RS59631B1 - Farmaceutska formulacija koja sadrži kurkumin - Google Patents

Farmaceutska formulacija koja sadrži kurkumin

Info

Publication number
RS59631B1
RS59631B1 RS20191567A RSP20191567A RS59631B1 RS 59631 B1 RS59631 B1 RS 59631B1 RS 20191567 A RS20191567 A RS 20191567A RS P20191567 A RSP20191567 A RS P20191567A RS 59631 B1 RS59631 B1 RS 59631B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
curcumin
pharmaceutical formulation
solution
formulation according
primarily
Prior art date
Application number
RS20191567A
Other languages
English (en)
Inventor
Uwe-Bernd Rose
Original Assignee
Briu Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Briu Gmbh filed Critical Briu Gmbh
Publication of RS59631B1 publication Critical patent/RS59631B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/45—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cycloheximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • H—ELECTRICITY
    • H10—SEMICONDUCTOR DEVICES; ELECTRIC SOLID-STATE DEVICES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • H10F—INORGANIC SEMICONDUCTOR DEVICES SENSITIVE TO INFRARED RADIATION, LIGHT, ELECTROMAGNETIC RADIATION OF SHORTER WAVELENGTH OR CORPUSCULAR RADIATION
    • H10F19/00—Integrated devices, or assemblies of multiple devices, comprising at least one photovoltaic cell covered by group H10F10/00, e.g. photovoltaic modules
    • H10F19/90—Structures for connecting between photovoltaic cells, e.g. interconnections or insulating spacers
    • H10F19/902—Structures for connecting between photovoltaic cells, e.g. interconnections or insulating spacers for series or parallel connection of photovoltaic cells
    • H—ELECTRICITY
    • H10—SEMICONDUCTOR DEVICES; ELECTRIC SOLID-STATE DEVICES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • H10F—INORGANIC SEMICONDUCTOR DEVICES SENSITIVE TO INFRARED RADIATION, LIGHT, ELECTROMAGNETIC RADIATION OF SHORTER WAVELENGTH OR CORPUSCULAR RADIATION
    • H10F19/00—Integrated devices, or assemblies of multiple devices, comprising at least one photovoltaic cell covered by group H10F10/00, e.g. photovoltaic modules
    • H10F19/90—Structures for connecting between photovoltaic cells, e.g. interconnections or insulating spacers
    • H10F19/902—Structures for connecting between photovoltaic cells, e.g. interconnections or insulating spacers for series or parallel connection of photovoltaic cells
    • H10F19/904—Structures for connecting between photovoltaic cells, e.g. interconnections or insulating spacers for series or parallel connection of photovoltaic cells characterised by the shapes of the structures
    • H—ELECTRICITY
    • H10—SEMICONDUCTOR DEVICES; ELECTRIC SOLID-STATE DEVICES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • H10F—INORGANIC SEMICONDUCTOR DEVICES SENSITIVE TO INFRARED RADIATION, LIGHT, ELECTROMAGNETIC RADIATION OF SHORTER WAVELENGTH OR CORPUSCULAR RADIATION
    • H10F77/00—Constructional details of devices covered by this subclass
    • H10F77/40—Optical elements or arrangements
    • H10F77/42—Optical elements or arrangements directly associated or integrated with photovoltaic cells, e.g. light-reflecting means or light-concentrating means
    • H10F77/488—Reflecting light-concentrating means, e.g. parabolic mirrors or concentrators using total internal reflection
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02E—REDUCTION OF GREENHOUSE GAS [GHG] EMISSIONS, RELATED TO ENERGY GENERATION, TRANSMISSION OR DISTRIBUTION
    • Y02E10/00—Energy generation through renewable energy sources
    • Y02E10/50—Photovoltaic [PV] energy
    • Y02E10/52—PV systems with concentrators

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Opis
[0001] Pronalazak se odnosi na farmaceutsku formulaciju, koja kao aktivnu materiju sadrži kurkumin ili derivat kurkumina.
[0002] Kurkumin se može ekstrahovati iz prirodnih izvora (na primer, javanske kurkume) ili se može proizvesti sintetički. Kurkumin ima antineoplastična svojstva, mada se ne mogu ostvariti nivoi u krvi koji su neophodni za sistemsko dejstvo, pošto je kurkumin vodonerastvoran.
[0003] WO 2011/101859 A1 opisuje vodorastvorne nanočestice koje sadrže kurkumin za terapiju raka. Pri tome integracija kurkumina u nanočestice treba da dovede do veće stabilnosti, rastvorljivosti i bioraspoloživosti.
[0004] U WO 2009/061152 A2 je opisana kompozicija za prevenciju i lečenje bolova koja sadrži kurkumin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0005] Zhao et al. (2011) opisuju mikroemulgovanje bisdemetoksikurkumina uz pomoć pseudoternarnih faznih dijagrama, kombinovanih sa ortogonalnim testom u trofaznom sistemu.
[0006] Wu et al. (2011) opisuju samo-mikro-emulgujući sistem za isporuku leka za povećanje bioraspoloživosti kurkumina.
[0007] U Mosely et al. (2007) je, između ostalog, opisana farmakološka delotvornost različitih derivata kurkumina, kao što su, na primer, demetoksikurkumin, bisdemetoksikurkumin i EF-24.
[0008] Cilj predmetnog pronalaska je da se realizuje farmaceutska formulacija gore navedene vrste koja obezbeđuje kurkumin u obliku koji je dovoljno stabilan za čuvanje i koja omogućava jednostavnu i bezbednu intravensku administraciju.
[0009] Predmet pronalaska je farmaceutska formulacija koja sadrži kurkumin i/ili derivat kurkumina rastvoren u alkoholu, te dalje i kiselinu, i poboljšavač rastvaranja, pri čemu je derivat kurkumina izabran iz grupe koja se sastoji od demetoksikurkumina, bisdemetoksikurkumina i EF-24. Formulacija prema pronalasku sadrži najviše 12 tež. % vode.
[0010] Kao prvo, želeli bismo da objasnimo nekoliko pojmova koji se upotrebljavaju u okviru pronalaska. Farmaceutska formulacija je kompozicija koja se može koristiti neposredno kao krajnji proizvod za farmaceutske svrhe ili se kao međuproizvod (a prvenstveno međuproizvod koji se može čuvati) na jednostavan način može prevesti u farmaceutski oblik spreman za upotrebu u kliničkom okruženju od strane medicinskog osoblja. Shodno tome, on sadrži isključivo farmaceutski prihvatljive sastojke.
[0011] Pojam derivat kurkumina se u okviru pronalaska odnosi na prirodne i sintetičke derivate kurkumina. Na primer, poznati su prirodni kurkuminoidi. Oni su sekundarni biljni metaboliti koji se nalaze u rizomima različitih kurkuma-biljaka, kao što je npr. Curcuma longa. Pojam kurkuminoidi obuhvata tri supstance, kurkumin, demetoksikurkumin i bisdemetoksikurkumin. Sa hemijske tačke gledišta, kod kurkuminoida se radi o konjugovanim diarilheptanoidima, odnosno u širem smislu, o polifenolima.
Tabela 1: fizička i hemijska svojstva kurkuminoida [Govindarajan, 1980; Pedersen et al., 1985; Tønnesen et al., 1995].
[0012] Dalje, mogu se proizvesti sintetički modifikovani molekuli koji imaju ista ili slična fizičko-hemijska svojstva, ali koji mogu biti fiziološki delotvorniji. Primer za to je EF-24:
[0013] EF-24 je IKK-inhibitor i sintetički analog kurkumina. EF-24 je potentniji od kurkumina i ima znatno veću bioraspoloživost, a pored toga on poseduje 10-struko veći potencijal za indukciju smrti ćelija. U anti-tumorskom-skriningu on se pokazao efektivnijim od cisplatina uz znatno manji potencijal izazivanja neželjenih dejstava.
[0014] Shodno tome, derivati kurkumina su prema pronalasku prvenstveno izabrani iz grupe koja se sastoji od demetoksikurkumina, bisdemetoksikurkumina i EF-24.
[0015] Kurkumin postoji u različitim tautomernim oblicima, on poseduje keto-enoltautomerizam između keto-oblika i dva ekvivalentna enol-oblika. Keto-enol-struktura predstavlja nestabilni položaj molekula kurkumina.
[0016] Hemijska stabilnost kurkumina u vodenim rastvorima je zavisna od pH. Pod neutralnim do baznim uslovima kurkumin u vodenom rastvoru nije stabilan. U alkalnom rastvoru prvo dolazi do disocijacije enola (pKa 7, 8), zbog čega se negativno naelektrisanje stabilizuje preko aromata i razlaže konjugovanu diensku strukturu. U alkalnom okruženju se zatim odvija sukcesivna disocijacija fenola (pKa 8,5 i 9,0).
[0017] Pošto hidroksilne grupe pri kiseloj pH vrednosti postoje u nedisosovanom obliku, kurkuminoidi u ovom okruženju imaju veću stabilnost. Pronalaskom je utvrđeno da se kurkumin, kada uđe u krvotok, više ne razlaže zbog veće fiziološke pH vrednosti, već da se vezuje za protein plazme i zahvaljujući tome ostaje u cirkulaciji krvi. Jedan pokušaj objašnjenja, koji ne obavezuje podnosioca i ne ograničava obim zaštite, je da kurkumin predstavlja lipofilno i polifenolsko jedinjenje i da je zato sposoban za sadejstvo sa makromolekulima.
[0018] Formulacija prema pronalasku prvenstveno sadrži najviše 5 tež. %, još poželjnije najviše 3 tež. % vode, a još poželjnije ne sadrži vodu. Ne sadrži vodu znači da se voda ne dodaje ili da se dodaje u takvim količinama da ne remeti gore opisani keto-enol-balans.
[0019] Pronalaskom su realizovani kurkumin, odn. derivat kurkumina kao srazmerno koncentrisani rastvor koji se može čuvati, a od formulacije prema pronalasku se na jednostavan način i u kliničkom okruženju može proizvesti infuzioni rastvor u kome je kurkumin rastvoren u vodenom okruženju i lako se može davati intravenski. Pronalaskom je utvrđeno da se kurkumin može prevesti u srazmerno koncentrisani alkoholni rastvor, koji se može stabilno čuvati, pri čemu rok čuvanja takvog koncentrata prema pronalasku može biti 2 godine ili više.
[0020] Kiselina koja se nalazi u alkoholnom koncentratu obezbeđuje da se pri proizvodnji infuzionog rastvora od formulacije prema pronalasku podesi fiziološki prihvatljiva pH vrednost u vodenom okruženju. Rezultujući infuzioni rastvor prvenstveno ima pH vrednost u slabo kiselom okruženju. Npr. dodavanjem limunske kiseline u koncentrat ostvaruje se podešavanje pH vrednosti vodenog infuzionog rastvora na 5,5 - 6,0 na kome ostaje stabilan u toku celog trajanja infuzije. Poboljšavači rastvorljivosti prema pronalasku obezbeđuju da posle proizvodnje vodenog infuzionog rastvora od farmaceutske formulacije kurkumin ostane u rastvoru i da se ne istaloži u vodenom okruženju.
[0021] Etanol je posebno poželjan kao alkohol koji se upotrebljava kao rastvarač. Sadržaj alkohola prvenstveno iznosi od 40 do 90 tež. %, još poželjnije od 40 do 70 tež. %.
[0022] Kao kiseline u obzir u principu dolaze neorganske kiseline, kao što su npr. fosforna kiselina ili sona kiselina. Poželjne su organske kiseline. Podesne organske kiseline bi prvenstveno trebalo da budu prisutne u čistom kristalnom obliku, ali ipak prvenstveno u anhidrovanom obliku. One treba da budu rastvorljive najmanje 1 tež. %% u upotrebljenom alkoholu. Anjon kiseline ne sme biti toksična supstanca, pošto se on mora i.v. tolerisati. Poželjne organske kiseline su vinska kiselina, ćilibarna kiselina, sirćetna kiselina, a posebno poželjno limunska kiselina i askorbinska kiselina.
[0023] Askorbinska kiselina usporava degradaciju kurkumina u vodenom medijumu, a time takođe stabilizuje vodeni infuzioni rastvor koji se proizvodi od koncentrata prema pronalasku. Askorbinska kiselina je fiziološki aktivna i isto tako se upotrebljava terapeutski kao infuzioni rastvor.
[0024] Poboljšavači rastvaranja se prvenstveno biraju iz grupe površinski aktivnih materija (tenzidi, odn. surfaktanti) i polimera poboljšavača rastvaranja. Među polimerima poboljšavačima rastvaranja su posebno poželjni polivinil pirolidon, etilen-oksidni adukti ricinusovog ulja, polietilenglikoli i polisorbati. Podesni poboljšavači rastvaranja se, na primer, mogu nabaviti od firme BASF i opisani su u brošuri "Solubility Enhancement with BASF Pharma Polymers" (Solubilizer Compendium, oktobar 2011, Herausgeber Thomas Reintjes).
[0025] Podesni etilen-oksidni adukt ricinusovog ulja se, na primer, može nabaviti od firme BASF pod nazivom Kolliphor ELP.
[0026] Među polisorbatima je, na primer, podesan Polysorbat 80 (koji je takođe poznat kao Tween 80).
[0027] Farmaceutska formulacija prema pronalasku prvenstveno može sadržati od 0,2 do 3 tež. %, poželjno od 0,5 do 2 tež. %, još poželjnije od 0,5 do 1,5 tež. % kurkumina ili derivata kurkumina. Sadržaj limunske kiseline (ukoliko je sadržana) prvenstveno iznosi od 0,2 do 1 tež. %, još poželjnije od 0,3 do 0,5 tež. %. Sadržaj askorbinske kiseline (ukoliko je sadržana) prvenstveno iznosi od 0,05 do 0,4 tež. %, a poželjno od 0,07 do 0,15 tež. %.
[0028] Odnos limunske kiseline (ukoliko je sadržana) prema kurkuminu ili derivatu kurkumina prema pronalasku prvenstveno iznosi od 10 do 100 težinskih delova, a prvenstveno od 15 do 50 težinskih delova limunske kiseline na 100 težinskih delova kurkumina ili derivata kurkumina. Pri dodavanju askorbinske kiseline prvenstveno se upotrebljava od 3 do 30 težinskih delova, a poželjno od 4 do 20 težinskih delova askorbinske kiseline na 100 težinskih delova kurkumina ili derivata kurkumina.
[0029] Težinski odnos alkohola i poboljšavača rastvaranja prvenstveno iznosi od 2:1 do 1:4, još poželjnije od 1:1 do 1:3.
[0030] Predmet pronalaska je dalje postupak za proizvodnju farmaceutske formulacije prema pronalasku. Postupak sadrži sledeće korake:
a. rastvaranje kurkumina ili derivata kurkumina u alkoholu,
b. dodavanje kiseline,
c. mešanje poboljšavača rastvaranja sa alkoholom,
d. mešanje komponenata sadržanih u b) i c).
[0031] Prvo se pravi rastvor kurkumina u alkoholu (prvenstveno etanolu), pri čemu može biti poželjno da se on zagreje (na primer, približno na 70° C) da bi se ubrzao proces rastvaranja. Kiselina već može biti rastvorena u alkoholu ili se može rastvoriti u toplom alkoholnom rastvoru kurkumina.
[0032] U sledećem koraku se proizvodi jednofazna smeša poboljšavača rastvaranja sa alkoholom, a ovaj rastvor koji je proizveden u koraku c) se dodaje rastvoru kurkumina sve dok se ne dobije željena zapremina farmaceutske formulacije.
[0033] Dalje, predmet pronalaska je infuzioni rastvor koji sadrži noseći rastvor i farmaceutsku formulaciju prema predmetnom pronalasku koja je rastvorena u njemu. Kod nosećeg rastvora prema pronalasku se naročito može raditi o izotoničnom rastvoru kuhinjske soli, rastvoru glukoze (na primer, 5%-tnom vodenom rastvoru glukoze) ili nekom drugom rastvoru koji je prihvatljiv za svrhe infuzije.
[0034] Kod infuzionog rastvora prema pronalasku se radi o jednofaznom rastvoru u kome je kurkumin odn. derivat kurkumina prisutan u rastvorenom obliku. Poboljšavači rastvaranja koji su sadržani u farmaceutskoj formulaciji prema pronalasku deluju tako da se pri proizvodnji infuzionog rastvora prema pronalasku od farmaceutske formulacije prema pronalasku i nosećeg rastvora kurkumin odn. derivat kurkumina ne istaloži, već da ostane u rastvoru. Kiselina koja je sadržana u farmaceutskoj formulaciji u vodenom okruženju infuzionog rastvora podešava željenu fiziološku pH vrednost.
[0035] Pri korišćenju izotoničnog rastvora kuhinjske soli kao nosećeg rastvora u infuzionom rastvoru prema pronalasku nastaje limunsko-kiselinski/citratni pufer, koji podešava željenu pH vrednost (prvenstveno od 5 do 7, još poželjnije od 5,5 do 6,5) i puferuje je.
[0036] Infuzioni rastvor prema pronalasku prvenstveno može sadržati od 0,2 do 4 mg, još poželjnije od 0,5 do 1 mg kurkumina ili derivata kurkumina po ml infuzionog rastvora. Na primer, u okviru pronalaska 500 ml infuzionog rastvora može sadržati između 250 i 450 mg kurkumina. Intravenskom administracijom infuzionog rastvora u toku vremenskog perioda, na primer, od 90 min, može se dati količina kurkumina koja je potrebna za sistemsku terapiju.
[0037] Dalje, predmet pronalaska je farmaceutska formulacija prema pronalasku ili infuzioni rastvor za primenu kao lek, a naročito kao antineoplastični lek.
[0038] Primeri izvođenja pronalaska su opisani u nastavku.
Primer 1
[0039] 100 mg kurkumina je rastvoreno u 3,8 ml apsolutnog etanola uz mešanje i zagrevanje približno na 70° C. Posle 15 min se formirao bistri, tamno žuti rastvor.
[0040] U ovom rastvoru je rastvoreno 40,7 mg limunske kiseline bez vode.
[0041] 25,88 g Kalliphor ELP je pomešano sa 12,37 g apsolutnog etanola. Sa ovako dobijenom smešom je prethodno dobijeni rastvor kurkumina dopunjen do 10 ml.
[0042] Dobijeni rastvor je sterilno filtriran, pa je autoklaviran na 121° C.
[0043] Tako se dobija farmaceutska formulacija koja se može čuvati, a koja sadrži kurkumin u rastvorenom obliku.
Primer 2
[0044] Za proizvodnju infuzionog rastvora se farmaceutska formulacija prema primeru 1 dodaje u noseći rastvor (prvenstveno izotonični rastvor kuhinjske soli ili 5%-tni rastvor glukoze), tako da se u ovom infuzionom rastvoru prvenstveno ostvaruje koncentracija kurkumina od 0,5 do 1 mg/ml.
Primer 3
[0045] U ovom primeru je kao rastvarač upotrebljen alkohol sa udelom vode.
[0046] 100 mg kurkumina je rastvoreno u 3,8 ml 70%-tnog etanola kao rastvaraču (ostatak voda) uz mešanje i zagrevanje približno na 70° C. Posle 15 min se formirao bistri, tamno žuti rastvor.
[0047] U ovom rastvoru je rastvoreno 10 mg askorbinske kiseline bez vode.
[0048] 25,88 g Kalliphor ELP je pomešano sa 12,37 g apsolutnog etanola. Sa ovako dobijenom smešom je prethodno dobijeni rastvor kurkumina dopunjen do 10 ml.
[0049] Dobijeni rastvor je sterilno filtriran, pa je autoklaviran na 121° C.
[0050] Tako se dobija farmaceutska formulacija koja se može čuvati, a koja sadrži kurkumin u rastvorenom obliku. Udeo vode iznosi približno 12 tež. %.
[0051] U sledećim primerima 4 i 5 je uvedena veća koncentracija kurkumina u farmaceutsku formulaciju u rastvor.
Primer 4
[0052] 150 mg kurkumina je rastvoreno u 4 ml apsolutnog etanola uz mešanje i zagrevanje približno na 70° C. Posle 15 min se formirao bistri, tamno žuti rastvor.
[0053] U ovom rastvoru je rastvoreno 34 mg limunske kiseline bez vode.
[0054] 25,88 g Kalliphor ELP je pomešano sa 12,37 g apsolutnog etanola. Sa ovako dobijenom smešom je prethodno dobijeni rastvor kurkumina dopunjen do 10 ml.
[0055] Dobijeni rastvor je sterilno filtriran, pa je autoklaviran na 121° C.
[0056] Tako se dobija farmaceutska formulacija koja se može čuvati, a koja sadrži kurkumin u rastvorenom obliku.
Primer 5
[0057] 150 mg kurkumina je rastvoreno u 4 ml apsolutnog etanola uz mešanje i zagrevanje približno na 70° C. Posle 15 min se formirao bistri, tamno žuti rastvor.
[0058] U ovom rastvoru je rastvoreno 10 mg askorbinske kiseline bez vode.
[0059] 25,88 g Kalliphor ELP je pomešano sa 12,37 g apsolutnog etanola. Sa ovako dobijenom smešom je prethodno dobijeni rastvor kurkumina dopunjen do 10 ml.
[0060] Dobijeni rastvor je sterilno filtriran, pa je autoklaviran na 121° C.
[0061] Tako se dobija farmaceutska formulacija koja se može čuvati, a koja sadrži kurkumin u rastvorenom obliku.

Claims (14)

Patentni zahtevi
1. Farmaceutska formulacija, naznačena time, što sadrži kurkumin i/ili derivat kurkumina, alkohol, kiselinu, kao i poboljšavač rastvaranja i najviše 12 tež. % vode, pri čemu je derivat kurkumina izabran iz grupe koja se sastoji od demetoksikurkumina, bisdemetoksikurkumina i EF-24.
2. Farmaceutska formulacija prema zahtevu 1, naznačena time, što je alkohol etanol i/ili pri čemu sadržaj alkohola može iznositi od 40 do 90 tež. %, a prvenstveno od 40 do 70 tež. %.
3. Farmaceutska formulacija prema zahtevu 1 ili 2, naznačena time, što sadrži najviše 5 tež. % vode, još poželjnije najviše 3 tež. % vode, još poželjnije ne sadrži vodu.
4. Farmaceutska formulacija prema jednom od zahteva 1 do 3, naznačena time, što je kiselina askorbinska kiselina ili prehrambena kiselina, a prvenstveno limunska kiselina.
5. Farmaceutska formulacija prema jednom od zahteva 1 do 4, naznačena time, što su poboljšavači rastvaranja izabrani iz grupe koja se sastoji od površinski aktivnih materija (surfaktanata) i polimera poboljšavača rastvaranja, pri čemu polimeri poboljšavači rastvaranja mogu biti izabrani iz grupe koja se sastoji od polivinil pirolidona, etilenoksidnih adukata ricinusovog ulja, i polisorbata.
6. Farmaceutska formulacija prema jednom od zahteva 1 do 5, naznačena time, što sadrži od 0,2 do 3 tež. %, a prvenstveno od 0,5 do 2 tež. % još poželjnije od 0,5 do 1,5 tež. % kurkumina ili derivata kurkumina.
7. Farmaceutska formulacija prema jednom od zahteva 1 do 6, naznačena time, što sadrži od 0,2 do 1 tež. %, a prvenstveno od 0,3 do 0,5 tež. % limunske kiseline ili što sadrži od 0,05 do 0,4 tež. %, a prvenstveno od 0,07 do 0,15 tež. % askorbinske kiseline.
8. Farmaceutska formulacija prema jednom od zahteva 1 do 7, naznačena time, što sadrži od 10 do 100 težinskih delova, a prvenstveno od 15 do 50 težinskih delova limunske kiseline na 100 težinskih delova kurkumina ili derivata kurkumina ili što sadrži od 3 do 30 težinskih delova, a prvenstveno od 4 do 20 težinskih delova askorbinske kiselina na 100 težinskih delova kurkumina ili derivata kurkumina.
9. Farmaceutska formulacija prema jednom od zahteva 1 do 8, naznačena time, što je težinski odnos alkohola i poboljšavača rastvaranja iznosi od 2:1 do 1:4, a prvenstveno iznosi od 1:1 do 1:3.
10. Postupak za proizvodnju farmaceutske formulacije prema jednom od zahteva 1 do 9, naznačen sledećim koracima:
a) rastvaranje kurkumina ili derivata kurkumina u alkoholu,
b) dodavanje kiseline,
c) mešanje poboljšavača rastvaranja sa alkoholom,
d) mešanje komponenata sadržanih u b) i c).
11. Infuzioni rastvor, naznačen time, što sadrži noseći rastvor i u njemu rastvorenu farmaceutsku formulaciju prema jednom od zahteva 1 do 9, pri čemu noseći rastvor može biti izabran iz grupe izotoničnog rastvora kuhinjske soli i rastvora glukoze.
12. Infuzioni rastvor prema zahtevu 11, naznačen time, što sadrži od 0,2 do 4 mg/ml, a prvenstveno od 0,5 do 1 mg/ml kurkumina ili derivata kurkumina.
13. Farmaceutska formulacija prema jednom od zahteva 1 do 9 za primenu kao lek.
14. Infuzioni rastvor prema zahtevu 11 ili 12, za primenu kao lek.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20191567A 2012-10-22 2013-07-24 Farmaceutska formulacija koja sadrži kurkumin RS59631B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102012219219.0A DE102012219219A1 (de) 2012-10-22 2012-10-22 Pharmazeutische Formulierung enthaltend Curcumin
PCT/EP2013/065661 WO2014063844A1 (de) 2012-10-22 2013-07-24 Pharmazeutische formulierung enthaltend curcumin
EP13740296.2A EP2908836B1 (de) 2012-10-22 2013-07-24 Pharmazeutische formulierung enthaltend curcumin

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59631B1 true RS59631B1 (sr) 2020-01-31

Family

ID=48874303

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20191567A RS59631B1 (sr) 2012-10-22 2013-07-24 Farmaceutska formulacija koja sadrži kurkumin

Country Status (15)

Country Link
US (1) US11382871B2 (sr)
EP (1) EP2908836B1 (sr)
CY (1) CY1122694T1 (sr)
DE (2) DE202012013584U1 (sr)
DK (1) DK2908836T3 (sr)
ES (1) ES2759621T3 (sr)
HR (1) HRP20192208T1 (sr)
HU (1) HUE046492T2 (sr)
LT (1) LT2908836T (sr)
PL (1) PL2908836T3 (sr)
PT (1) PT2908836T (sr)
RS (1) RS59631B1 (sr)
SI (1) SI2908836T1 (sr)
SM (1) SMT201900688T1 (sr)
WO (1) WO2014063844A1 (sr)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10660967B2 (en) 2016-10-21 2020-05-26 Augusta University Research Institute, Inc. Curcumin conjugates and methods of use thereof
EP3275430B1 (de) 2017-04-07 2023-06-21 Rohan Charles Fernando Curcuminlösung zur intravenösen infusion

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2467759C2 (ru) * 2006-11-15 2012-11-27 Артрайтис Рилиф Плас Лтд Состав для местного использования и его применения
US20100197584A1 (en) * 2007-07-27 2010-08-05 Research Foundations of the City University of- New York Use of curcumin to block brain tumor formation in mice
CN101138550B (zh) 2007-09-18 2012-06-27 沈阳药科大学 多种表面活性剂联合使用制备的混合胶束药物制剂及其制备方法
KR20090047637A (ko) * 2007-11-08 2009-05-13 재단법인서울대학교산학협력재단 커큐민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을유효성분으로 함유하는 통증 예방 및 치료용 조성물
WO2010010431A1 (en) 2008-07-24 2010-01-28 National Institute Of Pharmaceutical Education And Research Self-nano-emulsifying curcuminoids composition with enhanced bioavailability
CN101548946B (zh) * 2009-02-17 2012-04-25 海口市制药厂有限公司 姜黄素纳米脂质注射液、其制备方法及用途
IT1395086B1 (it) 2009-03-11 2012-09-05 Velleja Res Srl Composizioni comprendenti curcumina in forma complessata con fosfolipidi e piperina ad azione chemio-sensibilizzante
WO2011101859A1 (en) 2010-02-22 2011-08-25 Institute Of Life Sciences A novel water soluble curcumin loaded nanoparticulate system for cancer therapy
US9474727B2 (en) * 2010-09-15 2016-10-25 Cadila Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical compositions of curcumin
CN102225048A (zh) * 2011-04-27 2011-10-26 中国人民解放军第二军医大学 一种姜黄素类化合物注射溶液及其静脉注射剂
CN102670574A (zh) * 2012-05-15 2012-09-19 中国人民解放军总医院 姜黄素在制备治疗肠缺血再灌注损伤药物中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
CY1122694T1 (el) 2021-03-12
US20150342904A1 (en) 2015-12-03
US11382871B2 (en) 2022-07-12
HRP20192208T1 (hr) 2020-02-21
PL2908836T3 (pl) 2020-06-15
WO2014063844A1 (de) 2014-05-01
LT2908836T (lt) 2020-01-27
PT2908836T (pt) 2019-12-16
DK2908836T3 (da) 2019-12-16
DE102012219219A1 (de) 2014-05-28
SMT201900688T1 (it) 2020-01-14
DE202012013584U1 (de) 2018-01-15
SI2908836T1 (sl) 2020-02-28
HUE046492T2 (hu) 2020-03-30
ES2759621T3 (es) 2020-05-11
EP2908836B1 (de) 2019-09-11
EP2908836A1 (de) 2015-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101959501B (zh) 稳定的含多西紫杉醇的单液药用组合物
ES2647843T3 (es) Formulación inyectable de ibuprofeno
WO2022160970A1 (zh) 一种不含乙醇的难溶性药物浓缩液以及由其制备的胶束溶液
JP2017513925A (ja) 徐放性ブプレノルフィン溶液
JP6356873B2 (ja) タキサン系活性成分含有液体組成物及び液体製剤
EP2854765B1 (de) Pharmazeutische pemetrexed-lösung
RS20070461A (sr) Injektibilne kompozicije i postupak za njihovo dobijanje
CN107810000B (zh) 来氟米林的可注射药物组合物
Abd El-Emam et al. Chrysin-loaded PEGylated liposomes protect against alloxan-induced diabetic neuropathy in rats: the interplay between endoplasmic reticulum stress and autophagy
US20140271530A1 (en) Curcuminoid complexes with enhanced stability, solubility and/or bioavailability
WO2012146057A1 (zh) 一种姜黄素类化合物注射溶液及其静脉注射剂
RS59631B1 (sr) Farmaceutska formulacija koja sadrži kurkumin
US9161981B2 (en) Non-aqueous oily injectable formulation exhibiting preservative efficacy
WO2016008289A1 (zh) 一种盐酸伊立替康纳米脂束制剂及其制备方法
JP2010132607A (ja) アトピー性皮膚炎治療用軟膏剤
TW201004656A (en) A stable fluid composition of taxane derivatives, preparing method and use thereof
EP3275430B1 (de) Curcuminlösung zur intravenösen infusion
CN104644548B (zh) 卵磷脂作为紫杉醇及其衍生物注射剂药物组合及应用
WO2015131891A1 (de) Pharmazeutische formulierung, verfahren zur herstellung der pharmazeutischen formulierung und infusionslösung sowie deren verwendung als medizinprodukt und/oder als medikament
WO2011047639A1 (zh) 一种含有螯合剂的紫杉烷类药物溶液及其制备方法
RU2614234C2 (ru) Фармацевтическая композиция на основе 3-(4-Метилимидазол-1-ил)имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразина в качестве противоопухолевого средства
RU2430730C1 (ru) Фармацевтическая композиция для лечения грибковых заболеваний
CN115671040A (zh) 一种控制动物寄生虫感染的外用制剂
RS53161B (sr) Tečna farmaceutska smeša nifedipina za oralnu upotrebu