RS59873B1 - Formulacija fosfomicina za parenteralnu primenu - Google Patents

Description

[0001] Oblast predmetnog pronalaska jeste fosfomicinske formulacije za parenteralnu primenu, posebno za intravensku primenu.

[0002] Antibiotik fosfomicin je strukturno potpuno nezavisna supstanca unutar antibiotika i izvorno je izolovan iz Streptomyces fradiae. Fosfomicin se daje parenteralno, npr. primenjuje se intravenski ili intramuskularno i obiþno se koristi za ciljanu terapiju infekcija, posebno u podruþju intenzivne nege, posebno kad se oþekuje rezistencija ili netolerancija na druge antibiotike. Kliniþka podruþja primene fosfomicina ukljuþuju: u podruþju centralnog nervnog sistema, meningitis, meningoencefalitis, apsces mozga i subduralempem; u hirurgiji, postoperativne infekcije, istodobne infekcije tumorima i prostatitizom; u ortopediji i traumatologiji postoperativne koštane infekcije (inficirana osteosinteza, endoproteza), osteomijelitis, purulentni artritis, apscesi i flegmona; u podruþju bronhopneumonije disajnih putova, apscesa pluüa i infekcije sinusa; kao i sepsa.

[0003] Dinatrijumova so fosfomicina uobiþajena je farmaceutski prihvatljiva so fosfomicina. To je beli ili gotovo beli, visoko higroskopski prah koji je vrlo rastvorljiv u vodi. Fosfomicin rastvoren u vodi se ne može davati parenteralno zbog visokog pH rastvora. Da bi se postigla pH-kompatibilna ili veno-kompatibilna pH vrednost, sukcinska kiselina se dodaje u fosfomicinske formulacije za parenteralnu primenu u trenutno dostupnim preparatima.

[0004] Trenutno se sukcinska kiselina dodaje u obliku praha sterilnim mešanjem sa fosfomicinom kao prahom. Ta se smeša puni u boþice u obliku praha i u ovom obliku dovodi na tržište. U ovom obliku, odobren kao suva supstanca za pripremu infuzije u pojedinim zemljama Europske Unije. Fosfomycin Astro (Astro-Pharma GmbH, Beþ, AT), Fosfomycin medicamentum (medicamenutum Pharma GmbH, Allerheilgen, AT) i Fosfomycin Sandoz® (Sandoz GmbH, Kundl, AT) u Austriji, Fosfomycin Infectopharm® (Infectopharm Ariliimittel , Heppenheim, DE) u Njemaþkoj i Fomicyt® (Infectopharm Arzneimittel und Consilium GmbH, Heppenheim, DE) u Ujedinjenom Kraljevstvu.

[0005] Neposredno pre parenteralne primene, takve suve supstance se moraju rastvoriti u odgovarajuüem rastvaraþu od strane medicinskog struþnjaka.

[0006] Postojeüi pristup stvara razne probleme. Fiziþka sterilna mešavina suvih supstanci je vrlo složena, npr. mora se osigurati jednolikost smeše, odn. prah se ne sme odvajati ili zajedno lepiti. Za to je potrebna složena tehnologija koju samo nekoliko proizvoÿDþa može savladati u uslovima trajanja dobre proizvodne prakse (GMP). Ovo kontinuirano dovodi do nedostatka snabdevanja fosfomicinom za parenteralnu primenu. Na primer, prema informacijama Federalne Kancelarije za Sigurnost u Zdravstvu, sve formulacije fosfomicina odobrene za parenteralnu primenu nisu bile dostupne u Austriji od Juna 2015., verojatno barem do Marta 2016. (od Februara 2016.).

[0007] Dodatno, dalji korak obrade za rastvora za infuziju koji zahteva medicinski struþnjak predstavlja rizik za zdravlje kako za specijalistiþko osoblje, tako i za pacijenta, posebno ako je osetljivost na greške pogoršana velikim radnim optereüenjem: Prvo, korak obrade predstavlja dodatni rizik ubodne rane za sam specijalistiþki kadar. Drugo, dodatnim korakom obrade poveüava se rizik od kontaminacije ili pogrešnog doziranja koji je opasan za pacijenta. Treüe, ako suva supstanca sadrži dinatrijumovu so fosfomicin kao i obiþno (uobiþajene doze od približno 4 do 8 grama sadrže oko 60-120 mmol natrijumovih jona), a suva supstanca je rastvorena i primenjuje se u fiziološkom slanom rastvoru protivno uputstvima za upotrebu, zbog greške, usled rezultujuüeg viška natrijumovih jona, kod pacijenta se ponekad može izazvati hipernatremija opasna po život.

[0008] Neki od ovih problema su takoÿe prepoznti i u DE 202008012514 U1. Taj dokument predlaže ambalažnu jedinicu za pružanje parenteralne primene, farmakološki prihvatljive farmaceutske formulacije koja sadrži antibiotik fosfomicin i sukcinsku kiselinu ili drugu biološki kompatibilnu kiselinu, naznaþena time što jedinica sadrži sterilno napunjenu posudu sa fosfomicinom u obliku praha i sterilno napunjenu posudu sa kiselinom rastvorenom u farmakološki prihvatljivom rastvaraþu.

[0009] Cilj predmetnog pronalaska jeste da se sada osigura formulacija fosfomicina za parenteralnu primenu koja prevazilazi nedostatke stanja tehnike, kao što su i.a. uska grla isporuke zbog složene proizvodnje i riziþnih daljih koraka prerade neposredno pre primene, koji su još uvijek potrebni, na primer, u pristupu DE 202008012514 U1. Cilj predmetnog pronalaska je stvaranje formulacije fosfomicina za parenteralnu primenu koja je lakša za proizvodnju i primenu.

[0010] Tokom predmetnog pronalaska iznenaÿujuüe je utvrÿeno da je fosfomicin u vodenom rastvoru mnogo stabilniji nego što se uopšteno pretpostavlja. U toku predmetnog pronalaska, stabilnost fosfomicina u vodenom rastvoru u prisutnosti kiseline testirana je na razliþitim temperaturama i periodima. ýak i nakon ponovljenog autoklaviranja na 125 °C i skladištenja mesecima, fosfomicin je bio efikasan protiv testiranih bakterija, kao što su Staphylococcus i Escherichia (usp. Primer 2 i Slike 1A-1D).

[0011] Stoga, predmetni pronalazak pruža zatvorenu posudu koja sadrži vodeni rastvor spreman za upotrebu za parenteralnu primenu, u kojoj je rastvorena najmanje jedna farmaceutski prihvatljiva so fosfomicina i jedna farmaceutski prihvatljiva kiselina, a kiselina je sukcinska kiselina, a rastvor je ukupna doza fosfomicina koja u skladu sa tim sadrži 1 do 15 grama fosfomicina, pri þemu je maseni odnos sukcinske kiseline i fosfomicina u rastvoru izmeÿu 30:1 i 50:1, a zapremina rastvora je izmeÿu 1 ml i 100 ml / g fosfomicina. Dalje aktivne supstance i / ili pomoüne supstance mogu biti sadržane u rastvoru. Posuda je brzo hermetiþna (ili "hermetiþki zatvorena"), odn., drugim reþima, nije moguüa gasna razmena izmeÿu rastvora i okoline posude.

[0012] Da bi došli do predmetnog pronalaska, pronalazaþi su morali savladati predrasudu koja je snažno usidrena u stanju tehnike: Sve formulacije fosfomicina za parenteralnu primenu u stanju tehnike imaju zajedniþko to da njihovi tvorci pretpostavljaju da je fosfomicin u rastvoru tako nestabilan da mora biti prisutan u formulaciji u obliku praha i može se rastvoriti tek malo pre primene. Ova predrasuda je toliko þvrsto usidrena u stanju tehnike da se, na primer, suva praškasta smeša fosfomicina i sukcinske kiseline izvodi pod uslovima u GMP pri ogromnim troškovima i kao što je objašnjeno i uska grla u isporuci prihvaüaju se kao što je gore objašnjeno.

[0013] Izveštaj o Javnoj Proceni (PL 15011/0014 iz 1. Septembra 2014.) Regulatorne Agencije za Lekove i Zdravstvene Proizvode (MHRA) predlaže Fomicyt® da se koristi samo sveže pripremljeni rastvor. Hemijska stabilnost spreman za upotrebu, sterilno pripremljenog rastvora fosfomicina je specificiran da bude 12 sati na 2-8 °C kada se štiti od svetlosti.

[0014] Instrukcije za upotrebu Fosfomycin Astro, Fosfomycin Sandoz®, Fosfomycin medicamentum i Fosfomycin Infectopharm® preporuþuju upotrebu samo sveže pripremljenih rastvora. Hemijska stabilnost spreman za upotrebu, sterilno pripremljenog rastvora je data kao 24 sata na 25 °C kada se štiti od svetlosti.

[0015] Quentin i sar. (Quentin, Claudine i sar. "Stability of fosfomycin and quinolones in peritoneal dialysis solution. "Journal of Antimicrobial Chemotherapy 25.5 (1990): 878-880.) dolazi do zakljuþka kako su odreÿeni rastvori fosfomicina stabilni 24 sata na sobnoj temperaturi.

[0016] Bailie i sur. ( Bailie, George R. i Michael P. Kane. „ Stability of drug additives to peritoneal dialysate. "Peritoneal dialysis international 15.8 (1995): 328-335.) takoÿe ukazuje iste rezultate.

[0017] Sledeüi dokumenti takoÿer ne predviÿaju predmetni pronalazak jer ne sadrže bilo kakvo posebno otkriüe u odnosu na predmetni pronalazak i ne dovode do njega jer ne pružaju struþnim osobama specifiþne naznake u vezi sa predmetnim pronalaskom.

[0018] WO 2014/040947 A1 odnosi se na ureÿaj za stvaranje aerosola sa elementom za otvaranje. U tom dokumentu spominje se fosfomicin kao jedna od stotina razliþitih aktivnih supstanci koje se mogu proizvesti davanjem ureÿaja za stvaranje aerosola. Na primer, specifiþna kombinacija zatvorene posude, vode, farmaceutski prihvatljive soli fosfomicina i farmaceutski prihvatljive kiseline pri tome nije otkrivena.

[0019] Isto se odnosi na EP 2062608 A2, koji otkriva jednokratnu ampulu za ureÿaj za proizvodnju aerosola.

[0020] WO 2008/071197 A1 odnosi se na metode leþenja cistiþne fibroze ili bakterijske upale pluüa pluünom primenom fosfomicina, ali specifiþna kombinacija zatvorene posude, vode, farmaceutski prihvatljive soli fosfomicina i farmaceutski prihvatljive kiseline pri tome nije otkrivena.

[0021] WO 2005/110022 A2 odnosi se na kombinaciju fosfomicin-amina za leþenje bakterijskih respiratornih infekcija. Specifiþna kombinacija zatvorene posude, vode, farmaceutski prihvatljive soli fosfomicina i farmaceutski prihvatljive kiseline pri tome nije otkrivena. US 2015/0057242 A1 odnosi se na fosfomicin-aminsku kozidnu kombinaciju za leþenje pneumonije povezane sa ventilacijom ili respiratorno povezan bronhitis, koji se daje inhalacijom pomoüu nebulizatora i daje se u tu svrhu, na primer, u ampulama. Meÿutim, dokument ne otkriva uslove skladištenja takvih ampula (npr. bilo kakvi rezultati ispitivanja stabilnosti skladištenja fosfomicina).

[0022] WO 2012/030513 A2 otkriva metode leþenja bakterijskih infekcija pluünom primenom fusidne kiseline, opciono u kombinaciji sa tobramicinom, amikacinom, fosfomicinom ili levofloksacinom. Za fosfomicin se preporuþuje samo oralna primena i pluüna primena (usp. Odeljak "Oblici doziranja fosfomicina", odlomci i dokument tog dokumenta), za razliku od drugih navedenih aktivnih supstanci (takoÿe videti Odjeljak "Oblici doziranja Amikacina" neposredno pre, i odjeljak "Oblici doziranja levofloksacina" odmah nakon). Na primer, konkretna kombinacija zatvorene posude, vode, farmaceutski prihvatljive soli fosfomicina i farmaceutski prihvatljive kiseline pri tome nije otkrivena.

[0023] WO 2004/063036 A1 odnosi se na sigurnosnu posudu za biološki aktivne supstance i metode njihove proizvodnje. U tom dokumentu spominje se fosfomicin kao jedna od hiljadu razliþitih aktivnih supstanci koje se mogu proizvesti u posudi. Na primer, specifiþna kombinacija zatvorene posude, vode, farmaceutski prihvatljive soli fosfomicina i farmaceutski prihvatljive kiseline pri tome nije otkrivena.

[0024] Konaþno, WO 2010/048059 A1 odnosi se na kombinacije fosfomicin-tobramicina za leþenje ili prevenciju oftalmiþkih, otoloških i dermatoloških infekcija. Meÿutim, konkretna kombinacija zatvorene posude, vode, farmaceutski prihvatljive soli fosfomicina i farmaceutski prihvatljive kiseline u istom rastvoru pri tome nije otkrivena. Izuzetno je, što se tiþe pakovanja, posebno otkriveno da se fosfomicin pakuje odvojeno u blister pakovanja (odn. suvo) radi dugotrajne stabilizacije i dodaje se rastvoru tobramicina pre upotrebe (str.24, 1. paragraf tog dokumenta).

[0025] U poželjnom primeru izvoÿenja predmetnog pronalaska, vodeni rastvor koji je sadržan u zatvorenoj posudi prema pronalasku je za infuziju ili ubrizgavanje u telo sisara, posebno þoveka. Ovaj sisar ili þovek jeste pacijent koji boluje od bakterijske infekcije.

[0026] U sledeüem poželjnom primeru izvoÿenja predmetnog pronalaska, vodeni rastvor namenjen je primeni koja je odabrana izmeÿu intravenske, intramuskularne, intrakoštane, intravitralne primene, intraperitonealne primene i intratekalne primene. Posebno je poželjna intravenska primena.

[0027] Vodeni rastvor je prema predmetnom pronalasku spreman za upotrebu za parenteralnu primenu. Konkretno, to znaþi da razblaživanje, mešanje (posebno sa drugim supstancama), rastvaranje ili rekonstitucija više nije potrebno pre primene rastvora. Ako je potrebno, meÿutim, ukoliko rešenje nije sadržano u poželjnom špricu ili u infuzijskoj kesi, na primer, onda se mora prebaciti u drugu posudu koja je pogodna za primenu, kao što je špric. Vodeni rastvor je posebno pogodan za upotrebu za intravensku upotrebu ili je spreman za upotrebu inhalacijom.

[0028] Zatvorena posuda predmetnog pronalaska povoljno je zatvorena, izmeÿu ostalog iz razloga sigurnosti od manipulacije ili radi spreþavanja sluþajne ponovne upotrebe veü otvorene i eventualno kontaminirane posude. Izraz "zatvoren" znaþi u kontekstu predmetnog pronalaska da je otvaranje posude, koje se dogodilo nakon zatvaranja, detektovano, poželjno þak i vidljivo golim okom, pri þemu se navedena detektabilnost i vidljivost ne može poništiti bez nekog napora ili bez znaþajnog napora. Sredstva za zatvaranje u farmaceutskoj oblasti su poznata struþnjacima, ukljuþujuüi, na primer, otpuštanje obloge, odcepljene nalepnice, prazno zaptivanje, zatvaranje sa perforacijama u vidu rajflešusa, i perforaciju zatvaraþa („svež peþat“). Poželjno, zatvaranje zatvorene posude prema pronalasku ili posude prema pronalasku poželjno ispunjava standard DIN EN 16679: 2015-03.

[0029] Iz sliþnog razloga koji je spomenut u prethodnom paragrafu, u sledeüem poželjnom primeru izvoÿenja prema predmetnom pronalasku posuda je zatvorena na takav naþin da je otvaranje posude u suštini trajno (odn. može se otkloniti samo uz znaþajan napor). Tipiþan primer toga su ampule za lomljenje, koje se prave od plastike ili stakla. Lompljiva ampula je poznata, na primer, iz EP 0243580 A1 ili EP 0350772 A1.

[0030] U sledeüem požljenom primeru izvoÿenja, zatvorena posuda prema pronalasku je odabran izmeÿu: ampule, posebno izraÿene od plastike ili stakla, poželjno ampule za lomljenje, posebno od plastike ili stakla (svaka posuda koja ima zatvaraþ, koji se mora polomiti, otvoreno spada u kontekst predmetnog pronalaska izrazom "lompljiva ampula "); boþice koja se probija (koja se takoÿer naziva i "boþica"; videti npr. WO 2006/072440 A1), po moguünosti zatvorena zaštitnom kapicom; infuzijske kese ili infuzijske boce (npr. sa Luer bravom ili gumenim þepom, po izboru sa gradacijom) i šprica, posebno špric sprema za upotrebu. Posuda može biti izraÿena od prozirnog ili netransparentnog materijala. Posuda osigurava zaštitu od svetlosti za rastvor (posebno u rasponu UV/VIS). Posuda može biti u osnovi neprozirna ili neprozirna (posebno u rasponu UV/VIS). Posuda je poželjno jednokratna posudaik ili za jednokratnu upotrebu.

[0031] Posuda ima netaknut septum, na primer izraÿen od gume, posebno ako je boþica ili infuzijska kesa ili su sve sepse koje posude imaju netaknute.

[0032] U sledeüem poželjnom primeru izvoÿenja predmetnog pronalaska, farmaceutski prihvatljiva so fosfomicina je odabrana izmeÿu dinatrijumove soli fosfomicina, mononatrijumove soli fosfomicina, kalijumove soli fosfomicina, magnezijumove soli fosfomicina i kalcijumove soli fosfomicina. Naroþito su poželjne natrijumove soli, pogotovo dinatrijumova so fosfomicina.

[0033] Ovim se opisuje slaba kiselina ili organska kiselina, pogodno slaba organska kiselina kao farmaceutski prihvatljiva kiselina. Slabe kiseline su naroþito pogodne zbog svog pufernog dejstva. Konkretno, poželjno organska kiselina na 25 °C ima pKa vrednost od 2 do 9, poželjno 2,5 do 8, poželjnije 3 do 7, još poželjnije 3.5 do 6.5, posebno od 4 do 6, po moguünosti sve pKs vrednosti kiseline (ako kiselina ima nekoliko pKs vrijednosti) su nezavisne jedna od drugoj u jednom od ovih intervala. Farmaceutski prihvatljiva kiselina je podnošljiva od strane vena.

[0034] Prema pronalasku, farmaceutski prihvatljiva kiselina je sukcinska kiselina.

[0035] Povoljno je da su u vodenom rastvoru koji je se nalazi u zatvorenoj posudi pronalaska rastvorene sledeüe komponente: farmaceutski prihvatljiva so fosfomicina i sukcinska kiseline, opcionalno sa glukozom ili fruktozom (npr. u koncentraciji od 1 % do 5 % w/v).

[0036] U daljem poželjnom primeru izvoÿenja, vodeni rastvor sadrži samo fosfomicin kao antibiotik. Poželjno, vodeni rastvor sadrži samo fosfomicin kao aktivni sastojak (sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom kao pomoünom supstancom), opciono sa drugim ekscipijensima, naroþito glukozom ili fruktozom (npr. u koncentraciji od 1 % do 5 % w/v).

[0037] U najpoželjnijem primeru izvoÿenja predmetnog pronalaska, u vodenom rastvoru se samo dinatrijumova so fosfomicin i sukcinska kiselina rastvaraju, opciono sa glukozom ili fruktozom (npr. u koncentraciji od 1 % do 5 % w/v).

[0038] U sledeüem poželjnom primeru izvoÿenja, vodeni rastvor (poželjno na 25 °C) ima pH manji od 10.0, poželjno manji od 9.0, poželjnije manji od 8.5, još poželjnije manji od 8.0, posebno manje od 7.75 ili þak najviše 7.5.

[0039] U sledeüem poželjnom primeru izvoÿenja, vodeni rastvor (poželjno na 25 °C) ima pH od 3 do 9, poželjno 4 do 8.5, poželjnije 5 do 8.5, posebno 6 do manje od 8.0.

[0040] U sledeüem poželjnom primeru izvoÿenja, vodeni rastvor (po moguünosti na 25 °C) ima pH od 6.4 do 8.4, poželjno više od 6.5 i manje od 8.0, poželjnije 6.9 do 7.9, poželjnije od 7.0 do 7.8, još povoljnije od 7.1 do 7.7, posebno od 7.2 do 7.6 ili þak od 7.3 do 7.5.

Ovo izvoÿenje je posebno pogodno za infuziju ili injekciju ili intravensku primenu, sa pH vrednosti koje su što su moguüe bliže normalnoj pH vrednosti ljudske krvi (7.35 - 7.45) su posebno korisne.

[0041] U sledeüem poželjnom primeru izvoÿenja, vodeni rastvor (posebno kada je spreman za upotrebu za intravensku primenu) ima osmolarnost od najviše 800 mosmol/L, poželjno najviše 600 mosmol/L, poželjnije najviše 500 mosmol/L, još poželjnije najviše 450 mosmol/L, posebno najviše 400 mosmol/L ili þak najviše 350 mosmol/L; poželjno pri odreÿenom minimalnom osmolarnošüu od najmanje 50 mosmol/L, najmanje 100 mosmol/L ili najmanje 200 mosmol/L. naroþito poželjno, rastvor je izotoniþan ili hipotoniþan (u odnosu na ljudsku krvnu plazmu), poželjno pri odreÿenom minimalnom osmolarnošüu od najmanje 50 mosmol/L, najmanje 100 mosmol/L ili najmanje 200 mosmol/L.

[0042] Vodeni rastvor u zatvorenoj posudi predmetnog pronalaska sadrži ukupnu dozu fosfomicina koja odgovara 1 do 15 grama fosfomicina, posebno 1 do 4 grama fosfomicina. Naroþito, rastvor se daje kao pojedinaþna doza. Zapremina rastvora je izmeÿu 1 ml i 100 ml / g fosfomicina, poželjno izmeÿu 5 ml i 50 ml / g fosfomicina, poželjnije izmeÿu 10 ml i 40 ml / g fosfomicina, još poželjnije izmeÿu 22,5 ml i 27,5 ml / g fosfomicina, posebno u suštini od 25 ml / g fosfomicina.

[0043] U sledeüem poželjnom primeru izvoÿenja, farmaceutski prihvatljiva kiselina je sukcinska kiselina i maseni odnos sukcinske kiseline u odnosu na fosfomicin u rastvoru je uglavnom 40:1.

[0044] Zatvorena posuda prema pronalasku pogodno je napunjena sterilnim rastvorom. Naroþito, zatvorena posuda odgovara onoj od 15. Februara 2016. na snazi " EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use", posebno Prilog 1, u verziji od "25 Novembra 2008. (odg.)".

[0045] U sledeüem poželjnom primeru izvoÿenja, posuda prema Prilogu 1 " EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use", u verziji od "25 Novembra 2008. (rev.)" napunjena je vodenim rastvorom.

[0046] Zbog iznenaÿujuüeg pronalaska da je fosfomicin toliko stabilan u rastvoru, sada ga je moguüe uþiniti dostupnim u industrijskoj proizvodnji sa antifungalnim rastvorom (posebno spremnom za uporabu za parenteralnu ili inhalacijsku primenu). Takav kombinovani proizvod posebno je pogodan za bolesnike sa cistiþnom fibrozom (cistiþna fibroza) þiji su respiratorni trakt ili pluüa sklona bakterijskim i gljiviþnim infekcijama. Stoga je poželjno, ako rastvor u zatvorenoj posudiu dalje sadrži antifungalni agens, koji je poželjno izabran iz grupe koja se sastoji od terbinafina, naftifina, butenafina i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli. Rastvor može sadržati ukupnu dozu od 10 mg do 5000 mg, poželjno od 20 mg do 2000 mg, poželjnije od 30 mg do 1000 mg, još poželjnije od 40 mg do 500 mg, posebno od 50 mg do 250 mg navedenog antifungalnog agensa.

[0047] U naroþito poželjnom primeru izvoÿenja, antifungalni agens je terbinafin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. Poželjno je da rastvor ima ukupnu dozu terbinafina koja odgovara 10 mg do 2000 mg terbinafina, poželjno 20 mg do 1000 mg terbinafina, još poželjnije 30 mg do 500 mg terbinafina, još poželjnije 40 mg do 250 mg terbinafina, posebno 50 mg do 200 mg ili þak od 50 mg do 100 mg terbinafina. Maseni odnos terbinafina i fosfomicina u rastvoru je obiþno izmeÿu 1: 1 i 1: 200, poželjno izmeÿu 1: 2 i 1: 100, poželjnije izmeÿu 1: 3 i 1:75, još poželjnije izmeÿu 1: 4 i 1 : 50, posebno izmeÿu 1: 5 i 1:25.

[0048] U sledeüem aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na ambalažu koja sadrži najmanje jednu zatvorenu posudu prema pronalasku. Ambalaža se može izraÿivati od kartona, posebno štampanog kartona. Ambalaža poželjno sadrži informacije za upotrebu. Ambalaža predstavlja zaštitu od svetlosti za rastvor ili posudu (posebno u rasponu UV/VIS) i / ili posuda predstavlja zaštitu od svetlosti za rastvor. Ambalaža može biti u osnovi neprozirna ili neprozirna (posebno u rasponu UV/VIS). Ambalaža poželjno takoÿer održava sterilnost zatvorene posude (i prema tome od njegove vanjske površine), npr. ako je ambalaža ili njen deo oblikovan kao plastiþni film.

[0049] Ambalaža prema pronalasku je prikladno zatvorena, izmeÿu ostalog iz razloga sigurnosti protiv manipulacije ili radi spreþavanja sluþajne ponovne upotrebe. U tom kontekstu, izraz "zapeþDüen" znaþi da se otvaranje ambalaže, koje se dogodilo nakon zatvaranja, može otkriti, poželjno je þak i vidljivo golim okom, pri þemu navedena otkrivenost ili vidljivost se barem ne može poništiti bez napora ili bez znaþajnog napora. Sredstva za zatvaranje ambalaže u farmaceutskoj oblasti su poznata struþnjacima, ukljuþujuüi, na primer, otpuštene folije, odlepljene nalepnice i VOID peþati. Zatvaranje ambalaže prema pronalasku ili ambalaže prema pronalasku poželjno zadovoljava standard DIN EN 16679: 2015-03.

[0050] U posebno poželjnom primeru izvoÿenja, ambalaža dalje sadrži antifungalni agens, posebno terbinafin. Tipiþno, antifungalni agens se nalazi u rastvoru sa fosfomicinom.

[0051] U daljem se aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na skladištenje zatvorene posude ili ambalaže prema pronalasku na temperaturi izmeÿu 0 °C i 60 °C, posebno na temperaturi od 15 °C do 35 °C ili na sobnoj temperaturi, najmanje jednu nedelju, poželjno najmanje jedan mesec, poželjnije najmanje tri meseca. Skladištenje se odvija pod zaštitom od svetlosti (naroþito u rasponu UV/VIS).

1

[0052] U daljem aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na postupak koji sadrži sterilno punjenje posude rastvorom i zatvaranje posude. Kao dodatni korak poželjno je zatvaranje zatvorene posude, naroþito u skladu sa standardom DIN EN 16679: 2015-03.

[0053] Vodeni rastvor nije dobijen iz sterilno izmešane praškaste smeše farmaceutski prihvatljive soli fosfomicina i farmaceutski prihvatljive kiseline u skladu sa "EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use" primenjiv od 15 Februara 2016, posebno u skladu sa Prilogom 1 u verziji od "25 Novembra 2008. (rev.)".

[0054] U daljem aspektu, predmetni pronalzak se odnosi na postupak za proizvodnju ambalaže prema pronalasku, koji obuhvata izvoÿenje postupka prema pronalasku za proizvodnju zatvorene posude prema pronalasku i pakovanje zatvorene posude u ambalažu. Kao dodatni korak, ambalaža je poželjno zatvorena, naroþito u skladu sa standardom DIN EN 16679: 2015-03.

[0055] U sledeüem aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na fosfomicin za upotrebu u prevenciji ili leþenju infekcije, posebno infekcije donjeg respiratornog trakta ili pluüa, kod pacijenta koji ima cistiþnu fibrozu. Takvi su bolesnici posebno osetljivi na respiratorne ili infekcije pluüa uzrokovane bakterijama ili gljive koje se mogu pojaviti iznova i iznova i þesto postaju hroniþne. Pregled ovog problema daju, na primer, Lyczak i sar. ( "Infekcije pluüa povezane s cistiþnom fibrozom. "Kliniþka mikrobiološka recenzija 15.2 (2002): 194-222.) ili Gibson i sar. ( "Patofiziologija i upravljanje pluünim infekcijama u cistiþnoj fibrozi. "American Journal of Respirator and Critical Care Medicine 168.8 (2003): 918-951). Zbog poveüanog rizika s obzirom na rezistenciju, posebno je korisno koristiti i relativno neuobiþajene antibiotike kao što je fosfomicin (ili u sistemskoj upotrebi relativno neuobiþajeni antibiotici poput terbinafina) za jednostavnu upotrebu u rastvoru (ili þak spremnu za upotrebu za parenteralnu ili inhalacijsku primenu) da ima na raspolaganju kako je postignuto ovim pronalaskom. Osim toga, to omoguüuje upotrebu nižih doza ili više ciljane primene, što zauzvrat smanjuje rizik od otpornosti.

[0056] U ovom aspektu, fosfomicin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se obiþno daju u rastvoru parenteralno, intravenozno ili inhalacijom pacijenta. Rastvor takoÿe sadrži antifungalni agens.

[0057] U posebno poželjnom primeru izvoÿenja predmetnog pronalaska, fosfomicin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se daje pacijentu zajedno sa terbinafinom ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli. Obiþno, najmanje jedna primena je za parenteralnu ili inhalacijom. U istom vodenom rastvoru prisutan je fosfomicin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i terbinafin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za primenu (po moguünosti parenteralno, naroþito inhaliranje).

Ostale definicije:

[0058] Ovde "parenteralno" treba tumaþiti u najširem znaþenju ("zaobilazeüi creva"), odn. ovaj izraz obuhvata sve vrste primene osim oralne ili rektalne.

[0059] Za potrebe ovog pronalaska, vodeni rastvor je poželjno teþan. Naroþito, nije bitno razliþit od vode u pogledu na njegovu viskoznost na istoj temperaturi. Viskoznost rastvora na 20 ° C i normalnom pritisku je poželjno izmeÿu 0.5 cP i 25 cP, poželjno oko 1-2 cP, posebno oko 1 cP. Poželjno, vodeni rastvor nije suspenzija, emulzija, krema ili gel.

[0060] Voda u vodenom rastvoru je poželjno voda za potrebe ubrizgavanja, posebno prema Ph. Eur. (8. Izdanje).

[0061] Predmetni pronalazak se odnosi posebno na sledeüe poželjne primere izvoÿenja:

Izvoÿenje 1. Zatvorena posuda koja sadrži vodeni rastvor spreman za upotrebu za parenteralnu primenu, u kojoj je rastvorena najmanje jedna farmaceutski prihvatljiva so fosfomicina i jedna farmaceutski prihvatljiva kiselina, a kiselina je sukcinska kiselina, a rastvor je ukupna doza fosfomicina koja odgovara 1 do 15 grama fosfomicina "Fosfomicin" ukljuþuje, gde je masni odnos sukcinske kiseline u odnosu na fosfomicin u rastvoru izmeÿu 30: 1 i 50: 1, a zaprmeina rastvora je izmeÿu 1 ml i 100 ml/g fosfomicina.

Izvoÿenje 2. Zatvorena posuda prema izvoÿenju 1, gde je rastvor spreman za upotrebu za intravensku primenu ili spreman za upotrebu za inhalaciju.

Izvoÿenje 3. Zatvorena posuda prema izvoÿenju 1 ili 2, pri þemu je zatvorena posuda zatvorena.

Izvoÿenje 4. Zatvorena posuda prema jednom od izvoÿenja 1 do 3, pri þemu je posuda zatvoren na takav naþin da je otvaranje posude u osnovi neopozivo.

Izvoÿenje 5. Zatvorena posuda prema jednom od izvoÿenja 1 do 4, pri þemu je posuda odabrana iz: ampule, posebno izraÿene od plastike ili stakla, poželjno ampule za lomljenje, posebno od plastike ili stakla, boþice, po moguünosti zatvorene zaštitnom kapicom, kesom za infuziju i špricem, posebno prethodno napunjen špric.

Izvoÿenje 6. Zatvorena posuda prema jednom od izvoÿenja 1 do 5, pri þemu spremnik, koji je ponajprije boþica ili infuzijska vreüica, ima netaknuti septum, na primer izraÿen od gume.

Izvoÿenje 7. Zatvorena posuda prema jednom od izvoÿenja 1 do 6, pri þemu posuda predstavlja zaštitu od svetlosti za rastvor, posebno je u osnovi neprozirna.

Izvoÿenje 8. Zatvorena posuda prema bilo koom od izvoÿenja 1 do 7, naznaþena time što je farmaceutski prihvatljiva so fosfomicina odabrana izmeÿu dinatrijumove soli fosfomicina, mononatrijumove soli fosfomicina, litijumove soli fosfomicina, magnezijumove soli fosfomicina i kalcijumove soli fosfomicina.

Izvoÿenje 9. Zatvorena posuda prema jednom od izvoÿenja 1 do 8, pri þemu se u rastvoru rastvaraju samo farmaceutski prihvatljiva so fosfomicina i farmaceutski prihvatljiva kiselina, opciono glukoza ili fruktoza.

Izvoÿenje 10. Zatvorena posuda prema izvoÿenju 9, pri þemu se u rastvoru rastvaraju samo dinatrijumova so fosfomicin i sukcinska kiselina, opciono glukoza ili fruktoza.

Izvoÿenje 11. Zatvorena posuda prema jednom od izvoÿenja 1 do 10, pri þemu rastvor (poželjno na 25 ° C) ima pH od 6.4 do 8.4, poželjno više od 6.5 i manje od 8.0, poželjnije od 6.9 do 7.9, poželjnije od 7.0 do 7.8, još poželjnije od 7.1 do 7.7, posebno od 7.2 do 7.6 ili þak od 7.3 do 7.5; ili pri þemu rastvor (poželjno na 25 °C) ima pH manji od 10.0, poželjno manji od 9.0, poželjnije manji od 8.5, još poželjnije manji od 8.0, posebno manje od 7.75 ili þak manje od 7.5; ili gde rastvor (poželjno na 25 °C) ima pH od 3 do 9, poželjno 4 do 8.5, poželjnije 5 do 8.5, posebno 6 do manje od 8.0.

Izvoÿenje 12. Zatvorena posuda prema jednom od izvoÿenja 1 do 11, naznaþena time što rastvor sadrži ukupnu dozu fosfomicina koja odgovara 1 do 4 grama fosfomicina.

Izvoÿenje 13. Zatvorena posuda prema bilo kom od izvoÿenja 1 do 12, naznaþena time što je farmaceutski prihvatljiva kiselina sukcinska kiselina i maseni odnos sukcinske kiseline u odnosu na fosfomicin u rastvoru je uglavnom 40:1.

Izvoÿenje 14. Zatvorena posuda prema jednom od izvoÿenja 1 do 13, pri þemu je posuda sterilno napunjena rastvorom.

1

Izvoÿenje 15. Zatvorena posuda prema jednom od izvoÿenja 1 do 14, naznaþena time, što je zatvorena posuda u skladu sa "EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use" primenjiv od 15 Februara 2016, posebno u skladu sa Prilogom 1 u verziji od "25 Novembra 2008. (rev.)".

Izvoÿenje 16. Zatvorena posuda prema jednom od izvoÿenja 1 do 15, pri þemu je posuda napunjena rastvorom i zatvorena prema Prilogu 1 "EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use " u verziji "25 novembar 2008. (rev.)".

Izvoÿenje 17. Zatvorena posuda prema jednom od izvoÿenja 1 do 8 i 11 do 16, pri þemu se u rastvoru rastvara i antifungalni agens.

Izvoÿenje 18. Zatvorena posuda prema izvoÿenju 17, naznaþena time što je antifungalni agens izabran iz grupe koja se sastoji od terbinafina, naftifina, butenafina i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli.

Izvoÿenje 19. Zatvorena posuda prema izvoÿenju 18, naznaþena time što je antifungalni agens terbinafin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

Izvoÿenje 20. Zatvorena posuda prema jednom od izvoÿenja 17 do 19, pri þemu rastvor ima ukupnu dozu od 10 mg do 5000 mg, poželjno 20 mg do 2000 mg, poželjnije 30 mg do 1000 mg, još poželjnije 40 mg do 500 mg, posebno od 50 mg do 250 mg protiv gljivica.

Izvoÿenje 21. Zatvorena posuda prema izvoÿenju 19, pri þemu rastvor ima ukupnu dozu terbinafina koja odgovara 10 mg do 2000 mg terbinafina, poželjno 20 mg do 1000 mg terbinafina, još poželjnije 30 mg do 500 mg terbinafina, još poželjnije 40 mg do 250 mg terbinafina, posebno 50 mg do 200 mg ili þak 50 mg do 100 mg terbinafina.

Izvoÿenje 22. Zatvorena posuda prema izvoÿenju 19, naznaþena time što je maseni odnos terbinafina i fosfomicina u rastvoru izmeÿu 1: 1 i 1: 200, poželjno izmeÿu 1: 2 i 1: 100, poželjnije izmeÿu 1: 3 i 1:75, još poželjnije izmeÿu 1: 4 i 1:50, posebno izmeÿu 1: 5 i 1:25.

Izvoÿenje 23. Ambalaža koja sadrži najmanje jednu zatvorenu posudu prema jednom od izvoÿenja 1 do 16, i poželjno uputstvo za upotrebu; pri þemu ambalaža predstavlja zaštitu od svetlosti za rastvor ili zatvorenu posudu, posebno je u osnovi neprozirna, i / ili gde posuda predstavlja zaštitu od svetlosti za rastvor, posebno je u osnovi neprozirna.

Izvoÿenje 24. Ambalaža prema izvoÿenju 23, koje dalje sadrži antifungalni agens, posebno terbinafin, poželjno pri þemu je antifungalni agens prisutan kako je definisano u jednom od izvoÿenja 17 do 22.

Izvoÿenje 25. Ambalaža prema izvoÿenju 23 ili 24, naznaþeno time što je ambalaža u osnovi neprozirna.

Izvoÿenje 26. Postupak koji ukljuþuje skladištenje zatvorene posude prema jednom od izvoÿenja 1 do 22 ili ambalaža prema jednom od izvoÿenja 23 do 25 pri temperaturi izmeÿu 0 ° C i 60 ° C, posebno na temperaturi od 15 ° C do 35 ° C ili na sobnoj temperaturi, najmanje jedna nedelja, poželjno najmanje mesec dana, poželjnije najmanje tri meseca, skladištenje se vrši pod zaštitom od svetlosti.

Izvoÿenje 27. Postupak izrade zatvorene posude prema bilo kom od izvoÿenja 1 do 22, naznaþen time, što obuhvata sterilno punjenje posude rastvorom i zatvaranje posude.

Izvoÿenje 28. Postupak proizvodnje prema izvoÿenju 27, koji dalje ukljuþuje zatvaranje zatvorene posude.

Izvoÿenje 29. Postupak dobijanja prema jednom od izvoÿenja 27 do 28, naznaþen time što se rastvor ne dobija iz sterine izmešane praškaste smeše prema "EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use" na snazi od 15 Feb.2016, i posebno u skladu sa Prilogom 1 u verziji od "25 Nov.2008. (rev.)", farmaceutski prihvatljive soli fosfomicina i farmaceutski prihvatljive kiseline.

Izvoÿenje 30. Postupak za proizvodnju ambalaže prema bilo kom od izvoÿenja 23 do 25, naznaþen time, što obuhvata izvoÿenje postupka prema bilo kom od izvoÿenja 27 do 29 za dobijanje navedene zatvorene posude i pakovanje zatvorene posude u pakovanje.

[0062] Ovo otkriüe se posebno odnosi na sledeüa izvoÿenja.

[0063] Izvoÿenje 31. Fosfomicin za uporabu u prevenciji ili leþenju infekcije, posebno infekcije donjeg respiratornog trakta, kod pacijenta koji ima cistiþnu fibrozu, fosfomicin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u rastvoru opisanom u jednom od izvoÿenja 1 do 16 se

1

daju parenteralno, posebno intravenski ili inhalacijom, pacijentu. Izvoÿenje 32. Fosfomicin za upotrebu u prevenciji ili leþenju infekcije, posebno infekcije donjeg dela respiratornog trakta, kod pacijenta koji ima cistiþnu fibrozu, fosfomicin ili njegova farmaceutski prihvatljivu so zajedno sa antifungalnim agensom u rastvoru kao u jednom od izvoÿenja 17 do 22 se daju parenteralno, naroþito intravenski ili inhalacijski, pacijentu.

[0064] Izvoÿenje 33. Fosfomicin za upotrebu u prevenciji ili leþenju infekcije, posebno infekcije donjeg respiratornog trakta, kod pacijenta koji ima cistiþnu fibrozu, fosfomicin ili njegova farmaceutski prihvatljivu so, poželjno zajedno sa terbinafinom ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, se primenjuje parenteralno, naroþito intravenski ili inhalacijom, kod pacijenta. Izvoÿenje 34. Fosfomicin za upotrebu prema izvoÿenju 33, naznaþen time što se fosfomicin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i terbinafin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so su prisutni u istom vodemon rastvoru za primenu.

[0065] Pronalazak se dalje ilustrira sledeüim primerima i slikama, na koje on naravno nije ograniþen.

[0066] Slike 1A-1D: Minimalna inhibicijska koncentracija (MIC) rastvora fosfomicinske kiseline kao funkcija perioda skladištenja i temperature u odnosu na Staphylococcus aureus ATTC 49775 (Sl.1A), Staphylococcus aureus ATTC 33592 (Sl.1B), Staphylococcus hominis AG 1115 (Sl.1C) i Escherichia coli AG 1215 (Sl.1D). Kao što je poznato, što je niža MIC antibiotika, to je jaþi antimikrobni uþinak antibiotika. Vrednosti MIC izmerene tokom ovog pronalaska u poreÿenju sa testiranim bakterijskim sojevima bile su, u poreÿenju sa poþetnom vrednošüu, u uobiþajenom rasponu distribucije testiranog rasporeda, odn. iznenaÿujuüe, nije opažena degradacija MIC uzrokovana skladištenjem u posmatranom periodu. Stoga, rastvor fosfomicina i kiseline na sobnoj temperaturi (pa þak i u autoklaviranju ili ekstremnim temperaturnim uslovima) održava antimikrobno delovanje najmanje tri meseca, što je u suprotnosti sa predrasudama koje su þvrsto usidrene u stanju tehnike, a koje navode da je fosfomicin nestabilan.

Primer 1 - Priprema

[0067] U 500 L vode za ubrizgavanje prema Ph. Eur. (8. Izdanje), 26.4 kg dinatrijuma fosfomicina (odgovara 20 kg fosfomicina) i 500 g sukcinske kiseline se rastvara u sterilnim uslovima. Ovaj rastvor se puni u 5000 boca za infuziju (pojedinaþne zapremine: 100 ml) u sterilnim uslovima. Infuzijske boce su zatvorene pogodnim gumenim þepom i zapakovane u kutiju od 10.

1

[0068] pH ovog rastvora je 7.5. Rastvor koji se nalazi u infuzijskim bocama spreman je za upotrebu za intravensku primenu i može se þuvati meseþno na sobnoj temperaturi. Ako se upotrebljava fosfomicin proizveden fermentacijom, pod sterilnim uslove u infuzijsku bocu se postavlja sterilni filter.

Primer 2 - Studije stabilnosti

[0069] Cilj ovih istraživanja je bio održava li se antimikrobna aktivnost fosfomicina sa pH vrrdnošüu pogodnom za intravensku upotrebu u rastvaraþu pogodnom za intravensku upotrebu. Za to su korišteni dinatrijum fosfomicin (14,5 mmol natrijuma/g) i sukcinska kiselina za podešavanje pH (0.025 grama sukcinske kiseline po gramu fosfomicina). pH ovog rastvora je bio 7.5.

[0070] Pripremljen je temeljni rastvor 4 g dinatrijum fosfomicina i sukcijnske kiseline (0.025 grama sukcinske kiseline po gramu fosfomicina, što odgovara približno 3 g fosfomicina) u 10 ml destilovane vode i podeljeno je u 5 kriotuba od po 2 ml i rastvor je izložen razliþitim temperaturama na sledeüi naþin: Porcije uzorka od 2 ml su pohranjene na - 80 °C, na temperaturi frižidera (2-8 °C), na sobnoj temperaturi (20-25 °C) i na 45-65 °C do kraja eksperimenta. Alikvot od 2 ml osnovnog rastvora se þuva na temperaturi frižidera (2-8 °C) i autoklavira na 125 °C 30 minuta pre ispitivanja. Potom su svi uzorci testirani na njihovu antimikrobnu aktivnost.

[0071] Da bi se utvrdila antimikrobna aktivnost fosfomicina, odreÿena je minimalna inhibitorna koncentracija (MIC) za 4 spomenuta bakterijska soja metodom razreÿivanja epruveta u mikrotitarskim ploþicama koristeüi Müller-Hinton bujon. Za inokulaciju mikrotitarskih ploþa, inokuulum je postavljen na 1.5 x 104 klica / ml. Procena je izvedena nakon 24 sata inkubacije na 37 °C.

[0072] Uzorci su razreÿeni sa faktorom 2, poþevši sa 2.000 ug / ml testirane supstance. Nastaje serija razblaženja od 2000 µg / ml do 1.95 µg / ml. Za detekciju antimikrobne aktivnosti i stabilnosti rastvora fosfomicina i sukcinske kiseline u rastvaraþu pogodnom za intravensku primenu, vrednosti MIC su odreÿene nakon inkubacije tokom 24 sata na 37 °C.

[0073] Za ispitivanja su korišteni sledeüi bakterijski sojevi:

Staphylococcus aureus br. ATTC 49775,

Staphylococcus aureus br. ATTC 33592,

Staphylococcus hominis br. AG 1115 i

1

Escherichia coli br. AG 1215.

[0074] Rezultati su prikazani u Tabeli 1 i ilustrovani su na FOG.1A-1D. Izmerene vrednosti MIC protiv testiranih bakterija koje su poreÿene sa poþetnom vrednostisu unutar normalnog opsega distribucije eksperimentalne postavke, odn. iznenaÿujuüe, unutar posmatranog perioda nije zapažena degradacija MIC usled skladištenja. Stoga, rastvor fosfomicina i kiseline na sobnoj temperaturi üe održati (i þak pri autoklaviranju ili sa ekstremnim temperaturnim uslovima) njegovu anitmikrobnu aktivnost tokom perioda od bar tri meseca, što je u suprotnosti sa predrasudama koje su þvrsto usidrene u stanju tehnike, a koje navode da je fosfomicin nestabilano.

Tabela 1: tabela pokazuje MIC vrednosti testiranih sojeva bakterije u zavisnosti od uslova þuvanja fosfomicina (trajanje i temperatura)

Minimalna inhibiciona koncentracija þuvanje-zavisnot (µg/ml) Fosfomicina

Primer 3 - Dobijanje kombinacije preparata fosfomicina i terbinafina

[0075] 26.4 kg fosfomicin dinatrijuma (odgovara 20 kg fosfomicina), 500 g sukcinske ksieline i 0.5 kg terinafin HCl su rastvoreni pod sterilnim uslovima u 500 L vode za ubrizgavanje

1

prema Ph. Eur. (8. izdanje). Ovaj rastvor je pakovan pod sterilnim sulovima u 50,000 boþica (pojedinaþna zapremina: 10 ml). Svaka boþica je zatvorena sa odgovarajuüim gumenim zatvaraþem i pakovane su u kutije od po 50 boþica u svakoj.

[0076] Rastvor sadržan u boþicama je spreman za primenu putem inhalacije kao aerosol i može biti þuvan na sobnoj temperaturi mesec dana.

1

Claims (13)

Patentni zahtevi

1. Zatvorena posuda koja sadrži vodeni rastvor sprema za parenteralnu primenu, pri þemu bar jedna farmaceutski prihvatljiva so fosfomicina i farmaceutski prihvatljiva kiselina su rastvoreni u rastvoru, pri þemu kiselina je sukcinska kiselina, pri þemu rastvor sadrži ukupnu dozu fosfomicina koja odgovara od 1 do 15 grama fosfomicina, pri þemu maseni odnos sukcinske kiseline u odnosu na fosfomicin u rastvoru je izmeÿu 30:1 i 50:1, pri þemu zaprmeina rastvora je izmeÿu 1 ml i 100 ml/g fosfomicina.

2. Zatvorena posuda prema zahtevu 1, pri þemu rastvor je spreman za intravenoznu primenu.

3. Zatvorena posuda prema ili zahtevu 1 ili zahtevu 2, pri þemu zatvorena posuda je zatvorena, poželjno pri þemu je posuda zatvorena na takav naþin da otvaranje posude je u suštini nepovratno.

4. Zatvorena posuda prema bilo kom od zahteva 1 do 3, pri þemu je posuda izabrana izmeÿu:

- ampule, naroþito napravljene od plastiþnog materijala ili stakla, poželjno ampule koje se lome, naroþito napravljene od plastiþnog materijala i stakla,

- boþice koja se probija, poželjno zatvorena koristeüi zaštitni poklopac,

- infuzijske kese i

- šprica, naroþito prethodno napunjenog šprica.

5. Zatvorena posuda prema bilo kom od zahteva 1 do 4, pri þemu posuda, koja je poželjno boþica koja se probija ili infuzijska kesa, ima netaknut þep, na primer napravljen od gume.

6. Zatvorena posuda prema bilo kom od zahteva 1 do 5, pri þemu posuda obezbeÿuje zaštitu od svetlostri za rastvor, i naroþito je znaþajno neprozirna.

7. Zatvorena posuda prema bilo kom od zahteva 1 do 6, pri þemu farmaceutski prihvatljiva so fosfomicina je odabrana izmeÿu fosfomicin dinatrijumove soli, fosfomicin mononatrijumove soli, fosfomicin kalijumove soli, fosfomicin litijumove soli, fosfomicin magnezijumove soli, i fosfomicin kalcijumove soli.

2

8. Zatvorena posuda prema bilo kom od zahteva 1 do 7, pri þemu rastvor ima pH od 6.4 do 8.4, poželjno više od 6.5 i manje od 8.0, poželjnije od 6.9 do 7.9, naroþito poželjnije od 7.0 do 7.8, još poželjnije od 7.1 do 7.7, posebno od 7.2 do 7.6 ili þak od 7.3 do 7.5; ili pri þemu rastvor ima pH manji od 10.0, poželjno manji od 9.0, poželjnije manji od 8.5, još poželjnije manji od 8.0, posebno manje od 7.75 ili þak manje od 7.5

9. Zatvorena posuda prema bilo kom od zahteva 1 do 8, pri þemu maseni odnos sukcinske kiseline u odnosu na fosfomicin je znaþajno 40:1.

10. Zatvorena posuda prema bilo kom od zahteva 1 do 9, pri þemu je zatvorena posuda u skladu sa "EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use" na snazi od 15 Februara 2016, i posebno u skladu sa Prilogom 1 u verziji od "25 Novembra 2008. (rev.)",

i/ili pri þemu je posuda napunjena sa rastvorom i zatvorena prema Prilogu 1 "EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use" u verziji od "25 Novembra 2008. (rev.)".

11. Pakovanje koje sadrži bar jednu zatvorenu posudu prema bilo kom od zahteva 1 do 10 i poželjno informacioni pamflet za pacijenta;

pri þemu pakovanje obezbeÿuje zaštitu od svetlosti za rastvor i zatvorenu posudu, naroþito znaþajno neprozirnu, i/ili pri þemu posuda obezbeÿuje zaštitu od svetlosti za rastvor, naroþito je znaþajno neprozirna.

12. Postupak obuhvata þuvanje zatvorene posude prema bilo kom od zahteva 1 do 10 ili pakovanje prema zahtevu 11 na temperaturi izmeÿu 0 °C i 60 °C, naroþito na temperaturi od 15 °C do 35 °C ili na sobnoj temperaturi, za bar jednu nedelju, poželjno bar jedan mesec, naroþito poželjno za najmanje tri meseca, pri þemu þuvanje se odvija pod zaštitom od svetlosti.

13. Postupak za proizvodnju zatvorene posude prema bilo kom od zahteva 1 do 10, obuhvata punjenje posude sa rastvorom na sterilan naþin, i zatvaranje posude, opciono dalje obuhvata zatvaranje zatvorene posude; poželjno pri þemu rastvor nije proizveden iz praškaste smeše farmaceutski prihvatljive fosfomicinske soli i farmaceutski prihvatljive kiseline koje su izmešane na sterilan naþin u skladu sa "EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use" na snazi od 15 Februara 2016, a posebno u skladu sa Prilogom 1 u verziji od "25 Novembra 2008. (rev.)".