RS59666B1

RS59666B1 - Hemijsko jedinjenje korisno kao intermedijer za pripremu inhibitora katehol-o-metiltransferaze

Info

Publication number: RS59666B1
Application number: RS20191562A
Authority: RS
Inventors: Domenico Russo; Laszlo Erno Kiss; Jorge Bruno Reis Wahnon; David Alexander Learmonth; Tibor Eszenyi; Axel Zimmermann; Bjoern Schlummer; Michael Kreis; Klaus Reiter
Original assignee: BIAL PORTELA & Cª S A
Priority date: 2011-12-13
Filing date: 2012-12-12
Publication date: 2020-01-31
Also published as: HRP20192133T8; US20160009700A1; US20140350057A1; JP6456143B2; CA2858025C; WO2013089573A1; US9630955B2; SI2791134T1; JP2015500335A; ES2960805T3; DK2791134T3; EP3604299A1; BR112014014341A2; EP2791134A1; US9126988B2; PT3604299T; CA2858025A1; CA3088684C; EP2791134B1; EP3604299B1

Description

Opis

Oblast pronalaska

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju u obliku jedinične doze za oralnu primenu koja sadrži jedinjenje formule (II)

u mikronizovanom mikročestičnom kristalnom obliku u farmaceutski prihvatljivom nosaču gde D10 (EDC) nije manji od 4 µm, D50 (EDC) je 10-45 µm i D95 (EDC) nije veći od 70 µm.

Osnova pronalaska

[0002] Poželjan postupak za lečenje Parkinsonove bolesti je primena kombinacije levodope i periferno selektivnog inhibitora dekarboksilaze aromatične aminokiseline (AADCI) zajedno sa inhibitorom katehol-O-metiltransferaze (COMT). Trenutno korišćeni inhibitori COMT su tolkapon i entakapon. Međutim, izvesni autoriteti veruju da svaki od ovih inhibitora COMT imaju rezidualne probleme koji se odnose na farmakokinetičke ili farmakodinamičke osobine, ili kliničku efikasnost ili bezbednost. Stoga, ne dobijaju svi pacijenti najviše koristi od njihove terapije sa levodopom/AADCI/ inhibitorom COMT.

[0003] Favorizovani novi inhibitori COMT su otkriveni u L. E. Kiss et al, J. Med. Chem., 2010, 53, 3396-3411 (D1), WO 2007/013830 (D2) i WO 2007/117165 (D3) za koje se veruje da imaju naročito poželjne osobine tako da pacijenti mogu da imaju korist od pojačane terapije.

[0004] D1, D2 i D3 takođe su otkrili postupke za pripremu novih inhibitora COMT. Ti postupci, iako efikasni, imali bi koristi od povećanja u prinosima. Ostale koristi koje bi bile odgovarajuće obuhvataju one izabrane od redukcije u broju koraka postupka, redukcije u broju jediničnih operacija, redukcije vremena ciklusa, povećanog prostornog prinosa, povećane bezbednosti, reagenasa/reaktanata koji su lakši za rukovanje i/ili povećanja u čistoći inhibitora COMT, naročito kada je predviđena proizvodnja većih količina. Sada je otkriven postupak koji se odvija preko novog intermedijera koji je pogodan za proizvodnju komercijalno korisnih količina naročito pogodnog inhibitora COMT u dobrom prinosu. Javljaju se dodatne koristi kao što su one izabrane od smanjenog broja koraka postupka i broja jediničnih operacija, redukovanih vremena ciklusa, povećanog prostornog prinosa, povećane bezbednosti, sa reagensima/reaktantima koji su lakši za rukovanje, poboljšanog profila nečistoća i/ili dobre čistoće.

[0005] WO 2008/094053 otkriva ova jedinjenja za upotrebu u pripremi leka za prevenciju ili lečenje poremećaja povezanih sa centralnim i perifernim nervnim sistemom, pri čemu se navedeni lek primenjuje prema režimu doziranja koji ima periodičnost doziranja u opsegu od oko dva puta na dan do oko jedom svaki drugi dan.

Kratak opis pronalaska

[0006] Predmetni pronalazak u jednom aspektu daje farmaceutsku kompoziciju u obliku jedinične doze za oralnu primenu koja sadrži jedinjenje formule (II)

[0007] Predmetno otkriće se takođe odnosi na 5-[3-(2,5-dihloro-4,6-dimetil-1-oksi-piridin-3-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-il]-2-hidroksi-3-metoksi-1-nitrobenzen i njegove soli, koji je jedinjenje formule (I):

i njegove soli.

[0008] Najprikladnije jedinjenje formule (I) je neslano. Međutim, obezbeđene su soli hidroksi grupe sa jonima metala kao što su alkalni ili zemnoalkalni metali, naročito soli natrijuma i kalijuma kao i one od visoko baznih organskih jedinjenja kao što je guanidin ili slično.

[0009] Naročito pogodno jedinjenje formule (I) ili njegova so je obezbeđeno u obliku pogodnom za upotrebu kao hemijski intermedijer. Ono može biti, na primer, u obliku najmanje 50% čistom, u kristalnom obliku, u čvrstom obliku ili u organskom rastvaraču ili slično. Jedinjenje formule (I) je korisno kao intermedijer u pripremi 5-[3-(2,5-dihloro-4,6-dimetil-1-oksi-piridin-3-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-il]-3-nitrobenzen-1,2-diola tj. jedinjenja formule (II):

[0010] Jedinjenje formule (II) može takođe biti označeno kao opikapon ili 2,5-dihloro-3-(5-(3,4-dihidroksi-5-nitrofenil)-[1,2,4]-oksadiazol-3-il)-4,6-dimetilpiridin-1-oksid. Nađeno je da je opikapon potentniji od tolkapona u inhibiciji COMT jetre kako 3 časa tako i 6 časova posle oralne primene na pacove [ED50u mg/kg, opikapon 0.87 na 3 časa i 1.12 na 6 časova u poređenju sa tolkaponom 1.28 na 3 časa i 2.08 na 6 časova]. Nađeno je da je opikapon na dozi od 3 mg/kg efikasniji u inhibiciji COMT jetre pacova sa skoro kompletnom inhibicijom koja se javlja 2 do 6 časova posle oralne primene samo sa oko 90% enzimske aktivnosti obnovljene posle 72 časa, dok je tolkapon obezbedio kraće trajanje aktivnosti sa oko 84% obnove posle samo 9 časova. I opikapon i tolkapon inhibiraju humani rekombinantni S-COMT, ali opikapon ima inhibitornu konstantu od 16pM koja je 10 puta niža nego ona od tolkapona. U vezi sa željenom osobinom izbegavanje inhibicije COMT u mozgu, nađeno je da je opikapon posle oralne primene na pacova bez efekta, dok je tolkapon inhibirao oko 50% enzimaske aktivnosti tokom perioda od 8 časova posle primene.

[0011] U dodatnom aspektu predmetno otkriće daje postupak za pripremu jedinjenja formule (II) kao što je navedeno u prethodnom tekstu ili njegove soli, koji sadrži demetilaciju jedinjenja formule (I) kao što je navedeno u prethodnom tekstu ili njegove soli. U jednom primeru izvođenja, postupak ne zahteva da jedinjenje formule (I) bude sušeno za kasniju reakciju demetilacije, tj. jedinjenje formule (I) može biti ovlaženo toluenom.

[0012] Tipično, količina toluena u jedinjenju formule (I) je u opsegu 1% do 60% tež./tež. Ovo je povoljno jer poboljšava vreme i bezbednost postupka. U sledećem primeru izvođenja, postupak ne zahteva da jedinjenje formule (II) bude suspendovano u EtOH. Ovo je povoljno jer poboljšava vreme ciklusa postupka.

[0013] Najprikladnije postupak je prilagođen za pripremu jedinjenja formule (II), ali mogu se pripremiti njegove soli, na primer so alkalnog metala ili zemnoalkalnog metala, poželjno so natrijuma ili kalijuma, ili so jako baznog organskog jedinjenja kao što je guanidin.

[0014] Reakcija O-demetilacije može biti postignuta reakcijom sa demetilacionim reagensom. Pogodni demetilacioni reagens je Lewis-ova kiselina u prisustvu odgovarajuće baze, na primer, aluminijum hlorida (AlCl3) i piridina. Demetilacija će generalno biti izvedena na umereno povišenoj temperaturi, poželjno između 45°C-70°C, poželjnije između 55°C-65°C.

[0015] Jedinjenje formule (II) pripremljeno pomoću ovog postupka može biti dovoljno čisto za upotrebu u farmaceutskoj kompoziciji za upotrebu u lečenju Parkinson-ove bolesti kao što je ovde u prethodnom tekstu naznačeno. Na taj način pripremljeno jedinjenje formule (II) može biti mleveno kugličnim mlinom ili na drugi način obezbeđeno u mikročestičnom obliku, na primer mikronizovano kroz mlazne mlinove (MC JETMILL®). Na taj način, u dodatnom aspektu, pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju prema patentnom zahtevu 1 za upotrebu u lečenju Parkinson-ove bolesti oralnom primernom.

[0016] Naročito je korisno za predmetni postupak da proizvod reakcije jedinjenja formula (IV) i (V) dobijen posle taloženja etanolom može biti korišćen bez potrebe za izolacijom sirovog jedinjenja formule (III) jer postupak obrade omogućava izolaciju jedinjenja formule (III) sa čistoćom koja nije manja od 95% (HPLC), poželjno ne manja od 96% i spremnog za upotrebu u sledećem stadijumu sinteze. Sledeća prednost predmetnog postupka je izborna sposobnost da se preskoči izolacija bilo kojih intermedijernih jedinjenja reakcije jedinjenja formula (IV) i (V).

[0017] U jednom primeru izvođenja, acil hlorid može biti pripremljen reakcijom jedinjenja formule (VI):

sa SOCh u dioksanu na 75°C-85°C. Upotreba dioksana u ovom stadijumu olakšava upotrebu u kasnijim reakcijama, na primer ako se javlja u sistemu rastvarača koji sadrži dioksan (nema potrebe za promenom rastvarača pre sledećeg koraka), omogućava viši prostorni prinos, viši izlaz postupka, zahteva manje reakcione posude, kraća reakciona vremena, poboljšanu rastvorljivost reaktanata (homogene smeše reakcionih rastvora umesto suspenzije) i izbegava upotrebu DMF (povećana čistoća).

[0018] U sledećem primeru izvođenja, reakcija jedinjenja formule (VI) sa SOCl2izvedena je u DCM u prisustvu katalitičke količine DMF na 35-50°C, poželjno na temperaturi refluksa.

[0019] Kada se jedinjenje formule (II) priprema u obliku za upotrebu u farmaceutskoj kompoziciji, ono može biti rekristalizovano iz propan-2-ola i mravlje kiseline i zatim mleveno u kugličnom mlinu ili mikronizovano kroz spiralne mlazne mlinove da bi se obezbedile čestice željene veličine za dobru oralnu biodostupnost i/ili pogodne osobine (npr. pogodna veličina čestica) za pripremu farmaceutske kompozicije.

Kratak opis crteža

Spisak akronima

[0020]

DMF - Dimetilformamid

SOCl2– Tionil hlorid

MeOH - Metanol

THF - Tetrahidrofuran

DMAc - Dimetil acetamid

TFAA – Anhidrid trifluorosirćetne kiseline

IPA - Izopropoanol

HNO3– Azotna kiselina

DCM - Dihlorometan

EtOH - Etanol

HCl – Hlorovodonična kiselina

UHP - Urea hidrogen peroksid

AlCl3– Aluminijum trihlorid

NMP - N-metilpirolidon

POCl3– Fosforil hlorid

(CH3)4NCl - Tetrametilamonijum hlorid

Slika 1. Postupak za pripremu jedinjenja formule (II) upotrebom jedinjenja formule (I) kao intermedijera.

1. Azotna kiselina 65%, sirćetna kiselina, 10-20°C, rekristalizacija; 2. SOCl2, DMF (katalitička), 50°C; 3.50% hidroksilamin u vodi, katalitička količina 1,10-fenantrolin hidrata, MeOH, 75-80°C; 4. THF, DMAc, piridin, 110-120°C; 5. TFAA, DCM, UHP, 10-20°C; 5a. promena rastvarača od DCM u acetonitril; 5b. Kristalizacija iz toluena/mravlje kiseline; 6. aluminijum hlorid, piridin, N-metilpirolidon; 6a. Etanolsko resuspendovanje; 6b.

Rekristalizacija iz IPA/mravlje kiseline.

Slika 2. Postupak za pripremu jedinjenja formule (II) upotrebom jedinjenja formule (I) kao intermedijera.

1. 50 % NH2OH u vodi, katalitička količina 1,10-fenantrolin hidrata MeOH; 2. 65% HNO3, sirćetna kiselina, 2a. Rekristalizacija iz sirćetne kiseline; 3. SOCh, DCM, DMF (katalitička), promena rastvarača iz DCM u THF, dodavanje kiselog hlorida u amidoksim u DMAc, dodavanje piridina, zagrevanje do 110°C; gašenje na vodenom rastvoru HCl i DCM; kristalizacija iz DCM/EtOH; 4. DCM, UHP, TFAA, promena rastvarača iz DCM u toluen/mravlju kiselinu; kristalizacija iz toluena/mravlje kiseline; 4a. Rekristalizacija iz mravlje kiseline/toluena; 5. AlCl3, NMP, piridin, jedinjenje formule (II) je istaloženo i izolovano dodavanjem razblažene HCl; 5a. Rekristalizacija iz IPA/mravlje kiseline.

Slika 3. Postupak za pripremu jedinjenja formule (II) upotrebom jedinjenja formule (I) kao intermedijera.

1. Morfolin u MeOH; 2. SOCh u acetonitrilu; 3. POCl3, (CH3)4NCl u DCM; 4.50 % NH2OH u vodi, katalitička količina 1,10-fenantrolin hidrata, MeOH; 5. 65% HNO3, sirćetna kiselina, 5a. Rekristalizacija iz sirćetne kiseline; 6. SOCl2, DCM, DMF (katalitička), promena rastvarača iz DCM u THF; 6a. dodavanje kiselog hlorida u amidoksim u DMAc, dodavanje piridina, zagrevanje do 110°C; taloženje DMAc vodenog rastvora HCl sa izolacijom sirovog jedinjenja formule (III); kristalizacija iz DCM/EtOH; 7. DCM, UHP, TFAA, promena rastvarača od DCM u toluen/mravlju kiselinu; krstalizacija iz toluena/mravlje kiseline; 7a. Rekristalizacija iz mravlje kiseline/toluena; 8. AlCl3, NMP, piridin; jedinjenje formule (II) je istaloženo i izolovano dodavanjem razblažene HCl, 8a. resuspendovanje u etanolu 8b.

Rekristalizacija iz IPA/mravlje kiseline.

Slika 4. Postupak za pripremu jedinjenja formule (II) upotrebom jedinjenja formule (I) kao intermedijera.

1. 50 % NH2OH u vodi, katalitička količina 1,10-fenantrolin hidrata MeOH; 2.65% HNO3, sirćetna kiselina, 2a. Rekristalizacija iz sirćetne kiseline; 3. SOCl2, dioksan, dodavanje kiselog hlorida u amidoksim u dioksanu, dodavanje piridina, zagrevanje do 110°C; Gašenje na vodenom rastvoru HCl i DCM; kristalizacija iz DCM/EtOH; 4. DCM, UHP, TFAA, promena rastvarača iz DCM u toluen/mravlju kiselinu; kristalizacija iz toluena/mravlje kiseline; 4a. Rekristalizacija iz mravlje kiseline/toluena; 5. AlCl3, NMP, piridin; jedinjenje (II) je istaloženo i izolovano dodavanjem razblažene HCl; 5a. Rekristalizacija iz IPA/mravlje kiseline.

Slika 5. Postupak za pripremu jedinjenja formule (II) upotrebom jedinjenja formule (I) kao intermedijera.

1. morfolin, MeOH, 2. SOCl2, 3. POCl3; 4. H2NOH, 1,10-fenantrolin; 5. HNO3, sirćetna kiselina; 6. Rekristalizacija iz sirćetne kiseline; 7. SOCl2, 1,4-dioksan; 8a. 1,4-dioksan, Piridin; 8b. EtOH; 9. DCM, UHP, TFAA; 10. toluen, mravlja kiselina; 11. AlCl3, NMP, Piridin; 12. Mravlja kiselina/IPA.

Slika 6. Postupak za pripremu jedinjenja formule (II) upotrebom jedinjenja formule (I) kao intermedijera.

1. morfolin, MeOH, 22h, refluks; 2a. SOCl2, MeCN; 2b. 2h, 65°C; 2c. 2h, 20°C; 3. POCl3, TMACl, 8h, 110°C; 4. NH2OH/H2O, 1,10-fenantrolin monohidrat, MeOH, 6h, 75°C; 5.

HNO3, HOAc, 10-20°C; 6. SOCl2, DCM/DMF, 8h, 40°C; 7. DMA/THF, 2h, 5-10°C; 8. Urea-H2O2, DCM/TFAA, 18h, 20°C; 9. AlCl3, NMP/Piridin, 2h, 60°C; 10. Rekristalizacija.

Detaljan opis pronalaska

[0021] Predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju u obliku jedinične doze za oralnu primenu koja sadrži jedinjenje formule (II)

u mikronizovanom mikročestičnom kristalnom obliku u farmaceutski prihvatljivom nosaču gde D10 (EDC) nije manje od 4 µm, D50 (EDC) je 10-45 µm i D95 (EDC) nije više od 70 µm.

[0022] Predmetno otkriće se takođe odnosi na jedinjenje formule (I):

i njegove soli.

[0023] Upotreba jedinjenja formule (I) dovodi do naročito efikasnog postupka za pripremu jedinjenja formule (II). Izbegavanjem deprotekcije obe fenolne hidroksil grupe postupaka iz stanja tehnike, dobri prinosi se mogu postići kada se počinje od lako dostupnog i relativno jeftinijeg jedinjenja vanilinske kiseline.

[0024] Jedinjenje formule (I) može biti dobijeno u visokoj čistoći, na primer u kristalnom obliku, koji takođe pomaže u postizanju pripreme jedinjenja formule (II) u visoko čistim oblicima, na primer koji sadrže samo veoma niske količine nečistoća.

[0025] Prikladno, jedinjenje formule (I) je kristalizovano i/ili rekristalizovano iz smeše organskih rastvarača od kojih je jedan kiselina, povoljno mravlja kiselina. Poželjan rastvarač za rekristalizaciju za jedinjenje formule (I) je smeša toluena i mravlje kiseline. Sledeći poželjan sistem rastvarača za rekristalizaciju za jedinjenje formule (I) je mravlja kiselina/izopropanol (rastvarač/antirastvarač).

[0026] Jedinjenje formule (I) ili njegova so može biti pripremljeno oksidacijom jedinjenja formule (III):

ili njegove soli.

[0027] Normalno i poželjno neslano jedinjenje formule (I) je pripremljeno od jedinjenja formule (III), ali ako je potrebna so, ovo se može proizvesti reakcijom fenolne hidroksil grupe sa odgovarajućom bazom posle formiranja jedinjenja formule (I).

[0028] Reakcija oksidacije može biti izvedena sa bilo kojim pogodnim oksidacionim sredstvom, ali poželjno je korišćen peroksid. Pogodno, peroksid može biti H2O2koji je poželjno korišćen kao H2O2-urea adicioni kompleks. Oksidacija je poželjno izvedena u prisustvu anhidrida organske kiseline kao što je anhidrid trifluorosirćetne kiseline.

[0029] Oksidacija se generalno odigrava u nehidroksilnom organskom rastvaraču, poželjno u halogenisanim rastvaračima kao što je metilen hlorid. Oksidacija se poželjno izvodi na između 15°C i 30°C, poželjnije od 20°C-25°C.

[0030] Jedinjenje formule (III) može biti pripremljeno reakcijom jedinjenja formule (IV) gde Y je halo grupa, kao što je hlorid, ili OR u kojoj bi R mogao biti vodonik ili C1-C6 alkil kao što je metil ili etil:

1

sa jedinjenjem formule (V):

[0031] Reakcija jedinjenja formule (IV) i (V) može da se odigrava u organskom rastvaraču i opštije u smeši organskih rastvarača od kojih će najmanje jedan biti bazni rastvarač, na primer piridin. Pogodan mešani rastvarač je dimetilacetamid, tetrahidrofuran i piridin. Alternativno, organska smeša rastvarača je smeša dioksana i piridina. Reakcija jedinjenja formule (IV) i (V) takođe može da se odigrava u prisustvu organske baze kao što je piridin ili tercijarni amin.

[0032] Kada je Y jednako OR i R je vodonik u jedinjenju formule (IV), jedinjenje ima formulu (IX):

[0033] Postupak kristalizacije će se odigravati na povišenoj temperaturi, na primer na 100°C-120°C. Naočito, postupak će se izvoditi na 105°C-115°C.

[0034] Kada je Y jednako OR i R je vodonik u jedinjenju formule (IV), potrebno je dodavanje kuplujućeg reagensa kao što je karbodiimid, derivati fosfonske kiseline, derivati karbonil diimidazola.

[0035] Kada je Y jednako OR i R je C1-C4 alkil kao što je metil, može biti potrebno dodavanje Lewis-ove kiseline kao što je aluminijum trihlorid, ili Brönstedt kiseline kao što je katalizator p-toluen sulfonska kiselina.

[0036] Kada je Y hlorid, jedinjenje formule (VIII), može biti poželjno korišćeno za pripremu jedinjenja formule (III).

[0037] Ako je poželjno, dodatna organska tečnost kao što je etanol može biti dodata na kraju reakcije. Pogodno, taloženje nije postignuto dodavanjem takve dodatne organske tečnosti.

[0038] Veruje se da se reakcija jedinjenja formula (IV) i (V) odvija preko intermedijera otvorenog lanca prikazanog u daljem tekstu:

[0039] Korist od postupka je ta da ovaj intermedijer ne mora biti izolovan, već postaje ciklizovan do željenog jedinjenja formule (III) pod korišćenim reakcionim uslovima. Pogodno reakcija je izvedena na temperaturi od između 100-120°C da bi se dobilo željeno ciklizovano jedinjenje formule (III).

[0040] Nađeno je da upotreba jedinjenja formule (VIII) dovodi do povećanih prinosa u poređenju sa drugim aktivnim analozima kao što su oni formirani od kiseline i kuplujućih reagenasa.

[0041] U jednom primeru izvođenja predmetnog otkrića jedinjenje formule (V) je pripremljeno od jedinjenja formule (VII)

reakcijom sa hidroksilaminom u prisustvu 1,10-fenantrolin monohidrata. Poželjno, reakcija je izvedena u smeši metanola i vode na 70-80°C. Pogodno, prisustvo 1,10-fenantrolin monohidrata redukuje ili eliminiše formiranje neželjenog amida i favorizuje formiranje željenog amidoksima formule (V).

[0042] Jedinjenje formule (IV) može biti pripremljeno od odgovarajuće karboksilne kiseline esterifikacijom ili formiranjem kiselog hlorida. Prikladno za pripremu kiselog hlorida ovo može da obuhvata reakciju sa SOCh. Takva odgovarajuća kiselina može biti pripremljena nitracijom vanilinske kiseline. Jedinjenja formule (IV) koja su estri takođe mogu biti pripremljena nitracijom odgovarajućeg estra vanilinske kiseline, na primer nitracijom metil estra vanilinske kiseline. Pogodni uslovi za takve reakcije su navedeni u Primerima ovde u daljem tekstu.

[0043] Jedinjenje formule (II) u kristalnom obliku je naročito pogodno za upotrebu u farmaceutskim kompozicijama za oralnu primenu. Naročito, takve kompozicije mogu biti u obliku posebnih jediničnih doza kao što su tablete ili kapsule.

[0044] Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (II) u kristalnom obliku, poželjno pripremljena kao što je ovde opisano, takođe će sadržati nosač za njega. Pogodni nosači obuhvataju one opisane u D1, D2 ili D3, navedene ovde u prethodnom tekstu. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (II) u kristalnom obliku može dodatno da sadrži levodopu (L-DOPA) i/ili periferno selektivan inhibitor dekarboksilaze aromatične L-aminokiseline (AADCi).

[0045] Jedinjenje formule (II) u kristalnom obliku ili njegove farmaceutske kompozicije mogu se koristiti za lečenje izvesnih poremećaja centralnog i perifernog nervnog sistema, kao što su Parkinsonova bolest, poremećaji raspoloženja, sindrom nemirnih nogu, gastrointestinalni poremećaji, stanja formiranja edema i hipertenzija. Ovo se može izvesti primenom na pacijenta kod koga postoji potreba za tim levodope, periferno selektivnog

1

inhibitora aromatične aminokiseline i kristalnog jedinjenja formule (II). Takva primena je oralna primena i koristi posebne jedinične doze kao tabletu ili kapsulu.

[0046] Kristalno jedinjenje formule (II) korišćeno u takvim kompozicijama je mikročestično, na primer kao što je formirano pomoću mlevenja kugličnim mlinom ili mikronizacijom kroz spiralne mlazne mlinove. Pogodna mikronizacija se može izvesti sa opremom za mlevenje MCJETMILL ® tip 200. D10 (EDC (ekvivalentni prečnik kruga)) nije manji od 4,5 ili 6 µm (na primer ne manji od 4 µm), D50 (EDC) je 10-45, 15-30 ili 20-25 µm (na primer 10-45 µm) i D95 (EDC) nije veći od 60 ili 70 µm. Pogodnije D10 (EDC) nije manji od 4 ili 5 µm (na primer ne manji od 5 µm), D50 (EDC) je 10-45 ili 15-30 µm (na primer 15-30 µm) i D95 (EDC) nije veći od 60 ili 70 µm (na primer ne veći od 60 µm).

[0047] Sledeći preparati opisuju pogodan postupak za pripremu korisnih intermedijera. Sledeći primeri ilustruju postupke i proizvode prema pronalasku. Ovi Primeri su neograničavajući i mogu biti modifikovani u skladu sa opisom koji je ovde dat i znanjem stručnjaka iz date oblasti tehnike.

Priprema intermedijera

Priprema 1

[0048]

[0049] Cijanoacetamid (280g) je reagovao sa acetil acetonom (352.9g) u metanolu (1015g) i morfolinu (14.9g). Reakcija je mešana pod refluksom na 65°C sve dok reakcija nije izgledala kao završena. Rezultujuća suspenzija proizvoda je filtrirana, isprana metanolom i sušena da bi se obezbedio željeni proizvod u prinosu od oko 97%.

Priprema 2

[0050]

[0051] Proizvod Pripreme 1 (159g) je suspendovan u acetonitrilu (749.5g) i hlađen do 0-5°C. Dodat je sulfuril hlorid (178.9g) i reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana sve dok reakcija nije izgledala završeno.

[0052] Dobijena suspenzija je hlađena do 0-5°C i filtrirana. Čvrsta supstanca je isprana acetonitrilom, etil acetatom i heptanom. Proizvod je zatim sušen pod vakuumom na 50°C da bi se proizveo željeni proizvod (82%).

Priprema 3

[0053]

[0054] Fosforil hlorid (973.2g), tetrametilamonijum hlorid (67.3g) i jedinjenje iz Pripreme 2 (227.1g) dodati su u dihlorometan (500g). Suspenzija je zagrevana do 85°C i mešana 5 časova. Višak fosforil hlorida je uklonjen destilacijom in vacuo. Reakciona smeša je hlađena ispod 30°C i razblažena dihlorometanom. Dobijeni rastvor je dodat u vodu (1350g) na sobnoj temperaturi i mešan u trajanju od 30 minuta. Donja organska faza je odvojena i vodena faza je ekstrahovana s dihlorometanom. Organske faze su spojene, isprane vodom i zatim tretirane drvenim ugljem. Drveni ugalj je filtriran i promena rastvarača u heptan je izvedena destilacijom na atmosferskom pritisku. Rastvor je filtriran na 50°C i zatim hlađen do 30°C. Posle dodatnog hlađenja do 0°C dobijeni su kristali. Oni su izolovani filtracijom, isprani dva puta heptanom. Posle sušenja na 50°C željeni proizvod je dobijen tipično u 88-91 %.

[0055] Gore navedeni postupak je ponovljen sa redukcijom u dihlorometanu u toku kristalizacije i dodavanjem izvesne količine metanola. Rezultujući kristali slični ploči su lakše prebačeni za kasniju upotrebu.

Priprema 4a

1

[0057] Proizvod Pripreme 3 (68.6g) i 1,10-fenantrolin monohidrat (0.9g) su suspendovani u metanolu (240g) na sobnoj temperaturi. Dodati su voda (518g) i rastvor hidroksilamina (50% u vodi, 80.9g), i smeša je zagrevana do 70-80°C i mešana u trajanju od 5-6 časova. Voda je dodata na 70-80°C i rastvor je održavan 1 čas da bi se indukovala kristalizacija. Kristalizacija je završena hlađenjem do 15°C tokom 8 časova. Proizvod je otfiltriran i ispran dva puta vodom i sušen na 50°C pod vakuumom. Proizvod je bio prljavo beo do svetlo žut i prinos je bio 87.9%.

Priprema 4b

[0058]

[0059] Suspenzija 2,5-Dihloro-4,6-dimetil-nikotinonitrila (45.0 kg) i 50% hidroksilamina (59.2 kg) u prisustvu katalitičke količine 1,10-fenantrolin monohidrata (0.680 kg) u metanolu / vodi (214 kg/362 kg) zagrevana je do 70-80°C. Smeša je mešana na 70-80°C. Voda (353 kg) je dodavana lagano u dobijeni rastvor dok je temperatura održavana na > 79°C. Rastvor je hlađen do 75°C uz mešanje rezultujući u kristaliziji (Z)- 2,5-dihloro-N’-hidroksi-4,6-dimetilnikotinimidamida. Suspenzija je dalje hlađena do 20°C, čvrsta supstanca je otfiltrirana i vlažni kolač je ispran vodom (160 kg). (Z)-2,5-dihloro-N’-hidroksi-4,6-dimetilnikotinimidamid je sušen pod vakuumom na maksimalno 60°C sve dok nivo rezidualne vode nije bio maksimalno 0.15% (KF).

Primer 1a

Priprema 4-hidroksi-5-metoksi-3 nitrobenzojeve kiseline

[0060]

1

[0061] Vanilinska kiselina (75g) je suspendovana u sirćetnoj kiselini (788g). Suspenzija je hlađena do 10°C do 15°C i azotna kiselina (49g ili 65% rastvor) je dodavana tokom tri časa na stopi kojom je održavana temperatura između 10°C i 20°C. Rezultujući žuto-narandžasti proizvod je mešan dodatni jedan čas na 18°C do 23°C. Suspenzija je otfiltrirana, isprana sirćetnom kiselinom, zatim smešom sirćetne kiseline i vode (1/2) i zatim vodom. Dobijen je prinos 53% od 87.9% čistog proizvoda.

[0062] Gore navedeni sirovi proizvod je suspendovan u sirćetnoj kiselini i zagrevan do 105°C do 110°C sve dok se nije dobio narandžasto braon rastvor. Rastvor je prebačen u kristalizacionu posudu preko filtera od drvenog uglja (ili filtera za finalno prečišćavanje) na temperaturi iznad 85°C (izborni korak). Rastvor je zatim hlađen do 80°C do 85°C. Smeša je mešana jedan čas na 70°C do 80°C (izborno na 75°C) u toku koga se javila kristalizacija. Suspenzija proizvoda je hlađena do 20°C do 25°C u trajanju od 17 časova ili mešana najmanje 12 časova na 20°C do 25°C. Suspenzija proizvoda je filtrirana i isprana sirćetnom kiselinom, zatim sirćetnom kiselinom/vodom (1/2) i konačno vodom. Proizvod je sušen pod vakuumom na 50°C do 55°C. Prinos od 70% odgovara ukupnom prinosu od 44% za oba dela ove pripreme. Čistoća analiziranog proizvoda na 99.7%.

[0063] Prethodni korak kristalizacije je izborni i rastvor može biti prebačen u posudu za kristalizaciju preko filtera za finalno prečišćavanje umesto preko filtera od drvenog uglja.

[0064] Suspenzija posle kristalizacije može biti mešana najmanje 12 časova na 20°C do 25°C kao alternativa 17 časova.

Primer 1b

Priprema 4-hidroksi-5-metoksi-3 nitrobenzojeve kiseline

[0065] Reaktor je napunjen sa 525 kg glacijalne sirćetne kiseline i 50 kg vanilinske kiseline. Smeša je zagrevana toplom vodom postepeno do 50°C za oko 75 minuta. Temperatura je podešena do 16°C. Azotna kiselina, 31.4 kg je zatim postepeno dodavana tokom perioda od 3 časa. Kada je primena završena smeša je ostavljena da se meša dodatnih 3.5-4.5 časa.

1

[0066] Suspenzija je centrifugirana dok je ispirana sa 25 kg sirćetne kiseline, 50 litara dejonizovane vode i ponovo 25 kg sirćetne kiseline. Vlažni kristalni materijal je suspendovan u 165 kg sirćetne kiseline i zagrevan na 91°C do potpunog rastvaranja. Rastvor je zatim hlađen do 19.8°C i smeša je ostavljena da se meša u trajanju od 1 časa. Izvedeno je centrifugiranje i ispiranje sa 15.2 kg sirćetne kiseline i 40 litara dejonizovane vode. Vlažni materijal je zatim sušen u etažnoj vakuumskoj sušnici između 40-50°C do konstantne težine, u trajanju od 72 časa. Težina suvog materijala je bila 28.7 kg. Izračunati prinos je bio 45.4%.

Primer 1c

Priprema 4-hidroksi-5-metoksi-3 nitrobenzojeve kiseline

[0067]

[0068] Suspenzija vanilinske kiseline (68.8 kg) u sirćetnoj kiselini (720 kg) je hlađena do 17°C pre dodavanja viška 65% azotne kiseline (44.0 kg). Pošto je završeno doziranje azotne kiseline, suspenzije mešana 2 časa. Suspenzija je otfiltrirana i vlažni kolač je redom ispiran sirćetnom kiselinom (80.0 kg), sirćetnom kiselinom/vodom (1:2 tež./tež. - 105 kg) i konačno vodom (80 kg – ako je neophodno ponoviti). Čvrsta supstanca je sušena na 52°C za NMT 12 časova pre prelaska na sledeći korak.

[0069] Suspenzija sirove čvrste supstance (650 kg) u sirćetnoj kiselini je zagrevana do 105°C i mešana dok nije završeno rastvaranje sirove čvrste supstance. Posle finalne filtracije, rastvor je hlađen do 20°C tokom 3 časa rezultujući u kristalizaciji i suspenzija je mešana 2 časa na 20°C. Čvrsta supstanca je otfiltrirana i vlažni kolač je redom ispiran sirćetnom kiselinom (80 kg), sirćetnom kiselinom/vodom (1:2 tež./tež. - 105 kg) i konačno vodom (193 kg – ako je neophodno ponoviti). 4-hidroksi-5-metoksi-3 nitrobenzojeva kiselina je sušena pod vakuumom na maksimalno 55°C sve dok se nije dostiglo 0.5% tež./tež. rezidualne sirćetne kiseline i maksimalno 0.2% tež./tež. vode.

Primer 2a

Priprema 4-hidroksi-5-metoksi-3-nitrobenzojeve kiseline

1

[0070] Postupak iz Primera 1a je uvećan za korišćenje vanilinske kiseline (375g) u sirćetnoj kiselini (3940g) u koju je dodata azotna kiselina (65%, 245g) na 12°C tokom 3 časa, nakon čega je usledilo mešanje od jednog časa. Ukupan prinos je bio 40% od 99.9% čistog proizvoda.

Primer 2b

Priprema 4-hidroksi-5-metoksi-3-nitrobenzojeve kiseline

[0071]

[0072] Sipani su metil estar vanilinske kiseline (33g) i natrijum nitrit (0.625g). Voda (158mL) i 1,4-dioksan (158mL) su dodati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zagrevana do 40 °C. Azotna kiselina (65%) (15.75g) je dodavana tokom tri časa i dobijena smeša je mešana 4 časa posle dodavanja. Reakciona smeša je uzorkovana za proveru završetka.

[0073] Voda/azotna kiselina/dioksan azeotrop je izdestilovan pod vakuumom na 40°C. Dobijena suspenzija proizvoda je ugašena dodavanjem rastvora natrijum hidroksida (50%, 33.2 mL) i zatim je mešana u trajanju od 16 časova. Ugašena smeša je uzorkovana za proveru završetka.

[0074] Zatim, HCl (18,5%, 70.2mL.) je dodavana sve dok pH nije bila ispod 1. Proizvod je otfiltriran i ispran vodom (27.9mL). Proizvod je zatim sušen pod vakuumom na 50 °C. Ukupan prinos je bio 81 % od 97.3 % čistog proizvoda.

Primer 3a

Priprema 4-hidroksi-5-metoksi-3-nitrobenzoil hlorida

[0075]

1

[0076] Suspenzija jedinjenja iz Primera 1a (1.0 ekv.) u dioksanu (približno 4.5 vol) je tretirana tionil hloridom (1.5 ekv.) i zagrevana do 80°C. Bistar rastvor je formiran na približno 75°C. Smeša je mešana 3 časa na 80°C. Neodreagovali tionil hlorid je izdestilovan i posle destilacije ostatak je hlađen do 10°C.

Primer 3b

Priprema 4-hidroksi-5-metoksi-3-nitrobenzoil hlorid

[0077] Suspenzija jedinjenja iz Primera 1a (1.0 ekv.) u DCM (približno 3.4 vol) je tretirana tionil hloridom (1.0 - 1.2 ekv., na primer 1.1 ekv.) i katalitičkom količinom (0.011 ekv.) DMF i smeša je mešana u trajanju od 16 časova na 40°C. DCM je izdestilovan (približno 2.7 vol) i ostatak je razblažen sa THF (približno 1.8 vol). Višak tionilhlorida je izdestilovan sa THF/DCM i ostatak je posle destilacije hlađen do 10°C.

Primer 3c

Priprema 4-hidroksi-5-metoksi-3-nitrobenzoil hlorida

[0078] Suspenzija jedinjenja iz Primera 1a (1.0 ekv.) u DCM (približno 4.5 vol) je tretirana tionil hloridom (1.0 - 1.2 ekv., na primer 1.1 ekv.) i katalitičkom količinom (0.0055 ekv.) DMF i smeša je mešana 16 časova na refluksu. Neodreagovali tionilhlorid je izdestilovan sa DCM i ostatak posle destilacije je razblažen sa THF (približno 1.8 vol) i hlađen do 10°C.

[0079] Količina DCM može biti približno 3.4 kao alternativa približno 4.5 vol.

[0080] Katalitička količina DMF može biti oko 0.011 ekv. kao alternativa 0.0055 ekv.

Primer 3d

Priprema 4-hidroksi-5-metoksi-3-nitrobenzoil hlorida

[0081] U reaktor je sipano 68 kg dihlorometana, 20 kg 5-nitro-vanilinske kiseline iz primera 1b, 76 grama N,N-dimetilformamida i 13.4 kg (8 L) tionil hlorida, na 20.2°C. Smeša je zagrevana do 40°C dve dok sav početni materijal nije rastvoren i dok nije zaustavljeno oslobađanje HCl i SO2. Kada je sav početni materijal potrošen 5-10 L dihlorometana je izdestilovano na normalnom pritisku na 40°C, zatim je smeša hlađena do 20-25°C i destilacija je nastavljena do sušenja pod vakuumom na 40°C. Ostatak dobijen posle isparavanja je rastvoren u 36 kg suvog THF. THF rastvor je korišćen u Primeru 4d.

Primer 3e

Priprema 4-hidroksi-5-metoksi-3-nitrobenzoil hlorida

2

[0082] Suspenzija proizvoda iz primera 1C (4-hidroksi-5-metoksi-3 nitrobenzojeve kiseline -160g, 1ekv.) u 1,4-dioksanu (720mL, 4.5 vol) je tretirana sa tionil hloridom (169.8g, 103.7mL, 1.5 ekv.) i zagrevana do 80°C. Bistar rastvor je formiran na približno 75°C. Smeša je mešana na 80°C (3 časa). Neodreagovali tionil hlorid je izdestilovan i ostatak posle destilacije je hlađen do 10°C.

Primer 4a

Priprema 5-[3-(2,5-dihloro-4,6-dimetil-piridin-3-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-il]-2-hidroksi-3-metoksi-1-nitrobenzena

[0083] U ovom primeru jedinjenje formule (IV) je reagovalo sa jedinjenjem formule (V) da bi se proizvelo jedinjenje formule (III).

[0084] Jedinjenje formule (V) (1.24 ekv.) je suspendovano u 1,4-dioksanu (približno 4.5 vol) i suspenzija je hlađena do 10°C. Rastvor acil hlorida (jedinjenja formule (IV)) iz Primera 3a u 1,4-dioksanu je dodavan lagano održavajući temperaturu ispod 20°C. Formiran je bistar narandžasti rastvor. Pošto je reakcija završena, reakciona smeša je mešana na 20°C jedan čas. Piridin (približno 8 ekv.) je dodat i reakciona smeša je zagrevana lagano do 115°C. Smeša je mešana u trajanju od 6 časova na 115°C i zatim hlađena do 20°C.

[0085] Dioksan/piridin je izdestilovan pod vakuumom na 70°C. Ostatak je održavan na 80°C i etanol (približno 8 vol) je dodat da bi se indukovala kristalizacija. Dobijena žuta suspenzija je hlađena do 0°C i mešana dva časa. Proizvod je otfiltriran i ispran etanolom (2.5 vol), vodom (3.8 vol) i etanolom (2.5 vol). Proizvod je sušen pod vakuumom na 50°C. Tipični prinosi za ovaj postupak su 82 do 85%.

[0086] U izbornoj varijanti, metanol je korišćen umesto etanola za indukciju kristalizacije.

Primer 4b

[0087] U različitom reaktoru, jedinjenje formule (V) (1.1 ekv.) je rastvoreno u DMAc (približno 5.8 vol) i rastvor je hlađen do 5°C. Rastvor benzoil hlorida iz Primera 3b u THF/DCM je zatim dodavan lagano održavajući temperaturu ispod 10°C. Pošto je dodavanje završeno, reakciona smeša je mešana na 20 ±5°C. Sipan je piridin (1.3 do 1.6 ekv., na primer 1.5 ekv.) i reakciona smeša je lagano zagrevana do 110±5°C uklanjajući komponente koje imaju nisku tačku ključanja destilacijom. Smeša je mešana dodatna 3 časa na 110±5°C.

[0088] U dodatnom reaktoru, koncentrovana HCl (23.8 ekv.) je razblažena vodom (približno 8.5 vol) i hlađena do 10°C. Reakciona smeša u piridinu je lagano dozirana u razblaženu hlorovodoničnu kiselinu. Posle završetka dodavanja, rezultujuća suspenzija je mešana dodatna 2 časa i čvrsta supstanca je otfiltrirana. Sirova čvrsta supstanca je isprana jednom vodom i prethodno sušena na levku.

[0089] Sirova čvrsta supstanca je suspendovana u DCM (približno 28.6 vol) i suspenzija je zagrevana do 40°C da bi se dobio bistar rastvor. Rezultujući rastvor je hlađen do 20°C i ekstrahovan sa vodom. Posle odvajanja faze, vodena faza je ponovo ekstrahovana sa DCM i kombinovana organska faza je isprana jednom vodom. DCM je izdestilovan pod vakuumom, zatim je dodat etanol. Rezultujuća suspenzija je dalje destilovana da bi se smanjila količina DCM, zatim je hlađena do 5°C i mešana dodatna 2 časa. Konačno, proizvod je otfiltriran, ispran jednom hladnim etanolom i sušen pod vakuumom na 45°C.

Primer 4c

[0090] U drugom reaktoru, jedinjenje formule (V) (1.1 ekv.) je rastvoreno u DMAc (približno 7 vol) i rastvor je hlađen do 5°C. Rastvor benzoil hlorida iz Primera 3c u THF/DCM je dodavan lagano održavajući temperaturu ispod 10°C. Pošto je dodavanje završeno, reakciona smeša je mešana na 20 ± 5°C u trajanju od 30 min. Sipan je piridin (6.9 do 7.3 ekv., na primer 7.14 ekv.) i reakciona smeša je zagrevana lagano do 110°C uklanjajući komponente sa niskom tačkom ključanja putem destilacije. Smeša je mešana dodatna 4 časa na 110°C i hlađena do 20°C.

[0091] U trećem reaktoru emulzija razblažene hlorovodonične kiseline (pripremljena od konc. HCl (19.6 ekv.) i približno 7.6 vol destilovane vode) i DCM (približno 25.5 vol) je hlađena do oko 15 °C pre nego što je reakciona smeša u piridinu lagano dozirana u emulziju. Pošto je dodavanje završeno, organska faza je odvojena i isprana vodom pre nego što je DCM izdestilovan pod vakuumom, nakon čega je usledilo dodavanje etanola. Rezultujuća suspenzija je dalje destilovana da bi se redukovala količina DCM, zatim je hlađena do 5°C i mešana dodatna 2 časa.

[0092] Konačno, proizvod je otfiltriran, ispran jednom hladnim etanolom i sušen pod vakuumom na 45°C.

Primer 4d

[0093] 140 kg N,N-dimetil acetamida sipano je u reaktor. 24.2 kg amidoksima iz Pripreme 4 rastvoreno je u N,N-dimetil acetamidu uz mešanje na 21°C. Rastvor je hlađen do 5-10°C. THF rastvor Primera 3d je lagano uvođen u reakcionu smešu, 1.5-2 časa, dok je unutrašnja temperatura održavana na maksimalno 9.5°C spoljašnjim hlađenjem. Kada je dodavanje završeno spoljašnje hlađenje je zaustavljeno. Unutrašnja temperatura je ostavljena da poraste do 21°C za jedan čas. Posle mešanja od 30 minuta, piridin 53.0 kg je dodat u smešu, dok je temperatura bila u opsegu od 22.4°C - 20.6°C. Zagrevanje je započeto i unutrašnja temperatura je povišena do 105-115°C. Smeša je započeta sa refluksovanjem u trajanju 3 časa, dok je unutrašnja temperatura podešena do 113°C parcijalnom destilacijom izvesne količine THF. Reakciona smeša je zatim hlađena i uvedena u smešu od 220 kg koncentrovane HCl i 170 kg dejonizovane vode dok je unutrašnja temperatura održavana između 14-16°C. Reaktor je ispiran sa 10 kg N,N-dimetilacetamida i 20 kg dejonizovane vode. Tečnost za ispiranje je proticala do smeše. Suspenzija je zatim dalje hlađena do 5-10°C i mešana u trajanju od 1.5-2.0 časa. Proizvod je centrifugiran i ispran sa 80 kg dejonizovane vode. Sirova vlažna težina proizvoda bila je 88.6 kg.

[0094] Sirovi vlažni proizvod, je rastvoren u 460 kg (340 L) dihlorometana na maksimalno 40°C. Kada je rastvoren temperatura je podešena do 20-30°C i dodato je 120 kg dejonizovane vode. Organska faza je odvojena, neorganska faza je ekstrahovana sa 80 kg dihlorometana. Organska faza od 460 kg, je zatim isprana sa 200 kg dejonizovane vode i faze su odvojene. Neorganska faza je ekstrahovana sa 80 kg dihlorometana i organske faze su ujedinjene. Tako dobijena organska faza je koncentrovana u vakuumu na 35°C do 200-240 litara, zatim je 260

2

kg etanola 96% kontinuirano dodavano i isparavanje je nastavljeno do konačne zapremine od 200-240 litara. Zatim je smeša hlađena do 5-10°C i ostavljena je da se meša 3 časa. Centrifugiranje, ispiranje sa 20 kg etanola dalo je 35.4 kg vlažnog proizvoda. Vakuumsko sušenje u trajanju od 16 časova na 45°C dalo je 34.09 kg suvog proizvoda. Prinos je bio 79.9%.

Primer 4e

[0095] U drugoj posudi, (Z)-2,5-dihloro-N’-hidroksi-4,6-dimetilnikotinimidamid (201.2g, 1.24 ekv.) je suspendovan u 1,4-dioksanu (720mL, 4.5vol) i suspenzija je hlađena do 10°C. Ostatak primera 3e u 1,4-dioksanu je lagano dodavan održavajući temperaturu ispod 20°C. Formiran je bistar narandžasti rastvor. Pošto je dodavanje završeno, reakciona smeša je mešana na 20°C u trajanju od 1 časa. Zatim je sipan piridin (483.7mL, 8ekv.) i reakciona smeša je lagano zagrevana do 115°C. Smeša je mešana na 115°C u trajanju od 6 časova. Rastvor je zatim hlađen do 20°C. Dioksan/piridin je izdestilovan.

[0096] Posle destilacije, posuda je održavana na 80 °C i etanol (1.28L, 8 vol) je dodat na ovoj temperaturi da bi se indukovala kristalizacija. Dobijena žuta suspenzija je hlađena do 75 °C i mešana 1 čas na ovoj temperaturi da bi se omogućio rast kristala. Suspenzija proizvoda je zatim hlađena do 0 °C i mešana 2 časa na ovoj temperaturi. Proizvod je otfiltriran i ispiran redom etanolom (400mL, 2.5 vol), vodom (608mL, 3.8 vol) i etanolom (400mL, 2.5 vol). Proizvod je sušen pod vakuumom na 50°C sve dok LOD nije bio maksimalno 1% tež./tež.

Primer 4f

[0097] Smeša jedinjenja formule (V) (11.7g, 50 mmol, 1.25 ekv.), metil 4-hidroksi-3-metoksi-5-nitrobenzoata (10g, 40 mmol, 1 ekv.) i katalitičke količine p-toluensulfonske kiseline (0.76g, 4mmol, 0.1 ekv.) u dimetil acetamidu je zagrevana do 80°C. Reakcija je praćena sa HPLC. Posle 23 časa, dobijeno je 6% konverzije.

Primer 4g

[0098] Smeša jedinjenja formule (V) (11.7g, 50 mmol, 1.25 ekv.), metil 4-hidroksi-3-metoksi-5-nitrobenzoata (10g, 40 mmol, 1 ekv.) i katalitičke količine aluminijum hlorida (0.53g, 4mmol, 0.1 ekv.) u dimetil acetamidu zagrevana je do 80°C. Reakcija je praćena sa HPLC. Posle 20 časova, dobijeno je 10% konverzije.

Primer 5a

Priprema 5-[3-(2,5-dihloro-4,6-dimetil-1-oksi-piridin-3-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-il]-2-hidroksi-3-metoksi-1-nitrobenzena

[0099]

[0100] Rastvor proizvoda iz Primera 4a (24g) je rastvoren u dihlorometanu (388g) na 20-40°C. Žuti rastvor je hlađen do 5°C i dodati su urea vodonik-peroksid (UHP) (17.6g) i anhidrid trifluorosirćetne kiseline (37g) i mešanje je nastavljeno 12 časova na 5°C. Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature tokom jednog časa i mešanje je nastavljeno dodatnih pet časova. Talog koji je formiran je otfiltriran i ispran dihlorometanom. Kombinovani filtrati su razblaženi dihlorometanom, svi isprani i koncentrovani na atmosferskom pritisku. Toluen je dodat i dobijena suspenzija je koncentrovana pod vakuumom, da bi se uklonio rezidualni dihlorometan. Dodatni toluen je dodat i smeša je proverena da bi se osiguralo da je prisutno manje od 0.5% dihlorometana i manje od 0.1% vode. Mravlja kiselina je dodata da bi se obezbedila 10-12% mravlja kiselina u smeši toluena. Dobijena suspenzija je zagrevana do 90°C i mešana do potpunog rastvaranja čvrste supstance. Sirovi proizvod je dobijen hlađenjem rastvora do 5-10°C sve dok nije započeta kristalizacija. Suspenzija je mešana na 5-10°C sve dok kristalizacija nije izgledala završena. Čvrsta supstanca je otfiltrirana, isprana toluenom i sušena pod strujom azota.

[0101] Sirovi proizvod je suspendovan u 10-12% tež./tež. Rastvoru mravlje kiseline u toluenu i zagrevan do 90°C do rastvaranja čvrste supstance. Rastvor je hlađen do 5°C i mešan na 5°C

2

sve dok se nije javila kristalizacija. Čvrsta supstanca je dobijena filtracijom i isprana toluenom. Ova rekristalizacija je ponavljana sve dok testirani proizvod nije sadržao manje od 0.1% početnog materijala. Sirovi proizvod je sušen pod vakuumom na 50°C.

Primer 5b

[0102] Posle rastvaranja proizvoda iz Primera 4b (24g) u DCM (388g) na 20-40°C žuti rastvor je hlađen do 5°C pre temperaturno kontrolisanog dodavanja urea vodonik peroksid kompleksa (UHP)(17.6) i anhidrida trifluorosirćetne kiseline (TFAA) (37g). Pošto je dodavanje TFAA završeno, mešanje je nastavljeno u trajanju od 12 časova na 5°C pre nego što je reakciona smeša zagrevana do sobne temperature (RT) u roku od 1 časa i mešanje je nastavljeno dodatnih 5 časova. Talog formiran u toku reakcije je filtriran i ispran sa DCM na filter levku. Kombinovani filtrati su razblaženi sa DCM (325g) i zatim više puta ispirani vodom pre koncentrovanja na atmosferskom pritisku. DCM je zamenjen toluenom (170g) i dobijena suspenzija je koncentrovana ponovo pod vakuumom da bi se uklonio višak DCM. Destilati su zamenjeni svežim toluenom kao pre i smeša je analizirana za rezidualnu vodu i DCM (rezidualni DCM posle promene rastvarača maksimalno 0.5%; rezidualna voda posle promene rastvarača maksimalno 0.1 %). Mravlja kiselina (24g) je sipana rezultujući u približno 10-12 %tež./tež. mravljoj kiselini u smeši rastvarača toluena. Dobijena suspenzija je zagrevana do 90°C i mešana dok nije postignuto potpuno rastvaranje čvrste supstance. Sirovi proizvod je kristalizovan hlađenjem ovog rastvora do 5-10°C i kasnijim mešanjem rezultujuće suspenzije na 5-10°C. Čvrsta supstanca je otfiltrirana isprana toluenom i zatim sušena u struji gasovitog azota.

[0103] Tako dobijen sirovi proizvod je suspendovan u približno 10-12 %tež./tež. rastvora (176g) mravlje kiseline u toluenu. Suspenzija je zagrevana do 90°C i mešana sve dok sav proizvod nije rastvoren. Posle hlađenja ovog rastvora do 5°C i kasnijeg mešanja na 5°C, sirovi proizvod je izolovan filtracijom i kasnije je vlažni proizvod ispiran toluenom.

[0104] Rekristalizacija sirovog proizvoda je ponovljena (2 ili više puta). Sirovi proizvod (11.8g) je sušen na 50°C pod vakuumom.

Primer 5c

2

[0105] Posle rastvaranja proizvoda iz Primera 4c (24g) u DCM (388g) na 20-40°C žuti rastvor je hlađen do 5°C pre temperaturno kontrolisanog dodavanja urea vodonik peroksid kompleksa (UHP) (17.6g) i anhidrida trifluorosirćetne kiseline (TFAA) (37g). Pošto je dodavanje TFAA završeno, mešanje je nastavljeno u trajanju od 12 časova na 5°C pre nego što je reakciona smeša zagrevana do sobne temperature u roku od 1 časa i mešanje je nastavljeno dodatnih 5 časova. Talog formiran u toku reakcije je filtriran i filter kolač je ispran sa DCM. Kombinovani filtrati su razblaženi sa DCM (325g) i zatim više puta ispirani vodom pre koncentrovanja na atmosferskom pritisku. DCM je zamenjen toluenom (170g) i dobijena suspenzija je ponovo koncentrovana pod vakuumom u cilju uklanjanja viška DCM i vode. Destilati su zamenjeni svežim toluenom, nakon čega je usledilo dodavanje mravlje kiseline (24g). Dobijena suspenzija je zagrevana do 80°C i mešanje je nastavljeno u cilju rastvaranja čvrste supstance. Proizvod je kristalizovan hlađenjem ovog rastvora do 5°C i kasnijim mešanjem rezultujuće suspenzije na 5°C. Čvrsta supstanca je filtrirana, isprana toluenom i zatim sušena u struji gasovitog azota.

[0106] Proizvod je suspendovan u smeši mravlje kiseline / toluena (18g/158g), što je praćeno zagrevanjem reakcione smeše do 80°C. Posle rastvaranja proizvoda, rastvor je hlađen do 5°C usled čega se proizvod taloži. Posle dodatnog mešanja na 5°C suspenzija je filtrirana i filter kolač je ispran toluenom.

[0107] Rekristalizacija proizvoda je ponovljena. Proizvod je korišćen kao vlažan materijal u sledećem koraku postupka (12.1g proizvoda je dobijeno ako je sušen na maksimalno 60°C).

Primer 5d

[0108] 550 kg (420 L) dihlorometana je sipano u reaktor. 34 kg proizvoda iz primera 4d je dodato tokom kratkog perioda na 20°C unutrašnje temperature. Rastvor je hlađen do 6.5°C, a zatim je dodato 24.9 kg urea vodonik peroksid kompleksa (UHP) tokom perioda od 20-40 minuta između 5-10°C. Mešanje je nastavljeno tokom dodatnih 20 minuta između 6.5-7.5°C. Anhidrid trifluorosirćetne kiseline, 53 kg, dodat je u reakcionu smešu, počevši i održavajući temperaturu na 6-7°C tokom perioda od 2-3 časa. Kada je dodavanje završeno, smeša je mešana dodatnih 30 minuta. Zatim je unutrašnja temperatura ostavljena da poraste do najviše 25°C tokom perioda od 1.5 časa. Unutrašnja temperatura je održavana između 20-25°C i smeša je ostavljena da reaguje tokom dodatnih 18-20 časova. Reakciona smeša je centrifugirana i centrifuga je isprana sa 45 kg dihlorometana. Odvojenom rastvoru

2

dihlorometana dodato je 460 kg (350 L) dihlorometana i 190 kg dejonizovane vode. Smeša je mešana 10 minuta i faze su razdvajane 30 minuta. Organska faza je ponovo oprana sa 2x190 kg dejonizovane vode i razdvojena kao prethodno. Sjedinjen organski rastvor je isparavan na maksimalno 35 °C pod vakuumom do finalne zapremine od 100-120 L. Zatim je u sistem dodato ukupno 105 kg acetonitrila dok je destilacija nastavljena da bi se zapremina održavala na 100-120 L. Kada je postupak završen, smeši je dodato još 170 kg (220 L) acetonitrila na normalnom pritisku. Ova suspenzija je zagrevana do 70-80°C na normalnom pritisku dok je dihlorometan kontinuirano izdestilovan. Smeša je zatim mešana tokom jednog časa. Suspenzija je ohlađena do 20-25°C i mešana dodatnih 30 minuta. Suspenzija je zatim centrifugirana i oprana sa 30 kg acetonitrila. Vlažni materijal, 29.7 kg, sušen je pod vakuumom tokom 16 časova na 30°C. Prinos osušenog proizvoda bio je 81.5%.

[0109] 27.7 kg proizvoda, 240 kg toluena i 29.2 kg mravlje kiseline sipano je u reaktor, a zatim zagrevano do 90°C za potpuno rastvaranje tokom 1 časa. Zatim je rastvor ohlađen do 7°C i posle toga, suspenzija je održavana na 7°C dodatna 2 časa. Po potrebi, primenjeno je dodavanje klice kristala u vidu 3-5 grama čistog proizvoda. Suspenzija je zatim centrifugirana 1 čas uz ispiranje sa 28 kg hladnog toluena. Proizvod je suspendovan u 225 kg toluena i sipano je 27.2 kg mravlje kiseline. Smeša je zatim zagrevana do 90°C za potpuno rastvaranje tokom 1 časa. Rastvor je zatim ohlađen do 20-25°C, a zatim je suspenzija održavana između 15-25°C tokom dodatna 2 časa, uz dodavanje klice kristala, ako je potrebno. Suspenzija je centrifugirana 60 minuta uz ispiranje sa 28 kg hladnog toluena. Postupak rekristalizacije može da se ponovi još 2-3 puta.

[0110] Sušenje tokom 24 časa na 38-41°C pod vakuumom je nastavljeno do konstantne težine. Ovo je rezultovalo u 16.34 kg (58.8%) suvog materijala.

Primer 5e

[0111] Posle rastvaranja proizvoda iz Primera 4e (150g) u DCM (2.43kg) na refluksu, žuti rastvor je ohlađen do 5°C pre temperaturno kontrolisanog dodavanja karbamid peroksida (UHP - urea vodonik proksid) (110g) i anhidrida trifluorosirćetne kiseline (TFAA) (155.1 ml u 4 porcije unutar 2 časa). Smeša je mešana 12 časova na 5°C, a zatim je reakciona smeša zagrevana do 25°C tokom 1.5 časa i mešana 5 časova. Talog formiran tokom reakcije je filtriran i filter kolač je ispran sa DCM (0.36 kg). Kombinovani filtrati su zagrejani do 30°C i razblaženi vodom (300g). Dodavan je 10% natrijum hidroksid dok nije postignut pH = 4.

2

Bifazni sistem je mešan 10 minuta na 30°C i smeši je zatim dozvoljeno da se razdvoji. Organski sloj je zatim redom ispiran mešavinom vode (750g) i 10% natrijum hidroksida (7.5g) (do pH=4), 3.2% rastvorom HCl (300g). DCM je destilovan na atmosferskom pritisku, a zatim zamenjen toluenom (1035g) uz primenu vakuuma (150mbar) i održavanje unutrašnje temperature na 45°C. Dodati su mravlja kiselina (300g) i toluen (900g) uz održavanje unutrašnje temperature iznad 40°C. Rezultujući rastvor je destilovan pod vakuumom (150 mbar, 45°C unutrašnja temperatura) do završetka destilacije. Posle dodavanja klice kristala na 45°C, gusta suspenzija je mešana 1 čas na 45°C, a zatim ohlađena do 5°C tokom 2 časa. Suspenzija je mešana najmanje 2 časa na 5°C, a zatim filtrirana. Vlažni kolač je ispran toluenom (195g) i osušen u struji azotnog gasa (hemijska čistoća sirovog proizvoda min. 92 površinskih %).

[0112] Suspenzija sirovog proizvoda u mravljoj kiselini (388g, 2 tež.) zagrejana je do 55°C i mešana do potpunog rastvaranja sirovog proizvoda. Dodat je toluen (1242g, 6.4 tež.) uz održavanje unutrašnje temperature iznad 50°C. Reakciona smeša je mešana na 150mBar i unutrašnjoj temperaturi od 45°C do završetka destilacije. Vakuum i destilacija su prekinuti i dodata je klica kristala na 45°C. Gusta suspenzija je mešana 1 čas na 45°C i ohlađena do 5°C za 2 časa. Rezultujuća suspenzija je mešana najmanje 2 časa na 5°C, a zatim filtrirana. Vlažni kolač je ispran toluenom (260g, 1.34 tež.). Vlažni kolač je sakupljen i sipan u reaktor. Ovaj postupak je ponavljan najmanje dva puta dok nivo 5-[3-(2,5-dihloro-4,6-dimetilpiridin- 3-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-il]-2-hidroksi-3-metoksi-1-nitrobenzena nije bio maksimalno 0.1 % (a/a) pre sušenja na 25°C maksimalno pod vakuumom.

Primer 6

[0113] Primer 5a je ponovljen u većem obimu uz upotrebu proizvoda iz Primera 3 (82g), dihlorometana (1325g), urea peroksida (60.1g) i anhidrida trifuorosirćetne kiseline (128g).

Primer 7a

Priprema 5-[3-(2,5-dihloro-4,6-dimetil-1-oksi-piridin-3-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-il]-3-nitrobenzen-1,2-diola.

[0114]

2

[0115] Proizvod iz Primera 6 (15g) je suspendovan u N-metil pirolidonu (NMP) (131.5g) i ohlađen do 5°C. Dodati su aluminijum hlorid (6.2g) i piridin (12g) uz održavanje temperature na 5°C. Kada je dodavanje piridina završeno, reakciona smeša je zagrejana do 60°C i tako održavana 2 časa. Posle potvrde da je manje od 0.5 polaznog materijala ostalo, reakciona smeša je ohlađena, i dodat je vodeni rastvor HCl (voda 233g, HCl 123g, 37%). Rezultujuća žuta čvrsta supstanca je izdvojena sukcionom filtracijom. Rezultujući vlažni proizvod je ispran vodom i propan-2-olom (67g) i osušen pod vakuumom.

[0116] Opciono, sirovi proizvod je suspendovan u etanolu (492g) i zagrevan do refluksa. Suspenzija je mešana 1 čas pod refluksom, a zatim ohlađena do sobne temperature. Čvrsta supstanca je dobijena filtracijom, isprana etanolom i osušena pod vakuumom na 50°C. Ostvaren je tipičan prinos od 85%.

[0117] Po želji, za pripremu mikronizovanog materijala za upotrebu u farmaceutskim kompozicijama, može da se koristi finalni materijal kristalizovan etanolom ili inicijalno proizvedeni proizvod posle ispiranja propan-2-olom.

Primer 7b

[0118] Približno 11% tež./tež. suspenzije proizvoda iz primera 5b (20g) u NMP (150g) ohlađeno je do 5°C, nakon čega je usledilo temperaturno kontrolisano dodavanje redom aluminijum hlorida (8g) i piridina (15.3g). Po završetku dodavanja piridina, reakciona smeša je zagrejana do 60°C, što je praćeno dodatnim odvijanjem reakcije tokom 2 časa. Posle potpune konverzije proizvoda iz primera 5b, reakciona smeša je ohlađena pre doziranja vodom razblažene hlorovodonične kiseline (voda 293g, HCl 177g, 34%). Dodavanjem hlorovodonične kiseline, sirovi proizvod je istaložen iz matrice NMP/voda kao žuta čvrsta supstanca koja je izdvojena sukcionom filtracijom. Rezultujući vlažni proizvod je ispran vodom i 2-propanolom u zamenskom ispiranju, što je praćeno sušenjem vlažnog sirovog proizvoda pod vakuumom.

[0119] Sirovi proizvod je suspendovan u etanolu (282g), nakon čega je usledilo zagrevanje smeše do refluksa. Suspenzija je mešana 1 čas pod uslovima refluksa, što je praćeno hlađenjem do sobne temperature. Proizvod je izdvojen filtracijom suspenzije. Vlažni proizvod je ispran etanolom, a zatim osušen in vacuo na približno 50°C (tipični prinos korigovan za težinu bio je 85%).

[0120] Proizvod (20g) je suspendovan u mravljoj kiselini (725g) pre nego što je rezultujuća suspenzija zagrejana do maksimalno 67°C. Mešanje je nastavljeno dok nije postignuto potpuno rastvaranje proizvoda. Vruć rastvor je filtriran i filtrat je ohlađen do 40 - 45°C pre nego što je proizvod istaložen prvo koncentrovanjem rastvora do približno 40% (zapr./zapr.) od njegove početne zapremine, što je praćeno dodavanjem antirastvarača 2-propanola (390g). Po završetku dodavanja 2-propanola, rezultujuća suspenzija je držana na 55-60°C za sazrevanje kristala, nakon čega je usledilo hlađenje do RT i filtracija. Filter kolač je ispran 2-propanolom, što je praćeno sušenjem materijala na maksimalno 58°C do gubitka pri sušenju (LOD) od maksimalno 0.5 %. Tipično, dobijen je prinos od 97-98 %.

[0121] Po želji, proizvod može da se koristi za pripremu mikronizovanog materijala za upotrebu u farmaceutskim kompozicijama.

Primer 7c

[0122] Suspenzija proizvoda iz primera 5c (20g) ili iz primera 6 (20g) u NMP (153g) ohlađena je do 5°C, što je praćeno temperaturno kontrolisanim dodavanjem redom aluminijum hlorida (8.2g) i piridina (15.4g). Po završetku dodavanja piridina, reakciona smeša je zagrejana do 60°C, što je praćeno dodatnim odvijanjem reakcije tokom 3 časa. Posle potpune konverzije proizvoda iz primera 5c ili iz primera 6, sirovi proizvod je istaložen temperaturno kontrolisanim dodavanjem vodenog rastvora hlorovodonične kiseline (voda 296g, HCl 179g, 34%). Filtracija čvrste supstance praćena ispiranjem vlažnog filter kolača vodom i 2-propanolom dala je vlažni materijal sirovog proizvoda koji je odmah rastvoren u mravljoj kiselini (536g). Posle finalne filtracije, filtrat je koncentrovan pod vakuumom, što je praćeno dodavanjem antirastvarača 2-propanola (318g). Nakon starenja rezultujuće suspenzije na 55-60°C, suspenzija je ohlađena do RT i filtrirana. Vlažni filter kolač je ispran 2-

1

propanolom. Vlažni proizvod je sušen pod vakuumom na maksimalno 58°C do LOD maksimalno od 0.5%. Prinos je bio u opsegu 70-95%

[0123] Po želji, proizvod može da se koristi za pripremu mikronizovanog materijala za upotrebu u farmaceutskim kompozicijama.

Primer 7d

[0124] 132 kg (147 L) N-metilpirolidona je sipano u reaktor od 1000 L. Zatim je dodato 16.3 kg proizvoda iz primera 5d. Suspenzija je ohlađena do 5-7°C i 6.5 kg sublimovanog aluminijum hlorida dodato je u porcijama uz održavanje unutrašnje temperature između 5-10°C. Smeša je mešana 10 minuta, zatim je dodato 12.6 kg piridina uz održavanje unutrašnje temperature između 5-10°C. Smeša je zagrevana pomoću vodenog plašta do 20-25°C i smeša je mešana 30 minuta. Zatim je smeša zagrevana do 58-62°C i reagovala je tokom oko 2 časa. U posebnom reaktoru pomešana je smeša 240.5 kg dejonizovane vode i 146.4 kg koncentrovane HCl. Ovo je ohlađeno do 15-20°C. Reakciona smeša iz postupka demetilacije uvedena je u razblaženu hlorovodoničnu kiselinu na temperaturi između 20-25°C. Opciono, suspenziji je dodato 51.2 kg dihlorometana, mešano 30 minuta i centrifugirano, isprano sa 60 kg dejonizovane vode i 20 kg izopropanola. Sušenje je dalo 15.9 kg proizvoda.

[0125] Proizvod je suspendovan u 185.3 kg etanola. Smeša je zatim mešana na 78°C jedan čas, zatim ohlađena do 20-25°C i mešana 1 čas. Suspenzija je zatim centrifugirana i filter kolač je ispran sa 44.5 kg etanola, 96%. Čvrsti materijal je osušen na 50°C u vakuumu u etažnoj sušnici od nerđajućeg čelika. Dobijeno je 14.35 kg (90.3% prinosa) suvog proizvoda.

[0126] Reaktor je napunjen sa 317.2 kg mravlje kiseline i suvim proizvodom. Smeša je zagrevana do 65°C do rastvaranja celokupne čvrste supstance. Vruć rastvor je zatim filtriran u prazan reaktor od 1000 L, ispran sa 20 kg mravlje kiseline, a zatim je rastvor mravlje kiseline delimično izdestilovan pod vakuumom do oko 80-100L. Zatim je uvedeno 260 kg izopropanola na 50-60°C i mešano 30-35 minuta. Smeša je zatim ohlađena do 20-25°C pomoću vodenog plašta i ostavljena da se meša najmanje 2 časa. Suspenzija je zatim centrifugirana i isprana sa 25 kg izopropanola. Vlažni materijal je uklonjen iz centrifuge i prenet u etažnu vakuumsku sušnicu i sušen do konstantne težine pod vakuumom na 45-50°C, rezultujući u 13.6 kg proizvoda, sa prinosom od 95.3%.

[0127] Po želji, proizvod može da se koristi za pripremu mikronizovanog materijala za upotrebu u farmaceutskim kompozicijama.

2

Primer 7e

[0128] Suspenzija proizvoda iz Primera 5e (34.1kg) u N-metil pirolidonu (NMP) (182kg) je zagrejana do 50°C do rastvaranja, a zatim ohlađena do 5°C, što je praćeno temperaturno kontrolisanim dodavanjem redom aluminijum hlorida (9.8 kg) i piridina (18.2kg). Po završetku dodavanja piridina, reakciona smeša je zagrejana do 60°C i mešana najmanje 2 časa. Reakciona smeša je ohlađena do 10-16°C (npr. 11, 13, 15°C) pre doziranja vodom razblažene hlorovodonične kiseline (4M rastvor, 283L) uz održavanje temperature ispod 25°C. Tokom dodavanja hlorovodonične kiseline, sirovi proizvod je istaložen iz matrice NMP/voda u vidu čvrste supstance žute boje. Čvrsta supstanca žute boje je filtrirana i redom isprana vodom (179kg), 2-propanolom (105kg). Vlažna čvrsta supstanca je osušena pod vakuumom na 55°C.

[0129] Suspenzija vlažnog proizvoda (25.1kg) u mravljoj kiselini (813kg) je zagrejana do maksimalno 67°C. Smeša je mešana na 67°C do postizanja potpunog rastvaranja proizvoda. Vruć rastvor je filtriran i filtrat je ohlađen do 40 - 45°C pre nego što je proizvod istaložen prvo koncentrovanjem rastvora do približno 40% (zapr./zapr.) od njegove početne zapremine, što je praćeno dodavanjem antirastvarača 2-propanola (380kg). Posle dodavanja 2-propanola, rezultujuća suspenzija je mešana na 55-60°C za sazrevanje kristala praćeno hlađenjem do RT i filtracijom. Filter kolač je ispran 2-propanolom (38kg) a zatim osušen na maksimalno 58°C do LOD od maksimalno 0.5%). Proizvod može da bude samleven (na primer, upotrebom postupka iz Primera 8).

Primer 8

[0130] Mikronizacija 5-[3-(2,5-dihloro-4,6-dimetil-1-oksi-piridin-3-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-il]-3-nitrobenzen-1,2-diola pomoću opreme za mlevenje MC JETMILL® tip 200 (mikronizacija kroz spiralne mlazne mlinove)

Oprema:

[0131] Mlin: MC JETMILL® 200

Dozna jedinica: K-Tron T 35

Ciklon: tip 600

[0132] Svako ispitivanje mikronizacije je izvršeno na najmanje 2 kg 5-(3-(2,5-dihloro-4,6-dimetil-1-oksi-piridin-3-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-il]-3-nitrobenzen-1,2-diola.

[0133] Sledeći radni parametri su definisani za mikronizaciju:

Opseg doziranja: 24.0-48.0 kg/h (200-400 g/30sek.)

Opseg pritiska u mlinu: 3.0-4.0 bar

Opseg Venturi pritiska: 3,0-4,0 bara; poželjno je da je Venturi pritisak jednak pritisku u mlinu

Upotrebom gore navedene opreme i radnih parametara mikročestice 5-(3-(2,5-dihloro-4,6-dimetil-1-oksi-piridin-3-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-il]-3-nitrobenzen-1,2-diola su usklađene sa sledećom specifikacijom veličine čestica (veličina čestica određena optičkom mikroskopijom): D10 (EDC) nije manji od 4 ili 5 µm (na primer ne manji od 5 µm), D50 (EDC) je 10-45 ili 15-30 µm (na primer 15-30 µm) i D95 (EDC) nije veći od 60 ili 70 µm (na primer ne veći od 60 µm).

Primer 9 (Slika 5)

[0134] 2,5-Dihloro-4,6-dimetil-nikotinonitril je reagovao sa hidroksilaminom u prisustvu katalitičkih količina 1,10-fenantrolin monohidrata da bi se dobio aldoksim (Z)-2,5-dihloro-N’-hidroksi-4,6-dimetilnikotinimidamid koji predstavlja prvog partnera za kuplovanje na putu sinteze 5-[3-(2,5-dihloro-4,6-dimetil-piridin-3-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-il]-2-hidroksi-3-metoksi-1-nitrobenzena. Drugi partner za kuplovanje, 5-nitro-vanilinska kiselina, čista, sintetisana je iz vanilinske kiseline nitracijom sa 65% azotne kiseline, praćenom rekristalizacijom sirovog intermedijera 5-nitro-vanilinske kiseline iz sirćetne kiseline. Konvergentno sklapanje oksadiazolne grupe u 5-[3-(2,5-dihloro-4,6-dimetil-piridin-3- il)-[1,2,4]oksadiazol-5-il]-2-hidroksi-3-metoksi-1-nitrobenzen postignuto je prvo aktivacijom 5-nitro-vanilinske kiseline u vidu njenog acil hlorida i zatim kuplovanjem sa aldoksim (Z)-2,5-dihloro-N’-hidroksi-4,6-dimetilnikotinimidamidom. Ciklizacija inicijalno formiranog proizvoda kuplovanja ostvarena je termički, da bi se dobila oksadiazolna grupa uklanjanjem vode. Reakciona smeša 5-[3-(2,5-dihloro-4,6-dimetil-piridin-3-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-il]-2-hidroksi-3-metoksi-1-nitrobenzena je, posle reakcije zatvaranja prstena, koncentrovana i proizvod je izdvojen iz smeše 1,4-dioksana/etanola u jednom koraku. Oksidacija piridinskog prstena u odgovarajući aril-N-oksid (5-[3-(2,5-dihloro-4,6-dimetil-1-oksi-piridin-3-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-il]-2-hidroksi-3-metoksi-1-nitrobenzen) postignuta je sa trifluoroperoksosirćetnom kiselinom koja je formirana in situ od UHP (urea vodonik peroksid kompleks) i anhidrida trifluorosirćetne kiseline. Neodreagovali 5-[3-(2,5- dihloro-4,6-dimetil-piridin-3-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-il]-2-hidroksi-3-metoksi-1-nitrobenzen je zatim uklonjen iz 5-[3-(2,5-dihloro-4,6-dimetil-1-oksi-piridin-3-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-il]-2-hidroksi-3-metoksi-1-

4

nitrobenzena ponovljenom rekristalizacijom iz mravlje kiseline/toluena. Intermedijer analoga 5-[3-(2,5-dihloro-4,6-dimetil-1-oksi-piridin-3-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-il]-2-hidroksi-3-metoksi-1-nitrobenzen, čist, sa nivoom 5-[3-(2,5-dihloro-4,6-dimetil-piridin-3-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-il]-2-hidroksi-3-metoksi-1-nitrobenzena ispod 0.10 površinskih % pretvoren je u sirovi analog 5-[3-(2,5-dihloro-4,6-dimetil-1-oksipiridin-3-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-il]-3-nitrobenzen-1,2-diol cepanjem etra u prisustvu stehiometrijske količine aluminijum hlorida i piridina. Po završetku reakcije, sirovi proizvod je izdvojen taloženjem pomoću vodenog rastvora hlorovodonične kiseline, praćenim rastvaranjem taloga u mravljoj kiselini. Posle finalne filtracije rezultujućeg rastvora i delimične promene rastvarača iz mravlje kiseline u izopropanol, 5-[3-(2,5-dihloro-4,6-dimetil-1-oksi-piridin-3-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-il]-3-nitrobenzen-1,2-diol je kristalizovan iz rezultujuće kristalizacione matrice mravlje kiseline/IPA i na kraju opciono samleven do željene veličine čestica.

Claims

Patentni zahtevi 1. Farmaceutska kompozicija u obliku jedinične doze za oralnu primenu koja sadrži jedinjenje formule (II)

u mikronizovanom mikročestičnom kristalnom obliku u farmaceutski prihvatljivom nosaču za njega, gde D10 (EDC) nije manji od 4 µm, D50 (EDC) je 10-45 µm i D95 (EDC) nije veći od 70 µm.
2. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu u obliku tablete ili kapsule.
3. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu naznačena time što je mikronizovani mikročestični kristalni oblik jedinjenja formule (II) proizveden mikronizacijom kroz spiralne mlazne mlinove.
4. Mikronizovani mikročestični kristalni oblik jedinjenja formule (II) prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 3 za upotrebu oralnom primenom u lečenju poremećaja centralnog i perifernog nervnog sistema, kao što su Parkinsonova bolest, poremećaji raspoloženja, sindrom nemirnih nogu, gastrointestinalni poremećaji, stanja formiranja edema i hipertenzija.
5. Mikronizovano mikročestično kristalno jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 4, naznačeno time što je upotreba u lečenju Parkinsonove bolesti.
6. Mikronizovano mikročestično kristalno jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 4 ili 5, naznačeno time što upotreba dalje sadrži primenu na pacijenta koji pati od Parkinsonove bolesti efikasne količine levodope i periferno selektivnog inhibitora dekarboksilaze aromatične aminokiseline.