RS59960B1 - Dozni režimi za jedinjenja klase ehinokandina - Google Patents

Dozni režimi za jedinjenja klase ehinokandina

Info

Publication number
RS59960B1
RS59960B1 RS20200069A RSP20200069A RS59960B1 RS 59960 B1 RS59960 B1 RS 59960B1 RS 20200069 A RS20200069 A RS 20200069A RS P20200069 A RSP20200069 A RS P20200069A RS 59960 B1 RS59960 B1 RS 59960B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
peg
acid
aqueous solution
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
RS20200069A
Other languages
English (en)
Inventor
Balasingam Radhakrishnan
Kenneth Duke James
Anuradha Vaidya
Karen Polowy
Original Assignee
Cidara Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cidara Therapeutics Inc filed Critical Cidara Therapeutics Inc
Publication of RS59960B1 publication Critical patent/RS59960B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178—Syringes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na lečenje gljivičnih infekcija.
[0002] Potreba za novim antigljivičnim tretmanima je značajna, a posebno u medicinskoj oblasti. Pacijenti sa oslabljenim imunitetom predstavljaju možda najveći izazov u razvijanju moderne zdravstvene nege. Tokom poslednje tri decenije došlo je do dramatičnog porasta učestalosti gljivičnih infekcija kod ovih pacijenata (Herbrecht, Eur. J. Haematol., 56:12, 1996; Cox i dr., Curr. Opin. Infect. Dis., 6:422, 1993; Fox, ASM News, 59:515, 1993). Duboko ukorenjene mikoze se sve češće primećuju kod pacijenata koji su podvrgnuti transplantaciji organa i kod pacijenata koji su primali agresivnu hemoterapiju protiv kancera (Alexander i dr., Drugs, 54:657, 1997). Najčešći patogeni povezani sa invazivnim gljivičnim infekcijama su oportunistički kvasac, Candida albicans, i končaste gljive, Aspergillus fumigatus (Bow, Br. J. Haematol., 101:1, 1998; Wamock, J. Antimicrob. Chemother., 41:95, 1998). Procenjeno je da 200000 pacijenata godišnje dobije bolničke gljivične infekcije (Beck-Sague i dr., J. Infect. Dis., 167:1247, 1993). Takođe na povećanje broja gljivičnih infekcija utiče pojava sindroma stečene imunodeficijencije (AIDS) gde praktično svi pacijenti dobijaju neki oblik mikoza u toku bolesti (Alexander i dr., Drugs, 54:657, 1997; Hood i dr., J. Antimicrob. Chemother., 37:71, 1996). Najuobičajeniji organizmi koji se sreću kod ovih pacijenata su Cryptococcus neoformans, Pneumocystis carinii, i C. albicans (HIV/AIDS Surveillance Report, 1996, 7(2), Year-End Edition; Polis, M. A. i dr., AIDS: Biology, Diagnosis, Treatment and Prevention, fourth edition, 1997). Novi oportunistički gljivični patogeni kao što su Penicillium marneffei, C. krusei, C.glabrata, Histoplasma capsulatum, i Coccidioides immitis su zabeleženi sa pravilnošću kod pacijenata sa oslabljenim imunitetom širom sveta.
[0003] Razvoj režima antigljivičnog lečenja je stalni izazov. Trenutno dostupni lekovi za lečenje gljivičnih infekcija obuhvataju amfotericin B, makrolidni polien koji reaguje sa sterolima u gljivičnoj membrani, flucitozin, fluoropirimidin koji ometa gljivični protein i DNA biosintezu, i razni azoli (npr., ketokonazol, itrakonazol, i flukonazol) koji inhibiraju biosintezu sterola u gljivičnoj membrani (Alexander i dr., Drugs, 54:657, 1997). Iako amfotericin B ima širok opseg aktivnosti i viđen je kao "zlatni standard" antigljivične terapije, njegova upotreba je ograničena usled reakcija povezanih sa infuzijom i nefrotoksičnosti (Wamock, J. Antimicrob. Chemother., 41:95, 1998). Upotreba flucitozina je takođe ograničena usled razvoja rezistentnih mikroba i njegovog uskog spektra aktivnosti. Rasprostranjena upotreba azola je izazvala pojavu klinički rezistentnih sojeva Candida spp. Usled problema u vezi sa sadašnjim tretmanima, trenutno postoji potreba za novim tretmanima.
[0004] Kada je ehinokandin kaspofungin odobren za prodaju u 2001, predstavljao je prvu novu klasu antigljivičnih sredstava koja je odobrena u toku više od jedne decenije. Od tog vremena, druga dva ehinokandin antifungicida, anidulafungin i mikafungin, su odobrena na raznim tržištima. Svaki agens u ovoj klasi jedinjenja deluje preko inhibicije β-1, 3-glukan sinteze, koji je ključni enzim u sintezi glukana u ćelijskom zidu mnogih gljiva. Sva tri ova leka su napravljena polusintetički, polazeći od prirodnih proizvoda dobijenih fermentacijom.
[0005] Ehinokandini su široka grupa antigljivičnih sredstava koja se tipično sastoji od cikličnog heksapeptida i lipofilnog repa, pri čemu su poslednji vezani za heksapeptidno jezgro preko amidne veze. Mada su mnogi ehinokandini prirodni proizvodi, klinički relevantni članovi ove klase jedinjenja su svi bili polusintetički derivati. Iako prirodno prisutni ehinokandini poseduju određeni stepen antigljivične aktivnosti, oni nisu pogodni kao terapeutici, primarno zbog slabe rastvorljivosti u vodi, nedovoljne jačine, i/ili hemolitičkog dejstva. Odobreni ehinokandini su proizvodi intenzivnih napora da se stvore derivati ili analozi koji održavaju ili poboljšavaju inhibiciju sinteze glukana, ali ne izazivaju hemolitičke efekte. Kao terapeutska sredstva, oni su atraktivna jedinjenja u smislu njihovog sistemskog poluživota, velikih terapeutskih prozora, sigurnosnih profila, i relativnog nedostatka interakcija sa drugim lekovima. Nažalost, slaba intestinalna apsorpcija ovih jedinjenja ih je potisnula od davanja intravenskom infuzijom. Iako pacijenti koji su primali ove lekove su često hospitalizovani sa ozbiljnim infekcijama, sposobnost prelaza pacijenata od intravenskog davanja u bolničkim uslovima do oralnog davanja u kućnim uslovima bi bila veoma poželjna, naročito uzimajući u obzir tok režima koji uglavnom prelazi 14 dana. Pored toga, oralni ehinokandin može proširiti upotrebu ove klase lekova da se uključ pacijenti kod kojih je prisutna blaga gljivična infekcija. US 2009/0238867 A1 opisuje kompozicije koje sadrže anidulafungin i njegove terapijske upotrebe.
Suština pronalaska
[0006] Farmaceutske kompozicije i kitovi pronalaska, i kompozicije za upotrebu u postupku lečenja gljivične infekcije prema ovom pronalasku su definisani u patentnim zahtevima.
[0007] Jedinjenje ehinokandina ovog pronalaska je jedinjenje 22.
[0008] Bilo koja referenca u opisu na tretmane ili na postupke lečenja odnosi se na kompozicije ili formulacije ovog pronalaska za upotrebu u postupku lečenja.
[0009] Opisan je ali nije deo ovog pronalaska, postupak lečenja gljivične infekcije kod subjekta (i) davanjem subjektu početne doze jedinjenja klase ehinokandina; i (ii) davanje subjektu jedne ili više održavajućih doza jedinjenja klase ehinokandina, pri čemu se svaka od početne doze i održavajućih doza daje u količini koja je zajedno dovoljna za lečenje gljivične infekcije. Na primer, početna doza može da se daje injekcijom (npr., subkutano) ili oralno nakon čega se održavajuće doziranje daje oralno, intravenski, nazalno, subkutano ili transdermalno. U jednom izvođenju, početna doza se daje intravenski. Na primer, intravensko davanje (npr., kao bolus ili infuzija) početna doza može da se daje u količini dovoljnoj da se dobije srednja koncentracija stabilnog stanja jedinjenja klase ehinokandina u plazmi sa od 100 ng/mL do 20000 ng/mL (npr., od 100 do 500, 400 do 1000, 800 do 3000, 2000 do 7 000, 6000 do 10000, 8000 do 14000, ili 12000 do 20000 ng/mL); može se intravenski davati subjektu u količini jedinjenja klase ehinokandina po telesnoj masi subjekta od 0,5 mg/kg do 20 mg/kg (npr., od 0,5 do 2,0, 1,0 do 4,0, 3,0 do 10, 8,0 do 15, ili 13 do 20 mg/kg); i/ili može se intravenski davati subjektu u količini jedinjenja klase ehinokandina od 25 mg do 1400 mg (npr., od 25 do 50, 40 do 80, 75 do 130, 125 do 170, 150 do 200, 190 do 250, 230 do 500, 450 do 750, 650 do 1000, ili 900 do 1400 mg) tokom perioda od 24 sata. Alternativno, početna doza može da se daje oralno. Na primer, oralno davanje subjektu u količini jedinjenja klase ehinokandina od 250 mg do 4000 mg (npr., od 250 do 500, 400 do 800, 750 do 1300, 1250 do 1700, ili 1500 do 4000 mg) tokom perioda od 24 sata. U jednom izvođenju bilo kog od gore navedenih postupaka, održavajuće doze se mogu davati u periodu od 2 do 45 dana (npr., 2 do 10, 7 do 14, 10 do 21, ili 18 do 30 dana, ili 24 do 45 dana) nakon započinjanja lečenja. Održavajuće doze mogu da se daju, na primer, u iznosu od jednom nedeljno do tri puta dnevno (npr., jednom po svakom 5-7 dana, jednom u sva 3 dana, svaki drugi dan, jednom dnevno, dva puta dnevno, ili tri puta dnevno). Jedinjenje klase ehinokandina može da bude jedinjenje bilo koje formule (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIII), ili (IX), ili izabrano od anidulafungina, kaspofungina, mikafungina, jedinjenja 22, ili bilo kog drugog jedinjenja klase ehinokandina koje je ovde opisano, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U nekim izvođenjima, početna doza uključuje intravensko davanje 50 do 400 mg (npr., 50 do 125, 75 do 300, ili 100 do 400 mg) jedinjenja 22, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U nekim izvođenjima, postupak uključuje održavajuće doziranje koje uključuje oralno davanje od 250 do 800 mg (npr., 250 do 300, 275 do 450, 425 do 625, ili 600 do 800 mg) jedinjenja 22, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, svaki dan ili svaki drugi dan ili svaka tri dana. U nekim izvođenjima, postupak uključuje održavajuće doziranje koje uključuje subkutano davanje od 25 do 150 mg (npr., 25 do 30, 35 do 45, 30 do 70, 50 do 100, 70 do 120 ili 110 do 150 mg) jedinjenja 22, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, svaki dan ili svaki drugi dan ili svaka tri dana ili jednom svakih pet dana. U nekim izvođenjima, postupak uključuje održavajuće doziranje koje uključuje IV bolus davanja od 25 do 150 mg (npr., 25 do 30, 35 do 45, 30 do 70, 50 do 100, 70 do 120 ili 110 do 150 mg) jedinjenja 22, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, svaki dan ili svaki drugi dan ili svaka tri dana ili jednom svakih pet dana.
[0010] U jednom specifičnom izvođenju bilo kog od gore navedenih postupaka, korak (ii) uključuje oralno davanje subjektu farmaceutske kompozicije u jediničnom doznom obliku uključujući (a) lek izabran od jedinjenja klase ehinokandina, i njegove soli; i (b) od 0,5% do 90% (mas./mas.) (npr., od 0,5% do 5%, 2,5% do 7,5%, 7% do 12%, 10% do 25%, 25% do 35%, 30% do 50%, ili 40% do 90% (mas./mas.)) nekog aditiva, pri čemu je aditiv prisutan u količini dovoljnoj da poveća oralnu bioraspoloživost jedinjenja klase ehinokandina, ili njegove soli. U posebnim izvođenjima, aditiv je izabran između acil karnitina, alkil saharida, estra saharida, amida masnih kiselina, amonijum sulfonatnih površinski aktivnih materija, žučnih kiselina i soli (uključujući holnu kiselinu i njene soli), hitozana i njegovih derivata, masnih kiselina i njihovih soli i estara, glicerida, hidrofilnih aromatičnih alkohola, pegilovanih fosfolipida, peptidnih modulatora epitelne čvrste veze, fosfolipida, polietilen glikol alkil etara, poliglikolizovanih glicerida, estara poliglicerola i masnih kiselina, polisorbatnih površinski aktivnih materija, karboksilnih kiselina, polietilen glikola, i njihovih smeša.
[0011] U posebnim izvođenjima gornjeg postupka, početna doza se daje intravenski (npr., intravenskim bolusom ili infuzijom) a održavajuća doza se daje oralno; početna doza se daje subkutano a održavajuća doza se daje oralno; početna doza se daje intravenski (npr., intravenskim bolusom ili infuzijom) a održavajuća doza se daje subkutano; početna doza se daje subkutano i održavajuća doza se daje subkutano; početna doza se daje oralno i održavajuća doza se daje oralno; ili početna doza se daje intravenski (npr., intravenskim bolusom ili infuzijom) a održavajuća doza se daje injektiranjem (npr., intravenskim bolusom ili infuzijom, ili subkutanim injektiranjem). U posebnim izvođenjima postupka koji uključuje intravenski bolus, količina jedinjenja klase ehinokandina koja se daje je od 50 mg do 500mg (npr., od 50 do 100, 100 do 200, 150 do 225, 200 do 300, 275 do 400, ili 400 do 500 mg) u pojedinačnoj bolus injekciji.
[0012] U srodnom aspektu, pronalatak sadrži farmaceutsku kompoziciju u jediničnom doznom obliku koji uključuje: (a) jedinjenje klase ehinokandina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i (b) od 0,5% do 90% (mas./mas.) (npr., od 0,5% do 5%, 2,5% do 7,5%, 7% do 12%, 10% do 25%, 25% do 35%, 30% do 50%, ili 40% do 90% (mas./mas.)) nekog aditiva, pri čemu je aditiv prisutan u količini dovoljnoj da poveća oralnu bioraspoloživost jedinjenja klase ehinokandina, ili njegove soli. U posebnim izvođenjima, aditiv je izabran između acil karnitina, alkil saharida, estra saharida, amida masnih kiselina, amonijum sulfonatnih površinski aktivnih materija, žučnih kiselina i soli (uključujući holnu kiselinu i njene soli), hitozana i njegovih derivata, masnih kiselina i njihovih soli i estara, glicerida, hidrofilnih aromatičnih alkohola, pegilovanih fosfolipida, peptidnih modulatora epitelne čvrste veze, fosfolipida, polietilen glikol alkil etara, poliglikolizovanih glicerida, estara poliglicerol masnih kiselina, polisorbatnih površinski aktivnih materija, karboksilnih kiselina, polietilen glikols, i njihovih smeša. U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija može da uključi od 2% do 90% (mas./mas.) (npr., 3% do 6%, 3% do 8%, 5% do 12%, 8% do 16%, 15% do 25%, 25% do 35%, 35% do 65%, ili 65% do 90% (mas./mas.)) alkil saharida ili saharidnog estra, opciono dalje uključujući od 0,5% do 15% (mas./mas.) (npr., 0,5% do 2,5%, 1% do 4%, 3% do 7%, 5% do 10%, 7% do 12%, ili 11% do 15% (mas./mas.)) polisorbatne površinski aktivne materije. U posebnim izvođenjima, farmaceutska kompozicija može da uključi od 2% do 90% (mas./mas.) (npr., 3% do 6%, 3% do 8%, 5% do 12%, 8% do 16%, 15% do 25%, 25% do 35%, 35% do 65%, ili 65% do 90% (mas./mas.)) glicerida, opciono dalje uključujući od 0,5% do 15% (mas./mas.) (npr., 0,5% do 2,5%, 1% do 4%, 3% do 7%, 5% do 10%, 7% do 12%, ili 11% do 15% (mas./mas.)) polisorbatne površinski aktivne materije. U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija može da uključi od 1% do 90% (mas./mas.) (npr., 2% do 5%, 3% do 8%, 5% do 12%, 10% do 18%, 15% do 24%, 20% do 30%, 25% do 35%, 30% do 50%, 50% do 70%, ili 65% do 90% (mas./mas.)) masne kiseline, ili njene soli ili estra. U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija može da uključi od 1% do 90% (mas./mas.) (npr., 2% do 6%, 5% do 12%, 10% do 18%, 15% do 25%, 20% do 35%, 30% do 45%, 40% do 60%, ili 55% do 90% (mas./mas.)) acil karnitina, opciono dalje uključujući pufer, da bi se nakon izlaganja vodi, formirao rastvor koji ima pH od 2,5 do 8. U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija može da uključi od 1% do 90% (mas./mas.) (npr., 2% do 5%, 3% do 8%, 5% do 12%, 10% do 18%, 15% do 24%, 20% do 30%, 25% do 35%, 30% do 50%, 50% do 70%, ili 65% do 90% (mas./mas.)) karboksilne kiseline, ili njenih soli. U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija može da uključi od 1% do 90% (mas./mas.) (npr., 2% do 5%, 3% do 8%, 5% do 12%, 10% do 18%, 15% do 24%, 20% do 30%, 25% do 35%, 30% do 50%, 50% do 70%, ili 65% do 90% (mas./mas.)) polietilen glikola. U posebnim izvođenjima, farmaceutska kompozicija uključuje neki alkil saharid ili estar saharida, pri čemu je maseni odnos jedinjenja klase ehinokandina prema alkil saharidu, ili estru saharida, od 1:1 do 1:20 (npr., od 1:1 do 1:3, 1:2 do 1:5, 1:4 do 1:10, ili 1:5 do 1:20). U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija uključuje glicerid, pri čemu je maseni odnos jedinjenja klase ehinokandina prema gliceridu od 1:1 do 1:20 (npr., od 1:1 do 1:3, 1:2 do 1:5, 1:4 do 1:10, ili 1:5 do 1:20). U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija uključuje masnu kiselinu, ili njenu so ili estar, pri čemu je maseni odnos jedinjenja klase ehinokandina prema masnoj kiselini, ili njenoj soli, od 1:1 do 1:30 (npr., od 1:1 do 1:3, 1:2 do 1:5, 1:4 do 1:10, ili 1:10 do 1:30). U posebnim izvođenjima, farmaceutska kompozicija uključuje acil karnitin (npr., palmitoil karnitin ili lauroil karnitin), pri čemu je maseni odnos jedinjenja klase ehinokandina prema acil karnitinu od 1:1 do 1:30 (npr., od 1:1 do 1:3, 1:2 do 1:5, 1:4 do 1:10, ili 1:10 do 1:30). U posebnim izvođenjima, farmaceutska kompozicija uključuje karboksilnu kiselinu (npr., limunska kiselina, ćilibarna kiselina, vinska kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, malonska kiselina, glutanska kiselina, adipinska kiselina, mlečna kiselina, jabučna kiselina, L-glutaminska kiselina, L-asparaginska kiselina, glukonska kiselina, glukuronska kiselina, salicilna kiselina, ili njihove smeše), pri čemu je maseni odnos jedinjenja klase ehinokandina prema karboksilnoj kiselini od 1:1 do 1:30 (npr., od 1:1 do 1:3, 1:2 do 1:5, 1:4 do 1:10, ili 1:10 do 1:30). U posebnim izvođenjima, farmaceutska kompozicija uključuje polietilen glikol (npr., PEG 100, PEG 400, PEG 1,000, itd.), pri čemu je maseni odnos jedinjenja klase ehinokandina prema polietilen glikolu od 1:1 do 1:30 (npr., od 1:1 do 1:3, 1:2 do 1:5, 1:4 do 1:10, ili 1:10 do 1:30).
[0013] U jednom izvođenju bilo koje od gore navedenih farmaceutskih kompozicija, jedinični dozni oblik uključuje od 50 do 4000 mg (npr., od 50 do 300, od 250 do 750, od 500 do 1500, ili od 1000 do 4000 mg) jedinjenja klase ehinokandina. Jedinični dozni oblik može se formulisati za trenutno oslobađanje.
[0014] Farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku sadrži jedinjenje 22 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0015] Pronalazak dalje sadrži postupak lečenja gljivične infekcije kod subjekta subkutanim davanjem subjektu vodenog rastvora koji uključuje jedinjenje 22, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u količini koja je dovoljna za lečenje gljivične infekcije. Vodeni rastvor može da se daje subkutano subjektu tva puta dnevno, dnevno, svaki drugi dan, svaka tri dana, ili jednom nedeljno u periodu od najmanje 2 nedelje, 3 nedelje, 4 nedelje, 2 meseca, 3 meseca, ili 4 meseca. Vodeni rastvor može da uključi od 25 mg/mL do 500 mg/mL jedinjenja 22, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli (npr., 30±5, 40±10, 50±10, 60±10, 70±10, 80±10, 100±15 mg/mL, 130±20 mg/mL, 160±30 mg/mL, 190±30 mg/mL, 250±50 mg/mL ili 400±100 mg/mL). U posebnim izvođenjima, od 0,05 mL do 2,0 mL vodenog rastvora se daje subjektu dnevno. U nekim izvođenjima, količina jedinjenja 22, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja se subkutano daje subjektu je od 10 mg do 100 mg (npr., 15±5, 25±10, 50±20, 70±25, ili 80±20 mg) dnevno.
[0016] U srodnom aspektu, pronalazak sadrži uređaj za injektiranje vodenog rastvora jedinjenja 22, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u subjekt, uključujući kontejner u kome se nalazi od 0,05 mL do 10 mL vodenog rastvora (npr., od 0,2 mL do 0,5 mL, 0,5 mL do 3 mL, 2 mLd o 5 mL, 4 mL do 7 mL, ili 6 mL do 10 mL vodenog rastvora) i igla. Na primer, uređaj može da bude injektor olovka koja sadrži napunjeni uložak, kao što je uređaj merna olovka sa mikro iglom. U posebnim izvođenjima, kontejner je uložak. U posebnim izvođenjima, uređaj je napunjen špric koji sadrži 0,05 mL do 1 mL (npr., od 0,2 mL do 0,5 mL, ili 0,5 mL do 1 mL) vodenog rastvora. U još nekim izvođenjima, vodeni rastvor uključuje od 25 mg/mL do 500 mg/mL jedinjenja 22, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli npr., (30±5, 40±10, 50±10, 60±10, 70±10, 80±10, 100±15 mg/mL, 130±20 mg/mL, 160±30 mg/mL, 190±30 mg/mL, 250±50 mg/mL ili 400±100 mg/mL).
[0017] Pronalazak dalje sadrži postupak lečenja gljivične infekcije kod subjekta davanjem subjektu intravenski bolus vodenog rastvora koji uključuje jedinjenje 22, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u količini koja je dovoljna za lečenje gljivične infekcije. U posebnom izvođenju, vodeni rastvor uključuje od 25 mg/mL do 500 mg/mL (npr., 30±5, 40±10, 50±10, 60±10, 70±10, 80±10, 100±15 mg/mL, 130±20 mg/mL, 160±30 mg/mL, 190±30 mg/mL, 250±50 mg/mL ili 400±100 mg/mL) jedinjenja 22, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Bolus injektiranje može da se daje subjektu dnevno, svaki drugi dan, ili svaka tri dana, ili svakih 4-7 dana, ili svake nedelje u periodu od najmanje 2 nedelje, 3 nedelje, 4 nedelje, 2 meseca, 3 meseca, ili 4 meseca. U nekim izvođenjima, količina jedinjenja 22, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja se daje kao intravenski bolus subjektu je od 25 mg do 500mg (npr., 30±5, 40±10, 50±10, 75±25, 100±25, 150±25, 200±50, 300±100, ili 500±100 mg) podavanju bolusa.
[0018] Pronalazak dalje sadrži jedinjenje klase ehinokandina, ili njegovu so, u jediničnom doznom obliku koji sadrži od 40 do 90% (mas./mas.) ne vodeni rastvarač ili aprotični rastvarač (npr., etanol, etilen glikol, polietilen glikol (npr., PEG200, PEG400, PEG800), ili propilen glikol) i jedan ili više ekscipijenasa za povećanje apsorpcije koji su ovde opisani. Opciono, jedinjenje klase ehinokandina je jedinjenje 22, ili njegova so.
[0019] Pronalazak dalje sadrži postupak lečenja gljivične infekcije kod subjekta kome je to potrebno, davanjem subjektu intravenske infuzije vodenog rastvora koji uključuje jedinjenje 22, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u količini koja je dovoljna za lečenje gljivične infekcije. U nekim izvođenjima, infuzioni rastvor uključuje od 0,5 mg/mL do 3,0 mg/mL (npr., 0,75±0,25, 1,0±0,25, 1,5±0,25, 2,0±0,25, ili 2,50±0,50 mg/mL) jedinjenja 22, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U posebnim izvođenjima postupka, jedinjenje 22, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, se daje subjektu u dve ili više intravenskih infuzija ili intravenskih bolusa davanjem jednom svakih 5 do 8 dana (npr., nedeljno tokom perioda od najmanje 4 nedelje, 6 nedelja, 8 nedelja, ili 12 nedelja). U drugom izvođenju, postupak dalje uključuje, nakon intravenske infuzije, oralno davanje subjektu 200 mg do 1000 mg (npr., 250±50, 300±50, 400±50, 500±50, 600±50, 700±50, 800±50, ili 900±50 mg) jedinjenja 22, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, dnevno tokom perioda od najmanje 5 do 8 dana (npr., dnevno u periodu od najmanje 2 nedelje, 4 nedelje, 6 nedelja, 8 nedelja, ili 12 nedelja).
[0020] Pronalazak sadrži farmaceutsku kompoziciju u jediničnom doznom obliku koji uključuje od 25 mL do 500 mL (npr., 50±25, 100±25, 150±50, 250±50, 350±50, ili 400±100 mL) vodenog rastvora koji uključuje od 0,50 mg/mL do 3 mg/mL (npr., 0,75±0,25, 1,0±0,25, 1,5±0,25, 2,0±0,25, ili 2,50±0,50 mg/mL) jedinjenja 22, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je jedinični dozni oblik pogodan za intravensku infuziju u subjekt.
[0021] U srodnom aspektu, pronalazak sadrži farmaceutsku kompoziciju u jediničnom doznom obliku koji uključuje od 1 mL do 10 mL (npr., 1,5±0,5, 3±1, 5±2, ili 7,5±2,5 mL) vodenog rastvora koji uključuje od 25 mg/mL do 500 mg/mL (npr., 30±5, 40±10, 50±10, 60±10, 70±10, 80±10, 100±15 mg/mL, 130±20 mg/mL, 160±30 mg/mL, 190±30 mg/mL, 250±50 mg/mL ili 400±100 mg/mL) jedinjenje 22, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je jedinični dozni oblik pogodan za intravensko bolus injektiranje u subjekt.
[0022] U još jednom srodnom aspektu, pronalazak sadrži farmaceutsku kompoziciju u jediničnom doznom obliku uključujući od 0,05 mL do 1,0 mL (npr., 0,2±0,1, 0,5±0,25, 0,75±0,25, ili 0,9±0,1 mL) vodenog rastvora koji uključuje od 85 mg/mL do 300 mg/mL (npr., 100±15 mg/mL, 130±20 mg/mL, 160±30 mg/mL, 190±30 mg/mL, 250±50 mg/mL ili 400±100 mg/mL) jedinjenja 22, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je jedinični dozni oblik pogodan za subkutano injektiranje u subjekt.
[0023] U bio kojoj od gore navedenih farmaceutskih kompozicija sa jediničnom dozom formulisanih za injektiranje, farmaceutska kompozicija može (i) biti bez stabilizujućih šećera (npr., fruktoze, saharoze, trehaloze ili njihove kombinacije), (ii) uključuje površinski aktivno sredstvo (npr., Tween 20, Tween 80, ili bilo koje površinski aktivno sredstvo koje je ovde opisano), (iii) sredstvo za punjenje (npr., manitol, ili drugi šećerni alkohol), i/ili (iv) pufer (t.j., bilo koji ovde opisani pufer). Vodeni rastvor u jediničnom doznom obliku može da se pripremi rekonstituisanjem liofilizovanog praha koji uključuje jedinjenje 22, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Alternativno, vodeni rastvor u jediničnom doznom obliku može da se pripremi rekonstituisanjem tečnog koncentrata koji uključuje jedinjenje 22, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0024] Pronalazak sadrži kit koji uključuje (i) jedinični dozni oblik koji sadrži liofilizovani prah koji uključuje jedinjenje 22, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i (ii) uputstva za rekonstituisanje liofilizovanog praha sa vodenim rastvorom da se formira farmaceutska kompozicija pogodna za injektiranje subjekta.
[0025] U srodnom aspektu, pronalazak sadrži kit koji uključuje (i) jedinični dozni oblik koji sadrži tečni koncentrat koji uključuje jedinjenje 22, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i (ii) uputstva za rekonstituisanjem tečnog koncentrata sa vodenim rastvorom da se formira farmaceutska kompozicija pogodna za injektiranje subjekta.
[0026] U bilo kom od gore navedenih kitova, jedinični dozni oblik može (i) biti bez stabilizujućih šećera (npr., fruktoze, saharoze, trehaloze ili njihove kombinacije), (ii) uključuje površinski aktivno sredstvo (npr., Tween 20, Tween 80, ili bilo koje površinski aktivno sredstvo koje je ovde opisano), (iii) sredstvo za punjenje (npr., manitol, ili drugi šećerni alkohol) i/ili (iv) pufer (t.j., bilo koji ovde opisani pufer).
[0027] Pronalazak dalje sadrži kiselu adicionu so jedinjenja 22 u jediničnom doznom obliku, pri čemu je kisela adiciona so izvedena iz organske kiseline (npr., sirćetne, mlečne, palmitinske, maleinske, limunske, holne kiseline, kaprinske kiseline, kaprilne kiseline, laurinske kiseline, glutarne, glukuronske, glicerinske, glikokolne, glioksilne, izolimunske, izovalerijanske, mlečne, jabučne, oksalsirćetne, oksalćilibarne, propionske, pirogrožđane, askorbinske, ćilibarne, benzojeve, palmitinske, suberinske, salicilne, vinske, metansulfonske, toluensulfonske, ili soli trifluorosirćetne kiseline). Opciono, kisela adiciona so uključuje sredstvo za pojačavanje apsorpcije. Jedinični dozni oblik može dalje da uključi jedan ili više sredstava za povećanje apsorpcije koji su ovde opisani.
[0028] Pronalazak dalje sadrži jedinjenje klase ehinokandina, ili njegovu so, u jediničnom doznom obliku uključujući od 2 do 80% (mas./mas.) limunske kiseline. Jedinični dozni oblik može dalje da uključi jedan ili više sredstava za povećanje apsorpcije koji su ovde opisani.
[0029] Pronalazak takođe sadrži kitove, koji uključuju: a) bilo koju farmaceutsku kompoziciju ovog pronalaska; i b) uputstva za davanje farmaceutske kompozicije subjektu kojem je dijagnostifikovana gljivična infekcija.
[0030] Pod "acil karnitinom" se podrazumeva hemijski deo sa formulom:
i njegove soli, gde je R delimično zasićen ravan lanac ili razgranata ugljovodonična grupa koja ima između 8 i 26 ugljenikovih atoma. Acil karnitini su izvedeni iz karnitina (D ili L oblik, ili njihova smeša) i masne kiseline. Acil karnitin može da bude estar masne kiseline koja ima 16 ugljenikovih atoma i 0, 1 ili 2 dvostruke veze (C16:0; C16:1 i C16:2), oni sa 18 ugljenikovih atoma i 1, 2 ili 3 dvostruke veze (C18:1; C18:2; i C18:3), oni sa 20 ugljenikovih atoma i 1, 2 ili 4 dvostruke veze (C20:1; C20:2; i C20:4), ili oni sa 22 ugljenikova atoma i 4, 5 ili 6 dvostrukih veza (C22:4; C22:5 i C22:6). Acil karnitini uključuju, bez ograničenja, 4, 7, 10, 13, 16, 19 dokosaheksanoil karnitin, oleoil karnitin, palmitoil karnitin, dekanoil karnitin, dodekanoil karnitin, miristoil karnitin, i stearoil karnitin.
[0031] Kako se ovde koristi, izraz "davanje" ili "primena" odnosi se na davanje bilo kojim putem, kao što je injektiranjem (npr., intravensko davanje bolus injektiranjem ili infuzijom, subkutano davanje), transdermalna primena, topikalno davanje, intranazalno, ili peroralno davanje leka subjektu.
[0032] Pod "aditivom" se podrazumevaju one komponente farmaceutske kompozicije koje sadrži lek (npr., jedinjenje klase ehinokandina) u oralnom doznom obliku koji povećava oralnu bioraspoloživost leka kada se daje oralno istovremeno sa lekom. Aditivi ovog pronalaska acil karnitini, alkil saharidi, estri saharida, amidi masnih kiselina, amonijum sulfonatne površinski aktivne materije, žučne kiseline i soli (uključujući holnu kiselinu i njene soli), hitozan i njegovi derivati, masne kiseline i njihove soli i estri, gliceridi, hidrofilni aromatični alkoholi, pegilovani fosfolipidi, peptidni modulatori epitelne čvrste veze, fosfolipidi, polietilen glikol alkilni etri, poliglikolizovani gliceridi, estri poliglicerola i masnih kiselina, polisorbatne površinski aktivne materije, karboksilne kiseline, polietilen glikoli, i njihove smeše.
[0033] Pod "dovoljnom količinom" se podrazumeva količina nekog aditiva koja je potrebna za povećanje oralne bioraspoloživosti leka.
[0034] Pod "gljivičnom infekcijom" se misli na invaziju domaćina sa patogenom gljivicom. Na primer, infekcija može obuhvatiti prekomerni rast gljivice koja je normalno prisutna u ili na telu čoveka ili rast gljivice koja nije normalno prisutna u ili na čoveku. Uopštenije, gljivična infekcija može biti svaka situacija u kojoj je prisustvo glivične populacije(a) štetno za telo domaćina. Dakle, čovek "pati" od gljivične infekcije kada je prekomerna količina gljivične populacije prisutna u ili na telu osobe, ili kada prisustvo gljivične populacije(a) oštećuje ćelije ili drugo tkivo osobe.
[0035] Pod "Kaprilokaproil polioksigliceridom" se podrazumeva poliglikolizovani glicerid koji je smeša monoestara, diestara, i triestara glicerola i monoestara i diestara polietilen glikola koji imaju srednju molekulsku masu između 70 i 400, i dobijeni su transesterifikacijom estara kaprilnih i kaprinskih glicerida sa polietilen glikolom. Kaprilokaproil polioksigliceridi uključuju, bez ograničenja, kaprilni/kaprinski PEG-8 glicerid (LABRASOL®, Gattefosse), kaprilni/kaprinski PEG-4 glicerid (LABRAFAC® Hidro, Gattefosse), i kaprilni/kaprinski PEG-6 glicerid (SOFTIGEN®767, Huls).
[0036] Pod "efikasnom" količinom se podrazumeva količina leka koja je potrebna za lečenje ili sprečavanje infekcije ili pridružene bolesti sa infekcijom. Efikasna količina leka koja se koristi za primenu pronalaska u terapijskom ili profilaktičkom tretmanu stanja uslovljenih mikrobnom infekcijom ili kojima je ona doprinela, varira u zavisnosti od načina davanja, starosti, telesne mase, i opšteg zdravstvenog stanja subjekta. Konačno, lekar će odlučiti primerenu količinu i dozni režim. Takva količina se naziva "efikasnom" količinom.
[0037] Pod "emulzijom" se podrazumeva dvofazni koloidni sistem, kao što je smeša dve ili više nemešljivih (ne mogu se pomešati) tečnosti. Tečne emulzije su one u kojima su i dispergovana i kontinuirana faza tečnosti. Unos energije kroz procese trešenja, mešanja, homogenizacije, ili prskanja obično su potrebni za stvaranje emulzije. Na primer, emulzija može da sadrži vodenu fazu i nevodenu fazu, i može da uključi samoemulgujući sistem, ili emulzija može da bude nano čestica koja sadrži vodenu fazu i nevodenu fazu (npr., nanoemulzija ili mikroemulzija). Pod "mikroemulzijom" se podrazumeva bistra, stabilna, izotropna tečna smeša ulja, vode, i površinski aktivne materije, opciono u kombinaciji sa ko-površinski aktivnom materijom. Vodena faza može da sadrži so(li) i/ili druge sastojke pored biološki aktivnog sredstva. Za razliku od običnih emulzija, mikroemulzije nastaju jednostavnim mešanjem komponenata i ne zahtevaju visoke uslove smicanja koji se obično koriste u formiranju običnih emulzija. Dve osnovne vrste mikroemulzija su direktne (ulje dispergovano u vodi, u/v) i obrnute (voda dispergovana u ulju, v/u).
[0038] Pod "ekscipijensom" se podrazumevaju one komponente farmaceutske kompozicije koje sadrže lek (npr., jedinjenje klase ehinokandina) u oralnom doznom obliku koji ne povećava oralnu bioraspoloživost leka kada se oralno daje istovremeno sa lekom. Ekscipijensi koji se mogu koristiti u formulacijama ovog pronalaska uključuju, bez ograničenja, vodu, razblaživače, vezivna sredstva, punioce, i arome.
[0039] Pod "masnom kiselinom" se podrazumeva alifatična karboksilna kiselina. Masne kiseline uključuju, ali nisu ograničene na, masne kiseline koje imaju između 8 i 12 ugljenikovih atoma, linearnih i razgranatih masnih kiselina, zasićenih i nezasićenih masnih kiselina, i masnih kiselina koje imaju hidroksilnu grupu na krajnjoj poziciji u njenom bočnom lancu (t.j., masne kiseline koje nose primarnu hidroksilnu grupu). Primer masnih kiselina su kaprilna kiselina (oktanska kiselina), pelargonska kiselina (nonanska kiselina), kaprinska kiselina (dekanska kiselina), i laurinska kiselina (dodekanska kiselina), i njihov primarni hidroksid obrazuje 8-hidroksi oktansku kiselinu, 9-hidroksi nonansku kiselinu, 10-hidroksi dekansku kiselinu, i 12-hidroksi dodekansku kiselinu.
[0040] Pod "tvrdom kapsulom" se podrazumeva kapsula koja sadrži membranu koja formira dvodelni kontejner u obliku kapsule, sposoban da nosi čvrsti, polučvrsti, ili tečni sadržaj leka, aditiv (e), i, opciono, ekscipijense.
[0041] Kako se ovde koristi, pod "povećanjem oralne bioraspoloživosti" podrazumeva se najmanje 25%, 50%, 75%, 100%, ili 300% veća bioraspoloživost oralno davanog leka, kao izmerenog proseka AUC kod pasjih subjekata (npr., kao što je opisano u primerima) za oralni dozni oblik ovog pronalaska uključujući jedinjenje klase ehinokandina formulisano sa jednim ili više aditiva u poređenju sa istim lekom formulisanom bez ijednog aditiva. Za ove studije subjekti imaju gastrointestinalne traktove koji nisu hiruški obrađeni na način koji bi promenio oralnu bioraspoloživosti leka.
[0042] Pod "tečnim doznim oblikom" se podrazumeva rastvor ili suspenzija od koje se odmerava doza (t.j., kafena kašika, kašika, ili nekoliko kubnih santimetara) za oralno davanje subjektu.
[0043] Pod "režimom početne doze" se podrazumeva režim davanja jedinjenja klase ehinokandina koji uključuje najmanje četiri davanja jedinjenja klase ehinokandina u kojima je nivo doze primenjen na dan 1 najmanje 120%, 200%, 300%, 400%, ili 500% od nivoa doze koja se daje tokom narednih dana doziranja, ispravljeno za razlike u bioraspoloživosti koristeći formulu: nivo doze = (%BA/100) x doza koja se daje, pri čemu je %BA procenat bioraspoloživosti, koja je za intravensko i subkutano doziranje 100. Za oralno doziranje %BA se određuje upotrebom metode iz primera 3. Za intransalne i druge neinjektirajuće puteve davanja, procenat bioraspoloživosti može da se odredi upotrebom analognih metoda u odnosu na one opisane u primeru 3. Pod "nivoom doze koja se daje na dan 1" se podrazumeva zbir svih jedinjenja klase ehinokandina koja se daju subjektu tokom prva 24 sata početnog davanja. Pod "dan doziranja" se podrazumeva dan kada se jedinjenje klase ehinokandina daje subjektu i data doza na dan doziranja je zbir svih jedinjenja klase ehinokandina koja se daju tokom perioda od 24 sata počev od prvog davanja na ovaj dan.
1
[0044] Kako se ovde koristi, "oralna bioraspoloživost" odnosi se na srednju vrednost apsorbovanog leka nakon oralnog davanja subjektu merene koncentracijom cirkulišuće krvi u poređenju sa koncentracijom cirkulišuće krvi posmatrano za 100% bioraspoloživosti posmatranu intravenskim ili intraarterijalnim davanjem leka. Oralna bioraspoloživost može da se proceni za određenu formulaciju kao što je navedeno u primeru 3.
[0045] Pod "poliglikolizovanim gliceridom" se podrazumeva polietilen glikol glicerid monoestar, polietilen glikol glicerid diestar, polietilen glikol glicerid triestar, ili njihova smeša koja sadrži promenljivu količinu slobodnog polietilen glikola, kao što je proizvod za transesterifikaciju polietilen glikol-ulje. Poliglikolizovani glicerid može da uključi bilo koji monodisperzne (t.j., pojedinačne molekulske mase) ili polidisperzne polietilen glikol delove unapred određene veličine ili opseg veličine (npr., PEG2 do PEG 40). Polietilen glikol gliceridi uključuju, na primer: PEG gliceril kaprat, PEG gliceril kaprilat, PEG-20 gliceril laurat (TAGAT® L, Goldschmidt), PEG-30 gliceril laurat (TAGAT ® L2, Goldschmidt), PEG-15 gliceril laurat (Glycerox L serije, Croda), PEG-40 gliceril laurat (Glycerox L serije, Croda), PEG-20 gliceril stearat (CAPMUL® EMG, ABITEC), i ALDO® MS-20 KFG, Lonza), PEG-20 gliceril oleat (TAGAT ® O, Goldschmidt), i PEG-30 gliceril oleat (TAGAT ® O2, Goldschmidt). Kaprilokapril PEG gliceridi uključuju, na primer, kaprilni/kaprinski PEG-8 glicerid (LABRASOL®, Gattefosse), kaprilni/kaprinski PEG-4 glicerid (Labrafac® Hidro, Gattefosse), i kaprilni/kaprinski PEG-6 glicerid (SOFTIGEN®767, Huls). Oleoil PEG glicerid uključuje, na primer oleoil PEG-6 glicerid, (Labrafil M1944 CS, Gattefovideti). Lauroil PEG gliceridi uključuju, na primer, lauroil PEG-32 glicerid (GELUCIRE® ELUCIRE 44/14, Gattefosse). Stearoil PEG gliceridi uključuju, na primer stearoil PEG-32 glicerid (Gelucrire 50/13, Gelucire 53/10, Gattefosse). PEG ulja ricinusa uključuju PEG-3 ulje ricinusa (Nikkol CO-3, Nikko), PEG-5, 9, i 16 ulje ricinusa (ACCONON CA serije, ABITEC), PEG-20 ulje ricinusa, (Emalex C-20, Nihon emulzija), PEG-23 ulje ricinusa (Emulgante EL23), PEG-30 ulje ricinusa (Incrocas 30, Croda), PEG-35 ulje ricinusa (Incrocas-35, Croda), PEG-38 ulje ricinusa (Emulgante EL 65, Condea), PEG-40 ulje ricinusa (Emalex C-40, Nihon emulzija), PEG-50 ulje ricinusa (Emalex C-50, Nihon emulzija), PEG-56 ulje ricinusa (EUMULGIN® PRT 56, Pulcra SA), PEG-60 ulje ricinusa (Nikkol CO-60TX, Nikko), PEG-100 ulje ricinusa, PEG-200 ulje ricinusa (EUMULGIN® PRT 200, Pulcra SA), PEG-5 hidrogenizovano ulje ricinusa (Nikkol HCO-5, Nikko), PEG-7 hidrogenizovano ulje ricinusa (Cremophor WO7, BASF), PEG-10 hidrogenizovano ulje ricinusa (Nikkol HCO-10, Nikko), PEG-20 hidrogenizovano ulje ricinusa (Nikkol HCO-20, Nikko), PEG-25 hidrogenizovano ulje ricinusa (Simulsol® 1292, Seppic), PEG-30 hidrogenizovano ulje ricinusa (Nikkol HCO-30, Nikko), PEG-40 hidrogenizovano ulje ricinusa (Cremophor RH 40, BASF), PEG-45 hidrogenizovano ulje ricinusa (Cerex ELS 450, Auschem Spa), PEG-50 hidrogenizovano ulje ricinusa (Emalex HC-50, Nihon emulzija), PEG-60 hidrogenizovano ulje ricinusa (Nikkol HCO-60, Nikko), PEG-80 hidrogenizovano ulje ricinusa (Nikkol HCO-80, Nikko), i PEG-100 hidrogenizovano ulje ricinusa (Nikkol HCO-100, Nikko). Dodatni proizvodi za transesterifikaciju polietilen glikol-ulje uključuju, na primer, stearoil PEG glicerid (GELUCIRE® 50/13, Gattefosse). Poliglikolizovani gliceridi korisni u formulacijama ovog pronalaska mogu da uključe gliceride monoestra, diestra, i/ili triestra polietilen glikola i sirćetne, propionske, buterne, valerijanske, heksanske, heptanske, kaprilne, nonanske, kaprinske, laurinske, miristinske, palmitinske, heptadekanske, stearinske, arahidinske, behenske, lignocerinske, α-linoleinske, stearidonske, eikozapentaenske, docosaheksanske, linoleinske, γ-linoleinske, dihomo-γ-linoleinske, arahidonske, oleinske, elaindinske, eikozenoinske, erukinske, ili nervonske kiseline, ili njihove smeše. Poliglikolni deo u poliglikolizovanom gliceridu može da bude polidisperzan; to jest, mogu da imaju različite molekulske mase.
[0046] Kako se ovde koristi, izraz "so" odnosi se na bilo koju farmaceutski prihvatljivu so, kao što je netoksična kisela adiciona so, metalna so, ili metalni kompleks, koji se obično koristi u farmaceutskoj industriji. Primeri kiselih adicionih soli uključuju organske kiseline, kao što je sirćetna, mlečna, palmoinska, maleinska, limunska, holna kiselina, kaprinska kiselina, kaprilna kiselina, laurinska kiselina, glutarna, glukuronska, glicerinska, glikoholna, glioksilna, izolimunska, izovalerijanska, mlečna, jabučna, oksalo sirćetna, oksaloćilibarna, propionska, pirogrožđana, askorbinska, ćilibarna, benzojeva, palmitinska, suberinska, salicilna, vinska, metansulfonska, toluensulfonska, ili trifluorosirćetna kiselina, i neorganske kiseline, kao što je hlorovodonična, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, i fosforna kiselina. Predstavnici soli alkalnih i zemnoalkalnih metala uključuju natrijum, litijum, kalijum, kalcijum, i magnezijum, između ostalih.
[0047] Pod "mekom kapsulom" se podrazumeva kapsula oblikovana u pojedinačni kontejner koji nosi lek u obliku tečnosti, aditiv(e), i, opciono, ekscipijense.
[0048] Pod "subjektom" se podrazumeva životinja, npr., čovek, kućni ljubimac (npr., pas ili mačka), domaća životinja (npr., koza, krava, konj, ovca, ili svinja), i/ili sisar.
[0049] Kako se ovde koristi, izraz "lečenje" se odnosi na davanje farmaceutske kompozicije za profilaktičke i/ili terapeutske svrhe. Da se "spreči bolest" odnosi se na profilaktičko lečenje subjekta koji još uvek nije bolestan, ali koji je podložan, ili na drugi način izložen riziku, od određene bolesti. Da se "leči bolest" ili upotreba za "terapeutsko lečenje" odnosi se na sprovođenje lečenja subjekta koji već pati od bolesti da bi se poboljšalo ili stabilizovalo stanje subjekta. Prema tome, u patentnim zahtevima i izvođenjima, lečenje je davanje subjektu bilo u terapeutske ili profilaktičke svrhe.
[0050] Izraz "jedinični dozni oblik" odnosi se na fizički odvojene jedinice pogodne za jedinične doze, kao što su tablete, kaplete, tvrde kapsule, meke kapsule, ili vrećica, svaka jedinica sadrži unapred određenu količinu leka.
[0051] U generičkim opisima određenih jedinjenja, broj atoma određene vrste u grupama supstituenata može se dati kao opseg, npr., alkil grupa koja sadrži od 5 do 8 ugljenikovih atoma ili C5-8alkil. Referenca za takav opseg treba da obuhvati specifične reference na grupe koje imaju svaki od celog broja atoma u određenom opsegu. Na primer, alkil grupa od 5 do 8 ugljenikovih atoma uključuje svaki od C5, C6, C7, i C8. C5-8heteroalkil, na primer, uključuje od 5 do 8 ugljenikovih atoma pored jednog ili više heteroatoma. Ostali brojevi atoma i druge vrste atoma mogu se označiti na sličan način.
[0052] Kako se ovde koristi, izrazi "alkil" i prefiks "alk-" uključuju i ravan i razgranat lanac grupa i cikličnih grupa, t.j., cikloalkil. Ciklične grupe mogu biti monociklične ili policiklične i poželjno imaju od 3 do 6 ugljenikovih atoma u prstenu. Primeri cikličnih grupa uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, i cikloheksil grupe. C1-8alkil grupa može biti supstituisana ili nesupstituisana. Primeri supstituenata uključuju alkoksi, ariloksi, sulfhidril, alkiltio, ariltio, halogenid, hidroksil, fluoroalkil, perfluoralkil, cijano, nitrilo, NH-acil, amino, aminoalkil, disupstituisan amino, kvaternarni amino, hidroksialkil, karboksialkil, i karboksilne grupe.
[0053] Sa "C2-10heterociklil" se označava stabilni 3-do 7-člani monociklični ili 7-do 14-člani biciklični heterociklični prsten koji je zasićen delimično nezasićen ili nezasićen (aromatičan), i koji se sastoji od 2 do 10 ugljenikovih atoma i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od N, O, i S i uključujući bilo koju bicikličku grupu u kojoj je bilo koji od gore navedenih definisanih heterocikličnih prstenova spojen sa benzenovim prstenom. Heterociklil grupa može biti supstituisana ili nesupstituisana. Primeri supstituenata uključuju alkoksi, ariloksi, sulfhidril, alkiltio, ariltio, halogenid, hidroksi, fluoroalkil, perfluoralkil, cijano, nitrilo, NH-acil, amino, aminoalkil, disupstituisan amino, kvaternarni amino, hidroksialkil, karboksialkil, i karboksil grupe. Azotni i sumporni heteroatomi mogu opciono biti oksidovani. Heterociklični prsten može biti kovalentno vezan preko bilo kog heteroatoma ili atoma ugljenika što rezultuje stabilnom strukturom, npr., imidazolinil prsten može biti povezan na bilo kom položaju atoma ugljenikau prstenu ili za atom azota. Atom azota u heterociklu može opciono biti kvaternizovan. Poželjno, kada ukupan broj S i O atoma u heterociklu prelazi 1, tada ovi heteroatomi nisu susedni jedan drugom.
[0054] Sa "C6-12aril" se označava aromatična grupa koja ima prstenasti sistem sastavljen od ugljenikovih atoma sa konjugovanim π elektronima (npr., fenil). Arilna grupa ima od 6 do 12 ugljenikovih atoma. Arilne grupe mogu opciono da sadrže monociklične, biciklične, ili triciklične prstenove, u kojima svaki prsten poželjno ima pet ili šest članova. Arilna grupa može biti supstituisana ili nesupstituisana. Primeri supstituenata su alkil, hidroksi, alkoksi, ariloksi, sulfhidril, alkiltio, ariltio, halogenid, fluoroalkil, karboksil, hidroksialkil, karboksialkil, amino, aminoalkil, monosupstituisan amino, disupstituisan amino, i kvaternarne amino grupe.
[0055] Sa "C7-16alkaril" se označava alkil supstituisan sa aril grupom (npr., benzil, fenetil, ili 3,4-dihlorofenetil) koja ima od 7 do 16 ugljenikovih atoma.
[0056] Sa "C3-10alkheterociklil" se označava alkilom supstituisana heterociklična grupa koja ima od 3 do 10 ugljenikovih atoma pored jednog ili više heteroatoma (npr., 3-furanilmetil, 2-furanilmetil, 3-tetrahidrofuranilmetil, ili 2-tetrahidrofuranilmetil).
[0057] Ostale karakteristike i prednosti pronalaska biće vidljive iz sledećeg detaljnog opisa, crteža, i patentnih zahteva.
Kratak opis slika nacrta
[0058] Slike 1-14 prikazuju jedinjenja ovog pronalaska.
Slike 15A i 15B su grafikoni koji prikazuju stabilnost jedinjenja 22 i anidulafungina u plazmama različitih sisara i fosfatni puferski fiziološki rastvor kao što je opisano u primeru 7. Jedinjenje 22 je stabilnije od anidulafungina u svim ispitivanim matricama.
Slike 16A i 16B su grafikoni koji prikazuju farmakokinetičke krive uošene kod šimpanzi za jedinjenje 22 i anidulafungin kada se oba daju intravenski (Slika 16A) i za jedinjenje 22 kada se daje oralno a anidulafungin se daje intravenski (Slika 16B).
Slike 17A-17C su grafikoni koji prikazuju farmakokinetičke krive posmatrane za IV davanje kaspfungina (Slika 17A, šimpanza i čovek, videti Hajdu i dr., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 41:2339 (1997)), IV davanje anidulafungina (Slika 17B, šimpanza i čovek, videti CDER paket dostavljen FDA za Eraxis), i IV davanje jedinjenja 22 (slika 17C, šimpanza, videti primer 8).
Slika 18 je grafikon koji prikazuje farmakokinetičke krive posmatrane kod šimpanze za jedinjenje 22 koje se daje intravenski od 1 mg/kg i jedinjenje 22 koje se daje oralno od 10 mg/kg.
1
Slika 19 je grafikon koji prikazuje farmakokinetičke krive posmatrane kod pacova za jedinjenje 22 koje se daje intravenski i subkutano.
Slika 20 je grafikon koji prikazuje farmakokinetičke krive posmatrane kod majmuna za jedinjenje 22 koje se daje intravenski i subkutano.
Slika 21 je grafikon koji prikazuje izračunate protočne koncentracije kod humanih subjekata za 200 mg jedinjenja 22 koje se daje intravenski jednom svakih 7 dana (puna linija) i anidulafungin 200 mg koji se daje intravenski prvog dana, a zatim se daje 100mg dnevno intravenski (isprekidana linija). Kriva anidulafungina je zasnovana na krivama prijavljenim u pakovanju za Eraxis. Kriva za jedinjenje 22 je izračunata na osnovu klirensa od 3,4 mL/hr/kg i poluživota plazme od 80 sati (vrednosti zasnovane na istraživanjima šimpanzi).
Slika 22 je grafikon koji prikazuje izračunate protočne koncentracije kod humanih subjekata za 200 mg jedinjenje 22 koje se daje intravenski prvog dana, a zatim se daje 500 mg dnevno oralno (puna linija), i anidulafungin 200 mg koji se daje intravenski prvog dana, a zatim se daje 100 mg dnevno intravenski (isprekidana linija). Kriva anidulafungina je zasnovana na krivama prijavljenim u pakovanju za Eraxis. Kriva za jedinjenje 22 je izračunata na osnovu klirensa od 3,4 mL/hr/kg i poluživota plazme od 80 sati, i oralne bioraspoloživosti od 5% (vrednosti zasnovane na istraživanjima šimpanzi).
Detaljan opis
[0059] Pronalazak sadrži dozne režime za jedinjenje 22 klase ehinokandina, pri čemu je učestalost doziranja smanjena i/ili režim dozvoljava samo-davanje (t.j., subkutano ili oralno davanje), tako da režim može da se izvede bar delimično van bolnice.
Jedinjenja klase ehinokandina
[0060] Jedinjenja klase ehinokandina su inhibitori sinteze 1,3-β-D-glukana i uključuju antibiotski ciklični lipoheksapeptid koji ima glavni lanac prikazan u formuli (I).
t
glavni lanac za jedinjenja klase ehinokandina
Jedinjenja klase ehinokandina uključuju, bez ograničenja, kaspofungin, ehinokandin B, anidulafungin, pneumokandin B0, akuleacin Aγ, mikafungin, i njihove derivate.
[0061] Jedinjenja klase ehinokandina mogu da se sintetizuju, na primer, spajanjem funkcionalnih ili nefunkcionalnih jedinjenja klase ehinokandina sa odgovarajućim acil, alkil, hidroksil, i/ili amino grupama pod standardnim reakcionim uslovima (videti PCT objavu br. WO 2011/025875, i US privremene patentne prijave broj 61/448807). Obično, polu-sintetička jedinjenja klase ehinokandina su napravljena modifikovanjem osnovne strukture ehinokandina koja se javlja u prirodi. Na primer, pneumokandin B0se priprema reakcijama fermentacije; gde fermentacija i smeše proizvode mešavinu proizvoda koji se zatim odvajaju da bi se proizveo pneumokandina B0, koji se koristi u sintezi kaspofungina (videti US. Patent br. 6610822, koji opisuje ekstrakcije jedinjenja klase ehinokandina, kao što je, pneumokandin B0, WF 11899 i ehinokandin B izvođenjem nekoliko procesa ekstrakcije; i videti US patent br. 6 610 822, koji opisuje postupke prečišćavanja sirovih ekstrakata). Za polusintetičke pristupe jedinjenjima klase ehinokandina ovog pronalaska, stereohemija jedinjenja biće diktirana polaznim materijalom. Prema tome, stereohemija neprirodnih derivata ehinokandina će obično imati istu stereohemiju kao osnovna struktura ehinokandina koja se javlja u prirodi od koje su izvedeni. Dakle, bilo koji od ehinokandina B, anidulafungina, mikafungina, i kaspofungina, može da se koristi kao polazni materijal u sintezi jedinjenja klase ehinokandina koji dele istu stereohemijsku konfiguraciju na svakom od aminokiselinskih ostataka koji se nalaze u jedinjenju koje se javlja u prirodi.
[0062] Jedinjenja klase ehinokandina su opisana u PCT objavi br. WO 2011/025875, i US privremene patentne prijave broj 61/448807, podnetoj 3. marta 2011.
[0063] Jedinjenje klase ehinokandina koje se daje i/ili formuliše kao što je ovde opisano može biti jedinjenje formule (II):
U formuli (II), R<1>je NHCH2CH2NHR<A1>, NHCH2CH2NR<A1>R<A2>, NHCH2CH2NHC(O)R<A1>, CH2NHR<A1>, CH2NR<A1>R<A2>, CH2NHC(O)R<A1>, ili OR<A1>; R<2>je H, CH3, CH2CH2NHR<B1>, CH2CH2NR<B1>R<B2>, CH2CH2NHC(O)R<B1>, CH2C(O)NHR<B1>, CH2CH2CH(OR<B1>)NHR<B2>, CH2CH2CH(OR<B1>)NR<B2>R<B3>, ili CH2CH2CH(OR<B1>)NHC(O)R<B2>; R<3>je H ili CH3; R<4>je H, OSO3H, CH2NHR<C1>, CH2NR<C1>R<C2>, CH2NHC(O)R<C1>; R<5>je lipofilna grupa izabrana od: PEG; C(O)-PEG; PEG-alkil; C(O)-PEG-alkil; PEG-aril; C(O)-PEG-aril; PEG-alkaril; C(O)-PEG-alkaril; alkil-PEG; C(O)-alkil-PEG; aril-PEG; C(O)-aril-PEG; alkaril-PEG; C(O)-alkaril-PEG;
i
1
svaki od R<A1>, R<A2>, R<B1>, R<B2>, R<B3>, R<C1>, i R<C2>je, nezavisno, izabran od H, C1-10alkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C2-6heterociklil, C6-12aril, C7-14alkaril, C3-10alkheterociklil, C1-10heteroalkil, PEG, alkil-PEG, aril-PEG, alkaril-PEG, PEG-alkil, PEG-aril, i PEG-alkaril, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, pod uslovom da jedinjenja klase ehinokandina uključuju najmanje jedan PEG, alkil-PEG, aril-PEG, alkaril-PEG, PEG-alkil, PEG-aril, ili PEG-alkaril grupu. U posebnim izvođenjima jedinjenja klase ehinokandina formule (II), R<4>je izabran od: (i) -CH2NH-(CH2CH2O)m-(CH2)n-Me, (ii) -CH2NH-(CH2)q-O-(CH2CH2O)m-Me, (iii) -CH2NH-(CH2)p-NH-(CO)-(CH2)n-O-(CH2CH2O)m-Me, i (iv) -CH2NHCH[(CH2O(CH2CH2O)s-Me)(CH2O(CH2CH2O)t-Me)], pri čemu je n ceo broj od 0 do 11 (npr.,0 do 7, 1do 7, 2 do7, 3 do9, ili 4 do 11), q je ceo broj od 3 do12 (npr.,3 do 7, 5 do 9, ili 7 do 12), p je ceo broj od 2 do 8 (npr., 2 do 4, 3 do 6, ili 4 do 8), s je ceo broj od 0 do 5 (npr., 0, 1, 2, 3, 4, ili 5), t je ceo broj od 0 do 5 (npr., 0, 1, 2, 3,4, ili 5), i m je ceo broj od 1 do 10 (npr., 1 do 7, 1 do 5, 2 do 7, 2 do 5, ili 3 do 7). U još nekim izvođenjima jedinjenja klase ehinokandina formule (II), R<5>je izabran od: (i) -(CH2CH2O)m-(CH2)n-Me, (ii) -C(O)-(CH2CH2O)m-(CH2)n-Me, (iii) -C(O)CH2-O-(CH2CH2O)m-(CH2)n-Me, i (iv) -C(O)-O-(CH2CH2O)m-(CH2)n-Me, pri čemu je n ceo broj od 0 do 11 (npr., 0 do 7, 1 do 7, 2 do 7, 3 do 9, ili 4 do 11), i m je ceo broj od 1 do 10 (npr., 1 do 7, 1 do 5, 2 do 7, 2 do 5, ili 3 do 7).
[0064] Jedinjenje klase ehinokandina koje se daje i/ili formuliše kao što je ovde opisano može biti jedinjenje formule (III):
1
U formuli (III), R<1A>je H, C1-10alkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C2-6heterociklil, C6-12aril, C7-14alkaril, C3-10alkheterociklil, C1-10heteroalkil, PEG, alkil-PEG, aril-PEG, alkaril-PEG, PEG-alkil, PEG-aril, ili PEG-alkaril; R<2A>je H, C1-10alkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C2-6heterociklil, C6-12aril, C7-14alkaril, C3-10alkheterociklil, C1-10heteroalkil, PEG, alkil-PEG, aril-PEG, alkaril-PEG, PEG-alkil, PEG-aril, ili PEG-alkaril; R<4>je H, OSO3H, CH2NHR<C1>, CH2NR<C1>R<C2>, CH2NHC(O)R<C1>; i svaki od R<C1>i R<C2>je, nezavisno, izabran od H, C1-10alkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C2-6heterociklil, C6-12aril, C7-14alkaril, C3-10alkheterociklil, C1-10heteroalkil, PEG, alkil-PEG, aril-PEG, alkaril-PEG, PEG-alkil, PEG-aril, i PEG-alkaril, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, pod uslovom da jedinjenja klase ehinokandina uključuju najmanje jedan PEG, alkil-PEG, aril-PEG, alkaril-PEG, PEG-alkil, PEG-aril, ili PEG-alkaril. U nekim izvođenjima jedinjenja klase ehinokandina formule (III), jedan od R<1A>, R<2A>, R<C1>i R<C2>je izabran od: (i) -(CH2)p-O-(CH2CH2O)m-Me, i (ii) -(CH2CH2O)m-Me, i (iii) -C(O)(CH2)n-(OCH2CH2)m-OMe, gde je n ceo broj od 0 do 11 (npr., 0 do 7, 1 do 7, 2 do 7, 3 do 9, ili 4 do 11), p je ceo broj od 3 do 12 (npr., 3 do 8, 4 do 10, ili 6 do 12), i m je ceo broj od 1 do 10 (npr., 1 do 7, 1 do 5, 2 do 7, 2 do 5, ili 3 do 7). U posebnim izvođenjima jedinjenja klase ehinokandina formule (II), R<1A>je H i R<2A>je PEG, alkil-PEG, aril-PEG, alkaril-PEG, PEG-alkil, PEG-aril, ili PEG-alkaril; R<1A>je PEG, alkil-PEG, aril-PEG, alkaril-PEG, PEG-alkil, PEG-aril, ili PEG-alkaril i R<2A>je H; ili svaki od R<1A>i R<2A>je, nezavisno, izabran od PEG, alkil-PEG, aril-PEG, alkaril-PEG, PEG-alkil, PEG-aril, i PEG-alkaril.
[0065] Jedinjenje klase ehinokandina koje se daje i/ili formuliše kao što je ovde opisano može biti jedinjenje formule (IV):
1
U formuli (IV), R<1>je NHCH2CH2NHR<A1>, NHCH2CH2NR<A1>R<A2>, NHCH2CH2NHC(O)R<A1>, CH2NHR<A1>, CH2NR<A1>R<A2>, CH2NHC(O)R<A1>, ili OR<A1>; R<4>je H, OSO3H, CH2NHR<C1>, CH2NR<C1>R<C2>, CH2NHC(O)R<C1>; i svaki od R<A1>, R<A2>, R<C1>, i R<C2>je, nezavisno, izabran od H, C1-10alkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C2-6heterociklil, C6-12aril, C7-14alkaril, C3-10alkheterociklil, C1-10heteroalkil, PEG, alkil-PEG, aril-PEG, alkaril-PEG, PEG-alkil, PEG-aril, i PEG-alkaril, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, pod uslovom da jedinjenja klase ehinokandina uključuju najmanje jedan PEG, alkil-PEG, aril-PEG, alkaril-PEG, PEG-alkil, PEG-aril, ili PEG-alkaril grupu. U nekim izvođenjima jedinjenja klase ehinokandina formule (IV), R<1>je izabran od: (i) -O-(CH2CH2O)m-(CH2)n-Me, (ii) -NH-(CH2CH2O)m-(CH2)n-Me, (iii) -O-(CH2)q-O-(CH2CH2O)m-Me, (iv) -NH-(CH2)q-O-(CH2CH2O)m-Me, (v) -O-(CH2)p-NH-(CO)-(CH2)n-O-(CH2CH2O)m-Me, (vi) -NH-(CH2)p-NH-(CO)-(CH2)n-O-(CH2CH2O)m-Me, (vii) -NH-CH[(CH2O(CH2CH2O)s-Me)(CH2O(CH2CH2O)t-Me)], i (viii) -O-CH[(CH2O(CH2CH2O)s-Me)(CH2O(CH2CH2O)t-Me)], pri čemu je n ceo broj od 0 do 11 (npr., 0 do 7, 1 do 7, 2 do 7, 3 do 9, ili 4 do 11), q je ceo broj od 3 do 12 (npr., 3 do 7,5 do 9,ili 7 do 12), p je ceo broj od 2 do 8 (npr., 2 do 4, 3 do 6, ili 4 do 8), s je ceo broj od 0 do 5 (npr., 0, 1, 2, 3, 4, ili 5), t je ceo broj od 0 do 5 (npr., 0, 1, 2, 3, 4, ili 5), i m je ceo broj od 1 do 10 (npr., 1 do 7, 1 do 5, 2 do 7, 2 do 5, ili 3 do 7).
[0066] Jedinjenje klase ehinokandina koje se daje i/ili formuliše kao što je ovde opisano može biti jedinjenje formule (V):
U formuli (V), R<1>je NHCH2CH2NHR<A1>, NHCH2CH2NR<A1>R<A2>, NHCH2CH2NHC(O)R<A1>, CH2NHR<A1>, CH2NR<A1>R<A2>, CH2NHC(O)R<A1>, ili OR<A1>; R<2>je H, CH3, CH2CH2NHR<B1>, CH2CH2NR<B1>R<B2>, CH2CH2NHC(O)R<B1>, CH2C(O)NHR<B1>, CH2CH2CH(OR<B1>)NHR<B2>, CH2CH2CH(OR<B1>)NR<B2>R<B3>, ili CH2CH2CH(OR<B1>)NHC(O)R<B2>; R<4>je H, OSO3H, CH2NHR<C1>, CH2NR<C1>R<C2>, CH2NHC(O)R<C1>; i svaki od R<A1>, R<A2>, R<B1>, R<B2>, R<B3>, R<C1>, i R<C2>je, nezavisno, izabran od H, C1-10alkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C2-6heterociklil, C6-12aril, C7-14alkaril, C3-10alkheterociklil, C1-10heteroalkil, PEG, alkil-PEG, aril-PEG, alkaril-PEG, PEG-alkil, PEG-aril, i PEG-alkaril, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, pod uslovom da jedinjenja klase ehinokandina uključuju najmanje jedan PEG, alkil-PEG, aril-PEG, alkaril-PEG, PEG-alkil, PEG-aril, ili PEG-alkaril grupu. U nekim izvođenjima jedinjenja klase ehinokandina formule (V), R<1>je izabran od: (i) -O-(CH2CH2O)m-(CH2)n-Me, (ii) -NH-(CH2CH2O)m-(CH2)n-Me, (iii) -O-(CH2)q-O-(CH2CH2O)m-Me, (iv) -NH-(CH2)q-O-(CH2CH2O)m-Me, (v) -O-(CH2)p-NH-(CO)-(CH2)n-O-(CH2CH2O)m-Me, (vi) -NH-(CH2)p-NH-(CO)-(CH2)n-O-(CH2CH2O)m-Me, (vii) -NHCH[(CH2O(CH2CH2O)s-Me)(CH2O(CH2CH2O)t-Me)], i (viii) -O-CH[(CH2O(CH2CH2O)s-Me)(CH2O(CH2CH2O)t-Me)], pri čemu je n
1
ceo broj od 0 do 11 (npr., 0 do 7, 1 do 7, 2 do 7, 3 do 9, ili 4 do 11), q je ceo broj od 3 do 12 (npr.,3 do 7, 5 do 9, ili 7 do 12), p je ceo broj od 2 do 8 (npr., 2 do 4, 3 do 6, ili 4 do 8), s je ceo broj od 0 do 5 (npr., 0, 1, 2, 3, 4, ili 5), t je ceo broj od 0 do 5 (npr., 0, 1,2, 3, 4, ili 5), i m je ceo broj od 1 do 10 (npr., 1 do 7, 1 do 5, 2 do 7, 2 do 5, ili 3 do 7).
[0067] Jedinjenje klase ehinokandina koje se daje i/ili formuliše kao što je ovde opisano može biti jedinjenje formule (VI):
U formuli (VI), R<1>je NHCH2CH2NHR<A1>, NHCH2CH2NR<A1>R<A2>, NHCH2CH2NHC(O)R<A1>,CH2NHR<A1>, CH2NR<A1>R<A2>, CH2NHC(O)R<A1>, ili OR<A1>; R<2>je H, CH3, CH2CH2NHR<B1>, CH2CH2NR<B1>R<B2>, CH2CH2NHC(O)R<B1>, CH2C(O)NHR<B1>, CH2CH2CH(OR<B1>)NHR<B2>,CH2CH2CH(OR<B1>)NR<B2>R<B3>, ili CH2CH2CH(OR<B1>)NHC(O)R<B2>; i svaki od R<A1>, R<A2>, R<B1>, R<B2>, i R<B3>je, nezavisno, izabran od H, C1-10alkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C2-6heterociklil, C6-12aril, C7-14alkaril, C3-10alkheterociklil, C1-10heteroalkil, PEG, alkil-PEG, aril-PEG, alkaril-PEG, PEG-alkil, PEG-aril, i PEG-alkaril, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, pod uslovom da jedinjenja klase ehinokandina uključuju najmanje jedan PEG, alkil-PEG, aril-PEG, alkaril-PEG, PEG-alkil, PEG-aril, ili PEG-alkaril grupu. U nekim izvođenjima jedinjenja klase ehinokandina formule (VI), R<1>je izabran od: (i) -O-(CH2CH2O)m-(CH2)n-Me, (ii) -NH-(CH2CH2O)m-(CH2)n-Me, (iii) -O-(CH2)q-O-(CH2CH2O)m-Me, (iv) -NH-(CH2)q-O-(CH2CH2O)m-Me, (v) -O-(CH2)p-NH-(CO)-(CH2)n-O-(CH2CH2O)m-Me, (vi) -NH-(CH2)p-NH-(CO)-(CH2)n-O-(CH2CH2O)m-Me, (vii) -NH-CH[(CH2O(CH2CH2O)s-Me)(CH2O(CH2CH2O)t-Me)], i (viii) -O-CH[(CH2O(CH2CH2O)s-Me)(CH2O(CH2CH2O)t-Me)], pri čemu je n ceo broj od 0 do 11 (npr., 0 do 7, 1 do 7, 2 do 7, 3 do 9, ili 4 do 11), q je ceo broj od 3 do 12 (npr., 3 do 7, 5 do 9, ili 7 do 12), p je ceo broj od 2 do 8 (npr., 2 do 4, 3 do 6, ili 4 do 8), s je ceo broj od 0 do 5 (npr., 0, 1, 2, 3, 4, ili 5), t je ceo broj od 0 do 5 (npr., 0, 1, 2, 3, 4, ili 5), i m je ceo broj od 1 do 10 (npr., 1 do 7, 1 do 5, 2 do 7, 2 do 5, ili 3 do 7).
[0068] Jedinjenje klase ehinokandina koje se daje i/ili formuliše kao što je ovde opisano može biti jedinjenje formule (VII):
1
U formuli (VII), R<1>je O(CH2CH2O)nCH2CH2X1, O(CH2CH2CH2O)nCH2CH2X1, NHCH2CH2X2, NH(CH2CH2O)mCH2CH2X2, NH(CH2CH2CH2O)mCH2CH2X2, NH(CH2CH2O)pCH2CH2X3, NH(CH2CH2CH2O)pCH2CH2X3, NHCH2CH2X4,NH[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX5}2, O[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX5}2, NH(CH2CH2NH)rCH2CH2X5, NHCH2(CH2)qX6, ili OCH2(CH2)qX6; R<T>je n-pentil, sek-pentil, ili izo-pentil; X1je NH2, NHR<A1>, NR<A1>R<A2>, NR<A1>R<A2>R<A3>, ili NHCH2(CH2)vZ1; X2je OH, OR<B1>, ili OCH2(CH2)vZ1; X3je NH2, NHR<C1>, NR<C1>R<C2>, ili NR<C1>R<C2>R<C3>, ili NHCH2(CH2)vZ1; X4je NR<D1>R<D2>R<D3>ili NHCH2(CH2)vZ1; svaki X5je, nezavisno, izabran od OH, OR<E1>, NH2, NHR<E1>, NR<E1>R<E2>, NR<E1>R<E2>R<E3>, OCH2(CH2)vZ1, i NHCH2(CH2)vZ1; X6je izabran od NR<F1>R<F2>R<F3>ili Z1; a je ceo broj od 1 do 2; b je ceo broj od 0 do 3 (npr., 0, 1, 2, ili 3); c je ceo broj od 1 do 2; d je ceo broj od 0 do 3 (npr., 0, 1, 2, ili 3); n je ceo broj od 1 do 5 (npr., 1, 2, 3, 4, ili 5); m je ceo broj od 1 do 5 (npr., 1, 2, 3, 4, ili 5); p je ceo broj od 1 do 5 (npr., 1, 2, 3, 4, ili 5); r je ceo broj od 1 do 5 (npr., 1, 2, 3, 4, ili 5); q je ceo broj od 1 do 3 (npr., 1, 2, ili 3); v je ceo broj od 1 do 3 (npr., 1, 2, ili 3); svaki od R<A1>, R<A2>, R<A3>, R<B1>, R<C1>, R<C2>, R<C3>, R<D1>, R<D2>, R<D3>, R<E1>, R<E2>, R<E3>, R<F1>, R<F2>, i R<F3>je, nezavisno, izabran od CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, i CH(CH3)2; Z1je izabran od:
2
i svaki od R<1A>, R<2A>, R<3A>, R<4A>, R<5A>, R<6A>, R<7A>, R<8A>, R<9A>, R<10A>, R<11A>, R<12A>, R<13A>, R<14A>, R<15A>, R<16A>, R<17A>, R<18A>, R<19A>, R<20A>, R<21A>, i R<22A>je, nezavisno, izabran od H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, i CH(CH3)2, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0069] U nekim izvođenjima, jedinjenje formule (VII) je dalje opisano formulom (VIIa):
U formuli (VIIa), R<1>je O(CH2CH2O)nCH2CH2X1, O(CH2CH2CH2O)nCH2CH2X1, NHCH2CH2X2, NH(CH2CH2O)mCH2CH2X2, NH(CH2CH2CH2O)mCH2CH2X2, NH(CH2CH2O)pCH2CH2X3, NH(CH2CH2CH2O)pCH2CH2X3, NHCH2CH2X4, NH[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX5}2, O[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX5}2, NH(CH2CH2NH)rCH2CH2X5, NHCH2(CH2)qX6, ili OCH2(CH2)qX6; R<T>je n-pentil, sek-pentil, ili izo-pentil; X1je NH2, NHR<A1>, NR<A1>R<A2>, ili NR<A1>R<A2>R<A3>; X2je OH ili OR<B1>; X3je NH2, NHR<C1>, NR<C1>R<C2>, ili NR<C1>R<C2>R<C3>; X4je NR<D1>R<D2>R<D3>; svaki X5je, nezavisno, izabran od OH, OR<E1>, NH2, NHR<E1>, NR<E1>R<E2>, i NR<E1>R<E2>R<E3>; X6je izabran od NR<F1>R<F2>R<F3>; a je ceo broj od 1 do 2; b je ceo broj od 0 do 3 (npr., 0, 1, 2, ili 3); c je ceo broj od 1 do 2; d je ceo broj od 0 do 3 (npr., 0, 1, 2, ili 3); n je ceo broj od 1 do 5 (npr., 1, 2, 3, 4, ili 5); m je ceo broj od 1 do 5 (npr., 1, 2, 3, 4, ili 5); p je ceo broj od 1 do 5 (npr., 1, 2, 3, 4, ili 5); r je ceo broj od 1 do 5 (npr., 1, 2, 3, 4, ili 5); q je ceo broj od 1 do 3 (npr., 1, 2, ili 3); i svaki od R<A1>, R<A2>, R<A3>, R<B1>, R<C1>, R<C2>, R<C3>, R<D1>, R<D2>, R<D3>, R<E1>, R<E2>, R<E3>, R<F1>, R<F2>, i R<F3>je, nezavisno, izabran od CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, i CH(CH3)2, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U posebnim izvođenjima jedinjenja formule (I) i (Ia), jedan od X1, X3, X4, i X5je izabran od N(CH3)3<+>i N(CH2CH3)3<+>. U nekim izvođenjima jedinjenja formule (I) i (Ia), R<1>je NHCH[CH2CH2N(CH3)3<+>]2, NHCH2CH2OCH[CH2CH2N(CH3)3<+>]2, ili NHCH2CH2OCH[CH2CH2N(CH3)3<+>][CH2CH2OCH2CH2OH].
[0070] U još nekim izvođenjima, jedinjenje formule (VII) je dalje opisano formulom (VIIb):
U formuli (VIIb), R1je O(CH2CH2O)nCH2CH2X1, O(CH2CH2CH2O)nCH2CH2X1, NHCH2CH2X2, NH(CH2CH2O)mCH2CH2X2, NH(CH2CH2CH2O)mCH2CH2X2, NH(CH2CH2O)pCH2CH2X3, NH(CH2CH2CH2O)pCH2CH2X3, NHCH2CH2X4, NH[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX5}2, O[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX5}2, NH(CH2CH2NH)rCH2CH2X5, NHCH2(CH2)qX6, ili OCH2(CH2)qX6; R<T>je n-pentil, sek-pentil, ili izo-pentil; X1je NHCH2(CH2)vZ1; X2je OCH2(CH2)vZ1; X3je NHCH2(CH2)vZ1; X4je NHCH2(CH2)vZ1; svaki X5is, nezavisno, izabran od OCH2(CH2)vZ1i NHCH2(CH2)vZ1; X6je Z1; a je ceo broj od 1 do 2; b je ceo broj od 0 do 3 (npr., 0, 1, 2, ili 3); c je ceo broj od 1 do 2; d je ceo broj od 0 do 3 (npr., 0, 1, 2, ili 3); n je ceo broj od 1 do 5 (npr., 1, 2, 3, 4, ili 5); m je ceo broj od 1 do 5 (npr., 1, 2, 3, 4, ili 5); p je ceo broj od 1 do 5 (npr., 1, 2, 3, 4, ili 5); r je ceo broj od 1 do 5 (npr., 1, 2, 3, 4, ili 5); q je ceo broj od 1 do 3 (npr., 1, 2, ili 3); v je ceo broj od 1 do 3 (npr., 1, 2, ili 3); Z1je iz
i svaki od R<1A>, R<2A>, R<3A>, R<4A>, R<5A>, R<6A>, R<7A>, R<8A>, R<9A>, R<10A>, R<11A>, R<12A>, R<13A>, R<14A>, R<15A>, R<16A>, R<17A>, R<18A>, R<19A>, R<20A>, R<21A>, i R<22A>je, nezavisno, izabran od H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, i CH(CH3)2, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0071] U jednom posebnom izvođenju jedinjenja formule (VII), (VIIa), i (VIIb), jedinjenje je dalje opisano pomoću jedne od formula:
Pri čemu su R<1>i R<T>kao što je opisano u formuli (VII).
[0072] Jedinjenje klase ehinokandina koje se daje i/ili formuliše kao što je ovde opisano može biti jedinjenje formule (VIII):
U formuli (VIII), R<2>je NH(CH2CH2O)sCH2CH2X8, NH(CH2CH2CH2O)sCH2CH2X8, NH(CH2CH2NH)tCH2CH2X9, NH[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX9}2, O[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX9}2, NHCH2(CH2)uX10, ili OCH2(CH2)uX10; X8je OH, OR<G1>, NH2, NHR<G1>, NR<G1>R<G2>, NR<G1>R<G2>R<G3>, OCH2(CH2)wZ2, ili NHCH2(CH2)vZ2; svaki X9je, nezavisno, izabran od OH, OR<H1>, NHR<H1>, NR<H1>R<H2>, NR<H1>R<H2>R<H3>, OCH2(CH2)wZ2, i NHCH2(CH2)vZ2; X10je izabran od NR<I1>R<I2>R<I3>ili Z2; a je ceo broj od 1 do 2; b je ceo broj od 0 do 3 (npr., 0, 1, 2, ili 3); c je ceo broj od 1 do 2; d je ceo broj od 0 do 3 (npr., 0, 1, 2, ili 3); s je ceo broj od 1 do 5 (npr., 1, 2, 3, 4, ili 5); t je ceo broj od 1 do 5 (npr., 1, 2, 3, 4, ili 5); u je ceo broj od 1 do 3 (npr., 1, 2, ili 3); svaki od R<G1>, R<G2>, R<G3>, R<H1>, R<H2>, R<H3>, R<I1>, R<I2>, i R<I3>je, nezavisno, izabran od CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, i CH(CH3)2; w je ceo broj od 1 do 3 (npr., 1, 2, ili 3); Z2je izabran od
2
i svaki od R<1A>, R<2A>, R<3A>, R<4A>, R<5A>, R<6A>, R<7A>, R<8A>, R<9A>, R<10A>, R<11A>, R<12A>, R<13A>, R<14A>, R<15A>, R<16A>, R<17A>, R<18A>, R<19A>, R<20A>, R<21A>, i R<22A>je, nezavisno, izabran od H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, i CH(CH3)2, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0073] U nekim izvođenjima, jedinjenje formule (VIII) je dalje opisano formulom (VIIIa):
U formuli (VIIIa), R<2>je NH(CH2CH2O)sCH2CH2X8, NH(CH2CH2CH2O)sCH2CH2X8, NH(CH2CH2NH)tCH2CH2X9, NH[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX9}2, O[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX9}2, NHCH2(CH2)uX10, ili OCH2(CH2)uX10; X8je OH, OR<G1>, NH2, NHR<G1>, NR<G1>R<G2>, ili NR<G1>R<G2>R<G3>; svaki X9je, nezavisno, izabran od OH, OR<H1>, NHR<H1>, NR<H1>R<H2>, i NR<H1>R<H2>R<H3>; X10je izabran od NR<I1>R<I2>R<I3>; a je ceo broj od 1 do 2; b je ceo broj od 0 do 3 (npr., 0, 1, 2, ili 3); c je ceo broj od 1 do 2; d je ceo broj od 0 do 3 (npr., 0, 1, 2, ili 3); s je ceo broj od 1 do 5 (npr., 1, 2, 3, 4, ili 5); t je ceo broj od 1 do 5 (npr., 1, 2, 3, 4, ili 5); u je ceo broj od 1 do 3 (npr., 1, 2, ili 3); i svaki od R<G1>, R<G2>, R<G3>, R<H1>, R<H2>, R<H3>, R<I1>, R<I2>, i R<I3>je, nezavisno, izabran od CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, i CH(CH3)2, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U posebnim izvođenjima jedinjenja formule (II) i (IIa), jedan od X8i X9je izabran od N(CH3)3<+>i N(CH2CH3)3<+>. U nekim izvođenjima jedinjenja formule (II) i (IIa), R<2>je NHCH[CH2CH2N(CH3)3<+>]2, NHCH2CH2OCH[CH2CH2N(CH3)3<+>]2, ili NHCH2CH2OCH[CH2CH2N(CH3)3<+>][CH2CH2OCH2CH2OH].
[0074] U još nekim izvođenjima, jedinjenje formule (I) je dalje opisano formulom (VIIIb):
U formuli (VIIIb), R<2>je NH(CH2CH2O)sCH2CH2X8, NH(CH2CH2CH2O)sCH2CH2X8, NH(CH2CH2NH)tCH2CH2X9, NH[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX9}2, O[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX9}2, NHCH2(CH2)uX10, ili OCH2(CH2)uX10; X8je OCH2(CH2)wZ2ili NHCH2(CH2)vZ2; svaki X5je, nezavisno, izabran od OCH2(CH2)wZ2i NHCH2(CH2)vZ2; X10je Z2; a je ceo broj od 1 do 2; b je ceo broj od 0 do 3 (npr., 0, 1, 2, ili 3); c je ceo broj od 1 do 2; d je ceo broj od 0 do 3 (npr., 0, 1, 2, ili 3); s je ceo broj od 1 do 5 (npr., 1, 2, 3, 4, ili 5); t je ceo broj od 1 do 5 (npr., 1, 2, 3, 4, ili 5); u je ceo broj od 1 do 3 (npr., 1, 2, ili 3); w je ceo broj od 1 do 3 (npr., 1, 2, ili 3); Z2je izabran od
i svaki od R<1A>, R<2A>, R<3A>, R<4A>, R<5A>, R<6A>, R<7A>, R<8A>, R<9A>, R<10A>, R<11A>, R<12A>, R<13A>, R<14A>, R<15A>, R<16A>, R<17A>, R<18A>, R<19A>, R<20A>, R<21A>, i R<22A>je, nezavisno, izabran od H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, i CH(CH3)2, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0075] U jednom posebnom izvođenju jedinjenja formule (VIII), (VIIIa), i (VIIIb), jedinjenje je dalje opisano pomoću jedne od formula:
pri čemu je R<2>kao što je opisano u formuli (VIII).
2
[0076] Jedinjenje klase ehinokandina koje se daje i/ili formuliše kao što je ovde opisano može biti jedinjenje formule (IX):
U formuli (IX), R<1>je O(CH2CH2O)nCH2CH2X1, O(CH2CH2CH2O)nCH2CH2X1, NHCH2CH2X2, NH(CH2CH2O)mCH2CH2X2, NH(CH2CH2CH2O)mCH2CH2X2, NH(CH2CH2O)pCH2CH2X3, NH(CH2CH2CH2O)pCH2CH2X3, NHCH2CH2X4, NH[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX5}2, O[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX5}2, NH(CH2CH2NH)rCH2CH2X5, NHCH2(CH2)qX6, ili OCH2(CH2)qX6; R<2>je H, CH3, CH2CH2NH2, ili CH2C(O)NH2; R<T>je n-pentil, sek-pentil, ili izo-pentil; X1je NH2, NHR<A1>, NR<A1>R<A2>, NR<A1>R<A2>R<A3>, ili NHCH2(CH2)vZ1; X2je OH, OR<B1>, ili OCH2(CH2)vZ1; X3je NH2, NHR<C1>, NR<C1>R<C2>, ili NR<C1>R<C2>R<C3>, ili NHCH2(CH2)vZ1; X4je NR<D1>R<D2>R<D3>ili NHCH2(CH2)vZ1; svaki X5je, nezavisno, izabran od OH, OR<E1>, NH2, NHR<E1>, NR<E1>R<E2>, NR<E1>R<E2>R<E3>, OCH2(CH2)vZ1, i NHCH2(CH2)vZ1; X6je izabran od NR<F1>R<F2>R<F3>ili Z1; a je ceo broj od 1 do 2; b je ceo broj od 0 do 3 (npr., 0, 1, 2, ili 3); c je ceo broj od 1 do 2; d je ceo broj od 0 do 3 (npr., 0, 1, 2, ili 3); n je ceo broj od 1 do 5 (npr., 1, 2, 3, 4, ili 5); m je ceo broj od 1 do 5 (npr., 1, 2, 3, 4, ili 5); p je ceo broj od 1 do 5 (npr., 1, 2, 3, 4, ili 5); r je ceo broj od 1 do 5 (npr., 1, 2, 3, 4, ili 5); q je ceo broj od 1 do 3 (npr., 1, 2, ili 3); v je ceo broj od 1 do 3 (npr., 1, 2, ili 3); svaki od R<A1>, R<A2>, R<A3>, R<B1>, R<C1>, R<C2>, R<C3>, R<D1>, R<D2>, R<D3>, R<E1>, R<E2>, R<E3>, R<F1>, R<F2>, i R<F3>je, nezavisno, izabran od CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, i CH(CH3)2; Z1je izabran od:
2
i svaki od R<1A>, R<2A>, R<3A>, R<4A>, R<5A>, R<6A>, R<7A>, R<8A>, R<9A>, R<10A>, R<11A>, R<12A>, R<13A>, R<14A>, R<15A>, R<16A>, R<17A>, R<18A>, R<19A>, R<20A>, R<21A>, i R<22A>je, nezavisno, izabran od H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, i CH(CH3)2, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U posebnim izvođenjima jedinjenja formule (IX), jedan od X1, X3, X4, X5, i X6je izabran od N(CH3)3<+>i N(CH2CH3)3<+>.
[0077] U jednom posebnom izvođenju jedinjenja formule (IX), jedinjenje je dalje opisano pomoću jedne od formula:
pri čemu su R<1>, R<2>, i R<T>kao što je opisano u formuli (IX).
Formulacije za oralnu dozu
[0078] U nastavku su opisane formulacije za oralnu dozu koje imaju aditive uključujući acil karnitine, alkil saharide, estre saharida, amide masnih kiselina, amonijum sulfonatne površinski aktivne materije, žučne kiseline i soli (uključujući holnu kiselinu i njene soli), hitosan i njegove derivate, masne kiseline i njihove soli ili estre, gliceride, hidrofilne aromatične alkohole, pegilovane fosfolipide, peptidne modulatore epitelne čvrste veze, fosfolipide, polietilen glikol alkil etre, poliglikolizovane gliceride, estre poliglicerola i masne kiseline, polisorbate površinski aktivnih materija, karboksilne kiseline, polietilen glikole, ili njihove smeše. Ovi aditivi mogu da povećaju oralnu bioraspoloživost jedinjenja klase ehinokandina, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Acil karnitini
[0079] Acil karnitini mogu da se koriste u oralnim doznim oblicima ovog pronalaska, bilo u obliku njihovog cviter jona ili u obliku soli. Acil karnitini mogu biti izvedeni iz karnitina (D ili L oblik, ili njihove smeše) i masne kiseline uključujući, bez ograničenja, masne kiseline koje imaju 16 ugljenikovih atoma i 0, 1 ili 2 dvostruke veze (C16:0; C16:1 i C16:2), one sa 18 ugljenikovih atoma i 1, 2 ili 3 dvostruke veze (C18:1; C18:2; i C18:3), one sa 20 ugljenikovih atoma i 1, 2 ili 4 dvostruke veze (C20:1; C20:2; i C20:4) i one sa 22 ugljenikova atoma i 4, 5 ili 6 dvostrukih veza (C22:4; C22:5 i C22:6). Primeri acil karnitina koji su korisni aditivi u formulacijama ovog pronalaska uključuju oleoil karnitin, palmitoil karnitin, dekanoil karnitin, dodekanoil karnitin, miristoil karnitin, i stearoil karnitin.
Alkil saharidi
[0080] Alkil saharidi mogu da se koriste u oralnim doznim oblicima ovog pronalaska. Alkil saharidi su šećerni etri hidrofobnih alkil grupa (npr., obično od 9 do 24 ugljenikovih atoma u dužini). Alkil saharidi uključuju alkil glikozide i alkil glukozide. U posebnim izvođenjima, jedinjenje klase ehinokandina je
2
formulisano sa C8-14alkil etrom šećera. Alkil glikozidi koji mogu da se koriste u oralnim doznim oblicima ovog pronalaska uključuju, bez ograničenja, C8-14alkil (npr., oktil-, nonil-, decil-, undecil-, dodecil-, tridecil-, ili tetradecil-) etre α ili β -D-maltozida, -glukozida ili -saharozida, alkil tiomaltozide, kao što je heptil, oktil, dodecil-, tridecil-, i tetradecil-β-D-tiomaltozid; alkil tioglukozidi, kao što je heptil-ili oktil 1-tio α- ili β-D-glukopiranozid; alkil tiosaharoze; i alkil maltotriozidi. Na primer, jedinjenje klase ehinokandina može da bude formulisano sa oktil maltozidom, dodecil maltozidom, tridecil maltozidom, ili tetradecil maltozidom. Alkil glukozidi koji mogu da se koriste u oralnim doznim oblicima ovog pronalaska uključuju, bez ograničenja, C8-14alkil (npr., oktil-, nonil-, decil-, undecil-, dodecil-, tridecil-, ili tetradecil-) etre glukozida, kao što je dodecil glucozid ili decil glucozid.
Amidi masnih kiselina
[0081] Amidi masnih kiselina mogu da se koriste u oralnim doznim oblicima ovog pronalaska. Amidi masnih kiselina su amidi aminokiselina dugih lanaca formule (A), i njihove soli:
U formuli (A), k je ceo broj od 1 do 10 i R* je C5-8alkil, C6-12aril, C7-16alkaril, C3-10alkheterociklil, i C2-10heterociklil. Amidi masnih kiselina uključuju one opisane u US patentu br. 5650386 i 8110547. U posebnim izvođenjima, k je ceo broj od 1 do 7 i R* je C6-12aril ili C7-16alkaril. Primer amida masnih kiselina koje su korisne kao aditivi u formulacijama ovog pronalaska uključuju (i) N-[8-(2-hidroksibenzoil)amino]kaprilnu kiselinu (takođe poznatu kao "NAC"), i njene soli, uključujući njenu natrijumovu so (takođe poznatu kao "SNAC"); (ii) 8-(N-2-hidroksi-4-metoksibenzoil)-aminokaprilnu kiselinu (takođe poznatu kao "4-MOAC"), i njene soli, uključujući njenu natrijumovu so; (iii) N-(8-[2-hidroksibenzoil]-amino)dekansku kiselinu (takođe poznatu kao "NAD"), i njene soli, uključujući njenu natrijumovu so (takođe poznatu kao "SNAD"); (iv) N-(8-[2hidroksi-5-hlorobenzoil]-amino)oktansku kiselinu (takođe poznatu kao "5-CNAC"), i njene soli, uključujući njenu natrijumovu so; i (iv) 4-[(2-hidroksi-4-hlorobenzoil)amino]butanoat (takođe poznat kao "4-CNAB"), i njegove soli, uključujući njegovu natrijumovu so.
Amonijum sulfonatne površinski aktivne materije
[0082] Amonijum sulfonatne površinski aktivne materije mogu da se koriste u oralnim doznim oblicima ovog pronalaska. Amonijum sulfonatne površinski aktivne materije su cviterjonski aditivi formule (B):
U formuli (B), m je ceo broj od 0 do 3, svaki od R<B1>i R<B2>su, nezavisno, izabrani od metila, etila, i propila; i R<B3>je zasićeni ili nezasićeni alkil od 6 do 18 ugljenika uzdužno. Primeri amonijum sulfonatnih površinski aktivnih materija koje mogu biti korisni aditivi u formulacijama ovog pronalaska uključuju N-alkil-N,N-dimetilamonijum-1-propansulfonate, kao što je dimetilpalmitil-amino propansulfonat (DPPS).
2
Žučne kiseline i soli
[0083] Žučne kiseline i soli mogu da se koriste u oralnim doznim oblicima ovog pronalaska. Na primer, formulacije mogu da uključe, bez ograničenja, žučne kiseline i soli kao što je natrijum holat, natrijum glikoholat, natrijum glikodeoksiholat, taurodeoksiholat, natrijum deoksiholat, natrijum taurodihidrofusidat, tauroholat, i ursodeoksiholat, natrijum litoholat, henoholat, henodeoksiholat, ursoholat, ursodeoksiholat, hiodeoksiholat, dehidroholat, glikohenoholat, taurohenoholat, taurohenodeoksiholat, ili njihove odgovarajuće kiseline.
Hitozan i njegovi derivati
[0084] Hitozan i njegovi derivati mogu da se koriste u oralnim doznim oblicima ovog pronalaska. Hitozan se priprema deacetilacijom hitina. Za upotrebu u formulacijama ovog pronalaska, stepen deacetilacije, koji predstavlja udeo N-acetil grupa koje su uklonjene deacetilacijom, treba da bude u opsegu od oko 40 do oko100%, (npr., 60 do oko 96% ili 70 do 95%). Poželjno, hitozan, ili derivat hitozana, treba da sadrži molekulsku masu od oko 3000 do oko 1000000 Da (npr., od oko 10000 do oko 800000 Da, od oko 15000 do oko 600000 Da, ili od 30000 ili 50000 do oko 600000 Da). Derivati hitozana uključuju farmaceutski prihvatljive organske i neorganske soli (npr., nitrate, fosfat, acetat, hidrohlorid, laktat, citrat i glutamat soli, između ostalih). Derivati hitozana mogu se dobiti vezivanjem ostataka hidroksilne ili amino grupe hitozana i može nastati polimer sa promenjenim svojstvima kao što su osobine rastvorljivosti i gustina naelektrisanja. Primeri uključuju O-alkil etre hitozana i O-acil estre hitozana. Drugi primeri derivata hitozana uključuju karboksimetil hitozan (videti Thanou i dr, J. Pharm. Sci., 90:38 (2001)) i N-karboksimetil derivate hitozana, trimetilhitozan (videti Thanou i dr, Pharm. Res., 17:27 (2000)), tiolovane hitozane (videti Bernkop-Schnurch i dr, Int. J. Pharm., 260:229 (2003)), derivate piperazina (videti PCT objavu br. WO 2007/034032 i Holappa i dr, Macromol. Biosci., 6:139 (2006)), PEG-konjugovani hitozan (videti PCT objavu br. WO 99/01498), i one derivate otkrivene u Roberts, Chitin Chemistry, MacMillan Press Ltd., London (1992). Primeri hitozana i derivata hitozana koji su korisni aditivi u formulacijama ovog pronalaska uključuju hitozan, trimetilhitozan, i hitozan-4-tio-butilamidin (videti Sreenivas i dr., International Journal of PharmTech Research 1:670 (2009)).
Estri saharida
[0085] Estri saharida mogu da se koriste u oralnim doznim oblicima ovog pronalaska. Estri saharida su estri šećera hidrofobne alkil grupe (npr., obično dužine od 8 do 24 ugljenikovih atoma). Estri saharida uključuju estre glikozida i estre glukozida. U posebnim izvođenjima, jedinjenje klase ehinokandina je formulisano sa C8-14alkil estrima šećera. Estri glikozida koji mogu da se koriste u oralnim doznim oblicima ovog pronalaska uključuju, bez ograničenja, C8-14alkil (npr., oktil-, nonil-, decil-, undecil-, dodecil-, tridecil-, ili tetradecil-) estre α ili β -D-maltozida, -glukozida ili -saharozida. Na primer, jedinjenje klase ehinokandina može da se formuliše sa saharoza mono-dodekanoatom, saharoza mono-tridekanoatom, ili saharoza mono-tetradekanoatom. Estri glukozida koji mogu da se koriste u oralnim doznim oblicima ovog pronalaska uključuju, bez ograničenja, C8-14alkil (npr., oktil-, nonil-, decil-, undecil-, dodecil-, tridecil-, ili tetradecil-) estre glukozida, kao što je glukoza dodekanoat ili glukoza dekanoat.
2
Masne kiseline
[0086] Masne kiseline mogu da se koriste u oralnim doznim oblicima ovog pronalaska. Masne kiseline koje mogu da se koriste u oralnim doznim oblicima ovog pronalaska, bilo u obliku kiseline, obliku soli, obliku monoestra, ili u obliku glicerida, uključuju kaprilnu kiselinu (oktanska kiselina), pelargonsku kiselinu (nonanska kiselina), kaprinsku kiselinu (dekanska kiselina) i laurinsku kiselinu (dodekanska kiselina), i njihov primarni hidroksil formira 8-hidroksi oktansku kiselinu, 9-hidroksi nonansku kiselinu, 10-hidroksi dekansku kiselinua, i 12-hidroksi dodekansku kiselinu.
[0087] Masne kiseline se obično dobijaju od prirodnih masti, ulja, i voskova hidrolizom estara i uklanjanjem glicerola. Masne kiseline mogu da se titruju sa rastvorom natrijum hidroksida upotrebom fenolftaleina kao indikatora do bledo ružičaste krajnje tačke. Ova analiza se koristi za određivanje sadržaja slobodnih masnih kiselina u mastima; t.j., udeo triglicerida koji su hidrolizovani.
[0088] Masne kiseline sa kratkim lancima kao što je sirćetna kiselina (pKa = 4,76 u vodi) mešaju se sa vodom i disosuju do obrazovanja kiselina. Kako se njihova dužina lanca povećava, masne kiseline nemaju značajan porast u pKa. Međutim, kako se dužina lanca povećava, rastvorljivost masnih kiselina u vodi smanjuje se veoma brzo. Ipak, većina masnih kiselina koje se ne rastvaraju u vodi će se rastvoriti u toplom etanolu.
[0089] Bilo koji alkohol može da se koristi za dobijanjeodgovarajućeg estra masne kiseline. Alkoholi mogu biti polialkoholi kao što je etilen glikol ili glicerol. Alkohol može da nosi trajno pozitivno naelektrisanje, zbog čega estar postaje mukoadhezivan (to jest, adheziv za mukozu). Postupci esterifikacije su dobro poznati u stanju tehnike (npr., Fišerova esterifikacija u kiselini). Estri masnih kiselina uključuju etil estre masnih kiselina i metil estre masnih kiselina.
Gliceridi
[0090] Gliceridi mogu da se koriste u oralnim doznim oblicima ovog pronalaska. Gliceridi su mono-, di-, i tri-estri glicerola i masnih kiselina. Razni gliceridi mogu da se koriste kao masna kiselina sa produženim oslobađanjem za formulaciju jedinjenja klase ehinokandina. Gliceridi uključuju zasićene i nezasićene monogliceride, digliceride (1,2- i 1,3-digliceridi), i trigliceride, sa mešovitim i nemešovitim sastavom masnih kiselina. Svaki glicerid je ovde označen kao (Cn:m), gde je n dužina bočnog lanca masne kiseline i m je broj dvostrukih veza (cis-ili trans-) u bočnom lancu masne kiseline. Primeri komercijalno dostupnih monoglicerida uključuju: monokaprilin (C8; t.j., gliceril monokaprilat) (Larodan), monokaprin (C10; t.j., gliceril monokaprat) (Larodan), monolaurin (C12; t.j., gliceril monolaurat) (Larodan), monopalmitolein (C16:1) (Larodan), gliceril monomiristat (C14) (Nikkol MGM, Nikko), gliceril monooleat (C18:1) (PECEOL, Gattefosse), gliceril monooleat (Myverol, Eastman), glicerol monooleat/linoleat (OLICINE, Gattefosse), glicerol monolinoleat (Maisine, Gattefosse), i monoelaidin (C18:1) (Larodan). Primeri komercijalno dostupnih mono/di i tri glicerida uključuju Capmul MCM C8EP, (C8:C10 mono/di gliceridi) i Capmul MCM C10 (mono/di glicerdi). Primeri komercijalno dostupnih diglicerida uključuju: gliceril laurat (Imwitor® 312, Huls), gliceril kaprilat/kaprat (Capmul® MCM, ABITEC), digliceridi kaprilne kiseline (Imwitor® 988, Huls), kaprilni/kaprinski gliceridi (Imwitor® 742, Huls), dikaprilin (C8) (Larodan), dikaprin (C10) (Larodan), dilaurin (C12) (Larodan), gliceril dilaurat (C12) (Capmul® GDL, ABITEC). Primeri komercijalno dostupnih triglicerida uključuju: trikaprilin (C8; t.j., gliceril trikaprilat) (Larodan), capatex 100 (C10), trikaprin (C10; t.j., gliceril trikaprat) (Larodan), trilaurin (C12; t.j., gliceril trilaurat) (Larodan), dimiristin (C14) (Larodan), dipalmitin (C16) (Larodan), distearin (Larodan), gliceril dilaurat (C12) (Capmul® GDL, ABITEC), gliceril dioleat (Capmul® GDO, ABITEC), estri glicerola i masnih kiselina (GELU-CIRE 39/01, Gattefosse), dipalmitolein (C16:1) (Larodan), 1,2 i 1,3-diolein (C18:1) (Larodan), dielaidin (C18:1) (Larodan), i dilinolein (C18:2) (Larodan).
Hidrofilni aromatični alkoholi
[0091] Hidrofilni aromatični alkoholi mogu da se koriste u oralnim doznim oblicima ovog pronalaska. Hidrofilni aromatični alkoholi uključuju, bez ograničenja, fenoksietanol, benzil alkohol, feniletanol, i aditiv opisane u US patentu br.7303762.
Pegilovani fosfolipidi
[0092] Pegilovani fosfolipidi mogu da se koriste u oralnim doznim oblicima ovog pronalaska. Pegilovani fosfolipidi su aditivi koji uključuju polietilen oksid grupu (t.j., polietilen glikolnu grupu) kovalentno spojenu sa fosfolipidom, obično putem karbamata ili estarske veze. Fosfolipidi su izvedeni od glicerola i uključuju fosfatno estarsku grupu i dve estarske grupe masnih kiselina. Pogodne masne kiseline uključuju zasićene i nezasićene masne kiseline koje imaju od osam (8) do dvadeset dva (22) ugljenikova atoma (t.j., bilo koja ovde opisana masna kiselina). Predstavnik fosfolipida koji sadrže polietilen oksid uključuju estre zasićenih C8-C22 masnih kiselina fosfatidil etanolamina polietilen glikolne soli. Predstavnik prosečne molekulske mase za polietilen oksidne grupe može da bude od oko 200 do oko 5000 (npr., PEG 200 do PEG 5000). Pegilovani fosfolipidi uključuju, bez ograničenja, distearoil fosfatidil etanolamin polietilen glikol soli, kao što su distearoilfosfatidil etanolamin polietilen glikol 350 (DSPE-PEG-350) soli, distearoilfosfatidil etanolamin polietilen glikol 550 (DSPE-PEG-550) soli, distearoilfosfatidil etanolamin polietilen glikol 750 (DSPE-PEG-750) soli, distearoilfosfatidil etanolamin polietilen glikol 1000 (DSPE-PEG-1000) soli, distearoilfosfatidil etanolamin polietilen glikol 1500 (DSPE-PEG-1500) soli, i distearoilfosfatidil etanolamin polietilen glikol 2000 (DSPE-PEG-2000) soli. Takođe mogu da se koriste smeše. Za gore navedene distearoilfosfatidil etanolamin polietilen glikol soli, broj (npr., 350, 550, 750, 1000, i 2000) označava prosečnu molekulsku masu polietilen oksidne grupe. Pogodne distearoilfosfatidil etanolamin polietilen glikol soli uključuju amonijum i natrijum soli.
Peptidni modulatori epitelne čvrste veze
[0093] Peptidni modulatori epitelne čvrste veze mogu da se koriste u oralnim doznim oblicima ovog pronalaska. Oralne dozne formulacije ovog pronalaska mogu da uključe peptidni modulator epitelne čvrste veze. Čvrsta veza ili zonula occludens (u daljem tekstu "ZO") su jedna od oznaka apsorptivnog i sekretornog epitela (Madara, J. Clin. Invest., 83:1089-1094 (1989); i Madara, Textbook of Secretory Diarrhea Eds, Lebenthal i dr, poglavlje 11, strane 125-138 (1990)). Kao barijera između apikalnih i bazolateralnih odeljaka, oni selektivno regulišu pasivnu difuziju jona i supstanci koje se rastvaraju u vodi paracelularnim putem (Gumbiner, Am. J. Physiol., 253 (Cell Physiol.22):C749-C758 (1987)). Ova barijera održava bilo koji gradijent generisan aktivnostima puteva povezanih sa transcelularnom rutom (Diamond, Physiologist, 20:10-18 (1977)). Varijacije u transepitelnoj provodljivosti mogu obično da se pripišu promenama u propustljivosti paracelularnog puta, pošto su otpornosti enterocita plazma membrana relativno visoke. ZO predstavlja glavnu barijeru u ovom paracelularnom putu, i električna otpornost epitelnog tkiva zavisi od broja traka transmembranskih proteina, i njihove složenosti u ZO, kako je primećeno pomoću ’freeze-fracture’ elektronske mikroskopije (Madara i dr, J. Cell Biol.,
1
101:2124-2133 (1985)). Identifikovano je šest proteina u citoplazmatskom submembranskom plaku ispod membranskih kontakata. ZO-1 i ZO-2 postoje kao heterodimer (Gumbiner i dr, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 88:3460-3464 (1991)) u kompleksu stabilnog deterdženta sa ZO-3. Dva druga proteina, cingulin (Citi i dr, Nature (London), 333:272-275 (1988)) i 7H6 antigen (Zhong i dr, J. Cell Biol., 120:477-483 (1993)) su lokalizovani dalje od membrane. Rab 13, mali GTP vezujući protein je takođe nedavno bio lokalizovan za područje spajanja (Zahraoui i dr, J. Cell Biol., 124:101-115 (1994)). Neki peptidni modulatori koji deluju na ZO-1, ZO-2, ZO-3, cingulin, i/ili 7H6 pokazalo se da su sposobni za reverzibilno otvaranje čvrste veze u crevnoj sluzokoži, i tako, kada se primenjuju zajedno sa terapeutskim sredstvom, mogu da utiču na crevnu isporuku terapeutskog sredstva, kada se koriste u oralnoj doznoj kompoziciji za crevnu davanje lekova (videti PCT objavu br. WO 96/37196; US patente br. 5665389, 5945510, 6458925, i 6733762; i Fasano i dr., J. Clin. Invest., 99:1158 (1997)). Primer peptidnih modulatora epitelne čvrste veze je peptid poznat kao pn159 (videti US patentnu prijavu br. US 2006/0062758 A1).
Fosfolipidi
[0094] Fosfolipidi mogu da se koriste u oralnim doznim oblicima ovog pronalaska. Fosfolipidi su aditivi koji uključuju di-estre masnih kiselina i fosforilovanog glicerola. Pogodne masne kiseline uključuju zasićene i nezasićene masne kiseline koje imaju od osam (8) do dvadeset dva (22) ugljenikova atoma (t.j., bilo koja ovde opisana masna kiselina). Predstavnici fosfolipida uključuju estre C8-C22 zasićenih masnih kiselina fosfatidil holin 1-palmtoil-2-glutaroil-sn-glicero-3-fosfoholina (PGPC).
Polietilen glikol alkil etri
[0095] Etri polietilen glikola i alkil alkohola mogu da se koriste u oralnim doznim oblicima ovog pronalaska. Poželjni polietilen glikol alkil etri uključuju Laureth 9, Laureth 12 i Laureth 20. Drugi polietilen glikol alkil etri uključuju, bez ograničenja, PEG-2 oleil etar, oleth-2 (Brij 92/93, Atlas/ICI); PEG-3 oleil etar, oleth-3 (Volpo 3, Croda); PEG-5 oleil etar, oleth-5 (Volpo 5, Croda); PEG-10 oleil etar, oleth-10 (Volpo 10, Croda, Brij 96/9712, Atlas/ICI); PEG-20 oleil etar,oleth-20 (Volpo 20, Croda, Brij 98/99 15, Atlas/ICI); PEG-4 lauril etar, laureth-4 (Brij 30, Atlas/ICI); PEG-9 lauril etar; PEG-23 lauril etar, laureth-23 (Brij 35, Atlas/ICI); PEG-2 cetil etar (Brij 52, ICI); PEG-10 cetil etar (Brij 56, ICI); PEG-20 cetil etar (Brij 58, ICI); PEG-2 stearil etar (Brij 72, ICI); PEG-10 stearil etar (Brij 76, ICI); PEG-20 stearil etar (Brij 78, ICI); i PEG-100 stearil etar (Brij 700, ICI).
Poliglikolizovani gliceridi
[0096] Poliglikolizovani gliceridi mogu da se koriste u oralnim doznim oblicima ovog pronalaska. Poliglikolizovani gliceridi su mono-, di-, i tri estri masnih kiselina i glicerola koji imaju najmanje jedan poli glikolni (npr., polietilen glikol ili polipropilen glikol) deo. Poliglikolizovani gliceridi često se javljaju kao smeše kao rezultat kod transesterifikacije prirodnih ulja sa odgovarajućim poliglikolom.
[0097] Poliglikolizovani gliceridi korisni u formulacijama ovog pronalaska mogu da uključe gliceride monoestra, diestra, i/ili triestra polietilen glikola ili polipropilen glikola i sirćetne, propionske, buterne, valerijanske, heksanske, heptanske, kaprilne, nonanske, kaprinske, laurinske, miristinske, palmitinske, heptadekanske, stearinske, arahidinske, behenske, lignocerinske, α-linoleinske, stearidonske, eikozapentaenske, dokosaheksanske, linolne, γ-linoleinske, dihomo-γ-linoleinske, arahidonske,
2
oleinske, elaindinske, eikozenoinske, erukinske, ili nervonske kiseline, C12 masne kiseline, C14 masne kiseline, C16 masne kiseline, i C18 masne kiseline, i njihovih smeša.
Estri poliglicerola i masnih kiselina
[0098] Estri poliglicerola i masnih kiselina mogu da se koriste u oralnim doznim oblicima ovog pronalaska. Estri poliglicerola i masnih kiselina su estri masnih kiselina i poliglicerola (npr., diglicerol, triglicerol, tetraglicerol, heksaglicerol). Estri poliglicerola i masnih kiselina korisni u formulacijama ovog pronalaska mogu da uključe, bez ograničenja, poliglicerol koji nosi estre 1 do 12 masnih kiselina valerijansku, heksansku, heptansku, kaprilnu, nonansku, kaprinsku, laurinsku, miristinsku, palmitinsku, heptadekansku, stearinsku, arahidinsku, behensku, lignocerinsku, α-linoleinsku, stearidonsku, eikozapentaensku, docosaheksansku, linoleinsku, γ-linoleinsku, dihomo-γ-linoleinsku, arahidonsku, oleinsku, elaindinsku, eikozenoinsku, erukinsku, ili nervonsku kiselinu, C12 masne kiseline, C14 masne kiseline, C16 masne kiseline, i C18 masne kiseline, i njihove smeše. Primeri estara poliglicerola i masnih kiselina uključuju poligliceril oleat (Plurol Oleique), poligliceril-2 dioleat (Nikkol DGDO), poligliceril-10 trioleat, poligliceril-10 laurat (Nikkol Decaglyn 1-L), poligliceril-10 oleat (Nikkol Decaglyn 1-0), poligliceril poliricinoleate (Polymuls), poligliceril-2 stearat (Nikkol DGMS), poligliceril-2 oleat (Nikkol DGMO), poligliceril-2 izostearat Nikkol DGMIS (Nikko), poligliceril-3 oleat (Caprol, ABITEC), poligliceril-4 oleat (Nikkol Tetraglyn 1-O), poligliceril-4 stearat (Nikkol Tetraglyn 1-S), poligliceril-6 oleat, poligliceril-10 laurat (Nikkol Decaglyn 1-L), poligliceril-10 oleat (Nikkol Decaglyn 1-O), poligliceril-10 stearat (Nikkol Decaglyn 1-S), poligliceril-6 ricinoleat (Nikkol Hexaglyn PR-15), poligliceril-10 linoleat (Nikkol Decaglyn 1-LN), i poligliceril-6 dioleat (PLUROL OLEIQUE).
Polisorbatne površinski aktivne materije
[0099] Polisorbatne površinski aktivne materije mogu da se koriste u oralnim doznim oblicima ovog pronalaska. Polisorbatne površinski aktivne materije su masne tečnosti izvedene od pegiliranog sorbitana esterifikovanog sa masnim kiselinama. Uobičajena imena brendova za polisorbate uključuju Alkest, Canarcel i Tween. Polisorbatne površinski aktivne materije uključuju, bez ograničenja, polioksietilen 20 sorbitan monolaurat (TWEEN 20), polioksietilen (4) sorbitan monolaurat (TWEEN 21), polioksietilen 20 sorbitan monopalmitat (TWEEN 40), polioksietilen 20 sorbitan monostearat (TWEEN 60); i polioksietilen 20 sorbitan monooleat (TWEEN 80).
Karboksilne kiseline
[0100] Karboksilne kiseline mogu da se koriste u oralnim doznim oblicima ovog pronalaska. Poželjne karboksilne kiseline uključuju limunsku kiselinu, ćilibarnu kiselinu, vinsku kiselinu, fumarnu kiselinu, maleinsku kiselinu, malonsku kiselinu, glutansku kiselinu, adipinsku kiselinu, mlečnu kiselinu, jabučnu kiselinu, L-glutaminsku kiselinu, L-asparaginsku kiselinu, glukonsku kiselinu, glukuronsku kiselinu, salicilnu kiselinu, i njihove smeše.
Polietilen glikoli
[0101] Polietilen glikoli mogu da se koriste u oralnim doznim oblicima ovog pronalaska. Poželjni polietilen glikoli uključuju PEG 2 do PEG 5000 (npr., PEG 200, PEG 400, PEG 800, PEG 1,200, i njihove smeše.
Formulacije sa maskiranim ukusom
[0102] Formulacije sa maskiranim ukusom mogu da se pripreme adsorbcijom aditiva i leka na matricu (npr., organsku matricu ili neorgansku matricu) da bi se dobio čvrsti kompleks koji sadrži tečni aditiv i lek. Primeri organskih matrica koje mogu da se koriste za maskiranje ukusa u formulacijama ovog pronalaska uključuju, bez ograničenja, celulozni acetat, amorfnu celulozu, skrob, poliuretane, polivinil alkohol, poliakrilate, manitol, Avicel PH101, i Avicel PH102. Primeri neorganskih matrica koje mogu da se koriste za maskiranje ukusa u formulacijama ovog pronalaska uključuju, bez ograničenja, silicijum dioksid (npr., Aerosil, Aeroperl, amorfni silicijum dioksid, koloidni silicijum dioksid), silikate (npr., Neusilin, hectrorite), karbonate (npr., magnezijum karbonat), i metalne okside (npr., magnezijum oksid).
[0103] Na primer, formulacije sa maskiranim ukusom mogu da se pripreme adsorbcijom aditiva i leka na porozni silikat (videti PCT objavu br. WO 00/38655). Porozni silikat može biti bubreća glina iz grupe smektita (npr., bentonit, Veegum, laponit), hidratizovani aluminijum silikati ili zemnoalkalni silikati (npr., Neusilin, hektrorit, između ostalih), ili porozni silikagel (npr., Syloid, Porasil, Lichrosorp). U tipičnoj formulaciji sa maskiranim ukusom aditiv i lek se adsorbuju na silikat izabran od natrijum silikata, kalijum silikata, magnezijum silikata, kalcijum silikata (uključujući sintetički kalcijum silikat kao što je, npr., Hubersorp), cink silikata, aluminijum silikata, natrijum alumino silikata kao što je, na primer, Zeolex, magnezijum aluminijum silikata, magnezijum aluminijum meta silikata, aluminijum meta silikata, Neusilin UFL2 (tip 1-A), Neusilin (SG2), Neusilin (F1), i Neusilin (US2), ili njihove smeše.
[0104] Formulacija sa maskiranim ukusom može biti dizajnirana tako da formira prah koji se rekonstituiše u vodi. Pripajanje aditiva i leka u matricu umanjuje kontakt sa subjektovim papilama ukusa i omogućava da se ukus formulacije kontroliše sa jednom ili više dodatnih aroma (npr., limun, mentol, itd.) i zaslađivača (npr., šećeri, šećerni alkoholi, aspartam, itd.).
[0105] Postupci za pravljenje formulacija za oralno davanje nalaze se, na primer, u "Remington: The Science and Practice of Pharmacy" (20th izd., izd. A.R. Gennaro, 2000, Lippincott Williams & Wilkins). Formulacije za oralno davanje (npr., tablete, pilule, kaplete, tvrde kapsule, meke kapsule, vrećice, i tečni dozni oblici) mogu, na primer, da sadrže bilo koji ili kombinaciju prethodno opisanih aditiva zajedno sa drugim aditivima i/ili ekscipijensima po potrebi. Kapsule punjene tečnošću mogu da uključe bilo koji od ovde opisanih aditiva. Kapsula će sadržati od, na primer, 10 do oko 1000 mg jedinjenja klase ehinokandina. Kapsule punjene tečnošću mogu, na primer, da sadrže bilo rastvore ili suspenzije jedinjenja klase ehinokandina, zavisno od koncentracije jedinjenja klase ehinokandina u kapsuli i aditiva koji se koriste u formulacija.
[0106] Posebna formulacija ovog pronalaska može da uključi više aditiva (npr., kombinaciju dva ili tri) da se postigne ne samo poboljšanje u oralnoj bioraspoloživosti, već i da se samanji procenat mase aditiva u formulaciji, omogućavajući veće opterećenje lekovima. Prema tome, kombinacija (i) masne kiseline, ili njene soli ili estra, sa alkilnim saharidom ili saharidnim estrom; (ii) glicerid sa acilnim karnitinom; (iii) masna kiselina, ili njene soli ili estri, sa acilnim karnitinom; ili (iv) glicerid sa pegilovanim fosfolipidom mogu da se koriste u oralnim doznim oblicima ovog pronalaska. Ove kombinacije pojačivača mogu delovati sinergijski na povećanju oralne apsorpcije leka tokom dužeg vremenskog perioda, povećati ukupnu bioraspoloživost jediničnog doznog oblika, i/ili smanjiti ukupni maseni procenat aditiva potrebnog u formulaciji.
4
[0107] Jedinjenja klase ehinokandina ovog pronalaska mogu se formulisati kao bistra vodena disperzija kao što je opisano u US patentu br. 6 309 663 i US patentnim objavama br. 2005/0096296, 2005/0171193, 2003/104048, 2006/003493, i 2003/0215496. Na primer, formulacija ovog pronalaska može da uključi (i) najmanje jednu hidrofilnu površinski aktivnu materiju izabranu od jonizovanih jonizujućih površinski aktivnih materija, nejonskih hidrofilnih površinski aktivnih materija koje imaju vrednost HLB veću od ili jednaku oko 10, i njihove kombinacije, i (ii) i najmanje jednu hidrofobnu površinski aktivnu materiju izabranu od hidrofobnih (a) alkohola, polioksietilen alkiletrara, žučnih kiselina, monoestara glicerola i masnih kiselina, diestara glicerola i masnih kiselina, acetilovanih monoestara glicerola i masnih kiselina, acetilovanih diestara glicerola i masnih kiselina, monoestara nižih alkohola i masnih kiselina, diestara nižih alkohola i masnih kiselina, estra polietilen glikola i masne kiseline, estra polietilen glikol glicerola i masne kiseline, estara polipropilen glikola i masne kiseline, polioksietilen glicerida, derivata mlečne kiseline i mono-i diglicerida, propilen glikolnih diglicerida, estra sorbitana i masne kiseline, estra polioksietilen sorbitana i masne kiseline, polioksietilenpolioksipropilen blok kopolimera, transesterifikovanih biljnih ulja, šećernih estara, šećernih etara, saharoglicerida, polioksietilenskih biljnih ulja, polioksietilenskih hidrogenizovanih biljnih ulja, proizvoda reakcije poliola i najmanje jednog člana grupe koja se sastoji od masnih kiselina, glicerida, biljnih ulja, i hidrogenizovanih biljnih ulja, i hidrofobnih, (b) nejonizovanih masnih kiselina, estara karnitinskih masnih kiselina, alkilsulfata, acilnih laktilata, mono-acetilovanih estara vinske kiseline i mono-i diglicerida, diacetilovanih estara vinske kiseline i mono-i diglicerida, sukcinilovanih monoglicerida, gliceril stearata, estara limunske kiseline i mono-i diglicerida, i njihove smeše. Hidrofilne i hidrofobne površinski aktivne materije su prisutne u količinama tako da posle mešanja sa vodenim razblaživačem 100 puta razblažavanjem, kompozicija obrazuje bistru vodenu disperziju koja ima apsorbancu manju od oko 0,3 na 400 nm. Bistra vodena disperzija može da uključi žučne kiseline i/ili žučne soli. Kompozicija može da bude uključena u čvrsti nosač, kao što je suspenzija u nosaču u kapsuli. Hidrofilne površinski aktivne materije koje mogu da se koriste u ovoj vrsti formulacija uključuju PEG20 sorbitan monolaurat, PEG20 sorbitan monooleat, i/ili polioksietil gliceride (npr., PEG8 kaprilni/kaprinski gliceridi).
[0108] Jedinjenja klase ehinokandina ovog pronalaska mogu se formulisati sa aril amidima C8-C10 masnih kiselina, ili njihovih soli, kao što je opisano u US patentu br.8110547. Na primer, formulacija ovog pronalaska može da uključi (i) N-[8-(2-hidroksibenzoil)amino]kaprilnu kiselinu (takođe poznatu kao "NAC"), i njene soli (SNAC), uključujući njenu natrijumovu so; (ii) 8-(N-2-hidroksi-4-metoksibenzoil)-aminokaprilnu kiselinu (takođe poznatu kao "4-MOAC"), i njene soli, uključujući njenu natrijumovu so; (iii) N-(8-[2-hidroksibenzoil]-amino)dekansku kiselinu (takođe poznatu kao "NAD"), i njene soli (SNAD), uključujući njenu natrijumovu so; (iv) N-(8-[2-hidroksi-5-hlorobenzoil]-amino)oktansku kiselinu (takođe poznatu kao "5-CNAC"), i njene soli, uključujući njenu natrijumovu so; (iv) 4-[(2-hidroksi-4-hlorobenzoil)amino]butanoat (takođe poznat kao "4-CNAB"), i njegove soli, uključujući njegovu natrijumovu so, ili njihove smeše.
[0109] Jedinjenja klase ehinokandina ovog pronalaska mogu se formulisati korišćenjem sistema kratkotrajnog pojačivača propusnosti (TPE) kao što je opisano u US patentu br.8241670 i US patentnim prijavama br.2012/0009229, 2010/0105627, 2011/0257095, i 2011/0311621. Na primer, formulacija ovog pronalaska može da se pripremi (i) kombinovanjem jedinjenja klase ehinokandina sa soli masne kiseline (npr., natrijum oktanoat, natrijum dekanoat, natrijum dodekanoat, ili njihove kombinacije) da u vodi nastane vodeni rastvor; (ii) liofilizacijom vodenog rastvora da bi se dobio liofilizat; i (iii) suspenzijom liofilizata u hidrofobnom medijumu (npr., alifatični molekuli, ciklični molekuli, di i tri gliceridi masnih kiselina dugog lanca, di i tri gliceridi masnih kiselina srednjeg lanca, mineralno ulje, parafin, distearat masne kiseline (npr., 2-oleoil-distearat), mono etilen glikol distearat, holesterolski estri masnih kiselina, ,aromatični molekuli (npr., benzil benzolat), ili njihove kombinacije) da se dobije suspenzija. Suspenzija može opciono da obuhvata lecithin, žučnu so, soli masnih kiselina srednjeg lanca, trigliceride, digliceride, ulje ricinusa, i/ili nejonski deterdžent (npr., kremofor, pegilovani etri, čvrsti HS15, poloksamer, sorbitan estri masne kiseline, gliceril tri/mono kaprilati, ulje ricinusa, trigliceridi). Terapeutska kompozicija može dalje da sadrži linearne alkohole, razgranate alkohole, ciklične alkohole i njihove kombinacije. Na primer, jedinjenja klase ehinokandina kao što je so natrijum oktanoat salt kao liofilizat suspendovan u medijumu koji uključuje glicerol monokaprilat, gliceril trikaprilat, ulje ricinusa, i/ili tween 80. Kompozicija se može formulisati kao suva smeša, opciono u kapsuli ili obliku tablete.
[0110] Jedinjenja klase ehinokandina ovog pronalaska mogu se formulisati sa aromatičnim alkoholom kao što je opisano u US patentu br. 7303762 i US patentnim prijavama br. 2006/0223746, 2006/0122097, 20004/0028736, 2002/0015592, i 2012/0017602. Aromatični alkoholi korisni kao pojačivači apsorpcije u formulacijama ovog pronalaska mogu da uključe hidrofilne molekule koji sadrže najmanje jedan aromatični prsten i najmanje jednu hidroksilnu grupu. Primeri aromatičnih alkohola koji mogu da se koriste u formulacijama ovog pronalaska uključuju fenoksietanol, benzil alkohol, fenil etanol, i njihove derivate u kojima je jedan ili više protona u prstenu supstituisansa jednim ili više atoma halogena, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio ili C2-4alkenil grupe. Aromatični alkoholi korisni u formulacijama ovog pronalaska uključuju, bez ograničenja, butilovani hidroksil toluen, butilovani hidroksil anizol, propil galat, i njihove analoge. Formulacija može opciono da uključi amfifil, kao što su površinski aktivne materijekoje sadrže polioksietilen sa visokim HLB kao što je polioksietilen 40 monostearat, PEG200, PEG 300, PEG 400, delimični gliceridi (t.j., kombinacija glicerola, monoglicerida, i diglicerida), polioksietilen 20 cetil etar, polisorbat 80; blok kopolimeri kao što je Lutrol F68; žučne soli kao što je helat, gliholat, deoksiholat, glikodeoksiholat, henodeoksiholat, taurodeoksiholat, ursodeoksiholat i fuzidat; ili amfifilne polimere kao što je polivinil pirolidon. Formulacija može dalje da uključi jedan ili više sredstava za povećanje rastvorljivosti koja mogu povećati rastvorljivost aromatičnog pojačivača apsorpcije, kao što su biguanid, monogliceridi, ili linearni alkohol (npr., etanol). Formulacija može da uključi od 5-85%, 10-85%, 25-85%, 15-70%, ili 20-60% (mas./mas.) aromatičnog alkohola. Formulacija može biti uključena u dozni oblik koji je enterički obložen, i/ili formulisan kao mikrodisperzija u kapsuli.
[0111] Jedinjenja klase ehinokandina ovog pronalaska mogu se formulisati sa omega-3 masnom kiselinom kao što je opisano u US patentnoj objavi br. 2007/00877957. Omega-3 masne kiseline korisne kao pojačivači apsorpcije u formulacijama ovog pronalaska mogu biti izabrane od (i) DHA (omega-3, polinezasićena, masna kiselina sa 22 ugljenika koja se takođe naziva 4,7,10,13,16,19-dokozaheksaenoinska kiselina); (ii) alfa-linoleinska kiselina (9,12,15-oktadekatrienoinska kiselina); (iii) stearidonska kiselina (6, 9, 12, 15-oktadekatetraenoinska kiselina); (iv) eikozatrienoinska kiselina (ETA; 11,14,17-eikozatrienoinska kiselina); (v) eikozatetraenoinska kiselina (8,11,14,17- eikozatetraenoinska kiselina); (vi) eikozapentaenoinska kiselina (EPA; 5,8,11,14,17- eikozapentaenoinska kiselina); (vii) eikozaheksaenska kiselina (5,7,9,11,14,17-eikozaheksaenska kiselina); (viii) dokozapentaenoinska kiselina (DPA; 7,10,13,16,19- dokozapentaenoinska kiselina); (ix) tetrakozaheksaenska kiselina (6,9,12,15,18,21-tetrakozaheksaenska kiselina); i njihove smeše. Formulacija može da uključi od 5-85%, 10-85%, 25-85%, 15-70%, ili 20-60% (mas./mas.) omega-3 masne kiseline. Formulacija može dalje da uključi žučnu kiselinu, kao što je holna kiselina, henodeoksiholna kiselina, tauroholna kiselina, taurohenodeoksiholna kiselina, glikoheoholna kiselina, 3-β monohidroksi holna kiselina, litoholna kiselina, 3-α hidroksil-12-ketoholna kiselina, 3-β hidroksi-12-ketoholna kiselina, 12-α-3-β-dihidroholna kiselina, ursodezooksiholna kiselina, ili njihove soli.
[0112] Jedinjenja klase ehinokandina ovog pronalaska mogu se formulisati sa alkilnimsaharidom ili saharidnim estrom kao što je opisano u US patentu br. 5661130, ili u US patentnim prijavama br.
2008/0200418, 2006/0046962, 2006/0045868, 2006/0024577, 2007/0298010, 2010/0209485, i 2008/0194461. Alkilni saharidi ili estri saharida korisni kao pojačivači apsorpcije u formulacijama ovog pronalaska mogu biti izabrani od dodecil maltozida, tridecil maltozida, tetradecil maltozida, saharoza mono-dodekanoat, saharoza mono-tridekanoat, saharoza mono-tetradekanoat, i njihovih smeša. Formulacija može da uključi od 0,1-1,5%, 0,5-5%, 0,75-6,5%, 1,5-6,5%, ili 2-10% (mas./mas.) alkilnog saharida ili saharidnog estra. Maseni odnos lek: pojačivač apsorpcije može da bude od 1: 0,5 do 1: 8.
[0113] Jedinjenja klase ehinokandina ovog pronalaska mogu se formulisati sa (i) pojačivačem apsorpcije izabranim od acilnih karnitina, acilnih holina, acilnih aminokiselina, fosfolipida, i žučnih kiselina, ili njihovih soli; i (ii) sredstva za snižavanje pH kao što je opisano u US patentima br.8093207 i 6086918. Pojačivač apsorpcije može da bude izabran od lauroilkarnitina, miristoilkarnitina, palmitoilkarnitina, lauroilholina, miristoilholina, palmitoilholina, heksadecillizina, N-acilfenilalanina, N-acilglicina, i njihovih smeša. Na primer, formulacija može da uključi acilni karnitin i drugi pojačivač apsorpcije izabran od fosfolipida, žučnih kiselina, ili njihovih soli. Sredstvo za snižavanje pH može da bude izabrano od limunske kiseline, vinske kiseline i aminokiselina. Formulacija može da uključi od 1-15%, 5-25%, 1,5-9,5%, 15-25%, ili 8-30% (mas./mas.) pojačivača apsorpcije. Maseni odnos sredstva za snižavanje pH prema pojačivaču apsorpcije može da bude između 3:1 i 20:1. Poželjno, sredstvo za snižavanje pH je prisutno u takvoj količini da kada se farmaceutskoj kompoziciji u jediničnom doznom obliku doda u deset mililitara 0,1M vodenog rastvora natrijum bikarbonata, količina bi bila dovoljna da se pH rastvora snizi na najviše 5,5. Maseni odnos lek: pojačivač apsorpcije može da bude 0,5:1 do 1:20. Formulacija može dalje da sadrži žučne kiseline, katjonske i/ili anjonske derivate holesterola, monogliceride, i/ili linearne alkohole (npr., etanol).
[0114] Jedinjenja klase ehinokandina mogu da budu formulisana kao čvrsti oralni dozni oblik koji uključuje (i) od oko 0,5 do 70% (npr., 0,5 do 20%, 10 do 40%, 20 do 50%, ili 30 do 70%) (mas./mas.) jedinjenja klase ehinokandina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i (ii) od oko 5 do 80% (npr., 5 do 20%, 10 do 30%, 15 do 40%, ili 20 do 80%) (mas./mas.) glicerida. Glicerid može da bude bilo koji ovde opisan glicerid, ali poželjno je izabran od mono-ili di-glicerida kaprinske kiseline, mono-ili diglicerida kaprilne kiseline, ili smeše mono-i di-glicerida kaprilne i kaprinske kiseline, ili smeše dve ili više njih. Čvrsti oralni dozni oblik može dalje da sadrži površinski aktivnu materiju i/ili ulje (npr., nejonsku površinski aktivnu materiju, kao što je etoksilovano ulje ricinusa; etoksilovane derivate C5-29monoglicerida; polioksietilenske derivate C15-60diglicerida koji imaju 1 do 90 oksietilenskih jedinica koje se ponavljaju (POE); C8-96etoksilovane masne estre; masne estre C14-130saharoze; i polioksietilenske derivate C20-130sorbitola i sorbitanske monoestre i triestre koji imaju 0 do 90 POE jedinica koje se ponavljaju, ili anjonsku površinski aktivnu materiju, kao što su soli C8-32masne kiseline; deoksiholat soli; ursodeoksiholat soli; tauroholat soli; i natrijum lauril sulfat). U čvrstim oralnim doznim oblicima jedinjenje klase ehinokandina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, je u obliku čvrstih ravnomerno dispergovanih čestica koje imaju srednju veličinu čestica od oko 1 nm do oko 1 mm. Čvrsti dozni oblici mogu da se pripreme korišćenjem postupaka opisanih u US patentu br.7670626. Kompozicija može dalje da sadrži biokompatibilno ulje. Jedinjenja klase ehinokandina mogu da budu formulisana čestica koja sadrži jedinjenje klase ehinokandina, gde čestica ima efikasan prosečni prečnik manji od oko 2000 nm (t.j., kao što je određeno upotrebom metoda koje se zasnivaju na rasipanju svetlosti) kao što je opisano u US patentnoj prijavi br.2009/0238867. Formulacija čestica može da uključi najmanje jedan površinski stabilizator apsorbovan na površini čestice (npr., površinski stabilizator izabran od nejonskih površinskih stabilizatora, jonskih površinskih stabilizatora, katjonskih površinskih stabilizatora, cviterjonskih površinskih stabilizatora, i anjonskih površinskih stabilizatora, uključujući one identifikovane u US patentnoj prijavi br.2009/0238867.
[0115] Jedinjenja klase ehinokandina mogu da budu formulisana sa jednim ili više sredstava za sparivanje jonova (npr., katjonska ili anjonska sredstva) za oralnu isporuku. Na primer jedinjenje 22 može da bude modifikovano upotrebom anjonskih grupa limunske kiseline ili masnih kiselina ili žučnih kiselina da bi nastala kompozicija sa sparenim jonima. Dobijeni kompleks može da bude formulisan u biorazgradive nano čestice metodama spontane emulzije i difuzije rastvarača. (videti Yoo i dr., J. Pharmaceut. Sci. 90:194, 2001; i Quintanar-Guerrero i dr., Pharmaceut. Res. 14:119, 1997). Jonski sparene formulacije mogu da budu pripremljene od organskih kiselina, kao što su kisele soli aminokiselina, ili kisele adicione soli (npr.,adicione soli sirćetne, mlečne, palmoinske, maleinske, limunske, holne kiseline, kaprinske kiseline, kaprilne kiseline, laurinske kiseline, glutarne, glukuronske, glicerinske, glikoholne, glioksilne, izolimunske, izovalerijanska, mlečne , jabučne, oksalo sirćetne, oksaloćilibarne, propionske, pirogrožđane, askorbinske, ćilibarne, benzojeve, palmitinske, suberinske, salicilne, vinske, metansulfonske, toluensulfonske, ili trifluorosirćetna kiseline). U nekim poželjnim formulacijama, jonski sparena kompozicija uključuje pojačivač apsorpcije, kao što je limunska, kaprinske, kaprilna, fosfolipidi i adicione soli holne kiseline.
Transdermalna primena
[0116] Jedinjenja i formulacije se mogu primeniti transdermalno. Da bi se povećala brzina kojom jedinjenje prodire kroz kožu, jedinjenje može da se daje sa fizičkim pojačivačem prenetracije ili hemijskim pojačivačem penetracije. Fizičko pojačavanje prodiranja kroz kožu uključuje, na primer, elektroforetske tehnike, kao što je jonoforeza ili elektroporacija (videti US patente br. 6148232; 6597946; 6611706; 6708060; 6711435; i 6275728, uključujući tehniku radiofrekvencijske ablacije ćelija koja omogućava stvaranje mikrokanala na površini kože (videti Levin i dr., Pharmaceutical Research, 22:550 (2005)). Hemijski pojačivači se mogu primenjivatizajedno sa jedinjenjem da povećaju propustljivost rožnatog sloja, i na taj način obrezbedi pojačano prodiranje jedinjenja kroz kožu.
Formulacije za injektiranje
[0117] Za upotrebu u doznim režimima ovog pronalaska, jedinjenje klase ehinokandina 22 može da se formuliše za intravensku infuziju, bolus injektiranje, i/ili subkutano davanje. Takve formulacije mogu opciono da uključe sredstvo za punjenje i, opciono uključuju ekscipijens površinski aktivnu materiju upakovan u ampulu. Formulacije su opciono rekonstitutivne suve formulacije (npr., zamrznuti osušeni dozni oblici). Na primer, jedinjenja klase ehinokandina mogu da budu formulisana za injektiranje u fiziološki rastvor, opciono sa 0,1 do 1% (mas./mas.) polisorbatne površinski aktivne materije, dodate kao površinski aktivna materija. Na primer, jedinjenja klase ehinokandina mogu da se formulišu za injektiranje u sterilnu vodu ili vodeni pufer (npr., fosfat, acetat, laktat, tatarat, citrat, između ostalih). Na primer, jedinjenje 22 može da se pakuje u infuzionu kesu koja sadrži 5% rastvor dekstroze ili fiziološki rastvor, ili se pakuje kao čvrsta ili tečna koncentracija za rekonstituciju pre davanja.
[0118] Alternativno, jedinjenja klase ehinokandina mogu da se ugrade u farmaceutski prihvatljive nanočestice, formulacije nanosfere ili nanokapsule. Nanokapsule mogu uopšteno da ugrade jedinjenja na stabilan i izvodljiv način. Da bi se izbegle nus pojave usled intracelularnog polimernog preopterećenja, ultrafine čestice (veličine oko 0,1 mm) mogu se izgraditi upotrebom polimera koji se mogu razgraditi in vivo (npr., biorazgradljive polialkilcijanoakrilatne nanočestice). Takve čestice su opisane u stanju tehnike (videti, na primer, US patent br.5145684. Formulacije nanočestica su obično između oko 5 nM i 400 nM kroz njveću dimenziju strukture i mogu da se obrazuju upotrebom prirodnog ili veštačkog polimera. Polimeri mogu da budu biorazgradivi, bioresorptivni, ili bioerodibilni polimeri i mogu da uključe, bez ograničenja, albumin, colagen, želatin i prolamine kao što je zein, polisaharide kao što je alginat, derivati celuloze i polihidroksialkanoata kao što su polihidroksibutiratni alifatični poliestri; poli(glikolna kiselina) i/ili njeni kopolimeri (npr., poli(glikolid trimetilen karbonat); poli(kaprolakton glikolid); poli(mlečna kiselina) i/ili njeni izomeri (npr., poli-L(mlečna kiselina) i/ili poli-D (mlečna kiselina) i/ili njihovi kopolimeri (npr., DL-PLA), sa ili bez aditiva (npr., kalcijum fosfatno staklo), i/ili drugi kopolimeri (npr., poli(kaprolakton laktid), poli(laktid glikolid), poli(mlečna kiselina etilen glikol); poli(etilen glikol) (u različitim masama, t.j. 2000 D, 4000 D, 6000 D, 8000 D, itd.); poli(etilen glikol) diakrilat; poli(laktid); polialkilen sukcinat; polibutilen diglikolat; polihidroksibutirat (PHB); polihidroksivalerat (PHV); polihidroksibutirat/polihidroksivalerat kopolimer (PHB/PHV); poli(hidroksibutirat-ko-valerat); polihidroksialkaoati (PHA); polikaprolakton; poli(kaprolaktonpolietilen glikol) kopolimer; poli(valerolakton); polianhidridi; poli(ortoestar) i/ili mešavine sa polianhidridima; poli(anhidrid-ko-imid); polikarbonati (alifatični); poli(hidroksilni-estri); polidioksanon; polianhidridi; estri polianhidrida; policijanoakrilati; poli(alkil 2-cijanoakrilati); poli(amino kiseline); poli(fosfazeni); poli(propilen fumarat); poli(propilen fumarat-ko-etilen glikol); poli(fumarat anhidridi); fibrinogen; fibrin; želatin; celuloza i/ili derivati celuloze i/ili celulozni polimeri (npr., celulozni acetat, celulozni acetat butirat, celulozni butirat, celulozni etri, celulozni nitrat, celulozni propionat, celofan); hitozan i/ili derivati hitozana (npr., hitozan NOCC, hitozan NOOC-G); alginat; polisaharidi; skrob; amilaza; colagen; polikarboksilne kiseline; poli(etil estar-ko-karboksilat karbonat) (i/ili drugi polikarbonati koji potiču od tirozina); poli(iminokarbonat); poli(BPA-iminokarbonat); poli(trimetilen karbonat); poli(iminokarbonate-amid) kopolimeri i/ili druge pseudopoli(amino kiseline); poli(etilen glikol); poli(etilen oksid); poli(etilenoksid)/poli(butilen terefthalat) kopolimer; poli(epsilon-kaprolaktondimetiltrimetilen karbonat); poli(estar amid); poli(amino kiseline) i njihovi uobičajeni sintetički polimeri; poli(alkilen oksalati); poli(alkilkarbonat); poli(adipinski anhidrid); najlonski kopoliamidi; NO-karboksimetil hitozan NOCC); karboksimetil celuloza; kopoli(etar-estri) (npr., PEO/PLA dekstrani); poliketali; biorazgradivi polietri; biorazgradivi poliestri; polidihidropirani; poliidepsipeptidi; poliarilati (L-tirozin-izvedeni) i/ili poliarilati slobodne kiseline; poliamidi (npr., Najlon 66, polikaprolaktam); poli(propilen fumarat-koetilen glikol) (npr., fumarat anhidridi); hijaluronati; poli-p-dioksanon; polipeptidi i proteini; polifosfoestar; polifosfoestar uretan; polisaharidi; pseudo-poli(amino kiseline); skrob; terpolimer; (kopolimeri glikolida, laktida, ili dimetiltrimetilen karbonata); rajon; rajon triacetat; lateks; i/pr kopolimeri, smeše, i/ili kompoziti gore navedeni. Formulacije nanočestica se mogu koristiti za kontrolisanu, odloženu, ili neprekidnu isporuku jedinjenja klase ehinokandina koje se daje subjektu koristeći dozni režim ovog pronalaska (videti, na primer, Chan i dr., Biomaterials, 30:1627, 2009; i Gupta i dr., Int. J. Res. Pharm. Sci.1:163, 2010).
[0119] Formulacije za injektiranje mogu da se daju intravenski ili subkutano.
[0120] Formulacije za injektiranje mogu da se čuvaju u kontejnerima sa pojedinačnom jedinicom ili u više doza, na primer, zapečaćene ampule, prethodno napunjeni špricevi, ili bočice, kao vodeni rastvor ili kao liofilizovana formulacija (t.j., osušena zamrzavanjem) za rekonstituisanje. Kontejneri mogu biti bilo koji kontejneri raspoloživi iz stanja tehnike i pune se uobičajenim postupcima. Opciono, formulacija može biti uključena u injekcionu olovku (ili uložak koji se uklapa u uređaj olovke), kao što su oni dostupni u stanju tehnike (videti, npr., US patent br. 5370629), koji su pogodni za injekcionu isporuku formulacije. Formulacije za injektiranje mogu da se daju pomoću uređaja injektora olovke, kao što je EasyJect®, GONAL-F® Pen, Humaject®, Novo-pen®, B-D® Pen, AutoPen®, Follistim®-Pen, Puregon®-Pen and OptiPen®, ili Ypsomed SevoPens.
Terapija
[0121] Ovde opisani režimi lečenja i farmaceutske kompozicije mogu da se koriste za lečenje ili prevenciju gljivičnih infekcija.
[0122] Gljivična infekcija koja se leči može da bude infekcija izabrana od tinea glave, tinea tela, atletskog stopala, onihomikoze, perionihomikoze, pitirijaze (pityriasis versicolor), oralne kandidijaze, vaginalne kandidijaze, kandidijaze respiratornog trakta, bilijarne kandidijaze, ezofagusne kandidijaze, kandidijaze urinarnog trakta, sistemske kandidijaze, mukokutanozne kandidijaze, aspergiloze, mukomikoze, parakokcidiomikoze, severnoameričke blastomikoze, histoplazmoze, kokcidiomikoze, sporotrihoze, gljivičnog sinuzitisa, ili hroničnog sinuzitisa. Na primer, infekcija koja se leči može da bude infekcija od Candida albicans, C. parapsilosis, C. glabrata, C. guilliermondii, C. krusei, C. lusitaniae, C. tropicalis, Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. niger, A. candidus, A. clavatus, ili A. ochraceus.
[0123] Režimi lečenja i farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku se daju intravenski ili subkutano. U jednom pristupu, početna doza jedinjenja klase ehinokandina se daje subjektu kome je to potrebno, praćeno održavanjem doznog davanja oralno.
[0124] Ovde opisani režimi lečenja i farmaceutske kompozicije mogu se davati da se spreči gljivična infekcija kod subjekta kome je potrebno. Na primer, subjekti mogu da se podvrgnu profilaktičkom tretmanu dok se pripremaju za invazivni medicinski postupak (npr., pripremanje za operaciju, kao što je primanje transplantacije, terapija matičnim ćelijama, transplantat, proteza, primanje dugotrajne ili česte intravenske kateterizacije, ili lečenje u jedinicama za intenzivnu negu), kod subjekata sa oslabljenim imunitetom (npr., subjekti sa kancerom, sa HIV/AIDS, ili koji uzimaju imunosupresivna sredstva), ili kod subjekata koji su podvrgnuti dugotrajnoj terapiji antibioticima. Alternativno, ovde opisani režimi lečenja i farmaceutske kompozicije mogu da se daju za lečenje infekcije krvotoka ili invazivne infekcije (npr., infekcija pluća, bubrega,ili jetre) kod subjekta.
[0125] Sledeći primeri su postavljeni tako da prosečnim stručnjacima iz oblasti tehnike omoguće potpuno otkrivanje i opis kako se ovde zahtevani postupci i jedinjenja izvode, prave i ocenjuju, i namera je da budu čisti primeri ovog pronalaska i nije predviđeno da ga ogrničavaju.
Primer 1. Farmakokinetika nakon intravenskog davanja kod pasa rase bigl.
[0126] Jedinjenja klase ehinokandina davana su psima bigl koji imaju masu otprilike 6-10 kg. Svako jedinjenje je dozirano na 1,4 mg/kg u vodenom slanom rastvoru (sa ili bez 0,5% Tween-a) tokom 1 -10 minuta. difenhidramin je bio pri ruci za slučaj da psi pokažu histaminski odgovor. Psi nisu jeli najmanje 12 sati pre svakog doziranja i ponuđeni su hranom 4 sata nakon uzimanja uzorka krvi; voda je zadržana 1 sat pre i 4 sata nakon svakog doziranja. Doza za svaku životinju bila je zasnovana na njenoj najnovijoj telesnoj masi. Test je injektiran intravenski preko katetera postavljenog u cefalnu venu kao spori bolus.
4
[0127] Krv je sakupljana preko jugularne vene. Svi uzorci krvi (∼ 1 mL svaki) prikupljeni su u epruvete K3EDTA. Nakon sakupljanja krvi, uzorci su odmah prevrnuti nekoliko puta i držani su na vlažnom ledu dok čekaju centrifugiranje. Uzorci su centrifugirani u roku od ∼30 minuta od sakupljanja u hladnjaku (∼5 °C tokom ∼10 minuta na ∼2000g) za dobijanje plazme. Plazma je odmah zamrznuta na suvom ledu nakon odvajanja. Uzorci plazme su čuvani na približno -70 °C do analize.
[0128] Plazma (100 mL) je istaložena sa 400 mL 0,1% mravlje kiseline u acetonitrilu koji sadrži unutrašnji standard (100 ng/mL pneumokandina). Uzorci su zatim zatvoreni i vorteksovani oko 30 sekundi nakon čega je usledilo centrifugiranje na 14000 oum na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Posle centrifugiranja 200 mL supernatanta je preneto u plastične bočice za automatsko uzorkovanje koje sadrže 200 mL 0,1% mravlje kiselinu vodi i vorteksovani. Zatim su uzorci analizirani sa LCMSMS.
[0129] Svi farmakokinetički proračuni su izvedeni korišćenjem WinNonlin verzije 4.1 (Pharsight Corp) pomoću analize bez odeljaka. Rezultati su prikazani u tabeli 1, jedinjenje 22 je u obimu patentnih zahteva.
Tabela 1. PK vrednosti nakon intravenskog doziranja kod pasa.
Primer 2. Formulacija za oralno davanje. Referentni primer.
[0130] Sledeće formulacije mogu da se koriste u postupcima, kitovima, i kompozicijama ovog pronalaska.
[0131] Primeri oralnih formulacija ovog pronalaska su opisani u tabeli 2.
Tabela 2.
(nastavak)
4 (nastavak)
Primer 3. Farmakokinetika nakon oralnog davanja psima bigl. Referentni primer.
[0132] Jedinjenja klase ehinokandina su davana psima bigl mase otprilike 6-10 kg. Svaka životinja je primila odgovarajući pripremljen test u pojedinačnoj oralnoj dozi kapsule na nivou ciljane doze od oko 7-10 mg/kg. Odmah nakon doziranja, svakoj životinji je ponuđeno 20 mL-30 mL vode oralno (Grupe 1-4) ili 30 mL vode oralno da pomogne u gutanju kapsule.
[0133] Životinje su tretirane i uzorci krvi su uzeti i analizirani kao što je dato u rimeru 1.
[0134] Bioraspoloživost svake oralne dozne formulacije procenjena je poređenjem sa podacima intravenske koncentracije u plazmi kod pasa iz primera 1. Rezultati navedeni u tabeli 3 pokazuju oralnu bioraspoloživost za jedinjenja klase ehinokandina u slanom rastvoru (formulacija 11), i poboljšanje u odnosu na fiziološki rastvor upotrebom formulacije iz ovog pronalaska.
Tabela 3.
[0135] Primećena su poboljšanja oralne bioraspoloživosti za formulacije koje uključuju masne kiseline ili njihove soli (formulacije 5, 14, 15, i 16), gliceride (formulacije 3 i 13), acilne karnitine (formulacije 7, 14, i 17), alkilne saharide (formulacija 1), i pegilovane fosfolipide (formulacija 13).
4
[0136] Najveća poboljšanja oralne bioraspoloživosti su primećena za anidulafungin i jedinjenje 22.
Primer 4. Profil rastvaranja tabletirane formulacije 17. Referentni primer.
[0137] Studija rastvorljivosti tablete formulacije 17 je izvedena korišćenjem 500 mL 100mM acetatnog pufera pH 5,2 kao medijuma. Metoda je koristila aparat 2 sa brzinom oktretanja lopatica od 50 oum, sinkerom za testiranje tableta, a vreme rada je bilo 60 minuta. Po završenom rastvaranju, analizirani su uzorci na sadržaj jedinjenje 22 pomoću HPLC-a. HPLC metoda je gradijentna metoda gde se koristi kolona Agilent Zorbax Bonus-RP (25034,6 mm) (temperatura kolone od 60°C, talasna dužina od 300 nm, sa mobilnom fazom A = 33mM natrijum pentansulfonat pH 4,0 i mobilnom fazom B = acetonitril). Uzorci su injektirani uredno sa zapreminom od 15 µL.
[0138] Rezultati studije rastvorljivosti su dati u tabeli 4.
Tabela 4
[0139] Tableta formulacije 17 ima profil trenutnog otpuštanja (t.j., preko 80% je rastvoreno u roku od 30 minuta). Prema tome, formulacija 17 omogućava istovremeno oslobađanje aditiva za povećanje propustljivosti i jedinjenja 22. Suštinski istovremeno oslobađanje aktivnih sastojaka i ekscipijenasa je neophodno da bi se postiglo povećanje oralne bioraspoloživosti.
Primer 5. Vodena formulacija jedinjenja 22 za injektiranje.
[0140] Rastvorljivost jedinjenja 22 je merena u vodenim puferima različitih pH da bi se procenila pogodnost ovog jedinjenje+a za forformulaciju u vodenom nosaču za davanje injektiranjem (npr.,intravenski bolus, intravenska infuzija, subkutano, ili intramuskularno injektiranje).
[0141] Rezultati su prikazani u tabeli 5 (ispod) zajedno sa anidulafunginom kao poređenje. Nađeno je da jedinjenje 22 ima dramatično veću rastvorljivost u vodi od anidulafungina u različitim vodenim medijumima.
Tabela 5
4
Primer 6. Intravenska infuzija jedinjenja 22.
[0142] Jedinjenje 22 može da se obezbedi u bočici za jednokratnu upotrebu od sterilnog liofilizovanog materijala. Jedinjenje 22 može da se rekonstituiše u sterilnoj vodi i zatim razblaži sa injektiranjem 5% dekstroze ili injektiranjem 0,9% natrijum hlorida, USP (normalan fiziološki rastvor) za infuziju u subjekt.
[0143] Bočica koja sadrži količinu jedinjenja 22 može da bude rekonstituisana sa zapreminom sterilne vode, ili drugog pogodnog vodenog nosača, da se obezbedi koncentracija od oko 3,3 mg/mL.
[0144] Sadržaj rekonstituisane bočice(a) može da se prenese u IV infuzionu vrećicu odgovarajuće veličine koja sadrži bilo 5% dekstroze za injektiranje, USP ili 0,45% do 0,9% natrijum hlorida.
[0145] Primeri doza i zapremina su navedeni u tabeli 6 (ispod)
Tabela 6
Primer 7. Stabilnost jedinjenja 22 i anidulafungina u plazmama različitih sisara i u PBS.
[0146] Osnovni rastvori jedinjenja 22 i anidulafungina su pripremljeni u DMSO u koncentraciji od 1 mg/mL. Uzorci plazme su pripremljeni mešanjem plazme sa 10% zapremine 1 M natrijum fosfata, pH 7,4, da bi se smanjila pH nestabilnost, i osnovnog rastvora za dobijanje uzoraka plazme koji sadrži približno 10000 ng/mL jedinjenja 22 ili anidulafungina. Za eksperimente stabilnosti u PBS puferu, plazma je zamenjena fosfato puferovanim fiziološkim rastvorom, pH 7,4. Koncentracija DMSO je bila 1 % u krajnjoj inkubaciji. Pripremljeno je više pojedinačnih alikvota (0,5 mL svaki), zatvoreno, i inkubirano na 37 °C. U svakoj vremenskoj tački stabilnosti, reakcija je zaustavljena uklanjanjem uzorka iz inkubatora i dodavanjem 0,5 mL acetonitrila koji sadrži unutrašnji standard. Uzorci su centrifugirani približno 5 minuta na 10000 oum da se istalože proteini. Stabilnost je merena u pet različitih matrica (t.j. plazma pacova, plazma psa, plazma majmuna, plazma čoveka, i PBS). Alikvot (100 µL) supernatanta od svakog uzorka je analiziran pomoću HPLC-a. Procenat anidulafungina i jedinjenja 22 koji su preostali u svakoj vremenskoj tački izračunat je deljenjem odnosa površine vrha u svakoj vremenskoj tački prema odnosu površine vrha u nultom vremenu.
Tabela 7. Anidulafungin (preostali %)
Vreme Plazma psa Plazma čoveka Plama majmuna PBS Plazma (h) pacova
0 100% 100% 100% 100% 100%
1 100% 102% 106% 100% 84,3%
2 94,8% 98,0% 111% 97,8% 76,5%
4 77,1% 61,8% 68,1% 87,4% 45,6%
8 81,1% 72,0% 76,0% 86,0% 23,2%
21 47,2% 51,2% 22,4% 68,9% 7,3%
44 14,6% 7,3% 13,8% 41,9% 7,4%
4
Tabela 8. Jedinjenje 22 (preostali %)
Vreme Plazma psa Plazma čoveka Plama majmuna PBS Plazma
(h) pacova
0 100% 100% 100% 100% 100%
1 97,9% 98,5% 109% 105% 103%
2 107% 101% 110% 103% 106%
4 119% 125% 143% 107% 138%
8 94,0% 97,5% 115% 101% 99,3%
21 87,3% 95,7% 104% 96,3% 96,5%
44 78,6% 93,3% 93,5% 96,1% 91,2%
[0147] U svim sistemima ispitivanja (plazma pacova, psa, majmuna, čoveka i PBS), jedinjenje 22 je pokazalo veću stabilnost od anidulafungina. Uzimajući u obzir da je primarni mehanizam uklanjanja anidulafungina in vivo hemijska degradacija, i uzimajući u obzir da jedinjenje 22 pokazuje sporiju razgradnju i u plazmi i u puferu, ova veća stabilnost jedinjenja 22 u različitim matricama je verovatno faktor koji doprinosi sporijem uklanjanju primećenom za ovo jedinjenje. Prema tome, povećana stabilnost može na kraju omogućiti manje učestali dozni režim od onog koji se zahteva od ehinokandina sa manjom stabilnošću.
[0148] Stabilnost u plazmi posmatrana za jedinjenje 22 je neophodna, ali nije dovoljna, da bi se dozovlila njegova upotreba u doznom režimu u kome se postiže terapeutski efikasna koncentracija u stabilnom stanju uz manje često doziranje.
Primer 8. Farmakokinetika jedinjenja 22 i anidulafungina kod šimpanze.
[0149] Farmakokinetička ispitivanja su izvedena na šest odraslih ženki šimpanze. Dve šimpanze su primile 1-mg/kg IV dozu jedinjenja 22 formulisanu u 5% dekstrozi (60-minutna infuzija). Dve šimpanze su primile 10-mg/kg oralnu dozu jedinjenja 22 formulisanu u 5% limunskoj kiselini (oralni bolus). Dve šimpanze su primile 1-mg/kg IV dozu anidulafungina formulisanog kao etiketa pakovanja (5% dekstroze, 60-minutna infuzija). Uzorci plazme su prikupljeni od svih šimpanzi u trajanju od 10 dana do 22 dana. PK krive su prikazane na slikama 16A, 16B, i 18. Svi farmakokinetički proračuni su izvedeni upotrebom WinNonlin verzija 4.1 (Pharsight Corp) analizom bez odeljaka. Rezultati su prikazani u tabelama 9 i 10, dole.
Tabela 9. Jedinjenje 22 IV i oralno PK kod šimpanzi
Tabela 10. Anidulafungin IV PK podaci kod šimpanzi
4
[0150] Jedinjenje 22 pokazuje duži poluživot i niže uklanjanje (viši AUC za datu dozu nego anidulafungin kod šimpanzi. Na osnovu podataka PK za kaspofungin (literatura) i anidulafungin (Seachaid), čini se da je šimpanza dobar model za ehinokandin PK (videti slike 17A-17C, čovek (pune linije) i šimpanza (isprekidane linije) od 1-mg/kg IV doza). Postojeća ispitivanja ove klase jedinjenja kod ljudi i šimpanzi predlažu da će uklanjanje kod čoveka biti jednako ili niže (t.j. "bolje") nego vrednosti posmatrane kod šimpanze.
[0151] Takođe je procenjena PK efikasnost jedinjenja 22 koje se daje oralno šimpanzama. Jedinjenje 22 formulisano sa 5% limunske kiseline rezultiralo je oralnom bioraspoloživošću od 4-5%. Postignuti su nivoi od 600 do 1200 ng/mL nakon pojedinačne oralne doze kod šimpanzi (videti sliku 18). Nisko uklanjanje i dug poluživot jedinjenja 22 trebalo bi da omoguće QD/BID oralno doziranje koje omogućava akumulaciju ili održavanje terapeutskih koncentracija u plazmi. Na primer, jedinjenje 22 može da se daje svakih 5-8 dana kao intravenska infuzija ili bolus. Alternativno, jedinjenje 22 može da se daje u intravenskoj početnoj dozi, praćeno održavajućom dozom onoliko dugo koliko je potrebno da se održi terapeutski efikasna cirkulišuća koncentracija. Pored toga, poželjna farmakokinetička svojstva jedinjenja 22 omogućavaju manje učestalo doziranje.
Primer 9. Poluživoti ehinokandina kod sisara.
[0152] Cirkulišući poluživoti jedinjenja klase ehinokandina su dati u tabeli 11.
Tabela 11.
Primer 10. Formulacija za subkutano i/ili intravensko bolus davanje jedinjenja 22.
[0153] Sledeće formulacije se mogu koristiti u postupcima, kitovima, i kompozicijama ovog pronalaska. Primeri subkutane i/ili intravenske bolus formulacije ovog pronalaska su opisane u tabeli 12.
4
Tabela 12.
Primer 11. Formulacija za intravensku infuziju jedinjenja 22.
[0154] Sledeće formulacije se mogu koristiti u postupcima, kitovima, i kompozicijama ovog pronalaska. Primeri formulacije intravenske infuzije ovog pronalaska su opisane u tabeli 13. Formulacije se mogu dodati u IV vreću za infuziju subjektu.
Tabela 13.
1 Primer 12. Liofilizovane formulacije za intravensku infuziju jedinjenja 22.
[0155] Sledeće liofilizovane formulacije se mogu koristiti u postupcima, kitovima, i kompozicijama ovog pronalaska. Primeri liofilizovanih formulacija ovog pronalaska su opisani u tabeli 14. Formulacije mogu da budu rekonstituisane i dodate u IV vreću za infuziju subjektu.
Tabela 14.
Primer 13. Farmakokinetika jedinjenja 22 subkutano (SC) davana.
[0156] Farmakokinetička ispitivanja su izvedena na pacovima (2,8 mg/kg IV, 2,8 mg/kg SC injektiranjem u leđa, 2,8 mg/kg SC injektiranjem u trbuh, i 2,8 mg/kg SC injektiranjem u zadnje stopalo) i kineskim cinomolgus majmunima (2,13 mg/kg IV i 2,8 mg/kg SC). Uzorci krvi su prikupljeni od svake životinje u
2
prethodno određeno vreme nakon doziranja. Celokupni uzorci krvi su centrifugirani da se izoluje plazma. Uzorci plazme su analizirani na jedinjenje 22 koristeći LC-MS/MS.
[0157] Ispitivanje SC na majmunima je izvedeno upotrebom formulacije SC1 (videti tabelu 12). Ispitivanje na pacovima je izvedeno upotrebom formulacije SC2 (videti tabelu 12) za trbušno i leđno injektiranje, i formulacije SC3 (videti tabelu 12) za injektiranje u zadnje stopalo. PK krive su prikazane na slikama 19 (pacov) i 20 (majmun). Rezultati pokazuju da režimi ovog pronalaska mogu da uključe jedno ili više subkutanih davanja da bi se proizvela terapeutski efikasna cirkulirajuća koncentracija jedinjenja 22.
Primer 14. Stabilnost.
[0158] Jedinjenje 22 pokazuje komercijalno prihvatljivu stabilnost nakon skladištenja u obliku čvrste supstance ili u rastvoru.
[0159] Rastvori jedinjenja 22 formulisani za injektiranje u 5% rastvoru dekstroze (na 1,3 mg/mL i 1,1 mg/mL) i u 0,9% sterilnom fiziološkom rastvoru (1,3 mg/mL) su čuvani na sobnoj temperaturi u bistroj bočici pod okolnom svetlošću i pratila se dekompozicija pomoću HPLC-a. Svi rastvori su pokazali samo male gubitke u jačini (manje od 5%) tokom perioda od 4 meseca.
[0160] Izvedeno je ubrzano starenje na 40 °C u bistroj bočici pod okolnom svetlošću za jedinjenje 22, formulisano sa 5% rastvorom dekstroze (3,3 mg/mL), 20 mM acetatnog pufera pH 4,5 (3,3 mg/mL), i 20 mM laktata pH 6,0 (3,3 mg/mL). Svi rastvori su pokazali samo male gubitke u jačini (manje od 5%) tokom perioda od 4 meseca.
[0161] Za liofilizovane formulacije L6 i L7 (videti tabelu 14) je primećeno da pokazuju samo male gubitke u snazi (manje od 5%) tokom perioda od 3 meseca.
[0162] U studijama stabilnosti nisu korišćeni stabilizatori.

Claims (11)

  1. Patentni zahtevi 1. Vodeni rastvor koji sadrži jedinjenje 22 koje ima formulu
    ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u postupku lečenja gljivične infekcije kod subjekta, gde se pomenuti vodeni rastvor daje subjektu u obliku intravenske infuzije, intravenskog bolusa ili gde se pomenuti vodeni rastvor daje subkutano, u količini koja je dovoljna za lečenje pomenute gljivične infekcije, i gde se pomenuti vodeni rastvor daje u intervalu od jedne doze nedeljno.
  2. 2. Vodeni rastvor koji sadrži jedinjenje 22 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu kao što je zahtevano u zahtevu 1, gde pomenuti vodeni rastvor sadrži od 25 mg/mL do 500 mg/mL jedinjenja 22, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
  3. 3. Vodeni rastvor koji sadrži jedinjenje 22 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu kao što je zahtevano u zahtevu 1, gde se pomenuti vodeni rastvor daje subjektu u obliku intravenske infuzije.
  4. 4. Vodeni rastvor koji sadrži jedinjenje 22 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu kao što je zahtevano u zahtevu 1, gde se pomenuti vodeni rastvor daje subjektu u obliku intravenskog bolusa.
  5. 5. Vodeni rastvor koji sadrži jedinjenje 22 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu kao što je zahtevano u zahtevu 1, gde se pomenuti vodeni rastvor daje subkutano.
  6. 6. Vodeni rastvor koji sadrži jedinjenje 22 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu kao što je zahtevano u bilo kom od zahteva 1-5, gde pomenuti postupak dalje uključuje pripremanje vodenog rastvora rekonstituisanjem liofilizovanog praha koji uključuje jedinjenje 22 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. 4
  7. 7. Vodeni rastvor koji sadrži jedinjenje 22 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu kao što je zahtevano u bilo kom od zahteva 1-6, gde se jedinjenje 22 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so daje u farmaceutskoj kompoziciji.
  8. 8. Vodeni rastvor koji sadrži jedinjenje 22 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu kao što je zahtevano u bilo kom od zahteva 1-5, gde je farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja 22 acetatna so.
  9. 9. Kit koji sadrži (i) jedinični dozni oblik koji sadrži liofilizovani prah koji sadrži jedinjenje 22 koje ima formulu kao što je definisano u zahtevu 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i (ii) uputstva za rekonstituisanje liofilizovanog praha sa vodenim rastvorom da se formira farmaceutska kompozicija pogodna za injektiranje subjekta.
  10. 10. Farmaceutska kompozicija u jediničnom doznom obliku ili (A) koja sadrži od 1 mL do 10 mL vodenog rastvora koji sadrži od 25 mg/mL do 500 mg/mL jedinjenja 22, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je navedeni jedinični dozni oblik pogodan za intravensko bolus injektiranje subjekta, i gde se pomenuti vodeni rastvor priprema rekonstituisanjem injektabilne kompozicije od liofilizovanog praha koji sadrži jedinjenje 22, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili (B) koja sadrži od 0,05 mL do 1,0 mL vodenog rastvora koji sadrži od 100 mg/mL do 250 mg/mL jedinjenja 22, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je pomenuti jedinični dozni oblik pogodan za subkutano injektiranje subjekta, i gde se pomenuti vodeni rastvor priprema rekonstituisanjem injektabilne kompozicije od liofilizovanog praha koji sadrži jedinjenje 22, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde jedinjenje 22 ima formulu
  11. 11. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 10, gde pomenuti vodeni rastvor sadrži pufer.
RS20200069A 2012-03-19 2013-03-14 Dozni režimi za jedinjenja klase ehinokandina RS59960B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261612676P 2012-03-19 2012-03-19
US201261707142P 2012-09-28 2012-09-28
EP13764974.5A EP2827710B1 (en) 2012-03-19 2013-03-14 Dosing regimens for echinocandin class compounds
PCT/US2013/031678 WO2013142279A1 (en) 2012-03-19 2013-03-14 Dosing regimens for echinocandin class compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59960B1 true RS59960B1 (sr) 2020-03-31

Family

ID=49223234

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20230830A RS64862B1 (sr) 2012-03-19 2013-03-14 Dozni režimi za jedinjenja klase ehinokandina
RS20200069A RS59960B1 (sr) 2012-03-19 2013-03-14 Dozni režimi za jedinjenja klase ehinokandina

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20230830A RS64862B1 (sr) 2012-03-19 2013-03-14 Dozni režimi za jedinjenja klase ehinokandina

Country Status (23)

Country Link
US (4) US9526835B2 (sr)
EP (2) EP3677252B1 (sr)
JP (3) JP6117907B2 (sr)
KR (2) KR102236462B1 (sr)
CN (2) CN104507309B (sr)
AU (4) AU2013235512B2 (sr)
CA (1) CA2867132A1 (sr)
CY (2) CY1122786T1 (sr)
DK (2) DK3677252T3 (sr)
ES (2) ES2957620T3 (sr)
FI (1) FI3677252T3 (sr)
HR (2) HRP20200072T1 (sr)
HU (2) HUE063336T2 (sr)
IL (3) IL234505A (sr)
LT (2) LT2827710T (sr)
MX (2) MX2014011299A (sr)
PL (2) PL3677252T3 (sr)
PT (2) PT2827710T (sr)
RS (2) RS64862B1 (sr)
RU (1) RU2639483C2 (sr)
SI (2) SI3677252T1 (sr)
SM (2) SMT202300324T1 (sr)
WO (1) WO2013142279A1 (sr)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE482695T1 (de) 2002-12-13 2010-10-15 Durect Corp Orale darreichungsform mit flüssigen hochviskosen trägersystemen
EP2219622A1 (en) 2007-12-06 2010-08-25 Durect Corporation Methods useful for the treatment of pain, arthritic conditions, or inflammation associated with a chronic condition
US20100260844A1 (en) 2008-11-03 2010-10-14 Scicinski Jan J Oral pharmaceutical dosage forms
ES2645074T3 (es) 2011-03-03 2017-12-04 Cidara Therapeutics, Inc. Agentes antifúngicos y sus usos
RU2639483C2 (ru) * 2012-03-19 2017-12-21 Сидара Терапьютикс, Инк. Режимы дозирования для соединений класса эхинокандинов
CN104394903B (zh) * 2012-12-14 2017-08-15 甘布罗伦迪亚股份公司 生物流体的净化
TW201521769A (zh) 2013-03-15 2015-06-16 Durect Corp 具有流變改質劑以減少溶解變異性之組成物
ES2694561T3 (es) * 2015-02-23 2018-12-21 Selectchemie Ag Composición de anidulafungina
EP3280398B1 (en) 2015-04-10 2026-02-25 Bioresponse LLC Self-emulsifying formulations of dim-related indoles
WO2016201283A1 (en) * 2015-06-12 2016-12-15 Cidara Therapeutics, Inc. Antifungal agents
WO2017049102A1 (en) * 2015-09-16 2017-03-23 Cidara Therapeutics, Inc. Methods for treating fungal infections
WO2017049105A1 (en) * 2015-09-16 2017-03-23 Cidara Therapeutics, Inc. Formulations for treating fungal infections
CN108883152A (zh) * 2016-01-08 2018-11-23 奇达拉治疗公司 防止和治疗肺孢子虫感染的方法
WO2017161016A1 (en) 2016-03-16 2017-09-21 Cidara Therapeutics, Inc. Dosing regimens for treatment of fungal infections
SG11201811760VA (en) 2016-07-06 2019-01-30 Durect Corp Oral dosage form with drug composition, barrier layer and drug layer
CN109789193A (zh) 2016-09-13 2019-05-21 普罗瑟拉生物公司 使用间α抑制蛋白治疗肺病的方法
KR101937531B1 (ko) * 2016-09-28 2019-01-10 국립암센터 대장암 진단 장치와 대장암 진단 정보 제공 방법
EP3554474B1 (en) 2016-12-16 2023-12-06 Baxter International Inc. Micafungin compositions
CN110753698A (zh) * 2017-01-31 2020-02-04 奇达拉治疗公司 用于治疗真菌感染的方法
EP3615937B1 (en) 2017-04-25 2026-01-28 Prothera Biologics, Inc. Methods for quantifying inter-alpha inhibitor proteins
JP2020522514A (ja) * 2017-06-05 2020-07-30 フラッグシップ パイオニアリング イノベーションズ ブイ， インコーポレイテッド マルチバイオティック剤及びその使用方法
US11197909B2 (en) 2017-07-12 2021-12-14 Cidara Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of fungal infections
CA3103619A1 (en) 2018-06-15 2019-12-19 Cidara Therapeutics, Inc. Synthesis of echinocandin antifungal agent
CN110655557A (zh) * 2018-06-28 2020-01-07 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 一种纽莫康定b0丝氨酸类似物的分离纯化方法
WO2020086931A1 (en) 2018-10-25 2020-04-30 Cidara Therapeutics, Inc. Polymorph of echinocandin antifungal agent
CN111380974A (zh) * 2018-12-30 2020-07-07 山东新时代药业有限公司 一种棘白菌素的检测方法
US12059385B2 (en) * 2019-07-22 2024-08-13 Ismail Mohammed Yousif Musallam Neuromodulation for treatment of retinal, choroidal and optic nerve disorders and/or dysregulated reduced ocular blood flow (OBF)
US20240262866A1 (en) * 2021-06-03 2024-08-08 Shanghai Senhui Medicine Co., Ltd. Method for preparing anidulafungin derivative
US11559495B1 (en) * 2022-03-07 2023-01-24 King Abdulaziz University Icariin nano-pharmaceutical formulation
KR20240143825A (ko) 2023-03-22 2024-10-02 고려대학교 산학협력단 항진균제에 대한 시너지 효과를 갖는 플루오로퀴놀론계 화합물 및 이의 용도
WO2024216169A1 (en) * 2023-04-13 2024-10-17 The Cleveland Clinic Foundation Gastrointestinal retentive formulations of echinocandins

Family Cites Families (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4427660A (en) 1982-03-03 1984-01-24 Research Corporation Formyl-methionyl chemotatic peptide antibiotic conjugates useful in treating infections
US5166135A (en) 1988-09-12 1992-11-24 Merck & Company, Inc. Method for the control of pneumocystis carinii
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US6030944A (en) * 1991-10-01 2000-02-29 Merck & Co., Inc. Cyclohexapeptidyl bisamine compounds
US5399552A (en) 1991-10-17 1995-03-21 Merck & Co, Inc Antibiotic peptides bearing aminoalkylthioether moieties
CH682806A5 (de) 1992-02-21 1993-11-30 Medimpex Ets Injektionsgerät.
NZ247149A (en) * 1992-03-19 1996-10-28 Lilly Co Eli Cyclic peptide antifungal agents and compositions thereof
US5378804A (en) 1993-03-16 1995-01-03 Merck & Co., Inc. Aza cyclohexapeptide compounds
US6268338B1 (en) 1993-04-30 2001-07-31 Merck & Co., Inc. Cyclohexapeptidyl amine compounds
CA2161149A1 (en) 1993-05-04 1994-11-10 James M. Balkovec Cyclohexapeptidyl aminoalkyl ethers
US5948753A (en) 1993-05-04 1999-09-07 Merck & Co., Inc. Cyclohexapeptidyl propanolamine compounds
US5661130A (en) 1993-06-24 1997-08-26 The Uab Research Foundation Absorption enhancers for drug administration
AU7874494A (en) * 1993-09-22 1995-04-10 Merck & Co., Inc. Antifungal and anti-pneumocystis compounds, compositions containing such compounds, and methods of use
US5541160A (en) 1994-04-04 1996-07-30 Merck & Co., Inc. Antifungal and anti-pneumocystis compounds, compositions containing such compounds, and methods of use
US5514651A (en) * 1994-09-16 1996-05-07 Merck & Co., Inc. Aza cyclohexapeptide compounds
US5516756A (en) 1994-10-31 1996-05-14 Merck & Co., Inc. Aza cyclohexapeptide compounds
WO1996022784A1 (en) 1995-01-26 1996-08-01 Merck & Co., Inc. Novel antifungal cyclohexapeptides
US5650386A (en) 1995-03-31 1997-07-22 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for oral delivery of active agents
US5665389A (en) 1995-05-24 1997-09-09 University Of Maryland At Baltimore Oral dosage composition for intestinal delivery and method of treating diabetes
US5652213A (en) 1995-05-26 1997-07-29 Eli Lilly And Company Cyclic peptide antifungal agents
GB9602080D0 (en) * 1996-02-02 1996-04-03 Pfizer Ltd Pharmaceutical compounds
US5912014A (en) 1996-03-15 1999-06-15 Unigene Laboratories, Inc. Oral salmon calcitonin pharmaceutical products
AR006598A1 (es) * 1996-04-19 1999-09-08 Merck Sharp & Dohme "composiciones anti-fungosas, su uso en la manufactura de medicamentos y un procedimiento para su preparación"
USRE38984E1 (en) 1996-09-12 2006-02-14 Merck & Co., Inc. Antifungal combination therapy
US5945510A (en) 1997-05-21 1999-08-31 University Of Maryland, Baltimore Substantially pure zonulin, a physiological modulator of mammalian tight junctions
GB9713980D0 (en) 1997-07-03 1997-09-10 Danbiosyst Uk New conjugates
US6459857B2 (en) 1998-03-11 2002-10-01 Nikon Corporation Electronic camera
US6458925B1 (en) 1998-08-03 2002-10-01 University Of Maryland, Baltimore Peptide antagonists of zonulin and methods for use of the same
US6733762B1 (en) 1998-09-14 2004-05-11 University Of Maryland, Baltimore Method of using Zot to inhibit lymphocyte proliferation in an antigen-specific manner
US6611706B2 (en) 1998-11-09 2003-08-26 Transpharma Ltd. Monopolar and bipolar current application for transdermal drug delivery and analyte extraction
US6148232A (en) 1998-11-09 2000-11-14 Elecsys Ltd. Transdermal drug delivery and analyte extraction
US6597946B2 (en) 1998-11-09 2003-07-22 Transpharma Ltd. Electronic card for transdermal drug delivery and analyte extraction
US6708060B1 (en) 1998-11-09 2004-03-16 Transpharma Ltd. Handheld apparatus and method for transdermal drug delivery and analyte extraction
DE69933046T2 (de) 1998-12-09 2007-09-13 Eli Lilly And Co., Indianapolis Reinigung von echinocandin cyclopeptiden
US6275728B1 (en) 1998-12-22 2001-08-14 Alza Corporation Thin polymer film drug reservoirs
KR100618234B1 (ko) 1998-12-23 2006-09-01 알자 코포레이션 다공성 입자를 포함하는 제형
US20030104048A1 (en) 1999-02-26 2003-06-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical dosage forms for highly hydrophilic materials
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
EP1582204B1 (en) 1999-03-03 2013-09-25 Eli Lilly & Company Echinocandin pharmaceutical formulations containing micelle-forming surfactants
WO2000051567A1 (en) 1999-03-03 2000-09-08 Eli Lilly And Company Processes for making pharmaceutical oral ecb formulations and compositions
US6309622B1 (en) 1999-03-26 2001-10-30 Protech Professional Products, Inc. Antimicrobial denture cleansing compositions
WO2000062776A1 (en) 1999-04-16 2000-10-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Antifungal compositions
US6982281B1 (en) 2000-11-17 2006-01-03 Lipocine Inc Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
US6309663B1 (en) 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
US6610822B2 (en) 2000-09-01 2003-08-26 Merck & Co., Inc. Purification process
GB2368792A (en) 2000-10-06 2002-05-15 Roger Randal Charles New Absorption enhancers
ATE415163T1 (de) 2000-11-01 2008-12-15 Merck Patent Gmbh Verfahren und zusammensetzungen zur behandlung von augenerkrankungen
US7670626B2 (en) 2001-07-02 2010-03-02 Merrion Research Iii Limited Delivery of a bioactive material
HU0104790D0 (en) 2001-11-08 2002-01-28 Human Rt Pharmaceutical combinations for topical application
DE10212609B4 (de) 2002-03-21 2015-03-26 Epcos Ag Elektrolytlösung und deren Verwendung
US6991800B2 (en) * 2002-06-13 2006-01-31 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Antifungal parenteral products
AU2003304398A1 (en) 2002-10-16 2005-02-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for increasing the efficacy of biologically-active ingredients
US6913759B2 (en) 2003-03-11 2005-07-05 Curatek Pharmaceuticals Holding, Inc. Gel composition and method for treatment of vaginal infections
GB0308734D0 (en) 2003-04-15 2003-05-21 Axcess Ltd Uptake of macromolecules
DE602004010915T2 (de) 2003-07-22 2008-12-11 Theravance, Inc., South San Francisco Verwendung eines antimykotischen echinocandin-mittels in kombination mit einem antibakteriellen glycopeptid-mittel
US20060140990A1 (en) 2003-09-19 2006-06-29 Drugtech Corporation Composition for topical treatment of mixed vaginal infections
US20050096365A1 (en) 2003-11-03 2005-05-05 David Fikstad Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release
CA2563533C (en) 2004-04-15 2013-10-01 Shmuel A. Ben-Sasson Compositions capable of facilitating penetration across a biological barrier
US7541219B2 (en) 2004-07-02 2009-06-02 Seagate Technology Llc Integrated metallic contact probe storage device
US20060046962A1 (en) 2004-08-25 2006-03-02 Aegis Therapeutics Llc Absorption enhancers for drug administration
US8642564B2 (en) 2004-08-25 2014-02-04 Aegis Therapeutics, Llc Compositions for drug administration
WO2006025882A2 (en) 2004-08-25 2006-03-09 The Uab Research Foundation Absorption enhancers for drug administration
US20060062758A1 (en) 2004-09-21 2006-03-23 Nastech Pharmaceutical Comapny Inc. Tight junction modulator peptide PN159 for enhanced mucosal delivery of therapeutic compounds
US8110547B2 (en) 2005-01-12 2012-02-07 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for buccal delivery of parathyroid hormone
JP5319281B2 (ja) 2005-07-26 2013-10-16 ユニバーシティ オブ メディシン アンド デンティストリー オブ ニュージャージー エキノカンジン系薬物に対する耐性の分析法並びに同分析法のためのオリゴヌクレオチド・セット及び試薬キット
WO2007029238A2 (en) 2005-09-06 2007-03-15 Oramed Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for oral administration of proteins
FI20055503A0 (fi) 2005-09-20 2005-09-20 Fennopharma Oy Uudet kvaternääriset polymeerit
US8093207B2 (en) 2005-12-09 2012-01-10 Unigene Laboratories, Inc. Fast-acting oral peptide pharmaceutical products
WO2007113386A1 (en) 2006-03-31 2007-10-11 Karyon-Ctt Ltd Peptide conjugates
US7425542B2 (en) 2006-06-23 2008-09-16 Aegis Therapeutics, Inc. Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
US8084022B2 (en) 2006-06-23 2011-12-27 Aegis Therapeutics, Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
GB0702020D0 (en) 2007-02-02 2007-03-14 Novabiotics Ltd Peptides and their use
US20090238867A1 (en) * 2007-12-13 2009-09-24 Scott Jenkins Nanoparticulate Anidulafungin Compositions and Methods for Making the Same
US20100009009A1 (en) 2008-07-10 2010-01-14 Micropure, Inc. Method and composition for prevention and treatment of oral fungal infections
KR101814186B1 (ko) 2008-09-17 2018-03-14 키아스마 인코포레이티드 약제학적 조성물 및 연관된 투여방법
GB0817121D0 (en) 2008-09-18 2008-10-29 Univ St Andrews Anti-fungal therapy
PT2400951T (pt) 2009-02-25 2018-11-26 Mayne Pharma Llc Composições de espuma tópica
CN102421790A (zh) 2009-05-07 2012-04-18 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 制备环肽的方法
NO2470168T3 (sr) 2009-08-26 2018-06-30
EP2470190A4 (en) * 2009-08-27 2013-07-17 Seachaid Pharmaceuticals Inc ECHINOCANDINDERIVATE
US9561285B2 (en) * 2010-01-22 2017-02-07 Ascendis Pharma As Carrier-linked carbamate prodrug linkers
US20110311621A1 (en) 2010-03-16 2011-12-22 Paul Salama Pharmaceutical compositions and methods of delvery
US8955334B2 (en) 2010-07-22 2015-02-17 General Electric Company Systems and methods for controlling the startup of a gas turbine
ES2645074T3 (es) * 2011-03-03 2017-12-04 Cidara Therapeutics, Inc. Agentes antifúngicos y sus usos
WO2013017691A1 (en) 2011-08-04 2013-02-07 Medizinische Universität Innsbruck Cahgt1p inhibitors for use in the treatment of candidiasis
US8829053B2 (en) 2011-12-07 2014-09-09 Rochal Industries Llp Biocidal compositions and methods of using the same
RU2639483C2 (ru) * 2012-03-19 2017-12-21 Сидара Терапьютикс, Инк. Режимы дозирования для соединений класса эхинокандинов
CN102766198A (zh) 2012-05-04 2012-11-07 中国人民解放军第二军医大学 一种糖肽类抗真菌化合物及其制备方法与应用
WO2014113693A1 (en) 2013-01-18 2014-07-24 University Of Utah Research Foundation Modified release osmotic pump for ph-responsive intravaginal drug delivery
WO2014124504A1 (en) 2013-02-13 2014-08-21 Katholieke Universiteit Leuven Ku Leuven Research & Development Compositions and methods for treating biofilms
EP2968381A4 (en) 2013-03-15 2016-11-30 Sidney Hecht Sugar-linker-drug conjugates
NZ713615A (en) 2013-05-01 2020-05-29 Neoculi Pty Ltd Methods for treating bacterial infections
US20160213742A1 (en) 2013-09-04 2016-07-28 Cidara Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of fungal infections
WO2017049102A1 (en) 2015-09-16 2017-03-23 Cidara Therapeutics, Inc. Methods for treating fungal infections
WO2017049105A1 (en) 2015-09-16 2017-03-23 Cidara Therapeutics, Inc. Formulations for treating fungal infections
CN108883152A (zh) 2016-01-08 2018-11-23 奇达拉治疗公司 防止和治疗肺孢子虫感染的方法
WO2017161016A1 (en) 2016-03-16 2017-09-21 Cidara Therapeutics, Inc. Dosing regimens for treatment of fungal infections
WO2018085200A1 (en) 2016-11-01 2018-05-11 Cidara Therapeutics, Inc. Single dose methods for preventing and treating fungal infections
US20210002346A1 (en) * 2016-11-29 2021-01-07 Cidara Therapeutics, Inc Methods for preventing fungal infections
CN110753698A (zh) 2017-01-31 2020-02-04 奇达拉治疗公司 用于治疗真菌感染的方法
WO2018187574A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 Cidara Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of fungal infections
WO2018191692A1 (en) 2017-04-14 2018-10-18 Cidara Therapeutics, Inc. Methods for treating fungal infections
US11197909B2 (en) 2017-07-12 2021-12-14 Cidara Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of fungal infections
WO2019027498A1 (en) 2017-08-03 2019-02-07 Cidara Therapeutics, Inc. METHOD FOR PREVENTING AND TREATING INTRA-ABDOMINAL CANDIDOSIS
CA3103619A1 (en) * 2018-06-15 2019-12-19 Cidara Therapeutics, Inc. Synthesis of echinocandin antifungal agent

Also Published As

Publication number Publication date
RU2014141791A (ru) 2016-05-10
AU2013235512A2 (en) 2015-01-15
PL2827710T3 (pl) 2020-05-18
DK2827710T3 (da) 2020-02-03
WO2013142279A1 (en) 2013-09-26
SI2827710T1 (sl) 2020-04-30
ES2957620T3 (es) 2024-01-23
HRP20231151T1 (hr) 2024-01-05
IL274829B (en) 2021-12-01
JP6117907B2 (ja) 2017-04-19
JP6386609B2 (ja) 2018-09-05
HK1206935A1 (en) 2016-01-22
CN104507309B (zh) 2017-05-03
PL3677252T3 (pl) 2024-01-08
US11654196B2 (en) 2023-05-23
AU2017201758A1 (en) 2017-04-06
SMT202000044T1 (it) 2020-03-13
HUE063336T2 (hu) 2024-01-28
CA2867132A1 (en) 2013-09-26
JP2018188471A (ja) 2018-11-29
AU2019201072A1 (en) 2019-03-07
US20210128670A1 (en) 2021-05-06
DK3677252T3 (da) 2023-10-02
SMT202300324T1 (it) 2023-11-13
ES2767576T3 (es) 2020-06-18
RS64862B1 (sr) 2023-12-29
SI3677252T1 (sl) 2024-02-29
MX2014011299A (es) 2015-05-11
CN104507309A (zh) 2015-04-08
CY1122786T1 (el) 2021-05-05
KR20200003423A (ko) 2020-01-09
AU2020256337A1 (en) 2020-11-12
EP3677252A1 (en) 2020-07-08
LT3677252T (lt) 2023-10-10
RU2639483C2 (ru) 2017-12-21
PT3677252T (pt) 2023-10-02
EP2827710A1 (en) 2015-01-28
US20150087583A1 (en) 2015-03-26
KR102236462B1 (ko) 2021-04-08
JP6731980B2 (ja) 2020-07-29
KR20140138976A (ko) 2014-12-04
AU2013235512A1 (en) 2014-09-25
HRP20200072T1 (hr) 2020-04-03
JP2017171658A (ja) 2017-09-28
FI3677252T3 (fi) 2023-09-29
US20190160141A1 (en) 2019-05-30
JP2015512392A (ja) 2015-04-27
HK1206202A1 (en) 2016-01-08
US10016479B2 (en) 2018-07-10
US20170151306A1 (en) 2017-06-01
KR102061486B1 (ko) 2020-01-03
IL234505A (en) 2017-08-31
IL254067B (en) 2020-06-30
IL254067A0 (en) 2017-10-31
AU2019201072B2 (en) 2020-07-16
LT2827710T (lt) 2020-02-10
PT2827710T (pt) 2020-02-25
US9526835B2 (en) 2016-12-27
EP2827710A4 (en) 2015-11-25
IL274829A (en) 2020-07-30
AU2013235512B2 (en) 2016-12-15
CN107375898A (zh) 2017-11-24
US10702573B2 (en) 2020-07-07
AU2017201758B2 (en) 2018-11-15
CY1126518T1 (el) 2026-02-25
MX387450B (es) 2025-03-04
AU2020256337B2 (en) 2022-06-09
EP3677252B1 (en) 2023-06-28
EP2827710B1 (en) 2019-11-20
HUE047439T2 (hu) 2020-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11654196B2 (en) Dosing regimens for echinocandin class compounds
RU2719579C2 (ru) Режимы дозирования для соединений класса эхинокандинов
HK40033537B (en) Dosing regimens for echinocandin class compounds
HK40033537A (en) Dosing regimens for echinocandin class compounds
HK1246696A1 (en) Dosing regimens for echinocandin class compounds
HK1206202B (en) Dosing regimens for echinocandin class compounds
HK1206935B (en) Dosing regimens for echinocandin class compounds