RS59844B1 - Kombinovani tretman za kancer - Google Patents

Kombinovani tretman za kancer

Info

Publication number
RS59844B1
RS59844B1 RS20200088A RSP20200088A RS59844B1 RS 59844 B1 RS59844 B1 RS 59844B1 RS 20200088 A RS20200088 A RS 20200088A RS P20200088 A RSP20200088 A RS P20200088A RS 59844 B1 RS59844 B1 RS 59844B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
cancer
vrac
anticancer treatment
treatment
vrac modulator
Prior art date
Application number
RS20200088A
Other languages
English (en)
Inventor
Nils Aage Brünner
Palle Christophersen
Jan Stenvang
Jens Lichtenberg
Annemette Thougaard
Original Assignee
Scandion Oncology As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Scandion Oncology As filed Critical Scandion Oncology As
Publication of RS59844B1 publication Critical patent/RS59844B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/566—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol having an oxo group in position 17, e.g. estrone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Opis
Oblast tehnike na koju se pronalazak odnosi
[0001] Predmetna objava odnosi se na lečenje kancera, preciznije, na metode senzitizacije kancerskih ćelija na antikancerski tretman, primenom efikasne količine VRAC modulatora.
Osnov pronalaska
[0002] Kancer predstavlja veliko opterećenje za naše društvo, sa približno 14 miliona novodijagnostikovanih slučajeva u 2014. Uprkos uvođenju mnogih novih načina/modaliteta/opcija, de novo ili stečena rezistencija na primenjene tretmane i dalje predstavljaju glavni uzrok smrtnosti usled kancera.
[0003] Anjonski kanali koji se regulišu zapreminom ćelije (volume regulated anion channels, VRAC) prisutni su u većini ćelija sisara. Značajna funkcija VRAC je regulacija zapremine ćelije. Posle bubrenja ćelije u hipotoničnom rastvoru, ovi kanali se aktiviraju i hloridni joni ističu iz ćelije, paralelno sa kalijumovim jonima (preko kalijumskih kanala) i vodom, čime se ponovo uspostavlja originalna zapremina ćelije.
[0004] Jedinjenja koja su sposobna da blokiraju aktivnost VRAC, okarakterisana su u Helix et al., J. Membrane Biol. 196 (2003). Na primer, NS3728 (endovion; SCO-101) je snažni oralno aktivni VRAC blokator.
[0005] WO 98/47879 i WO 00/24707 objavljuju VRAC modulatore, uključujući NS3728, i njihovu upotrebu u lečenje anemije srpastih ćelija.
[0006] WO 2004/012733 objavljuje VRAC modulatore, uključujući NS3728, i njihovu upotrebu u lečenju bolesti koje odgovaraju na antiangiogenu terapiju, posebno na antimetastatski tretman.
[0007] Stenvang et al., AACR-NCI-EORTC Symposium: Molecular Targets and Cancer Therapeutics, 24-09-2015 objavljuje da jedinjenje disulfiram resenzitizuje ćelije koje su rezistentne na inhibitor topoizomeraze I (NS-38), i da NS3728 resenzitizuje ćelije koje su rezistentne na inhibitor mitoze (docetaksel).
[0008] Daudigeos-Dubus et al., PLoS One, 2015, 10(11), e0142612, 1-20; Schmieder et al., Internat. J. Cancer, 2014, 135(6), 1487-96; i Lu et al., OncoTargets and Therapy, 2014 (7), 2143-6 objavljuju da regorafenib deluje sinergistički sa irinotekanom i pojačava njegovu citotoksičnost.
[0009] Samalin et al., Brit. J. Cancer, 2014, 110(5), 1148-954 i Mross et al., Eur. J. Cancer, 2007, 43(1), 55-63 objavljuju da sorafenib plus irinotekan pokazuju sinergističku aktivnost, bez pojačane toksičnosti.
[0010] Sun et al., J. Clin. Oncol., 2010, 28(18), 2947-51 i Awada et al., Eur. J. Cancer, 2012, 48(4), 465-74 objavljuju kombinovanu upotrebu docetaksela i sorafeniba za lečenje kancera želuca.
[0011] Pedersen et al., Internat. J. Oncol., 2014, 45, 2167-75 i Lethert et al., J. Clin. Onco., 2012, 30, (15 suppl), e11042 objavljuju efikasnost sorafeniba za lečenje kancera dojke rezistentnog na tamoksifen ili fulvestrant.
[0012] WO 2007/104719 i EP 1 526 851 objavljuju da više difenilurea, bez tetrazolilske komponente NS3728, predstavljaju VRAC inhibitore, da su korisne za lečenje kancera i da se mogu upotrebiti u kombinaciji sa inhibitorom mitoze kao što je docetaksel.
[0013] Prethodne studije ukazale su na ulogu VRAC u sposobnosti kancerskih ćelija da podlegnu apoptozi, a pokazano je da NS3728 inhibira apoptozu posredovanu cisplatinom in vitro (Poulsen et al., Am J Physiol Cell Physiol, 2010; Sorensen et al., Am J Physiol Cell Physiol, 2016; Planells_Cases, R. et al., EMBO J., 2015).
[0014] Hemioterapijsko lečenje metastatskog kolorektalnog kancera (metastatic colorectal cancer, mCRC) obično se zasniva na antimetabolitskom leku 5-fluorouracilu (5-fluorouracil, 5FU) u kombinaciji sa DNK-vezujućim sredstvom oksaliplatinom (npr. FOLFOX režim) ili inhibitorom topoizomeraze I irinotekanom (npr. FOLFIRI režim) i često se primenjuje u kombinaciji sa biološkim tretmanom, npr. EGFR-ciljajućim lekovima ili antiangiogenim lekovima. Bez obzira na efikasnost ovih kombinacionih režima koji su značajno povećali stopu odgovora i preživljavanje obolelih od mCRC (Cunningham et al., 2010; Gallagher and Kemeny, 2010), samo 30 do 50% lečenih pacijenata pokazuje objektivan odgovor na neku od kombinovanih terapija i, uprkos hemioterapijskom tretmanu, napredovanje kancera je uobičajen ishod (Gallagher and Kemeny, 2010; Goldberg et al., 2004). Da bi situacija bila još gora, objektivna stopa odgovora na drugu liniju hemioterapijskog tretmana mCRC FOLFOX režimom, za pacijente prethodno tretirane FOLFIRI režimom i obrnuto, smanjena je na 10-20%, a objektivni odgovor na treću liniju tretmana gotovo da ne postoji. Prema tome, jasno je da de novo (prethodno postojeća, primarna) ili stečena rezistencija na lek predstavljaju glavni problem u lečenju mCRC. Slični zaključci mogu se izvesti kada je reč o primarnom CRC gde će kod velikog broja pacijenata (30-40%) sa stadijumom III bolesti, koji primaju adjuvantnu hemioterapiju (najčešće FOLFOX ili XELOX), posle hemioterapije doći do rekurencije bolesti.
[0015] Kancer dojke (breast cancer, BC) je heterogena bolest, što se reflektuje i u heterogenom obrascu odgovora na različite tipove hemioterapije. U adjuvantnom tretmanu BC, najčešće korišćeni lekovi su citotoksični lekovi, uključujući antracikline (inhibitori topoizomeraze 2) i taksani. Ovi lekovi se najčešće primenjuju zajedno sa ciklofosfamidom. Za pacijente sa BC pozitivnim na estrogenske receptore, adjuvantni tretman najčešće uključuje antiestrogene kao što su inhibitori aromataze, antagonisti estrogenskih receptora (tamoksifen i fulvestrant). Međutim, približno 18-20% pacijenata koji primaju adjuvantni ili neoadjuvantni sistemski antikancerski tretman iskusiće rekurenciju bolesti. Kod pacijenata sa metastatskim BC (mBC) stope odgovora na sistemsku terapiju u rasponu su od 60% za prvu liniju tretmana, uz brzi pad na 20-25% sa dostizanjem 3. do 4. linije tretmana. Ova slika jasno ukazuje na visok stepen de novo rezistencije i stečene rezistencije, što dovodi do napredovanja bolesti i smrti hiljada žena svake godine.
[0016] Iz ovoga sledi da identifikacija, karakterizacija i preklinička i klinička validacija novih lekova i kombinacija lekova za tretman kancera i posebno kancera rezistentnog na lek, predstavljaju u velikoj meri nezadovoljenu medicinsku potrebu.
Kratak opis pronalaska
[0017] Predmetni pronalazak obezbeđuje novi režim tretmana kancera, koji je posebno pogodan za tretman kancera rezistentnih na hemioterapiju. Režim tretmana predmetnog pronalaska uključuje lečenje jedinjenjem sposobnim da moduliše aktivnost anjonskih kanala koji se regulišu zapreminom ćelije (VRAC), tj. VRAC modulatorom endovionom (NS3728). Iznenađujuće, pokazano je da uporedni tretman uz korišćenje NS3728 pojačava efekat antikancerskog tretmana. Pored toga, pokazano je da uporedni tretman uz korišćenje NS3728 ima sposobnost da resenzitizuje kancerske ćelije rezistentne na tretman određenim hemioterapijskim sredstvima.
[0018] U prvom aspektu, predmetni pronalazak odnosi se na VRAC modulator formule I
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i antikancerski tretman za upotrebu u lečenju kancera, pri čemu je antikancerski tretman predstavljen inhibitorom topoizomeraze I koji se bira između irinotekana, njegovog aktivnog metabolita SN-38, ili topotekana.
[0019] U drugom aspektu, predmetni pronalazak odnosi se na farmaceutsku kompoziciju koja uključuje efikasnu količinu VRAC modulatora formule I
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, antikancerski tretman i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih adjuvanasa, ekscipijenata, nosača, pufera i/ili razblaživača, pri čemu je antikancerski tretman predstavljen inhibitorom topoizomeraze I koji se bira između irinotekana, njegovog aktivnog metabolita SN-38, ili topotekana.
[0020] U trećem aspektu, predmetni pronalazak odnosi se na kompoziciju koja uključuje efikasnu količinu VRAC modulatora formule I
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i efikasnu količinu antikancerskog tretmana za upotrebu u vidu leka, pri čemu je antikancerski tretman predstavljen inhibitorom topoizomeraze I koji se bira između irinotekana, njegovog aktivnog metabolita SN-38, ili topotekana.
[0021] U četvrtom aspektu, predmetni pronalazak odnosi se na kit sačinjen od delova, koji uključuje VRAC modulator formule I
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i antikancerski tretman, pri čemu su VRAC modulator i antikancerski tretman formulisani za istovremenu, sekvencijalni ili zasebnu primenu, i opciono uputstva za upotrebu, pri čemu je pomenuti antikancerski tretman predstavljen inhibitorom topoizomeraze I koji se bira između irinotekana, njegovog aktivnog metabolita SN-38, ili topotekana.
Opis crteža
[0022]
Sl. 1. Efekat dnevnih doza NS3728 (40 mg/kg PO), temozolamida (Temodal) (25 mg/kg IP), i njihove kombinacije na rast ksenografta C9 glioblastoma in vivo.
Sl. 2. Efekat dnevnih doza NS3728 (40 mg/kg), temozolamida (Temodal) (5 mg/kg IP), i njihove kombinacije na rast ćelija C9 glioblastoma u modelu supkutanog vazdušnog džepa (subcutaneous airsac, SAS) in vivo.
Sl. 3. Efekat NS3728 (80 mg/kg, PO), 5-flourouracila (30 mg/kg, IP) i njihove kombinacije na rast ksenografta HT29 tumora kolona, u poređenju sa miševima koji su tretirani prenosnikom in vivo.
Sl. 4. Efekat NS3728 (80 mg/kg, PO), paklitaksela (5 mg/kg, IP) i njihove kombinacije na rast ksenografta HT29 tumora kolona, u poređenju sa miševima koji su tretirani prenosnikom in vivo.
Sl. 5. Efekat NS3728, docetaksela i njihove kombinacije na vijabilnost MCF7 ćelija kancera dojke rezistentnih na docetaksel, in vitro. Oznake za grešku predstavljaju standardne devijacije.
Sl. 6. Efekat NS3728, docetaksela i njihove kombinacije na vijabilnost MDA-MB-231 ćelija kancera dojke rezistentnih na docetaksel, in vitro. Oznake za grešku predstavljaju standardne devijacije.
Sl. 7. Efekat NS3728, oksaliplatina i njihove kombinacije na vijabilnost roditeljskih HCT116 CRC kancerskih ćelija, in vitro. Oznake za grešku predstavljaju standardne devijacije.
Sl. 8. Efekat NS3728, SN-38 i njihove kombinacije na vijabilnost roditeljskih HCT116 CRC kancerskih ćelija, in vitro. Oznake za grešku predstavljaju standardne devijacije.
Sl. 9. Efekat NS3728, SN-38 i njihove kombinacije na vijabilnost roditeljskih HT29 CRC kancerskih ćelija, in vitro. Oznake za grešku predstavljaju standardne devijacije.
Sl. 10. Efekat NS3728, SN-38 i njihove kombinacije na vijabilnost roditeljskih LoVo CRC kancerskih ćelija, in vitro. Oznake za grešku predstavljaju standardne devijacije.
Sl. 11. Efekat NS3728, SN-38 i njihove kombinacije na vijabilnost HCT116 CRC kancerskih ćelija rezistentnih na SN-38, in vitro. Oznake za grešku predstavljaju standardne devijacije.
Sl. 12. Efekat NS3728, SN-38 i njihove kombinacije na vijabilnost HT29 CRC kancerskih ćelija rezistentnih na SN-38, in vitro. Oznake za grešku predstavljaju standardne devijacije.
Sl. 13. Efekat NS3728, SN-38 i njihove kombinacije na vijabilnost LoVo CRC kancerskih ćelija rezistentnih na SN-38, in vitro. Oznake za grešku predstavljaju standardne devijacije.
Sl. 14. Efekat NS3728, SN-38 i njihove kombinacije na vijabilnost HT29 CRC kancerskih ćelija rezistentnih na oksaliplatin, in vitro. Oznake za grešku predstavljaju standardne devijacije.
Sl. 15. Efekat NS3728, SN-38 i njihove kombinacije na vijabilnost LoVo CRC kancerskih ćelija rezistentnih na oksaliplatin, in vitro. Oznake za grešku predstavljaju standardne devijacije.
Sl. 16. Efekat NS3728, tamoksifena i njihove kombinacije na vijabilnost MCF7/LCC2 ćelija kancera dojke rezistentnih na tamoksifen, in vitro. Oznake za grešku predstavljaju standardne devijacije.
Sl. 17. Efekat NS3728, ICI182,780 (fulvestrant/Faslodeks) i njihove kombinacije na vijabilnost MCF7/LCC9 ćelija kancera dojke rezistentnih na ICI182,780, in vitro. Oznake za grešku predstavljaju standardne devijacije.
Detaljan opis
[0023] Pronalazak je definisan priloženim patentnim zahtevima. Svaki primer izvođenja koji ne pripada okvirima priloženih patentnih zahteva ne predstavlja deo pronalaska.
[0024] Ovi pronalazači su, iznenađujuće, pronašli da uporedni tretman kancera korišćenjem VRAC modulatora i antikancerske terapije, kao što je hemioterapijsko sredstvo, ima povećanu efikasnost u poređenju sa monoterapijom i, pored toga, resenzitituje hemiorezistentne kancerske ćelije na tretman i, prema tome, predlažu novi režim lečenja kancera u kojem se VRAC modulator primenjuje za potenciranje terapijskog efekta antikancerskog tretmana i/ili senzitizovanje kancerskih ćelija na antikancerski tretman.
VRAC
[0025] Anjonski kanali koji se regulišu zapreminom ćelije (VRAC) prisutni su u većini ćelija sisara. Važna funkcija VRAC je regulacija zapremine ćelije: posle bubrenja ćelije u hipotoničnom rastvoru, ovi kanali se aktiviraju i hloridni joni ističu iz ćelije paralelno sa kalijumovim jonima (preko kalijumskih kanala) i vodom, čime se ponovo uspostavlja originalna zapremina ćelije.
[0026] Familiju gena koji kodiraju VRAC identifikovale su suštinski istovremeno dve nezavisne grupe, 2014. godine kao LRRC8 familiju (Voss et al, 2014, Science 344(6184):634-8 i Qui et al, 2014, Cell 157(2):447-58). VRAC je u literaturi bio poznat i kao organski osmolitski anjonski kanal osetljiv na zapreminu (volume-sensitive organic osmolyte anion channel, VSOAC), izlazni ispravljač osetljiv na zapreminu (volume sensitive outward rectifier, VSOR), voltažno-zavisni anjonski kanal (voltage dependent anion channel, VDAC), humani izlazni ispravljač osetljiv na zapreminu (human volume-sensitive outward rectifier, HSVOR), hloridni kanal koji se reguliše zapreminom ćelije (volume regulated chloride channel, VRCIC) i ICI,bubrenje. Trenutno se smatra da su ove fenotipske manifestacije rezultat različitih sastava LRRC8 subjedinica u funkcionalnim VRAC koji se eksprimiraju u različitim tipovima ćelija.
[0027] VRAC je gotovo sveopšte prisutan anjonski kanal koji se aktivira bubrenjem ćelije i/ili smanjenjem unutarćelijske jonske snage. To je kanal koji učestvuje u povećano protoku anjona tokom regulatornog smanjenja zapremine (regulatory volume decrease, RVD). Podaci iz elektrofizioloških studija pokazuju da VRAC ispoljava izlazno-ispravljačku funkciju i u većini ćelija izraženu voltažno-zavisnu inaktivaciju pri pozitivnim membranskim potencijalima. VRAC je visokoselektivan za anjone, sa jedinstvenim redosledom selektivnosti za male neorganske jone: SCN<->< I<->= NO -3<->< Br < Cl<->< HCO3<->< F<->(Eisenmanov tip I halidnog redosleda selektivnosti) i -zavisno od specifičnog sastava podjedinica - ima široke pore koje omogućavaju i prolaz velikog broja negativno naelektrisanih ili neutralnih organskih molekula kao što je cisplatin.
[0028] Aktivacija VRAC obligatorno zavisi od prisustva unutarćelijsog ATP i složene unutarćelijske signalne kaskade koja uključuje protein kinaze koje podržavaju proces aktivacije.
VRAC blokator
[0029] VRAC modulator je VRAC blokator. U ovom tekstu, izraz "VRAC blokator" koristi se naizmenično sa izrazom "VRAC inhibitor". VRAC blokator je jedinjenje koje inhibira transmembranski transport hlorida ili bilo kojeg drugog anjona ili neutralnog molekula u odgovoru na bubrenje ćelije ili smanjenje inutarćelijske jonske snage.
[0030] Jedinjenje koje deluje kao VRAC inhibitor vezuje se za kanalski protein i ostvaruje svoje inhibitorno dejstvo koje se može prepoznati korišćenjem jednog ili više metoda merenja VRAC funkcije, kako je opisano u ovom tekstu. Inhibitorna jedinjenja mogu delovati preko jednog ili više teorijskih modaliteta dejstva (mode-of-actions, MOA), čije su glavne grupe:
1) Jedan način ostvarivanja inhibicije je direktnom opstrukcijom (blokiranjem) proticanja struje kroz otvoreni kanal vezivanjem u regionu transmembranske pore kanala. Takvi molekuli se ponekad u struci označavaju kao "blokatori".
2) Sledeći - mnogo heterogeniji način - ostvarivanja inhibicije je sprečavanje ili odlaganje prirodnog procesa aktivacije kanala i/ili stimulacija/ubrzavanje procesa njegove prirodne inaktivacije ili deaktivacije. Očekuje se da ukupan rezultat dejstva takvih molekula bude smanjenje verovatnoće da se pojedinačni kanalski protein nađe u otvorenoj konfiguraciji (snižena verovatnoća otvorenog stanja, Po). O takvim molekulima može se zbirno govoriti kao o "negativnim modulatorima jonskog transporta", bez obzira na to na koje mikroskopske procese utiču. Negativni modulator jonskog transporta ponekad se označava i kao "negativni alosterični modulator" ili "NAM" (negative allosteric modulator).
[0031] Rasvetljavanje tačnog MOA određenog jedinjenja veoma je izazovan zadatak i može zahtevati kombinaciju visokoosetljivih funkcionalnih merenja (npr. snimanja pojedinačnih kanala, kako je pomenuto u ovom tekstu) i visokorezolucionih informacija o strukturi (npr. kristalografija, analize sekvence, analize mutageneze itd.). U predmetnom slučaju nije nedvosmisleno određeno koji MOA su odgovorni za VRAC-inhibirajuće efekte VRAC modulatora, pomenutih u ovom tekstu. Oni se prema tome zbirno označavaju kao VRAC blokatori.
[0032] Potencijal date supstance da deluje kao VRAC blokator može se odrediti korišćenjem standardnih laboratorijskih testnih metoda kao što su
a) "patch clamp" tehnologija (tehnologija lokalne fiksacije potencijala) primenjena na celoj ćeliji ili pojedinačnom kanalu, ili njene automatske HTC verzije
b) mikroelektrodna elektrofiziologija (penetrirajuće, oštre elektrode),
c) testovi fluksa (npr. radioaktivni kao i neradioaktivni izotopi),
d) fluorescentne boje (npr. indikatori membranskog potencijala ili koncentracije hlorida), e) merenja zapremine ćelije (npr. rasipanje svetlosti, merenja Coulterovim brojačem, ili optički metodi kao što je analiza slike).
[0033] Da bi se izmerila VRAC aktivnost neophodno je aktivirati kanalski protein bubrenjem ćelije (npr. izlaganjem ćelije hipotoničnom vanćelijskom Ringerovom rastvoru) ili dovođenjem unutarćelijskog rastvora u stanje hipertoničnosti ili stanje niske jonske snage (samo mali broj tehnologija to omogućava, tj. "patch clamp" cele ćelije, opisano dole pod 1.a)
[0034] VRAC aktivnost se najdirektnije registruje elektrofiziološkim metodima koji dopuštaju direktna merenja bubrenjem aktivirane transmembranske struje anjona pri fiksiranom membranskom potencijalu (voltažni "clamp"). Mogućnosti su:
Ručne tehnike
[0035]
a) Ručni "patch clamp" cele ćelije (merenje struje anjona sa cele ćelijske membrane). Ovo je najrealističnija konfiguracija za skrining lekova. Konfiguracija koja podrazumeva prikačenost elektrode za ćeliju (merenje strujnog toka kroz relativno mali broj jonskih kanala koji su eksprimirani na malom delu ćelijske membrane) korišćena je u nekoliko slučajeva u literaturi, a isto važi i za konfiguraciju koja podrazumeva izrezanost, gde se membranski fragmenti izoluju na vrhu "patch" pipete (konfiguracije "inside out" i "outside out"). Ovi metodi su najrelevantniji u biofizičkim istraživanjima ili u rasvetljavanju modaliteta dejstva specifičnih jedinjenja (niska propusnost).
b) Beleženja perforiranog mesta (suštinski ista konfiguracija kao konfiguracija za celu ćeliju, opisana pod 1a, sa tom razlikom što u membrani nije uspostavljen otvor, nego veza niske rezistencije sa unutrašnjošću ćelije, korišćenjem permeabilizacionih sredstava (tipično bakterijski peptidi koji formiraju pore, kao što je amfotericin B). Propusnost je znatno niža nego u metodu koji se odnosi na celu ćeliju, ali ima tu prednost da tokom snimanja zadržava ćelijski milje bliže fiziološkom sastavu. (U kontekstu VRAC koji zavisi od unutarćelijskog ATP, ovaj molekul ne mora da se primeni na rastvor u pipeti kao što je to slučaj u konfiguraciji za celu ćeliju).
c) U ručnoj "klasičnoj" elektrofiziologiji koriste se "oštre" elektrode koje probijaju membranu. Nije laka za korišćenje u skriningu lekova jer je metod vrlo teško primeniti na ćelijskim linijama tipičnim za male laboratorije (HEK, CHO itd.)
Automatske tehnike
[0036] d) Različite forme HTS elektrofiziologije, čiji su primeri danas QPatch ili QUBE, Sophion Bioscience (Korsgaard, MP et al, Comb Chem High Troughput Screen, 2009; Chambers, C et al, Assay Drug Dev Technol., 2016) ili Nanion sistemi. U svim metodima se u osnovi vrše
1
merenja celih ćelija (vidi a) ili merenja perforiranih mesta (vidi b) korišćenjem staklene ploče ili silikonskog supstrata nanetog na čip, što omogućava visok stepen ili automatizaciju merenja i rukovanje jedinjenjem/tečnošću u paralelnoj postavci.
[0037] Indirektniji efekti VRAC aktivacije mogu se meriti na sledeće načine:
a) Ekspresija (stabilna, prolazna ili inducibilna) halid-senzitivnog fluorescentnog proteina ili peptida u ćeliji o kojoj je reč (tj. HEK293). Najčešće se koristi žuti fluorescentni protein (yellow fluorescent protein, YFP), čija je emisija svetlosti izuzetno osetljiva na tip i koncentraciju halida u medijumu. U ovom kontekstu koristi se to što je efekat jona jodida mnogo izraženiji nego jona hlora. Unošenjem jona jodida (koji bolje prolaze kroz VRAC nego Cl joni) u vanćelijski rastvor postiže se to da oni prolaze kroz membranu u unutrašnjost ćelije kada se VRAC otvori (u suprotnom smeru od onog kojim joni hlora izlaze iz ćelije). Na taj način aktivacija VRAC se saopštava preko povećanja emitovanja svetlosti sa YFP. Očekuje se da inhibitori VRAC smanjuju ovu emisiju (manji influks jodidnih jona), tako da metod može da se koristi za kvantifikovanje potencije i stepena inhibicije.
b) Stepen bubrenja ćelija koje eksprimiraju VRAC može se pratiti direktno, merenjem veličine ćelije, na primer Coulterovim brojačem, tehnikama rasipanja svetlosti, mikroskopskim tehnikama ili merenjima impedance. VRAC inhibicija neće uticati na proces bubrenja, ali će sprečiti ili odložiti proces vraćanja zapremine na normalu koji se naziva RVD (regulatory volume decrease, regulatorno smanjenje zapremine), koji je vođen aktivacijom VRAC. Važno je razumeti da se merenja YFP i veličine ćelije sve više oslanjaju na indirektne "nishodne" efekte aktivacije VRAC, što značajno povećava rizik registrovanja i lažno pozitivnih i lažno negativnih signala. Takve rezultati se, prema tome, obično validiraju upotrebom elektrofizioloških merenja.
c) Mnogi drugi metodi mogu se povezati sa aktivacijom VRAC, ali su oni još i više indirektni. Efekti u testovima migracije, proliferacije, citotoksičnosti, apoptoze, na specijalnim ćelijskim linijama mogu svi biti u svojim okvirima važni u vezi sa predviđanjem in vivo kancerskih efekata, ali nijedan ne zavisi samo od VRAC.
[0038] Ekspresija VRAC može se meriti na primer qPCR, in situ hibridizacijom ili antitelima.
[0039] VRAC blokatori derivati difenil uree opisani su u WO 98/47879 i/ili WO 00/24707.
[0040] U jednom primeru izvođenja predmetne objave, VRAC blokatori pokazuju IC50 vrednosti manje od 10 µM, kao što je manje od 1000 nM, na primer manje od 100 nM, kao što je manje od 50 nM, na primer manje od 10 nM za in vitro inhibiciju, prema standardnim metodima testiranja.
[0041] U jednom primeru izvođenja predmetne objave, VRAC blokator ima IC50 od 5 µM ili manje, kao što je 3 µM ili manje, na primer 1 µM ili manje, kao što je 0.5 µM ili manje, na primer 0.1 µM ili manje, kao što je 10 nM ili manje, na primer 5 nM ili manje.
[0042] U jednom primeru izvođenja predmetne objave, VRAC blokator ima IC50 od 2 µM ili manje, kao što je 1µM ili manje, kao što je 0.5 µM ili manje, na primer 0.1 µM ili manje, kao što je 10 nM ili manje, na primer 5 nM ili manje. U poželjnom primeru izvođenja predmetne objave, VRAC blokator ima IC50 od 0.5 µM ili manje.
[0043] Jedan primer VRAC blokatora je jedinjenje opšte formule I
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so
gde R<2>predstavlja tetrazolil; i
R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<12>, R<13>, R<14>, R<15>, i R<16>nezavisno jedan od drugog predstavljaju vodonik, halo, trifluorometil, nitro, alkil, alkilkarbonil, -NR<a>R<b>, -NR<a>-CO-R<b>, fenil ili heteroaril; fenil je opciono supstituisan sa halo, trifluorometil, nitro, -CO-NHR<c>, -COO-R<c>ili -CO-NR'R";
gde je R<c>vodonik, alkil, ili fenil;
R' i R" su nezavisno jedan od drugog vodonik ili alkil; ili
R' i R" zajedno sa azotom za koji su prikačeni formiraju 5- do 7-člani heterociklični prsten, prsten opciono može uključivati, kao člana prstena, jedan atom kiseonika, i/ili jedan dodatni atom azota, i/ili jednu ugljenik-ugljenik dvostruku vezu, i/ili jednu ugljenik-azot dvostruku vezu;
i heterociklični prsten opciono može biti supstituisan alkilom;
R<a>i R<b>su nezavisno jedan od drugog vodonik ili alkil; ili
R<15>i R<16>, ili R<14>i R<15>zajedno sa fenil prstenom za koji su prikačeni formiraju naftil prsten ili indanil prsten; i R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<12>i R<13>i preostali jedan od R<14>, R<15>i R<16>su kako je definisano gore.
[0044] Još jedan primer VRAC blokatora je jedinjenje opšte formule I
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so,
gde R<2>predstavlja tetrazolil;
R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<12>, R<13>, R<14>, R<15>, i R<16>nezavisno jedan od drugog predstavljaju vodonik, halo, trifluorometil, nitro, ili fenil;
fenil je opciono supstituisan sa halo, trifluorometil, nitro, ili -CO-NHR<c>; gde je R<c>vodonik, alkil, ili fenil.
[0045] U jednom primeru izvođenja predmetne objave jedinjenja opšte formule I, R<2>predstavlja tetrazolil; R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<12>, R<13>, R<14>, R<15>, i R<16>nezavisno jedan od drugog predstavljaju vodonik, halo, trifluorometil, ili nitro.
[0046] U jednom primeru izvođenja predmetne objave jedinjenja opšte formule I, R<3>, R<5>, i R<6>predstavljaju vodonik; i R<4>predstavlja halo, kao što je brom.
[0047] U jednom primeru izvođenja predmetne objave jedinjenja opšte formule I, R<3>, R<4>, R<5>i R<6>predstavljaju vodonik.
[0048] U još jednom primeru izvođenja predmetne objave jedinjenja opšte formule I, R<3>, R<5>, i R<6>predstavljaju vodonik; i R<4>predstavlja -NR<a>R<b>, kao što je amino.
[0049] U još jednom primeru izvođenja predmetne objave jedinjenja opšte formule I, R<3>, R<5>, i R<6>predstavljaju vodonik; i R<4>predstavlja -NR<a>-CO-R<b>, kao što je acetilamino.
[0050] U još jednom primeru izvođenja predmetne objave jedinjenja opšte formule I, R<3>, R<5>, i R<6>predstavljaju vodonik; i R<4>predstavlja fenil supstituisan trifluorometilom, nitro ili -CO-NHR<c>; gde je R<c>fenil. U posebnom primeru izvođenja predmetne objave, R<4>predstavlja fenil supstituisan trifluorometilom, kao što je 4-trifluorometilfenil. U još jednom primeru izvođenja predmetne objave, R<4>predstavlja fenil supstituisan sa nitro, kao što je 3-nitrofenil. U još jednom primeru izvođenja predmetne objave, R<4>predstavlja fenil supstituisan sa -CO-NHR<c>, kao što je anilinokarbonilfenil, posebno 4-anilinokarbonilfenil.
[0051] U još jednom primeru izvođenja predmetne objave jedinjenja opšte formule I, R<3>, R<5>, i R<6>predstavljaju vodonik; i R<4>predstavlja fenil supstituisan sa -CO-OR<c>ili -CO-NR'R". U specijalnom primeru izvođenja predmetne objave, R<4>predstavlja fenil supstituisan sa -CO-O-R<c>, gde je R<c>vodonik. U specijalnom primeru izvođenja predmetne objave, R<4>predstavlja fenil
1
supstituisan sa -CO-NR'R", kao što je 4-dimetilkarbamoilfenil ili 4-(4-metil-1-piperazinkarbonil)-fenil.
[0052] U još jednom primeru izvođenja predmetne objave, R<15>predstavlja trifluorometil. U specijalnom primeru izvođenja predmetne objave, R<15>predstavlja trifluorometil i R<12>, R<13>, R<14>i R<16>predstavljaju vodonik. U još jednom primeru izvođenja predmetne objave R<13>predstavlja trifluorometil. U specijalnom primeru izvođenja predmetne objave, R<13>i R<15>predstavljaju trifluorometil i R<12>, R<14>i R<16>predstavljaju vodonik.
[0053] U još jednom primeru izvođenja predmetne objave, R<16>predstavlja trifluorometil. U specijalnom primeru izvođenja predmetne objave, R<16>predstavlja trifluorometil i R<12>, R<13>, R<14>i R<15>predstavljaju vodonik.
[0054] U još jednom primeru izvođenja predmetne objave, R<15>predstavlja halo, kao što su hloro ili bromo. U specijalnom primeru izvođenja predmetne objave, R<15>predstavlja halo, kao što su hloro ili bromo, i R<12>, R<13>, R<14>i R<16>predstavljaju vodonik. U još jednom primeru izvođenja predmetne objave, R<13>i R<15>predstavljaju halo, kao što je hloro, i R<12>, R<14>i R<16>predstavljaju vodonik. U još jednom primeru izvođenja predmetne objave, R<14>i R<15>predstavljaju halo, kao što je hloro, i R<12>, R<13>i R<16>predstavljaju vodonik.
[0055] U još jednom primeru izvođenja predmetne objave, R<16>predstavlja halo, kao što je fluoro. U specijalnom primeru izvođenja predmetne objave, R<16>predstavlja halo, kao što je fluoro, i R<12>, R<13>, R<14>i R<15>predstavljaju vodonik.
[0056] U još jednom primeru izvođenja predmetne objave, R<16>predstavlja alkil, kao što su metil ili etil. U specijalnom primeru izvođenja predmetne objave, R<16>predstavlja alkil, kao što su metil ili etil, i R<12>, R<13>, R<14>i R<15>predstavljaju vodonik.
[0057] U još jednom primeru izvođenja predmetne objave, R<14>predstavlja nitro. U specijalnom primeru izvođenja predmetne objave, R<14>predstavlja nitro, i R<12>, R<13>, R<15>i R<16>predstavljaju vodonik.
[0058] U još jednom primeru izvođenja predmetne objave, R<14>predstavlja alkilkarbonil, kao što je acetil. U specijalnom primeru izvođenja predmetne objave, R<14>predstavlja alkilkarbonil, kao što je acetil, i R<12>, R<13>, R<15>i R<16>predstavljaju vodonik.
[0059] U još jednom primeru izvođenja predmetne objave, R<15>predstavlja fenil. U još jednom primeru izvođenja predmetne objave, R<14>predstavlja fenil. U specijalnom primeru izvođenja predmetne objave, jedan od R<14>ili R<15>predstavlja fenil, i preostali od R<12>, R<13>, R<14>, R<15>i R<16>predstavljaju vodonik.
[0060] U još jednom primeru izvođenja predmetne objave, R<15>predstavlja piridil, kao što je piridin-3-il. U specijalnom primeru izvođenja predmetne objave, R<15>predstavlja piridil, kao što je piridin-3-il, i R<12>, R<13>, R<14>i R<16>predstavljaju vodonik.
[0061] U još jednom primeru izvođenja predmetne objave, R<15>i R<16>zajedno sa fenil prstenom za koji su prikačeni formiraju naftil prsten.
[0062] U još jednom primeru izvođenja predmetne objave, R<14>i R<15>zajedno sa fenil prstenom za koji su prikačeni formiraju indanil prsten.
[0063] U još jednom primeru izvođenja predmetne objave, jedinjenje opšte formule I bira se između sledećih
N-4-nitrofenil-N'-[4-bromo-2-(1-H-tetrazol-5-il)fenil]urea;
N-3,5-di(trifluorometil)fenil-N'-[4-bromo-2-(1-H-tetrazol-5-il)fenil] urea;
N-3-trifluorometilfenil-N'-[4-(3-nitrofenil)-2-(1-H-tetrazol-5-il)fenil] urea;
N-3-trifluorometilfenil-N'-[4-(4-anilinokarbonilfenil)-2-(1-H-tetrazol-5-il)fenil] urea; N-3-trifluorometilfenil-N'-[4-(4-trifluorometilfenil)-2-(1-H-tetrazol-5-il)fenil] urea; N-(3-trifluorometil-fenil)-N'-[2-(1-H-tetrazol-5-il)-fenil]urea;
N-(3-trifluorometil-fenil)-N'-[4-bromo-2-(1-H-tetrazol-5-il)-fenil]urea;
N-(3-trilfuorometil-fenil)-N'-[4-fenil-2-(1-H-tetrazol-5-il)-fenil] urea;
N-(3-hloro-fenil)-N'-[2-(1-H-tetrazol-5-il)-fenil]urea;
N-(3-trifluorometil-fenil)-N'-[4-amino-2-(1-H-tetrazol-5-il)-fenil]urea;
N-(3-trifluorometil-fenil)-N'-[4-acetilamino-2-(1-H-tetrazol-5-il)-fenil]urea;
N-(3-trilfuorometil-fenil)-N'-[4-karbamoil-2-(1-H-tetrazol-5-il)-fenil] urea;
N-(3-trifluorometil-fenil)-N'-[4-(N",N"-dimetilkarbamoil)-2-(1-H-tetrazol-5-il)-fenil] urea;
3'-(1-H-tetrazol-5-il)-4'-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureido]-bifenil-4-karboksilna kiselina; N-(indan-5-il)-N'-[2-(1-H-tetrazol-5-il)-fenil]urea;
N-(bifenil-4-il)-N'-[2-(1-H-tetrazol-5-il)-fenil]urea;
N-(bifenil-3-il)-N'-[2-(1-H-tetrazol-5-il)-fenil]urea;
N-(3-acetil-fenil)-N'-[2-(1-H-tetrazol-5-il)-fenil]urea;
N-(bifenil-3-il)-N'-[2-(1-H-tetrazol-5-il)-fenil]urea;
N-[3-(piridin-3-il)-fenil]-N'-[2-(1-H-tetrazol-5-il)-fenil]urea;
N-(3-bromo-fenil)-N'-[4'-(4-metil-piperazin-1-karbonil)-3-(1-H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il] urea;
N-(3,5-dihloro-fenil)-N'-[4-bromo-2-(1-H-tetrazol-5-il)-fenil] urea;
N-(3,4-dihloro-fenil)-N'-[4-bromo-2-(1-H-tetrazol-5-il)-fenil] urea;
N-(naftalen-1-il)-N'-[4-bromo-2-(1-H-tetrazol-5-il)-fenil] urea;
N-(2-trifluorometil-fenil)-N'-[4-bromo-2-(1-H-tetrazol-5-il)-fenil]urea;
N-(2-fluoro-fenil)-N'-[4-bromo-2-(1-H-tetrazol-5-il)-fenil] urea;
1
N-(2-etil-fenil)-N'-[4-bromo-2-(1-H-tetrazol-5-il)-fenil] urea;
ili farmaceutski prihvatljive soli istog.
[0064] U specijalnom primeru izvođenja predmetne objave, jedinjenje je
N-4-nitrofenil-N'-[4-bromo-2-(1-H-tetrazol-5-il)fenil]urea;
N-3,5-di(trifluorometil)fenil-N'-[4-bromo-2-(1-H-tetrazol-5-il)fenil] urea;
N-3-trifluorometilfenil-N'-[4-(3-nitrofenil)-2-(1-H-tetrazol-5-il)fenil] urea;
N-3-trifluorometilfenil-N'-[4-(4-anilinokarbonilfenil)-2-(1-H-tetrazol-5-il)fenil] urea; N-3-trifluorometilfenil-N'-[4-(4-trifluorometilfenil)-2-(1-H-tetrazol-5-il)fenil] urea;
ili farmaceutski prihvatljiva so istog.
[0065] VRAC blokator predmetnog pronalaska je NS3728:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. NS3728 poznat je i kao endovion i SCO-101. NS3728 je snažni oralno aktivni VRAC blokator sa IC50od 0.40 µM (Helix et al., J Membrane Biol. 196, 2003).
[0066] U ovom tekstu objavljen je i VRAC blokator NS3623:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. NS3623 je VRAC blokator sa IC50od 1.8 µM (Helix et al., J Membrane Biol.196, 2003).
[0067] U ovom tekstu objavljen je i VRAC blokator NS3749:
1
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. NS3749 je VRAC blokator sa IC50od 1.4 µM (Helix et al., J Membrane Biol.196, 2003).
[0068] U ovom tekstu objavljen je i VRAC blokator tamoksifen (tamoxifen, TMX):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. Tamoksifen je lek koji se koristi za sprečavanje kancera dojke kod žena, i za lečenje kancera dojke kod žena i muškaraca. Izučavan je i u vezi sa drugim tipovima kancera. Tamoksifen je voltažno-zavisni blokator VRAC sa IC50= 2.2 µM (Helix et al., J Membrane Biol.196, 2003).
[0069] U jednom primeru izvođenja predmetne objave, VRAC blokator nije tamoksifen. Tačnije, kada je antikancerski tretman antiestrogen, preciznije tamoksifen, VRAC blokator nije tamoksifen.
[0070] Drugi primeri VRAC blokatora uključuju DIDS (IC50= 26 µM) i NPPB (IC50= 21 µM) (Helix et al., J Membrane Biol. 196, 2003).
[0071] Drugi VRAC modulatori opisani su u EP 2919 009.
Definicije supstituenata
[0072] U kontekstu predmetne objave, halo predstavlja fluoro, hloro, bromo ili jodo.
[0073] U kontekstu predmetne objave, alkil grupa označava jednovalentni zasićeni, linearni ili granati ugljovodonični lanac. Ugljovodonični lanac poželjno sadrži od jednog do šest ugljenikovih atoma (C1-6-alkil), uključujući pentil, izopentil, neopentil, tercijarni pentil, heksil i izoheksil. U jednom primeru izvođenja predmetne objave, alkil predstavlja C1-4-alkil grupu, uključujući butil, izobutil, sekundarni butil, i tercijarni butil. U sledećem primeru izvođenja ove objave, alkil predstavlja C1-3-alkil grupu koja posebno može biti metil, etil, propil ili izopropil.
1
[0074] U kontekstu predmetne objave, heteroaril grupa označava aromatičnu mono-, bi- ili poliheterocikličnu grupu koja u strukturi svog prstena ima jedan ili više heteroatoma. Poželjni heteroatomi uključuju azot (N), kiseonik (O) i sumpor (S). Poželjne monociklične heteroaril grupe objave uključuju aromatične 5- i 6-člane heterociklične monociklične grupe, uključujući furanil, posebno 2- ili 3-furanil; tienil, posebno 2 ili 3-tienil; pirolil (azolil), posebno 1,2 ili 3-pirolil; oksazolil, posebno oksazol-2,4 ili 5-il; tiazolil, posebno tiazol-2,4 ili 5-il; imidazolil, posebno 1,2 ili 4-imidazolil; pirazolil, posebno 1,3 ili 4-pirazolil; izoksazolil, posebno izoksazol-3,4 ili 5-il; izotiazolil, posebno izotiazol-3,4 ili 5-il; oksadiazolil, posebno 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- ili 1,3,4-oksadiazol-3,4 ili 5-il; triazolil, posebno 1,2,3-, 1,2,4-, 2,1,3- ili 4,1,2-triazolil; tiadiazolil, posebno tiadiazol-3,4 ili 5-il; piridinil, posebno 2,3 ili 4-piridinil; piridazinil, posebno 3 ili 4-piridazinil; pirimidinil, posebno 2,4 ili 5-pirimidinil; pirazinil, posebno 2 ili 3-pirazinil; i triazinil, posebno 1,2, 3-, 1,2,4- ili 1,3,5-triazinil.
[0075] 5- do 7-člani heterociklični prstenovi koji sadrže jedan atom azota uključuju, na primer, bez ograničavanja, pirolidin, piperidin, homopiperidin, pirolin, tetrahidropiridin, pirazolidin, imidazolidin, piperazin, homopiperazin, i morfolin.
Farmaceutski prihvatljive soli
[0076] VRAC blokator, opisan u ovom tekstu, može biti obezbeđen u bilo kojem obliku pogodnom za predviđenu primenu. Pogodni oblici uključuju farmaceutski (tj. fiziološki) prihvatljive soli i oblike pre- ili proleka.
[0077] Primeri farmaceutski prihvatljivih adicionih soli uključuju, bez ograničavanja, netoksične neorganske i organske kisele adicione soli kao što su hidrohlorid izveden iz hlorovodonične kiseline, hidrobromid izveden iz bromovodonične kiseline, nitrat izveden iz azotne kiseline, perhlorat izveden iz perhlorne kiseline, fosfat izveden iz fosforne kiseline, sulfat izveden iz sumporne kiseline, format izveden iz mravlje kiseline, acetat izveden iz sirćetne kiseline, akonat izveden iz akonitne kiseline, askorbat izveden iz askorbinske kiseline, benzensulfonat izveden iz benzensulfonske kiseline, benzoat izveden iz benzoeve kiseline, cinamat izveden iz cinaminske kiseline, citrat izveden iz limunske kiseline, embonat izveden iz embonske kiseline, enantat izveden iz enantinske kiseline, fumarat izveden iz fumarne kiseline, glutamat izveden iz glutaminske kiseline, glikolat izveden iz glikolne kiseline, laktat izveden iz mlečne kiseline, maleat izveden iz maleinske kiseline, malonat izveden iz malonske kiseline, mandelat izveden iz mandelične kiseline, metansulfonat izveden iz metan sulfonske kiseline, naftalen-2-sulfonat izveden iz naftalen-2-sulfonske kiseline, ftalat izveden iz ftalne kiseline, salicilat izveden iz salicilne kiseline, sorbat izveden iz sorbinske kiseline, stearat izveden iz stearinske kiseline, sukcinat izveden iz ćilibarne kiseline, tartrat izveden iz vinske kiseline, toluen-p-sulfonat izveden
1
iz p-toluen sulfonske kiseline, i slično. Takve soli mogu se formirati postupcima dobro poznatim i opisanim u struci.
[0078] Druge kiseline kao što je oksalna kiselina, koje se ne smatraju farmaceutski prihvatljivim, mogu se upotrebiti za pripremanje soli koje se koriste kao intermedijari za dobijanje hemijskog jedinjenja za upotrebu prema objavi i njegove farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli.
[0079] Primeri farmaceutski prihvatljivih katjonskih soli hemijskog jedinjenja objave uključuju, bez ograničavanja, natrijumovu, kalijumovu, kalcijumovu, magnezijumovu, aluminijumovu, litijumovu, holinsku, lizinsku, i amonijumovu so i slično, hemijskog jedinjenja objave koje sadrži anjonsku grupu. Takve katjonske soli mogu se formirati postupcima koji su dobro poznati i opisani u struci. U kontekstu ove objave "onijum soli" N-sadržavajućih jedinjenja takođe se razmatraju kao farmaceutski prihvatljive soli (azonijumske soli). Poželjne azonijumske soli uključuju alkilonijum soli, posebno metil- i etilonijum soli; cikloalkilonijum soli, posebno ciklopropilonijum soli; i cikloalkilalkilonijum soli, posebno ciklopropil-metilonijum soli.
Farmaceutske kompozicije
[0080] U jednom primeru izvođenja, predmetna objava se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja uključuje efikasnu količinu VRAC modulatora i hemioterapijsko sredstvo.
[0081] Iako se VRAC blokator i/ili hemioterapijsko sredstvo, kako je objavljeno u ovom tesktu, mogu primeniti u vidu sirovih hemijskih jedinjenja, poželjno je u farmaceutsku kompoziciju uvesti aktivni sastojak, opciono u obliku fiziološki prihvatljive soli, zajedno sa jednim ili više adjuvanasa, ekscipijenata, nosača, pufera, razblaživača, i/ili drugih uobičajenih farmaceutskih pomoćnih supstanci.
[0082] U jednom primeru izvođenja, predmetna objava obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje uključuju VRAC blokator u skladu sa objavom, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili derivat, zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, i, opciono, drugim terapijskim i/ili profilaktičkim sastojcima koji su poznati i koriste se u struci. Nosač/nosači moraju biti "prihvatljivi" u smislu da su kompatibilni sa drugim sastojcima formulacije i da nisu štetni za primaoca. U još jednom primeru izvođenja, predmetna objava obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje uključuju više od jednog jedinjenja ili proleka za upotrebu u objavi, na primer dva različita jedinjenja ili proleka za upotrebu prema objavi.
[0083] Farmaceutske kompozicije objave mogu biti one koje su pogodne za oralnu, rektalnu, bronhijalnu, nazalnu, pulmonalnu, površinsku (uključujući bukalnu i sublingvalnu), transdermalnu, vaginalnu ili parenteralnu (uključujući kutanu, supkutanu, intramuskularnu, intraperitonealnu, intravensku, intraarterijsku, intracerebralnu, intraokularnu injekciju ili infuziju) primenu, ili one u obliku pogodnom za primenu inhalacijom ili insuflacijom, uključujući
1
praškove i tečni aerosol, ili uz korišćenje sistema za produženo oslobađanje. Pogodni primeri sistema za produženo oslobađanje uključuju semipermeabilne matrikse od čvrstih hidrofobnih polimera, koji sadrže jedinjenje objave, matriksi mogu biti u vidu uobličenih artikala, npr. filmova ili mikrokapsula.
[0084] VRAC blokator objave, zajedno sa konvencionalnim adjuvansom, nosačem ili razblaživačem, može se dakle postaviti u farmaceutske kompozicije i njihove jedinične dozne forme. Takve forme uključuju čvrste forme, i posebno tablete, napunjene kapsule, praškaste i peletirane forme, i tečnosti, posebno vodene ili nevodene rastvore, suspenzije, emulzije, eliksire, i kapsule napunjene istim, sve za oralnu upotrebu, supozitorije za rektalnu primenu, i sterilne injektabilne rastvore za parenteralnu upotrebu. Takve farmaceutske kompozicije i njihove jedinične dozne forme mogu uključivati konvencionalne sastojke u konvencionalnim proporcijama, sa ili bez dodatnih aktivnih jedinjenja ili principa, i takve jedinične dozne forme mogu sadržati bilo koju pogodnu efikasnu količinu aktivnog sastojka, srazmerno dnevnom opsegu doze predviđenom za upotrebu.
[0085] VRAC blokator, kako je objavljeno u ovom tekstu, može se primeniti u vidu večeg broja različitih oralnih i parenteralnih doznih formi.
[0086] Za pripremanje farmaceutskih kompozicija od hemijskog jedinjenja predmetnog pronalaska, farmaceutski prihvatljivi nosači mogu biti čvrsti ili tečni. Preparati u čvrstom obliku uključuju praškove, tablete, pilule, kapsule, kašete, supozitorije, i disperzibilne granule. Čvrsti nosač može biti predstavljen jednom ili većim brojem supstanci koje mogu delovati i kao razblaživači, sredstva za poboljšanje ukusa, solubilišuća sredstva, lubrikansi, suspendujuća sredstva, povezivači, prezervansi, sredstva za dezintegrisanje tableta, ili inkapsulirajući materijal. U praškovima, nosač je fino usitnjena čvrsta supstanca koja je u mešavini sa fino usitnjenom aktivnom komponentom.
[0087] U tabletama, aktivna komponenta je pomešana sa nosačem koji ima neophodni vezujući kapacitet, u odgovarajućim proporcijama, i komprimovana u željeni oblik i veličinu. Praškovi i tablete poželjno sadrže od pet ili deset do oko sedamdeset procenata aktivnog jedinjenja. Pogodni nosači su magnezijum karbonat, magnezijum stearat, talk, šećer, laktoza, pektin, dekstrin, skrob, želatin, tragant, metilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza, vosak sa niskom temperaturom topljenja, kakao buter, i slično. Izraz "preparat" treba da uključi formulaciju aktivnog jedinjenja sa inkapsulirajućim materijalom kao nosačem koji obezbeđuje kapsulu u kojoj je aktivna komponenta, sa ili bez nosača, okružena nosačem, koji je dakle udružen sa njom. Slično tome, uključeni su kašeti i lozenge. Tablete, praškovi, kapsule, pilule, kašeti i lozenge mogu se koristiti kao čvrste forme pogodne za oralnu primenu.
2
[0088] Za pripremanje supozitorija, prvo se vosak topiv na niskoj temperaturi, kao što je mešavina glicerida masnih kiselina ili kakao buter, istopi i aktivna komponenta se homogeno disperguje u njemu, na primer mešanjem. Otopljena homogena mešavina se zatim ulije u kalupe pogodne veličine, ostavi se da se ohladi i tako stvrdne.
[0089] Kompozicije pogodne za vaginalnu primenu mogu biti predstavljene pesarima, tamponima, kremovima, gelovima, pastama, penama ili sprejovima koji, pored aktivnog sastojka, sadrže nosače za koje je u struci poznato da su za to pogodni.
[0090] Tečni preparati uključuju rastvore, suspenzije, i emulzije, na primer, vodene rastvore ili rastvore voda-propilen glikol. Na primer, parenteralna injekcija tečnih preparata može se formulisati u vidu rastvora u vodenom poletilen glikolnom rastvoru. VRAC blokator prema predmetnoj objavi može, dakle, da se formuliše za parenteralnu primenu (npr. injekcija, na primer bolusna injekcija ili kontinuirana infuzija) i može biti predstavljen jediničnom doznom formom u ampulama, prethodno napunjenim špricevima, infuzijom male zapremine ili u multidoznim kontejnerima sa dodatim prezervansima. Kompozicije mogu zadobiti forme kao što su suspenzije, rastvori, ili emulzije u uljanim ili vodenim nosačima, i mogu sadržati formulaciona sredstva kao što su suspendujuća, stabilišuća i/ili dispergujuća sredstva. Alternativno, VRAC blokator može biti u praškastoj formi dobijenoj aseptičnom izolacijom sterilne čvrste supstance ili liofilizacijom iz rastvora, da bi se pre upotrebe konstituisao sa pogodnim prenosnikom, npr. sterilnom vodom koja ne sadrži pirogene. Vodeni rastvori pogodni za oralnu upotrebu mogu se pripremiti rastvaranjem aktivne komponente u vodi i dodavanjem odgovarajućih sredstava za bojenje, poboljšanje ukusa, stabilišućih sredstava i zgušnjivača, po želji.
[0091] Vodene suspenzije pogodne za oralnu upotrebu mogu se napraviti dispergovanjem fino usitnjene aktivne komponente u vodi, sa viskoznim materijalom kao što su prirodne ili sintetske gume, smole, metilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza, ili druga dobro poznata suspendujuća sredstva.
[0092] Uključeni su i preparati u čvrstom obliku, namenjeni za konverziju neposredno pre upotrebe u preparate u tečnom obliku, za oralnu primenu. Takvi tečni oblici uključuju rastvore, suspenzije, i emulzije. Pored aktivne komponente, takvi preparati mogu uključivati sredstva za bojenje, sredstva za poboljšanje ukusa, stabilizere, pufere, veštačke i prirodne zaslađivače, dispergujuća sredstva, zgušnjivače, sredstva za solubilizaciju i slično.
[0093] Za površinsku primenu nanošenjem na epidermis, VRAC blokator može da se formuliše u vidu masti, kremova ili losiona, ili u vidu transdermalnog flastera. Masti i kremovi mogu, na primer, biti formulisani sa vodenom ili uljanom bazom uz dodatak pogodnih sredstava za zgušnjavanje i/ili želatinizujućih sredstava. Losioni mogu biti formulisani sa vodenom ili uljanom bazom i obično će sadržati i jedno ili više emulgujućih sredstava, stabilišućih sredstava, dispergujućih sredstava, suspendujućih sredstava, sredstava za zgušnjavanje ili sredstava za bojenje. Kompozicije pogodne za površinsku primenu u ustima uključuju lozenge koje sadrže aktivno sredstvo u inertnoj bazi kao što su želatin i glicerin ili saharoza i akacija; i vodice za ispiranje usta, koje sadrže aktivni sastojak u pogodnom tečnom nosaču.
[0094] Rastvori ili suspenzije mogu se nanositi direktno preko nosne šupljine, konvencionalnim načinima, na primer kapaljkom, pipetom ili sprejom. Kompozicije mogu biti obezbeđene u vidu jedne ili više doza.
[0095] Primena preko respiratornog trakta može se postići i putem aerosolne formulacije u kojoj je aktivni sastojak obezbeđen u pakovanju pod pritiskom, sa odgovarajućim propelantom kao što je hlorofluorokarbon (chlorofluorocarbon, CFC), na primer dihlorodifluorometan, trihlorofluorometan, ili dihlorotetrafluoroetan, ugljen-dioksid ili drugi pogodan gas. Aerosol može pogodno sadržati i surfaktant kao što je lecitin. Doza leka može se kontrolisati obezbeđivanjem metričkog ventila. Alternativno, aktivni sastojci se mogu obezbediti u vidu suvog praška, na primer praškaste mešavine jedinjenja u pogodnoj praškastoj bazi, na primer laktozi, skrobu, skrobnim derivatima kao što su hidroksipropilmetil celuloza i polivinilpirolidon (polyvinylpyrrolidone, PVP). Pogodno, praškasti nosač će u nosnoj šupljini formirati gel. Praškasta kompozicija može biti predstavljena jediničnom doznom formom, na primer u vidu kapsula ili kertridža, npr., od želatina, ili blister pakovanjima iz kojih se prašak može primenjivati putem inhalatora.
[0096] U kompozicijama namenjenim za primenu preko respiratornog trakta, uključujući intranazalne kompozicije, čestice jedinjenja će obično biti male, na primer reda 5 mikrona ili manje. Takva veličina čestica može se dobiti načinima poznatim u struci, na primer mikronizacijom.
[0097] Po želji, mogu se upotrebiti kompozicije prilagođene produženom oslobađanju VRAC aktivnog sastojka.
[0098] Farmaceutski preparati su poželjno u jediničnim doznim formama. U takvom obliku, preparat je potpodeljen u jedinične doze koje sadrže pogodne količine aktivne komponente. Jedinična dozna forma može biti pakovani preparat, to pakovanje sadrži zasebne količine preparata, kao što su pakovane tablete, kapsule, i praškovi u fiolama ili ampulama. Isto tako, jedinična dozna forma može biti kapsula, tableta, kašet, ili lozenga po sebi, ili može biti odgovarajući broj bilo kojeg od ovih u pakovanom obliku.
[0099] Tablete ili kapsule za oralnu primenu i tečnosti za intravensku primenu i kontinuiranu infuziju poželjne su kompozicije.
[0100] U drugim primerima izvođenja predmetne objave, VRAC inhibitor je formulisan za površinsku primenu.
[0101] Više detalja o tehnikama formulisanja i primene moguće je naći u najnovijem izdanju Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co, Easton, PA).
[0102] Terapijski efikasna doza označava onu količinu aktivnog sastojka koja ublažava simptome ili stanje. Terapijska efikasnost i toksičnost, npr. ED50i LD50, mogu se odrediti standardnim farmakološkim postupcima, u ćelijskim kulturama ili eksperimentalnim životinjama. Dozni odnos između terapijskog i toksičnog efekta predstavlja terapijski indeks i može se izraziti kao odnos LD50/ED50. Poželjne su farmaceutske kompozicije sa visokim terapijskim indeksom.
[0103] Primenjena doza, razume se, mora biti pažljivo prilagođena starosti, težini i stanju osobe koja se leči, kao i putu primene, doznoj formi i režimu, i željenom rezultatu, a tačnu dozu, naravno, treba da odredi stručnjak.
[0104] Stvarna doza VRAC modulatora i/ili antikancerskog sredstva zavisi od prirode i jačine bolesti koja se leči, a njeno određivanje je u nadležnosti lekara, i može se menjati u skladu sa određenim uslovima, da bi se proizveo željeni terapijski efekat.
[0105] Na primer, VRAC blokator se može primenjivati u jednoj ili nekoliko doza na dan. Primeri opsega su 10-200 mg/dan p.o. (per os, oralnim putem), primenjeno u jednoj ili dve doze, na primer 25-50 mg p.o. dva puta dnevno.
[0106] Subjekt koji treba da se leči prema predmetnoj objavi može biti bilo koji ljudski ili životinjski subjekt, poželjno čovek oboleo od kancera.
Kancer
[0107] Predmetna objava odnosi se na senzitizaciju kancerskih ćelija na antikancerski tretman ili potenciranje terapijskog efekta antikancerskog tretmana.
[0108] U jednom primeru izvođenja predmetne objave, kancer je rezistentan na lečenje hemioterapijskim sredstvom. Ako je kancer rezistentan, uporedni tretman VRAC blokatorom u stanju je da resenzitizuje kancer na hemioterapijsko sredstvo o kojem je reč. Rezistencija kancera može biti ili de novo rezistencija ili stečena rezistencija. Obično se smatra da je kancer rezistentan na određenu antikancersku terapiju ako pacijent koji se leči klinički prihvaćenom dozom antikancerskog sredstva ne odgovara na očekivani način na antikancersko sredstvo, tj. ako dolazi do pogoršanja, rasta ili širenja kancera (progresivna bolest). Stručnjak može odrediti da li je kancer osetljiv na lek ili je rezistentan.
[0109] U jednom primeru izvođenja predmetne objave, kancer koji treba da se leči prema predmetnoj objavi može da se bira iz grupe koju čine kancer pluća (nesitnoćelijski kancer pluća i sitnoćelijski kancer pluća), glioblastomi, kanceri glave i vrata, maligni melanomi, kancer
2
bazalnih ćelija kože, kancer skvamoznih ćelija kože, kancer dojke, kancer jetre, kancer pankreasa, kancer prostate, kolorektalni kancer, analni kancer, kancer cerviksa uterusa, kancer mokraćne bešike, kancer tela uterusa, kancer ovarijuma, kancer žučne kesice, sarkomi, leukemije (mijeloidna i limfoidna), limfomi, mijelomi.
[0110] U jednom primeru izvođenja predmetne objave, kancer je metastatski.
[0111] U jednom primeru izvođenja predmetne objave, kancer je kolorektalni kancer.
[0112] U jednom primeru izvođenja predmetne objave, kancer je metastatski kolorektalni kancer.
[0113] U jednom primeru izvođenja predmetne objave, kancer je kancer dojke.
[0114] U jednom primeru izvođenja predmetne objave, kancer je metastatski kancer dojke.
[0115] U jednom primeru izvođenja predmetne objave, kancer je glioblastom.
[0116] U jednom primeru izvođenja predmetne objave, kancer je solidni tumor kao što je solidni tumor odabran između sarkoma, karcinoma i limfoma.
[0117] U jednom primeru izvođenja predmetne objave, kancer nije solidni tumor. Na primer, kancer može biti hematološki malignitet uključujući, ali ne ograničavajući se na leukemiju.
[0118] U jednom primeru izvođenja predmetne objave, kancer je kancer prostate, kao što je metastatski kancer prostate.
[0119] U jednom primeru izvođenja predmetne objave, kancer je kancer pozitivan na receptor za steroidni hormon, npr. kancer pozitivan na estrogenski receptor, kancer pozitivan na progesteronski receptor ili kancer pozitivan na receptor za androgene.
Antikancerski tretmani
[0120] Antikancerski tretman prema predmetnoj objavi može biti tretman jednim ili većim brojem hemioterapijskih sredstava i/ili radijacionom terapijom. U poželjnom primeru izvođenja predmetne objave, antikancerski tretman obuhvata tretman hemioterapijskim sredstvom.
[0121] Hemioterapijski lekovi mogu se podeliti u grupe na osnovu faktora kao što su način njihovog delovanja, njihova hemijska struktura i njihov odnos prema drugim lekovima. Neki lekovi deluju na više od jednog načina, i mogu pripadati više nego jednoj grupi. U jednom primeru izvođenja, antikancerski tretman predmetne objave obuhvata tretman korišćenjem više od jednog hemioterapijskog sredstva.
[0122] U jednom primeru izvođenja predmetne objave, antikancerski tretman je hemioterapijsko sredstvo odabrano iz grupe koju čine citotoksično sredstvo, citostatičko sredstvo, antihormonsko sredstvo, antiangiogeno sredstvo i antikancersko biološko sredstvo sa dobro definisanim ciljem.
[0123] U jednom primeru izvođenja predmetne objave, hemioterapijsko sredstvo je citotoksično sredstvo ili citostatičko sredstvo.
[0124] U poželjnom primeru izvođenja predmetne objave, antikancerski tretman je hemioterapijsko sredstvo i VRAC modulator se primenjuje uporedno sa hemioterapijskim sredstvom.
[0125] VRAC modulator može da se primeni pre, istovremeno i/ili posle otpočinjanja antikancerskog tretmana. U jednom primeru izvođenja predmetne objave, VRAC modulator se primenjuje pre otpočinjanja antikancerskog tretmana. U jednom primeru izvođenja predmetne objave VRAC modulator se primenjuje istovremeno sa antikancerskim tretmanom.
[0126] Uporedna primena, kako se koristi u ovom tekstu, označava primenu VRAC modulatora i antikancerskog tretmana kod subjekta, pri čemu VRAC modulator može da se primeni pre, istovremeno i/ili posle antikancerskog tretmana.
[0127] Primena VRAC modulatora potencira efekat antikancerskog tretmana. Prema tome, efekat tretmana VRAC blokatorom i antikancerskim tretmanom je aditivan ili sinergistički. U jednom primeru izvođenja predmetne objave, efekat tretmana je sinergistički.
[0128] U jednom primeru izvođenja predmetne objave, primena VRAC modulatora dopušta da se antikancerski tretman primenjuje u dozi nižoj od uobičajene, tj. u dozi koja bi se normalno smatrala za subterapijsku.
[0129] U jednom primeru izvođenja predmetne objave, primena VRAC modulatora pojačava klinički efekat antikancerskog tretmana. Klinički efekat može odrediti kliničar.
[0130] U jednom primeru izvođenja predmetne objave, antikancerski tretman je hemioterapijsko sredstvo odabrano iz grupe koju čine inhibitori topoizomeraze, antihormonska sredstva, alkilirajuća sredstva, antimetaboliti, antitumorski antibiotici, inhibitori mitoze, kortikosteroidi, ciljajuće antikancerske terapije, sredstva za diferencijaciju, i imunoterapija.
Inhibitori topoizomeraze
[0131] Hemioterapijsko sredstvo predmetnog pronalaska je inhibitor topoizomeraze I odabran između irinotekana, njegovog aktivnog metabolita SN-38, ili topotekana. Inhibitori topoizomeraze interferiraju sa enzimima nazvanim topoizomeraze koji pomažu u razdvajanju lanaca DNK tako da oni mogu da se kopiraju tokom S faze. Inhibitori topoizomeraze se koriste za lečenje kolorektalnog kancera, određenih leukemija, kao i kancera ovarijuma, pluća, gastrointestinalnih i drugih kancera.
[0132] Inhibitori topoizomeraze grupisani su prema tipu enzima na koji utiču.
[0133] Inhibitori topoizomeraze I uključuju:
• topotekan
• irinotekan (CPT-11). Aktivni metabolit irinotekana je SN-38.
2
[0134] Inhibitori topoizomeraze II uključuju:
• etopozid (VP-16)
• tenipozid.
• mitoksantron (deluje i kao antitumorski antibiotik)
• antracikline
[0135] U jednom primeru izvođenja, inhibitor topoizomeraze I je irinotekan ili njegov aktivni metabolit SN-38.
[0136] U jednom primeru izvođenja, inhibitor topoizomeraze I kombinuje se sa VRAC modulatorom za lečenje kolorektalnog kancera, posebno kolorektalnog kancera koji je rezistentan na lečenje pomenutim inhibitorom topoizomeraze. U jednom primeru izvođenja, kolorektalni kancer je metastatski kolorektalni kancer.
[0137] U određenom primeru izvođenja, irinotekan/SN-38 primenjuje se uporedno sa NS3728, za lečenje kolorektalnog kancera, posebno kolorektalnog kancera rezistentnog na irinotekan/SN-38. U jednom primeru izvođenja, kolorektalni kancer je metastatski kolorektalni kancer.
Medicinska upotreba
[0138] U jednom primeru izvođenja, predmetna objava se odnosi na metod senzitizovanja kancerskih ćelija na antikancerski tretman, koji uključuje primenu, kod subjekta kojem je to potrebno, efikasne količine VRAC modulatora.
[0139] U jednom primeru izvođenja, predmetna objava se odnosi na metod potenciranja terapijskog efekta antikancerskog tretmana, koji uključuje primenu, kod subjekta kojem je to potrebno, efikasne količine VRAC modulatora.
[0140] U jednom primeru izvođenja, predmetna objava se odnosi na metod lečenja kancera, koji uključuje primenu, kod subjekta kojem je to potrebno, efikasne količine VRAC modulatora i efikasne količine antikancerskog tretmana, kao što je hemioterapijsko sredstvo.
[0141] U jednom primeru izvođenja, predmetna objava se odnosi na kompoziciju koja uključuje efikasnu količinu VRAC modulatora i efikasnu količinu hemioterapijskog sredstva za upotrebu u vidu leka.
[0142] U jednom primeru izvođenja, predmetna objava se odnosi na kompoziciju koja uključuje efikasnu količinu VRAC modulatora i efikasnu količinu hemioterapijskog sredstva za upotrebu u tretmanu kancera.
[0143] U jednom primeru izvođenja, predmetna objava se odnosi na VRAC modulator za upotrebu u senzitizovanju kancerskih ćelija na antikancerski tretman.
2
[0144] U jednom primeru izvođenja, predmetna objava se odnosi na VRAC modulator za upotrebu u potenciranju terapijskog efekta antikancerskog tretmana.
[0145] U jednom primeru izvođenja, predmetna objava se odnosi na upotrebu VRAC modulatora za izradu leka za senzitizovanje kancerskih ćelija na antikancerski tretman ili za upotrebu u potenciranju terapijskog efekta antikancerskog tretmana.
[0146] U jednom primeru izvođenja, predmetna objava se odnosi na kit sačinjen od delova, koji uključuje VRAC modulator i hemioterapijsko sredstvo, pri čemu su VRAC modulator i hemioterapijsko sredstvo formulisani za istovremenu, sekvencijalnu ili zasebnu primenu i, opciono, uputstva za upotrebu.
[0147] U posebno zanimljivom primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na VRAC modulator i antikancersku terapiju, kao što je hemioterapijsko sredstvo, za upotrebu u tretmanu kancera kod subjekta, pri čemu je za pomenuti kancer određeno da je rezistentan na tretman pomenutom antikancerskom terapijom. Tretman VRAC modulatorom resenzitizuje rezistentne kancerske ćelije na tretman antikancerskom terapijom. Rezistencija može biti de novo rezistencija ili stečena rezistencija.
[0148] Uporedni tretman VRAC modulatorom, kako je opisano u ovom tekstu, može se smatrati adjuvansnom terapijom za antikancerski tretman jer VRAC modulator maksimizira efikasnost antikancerske terapije.
[0149] U jednom primeru izvođenja, tretman VRAC modulatorom, kako je opisano u ovom tekstu, može se smatrati neoadjuvansnom terapijom kada se primenjuje pre antikancerskog tretmana.
Primeri
Primer 1. Temozolomid i NS3728 u glioblastomu
[0150] In vivo antitumorski efekat NS3728 davanog kao monoterapija (40 mg/kg/dan) ili u kombinaciji sa temozolomidom (Temodal, 25 ili 5 mg/kg/dan), na ćelije C6 glioma testiran je u dva odvojena eksperimenta, korišćenjem ksenograftskog metoda ili modela supkutanog vazdušnog džepa (SAS; vidi Lichtenberg, J., P.J. Hjarnaa, P.E. Kristjansen, D. Hansen & L. Binderup: The rat subcutaneous air sac mode: A quantitative assay of antiangiogenesis in induced vessels Pharmacology & Toxicology, 1999, 84, 34-40.).
[0151] U prvoj studiji, 5 miliona ćelija C6 glioma pacova inokuliše se u bok Fisher pacova. Tri dana kasnije, tumori su dostigli veličinu 2-5 mm u prečniku i tretman je otpočeo. Zapaženo je da se C6 ćelije odlikuju agresivnim rastom i brzo dolazi do formiranja upadljivih solidnih tumora. Oralna primena NS3728 (40 mg/kg/dan) u kombinaciji sa temozolomidom (25 mg/kg/dan) za
2
rezultat ima značajno smanjenje stope rasta, dok ni NS3728 (40 mg/kg/dan) ni temozolomid (25 mg/kg/dan) ne pokazuju nikakav značajan antitumorski efekat kada se daju kao monoterapija (vidi Sl. 1). Jasni znaci toksičnosti zapaženi su kod svih životinja tretiranih temozolomidom i uključivali su potčinjeno ponašanje, pogrbljenost i gubitak telesne težine. Studija je završena 4. dana tretmana iz etičkih razloga.
[0152] U drugoj studiji, rast tumora je usporen inokulisanjem samo polovine broja ćelija (2.5 miliona C6 ćelija po životinji) i upotrebom tehnike supkutanog vazdušnog džepa (SAS). Ukratko, pacovi se anesteziraju korišćenjem CO2/O2i 10-15 ml vazduha uvede se dorzalno supkutanim injekcijama da se proizvede vazdušni džep lociran približno 4-5 cm iza glave. Zid vazdušnog džepa postaje postepeno sve deblji tokom vremena i posle 10-14 dana uspostavlja se zadovoljavajući sloj ćelija sa izgledom providne membrane. Ćelije C6 glioma inokulišu se u pacova direktno na membranu. Tretman počinje na dan inokulacije i studija se završava 10. dana tretmana. C6 ćelije pokazale su manje agresivan rast i oralna primena NS3728 (40 mg/kg/dan) datog u vidu monoterapije ili u kombinaciji sa temozolomidom (5 mg/kg/dan) proizvela je značajnu inhibiciju rasta tumora (Sl. 2), dok tretman samim temozolomidom nije rezultovao značajnom inhibicijom rasta tumora, što je mereno težinom tumora.
[0153] Ovde prikazani eksperimenti pokazuju da NS3728 doziran oralno u kombinaciji sa temozolomidom ("prva linija" terapije protiv glioblastoma u Danskoj) usporava rast ćelija C6 glioma za 50-55% nezavisno od mesta inokulacije. U poređenju sa monoterapijom jednim od jedinjenja, efekti su bili jasno aditivni ili sinergistički. Prema tome, rezultati pokazuju da tretman korišćenjem NS3728 senzitizuje kancerske ćelije na tretman i potencira efekat temozolomida in vivo.
Primer 2. Paklitaksel ili 5-flourouracil i NS3728 u kanceru kolona
[0154] U dve nezavisne serije eksperimenata testiran je in vivo antitumorski efekat NS3728 primenjenog u vidu monoterapije (80 mg/kg) odnosno u kombinaciji sa paklitakselom (5 mg/kg) ili 5-flourouracilom (30 mg/kg), na ćelijskoj liniji HT29 humanog kancera kolona. NS3728 davan je oralno (PO), dok su paklitaksel i 5-flourouracil dozirani intraperitonealno (intraperitoneally, IP), injekcijom. Kancerske ćelije su inokulisane supkutano u t=0 (kod jedne životinje u grupi tretiranoj prenosnikom nije se razvio tumor i ona je bila isključena iz eksperimenta sa 5-flourouracilom), i tretman je počeo 4, dana, a završio se 22. dana. Eksperimenti su uključivali sledeće grupe doziranja (n=9-10/grupi):
1) prenosnik,
2) NS3728,
2
3) paklitaksel ili 5-flourouracil,
4) NS3728 paklitaksel ili NS3728 5-flourouracil.
[0155] Doziranje je vršeno u periodima (dani 4-8; dani 11-15, dani 18-22), uz dnevno doziranje NS3728 i citotoksičnog leka, prekidano odmorima od doziranja. Rezultati su prikazani na Sl. 3 (5-flourouracil) i Sl. 4 (paklitaksel). U oba eksperimenta, zapremina tumora u grupi tretiranoj prenosnikom rasla je superlinearno do konačne zapremine tumora od 166 mm<3>u eksperimetu sa 5-flourouracilom i 122 mm<3>u eksperimentu sa paklitakselom. Blagi (bez značajnosti) pad krive rasta zapažen je sa NS3728 i citotoksičnim sredstvom kada su davani kao monoterapija. Nasuprot tome, krive rasta su dodatno snižene u slučaju kombinovane terapije (NS3728 i citotoksični lek) sa oba citotoksična leka, respektivno, dostižući značajnost (t-test) u odnosu na kontrolnu grupu za obe kombinacije (P=0.03 za NS3728 5-flourouracil i P=0.003 za NS3728 paklitaksel).
[0156] U zaključku, pokazali smo da humani ksenograftovani HT29 tumori pokazuju povećanu osetljivost na kombinovani tretman korišćenjem NS3728 i 5-flourourecila ili paklitaksela u poređenju sa monoterapijom jednim od hemioterapijskih lekova. Prema tome, NS3728 je sposoban da potencira efekat 5-flourouracila i paklitaksela in vivo.
Primer 3. Docetaksel i NS3728 u ćelijskim linijama MCF-7 i MDA-MB231 humanog kancera dojke rezistentnim na docetaksel
[0157] Kancer dojke je heterogeno oboljenje i najmanje 6 podtipova kancera dojke opisali su ranije Soerlie et al (PMID: 11553815). Prema glavnoj razlici, kancer dojke se može podeliti na kancer dojke pozitivan za hormonske (estrogenske i progesteronske) receptore i kancer dojke negativan za hormonske receptore. U naše eksperimente uključili smo ova dva glavna podtipa. Uspostavili smo ćelijske linije humanog kancera dojke koje su otporne na hemioterapiju docetakselom, kako su opisali Hansen et al 2015 (PMID: 25596703). Ove ćelijske linije su MCF-7 i MDA-MB-231.
[0158] MCF-7: pozitivne za receptore za estrogen i progesteron
MDA-MB-231: negativne za receptore za estrogen i progesteron i negativne za HER2-receptor (takozvani trostruko negativni fenotip)
[0159] Ispitali smo efekte NS3728 kao pojedinačnog leka ili u kombinaciji sa docetakselom, na ćelijske linije kancera dojke rezistentne na docetaksel.
[0160] Koristili smo standardne MTT (3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolijum bromid) testove vijabilnosti ćelija. Ćelije se zaseju na ploče sa 96 bunarčića (10 000 ćelija/bunarčiću) i ostave se 24 sata da adheriraju. Zatim, dodaju se NS3728, docetaksel ili kombinacije dva leka,
2
72 sata pre određivanja vijabilnosti ćelija. Sve vrednosti se izražavaju u procentima u odnosu na netretirane ćelije (označeno kao: "no treatment", bez tretmana). "DMSO" označava kontrolu rastvarača jer se i NS3728 i docetaksel razblažuju u DMSO. Dakle, DMSO (dimetil sulfoksid, dimethil sulfoxide) kontrola je uključena da bi se ispitao mogući efekat organskog rastavarača na vijabilnost ćelija. Svaki podatak izveden je na osnovu triplikata eksperimenta.
[0161] DMSO ne utiče na vijabilnost MCF-7 ćelija kancera dojke rezistentnih na docetaksel. Odabrana je koncentracija od 65 nM docetaksela jer je to koncentracija na kojoj docetakselrezistentne MCF-7 ćelije kancera dojke razvijaju rezistenciju. 65 nM docetaksela i 40 µM NS3728 u vidu monoterapije ne smanjuju vijabilnost ćelija. Kombinacija 40 µM NS3728 i 65 nM docetaksela rezultuje kombinovanim efektom na vijabilnost MCF-7 ćelija kancera dojke rezistentnih na docetaksel.
[0162] Efekat NS3728, docetaksela i njihove kombinacije na vijabilnost MCF-7 ćelija kancera dojke rezistentnih na docetaksel prikazan je na Sl.5.
[0163] DMSO ne utiče na vijabilnost MDA-MB-231 ćelija kancera dojke rezistentnih na docetaksel. Odabrana je koncentracija od 150 nM docetaksela jer je to koncentracija na kojoj docetaksel-rezistentne ćelije razvijaju rezistenciju. 150 nM docetaksela smanjuje vijabilnost na oko 50% u odnosu na netretirane kontrole.50 µM NS3728 ne smanjuje vijabilnost ćelija. Pri 50 µM NS3728 i 150 nM docetaksela zapažen je kombinovani efekat na vijabilnost MDA-MB-231 ćelija kancera dojke rezistentnih na docetaksel.
[0164] Efekat NS3728, docetaksela i njihove kombinacije na vijabilnost MDA-MB-231 ćelija kancera dojke rezistentnih na docetaksel prikazana je na Sl. 6.
Zaključak
[0165] Ove prekliničke studije pokazuju da VRAC inhibitor NS3728 može da pojača efekat docetaksela na ćelijske linije kancera dojke rezistentne na docetaksel. Prema tome, podaci pokazuju da je NS3728 sposoban da kancerske ćelije rezistentne na docetaksel resenzitizuje na tretman docetakselom.
Primer 4. Oksaliplatin ili SN38 i NS3728 u roditeljskim HCT116, HT29 i LoVo ćelijskim linijama humanog kolorektalnog kancera (CRC).
[0166] CRC ćelije pokazuju genetičku nestabilnost prouzrokovanu hromozomskom nestabilnošću, nestabilnošću mikrosatelita (microsatellite instability, MSI) i metilatorskim fenotipom CpG ostrva (CpG island methilator phenotype, CIMP), što rezultuje aktivacijom protoonkogena kao što je KRAS i inaktivacijom tumor-supresorskih gena kao što je TP53 (p53).
Prisustvo ili odsustvo određenih genetičkih alteracija može odrediti odgovor obolelih od CRC na tretman i stoga je važno izučavati CRC ćelijske linije koje nose različite kombinacije gore opisanih genetičkih alteracija. Zbog toga smo za predstavljanje glavnih genetičkih alteracija zapaženih kod obolelih od CRC odabrali tri ćelijske linije:
• HCT116: MSI, KRAS mutiran, TP53 divlji tip, CIMP , CIN -, iz primarnog tumora (Dukes C)
• HT29: MSS, KRAS divlji tip, TP53 mutiran, CIMP , CIN , iz primarnog tumora (Dukes C)
• LoVo: MSI, KRAS mutiran, TP53 divlji tip, CIMP -, CIN -, iz metastaza (Dukes C)
[0167] Ispitivali smo efekte NS3728 kao jedinog leka ili u kombinaciji sa OXP (oksaliplatin) ili SN-38 u roditeljskim, tj. na lek osetljivim ćelijskim linijama. Upotrebili smo standardni MTT (3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolijum bromid) test za ispitivanje vijabilnosti ćelija. Ćelije se zaseju na ploče sa 96 bunarčića (10 000 ćelija/bunarčiću) i ostave se da adheriraju, tokom 24 sata. Zatim se dodaju NS3728, OXP, SN-38 ili kombinacije NS3728 sa jednim od citotoksičnih lekova, 48 sati pre određivanja vijabilnosti ćelija. Sve vrednosti se izražavaju u procentima u odnosu na netretirane ćelije (označeno kao: bez tretmana). "DMSO" označava kontrolu rastvarača jer se i NS3728 i hemioterapijski lekovi razblažuju u DMSO. Dakle, DMSO (dimetil sulfoksid) kontrola je uključena da bi se ispitao mogući efekat organskog rastvarača na vijabilnost ćelija. Svaki podatak izveden je na osnovu triplikata eksperimenta.
[0168] U roditeljskim ćelijama, ispitivali smo efekat NS3728 kao pojedinačnog sredstva i u kombinaciji sa OXP ili SN-38.
Roditeljske CRC ćelijske linije - NS3728 i OXP
[0169] DMSO je doveo do malog smanjenja vijabilnosti HCT116 roditeljskih ćelija. NS3728 smanjio je vijabilnost ćelija na oko 50% od one kod netretiranih ćelija i OXP je dozno-zavisno smanjio vijabilnost roditeljskih HCT116 ćelija. Kombinacije od 40 ili 50 µM NS3728 i 0.16/0.8/4/20 µM oksaliplatina nisu inhibirale vijabilnost ćelija više nego bilo koja od monoterapija u HCT116 roditeljskim ćelijama.
[0170] Efekat kombinacije NS3728 i OXA na vijabilnost roditeljskih HCT116 CRC kancerskih ćelija prikazan je na Sl.7.
[0171] U HT29 roditeljskim i LoVo roditeljskim ćelijama takođe nismo zapazili nikakav kombinovani inhibitorni efekat NS3728 i OXP na vijabilnost (podaci nisu prikazani).
1
[0172] Prema tome, ne izgleda da će biti ikakvog efekta kombinovanja NS3728 i oksaliplatina u OXP-senzitivnom kolorektalnom kanceru.
HCT116 roditeljske CRC ćelijske linije - NS3728 i SN-38
[0173] DMSO je izazvao malo smanjenje vijabilnosti ćelija. NS3728 smanjio je ćelijsku vijabilnost na oko 50% od one kod netretiranih ćelija, pri dve koncentracije (40 i 50 µM). SN-38 (0.16 µM) takođe smanjuje vijabilnost na oko 50% od one kod netretiranih ćelija. Kombinacije od 40 ili 50 µM NS3728 i 0.16 µM SN-38 imaju kombinovani inhibitorni efekat na vijabilnost ćelija, pri čemu 40 µM NS3728 SN-38 smanjuju ćelijsku vijabilnost na oko 30% od one kod netretiranih ćelija i 50 µM NS3728 SN-38 smanjuju ćelijsku vijabilnost na oko 23% od one kod netretiranih ćelija.
[0174] Efekat kombinacije NS3728 i SN-38 na vijabilnost roditeljskih HCT116 CRC kancerskih ćelija prikazan je na Sl.8.
HT29 roditeljske CRC ćelijske linije - NS3728 i SN-38
[0175] DMSO smanjuje vijabilnost ćelija ove ćelijske linije na oko 78% od one kod netretiranih ćelija. NS3728 smanjuje vijabilnost ćelija na oko 90% od one kod netretiranih ćelija pri 40 µM i na oko
[0176] 77% od one kod netretiranih ćelija pri 50 µM. SN-38 (0.032 µM) smanjuje vijabilnost na oko 77% od one kod netretiranih ćelija. Kombinacije 40 ili 50 µM NS3728 i 0.032 µM SN-38 izazivaju kombinovani inhibitorni efekat na vijabilnost ćelija pri čemu 40 µM NS3728 SN-38 smanjuju ćelijsku vijabilnost na oko 50% od one kod netretiranih ćelija i 50 µM NS3728 SN-38 smanjuju ćelijsku vijabilnost na oko 38% od one kod netretiranih ćelija.
[0177] Efekat kombinacije NS3728 i SN-38 na vijabilnost roditeljskih HT29 CRC kancerskih ćelija prikazan je na Sl.9.
LoVo roditeljske CRC ćelijske linije - NS3728 i SN-38
[0178] DMSO smanjio je vijabilnost ćelija ove ćelijske linije na oko 75% od one kod netretiranih ćelija. NS3728 smanjio je vijabilnost ćelija na oko 45% od one kod netretiranih ćelija pri 40 µM i na oko 38% od one kod netretiranih ćelija pri 50 µM. SN-38 (0.0064 µM) smanjio je vijabilnost na oko 53% od one kod netretiranih ćelija. Kombinacije 40 ili 50 µM NS3728 i 0.0064 µM SN-38 izazvale su kombinovani inhibitorni efekat na vijabilnost ćelija pri čemu 40 µM NS3728 SN-38 smanjuju ćelijsku vijabilnost na oko 35% od one kod netretiranih ćelija i 50 µM NS3728 SN-38 smanjuju ćelijsku vijabilnost na oko 22% od one kod netretiranih ćelija.
2
[0179] Efekat kombinacije NS3728 i SN-38 na vijabilnost roditeljskih LoVo CRC kancerskih ćelija prikazan je na Sl.10.
Zaključak
[0180] Ove prekliničke studije pokazuju da VRAC inhibitor NS3728 može 1) inhibirati rast CRC ćelija kada se primeni kao monoterapija i 2) povećati efekat određenih tipova hemioterapije na humanim CRC ćelijama. Nije nađen kombinovani efekat NS3728 i oksaliplatina. Dakle, rezultati prikazuju da tretman VRAC inhibitorom može potencirati efekat određenih tipova hemioterapije.
Primer 5. Oksaliplatin ili SN-38 i NS3728 u HCT116, HT29 i LoVo ćelijskim linijama humanog kolorektalnog kancera (CRC) rezistentnim na oksaliplatin (OXP) ili SN-38.
[0181] Uspostavili smo humane CRC kancerske ćelijske linije koje su rezistentne na hemioterapeutike oksaliplatin (OXP) ili SN-38 (aktivni metabolit irinotekana), kako je opisano u Jensen et al 2015 (PMID: 25759163). Ove ćelijske linije su HCT116, HT29 i LoVo.
[0182] Ispitivali smo efekte NS3728 kao jedinog leka ili u kombinaciji sa OXP ili SN-38 u ćelijskim linijama rezistentnim na OXP i SN-38. Koristili smo standardne MTT (3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolijum bromid) testove vijabilnosti ćelija. Ćelije se zaseju na ploče sa 96 bunarčića (10000 ćelija/bunarčiću) i ostave se da adheriraju tokom 24 sata. Zatim se NS3728, OXP, SN-38 ili kombinacije lekova dodaju 48 sati pre određivanja ćelijske vijabilnosti. Sve vrednosti su izražene kao procenat od vrednosti kod netretiranih ćelija (označeno kao: "bez tretmana"). "DMSO" označava kontrolu rastvarača jer se i NS3728 i hemioterapijski lekovi razblažuju u DMSO. Dakle, DMSO (dimetil sulfoksid) kontrola je uključena da bi se ispitao mogući efekat organskog rastvarača na vijabilnost ćelija. Svaki podatak izveden je na osnovu triplikata eksperimenta.
[0183] U ćelijama rezistentnim na OXP, ispitivali smo efekat NS3728 kao jedinog sredstva i u kombinaciji sa SN-38 ili OXP.
[0184] U ćelijama rezistentnim na SN-38, ispitivali smo efekat NS3728 kao jedinog sredstva i u kombinaciji sa SN-38 ili OXP.
CRC ćelijske linije rezistentne na SN-38 - NS3728 i oksaliplatin
[0185] Nije nađen efekat kombinovanja NS3728 i oksaliplatina u HCT116, HT29 i LoVo CRC kancerskim ćelijskim linijama rezistentnim na SN-38 u poređenju sa monoterapijom korišćenjem NS3728 ili oksaliplatina (podaci nisu prikazani). Prema tome, izgleda da NS3728 nije sposoban da potencira terapijski efekat oksaliplatina u CRC ćelijama osetljivim na oksaliplatin koje su rezistentne na SN-38.
CRC ćelijske linije HCT116 rezistentne na SN-38 - NS3728 i SN-38
[0186] U ovoj ćelijskoj liniji DMSO nije uticao na vijabilnost ćelija. NS3728 (30 µM) smanjio je vijabilnost ćelija na oko 85% od one kod netretiranih ćelija i SN-38 (4 µM) gotovo da nije imao efekat na vijabilnost ćelija. Međutim, kombinacije 4 µM SN-38 i 30 µM NS3728 dovele su do kombinovanog smanjenja vijabilnosti ćelija i tako značajno smanjile vijabilnost ćelija na oko 60%.
[0187] Efekat kombinacije NS3728 i SN-38 na vijabilnost HCT116 CRC kancerskih ćelija rezistentnih na SN-38 prikazan je na Sl.11.
CRC ćelijske linije HT29 rezistentne na SN-38 - NS3728 i SN-38
[0188] DMSO nije uticao na vijabilnost ćelija. NS3728 (30 µM) povećao je vijabilnost na oko 120% od one kod netretiranih ćelija. NS3728 (40 µM) nije imao efekat na vijabilnost ćelija i NS3728 (50 µM) smanjio je vijabilnost na oko 85% od one kod netretiranih ćelija. SN-38 (0.8 µM) smanjio je vijabilnost na oko 78% od one kod netretiranih ćelija. Kombinacije 0.8 µM SN-38 i 30/40/50 µM NS3728 dovele su do značajnog kombinovanog smanjenja vijabilnosti ćelija na manje od 30% od one kod netretiranih ćelija za sve tri koncentracije NS3728.
[0189] Efekat kombinacije NS3728 i SN-38 na vijabilnost HT29 CRC kancerskih ćelija rezistentnih na SN-38 prikazan je na Sl.12.
LoVo CRC kancerske ćelije rezistentne na SN-38 - NS3728 i SN-38
[0190] DMSO smanjio je vijabilnost ćelija u ovoj ćelijskoj liniji na oko 80% od one kod netretiranih ćelija. NS3728 (30 µM) smanjio je vijabilnost na oko 80% od one kod netretiranih ćelija, NS3728 (40 µM) smanjio je vijabilnost na oko 57% i NS3728 (50 µM) smanjio je vijabilnost na oko 50% od one kod netretiranih ćelija. SN-38 (0.16 µM) smanjio je vijabilnost na oko 78% od one kod netretiranih ćelija. Kombinacije 0.16 µM SN-38 i 30/40/50 µM NS3728 dovele su do značajnog kombinovanog smanjenja vijabilnosti ćelija na manje od 20% od one kod netretiranih ćelija za sve tri koncentracije NS3728.
[0191] Efekat kombinacije NS3728 i SN-38 na vijabilnost LoVo CRC kancerskih ćelija rezistentnih na SN-38 prikazan je na Sl.13.
HT29 CRC kancerske ćelije rezistentne na oksaliplatin - NS3728 i SN-38
4
[0192] DMSO suštinski nije uticao na vijabilnost ćelija. NS3728 (20 µM) smanjio je vijabilnost na oko 85% od one kod netretiranih ćelija i SN-38 (0.1 µM) smanjio je vijabilnost na oko 43% od one kod netretiranih ćelija. Kombinacije 20 µM NS3728 i 0.1 µM SN-38 izazvale su kombinovane efekte na vijabilnost ćelija.
[0193] Efekat kombinacije NS3728 i SN-38 na vijabilnost HT29 CRC kancerskih ćelija rezistentnih na oksaliplatin prikazan je na Sl.14.
LoVo CRC kancerske ćelije rezistentne na oksaliplatin - NS3728 i SN-38
[0194] DMSO smanjio je vijabilnost na oko 85% od one kod netretiranih ćelija. Kombinacije 20/30/40/50 µM NS3728 i SN-38 (0.005 µM) imale su značajne kombinovane efekte na vijabilnost ćelija.
[0195] Efekat kombinacije NS3728 i SN-38 na vijabilnost LoVo CRC kancerskih ćelija rezistentnih na okslaiplatin prikazan je na Sl.15.
HT116 CRC kancerske ćelije rezistentne na oksaliplatin - NS3728 i SN-38
[0196] Kod HCT116 CRC ćelija rezistentnih na oksaliplatin zapažen je samo mali kombinovani inhibitorni efekat kada se NS38728 kombinovao sa SN-38 (podaci nisu prikazani).
CRC kancerske ćelije rezistentne na oksaliplatin - NS3728 i oksaliplatin
[0197] Nije nađen efekat kombinovanja NS3728 i oksaliplatina u HCT116, HT29 i LoVo CRC kancerskim ćelijskim linijama rezistentnim na oksaliplatin u poređenju sa monoterapijom korišćenjem NS3728 ili oksaliplatina (podaci nisu prikazani). Dakle, izgleda da NS3728 nije sposoban da CRC ćelije rezistentne na oksaliplatin resenzitizuje na tretman oksaliplatinom.
Zaključak
[0198] Ove prekliničke studije pokazuju da VRAC inhibitor NS3728 može pojačati efekat određenih tipova hemioterapije na rezistentne CRC ćelijske linije. Od posebnog interesa je to što NS3728 pojačava efekat SN-38 u kancerskim ćelijama sa stečenom rezistencijom na SN-38 ili sa stečenom rezistencijom na oksaliplatin. Podaci sugerišu da je NS3728 sposoban da kancerske ćelije rezistentne na lek SN-38 resenzitizuje na tretman korišćenjem SN-38.
Primer 6. Tamoksifen ili fulvestrant u kombinaciji sa NS3728 u ćelijskim linijama kancera dojke MCF-7/LCC2 rezistentnim na tamoksifen ili MCF-7/LCC9 rezistentnim na fulvestrant.
[0199] Uspostavili smo ćelijske linije humanog kancera dojke rezistentne na antiestrogen tamoksifen, kako je opisano u Brunner et al 1993 (PMID: 8324732). Ove ćelijske linije su MCF-7/LCC2. Uspostavili smo i ćelijske linije humanog kancera dojke rezistentne na antiestrogen fulvestrant, kako je opisano u Brunner et al 1997 (PMID: 9270017). MCF-7 je ćelijska linija pozitivna na receptore za estrogen i progesteron.
[0200] Ispitivali smo efekte NS3728 kao jedinog leka ili u kombinaciji sa tamoksifenom ili fulvestrantom u MCF-7/LCC2 ili MCF-7/LCC9) ćelijskim linijama kancera dojke rezistentnim na lek, respektivno.
[0201] Koristili smo standardne MTT (3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolijum bromid) testove vijabilnosti ćelija. Ćelije se zaseju na ploče sa 96 bunarčića (10 000 ćelija/bunarčiću) i ostave se da adheriraju tokom 24 sata. Zatim, dodaju se NS3728, docetaksel ili kombinacije dva leka, 72 sata pre određivanja vijabilnosti ćelija. Sve vrednosti izražene su kao procenat od netretiranih ćelija (označene kao: bez tretmana). Svaki podatak izveden je na osnovu triplikata eksperimenta.
[0202] Odabran je 0.1 µM tamoksifen jer je u originalnoj publikaciji za tu koncentraciju pokazano da izaziva samo male efekte na rast MCF-7/LCC2 ćelija, dok je rast ćelija osetljivih na tamoksifen inhibiran u znatno većoj meri.40 µM NS3728 izazvao je malo smanjenje vijabilnosti ćelija na 70% od one kod netretirane kontrole.0.1 µM tamoksifen nije imao efekat na vijabilnost MCF-7/LCC2 ćelija rezistentnih na tamoksifen. Kombinacija 40 µM NS3728 i 0.1 µM tamoksifena izazvala je jako i značajno (P<0.05) smanjenje vijabilnosti MCF-7/LCC2 ćelija na manje od 40% od one kod netretiranih ćelija (Sl.16).
[0203] 1 µM fulvestrant odabran je jer je ta koncentracija primenjena u originalnoj publikaciji kao finalna koncentracija za uspostavljanje MCF-7/LCC9 ćelijske linije i ova koncentracija snažno inhibira rast MCF-7 ćelija osetljivih na fulvestrant (Brünner et al, 1997, PMID 9270017).
40 µM NS3728 izazvao je smanjenje vijabilnosti ćelija na 60% od one kod netretirane kontrole.
1 µM fulvestrant nije uticao na vijabilnost MCF-7/LCC9 ćelija rezistentnih na fulvestrant. Kombinacija 40 µM NS3728 i 1 µM fulvestranta izazvala je jako i značajno (P<0.05) smanjenje vijabilnosti MCF-7/LCC9 ćelija na 24% od one kod netretiranih ćelija (Sl.17).
Zaključak
[0204] Ove prekliničke studije pokazuju da VRAC inhibitor NS3728 može pojačati efekat dvaju tipova antiestrogena, tamoksifena i fulvestranta, na MCF-7 ćelije kancera dojke koje su načinjene rezistentnim na ove tipove antiestrogena. Prema tome, ovi podaci sugerišu da je NS3728 sposoban da ćelije kancera dojke rezistentne na antiestrogen resenzitizuje na tretman antiestrogenima, posebno tamoksifenom i fulvestrantom.
Primer 7. In vivo ispitivanje resenzitizujućeg efekta NS3728 u ksenograftskim tumorima rezistentnim na docetaksel (kancer dojke)
[0205] Eksperimenti sa ksenograftima na modelu miša izvedeni su sa trostruko negativnim ćelijskim linijama humanog kancera dojke (MDA-MB-231) osetljivim, odnosno rezistentnim na docetaksel. Miševi koji su korišćeni u eksperimentima bili su snažno imunokompromitovani da bi se sprečilo odbacivanje humanih kancerskih ćelija.
[0206] Postavka eksperimenta uključivala je tri stupnja:
1. "rast"
2. "dozni odgovor"
3. "tretman lekom"
Stupanj 1: Rast senzitivnih (roditeljskih) i docetaksel-rezistentnih MDA-MB-231 ćelija
[0207] Da bi se odredio broj ćelija optimalan za rast ksenograftskog tumora docetakselsenzitivnih i docetaksel-rezistentnih MDA-MB-231 ćelija, dve grupe miševa inokulišu se različitim brojem senzitivnih ili docetaksel-rezistentnih MDA-MB-231 ćelija. Ovim eksperimentom određuje se optimalan broj kancerskih ćelija, što je važno za kasnije eksperimente doznog odgovora na stupnjevima 2 i 3.
Stupanj 2: Rezistentni fenotip, dozni odgovor na docetaksel
[0208] Da bi se potvrdili docetaksel-senzitivni i docetaksel-rezistentni fenotipovi ksenograftovanih MDA-MB-231 ćelija, kada su tumori uspostavljeni, miševi su tretirani docetakselom. Senzitivne ili docetaksel-rezistentne MDA-MB-231 ćelije inokulisane su u miševe, u broju određenom na stupnju 1. Ovaj eksperiment je važan da bi se pokazalo da su kancerske ćelije senzitivne, odnosno rezistentne i u postavci in vivo.
Stupanj 3: Docetaksel-resenzitizujući tretman korišćenjem NS3728
[0209] Da bi se odredio resenzitizujući efekat NS3728 u kombinaciji sa docetakselom kod docetaksel-rezistentnih ksenograftskih tumora, roditeljske i docetaksel-rezistentne MDA-MB-231 ćelije inokulišu se u miševe i tretiraju prenosnikom (kontrolna grupa), samo docetakselom, samo NS3728 ili kombinacijom NS3728 i docetaksela.
[0210] U svim koracima, formiranje tumora praćeno je palpacijom i mereno nonijusom. Zapremina tumora izračunavana je i ucrtavana u odnosu na vreme, dajući krivu rasta. Miševi su eutanazirani kada su tumori dostigli maksimalnu veličinu (12 mm) ili bili blizu nje, ili ako su životinje pokazivale bilo kakve znake neprijatnosti ili bolesti.
Zaključak
[0211] Na osnovu naših in vitro eksperimenata (Sl. 6) i ksenograftskih eksperimenata sa paklitakselom (Sl. 4) očekujemo da zapazimo da kombinacija docetaksela i NS3728 ponovo uspostavlja senzitivnost na docetaksel, u ksenograftovanim docetaksel-rezistentnim MDA-MB-231 ćelijama, što se reflektuje smanjenom zapreminom tumora u poređenju sa tretmanom NS3728 ili docetakselom kada se koriste sami.

Claims (15)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. VRAC modulator formule I
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i antikancerski tretman za upotrebu u lečenju kancera, naznačeni time, što je antikancerski tretman inhibitor topoizomeraze I odabran između irinotekana, njegovog aktivnog metabolita SN-38, ili topotekana.
  2. 2. VRAC modulator i antikancerski tretman za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačeni time, što se VRAC modulator primenjuje pre i/ili istovremeno i/ili posle otpočinjanja antikancerskog tretmana.
  3. 3. VRAC modulator i antikancerski tretman za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačeni time, što je VRAC modulator u obliku tableta ili kapsula za oralnu primenu.
  4. 4. VRAC modulator i antikancerski tretman za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačeni time, što je VRAC modulator u obliku tečnosti za intravensku primenu ili kontinuiranu infuziju.
  5. 5. VRAC modulator i antikancerski tretman za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačeni time, što je kancer rezistentan na antikancerski tretman.
  6. 6. VRAC modulator i antikancerski tretman za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačeni time, što je kancer solidni tumor, kao što je solidni tumor odabran između sarkoma, karcinoma i limfoma.
  7. 7. VRAC modulator i antikancerski tretman za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačeni time, što je kancer odabran iz grupe koju čine gastrointestinalni kancer, kolorektalni kancer, kancer dojke, kancer pluća (nesitnoćelijski kancer pluća i sitnoćelijski kancer pluća), glioblastomi, kanceri glave i vrata, maligni melanomi, kancer bazalnih ćelija kože, kancer skvamoznih ćelija kože, kancer jetre, kancer pankreasa, kancer prostate, analni kancer, kancer cerviksa uterusa, kancer mokraćne bešike, kancer tela uterusa, kancer ovarijuma, kancer žučne kesice, sarkomi, leukemije (mijeloidna i limfoidna), limfomi, mijelomatoza.
  8. 8. VRAC modulator i antikancerski tretman za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačeni time, što je kancer metastatski kancer.
  9. 9. VRAC modulator i antikancerski tretman za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačeni time, što je kancer kolorektalni kancer, kao što je metastatski kolorektalni kancer.
  10. 10. VRAC modulator i antikancerski tretman za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 9, naznačeni time, što je kancer kancer dojke, kao što je metastatski kancer dojke.
  11. 11. VRAC modulator i antikancerski tretman za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 9, naznačeni time, što je kancer glioblastom.
  12. 12. VRAC modulator i antikancerski tretman za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 9, naznačeni time, što je kancer kancer pluća.
  13. 13. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što uključuje efikasnu količinu VRAC modulatora formule I
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, antikancerski tretman i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih adjuvanasa, ekscipijenata, nosača, pufera i/ili razblaživača, pri čemu je antikancerski tretman inhibitor topoizomeraze I odabran između irinotekana, njegovog aktivnog metabolita SN-38, ili topotekana.
  14. 14. Kompozicija, naznačena time, što uključuje efikasnu količinu VRAC modulatora formule I 4
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i efikasnu količinu antikancerskog tretmana za upotrebu u vidu leka, pri čemu je antikancerski tretman inhibitor topoizomeraze I odabran između irinotekana, njegovog aktivnog metabolita SN-38, ili topotekana.
  15. 15. Kit sačinjen od delova, naznačen time, što uključuje VRAC modulator formule I
    ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i antikancerski tretman, pri čemu su VRAC modulator i antikancerski tretman formulisani za istovremenu, sekvencijalnu ili zasebnu primenu i, opciono, uputstvo za upotrebu, pri čemu je pomenuti antikancerski tretman inhibitor topoizomeraze I odabran između irinotekana, njegovog aktivnog metabolita SN-38, ili topotekana.
RS20200088A 2016-05-17 2017-05-17 Kombinovani tretman za kancer RS59844B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA201670325 2016-05-17
EP17726573.3A EP3458052B1 (en) 2016-05-17 2017-05-17 Combination treatment of cancer
PCT/EP2017/061823 WO2017198700A1 (en) 2016-05-17 2017-05-17 Combination treatment of cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59844B1 true RS59844B1 (sr) 2020-02-28

Family

ID=58800797

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200088A RS59844B1 (sr) 2016-05-17 2017-05-17 Kombinovani tretman za kancer
RS20210510A RS61786B1 (sr) 2016-05-17 2017-05-17 Kombinovani tretman za kancer

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210510A RS61786B1 (sr) 2016-05-17 2017-05-17 Kombinovani tretman za kancer

Country Status (19)

Country Link
US (2) US11103481B2 (sr)
EP (3) EP3458052B1 (sr)
JP (1) JP7033554B2 (sr)
CN (4) CN119564679A (sr)
AU (1) AU2017266724B2 (sr)
BR (1) BR112018073518A2 (sr)
CA (1) CA3023202A1 (sr)
CY (2) CY1122541T1 (sr)
DK (2) DK3458052T3 (sr)
ES (2) ES2770374T3 (sr)
HR (2) HRP20200076T1 (sr)
HU (2) HUE047542T2 (sr)
LT (2) LT3458052T (sr)
PL (2) PL3622953T3 (sr)
PT (2) PT3458052T (sr)
RS (2) RS59844B1 (sr)
SI (2) SI3622953T1 (sr)
SM (2) SMT202000053T1 (sr)
WO (1) WO2017198700A1 (sr)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3458052B1 (en) * 2016-05-17 2019-11-06 Scandion Oncology A/S Combination treatment of cancer
WO2019165158A1 (en) * 2018-02-22 2019-08-29 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Il-6 inhibitors and methods of treatment
US20210251963A1 (en) * 2018-09-06 2021-08-19 Scandion Oncology A/S Urea derivatives for use in the treatment of subjects with elevated expression and/or activity of srpk1
WO2020079051A1 (en) 2018-10-16 2020-04-23 Scandion Oncology A/S Compounds for treatment of microbial infection
EP4104834A1 (en) 2021-06-14 2022-12-21 Scandion Oncology A/S Combination treatments for cancer patients and methods for identifying same
EP4355324A1 (en) 2021-06-14 2024-04-24 Scandion Oncology A/S Combination treatments for cancer patients and methods for identifying same
AU2022293969A1 (en) 2021-06-14 2023-12-14 Scandion Oncology A/S Methods of increasing the plasma drug exposure of anticancer agents
TW202321205A (zh) 2021-07-16 2023-06-01 丹麥商斯坎丁腫瘤公司 Sco-101的熱力穩定形式
EP4197525A1 (en) 2021-12-20 2023-06-21 Scandion Oncology A/S Combination of drugs for the treatment of cancer
CN117229258B (zh) * 2022-06-07 2024-07-19 杭州壹瑞医药科技有限公司 N-四唑基芳基脲类衍生物及其制备方法和应用
WO2023242235A1 (en) 2022-06-14 2023-12-21 Scandion Oncology A/S Abcg2 inhibitor and nae inhibitor for the treatment of cancer
WO2024013058A1 (en) 2022-07-11 2024-01-18 Scandion Oncology A/S Salts of sco-101 and methods involving salts
WO2025125679A1 (en) 2023-12-15 2025-06-19 Scandion Oncology A/S Improved anti-cancer treatment regimen

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5004758A (en) * 1987-12-01 1991-04-02 Smithkline Beecham Corporation Water soluble camptothecin analogs useful for inhibiting the growth of animal tumor cells
US6297261B1 (en) 1997-04-22 2001-10-02 Neurosearch A/S Substituted phenyl derivatives, their preparation and use
PL198852B1 (pl) 1998-10-22 2008-07-31 Neurosearch As Podstawione pochodne fenylu, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie
ATE372770T1 (de) * 2002-08-01 2007-09-15 Neurosearch As Verbindungen nützlich in der behandlung von erkrankungen die auf anti-angiogenertherapie antworten
ATE411301T1 (de) * 2003-06-17 2008-10-15 Neurosearch As Diphenylurea-derivative und ihre verwendung als chloridkanalblocker
DE602005015682D1 (de) 2004-02-04 2009-09-10 Neurosearch As Dimere azacyclische verbindungen und deren verwendung
EP1827411A2 (en) 2004-12-17 2007-09-05 Neurosearch A/S Diphenylurea derivatives useful as potassium channel activators
EP1996190A1 (en) * 2006-03-14 2008-12-03 Neurosearch A/S Diphenylurea derivatives and their use as chloride channel blockers or bkca channel modulators
PA8852901A1 (es) * 2008-12-22 2010-07-27 Lilly Co Eli Inhibidores de proteina cinasa
TWI508954B (zh) * 2012-04-27 2015-11-21 Nat Defense Medical Ct 雜環融合蒽醌衍生物、其製備方法與醫藥組合物
EP2919009B1 (en) 2014-03-10 2018-09-19 Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft LRRC8 proteins and protein complexes and methods for identification of channel modulators
ES2662822T3 (es) 2015-03-04 2018-04-09 Scandion Oncology A/S Derivados de 4-amino-3-fenilamino-6-fenilpirazol[3,4-d]pirimidina para uso como inhibidores de la BCRP en tratamientos terapéuticos
EP3458052B1 (en) * 2016-05-17 2019-11-06 Scandion Oncology A/S Combination treatment of cancer

Also Published As

Publication number Publication date
EP3854393A1 (en) 2021-07-28
CY1122541T1 (el) 2021-01-27
SI3458052T1 (sl) 2020-04-30
EP3622953B1 (en) 2021-03-17
JP2019519506A (ja) 2019-07-11
HUE053744T2 (hu) 2021-07-28
DK3458052T3 (da) 2020-02-03
HRP20210572T1 (hr) 2021-05-14
SMT202100245T1 (it) 2021-05-07
US20210353596A1 (en) 2021-11-18
ES2770374T3 (es) 2020-07-01
CN119548494A (zh) 2025-03-04
US11103481B2 (en) 2021-08-31
PT3458052T (pt) 2020-02-03
SI3622953T1 (sl) 2021-05-31
CN109475535A (zh) 2019-03-15
CY1124242T1 (el) 2022-07-22
CN119564679A (zh) 2025-03-07
SMT202000053T1 (it) 2020-03-13
LT3458052T (lt) 2020-02-10
ES2870805T3 (es) 2021-10-27
US11903927B2 (en) 2024-02-20
HRP20200076T1 (hr) 2020-04-03
AU2017266724B2 (en) 2022-04-14
RS61786B1 (sr) 2021-06-30
LT3622953T (lt) 2021-04-26
EP3458052A1 (en) 2019-03-27
WO2017198700A1 (en) 2017-11-23
PL3622953T3 (pl) 2021-08-16
EP3458052B1 (en) 2019-11-06
BR112018073518A2 (pt) 2019-03-19
HUE047542T2 (hu) 2020-04-28
US20190269654A1 (en) 2019-09-05
AU2017266724A1 (en) 2018-12-20
EP3622953A1 (en) 2020-03-18
JP7033554B2 (ja) 2022-03-10
CA3023202A1 (en) 2017-11-23
CN119548493A (zh) 2025-03-04
DK3622953T3 (da) 2021-04-26
PL3458052T3 (pl) 2020-06-29
PT3622953T (pt) 2021-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11903927B2 (en) Combination treatment of cancer
JP6621501B2 (ja) 新規癌治療法としてのアリール炭化水素受容体（ＡｈＲ）改変物質
KR102473113B1 (ko) 암 치료를 위한 병용 요법
JP6678585B2 (ja) Ｅｒｋ阻害剤およびｒａｆ阻害剤の組み合わせを使用するがん処置
EP2694071B1 (en) Combinations of akt inhibitor compounds and chemotherapeutic agents, and methods of use
RS62147B1 (sr) Korteksolon 17 alfa valerat za upotrebu u lečenju tumora
JP6147246B2 (ja) Ａｋｔ及びｍｅｋ阻害剤化合物の組み合わせ、及び使用方法
EP3503922B1 (en) Combination therapy for the treatment of pancreatic cancer
BR112021010110A2 (pt) Métodos de tratamento de câncer resistentes aos inibidores de cdk4/6
EP3846802A1 (en) Urea derivatives for use in the treatment of subjects with elevated expression and/or activity of srpk1
MX2008012716A (es) Combinaciones de agentes terapeuticos para el tratamiento de cancer.
HK40026430A (en) Combination treatment of cancer
HK40026430B (en) Combination treatment of cancer
HK40057888A (en) Ns3728 for use in combination with temozolomide for the treatment of glioblastoma
CA2984357C (en) Methods for treating cancer
CA3141072A1 (en) Methods and uses for treating cancer
BR112015002384B1 (pt) Combinações farmacêuticas compreendendo um inibidor de b-raf e um inibidor de egfr, e seus usos