RS59640B1

RS59640B1 - Metode za lečenje hepatitisa c

Info

Publication number: RS59640B1
Application number: RS20191378A
Authority: RS
Inventors: Teresa Ng (lok-Chan); Tami J Pilot-Matias; Warren M Kati; Preethi Krishnan; Clarence J Maring; Neeta C Mistry; Thomas J Reisch; Rolf Wagner; Dachun Liu; John K Pratt; Mark A Matulenko; Ryan G Keddy
Original assignee: Abbvie Inc
Priority date: 2012-09-18
Filing date: 2013-09-17
Publication date: 2020-01-31
Also published as: JP6297044B2; SI2897611T1; TWI621436B; RU2015114543A; MX367796B; ES2755089T3; HRP20191939T1; DK2897611T3; BR112015006037B1; JP2021054849A; RU2665365C2; TW201412311A; AU2018203608B2; US20140080868A1; BR112015006037A2; AU2018203608A1; HK1209319A1; EP2897611B1; EP3597190A1; PT2897611T

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Ovaj se pronalazak odnosi na pan-genotipske HCV inhibitore i postupke za upotrebu istih za lečenje HCV infekcije.

STANJE TEHNIKE

[0002] Virus hepatitisa C (HCV) je RNK virus koji pripada vrsti hepatitisa Hepacivirus u familiji flaviriusa Flaviviridae. Virus HCV koji ima plašt (omotač) sadrži pozitivni RNK genom koji kodira sve poznate proteine specifične za virus u jednom, neprekinutom, otvorenom okviru čitanja. Otvoreni okvir čitanja obuhvata približno 9500 nukleotida i kodira jedan veliki poliprotein od oko 3000 aminokiselina. Poliprotein obuhvata protein jezgra, proteine E1 i E2 sa plaštom, protein p7 vezan na membranu, i nestrukturne proteine NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A i NS5B.

[0003] HCV infekcija se povezuje sa progresivnom patologijom jetre, uključujući cirozu i hepatoćelijski karcinom. Hronični hepatitis C je moguće tretirati sa peginterferonom-alfa u kombinaciji sa ribavirinom. Značajna ograničenja u pogledu efikasnosti i podnošljivosti ostaju jer veliki broj korisnika boluje od neželjenih dejstava, i virusna eliminacija iz tela je često neodgovarajuća. Samim tim, postoji potreba za novim lekovima za lečenje HCV infekcije.

KRATAK OPIS

[0004] Neočekivano je otkriveno da metil {(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-difluoro-4-[4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il]fenil}-5-(6-fluoro-2-{(2S)-1-[N-(metoksikarbonil)-O-metil-L-treonil]pirolidin-2-il}-1H-benzimidazol-5-il)pirolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metoksi-1-oksobutan-2-il}karbamat (ovde u daljem tekstu "Jedinjenje 1") i njegove farmaceutski prihvatljive soli su pan-genotipski HCV inhibitori. Ova jedinjenja su delotvorna za suzbijanje širokog spektra HCV genotipova i varijanti kao što je HCV genotip 1, 2, 3, 4, 5, i 6.

[0005] S tim u skladu, prvo varijantno rešenje pronalaska karakterišu postupci za lečenje HCV. Postupci obuhvataju isporuku delotvorne količine jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli HCV pacijentu, bez obzira na specifični HCV genotip(ove) koji pacijent ima. Samim tim, pacijent poželjno nije genotipovan pre lečenja, i lečenje je moguće pokrenuti bez prethodnog skrininga pacijenta za specifične HCV genotipove.

[0006] U jednom izvođenju ovog varijantnog rešenja pronalaska, pacijent je zaražen genotipom 2, kao što je genotip 2a ili 2b. U drugom izvođenju ovog varijantnog rešenja ovog pronalaska pacijent je inficiran sa genotipom 3, kao što je genotip 3a. U drugom izvođenju ovog varijantnog rešenja ovog pronalaska pacijent je inficiran sa genotipom 4, kao što je genotip 4a. U jednom drugom izvođenju ovog varijantnog rešenja pronalaska, pacijent je zaražen genotipom 5, kao što je genotip 5a. U još jednom izvođenju varijantnog rešenja ovog pronalaska, pacijent je inficiran genotipom 6, kao što je genotip 6a.

[0007] U drugom izvođenju varijantnog rešenja ovog pronalaska, jedinjenje 1 ili njegova so se kombinuje ili isporučuje zajedno sa drugim anti-HCV agensom. Neograničavajući primeri pomenutog drugog anti-HCV agensa obuhvataju HCV inhibitore polimeraze, HCV inhibitore proteaze, druge HCV NS5A inhibitore, CD81 inhibitore, inhibitore ciklofilina, ili inhibitore internog mesta ulaska ribozoma (IRES). U jednom primeru, pacijent je inficiran genotipom 2, kao što je genotip 2a ili 2b. U nekom drugom primeru, pacijent je inficiran genotipom 3, kao što je genotip 3a. U nekom drugom primeru, pacijent je inficiran genotipom 4, kao što je genotip 4a. U još jednom drugom primeru, pacijent je inficiran genotipom 5, kao što je genotip 5a. U još jednom drugom primeru, pacijent je inficiran sa genotipom 6, kao što je genotip 6a.

[0008] U još jednom drugom izvođenju ovog varijantnog rešenja pronalaska, jedinjenje 1 ili njegova so se kombinuje ili isporučuje zajedno sa inhibitorom HCV proteaze inhibitor ili inhibitorom HCV polimeraze. U jednom primeru, pacijent je inficiran genotipom 2, kao što je genotip 2a ili 2b. U nekom drugom primeru, pacijent je inficiran genotipom 3, kao što je genotip 3a. U nekom drugom primeru, pacijent je inficiran genotipom 4, kao što je genotip 4a. U još jednom drugom primeru, pacijent je inficiran genotipom 5, kao što je genotip 5a. U još jednom drugom primeru, pacijent je inficiran sa genotipom 6, kao što je genotip 6a.

[0009] U još jednom drugom izvođenju ovog varijantnog rešenja pronalaska, jedinjenje 1 ili njegova so se kombinuje ili isporučuje zajedno sa inhibitorom HCV proteaze. U jednom primeru, pacijent je inficiran genotipom 2, kao što je genotip 2a ili 2b. U nekom drugom primeru, pacijent je inficiran genotipom 3, kao što je genotip 3a. U nekom drugom primeru, pacijent je inficiran genotipom 4, kao što je genotip 4a. U još jednom drugom primeru, pacijent je inficiran genotipom 5, kao što je genotip 5a. U još jednom drugom primeru, pacijent je inficiran sa genotipom 6, kao što je genotip 6a.

[0010] U još jednom drugom izvođenju ovog varijantnog rešenja pronalaska, jedinjenje 1 ili njegova so se kombinuje ili isporučuje zajedno sa inhibitorom HCV polimeraze. U jednom primeru, pacijent je inficiran genotipom 2, kao što je genotip 2a ili 2b. U nekom drugom primeru, pacijent je inficiran genotipom 3, kao što je genotip 3a. U nekom drugom primeru, pacijent je inficiran genotipom 4, kao što je genotip 4a. U još jednom drugom primeru, pacijent je inficiran genotipom 5, kao što je genotip 5a. U još jednom drugom primeru, pacijent je inficiran sa genotipom 6, kao što je genotip 6a.

[0011] U još jednom drugom izvođenju ovog varijantnog rešenja pronalaska, jedinjenje 1 ili njegova so se kombinuje ili isporučuje zajedno sa inhibitorom HCV proteaze i inhibitorom HCV polimeraze. U jednom primeru, pacijent je inficiran genotipom 2, kao što je genotip 2a ili 2b. U nekom drugom primeru, pacijent je inficiran genotipom 3, kao što je genotip 3a. U nekom drugom primeru, pacijent je inficiran genotipom 4, kao što je genotip 4a. U još jednom drugom primeru, pacijent je inficiran genotipom 5, kao što je genotip 5a. U još jednom drugom primeru, pacijent je inficiran sa genotipom 6, kao što je genotip 6a.

[0012] U ovom varijantnom rešenju ovog pronalaska, kao svakom i svim izvođenjima i primerima opisanim ovde dole u tekstu, lečenje poželjno traje tokom manje od 24 nedelje i ne obuhvata isporuku interferona pomenutom pacijentu. Takva terapija može, na primer, da obuhvati isporuku Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, zajedno sa inhibitorom HCV proteaze ili inhibitorom HCV polimeraze ili kombinacijom inhibitora HCV proteaze i inhibitora HCV polimeraze, pomenutom pacijentu. Na primer, lečenje može obuhvatiti isporuku jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, zajedno sa inhibitorom HCV proteaze, pomenutom pacijentu. U nekom drugom primeru, lečenje može da obuhvati isporuku Jedinjenja 1 ii njegove farmaceutski prihvatljive soli, zajedno sa inhibitorom HCV polimeraze, pomenutom pacijentu. Još jedan primer, lečenje može da obuhvata isporuku Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, zahedno sa kombinacijom inhibitora HCV proteaze i inhibitorom HCV polimeraze, pomenutom pacijentu.

[0013] U ovom varijantnom rešenju pronalaska, kao i svakom i svim izvođenjima i primeru opisanom dole u tekstu, lečenje poželjno traje ne duže od 12 nedelja (npr., lečenje traje 8, 9, 10, 11, ili 12 nedelja; poželjno, lečenje traje 12 nedelja), i ne obuhvata isporuku interferona pomenutom pacijentu. Takva terapija može, na primer, da obuhvati isporuku Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, zajedno sa inhibitorom HCV proteaze ili inhibitorom HCV polimeraze ili kombinacijom inhibitora HCV proteaze i inhibitora HCV polimeraze, pomenutom pacijentu. Na primer, lečenje može obuhvatiti isporuku jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, zajedno sa inhibitorom HCV proteaze, pomenutom pacijentu. U nekom drugom primeru, lečenje može da obuhvati isporuku jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, zajedno sa inhibitorom HCV polimeraze, pomenutom pacijentu. U još jednom primeru, lečenje može da obuhvata isporuku Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, zajedno sa kombinacijom inhibitora HCV proteaze i inhibitorom HCV polimeraze, pomenutom pacijentu.

[0014] U ovom varijantnom rešenju pronalaska, kao i svakom i svim izvođenjima i primerima opisanim dalje u tekstu, lečenje može ili ne mora da obuhvata isporuku ribavirina pomenutom pacijentu; na primer, lečenje može da obuhvati isporuku ribavirina pomenutom pacijentu.

[0015] U drugom varijantnom rešenju, ovaj pronalazak se karakterišu postupci lečenja HCV. Postupci obuhvataju isporuku delotvorne količine jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli pacijentu obolelom od HCV, pri čemu je pomenuti pacijent zaražen HCV genotipom 2, 3, 4, 5, ili 6.

[0016] U jednom izvođenju ovog varijantnog rešenja pronalaska, pacijent je zaražen genotipom 2, kao što je genotip 2a ili 2b. U drugom izvođenju ovog varijantnog rešenja ovog pronalaska pacijent je inficiran sa genotipom 3, kao što je genotip 3a. U drugom izvođenju ovog varijantnog rešenja ovog pronalaska pacijent je inficiran sa genotipom 4, kao što je genotip 4a. U jednom drugom izvođenju ovog varijantnog rešenja pronalaska, pacijent je zaražen genotipom 5, kao što je genotip 5a. U još jednom izvođenju varijantnog rešenja ovog pronalaska, pacijent je inficiran genotipom 6, kao što je genotip 6a.

[0017] U drugom izvođenju varijantnog rešenja ovog pronalaska, jedinjenje 1 ili njegova so se kombinuje ili isporučuje zajedno sa drugim anti-HCV agensom. Neograničavajući primeri pomenutog drugog anti-HCV agensa obuhvataju HCV inhibitore polimeraze, HCV inhibitore proteaze, druge HCV NS5A inhibitore, CD81 inhibitore, inhibitore ciklofilina, ili inhibitore internog mesta ulaska ribozoma (IRES). U jednom primeru, pacijent je inficiran genotipom 2, kao što je genotip 2a ili 2b. U nekom drugom primeru, pacijent je inficiran genotipom 3, kao što je genotip 3a. U nekom drugom primeru, pacijent je inficiran genotipom 4, kao što je genotip 4a. U još jednom drugom primeru, pacijent je inficiran genotipom 5, kao što je genotip 5a. U još jednom drugom primeru, pacijent je inficiran sa genotipom 6, kao što je genotip 6a.

[0018] U još jednom drugom izvođenju ovog varijantnog rešenja pronalaska, jedinjenje 1 ili njegova so se kombinuje ili isporučuje zajedno sa inhibitorom HCV proteaze ili inhibitorom HCV polimeraze. U jednom primeru, pacijent je inficiran genotipom 2, kao što je genotip 2a ili 2b. U nekom drugom primeru, pacijent je inficiran genotipom 3, kao što je genotip 3a. U nekom drugom primeru, pacijent je inficiran genotipom 4, kao što je genotip 4a. U jednom drugom primeru, pacijent je inficiran genotipom 5, kao što je genotip 5a. U još jednom drugom primeru, pacijent je inficiran sa genotipom 6, kao što je genotip 6a.

[0019] U još jednom drugom izvođenju ovog varijantnog rešenja pronalaska, jedinjenje 1 ili njegova so se kombinuje ili isporučuje zajedno sa inhibitorom HCV proteaze. U jednom primeru, pacijent je inficiran genotipom 2, kao što je genotip 2a ili 2b. U nekom drugom primeru, pacijent je inficiran genotipom 3, kao što je genotip 3a. U nekom drugom primeru, pacijent je inficiran genotipom 4, kao što je genotip 4a. U još jednom drugom primeru, pacijent je inficiran genotipom 5, kao što je genotip 5a. U još jednom drugom primeru, pacijent je inficiran sa genotipom 6, kao što je genotip 6a.

[0020] U još jednom drugom izvođenju ovog varijantnog rešenja pronalaska, jedinjenje 1 ili njegova so se kombinuje ili isporučuje zajedno sa inhibitorom HCV polimeraze. U jednom primeru, pacijent je inficiran genotipom 2, kao što je genotip 2a ili 2b. U nekom drugom primeru, pacijent je inficiran genotipom 3, kao što je genotip 3a. U nekom drugom primeru, pacijent je inficiran genotipom 4, kao što je genotip 4a. U još jednom drugom primeru, pacijent je inficiran genotipom 5, kao što je genotip 5a. U još jednom drugom primeru, pacijent je inficiran sa genotipom 6, kao što je genotip 6a.

[0021] U još jednom drugom izvođenju ovog varijantnog rešenja pronalaska, jedinjenje 1 ili njegova so se kombinuje ili isporučuje zajedno sa inhibitorom HCV proteaze inhibitor i inhibitorom HCV polimeraze. U jednom primeru, pacijent je inficiran genotipom 2, kao što je genotip 2a ili 2b. U nekom drugom primeru, pacijent je inficiran genotipom 3, kao što je genotip 3a. U nekom drugom primeru, pacijent je inficiran genotipom 4, kao što je genotip 4a. U još jednom drugom primeru, pacijent je inficiran genotipom 5, kao što je genotip 5a. U još jednom drugom primeru, pacijent je inficiran sa genotipom 6, kao što je genotip 6a.

[0022] U jednom varijantnom rešenju ovog pronalaska, kao svakom i svim izvođenjima i primerima opisanim ovde dole u tekstu, lečenje poželjno traje tokom manje od 24 nedelje i ne obuhvata isporuku interferona pomenutom pacijentu. Takva terapija može, na primer, da obuhvati isporuku Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, zajedno sa inhibitorom HCV proteaze ili inhibitorom HCV polimeraze ili kombinacijom inhibitora HCV proteaze i inhibitora HCV polimeraze, pomenutom pacijentu. Na primer, lečenje može obuhvatiti isporuku jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, zajedno sa inhibitorom HCV proteaze, pomenutom pacijentu. U nekom drugom drugi primeru, lečenje može da obuhvati isporuku Jedinjenja 1 ii njegove farmaceutski prihvatljive soli, zajedno sa inhibitorom HCV polimeraze, pomenutom pacijentu. U još jednom primeru, lečenje može da obuhvata isporuku Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, zajedno sa kombinacijom inhibitora HCV proteaze i inhibitorom HCV polimeraze, pomenutom pacijentu.

[0023] U ovom varijantnom rešenju pronalaska, kao i svakom i svim izvođenjima i primeru opisanom dole u tekstu, lečenje poželjno ne traje duže od 12 nedelja (npr., lečenje traje 8, 9, 10, 11, ili 12 nedelja; poželjno, lečenje traje 12 nedelja), i ne obuhvata isporuku interferona pomenutom pacijentu. Takva terapija može, na primer, da obuhvati isporuku Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, zajedno sa inhibitorom HCV proteaze ili inhibitorom HCV polimeraze ili kombinacijom inhibitora HCV proteaze i inhibitora HCV polimeraze, pomenutom pacijentu. Na primer, lečenje može obuhvatiti isporuku jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, zajedno sa inhibitorom HCV proteaze, pomenutom pacijentu. U nekom drugom primeru, lečenje može da obuhvati isporuku Jedinjenja 1 ii njegove farmaceutski prihvatljive soli, zajedno sa inhibitorom HCV polimeraze, pomenutom pacijentu. U još jednom primeru, lečenje može da obuhvata isporuku Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, zajedno sa kombinacijom inhibitora HCV proteaze i inhibitorom HCV polimeraze, pomenutom pacijentu.

[0024] U ovom varijantnom rešenju pronalaska, kao i svakom i svim izvođenjima i primerima opisanim dalje u tekstu, lečenje može ili ne mora da obuhvata isporuku ribavirina pomenutom pacijentu; na primer, lečenje može da obuhvati isporuku ribavirina pomenutom pacijentu.

[0025] Ovaj pronalazak takođe karakteriše prisustvo jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive solji za upotrebu za lečenje HCV pacijenta bez obzira na specifični HCV genotip(ove) koje pacijent ima. Takve upotrebe se ilustruju u prvom varijantnom rešenju ovog pronalaska opisanom gore, uključujući svako i sva izvođenja i primer opisane ovde u daljem tekstu.

[0026] Ovaj pronalazak još odlikuje to što jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu za lečenje HCV pacijenta inficiranog sa HCV genotipom 2, 3, 4, 5, ili 6. Takve upotrebe se ilustruju u drugom varijantnom rešenju ovog pronalaska opisanom gore, uključujući svako i sva izvođenja i primer opisane ovde u daljem tekstu.

[0027] Druga svojstva, ciljevi, i prednosti ovog pronalaska su očigledni u detaljnom opisu koji sledi. Treba razumeti, međutim, da se detaljan opis, iako ukazuje na preporučena izvođenja ovog pronalaska, daju samo kao ilustracija, ne ograničenje. Različite promene i modifikacije unutar obima ovog pronalaska će postati očigledne stručnjacima u ovoj oblasti iz detaljnog opisa.

DETALJAN OPIS

[0028] Jedinjenje 1, takođe poznato kao metil {(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-difluoro-4-[4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il]fenil}-5-(6-fluoro-2-{(2S)-1-[N-(metoksikarbonil)-O-metil-L-treonil]pirolidin-2-il}-1H-benzimidazol-5- il)pirolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metoksi-1-oksobutan-2-il}karbamat, je opisan u američkoj objavi prijave patenta br. U.S.2012/0004196.

Jedinjenje

[0029] Utvrđeno je da jedinjenje 1 ima EC50 vrednosti manje od 10 pM protiv stabilnih podgenomskih replikona sa NS5A iz širokog opsega klinički relevantnih HCV genotipova, kao što je HCV genotip 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a, i 6a. U ogledima tranzijentog podgenomskog replikona, utvrđeno je da jedinjenje 1 ima EC50 vrednosti manje od 5 pM u odnosu na veliki broj HCV varijanti koje su otporne na druge NS5A inhibitore, kao što je varijanta genotipa 2a T24A, varijante genotipa 2b L28F i L31V, varijante genotipa 3a M28T i Y93H, varijante genotipa 4a L28V i L30H, varijante genotipa 5a L28I, L31F i L31V, i varijante genotipa 6a L31V, T58N i T58A. Vrednosti EC50 su određene u prisustvu 5% seruma goveđeg vetusa ali u odsustvu humane plazme prema postupcima opisanim dole u tekstu.

[0030] Ovaj se pronalazak odlikuje upotrebom jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za lečenje HCV kao što je opisano ovde gore u tekstu. U bilo kom postupku ili upotrebi opisanim ovde, jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so moguće je formulisati u pogodnom obliku tečnosti ili čvrste doze. Poželjno, jedinjenje 1 ili njegova so se formuliše u čvrstoj supstanci koja obuhvata jedinjenje 1 (ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so) u amorfnom obliku, farmaceutski prihvatljiv hidrofilni polimer, i opciono farmaceutski prihvatljiv surfaktant.

[0031] Neograničavajući način da se formira amorfni oblik jedinjenja 1 (ili njegova farmaceutski prihvatljiva so) je kroz formiranje čvrstih disperzija sa polimernim nosačem. Kako je ovde korišćeno, pojam "čvrsta disperzija" definiše sistem u čvrstom stanju (nasuprot tečnom ili gasovitom stanju) koji obuhvata barem dve komponente, pri čemu je jedna komponenta raspršena kroz drugu komponentu ili komponente. Na primer, aktivni sastojak ili kombinaciju aktivnih sastojaka moguće je raspršiti u matrici sastavljenoj od farmaceutski prihvatljivih hidrofilnih polimer(a) i farmaceutski prihvatljivih surfaktanata. Pojam "čvrsta disperzija" obuhvata sisteme koji imaju male čestice jedne faze raspršene u drugoj fazi. Ove čestice su često veličine manje od 400 µm, kao što je veličina manja od 100, 10, ili 1 µm. Kada je čvrsta disperija komponenata takva da je sistem hemijski i fizički ujednačen i homogen u celini ili se sastoji od jedne faze (kako je definisano u termodinamici), takva čvrsta disperzija se zove "čvrsti rastvor." Staklasti rastvor je čvrsti rastvor u kom je rastvorak rastvoren u staklastom rastvaraču.

[0032] Bilo koji ovde opisan postupak može da koristi čvrstu supstancu koja obuhvata (1) jedinjenje 1 (ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so) u amorfnom obliku, (2) farmaceutski prihvatljiv hidrofilni polimer, i (3) farmaceutski prihvatljiv surfaktant. Jedinjenje 1 (ili njegova so) i polimer se poželjno formuliše u čvrstoj disperziji. Surfaktant može takođe da bude formulisan u istoj čvrstoj disperziji; ili surfaktant može da bude odvojeno kombinovan ili pomešan sa čvrstom disperzijom.

[0033] Hidrofilni polimer može, na primer i bez ograničenja, da ima Tg od barem 50 °C, još poželjnije barem 60°C, i najpoželjnije barem 80 °C uključujući ali ne i ograničeno na od, 80 °C do 180 °C, ili od 100 °C do 150 °C. Preporučljivo, hidrofilni polimer je rastvorljiv u vodi. Neograničavajući primeri pogodnih hidrofilnih polimera obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, homopolimere ili kopolimere N vinil laktama, kao što su homopolimeri ili kopolimeri N vinil pirolidona (npr., polivinilpirolidon (PVP), ili kopolimeri N vinil pirolidona i vinil acetata ili vinil propionata); celulozne etre kao što su alkilceluloze (npr., metilcelluloze ili etilceluloze), hidroksialkilceluloze (npr., hidroksipropilceluloze), hidroksialkilalkilceluloze (npr., hidroksipropilmetilceluloze), i celulozne ftalate ili sukcinate (npr., celulozni acetat ftalat i hidroksipropilmetilcelulozni ftalat, hidroksipropilmetilcelulozni sukcinat, ili hidroksipropilmetilcelulozni acetat sukcinat); visokomolekularne polialkilen okside, kao što je polietilen oksid, polipropilen oksid, i kopolimere etilen oksida i propilen oksida; poliakrilate ili polimetakrilate, kao što su metakrilna kiselina/etil akrilat kopolimeri, metakrilna ksielina/metil metakrilat kopolimeri, butil metakrilat/2-dimetilaminoetil metakrilat kopolimeri, poli(hidroksialkil akrilate), i poli(hidroksialkil metakrilate); poliakrilamidi; vinil acetatni polimeri, kao što su kopolimeri vinil acetata i krotonske kiseline, i delimično hidrolizovani polivinil acetat (takođe se pominje kao delimično samonifikovani "polivinil alkohol"); polivinil alkohol; oligosaharidi ili polisaharidi, kao što su karagenani, galaktomanani, i ksantan guma; polihidroksialkilakrilati; polihidroksialkil-metakrilati; kopolimeri metil metakrilata i akrilna kiselina; polietilen glikoli (PEG); ili bilo koja njihova mešavina.

[0034] Neograničavajući primeri poželjnih hidrofilnih polimera obuhvataju polivinilpirolidon (PVP) K17, PVP K25, PVP K30, PVP K90, hidroksipropil metilcelulozu (HPMC) E3, HPMC E5, HPMC E6, HPMC E15, HPMC K3, HPMC A4, HPMC A15, HPMC acetat sukcinat (AS) LF, HPMC AS MF, HPMC AS HF, HPMC AS LG, HPMC AS MG, HPMC AS HG, HPMC ftalat (P) 50, HPMC P 55, Ethocel 4, Ethocel 7, Ethocel 10, Ethocel 14, Ethocel 20, kopovidon (vinilpirolidon-vinil acetat kopolimer 60/40), polivinil acetat, kopolimer metakrilat/metakrilna kiselina (Eudragit) L100-55, Eudragit L100, Eudragit S100, polietilen glikol (PEG) 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000, poloksamer 124, poloksamer 188, poloksamer 237, poloksamer 338, i poloksamer 407.

[0035] Od navedenih su poželjni, homopolimeri ili kopolimers N vinil pirolidona, kao što su kopolimeri N vinil pirolidona i vinil acetat. Neograničavajući primer preporučenog polimera je kopolimer od 60 % težine N vinil pirolidona i 40 % težine vinil acetata. Drugi poželjniji polimeri obuhvataju, bez ograničenja, hidroksipropil metilcelulozu (HPMC, takođe poznatu kao hipromelozu u USP), kao što je hidroksipropil metilceluloza klase E5 (HPMC- E5); i hidroksipropil metilceluloza acetat sukcinata (HPMC-AS).

[0036] Korišćeni farmaceutski prihvatljiv surfaktant može biti nejonski surfaktant. Preporučljivo, surfaktan ima HLB vrednost od 2-20. Čvrsta supstanca korišćena u ovom pronalasku može takođe da obuhvata mešavinu farmaceutski prihvatljivih surfaktanata, sa barem jednim surfaktantom koji ima HLB vrednost od barem 10 i barem još jedan surfaktant koji ima HLB vrednost od ispod 10.

[0037] Neograničavajući primeri pogodnih farmaceutski prihvatljivih surfaktanata obuhvataju derivate polioksietilen ricinusovog ulja, npr. polioksietilenglicerol triricinoleat ili polioksil 35 ricinusovo ulje (Cremophor® EL; BASF Corp.) ili polioksietilenglicerol oksistearat kao što je polietilenglikol 40 hidrogenisano ricinusovo ulje (Cremophor® RH 40, takođe poznato kao polioksil 40 hidrogenisano ricinusovo ulje ili makrogolglicerol hidroksistearat) ili polietilenglikol 60 hidrogenisano ricinusovo ulje (Cremophor® RH 60); ili mono estar masne kiseline polioksietilen sorbitana, kao što je mono estar masne kiseline polioksietilen (20) sorbitana, npr. polioksietilen (20) sorbitan monooleat (Tween® 80), polioksietilen (20) sorbitan monostearat (Tween® 60), polioksietilen (20) sorbitan monopalmitat (Tween® 40), ili polioksietilen (20) sorbitan monolaurat (Tween® 20). Drugi neograničavajući primeri pogodnih surfaktanata obuhvataju polioksietilen alkil estre, npr. polioksietilen (3) lauril etar, polioksietilen (5) cetil etar, polioksietilen (2) stearil etar, polioksietilen (5) stearil etar; polioksietilen alkilaril etri, npr. polioksietilen (2) nonilfenil etar, polioksietilen (3) nonilfenil etar, polioksietilen (4) nonilfenil etar, polioksietilen (3) oktilfenil etar; estri masne kiseline polietilen glikola, npr. PEG-200 monolaurat, PEG-200 dilaurat, PEG-300 dilaurat, PEG-400 dilaurat, PEG-300 distearat, PEG-300 dioleat; mono estri masne kiseline alkilen glikola, npr. propilen glikol monolaurat (Lauroglikol®); saharozni estri masne kiseline, npr. saharozni monostearat, saharozni distearat, saharozni monolaurat, saharozni dilaurat; mono estri masne kiseline sorbitana kao što je sorbitan mono laurat (Span® 20), sorbitan monooleat, sorbitan monopalnitat (Span® 40), ili sorbitan stearat. Drugi pogodni surfaktani obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, blok kopolimere etilen oksida i propilen oksida, takođe poznate kao polioksietilen polioksipropilen blok kopolimere ili polioksietilen polipropilenglikola, kao što je Poloxamer® 124, Poloxamer® 188, Poloxamer® 237, Poloxamer® 388, ili Poloxamer® 407 (BASF Wyandotte Corp.). Kako je opisano gore u tekstu, mešavinu surfaktanata moguće je koristiti u čvrstoj supstanci korišćenoj u ovom pronalasku.

[0038] Neograničavajući primeri poželjnijih surfaktanata obuhvataju polisorbat 20, polisorbat 40, polisorbat 60, polisorbat 80, Kremofor RH 40, Kremofor EL, Gelucire 44/14, Gelucire 50/13, D-alfa-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat (vitamin E TPGS), propilen glikol laurat, natrijum lauril sulfat, i sorbitan monolaurat.

[0039] Čvrsta disperzija korišćena u ovom pronalasku je poželjno čvrsti rastvor, i još poželjnije staklasti rastvor.

[0040] U jednom izvođenju, čvrsta supstanca korišćena u ovom pronalasku obuhvata amorfnu čvrstu disperziju ili rastvor čvrste supstance koji obuhvata jedinjenje 1 (ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so) i farmaceutski prihvatljiv hidrofilni polimer. Čvrsta supstanca takođe obuvhata farmaceutski prihvatljiv surfaktant koji je poželjno formuliše u amorfnoj disperziji čvrste supstance ili rastvoru čvrste supstance. Hidrofilni polimer moguće je izabrati, na primer iz grupe koja obuhvata homopolimer N-vinil laktama, kopolimer N-vinil laktama, celulozni estar, celulozni etar, polialkilen oksid, poliakrilat, polimetakrilat, poliakrilamid, polivinil alkohol, vinil acetatni polimer, oligosaharid, i polisaharid. Kao neograničavajući primer, hidrofilni polimer se bira iz grupe koja obuhvata homopolimer N vinil pirolidona, kopolimer N vinil pirolidona, kopolimer N vinil pirolidona i vinil acetat, kopolimer N vinil piroliodna i vinil propionat, polivinilpirolidon, metilcelulozu, etilcelulozu, hydroxyalkilceluloze, hidroksipropilcelulozu, hidroksialkilalkilcelulozu, hidroksipropilmetilcelulozu, celulozni ftalat, celulozni sukcinat, celulozni acetat ftalat, hidroksipropilmetilcelulozni ftalat, hidroksipropilmetilcelulozni sukcinat, hidroksipropilmetilcelulozni acetat sukcinat, polietilen oksid, polipropilen oksid, kopolimer etilen oksida i propilen oksida, metakrilna kiselina/etil akrilat kopolimer, metakrilna kiselina/metil metakrilat kopolimer, butil metakrilat/2-dimetilaminoetil metakrilat kopolimer, poli(hidroksialkil akrilat), poli(hidroksialkil metakrilat), kopolimer vinil acetata i krotonske kiseline, delimično hidrolizovan polivinil acetat, karagenan, galaktoman, i ksantan guma. Poželjno, hidrofilni polimer se bira iz polivinilpirolidona (PVP) K17, PVP K25, PVP K30, PVP K90, hidroksipropil metilceluloze (HPMC) E3, HPMC E5, HPMC E6, HPMC E15, HPMC K3, HPMC A4, HPMC A15, HPMC acetat sukcinata (AS) LF, HPMC AS MF, HPMC AS HF, HPMC AS LG, HPMC AS MG, HPMC AS HG, HPMC ftalata (P) 50, HPMC P 55, Ethocel 4, Ethocel 7, Ethocel 10, Ethocel 14, Ethocel 20, kopovidon (vinilpirolidon-vinil acetat kopolimer 60/40), polivinil acetat, metakrilat/metakrilna kiselina, kopolimer (Eudragit) L100-55, Eudragit L100, Eudragit S100, polietilen glikol (PEG) 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000, poloksamer 124, poloksamer 188, poloksamer 237, poloksamer 338, ili poloksamer 407. Preporučljivije, hidrofilni polimer se bira iz homopolimera vinilpirolidona (npr., PVP sa Fikentscher K vrednostima od 12 do 100, ili PVP sa Fikentšerovim (Fikentscher) K vrednostima od 17 do 30), ili kopolimeri od 30 do 70% težine N vinilpirolidona (VP) i 70 do 30% težine vinil acetata (VA) (npr., kopolimer od 60% težine VP i 40% težine VA). Surfaktant je moguće izabrati, na primer, iz grupe koja obuhvata polioksietilenglicerol triricinoleatili polioksil 35 ricinusovo ulje (Cremophor® EL; BASF Corp.) ili polioksietilenglicerol oksistearat, mono estar masne kiseline polioksietilen sorbitana, polioksietilen alkil etar, polioksietilen alkilaril etar, estar masne kiseline polietilen glikola, mono estar masne kiseline alkilen glikola, saharozni estar masne kiseline, i sorbitan estar masne kiseline. Kao neograničavajući primer, surfaktant se bira iz grupe koja obuhvata polietilenglikol 40 hidrogenisano ricinusovo ulje (Cremophor® RH 40, takođe je poznato kao polioksil 40 hidrogenisano ricinusovo ulje ili makrogolglicerol hidroksistearat), polietilenglikol 60 hidrogenisano ricinusovo ulje (Cremophor® RH 60), mono estar masne kiseline polioksietilen (20) sorbitana (npr. polioksietilen (20) sorbitan monooleat (Tween® 80), polioksietilen (20) sorbitan monostearat (Tween® 60), polioksietilen (20) sorbitan monopalmitat (Tween® 40), ili polioksietilen (20) sorbitan monolaurat (Tween® 20)), polioksietilen (3) lauril etar, polioksietilen (5) cetil etar, polioksietilen (2) stearil etar, polioksietilen (5) stearil etar, polioksietilen (2) nonilfenil etar, polioksietilen (3) nonilfenil etar, polioksietilen (4) nonilfenil etar, polioksietilen (3) oktilfenil etar, PEG 200 monolaurat, PEG-200 dilaurat, PEG-300 dilaurat, PEG-400 dilaurat, PEG-300 distearat, PEG-300 dioleat, propilen glikol monolaurat, saharozni monostearat, saharozni distearat, saharozni monolaurat, saharozni dilaurat, sorbitan monolaurat, sorbitan monooleat, sorbitan monopalnitat, i sorbitan stearat. Poželjno, surfaktant se bira iz polisorbata 20, polisorbata 40, polisorbata 60, polisorbata 80, Kremofor RH 40, Kremofor EL, Gelucir 44/14, Gelucir 50/13, D-alfatokoferil polietilen glikol 1000 sukcinata (vitamin E TPGS), propilen glikol laurat, natrijum lauril sulfat, ili sorbitan monolaurat. Preporučljivije, surfaktant se bira iz sorbitan monolaurata ili D-alfa-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinata.

[0041] Čvrsta disperzija je korišćena u tom pronalasku poželjno obuhvata ili se sastoji od jedne faze (definisane u termodinamici) u kojoj je jedinjenje 1, ili kombinacija jedinjenja 1 i drugog anti-HCV agensa, molekularno raspršena u matrici koja obuhvata farmaceutski prihvatljiv hidrofilni polimer(e). U takvim slučajevima, analiza toplotom hladne disperzije korišćenjem diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) najčešće pokazuje samo jedan Tg, i čvrsta disperzija ne sadrži detektibilni kristal jedinjenja 1 kako je izmereno spektroskopijom rendgenskom difrakcijom praha.

[0042] Čvrstu supstancu korišćenu u ovom pronalasku je moguće dobiti različitim tehnikama kao što je, bez ograničenja, topiva ekstruzija, sušenje sprejom, zajedničko taloženje, sušenje zamrzavanjem, ili druge tehnike isparavanja rastvarača, sa topivom ekstruzijom i sušenjem sprejom. Postupak ekstruzije topljenjem obično obuhvata korake pripremanja otopljenog sadržaja što obuhvata aktivan sastojak(e), hidrofilni polimer(e),i poželjno surfaktant(e), i zatim hlađenje otopljenog sadržaja dok ne očvrsne. "Otapanje" znači prelaz u tečno ili gumeno stanje u kom je moguće da se jedna komponenta umetne, poželjno homogeno umetne, u drugu komponentu ili komponente. U brojnim slučajevima, komponenta polimera će se otopiti i druge komponente i surfaktant(e) će se rastvoriti u otopljenom sadržaju čime će se formirati rastvor. Otapanje obično obuhvata zagrevanje iznad tačke omekšavanja polimer(a). Pripremanje otopljenog sadržaja može da se odvija na različite načine. Mešanje komponenata može da se izvede pre, tokom ili posle formiranja otopljenog sadržaja. Na primer, komponente je moguće pomešati prvo i zatim otopiti ili istovremeno pomešati i otopiti. Otopljeni sadržaj može takođe da bude homogenizovan da bi se efikasno raspršio aktivan sastojak(ci). Pored toga, može biti praktično prvo da se otopi polimer(i) i zatim da se pomeša i homogenizuje aktivan sastojak(ci). U jednom primeru, svi materijali osim surfaktan(a)ta se spoje i dovedu u ekstruder, pri čemu je surfaktant(i) otopljen spolja i upumpan tokom ekstruzije.

[0043] Da bi se započeo postupak ekstruzije topljenjem, aktivan sastojak(ci) (npr., jedinjenje 1, ili kombinacija jedinjenja 1 i barem još jednog anti-HCV agensa) mogu biti korišćeni u svojim čvrstim supstancama, kao što su njihovi odgovarajući kristalni oblici. Aktivan sastojak(e) je takođe moguće koristiti kao rastvor ili disperziju u pogodnom tečnom rastvaraču kao što su alkoholi, alifatni udljovodonici, estri ili, u nekim slučajevima, tečni ugljen dioksid. Rastvarač je moguće ukloniti, npr. ispariti, posle pripremanja otopljenog sadržaja.

[0044] Različiti aditivi mogu takođe biti uključeni u otopljeni sadržaj, na primer, regulatori protoka (npr., koloidna silika), vezivna sredstva, lubrikansi, punioci, dezintegransi, plastifikatori, sredstva za bojenje, ili staiblizatori (npr., antioksidansi, svetlosni stabilizatori, čistači radikala, i stabilizatori protiv mikrobnog napada).

[0045] Otapanje i/ili mešanje se može izvesti u aparatu uobičajenom za ovu svrhu. Posebno su pogodni ekstruderi ili gnječilice. Pogodni ekstruderi obuhvataju ekstrudere sa spregnutim vijkom ili ekstrudere sa više vijaka, poželjno ekstrudere sa duplim vijkom, koji mogu biti zajednorotirajući ili kontrarotirajući i, opciono, mogu biti opremljeni diskovima za gnječenje. Jasno je da će radne temperature biti određene vrstom ekstrudera ili vrstom konfiguracije unutar ekstrudera koji se koristi. Deo energije potreban da se otope, pomešaju i rastvore komponente u ekstruderu može biti izveden grejačima. Međutim, trenje i smicanje materijala u ekstruderu mogu takođe obezbediti značajnu količinu energije da bi se pomešala i pomoći u pogledu formiranja homogenosti topljenja tih komponenata.

[0046] Otopljeni sadržaj može da bude u opsegu od tankog do testastog do viskoznog. Oblikovanje ekstrudata moguće je praktično izvesti pomoću kalender prese sa dva kontrarotirajuća valjka sa obostrano odgovarajućim depresijama na njihovoj površini. Ekstrudat je moguće ohladiti i ostaviti da se stvrdne. Ekstrudat je moguće iseći u delove, bilo pre (vrući rez) ili posle stvrdnjavanja (hladni rez).

[0047] Stvrdnuti proizvod ekstruzije je moguće dodatno mleti, mrviti ili na drugi način smanjiti u zrna. Stvrdnuti ekstrudat, kao i svaka proizvedena granula obuhvata čvrstu disperziju, poželjno čvrsti rastvor, aktivnog sastojka(aka), u matrici koja obuhvata hidrofilni polimer(e) i opciono farmaceutski prihvatljiv surfaktant(e). Kada granule ne sadrže surfaktant, farmaceutski prihvatljiv surfaktant opisan gore u tekstu moguće je dodati i spojiti sa granulama. Proizvod ekstruzije moguće je takođe spojiti sa drugim aktivnim sastojkom(cima) i/ili aditivom(ima) pre nego što se samelje ili smrvi u zrnad. Granule je moguće dodatno preraditi u pogodne dozne oblike čvrste supstance za oralnu isporuku.

[0048] Pristup isparavanja rastvarača, preko sušenja sprejem, obezbeđuje prednost omogućavanja prerade na nižim temperaturama, ako je potrebno, i omogućava da se prerade druge modifikacije da bi se dodatno poboljšala svojstva praha. Prah osušen sprejem moguće je formulisati dodatno, ako je potrebno, i finalni proizvod leka je fleksibilan u pogledu toga da li je željeni proizvod kapsula, talbeta ili bilo koji drugi oblik za doziranje čvrste supstance.

[0049] Primeri postupaka sušenja sprejem i opreme za sušenje sprejem su opisani kod K. Masters, SPRAY DRYING HANDBOOK (Halstead Press, New York, 4th ed., 1985). Neograničavajući primeri uređaja za sušenje sprejem koji su pogodni za ovaj pronalazak obuhvataju sušače u spreju koje proizvodi Niro Inc. ili GEA Process Engineering Inc., Buchi Labortechnik AG, i Spray Drying Systems, Inc. A postupak sušenja sprejem generalno obuhvata prekidanje tečne mešavine u male kapljice i brzo uklanjanje rastvarača iz kapljica u posudu (aparat za sušenej raspršivanjem) pri čemu postoji jaka sila pogona za ispravanjem rastvarača iz tih kapljica. Tehnike atomizacije obuhvataju, na primer, dve mlaznice za pritisak ili fluid, ili rotacione raspršivače. Moguće je obezbediti jaku pogonsku silu za isparavanje rastvarača, na primer zadržavanjem delimičnog pritiska rastvarača u aparatu za sušenje sprejem poprilično ispod pritiska isparenja rastvarača na temperaturama kapljica koje se suše. Ovo je moguće izvesti bilo (1) zadržavanjem pritiska u aparatu za sušenje sprejem na delimičnom vakuumu; (2) mešanjem kapljica tečnosti sa toplim gasom za sušenje npr., zagrejanim azotom); ili (3) upotrebom oba navedena.

[0050] Temperaturu i brzinu protoka gasa za sušenje, kao i konstrukciju sušača sprejem, moguće je izabrati tako da su kapljice dovoljno suve do vremena dok dospeju do zida aparata. Ovo pomaže da se osigura da su osušene kapljice u suštini čvrste i mogu formirati fini prah i da se ne lepe na zid aparata. Proizvod osušen sprejem moguće je prikupiti uklanjanjem materijala ručno, pneumatski, mehanički ili drugim pogodnim sredstvima. Stvarna dužina vremena da bi se postigao poželjniji nivo suvoće zavisi od veličine kapljica, formulacije, i operacije sušenja sprejem. Posle stvrdnjavanja, prah čvrste supstance može ostati u komori za sušenje sprejem još neko vreme (npr., 5-60 sekundi) da bi dodatno ispario rastvarač iz praha čvrste supstance. Finalni sadržaj rastvarača u disperziji čvrste supstance dok izlazi iz sušača je poželjno na dovoljno niskom nivou tako da se poboljša stabilnost finalnog proizvoda. Na primer, zaostali sadržaj rastvarača praha osušenog sprejem može biti manji od 2% težine. Krajnje poželjno, zaostali sadržaj rastvarača je unutar granica postavljenih na Međunarodnoj konferenciji o smernicama za harmonizaciju (International Conference on Harmonization (ICH) Guidelines). Pored toga, može biti korisno da se podvrgne supstanca osušena sprejem daljem sušenju da bi se spustio zaostali rastvarač do još nižih nivoa. Postupci za dodatno spuštanje nivoa rastvarača obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, sušenje na fluidnom ležištu, sušenje infracrvenim zracima, sušenje u bubnju, sušenje vakuumom, i kombinacije ovih i drugih postupaka.

[0051] Slično gore opisanom ekstrudatu u obliku čvrste supstance, proizvod osušen sprejem sadrži čvrstu disperziju, poželjno rastvor čvrste supstance, aktivnog sastoj(a)ka u matrici koja se sastoji od hidrofilnog polimera i opciono farmaceutski prihvatljivog surfaktan(a)ta. Kada proizvod osušen sprejem ne sadrži nijedan surfaktant, farmaceutski prihvatljiv surfaktant opisan gore u tekstu moguće je dodati i spojiti sa proizvodom osušenim sprejem pre dalje prerade.

[0052] Pre dovođenja u sušač sprejem, aktivni sastojak(ci) (npr., jedinjenje 1, ili kombinacija jedinjenja 1 i barem još jednog anti-HCV agensa), hidrofilni polimer(i), kao i drugi opcioni aktivni sastojak(ci) ili ekscipijent(i) kao što su farmaceutski prihvatljivi surfaktant(i), mogu biti rastvoreni u rastvaraču. Pogodni rastvarači obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, alkanole (npr., metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol ili njihove mešavine), aceton, aceton/vodu, mešavine alkanola/vode (npr., mešavine etanola/vode), ili njihove kombinacije. Rastvor je takođe moguće prethodno zagrejati pre nego što se dovede u sušač sprejem.

[0053] Disperzija čvrste supstance proizvedena ekstruzijom topljenjem, sušenje sprejem ili druge tehnike moguće je pripremiti u bilo kom pogodnom obliku doziranja čvrste supstance oralnim putem. U jednom izvođenju, disperzija čvrste supstance pripremljena ekstruzijom topljenjem, sušenje sprejem ili druge tehnike moguće je sabiti u tablete. Disperzija čvrste supstance može biti direktno sabijena, ili smlevena ili smrvljena u zrnad ili prahove pre sabijanja. Sabijanje je moguće izvesti u presi za tabletiranje, kao što je čelični alat kalupa između dva pokretna udarača. Kada čvrsta supstanca iz ovog pronalaska obuhvata jedinjenje 1 i drugi anti-HCV agens, moguće je odvojeno pripremiti disperzije čvrste supstance svakog pojedinačnog aktivnog sastojka i zatim spojiti opciono smlevene ili smrvljene disperzije čvrste supstance pre sabijanja. Jedinjenje 1 i drugi aktivni sastojak(i) moguće je takođe pripremiti u istoj disperziji čvrste supstance, opciono samlevenoj i/ili spojenoj drugim aditivima, i zatim sabijenoj u tablete.

[0054] Barem jedan aditiv izabran iz regulatora protoka, vezivača, lubrikanasa, punilaca, agenasa rapadanja, ili plastifikatora moguće je koristiti za sabijanje rastresive čvrste supstance. Ove aditive je moguće pomešati sa smrvljenom ili smelvenom rastresivom čvrstom supstancome pre sabijanja. Različite druge aditive moguće je takođe koristiti za pripremanje čvrste supstance iz ovog pronalaska, na primer boja kao što su azo boje, organski ili neorganski pigmenti kao što je aluminijum oksid ili titanijum dioksid, ili boje prirodnog porekla; stabilizatora kao što su antioksidansi, stabilizatori svetlosti, čistači radikala, stabilizatori protiv mikrobnog napada.

[0055] U bilo kom varijantnom rešenju, izvođenju i primeru opisanom ovde, jedinjenje 1 (ili njegova farmaceutski prihvatljiva so) mogu biti isporučeni HCV pacijentu u kombinaciji sa drugim anti-HCV agensom. Preporučljivo, takva terapija ne obuhvata upotrebu interferona tokom celog režima lečenja. Režim lečenja može trajati na primer i bez ograničenja, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9 ili 8 nedelja. Preporučljivo, režim lečenja traje, na primer i bez ograničenja, 12 nedelja. Režim lečenja može takođe da traje manje od 12 nedelja, kao što je 11, 10, 9 ili 8 nedelja.

[0056] Pogodni anti-HCV agensi mogu biti kombinovani sa jedinjenjem 1 (ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju) obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, inhibitore HCV polimeraze (npr., inhibitore polimeraze nukleotida ili inhibitore polimeraze nenukleotida), inhibitore HCV proteaze, inhibitore HCV helikaze, druge HCV NS5A inhibitore, inhibitore HCV unosa, inhibitore ciklofilina, CD81 inhibitore, inhibitore internog mesta ulaska ribozoma, ili bilo koju kombinaciju navedenih. Na primer, pomenuti drugi anti-HCV agens može biti inhibitor HCV polimeraze. Kao drugi primer, pomenuti drugi anti-HCV agens može biti inhibitor HCV proteaze.

[0057] Pomenuti drugi anti-HCV agens može takođe da obuhvati dva ili više HCV inhibitora. Na primer, pomenuti drugi anti-HCV agens može biti kombinacija inhibitora HCV polimeraze i inhibitora HCV proteaze. Kao drugi primer, pomenuti drugi anti-HCV agens može biti kombinacija dva različita inhibitora HCV proteaze. Kao drugi primer, pomenuti, drugi anti-HCV agens može biti kombinacija dva različita inhibitora HCV polimeraze (npr., jedan je nukleotid ili inhibitor polimeraze nukleotida i drugi je inhibitor polimeraze nenukleotida; ili oba su inhibitori nukleotida ili polimeraze nukleotida; ili su oba inhibitor polimeraze nenukleotida). U još jednom primeru, pomenuti drugi anti-HCV agens može biti kombinacija drugog HCV NS5A inhibitora i inhibitora HCV polimeraze. U još jednom primeru, pomenuti neki drugi anti-HCV agens može biti kombinacija nekog drugog HCV NS5A inhibitora i inhibitora HCV proteaze. U još jednom primeru, pomenuti drugi anti-HCV agens može biti kombinacija dva druga HCV NS5A inhibitora.

[0058] Specifični primeri ili anti-HCV agensi koji su pogodni za kombinaciju sa jedinjenjem 1 (ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju) u bilo kom varijantnom rešenju, izvođenju ili primeru opisanom ovde obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, PSI- 7977 (Pharmasset/Gilead), PSI-7851 (Pharmasset/Gilead), PSI-938 (Pharmasset/Gilead), PF00868554, ANA-598, IDX184, IDX102, IDX375, GS-9190, VCH-759, VCH-916, MK-3281, BCX-4678, MK-3281, VBY708, ANA598, GL59728, GL60667, BMS-790052, BMS-791325, BMS-650032, BMS-824393, GS-9132, ACH-1095, AP-H005, A-831 (Arrow Therapeutics), A-689 (Arrow Therapeutics), INX08189 (Inhibitex), AZD2836, telaprevir, boceprevir, ITMN-191 (Intermune/Roche), BI-201335, VBY-376, VX-500 (Vertex), PHX-B, ACH-1625, IDX136, IDX316, VX-813 (Vertex), SCH 900518 (Schering-Plough), TMC-435 (Tibotec), ITMN-191 (Intermune, Roche), MK-7009 (Merck), IDX-PI (Novartis), BI-201335 (Boehringer Ingelheim), R7128 (Roche), MK-3281 (Merck), MK-0608 (Merck), PF-868554 (Pfizer), PF-4878691 (Pfizer), IDX-184 (Novartis), IDX-375, PPI-461 (Presidio), BILB-1941 (Boehringer Ingelheim), GS-9190 (Gilead), BMS-790052 (BMS), CTS-1027 (Conatus), GS-9620 (Gilead), PF-4878691 (Pfizer), RO5303253 (Roche), ALS-2200 (Alios BioPharma/Vertex), ALS-2158 (Alios BioPharma/Vertex), GSK62336805 (GlaxoSmithKline), ili bilo koje kombinacije navedenih.

[0059] Neograničavajući primeri HCV inhibitora proteaze koji su pogodni za kombinaciju sa jedinjenjem 1 (ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju) u bilo kom varijantnom rešenju, izvođenju ili primeru opisanom ovde obuhvataju ACH-1095 (Achillion), ACH-1625 (Achillion), ACH-2684 (Achillion), AVL-181 (Avila), AVL-192 (Avila), BI-201335 (Boehringer Ingelheim), BMS-650032 (BMS), boceprevir, danoprevir, GS-9132 (Gilead), GS-9256 (Gilead), GS-9451 (Gilead), IDX- 136 (Idenix), IDX-316 (Idenix), IDX-320 (Idenix), MK-5172 (Merck), narlaprevir, PHX-1766 (Phenomix), telaprevir, TMC- 435 (Tibotec), vaniprevir, VBY708 (Virobay), VX-500 (Vertex), VX-813 (Vertex), VX-985 (Vertex), ili bilo koje njihove kombinacije. Neograničavjući primeri inhibitora HCV polimeraze koji su pogodni za kombinaciju sa jedinjenjem 1 (ili njegova farmaceutski prihvatljiva so) u bilo kom varijantnom rešenju, izvođenju ili primeru opisanom ovde obuhvataju ANA-598 (Anadys), BI-207127 (Boehringer Ingelheim), BILB-1941 (Boehringer Ingelheim), BMS-791325 (BMS), filibuvir, GL59728 (Glaxo), GL60667 (Glaxo), GS-9669 (Gilead), IDX-375 (Idenix), MK-3281 (Merck), tegobuvir, TMC-647055 (Tibotec), VCH-759 (Vertex & ViraChem), VCH-916 (ViraChem), VX-222 (VCH-222) (Vertex & ViraChem), VX-759 (Vertex), GS- 6620 (Gilead), IDX-102 (Idenix), IDX-184 (Idenix), INX-189 (Inhibitex), MK-0608 (Merck), PSI-7977 (Pharmasset/Gilead), PSI-938 (Pharmasset/Gilead), RG7128 (Roche), TMC64912 (Medivir), GSK625433 (GlaxoSmithKline), BCX-4678 (BioCryst), ALS-2200 (Alios BioPharma/Vertex), ALS-2158 (Alios BioPharma/Vertex), ili bilo koja njihova kombinacija. Inhibitor polimeraze može biti inhibitor polimeraze nukleotida, kao što je GS-6620 (Gilead), IDX-102 (Idenix), IDX-184 (Idenix), INX-189 (Inhibitex), MK-0608 (Merck), PSI-7977 (Pharmasset/Gilead), PSI-938 (Pharmasset/Gilead), RG7128 (Roche), TMC64912 (Medivir), ALS-2200 (Alios BioPharma/Vertex), ALS-2158 (Alios BioPharma/Vertex), ili bilo koja takva kombinacija. Inhibitor polimeraze može takođe da bude inhibitor polimeraze nenukleotida, kao što je ANA-598 (Anadys), BI-207127 (Boehringer Ingelheim), BILB-1941 (Boehringer Ingelheim), BMS-791325 (BMS), filibuvir, GL59728 (Glaxo), GL60667 (Glaxo), GS-9669 (Gilead), IDX-375 (Idenix), MK-3281 (Merck), tegobuvir, TMC-647055 (Tibotec), VCH-759 (Vertex & ViraChem), VCH-916 (ViraChem), VX-222 (VCH-222) (Vertex & ViraChem), VX-759 (Vertex), ili bilo koja njihova kombinacija. Neograničavajući primeri NS5A inhibitora koji su pogodni za kombinaciju sa jedinjenjem 1 (ili njegova farmaceutski prihvatljiva so) u bilo kom varijantnom rešenju, izvođenju ili primeru opisanom ovde obuhvataju GSK62336805 (GlaxoSmithKline), ACH-2928 (Achillion), ACH-3102 (Achillion), AZD2836 (Astra-Zeneca), AZD7295 (Astra-Zeneca), BMS-790052 (BMS), BMS-824393 (BMS), EDP-239 (Enanta/Novartis), GS-5885 (Gilead), IDX-719 (Idenix), MK-8742 (Merck), PPI-1301 (Presidio), PPI-461 (Presidio), ili bilo koju kombinaciju navedenih. Neograničavajući primeri inhibitora ciklofilina koji su pogodni za kombinaciju sa jedinjenjem 1 (ili njegova farmaceutski prihvatljiva so) u bilo kom varijantnom rešenju, izvođenju ili primeru opisanom ovde obuhvataju alisporovir (Novartis & Debiopharm), NM-811 (Novartis), SCY-635 (Scynexis), ili bilo koju njihovu kombinaciju. Neograničavajući primeri inhibitora HCV unosa pogodni za kombinaciju sa jedinjenjem 1 (ili njihova farmaceutski prihvatljiva so) u bilo kom varijantnom rešenju, izvođenju ili primeru opisanom ovde obuhvataju ITX-4520 (iTherx), ITX-5061 (iTherx), ili bilo koju njihovu kombinaciju.

[0060] U bilo kom varijantnom rešenju, izvođenju ili primeru opisanom ovde, jedinjenje 1 (ili njegovu farmaceutski prihvatljiva so) moguće je isporučiti, na primer i bez ograničenja, istovremeno sa pomenutim nekim drugim anti-HCV agensom. Jedinjenje 1 (ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so) moguće je isporučiti, na primer i bez ograničenja, u sledu sa pomenutim nekim drugim anti-HCV agensom. Na primer, Jedinjenje 1 (ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so) moguće je isporučiti neposredno pre ili posle isporuke pomenutog drugog anti-HCV agensa. Učestalost isporuke može biti ista ili drugačija. Na primer, jedinjenje 1 (ili njegovu farmaceutski prihvatljvu so) i pomenuti neki drugi anti-HCV agens moguće je isporučiti jednom dnevno. Kao drugi primer, jedinjenje 1 (ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so) moguće je isporučiti jednom dnevno, i pomenuti drugi anti-HCV agens moguće je isporučiti dvaput dnevno.

[0061] U bilo kom varijantnom rešenju, izvođenju ili primeru opisanom ovde, jedinjenje 1 (ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so) moguće je formulisati zajedno sa drugim antiHCV agensom u obliku pojedinačne doze. Neograničavajući primeri pogodnih oblika doziranja obuhvataju tečne ili čvrste oblike doziranja. Preporučljivo, oblik doziranja je čvrst oblik doziranja. Još preporučljivije, oblik doziranja je čvrst oblik doziranja u kom jedinjenje 1 (ili njegova farmaceutski prihvatljiva so) jeste amorfni oblik, ili visoko preporučljivo molekularno raspršen u matrici koja obuhvata farmaceutski prihvatljiv polimer rastvorljiv u vodi i farmaceutski prihvatljiv surfaktant. Pomenuti drugi anti-HCV agens može takođe da bude u amorfnom obliku, ili molekularno raspršen u istoj matrici ili različitoj matrici koja obuhvata farmaceutski prihvatljiv u vodi rastvorljiv polimer i farmaceutski prihvatljiv surfaktant. Pomenuti drugi anti-HCV agens je takođe moguće formulisati u različitim oblicima (npr., u kristalnom obliku).

[0062] Kao neograničavajuća alternativa, Jedinjenje 1 (ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so) i pomenuti neki drugi anti-HCV agens moguće je formulisati u različitim oblicima doze. Na primer, Jedinjenje 1 (ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so) i pomenuti neki drugi anti-HCV agens mogu biti formlisani u različitim odgovarajućim oblicima doziranja čvrste supstance.

[0063] U bilo kom varijantnom rešenju, izvođenje ili primeru opisanom ovde, jedinjenje 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so moguće je isporučiti u pogodnoj količini kao, na primer, u dozama od oko 0,1 mg/kg do oko 200 mg/kg telesne težine, ili od oko 0,25 mg/kg do oko 100 mg/kg, ili od oko 0,3 mg/kg do oko 30 mg/kg. Kao jedan drugi neograničavajući primer, jedinjenje 1 (ili njegova farmaceutski prihvatljiva so) mogu biti isporučeni u ukupnoj količini dnevne doze od oko 5 mg do oko 300 mg, ili od oko 25 mg do oko 200 mg, ili od oko 25 mg do oko 50 mg ili u nekoj količini koja je između navedenih. Pojedinačne supstance doze mogu sadržati takve količine ili njihove umnoške da nadopune dnevnu dozu.

[0064] Jasno je da će, međutim, specifičan nivo doze za svakog posebnog pacijenta zavisiti od različitih činilaca uključujući aktivnost specifičnog jedinjenja koje je korišćeno, starosti, telesne težine, opšteg zdravlja, pola, tipa ishrane, vremena isporuke, rute isporuke, brzine izlučivanja, kombinacije leka, i ozbiljnosti bolesti zbog koje se dobija terapija. Treba razumeti takođe i da odluku oukupnoj dnevnoj dozi jedinjenja i supstanci koje treba isporučiti donosi zaduženi lekar u okviru obima meritorne medicinske procene.

[0065] Sledeća tabela iznosi neograničavajuće primere kombinacije jedinjenja 1 (ili njegove farmaceutski prihvatljive soli) i drugog anti-HCV agensa koji je moguće koristiti u bilo kom varijantnom rešenju, izvođenju ili primeru opisanom ovde. Za svaku terapiju, jedinjenje 1 (ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so) i pomenuti drugi HCV agens je moguće isporučiti dnevno HCV pacijentu. Svaka terapija može da bude bez interferona.

Isporuka ribavirina može da bude uključena u svaki režim. Međutim, ovaj pronalazak razmatra da svaki režim lečenja može da bude i bez interferona i bez ribavirina. Pored toga, interferon i/ili ribavirin mogu da budu uključeni u svaki režim lečenja ako je potrebno. Svaki režim terapije može takođe opciono da obuhvati isporuku jednog ili više drugih anti-HCV agenasa pacijentu. Trajanje svakog režima lečenja može trajati, na primer i bez ograničenja, 8-48 nedelja, zavisno od pacijentovog odgovora na terapiju. U bilo kom datom režimu opisanom u Tabeli 1, lekovi mogu da budu, na primer i bez ograničenja, formulisani zajedno kao jedan oblik doze čvrste supstance. Na primer, svi lekovi korišćeni u režimu mogu biti formulisani zajedno u amorfnim oblicima i molekularno raspršeni u matrici koja obuhvata farmaceutski prihvatljiv u vodi rastvorljiv polimer i opciono farmaceutski prihvatljiv surfaktant, za neki drugi primer, jedinjenje 1 se formuliše u amorfnom obliku ili molekularno rasprši u matrici koja obuhvata farmaceutski prihvatljiv u vodi rastvorljiv polimer i opciono farmaceutski prihvatljiv surfaktant, i drugi lek je u kristalnom obliku(cima) i kombinovan sa amorfnim jedinjenjem 1 u pojedinačnom doznom obliku čvrste supstance. Kao još jedan primer, jedinjenje 1 se formuliše u različitom obliku doziranja nego što je oblik dozeza taj drugi lek.

Tabela 1. Neograničavajući primeri režima lečenja bez interferona (sa ili bez ribavirina)

(nastavak)

[0066] Treba razumeti da su gore opisana izvođenja i sledeći primeri dati samo kao ilustracija, a ne ograničenje. Različite promene i modifikacije obuhvaćene obimom ovog pronalaska će postati očigledne stručnjacima u ovoj oblasti iz ovog opisa.

Primer 1. Antivirusna aktivnost jedinjenja 1 u ogledima HCV kulture ćelija replikona

[0067] Inhibitorne aktivnosti jedinjenja 1 moguće je proceniti korišćenjem sledećeg protokola. Dve stabilne podgenomske linije ćelija replikona genotipa 1 moguće je koristiti za karakterizaciju jedinjenja u kulturi ćelije: izvedene iz genotipa la- H77 i druge izvedene iz genotipa lb-Conl. Konstrukti replikona mogu biti bicistronski podgenomski replikoni. Genotip la konstrukt replikona obuhvata NS3-NS5B region kodiranja izveden iz H77 soja od HCV (la-H77). Taj replikon takođe ima reporter luciferaze svitaca i selektibilni marker fosfotransferaze neomicina (Neo). Ova dva regiona kodiranja, odvojena pomoću FMDV 2a proteaze, obuhvataju prvi cistron od bicistronskog konstrukta replikona, sa drugim cistronom koji obuhvata NS3-NS5B region kodiranja sa dodavanjem adaptivnih mutacija E1202G, K1691R, K2040R, i S2204I. Konstrukt lb-Conl replikona je identičan sa la-H77 replikonom, izuzev što su HCV 5’ UTR, 3’ UTR, i NS3-NS5B regioni kodiranja izvedeni iz lb-Conl soja, i adaptivne mutacije su K1609E, K1846T, i Y3005C. Pored toga, lb-Conl konstrukt replikona obuhvata poliovirus IRES između HCV IRES i gena luciferaze. Linije ćelija replikona moguće je održavati u Dulbecco (Dulbekovoj) modifikovanoj Iglovoj (Eagles) podlozi (DMEM) koja obuvhata 10% (v/v) seruma goveđeg fetusa (FBS),100 IU/ml penicilina, 100 mg/ml streptomicina (Invitrogen), i 200 mg/ml G418 (Invitrogen). Inhibitorna dejstva jedinjenja 1 na HCV replikaciju moguće je odrediti merenjem aktivnosti reportera luciferaze. Na primer, ćelije koje sadrže replikon mogu biti zasejane u ploče sa 96 pregrada gustinom od 5000 ćelija po pregradi u 100 µl DMEM koji sadrži 5% FBS. Sledećeg dana jedinjenje 1 moguće je razblažiti u dimetil sulfoksidu (DMSO) da bi se generisala 200x zaliha u serijama od osam polu-log (1,78-strukih (100,25-strukih)) razblaženja. Serije razblaženja mogu zatim da budu dodatno razblažene 100-struko u podlozi koja obuhvata 5% FBS. Podloga sa inhibitorom je dodata u ploče kulture ćelija tokom noći koje su već sadržale 100 µl od DMEM sa 5% FBS. Ćelije je moguće inkubirati tokom tri dana u inkubatorima za kulturu tkiva posle kog vremena 30 µl puferskog sredstva Passive Lysis (Promega) je moguće dodati u svaku pregradu, i zatim se ploče inkubiraju tokom 30-45 minuta uz energično mućkanje da bi se lizovale ćelije. Rastvor Luciferin (100 µl, Promega) je moguće dodati svakoj pregradi, i aktivnost luciferaze moguće je izmeriti sa Victor II luminomeračem (Perkin-Elmer). Procenat inhibicije HCV RNK replikacije moguće je izračunati za svaku koncentraciju jedinjenja i EC50 vrednost je moguće izračunati ugradnjom nelinearne krivulje regresije u 4-parametarsku logističku jednačinu i GraphPad Prism 4 softver.

[0068] Sposobnost jedinjenja 1 da inhibira NS5A iz negenotipnog 1 HCV moguće je proceniti prema sledećem. Stvoreno je nešto stabilnih podgenomskih 1b-Con1 linija ćelija replikona koje sadrže deo NS5A iz genotipa 2a, 2b, 3a, 4a, 5a ili 6a HCV. Konstrukt replikona obuhvata NotI mesto restrikcije uzvodno od NS5A, i BlpI mesto restrikcije neposredno posle NS5A aminokiseline 214. HCV RNK od inficiranih subjekata je izolovana (videti Middleton et al., J VIROL METHODS 145:137-145 (2007), i Tripathi et al., ANTIVIRAL RES 73:40-49 (2007)), i RT-PCR je izvedena na RNK da bi se generisao DNK fragment koji kodira HCV NS5A aminokiseline 1-214. PCR fragment obuhvata NotI i BlpI kompatibilne krajeve, i ovaj fragment je ligovan u plazmid koji obuhvata 1b-Con1 replikon. Stailne linije ćelije koje obuhvataju ove himerne replikone se proizvode uvođenjem ovih konstrukata u Huh-7 ćelije. Inhibitorno dejstvo jedinjenja 1 na HCV replikaciju kod ovih replikona moguće je utvrditi merenjem aktivnosti gena reportera luciferaze kao što je opisano gore u tekstu.

[0069] Upotrebom gore opisanih ogleda ili sličnih ogleda replikona na bazi ćelije, jedinjenje 1 je pokazalo značajne inhibitorne aktivnosti protiv replikacije HCV replikona sa NS5A od genotipa 1-6 (Tabela 2).

Tabela 2

Primer 2. Antivirusna jačina jedinjenja 1 u odnosu na divlji tip negenotipna 1 HCV i varijante kada se uporede sa drugim HCV NS5A inhibitorima

[0070] Jedinjenje 1 je testirano protiv mutanata otpornih na druge NS5A inhibitore, uključujući referencu na jedinjenje prikazano u Tabeli 3. Tranzijentno umnožavanje himernih replikona koji obuhvataju NS5A iz genotipa 2-6 divljih tipova ili replikona koji obuhvataju varijantna rešenja unutar NS5A su konstruisani u 1b-Con1 pozadini. Ovi replikoni su takođe sadržali gen reporter luciferaze svitaca. Varijantna rešenja su uvedena mutagenezom usmerenom na mesto upotrebom pribora za mutagenezu usmerenu na mesto višestruke mutacije Change-IT (Multiple Mutation Site Directed Mutagenesis Kit) (USB). Pošto je mutageneza potvrđena analizom sekvence, plazmidi su linearizovani sa ScaI enzimom restrikcije. Pribor za transkripciju visokog prinosa TranscriptAid T7 (High Yield Transcription Kit) (Fermentas) je korišćen da bi se transkribovala HCV podgenomska RNK iz plazmida. RNK je transfektovana via elektroporacije u Huh-7 izvedenu liniju ćelije kao što je opisano (videti Middleton et al. i Tripathi et al., supra) izuzev što su 3 X 10<6>ćelije elektroporisane sa 15 µg od RNK uzorka i zasejana u ploče sa 96 pregrada sa 7,5X10<3>ćelija po pregradi. Četiri sata posle transfekcije, pregrade iz jedne ploče su pokupljene za merenje luciferaze. Ova ploča je obezbedila meru količine transplantabilnog unosa RNK, i samim tim efikasnost transfekcije. U pregrade preostalih ploča, serije polu-log razblaženja jedinjenja koje se testira u podlozi kulture (0,5% DMSO finalna koncentracija) su dodate, i ploče su inkubirane na 37°C, 5% CO2 u vlažnom inkubatoru 4 dana. Posle ovog perioda, podloga je uklonjena i ploče su oprane sa 100 µl fosfatno-puferskog slanog rastvora po pregradi. Rastvor Luciferin (50 µl, Promega) je dodat svakoj pregradi, i aktivnost luciferaze je izmerena sa Victor II luminomeračem (Perkin-Elmer). Procenat inhibicije HCV RNK replikacije moguće je izračunati za svaku koncentraciju jedinjenja i EC50 vrednost je izračunata korišćenjem nelinearne krivulje regresije u 4-parametarsku logističku jednačinu i softver GraphPad Prism 4.

[0071] Korišćenjem gore opisanih ogleda ili sličnih ogleda replikona na bazi ćelije, jedinjenje 1 je pokazalo značajne inhibitorne aktivnosti protiv replikacije HCV replikona koji su sadržali negenotipni 1 NS5A divljeg tipa kao i NS5A sa otpornim varijantama (Tabela 3).

Tabela 3

[0072] Gore u tekstu dat opis ovog pronalaska obezbeđuje prikaz i opis, ali nije predviđen da bude iscrpan ili da ograniči pronalazak na precizno ono što stoji u opisu. Modifikacije i varijantna rešenja su moguće u svetlu gore datih opisa ili mogu biti dobijeni iz praktične primene pronalaska. Dakle, primećuje se da je obim ovog pronalaska definisan patentnim zahtevima i njihovim ekvivalentima.

Claims

Patentni zahtevi

1. Metil {(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-difluoro-4-[4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il]fenil}-5-(6-fluoro-2-{(2S)-1-[N-(metoksikarbonil)-O-metil-L-treonil]pirolidin-2-il}-1H-benzimidazol-5-il)pirolidin-2-il]-6-fluoro- 1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metoksi-1-oksobutan-2-il}karbamat (Jedinjenje 1) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u postupku lečenja za HCV, obuhvata isporuku delotvorne količine jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli HCV pacijentu, bez obzira na specifičan HCV genotip(e) koji pacijent ima, pri čemu pomenuti pacijent nije genotipovan za pomenuto lečenje.

2. Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je pomenuti pacijent inficiran sa HCV genotipom 2.

3. Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je pomenuti pacijent inficiran sa HCV genotipom 3.

4. Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je pomenuti pacijent inficiran sa HCV genotipom 4.

5. Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je pomenuti pacijent inficiran sa HCV genotipom 5.

6. Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je pomenuti pacijent inficiran sa HCV genotipom 6.

7. Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema jednom od patentnih zahteva 1-6, pri čemu je pomenuto jedinjenje 1 ili njegova so isporučeno zajedno sa drugim anti-HCV agensom.

8. Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema jednom od patentnih zahteva 1-6, pri čemu je pomenuto jedinjenje 1 isporučeno zajedno sa inhibitorom HCV proteaze i/ili inhibitorom HCV polimeraze.

9. Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema jednom od patentnih zahteva 1-6, pri čemu to lečenje ne obuhvata isporuku interferona pomenutom pacijentu i traje tokom manje od 24 nedelje ili ne traje duže od 12 nedelja.

10. Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema jednom od patentnih zahteva 1-6, pri čemu je pomenuto Jedinjenje 1 isporučeno zajedno sa inhibitorom HCV proteaze ili kombinacija inhibitora HCV proteaze i inhibitora HCV polimeraze, i pri čemu pomenuto lečenje ne obuhvata isporuku interferona pomenutom pacijentu i traje manje od 24 nedelje ili traje ne duže od 12 nedelja.

11. Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u postupku lečenja za HCV, obuhvata isporuku delotvorne količine jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli HCV pacijentu, pri čemu je pomenuti pacijent inficiran sa HCV genotipom 2, 3, 4, 5, ili 6.

12. Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema patentnom zahtevu 11, pri čemu je pomenuti pacijent inficiran sa HCV genotipom 2.

13. Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema patentnom zahtevu 11, pri čemu je pomenuti pacijent inficiran sa HCV genotipom 3.

14. Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema patentnom zahtevu 11, pri čemu je pomenuti pacijent inficiran sa HCV genotipom 4.

15. Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema patentnom zahtevu 11, pri čemu je pomenuti pacijent inficiran sa HCV genotipom 5.

16. Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema patentnom zahtevu 11, pri čemu je pomenuti pacijent inficiran sa HCV genotipom 6.

17. Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema jednom od patentnih zahteva 11-16, pri čemu je pomenuto Jedinjenje 1 isporučeno zajedno sa inhibitorom HCV proteaze ili kombinacijom inhibitora HCV proteaze i inhibitora HCV polimeraze, i pri čemu pomenuto lečenje ne obuhvata isporuku interferona pomenutom pacijentu i traje manje od 24 nedelje ili ne traje duže od 12 nedelja.

18. Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 pri čemu je pomenuto Jedinjenje 1 isporučeno zajedno sa inhibitorom HCV proteaze ili inhibitorom HCV polimeraze, i pri čemu pomenuto lečenje traje manje od 24 nedelje i ne obuhvata isporuku interferona pomenutom pacijentu.

19. Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema patentnom zahtevu 18, pri čemu je pomenuti pacijent inficiran sa HCV genotipom 2, 3, 4, 5 ili 6.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5