeričkoj skali ocenjivanja (NRS), (gde je 0 = nema svraba i 10 = najgori svrab koji je moguće zamisliti)

[0230] Efikasnost se procenjuje kao razlika između grupa testiranog jedinjenja i placeba, u promeni od početne vrednosti NRS rezultata zabeleženog od strane ispitanika na primarnoj krajnjoj tački. Sekundarne krajnje tačke će uključiti promenu od početne vrednosti i u Skindex-16 skali kvaliteta života i u Lids Upitniku za evaluaciju spavanja (LSEQ) za procenu simptoma nesanice.

Farmaceutske kompozicije

[0231] Orvepitant maleat Oblika 1 će se normalno, ali ne nužno, formulisati u farmaceutske kompozicije pre primene pacijentu. U jednom aspektu, pronalazak je usmeren na farmaceutske kompozicije koje sadrže orvepitant maleat Oblika 1.

[0232] Tablete orvepitant maleata Oblika 1 formulisane su kao bele do prljavo-bele, filmom obložene okrugle tablete koji sadrže 10 mg, 30 mg, 50 mg i 60 mg orvepitanta koje daju trenutno oslobađanje aktivnog sastojka za oralnu primenu.

[0233] Lista ekscipijenata i kvantitativna kompozicija tableta navedeni su u Tabeli 4 ispod.

Tabela 4 Kompozicija tableta orvepitant maleata Oblika 1

4

[0234] Tablete orvepitant maleata, 10 mg, 30 mg, 50 mg i 60 mg proizvedene su upotrebom postupaka vlažne granulacije, postupcima suvog mešanja, kompresije tableta i oblaganja filmom.

[0235] Supstanca leka, laktoza monohidrat, mikrokristalna celuloza i kroskarmeloza natrijum su prosejani i suvo mešani u mikser granulatoru sa visokim smicanjem približno 5 minuta. Voda za granulaciju je raspršivana na supstancu leka, laktozu monohidrat, mikrokristalnu celulozu i kroskarmelozu natrijum suvu mešavinu. Vlažna granula je sušena približno na 65°C u sušaču sa fluidnim slojem približno 45 minuta (< 2% LOD), mlevena upotrebom konusnog mlina (veličina otvora 813 μm) i mešana u mešalici sa slobodnim padom (bin blender) sa laktoza monohidratom, mikrokristalnom celulozom i kroskarmeloza natrijumom približno 20 minuta. Magnezijum stearat je dodat za lubrikaciju u mešalicu sa slobodnim padom i smeša je mešana približno 3 minuta.

[0236] Mešavina je komprimovana upotrebom odgovarajuće rotacione mašine za komprimovanje tableta da bi se dobile neobložene tablete. Opadry® White OY-S-28876 je napunjen u posudu za mešanje sa prečišćenom vodom i suspenzija za film oblaganje pripremljena je uz mešanje. Tablete su obložene filmom u odgovarajućem sudu za oblaganje (približno 3% -tni porast težine).

[0237] Gornji opis potpuno objavljuje pronalazak uključujući njegove poželjne primere izvođenja. Bez dalje razrade, veruje se da stručnjak iz ove oblasti može, upotrebljavajući prethodni opis, iskoristiti ovaj pronalazak u potpunosti. Stoga, ovde date Primere treba tumačiti samo kao ilustrativne.

Claims (7)

Patentni zahtevi

1. [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil]-etil]-metilamid 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline (orvepitant) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u lečenju hroničnog pruritusa kao posledice ili povezanog sa inflamatornim dermatozama.

2. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time, što je inflamatorna dermatoza odabrana od atopijskog dermatitisa/ekcema, psorijaze, nadražajnog/kontaktnog dermatitisa, nadražajnog/kontaktnog ekcema, urtikarije, suve kože, neželjenih reakcija na lek, ožiljaka, pruritusa anusa, pruritusa skrotuma, pruritusa vulve i nevidljivih dermatoza.

3. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili 2, naznačeno time, što je inflamatorna dermatoza atopijski dermatitis/ekcem.

4. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili 2, naznačeno time, što je inflamatorna dermatoza psorijaza.

5. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 4, naznačeno time, što je farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja maleat.

6. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 5, naznačeno time, što je jedinjenje orvepitant maleat u anhidrovanom kristalnom obliku.

7. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u lečenju hroničnog pruritusa kao posledice ili povezanog sa inflamatornim dermatozama, koja sadrži [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometilfenil]-etil]-metilamid 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahidropirolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline (orvepitant) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili ekscipijenata.