RS59917B1

RS59917B1 - Formulacije koje sadrže 2-amino-2-[2-(4-oktilfenil)etil]propan-1,3-diol

Info

Publication number: RS59917B1
Application number: RS20200141A
Authority: RS
Inventors: Supriya Rane
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2011-04-01
Filing date: 2012-03-30
Publication date: 2020-03-31
Also published as: PT2694037T; EP2694037B1; MX2013011415A; JP2014509652A; HUE031286T2; NZ615023A; CO6771459A2; JO3177B1; EA035686B1; PE20170913A1; IL228250B; PH12013501953B1; AU2012236357B2; EP3143990A1; EP3143990B1; HRP20200249T1; MY163746A; BR112013024430B1; EA201790436A3; US20190247335A1

Description

Opis

Formulacije

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na čvrstu farmaceutsku kompoziciju pogodnu za oralnu primenu, koja uključuje modulator receptora S1P izabran od 2-amino-2-[2-(4-oktilfenil)etil]propan-1,3-diola u slobodnom obliku i u obliku farmaceutski prihvatljive soli (fingolimod, FTY720).

[0002] 2-amino-2-[2-(4-oktilfenil)etil]propan-1,3-diol hidrohlorid je postao prvi oralni lek odobren za smanjenje relapsa i odlaganje napredovanja invalidnosti kod pacijenata sa relapsnim oblicima multiple skleroze (MS). Pre toga, svi lekovi za MS na tržištu su davani čestim injekcijama, intravenski ili intramuskularno, koje su bile od jednom dnevno do jednom nedeljno, u zavisnosti od leka.

[0003] Veruje se da fingolimod smanjuje broj limfocita u krvotoku reversnim zarobljavanjem njihovog dela u limfnim čvorovima. Usled toga je smanjen broj aktiviranih limfocita koji dolaze do mozga, što dovodi do smanjene inflamatorne destrukcije. Efikasnost fingolimoda u lečenju multiple skleroze je dokazana kod ljudi (npr. kako opisuju radovi "FTY720 therapy exerts differential effects on T cell subsets in multiple sclerosis". Mehling M, et al., Neurology. 2008 okt 14;71(16):1261-7; i "Oral fingolimod (FTY720) for relapsing multiple sclerosis". Kappos L, Antel J, Comi G, Montalban X, O'Connor P, Polman CH, Haas T, Korn AA, Karlsson G, Radue EW; FTY720 D2201 Study Group. N Engl J Med.2006 sep 14;355(11):1124-40.).

[0004] Farmaceutske kompozicije koje uključuju 2-amino-2-[2-(4-oktilfenil)etil]propan-1,3-diol u slobodnom obliku ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli (fingolimod) ili kao fosfatnog derivata, konkretno u obliku oralnih formulacija, poznate su u struci, npr. kako opisuje EP1613288A, čiji sadržaj je ovde uključen putem reference. EP1613288A opisuje tabletu koja sadrži 1,4 mg hidrohloridne soli 2-amino-2-[2-(4-oktilfenil)etil]propan-1,3-diola, i kapsule koje sadrže 0,56 mg, 1,0 mg ili više hidrohloridne soli 2-amino-2-[2-(4-oktilfenil)etil]propan-1,3-diola.

Čvrsti oblici 2-amino-2-[2-(4-oktilfenil)etil]propan-1,3-diola hidrohlorida opisani su u struci. Na primer, IPCOM000204549D opisuje kristale 2-amino-2-[2-(4-oktilfenil)etil]propan-1,3-diola hidrohlorida pripremljene mešanjem oko 30mas.% 2-amino-2-[2-(4-oktilfenil)etil]propan-1,3-diol hidrohlorida sa oko 75mas.% α- ili β-ciklodekstrina u vodi, i zatim uparavanjem vode sa etanolom do suva, i sušenjem čvrste supstance. Ne pominje se korišćenje malih količina 2-amino-2-[2-(4-oktilfenil)etil]propan-1,3-diol hidrohlorida kao u predmetnom pronalasku, pa ni priprema kompozicije koja sadrži malu količinu 2-amino-2-[2-(4-oktilfenil)etil]propan-1,3-diol hidrohlorida koja odgovara svim zahtevima za farmaceutske kompozicije, kao što je sada dobijeno sa kompozicijama iz predmetnog pronalaska.

[0005] Međutim, i dalje postoji potreba za pripremanjem poboljšane farmaceutske kompozicije za oralnu primenu koja sadrži 2-amino-2-[2-(4-oktilfenil)etil]propan-1,3-diol u slobodnom obliku, u obliku farmaceutski prihvatljive soli ili kao fosfatnog derivata.

Konkretno, postoji potreba za pripremom farmaceutske kompozicije koja se može koristiti za primenu na bezbedan i produžen način male količine jedinjenja, tj. kompozicije koja je stabilna, homogena i pokazuje odgovarajuću uniformnost sadržaja, dok sadrži 0,5 mg ili manje 2-amino-2-[2-(4-oktilfenil)etil]propan-1,3-diola.

[0006] Dobijanje kompozicije koja je stabilna, homogena, npr. koja pokazuje odgovarajuću uniformnost sadržaja smeše i/ili uniformnost sadržaja leka, posebno je kritično kod kompozicije koja sadrži malu količinu aktivne supstance, jer u takvom slučaju čak i male promene količine leka, npr. usled razlaganja ili nedostatka uniformnosti, mogu dovesti do značajnog uticaja na ukupni sadržaj leka koji pacijent uzima. Kod ograničene količine leka u kompoziciji, čak i njegovo ograničeno razlaganje može dovesti do primene na pacijentu količine leka koja je previše mala da bi obezbedila željenu terapeutsku korist. Zato za pacijenta može biti izuzetno značajno da dobije odgovarajuću dozu leka svaki put kad uzima lek, kako bi se obezbedila dugoročna efikasnost leka. Što je sadržaj leka manji, teže je ispuniti te zahteve. Na primer, može se pokazati da stabilnost čvrste kompozicije koja sadrži fingolimod zavisi od koncentracije leka, pa zato, što je manja koncentracija leka, on je sve osetljiviji na razlaganje.

Nadalje, prilikom formulisanja oralne kompozicije koja sadrži 2-amino-2-[2-(4-oktilfenil)etil]propan-1,3-diol u slobodnom obliku, u obliku farmaceutski prihvatljive soli ili kao fosfatnog derivata, stručnjak za ovu oblast će se suočiti sa nekim poteškoćama usled prirode i karakteristika supstance. Fingolimod je nestabilan u prisustvu mnogih ekscipijenasa, naročito na visokim temperaturama ili u vlažnim uslovima: mnogi farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi nisu kompatibilni sa fingolimodom, tj. kada se sa njim pomešaju izazivaju pojavu nečistoća ili degradacionih proizvoda na nivou iznad prihvatljivog nivoa za farmaceutsku kompoziciju, prema regulatornim zdravstvenim organima. Fingolimod, posebno kada je mikronizovan, ima statičke osobine i prianja za metalne površine, dovodeći do značajne segregacije leka tokom proizvodnje formulacije. To može predstavljati problem kod pripreme velike količine kompozicija koje sadrže fingolimod, posebno kompozicija koje sadrže male doze leka, na primer 0,5 mg ili manje.

WO 2005/025553 A2 u jednom otelotvorenju otkriva FTY720 u kombinaciji sa stabilizatorom, kao što je ciklodekstrin. EP 1050 301 A1 je ograničen na tečne kompozicije. WO 2008/037421 A2 ne objavljuje ciklodekstrin. "Solid State Forms of 2-Amino-2-[2-(4-octylphenyl)ethyl]-1,3-propanediol Hydrochloride, IP.COM Journal, mart 2011, ISSN: 1533-0001 i Thorstein Loftsson i sar., J. Pharm. Sci.05(10), 1996, strane 1017-1025 ne objavljuju punilac, odnosno FTY720.

Sada je otkriveno da je, kada se koristi stabilizator, na primer ciklodekstrin, moguće napraviti farmaceutsku kompoziciju za oralnu primenu koja sadrži malu količinu 2-amino-2-[2-(4-oktilfenil)etil]propan-1,3-diola, u slobodnom obliku, u obliku farmaceutski prihvatljive soli ili (samo za potrebe referentnog objavljivanja) kao fosfatnog derivata, koja pokazuje odgovarajuću uniformnost sadržaja, i fizički je stabilna čak i u dužim periodima. Konkretno (samo za potrebe referentnog objavljivanja), postalo je moguće napraviti stabilne kompozicije koje sadrže manje od 0,5 mg 2-amino-2-[2-(4-oktilfenil)etil]propan-1,3-diola, npr. 0,25 mg ili manje.

Neočekivano, uprkos maloj količini 2-amino-2-[2-(4-oktilfenil)etil]propan-1,3-diola, interakcija fingolimoda sa drugim ekscipijensima potrebnim za izradu čvrste kompozicije za oralnu primenu sada je minimalna.

Nadalje, smanjena je segregacija koja se inače dešava tokom procesa proizvodnje i dovodi do delimičnog gubitka lekovite supstance. Tako se kompozicija koje sadrži malu količinu 2-amino-2-[2-(4-oktilfenil)etil]propan-1,3-diola, npr. 0,5 mg ili (samo za potrebe referentnog objavljivanja) manje, može dobiti u industrijskom obimu sa ograničenim varijacijama sadržaja leka kod različitih šarži.

Upotreba stabilizatora, onog koji sadrži ciklodekstrin, u procesu formulacije omogućava mešanje različitih sastojaka (aktivne supstance i ekscipijenasa) tako da se dobije smeša uniformne veličine čestica, pa je tako obezbeđena i ravnomerna distribucija sadržaja leka u finalnoj kompoziciji.

[0007] Pronalazak obezbeđuje čvrste farmaceutske kompozicije pogodne za oralnu primenu, i sadrži

a) jedinjenje odabrano od 2-amino-2-[2-(4-oktilfenil)etil]propan-1,3-diola i njegove farmaceutski prihvatljive soli,

b) punilac,

c) stabilizator koji sadrži ciklodekstrin, i opciono

d) vezivo i/ili lubrikans,

pri čemu kompozicija sadrži 0,5 mg prvog jedinjenja.

[0008] Jedinjenje formulisano prema pronalasku odabrano je od 2-amino-2-[2-(4-oktilfenil)etil]propan-1,3-diola u slobodnom obliku i njegove farmaceutski prihvatljive soli, npr. ono je 2-amino-2-[2-(4-oktilfenil)etil]propan-1,3-diol u slobodnom obliku ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

Struktura 2-amino-2-[2-(4-oktilfenil)etil]propan-1,3-diola (FTY720) prikazana je u nastavku:

[0009] Prema predmetnom pronalasku, jedinjenje može biti so odabrana od soli askorbata, oksalata, fosfata, mandelata, adipata, etansulfonata, naftalen-1,5-disulfonata, naftalen-1-sulfonata, naftalen-2-sulfonata, aspartata, npr. L-aspartata, benzoata, 4-acetamidobenzoata, (+) kamforata, (+) kamfor-10-sulfonata, dekanoata, heksanoata, oktanoata, cinamata, dodecilsulfata, etan-1,2-disulfonata, 2-hidroksietansulfonata, glutarata, laktata, npr. DL-laktata, 1-hidroksi-2-naftoata, laureata, salicilata, hidrohlorida, tartarata, mezilata, citrata, benzoata, sukcinata, malonata, acetata, propionata i njihove smeše. So je opciono kristalna. U jednom specifičnom otelotvorenju pronalaska, so je hidrohlorid.

[0010] Kompozicija iz pronalaska može da sadrži 0,01 do 20% masenih jedinjenja iz pronalaska, na primer 0,1 do 10%, npr.0,05 do 10%, npr.0,05 do 5%, npr.0,05 do 2%, npr.

0,1 do 5%, npr.0,1 do 2%, npr.0,1 do 5%, npr.0,1 do 2%, npr.0,5 do 5%, npr.0,5 do 2%, npr. 0,8 do 1,3%, npr.0,9 do 1,2% masenih, na bazi ukupne mase kompozicije, ili npr.0,1 do 0,5%, npr.0,15 do 0,5, npr.0,2 do 0,3% masenih, na bazi ukupne mase kompozicije. Na primer, kompozicija iz pronalaska sadrži oko 1% masenih modulatora receptora S1P, na bazi ukupne mase kompozicije, na primer, 1% masenih plus ili minus 0,15% modulatora receptora S1P, na bazi ukupne mase kompozicije. Na primer, oko 0,6% masenih, na primer, oko 0,5% masenih, na primer, oko 0,4% masenih, na primer, oko 0,3% masenih, na primer, oko 0,25% masenih, na primer, oko 0,2% masenih, na primer, oko 0,15% masenih, na bazi ukupne mase kompozicije. U drugom primeru, kompozicija iz pronalaska sadrži manje od 2% masenih, manje od 1,5% masenih, manje od 1% masenih, modulatora receptora S1P, npr. manje od 0,5% masenih, npr. manje od 0,4% masenih, npr. manje od 0,3% masenih, npr. manje od 0,2% masenih, na bazi ukupne mase kompozicije.

[0011] Prema pronalasku, stabilizator je odabran od ciklodekstrina. Stabilizator sadrži ciklodekstrin, ili se sastoji od ciklodekstrina, npr. kao što je ovde dole definisano.

[0012] Pod ciklodekstrinom se podrazumeva npr. prirodni ciklodekstrin, razgranati ciklodekstrin, alkil ciklodekstrin ili hidroksialkil ciklodekstrin. Na primer, ciklodekstrin može biti α-ciklodekstrin; β-ciklodekstrin, γ-ciklodekstrin; hidroksipropil-ciklodekstrin kao što je hidroksipropil-α-ciklodekstrin ili hidroksipropil-β-ciklodekstrin; sulfobutiletar βciklodekstrin; dodekakis-2,6,O-metil-α-ciklodekstrin; tetradekakis-2,6,O-metil-βciklodekstrin; heksadekakis-2,6,O-metil-γ-ciklodekstrin; tetradekakis-2,6,O-etil-βciklodekstrin; α-ciklodekstrin delimično u obliku etra sa 2-hidroksipropilom; β-ciklodekstrin delimično u obliku etra sa 2-hidroksipropilom; razgranati α-ciklodekstrin i razgranati βciklodekstrin gde je glukoza ili maltoza vezana preko α-1,6 glukozidne veze.

[0013] U specifičnom otelotvorenju pronalaska, ciklodekstrin je hidroksipropil-αciklodekstrin ili hidroksipropil-β-ciklodekstrin, npr. hidroksipropil-β-ciklodekstrin (ovde se takođe pominje kao HP-β CD).

[0014] U drugom otelotvorenju pronalaska, ciklodekstrin nije α-ciklodekstrin ni βciklodekstrin.

[0015] Kompozicija iz pronalaska, npr. finalni proizvod za oralnu primenu ili njegov intermedijerni oblik može da sadrži 0,1 do 30%, npr.0,2 do 15% masenih ciklodekstrina, na primer 0,4 do 10%, npr.0,5 do 10%, npr.0,6 do 10%, npr.1,5 do 8%, ili 1,5 do 3,5%, npr. 1,0 do 5% ili 1,0 do 3%, npr.0,1 do 10%, npr.0,1 do 8%, npr.0,1 do 5%, npr.0,1 do 3%, npr.

0,1 do 1%, npr.0,5 do 1% masenih ciklodekstrina, na bazi ukupne mase kompozicije. Npr., kompozicija iz pronalaska može da sadrži oko 5%, npr. oko 4%, npr. oko 3%, npr. oko 2,5%, npr. oko 2%, npr. oko 1,5%, npr. oko 1%, npr. oko 0,5%, masenih ciklodekstrina, na bazi ukupne mase kompozicije, npr. finalnog proizvoda za oralnu primenu ili njegovog intermedijernog oblika.

[0016] Prema pronalasku, ciklodekstrin može biti prisutan u količini oko 7, npr. oko 6, npr. oko 5 puta, npr. oko 4 puta (maseni udeo) većoj od količine modulatora receptora S1P iz pronalaska, npr. od količine 2-amino-2-[2-(4-oktilfenil)etil]propan-1,3-diola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, prema masenom odnosu. Na primer, količina ciklodekstrina može biti oko 5 puta veća, npr. četiri puta veća, npr. tri puta veća, od količine modulatora receptora S1P iz pronalaska, odnosno od količine 2-amino-2-[2-(4-oktilfenil)etil]propan-1,3-diola u slobodnom obliku ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, npr.2-amino-2-[2-(4-oktilfenil)etil]propan-1,3-diol hidrohlorida, prema masenom odnosu.

[0017] Prema pronalasku, ciklodekstrin može biti prisutan u količini 0 do 4 puta, npr. oko 0,2 do 3 puta, npr. oko 0,4 do 3 puta, npr. oko 0,4 puta, npr. oko 1 put, npr. oko 1,5 puta, npr. oko 2 puta, npr. oko 2,5 puta, npr. oko 3 puta, npr. oko 3,5 puta (molski udeo) većoj od količine modulatora receptora S1P iz pronalaska, odnosno od količine 2-amino-2-[2-(4-oktilfenil)etil]propan-1,3-diola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, prema molskom odnosu. Na primer, količina ciklodekstrina može biti oko 3 puta veća ili 2 puta veća, od količine modulatora receptora S1P iz pronalaska, odnosno od količine 2-amino-2-[2-(4-oktilfenil)etil]propan-1,3-diola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, prema molskom odnosu. U jednom otelotvorenju, molski udeo ciklodekstrina prema 2-amino-2-[2-(4-oktilfenil)etil]propan-1,3-diolu u slobodnom obliku ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, npr. kao hidrohlorid, iznosi oko 0,6 do 1,2, npr. iznosi oko 0,7, npr. oko 0,8, npr. oko 0,9, npr. oko 1,0, npr. oko 1,1, npr. oko 1,2.

[0018] Prema pronalasku, punilac može biti izabran od šećernog alkohola, mikrokristalne celuloze (npr. Avicel<®>), metilceluloze, hidroksipropilceluloze, hidroksipropil metilceluloze, skroba (npr. kukuruznog skroba, preželatinizovanog skroba), dikalcijum fosfata, i njihove smeše.

U specifičnom otelotvorenju pronalaska, punilac je izabran od šećernog alkohola, mikrokristalne celuloze (npr. Avicel<®>) i njihove smeše, na primer, punilac se sastoji od jednog ili više šećernih alkohola ili smeše jednog šećernog alkohola sa mikrokristalnom celulozom, npr. smeše manitola sa mikrokristalnom celulozom, npr. manitola sa mikrokristalnom celulozom Avicel<®>.

Prema pronalasku, maseni udeo šećernog alkohola (npr. manitola ili smeše manitola sa drugim šećernim alkoholom) prema mikrokristalnoj celulozi može biti oko 5:95, npr. oko 10:90, npr. oko 15:85, npr. oko 20:80, npr. oko 25:75, npr. oko 30:70, npr. oko 35:65, npr. oko 40:60, npr. oko 45:55, npr. oko 50:50, npr. oko 55:45, npr. oko 60:50, npr. oko 65:45, npr. oko 70:00. U specifičnom otelotvorenju, maseni udeo manitola: Avicelu je oko 10:90, npr. oko 15:85, npr. oko 20:80, npr. oko 25:75, npr. oko 30: 70, npr. oko 35:65.

U drugom otelotvorenju, punilac sadrži smešu jednog ili više šećernih alkohola sa drugim puniocem kako je gore pomenuto. Na primer, punilac je smeša jednog ili više šećernih alkohola sa drugom komponentom izabranom od metilceluloze, hidroksipropilceluloze i hidroksipropil metilceluloze, npr. punilac je smeša jednog ili više šećernih alkohola sa hidroksipropilcelulozom. U jednom specifičnom primeru, punilac sadrži smešu manitola i hidroksipropilceluloze.

U drugom otelotvorenju pronalaska, punilac je skrob ili sadrži skrob, npr. kukuruzni skrob ili preželatinizovani skrob ili njihovu smešu. Na primer, maseni udeo šećernog alkohola (npr. manitola ili smeše manitola sa drugim šećernim alkoholom) prema skrobu (npr. kukuruznom skrobu ili preželatinizovanom skrobu ili njihovoj smeši) je od oko 50:50, npr. od oko 55:45, npr. od oko 60:40, npr. od oko 65:35, npr. od oko 70:30, npr. od oko 75:25, npr. od oko 80:20, npr. od oko 85:15, npr. od oko 90:10. U specifičnom otelotvorenju, maseni udeo manitol:skrob, npr. manitol:kukuruzni skrob ili preželatinizovani skrob je od oko 55:45, npr. od oko 60:40, npr. od oko 65:35, npr. od oko 70:30, npr. od oko 75:25, npr. od oko 80:20, npr. od oko 85:15.

[0019] Punilac može biti prisutan u količini od oko 0,1 do oko 90% masenih, npr. oko 1 do oko 30%, npr. oko 10 do oko 30% masenih, npr. oko 15 do oko 30% masenih, npr. oko 20 do oko 30% masenih, npr. oko 10%, npr. oko 15%, npr. oko 20%, npr. oko 25%, npr. oko 30%, npr. oko 35%, npr. oko 40%, npr. oko 45%, npr. oko 50%, npr. oko 55%, npr. oko 60%, npr. oko 65% masenih, na bazi ukupne mase kompozicije, npr. u finalnom proizvodu ili njegovom intermedijernom obliku.

[0020] Prema pronalasku, dezintegransi mogu biti izabrani od krospovidona, skroba (npr. kukuruznog skroba, preželatinizovanog skroba ili njihove smeše), kroskarmeloze natrijuma i njihove smeše. U jednom primeru, dezintegrans može da sadrži oko 1 do 6 masenih %, npr.2 do 5 masenih %, npr.3 do 4 masena % krospovidona. On može da sadrži oko 4 do 12 masenih %, npr. oko 5 do 10 masenih %, npr. oko 6 do 8 masenih % skroba (npr. kukuruznog skroba, preželatinizovanog skroba ili njihove smeše). Dezintegrans može da sadrži

U jednom otelotvorenju, dezintegrans može da sadrži smešu krospovidona, preželatinizovanog skroba i kroskarmeloze natrijuma. Na primer, on može da sadrži oko 5 do 30% masenih %, npr. oko 10 do 25 masenih %, npr. oko 15 do 20 masenih % kroskarmeloze natrijuma).

Prema pronalasku, šećerni alkohol može biti izabran od manitola, maltitola, inozitola, ksilitola, laktitola, i njihove smeše. Na primer, šećerni alkohol je suštinski nehigroskopni šećerni alkohol, npr. manitol, npr. D-manitol.

Može se koristiti jedan šećerni alkohol, ili smeša dva ili više šećernih alkohola, npr. smeša manitola i ksilitola, npr. u odnosu od 1:1 do 4:1.

[0021] U konkretnom otelotvorenju, šećerni alkohol je dobijen od kompozicije osušene raspršivanjem, npr. kompozicije manitola, sa velikom specifičnom površinom. Upotreba ove vrste kompozicije manitola može pomoći u unapređenju uniformne raspodele modulatora receptora S1P u manitolu kompozicije. Veća površina se može postići obezbeđivanjem preparata šećernog alkohola, npr. manitola, koji se sastoji od čestica koje imaju manju prosečnu veličinu i/ili grublju površinu svake čestice. Utvrđeno je da upotreba šećernog alkohola osušenog raspršivanjem, npr. manitola, npr. prosečne veličine čestica od 300 µm ili manje, poboljšava kompresibilnost i tvrdoću tableta formiranih od kompozicije.

[0022] U jednom otelotvorenju pronalaska, površina preparata šećernog alkohola, npr. manitola, određena metodom jedne tačke, iznosi 1 do 7 m<2>/g, npr.2 do 6 m<2>/g ili 3 do 5 m<2>/g. Preparat manitola može pogodno da ima prosečnu veličinu čestica od 10 do 400 µm, npr. 10 do 300 µm, npr.150 do 250 µm. Na primer, manitol iz pronalaska može da ima prosečnu veličinu čestica od 60 µm, 120 µm, 180 µm, 200 µm, 300 µm ili 400 µM.

[0023] Na primer, manitol može da ima čestice od prosečno 60 µm, ili manitol može biti Parteck M200. U specifičnom otelotvorenju, može se koristiti smeša manitola, npr. smeša manitola (60 µm) i manitola (180 µm), ili manitola (60 µm) i manitola (120 µm). Na primer, manitol može biti smeša manitola (200 µm) sa drugim manitolom, npr. sa manitolom (180 µm), manitolom (60 µm), manitolom (120 µm), ili njihovom smešom.

[0024] Udeo manitola (60 µm): manitolu (180 µm) može da varira od npr.1:0 do 2:0, npr. od 1:2 do 1:5. Na primer, može biti oko 20% manitola (60 µm): 70% manitola (180 µm); npr. oko 30% manitola (60 µm): 60% manitola (180 µm); npr. oko 40% manitola (60 µm): 50% manitola (180 µm).

[0025] Udeo manitola (200 µm):drugom manitolu (npr. manitolu 180 µm) može da varira od npr. 1:0 do 2:0. Na primer, može biti oko 20% manitola (200 µm): 80% drugih oblika manitola; npr. oko 30% manitola (200 µm): 70% drugih oblika manitola; npr. oko 40% manitola (60 µm): 60% drugih oblika manitola.

[0026] Manitol može imati nasipnu gustinu 0,4 do 0,6 g/ml, npr.0,45 do 0,55 g/ml.

[0027] Kompozicija može da sadrži 20 do 99,99% masenih; npr. 30 do 99,99% masenih; npr.

40 do 99,99% masenih; npr.50 do 99,99% masenih; npr.60 do 99,99% masenih; npr.70 do 99,99% masenih; npr.75 do 99,99% masenih; npr.20 do 60% masenih; npr.25 do 55% masenih 30 do 50% masenih; npr. oko 20 % masenih; npr.85 do 99,9%, npr.90 do 99,5%, npr. 92 do 97%, npr.93 do 96% masenih; šećernog alkohola, npr. manitola, na bazi ukupne mase kompozicije, npr. finalnog proizvoda pogodnog za oralnu primenu ili njegovog intermedijernog oblika. Na primer, može da sadrži npr. oko 25% masenih; npr. oko 30% masenih; npr. oko 35% masenih; npr. oko 40% masenih; npr. oko 45% masenih; npr. oko 50% masenih; npr. oko 55% masenih; npr. oko 60% masenih, npr. oko 70% masenih, npr. oko 80%

1

masenih, npr. oko 90% masenih, npr. oko 92% masenih, npr. oko 94% masenih, npr. oko 95% masenih, npr. oko 96% masenih, šećernog alkohola, npr. manitola.

[0028] Kompozicija nadalje poželjno sadrži lubrikans. Pogodni lubrikansi uključuju stearinsku kiselinu, magnezijum stearat, kalcijum stearat, cink stearat, gliceril palmitostearat, natrijum stearil fumarat, ulje repice, hidrogenovano biljno ulje, kao što je hidrogenovano ricinusovo ulje (npr. Cutina® ili Lubriwax® 101), mineralno ulje, natrijum lauril sulfat, magnezijum oksid, koloidni silicijum dioksid, silikonsku tečnost, polietilen glikol, polivinil alkohol, natrijum benzoat, talk, poloksamer, ili smešu bilo čega prethodnog. Na primer, lubrikans uključuje magnezijum stearat, hidrogenovano ricinusovo ulje, mineralno ulje, koloidni silicijum dioksid, polietilen glikol ili njihovu smešu, npr. magnezijum stearat, hidrogenovano ricinusovo ulje, mineralno ulje ili njihovu smešu. U specifičnom otelotvorenju, lubrikans se sastoji od magnezijum stearata, hidrogenovanog ricinusovog ulja, mineralnog ulja ili njihove smeše, npr. sastoji se od magnezijum stearata ili smeše magnezijum stearata sa drugim lubrikansom.

[0029] Kompozicija poželjno uključuje 0,01 do 5% masenih lubrikansa, npr. magnezijum stearata, na primer 0,5 do 3% masenih, 1 do 2% masenih, npr. oko 3% masenih, npr. oko 2% masenih, oko 1% masenih, oko 0,5% masenih oko 0,05% masenih, na bazi ukupne mase kompozicije.

[0030] Kompozicija može da uključuje jedan ili više drugih ekscipijenasa, kao što je vezivo. Vezivo može biti izabrano od polivinil pirolidona, metilceluloze, hidroksipropil celuloze, hidroksipropilmetil celuloze, i njihove smeše. Kada se koristi, vezivo može da bude uključeno u količini od 1 do 8%, npr.3 do 6% masenih, na bazi ukupne mase kompozicije. Upotreba veziva povećava jačinu granula formulacije, što je naročito važno za fine granulacije. Mikrokristalna celuloza i metilceluloza su posebno poželjne kada je potrebna velika tvrdoća i/ili duže vreme dezintegracije. Hidroksipropil celuloza može biti poželjna kada je potrebna brža dezintegracija. Kada je prikladno, može de dodati i ksilitol kao dodatno vezivo, na primer pored mikrokristalne celuloze, npr. u količini do 30% masenih, npr. do 20% masenih, npr. do 10% masenih, šećernog alkohola, npr. manitola ili ksilitola ili njihove smeše.

[0031] Kompozicija iz pronalaska odnosi se na čvrstu kompoziciju pogodnu za oralnu primenu, ili (za potrebe referentnog objavljivanja) njen intermedijerni oblik, npr. formulacija se može koristiti za pripremu čvrste kompozicije pogodne za oralnu primenu. Kompozicija može biti u obliku mekog gela, praška, granula ili peleta ili jediničnog doznog oblika, na primer, kao tableta ili kapsula, npr. liofilizovana tableta. Kompozicije iz predmetnog pronalaska su dobro prilagođene kapsuliranju u čauru oralno primenljive kapsule, posebno tvrde želatinske kapsule ili čaure od HPMC (hipromeloze). Na primer, to mogu biti kompozicije napunjene korišćenjem tehnologije za raspodelu tečnosti za tvrde želatinske kapsule. Rastvor koji sadrži jedinjenje iz pronalaska može biti raspodeljen u kapsulu koja je prethodno napunjena šećernim alkoholom kao što je gore definisan, npr. manitolom.

[0032] Alternativno, kompozicije mogu biti kompaktirane u tablete. Tablete mogu opciono biti obložene, na primer oblogom od talka ili polisaharida (npr. celuloze) ili hidroksipropilmetilceluloze.

[0033] Kompozicija iz pronalaska se ne odnosi na injekciju niti drugu parenteralnu kompoziciju.

[0034] Kada je farmaceutska kompozicija u jediničnom doznom obliku, svaka jedinična doza može da sadrži, objavljeno u referentne svrhe, 0,01 mg do 5 mg modulatora receptora S1P, npr. 0,01 mg do 1 mg, npr.0,01 mg do 0,7 mg, npr.0,03 do 0,50 mg, npr.0,05 mg do 0,50 mg, npr. 0,06 mg do 0,50 mg, npr.0,10 mg do 0,50 mg, npr.0,12 do 0,50 mg, npr.0,13 mg do 0,50 mg, npr.0,14 mg do 0,50 mg, npr.0,15 mg do 0,50 mg, npr.0,16 mg do 0,50 mg, npr.

0,17 mg do 0,50 mg, npr.0,18 mg do 0,50 mg, npr.0,19 mg do 0,50 mg, npr.0,20 mg do 0,50 mg, npr. 0,21 mg do 0,50 mg, npr. do 0,22 mg do 0,50 mg, npr. do 0,23 mg do 0,50 mg npr. do 0,24 mg do 0,50 mg npr. do 0,25 mg do 0,50 mg, npr. do 0,26 mg do 0,50 mg, npr. do 0,27 mg do 0,50 mg npr. do 0,28 mg do 0,50 mg, npr. do 0,29 mg do 0,50 mg, npr. do 0,30 mg do 0,50 mg, npr. do 0,32 mg do 0.50 mg, npr. do 0,34 mg do 0,50 mg.

[0035] U drugom otelotvorenju objavljenom u referentne svrhe, svaka jedinična doza može da sadrži 0,01 mg do 0,40 mg, npr.0,02 mg do 0,40 mg, npr.0,03 mg do 0,40 mg, npr.0,06 mg do 0,40 mg, npr.0,10 mg do 0,40 mg, npr.0,12 mg do 0,40 mg, npr.0,13 mg do 0,40 mg, npr. 0,14 mg do 0,40 mg, npr.0,15 mg do 0,40 mg, npr.0,16 mg do 0,40 mg, npr. 0,17 mg do 0,40 mg, npr. 0,18 mg do 0,40 mg, npr.0,20 mg do 0,40 mg, npr.0,22 mg do 0,40 mg, npr. 0,25 mg do 0,40 mg, npr.0,30 mg do 0,40 mg, npr.0,35 mg do 0,40 mg.

[0036] U sledećem otelotvorenju objavljenom u referentne svrhe, svaka jedinična doza može da sadrži 0,050 mg do 0,350 mg, npr.0,050 mg do 0,325 mg, npr.0,060 mg do 0,350 mg, npr.

0,060 mg do 0,325 mg, npr.0,125 mg do 0,350 mg, npr.0,125 mg do 0,325 mg.

[0037] U posebnom otelotvorenju koje spada u pronalazak, svaka jedinična doza sadrži 0,500 mg.

U drugom posebnom otelotvorenju objavljenom u referentne svrhe, svaka jedinična doza sadrži ili oko 0,03 mg, oko 0,06 mg, oko 0,125 mg, oko 0,250 mg, oko 0,325 mg ili oko 0,500 mg.

[0038] Na primer, kada je u jediničnom doznom obliku, svaka jedinična doza kompozicije iz pronalaska može da sadrži oko 0,50 mg, ili, objavljeno u referentne svrhe, npr. oko 0,40 mg, npr. oko 0,30 mg, npr. oko 0,25 mg, npr. oko 0,20 mg, npr. oko 0,15 mg, npr. oko 0,14 mg, npr. oko 0,13 mg, npr. oko 0,12 mg, npr. oko 0,11 mg, npr. oko 0,10 mg, npr. oko 0,06 mg, npr. oko 0,05 mg, npr. oko 0,04 mg, npr. oko 0,03 mg, npr. oko 0,02 mg, npr. oko 0,01mg, npr. oko 0,375 mg, npr. 0,325 mg, npr.0,175 mg, npr. oko 0,135 mg, npr. oko 0,125mg, npr. oko 0,115 mg, npr. oko 0,105 mg.

[0039] Na primer, farmaceutska kompozicija objavljena u referentne svrhe je u jediničnom doznom obliku, npr. ona je kapsula ili tableta, i uključuje oko 0,06 mg, ili oko 0,125 mg, ili oko 0,250 mg, ili oko 0,325 mg ili oko 0,375 mg modulatora receptora S1P iz pronalaska, npr.

2-amino-2-[2-(4-oktilfenil)etil]propan-1,3-diol hidrohlorida.

[0040] Kompozicije iz pronalaska mogu da pokažu dobre karakteristike stabilnosti, kao što pokazuju standardna ispitivanja stabilnosti, na primer, mogu da imaju rok trajanja do jedne, dve ili tri godine, čak i duži. Kako je ovde definisano, stabilne farmaceutske kompozicije se odnose na farmaceutske kompozicije koje ne sadrže nečistoće, ili su nečistoće prisutne u prihvatljivoj količini, npr. prilikom čuvanja na sobnoj temperaturi, posebno u pogledu propisa i zahteva regulatornih zdravstvenih organa. Karakteristike vezane za stabilnost se mogu odrediti npr. merenjem proizvoda razlaganja putem HPLC analize nakon čuvanja u

1

određenom vremenu, na određenim temperaturama, npr.20°, 40° ili 60°C, i/ili pod uslovima velike vlažnosti vazduha.

[0041] Farmaceutske kompozicije iz predmetnog pronalaska se mogu proizvesti standardnim postupcima, na primer, klasičnim postupcima mešanja, granulacije, oblaganja šećerom, rastvaranja ili liofilizacije. Postupci koji se mogu koristiti su poznati u struci, npr. oni opisani u L. Lachman i sar. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3. izd, 1986, H. Sucker i sar, Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4. izd. (Springer Verlag, 1971) i Remington's Pharmaceutical Sciences, 13. izd., (Mack Publ., Co., 1970), ili kasnijim izdanjima.

[0042] U jednom aspektu, predmetni pronalazak, u referentne svrhe, odnosi se na postupak za proizvodnju farmaceutske kompozicije, koji uključuje:

(a) mešanje stabilizatora, npr. ciklodekstrina, sa modulatorom receptora S1P; i opciono mlevenje i/ili granulaciju dobijene smeše;

(b) mešanje punioca, npr. šećernog alkohola, npr. manitola; opciono mlevenje i/ili granulaciju dobijene smeše;

(c) opciono mlevenje i/ili granulaciju smeše dobijene pod (b); i

(d) mešanje mlevene i/ili granulisane smeše dobijene pod (b) ili (c) sa lubrikansom.

[0043] U koraku (b), punilac, npr. šećerni alkohol, npr. manitol, može opciono da se samelje i/ili granuliše pre mešanja sa smešom dobijenom u koraku (a).

[0044] U drugom otelotvorenju otkrića, u referentne svrhe, kompozicija iz pronalaska se može proizvesti postupkom koji uključuje:

(a1) mešanje veziva (npr. hidroksipropil celuloze) iz pronalaska sa šećernim alkoholom, npr. manitolom; i opciono mlevenje i/ili granulaciju dobijene smeše;

(b) mlevenje smeša dobijenih u koracima (a) i (a1);

(c) opciono mlevenje i/ili granulaciju smeše dobijene pod (b); i

[0045] Primenom ovog postupka je dobijen preparat sa dobrim sadržajem i uniformnošću mešanja (tj. suštinski uniformna distribucija modulatora receptora S1P u kompoziciji), vremenom disolucije i stabilnošću.

[0046] Modulator receptora S1P, npr.2-amino-2-[2-(4-oktilfenil)etil]propan-1,3-diol, hidrohlorid, može opciono biti mikronizovan, i/ili prethodno prosejan, npr. na situ od 400 do 500 µm meša, pre koraka (a) da bi se uklonile grudvice. Korak mešanja (a) može pogodno da uključuje mešanje modulatora receptora S1P i punioca, npr. šećernog alkohola, npr. manitola u bilo kom pogodnom blenderu ili mikseru npr. sa 100 do 400 obrtaja.

[0047] Postupak se može izvesti mešanjem komponenata na suvo. U ovom otelotvorenju, korak mlevenja (a), (a1), ili (c) može pogodno da uključi propuštanje smeše dobijene pod (a) ili (a1) kroz sito, koje poželjno ima veličinu meša od 400 do 500 µm. Korak (a) postupka može da uključi korak mešanja ukupne količine modulatora receptora S1P prvo sa ciklodekstrinom, da bi se dobio premiks. Zatim se u premiks dodaje potrebna količina šećernog alkohola.

Koraci (a), (a1) ili (c) takođe mogu da uključe korak dodavanja rastvora veziva, npr. metilceluloze i/ili ksilitola, npr. u vodenom rastvoru, u smešu. Alternativno, vezivo se dodaje u smešu suvo, i voda se dodaje u koraku granulacije.

Mlevena smeša dobijena pod (a) ili (a1) može još jednom da se promeša pre mešanja sa lubrikansom. Lubrikans, npr. magnezijum stearat, se poželjno prvo proseje, npr. na situ od 800 do 900 µm, pre mešanja.

Alternativno može da se primeni postupak vlažne granulacije. U ovom otelotvorenju, modulator receptora S1P je poželjno solubilizovan u rastvaraču sa stabilizatorom, npr. ciklodekstrinom, i raspršen na suvu smešu željenog punioca, npr. šećernog alkohola, npr. manitola. Dobijena smeša punilac/modulator receptora S1P, npr. smeša šećerni alkohol/modulator receptora S1P, npr. smeša manitol/modulator receptora S1P, može onda da se pomeša na suvo sa drugim vezivom, kao što je, npr. hidroksipropil celuloza ili hidroksipropilmetil celuloza. Onda se dodaje rastvarač i smeša se granuliše, npr. pomoću automatskog granulatora. Granulat se zatim suši i melje. Rastvarač može biti voda.

Alternativno, može da se primeni postupak oblaganja raspršivanjem. U ovom otelotvorenju, lekovita supstanca DS u rastvoru (DS CD) je naprskana na šećerne perlice ili perlice manitola, rastvarač je uparen, i osušene perlice su onda kapsulirane u tvrde želatinske ili

1

HMPC kapsule. Rastvarači korišćeni za pripremu rastvora DS mogu biti voda (vodeni rastvarač) ili etanol (nevodeni).

Po želji, može se dodati još veziva u koraku (d) u smešu dobijenu u koraku (b).

Postupak može da obuhvati dodatni korak tabletiranja ili kapsuliranja smeše dobijene pod (d), npr. u tvrdim želatinskim kapsulama, koristeći automatski uređaj za kapsuliranje. Kapsule mogu biti obojene ili označene tako da daju poseban izgled, i da budu odmah prepoznatljive. Upotreba boja može da posluži za poboljšanje izgleda, kao i za identifikaciju kapsula. Boje pogodne za upotrebu u farmaciji obično uključuju karotinoide, okside gvožđa i hlorofil.

Poželjno, kapsule iz pronalaska se označavaju upotrebom šifre.

Prema otkriću u referentne svrhe, obezbeđen je postupak za proizvodnju čvrste kompozicije za oralnu primenu 2-amino-2-[2-(4-oktilfenil)etil]propan-1,3-diola u slobodnom obliku, u obliku farmaceutski prihvatljive soli ili u obliku fosfatnog derivata, koji uključuje korake (i) mešanja jedinjenja odabranog od 2-amino-2-[2-(4-oktilfenil)etil]propan-1,3-diola, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegovog fosfatnog derivata, sa stabilizatorom, npr. ciklodekstrinom, u rastvaraču; (ii) mešanje punioca, npr. šećernog alkohola, sa smešom dobijenom u koraku (i); (iii) dodavanje rastvarača; (iv) granulaciju; (v) sušenje, mlevenje, mešanje; i (vi) opciono tabletiranje ili kapsuliranje.

Opciono, vezivo može biti pomešano, npr. pomešano na suvo, sa smešom dobijenom u koraku (ii) i/ili koraku (iii). U posebnom otelotvorenju, punilac korišćen u koraku (ii), npr. šećerni alkohol, npr. manitol, suši se raspršivanjem.

Primenom ovog postupka je dobijen preparat sa dobrim sadržajem i uniformnošću mešanja (tj. suštinski uniformna distribucija leka u kompoziciji) i stabilnošću.

[0048] Farmaceutske kompozicije iz predmetnog pronalaska su korisne, bilo same ili u kombinaciji sa drugim aktivnim agensima, za lečenje i prevenciju stanja npr. kako je objavljeno u US 5,604,229, WO 97/24112, WO 01/01978, US 6,004,565, US 6,274,629 i JP-14316985, čiji sadržaj je ovde uključen putem reference.

[0049] Konkretno, farmaceutska kompozicija je korisna za:

a) lečenje i prevenciju odbacivanja transplantata organa ili tkiva, na primer, za lečenje primalaca transplantata srca, pluća, kombinacije srce-pluća, jetre, bubrega, pankreasa, kože ili rožnjače, i prevenciju bolesti kalema protiv domaćina, kao što se ponekad dešava nakon

1

transplantacije koštane srži; posebno kod lečenja akutnog ili hroničnog odbacivanja alo- i ksenografta ili kod transplantacije ćelija koje proizvode insulin, npr. ćelija ostrvaca pancreasa; b) lečenje i prevenciju autoimune bolesti ili (kao otkriće u referentne svrhe) inflamatornih stanja, npr. hroničnih dugotrajnih bolesti, npr. multiple skleroze, artritisa (na primer, reumatoidnog artritisa), inflamatorne bolesti creva, hepatitisa, itd.

[0050] Multipla skleroza ime više oblika, sa novim simptomima koji se javljaju ili u odvojenim napadima (relapsni oblici) ili se polako nagomilavaju tokom vremena (progresivni oblici). Kako je ovde definisano, multipla skleroza se odnosi, bez ograničenja, na relapsnu remitentnu multiplu sklerozu (RRMS) ili primarnu progresivnu multiplu sklerozu (PPMS), npr. RRMS.

[0051] Prema predmetnom pronalasku, termini „lečenje“ ili „lečiti“ odnose se i na profilaktičko ili na preventivno lečenje, kao i na kurativno lečenje ili lečenje koje menja bolest, uključujući lečenje pacijenata koji imaju rizik da dobiju bolest ili poremećaj, ili se sumnja da su dobili bolest ili poremećaj, kao i pacijenata koji su bolesni ili im je postavljena dijagnoza da boluju od bolesti ili poremećaja.

[0052] Kako je ovde definisano, lečenje multiple skleroze se odnosi, bez ograničenja, na smanjenje učestalosti kliničkih pogoršanja, odlaganja napredovanja simptoma ili poremećaja vezanih za multiplu sklerozu, ili odlaganje nagomilavanja fizičke invalidnosti izazvane multiplom sklerozom.

[0053] Simptomi ili poremećaji povezani sa multiplom sklerozom obuhvataju neurološke simptome, fizičku i kognitivnu invalidnost i neuropsihijatrijske poremećaje.

[0054] Prema tome, u daljim aspektima predmetno otkriće obezbeđuje:

1. Kompoziciju kako je gore definisana, za primenu u lečenju bolesti ili stanja kako je gore definisano.

2. Postupak za lečenje ispitanika kome je potrebna imunomodulacija, uključujući primenu na ispitaniku delotvorne količine kompozicije kako je gore definisana.

3. Postupak za lečenje ili prevenciju bolesti ili stanja kako je gore definisano, uključujući primenu na ispitaniku kompozicije kako je gore definisana.

1

4. Primenu farmaceutske kompozicije kako je gore definisana za pripremu leka za prevenciju ili lečenje bolesti ili stanja kako je gore definisano.

[0055] Pronalazak će sada biti opisan u odnosu na sledeća posebna otelotvorenja.

Referenca–Primer 1

[0056] FTY720 je rastvoren u vodi tako da se dobije otprilike 20 procentni rastvor (rastvor A). HP-β CD je rastvoren u vodi tako da se dobije otprilike 15 procentni rastvor (rastvor B). Dodat je manitol u granulatoru sa malim smicanjem, i raspršeni su rastvori A i B. Tako dobijena granulisana supstanca je osušena u sušnici sa tacnama podešenoj na 60°C. Osušene granule su zatim samlevene na Frewitt-ovom mlinu povezanim sa sitom od 18 meša. Mlevene granule su pomešane sa magnezijum stearatom u blenderu.

Granule sa lubrikansom su komprimovane dajući tablete željene doze od 0,04 mg, i zatim kapsulirane, dajući željenu dozu od 0,125 mg, koja sadrži:

Tabela 1

<1>1,0 deo FTY720 je ekvivalentan sa 1,119 delom FTY720 HCl soli

Referenca–Primer 2

[0057] Kompozicija sa hidroksi beta ciklodekstrinom u Primeru 1 korišćena je za obradu rasutog praha za mini tablete i kapsule.

1

Tabela 2: Rezultati ispitivanja uniformnosti mešanja sa ukupnim degradacionim proizvodima

[0058] Tabela 2 pokazuje rezultate uniformnosti mešanja finalne mešavine sa RSD od 2,3% koja ukazuje da nema problema sa segregacijom nakon konačnog mešanja. Finalna mešavina se zatim komprimuje u mini tablete i kapsulira se.

Komprimovane tablete su težine 4 mg i isporučuju dozu od 40 mikrograma leka.

Tabela 3: stabilnost pod različitim uslovima, uključujući stresne uslove na 50°C/75% RV.

1

CD = ciklodekstrin

[0059] Donji podaci pokazuju ukupne degradacione proizvode od 1,4% na 50°C/75% RV tokom 4 nedelje u formulaciji sa HP-β CD.

[0060] Kapsule su kapsulirane sa masom punioca od 14 mg, i svaka obezbeđuje dozu od 125 mikrograma. Tabela 4 rezimira podatke stabilnosti pod različitim uslovima, uključujući stresne uslove na 50°C/75% RV (Relativna Vlažnost).

Tabela 4

[0061] Podaci pokazuju ukupne degradacione proizvode od 2,5% u formulaciji sa HP-β CD.

[0062] Rezultati stabilnosti kod tableta i kapsula ukazuju na povećanu stabilnost FTY720 u lekovitom proizvodu.

2

Referenca–Primer 3

[0063] Tvrde želatinske kapsule koje sadrže FTY720 pripremljene su na sledeći način: HP-CD i FTY720 su rastvoreni u vodi tako se dobije otprilike 20 procentni rastvor (rastvor A). HPC je rastvoren u vodi tako da se dobije otprilike 7 procentni rastvor (rastvor B). Manitol je dodat u sušnicu sa fluidnim slojem i raspršeni su rastvori A i B. Granulisana supstanca je zatim osušena na zadatoj ulaznoj temperaturi od 65°C u sušnici sa fluidnim slojem. Osušene granule su onda samlevene na Frewitt-ovom mlinu povezanim sa sitom od 18 meša. Mlevene granule su pomešane sa magnezijum stearatom u blenderu. Granule sa lubrikansom su kapsulirane dajući željenu dozu od 0,03 mg.

[0064] Isti postupak je korišćen za pripremu kapsula čije komponente su navedene u nastavku:

<1>Odnos molekulske mase FTY720 HCl prema FTY720 bazi je oko 1,12 do 1,0

<2>Biljnog porekla

<3>Koristi se kao pomoć za granulaciju i uklanja se tokom obrade

Claims

Patentni zahtevi

1. Čvrsta farmaceutska kompozicija za oralnu primenu, koja sadrži

a) prvo jedinjenje koje je 2-amino-2-[2-(4-oktilfenil)etil]propan-1,3-diol, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so,

b) punilac, i

c) stabilizator koji sadrži ciklodekstrin,

pri čemu kompozicija sadrži 0,5 mg prvog jedinjenja.

2. Kompozicija prema zahtevu 1, koja sadrži manje od 1,5% ili 1% masenih prvog jedinjenja, na bazi ukupne mase kompozicije.

3. Kompozicija prema zahtevu 1, pri čemu je ciklodekstrin prirodni ciklodekstrin, razgranati ciklodekstrin, alkil ciklodekstrin ili hidroksialkil ciklodekstrin.

4. Kompozicija prema zahtevu 1, pri čemu je ciklodekstrin α-ciklodekstrin; βciklodekstrin, γ-ciklodekstrin; hidroksipropil-ciklodekstrin; sulfobutiletar βciklodekstrin; dodekakis-2,6,O-metil-α-ciklodekstrin; tetradekakis-2,6,O-metil-βciklodekstrin; heksadekakis-2,6,O-metil-γ-ciklodekstrin; tetradekakis-2,6,O-etil-βciklodekstrin; α-ciklodekstrin delimično u obliku etra sa 2-hidroksipropilom; βciklodekstrin delimično u obliku etra sa 2-hidroksipropilom; razgranati αciklodekstrin ili razgranati β-ciklodekstrin gde je glukoza ili maltoza vezana preko α-1,6 glukozidne veze.

5. Kompozicija prema zahtevu 1, pri čemu je ciklodekstrin hidroksipropil-αciklodekstrin ili hidroksipropil-β-ciklodekstrin.

6. Kompozicija prema zahtevu 1, pri čemu je ciklodekstrin hidroksipropil-βciklodekstrin.

7. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu punilac uključuje šećerni alkohol, na primer, manitol.

8. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, koja dalje uključuje vezivo, na primer, vezivo koje sadrži hidroksipropil celulozu.

9. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, koja dalje uključuje lubrikans, na primer, lubrikans koji sadrži magnezijum stearat.

10. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu je prvo jedinjenje 2-amino-2-[2-(4-oktilfenil)etil]propan-1,3-diol hidrohlorid.

11. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva za primenu u lečenju autoimune bolesti.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5