RS60184B1 - Postupak za dobijanje antagonista androgenog receptora i njihovih međuproizvoda - Google Patents
Postupak za dobijanje antagonista androgenog receptora i njihovih međuproizvodaInfo
- Publication number
- RS60184B1 RS60184B1 RS20200496A RSP20200496A RS60184B1 RS 60184 B1 RS60184 B1 RS 60184B1 RS 20200496 A RS20200496 A RS 20200496A RS P20200496 A RSP20200496 A RS P20200496A RS 60184 B1 RS60184 B1 RS 60184B1
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- mixture
- base
- iii
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Opis
Oblast tehnike
[0001] Ovaj se pronalazak odnosi na poboljšani postupak za dobijanje karboksamidom strukturiranih antagonista androgenog receptora kao što je N-((S)-1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)-5-(1-hidroksietil)- 1H-pirazol-3-karboksamid (1A) i njihovih ključnih međuproizvoda kao što je 2-hloro-4-(1H-pirazol-3-il)benzonitril (V).
Oblast pronalaska
[0002] Jedinjenje N-((S)-1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)-5-(1-hidroksietil)-1H- pirazol-3-karboksamid iz formule (1A) i njihovih derivata je opisano u WO 2011/051540. Jedinjenje iz formule (1A) i njegovi derivati su jaki antagonisti androgenog receptora (AR) koji su korisni za lečenje kancera, posebno kancera prostate i drugih bolesti pri čemu se želi antagonizam androgenog receptora (AR).
[0003] WO 2011/051540 opisuje postupak za dobijanje jedinjenja iz formule (1A) kroz međuproizvode 2-hloro 4-(1H-pirazol-3-il)benzonitrila iz formule (V). Međuproizvod iz formule (V) je dobijen kao što je prikazano na Šemi I:
Šema I
[0004] Ovaj postupak obuhvata dovođenje u reakciju 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-boronska kiselina pinakol estra (I) sa 4-bromo-2-hlorobenzonitril (II) u Suzuki reakciji da bi se dobio 2-hloro-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5- il)-benzonitril iz formule (III). Suzuki reakcija se izvodi u prisustvu katalizatora bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida i baze natrijum karbonata u rastvaraču THF-voda. Pošto je reakcija završena rastvarači su destilovani do skoro suvoće i voda je dodata da bi se nataložilo jedinjenje iz formule (III). Izolovano jedinjenje iz formule (III) je naknadno tetirano sa 10 % HCl u etanolu da bi se dobila 2-hloro-4-(1H-pirazol-3-il)benzonitril hidrohlorid so iz formule (IV) koja je izolovana. Najzad, 2-hloro-4-(1H-pirazol-3-il)benzonitril iz formule (V) je dobijen tretiranjem jedinjenja za formulu (IV) sa natrijum hidroksidom u rastvaraču voda-metanol.
[0005] Sličan postupak za dobijanje jedinjenja iz formule (V) je opisan u WO 2012/143599. Suzuki reakcija je izvedena u rastvaraču THF-toluen-voda i korišćen je i katalizator faze prenosa (TBAB). Izolacija jedinjenja iz formule (III) se izvodi dodavanjem vode i destilovanjem izolovane organske faze sasvim blizu stanju suvoće posle čega sledi dodavanje etanola i filtriranje kristalnog proizvoda. Izolovano jedinjenje iz formule (III) je tretirano sa 10 % HCl u etanolu da bi se dobilo jedinjenje iz formule (IV). Ovo jedinjenje je rastvoreno u metanolu za tretiranje sa aktiviranim ugljenikom i celitom. Deo metanola je destilovan i dodata je voda i 50 % NaOH. Pošto je reakcija završena metanol je destilovan i voda je dodata za taloženje jedinjenja iz formule (V). Ukupan prinos sva tri stadijuma je 84,5 %.
[0006] Gore pomenuti postupci imaju nekoliko nedostataka. Količina skupog katalizatora bis(trifenilfosfin)paladijum(II)hlorida potrebna da bi se izvršila Suzuki reakcija efektivno je visoka, oko 5 mol-%. Upotreba etanolnog HCl je nepraktična i razrada postupka je veoma složena usled brojnih destilacija do suvoće što je teška operacija za rukovanje za proizvodnju velikih količina. Pored toga, nekoliko izolacija čini postupak nezgrapnim i daje slabiji prinos.
[0007] Dakle, postoji potreba za praktičnijim i ekonomičnijim postupkom koji je pogodan za proizvodnju međuproizvoda kao što je jedinjenje iz formule (V) za proizvodnju velikih količina.
Kratak opis pronalaska
[0008] Utvrđeno je da je jedinjenje iz formule (V) moguće pripremiti korišćenjem postupka koji je praktičniji i ekonomičniji i pogodan za upotrebu u većoj razmeri. Preciznije, količina skupog paladijumskog katalizatora može biti značajno smanjena i izbegnu se preglomazni koraci destilacije kao i upotreba etanolskog vodonik hlorida (HCl). Pored toga, broj koraka izolacije je smanjen što vodi do višeg prinosa. Nivoi ostataka paladijuma pronađenog u krajnjem proizvodu su takođe značajno smanjeni.
[0009] Dakle ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za dobijanje 2-hloro-4-(1H-pirazol-3-il)benzonitrila iz formule (V)
obuhvata korake
a) dovođenje u reakciju 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola iz formule (I)
sa 4-bromo-2-hlorobenzonitrilom iz formule (II)
na povišenoj temperaturi u prisustvu Pd(OAc)2, trifenilfosfin i baza u rastvaraču acetonitril-voda da bi se formirala 2-hloro-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)benzonitril iz formule (III)
b) tretiranje jedinjenja iz formule (III) sa katalitičkom količinom HCl u metanolskom rastvaraču;
c) dodavanje baze da bi se neutralisala ova mešavina; i
d) izolovanje jedinjenja iz formule (V).
[0010] U drugom varijantnom rešenju, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za dobijanje 2-hloro-4-(1H-pirazol-3-il)benzonitrila iz formule (V)
obuhvata korake
a) dovođenje u reakciju 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola iz formule (I)
sa 4-bromo-2-hlorobenzonitrilom iz formule (II)
na povišenoj temperaturi u prisustvu Pd(OAc)2, trifenilfosfina i baze u rastvaraču acetonitril-voda;
b) izolovanje acetonitrilske faze;
c) dodavanje vode u ohlađenu acetonitrilsku fazu;
d) izolovanje nataloženog 2-hloro-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5il)benzonitrila iz formule (III)
e) lečenje jedinjenja iz formule (III) sa katalitičkom količinom HCl u metanolskom rastvaraču;
f) dodavanje baze da bi se neutralisala mešavina;
g) dodavanje vode u mešavinu; i
h) izolovanje nataloženog jedinjenja iz formule (V).
[0011] U još jednom drugom varijantnom rešenju, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za dobijanje 2-hloro-4-(1H-pirazol- 3-il)benzonitrila iz formule (V)
obuhvata korake
a) tretiranja 2-hloro-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)-benzonitrila iz formule (III)
sa katalitičkom količinom HCl u rastvaraču metanola;
b) dodavanje baze da bi se neutralisala mešavina;
c) izolovanje nataloženog jedinjenja iz formule (V).
[0012] U još jednom varijantnom rešenju, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za dobijanje 2-hloro-4-(1H-pirazol- 3-il)benzonitrila iz formule (V)
obuhvata korake
a) tretiranje 2-hloro-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)-benzonitrila iz formule (III)
sa katalitičkom količinom HCl u metanolskom rastvaraču;
b) dodavanje baze da bi se neutralisala mešavina;
c) dodavanje vode u mešavinu; i
d) izolovanje nataloženog jedinjenja iz formule (V).
[0013] Takođe je ovde opisana upotreba jedinjenja iz formule (V) u taloženju jedinjenja iz formule (1A), pri čemu je jedinjenje iz formule (V) dobijeno prema bilo kom od gore opisanih postupaka.
[0014] Ovaj opis opisuje postupak za dobijanje 2-hloro-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)benzonitrila iz formule (III)
obuhvata korake
a) dovođenje u reakciju 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola iz formule (I)
sa 4-bromo-2-hlorobenzonitrilom iz formule (II)
na povišenoj temperaturi u prisustvu Pd(OAc)2, trifenilfosfina i baze u rastvaraču acetonitril-voda.
[0015] Ovaj opis opisuje postupak za dobijanje 2-hloro-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)benzonitrila iz formule (III)
obuhvata korake
a) dovođenja u reakciju 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola iz formule (I)
sa 4-bromo-2-hlorobenzonitrilom iz formule (II)
na povišenoj temperaturi u prisustvu Pd(OAc)2, trifenilfosfina i baze u rastvaraču acetonitril-voda;
b) izolovanje acetonitril faze;
c) dodavanje vode u ohlađenu acetonitrilsku fazu;
d) izolovanje nataloženog jedinjenja iz formule (III).
[0016] Takođe je ovde opisana upotreba jedinjenja iz formule (III) u taloženju jedinjenja iz formule (1A), pri čemu je jedinjenje iz formule (III) dobijeno prema bilo kom od gore opisanih postupaka.
Detaljan opis pronalaska
[0017] Pojam "mol-% od Pd(OAc)2 ", kako je ovde korišćeno, se odnosi na procenat količine Pd(OAc)2 katalizatora (u molovima) korišćenim u koraku reakcije u vezi sa količinom početnog jedinjenja (u molovima). Na primer, ako se 0,005 mol od Pd(OAc)2 koristi po 1 mol bromo-2-hlorobenzonitrila u koraku reakcije a), mol-% od Pd(OAc)2 korišćenom u koraku a) je (0,005/1) *100 mol-% = 0.5 mol-%. ;[0018] Tautomerizam: Atom vodonika iz prstena pirazola može postojati u tautomernoj ravnoteži između pozicije 1 i pozicije 2, stručnjak prepoznaje da formule i hemijski nazivi opisani ovde koji obuhvataju atom vodonika u prstenu pirazola uključuju tautomer iz jedinjenja o kom se govori. Na primer, hemijski naziv kao "2-hloro-4-(1H-pirazol-3-il)benzonitril" i odgovarajuća formula (V) obuhvata tautomer iz jedinjenja, pod nazivom "2-hloro-4-(1H-pirazol-5-il)benzonitril". ;[0019] U skladu sa ovim pronalaskom 2-hloro-4-(1H-pirazol-3-il)benzonitrila iz formule (V) ;;; ;;;
je dobijeno pomoću ;;a) dovođenja u reakciju 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola iz formule (I) ;;; ;;;
sa 4-bromo-2-hlorobenzonitrilom iz formule (II) ;;; ;;;
na povišenoj temperaturi u prisustvu Pd(OAc)2, trifenilfosfin i baza u rastvaraču acetonitrila da bi se formirao 2-hloro-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)benzonitril iz formule (III) ;;; ;;;
b) tretiranja jedinjenja iz formule (III) sa katalitičkom količinom HCl u metanolskom rastvaraču; ;c) dodavanje baze da bi se neutralisala ova mešavina; i ;d) izolovanje jedinjenja iz formule (V). ;;[0020] U skladu sa ovim pronalaskom, posebno, 2-hloro-4-(1H-pirazol-3-il)benzonitrila iz formule (V) ;;; ;;;;
1 ;je dobijeno pomoću ;;a) dovođenjem u reakciju 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola iz formule (I) ;;; ;;;
sa 4-bromo-2-hlorobenzonitrilom iz formule (II) ;;; ;;;
na povišenoj temperaturi u prisustvu Pd(OAc)2, trifenilfosfina i baze u rastvaraču acetonitril-voda; ;b) izolovanje acetonitrilne faze; ;c) dodavanje vode u ohlađenu acetonitrilnu fazu; ;d) izolovanje nataloženog 2-hloro-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)benzonitrila iz formule (III) ;;; ;;;
e) tretiranje jedinjenja iz formule (III) sa katalitičkom količinom HCl u metanolskom rastvaraču; ;f) dodavanje baze da bi se neutralisala mešavina; ;g) dodavanje vode u mešavinu; i ;h) izolovanje nataloženog jedinjenja iz formule (V). ;;[0021] Utvrđeno je da promenom rastvarača u koraku a) u mešavini acetotonitril-voda i katalizatora u Pd(OAc)2 i trifenilfosfina bilo moguće značajno smanjiti količinu skupog Pd katalizatora. Specifično, količina Pd(OAc)2 po količini 4-bromo-2-hlorobenzonitrila iz formule (II) potrebna da bi se izvela efikasno Suzuki reakcija je niska od oko 0,5 do oko 2 mol-%, preporučljivo od oko 0,6 do oko 0,8 mol-%. Pored toga, posle završetka Suzuki reakcije rastvarač acetonitril voda formira dve odvojene tečne faze i izolacija jedinjenja iz formule (III) iz faze acetonitrila je laka bez potrebe za bilo kakvim koracima destilacije. ;[0022] Jedinjenja iz formule (I) i (II) su komercijalno dostupna ili mogu biti pripremljena prema postupcima poznatim u ovoj oblasti. ;[0023] Za izvođenje Suzuki reakcije, mešavina acetonitrila, vode, baze i 4-bromo-2-hlorobenzonitrila iz formule (II) može biti prvo refluksovana pod atmosferom azota tokom oko 15 do 60 min, na primer oko 30 min. Reakcija je poželjno izvedena ispod protokom azota. Dakle, vazduh se uklanja, na primer, refluksovanjem i zamenjen je azotom. U rastvaraču acetonitril voda odnos acetonitrila prema vodi je generalno od oko 25:75 do oko 75:25, preporučljivo od oko 35:65 do oko 65:35, još preporučljivije od oko 40:60 do oko 60:40, na primer 50:50, prema zapremini. Baza je pogodno neorganska baza, poželjno kalijum karbonat. ;[0024] Mešavina je zatim pogodno ohlađena do 60-70 °C i Pd(OAc)2 i dodat je trifenilfosfin. Molarni odnos Pd(OAc)2 prema trifenilfosfinu koji treba koristiti u postupku je pogodno oko 1:3. Količina Pd(OAc)2 po količini 4-bromo-2-hlorobenzonitrila iz formule (II) je generalno od oko 0.5 do oko 2 mol-%, preporučljivo od oko 0,6 do oko 0,8 mol-%. Jedinjenje formule (I) moguće je rastvoriti u acetonitrilu i dodati polako, na primer tokom 0,5 sata, u mešavinu. Reakciona mešavina je zatim mešana na temperaturi od oko 60 do oko 75 °C, preporučljivo na 70 ± 3 °C, tokom vremenskog perioda dovoljnog da se završi reakcija, obično od oko 1 do oko 5 sati, na primer 2 sata. Odvojene faze vode i acetonitrila su formirane i fazu vode je moguće odbaciti iz mešavine pogodno na temperaturi od 65-70 °C. Bazu, kao što je amonijumova voda (25 %), je moguće dodati u izolovanu fazu acetonitrila u ovom stadijumu da bi se sprečilo moguće odvajanje tetrahidropiranil prstena iz jedinjenja iz formule (III). Jedinjenje iz formule (III) je moguće zatim nataložiti hlađenjem mešavine, na primer u 20 ± 5 °C, i dodavanjem vode postepeno u ohlađenu mešavinu. Količina vode koju treba dodati je pogodno oko 80 - 120 %, na primer oko 100 %, prema zapremini rastvarača acetonitrila. Mešavinu je moguće promešati na 20 ± 5°C tokom perioda da bi se završilo taloženje jedinjenja iz formule (III), na primer tokom oko 6 do 24 sata. Nataloženi proizvod je moguće izolovati, na primer, filterisanjem i oprati sa acetonitril vodom i osušiti na primer na smanjenom pritisku na oko 50-60 °C. ;[0025] Pored toga, utvrđeno je da je pretvaranje jedinjenja iz formule (III) u jedinjenje iz formule (V) moguće izvesti u postupku sa jednom posudom bez izolacije jedinjenja iz formule (IV). Koraci destilacije nisu neophodni i postupak je moguće izvesti korišćenjem samo katalitičke količine 30 % vodenog HCl, koji je praktičniji nego upotreba etanolskog HCl. Izolacija jedinjenja iz formule (V) je laka i postupak u celini obezbeđuje poboljšani prinos. ;[0026] Pretvaranje jedinjenja iz formule (III) u jedinjenje iz formule (V) moguće je izvesti mešanjem jedinjenja iz formule (III), metanola i male količine 30 % HCl (vodenog) pogodno na sniženoj temperaturi, kao što je 0 - 15 °C, na primer 10 ± 3°C. Količina HCl može biti od oko 0,05 do oko 0,1, na primer 0,08, molskih ekvivalenata po jednom molu jedinjenja iz formule (III). Mešavina je mešana na gornjoj temperaturi tokom vremenskog perioda neophodnog da dođe do odvajanja prstena tetrahidropiranila, kao što je 0,5 do 5 sati, na primer 2 sata. Baza, na primer amonijum voda (25 %), je zatim dodata u mešavinu na gornjoj temperaturi. Posle toga, voda se dodaje postepeno, na primer na 10-20 °C, i mešavina se meša, na primer tokom perioda od 6 do 24 sata. Količina vode koju treba dodati je pogodno oko 30 - 50 %, na primer 35 - 40 %, prema zapremini metanolskog rastvarača. Jedinjenje iz formule (V) je moguće nataložiti hlađenjem mešavine, na primer tokom oko 0 - 5 °C, i mešanjem na ovoj temperaturi tokom vremenskog perioda dovoljnog da se završi taloženje, pogodno od oko 1 do oko 8 sati, na primer od oko 3 do oko 5 sati. Nataloženi proizvod je moguće izolovati, na primer filtriranjem, i oprati mešavinom hladne vode:metanola 3:1 i osušiti na primer na smanjenom pritisku na oko 50-60 °C. ;[0027] Jedinjenje iz formule (1A) moguće je dobiti iz jedinjenja iz formule (V), na primer, korišćenjem postupaka opisanih u WO 2011/051540 i WO 2012/143599. Na primer, prema jednom izvođenju, postupak za dobijanje jedinjenja iz formule (1A) obuhvata korake ;;i) dovođenja u reakciju jedinjenja iz formule (V) ;;; ;;
sa jedinjenjem iz formule (VI) ;;; ;;;;
1 ;da bi se proizvelo jedinjenje iz formule (VII); ;;; ;;;
j) dovođenja u reakciju jedinjenja iz formule (VII) sa jedinjenjem iz formule (VIII) ;;; ;;;
da bi se proizvelo jedinjenje iz formule (IX); i ;;; ;;;
k) smanjenje jedinjenja iz formule (IX) da bi se proizvelo jedinjenje iz formule (1A). ;;[0028] Korak reakcije i) je moguće izvesti, na primer, korišćenjem uslova iz Mitsunobu reakcije, na primer na sobnoj temperaturi u prisustvu trifenilfosfina i DIAD (diizopropilazodikarboksilat) u pogodnom rastvaraču, na primer THF ili EtOAc, posle čega je usledilo uklanjanje t-butil karbamat (Boc) zaštite tretiranjem sa HCl i najzad sa bazom kao što je NaOH. ;[0029] Korak reakcije j) je moguće izvesi na sobnoj temperaturi u prisustvu pogodnog sistema aktiviranja i spajanja agensa kao što je kombinacija DIPEA (N,N-diizopropiletilamina), EDCI (1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimida) i anhidrovanog HOBt (1-hidroksi-benzotriazola) u pogodnom rastvaraču, na primer DCM. Kao alternativa HOBt, moguće je koristiti HBTU (O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijumheksafluorofosfat). Alternativno, kombinacija DIPEA i T3P (1-propanfosfonska kiselina ciklični anhidrid) moguće je koristiti kao sistem aktiviranja i spajanje agensa. ;[0030] Korak reakcije k) je moguće izvesti na sobnoj temperaturi tretiranjem jedinjenja iz formule (IX) sa redukcionim agensom, na primer natrijum borohidridom, u pogodnom rastvaraču, na primer etanolu, posle čega sledi tretiranje mešavine sa vodenim HCl. ;[0031] Pronalazak se još ilustruje sledećim, neograničavajućim primerima. ;;Primer 1. Dobijanje 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola iz formule (I) ;;[0032] 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol (5 kg), THF (7,01) i toluen (281) su pomešani na sobnoj temperaturi (RT) pod atmosferom azota. Mešavina je ohlađena do 0°C, n-BuLi (17,9 kg, 1,42 M u heksanima) je dodata ukapavanjem na 0-5 °C tokom perioda od 2-3 sata i mešavina je mešana na 0-5°C tokom 1 sat. Triizopropil borat (6,8 kg) je dodat ukapavanjem na 0-5°C tokom perioda od 45 min. Mešavina je dovedena do RT i mešana tokom 1-2 sata. Pinakol (3,88 kg) je dodat u delovima u mešavinu RT tokom perioda od 20-30 min posle čega je usledilo mešanje tokom 45 min. Mešavina je ohlađena do 0°C i sirćetna kiselina (3,9 kg) je dodata ukapavanjem tokom perioda od 30 min na 0-5°C. Mešavina je dovedena do RT i održavana tokom 12-14 sati. Mešavina je zatim ohlađena do 0°C i voda (20) je dodata ukapavanjem na 0-5°C tokom vremenskog perioda od 30 min. Mešavina je dovedena do RT i mešana tokom 30 min. Vodeni sloj je odvojen i ekstrahovan sa toluenom (20 l). Kombinovani organski sloj je opran sa 10 % NaHCO3 rastvorom (22 l) posle čega je usledila voda (20 l). Organski sloj je koncentrovan pod smanjenim pritiskom ispod 60°C. Dobijeno sirovo jedinjenje je zatim destilovano zajedno sa heptanom (7 l). U ostatak koji je dobijen je dodat heptan (51) i ta mešavina je mešana na 0-5°C tokom 1-2 sata. Čvrsta supstanca je filtrirana, oprana hladnim heptanom (5 l) i osušena na 25-30°C tokom 2-3 sata. Prinos 6,2 kg (67,8%), HPLC čistoća 99,8. ;;Primer 2. Dobijanje 2-hloro-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2il)-1H-pirazol-5-il)benzonitrila (III) ;;[0033] Acetonitril (50 ml), voda (50 ml), kalijum karbonat * H2O (21,7 g, 2,07 ekv.) i 4-bromo-2-hlorobenzonitril (II) (14,0 g, 1,00 ekv.) su dodati. Mešavina je refluksovana pod atmosferom azota tokom oko 0,5 sati. Mešavina je ohlađena do 60-70 °C pod azotnom zaštitom. Paladijum(II)acetat Pd(OAc)2 (0,10 g, 0,007 ekv.) i trifenilfosfin (0,40 g, 0024 ekv.)
1
su dodati pod azotnom zaštitom. 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (I) (21,0 g, 1,17 ekv.) je rastvoreno u acetonitrilu (30 ml). Vazduh je uklonjen vakuumski i zamenjen azotom. Ovaj rastvor je dodat u reakcionu mešavinu u oko 0,5 sata na 70 ± 3 °C. Reakciona mešavina je mešana 2 sata na 70 ± 3 °C. Vodena faza je odvojena i uklonjena iz reakcione mešavine na 65-70 °C. 2 ml o amonijumove vode (25 %) je dodato u reakcionu mešavinu koja je zatim ohlađena do 20 ± 5 °C. Voda (80 ml) je dodata postepeno na 20 ± 5 °C. Mešavina je mešana tokom noći na 20 ± 5 °C. Kristalni proizvod je filtriran i opran dvaput rastvorom acetonitrila:vodi u odnosu od 1:1 (20 ml). Proizvod je osušen pod smanjenim pritiskom na 50-60 °C. Prinos 17,18 g (92,3 %). HPLC-čistoće 99,8 %.
Primer 3. Dobijanje 2-hloro-4-(1H-pirazol-3-il)benzonitrila (V)
[0034] 2-hloro-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2il)-1H-pirazol-5-il)benzonitril (III) (10,0 g, 1,00 ekv.) i metanol (40 ml) su dodati. 30 % HCl (0,3 ml, 0,08 ekv.) je dodato na 10 ± 3 °C. Mešavina je mešana tokom 2 sata na 10 ± 3 °C. Amonijumova voda (25 %) je dodata (3,0 ml, 1,1 ekv.) na 10 ± 5 °C. Voda (15 ml) je dodata postepeno na 10-20 °C. Mešavina je mešana tokom noći na 20 ± 5 °C. Mešavina je zatim ohlađena do 0-5 °C i mešana tokom 4 sata na 0-5 °C. Kristalni proizvod je filtriran i opran mešavinom hladne vode:metanola u odnosu 3:1 (30 ml) i osušen na 50-60 °C. Prinos 6,78 g (95,8 %). HPLC-čistoće 99,7 %.
Primer 4. Dobijanje (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitrila (VII)
[0035] 15 g (73,7 mmol) od 2-hloro-4-(1H-pirazol-3-il)benzonitrila (V), 26,5 g (151 mmol) od (S)-tert-butil-1-hidroksipropan-2-ilkarbamata (VI), trifenilfosfin (39,6 g, 151 mmol) i 84 ml od EtOAc su stavljeni u reakcionu posudu pod atmosferom azota. Mešavina je ohlađena do 10 ± 5 °C. DIAD (29,7 ml, 151 mmol) je dodata ravnomerno tokom 4 sata pod mešanjem dok je održavana na temperaturi na 10 ± 10 °C. Mešavina je zagrejana do 20 ± 5 °C i mešana tokom noći. Koncentrovani HCl (31,1 ml, 295 mmol) je dodat ukapavanjem tokom 10 - 30 min pod mešanjem dok je održavan na temperaturi na 30 ± 5 °C. Mešavina je mešana na 45 ± 5 °C sve dok reakcija nije završena. Voda (82,5 ml) je dodata i temperatura je podešena na 35 ± 5 °C. DCM (105 ml) je zatim dodata i mešavina je mešana energično tokom najmanje 1 min i slojevi su ostavljeni da se odvoje tokom 10 min. Organski sloj je izolovan i opran sa 60 ml tople vode. Vodene faze su kombinovane i oprane sa 75 ml od DCM. Posle toga 75 ml od DCM i 19,3 ml (125 mmol) od 25 % rastvora amonijuma (NH4OH) je dodato u vodenu
1
fazu. pH vrednost je postavljena na preko 9 dodavanjem 50 % NaOH i mešavina je mešana na 40 ± 5 °C sve dok reakcija nije završena. pH vrednost je postavljena na preko 9 dodavanjem 50 % NaOH. Rastvor je filtriran kroz celit na 35 °C, slojevi su odvojeni i organska faza je izolovana. DCM je destilovan na normalnom pritisku sve dok 25 ml rastvora nije preostalo. 2-propanol (4,65 ml) je dodat i temperatura je podešena na oko 50 °C. Posle toga 90 ml N-heptana je dodato tokom 1 sat. Rastvor je zasejan kada je dodato oko 22 ml N-heptana. Mešavina je ohlađena do 0 ± 5 °C tokom 6 sati i zatim je mešana tokom noći. Nataloženi proizvod je izolovan filtriranjem, opran N-heptanom (30 ml) i osušen pod vakuumom na 50 °C. Prinos 81,8 %.
Primer 5. Dobijanje 3-acetil-1H-pirazol-5-karboksilne kiseline (VIII)
[0036] 3-acetil-1H-pirazol-5-karboksilat (5 g, 29,7 mmol), vode (30 ml) i natrijum hidroksid 48 % (2,83 ml, 52,0 mmol) su pažljivo dodati u reakcionu posudu. Mešavina je zagrejana do 60-65 °C i mešana sve dok reakcija nije završena. Mešavina je zatim ohlađena do 50 °C.
30 % HCl (2,83 ml, 26,8 mmol) je dodato na 50 °C tokom 1 sat i mešavina je zasejana po završetku dodavanja HCl jedinjenja. Mešavina je mešana tokom 2 sata. Još 30 % HCl (2,451 ml, 23,19 mmol) je dodato na 50 °C tokom 3 sata posle čega je usledilo mešanje na 50 °C tokom 30 min. Nataloženi proizvod je izolovan filtriranjem, opran vodom (5 ml) i zatim sa metanolom (2,5 ml) i osušen pod vakuumom na 60 °C. Prinos 92,8 %.
Primer 6. Dobijanje (S)-5-acetil-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1H-pirazol-3-karboksamida (IX)
[0037] 6,80 g (44,1 mmol) 3-acetil-1H-pirazol-5-karboksilne kiseline (VIII), DCM (76 ml), 10,33 g (38,3 mmol) (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitrila (VII) i DIPEA (18,04 ml, 104 mmol) je stavljeno u reakcionu tikvu pod atmosferom azota na oko 20 °C. Ova mešavina je ohlađena do 5 °C. Posle toga 28,2 ml (49,9 mmol) T3P (1-propanfosfonska kiselina ciklični anhidrid) u EtOAc (50 %) je dodato tokom 2 sata pod energičnim mešanjem na oko 10 °C. Mešavina je mešana na 10 ± 3 °C tokom noći. Posle toga je etanol (30 ml) dodat u tu mešavinu. Oko 70 ml DCM je zatim destilovaon na oko 60 °C i mešavina je zasejana na oko 60 °C posle čega je usledilo mešanje tokom 30 min na ovoj temperaturi. Mešavina vode (40 ml), 0,75 ml 30 % HCl u vodi i etanolu (10 ml) je zatim dodata tokom oko 2 sata posle čega je usledilo mešanje na 60 ± 5 °C tokom oko 2 sata. Mešavina je ohlađena do 5 -10 °C tokom 4 sata posle čega je usledilo mešanje na ovoj
1
temperaturi tokom noći. Nataloženi proizvod je izolovan filtriranjem, opran sa 2 x 30 ml vode i 1 x 20 ml etanola, i osušen pod vakuumom na 60°C tokom noći. Prinos 87,5 %.
Primer 7. Dobijanje N-((S)-1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)-5-(1-hidroksietil)-1H- pirazol-3-karboksamida (IA)
[0038] 100 mg (0,25 mmol) (S)-5-acetil-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1H-pirazol-3-karboksamida (IX) i 5 ml EtOH su stavljeni u reakcionu tikvu i 19 mg (0,5 mmol) natrijum boroksida ja dodato lagano kao EtOH suspenzija. Reakcija je mešana tokom noći do završetka. 0,5 ml vode i 1 ml 0,5 M HCl su dodati ukapavanjem. Rastvor je ispario do suvoće i 20 ml DCM je dodato. Mešavina je oprana sa 10 ml 1 M NaHCO3 i 10 ml vode posle čega je usledilo sušenje iznad Na2SO4. Posle filtracije i isparavanja dobijeno je 76 mg proizvoda. Prinos 76 %.
1
Claims (20)
- Patentni zahtevi 1. Postupak za dobijanje 2-hloro-4-(1H-pirazol-3-il)benzonitrila iz formule (V)obuhvata korake a) dovođenje u reakciju 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksa-borolan-2-il)-1H-pirazola iz formule (I)sa 4-bromo-2-hlorobenzonitrilom iz formule (II)na povišenoj temperaturi u prisustvu Pd(OAc)2, trifenilfosfina i baze u acetonitrilnom rastvaraču da bi se formirao 2-hloro-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)benzonitril iz formule (III)b) tretiranje jedinjenja iz formule (III) u metanolskom rastvaraču sa katalitičkom količinom HCl; c) dodavanje baze da bi se neutralisala ova mešavina; i d) izolovanje jedinjenja iz formule (V).
- 2. Postupak prema patentnom zahtevu 1 obuhvata korake a) dovođenje u reakciju 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksa-borolan-2-il)-1H-pirazola iz formule (I)sa 4-bromo-2-hlorobenzonitrilom iz formule (II)na povišenoj temperaturi u prisustvu Pd(OAc)2, trifenilfosfina i baze u rastvaraču acetonitril-voda; b) izolovanje acetonitrilne faze; c) dodavanje vode u ohlađenu acetonitrilnu fazu; d) izolovanje nataloženog 2-hloro-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)benzonitrila iz formule (III)e) tretiranje jedinjenja iz formule (III) u metanolskom rastvaraču sa katalitičkom količinom HCl; f) dodavanje baze da bi se neutralisala mešavina; g) dodavanje vode u mešavinu; i h) izolovanje nataloženog jedinjenja iz formule (V).
- 3. Postupak prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu je količina Pd(OAc)2 korišćena po količini jedinjenja iz fomule (II) u koraku a) od oko 0,5 do oko 2, preporučljivo od oko 0,6 do oko 0,8, mol-%.
- 4. Postupak prema patentnom zahtevu 1, 2 ili 3, pri čemu je molarni odnos Pd(OAc)2 prema trifenilfosfinu 1:3.
- 5. Postupak prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je baza kalijum karbonat.
- 6. Postupak prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je temperatura reakcije u koraku a) od oko 60 do oko 75 °C, preporučljivo 70 ± 3 °C.
- 7. Postupak prema bilo kom od prethodnih patentnih zehteva, pri čemu se korak a) izvodi pod protokom azota.
- 8. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 2 do 7, pri čemu je baza dodata u izolovanu fazu acetonitrila pre koraka c).
- 9. Postupak prema patentnom zahtevu 8, pri čemu je ta baza amonijumova voda.
- 10. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 2 do 9, pri čemu temperatura mešavine posle koraka c) jeste10 - 40 °C, poželjno 20 ± 5 °C.
- 11. Postupak prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu vreme reakcije u koraku a) jeste 1 - 8 sati, poželjno 2 - 4 sata.
- 12. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 2 do 11, pri čemu je količina HCl korišćena po količini jedinjenja iz formule (III) u koraku e) od oko 0,05 do oko 0,2, poželjno od oko 0,07 do oko 0,10, molarnih ekvivalenata.
- 13. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 2 do 12, pri čemu temperatura reakcije u koraku e) 0 - 20 °C, poželjno 10 ± 5 °C.
- 14. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 2 do 13, pri čemu vreme reakcije u koraku e) jeste 1 - 8 sati, poželjno 2 - 4 sata.
- 15. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 2 do 14, pri čemu je baza korišćena u koraku f) amonijum voda.
- 16. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 2 do 15, pri čemu je temperatura mešavine posle koraka g) 10 - 20 °C.
- 17. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 2 do 16, pri čemu je izolacija u koraku h) izvedena na 0 - 5 °C.
- 18. Postupak za dobijanje 2-hloro-4-(1H-pirazol-3-il)benzonitrila iz formule (V)obuhvata korake a) tretiranja 2-hloro-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)-benzonitrila iz formule (III)u metanolskom rastvaraču sa katalitičkom količinom HCl jedinjenja; b) dodavanjem baze da bi se neutralisala mešavina; c) izolovanje nataloženog jedinjenja iz formule (V).
- 19. Postupak prema patentnom zahtevu 18 obuhvata korake a) tretiranja 2-hloro-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)-benzonitrila iz formule (III)u metanolskom rastvaraču sa katalitičkom količinom HCl; b) dodavanjem baze da bi se neutralisala mešavina; c) dodavanje vode u mešavinu; i d) izolovanje nataloženog jedinjenja iz formule (V).
- 20. Postupak za dobijanje jedinjenja iz formule (1A)obuhvata dobijanje jedinjenja iz formule (V) prema postupku iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 19; i i) dovođenje u reakciju jedinjenja iz formule (V)sa jedinjenjem iz formule (VI) 2da bi se proizvelo jedinjenje iz formule (VII);j) dovođenje u reakciju jedinjenja iz formule (VII) with a compound of formula (VIII)da bi se proizvelo jedinjenje iz formule (IX); ik) smanjenje jedinjenja iz formule (IX) da bi se proizvelo jedinjenje iz formule (1A). Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI20150111 | 2015-04-09 | ||
| PCT/FI2016/050220 WO2016162604A1 (en) | 2015-04-09 | 2016-04-08 | Process for the preparation of androgen receptor antagonists and intermediates thereof |
| EP16717672.6A EP3280710B1 (en) | 2015-04-09 | 2016-04-08 | Process for the preparation of androgen receptor antagonists and intermediates thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS60184B1 true RS60184B1 (sr) | 2020-06-30 |
Family
ID=55802393
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20200496A RS60184B1 (sr) | 2015-04-09 | 2016-04-08 | Postupak za dobijanje antagonista androgenog receptora i njihovih međuproizvoda |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10189789B2 (sr) |
| EP (1) | EP3280710B1 (sr) |
| JP (1) | JP6707560B2 (sr) |
| KR (1) | KR102628078B1 (sr) |
| CN (1) | CN107428695B (sr) |
| AU (1) | AU2016245278B2 (sr) |
| BR (1) | BR112017021636B1 (sr) |
| CA (1) | CA2980965C (sr) |
| CL (2) | CL2017002491A1 (sr) |
| CO (1) | CO2017010052A2 (sr) |
| CY (1) | CY1123105T1 (sr) |
| DK (1) | DK3280710T3 (sr) |
| ES (1) | ES2800828T3 (sr) |
| HR (1) | HRP20200707T1 (sr) |
| HU (1) | HUE049144T2 (sr) |
| IL (1) | IL254629B (sr) |
| LT (1) | LT3280710T (sr) |
| MX (1) | MX378231B (sr) |
| MY (1) | MY185488A (sr) |
| PE (1) | PE20171738A1 (sr) |
| PL (1) | PL3280710T3 (sr) |
| PT (1) | PT3280710T (sr) |
| RS (1) | RS60184B1 (sr) |
| RU (1) | RU2719590C2 (sr) |
| SG (1) | SG11201707959VA (sr) |
| SI (1) | SI3280710T1 (sr) |
| UA (1) | UA120777C2 (sr) |
| WO (1) | WO2016162604A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA201706671B (sr) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11225500B2 (en) * | 2017-12-19 | 2022-01-18 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Synthesis of 1:1:1 co-crystal of 1-cyano-2-(4-cyclopropyl-benzyl)-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-benzene, L-proline and water |
| US11236070B2 (en) | 2019-05-16 | 2022-02-01 | Novartis Ag | Chemical process |
| WO2021001603A1 (en) | 2019-07-02 | 2021-01-07 | Orion Corporation | Pharmaceutical composition of darolutamide |
| CN110590668A (zh) * | 2019-07-17 | 2019-12-20 | 江苏君若医药有限公司 | N-[(1s)-2-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1h-吡唑-1-基]-1-甲基乙基]-5-(1-羟基乙基)- 1h-吡唑-3-甲酰胺的制备方法 |
| CN110483534B (zh) * | 2019-07-23 | 2021-05-18 | 上海药明康德新药开发有限公司 | 一种(2,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-7-基)甲醇的制备方法 |
| CN111116476A (zh) * | 2019-12-27 | 2020-05-08 | 武汉九州钰民医药科技有限公司 | 制备抗肿瘤药物多拉米胺的方法 |
| CN111116477B (zh) * | 2019-12-27 | 2021-04-20 | 武汉九州钰民医药科技有限公司 | 多拉米胺的合成工艺 |
| CN120192300A (zh) | 2020-05-11 | 2025-06-24 | 奥赖恩公司 | 制备雄激素受体拮抗剂及其中间体的方法 |
| CN113527208A (zh) * | 2021-08-31 | 2021-10-22 | 江西金丰药业有限公司 | 一步法制备2-氯-4-（1h-吡唑-3-基）苯甲腈的方法 |
| CN113861115A (zh) * | 2021-09-10 | 2021-12-31 | 浙江师范大学 | 一种吡唑酰胺类衍生物及合成方法和应用 |
| TW202521513A (zh) * | 2023-08-17 | 2025-06-01 | 芬蘭商奧利安公司 | 雄性素受體拮抗劑及其中間物之製備方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR078793A1 (es) | 2009-10-27 | 2011-12-07 | Orion Corp | Derivados de carboxamidas no esteroidales y acil hidrazona moduladores de receptores androgenicos de tejido selectivo (sarm), composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos en el tratamiento del cancer de prostata entre otros |
| WO2012143599A1 (en) * | 2011-04-21 | 2012-10-26 | Orion Corporation | Androgen receptor modulating carboxamides |
| US9242997B2 (en) * | 2011-05-06 | 2016-01-26 | Zafgen, Inc. | Tricyclic pyrazole sulphonamide compunds and methods of making and using same |
-
2016
- 2016-04-08 HU HUE16717672A patent/HUE049144T2/hu unknown
- 2016-04-08 CN CN201680018881.7A patent/CN107428695B/zh active Active
- 2016-04-08 EP EP16717672.6A patent/EP3280710B1/en active Active
- 2016-04-08 RU RU2017134662A patent/RU2719590C2/ru not_active Application Discontinuation
- 2016-04-08 WO PCT/FI2016/050220 patent/WO2016162604A1/en not_active Ceased
- 2016-04-08 JP JP2017552929A patent/JP6707560B2/ja active Active
- 2016-04-08 ES ES16717672T patent/ES2800828T3/es active Active
- 2016-04-08 PE PE2017001969A patent/PE20171738A1/es unknown
- 2016-04-08 UA UAA201710897A patent/UA120777C2/uk unknown
- 2016-04-08 SI SI201630674T patent/SI3280710T1/sl unknown
- 2016-04-08 MY MYPI2017703709A patent/MY185488A/en unknown
- 2016-04-08 BR BR112017021636-1A patent/BR112017021636B1/pt active IP Right Grant
- 2016-04-08 PL PL16717672T patent/PL3280710T3/pl unknown
- 2016-04-08 CA CA2980965A patent/CA2980965C/en active Active
- 2016-04-08 PT PT167176726T patent/PT3280710T/pt unknown
- 2016-04-08 LT LTEP16717672.6T patent/LT3280710T/lt unknown
- 2016-04-08 DK DK16717672.6T patent/DK3280710T3/da active
- 2016-04-08 AU AU2016245278A patent/AU2016245278B2/en active Active
- 2016-04-08 MX MX2017012910A patent/MX378231B/es unknown
- 2016-04-08 SG SG11201707959VA patent/SG11201707959VA/en unknown
- 2016-04-08 RS RS20200496A patent/RS60184B1/sr unknown
- 2016-04-08 HR HRP20200707TT patent/HRP20200707T1/hr unknown
- 2016-04-08 US US15/564,878 patent/US10189789B2/en active Active
- 2016-04-08 KR KR1020177032529A patent/KR102628078B1/ko active Active
-
2017
- 2017-09-24 IL IL254629A patent/IL254629B/en active IP Right Grant
- 2017-10-03 CO CONC2017/0010052A patent/CO2017010052A2/es unknown
- 2017-10-03 CL CL2017002491A patent/CL2017002491A1/es unknown
- 2017-10-04 ZA ZA2017/06671A patent/ZA201706671B/en unknown
-
2019
- 2019-02-14 CL CL2019000397A patent/CL2019000397A1/es unknown
-
2020
- 2020-05-25 CY CY20201100495T patent/CY1123105T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS60184B1 (sr) | Postupak za dobijanje antagonista androgenog receptora i njihovih međuproizvoda | |
| RS54277B1 (sr) | Postupak za proizvodnju tetrazolom supstituisanih derivata diamida antranilne kiseline i nova kristalna modifikacija ovih derivata | |
| RS54679B1 (sr) | Sinteza dinatrijum soli n4-(2,2-dimetil-4-[(dihidrogen fosfonoksi)metil]-3-okso-5-pirido[1,4]oksazin-6-il)-5-fluoro-n2-(3,4,5-trimetoksifenil)-2,4-pirimidindiamina | |
| ITMI20090397A1 (it) | Procedimento per la preparazione della 6-(7-((1-amminociclopropil)metossi)-6-metossichinolin-4-ilossi)-n-metil-1-naftammide e suoi intermedi di sintesi | |
| WO2017025981A1 (en) | Process for the preparation of methyl 4,6-diamino-2-[l-(2-fhiorobenzvr)-lh-pyrazolo i3,4-blpvridin-3-vn-5-pyrimidinyl(methvl)carbamate and its polymorphs thereof | |
| MX2014008947A (es) | Una sintesis telescopica de sal de 5-amino-4-nitro-1-alquil-1h-pir azol. | |
| PL198664B1 (pl) | Sposób wytwarzania lozartanu potasu | |
| US9527821B2 (en) | Deprotection method for tetrazole compound | |
| CN101735305A (zh) | 一种l-肌肽的合成方法 | |
| JP2008531642A (ja) | 薬学活性化合物イルベサルタンおよびその合成中間体を得る方法 | |
| HK1250710B (en) | Process for the preparation of androgen receptor antagonists and intermediates thereof | |
| EP3976588B1 (en) | Methods for the preparation of 5-bromo-2-(3-chloro-pyridin-2-yl)-2h-pyrazole-3-carboxylic acid | |
| CN115605470B (zh) | 制备雄激素受体拮抗剂及其中间体的方法 | |
| NZ736463B2 (en) | Process for the preparation of androgen receptor antagonists and intermediates thereof | |
| HK1246782A1 (en) | Process for the preparation of androgen receptor antagonists and intermediates thereof | |
| CN121712746A (zh) | 雄激素受体拮抗剂及其中间体的制备方法 | |
| KR101421032B1 (ko) | (2-메틸-1-(3-메틸벤질)-1Ｈ-벤조[d]이미다졸-5일)(피페리딘-5-일)메탄온의 제조방법 | |
| CZ200771A3 (cs) | Zpusoby prípravy metadoniumchloridu | |
| CN101268056A (zh) | 4-氨基吡唑衍生物的制备方法 |