RS64862B1 - Dozni režimi za jedinjenja klase ehinokandina - Google Patents

Dozni režimi za jedinjenja klase ehinokandina

Info

Publication number
RS64862B1
RS64862B1 RS20230830A RSP20230830A RS64862B1 RS 64862 B1 RS64862 B1 RS 64862B1 RS 20230830 A RS20230830 A RS 20230830A RS P20230830 A RSP20230830 A RS P20230830A RS 64862 B1 RS64862 B1 RS 64862B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
acid
acceptable salt
dose
Prior art date
Application number
RS20230830A
Other languages
English (en)
Inventor
Balasingam Radhakrishnan
Kenneth Duke James
Anuradha Vaidya
Karen Polowy
Original Assignee
Cidara Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cidara Therapeutics Inc filed Critical Cidara Therapeutics Inc
Publication of RS64862B1 publication Critical patent/RS64862B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178—Syringes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

[0001]Ovajpronalazakseodnosinalečenjegljivičnihinfekcija.
[0002] Potreba za novim antigljivičnim tretmanima je značajna, a posebno u medicinskoj oblasti. Pacijenti sa oslabljenim imunitetom predstavljaju možda najveći izazov u razvijanju moderne zdravstvenenege.Tokomposlednjetridecenijedošlojedodramatičnogporastaučestalostigljivičnih infekcijakodovihpacijenata(Herbrecht,Eur.J.Haematol.,56:12,1996;Coxidr.,Curr.Opin.Infect. Dis.,6:422,1993;Fox,ASMNews,59:515,1993).Dubokoukorenjenemikozesesvečešćeprimećuju kod pacijenata koji su podvrgnuti transplantaciji organa i kod pacijenata koji su primali agresivnu hemoterapiju protiv kancera (Alexander i dr., Drugs, 54:657, 1997). Najčešći patogeni povezani sa invazivnim gljivičnim infekcijama su oportunistički kvasac, Candida albicans, i končaste gljive, Aspergillus fumigatus (Bow, Br. J. Haematol., 101:1, 1998; Wamock, J. Antimicrob. Chemother., 41:95,1998).Procenjenojeda200000pacijenatagodišnjedobijebolničkegljivičneinfekcije(Beck-Sagueidr.,J.Infect.Dis.,167:1247,1993).Takođenapovećanjebrojagljivičnihinfekcijautičepojava sindromastečene imunodeficijencije (AIDS)gdepraktično svipacijentidobijajunekioblikmikozau toku bolesti (Alexander i dr., Drugs, 54:657, 1997; Hood i dr., J. Antimicrob. Chemother., 37:71, 1996). Najuobičajeniji organizmi koji se sreću kod ovih pacijenata su Cryptococcus neoformans, Pneumocystiscarinii, iC.albicans(HIV/AIDSSurveillanceReport,1996,7(2),Year-EndEdition;Polis, M. A. i dr., AIDS: Biology, Diagnosis, Treatment and Prevention, fourth edition, 1997). Novi oportunistički gljivični patogeni kao što suPenicilliummarneffei, C. krusei, C.glabrata,Histoplasma capsulatum, i Coccidioides immitis su zabeleženi sa pravilnošću kod pacijenata sa oslabljenim imunitetomširomsveta.
[0003] Razvoj režima antigljivičnog lečenja je stalni izazov. Trenutno dostupni lekovi za lečenje gljivičnih infekcijaobuhvatajuamfotericinB,makrolidnipolienkoji reaguje sa sterolimaugljivičnoj membrani,flucitozin,fluoropirimidinkojiometagljivičniproteiniDNAbiosintezu,irazniazoli(npr., ketokonazol, itrakonazol, i flukonazol) koji inhibiraju biosintezu sterola u gljivičnoj membrani (Alexander i dr.,Drugs, 54:657, 1997). Iako amfotericinB ima širokopseg aktivnosti i viđen je kao "zlatni standard" antigljivične terapije, njegovaupotreba je ograničenausled reakcija povezanih sa infuzijominefrotoksičnosti(Wamock,J.Antimicrob.Chemother.,41:95,1998).Upotrebaflucitozina je takođe ograničena usled razvoja rezistentnih mikroba i njegovog uskog spektra aktivnosti. Rasprostranjena upotreba azola je izazvala pojavu klinički rezistentnih sojeva Candida spp. Usled problemauvezisasadašnjimtretmanima,trenutnopostojipotrebazanovimtretmanima.
[0004]Kadajeehinokandinkaspofunginodobrenzaprodajuu2001,predstavljaojeprvunovuklasu antigljivičnihsredstavakoja jeodobrenautokuvišeod jednedecenije.Odtogvremena,drugadva ehinokandinantifungicida,anidulafunginimikafungin,suodobrenanaraznimtržištima.Svakiagens u ovoj klasi jedinjenja deluje preko inhibicije β-1, 3-glukan sinteze, koji je ključni enzim u sintezi glukana u ćelijskom zidumnogih gljiva. Sva tri ova leka su napravljena polusintetički, polazeći od prirodnihproizvodadobijenihfermentacijom.
[0005] Ehinokandini su široka grupa antigljivičnih sredstava koja se tipično sastoji od cikličnog heksapeptida i lipofilnog repa,pri čemusuposlednji vezani zaheksapeptidno jezgroprekoamidne veze.Madasumnogiehinokandiniprirodniproizvodi,kliničkirelevantničlanovioveklasejedinjenja su svi bili polusintetički derivati. Iako prirodno prisutni ehinokandini poseduju određeni stepen antigljivičneaktivnosti,oninisupogodnikao terapeutici,primarnozbogslaberastvorljivostiuvodi, nedovoljne jačine, i/ilihemolitičkogdejstva.Odobreniehinokandinisuproizvodi intenzivnihnapora dasestvorederivatiilianalozikojiodržavajuilipoboljšavajuinhibicijusintezeglukana,alineizazivaju hemolitičke efekte. Kao terapeutska sredstva, oni su atraktivna jedinjenja u smislu njihovog sistemskog poluživota, velikih terapeutskih prozora, sigurnosnih profila, i relativnog nedostatka interakcijasadrugimlekovima.Nažalost,slabaintestinalnaapsorpcijaovihjedinjenjaihjepotisnula oddavanjaintravenskominfuzijom.Iakopacijentikojisuprimaliovelekovesučestohospitalizovani sa ozbiljnim infekcijama, sposobnost prelaza pacijenata od intravenskog davanja u bolničkim uslovimadooralnogdavanjaukućnimuslovimabibilaveomapoželjna,naročitouzimajućiuobzirtok režima koji uglavnomprelazi 14dana. Pored toga, oralni ehinokandinmožeproširiti upotrebuove klaselekovadaseuključpacijentikodkojihjeprisutnablagagljivičnainfekcija.
Suštinapronalaska
[0006] Pronalazak je definisan priloženim patentnim zahtevima. U prvom aspektu, pronalazak predstavlja jedinjenje 22 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u postupku lečenja gljivične infekcijekodsubjekta,pri čemupostupakobuhvata (i)davanjepunedoze jedinjenja22 ili njegovefarmaceutskiprihvatljivesolisubjektu;i(ii)davanjejedneilivišedozaodržavanjajedinjenja 22 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli subjektu, pri čemu se svaka doza punjenja i doza održavanja daju u količini koja je zajedno dovoljna za lečenje gljivične infekcije. Na primer, glavna dozasemožeadministriratiinjekcijom(npr.subkutano)ilioralno,nakončegasledidozaodržavanja kojaseadministriraoralno, intravenozno,nazalno,subkutanoilitransdermalno.Ujednomaspektu, puna doza se administrira intravenozno. Na primer, intravenozno (npr., kao bolus ili infuzija) administriranaglavnadozamožedaseadministriraukoličinidovoljnojdaproizvedesrednjustabilnu koncentracijujedinjenja22ilinjegovefarmaceutskiprihvatljivesoliuplazmiod100ng/mLdo20.000 ng/mL(npr.od100do500,400do1.000,800do3.000,2.000do7.000,6.000do10.000,8.000do0, 0, 0, 0, 10, 000 ng/ml); može se intravenozno davati subjektu u količini jedinjenja 22 ili njegove farmaceutskiprihvatljivesolipo telesnoj težini subjektaod0,5mg/kgdo20mg/kg (npr.od0,5do 2,0,1,0do4,0,3,0do108,0do15,ili13do20mg/kg);i/ilisemogudavatisubjektuintravenoznou količini jedinjenja22 ilinjegovefarmaceutskiprihvatljivesoliod25mgdo1.400mg(npr.od25do 50,40do80,75do130,125do170,150do200,190do250,230do500,450do750,650do1.000 ili 900 do 1.400mg) tokom perioda od 24 sata. Alternativno, glavna doza se može administrirati oralno.Naprimer, oralno je administrirano subjektu količina jedinjenja22 ili njegove farmaceutski prihvatljivesoliod250mgdo4.000mg(npr.od250do500,400do800,750do1300,1250,ili1705 do4000mg)uperioduod24sata.Ujednomostvarenjubilokojeodgorenavedenihmetoda,doze održavanjasemogudavatiuperioduod2do45dana(npr.2do10,7do14,10do21,ili18do30 dana, ili24do45dana).dana)nakonpočetka lečenja.Dozeodržavanjasemogudavati,naprimer, brzinomodjednomnedeljnodotriputadnevno(npr.jednomnasvakih5-7dana,jednomnasvaka3 dana, svaki drugi dan, jednom dnevno, dva puta dnevno ili tri puta dnevno). Jedinjenje klase ehinokandina je jedinjenje 22, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U određenim realizacijama, punadozauključujeintravenskuprimenuod50do400mg(npr.50do125,75do300ili100do400 mg)jedinjenja22,ilinjegovefarmaceutskiprihvatljivesoli.Unekimrealizacijama,postupakuključuje doziranjeodržavanjakojeuključujeoralnuprimenuod250do800mg(npr.,250do300,275do450, 425do 625 ili 600 do 800mg) jedinjenja 22, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, svaki dan ili svakidrugidanilisvakatridana.Unekimrealizacijama,postupakuključujedoziranjeodržavanjakoje uključujesubkutanuprimenuod25do150mg(npr.25do30,35do45,30do70,50do100,70do 120ili110do150mg)jedinjenja22,ilinjegovafarmaceutskiprihvatljivaso,svakidanilisvakidrugi danilijednomutridanailijednomupetdana.Unekimrealizacijama,postupakuključujedoziranje održavanjakojeuključujeIVbolusdavanjeod25do150mg(npr.,25do30,35do45,30do70,50do 100,70do120ili110do150mg)jedinjenja22,ilinjegovafarmaceutskiprihvatljivaso,svakidanili svakidrugidanilisvakatridanailijednomupetdana.
[0007]Ujednojposebnojvarijantibilokogodprethodnihmetoda,korak(ii)uključujeoralnodavanje subjektu farmaceutske kompozicije u jediničnom doznom obliku uključujući: (a) lek izabran od jedinjenja22injegovihsoli;i(b)od0,5%do90%(tež/tež)(npr.od0,5%do5%,2,5%do7,5%,7%do 12%, 10%do 25%, 25%do 35%, 30%do 50%, ili 40%do 90% (tež/tež)aditiva, pri čemu je aditiv prisutan u količini dovoljnoj da poveća oralnu bioraspoloživost jedinjenja 22, ili njegove soli. U posebnim izvođenjima, aditiv je izabran između acil karnitina, alkil saharida, estarskih saharida, amidomasnih kiselina, amonijum sulfonatnih surfaktanata, žučnih kiselina i soli (uključujući holnu kiselinuinjenesoli),hitozanainjegovihderivata,soliilimasnihkiselinaimešavinaodtoga,glicerida, hidrofilnih aromatičnih alkohola, pegilovanih fosfolipida, modulatora čvrstih spojeva peptidnog epitela, fosfolipida, polietilen glikol alkil etara, poliglikolizovanih glicerida, poliglicerolnih karboksi kiselina,polietilkiseline,polietilenkiselinskihglikola,injihovemešavine.
[0008]Uposebnim varijantama prethodnogmetoda, puna doza se primenjuje intravenozno (npr., intravenskim bolusom ili infuzijom), a doza održavanja se primenjuje oralno; glavna doza se primenjuje subkutano, a doza održavanja se primenjuje oralno; glavna doza se primenjuje intravenozno(npr. intravenskimbolusomili infuzijom),adozaodržavanjaseprimenjujesubkutano; glavna doza se primenjuje subkutano, a doza održavanja se primenjuje subkutano; glavna doza se primenjuje oralno, a doza održavanja se primenjuje oralno; ili se glavna doza primenjuje intravenozno (npr. intravenskimbolusom ili infuzijom), adozaodržavanja seprimenjuje injekcijom (npr. intravenskim bolusom ili infuzijom, ili subkutanom injekcijom). U posebnim realizacijama metodauključujući intravenskibolus, količina jedinjenja22 ilinjegove farmaceutskiprihvatljive soli kojaseprimenjujejeod50mgdo500mg(npr.od50do100,100do200,150do225,200,200do 200do400ili400do500mg)ujednojbolusinjekciji.
[0009] U određenim aspektima, aditiv je izabran između acil karnitina, alkil saharida, estarskih saharida,amidomasnihkiselina,amonijumsulfonatnihsurfaktanata,žučnihkiselinaisoli(uključujući holnukiselinuinjenesoli),hitozanainjihovihmasnihkiselinainjihovesoliiliestri,gliceridi,hidrofilni aromatični alkoholi, pegilovani fosfolipidi,modulatori čvrstih spojevapeptidnog epitela, fosfolipidi, polietilen glikol alkil etri, poliglikolizovani gliceridi poliglikolizovanih kiselina, karboksilna kiselina surfaktnih kiselina, poliaktoksikiselinski karboksili polietilen glikoli i njihove smeše. U određenim realizacijama,farmaceutskakompozicijamožeuključivatiod2%do90%(tež/tež)(npr.,3%do6%,3% do8%,5%do12%,8%do16%,15%do25%,25%do35%,35%do65%,ili65%do90%(tež/tež)alkil saharidailiestarsaharida,opcionodaljeuključujućiod0,5%do15%(tež/tež)(npr.0,5%do2,5%,1% do 4%, 3% do 7%, 5% do 10%, 7% do 12% ili 11% do 15% (tež/tež) polisorbatnog surfaktanta. U određenimaspektima,farmaceutskakompozicijamožeuključivatiod2%do90%(tež/tež)(npr.,3% do6%,3%do8%,5%do12%,8%do16%,15%do25%,25%do35%,35%do65%,ili65%do90% (tež/tež)glicerida,opcionodaljeuključujućiod0,5%do15%(tež/tež)(npr.,0,5%do2,5%,1%do4%, 3% do 7%, 5% do 10%, 7% do 12% ili 11% do 15% (tež/tež) polisorbatnog surfaktanta. U nekim realizacijama,farmaceutskakompozicijamožeuključivatiod1%do90%(tež/tež)(npr.,2%do5%,3% do8%,5%do12%,10%do18%,15%do24%,20%do30%,25%do35%,30%do50%,50%do70%,ili 65%do90%(tež/tež)masnekiseline,ilinjenusoiliestar.Uodređenimrealizacijama,farmaceutska kompozicijamožeuključivatiod1%do90%(tež/tež)(npr.,2%do6%,5%do12%,10%do18%,15% do25%,20%do35%,30%do45%,40%do60%ili55%do90%(tež/tež)acilkarnitina,opcionodalje uključujući pufer za formiranje, nakon izlaganja vodi, rastvora koji ima pH od 2.5 do 8. U nekim realizacijama,farmaceutskakompozicijamožeuključivatiod1%do90%(tež/tež)(npr.,2%do5%,3% do8%,5%do12%,10%do18%,15%do24%,20%do30%,25%do35%,30%do50%,50%do70%, ili65%do90%(tež/tež)karboksilnekiseline ilinjenesoli.Uodređenimrealizacijama,farmaceutska kompozicijamožeuključivatiod1%do90%(tež/tež)(npr.,2%do5%,3%do8%,5%do12%,10%do 18%, 15%do 24%, 20%do 30%, 25%do 35%, 30%do 50%, 50%do 70% ili 65%do 90% (tež/tež) polietilenglikola.Uodređenimaspektima, farmaceutskakompozicijauključujealkil saharid iliestar saharid,pričemujetežinskiodnosjedinjenja22ilinjegovefarmaceutskiprihvatljivesolipremaalkil saharidu,ilipremaestarsaharida,od1:1do1:20(npr.od1:1do1:3,1:2do1:5,1:4do1:10ili1:5do 1:20).Uodređenim realizacijama, farmaceutska kompozicija uključuje glicerid, pri čemu je težinski odnosjedinjenja22ilinjegovefarmaceutskiprihvatljivesolipremagliceriduod1:1do1:20(npr.od 1:1do1:3,1:2do1:5,1:4do1:10ili1:5do1:20).Unekimrealizacijama,farmaceutskakompozicija uključujemasnu kiselinu, ili njenu so ili estar, pri čemu je težinski odnos jedinjenja 22 ili njegove farmaceutskiprihvatljivesolipremamasnojkiselini, ilinjegovojsoli,od1:1do1:30(npr.od1:1do 1:3, 1:2 do 1:5, 1:4 do 1:10 ili 1:10 do 1:30). U određenim aspektima, farmaceutska kompozicija uključujeacilkarnitin(npr.palmitoilkarnitinililauroilkarnitin),pričemujetežinskiodnosjedinjenja 22ilinjegovefarmaceutskiprihvatljivesolipremaacilkarnitinuod1:1do1:30(npr.,od1:1do1:3, 1:2do1:5,1:4do1:10ili1:10do1:30).Uodređenimaspektima,farmaceutskakompozicijauključuje karboksilnu kiselinu (npr. limunsku kiselinu, jantarnu kiselinu, vinsku kiselinu, fumarnu kiselinu, maleinskukiselinu,malonskukiselinu,glutarnukiselinu,adipinskukiselinu,mlečnukiselinu,jabučnu kiselinu, L-glutaminsku kiselinu, L -asparaginska kiselina, glukonska kiselina, glukuronska kiselina, salicilnakiselina ilinjihovesmeše),pričemujetežinskiodnos jedinjenja22 ilinjegovefarmaceutski prihvatljivesolipremakarboksilnojkiseliniod1:1do1:30(npr.,od1:1do1:3,1:2do1:5,1:4do1:10 ili1:10do1:30).Uodređenimaspektima, farmaceutskakompozicijauključujepolietilenglikol (npr. PEG100,PEG400,PEG1,000,itd.),pričemujetežinskiodnosjedinjenja22ilinjegovefarmaceutski prihvatljivesolipremapolietilenglikoluod1:1do1:30(npr.od1:1do1:3,1:2do1:5,1:4do1:10ili 1:10do1:30).
[0010]Ujednomaspektubilokojaodnaprednavedenihfarmaceutskihkompozicija, jediničnidozni oblikuključujeod50do4.000mg(npr.od50do300,od250do750,od500do1.500,iliod1.000do 4), jedinjenje22ilinjegovufarmaceutskiprihvatljivuso.Jediničnidozniobliksemožeformulisatiza trenutnooslobađanje.
[0011]Farmaceutskakompozicijasadržijedinjenje22ilinjegovufarmaceutskiprihvatljivuso.
[0012] U jednom aspektu bilo koje od napred navedenih farmaceutskih kompozicija, aditiv je prisutanukoličinidovoljnojdaproizvede,nakonoralneprimenesubjektu,srednjubioraspoloživost od3%do30%(npr.4±2%,6±2%,8±2%,10±2%,12±3%,15±3%,18±4%,22±6%ili27±3%)
[0013]Pronalazakdalje sadrži jedinjenje22, ili njegovu farmaceutskiprihvatljivu so, zaupotrebuu postupku lečenja gljivične infekcije kod subjekta subkutanim davanjem subjektu vodenog rastvora koji uključuje jedinjenje 22, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u količini koja je dovoljna za lečenjegljivičneinfekcije.Uposebnimrešenjima,vodenirastvorsemožesubkutanodavatisubjektu dva puta dnevno, dnevno, svaki drugi dan, svaka tri dana ili jednom nedeljno tokom perioda od najmanje 2 nedelje, 3 nedelje, 4 nedelje, 2 meseca, 3 meseca ili 4 meseca. Vodeni rastvor može sadržati od 25mg/mL do 500mg/mL jedinjenja 22, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli (npr.
30±5,40±10,50±10,60±10,70±10,80±10,100±15mg/mL,130±20mg/mL,160±30mg/mL,190±30 mg/mL,250±50mg/mLili400±100mg/mL).Uposebnimrešenjima,od0,05mLdo2,0mLvodenog rastvora se daje subjektu dnevno. U nekim realizacijama, količina jedinjenja 22, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, subkutano primenjena subjektu je od 10mg do 100mg (npr.15±5, 25±10,50±20,70±25ili80±20mg)dnevno.
[0014]Usrodnomaspektu,pronalazakobuhvatauređajzaubrizgavanjevodenograstvorajedinjenja 22,ilinjegovefarmaceutskiprihvatljivesoli,usubjekta,uključujućiposuduukojojsenalaziod0,05 mLdo10mLvodenograstvora(npr.od0,2mLdo0,5mL,0,5mLdo3mL,2mLdo5mL,4mLdo7 mLili6mLdo10mLvodenograstvora)i iglu.Naprimer,uređajmožebitiuređajzaubrizgavanjeu obliku olovke koji drži unapred napunjen kertridž, kao što je uređaj za olovku sa mikroiglom. U posebnimrešenjima,posudajekertridž.Uposebnimrešenjima,uređaj imaunaprednapunjenšpric kojisadrži0,05mLdo1mL(npr.od0,2mLdo0,5mL, ili0,5mLdo1mL)vodenograstvora.U još nekim rešenjima, vodeni rastvor uključuje od 25 mg/mL do 500 mg/mL jedinjenja 22, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, npr. mg/mL, 160±30 mg/mL, 190±30 mg/mL, 250±50 mg/mL ili 400±100mg/mL).
[0015]Pronalazakdaljeuključujejedinjenje22,ilinjegovufarmaceutskiprihvatljivuso,zaupotrebuu postupku lečenjagljivične infekcije kod subjektadavanjemsubjektu intravenoznogbolusavodenog rastvorauključujući jedinjenje22, ilinjegovufarmaceutskiprihvatljivuso,ukoličinikoja jedovoljna za lečenjegljivične infekcije.Uposebnom izvođenju,vodeni rastvoruključujeod25mg/mLdo500 mg/mL (npr., 30±5, 40±10, 50±10, 60±10, 70±10, 80±10, 100±15mg/mL, 130±20mg/mL, 160±30 mg/mL, 190±30mg/mL, 250±50mg/mL ili 400±100mg/mL) jedinjenja 22, ili njegove farmaceutski prihvatljivesoli.Bolusinjekcijasemožedavatisubjektudnevno,svakidrugidan,ilisvakatridana,ili svakih4-7dana,ilisvakenedeljeuperioduodnajmanje2nedelje,3nedelje,4nedelje,2meseca,3 meseca ili 4 meseca. U nekim realizacijama, količina jedinjenja 22, ili njegove farmaceutski prihvatljivesoli,kojasedajesubjektukaointravenskibolusjeod25mgdo500mg(npr.30±5,40±10, 50±10,75±25,100±25,150±25,200±50,300±100,ili500±100mg)pobolusnojprimeni.
[0016] Pronalazakdalje sadrži jedinjenje22, ili njegovu farmaceutskiprihvatljivu so, zaupotrebuu postupkulečenjagljivičneinfekcijekodsubjektakomejetopotrebnodavanjemsubjektuintravenske infuzijevodenograstvorauključujućijedinjenje22,ilinjegovufarmaceutskiprihvatljivuso,ukoličini kojajedovoljnazalečenjegljivičneinfekcije.Uodređenimrealizacijama,rastvorzainfuzijuuključuje od0,5mg/mLdo3,0mg/mL (npr.0.75±0.25,1.0±0.25,1.5±0.25,2.0±0.25, ili 2.5060.50mg/mL) ili jedinjenja22 ilinjegove farmaceutskiprihvatljivesoli.Uodređenimaspektimapostupka, jedinjenje 22, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, se daje subjektu u dve ili više intravenskih infuzija ili intravenskihbolusakojiseprimenjujujednomsvakihod5do8dana(npr.nedeljnotokomperiodaod najmanje4nedelje6nedelja,8nedeljaili12nedelja).Udrugomaspektu,postupakdaljeuključuje, nakonintravenskeinfuzijezaoralnuprimenuod200mgdo1,000mg(npr.,250±50,300±50,400±50, 500±50, 600±50, 700±50, 800±50,ili 900±50mg) jedinjenja 22 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, subjektu dnevno tokom perioda od najmanje 5 do 8 dana (npr. dnevno tokom perioda od najmanje2nedelje,4nedelje,6nedelja,8nedeljaili12nedelja).
[0017]Pronalazaksadržifarmaceutskukompozicijuujediničnomdoznomoblikuuključujućiod25mL do 500 mL (npr. 50±25, 100±25, 150±50, 250±50, 350±50, ili 400±100 mL) vodenog rastvora uključujući od 0,50mg/mL do 3mg/mL (npr.0,7±60,25, 1,0±0,25, 1,5±0,25, 2,0±0,25 ili 2,50±0,50 mg/mL) jedinjenja 22, ili njegove farmaceutski prihvatljive sol, pri čemu je jedinični oblik doze pogodanzaintravenskuinfuzijusubjektu.
[0018]Pronalazaksadržifarmaceutskukompozicijuujediničnomdoznomoblikuuključujućiod1mL do10mL (npr.1.5±0.5,3±1,5±2 ili7.5±2.5mL)vodenograstvorauključujućiod25mg/mLdo500 mg/mL (npr.30±5, 40±10, 50±10, 60±10, 70±10, 80±10, 100±15 mg/mL, 130±20 mg/mL, 160±30 mg/mL, 190±30 mg/mL, 250±50 ili 400±100 mg/mL) jedinjenja 22, ili njegove farmaceutski prihvatljivesoli,pričemujejediničnioblikdozepogodanzaintravenskubolusinjekcijusubjektu.
[0019]Pronalazaksadržifarmaceutskukompozicijuujediničnomdoznomoblikuuključujućiod0,05 mLdo1,0mL (npr.0,2±0,1,0,5±0,25,0,75±0,25 ili0,9±0,1mL)vodenog rastvorauključujućiod85 mg/mLdo300mg/mL(npr.100±15mg/mL,130±20mg/mL,160±30mg/mL,190±30mg/mL,250±50 mg/mL ili 400±100 mg/mL) jedinjenja 22, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je jediničnidoznioblikpogodanzasubkutanuinjekcijusubjektu.
[0020]Ubilokojojodprethodnihfarmaceutskihkompozicijajediničnedozeformulisanihzainjekcije, farmaceutska kompozicija može (i) da ne sadrži šećere za stabilizaciju (npr. fruktozu, saharozu, trehalozu ili njihove kombinacije), (ii) uključuje surfaktant ( npr. Tween 20, Tween 80 ili bilo koji surfaktant koji jeovdeopisan), (iii) sredstvo zapovećanje zapremine (npr.manitol ili drugi šećerni alkohol) i/ili (iv)pufer (tj.,bilokojipuferopisanovde).Vodeni rastvoru jediničnomdoznomobliku može se pripremiti rekonstituisanjem liofilizovanog praha uključujući jedinjenje 22, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Alternativno, vodeni rastvor u jediničnom doznom obliku može se pripremiti rekonstituisanjem tečnog koncentrata uključujući jedinjenje 22, ili njegovu farmaceutski prihvatljivuso.
[0021]Pronalazak sadrži komplet koji uključuje (i) jedinični dozni oblik koji sadrži liofilizovani prah uključujući jedinjenje 22, ili njegovu farmaceutskiprihvatljivu so, i (ii) uputstva za rekonstituisanje liofilizovanogprahasavodenimrastvoromdabise formiralafarmaceutskakompozicijapogodnaza injekcijuusubjekta.
[0022]Pronalazak sadrži komplet koji uključuje (i) jedinični dozni oblik koji sadrži tečni koncentrat uključujući jedinjenje 22, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i (ii) uputstva za rekonstituisanje tečnogkoncentratasavodenimrastvoromdabiseformiralafarmaceutskakompozicijapogodnaza injekcijuusubjekta.
[0023]U bilo kom od prethodnih kompleta, jedinični dozni oblik može (i) biti bez stabilizirajućih šećera (npr. fruktoze, saharoze, trehaloze ili njihove kombinacije), (ii) uključivati surfaktant (npr. Tween20,Tween80ilibilokojisurfaktantkojijeovdeopisan),(iii)sredstvozapovećanjezapremine (npr.manitolilidrugišećernialkohol)i/ili(iv)pufer(tj.,bilokojipuferopisanovde).
[0024]Pronalazakdaljesadržikiseluadicionusojedinjenja22ujediničnomdoznomobliku,pričemu je kisela adiciona so izvedena iz organske kiseline (npr. sirćetna, mlečna, palmoinska, maleinska, limunska, holna kiselina, kaprinska kiselina, laurinska kiselina, glutarna, glukuronska, glicerinska, glikokolna, glioksilna, izocitrična, izovalerinska, mlečna, jabučna, oksalo-sirćetna, oksalosukcinska, propionska, pirugrožđana, askorbinska, jantarna, benzojeva, palmitinska, suberinska, salicitna, soli vinske, metansulfonske, tolu-nesulfonske ili trifluorosirćetne kiseline). Opciono, kisela adiciona so uključuje agens za poboljšanje apsorpcije. Jedinični dozni oblik može dalje da sadrži jedan ili više ekscipijenatakojipoboljšavajuapsorpcijuopisanihovde.
[0025] Pronalazak takođe obuhvata komplete, uključujući: a) bilo koju farmaceutsku kompoziciju pronalaska; i b) uputstva za davanje farmaceutske kompozicije subjektu sa dijagnozom gljivične infekcije.
[0026]Pod"acilkarnitinom"sepodrazumevahemijskideosaformulom:
i njegove soli, gde je R delimično zasićen ravan lanac ili razgranata ugljovodonična grupa koja ima između8i26ugljenikovihatoma.Acilkarnitinisuizvedeniizkarnitina(DiliLoblik,ilinjihovasmeša)i masnekiseline.Acilkarnitinmožedabudeestarmasnekiselinekojaima16ugljenikovihatomai0,1 ili 2 dvostruke veze (C16:0; C16:1 i C16:2), oni sa 18ugljenikovih atoma i 1, 2 ili 3 dvostruke veze (C18:1;C18:2;iC18:3),onisa20ugljenikovihatomai1,2ili4dvostrukeveze(C20:1;C20:2;iC20:4), ili oni sa 22 ugljenikova atoma i 4, 5 ili 6 dvostrukih veza (C22:4; C22:5 i C22:6). Acil karnitini uključuju, bez ograničenja, 4, 7, 10, 13, 16, 19 dokosaheksanoil karnitin, oleoil karnitin, palmitoil karnitin,dekanoilkarnitin,dodekanoilkarnitin,miristoilkarnitin,istearoilkarnitin.
[0027]Kakoseovdekoristi,izraz"davanje"ili"primena"odnosisenadavanjebilokojimputem,kao štoje injektiranjem(npr., intravenskodavanjebolusinjektiranjemili infuzijom,subkutanodavanje), transdermalnaprimena,topikalnodavanje,intranazalno,iliperoralnodavanjelekasubjektu.
[0028]Pod"aditivom"sepodrazumevajuonekomponentefarmaceutskekompozicijekojesadržilek (npr.,jedinjenjeklaseehinokandina)uoralnomdoznomoblikukojipovećavaoralnubioraspoloživost lekakadasedajeoralno istovremenosa lekom.Aditiviovogpronalaskaacil karnitini,alkil saharidi, estrisaharida,amidimasnihkiselina,amonijumsulfonatnepovršinskiaktivnematerije,žučnekiseline isoli(uključujućiholnukiselinuinjenesoli),hitozaninjegoviderivati,masnekiselineinjihovesoli i estri, gliceridi, hidrofilni aromatični alkoholi, pegilovani fosfolipidi, peptidni modulatori epitelne čvrste veze, fosfolipidi, polietilen glikol alkilni etri, poliglikolizovani gliceridi, estri poliglicerola i masnih kiselina, polisorbatne površinski aktivne materije, karboksilne kiseline, polietilen glikoli, i njihovesmeše.
[0029] Pod "dovoljnom količinom" se podrazumeva količina nekog aditiva koja je potrebna za povećanjeoralnebioraspoloživostileka.
[0030]Pod"gljivičnominfekcijom"semislinainvazijudomaćinasapatogenomgljivicom.Naprimer, infekcijamožeobuhvatitiprekomernirastgljivicekojajenormalnoprisutnauilinatelučovekailirast gljivice koja nije normalno prisutna u ili na čoveku. Uopštenije, gljivična infekcija može biti svaka situacija u kojoj je prisustvo glivične populacije(a) štetno za telo domaćina.Dakle, čovek "pati" od gljivičneinfekcijekadajeprekomernakoličinagljivičnepopulacijeprisutnauilinateluosobe,ilikada prisustvogljivičnepopulacije(a)oštećujećelijeilidrugotkivoosobe.
[0031]Pod"Kaprilokaproilpolioksigliceridom"sepodrazumevapoliglikolizovanigliceridkojijesmeša monoestara,diestara,itriestaraglicerolaimonoestaraidiestarapolietilenglikolakojiimajusrednju molekulsku masu između 70 i 400, i dobijeni su transesterifikacijom estara kaprilnih i kaprinskih glicerida sa polietilen glikolom. Kaprilokaproil polioksigliceridi uključuju, bez ograničenja, kaprilni/kaprinski PEG-8 glicerid (LABRASOL®, Gattefosse), kaprilni/kaprinski PEG-4 glicerid (LABRAFAC®Hidro,Gattefosse),ikaprilni/kaprinskiPEG-6glicerid(SOFTIGEN®767,Huls).
[0032] Pod "efikasnom" količinom se podrazumeva količina leka koja je potrebna za lečenje ili sprečavanje infekcije ili pridružene bolesti sa infekcijom. Efikasna količina leka koja se koristi za primenu pronalaska u terapijskom ili profilaktičkom tretmanu stanja uslovljenih mikrobnom infekcijomilikojimajeonadoprinela,varirauzavisnostiodnačinadavanja,starosti,telesnemase,i opšteg zdravstvenog stanja subjekta. Konačno, lekar će odlučiti primerenu količinu i dozni režim. Takvakoličinasenaziva"efikasnom"količinom.
[0033] Pod "emulzijom" se podrazumeva dvofazni koloidni sistem, kao što je smeša dve ili više nemešljivih (ne mogu se pomešati) tečnosti. Tečne emulzije su one u kojima su i dispergovana i kontinuiranafazatečnosti.Unosenergijekrozprocesetrešenja,mešanja,homogenizacije,iliprskanja običnosupotrebnizastvaranjeemulzije.Naprimer,emulzijamožedasadrživodenufazuinevodenu fazu, imože da uključi samoemulgujući sistem, ili emulzijamože da bude nano čestica koja sadrži vodenu fazu i nevodenu fazu (npr., nanoemulzija ili mikroemulzija). Pod "mikroemulzijom" se podrazumevabistra,stabilna,izotropnatečnasmešaulja,vode,ipovršinskiaktivnematerije,opciono u kombinaciji sa ko-površinski aktivnom materijom. Vodena faza može da sadrži so(li) i/ili druge sastojke pored biološki aktivnog sredstva. Za razliku od običnih emulzija, mikroemulzije nastaju jednostavnimmešanjemkomponenatainezahtevajuvisokeuslovesmicanjakojiseobičnokoristeu formiranjuobičnihemulzija.Dveosnovnevrstemikroemulzijasudirektne(uljedispergovanouvodi, u/v)iobrnute(vodadispergovanauulju,v/u).
[0034] Pod "ekscipijensom" se podrazumevaju one komponente farmaceutske kompozicije koje sadrže lek (npr., jedinjenje klase ehinokandina) u oralnomdoznomobliku koji ne povećava oralnu bioraspoloživostlekakadaseoralnodajeistovremenosalekom.Ekscipijensikojisemogukoristitiu formulacijama ovog pronalaska uključuju, bez ograničenja, vodu, razblaživače, vezivna sredstva, punioce,iarome.
[0035] Pod "masnom kiselinom" se podrazumeva alifatična karboksilna kiselina. Masne kiseline uključuju, ali nisu ograničene na, masne kiseline koje imaju između 8 i 12 ugljenikovih atoma, linearnihirazgranatihmasnihkiselina,zasićenihinezasićenihmasnihkiselina,imasnihkiselinakoje imaju hidroksilnu grupu na krajnjoj poziciji u njenombočnom lancu (t.j.,masne kiseline koje nose primarnu hidroksilnu grupu). Primer masnih kiselina su kaprilna kiselina (oktanska kiselina), pelargonska kiselina (nonanska kiselina), kaprinska kiselina (dekanska kiselina), i laurinska kiselina (dodekanska kiselina), i njihov primarni hidroksid obrazuje 8-hidroksi oktansku kiselinu, 9-hidroksi nonanskukiselinu,10-hidroksidekanskukiselinu,i12-hidroksidodekanskukiselinu.
[0036]Pod"tvrdomkapsulom"sepodrazumevakapsulakojasadržimembranukojaformiradvodelni kontejner u obliku kapsule, sposoban da nosi čvrsti, polučvrsti, ili tečni sadržaj leka, aditiv (e), i, opciono,ekscipijense.
[0037]Kako se ovde koristi, pod "povećanjemoralne bioraspoloživosti" se podrazumeva najmanje 25%,50%,75%,100% ili300%većabioraspoloživostoralnoprimenjenog leka,kao izmereniprosek AUCkodpasa(npr.,kaoštojeopisanouprimerima)zaoralnidoznioblikuključujućijedinjenjeklase ehinokandina formulisano sa jednim ili više aditiva u poređenju sa istim lekom formulisanim bez ikakvihaditiva.Zaovestudije,subjektiimajugastrointestinalnitraktkojinijehirurškimanipulisanna načinkojibipromeniooralnubioraspoloživostleka.
[0038]Pod"tečnimdoznimoblikom"sepodrazumevarastvorilisuspenzijaodkojeseodmeravadoza (t.j.,kafenakašika,kašika,ilinekolikokubnihsantimetara)zaoralnodavanjesubjektu.
[0039]Pod "režimompočetnedoze" se podrazumeva režimdavanja jedinjenja klase ehinokandina kojiuključujenajmanječetiridavanjajedinjenjaklaseehinokandinaukojimajenivodozeprimenjen nadan1najmanje120%,200%,300%,400%, ili 500%odnivoadozekoja sedaje tokomnarednih danadoziranja, ispravljenozarazlikeubioraspoloživostikoristećiformulu:nivodoze=(%BA/100)x doza koja se daje, pri čemu je%BA procenat bioraspoloživosti, koja je za intravensko i subkutano doziranje100.Zaoralnodoziranje%BAseodređujeupotrebommetodeizprimera3.Zaintransalnei druge neinjektirajuće puteve davanja, procenat bioraspoloživosti može da se odredi upotrebom analognihmetodauodnosunaoneopisaneuprimeru3.Pod"nivoomdozekojasedajenadan1"se podrazumeva zbir svih jedinjenja klase ehinokandina koja se daju subjektu tokom prva 24 sata početnogdavanja.Pod"dandoziranja" sepodrazumevadankadase jedinjenjeklaseehinokandina daje subjektu i data doza na dan doziranja je zbir svih jedinjenja klase ehinokandina koja se daju tokomperiodaod24satapočevodprvogdavanjanaovajdan.
[0040]Kakoseovdekoristi, "oralnabioraspoloživost"odnosisenasrednjuvrednostapsorbovanog leka nakon oralnog davanja subjektu merene koncentracijom cirkulišuće krvi u poređenju sa koncentracijom cirkulišuće krvi posmatrano za 100% bioraspoloživosti posmatranu intravenskim ili intraarterijalnimdavanjemleka.Oralnabioraspoloživostmožedaseprocenizaodređenuformulaciju kaoštojenavedenouprimeru3.
[0041] Pod "poliglikolizovanim gliceridom" se podrazumeva polietilen glikol glicerid monoestar, polietilen glikol glicerid diestar, polietilen glikol glicerid triestar, ili njihova smeša koja sadrži promenljivukoličinuslobodnogpolietilenglikola,kaoštojeproizvodzatransesterifikacijupolietilen glikol-ulje. Poliglikolizovani glicerid može da uključi bilo koji monodisperzne (t.j., pojedinačne molekulske mase) ili polidisperzne polietilen glikol delove unapred određene veličine ili opseg veličine(npr.,PEG2doPEG40).Polietilenglikolgliceridiuključuju,naprimer:PEGglicerilkaprat,PEG gliceril kaprilat, PEG-20 gliceril laurat (TAGAT® L,Goldschmidt), PEG-30 gliceril laurat (TAGAT® L2, Goldschmidt),PEG-15glicerillaurat(GlyceroxLserije,Croda),PEG-40glicerillaurat(GlyceroxLserije, Croda),PEG-20glicerilstearat(CAPMUL®EMG,ABITEC),iALDO®MS-20KFG,Lonza),PEG-20gliceril oleat(TAGAT®O,Goldschmidt),iPEG-30gliceriloleat(TAGAT®O2,Goldschmidt).KaprilokaprilPEG gliceridi uključuju, na primer, kaprilni/kaprinski PEG-8 glicerid (LABRASOL®, Gattefosse), kaprilni/kaprinski PEG-4 glicerid (Labrafac® Hidro, Gattefosse), i kaprilni/kaprinski PEG-6 glicerid (SOFTIGEN®767,Huls).OleoilPEGgliceriduključuje,naprimeroleoilPEG-6glicerid,(LabrafilM1944 CS, Gattefovideti). Lauroil PEG gliceridi uključuju, na primer, lauroil PEG-32 glicerid (GELUCIRE® ELUCIRE 44/14, Gattefosse). Stearoil PEG gliceridi uključuju, na primer stearoil PEG-32 glicerid (Gelucrire50/13,Gelucire53/10,Gattefosse).PEGuljaricinusauključujuPEG-3uljericinusa(Nikkol CO-3,Nikko),PEG-5,9,i16uljericinusa(ACCONONCAserije,ABITEC),PEG-20uljericinusa,(Emalex
1
C-20, Nihon emulzija), PEG-23 ulje ricinusa (Emulgante EL23), PEG-30 ulje ricinusa (Incrocas 30, Croda), PEG-35 ulje ricinusa (Incrocas-35, Croda), PEG-38 ulje ricinusa (Emulgante EL 65, Condea), PEG-40 ulje ricinusa (Emalex C-40, Nihon emulzija), PEG-50 ulje ricinusa (Emalex C-50, Nihon emulzija),PEG-56uljericinusa(EUMULGIN®PRT56,PulcraSA),PEG-60uljericinusa(NikkolCO-60TX, Nikko), PEG-100 ulje ricinusa, PEG-200 ulje ricinusa (EUMULGIN® PRT 200, Pulcra SA), PEG-5 hidrogenizovanouljericinusa(NikkolHCO-5,Nikko),PEG-7hidrogenizovanouljericinusa(Cremophor WO7,BASF),PEG-10hidrogenizovanouljericinusa(NikkolHCO-10,Nikko),PEG-20hidrogenizovano uljericinusa(NikkolHCO-20,Nikko),PEG-25hidrogenizovanouljericinusa(Simulsol®1292,Seppic), PEG-30hidrogenizovanoulje ricinusa (NikkolHCO-30,Nikko),PEG-40hidrogenizovanoulje ricinusa (CremophorRH40,BASF),PEG-45hidrogenizovanouljericinusa(CerexELS450,AuschemSpa),PEG-50 hidrogenizovano ulje ricinusa (Emalex HC-50, Nihon emulzija), PEG-60 hidrogenizovano ulje ricinusa(NikkolHCO-60,Nikko),PEG-80hidrogenizovanouljericinusa(NikkolHCO-80,Nikko),iPEG-100 hidrogenizovano ulje ricinusa (NikkolHCO-100,Nikko). Dodatni proizvodi za transesterifikaciju polietilen glikol-ulje uključuju, na primer, stearoil PEG glicerid (GELUCIRE® 50/13, Gattefosse). Poliglikolizovani gliceridi korisni u formulacijama ovog pronalaska mogu da uključe gliceride monoestra, diestra, i/ili triestra polietilen glikola i sirćetne, propionske, buterne, valerijanske, heksanske, heptanske, kaprilne, nonanske, kaprinske, laurinske, miristinske, palmitinske, heptadekanske, stearinske, arahidinske, behenske, lignocerinske, α-linoleinske, stearidonske, eikozapentaenske, docosaheksanske, linoleinske, γ-linoleinske, dihomo-γ-linoleinske, arahidonske, oleinske, elaindinske, eikozenoinske, erukinske, ili nervonske kiseline, ili njihove smeše. Poliglikolni deo u poliglikolizovanom gliceridu može da bude polidisperzan; to jest, mogu da imaju različite molekulskemase.
[0042]Kakoseovdekoristi, izraz"so"odnosisenabilokojufarmaceutskiprihvatljivuso,kaoštoje netoksičnakiselaadicionaso,metalnaso,ilimetalnikompleks,kojiseobičnokoristiufarmaceutskoj industriji. Primeri kiselih adicionih soli uključuju organske kiseline, kao što je sirćetna, mlečna, palmoinska, maleinska, limunska, holna kiselina, kaprinska kiselina, kaprilna kiselina, laurinska kiselina, glutarna, glukuronska, glicerinska, glikoholna, glioksilna, izolimunska, izovalerijanska, mlečna, jabučna, oksalo sirćetna, oksaloćilibarna, propionska, pirogrožđana, askorbinska, ćilibarna, benzojeva, palmitinska, suberinska, salicilna, vinska, metansulfonska, toluensulfonska, ili trifluorosirćetnakiselina,ineorganskekiseline,kaoštojehlorovodonična,bromovodoničnakiselina, sumporna kiselina, i fosforna kiselina. Predstavnici soli alkalnih i zemnoalkalnih metala uključuju natrijum,litijum,kalijum,kalcijum,imagnezijum,izmeđuostalih.
[0043]Pod"mekomkapsulom"sepodrazumevakapsulaoblikovanaupojedinačnikontejnerkojinosi lekuoblikutečnosti,aditiv(e),i,opciono,ekscipijense.
[0044]Pod"subjektom"sepodrazumevaživotinja,npr., čovek,kućni ljubimac (npr.,pas ilimačka), domaćaživotinja(npr.,koza,krava,konj,ovca,ilisvinja),i/ilisisar.
[0045] Kako se ovde koristi, izraz "lečenje" se odnosi na davanje farmaceutske kompozicije za profilaktičkei/iliterapeutskesvrhe.Dase"sprečibolest"odnosisenaprofilaktičkolečenjesubjekta koji jošuveknijebolestan,alikoji jepodložan, ilinadruginačinizloženriziku,ododređenebolesti. Dase"lečibolest" iliupotrebaza"terapeutsko lečenje"odnosi senasprovođenje lečenjasubjekta kojivećpatiodbolestidabisepoboljšaloilistabilizovalostanjesubjekta.Prematome,upatentnim zahtevimaiizvođenjima,lečenjejedavanjesubjektubilouterapeutskeiliprofilaktičkesvrhe.
[0046]Izraz"jediničnidoznioblik"odnosisenafizičkiodvojenejedinicepogodnezajediničnedoze, kao što su tablete, kaplete, tvrde kapsule,meke kapsule, ili vrećica, svaka jedinica sadrži unapred određenukoličinuleka.
[0047] U generičkim opisima određenih jedinjenja, broj atoma određene vrste u grupama supstituenatamožesedatikaoopseg,npr.,alkilgrupakojasadržiod5do8ugljenikovihatomailiC5-8alkil.Referencazatakavopsegtrebadaobuhvatispecifičnereferencenagrupekoje imajusvakiod celog broja atoma u određenom opsegu. Na primer, alkil grupa od 5 do 8 ugljenikovih atoma uključujesvakiodC5,C6,C7, iC8.C5-8heteroalkil,naprimer,uključujeod5do8ugljenikovihatoma pored jednog ili više heteroatoma. Ostali brojevi atoma i druge vrste atomamogu se označiti na sličannačin.
[0048]Kako se ovde koristi, izrazi "alkil" i prefiks "alk-" uključuju i ravan i razgranat lanac grupa i cikličnihgrupa,t.j.,cikloalkil.Cikličnegrupemogubitimonocikličneilipolicikličneipoželjnoimajuod 3 do 6 ugljenikovih atoma u prstenu. Primeri cikličnih grupa uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, i cikloheksil grupe. C1-8alkil grupa može biti supstituisana ili nesupstituisana. Primeri supstituenata uključuju alkoksi, ariloksi, sulfhidril, alkiltio, ariltio, halogenid, hidroksil, fluoroalkil, perfluoralkil, cijano, nitrilo, NH-acil, amino, aminoalkil, disupstituisan amino, kvaternarni amino, hidroksialkil,karboksialkil,ikarboksilnegrupe.
[0049]Sa"C2-10heterociklil"seoznačavastabilni3-do7-članimonociklični ili7-do14-članibiciklični heterocikličniprstenkojijezasićendelimičnonezasićenilinezasićen(aromatičan),ikojisesastojiod 2do10ugljenikovihatomai1,2,3ili4heteroatomanezavisnoizabranaizgrupekojasesastojiodN, O, i S i uključujući bilo koju bicikličku grupu u kojoj je bilo koji od gore navedenih definisanih heterocikličnihprstenovaspojensabenzenovimprstenom.Heterociklilgrupamožebitisupstituisana ili nesupstituisana. Primeri supstituenata uključuju alkoksi, ariloksi, sulfhidril, alkiltio, ariltio, halogenid,hidroksi,fluoroalkil,perfluoralkil,cijano,nitrilo,NH-acil,amino,aminoalkil,disupstituisan amino, kvaternarni amino, hidroksialkil, karboksialkil, i karboksil grupe. Azotni i sumporni heteroatomimoguopcionobitioksidovani.Heterocikličniprstenmožebiti kovalentnovezanpreko bilokogheteroatomailiatomaugljenikaštorezultujestabilnomstrukturom,npr.,imidazolinilprsten možebiti povezannabilo kompoložajuatomaugljenikauprstenu ili za atomazota.Atomazotau heterociklumožeopcionobitikvaternizovan.Poželjno,kadaukupanbrojS iOatomauheterociklu prelazi1,tadaoviheteroatominisususednijedandrugom.
[0050] Sa "C6-12aril" se označava aromatična grupa koja ima prstenasti sistem sastavljen od ugljenikovih atoma sa konjugovanim π elektronima (npr., fenil). Arilna grupa ima od 6 do 12 ugljenikovih atoma. Arilne grupe mogu opciono da sadrže monociklične, biciklične, ili triciklične prstenove, u kojima svaki prsten poželjno ima pet ili šest članova. Arilna grupa može biti supstituisana ili nesupstituisana. Primeri supstituenata su alkil, hidroksi, alkoksi, ariloksi, sulfhidril, alkiltio, ariltio, halogenid, fluoroalkil, karboksil, hidroksialkil, karboksialkil, amino, aminoalkil, monosupstituisanamino,disupstituisanamino,ikvaternarneaminogrupe.
[0051] Sa "C7-16alkaril" se označava alkil supstituisan sa aril grupom (npr., benzil, fenetil, ili 3,4-dihlorofenetil)kojaimaod7do16ugljenikovihatoma.
[0052]Sa"C3-10alkheterociklil"seoznačavaalkilomsupstituisanaheterocikličnagrupakojaimaod3 do 10 ugljenikovih atomapored jednog ili više heteroatoma (npr., 3-furanilmetil, 2-furanilmetil, 3-tetrahidrofuranilmetil,ili2-tetrahidrofuranilmetil).
[0053]Ostalekarakteristike iprednostipronalaskabićevidljive izsledećegdetaljnogopisa,crteža, i patentnihzahteva.
Kratakopisslika
[0054]Slike1-14prikazujujedinjenjaovogpronalaska.
Slike 15A i 15B su grafikoni koji prikazuju stabilnost jedinjenja 22 i anidulafungina u plazmama različitih sisara i fosfatnipuferski fiziološki rastvor kao što jeopisanouprimeru7. Jedinjenje22 je stabilnijeodanidulafunginausvimispitivanimmatricama.
Slike16A i16Bsugrafikonikojiprikazujufarmakokinetičkekriveuošenekodšimpanziza jedinjenje 22 i anidulafunginkadaseobadaju intravenski (Slika16A) i za jedinjenje22kadasedajeoralnoa anidulafunginsedajeintravenski(Slika16B).
Slike 17A-17C su grafikoni koji prikazuju farmakokinetičke krive posmatrane za IV davanje kaspfungina(Slika17A,šimpanzaičovek,videtiHajduidr.,AntimicrobialAgentsandChemotherapy, 41:2339(1997)),IVdavanjeanidulafungina(Slika17B,šimpanzaičovek,videtiCDERpaketdostavljen FDAzaEraxis),iIVdavanjejedinjenja22(slika17C,šimpanza,videtiprimer8).
Slika18jegrafikonkojiprikazujefarmakokinetičkekriveposmatranekodšimpanzeza jedinjenje22 kojesedajeintravenskiod1mg/kgijedinjenje22kojesedajeoralnood10mg/kg.
Slika19jegrafikonkojiprikazujefarmakokinetičkekriveposmatranekodpacovazajedinjenje22koje sedajeintravenskiisubkutano.
Slika20jegrafikonkojiprikazujefarmakokinetičkekriveposmatranekodmajmunazajedinjenje22 kojesedajeintravenskiisubkutano.
Slika21 jegrafikonkojiprikazuje izračunateprotočnekoncentracijekodhumanihsubjekataza200 mgjedinjenja22kojesedajeintravenski jednomsvakih7dana(punalinija) ianidulafungin200mg koji se daje intravenski prvog dana, a zatim se daje 100mgdnevno intravenski (isprekidana linija). KrivaanidulafunginajezasnovananakrivamaprijavljenimupakovanjuzaEraxis.Krivaza jedinjenje 22 je izračunata na osnovu klirensa od 3,4 mL/hr/kg i poluživota plazme od 80 sati (vrednosti zasnovanenaistraživanjimašimpanzi).
Slika22 jegrafikonkojiprikazuje izračunateprotočnekoncentracijekodhumanihsubjekataza200 mg jedinjenje22kojesedaje intravenskiprvogdana,azatimsedaje500mgdnevnooralno(puna linija), i anidulafungin200mg koji sedaje intravenski prvogdana, a zatim sedaje100mgdnevno intravenski (isprekidana linija). Kriva anidulafungina je zasnovana na krivama prijavljenim u pakovanju za Eraxis. Kriva za jedinjenje 22 je izračunata na osnovu klirensa od 3,4 mL/hr/kg i poluživotaplazmeod80sati,ioralnebioraspoloživostiod5%(vrednostizasnovanenaistraživanjima šimpanzi).
1
Detaljanopis
[0055]Pronalazakjedefinisanpriloženimpatentnimvzahtevima.
Jedinjenjaklaseehinokandina
[0056] Jedinjenja klase ehinokandina su inhibitori sinteze 1,3-β-D-glukana i uključuju antibiotski cikličnilipoheksapeptidkojiimaglavnilanacprikazanuformuli(I).
glavnilanaczajedinjenjaklaseehinokandina
[0057] Jedinjenjaklaseehinokandinamogudasesintetizuju,naprimer,spajanjemfunkcionalnih ili nefunkcionalnih jedinjenja klase ehinokandina sa odgovarajućim acil, alkil, hidroksil, i/ili amino grupama pod standardnim reakcionim uslovima (videti PCT objavu br. WO 2011/025875, i US privremenepatentneprijavebroj61/448807).Obično,polu-sintetičkajedinjenjaklaseehinokandina sunapravljenamodifikovanjemosnovnestruktureehinokandinakojase javljauprirodi.Naprimer, pneumokandin B0se priprema reakcijama fermentacije; gde fermentacija i smeše proizvode mešavinu proizvoda koji se zatim odvajaju da bi se proizveo pneumokandina B0, koji se koristi u sintezi kaspofungina (videti US. Patent br. 6 610 822, koji opisuje ekstrakcije jedinjenja klase ehinokandina,kaoštoje,pneumokandinB0,WF11899iehinokandinBizvođenjemnekolikoprocesa ekstrakcije; ividetiUSpatentbr.6610822,kojiopisujepostupkeprečišćavanjasirovihekstrakata). Zapolu-sintetičkepristupejedinjenjimaklaseehinokandinaovogpronalaska,stereohemijajedinjenja bićediktiranapolaznimmaterijalom.Prematome,stereohemijaneprirodnihderivataehinokandina ćeobičnoimatiistustereohemijukaoosnovnastrukturaehinokandinakojasejavljauprirodiodkoje suizvedeni.Dakle,bilokojiodehinokandinaB,anidulafungina,mikafungina,ikaspofungina,možeda sekoristikaopolaznimaterijalusintezi jedinjenjaklaseehinokandinakojidele istustereohemijsku konfiguraciju na svakom od aminokiselinskih ostataka koji se nalaze u jedinjenju koje se javlja u prirodi.
[0058]JedinjenjeklaseehinokandinamožeseizabratiizmeđuonihopisanihuPCTpublikacijibr.WO 2011/025875iUS61/448,807,podnetom3.marta2011.godine.
[0059]Jedinjenje22(prikazanonaslici9),ilinjegovafarmaceutskiprihvatljivaso,sekoristiu postupcimaikompozicijamapronalaska.
Formulacijezaoralnudozu
[0060] Izvođenjakarakterišuformulacijezaoralnedozekoje imajuaditiveuključujućiacilkarnitine, alkil saharide, estarske saharide, amido masne kiseline, amonijum sulfonatne surfaktante, žučne kiseline isoli (uključujućiholnukiselinu injenesoli),hitozan,njihovesoli injihovederivatemasnih kiselina ili njihovi estri, gliceridi, hidrofilni aromatični alkoholi, pegilovani fosfolipidi, modulatori čvrstih spojeva peptidnog epitela, fosfolipidi, polietilen glikol alkil etri, poliglikolizovani gliceridi, poliglicerolnakiselina,polietilkiselinskakiselina,karboksilnakiselina, ilinjihovamešavina.Oviaditivi mogupovećatioralnubioraspoloživostjedinjenja22injegovihfarmaceutskiprihvatljivihsoli.
Acilkarnitini
[0061]Acilkarnitinimogudasekoristeuoralnimdoznimoblicim,bilouoblikunjihovogcviterjonaili u obliku soli. Acil karnitinimogu biti izvedeni iz karnitina (D ili L oblik, ili njihove smeše) i masne kiseline uključujući, bez ograničenja, masne kiseline koje imaju 16 ugljenikovih atoma i 0, 1 ili 2 dvostrukeveze(C16:0;C16:1iC16:2),onesa18ugljenikovihatomai1,2ili3dvostrukeveze(C18:1; C18:2;iC18:3),onesa20ugljenikovihatomai1,2ili4dvostrukeveze(C20:1;C20:2;iC20:4)ionesa 22ugljenikovaatomai4,5 ili6dvostrukihveza(C22:4;C22:5 iC22:6).Primeriacilkarnitinakojisu korisniaditiviu formulacijamaovogpronalaskauključujuoleoilkarnitin,palmitoilkarnitin,dekanoil karnitin,dodekanoilkarnitin,miristoilkarnitin,istearoilkarnitin.
Alkilsaharidi
[0062] Alkil saharidi mogu da se koriste u oralnim doznim oblicima. Alkil saharidi su šećerni etri hidrofobnihalkilgrupa(npr.,običnood9do24ugljenikovihatomaudužini).Alkilsaharidiuključuju alkilglikozideialkilglukozide.Uposebnimizvođenjima,jedinjenjeklaseehinokandinajeformulisano sa C8-14alkil etrom šećera. Alkil glikozidi koji mogu da se koriste u oralnim doznim oblicima ovog pronalaskauključuju,bezograničenja,C8-14alkil(npr.,oktil-,nonil-,decil-,undecil-,dodecil-,tridecil-, ilitetradecil-)etreαiliβ-D-maltozida,-glukozidaili-saharozida,alkiltiomaltozide,kaoštojeheptil, oktil,dodecil-,tridecil-,itetradecil-β-D-tiomaltozid;alkiltioglukozidi,kaoštojeheptil-ilioktil1-tioαiliβ-D-glukopiranozid;alkiltiosaharoze;ialkilmaltotriozidi.Naprimer,jedinjenjeklaseehinokandina možedabudeformulisanosaoktilmaltozidom,dodecilmaltozidom,tridecilmaltozidom,ilitetradecil maltozidom. Alkil glukozidi koji mogu da se koriste u oralnim doznim oblicima ovog pronalaska uključuju, bez ograničenja, C8-14alkil (npr., oktil-, nonil-, decil-, undecil-, dodecil-, tridecil-, ili tetradecil-)etreglukozida,kaoštojedodecilglucozidilidecilglucozid.
Amidimasnihkiselina
[0063]Amidimasnihkiselinamogudasekoristeuoralnimdoznimoblicima.Amidimasnihkiselinasu amidiaminokiselinadugihlanacaformule(A),injihovesoli:
1
Uformuli(A),kjeceobrojod1do10iR*jeC5-8alkil,C6-12aril,C7-16alkaril,C3-10alkheterociklil,iC2-10heterociklil. Amidi masnih kiselina uključuju one opisane u US patentu br.5650386 i 8110547. U posebnim izvođenjima,k jeceobrojod1do7 iR* jeC6-12aril iliC7-16alkaril.Primeramidamasnih kiselina koje su korisne kao aditivi u formulacijama uključuju (i) N-[8-(2-hidroksibenzoil)amino]kaprilnu kiselinu (takođe poznatu kao "NAC"), i njene soli, uključujući njenu natrijumovu so (takođe poznatu kao "SNAC"); (ii) 8-(N-2-hidroksi-4-metoksibenzoil)-aminokaprilnu kiselinu(takođepoznatukao"4-MOAC"), injenesoli,uključujućinjenunatrijumovuso;(iii)N-(8-[2-hidroksibenzoil]-amino)dekanskukiselinu(takođepoznatukao"NAD"),injenesoli,uključujućinjenu natrijumovu so (takođe poznatu kao "SNAD"); (iv) N-(8-[2hidroksi-5-hlorobenzoil]-amino)oktansku kiselinu (takođe poznatu kao "5-CNAC"), i njene soli, uključujući njenu natrijumovu so; i (iv) 4-[(2-hidroksi-4-hlorobenzoil)amino]butanoat (takođe poznat kao "4-CNAB"), i njegove soli, uključujući njegovunatrijumovuso.
Amonijumsulfonatnepovršinskiaktivnematerije
[0064] Amonijum sulfonatne površinski aktivne materije mogu da se koriste u oralnim doznim oblicim.Amonijumsulfonatnepovršinskiaktivnematerijesucviterjonskiaditiviformule(B):
U formuli (B),m je ceo broj od 0 do 3, svaki od R<B1>i R<B2>su, nezavisno, izabrani odmetila, etila, i propila;iR<B3>jezasićeniilinezasićenialkilod6do18ugljenikauzdužno.Primeriamonijumsulfonatnih površinskiaktivnihmaterijakojemogubitikorisniaditiviuformulacijamaovogpronalaskauključuju N-alkil-N,N-dimetilamonijum-1-propansulfonate, kao što je dimetilpalmitil-amino propansulfonat (DPPS).
Žučnekiselineisoli
[0065]Žučne kiseline i solimogu da se koriste u oralnim doznimoblicima.Na primer, formulacije mogudauključe,bezograničenja,žučnekiselineisolikaoštojenatrijumholat,natrijumglikoholat, natrijum glikodeoksiholat, taurodeoksiholat, natrijum deoksiholat, natrijum taurodihidrofusidat, tauroholat, i ursodeoksiholat, natrijum litoholat, henoholat, henodeoksiholat, ursoholat, ursodeoksiholat, hiodeoksiholat, dehidroholat, glikohenoholat, taurohenoholat, taurohenodeoksiholat,ilinjihoveodgovarajućekiseline.
Hitozaninjegoviderivati
[0066]Hitozaninjegoviderivatimogudasekoristeuoralnimdoznimoblicima.Hitozansepriprema deacetilacijom hitina. Za upotrebu u formulacijama ovog pronalaska, stepen deacetilacije, koji predstavljaudeoN-acetilgrupakojesuuklonjenedeacetilacijom,trebadabudeuopseguodoko40 do oko100%, (npr., 60 do oko 96% ili 70 do 95%). Poželjno, hitozan, ili derivat hitozana, treba da
1
sadržimolekulskumasuodoko3000dooko1000000Da(npr.,odoko10000dooko800000Da,od oko15000dooko600000Da, iliod30000ili50000dooko600000Da).Derivatihitozanauključuju farmaceutskiprihvatljiveorganske ineorganskesoli (npr.,nitrate, fosfat,acetat,hidrohlorid, laktat, citrat i glutamat soli, između ostalih). Derivati hitozana mogu se dobiti vezivanjem ostataka hidroksilne ili amino grupe hitozana imože nastati polimer sa promenjenim svojstvima kao što su osobine rastvorljivosti i gustina naelektrisanja. Primeri uključujuO-alkil etre hitozana i O-acil estre hitozana. Drugi primeri derivata hitozana uključuju karboksimetil hitozan (videti Thanou i dr, J. Pharm. Sci., 90:38 (2001)) i N-karboksimetil derivate hitozana, trimetilhitozan (videti Thanou i dr, Pharm.Res.,17:27(2000)),tiolovanehitozane(videtiBernkop-Schnurchidr,Int.J.Pharm.,260:229 (2003)),derivatepiperazina(videtiPCTobjavubr.WO2007/034032iHolappaidr,Macromol.Biosci., 6:139 (2006)), PEG-konjugovani hitozan (videti PCT objavu br. WO 99/01498), i one derivate otkrivene u Roberts, Chitin Chemistry, MacMillan Press Ltd., London (1992). Primeri hitozana i derivata hitozana koji su korisni aditivi u formulacijama ovog pronalaska uključuju hitozan, trimetilhitozan,ihitozan-4-tio-butilamidin(videtiSreenivasidr.,InternationalJournalofPharmTech Research1:670(2009)).
Estrisaharida
[0067]Estri saharidamogu da se koriste u oralnimdoznimoblicima. Estri saharida su estri šećera hidrofobnealkilgrupe(npr.,običnodužineod8do24ugljenikovihatoma).Estrisaharidauključuju estre glikozida i estre glukozida. U posebnim izvođenjima, jedinjenje klase ehinokandina je<formulisano sa C>8-14alkil estrima šećera. Estri glikozida koji mogu da se koriste u oralnim doznim oblicima ovog pronalaska uključuju, bez ograničenja, C8-14alkil (npr., oktil-, nonil-, decil-, undecil-, dodecil-, tridecil-, ili tetradecil-) estre α ili β -D-maltozida, -glukozida ili -saharozida. Na primer, jedinjenje klase ehinokandina može da se formuliše sa saharoza mono-dodekanoatom, saharoza mono-tridekanoatom,ilisaharozamono-tetradekanoatom.Estriglukozidakojimogudasekoristeu oralnim doznim oblicima ovog pronalaska uključuju, bez ograničenja, C8-14alkil (npr., oktil-, nonil-, decil-, undecil-, dodecil-, tridecil-, ili tetradecil-) estre glukozida, kao što je glukoza dodekanoat ili glukozadekanoat.
Masnekiseline
[0068]Masnekiselinemogudasekoristeuoralnimdoznimoblicima.Masnekiselinekojemogudase koriste u oralnim doznim oblicima ovog pronalaska, bilo u obliku kiseline, obliku soli, obliku monoestra, iliuoblikuglicerida,uključujukaprilnukiselinu(oktanskakiselina),pelargonskukiselinu (nonanskakiselina),kaprinskukiselinu(dekanskakiselina)ilaurinskukiselinu(dodekanskakiselina),i njihov primarni hidroksil formira 8-hidroksi oktansku kiselinu, 9-hidroksi nonansku kiselinu, 10-hidroksidekanskukiselinua,i12-hidroksidodekanskukiselinu.
[0069]Masne kiseline se obično dobijaju od prirodnih masti, ulja, i voskova hidrolizom estara i uklanjanjem glicerola. Masne kiseline mogu da se titruju sa rastvorom natrijum hidroksida upotrebom fenolftaleina kao indikatora do bledo ružičaste krajnje tačke. Ova analiza se koristi za određivanjesadržajaslobodnihmasnihkiselinaumastima;t.j.,udeotrigliceridakojisuhidrolizovani.
[0070]Masnekiselinesakratkimlancimakaoštojesirćetnakiselina(pKa=4,76uvodi)mešajusesa vodom i disosuju do obrazovanja kiselina. Kako se njihova dužina lanca povećava, masne kiseline nemaju značajan porast u pKa. Međutim, kako se dužina lanca povećava, rastvorljivost masnih
1
kiselinauvodismanjujese veomabrzo.Ipak,većinamasnihkiselinakojese ne rastvarajuuvodićese rastvoritiutoplometanolu.
[0071] Bilo koji alkohol može da se koristi za dobijanjeodgovarajućeg estra masne kiseline. Alkoholi mogu biti polialkoholi kao što je etilen glikol ili glicerol. Alkohol može da nosi trajno pozitivno naelektrisanje, zbog čega estar postaje mukoadhezivan (to jest, adheziv za mukozu). Postupci esterifikacije su dobro poznati u stanju tehnike (npr., Fišerova esterifikacija u kiselini). Estri masnih kiselinauključujuetilestremasnihkiselinaimetilestremasnihkiselina.
Gliceridi
[0072] Gliceridi mogu da se koriste u oralnim doznim oblicima. Gliceridi su mono-, di-, i tri-estri glicerola i masnih kiselina. Razni gliceridi mogu da se koriste kao masna kiselina sa produženim oslobađanjem za formulaciju jedinjenja klase ehinokandina. Gliceridi uključuju zasićene i nezasićene monogliceride, digliceride (1,2- i 1,3-digliceridi), i trigliceride, sa mešovitim i nemešovitim sastavom masnih kiselina. Svaki glicerid je ovde označen kao (Cn:m), gde je n dužina bočnog lanca masne kiseline i m je broj dvostrukih veza (cis-ili trans-) u bočnom lancu masne kiseline. Primeri komercijalno dostupnih monoglicerida uključuju: monokaprilin (C8; t.j., gliceril monokaprilat) (Larodan), monokaprin (C10; t.j., gliceril monokaprat) (Larodan), monolaurin (C12; t.j., gliceril monolaurat)(Larodan),monopalmitolein(C16:1)(Larodan), gliceril monomiristat(C14)(Nikkol MGM, Nikko), gliceril monooleat (C18:1) (PECEOL, Gattefosse), gliceril monooleat (Myverol, Eastman), glicerol monooleat/linoleat (OLICINE, Gattefosse), glicerol monolinoleat (Maisine, Gattefosse), i monoelaidin (C18:1) (Larodan). Primeri komercijalno dostupnih mono/di i tri glicerida uključuju Capmul MCM C8EP, (C8:C10 mono/di gliceridi) i Capmul MCM C10 (mono/di glicerdi). Primeri komercijalno dostupnih diglicerida uključuju: gliceril laurat (Imwitor® 312, Huls), gliceril kaprilat/kaprat (Capmul® MCM, ABITEC), digliceridi kaprilne kiseline (Imwitor® 988, Huls), kaprilni/kaprinski gliceridi (Imwitor® 742, Huls), dikaprilin (C8) (Larodan), dikaprin (C10) (Larodan), dilaurin (C12) (Larodan), gliceril dilaurat (C12) (Capmul® GDL, ABITEC). Primeri komercijalno dostupnih triglicerida uključuju: trikaprilin (C8; t.j., gliceril trikaprilat) (Larodan), capatex 100 (C10), trikaprin (C10; t.j., gliceril trikaprat) (Larodan), trilaurin (C12; t.j., gliceril trilaurat) (Larodan), dimiristin (C14) (Larodan), dipalmitin (C16) (Larodan), distearin (Larodan), gliceril dilaurat (C12) (Capmul® GDL, ABITEC), gliceril dioleat (Capmul® GDO, ABITEC), estri glicerola i masnih kiselina (GELU-CIRE 39/01, Gattefosse), dipalmitolein (C16:1) (Larodan), 1,2 i 1,3-diolein (C18:1) (Larodan), dielaidin(C18:1)(Larodan),idilinolein(C18:2)(Larodan).
Hidrofilniaromatičnialkoholi
[0073] Hidrofilni aromatični alkoholi mogu da se koriste u oralnim doznim oblicima. Hidrofilni aromatični alkoholi uključuju, bez ograničenja, fenoksietanol, benzil alkohol, feniletanol, i aditiv opisaneuUSpatentubr.7303762.
Pegilovanifosfolipidi
[0074] Pegilovani fosfolipidi mogu da se koriste u oralnim doznim oblicima. Pegilovani fosfolipidi su aditivi koji uključuju polietilen oksid grupu (t.j., polietilen glikolnu grupu) kovalentno spojenu sa fosfolipidom,običnoputem karbamatailiestarskeveze.Fosfolipidisuizvedeniodglicerolaiuključuju fosfatno estarsku grupu i dve estarske grupe masnih kiselina. Pogodne masne kiseline uključuju
1
zasićeneinezasićenemasnekiselinekojeimajuodosam(8)dodvadesetdva(22)ugljenikovaatoma (t.j., bilo koja ovde opisana masna kiselina). Predstavnik fosfolipida koji sadrže polietilen oksid uključuju estre zasićenih C8-C22 masnih kiselina fosfatidil etanolamina polietilen glikolne soli. Predstavnikprosečnemolekulskemasezapolietilenoksidnegrupemožedabudeodoko200dooko 5000 (npr., PEG 200 do PEG 5000). Pegilovani fosfolipidi uključuju, bez ograničenja, distearoil fosfatidil etanolamin polietilen glikol soli, kao što su distearoilfosfatidil etanolamin polietilen glikol 350 (DSPE-PEG-350) soli, distearoilfosfatidil etanolamin polietilen glikol 550 (DSPE-PEG-550) soli, distearoilfosfatidil etanolamin polietilen glikol 750 (DSPE-PEG-750) soli, distearoilfosfatidil etanolaminpolietilenglikol1000(DSPE-PEG-1000)soli,distearoilfosfatidiletanolaminpolietilenglikol 1500 (DSPE-PEG-1500) soli, i distearoilfosfatidil etanolamin polietilen glikol 2000 (DSPE-PEG-2000) soli. Takođemoguda se koriste smeše. Za gore navedenedistearoilfosfatidil etanolaminpolietilen glikol soli, broj (npr., 350, 550, 750, 1000, i 2000) označava prosečnumolekulskumasu polietilen oksidne grupe. Pogodne distearoilfosfatidil etanolamin polietilen glikol soli uključuju amonijum i natrijumsoli.
Peptidnimodulatoriepitelnečvrsteveze
[0075] Peptidni modulatori epitelne čvrste veze mogu da se koriste u oralnim doznim oblicima. Oralnedozneformulacijeovogpronalaskamogudauključepeptidnimodulatorepitelnečvrsteveze. Čvrstavezailizonulaoccludens(udaljemtekstu"ZO")sujednaodoznakaapsorptivnogisekretornog epitela(Madara,J.Clin.Invest.,83:1089-1094(1989);iMadara,TextbookofSecretoryDiarrheaEds, Lebenthal i dr, poglavlje11, strane125-138 (1990)). Kaobarijera izmeđuapikalnih i bazolateralnih odeljaka, oni selektivno regulišu pasivnu difuziju jona i supstanci koje se rastvaraju u vodi paracelularnim putem (Gumbiner, Am. J. Physiol., 253 (Cell Physiol.22):C749-C758 (1987)). Ova barijera održava bilo koji gradijent generisan aktivnostima puteva povezanih sa transcelularnom rutom (Diamond, Physiologist, 20:10-18 (1977)). Varijacije u transepitelnoj provodljivosti mogu obično da se pripišu promenama u propustljivosti paracelularnog puta, pošto su otpornosti enterocitaplazmamembranarelativnovisoke.ZOpredstavljaglavnubarijeruuovomparacelularnom putu,ielektričnaotpornostepitelnogtkivazavisiodbrojatrakatransmembranskihproteina,injihove složenostiuZO,kakojeprimećenopomoću’freeze-fracture’elektronskemikroskopije(Madaraidr,J. Cell Biol., 101:2124-2133 (1985)). Identifikovano je šest proteina u citoplazmatskom submembranskom plaku ispod membranskih kontakata. ZO-1 i ZO-2 postoje kao heterodimer (Gumbineridr,Proc.Natl.Acad.Sci.,USA,88:3460-3464(1991))ukompleksustabilnogdeterdženta saZO-3.Dvadrugaproteina,cingulin(Citi idr,Nature(London),333:272-275(1988)) i7H6antigen (Zhong idr, J.CellBiol.,120:477-483 (1993)) su lokalizovanidaljeodmembrane.Rab13,maliGTP vezujućiprotein je takođenedavnobio lokalizovanzapodručjespajanja (Zahraoui idr, J.CellBiol., 124:101-115 (1994)). Neki peptidni modulatori koji deluju na ZO-1, ZO-2, ZO-3, cingulin, i/ili 7H6 pokazalosedasusposobnizareverzibilnootvaranječvrstevezeucrevnojsluzokoži, itako,kadase primenjuju zajedno sa terapeutskim sredstvom, mogu da utiču na crevnu isporuku terapeutskog sredstva,kadasekoristeuoralnojdoznojkompozicijizacrevnudavanjelekova(videtiPCTobjavubr. WO96/37196;USpatentebr.5665389,5945510,6458925,i6733762;iFasanoidr.,J.Clin.Invest., 99:1158 (1997)). Primer peptidnih modulatora epitelne čvrste veze je peptid poznat kao pn159 (videtiUSpatentnuprijavubr.US2006/0062758A1).
1
Fosfolipidi
[0076]Fosfolipidimogudasekoristeuoralnimdoznimoblicima.Fosfolipidisuaditivikojiuključuju di-estre masnih kiselina i fosforilovanog glicerola. Pogodne masne kiseline uključuju zasićene i nezasićenemasnekiselinekojeimajuodosam(8)dodvadesetdva(22)ugljenikovaatoma(t.j.,bilo kojaovdeopisanamasnakiselina).Predstavnici fosfolipidauključujuestreC8-C22zasićenihmasnih kiselinafosfatidilholin1-palmtoil-2-glutaroil-sn-glicero-3-fosfoholina(PGPC).
Polietilenglikolalkiletri
[0077]Etripolietilenglikola ialkilalkoholamogudasekoristeuoralnimdoznimoblicima.Poželjni polietilenglikolalkiletriuključujuLaureth9,Laureth12iLaureth20.Drugipolietilenglikolalkiletri uključuju, bez ograničenja, PEG-2 oleil etar, oleth-2 (Brij 92/93,Atlas/ICI); PEG-3 oleil etar, oleth-3 (Volpo 3, Croda); PEG-5 oleil etar, oleth-5 (Volpo 5, Croda); PEG-10 oleil etar, oleth-10 (Volpo 10, Croda,Brij96/9712,Atlas/ICI);PEG-20oleiletar,oleth-20(Volpo20,Croda,Brij98/9915,Atlas/ICI); PEG-4lauriletar,laureth-4(Brij30,Atlas/ICI);PEG-9lauriletar;PEG-23lauriletar,laureth-23(Brij35, Atlas/ICI);PEG-2cetiletar(Brij52,ICI);PEG-10cetiletar(Brij56,ICI);PEG-20cetiletar(Brij58,ICI); PEG-2steariletar(Brij72,ICI);PEG-10steariletar(Brij76,ICI);PEG-20steariletar(Brij78,ICI);iPEG-100steariletar(Brij700,ICI).
Poliglikolizovanigliceridi
[0078] Poliglikolizovani gliceridi mogu da se koriste u oralnim doznim oblicima. Poliglikolizovani gliceridisumono-,di-,itriestrimasnihkiselinaiglicerolakojiimajunajmanjejedanpoliglikolni(npr., polietilenglikol ilipolipropilenglikol)deo.Poliglikolizovanigliceridi često se javljajukao smešekao rezultatkodtransesterifikacijeprirodnihuljasaodgovarajućimpoliglikolom.
[0079] Poliglikolizovani gliceridi korisni u formulacijama mogu da uključe gliceride monoestra, diestra, i/ili triestra polietilen glikola ili polipropilen glikola i sirćetne, propionske, buterne, valerijanske, heksanske, heptanske, kaprilne, nonanske, kaprinske, laurinske, miristinske, palmitinske, heptadekanske, stearinske, arahidinske, behenske, lignocerinske, α-linoleinske, stearidonske, eikozapentaenske, dokosaheksanske, linolne, γ-linoleinske, dihomo-γ-linoleinske, arahidonske, oleinske, elaindinske, eikozenoinske, erukinske, ili nervonske kiseline, C12 masne kiseline,C14masnekiseline,C16masnekiseline,iC18masnekiseline,injihovihsmeša.
Estripoliglicerolaimasnihkiselina
[0080] Estri poliglicerola i masnih kiselina mogu da se koriste u oralnim doznim oblicima. Estri poliglicerola i masnih kiselina su estri masnih kiselina i poliglicerola (npr., diglicerol, triglicerol, tetraglicerol, heksaglicerol). Estri poliglicerola i masnih kiselina korisni u formulacijama ovog pronalaska mogu da uključe, bez ograničenja, poliglicerol koji nosi estre 1 do 12 masnih kiselina valerijansku, heksansku, heptansku, kaprilnu, nonansku, kaprinsku, laurinsku, miristinsku, palmitinsku, heptadekansku, stearinsku, arahidinsku, behensku, lignocerinsku, α-linoleinsku, stearidonsku, eikozapentaensku, docosaheksansku, linoleinsku, γ-linoleinsku, dihomo-γ-linoleinsku, arahidonsku, oleinsku, elaindinsku, eikozenoinsku, erukinsku, ili nervonsku kiselinu, C12 masne kiseline,C14masnekiseline,C16masnekiseline,iC18masnekiseline,injihovesmeše.Primeriestara poliglicerolaimasnihkiselinauključujupoligliceriloleat(PlurolOleique),poligliceril-2dioleat(Nikkol DGDO),poligliceril-10trioleat,poligliceril-10laurat(NikkolDecaglyn1-L),poligliceril-10oleat(Nikkol
2
Decaglyn1-0),poliglicerilpoliricinoleate(Polymuls),poligliceril-2stearat(NikkolDGMS),poligliceril-2 oleat (Nikkol DGMO), poligliceril-2 izostearat Nikkol DGMIS (Nikko), poligliceril-3 oleat (Caprol, ABITEC), poligliceril-4 oleat (Nikkol Tetraglyn 1-O), poligliceril-4 stearat (Nikkol Tetraglyn 1-S), poligliceril-6oleat,poligliceril-10laurat(NikkolDecaglyn1-L),poligliceril-10oleat(NikkolDecaglyn1-O), poligliceril-10 stearat (Nikkol Decaglyn 1-S), poligliceril-6 ricinoleat (Nikkol Hexaglyn PR-15), poligliceril-10linoleat(NikkolDecaglyn1-LN),ipoligliceril-6dioleat(PLUROLOLEIQUE).
Polisorbatnepovršinskiaktivnematerije
[0081] Polisorbatne površinski aktivne materije mogu da se koriste u oralnim doznim oblicima. Polisorbatne površinski aktivne materije su masne tečnosti izvedene od pegiliranog sorbitana esterifikovanog samasnimkiselinama.Uobičajena imenabrendova zapolisorbateuključujuAlkest, Canarcel iTween.Polisorbatnepovršinskiaktivnematerijeuključuju,bezograničenja,polioksietilen 20 sorbitan monolaurat (TWEEN 20), polioksietilen (4) sorbitan monolaurat (TWEEN 21), polioksietilen20sorbitanmonopalmitat(TWEEN40),polioksietilen20sorbitanmonostearat(TWEEN 60);ipolioksietilen20sorbitanmonooleat(TWEEN80).
Karboksilnekiseline
[0082] Karboksilne kiseline mogu da se koriste u oralnim doznim oblicima. Poželjne karboksilne kiseline uključuju limunsku kiselinu, ćilibarnu kiselinu, vinsku kiselinu, fumarnu kiselinu,maleinsku kiselinu,malonskukiselinu,glutanskukiselinu,adipinskukiselinu,mlečnukiselinu,jabučnukiselinu,L-glutaminsku kiselinu, L-asparaginsku kiselinu, glukonsku kiselinu, glukuronsku kiselinu, salicilnu kiselinu,injihovesmeše.
Polietilenglikoli
[0083] Polietilen glikoli mogu da se koriste u oralnim doznim oblicima ovog pronalaska. Poželjni polietilenglikoliuključujuPEG2doPEG5000(npr.,PEG200,PEG400,PEG800,PEG1,200,injihove smeše.
Formulacijesamaskiranimukusom
[0084]Formulacijesamaskiranimukusommogudasepripremeadsorbcijomaditivailekanamatricu (npr.,organskumatricuilineorganskumatricu)dabisedobiočvrstikomplekskojisadržitečniaditivi lek. Primeri organskih matrica koje mogu da se koriste za maskiranje ukusa u formulacijama uključuju, bez ograničenja, celulozni acetat, amorfnu celulozu, skrob, poliuretane, polivinil alkohol, poliakrilate, manitol, Avicel PH101, i Avicel PH102. Primeri neorganskih matrica koje mogu da se koriste za maskiranje ukusa u formulacijama uključuju, bez ograničenja, silicijum dioksid (npr., Aerosil, Aeroperl, amorfni silicijum dioksid, koloidni silicijum dioksid), silikate (npr., Neusilin, hectrorite),karbonate(npr.,magnezijumkarbonat),imetalneokside(npr.,magnezijumoksid).
[0085]Naprimer,formulacijesamaskiranimukusommogudasepripremeadsorbcijomaditivaileka na porozni silikat (videti PCT objavu br. WO 00/38655). Porozni silikat može biti bubreća glina iz grupe smektita (npr., bentonit, Veegum, laponit), hidratizovani aluminijum silikati ili zemnoalkalni silikati(npr.,Neusilin,hektrorit,izmeđuostalih),iliporoznisilikagel(npr.,Syloid,Porasil,Lichrosorp). U tipičnoj formulaciji samaskiranimukusomaditiv i lekseadsorbujunasilikat izabranodnatrijum silikata, kalijum silikata, magnezijum silikata, kalcijum silikata (uključujući sintetički kalcijum silikat kaoštoje,npr.,Hubersorp),cinksilikata,aluminijumsilikata,natrijumaluminosilikatakaoštoje,na primer, Zeolex,magnezijum aluminijum silikata,magnezijum aluminijummeta silikata, aluminijum metasilikata,NeusilinUFL2(tip1-A),Neusilin(SG2),Neusilin(F1),iNeusilin(US2),ilinjihovesmeše.
[0086] Formulacija sa maskiranim ukusom može biti dizajnirana tako da formira prah koji se rekonstituiše u vodi. Pripajanje aditiva i leka umatricu umanjuje kontakt sa subjektovimpapilama ukusaiomogućavadaseukusformulacijekontrolišesajednomilivišedodatniharoma(npr.,limun, mentol,itd.)izaslađivača(npr.,šećeri,šećernialkoholi,aspartam,itd.).
[0087]Postupcizapravljenjeformulacijazaoralnodavanjenalazese,naprimer,u"Remington:The ScienceandPracticeofPharmacy"(20thizd.,izd.A.R.Gennaro,2000,LippincottWilliams&Wilkins). Formulacijezaoralnodavanje (npr., tablete,pilule,kaplete, tvrdekapsule,mekekapsule,vrećice, i tečni dozni oblici)mogu, na primer, da sadrže bilo koji ili kombinaciju prethodno opisanih aditiva zajedno sa drugim aditivima i/ili ekscipijensima po potrebi. Kapsule punjene tečnošću mogu da uključe bilo koji od ovde opisanih aditiva. Kapsula će sadržati od, na primer, 10 do oko 1000mg jedinjenja 22. Kapsule punjene tečnošću mogu, na primer, da sadrže bilo rastvore ili suspenzije jedinjenjaklaseehinokandina,zavisnoodkoncentracijejedinjenja22ukapsuliiaditivakojisekoriste uformulaciji.
[0088]Posebnaformulacijaovogpronalaskamožedauključivišeaditiva(npr.,kombinacijudvailitri) da sepostignenesamopoboljšanjeuoralnojbioraspoloživosti, već ida se samanjiprocenatmase aditivauformulaciji,omogućavajućivećeopterećenjelekovima.Prematome,kombinacija(i)masne kiseline, ili njene soli ili estra, sa alkilnim saharidom ili saharidnim estrom; (ii) glicerid sa acilnim karnitinom; (iii) masna kiselina, ili njene soli ili estri, sa acilnim karnitinom; ili (iv) glicerid sa pegilovanim fosfolipidom mogu da se koriste u oralnim doznim oblicima ovog pronalaska. Ove kombinacijepojačivačamogudelovati sinergijski napovećanjuoralneapsorpcije leka tokomdužeg vremenskogperioda,povećatiukupnubioraspoloživostjediničnogdoznogoblika,i/ilismanjitiukupni maseniprocenataditivakorišćenoguformulaciji.
[0089]Jedinjenja22moguseformulisatikaobistravodenadisperzijakaoštojeopisanouUSpatentu br. 6 309 663 i US patentnim objavama br. 2005/0096296, 2005/0171193, 2003/104048, 2006/003493,i2003/0215496.Naprimer,formulacijaovogpronalaskamožedauključi(i)najmanje jednuhidrofilnu površinski aktivnumateriju izabranuod jonizovanih jonizujućih površinski aktivnih materija, nejonskih hidrofilnih površinski aktivnih materija koje imaju vrednost HLB veću od ili jednakuoko10,injihovekombinacije,i(ii) inajmanjejednuhidrofobnupovršinskiaktivnumateriju izabranuodhidrofobnih(a)alkohola,polioksietilenalkiletrara,žučnihkiselina,monoestaraglicerolai masnih kiselina, diestara glicerola i masnih kiselina, acetilovanih monoestara glicerola i masnih kiselina,acetilovanihdiestaraglicerolaimasnihkiselina,monoestaranižihalkoholaimasnihkiselina, diestaranižihalkoholaimasnihkiselina,estrapolietilenglikolaimasnekiseline,estrapolietilenglikol glicerolaimasnekiseline,estarapolipropilenglikolaimasnekiseline,polioksietilenglicerida,derivata mlečne kiseline imono-i diglicerida, propilen glikolnih diglicerida, estra sorbitana imasne kiseline, estra polioksietilen sorbitana i masne kiseline, polioksietilen-polioksipropilen blok kopolimera, transesterifikovanih biljnih ulja, šećernih estara, šećernih etara, saharoglicerida, polioksietilenskih biljnih ulja, polioksietilenskih hidrogenizovanih biljnih ulja, proizvoda reakcije poliola i najmanje jednogčlanagrupekojasesastojiodmasnihkiselina,glicerida,biljnihulja,ihidrogenizovanihbiljnih ulja,ihidrofobnih,(b)nejonizovanihmasnihkiselina,estarakarnitinskihmasnihkiselina,alkilsulfata, acilnih laktilata,mono-acetilovanih estara vinske kiseline imono-i diglicerida, diacetilovanih estara vinske kiseline i mono-i diglicerida, sukcinilovanihmonoglicerida, gliceril stearata, estara limunske kiseline imono-idiglicerida, injihove smeše.Hidrofilne ihidrofobnepovršinski aktivnematerije su prisutne u količinama tako da poslemešanja sa vodenim razblaživačem 100 puta razblažavanjem, kompozicija obrazuje bistru vodenu disperziju koja ima apsorbancumanju od oko 0,3 na 400 nm. Bistra vodena disperzijamože da uključi žučne kiseline i/ili žučne soli. Kompozicijamože da bude uključena u čvrsti nosač, kao što je suspenzija u nosaču u kapsuli. Hidrofilne površinski aktivne materije koje mogu da se koriste u ovoj vrsti formulacija uključuju PEG20 sorbitan monolaurat, PEG20sorbitanmonooleat,i/ilipolioksietilgliceride(npr.,PEG8kaprilni/kaprinskigliceridi).
[0090]Jedinjenja22moguseformulisatisaarilamidimaC8-C10masnihkiselina,ilinjihovihsoli,kao štojeopisanouUSpatentubr.8110547.Naprimer,formulacijaovogpronalaskamožedauključi(i) N-[8-(2-hidroksibenzoil)amino]kaprilnu kiselinu (takođe poznatu kao "NAC"), i njene soli (SNAC), uključujući njenu natrijumovu so; (ii) 8-(N-2-hidroksi-4-metoksibenzoil)-aminokaprilnu kiselinu (takođe poznatu kao "4-MOAC"), i njene soli, uključujući njenu natrijumovu so; (iii) N-(8-[2-hidroksibenzoil]-amino)dekansku kiselinu (takođe poznatu kao "NAD"), i njene soli (SNAD), uključujući njenu natrijumovu so; (iv) N-(8-[2-hidroksi-5-hlorobenzoil]-amino)oktansku kiselinu (takođepoznatukao "5-CNAC"), i njene soli,uključujućinjenunatrijumovu so; (iv)4-[(2-hidroksi-4-hlorobenzoil)amino]butanoat (takođe poznat kao "4-CNAB"), i njegove soli, uključujući njegovu natrijumovuso,ilinjihovesmeše.
[0091] Jedinjenja22moguse formulisatikorišćenjemsistemakratkotrajnogpojačivačapropusnosti (TPE) kao što je opisano u US patentu br. 8 241670 i US patentnim prijavama br.2012/0009229, 2010/0105627,2011/0257095,i2011/0311621.Naprimer,formulacijaovogpronalaskamožedase pripremi (i) kombinovanjem jedinjenja 22 sa solimasne kiseline (npr., natrijumoktanoat, natrijum dekanoat, natrijum dodekanoat, ili njihove kombinacije) da u vodi nastane vodeni rastvor; (ii) liofilizacijom vodenog rastvora da bi se dobio liofilizat; i (iii) suspenzijom liofilizata u hidrofobnom medijumu(npr.,alifatičnimolekuli,cikličnimolekuli,diitrigliceridimasnihkiselinadugoglanca,dii trigliceridimasnihkiselinasrednjeglanca,mineralnoulje,parafin,distearatmasnekiseline(npr.,2-oleoil-distearat),monoetilenglikoldistearat,holesterolskiestrimasnihkiselina,,aromatičnimolekuli (npr.,benzilbenzolat), ilinjihovekombinacije)dasedobijesuspenzija.Suspenzijamožeopcionoda obuhvatalecithin,žučnuso,solimasnihkiselinasrednjeglanca,trigliceride,digliceride,uljericinusa, i/ili nejonski deterdžent (npr., kremofor, pegilovani etri, čvrsti HS15, poloksamer, sorbitan estri masne kiseline, gliceril tri/mono kaprilati, ulje ricinusa, trigliceridi). Terapeutska kompozicijamože dalje da sadrži linearne alkohole, razgranate alkohole, ciklične alkohole i njihove kombinacije. Na primer,jedinjenja22kaoštojesonatrijumoktanoatsaltkaoliofilizatsuspendovanumedijumukoji uključujeglicerolmonokaprilat, gliceril trikaprilat,ulje ricinusa, i/ili tween80.Kompozicija semože formulisatikaosuvasmeša,opcionoukapsuliilioblikutablete.
[0092]Jedinjenja22moguseformulisatisaaromatičnimalkoholomkaoštojeopisanouUSpatentu br. 7303762 i US patentnim prijavama br. 2006/0223746, 2006/0122097, 20004/0028736, 2002/0015592, i 2012/0017602. Aromatični alkoholi korisni kao pojačivači apsorpcije u formulacijama ovog pronalaska mogu da uključe hidrofilne molekule koji sadrže najmanje jedan aromatičniprsteninajmanjejednuhidroksilnugrupu.Primeriaromatičnihalkoholakojimogudase koriste u formulacijama ovog pronalaska uključuju fenoksietanol, benzil alkohol, fenil etanol, i njihove derivate u kojima je jedan ili više protona u prstenu supstituisansa jednim ili više atoma
2
halogena, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio ili C2-4alkenil grupe. Aromatični alkoholi korisni u formulacijama ovog pronalaska uključuju, bez ograničenja, butilovani hidroksil toluen, butilovani hidroksilanizol,propilgalat,injihoveanaloge.Formulacijamožeopcionodauključiamfifil,kaoštosu površinski aktivne materijekoje sadrže polioksietilen sa visokim HLB kao što je polioksietilen 40 monostearat, PEG200, PEG 300, PEG 400, delimični gliceridi (t.j., kombinacija glicerola, monoglicerida, i diglicerida), polioksietilen 20 cetil etar, polisorbat 80; blok kopolimeri kao što je Lutrol F68; žučne soli kao što je helat, gliholat, deoksiholat, glikodeoksiholat, henodeoksiholat, taurodeoksiholat, ursodeoksiholat i fuzidat; ili amfifilne polimere kao što je polivinil pirolidon. Formulacija može dalje da uključi jedan ili više sredstava za povećanje rastvorljivosti koja mogu povećati rastvorljivost aromatičnog pojačivača apsorpcije, kao što su biguanid, monogliceridi, ili linearnialkohol(npr.,etanol).Formulacijamožedauključiod5-85%,10-85%,25-85%,15-70%,ili20-60%(mas./mas.)aromatičnogalkohola.Formulacijamožebitiuključenaudoznioblikkojijeenterički obložen,i/iliformulisankaomikrodisperzijaukapsuli.
[0093] Jedinjenja 22mogu se formulisati sa omega-3masnom kiselinom kao što je opisano u US patentnoj objavi br.2007/00877957. Omega-3 masne kiseline korisne kao pojačivači apsorpcije u formulacijama ovog pronalaska mogu biti izabrane od (i) DHA (omega-3, polinezasićena, masna kiselinasa22ugljenikakojasetakođenaziva4,7,10,13,16,19-dokozaheksaenoinskakiselina);(ii)alfalinoleinska kiselina (9,12,15-oktadekatrienoinska kiselina); (iii) stearidonska kiselina (6, 9, 12, 15-oktadekatetraenoinska kiselina); (iv) eikozatrienoinska kiselina (ETA; 11,14,17-eikozatrienoinska kiselina); (v) eikozatetraenoinska kiselina (8,11,14,17- eikozatetraenoinska kiselina); (vi) eikozapentaenoinska kiselina (EPA; 5,8,11,14,17- eikozapentaenoinska kiselina); (vii) eikozaheksaenska kiselina (5,7,9,11,14,17-eikozaheksaenska kiselina); (viii) dokozapentaenoinska kiselina (DPA; 7,10,13,16,19- dokozapentaenoinska kiselina); (ix) tetrakozaheksaenska kiselina (6,9,12,15,18,21-tetrakozaheksaenska kiselina); i njihove smeše. Formulacijamože da uključi od 5-85%, 10-85%, 25-85%, 15-70%, ili 20-60% (mas./mas.) omega-3masne kiseline. Formulacija može dalje da uključi žučnu kiselinu, kao što je holna kiselina, henodeoksiholna kiselina, tauroholna kiselina, taurohenodeoksiholna kiselina, glikoheoholna kiselina, 3-β monohidroksi holna kiselina, litoholna kiselina, 3-α hidroksil-12-ketoholna kiselina, 3-β hidroksi-12-ketoholna kiselina, 12-α-3-βdihidroholnakiselina,ursodezooksiholnakiselina,ilinjihovesoli.
[0094] Jedinjenja 22 mogu se formulisati sa alkilnimsaharidom ili saharidnim estrom kao što je opisanouUSpatentubr.5661130, iliuUSpatentnimprijavamabr.2008/0200418,2006/0046962, 2006/0045868, 2006/0024577, 2007/0298010, 2010/0209485, i 2008/0194461. Alkilni saharidi ili estri saharidakorisnikaopojačivačiapsorpcijeu formulacijamaovogpronalaskamogubiti izabrani oddodecilmaltozida,tridecilmaltozida,tetradecilmaltozida,saharozamono-dodekanoat,saharoza mono-tridekanoat, saharozamono-tetradekanoat, injihovihsmeša.Formulacijamožedauključiod 0,1-1,5%, 0,5-5%, 0,75-6,5%, 1,5-6,5%, ili 2-10% (mas./mas.) alkilnog saharida ili saharidnog estra. Maseniodnoslek:pojačivačapsorpcijemožedabudeod1:0,5do1:8.
[0095]Jedinjenja22moguseformulisatisa(i)pojačivačemapsorpcijeizabranimodacilnihkarnitina, acilnih holina, acilnih aminokiselina, fosfolipida, i žučnih kiselina, ili njihovih soli; i (ii) sredstva za snižavanjepHkaoštojeopisanouUSpatentimabr.8093207i6086918.Pojačivačapsorpcijemože da bude izabran od lauroilkarnitina, miristoilkarnitina, palmitoilkarnitina, lauroilholina, miristoilholina,palmitoilholina,heksadecillizina,N-acilfenilalanina,N-acilglicina,injihovihsmeša.Na primer,formulacijamožedauključiacilnikarnitinidrugipojačivačapsorpcijeizabranodfosfolipida, žučnih kiselina, ili njihovih soli. Sredstvo za snižavanje pH može da bude izabrano od limunske kiseline,vinskekiselineiaminokiselina.Formulacijamožedauključiod1-15%,5-25%,1,5-9,5%,15-25%, ili 8-30% (mas./mas.) pojačivača apsorpcije. Maseni odnos sredstva za snižavanje pH prema pojačivaču apsorpcije može da bude između 3:1 i 20:1. Poželjno, sredstvo za snižavanje pH je prisutnoutakvojkoličinidakadasefarmaceutskojkompozicijiu jediničnomdoznomoblikudodau deset mililitara 0,1M vodenog rastvora natrijum bikarbonata, količina bi bila dovoljna da se pH rastvora snizi na najviše 5,5.Maseni odnos lek: pojačivač apsorpcijemože da bude 0,5:1 do 1:20. Formulacija može dalje da sadrži žučne kiseline, katjonske i/ili anjonske derivate holesterola, monogliceride,i/ililinearnealkohole(npr.,etanol).
[0096]Jedinjenja22mogudabuduformulisanakaočvrstioralnidoznioblikkojiuključuje(i)odoko 0,5 do 70% (npr., 0,5 do 20%, 10 do 40%, 20 do 50%, ili 30 do 70%) (mas./mas.) jedinjenja 22 ili njegovefarmaceutskiprihvatljivesoli,i(ii)odoko5do80%(npr.,5do20%,10do30%,15do40%,ili 20do80%)(mas./mas.)glicerida.Gliceridmožedabudebilokojiovdeopisanglicerid,alipoželjnoje izabran od mono-ili di-glicerida kaprinske kiseline, mono-ili di-glicerida kaprilne kiseline, ili smeše mono-i di-glicerida kaprilne i kaprinske kiseline, ili smeše dve ili više njih. Čvrsti oralni dozni oblik možedaljedasadržipovršinskiaktivnumaterijui/iliulje(npr.,nejonskupovršinskiaktivnumateriju, kao što je etoksilovano ulje ricinusa; etoksilovane derivate C5-29mono-glicerida; polioksietilenske derivate C15-60diglicerida koji imaju 1 do 90 oksietilenskih jedinica koje se ponavljaju (POE); C8-96etoksilovanemasneestre;masneestreC14-130saharoze; ipolioksietilenskederivateC20-130sorbitola i sorbitanske monoestre i triestre koji imaju 0 do 90 POE jedinica koje se ponavljaju, ili anjonsku površinskiaktivnumateriju,kaoštosusoliC8-32masnekiseline;deoksiholatsoli;ursodeoksiholatsoli; tauroholatsoli; inatrijumlaurilsulfat).Učvrstimoralnimdoznimoblicimajedinjenje22, ilinjegove farmaceutskiprihvatljivesoli,jeuoblikučvrstihravnomernodispergovanihčesticakojeimajusrednju veličinu čestica od oko 1 nm do oko 1mm. Čvrsti dozni oblici mogu da se pripreme korišćenjem postupaka opisanih u US patentu br.7670626. Kompozicija može dalje da sadrži biokompatibilno ulje.
[0097] Jedinjenje22semože formulisati kaočesticakojauključuje jedinjenje22,pri čemučestica ima efektivni srednji prečnikmanji od oko 2000 nm (tj., kao što je određeno korišćenjemmetoda rasejanja svetlosti) kao što jeopisanouUSbr. 2009/0238867. Formulacija česticamožeuključivati najmanje jedan površinski stabilizator apsorbovan na površini čestice (npr., površinski stabilizator izabran između nejonskih površinskih stabilizatora, jonskih površinskih stabilizatora, katjonskih površinskih stabilizatora, cviterjonskihpovršinskih stabilizatora i anjonskihpovršinskihstabilizatora, uključujućioneidentifikovaneuUSbr.2009/0238867.
[0098] Jedinjenja 22 mogu da budu formulisana sa jednim ili više sredstava za sparivanje jonova (npr., katjonska ili anjonska sredstva) za oralnu isporuku. Na primer jedinjenje 22 može da bude modifikovanoupotrebomanjonskihgrupalimunskekiselineilimasnihkiselinailižučnihkiselinadabi nastalakompozicijasasparenimjonima.Dobijenikompleksmožedabudeformulisanubiorazgradive nanočesticemetodamaspontaneemulzije idifuzijerastvarača.(videtiYooidr.,J.Pharmaceut.Sci.
90:194,2001;iQuintanar-Guerreroidr.,Pharmaceut.Res.14:119,1997).Jonskispareneformulacije mogu da budu pripremljene od organskih kiselina, kao što su kisele soli aminokiselina, ili kisele adicione soli (npr.,adicione soli sirćetne, mlečne, palmoinske, maleinske, limunske, holne kiseline, kaprinskekiseline,kaprilnekiseline,laurinskekiseline,glutarne,glukuronske,glicerinske,glikoholne, glioksilne, izolimunske, izovalerijanska, mlečne , jabučne, oksalo sirćetne, oksaloćilibarne,
2
propionske, pirogrožđane, askorbinske, ćilibarne, benzojeve, palmitinske, suberinske, salicilne, vinske, metansulfonske, toluensulfonske, ili trifluorosirćetna kiseline). U nekim poželjnim formulacijama, jonski sparena kompozicija uključuje pojačivač apsorpcije, kao što je limunska, kaprinske,kaprilna,fosfolipidiiadicionesoliholnekiseline.
Transdermalnaprimena
[0099]Jedinjenja22iformulacijeizpronalaskasemoguprimenititransdermalno.Dabisepovećala brzina kojom jedinjenje prodire kroz kožu, jedinjenje može da se daje sa fizičkim pojačivačem prenetracije ili hemijskim pojačivačem penetracije. Fizičko pojačavanje prodiranja kroz kožu uključuje, na primer, elektroforetske tehnike, kao što je jonoforeza ili elektroporacija (videti US patente br. 6148232; 6597946; 6611706; 6708060; 6711435; i 6275728, uključujući tehniku radiofrekvencijskeablacijećelijakojaomogućavastvaranjemikrokanalanapovršinikože(videtiLevin i dr., Pharmaceutical Research, 22:550 (2005)).Hemijski pojačivači semoguprimenjivatizajedno sa jedinjenjemdapovećajupropustljivost rožnatogsloja, ina tajnačinobrezbedipojačanoprodiranje jedinjenjakrozkožu.
Formulacijezainjektiranje
[0100] Za upotrebu u doznim režimima ovog pronalaska, jedinjenje 22 može da se formuliše za intravensku infuziju,bolus injektiranje, i/ili subkutanodavanje.Takve formulacijemoguopcionoda uključesredstvozapunjenjei,opcionouključujuekscipijenspovršinskiaktivnumaterijuupakovanu ampulu. Formulacije su opciono rekonstitutivne suve formulacije (npr., zamrznuti osušeni dozni oblici).Naprimer,jedinjenja22mogudabuduformulisanazainjektiranjeufiziološkirastvor,opciono sa 0,1 do 1% (mas./mas.) polisorbatne površinski aktivne materije, dodate kao površinski aktivna materija. Na primer, jedinjenja 22mogu da se formulišu za injektiranje u sterilnu vodu ili vodeni pufer(npr.,fosfat,acetat,laktat,tatarat,citrat,izmeđuostalih).Naprimer,jedinjenje22možedase pakujeuinfuzionukesukojasadrži5%rastvordekstrozeilifiziološkirastvor,ilisepakujekaočvrstaili tečnakoncentracijazarekonstitucijupredavanja.
[0101] Alternativno, jedinjenja 22 mogu da se ugrade u farmaceutski prihvatljive nanočestice, formulacijenanosfereilinanokapsule.Nanokapsulemoguuopštenodaugradejedinjenjanastabilan i izvodljiv način. Da bi se izbegle nus pojave usled intracelularnog polimernog preopterećenja, ultrafinečestice(veličineoko0,1mm)moguseizgraditiupotrebompolimerakojisemogurazgraditi in vivo (npr., biorazgradljivepolialkilcijanoakrilatnenanočestice). Takve čestice suopisaneu stanju tehnike(videti,naprimer,USpatentbr.5145684.Formulacijenanočesticasuobično izmeđuoko5 nM i 400 nM kroz njveću dimenziju strukture i mogu da se obrazuju upotrebom prirodnog ili veštačkogpolimera.Polimerimogudabudubiorazgradivi,bioresorptivni, ilibioerodibilnipolimeri i mogudauključe,bezograničenja,albumin,colagen,želatiniprolaminekaoštojezein,polisaharide kao što jealginat,derivati celuloze ipolihidroksialkanoatakao što supolihidroksibutiratni alifatični poliestri; poli(glikolna kiselina) i/ili njeni kopolimeri (npr., poli(glikolid trimetilen karbonat); poli(kaprolakton glikolid); poli(mlečna kiselina) i/ili njeni izomeri (npr., poli-L(mlečna kiselina) i/ili poli-D(mlečnakiselina)i/ilinjihovikopolimeri(npr.,DL-PLA),sailibezaditiva(npr.,kalcijumfosfatno staklo), i/ili drugi kopolimeri (npr., poli(kaprolakton laktid), poli(laktid glikolid), poli(mlečna kiselina etilen glikol); poli(etilen glikol) (u različitim masama, t.j.2000 D, 4000 D, 6000 D, 8000 D, itd.); poli(etilen glikol) diakrilat; poli(laktid); polialkilen sukcinat; polibutilendiglikolat; polihidroksibutirat (PHB); polihidroksivalerat (PHV); polihidroksibutirat/polihidroksivalerat kopolimer (PHB/PHV);
2
poli(hidroksibutirat-ko-valerat); polihidroksialkaoati (PHA); polikaprolakton; poli(kaprolaktonpolietilen glikol) kopolimer; poli(valerolakton); polianhidridi; poli(ortoestar) i/ili mešavine sa polianhidridima; poli(anhidrid-ko-imid); polikarbonati (alifatični); poli(hidroksilni-estri); polidioksanon; polianhidridi; estri polianhidrida; policijanoakrilati; poli(alkil 2-cijanoakrilati); poli(amino kiseline); poli(fosfazeni); poli(propilen fumarat); poli(propilen fumarat-ko-etilen glikol); poli(fumaratanhidridi);fibrinogen;fibrin;želatin;celulozai/iliderivaticelulozei/iliceluloznipolimeri (npr., celulozni acetat, celulozni acetat butirat, celulozni butirat, celulozni etri, celulozni nitrat, celulozni propionat, celofan); hitozan i/ili derivati hitozana (npr., hitozanNOCC, hitozanNOOC-G); alginat; polisaharidi; skrob; amilaza; colagen; polikarboksilne kiseline; poli(etil estar-ko-karboksilat karbonat) (i/ili drugi polikarbonati koji potiču od tirozina); poli(iminokarbonat); poli(BPA-iminokarbonat);poli(trimetilenkarbonat);poli(iminokarbonate-amid)kopolimeri i/ilidrugepseudopoli(amino kiseline); poli(etilen glikol); poli(etilen oksid); poli(etilenoksid)/poli(butilen terefthalat) kopolimer; poli(epsilon-kaprolakton-dimetiltrimetilen karbonat); poli(estar amid); poli(amino kiseline)injihoviuobičajenisintetičkipolimeri;poli(alkilenoksalati);poli(alkilkarbonat);poli(adipinski anhidrid); najlonski kopoliamidi; NO-karboksimetil hitozan NOCC); karboksimetil celuloza; kopoli(etar-estri) (npr., PEO/PLA dekstrani); poliketali; biorazgradivi polietri; biorazgradivi poliestri; polidihidropirani; poliidepsipeptidi; poliarilati (L-tirozin-izvedeni) i/ili poliarilati slobodne kiseline; poliamidi (npr., Najlon 66, polikaprolaktam); poli(propilen fumarat-koetilen glikol) (npr., fumarat anhidridi);hijaluronati;poli-p-dioksanon;polipeptidi iproteini;polifosfoestar;polifosfoestaruretan; polisaharidi; pseudo-poli(amino kiseline); skrob; terpolimer; (kopolimeri glikolida, laktida, ili dimetiltrimetilenkarbonata);rajon;rajontriacetat;lateks;i/prkopolimeri,smeše,i/ilikompozitigore navedeni. Formulacije nanočestica se mogu koristiti za kontrolisanu, odloženu, ili neprekidnu isporukujedinjenja22kojesedajesubjektukoristećidoznirežimovogpronalaska(videti,naprimer, Chanidr.,Biomaterials,30:1627,2009;iGuptaidr.,Int.J.Res.Pharm.Sci.1:163,2010).
[0102] Formulacije za injekcijemogu se davati, bez ograničenja, intravenozno, intramuskularno ili subkutano.
[0103]Formulacijezainjektiranjemogudasečuvajuukontejnerimasapojedinačnomjedinicomiliu višedoza,naprimer,zapečaćeneampule,prethodnonapunjenišpricevi,ilibočice,kaovodenirastvor ilikaoliofilizovanaformulacija(t.j.,osušenazamrzavanjem)zarekonstituisanje.Kontejnerimogubiti bilo koji kontejneri raspoloživi iz stanja tehnike i pune se uobičajenim postupcima. Opciono, formulacijamožebitiuključenauinjekcionuolovku(iliuložakkojiseuklapauuređajolovke),kaošto suonidostupniustanjutehnike(videti,npr.,USpatentbr.5370629),kojisupogodniza injekcionu isporukuformulacije.Formulacijezainjektiranjemogudasedajupomoćuuređajainjektoraolovke, kao što je EasyJect®, GONAL-F® Pen, Humaject®, Novo-pen®, B-D® Pen, AutoPen®, Follistim®-Pen, Puregon®-PenandOptiPen®,iliYpsomedSevoPens.
Terapija
[0104] Ovde opisani režimi lečenja i farmaceutske kompozicije mogu da se koriste za lečenje ili prevencijugljivičnihinfekcija.
[0105] Gljivična infekcija koja se leči može da bude infekcija izabrana od tinea glave, tinea tela, atletskogstopala,onihomikoze,perionihomikoze,pitirijaze(pityriasisversicolor),oralnekandidijaze, vaginalnekandidijaze,kandidijazerespiratornogtrakta,bilijarnekandidijaze,ezofagusnekandidijaze, kandidijaze urinarnog trakta, sistemske kandidijaze, mukokutanozne kandidijaze, aspergiloze,
2
mukomikoze, parakokcidiomikoze, severnoameričke blastomikoze, histoplazmoze, kokcidiomikoze, sporotrihoze, gljivičnog sinuzitisa, ili hroničnog sinuzitisa.Na primer, infekcija koja se lečimožeda bude infekcija od Candida albicans, C. parapsilosis, C. glabrata, C. guilliermondii, C. krusei, C. lusitaniae,C.tropicalis,Aspergillusfumigatus,A.flavus,A.terreus,A.niger,A.candidus,A.clavatus, iliA.ochraceus.
[0106] Režimi lečenja i farmaceutske kompozicije opisane ovde mogu se davati intravenozno, subkutano, lokalno, oralno ili na bilo koji drugi način opisan ovde. U jednom pristupu, puna doza jedinjenja22sedajesubjektukome je topotrebno,nakončegasledidozaodržavanjakojasedaje oralno.
[0107]Ovdeopisanirežimi lečenjaifarmaceutskekompozicijemogusedavatidasesprečigljivična infekcija kod subjekta kome je potrebno.Naprimer, subjektimoguda se podvrgnuprofilaktičkom tretmanudoksepripremajuzainvazivnimedicinskipostupak(npr.,pripremanjezaoperaciju,kaošto jeprimanjetransplantacije,terapijamatičnimćelijama,transplantat,proteza,primanjedugotrajneili česte intravenske kateterizacije, ili lečenje u jedinicama za intenzivnu negu), kod subjekata sa oslabljenim imunitetom (npr., subjekti sa kancerom, sa HIV/AIDS, ili koji uzimaju imunosupresivna sredstva), ili kod subjekata koji supodvrgnuti dugotrajnoj terapiji antibioticima.Alternativno,ovde opisani režimi lečenja i farmaceutske kompozicijemoguda se daju za lečenje infekcije krvotoka ili invazivneinfekcije(npr.,infekcijapluća,bubrega,ilijetre)kodsubjekta.
[0108] Sledeći primeri su postavljeni tako da prosečnim stručnjacima iz oblasti tehnike omoguće potpuno otkrivanje i opis kako se ovde zahtevani postupci i jedinjenja izvode, prave i ocenjuju, i namerajedabudučistiprimeriovogpronalaskainijepredviđenodagaogrničavaju.
Primer1.Farmakokinetikanakonintravenskogdavanjakodpasarasebigl.
[0109] Jedinjenjaklaseehinokandinadavanasupsimabiglkoji imajumasuotprilike6-10kg.Svako jedinjenjejedoziranona1,4mg/kguvodenomslanomrastvoru(sailibez0,5%Tween-a)tokom1-10minuta. difenhidramin je bio pri ruci za slučaj da psi pokažu histaminski odgovor. Psi nisu jeli najmanje12satipresvakogdoziranjaiponuđenisuhranom4satanakonuzimanjauzorkakrvi;voda je zadržana1 satpre i4 satanakonsvakogdoziranja.Doza za svakuživotinjubila je zasnovanana njenojnajnovijoj telesnojmasi. Test je injektiran intravenskiprekokateterapostavljenogu cefalnu venukaosporibolus.
[0110]Krvjesakupljanaprekojugularnevene.Sviuzorcikrvi(∼1mLsvaki)prikupljenisuuepruvete<K>3EDTA.Nakonsakupljanjakrvi,uzorcisuodmahprevrnutinekolikoputaidržanisunavlažnomledu dokčekajucentrifugiranje.Uzorcisucentrifugiraniurokuod∼30minutaodsakupljanjauhladnjaku (∼5°Ctokom∼10minutana∼2000g)zadobijanjeplazme.Plazma jeodmahzamrznutanasuvom ledunakonodvajanja.Uzorciplazmesučuvaninapribližno-70°Cdoanalize.
[0111] Plazma (100 mL) je istaložena sa 400 mL 0,1% mravlje kiseline u acetonitrilu koji sadrži unutrašnji standard (100 ng/mL pneumokandina). Uzorci su zatim zatvoreni i vorteksovani oko 30 sekundi nakon čega je usledilo centrifugiranje na 14000 oum na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Posle centrifugiranja 200 mL supernatanta je preneto u plastične bočice za automatsko uzorkovanjekojesadrže200mL0,1%mravljekiselinuvodiivorteksovani.Zatimsuuzorcianalizirani saLCMSMS.
2
[0112]SvifarmakokinetičkiproračunisuizvedenikorišćenjemWinNonlinverzije4.1(PharsightCorp) pomoćuanalizebezodeljaka.Rezultatisuprikazaniutabeli1,ispod.
Tabela1.PKvrednostinakonintravenskogdoziranjakodpasa.
Primer2.Formulacijazaoralnuprimenu.Jedinjenjeklaseehinokandinauokvirupatentnogzahteva jejedinjenje22.
[0113] Sledeće formulacije mogu da se koriste u postupcima, kitovima, i kompozicijama ovog pronalaska.
[0114]Primerioralnihformulacijaovogpronalaskasuopisaniutabeli2.
2
Tabela2.
(nastavak)
1 (nastavak)
Primer3.FarmakokinetikaposleoralneprimenekodpasaBigl.Jedinjenjeklaseehinokandinauokviru patentnogzahtevajejedinjenje22.
[0115]Jedinjenjaklaseehinokandinasudavanapsimabiglmaseotprilike6-10kg.Svakaživotinjaje primila odgovarajući pripremljen test u pojedinačnoj oralnoj dozi kapsulenanivou ciljanedozeod oko 7-10 mg/kg. Odmah nakon doziranja, svakoj životinji je ponuđeno 20 mL-30 mL vode oralno (Grupe1-4)ili30mLvodeoralnodapomogneugutanjukapsule.
[0116]Životinjesutretiraneiuzorcikrvisuuzetiianaliziranikaoštojedatourimeru1.
[0117] Bioraspoloživost svake oralne dozne formulacije procenjena je poređenjem sa podacima intravenske koncentracije u plazmi kod pasa iz primera 1. Rezultati navedeni u tabeli 3 pokazuju oralnu bioraspoloživost za jedinjenja klase ehinokandina u slanom rastvoru (formulacija 11), i poboljšanjeuodnosunafiziološkirastvorupotrebomformulacijeizovogpronalaska.
2
Tabela3.
[0118]Primećenasupoboljšanjaoralne bioraspoloživostizaformulacijekoje uključujumasnekiseline ilinjihovesoli(formulacije 5,14,15,i16),gliceride(formulacije3i13),acilne karnitine(formulacije7, 14,i17),alkilnesaharide (formulacija1),ipegilovanefosfolipide(formulacija13).
[0119]Najvećapoboljšanjaoralnebioraspoloživostisuprimećenazaanidulafunginijedinjenje22.
Primer4.Profilrastvaranjatabletiraneformulacije17.
[0120] Studija rastvorljivosti tablete formulacije 17 je izvedena korišćenjem 500 mL 100mM acetatnogpuferapH5,2kaomedijuma.Metodajekoristilaaparat2sabrzinomoktretanja lopatica od50oum,sinkeromzatestiranjetableta,avremeradajebilo60minuta.Pozavršenomrastvaranju, analizirani su uzorci na sadržaj jedinjenje 22 pomoćuHPLC-a.HPLCmetoda je gradijentnametoda gdesekoristikolonaAgilentZorbaxBonus-RP(25034,6mm)(temperaturakoloneod60°C,talasna dužinaod300nm,samobilnomfazomA=33mMnatrijumpentansulfonatpH4,0imobilnomfazom B=acetonitril).Uzorcisuinjektiraniurednosazapreminomod15µL.
[0121]Rezultatistudijerastvorljivostisudatiutabeli4.
Tabela4
[0122]Tabletaformulacije17imaprofiltrenutnogotpuštanja(t.j.,preko80%jerastvorenourokuod 30minuta).Prematome, formulacija17omogućava istovremenooslobađanjeaditivazapovećanje propustljivostiijedinjenja22.Suštinskiistovremenooslobađanjeaktivnihsastojakaiekscipijenasaje neophodnodabisepostiglopovećanjeoralnebioraspoloživosti.
Primer5.Vodenaformulacijajedinjenja22zainjektiranje.
[0123] Rastvorljivost jedinjenja 22 jemerena u vodenim puferima različitih pH da bi se procenila pogodnost ovog jedinjenje+a za forformulaciju u vodenom nosaču za davanje injektiranjem (npr.,intravenskibolus,intravenskainfuzija,subkutano,iliintramuskularnoinjektiranje).
[0124]Rezultatisuprikazaniutabeli5(ispod)zajednosaanidulafunginomkaopoređenje.Nađenoje da jedinjenje 22 ima dramatično veću rastvorljivost u vodi od anidulafungina u različitim vodenim medijumima.
Tabela5
4
Primer6.Intravenskainfuzijajedinjenja22(možesekoristitiupostupkupronalaska).
[0125] Jedinjenje 22 može da se obezbedi u bočici za jednokratnu upotrebu od sterilnog liofilizovanogmaterijala. Jedinjenje 22može da se rekonstituiše u sterilnoj vodi i zatim razblaži sa injektiranjem5%dekstroze ili injektiranjem0,9%natrijumhlorida,USP(normalanfiziološkirastvor) zainfuzijuusubjekt.
[0126]Bočicakojasadržikoličinujedinjenja22možedabuderekonstituisanasazapreminomsterilne vode,ilidrugogpogodnogvodenognosača,daseobezbedikoncentracijaodoko3,3mg/mL.
[0127] Sadržaj rekonstituisane bočice(a) može da se prenese u IV infuzionu vrećicu odgovarajuće veličinekojasadržibilo5%dekstrozezainjektiranje,USPili0,45%do0,9%natrijumhlorida.
[0128]Primeridozaizapreminasunavedeniutabeli6(ispod)
Tabela6
Primer 7. Stabilnost jedinjenja 22 i anidulafungina u plazmama različitih sisara i u PBS. Jedinjenje klaseehinokandinauokviruzahtevajejedinjenje22.
[0129]Osnovni rastvori jedinjenja22 ianidulafunginasupripremljeniuDMSOukoncentracijiod1 mg/mL.Uzorciplazmesupripremljenimešanjemplazmesa10%zapremine1Mnatrijumfosfata,pH 7,4, dabi se smanjila pHnestabilnost, i osnovnog rastvora zadobijanjeuzorakaplazmekoji sadrži približno 10000 ng/mL jedinjenja 22 ili anidulafungina. Za eksperimente stabilnosti u PBS puferu, plazmajezamenjenafosfatopuferovanimfiziološkimrastvorom,pH7,4.KoncentracijaDMSOjebila 1 % u krajnjoj inkubaciji. Pripremljeno je više pojedinačnih alikvota (0,5 mL svaki), zatvoreno, i inkubirano na 37 °C. U svakoj vremenskoj tački stabilnosti, reakcija je zaustavljena uklanjanjem uzorka iz inkubatora i dodavanjem 0,5 mL acetonitrila koji sadrži unutrašnji standard. Uzorci su centrifugirani približno5minutana10000oumda se istaložeproteini. Stabilnost jemerenaupet različitihmatrica (t.j. plazma pacova, plazma psa, plazmamajmuna, plazma čoveka, i PBS). Alikvot (100 µL) supernatanta od svakog uzorka je analiziran pomoću HPLC-a. Procenat anidulafungina i jedinjenja22kojisupreostaliusvakojvremenskojtačkiizračunatjedeljenjemodnosapovršinevrha usvakojvremenskojtačkipremaodnosupovršinevrhaunultomvremenu.
Tabela7.Anidulafungin(preostali%)
Vreme Plazma psa Plazma čoveka Plama majmuna PBS Plazma (h) pacova
0 100% 100% 100% 100% 100%
1 100% 102% 106% 100% 84,3%
2 94,8% 98,0% 111% 97,8% 76,5%
4 77,1% 61,8% 68,1% 87,4% 45,6%
8 81,1% 72,0% 76,0% 86,0% 23,2%
21 47,2% 51,2% 22,4% 68,9% 7,3%
44 14,6% 7,3% 13,8% 41,9% 7,4%
Tabela8.Jedinjenje22(preostali%)
Vreme Plazma psa Plazma čoveka Plama majmuna PBS Plazma h pacova
[0130]Usvim sistemima ispitivanja (plazmapacova, psa,majmuna, čoveka i PBS), jedinjenje22 je pokazalovećustabilnostodanidulafungina.Uzimajućiuobzirda jeprimarnimehanizamuklanjanja anidulafungina in vivo hemijska degradacija, i uzimajući u obzir da jedinjenje 22 pokazuje sporiju razgradnjuiuplazmiiupuferu,ovavećastabilnostjedinjenja22urazličitimmatricamajeverovatno faktor koji doprinosi sporijem uklanjanju primećenom za ovo jedinjenje. Prema tome, povećana stabilnost može na kraju omogućiti manje učestali dozni režim od onog koji se zahteva od ehinokandinasamanjomstabilnošću.
[0131] Stabilnost u plazmi posmatrana za jedinjenje 22 je neophodna, ali nije dovoljna, da bi se dozovlilanjegovaupotrebaudoznomrežimuukomesepostižeterapeutskiefikasnakoncentracijau stabilnomstanjuuzmanječestodoziranje.
Primer8.Farmakokinetikajedinjenja22ianidulafunginakodšimpanze.
[0132] Farmakokinetička ispitivanja su izvedena na šest odraslih ženki šimpanze. Dve šimpanze su primile 1-mg/kg IV dozu jedinjenja 22 formulisanu u 5% dekstrozi (60-minutna infuzija). Dve šimpanzesuprimile10-mg/kgoralnudozu jedinjenja22formulisanuu5% limunskojkiselini (oralni bolus).Dvešimpanzesuprimile1-mg/kgIVdozuanidulafunginaformulisanogkaoetiketapakovanja (5%dekstroze,60-minutna infuzija).Uzorciplazmesuprikupljeniodsvihšimpanziu trajanjuod10 danado22dana.PKkrivesuprikazanenaslikama16A,16B,i18.Svifarmakokinetičkiproračunisu izvedeni upotrebom WinNonlin verzija 4.1 (Pharsight Corp) analizom bez odeljaka. Rezultati su prikazaniutabelama9i10,dole.
Tabela9.Jedinjenje22IVioralnoPKkodšimpanzi
Tabela10.AnidulafunginIVPKpodacikodšimpanzi
PK parametri (prosek od 2 šimpanze)
nje 25 mL/h/kg
[0133] Jedinjenje 22 pokazuje duži poluživot i niže uklanjanje (viši AUC za datu dozu nego anidulafungin kod šimpanzi. Na osnovu podataka PK za kaspofungin (literatura) i anidulafungin (Seachaid),činisedaješimpanzadobarmodelzaehinokandinPK(videtislike17A-17C,čovek(pune linije) i šimpanza (isprekidane linije)od1-mg/kg IVdoza).Postojeća ispitivanjaoveklase jedinjenja kod ljudi i šimpanzi predlažu da će uklanjanje kod čoveka biti jednako ili niže (t.j. "bolje") nego vrednostiposmatranekodšimpanze.
[0134]TakođejeprocenjenaPKefikasnostjedinjenja22kojesedajeoralnošimpanzama.Jedinjenje 22formulisanosa5%limunskekiselinerezultiralojeoralnombioraspoloživošćuod4-5%.Postignuti sunivoiod600do1200ng/mLnakonpojedinačneoralnedozekodšimpanzi(videtisliku18).Nisko uklanjanje i dug poluživot jedinjenja 22 trebalo bi da omoguće QD/BID oralno doziranje koje omogućavaakumulacijuiliodržavanjeterapeutskihkoncentracijauplazmi.Naprimer,jedinjenje22 možedasedajesvakih5-8danakaointravenskainfuzijailibolus.Alternativno,jedinjenje22možeda sedajeuintravenskojpočetnojdozi,praćenoodržavajućomdozomonolikodugokolikojepotrebno da se održi terapeutski efikasna cirkulišuća koncentracija. Pored toga, poželjna farmakokinetička svojstvajedinjenja22omogućavajumanjeučestalodoziranje.
Primer 9. Poluživoti ehinokandina kod sisara. Jedinjenje klase ehinokandina u okviru patentnih zahtevajejedinjenje22.
[0135]Cirkulišućipoluživotijedinjenjaklaseehinokandinasudatiutabeli11.
Tabela11.
Primer10.Formulacijazasubkutanoi/iliintravenskobolusdavanjejedinjenja22.
[0136] Sledeće formulacije se mogu koristiti u postupcima, kitovima, i kompozicijama ovog pronalaska.Primerisubkutanei/iliintravenskebolusformulacijeovogpronalaskasuopisaneutabeli 12.
Tabela12.
Primer11.Formulacijazaintravenskuinfuzijujedinjenja22.
[0137] Sledeće formulacije se mogu koristiti u postupcima, kitovima, i kompozicijama ovog pronalaska. Primeri formulacije intravenske infuzije ovog pronalaska su opisane u tabeli 13. FormulacijesemogudodatiuIVvrećuzainfuzijusubjektu.
Tabela13.
Primer12.Liofilizovaneformulacijezaintravenskuinfuzijujedinjenja22.
[0138] Sledeće liofilizovane formulacije semogu koristiti u postupcima, kitovima, i kompozicijama ovogpronalaska.Primeriliofilizovanihformulacijaovogpronalaskasuopisaniutabeli14.Formulacije mogudabudurekonstituisaneidodateuIVvrećuzainfuzijusubjektu.
Tabela14.
Primer13.Farmakokinetikajedinjenja22subkutano(SC)davana.
[0139] Farmakokinetička ispitivanja su izvedena na pacovima (2,8 mg/kg IV, 2,8 mg/kg SC injektiranjem u leđa, 2,8 mg/kg SC injektiranjem u trbuh, i 2,8 mg/kg SC injektiranjem u zadnje stopalo)ikineskimcinomolgusmajmunima(2,13mg/kgIVi2,8mg/kgSC).Uzorcikrvisuprikupljeni
4
od svake životinje u prethodno određeno vreme nakon doziranja. Celokupni uzorci krvi su centrifugiranidaseizolujeplazma.Uzorciplazmesuanaliziraninajedinjenje22koristećiLC-MS/MS.
[0140] Ispitivanje SC na majmunima je izvedeno upotrebom formulacije SC1 (videti tabelu 12). IspitivanjenapacovimajeizvedenoupotrebomformulacijeSC2(videtitabelu12)zatrbušnoileđno injektiranje,iformulacijeSC3(videtitabelu12)zainjektiranjeuzadnjestopalo.PKkrivesuprikazane naslikama19(pacov)i20(majmun).Rezultatipokazujudarežimiovogpronalaskamogudauključe jedno ili više subkutanih davanja da bi se proizvela terapeutski efikasna cirkulirajuća koncentracija jedinjenja22.
Primer14.Stabilnost.
[0141]Jedinjenje22pokazujekomercijalnoprihvatljivustabilnostnakonskladištenjauoblikučvrste supstanceiliurastvoru.
[0142]Rastvorijedinjenja22formulisanizainjektiranjeu5%rastvorudekstroze(na1,3mg/mLi1,1 mg/mL) i u 0,9% sterilnom fiziološkom rastvoru (1,3 mg/mL) su čuvani na sobnoj temperaturi u bistroj bočici pod okolnom svetlošću i pratila se dekompozicija pomoću HPLC-a. Svi rastvori su pokazalisamomalegubitkeujačini(manjeod5%)tokomperiodaod4meseca.
[0143]Izvedenojeubrzanostarenjena40°Cubistrojbočicipodokolnomsvetlošćuzajedinjenje22, formulisanosa5%rastvoromdekstroze(3,3mg/mL),20mMacetatnogpuferapH4,5(3,3mg/mL),i 20mMlaktatapH6,0(3,3mg/mL).Svirastvorisupokazalisamomalegubitkeujačini(manjeod5%) tokomperiodaod4meseca.
[0144] Za liofilizovane formulacije L6 i L7 (videti tabelu 14) je primećeno da pokazuju samomale gubitkeusnazi(manjeod5%)tokomperiodaod3meseca.
[0145]Ustudijamastabilnostinisukorišćenistabilizatori.

Claims (14)

  1. Patentnizahtevi 1.Jedinjenje22kojeimaformulu
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u postupku lečenja gljivične infekcije kod subjekta,navedenipostupakobuhvata (i)davanjepunedoze jedinjenja22 ilinjegove farmaceutski prihvatljive soli navedenom subjektu; i (ii) davanje jedne ili više doza održavanja jedinjenja 22, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli navedenom subjektu, pri čemu se svaka od navedenih doza punjenja inavedenihdozaodržavanjadajuukoličini koja jeukupnodovoljnaza lečenjenavedenih gljivicainfekcija.
  2. 2. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemusenavedenadozapunjenjaprimenjujeintravenozno.
  3. 3.Jedinjenjeilinjegovafarmaceutskiprihvatljivasozaupotrebupremapatentnomzahtevu1ili2,pri čemu se navedena doza punjenja primenjuje intravenozno, a navedena doza održavanja se primenjujeinjekcijom.
  4. 4. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema patentnom zahtevu 2, pri čemu se navedena doza punjenja primenjuje u količini dovoljnoj da proizvede srednju stabilnu koncentracijujedinjenja22uplazmiod100ng/mLdo20.000.ng/mL.
  5. 5. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema patentnom zahtevu 2, pri čemukoličinajedinjenja22dataintravenoznonavedenomsubjektujeod0,5mg/kgdo20mg/kg.
  6. 6. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema patentnom zahtevu 2, pri čemukoličinajedinjenja22dataintravenoznonavedenomsubjektujeod25mgdo1,400mgtokom periodaod24sata.
  7. 7. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnihzahteva,pričemu: (i)navedenadozapunjenjasedajeintravenoznointravenskimbolusomiliinfuzijom,i (ii) doza održavanja se daje injekcijom intravenskim bolusom ili infuzijom, ili subkutanom injekcijom.
  8. 8. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu se navedena doza punjenja primenjuje intravenozno intravenskom infuzijom,adozaodržavanjaseprimenjujeinjekcijomintravenskominfuzijom.
  9. 9. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnihzahteva,pričemusenavedenedozeodržavanjadajuuperioduodjednomnedeljno.
  10. 10.Formulacijazainjekcijekojasečuvaupojedinačnimilivišedoznimposudamakaovodenirastvor ilikaoliofilizovanaformulacijazarekonstituciju,pričemunavedenaformulacijasadržijedinjenje22,i pričemujenavedenaformulacijaformulisanazainjekcijeusterilnojvodiilivodenompuferu.
  11. 11.Formulacijapremapatentnomzahtevu10,pričemujeformulacijasuvaformulacijakojasemože rekonstituisati.
  12. 12.Uređajzainjektiranjevodenograstvorajedinjenja22,ilinjegovefarmaceutskiprihvatljivesoli,u subjekta,kojisadržiposuduod0,05mLdo10mLnavedenogvodenograstvorakojisadržijedinjenje 22,ilinjegovufarmaceutskiprihvatljivuso,iiglu.
  13. 13.Uređajpremapatentnomzahtevu12,navedenaposudasadržiod0,2mLdo0,5mL,0,5mLdo3 mL,2mLdo5mL,4mLdo7mL,ili6mLdo10mLnavedenogvodenograstvorakojisadržijedinjenje 22,ilinjegovufarmaceutskiprihvatljivuso.
  14. 14. Uređaj prema patentnom zahtevu 12, pri čemu navedeni vodeni rastvor sadrži 30±5 mg/mL, 40±10mg/mL,50±10mg/mL,60±10mg/mL,70±10mg/mL,80±10mg/mL,100±15130±20mg/mL, 160±30mg/mL,190±30mg/mLili250±50mg/mLjedinjenja22, ilinjegovefarmaceutskiprihvatljive soli. 4
RS20230830A 2012-03-19 2013-03-14 Dozni režimi za jedinjenja klase ehinokandina RS64862B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261612676P 2012-03-19 2012-03-19
US201261707142P 2012-09-28 2012-09-28
EP19210051.9A EP3677252B1 (en) 2012-03-19 2013-03-14 Dosing regimens for echinocandin class compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS64862B1 true RS64862B1 (sr) 2023-12-29

Family

ID=49223234

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20230830A RS64862B1 (sr) 2012-03-19 2013-03-14 Dozni režimi za jedinjenja klase ehinokandina
RS20200069A RS59960B1 (sr) 2012-03-19 2013-03-14 Dozni režimi za jedinjenja klase ehinokandina

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200069A RS59960B1 (sr) 2012-03-19 2013-03-14 Dozni režimi za jedinjenja klase ehinokandina

Country Status (23)

Country Link
US (4) US9526835B2 (sr)
EP (2) EP3677252B1 (sr)
JP (3) JP6117907B2 (sr)
KR (2) KR102236462B1 (sr)
CN (2) CN104507309B (sr)
AU (4) AU2013235512B2 (sr)
CA (1) CA2867132A1 (sr)
CY (2) CY1122786T1 (sr)
DK (2) DK3677252T3 (sr)
ES (2) ES2957620T3 (sr)
FI (1) FI3677252T3 (sr)
HR (2) HRP20200072T1 (sr)
HU (2) HUE063336T2 (sr)
IL (3) IL234505A (sr)
LT (2) LT2827710T (sr)
MX (2) MX2014011299A (sr)
PL (2) PL3677252T3 (sr)
PT (2) PT2827710T (sr)
RS (2) RS64862B1 (sr)
RU (1) RU2639483C2 (sr)
SI (2) SI3677252T1 (sr)
SM (2) SMT202300324T1 (sr)
WO (1) WO2013142279A1 (sr)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE482695T1 (de) 2002-12-13 2010-10-15 Durect Corp Orale darreichungsform mit flüssigen hochviskosen trägersystemen
EP2219622A1 (en) 2007-12-06 2010-08-25 Durect Corporation Methods useful for the treatment of pain, arthritic conditions, or inflammation associated with a chronic condition
US20100260844A1 (en) 2008-11-03 2010-10-14 Scicinski Jan J Oral pharmaceutical dosage forms
ES2645074T3 (es) 2011-03-03 2017-12-04 Cidara Therapeutics, Inc. Agentes antifúngicos y sus usos
RU2639483C2 (ru) * 2012-03-19 2017-12-21 Сидара Терапьютикс, Инк. Режимы дозирования для соединений класса эхинокандинов
CN104394903B (zh) * 2012-12-14 2017-08-15 甘布罗伦迪亚股份公司 生物流体的净化
TW201521769A (zh) 2013-03-15 2015-06-16 Durect Corp 具有流變改質劑以減少溶解變異性之組成物
ES2694561T3 (es) * 2015-02-23 2018-12-21 Selectchemie Ag Composición de anidulafungina
EP3280398B1 (en) 2015-04-10 2026-02-25 Bioresponse LLC Self-emulsifying formulations of dim-related indoles
WO2016201283A1 (en) * 2015-06-12 2016-12-15 Cidara Therapeutics, Inc. Antifungal agents
WO2017049102A1 (en) * 2015-09-16 2017-03-23 Cidara Therapeutics, Inc. Methods for treating fungal infections
WO2017049105A1 (en) * 2015-09-16 2017-03-23 Cidara Therapeutics, Inc. Formulations for treating fungal infections
CN108883152A (zh) * 2016-01-08 2018-11-23 奇达拉治疗公司 防止和治疗肺孢子虫感染的方法
WO2017161016A1 (en) 2016-03-16 2017-09-21 Cidara Therapeutics, Inc. Dosing regimens for treatment of fungal infections
SG11201811760VA (en) 2016-07-06 2019-01-30 Durect Corp Oral dosage form with drug composition, barrier layer and drug layer
CN109789193A (zh) 2016-09-13 2019-05-21 普罗瑟拉生物公司 使用间α抑制蛋白治疗肺病的方法
KR101937531B1 (ko) * 2016-09-28 2019-01-10 국립암센터 대장암 진단 장치와 대장암 진단 정보 제공 방법
EP3554474B1 (en) 2016-12-16 2023-12-06 Baxter International Inc. Micafungin compositions
CN110753698A (zh) * 2017-01-31 2020-02-04 奇达拉治疗公司 用于治疗真菌感染的方法
EP3615937B1 (en) 2017-04-25 2026-01-28 Prothera Biologics, Inc. Methods for quantifying inter-alpha inhibitor proteins
JP2020522514A (ja) * 2017-06-05 2020-07-30 フラッグシップ パイオニアリング イノベーションズ ブイ， インコーポレイテッド マルチバイオティック剤及びその使用方法
US11197909B2 (en) 2017-07-12 2021-12-14 Cidara Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of fungal infections
CA3103619A1 (en) 2018-06-15 2019-12-19 Cidara Therapeutics, Inc. Synthesis of echinocandin antifungal agent
CN110655557A (zh) * 2018-06-28 2020-01-07 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 一种纽莫康定b0丝氨酸类似物的分离纯化方法
WO2020086931A1 (en) 2018-10-25 2020-04-30 Cidara Therapeutics, Inc. Polymorph of echinocandin antifungal agent
CN111380974A (zh) * 2018-12-30 2020-07-07 山东新时代药业有限公司 一种棘白菌素的检测方法
US12059385B2 (en) * 2019-07-22 2024-08-13 Ismail Mohammed Yousif Musallam Neuromodulation for treatment of retinal, choroidal and optic nerve disorders and/or dysregulated reduced ocular blood flow (OBF)
US20240262866A1 (en) * 2021-06-03 2024-08-08 Shanghai Senhui Medicine Co., Ltd. Method for preparing anidulafungin derivative
US11559495B1 (en) * 2022-03-07 2023-01-24 King Abdulaziz University Icariin nano-pharmaceutical formulation
KR20240143825A (ko) 2023-03-22 2024-10-02 고려대학교 산학협력단 항진균제에 대한 시너지 효과를 갖는 플루오로퀴놀론계 화합물 및 이의 용도
WO2024216169A1 (en) * 2023-04-13 2024-10-17 The Cleveland Clinic Foundation Gastrointestinal retentive formulations of echinocandins

Family Cites Families (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4427660A (en) 1982-03-03 1984-01-24 Research Corporation Formyl-methionyl chemotatic peptide antibiotic conjugates useful in treating infections
US5166135A (en) 1988-09-12 1992-11-24 Merck & Company, Inc. Method for the control of pneumocystis carinii
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US6030944A (en) * 1991-10-01 2000-02-29 Merck & Co., Inc. Cyclohexapeptidyl bisamine compounds
US5399552A (en) 1991-10-17 1995-03-21 Merck & Co, Inc Antibiotic peptides bearing aminoalkylthioether moieties
CH682806A5 (de) 1992-02-21 1993-11-30 Medimpex Ets Injektionsgerät.
NZ247149A (en) * 1992-03-19 1996-10-28 Lilly Co Eli Cyclic peptide antifungal agents and compositions thereof
US5378804A (en) 1993-03-16 1995-01-03 Merck & Co., Inc. Aza cyclohexapeptide compounds
US6268338B1 (en) 1993-04-30 2001-07-31 Merck & Co., Inc. Cyclohexapeptidyl amine compounds
CA2161149A1 (en) 1993-05-04 1994-11-10 James M. Balkovec Cyclohexapeptidyl aminoalkyl ethers
US5948753A (en) 1993-05-04 1999-09-07 Merck & Co., Inc. Cyclohexapeptidyl propanolamine compounds
US5661130A (en) 1993-06-24 1997-08-26 The Uab Research Foundation Absorption enhancers for drug administration
AU7874494A (en) * 1993-09-22 1995-04-10 Merck & Co., Inc. Antifungal and anti-pneumocystis compounds, compositions containing such compounds, and methods of use
US5541160A (en) 1994-04-04 1996-07-30 Merck & Co., Inc. Antifungal and anti-pneumocystis compounds, compositions containing such compounds, and methods of use
US5514651A (en) * 1994-09-16 1996-05-07 Merck & Co., Inc. Aza cyclohexapeptide compounds
US5516756A (en) 1994-10-31 1996-05-14 Merck & Co., Inc. Aza cyclohexapeptide compounds
WO1996022784A1 (en) 1995-01-26 1996-08-01 Merck & Co., Inc. Novel antifungal cyclohexapeptides
US5650386A (en) 1995-03-31 1997-07-22 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for oral delivery of active agents
US5665389A (en) 1995-05-24 1997-09-09 University Of Maryland At Baltimore Oral dosage composition for intestinal delivery and method of treating diabetes
US5652213A (en) 1995-05-26 1997-07-29 Eli Lilly And Company Cyclic peptide antifungal agents
GB9602080D0 (en) * 1996-02-02 1996-04-03 Pfizer Ltd Pharmaceutical compounds
US5912014A (en) 1996-03-15 1999-06-15 Unigene Laboratories, Inc. Oral salmon calcitonin pharmaceutical products
AR006598A1 (es) * 1996-04-19 1999-09-08 Merck Sharp & Dohme "composiciones anti-fungosas, su uso en la manufactura de medicamentos y un procedimiento para su preparación"
USRE38984E1 (en) 1996-09-12 2006-02-14 Merck & Co., Inc. Antifungal combination therapy
US5945510A (en) 1997-05-21 1999-08-31 University Of Maryland, Baltimore Substantially pure zonulin, a physiological modulator of mammalian tight junctions
GB9713980D0 (en) 1997-07-03 1997-09-10 Danbiosyst Uk New conjugates
US6459857B2 (en) 1998-03-11 2002-10-01 Nikon Corporation Electronic camera
US6458925B1 (en) 1998-08-03 2002-10-01 University Of Maryland, Baltimore Peptide antagonists of zonulin and methods for use of the same
US6733762B1 (en) 1998-09-14 2004-05-11 University Of Maryland, Baltimore Method of using Zot to inhibit lymphocyte proliferation in an antigen-specific manner
US6611706B2 (en) 1998-11-09 2003-08-26 Transpharma Ltd. Monopolar and bipolar current application for transdermal drug delivery and analyte extraction
US6148232A (en) 1998-11-09 2000-11-14 Elecsys Ltd. Transdermal drug delivery and analyte extraction
US6597946B2 (en) 1998-11-09 2003-07-22 Transpharma Ltd. Electronic card for transdermal drug delivery and analyte extraction
US6708060B1 (en) 1998-11-09 2004-03-16 Transpharma Ltd. Handheld apparatus and method for transdermal drug delivery and analyte extraction
DE69933046T2 (de) 1998-12-09 2007-09-13 Eli Lilly And Co., Indianapolis Reinigung von echinocandin cyclopeptiden
US6275728B1 (en) 1998-12-22 2001-08-14 Alza Corporation Thin polymer film drug reservoirs
KR100618234B1 (ko) 1998-12-23 2006-09-01 알자 코포레이션 다공성 입자를 포함하는 제형
US20030104048A1 (en) 1999-02-26 2003-06-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical dosage forms for highly hydrophilic materials
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
EP1582204B1 (en) 1999-03-03 2013-09-25 Eli Lilly & Company Echinocandin pharmaceutical formulations containing micelle-forming surfactants
WO2000051567A1 (en) 1999-03-03 2000-09-08 Eli Lilly And Company Processes for making pharmaceutical oral ecb formulations and compositions
US6309622B1 (en) 1999-03-26 2001-10-30 Protech Professional Products, Inc. Antimicrobial denture cleansing compositions
WO2000062776A1 (en) 1999-04-16 2000-10-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Antifungal compositions
US6982281B1 (en) 2000-11-17 2006-01-03 Lipocine Inc Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
US6309663B1 (en) 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
US6610822B2 (en) 2000-09-01 2003-08-26 Merck & Co., Inc. Purification process
GB2368792A (en) 2000-10-06 2002-05-15 Roger Randal Charles New Absorption enhancers
ATE415163T1 (de) 2000-11-01 2008-12-15 Merck Patent Gmbh Verfahren und zusammensetzungen zur behandlung von augenerkrankungen
US7670626B2 (en) 2001-07-02 2010-03-02 Merrion Research Iii Limited Delivery of a bioactive material
HU0104790D0 (en) 2001-11-08 2002-01-28 Human Rt Pharmaceutical combinations for topical application
DE10212609B4 (de) 2002-03-21 2015-03-26 Epcos Ag Elektrolytlösung und deren Verwendung
US6991800B2 (en) * 2002-06-13 2006-01-31 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Antifungal parenteral products
AU2003304398A1 (en) 2002-10-16 2005-02-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for increasing the efficacy of biologically-active ingredients
US6913759B2 (en) 2003-03-11 2005-07-05 Curatek Pharmaceuticals Holding, Inc. Gel composition and method for treatment of vaginal infections
GB0308734D0 (en) 2003-04-15 2003-05-21 Axcess Ltd Uptake of macromolecules
DE602004010915T2 (de) 2003-07-22 2008-12-11 Theravance, Inc., South San Francisco Verwendung eines antimykotischen echinocandin-mittels in kombination mit einem antibakteriellen glycopeptid-mittel
US20060140990A1 (en) 2003-09-19 2006-06-29 Drugtech Corporation Composition for topical treatment of mixed vaginal infections
US20050096365A1 (en) 2003-11-03 2005-05-05 David Fikstad Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release
CA2563533C (en) 2004-04-15 2013-10-01 Shmuel A. Ben-Sasson Compositions capable of facilitating penetration across a biological barrier
US7541219B2 (en) 2004-07-02 2009-06-02 Seagate Technology Llc Integrated metallic contact probe storage device
US20060046962A1 (en) 2004-08-25 2006-03-02 Aegis Therapeutics Llc Absorption enhancers for drug administration
US8642564B2 (en) 2004-08-25 2014-02-04 Aegis Therapeutics, Llc Compositions for drug administration
WO2006025882A2 (en) 2004-08-25 2006-03-09 The Uab Research Foundation Absorption enhancers for drug administration
US20060062758A1 (en) 2004-09-21 2006-03-23 Nastech Pharmaceutical Comapny Inc. Tight junction modulator peptide PN159 for enhanced mucosal delivery of therapeutic compounds
US8110547B2 (en) 2005-01-12 2012-02-07 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for buccal delivery of parathyroid hormone
JP5319281B2 (ja) 2005-07-26 2013-10-16 ユニバーシティ オブ メディシン アンド デンティストリー オブ ニュージャージー エキノカンジン系薬物に対する耐性の分析法並びに同分析法のためのオリゴヌクレオチド・セット及び試薬キット
WO2007029238A2 (en) 2005-09-06 2007-03-15 Oramed Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for oral administration of proteins
FI20055503A0 (fi) 2005-09-20 2005-09-20 Fennopharma Oy Uudet kvaternääriset polymeerit
US8093207B2 (en) 2005-12-09 2012-01-10 Unigene Laboratories, Inc. Fast-acting oral peptide pharmaceutical products
WO2007113386A1 (en) 2006-03-31 2007-10-11 Karyon-Ctt Ltd Peptide conjugates
US7425542B2 (en) 2006-06-23 2008-09-16 Aegis Therapeutics, Inc. Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
US8084022B2 (en) 2006-06-23 2011-12-27 Aegis Therapeutics, Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
GB0702020D0 (en) 2007-02-02 2007-03-14 Novabiotics Ltd Peptides and their use
US20090238867A1 (en) * 2007-12-13 2009-09-24 Scott Jenkins Nanoparticulate Anidulafungin Compositions and Methods for Making the Same
US20100009009A1 (en) 2008-07-10 2010-01-14 Micropure, Inc. Method and composition for prevention and treatment of oral fungal infections
KR101814186B1 (ko) 2008-09-17 2018-03-14 키아스마 인코포레이티드 약제학적 조성물 및 연관된 투여방법
GB0817121D0 (en) 2008-09-18 2008-10-29 Univ St Andrews Anti-fungal therapy
PT2400951T (pt) 2009-02-25 2018-11-26 Mayne Pharma Llc Composições de espuma tópica
CN102421790A (zh) 2009-05-07 2012-04-18 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 制备环肽的方法
NO2470168T3 (sr) 2009-08-26 2018-06-30
EP2470190A4 (en) * 2009-08-27 2013-07-17 Seachaid Pharmaceuticals Inc ECHINOCANDINDERIVATE
US9561285B2 (en) * 2010-01-22 2017-02-07 Ascendis Pharma As Carrier-linked carbamate prodrug linkers
US20110311621A1 (en) 2010-03-16 2011-12-22 Paul Salama Pharmaceutical compositions and methods of delvery
US8955334B2 (en) 2010-07-22 2015-02-17 General Electric Company Systems and methods for controlling the startup of a gas turbine
ES2645074T3 (es) * 2011-03-03 2017-12-04 Cidara Therapeutics, Inc. Agentes antifúngicos y sus usos
WO2013017691A1 (en) 2011-08-04 2013-02-07 Medizinische Universität Innsbruck Cahgt1p inhibitors for use in the treatment of candidiasis
US8829053B2 (en) 2011-12-07 2014-09-09 Rochal Industries Llp Biocidal compositions and methods of using the same
RU2639483C2 (ru) * 2012-03-19 2017-12-21 Сидара Терапьютикс, Инк. Режимы дозирования для соединений класса эхинокандинов
CN102766198A (zh) 2012-05-04 2012-11-07 中国人民解放军第二军医大学 一种糖肽类抗真菌化合物及其制备方法与应用
WO2014113693A1 (en) 2013-01-18 2014-07-24 University Of Utah Research Foundation Modified release osmotic pump for ph-responsive intravaginal drug delivery
WO2014124504A1 (en) 2013-02-13 2014-08-21 Katholieke Universiteit Leuven Ku Leuven Research & Development Compositions and methods for treating biofilms
EP2968381A4 (en) 2013-03-15 2016-11-30 Sidney Hecht Sugar-linker-drug conjugates
NZ713615A (en) 2013-05-01 2020-05-29 Neoculi Pty Ltd Methods for treating bacterial infections
US20160213742A1 (en) 2013-09-04 2016-07-28 Cidara Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of fungal infections
WO2017049102A1 (en) 2015-09-16 2017-03-23 Cidara Therapeutics, Inc. Methods for treating fungal infections
WO2017049105A1 (en) 2015-09-16 2017-03-23 Cidara Therapeutics, Inc. Formulations for treating fungal infections
CN108883152A (zh) 2016-01-08 2018-11-23 奇达拉治疗公司 防止和治疗肺孢子虫感染的方法
WO2017161016A1 (en) 2016-03-16 2017-09-21 Cidara Therapeutics, Inc. Dosing regimens for treatment of fungal infections
WO2018085200A1 (en) 2016-11-01 2018-05-11 Cidara Therapeutics, Inc. Single dose methods for preventing and treating fungal infections
US20210002346A1 (en) * 2016-11-29 2021-01-07 Cidara Therapeutics, Inc Methods for preventing fungal infections
CN110753698A (zh) 2017-01-31 2020-02-04 奇达拉治疗公司 用于治疗真菌感染的方法
WO2018187574A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 Cidara Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of fungal infections
WO2018191692A1 (en) 2017-04-14 2018-10-18 Cidara Therapeutics, Inc. Methods for treating fungal infections
US11197909B2 (en) 2017-07-12 2021-12-14 Cidara Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of fungal infections
WO2019027498A1 (en) 2017-08-03 2019-02-07 Cidara Therapeutics, Inc. METHOD FOR PREVENTING AND TREATING INTRA-ABDOMINAL CANDIDOSIS
CA3103619A1 (en) * 2018-06-15 2019-12-19 Cidara Therapeutics, Inc. Synthesis of echinocandin antifungal agent

Also Published As

Publication number Publication date
RU2014141791A (ru) 2016-05-10
AU2013235512A2 (en) 2015-01-15
PL2827710T3 (pl) 2020-05-18
DK2827710T3 (da) 2020-02-03
WO2013142279A1 (en) 2013-09-26
SI2827710T1 (sl) 2020-04-30
ES2957620T3 (es) 2024-01-23
HRP20231151T1 (hr) 2024-01-05
IL274829B (en) 2021-12-01
JP6117907B2 (ja) 2017-04-19
JP6386609B2 (ja) 2018-09-05
HK1206935A1 (en) 2016-01-22
CN104507309B (zh) 2017-05-03
PL3677252T3 (pl) 2024-01-08
US11654196B2 (en) 2023-05-23
AU2017201758A1 (en) 2017-04-06
SMT202000044T1 (it) 2020-03-13
HUE063336T2 (hu) 2024-01-28
CA2867132A1 (en) 2013-09-26
JP2018188471A (ja) 2018-11-29
AU2019201072A1 (en) 2019-03-07
US20210128670A1 (en) 2021-05-06
DK3677252T3 (da) 2023-10-02
SMT202300324T1 (it) 2023-11-13
ES2767576T3 (es) 2020-06-18
SI3677252T1 (sl) 2024-02-29
MX2014011299A (es) 2015-05-11
CN104507309A (zh) 2015-04-08
CY1122786T1 (el) 2021-05-05
KR20200003423A (ko) 2020-01-09
AU2020256337A1 (en) 2020-11-12
EP3677252A1 (en) 2020-07-08
LT3677252T (lt) 2023-10-10
RU2639483C2 (ru) 2017-12-21
PT3677252T (pt) 2023-10-02
EP2827710A1 (en) 2015-01-28
US20150087583A1 (en) 2015-03-26
KR102236462B1 (ko) 2021-04-08
JP6731980B2 (ja) 2020-07-29
KR20140138976A (ko) 2014-12-04
AU2013235512A1 (en) 2014-09-25
HRP20200072T1 (hr) 2020-04-03
JP2017171658A (ja) 2017-09-28
FI3677252T3 (fi) 2023-09-29
US20190160141A1 (en) 2019-05-30
JP2015512392A (ja) 2015-04-27
HK1206202A1 (en) 2016-01-08
US10016479B2 (en) 2018-07-10
US20170151306A1 (en) 2017-06-01
KR102061486B1 (ko) 2020-01-03
IL234505A (en) 2017-08-31
IL254067B (en) 2020-06-30
IL254067A0 (en) 2017-10-31
AU2019201072B2 (en) 2020-07-16
LT2827710T (lt) 2020-02-10
PT2827710T (pt) 2020-02-25
US9526835B2 (en) 2016-12-27
EP2827710A4 (en) 2015-11-25
IL274829A (en) 2020-07-30
AU2013235512B2 (en) 2016-12-15
CN107375898A (zh) 2017-11-24
US10702573B2 (en) 2020-07-07
AU2017201758B2 (en) 2018-11-15
CY1126518T1 (el) 2026-02-25
MX387450B (es) 2025-03-04
AU2020256337B2 (en) 2022-06-09
RS59960B1 (sr) 2020-03-31
EP3677252B1 (en) 2023-06-28
EP2827710B1 (en) 2019-11-20
HUE047439T2 (hu) 2020-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11654196B2 (en) Dosing regimens for echinocandin class compounds
RU2719579C2 (ru) Режимы дозирования для соединений класса эхинокандинов
HK40033537B (en) Dosing regimens for echinocandin class compounds
HK40033537A (en) Dosing regimens for echinocandin class compounds
HK1246696A1 (en) Dosing regimens for echinocandin class compounds
HK1206202B (en) Dosing regimens for echinocandin class compounds
HK1206935B (en) Dosing regimens for echinocandin class compounds