RS59617B1 - Cikloalkil-vezani diheterociklični derivati - Google Patents

Cikloalkil-vezani diheterociklični derivati

Info

Publication number
RS59617B1
RS59617B1 RS20191540A RSP20191540A RS59617B1 RS 59617 B1 RS59617 B1 RS 59617B1 RS 20191540 A RS20191540 A RS 20191540A RS P20191540 A RSP20191540 A RS P20191540A RS 59617 B1 RS59617 B1 RS 59617B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
membered heteroaryl
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
optionally substituted
Prior art date
Application number
RS20191540A
Other languages
English (en)
Inventor
Aaron Craig Burns
Michael Raymond Collins
Samantha Elizabeth Greasley
Robert Louis Hoffman
Qinhua Huang
Robert Steven Kania
Pei-Pei Kung
Maria Angelica Linton
Lakshmi Sourirajan Narasimhan
Paul Francis Richardson
Daniel Tyler Richter
Graham Smith
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of RS59617B1 publication Critical patent/RS59617B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

Opis
Oblast pronalaska
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na nove cikloalkil-vezane diheterociklične derivate formule (IVa) koji su korisni u tretmanu abnormalnog rasta ćelija, kao što je kancer, kod sisara. Predmetni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja i na jedinjenja i kompozicije za upotrebu u tretmanu abnormalnog rasta ćelija kod sisara.
Osnova pronalaska
[0002] Ćelije tumora zahtevaju nutrijente da bi stvarale ATP i makromolekule da bi održale preživljavanje i proliferaciju. (Ward P.S., et al., "Metabolic Reprogramming: a Cancer Hallmark even Warburg did not Anticipate", Cancer Cell. 21(3) (2012), pp. 297-308.) Glukoza i glutamin su dva glavna izvora nutrijenata od kojih zavise ćelije tumora. Ćelije tumora preferiraju korišćenje puteva glikolize, čak i pod aerobnim uslovima, za metabolizam glukoze za proizvodnju mlečne kiseline i ATP, takozvani Warburg-ov efekat. Pored glukoze, mnoge ćelije tumora su zavisne od glutamina ("Gln") za preživljavanje (De-Berardinis R.J., et al., "Q’s Next: The Diverse Functions of Glutamine in Metabolism, Cell Biology and Cancer", Oncogene. 29(3) (2010), pp. 313-24; Shanware N.P., et al., "Glutamine: Pleiotropic Roles in Tumor Growth and Stress Resistance", J Mol Med (Berl).89(3) (2011), pp.229-36.). Ova aminokiselina se može metabolisati da bi se stvorili intermedijeri ciklusa trikarboksilne kiseline za proizvodnju ATP, kao i gradivni blokovi kao što su lipidi i nukleotidi da bi se održala proliferacija. Metabolizam Gln kod ćelija kancera je regulisana i unakrsno vezana sa više onkogenih puteva (Gao P, et al., "c-Myc Suppression of miR-23a/b Enhances Mitochondrial Glutaminase Expression and Glutamin Metabolism", Nature. 458(7239) (2009), pp.762-5; Durán RV, et al. "Glutaminolysis Activates Rag-mTORC1 Signaling", Mol Cell. 47(3) (2012), pp. 349-58; Thangavelu K, et al., "Structural Basis for the Allosteric Inhibitory mechanism of Human Kidney-Type Glutaminase (KGA) and its Regulation by Raf-Mek-Erk Signaling in Cancer Cell Metabolism", J. Proc Natl Acad Sci USA. 109(20) (2012), pp. 7705-10; Son J, et al., "Glutamin supports pancreatic cancer growth through a KRAS-regulated metabolic pathway", 496(7443) Nature. (2013), pp. 101-5.). (GLS1) je esencijalni enzim koji katalizuje prvi korak u metabolizmu glutamina, što dovodi do stvaranja glutamata i amonijaka. Glutamat je takođe kritični supstrat za sintezu glutationa, koji igra važnu ulogu u redoks homeostazi. GLS1 je prekomerno eksprimirana u mnogim tipovima tumora, i myc ushodno reguliše nivo GLS1 proteina preko transkripcione represije miR-23a i miR-23b. Supresija GLS1 sa selektivnim inhibitorima malog molekula može biti od značaja za tretiranje različitih tipova kancera (Wise D.R., et al., "Glutamin Addiction: a New Therapeutic Target in Cancer", Trends Biochem Sci.35(8) 2010, pp.427-33; Shukla K, et al., "Design, Synthesis, and Pharmacological Evaluation of Bis-2-(5-fenilacetamido-1,2,4-tiadiazol-2-il)etil sulfide 3 (BPTES) Analogs as Glutaminase Inhibitors", J Med Chem. 55(23) (2012), pp.10551-63.).
[0003] Stoga, postoji potreba za jedinjenjima koja inhibiraju GLS1.
[0004] Svako od jedinjenja otkrivenih kao "primeri izvođenja" formule (I) opisana u nastavku mogu se kombinovati sa drugim primerima izvođenja opisanim ovde koji nisu nekonzistentni sa primerima izvođenja sa kojima su kombinovani. Izraz "ili njegova farmaceutski prihvatljiva so" je implicirana u opisu svih ovde opisanih jedinjenja; međutim, u jednom aspektu bilo kog primera izvođenja ovde, jedinjenje je u obliku slobodne baze.
[0005] Primeri izvođenja opisani ovde odnose se na jedinjenje formule (I)
naznačeno time da
A i D su nezavisno 5 ili 6-člani heteroaril izborno supstituisan sa jednom ili dve R<7>grupe; L je -(C4-C10cikloalkil)- izborno supstituisan sa jednim do tri supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od halogen, cijano, C1-C4alkil, hidroksi, i C1-C4alkoksi;
R<1>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10a>, ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-C6cikloalkil i 5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve R<15>grupe;
R<2>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10b>, ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-C6cikloalkil i 5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisanii sa jednom ili dve R<15>grupe;
R<3>, R<4>, R<5>i R<6>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi ili C3-C6cikloalkil;
svako R<7>je nezavisno vodonik, halogen, cijano, C1-C2alkil, hidroksi, C1-C2alkoksi, ili -N(R<11>)(R<12>), naznačeno time da C1-C2alkil i C1-C2alkoksi su svaki nezavisno izborno supstituisanii sa halogen ili hidroksi;
R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno vodonik, C1-C4alkil, -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril), naznačeno time da C1-C4alkil, C4-C10cikloalkil, 4-6 člani heterocikloalkil, C6-C10aril, i 5-10 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisanii sa jednim, dva ili tri halogen, cijano, C1-C6alkil, hidroksi, C1-C6alkoksi, -(CH2)w-N(R<11>)(R<12>), -(CH2)w-C(O)N(R<11>)(R<12>), -C(O)OR<11>, -N(R<11>)C(O)R<12>, -S(O)2R<11>, ili -S(O)N(R<11>)(R<12>) grupe;
svaki R<11>, R<12>, R<13>, R<14>i R<15>je nezavisno vodonik, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C3-C6cikloalkil, ili 3-6 člani heterocikloalkil, naznačeno time da C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, i 3-6 člani heterocikloalkil su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednim, dva ili tri supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od halogen, cijano, hidroksi, i metoksi;
w je 0, 1, 2 ili 3;
x je 0 ili 1;
y je 0 ili 1, uz uslov da najmanje jedan od x i y je 0; i
z je 0, 1, 2 ili 3;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0006] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da A i D su nezavisno tiadiazolil, piridazinil izborno supstituisan sa jednom ili dve R<7>grupe, i 1,2,4-triazinil izborno supstituisan sa R<7>.
[0007] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da najmanje jedan od A i D je
[0008] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da y je 0.
[0009] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da D je
[0010] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da A je piridazinil izborno supstituisan sa jednom ili dve R<7>grupe.
[0011] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da A je
[0012] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da x je 0 i y je 0 ili 1.
[0013] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da x je 1 i y je 0.
[0014] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da L je
izborno supstituisan sa jednim do tri supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od halogen, cijano, C1-C4alkil, hidroksi, i C1-C4alkoksi.
[0015] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da L je
izborno supstituisan sa jednim do tri supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od halogen, cijano, C1-C4alkil, hidroksi, i C1-C4alkoksi.
[0016] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10b>, ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-C6cikloalkil i 5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve R<15>grupe; ili R<2>je -C(O)R<10b>i R<1>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10b>, ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-C6cikloalkil i 5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisanii sa jednom ili dve R<15>grupe; ili R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je -C(O)R<10b>.
[0017] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je C1-C4alkil i R<10b>je C1-C4alkil.
[0018] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je -C(O)R<10b>.
[0019] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril), naznačeno time da C4-C10cikloalkil, 4-6 člani heterocikloalkil, C6-C10aril, i 5-10 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednim, dva ili tri halogen, cijano, C1-C6alkil, hidroksi, C1-C6alkoksi, -(CH2)w-N(R<11>)(R<12>), -(CH2)w-C(O)N(R<11>)(R<12>), -C(O)OR<11>, -N(R<11>)C(O)R<12>, -S(O)2R<11>, ili -S(O)N(R<11>)(R<12>) grupama.
[0020] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6aril) ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6aril) ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril), naznačeno time da C6aril i 5-6 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve halogen ili C1-C4alkil grupe.
[0021] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da najmanje jedan od R<1>i R<2>je C1-C4alkil.
[0022] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<1>i R<2>su svaki nezavisno C1-C4alkil.
[0023] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da najmanje jedan od R<1>i R<2>je vodonik.
[0024] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da najmanje jedan od R<1>i R<2>je C3-C6cikloalkil izborno supstituisan sa jednom ili dve R<15>grupe.
[0025] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da najmanje jedan od R<1>i R<2>je 5-6 člani heteroaril izborno supstituisan sa jednom ili dve R<15>grupe.
[0026] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da L je
[0027] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da
[0028] R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10b>, ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-C6cikloalkil i 5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve R<15>grupe; ili
[0029] R<2>je -C(O)R<10b>i R<1>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10b>, ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-C6cikloalkil i 5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve R<15>grupe; ili
[0030] R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je -C(O)R<10b>.
[0031] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je -C(O)R<10b>.
[0032] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril), naznačeno time da C4-C10cikloalkil, 4-6 člani heterocikloalkil, C6-C10aril, i 5-10 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisanii sa jednom, dve ili tri halogen, cijano, C1-C6alkil, hidroksi, C1-C6alkoksi, -(CH2)w-N(R<11>)(R<12>), -(CH2)w-C(O)N(R<11>)(R<12>), -C(O)OR<11>, -N(R<11>)C(O)R<12>, -S(O)2R<11>, ili -S(O)N(R<11>)(R<12>) grupe.
[0033] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6aril) ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril), naznačeno time da the C6aril i the 5-6 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve halogen ili C1-C4alkil grupe.
[0034] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril), naznačeno time da aril i heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe.
[0035] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da svaki R<13>i R<14>je vodonik i svaki z je 1.
[0036] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -CH2-piridinil i R<10b>je - CH2-piridinil, naznačeno time da svaki piridinil je izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe.
[0037] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -CH2-piridinil izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe i R<10b>je -CH2-pirazolil izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe.
[0038] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril), i R<10b>je C1-C4alkil, naznačeno time da C1-C4alkil, 4-6 člani heterocikloalkil, C6-C10aril, i 5-10 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom, dve ili tri halogen, cijano, C1-C6alkil, hidroksi, C1-C6alkoksi, -(CH2)w-N(R<11>)(R<12>), -(CH2)w-C(O)N(R<11>)(R<12>), -C(O)OR<11>, -N(R<11>)C(O)R<12>, -S(O)2R<11>, ili -S(O)N(R<11>)(R<12>) grupe.
[0039] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6aril) ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril), naznačeno time da C6aril i 5-6 člani heteroaril u R<10a>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve halogen ili C1-C4alkil grupe, i R<10b>je C1-C4alkil izborno supstituisan sa C1-C6alkoksi.
[0040] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da svaki R<13>i R<14>je vodonik i svaki z je 1.
[0041] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -(CH2)-(5-6 člani heteroaril) izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe i R<10b>je C1-C4alkil izborno supstituisan sa C1-C2alkoksi.
[0042] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -CH2-piridinil i R<10b>je - CH2CH2-O-CH3.
[0043] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je C3-C6cikloalkil izborno supstituisan sa jednom ili dve R<15>grupe.
[0044] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril), naznačeno time da C4-C10cikloalkil, 4-6 člani heterocikloalkil, C6-C10aril, i 5-10 člani heteroaril u R<10a>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom, dve ili tri halogen, cijano, C1-C6alkil, hidroksi, C1-C6alkoksi, -(CH2)w-N(R<11>)(R<12>), -(CH2)w-C(O)N(R<11>)(R<12>), -C(O)OR<11>, -N(R<11>)C(O)R<12>, -S(O)2R<11>, ili -S(O)N(R<11>)(R<12>) grupe.
[0045] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da svaki R<13>i R<14>je vodonik i svaki z je 1.
[0046] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -CH2-(5-6 člani heteroaril) izborno supstituisan sa jednom ili dve halogen ili C1-C4alkil grupe.
[0047] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -CH2-piridinil izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe i R<2>je ciklopropil.
[0048] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da L je
x je 0 i y je 0.
[0049] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da
[0050] R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10b>, ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-C6cikloalkil i 5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve R<15>grupe; ili
[0051] R<2>je -C(O)R<10b>i R<1>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10b>, ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-C6cikloalkil i 5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisanii sa jednom ili dve R<15>grupe; ili
[0052] R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je -C(O)R<10b>.
[0053] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je -C(O)R<10b>.
[0054] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril), naznačeno time da C4-C10cikloalkil, 4-6 člani heterocikloalkil, C6-C10aril, i 5-10 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom, dve ili tri halogen, cijano, C1-C6alkil, hidroksi, C1-C6alkoksi, -(CH2)w-N(R<11>)(R<12>), -(CH2)w-C(O)N(R<11>)(R<12>), -C(O)OR<11>, -N(R<11>)C(O)R<12>, -S(O)2R<11>, ili -S(O)N(R<11>)(R<12>) grupe.
[0055] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6aril) ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6aril) ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril), naznačeno time da C6aril i 5-6 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve halogen ili C1-C4alkil grupe.
[0056] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril) izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril) izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe.
1
[0057] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -CH2-pirazolil izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe i R<10b>je -CH2-pirazolil izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe.
[0058] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da L je
[0059] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da
[0060] R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10b>, ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-C6cikloalkil i 5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve R<15>grupe; ili
[0061] R<2>je -C(O)R<10b>i R<1>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10b>, ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-C6cikloalkil i 5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve R<15>grupe; ili
[0062] R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je -C(O)R<10b>.
[0063] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je -C(O)R<10b>.
[0064] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril), naznačeno time da C4-C10cikloalkil, 4-6 člani heterocikloalkil, C6-C10aril, i 5-10 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom, dve ili tri halogen, cijano, C1-C6alkil, hidroksi, C1-C6alkoksi, -(CH2)w-N(R<11>)(R<12>), -(CH2)w-C(O)N(R<11>)(R<12>), -C(O)OR<11>, -N(R<11>)C(O)R<12>, -S(O)2R<11>, ili -S(O)N(R<11>)(R<12>) grupe.
[0065] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6aril) ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6aril) ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril), naznačeno time da C6aril i 5-6 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve halogen ili C1-C4alkil grupe.
[0066] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril), naznačeno time da 5-6 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe.
[0067] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da svaki R<13>i R<14>je vodonik i svaki z je 1.
[0068] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -CH2-piridinil izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe i R<10b>je -CH2-piridinil izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe.
[0069] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da L je
[0070] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10b>, ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-C6cikloalkil i 5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve R<15>grupe; ili R<2>je -C(O)R<10b>i R<1>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10b>, ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-C6cikloalkil i 5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve R<15>grupe; ili R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je -C(O)R<10b>.
[0071] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je -C(O)R<10b>.
[0072] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril), naznačeno time da C4-C10cikloalkil, 4-6 člani heterocikloalkil, C6-C10aril, i 5-10 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom, dve ili tri halogen, cijano, C1-C6alkil, hidroksi, C1-C6alkoksi, -(CH2)w-N(R<11>)(R<12>), -(CH2)w-C(O)N(R<11>)(R<12>), -C(O)OR<11>, -N(R<11>)C(O)R<12>, -S(O)2R<11>, ili -S(O)N(R<11>)(R<12>) grupe.
[0073] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6aril) ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril), naznačeno time da C6aril i 5-6 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve halogen ili C1-C4alkil grupe.
[0074] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril), naznačeno time da 5-6 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe.
[0075] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da svaki R<13>i R<14>je vodonik i svaki z je 1.
[0076] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -CH2-piridinil izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe i R<10b>je -CH2-piridinil izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe.
[0077] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (II)
naznačeno time da A i D su nezavisno
uz uslov da najmanje jedan
L je -(C4-C10cikloalkil)- izborno supstituisan sa jednim do tri supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od halogen, cijano, C1-C4alkil, hidroksi, i C1-C4alkoksi; R<1>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10a>, ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-C6cikloalkil i
1
5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve R<15>grupe; R<2>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10b>, ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-C6cikloalkil i 5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve R<15>grupe; R<3>, R<4>, R<5>i R<6>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi ili C3-C6cikloalkil; R<7>, R<8>i R<9>su svaki nezavisno vodonik, halogen, cijano, C1-C2alkil, hidroksi, C1-C2alkoksi, ili -N(R<11>)(R<12>), naznačeno time da C1-C2alkil i C1-C2alkoksi su svaki nezavisno izborno supstituisani sa halogen ili hidroksi; R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno vodonik, C1-C4alkil, -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril), naznačeno time da C1-C4alkil, C4-C10cikloalkil, 4-6 člani heterocikloalkil, C6-C10aril, i 5-10 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom, dve ili tri halogen, cijano, C1-C6alkil, hidroksi, C1-C6alkoksi, -(CH2)w-N(R<11>)(R<12>), -(CH2)w-C(O)N(R<11>)(R<12>), -C(O)OR<11>, -N(R<11>)C(O)R<12>, -S(O)2R<11>, ili -S(O)N(R<11>)(R<12>) grupe;
svaki R<11>, R<12>, R<13>, R<14>i R<15>je nezavisno vodonik, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C3-C6cikloalkil, ili 3-6 člani heterocikloalkil, naznačeno time da C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, i 3-6 člani heterocikloalkil su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jedan, dva ili tri supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od halogen, cijano, hidroksi, i metoksi;
w je 0, 1, 2 ili 3;
x je 0 ili 1;
y je 0 ili 1, uz uslov da najmanje jedan od x i y je 0; i
z je 0, 1, 2 ili 3;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0078] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da y je 0.
[0079] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da D je
[0080] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da A je
[0081] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da A je
[0082] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da x je 0 i y je 0 ili 1.
[0083] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da x je 1 i y je 0.
[0084] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da L je
izborno supstituisan sa jednim do tri supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od halogen, cijano, C1-C4alkil, hidroksi, i C1-C4alkoksi.
[0085] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da L je
1
izborno supstituisan sa jednim do tri supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od halogen, cijano, C1-C4alkil, hidroksi, i C1-C4alkoksi.
[0086] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10b>, ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-C6cikloalkil i 5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve R<15>grupe; ili R<2>je -C(O)R<10b>i R<1>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10b>, ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-C6cikloalkil i 5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve R<15>grupe; ili R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je -C(O)R<10b>.
[0087] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je C1-C4alkil i R<10b>je C1-C4alkil.
[0088] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je -C(O)R<10b>.
[0089] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril), naznačeno time da C4-C10cikloalkil, 4-6 člani heterocikloalkil, C6-C10aril, i 5-10 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom, dve ili tri halogen, cijano, C1-C6alkil, hidroksi, C1-C6alkoksi, -(CH2)w-N(R<11>)(R<12>), -(CH2)w-C(O)N(R<11>)(R<12>), -C(O)OR<11>, -N(R<11>)C(O)R<12>, -S(O)2R<11>, ili -S(O)N(R<11>)(R<12>) grupe.
[0090] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6aril) ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6aril) ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril), naznačeno time da C6aril i 5-6 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve halogen ili C1-C4alkil grupe.
[0091] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da najmanje jedan od R<1>i R<2>je C1-C4alkil.
[0092] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<1>i R<2>svaki nezavisno C1-C4alkil.
1
[0093] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da najmanje jedan od R<1>i R<2>je vodonik.
[0094] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da najmanje jedan od R<1>i R<2>je C3-C6cikloalkil izborno supstituisan sa jednom ili dve R<15>grupe.
[0095] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da najmanje jedan od R<1>i R<2>je 5-6 člani heteroaril izborno supstituisan sa jednom ili dve R<15>grupe.
[0096] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da L je
[0097] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10b>, ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-C6cikloalkil i 5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve R<15>grupe; ili R<2>je -C(O)R<10b>i R<1>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10b>, ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-C6cikloalkil i 5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve R<15>grupe; ili R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je -C(O)R<10b>.
[0098] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je -C(O)R<10b>.
[0099] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril), naznačeno time da C4-C10cikloalkil, 4-6 člani heterocikloalkil, C6-C10aril, i 5-10 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom, dve ili tri halogen, cijano, C1-C6alkil, hidroksi, C1-C6alkoksi, -(CH2)w-N(R<11>)(R<12>), -(CH2)w-C(O)N(R<11>)(R<12>), -C(O)OR<11>, -N(R<11>)C(O)R<12>, -S(O)2R<11>, ili -S(O)N(R<11>)(R<12>) grupe.
[0100] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6aril) ili -
1
[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril), naznačeno time da C6aril i 5-6 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve halogen ili C1-C4alkil grupe.
[0101] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril), naznačeno time da aril i heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe.
[0102] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da svaki R<13>i R<14>je vodonik i svaki z je 1.
[0103] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -CH2-piridinil i R<10b>je - CH2-piridinil, naznačeno time da svaki piridinil je izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe.
[0104] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -CH2-piridinil izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe i R<10b>je -CH2-pirazolil izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe.
[0105] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril), i R<10b>je C1-C4alkil, naznačeno time da C1-C4alkil, 4-6 člani heterocikloalkil, C6-C10aril, i 5-10 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom, dve ili tri halogen, cijano, C1-C6alkil, hidroksi, C1-C6alkoksi, -(CH2)w-N(R<11>)(R<12>), -(CH2)w-C(O)N(R<11>)(R<12>), -C(O)OR<11>, -N(R<11>)C(O)R<12>, -S(O)2R<11>, ili -S(O)N(R<11>)(R<12>) grupe.
[0106] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6aril) ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril), naznačeno time da C6aril i 5-6 člani heteroaril u R<10a>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve halogen ili C1-C4alkil grupe, i R<10b>je C1-C4alkil izborno supstituisan sa C1-C6alkoksi.
[0107] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da svaki R<13>i R<14>je vodonik i svaki z je 1.
[0108] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -(CH2)-(5-6 člani heteroaril) izborno
1
supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe i R<10b>je C1-C4alkil izborno supstituisan sa C1-C2alkoksi.
[0109] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -CH2-piridinil i R<10b>je - CH2CH2-O-CH3.
[0110] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je C3-C6cikloalkil izborno supstituisan sa jednom ili dve R<15>grupe.
[0111] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril), naznačeno time da C4-C10cikloalkil, 4-6 člani heterocikloalkil, C6-C10aril, i 5-10 člani heteroaril u R<10a>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom, dve ili tri halogen, cijano, C1-C6alkil, hidroksi, C1-C6alkoksi, -(CH2)w-N(R<11>)(R<12>), -(CH2)w-C(O)N(R<11>)(R<12>), -C(O)OR<11>, -N(R<11>)C(O)R<12>, -S(O)2R<11>, ili -S(O)N(R<11>)(R<12>) grupe.
[0112] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da svaki R<13>i R<14>je vodonik i svaki z je 1.
[0113] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -CH2-(5-6 člani heteroaril) izborno supstituisan sa jednom ili dve halogen ili C1-C4alkil grupe.
[0114] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -CH2-piridinil izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe i R<2>je ciklopropil.
[0115] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da L je
x je 0 i y je 0.
[0116] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10b>, ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-C6cikloalkil i 5-6
1
člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve R<15>grupe; ili R<2>je -C(O)R<10b>i R<1>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10b>, ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-C6cikloalkil i 5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve R<15>grupe; ili R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je -C(O)R<10b>.
[0117] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je -C(O)R<10b>.
[0118] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril), naznačeno time da C4-C10cikloalkil, 4-6 člani heterocikloalkil, C6-C10aril, i 5-10 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom, dve ili tri halogen, cijano, C1-C6alkil, hidroksi, C1-C6alkoksi, -(CH2)w-N(R<11>)(R<12>), -(CH2)w-C(O)N(R<11>)(R<12>), -C(O)OR<11>, -N(R<11>)C(O)R<12>, -S(O)2R<11>, ili -S(O)N(R<11>)(R<12>) grupe.
[0119] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6aril) ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6aril) ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril), naznačeno time da C6aril i 5-6 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve halogen ili C1-C4alkil grupe.
[0120] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril) izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril) izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe.
[0121] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -CH2-pirazolil izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe i R<10b>je -CH2-pirazolil izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe.
[0122] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da L je
2
[0123] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10b>, ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-C6cikloalkil i 5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve R<15>grupe; ili R<2>je -C(O)R<10b>i R<1>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10b>, ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-C6cikloalkil i 5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve R<15>grupe; ili R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je -C(O)R<10b>.
[0124] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je -C(O)R<10b>.
[0125] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril), naznačeno time da C4-C10cikloalkil, 4-6 člani heterocikloalkil, C6-C10aril, i 5-10 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom, dve ili tri halogen, cijano, C1-C6alkil, hidroksi, C1-C6alkoksi, -(CH2)w-N(R<11>)(R<12>), -(CH2)w-C(O)N(R<11>)(R<12>), -C(O)OR<11>, -N(R<11>)C(O)R<12>, -S(O)2R<11>, ili -S(O)N(R<11>)(R<12>) grupe.
[0126] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6aril) ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6aril) ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril), naznačeno time da C6aril i 5-6 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve halogen ili C1-C4alkil grupe.
[0127] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril), naznačeno time da 5-6 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe.
[0128] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da svaki R<13>i R<14>je vodonik i svaki z je 1.
[0129] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -CH2-piridinil izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe i R<10b>je -CH2-piridinil izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe.
[0130] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da, naznačeno time da L je
[0131] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10b>, ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-Cs cikloalkil i 5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve R<15>grupe; ili R<2>je -C(O)R<10b>i R<1>je vodonik, C1-C4alkil, C3-Cs cikloalkil, -C(O)R<10b>, ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-C6cikloalkil i 5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve R<15>grupe; ili R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je -C(O)R<10b>.
[0132] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je -C(O)R<10b>.
[0133] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril), naznačeno time da C4-C10cikloalkil, 4-6 člani heterocikloalkil, C6-C10aril, i 5-10 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom, dve ili tri halogen, cijano, C1-C6alkil, hidroksi, C1-C6alkoksi, -(CH2)w-N(R<11>)(R<12>), -(CH2)w-C(O)N(R<11>)(R<12>), -C(O)OR<11>, -N(R<11>)C(O)R<12>, -S(O)2R<11>, ili -S(O)N(R<11>)(R<12>) grupe.
[0134] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6aril) ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril), naznačeno time da C6aril i 5-6 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve halogen ili C1-C4alkil grupe.
[0135] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril), naznačeno time da 5-6 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe.
[0136] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da svaki R<13>i R<14>je vodonik i svaki z je 1.
[0137] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -CH2-piridinil izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe i R<10b>je -CH2-piridinil izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe.
[0138] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (III)
naznačeno time da A i D su nezavisno
uz uslov da najmanje jedan
L je -(C4-C10cikloalkil)- izborno supstituisan sa jednim do tri supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od halogen, cijano, C1-C4alkil, hidroksi, i C1-C4alkoksi;
R<1>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10a>, ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-C6cikloalkil i 5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve R<15>grupe;
R<2>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10b>, ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-C6cikloalkil i 5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve R<15>grupe;
R<3>i R<4>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, ili C3-C6cikloalkil; R<7>, R<8>i R<9>su svaki nezavisno vodonik, halogen, cijano, C1-C2alkil, hidroksi, C1-C2alkoksi, ili -N(R<11>)(R<12>), naznačeno time da C1-C2alkil i C1-C2alkoksi su svaki nezavisno izborno supstituisani sa halogen ili hidroksi;
R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno vodonik, C1-C4alkil, -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril), naznačeno time da C1-C4alkil, C4-C10cikloalkil, 4-6 člani heterocikloalkil, C6-C10aril, i 5-10 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno
2
supstituisani sa jednom, dve ili tri halogen, cijano, C1-C6alkil, hidroksi, C1-C6alkoksi, -(CH2)w-N(R<11>)(R<12>), -(CH2)w-C(O)N(R<11>)(R<12>), -C(O)OR<11>, -N(R<11>)C(O)R<12>, -S(O)2R<11>, ili -S(O)N(R<11>)(R<12>) grupe;
svaki R<11>, R<12>, R<13>, R<14>i R<15>je nezavisno vodonik, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C3-C6cikloalkil, ili 3-6 člani heterocikloalkil, naznačeno time da C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, i 3-6 člani heterocikloalkil su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jedan, dva ili tri supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od halogen, cijano, hidroksi, i metoksi;
w je 0, 1, 2 ili 3;
x je 0 ili 1; i
z je 0, 1, 2 ili 3;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0139] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (III), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da D je
[0140] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (III), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da A je
[0141] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (III), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da A je
[0142] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (III), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da x je 0.
[0143] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (III), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da x je 1.
[0144] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (III), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da L je
izborno supstituisan sa jednim do tri supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od halogen, cijano, C1-C4alkil, hidroksi, i C1-C4alkoksi.
[0145] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (III), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da L je
izborno supstituisan sa jednim do tri supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od halogen, cijano, C1-C4alkil, hidroksi, i C1-C4alkoksi.
[0146] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (III), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da
R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10b>, ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-C6cikloalkil i 5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve R<15>grupe; ili R<2>je -C(O)R<10b>i R<1>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10b>, ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-C6cikloalkil i 5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve R<15>grupe; ili R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je -C(O)R<10b>.
[0147] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (III), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je C1-C4alkil i R<10b>je C1-C4alkil.
[0148] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (III), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je -C(O)R<10b>.
2
[0149] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (III), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril), naznačeno time da C4-C10cikloalkil, 4-6 člani heterocikloalkil, C6-C10aril, i 5-10 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom, dve ili tri halogen, cijano, C1-C6alkil, hidroksi, C1-C6alkoksi, -(CH2)w-N(R<11>)(R<12>), -(CH2)w-C(O)N(R<11>)(R<12>), -C(O)OR<11>, -N(R<11>)C(O)R<12>, -S(O)2R<11>, ili -S(O)N(R<11>)(R<12>) grupe.
[0150] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (III), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6aril) ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6aril) ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril), naznačeno time da C6aril i 5-6 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve halogen ili C1-C4alkil grupe.
[0151] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (III), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da najmanje jedan od R<1>i R<2>je C1-C4alkil.
[0152] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (III), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<1>i R<2>svaki nezavisno C1-C4alkil.
[0153] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (III), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da najmanje jedan od R<1>i R<2>je vodonik.
[0154] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (III), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da najmanje jedan od R<1>i R<2>je C3-C6cikloalkil izborno supstituisan sa jednom ili dve R<15>grupe.
[0155] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (III), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da najmanje jedan od R<1>i R<2>je 5-6 člani heteroaril izborno supstituisan sa jednom ili dve R<15>grupe.
[0156] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (III), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da L je
[0157] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (III), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10b>, ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-C6cikloalkil i 5-6
2
člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve R<15>grupe; ili R<2>je -C(O)R<10b>i R<1>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10b>, ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-C6cikloalkil i 5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve R<15>grupe; ili R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je -C(O)R<10b>.
[0158] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (III), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je -C(O)R<10b>.
[0159] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (III), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril), naznačeno time da C4-C10cikloalkil, 4-6 člani heterocikloalkil, C6-C10aril, i 5-10 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom, dve ili tri halogen, cijano, C1-C6alkil, hidroksi, C1-C6alkoksi, -(CH2)w-N(R<11>)(R<12>), -(CH2)w-C(O)N(R<11>)(R<12>), -C(O)OR<11>, -N(R<11>)C(O)R<12>, -S(O)2R<11>, ili -S(O)N(R<11>)(R<12>) grupe.
[0160] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (III), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6aril) ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril), naznačeno time da C6aril i 5-6 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve halogen ili C1-C4alkil grupe.
[0161] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (III), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril), naznačeno time da aril i heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe.
[0162] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (III), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da svaki R<13>i R<14>je vodonik i svaki z je 1.
[0163] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (III), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -CH2-piridinil i R<10b>je - CH2-piridinil, naznačeno time da svaki piridinil je izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe.
[0164] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (III), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -CH2-piridinil izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe i R<10b>je -CH2-pirazolil izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe.
2
[0165] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (III), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril), i R<10b>je C1-C4alkil, naznačeno time da C1-C4alkil, 4-6 člani heterocikloalkil, C6-C10aril, i 5-10 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom, dve ili tri halogen, cijano, C1-C6alkil, hidroksi, C1-C6alkoksi, -(CH2)w-N(R<11>)(R<12>), -(CH2)w-C(O)N(R<11>)(R<12>), -C(O)OR<11>, -N(R<11>)C(O)R<12>, -S(O)2R<11>ili -S(O)N(R<11>)(R<12>) grupe.
[0166] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (III), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6aril) ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril), naznačeno time da C6aril i 5-6 člani heteroaril u R<10a>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve halogen ili C1-C4alkil grupe, i R<10b>je C1-C4alkil izborno supstituisan sa C1-C6alkoksi.
[0167] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (III), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da svaki R<13>i R<14>je vodonik i svaki z je 1.
[0168] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (III), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -(CH2)-(5-6 člani heteroaril) izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe i R<10b>je C1-C4alkil izborno supstituisan sa C1-C2alkoksi.
[0169] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (III), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -CH2-piridinil i R<10b>je -CH2CH2-O-CH3.
[0170] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (III), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je C3-C6cikloalkil izborno supstituisan sa jednom ili dve R<15>grupe.
[0171] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (III), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril), naznačeno time da C4-C10cikloalkil, 4-6 člani heterocikloalkil, C6-C10aril, i 5-10 člani heteroaril u R<10a>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom, dve ili tri halogen,
2
cijano, C1-C6alkil, hidroksi, C1-C6alkoksi, -(CH2)w-N(R<11>)(R<12>), -(CH2)w-C(O)N(R<11>)(R<12>),-C(O)OR<11>, -N(R<11>)C(O)R<12>, -S(O)2R<11>, ili -S(O)N(R<11>)(R<12>) grupe.
[0172] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (III), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da svaki R<13>i R<14>je vodonik i svaki z je 1.
[0173] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (III), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -CH2-(5-6 člani heteroaril) izborno supstituisan sa jednom ili dve halogen ili C1-C4alkil grupe.
[0174] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (III), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -CH2-piridinil izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe i R<2>je ciklopropil.
[0175] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (III), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da naznačeno time da L je
x je 0 i y je 0.
[0176] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (III), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10b>, ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-C6cikloalkil i 5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve R<15>grupe; ili R<2>je -C(O)R<10b>i R<1>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10b>ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-C6cikloalkil i 5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve R<15>grupe; ili R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je -C(O)R<10b>.
[0177] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (III), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je -C(O)R<10b>.
[0178] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (III), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril), naznačeno time da C4-C10cikloalkil, 4-6 člani heterocikloalkil, C6-C10aril, i 5-10 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom, dve ili tri halogen, cijano, C1-C6alkil, hidroksi, C1-C6alkoksi, -(CH2)w-N(R<11>)(R<12>), -(CH2)w-C(O)N(R<11>)(R<12>), -C(O)OR<11>, -N(R<11>)C(O)R<12>, -S(O)2R<11>, ili -S(O)N(R<11>)(R<12>) grupe.
2
[0179] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (III), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6aril) ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6aril) ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril), naznačeno time da C6aril i 5-6 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve halogen ili C1-C4alkil grupe.
[0180] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (III), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril) izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril) izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe.
[0181] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (III), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -CH2-pirazolil izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe i R<10b>je -CH2-pirazolil izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe.
[0182] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (III), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da L je
[0183] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (III), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10b>, ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-C6cikloalkil i 5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve R<15>grupe; ili R<2>je -C(O)R<10b>i R<1>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10b>, ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-Cs cikloalkil i 5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve R<15>grupe; ili R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je -C(O)R<10b>.
[0184] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (III), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je -C(O)R<10b>.
[0185] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (III), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril), naznačeno time da C4-C10cikloalkil, 4-6 člani heterocikloalkil, C6-C10aril, i 5-10 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom, dve ili tri halogen, cijano, C1-C6alkil, hidroksi, C1-C6alkoksi, -(CH2)w-N(R<11>)(R<12>), -(CH2)w-C(O)N(R<11>)(R<12>), -C(O)OR<11>, -N(R<11>)C(O)R<12>, -S(O)2R<11>, ili -S(O)N(R<11>)(R<12>) grupe.
[0186] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (III), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6aril) ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6aril) ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril), naznačeno time da C6aril i 5-6 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve halogen ili C1-C4alkil grupe.
[0187] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (III), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril), naznačeno time da 5-6 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe.
[0188] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (III), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da svaki R<13>i R<14>je vodonik i svaki z je 1.
[0189] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (III), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -CH2-piridinil izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe i R<10b>je -CH2-piridinil izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe.
[0190] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (III), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da, naznačeno time da L je
[0191] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (III), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10b>, ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-C6cikloalkil i 5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve R<15>grupe; ili R<2>je -C(O)R<10b>i R<1>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10b>ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-C6cikloalkil i 5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve R<15>grupe; ili R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je -C(O)R<10b>.
[0192] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (III), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je -C(O)R<10b>.
[0193] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (III), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-
1
10 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril), naznačeno time da C4-C10cikloalkil, 4-6 člani heterocikloalkil, C6-C10aril, i 5-10 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom, dve ili tri halogen, cijano, C1-C6alkil, hidroksi, C1-C6alkoksi, -(CH2)w-N(R<11>)(R<12>), -(CH2)w-C(O)N(R<11>)(R<12>), -C(O)OR<11>, -N(R<11>)C(O)R<12>, -S(O)2R<11>, ili -S(O)N(R<11>)(R<12>) grupe.
[0194] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (III), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6aril) ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril), naznačeno time da C6aril i 5-6 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve halogen ili C1-C4alkil grupe.
[0195] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (III), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril), naznačeno time da 5-6 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe.
[0196] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (III), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da svaki R<13>i R<14>je vodonik i svaki z je 1.
[0197] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (III), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -CH2-piridinil izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe i R<10b>je -CH2-piridinil izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe.
[0198] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IV)
2
L je -(C4-C10cikloalkil)- izborno supstituisan sa jednim do tri supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od halogen, cijano, C1-C4alkil, hidroksi, i C1-C4alkoksi;
R<1>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10a>, ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-C6cikloalkil i 5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve R<15>grupe;
R<2>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10b>, ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-C6cikloalkil i 5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve R<15>grupe;
R<3>i R<4>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, ili C3-C6cikloalkil; R<7>, R<8>i R<9>su svaki nezavisno vodonik, halogen, cijano, C1-C2alkil, hidroksi, C1-C2alkoksi, ili -N(R<11>)(R<12>), naznačeno time da C1-C2alkil i C1-C2alkoksi su svaki nezavisno izborno supstituisani sa halogen ili hidroksi;
R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno vodonik, C1-C4alkil, -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril), naznačeno time da C1-C4alkil, C4-C10cikloalkil, 4-6 člani heterocikloalkil, C6-C10aril, i 5-10 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom, dve ili tri halogen, cijano, C1-C6alkil, hidroksi, C1-C6alkoksi, -(CH2)w-N(R<11>)(R<12>), -(CH2)w-C(O)N(R<11>)(R<12>), -C(O)OR<11>, -N(R<11>)C(O)R<12>, -S(O)2R<11>, ili -S(O)N(R<11>)(R<12>) grupe;
svaki R<11>, R<12>, R<13>, R<14>i R<15>je nezavisno vodonik, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C3-C6cikloalkil, ili 3-6 člani heterocikloalkil, naznačeno time da C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, i 3-6 člani heterocikloalkil su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jedan, dva ili tri supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od halogen, cijano, hidroksi, i metoksi;
w je 0, 1, 2 ili 3;
x je 0 ili 1; i
z je 0, 1, 2 ili 3;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0199] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da A je
[0200] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da A je
[0201] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da x je 0.
[0202] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da x je 1.
[0203] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da L je
izborno supstituisan sa jednim do tri supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od halogen, cijano, C1-C4alkil, hidroksi, i C1-C4alkoksi.
[0204] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da L je
izborno supstituisan sa jednim do tri supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od halogen, cijano, C1-C4alkil, hidroksi, i C1-C4alkoksi.
4
[0205] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10b>, ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-Cs cikloalkil i 5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve R<15>grupe; ili R<2>je -C(O)R<10b>i R<1>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10b>, ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-C6cikloalkil i 5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve R<15>grupe; ili R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je -C(O)R<10b>.
[0206] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je C1-C4alkil i R<10b>je C1-C4alkil.
[0207] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je -C(O)R<10b>.
[0208] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril), naznačeno time da C4-C10cikloalkil, 4-6 člani heterocikloalkil, C6-C10aril, i 5-10 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom, dve ili tri halogen, cijano, C1-C6alkil, hidroksi, C1-C6alkoksi, -(CH2)w-N(R<11>)(R<12>), -(CH2)w-C(O)N(R<11>)(R<12>), -C(O)OR<11>, -N(R<11>)C(O)R<12>, -S(O)2R<11>, ili -S(O)N(R<11>)(R<12>) grupe.
[0209] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6aril) ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6aril) ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril), naznačeno time da C6aril i 5-6 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve halogen ili C1-C4alkil grupe.
[0210] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da najmanje jedan od R<1>i R<2>je C1-C4alkil.
[0211] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<1>i R<2>svaki nezavisno C1-C4alkil.
[0212] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da najmanje jedan od R<1>i R<2>je vodonik.
[0213] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da najmanje jedan od R<1>i R<2>je C3-C6cikloalkil izborno supstituisan sa jednom ili dve R<15>grupe.
[0214] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da najmanje jedan od R<1>i R<2>je 5-6 člani heteroaril izborno supstituisan sa jednom ili dve R<15>grupe.
[0215] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da L je
[0216] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10b>, ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-C6cikloalkil i 5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve R<15>grupe; ili R<2>je -C(O)R<10b>i R<1>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10b>ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-C6cikloalkil i 5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve R<15>grupe; ili R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je -C(O)R<10b>.
[0217] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je -C(O)R<10b>.
[0218] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril), naznačeno time da C4-C10cikloalkil, 4-6 člani heterocikloalkil, C6-C10aril, i 5-10 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom, dve ili tri halogen, cijano, C1-C6alkil, hidroksi, C1-C6alkoksi, -(CH2)w-N(R<11>)(R<12>), -(CH2)w-C(O)N(R<11>)(R<12>), -C(O)OR<11>, -N(R<11>)C(O)R<12>, -S(O)2R<11>, ili -S(O)N(R<11>)(R<12>) grupe.
[0219] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6aril) ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril), naznačeno time da C6aril i 5-6 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve halogen ili C1-C4alkil grupe.
[0220] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril), naznačeno time da aril i heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe.
[0221] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da svaki R<13>i R<14>je vodonik i svaki z je 1.
[0222] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -CH2-piridinil i R<10b>je - CH2-piridinil, naznačeno time da svaki piridinil je izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe.
[0223] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -CH2-piridinil izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe i R<10b>je -CH2-pirazolil izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe.
[0224] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril), i R<10b>je C1-C4alkil, naznačeno time da C1-C4alkil, 4-6 člani heterocikloalkil, C6-C10aril, i 5-10 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom, dve ili tri halogen, cijano, C1-C6alkil, hidroksi, C1-C6alkoksi, -(CH2)w-N(R<11>)(R<12>), -(CH2)w-C(O)N(R<11>)(R<12>), -C(O)OR<11>, -N(R<11>)C(O)R<12>, -S(O)2R<11>ili -S(O)N(R<11>)(R<12>) grupe.
[0225] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6aril) ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril), naznačeno time da C6aril i 5-6 člani heteroaril u R<10a>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve halogen ili C1-C4alkil grupe, i R<10b>je C1-C4alkil izborno supstituisan sa C1-C6alkoksi.
[0226] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da svaki R<13>i R<14>je vodonik i svaki z je 1.
[0227] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -(CH2)-(5-6 člani heteroaril) izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe i R<10b>je C1-C4alkil izborno supstituisan sa C1-C2alkoksi.
[0228] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -CH2-piridinil i R<10b>je -CH2CH2-O-CH3.
[0229] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je C3-C6cikloalkil izborno supstituisan sa jednom ili dve R<15>grupe.
[0230] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril), naznačeno time da C4-C10cikloalkil, 4-6 člani heterocikloalkil, C6-C10aril, i 5-10 člani heteroaril u R<10a>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom, dve ili tri halogen, cijano, C1-C6alkil, hidroksi, C1-C6alkoksi, -(CH2)w-N(R<11>)(R<12>), -(CH2)w-C(O)N(R<11>)(R<12>),-C(O)OR<11>, -N(R<11>)C(O)R<12>, -S(O)2R<11>, ili -S(O)N(R<11>)(R<12>) grupe.
[0231] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da svaki R<13>i R<14>je vodonik i svaki z je 1.
[0232] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -CH2-(5-6 člani heteroaril) izborno supstituisan sa jednom ili dve halogen ili C1-C4alkil grupe.
[0233] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -CH2-piridinil izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe i R<2>je ciklopropil.
[0234] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da L je
x je 0 i y je 0.
[0235] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10b>, ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-C6cikloalkil i 5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve R<15>grupe; ili R<2>je -C(O)R<10b>i R<1>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10b>, ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-C6cikloalkil i 5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve R<15>grupe; ili R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je -C(O)R<10b>.
[0236] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je -C(O)R<10b>.
[0237] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril), naznačeno time da C4-C10cikloalkil, 4-6 člani heterocikloalkil, C6-C10aril, i 5-10 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom, dve ili tri halogen, cijano, C1-C6alkil, hidroksi, C1-C6alkoksi, -(CH2)w-N(R<11>)(R<12>), -(CH2)w-C(O)N(R<11>)(R<12>), -C(O)OR<11>, -N(R<11>)C(O)R<12>, -S(O)2R<11>, ili -S(O)N(R<11>)(R<12>) grupe.
[0238] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6aril) ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6aril) ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril), naznačeno time da C6aril i 5-6 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve halogen ili C1-C4alkil grupe.
[0239] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril) izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril) izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe.
[0240] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -CH2-pirazolil izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe i R<10b>je -CH2-pirazolil izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe.
[0241] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da L je
[0242] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10b>, ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-C6cikloalkil i 5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve R<15>grupe; ili R<2>je -C(O)R<10b>i R<1>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10b>, ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-C6cikloalkil i 5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve R<15>grupe; ili R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je -C(O)R<10b>.
[0243] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je -C(O)R<10b>.
[0244] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril), naznačeno time da C4-C10cikloalkil, 4-6 člani heterocikloalkil, C6-C10aril, i 5-10 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom, dve ili tri halogen, cijano, C1-C6alkil, hidroksi, C1-C6alkoksi, -(CH2)w-N(R<11>)(R<12>), -(CH2)w-C(O)N(R<11>)(R<12>), -C(O)OR<11>, -N(R<11>)C(O)R<12>, -S(O)2R<11>, ili -S(O)N(R<11>)(R<12>) grupe.
[0245] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6aril) ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6aril) ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril), naznačeno time da C6aril i 5-6 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve halogen ili C1-C4alkil grupe.
[0246] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril), naznačeno time da 5-6 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe.
[0247] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da svaki R<13>i R<14>je vodonik i svaki z je 1.
[0248] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -CH2-piridinil izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe i R<10b>je -CH2-piridinil izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe.
[0249] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da L je
4
[0250] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10b>, ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-C6cikloalkil i 5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve R<15>grupe; ili R<2>je -C(O)R<10b>i R<1>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10b>, ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-C6cikloalkil i 5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve R<15>grupe; ili R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je -C(O)R<10b>.
[0251] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je -C(O)R<10b>.
[0252] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril), naznačeno time da C4-C10cikloalkil, 4-6 člani heterocikloalkil, C6-C10aril, i 5-10 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom, dve ili tri halogen, cijano, C1-C6alkil, hidroksi, C1-C6alkoksi, -(CH2)w-N(R<11>)(R<12>), -(CH2)w-C(O)N(R<11>)(R<12>), -C(O)OR<11>, -N(R<11>)C(O)R<12>, -S(O)2R<11>, ili -S(O)N(R<11>)(R<12>) grupe.
[0253] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6aril) ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril), naznačeno time da C6aril i 5-6 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve halogen ili C1-C4alkil grupe.
[0254] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril), naznačeno time da 5-6 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe.
[0255] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da svaki R<13>i R<14>je vodonik i svaki z je 1.
[0256] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -CH2-piridinil izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe i R<10b>je -CH2-piridinil izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe.
[0257] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (IVa)
naznačeno time da
L je -(C4-C10cikloalkil)- izborno supstituisan sa jednim do tri supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od halogen, cijano, C1-C4alkil, hidroksi, i C1-C4alkoksi;
R<1>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10a>, ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-C6cikloalkil i 5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve R<15>grupe;
R<2>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10b>, ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-C6cikloalkil i 5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve R<15>grupe;
R<3>i R<4>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, ili C3-C6cikloalkil; R<7>i R<8>su svaki nezavisno vodonik, halogen, cijano, C1-C2alkil, hidroksi, C1-C2alkoksi, ili -N(R<11>)(R<12>), naznačeno time da C1-C2alkil i C1-C2alkoksi su svaki nezavisno izborno supstituisani sa halogen ili hidroksi;
R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno vodonik, C1-C4alkil, -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril), naznačeno time da C1-C4alkil, C4-C10cikloalkil, 4-6 člani heterocikloalkil, C6-C10aril, i 5-10 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom, dve ili tri halogen, cijano, C1-C6alkil, hidroksi, C1-C6alkoksi, -(CH2)w-N(R<11>)(R<12>), -(CH2)w-C(O)N(R<11>)(R<12>), -C(O)OR<11>, -N(R<11>)C(O)R<12>, -S(O)2R<11>, ili -S(O)N(R<11>)(R<12>) grupe;
svaki R<11>, R<12>, R<13>, R<14>i R<15>je nezavisno vodonik, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C3-C6cikloalkil, ili 3-6 člani heterocikloalkil, naznačeno time da C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, i 3-6 člani heterocikloalkil su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jedan, dva ili tri supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od halogen, cijano, hidroksi, i metoksi;
w je 0, 1, 2 ili 3;
x je 1; i
z je 0, 1, 2 ili 3;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0258] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVa), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da L je
izborno supstituisan sa jednim do tri supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od halogen, cijano, C1-C4alkil, hidroksi, i C1-C4alkoksi.
[0259] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVa), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da L je
izborno supstituisan sa jednim do tri supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od halogen, cijano, C1-C4alkil, hidroksi, i C1-C4alkoksi.
[0260] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVa), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10b>, ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-C6cikloalkil i 5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve R<15>grupe; ili R<2>je -C(O)R<10b>i R<1>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10b>, ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-C6cikloalkil i 5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve R<15>grupe; ili R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je -C(O)R<10b>.
[0261] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVa), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je C1-C4alkil i R<10b>je C1-C4alkil.
4
[0262] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVa), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je -C(O)R<10b>.
[0263] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVa), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril), naznačeno time da C4-C10cikloalkil, 4-6 člani heterocikloalkil, C6-C10aril, i 5-10 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom, dve ili tri halogen, cijano, C1-C6alkil, hidroksi, C1-C6alkoksi, -(CH2)w-N(R<11>)(R<12>), -(CH2)w-C(O)N(R<11>)(R<12>), -C(O)OR<11>, -N(R<11>)C(O)R<12>, -S(O)2R<11>, ili -S(O)N(R<11>)(R<12>) grupe.
[0264] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVa), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6aril) ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6aril) ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril), naznačeno time da C6aril i 5-6 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve halogen ili C1-C4alkil grupe.
[0265] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVa), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da najmanje jedan od R<1>i R<2>je C1-C4alkil.
[0266] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVa), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<1>i R<2>svaki nezavisno je C1-C4alkil.
[0267] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVa), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da najmanje jedan od R<1>i R<2>je vodonik.
[0268] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVa), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da najmanje jedan od R<1>i R<2>je C3-C6cikloalkil izborno supstituisan sa jednom ili dve R<15>grupe.
[0269] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVa), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da najmanje jedan od R<1>i R<2>je 5-6 člani heteroaril izborno supstituisan sa jednom ili dve R<15>grupe.
[0270] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVa), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da L je
[0271] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVa), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10b>, ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-C6cikloalkil i 5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve R<15>grupe; ili R<2>je -C(O)R<10b>i R<1>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10b>, ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-C6cikloalkil i 5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve R<15>grupe; ili R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je -C(O)R<10b>.
[0272] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVa), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je -C(O)R<10b>.
[0273] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVa), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril), naznačeno time da C4-C10cikloalkil, 4-6 člani heterocikloalkil, C6-C10aril, i 5-10 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom, dve ili tri halogen, cijano, C1-C6alkil, hidroksi, C1-C6alkoksi, -(CH2)w-N(R<11>)(R<12>), -(CH2)w-C(O)N(R<11>)(R<12>), -C(O)OR<11>, -N(R<11>)C(O)R<12>, -S(O)2R<11>, ili -S(O)N(R<11>)(R<12>) grupe.
[0274] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVa), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6aril) ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril), naznačeno time da C6aril i 5-6 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve halogen ili C1-C4alkil grupe.
[0275] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVa), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril), naznačeno time da aril i heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe.
[0276] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVa), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da svaki R<13>i R<14>je vodonik i svaki z je 1.
[0277] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVa), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -CH2-piridinil i R<10b>je -CH2-piridinil, naznačeno time da svaki piridinil je izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe.
[0278] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVa), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -CH2-piridinil izborno supstituisan sa
4
jednom ili dve C1-C4alkil grupe i R<10b>je -CH2-pirazolil izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe.
[0279] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVa), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril), i R<10b>je C1-C4alkil, naznačeno time da C1-C4alkil, 4-6 člani heterocikloalkil, C6-C10aril, i 5-10 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom, dve ili tri halogen, cijano, C1-C6alkil, hidroksi, C1-C6alkoksi, -(CH2)w-N(R<11>)(R<12>), -(CH2)w-C(O)N(R<11>)(R<12>), -C(O)OR<11>, -N(R<11>)C(O)R<12>, -S(O)2R<11>, ili -S(O)N(R<11>)(R<12>) grupe.
[0280] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVa), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6aril) ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril), naznačeno time da C6aril i 5-6 člani heteroaril u R<10a>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve halogen ili C1-C4alkil grupe, i R<10b>je C1-C4alkil izborno supstituisan sa C1-C6alkoksi.
[0281] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVa), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da svaki R<13>i R<14>je vodonik i svaki z je 1.
[0282] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVa), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -(CH2)-(5-6 člani heteroaril) izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe i R<10b>je C1-C4alkil izborno supstituisan sa C1-C2alkoksi.
[0283] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVa), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -CH2-piridinil i R<10b>je -CH2CH2-O-CH3.
[0284] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVa), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je C3-C6cikloalkil izborno supstituisan sa jednom ili dve R<15>grupe.
[0285] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVa), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril), naznačeno time da C4-C10cikloalkil, 4-6 člani heterocikloalkil, C6-C10aril, i 5-10 člani
4
heteroaril u R<10a>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom, dve ili tri halogen, cijano, C1-C6alkil, hidroksi, C1-C6alkoksi, -(CH2)w-N(R<11>)(R<12>), -(CH2)w-C(O)N(R<11>)(R<12>),-C(O)OR<11>, -N(R<11>)C(O)R<12>, -S(O)2R<11>, ili -S(O)N(R<11>)(R<12>) grupe.
[0286] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVa), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da svaki R<13>i R<14>je vodonik i svaki z je 1.
[0287] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVa), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -CH2-(5-6 člani heteroaril) izborno supstituisan sa jednom ili dve halogen ili C1-C4alkil grupe.
[0288] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVa), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -CH2-piridinil izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe i R<2>je ciklopropil.
[0289] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVa), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da L je
[0290] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVa), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10b>, ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-C6cikloalkil i 5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve R<15>grupe; ili R<2>je -C(O)R<10b>i R<1>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10b>, ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-C6cikloalkil i 5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve R<15>grupe; ili R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je -C(O)R<10b>.
[0291] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVa), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je -C(O)R<10b>.
[0292] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVa), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril), naznačeno time da C4-C10cikloalkil, 4-6 člani heterocikloalkil, C6-C10aril, i 5-10 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom, dve ili tri halogen, cijano, C1-C6alkil, hidroksi, C1-C6alkoksi, -(CH2)w-N(R<11>)(R<12>), -(CH2)w-C(O)N(R<11>)(R<12>), -C(O)OR<11>, -N(R<11>)C(O)R<12>, -S(O)2R<11>, ili -S(O)N(R<11>)(R<12>) grupe.
4
[0293] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVa), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6aril) ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6aril) ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril), naznačeno time da C6aril i 5-6 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve halogen ili C1-C4alkil grupe.
[0294] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVa), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril) izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril) izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe.
[0295] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVa), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -CH2-pirazolil izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe i R<10b>je -CH2-pirazolil izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe.
[0296] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVa), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da L je
[0297] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVa), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10b>, ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-C6cikloalkil i 5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve R<15>grupe; ili R<2>je -C(O)R<10b>i R<1>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10b>, ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-C6cikloalkil i 5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve R<15>grupe; ili R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je -C(O)R<10b>.
[0298] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVa), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je -C(O)R<10b>.
[0299] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVa), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril), naznačeno time da C4-C10cikloalkil, 4-6 člani heterocikloalkil, C6-C10aril, i 5-10 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom, dve ili tri halogen,
4
cijano, C1-C6alkil, hidroksi, C1-C6alkoksi, -(CH2)w-N(R<11>)(R<12>), -(CH2)w-C(O)N(R<11>)(R<12>), -C(O)OR<11>, -N(R<11>)C(O)R<12>, -S(O)2R<11>, ili -S(O)N(R<11>)(R<12>) grupe.
[0300] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVa), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6aril) ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6aril) ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril), naznačeno time da C6aril i 5-6 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve halogen ili C1-C4alkil grupe.
[0301] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVa), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril), naznačeno time da 5-6 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe.
[0302] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVa), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da svaki R<13>i R<14>je vodonik i svaki z je 1.
[0303] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVa), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -CH2-piridinil izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe i R<10b>je -CH2-piridinil izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe.
[0304] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVa), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da L je
[0305] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVa), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10b>, ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-C6cikloalkil i 5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve R<15>grupe; ili R<2>je -C(O)R<10b>i R<1>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10b>, ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-C6cikloalkil i 5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve R<15>grupe; ili R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je -C(O)R<10b>.
[0306] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVa), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je -C(O)R<10b>.
[0307] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVa), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-
4
10 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril), naznačeno time da C4-C10cikloalkil, 4-6 člani heterocikloalkil, C6-C10aril, i 5-10 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom, dve ili tri halogen, cijano, C1-C6alkil, hidroksi, C1-C6alkoksi, -(CH2)w-N(R<11>)(R<12>), -(CH2)w-C(O)N(R<11>)(R<12>), -C(O)OR<11>, -N(R<11>)C(O)R<12>, -S(O)2R<11>, ili -S(O)N(R<11>)(R<12>) grupe.
[0308] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVa), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6aril) ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril), naznačeno time da C6aril i 5-6 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve halogen ili C1-C4alkil grupe.
[0309] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVa), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril), naznačeno time da 5-6 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe.
[0310] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVa), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da svaki R<13>i R<14>je vodonik i svaki z je 1.
[0311] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVa), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -CH2-piridinil izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe i R<10b>je -CH2-piridinil izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe.
[0312] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVb)
naznačeno time da
L je -(C4-C10cikloalkil)- izborno supstituisan sa jednim do tri supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od halogen, cijano, C1-C4alkil, hidroksi, i C1-C4alkoksi;
R<1>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10a>, ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-C6cikloalkil i 5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve R<15>grupe;
R<2>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10b>, ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-C6cikloalkil i 5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve R<15>grupe; R<3>i R<4>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, ili C3-C6cikloalkil;
R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno vodonik, C1-C4alkil, -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril), naznačeno time da C1-C4alkil, C4-C10cikloalkil, 4-6 člani heterocikloalkil, C6-C10aril, i 5-10 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom, dve ili tri halogen, cijano, C1-C6alkil, hidroksi, C1-C6alkoksi, -(CH2)w-N(R<11>)(R<12>), -(CH2)w-C(O)N(R<11>)(R<12>), -C(O)OR<11>, -N(R<11>)C(O)R<12>, -S(O)2R<11>, ili -S(O)N(R<11>)(R<12>) grupe;
svaki R<11>, R<12>, R<13>, R<14>i R<15>je nezavisno vodonik, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C3-C6cikloalkil, ili 3-6 člani heterocikloalkil, naznačeno time da C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, i 3-6 člani heterocikloalkil su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jedan, dva ili tri supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od halogen, cijano, hidroksi, i metoksi;
w je 0, 1, 2 ili 3;
x je 0 ili 1; i
z je 0, 1, 2 ili 3;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0313] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVb), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da x je 0.
[0314] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVb), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da x je 1.
[0315] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVb), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da L je
1
izborno supstituisan sa jednim do tri supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od halogen, cijano, C1-C4alkil, hidroksi, i C1-C4alkoksi.
[0316] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVb), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da L je
izborno supstituisan sa jednim do tri supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od halogen, cijano, C1-C4alkil, hidroksi, i C1-C4alkoksi.
[0317] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVb), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10b>, ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-C6cikloalkil i 5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve R<15>grupe; ili R<2>je -C(O)R<10b>i R<1>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10b>, ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-C6cikloalkil i 5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve R<15>grupe; ili R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je -C(O)R<10b>.
[0318] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVb), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je C1-C4alkil i R<10b>je C1-C4alkil.
[0319] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVb), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je -C(O)R<10b>.
[0320] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVb), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril), naznačeno time da C4-C10cikloalkil, 4-6 člani heterocikloalkil, C6-C10aril, i 5-10 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom, dve ili tri halogen, cijano, C1-C6alkil, hidroksi, C1-C6alkoksi, -(CH2)w-N(R<11>)(R<12>), -(CH2)w-C(O)N(R<11>)(R<12>), -C(O)OR<11>, -N(R<11>)C(O)R<12>, -S(O)2R<11>, ili -S(O)N(R<11>)(R<12>) grupe.
2
[0321] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVb), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6aril) ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6aril) ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril), naznačeno time da C6aril i 5-6 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve halogen ili C1-C4alkil grupe.
[0322] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVb), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da najmanje jedan od R<1>i R<2>je C1-C4alkil.
[0323] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVb), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<1>i R<2>svaki nezavisno C1-C4alkil.
[0324] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVb), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da najmanje jedan od R<1>i R<2>je vodonik.
[0325] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVb), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da najmanje jedan od R<1>i R<2>je C3-C6cikloalkil izborno supstituisan sa jednom ili dve R<15>grupe.
[0326] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVb), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da najmanje jedan od R<1>i R<2>je 5-6 člani heteroaril izborno supstituisan sa jednom ili dve R<15>grupe.
[0327] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVb), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da L je
[0328] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVb), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10b>, ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-C6cikloalkil i 5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve R<15>grupe; ili R<2>je -C(O)R<10b>i R<1>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10b>, ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-C6cikloalkil i 5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve R<15>grupe; ili R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je -C(O)R<10b>.
[0329] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVb), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je -C(O)R<10b>.
[0330] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVb), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(510 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril), naznačeno time da C4-C10cikloalkil, 4-6 člani heterocikloalkil, C6-C10aril, i 5-10 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom, dve ili tri halogen, cijano, C1-C6alkil, hidroksi, C1-C6alkoksi, -(CH2)w-N(R<11>)(R<12>), -(CH2)w-C(O)N(R<11>)(R<12>), -C(O)OR<11>, -N(R<11>)C(O)R<12>, -S(O)2R<11>, ili -S(O)N(R<11>)(R<12>) grupe.
[0331] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVb), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6aril) ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril), naznačeno time da C6aril i 5-6 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve halogen ili C1-C4alkil grupe.
[0332] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVb), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril), naznačeno time da aril i heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe.
[0333] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVb), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da svaki R<13>i R<14>je vodonik i svaki z je 1.
[0334] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVb), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -CH2-piridinil i R<10b>je - CH2-piridinil, naznačeno time da svaki piridinil je izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe.
[0335] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVb), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -CH2-piridinil izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe i R<10b>je -CH2-pirazolil izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe.
[0336] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVb), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10A>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril), i R<10b>je C1-C4alkil, naznačeno time da C1-C4alkil, 4-6 člani heterocikloalkil, C6-C10aril, i 5-10 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom, dve ili tri halogen, cijano, C1-C6alkil, hidroksi, C1-C6alkoksi, -(CH2)w-N(R<11>)(R<12>), -(CH2)w-C(O)N(R<11>)(R<12>), -C(O)OR<11>, -N(R<11>)C(O)R<12>, -S(O)2R<11>, ili -S(O)N(R<11>)(R<12>) grupe.
4
[0337] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVb), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<4>)]z-(C6aril) ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril), naznačeno time da C6aril i 5-6 člani heteroaril u R<10a>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve halogen ili C1-C4alkil grupe, i R<10b>je C1-C4alkil izborno supstituisan sa C1-C6alkoksi.
[0338] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVb), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da svaki R<13>i R<14>je vodonik i svaki z je 1.
[0339] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVb), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -(CH2)-(5-6 člani heteroaril) izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe i R<10b>je C1-C4alkil izborno supstituisan sa C1-C2alkoksi.
[0340] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVb), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -CH2-piridinil i R<10b>je - CH2CH2-O-CH3.
[0341] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVb), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je C3-C6cikloalkil izborno supstituisan sa jednom ili dve R<15>grupe.
[0342] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVb), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril) i R<10>B je -[C(R<13>)(R<14>)z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril), naznačeno time da C4-C10cikloalkil, 4-6 člani heterocikloalkil, C6-C10aril, i 5-10 člani heteroaril u R<10a>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom, dve ili tri halogen, cijano, C1-C6alkil, hidroksi, C1-C6alkoksi, -(CH2)w-N(R<11>)(R<12>), -(CH2)w-C(O)N(R<11>)(R<12>),-C(O)OR<11>, -N(R<11>)C(O)R<12>, -S(O)2R<11>, ili -S(O)N(R<11>)(R<12>) grupe.
[0343] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVb), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da svaki R<13>i R<14>je vodonik i svaki z je 1.
[0344] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVb), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -CH2-(5-6 člani heteroaril) izborno supstituisan sa jednom ili dve halogen ili C1-C4alkil grupe.
[0345] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVb), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -CH2-piridinil izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe i R<2>je ciklopropil.
[0346] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVb), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da L je
[0347] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVb), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10b>, ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-C6cikloalkil i 5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve R<15>grupe; ili R<2>je -C(O)R<10b>i R<1>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10b>ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-C6cikloalkil i 5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve R<15>grupe; ili R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je -C(O)R<10b>.
[0348] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVb), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je -C(O)R<10b>.
[0349] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVb), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril), naznačeno time da C4-C10cikloalkil, 4-6 člani heterocikloalkil, C6-C10aril, i 5-10 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom, dve ili tri halogen, cijano, C1-C6alkil, hidroksi, C1-C6alkoksi, -(CH2)w-N(R<11>)(R<12>), -(CH2)w-C(O)N(R<11>)(R<12>), -C(O)OR<11>, -N(R<11>)C(O)R<12>, -S(O)2R<11>, ili -S(O)N(R<11>)(R<12>) grupe.
[0350] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVb), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6aril) ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6aril) ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril), naznačeno time da C6aril i 5-6 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve halogen ili C1-C4alkil grupe.
[0351] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVb), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril) izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril) izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe.
[0352] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVb), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -CH2-pirazolil izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe i R<10b>je -CH2-pirazolil izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe.
[0353] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVb), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da L je
[0354] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVb), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10b>, ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-C6cikloalkil i 5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve R<15>grupe; ili R<2>je -C(O)R<10b>i R<1>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10b>ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-C6cikloalkil i 5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve R<15>grupe; ili R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je -C(O)R<10b>.
[0355] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVb), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je -C(O)R<10B>.
[0356] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVb), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril), naznačeno time da C4-C10cikloalkil, 4-6 člani heterocikloalkil, C6-C10aril, i 5-10 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom, dve ili tri halogen, cijano, C1-C6alkil, hidroksi, C1-C6alkoksi, -(CH2)w-N(R<11>)(R<12>), -(CH2)w-C(O)N(R<11>)(R<12>), -C(O)OR<11>, -N(R<11>)C(O)R<12>, -S(O)2R<11>, ili -S(O)N(R<11>)(R<12>) grupe.
[0357] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVb), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6aril) ili -[C(R<13>)(R<14>)z-(5-6 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6aril) ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril), naznačeno time da C6aril i 5-6 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve halogen ili C1-C4alkil grupe.
[0358] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVb), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril), naznačeno time da 5-6 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe.
[0359] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVb), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da svaki R<13>i R<14>je vodonik i svaki z je 1.
[0360] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVb), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -CH2-piridinil izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe i R<10b>je -CH2-piridinil izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe.
[0361] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVb), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da L je
[0362] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVb), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10b>, ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-C6cikloalkil i 5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve R<15>grupe; ili R<2>je -C(O)R<10b>i R<1>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10b>, ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-C6cikloalkil i 5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve R<15>grupe; ili R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je -C(O)R<10b>.
[0363] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVb), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je -C(O)R<10b>.
[0364] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVb), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril), naznačeno time da C4-C10cikloalkil, 4-6 člani heterocikloalkil, C6-C10aril, i 5-10 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom, dve ili tri halogen, cijano, C1-C6alkil, hidroksi, C1-C6alkoksi, -(CH2)w-N(R<11>)(R<12>), -(CH2)w-C(O)N(R<11>)(R<12>), -C(O)OR<11>, -N(R<11>)C(O)R<12>, -S(O)2R<11>, ili -S(O)N(R<11>)(R<12>) grupe.
[0365] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVb), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6aril) ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril), naznačeno time da C6aril i 5-6 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve halogen ili C1-C4alkil grupe.
[0366] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVb), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril), naznačeno time da 5-6 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe.
[0367] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVb), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da svaki R<13>i R<14>je vodonik i svaki z je 1.
[0368] Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (IVb), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da R<10a>je -CH2-piridinil izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe i R<10b>je -CH2-piridinil izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe.
[0369] U nekim primerima izvođenja formule (I), jedinjenje je izabrano od:
(rac)-2-fenil-N-{6-[(cis)-3-{5-[(piridin-2-ilacetil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}ciklopentil)metil]piridazin-3-il}acetamid;
2-(piridin-2-il)-N-(5-{[(1R,3S)-3-{5-[(piridin-2-ilacetil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}ciklopentil]metil}-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamid;
(rac)-2-(piridin-2-il)-N-(5-{[(cis)-3-{5-[(piridin-2-ilacetil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}ciklopentil]metil}-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamid;
2-(piridin-2-il)-N-(5-{[(1S,3R)-3-{5-[(piridin-2-ilacetil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}ciklopentil]metil}-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamid;
N-[5-({(1R,3S)-3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklopentil}metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]acetamid;
(rac)-N-[5-({(cis)-3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklopentil}metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]acetamid;
N-[5-({(1S,3R)-3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklopentil}metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]acetamid;
2-fenil-N-(5-{[(1R,3S)-3-{5-[(fenilacetil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}ciklopentil]metil}-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamid;
(rac)-2-fenil-N-(5-{[(cis)-3-{5-[(fenilacetil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}ciklopentil]metil}-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamid;
2-fenil-N-(5-{[(1S,3R)-3-{5-[(fenilacetil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}ciklopentil]metil}-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamid;
(rac)-N-[5-({(cis)-3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklopentil}metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]benzamid;
(+)-N-[5-({(cis)-3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklopentil}metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]benzamid;
(-)-N-[5-({(cis)-3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklopentil}metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]benzamid;
(+)-N-[5-({(cis)-3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklopentil}metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-fenilacetamid;
(rac)-N-[5-({(cis)-3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklopentil}metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-fenilacetamid;
(-)-N-[5-({(cis)-3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklopentil}metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-fenilacetamid;
(+)-N-[5-({(cis)-3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklopentil}metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-(piridin-2-il)acetamid;
(-)-N-[5-({(cis)-3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklopentil}metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-(piridin-2-il)acetamid;
(rac)-N-[5-({(cis)-3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklopentil}metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-(piridin-2-il)acetamid;
(+)-N-{5-[(cis)-3-{[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]metil}ciklopentil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-2-(pirimidin-4-il)acetamid;
(-)-N-{5-[(cis)-3-{[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]metil}ciklopentil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-2-(pirimidin-4-il)acetamid;
2-(piridin-2-il)-N-{5-[(cis-3-{5-[(piridin-2-ilacetil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}ciklobutil)metil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}acetamid;
2-(piridin-2-il)-N-{5-[(trans-3-{5-[(piridin-2-ilacetil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}ciklobutil)metil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}acetamid;
(rac)-N-[5-({(cis)-3-[5-(etilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklopentil}metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-(piridin-2-il)acetamid;
N,N’-(spiro[3.3]heptan-2,6-diildipiridazin-6,3-diil)bis[2-(piridin-2-il)acetamid];
2-(piridin-2-il)-N-{5-[(3-{6-[(piridin-2-ilacetil)amino]piridazin-3-il}ciklopentil)metil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}acetamid;
(rac)-N-(5-{[(cis)-3-{5-[(2,2-dimetilpropanoil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}ciklopentil]metil}-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanamid;
(+)-N-(5-{[(cis)-3-{5-[(2,2-dimetilpropanoil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}ciklopentil]metil}-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanamid;
(-)-N-(5-{[(cis)-3-{5-[(2,2-dimetilpropanoil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}ciklopentil]metil}-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanamid;
(rac)-2-(piridin-3-il)-N-(5-{[(cis)-3-(5-{[2-(piridin-3-il)propanoil]amino}-1,3,4-tiadiazol-2-il)ciklopentil]metil}-1,3,4-tiadiazol-2-il)propanamid;
(+)-2-(piridin-3-il)-N-(5-{[(cis)-3-(5-{[2-(piridin-3-il)propanoil]amino}-1,3,4-tiadiazol-2-il)ciklopentil]metil}-1,3,4-tiadiazol-2-il)propanamid;
(-)-2-(piridin-3-il)-N-(5-{[(cis)-3-(5-{[2-(piridin-3-il)propanoil]amino}-1,3,4-tiadiazol-2-il)ciklopentil]metil}-1,3,4-tiadiazol-2-il)propanamid;
(rac)-5-{[(cis)-3-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)ciklopentil]metil}-1,3,4-tiadiazol-2-amin; 5-{[(1R,3S)-3-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)ciklopentil]metil}-1,3,4-tiadiazol-2-amin;
5-{[(1S,3R)-3-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)ciklopentil]metil}-1,3,4-tiadiazol-2-amin;
(rac)-N-(5-{(cis)-3-[(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]ciklopentil}-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamid;
(rac)-N-{5-[(cis)-3-{[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]metil}ciklopentil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-2-fenilacetamid;
(+)-N-{5-[(cis)-3-{[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]metil}ciklopentil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-2-fenilacetamid;
(-)-N-{5-[(cis)-3-{[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]metil}ciklopentil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-2-fenilacetamid;
(rac)-N-[5-({(cis)-3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklopentil}metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-(pirimidin-2-il)acetamid;
(rac)-N-[5-({(cis)-3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklopentil}metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-(pirazin-2-il)acetamid;
(rac)-N-{5-[(cis)-3-{[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]metil}ciklopentil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}benzamid;
(rac)-N-[(cis)-5-({3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklopentil}metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-(pirimidin-5-il)acetamid;
(+)-N-[5-({(cis)-3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklopentil}metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-(pirimidin-5-il)acetamid;
(-)-N-[5-({(cis)-3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklopentil}metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-(pirimidin-5-il)acetamid;
(rac)-N-[5-({(cis)-3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklopentil}metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-(6-metilpiridin-3-il)acetamid;
1
(+)-N-[5-({(cis)-3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklopentil}metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-(6-metilpiridin-3-il)acetamid;
(-)-N-[5-({(cis)-3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklopentil}metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-(6-metilpiridin-3-il)acetamid;
(rac)-N-{5-[(cis)-3-{[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]metil}ciklopentil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-2-(piridin-2-il)acetamid;
(+)-N-{5-[(cis)-3-{[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]metil}ciklopentil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-2-(piridin-2-il)acetamid;
(-)-N-{5-[(cis)-3-{[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]metil}ciklopentil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-2-(piridin-2-il)acetamid;
(+)-N-{5-[(cis)-3-{[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]metil}ciklopentil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-2-(pirimidin-5-il)acetamid;
(-)-N-{5-[(cis)-3-{[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]metil}ciklopentil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-2-(pirimidin-5-il)acetamid;
N,N’-{[-1,2,2-trimetilciklopentan-1,3-diil]di-1,3,4-tiadiazol-5,2-diil}diacetamid;
N,N’-(spiro[3.3]heptan-2,6-diildi-1,3,4-tiadiazol-5,2-diil)bis[2-(piridin-2-il)acetamid];
N-[5-({cis-3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklobutil}metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]acetamid;
N-[5-({trans-3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklobutil}metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]acetamid;
(+)-N-(5-{(cis)-3-[(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]ciklopentil}-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-fenilacetamid;
(-)-N-(5-{(cis)-3-[(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]ciklopentil}-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-fenilacetamid;
(rac)-N-[5-({(cis)-3-[5-(etilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklopentil}metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]acetamid;
(rac)-N-(5-{(cis)-3-[(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]ciklopentil}-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(piridin-2-il)acetamid;
(+)-N-{5-[(cis)-3-{[6-(acetilamino)piridazin-3-il]metil}ciklopentil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-2-(piridin-2-il)acetamid;
(-)-N-{5-[(cis)-3-{[6-(acetilamino)piridazin-3-il]metil}ciklopentil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-2-(piridin-2-il)acetamid;
(rac)-2-(piridin-2-il)-N-{5-[(cis)-3-({6-[(piridin-2-ilacetil)amino]piridazin-3-il}metil)ciklopentil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}acetamid;
2
(+)-2-(piridin-2-il)-N-{5-[(cis)-3-({6-[(piridin-2-ilacetil)amino]piridazin-3-il}metil)ciklopentil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}acetamid;
(-)-2-(piridin-2-il)-N-{5-[(cis)-3-({6-[(piridin-2-ilacetil)amino]piridazin-3-il}metil)ciklopentil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}acetamid;
N-{6-[(cis-3-{5-[(piridin-2-ilacetil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}ciklobutil)metil]piridazin-3-il}propanamid;
(+)-2-(piridin-2-il)-N-[6-({(cis)-3-[5-(piridin-2-ilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklopentil}metil)piridazin-3-il]acetamid;
(-)-2-(piridin-2-il)-N-[6-({(cis)-3-[5-(piridin-2-ilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklopentil}metil)piridazin-3-il]acetamid;
(rac)-2-metil-N-(6-{[(cis)-3-{5-[(piridin-2-ilacetil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}ciklopentil]metil}piridazin-3-il)propanamid;
(+)-2-metil-N-(6-{[(cis)-3-{5-[(piridin-2-ilacetil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}ciklopentil]metil}piridazin-3-il)propanamid;
(-)-2-metil-N-(6-{[(cis)-3-{5-[(piridin-2-ilacetil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}ciklopentil]metil}piridazin-3-il)propanamid;
N-(6-{[(cis)-3-{5-[(piridin-2-ilacetil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}ciklopentil]metil}piridazin-3-il)propanamid;
(+)-2-fenil-N-(6-{[(cis)-3-{5-[(piridin-2-ilacetil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}ciklopentil]metil}piridazin-3-il)acetamid;
(-)-2-fenil-N-(6-{[(cis)-3-{5-[(piridin-2-ilacetil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}ciklopentil]metil}piridazin-3-il)acetamid;
(rac)-2-(piridin-2-il)-N-[5-({(cis)-3-[5-(pirimidin-2-ilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklopentil}metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]acetamid;
2-(piridin-2-il)-N-[5-({(cis)-3-[5-(pirimidin-2-ilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklopentil}metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]acetamid;
2-(piridin-2-il)-N-[5-({3-[5-(trans)(piridin-2-ilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklopentil}metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]acetamid;
2-(piridin-2-il)-N-[5-({(cis)-3-[5-(piridin-2-ilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklopentil}metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]acetamid;
(rac)-N-[5-({(cis)-3-[5-(pirazin-2-ilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklopentil}metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-(piridin-2-il)acetamid;
(rac)-N-(5-{[(cis)-3-{5-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}ciklopentil]metil}-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(piridin-2-il)acetamid;
N-(5-{[(cis)-3-{5-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}ciklopentil]metil}-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(piridin-2-il)acetamid;
3-metoksi-N-{5-[(cis)-3-{[6-(propanoilamino)piridazin-3-il]metil}ciklopentil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}propanamid;
(+)-N-(6-{[(cis)-3-(5-{[(1-metil-1H-pirazol-3-il)acetil]amino}-1,3,4-tiadiazol-2-il)ciklopentil]metil}piridazin-3-il)propanamid;
(-)-N-(6-{[(cis)-3-(5-{[(-metil-1H-pirazol-3-il)acetil]amino}-1,3,4-tiadiazol-2-il)ciklopentil]metil}piridazin-3-il)propanamid;
N,N’-(spiro[3.3]heptan-2,6-diildi-1,3,4-tiadiazol-5,2-diil)diacetamid;
(rac)-N,N’-(spiro[3.3]heptan-2,6-diildi-1,3,4-tiadiazol-5,2-diil)bis(2-metilpropanamid);
(S)-N,N’-(spiro[3.3]heptan-2,6-diildi-1,3,4-tiadiazol-5,2-diil)bis(2-metilpropanamid);
(rac)-N,N’-(spiro[3.3]heptan-2,6-diildi-1,3,4-tiadiazol-5,2-diil)bis[2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)acetamid];
(R)-N,N’-(spiro[3.3]heptan-2,6-diildi-1,3,4-tiadiazol-5,2-diil)bis[2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)acetamid];
(S)-N,N’-(spiro[3.3]heptan-2,6-diildi-1,3,4-tiadiazol-5,2-diil)bis[2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)acetamid];
N,N’-(spiro[3.3]heptan-2,6-diildi-1,3,4-tiadiazol-5,2-diil)bis[2-(piridin-2-il)acetamid];
N-[6-({cis-3-[5-(etilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklobutil}metil)piridazin-3-il]-2-fenilacetamid;
N-[6-({(cis)-3-[5-(etilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklopentil}metil)piridazin-3-il]-2-(piridin-2-il)acetamid;
(+)-2-(piridin-2-il)-N-{5-[(1-(cis)-3-{5-[(piridin-2-ilacetil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}ciklobutil)etil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}acetamid;
(-)-2-(piridin-2-il)-N-{5-[(1-(cis)-3-{5-[(piridin-2-ilacetil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}ciklobutil)etil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}acetamid;
2-metil-N-{5-[(cis-3-{5-[(piridin-2-ilacetil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}ciklobutil)metil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}propanamid;
N-{5-[cis-3-({5-[(piridin-2-ilacetil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}metil)ciklobutil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}propanamid;
N-{5-[trans-3-({5-[(piridin-2-ilacetil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}metil)ciklobutil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}propanamid;
N-[5-(cis-3-{[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]metil}ciklobutil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-(5-metilpiridin-2-il)acetamid;
4
2-(5-metilpiridin-2-il)-N-(5-{[cis-3-(5-{[(5-metilpiridin-2-il)acetil]amino}-1,3,4-tiadiazol-2-il)ciklobutil]metil}-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamid;
2-(5-metilpiridin-2-il)-N-(5-{[trans-3-(5-{[(5-metilpiridin-2-il)acetil]amino}-1,3,4-tiadiazol-2-il)ciklobutil]metil}-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamid;
N-[6-({(cis)-3-[5-(ciklopropilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklopentil}metil)piridazin-3-il]-2-(piridin-2-il)acetamid;
2-(5-metilpiridin-2-il)-N-{5-[(cis-3-{5-[(piridin-2-ilacetil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}ciklobutil)metil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}acetamid;
2-(5-metilpiridin-2-il)-N-{5-[cis-3-({5-[(piridin-2-ilacetil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}metil)ciklobutil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}acetamid;
N-[6-({trans-3-[5-(etilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklobutil}metil)piridazin-3-il]-2-(piridin-2-il)acetamid;
N-[5-(cis-3-{[6-(acetilamino)piridazin-3-il]metil}ciklobutil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-(piridin-2-il)acetamid;
N-[6-({trans-3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklobutil}metil)piridazin-3-il]-2-(piridin-2-il)acetamid;
(+)-N-{5-[(cis)-3-({6-[(piridin-2-ilacetil)amino]piridazin-3-il}metil)ciklopentil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}piridin-2-karboksamid;
(-)-N-{5-[(cis)-3-({6-[(piridin-2-ilacetil)amino]piridazin-3-il}metil)ciklopentil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}piridin-2-karboksamid;
2-fenil-N-{6-[(cis-3-{5-[(piridin-2-ilacetil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}ciklobutil)metil]piridazin-3-il}acetamid;
N-{5-[(1S,3R)-3-({6-[(piridin-2-ilacetil)amino]piridazin-3-il}metil)ciklopentil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}propanamid;
2-metil-N-{5-[(1S,3R)-3-({6-[(piridin-2-ilacetil)amino]piridazin-3-il}metil)ciklopentil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}propanamid;
(+)-3-metoksi-N-{5-[(cis)-3-({6-[(piridin-2-ilacetil)amino]piridazin-3-il}metil)ciklopentil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}propanamid;
(-)-3-metoksi-N-{5-[(cis)-3-({6-[(piridin-2-ilacetil)amino]piridazin-3-il}metil)ciklopentil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}propanamid;
2-(piridin-2-il)-N-{5-[(trans-3-{6-[(piridin-2-ilacetil)amino]piridazin-3-il}ciklobutil)metil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}acetamid;
2-(piridin-2-il)-N-{5-[(cis-3-{6-[(piridin-2-ilacetil)amino]piridazin-3-il}ciklobutil)metil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}acetamid;
2-metil-N-{6-[cis-3-({5-[(piridin-2-ilacetil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}metil)ciklobutil]piridazin-3-il}propanamid;
(+)-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-N-{5-[(cis)-3-({6-[(piridin-2-ilacetil)amino]piridazin-3-il}metil)ciklopentil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}acetamid;
(-)-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-N-{5-[(cis)-3-({6-[(piridin-2-ilacetil)amino]piridazin-3-il}metil)ciklopentil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}acetamid;
2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-N-{5-[(cis)-3-({6-[(piridin-2-ilacetil)amino]piridazin-3-il}metil)ciklopentil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}acetamid;
(rac)-2-(piridin-2-il)-N-(6-{[(cis)-3-(5-{[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilacetil]aminol-1,3,4-tiadiazol-2-il)ciklopentil]metil}piridazin-3-il)acetamid;
(+)-2-(piridin-2-il)-N-(6-{[(cis)-3-(5-{[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilacetil]amino}-1,3,4-tiadiazol-2-il)ciklopentil]metil}piridazin-3-il)acetamid;
(-)-2-(piridin-2-il)-N-(6-{[(cis)-3-(5-{[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilacetil]amino}-1,3,4-tiadiazol-2-il)ciklopentil]metil}piridazin-3-il)acetamid;
N-[6-({cis-3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklobutil}metil)piridazin-3-il]-2-fenilacetamid;
2-(piridin-2-il)-N-[5-({(cis)-3-[5-(piridin-2-ilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklopentil}metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]acetamid;
(S)-N,N’-(spiro[3.3]heptan-2,6-diildi-1,3,4-tiadiazol-5,2-diil)dipropanamid;
2-metil-N-[5-(6-{5-[(piridin-2-ilacetil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}spiro[3.3]hept-2-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il]propanamid;
2-metil-N-{5-[6-(5-{[(1-metil-1H-pirazol-3-il)acetil]amino}-1,3,4-tiadiazol-2-il)spiro[3.3]hept-2-il]-1,3,4-tiadiazol-2-il}propanamid;
(rac)-1-metil-N-(5-{[(cis)-3-{5-[(piridin-2-ilacetil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}ciklopentil]metil}-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-pirazol-3-karboksamid;
N,N’-[ciklopentan-1,3-diildi-1,3,4-tiadiazol-5,2-diil]bis[2-(piridin-2-il)acetamid];
N,N’-[cikloheksane-1,3-diildi-1,3,4-tiadiazol-5,2-diil]bis[2-(piridin-2-il)acetamid];
N,N’-(cikloheksane-1,4-diildi-1,3,4-tiadiazol-5,2-diil)bis[2-(piridin-2-il)acetamid];
N,N’-(spiro[3.3]heptan-2,6-diildi-1,3,4-tiadiazol-5,2-diil)diacetamid;
(rac)-2-(1H-pirazol-1-il)-N-(5-{[(cis)-3-{5-[(piridin-2-ilacetil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}ciklopentil]metil}-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamid;
(rac)-3-(1H-pirazol-1-il)-N-(5-{[(cis)-3-{5-[(piridin-2-ilacetil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}ciklopentil]metil}-1,3,4-tiadiazol-2-il)propanamid;
(rac)-2-fluoro-N-(5-{[(cis)-3-{5-[(piridin-2-ilacetil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}ciklopentil]metil}-1,3,4-tiadiazol-2-il)benzamid;
(rac)-N-[5-({(cis)-3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklopentil}metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-(1,3-tiazol-il)acetamid;
(rac)-2-fluoro-N-(5-{[(cis)-3-{5-[(piridin-2-ilacetil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}ciklopentil]metil}-1,3,4-tiadiazol-2-il)benzamid;
(rac)-N-[5-({(cis)-3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklopentil}metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-(1,3-tiazol-4-il)acetamid;
(rac)-N-[5-({(cis)-3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklopentil}metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)acetamid;
(rac)-N-[5-({(cis)-3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklopentil}metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)acetamid;
(rac)-N-[5-({(cis)-3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklopentil}metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-fluorobenzamid;
(rac)-N-[5-({(cis)-3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklopentil}metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)acetamid;
i(rac)-1-metil-N-(5-{[(cis)-3-{5-[(piridin-2-ilacetil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}ciklopentil]metil}-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-imidazole-4-karboksamid,
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0370] Predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (IVa), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.
[0371] Predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (IVa), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, sa anti-tumorskim sredstvom ili sa terapijom zračenjem, za tretman kancera.
[0372] Predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (IVa), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, sa anti-tumorskim sredstvom, za tretman kancera.
[0373] Predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (IVa), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu abnormalnog rasta ćelija kod sisara.
[0374] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (IVa), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu abnormalnog rasta ćelija kod sisara.
[0375] Primeri izvođenja se odnose na upotrebe naznačeno time da abnormalni rast ćelija je kancer.
[0376] Primeri izvođenja se odnose na upotrebe u lečenju kancera, naznačeno time da kancer je izabran iz grupe koja se sastoji od kancera bazalnih ćelija, meduloblastom kancer, kancer jetre, rabdomiosarkoma, kancer pluća, kancera kosti, kancera pankreasa, kancera kože, kancera glave ili vrata, kožnog ili intraokularnog melanoma, kancera materice, kancera jajnika, kancera rektuma, kancera analnog regiona, kancera želudca, kancera debelog creva, kancera dojke, kancera uterusa, karcinoma jajovoda, karcinoma endometrijuma, karcinoma grlića materice, karcinoma vagine, karcinoma vulve, Hodgkin-ove bolesti, kancera jednjaka, kancera tankog creva, kancera endokrinog sistema, kancera tiroidne žlezde, kancera paratiroidne žlezde, kancera nadbubrežne žlezde, sarkoma mekog tkiva, kancera uretre, kancera penisa, kancera prostate, hronične ili akutne leukemije, limfocitnih limfoma, kancera bešike, kancera bubreg ili uretera, karcinoma bubrežnih ćelija, karcinoma renalnog pelvisa, neoplazmi centralnog nervnog sisitema, primarnog limfoma centralnog nervnog sistema, tumoran kičme, glioma moždanog stabla i adenoma hipofize, ili kombinacije jednog ili više prethodnih kancera.
[0377] Primeri izvođenja se odnose na upotrebu u lečenju kancera pluća, naznačeno time da kancer je izabran iz grupe koja se sastoji od kancera pluća, kancera glave ili vrata, kancera debelog creva, kancera dojke, i kancera jajnika, ili kombinacije jednog ili više prethodnih kancera.
Detaljan opis pronalaska
[0378] Ovde mogu biti korišćene sledeće skraćenice: Ac (acetil); AcOH (sirćetna kiselina); Ac2O (anhidrid sirćetne kiseline); aq. (vodeni); ca. (oko ili približno); DCM (dihlorometan); DEA (dietilamin); DIPEA (N,N-diizopropiletilamin); DMA (dimetilacetamid); DMF (dimetilformamid); DMSO (dimetilsulfoksid); Et (etil); Et3N (trietilamin); EtOH (etanol); EtOAc (etil acetat); Et2O (dietil etar); Hal (halogen); HATU (2-(7-aza-1H-benzotriazol- 1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat); HBTU (o-(benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat); HPLC (tečna hromatografije visokog učinka); hr (čas ili časovi, kako je odgovarajuće); IPA (izopropil alkohol); LCMS (tečna hromatografijamasena spektrometrija); L-Selectride (litijum tri-sek-butilborohidrid); Me (metil); MeOH (metanol); MeCN (acetonitril); min (minut ili minute, kako je odgovarajuće); N (normalan); N/D (nije određen) NMR (nuklearna magnetna rezonanca); Pd/C (paladijum na uglju); Pd2(dba)3(tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0)); Pd(dppf)Cl2([1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II)); Ph (fenil); Rt (vreme zadržavanja); sek. (sekunda ili sekunde, kako je odgovarajuće); SFC (superkritična tečna hromatografija); Si-tiol (silika 1-propantiol); T3P (anhidrid propilfosfonske kiseline); TBME (terc-butil metil etar); t-BuOH (2-metil-2-propanol, terc-butanol ili terc-butil alkohol); THF (tetrahidrofuran); TLC (hromatografija na tankom sloju); TMSCI (trimetilsilil hlorid); Tris (tris(hidroksimetil)aminometan ili 2-Amino-2-hidroksimetil-propan-1,3-diol); U (jedinice); i v/v (zapremina/zapremina).
[0379] Termin "halogen", kao što je ovde korišćen, označava atom fluora, hlora, broma ili joda ili fluoro, hloro, bromo ili jodo. Dodatno, termin "halogen" označava F, Cl, Br ili I. Termini fluor, fluoro i F, na primer, podrazumeva se da su ekvivalentni ovde.
[0380] Termin "alkil", kao što je ovde korišćen, označava zasićene monovalentne ugljovodonične radikale koji sadrže, u određenim primerima izvođenja, od jedan do šest, od jedan do četiri ili od jedan do tri atoma ugljenika, koji imaju prave ili granate grupe. Termin "C1-C6alkil" označava alkil radikal koji sadrži od jedan do šest atoma ugljenika, koji ima prave ili granate grupe. Termin "C1-C6alkil" obuhvata unutar svoje definicije termine "C1-C2alkil", "C1-C3alkil", i "C1-C4alkil". Primeri alkil grupe obuhvataju, ali bez ograničenja na, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentil, 2-pentil, 3-pentil, izopentil, neopentil, (R)-2-metilbutil, (S)-2-metilbutil, 3-metilbutil, 2,3-dimetilpropil, 2,3-dimetilbutil, heksil i slično.
[0381] Termin "alkoksi", kao što je ovde korišćen, označava alkil radikal koji je prostom vezom vezan za atom kiseonika. Tačka vezivanja alkoksi radikala za molekul je preko atoma kiseonika. Alkoksi radikal može biti prikazan kao alkil-O-. Termin "C1-C6alkoksi", označava alkoksi radikal koji sadrži od jedan do šest atoma ugljenika, koji ima prave ili granate grupe. Termini "C1-C2alkoksi" i "C1-C4alkoksi", označavaju alkoksi radikal koji sadrži od jedan do dva atoma ugljenika i od jedan do četiri atoma ugljenika, respektivno, koji ima prave ili granate grupe. Alkoksi grupe, obuhvataju, ali bez ograničenja na, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, heksiloksi i slično.
[0382] Termin "cikloalkil", kao što je ovde korišćen, označava monocikličnu, fuzionisanu ili premošćenu bicikličnu ili tricikličnu karbociklučnu prstenastu grupu koja sadrži, u određenim primerima izvođenja od tri do deset atoma ugljenika. Kao što su ovde korišćeni, prstenovi cikloalkil grupe mogu izborno da sadrže jednu ili dve dvogube veze. Termin "cikloalkil" takođe obuhvata spirociklične cikloalkil grupe, uključujući sisteme sa više prstenova spojene jednim atomom. Termini "C3-C10cikloalkil", "C3-C7cikloalkil", "C3-C4cikloalkil", "C3-C6cikloalkil", "C4-C10cikloalkil", i "C5-C7cikloalkil" sadrže od tri do deset, od tri do sedam, od tri do četiri, od tri do šest, od četiri do deset, i od pet do sedam atoma ugljenika, respektivno. Cikloalkil grupe obuhvataju, ali bez ograničenja na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklopentenil, cikloheksenil, biciklo[2.2.1]heptanil, biciklo[3.2.1]oktanil, biciklo[5.2.0]nonanil, adamantanil, spiro[3.3]heptanil i slično.
[0383] Termin "heterocikloalkil", kao što je ovde korišćen, označava nearomatične, monociklične, fuzionisane ili premošćene biciklične ili triciklične ili spirociklične prstenaste grupe koje sadrži, u određenim primerima izvođenja, ukupno tri do deset atoma u prstenu, u kome su jedan do četiri atoma u prstenu heteroatomi nezavisno izabrani od azota, kiseonika i sumpora, i okarakterisanu time da atom sumpora može biti izborno oksidovan sa jednim ili dva atoma kiseonika, pri čemu su preostali atomi u prstenu ugljenik, uz uslov da takvi sistemi prstena ne moraju da sadrži dva susedna atoma ugljenika ili dva susedna atoma sumpora. Heterocikloalkil prsten može takođe biti supstituisan sa okso (=O) grupom na bilo kom dostupnom atomu ugljenika. Prstenovi mogu takođe imati jednu ili više dvogubih veza. Pored toga, takva grupa može biti vezana za ostatak jedinjenja primera izvođenja otkrivenih ovde preko atoma ugljenika ili heteroatoma, ako je moguće. Termini "3-10 člani heterocikloalkil", "4-10 člani heterocikloalkil", "3-7 člani heterocikloalkil", "3-6 člani heterocikloalkil", i "4-6 člani heterocikloalkil" sadrže od tri do deset, od četiri do deset, od tri do sedam, od tri do šest atoma ugljenika i od četiri do šest atoma ugljenika, respektivno. Primeri zasićenih heterocikloalkil grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na:
[0384] Primeri pogodne delimično zasićene heterocikloalkil grupe obuhvataju, ali bez ograničenja na:
1
[0385] Termin "aril", kao što je ovde korišćen, označava grupu poreklom od aromatičnog ugljovodonika koji sadrži aromatični ugljovodonikkoji sadrži u određenim primerima izvođenja, od šest do deset atoma ugljenika. Termin "C6-C10aril" sadrži od pet do deset atoma ugljenika. Primeri takvih grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, fenil i naftil. Termin "aril" takođe obuhvata fuzionisane policiklične aromatične sisteme prstena u kojima je aromatični prsten fuzionisan za jedan ili više prstenova. Primeri obuhvataju, ali bez ograničenja na, 1-naftil, 2-naftil, 1-antracil i 2-antracil. Takođe uključen unutar obima termina "aril", kao što je ovde korišćen, je grupa u kojoj je aromatični prsten fuzionisan za jedan ili više nearomatičnih prstenova, kao što je indanil, fenantridinil ili tetrahidronaftil, pri čemu je radikal ili tačka vezivanja na aromatičnom prstenu.
[0386] Termin "heteroaril, kao što je ovde korišćen, označava aromatičnu monocikličnu ili bicikličnu heterocikličnu grupu koja ima ukupno od 5 do 12 atoma u svom prstenu, i koja sadrži od 2 do 9 atoma ugljenika i od jedan do četiri heteroatoma, od kojih je svaki nezavisno izabran od azota, kiseonika i sumpora, uz uslov da prsten navedene grupe ne sadrži dva susedna atoma kiseonika ili dva susedna atoma sumpora. Termini "5-člani heteroaril", "6-člani heteroaril", "5-10 člani heteroaril", "5-12 člani heteroaril", "5-6 člani heteroaril", "4-6 člani heteroaril" i "3-5 člani heteroaril" sadrže pet, šest, od pet do deset, od pet do dvanaest, sadrže od pet do šest, od četiri do šest atoma u prstenu i od tri do pet atoma u prstenu, respektivno. Heteroaril grupe obuhvataju benzo-fuzionisane sisteme prstena. Primeri heteroaril grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, pirolil, furil, tienil, imidazolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, izotiazolil, triazolil, oksadiazolil, furazanil, tiadiazolil, tiazolil, tetrazolil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, triazinil, indolil, izoindolil, indolizinil, benzofuranil, benzotiofenil, indazolil, benzimidazolil, benzoksazolil, furo[3,2-b]piridinil, benzotiazolil, benzofurazanil, purinil, hinolinil, izohinolinil, hinazolinil, hinoksalinil, naftiridinil, cinolinil, ftalazinil, pirido[3,4-d]pirimidinil, pteridinil i slično.
[0387] Takođe uključeni unutar obima termina "5-12 člani heteroaril", kao što je ovde korišćen, su benzo-fuzionisani nezasićeni azotni heterociklusi, koji označavaju heterocikličnu grupu u kojoj je heteroatomski prsten fuzionisan za jedan ili više aromatičnih prstenova.
2
Primeri obuhvataju, ali bez ograničenja na, indolinil, izoindolinil, tetrahidrohinolinil, tetrahidroizohinolinil i slično.
[0388] Termin "lečenje/tretman", kao što je ovde korišćen, osim ukoliko je naznačeno drugačije, označava reverziju, ublažavnje, inhibiciju napredovanja, ili prevenciju poremećaja ili stanja na koji se takav termin odnosi, ili jedan ili više simptoma takvog poremećaja ili stanja. Termin "lečenje/tretman", kao što je ovde korišćen, osim ukoliko je drugačije naznačeno, označava akt lečenja kao što je "lečenje/tretman" definisano neposredno u prethodnom tekstu.
[0389] Kao što je ovde korišćena, "efikasna" količina označava količinu supstance, sredstva, jedinjenja ili kompozicije koja je dovoljnog kvantiteta da rezultuje u smanjenju težine simptoma bolesti, povećanje u učestalosti i trajanju perioda bez simptoma ili prevenciji oštećenja ili invaliditeta kao posledice bolesti – bilo kao pojedinačna doza ili prema režimu multiple doze, pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim sredstvima ili supstancama. Stručnjak iz date oblasti tehnike bi bio sposoban da odredi takve količine na osnovu takvih faktora kao što su veličina subjekta, težina simptoma subjekta i naročito izabrana kompozicija ili put primene. Subjekat može biti čovek ili ne-humani sisar (npr., zec, pacov, miš, majmun ili drugi primat nižeg reda).
[0390] Primeri izvođenja otkriveni ovde obuhvataju izotopski-obeležena jedinjenja, koja su identična onima navedenim u formuli (I), formuli (II), formuli (III), formuli (IV), formuli (IVa) ili formuli (IVb), ali zbog činjenice da su jedan ili više atoma zamenjeni atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi. Primeri izotopa koji se mogu ugraditi u jedinjenja primera izvođenja otkrivenih ovde obuhvataju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosora, sumpora, fluora i hlora, kao što su, ali bez ograničenja na,<2>H,<3>H,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F, i<36>Cl, respektivno. Jedinjenja koja su ovde opisana i farmaceutski prihvatljive soli navedenih jedinjenja koji sadrže gore navedene izotope i/ili druge izotope drugih atoma su unutar obima predmetnih primera izvođenja. Određena izotopski-obeležena jedinjenja primera izvođenja otkrivenih ovde, na primer, oni u koje su ugrađeni radioaktivni izotopi kao što su<3>H i<14>C, su korisni u analizama tkivne raspodele leka i/ili supstrata. Tricijum, tj.,<3>H, i ugljenik-14, tj.,<14>C, izotopi su naročito poželjni zbog njihove lake pripreme i detektabilnosti. Pored toga, supstitucija sa težim izotopima kao što je deuterijum, tj.,<2>H, može da pruži određene terapeutske prednosti koje su rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećani u vivo polu-život ili smanjene potrebne doze i, stoga, može biti poželjan u nekim okolnostima. Izotopski-obeležena jedinjenja primera izvođenja otkrivena ovde mogu generalno biti pripremljena izvođenjem postupaka otkrivenih u Šemama i/ili u Primerima i pripremama u daljem tekstu, supstitucijom lako dostupnog izotopski-obeleženog reagensa za ne-izotopski-obeleženi reagens.
[0391] Neki primeri izvođenja odnose se na farmaceustki prihvatljive soli jedinjenja koje su ovde opisane. Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja opisane ovde obuhvataju njihove kisele adicione i bazne adicione soli.
[0392] Neki primeri izvođenja se takođe odnose na farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli jedinjenja opisanih ovde. Pogodne kisele adicione soli su formirane od kiselina koje formiraju netoksične soli. Neograničavajući primeri pogodnih kiselih adicionih soli, tj., soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anjone, obuhvataju, ali bez ograničenja na, acetat, kiseli citrat, adipat, aspartat, benzoat, besilat, bikarbonat/karbonat, bisulfat/sulfat, bitartrat, borat, kamsilat, citrat, ciklamat, edisilat, esilat, etansulfonat, format, fumarat, gluceptat, glukonat, glukuronat, heksafluorofosfat, hibenzat, hidrohlorid/hlorid, hidrobromid/bromid, hidrojodid/jodid, izetionat, laktat, malat, maleat, malonat, mesilat, metansulfonat, metilsulfat, naftilat, 2-napsilat, nikotinat, nitrat, orotat, oksalat, palmitat, pamoat, fosfat/hidrogenfosfat/dihidrogen fosfat, piroglutamat, saharat, stearat, sukcinat, tanat, tartrat, p-toluensulfonat, tozilat, trifluoroacetat i ksinofoat soli.
[0393] Dodatni primeri izvođenja odnose se na bazne adicione soli jedinjenja opisanih ovde. Pogodne bazne adicione soli su formirane od baza koje formiraju netoksične soli. Neograničavajući primeri pogodnih baznih soli obuhvataju aluminijum, arginin, benzatin, kalcijum, holin, dietilamin, diolamin, glicin, lizin, magnezijum, meglumin, olamin, kalijum, natrijum, trometamin i soli cinka.
[0394] Jedinjenja koja su ovde opisana koja su bazna po prirodi su sposobna da formiraju široki niz različitih soli sa različitim neorganskim i organskim kiselinama. Kiseline koje mogu biti korišćene za pripremu farmaceutski prihvatljivih kiselih adicionih soli takvih baznih jedinjenja opisanih ovde su one koje formiraju netoksične kisele adicione soli, npr., soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anjone, kao što su hlorovodonik, bromovodonik, jodovodonik, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, kiseli fosfat, izonikotinat, acetat, laktat, salicilat, citrat, kiseli citrat, tartrat, pantotenat, bitartrat, askorbat, sukcinat, maleat, gentisinat, fumarat, glukonat, glukuronat, saharat, format, benzoat, glutamat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat i pamoat [tj., 1,1’-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat)] soli. Jedinjenja koja su ovde opisana koja obuhvataju baznu grupu, kao što je amino grupa, mogu da formiraju farmaceutski prihvatljive soli sa različitim aminokiselinama, pored kiselina navedenih u prethodnom tekstu.
4
[0395] Hemijske baze koje se mogu koristiti kao reagensi za pripremu farmaceutski prihvatljivih baznih soli tih jedinjenja jedinjenja koja su ovde opisana koja su kisela po prirodi su ona koja formiraju netoksične bazne soli sa takvim jedinjenjima. Takve netoksične bazne soli obuhvataju, ali bez ograničenja na one poreklom od takvih farmakološki prihvatljivih katjona kao što su katjoni alkalnih metala (npr., kalijum i natrijum) i katjoni zemnoalkalnih metala (npr., kalcijum i magnezijum), amonijum ili adicione soli amina rastvorljive u vodi kao što je N-metilglukamin-(meglumin), i niži alkanolamonijum i druge bazne soli farmaceutski prihvatljivih organskih amina.
[0396] Jedinjenja ovde opisanih primera izvođenja obuhvataju sve stereoizomere (npr., cis i trans izomere) i sve optičke izomere jedinjenja koja su ovde opisana (npr., R i S enantiomere), kao i racemske, diastereomerne i druge smeše takvih izomera. Dok su svi stereoizomeri obuhvaćeni unutar obima naših patentnih zahteva, stručnjak iz date oblasti tehnike će razumeti da određeni stereoizomeri mogu biti poželjni.
[0397] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja koja su ovde opisana mogu da postoje u nekoliko tautomernih oblika, uključujući enol i imin oblik, i keto i enamin oblik i geometrijske izomere i njihove smeše. Svi takvi tautomerni oblici su uključeni unutar obima predmetnih primera izvođenja. Tautomeri postoje kao smeše tautomera u rastvoru. U čvrstom obliku, obično dominira jedan tautomer. Čak iako jedan tautomer može biti opisan, predmetni primeri izvođenja obuhvataju sve tautomere predmetnih jedinjenja.
[0398] Predmetni primeri izvođenja takođe obuhvataju atropizomere jedinjenja opisanih ovde. Atropizomeri označavaju jedinjenja koja mogu biti odvojena u rotaciono ograničene izomere.
[0399] Hemisoli kiselina i baza takođe mogu biti formirane, na primer, hemisulfatne i hemikalcijum soli.
[0400] Za prikaz pogodnih soli, videti Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl i Wermuth (Wiley-VCH, 2002). Postupci za pripremu farmaceutski prihvatljivih soli jedinjenja opisanih ovde su ppoznati stručnjaku iz date oblasti tehnike.
[0401] Termin "solvat" je ovde korišćen za opisivanje molekularnog kompleksa koji sadrži jedinjenje opisano ovde i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih molekula rastvarača, na primer, etanola.
[0402] Jedinjenja koja su ovde opisana takođe mogu da postoje u nesolvatiranim i solvatiranim oblicima. Prema tome, neki primeri izvođenja odnose se na hidrate i solvate jedinjenja koja su ovde opisana.
[0403] Jedinjenja koja su ovde opisana i koja sadrže jedan ili više asimetričnih atoma ugljenika mogu da postoje kao dva ili više stereoizomera. Tamo gde jedinjenje opisano ovde sadrži alkenil ili alkenilen grupa, mogući su geometrijski cis/trans (ili Z/E) izomeri. Tamo gde su strukturni izomeri interkonvertibilni preko niske energetske barijere, može se javiti tautomerni izomerizam (’tautomerizam’). Ovo može biti u obliku protonskog tautomerizma u jedinjenjima opisanim ovde koja sadrže, na primer, imino, keto, ili oksim grupu, ili takozvani valentni tautomerizam u jedinjenjima koja sadrže aromatični deo. Jedno jedinjenje može pokazivati više od jednog tipa izomerizma.
[0404] Unutar obima predmetnih primera izvođenja uključeni su svi stereoizomeri, geometrijski izomeri i tautomerni oblici jedinjenja opisanih ovde, uključujući jedinjenja koja pokazuju više od jednog tipa izomerizma, i smeše jednog ili više od njih. Takođe su uključene kisele adicione ili bazne soli naznačeno time da je jonsuprtonog naelektrisanja optički aktivan, na primer, d-laktat ili l-lizin, ili racemati, na primer, dl-tartarat ili dl-arginin.
[0405] Cis/trans izomeri se mogu razdvojiti konvencionalnim tehnikama dobro poznatim stručnjacima, na primer, hromatografijom i frakcionom kristalizacijom.
[0406] Konvencionalne tehnike za pripremu/izolaciju pojedinačnih enantiomera uključuju hiralnu sintezu od pogodnog optički čistog prekursora ili razdvajanjem racemata (ili racemata soli ili derivata) korišćenjem, na primer, hiralne tečne hromatografije pod visokim pritiskom (HPLC) ili SFC.
[0407] Alternativno, racemat (ili racemski prekursor) može reagovati sa pogodnim optički aktivnim jedinjenjem, na primer, alkoholom, ili, u slučaju gde jedinjenje opisano ovde sadrži kiseli ili bazni deo, baza ili kiselina kao što je 1-feniletilamin ili vinska kiselina. Rezultujuća dijastereoizomerna smeša može se razdvojiti hromatografijom i/ili frakcionom kristalizacijom i jedan ili oba dijastereoizomera konvertovana u odgovarajući čisti enantiomer(e) na načine dobro poznate stručnjaku.
[0408] "Abnoramlni rast ćelija", kao što je ovde korišćeno, ukoliko nije naznačeno drugačije, odnosi se na rast ćelija koji je nezavisan od normalnih regulatornih mehanizama (npr., gubitak kontaktne inhibicije). Ovo uključuje abnormalni rast: (1) ćelija tumora (tumore) koji proliferišu eksprimiranjem mutirane tirozin kinaze ili prekomernom ekspresijom receptor tirozon kinaze; (2) benigne i maligne ćelije drugih proliferativnih bolesti u kojima se dešava aberantna aktivacija tirozin kinaze; (3) bilo koje tumore koji proliferišu preko receptor tirozin kinaza; (4) bilo koje tumore koji proliferišu aberantnom aktivnošću serin/treonin kinaze; (5) benigne i maligne ćelije drugih proliferativnih bolesti u kojima se dešava aberantna aktivacija serin/treonin kinaze; (6) bilo koje tumore koj proliferišu aberantnom signalizacijom, metabolički, epigenetički i transkripcioni mehanizam; i (7) benigne i maligne ćelije drugih proliferativnih bolesti u kojima je aberantna signalizacija, metabolički, epigenetički i transkripcioni mehanizam.
[0409] Dodatni primeri izvođenja odnose se na upotrebu u lečenju abnormalnog rasta ćelija kod sisara. Dodatni primeri izvođenja odnose se na postupak lečenja abnormalnog rasta ćelija kod sisara koji sadrži primenu na sisara količine jedinjenja opisanog ovde koja je efikasna u lečenju abnormalnog rasta ćelija.
[0410] U drugim primerima izvođenja, abnormalni rast ćelija je kancer.
[0411] U drugim primerima izvođenja, kancer je izabran iz grupe koja se sastoji od kancera pluća, mezoteliom, kancera kosti, kancera pankreasa, kancera kože, kancera glave ili vrata, kožnog ili intraokularnog melanoma, kancera uterusa, kancera jajnika, rektolnog kancer, kancera analnog regiona, kancera želudca, karcinoma jetre, kancera debelog creva, kancera dojke, kancer uterusa, karcinoma jajovoda, karcinoma endometrijuma, karcinoma grlića materice, karcinoma vagine, karcinoma vulve, Hodgkin-ove bolesti, kancera jednjaka, kancera tankog creva, kancera endokrinog sistema, kancera tiroidne žlezde, kancera paratiroidne žlezde, kancera nadbubrežne žlezde, sarkoma mekog tkiva, kancera uretre, kancera penisa, kancera prostate, hematološkog maligniteta, hronične ili akutne leukemije, limfocitnih limfoma, kancera bešike, kancera bubrega ili uretera, karcinoma renalnih ćelija, karcinoma renalnog pelvisa, neoplazmi centralnog nervnog sistema (CNS), primarnog CNS limfoma, tumora kičme, glioblastoma, glioma moždanog stabla, adenoma hipofize, ili kombinaciju dva ili više od gorenavedenih kancera.
[0412] Dodatni primeri izvođenja odnose se na upotrebu u lečenju kancera solidnih tumora kod sisara. Neki primeri izvođenja se odnose na tretman kancera solidnog tumora kod sisara koji sadrži primenu na sisara količine jedinjenja opisanog ovde koja je efikasna u lečenju pomenutog kancera solidnog tumora.
[0413] U drugim primerima izvođenja, kancer solidnog tumora je na dojci, plućima, debelom crevu, mozgu, prostati, želudcu, pankreasu, jajniku, koži (melanom), endokrini, materici, testisima, ili bešici.
[0414] Dodatni primeri izvođenja odnose se na upotrebu u lečenju abnormalnog ćelijskog rasta kod sisara koje sadrži primenu na pomenutog sisara količine jedinjenja opisanog ovde koja je efikasna u lečenju abnormalnog rasta ćelija u kombinaciji sa anti-tumorskim sredstvoma izabranim iz grupe koja se sastoji od inhibitora mitoze, alkilujućih agenasa, antimetabolita, interkalirajućih antibiotika, inhibitora faktora rasta, zračenjem, inhibitora ćelijskog ciklusa, enzima, inhibitora topoizomeraze, modifikatora biološkog odgovora, antitela, citotoksina, anti-hormona, i anti-androgena.
[0415] Dodatni primeri izvođenja odnose se na farmaceutske kompozicije za lečenje abnormalnog rasta ćelija kod sisara koje sadrži količinu jedinjenja opisanog ovde koje je efikasna u lečenju abnormalnog rasta ćelija, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0416] Dodatni primeri izvođenja odnose se na upotrebu lečenja abnormalnog rasta ćelija kod sisara, uključujući čoveka, koje sadrži primenu na sisara količine jedinjenja opisanog ovde, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata ili proleka, koij je efikasan u lečenju abnormalnog rasta ćelija. U jednom primeru izvođenja ovog postupka, abnormalni rast ćelija je kancer, uključujući, ali ne ograničavajući se na, kancer pluća, mezoteliom, kancer kosti, kancer pankreasa, kancer kože, kancer glave ili vrata, kožni ili intraokularni melanom, kancer uterusa, kancer jajnika, rektalni kancer, kancer analnog regiona, kancer želudca, karcinom jetre, kancer debelog creva, kancer dojke, kancer uterusa, karcinom jajovoda, karcinom endometrijuma, karcinom grlića materice, karcinom vagine, karcinom vulve, Hodgkin-ovu bolesti, kancera jednjaka, kancera tankog creva, kancera endokrinog sistema, kancera tiroidne žlezde, kancer paratiroidne žlezde, kancer nadbubrežne žlezde, sarkom mekog tkiva, kancer uretre, kancer penisa, kancer prostate, hematološki malignitet, hroničnu ili akutnu leukemiju, limfocitni limfom, kancer bešike, kancer bubrega ili uretera, karcinom renalnih ćelija, karcinom renalnog pelvisa, neoplazmu centralnog nervnog sistema (CNS), primarni CNS limfoma, tumor kičme, glioblastom, gliom moždanog stabla, adenom hipofize, ili kombinaciju dva ili više od gorenavedenih kancera. Jednom primeru izvođenja postupak sadrži primenu na sisara količine jedinjenja opisanog ovde koja je efikasna u lečenju pomenutog kancera solidnog tumora. U jednom poželjnom primeru izvođenja solidni tumor je na dojci, plućima, debelom crevu, mozgu, prostati, želudcu, pankreasu, jajniku, koži (melanom), endokrini, materici, testisima, ili bešici.
[0417] Sledeći primer izvođenja pomenute upotrebe, pomenutog abnormalnog rasta ćelija je benigna proliferativna bolest, uključujući, ali ne ograničavajući se na, psorijazu, benignu hipertrofiju prostate ili restenozu.
[0418] Neki primeri izvođenja odnose se na upotrebu u lečenju abnormalnog rasta ćelija kod sisara koja sadrži primenu na pomenutog sisara količine jedinjenja opisanog ovde, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata ili proleka, koje je efikasan u tretiranju abnormalnog rasta ćelija u kombinaciji sa anti-tumorskim sredstvom izabranim iz grupe koja se sastoji od inhibitora mitoze, alkilujućih agenasa, anti-metabolita, interkalirajućih antibiotika, inhibitora faktora rasta, zračenjem, inhibitora ćelijskog ciklusa, enzima, inhibitora topoizomeraze, modifikatora biološkog odgovora, antitela, citotoksina, anti-hormona, i antiandrogena.
[0419] Dodatni primeri izvođenja odnose se na farmaceutsku kompoziciju za lečenje abnormalnog rasta ćelija kod sisara, uključujući čoveka, koja sadrži količinu jedinjenja opisanog ovde, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata ili proleka, koja je efikasna u lečenju abnormalnog rasta ćelija, i farmaceutski prihvatljiv nosač. U jednom primeru izvođenja pomenute kompozicje, pomenuti abnormalni rast ćelija je kancer, uključujući, ali ne ograničavajući se na, kancera pluća, mezoteliom, kancera kosti, kancera pankreasa, kancera kože, kancera glave ili vrata, kožnog ili intraokularnog melanoma, kancera uterusa, kancera jajnika, rektolnog kancer, kancera analnog regiona, kancera želudca, karcinoma jetre, kancera debelog creva, kancera dojke, kancer uterusa, karcinoma jajovoda, karcinoma endometrijuma, karcinoma grlića materice, karcinoma vagine, karcinoma vulve, Hodgkin-ove bolesti, kancera jednjaka, kancera tankog creva, kancera endokrinog sistema, kancera tiroidne žlezde, kancera paratiroidne žlezde, kancera nadbubrežne žlezde, sarkoma mekog tkiva, kancera uretre, kancera penisa, kancera prostate, hematološkog maligniteta, hronične ili akutne leukemije, limfocitnih limfoma, kancera bešike, kancera bubrega ili uretera, karcinoma renalnih ćelija, karcinoma renalnog pelvisa, neoplazmi centralnog nervnog sistema (CNS), primarnog CNS limfoma, tumora kičme, glioblastoma, glioma moždanog stabla, adenoma hipofize, ili kombinaciju dva ili više od gorenavedenih kancera. U sledećem primeru izvođenja pomenute farmaceutske kompozicije, pomenuti abnormalni rast ćelija je benigna proliferativna bolest, uključujući, ali ne ograničavajući se na, psorijazu, benignu hipertrofiju prostate ili restenozu.
[0420] Dodatni primeri izvođenja odnose se na upotrebu u lečenju abnormalnog rasta ćelija kod sisara koja sadrži primenu na pomenutog sisara količine jedinjenja opisanog ovde, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili hidrata koja je efikasna u lečenju abnormalnog rasta ćelija u okmbinaciji sa drugim anti-tumorskim sredstvom agent izabranim iz grupe koja se sastoji od inhibitora mitoze, alkilujućih agenasa, anti-metabolita, interkalirajućih antibiotika, inhibitora faktora rasta, zračenjem, inhibitora ćelijskog ciklusa, enzima, inhibitora topoizomeraze, modifikatora biološkog odgovora, antitela, citotoksina, anti-hormona, i anti-androgena. Neki primeri izvođenja predviđaju farmaceutsku kompoziciju za tretiranje abnormalnog rasta ćelija naznačeno time da kompozicija uključuje jedinjenje opisano ovde, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili hidrata koja je efikasna u lečenju abnormalnog rasta ćelija u okmbinaciji sa drugim anti-tumorskim sredstvom agent izabranim iz grupe koja se sastoji od inhibitora mitoze, alkilujućih agenasa, anti-metabolita, interkalirajućih antibiotika, inhibitora faktora rasta, zračenjem, inhibitora ćelijskog ciklusa, enzima, inhibitora topoizomeraze, modifikatora biološkog odgovora, antitela, citotoksina, anti-hormona, i anti-androgena.
[0421] Sledeći primeri izvođenja odnose se na upotrebu u lečenju poremećaja povezanim sa angiogenezom kod sisara, uključujući čoveka, koja sadrži primenu na pomenutog sisara količine jedinjenja opisanog ovde, kao što je prethodno definisano, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata ili proleka, koja je efikasna u tretiranju pomenutog poremeđaja u kombinaciji sa jednim ili više anti-tumorskih sredstava nabrojanih prethodno. Takvi poremećaji uključuju kancerozne tumore kao što je melanom; očne poremećaje kao što je makularna degeneracija povezana sa starošću, sindrom pretpostavljene okularne histoplazmoze, i retinalna neovaskularizacija kao posledica proliferativne dijabetičke retinopatije; reumatoidni artritis; poremećaji gubitka kosti kao što su osteoporoza, Paget-ova bolest, humoralna hiperkalcemija maligniteta, hiperkalcemija od tumora metastaziranih u kosti, i osteoporoza indukovana tretmanom glukokortikoidima; koronarna restenoza; i određene mikrbne infekcije uključujući one povezane sa mikrobnim patogenima izabranim od adenovirusa, hantavirusea, Borrelia burgdorferi, Yersinia spp., Bordetella pertussis, i Streptococcus grupe A.
[0422] Neki primeri izvođenja odnose se na upotrebu u (i na farmaceutsku kompoziciju za) tretiranje abnormalnog rasta ćelija kod sisara koja sadrži količinu jedinjenja opisanog ovde, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili hidrata, u combination sa količinom jedne ili više supstanci izabranih od sredstava protiv angiogeneze, inhibitora inhibitora prenosa signala (npr., inhibiranjem načina preko kojih regulatorni molekuli koji upravljaju fundamentalnim procesima rasta ćelije, diferencijacije, i preživljavanja komuniciraju unutar ćelije), i antiproliferativnih sredstava, pri čemu su količine zajedno efikasne u tretiranju pomenutog abnormalnog rasta ćelija.
[0423] Sredstva protiv angiogeneze, kao što su inhibitori MMP-2 (matriks-metaloproteinaza 2), inhibitori MMP-9 (matriks-metaloproteinaza 9), i inhibitori COX-II (ciklooksigenaza II), mogu se koristiti zajedno sa jedinjenjem opisanim ovde u postupcima i farmaceutskim kompozicijama opisanim ovde. Primeri korisnih inhibitora COX-II uključuju CELEBREX™ (celekoksib), Bextra (valdekoksib), parakoksib, Vioxx (rofekoksib), i Arcoxia (etorikoksib). Primeri korisnih inhibitora matriks-metaloproteinaze opisani su u WO 96/33172 (objavljeno 24 Oktobar, 1996), WO 96/27583 (objavljeno 7 Mart, 1996), Evropska patentna prijava br.
97304971.1 (podneto 8 Jul, 1997), Evropska patentna prijava br. 99308617.2 (podneto 29 Oktobar, 1999), WO 98/07697 (objavljeno 26 Februar, 1998), WO 98/03516 (objavljeno 29 Januar, 1998), WO 98/34918 (objavljeno 13 Avgust, 1998), WO 98/34915 (objavljeno 13 Avgust, 1998), WO 98/33768 (objavljeno 6 Avgust, 1998), WO 98/30566 (objavljeno 16 Jul, 1998), Evropska patentna prijava 606,046 (objavljeno 13 Jul, 1994), Evropska patentna prijava 931,788 (objavljeno 28 Jul, 1999), WO 90/05719 (objavljeno 331 Maj, 1990), WO 99/52910 (objavljeno 21 Oktobar, 1999), WO 99/52889 (objavljeno 21 Oktobar, 1999), WO 99/29667 (objavljeno 17 Jun, 1999), PCT međunarodna prijava br. PCT/IB98/01113 (podneto 21 Jul, 1998), Evropska patentna prijava br. 99302232.1 (podneto 25 Mart, 1999), Velika Britanija patentna prijava brpj 9912961.1 (podneto 3 Jun, 1999), SAD privremena prijava br.
60/148,464 (podneto 12 Avgust, 1999), SAD patent 5,863,949 (izdato 26 Januar, 1999), SAD patent 5,861,510 (izdato 19 Januar, 1999), i Evropska patentna prijava 780,386 (objavljeno 25 Jun, 1997). Poželjni MMP-2 i MMP-9 inhibitori su oni koji imaju malu ili nikakvu aktivnost u odnosu na inhibiciju MMP-1. Poželjniji su oni koji selektivno inhibiraju MMP-2 i/ili MMP-9 u odnosu na druge matriks-metaloproteinaze (tj. MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12, i MMP-13).
[0424] Neki specifični primeri MMP inhibitora korisnih u kombinaciji sa jedinjenjima opisanim ovde su AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830, i sledeća jedinjenja:
3-[[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonil]-(1-hidroksikarbamoil-ciklopentil)-amino]-propionska kiselina;
hidroksiamid 3-egzo-3-[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonilamino]-8-oksabiciklo[3.2.1]oktan-3-karboksilne kiseline;
hidroksiamid (2R, 3R) 1-[4-(2-hloro-4-fluoro-benziloksi)-benzensulfonil]-3-hidroksi-3-metilpiperidin-2-karboksilne kiseline;
hidroksiamid 4-[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-karboksilne kiseline;
3-[[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonil]-(1-hidroksikarbamoil-ciklobutil)-amino]-propionska kiselina;
hidroksiamid 4-[4-(4-hloro-fenoksi)-benzensulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-karboksilne kiseline;
hidroksiamide 3-[4-(4-hloro-fenoksi)-benzensulfonilamino]-tetrahidro-piran-3-karboksilne kiseline;
hidroksiamid (2R, 3R) 1-[4-(4-fluoro-2-metil-benziloksi)-benzensulfonil]-3-hidroksi-3-metil-piperidine-2-karboksilne kiseline;
1
3-[[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonil]-(1-hidroksikarbamoil-1-metil-etil)-amino]-propionska kiselina;
3-[[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonil]-(4-hidroksikarbamoil-tetrahidro-piran-4-il)-amino]-propionska kiselina;
hidroksiamid 3-egzo-3-[4-(4-hloro-fenoksi)-benzensulfonilamino]-8-oksabiciklo[3.2.1]octane-3-karboksilne kiseline;
hidroksiamid 3-endo-3-[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonilamino]-8-oksabiciklo[3.2.1]oktan-3-karboksilne kiseline; i
hidroksiamid 3-[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonilamino]-tetrahidro-furan-3-karboksilne kiseline;
i farmaceutski prihvatljive soli i solvati pomenutih jedinjenja.
[0425] VEGF inhibitori, na primer, sutent i aksitinib, se takođe mogu kombinovati sa jedinjenjem opisanim ovde. VEGF inhibitori su opisani u, na primer u WO 99/24440 (objavljeno 20 Maj, 1999), PCT međunarodna prijava PCT/IB99/00797 (podneto 3 Maj, 1999), u WO 95/21613 (objavljeno 17 Avgust, 1995), WO 99/61422 (objavljeno 2 Decembar, 1999), SAD patent 5,834,504 (izdato 10 Novembar, 1998), WO 98/50356 (objavljeno 12 Novembar, 1998), SAD patent 5,883,113 (izdato 16 Mart, 1999), SAD patent 5,886,020 (izdato 23 Mart, 1999), SAD patent 5,792,783 (izdato 11 Avgust, 1998), SAD Patent br. US 6,653,308 (izdato 25 Novembar, 2003), WO 99/10349 (objavljeno 4 Mart, 1999), WO 97/32856 (objavljeno 12 Septembar, 1997), WO 97/22596 (objavljeno 26 Jun, 1997), WO 98/54093 (objavljeno 3 Decembar, 1998), WO 98/02438 (objavljeno 22 Januar, 1998), WO 99/16755 (objavljeno 8 April, 1999), i WO 98/02437 (objavljeno 22 Januar, 1998). Drugi primeri nekih specifičnih VEGF inhibitora su IM862 (Cytran Inc Kirkland, Washington, USA); Avastin, anti-VEGF monoklonsko antitelo od Genentech, Inc. od
[0426] South San Francisco, California; i angiozim, sintetički ribozim od Ribozyme (Boulder, Colorado) i Chiron (Emeryville, California).
[0427] Inhibitori ErbB2 receptora, kao što je GW-282974 (Glaxo Wellcome plc), i monoklonska antitela AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. Woodlands, Texas, USA) i 2B-1 (Chiron), mogu se primeniti u kombinaciji sa jedinjenjem opisanim ovde. Takvi erbB2 inhibitori uključuju Herceptin, 2C4, i pertuzumab. Takvi erbB2 inhibitori uključuju one opisane u WO 98/02434 (objavljeno 22 Januar, 1998), WO 99/35146 (objavljeno 15 Jul, 1999), WO 99/35132 (objavljeno 15 Jul, 1999), WO 98/02437 (objavljeno 22 Januar, 1998), WO 97/13760 (objavljeno 17 April, 1997), WO 95/19970 (objavljeno 27 Jul, 1995), SAD patent 5,587,458 (izdato 24 Decembar, 1996), i SAD Patent 5,877,305 (izdato 2 Mart, 1999).
2
Inhibitori ErbB2 receptora korisni u ovde opisanim primerima izvođenja su takođe opisani u SAD privremenoj prijavi br. 60/117,341, podneto 27 Januar, 1999, i u SAD privremenoj prijavi br. 60/117,346, podneto 27 Januar, 1999. Drugi inhibitori erbb2 receptora uključuju TAK-165 (Takeda) i GW-572016 (Glaxo-Wellcome).
[0428] Pokazano je takođe da različita druga jedinjenja, kao što su derivati stirena, poseduju inhibitorne osobine tirozin kinaze, i neki od inhibitora tirozin kinaze su identifikovani kao inhibitori erbB2 receptora. Nedavno, pet Evropskih patentnih prijava, odnosno EP 0566 226 A1 (objavljeno 20 Oktobar, 1993), EP 0602 851 A1 (objavljeno 22 Jun, 1994), EP 0635 507 A1 (objavljeno 25 Januar, 1995), EP 0635 498 A1 (objavljeno 25 Januar, 1995), i EP 0520 722 A1 (objavljeno 30 Decembar, 1992), odnose se na određene biciklične derivate, naročito hinazolin derivate, da poseduju anti-kancerske osobine koje su rezultat njihovih inhibitornih osobina tirozin kinaze. Takođe, Svetska patentna prijava WO 92/20642 (objavljeno 26 Novembar, 1992), odnosi se na određena bis-mono i biciklična aril i heteroaril jedinjenja kao inhibitore tirozin kinaze koja su korisna u inhibiciji abnormalne proliferacije ćelija. Svetska patentna prijava WO96/16960 (objavljeno 6 Jun, 1996), WO 96/09294 (objavljeno 6 Mart, 1996), WO 97/30034 (objavljeno 21 Avgust, 1997), WO 98/02434 (objavljeno 22 Januar, 1998), WO 98/02437 (objavljeno 22 Januar, 1998), i WO 98/02438 (objavljeno 22 Januar, 1998), takođe se odnose na supstituisane biciklične heteroaromatične derivate kao inhibitore tirozin kinaze koji su korisni u istoj svrsi. Druge patentne prijave koje se odnose na antikancer jedinjenja su Svetska patentna prijava WO00/44728 (objavljeno 3 Avgust, 2000), EP 1029853A1 (objavljeno 23 Avgust, 2000), i WO01/98277 (objavljeno 12 Decembar, 2001.
[0429] Inhibitori receptora epidermalnog faktora rasta (EGFR) mogu se primentiti u kombinaciji sa jedinjenjem predmetnog pronalaska. Takvi EGFR inhibitori uključuju gefinitib, erlotinib, ikotinib, afatinib i dakomitinib. Monoklonska antitela inhibitori EGFR, kao što je cetuksimab, mogu se takođe kombinovati sa jedinjenjem predmetnog pronalaska.
[0430] PI3K inhibitori, kao što su PI3K beta inhibitori, mogu se primeniti u kombinaciji sa jedinjenjem prema predmetnom pronalasku.
[0431] Inhibitori sisarskog target rapamicina (mTOR) mogu se primeniti u kombinaciji sa jedinjenjem prema predmetnom pronalasku. Takvi mTOR inhibitori uključuju rapamicin analoge i ATP kompetitivne inhibitore.
[0432] c-Met inhibitori mogu se primeniti u kombinaciji sa jedinjenjem prema predmetnom pronalasku. Takvi c-Met inhibitori uključuju krizotinib i ARQ-197. Monoklonsko antitelo inhibitori c-Met, kao što je METMab, mogu se takođe kombinovati sa jedinjenjem prema predmetnom pronalasku.
[0433] CDK inhibitori mogu se primeniti u kombinaciji sa jedinjenjem prema predmetnom pronalasku. Takvi CDK inhibitori uključuju palbociklib.
[0434] MEK inhibitori se mogu primeniti u kombinaciji sa jedinjenjem prema predmetnom pronalasku. Takvi MEK inhibitori uključuju PD-325901.
[0435] PARP inhibitori mogu se primeniti u kombinaciji sa jedinjenjem prema predmetnom pronalasku.
[0436] JAK inhibitori se mogu primeniti u kombinaciji sa jedinjenjem prema predmetnom pronalasku.
[0437] Antagonist proteina programirane smrti (PD-1) mogu se primeniti u kombinaciji sa jedinjenjem prema predmetnom pronalasku.
[0438] Druga antiproliferativna sredstva koja se mogu koristiti sa jedinjenjima opisanim ovde uključuju inhibitore enzima farnezil protein transferaze i inhibitore receptor tirozin kinaze PDGFr, uključuju jedinjenja otkrivena i za koja je tražena zaštita u sledećim SAD patentnim prijavama: 09/221946 (podneto 28 Decembar, 1998); 09/454058 (podneto 2 Decembar, 1999); 09/501163 (podneto 9 Februar, 2000); 09/539930(podneto 31 Mart, 2000); 09/202796 (podneto 22 Maj, 1997); 09/384339 (podneto 26 Avgust, 1999); i 09/383755 (podneto 26 Avgust, 1999); i jedinjenja otkrivena i za koja je tražena zaštita u sledećim SAD privremenim patentnim prijavama: 60/168207 (podneto 30 Novembar, 1999); 60/170119 (podneto 10 Decembar, 1999); 60/177718 (podneto 21 Januar, 2000); 60/168217 (podneto 30 Novembar, 1999), i 60/200834 (podneto 1 Maj, 2000).
[0439] Jedinjenje opisano ovde može se takođe koristiti sa drugim sredstvima korisnim u lečenju abnormalnog rasta ćelija ili kancera, uključujući, ali ne ograničavajući se na, sredstva sposobna da poboljšaju antitumorske imune odgovore, kao što je CTLA4 (citotoksični limfocitni antigen 4) antitela, i druga sredstva sposobna da blokiraju CTLA4; i antiproliferativna sredstva kao što su drugi farnezil protein transferaza inhibitori, na primer farnezil protein transferaza inhibitori opisani u referencama citiranim u odeljku "Osnova", supra. Specifična CTLA4 antitela koja se mogu koristiti u predmetnim primerima izvođenja uključuju ona opisana u SAD privremenoj prijavi 60/113,647 (podneto 23 Decembar, 1998).
[0440] Jedinjenje opisano ovde može se primeniti kao jedina terapija ili može uključivati jednu ili više drugih anti-tumorskih supstanci, na primer onih izabranih od, na primer, inhibitora mitoze, na primer vinblastin; alkilujućih sredstava, na primer cis-platin, oksaliplatin, karboplatin i ciklofosfamid; anti-metabolita, na primer 5-fluorouracil, kapecitabin, citozin arabinozid i hidroksiurea, ili, na primer, jedan od poželjnih antimetabolita opisanih u Evropskoj patentnoj prijavi br.239362 kao što je N-(5-[N-(3,4-dihidro-
4
2-metil-4-oksohinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-L-glutaminska kiselina; inhibitori faktora rasta; inhibitori ćelijskog ciklusa; interkalirajući antibiotici, na primer adriamicin i bleomicin; enzimi, na primer interferon; i anti-hormoni, na primer anti-estrogeni kao što je Nolvadex (tamoksifen) ili, na primer anti-androgeni kao što su Casodex (4’-cijano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroksi-metil-3’-(trifluorometil)propionanilid).
[0441] Jedinjenja opisana ovde mogu se koristiti zasebno ili u kombinaciji sa jednim ili više od različitih antikancer sredstava ili sredstava za podršku u lečenju. Na primer, jedinjenja opisana ovde moguu se koristiti sa citotoksičnim sredstvima, npr, jednim ili više izabranih iz grupe koja se sastoji od kamptotecina, irinotekan HCI (Camptosar), edotekarin, SU-11248, epirubicin (Ellence), docetaksel (Taxotere), paklitaksel, rituksimab (Rituxan) bevacizumab (Avastin), imatinib mezilat (Gleevac), Erbituks, gefitinib (Iressa), i njihove kombinacije. Neki primeri izvođenja takođe predviđaju upotrebu jedinjenja opisanih ovde zajedno sa hormonskom terapijom, npr., eksemestan (Aromasin), Lupron, anastrozol (Arimidex), tamoksifen citrat (Nolvadex), Trelstar, i njihove kombinacije. Dodatno, neki primeri izvođenja obezbeđuju jedinjenje opisano ovde zasebno ili u kombinaciji sa jednim ili više sredstava za podršku u lečenju, npr., proizvod izabran iz grupe koja se sastoji od Filgrastim (Neupogen), ondansetron (Zofran), Fragmin, Procrit, Aloxi, Emend, ili njihove kombinacije. Takav zajednički tretman se mođe postići putem istovremenog, sekvencijalnog ili zasebnog doziranja pojedinačnih komponenti tretmana.
[0442] Jedinjenja opisana ovde mogu se koristiti sa antitumorskim sredstvima, alkilujućim sredstvima, antimetabolitima, antibioticima, antitumorskim sredstvima izvedenim iz biljaka, derivatima camptotecina, inhibitorima tirozin kinaze, antitelima, interferonima, i/ili modifikatorima biološkog odgovora. U ovom pogledu, sledeće je neograničavajući spisak primera sekundarnih sredstava koja se mogu koristiti sa jedinjenjima opisanim ovde.
[0443] Alkilujuća sredstva uključuju, ali bez ograničenja, azot iperit N-oksid, ciklofosfamid, ifosfamide, melfalan, busulfan, mitobronitol, karbokvon, tiotepa, ranimustin, nimustin, temozolomid, AMD-473, altretamin, AP-5280, apazikvon, brostalicin, bendamustin, karmustin, estramustin, fotemustin, glufosfamid, ifosfamid, KW- 2170, mafosfamid, i mitolaktol; platina-koordinaciona alkilujuća jedinjenja uključuju ali bez ograničenja na, cisplatin, karboplatin, eptaplatin, lobaplatin, nedaplatin, oksaliplatin ili satrplatin.
[0444] Antimetaboliti uključuju ali bez ograničenja na, methotreksat, 6-merkaptopurin ribozid, merkaptopurin, 5- fluorouracil (5-FU) zasebno ili u kombinaciji sa leukovorinom, tegafur, UFT, doksifluridin, karmofur, citarabin, citarabine okfosfat, enocitabin, S-1, gemcitabin, fludarabin, 5-azacitidin, kapecitabin, kladribin, klofarabin, decitabin, eflornitin, etinilcitidin, citozin arabinozid, hidroksiurea, TS-1, melfalan, nelarabin, nolatreksed, okfosfat, dinatrijum premetreksed, pentostatin, pelitregzol, raltitreksed, triapin, trimetreksat, vidarabin, vinkristin, vinorelbin; ili na primer, jedan od poželjnih anti-metabolita opisanih u Evropskoj patentnoj prijavi br. 239362 kao što je N-(5-[N-(3,4- dihidro-2-metil-4-oksohinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-L-glutaminska kiselina.
[0445] Antibiotici uključuju ali bez ograničenja na: aklarubicin, aktinomicin D, amrubicin, anamicin, bleomicin, daunorubicin, doksorubicin, elsamitrucin, epirubicin, galarubicin, idarubicin, mitomicin C, nemorubicin, neokarcinostatin, peplomicin, pirarubicin, rebekamicin, stimalamer, streptozocin, valrubicin ili zinostatin.
[0446] Sredstva za hormonsku terapiju, npr., eksemestan (Aromasin), Lupron, anastrozol (Arimidex), dokserkalciferol, fadrozol, formestan, anti-estrogeni kao što su tamoksifen citrat (Nolvadex) i fulvestrant, Trelstar, toremifen, raloksifen, lasofoksifen, letrozol (Femara), ili anti-androgeni kao što su bikalutamid, flutamid, mifepriston, nilutamid, Casodeks®
cijano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroksi-2-metil-3’-(trifluorometil)propionanilid) i njihove kombinacije.
[0447] Anti-tumorske supstance izvedene iz biljaka uključuju na primer one izabrane od inhibitora mitoze, na primer vinblastin, docetaksel (Taxotere) i paklitaksel.
[0448] Citotoksična sredstva koja inhibiraju topoizomerazu include jedno ili više sredstava izabranih iz grupe koja se sastoji od aklarubicn, amonafid, belotekan, kamptotecin, 10-hidroksikamptotecin, 9-aminokamptotecin, diflomotekan, irinotekan HCI (Camptosar), edotekarin, epirubicin (Ellence), etoposid, eksatekan, gimatekan, lurtotekan, mitoksantron, pirarubicin, piksantron, rubitekan, sobuzoksan, SN-38, tafluposid, i topotekan, i njihove kombinacije.
[0449] Imunološka sredstva uključuju interferone i brojna druga sredstva za poboljšanje imunog odgovora. Interferoni uključuju interferon alfa, interferon alfa-2a, interferon, alfa-2b, interferon beta, interferon gama-1a ili interferon gama-n1. Druga sredstva uključuju PF3512676, filgrastim, lentinan, sizofilan, TheraCys, ubenimeks, WF-10, aldesleukin, alemtuzumab, BAM-002, dakarbazin, daklizumab, denileukin, gemtuzumab ozogamicin, ibritumomab, imihimod, lenograstim, lentinan, vakcinu za melanom (Corixa), molgramostim, OncoVAX-CL, sargramostim, tasonermin, tekleukin, timalasin, tositumomab, Virulizin, Z-100, epratuzumab, mitumomab, oregovomab, pemtumomab, Provenge.
[0450] Modifikatori biološkog odgovora su sredstva koja modifikuju odbrambene mehanizme živih organizama ili biološke odgovore, kao što je preživljavanje, rast, ili diferencijacija ćelija tkiva da bi se usmerile da imaju anti-tumorsku aktivnost. Takva sredstva uključuju krestin, lentinan, sizofiran, picibanil, ili ubenimeks.
[0451] Druga antikancer sredstva uključuju alitretinoin, ampligen, atrasentan beksaroten, bortezomib. Bosentan, kalcitriol, eksisulind, finasteride, fotemustin, ibandronsku kiselinu, miltefosin, mitoksantron, l-asparaginzu, prokarbazin, dakarbazin, hidroksikarbamid, pegaspargas, pentostatin, tazarotn, TLK-286, Velcade, Tarceva, ili tretinoin.
[0452] Druga anti-angiogena jedinjenja uključuju acitretin, fenretinid, talidomid, zolendronsku kiselinu, angiostatin, aplidin, cilengtid, kombretastatin A-4, endostatin, halofuginon, rebimastat, removab, Revlimid, skvalamin, ukrain i Vitaxin.
[0453] Koordinaciona jedinjenja platine uključuju ali bez ograničenja, cisplatin, karboplatin, nedaplatin, ili oksaliplatin.
[0454] Derivati kamptotecina uključuju ali bez ograničenja kamptotecin, 10-hidroksikamptotecin, 9-aminokamptotecin, irinotekan, SN-38, edotekarin, i topotekan.
[0455] Inhibitori tirozin kinaze uključuju, na primer, Iressa i SU5416.
[0456] Antitela uključuju, na primer, Herceptin, Erbitux, Avastin, i Rituximab.
[0457] Interferoni uključuju, na primer, interferon alfa, interferon alfa-2a, interferon, alfa-2b, interferon beta, interferon gama-1a i interferon gama-n1.
[0458] Modifikatori biološkog odgovora uključuju sredstva koja modifikuju odbrambene mehanizme živih organizama ili biološke odgovore, kao što je preživljavanje, rast, ili diferencijacija ćelija tkiva da bi se usmerile da imaju anti-tumorsku aktivnost. Takva sredstva uključuju, na primer, krestin, lentinan, sizofiran, picibanil, i ubenimeks.
[0459] Druga antitumorska sredstva uključuju, na primer, mitoksantron, l-asparaginazu, prokarbazin, dakarbazin, hidroksikarbamid, pentostatin, i tretinoin. Dodatno, PI3K inhibitori i RAS-targetirani kancer tretmani mogu se kombinovati sa jedinjenjima opisanim ovde.
[0460] Predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (IVa), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, kao što je prethodno definisano zajedno sa farmaceutski prihvatljivim ađuvantom, razblaživačem ili nosačem.
[0461] Predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži smešu jedinjenja formule (IVa), ili njegovu farmaceutski privatljivu so ili solvat, kao što je prethodno definisano zajedno sa farmaceutski prihvatljivim ađuvantom, razblaživačem ili nosačem.
[0462] Za prethodno pomenute terapeutske upotrebe primenjena doza će naravno varirati sa upotrebljenim jedinjenjem, načinomm primene, željenim tretmanom i indikovanim poremećajem. Dnevna doza jedinjenja formule (IVa), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, može biti u opsegu od 1 mg do 1 gram, poželjno 1 mg do 250 mg, poželjnije 10 mg do 100 mg.
[0463] Predemtni primeri izvođenja takođe obuhvataju kompozicije sa produženim oslobađanjem.
[0464] Primena jedinjenja opisanih ovde (nadalje "aktivno jedinjenje (jedinjenja)") može se izvesti bilo kojim postupkom koji omogućava isporuku jedinjenja na mesto delovanja. Ovi postupci uključuju oralne puteve, intraduodenalne puteve, parenteralnu injekciju (uključujući intravensku, potkožnu, intramuskularnu, intravaskularnu ili infuziju), topikalnu, i rektalnu primenu.
[0465] Aktivno jedinjenje se može primeniti kao jedina terapija ili može uključivati jednu ili više drugih anti-tumorskih supstanci, na primer one izabrane od, na primer, inhibitora mitoze, na primer vinblastin; alkilujućih sredstava, na primer cis-platin, karboplatin i ciklofosfamid; anti-metabolita, na primer 5-fluorouracil, citozin arabinozid i hidroksiurea, ili, na primer, jedan od poželjnih anti-metabolita opisanih u Evropskoj patentnoj prijavi br. 239362 kao što je N-(5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oksohinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-teonil)-L-glutaminska kiselina; inhibitori faktora rasta; inhibitori ćelijskog ciklusa; interkalirajući antibiotici, na primer adriamicin i bleomicin; enzim, na primer interferon; i anti-hormoni, na primer anti-estrogeni kao što je Nolvadex® (tamoksifen) ili, na primer antiandrogeni kao što je Casodex® cijano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroksi-2-metil-3’-(trifluorometil)propionanilid). Takav zajednički tretman može se postići putem istovremenog, sekvencijalnog ili zasebnog doziranja pojedinačnih komponenti tretmana.
[0466] Farmaceutska kompozicija može, na primer, biti u obliku pogodnom za oralnu primenu kao tableta, kapsula, pilula, prašak, formulacije sa odloženim delovanjem, rastvora, suspenzije, za parenteralnu injekciju kao sterilni rastvor, suspenzija ili emulzija, za topikalnu primenu kao mast ili krema za rektalnu upotrebu kao supozitorija. Farmaceutska kompozicija može biti u jediničnim doznim oblicima pogodnim za pojedinačnu primenu preciznih doza. Farmaceutska kompozicija će uključivati konvencionalni farmaceutski nosač ili ekscipijent i jedinjenje opisano ovde kao aktivni sastojak. Dodatno, ona može uključiti druge medicinska ili farmaceutska sredstva, nosače, ađuvante, itd.
[0467] Primeri oblika parenteralne primene uključuju rastvore ili suspenzije aktivnih jedinjenja u sterilnim vodenim rastvorima, na primer, vodeni rastvori propilen glikola ili dekstroze. Takvi dozni oblici mogu biti pogodno puferovani, ukoliko je poželjno.
[0468] Pogodni farmaceutski nosači uključuju inertne razblaživače ili punioce, vodu i različite organske rastvarače. Farmaceutske kompozicije mogu, ukoliko je poželjno, sadržati dodatne sastojke kao što su aromatizeri, vezujuća sredstva, ekscipijenti i slično. Stoga za oralnu primenu, tablete koje sadrže različite ekscipijente, kao što je limunska kiselina mogu se upotrebiti zajedno sa različitim sredstvima za raspadanje kao što su skrob, alginske kiseline i određeni kompleksni silikati i sa vezujućim sredstvima kao što je saharoza, želatin i akacija. Dodatno, lubrikanti kao što je magnezijum stearat, natrijum lauril sulfat i talk su često korsini za svrhu pripreme tableta. Čvrste kompozicije sličnog tipa mogu se takođe primeniti u mekanim i čvrstim punjenim želatinskim kapsulama. Poželjni materijali, stoga, uključuju laktozu ili mlečni šećer i polietilen glikole velike molekulske težine. Kada su poželjne vodene suspenzije ili eliksiri za oralnu primenu aktivno jedinjenje u njima može biti kombinovano sa različitim zaslađivačima ili aromatizerima, materijama za bojenje ili bojama i, ukoliko je poželjno, sredstvima za stvaranje emulzije ili suspenzije, zajedno sa razblaživačima kao što su voda, etanol, propilen glikol, glicerin, ili njihove kombinacije.
[0469] Primeri i pripreme obezbeđeni u nastavku dodatno ilustruju i daju primer jedinjenja formule (I) opisanih ovde i postupaka za pripremu takvih jedinjenja. U sledećim primerima, molekuli sa jednim hiralnim centrom, ukoliko nije drugačije naznačeno, postoje kao racemska smeša. Ovi molekuli sa dva ili više hiralnih centara, ukoliko nije drugačije napomenuto, postoje kao racemska smeša dijastereomera. Pojedinačni enantiomeri/dijastereomeri mogu se dobiti postupcima koji su poznati stručnjacima.
[0470] U prikazanim primerima, oblici soli su povremeno izolovani kao posledica aditiva pokretne faze tokom HPLC zasnovanog hromatografskog prečišćavanja. U ovim slučajevima, soli kao što su formijat, trifluorooacetat i acetat su izolovane i testirane bez dodatne obrade. Podrazumeva se da će stručnjak biti u stanju da dobije oblik slobodne baze korišćenjem standardne metodologije (kao što je korišćenjem jonoizmenjivačkih kolona, ili izvođenjem običnih baznih ekstrakcija korišćenjem blagog vodenog rastvora baze).
[0471] Generalno, jedinjenja opisana ovde mogu se pripremiti postupcima poznatim u hemijskoj tehnici, naročito u svetlu opisa koji je ovde dat.
[0472] Određeni procesi za proizvodnju jedinjenja formule (I) opisani ovde obezbeđeni su kao dodatne karakteristike primera izvođenja i ilustrovani su u reakcionim šemama obezbeđenim u nastavku i u eksperimentalnom delu.
[0473] Ukoliko nije navedeno drugačije, promenljive u Šemama A-H imaju ista značenja kao što je ovde definisano.
Šema A:
[0474] Kao što je pokazano primerom u Šemi A, mono-ester mono-kiseline A-1, koji se može dobiti ili iz komercijalnih izvora, ili iz selektivne hidrolize estra ili desimetrizacijom simetričnih anhidrida pod standardnim uslovima iz literature (videti na primer, J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 9542 i Helv. Chim. Acta., 1983, 66, 2501), podvrgnut je selektivnoj redukciji dela karboksilne kiseline korišćenjem redukujućeg sredstva kao što je boran dimetilsulfid da bi se dobio A- 2. Alkohol u A-2 se može halogenovati da bi se formirao alkil halid kao što je jodid ili bromid korišćenjem reagenasa kao što su jod/trifenilfosfin u prisustvu baze kao što je imidazol ili ugljen tetrabromid da bi se dobio A-3. Kuplujući partner A-5 je dobijen iz acilacije komercijalno dostupnog 2-amino-6-halogenovanog heterocikličnog, A- 4, korišćenjem kiseline u prisustvu standardnog kuplujućeg reagensa kao što su HATU ili HBTU u prisustvu baze kao što je Hunig-ova baza ili trietilamin. Reakcija između A-5 i A-3 odigrava se preko procesa posredovanog paladijumom kao što je Negishi reakcija. Na primer, halogenovano jedinjenje A-3 se može aktivirati kao organometalna vrsta kao što je organocinkat tretmanom sa vrstom kao što je cink u prahu u prisustvu aktivirajućeg sredstva kao što su 1,2- dibromoetan i TMSCI u rastvaraču kao što je DMF, ili bez aktivacije korišćenjem dietil cinka za proces metalovanja. Dobijeni cinkat može se kuplovati sa halogenovanim heterocikličnim A-5 preko Negishi reakcije korišćenjem paladijum katalizatora kao što je Pd2(dba)3u prisustvu pogodnog liganda kao što je tri(o-tolilfosfin) u rastvaraču kao što je DMF da bi se dobio A-6. Ester u A-6 je hidrolizovan sa neorganskom bazom kao što je litijum hidroksid ili natrijum hidroksid u rastvaraču kao što su metanol i voda da bi se dobila karboksilna kiselina A-7. Kondenzacija A-7 sa tiosemikarbazidom u prisustvu fosfor oksihlorida oba kao i aktivirajućih i dehidrirajućih sredstava obezbeđuje aminotiadiazol A-8. Acilacija A-8 ili korišćenjem reakcije sa hloridom kiseline ili korišćenjem pogodnog sredstva za kuplovanje amida (kao što je T3P, HATU ili HBTU) i odgovarajuće karboksilne kiseline u prisustvu baze kao što je piridin, TEA ili Hunig-ova baza u rastvaraču kao što je DMF ili DMA daje A-9. Razdvajanje enantiomera može se izvesti sa standardnim postupcima poznatim u tehnici kao što su hiralna SFC ili HPLC da bi se dobio pojedinačni enantiomer A-9.
1
Šema B:
[0475] Kao što je primerom dato na Šemi B, di-kiselina B-1 se može dobiti ili iz komercijalnih izvora, ili se može pripremiti postupcima, koji su ustanovljeni u literaturi ili objavljeni ovde. Kondenzacija B-1 sa tiosemikarbazidom u prisustvu fosfor oksihlorida i kao aktivirajućeg i kao dehidrirajućeg sredstva obezbeđuje bis-aminotiadiazol B- 2. Acilacija B-2 ili sa reakcijom sa hloridom kiseline ili korišćenjem pogodnog kuplujućeg sredstva za amid (kao što su T3P, HATU ili HBTU) i odgovarajuće karboksilne kiseline u prisustvu baze kao što je piridin, TEA ili Hunig-ova baza u rastvaraču kao što je DMF ili DMA omogućava simetrično supstituisani bis-aminotidiazol, B-3. Razdvajanje enantiomera može se izvesti standardnim postupcima poznatim u tehnici kao što je hiralna SFC ili HPLC da bi se dobili pojedinačni enantiomeri B-3.
2
Šema C:
[0476] Kao što je dato primerom na Šemi C, mono-ester mono-kiseline (A-1 u Šemi A) je pretvoren u mono-tiadiazol pod standardnim uslovioma poznatim u tehnici kao što je kondenzacija sa tiosemikarbazidom u prisustvu aktivirajućeg/dehidrirajućeg sredstva kao što je fosfor oksihlorid da bi se dobio C-1. Acilacija C-1 je izvedena pod standardnim uslovima kao što je kondenzacija sa acetil hloridom ili anhidridom sirćetne kiseline u prisustvu baze kao što je trietilamin u rastvaraču kao što je DMF da bi se dobio C-2. Hidroliza estra C-2 je izvedena pod baznim uslovima korišćenjem baze kao što je NaOH ili LiOH u rastvaraču kao što je metanol da bi se dobio C-3. Kondenzacija C-3 sa hidrazinom u prisustvu pogodnog kuplujućeg sredstva (kao što je T3P, HBTU ili HATU) i baze (kao što je piridin, TEA ili DIPEA) u pogodnom rastvaraču kao što je DMF daje C-4. Reakcija sa C-4 sa izotiocijanatom u pogodnom rastvaraču kao što je etil acetat, THF ili metilen hlorid daje C-5. Izotiocijanati su ili komercijalno dostupni ili se mogu pripremiti direktnom reakcijom hlorida kiseline sa natrijum izotiocijanatom pod uslovima, koji su dobro ustanovljeni u literaturi. C-5 je ciklizovan sa dehidratacijom pod kiselim uslovima u prisustvu pogodne kiseline kao što je sumporan kiselina da bi se dobio C-8. Alternativno, C-3 je kondenzovan sa tiosemikarbazidom u prisustvu pogodnog kuplujućeg sredstva (kao što je HBTU ili HATU) i baze (kao što je TEA ili DIPEA) u pogodnom rastvaraču kao što je DMF da bi se dobio C-6. C-6 je ciklizovan dehidratacijom pod kiselim uslovima u prisustvu pogodne kiseline kao što je sumporna kiselina da bi se dobio C-7. Acilacija C-7 ili korišćenjem reakcije sa hloridom kiseline ili korišćenjem pogodnog amidnog kuplujućeg sredstva (kao što je T3P, HATU ili HBTU) i odgovarajuće karboksilne kiseline u prisustvu baze kao što je piridin, TEA ili Hunig-ova baza u rastvaraču kao što je DMF ili DMA daje C-8. Razdvajanje enantiomera može se izvesti standardnim postupcima poznatim u tehnici kao što je hiralna SFC ili HPLC da bi se dobio pojedinačni enantiomer C-8.
4
Šema D:
[0477] Kao što je dato primerom na Šemi D, mono-ester mono-kiseline (A-1 u Šemi A) je konvertovana u mono-tiadiazol pod standardnim uslovioma poznatim u tehnici kao što je kondenzacija sa tiosemikarbazidom u prisustvu aktivirajućeg/dehidrirajućeg sredstva kao što je fosfor oksihlorid da bi se dobio D-1. Acilacija D-1 ili reakcijom sa hloridom kiseline ili korišćenjem pogodnog amidnog kuplujućeg sredstva (kao što je T3P, HATU ili HBTU) i odgovarajuće karboksilne kiseline u prisustvu baze kao što je piridin, TEA ili Hunig-ova baza u rastvaraču kao što je DMF ili DMA daje D-2. Hidroliza estra D-2 je izvedena pod baznim uslovima korišćenjem baze kao što je NaOH ili LiOH u rastvaraču kao što je metanol da bi se dobio D-3. D-3 je kondenzovan sa tiosemikarbazidom u prisustvu pogodnog kuplujućeg sredstva (kao što je T3P, HBTU ili HATU) i baze (kao što je piridin, TEA ili Hunig-ova baza) u posgonom rastvaraču kao što je DMF da bi se dobio D-4. D-4 je biklizovan dehidratacijom pod kiselim uslovima u prisustvu pogodne kiseline kao što je sumporana kiselina da bi se dobio D-5. Acilacija D-5 je izvedena pod standardnim uslovima korišćenjem acilacionog sredstva kao što je anhidrid sirćetne kiseline u rastvaraču kao što je sirćetna kiselina da bi se dobio D-6. Razdvajanje enantiomera može se izvesti standardnim postupcima pozantim u tehnici kao što je hiralna SFC ili HPLC da bi se dobio pojedinačni enantiomer D-6.
Šema E:
[0478] Kao što je dato primerom u Šemi E, ciklična keto-kiselina E-1 može biti ili dobijena iz komercijalnih izvora, ili pripremljena postupcima, koji su ustanovljeni u literaturi ili objavljeni ovde. Reakcija ketonske funkcionalne grupe sa organofosforanom u prisustvu baze kao što je natrijum hidrid u rastvaraču kao što je THF u Horner-Wittig-Emmons reakciji daje nezasićeni estar, E-2. Redukcijom olefina pod pritiskom vodonika u prisustvu heterogenog katalizatora kao što je paladijum na uglju ili platina oksid u rastvaraču kao što je metanol ili dihlorometan daje E-3 kao smešu dijastereomera u kojima će biti poželjna redukcija od manje zaklonjene strane. Kondenzacija E-3 sa tiosemikarbazidom u prisustvu fosfor oksihlorida kao i aktivirajućeg i dehidrirajućeg sredstva daje bis-aminotiadiazol E-4. Acilacija E-4 korišćenjem ili reakcije sa hloridom kiseline ili korišćenjem pogodnog amidnog kuplujućeg sredstva (kao što je T3P, HATU ili HBTU) i odgovarajuće karboksilne kiseline u prisustvu baze kao što je piridin, TEA ili Hunig-ova baza u rastvaraču kao što je DMF ili DMA daje simetrično supstituisani bis-aminotidiazol, E-5. Razdvajanje dijastereomera i enantiomera može se izvesti standardnim postupcima poznatim u tehnici kao što je flash hromatografija, hiralna SFC ili HPLC da bi se dobio pojedinačni dijastereomer ili enantiomer E-5.
Šema F:
[0479] Kao što je dato na Šemi F, mono-estar mono-kiseline A-1 je kondenzovan sa alkil ili aril-supstituisanim tiosemikarbazidom, F-2, u prisustvu fosfor oksihlorida kao i aktivirajućeg i dehidrirajućeg sredstva da boi se obezbedio alkil ili aril-supstituisani aminotiadiazol F-3.
Alkil-supstituisani tiosemikarbazid F-2 je dobijen ili iz komercijalnih izvora ili dejstvom hidrazina na komercijalni alkil ili aril izotiocijanid, F-1 ili korišćenjem alternativnih postupaka koji su dobro ustanovljeni u literaturi (Phosphorus, Sulfur, i Silicon i Related Elements, 1991, 60 (1-2), 15-19). Hidroliza estra F-3 korišćenjem neorganske baze kao što je litijum hidroksid ili natrijum hidroksid u rastvaraču kao što je metanol i voda daje karboksilnu kiselinu, F-4. Kondenzacija F-4 da tiosemikarbazidom u prisustvu fosfor oksihlorida kao i aktivirajućeg i dehidrirajućeg sredstva daje bis-aminotiadiazol E- 5. Acilacija F-5 ili korišćenjem reakcije sa hloridom kiseline ili korišćenjem pogodnog amidnog kuplujućeg sredstva (kao što je T3P, HATU ili HBTU) i odgovarajuće karboksilne kiseline u prisustvu baze kao što je piridin, TEA ili Hunig-ova baza u rastvaraču kao što je DMF ili DMA daje simetrično supstituisan bis-aminothidiazol, F-6. Razdvajanje enantiomera može se izvesti standardnim postupcima poznatim u tehnici kao što je hiralna SFC ili HPLC da bi se dobili pojedinačni enantiomeri F-6.
Šema G:
[0480] Kao što je dato na Šemi G, di-kiselina B-1 može se ili dobiti iz komercijalnih izvora, ili pripremiti postupcima, koji su ustanovljeni u literaturi ili objavljeni ovde. B-1 se može pretvoriti u dihalid G-1 preko sekvence dekarboksilacionog-halogenacionog tipa koji se tipično označava kao Hunsdiecker reakcija, koja se može odigrati pod fotohemijskim uslovima u prisustvu pogodnog izvora halogena, kao što je dijodohidantoin u rastvaraču kao što je 1,2-dihloroetan. Kuplujući partner A-5 je dobijen iz acilacije komercijalno dostupnog 2-amino-6-halogenovanog heterocikličnog, A-4, korišćenjem kiseline u prisustvu standardnog kuplujućeg reagensa kao što je T3P, HATU ili HBTU u prisustvu baze kao što je piridin, Hunig-ova baza ili TEA. Reakcija između A-5 i B-1 odigrava se preko procesa posredovanog paladijumom kao što je Negishi reakcija. Na primer, dihalogenovano jedinjenje B-1 može se aktivirati kao organometalna vrsta kao što je organocinkat tretmanom sa vrstom kao što je cink u prahu u prisustvu aktivacionog sredstva kao što je 1,2-dibromoetan i TMS-Cl u rastvaraču kao što je DMF, ili bez aktivacije korišćenjem dietil cinka za proces metalovanja. Dobijeni cinkat može se kuplovati sa halogenovanim heterocikličnim A-5 preko Negishi reakcije korišćenjem paladijum katalizatora kao što je Pd2(dba)3u prisustvu pogodnog liganda kao što je tri(o-tolilfosfin) u rastvaraču kao što je DMF da bi se dobilo G-2. Ukoliko je neophodno, razdvajanje enantiomera G-2 može se izvesti standardnim postupcima poznatim u tehnici kao što je hiralna SFC ili HPLC da bi se dobili pojedinačni enantiomeri G-2.
Šema H:
[0481] Kao što je dato na Šemi H, kuplujući partner A-5 je dobijen iz acilacije komercijalno dostupnog 2-amino-6-halogenovanog heterocikličnog, A-4, korišćenjem kiseline u prisustvu standardnog kuplujućeg reagensa kao što je T3P, HATU ili HBTU u prisustvu baze kao što je piridin, Hunig-ova baza ili TEA. Vinil boronat H-1 se može dobiti iz procedure ustanovljene u literaturi koja uključuje borilaciju odgovarajućeg halogenovanog α,β-nezasićenog cikličnog ketona (US 2012/0077814). Reakcija između A-5 i H-1 odigrava se preko procesa koji je posredovan paladijumom kao što je Suzuki reakcija da bi se dobio H-2. Na primer, A-5 i H-1 mogu reagovati zajedno na povišenoj temperaturi u prisustvu paladijum katalizatora, kao što
1
je Pd(dppf)Cl2u prisustvu pogodne baze (kao što je K3PO4ili CsF) u mešovitom sistemu rastvarača koji sadrži organski rastvarač (na primer, THF, DME ili toluen) i vodu. Redukcija endocikličnog olefina iz H-2 pod pritiskom vodonika u prisustvu heterogenog katalizatora kao što je paladijum na uglju ili platina oksid u rastvaraču kao što je metanol ili dihlorometan daje H-3. H-3 se može dovesti do H-4 preko Horner-Wittig-Emmons tipa olefinacije koja uključuje tretman sa fosfonatnim reagensom kao što je dietil(cijanometil)fosfonat u prisustvu jake baze kao što je NaH u pogodnom rastvaraču (na primer, THF). Redukcija egzocikličnog olefina iz H-4 da bi se dobio H-5 može se postići preko korišćenja reagensa na bazi hidrida. Na primer, L-Selectride se može koristiti kao reduktant u rastvaraču kao što je THF na sniženoj temperaturi da bi se obezbedio H-5 kao smeša dijastereomera. Kondenzacija H-5 sa tiosemikarbazidom u prisustvu kiseline kao što je TFA na povišenoj temperaturi obezbeđuje aminotiadiazol H-6. Acilacija H-6 ili korišćenjem reakcije sa hloridom kiseline ili korišćenjem pogodnog amidnog kuplujućeg sredstva (kao što je T3P, HATU ili HBTU) i odgovarajuće karboksilne kiseline u prisustvu baze kao što je piridin, TEA ili Hunig-ova baza u rastvaraču kao što je DMF ili DMA daje H-7. Razdvajanje dijastereomera i enantiomera može se izvesti standardnim postupcima poznatim u tehnici kao što je hiralna SFC ili HPLC da bi se dobili pojedinačni enantiomeri H-7.
[0482] Za neke od koraka ovde prethodno opisanih procesa Pripreme jedinjenja pronalaska, može biti neophodno da se zaštite potencijalno reaktivne funkcionalne grupe za koje se ne želi da reaguju, i da se iseku pomenute zaštitne grupe nakon toga. U takvom slučaju, može se koristiti bilo koji kompatiblini zaštitni radikal. U naročitim mogu se koristiti postupci protekcije i deprotekcije kao što su oni opisani od strane T.W. Greene (Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981) ili od strane P. J. Kocienski (Protecting groups, Georg Thieme Verlag, 1994).
[0483] Sve prethodne reakcije i pripreme novih početnih materijala korišćenih u prethodnim postupcima su konvencionalne i odgovarajući reagensi i reakcioni uslovi za njihove performanse ili pripremu kao i procedure za izolaciju željenih proizvoda biće dobro poznati stručnjacima u odnosu na prethodnu literaturu i primere jedinjenja formule (I) i njihove pripreme. Samo primeri 1, 68-82, 90-92, 100, 101, 110, 113-122 i 126-132 su jedinjenja formule (IVa) i deo su predmetnog pronalaska.
Primer 1 (Šema A): Priprema 2-fenil-N-(6-{[(cis)-3-{5-[(piridin-2-ilacetil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}ciklopentil]metil}piridazin-3-il)acetamida
[0484]
1 1
Korak 1: Priprema metil-(cis)-3-(hidroksimetil)ciklopentankarboksilata
[0485]
[0486] U rastvor (cis)-3-(metoksikarbonil)ciklopentankarboksilne kiseline (2.7 g, 15.7 mmol) u THF (42 mL) dodat je boran dimetilsulfid kompleks (2.5 mL, 26 mmol) ukapavanjem na -78°C. Reakciona smeša je zagrevana do 0°C i mešana u trajanju od 1 časa na ovoj temperaturi. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa, hlađena do -20°C i ugašena sa 1 M KH2PO4. Dobijena reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature, Mešana u trajanju od 20 min i ekstrahovana sa Et2O (3 x 100 mL). Zatim, kombinovane organske materije su isprane fiziološkim rastvorom, sušene preko Na2SO4i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.3 g, 55%) kao bistro ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.68 (s, 3 H), 3.59 (dd, J = 6.5, 2.1 Hz, 2 H), 2.81 (quin, J = 8.2 Hz, 1 H), 2.13 - 2.26 (m, 1 H), 2.02 - 2.13 (m, 1 H), 1.84 - 1.96 (m, 2 H), 1.72 - 1.84 (m, 1 H), 1.44 - 1.58 (m, 2 H). m/z (APCl<+>) za C8H14O3159.2 (M+H)<+>.
Korak 2: Priprema metil-(cis)-3-(jodometil)ciklopentankarboksilata
[0487]
[0488] U smešu PPh3(1.0 g, 3.74 mmol) i imidazola (255 mg, 3.74 mmol) u CH2Cl2(14 mL) dodat je I2(954 mg, 3.74 mmol) u porcijama na sobnoj temperaturi. Dobijena narandžasta
1 2
suspenzija je tretirana lagano rastvorom metil-(cis)-3-(hidroksimetil)ciklopentankarboksilata (538 mg, 3.4 mmol) u CH2Cl2(4 mL) i zatim mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 14 časova. Zatim, reakciona smeša je isprana vodenim rastvorom Na2S2O3i ekstrahovana sa CH2Cl2. Kombinovane organske materije su sušene preko Na2SO4i uparavane da bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova. Sirovi ostatak je razblažen sa heptanima i čvrste supstance su filtrirane da bi se uklonio trifenilfosfin oksid. Filtrat je uparavan da bi se dobilo bistro ulje koje je zatim prečišćeno pomoću „flash“ hromatografije sa gradijentom od 0 % - 15 % CH2Cl2u heptanima da bi se dobio metil-(cis)-3-(jodometil)ciklopentankarboksilat (718 mg, 79%) kao bistro ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.69 (s, 3 H), 3.23 (d, J = 6.80 Hz, 2 H), 2.81 - 2.92 (m, 1 H), 2.16 - 2.33 (m, 2 H), 1.86 - 2.02 (m, 3 H), 1.51 - 1.55 (m, 1 H), 1.38 - 1.49 (m, 1 H).
Korak 3: Priprema N-(6-jodopiridazin-3-il)-2-fenilacetamida
[0489]
[0490] U rastvor 5-jodopiridazin-3-amina (1.3 g, 5.7 mmol) u DMF (6.7 mL) ukapavanjem je dodavan diizopropiletilamin (1.14 mL, 6.83 mmol), a zatim fenilacetil hlorid (0.9 mL, 6.83 mmol) na 0°C. Zatim je reakciona smeša lagano zagrevana do sobne temperature preko noći. Dobijeni rastvor je razblažen vodom, otfiltriran i ispran vodom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.18 g, 61%) kao žuto-mrki prah.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.84 (s, 2 H), 7.34 - 7.44 (m, 5 H), 7.82 (d, J = 9.32 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 9.32 Hz, 1 H). m/z (APCI<+>) za C12H10IN3O 340.1 (M+H)<+>.
Korak 4: Priprema (cis)-3-({6-f(fenilacetil)amino]piridazin-3-il}metil) ciklopentankarboksilata
[0491]
1
[0492] U suspenziju Zn u prahu (226 mg, 3.45 mmol) u suvom degaziranom DMF (0.5 mL) dodat je 1,2-dibromoetan (11 µL, 0.12 mmol) pod N2. Zatim, smeša je zagrevana toplotnim pištoljem u trajanju oko 30 sek sve dok se ne zabeleži oslobađanje gasa iz rastvora, što ukazuje na aktivaciju Zn. Smeša je ostavljena da se hladi do sobne temperature, a zatim je dodat TMSCI (16 µL, 0.13 mmol) i ostavljen je da se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. Rastvor metil-(cis)- 3-(jodometil)ciklopentankarboksilata (308 mg, 1.15 mmol) u DMF (1 mL) dodat je u rastvor Zn i zatim dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Posle omogućavanja da se Zn staloži, reakciona smeša je filtrirana kroz špric filter u smeši N-(6-jodopiridazin-3-il)-2-fenilacetamida (195 mg, 0.58 mmol), Pd2(dba)3(105 mg, 0.12 mmol), i tri(o-tolil)fosfina (70 mg, 0.23 mmol) u DMF (2.3 mL). Reakciona smeša je isprana sa N2i mešana na 40°C u trajanju od 50 min. Zatim, Si-tiol je dodat u vrelu reakcionu smešu da bi se uklonili Pd ostaci. Posle 20 min na 40°C, smeša je razblažena sa EtOAc i otfiltrirana da bi se uklonio Si-tiol. Filtrat je ispran vodom dva puta, a zatim fiziološkim rastvorom i sušen preko Na2SO4. Prečišćavanje via „flash“ hromatografije sa gradijentom od 0 % - 55 % EtOAc u heptanima dalo je (cis)-3-({6-[(fenilacetil)amino]piridazin-3-il}metil)ciklopentankarboksilat (69 mg, 34% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.63 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 7.36 - 7.45 (m, 5 H), 3.92 (s, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 2.99 (d, J = 7.30 Hz, 2 H), 2.74 - 2.87 (m, 1 H), 2.31 - 2.44 (m, 1 H), 2.02 - 2.12 (m, 1 H), 1.86 - 1.99 (m, 2 H), 1.73 - 1.85 (m, 1 H), 1.49 - 1.60 (m, 1 H), 1.37 - 1.49 (m, 1 H). m/z (APCI<+>) za C20H23N3O3354.3 (M+H)<+>.
Korak 5: Priprema (cis)-3-({6-[(fenilacetil)amino]piridazin-3-il}metil)ciklopentankarboksilne kiseline
[0493]
[0494] U rastvor (cis)-3-({6-[(fenilacetil)amino]piridazin-3-il}metil)ciklopentankarboksilata (205 mg, 0.58 mmol) u smeši MeOH (5 mL), vode (1.5 mL) i THF (3 mL) dodat je LiOH (111 mg, 4.64 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle 1 časa, reakciona smeša je uparavana da bi
1 4
se uklonio rastvarač i isprana sa Et2O. Zatim, vodeni sloj je zakišeljen sa 1 N HCI do pH 2. Dobijena čvrsta supstanca je otfiltrirana, isprana vodom i sušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (96 mg, 49%) kao bela čvrsta supstanca. m/z (APCI<+>) za C19H21N3O3340.3 (M+H)<+>.
Korak 6: Priprema N-[6-({(cis)-3-[(2-karbamotioilhidrazinil)karbonil]ciklopentil} metil)piridazin-3-il]-2-fenilacetamida
[0495]
[0496] U smešu (cis)-3-({6-[(fenilacetil)amino]piridazin-3-il}metil)ciklopentankarboksilne kiseline (96 mg, 0.28 mmol) i HATU (170 mg, 0.42 mmol) u DMF (1.4 mL) dodat je Et3N (79 µL, 0.57 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle 10 min, dobijena smeša je tretirana sa tiosemikarbazidom (39 mg, 0.42 mmol) i mešana u trajanju od 40 min na sobnoj temperaturi. Zatim, reakciona smeša je uparavana pod vakuumom da bi se uklonio DMF. Sirovo jedinjenje je korišćeno direktno za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja. m/z (APCI+) za C20H24N6O2S 413.3 (M+H)<+>.
Korak 7: Priprema N-[6-{[(cis)-3-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)ciklopentil]metil}piridazin-3-il)-2-fenilacetamida
[0497]
[0498] N-[6-({(cis)-3-[(2-karbamotioilhidrazinil)karbonil]ciklopentil}metil)piridazin-3-il]-2-fenilacetamid (120 mg, 0.29 mmol) je tretiran čistom sumpornom kiselinom (0.58 mL) na
1
0°C. Posle 30 min na 0°C, reakciona smeša je dodavana ukapavanjem u rastvor ledeno hladnog vodenog rastvora NaHCO3. Dobijena smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2četiri puta i sušena preko Na2SO4. Prečišćavanje via „flash“ hromatografije sa gradijentom od 0 % - 10% MeOH u CH2Cl2dalo je N-[6-{[(cis)-3-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)ciklopentil]metil}piridazin-3-il)-2-fenilacetamid (44 mg, 38 % prinos) kao žutu čvrstu supstancu. m/z (APCI<+>) za C20H22N6OS 395.3 (M+H)<+>.
Korak 8: Priprema 2-fenil-N-(6-{[cis)-3-{5-[(piridin-2-ilacetil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}ciklopentil]metil}piridazin- 3-il)acetamida
[0499]
[0500] U smešu N-[6-{[(cis)-3-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)ciklopentil]metil}piridazin-3-il)-2-fenilacetamida (44 mg, 0.11 mmol) i HATU (54 mg, 0.13 mmol) u DMF (2.2 mL) dodat je Et3N (63 µL, 0.45 mmol) na sobnoj temperaturi. Zatim, dobijena smeša je tretirana 2-piridil hidrohloridom sirćetne kiseline (22 mg, 0.12 mmol), i mešana je u trajanju od 2 časa na sobnoj temperaturi. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću reverzno-fazne hromatografije eluiranjem sa MeCN:vodom (5:95 do 95:5) da bi se dobio 2-fenil-N-(6-{[(cis)-3-{5-[(piridin-2-ilacetil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}ciklopentil] metil}piridazin-3-il)acetamid (18 mg, 30%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.63 (br s, 1 H), 11.22 (s, 1 H), 8.49 (d, J = 4.78 Hz, 1 H), 8.19 (d, J = 9.06 Hz, 1 H), 7.76 (td, J = 7.68, 1.76 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 9.32 Hz, 1 H), 7.19 - 7.43 (m, 7 H), 3.99 (s, 2 H), 3.76 (s, 2 H), 3.44 - 3.55 (m, 1 H), 2.94 (d, J = 7.30 Hz, 2 H), 2.03 - 2.28 (m, 3 H), 1.74 - 1.91 (m, 2 H), 1.42 - 1.60 (m, 2 H). m/z (APCI<+>) za C27H27N7O2S 514.1 (M+H)<+>.
Primer 2A (Šema B): Priprema 2-(piridin-2-il)-N-(5-{[(1R,3S)-3-{5-[(piridin-2-ilacetil)amino]-1,3,4-tiadiazol- 2-il}ciklopentil]metil}-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida [0501]
1
Korak 1: Priprema 5-(((1R,3S)-3-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)ciklopentil)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina
[0502]
[0503] U posudu koja sadrži (1S,3R)-3-(karboksimetil)ciklopentan karboksilnu kiselinu (11.4 g, 66.2 mmol) i mleveni tiosemikarbazid (13.9 g, 152 mmol) lagano je ukapavanjem dodavan POCl3sve dok se nije formirala suspenzija, zatim je dodat ostatak POCl3(60.8 mL ukupno, 652 mmol). Smeša je zatim mešana u trajanju od 30 min na 80°C sa snažnom egzotermom koja je zabeležena posle početnog zagrevanja. Reakcija je zatim ostavljena da se hladi do sobne temperature i zatim je dodavana ukpavanjem u hladan 3 M NaOH (1.32 L). Formirane čvrste supstance su otfiltrirane, isprane vodom i sušene preko noći pod vakuumom. Trituracija sa EtOH, nakon koje sledi filtracija dala je 5-(((1R,3S)-3-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)ciklopentil) metil)-1,3,4-tiadiazol-2-amin (12.25 g, 66%) kao žuto-mrku čvrstu supstancu. (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.97 (s, 4 H), 3.27 - 3.34 (m, 1H), 2.85 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.13-2.38 (m, 2 H), 1.94-2.10(m, 1 H), 1.72-1.89(m,2H), 1.32-1.52 (m, 2 H) ppm. m/z (ESI<+>) za C10H14N6S2283.17 (M+H)<+>.
Korak 2: Priprema 2-(piridin-2-il)-N-(5-{[(1R,3S)-3-{5-[(piridin-2-ilacetil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}ciklopentil] metil}-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida
[0504]
[0505] Piridin (60 mL, 730 mmol) je dodat u smešu 5-(((1R,3S)-3-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)ciklopentil) metil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (12.25 g, 43.4 mmol) i hidrohlorida 2-piridilsirćetne kiseline (18.8 g, 108 mmol). Posle mešanja od 5 min, dodat je T3P (72.3 mL, 50% u DMF, 121 mmol). Posle dodavanja, zabeležena je manja egzoterma, praćena efervescencijom. Reakcija je mešana u trajanju od 15 min i zatim proverena pomoću LCMS. Mono-acilovani proizvod se još uvek beleži, i kao takav dodati su dodatni hidrohlorid 2-
1
piridilsirćetne kiseline (5 g, 28.7 mmol), T3P (10 mL, 50% u DMF, 16.7 mmol) i piridin (20 mL, 243 mmol) i reakcija je mešana preko noći. Reakcija je koncentrovana da bi se uklonio višak piridina i zatim je ostatak dodavan ukapavanjem u vodu uz mešanje. Pošto je dodavanje završeno, smeša je dovedena do pH ~7.5 i čvrste supstance su otfiltrirane i isprane vodom. Čvrste supstance su triturisane acetonom i filtrirane da bi se dobio 2-(piridin-2-il)-N-(5-{[(1R,3S)-3-{5-[(piridin-2-ilacetil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}ciklopentil]metil}-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamid (14.6 g, 65 %) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.65 (br s, 2 H), 8.49 (d, J = 4.77 Hz, 2 H), 7.77 (td, J = 7.6, 1.9 Hz, 2 H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.28 (ddd, J = 7.6, 4.9, 1.2 Hz, 2 H), 4.00 (s, 4 H), 3.50 (dt, J = 10.3, 7.7 Hz, 1 H), 3.07 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.35 - 2.47 (m, 1 H), 2.29 (dt, J = 13.5, 7.1 Hz, 1 H), 2.12 (dtd, J = 15.9, 8.9, 7.7, 3.8 Hz, 1 H), 1.76 - 1.96 (m, 2 H), 1.44 - 1.61 (m, 2 H). m/z (ESI<+>) for C24H24N8O2S2521.1 (M+H)<+>.
Primer 2B: Priprema 2-(piridin-2-il)-N-(5-{[(1R,3S)-3-{5-[(piridin-2-ilacetil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}ciklopentil]metil}-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamid dihidrohlorida [0506]
[0507] 2-(piridin-2-il)-N-(5-{[(1R,3S)-3-{5-[(piridin-2-ilacetil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}ciklo pentilmetil}-1,3,4- tiadiazol-2-il)acetamid (10 g, 19.2 mmol) je mešan u MeOH (100 mL) na sobnoj temperaturi pre dodavanja HCI (3.47 mL, 42.3 mmol) ukapavanjem. Rastvor je zagrevan do 65°C u trajanju od 1 časa. Suspenzija je ostavljena da se hladi do sobne temperature i bezbojne čvrste supstance su filtrirane, isprane sa MeOH i sušene da bi se dobio 2-(piridin-2-il)-N-(5-{[(1R,3S)-3-{5-[(piridin-2-ilacetil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}ciklo pentil]metil}-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamid (11.25 g, 98%) kao bis-HCl so, za koju je pokazano da je mono-hidrat pomoću CHN analize.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.00 (br s, 2 H), 8.70 - 8.80 (m, 2 H), 8.21 - 8.30 (m, 2 H), 7.68 - 7.81 (m, 4 H), 4.28 (s, 4 H), 3.43 - 3.52 (m, 1 H), 3.11 - 3.43 (m, 2 H), 2.28 - 2.49 (m, 2 H), 2.12-2.17 (m, 1 H), 1.81 -1.90 (m, 2 H), 1.41 - 1.61 (m, 2 H),. m/z (ESI<+>) za C24H24N8O2S2521.1 (M+H)<+>.
[0508] Apsolutna stereohemija finalnih jedinjenja je određena obradom racemske (cis)-dikiseline preko identične hemijske sekvence kao što je opisana u daljem tekstu.
1
Korak 1: Priprema 5-(((cis)-3-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)ciklopentil)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina
[0509]
[0510] Cis-3-(karboksimetil)ciklopentan karboksilna kiselina (12.0 g, 63.89 mmol) i tiosemikarbazid (11.64 g, 127.77 mmol) su kombinovani i dodat je POCl3(80 mL). Reakciona smeša je zagrevana na 100°C u trajanju od 3 časa da bi se dobio žuti rastvor, koji je zatim hlađen do sobne temperature. Sirov proizvod je ugašen u vreloj vodi i bazifikovan do pH 7 sa NaOH 50%. Dobijena čvrsta supstanca je otfiltrirana, dobro isprana vodom i sušena na 60°C pod vakuumom da bi se dobio 5-(((cis)-3-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)ciklopentil)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-amin kao bela čvrsta supstanca (17.0 g, 86%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.00 (s, 4 H), 3.27 - 3.34 (m, 1 H), 2.85 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.13 - 2.38 (m, 2 H), 1.94 - 2.10 (m, 1 H), 1.72 - 1.89 (m,2H), 1.32 - 1.52 (m, 2 H) ppm. m/z (ESI<+>) for C10H14N6S2283.17 (M+H)<+>.
Korak 2: Priprema 2-(piridin-2-il)-N-(5-{[(1R,3S)-3-{5-[(piridin-2-ilacetil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il)ciklopentil] metil}-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida (Primer 2)
[0511]
[0512] 5-(((cis)-3-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)ciklopentil)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-amin (273 mg, 0.97 mmol) i 2-piridin sirćetna kiselina so hlorovodonične kiseline (369 mg, 2.13 mmol) su suspendovani u DMF (3 mL) sa HATU (882 mg, 2.32 mmol). Dodata je DIPEA (0.74 mL, 4.2 mmol) i dobijeni žuti rastvor je mešan na sobnoj temperaturi pod azotom preko noći. Pošto je potvrđen završetak reakcije, dodata je voda (20 mL) i reakcija je ekstrahovana tri puta sa CH2Cl2:MeOH (20 mL, 90:10). Kombinovane organske materije su isprane zasićenim fiziološkim rastvorom i skinute da bi se dobilo ulje. Ono je prečišćeno prvo sa „flash“ hromatografijom eluiranjem sa CH2Cl2:MeOH (97:3 do 90:10) da bi se dobilo 140 mg uljaste čvrste supstance. Ovo je zatim prečišćeno pomoću reverzno-fazne hromatografije eluiranjem sa MeCN:vodom sa 0.1% NH3(5:95 do 95:5) da bi se dobio racemski Primer 3 kao prljavo
1
bela čvrsta supstanca (47 mg, 9%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.68 (s, 2 H), 8.45 - 8.52 (m, 2 H), 7.77 (td, J = 7.6, 1.9 Hz, 2 H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.28 (ddd, J = 7.6, 4.9, 1.2 Hz, 2 H), 4.00 (s, 4 H), 3.50 (dt, J = 10.3, 7.7 Hz, 1 H), 3.07 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.35 - 2.47 (m, 1 H), 2.29 (dt, J = 13.5, 7.1 Hz, 1 H), 2.12 (dtd, J = 15.9, 8.9, 7.7, 3.8 Hz, 1 H), 1.76 - 1.96 (m, 2 H), 1.40 - 1.63 (m, 2 H). m/z (ESI<+>) za C24H24N8O2S2521.1 (M+H)<+>.19 mg je podvrgnuto hiralnom odvajanju pomoću SFC da bi se dobila oba enantiomera. Analitičko hiralno odvajanje pomoću SFC je izvedeno upotrebom Chiralcel OJ-H kolone (4.6 mm x 100 mm kolone, veličina čestica 3 mikrona), koja je eluirana sa 30% MeOH (sa 0.1% DEA) u CO2održavanom na 120 bar. Stopa protoka od 4 mL/min dala je Rt(Pik 1) = 1.60 minuta i Rt(Pik 2) = 1.98 minuta.
[0513] Primer 4 (Pik 1): 2 mg, 99% ee (-).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.68 (s, 2H), 8.45 - 8.52 (m, 2 H), 7.77 (td, J = 7.6, 1.9 Hz, 2 H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.28 (ddd, J = 7.6, 4.9, 1.2 Hz, 2 H), 4.00 (s, 4 H), 3.50 (dt, J = 10.3, 7.7 Hz, 1 H), 3.07 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.35 - 2.47 (m, 1 H), 2.29 (dt, J = 13.5, 7.1 Hz, 1 H), 2.12 (dtd, J = 15.9, 8.9, 7.7, 3.8 Hz, 1 H), 1.76 - 1.96 (m, 2 H), 1.40 - 1.63 (m, 2 H). m/z (ESI<+>) za C24H24N8O2S2521.1 (M+H)<+>.
[0514] Primer 2 (Pik 2): 2 mg, ~ 98% ee (+).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.68 (s, 2 H), 8.45 - 8.52 (m, 2 H), 7.77 (td, J = 7.6, 1.9 Hz, 2 H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.28 (ddd, J = 7.6, 4.9, 1.2 Hz, 2 H), 4.00 (s, 4 H), 3.50 (dt, J = 10.3, 7.7 Hz, 1 H), 3.07 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.35 - 2.47 (m, 1 H), 2.29 (dt, J = 13.5, 7.1 Hz, 1 H), 2.12 (dtd, J = 15.9, 8.9, 7.7, 3.8 Hz, 1 H), 1.76 - 1.96 (m, 2 H), 1.40 - 1.63 (m, 2 H). m/z (ESI<+>) za C24H24N8O2S2521.1 (M+H)<+>.
[0515] Kristali Primera 4 su stvarani pomoću difuzije uparavanjem u 80/20 rastvoru dihlorometana/metanola i podvrgnuti su studijama rentgenske difrakcije jednog kristala za dobijanje apsolutne stereohemije spoja ciklopentan prstena. Pokazano je da je Primer 4 2-(piridin-2-il)-N-(5-{[(1S,3R)-3-{5-[(piridin-2-ilacetil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}ciklopentil]metil}-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamid, na taj način omogućavajući određivanje Primera 2 kao 2-(piridin- 2-il)-N-(5-{[(1R,3S)-3-{5-[(piridin-2-ilacetil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}ciklopentil]metil}-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida. Pored toga, hiralno SFC odvajanje 5-(((cis)-3-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)ciklopentil)metil)-1,3,4- tiadiazol-2-amina i kasnija derivatizacija u Primer 4 i Primer 2 omogućila je određivanje stereohemije ovog intermedijera za pripremu enantio-istih analoga.
Primer 5 (Šema B): Priprema N-[5-({(1R,3S)-3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklopentil}metil)- 1,3,4-tiadiazol-2-il]acetamida
11
[0517] U 5-(((cis)-3-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)ciklopentil)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-amin (200 mg, 0.708 mmol) suspendovan u DMA (2 mL) dodat je dimetilaminopiridin (173 mg, 1.416 mmol), a zatim acetil hlorid (151 µL, 2.124 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova da bi se dobila suspenzija, koja je zatim razblažena vodom (7 mL). Dobijena čvrsta supstanca je otfiltrirana, isprana vodom i sušena na 60°C pod vakuumom da bi se dobilo 194 mg žuto-smeđe čvrste supstance. Posle rastvaranja u vrelom DMSO (2 mL), jedinjenje je prečišćeno preko reverzno-fazne hromatografije, eluiranjem sa 5 - 100% MeCN u 0.1% vodenom rastvoru mravlje kiseline da bi se dobio racemski Primer 6 kao bezbojna čvrsta supstanca (38 mg, 15% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.38 (s, 2 H), 3.57 (m, 1 H), 3.07 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.42 (dq, J = 9.8, 7.6 Hz, 1 H), 2.29 (dt, J = 13.4, 7.0 Hz, 1 H), 2.16 (d, J = 1.2 Hz, 6 H), 2.09 - 2.14 (m, 1 H), 1.78 - 1.95 (m, 2 H), 1.43 - 1.62 (m, 2 H). m/z (ESI<+>) za C14H18N6O2S2367.12 (M+H)<+>. 11 mg je podvrgnuto hiralnom odvajanju pomoću SFC da bi se dobila oba enantiomera. Analitičko hiralno odvajanje pomoću SFC je izvedeno upotrebom Chiralpak AS-H kolone (4.6 mm x 250 mm kolona, veličina čestica 5 mikrona), koja je eluirana sa 30% MeOH (sa 0.1% DEA) u CO2održavanom na 140 bar. Stopa protoka od 3 mL/min dala je Rt(Pik 1) = 3.00 minuta i Rt(Pik 2) = 4.62 minuta.
[0518] Primer 5 (Pik 1): 3.89 mg, > 98% ee.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.38 (s, 2 H), 3.57 (m, 1 H), 3.07 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.42 (dq, J = 9.8, 7.6 Hz, 1 H), 2.29 (dt, J = 13.4, 7.0 Hz, 1 H), 2.16 (d, J = 1.2 Hz, 6 H), 2.09 - 2.14 (m, 1 H), 1.78 - 1.95 (m, 2 H), 1.43 -1.62 (m, 2 H). m/z (ESI<+>) za C14H18N6O2S2367.12 (M+H)<+>.
[0519] Primer 7 (Pik 2): 3.72 mg, > 98% ee.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.38 (s, 2 H), 3.57 (m, 1 H), 3.07 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.42 (dq, J = 9.8, 7.6 Hz, 1 H), 2.29 (dt, J = 13.4, 7.0 Hz, 1 H), 2.16 (d, J = 1.2 Hz, 6 H), 2.09 - 2.14 (m, 1 H), 1.78 - 1.95 (m, 2 H), 1.43 -1.62 (m, 2 H). m/z (ESI<+>) za C14H18N6O2S2367.12 (M+H)<+>.
Primer 8 (Šema B): Priprema 2-fenil-N-(5-{[(1R,3S)-3-{5-[(fenilacetil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}ciklopentil]metil}-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida
[0520]
[0521] U 5-(((cis)-3-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)ciklopentil)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-amin (200 mg, 0.708 mmol) suspendovan u DMA (2 mL) dodat je dimetilaminopiridin (87 mg, 0.708 mmol), a zatim fenilacetil hlorid (281 µL, 2.124 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 64 časa da bi se dobio bistar rastvor. Dodata je voda (3 mL) i smeša je mešana u trajanju od 30 min da bi se dobila žuto-smeđa čvrsta supstanca, koja je filtrirana, isprana vodom i sušena. Ova čvrsta supstanca je rastvorena u DMSO (2 mL) i voda (4 mL) je dodata u ponovo istaloženi proizvod, koji je otfiltriran, dobro isprana vodom i sušena na 60°C pod vakuumom da bi se dobio racemski Primer 9 (225 mg, 55% prinos) kao žuto-smeđa čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.66 (s, 2 H), 6.72 - 7.88 (m, 10 H), 3.78 (d, J = 1.5 Hz, 4 H), 3.49 (dd, J = 10.0, 7.5 Hz, 1 H), 3.05 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.34 -2.47 (m, 1 H), 2.26 (dt, J = 13.0, 6.9 Hz, 1 H), 2.03 - 2.17 (m, 1 H), 1.76 - 1.93 (m, 2 H), 1.41 - 1.60 (m, 2 H). m/z (ESI+) for C26H26N6O2S2519.24 (M+H)<+>. 190 mg je podvrgnuto hiralnom odvajanju pomoću SFC da bi se dobila oba enantiomera. Analitičko hiralno odvajanje pomoću SFC je izvedeno upotrebom Chiralpak AS-H kolone (4.6 mm x 250 mm kolona, veličina čestica 5 mikrona), koja je eluirana sa 40% MeOH (sa 0.1% DEA) u CO2održavanom na 140 bara. Stopa protoka od 3 mL/min dala je Rt(Pik 1) = 8.51 minuta i Rt(Pik 2) = 10.20 minuta.
[0522] Primer 8 (Pik 1): 60.83 mg, > 99% ee (+).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.66 (s, 2 H), 6.72 - 7.88 (m, 10 H), 3.78 (d, J = 1.5 Hz, 4 H), 3.49 (dd, J = 10.0, 7.5 Hz, 1 H), 3.05 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.34 - 2.47 (m, 1 H), 2.26 (dt, J = 13.0, 6.9 Hz, 1 H), 2.03-2.17 (m, 1 H), 1.76 - 1.93 (m, 2 H), 1.41 - 1.60 (m, 2 H). m/z (ESI<+>) za C26H26N6O2S2519.24 (M+H)<+>.
[0523] Primer 10 (Pik 2): 61.32 mg, ~ 99% ee (-).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.66 (s, 2 H), 6.72 - 7.88 (m, 10 H), 3.78 (d, J = 1.5 Hz, 4 H), 3.49 (dd, J = 10.0, 7.5 Hz, 1 H), 3.05 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.34 - 2.47 (m, 1 H), 2.26 (dt, J = 13.0, 6.9 Hz, 1 H), 2.03-2.17 (m, 1 H), 1.76 - 1.93 (m, 2 H), 1.41 - 1.60 (m, 2 H). m/z (ESI<+>) za C26H26N6O2S2519.24 (M+H)<+>.
Primer 11 (Šema C): Priprema N-{5-[3-{[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazo)-2-il]metil}ciklopentil]-1,3,4- tiadiazol-2-il}-2-(pirimidin-4-il)acetamida
[0524]
Korak 1: Priprema metil[(cis)-3-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)ciklopentil]acetata
[0525]
[0526] (Cis)-3-(2-metoksi-2-oksoetil)ciklopentankarboksilna kiselina (10 g, 53.7 mmol) i tiosemikarbazid (5.45 g, 59.0 mmol) su suspendovani u POCl3(50 mL) i zagrevani do refluksa u trajanju od 40 min, u toku čega je suspenzija postala bistar žuti rastvor. Smeša je ostavljena da se hladi, uparavana in vacuo, i zatim azeotropovan tri puta sa toluenom da bi se uklonili POCl3ostaci. Dobijeno ćilibarno ulje je pažljivo ugašena zasićenim rastvorom NaHCO3(350 mL), i zatim ekstrahovana u EtOAc (2 x 300 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko MgSO4, i uparavani da bi se dobila žuta čvrsta supstanca (10.3 g). Ovo je prečišćeno pomoću „flash“ hromatografije (eluiranje 0 - 10% metanol u EtOAc) da bi se dobio metil [(cis)-3-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)ciklopentil]acetat kao prljavo bela čvrsta supstanca (6.3 g, 49% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.00 (s, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3.25 - 3.33 (m, 1 H), 2.40 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 2.39 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 2.16 - 2.35 (m, 2 H), 1.97 - 2.05 (m, 1 H), 1.81 - 1.91 (m, 1 H), 1.68 - 1.80 (m, 1 H), 1.28 - 1.41 (m, 2 H). m/z (APCI<+>) za C10H15N3O2S 242.1 (M+H)<+>.
Korak 2: Priprema metil {(cis)-3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklopentil}acetata [0527]
[0528] U rastvor metil [(cis)-3-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)ciklopentil]acetata (1.8 g, 7.46 mmol) u CH2Cl2(20 mL) pod azotom na sobnoj temperaturi dodat je Et3N (2.08 mL, 14.9 mmol), a zatim acetil hlorid (0.58 mL, 8.20 mmol). Rezultujuća žuta suspenzija je mešana u trajanju od 4 časa, zatim je isprana vodom. Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4i uparavan da bi se dobio metil {(cis)-3-[5-(acetilamino)-
11
1,3,4-tiadiazol- 2-il]ciklopentil}acetat (2.15 g, 100%) kao krem čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 3.70 (s, 3 H), 3.47 - 3.63 (m, 1 H), 2.40 - 2.58 (m, 4 H), 2.26 (s, 3 H), 1.90 - 2.14 (m, 3 H), 1.48 - 1.63 (m, 2 H). m/z (APCI<+>) za C12H17N3O3S 284.1 (M+H)<+>.
Korak 3: Priprema {(cis)-3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklopentil}sirćetne kiseline [0529]
[0530] U rastvor metil {(cis)-3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklopentil}acetata (2.11 g, 7.447 mmol) u MeOH (30 mL) dodat je vodeni 3 M rastvor litijum hidroksida (5.0 mL, 14.9 mmol). Rastvor je mešan na 45°C u trajanju od 4 časa i zatim je koncentrovan da bi se uklonio MeOH, nakon čega je usledilo zakišeljavanje do pH ~ 4 sa 1 M AcOH. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 30 mL) i kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom. Organske materije su sušene preko Na2SO4, filtrirane i uparavane pod vakuumom da bi se proizvela {(cis)-3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklopentil}sirćetna kiselina (1.7 g, 85%) kao krem čvrsta supstanca. m/z (APCl<+>) za C11H15N3O3S 270.5 (M+H)<+>.
Korak 4: Priprema N-{5-[(cis)-3-(2-hidrazinil-2-oksoetil)ciklopentil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}acetamida
[0531]
[0532] U rastvor {(cis)-3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklopentil}sirćetne kiseline (450 mg, 1.67 mmol) u suvom DMF (10 mL) dodat je HBTU (711 mg, 1.84 mmol) i Et3N (0.35 mL, 2.51 mmol). Dobijeni bistar žuti rastvor je mešan u trajanju od 1 časa, zatim je dodat hidrazin (0.09 mL, 2.51 mmol) i rastvor je mešan dodatna 3 časa. Smeša je koncentrovana da bi se dobila krem čvrsta supstanca, koja je suspendovana u CH2Cl2(40 mL) i filtrirana pod vakuumom. Čvrsta supstanca je isprana sa još CH2Cl2i sušene pod vakuumom da bi se dobio N-{5-[(cis)-3-(2-hidrazinil-2-oksoetil)ciklopentil]- 1,3,4-tiadiazol-2il}acetamid (447 mg 94%) kao beli prah.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.93 (br s, 1 H), 4.17 (br s, 2 H), 3.40 - 3.53 (m, 1 H), 2.20 - 2.38 (m, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 2.03 - 2.14 (m, 3 H), 1.74 - 1.90 (m, 2 H), 1.31 - 1.50 (m, 2 H). m/z (APCl<+>) for C11H17N5O2S 284.1 (M+H)<+>.
Korak 5: Priprema N-{[2-({(cis)-3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklopentil}acetil) hidrazinil]karbonotioil} benzamida
[0533]
[0534] U rastvor N-{5-[(cis)-3-(2-hidrazinil-2-oksoetil)ciklopentil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}acetamida (50 mg, 0.18 mmol) u (2 mL) dodat je benzoilizotiocijanat (0.028 mL, 0.211 mmol) i suspenzija je mešana na 40°C u trajanju od 3 časa. Smeša je hlađena i filtrirana pod vakuumom. Čvrsta supstanca je isprana sa EtOAc, a zatim sa CH2Cl2da bi se dobio N-{[2-({(cis)-3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklopentil}acetil)hidrazinil]karbonotioil} benzamid (58 mg, 74%) kao krem čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.60 (d, J = 4.40 Hz, 1 H), 12.37 (s, 1 H), 11.67 (s, 1 H), 10.83 (d, J = 4.40 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 7.34 Hz, 2 H), 7.64 (m, J = 7.30 Hz, 1 H), 7.52 (t, J = 1.00 Hz, 2 H), 3.44 - 3.58 (m, 1 H), 2.28 - 2.45 (m, 4 H), 2.06 - 2.21 (m, 4 H), 1.88 (m, J = 7.30 Hz, 2 H), 1.43 - 1.60 (m, 2 H). m/z (APCI<+>) za C20H24N6O3S2447.1 (M+H)<+>.
Korak 6: Priprema N-[5-({(cis)-3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklopentil]metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]benzamida (Primer 11)
[0535]
[0536] N-{[2-({(cis)-3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklopentil}acetil)hidrazinil] karbonotioil}benzamid (58 mg, 0.13 mmol) je mešan u ledeno hladnoj sumpornoj kiselini (3 mL) u trajanju od 3 časa. Bistar rastvor je lagano dodavan u ledeno hladnu vodu (10 mL) dajući uljastu suspenziju. Dodat je EtOAc (10 mL) i smeša je mešana dajući krem čvrstu supstancu. Smeša je filtrirana pod vakuumom i čvrsta supstanca je isprana vodom, a zatim
11
heptanima da bi se dobio N-[5-({(cis)- 3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklopentil} metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]benzamid (25 mg, 45%, Primer 11) kao krem čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.89 (br s, 1 H), 12.35 (br s, 1 H), 8.10 (d, J = 7.46 Hz, 2 H), 7.62 - 7.71 (m, 1 H), 7.50 - 7.60 (m, 2 H), 3.45 - 3.61 (m, 1 H), 3.12 (d, J = 7.09 Hz, 2 H), 2.27 - 2.40 (m, 1 H), 2.07 - 2.24 (m, 4 H), 1.81 - 2.02 (m, 2 H), 1.48 - 1.69 (m, 2 H). m/z (APCI<+>) za C19H20N6O2S2429.1 (M+H)<+>. 16 mg je podvrgnuto hiralnom odvajanju pomoću SFC da bi se dobila oba enantiomera. Analitičko hiralno odvajanje pomoću SFC je izvedeno upotrebom Chiralpak OJ-H kolone (4.6 mm x 250 mm kolona, veličina čestica 5 mikrona), koja je eluirana sa 30% MeOH u CO2održavanom na 140 bara. Stopa protoka od 3 mL/min dala je Rt(Pik 1) = 4.63 minuta i Rt(Pik 2) = 5.57 minuta.
[0537] Primer 12 (Pik 1): 5.15 mg, > 99% ee.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.89 (br s, 1 H), 12.35 (br s, 1 H), 8.10 (d, J = 7.46 Hz, 2 H), 7.62 - 7.71 (m, 1 H), 7.50 - 7.60 (m, 2 H), 3.45 - 3.61 (m, 1 H), 3.12 (d, J = 7.09 Hz, 2 H), 2.27 - 2.40 (m, 1 H), 2.07 - 2.24 (m, 4 H), 1.81 - 2.02 (m, 2 H), 1.48 - 1.69 (m, 2 H). m/z (APCI<+>) za C19H20N6O2S2429.1 (M+H)<+>.
[0538] Primer 13 (Pik 2): 5.65 mg, ~ 99% ee.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.89 (br s, 1 H), 12.35 (br s, 1 H), 8.10 (d, J = 7.46 Hz, 2 H), 7.62 - 7.71 (m, 1 H), 7.50 - 7.60 (m, 2 H), 3.45 - 3.61 (m, 1 H), 3.12 (d, J = 7.09 Hz, 2 H), 2.27 - 2.40 (m, 1 H), 2.07 - 2.24 (m, 4 H), 1.81 - 2.02 (m, 2 H), 1.48 - 1.69 (m, 2 H). m/z (APCI<+>) za C19H20N6O2S2429.1 (M+H)<+>.
Primer 14 (Šema C): Priprema N-[5-({(1R,3S)-3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklopentil}metil)- 1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-fenilacetamida
[0539]
Korak 1: Priprema N-{[2-({(cis)-3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklopentil}acetil)hidrazinil]karbonotioil}- 2-fenilacetamida
[0540]
[0541] U rastvor proizvoda iz Primera 5, Korak 4, N-{5-[(cis)-3-(2-hidrazinil-2-oksoetil)ciklopentil]-1,3,4- tiadiazol-2-il}acetamida (100 mg, 0.353 mmol) u EtOAc (2 mL)
11
dodat je fenilacetil izotiocijanat (75 mg, 0.424 mmol) i suspenzija je mešana na 40°C u trajanju od 3 časa. Smeša je hlađena i filtrirana pod vakuumom. Čvrsta supstanca je isprana sa EtOAc da bi se dobio 50% čist uzorak N-{[2-({(cis)-3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklopentil} acetil)hidrazinil]karbonotioil}-2-fenilacetamida (147 mg, 91%) kao braon čvrsta supstanca. m/z (APCI<+>) za C20H24N6O3S2460.9 (M+H)<+>, 483 (M+Na)<+>.
Korak 2 : Priprema N-[5-({(cis)-3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklopentil}metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2- fenilacetamida (Primer 14)
[0542]
[0543] 50% čist uzorak N-{[2-({(cis)-3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklopentil}acetil)hidrazinil] karbonotioil}-2-fenilacetamida (147 mg, 0.16 mmol) je mešan u ledeno hladnoj sumpornoj kiselini (3 mL) u trajanju od 3 časa. Bistar rastvor je lagano dodavan u ledeno hladnu vodu (10 mL) dajući braon čvrstu supstancu, koja je filtrirana pod vakuumom i isprana vodom, a zatim hepatnom. Braon čvrsta supstanca je prečišćena pomoću preparativne HPLC da bi se dobio racemski N-[5-({(cis)- 3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklopentil}metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-fenilacetamid (33 mg, 44%, Primer 15 kao krem čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.46 (br s, 2 H), 7.16 - 7.42 (m, 5 H), 3.79 (s, 2 H), 3.43 - 3.58 (m, 1 H), 3.06 (d, J = 7.34 Hz, 2 H), 2.36 - 2.47 (m, 1 H), 2.28 (d, J = 12.35 Hz, 1 H), 2.16 (s, 4 H), 1.78 - 1.99 (m, 2 H), 1.41 - 1.64 (m, 2 H). m/z (APCI<+>) za C20H22N6O2S2443.0 (M+H)<+>.20 mg je podvrgnuto hiralnom odvajanju pomoću SFC da bi se dobila oba enantiomera. Analitičko hiralno odvajanje pomoću SFC je izvedeno upotrebom Chiralpak OJ-H kolone (4.6 mm x 250 mm kolona, veličina čestica 5 mikrona), koja je eluirana sa 40% MeOH u CO2održavana na 120 bara. Stopa protoka od 3 mL/min dala je Rt(Pik 1) = 4.54 minuta i Rt(Pik 2) = 7.67 minuta.
[0544] Primer 16 (Pik 1): 6.89 mg, > 99% ee (-).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.46 (br s, 2 H), 7.16 - 7.42 (m, 5 H), 3.79 (s, 2 H), 3.43 - 3.58 (m, 1 H), 3.06 (d, J = 7.34 Hz, 2 H), 2.36 - 2.47 (m, 1 H), 2.28 (d, J = 12.35 Hz, 1 H), 2.16 (s, 4 H), 1.78 - 1.99 (m, 2 H), 1.41 - 1.64 (m, 2 H). m/z (APCI<+>) za C20H22N6O2S2443.0 (M+H)<+>.
[0545] Primer 14) (Pik 2): 6.98 mg, > 99% ee (+).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.46 (br s, 2 H), 7.16 - 7.42 (m, 5 H), 3.79 (s, 2 H), 3.43 - 3.58 (m, 1 H), 3.06 (d, J = 7.34
11
Hz, 2 H), 2.36 - 2.47 (m, 1 H), 2.28 (d, J = 12.35 Hz, 1 H), 2.16 (s, 4 H), 1.78 - 1.99 (m, 2 H), 1.41 - 1.64 (m, 2 H). m/z (APCI<+>) za C20H22N6O2S2443.0 (M+H)<+>.
Primer 17 (Šema C): Priprema N-[5-({(cis)-3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklopentil}metil)- 1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-(piridin-2-il)acetamida
[0546]
Korak 1: Priprema N-(5-{(cis)-3-[2-(2-karbamotioilhidrazinil)-2-oksoetil]ciklopentil}-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida
[0547]
[0548] U rastvor {(cis)-3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklopentil}sirćetne kiseline (700 mg, 2.60 mmol) u suvom DMF (10 mL) dodat je HBTU (1.51 g, 3.90 mmol) i Et3N (0.73 mL, 5.20 mmol). Dobijeni bistar žuti rastvor je mešan u trajanju od 1 časa pre dodavanja tiosemikarbazida (359 mg, 3.90 mmol) i rastvor je zatim mešan preko noći. Reakcija je koncentrovana da bi se dobila žuta suspenzija u koju je dodat CH2Cl2(40 mL) da bi se dobila krem čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je filtrirana pod vakuumom i isprana sa CH2Cl2i sušena da bi se dobio N-(5-{(cis)-3-[2-(2-karbamonotioilhidrazinil)- 2-oksoetil]ciklopentil}-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamid (671 mg, 75%) kao beli prah. m/z (APCI<+>) za C12H18N6O2S2343.05 (M+H)<+>.
Korak 2: Priprema N-(5-{(cis)-3-[(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]ciklopentil]-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida
[0549]
11
[0550] N-(5-{(cis)-3-[2-(2-karbamonotioilhidrazinil)-2-oksoetil]ciklopentil}-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamid (671 mg, 1.96 mmol) je mešan u ledeno hladnoj sumpornoj kiselini (3 mL) u trajanju od 3 časa. Bistar rastvor je lagano dodavan u ledeno hladan vodeni rastvor NaHCO3da bi se podesio do pH ~ 8 (Oprez – snažno oslobađanje gasa). Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana pod vakuumom i isprana dobro vodom da bi se dobio N-(5-{(cis)-3-[(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]ciklopentil}-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamid (449 mg, 71%) kao krem prah.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.96 (s, 2 H), 3.47 - 3.53 (m, 1 H), 2.88 (d, J = 7.30 Hz, 2 H), 2.23 - 2.39 (m, 2 H), 2.06 - 2.16 (m, 4 H), 1.79 - 1.94 (m, 2 H), 1.42 - 1.58 (m, 2 H). m/z (APCl<+>) za C12H16N6OS2325.05 (M+H)<+>.
Korak 3: Priprema N-[5-({(1R,3S)-3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklopentil}metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]- 2-(piridin-2-il)acetamida (Primer 17)
[0551]
[0552] U rastvor N-(5-{(cis)-3-[(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]ciklopentil}-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida (95 mg, 0.29 mmol) u suvom DMF (2 mL) dodat je HBTU (136 mg, 0.352 mmol) i Et3N (0.1 mL, 0.732 mmol) i hidrohlorid 2-piridil sirćetne kiseline (61 mg, 0.352 mmol). Dobijen bistar braon rastvor je mešan u trajanju od 2 časa na 50°C. Prečišćavanje pomoću preparativne HPLC dalo je racemski N-[5-({(1R,3S)-3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklopentil}metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-(piridin-2-il)acetamid (52 mg, 40%, Primer 18 kao žuti prah.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.50 (br s, 2 H), 8.49 (d, J = 4.03 Hz, 1 H), 7.77 (td, J = 7.70, 1.83 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 7.82 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J = 7.03, 5.32 Hz, 1 H), 4.00 (s, 2 H) 3.43 - 3.58 (m, 1 H), 3.06 (d, J
11
= 1.00 Hz, 2 H), 2.37 - 2.48 (m, 1 H), 2.25 - 2.35 (m, 1 H), 2.05 - 2.21 (m, 4 H), 1.80 - 1.96 (m, 2 H), 1.44 - 1.62 (m, 2 H). m/z (APCI<+>) za C19H21N7O2S2444.1 (M+H)<+>. 40 mg je podvrgnuto hiralnom odvajanju pomoću SFC da bi se dobila oba enantiomera. Analitičko hiralno odvajanje pomoću SFC je izvedeno upotrebom Chiralpak OJ-H kolone (4.6 mm x 250 mm kolona, veličina čestica 5 mikrona), koja je eluirana sa 30% MeOH u CO2održavana na 120 bara. Stopa protoka od 3 mL/min dala je Rt(Pik 1) = 3.47 minuta i Rt(Pik 2) = 4.72 minuta.
[0553] Primer 17 (Pik 1): 16.78 mg, > 99% ee (-).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.50 (br s, 2 H), 8.49 (d, J = 4.03 Hz, 1 H), 7.77 (td, J = 7.70, 1.83 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 7.82 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J = 7.03, 5.32 Hz, 1 H), 4.00 (s, 2 H) 3.43 - 3.58 (m, 1 H), 3.06 (d, J = 1.00 Hz, 2 H), 2.37 - 2.48 (m, 1 H), 2.25 - 2.35 (m, 1 H), 2.05 - 2.21 (m, 4 H), 1.80 - 1.96 (m, 2 H), 1.44 - 1.62 (m, 2 H). m/z (APCI<+>) for C19H21N7O2S2444.1 (M+H)<+>.
[0554] Primer 19 (Pik 2): 16.86 mg, ~ 99% ee (+).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.50 (br s, 2 H), 8.49 (d, J = 4.03 Hz, 1 H), 7.77 (td, J = 7.70, 1.83 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 7.82 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J = 7.03, 5.32 Hz, 1 H), 4.00 (s, 2 H), 3.43 - 3.58 (m, 1 H), 3.06 (d, J = 1.00 Hz, 2 H), 2.37 - 2.48 (m, 1 H), 2.25 - 2.35 (m, 1 H), 2.05 - 2.21 (m, 4 H), 1.80 - 1.96 (m, 2 H), 1.44 - 1.62 (m, 2 H). m/z (APCI<+>) za C19H21N7O2S2444.1 (M+H)<+>.
Primer 20 (Šema D): Priprema N-{5-[(1R,3S)-3-{[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]metil}ciklopentil]- 1,3,4-tiadiazol-2-il}-2-(pirimidin-4-il)acetamida
[0555]
Korak 1: Priprema metil 2-((cis)-3-(5-(2-pirimidin-4-il)acetamino)-1,3,4-tiadiazol-2yl)ciklopentil)acetata
[0556]
12
[0557] U smešu metil-[(cis)-3-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)ciklopentil]acetata (241 mg, 1.0 mmol) i HATU (480 mg, 1.2 mmol) u CH2Cl2 (20 mL) dodat je Et3N (0.28 mL, 2.0 mmol) na sobnoj temperaturi. Zatim, dobijena smeša je tretirana 2-(pirimidin-4-il) sirćetnom kiselinom (152 mg, 1.1 mmol), i mešana je u trajanju od 2 časa na sobnoj temperaturi. Dobijeni narandžasti rastvor je razblažen vodom i CH2Cl2. Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4i uparavan da bi se dobila žuta čvrsta supstanca. Prečišćavanje preko "flash“ hromatografije sa gradijentom od 0 % - 30 % MeOH u CH2Cl2dalo je jedinjenje iz naslova (185 mg, 51 % prinos) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.16 (s, 1 H), 8.69 (d, J = 5.29 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 5.04 Hz, 1 H), 4.22 (s, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 3.47 - 3.56 (m, 1 H), 2.34 - 2.48 (m, 4 H), 2.11 - 2.26 (m, 1 H), 1.79 -2.05 (m, 2 H), 1.38 - 1.58 (m, 2 H). m/z (APCI<+>) za C16H19N5O3S 362.2 (M+H)<+>.
Korak 2: Priprema 2-((cis)-3-(5-(2-pirimidin-4-il)acetamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)ciklopentil)sirćetne kiseline
[0558]
[0559] Metil-2-((cis)-3-(5-(2-pirimidin-4-il)acetamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-ciklopentil)acetat (1.27 g, 3.52 mmol) je rastvoren u smeši MeOH (20 mL) i vode (10 mL). Zatim, LiOH (674 mg, 28.2 mmol) je dodat u metil estar na sobnoj temperaturi, i mešan u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je uparavana da bi se uklonio MeOH i dobijena smeša je razblažena vodom. Zatim, sirova supstanca je isprana sa EtOAc i vodeni sloj je zakišeljen sa 1 N HCI do pH ~ 3. Dobijena čvrsta supstanca je otfiltrirana, isprana vodom i sušena pod vakuumom da bi se proizvela 2-((cis)-3-(5-(2- pirimidin-4-il)acetamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)ciklopentil)sirćetna ksielina kao žuta čvrsta supstanca (238 mg, 19.5%). m/z (APCI<+>) za C15H17N5O3S 348.2 (M+H)<+>.
Korak 3: Priprema N-(5-((cis)-3-(2-(2-karbamotioilhidrazinil)-2-oksoetil)ciklopentil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(pirimidin- 4-il)acetamida
[0560]
[0561] U smešu 2-((cis)-3-(5-(2-pirimidin-4-il)acetamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)ciklopentil)sirćetne kiseline (238 mg, 0.69 mmol) i HATU (412 mg, 1.03 mmol) u DMF (3 mL) dodat je Et3N (0.19 mL, 1.37 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle 30 min, dobijena smeša je tretirana tiosemikarbazidom (96 mg, 1.03 mmol) i mešana 3 časa na sobnoj temperaturi. Zatim, reakciona smeša je uparavana pod vakuumom da bi se uklonio DMF. Sirova supstanca je razblažena sa CH2Cl2i dobijena čvrsta supstanca je otfiltrirana. Jedinjenje iz naslova je odmah prebačeno u posudu da bi se koristilo u koraku dehidratacije (Korak 4). m/z (APCI<+>) za C16H20N8O2S2421.05 (M+H)<+>.
Korak 4: Priprema N-(5-((cis)-3-((5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)-metil)ciklopentil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(pirimidin- 4-il)acetamida
[0562]
[0563] N-(5-((cis)-3-(2-(2-karbamotioilhidrazinil)-2-oksoetil)ciklopentil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(pirimidin-4-il)acetamid je tretiran čistom sumpornom kiselinom na 0°C. Posle 3 časa na 0°C, reakciona smeša je dodavana ukapavanjem u ledeno hladan vodeni rastvor NaHCO3. Dobijena čvrsta supstanca je otfiltrirana, isprana vodom i sušena pod vakuumom da bi se dobio N-(5-((cis)-3-((5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)ciklopentil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(pirimidin-4-il)acetamid (118 mg, 38%) kao žuta čvrsta supstanca. m/z (APCI<+>) za C16H18N8OS2403.2 (M+H)<+>.
Korak 5: Priprema N-{5-[(cis)-3-{[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]metil}ciklopentil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}- 2-(pirimidin-4-il)acetamida (Primer 20)
[0564]
[0565] N-(5-((cis)-3-((5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)ciklopentil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(pirimidin-4-il)acetamid (118 mg, 0.293 mmol) je rastvoren u AcOH (1 mL) i tretiran sa Ac2O (56 µL, 0.586 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle 30 min, reakciona smeša je prečišćena pomoću reverzno-fazne hromatografije eluiranjem sa MeCN:vodom (5:95 do 95:5) da bi se dobio racemski N-{5-[(cis)-3-{[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]metil} ciklopentil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-2-(pirimidin- 4-il)acetamid kao narandžasta čvrsta supstanca (26 mg, 20%). 26 mg je podvrgnuto hiralnom odvajanju pomoću SFC da bi se dobila oba enantiomera. Analitičko hiralno odvajanje pomoću SFC izvedeno je upotrebom Chiralpak OJ-H kolone (4.6 mm x 100 mm kolona, veličina čestica 5 mikrona), koja je eluirana sa 20% MeOH u CO2održavanom na 120 bara. Stopa protoka od 4 mL/min dala je Rt(Pik 1) = 1.68 minuta i Rt(Pik 2) = 1.95 minuta.
[0566] Primer 21 (Pik 1): 7.56 mg, > 99% ee (-).<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.10 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.76 (dd, J = 5.3, 2.2 Hz, 1 H), 7.55 (t, J = 3.8 Hz, 1 H), 4.03 (d, J = 2.0 Hz, 2 H), 3.50 (dq, J = 10.4, 8.1 Hz, 1 H), 3.06 (dd, J = 7.3, 2.5 Hz, 2 H), 2.35 - 2.47 (m, 1 H), 2.21 - 2.34 (m, 1 H), 2.07 - 2.20 (m, 4 H), 1.77 - 1.95 (m, 2 H), 1.43 - 1.60 (m, 2 H). m/z (APCI<+>) za C18H20N8O2S2445.2 (M+H)<+>.
[0567] Primer 20 (Pik 2): 7.96 mg, ~ 92% ee (+).<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.10 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 8.76 (dd, J = 5.3, 2.2 Hz, 1 H), 7.55 (t, J = 3.8 Hz, 1 H), 4.03 (d, J = 2.0 Hz, 2 H), 3.50 (dq, J = 10.4, 8.1 Hz, 1 H), 3.06 (dd, J = 7.3, 2.5 Hz, 2 H), 2.35 - 2.47 (m, 1 H), 2.21 - 2.34 (m, 1 H), 2.07 - 2.20 (m, 4 H), 1.77 - 1.95 (m, 2 H), 1.43 - 1.60 (m, 2H). m/z (APCI<+>) za C18H20N8O2S2445.2 (M+H)<+>.
Primer 22 i Primer 23 (Šema E): Priprema 2-(piridin-2-il)-N-{5-[(cis)-3-{5-[(piridin-2-ilacetil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}ciklobutil)metil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}acetamida (Primer 22) i 2-(piridin-2-il)-N-{5-[(trans)-3-{5-[(piridin-2-ilacetil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}ciklobutil)metil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}acetamida (Primer 23)
[0568]
12
Korak 1: Priprema 5-{[3-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)ciklobutil]metil}-1,3,4-tiadiazol-2-amina
[0569]
[0570] 3-(2-terc-butoksi-2-oksoetil)ciklobutankarboksilna kiselina (pripremljena kao u WO2005019221 kao smeša cis i trans izomera 4:1) (2.3 g, 10.74 mmol) i tiosemikarbazid (2.17 g, 23.60 mmol) su suspendovani u POCl3(10 mL) i zagrevani do refluksa u trajanju od 1 časa, u toku kog vremena, suspenzija je postala bistar žuti rastvor. Smeša je ostavljena da se hladi, uparavana je in vacuo, i azeotropovan tri puta toluenom da bi se uklonili POCl3ostaci. Dobijeno ćilibarno ulje je pažljivo ugašeno zasićenim rastvorom NaHCO3(100 mL). Dobijena suspenzija je otfiltrirana i dobro isprana vodom i heptanima da bi se dobio 5-{[3-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)ciklobutil]metil}-1,3,4-tiadiazol-2- amin (1.34 g, 46%) kao žutomrki prašak kao 4:1 smeša cis i trans izomera. m/z (APCI+) for C9H12N6S2269.05 (M+H)+.
Korak 2: Priprema 2-(piridin-2-il)-N-{5-[(cis-3-{5-[(piridin-2-ilacetil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}ciklobutil)metil]- 1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida (Primer 22) i 2-(piridin-2-il)-N-{5-[(cis-3-{5-[(piridin-2-ilacetil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}ciklobutil)metil]-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida (Primer 23)
[0571]
[0572] U rastvor 5-{[3-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)ciklobutil]metil}-1,3,4-tiadiazol-2-amina (200 mg, 7.45 mmol) u suvom DMF (2 mL) dodat je HBTU (865 mg, 2.24 mmol), Et3N (0.42 mL, 2.98 mmol) i hidrohlorid 2-piridil sirćetne kiseline (284 mg, 1.64 mmol). Dobijeni bistar žuti rastvor je mešan u trajanju od 2 časa na 50°C, zatim je prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobila smeša cis- i trans-2-(piridin-2-il)-N-{5-[3-{5-[(piridin-2-ilacetil)amino]-1,3,4-tiadiazol- 2-il}ciklobutil)metil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}acetamida (113 mg, 30%) kao braon čvrsta supstanca.
[0573] cis i trans izomeri su odvojeni pomoću SFC da bi se dobila oba diastereomera. Analitičko odvajanje pomoću SFC je izvedena upotrebom Chiralpak OJ-H kolone (4.6 mm x 150 mm kolona, veličina čestica 5 mikrona), koja je eluirana sa 40% MeOH u CO2održavanom na 120 bara. Stopa protoka od 4 mL/min dala je Rt(Pik 1, Cis) = 1.34 minuta i Rt(Pik 2, Trans) = 1.72 minuta.
[0574] 2-(piridin-2-il)-N-{5-[(cis)-3-{5-[(piridin-2-ilacetil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}ciklobutil)metil]-1,3,4-tiadiazol- 2-il}acetamid (Primer 22) >99% de (61.5 mg, 54%) kao krem prašak.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.65 (br s, 2 H), 8.49 (d, J = 4.28 Hz, 2 H), 7.77 (t, J = 7.52 Hz, 2 H), 7.39 (d, J = 7.70 Hz, 2 H), 7.24 - 7.32 (m, 2 H), 4.00 (s, 4 H), 3.74 (s, 1 H), 3.12 (d, J = 7.34 Hz, 2 H), 2.69 (br s, 1 H), 2.52 - 2.61 (m, 2 H), 2.06 (d, J = 10.88 Hz, 2 H). m/z (APCI<+>) za C23H22N8O2S2507.1 (M+H)+
[0575] 2-(piridin-2-il)-N-{5-[(trans)-3-{5-[(piridin-2-ilacetil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}ciklobutil)metil]-1,3,4-tiadiazol- 2-il}acetamid (Primer 23) 98% de (12.3 mg, 11%) kao krem prašak.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.66 (br s, 2 H), 8.49 (d, J = 4.03 Hz, 2 H), 7.76 (t, J = 7.03 Hz, 2 H), 7.39 (d, J = 7.70 Hz, 2 H), 7.20 - 7.34 (m, 2 H), 3.87 - 4.08 (m, 5 H), 3.23 (d, J = 7.58 Hz, 2 H), 2.73 - 2.88 (m, 1 H), 2.37 - 2.45 (m, 2 H), 2.21 - 2.34 (m, 2 H). m/z (APCI<+>) za C23H22N8O2S2507.1 (M+H)+
Primer 24 (Šema F): Priprema N-[5-({(cis)-3-[5-(etilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklopentil}metil)- 1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-(piridin-2-il)acetamida
[0576]
12
Korak 1: Priprema metil {3-[(cis)-5-(etilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklopentil}acetata [0577]
[0578] 3-(2-metoksi-2-oksoetil)-ciklopentankarboksilna kiselina (500 mg, 2.68 mmol) i 4-etil-3-tiosemikarbazid (320 mg, 2.68 mmol) su suspendovani u POCl3(8 mL) i zagrevani do refluksa u trajanju od 40 min, nakon kog vremena je suspenzija postala bistar žuti rastvor. Smeša je ostavljena da se hladi, uparavana in vacuo, i zatim azeotropovana tri puta sa toluenom da bi se uklonili POCl3ostaci. Rezultujuće ćilibarno ulje je pažljivo ugašeno zasićenim rastvorom NaHCO3(100 mL), i zatim ekstrahovano u EtOAc (3 x 50 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko magnezijum sulfata i ispravani da bi se dobio metil {3-[(cis)-5-(etilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklopentil}acetat (325 mg, 45%) kao bledo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.68 (s, 3 H) 3.29 - 3.47 (m, 3 H) 2.33 - 2.48 (m, 4 H) 2.10 - 2.24 (m, 1 H) 1.81 - 2.07 (m, 2 H) 1.40 - 1.56 (m, 2 H) 1.32 (t, J = 7.21 Hz, 3 H). m/z (APCI<+>) za C12H19N3O2S 270.1 (M+H)<+>.
Korak 2: Priprema {(cis)-3-[5-(etilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklopentil}sirćetne kiseline [0579]
[0580] U rastvor metil {3-[(cis)-5-(etilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklopentil}acetata (325 mg, 1.21 mmol) u MeOH (10 mL) dodat je 3 M rastvor LiOH (0.81 mL, 2.41 mmol). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći, koncentrovan da bi se uklonio MeOH, zatim zakišeljen do pH ~ 4 sa 1 M AcOH. Dobijen rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 10 mL), a zatim sa CH2Cl2:MeOH (95:5, 10 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i uparavani pod vakuumom da bi se proizvela {(cis)-3-[5-(etilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklopentil}sirćetna kiselina (289 mg, 94%) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.33 - 3.51 (m, 3 H), 2.40 - 2.61 (m, 3 H), 2.15 - 2.29 (m, 1 H), 1.98 - 2.11 (m, 1 H), 1.93 (dd, J = 8.74, 4.83 Hz, 1 H), 1.47 - 1.63 (m, 2 H), 1.41 (t, 3 H). m/z (APCI<+>) za C11H17N3O2S 256.1 (M+H)<+>.
12
Korak 3: Priprema 5-{(cis)-3-[(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]ciklopentil}-N-etil-1,3,4-tiadiazol-2-amina
[0581]
[0582] {(Cis)-3-[5-(etilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklopentil}sirćetna kiselina (289 mg, 1.13 mmol) i tiosemikarbazid (104 mg, 1.13 mmol) su suspendovani u POCl3(10 mL) i zagrevani do refluksa u trajanju od 1 časa, nakon kog vremena suspenzija je postala bistar žuti rastvor. Smeša je ostavljena da se hladi, isparava ne in vacuo, i zatim azeotropovan tri puta sa toluenom da bi se uklonili POCl3ostaci. Dobijeno ćilibarno ulje je lagano dodavano u ledeno hladnu vodu (100 mL) i bazifikovano sa 0.88 N amonijakom. Dobijeno ulje je ekstrahovano sa EtOAc (3 x 40 mL), zatim CH2Cl2:MeOH (95:5, 3 x 30 mL). Kombinovane organske materije su sušene preko Na2SO4i koncentrovane da bi se dobio 5-{(cis)-3-[(5-amino-1,3,4-tiadiazol- 2-il)metil]ciklopentil}-N-etil-1,3,4-tiadiazol-2-amin (175 mg, 50%) kao krem čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.51 (t, J = 5.07 Hz, 1 H), 6.97 (s, 2 H), 3.34 (m, J = 9.80 Hz, 1 H), 3.16 - 3.29 (m, 2 H), 2.81 - 2.93 (m, 2 H), 2.15 - 2.47 (m, 2 H), 2.03 (m, J = 11.90, 7.20 Hz, 1 H), 1.70 - 1.90 (m, 2 H), 1.34 - 1.52 (m, 2 H), 1.14 (t, J = 1.00 Hz, 3 H). m/z (APCI<+>) za C12H18N6S2311.10 (M+H)<+>.
Korak 4: Priprema N-[5-({(cis)-3-[5-(etilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklopentil}metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-(piridin- 2-il)acetamida
[0583]
[0584] U rastvor 5-{(cis)-3-[(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]ciklopentil}-N-etil-1,3,4-tiadiazol-2-amina (88 mg, 0.28 mmol) u suvom DMF (2 mL) dodat je HBTU (164 mg, 0.424 mmol), Et3N (0.08 mL, 0.566 mmol) i hidrohlorid 2-piridil sirćetne kiseline (54 mg, 0.311 mmol). Dobijeni bistar žuti rastvor je mešan u trajanju od 2 časa na 50°C, zatim je prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobila čvrsta supstanca koja je suspendovana u heptanima, filtrirana i sušena da bi se dobio N-[5-({(cis)- 3-[5-(etilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciklopentil}metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-(piridin-2-il)acetamid (36 mg, 30%) kao bledo
12
žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.65 (br s, 1 H), 8.47 - 8.52 (m, 1 H), 7.77 (td, J = 7.70, 1.83 Hz, 1 H), 7.50 (t, J = 5.20 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 7.70 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J = 6.60, 5.01 Hz, 1 H), 4.00 (s, 2 H), 3.29 (m, 1 H), 3.18 - 3.27 (m, 2 H), 3.05 (d, J = 7.34 Hz, 2 H), 2.31 -2.45 (m, 1 H), 2.15 - 2.27 (m, 1 H), 1.98 - 2.11 (m, 1 H), 1.71 -1.93 (m, 2 H), 1.39 - 1.53 (m, 2 H), 1.14 (t, J = 7.15 Hz, 3 H). m/z (APCI<+>) za C19H23N7OS2430.10 (M+H)<+>.
Primer 25 (Šema G): Priprema N,N’-(spiro[3.3]heptan-2,6-diildipiridazin-6,3-diil)bis[2-(piridin-2-il)acetamid]
[0585]
Korak 1: Priprema 2,6-dijodospiro[3.3]heptana
[0586]
[0587] Rastvor spiro[3.3]heptan-2,6-dikarboksilne kiseline (2.5 g, 11.0 mmol), dijodohidantoina (11.4 g, 29.9 mmol) u 1,2-dihloroetanu (136 mL) pod azotom je zračen sa 500W halogenskom lampom u trajanju od 30 časova. Reakcija je sipana u zasićeni Na2SO3(100 mL), i ekstrahovana sa CH2Cl2(2 x 100 mL). Organski ekstrakti su isprani zasićenim Na2SO3(100 mL), sušeni preko Na2SO4, i koncetrovani. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 0 % - 25 % EtOAc u heptanima da bi se dobili 2,6-dijodospiro[3.3]heptani (1.7 g, 36%) kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.32 (kvin, J = 8 Hz, 2 H), 2.81 - 2.88 (m, 4 H), 2.59 - 2.70 (m, 4 H).
Korak 2: Priprema N,N’-(spiro[3.3]heptan-2,6-diildipiridazin-6,3-diil)bis[2-(piridin-2-il)acetamida]
[0588]
12
[0589] U suspenziju Zn praha (386 mg, 5.75 mmol) u suvom degaziranom THF (0.58 mL) dodat je 1,2-dibromoetan (26 µL, 0.21 mmol) pod azotom. Zatim, smeša je zagrevana toplotnim pištoljem u trajanju od oko 30 sekundi sve dok nije zabeleženo oslobađanje gasa iz rastvora, što ukazuje na aktivaciju Zn. Ovaj postpak je ponovljen dva puta, pre nego što je smeša ostavljena da se hladi do sobne temperature, zatim je dodat TMSCI (22 µL, 0.17 mmol) i ostavljen je da se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 min. Rastvor 2,6-dijodospiro[3.3]heptana (500 mg, 1.44 mmol) u THF (1.4 mL) je dodat u rastvor Zn, i zatim je rezultujuća smeša mešana na 40°C u trajanju od 6 časova. Posle omogućavanja taloženja Zn, reakciona smeša je filtrirana kroz špric filter u smešu N-(6-jodopiridazin-3-il)-2-(piridin-2-il)-acetamida (489 mg, 1.44 mmol), Pd2(dba)3(266 mg, 0.29 mmol), i tri(o-tolil)fosfina (175 mg, 0.58 mmol) u THF (5.2 mL). Reakciona smeša je isprana azotom i mešana na 40°C u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, i ugašena dodavanjem vodenog rastvora NH4Cl (koji sadrži 10% NH4OH). Smeša je mešana u trajanju od 1 časa, ekstrahovana sa CH2Cl2i organski ekstrakti su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Sirovi LCMS je pokazao oko 10% formiranja proizvoda. Materijal je prečišćen pomoću reverzno-fazne HPLC da bi se dobio N’-(spiro[3.3]heptan-2,6-diildipiridazin- 6,3-diil)bis[2-(piridin-2-il)acetamid] (6.8 mg, 1%) kao bezbojnba čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 8.52 (d, J = 4 Hz, 2 H), 8.37 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.81 - 7.84 (m, 2 H), 7.61 (d, J = 12 Hz, 2 H), 7.47 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.34 - 7.36 (m, 2 H), 4.04 (s, 4 H), 3.74 (kvin, J = 8 Hz, 2 H), 2.45 - 2.72 (m, 2 H), 2.48 - 2.54 (m, 2 H), 2.39 -2.44 (m, 2 H), 2.33 - 2.39 (m, 2 H). m/z (APCI<+>) za C29H28N8O2521.1 (M+H)<+>.
Primer 26 (Šema H): Priprema 2-(piridin-2-il)-N-{5-[(3-{6-[(piridin-2-ilacetil)amino]piridazin-3-il}ciklopentil) metil]-1,3,4-tiadiazo)-2-il}acetamida
[0590]
12
Korak 1: Priprema N-[6-(3-oksociklopent-1-en-1-il)piridazin-3-il]-2-(piridin-2-il)acetamida [0591]
[0592] U 100 mL posudu pod pritiskom napunjenu sa N-(6-bromopiridazin-3-il)-2-(piridin-2-il)-acetamidom (5 g, 17.1 mmol), 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)ciklopent-2-en-1-onom (10.7 g, 51.2 mmol), Pd(dppf)Cl2(1.39 g, 1.71 mmol) i CsF 13.0 g, 85.4 mmol) dodat je THF (142 mL) i voda (22.9 mL) pod azotom. Posle 5 min na sobnoj temperaturi uz mešanje i barbotiranje azota, reakciona posuda je postavljena u peščano kupatilo prethodno zagrejano na 100°C iza zaštitnika. Posle 18 časova, smeša je hlađena do sobne temperature, koncentrovana, razblažena sa 750 mL CH2Cl2i ostavljena da se meša u trajanju od 15 min. Suspenzija je filtrirana kroz čep od Celite® i koncetrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0 - 5% EtOH u EtOAc da bi se dobio N-[6-(3-oksociklopent-1-en-1-il)piridazin- 3-il]-2-(piridin-2-il)acetamid (3.75 g, 75%) kao čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.69 - 8.72 (m, 1 H), 8.56 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.78 - 7.82 (m, 2 H), 7.35 - 7.39 (m, 2 H), 6.76 (s, 1 H), 4.08 (s, 2 H), 3.27 - 3.29 (m, 2 H), 2.62 - 2.65 (m, 2 H). m/z (APCI<+>) za C16H14N4O2295.1 (M+H)<+>.
1
Korak 2: Priprema N-[6-(3-oksociklopentil)piridazin-3-il]-2-(piridin-2-il)acetamida [0593]
[0594] N-[6-(3-oksociklopent-1-en-1-il)piridazin-3-il]-2-(piridin-2-il)acetamid (1.5 g, 5.1 mmol) je postavljen u 500 mL Parr bombu od nerđajućeg čelika i dodat je MeOH (255 mL), a zatim Pd/C (E101, 10%, vlažan, 150 mg). Reakcija je mešana u trajanju od 7 časova pod 4 bara H2pritiska. LCMS je pokazala oko 50% konverzije. Dodatna porcija Pd/C (150 mg) je dodata, i reakcija je mešana dodatnih 18 časova na 50°C pod 6 bara H2pritiska. LCMS je pokazala potpunu konverziju u željeni proizvod sa oko 10% prekomerne redukcije. Reakcija je filtrirana kroz čep od Celite® i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu eluiranjem sa 0 % - 5% EtOH u EtOAc da bi se dobio N-[6-(3-oksociklopentil)piridazin-3-il]-2-(piridin-2-il)acetamid (877 mg, 58%) kao čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, MeODd4) δ ppm 8.68 - 8.70 (m, 1 H), 8.44 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.75 -7.79 (m, 1 H), 7.27 - 7.39 (m, 3 H), 4.06 (s, 2 H), 3.66 - 3.71 (m, 1 H), 2.66 - 2.76 (m, 2 H), 2.46 - 2.53 (m, 2 H), 2.18 - 2.40 (m, 2 H). m/z (APCI<+>) za C16H16N4O2297.1 (M+H)<+>.
Korak 3: Priprema N-{6-[(3E)-3-(cijanometilidene)ciklopentil]piridazin-3-il}-2-(piridin-2-il)acetamida
[0595]
1 1
[0596] U suspenziju NaH (65.8 mg, 60% suspenzija, 1.65 mmol) u THF (4.2 mL) ukapavanjem je dodavan dietil(cijanometil) fosfonat (292 mg, 1.65 mmol) na 0°C. Posle mešanja od 10 min na sobnoj temperaturi, rastvor je razblažen sa THF (5 mL), i zatim je u jednoj porciji dodat N-[6-(3-oksociklopentil)piridazin-3-il]-2-(piridin-2-il)acetamid (250 mg, 0.84 mmol). Posle 3 časa, reakcija je čista i potpuna pomoću LCMS i TLC. Reakcija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl i ekstrahovana sa CH2Cl2. Organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4, i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0 % - 5 % EtOH u EtOAc da bi se dobio N-{6-[(3E)-3-(cijanometilidene)ciklopentil]piridazin-3-il}-2-(piridin-2-il)acetamid (245 mg, 91%) kao čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.30 (br s, 1 H), 8.48 - 8.50 (m, 1 H), 8.22 - 8.24 (m, 1 H), 7.74 - 7.76 (m, 1 H), 7.63 - 7.76 (m, 1 H), 7.40 - 7.42 (m, 1 H), 7.27 - 7.28 (m, 1 H), 5.23 - 5.25 (m, 1 H), 4.00 (s, 2 H), 3.52 - 3.56 (m, 1 H), 2.65 - 2.91 (m, 4 H), 2.23 - 2.27 (m, 1 H), 1.92 - 2.01 (m, 1 H). m/z (APCI<+>) za C18H17N5O 320.1 (M+H)<+>.
Korak 4: Priprema N-{6-[3-(cijanometil)ciklopentil]piridazin-3-il}-2-(piridin-2-il)acetamida [0597]
[0598] U mešani rastvor N-{6-[(3E)-3-(cijanometilidene)ciklopentil]piridazin-3-il}-2-(piridin-2-il)acetamida (100 mg, 0.31 mmol) u THF (6.26 mL) na -78°C dodat je L-Selectride (1.56 mL, 1 M u THF, 1.56 mmol), i reakcija je mešana na -78°C dodatnih 4 časa. Reakcija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl i ostavljena da se zagreva do sobne temperature. Reakcija je ekstrahovana sa CH2Cl2, isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko Na2SO4, i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0 % - 5 % EtOH u EtOAc da bi se dobio N-{6-[3-(cijanometil)ciklopentil]piridazin-3-il}-2-(piridin-2-il)acetamid (85 mg, 91%) kao 1:1 smeša cis i trans diastereomera, koji je korišćen direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.61 - 8.63 (m, 1 H), 8.29 - 8.32 (m, 1 H), 7.55 - 7.65 (m, 1 H), 7.13 - 7.24 (m, 3 H), 3.98 (s, 2
1 2
H), 3.32 - 3.45 (m, 2 H), 2.20 - 2.41 (m, 4 H), 1.64 - 2.01 (m, 5 H). m/z (APCI<+>) za C18H19N5O 322.1 (M+H)<+>.
Korak 5: Priprema 2-(piridin-2-il)-N-{5-[(3-{6-[((piridin-2-ilacetil)amino]piridazin-3-il}ciklopentil)metil]-1,3,4- tiadiazol-2-il}acetamida
[0599]
[0600] U bočicu koja sadrži N-{6-[3-(cijanometil)ciklopentil]piridazin-3-il}-2-(piridin-2-il)acetamid (80 mg, 0.25 mmol) i tiosemikarbazid (25 mg, 0.27 mmol) dodata je trifluorosirćetna kiselina (250 µL). Dobijena suspenzija je postavljena u peščano kupatilo prethodno zagrejano na 70°C kada je postala homogena. Posle 2 časa, reakcija je bila oko 80% završena. Reakcija je ostavljena da se meša dodatna 2 časa na 70°C, hlađena do sobne temperature, i kocentrovana. Ostatak je ugašen zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, i ekstrahovan sa CH2Cl2da bi se dobio sirovi materijal, koji je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu eluiranjem sa 0 % - 25 % EtOH u EtOAc da bi se dobilo 27 mg intermedijernog aminotiadiazola, i 10 mg izolovanog početnog materijala. Aminotiadiazol je apsorbovan u DMF (70 µL) i dodati su hidrohlorid 2-piridilsirćetne kiseline (23 mg, 0.13 mmol) i piridin (32.3 µL, 0.40 mmol). U ovu smešu je dodat T3P (86.3 µL, 50% u DMF, 0.15 mmol), i reakcija je ostavljena da se meša u trajanju od 2 časa na sobnoj temperaturi. LCMS je pokazala kompletnu potrošnju početnog materijala. Piridin je uklonjen in vacuo, i ostatak je ugašen zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2, i ekstrakti su sušeni preko Na2SO4, i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0 % - 5 % EtOH u EtOAc da bi se dobio 2-(piridin-2-il)-N-{5-[(3-{6-[(piridin-2-ilacetil)amino]piridazin-3-il}ciklopentil)metil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}acetamid (60 mg) kao 1:1 smeša cis i trans diastereomera. Jedinjenje je procenjivano pomoću različitih postupaka prečišćavanja, iako nisu mogli biti identifikovani uslovi za odvajanje bilo kog od četiri izotopa. Dodatno prečišćavanje je izvedeno pomoću reverzno-fazne HPLC da bi se dobio 2-(piridin-2-il)-N-{5-[(3-{6-[(piridin-2-ilacetil)amino]piridazin-3-il}ciklopentil)metil]-1,3,4-
1
tiadiazol-2-il}acetamid (3 mg, 2%) kao čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.63 (br s, 1 H), 11.24 (d, J = 4 Hz, 1 H), 8.49 (t, J = 8 Hz, 2 H), 8.18 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7.76 (t, J = 8 Hz, 2 H), 7.57 - 7.61 (m, 1 H), 7.39 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.26 - 7.29 (m, 2 H), 3.99 (s, 4 H), 3.46 - 3.50 (m, 1 H), 3.29 - 3.39 (m, 1 H), 3.05 - 3.10 (m, 2 H), 1.75 - 2.24 (m, 4 H), 1.51 - 1.59 (m, 1 H), 1.40 - 1.46 (m, 1 H). m/z (APCI<+>) za C28H26N8O2S 515.1 (M+H)<+>.
Priprema 1. Priprema (cis)-3-(metoksikarbonil)ciklopentan karboksilne kiseline [0601]
[0602] U suspenziju cis-1,3-ciklopentandikarboksilnog anhidrida (3.0 g, 21 mmol) u MeOH (35 mL) dodat je u porcijama natrijum metoksid (1.2 g, 21 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle 1 časa, dobijeni bistar rastvor je uparavan, bazifikovan sa 1 M NaOH i ispran sa EtOAc dva puta. Zatim, vodeni sloj je zakišeljen sa 1 N HCl do pH ~ 2 i ekstrahovan sa CH2Cl2(3 x 25 mL). Kombinovane organske materije su sušene preko Na2SO4i uparavane da bi se dobila (cis)- 3-(metoksikarbonil) ciklopentankarboksilna kiselina (2.7 g, 75%) kao bistro ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.70 (s, 3 H), 2.76 - 2.94 (m, 2 H), 2.28 (dt, J = 13.3, 8.0 Hz, 1 H), 2.15 (dt, J = 13.3, 9.1 Hz, 1 H), 1.89 - 2.07 (m, 4 H). m/z (APCI<+>) za C8H12O4173.2 (M+H)<+>.
Priprema 2. Priprema metil 3-bromopropiolata
[0603]
[0604] U metil propiolatu (60 g, 713.6 mmol) rastvorenom u acetonu (2 L) dodat je N-bromosukcinimid (147.22 g, 827.13 mmol), a zatim srebro nitrat (12.12 g, 71.37 mmol). Mala egzoterma je zabeležena sa reakcionom temperaturom koja se povećava od 21 - 32 °C pre nego što je reakciona smeša ostavljena da se meša m na sobnoj temperaturi preko noći. Dobijena siva suspenzija je uparavana do sušenja in vacuo, dodat je pentan (100 mL) i filtriran kroz Celite®, ispiranjem sa još pentana. Ovaj postupak je izveden još dva puta i zatim su kombinovani filtrati uparavani in vacuo da bi se dobilo 113 g metil 3-bromopropiolata
1 4
(98% prinos) koji sadrži približno 10% početnog materijala.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.78 (s, 3 H).
Priprema 3. Priprema metil 3-bromobiciklor[2.2.1]hepta-2,5-dien-2-karboksilata [0605]
[0606] Metil 3-bromopropiolat (113 g, 698 mmol) i sveže izlomljeni ciklopentadien (92 g, 1.39 mol) rastvoreni su u toluenu (570 mL) i zagrevani do 90°C, pod azotom u trajanju od 2 časa. Reakcija je hlađena do sobne temperature, i toluen je uparavan in vacuo da bi se dobilo tamno braon ulje. Ono je azeotropovano tri puta sa acetonitrilom da bi se uklonio višak diciklopentadiena, dajući jedinjenje iz naslova (119 g, 74% prinos) kao braon ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.88 - 6.94 (m, 1 H), 6.85 (ddd, J = 5.2, 3.1, 1.0 Hz, 1 H), 4.00 (dqd, J = 2.8, 1.7, 0.8 Hz, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.69 (ddtd, J = 3.2, 2.4, 1.5, 0.7 Hz, 1 H), 2.32 (dt, J = 6.7, 1.7 Hz, 1 H), 2.13 (dt, J = 6.7, 1.7 Hz, 1 H).
Priprema 4. Priprema metil 3,3-dimetoksibiciklo[2.2.1]hept-5-en-2-karboksilata [0607]
[0608] Metil 3-bromobiciklo[2.2.1]hepta-2,5-dien-2-karboksilat (119.0 g, 519.5 mmol) je rastvoren u MeOH (1 L) i dodat je natrijum metoksid (289 mL 30% rastvora u MeOH) i reakcija je zagrevana na refluksu u trajanju od 45 min, i zatim je dodat zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(500 mL), a zatim voda (500 mL) i TBME (1 L). TBME sloj je odvojen i vodeni sloj
1
je ekstrahovan još jednom sa TBME (1 L). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko MgSO4i uparavani in vacuo da bi se dobio metil 3,3-dimetoksibiciklo[2.2.1]hept-5-en-2-karboksilat kao žuto ulje (75.0 g, 68%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.60 (dd, J = 5.7, 2.8 Hz, 0.5 H), 6.25 (dd, J = 5.6, 3.0 Hz, 0.5 H), 6.13 - 6.18 (m, 0.5 H), 6.07 (dd, J = 5.6, 3.1 Hz, 0.5 H), 3.67 (d, J = 18.5 Hz, 3 H), 3.40 (s, 1.5 H), 3.31 (s, 1.5 H), 3.24 (s, 1.5 H), 3.17 (s, 1.5 H), 3.06 (d, J = 3.4 Hz, 0.5 H), 2.92 - 3.04 (m, 2 H), 2.50 (d, J = 2.7 Hz, 0.5 H), 2.18 (ddt, J = 9.0, 1.6, 0.9 Hz, 0.5 H), 1.67 - 1.73 (m, 0.5 H), 1.63 (dq, J = 9.1, 2.2 Hz, 1 H).
Priprema 5. Priprema metil 3-oksobiciklo[2.2.1]hept-5-en-2-karboksilata
[0609]
[0610] Metil 3,3-dimetoksibiciklo[2.2.1]hept-5-en-2-karboksilat (75.0 g, 353.37 mmol) je rastvoren u THF (400 mL) i dodat je 2 M HCl (400 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa, zatim je razblažena sa TBME (1000 mL) i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan još jednom sa TBME (1000 mL) i kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko MgSO4i uparavani in vacuo da bi se dobio metil 3-oksobiciklo[2.2.1]hept-5-en-2-karboksilat kao žuto ulje (55.0 g, 93%), kao smeša diastereoizomera.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.77 (dd, J = 5.4, 2.7 Hz, 1 H), 6.03 -6.09 (m, 1 H), 3.72 (d, J = 13.0 Hz, 3 H), 3.34 (dq, J = 2.8, 1.4 Hz, 1 H), 3.18 - 3.23 (m, 1 H), 3.16 (dt, J = 3.1, 0.7 Hz, 1 H), 2.14 (dddd, J = 9.6, 2.4, 1.4, 0.6 Hz, 1 H), 1.92 (dtd, J = 9.1, 1.5, 0.8 Hz, 1 H).
Priprema 6. Priprema (cis)-4-(2-metoksi-2-oksoetil)ciklopent-2-enkarboksilne kiseline [0611]
[0612] Metil 3-oksobiciklo[2.2.1]hept-5-en-2-karboksilat (55.21 g, 332.24 mmol) je rastvoren u dioksanu (600 mL) i hlađen do 0°C. Posle dodavanja NaOH ukapavanjem (2 M, 149.51 mL,
1
299.02 mmol) tokom 30 min, reakcija je mešana dodatnih 30 min, pre gašenja sa HCl (3 M, 100 mL). Rezultujuća smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 500 mL). Posle sušenja organskih slojeva preko MgSO4, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo braon ulje prečišćeno pomoću suvog „flash“, eluiranjem sa čistim CH2Cl2, a zatim sa 10%, zatim 15% i 20% EtOAc u CH2Cl2. Uparavanje odgovarajućih frakcija dalo je (cis)-4-(2-metoksi-2-oksoetil)ciklopent-2-enkarboksilnu kiselinu (40.4 g, 66%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.85 (dt, J = 5.7, 2.3 Hz, 1 H), 5.79 (dt, J = 5.6, 2.2 Hz, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.60 (ddq, J = 9.0, 6.9, 2.4 Hz, 1 H), 3.09 - 3.23 (m, 1 H), 2.36 - 2.55 (m, 3 H), 1.79 (dt, J = 13.3, 6.5 Hz, 1 H).
Priprema 7. Priprema (cis)-3-(2-metoksi-2 oksoetil)ciklopentan karboksilne kiseline [0613]
[0614] (Cis)-metil 3-oksobiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat (40.4 g, 219.3 mmol) je rastvoren u EtOAc (400 mL), i dodat je 10% tež. Pd/C (2 g, 5% tež./tež. u odnosu na supstrat). Smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi 2 časa, pod atmosferom 50 psi vodonika. Katalizator je zatim uklonjen preko filtracije kroz čep od Celite®, i filtrat je uparavan, dajući bledo žuto ulje (41 g).<1>H NMR pokazuje nečistoće u tragovima; dodat je heptan, i suspenzija je filtrirana i uparavana da bi se dobila (cis)-3-(2-metoksi-2 oksoetil)ciklopentan karboksilna kiselina (31 g, 76% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.67 (s, 3 H), 2.85 (ddd, J = 8.8, 7.5, 1.5 Hz, 1 H), 2.37 - 2.43 (m, 2 H), 2.15 - 2.37 (m, 2 H), 1.84 - 2.01 (m, 3 H), 1.49 (dt, J = 12.6, 9.4 Hz, 1 H), 1.29 - 1.42 (m, 1 H).
Priprema 8. Priprema (cis)-3-(karboksimetil)ciklopentan karboksilne kiseline [0615]
[0616] (Cis)-3-(2-metoksi-2-oksoetil)ciklopentankarboksilna kiselina (10.6 g, 56.93 mmol) je rastvorena u 2 M NaOH (56.9 mL) i mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakcija je zakišeljena sa koncentrovanom HCl uz hlađenje ledom do pH ~ 4 i mešana na sobnoj temperaturi preko noći da bi se omogućila kristalizacija. Rezultujuća čvrsta supstanca
1
je otfiltrirana, dobro isprana vodom i sušena na 60°C pod vakuumom da bi se dobila (cis)-3-(karboksimetil)ciklopentankarboksilna kiselina (6.70 g, 68%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.00 (s, 2 H), 2.61 - 2.78 (m, 1 H), 2.21 - 2.28 (m, 2 H), 2.10 - 2.21 (m, 1 H), 2.02 (dt, J = 12.4, 7.4 Hz, 1 H), 1.70 - 1.84 (m, 3 H), 1.14 - 1.38 (m, 2 H).
Alternativna priprema 8. Priprema (cis)-3-(karboksimetil)ciklopentan karboksilne kiseline
[0617]
[0618] (Cis)-3-(2-metoksi-2-oksoetil)ciklopentan karboksilna kiselina (10.6 g, 56.93 mmol) je rastvorena u 2 M NaOH (56.9 mL) i mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakcija je zakišeljena sa koncentrovanom HCl uz hlađenje ledom to oko pH 4 i mešana na sobnoj temperaturi preko noći da bi se omogućila kristalizacija. Rezultujuća čvrsta supstanca je otfiltrirana, dobro isprana vodom i sušena na 60°C pod vakuumom da bi se dobila (cis)-3-(karboksimetil)ciklopentankarboksilna kiselina (6.70 g, 68%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.00 (s, 2 H), 2.61 - 2.78 (m, 1 H), 2.21 - 2.28 (m, 2 H), 2.10 - 2.21 (m, 1 H), 2.02 (dt, J = 12.4, 7.4 Hz, 1 H), 1.70 - 1.84 (m, 3 H), 1.14 - 1.38 (m, 2 H).
Priprema 9. Priprema biciklo[3.2.1]okt-2-ena
[0619]
[0620] U mešani rastvor norbornena (120 g, 1.27 mol) i trietilbenzil amonijum hlorida (900 mg, 3.95 mmol) u CHCl3(129 mL) dodat je 50% vodeni rastvor NaOH (130 mL). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 dana. Dodata je voda (130 mL) i reakcija je filtrirana. Talog je ispran sa CH2Cl2(oko 500 mL), i kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (2 x 300 mL), sušeni preko Na2SO4, i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen destilizacijom da bi se dobio 3,4-dihlorobiciklo[3.2.1]okt-2-en (123 g, 54%) kao žuto ulje.
1
[0621] U dobro mešani rastvor tečnog NH3(oko 500 mL) dodavan je Na (24 g, 1.04 mol) u porcijama tokom perioda od 40 min na oko -65°C. Posle mešanja u trajanju od oko 20 min, rastvor 3,4-dihlorobiciklo[3.2.1]okt-2-ena (20 g, 0.11 mol) u t-BuOH (20 mL) i THF (20 mL) je dodat ukapavanjem. U toku dodavanja, formirana je velika količina taloga. Reakciona smeša je mešana na oko -65°C tokom dodatnih oko 3 časa. TLC (petrol etar, detektovan pomoću I2) je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je zagrevana do oko 35 °C, lagano je dodavan čvrsti NH4Cl (30 g) i reakcija je mešana u trajanju od 20 min. Dobijena smeša je sipana u 5 L čašu, lagano je dodata voda (300 mL) i smeša je mešana u trajanju od 20 min. Reakciona posuda je pažljivo ispirana sa EtOH da bi se ugasio rezidualni natrijum. Smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2(2 x 500 mL), organski sloj je ispran sa vodom (200 mL), osušen preko Na2SO4, i koncentrovan in vacuo na približno 25 °C da bi se dobio biciklo[3.2.1]okt-2-en (8 g, ~ 80% pure, bpt ~ 138 C, 66%), kao bledo žuto ulje, koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja (za reference u odnosu na sintezu olefina, i alternativni način koji je upotrebljen od 4-vinilcikloheks-1-ena, videti Tetrahedron Lett., 2004, 45, 9447 i Tetrahedron Lett., 1976, 16, 1257).
Priprema 10. Priprema (1S,3R)-3-(karboksimetil)ciklopentan karboksilne kiseline [0622]
[0623] Dobro mešanoj smeši biciklo[3.2.1]okt-2-ena (25 g, 231 mmol) i RuCl3.H2O (1.04 g, 4.62 mmol) u MeCN (250 mL), EtOAc (250 mL) i vode (350 mL) dodat je NaIO4 (295 g, 231 mmol) na sobnoj temperaturi u delovima u periodu od oko 60 min. Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi oko 16 č. TLC (petroleum etar) je označila da je reakcija završena. Reakciona smeša je filtrrirana i kolač je ispran sa EtOAc (oko 700 mL) i vodom (300 mL). Organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom (500 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran kroz Celite® i koncentrovan in vacuo da bi se dobio gumasti ostatak (30 g). Ostatk je rastvoren u vodi (oko 200 mL) i bazifikovan do pH ~10 sa 2 M vodenog rastvora NaOH. Vodeni rastvor je ispran sa EtOAc (400 mL), acidifikovan do pH ~4 i zatim ekstrahovan sa EtOAc (2 x 500 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod visokim vakuumom da bi se dobila racemska (cis)-3-(karboksimetil)ciklopentan karboksilna kiselina (26 g, > 90% čistoće, 65%) kao bledo braon čvrsta supstanca, koja je podvrgnuta hiralnom SFC razdvajanju.
1
[0624] Serija od 105 g racemske dikiseline je podvrgnuta hiralnom razdvbajanju sa SFC korišćenjem Chiralcel AD-33 mm kolone (4.6 x 100 mm) eluiranjem sa 10 % MeOH @ 120 bara sa stopom protoka od 4 mL/min.
[0625] (1R,3S)-3-(karboksimetil)ciklopentankarboksilna kiselina (49.2 g) je dobijena kao bela čvrsta supstanca kao pik 1 (Rt = 1.45 min, > 99% ee);
[α]<22>D= -7.1 ° (c = 1.0, MeOH).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.00 (s, 2 H), 2.61 -2.78 (m, 1 H), 2.21 - 2.28 (m, 2 H), 2.10 - 2.21 (m, 1 H), 2.02 (dt, J = 12.4, 7.4 Hz, 1 H), 1.70 - 1.84 (m, 3 H), 1.14 - 1.38 (m, 2 H).
[0626] (1S,3R)-3-(karboksimetil)ciklopentan karboksilna kiselina (49 g) je dobijena kao bela čvrsta supstanca kao pik 2 (Rt = 2.33 min, > 99% ee);
[α]<22>D= 7.1 ° (c = 1.0, MeOH).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.00 (s, 2 H), 2.61 -2.78 (m, 1 H), 2.21 - 2.28 (m, 2 H), 2.10 - 2.21 (m, 1 H), 2.02 (dt, J = 12.4, 7.4 Hz, 1 H), 1.70 - 1.84 (m, 3 H), 1.14 - 1.38 (m, 2 H).
[0627] Sledeći primeri su pripremljeni sa ne-kritičnim promenama ili supstitucijama ilustrovanih postupaka koje su jasne stručnjacima iz date oblasti tehnike.
Tabela 1
14
14
14
14
14
14
14
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
2
Tabela 2
21
22
2
24
2
2
Analiza ukupnog L-glutamata u lizatu ćelije kancera
2
[0628] Ćelijske linije kancera (BT20, HCT116, SKOV3, HCC70, SUM149, MDA-MB-231, etc.) su postavljene na ploče sa 96 bunarčića i korišćene su za analizu ukupnog L-glutamata kada je monosloj bio oko 80% konfluence. Medijum je promenjen i u 96 bunarčića je dodat svež medijum koji sadrži L-glutamin, neposredno pre inkubacije ćelija sa test jedinjenjem. Test jedinjenje je razblaženo u 100% DMSO korišćenjem dvostrukog ili trostrukog serijskog razblaženja. Male zapremine razblaženja test jedinjenja su dodate u ploče sa 96 bunarčića tako da je finalna DMSO koncentracija bila 0.5% zapr/zapr u medijumu kulture ćelija. Ćelije su inkubirane na 37°C, 5% CO2, i 95% vazduha 2 časa. Nakon 2 časa inkubacije, ćelije su isprane sa vodom 2 puta. Nakon zadnjeg ispiranja sa vodom, 100 µL 50 mM Tris-HCl pH 7.4 i 0.01% Tween- 20 je dodato u svaki bunarčić i ploča je zamrznuta na -80°C. Ploča sa 96 bunarčića je zamrzavana i odmrzavana ukupno 3 puta i zatim obrađena ultrazvukom 5 min na 4°C u sonikatoru sa kupatilom. Nakon sonifikacije, ploča sa 96 bunarčića je centrifugirana 5 min na 1000 rpm i 10 µL supernatanta je preneto na analitičku ploču sa 384 bunarčića.
[0629] Ukupan L-glutamat (L-glutaminska kiselina) u supernatantu iz lize ćelija je detektovan korišćenjem glutamat oksidaze, peroksidaze rena i Amplex Red reagensa (10-acetil-3,7-dihidroksi fenoksazin, Invitrogen # A22177). U ovoj analizi, L-glutamat je oksidovan od strane glutamat oksidaze da bi se proizveo alfa-ketoglutarat (2-oksopentandioinska kiselina), NH3i H2O2. H2O2(vodonik peroksid) je korišćen od strane peroksidaze rena (HRP) da oksiduje Amplex Red reagens do rezorufina koji je fluorescentni molekul. Kada je rezorufin ekscitiran sa svetlošću sa talasnom dužinom 530-560 nm, emituje svetlost na približno 585 nm. Za detekciju ukupnog L-glutamata u 10 µL of lizata, 15 µL enzimske smeše je dodato u svaki bunarčić analitičke ploče sa 384. Smeša enzima se sastojala od 50 mM Tris-HCl pH 7.4, 0.01% Tween- 20, 50 mM Amplex Red reagensa (finalna koncentracija), 0.04U/mL L-glutamat oksidaze (finalna koncentracija), i 0.125U/mL HRP (finalna koncentracija). Analitička ploča sa 384 bunarčića je inkubirana na sobnoj temperaturi 5 min i zatim je meren intenzitet fluorescencije svakog bunarčića na 585 nm korišćenjem 530-560 nm ekscitacione talasne dužine fluorimetru za ploče kao što je LJL Analyst ili Tecan Infinite čitač ploča. Standardne krive su konstruisane za ovu analizu korišćenjem razblaženja standarda L-glutamata. IC50su izračunate plotovanjem relativnih jedinica fluorescencije nasuprot log inhibitorne koncentracije i fitovanjem podataka na četvoro parametarsku logističku jednačinu.
[0630] Referenca: Chapman J. i Zhou M. (1999) Microplate-based fluorometric methods for enzymatic determination of L-glutamate: application u measuring I-glutamate in food samples. Analytica Chim Acta 402:47-52.
[0631] Rezultati analize za testirana jedinjenja navedeni su u Tabeli 2.
2
Tabela 2
2
21
21

Claims (27)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (IVa)
  2. naznačeno time da L je -(C4-C10cikloalkil)- izborno supstituisan sa jednim do tri supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od halogen, cijano, C1-C4alkil, hidroksi, i C1-C4alkoksi; R<1>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10a>, ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-C6cikloalkil i 5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve R<15>grupe; R<2>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10b>, ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-C6cikloalkil i 5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve R<15>grupe; R<3>i R<4>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, ili C3-C6cikloalkil; R<7>i R<8>su svaki nezavisno vodonik, halogen, cijano, C1-C2alkil, hidroksi, C1-C2alkoksi, ili -N(R<11>)(R<12>), naznačeno time da C1-C2alkil i C1-C2alkoksi su svaki nezavisno izborno supstituisani sa halogen ili hidroksi; R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno vodonik, C1-C4alkil, -[C(R<13>)(R<14>)z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril), naznačeno time da C1-C4alkil, C4-C10cikloalkil, 4-6 člani heterocikloalkil, C6-C10aril, i 5-10 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom, dve ili tri halogen, cijano, C1-C6alkil, hidroksi, C1-C6alkoksi, -(CH2)w-N(R<11>)(R<12>), -(CH2)w-C(O)N(R<11>)(R<12>), -C(O)OR<11>, -N(R<11>)C(O)R<12>, -S(O)2R<11>, ili -S(O)N(R<11>)(R<12>) grupe; svaki R<11>, R<12>, R<13>, R<14>i R<15>je nezavisno vodonik, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C3-C6cikloalkil, ili 3-6 člani heterocikloalkil, naznačeno time da C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, i 3-6 člani heterocikloalkil su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jedan, dva ili tri supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od halogen, cijano, hidroksi, i metoksi; w je 0, 1, 2 ili 3; x je 1; i z je 0, 1, 2 ili 3; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 2. Jedinjenje ili so prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time da L je
  3. izborno supstituisan sa jednim do tri supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od halogen, cijano, C1-C4alkil, hidroksi, i C1-C4alkoksi. 3. Jedinjenje ili so prema patentnom zahtevu 2, naznačeno time da L je
  4. izborno supstituisan sa jednim do tri supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od halogen, cijano, C1-C4alkil, hidroksi, i C1-C4alkoksi. 4. Jedinjenje ili so prema patentnom zahtevu 3, naznačeno time da L je
  5. 5. Jedinjenje ili so prema bilo kom od patentnih zahteva 2 do 4, naznačeno time da R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10b>, ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-C6cikloalkil i 5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve R<15>grupe; ili R<2>je -C(O)R<10b>i R<1>je vodonik, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, -C(O)R<10a>, ili 5-6 člani heteroaril, naznačeno time da C3-C6cikloalkil i 5-6 člani heteroaril su nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve R<15>grupe; ili R<1>je -C(O)R<10a>i R<2>je -C(O)R<10b>.
  6. 6. Jedinjenje ili so prema patentnom zahtevu 5, naznačeno time da R<1>je -C(O)R<10>A i R<2>je -C(O)R<10b>.
  7. 7. Jedinjenje ili so prema patentnom zahtevu 6, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C4-C10cikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(4-6 člani heterocikloalkil), -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6-C10aril), ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-10 člani heteroaril), naznačeno time da C4-C10cikloalkil, 4-6 člani heterocikloalkil, C6-C10aril, i 5-10 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom, dve ili tri halogen, cijano, C1-C6alkil, hidroksi, C1-C6alkoksi, -(CH2)w-N(R<11>)(R<12>), -(CH2)w-C(O)N(R<11>)(R<12>), -C(O)OR<11>, -N(R<11>)C(O)R<12>, -S(O)2R<11>, ili -S(O)N(R<11>)(R<12>) grupe.
  8. 8. Jedinjenje ili so prema patentnom zahtevu 7, naznačeno time da R<10>A je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(C6aril) ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)z-(C6aril) ili -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril), naznačeno time da C6aril i 5-6 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve halogen ili C1-C4alkil grupe.
  9. 9. Jedinjenje ili so prema patentnom zahtevu 8, naznačeno time da R<10a>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril) i R<10b>je -[C(R<13>)(R<14>)]z-(5-6 člani heteroaril), naznačeno time da 5-6 člani heteroaril u R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno izborno supstituisani sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe.
  10. 10. Jedinjenje ili so prema patentnom zahtevu 9, naznačeno time da svaki R<13>i R<14>je vodonik i svaki z je 1. 21
  11. 11. Jedinjenje ili so prema patentnom zahtevu 10, naznačeno time da R<10a>je -CH2-piridinil i R<10b>je -CH2-piridinil, naznačeno time da svaki piridinil je izborno supstituisan sa jednom ili dve C1-C4alkil grupe.
  12. 12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  13. 13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  14. 14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je
    21 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  15. 15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  16. 16. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  17. 17. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 21
  18. 18. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  19. 19. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  20. 20. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  21. 21. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je 21
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  22. 22. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  23. 23. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  24. 24. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je 22
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  25. 25. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.
  26. 26. Kombinacija jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1-24, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, sa antitumorskim sredstvom za upotrebu u lečenju kancera.
  27. 27. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-24, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju abnormalnog rasta ćelija kod sisara. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20191540A 2014-04-30 2015-04-17 Cikloalkil-vezani diheterociklični derivati RS59617B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461986876P 2014-04-30 2014-04-30
PCT/IB2015/052833 WO2015166373A1 (en) 2014-04-30 2015-04-17 Cycloalkyl-linked diheterocycle derivatives
EP15726701.4A EP3137460B1 (en) 2014-04-30 2015-04-17 Cycloalkyl-linked diheterocycle derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59617B1 true RS59617B1 (sr) 2020-01-31

Family

ID=53276932

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20191540A RS59617B1 (sr) 2014-04-30 2015-04-17 Cikloalkil-vezani diheterociklični derivati

Country Status (40)

Country Link
US (4) US20170050958A1 (sr)
EP (2) EP3137460B1 (sr)
JP (2) JP6574203B2 (sr)
KR (1) KR20160149256A (sr)
CN (1) CN106232598B (sr)
AP (1) AP2016009530A0 (sr)
AU (1) AU2015254943B2 (sr)
BR (1) BR112016024513A2 (sr)
CA (1) CA2947130C (sr)
CL (1) CL2016002532A1 (sr)
CR (1) CR20160497A (sr)
CU (1) CU24420B1 (sr)
CY (1) CY1122439T1 (sr)
DK (1) DK3137460T3 (sr)
DO (1) DOP2016000293A (sr)
EA (1) EA033919B1 (sr)
EC (1) ECSP16083017A (sr)
ES (1) ES2759434T3 (sr)
GE (2) GEAP201814314A (sr)
GT (1) GT201600232A (sr)
HR (1) HRP20192056T1 (sr)
HU (1) HUE046518T2 (sr)
IL (1) IL248629B (sr)
LT (1) LT3137460T (sr)
MA (2) MA49708A (sr)
MD (1) MD20160111A2 (sr)
MX (1) MX2016014143A (sr)
NI (1) NI201600163A (sr)
NZ (1) NZ725496A (sr)
PE (1) PE20161436A1 (sr)
PH (1) PH12016501997B1 (sr)
PL (1) PL3137460T3 (sr)
PT (1) PT3137460T (sr)
RS (1) RS59617B1 (sr)
SG (1) SG11201608634RA (sr)
SI (1) SI3137460T1 (sr)
SV (1) SV2016005310A (sr)
TN (1) TN2016000459A1 (sr)
UA (1) UA117861C2 (sr)
WO (1) WO2015166373A1 (sr)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2934702A1 (en) * 2014-01-06 2015-07-09 Rhizen Pharmaceuticals Sa Inhibitors of glutaminase
WO2015166373A1 (en) * 2014-04-30 2015-11-05 Pfizer Inc. Cycloalkyl-linked diheterocycle derivatives
CN107474024B (zh) * 2016-06-08 2022-12-13 北京赛林泰医药技术有限公司 一种谷氨酰酶抑制剂及其组合物和用途
CN110746416A (zh) * 2019-09-05 2020-02-04 中国药科大学 含有三氮唑结构的谷氨酰胺酶gls1抑制剂或其可药用的盐、其制备方法及用途
CN116023375A (zh) * 2021-10-25 2023-04-28 成都苑东生物制药股份有限公司 一种杂环类衍生物、其制备方法及用途

Family Cites Families (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2037257A1 (en) 1970-07-28 1972-02-03 Farbwerke Hoechst AG, vorm. Meister Lucius & Brüning, 6000 Frankfurt Poly-(5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl) derivs prepn - intermediates for drug and polymer prodn
GB8607683D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Ici Plc Anti-tumor agents
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
AU658646B2 (en) 1991-05-10 1995-04-27 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
FI941572L (fi) 1991-10-07 1994-05-27 Oncologix Inc Anti-erbB-2-monoklonaalisten vasta-aineiden yhdistelmä ja käyttömenetelmä
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
DE69333807T2 (de) 1992-02-06 2006-02-02 Chiron Corp., Emeryville Marker für krebs und biosynthetisches bindeprotein dafür
US6177401B1 (en) 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
GB9314884D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
IL112248A0 (en) 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
GB9424233D0 (en) 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US5702637A (en) 1995-04-19 1997-12-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company Liquid crystal compounds having a chiral fluorinated terminal portion
DK0821671T3 (da) 1995-04-20 2001-04-23 Pfizer Arylsulfonylhydroxamsyrederivater som MMP- og TNF-inhibitorer
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
JPH09104838A (ja) 1995-10-09 1997-04-22 Mitsui Toatsu Chem Inc 水性塗料用樹脂組成物
GB9520822D0 (en) 1995-10-11 1995-12-13 Wellcome Found Therapeutically active compounds
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
ES2183905T3 (es) 1995-12-20 2003-04-01 Hoffmann La Roche Inhibidores de metaloproteasa de matriz.
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
ATE211134T1 (de) 1996-03-05 2002-01-15 4-anilinochinazolin derivate
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
ES2191187T3 (es) 1996-07-13 2003-09-01 Glaxo Group Ltd Compuestos heteroaromaticos biciclicos como inhibidores de la proteina tirosin-quinasa.
JP4386967B2 (ja) 1996-07-13 2009-12-16 グラクソ、グループ、リミテッド プロテインチロシンキナーゼ阻害剤としての縮合複素環式化合物
HUP9903014A3 (en) 1996-07-18 2000-08-28 Pfizer Phosphinate derivatives having matrix metalloprotease inhibitor effect and medicaments containing the same
US6153609A (en) 1996-08-23 2000-11-28 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
AU5131998A (en) 1997-01-06 1998-08-03 Pfizer Inc. Cyclic sulfone derivatives
ES2202796T3 (es) 1997-02-03 2004-04-01 Pfizer Products Inc. Derivados de acidos arilsulfonilaminohidroxamicos.
JP2000507975A (ja) 1997-02-07 2000-06-27 ファイザー・インク Ｎ−ヒドロキシ−β−スルホニルプロピオンアミド誘導体類及びそれらのマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬としての使用
BR9807678A (pt) 1997-02-11 2000-02-15 Pfizer Derivados de ácidos arilsulfonil-hidroxâmicos
JP2002511852A (ja) 1997-05-07 2002-04-16 スージェン・インコーポレーテッド 蛋白質キナーゼ活性の調節剤としての２−インドリノン誘導体
AU734009B2 (en) 1997-05-30 2001-05-31 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
ATE368665T1 (de) 1997-08-22 2007-08-15 Astrazeneca Ab Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer
CA2303830A1 (en) 1997-09-26 1999-04-08 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
NZ520093A (en) 1997-11-11 2004-03-26 Pfizer Prod Inc Thienopyrimidine and thienopyridine derivatives useful as anticancer agents
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9800569D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GB9800575D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GB9801690D0 (en) 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents
PA8469501A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico
PA8469401A1 (es) 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
IL139934A (en) 1998-05-29 2007-10-31 Sugen Inc History 2 - Indulinone converted to pyrrole and pharmaceutical preparations containing them
UA71945C2 (en) 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
JP3270834B2 (ja) 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
MXPA02012870A (es) 2000-06-22 2003-05-14 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos sustituidos para el tratamiento del crecimiento celular anormal.
US6451828B1 (en) 2000-08-10 2002-09-17 Elan Pharmaceuticals, Inc. Selective inhibition of glutaminase by bis-thiadiazoles
AR042586A1 (es) 2001-02-15 2005-06-29 Sugen Inc 3-(4-amidopirrol-2-ilmetiliden)-2-indolinona como inhibidores de la protein quinasa; sus composiciones farmaceuticas; un metodo para la modulacion de la actividad catalitica de la proteinquinasa; un metodo para tratar o prevenir una afeccion relacionada con la proteinquinasa
DE10109807A1 (de) 2001-03-01 2002-09-05 Wella Ag Verbrückte Diaminopyrazole und diese Verbindungen enthaltende Färbemittel
US7029729B2 (en) 2003-02-24 2006-04-18 3M Innovative Properties Company Cholesteric liquid crystal additives
US7452893B2 (en) 2003-08-15 2008-11-18 Merck & Co., Inc. 4-cycloakylaminopyrazolo pyrimidine NMDA/NR2B antagonists
WO2006028269A2 (en) 2004-09-09 2006-03-16 Astellas Pharma Inc. Thiazole derivatives having vap-1 ihibitory activity
US8338437B2 (en) 2007-02-28 2012-12-25 Methylgene Inc. Amines as small molecule inhibitors
US20120077814A1 (en) 2010-09-10 2012-03-29 Zhong Wang Sulfonamide, sulfamate, and sulfamothioate derivatives
US8604016B2 (en) 2011-11-21 2013-12-10 Calithera Biosciences Inc. Heterocyclic inhibitors of glutaminase
HUE047642T2 (hu) * 2011-11-21 2020-05-28 Calithera Biosciences Inc A glutamináz heterociklusos gátlói
US9881309B2 (en) 2012-03-13 2018-01-30 American Express Travel Related Services Company, Inc. Systems and methods for tailoring marketing
WO2014031933A2 (en) 2012-08-24 2014-02-27 Philip Jones Heterocyclic modulators of hif activity for treatment of disease
PT2920168T (pt) * 2012-11-16 2021-10-18 Calithera Biosciences Inc Inibidores heterocíclicos de glutaminase
CA2892089A1 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rene M. Lemieux Glutaminase inhibitors and methods of use
WO2014079011A1 (en) 2012-11-22 2014-05-30 Agios Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds for inhibiting glutaminase and their methods of use
US9029531B2 (en) * 2012-11-22 2015-05-12 Agios Pharmaceuticals, Inc. Compounds and their methods of use
SG11201504184PA (en) 2012-12-03 2015-06-29 Calithera Biosciences Inc Treatment of cancer with heterocyclic inhibitors of glutaminase
WO2015048246A1 (en) * 2013-09-27 2015-04-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Tetra-aryl cyclobutane inhibitors of androgen receptor action for the treatment of hormone refractory cancer
WO2015061432A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Calithera Biosciences, Inc. Treatment of viral infections with inhibitors of glutaminase
CA2934702A1 (en) * 2014-01-06 2015-07-09 Rhizen Pharmaceuticals Sa Inhibitors of glutaminase
WO2015138902A1 (en) 2014-03-14 2015-09-17 Calithera Biosciences, Inc. Combination therapy with glutaminase inhibitors
KR20160127149A (ko) 2014-03-21 2016-11-02 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 화합물 및 이의 사용 방법
WO2015166373A1 (en) * 2014-04-30 2015-11-05 Pfizer Inc. Cycloalkyl-linked diheterocycle derivatives
EA036001B1 (ru) 2014-06-13 2020-09-11 Калитера Байосайенсиз, Инк. Комбинация эрлотиниба и ингибитора глутаминазы для лечения рака легких
WO2016014890A1 (en) 2014-07-24 2016-01-28 Calithera Biosciences, Inc. Treatment of multiple myeloma with heterocyclic inhibitors of glutaminase
EP3277276B1 (en) 2015-03-30 2020-11-04 Calithera Biosciences, Inc. Methods of administering glutaminase inhibitors
SG11201708153XA (en) 2015-04-06 2017-11-29 Calithera Biosciences Inc Treatment of lung cancer with inhibitors of glutaminase
US10884952B2 (en) 2016-09-30 2021-01-05 Intel Corporation Enforcing memory operand types using protection keys
JP6943759B2 (ja) 2017-12-28 2021-10-06 株式会社東海理化電機製作所 シフト装置

Also Published As

Publication number Publication date
GT201600232A (es) 2019-10-10
SI3137460T1 (sl) 2019-12-31
AU2015254943A1 (en) 2016-10-27
ECSP16083017A (es) 2017-03-31
IL248629A0 (en) 2017-01-31
CA2947130A1 (en) 2015-11-05
DK3137460T3 (da) 2019-12-16
CU20160157A7 (es) 2017-05-10
BR112016024513A2 (pt) 2017-08-15
CN106232598A (zh) 2016-12-14
AU2015254943B2 (en) 2019-04-04
EP3137460B1 (en) 2019-10-23
US20170050958A1 (en) 2017-02-23
CU24420B1 (es) 2019-06-04
PH12016501997A1 (en) 2017-01-09
GEP20186879B (en) 2018-07-10
MX2016014143A (es) 2017-02-15
ES2759434T3 (es) 2020-05-11
AP2016009530A0 (en) 2016-10-31
US10125130B2 (en) 2018-11-13
LT3137460T (lt) 2019-12-10
EA033919B1 (ru) 2019-12-10
CY1122439T1 (el) 2020-11-25
CN106232598B (zh) 2020-03-13
US20190040055A1 (en) 2019-02-07
TN2016000459A1 (en) 2018-04-04
JP2019214597A (ja) 2019-12-19
CA2947130C (en) 2018-10-02
MD20160111A2 (ro) 2017-06-30
SG11201608634RA (en) 2016-11-29
DOP2016000293A (es) 2016-12-30
MA49708A (fr) 2020-06-03
NI201600163A (es) 2016-11-25
US20190270737A1 (en) 2019-09-05
PE20161436A1 (es) 2017-01-08
JP6574203B2 (ja) 2019-09-11
WO2015166373A1 (en) 2015-11-05
PT3137460T (pt) 2019-12-30
HUE046518T2 (hu) 2020-03-30
US20180148441A1 (en) 2018-05-31
PL3137460T3 (pl) 2020-04-30
US10676471B2 (en) 2020-06-09
EP3137460A1 (en) 2017-03-08
IL248629B (en) 2019-07-31
GEAP201814314A (en) 2018-03-26
CR20160497A (es) 2016-12-20
HK1232212A1 (zh) 2018-01-05
SV2016005310A (es) 2017-08-29
EA201650003A1 (ru) 2017-03-31
KR20160149256A (ko) 2016-12-27
PH12016501997B1 (en) 2017-01-09
NZ725496A (en) 2019-11-29
HRP20192056T1 (hr) 2020-02-21
MA39926B1 (fr) 2019-12-31
UA117861C2 (uk) 2018-10-10
EP3556757A1 (en) 2019-10-23
JP2017514818A (ja) 2017-06-08
CL2016002532A1 (es) 2017-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10676471B2 (en) Cycloalkyl-linked diheterocycle derivatives
EP2630134B1 (en) Pyridine-2- derivatives as smoothened receptor modulators
US20100029615A1 (en) Benzimidazole derivatives
WO2011027249A2 (en) Benzimidazole derivatives
TW201313723A (zh) 吡咯并嘧啶及嘌吟衍生物
RS55395B9 (sr) Derivati benzimidazola
CN101346380A (zh) 用于治疗异常细胞生长的嘧啶衍生物
US11753418B2 (en) Compounds for the modulation of Myc activity
WO2015075598A1 (en) 2,6-substituted purine derivatives and their use in the treatment of proliferative disorders
TW201542557A (zh) 二氫吡咯并嘧啶衍生物
WO2017009751A1 (en) Pyrimidine derivatives
WO2016001789A1 (en) Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
HK1232212B (zh) 环烷基-连接的二杂环衍生物
OA18105A (en) Cycloalkyl-linked diheterocycle derivatives