RS59526B1 - Formulacije ketorolaka spremne za upotrebu - Google Patents

Description

Opis

[0001] Ketorolak ili 5-benzoil-2,3-dihidro-1H-pirolizin-1-karboksilna kiselina je poznati nesteroidni anti-inflamatorni agens i ima analgetička i anti-inflamatorna svojstva. Ketorolak je opisan je u US pat. br.4,089,969.

[0002] Ketorolak ima značajno veću analgetičku i anti-inflamatornu aktivnost od mnogih drugih nesteroidnih antiinflamatornih lekova. Najznačajnije je što on ima veću analgetičku aktivnost od morfina, ali bez dobro poznatih neželjenih dejstava zadnje pomenutog. Vidi, npr. "Ketorolac - A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and its therapeutic potential", Drugs 39(1): 86-109, 1990. WO 2009/087658 opisuje stabilne formulacije koje sadrže ketorolak.

[0003] Lek se sada daje kao racemska smeša oralno ili injekcijom i komercijalno je raspoloživ u oblicima koji su prilagođeni za takve načine primene. Ketorolak trometamin so za intramuskularnu i intravensku administraciju je raspoloživa u koncentracijama u opsegu od 1.5% (15 mg u 1 ml) do 3% (60 mg u 2 ml). Tipično, za tretman sa više doza je preporučena doza od 30 mg leka svakih 6 sati. U izvesnim situacijama, lek se daje kao početna doza od 30 do 60 mg, što je praćeno sukcesivnim injekcijama sa polovinom početne doze (15 do 30 mg) svakih 6 do 8 sati. Ukupna dnevna doza leka kao takva je u opsegu od 60-120 mg. Administracija više injekcija nije podesna, niti je pacijenti dobro tolerišu, a bolus administracija leka, bilo intravenski ili intramuskularno može rezultovati većom učestanosti neželjenih dejstava.

[0004] Ketorolak se takođe može nabaviti u vidu oralnih tableta i nazalnog spreja. Međutim, ove formulacije su nedovoljne za tretiranje umereno jakog akutnog bola koji zahteva analgeziju na opioidnom nivou, npr. u postoperativnim okolnostima.

[0005] Mada je razmatrana kontinualna infuzija ketorolaka, priprema takvih formulacija u akutnim okolnostima ima probleme vezane za greške doziranja, bezbednosne probleme i održavanje sterilne, stabilne formulacije.

[0006] U odgovarajućoj oblasti postoji potreba za formulacijom ketorolaka koja je spremna za upotrebu, a koja je podesna za direktnu administraciju pacijentima za tretiranje analgezije, npr. u akutnim postoperativnim okolnostima.

CILJEVI I SUŠTINA PRONALASKA

[0007] Cilj predmetnog pronalaska je da se realizuje farmaceutska kompozicija za parenteralnu administraciju koja sadrži: ketorolak ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljivi ekscipijens; pri čemu kompozicija ne zahteva razređivanje pre administracije.

[0008] Cilj predmetnog pronalaska je da se realizuje metod za tretiranje stanja koje se može tretirati ketorolakom davanjem pacijentu koji ima stanje koje se može tretirati ketorolakom kompozicije, parenteralne formulacije koja sadrži: ketorolak ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljivi ekscipijens; pri čemu kompozicija ne zahteva razređivanje pre administracije.

[0009] Cilj predmetnog pronalaska je da se realizuje metod za smanjenje grešaka doziranja pri administraciji za administraciju ketorolaka koji sadrži obezbeđivanje farmaceutske kompozicije za parenteralnu administraciju koja sadrži: ketorolak ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljivi ekscipijens; pri čemu kompozicija ne zahteva razređivanje pre administracije.

[0010] Cilj predmetnog pronalaska je da se realizuje metod za smanjenje gubitka farmaceutske aktivne supstance u formulaciji ketorolaka do koje dolazi usled delimičnog iskorišćenja bočice, pri čemu taj metod sadrži obezbeđivanje farmaceutske kompozicije za parenteralnu administraciju koja sadrži: ketorolak ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljivi ekscipijens; pri čemu kompozicija ne zahteva razređivanje pre administracije.

[0011] Cilj predmetnog pronalaska je da se realizuje metod za pripremu farmaceutske kompozicije koji sadrži sjedinjavanje ketorolaka ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa ekscipijensom da bi se proizvela farmaceutska kompozicija za parenteralnu administraciju, pri čemu kompozicija ne zahteva razređivanje pre administracije.

[0012] Cilj predmetnog pronalaska je da se realizuje metod za obezbeđivanje analgezije, uz smanjenje količine opioida (tj. uštede opioida) koja se daje pacijentu, pri čemu taj metod sadrži administraciju parenteralne formulacije ketorolaka spremne za upotrebu kontinualnom infuzijom pacijentu kome je to potrebno. Obim pronalaska je definisan patentnim zahtevima. Bilo kakva pozivanja na opis u vezi metoda tretiranja se odnose na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove prema predmetnom pronalasku za primenu u metodu tretiranja ljudskog (ili životinjskog) tela terapijom (ili za dijagnostiku).

[0013] Cilj predmetnog pronalaska je da se realizuje metod za obezbeđivanje analgezije uz smanjenje količine NSAIL-ova (tj. uz uštedu NSAIL-ova) koja se daje pacijentu, pri čemu taj metod sadrži administraciju parenteralne formulacije ketorolaka spremne za upotrebu kontinualnom infuzijom pacijentu kome je to potrebno.

[0014] Formulacije koje dovode do uštede opioida i uštede NSAIL mogu biti korisne zbog smanjenja respiratorne depresije, smanjenja nauzeje i povraćanja i/ili smanjenja dužine boravka u bolnici.

[0015] Cilj predmetnog pronalaska je da se realizuje metod za obezbeđivanje analgezije koji sadrži administraciju bolus doze ketorolaka da bi se ostvarila brza analgetička reakcija, koja je praćena kontinualnom infuzijom parenteralne formulacije ketorolaka spremne za upotrebu da bi se održala analgetička reakcija. U ovde opisanim metodima, bolus doziranje može biti, npr. od oko 10 mg do oko 50 mg, od oko 20 mg do oko 40 mg, ili oko 30 mg, a kontinualna infuzija može biti, npr. od oko 0.5 mg do oko 5 mg na sat, od oko 1 mg do oko 4 mg na sat, ili od oko 2 mg do oko 3 mg na sat.

[0016] Cilj predmetnog pronalaska je da se realizuje metod za smanjenje razlike između pika i udubljenja nivoa u plazmi od višestruke bolus administracije ketorolaka koji sadrži administraciju kontinualnom infuzijom parenteralne formulacije ketorolaka spremne za upotrebu da bi se obezbedila analgezija.

[0017] Cilj predmetnog pronalaska je da se realizuje metod za smanjenje postoperativnog ileusa koji sadrži administraciju parenteralne formulacije ketorolaka spremne za upotrebu kontinualnom infuzijom pacijentu kome je to potrebno.

[0018] Cilj predmetnog pronalaska je da se realizuje metod za tretiranje analgezije (npr. ostvarivanje minimalne efektivne analgetičke koncentracije "MEAC") koji sadrži administraciju kontinualnom infuzijom ovde opisane formulacije ketorolaka spremne za upotrebu.

[0019] Cilj predmetnog pronalaska je da se realizuje metod za smanjenje dnevne doze ketorolaka neophodne za ostvarivanje analgezije koji sadrži administraciju kontinualnom infuzijom parenteralne formulacije ketorolaka spremne za upotrebu. U izvesnim primerima izvođenja, efektivna analgezija se ostvaruje sa dnevnom dozom od oko 50 mg do oko 110 mg, od oko 60 mg do oko 80 mg, ili od oko 78 mg do oko 102 mg.

[0020] Cilj predmetnog pronalaska je da se realizuje metod za smanjenje razlike između pika i udubljenja nivoa u plazmi od višestruke bolus administracije ketorolaka koji sadrži administraciju kontinualnom infuzijom parenteralne formulacije ketorolaka spremne za upotrebu da bi se obezbedila analgezija.

[0021] Cilj predmetnog pronalaska je da se realizuje metod za smanjenje neželjenih dejstava povezanih sa ketorolakom koji sadrži administraciju kontinualnom infuzijom parenteralne formulacije ketorolaka spremne za upotrebu radi ostvarivanja analgezije.

[0022] Gornji ciljevi pronalaska, kao i neki drugi mogu biti ostvareni predmetnim pronalaskom koji je u izvesnim primerima izvođenja usmeren na farmaceutsku kompoziciju za parenteralnu administraciju koja sadrži vodeni rastvor koji sadrži ketorolak ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u količini od oko 0.1 mg/mL do oko 10 mg/mL; i farmaceutski prihvatljivi ekscipijens koji je izabran iz grupe koja se sastoji od trehaloze, anhidrovanih ili hidriranih oblika natrijum hlorida, dekstroze, saharoze, ksilitola, fruktoze, glicerola, sorbitola, kalijum hlorida, manoze, kalcijum hlorida i magnezijum hlorida; pri čemu formulacija u suštini ne sadrži alkohol; i pri čemu kompozicija zadržava najmanje 90% količine ketorolaka ili njegove farmaceutski prihvatljive soli posle čuvanja od 6 meseci.

[0023] U izvesnim primerima izvođenja, pronalazak je usmeren na farmaceutsku kompoziciju za parenteralnu administraciju koja sadrži vodeni rastvor koji sadrži ketorolak ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u količini od oko 0.1 mg/mL do oko 1 mg/mL; i od oko 0.1% do oko 3% dekstroze; pri čemu je kompozicija smeštena u fleksibilnu intravensku kesu; pri čemu formulacija ima pH od oko 6.0 do oko 7.5; i pri čemu formulacija zadržava najmanje 90% količine ketorolaka ili njegove farmaceutski prihvatljive soli posle čuvanja od 6 meseci.

[0024] U izvesnim primerima izvođenja, predmetni pronalazak je usmeren na farmaceutsku kompoziciju za parenteralnu administraciju koja sadrži vodeni rastvor koji sadrži ketorolak ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u količini od oko 0.1 mg/mL do oko 1 mg/mL; i trehalozu; pri čemu je kompozicija smeštena u fleksibilnu intravensku kesu; pri čemu formulacija ima pH od oko 6.0 do oko 7.5; i pri čemu formulacija zadržava najmanje 90% količine ketorolaka ili njegove farmaceutski prihvatljive soli posle čuvanja od 6 meseci.

[0025] U izvesnim primerima izvođenja, predmetni pronalazak je usmeren na farmaceutsku kompoziciju za parenteralnu administraciju koja sadrži vodeni rastvor koji sadrži ketorolak ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u količini od oko 0.1 mg/mL do oko 1 mg/mL; i od oko 0.1% do oko 10% trehaloze; pri čemu je kompozicija smeštena u fleksibilnu intravensku kesu; pri čemu formulacija ima pH od oko 6.5 do oko 7.3; i pri čemu formulacija zadržava najmanje 90% količine ketorolaka ili njegove farmaceutski prihvatljive soli posle čuvanja od 6 meseci.

[0026] U izvesnim primerima izvođenja, predmetni pronalazak je usmeren na farmaceutsku kompoziciju za parenteralnu administraciju koja sadrži vodeni rastvor koji sadrži ketorolak ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u količini od oko 0.1 mg/mL do oko 1 mg/mL; i farmaceutski prihvatljivi ekscipijens; pri čemu kompozicija ima energiju aktivacije (Ea) od najmanje 60 kJ/mol; i pri čemu formulacija zadržava najmanje 90% količine ketorolaka ili njegove farmaceutski prihvatljive soli posle čuvanja od 6 meseci.

[0027] Izraz "ketorolak" označava ketorolak koji ne sadrži kiselinu ili bilo koju njegovu farmaceutski prihvatljivu so, npr. ketorolak trometamin. Izraz takođe treba da obuhvati racemat, kao i dekstro i levo izomere.

[0028] Izraz "spreman za upotrebu" znači da formulacija ne treba da sjedinjavana u trenutku administracije ili u trenutku neposredno pre (npr.1 sat, 12 sati, 24 sata, 1 dan, 3 dana ili 7 dana) administracije formulacije.

[0029] Ovde opisane koncentracije ketorolaka se mogu izračunati na bazi oblika soli kao ekvivalent količine u obliku slobodne kiseline.

DETALJNI OPIS

[0030] Predmetni pronalazak je usmeren na farmaceutsku kompoziciju za parenteralnu administraciju koja sadrži: ketorolak ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljivi ekscipijens u formulaciji spremnoj za upotrebu, tj. pri čemu je kompozicija koja ne zahteva razređivanje pre administracije podesna za administraciju u trenutku proizvodnje, bez potrebe da bolničko osoblje razređuje i/ili priprema parenteralne formulacije istovremeno sa upotrebom. Ekscipijensi koji se upotrebljavaju u predmetnom pronalasku mogu obuhvatati, npr. sredstvo za poboljšanje rastvorljivosti, antioksidans (npr. vitamin E, vitamin C ili glutation), sredstvo za puferovanje, sredstvo za zakišeljavanje, sredstvo za povećanje obrazovanja kompleksa, slani rastvor, dekstrozu, pomoćno sredstvo za liofilizaciju, punilac, stabilizatore, elektrolit, drugo terapeutsko sredstvo, sredstvo za alkalizaciju, antimikrobno sredstvo, antimikotik ili njihovu kombinaciju.

[0031] Predmetni pronalazak zadovoljava nezadovoljenu potrebu za formulacijom ketorolaka spremnom za upotrebu i stabilnom pri čuvanju, pri čemu za bolničko osoblje nije neophodno da se oslanja na mešane formulacije koje se pripremaju od komercijalno raspoloživog koncentrisanog proizvoda. Mešanje koncentrisanog proizvoda ima potencijal da dovede do neželjenih posledica, kao što su nesterilni proizvod, nestabilni proizvod, greške doziranja, bezbednosni problemi za osoblje.

[0032] U izvesnim primerima izvođenja, predmetnim pronalaskom je realizovana farmaceutska formulacija ketorolaka stabilna pri čuvanju u nekoncentrisanom obliku. Ove formulacije su stabilne tokom dužih perioda čak i za povećani odnos rastvarač:lek i odnos površina kontejnera:lek u poređenju sa koncentrisanim formulacijama, za koje bi se očekivalo da će dovesti do povećane degradacije leka. Dalje, komercijalno raspoloživi koncentrisani proizvod sadrži etanol koje generalno nije poželjan za administraciju pacijentu ili za to da bude smešten u fleksibilne plastične kontejnere tokom dužeg perioda.

[0033] U izvesnim primerima izvođenja, formulacije prema predmetnom pronalasku zadržavaju najmanje 90% količine ketorolaka ili njegove farmaceutske prihvatljive soli posle čuvanja od 6 meseci; zadržavaju najmanje 90% količine ketorolaka ili njegove farmaceutske prihvatljive soli posle čuvanja od 1 godine; ili zadržavaju najmanje 90% količine ketorolaka ili njegove farmaceutske prihvatljive soli posle čuvanja od 2 godine.

[0034] U izvesnim primerima izvođenja, formulacije prema predmetnom pronalasku zadržavaju najmanje 95% količine ketorolaka ili njegove farmaceutske prihvatljive soli posle čuvanja od 6 meseci; zadržavaju najmanje 95% količine ketorolaka ili njegove farmaceutske prihvatljive soli posle čuvanja od 1 godine; ili zadržavaju najmanje 95% količine ketorolaka ili njegove farmaceutske prihvatljive soli posle čuvanja od 2 godine.

[0035] U izvesnim primerima izvođenja, formulacije prema predmetnom pronalasku zadržavaju najmanje 98% količine ketorolaka ili njegove farmaceutske prihvatljive soli posle čuvanja od 6 meseci; zadržavaju najmanje 98% količine ketorolaka ili njegove farmaceutske prihvatljive soli posle čuvanja od 1 godine; ili zadržavaju najmanje 98% količine ketorolaka ili njegove farmaceutski prihvatljive soli posle čuvanja od 2 godine.

[0036] U izvesnim primerima izvođenja, ketorolak ili njegova farmaceutski prihvatljiva so su prisutni u formulaciji u količini od oko 0.01 mg/mL do oko 10 mg/mL, od oko 0.1 mg/mL do oko 5 mg/mL, od oko 0.25 mg/mL do oko 1 mg/mL, ili oko 0.3 mg/mL, ili oko 0.4 mg/mL, ili oko 0.5 mg/mL, ili oko 0.6 mg/mL, ili oko 0.7 mg/mL, ili oko 0.8 mg/mL, ili oko 0.9 mg/mL.

[0037] U izvesnim primerima izvođenja, pH rastvora spremnog za upotebu je od oko 2.5 do oko 8.5, od oko 3.5 do oko 7.5, od oko 3.5 do oko 5.5, od oko 3.5 do oko 4.5, od oko 4.5 do oko 8.5, od oko 4.5 do oko 7.5, od oko 6.8 do oko 7.6, ili od oko 6.9 do oko 7.5.

[0038] pH kompozicija prema predmetnom pronalasku može biti modifikovan korišćenjem dovoljne količine pH podešavača izabranog iz grupe koja se sastoji od kiseline i baze. Podesni pH podešavači obično obuhvataju najmanje jednu kiselinu ili njenu so, i/ili bazu ili njenu so. Kiseline i baze mogu biti dodate na osnovu ostvarivanja željenog pH. Na primer, ako je pH veći od željenog pH, onda se može upotrebiti kiselina za smanjenje pH na željeni pH. Kiseline koje su podesne za upotrebu u premiksovanim farmaceutskim kompozicijama obuhvataju, ali nisu ograničene na hlorovodoničnu kiselinu, fosfornu kiselinu, limunsku kiselinu, askorbinsku kiselinu, sirćetnu kiselinu, sumpornu kiselinu, ugljenu kiselinu i azotnu kiselinu. U nekim primerima izvođenja, za podešavanje pH se koristi hlorovodonična kiselina. Kao sledeći primer, ako je pH manji od željenog pH, može se koristiti baza da bi se podesio pH na željeni pH. Baze koje su podesne za upotrebu u premiksovanim farmaceutskim kompozicijama obuhvataju, ali nisu ograničene na natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, kalcijum hidroksid, natrijum karbonat, natrijum citrat, natrijum acetat, i magnezijum hidroksid.

[0039] Parenteralne kompozicije koje su ovde opisane takođe mogu koristiti farmaceutski prihvatljivi pufer. Podesni puferi obuhvataju, ali nisu ograničeni na farmaceutski prihvatljive soli i kiseline acetata, glutamata, citrata, tartrata, benzoata, laktata, histidina ili drugih aminokiselina, glukonata, fosfata, malata, sukcinata, formata, propionata, i karbonata. U izvesnim primerima izvođenja, pufer može biti sadržan u kompoziciji prema predmetnom pronalasku u količini od oko 0.0001 mg/mL do oko 100 mg/mL, od oko 0.0001 do oko 0.001 mg/mL, od oko 0.001 do oko 0.01 mg/mL, od oko 0.01 do oko 0.1 mg/mL, od oko 0.1 do 1 mg/mL, od oko 1 do oko 5 mg/mL, od oko 5 do oko 10 mg/ mL, od oko 10 do oko 15 mg/mL, od oko 15 do oko 20 mg/ mL, od oko 20 do oko 25 mg/ mL, od oko 25 do oko 50 mg/mL, od oko 50 do oko 75 mg/ mL, ili od oko 75 do oko 100 mg/mL.

[0040] U drugim primerima izvođenja, pufer je najmanje jedan član izabran iz grupe koja se sastoji od najmanje jedne (1) karboksilne kiseline, hidroksi karboksilne kiseline, dikarboksilne kiseline, pri čemu je bar njena kiselinska grupa pKa(s) veća od 3.0, njene soli, ili smeše pomenute karboksilne kiseline i pomenute njene soli i (2) karbonata alkalnog metala ili amonijuma, bikarbonata alkalnog metala ili amonijuma, ili njihovih smeša.

[0041] U alternativnim primerima izvođenja, to može biti acetatni pufer, aminokiselinski pufer, laktobionsko-kiselinski pufer, ili karbonatni pufer.

[0042] Aminokiseline koje se mogu koristiti u predmetnom pronalasku obuhvataju, npr. arginin, glicin, metionin ili lizin. U izvesnim primerima izvođenja, aminokiselina ima najmanje jednu baznu grupu sa pKa preko 5, preko 6, preko 7 preko 8 ili preko 8.5, ili njihovu smešu ili njihovu so, ili smešu aminokiseline i pomenute soli.

Aminokiselina može biti prisutna u količini, npr. od oko 0.1 mg/mL do oko 100 mg/mL, od oko 1 mg/mL do oko 50 mg/mL ili od oko 5 mg/mL do oko 25 mg/mL.

[0043] Karboksilne kiseline koje se mogu koristiti u predmetnom pronalasku obuhvataju, npr. glukonsku kiselinu, glukuronsku kiselinu, estre glukonske kiseline, etre glukuronske kiseline, soli alkalnih metala sa ugljenom kiselinom, amonijumske soli ugljene kiseline i njihove smeše.

[0044] Parenteralne kompozicije prema predmetnom pronalasku mogu biti hipotonične, izotonične ili hipertonične. Prvenstveno parenteralne formulacije imaju toničnost od oko 250 do oko 350 mOsm/kg.

[0045] Bilo koje farmaceutski prihvatljivo sredstvo za podešavanje toničnosti se može koristiti u formulacijama prema predmetnom pronalasku. Podesna sredstva za podešavanje toničnosti obuhvataju, ali nisu ograničena na anhidrovane ili hidrirane oblike natrijum hlorida, dekstroze, saharoze, ksilitola, fruktoze, glicerola, sorbitola, manitola, kalijum hlorida, manoze, kalcijum hlorida, magnezijum hlorida i drugih nerorganskih soli. Prvenstveno je sredstvo za podešavaje toničnosti dekstroza ili natrijum hlorid.

[0046] Sredstvo za podešavanje toničnosti se može upotrebiti u formulacijama prema predmetnom pronalasku u količini, npr. od oko 0.1 mg/mL do oko 100 mg/mL, od oko 1 mg/mL do oko 50 mg/mL, od oko 50 mg/mL do oko 10 mg/mL, od oko 30 mg/mL do oko 70 mg/mL, od oko 1 mg/mL do oko 10 mg/mL, od oko 5 mg/mL do oko 15 mg/mL, od oko 65 mg/mL do oko 75 mg/mL, ili od oko 70 mg/mL do oko 80 mg/mL.

[0047] U primerima izvođenja, sa dekstrozom, količina može biti, npr. od oko 0.1% do oko 10%, od oko 0.2% do oko 5%, od oko 0.3% do oko 3%, ili od oko 0.5% do oko 1.5%.

[0048] Da bi se dobila formulacija spremna za upotrebu prema predmetnom pronalasku, može biti upotrebljen korastvarač za ketorolak. Korastvarač može obuhvatati glikol (npr. polietilen glikol, propilen glikol), etanol, ili polihidroksilni alkohol (npr. sorbitol, manitol, ksilitol). Korastvarač se može koristiti u predmetnom pronalasku, npr. u količini od oko 0.1 mg/mL do oko 150 mg/mL, u količini od oko 1 mg/mL do oko 75 mg/mL, od oko 50 mg/mL do oko 100 mg/mL, od oko 30 mg/mL do oko 90 mg/mL, od oko 1 mg/mL do oko 10 mg/mL, od oko 5 mg/mL do oko 15 mg/mL, od oko 75 mg/mL do oko 100 mg/mL, ili od oko 85 mg/mL do oko 125 mg/mL.

[0049] Prvenstveno formulacije prema predmetnom pronalasku ne sadrže etanol. U primerima izvođenja koji ga sadrže, etanol prvenstveno ima koncentraciju manju od 10% v/v, manju od 7.5% v/v, manju od 5% v/v, manju od 2% v/v, manju od 1% v/v ili manju od 0.5% v/v.

[0050] U izvesnim primerima izvođenja predmetnog pronalaska, farmaceutski prihvatljivi ekscipijens sadrži trehalozu u količini, npr. od oko 0.1 mg/mL do oko 100 mg/mL, od oko 1 mg/mL do oko 50 mg/mL, od oko 50 mg/mL do oko 10 mg/mL, od oko 30 mg/mL do oko 70 mg/mL, od oko 1 mg/mL do oko 10 mg/mL, od oko 5 mg/mL do oko 15 mg/mL, od oko 65 mg/mL do oko 75 mg/mL, ili od oko 70 mg/mL do oko 80 mg/mL. U izvesnim primerima izvođenja, trehaloza je u količini, npr. od oko 0.1% do oko 10%, od oko 0.2% do oko 5%, od oko 0.3% do oko 3%, ili od oko 0.5% do oko 1.5%.

[0051] Parenteralne formulacije prema predmetnom pronalasku takođe mogu sadržati surfaktant, npr. nejonski surfaktant. Surfaktant može biti u količini, npr. od oko 0.1 mg/mL do oko 20 mg/mL, oko 0.2 mg/mL do oko 10 mg/mL ili od oko 1 mg/mL do oko 5 mg/mL.

[0052] Podesni nejonski surfaktanti obuhvataju, ali nisu ograničeni na etoksilovani polisorbat, kao što je polisorbat 80, etilen oksid/propilen oksid kopolimer, polietoksilovano ricinusovo ulje, ili polietilen glikol hidroksistearat.

1

[0053] Parenteralne formulacije prema predmetnom pronalasku mogu sadržati ciklodekstrin da bi se povećala rastvorljivost ketorolaka ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Aktivni agens može obrazovati inkluzivni kompleks sa ciklodekstrinom, koji može biti, npr. alfa, beta ili gama ciklodekstrin.

[0054] Molski odnos ketorolaka ili njegove soli može biti, npr. od oko 1:10 do oko 10:1, od oko 1:5 do oko 5:1 ili od oko 1:3 do oko 3:1.

[0055] U izvesnim primerima izvođenja, ciklodekstrin je sulfalkilovani beta ciklodekstrin, kao što je sulfobutilovani ciklodekstrin ili sulfobutiletar-betaciklodekstrin. Prosečni stepen supstitucije ciklodekstrina može biti, npr. od oko 2 do oko 10 stepeni sulfobutilacije ili od oko 5 do oko 8 stepeni sulfobutilacije. U drugim primerima izvođenja, ciklodekstrin je hidroksipropil beta ciklodekstrin.

[0056] U poželjnim primerima izvođenja, ciklodekstrini prema predmetnom pronalasku su u suštini čisti. U posebnim primerima izvođenja, ciklodekstrin ima najmanje jedno od sledećeg: (i) manje od 100 ppm fosfata, (ii) manje od 20 ppm sulfoalkilujućeg agensa, (iii) manje od 0.5 tež. % nederivatizovanog ciklodekstrina, (iv) manje od 1 tež. % halidne soli alkalnog metala ili (v) manje od 0.25 tež. % hidrolizovanog sulfoalkilujućeg agensa.

[0057] U posebnim primerima izvođenja, ciklodekstrin ima manje od 50 ppm fosfata; manje od 10 ppm sulfoalkilujućeg agensa; manje od 0.2 tež. % nederivatizovanog ciklodekstrina; manje od 0.5 tež. % halidne soli alkalnog metala; i manje od 0.1 tež. % hidrolizovanog sulfoalkilujućeg agensa.

[0058] U drugim primerima izvođenja, ciklodekstrin ima manje od 10 ppm fosfata; manje od 2 ppm sulfoalkilujućeg agensa; manje od 0.1 tež. % nederivatizovanog ciklodekstrina; manje od 0.2 tež. % halidne soli alkalnog metala; i manje od 0.08 tež. % hidrolizovanog sulfoalkilujućeg agensa.

[0059] U sledećim primerima izvođenja, ciklodekstrin ima manje od 5 ppm fosfata; manje od 0.1 tež. % halidne soli alkalnog metala; i manje od 0.05 tež. % hidrolovanog sulfoalkilujućeg agensa.

[0060] U izvesnim primerima izvođenja, osmolalnosti formulacija su npr. od oko 250 do 350 mOsm/kg, od oko 270 do 330 mOsm/kg ili od oko 290 do 310 mOsm/kg.

[0061] U izvesnim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku imaju energiju aktivacije (Ea) od najmanje 60 kJ/mol, najmanje 70 kJ/mol, najmanje 80 kJ/mol, najmanje 90 kJ/mol, najmanje 100 kJ/mol, ili najmanje 110 kJ/mol.

[0062] U izvesnim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije su sterilizovane, npr. terminalnom sterilizacijom.

[0063] U izvesnim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku ima sadržaj rastvorenog kiseonika manji od oko 15 mg/L, manji od oko 12 mg/L ili manji od oko 9 mg/L.

[0064] Parenteralne kompozicije prema predmetnom pronalasku mogu biti smeštene u farmaceutski prihvatljivi kontejner iz grupe koja se sastoji od intravenskih kesa i boca. Kese i boce mogu biti staklene ili od podesnog plastičnog ili polimernog materijala. Ceo ili u suštini ceo kontejner može biti izabran, npr. iz grupe koja se sastoji od polivinil hlorida, poliolefina, poliestera, polipropilena ili njihove kombinacije. U drugim primerima izvođenja, samo površinski materijal koji dolazi u kontakt sa formulacijom leka sadrži ove materijale. Neograničavajući primeri intravenskih kesa obuhvataju, ali nisu ograničeni na: Galaxy®, Intravia®, Solomix®, Stedim 71®, Stedim 100®, Viaflex®, Excel®, Visiv®, Viaflo®, Addease®, Addvantage®, Duplex®, First Choice®, Propyflex®, B. Braun® i BFS®. Drugi primeri izvođenja mogu koristiti kontejnere koje proizvodi firma Pisa® ili kontejnere za koje se koriste materijali koje proizvodi firma Technoflex®.

[0065] Kese mogu imati jedan ili više (npr. dva) porta. Kese takođe mogu biti podeljene na jednu sekciju kese koja se upotebljava za bolus i na drugu koja se upotrebljava za kontinualnu infuziju. Podeljene kese se takođe mogu upotrebiti za odvojeno držanje ketorolaka i drugog aktivnog sastojka.

[0066] Ovde opisane formulacije mogu imati navlaku ili omotač (npr. foliju ili papir) da bi se aktivna supstanca zaštitila od svetlosti. U drugim primerima izvođenja, kompozicija je zaštićena od kiseonika održavanjem atmosfere azota u prostoru između kontejnera sa formulacijom i navlake ili omotača. U drugim primerima izvođenja, kontejner (npr. stakleni ili plastični) može uključivati to da bude napravljen tako da bude otporan na svetlost (npr. smeđa boca ili smeđa kesa).

[0067] Parenteralne formulacije ketorolaka prema predmetnom pronalasku takođe mogu sadržati količinu nekog opioidnog analgetika. Opioidni analgetik, zajedno sa ketorolakom, je u obliku spremnom za upotrebu i može se davati pacijentu kome je to potrebno bez potrebe za razređivanjem proizvoda.

[0068] Opioidni analgetik može biti izabran iz grupe koja se sastoji, npr. od alfentanila, alilprodina, alfaprodina, anileridina, apomorfina, apokodeina, benzilmorfina, bezitramida, brifentanila, buprenorfina, butorfanola, karfentanila, klonitazena, kodeina, ciklorfena, ciprenorfina, dezomorfina, dekstromoramida, dezocina, diampromida, dihidrokodeina, dihidromorfina, dimenoksadola, dimefeptanola, dimetiltiambutena, dioksiafetil butirata, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambutena, etilmorfina, etonitazena, fentanila, heroina, hidrokodona, hidroksimetilmorfinana, hidromorfona, hidroksipetidina, izometadona, ketobemidona, levalorfana, levorfanola, levofenacilmorfana, lofentanila, meperidina, meptazinola, metazocina, metadona, metilmorfina, metopona, mirfentanila, morfina, morfin-6-glukuronida, mirofina, nalbufina, narceina, nikomorfina, norlevorfanola, normetadona, nalorfina, nociceptina/orfanina FQ (N/OFQ), normorfina, norpipanona, ohmefentanila, opijuma, oksikodona, oksimorfona, papaveretuma, pentazocina, fenadoksona, fenomorfana, fenazocina, fenoperidina, folkodina, piminodina, piritramida, profeptazina, promedola, profadola, properidina, propirama, propoksifena, remifentanila, sufentanila, tapentadola, tramadola, trefentanila, tilidina, nalbufina, ili bilo kog opioida koji ima agonističku aktivnost na opioidnom receptoru koji pripadaju klasi fenantrena, morfinana, benzomorfana, metadona, fenilpiperidina, propionanilid 4-anilidopiperidina, 4-aril piperidina, i 4-heteroarilpiperidina, bilo kog opioida koji ima agonističku aktivnost na opioidnom receptoru koji ima isto pentaciklično jezgro kao nalmefen, naltrekson, buprenorfin, levorfanol, meptazinol, pentazocin i dezocin, bilo kog leka koji ima agonističku aktivnost na opioidnom receptoru koji je analog fentanila, i njihovih prolekova, analoga, derivata, farmaceutski prihvatljivih soli i njihovih smeša u racemskom ili enantiomernom obliku.

[0069] Ovde opisane formulacije ketorolaka takođe mogu sadržati dodatni NSAIL, npr. salicilate, indometacin, flurbiprofen, diklofenak, naproksen, piroksikam, tebufelon, ibuprofen, etodolak, nabumeton, tenidap, alkofenak, antipirin, aminopirin, dipiron, aminopiron, fenilbutazon, klofezon, oksifenbutazon, prenazon, apazon, benzidamin, bukolom, cinhofen, kloniksin, ditrazol, epirizol, fenoprofen, floktafenin, flufenaminsku kiselinu, glafenin, indoprofen, ketoprofen, loksoprofen, meklofenaminsku kiselinu, mefenaminsku kiselinu, nifluminsku kiselinu, fenacetin, salidifamide, sulindak, suprofen, tolmetin, njihove farmaceutski prihvatljive soli, i njihove smeše.

[0070] Neopioidni i ne-nsail analgetici takođe mogu biti kombinovani sa ketorolakom. Takvi agensi obuhvataju, bez ograničenja, acetaminofen i flupiritin.

1

PRIMERI

1. Materijali i metode

[0071] Materijali koji su navedeni u Tabeli 1 su bili nabavljeni od naznačenog dobavljača.

[0072] Razvoj, proizvodnja i analiza svih formulacija su bili izvršeni uz korišćenje opreme koja je navedena u Tabeli 2.

[0073] Korišćeni HPLC metod kao metod analize čistoće je naveden u Tabeli 3:

Generisanje proizvoda degradacije:

[0074] Proizvodi degradacije ketorolak trometamina za referencu su bili generisani pod kiselim i baznim uslovima kada su HPLC hromatogrami ocenjivani u pogledu čistoće. Ovo obezbeđuje diferencijaciju degradanata, nečistoća i pikova i za nečistoće, i za degradante. Za degradaciju katalizovanu kiselinom, 4.92mg ketorolak trometamina je bilo dodato u scintilacionu bočicu, što je bilo praćeno sa 10mL H2O, pa je pH rezultujućeg bezbojnog rastvora bio podešen na pH 1.60 sa H3PO4. Alikvoti ovog rastvora su bili stavljeni u smeđe HPLC bočice sa poklopcima u peć na 85°C tokom naznačenog vremenskog perioda, a onda su bili analizirani pomoću HPLC

1

metoda analize čistoće navedenog u Tabeli 3. Za degradaciju katalizovanu bazom, 4.92mg ketorolak trometamina je bilo dodato u scintilacionu bočicu, što je bilo praćeno sa 10mL H2O, pa je rezultujućem bezbojnom rastvoru bio podešen pH 12.09 sa NaOH. Alikvoti ovog rastvora su bili stavljeni u smeđe HPLC bočice sa poklopcima u peć na 85°C tokom naznačenog vremenskog perioda, a onda su analizirani pomoću HPLC metoda analize čistoće navedenog u Tabeli 3. Tabela 6 sumira izmerenu čistoću ketorolak trometamina posle naznačenog vremena.

Studija stabilnosti na svetlosti:

[0075] Ketorolak trometamin (4.97mg) je bio dodat u scintilacionu bočicu, a onda je bilo volumetrijski dodato 10mL H2O da bi se proizveo bezbojni rastvor. Providna scintilaciona bočica je bila poklopljena i stavljena je na prozorsku dasku, čime je rastvor izložen i ambijentalnim svetlosnim i temperaturskim uslovima. Alikvoti (500mL) su bili uzeti u različitim vremenskim trenucima, pa su bili razređeni sa jednakom zapreminom H2O u smeđoj HPLC bočici. Razređeni rastvor je onda bio analiziran pomoću HPLC u pogledu čistoće ketorolak trometamina. Rezultati su sumirani u Tabeli 11.

Studija stabilnosti A u HPLC bočicama:

[0076] Studija stabilnosti A je bila izvedena u smeđim HPLC bočicama da bi se eliminisala potencijalna nekompatibilnost formulacije sa materijalom RTU kesa. Sve formulacije su bile pripremljene u volumetrijskim bocama od 25mL klase A. Tabela 4 navodi količine datih komponenata u svakoj formulaciji.

1

[0077] Kada su sve kompomente bile dodate u balon, onda je balon bio napunjen do linije sa H2O i mešan je uz korišćenje magnetnog mešača sve do potpunog rastvaranja. pH formulacije je bio podešen na vrednost datu u Tabeli 4 uz korišćenje 1.0N NaOH ili 1.0N HCl. Svaka formulacija je bila pročišćena sa N25 minuta, a onda je rastvor bio isfiltriran kroz filter za brizgaljku od 0.2mm pre nego što su alikvoti od 1.6mL bili preneti u 14 posebnih smeđih HPLC bočica. Sedam bočica je onda bilo zatvoreno poklopcem, dok je slobodni prostor u preostalih 7 bočica bio pročišćen sa N2 i neposredno potom su zatvorene poklopcima. Dvanaest bočica je onda bilo stavljeno u peć na 121°C tokom 20 minuta da bi se simulirali uslovi u autoklavu. Posle simulacije uslova u autoklavu, uzorci su bili preneti u komoru za određivanje stabilnosti na 40°C/75%RH da bi se inicirala studija stabilnosti. U trenucima posle 0, 1, 4, 7, 10 i 14 dana, uzorak je bio uziman iz komore za određivanje stabilnosti, pa je analiziran pomoću HPLC u pogledu čistoće ketorolak trometamina u roku od 24 sata. Rezultati čistoće za sve formulacije su navedeni u Tabeli 7.

Studija stabilnosti B u Baxter IntraVia kesama:

[0078] Formulacije za studiju stabilnosti su bile pripremljene u volumetrijskim bocama od 2L klase A, uz korišćenje materijala navedenih u Tabeli 5:

[0079] Kada su svi materijali bili dodati u volumetrijsku bocu, onda je ona bila napunjena do linije sa H2O. Boca je bila magnetno mešana sve dok je bio prisutan

1

nerastvoreni materijal. Ako je potrebno, pH formulacije je bio podešen uz korišćenje 1.0N NaOH ili 1.0N HCl do finalne vrednosti date u Tabeli 5. Formulacije su onda bile pročišćene sa N25 minuta pre nego što je počeo proces punjenja kesa. Baxter IntraVia kese su bile napunjene maseno (80g ± 1g) uz korišćenje peristaltičke pumpe za dopremanje rastvora u svaku kesu.2-smerni ventili su bili stavljeni u liniju za punjenje rastvorom radi sterilizacije filtriranjem i za regulaciju protoka, respektivno. Za svaku formulaciju, bile su napunjene 24 kese.

[0080] Sve kese su bile upotrebljene u studiji stabilnosti bez izlaganja uslovima u autoklavu (ili simuliranom autoklavu). Sve kese su bile izvučene u roku od 1 dana u vremenskim trenucima posle 0, 4, 7, 14, 28 i 42 dana i ostavljeno je da im se temperatura ujednači sa sobnom pre uzorkovanja. Uzorkovanje kesa za HPLC analizu je izvedeno korišćenjem 5cc šprica za jednokratnu upotrebu sa veličinom igle od 21 kroz port za injekciju leka. Približno 1.5 mL svake formulacije je bilo preneto u smeđu HPLC bočicu i analizirano je u roku od 12 sati od uzorkovanja. Rezultati analize čistoće su sumirani u Tabeli 8.

Određivanje osmolarnosti:

[0081] Osmolarnosti individualnih formulacija su bile određene kao u USP <785> metodologiji, uz korišćenje jednačine (1):

[0082] Izračunata je osmolarnost svake pojedinačne komponente u formulaciji, a suma ovih vrednosti (ukupna osmolarnost) je vrednost koja je navedena u tabelama 4 i 5 za studije stabilnosti za staklo i kese, respektivno.

Predviđanja stabilnosti uz korišćenje Arenijusove jednačine:

[0083] Predviđanja dugoročne stabilnosti su bila određena korišćenjem Agereovih algoritama za predviđanje stabilnosti, baziranim na Arenijusovoj jednačini (2):

1

gde k je konstanta brzine, A je pred-eksponencijalni faktor, Eaje energija aktivacije, T je temperatura (u stepenima Kelvina), i R je gasna konstanta (uzeto je da je 8.31446 J·mol-1·K- 1). Određeni podaci o HPLC čistoći su grafički prikazani i fitovani su u liniju trenda, a onda su parametri Arenijusove jednačine ekstrapolirani da bi se odredila konstanta brzine na datoj temperaturi. Ova konstanta brzine predstavlja brzinu degradacije ketorolak trometamina. Korišćenjem ove konstante brzine može biti predviđena dugoročna stabilnost. Vrednosti ekstrapoliranih Arenijusovih parametara su navedeni u Tabeli 10.

2. Rezultati i diskusija

[0084] Bili su izvedeni eksperimenti degradacije katalizovani kiselinom i bazom. Posle 40 sati, oba uslova su dovela do značajne degradacije, dajući hromatograme sa pikovima degradacije koji su se mogli identifikovati. Kao što je navedeno u Gu, L. et al. (International Journal of Pharmaceutics. (1988), 41, 95-104) postoje dva primarna puta degradacije za ketorolak trometamin (Šema 1):

Šema 1: primarni mehanizmi degradacije za ketorolak trometamin

[0085] Tabela 6 sumira čistoću ketorolak trometamina izmerenu pomoću HPLC u eksperimentima degradacije katalizovane kiselinom i bazom. Broj pikova degradacije u eksperimentu katalizovanom bazom je veći, mada je red veličine (i integral) pikova degradacije u eksperimentu katalizovanom kiselinom veći, tako da daje manju čistoću.

Tabela 6: HPLC čistoća ketorolak trometamina pod uslovima degradacije katalizovane kiselinom i bazom

2

[0086] HPLC čistoća formulacija u smeđim HPLC bočicama je prikazana u Tabeli 7. N2 slobodni prostor je imao mali efekat na sve formulacije i nije bio uključen kao parametar.

[0087] Ova studija je uključivala 3 formulacije na 3 različite temperature (40°C, 60°C, i 80°C) sa vremenskim trenucima preko 6 nedelja. Studija stabilnosti A je obezbedila informacije za strukturu Studije stabilnosti B u pogledu idealnih parametara.

Primarna razlika između dve studije je potreba za uzorkom iz Baxter IntraVia kesa, koji je ispoljio degradaciju. IntraVia kese sa dva porta su bile stabilne i nije se ispoljila degradacija na 40°C, dok su na 60°C i 80°C kese počele da se tope uz aluminijumsku foliju na koju su bile stavljene tokom vremena. Portovi su počeli da postaju smeđi, a uočen je slani ostatak na spoljašnjosti porta posle uzorkovanja. Tabela 8 daje detalje o čistoći izmerenoj pomoću HPLC za formulacije 7, 8, i 10.

[0088] Kao što je utvrđeno u Studiji stabilnosti A, sve formulacije su ispoljile minimalnu degradaciju na 40°C, dok su na 60°C formulacije ispoljile samo blagu degradaciju. Samo na 80°C su sve formulacije počele da degradiraju većom brzinom. Ova opservacija je podržana relativno visokim energijama aktivacije koje su ekstrapolirane iz Arenijusove jednačine (navedeno u Tabeli 10). Degradacija ketorolak trometamina uočena u ovoj studiji zahteva znatne količine energije, koje su ostvarljive samo sa visokim temperaturama. Projekcije čistoće posle jedne i dve godine su date u Tabeli 9 i grafički su prikazane na slici 1.

Tabela 9: Projektovana čistoća formulacija u Baxter IntraVia kesama na 25°C

[0089] Postoje alternativni mehanizmi degradacije ketorolak trometamina za koje nije potrebna visoka temperatura, već izlaganje ambijentalnim izvorima svetlosti. Ambijentalna studija stabilnosti dala je rezultate prikazane u Tabeli 11.

[0090] Posle izvlačenja posle 42 dana radi određivanja stabilnosti formulacija 7, 8, i 10 u Baxter IntraVia kesama, bili su izmereni pH formulacija radi poređenja sa inicijalnom vrednostima. Rezultati ovih merenja su prikazani u Tabeli 12.

Tabela 12: promena pH formulacija u Baxter Intra Via kesama

2

[0091] Više faktora može imati značajan efekat na izmereni pH rastvora. Primarno, produženo izlaganje visokim temperaturama može koncentrisati uzorke sadržane u kesi usled isparavanja kroz polupropustljivi materijal kese, što je potvrđeno izmerenim koncentracijama dugoročno, na visokim temperaturama stabilnih uzoraka. Alternativno tome, ugljendioksid se može apsorbovati kroz materijal kese, a onda se u rastvoru može pretvoriti u ugljenu kiselinu. U formulaciji 8 (koja sadrži amonijum acetat), amonijačni gas se može apsorbovati u materijalu kese, ostavljajući acetatni anjon koji postaje protonovan u rastvoru da bi obrazovao sirćetnu kiselinu. Sve ove situacije mogu izmeniti pH formulacije, međutim, svi ovi izmereni pH se nalaze u okviru onih koji su prihvatljivi za injektibilne rastvore.

Određivanje rastvorenog kiseonika:

Procedura:

[0092]

1. uzorci su bili preneti u BOD boce od 100mL, pa im je izmeren rastvoreni kiseonik meračem kiseonika (Test 1).

2. uzorci su bili autoklavirani 15 minuta na 121°C, pa su uklonjeni iz autoklava, pa su boce neposredno posle toga zatvorene poklopcima i ohlađene su do sobne temperature u vodenom kupatilu, na 24°C, a onda im je izmeren rastvoreni kiseonik meračem kiseonika (Testovi 2, 3 i 4).

Tabela 13: rastvoreni kiseonik

3. Zaključak

[0093] Pokazano je da je ketorolak trometamin stabilan posle izlaganja toploti tokom dužih vremenskih perioda. Ova opservacija je podržana ekstrapoliranim parametrima iz Arenijusove jednačine, a posebno, energijom aktivacije. Primarni rizik za formulaciju koja sadrži ketorolak je nestabilnost na svetlosti koja može biti ublažena korišćenjem folije preko omotača da bi je zaštitila od ambijentalnih izvora svetlosti. Predviđena stabilnost od minimalno 2 godine je predviđena npr. na bazi ovde opisane formulacije u Baxter IntraVia kesama iz dodatak folije preko omotača.

2

Claims (16)

Patentni zahtevi

1. Farmaceutska kompozicija za parenteralnu administraciju koja sadrži: vodeni rastvor koji sadrži ketorolak ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u količini od 0.1 mg/mL do 10 mg/mL; i farmaceutski prihvatljivi ekscipijens izabran iz grupe koja se sastoji od trehaloze, anhidrovanih ili hidriranih oblika natrijum hlorida, dekstroze, saharoze, ksilitola, fruktoze, glicerola, sorbitola, kalijum hlorida, manoze, kalcijum hlorida i magnezijum hlorida;

pri čemu kompozicija ne sadrži alkohol;

i pri čemu kompozicija zadržava najmanje 90% količine ketorolaka ili njegove farmaceutski prihvatljive soli posle čuvanja od 6 meseci.

2. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, koja zadržava najmanje 95% količine ketorolaka ili njegove farmaceutski prihvatljive soli posle čuvanja od 1 godine.

3. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1 ili 2, koja ima pH od 4.5 do 8.5.

4. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu je farmaceutski prihvatljiva so ketorolak trometamin.

5. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, koja dalje sadrži korastvarač i/ili podešavač pH izabran iz grupe koja se sastoji od kiseline ili baze

6. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, koja je sadržana u farmaceutski prihvatljivom kontejneru izabranom iz grupe koja se sastoji od intravenskih kesa i boca.

7. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu ekscipijens dalje obuhvata sredstvo za poboljšanje rastvaranja, antioksidans, sredstvo za puferovanje, sredstvo za zakišeljavanje, sredstvo za povećanje obrazovanja kompleksa, slani rastvor, dekstrozu, pomoćno sredstvo za liofilizaciju, punilac, stabilizatore, elektrolit, drugo terapeutsko sredstvo,

2

sredstvo za alkalizaciju, antimikrobno sredstvo, antimikotik ili njihovu kombinaciju.

8. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, pri čemu farmaceutski prihvatljivi ekscipijens dalje obuhvata sredstvo za podešavanje toničnosti, trehalozu, surfaktant, aminokiselinu, ili karboksilnu kiselinu.

9. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, pri čemu ekscipijens dalje obuhvata ciklodekstrin, pri čemu je ciklodekstrin betaciklodekstrin, pri čemu je ciklodekstrin sulfoalkilovani etar ciklodekstrin, pri čemu je formulacija rastvorljiva sa farmaceutski prihvatljivim vodenim tečnim nosačem na ambijentalnoj temperaturi uz beznačajno taloženje ketorolaka.

10. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, koji dalje sadrži opioidni analgetik.

11. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1 koja sadrži: od 0.1 mg/ml do 1 mg/ml ketorolaka ili njegove farmaceutski prihvatljive soli od 0.1 % do 3% dekstroze ili od 0.1% do 10% trehaloze; pri čemu je kompozicija smeštena u fleksibilnu intravensku kesu; pri čemu formulacija ima pH od 6.0 do 7.5; i pri čemu formulacija zadržava najmanje 95% količine ketorolaka ili njegove farmaceutski prihvatljive soli posle čuvanja od godinu dana.

12. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva za primenu u metodu lečenja stanja koje se može tretirati ketorolakom, koji obuhvata adminitraciju pacijentu koji ima stanje koje se može tretirati ketorolakom kompozicije prema bilo kom od prethodnih zahteva.

13. Farmaceutska kompozicija za primenu u metodu prema zahtevu 12, pri čemu je metod za obezbeđivanje analgezije, uz smanjenje količine opioida i/ili NSAIL-ova koji se daju pacijentu, pri čemu metod sadrži parenteralnu administraciju kompozicije prema bilo kom od prethodnih zahteva kontinualnom infuzijom pacijentu kome je to potrebno.

14. Farmaceutska kompozicija za primenu u metodu prema zahtevu 12 ili 13, pri čemu je metod za obezbeđivanje analgezije pacijentu kome je to potrebno i sadrži administraciju bolus doze ketorolaka da bi se ostvarila brza analgetička reakcija, koja je praćena kontinualnom infuzijom kompozicije prema bilo kom od prethodnih zahteva da bi se održala analgetička reakcija.

15. Farmaceutska kompozicija za primenu prema zahtevu 12, pri čemu je stanje koje se može tretirati keterolakom analgezija i metod sadrži parenteralnu administraciju kompozicije kontinualnom infuzijom pacijentu kome je to potrebno.

16. Metod za pripremu farmaceutske kompozicije koja sadrži sjedinjavanje ketorolaka ili njegove farmaceutske prihvatljive soli sa vodenim rastvorom i ekscipijensom da bi se dobila kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva.

2