RS60208B1 - Polimeri koji vezuju protone za oralnu primenu - Google Patents

Polimeri koji vezuju protone za oralnu primenu

Info

Publication number
RS60208B1
RS60208B1 RS20200504A RSP20200504A RS60208B1 RS 60208 B1 RS60208 B1 RS 60208B1 RS 20200504 A RS20200504 A RS 20200504A RS P20200504 A RSP20200504 A RS P20200504A RS 60208 B1 RS60208 B1 RS 60208B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
polymer
cross
amine polymer
amine
chloride
Prior art date
Application number
RS20200504A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerrit Klaerner
Eric F Connor
Randi K Gbur
Matthew J Kade
Paul H Kierstead
Jerry M Buysse
Michael J Cope
Kalpesh N Biyani
Son H Nguyen
Scott M Tabakman
Original Assignee
Tricida Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tricida Inc filed Critical Tricida Inc
Publication of RS60208B1 publication Critical patent/RS60208B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/785—Polymers containing nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F226/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a single or double bond to nitrogen or by a heterocyclic ring containing nitrogen
    • C08F226/02—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a single or double bond to nitrogen or by a heterocyclic ring containing nitrogen by a single or double bond to nitrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F226/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a single or double bond to nitrogen or by a heterocyclic ring containing nitrogen
    • C08F226/02—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a single or double bond to nitrogen or by a heterocyclic ring containing nitrogen by a single or double bond to nitrogen
    • C08F226/04—Diallylamine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F26/00—Homopolymers and copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a single or double bond to nitrogen or by a heterocyclic ring containing nitrogen
    • C08F26/02—Homopolymers and copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a single or double bond to nitrogen or by a heterocyclic ring containing nitrogen by a single or double bond to nitrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F26/00—Homopolymers and copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a single or double bond to nitrogen or by a heterocyclic ring containing nitrogen
    • C08F26/02—Homopolymers and copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a single or double bond to nitrogen or by a heterocyclic ring containing nitrogen by a single or double bond to nitrogen
    • C08F26/04—Diallylamine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F271/00—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to polymers of nitrogen-containing monomers as defined in group C08F26/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F8/00—Chemical modification by after-treatment
    • C08F8/02—Alkylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
    • C08J3/24—Crosslinking, e.g. vulcanising, of macromolecules
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F2810/00—Chemical modification of a polymer
    • C08F2810/20—Chemical modification of a polymer leading to a crosslinking, either explicitly or inherently
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J2333/00—Characterised by the use of homopolymers or copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical, or of salts, anhydrides, esters, amides, imides, or nitriles thereof; Derivatives of such polymers
    • C08J2333/24—Homopolymers or copolymers of amides or imides
    • C08J2333/26—Homopolymers or copolymers of acrylamide or methacrylamide

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Other Resins Obtained By Reactions Not Involving Carbon-To-Carbon Unsaturated Bonds (AREA)
  • Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis
[0001] Predmetni pronalazak se generalno odnosi na polimere koji vezuju protone za oralnu primenu koji mogu biti upotrebljeni u lečenju metaboličke acidoze.
[0002] Metabolička acidoza je rezultat metaboličkih i dijetetskih procesa koji u raznim bolesnim stanjima dovode do nastanka uslova u kojima se neisparljive kiseline nakupljaju u organizmu, što prouzrokuje neto dodavanje protona (H+) ili gubitak bikarbonata (HCO3-). Metabolička acidoza se javlјa kada organizam akumulira kiselinu iz metaboličkih i dijetetskih procesa i kada se višak kiseline ne uklanja u potpunosti iz organizma preko bubrega. Hronično oboljenje bubrega je često udruženo sa metaboličkom acidozom usled smanjenog kapaciteta bubrega da izlučuju jone vodonika, što je sekundarna pojava usled odsustva sposobnosti da se povratno preuzme profiltriran bikarbonat (HCO3-), sintetiše amonijak (amoniogeneza) i izluče titrabilne kiseline. Smernice dobre kliničke prakse preporučuju započinjanje alkalne terapije kod pacijenata sa hroničnim bubrežnim oboljenjem (CKD) koje nije zavisno od dijalize, kada je nivo serumskog bikarbonata <22 mEq/L, da bi se sprečile ili lečile komplikacije metaboličke acidoze (Clinical practice guidelines for nutrition in chronic renal failure, K/DOQI, National Kidney Foundation, Am. J. Kidney Dis.2000; 35:S1-140; Raphael, KL, Zhang, Y, Wei, G i saradnici, 2013, Serum bikarbonate and mortality in adults in NHANES III, Nephrol. Dial. Transplant 28:1207-1213). Navedene komplikacije obuhvataju pothranjenost i retardaciju rasta kod dece, pogoršanje oboljenja kostiju, povećanu degradaciju mišića, smanjenu sintezu albumina i povećanu inflamaciju (Leman, J, Litzow, JR, Lennon, EJ.1966. The effects of chronic acid loads in normal man: further evidence for the participation of bone mineral in the defense against chronic metabolic acidosis, J. Clin. Invest.45:1608-1614; Franch HA, Mitch WE, 1998, Catabolism in uremia: the impact of metabolic acidosis, J. Am. Soc. Nephrol.9: S78-81; Ballmer, PE, McNurlan, MA, Hulter, HN i saradnici, 1995, Chronic metabolic acidosis decreases albumin synthesis and induces negative nitrogen balance in humans, J. Clin. Invest.95: 39-45; Farwell, WR, Taylor, EN, 2010, Serum anion gap, bikarbonate and biomarkers of inflammation in healthy individuals in a national survey, CMAJ 182:137-141). Prekomerna metabolička acidoza je prisutna kod velikog broja pacijenata kojima je utvrđena stopa glomerularne filtracije ispod 30 ml/min/1,73m<2>(KDOQI bone guidelines: American Journal of Kidney Diseases (2003) 42:S1-S201. (suppl); Widmer B, Gerhardt RE, Harrington JT, Cohen JJ, Serum electrolyte and acid base composition: The influence of graded degrees of chronic renal failure, Arch Intern Med 139:1099-1102, 1979; Dobre M, Yang, W, Chen J i saradnici, Association of serum bikarbonate with risk of renal and cardiovascular outcomes in CKD: a report from the chronic renal insufficiency cohort (CRIC) study. Am. J. Kidney Dis.62: 670-678, 2013; Yaqoob, MM. Acidosis and progression of chronic kidney disease. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens.19: 489-492, 2010).
[0003] Metabolička acidoza, bez obzira na etiologiju, dovodi do snižavanja bikarbonata u vanćelijskim tečnostima i time do smanjenja vanćelijskog pH. Odnos između pH seruma i bikarbonata u serumu je opisan Henderson-Haselbalhovom jednačinom
gde je 0,03 koeficijent fizičke rastvorlјivosti za CO2, a [HCO3-] i PaCO2su koncentracije bikarbonata i parcijalni pritisak uglјen-dioksida, tim redom.
[0004] Postoji nekoliko laboratorijskih testova koji mogu biti upotrebljeni za definisanje metaboličke acidoze. Testovi u osnovi mere koncentraciju bilo bikarbonata (HCO3-) ili protona (H<+>) u raznim biološkim uzorcima, uklјučujući vensku ili arterijsku krv.
[0005] Najkorisnija merenja za određivanje acidoze se oslanjaju na merenje bikarbonata u venskoj plazmi (ili ukupnog ugljen-dioksida [tCO2]), serumskih elektrolita Cl-, K<+>i Na<+>, kao i na određivanje anjonskog zjapa. U kliničkoj laboratoriji, merenje elektrolita venske plazme ili seruma obuhvata određivanje tCO2.Ovakvo merenje odražava sumu cirkulišućeg CO2[tj. ukupnog CO2predstavljenog bikarbonatima (HCO3-), ugljenom kiselinom (H2CO3) i rastvorenim CO2(0,03 X PCO2)]. tCO2 može takođe biti povezan sa HCO3-, upotrebom pojednostavlјenog i standardizovanog oblika Henderson-Haselbalhove jednačine: tCO2 = HCO3<->+ 0,03 PCO2, gde PCO2predstavlja izmereni parcijalni pritisak CO2Kako je koncentracija HCO3<->veća od 90% tCO2 i kako postoje male količine H2CO3, venski tCO2 se često koristi kao razumna aproksimacija venskoj koncentraciji HCO3<->u krvi. Posebno kod hroničnog oboljenja bubrega, abnormalna vrednost HCO3<->u plazmi <22 mEq/L uglavnom ukazuje na metaboličku acidozu.
[0006] Promene u koncentraciji serumskog Cl<->mogu obezbediti dodatne uvide u moguće poremećaje acido-bazne ravnoteže, naročito kada su one nesrazmerne promenama u koncentraciji serumskog Na<+>. Kada se to dogodi, promene u koncentraciji serumskog Cl<->su obično udružene sa recipročnim promenama u serumskom bikarbonatu. Stoga, kod metaboličke acidoze sa normalnim anjonskim zjapom, serumski Cl<->se povećava na >105 mEq/L, dok serumski bikarbonat opada na <22 mEq/L.
[0007] Izračunavanje anjonskog zjapa [definisanog kao Na<+>-(Cl<->+ HCO3-) u serumu] je važan aspekt dijagnoze metaboličke acidoze. Metabolička acidoza može biti prisutna sa normalnim ili sa povišenim anjonskim zjapom. Ipak, povišeni anjonski zjap obično ukazuje na prisustvo metaboličke acidoze, bez obzira na promenu u serumskom HCO3-. Anjonski zjap veći od 20 mEq/L (normalni anjonski zjap je od 8 do 12 mEq/L) je uobičajena karakteristika metaboličke acidoze.
[0008] Gasne analize arterijske krvi se upotrebljavaju za identifikaciju tipa acido-baznog poremećaja i za utvrđivanje da li su prisutni mešoviti poremećaji. Generalno, rezultat merenja gasne analize arterijske krvi bi trebao da bude usklađen sa istorijom bolesti, fizičkim pregledom i rutinskim laboratorijskim podacima čiji je spisak prethodno naveden. Gasna analiza arterijske krvi meri parcijalni pritisak uglјen-dioksida (PaCO2), kiselost (pH) i parcijalni pritisak kiseonika (PaO2) u arterijskoj krvi. Koncentracija HCO3<->se izračunava na osnovu pH i PaCO2. Obeležja metaboličke acidoze su pH <7,35, PaCO2<35 mm Hg i HCO3<-><22 mEq/L. Vrednost PaO2(normalna vrednost je 80-95 mmHg) se ne upotrebljava u postavlјanju dijagnoze metaboličke acidoze, ali može biti od pomoći u utvrđivanju uzroka. Acido-bazni poremećaj se najpre klasifikuje kao respiratorni ili metabolički. Respiratorni poremećaji su oni prouzrokovani abnormalnom eliminacijom CO2preko pluća, odnosno proizvodnjom u višku (acidoza) ili deficitom (alkaloza) CO2(uglјen-dioksida) u vanćelijskoj tečnosti. U respiratornim acido-baznim poremećajima, promene u serumskom bikarbonatu (HCO3-) su u početku direktna posledica promene u Pco2, dok sa većim povećanjem Pco2dolazi do povećanja u HCO3<-(>Adrogue HJ, Madias NE, 2003, Respiratory acidosis, respiratory alkalosis, and mixed disorders, u Johnson RJ, Feehally J (ur.): Comprehensive Clinical Nephrology. London, CV Mosby, str. 167-182). Metabolički poremećaji su oni koji su prouzrokovani prekomernim unosom ili metaboličkom proizvodnjom ili gubitkom neisparljivih kiselina ili baza u vanćelijskoj tečnosti. Ovakve promene se ogledaju u promenama koncentracije bikarbonatnog anjona (HCO3-) u krvi; prilagođavanje u ovom slučaju uklјučuje i puferske (neposredne) i respiratorne (u periodu od nekoliko sati do nekoliko dana), kao i renalne (u danima) mehanizme. (DuBose TD, MacDonald GA: renal tubular acidosis, 2002, u DuBose TD, Hamm LL (ur.): Acid-base and electrolyte disorders: A companion to Brenners and Rector’s the Kidney, Philadelphia, WB Saunders, str.189-206).
[0009] Ukupna koncentracija jona vodonika u krvi je definisana odnosom dva kvantiteta, sadržaja HCO3<->u serumu (regulisanog bubrezima) i sadržaja PCO2(regulisanog plućima) i izražava se na sledeći način:
[H<+>] ∝ (PCO2/[HCO3])
[0010] Posledica povećanja sveukupne koncentracije jona vodonika je pad u koncentraciji glavnog vanćelijskog puferskog sistema, bikarbonatnog. Normalni pH krvi je između 7,38 i 7,42, što odgovara koncentraciji vodonikovog jona (H<+>) od 42 do 38 nmol/L (Goldberg M: Approach to Acid-Base Disorders. 2005. U Greenberg A, Cheung AK (ur.) Primer on Kidney Diseases, National Kidney Foundation, Philadelphia, Elsevier-Saunders, str.104-109.). Bikarbonat (HCO3-) je anjon koji deluje kao pufer prilikom poremećaja pH u organizmu, a normalni nivoi bikarbonata u plazmi su opsega od 22-26 mEq/L (Szerlip HM: Metabolic Acidosis, 2005, u Greenberg A, Cheung AK (ur.) Primer on Kidney Diseases, National Kidney Foundation, Philadelphia, Elsevier-Saunders, str.74-89.). Acidoza je proces koji prouzrokuje smanjenje pH krvi (acidemiju) i odražava akumulaciju vodonikovog jona (H<+>) i njegovo posledično puferisanje sa bikarbonatnim jonom (HCO3-) što rezultuje u smanjenju serumskog bikarbonata. Metabolička acidoza može biti predstavljena na sledeći način:
nizak visok
(Clinical practice guidelines for nutrition in chronic renal failure. K/DOQI, National Kidney Foundation. Am. J. Kidney Dis.2000; 35:S1-140). Upotreba navedene jednačine za ravnotežu ukazuje da je gubitak jednog HCO3<->ekvivalentan dodavanju jednog H<+>i obrnuto, da je dodavanje jednog HCO3<->ekvivalentno gubitku jednog H<+>. Tako, promene u pH krvi, naročito povećanje u H<+>(niži pH, acidoza), može biti korigovano povećanjem serumskog HCO3<->ili, ekvivalentno, smanjenjem serumskog H<+>.
[0011] Da bi se vanćelijski pH održao unutar normalnog opsega, kiselina koja se dnevno proizvodi mora biti izlučena iz organizma. Proizvodnja kiseline u organizmu je rezultat metabolizma uglјenih hidrata, masti i aminokiselina iz hrane. Potpuna oksidacija ovih metaboličkih supstrata proizvodi vodu i CO2.
Uglјen-dioksid generisan ovakvom oksidacijom (∼20,000 mmol/dan) se efikasno izdiše preko pluća i predstavlјa komponentu isparlјive kiseline od značaja za acido-baznu ravnotežu.
[0012] Nasuprot navedenom, neisparljive kiseline (∼50-100 mEq/dan) se proizvode metabolizmom aminokiselina i nukleinskih kiselina koje sadrže sulfate i fosfate. Dodatne neisparljive kiseline (mlečna kiselina, buterna kiselina, sirćetna kiselina, druge organske kiseline) nastaju nepotpunom oksidacijom masti i uglјenih hidrata, kao i metabolizmom uglјenih hidrata u debelom crevu, gde bakterije koje naseljavaju lumen debelog creva prevode supstrate u male organske kiseline koje se potom apsorbuju u krvotok. Uticaj masnih kiselina kratkog lanca na acidozu se anabolizmom donekle svodi na minimum, na primer, prevođenjem u masne kiseline dugog lanca ili, katabolizmom, u vodu i CO2.
[0013] Bubrezi održavaju pH ravnotežu u krvi putem dva mehanizma: povratnim preuzimanjem profiltriranog HCO3<->da bi se sprečila sveobuhvatna deplecija bikarbonata, i eliminacijom neisparljivih kiselina putem urina. Oba mehanizma su neophodna da bi se sprečili potpuni gubitak bikarbonata i acidoza.
[0014] U prvom mehanizmu, bubrezi povratno preuzimaju HCO3<->koji se filtrira od strane glomerula. Ovakvo povratno preuzimanje se odvija u proksimalnim tubulama i iznosi 4500 mEq/danu ponovno preuzetog HCO3-. Navedeni mehanizam sprečava da se HCO3<->izgubi putem urina, čime se sprečava metabolička acidoza. U drugom mehanizmu, bubrezi eliminišu dovolјno H<+>da bi se nivo izjednačio sa dnevnom metaboličkom proizvodnjom neisparljivih kiselina koje nastaju oksidacijom proteina, masti i uglјenih hidrata. Eliminacija ovakvog opterećenja kiselinama se postiže u bubregu na dva načina, odnosno aktivnom sekrecijom H<+>jona i stvaranjem amonijaka. Neto rezultat ova dva međusobno povezana postupka je eliminacija 50-100 mEq/dan neisparljive kiseline koja nastaje u normalnim metaboličkim procesima.
[0015] Za održanje acido-bazne ravnoteže je stoga neophodna normalna funkcija bubrega. Tokom hroničnog oboljenja bubrega, filtracija i ponovno preuzimanje HCO3<->su poremećeni, kao i proizvodnja i izlučivanje amonijaka. Ovakvi deficiti brzo dovode do hronične metaboličke acidoze koja je, sama po sebi, zanačajan prethodnik završne faze oboljenja bubrega. Sa nastavkom metaboličke proizvodnje kiselina, smanjenje eliminacije kiselina će poremetiti H<+>/HCO3<->ravnotežu tako da pH krvi pada ispod normalne vrednosti pH = 7,38 -7,42.
[0016] Lečenje metaboličke acidoze alkalnom terapijom je obično indikovano da bi se povećao i održao pH plazme na više od 7,20. Natrijum bikarbonat (NaHCO3) je agens koji se najčešće koristi za korigovanje metaboličke acidoze. NaHCO3može biti primenjen intravenski, da bi se adekvatno povećao serumski nivo HCO3<->i tako povećao pH na više od 7,20. Dalјa korekcija zavisi od konkretne situacije i ne mora biti indikovana ukoliko se postupak u osnovi može lečiti ili je pacijent bez simptoma. Navedeno je posebno tačno kod određenih oblika metaboličke acidoze. Na primer, u acidozi sa velikim anjonskim zjapom (AG) koja nastaje sekundarno, usled akumulacije organskih kiselina, mlečne kiseline i ketona, srodni anjoni se na kraju metabolišu u HCO3-. Kada se leči osnovni poremećaj, serumski pH se koriguje; stoga, kod ovakvih pacijenata je potrebno biti oprezan prilikom primene alkalne terapije da bi se pH podigao na nivo mnogo viši od 7,20, a da bi se sprečilo povećanje bikarbonata iznad normalnog opsega ( > 26 mEq/L).
[0017] Citrat je odgovarajuća alkalna terapija koja se primenjuje oralno ili IV, bilo u vidu soli kalijuma ili natrijuma, pošto se metaboliše u jetri i dovodi do obrazovanja tri mola bikarbonata po svakom molu citrata. Kalijum citrat koji se primenjuje IV treba upotrebljavati uz oprez u prisustvu oštećenja bubrega i potrebno je pažlјivo pratiti stanje pacijenta kako bi se izbegla hiperkalemija.
[0018] Intravenski rastvor natrijum bikarbonata (NaHCO3) može biti primenjen ukoliko je metabolička acidoza ozbilјna ili ukoliko je malo verovatno da se korekcija može postići bez egzogene primene alkalnih supstanci. Oralna primena alkalnih supstanci je poželjan način terapije kod osoba sa hroničnom metaboličkom acidozom. Najčešći alkalni oblici za oralnu terapiju obuhvataju tablete NaHCO3, gde je 1 g NaHCO3jednak 11,9 mEq HCO3-. Ipak, oralni oblik NaHCO3nije odobren za medicinsku upotrebu i uputstvo za upotrebu intravenskog rastvora natrijum bikarbonata obuhvata sledeće kontraindikacije, upozorenja i mere predostrožnosti (uputsvo firme Hospira za NDC 0409-3486-16):
Kontraindikacije: Injekcija natrijum bikarbonata je po USP-u kontraindikovana kod pacijenata koji gube hlorid povraćanjem ili kontinuiranim gastrointestinalnim sukcijama, kao i kod pacijenata koji primaju diuretike za koje je poznato da proizvode hipohloremijsku alkalozu.
Upozorenja: Rastvore koje sadrže jone natrijuma bi trebalo upotrebljavati sa velikim oprezom, ukoliko uopšte, kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom, teškom insuficijencijom bubrega i u kliničkim stanjima u kojima je prisutan edem sa zadržavanjem natrijuma. Kod pacijenata sa smanjenom funkcijom bubrega, primena rastvora koji sadrže jone natrijuma može dovesti do zadržavanja (retencije) natrijuma. Intravenska primena ovakvih rastvora može prouzrokovati prekomerno opterećenje tečnostima i/ili rastvorima, što dovodi do razblaživanja koncentracija elektrolita u serumu, prekomerne hidratacije, kongestivnih stanja ili plućnog edema.
Mere predostrožnosti: [...] Potencijalno velike količine natrijuma, primenjene sa bikarbonatom, zahtevaju oprez prilikom upotrebe natrijum bikarbonata kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom ili drugim edematoznim ili stanjima u kojima dolazi do zadržavanja natrijuma, kao i kod pacijenata sa oligurijom ili anurijom.
[0019] Acido-bazni poremećaji su česti kod pacijenata sa hroničnim oboljenjem bubrega i srčanom insuficijencijom. Hronično oboljenje bubrega (CKD) progresivno narušava sposobnost bubrega da izlučuju jone vodonika od približno 1 mmol/kg telesne težine, koliko iznosi proizvodnja kod zdravih odraslih osoba (Yaqoob, MM. 2010, Acidosis and progression of chronic kidney disease, Curr. Opin. Nephrol. Hyperten. 19:489-492.). Metabolička acidoza, nastala akumulacijom kiseline (H<+>) ili deplecijom baze (HCO3-) u organizmu, uobičajena je komplikacija kod pacijenata sa CKD, posebno kada stopa glomerularne filtracije (GFR, mera funkcije bubrega) padne ispod 30 ml/min/1,73m<2>. Metabolička acidoza je sa snažnim dugoročnim efektim na metabolizam proteina i mišića, remodelovanje kostiju, kao i na razvoj renalne osteodistrofije. Dodatno, metabolička acidoza utiče na razne parakrine i endokrine funkcije, ponovo sa dugoročnim posledicama kao što su povećani medijatori inflamacije, smanjen leptin, rezistencija na insulin i povećana proizvodnja kortikosteroida i paratiroidnog hormona (Mitch WE, 1997, Influence of metabolic acidosis on nutrition, Am. J. Kidney Dis. 29:46-48.). Neto efekat kontinuirane metaboličke acidoze kod CKD pacijenata je gubitak mase kostiju i mišića, negativan balans azota i ubrzavanje hronične insuficijencije bubrega usled hormonskih i ćelijskih abnormalnosti (De Brito-Ashurst I, Varagunam M, Raftery MJ i saradnici, 2009, Bikarbonate supplementation slows progression of CKD and improves nutritional status, J. Am. Soc. Nephrol.20: 2075-2084). Nasuprot navedenom, moguća komplikacija alkalne terapije kod pacijenata sa CKD podrazumeva ekspanziju zapremine vanćelijske tečnosti koja prati unos natrijuma, što rezultuje razvojem ili pogoršanjem hipertenzije, olakšanom vaskularnom kalcifikacijom i dekompenzacijom postojeće srčane insuficijencije. Pacijenti sa CKD umerenog stepena (GFR je 20-25% od normalnog) najpre razvijaju hiperhloremijsku acidozu sa normalnim anjonskim zjapom zbog nemogućnosti da se povratno preuzme profiltriran bikarbonat i da se izluče protonski i amonijumski katjoni. Sa progresijom ka uznapredovalim stadijumima CKD, anjonski zjap se povećava, što odražava kontinuirano narušavanje kapaciteta bubrega da izlučuje anjone što je povezano sa protonima koji nisu izlučeni. Serumski bikarbonat kod ovih pacijenata retko ide ispod 15 mmol/L, dok je anjonski zjap maksimalno povišen na približno 20 mmol/L. Anjoni koji se ne mogu metabolisati i nakupljaju se u CKD, puferski se regulišu alkalnim solima iz kostiju (Lemann J Jr, Bushinsky DA, Hamm LL Bone buffering of acid and base in humans. Am. J. Physiol Renal Physiol.2003 novembar, 285(5):F811-32).
[0020] Većina pacijenata sa hroničnim oboljenjem bubrega takođe ima i dijabetes (dijabetsku nefropatiju) i hipertenziju, što vodi pogoršanju funkcije bubrega. Kod skoro svih pacijenata sa hipertenzijom, visok unos natrijuma pogoršava hipertenziju. Shodno navedenom, smernice za lečenja bubrežne, srčane insuficijencije, dijabetesa i hipertenzije strogo ograničavaju unos natrijuma kod ovakvih pacijenata na manje od 1,5 g ili 65 mEq dnevno (HFSA 2010 guidelines, Lindenfeld 2010, J Cardiac Failure V16 No 6 P475). Hronične terapije za hipertenziju često izazivaju izlučivanje natrijuma (diuretici) ili modifikuju sposobnost bubrega da izlučuju natrijum i vodu (kao što su, na primer, lekovi koji inhibiraju sistem renin-angiotenzin-aldosteron, "RAASi"). Međutim, kako se funkcija bubrega pogoršava, diuretici postaju manje efektivni zbog nemogućnosti tubula da odgovore. RAASi lekovi izazivaju hiperkalemiju koja može biti opasna po život, pošto inhibiraju izlučivanje kalijuma preko bubrega. Imajući u vidu dodatno opterećenje natrijumom, hronično lečenje pacijenata sa metaboličkom acidozom, sa bazom koja sadrži natrijum u količini koja često i prevazilazi ukupni preporučeni dnevni unos natrijuma, nije razumna praksa. Posledica je da se oralni natrijum bikarbonat najčešće ne propisuje kao hronična terapija kod ovakvih pacijenata sa dijabetskom nefropatijom. Kalijum bikarbonat takođe nije prihvatlјiv, pošto pacijenti sa CKD nisu u stanju da lako izluče kalijum, što vodi teškoj hiperkalemiji.
[0021] Uprkos navedenim nedostacima, uloga oralnog natrijum bikarbonata je proučavana u maloj subpopulaciji nehipertenzivnih CDK pacijenata. Kao deo “Nacionalnog dijaloga za istraživanje bubrega”, identifikovana je alkalna terapija sa potencijalom da uspori progresiju CKD, kao i da koriguje metaboličku acidozu. Godišnji pad starosno-zavisne stope glomerularne filtracije (GFR) nakon starosti od 40 godina iznosi 0,75-1,0 ml/min/1,73m<2>kod normalnih osoba. Kod CKD pacijenata sa brzom progresijom, mogao se primetiti nagliji pad od >4 ml/min/1,73 m<2>godišnje.
[0022] U jednoj od proizašlih studija, De Brito-Ashurst i saradnici su pokazali da suplementacija bikarbonatima čuva funkciju bubrega u CKD (De Brito-Ashurst I, Varagunam M, Raftery MJ i saradnici, 2009, Bikarbonate supplementation slows progression of CKD and improves nutritional status, J. Am. Soc. Nephrol. 20: 2075-2084). Studija je nasumično uključila 134 odrasle osobe sa CKD (klirens kreatinina [CrCl] je bio od 15 do 30 ml/min na 1,73 m<2>) i sa serumskim bikarbonatom od 16 do 20 mmol/L, kojima je, bilo u vidu suplementacije, ili standarnim načinima primenjivan natrijum bikarbonat tokom 2 godine. Prosečna doza bikarbonata u ovoj studiji je iznosila 1,82 g/dan, što je obezbeđivalo 22 mEq bikarbonata na dan. Primarne krajnje tačke su bile stopa smanjenja CrCl, udeo pacijenata sa brzim padom CrCl (>3ml/min na 1,73 m<2>/godišnje) i završni stadijum oboljenja bubrega ("ESRD", od engl. end-stage renal disease) (CrCl <10 ml/min). U poređenju sa kontrolnom grupom, suplementacija bikarbonatima je dovela do sporijeg pada CrCl (pad od 1,88 ml/min na 1,73 m<2>kod pacijenata koji su primali bikarbonat, u odnosu na smanjenje od 5,93 ml/min na 1,73 m<2>u kontrolnoj grupi; P<0,0001). Kod pacijenata na suplementaciji bikaronatom je bilo značajno manje verovatno da će iskusiti brzu progresiju (9% naspram 45%; relativan rizik 0,15; interval pouzdanosti od 95% za od 0,06 do 0,40; P<0,0001). Slično navedenom, manje pacijenata na suplementaciji bikarbonatom je razvilo ESRD (6,5% naspram 33%; relativan rizik 0,13; interval pouzdanosti od 95% za od 0,04 do 0,40; P<0,001).
[0023] Hiperfosfatemija je uobičajen komorbiditet kod pacijenata sa CKD, naročito kod onih sa uznapredovalim ili završnim stadijumom oboljenja bubrega. Sevelamer hidrohlorid je najčešće korišćena jonoizmenjivačka smola koja smanjuje koncentraciju fosfata u serumu. Ipak, prijavlјeni nedostaci ovog agensa obuhvataju metaboličku acidozu, očigledno nastalu usled neto apsorpcije HCl u postupku vezivanja za fosfat u tankom crevu. Nekoliko studija na pacijentima sa CKD i sa hiperfosfatemijom, a koji su bili na hemodijalizi ili peritonealnoj dijalizi, utvrdilo je smanjenje koncentracija bikarbonata u serumu prilikom upotrebe sevelamer hidrohlorida (Brezina, 2004 Kidney Int. V66 S90 (2004) S39-S45; Fan, 2009 Nephrol Dial Transplant (2009) 24:3794).
[0024] Među raznim aspektima predmetnog opisa je stoga potrebno obratiti pažnju na kompozicije za i postupke lečenja životinje, uklјučujući i čoveka, kao i na postupke pripreme ovakvih kompozicija. Kompozicije sadrže umrežene aminske polimere i mogu biti upotrebljene, na primer, za lečenje oboljenja ili drugih metaboličkih stanja u kojima bi uklanjanje protona i/ili hloridnih jona iz gastrointestinalnog trakta obezbedilo fiziološke koristi. Na primer, polimeri koji su ovde opisani mogu biti upotrebljeni za regulisanje oboljenja povezanih sa poremećenom acido-baznom ravnotežom kod životinje, uklјučujući čoveka. U jednom takvom primeru izvođenja, ovde opisani polimeri mogu biti upotrebljeni za normalizaciju koncentracija bikarbonata u serumu, kao i pH krvi u životinji, uklјučujući čoveka. Kao dodatni primer, polimeri koji su ovde opisani mogu biti upotrebljeni u lečenju acidoze. Postoji nekoliko jasno različitih fizioloških stanja za koje je opisan ovakav poremećaj ravnoteže, od kojih svaki može biti lečen polimerom koji vezuje i uklanja HCl
[0025] Metabolička acidoza nastala kao rezultat neto porasta kiseline, obuhvata procese koji povećavaju endogenu proizvodnju jona vodonika, kao što su ketoacidoza, L-laktična acidoza, D-laktična acidoza i trovanje salicilatima. Metabolizam toksina unetih oralnim putem, poput metanola, etilen glikola i paraldehida, takođe može povećati koncentraciju jona vodonika. Smanjeno izlučivanje jona vodonika preko bubrega, kao kod uremične acidoze i distalne (tipa I) renalne tubularne acidoze, još jedan je uzrok neto porasta količine kiseline u organizmu što rezultuje metaboličkom acidozom. Metabolička acidoza nastala gubitkom bikarbonata, obeležje je proksimalne (tipa II) renalne tubularne acidoze. Dodatno, gastrointestinalni gubitak bikarbonata u akutnoj ili hroničnoj dijareji takođe rezultuje metaboličkom acidozom. Primarni ili sekundarni hipoaldosteronizam su uobičajeni poremećaji koji prouzrokuju hiperkalemiju i metaboličku acidozu i u osnovi su klasifikacije renalne tubularne acidoze tipa IV. Hiporeninemični hipoaldosteronizam je najčešći oblik ovog poremećaja koji se može sresti.
[0026] Drugi način opisa metaboličke acidoze je u kontekstu anjonskog zjapa. Uzroci acidoze visokog anjonskog zjapa obuhvataju dijabetsku ketoacidozu. L-laktičnu acidozu, D-laktičnu acidozu, alkoholnu ketoacidozu, ketoacidozu izgladnjivanja, uremičnu acidozu koja prati uznapredovalu renalnu insuficijenciju (CKD faze 4 - 5), trovanje salicilatima i određena izlaganja oralno unetim toksinima, uklјučujući izlaganje metanolu, etilenu, propilen glikolu i paraldehidu. Uzroci acidoze sa normalnim anjonskim zjapom obuhvataju rane stadijume insuficijencije bubrega (CKD faze 1 - 3), gastrointestinalni gubitak bikarbonata usled akutne ili hronične dijareje, distalnu (tipa I) renalnu tubularnu acidozu, proksimalnu (tipa II) renalnu tubularnu acidozu, renalnu tubularnu acidozu tipa IV, dilucionu acidozu koja prati intravensku primenu velikih zapremina tečnosti, kao i lečenje dijabetske ketoacidoze koja je rezultat gubitka ketona putem urina.
[0027] U pogledu laktične acidoze, hipoksična laktična acidoza nastaje usled neravnoteže između balansa kiseonika i snabdevanja kiseonikom i udružena je sa ishemijom tkiva, epileptičnim napadima, ekstremnim vežbanjem, šokom, srčanim zastojem, niskim srčanim izlaznim kapacitetom i kongestivnom isuficijencijom srca, teškom anemijom, teškom hipoksemijom i trovanjem uglјenmonoksidom, nedostatakom vitamina i sepsom. U drugim tipovima laktične acidoze, isporuka kiseonika je normalna, ali je narušena oksidativna fosforilacija, što je često posledica oštećenja mitohondrija u ćeliji. Navedeno se obično sreće kod urođenih grešaka u metabolizmu ili nakon oralnog unošenja lekova ili toksina. Alternativni šećeri koji se koriste za hranjenje putem tubusa ili za ispiranja tokom operacije (npr. fruktoza, sorbitol) mogu takođe rezultovati u metabolizmu koji dovodi do laktičke acidoze.
[0028] Postoje tri glavne klasifikacije renalne tubularne acidoze, od kojih je svaka sa prepoznatlјivom etiologijom i sa nekoliko podtipova. Distalna (tipa I) renalna tubularna acidoza može biti prouzrokovana naslednim i genomskim promenama, posebno mutacijom u HCO3-/Cl<->(AE1) izmenjivaču ili H<+>/ATPazi. Primeri stečene distalne (tipa I) renalne tubularne acidoze obuhvataju hiperparatireoidizam, Sjogrenov sindrom, medularni sunđerasti bubreg, krioglobulinemiju, sistemski eritematozni lupus, odbacivanje transplantata bubrega, hroničnu tubulointersticijsku bolest i izlaganje raznim lekovima, uklјučujući izlaganje amfotericinu B, litijumu, ifosfamidu, foskarnetu, toluenu i vanadijumu. Posebna klasifikacija distalne (tipa IV) renalne tubularne acidoze sa hiperkalemijom se sreće u lupusnom nefritisu, opstruktivnoj nefropatiji, anemiji srpastih ćelija i voltažnim defektima. Primeri naslednih oblika obuhvataju pseudohipolaldosteronizam tipa I i pseudohipolaldosteronizam tipa II (Gordonova bolest), dok izlaganje određenim lekovima (amiloridu, triamterenu, trimetoprimu i pentamidinu) takođe može dovesti do distalne (tipa IV) renalne tubularne acidoze sa hiperkalemijom. Proksimalna (tipa II) renalna tubularna acidoza može biti prouzrokovana naslednim faktorima ili biti stečena. Nasledni oblici obuhvataju Vilsonovu bolest i Loveov sindrom. Stečeni oblici obuhvataju cistinozu, galaktozemiju, multipli mijelom, bolest lakog lanca, amiloidozu, deficijenciju vitamina D, gutanje olova i žive, kao i izlaganje određenim lekovima, uklјučujući izlaganje ifosfamidu, cidofoviru, aminoglikozidima i acetazolamidu. Izolovani defekti bikarbonatne reapsorpcije mogu biti uzrok proksimalne (tipa II) renalne tubularne acidoze; primer takvih oštećenja uključuje izloženost inhibitorima karboanhidraze, acetazolamidu, topiramatu, sulfamilonu, kao i deficijenciju karboanhidraze. Kombinovana proksimalna i distalna renalna tubularna acidoza (tipa III) je neuobičajena i javlјa se usled defekata i u proksimalnoj reapsorpciji bikarbonata i u distalnoj sekreciji protona. Mutacije u genu za cistolnu karboanhidrazu mogu prouzrokovati oštećenje, kao što to mogu i određeni lekovi uklјučujući ifosfamid. Renalna tubularna acidoza tipa IV sa hiperkalemijom, takođe je uzrok metaboličke acidoze. Glavna etiologija ove vrste acidoze je nedostatak aldosterona; hipoaldosteronizam je rezultat primarne insuficijencije nadbubrežne žlezde, sindroma hiporeninemičnog hipoaldosteronizma (tip IV RTA) koji se obično javlјa kod starijih osoba, Adisonove bolesti i pseudohipolaldosteronizma tipa I usled rezistencije na mineralokortikoide. Hronični intersticijski nefritis usled analgetske nefropatije, hroničnog pijelonefritisa, opstruktivne nefropatije i bolesti srpastih ćelija, takođe može dovesti do acidoze sa hiperkalemijom. Konačno, lekovi kao što su amilorid, spironolakton, triamteren, trimetoprim, heparinska terapija, NSAIL, blokatori angiotenzinskih receptora i inhibitori enzima konverzije angiotenzina, mogu izazvati metaboličku acidozu praćenu hiperkalemijom.
[0029] Svi prethodno navedeni uzroci i etiologije metaboličke acidoze se mogu lečiti polimerom dizajniranim tako da vezuje i ukloni HCl u gastrointestinalnom traktu.
[0030] Prema jednom aspektu, postupak lečenja generalno obuhvata primenu terapijski efektivne količine umreženog aminskog polimera sa kapacitetom da ukloni protone i hloridne jone iz gastrointestinalnog trakta životinje, kao što je čovek. U principu, prednost ovakvih umreženih aminskih polimera su karakteristike kao što su relativno nisko bubrenje, relativno visoko vezivanje protona i hloridnih jona i/ili relativno slabo vezivanje intererirajućih anjona kao što su fosfatni, citratni, anjoni masnih kiselina kratkog lanca i žučnih kiselina.
[0031] U principu, za polimere je poželjno da, kada jednom postanu protonovani, vezuju hloride kao suprotno naelektrisane jone a ne, na primer, druge „interferirajuće“ anjone koji su prethodno navedeni, pošto ovi interferirajući anjoni mogu biti metabolički ekvivalentni bikarbonatu kod pacijenta kome je lečenje potrebno. Uklanjanje hlorida iz organizma zajedno sa protonom, vezivanjem za aminski polimer predmetnog opisa, imaće efekat alkalizacije, dok uklanjanje interferirajućeg anjona može biti sa manjim ili čak nikakvim efektom alkalizacije.
[0032] U određenim primerima izvođenja, polimeri poželјno vezuju i održavaju njihovu sposobnost da vezuju protone i anjone u fiziološkim uslovima koji se nalaze duž lumena gastrointestinalnog trakta(GI). Ovi uslovi se mogu menjati shodno hrani koja je uneta (pogledati npr. Fordtran J, Locklear T. Ionic constituents and osmolality of gastric and small-intestinal fluids after eating. Digest Dis Sci.
1966;11(7):503-21), kao i lokaciji duž GI trakta (Binder, H i saradnici. Poglavlja 41-45 u "Medical Physiology", 2. izdanje, Elsevier [2011]. Boron i Boulpaep [ur.]). Poželјno je i brzo vezivanje protona i hlorida u želucu i tankom crevu. Takođe su poželјni visoki nivoi vezivanja i selektivnost za hlorid u nižim delovima GI trakta (donjim delovima tankog i debelog creva). U principu, poželjno je da polimere karakteriše pKakoji je takav da se većina amina protonuje u raznim uslovima pH i elektrolita koji se susreću duž GI trakta i da su time sposobni da uklanjaju protone zajedno sa odgovarajućim jonima suprotnog naelektrisanja (poželjno sa hloridom) iz organizma u feces.
[0033] Pošto je želudac bogat izvor HCI-a, kao i prvo mesto mogućeg vezivanja HCl-a (nakon usta), i pošto je vreme boravka u želucu kratko (poluživot boravka u želucu je približno 90 minuta), u poređenju sa ostatkom GI trakta (vreme prolaska kroz tanko crevo je približno 4 sata; celokupno vreme prolaska kroz creva je 2-3 dana; Read, NW i saradnici. Gastroenterology [1980] 79:1276), poželјno je da polimer predmetnog opisa ispoljava brzu kinetiku vezivanja protona i hlorida u lumenu ovog organa, kao i u in vitro uslovima dizajniranim tako da oponašaju lumen želuca (npr. SGF). Fosfat je potencijalan ometajući anjon za vezivanje hlorida u želucu i tankom crevu, gde se fosfat uglavnom apsorbuje (Cross, HS i saradnici. Miner Electrolyte Metab [1990] 16:115-24). Poželjno je stoga brzo i preferencijalno vezivanje hlorida u odnosu na fosfat u tankom crevu, kao i u in vitro uslovima dizajniranim tako da oponašaju lumen tankog creva (npr. SIB). Pošto je vreme prolaska kroz debelo crevo sporo (2-3 dana) u odnosu na tanko crevo i pošto oralno primenjen polimer neće doći u kontakt sa uslovima u debelom crevu pre dolaska u dodir sa uslovima u želucu i tankom crevu, kinetika vezivanja hlorida sa polimerom predmetnog opisa ne mora biti tako brza u debelom crevu ili u in vitro uslovima dizajniranim tako da oponašaju zadnji deo tankog creva/debelo crevo (npr. SOB). Važno je, ipak, da vezivanje hlorida i selektivnost u odnosu na druge interferirajuće anjone bude visoko, na primer, 24 i/ili 48 sati ili duže.
1
[0034] WO 2009/125433 A2 opisuje postupak za pripremu soli polialilaminskog polimera.
[0035] EP 2168992 A1 opisuje umrežene polimere i postupke njihove proizvodnje, pri čemu se isti navode kao korisni terapijski ili profilaktički agensi za hiperfosfatemiju.
[0036] Primeri izvođenja predmetnog pronalaska su navedeni u priloženim patentnim zahtevima.
[0037] Prema jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za pripremu umreženog aminskog polimera koji obuhvata umrežavanje prethodno obrazovanog aminskog polimera u reakcionoj smeši da bi se obrazovao umreženi aminski polimer, gde reakciona smeša sadrži prethodno obrazovan aminski polimer, rastvarač, agens za umrežavanje i agens za bubrenje za prethodno obrazovan aminski polimer, pri čemu je prethodno obrazovan aminski polimer sa kapacitetom apsorpcije za agens za bubrenje i količina agensa za bubrenje u reakcionoj smeši je manja od apsorpcionog kapaciteta prethodno obrazovanog aminskog polimera za agens za bubrenje;
pri čemu je težinski odnos agensa za bubrenje i prethodno obrazovanog aminskog polimera u reakcionoj smeši manji od 1:1,
prethodno obrazovan aminski polimer sadrži ostatak amina koji odgovara Formuli 1:
gde su R1, R2i R3R4 nezavisno vodonik, hidrokarbil, supstituisan hidrokarbil, pod uslovom, međutim, da je najmanje jedan od R1, R2i R3drugačiji od vodonika;
pri čemu je rastvarač uklјučen u korak umrežavanja da bi se globule prethodno obrazovanog umreženog polimera dispergovale, a,
opciono, agens za umrežavanje i rastvarač mogu biti isti.
[0038] Prema drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje umreženi aminski polimer koji se može dobiti postupkom predmetnog pronalaska.
[0039] Primeri izvođenja koji slede opisuju ove aspekte, kao i moguće upotrebe za umrežene aminske polimere.
[0040] U jednom primeru izvođenja, umreženi aminski polimer se primenjuje kao farmaceutska kompozicija koja sadrži umreženi aminski polimer i, opciono, farmaceutski prihvatlјiv nosač, razblaživač ili ekscipijens ili njihovu kombinaciju koji ne interferiraju značajno sa karakteristikama umreženog aminskog polimera u vezivanju protona i/ili hlorida in vivo. Opciono, farmaceutska kompozicija može takođe sadržavati dodatni terapijski agens.
[0041] Sledeći aspekt predmetnog opisa je postupak za pripremu umreženog aminskog polimera koji može biti primenjen kao farmaceutska kompozicija. Postupak obuhvata umrežavanje prethodno obrazovanog aminskog polimera u reakcionoj smeši koja sadrži prethodno obrazovan aminski polimer, rastvarač, agens za umrežavanje i agens za bubrenje za prethodno obrazovan aminski polimer. Poželjno je da se agens za bubrenje ne može mešati sa rastvaračem, da prethodno obrazovan aminski polimer bude sa apsropcionim kapacitetom za agens za bubrenje, kao i da količina agensa za bubrenje u reakcionoj smeši bude manja od apsorpcionog kapaciteta prethodno obrazovanog aminskog polimera za agens za bubrenje.
[0042] Sledeći aspekt predmetnog opisa je postupak za pripremu umreženog aminskog polimera koji može biti primenjen kao farmaceutska kompozicija. Postupak obuhvata umrežavanje prethodno obrazovanog aminskog polimera u reakcionoj smeši koja sadrži prethodno obrazovan aminski polimer, rastvarač i agens za umrežavanje, da bi se obrazovao umreženi aminski polimer. Pre koraka umrežavanja, prethodno obrazovan aminski polimer vezuje prvu količinu hlorida i kometitivnih anjona (npr. fosfata, citrata i/ili tauroholata), a nakon koraka umrežavanja, umreženi aminski polimer vezuje drugu (različitu) količinu hlorida i kompetitivnih anjona (npr. fosfata, citrata i/ili tauroholata) u odgovarajućem testu (npr. SIB ili SOB). Na primer, u jednom takvom primeru izvođenja, druga količina vezanih kompetitivnih anjona (npr. fosfata, citrata i/ili tauroholata) je relativno manja od prve količine kompetitivnih anjona.
[0043] Aminski monomeri se obično polimerišu u radikalskoj polimerizaciji putem njihovog protonovanog oblika, pošto slobodan amin indukuje lančane reakcije prenosa i često ograničava stepen polimerizacije na niske molekulske težine. Da bi se umrežilo preko granice elektrostatičkog odbijanja i da bi se postigao stepen umrežavanja unutar umrežene čestice, izvode se dva diskretna koraka polimerizacije/umrežavanja u skladu sa jednim aspektom predmetnog opisa. U prvom koraku, priprema se prethodno obrazovan aminski polimer. Prethodno obrazovan aminski polimer je deprotonovan i dalјe se umrežava u drugom koraku polimerizacije/umrežavanja da bi se obrazovao konačno polimerisan umreženi polimer. Prednost postupka je što se u prvom koraku primarna reakcija umrežavanja odvija između atoma ugljenika (tj. umrežavanje je tipa uglјenik-uglјenik), dok se umrežavanje u drugom koraku prevashodno odvija između aminskih ostataka koje sadrži prethodno obrazovan aminski polimer.
[0044] Sledeći aspekt predmetnog opisa je postupak za pripremu umreženog aminskog polimera koji obuhvata dva diskretna koraka polimerizacije/umrežavanja. U prvom koraku, obrazuje se prethodno obrazovan aminski polimer sa kapacitetom vezivanja hlorida od najmanje 10 mmol/g u Simuliranoj želudačnoj tečnosti („SGF“ od engl. Simulated Gastric Fluid), kao i sa Odnosom bubrenja u opsegu od 2 do 10. U drugom koraku, prethodno obrazovan aminski polimer se umrežava sa umreživačem koji sadrže reaktivne aminske ostatke, da bi se obrazovao konačno polimerisan umreženi aminski polimer. Dobijeni konačno polimerisan umreženi aminski polimer je sa kapacitetom vezivanja za kompetitivne anjone (npr. fosfatne, citratne i/ili tauroholatne) u odgovarajućem testu (npr. SIB ili SOB) koji je manji od kapaciteta vezivanja prethodno obrazovanog polimera za kompetitivne anjone (npr. fosfatne, citratne i/ili tauroholatne) u istom odgovarajućem testu (npr. SIB ili SOB). U jednom primeru izvođenja, prethodno obrazovan aminski polimer je sa Odnosom bubrenja opsega od 3 do 8. U jednom takvom primeru izvođenja, prethodno obrazovan aminski polimer je sa Odnosom bubrenja u opsegu od 4 do 6.
[0045] Sledeći aspekt predmetnog opisa je postupak za pripremu umreženog aminskog polimera koji obuhvata dva diskretna koraka umrežavanja. U prvom koraku umrežavanja, obrazuje se prethodno obrazovan aminski polimer, pri čemu je prethodno obrazovan aminski polimer sa kapacitetom vezivanja hlorida od najmanje 10 mmol/g u Simuliranoj želudačnoj tečnosti („SGF“), sa Odnosom je bubrenja u opsegu od 2 do 10 i sa prosečnom je veličinom čestica od najmanje 80 mikrona. Prethodno obrazovan aminski polimer se (barem delimično) deprotonuje sa bazom, i, u drugom koraku, deprotonovan prethodno obrazovan aminski polimer se umrežava sa umreživačem koji sadrži reaktivne aminske ostatke da bi se obrazovao konačno polimerisan umreženi aminski polimer. U jednom primeru izvođenja, prethodno obrazovan aminski polimer je sa Odnosom bubrenja u opsegu od 3 do 8. U jednom takvom primeru izvođenja, prethodno obrazovan aminski polimer je sa Odnosom bubrenja u opsegu od 4 do 6.
[0046] Sledeći aspekt predmetnog opisa je postupak za pripremu umreženog aminskog polimera koji obuhvata dva diskretna koraka polimerizacije/umrežavanja. U prvom koraku, obrazuje se prethodno obrazovan aminski polimer sa kapacitetom vezivanja hlorida od najmanje 10 mmol/g u Simuliranoj želudačnoj tečnosti („SGF“) i sa Odnosom bubrenja u opsegu od 2 do 10. Prethodno obrazovan aminski polimer se dalje (barem delimično) deprotonuje sa bazom i dovodi se u kontakt sa agensom za bubrenje da bi deprotonovan prethodno obrazovan aminski polimer nabubreo. U drugom koraku, nabubreo deprotonovan prethodno obrazovan aminski polimer se umrežava sa umreživačem koji sadrži reaktivne aminske ostatke da bi se obrazovao sa umrežavajućim ostacima koji sadrže reaktivne aminske ostatke delove da bi se obrazovao konačno polimerisan umreženi aminski polimer. U jednom primeru izvođenja, prethodno obrazovan aminski polimer je sa Odnosom bubrenja u opsegu od 3 do 8. U jednom takvom primeru izvođenja, prethodno obrazovan aminski polimer je sa Odnosom bubrenja u opsegu od 4 do 6.
[0047] Sledeći aspekt predmetnog opisa je farmaceutska kompozicija koja sadrži umreženi aminski polimer i farmaceutski prihvatlјiv ekscipijens. Umreženi aminski polimer, na primer, može biti pripremljen kao što je navedeno u paragrafu [0035], [0036], [0037], [0038], [0039] ili [0040].
[0048] Sledeći aspekt predmetnog opisa je farmaceutska kompozicija koja sadrži umreženi aminski polimer sa kapacitetom vezivanja hloridnih jona od najmanje 4 mmol/g u Simuliranom neorganskom puferu tankog creva ("SIB"). U jednom primeru izvođenja, umreženi aminski polimer je sa kapacitetom vezivanja hloridnih jona od najmanje 4,5; 5; 5,5 ili čak najmanje 6 mmol/g u Simuliranom neorganskom puferu tankog creva ("SIB").
[0049] Sledeći aspekt predmetnog opisa je farmaceutska kompozicija koja sadrži umreženi aminski polimer sa odnosom kapaciteta vezivanja hloridnih jona u odnosu na kapacitet vezivanja fosfatnih jona u Simuliranom neorganskom puferu tankog creva ("SIB") od najmanje 2,3:1, tim redom. U jednom primeru izvođenja, umreženi aminski polimer je sa odnosom kapaciteta vezivanja hloridnih jona u odnosu na kapacitet vezivanja fosfatnih jona u Simuliranom neorganskom puferu tankog creva ("SIB") od najmanje 2,5:1, 3:1, 3,5:1 ili čak 4:1, tim redom
[0050] Sledeći aspekt predmetnog opisa je farmaceutska kompozicija koja sadrži umreženi aminski polimer sa kapacitetom vezivanja hloridnih jona od najmanje 1 mmol/g u Simuliranom neorganskom puferu tankog creva ("SIB"), sa kapacitetom vezivanja fosfatnih jona manjim od 0,4 mmol/g u SIB i sa odnosom vezivanja hloridnih jona u odnosu na fosfatne jone u SIB od najmanje 2,3:1, tim redom. U jednom takvom primeru izvođenja, umreženi aminski polimer je sa kapacitetom vezivanja hloridnih jona od najmanje 1,5 mmol/g u Simuliranom neorganskom puferu tankog creva (“SIB”), sa kapacitetom vezivanja fosfatnih jona manjim od 0,6 mmol/g u SIB i sa odnosom vezivanja hloridnih jona u odnosu na fosfatne jone u SIB od najmanje 2,3:1, tim redom. U još jednom takvom primeru izvođenja,
1
umreženi aminski polimer je sa kapacitetom vezivanja hloridnih jona od najmanje 2,0 mmol/g u Simuliranom neorganskom puferu tankog creva (“SIB”), sa kapacitetom vezivanja fosfatnih jona manjim od 0,8 mmol/g u SIB i sa odnosom vezivanja hloridnih jona u odnosu na fosfatne jone u SIB od najmanje 2,3:1, tim redom. U jednom takvom primeru izvođenja, umreženi aminski polimer je sa kapacitetom vezivanja hloridnih jona od najmanje 2,5 mmol/g u Simuliranom neorganskom puferu tankog creva ("SIB"), sa kapacitetom vezivanja fosfatnih jona manjim od 1,0 mmol/g u SIB i sa odnosom vezivanja hloridnih jona u odnosu na fosfatne jone u SIB od najmanje 2,3:1, tim redom. U jednom takvom primeru izvođenja, umreženi aminski polimer je sa kapacitetom vezivanja hloridnih jona od najmanje 3,0 mmol/g u Simuliranom neorganskom puferu tankog creva (“SIB”), sa kapacitetom vezivanja fosfatnih jona manjim od 1,3 mmol/g u SIB i sa odnosom vezivanja hloridnih jona u odnosu na fosfatne jone u SIB od najmanje 2,3:1, tim redom. U jednom takvom primeru izvođenja, umreženi aminski polimer je sa kapacitetom vezivanja hloridnih jona od najmanje 3,5 mmol/g u Simuliranom neorganskom puferu tankog creva (“SIB”), sa kapacitetom vezivanja fosfatnih jona manjim od 1,5 mmol/g u SIB i sa odnosom vezivanja hloridnih jona u odnosu na fosfatne jone u SIB od najmanje 2,3:1, tim redom. U jednom takvom primeru izvođenja, umreženi aminski polimer je sa kapacitetom vezivanja hloridnih jona od najmanje 4,0 mmol/g u Simuliranom neorganskom puferu tankog creva (“SIB”), sa kapacitetom vezivanja fosfatnih jona manjim od 1,7 mmol/g u SIB i sa odnosom vezivanja hloridnih jona u odnosu na fosfatne jone u SIB od najmanje 2,3:1, tim redom. U jednom takvom primeru izvođenja, umreženi aminski polimer je sa kapacitetom vezivanja hloridnih jona od najmanje 4,5 mmol/g u Simuliranom neorganskom puferu tankog creva (“SIB”), sa kapacitetom vezivanja fosfatnih jona manjim od 1,9 mmol/g u SIB i sa odnosom vezivanja hloridnih jona u odnosu na fosfatne jone u SIB od najmanje 2,3:1, tim redom. U jednom takvom primeru izvođenja, umreženi aminski polimer je sa kapacitetom vezivanja hloridnih jona od najmanje 5,0 mmol/g u Simuliranom neorganskom puferu tankog creva (“SIB”), sa kapacitetom vezivanja fosfatnih jona manjim od 2,1 mmol/g u SIB i sa odnosom vezivanja hloridnih jona u odnosu na fosfatne jone u SIB od najmanje 2,3:1, tim redom. U svakom od prethodnih primera izvođenja, umreženi aminski polimer može biti sa odnosom vezivanja hloridnidnih i fosfatnih jona u SIB od najmanje 2,5, najmanje 3, najmanje 3,5 ili čak najmanje 4, tim redom.
[0051] Sledeći aspekt predmetnog opisa je farmaceutska kompozicija koja sadrži umreženi aminski polimer sa odnosom kapaciteta vezivanja hloridnih jona u odnosu na kapacitet vezivanja fosfatnih jona u Simuliranom neorganskom puferu tankog creva („SIB“) od najmanje 2,3:1, tim redom, kao i sa Odnosom bubrenja manjim od 5. Na primer, u jednom takvom primeru izvođenja, umreženi aminski polimer može biti sa odnosom vezivanja hloridnidnih i fosfatnih jona u SIB od najmanje 2,3:1, najmanje 2,5, najmanje 3, najmanje 3,5 ili čak najmanje 4, tim redom, i sa Odnosom bubrenja manjim od 5, manjim od 4, manjim od 3, manjim od 2, manjim od 1,5 ili čak manji od 1.
[0052] Sledeći aspekt predmetnog opisa je farmaceutska kompozicija koja sadrži umreženi aminski polimer sa sadržajem zadržanog hlorida od najmanje 30% u odnosu na hlorid koji je prvobitno vezan u Testu prolaska kroz GI trakt („GICTA“) (tj. vezan je tokom koraka vezivanja u SGF). U jednom takvom primeru izvođenja, umreženi aminski polimer sa sadržajem zadržanog hlorida koji predstavlja najmanje 30%, najmanje 40%, najmanje 50%, najmanje 60%, najmanje 70%, najmanje 80% ili čak najmanje 90% hlorida koji je prvobitno vezan u Testu prolaska kroz GI trakt.
[0053] Sledeći aspekt predmetnog opisa je farmaceutska kompozicija koja sadrži umreženi aminski polimer sa sadržajem zadržanog hlorida od najmanje 0,5 mmol hlorida/g polimera u Testu prolaska kroz GI trakt ("GICTA"). U jednom takvom primeru izvođenja, umreženi aminski polimer je sa sadržajem zadržanog hlorida od najmanje 0,5, najmanje 1, najmanje 1,5, najmanje 2, najmanje 2,5, najmanje 3, najmanje 3,5, najmanje 4, najmanje 4,5 ili čak najmanje 5 mmol hlorida/g polimera u Testu prolaska kroz GI trakt ("GICTA").
[0054] Sledeći aspekt predmetnog opisa je farmaceutska kompozicija koja sadrži umreženi aminski polimer sa sadržajem zadržanog hlorida od najmanje 0,5 mmol hlorida/g polimera u Testu prolaska kroz GI trakt ("GICTA") i sa zadržavanjem hlorida na kraju GICTA od najmanje 30% u odnosu na hlorid koji je prvobitno bio vezan u GICTA (tj. vezan je tokom koraka vezivanja u SGF). U jednom takvom primeru izvođenja, umreženi aminski polimer je sa sadržajem zadržanog hlorida koji predstavlja najmanje 30%, najmanje 40%, najmanje 50%, najmanje 60%, najmanje 70%, najmanje 80% ili čak najmanje 90% hlorida koji je prvobitno vezan u Testu prolaska kroz GI trakt, kao i sa sadržajem zadržanog hlorida od najmanje 0,5, najmanje 1, najmanje 1,5, najmanje 2, najmanje 2,5, najmanje 3, najmanje 3,5, najmanje 4, najmanje 4,5 ili čak najmanje 5 mmol hlorida/g polimera u Testu prolaska kroz GI trakt ("GICTA").
[0055] Sledeći aspekt predmetnog opisa je farmaceutska kompozicija koja sadrži umreženi aminski polimer sa kapacitetom vezivanja hloridnih jona od najmanje 5 mmol/g u jednočasovnom Testu u Simuliranoj želudačnoj tečnosti ("SGF") i sa kapacitetom vezivanja hloridnih jona od najmanje 8 mmol/g u 24-časovnom Testu u Simuliranoj želudačnoj tečnosti ("SGF"). U jednom takvom primeru izvođenja, umreženi aminski polimer je sa kapacitetom vezivanja hloridnih jona od najmanje 5 mmol/g u jednočasovnom Testu u Simuliranoj želudačnoj tečnosti ("SGF") i sa kapacitetom vezivanja hloridnih jona od najmanje 8, najmanje 9, najmanje 10, najmanje 11, najmanje 12, najmanje 13 ili čak najmanje 14 mmol/g u 24-časovnom Testu u Simuliranoj želudačnoj tečnosti ("SGF").
[0056] Sledeći aspekt predmetnog opisa je farmaceutska kompozicija koja sadrži umreženi aminski polimer sa kapacitetom vezivanja hloridnih jona u jednočasovnom Testu u Simuliranoj želudačnoj tečnosti („SGF“) koji predstavlja najmanje 50% od njegovog kapaciteta vezivanja hloridnih jona u 24-časovnom Testu u Simuliranoj želudačnoj tečnosti ("SGF"). U jednom takvom primeru izvođenja, umreženi aminski polimer je sa kapacitetom vezivanja hloridnih jona u jednočasovnom Testu u Simuliranoj želudačnoj tečnosti ("SGF") koji predstavlja najmanje 50%, najmanje 60%, najmanje 70%, najmanje 80% ili čak najmanje 90% od njegovog kapaciteta vezivanja hloridnih jona u 24-časovnom Testu u Simuliranoj želudačnoj tečnosti ("SGF").
[0057] Sledeći aspekt predmetnog opisa je farmaceutska kompozicija koja sadrži umreženi aminski polimer sa kapacitetom vezivanja hloridnih jona od najmanje 5 mmol/g u jednočasovnom Testu u Simuliranoj želudačnoj tečnosti ("SGF"), kao i sa kapacitetom vezivanja hloridnih jona od najmanje 8 mmol/g u 24-časovnom Testu u Simuliranoj želudačnoj tečnosti ("SGF") i sa kapacitetom vezivanja hloridnih jona u jednočasovnom Testu u Simuliranoj želudačnoj tečnosti ("SGF") koji predstavlja najmanje 50% od njegovog kapaciteta vezivanja hloridnih jona u 24-časovnom Testu u Simuliranoj želudačnoj tečnosti ("SGF"). U jednom takvom primeru izvođenja, umreženi aminski polimer je sa kapacitetom vezivanja hloridnih jona od najmanje 5 mmol/g u jednočasovnom Testu u Simuliranoj želudačnoj tečnosti ("SGF") i sa kapacitetom vezivanja hloridnih jona od najmanje 8, najmanje 9, najmanje 10, najmanje 11, najmanje 12, najmanje 13 ili čak najmanje 14 mmol/g u 24-časovnom Testu u Simuliranoj želudačnoj tečnosti ("SGF"), a umreženi aminski polimer je i sa kapacitetom vezivanja hloridnih jona u jednočasovnom Testu u Simuliranoj želudačnoj tečnosti („SGF“) koji predstavlja
1
najmanje 50%, najmanje 60%, najmanje 70%, najmanje 80% ili čak najmanje 90% od njegovog kapaciteta vezivanja hloridnih jona u 24-časovnom Testu u Simuliranoj želudačnoj tečnosti ("SGF").
[0058] Sledeći aspekt predmetnog opisa je farmaceutska kompozicija koja sadrži umreženi aminski polimer sa kapacitetom vezivanja hloridnih jona u 24-časovnom Testu u Simuliranom organskom i neorganskom puferu tankog creva ("SOB") od najmanje 2,5 mmol hlorida/g polimera. U jednom takvom primeru izvođenja, umreženi aminski polimer je sa kapacitetom vezivanja hloridnih jona u 24-časovnom Testu u Simuliranom organskom i neorganskom puferu tankog creva ("SOB") od najmanje 2,5, najmanje 3, najmanje 3,5, najmanje 4, najmanje 4,5 ili čak najmanje 5 mmol hlorida/g polimera.
[0059] Sledeći aspekt predmetnog opisa je farmaceutska kompozicija koja sadrži umreženi aminski polimer sa kapacitetom vezivanja hloridnih jona u dvočasovnom Testu u Simuliranom organskom i neorganskom puferu tankog creva ("SOB") od najmanje 0,5 mmol hlorida/g polimera, kao i u 24-časovnom Testu u Simuliranom organskom i neorganskom puferu tankog creva ("SOB") od najmanje 2,5 mmol hlorida/g polimera. U jednom takvom primeru izvođenja, umreženi aminski polimer je sa kapacitetom vezivanja hloridnih jona u dvočasovnom Testu u Simuliranom organskom i neorganskom puferu tankog creva ("SOB") od najmanje 0,5, najmanje 1, najmanje 1,5, najmanje 2, najmanje 2,5 ili čak najmanje 3 mmol hlorida/g polimera, kao i sa kapacitetom u 24-časovnom Testu u Simuliranom organskom i neorganskom puferu tankog creva ("SOB") od najmanje 2,5, najmanje 3, najmanje 3,5, najmanje 4, na najmanje 4,5 ili čak najmanje 5 mmol hlorida/g polimera.
[0060] Sledeći aspekt predmetnog opisa je farmaceutska kompozicija koja sadrži umreženi aminski polimer sa kapacitetom vezivanja hloridnih jona od najmanje 2 mmol hlorida/g polimera nakon 4 sata u Simuliranom neorganskom puferu tankog creva („SIB“). U jednom takvom primeru izvođenja, umreženi aminski polimer je sa kapacitetom vezivanja hloridnih jona od najmanje 2, najmanje 2,5, najmanje 3, najmanje 3,5 ili čak najmanje 4 mmol hlorida/g polimera nakon 4 sata u Simuliranom neorganskom puferu tankog creva („SIB“).
[0061] Sledeći aspekt predmetnog opisa je farmaceutska kompozicija koja sadrži umreženi aminski polimer sa kapacitetom vezivanja hloridnih jona od najmanje 2 mmol hlorida/g polimera nakon 4 sata u Simuliranom neorganskom puferu tankog creva ("SIB"), pri čemu je umreženi aminski polimer i sa kapacitetom vezivanja hloridnih jona od najmanje 2 mmol hlorida/g polimera nakon 24 sata u Simuliranom neorganskom puferu tankog creva („SIB“). U jednom takvom primeru izvođenja, umreženi aminski polimer je sa kapacitetom vezivanja hloridnih jona od najmanje 2, najmanje 2,5, najmanje 3, najmanje 3,5 ili čak najmanje 4 mmol hlorida/g polimera nakon 4 sata u Simuliranom neorganskom puferu tankog creva ("SIB"), pri čemu je umreženi aminski polimer i sa kapacitetom vezivanja hloridnih jona od najmanje 2, najmanje 2,5, najmanje 3, najmanje 3,5 ili čak najmanje 4 mmol hlorida/g polimera nakon 24 sata u Simuliranom neorganskom puferu tankog creva ("SIB").
[0062] Sledeći aspekt predmetnog opisa je farmaceutska kompozicija koja sadrži umreženi aminski polimer sa kapacitetom vezivanja hloridnih jona u 24-časovnom Testu u Simuliranom organskom i neorganskom puferu tankog creva ("SOB") od najmanje 5,5 mmol hlorida/g polimera. U jednom takvom primeru izvođenja, umreženi aminski polimer je sa kapacitetom vezivanja hloridnih jona u 24-časovnom Testu u Simuliranom organskom i neorganskom puferu tankog creva ("SOB") od najmanje 6 mmol hlorida/g polimera.
1
[0063] Sledeći aspekt predmetnog opisa je farmaceutska kompozicija koja sadrži umreženi aminski polimer koji je opisan u bilo kom od paragrafa od [0038] do [0056], pri čemu je umreženi aminski polimer sa pKa od najmanje 6 (ravnotežna pKa, izmerena u 100 mM NaCl). U jednom takvom primeru izvođenja, umreženi aminski polimer je sa pKa od najmanje 6,5, najmanje 7 ili najmanje 7,5 (ravnotežna pKa, izmerena u 100 mM NaCl).
[0064] Sledeći aspekt predmetnog opisa je farmaceutska kompozicija koja sadrži umreženi aminski polimer sa (i) kapacitetom vezivanja protona i kapacitetom vezivanja hlorida od najmanje 5 mmol/g u Simuliranoj želudačnoj tečnosti; i (ii) sa kapacitetom vezivanja hloridnih jona od najmanje 4 mmol/g nakon 1 sata u Simuliranom neorganskom puferu tankog creva ("SIB").
[0065] Sledeći aspekt predmetnog opisa je farmaceutska kompozicija koja sadrži umreženi aminski polimer sa (i) kapacitetom vezivanja protona i kapacitetom vezivanja hlorida od najmanje 5 mmol/g u Simuliranoj želudačnoj tečnosti; i (ii) sa kapacitetom vezivanja hloridnih jona od najmanje 4 mmol/g, kao i sa kapacitetom vezivanja fosfatnih jona manjim od 2 mmol/g u Simuliranom neorganskom puferu tankog creva ("SIB").
[0066] Sledeći aspekt predmetnog opisa je farmaceutska kompozicija koja sadrži umreženi aminski polimer sa (i) kapacitetom vezivanja protona i kapacitetom vezivanja hlorida od najmanje 5 mmol/g u Simuliranoj želudačnoj tečnosti; i (ii) sa kapacitetom vezivanja hloridnih jona nakon 1 sata u Simuliranom neorganskom puferu tankog creva ("SIB") od najmanje (i) 2 mmol/g, (ii) 2,5 mmol/g ili (iii) 3 mmol/g.
[0067] Sledeći aspekt predmetnog opisa je farmaceutska kompozicija koja sadrži umreženi aminski polimer sa (i) kapacitetom vezivanja protona i kapacitetom vezivanja hlorida od najmanje 5 mmol/g u Simuliranoj želudačnoj tečnosti; i (ii) odnosom vezivanja hloridnih i fosfatnih jona od najmanje 2,3:1, tim redom, u Simuliranom neorganskom puferu tankog creva ("SIB").
[0068] Sledeći aspekt predmetnog opisa je farmaceutska kompozicija koja sadrži umreženi aminski polimer sa (i) kapacitetom vezivanja protona i kapacitetom vezivanja hlorida od najmanje 5 mmol/g nakon jednog sata u Simuliranoj želudačnoj tečnosti i sa (ii) kapacitetom vezivanja protona i kapacitetom vezivanja hlorida u Simuliranoj želudačnoj tečnosti od najmanje (a) 8 mmol/g, (b) 10 mmol/g, (c) 12 mmol/g ili (d) 14 mmol/g.
[0069] Sledeći aspekt predmetnog opisa je farmaceutska kompozicija koja sadrži umreženi aminski polimer sa kapacitetom vezivanja protona i kapacitetom vezivanja hlorida nakon jednog sata u Simuliranoj želudačnoj tečnosti koji je najmanje X% od kapaciteta vezivanja protona i vezivanja hlorida, tim redom, umreženog aminskog polimera nakon 24 sata u Simuliranoj želudačnoj tečnosti, pri čemu je X% najmanje (i) 50%, (ii) 60%, (iii) 70%, (iv) 80% ili čak (v) 90%.
[0070] Sledeći aspekt predmetnog opisa je farmaceutska kompozicija koja sadrži umreženi aminski polimer sa (i) selektivnošću za hlorid u odnosu na citrat, fosfat i tauroholat u Simuliranom organskom i neorganskom puferu tankog creva ("SOB"), kao i sa (ii) kapacitetom vezivanja hlorida nakon 24 sata u SOB od najmanje 4 mmol/g.
[0071] Sledeći aspekt predmetnog opisa je farmaceutska kompozicija koja sadrži umreženi aminski polimer sa selektivnošću za hlorid u odnosu na citrat, fosfat i tauroholat u Simuliranom organskom i
1
neorganskom puferu tankog creva ("SOB") nakon (i) 1 sata, (ii) 4 sata, (iii) 12 sati, (iv) 18 sati, (v) 24 sata, (vi) 30 sati, (vii) 36 sati ili čak (viii) 48 sati.
[0072] Sledeći aspekt predmetnog opisa je farmaceutska kompozicija koja sadrži umreženi aminski polimer sa kapacitetom vezivanja hloridnih jona od najmanje 4 mmol/g i sa kapacitetom vezivanja fosfatnih jona manjim od 2 mmol/g u Simuliranom neorganskom puferu tankog creva ( "SIB") nakon (i) 1 sata, (ii) 2 sata, (iii) 3 sata, (iv) 4 sata i/ili (v) više od 4 sata.
[0073] Ostali aspekti i karakteristike će biti delom očigledni, a delom naglašeni u tekstu koji sledi.
KRATAK OPIS SLIKA NACRTA
[0074]
Slike 1A-1C su dijagrami toka koji šematski prikazuje mehanizam delovanja polimera pri prolasku kroz gastrointestinalni trakt pojedinca počevši od oralnog unošenja (gutanja)/želuca (Sl. 1A), do gornjeg GI trakta (Sl.1B) i do donjeg GI trakta/debelog creva (Sl.1C).
Slika 2 je grafik razvnotežnog vezivanja hlorida od strane (na primer 019067-A2) pri različitim nivoima pH, što je detalјnije opisano u Primerima.
Slika 3 je serija fotografija aminskih polimera u vidu čestica na kojima je prikazano odsustvo agregacije u reakcijama Koraka 2 sa dispergovanjem u rastvaračima, u poređenju sa agregacijom u reakciji bez dispergovanja u Koraku 2, što je detalјnije opisano u Primerima.
Slika 4 je grafik bubrenja prethodno obrazovanog aminskog polimera u odnosu na količinu umreživača upotrebljenog u prvom koraku polimerizacije/umrežavanja prema jednom primeru izvođenja predmetnog opisa.
SKRAĆENICE I DEFINICIJE
[0075] Definicije i postupci koje slede su obezbeđeni da bi se bolje definisao predmetni pronalazak i da bi se prosečno iskusni stučnjaci uputili u praksu predmetnog pronalaska. Ukoliko nije drugačije naznačeno, termini su u skladu sa konvencionalnom upotrebom istih koju koriste stručnjaci iz odgovarajuće oblasti tehnike.
[0076] Termin "apsorpcioni kapacitet", kako se ovde upotrebljava u vezi sa polimerom i agensom za bubrenje (ili u slučaju smeše agenasa za bubrenje, za smešu agenasa za bubrenje) je količina agensa za bubrenje (ili takve smeše) koja je apsorbovana tokom period od najmanje 16 sati na sobnoj temperaturi od strane navedene količine suvog polimera (npr. u obliku suvih globula), a koja je potopljena u višak agensa za bubrenje (ili smeše agenasa).
[0077] Termin "akrilamid" označava grupu strukturne formule H2C=CH-C(O)NR-*, gde * označava tačku vezivanja grupe za ostatak molekula, a R je vodonik, hidrokarbil ili supstituisan hidrokarbil.
[0078] Termin "akrilna grupa" označava grupu strukturne formule H2C=CH-C(O)O-*, gde * označava tačku vezivanja grupe za ostatak molekula.
1
[0079] Termin "alicikličan", "aliciklo" ili "aliciklil" označava zasićenu monocikličnu grupu sa od 3 do 8 atoma uglјenika koja obuhvata ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil grupu i slične.
[0080] Termin "alifatičan" označava zasićene i nearomatične nezasićene ostatke ugljovodonika koji sadrže, na primer, od jednog do dvadeset atoma uglјenika ili, u specifičnim primerima izvođenja, od jednog do oko dvanaest atoma uglјenika, od jednog do oko deset atoma uglјenika, od jednog do oko osam atoma uglјenika ili čak od jednog do oko četiri atoma uglјenika. Alifatične grupe uključuju, na primer, alkil ostatke kao što su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentil, izo-amil, heksil i slični, kao i alkenilne ostatke uporedive dužine lanca.
[0081] Termin "alkanol" označava alkil ostatak koji je supstituisan sa najmanje jednom hidroksilnom grupom. U pojedinim primerima izvođenja, alkanol grupe su "niže alkanol" grupe koje sadrže od jednog do šest atoma uglјenika, od kojih je jedan vezan za atom kiseonika. U ostalim primerima izvođenja, niže alkanol grupe sadrže od jednog do tri atoma uglјenika.
[0082] Termin "alkenil grupa" obuhvata linearne ili razgranate radikale ugljovodonika koji sadrže najmanje jednu dvostruku vezu tipa uglјenik-uglјenik. Termin "alkenil grupa" može obuhvatati konjugovane i nekonjugovane dvostruke veze tipa uglјenik-uglјenik ili njihove kombinacije. Alkenil grupa, na primer, a bez ograničavanja, može sadržavati od dva do oko dvadeset atoma uglјenika ili, u posebnom primeru izvođenja, od dva do oko dvanaest atoma uglјenika. U određenim primerima izvođenja, alkenil grupe su "niže alkenil" grupe sa od dva do oko četiri atoma uglјenika. Primeri alkenil grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni samo na, etenil, propenil, alil, vinil, butenil i 4-metilbutenil grupu. Termini "alkenil grupa" i "niža alkenil grupa" obuhvataju i grupe sa "cis" ili "trans" orijentacijom ili alternativno, "E" ili "Z" orijentacijom.
[0083] Termin "alkil grupa", kako se ovde upotrebljava, bilo samostalno ili u okviru drugih termina kao što su "haloalkil grupa”, "aminoalkil grupa" i "alkilamino grupa", obuhvata zasićene linearne ili razgranate radikale ugljovodonika sa, na primer, od jednog do oko dvadeset atoma uglјenika ili, u specifičnim primerima izvođenja, od jednog do oko dvanaest atoma uglјenika. U ostalim primerima izvođenja, alkil grupe su "niže alkil" grupe sa od jednog do oko šest atoma uglјenika. Primeri takvih grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni samo na njih, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sekbutil, terc-butil, pentil, izo-amil, heksil grupu i slične. U specifičnijim primerima izvođenja, niže alkil grupe sadrže od jednog do četiri atoma uglјenika.
[0084] Termin "alkilamino grupa" se odnosi na amino grupe koje su direktno vezane za ostatak molekula preko atoma azota amino grupe, pri čemu je atom azota alkilamino grupe supstituisan sa jednom ili sa dve alkil grupe. U pojedinim primerima izvođenja, alkilamino grupe su "niže alkilamino" grupe koje sadrže jednu ili dve alkil grupe sa od jednog do šest atoma uglјenika, a koje su vezane za atom azota. U drugim primerima izvođenja, niže alkilamino grupe sadrže od jednog do tri atoma uglјenika. Pogodne "alkilamino" grupe mogu biti mono ili dialkilamino grupe poput N-metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, pentametilenamin grupe i sličnih.
[0085] Termin "alil" označava ostatak strukturne formule H2C=CH-CH2-*, gde * označava tačku vezivanja grupe za ostatak molekula, pri čemu je tačka vezivanja za heteroatom ili aromatični ostatak.
[0086] Termin "alilamin" označava grupu strukturne formule H2C=CH-CH2N(X8)(X9), gde su X8i X9nezavisno vodonik, hidrokarbil ili supstituisan hidrokarbil, ili X8i X9zajedno obrazuju supstituisan ili
1
nesupstituisan aliciklični, arilni ili heterociklični ostatak, pri čemu je svaki od njih kao što je to definisano za takav termin i obično sai od 3 do 8 atoma u prstenu.
[0087] Termin "amin" ili "amino", kako se ovde upotrebljava, samostalno ili kao deo druge grupe, predstavlјa grupu formule -N(X8)(X9), gde su X8i X9nezavisno vodonik, hidrokarbil ili supstituisan hidrokarbil, heteroaril ili heterocikličan radikal, ili X8i X9zajedno obrazuju supstituisan ili nesupstituisan aliciklični, arilni ili heterociklični ostatak, pri čemu je svaki od njih kao što je definisano za takav termin i obično sadrže od 3 do 8 atoma u prstenu.
[0088] Termin "aminoalkil grupa" obuhvata prave ili razgranate alkil grupe koje sadrže od jednog do oko deset atoma uglјenika, od kojih svaka može biti supstituisana sa jednom ili sa više amino grupa, direktno vezanih za ostatak molekula preko atoma drugačijeg od atoma azota amino grupe(a). U pojedinim primerima izvođenja, aminoalkil grupe su "niže aminoalkil" grupe koje sadrže od jednog do šest atoma uglјenika i jednu ili više amino grupa. Primeri takvih grupa obuhvataju aminometil, aminoetil, aminopropil, aminobutil i aminoheksil grupu.
[0089] Termin "aromatična grupa" ili "aril grupa" označava aromatičnu grupu koja sadrži jedan ili više prstenova, pri čemu takvi prstenovi mogu biti povezani zajedno na zavisan način ili mogu biti kondenzovani. U posebnim primerima izvođenja, aromatična grupa je sa jednim, dva ili tri prstena. Monociklične aromatične grupe mogu sadržavati od 5 do 10 atoma uglјenika, obično od 5 do 7 atoma uglјenika i uobičajenije od 5 do 6 atoma uglјenika u prstenu. Uobičajene policiklične aromatične grupe sadrže dva ili tri prstena. Policiklične aromatične grupe sa dva prstena obično sadrže od 8 do 12 atoma uglјenika, poželјno od 8 do 10 atoma uglјenika u prstenu. Primeri aromatičnih grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, fenil, naftil, tetrahidronaftil, indanil, bifenil, fenantril, antril ili acenaftil grupu.
[0090] Termin "globula" (engl. bead) se upotrebljava da bi se opisao umreženi polimer koji je suštinski sfernog oblika.
[0091] Termin "vezuje", kako se ovde upotrebljava u vezi sa polimerom i sa jednim ili sa više jona, tj. sa katjonom (npr. polimer "koji vezuje protone") i anjonom, jeste polimer "koji vezuje jone" i/ili kada se povezuje sa jonom na, u principu, mada ne nužno, nekovalentan način, sa dovolјnom je snagom vezivanja da barem deo jona ostaje vezan u in vitro ili in vivo uslovima u kojima se polimer upotrebljava i to dovolјno dugo vremena da se ostvari uklanjanje jona iz rastvora ili iz organizma.
[0092] Termin "umreživač", kako se ovde upotrebljava, bilo samostalno ili u okviru drugih termina, obuhvata hidrokarbilne ili supstituisane hidrokarbilne, linearne ili razgranate molekule koji su sposobni da reaguju više od jednog puta sa bilo kojim od opisanih monomera ili sa beskonačnom mrežom polimera, kao što je opisano u Formuli 1. Reaktivna grupa umreživača može obuhvatati, ali nije ograničena na, alkil halidnu, epoksidnu, fozgensku, anhidridnu, karbamatnu, karbonatnu, izocijanatnu, tioizocijanatnu, estarsku, grupu aktiviranih estara, karboksilnih kiselina i derivata, sulfonata i derivata, acil halida, aziridina, alfa,beta-nezasićenih karbonila, ketona, aldehida, pentafluoraril grupa, vinilnu, alilnu, akrilatnu, metakrilatnu, akrilamidnu, metakrilamidnu, stirensku, akrilonitrilnu grupu i njihove kombinacije. U jednom pokaznom primeru izvođenja, reaktivna grupa umreživača će uklјučivati alkil halidnu, epoksidnu, grupu anhidrida, izocijanata, alilnu, vinilnu, akrilamidnu grupu i njihove kombinacije. U jednom takvom primeru izvođenja, reaktivna grupa umreživača će biti alkil halidna, epoksidna ili alilna.
2
[0094] Termin "dialilamin" označava amino ostatak koji sadrži dve alilne grupe.
[0094] Termini "suve globule" i "suvi polimer" se odnose na globule ili polimere koji sadrže ne više od 5 tež.% agensa ili rastvarača za bubrenje koji nije u sastavu polimera. Agens za bubrenje/rastvarač je često voda koja ostaje na kraju prečišćavanja. Isti se uglavnom uklanja pre skladištenja liofilizacijom ili sušenjem u prećnici, ili dodatnim umrežavanjem prethodno obrazovanog aminskog polimera. Količina agensa/rastvarača za bubrenje može biti izmerena zagrevanjem (npr. zagrevanjem do 100-200°C) i merenjem dobijene promene u težini. Navedeno se označava kao „gubitak pri sušenju“ ili „LOD“.
[0095] Termin "etarska" označava grupu koja sadrži kiseonik vezan za dva odvojena atoma uglјenika, kao što se može prikazati strukturnom formulom *-HXC-O-CHX-*, gde * označava tačku vezivanja za ostatak grupe, a x je nezavisno jednak 0, 1, 2 ili 3.
[0096] Termin "gel" se upotrebljava da bi se opisao umreženi polimer koji je nepravilnog oblika.
[0097] Termin "Test prolaska kroz GI trakt" ili "GICTA" označava test u kome se polimeri sa slobodnim aminima koji se ispituju, uključujući svelamerske i biksalomerske kontrole sa slobodnim aminima, izlažu uzastopno različitim puferima koji oponašaju različite uslove kojima će polimer biti izložen prilikom prolaska humani GI trakt. Vremena inkubacije u ovim različitim uslovima se biraju tako da predstavlјaju približno vreme prolaska polimera kroz određeni deo GI trakta. Prvi korak u "GICTA" je izvođenje testa u "simuliranoj želudačnoj tečnosti (SGF)", u kome se polimeri inkubiraju u SGF puferu u koncentraciji polimera od 2,5 mg/ml. SGF sastav odražava uobičajenu jonsku koncentraciju u želucu tokom gladovanja (opisano na drugom mestu). Polimeri se inkubiraju 1 sat na 37 °C, u epruvetama za ekstrakciju u čvrstoj fazi (SPE) na kojima se nalaze frit filteri sa veličinom pora od 20 mikrometra. U analizu se uključuju i SPE epruvete koje predstavlju “slepe probe” (blank) koje sadrže SGF pufer bez polimera, a koje se obrađuju na identičan način tokom „GICTA“ analize. Naime, uklanja se uzorak od 400 mikrolitara koji se dalje filtrira, po potrebi razblažuje i ispituje na sadržaj hlorida upotrebom jonske hromatografije. Za svaki ispitivani polimer se izračunava vezivanje hlorida upotrebom sledeće jednačine
Kapacitet vezivanja se izražava kao mmol hlorida/g polimera: gde Cl poč. odgovara početnoj koncentraciji hlorida u SGF puferu (mM), Cl ekv. odgovara ravnotežnoj vrednosti hlorida u razblaženim izmerenim filtratima nakon izlaganja ispitivanom polimeru tokom 1 sata (mM), 4 je faktor razblaženja i 2,5 je koncentracija polimera u mg/ml. SPE epruvete se dva puta dodatno ispiraju dejonizovanom vodom, pa se višak tečnosti uklanja primenom negativnog pritiska na dno epruveta. U epruvete se zatim dodaje Simulirani organski i neorganski pufer tankog creva (SOB) da bi se postigla koncentracija polimera od 2,5 mg/ml (pod pretpostavkom da ne dolazi do gubitka polimera prilikom uzorkovanja supernatanta za analizu jonskom hromatografijom u koraku vezivanja u SGF). Koncentracije potencijalnih kompetitivnih anjona u SOB puferu odražavaju uobičajen sastav tečnosti koja je prisutna u tankom crevu (opisano na drugom mestu). Polimeri se inkubiraju u ovom puferu tokom 2 sata na 37 °C, pa se uklanja uzorak od 400 mikrolitara koji se dalje filtrira, razblažuje ukoliko je to potrebno, nakon čega se analiziraju joni koji su vezani ili oslobođeni u ovaj pufer, upotrebom jonske hromatografije. Za svaki ispitani polimer i za svaki anjon koji je prisutan u SOB puferu, vezivanju se izračunava kao mmol vezanog anjona po gramu polimera.
gde [Jon]poč.odgovara početnoj koncentraciji jona u SOB puferu (mM), [Jon]konač.odgovara konačnoj vrednosti tog određenog jona u izmerenim filtratima nakon izlaganja ispitivanom polimeru (mM), a 2,5 je koncentracija polimera u mg/ml. Višak SOB pufera se dalje uklanja primenom negativnog pritiska na dno epruvete i epruvete se dodatno ispiraju dva puta dejonizovanom vodom, nakon čega se višak tečnosti uklanja primenom negativnog pritiska na dno epruvete. U epruvede se zatim dodaje „retencioni pufer“ da bi se postigla koncentracija polimera od 2,5 mg/ml (pod pretpostavkom da ne dolazi do gubitka polimera prilikom uzorkovanja supernatanta za analizu jonskom hromatografijom u koraku vezivanja u SGF i SOB). Retencioni pufer sadrži 50 mM N,N-bis(2-hidroksietil)-2-aminoetansulfonsku kiselinu (BES), 100 mM natrijum acetat, 2 mM natrijum fosfat, 3 mM natrijum sulfat, 17 mM natrijum hlorid i 30 mM natrijum bikarbonat podešen do pH 7. Sastav anjona u retencionom puferu predstavlјa koncentracije koje su uobičajene za donji deo lumena debelog creva (Wrong, O i i saradnici [1965] Clinical Science 28, 357-375). SPE epruvete se zatvaraju čepom, pa inkubiraju na 37 °C tokom približno 40 sati, što je uobičajeno vreme prolaska kroz humano debelo crevo (Metcalf, AM i i saradnici, Gastroenterology [1987] 92: 40-47). Dalje se uzima uzorak od 400 mikrolitara koji se filtrira, po potrebi razblažuje, pa se ispituje sadržaj anjona kao što je prethodno opisano za SOB. Za svaki ispitivani polimer, joni koji su vezani ili oslobođeni iz polimera u retencioni matriks se izračunavaju upotrebom sledeće računice
gde [Jon]poč.odgovara početnoj koncentraciji jona u Retencionom puferu (mM), [Jon]konač.odgovara konačnoj vrednosti tog određenog jona u izmerenim filtratima nakon izlaganja ispitivanom polimeru tokom 40 sati (mM), a 2,5 je koncentracija polimera u mg/ml. Višak retencionog matriksa se uklanja primenom negativnog pritiska na dno SPE epruveta. Epruvete se dva puta dodatno ispiraju sa dejonizovanom vodom, pa se višak tečnosti uklanja primenom negativnog pritiska na dno epruvete. Joni koji ostaju vezani za polimere se eluiraju dodavanjem 0,2M NaOH u SPE epruvete, da bi se postigla finalna koncentracija polimera od 2,5 mg/ml (pod pretpostavkom da nema gubitka polimera u prethodna tri koraka vezivanja) i inkubiranjem tokom 16-20 sati na 37 °C. Dalje se uzima uzorak od 600 mikrolitara koji se filtrira i po potrebi razblažuje, pa se ispituje sadržaj anjona kao što je prethodno opisano za SOB. Za svaki ispitivani polimer, joni oslobođeni iz polimera u retencioni matriks se izračunavaju upotrebom sledeće računice
gde [Jon]poč.odgovara početnoj koncentraciji jona u elucionom rastvoru (0,2 M NaOH), u mM, [Jon]konač.odgovara konačnoj vrednosti tog određenog jona u izmerenim filtratima nakon izlaganja ispitivanom polimeru tokom 16-20 sati u 0,2 M NaOH (mM), a 2,5 je koncentracija polimera u mg/ml.
[0098] Termin "halo" označava halogene poput atoma fluora, hlora, broma ili joda.
[0099] Termin "haloalkil grupa" obuhvata grupe u kojima je bilo koji jedan ili više od alkilnih atoma uglјenika supstituisan sa halogenom koji je prethodno definisan. Posebno su obuhvaćene monohaloalkilne, dihaloalkilne i polihaloalkilne grupe, uklјučujući perhaloalkile. Monohaloalkilna grupa, na primer, može sadržavati unutar grupe bilo atom joda, broma, hlora ili fluora. Dihalo i polihaloalkilne grupe mogu sadržavati dva ili više istih atoma halogena ili kombinaciju različitih halogenih grupa. "Niža haloalkilna grupa" obuhvata grupe koje sadrže 1-6 atoma uglјenika. U pojedinim primerima izvođenja, niže haloalkilne grupe sadrže od jednog do tri atoma uglјenika. Primeri haloalkil grupa obuhvataju fluorometil, difluorometil, trifluorometil, hlorometil, dihlorometil, trihlorometil, pentafluoroetil, heptafluoropropil, difluorohlorometil, dihlorofluorometil, difluoroetil, difluoropropil, dihloroetili dihloropropil grupu.
[0100] Termin "heteroalifatičan" opisuje lanac sa od 1 do 25 atoma uglјenika, obično sa od 1 do 12 atoma uglјenika, uobičajenije sa od 1 do 10 atoma uglјenika i najčešće sa od 1 do 8 atoma uglјenika, a koji u pojedinim primerima izvođenja, sadrži od 1 do 4 atoma uglјenika koji mogu biti zasićeni ili nezasićeni (ali ne i aromatični), i koji dalje sadrži jedan ili više od heteroatoma poput halogena, kiseonika, azota, sumpora, fosfora ili bora. Atom heteroatoma može biti deo viseće (ili bočne) grupe vezane za lanac atoma (npr. -CH(OH)- - CH(NH2)-, gde je atom uglјenika član lanca atoma) ili može biti jedan od atoma lanca (npr. -ROR- ili -RNHR-, gde je svaki R alifatičan). Heteroalifatična grupa obuhvata heteroalkil i heterociklo, ali ne obuhvata heteroarilne grupe.
[0101] Termin "heteroalkil" opisuje potpuno zasićenu heteroalifatičnu grupu.
[0102] Termin "heteroaril" označava monociklični ili biciklični aromatični radikal sa od 5 do 10 atoma u prstenu, gde, ukoliko nije drugačije navedeno, gde jedan ili više (u jednom primeru izvođenja, jedan, dva ili tri) atoma prstena predstavljaju heteroatom izabran od N, O ili S, dok su preostali atomi prstena uglјenici. Reprezentativni primeri uljučuju, ali nisu ograničeni na, pirolil, tienil, tiazolil, imidazolil, furanil, indolil, izoindolil, oksazolil, izoksazolil, benzotiazolil, benzoksazolil, hinolinil, izohinolinil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazolil, tetrazolil grupu i slične. Kao što je ovde definisano, termini "heteroaril" i "aril" su međusobno isklјučivi. "Heteroarilen" označava dvovalentan heteroarilni radikal.
[0103] Termin "heteroatom" označava atom različit od uglјenika i vodonika. Obično, ali ne isklјučivo, heteroatomi su izabrani iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, sumpora, fosfora, azota, bora i kiseonika. Grupe koje sadrže više od jednog heteroatoma mogu sadržavati različite heteroatome.
[0104] Termin "heterociklo”, "heterocikličan" ili heterociklil" označava zasićenu ili nezasićenu grupu sa od 4 do 8 atoma u prstenu, pri čemu su jedan ili dva atoma prstena heteroatomi kao što su N, O, B, P i S(O)n, gde je n ceo broj od 0 do 2, a preostali atomi prstena su atomi uglјenika. Dodatno, jedan ili dva atoma uglјenika iz prstena u heterocikličnom prstenu mogu biti opciono zamenjeni sa -C(O)- grupom. Preciznije, termin heterociklil obuhvata, ali nije ograničen na, pirolidino, piperidino, homopiperidino,
2
2-oksopirolidinil, 2-oksopiperidinil, morfolino, piperazino, tetrahidro-piranil, tiomorfolino grupu i slične. Kada je heterocikličan prsten nezasićen, on može sadržavati jednu ili dve dvostruke veze u prstenu, pod uslovom da prsten nije aromatičan. Kada heterociklilna grupa sadrži najmanje jedan atom azota, ona se ovde takođe označava kao heterocikloamino grupa i predstavlјa podskup heterociklilnih grupa.
[0105] Termin "uglјovodonična grupa" ili "hidrokarbil grupa" označava lanac sa od 1 do 25 atoma uglјenika, obično sa od 1 do 12 atoma uglјenika, uobičajenije sa od 1 do 10 atoma uglјenika i najčešće sa od 1 do 8 atoma uglјenika. Uglјovodonične grupe mogu biti sa strukturom linearnog ili razgranatog lanca. Uobičajene uglјovodonične grupe sadrže jednu ili dve grane, obično jednu granu. Uglјovodonične grupe su obično zasićene. Nezasićene uglјovodonične grupe mogu sadržavati jednu ili više dvostrukih veza, jednu ili više trostrukih veza ili njihove kombinacije. Uobičajene nezasićene uglјovodonične grupe sadrže jednu ili dve dvostruke veze ili jednu trostruku vezu; uobičajenije je da nezasićene uglјovodonične grupe sadrže jednu dvostruku vezu.
[0106] "Inicijator" je termin koji se upotrebljava da bi se opisao reagens koji inicira/započinje polimerizaciju.
[0107] Termin "molekulska težina po azotu" ili "MW/N" predstavlјa izračunatu molekulsku težinu u polimeru po atomu azota. Predstavlja prosečnu molekulsku težinu koja se upotrebljava da bi se prikazala jedna aminska funkcija unutar umreženog polimera. Izračunava se delјenjem mase uzorka polimera sa molovima azota koji su prisutni u uzorku. "MW/N" je obrnuto proporcionalan teorijskom kapacitetu, a izračunanje se zasniva na odnosu zastupljenosti komponenti, uz pretpostavku potpune reakcije umreživača i monomera. Što je niža molekulska težina po azotu to je veći teorijski kapacitet umreženog polimera.
[0108] "Opciono" ili "po izboru" označavaju da se naredni opisan događaj ili okolnost može, ali ne mora desiti, kao i da opis uklјučuje slučajeve u kojima se događaj ili okolnost dešava i slučajeve u kojima se isto ne dešava. Na primer, "heterociklilna grupa opciono supstituisana sa alkilnom grupom" znači da alkil može, ali i ne mora biti prisutan, kao i da opis uklјučuje primera izvođenja u kojima je heterociklilna grupa supstituisana sa alkilnom grupom i primera izvođenja u kojima heterociklilna grupa nije supstituisana sa alkilnom grupom.
[0109] "Farmaceutski prihvatlјiv", kako se upotrebljava u vezi sa nosačem, razblaživačem ili ekscipijensom, označava nosač, razblaživač ili ekscipijens, tim redom, koji je koristan u pripremi farmaceutske kompozicije koja je generalno bezbedna, netoksična i nije biološki ili na neki drugi način nepoželјna za veterinarsku upotrebu i/ili humanu farmaceutsku upotrebu.
[0110] Test u "Simuliranoj želudačnoj tečnosti" ili "SGF" opisuje analizu za određivanje ukupnog kapaciteta vezivanja hlorida za ispitivan polimer, upotrebom definisanog pufera koji oponaša sadržaj želudačne tečnosti na sledeći način: simulirana želudačna tečnost (SGF) se sastoji od 35 mM NaCl, 63 mM HCl i pH je vrednosti 1,2. Da bi se test sproveo, polimer sa slobodnim aminima koji se ispituje se priprema u koncentraciji od 2,5 mg/ml (25 mg suve mase) u 10 mL SGF pufera. Smeša se inkubira na 37°C preko noći, tokom ∼12-16 sati, uz mešanje na rotacionom mešaču. Ukoliko nije naznačen drugi vremenski period, podaci vezivanja u SGF ili kapaciteti vezivanja koji su ovde navedeni se određuju u vremenskom periodu ovog trajanja. Nakon inkubacije i mešanja, epruvete koje sadrže polimer se centrifugiraju 2 minuta na 500-1000Xg da bi se u ispitivanim uzorcima spustio talog. Potom je uzima približno 750 mikrolitara supernatanta koji se dalje filtrira upotrebom odgovarajućeg filtera, na primer, filtera za špric sa veličinom pora od 0,45 mikrometra ili staklene filter ploče sa 96 bunarića i sa veličinom pora od 1 mikrometra, zapremine 800 mikrolitara, koja se postavlja iznad ploče za sakupljanje uzoraka sa 96 bunarića zapremine od po 2 mL. Drugonavedenim načinom, za analizu mogu biti pripremlјeni višestruki uzorci za ispitivanje u SGF puferu, uklјučujući standardne kontrole tipa sevelamera sa slobodnim aminima, biksalomera sa slobodnim aminima, kao i kontrolnog pufera iz epruvete koja služi kao slepa proba, a koji prolazi kroz sve korake analize. Sa uzorcima postavlјenim u ploču za filtriranje i sa pločom za sakuplјanje postavljenom ispod, jedinica za analizu se centrifugira 1 minut na 1000xg da bi se uzorci profiltrirali. U slučaju malog broja uzoraka, umesto ploče za filtriranje može biti upotrebljen filter namešten na vrh šprica da bi se dobilo ~2-4 mL filtrata u bočicama od 15 mL. Nakon filtriranja, odgovarajući filtrati se razblažuju 4X sa vodom i sadržaj hlorida u filtratu se određuje jonskom hromatografijom (IC). IC postupak (npr. Dionex ICS-2100, Thermo Scientific) podrazumeva AS11 kolonu, 15 mM KOH kao mobilnu fazu, volumen injeciranja od 5 mikrolitara, vreme protoka od 3 minuta, zapreminu pranja/ispiranja od 1000 mikrolitara i brzinu protoka od 1,25 mL/min. Da bi se uvrdila količina hlorida koji je vezan za polimer, upotrebljava se sledeće izračunavanje:
Kapacitet vezivanja se izražava kao mmol hlorida/g polimera: gde Cl poč. odgovara početnoj koncentraciji hlorida u SGF puferu, Cl ekv. odgovara ravnotežnoj vrednosti hlorida u razblaženim izmerenim filtratima nakon izlaganja ispitivanom polimeru, 4 je faktor razblaženja i 2,5 je koncentracija polimera u mg/ml.
[0111] "Simulirani neorganski pufer tankog creva" ili "SIB" je analiza za određivanje kapaciteta vezivanja hlorida i fosfata od strane ispitivanih polimera sa slobodnim aminima, u selektivnom testu sa specifičnim interferirajućim puferom (SIB). Kapacitet vezivanja hlorida i fosfata za ispitivane polimere sa slobodnim aminima, zajedno sa kapacitetom vezivanja hlorida i fosfata kontrolnih sevelamerskih i biksalomerskih polimera sa slobodnim aminima, određuje se upotrebom selektivnog testa sa specifičnim interferirajućim puferom (SIB) na sledeći način: pufer koji se upotrebljava za SIB test sadrži 36 mM NaCl, 20 mM NaH2PO4, 50 mM 2-(N-morfolino)etansulfonsku kiselinu (MES) i podešen je na pH 5,5. SIB pufer sadrži koncentracije hlorida, fosfata i pH koji su prisutni u dvanaestopalačnom crevu i gornjem gastrointestinalnom traktu ljudi (Stevens T, Conwell DL, Zuccaro G, Van Lente F, Khandwala F, Purich E i saradnici, Electrolyte composition of endoscopically collected duodenal drainage fluid after synthetic porcine secretin stimulation in healthy subjects. Gastrointestinal endoscopy.2004;60(3):351-5, Fordtran J, Locklear T. Ionic constituents and osmolality of gastric and small-intestinal fluids after eating. Digest Dis Sci.1966;11(7):503-21) i efektivna je mera selektivnosti polimera za vezivanje hlorida u odnosu na vezivanje fosfata. Da bi se analiza sprovela, ispitivani polimer sa slobodnim aminima se priprema u koncentraciji od 2,5 mg/ml (25 mg suve mase) u 10 mL SIB pufera. Smeša se inkubira tokom 1 sata na 37°C uz mešanje, na rotacionom mešaču. Ukoliko nije naznačen drugi vremenski period, podaci vezivanja ili kapaciteti vezivanja u SIB koji su ovde navedeni se određuju u vremenskom periodu ovog trajanja. Nakon inkubacije i mešanja, epruvete koje sadrže polimer se centrifugiraju 2 minuta na 1000xg da bi se u ispitivanim uzorcima spustio talog. Potom se uzima približno 750 mikrolitara supernatanta, koji se dalje filtira upotrebom staklene filter ploče sa 96 bunarića i sa veličinom pora od 1 mikrometra, zapremine od po 800 mikrolitara, koja se postavlja iznad ploče za sakupljanje uzoraka sa 96 bunarića zapremine 2 mL; u ovakvoj postavci, za analizu mogu biti pripremlјeni višestruki uzorci
2
za ispitivanje u SIB puferu, uklјučujući standardne kontrole sevelamera sa slobodnim aminima i biksalomera sa slobodnim aminima, kao i sadržaj kontrolne epruvete koja sadrži pufer koji služi kao slepa proba i prolazi kroz sve korake analize. Sa uzorcima postavlјenim u ploču za filtriranje i sa pločom za sakuplјanje postavljenom ispod, jedinica za analizu se centrifugira 1 minut na 1000xg da bi se uzorci profiltrirali. U slučaju malog broja uzoraka, umesto ploče za filtriranje može biti upotrebljen filter namešten na vrh šrica, da bi se dobilo ~2-4 mL filtrata u bočicama od 15 mL. Nakon filtriranja u ploču za skupljanje, odgovarajući filtrati se razblažuju pre merenja sadržaja hlorida i fosfata. Za merenja hlorida i fosfata, ispitivani filtrati se razblažuju 4X sa vodom. Sadržaj hlorida i fosfata u filtratu se meri jonskom hromatografijom (IC). IC postupak (npr. Dionex ICS-2100, Thermo Scientific) podrazumeva AS24A kolonu, 45 mM KOH kao mobilnu fazu, volumen injeciranja od 5 mikrolitara, vreme protoka od 3 minuta, zapreminu pranja/ispiranja od 1000 mikrolitara i brzinu protoka od 0,3 mL/min. Da bi se odredio hlorid koji je vezan za polimer, upotrebljava se sledeće izračunavanje:
gde Clpoč.odgovara početnoj koncentraciji hlorida u SIB puferu, Clkon.odgovara konačnoj vrednosti hlorida u izmerenim razblaženim filtratima nakon izlaganja ispitivanom polimeru, 4 je faktor razblaženja i 2,5 je koncentracija polimera u mg/ml. Da bi se odredila količina fosfata koja je vezana za polimer, upotrebljava se sledeće izračunavanje:
gde Ppoč.odgovara početnoj koncentraciji fosfata u SIB puferu, Pkon.odgovara konačnoj vrednosti fosfata u ispitivanim razblaženim filtratima nakon izlaganja ispitivanom polimeru, 4 je faktor razblaženja i 2,5 je koncentracija polimera u mg/ml.
[0112] "Simulirani organski i neorganski pufer tankog creva" ili "SOB" je analiza za određivanje kapaciteta vezivanja hlorida, koji se meri u prisustvu specifičnih organskih i neorganskih interferirajućih molekula koji se uobičajeno nalaze u gastrointestinalnom traktu. Kapacitet vezivanja hlorida, kao i kapacitet vezivanja za druge anjone, za ispitivani polimer sa slobodnim aminima, kao i za kontrolne sevelamerske i biksalomerske polimere sa slobodnim aminima, utvrđuje se u prisustvu specifičnih organskih interferirajućih molekula koje se uobičajeno nalaze u gastrointestinalnom traktu na sledeći način: da bi se oponašali uslovi u lumenu GI trakta, upotrebljava se SOB skrining za određivanje kapaciteta vezivanja hlorida za polimer sa slobodnim aminima, prilikom izlaganja polimera hloridu u prisustvu drugih potencijalnih kompetitivnih anjona kao što su anjoni žučne kiseline, masne kiseline, fosfata, acetata i citrata. Upotrebljava se pufer za ispitivanje koji sadrži 50 mM 2-(N-morfolino)etansulfonsku kiselinu (MES), 50 mM natrijum acetat, 36 mM natrijum hlorid, 7mM natrijum fosfat, 1,5 mM natrijum citrat, 30 mM oleinsku kiselinu i 5 mM natrijum tauroholat, pri čemu je pH podešen na 6,2. Koncentracije potencijalnih kompetitivnih anjona odražava uobičajene koncentracije koje se mogu naći u lumenu različitih delova GI trakta, dok pH predstavlja prosečnu vrednost koja je reprezentativna za pH vrednosti koje se sreću i u dvanaestopalačnom i debelom crevu. Upotreblјena koncentracija hlorida je ista kao ona koja se upotrebljava u SIB skriningu. Za izvođenje analize, polimer sa slobodnim aminima koji se ispituje se precizno odmerava u staklenu epruvetu dimenzija 16x100 mm sa zatvaračem koji sprečava izlivanje tečnosti. Zatim se u epruvetu za ispitivanje dodaje odgovarajuća
2
količina SOB pufera da bi se postigla konačna koncentracija polimera od 2,5 mg/ml. Smeša se potom inkubira na 37°C tokom 2 sata (ukoliko nije naznačeno drugačije vreme), uz mešanje na rotacionom mešaču. Ukoliko nije naznačen drugi vremenski period, podaci vezivanja ili kapaciteti vezivanja u SOB koji su ovde navedeni se određuju u vremenskom periodu ovog trajanja. Nakon inkubacije i mešanja, uzima se po 600 mikrolitara supernatanta koji se dalje filtrira upotrebom staklene filter ploče sa 96 bunarića. Sa uzorcima postavlјenim u ploču za filtriranje i sa pločom za sakuplјanje postavljenom ispod, jedinica za analizu se centrifugira 1 minut na 1000xg da bi se uzorci profiltrirali. U slučaju malog broja uzoraka, umesto ploče za filtriranje može biti upotrebljen filter namešten na vrh šrica, da bi se dobilo ~2-4 mL filtrata u bočicama od 15 mL. Nakon filtriranja u ploču za skupljanje, odgovarajući filtrati se razblažuju na odgovarajući način pre merenja sadržaja anjona. IC postupak (npr. Dionex ICS-2100, Thermo Scientific) podrazumeva AS24A kolonu, gradijent KOH od 20 mM do 100 mM, volumen injeciranja od 5 mikrolitara, vreme protoka od 30 minuta, zapreminu pranja/ispiranja od 1000 mikrolitara i brzinu protoka od 0,3 mL/min. Ovakav postupak je pogodan za kvantitativno određivanje hlorida, fosfata i tauroholata. Drugi odgovarajući postupci mogu biti zamenjeni. Da bi se odredila količina jona koji su vezani za polimer, upotrebljava se sledeće izračunavanje
gde [Jon]poč.odgovara početnoj koncentraciji jona u SOB puferu, [Jon]kon.odgovara konačnoj vrednosti tog određenog jona u izmerenim filtratima nakon izlaganja ispitivanom polimeru, faktor razblaženja je faktor razblaženja i 2,5 je koncentracija polimera u mg/ml.
[0113] Termini "supstituisan hidrokarbil”, "supstituisan alkil”, "supstituisan alkenil”, "supstituisan aril”, "supstituisan heterociklo” ili "supstituisan heteroaril", kako se ovde upotrebljavaju, označavaju hidrokarbilne, alkilne, alkenilne, arilne, heterociklične ili heteroarilne ostatke koji su supstituisani sa najmanje jednim atomom koji je drugačiji od ugljenika i vodonika, uklјučujući ostatke u kojima je lanac atoma ugljenika supstituisan sa heteroatomom kao što je atom azota, kiseonika, silicijuma, fosfora, bora, sumpora ili halogena. Ovakvi supstituenti obuhvataju halogene, heterociklo, alkoksi, alkenoksi, alkinoksi, ariloksi, hidroksi, keto, acil, aciloksi, nitro, amino, amido, nitro, cijano, tiolske grupe, ketalskee, acetalne, estarske i etarske grupe.
[0114] "Odnos bubrenja" ili jednostavno "bubrenje" opisuju količinu vode koju apsorbuje određena količina polimera, podeljenu sa težinom alikvota polimera. Odnos bubrenja se izražava kao: bubrenje = (g nabubrelog polimera - g suvog polimera)/g suvog polimera. Postupak upotrebljen za određivanje odnosa bubrenja bilo kog datog polimera obuhvata sledeće:
a. 50-100 mg suvog (sa sadržajem vode manjim od 5 težinskih%) polimera se stavlja u epruvetu od 11 ml koja se može zaptivati (poklopac sa navojem) poznate težine (težina epruvete = Težina A).
b. U epruvetu koja sadrži polimer se dodaje dejonizovana voda (10 mL). Epruveta se dobro zatvori i jako mućka tokom 16 sati (preko noći) na sobnoj temperaturi. Nakon inkubacije, epruveta se centrifugira 3 minuta na 3000xg, pa se supernatant pažlјivo uklonja usisavanjem, upotrebom vakuum pumpe. Polimeri koji obrazuju veoma pahuljast talog se centrifugiraju joše jednom.
c. Nakon koraka (b), beleži se težina nabubrelog polimera sa epruvetom (Težina B).
2
d. Polimer se zamrzava na -40°C tokom 30 minuta, pa se liofilizira tokom 48 h. Suvi polimer i epruveta za ispitivanje se mere (beleži se kao Težina C).
e. Izračunavaju se g apsorbovane vode po g polimera, definisano kao: [(Težina B-Težina A)-(Težina C-Težina A)]/(Težina C-Težina A).
[0115] "Cilјni jon" je jon za koji se vezuje polimer i obično se odnosi na glavne jone koje polimer vezuje ili na jone za koje se smatra da njihovo vezivanje za polimer proizvodi terapijski efekat polimera (npr. vezivanje protona i hlorida koje vodi neto uklanjanju HCl-a).
[0116] Termin "teorijski kapacitet" predstavlјa izračunato, očekivano vezivanje hlorovodonične kiseline u "SGF" testu, izraženo u mmol/g. Teorijski kapacitet se zasniva na pretpostavci da je 100% amina iz monomera i umreživača ugrađeno u umreženi polimer na osnovu odgovarajućih odnosa u kojima su prisutni. Teorijski kapacitet je stoga jednak koncentraciji aminskih funkcionalnih jedinica u polimeru (mmol/g). Teorijski kapacitet pretpostavlјa da je svaki amin dostupan za vezivanje odgovarajućih anjona i katjona i da nije bilo podešavanja u zavisnosti od tipa obrazovanog amina (npr. ne oduzima se kapacitet kvaternernih amina koji nisu dostupni za vezivanje protona).
[0117] "Terapijski efektivna količina" označava količinu umreženog aminskog polimera koji vezuje protone, a koja je, kada se primenjuje pacijentu za lečenje oboljenja, dovolјna da se ostvari navedeno lečenje oboljenja. Količina koja čini "terapijski efektivnu količinu" će varirati u zavisnosti od polimera, ozbilјnosti oboljenja, kao i od starosti, telesne težine itd. sisara koji će biti lečen.
[0118] "Lečiti" ili "lečenje" oboljenja obuhvata (i) inhibiciju oboljenja, tj. zaustavlјanje ili smanjenje razvoja oboljenja ili njegovih kliničkih simptoma; ili (ii) ublažavanje oboljenja, tj. izazivanje regresije oboljenja ili njegovih kliničkih simptoma. Inhibicija oboljenja bi, na primer, uklјučivala profilaksu.
[0119] Termin "trialilamin" označava amino ostatak sa tri alilne grupe.
[0120] Termin "vinil" označava grupu strukturne formule RXHyC=CH-*, gde * označava tačku vezivanja grupe za ostatak molekula, pri čemu je tačka vezivanja heteroatom ili aril, X i Y su nezavisno 0, 1 ili 2 tako da je X+Y = 2, dok je R hidrokarbil ili supstituisan hidrokarbil.
[0121] Termin "težinski procenat umreživača" predstavlјa izračunat procenat po masi uzorka polimera koji je izveden iz umreživača. Težinski procenat umreživača se izračunava upotrebom odnosa količina komponenata polimerizacije, uz pretpostavku potpunog prevođenje monomera i umreživača. Masa koja se pripisuje umreživaču je jednaka očekivanom povećanju molekulske težine u beskonačnoj mreži polimera nakon reakcije (npr.1,3-dihloropropan je 113 amu, ali se samo 42 amu dodaje u polimernu mrežu nakon umrežavanja sa DCP pošto se atomi hlora, kao odlazeće grupe, ne ugrađuju u polimernu mrežu).
[0122] Kada se uvode elementi predmetnog pronalaska ili njihov(i) poželјni primer(i) izvođenja, namera je da izrazi "ovaj", "ovakav" i "navedeni" podrazumevaju da postoji jedan ili više elemenata. Predviđeno je i da termini "obuhvata", "uklјučuje" i "sadrži" budu sa širim značenjem i da ne budu isklјučivi (tj. da mogu biti uključeni i drugi elementi pored navedenih elemenata).
2
PRIMERI IZVOĐENJA
[0123] Kao što je prethodno naznačeno, u raznim aspektima predmetnog opisa mogu biti navedeni postupci tretmana u kojima se upotrebljavaju kompozicije koje sadrže neapsorbovan, umreženi polimer koji sadrži slobodne aminske ostatke. U jednom primeru izvođenja, umreženi aminski polimeri su sa kapacitetom da uklone klinički značajne količine protona i hloridnih jona iz gastrointestinalnog trakta životinje, uklјučujući na primer lјude, nakon primene terapijski efektivne količine (tj. efektivne doze) umreženog aminskog polimera, a da bi se postigala terapijska ili profilaktička korist.
[0124] Terapijski efektivna doza umreženih aminskih polimera koji su ovde opisani, će zavisiti, barem delom, od oboljenja koje se leči, kapaciteta umreženog polimera sa slobodnim aminima, kao i od efekta koji je potrebno postići. U jednom primeru izvođenja, dnevna doza umreženog polimera sa slobodnim aminima je dovolјna da uspori stopu smanjenja nivoa bikarbonata u serumu tokom dužeg perioda. U drugom primeru izvođenja, dnevna doza umreženog polimera sa slobodnim aminima je dovolјna za održavanje nivoa bikarbonata u serumu tokom dužeg perioda. U još jednom primeru izvođenja, dnevna doza umreženog polimera sa slobodnim aminima je dovolјna da se poveća nivo bikarbonata u serumu tokom dužeg perioda. Na primer, u jednom primeru izvođenja, dnevna doza je dovolјna da se postigne ili održi nivo bikarbonata u serumu od najmanje 20 mEq/L tokom dužeg vremenskog perioda. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, dnevna doza je dovolјna da se postigne ili održi nivo serumskog bikarbonata od najmanje 21 mEq/L tokom dužeg perioda. Kao sledeći primer, u jednom takvom primeru izvođenja, dnevna doza je dovolјna da se postigne ili održi nivo bikarbonata u serumu od najmanje 22 mEq/L tokom dužeg perioda. U još jednom primeru izvođenja, dnevna doza je dovolјna da se postigne ili održi nivo bikarbonata u serumu od najmanje 24 mEq/L tokom dužeg perioda. U svakom od prethodnih primera izvođenja, duži period je period od najmanje jednog meseca; na primer, od najmanje dva meseca, najmanje tri meseca ili čak najmanje nekoliko meseci.
[0125] U principu, nivoi doza umreženih aminskih polimera za terapijske i/ili profilaktičke upotrebe mogu biti opsega od 0,5 g/dan do 20 g/dan. Da bi se povećala udobnost pacijenta, u principu je poželјno da doza bude u opsegu od oko 1 g/dan do oko 10 g/dan. Na primer, u jednom takvom primeru izvođenja, doza će iznositi od oko 2 g/dan do oko 7 g/dan. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, doza će iznositi od oko 3 g/dan do oko 6 g/dan. Kao sledeći primer, u jednom takvom primeru izvođenja, doza će iznositi od oko 4 g/dan do oko 5 g/dan. Opciono, dnevna doza može biti primenjena jednokratno (tj. jedan put dnevno) ili podelјena u više doza (npr. dve, tri ili više doza) tokom dana. U principu, umreženi aminski polimeri za terapijske i/ili profilaktičke upotrebe mogu biti primenjeni u vidu fiksiranih dnevna doza ili biti titrirani u odnosu na vrednosti bikarbonata u serumu ili shodno drugim pokazateljima acidoze kod pacijenta kome je potrebno lečenje. Titracija može biti urađena na početku ili tokom lečenja, ukoliko je to potrebno, a početni i nivoi doza za održavanje se mogu razlikovati od pacijenta do pacijenta u zavisnosti od težine kliničke slike osnovnog oboljenja.
[0126] Kao što je šematski prikazano na Sl. 1A-1C i u skladu sa jednom primeru izvođenja, neapsorbovan polimer sa slobodnim aminima predmetnog opisa se unosi oralno i upotrebljava za lečenje metaboličke acidoze (uklјučujući delovanje putem povećanja serumskog bikarbonata i normalizacije pH krvi) kod sisara, vezivanjem HCl-a u gastrointestinalnom ("GI") traktu i uklanjanjem HCl-a putem fecesa. Polimer sa slobodnim aminima se uzima oralno (Sl.1A) u dozama koje se usklađuju tako da budu prijatne za pacijenta i da ciljano deluju time što hronično vezuju dovoljne količine HCl-a
2
čime se omogućava klinički značajan porast serumskog bikarbonata od 3 mEq/L. U želucu (Sl. 1B), slobodni amin postaje protonovan vezivanjem H<+>. Pozitivno naelelktrisanje na polimeru je zatim dostupno za vezivanje Cl-; kontrolom dostupnosti vezujućih mesta putem umrežavanja i karakteristika hidrofilnosti/hidrofobnosti, drugi veći organski anjoni (npr. acetatni, propionatni, butiratni itd., prikazani kao X<->and Y-) se vezuju u manjoj meri, ukoliko se uopšte i vezuju. Neto efekat je stoga vezivanje HCl-a. U donjem delu gastrointestinalnog trakta/debelom crevu (Sl.1C), Cl<->se ne oslobađa u potpunosti i HCl se uklanja iz organizma redovnom pokretljivošću creva i izlučivanjem fecesa, što rezultuje neto alkalizacijom u serumu. Cl<->koji je vezan na ovakav način, nije dostupan za razmenu preko Cl-/HCO3<->antiporterskog sistema.
[0127] U jednom primeru izvođenja, polimer je dizajniran tako da se istovremeno maksimalno poveća efikasnost (neto vezivanje i izlučivanje HCl) i da se do minimuma smanje sporedni efekti u GI traktu (dizajnom čestica tako da budu niske sposobnosti bubrenja, kao i raspodelom veličine čestica). Optimizovano vezivanje HCl-a se može postići pažlјivim balansom kapaciteta (broja aminskih vezujućih mesta), selektivnosti (poželјno je vezivanje hlorida u odnosu na druge anjone, naročito organske anjone u debelom crevu) i zadržavanja (da se ne oslobađaju značajne količine hlorida u donjem GI traktu, a da bi se izbegla aktivnost Cl-/HCO3<->izmenjivača [antiportera] u debelom i tankom crevu; ukoliko hlorid nije čvrsto vezan za polimer, Cl-/HCO3<->izmenjivač može posredovati u preuzimanju hloridnih jona iz lumena creva i u recipročnoj razmeni sa bikarbonatma iz seruma, čime se efektivno smanjuje serumski bikarbonat.
[0128] Kompetitivni anjoni koji istiskuju hlorid, dovode do smanjenja neto bikarbonata putem mehanizama koji su navedeni u tekstu koji sledi. Najpre, istiskivanje hlorida iz polimera u lumen GI, naročito u lumen debelog creva, obezbeđuje laku razmenu sa bikarbonatom u serumu. Debelo crevo sadrži anjonski izmenjivač (hlorid/bikarbonatni antiporter) koji omogućava kretanje hlorida iz lumena u zamenu za bikarbonat koji se izlučuje. Kada se slobodni hlorid oslobodi sa polimera u GI trakt, on će biti razmenjen sa bikarbonatom koji će tako biti izgubljen putem stolice, čime se prouzrokuje smanjenje ukupnog vanćelijskog bikarbonata (Davis, 1983; D'Agostino, 1953). Vezivanje masnih kiselina kratkog lanca (SCFA) i istiskivanje vezanog hlorida sa polimera, rezultovaće značajnim gubitkom vanćelijskih depoa HCO<3>-. Masne kiseline kratkog lanca su proizvod metabolizma složenih uglјenih hidrata koji se ne katabolišu normalnim postupcima varenja, već od strane bakterija u crevima (Chemlarova, 2007). Masne kiseline kratkog lanca koje stižu do debelog creva se apsorbuju i raspoređuju u razna tkiva, pri čemu je zajednička sudbina u njihovom metabolizmu nastanak H2O i CO2koji se potom prevode u ekvivalente bikarbonata. Stoga, vezivanje SCFA za polimer, da bi se neutralisalo nelektrisanje protona, može biti štetno za ukupne depoe bikarbonata i puferiski kapacitet, što dalje zahteva dizajn hemijskih i fizičkih karakteristika polimera koje ograničavaju razmenu sa SCFA. Konačno, vezivanje fosfata za polimer takođe treba da bude ograničeno, pošto fosfat predstavlјa dodatni izvor puferskog kapaciteta u situaciji kada je stvaranje amonijaka i/ili lučenje jona vodonika kompromitovano, kao što je to slučaj kod hroničnog oboljenja bubrega.
[0129] Za svako vezivanje protona, poželjno je da je anjon vezan, pošto pozitivno naelektrisanje teži da napusti organizam čoveka u vidu neutralnog polimera. "Vezivanje" jona je više od minimalnog vezivanja, tj. najmanje je oko 0,2 mmol jona/g polimera, najmanje je oko 1 mmol jona/g polimera u pojedinim primerima izvođenja, najmanje je oko 1,5 mmol jona/g polimera u pojedinim primerima izvođenja, najmanje je oko 3 mmol jona/g polimera u pojedinim primerima izvođenja, najmanje je oko 5 mmol jona/g polimera u pojedinim primerima izvođenja, najmanje je oko 10 mmol jona/g polimera u pojedinim primerima izvođenja, najmanje je oko 12 mmol jona/g polimera u pojedinim primerima izvođenja, najmanje je oko 13 mmol jona/g polimera u pojedinim primerima izvođenja ili je čak najmanje oko 14 mmol jona/g polimera u pojedinim primerima izvođenja. U jednom primeru izvođenja, polimere karakteriše njihov visok kapacitite vezivanja protona uz istovremeno obezbeđivanje selektivnosti za anjone; selektivnost za hlorid se postiže smanjenjem vezivanja interferirajućih anjona koji obuhvataju, ali nisu ograničeni na, fosfatne, citratne, acetatne, anjone žučnih i masnih kiselina. Na primer, u pojedinim primerima izvođenja, polimeri predmetnog opisa vezuju fosfat sa kapacitetom vezivanja manjim od oko 5 mmol/g, manjim od oko 4 mmol/g, manjim od oko 3 mmol/g, manjim od oko 2 mmol/g ili čak manjim od oko 1 mmol/g. U pojedinim primerima izvođenja, polimeri pronalaska vezuju žučne i masne kiseline sa kapacitetom vezivanja manjim od oko 5 mmol/g, manjim od oko 4 mmol/g, manjim od oko 3 mmol/g, manjim od oko 2 mmol/g, manjim od oko 1 mmol/g u pojedinim primerima izvođenja, manjim od oko 0,5 mmol/g u pojedinim primerima izvođenja, manjim od oko 0,3 mmol/g u pojedinim primerima izvođenja i manjim od oko 0,1 mmol/g u pojedinim primerima izvođenja.
[0130] Efikasnost polimera može biti utvrđena u životinjskim modelima ili kod humanih dobrovolјaca i pacijenata. Dodatno, in vitro, ex vivo i in vivo pristupi su korisni za utvrđivanje vezivanja HCI. In vitro rastvori za vezivanje mogu biti upotrebljeni za merenje kapaciteta vezivanja protona, hlorida i drugih jona pri različitim pH. Ex vivo ekstrakti, kao što su sadržaji gastrointestinalih lumena iz humanih dobrovoljaca ili životinjskih modela, mogu biti upotrebljeni u slične svrhe. Selektivnost vezivanja i/ili zadržavanja određenih jona, preferencijalno u odnosu na druge, takođe može biti određena u takvim in vitro i ex vivo rastvorima. In vivo modeli metaboličke acidoze mogu biti upotrebljeni za ispitivanje efikasnosti polimera u normalizaciji acido-bazne ravnoteže - na primer 5/6 nefrektomisanih pacova hranjenih briketima koji su sadržavali kazein (kao što je opisano u Phisitkul S, Hacker C, Simoni J, Tran RM, Wesson DE. Dietary protein causes a decline in the glomerular filtration rate of the remnant kidney mediated by metabolic acidosis and endothelin receptors. Kidney international.2008;73(2):192-9). ili kod pacova hranjenih adeninom (Terai K, K Mizukami i M Okada.2008. Comparison of chronic renal failure rats and modification of the preparation protocol as a hyperphosphatemia model. Nephrol.13: 139-146).
[0131] U jednom primeru izvođenja, polimeri koji su opisani u predmetnom opisu se primenjuju životinji, uključujući čoveka, po doznom režimu tipa jedan put, dva puta ili tri puta na dan, pri čemu je poželjno da dnevna doza ne prelazi 5 g ili manje dnevno), a da bi se lečila metabolička acidoza i postiglo klinički značajno i kontinuirano povećanje serumskog bikarbonata od približno 3 mEq/L sa ovim dnevnim dozama. Količina vezivanja HCI koja se postiže oralnom primenom polimera se određuje kapacitetom vezivanja polimera, koji je obično u opsegu od 5 do 25 mEq HCI po 1 g polimera. Dodatno, poželjno je da je polimer selektivan u pogledu anjona koji se vezuje kao protivteža vezivanju protona, pri čemu je poželjano da to bude hloridni anjon. Anjoni drugačiji od hlorida, koji se vezuju da bi se neutralisalo pozitivno naelektrisanje protona, obuhvataju fosfatne, anjone masnih kiselina kratkog lanca, masnih kiselina dugog lanca, žučnih kiselina i druge organske ili neorganske anjone. Vezivanje ovih anjona, drugačijih od hloridnih, utiče na ukupne zalihe bikarbonata u unutarćelijskim i vanćelijskim odeljcima.
[0132] U jednom primeru izvođenja, mehanizam delovanja polimera koji vezuje HCI obuhvata sledeće. U želucu ili na drugom mestu u GI traktu, polimer sa slobodnim aminskim ostacima postaje protonovan vezivanjem protona (H<+>). Pozitivno naelektrisanje nastalo kao rezultat ovog vezivanja je tada dostupno
1
za vezivanje hloridnog anjona. Nakon izlaska iz želuca, polimer se sekvencijalno susreće sa različitim okruženjima GI trakta, po rodesledu – dvanaestopalačno crevo, jejunum, ileum i debelo crevo, pri čemu je svaki deo sa komplementom jasno različitih organskih i neorganskih anjona. Fizička i hemijska svojstva polimera se dizajniraju tako da dostupnost protonovanih mesta vezivanja za ovu kolekciju anjona bude sa kontrolom pristupa. Fizičke barijere uklјučuju umrežavanje (isklјučivanje po veličini radi sprečavanja vezivanja anjona) i uvođenje hemijskih ostataka (da bi se odbilo vezivanje većih, organskih jona poput acetatnih, propionatnih, butiratnih ili drugih anjona masnih kiselina kratkog lanca koji su obično prisutni u debelom crevu), a kombinacije ova dva svojstva omogućava ograničavanje vezivanja za fosfatne, anjone žučnih i masnih kiselina kratkog lanca. Prilagođavanjem umrežavanja globula i hemijske prirode aminskih mesta vezivanja, hlorid može biti čvrsto vezan tako da su izmena sa drugim anjonima i oslobađanje u donji GI trakt smanjeni ili eliminisana. Bez vezivanja za teoriju, anjoni sa većim jonskim i/ili radijusom hidratacije od hloridnog jona mogu biti isključeni, ili njihovo vezivanje može biti smanjeno uvođenjem navedenih osobina u polimer koji vezuje HCl. Na primer, jonski radijus hlorida, bilo u hidratisanom ili nehidratisanom obliku, manji je od odgovarajućih vrednosti za fosfatne i druge anjone koji se uobičajneo sreću u lumenu GI trakta (Supramolecular Chemistry, Steed, JW (2009) John Wiley and Sons, str. 226; Kielland, J (1937), J. Am. Chem. Soc. 59:1675-1678). Da bi selektivo vezali manje jone, polimere obično mora karakterisati visoka gustina umrežavanja, da bi obezbedio preferencijalni pristum mesitma vezivanja na polimeru. Visoke gustine umrežavanja materijala karakterišu, međutim, niski Odnosi bubrenja. Na Odnos bubrenja mogu uticati sledeće promenlјive sastava i postupka sinteze polimera: 1) molarni odnos aminskog monomera (ili polimera) i umreživača, 2) odnos monomera i umreživača sa rastvaračem u reakciji umrežavanja. 3) neto naelektrisanje polimera (pri fiziološkom pH i pri toničnosti okruženja u kome će biti upotrebljen); 4) hidrofilna/hidrofobna ravnoteža osnovnog polimera i/ili 5) naknadno umrežavanja postojećeg materijala.
[0133] U pojedinim primerima izvođenja, teorijski kapacitet vezivanja hlorida za polimere predmetnog opisa može biti opsega od oko 1 mmol/g do oko 25 mmol/g. U jednom primeru izvođenja, teorijski kapacitet vezivanja hlorida polimera je od oko 3 mmol/g do oko 25 mmol/g. U drugom primeru izvođenja, teorijski kapacitet vezivanja hlorida polimera je od oko 6 mmol/g do oko 20 mmol/g. U sledećem primeru izvođenja, teorijski kapacitet vezivanja hlorida polimera je od oko 9 mmol/g do oko 17 mmol/g.
[0134] U jednom primeru izvođenja, umreženi polimer predmetnog opisa karakteriše kapacitet vezivanja hloridnih jona od najmanje 2 mmol/g nakon 1 sata u Simuliranom neorganskom puferu tankog creva ("SIB"). Na primer, u jednom takvom primeru izvođenja, umreženi polimer predmetnog opisa karakteriše kapacitet vezivanja hloridnih jona od najmanje 2,5 mmol/g nakon 1 sata u SIB. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, umreženi polimer predmetnog opisa karakteriše kapacitet vezivanja hloridnih jona od najmanje 3 mmol/g nakon 1 sata u SIB. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, umreženi polimer predmetnog opisa karakteriše kapacitet vezivanja hloridnih jona od najmanje 3,5 mmol/g nakon 1 sata u SIB. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, umreženi polimer predmetnog opisa karakteriše kapacitet vezivanja hloridnih jona od najmanje 4 mmol/g nakon 1 sata u SIB. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, umreženi polimer predmetnog opisa karakteriše kapacitet vezivanja hloridnih jona od najmanje 4,5 mmol/g nakon 1 sata u SIB. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, umreženi polimer predmetnog opisa karakteriše kapacitet vezivanja hloridnih jona od najmanje 5 mmol/g nakon 1 sata u SIB. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, umreženi
2
polimer predmetnog opisa karakteriše kapacitet vezivanja hloridnih jona od najmanje 5,5 mmol/g nakon 1 sata u SIB. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, umreženi polimer predmetnog opisa karakteriše kapacitet vezivanja hloridnih jona od najmanje 6 mmol/g nakon 1 sata u SIB. U jednom oglednom primeru izvođenja, za svaki od prethodno navedenih primera izvođenja ovog paragrafa, umreženi aminski polimer može biti sa Odnosom bubrenja koji ne prelazi oko 1,5.
[0135] U jednom primeru izvođenja, umreženi polimer predmetnog opisa karakteriše kapacitet vezivanja hloridnih jona od najmanje 4 mmol/g, kao i kapacitet vezivanja fosfatnih jona manji od 2 mmol/g u Simuliranom neorganskom puferu tankog creva ("SIB"). Na primer, u jednom takvom primeru izvođenja, umreženi aminski polimer je sa kapacitetom vezivanja hloridnih jona od najmanje 4 mmol/g i sa kapacitetom vezivanja fosfatnih jona manjim od 2 mmol/g nakon 1 sata u SIB. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, umreženi aminski polimer je sa kapacitetom vezivanja hloridnih jona od najmanje 4 mmol/g i sa kapacitetom vezivanja fosfatnih jona manjim od 2 mmol/g nakon 2 sata u SIB. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, umreženi aminski polimer je sa kapacitetom vezivanja hloridnih jona od najmanje 4 mmol/g i sa kapacitetom vezivanja fosfatnih jona manjim od 2 mmol/g nakon 3 sata u SIB. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, umreženi aminski polimer je sa kapacitetom vezivanja hloridnih jona od najmanje 4 mmol/g i sa kapacitetom vezivanja fosfatnih jona manjim od 2 mmol/g nakon 4 sata u SIB. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, umreženi aminski polimer u SIB karakteriše odnos hloridnih i fosfatnih jona od najmanje 2,5:1, tim redom. U jednom oglednom primeru izvođenja, za svaki od prethodno navedenih primera izvođenja ovog paragrafa, umreženi aminski polimer može biti sa Odnosom bubrenja koji ne prelazi oko 1,5.
[0136] U jednom primeru izvođenja, umreženi polimer predmetnog opisa karakterišu kapacitet vezivanja protona i kapacitet vezivanja hlorida u Simuliranoj želudačnoj tečnosti od najmanje 8 mmol/g u Simuliranoj želudačnoj tečnosti ("SGF"). Na primer, u jednom takvom primeru izvođenja, umreženi polimer predmetnog opisa karakterišu kapacitet vezivanja protona i kapacitet vezivanja hlorida u Simuliranoj želudačnoj tečnosti od najmanje 10 mmol/g u SGF. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, umreženi polimer predmetnog opisa karakterišu kapacitet vezivanja protona i kapacitet vezivanja hlorida u SGF od najmanje 12 mmol/g u SGF. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, umreženi polimer predmetnog opisa karakterišu kapacitet vezivanja protona i kapacitet vezivanja hlorida u SGF od najmanje 14 mmol/g u SGF. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, umreženi polimer predmetnog opisa karakterišu kapacitet vezivanja protona i kapacitet vezivanja hlorida nakon 1 sata u SGF koji zapravo predstavljaju najmanje 50% kapaciteta vezivanja protona i kapaciteta vezivanja hlorida umreženog aminskog polimera nakon 24 sata u SGF, tim redom. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, umreženi polimer predmetnog opisa karakterišu kapacitet vezivanja protona i kapacitet vezivanja hlorida nakon 1 sata u SGF koji predstavljaju najmanje 60% kapaciteta vezivanja protona i kapaciteta vezivanja hlorida umreženog aminskog polimera nakon 24 sata u SGF, tim redom. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, umreženi polimer predmetnog opisa karakterišu kapacitet vezivanja protona i kapacitet vezivanja hlorida nakon 1 sata u SGF koji predstavljaju najmanje 70% kapaciteta vezivanja protona i kapaciteta vezivanja hlorida umreženog aminskog polimera nakon 24 sata u SGF, tim redom. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, umreženi polimer predmetnog opisa karakterišu kapacitet vezivanja protona i kapacitet vezivanja hlorida nakon 1 sata u SGF koji predstavljaju najmanje 80% kapaciteta vezivanja protona i kapaciteta vezivanja hlorida umreženog aminskog polimera nakon 24 sata u SGF, tim redom. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, umreženi polimer predmetnog opisa karakterišu kapacitet vezivanja protona i kapacitet vezivanja hlorida nakon 1 sata u SGF koji predstavljaju najmanje 90% kapaciteta vezivanja protona i kapaciteta vezivanja hlorida umreženog aminskog polimera nakon 24 sata u SGF, tim redom.
[0137] U jednom primeru izvođenja, umreženi polimer predmetnog opisa karakteriše selektivnost za hlorid u odnosu na citrat, fosfat i tauroholat u Simuliranom organskom i neorganskom puferu tankog creva ("SOB") ili kapacitet vezivanja hlorida nakon 24 sata u SOB od najmanje 4 mmol/g.
[0138] U jednom primeru izvođenja, umreženi polimer predmetnog opisa karakteriše selektivnost za hlorid u odnosu na citrat, fosfat i tauroholat nakon 1 sata u Simuliranom organskom i neorganskom puferu tankog creva ("SOB"). Na primer, u jednom takvom primeru izvođenja, umreženi polimer karakteriše selektivnost za hlorid u odnosu na citrat, fosfat i tauroholat nakon 4 sata u SOB. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, umreženi polimer karakteriše selektivnost za hlorid u odnosu na citrat, fosfat i tauroholat nakon 12 sati u SOB. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, umreženi polimer karakteriše selektivnost za hlorid u odnosu na citrat, fosfat i tauroholat nakon 18 sati u SOB. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, umreženi polimer karakteriše selektivnost za hlorid u odnosu na citrat, fosfat i tauroholat nakon 24 sata u SOB. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, umreženi polimer karakteriše selektivnost za hlorid u odnosu na citrat, fosfat i tauroholat nakon 30 sati u SOB. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, umreženi polimer karakteriše selektivnost za hlorid u odnosu na citrat, fosfat i tauroholat nakon 36 sati u SOB. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, umreženi polimer karakteriše selektivnost za hlorid u odnosu na citrat, fosfat i tauroholat nakon 42 sata u SOB. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, umreženi polimer karakteriše selektivnost za hlorid u odnosu na citrat, fosfat i tauroholat nakon 48 sati u SOB.
[0139] U principu, poželјno je da je umreženi polimer, sa karakteristikama koje su ovde opisane prethodno i na drugim mestima, sa pKaod najmanje 6, najmanje 6,5, najmanje 7, najmanje 7,5 ili najmanje u fiziološkim jonskim uslovima, što su gornje krajnje pH vrednosti koje se susreću duž GI trakta (Fallingborg, J Aliment. Pharmacol. Therap [1989] 3:05-613).
[0140] U pojedinim primerima izvođenja, molekulska težina po azotu za polimere predmetnog opisa može biti opsega od oko 40 do oko 1000 Daltona. U jednom primeru izvođenja, molekulska masa po azotu polimera je od oko 40 do oko 500 Daltona. U drugom primeru izvođenja, molekulska masa po azotu polimera je od oko 50 do oko 170 Daltona. U sledećem primeru izvođenja, molekulska težina po azotu polimera je od oko 60 do oko 110 Daltona.
[0141] U pojedinim primerima izvođenja, opseg težinskih procenata umreživača će biti od oko 10 do 90 težinskih% umreženog aminskog polimera. Na primer, u pojedinim primerima izvođenja, opseg težinskih procenata umreživača će biti od oko 15 do 90 težinskih% umreženog aminskog polimera.
[0142] Kao što je prethodno napomenuto, umreženi aminski polimeri sa visokim kapacitom za vezivanje hlorida i visokom selektivnošću za hlorid u odnosu na druge kompetitivne anjone, poput fosfatnih, mogu biti pripremljeni u postupku koji se sastoji od dva koraka prema jednom primeru predmetnog opisa. U principu, selektivnost polimera je funkcija njegove gustine umrežavanja, a kapacitet polimera je funkcija gustine slobodnih amina umreženog aminskog polimera. Prednost postupka koji je ovde opisan i koji se sastoji iz dva koraka jeste što obezbeđuje kako visok kapacitet vezivanja hlorida, tako i visoku selektivnost za hlorid u odnosu na druge kompetitivne jone što se
4
prevasnodno zasniva na umrežavanju tipa ugljenik-ugljenik u prvom koraku i umrežavanju tipa azotazot u drugom koraku.
[0143] U prvom koraku, poželjno je da je umrežavanje uz ekonomičnost kapaciteta, tj. uz očuvanje slobodnih amina, i da je umrežavanje tipa od uglјenika do uglјenika. U drugom koraku, u umrežavanju se troše amini i usmereno je ka podešavanju radi selektivnosti. Na osnovu želјenog visokog kapaciteta, poželјno je da je odnos C-N optimizovan tako da se postignu maksimalne aminske funkcionalnosti za vezivanje HCI, uz istovremeno zadržavanje kontrolisane veličine sferne čestice polimera, a da bi se osigurali odsustvo apsorpcije i prihvatlјiv osećaj u ustima koji je stabilan u GI uslovima. Poželјan opseg umrežavanja tipa uglјenik-uglјenik koji se postiže nakon prvog koraka je dovolјan da se omogući da dobijene granule bubre između 4X i 6X u vodi (tj. da je odnos bubrenja od 4 do 6).
[0144] U principu, umreženi aminski polimeri mogu biti umreženi homopolimeri ili umreženi kopolimeri koji sadrže slobodne aminske ostatke. Slobodni aminski ostaci mogu biti razdvojeni, na primer, istim ili varirajućim dužinama ponavlјajućih povezujućih (ili umetnutih) jedinica. U pojedinim primerima izvođenja, polimeri sadrže ponavlјajuće jedinice koje sadrže aminske ostatke i intervenirajuće povezujuće jedinice. U drugim primerima izvođenja, višestruke ponavlјajuće jedinice koje sadrže aminske ostatke su razdvojene sa jednom ili sa više povezujućih jedinica. Dodatno, polifunkcionalni umreživači mogu sadržavati funkcionalne grupe koje vezuju HCI, npr. amine ("aktivni umreživači"), ili im mogu nedostajati funcionalne grupe koje vezuju HCl poput aminskih ("pasivni umreženi").
[0145] U poželјnom primeru izvođenja, prvim korakom polimerizacije (umrežavanja) se proizvode globule prethodno obrazovanog polimera sa ciljanom veličinom i kapacitetom vezivanja hlorida. Na primer, u jednom takvom primeru izvođenja, globule su sa kapacitetom vezivanja hlorida od najmanje 10 mmol/g u Simuliranoj želudačnoj tečnosti ("SGF") i sa Odnosom bubrenja u opsegu od 4 do 6. Poželјno je da se dobijeni prethodno obrazovan aminski polimer tada (barem delimično) deprotonuje sa bazom, pa spoji sa neprotonujućim agensom za bubrenje, da bi polimer sa slobodnim aminima nabubreo bez portonovanja aminskih ostataka. Štaviše, količina neprotonujućeg agensa za bubrenje se bira tako da se podesi sledeći stepen umrežavanja, čime se efektivno obrazuje matrica koja se zatim fiksira na mestu putem koraka umrežavanja u kome se upotrebljavaju aminski ostaci. U drugom koraku umrežavanja, nabubreo, deprotonovan prethodno obrazovan aminski polimer se umrežava sa umreživačem koji sadrži reaktivne aminske ostatke da bi se obrazovao konačno polimerisan umreženi aminski polimer.
[0146] U principu, selektivnost za hlorid u odnosu na druge kompetitivne jone se postiže sa visoko umreženim aminskim polimerima. Na primer, relativno visok kapacitet vezivanja hlorida se može postići reagovanjem globule prethodno obrazovanog aminskog polimera sa čistim umreživačem u prisustvu agensa za bubrenje (vode). Iako ovakva "nedispergujuća" reakcija obezbeđuje pristup za postizanje visoke selektivnosti za hlorid u odnosu na kompetitivne jone u SIB i SOB testovima, ona takođe rezultuje makroskopskim (i mikroskopskim) agregiranim globulama polimera. Shodno navedenom, prednost je da se u drugi korak umrežavanja uključi rastvarač (npr. heptan), da bi se globule prethodno obrazovanog polimera dispergovale tako da se izbegnu reakcije između globula, kao i rezultujuća agregacija. Upotreba previše rastvarača (disperzanta) može, međutim, razblažiti reakcioni rastvor do tačke u kojoj dobijene globule nisu dovoljno umrežene i sa željenim karakteristikama selektivnosti za hlorid u odnosu na druge kompetitivne anjone (pogledati Tabelu 12).
Upotrebom umrežavajućeg agensa koji funkcionise i kao rastvarač (disperzant), međutim, u reakcionu smešu može biti uklјučeno dovolјno rastvarača (disperzanta) da bi se izbegla reakcija i agregacija između globula bez razblaživanja smeše do tačke u kojoj je stepen umrežavanja u kome se troše amini nedovoljan. Na primer, u nastojanju da se iskoriste osobine dispergovanja rastvarača (da bi se izbegla agregacija tokom reakcije) uz održavanje reaktivnosti, upotrebljavaju se čisti DCE i DCP koji time imaju dvostuku ulogu, kako kao rastvarači (disperzanti) tako i kao umreživači. Zanimlјivo je da je otkriveno da je DCE sa odličnim osobinama dispergovanja kao rastvarač, kada se uporedi sa sličnim reakcijama sa DCP-om i/ili heptanom. Dodatno, primećeno je manje agregacije kada su globule najpre dispergovane u DCE i kada je potom u drugom koraku dodata voda da bi globule nabubrele. Ukoliko se voda dodaje prethodno obrazovanom aminskom polimeru pre dispergovanja globula u DCE, može doći do agregacije.
[0147] Upotreba 1,2-dihloroetana ("DCE") kao umrežavajućeg rastvarača takođe generiše HCI molekule tokom drugog koraka. Ovi HCI molekuli protonuju pojedina od mesta slobodnih amina koja blokiraju reakciona mesta za umrežavajuće reakcije i time ograničavaju broj vezivnih mesta koja su dostupna za umrežavanje. Posledično, upotreba DCE stvara samoograničavajući efekat za sekundarno umrežavanje.
[0148] U svakom od prethodnih primera izvođenja, reakciona smeša može sadržavati širok spektar količina agenasa za umrežavanje. Na primer, u jednom primeru izvođenja, umreživač može biti upotrebljen u velikom višku u odnosu na količinu prethodno obrazovanog aminskog polimera u reakcionim smešama. Drugim rečima, u takvim primerima izvođenja, agens za umrežavanje je umrežavajući rastvarač, tj. on je i rastvarač za reakcionu smešu i umrežavajući agens za prethnodno obrazovan aminski polimer. U takvim primerima izvođenja, u reakcionu smešu mogu opciono biti uklјučeni drugi rastvarači, ali oni nisu neophodni. Alternativno, prethodno obrazovan aminski polimer, agens za bubrenje i umreživač mogu biti dispergovani u rastvaraču koji se može pomešati sa umreživačem i ne može se pomešati sa agensom za bubrenje. Na primer, u pojedinim primerima izvođenja, agens za bubrenje može biti polaran rastvarač; u pojedinim takvim primerima izvođenja, na primer, agens za bubrenje može sadržavati vodu, metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, mravlјu kiselinu, sirćetnu kiselinu, acetonitril, N,N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid, nitrometan ili njihovu kombinaciju. Kao dodatni primer, kada agens za bubrenje sadrži polaran rastvarač, sistem rastvarača za reakcionu smešu će obično sadržavati nepolarni rastvarač poput pentana, ciklopentana, heksana, cikloheksana, benzena, toluena, 1,4-dioksana, hloroforma, dietil etra, dihlorometana, dihloroetana, dihloropropana, dihlorobutana ili njihove kombinacije. U određenim primerima izvođenja, umreživač i rastvarač mogu biti isti; tj. rastvarač je umrežavajući rastvarač kao što je 1,2-dihloroetan, 1,3-dihloropropan, 1,4-dihlorobutan ili njihova kombinacija.
[0149] U jednom primeru izvođenja, prethodno obrazovan aminski polimer se disperguje u reakcionoj smeši koja sadrži agens za umrežavanje, agens za bubrenje za prethodno obrazovan aminski polimer i (dispergujući) rastvarač. U jednom takvom primeru izvođenja, na primer, odnos (dispergujućeg) rastvarača prema prethodno obrazovanom aminskom polimeru u reakcionoj smeši je najmanje 2:1 (mililitara rastvarača prema gramima prethodno obrazovanog aminskog polimera). Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, odnos (dispergujućeg) rastvarača prema prethodno obrazovanom aminskom polimeru u reakcionoj smeši je najmanje 3:1 (mililitara rastvarača prema gramima prethodno obrazovanog aminskog polimera). Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, odnos (dispergujućeg) rastvarača prema prethodno obrazovanom aminskom polimeru u reakcionoj smeši je najmanje 4:1 (mililitara rastvarača prema gramima prethodno obrazovanog aminskog polimera). Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, odnos (dispergujućeg) rastvarača prema prethodno obrazovanom aminskom polimeru u reakcionoj smeši je najmanje 5:1 (mililitara rastvarača prema gramima prethodno obrazovanog aminskog polimera). Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, odnos (dispergujućeg) rastvarača prema prethodno obrazovanom aminskom polimeru u reakcionoj smeši je najmanje 7,5:1 (mililitara rastvarača prema gramima prethodno obrazovanog aminskog polimera). Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, odnos (dispergujućeg) rastvarača prema prethodno obrazovanom aminskom polimeru u reakcionoj smeši je najmanje 10:1 (mililitara rastvarača prema gramima prethodno obrazovanog aminskog polimera). U svakom od prethodnih primera izvođenja, (dispergujući) rastvarač može sadržavati kombinaciju inertnog rastvarača (u odnosu na prethodno obrazovan aminski polimer), kao što je jedan od prethodno identifikovanih nepolarnih rastvarača, i umrežavajući rastvarač, ili (dispergujući) rastvarač može sadržavati isklјučivo umrežavajući rastvarač (npr. DCE ili DCP).
[0150] Primetno je da u umrežavajućem rastvaraču (npr. u reakciji nakon disperzije u DCE) postoji veliki višak umreživača bez obzira na količinu umrežavajućeg rastvarača (npr. DCE) koja je upotrebljena za dispergovanje globula (npr. oba od odnosa tipa 1 g:3 ml::globula:DCE i 1 g:10 ml::globula:DCE predstavljaju umreživač u velikom višku, pri čemu se većina istog ne troši tokom reakcije). Uprkos tome, na relativni stepen umrežavanja i učinak u SIB i SOB testovima, ne utiču promene u odnosu reaktivnog umreživača i globula polimera (pogledati Tabelu 6). Navedeno je moguće pošto je reakcija ograničena kapacitetom neutralizacije kiseline globula polimera, a ne količinom umreživača (npr. DCE).
[0151] Da bi efikasnije reagovali sa DCE ili drugim umreživačem, poželјno je da amini globule prethodno obrazovanog polimera sadrže slobodan par elektrona (neutralan, deprotonovan). Pošto slobodni amini globule prethodno obrazovanog polimera reaguju sa umreživačem (npr. DCE), nastaje HCl i amini postaju protonovani, što ograničava reakciju. Iz tog razloga, poželjno je da globule prethodno obrazovanog aminskog polimera budu u vidu početnog materijala sa slobodnim aminima u drugom koraku umrežavanja. Ukoliko se globula prethodno obrazovanog aminskog polimera protonuje nakon prvog koraka umrežavanja tipa uglјenik-uglјenik, umrežavanje u kome se upotrebljavaju amino grupe u drugom koraku će biti ograničeno, čime se smanjuje želјena selektivnost za hlorid u odnosu na druge kompetitivne jone. Navedeno je pokazano dodavanjem poznatih količina HCI u globule prethodno obrazovanog aminskog polimera neposredno pre drugog koraka umrežavanja sa DCE (TABELA 7). Kada se pre drugog koraka umrežavanja doda manje od 3 mol % HCl (aminu u globuli prethodno obrazovanog aminskog polimera), ukupan kapacitet za hlorid (SGF) i selektivnost za hlorid u SIB i SOB su slični globulama koje nisu tretirane sa HCI u drugom koraku. Kada se pre drugog koraka umrežavanja doda više od 5 mol % HCI (aminu u globuli prethodno obrazovanog aminskog polimera), ukupan kapacitet za hlorid (SGF) se povećava, a selektivnost za hlorid u SIB i SOB opada, što ukazuje na niži stepen ugradnje umreživača.
[0152] Prednosti prisustva deprotonovanih globula prethodno obrazovanog polimera u drugom koraku umrežavanja naglašavaju prednosti upotrebe dva koraka za postizanje konačnog proizvoda. U prvom koraku, da bi se obrazovale globule aminskog polimera, svi monomeri (npr. alilamin i DAPDA) se protonuju da bi ostali u vodenoj fazi i da bi se izbegle reakcije prenosa radikala koje ozbilјno ograničavaju polimerizaciju neprotonovanog alilamina (i njegovih derivata). Jednom kada se globula obrazuje preko umrežavanja tipa uglјenik-uglјenik, globula može biti deprotonovana i potom umrežena sa umreživačem koji sadrži reaktivne aminske grupe, u drugom koraku.
[0153] S obzirom na veliki višak dvostrukog umreživača/rastvarača, može doći do jednostruke ugradnje ovog reagensa što vodi obrazovanju alkil hloridnih funkcionalnih grupa na globulama umreženog polimera koje su hidrofobne po prirodi i koje mogu povećati nespecifične interakcije sa nepoželјnim rastvorenim supstancama drugačijim od HCI, a koje su više hidrofobne po prirodi. Ispiranje rastvorom amonijum hidroksidom prevodi alkil-hlorid u alkil-aminske funkcionalne grupe koje su hidrofilne, a time se nespecifične interakcije sa neželјenim rastvorenim supstancama svode na minimum. Ostale modifikacije kojima se proizvodi više hidrofilnih grupa od alkih hlorida, kao što su –OH, pogodne su za zaustavljanje jednostruke ugradnje umreživača/rastvarača.
[0154] U prvom reakcionom koraku može biti iskorišćen bilo koji od niza polimerizacionih hemijskih proizvoda, pod uslovom da mehanizam za umrežavanje predstavlja umrežavanje tipa uglјenik-uglјenik. Prema tome, u jednom oglednom primeru izvođenja, prvi korak reakcije obuhvata radikalsku polimerizaciju. U takvim reakcijama, aminski monomer će obično biti monofunkcionalan vinil, alil ili akrilamid (npr. alilamin), dok će umreživač sadržavati dve ili više vinilnih, alilnih ili akrilamidnih funkcionalnih grupa (npr. biće dialilaminski). Istovremeno polimerisanje i umrežavanje se odvijaju putem polimerizacije inicirane radikalima u smeši mono i multifunkcionalnih alilamina. Dobijena polimerna mreža je na taj način umrežena posredstvom okosnice od ugljenika. Svaka umrežavajuća reakcija obrazuje vezu između ugljenika (nasuprot supstitucionim reakcijama u kojima se tokom umrežavanja obrazuje veza ugljenika i heteroatoma). Tokom istovremene polimerizacije i umrežavanja, aminske funkcionalne grupe monomera ne podležu rakcijama umrežavanja i ostaju očuvane u konačnom polimeru (tj. primarni amini ostaju primarni, sekundarni amini ostaju sekundarni, a tercijerni amini ostaju tercijerni).
[0155] U onim primerima izvođenja u kojima prvi korak reakcije obuhvata radikalsku polimerizaciju, može biti upotrebljen širok spektar inicijatora, uklјučujući katjonske i radikalske inicijatore. Pojedini primeri pogodnih inicijatora koji mogu biti upotrebljeni obuhvataju: peroksi i jedinjenja azo tipa u vidu slobodnih radikala, kao što su azodiizobutironitril, azodiizovaleronitril, dimetilazodiizobutirat, 2,2'azo bis(izobutironitril), 2,2'-azobis(N,N'-dimeti1-eneizobutiramidin)dihidrohlorid, 2,2'-azobis(2-amidinopropan)dihidrohlorid, 2,2'-azobis(N,N'-dimetilenizobutiramidin), 1,1'-azo bis(I-cikloheksankarbo-nitril), 4,4’-azobis(4-cijanopentanska kiselina), 2,2'-azobis(izobutiramid)dihidrat, 2,2'-azobis(2-metilpropan), 2,2'-azobis(2-metilbutironitril), VAZO 67, cijanopentanska kiselina, peroksipivalati, dodecilbenzen peroksid, benzoil peroksid, di-t-butil hidroperoksid, t-butil peracetat, acetil peroksid, dikumil peroksid, kumilhidroperoksid, dimetil bis(butilperoksi)heksan.
[0156] U pojedinim primerima izvođenja, prethodno obrazovan aminski polimer sadrži ostatak amina koji odgovara Formuli 1:
gde su R1, R2i R3nezavisno vodonik, hidrokarbil, supstituisan hidrokarbil, pod uslovom, međutim, da je najmanje jedan od R1, R2i R3drugačiji od vodonika. Drugim rečima, najmanje jedan od R1, R2i R3je hidrokarbil ili supstituisan hidrokarbil, dok su ostali od R1, R2i R3nezavisno vodonik, hidrokarbil ili supstituisan hidrokarbil. U jednom primeru izvođenja, na primer, R1, R2i R3su nezavisno vodonik, aril, alifatičan, heteroarilni ili heteroalifatičan radikal, međutim, svaki od R1, R2i R3nije vodonik. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, R1, R2i R3su nezavisno vodonik, neki od zasićenih uglјovodonika, nezasićenih alifatičnih, nezasićenih heteroalifatičnih, heteroalkilnih, heterocikličnih, arilnih ili heteroarilnih radikala, pod uslovom, međutim, da svaki od R1, R2i R3nije vodonik. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, R1, R2i R3su nezavisno vodonik, alkil, alkenil, alil, vinil, aril, aminoalkil, alkanol, haloalkil, hidroksialkil, etarski, heteroaril ili heterocikličan radikal, pod uslovom, međutim, da svaki od R1, R2i R3nije vodonik. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, R1, R2i R3su nezavisno vodonik, alkil, aminoalkil, alkanol, aril, haloalkil, hidroksialkil, etarski, heteroarilni ili heterocikličan radikal, pod uslovom, međutim, da svaki od R1, R2i R3nije vodonik. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, R1i R2(u kombinaciji sa atomom azota za koji su vezani) zajedno čine deo strukture prstena, tako da je monomer opisan Formulom 1 heterocikl koji sadrži azot (npr. piperidin je), a R3je vodonik ili heteroalifatičan radikal. Kao dodatni primer, u jednom primeru izvođenja, R1, R2i R3su nezavisno vodonik, alifatičan ili heteroalifatičan radikal, pod uslovom, međutim, da je najmanje jedan od R1, R2i R3drugačiji od vodonika. Kao dodatni primer, u jednom primeru izvođenja, R1, R2i R3su nezavisno vodonik, alil ili aminoalkil.
[0157] U jednom primeru izvođenja, prethodno obrazovan aminski polimer sadrži ostatak amina koji odgovara Formuli 1 gde su R1, R2i R3nezavisno vodonik, heteroaril, aril, alifatičan ili heteroalifatičan radikal, pod uslovom, međutim, da je najmanje jedan od R1, R2i R3aril ili heteroaril. Na primer, u ovom primeru izvođenja R1i R2, u kombinaciji sa atomom azota za koji su vezani, mogu obrazovati zasićen ili nezasićeni heterocikličan prsten koji sadrži azot. Kao dodatni primer, R1i R2, u kombinaciji sa atomom azota za koji su vezani mogu činiti deo pirolidino, pirolske, pirazolidinske, pirazolske, imidazolidinske, imidazolne, piperidinske, piridinske, piperazinske, diazinske ili triazinske strukture prstena. Kao dodatni primer, R1i R2, u kombinaciji sa atomom azota za koji su vezani, mogu činiti deo piperidinske strukture prstena.
[0158] U jednom primeru izvođenja, prethodno obrazovan aminski polimer sadrži ostatak amina koji odgovara Formuli 1, gde su R1, R2i R3nezavisno vodonik, alifatičan ili heteroalifatičan radikal, pod uslovom, međutim, da je najmanje jedan od R1, R2i R3drugačiji od vodonika. Na primer, u ovom primeru izvođenja, R1, R2i R3mogu nezavisno biti vodonik, alkil, alkenil, alil, vinil, aminoalkil, alkanol, haloalkil, hidroksialkil, etarski ili heterocikličan radikal, pod uslovom, međutim, da je najmanje jedan od R1, R2i R3drugačiji od vodonika. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, R1i R2, u kombinaciji sa atomom azota za koji su vezani, mogu obrazovati zasićeni ili nezasićeni heterocikličan prsten koji sadrži azot. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, R1i R2, u kombinaciji sa atomom azota za koji su vezani, mogu činiti deo pirolidino, pirolske, pirazolidinske, pirazolske, imidazolidinske, imidazolske, piperidinske, piperazinske ili diazinske strukture prstena. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, R1i R2, u kombinaciji sa atomom azota za koji su vezani, mogu činiti deo strukture piperidinskog prstena. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, amin koji odgovara Formuli 1 je acikličan i najmanje jedan od R1, R2i R3je alifatičan ili heteroalifatičan radikal. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, R1, R2i R3su nezavisno vodonik, alkil, alil, vinil, alicikličan, aminoalkilni, alkanolni ili heterocikličan radikal, pod uslovom da je najmanje jedan od R1, R2i R3drugačiji od vodonika.
[0159] U pojedinim primerima izvođenja, monomer koji sadrži aminske ostatke je polimerizovan i polimer je istovremeno umrežen u reakciji supstitucione polimerizacije, u prvom reakcionom koraku. Aminski reaktant (monomer) u reakciji istovremene polimerizacije i umrežavanja može reagovati više od jednog puta radi supstitucione polimerizacije. U jednom takvom primeru izvođenja, aminski monomer je linearni amin koji poseduje najmanje dve reaktivne aminske grupe koje učestvuju u reakciji supstitucione polimerizacije. U drugom primeru izvođenja, aminski monomer je razgranati amin koji poseduje najmanje dve reaktivne aminske grupe koje učestvuju u reakciji supstitucione polimerizacije. Umreživači za istovremenu supstitucionu polimerizaciju i umrežavanje obično sadrže najmanje dve aminske reaktivne grupe kao što su alkil-hloridi i alkil-epoksidi. Da bi se ugradili u polimer, primarni amini reaguju najmanje jednom, a potencijalno mogu reagovati do tri puta sa umreživačem, sekundarni amini mogu reagovati do dva puta sa umreživačem, dok tercijerni amini mogu reagovati samo jednom sa umreživačem. U principu, međutim, obrazovanje značajnog broja kvarternih azota/amina uglavnom nije poželјno pošto kvarterni amini ne mogu vezivati protone.
[0160] Primeri amina koji mogu biti upotrebljeni u reakcijama supstitucione polimerizacije koje su ovde opisane obuhvataju 1,3-bis[bis(2-aminoetil)amino]propan, 3-amino-1-{[2-(bis{2-[bis(3-aminopropil)amino]etil}amino)etil](3-aminopropil)amino}propan, 2-[bis(2-aminoetil)amino]etanamin, tris(3-aminopropil)amin, 1,4-bis[bis(3-aminopropil)amino]butan, 1,2-etandiamin, 2-amino-1-(2-aminoetilamino)etan, 1,2-bis(2-aminoetilamino)etan, 1,3-propandiamin, 3,3'-diaminodipropilamin, 2,2-dimetil-1,3-propandiamin, 2-metil-1,3-propandiamin, N,N'-dimetil-1,3-propandiamin, N-metil-1,3-diaminopropan, 3,3'-diamino-N-metildipropilamin. 1,3-diaminopentan, 1,2-diamino-2-metilpropan, 2-metil-1,5-diaminopentan, 1,2-diaminopropan, 1,10-diaminodekan, 1,8-diaminooktan. 1,9-diaminooktan, 1,7-diaminoheptan, 1,6-diaminoheksan, 1,5-diaminopentan, 3-bromopropilamin hidrobromid, N,2-dimetil-1,3-propandiamin, N-izopropil-1,3-diaminopropan, N,N'-bis(2-aminoetil)-1,3-propan-diamin, N,N'-bis(3-aminopropil)etilendiamin, N,N'-bis(3-aminopropil)-1,4-butandiamin tetrahidrohlorid, 1,3-diamino-2-propanol, N-etiletilendiamin, 2,2'-diamino-N-metildietilamin, N,N'-dietiletilendiamin, N-izopropiletilendiamin, N-metiletilendiamin, N,N'-di-tercbutiletilendiamin, N,N'-diizopropiletilendiamin, N,N'-dimetiletilendiamin, N-butiletilendiamin, 2-(2-aminoetilamino)etanol, 1,4,7,10.13,16-heksaazaciklooktadekan, 1,4,7,10-tetraazaciklododekan, 1,4,7-triazaciklononan, N,N'-bis(2-hidroksietil)etilendiamin, piperazin, bis(heksametilen)triamin, N-(3-hidroksipropil)etilendiamin, N-(2-amino-etil)piperazin, 2-metilpiperazin, homopiperazin, 1,4,8,11-tetraazaciklotetradekan, 1,4,8,12-tetraazaciklopentadekan, 2-(aminometil)piperidin, 3-(metilamino) pirolidin
[0161] Primeri agenasa za umrežavanje koja mogu biti upotrebljeni u reakcijama supstitucione polimerizacije i reakcijama konačnog umrežavanja obuhvataju, ali nisu ograničeni na, jedan ili više multifunkcionalnih umrežavajućih agenasa kao što su: dihaloalkani, haloalkiloksirani, alkiloksiran sulfonatii, di(haloalkil)amini, tri(haloalkil)amini, diepoksidi, triepoksidi, tetraepoksidi, bis(halometil)benzeni, tri(halometil)benzeni, tetra(halometil)benzeni, epihalohidrini poput epihlorohidrina i epibromohidrina poli(epihlorohidrin), (jodometil)oksiran, glicidil tozilat, glicidil 3-nitrobenzensulfonat, 4-toziloksi-1,2-epoksibutan, bromo-1,2-epoksibutan, 1,2-dibromoetan, 1,3-dihloropropan. 1.2- dihloroetan. I-bromo-2-hloroetan, 1,3- dibromopropan, bis(2-hloroetil)amin, tris(2-hloroetil)amin i bis(2-hloroetil)metilamin, 1,3-butadien diepoksid, 1,5-heksadien diepoksid, diglicidil etar, 1,2,7,8-diepoksioktan, 1,2,9,10-diepoksidekan, etilen glikol diglicidil etar, propilen glikol diglicidil etar, 1,4-butandiol diglicidil etar, 1,2 etandioldiglicidil etar, glicerol diglicidil etar, 1,3-diglicidil gliceril etar, N,N-diglicidilanilin, neopentil glikol diglicidil etar, dietilen glikol diglicidil etar, 1,4-bis(glicidiloksi)benzen, rezorcinol digilcidil etar, 1,6-heksandiol diglicidil etar, trimetilolpropan diglicidil etar, 1,4-cikloheksandimetanol diglicidil etar, 1,3-bis-(2,3-epoksipropiloksi)-2-(2,3-dihidroksipropiloksi)propan, diglicidil estar 1,2-cikloheksandikakrboksilne kiseline, 2,2’-bis(glicidiloksi)
4
difenilmetan, bisfenol F diglicidil etar, 1,4-bis(2’,3’epoksipropil)perfluoro-n-butan, 2,6-di(oksiran-2-ilmethy1)-1,2,3,5,6,7-heksahidropirolo[3,4-f]izoindol-1,3,5,7- tetraon, bisfenol A diglicidil etar, etil 5-hidroksi-6,8- di(oksiran-2-ilmetil)-4-okso-4-h-hromen-2-karboksilat, bis[4-(2,3-epoksi-propiltio)fenil]-sulfid, 1,3-bis(3-glicidoksipropil) tetrametildisiloksan, 9,9-bis[4-(glicidiloksi)fenil]fluorin, triepoksiizocijanurat, glicerol triglicidil etar, N,N-diglicidil-4-glicidiloksianilin, (S,S,S)-triglicidil estar izocijanurične kiseline, (R,R,R)-triglicidil estar izocijanurične kiseline, triglicidil izocijanurat, trimetilolpropan triglicidil etar, glicerol propoksilat triglicidil etar, trifenilolmetan triglicidil etar, 3,7,14-tris[[3-(epoksipropoksi)propil]dimetilsililoksi]-1,3,5,7,9,11,14-heptaciklopentiltriciklo [7,3,3,15, 11]heptasiloksan, 4,4’metilenbis(N,N-diglicidilanilin), bis(halometil)benzen, bis(halometil)bifenil i bis(halometil)naftalen, toluen diizocijanat, akrilol hlorid, metil acrilat, etilen bisakrilamid, pirometalni dianhidrid, sukcinil dihlorid, dimetilsukcinat, 3-hloro-1-(3-hloropropilamino2-propanol, 1,2-bis(3-hloropropilamino)etan, bis(3-hloropropil)amin, 1,3-dihloro-2-propanol, 1,3-dihloropropan, 1-hloro-2,3-epoksipropan, tris[(2-oksiranil)metil]amin.
[0162] U pojedinim primerima izvođenja, prethodno obrazovan aminski polimer je umreženi aminski polimer koji sadrži ostatak amina koji odgovara Formuli 1a i umreženi aminski polimer se priprema radikalskom polimerizacijom amina koji odgovara Formuli 1a:
gde su R4i R5nezavisno vodonik, hidrokarbil ili supstituisan hidrokarbil. U jednom primeru izvođenja, na primer, R4i R5su nezavisno vodonik, zasićeni uglјovodonik, nezasićeni alifatičan, arilni, heteroarilni, nezasićen heteroalifatičan, heterocikličan ili heteroalkilni radikal. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, R4i R5nezavisno vodonik, alifatičan, heteroalifatičan radikal, aril ili heteroaril. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, R4i R5su nezavisno vodonik, alkil, alkenil, alil, vinil, aril, aminoalkil, alkanol, haloalkil, hidroksialkil, etarski, heteroarilni ili heterocikličan radikal. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, R4i R5su nezavisno vodonik, alkil, alil, aminoalkil, alkanol, aril, haloalkil, hidroksialkil, etarski ili heterocikličan radikal. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, R4i R5(u kombinaciji sa atomom azota za koji su vezani) zajedno čine deo strukture prstena, tako da je monomer opisan Formulom 1a heterociklin koji sadrži azot (npr. piperidin je). Kao dodatni primer, u jednom primeru izvođenja, R4i R5su nezavisno vodonik, alifatičan ili heteroalifatičan radikal, Kao dodatni primer, u jednom primeru izvođenja, R4i R5su nezavisno vodonik, alil ili aminoalkil.
[0163] U pojedinim primerima izvođenja, prethodno obrazovan aminski polimer je umreženi aminski polimer koji sadrži ostatak amina koji odgovara Formuli 1b i umreženi aminski polimer se dobija supstitucionom polimerizacijom amina koji odgovara Formuli 1b sa polifunkcionalnim umreživačem (koji opciono takođe sadrži aminske ostatke):
gde su R4i R5nezavisno vodonik, hidrokarbil ili supstituisan hidrokarbil, Reje alifatičan, a R61i R62su nezavisno vodonik, alifatičan ili heteroalifatičan radikal. U jednom primeru izvođenja, na primer, R4i R5su nezavisno vodonik, zasićen uglјovodonik, nezasićen alifatičan, arilni, heteroarilni, heteroalkilni ili nezasićen heteroalifatičan radikal. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, R4i R5su nezavisno vodonik, alifatičan, heteroalifatičan, arilni ili heteroarilni radikal. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, R4i R5su nezavisno vodonik, alkil, alkenil, alil, vinil, aril, aminoalkil, alkanol, haloalkil, hidroksialkil, etarski, heteroarilni ili heterocikličan radikal. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, R4i R5su nezavisno vodonik, alkil, alkenil, aminoalkil, alkanol, aril, haloalkil, hidroksialkil, etarski, heteroarilni ili heterocikličan radikal. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, R4i R5(u kombinaciji sa atomom azota za koji su vezani) zajedno čine deo strukture prstena, tako da monomer opisan Formulom 1a predstavlja heterociklin koji sadrži azot (npr. piperidin je). Kao dodatni primer, u jednom primeru izvođenja, R4i R5su nezavisno vodonik, alifatičan ili heteroalifatičan radikal. Kao dodatni primer, u jednom primeru izvođenja, R4i R5su nezavisno vodonik, alil ili aminoalkil. Kao dodatni primer, u svakom primeru izvođenja koji je naveden u ovom paragrafu, R6može biti metilen, etilen ili propilen, a RS1i R62mogu nezavisno biti vodonik, alil ili aminoalkil.
[0164] U pojedinim primerima izvođenja, prethodno obrazovan aminski polimer je umreženi aminski polimer koji sadrži ostatak amina koji odgovara Formuli 1c:
gde je R7vodonik, alifatičan ili heteroalifatičan radikal, a R8je alifatičan ili heteroalifatičan radikal. Na primer, u jednom takvom primeru izvođenja, na primer, R7je vodonik i R8je alifatičan ili heteroalifatičan radikal. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, R7i R8su nezavisno alifatičan ili heteroalifatičan radikal. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, najmanje jedan od R7i R8sadrži alilni ostatak. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, najmanje jedan od R7i R8sadrži aminoalkilni ostatak. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, svaki od R7i R8sadrži alilni ostatak. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, svaki od R7i R8svaki sadrži aminoalkilni ostatak. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, R7sadrži alilni ostatak, a R8sadrži aminoalkilni ostatak.
[0165] U pojedinim primerima izvođenja, prethodno obrazovan aminski polimer je umreženi aminski polimer koji sadrži ostatak amina koji odgovara Formuli 2:
gde
m i n su nezavisno celi brojevi koji nisu negativni;
R10, R20, R30i R40su nezavisno vodonik, hidrokarbil ili supstituisan hidrokarbil;
X1je
X2je hidrokarbil ili supstituisan hidrokarbil;
svaki X11je nezavisno vodonik, hidrokarbil, supstituisan hidrokarbil, hidroksi, amino, radikal boronske kiseline ili halogeni radikal; i
z je broj koji nije negativan.
[0166] U jednom primeru izvođenja, prethodno obrazovan aminski polimer je umreženi aminski polimer koji sadrži ostatak amina koji odgovara Formuli 2, pri čemu se umreženi aminski polimer priprema (i) supstitucionom polimerizacijom amina koja odgovara Formuli 2 sa polifunkcionalnim umreživačem (koji opciono takođe sadrži aminske ostatke) ili (2) radikalskom polimerizacijom amina koja odgovara Formuli 2, a m i n su nezavisno 0, 1, 2 ili 3 i n je 0 ili 1.
[0167] U jednom primeru izvođenja, prethodno obrazovan aminski polimer je umreženi aminski polimer koji sadrži ostatak amina koji odgovara Formuli 2, pri čemu se umreženi aminski polimer priprema (i) supstitucionom polimerizacijom amina koja odgovara Formuli 2 sa polifunkcionalnim umreživačem (koji opciono takođe sadrži aminske ostatke) ili (2) radikalskom polimerizacijom amina koja odgovara Formuli 2, a R10, R20, R30i R40su nezavisno vodonik, alifatičan, arilni, heteroalifatičan ili heteroarilni radikal. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, R10, R20, R30i R40su nezavisno vodonik, alifatičan ili heteroalifatičan radikal. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, R10, R20, R30i R40) su nezavisno vodonik, alkil, alil, vinil ili aminoalkil. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, R10, R20, R30i R40su nezavisno vodonik, alkil, alil,
vinil, -(CH2)dNH2, -(CH2)dN[(CH2)eNH2)]2, gde su d i e nezavisno 2-4. U svakom od prethodno navedenih primera izvođenja u ovom paragrafu, m i z mogu nezavisno biti 0, 1, 2 ili 3, a n je 0 ili 1.
[0168] U jednom primeru izvođenja, prethodno obrazovan aminski polimer je umreženi aminski polimer koji sadrži ostatak amina koji odgovara Formuli 2, pri čemu se umreženi aminski polimer priprema (i) supstitucionom polimerizacijom amina koja odgovara Formuli 2 sa polifunkcionalnim
4
umreživačem (koji opciono takođe sadrži aminske ostatke) ili (2) radikalskom polimerizacijom amina koja odgovara Formuli 2. a X2je alifatičan ili heteroalifatičan radikal. Na primer, u jednom takvom primeru izvođenja, X2je alifatičan ili heteroalifatičan radikal, a R10, R20, R33i R40su nezavisno vodonik, alifatičan, heteroalifatičan radikal. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, X2je alkil ili aminoalkil, a R10, R20, R33i R40su nezavisno vodonik, alifatičan ili heteroalifatičan radikal. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, X2je alkil ili aminoalkil, a R10, R20, R30) i R40su nezavisno vodonik, alkil, alil, vinil ili aminoalkil. U svakom od prethodno navedenih primera izvođenja za primer u ovom paragrafu, m i z mogu nezavisno biti 0, 1, 2 ili 3, a n je 0 ili 1.
[0169] U jednom primeru izvođenja, prethodno obrazovan aminski polimer je umreženi aminski polimer koji sadrži ostatak amina koji odgovara Formuli 2, pri čemu se umreženi aminski polimer priprema (i) supstitucionom polimerizacijom amina koja odgovara Formuli 2 sa polifunkcionalnim umreživačem (koji opciono takođe koji sadrži aminske ostatke) ili (2) radikalskom polimerizacijom amina koja odgovara Formuli 2, pri čemu je m pozitivan ceo broj. Na primer, u jednom takvom primeru izvođenja, m je pozitivan ceo broj, z je nula i R20je vodonik, alifatičan ili heteroalifatičan radikal. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, m je pozitivan ceo broj (npr. od 1 do 3). z je pozitivan ceo broj (npr. od 1 do 2), X11je vodonik, alifatičan ili heteroalifatičan radikal i R20je vodonik, alifatičan ili heteroalifatičan radikal. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, m je pozitivan ceo broj, z je nula, jedan ili dva. X11je vodonik alkil, alkenil ili aminoalkil, a R20je vodonik, alkil, alkenil ili aminoalkil.
[0170] U jednom primeru izvođenja, prethodno obrazovan aminski polimer je umreženi aminski polimer koji sadrži ostatak amina koji odgovara Formuli 2, pri čemu se umreženi aminski polimer priprema (i) supstitucionom polimerizacijom amina koja odgovara Formuli 2 sa polifunkcionalnim umreživačem (koji opciono takođe sadrži aminske ostatke) ili (2) radikalskom polimerizacijom amina koja odgovara Formuli 2, pri čemu je n pozitivan ceo broj i R30je vodonik, alifatičan ili heteroalifatičan radikal. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, n je 0 ili 1, a R30je vodonik, alkil, alkenil ili aminoalkil.
[0171] U jednom primeru izvođenja, prethodno obrazovan aminski polimer je umreženi aminski polimer koji sadrži ostatak amina koji odgovara Formuli 2, pri čemu se umreženi aminski polimer priprema (i) supstitucionom polimerizacijom amina koja odgovara Formuli 2 sa polifunkcionalnim umreživačem (koji opciono takođe sadrži aminske ostatke) ili (2) radikalskom polimerizacijom amina koja odgovara Formuli 2, pri čemu su m i n nezavisno celi brojevi koji nisu negativni i X2je alifatičan ili heteroalifatičan radikal. Na primer, u jednom takvom primeru izvođenja, m je od 0 do 2, n je 0 ili 1, X2je alifatičan ili heteroalifatičan radikal i R10, R20, R30i R40su nezavisno vodonik, alifatičan ili heteroalifatičan radikal. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, m je od 0 do 2, n je 0 ili 1, X2je alkil ili aminoalkili R10, R20, R30i R40su nezavisno vodonik, alifatičan ili heteroalifatičan radikal. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, m je od 0 do 2, n je 0 ili 1, X2je alkil ili aminoalkil, a R10, R20, R30i R40su nezavisno vodonik, alkil, alkenil ili aminoalkil.
[0172] U pojedinim primerima izvođenja, prethodno obrazovan aminski polimer je umreženi aminski polimer koji sadrži ostatak amina koji odgovara Formuli 2a i umreženi aminski polimer se dobija supstitucionom polimerizacijom amina koji odgovara Formuli 2a sa polifunkcionalnim umreživačem (koji opciono takođe sadrži aminske ostatke):
gde
m i n su nezavisno celi brojevi koji nisu negativni;
svaki R11je nezavisno vodonik, hidrokarbil, heteroalifatičan radikal ili heteroaril;
R21i R31su nezavisno vodonik ili heteroalifatičan radikal;
R41je vodonik, supstituisan hidrokarbil ili hidrokarbil;
X1je
X2je alkil ili supstituisan hidrokarbil;
svaki X12je nezavisno vodonik, hidroksi, amino, aminoalkil, radikal boronske kiseline ili halogen; i
z je broj koji nije negativan.
[0173] U jednom primeru izvođenja, prethodno obrazovan aminski polimer je umreženi aminski polimer koji sadrži ostatak amina koji odgovara Formuli 2a, pri čemu se umreženi aminski polimer priprema supstitucionom polimerizacijom amina koji odgovara Formuli 1 sa polifunkcionalnim umreživačem (koji opciono takođe sadrži aminske ostatke). Na primer, u jednom takvom primeru izvođenja, m i z su nezavisno 0, 1, 2 ili 3, a n je 0 ili 1.
[0174] U jednom primeru izvođenja, prethodno obrazovan aminski polimer je umreženi aminski polimer koji sadrži ostatak amina koji odgovara Formuli 2a, pri čemu se umreženi aminski polimer priprema supstitucionom polimerizacijom amina koji odgovara Formuli 2a sa polifunkcionalnim umreživačem (koji opciono takođe sadrži aminske ostatke), a svaki R11je nezavisno vodonik, alifatičan radikal, aminoalkil, haloalkil ili heteroaril, R21i R31su nezavisno vodonik ili heteroalifatičan i R41je vodonik, alifatičan, arilni, heteroalifatičan ili heteroarilni. Na primer, u jednom takvom primeru izvođenja, svaki R11je vodonik, alifatičan, aminoalkil ili haloalkil, R21i R31su nezavisno vodonik ili heteroalifatičan radikal i R41je vodonik, alkilamino, aminoalkil, alifatičan ili heteroalifatičan radikal. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, svaki R11je vodonik, alifatičan, aminoalkil ili haloalkil, R21i R31su vodonik ili aminoalkili, dok je R41vodonik, alifatičan ili heteroalifatičan radikal. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, svaki R11i R41je nezavisno vodonik, alkil ili aminoalkil, a R21i R31su nezavisno vodonik ili heteroalifatičan radikal. Kao dodatni primer, u jednom
4
takvom primeru izvođenja, svaki R11i R41su nezavisno vodonik, alkil, -(CH2)dNH2, -(CH2)dN[(CH2)eNH2)]2, gde su d i e nezavisno 2-4, a R21i R31su nezavisno vodonik ili heteroalifatičan radikal. U svakom od prethodno navedenih primera izvođenja za primer u ovom paragrafu, m i z mogu nezavisno biti 0, 1, 2 ili 3. a n je 0 ili 1.
[0175] Primeri amina za sintezu polimera koji sadrže ponavljajuće jedinice koje odgovaraju Formuli 2a obuhvataju, ali nisu ograničeni na, amine koji se pojavljuju u Tabeli A.
Tabela A
[0176] Primeri umreživača za sintezu polimera koji sadrže ostatak amina koji odgovara Formuli 2a
obuhvataju, ali nisu ograničeni na umreživače koji se pojavlјuju u Tabeli B.
4
Tabela B
[0177] U pojedinim primerima izvođenja, prethodno obrazovan aminski polimer je umreženi aminski polimer koji sadrži ostatak amina koji odgovara Formuli 2b i umreženi aminski polimer se dobija radikalskom polimerizacijom amina koji odgovara Formuli 2b:
gde
m i n su nezavisno celi brojevi koji nisu negativni;
svaki R12je nezavisno vodonik, supstituisan hidrokarbil ili hidrokarbil;
R22i R32su nezavisno vodonik supstituisan hidrokarbil ili hidrokarbil;
R42je vodonik, hidrokarbil ili supstituisan hidrokarbil;
X1je
4
X2je alkil, aminoalkil ili alkanol;
svaki X13je nezavisno vodonik, hidroksilni, alicikličan, amino, aminoalkilni, halogeni, alkilni, heteroarilni, radikal boronske kiseline ili arilni radikal;
z je broj koji nije negativan i
amin koji odgovara Formuli 2b sadrži najmanje jednu alil grupu.
[0178] U jednom primeru izvođenja, prethodno obrazovan aminski polimer je umreženi aminski polimer koji sadrži ostatak amina koji odgovara Formuli 2b i umreženi aminski polimer se dobija radikalskom polimerizacijom amina koji odgovara Formuli 2b, gde su m i z nezavisno 0, 1, 2 ili 3 i n je 0 ili 1.
[0179] U jednom primeru izvođenja, prethodno obrazovan aminski polimer je umreženi aminski polimer koji sadrži ostatak amina koji odgovara Formuli 2b i umreženi aminski polimer se dobija radikalskom polimerizacijom amina koji odgovara Formuli 1, gde (i) R12ili R42nezavisno sadrže najmanje jedan alilni ili vinilni ostatak, (ii) m je pozitivan ceo broj i R22sadrži najmanje jedan alilni ili vinilni ostatak, i/ili (iii) n je pozitivan ceo broj, a R32sadrži najmanje jedan alilni ostatak. Na primer, u jednom takvom primeru izvođenja, m i z su nezavisno 0, 1, 2 ili 3 i n je 0 ili 1. Na primer, u jednom takvom primeru izvođenja, R12ili R42u kombinaciji sadrže najmanje dva alilna ili vinilna ostatka. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, m je pozitivan ceo broj, a R12, R22i R42u kombinaciji sadrže najmanje dva alilna ili vinilna ostatka. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, n je pozitivan ceo broj, a R12, R32i R42u kombinaciji sadrže najmanje dva alilna ili vinilna ostatka. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, m je pozitivan ceo broj, n je pozitivan ceo broj, dok R12, R22, R32i R42u kombinaciji, sadrže najmanje dva alilna ili vinilna ostatka.
[0180] U jednom primeru izvođenja, prethodno obrazovan aminski polimer je umreženi aminski polimer koji sadrži ostatak amina koji odgovara Formuli 2b i umreženi aminski polimer se dobija radikalskom polimerizacijom amina koji odgovara Formuli 2b, a svaki R12je nezavisno vodonik, aminoalkil, alil ili vinil, R22i R32su nezavisno vodonik, alkil, aminoalkil, haloalkil, alkenil, alkanol, heteroaril, aliciklički heterocikličan radikal ili aril, dok je R42vodonik ili supstituisan hidrokarbil. Na primer, u jednom takvom primeru izvođenja, svaki R12je aminoalkil, alil ili vinil, R22i R32su nezavisno vodonik, alkil, aminoalkil, haloalkil, alkenil ili alkanol, a R42je vodonik ili supstituisan hidrokarbil. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, svaki R12i R42je nezavisno vodonik, alkil, alil, vinil, -(CH2)dNH2ili -(CH2)dN[(CH2)eNH2]2, gde su d i e nezavisno 2-4, dok su R22i R32nezavisno vodonik ili heteroalifatičan radikal.
[0181] Primeri amina i umreživača (ili njihovih soli, na primer, soli hlorovodonične kiseline, fosforne kiseline, sumporne kiseline ili bromovodonične kiseline) za sintezu polimera opisanih Formulom 2b obuhvataju, ali nisu ograničeni na, one u Tabeli C.
Tabela C
4
[0182] U pojedinim primerima izvođenja, prethodno obrazovan aminski polimer je umreženi aminski polimer nastao reakcijom dobijenih prethodno obrazovanih polimera koji koriste monomere opisane u bilo kojoj od Formula 1, 1a, 1b, 1c, 2, 2a i 2b ili je linearni polimer koji se sastoji od ponovljene jedinice opisane Formulom 3, sa spolјnim umreživačima ili već postojećom polimernom funkcionalnom grupom koja može poslužiti kao mesto umrežavanja. Formula 3 može biti ponovljena jedinica prethodno obrazovanog kopolimera ili terpolimera gde je X15bilo nasumični, naizmenični ili kopolimer u bloku. Ponavlјajuća jedinica u Formuli 3 može takođe predstavlјati ponavlјajuću jedinicu prethodno obrazovanog polimera koji je razgranat ili prekomerno razgranat, pri čemu primarna tačka grananja može biti iz bilo kog atoma u glavnom lancu polimera:
gde
R15, R16i R17su nezavisno vodonik, hidrokarbil, supstituisan hidrokarbil, hidroksi, amino, radikal boronske kiseline ili halogen;
X15je
4
X5je hidrokarbil, supstituisan hidrokarbil, okso (-O-) ili amino radikal i
z je negativan broj.
[0183] U jednom primeru izvođenja, R15, R16i R17su nezavisno vodonik, aril ili heteroaril, X5je hidrokarbil, supstituisan hidrokarbil, okso ili amino, a m i z su celi brojevi koji nisu negativni. U drugom primeru izvođenja, R15, R16i R17su nezavisno alifatičan ili heteroalifatičan radikal, X5je hidrokarbil, supstituisan hidrokarbil, okso (-O-) ili amino radikal, a m i z su celi brojevi koji nisu negativni. U sledećem primeru izvođenja, R15, R16i R17su nezavisno nezasićeni alifatičan ili nezasićeni heteroalifatičan radikal, X5je hidrokarbil, supstituisan hidrokarbil, okso ili amino radikal , a z je ceo broj koji nije negativan. U sledećem primeru izvođenja, R15, R16i R17su nezavisno alkil ili heteroalkil, X5je hidrokarbil, supstituisan hidrokarbil, okso ili amino radikal, a z je ceo broj koji nije negativan. U sledećem primeru izvođenja, R15, R16i R17su nezavisno alkilamino, aminoalkil, hidroksi, amino, radikal boronske kiseline, halogeni, haloalkil, alkanol ili radikal etra. X5je hidrokarbil, supstituisan hidrokarbil. okso ili amino radikal, a z je ceo broj koji nije negativan. U drugom primeru izvođenja, R15, R16i R17su nezavisno vodonik, hidrokarbil, supstituisan hidrokarbil, hidroksi, amino, radikal boronske kiseline ili halogen, X5je okso, amino, alkilamino, radikal etra, alkanol ili haloalkil, a z je ceo broj koji nije negativan.
[0184] Primeri umrežavajućih agenasa koji mogu biti upotrebljeni u reakcijama radikalske polimerizacije obuhvataju, ali nisu ograničeni na, jedan ili više od multifunkcionalnih umrežavajućih agenasa, kao što su: 1,4-bis(alilamino)butan, 1,2-bis(alilamino)etan, 2-(alilamino)-1-[2-(alilamino)etilamino]etan, 1,3-bis(alilamino)propan, 1,3-bis(alilamino)-2-propanol, trialilamin, dialilamin, divinilbenzen, 1,7-oktadien, 1,6-heptadien, 1,8-nonadien, 1,9-dekadien, 1,4-diviniloksibutan, 1,6-heksametilenbisakrilamid, etilen-biksakrilamid, N,N'-bis(vinilsulfonilacetil)etilen diamin, 1,3-bis(vinilsulfonil) 2-propanol, vinilsulfon. N.N'-metilenbisakrilamid polivinil etar, polialiletar, divinilbenzen, 1,4-diviniloksibutan i njihove kombinacije.
[0185] Umreženi polimeri izvedeni iz monomera i polimera u Formulama od 1 do 3 mogu biti sintetisani bilo u rastvoru ili u masi ili u dispergovanim medijumima. Primeri rastvarača koji su pogodni za sintezu polimera predmetnog opisa obuhvataju, ali nisu ograničeni na vodu, alkohole niske tačke ključanja (metanol, etanol, propanol, butanol), dimetilformamid, dimetilsulfoksid, heptan, hlorobenzen, toluen.
[0186] Kao što je prethodno naznačeno, proizvod prvog koraka polimerizacije je poželјno u obliku globula čiji je dijametar kontrolisan i opsega od 5 do 1000 mikrona, poželјno od 10 do 500 mikrona i najpoželјnije 40 - 180 mikrona.
[0187] Poželjno je i da je proizvod prvog koraka polimerizacije u vidu globula čiji je Odnos bubrenja u vodi između 2 i 10, poželјnije od oko 3 do oko 8 i najpoželјnije od oko 4 do oko 6.
[0188] Dodatno, ukoliko su umrežene polimerne globule nastale iz prvog koraka polimerizacije protonovane, to može smanjiti količinu umrežavanja tipa azot-azot u drugom koraku umrežavanja. Shodno tome, u određenim primerima izvođenja, prethodno obrazovan aminski polimer je barem delimično deprotonovan tretmanom sa bazom, poželјno jakom bazom poput hidroksidne baze. Na primer, u jednom primeru izvođenja, baza može biti NaOH, KOH, NH4OH, NaHCO3, Na2CO3, K2CO3, LiOH, Li2CO3, CsOH ili drugi metalni hidroksidi. Ukoliko se naelektrisanja globule prethodno obrazovanog umreženog aminskog polimera uklone deprotonovanjem, globule će težiti da se ne povezuju i umrežavajući agens u drugom koraku možda neće biti sposoban da pristupi mestima vezivanja na polimeru ukoliko nije sprečen kolaps globula. Jedan od načina sprečavanja globula umreženog polimera da se ne povezuju jeste upotreba agensa za bubrenje poput vode, a da bi globule nabubrele, čime se omogućava da umreživač iz drugog koraka pristupi mestima vezivanja.
[0189] Prethodno obrazovan polimer može biti umrežen da bi se obrazovao konačno umreženi polimer, upotrebom bilo koje vrste umrežavajućih jedinjenja koja sadrže najmanje dve reaktivne funkcionalne grupe koje će reagovati sa aminima. U jednom takvom primeru izvođenja, umreživač je jedinjenje koje sadrži najmanje dve grupe koje reaguju sa aminima, a koje su izabrane iz grupe koja se sastoji od halida, epoksida, fozgena, anhidrida, karbamata, karbonata, izocijanata, tioizocijanata, estara, aktiviranih estara, karboksilnih kiselina i njihovih derivata, sulfonata i njihovih derivata, acil halida, aziridina, α,β-nezasićenih karbonila, ketona, aldehida i pentafluoroarilnih grupa. Umreživač može biti, na primer, bilo koji od umreživača koji je ovde opisan, uključujući umreživač izabran iz Tabele B. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, umreživač je dihalid poput dihloroalkana.
[0190] Kao što je prethodno naznačeno, u određenim primerima izvođenja, agens za bubrenje prethodno obrazovanog aminskog polimera može biti uklјučen u reakcionu smešu za drugi korak polimerizacije zajedno sa umrežavajućim agensom. U principu, agens za bubrenje i umrežavajući agens mogu biti takvi da se mogu pomešati i ne mogu pomešati, a agens za bubrenje može biti bilo koja kompozicija ili kombinacija kompozicija koja je sa kapacitetom da izazove bubrenje prehtodno obrazovanog aminskog polimera. Primeri agensa za bubrenje obuhvataju polarne rastvarače kao što su voda, metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, mravlјa kiselina, sirćetna kiselina, acetonitril, dimetilformamid, dimetilsulfoksid, nitrometan, propilen karbonat ili njihova kombinacija. Dodatno, količina agensa za bubrenje koja se uklјučuje u reakcionu smešu je manja od apsorpcionog kapaciteta prethodno obrazovanog aminskog polimera za agens za bubrenje. Prema pronalasku, težinski odnos agensa za bubrenje prema prethodno obrazovanom polimeru u reakcionoj smeši će biti manji od 1:1. Kao dodatni primer, u pojedinim primerima izvođenja, težinski odnos agensa za bubrenje prema prethodno obrazovanom polimeru u reakcionoj smeši će biti manji od 0,5:1. Kao dodatni primer, u pojedinim primerima izvođenja, težinski odnos agensa za bubrenje prema prethodno obrazovanom polimeru u reakcionoj smeši će biti manji od 0,4:1. Kao dodatni primer, u pojedinim primerima izvođenja, težinski odnos agensa za bubrenje prema prethodno obrazovanom polimeru u reakcionoj smeši će biti manji od 0,3:1. U principu, međutim, težinski odnos agensa za bubrenje prema prethodno obrazovanom polimeru u reakcionoj smeši će obično biti najmanje 0,05:1, tim redom.
[0191] Kada agens za bubrenje sadrži vodu, težinski odnos vode prema prethodno obrazovanom aminskom polimeru u reakcionoj smeši će biti manji od oko 1:1. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, reakciona smeša sadrži vodu kao agens za bubrenje i težinski odnos vode prema prethodno obrazovanom aminskom polimeru u reakcionoj smeši će obično biti manji od oko 0,75:1. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, reakciona smeša sadrži vodu kao agens za bubrenje i težinski odnos vode u odnosu na prethodno obrazovan aminski polimer u reakcionoj smeši će obično biti manji od oko 0,5:1. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, reakciona smeša sadrži vodu kao agens za bubrenje i težinski odnos vode prema prethodno obrazovanom aminskom polimeru u reakcionoj smeši će obično biti manji od oko 0,25:1. U principu, međutim, kada
1
se voda koristi kao agens za bubrenje, težinski odnos vode prema prethodno obrazovanom aminskom polimeru u reakcionoj smeši će obično biti najmanje oko 0,15:1 (vode prema polimeru), ali manji od kapaciteta apsorpcije vode koji karakteriše prethodno obrazovan aminski polimer. Kao dodatni primer, u jednom primeru izvođenja, težinski odnos vode prema prethodno obrazovanom aminskom polimeru u reakcionoj smeši će obično biti najmanje oko 0,2:1, ali manji od kapaciteta apsorpcije vode prethodno obrazovanog aminskog polimera. Kao dodatni primer, u jednom primeru izvođenja, težinski odnos vode prema prethodno obrazovanom aminskom polimeru u reakcionoj smeši će obično biti najmanje oko 0,25:1, ali manji od kapaciteta apsorpcije vode prethodno obrazovanog aminskog polimera. Kao dodatni primer, u jednom primeru izvođenja, težinski odnos vode prema prethodno obrazovanom aminskom polimeru u reakcionoj smeši će obično biti najmanje oko 0,5:1, ali manji od kapaciteta apsorpcije vode prethodno obrazovanog aminskog polimera. Kao dodatni primer, u jednom primeru izvođenja, težinski odnos vode prema prethodno obrazovanom aminskom polimeru u reakcionoj smeši će obično biti najmanje oko 0,75:1, ali manji od kapaciteta apsorpcije vode prethodno obrazovanog aminskog polimera. Kao dodatni primer, u jednom primeru izvođenja, težinski odnos vode prema prethodno obrazovanom aminskom polimeru u reakcionoj smeši će obično biti najmanje oko 1:1 i manji od kapaciteta apsorpcije vode prethodno obrazovanog aminskog polimera.
[0192] U svakom od prethodnih primera izvođenja, reakciona smeša može sadržavati širok spektar količina umrežavajućih agenasa. Na primer, u jednom aspektu, umreživač može biti upotrebljen u velikom višku u odnosu na količinu prethodno obrazovanog aminskog polimera u reakcionim smešama. Drugim rečima, u takvim primerima izvođenja, umrežavajući agens je umrežavajući rastvarač, tj. to je i rastvarač za reakcionu smešu i umrežavajući agens za prethodno obrazovan aminski polimer. U takvim primerima izvođenja, drugi rastvarači mogu opciono biti uklјučeni u reakcionu smešu, ali nisu neophodni. Alternativno, prethodno obrazovani aminski polimer, agens za bubrenje i agens za umrežavanje mogu biti dispergovani u rastvoru koji se može pomešati sa umreživačem ili se ne može pomešati sa agensom za bubrenje. Na primer, u pojedinim primerima izvođenja, agens za bubrenje može biti polaran rastvarač; u pojedinim takvim primerima izvođenja, na primer, agens za bubrenje može sadržavati vodu, metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, mravlјu kiselinu, sirćetnu kiselinu, acetonitril, dimetilformamid, dimetilsulfoksid, nitrometan ili njihovu kombinaciju. Kao dodatni primer, kada agens za bubrenje sadrži polarni rastvarač, sistem rastvarača za reakcionu smešu će obično sadržavati nepolaran rastvarač kao što je pentan, ciklopentan, heksan, cikloheksan, benzen, toluen, 1,4-dioksan, hloroform, dietil etar, dihlorometan, dihloroetan, dihloropropan, dihlorobutan ili njihova kombinacija. U određenim primerima izvođenja, umreživač i rastvarač mogu biti isti; tj. rastvarač je umrežavajući rastvarač, poput 1,2-dihloroetana, 1,3-dihloropropana, 1,4-dihlorobutana ili njihove kombinacije.
[0193] U onim primerima izvođenja u kojima reakciona smeša sadrži agens za bubrenje, ponekada je poželјno kombinovanje prethodno obrazovanog aminskog polimera sa rastvaračem (ponekad alternativno označenog kao disperzant), a pre spajanja prethodno obrazovanog aminskog polimera sa agensom za bubrenje u reakcionoj smeši. U određenim primerima izvođenja, dobijeni umreženi polimer je sa tendencijom da bude manje agregiran kada se prethodno obrazovan aminski polimer pomeša sa rastvaračem (disperzantom) koji se ne može pomešati sa agensom za bubrenje, a pre kombinovanja prethodno obrazovanog aminskog polimera sa agensom za bubrenje. Prema tome, u određenim primerima izvođenja, manje od 25% čestica u reprezentativnom uzorku populacije konačno polimerizovanih umreženih aminskih čestica je agregirano u aglomerate. Na primer, u pojedinim primerima izvođenja, manje od 20% čestica u reprezentativnom uzorku populacije konačno
2
polimerizovanih umreženih aminskih čestica je agregirano u aglomerate. Kao dodatni primer, u pojedinim primerima izvođenja, manje od 15% čestica u reprezentativnom uzorku populacije konačno polimerizovanih umreženih aminskih čestica je agregirano u aglomerate. Kao dodatni primer, u pojedinim primerima izvođenja, manje od 10% čestica u reprezentativnom uzorku populacije konačno polimerizovanih umreženih aminskih čestica je agregirano u aglomerate. Kao dodatni primer, u pojedinim primerima izvođenja, manje od 5% čestica u reprezentativnom uzorku populacije konačno polimerizovanih umreženih aminskih čestica je agregirano u aglomerate. Kao dodatni primer, u pojedinim primerima izvođenja, manje od 1% čestica u reprezentativnom uzorku populacije konačno polimerizovanih umreženih aminskih čestica je agregirano u aglomerate. Agregacija može biti utvrđena upotrebom mikroskopije ili drugih načina merenja distribucije veličine čestica. Nedostatak agregacije može biti definisan kao generalna razdvojenost globula koje slobodno plutaju, uz odsustvo makroskopskih i/ili mikroskopskih agregata. Distribucija veličine čestica (što je definisano na drugom mestu) može ukazivati da je došlo do agregacije, na primer ukoliko se prosečna veličina (d(50)) i/ili d(90) konačno polimerizovanog umreženog aminskog polimera povećava nakon koraka umreživavanja u odnosu na globule prethodno obrazovanog aminskog polimera kao što je prethodno opisano.
[0194] U jednom primeru izvođenja, prethodno obrazovan aminski polimer se obrazuje u prvom koraku, pa se prethodno obrazovan aminski polimer u drugom koraku umrežava do konačno polimerizovanog umreženog polimera bez izolovanja prethodno obrazovanog aminskog polimera između prvog i drugog koraka (što je ponekad označeno kao “sinteza u jednom sudu"). Na primer, u jednom takvom primeru izvođenja, prethodno obrazovan aminski polimer se obrazuje u prvoj reakcionoj smeši (kao što je ovde prethodno opisano) i, bez izolovanja prethodno obrazovanog aminskog polimera koji se obrazuje u prvoj reakcionoj smeši, prethodno obrazovan aminski polimer se potom umrežava upotrebom bilo kog od umreživača koji je ovde opisan (uključujući npr. umreživač izabran iz Tabele B). Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, prethodno obrazovan polimer može biti dispergovan u bilo kom od nepolarnih rastvarača koji su ovde opisani (uključujući, na primer, umrežavajući rastvarač) da bi se obrazovala reakciona smeša, nakon čega se reakcionoj smeši dodaje agens za bubrenje. U jednom takvom primeru izvođenja, umreživač je izabran iz Tabele B, rastvarač je umrežavajući rastvarač koji se ne može pomešati sa vodom kao što je 1,2-dihloroetan ("DCE") ili 1,3-dihloropropan ("DCP"), a agens za bubrenje sadrži vodu. U svakom od prethodnih primera izvođenja, prethodno obrazovan polimer može biti polimer koji sadrži amin, kao i ostatak monomera opisanog u bilo kojoj od Formula 1, 1a, 1b, 1c, 2, 2a i 2b ili je linearni polimer koji se sastoji od ponavljajuće jedinice opisane Formulom 3; na primer, u svakom od prethodnih primera izvođenja, prethodno obrazovan polimer može sadržavati ostatak dva ili više amina tipa malih molekula i umreživač opisan u Tabeli C.
[0195] U jednom oglednom primeru izvođenja, prethodno obrazovan poliaminski polimer je umrežen u, na primer, uslovima suspenzije, da bi se generisala čestica cilјane veličine i morfologije. Umreživač može biti bilo tipa koji se može pomešati sa vodom ili tipa koji se ne meša sa vodom. Kada se upotrebljava umreživač koji se ne može pomešati sa vodom (npr. DCE ili DCP), postižu se visoke selektivnosti vezivanja hlorida, kao što je pokazano, na primer, u SIB i/ili SOB.
[0196] U jednom primeru izvođenja, aminski polimer može biti obrazovan i zatim dalјe umrežen u istoj reakcionoj posudi i u jednoj reakcionoj seriji. Umreženi aminski polimer može biti pripremljen u, na primer, uslovima suspenzije da bi se generisala čestica cilјane veličine i morfologije čestice. U istom reakcionom sudu, a bez izolovanja, sadržaj vode u globulama može biti smanjem Dean-Stark-ovim postupkom ili drugim sličnim tehnikama uparavanja. Voda se podešava do ciljne količine tako da druga reakcija umrežavanja može da se izvede tako da se proizvedne konačni polimer sa želјenim osobinama i karakteristikama.
[0197] U jednom primeru izvođenja, umreženi aminski polimer se tretira da bi se smanjila koncentracija bilo kojih rezidualnih grupa koje reaguju sa aminima (npr. funkcionalnih grupa koje reaguju sa aminima), a koje su uvedene u umreženi polimer preko umreživača. Na primer, u jednom takvom primeru izvođenja, umreženi polimer (npr. konačno polimerisan umreženi polimer, kao što je prethodno opisano) se tretira sa agensom za zaustavljanje reakcije kao što je baza, ispira se, zagreva ili na drugi način tretira da bi se uklonila ili zaustavila reaktivnost grupa koje reaguju sa aminima. Na primer, u jednom primeru izvođenja, umreženi polimer se tretira amonijum hidroksidom. Tretman amonijum hidroksidom se može odvijati neposredno nakon reakcije, tokom koraka ispiranja ili nakon što je polimer ispran i osušen, kada polimer može biti dalje procesuiran, kroz druge serije koraka ispiranja. U drugom primeru izvođenja, umreženi polimer se zagreva u konvencionalnoj ili pećnici sa vakuumom, na temperaturi iznad sobne temperature, tokom određenog vremenskog perioda, na primer na 60 °C tokom duže od 36 sati. Inkubacija u pećnici se može odvijati u inertnoj atmosferi (npr. azota ili argona) da bi se smanjila mogućnost oksidacije.
[0198] U jednom primeru izvođenja, prethodno obrazovan aminski polimer koga karakteriše primarna selektivnost za hlorid u odnosu na citrat, fosfat i/ili tauroholat u SGF, SIB i/ili SOB se umrežava u reakciji umrežavanja konačnog polimera da bi se obezbedio umreženi polimer (tj. konačno polimerisan umreženi polimer) sa sekundarnom (različitom) selektivnošću za hlorid u odnosu na citrat, fosfat i/ili tauroholat u SGF, SIB i/ili SOB. U jednom takvom primeru izvođenja, prethodno obrazovan aminski polimer je proizvod reakcije supstitucione polimerizacije polifunkcionalnih reagenasa od kojih najmanje jedan sadrži aminske ostatke. U drugom takvom primeru izvođenja, prethodno obrazovan polimer je reakcioni proizvod radikalske polimerizacije monomera koji sadrži najmanje jednu aminski ostatak ili ostatak koji sadrži azot. U drugom koraku umrežavanja (koji opciono može biti izveden nakon što je prethodno obrazovan polimer izolovan ili u okviru drugog koraka u reakciji koja se odvija u jednoj posudi), prethodno obrazovan aminski polimer se umrežava sa polifunkcionalnim umreživačem koji opciono sadrži aminske ostatke.
[0199] U jednom oglednom primeru izvođenja, konačno polimerisan umreženi polimer je sa povećanim kapacitetom vezivanja za hlorid i smanjenim kapacitetom vezivanja za fosfat u SIB u odnosu na prethodno obrazovan aminski polimer. Na primer, u jednom takvom primeru izvođenja, konačno polimerisan umreženi polimer je sa povećanim kapacitetom vezivanja za hlorid i smanjenim kapacitetom vezivanja za fosfat u SIB u odnosu na prethodno obrazovan polimer. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, konačno polimerisan umreženi polimer je sa kapacitetom za hlorid u SIB koji je najmanje 10% veći od kapaciteta vezivanja prethodno obrazovanog polimera za hlorid u SIB. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, konačno polimerisan umreženi polimer je sa kapacitetom za hlorid u SIB koji je najmanje 25% veći od kapaciteta vezivanja prethodno obrazovanog polimera za hlorid u SIB. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, konačno polimerisan umreženi polimer je sa kapacitetom za hlorid u SIB koji je najmanje 50% veći od kapaciteta vezivanja prethodno obrazovanog polimera za hlorid u SIB. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, konačno polimerisan umreženi polimer je sa kapacitetom za hlorid u SIB koji je najmanje 75% veći od kapaciteta vezivanja prethodno obrazovanog polimera za hlorid u SIB. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, konačno polimerisan umreženi polimer je sa
4
kapacitetom za hlorid u SIB koji je najmanje 100% veći od kapaciteta vezivanja prethodno obrazovanog polimera za hlorid u SIB. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, konačno polimerisan umreženi polimer je sa kapacitetom za hlorid u SIB koji je najmanje 125% veći od kapaciteta vezivanja prethodno obrazovanog polimera za hlorid u SIB. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, konačno polimerisan umreženi polimer je sa kapacitetom za hlorid u SIB koji je najmanje 150% veći od kapaciteta vezivanja prethodno obrazovanog polimera za hlorid u SIB. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, konačno polimerisan umreženi polimer je sa kapacitetom za hlorid u SIB koji je najmanje 200% veći od kapaciteta vezivanja prethodno obrazovanog polimera za hlorid u SIB. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, konačno polimerisan umreženi polimer je sa kapacitetom za fosfat u SIB koji je najmanje 10% manji od kapaciteta vezivanja prethodno obrazovanog polimera za fosfat u SIB. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, konačno polimerisan umreženi polimer je sa kapacitetom za fosfat u SIB koji je najmanje 20% manji od kapaciteta vezivanja prethodno obrazovanog polimera za fosfat u SIB. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, konačno polimerisan umreženi polimer je sa kapacitetom za fosfat u SIB koji je najmanje 30% manji od kapaciteta vezivanja prethodno obrazovanog polimera za fosfat u SIB. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, konačno polimerisan umreženi polimer je sa kapacitetom za fosfat u SIB koji je najmanje 40% manji od kapaciteta vezivanja prethodno obrazovanog polimera za fosfat u SIB. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, konačno polimerisan umreženi polimer je sa kapacitetom za fosfat u SIB koji je najmanje 50% manji od kapaciteta vezivanja prethodno obrazovanog polimera za fosfat u SIB. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, konačno polimerisan umreženi polimer je sa kapacitetom za fosfat u SIB koji je najmanje 60% manji od kapaciteta vezivanja prethodno obrazovanog polimera za fosfat u SIB. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, konačno polimerisan umreženi polimer je sa kapacitetom za fosfat u SIB koji je najmanje 70% manji od kapaciteta vezivanja prethodno obrazovanog polimera za fosfat u SIB. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, konačno polimerisan umreženi polimer je sa kapacitetom za fosfat u SIB koji je najmanje 80% manji od kapaciteta vezivanja prethodno obrazovanog polimera za fosfat u SIB. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, konačno polimerisan umreženi polimer je sa kapacitetom za fosfat u SIB koji je najmanje 90% manji od kapaciteta vezivanja prethodno obrazovanog polimera za fosfat u SIB. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, konačno polimerisan umreženi polimer je sa kapacitetom za fosfat u SIB koji je najmanje 95% manji od kapaciteta vezivanja prethodno obrazovanog polimera za fosfat u SIB. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, konačno polimerisan umreženi polimer je sa (i) povećanim kapacitetom vezivanja za hlorid (procenat je povećan za najmanje 10%, 25%, 50%, 75%, 100%, 125%, 150%, 175% ili čak najmanje 200%) i sa smanjenim kapacitetom vezivanja za fosfat u SIB (smanjenje procenta je od najmanje 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ili čak najmanje 95%) u odnosu na prethodno obrazovan aminski polimer i (ii) sa smanjenim je kapacitetom vezivanja za hlorid u SGF u odnosu na prethodno obrazovan aminski polimer.
[0200] U jednom oglednom primeru izvođenja, konačno polimerisan umreženi polimer je sa povećanim kapacitetom vezivanja za hlorid i smanjenim kapacitetom vezivanja za fosfat, citrat ili tauroholat u SOB u odnosu na prethodno obrazovan aminski polimer. Na primer, u jednom takvom primeru izvođenja, konačno polimerisan umreženi polimer je sa povećanim kapacitetom vezivanja za hlorid i smanjenim kapacitetom vezivanja za fosfat u SOB u odnosu na prethodno obrazovan polimer. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, konačno polimerisan umreženi polimer je sa povećanim kapacitetom vezivanja za hlorid i smanjenim kapacitetom vezivanja za citrat u SOB u odnosu na prethodno obrazovan aminski polimer. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, konačno polimerisan umreženi polimer je sa povećanim kapacitetom vezivanja za hlorid i smanjenim kapacitetom vezivanja za tauroholat u SOB u odnosu na prethodno obrazovan aminski polimer. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, konačno polimerisan umreženi polimer je sa povećanim kapacitetom vezivanja za hlorid i smanjenim kapacitetom vezivanja za fosfat, citrat i tauroholat u SOB, u kombinaciji, u odnosu na prethodno obrazovan aminski polimer.
[0201] Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, konačno polimerisan umreženi polimer je sa kapacitetom za hlorid u SOB koji je za najmanje 10% veći od kapaciteta vezivanja prethodno obrazovanog polimera za hlorid u SOB. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, konačno polimerisan umreženi polimer je sa kapacitetom za hlorid u SOB koji je za najmanje 25% veći od kapaciteta vezivanja prethodno obrazovanog polimera za hlorid u SOB. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, konačno polimerisan umreženi polimer je sa kapacitetom za hlorid u SOB koji je za najmanje 50% veći od kapaciteta vezivanja prethodno obrazovanog polimera za hlorid u SOB. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, konačno polimerisan umreženi polimer je sa kapacitetom za hlorid u SOB koji je za najmanje 75% veći od kapaciteta vezivanja prethodno obrazovanog polimera za hlorid u SOB. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, konačno polimerisan umreženi polimer je sa kapacitetom za hlorid u SOB koji je za najmanje 100% veći od kapaciteta vezivanja prethodno obrazovanog polimera za hlorid u SOB. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, konačno polimerisan umreženi polimer je sa kapacitetom za hlorid u SOB koji je za najmanje 125% veći od kapaciteta vezivanja prethodno obrazovanog polimera za hlorid u SOB. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, konačno polimerisan umreženi polimer je sa kapacitetom za hlorid u SOB koji je za najmanje 150% veći od kapaciteta vezivanja prethodno obrazovanog polimera za hlorid u SOB. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, konačno polimerisan umreženi polimer je sa kapacitetom za hlorid u SOB koji je za najmanje 200% veći od kapaciteta vezivanja prethodno obrazovanog polimera za hlorid u SOB. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, konačno polimerisan umreženi polimer je sa kapacitetom za fosfat, citrat i tauroholat u SOB koji je za najmanje 10% manji od kapaciteta vezivanja prethodno obrazovanog polimera za fosfat, citrat i tauroholat u SOB. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, konačno polimerisan umreženi polimer je sa kapacitetom za fosfat, citrat i tauroholat u SOB koji je za najmanje 20% manji od kapaciteta vezivanja prethodno obrazovanog polimera za fosfat, citrat i tauroholat u SOB. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, konačno polimerisan umreženi polimer je sa kapacitetom za fosfat, citrat i tauroholat u SOB koji je za najmanje 30% manji od kapaciteta vezivanja prethodno obrazovanog polimera za fosfat, citrat i tauroholat u SOB. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, konačno polimerisan umreženi polimer je sa kapacitetom za fosfat, citrat i tauroholat u SOB koji je za najmanje 40% manji od kapaciteta vezivanja prethodno obrazovanog polimera za fosfat, citrat i tauroholat u SOB. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, konačno polimerisan umreženi polimer je sa kapacitetom za fosfat, citrat i tauroholat u SOB koji je najmanje 50% manji od kapaciteta vezivanja prethodno obrazovanog polimera za fosfat, citrat i tauroholat u SOB. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, konačno polimerisan umreženi polimer je sa kapacitetom za fosfat, citrat i tauroholat u SOB koji je za najmanje 60% manji od kapaciteta vezivanja prethodno obrazovanog polimera za fosfat, citrat i tauroholat u SOB. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, konačno polimerisan umreženi polimer je sa kapacitetom za fosfat, citrat i tauroholat u SOB koji je za najmanje 70% manji od kapaciteta vezivanja prethodno obrazovanog polimera za fosfat, citrat i tauroholat u SOB. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, konačno polimerisan umreženi polimer je sa kapacitetom za fosfat, citrat i tauroholat u SOB koji je za najmanje 80% manji od kapaciteta vezivanja prethodno obrazovanog polimera za fosfat, citrat i tauroholat u SOB. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, konačno polimerisan umreženi polimer je sa kapacitetom za fosfat, citrat i tauroholat u SOB koji je za najmanje 90% manji od kapaciteta vezivanja prethodno obrazovanog polimera za fosfat, citrat i tauroholat u SOB. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, konačno polimerisan umreženi polimer je sa kapacitetom za fosfat, citrat i tauroholat u SOB koji je za najmanje 95% manji od kapaciteta vezivanja prethodno obrazovanog polimera za fosfat, citrat i tauroholat u SOB. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, konačno polimerisan umreženi polimer je sa (i) povećanim kapacitetom vezivanja za hlorid (procenat povećanja je najmanje 10%, 25%, 50%, 75%, 100%, 125%, 150%, 175% ili čak najmanje 200%) i sa smanjenim kapacitetom vezivanja za fosfat u SIB (smanjenje procenta je najmanje 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ili čak najmanje 95%) u odnosu na prethodno obrazovan aminski polimer i (ii) sa smanjenim je kapacitetom vezivanja u SGF u odnosu na prethodno obrazovan aminski polimer.
[0202] Polazni molekuli opisani u Formulama od 1 do 3 mogu biti kopolimerizovani sa jednim ili sa više drugih monomera pronalaska, sa oligomerima ili drugim grupama koje mogu polimerizovati. Takve kopolimerne arhitekture mogu obuhvatati, ali nisu ograničene na, blok ili polimere slične blok polimerima, grafne kopolimere i nasumične kopolimere. Ugradnja monomera opisanih Formulama od 1 do 3 može biti opsega od 1% do 99%. U pojedinim primerima izvođenja, ugradnja komonomera je između 20% i 80%.
[0203] Neograničavajući primeri komonomera koji mogu biti upotrebljeni samosalno ili u kombinaciji obuhvataju: stiren, alilamin hidrohlorid, supstituisan alilamin hidrohlorid, supstituisan stiren, alkil akrilat, supstituisan alkil akrilat, alkil metakrilat, supstituisan alkil metakrilat, akrilonitril, metakrilonitril, akrilamid, metakrilamid, N-alkilakrilamid, N-alkilmetatakrilamid, N,N-dialkilakrilamid, N,N-dialkilmetakrilamid, izopren, butadien, etilen, vinil acetat, N-vinil amid, derivate maleinske kiseline, vinilni etar, alil, metalil monomere i njihove kombinacije. Mogu biti upotrebljene i funkcionalne verzije ovih monomera. Dodatni specifični monomeri ili komonomeri koji mogu biti upotrebljeni u ovom pronalasku obuhvataju, ali nisu ograničeni na, 2-propen-1-ilamin, 1-(alilamino)-2-aminoetan, 1-[N-alil(2-aminoetil)amino]-2-aminoetan, metal metakrilat, etil metakrilat, propil metakrilat (sve izomere), butilmetakrilat (sve izomere), 2-etilheksil metakrilat, izobornil metakrilat, metakrilnu kiselinu, benzil metakrilat, fenil metakrilat, metakrilonitril. ametilstiren, metil akrilat, etil akrilat, propil akrilat (sve izomere), butil akrilat (sve izomere), 2-etilheksil akrilat, izobornil akrilat, akrilnu kiselinu, benzil akrilat, fenil akrilat, akrilonitril, stiren, glicidil metakrilat, 2-hidroksietil metakrilat, hidroksipropil metakrilat (sve izomere), hidroksibutil metakrilat (sve izomere), N,N-dimetilaminoetil metakrilat, N,N-dietilaminoetil metakrilat, trietilenglikol metakrilat, itakonski anhidrid, itikonsku kiselinu, glicidil akrilat, 2-hidroksietil akrilat, hidroksipropil aktrilat (sve izomere), hidroksibutil akrilat (sve izomere), N,N-dimetilaminoetil akrilat, N,N-dietilaminoetil akrilat, trietilenglikol akrilat, metakrilamid, N-metilakrilamid. N.N-dimetilakrilamid, N-terc-butilmetakrilamid, N-N-butilmetakrilamid, N-metilolmetakrilamid, N-etilolmetakrilamid, N-terc-butilakril amid, N-Nbutilakrilamid, N-metilolakrilamid, N-etilolakrilamid, 4-akrilolmorfolin, vinil benzoevu kiselinu (sve izomere), dietilaminostiren (sve izomere), a-metilvinil benzoevu kiselinu (sve izomere), dietilamino ametilstiren (sve izomere), p-vinilbenzen sulfonsku kiselinu, natrijumsku so p-vinilbenzen sulfonske kiseline, trimetoksisililpropil metakrilat, trietoksisililpropil metakrilat, tributoksimetilsililpropil metakrilat, dimetoksimetilsililpropil metakrilat, dietoksimetilsililpropil metakrilat, dibutoksimetilsililpropil metakrilat, diizopropoksimetilsililpropil metakrilat, dimetoksisililpropil metakrilat, dietoksisililpropil metakrilat, dibutoksisililpropil metakrilat, diizopropoksisililpropil metakrilat, trimetoksisililpropil akrilat, trietoksisililpropil akrilat, tributoksisililpropil akrilat, dimetoksimetilsililpropil akrilat, dietoksimetilsililpropil akrilat, dibutoksimetilsililpropil akrilat, diizopropoksimetilsililpropil akrilat, dimetoksisililpropil akrilat, dietoksisililpropil akrilat, dibutoksisililpropil akrilat, diizopropoksisililpropil akrilat, maleiski anhidrid, N-fenilmaleimid, N-butilmaleimid, N-vinilformamid, N-vinil acetamid, alilamin, metalilamin, alil alkohol, metilviniletar, etilviniletar, butilviniltetar, butadien, izopren, hloropren, etilen, vinil acetat i njihove kombinacije.
[0204] Dodatna modifikacija prethodno obrazovanog umreženog polimera može biti postignuta dodavanjem modifikatora, uključujući, ali ne ograničavajući se na, aminske monomere, dodatne umreživače i polimere. Modifikacija može biti postignuta kovalentnim ili nekovalentnim postupcima. Navedene modifikacije mogu biti ravnomerno ili neravnomerno raspoređene u prethodno obrazovanom polimernom materijala, uključujući modifikacije koje su prvenstveno locirane na površini prethodno obrazovanog umreženog polimera. Dodatno, modifikacije mogu biti uvedene da bi se promenile fizičke osobine prethodno obrazovanog umreženog polimera, uključujući, ali ne ograničavajući se na, reakcije koje se odvijaju sa preostalim reaktivnim grupama poput haloalkilnih grupa i alilnih grupa u prethodno obrazovanom polimeru. Reakcije i modifikacije prethodno obrazovanog umreženog polimera mogu obuhvatati, ali nisu ograničene na, kiselinsko-bazne reakcije, reakcije nukleofilne supstitucije, Mihaelove reakcije, nekovalentne elektrostatičke interakcije, hidrofobne interakcije, fizičke interakcije (umrežavanje) i radikalske reakcije.
[0205] U jednom primeru izvođenja, konačno polimerisan umreženi aminski polimer je umreženi aminski polimer koji sadrži strukturu koja odgovara Formuli 4:
gde je svaki R nezavisno vodonik ili etilenska umrežavajuća veza između dva atoma azota umreženog aminskog polimera
i a, b, c i m su celi brojevi. Obično je m veliki ceo broj koji ukazuje na proširenu polimernu mrežu. U jednom takvom primeru izvođenja, odnos zbira a i b u odnosu na c (tj. a+b:c) je u opsegu od oko 1:1 do 5:1. Na primer, u jednom takvom primeru izvođenja, odnos zbira a i b u odnosu na c (tj. a+b:c) je u opsegu od oko 1,5:1 do 4:1. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, odnos zbira a i b u odnosu na c (tj. a+b:c) je u opsegu od oko 1,75:1 do 3:1. Na primer, u jednom takvom primeru izvođenja, odnos zbira a i b je 57, c je 24 i m je veliki ceo broj što ukazuje na proširenu polimernu mrežu. U svakom od prethodnih primera izvođenja, R može biti u odnosu na c (tj. a+b:c) u opsegu od oko 2:1 do 2,5:1. Kao što je navedeno u svakom od prethodnih primera izvođenja, svaki R može nezavisno biti vodonik ili etilenka umrežavajuća veza između dva atoma azota. Obično, međutim, 50-95% od R supstituenta će biti vodonik, a 5-50% će biti etilenska umrežavajuća veza
Na primer, u jednom takvom primeru izvođenja, 55-90% R supstituenta je vodonik, a 10-45% je etilenska umrežavajuća veza
Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, 60-90% R supstituenta je vodonik, a 10-40% je etilenska umrežavajuća veza. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, 65-90% R supstituenta je vodonik, a 10-35% je etilenska umrežavajuća veza.
Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, 70-90% R supstituenta je vodonik, a 10-30% je etilenska umrežavajuća veza. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, 75-85% R supstituenta je vodonik, a 15-25% je etilenska umrežavajuća veza. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, 80-85% R supstituenta je vodonik, a 15-20% je etilenska umrežavajuća veza. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, oko 81% R supstituenta je vodonik, a oko 19% je etilenska umrežavajuća veza.
[0206] Kao što je detalјno opisano u Primerima, utvrđeno je da polimeri u kojima su umrežavanje i/ili isprepletanost povećani, manje bubre od onih sa nižim stepenom umrežavanja i/ili isprepletanosti, kao i da su sa kapacitetom vezivanja cilјnog jona (npr. hlorida) koji je jednako velik ili veći od kapaciteta polimera sa nižim stepenom umrežavanja i/ili isprepletanosti, dok je vezivanje interferirajućih jona poput fosfata značajno smanjeno. Efekat selektivnosti je uveden na dva različita načina: 1) Sveukupni kapacitet je žrtvovan u cilju postizanja specifičnosti ka hloridima. Umreživači koji ne uključuju mesta vezivanja hlorida (npr. epihlorohidrin) omogućavaju povećano umrežavanje dok se sveukupni kapacitet smanjuje proporcionalno količini umreživača koji je ugrađen u polimer. 2) Sveukupni kapacitet za specifičnost hlorida je očuvan: Umreživači koji uključuje mesta vezivanja hlorida (npr. dialamini) omogućavaju povećano umrežavanje pri čemu sveukupni kapacitet ostaje isti ili se smanjuje za samo malu količinu.
[0207] Polimeri koji su ovde opisani ispoljavaju svojstva vezivanja jona, uglavnom vezivanja protona, da bi se obrazovalo pozitivno naelektrisanje praćeno vezivanjem anjona. U poželјnim primerima izvođenja, polimeri ispoljavaju osobine vezivanja hlorida. Kapacitet vezivanja jona (npr. hlorida) je mera količine određenog jona koju agens koji vezuje jone može vezati u datom rastvoru. Na primer, kapaciteti vezivanja polimera koji vezuju jone mogu biti izmereni in vitro, npr. u vodi ili fiziološkom rastvoru ili u rastvorima/matriksima koji sadrže katjone i anjone i oponašaju uslove u lumenima gastrointestinalnog trakta, ili in vivo, npr. shodno količini jona (npr. bikarbonata ili citrata) izlučenih u urin, ili pak ex vivo, na primer, upotrebom aspiriranih tečnosti, npr. analizom polusvarenog materijala/sadržaja gastrointestinalnih lumena dobijenih iz laboratorijskih životinja, pacijenata ili dobrovoljaca. Merenja mogu biti urađena u rastvoru koji sadrži samo ciljni jon ili je barem bez konkurentskih rastvorenih supstanci koje su u kompeticiji sa ciljnim jonima u vezivanju za polimer. U ovim slučajevima, biće upotrebljen neinterferirajući pufer (npr. rastvor hlorovodonične kiseline, sa ili bez dodatnog natrijum hlorida). Alternativno, merenja mogu biti izvršena u interferirajućem puferu koji sadrži druge konkurentske rastvorene supstance, npr. druge jone ili metabolite koji su u kompeticiji sa cilјnim jonima u vezivanju za smolu.
[0208] U pojedinim primerima izvođenja, polimer vezuje hlorovodoničnu kiselinu. Za upotrebu in vivo, npr. u lečenju metaboličke acidoze, poželјno je da je polimer sa visokim kapacitetom vezivanja protona i hlorida. In vitro merenja kapaciteta vezivanja se ne moraju nužno ekstrapolisati na in vivo kapacitete vezivanja. Stoga, korisno je definisati kapacitet u pogledu kako in vitro tako i in vivo kapaciteta.
[0209] In vitro kapacitet vezivanja hlorida za polimere pronalaska u HCl može biti veći od 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ili 15 mmol/g. U pojedinim primerima izvođenja, in vitro kapacitet vezivanja hlorida za polimere pronalaska za cilјni jon je veći od 5,0 mmol/g, poželјno veći od 7,0 mmol/g, čak poželјnije veći od 9,0 mmol/g i još poželјnije veći od 10,0 mmol/g. U pojedinim primerima izvođenja, kapacitet vezivanja hlorida može biti opsega od 5,0 mmol/g do 25 mmol/g, poželјno od 7,5 mmol/g do 20 mmol/g i još poželјnije od 10 mmol/g do 15 mmol/g. U stanju tehnike je poznato nekoliko tehnika za određivanje kapaciteta vezivanja hlorida.
[0210] Maksimalan kapacitet vezivanja in vivo (tj. maksimalna količina [protona i] hlorida vezanih u uslovima koji se verovatno sreću u GI traktu čoveka) može biti određen vezivanjem hlorida tokom 12-16 h u Testu u simuliranooj želudačnoj tečnosti (“SGF”) i strukturna je mera koliko su dobro monomeri i umreživači ugrađeni. SGF vrednosti predstavlјaju eksperimentalnu potvrdu teorijskog maksimalnog kapaciteta vezivanja polimera, pri čemu potpadaju u isti opseg kao i kapacitet izračunat na osnovu stehiometrije polaznih materijala.
[0211] Da bi se uravnotežilo vezivanje protona, hlorid je anjon od izbora koji bi trebao da bude vezan, pošto njegovo uklanjanje nema negativan uticaj na serumski bikarbonat. Anjoni drugačiji od hlorida, vezani da bi se neutralisalo pozitivno naelektrisanje protona, uključuju anjone fosfata, masnih kiselina kratkog lanca, masnih kiselina dugog lanca, žučnih kiselina ili druge organske ili neorganske anjone. Vezivanje ovih anjona drugačijih od hlorida, utiče na sveukupne nivoe depoa bikarbonata u unutarćelijskim i vanćelijskim odeljcima.
[0212] Selektivnost polimera za vezivanje hlorida može biti procenjena in vitro, upotrebom uslova koji oponašaju razne uslove, anjone i anjonske koncentracije koji se sreću u lumenu GI trakta. Vezivanje hlorida može biti upoređeno sa samostalnim vezivanjem fosfata (npr. SIB [simulirani pufer tankog creva]) ili u odnosu na opseg anjona koji se nalazi u gastrointestinalnom traktu (npr. SOB).
[0213] U pojedinim primerima izvođenja, vezivanje hlorida u SIB testu nakon jednog sata izlaganja polimera puferu za analizu na 37°C, veće je od 2,0 mmol po gramu polimera, poželјno je veće od 2,5 mmol/g polimera, poželјnije je veće od 3,0 mmol/g polimera, još poželјnije je veće od 3,5 mmol/g polimera i najpoželјnije je veće od 4,0 mmol/g polimera.
[0214] U pojedinim primerima izvođenja, vezivanje hlorida u SOB testu nakon dva sata izlaganja polimera puferu za analizu na 37°C, veće je od 1,0 mmol po gramu polimera, poželјno je veće od 2,0 mmol/g polimera, poželјnije je veće od 3,0 mmol/g polimera, još poželјnije je veće od 3,5 mmol/g polimera i najpoželјnije je veće od 4,0 mmol/g polimera.
[0215] U pojedinim primerima izvođenja, vezivanje hlorida u ovakvom SOB testu nakon četrdeset osam sati izlaganja polimera puferu za analizu na 37°C, veće je od 0,5 mmol po gramu polimera, poželјno je veće od 1 mmol/g polimera, poželјnije je veće od 1,5 mmol/g polimera, još poželјnije je veće od 2,0 mmol/g polimera, još poželјnije je veće od 2,5 mmol/g polimera i najpoželјnije je veće od 3,0 mmol/g polimera. Vezivanje hlorida u SOB nakon 48 sati izlaganja na 37°C je jedan od parametara sposobnosti polimera da zadrži hlorid prilikom prolaska kroz GI trakt.
[0216] Drugi način merenja (zadržavanja protona i) hlorida je najpre izlaganjem polimera SGF-u, izolovanjem polimera, a zatim izlaganjem polimera SOB-u. ponovo izolovanje polimera i dalje izlaganje polimera uslovima koji su uobičajeni za lumen debelog creva, na primer, upotrebom pufera za "Test prolaska kroz odeljke GI trakta" (GICTA). U pojedinim primerima izvođenja, količina hlorida koja je ostala vezana za polimer nakon sat vremena izlaganja SGF-u, zatim nakon dva sata izlaganja SOB-u na 37 °C i potom nakon 48 sati izlaganja GICTA puferu na 37 °C je veća od oko 0,5 mmol po gramu polimera, poželјno je veća od oko 0,5 mmol/g polimera, poželјnije je veća od oko 1,0 mmol/g polimera, još poželјnije je veća od oko 2,0 mmol/g polimera i najpoželјnije je veća od oko 3,0 mmol/g polimera. U jednom primeru izvođenja, polimer je sa sadržajem zadržanog hlorida od najmanje 30% u odnosu na hlorid koji je prvobitno vezan u Testu prolaska kroz GI trakt ("GICTA") (tj. koji je vezan tokom koraka vezivanja u SGF). U jednom takvom primeru izvođenja, umreženi aminski polimer je sa sadržajem zadržanog hlorida od najmanje 30%, najmanje 40%, najmanje 50%, najmanje 60%, najmanje 70%, najmanje 80% ili čak najmanje 90% u odnosu na hlorid koji je prvobitno vezan u Testu prolaska kroz GI trakt. U jednom primeru izvođenja, polimer je sa sadržajem zadržanog hlorida od najmanje 0,5, najmanje 1, najmanje 1,5, najmanje 2, najmanje 2,5, najmanje 3, najmanje 3,5, najmanje 4, najmanje 4,5 ili čak najmanje 5 mmol hlorida/g polimera u Testu prolaska kroz GI trakt ("GICTA"). U jednom primeru izvođenja, umreženi aminski polimer je sa sadržajem zadržanog hlorida od najmanje 30%, najmanje 40%, najmanje 50%, najmanje 60%, najmanje 70%, najmanje 80%, čak 80% ili čak najmanje 90% u odnosu na hlorid koji je prvobitno vezan u Testu prolaska kroz GI trakt, a sadržaj zadržanog hlorida je najmanje 0,5, najmanje 1, najmanje 1,5, najmanje 2, najmanje 2,5, najmanje 3. najmanje 3,5, najmanje 4, najmanje 4,5 ili čak najmanje 5 mmol hlorida/g polimera u Testu prolaska kroz GI trakt ("GICTA").
[0217] U pojedinim primerima izvođenja, in vivo efekat vezivanja polimera predmetnog pronalaska može biti određen merenjem promene u nivou mokraćne kiseline nakon primene životinji, uklјučujući čoveka, sa normalnom funkcijom bubrega. Uklanjanje dodatne HCl (ili ekvivalenta HCl) iz organizma dejstvom primenjenog polimera, uz dovolјno vremena da se postigne metabolička ravnoteža, ogleda se u promenama bikarbonata, titrabilne kiseline, citrata ili drugih pokazatelјa izlučivanja mokraćne kiseline.
1
[0218] Da bi se vezali protoni, aminski sastojci polimera mogu biti primarni, sekundarni ili tercijarni amini, ali ne i kvaternerni amini. Kvaternerni amini ostaju suštinski naelektrisani u svim fiziološkim uslovima i stoga ne vezuju proton pre nego što je vezan anjon. Procenat kvaternernih amina može biti izmeren na brojne načine, uklјučujući titraciju i pristupe povratnog titriranja. Drugi jednostavan, ali pouzdan postupak je da se uporedi vezivanje anjona (npr. hlorida) na niskom i visokom pH. Dok vezivanje hlorida na niskom pH (npr. u uslovima SGF pufera; pH 1,2) ne razlikuje kvaternerne amine od drugih amina, analiza vezivanja hlorida na visokom pH (npr. uslovi QAA pufera; pH 11,5) to čini. Pri ovako visokom pH, primarni, sekundarni i tercijarni amini nisu značajno protonovani i ne doprinose vezivanju hlorida. Stoga, svako vezivanje koje se može uočiti u ovim uslovima može biti pripisano prisustvu trajno naelektrisanih kvaternernih amina. Poređenje vezivanja hlorida na niskom pH (npr. SGF uslovi) u odnosu na vezivanje na visokom pH (npr. QAA uslovi) je mera stepena kvaternizacije i ektrapolacija je mere količine protona koji su vezani zajedno sa hloridom. Polimeri predmetnog opisa ne sadrže više od 40%, 30%, 20%, 10% i najpoželјnije 5% kvaternernih amina.
[0219] Odnos bubrenja polimera predmetnog opisa predstavlјa eksperimentalnu potvrdu stepena umrežavanja i, ekstrapolirano, relativnih veličina pora polimera, kao i pristupačnosti anjonima većim od hlorida (ili sa većim stepenom hidratacije). U pojedinim primerima izvođenja, bubrenje se meri u dejonizovanoj vodi i izražava se u gramima vode po gramu suvog polimera. Polimere predmetnog opisa karakteriše Odnos bubrenja u dejonizovanoj vodi od ≤5 g/g, ≤4 g/g, ≤3 g/g, ≤2 g/g ili ≤1 g/g.
[0220] Sposobnost polimera da zadrži hlorid (i da ga ne oslobodi, što bi omogućilo izmenu sa drugim anjonima) prilikom prolaska kroz različite uslove koji se javljaju u lumenu GI trakta, važna je karakteristika koja verovatno može biti parameter za predviđanje relativne efikasnosti in vivo. Test prolaska kroz GI trakt (GICTA) može biti upotrebljen za procenu zadržavanja hlorida. Najpre se vrši skrinig u SGF, a zatim u SOB (Simuliranom organskom/neorganskom puferu tankog creva) kako bi se omogućilo hloridu i drugim anjonima da se vežu za polimere, nakon čega se polimeri izoluju i izlažu uslovima koji oponašaju uslove lumena debelog creva (npr. matriks su za GICTA test zadržavanja) tokom 40 sati. Polimeri se zatim ponovo izoluju i anjoni koji ostaju vezani za polimer se eluiraju sa natrijum hidroksidom i mere. Polimeri predmetnog opisa zadržavaju više od 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% ili najpoželјnije više od 90% hlorida vezanog u SGF nakon što su podvrgnuti testu zadržavanja hlorida kao što je opisano.
[0221] Upotrebom heterogenih postupka polimerizacije, polimerne čestice se dobijaju kao sferne globule, čiji se prečnik kontroliše tako da bude raspona od 5 do 1000 mikrona, poželјno od 10 do 500 mikrona i najpoželјnije 40-180 mikrona.
[0222] U principu, farmaceutska kompozicija predmetnog opisa sadrži ovde opisan umreženi aminski polimer koji vezuje protone. Poželјno je da je farmaceutska kompozicija koja sadrži umreženi aminski polimer formulisana za oralnu primenu. Oblik farmaceutika u kome se polimer primenjuje obuhvata prahove, tablete, pilule, pastile, kesice, kašete, eliksire, suspenzije, sirupe, meke ili tvrde želatinske kapsule i slično. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži samo umreženi aminski polimer. Alternativno, farmaceutska kompozicija pored umreženog aminskog polimera može sadržavati nosač, razblaživač ili ekscipijens. Primeri nosača, ekscipijenasa i razblaživača koji mogu biti upotrebljeni u ovakvim formulacijama, kao i drugima, uklјučuju hranu, napitke, laktozu, dekstrozu, saharozu, sorbitol, manitol, skrobove, gumu akacije, alginate, tragakant, želatin, kalcijum silikat, mikrokristalnu celuloza, polivinilpirolidon, celulozu, metil celulozu, metilhidroksibenzoate,
2
propilhidroksibenzoate, propilhidroksibenzoate i talk. Farmaceutski ekscipijensi koji su korisni u farmaceutskim kompozicijama dalјe mogu obuhvatati agens za povezivanje, kao što je mikrokristalna celuloza, koloidna silika i njihove kombinacije (Prosolv 90), karbopol, providon i ksantan gumu; agens za pobolјšanje ukusa poput saharoze, manitola, ksilitola, maltodekstrina, fruktoze ili sorbitola; lubrikant, kao što su magnezijum stearat, stearinska kiselina, natrijum stearil fumurat i masne kiseline iz povrća; i opciono, agens za razlaganje, kao što su natrijum kroskarmeloza, gelan guma, nisko supstituisani hidroksipropil etar celuloze, natrijum skrobni glikolat. Drugi aditivi mogu podrazumevati plastifikatore, pigmente, talk i slično. Navedeni aditivi i drugi pogodni sastojci su dobro poznati u stanju tehnike; pogledati, npr. Gennaro A R (ur.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 20. izdanje.
[0223] U jednom primeru izvođenja, farmaceutske kompozicije koje sadrže umreženi aminski polimer predmetnog opisa, sadrže i relativno niske količine natrijuma. Na primer, u jednom takvom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži manje od 1 g natrijuma po dozi. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži manje od 0,5 g natrijuma po dozi. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži manje od 0,1 g natrijuma po dozi. Kao dodatni primer, u jednom takvom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija je bez natrijuma.
[0224] U jednom primeru izvođenja, predviđeno je da dnevna doza novog tretmana hronične metaboličke acidoze bude sa povećanom prijatnošću za pacijenta (približno 5 g ili manje po danu) i da se sa navedenim dnevnim dozama postiže klinički značajno i kontinuirano povećanje bikarbonata u serumu od približno 3 mEq/L. Činjenica da je polimer po prirodi neapsorbujući i da odsustvo opterećenja natrijumom i/ili uvođenje drugih štetnih jona kod ovakvog oralnog leka omogućava, po prvi put, bezbedno hronično lečenje metaboličke acidoze bez pogoršanja krvnog pritiska / hipertenzije i/ili odsustvo prouzrokovanja povećanog zadržavanja tečnosti i preopterećenosti tečnostima. Još jedna prednost je dodatno usporavanje progresije oboljenja bubrega i vremena do početka doživotne zamenske terapije za funkciju bubrega (završna faza oboljenja bubrega, "ESRD", uklјučujući dijalizu 3 puta nedelјno) ili potrebu za transplantacijom bubrega. Oba su povezana sa značajnim mortalitetom, niskim kvalitetom života i značajnim opterećivanjem zdravstvenih sistema širom sveta. Samo u Sjedinjenim Državama, svake godine približno 20% od 400,000 ESRD pacijenata umire, a 100,000 novih pacijenata započinje sa dijalizom.
[0225] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži neabsorbovani, umreženi aminski polimer koji je bez natrijuma za lečenje metaboličke acidoze, a koji povećava serumski bikarbonat i normalizuje pH krvi kod sisara vezivanjem HCl-a. Jedan od poželjnih primera izvođenja podrazumeva da polimer vezuje H<+>u želucu/gornjem GI traktu, nakon čega sledi vezivanje Cl<->u dovolјnim količinama da se prouzrokuje klinički značajan porast serumskog bikarbonata od najmanje 1,6 mEq/L, poželјnije od najmanje 2 mEq/L i najpoželјnije porast koji je jednak ili veći od 3 mEq/L. Količina vezivanja HCl-a je određena kapacitetom polimera (cilјni opseg kapaciteta vezivanja HCl je 5 -20 mEq HCl-a po 1 g polimera) i njegovom selektivnošću. U želucu, slobodni amin postaje protonovan vezivanjem H<+>. Pozitivno naelektrisanje obrazovano in situ, na polimeru, tada je dostupno za vezivanje Cl-; kontrolom pristupa mestima vezivanja putem kontrole umrežavanja (isklјučivanjem po veličini, uporebom mreža odgovarajućih veličina pora) i putem uvođenja hemijskih grupa (za odbijanje većih, organskih jona (poput acetatnih, propionatnih i butiratnih ili drugih jona masnih kiselina kratkog lanca koje su obično prisutne u debelom crevu), fosfata, žučnih i masnih kiselina, planskim dizajnom hidrofilnosti/hidrofobnosti), u manjoj meri se vezuju anjoni drugačiji od hlorida, ako se uopšte i vezuju.
Dizajnom globula umrežavanja i hemijske prirode aminskih mesta vezivanja, hlorid može biti čvrsto vezan da bi se osiguralo da se ne oslobađa u donjem delu GI trakta. HCl se uklanja iz organizma redovnom pokretljivošću creva/fecesom, što rezultuje neto vezivanjem HCl-a. U drugom primeru izvođenja, polimer stiže kao prethodno pripremljen i sa pojedinim je kvaternizovanim/protonovanim aminskim grupama, a vezivanje hlorida se postiže jonskom izmenom sa citratom ili karbonatom, pri čemu do 90% mesta vezivanja katjona na polimeru stiže kao prisutno na prethodno pripremljenom polimeru sa vezanim citratom i/ili karbonatom kao kontrajonima.
[0226] U jednom primeru izvođenja, klјučna karakteristika neapsorbovanog aminskog polimera bez natrijuma za lečenje metaboličke acidize, koji povećava bikarbonat u serumu i normalizuje pH krvi kod sisara, jeste da ne povećava krvni pritisak ili pogoršava hipertenziju koji su poseban razlog opreza kod pacijenata sa dijabetskim oboljenjem bubrega. Dodatna prednost neuvođenja natrijuma je odsustvo pratećeg povećavanja u zadržavanju tečnosti koje prouzrokuje preopterećenost tečnostima, koje je posledično uzrok povećanog opreza pri upotrebi polimera kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom. Sposobnost polimera da se bezbedno i efikasno koristi u lečenju metaboličke acidoze, bez uvođenja štetnih jona suprotnog naelektrisanja, omogućava usporavanje progresije oboljenja bubrega koje je uglavnom uzrok povećanog opreza pilikom primene istih kod pacijenata sa hroničnim oboljenjem bubrega, a koji još uvek nisu na dijalizi. Početak dijalize može biti odložen za najmanje 3, 6, 9 ili 12 meseci.
[0227] U još jednom primeru izvođenja, neapsorbovani aminski polimer bez natrijuma za lečenje metaboličke acidoze predstavlja umrežene globule sa poželjnim opsegom veličina čestica koje su (i) dovolјno velike da se izbegne pasivna ili aktivna apsorpcija u GI traktu i (ii) dovolјno male da ne prouzrokuje zrnatost ili neprijatan osećaj u ustima prilikom gutanja polimera u doznom obliku tipa praha, kesica i/ili tableta/doznih oblika za žvakanje koji su sa prosečnom veličinom čestica od 40 - 180 mikrona. Poželјno je da se želјena morfologija veličine čestica ostvaruje kroz heterogenu polimerizacionu reakciju kao što je suspenziona ili emulziona polimerizacija. Da bi se kod pacijenata neželјeni efekti u GI, koji su često povezani sa kretanjem velike zapremine polimerisanog gela, smanjili do minimuma, poželјan je nizak Odnos bubrenja polimera (0,5 - 5 puta od njegove sopstvene težine u vodi). U još jednom primeru izvođenja, polimer nosi molekulski entitet koji je premanentno/kovalentno i/ili privremeno vezan za polimer ili sam po sebi blokira Cl-/HCO3-izmenjivače (antiportere) u debelom i tankom crevu. Neto efekat blokiranja antiportera je da se smanji unos Cl<->iz lumena creva, kao i povezane izmene sa bikarbonatom iz seruma, čime se efektivno povećava serumski bikarbonat.
[0228] U jednom primeru izvođenja, umreženi aminski polimer može biti primenjen zajedno sa drugim aktivnim farmaceutskim agensima, u zavisnosti od stanja koje se leči. Ovakva istovremena primena može obuhvatati istovremenu primenu dva agensa u istom doznom obliku, istovremenu primenu u razdvojenim doznim oblicima i razdvojene primene. Na primer, za lečenje metaboličke acidoze, umreženi aminski polimer može biti primenjen zajedno sa uobičajenim tretmanima koji su potrebni za lečenje osnovnih komorbiditeta uklјučujući, ali ne ograničavajući se na, hipertenziju, dijabetes, gojaznost, srčanu insuficijenciju i komplikacije hroničnog oboljenja bubrega. Ovi lekovi i umreženi aminski polimer mogu biti formulisani zajedno, u istom doznom obliku, i biti istovremeno primenjeni sve dok ne pokazuju bilo kakve klinički značajne interakcije tipa lek-lek. Alternativno, navedeni tretmani i umreženi aminski polimer mogu biti primenjeni odvojeno i jedan za drugim, primenom jednog leka što dalje prati primena drugog leka.
4
[0229] Predmetni opis dalje obuhvata nabrojane primere izvođenja koji slede.
[0230] Primer izvođenja 1. Postupak za pripremu umreženog aminskog polimera koji obuhvata umrežavanje prethodno obrazovanog aminskog polimera u reakcionoj smeši, da bi se obrazovao umreženi aminski polimer, gde reakciona smeša sadrži prethodno obrazovan aminski polimer, rastvarač, umrežavajući agens i agens za bubrenje za prethodno obrazovan aminski polimer, pri čemu je prethodno obrazovan aminski polimer sa kapacitetom apsorpcije za agens za bubrenje i količina agensa za bubrenje u reakcionoj smeši je manja od apsorpcionog kapaciteta prethodno obrazovanog aminskog polimera za agens za bubrenje.
[0231] Primer izvođenja 2. Postupak za pripremu umreženog aminskog polimera u obliku čestica, pri čemu postupak obuhvata (i) polimerizaciju monomera koji sadrži amin da bi se obrazovao aminski polimer u obliku čestica, (ii) deprotonovanje prethodno obrazovanog aminskog polimera sa bazom, (iii) bubrenje deprotonovanog prethodno obrazovanog aminskog polimera sa agensom za bubrenje i (iv) umrežavanje prethodno obrazovanog aminskog polimera sa agensom za umrežavanje koji sadrži reaktivne aminske ostatke u reakcionoj smeši, pri čemu se u koraku polimerizacije prevashodno obrazuju umrežavajuće veze tipa uglјenik-uglјenik, dok se u koraku umrežavanja prevashodno obrazuju umrežavajuće veze tipa azot-azot.
[0232] Primer izvođenja 3. Postupak za pripremu umreženog aminskog polimera u obliku čestica, postupak koji obuhvata obrazovanje umreženog aminskog polimera u obliku čestica u najmanje dva koraka polimerizacije/umrežavanja, pri čemu prvi korak obuhvata polimerizaciju monomera koji sadrži aminske ostatke da bi se obrazovao prethodno obrazovan aminski polimer sa kapacitetom vezivanja hlorida od najmanje 10 mmol/g u Simuliranoj želudačnoj tečnosti („SGF“) i sa Odnosom bubrenja u opsegu od 2 do 10, dok drugi korak obuhvata umrežavanje prethodno obrazovanog aminskog polimera sa umrežavajućim agensom u reakcionoj smeši da bi se proizvele umrežavajuće veze tipa azot-azot unutar prethodno obrazovanog aminskog polimera.
[0233] Primer izvođenja 4. Postupak za pripremu umreženog aminskog polimera u obliku čestica, postupak koji obuhvata dve diskretne faze polimerizacije/umrežavanja, pri čemu prvi korak obuhvata obrazovanje prethodno obrazovanog aminskog polimera sa kapacitetom vezivanja hlorida od najmanje 10 mmol/g u Simuliranoj želudačnoj tečnosti ("SGF") i sa Odnosom bubrenja opsega od 2 do 10, dok drugi korak obuhvata umrežavanje prethodno obrazovanog aminskog polimera sa umrežavajućim agensom koji sadrži reaktivne aminske ostatke da bi se obrazovao konačno polimerisan umreženi aminski polimer u reakcionoj smeši, pri čemu je dobijeni konačno polimerisan umreženi aminski polimer sa kapacitetom vezivanja za fosfat, citrat i/ili tauroholat u SIB ili SOB koji je manji od kapaciteta vezivanja prethodno obrazovanog aminskog polimera za fosfat, citrat i/ili tauroholat u istom testu.
[0234] Primer izvođenja 5. Postupak za pripremu umreženog aminskog polimera u obliku čestica, pri čemu postupak obuhvata (i) obrazovanje prethodno obrazovanog aminskog polimera sa kapacitetom vezivanja hlorida od najmanje 10 mmol/g u Simuliranoj želudačnoj tečnosti ("SGF"), sa Odnosom bubrenja u opsegu od 2 do 10 i sa prosečnom veličinom čestica od najmanje 80 mikrona, (ii) barem delimično deprotonovanje prethodno obrazovanog aminskog polimera sa bazom i (iii) umrežavanje deprotonovanog prethodno obrazovanog aminskog polimera u reakcionoj smeši sa umrežavajućim agensom koji sadrži reaktivne aminske ostatke, da bi se obrazovao konačno polimerisan umreženi aminski polimer.
[0235] Primer izvođenja 6. Postupak za pripremu umreženog aminskog polimera u obliku čestica, pri čemu postupak obuhvata (i) obrazovanje prethodno obrazovanog aminskog polimera sa kapacitetom vezivanja hlorida od najmanje 10 mmol/g u Simuliranoj želudačnoj tečnosti ("SGF") i sa Odnosom bubrenja opsega od 2 do 10, (ii) barem delimično deprotonovanje prethodno obrazovanog aminskog polimera sa bazom, (iii) kontakt prethodno obrazovanog aminskog polimera sa agensom za bubrenje da bi deprotonovan prethodno obrazovan aminski polimer nabubreo, kao i (iv) umrežavanje nabubrelog, deprotonovanog prethodno obrazovanog aminskog polimera sa umrežavajućim agensom koji sadrži reaktivne aminske ostatke u reakcionoj smeši, a da bi se obrazovao konačno polimerisan umreženi aminski polimer.
[0236] Primer izvođenja 7. Postupak iz bilo kog od prethodno nabrojanih Primera izvođenja, gde je agens za bubrenje polaran rastvarač.
[0237] Primer izvođenja 8. Postupak iz bilo kog od prethodno nabrojanih Primera izvođenja, gde je agens za bubrenje voda, metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, mravlјa kiselina, sirćetna kiselina, acetonitril, dimetilformamid, dimetilsulfoksid, nitrometan, propilen karbonat ili njihova kombinacija.
[0238] Primer izvođenja 9. Postupak iz bilo kog od prethodno nabrojanih Primera izvođenja, gde je težinski odnos agensa za bubrenje i prethodno obrazovanog aminskog polimera u reakcionoj smeši manji od 4:1.
[0239] Primer izvođenja 10. Postupak iz bilo kog od prethodno nabrojanih Primera izvođenja, gde je težinski odnos agensa za bubrenje i prethodno obrazovanog aminskog polimera u reakcionoj smeši manji od 3:1.
[0240] Primer izvođenja 11. Postupak iz bilo kog od prethodno nabrojanih Primera izvođenja, gde je težinski odnos agensa za bubrenje i prethodno obrazovanog aminskog polimera u reakcionoj smeši manji od 2:1.
[0241] Primer izvođenja 12. Postupak iz bilo kog od prethodno nabrojanih Primera izvođenja, gde je težinski odnos agensa za bubrenje i prethodno obrazovanog aminskog polimera u reakcionoj smeši manji od 1:1.
[0242] Primer izvođenja 13. Postupak iz bilo kog od prethodno nabrojanih Primera izvođenja, gde je težinski odnos agensa za bubrenje i prethodno obrazovanog aminskog polimera u reakcionoj smeši manji od 0,5:1.
[0243] Primer izvođenja 14. Postupak iz bilo kog od prethodno nabrojanih Primera izvođenja, gde je težinski odnos agensa za bubrenje i prethodno obrazovanog aminskog polimera u reakcionoj smeši manji od 0,4:1.
[0244] Primer izvođenja 15. Postupak iz bilo kog od prethodno nabrojanih Primera izvođenja, gde je težinski odnos agensa za bubrenje i prethodno obrazovanog aminskog polimera u reakcionoj smeši manji od 0,3:1.
[0245] Primer izvođenja 16. Postupak iz bilo kog od prethodno nabrojanih Primera izvođenja, gde je težinski odnos agensa za bubrenje i prethodno obrazovanog aminskog polimera u reakcionoj smeši najmanje 0,15:1.
[0246] Primer izvođenja 17. Postupak iz bilo kog od prethodno nabrojanih Primera izvođenja, gde umrežavajući agens sadrži najmanje dve reaktivne aminske funkcionalne grupe.
[0247] Primer izvođenja 18. Postupak iz bilo kog od prethodno nabrojanih Primera izvođenja, gde je umrežavajući agens jedinjenje koje sadrži najmanje dve reaktivne aminske grupe i izabrano je iz grupe koju čine alkil halogenidi, epoksidi, fozgen, anhidridi, karbamati, karbonati, izocijanati, tioizocijanati, estri, aktivirani estri, karboksilne kiseline i njihovi derivati, sulfonati i njihovi derivati, acil halogenidi, aziridini, α,β-nezasićeni karbonili, ketoni, aldehidi i pentafluoroaril grupe.
[0248] Primer izvođenja 19. Postupak iz bilo kog od prethodno nabrojanih Primera izvođenja, u kome je umrežavajući agens izabran iz Tabele B.
[0249] Primer izvođenja 20. Postupak iz bilo kog od prethodno nabrojanih Primera izvođenja, gde je umrežavajući agens dihloroalkan.
[0250] Primer izvođenja 21. Postupak iz bilo kog od prethodno nabrojanih Primera izvođenja, gde je umrežavajući agens dihloroetan ili dihloropropan.
[0251] Primer izvođenja 22. Postupak iz bilo kog od prethodno nabrojanih Primera izvođenja, gde reakciona smeša sadrži nepolaran rastvarač.
[0252] Primer izvođenja 23. Postupak iz bilo kog od prethodno nabrojanih Primera izvođenja, gde reakciona smeša sadrži umrežavajući rastvarač.
[0253] Primer izvođenja 24. Postupak iz bilo kog od prethodno nabrojanih Primera izvođenja, gde se agens za bubrenje i rastvarač ne mogu pomešati.
[0254] Primer izvođenja 25. Postupak iz bilo kog od prethodno nabrojanih Primera izvođenja, u kome se agens za bubrenje i umrežavajući agens ne mogu pomešati.
[0255] Primer izvođenja 26. Postupak iz bilo kog od prethodno nabrojanih Primera izvođenja, gde se prethodno obrazovan polimer kombinuje sa agensom za umrežavanje i rastvaračem pre nego što se polimer spoji sa agensom za bubrenje.
[0256] Primer izvođenja 27. Postupak iz bilo kog od prethodno nabrojanih Primera izvođenja, gde postupak dodatno obuhvata obrazovanje prethodno obrazovanog aminskog polimera u sistemu rastvarača i umreženi aminski polimer se obrazuje bez izolacije prethodno obrazovanog aminskog polimera iz sistema rastvarača.
[0257] Primer izvođenja 28. Postupak iz bilo kog od prethodno nabrojanih Primera izvođenja, gde prethodno obrazovan aminski polimer sadrži ostatak amina izabran iz Tabele C.
[0258] Primer izvođenja 29. Postupak iz bilo kog od prethodno nabrojanih Primera izvođenja, gde prethodno obrazovan aminski polimer sadrži ostatak amina koji odgovara Formuli 1:
gde su R1, R2i R3nezavisno vodonik, hidrokarbil, supstituisan hidrokarbil, pod uslovom, međutim, da je najmanje jedan od R1, R2i R3drugačiji od vodonika.
[0259] Primer izvođenja 30. Postupak iz bilo kog od prethodno nabrojanih Primera izvođenja, gde prethodno obrazovan aminski polimer karakteriše primarna selektivnost za hlorid u odnosu na citrat, fosfat i/ili tauroholat u SIB i/ili SOB, dok umreženi polimer karakteriše druga selektivnost za hlorid u odnosu na citrat, fosfat i/ili tauroholat u SIB i/ili SOB, pri čemu :
(i) umreženi polimer je sa povećanim kapacitetom vezivanja za hlorid i sa smanjenim je kapacitetom vezivanja za fosfat u SIB u odnosu na prethodno obrazovan aminski polimer,
(ii) umreženi polimer je sa povećanim kapacitetom vezivanja za hlorid i sa smanjenim je kapacitetom vezivanja za fosfat u SOB u odnosu na prethodno obrazovan aminski polimer,
(iii) umreženi polimer je sa povećanim kapacitetom vezivanja za hlorid i sa smanjenim je kapacitetom vezivanja za citrat u SOB u odnosu na prethodno obrazovan aminski polimer, ili
(iv) umreženi polimer je sa povećanim kapacitetom vezivanja za hlorid i sa smanjenim je kapacitetom vezivanja za tauroholat u SOB u odnosu na prethodno obrazovan aminski polimer.
[0260] Primer izvođenja 31. Postupak iz Primera izvođenja 30, gde je umreženi polimer sa smanjenim kapacitetom vezivanja za hlorid u SGF u odnosu na prethodno obrazovan aminski polimer.
[0261] Primer izvođenja 32. Postupak iz Primera izvođenja 30, gde je konačno polimerisan umreženi polimer u odnosu na prethodno obrazovan aminski polimer (i) sa povećanim kapacitetom vezivanja za hlorid i smanjenim kapacitetom vezivanja za fosfat u SIB i (ii) sa smanjenim kapacitetom vezivanja u SGF.
[0262] Primer izvođenja 33. Postupak iz Primera izvođenja 30, gde je konačno polimerisan umreženi polimer u odnosu na prethodno obrazovan aminski polimer (i) sa povećanim kapacitetom vezivanja za hlorid i sa smanjenim kapacitetom vezivanja za fosfat, citrat i/ili tauroholat u SOB, u kombinaciji, i (ii) sa smanjenim je kapacitetom vezivanja u SGF.
[0263] Primer izvođenja 34. Postupak za pripremu umreženog aminskog polimera koji obuhvata umrežavanje prethodno obrazovanog aminskog polimera u reakcionoj smeši da bi se obrazovao umreženi aminski polimer, gde reakciona smeša sadrži prethodno obrazovan aminski polimer, rastvarač i agens za umrežavanje, pri čemu prethodno obrazovan aminski polimer karakteriše primarna selektivnost za hlorid u odnosu na citrat, fosfat i/ili tauroholat u SIB i/ili SOB, dok umreženi polimer karakteriše druga selektivnost za hlorid u odnosu na citrat, fosfat i/ili tauroholat u SIB i/ili SOB gde: (i) umreženi polimer je sa povećanim kapacitetom vezivanja za hlorid i smanjenim je kapacitetom vezivanja za fosfat u SIB u odnosu na prethodno obrazovan aminski polimer,
(ii) umreženi polimer je sa povećanim kapacitetom vezivanja za hlorid i smanjenim je kapacitetom vezivanja za citrat u SIB u odnosu na prethodno obrazovan aminski polimer,
(iii) umreženi polimer je sa povećanim kapacitetom vezivanja za hlorid i smanjenim je kapacitetom vezivanja za citrat u SOB u odnosu na prethodno obrazovan aminski polimer, ili
(iv) umreženi polimer je sa povećanim kapacitetom vezivanja za hlorid i smanjenim je kapacitetom vezivanja za tauroholat u SOB u odnosu na prethodno obrazovan aminski polimer.
[0264] Primer izvođenja 35. Postupak iz Primera izvođenja 34, gde je umreženi polimer sa smanjenim kapacitetom vezivanja za hlorid u SGF u odnosu na prethodno obrazovan aminski polimer.
[0265] Primer izvođenja 36. Postupak iz Primera izvođenja 34, gde je konačno polimerisan umreženi polimer u odnosu na prethodno obrazovan aminski polimer (i) sa povećanim kapacitetom vezivanja za hlorid i smanjenim kapacitetom vezivanja za fosfat u SIB i (ii) sa smanjenim je kapacitetom vezivanja u SGF.
[0266] Primer izvođenja 37. Postupak iz Primera izvođenja 34, gde je konačno polimerisan umreženi polimer u odnosu na prethodno obrazovan aminski polimer (i) sa povećanim kapacitetom vezivanja za hlorid i smanjenim kapacitetom vezivanja za fosfat, citrat i/ili tauroholat, u kombinaciji, u SOB i (ii) sa smanjenim je kapacitetom vezivanja u SGF.
[0267] Primer izvođenja 38. Farmaceutska kompozicija koja sadrži umreženi aminski polimer koga karakteriše kapacitet vezivanja za hlorid i/ili selektivnost za hlorid u odnosu na citrat, fosfat i/ili tauroholat u SGF, SIB i/ili SOB kao što je opisano u bilo kom od paragrafa [0042] - [0066].
[0268] Primer izvođenja 39. Postupak lečenja i acido-baznog poremećaja kod životinje uključujući čoveka, uklanjanjem HCl putem oralne primene farmaceutske kompozicije iz Primera izvođenja 38.
[0269] Primer izvođenja 40. Postupak lečenja i acido-baznog poremećaja kod životinje uključujući čoveka, uklanjanjem HCl putem oralne primene farmaceutske kompozicije koja sadrži umreženi aminski polimer pripremljen postupkom iz bilo kog Primera izvođenja od 1 do 37.
[0270] Primer izvođenja 41. Postupak za pripremu umreženog aminskog polimera, pri čemu postupak obuhvata (i) bubrenje prethodno obrazovanog aminskog polimera sa agensom za bubrenje, (ii) dispergovanje prethodno obrazovanog aminskog polimera u reakcionoj smeši koja sadrži dispergujući rastvarač, umrežavajući agens i agens za bubrenje i (iii) umrežavanje prethodno obrazovanog aminskog polimera u reakcionoj smeši da bi se obrazovao umreženi aminski polimer, pri čemu je prethodno obrazovan aminski polimer umrežen i sa apsorpcionim kapacitetom za agens za bubrenje, a količina agensa za bubrenje u reakcionoj smeši je manja od apsorpcionog kapaciteta prethodno obrazovanog aminskog polimera za agens za bubrenje.
[0271] Primer izvođenja 42. Postupak iz Primera izvođenja 41, gde postupak dalјe obuhvata deprotonovanje prethodno obrazovanog aminskog polimera sa bazom, pre njegovog bubrenja sa agensom za bubrenje.
[0272] Primer izvođenja 43. Postupak iz Primera izvođenja 41 ili 42, gde su umrežavajuće veze u prethodno obrazovanom aminskom polimeru prvenstveno tipa uglјenik-uglјenik, dok se umrežavajuće veze tipa azot-azot prvenstveno obrazuju u koraku umrežavanja.
[0273] Primer izvođenja 44. Postupak prema bilo kom od Primera izvođenja od 41 do 43, gde je prethodno obrazovan aminski polimer sa kapacitetom vezivanja za hlorid od najmanje 10 mmol/g u Simuliranoj želudačnoj tečnosti ("SGF") i sa Odnosom bubrenja u opsegu od 2 do 10, dok je umreženi aminski polimer sa kapacitetom vezivanja za fosfat, citrat i/ili tauroholat u SIB ili SOB koji je manji od kapaciteta vezivanja prethodno obrazovanog aminskog polimera za fosfat, citrat i/ili tauroholat u istom testu.
[0274] Primer izvođenja 45. Postupak prema bilo kom od Primera izvođenja od 41 do 44, gde dispergujući rastvarač sadrži nepolaran rastvarač.
[0275] Primer izvođenja 46. Postupak prema bilo kom od Primera izvođenja od 41 do 45, gde dispergujući rastvarač sadrži rastvarač koji je hemijski inertan u odnosu na prethodno obrazovan aminski polimer.
[0276] Primer izvođenja 47. Postupak prema bilo kom od Primera izvođenja od 41 do 46, gde dispergujući rastvarač sadrži umrežavajući rastvarač.
[0277] Primer izvođenja 48. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva od 41 do 44, gde je umrežavajući agens dispergujući rastvarač.
[0278] Primer izvođenja 49. Postupak prema bilo kom od Primera izvođenja od 41 do 48, gde se agens za bubrenje i dispergujući rastvarač ne mogu pomešati.
[0279] Primer izvođenja 50. Postupak prema bilo kom od Primera izvođenja od 41 do 49, gde je težinski odnos agensa za bubrenje i prethodno obrazovanog aminskog polimera u reakcionoj smeši manji od 4:1.
[0280] Primer izvođenja 51. Postupak prema bilo kom od Primera izvođenja od 41 do 50, gde je težinski odnos agensa za bubrenje i prethodno obrazovanog aminskog polimera u reakcionoj smeši manji od 3:1.
[0281] Primer izvođenja 52. Postupak prema bilo kom od Primera izvođenja od 41 do 51, gde je težinski odnos agensa za bubrenje i prethodno obrazovanog aminskog polimera u reakcionoj smeši manji od 2:1.
[0282] Primer izvođenja 53. Postupak prema bilo kom od Primera izvođenja od 41 do 52, gde je težinski odnos agensa za bubrenje i prethodno obrazovanog aminskog polimera u reakcionoj smeši manji od 1:1.
[0283] Primer izvođenja 54. Postupak za pripremu umreženog aminskog polimera, pri čemu postupak obuhvata (i) bubrenje prethodno obrazovanog aminskog polimera sa agensom za bubrenje i (ii) umrežavanje prethodno obrazovanog aminskog polimera da bi se obrazovao umreženi aminski polimer, u reakcionoj smeši koja sadrži umrežavajući agens i agens za bubrenje, pri čemu je prethodno obrazovan aminski polimer umrežen, sa apsorpcionim kapacitetom za agens za bubrenje i količina agensa za bubrenje u reakcionoj smeši je manja od apsorpcionog kapaciteta prethodno obrazovanog aminskog polimera za agens za bubrenje, dok je težinski odnos agensa za bubrenje prema prethodno obrazovanom aminskom polimeru u reakcionoj smeši manji od 1:1.
[0284] Primer izvođenja 55. Postupak prema bilo kom od Primera izvođenja od 41 do 54, gde je agens za bubrenje polaran rastvarač.
[0285] Primer izvođenja 56. Postupak prema bilo kom od Primera izvođenja od 41 do 55, gde je agens za bubrenje voda, metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, mravlјa kiselina, sirćetna kiselina, acetonitril, dimetilformamid, dimetilsulfoksid, nitrometan, propilen karbonat ili njihova kombinacija.
[0286] Primer izvođenja 57. Postupak prema bilo kom od Primera izvođenja od 41 do 56, gde je agens za bubrenje voda.
[0287] Primer izvođenja 58. Postupak prema bilo kom od Primera izvođenja od 41 do 57, gde je težinski odnos agensa za bubrenje i prethodno obrazovanog aminskog polimera u reakcionoj smeši manji od 0,5:1.
[0288] Primer izvođenja 59. Postupak prema bilo kom od Primera izvođenja od 41 do 58, gde je težinski odnos agensa za bubrenje i prethodno obrazovanog aminskog polimera u reakcionoj smeši manji od 0,4:1.
[0289] Primer izvođenja 60. Postupak prema bilo kom od Primera izvođenja od 41 do 59, gde je težinski odnos agensa za bubrenje i prethodno obrazovanog aminskog polimera u reakcionoj smeši manji od 0,3:1.
[0290] Primer izvođenja 61. Postupak prema bilo kom od Primera izvođenja od 41 do 60, gde težinski odnos agensa za bubrenje i prethodno obrazovanog aminskog polimera u reakcionoj smeši iznosi najmanje 0,15:1.
[0291] Primer izvođenja 62. Postupak prema bilo kom od Primera izvođenja od 41 do 61, gde umrežavajući agens sadrži najmanje dve reaktivne aminske funkcionalne grupe.
[0292] Primer izvođenja 63. Postupak prema bilo kom od Primera izvođenja od 41 do 62, gde je umrežavajući agens jedinjenje koje sadrži najmanje dve reaktivne aminske grupe izabrane iz grupe koja se sastoji od alkil halida, epoksida, fozgena, anhidrida, karbamata, karbonata, izocijanata, tioizocijanata, estara, aktiviranih estara, karboksilnih kiselina i njihovih derivata, sulfonata i njihovih derivata, acil halida, aziridina, α, β-nezasićenih karbonila, ketona, aldehida i pentafluoroarilnih grupa.
[0293] Primer izvođenja 64. Postupak prema bilo kom od Primera izvođenja od 41 do 63, gde je umrežavajući agens izabran iz Tabele B.
[0294] Primer izvođenja 65. Postupak prema bilo kom od Primera izvođenja od 41 do 64, gde je umrežavajući agens dihloroalkan.
[0295] Primer izvođenja 66. Postupak prema bilo kom od Primera izvođenja od 41 do 65, gde je umrežavajući agens dihloroetan ili dihloropropan.
[0296] Primer izvođenja 67. Postupak prema bilo kom od Primera izvođenja od 41 do 66, gde se agens za bubrenje i umrežavajući agens ne mogu pomešati.
1
[0297] Primer izvođenja 68. Postupak prema bilo kom od Primera izvođenja od 41 do 67, gde se prethodno obrazovan polimer kombinuje sa agensom za umrežavanje i dispergujućim rastvaračem pre bubrenja polimera sa agensom za bubrenje.
[0298] Primer izvođenja 69. Postupak prema bilo kom od Primera izvođenja od 41 do 68, gde postupak dodatno obuhvata obrazovanje prethodno obrazovanog aminskog polimera u sistemu rastvarača, dok se umreženi aminski polimer obrazuje bez izolacije prethodno obrazovanog aminskog polimera iz sistema rastvarača.
[0299] Primer izvođenja 70. Postupak prema bilo kom od Primera izvođenja od 41 do 69, gde prethodno obrazovan aminski polimer sadrži ostatak amina koji odgovara Formuli 1:
[0300] Primer izvođenja 71. Postupak prema bilo kom od Primera izvođenja od 41 do 69, gde prethodno obrazovan aminski polimer sadrži ostatak amina koji odgovara Formuli 1a
gde su R4i R5nezavisno vodonik, hidrokarbil ili supstituisan hidrokarbil.
[0301] Primer izvođenja 72. Postupak iz patentnog zahteva 71, gde su R4i R5nezavisno vodonik, alifatičan ili heteroalifatičan radikal.
[0302] Primer izvođenja 73. Postupak iz patentnog zahteva 71, gde su R4i R5nezavisno vodonik, alil ili aminoalkil.
[0303] Primer izvođenja 74. Postupak prema bilo kom od Primera izvođenja od 41 do 73, gde prethodno obrazovan aminski polimer sadrži ostatak amina iz Tabele C.
[0304] Primer izvođenja 75. Postupak prema bilo kom od Primera izvođenja od 41 do 74, gde prethodno obrazovan aminski polimer sadrži ostatak alilamina.
[0305] Primer izvođenja 76. Postupak prema bilo kom od Primera izvođenja od 41 do 75, gde prethodno obrazovan aminski polimer sadrži ostatak dialilpropildiamina.
[0306] Primer izvođenja 77. Postupak prema bilo kom od Primera izvođenja od 41 do 76, gde je prethodno obrazovan aminski polimer kopolimer koji sadrži ostatke alilamina i dialilpropildiamina.
[0307] Primer izvođenja 78. Postupak prema bilo kom od Primera izvođenja od 41 do 77, gde prethodno obrazovan polimer amina karakteriše primarna selektivnost za hlorid u odnosu na citrat, fosfat i/ili tauroholat u SIB i/ili SOB, dok umreženi polimer karakteriše druga selektivnost za hlorid u odnosu na citrat, fosfat i/ili tauroholat u SIB i/ili SOB, pri čemu:
2
(i) umreženi polimer je sa povećanim kapacitetom vezivanja za hlorid i sa smanjenim kapacitetom vezivanja za fosfat u SIB u odnosu na prethodno obrazovan aminski polimer,
(ii) umreženi polimer je sa povećanim kapacitetom vezivanja za hlorid i sa smanjenim kapacitetom vezivanja za fosfat u SOB u odnosu na prethodno obrazovan aminski polimer,
(iii) umreženi polimer je sa povećanim kapacitetom vezivanja za hlorid i sa smanjenim kapacitetom vezivanja za citrat u SOB u odnosu na prethodno obrazovan aminski polimer, ili
(iv) umreženi polimer je sa povećanim kapacitetom vezivanja za hlorid i sa smanjenim kapacitetom vezivanja za tauroholat u SOB u odnosu na prethodno obrazovan aminski polimer.
[0308] Primer izvođenja 79. Postupak iz Primera izvođenja 78, gde je umreženi polimer sa smanjenim kapacitetom vezivanja za hlorid u SGF u odnosu na prethodno obrazovan aminski polimer
[0309] Primer izvođenja 80. Postupak iz Primera izvođenja 78, gde je konačno polimerisan umreženi polimer u odnosu na prethodno obrazovan polimer sa (i) povećanim kapacitetom vezivanja za hlorid i sa smanjenim kapacitetom vezivanja za fosfat u SIB i (ii) sa smanjenim je kapacitetom vezivanja u SGF.
[0310] Primer izvođenja 81. Postupak iz Primera izvođenja 78, gde je konačno polimerisan umreženi polimer u odnosu na prethodno obrazovan polimer sa (i) povećanim kapacitetom vezivanja za hlorid i sa smanjenim kapacitetom vezivanja za fosfat, citrat i/ili tauroholat, u kombinaciji, u SOB i (ii) sa smanjenim je kapacitetom vezivanja u SGF.
[0311] Primer izvođenja 82. Postupak za pripremu umreženog aminskog polimera, postupak koji obuhvata umrežavanje prethodno obrazovanog aminskog polimera u reakcionoj smeši da bi se dobio umreženi aminski polimer, pri čemu reakciona smeša sadrži prethodno obrazovan aminski polimer, agens za bubrenje koji dovodi do bubrenja prethodno obrazovanog aminskog polimera, kao i dihloroetan.
[0312] Primer izvođenja 83. Postupak iz Primera izvođenja 82, gde reakciona smeša sadrži dispergujući rastvarač.
[0313] Primer izvođenja 84. Postupak iz Primera izvođenja 82 ili 83, gde reakciona smeša sadrži dispergujući rastvarač koji disperguje rastvarač koji je hemijski inertan u odnosu na prethodno obrazovan aminski polimer.
[0314] Primer izvođenja 85. Postupak iz Primera izvođenja 82 ili 83, gde reakciona smeša sadrži dispergujući rastvarač, a dispergujući rastvarač je dihloroetan.
[0315] Primer izvođenja 86. Postupak prema bilo kom od Primera izvođenja od 82 do 85, gde se agens za bubrenje i dihloroetan ne mogu pomešati.
[0316] Primer izvođenja 87. Postupak prema bilo kom od Primera izvođenja od 82 do 86, gde je težinski odnos agensa za bubrenje i prethodno obrazovanog aminskog polimera u reakcionoj smeši manji od 4:1.
[0317] Primer izvođenja 88. Postupak prema bilo kom od Primera izvođenja od 82 do 86, gde je težinski odnos agensa za bubrenje i prethodno obrazovanog aminskog polimera u reakcionoj smeši manji od 3:1.
[0318] Primer izvođenja 89. Postupak prema bilo kom od Primera izvođenja od 82 do 86, gde je težinski odnos agensa za bubrenje i prethodno obrazovanog aminskog polimera u reakcionoj smeši manji od 2:1.
[0319] Primer izvođenja 90. Postupak prema bilo kom od Primera izvođenja od 82 do 86, gde je težinski odnos agensa za bubrenje i prethodno obrazovanog aminskog polimera u reakcionoj smeši manji od 1:1.
[0320] Primer izvođenja 91. Postupak prema bilo kom od Primera izvođenja od 82 do 86, gde je težinski odnos agensa za bubrenje i prethodno obrazovanog aminskog polimera u reakcionoj smeši manji od 0,5:1.
[0321] Primer izvođenja 92. Postupak prema bilo kom od Primera izvođenja od 82 do 86, gde je težinski odnos agensa za bubrenje i prethodno obrazovanog aminskog polimera u reakcionoj smeši manji od 0,4:1.
[0322] Primer izvođenja 93. Postupak prema bilo kom od Primera izvođenja od 82 do 86, gde je težinski odnos agensa za bubrenje i prethodno obrazovanog aminskog polimera u reakcionoj smeši manji od 0,3:1.
[0323] Primer izvođenja 94. Postupak prema bilo kom od Primera izvođenja od 82 do 86, gde je težinski odnos agensa za bubrenje i prethodno obrazovanog aminskog polimera u reakcionoj smeši najmanje 0,15:1.
[0324] Primer izvođenja 95. Postupak prema bilo kom od Primera izvođenja od 82 do 94, gde je prethodno obrazovan aminski polimer deprotonovan sa bazom pre njegovog umrežavanja u reakcionoj smeši.
[0325] Primer izvođenja 96. Postupak prema bilo kom od Primera izvođenja od 82 do 95, gde je prethodno obrazovan aminski polimer umrežen i umrežavajuće veze su primarno umrežavajuće veze tipa uglјenik-uglјenik.
[0326] Primer izvođenja 97. Postupak prema bilo kom od Primera izvođenja od 82 do 96, gde je agens za bubrenje polaran rastvarač.
[0327] Primer izvođenja 98. Postupak prema bilo kom od Primera izvođenja od 82 do 96, gde je agens za bubrenje voda, metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, mravlјa kiselina, sirćetna kiselina, acetonitril, dimetilformamid, dimetilsulfoksid, nitrometan, propilen karbonat ili njihova kombinacija.
[0328] Primer izvođenja 99. Postupak prema bilo kom od Primera izvođenja od 82 do 96, gde je agens za bubrenje voda.
[0329] Primer izvođenja 100. Postupak prema bilo kom od Primera izvođenja od 82 do 99, gde prethodno obrazovan aminski polimer sadrži ostatak amina koji odgovara Formuli 1:
4
[0330] Primer izvođenja 101. Postupak prema bilo kom od Primera izvođenja od 82 do 99, gde prethodno obrazovan aminski polimer sadrži ostatak amina koji odgovara Formuli 1a
gde su R4i R5nezavisno vodonik, hidrokarbil ili supstituisan hidrokarbil.
[0331] Primer izvođenja 102. Postupak iz Primera izvođenja 101, gde su R4i R5nezavisno vodonik, alifatičan ili heteroalifatičan radikal.
[0332] Primer izvođenja 103. Postupak iz Primera izvođenja 101, gde su R4i R5nezavisno vodonik, alil ili aminoalkil.
[0333] Primer izvođenja 104. Postupak prema bilo kom od Primera izvođenja od 82 do 99, gde prethodno obrazovan aminski polimer sadrži ostatak amina iz Tabele C.
[0334] Primer izvođenja 105. Postupak prema bilo kom od Primera izvođenja od 82 do 99, gde prethodno obrazovan aminski polimer sadrži ostatak alilamina.
[0335] Primer izvođenja 106. Postupak prema bilo kom od Primera izvođenja od 82 do 99, gde prethodno obrazovan aminski polimer sadrži ostatak dialilpropildiamina.
[0336] Primer izvođenja 107. Postupak prema bilo kom od Primera izvođenja od 82 do 99, gde je prethodno obrazovan polimer amina kopolimer koji sadrži ostatke alilamina i dialilpropildiamina.
[0337] Primer izvođenja 108. Postupak prema bilo kom od Primera izvođenja od 82 do 107, gde prethodno obrazovan aminski polimer karakteriše primarna selektivnosti za hlorida u odnosu na citrat, fosfat i/ili tauroholat u SIB i/ili SOB, dok umreženi polimer karakteriše druga selektivnost za hlorid u odnosu na citrat, fosfat i/ili tauroholat u SIB i/ili SOB, pri čemu je:
(i) umreženi polimer sa povećanim kapacitetom vezivanja za hlorid i sa smanjenim kapacitetom vezivanja za fosfat u SIB u odnosu na prethodno obrazovan aminski polimer,
(ii) umreženi polimer sa povećanim kapacitetom vezivanja za hlorid i sa smanjenim kapacitetom vezivanja za fosfat u SOB u odnosu na prethodno obrazovan aminski polimer,
(iii) umreženi polimer sa povećanim kapacitetom vezivanja za hlorid i sa smanjenim kapacitetom vezivanja za citrat u SOB u odnosu na prethodno obrazovan aminski polimer, ili
(iv) umreženi polimer sa povećanim kapacitetom vezivanja za hlorid i sa smanjenim kapacitetom vezivanja za tauroholat u SOB u odnosu na prethodno obrazovan aminski polimer.
[0338] Primer izvođenja 109. Postupak iz Primera izvođenja 108, gde je umreženi polimer sa smanjenim kapacitetom vezivanja za hlorid u SGF u odnosu na prethodno obrazovan aminski polimer.
[0339] Primer izvođenja 110. Postupak iz Primera izvođenja 108, gde je konačno polimerisan umreženi polimer u odnosu na prethodno obrazovan polimer (i) sa povećanim kapacitetom vezivanja za hlorid i sa smanjenim kapacitetom vezivanja za fosfat u SIB i (ii) sa smanjenim je kapacitetom vezivanja u SGF.
[0340] Primer izvođenja 111. Postupak iz Primera izvođenja 108, gde je konačno polimerisan umreženi polimer u odnosu na prethodno obrazovan polimer (i) sa povećanim kapacitetom vezivanja za hlorid i sa smanjenim kapacitetom vezivanja za fosfat, citrat i/ili tauroholat u SOB, u kombinaciji, i (ii) sa smanjenim je kapacitetom vezivanja u SGF.
[0341] Primer izvođenja 112. Farmaceutska kompozicija koja sadrži umreženi aminski polimer sa kapacitetom vezivanja hloridnih jona od najmanje 4 mmol/g u Simuliranom neorganskom puferu tankog creva ("SIB").
[0342] Primer izvođenja 113. Farmaceutska kompozicija koja sadrži umreženi aminski polimer koji je sa odnosom kapaciteta vezivanja hloridnih jona i kapaciteta vezivanja fosfatnih jona u Simuliranom neorganskom puferu tankog creva ("SIB") od najmanje 2,3:1, tim redom.
[0343] Primer izvođenja 114. Farmaceutska kompozicija koja sadrži umreženi aminski polimer sa kapacitetom vezivanja hloridnih jona od najmanje 1 mmol/g u Simuliranom neorganskom puferu tankog creva ("SIB"), kapacitetom vezivanja fosfatnih jona manjim od 0,4 mmol/g u SIB i sa odnosom vezivanja hloridnih jona i fosfatnih jona u SIB od najmanje 2,3:1, tim redom.
[0344] Primer izvođenja 115. Farmaceutska kompozicija koja sadrži umreženi aminski polimer sa odnosom kapaciteta vezivanja hloridnih jona i kapaciteta vezivanja fosfatnih jona u Simuliranom neorganskom puferu tankog creva („SIB“) od najmanje 2,3:1, kao i sa odnosom bubrenja manjim od 5.
[0345] Primer izvođenja 116. Farmaceutska kompozicija koja sadrži umreženi aminski polimer sa sadržajem zadržanog hlorida od najmanje 30% u odnosu na hlorid koji je početno vezan u Testu prolaska kroz GI trakt ("GICTA").
[0346] Primer izvođenja 117. Farmaceutska kompozicija koja sadrži umreženi aminski polimer sa sadržajem zadržanog hlorida od najmanje 0,5 mmol hlorida/g polimera u Testu prolaska kroz GI trakt ("GICTA").
[0347] Primer izvođenja 118. Farmaceutska kompozicija koja sadrži umreženi aminski polimer sa sadržajem zadržanog hlorida od najmanje 0,5 mmol hlorida/g polimera u Testu prolaska korz GI trakt ("GICTA") i sa zadržavanjem hlorida na kraju GICTA od najmanje 30% u odnosu na hlorid koji je početno bio vezan u GICTA.
[0348] Primer izvođenja 119. Farmaceutska kompozicija koja sadrži umreženi aminski polimer sa kapacitetom vezivanja hloridnih jona od najmanje 5 mmol/g u jednočasovnom Testu u Simuliranoj želudačnoj tečnost ("SGF") i sa kapacitetom vezivanja hloridnih jona od najmanje 8 mmol/g u 24-časovnom Testu u Simuliranoj želudačnoj tečnosti ("SGF").
[0349] Primer izvođenja 120. Farmaceutska kompozicija koja sadrži umreženi aminski polimer sa kapacitetom vezivanja hloridnih jona u jednočasovnom Testu u Simuliranoj želudačnoj tečnosti ("SGF") koji predstavlja najmanje 50% od njegovog kapaciteta vezivanja hloridnih jona u 24-časovnom Testu u Simuliranoj želudačnoj tečnosti ("SGF").
[0350] Primer izvođenja 121. Farmaceutska kompozicija koja sadrži umreženi aminski polimer sa kapacitetom vezivanja hloridnih jona od najmanje 5 mmol/g u jednočasovnom Testu u Simuliranoj želudačnoj tečnosti ("SGF"), sa kapacitetom vezivanja hloridnih jona od najmanje 8 mmol/g u 24-časovnom Testu u Simuliranoj želudačnoj tečnosti ("SGF") i sa kapacitetom vezivanja hloridnih jona u jednočasovnom Testu u Simuliranoj želudačnoj tečnosti („SGF“) koji predstavlja najmanje 50% od njegovog kapaciteta vezivanja hloridnih jona u 24-časovnom Testu u Simuliranoj želudačnoj tečnosti ("SGF").
[0351] Primer izvođenja 122. Farmaceutska kompozicija koja sadrži umreženi aminski polimer sa kapacitetom vezivanja hloridnih jona u 24-časovnom Testu u Simuliranom organskom i neorganskom puferu tankog creva ("SOB") od najmanje 2,5 mmol hlorida/g polimera.
[0352] Primer izvođenja 123. Farmaceutska kompozicija koja sadrži umreženi aminski polimer sa kapacitetom vezivanja hloridnih jona u dvočasovnom Testu u Simuliranom organskom i neorganskom puferu tankog creva ("SOB") od najmanje 0,5 mmol hlorida/g polimera i sa kapacitetom u 24-časovnom Testu u Simuliranom organskom i neorganskom puferu tankog creva ("SOB") od najmanje 2,5 mmol hlorida/g polimera.
[0353] Primer izvođenja 124. Farmaceutska kompozicija koja sadrži umreženi aminski polimer sa kapacitetom vezivanja hloridnih jona od najmanje 2 mmol hlorida/g polimera nakon 4 sata u Simuliranom neorganskom puferu tankog creva ("SIB").
[0354] Primer izvođenja 125. Farmaceutska kompozicija koja sadrži umreženi aminski polimer sa kapacitetom vezivanja hloridnih jona od najmanje 2 mmol hlorida/g polimera nakon 4 sata u Simuliranom neorganskom puferu tankog creva ("SIB"), dok je umreženi aminski polimer sa kapacitetom vezivanja hloridnog jona od najmanje 2 mmol hlorida/g polimera nakon 24 sata u Simuliranom neorganskom puferu tankog creva („SIB“).
[0355] Primer izvođenja 126. Farmaceutska kompozicija koja sadrži umreženi aminski polimer sa kapacitetom vezivanja hloridnih jona u 24-časovnom Testu u Simuliranom organskom i neorganskom puferu tankog creva ("SOB") od najmanje 5,5 mmol hlorida/g polimera.
[0356] Primer izvođenja 127. Farmaceutska kompozicija koja sadrži umreženi aminski polimer koji je opisan u bilo kom od paragrafa od [0038] do [0056], gde je umreženi aminski polimer sa pKa od najmanje 6 (u ravnoteži, izmereno u 100 mM NaCl).
[0357] Primer izvođenja 128. Farmaceutska kompozicija koja sadrži umreženi aminski polimer sa (i) kapacitetom vezivanja protona i kapacitetom vezivanja hlorida od najmanje 5 mmol/g u Simuliranoj želudačnoj tečnosti; i (ii) sa kapacitetom vezivanja hloridnih jona od najmanje 4 mmol/g nakon 1 sata u Simuliranom neorganskom puferu tankog creva ("SIB").
[0358] Primer izvođenja 129. Farmaceutska kompozicija koja sadrži umreženi aminski polimer sa (i) kapacitetom vezivanja protona i kapacitetom vezivanja hlorida od najmanje 5 mmol/g u Simuliranoj želudačnoj tečnosti; i (ii) sa kapacitetom vezivanja hloridnih jona od najmanje 4 mmol/g i sa kapacitetom vezivanja fosfatnih jona manjim od 2 mmol/g u Simuliranom neorganskom puferu tankog creva ("SIB").
[0359] Primer izvođenja 130. Farmaceutska kompozicija koja sadrži umreženi aminski polimer sa (i) kapacitetom vezivanja protona i kapacitetom vezivanja hlorida od najmanje 5 mmol/g u Simuliranoj želudačnoj tečnosti; i (ii) sa kapacitetom vezivanja hloridnih jona nakon 1 sata u Simuliranom neorganskom puferu tankog creva ("SIB") od najmanje 2 mmol/g.
[0360] Primer izvođenja 131. Farmaceutska kompozicija koja sadrži umreženi aminski polimer sa (i) kapacitetom vezivanja protona i kapacitetom vezivanja hlorida od najmanje 5 mmol/g u Simuliranoj želudačnoj tečnosti; i (ii) sa odnosom vezivanja hlorida i fosfatnih jona u Simuliranom neorganskom puferu tankog creva ("SIB") od najmanje 2,3:1, tim redom,.
[0361] Primer izvođenja 132. Farmaceutska kompozicija koja sadrži umreženi aminski polimer sa (i) kapacitetom vezivanja protona i kapacitetom vezivanja hlorida od najmanje 5 mmol/g nakon 1 sata u Simuliranoj želudačnoj tečnosti i (ii) sa kapacitetom vezivanja protona i kapacitetom vezivanja hlorida u Simuliranoj želudačnoj tečnosti od najmanje 8 mmol/g.
[0362] Primer izvođenja 133. Farmaceutska kompozicija koja sadrži umreženi aminski polimer sa kapacitetom vezivanja protona i kapacitetom vezivanja hlorida nakon jednog sata u Simuliranoj želudačnoj tečnosti koji je najmanje X% od kapaciteta vezivanja protona i kapaciteta vezivanja hlorida, tim redom, u odnosu na umrežen aminski polimer nakon 24 sata u Simuliranoj želudačnoj tečnosti, pri čemu je X% najmanje 50%.
[0363] Primer izvođenja 134. Farmaceutska kompozicija koja sadrži umreženi aminski polimer sa (i) selektivnošću za hlorid u odnosu na citrat, fosfat i tauroholat u Simuliranom organskom i neorganskom puferu tankog creva ("SOB"), kao i sa (ii) kapacitetom vezivanja hlorida nakon 24 sata u SOB od najmanje 4 mmol/g.
[0364] Primer izvođenja 135. Farmaceutska kompozicija koja sadrži umreženi aminski polimer sa selektivnošću za hlorid u odnosu na citrat, fosfat i tauroholat u Simuliranom organskom i neorganskom puferu tankog creva ("SOB"), nakon (i) 1 sata, (ii) 4 sata, ( iii) 12 sati, (iv) 18 sati, (v) 24 sata, (vi) 30 sati, (vii) 36 sati ili čak (viii) 48 sati.
[0365] Primer izvođenja 136. Farmaceutska kompozicija koja sadrži umreženi aminski polimer sa kapacitetom vezivanja hloridnih jona od najmanje 4 mmol/g i kapacitetom vezivanja fosfatnih jona manjim od 2 mmol/g u Simuliranom neorganskom puferu tankog creva ("SIB") nakon (i) 1 sata, (ii) 2 sata, (iii) 3 sata, (iv) 4 sata, i/ili (v) više od 4 sata.
[0366] Primer izvođenja 137. Postupak lečenja acido-baznog poremećaja kod životinje, uključujući čoveka, uklanjanjem HCI putem oralne primene farmaceutske kompozicije iz bilo kog od Primera izvođenja od 122 do 136.
[0367] Primer izvođenja 138. Postupak lečenja acido-baznog poremećaja kod životinje, uključujući čoveka, uklanjanjem HCI putem oralne primene farmaceutske kompozicije koja sadrži umreženi aminski polimer koji je pripremljen postupkom iz bilo kog od Primera izvođenja od 41 do 111.
[0368] Primer izvođenja 139. Polimer koji sadrži strukturu koja odgovara Formuli 4:
gde je svaki R nezavisno vodonik ili je između dva atoma azota umreženog aminskog polimera prisutna etilenska umrežavajuća veza
i a, b, c i m su celi brojevi.
[0369] Primer izvođenja 140. Polimer iz Primera izvođenja 139, gde je m veliki ceo broj koji ukazuje na proširenu polimernu mrežu.
[0370] Primer izvođenja 141. Polimer iz Primera izvođenja 139 ili 140, gde je odnos zbira a i b u odnosu na c (tj. a+b:c) je u opsegu od oko 1:1 do 5:1.
[0371] Primer izvođenja 142. Polimer iz Primera izvođenja 139 ili 140, gde je odnos zbira a i b u odnosu na c (tj. a+b:c) je u opsegu od oko 1,5:1 do 4:1.
[0372] Primer izvođenja 143. Polimer iz Primera izvođenja 139 ili 140, gde je odnos zbira a i b u odnosu na c (tj. a+b:c) je u opsegu od oko 1,75:1 do 3:1.
[0373] Primer izvođenja 144. Polimer iz Primera izvođenja 139 ili 140, gde je odnos zbira a i b u odnosu na c (tj. a+b:c) je u opsegu od oko 2:1 do 2,5:1.
[0374] Primer izvođenja 145. Polimer iz Primera izvođenja 139 ili 140, gde je zbir a i b 57, a c je 24.
[0375] Primer izvođenja 146. Polimer iz bilo kog od Primera izvođenja od 139 do 145, gde 50-95% R supstituenta predstavlja vodonik, a 5-50% je etilenska umrežavajuća veza između dva azota umreženog aminskog polimera
[0376] Primer izvođenja 147. Polimer iz bilo kog od Primera izvođenja od 139 do 145, gde 55-90% R supstituenta predstavlja vodonik, a 10-45% je etilenska umrežavajuća veza između dva azota umreženog aminskog polimera.
[0377] Primer izvođenja 148. Polimer iz bilo kog od Primera izvođenja od 139 do 145, gde 60-90% R supstituenta predstavlja vodonik, a 10-40% je etilenska umrežavajuća veza između dva azota umreženog aminskog polimera.
[0378] Primer izvođenja 149. Polimer iz bilo kog od Primera izvođenja od 139 do 145, gde 65-90% R supstituenta predstavlja vodonik, a 10-35% je etilenska umrežavajuća veza između dva azota umreženog aminskog polimera.
[0379] Primer izvođenja 150. Polimer iz bilo kog od Primera izvođenja od 139 do 145, gde 70-90% R supstituenta predstavlja vodonik, a 10-30% je etilenska umrežavajuća veza između dva azota umreženog aminskog polimera.
[0380] Primer izvođenja 151. Polimer iz bilo kog od Primera izvođenja od 139 do 145, gde 75-85% R supstituenta predstavlja vodonik, a 15-25% je etilenska umrežavajuća veza između dva azota umreženog aminskog polimera.
[0381] Primer izvođenja 152. Polimer iz bilo kog od Primera izvođenja od 139 do 145, gde 80-85% R supstituenta predstavlja vodonik, a 15-205% je etilenska umrežavajuća veza između dva azota umreženog aminskog polimera.
[0382] Primer izvođenja 153. Polimer iz bilo kog od Primera izvođenja od 139 do 145, gde oko 81% R supstituenta predstavlja vodonik, a oko 19% je etilenska umrežavajuća veza.
[0383] Primer izvođenja 154. Farmaceutska kompozicija koja sadrži farmaceutski prihvatlјiv ekscipijens i umreženi aminski polimer iz bilo kog od Primera izvođenja od 139 do 153.
[0384] Primer izvođenja 155. Postupak lečenja acido-baznog poremećaja kod životinje, uključujući čoveka, uklanjanjem HCI putem oralne primene farmaceutske kompozicije iz Primera izvođenja 154.
[0385] Nakon detalјnog opisa pronalaska, očigledno je da su modifikacije i varijacije moguće bez odstupanja od područja pronalaska definisanog u priloženim patentnim zahtevima. Potrebno je dalje napomenuti i da su svi primeri predmetnog opisa navedeni kao neograničavajući primeri.
PRIMERI
[0386] Neograničavajući primeri koji slede su obezbeđeni da bi dodatno ilustrovao predmetni pronalazak. Za stručnjake iz oblasti tehnike je važna napomena da tehnike opisane u primerima koji slede predstavlјaju pristupe za koje su pronalazači smatrali da dobro funkcionišu u praksi pronalaska i da se stoga mogu smatrati primerima načina njegove prakse. Ipak, u pogledu predmetnog opisa, iskusnim stručnjacima će biti jasno da u specifične primere izvođenja koji su opisani mogu biti uvedene mnoge promene uz dobijanje sličnih ili istih rezultata bez odstupanja od suštine i područja pronalaska. Područje pronalaska je definisano u pridruženim patentnim zahtevima. Bilo koji primer koji ne potpada unutar područja priloženih patentnih zahteva, obezbeđen je samo kao referentni primer.
Opšta procedura za umrežavanje sa dispergovanjem u DCE
[0387] Suve globule prethodno obrazovanog aminskog polimera su dodate u reakcioni sud sa dovodom za gas azota, u koji je bila uronjena lopatica stone mešalice. Globulama je zatim dodat 1,2-dihloroetan (DCE). Globule su dispergovane u DCE upotrebom mehaničkog mešanja. U disperziju je potom direktno dodata voda i nastavljeno je mešanje tokom 30 minuta. Nakon 30 minuta, tikvica je uronjena u ulјano kupatilo koje je držano na izabranoj temperaturi. Reakciona smeša je držana u ulјanom kupatilu i mehanički mešana pod atmosferom azota tokom izabranog vremenskog perioda. Dalje je u reakciju dodat metanol, pa je rastvarač uklonjen dekantovanjem. Glubule su profiltrirane i prečišćene ispiranjem (dva puta sa MeOH, jednom sa H2O, dva puta sa 1N HCl, jednom sa H2O, tri puta sa 1N NaOH i potom sa H2O dok pH rastvora nakon pranja nije iznosio 7). Prečišćene globule su konačno osušene liofilizacijom tokom 48 sati.
SPECIFIČAN PRIMER PROCEDURE ZA UMREŽAVANJE SA DISPERGOVANJEM U DCE
[0388] Ukoliko nije drugačije naznačeno, primeri procedure koji su navedeni u tekstu koji sledi predstavljaju standardan recept za sve primere u ovom delu pronalaska. Preciznije, navedeno podrazumeva odnos globula i DCE (g/mL) od 1:6, maseni odnos vode i globula od 0,25:1, temperaturu kućišta (uljanog kupatila) od 70 °C i reakciono vreme od 16 sati.
[0389] Suve globule prethodno obrazovanog aminskog polimera (15,00 g) su dodate u tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml sa dovodom za gas azota, u koju je bila uronjena lopatica mešalice. Globulama je zatim dodat 1,2-dihloroetan (DCE) (90 ml. što je rezultovalo odnosom globula i DCE (g/ml) od 1:6. Globule su dispergovane u DCE mehaničkim mešanjem (mešanje od ∼150 obrt./min). U disperziju je dalje direktno dodata voda (3,75 mL, što je rezultovalo masenim odnosom vode i globula od 0,25:1), pa je mešanje nastavlјeno tokom 30 minuta. Nakon 30 minuta, tikvica je uronjena u ulјno kupatilo koje je držano na 70°C. Reakciona smeša je držana u ulјanom kupatilu i mehanički mešana pod atmosferom azota tokom 16 sati. U reakcionu smešu je zatim dodat metanol (100 mL), nakon čega je rastvarač uklonjen dekantovanjem. Glubule su profiltrirane i prečišćene ispiranjem (dva puta sa MeOH, jednom sa H2O, dva puta sa 1N HCl, jedan put sa H2O, tri puta sa 1N NaOH i potom sa H2O dok pH rastvora nakon pranja nije iznosio 7). Prečišćene globule su konačno osušene liofilizacijom tokom 48 sati.
- UTICAJ VODE NA REAKCIJU UMREŽAVANJA SA DISPERGOVANJEM U DCE
[0390] Istražen je najpre uticaj količine vode koja je dodata jednom primeru rekacione smeše (Tabela 1). Pod ovim uslovima, vezivanje hlorida u SIB i SOB se povećalo, dok se vezivanje fosfata, citrata i tauroholata smanjilo u odnosu na prethodno obrazovan aminski polimer (uzorak 019069-A1). Veličine čestica su se smanjile nakon drugog koraka umrežavanja. Merenjem u SIB je utvrđeno da se sadržaj vode koji je proizveo najveću selektivnost i najveće ukupno vezivanje hlorida kreće u rasponu odnosa vode prema globulama od 0,25 - 0,35.
[0391] Globule prethodno obrazovanog aminskog polimera koje su bile izvorne suve globule za reakcije umrežavanja sa dispergovanjem u DCE su pripremljene na sledeći način. Dva koncentrovana vodena rastvora monomera (50% w/w) su pripremljena nezavisno, ratvaranjem 43,83 g alilamin hidrohlorida i
1
45,60 g DAPDA u vodi. U trogrlu tikvicu sa okruglim dnom od 2 L sa četiri bočne pregrade i sa dovodom za azot, u koju je bila uronjena stajaća mešalica (brzina mešanja od 180 obrtaja u minuti) i koja je bila povezana sa Dean-Stark-ovim aparatom i kondenzatorom, sipano je 12 g surfaktanta (Stepan Sulfonic 100) rastvorenog u 1,200 g rastvora heptana i hlorobenzena (26/74 v/v), nakon čega su dodati i koncentrovan vodeni rastovi i dodatna porcija vode (59,14 g). U posebnoj posudi je u vodi pripremljen rastvor inicijatora V-50 od 15 tež.% (9,08 g). Dve smeše su nezavisno produvane azotom, dok je reakciona posuda zagrejana do 67 °C u ulјanom kupatilu (tokom približno 30 min). Pod inertnom atmosferom, u rekacionu smešu je zatim dodat rastvor inicijatora, pa je šmeša grejana na 67 °C tokom 16 sati. Potom su i drugi alikvot rastvora inicijatora (jednak prvom), kao i reakciona smeša produvavani azotom tokom 30 minuta, nakon čega su spojeni pre povećanja temperature na 115 °C radi konačnog koraka dehidratacije (Dean-Stark). Reakciona smeša je držana na 115 °C sve dok voda nije prestala da se prikuplјa u Dean-Stark-ovom aparatu (6 h, uklonjeno 235 ml, >90% ukupne vode, Tunutr.>99°C). Reakciona smeša je zatim ostavljena da se ohladi do sobne temperature, pa je mešanje zaustavljeno da bi se omogućilo da se globule slegnu. Organska faza je uklonjena iz taloga globula dekantovanjem. Globule su prečišćene ispiranjem (dva puta sa MeOH, jednom sa H2O, dva puta sa 1N HCl, jedan put sa H2O, tri puta sa 1N NaOH i potom sa H2O dok pH rastvora nakon pranja nije iznosio 7), pa su osušene liofilizacijom.
2
1. elaTab
- UTICAJ VREMENA I TEMPERATURE
[0392] Uticaj temperature na reakciju je ispitan pratećenjem progresije reakcije u funkciji vremena. U ovim eksperimentima, utvrđeno je da željene karakteristike mogu biti postignute na svim ispitivanim temperaturema između 55 °C i 70 °C, mada je odvijanje reakcije bilo sporije na nižim temperaturama (Tabela 2, Tabela 3, Tabela 4 i Tabela 5).
4
2. a elbTa
3. elaTab
4. elaTab
5. elaTab
UTICAJ ODNOSA DCE I PRETHODNO OBRAZOVANOG POLIMERA NA DRUGI KORAK UMREŽAVANJA
[0393] Istražen je i uticja količine DCE koja je dodata u reakcionu smešu radi dispergovanja globula (Tabela 6). Pod ovim uslovima, utvrđeno je da odnos DCE i globula (prethodno obrazovanog aminskog polimera) nije bitno promenio vezivanje ili selektivnost za hlorid u SIB ili SOB. Potrebno je napomenuti da odnos od 3:1 predstavlja približno minimalan odnos koji obezbeđuje dovoljno DCE za dispergovanje globula.
6. elaTab
- UTICAJ HCL-a U PRETHODNO OBRAZOVANOM AMINSKOM POLIMERU NA DRUGI KORAK UMREŽAVANJA
[0394] Ispitan je zatim uticaj rezidualne hlorovodonične kiseline u prethodno obrazovanom aminskom polimeru (npr. usled nedovoljenog pranja) na drugi korak umrežavanja (Tabela 7). U ovim eksperimentima, utvrđeno je da selektivnost i kapacitet vezivanje za hlorid nisu bili izmenjenji ukoliko je manje od 3% amina u prethodno obrazovanom aminskom polimeru bilo protonovano.
1
7. elaTab
- 2) OPŠTA PROCEDURA ZA UMREŽAVANJE SA DISPERGOVANJEM U RASTVARAČU - DCE
[0395] Suve globule prethodno obrazovanog aminskog polimera su dodate u reakcioni sud sa dovodom za gas azota, u koji je bila uronjena lopatica mešalice. Globulama je zatim dodat inertan dispergujući rastvarač (tj. koji nije umrežavajući). Globule su dispergovane u rastvaraču mehaničkim mešanjem. Zatim je u disperziju direktno dodata voda i mešanje je nastavljeno tokom 30 minuta. U tikvicu je dalje dodat čist dihloroetan, pa je tikvica uronjena u uljano kupatilo zagrejano do izabrane temperature. Reakciona smeša je grejana uz mehaničko mešanje pod atmosferom azota tokom 16 sati. U reakciju je dalje dodat metanol i rastvarač je uklonjen dekantovanjem. Globule su profiltrirane i prečišćene ispiranjem (dva puta sa MeOH, jednom sa H2O, dva puta sa 1N HCl, jedan put sa H2O, tri puta sa 1N NaOH i potom sa H2O dok pH rastvora nakon pranja nije iznosio 7). Prečišćene globule su zatim sušene liofilizacijom tokom 48 sati.
- POSEBAN PRIMER PROCEDURE ZA UMREŽAVANJE SA DISPERGOVANJEM U RASTVARAČU - DCE UMREŽIVAČ
[0396] Ukoliko nije drugačije naznačeno, primer procedure koji je naveden u daljem tekstu predstavlja standardan recept za sve primere u ovom delu teksta. Preciznije, navedeno podrazumeva odnos globula i dispergujućeg rastvaraća (g/mL) od 1: 6, maseni odnos vode i globula od 1:1, temperaturu kućišta kupatila od 70 °C i vreme reakcije od 16 sati.
[0397] Suve globule (3,00 g) su dodate u tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml i sa dovodom za gas azota, u koju je bila uronjena lopatica mešalice. Globulama je zatim dodat heptan (18 mL, što je rezultovalo odnosom globula i DCE g/mL) do 1: 6. Globule su dispergovane u heptanu uz mehaničko mešanje (mešanje od ∼100 rpm). U disperziju je potom direktno dodata voda (3 mL, što je rezultovalo odnosom vode i globula od 1:1), pa je nastavlјeno mešanje tokom 20 minuta. U tikvicu je nakon toga dodat čist dihloroetan (3,57 g; 35,9 mmol) i ista je zagrejana do 70 °C. Reakciona smeša je dalje grejana uz mehaničko mešanje pod atmosferom azota tokom 16 sati. U reakcionu smešu je zatim dodat metanol (100 mL) i rastvarač je uklonjen dekantovanjem. Globule su profiltrirane i prečišćene ispiranjem (dva puta sa MeOH, jednom sa H2O, dva puta sa 1N HCl, jedan put sa H2O, tri puta sa 1N NaOH i potom sa H2O dok pH rastvora nakon pranja nije iznosio 7). Prečišćene globule su konačno osušene liofilizacijom tokom 48 sati.
UTICAJ KOLIČINE DCE KOJA JE DODATA UMREŽIVAČU NA REAKCIJU SA DISPERGOVANJEM U HEPTANU
[0398] Istražen je i uticaj količine DCE koja je dodata u drugi korak umrežavanja sa dispergovanjem u inertnom rastvaraču (Tabela 8). U ovim eksperimentima, 2 ekvivalenta DCE (u odnosu na azot u prethodno obrazovanom aminskom polimeru) su proizvela materijal sa najboljom kombinacijom visoke selektivnosti i visokog vezivanja hlorida, što je izmereno u SIB i SOB.
8. elaTab
UTICAJ DISPERGUJUĆIH RASTVARAČA NA UMREŽIVAČ - DCE
[0399] Istražen je uticaj upotrebe različitih inertnih dispergujućih rastvarača (Tabela 9). Utvrđeno je da dimetilformamid (DMF, meša se sa vodom) obezbeđuje materijale sa visokim vezanjem hlorida u SOB, ali sa relativno niskom selektivnošću za hlorid i vezivanjem hlorida u SIB. Dodavanje vode u DMF reakcione smeše nije uticalo na učinak u SIB, ali je značajno smanjilo selektivnost i vezivanje hlorida u SOB.
9. elaTab
3) OPŠTA PROCEDURA ZA UMREŽAVANJE SA DISPERGOVANJEM U RASTVARAČU: MEŠOVITI DCE/DCP UMREŽAVAJUĆI SISTEM
[0400] Suve globule prethodno obrazovanog aminskog polimera su dodate u reakcioni sud sa dovodom za gas azota, u koji je bila uronjena lopatica mešalice. Globulama su jedan za drugim zatim dodati 1,3-dihloropropan (DCP) i 1,2-dihloroetan (DCE). Globule su dispergovane u DCE/DCP rastvoru upotrebom mehaničkog mešanja. Zatim je disperziji direktno dodata voda i nastavljeno je mešanje tokom 30 minuta. Nakon 30 minuta, tikvica je uronjena u uljano kupatilo koje je bilo zagrejano na odabranoj temperaturi. Reakciona smeša je držana u uljanom kupatilu i mešana upotrebom mehaničekog mešanja, pod atmosferom azota, tokom izabranog vremenskog perioda. U rekaciju je dalje dodat metanoli i rastvarač je uklonjen dekantovanjem. Glubule su potom profiltrirane i prečišćene ispiranjem (dva puta sa MeOH, jednom sa H2O, dva puta sa 1N HCl, jedan put sa H2O, tri puta sa 1N NaOH i potom sa H2O dok pH rastvora nakon pranja nije iznosio 7). Prečišćene globule su konačno osušene liofilizacijom tokom 48 sati.
SPECIFIČAN PRIMER PROCEDURE ZA UMREŽAVANJE SA DISPERGOVANJEM U RASTVORU: MEŠANI DCE/DCP SISTEM UMREŽIVAČA
[0401] Ukoliko nije drugačije navedeno, primer procedure koji je naveden u daljem tekstu predstavlja standardan recept za sve primere u ovom delu teksta. Preciznije, navedeno podrazumeva odnos globula i dispergujućeg rastvaraća (g/mL) od 1: 6, maseni odnos vode i globula od 1:1, temperaturu kućišta kupatila od 70 °C i vreme reakcije od 16 sati.
[0402] Suve globule prethodno obrazovanog aminskog polimera (3,00 g) su dodate u tikvicu sa okruglim dnom od 100 ml sa dovodom za gas azota, u koju je bila uronjena lopatica mešalice. Globulama su zatim dodati DCP (4,30 mL) i DCE (13,70 mL), što je rezultovalo odnosom mase i zapremine DCE od 1:6). Globule su dispergovane u DCE uz mehaničko mešanje (mešanje od ∼150 obrt./min). U reakcionu smešu je potom direktno dodata voda (3,00 mL; što je rezultovalo masenim odnosom vode i globula od 1:1) i nastavljeno je mešanje tokom 30 minuta. Nakon 30 minuta, tikvica je uronjena u ulјano kupatilo sa temperaturom od 70 °C. Reakciona smeša je držana u uljanom kupatilu i mehanički mešana pod atmosferom azota tokom 16 sati. U reakciju je zatim dodat metanol (60 mL), pa je rastvarač uklonjen dekantovanjem. Globule su potom profiltrirane i prečišćene ispiranjem (dva puta sa MeOH, jednom sa H2O, dva puta sa 1N HCl, jedan put sa H2O, tri puta sa 1N NaOH i potom sa H2O dok pH rastvora nakon pranja nije iznosio 7). Prečišćene globule su konačno osušene liofilizacijom tokom 48 sati.
- UMREŽAVANJE SA DISPERGOVANJEM U DCE/DCP - UTICAJ KOLIČINE DCE
[0403] Istražen je dalje uticaj upotrebe različitih odnosa u mešanom sistemu umreživača, gde umreživač(i) takođe predstavljaju dispergujući rastvarač (Tabela 10). Utvrđeno je da povećane količine DCP dovode do smanjene selektivnosti za hlorida u odnosu na fosfat u SIB.
10. a el Tab
- UMREŽAVANJE SA DISPERGOVANJEM U DCE/DCP - UTICAJ KOLIČINE VODE
[0404] Proučen je uticaj sadržaja vode koja je dodata mešovitom umreživaču u drugom koraku umrežavanja (Tabela 11). Pod ovim uslovima, utvrđeno je da je idealan sadržaj vode 0,5 - 1,0 g vode/g prethodno obrazovanog aminskog polimera.
Tabela 11.
- UTICAJ KOLIČINE HEPTANA NA DCE/DCP MEŠOVITI SISTEM UMREŽIVAČA
[0405] Istražen je uticaj razblaživanja mešovitog DCE/DCP sistema umreživača SA heptanom (Tabela 12). Kako se količina heptana povećavala (npr.80% heptana), reakciona smeša je sve više podsećala na umrežavajuću reakciju u kojoj je dispergujući rastvarač podrazumevao inertan rastvarač (tj. koji nije umrežavajući). Pod ovim uslovima, i selektivnost za vezivanje hlorida i ukupno vezivanje hlorida u SIB kako je dodavano više heptana. Alternativno, ni selektivnost niti ukupno vezivanje hlorida, mereno SOB, nisu bili u značajnoj meri izmenjeni nakon dodavanja do 40 zapreminskih % heptana.
Tabela 12.
1
- 4) OPŠTA PROCEDURE ZA "NEDISPERGUJUĆE" UMREŽAVAJUĆE REAKCIJE - DCP UMREŽIVAČ
[0406] Suve globule prethodno obrazovanog aminskog polimera su dodate u reakcioni sud. Globulama je dodata voda. Globule su zatim lagano mešane špatulom da bi se osiguralo jednako kvašenje globula vodom. Globule su potom ostavlјene da se uravnoteže tokom 20 minuta. U sud je dalje dodat čist dihloropropan i globule su ponovo promešane špatulom. Nakon toga, posuda je grejana na 70°C tokom 16 sati, pa je u reakciju dodat metanol. Globule su potom profiltrirane i prećišćene su ispiranjem (dva puta sa MeOH, jednom sa H2O, dva puta sa 1N HCl, jedan put sa H2O, tri puta sa 1N NaOH i potom sa H2O dok pH rastvora nakon pranja nije iznosio 7). Prečišćene globule su konačno sušene liofilizacijom tokom 48 sati.
- POSEBAN PRIMER PROCEDURE ZA "NEDISPERGUJUĆE" UMREŽAVAJUĆE REAKCIJE - DCP UMREŽIVAČ
[0407] Ukoliko nije drugačije naznačeno, primer procedure koji je naveden u daljem tekstu predstavlja standardan recept za sve primere u ovom delu teksta. Preciznije, navedeno podrazumeva odnos od 0,68 mol ekv. DCP-a (molarni odnos DCP i ukupnog azota u prethodno obrazovanom aminskom polimeru), maseni odnos vode i globula od 1:1, temperaturu kućišta kupatila od 70 °C i vreme reakcije od 16 sati.
[0408] Suve globule prethodno obrazovanog aminskog polimera (0,40 g) su dodate u scintilacionu bočicu od 20 ml. U globule je zatim dodata voda (0,10 g, što je rezultovalo masenim odnosom vode i globula od 0,25:1), pa su globule lagano promešane špatulom da bi se osiguralno jednako kvašenje globula vodom. Globule su potom ostavlјene da se uravnoteže tokom 20 minuta. U bočicu je dalje dodat čist 1,3-dihloropropan (0,46 g; 4,1 mmol; 0,68 mol ekv. DCP po 1 molu azota u prethodno obrazovanom aminskom polimeru) i globule su ponovo promešane špatulom. Nakon toga, posuda je grejana na 70°C tokom 16 sati, pa je u reakciju dodat metanol (10mL). Globule su dalje profiltrirane i prečišćene ispiranjem (dva puta sa MeOH, jednom sa H2O, dva puta sa 1N HCl, jedan put sa H2O, tri puta sa 1N NaOH i potom sa H2O dok pH rastvora nakon pranja nije iznosio 7). Prečišćene globule su konačno osušene liofilizacijom tokom 48 sati.
Uticaj količine vode u nedispergujućoj reakciji umrežavanja
[0409] Ispitan je i uticaj vode koja je dodata nedispergujućim reakcijama umrežavanja (Tabela 13). U ovim eksperimentima, utvrđeno je da je sadržaj vode koji proizvodi najveću selektivnost i najveće vezivanje hlorida u okviru odnosa vode i globula koji je manji od 0,5:1 prilikom merenja u SIB.
1 1
. 13la beTa
Uticaj molarnih ekvivalenata DCP umreživača na "nedispergujuću" reakciju umrežavanja
[0410] Istražen je uticaj količine DCP koja je dodata nedispergujućim reakcijama umrežavanja (Tabela 14). U ovim uslovima, utvrđeno je da je molekulski ekvivalent DCP-a koji proizvodi najveću selektivnost i najveće ukupno vezivanje hlorida u okviru odnosa vode i globula manji od 0,5:1 prilikom merenja u SIB.
1
. 14 elaTab
5) OPŠTA PROCEDURA ZA UMREŽAVANJE U DISPERGUJUĆEM RASTVORU-DCP UMREŽIVAČ
[0411] Suve globule prethodno obrazovanog aminskog polimera su dodate u reakcioni sud sa dovodom za gas azota, u koji je bila uronjena lopatica mešalice. Globulama je zatim dodat inertan (tj. koji nije umrežavajući) dispergujući rastvarač. Globule su dispergovane u rastvaraču upotrebom mehaničkog mešanja. U disperziju je potom direktno dodata voda i nastavlјeno je mešanje tokom 20 minuta. U tikvicu je dalje dodat čist 1,3-dihloropropan (DCP), pa je tikvica uronjena u uljano kupatilo zagrejano na 70 °C. Reakciona smeša je dalje grejana uz mehaničko mešanje pod atmosferom azota tokom 16 sati. U reakcionu smešu je zatim dodat metanol (100 mL), pa je rastvarač uklonjen dekantovanjem. Globule su profiltrirane i prečišćene ispiranjem (dva puta sa MeOH, jednom sa H2O, dva puta sa 1N HCl, jedan put sa H2O, tri puta sa 1N NaOH i potom sa H2O dok pH rastvora nakon pranja nije iznosio 7). Prečišćene globule su konačno osušene liofilizacijom tokom 48 sati.
- POSEBAN PRIMER PROCEDURE ZA UMREŽAVANJE U DISPERGUJUĆEM RASTVORU -- DCP UMREŽIVAČ
[0412] Ukoliko nije drugačije navedeno, primer procedure koji je naveden u daljem tekstu predstavlja standardan recept za sve primere u ovom delu teksta. Preciznije, navedeno podrazumeva odnos globula i dispergujućeg rastvaraća (g/mL) od 1: 6, maseni odnos vode i globula od 1:1, molarni ekvivalent DCP u odnosu na azot u prethodno obrazovanom aminskom polimeru od 1, temperaturu kućišta kupatila (spoljnog sloja) od 70 °C i vreme reakcije od 16 sati.
[0413] Suve globule prethodno obrazovanog aminskog polimera (3,00 g) su dodate u tikvicu sa okruglim dnom od 100 ml i sa dovodom za gas azota, u koju je bila uronjena lopatica mešalice. Globulama je zatim dodat inertan (tj. koji nije umrežavajući) dispergujući rastvarač (18 mL, što je rezultovalo odnosom globula i rastvarača (g/mL) od 1:6). Globule su dispergovane u rastvaraču upotrebom mehaničkog mešanja. U disperziju je potom direktno dodata voda (3 mL, što je rezultovalo masenim odnosom mase vode i globula od 1:1) i nastavlјeno je mešanje tokom 20 minuta. U tikvicu je dalje dodat čist 1,3-dihloropropan (DCP) (5,22 g, 46,2 mmol), pa je tikvica uronjena u uljano kupatilo zagrejano na 70 °C. Reakciona smeša je potom grejana uz mehaničko mešanje pod atmosferom azota tokom 16 sati. U reakcionu smešu je zatim dodat metanol (100 mL) i rastvarač je uklonjen dekantovanjem. Globule su profiltrirane i prečišćene ispiranjem (dva puta sa MeOH, jednom sa H2O, dva puta sa 1N HCl, jedan put sa H2O, tri puta sa 1N NaOH i potom sa H2O dok pH rastvora nakon pranja nije iznosio 7). Prečišćene globule su konačno osušene liofilizacijom tokom 48 sati.
- UTICAJ MOLARNIH EKVIVALENATA UMREŽIVAČA NA REAKCIJU SA DISPERGOVANJEM U HEPTANU - DCP UMREŽIVAČ
[0414] Istražen je uticaj ekvivalenata DCP-a koji je dodat u drugi korak umrežavanja sa dispergovanjem u inertnom rastvaraču (Tabela 15). U ovim eksperimentima, 1,0 - 1,2 molarnih ekvivalenta DCP-a u odnosu na azot u prethodno obrazovanom aminskom polimeru je proizvelo materijal sa najbolјom kombinacijom visoke selektivnosti i visokog ukupnog vezivanja hlorida, merenog u SIB i SOB (Tabela 15). Uticaj sadržaja vode u reakciji sa sistemom DCP – heptan na selektivnost hlorida. (posuda od 100 ml, 1 g globula, odnos globula i heptana (g/mL) od 1:3, maseni odnos vode i globula od 1:1, 70 °C, 16 sati, bez Dean Stark-ovog aparata). UPotrebljen je prethodno opisan primer procedure, ali sa odnosom globula i hetana (g/mL) od 1:3.
1
15 a el Tab
UTICAJ VODE NA REAKCIJU SA DISPERGOVANJEM U HEPTANU - DCP UMREŽIVAČ
[0415] Ispitan je dalje uticaj količine vode koja je dodata u drugi korak umrežavanja sa dispergovanjem u inertnom rastvaraču (Tabela 16). Pod ovim uslovima, sadržaj vode manji od odnosa globula i vode od 0,5:1, proizveo je materijal sa najbolјom kombinacijom visoke selektivnosti i visokog ukupnog vezivanja hlorida, prilikom merenja u SIB i SOB.
Tabela 16. Uticaj sadržaja vode na selektivnost za hlorid u rekaciji sa DCP i heptanom. Upotrebljena je pretodno opisana procedura, ali sa jednim gramom prethodno obrazovanog aminskog polimera i pri odnosu globula i hetana (g/mL) od 1:3.
1
UTICAJ DISPERGUJUĆEG RASTVARAČA - DCP UMREŽIVAČA
[0416] Primeri drugog koraka umrežavanja prethodno obrazovanog aminskog polimera upotrebom različitih nepolarnih dispergujućih rastvarača su sažeti u Tabeli 17. Reakcije sa 1-oktanolom i 2-MeTHF su izvedene sa 0,4 g prethodno obrazovanog aminskog polimera u scintilacionoj bočici od 20 ml i sa odnosom globula i rastvarača (g/mL) od 1:10, kao i sa molarnim ekvivalentom DCP u odnosu na 1 mol azota u prethodno obrazovanom aminskom polimeru od 0,68. Cikloheksan upotrebljen u primeru procedure na skali od 1 g upotrebom odnosa globula i rastvarača (g/mL) od 1:3. Reakcije hlorobenzena su upotrebljene u primeru procedure.
1
a. rač varast ćih ugujper disih arn olnep nih raz o reb
upot
nja
žavare u
orak ki ug
17.Dr
la
Tabe
- DISPERGUJUĆI RASTVARAČI KOJI SE MEŠAJU SA VODOM - DCP UMREŽIVAČ
[0417] Primeri drugog koraka umrežavanja prethodno obrazovanog aminskog polimera upotrebom različitih dispergujućih rastvarača koji se mogu pomešati sa vodom su sumirani u prethodnom primeru procedure koji je upotrebljen, ali na 0,5 g prethodno obrazovanog aminskog polimera u scintilacionoj bočici, i bez dodavanja vode u bilo koju od reakcija.
11
. 18 elaTab
ALTERNATIVNI AGENSI BUBRENJA
[0418] U većini primera iz Tabele 17 (DMF je izuzetak), radi bubrenja globula je dodavana voda i upotrebljavan je dispergujući rastvarač koji se ne može mešati. Uticaj upotrebe alternativnih, nevodenih agenasa koji se ne mogu pomešati sa vodom je sažet u Tabeli 19. Reakcije upotrebom metanola su izvođene sa 0,5 g prethodno obrazovanog aminskog polimera u scintilacionoj bočici od 20 mL. Reakcije upotrebom DMF-a su pratile prethodno opisan primer procedure. Svi ispitivani uslovi su proizvodili materijale sa nižom selektivnošću i ukupnim vezanjem hlorida u odnosu na analogne reakcije u kojima je voda bila agens za bubrenje od izbora.
19. elaTab
6) OPŠTA PROCEDURA ZA TRETMAN SA AMONIJUM HIDROKSIDOM NAKON KONAČNOG UMREŽAVANJA
[0419] Opšta procedura može biti izvedena sa globulama koje su bile prečišćene ispiranjem i osušene liofilizacijom, ili sa globulama koje su bile delimično prečišćene ispiranjem. U drugonavedenom slučaju, tretman sa amonijum hidroksidom se obično vrši nakon tri ispiranja metanolom, dok se normalno prečišćavanje ispiranjem nastavlјa ispiranjem sa 1N HCl.
[0420] Konačno umreženim globulama (suvim ili u postupku pranja) dodat je vodeni rastvor NH4OH koji je prethodno bio zagrejan do želјene reakcione temperature. Globule su dispergovane u rastvoru mehaničkim mešanjem i zatim su grejane u rastvoru amonijum hidroksida tokom odabranog vremenskog perioda. Nakon završetka tretmana, globule su profiltrirane, a zatim prečišćene ispiranjem (dva puta sa 1N HCl, jednom sa H2O, tri puta sa 1N NaOH i potom sa H2O sve dok pH rastvora nakon pranja nije iznosio 7). Prečišćene globule su konačno sušene liofilizacijom tokom 48 sati.
POSEBAN PRIMER PROCEDURE ZA TRETMAN SA AMONIJUM HIDROKSIDOM NAKON KONAČNOG UMREŽAVANJA
[0421] Sekundarno umrežavanje je urađeno reagovanjem prethodno obrazovanog aminskog polimera (100 g suvih globula) sa DCE u prisustvu vode kao agensa za bubrenje. Nakon reakcije, globule su profiltrirane i isprane tri puta metanolom. Vlažne globule su prebačene u tikvicu sa okruglim dnom od 2000 ml i sa dovodom za azot, u koju je bila uronjena stona mešalica. U globule je zatim dodato 1000 ml (10:1 :: 1 N NH4OH:suve globule (ml/g) 1N NH4OH rastvora, prethodno zagrejanog na 70 °C. Tikvica sa okruglim dnom je dalje uronjena u ulјano kupatilo zagrejano na 75 °C, pa su globule mešane u atmosferi azota tokom četiri sata. Globule su profiltrirane i potom prečišćene ispiranjem (dva puta sa 1N HCl, jednom sa H2O, tri puta sa 1N NaOH i potom sa H2O sve dok pH rastvora nakon pranja nije iznosio 7). Prečišćene globule su konačno sušene liofilizacijom tokom 48 sati.
TRETMAN AMONIJAKOM KAO DEO PROTOKOLA ISPIRANJA
[0422] Tretman konačno umreženog polimera sa amonijakom je rađen u skladu sa prethodno opisanim primerom procedure, ali sa 10 g globula pri čemu su uzimani uzorci od 0,5 g, a temperatura spoljnog omotača je bila 75°C. Tretman amonijakom je rađen kao deo ispiranja, nakon pranja sa metanolom i pre pranja sa 1N HCl. Vreme tretmana je variralo između 0 i 24 sata, a podaci su sažeti u Tabeli 20.
20laTabe
Tretman konačno umreženih prečišćenih i osušenih globula sa amonijakom
[0423] Tretman konačno umreženog polimera sa amonijakom je urađen u skladu sa primerom procedure koji je prethodno opisan, osim što je tretmna urađen nakon što je konačno umrežen polimer prečišćen i osušen (Tabela 21).
Tabela 21
7) PRIMER UČINKA GRIJANјA POSTROKLINIRANOG POLIMERA KORAKOM SUŠENјA NA SELEKTIVNOST ZA HLORID U SOB
[0424] Globule prethodno obrazovanog aminskog polimera su pripremljene na sledeći način. Dva koncentrovana vodena rastvora monomera (50% w/w) su pripremljena nezavisno, rastvaranjem alilamin hidrohlorida (93,9 g) i DAPDA (97,7) u vodi. Reaktor firme Ace Glass od 3 L, opremljen stojećom mešalicom (mešanje od 180 o/min), dodatnim levkom, temperaturnom sondom i dovodom za azot, napunjen je sa Stepan Sulph-100 (25,7 g) rastvorenim u rastvoru heptana i hlorobenzena (26/74 v/v; 2571,4 g), nakon čega su dodati koncentrovani vodeni rastvori i dodatna voda (126,7 g). U posebnoj posudi je pripremlje rastvor V-50 od 15 tež.% (19,4 g) u vodi, pa je isti dodat preko dodatnog levka. Dve smeše su nezavisno produvane azotom dok je reakcioni sud zagrejan do 67 °C (∼1 h, Tunutr.>60 °C). U reakcionu smešu je zatim dodat rastvor inicijatora pod intertnom atmosferom, pa je smeša grejana na 67 °C tokom 16 h. Dalje su drugi alikvot rastvora inicijatora (jednak prvom) i reakciona smeša produvavani azotom tokom 30 minuta, pa su spojeni pre povećanja temperature na 115 °C radi konačnog koraka dehidratacije (Dean-Stark). Reakcija je održavana na 115 °C sve dok voda nije prestala da se sakuplјa u Dean-Stark-ovom aparatu (6 h, uklonjeno >90% ukupne vode, Tunutr.>99°C). Reakcija je zatim ostavlјena da se ohladi do sobne temperature, a mešanje je zaustavljeno da bi se omogućilo da se globule slegnu. Organska faza je dekatovan sa globula i dodat je metanol (1 L) da bi se globule ponovo resuspendovale (uz mešanje, 150 o/min). Korak uklanjanja organskog rastvarača je ponovlјen dva puta. Globule su dalje ostavljene da se ocede u bocu za medijum od 2 L, pa je reaktor ispran metanolom (500 mL). Globule su konačno prečišćene ispiranjem (dva puta sa MeOH, jedan put sa H2O, dva puta sa 1N HCl, jedan put sa H2O, tri puta sa 1 N NaOH, a zatim sa H2O dok pH rastvora nakon pranja nije iznosio 7) i osušene su liofilizacijom.
11
[0425] Globule prethodno obrazovanog aminskog polimera su podvrgnute drugom koraku umrežavanja u skladu sa opštom procedurom sa umrežavanje u dispergujućem rastvaraču sa DCE, upotrebom prethodno opisanog posebnog primera procedure sa skalom od 10 g globula prethodno obrazovanog polimera. Na kraju koraka ispiranja, dobijeni polimer je ponovo bilo osušen u liofilizatoru ili u konvencionalnoj pećnici na 60 °C tokom 40 sati. Polimer osušen u pećnici je bio sa sličnim vezivanjem u SIB, ali je veziavnje hlorida u SOB bilo poboljšano u poređenju sa liofilizovanim polimerom (Tabela 22).
11
22 elaTab
8) PRIMERI KINETIKA VEZIVANJA
[0426] Odabrani polimeri su analizirani u SGF, SIB i SOB testovima (opisano na drugom mestu), sa uzorcima uzetim u više vremenskih tačaka (inkubacija od 1, 2, 4 i 24 sata) da bi se procenile kinetike vezivanja anjona u ovakvim uslovima ispitivanja. Rezultati su prikazani ispod, u Tabelama 23, 24 i 25, koje predstavlјaju rezultate iz tri grupe eksperimenata. Ovi polimeri su sintetisani podvrgavanjem prethodno obrazovanog aminskog polimera, pripremljenog upotrebom opšteg postupka za pripremu prethodno obrazovanog aminskog polimera koji je opisan iznad, drugom koraku umrežavanja shodno "opštoj procedure za umrežavanje u dispergujućem rastvaraču: DCE” koja je prethodno opisana.
11
F SG u a nj zivaveika neti :23 elaTab
SIB u anjazive av etikin 24:ela abT
B SO ujavanziveikaetin:52 ela abT
Merenje ravnotežnog vezivanja hlorida aminskih polimera
[0427] Ravnotežno vezivanje hlorida koje zavisi od pH za odabrane polimere je mereno upotrebom autotitarskog uređaja. Polimeri sa početnom koncentracijom od 4 mg/ml su inkubirani u rastvoru koji je sadržavao 100 mM natrijum hlorid, tokom 16 sati, na sobnoj temperaturi. Uzorci su kontinuirano mešani i držani su na podešenom pH tokom cele dužine inkubacije, putem sporog dodavanja 0,1 N rastvora HCl od strane autotitarskog uređaja. Nakon inkubacije, uklonjeno je 400 mikrolitara uzorka koji su profiltrirani, razblaženi ukoliko je to bilo potrebno i zatim je ispitan sadržaj hlorida upotrebom jonske hromatografije. Za svaki od ispitanih polimera, vezivanje hlorida je izračunato upotrebom sledeće jednačine:
[0428] Gde, [Cl]poč.je početna koncentracija hlorida u rastvoru za inkubaciju (mM), [Cl]HClje hlorid koji je dodat autotitracijom, upotrebom 0,1 N HCl (mM), dok koncentracija (mg/ml) predstavlja finalnu koncentraciju polimera u rastvoru (nakon uracunavanja zapremine dodate 0,1N HCl).
[0429] Ravnotežno vezivanje hlorida je izmereno upotrebom prethodno opisanog postupka pri pH u opsegu od 1,5 do 12. Grafik vezivanja hlorida u odnosu na pH omogućava konstruisanje titracione krive i određivanje prosečne pKa datog polimera (Slika 3). Primer u nastavku pokazuje ravnotežno vezivanje hlorida (Tabela 26), dok je za grafikon vezivanja hlorida u funkciji pH za primer 019067-A2, u obliku slobodnog amina, merenje vršeno upotrebom procedure koja je prethodno opisana (pogledati Sliku 2).
[0430] Prosečna pKa koja je određena za ovaj primer je iznosila 6,15. Podaci su dobijeni upotrebom polinomske transformacije četvrtog stepena. Ravnotežno vezivanje hlorida pri različitim vrednostima pH su izračunato na osnovu jednačine dobijene na osnovu krive preklapanja, a pH vrednost za koju je utvrđeno da odgovara polovini maksimalnog vezivanja uzeta je kao prosečna pKa polimera.
Tabela 26: Izmereno ravnotežno vezivanje hlorida pri različitim pH
9) PRIMER GICTA PODATAKA
[0431] Polimeri opisani u tabeli koja sledi su sintetisani podvrgavanjem prethodno obrazovanog aminskog polimera koji je pripremljen opštim postupkom za pripremu prethodno obrazovanog aminskog polimera koji je prethodno opisan, drugom koraku umrežavanja prema "opštem postupku umrežavanja sa dispergujućim rastvaračem - DCE" ili "opštem postupku umrežavanja sa dispergujućim rastvaračem - DCE/DCP mešovitim sistemom umreživača" koji su prethodno opisani. Z Za 019067-A2, uklanjanje vode je urađeno primenom dodatnog koraka sa Dean-Stark-ovim aparatom nakon reakcije. Dobijeni polimeri su analizirani upotrebom GICTA testa. Rezultati su opisani u Tabeli 27.
12
27 elaTab
10) PRIMERI PRIPREME POLIMERA IZ POLIALILAMINA
POSEBAN PRIMER ZA PRIPREMU POLIALIAMINSKOG/DCE PRETHODNO OBRAZOVANOG AMINSKOG POLIMERA
[0432] U tikvicu sa okruglim dnom od 500 ml, dodati su polialilamin (14 g, 15 kDa) i voda (28 ml). Rastvor je produvan azotom i mešan stonom mešalicom pri brzini od 220 o/min tokom 1 sata da bi se polimer potpuno rastvorio. Zatim je dodato 30 tež.% vodenog NaOH (7 mL) i smeša je mešana 5 minuta. U vodeni rastvor su dalje dodati prethodno pripremljen rastvor DCE (175 ml), n-heptan (105 ml) i Span 80 (2,8 g). Rastvor je zagrejan do 70 °C, pa je mešan tokom 16 sati. Korak upotrebe Dean-Stark-ovog aparata je započet dodavanjem cikloheksana (100 mL) i zagrevanjem reakcije na 95 °C da bi se uklonila voda (> 90%) iz globula (Tabela 28).
POSEBAN PRIMER ZA POLIALIAMINSKI/DCE PRETHODNO OBRAZOVAN AMINSKI POLIMER
[0433] U tikvicu sa okruglim dnom od 100 ml su dodati DCP (31 ml), n-heptan (19 ml) i Span 80 (0,5 g). Posebno su pripremljeni i koncentrovan vodeni rastvor polialilamina (2,3 g; 900 kDa), vodeni rastvor NaOH (1 mL, 30 tež%) i voda (4 mL). Organskom rastvoru u tikvici sa okruglim dnom je najpre dodat koncentrovan vodeni rastvor, pa je rastvor je produvavan azotom tokoom 15 minuta, zagrejan do 70 °C i mešan tokom 16 sati. U rekacionu smešu je dalje dodat metanol (30 mL) i organski rastvarač je uklonjen dekantovanjem. Dobijene globule su prečišćene i izolovane ispiranjem globula upotrebom MeOH, HCl, vodenog rastvora natrijum hidroksida i vode. Globule su osušena upotrebom tehnika liofilizacije (Tabela 28).
POSEBAN PRIMER ZA POLIALIAMINSKI/DICHLORO-2-PROPANOLSKI PRETHODNO OBRAZOVAN AMINSKI POLIMER
[0434] Polialamin od 15 kDa (3,0 g) i voda (9,05 g) su rastvoreni u konusnoj tikvici. U rastvor je zatim dodat natrijum hidroksid (0,71 g) i smeša je mešana tokom 30 minuta. U tikvicu od 100 ml sa okruglim dnom i dodatnim grlom, u koju je bila uronjena mešalica, dodato je dalje 0,38 g sorbitan seskvioleata i 37,9 g toluena. Mešalica je uklјučena da bi se obezbedilo mešanje reakcionog rastvora. Uz mešanje, u polialilaminski rastvor je direktno dodat dihloropropanol (0,41 g), pa je dobijeni vodeni polialilaminski rastvor prebačen u tikvicu od 100 ml sa rastvorom toluene. Reakciona smeša je dalje zagrejana do 50 °C tokom 16 sati. Nakon ovog vremena reakcija je zagrejana do 80 °C tokom 1 sata, a zatim je ohlađena do sobne temperature. Dobijene globule su prečišćene i izolovane ispiranjem granula upotrebom MeOH, HCl, vodenog natrijum hidroksida i vode. Globule su osušena upotrebom tehnika liofilizacije (Tabela 28).
POSEBAN PRIMER ZA POLIALIAMINSKI/EPIHLOROHIDRINSKI PRETHODNO OBRAZOVAN AMINSKI POLIMER
[0435] Polialamin od 15 kDa (3,1 g) i voda (9,35 g) su rastvoreni u konusnoj tikvici. U rastvor je zatim dodat natrijum hidroksid (0,73 g) i smeša je mešana tokom 30 minuta. U tikvicu sa okruglim dnom od 100 ml i dodatnim grlom, u koju je bila uronjena mešalica, dodato je dalje 0,31 g sorbitan trioleata i 39,25 g toluena. Mešalica je uklјučena da bi se obezbedilo mešanje reakcionog rastvora. Vodeni
12
polialilaminski rastvor je zatim prebačen u tikvicu od 100 ml sa toluenskim rastvorom. Epihlorohidrin (0,30 g) je dodat direktno u reakcionu smešu upotrebom šprica, pa je reakciona smeša zagrejana do . Reakcija je zagrevana do 50 °C tokom 16 sati. Nakon ovog vremena reakcija je zagrejana do 80 °C tokom 1 sata, a zatim je ohlađena do sobne temperature. Dobijene globule su prečišćene i izolovane ispiranjem granula upotrebom MeOH, HCl, vodenog natrijum hidroksida i vode. Globule su osušena upotrebom tehnika liofilizacije.
[0436] Globule prethodno obrazovanog aminskog polimera mogu biti obrazovane reakcijom solubilnog (neumreženog) polimera sa umreživačem. U ovom eksperimentu, solubilni polimer je bio linearni polialilamin i umrežen je sa bifunkcionalnim umreživačima. Za ovakve polimerizacije mogu biti izabrani umreživači koji se rastvaraju u vodi, pošto se reakcija umrežavanja odvija u vodenoj fazi. Međutim, postoje umrežavajući koji se ne mogu pomešati sa vodom (npr. DCE i DCP) koji mogu dato poliaminske globule većeg kapaciteta zbog njihove manje molekulske težine. Da bi se dovolјno umrežio linearni polialilamin, kao istovremeni rastvarač za umrežavanje tokom obrazovanja globula može biti upotrebljen umreživač koji se ne može pomešati sa vodom. Poliaminske globule koje su obrazovane sa umreživačem koji se ne može pomešati sa vodom karakteriše viši kapacitet vezivanja ukupnih hlorida (što je pokazano u SGF) od onih koje su napravlјene sa umreživačem koji se može pomešati sa vodom (Tabela 28).
Tabela 28
POSEBAN PRIMER KONAČNOG UMREŽAVANJA PAH/DCE PRETHODNO OBRAZOVANOG AMINSKOG POLIMERA
[0437] U tikvicu sa okruglim dnom od 100 ml su dodate prethodno obrazovane poliaminne globule (0,5 g) i DCE (3 ml). Rastvor je produvan azotom i mešan stonom mešalicom tokom 5 minuta. Zatim je dodata voda (0,5 g) i rastvor je mešan tokom 20 minuta. Reakciona smeša je dalje zagrejana do 70 °C i
12
mešana tokom 16 sati. U reakcionu smešu je konačno dodat metanol (5 mL), mešanje je zaustavlјeno i rastvarač je dekantovan (Tabela 29).
POSEBAN PRIMER KONAČNOG UMREŽAVANJA POLIALILAMINSKOG/DIHLORO-2-PROPANOLSKOG PRETHODNO OBRAZOVANOG AMINSKOG POLIMERA
[0438] U bočicu od 20 ml su dodati prethodno obrazovane poliaminske globule (0,4 g) i metanol (2,8 g). Zatim je dodat DCP (0,5 g za 002064-B4 FA, 0,7 g za 002064-B5 FA). Reakciona smeša je zatim zagrejana do 70 °C i mešana tokom 16 sati. Temperatura je povećana na 80 °C tokom 1 h. U reakcionu smešu je konačno dodat metanol (5 mL), pa je rastvarač dekantovan.
[0439] Poliaminske globule obrazovane sa linearnim polialilaminom i umreživačem koji se ne može pomešati sa vodom takođe karakteriše visok kapacitet vezivanja hlorida (u SGF) nakon drugog koraka umrežavanja. Dodatno, globule obrazovane sa umreživačem koji se ne može pomešati sa vodom mogu postići visoke SIB-CI vrednosti (> 6 mmol/g) nakon drugog koraka umreživača (Tabela 29).
Tabela 29
PRIMER KONAČNOG UMREŽAVANJA PRETHODNO OBRAZOVANOG AMINSKOG POLIMERA BEZ IZOLACIJE PRETHODNO OBRAZOVANOG AMINSKOG POLIMERA
[0440] Polialilamin hidrohlorid je rastvoren u vodi. Zatim je dodat natrijum hidroksid da bi se delimično deprotonovao polialilamin hidrohlorid (poželјno do 50 mol%). Dobijena vodena faza je bila sa sadržajem vode (težinskim) od 2,42 puta u odnosu na težinu polialilamin hidrohlorida. Dalje je pripremljena pregrađena trogrla tikvica sa dovodom za azot, u koju je bila uronjena stona mešalica i koja je bila povezana sa Dean-Stark-ovim aparatom sa kondenzatorom, da bi se izvela reakcija u suspenziji. Pripremljena je i smeša dihloroetan heptana u kojoj je po težini bilo prisutno 3 puta više dihloroetana u odnosu na heptan. Ovakva smeša dihloroetanskog i heptanskog rastvarača je dodata u pregrađenu trogrlu tikvicu. Zatim je u tikvicu dodat vodeni rastvor tako da je odnos iznosio 6,4 dihloroetana po jednoj zapremini vode. Reakciona smeša je dalje mešana i zagrejana do 70 °C tokom
1
16 sati. U ovom trenutku su se obrazovale globule. Korak Dean-Stark-ovog postupka je započet radi uklanjanja sve vode iz globula, uz vraćanje dihlorometana i heptana nazad u reakcionu smešu. Jednom kada se voda više nije izdvajala, reakciona smeša je ohlađena. U reakcionu smešu su zatim vraćeni voda i natrijum hidroksid tako da odnos vode prema polialilaminu iznosi 0,25, nakon čega je dodato do 1 ekvivalenta natrijum hidroksida po hloridu na alilaminu (oba su izračunata na osnovu polialilamin hidrohlorida koji je dodat na početku reakcije). Reakciona smeša je grejana sledećih 16 sati na 70 °C, pa je ohlađena do sobne temperature. Globule su prečišćene upotrebom staklenog filtera nakon čega je sledilo ispiranje rastvaračima; metanolom, vodom, vodenim rastvorom HCl, vodom, vodenim rastvorom natrijum hidroksida i 3 puta vodom ili dok izmereni pH filtrata nije iznosio 7.
1 1

Claims (25)

  1. Patentni zahtevi 1. Postupak za pripremu umreženog aminskog polimera koji obuhvata umrežavanje prethodno obrazovanog aminskog polimera u reakcionoj smeši da bi se obrazovao umreženi aminski polimer, gde reakciona smeša sadrži prethodno obrazovan aminski polimer, rastvarač, umrežavajući agens i agens za bubrenje za prethodno obrazovan aminski polimer, pri čemu je prethodno obrazovan aminski polimer sa apsorpcionim kapacitetom za agens za bubrenje i količina agensa za bubrenje u reakcionoj smeši je manja od apsorpcionog kapaciteta prethodno obrazovanog aminskog polimera za agens za bubrenje; i pri čemu je težinski odnos agensa za bubrenje prema prethodno obrazovanom aminskom polimeru u reakcionoj smeši manji od 1:1, prethodno obrazovan aminski polimer sadrži ostatak amina koji odgovara Formuli 1:
    gde su R1, R2i R3nezavisno vodonik, hidrokarbil, supstituisan hidrokarbil, pod uslovom, međutim, da je najmanje jedan od R1, R2i R3različit od vodonika; pri čemu je rastvarač uključen u korak umrežavanja da bi se dispergovale globule prethodno obrazovanog umreženog polimera, a, opciono, umrežavajući agens i rastvarač mogu biti isti.
  2. 2. Postupak prema patentnom zahtevu 1, gde je agens za bubrenje voda, metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, mravlјa kiselina, sirćetna kiselina, acetonitril, dimetilformamid, dimetilsulfoksid, nitrometan, propilen karbonat ili njihova kombinacija.
  3. 3. Postupak prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde je težinski odnos agensa za bubrenje i prethodno obrazovanog aminskog polimera u reakcionoj smeši manji od 0,5:1.
  4. 4. Postupak prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde je težinski odnos agensa za bubrenje i prethodno obrazovanog aminskog polimera u reakcionoj smeši manji od 0,4:1.
  5. 5. Postupak prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde je težinski odnos agensa za bubrenje i prethodno obrazovanog aminskog polimera u reakcionoj smeši manji od 0,3:1.
  6. 6. Postupak prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde je težinski odnos agensa za bubrenje i prethodno obrazovanog aminskog polimera u reakcionoj smeši najmanje 0,15:1.
  7. 7. Postupak prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde je umrežavajući agens dihaloalkan.
  8. 8. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, gde je umrežavajući agens 1,2-dibromoetan, 1,3-dihloropropan, 1,2-dihloroetan, 1-bromo-2-hloroetan, 1,3-dibromopropan, bis(2-hloroetil)amin, bis(2-hloroetil)metilamin, 1,2-bis(3-hloropropilamino)etan, bis(3-hloropropil)amin, 1,3-dihloro-2-propanol, 1,3-dihloropropan.
  9. 9. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, gde je umrežavajući agens dihloroalkan.
  10. 10. Postupak prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde je umrežavajući agens dihloroetan.
  11. 11. Postupak prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde se agens za bubrenje i rastvarač ne mogu pomešati.
  12. 12. Postupak prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde se agens za bubrenje i umrežavajući agens ne mogu pomešati.
  13. 13. Postupak prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde su prethodno obrazovan aminski polimer, agens za bubrenje i umreživač dispergovani u rastvaraču koji se može pomešati sa umreživačem i ne može pomešati sa agensom za bubrenje.
  14. 14. Postupak prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde reakciona smeša sadrži umrežavajući rastvarač.
  15. 15. Postupak prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde je odnos dispergujućeg rastvarača prema prethodno obrazovanom aminskom polimeru u reakcionoj smeši najmanje 3:1 mililitara rastvarača : gramima prethodno obrazovanog aminskog polimera.
  16. 16. Postupak prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde reakciona smeša sadrži inertan rastvarač.
  17. 17. Postupak prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde se prethodno obrazovan polimer kombinuje sa agensom za umrežavanje i rastvaračem pre spajanja polimera sa agensom za bubrenje.
  18. 18. Postupak prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde postupak dodatno obuhvata obrazovanje prethodno obrazovanog aminskog polimera u sistemu rastvarača, a umreženi aminski polimer se obrazuje bez izolacije prethodno obrazovanog aminskog polimera iz sistema rastvarača.
  19. 19. Postupak prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde je prethodno obrazovan polimer amina naznačen prvom selektivnošću za hlorid u odnosu na citrat, fosfat i/ili tauroholat u SIB, dok je umreženi polimer naznačen drugom selektivnošću za hlorid u odnosu na citrat, fosfat i/ili tauroholat u SIB, pri čemu je umreženi polimer sa povećanim kapacitetom vezivanja za hlorid i sa smanjenim kapacitetom vezivanja za fosfat u SIB u odnosu na prethodno obrazovan aminski polimer; pri čemu pufer upotrebljen za SIB test sadrži 36 mM NaCl, 20 mM NaH2PO4i 50 mM 2-(N-morfolino)etansulfonsku kiselinu (MES), podešen je na pH 5,5 (na 37 °C).
  20. 20. Postupak prema patentnom zahtevu 19, gde konačno polimerisan umreženi polimer karakteriše, u odnosu na prethodno obrazovan aminski polimer, (i) povećan kapacitet vezivanja za hlorid i 1 smanjen kapacitet vezivanja za fosfat u SIB i (ii) smanjen kapacitet vezivanja u SGF, pri čemu se simulirana želudačna tečnost (SGF) sastoji od 35 mM NaCl, 63 mM HCl, pH je 1,2, na 37 °C.
  21. 21. Postupak prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde prethodno obrazovan aminski polimer predstavlja umreženi aminski polimer koji sadrži ostatak amina koji odgovara Formuli 1a i umreženi aminski polimer se dobija radikalskom polimerizacijom amina koji odgovara Formuli 1a:
    gde su R4i R5nezavisno vodonik, hidrokarbil ili supstituisan hidrokarbil.
  22. 22. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 20, gde prethodno obrazovan aminski polimer predstavlja umreženi aminski polimer koji sadrži ostatak amina koji odgovara Formuli 1b i umreženi aminski polimer se dobija supstitucionom polimerizacijom amina koji odgovara Formuli 1b sa polifunkcionalnim umreživačem (koji opciono sadrži i aminske ostatke):
    gde su R4i R5nezavisno vodonik, hidrokarbil ili supstituisan hidrokarbil, R6je alifatičan, a R61i R62su nezavisno vodonik, alifatičan ili heteroalifatičan radikal.
  23. 23. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 20, gde prethodno obrazovan aminski polimer predstavlja umreženi aminski polimer koji sadrži ostatak amina koji odgovara Formuli 1c:
    gde je R7vodonik, alifatičan ili heteroalifatičan radikal i R8je alifatičan ili heteroalifatičan radikal. 1 4
  24. 24. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 20, gde prethodno obrazovan aminski polimer sadrži ostatak amina izabran od: 1,4-bis(alilamino)butana, 1,2-bis(alilamino)etana, 2-(alilamino)-1-[2-(alilamino)etilamino]etana, 1,3-bis(alilamino)propana, 1,3-bis(alilamino)-2-propanola, 2-propen-1-ilamina, 1-(alilamino)-2-aminoetana, 1-[N-alil(2-aminoetil)amino]-2-aminoetana, N,N,N-trialilamina.
  25. 25. Umreženi aminski polimer koji se može biti dobiti postupkom prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva. 1
RS20200504A 2014-12-10 2015-12-10 Polimeri koji vezuju protone za oralnu primenu RS60208B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462090287P 2014-12-10 2014-12-10
PCT/US2015/065041 WO2016094685A1 (en) 2014-12-10 2015-12-10 Proton-binding polymers for oral administration
EP15823049.0A EP3229816B1 (en) 2014-12-10 2015-12-10 Proton-binding polymers for oral administration

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60208B1 true RS60208B1 (sr) 2020-06-30

Family

ID=55080167

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210136A RS61409B1 (sr) 2014-12-10 2015-12-10 Polimeri koji vezuju protone za oralnu primenu opis
RS20200504A RS60208B1 (sr) 2014-12-10 2015-12-10 Polimeri koji vezuju protone za oralnu primenu

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210136A RS61409B1 (sr) 2014-12-10 2015-12-10 Polimeri koji vezuju protone za oralnu primenu opis

Country Status (26)

Country Link
US (3) US11311571B2 (sr)
EP (3) EP3718551B1 (sr)
JP (5) JP6903576B2 (sr)
KR (3) KR102625115B1 (sr)
CN (2) CN107428955B (sr)
AU (2) AU2015360413B2 (sr)
BR (2) BR122021001914B1 (sr)
CA (4) CA3205149C (sr)
CY (2) CY1122928T1 (sr)
DK (2) DK3593808T3 (sr)
ES (2) ES2857177T3 (sr)
HR (2) HRP20200689T1 (sr)
HU (2) HUE052736T2 (sr)
IL (4) IL290729B2 (sr)
LT (2) LT3229816T (sr)
MA (3) MA48486B1 (sr)
MD (2) MD3229816T2 (sr)
ME (1) ME03783B (sr)
MX (3) MX382077B (sr)
PL (2) PL3229816T3 (sr)
PT (2) PT3229816T (sr)
RS (2) RS61409B1 (sr)
RU (2) RU2713416C2 (sr)
SI (2) SI3229816T1 (sr)
SM (2) SMT202000225T1 (sr)
WO (1) WO2016094685A1 (sr)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI3287133T1 (sl) 2013-06-05 2019-09-30 Tricida Inc. Polimeri, ki vežejo protone,za peroralno dajanje
LT3229816T (lt) 2014-12-10 2020-05-25 Tricida Inc. Protoną prijungiantys polimerai, skirti peroraliniam įvedimui
WO2017193024A1 (en) * 2016-05-06 2017-11-09 Tricida, Inc. Hcl-binding compositions for and method of treating acid-base disorders
BR112019013364A2 (pt) 2016-12-28 2020-04-14 Fujifilm Corp emulsão de polímero contendo átomo de nitrogênio ou sal do mesmo, método de produção para o mesmo e método de produção para partículas
US10934380B1 (en) 2017-09-25 2021-03-02 Tricida, Inc. Crosslinked poly(allylamine) polymer pharmaceutical compositions
CN111225674A (zh) 2017-10-16 2020-06-02 富士胶片株式会社 高磷血症治疗剂
EP3703707A4 (en) * 2017-11-03 2021-08-11 Tricida, Inc. METHOD FOR TREATMENT OF ACID-BASE DISORDER
IL319146A (en) 2017-11-03 2025-04-01 Tricida Inc Compositions for and method of treating acid-base disorders
MA51628A (fr) * 2018-06-04 2021-03-17 Tricida Inc Méthode de traitement de troubles de l'équilibre acido-basique
WO2019236124A1 (en) * 2018-06-04 2019-12-12 Tricida, Inc. Method of treating acid-base disorders
US20240254267A1 (en) 2021-03-01 2024-08-01 Renosis, Inc. Crosslinked poly (allylamine) polymer pharmaceutical compositions
SI4053179T1 (sl) 2021-03-01 2026-01-30 Renosis, Inc. Farmacevtski sestavki iz premreženega poli(alilaminskega) polimera

Family Cites Families (125)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01100164A (ja) * 1987-10-12 1989-04-18 Shionogi & Co Ltd スルファモイル−２−ベンゾフランカルボン酸誘導体
US20050090553A1 (en) 1992-06-30 2005-04-28 Shapiro Howard K. Compositions and method for treatment of chronic inflammatory diseases
US6444221B1 (en) 1992-06-30 2002-09-03 Howard K. Shapiro Methods of treating chronic inflammatory diseases using carbonyl trapping agents
US5556619A (en) * 1992-08-20 1996-09-17 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Crosslinked polymeric ammonium salts
CA2202397C (en) 1994-10-17 2002-07-16 Peter W. Stacpoole Compositions comprising carbonate/bicarbonate buffered dichloroacetic acid and methods for treatment of metabolic and cardiovascular disorders
US5667775A (en) 1993-08-11 1997-09-16 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Phosphate-binding polymers for oral administration
US5496545A (en) 1993-08-11 1996-03-05 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Phosphate-binding polymers for oral administration
US5648355A (en) 1994-02-09 1997-07-15 Kos Pharmaceutical, Inc. Method of treatment of endogenous, painful gastrointestinal conditions of non-inflammatory, non-ulcerative origin
TW474813B (en) 1994-06-10 2002-02-01 Geltex Pharma Inc Alkylated composition for removing bile salts from a patient
US20020006899A1 (en) 1998-10-06 2002-01-17 Pospisilik Andrew J. Use of dipeptidyl peptidase IV effectors for lowering blood pressure in mammals
US5753706A (en) 1996-12-16 1998-05-19 Hsu; Chen Hsing Methods for treating renal failure
JP3952223B2 (ja) * 1997-05-28 2007-08-01 日東紡績株式会社 アリルアミン重合体
AUPO758297A0 (en) 1997-06-27 1997-07-24 Rowe, James Baber Control of acidic gut syndrome
US6726905B1 (en) 1997-11-05 2004-04-27 Genzyme Corporation Poly (diallylamines)-based phosphate binders
TR200001752T2 (tr) * 1997-12-17 2000-12-21 Merck & Co., Inc. Entegrin reseptör antagonistleri
AU2682499A (en) 1998-02-17 1999-08-30 Dimitri R. Kioussis Anion binding polymers and the use thereof
US6485703B1 (en) 1998-07-31 2002-11-26 The Texas A&M University System Compositions and methods for analyte detection
US6271264B1 (en) 1998-12-01 2001-08-07 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Polymers containing spirobicyclic ammonium moieties as bile acid sequestrants
US6733780B1 (en) 1999-10-19 2004-05-11 Genzyme Corporation Direct compression polymer tablet core
GB9927088D0 (en) 1999-11-17 2000-01-12 Secr Defence Use of poly(diallylamine) polymers
AU2001241077A1 (en) 2000-03-09 2001-09-17 Hisamitsu Pharmaceutical Co. Inc. Crosslinked anion-exchange resin or salt thereof and phosphorus adsorbent comprising the same
AU2001241076A1 (en) 2000-03-09 2001-09-17 Hisamitsu Pharmaceutical Co. Inc. Crosslinked anion-exchange resin or salt thereof
AU2001241095A1 (en) 2000-03-13 2001-09-24 Hisamitsu Pharmaceutical Co. Inc. Preventives and/or remedies for hyperphosphatemia
JP2002028737A (ja) 2000-07-07 2002-01-29 Fujitsu Ltd プレス打ち抜き加工方法及びプレス打ち抜き加工装置
BR0209133A (pt) 2001-04-18 2004-06-15 Genzyme Corp Método para tratar gota e para reduzir os nìveis de ácido úrico n0 sangue
AU2002252632B2 (en) 2001-04-18 2004-09-23 Genzyme Corporation Low salt forms of polyallylamine
CN1274668C (zh) 2002-03-11 2006-09-13 诺瓦提斯公司 那格列奈的盐
PL374948A1 (en) * 2002-08-02 2005-11-14 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Broadspectrum 2-amino-benzothiazole sulfonamide hiv protease inhibitors
AU2004210013A1 (en) 2003-02-10 2004-08-19 Autogen Research Pty Ltd Therapeutic molecules
TWI335218B (en) 2003-02-19 2011-01-01 Panion & Bf Biotech Inc Ferric organic compounds, uses thereof and methods of making same
WO2004113872A2 (en) * 2003-06-24 2004-12-29 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Covalent methods for immobilization of thiolated biomolecules on siliceous and metallic surfaces
US7449605B2 (en) 2003-11-03 2008-11-11 Ilypsa, Inc. Crosslinked amine polymers
US7608674B2 (en) * 2003-11-03 2009-10-27 Ilypsa, Inc. Pharmaceutical compositions comprising cross-linked small molecule amine polymers
US7335795B2 (en) 2004-03-22 2008-02-26 Ilypsa, Inc. Crosslinked amine polymers
US7385012B2 (en) 2003-11-03 2008-06-10 Ilypsa, Inc. Polyamine polymers
US7767768B2 (en) 2003-11-03 2010-08-03 Ilypsa, Inc. Crosslinked amine polymers
US7459502B2 (en) 2003-11-03 2008-12-02 Ilypsa, Inc. Pharmaceutical compositions comprising crosslinked polyamine polymers
WO2005065291A2 (en) 2003-12-31 2005-07-21 Genzyme Corporation Enteric coated aliphatic amine polymer bile acid sequestrants
US20080248012A1 (en) 2004-01-29 2008-10-09 Keio University Erythrocyte Function Modifying Substance
US8192758B2 (en) 2004-03-30 2012-06-05 Relypsa, Inc. Ion binding compositions
US7429394B2 (en) 2004-03-30 2008-09-30 Relypsa, Inc. Ion binding compositions
BRPI0509331B8 (pt) 2004-03-30 2021-05-25 Ilypsa Inc uso de uma composição de ligação de sódio
US8282960B2 (en) 2004-03-30 2012-10-09 Relypsa, Inc. Ion binding compositions
US7556799B2 (en) 2004-03-30 2009-07-07 Relypsa, Inc. Ion binding polymers and uses thereof
US7854924B2 (en) 2004-03-30 2010-12-21 Relypsa, Inc. Methods and compositions for treatment of ion imbalances
US8399025B2 (en) 2004-06-04 2013-03-19 Board Of Regents, The University Of Texas System Polyamine modified particles
JP2008506771A (ja) 2004-07-19 2008-03-06 エヌ．ブイ．・ヌートリシア 血糖値を調節するためのアスパルテートを使用するための調製物
DE102004035808A1 (de) 2004-07-21 2006-03-16 Kasch, Helmut, Dr. Ammoniumsalze und Ammoniumsalz-Mineralsalzchlatrate als Transport- und Wirkform für pharmazeutische-medizinische und als Phasentransfermittel für chemische Anwendungen
US8569277B2 (en) 2004-08-11 2013-10-29 Palo Alto Investors Methods of treating a subject for a condition
US20080214440A1 (en) 2004-10-08 2008-09-04 Forbes Medi-Tech (Research), Inc. Vasoactive intestinal polypeptide compositions
US20070293429A1 (en) 2004-10-08 2007-12-20 Therapei Pharmaceuticals, Inc. Vasoactive Intestinal Polypeptide Compositions
US7985418B2 (en) 2004-11-01 2011-07-26 Genzyme Corporation Aliphatic amine polymer salts for tableting
ITME20040015A1 (it) 2004-12-07 2005-03-07 Vincenzo Savica Chewing gum, caramelle gommose, pastiglie, compresse a lento rilascio di chelanti fosfato e/o fosforo salivare e capsule a lento rilascio di chelanti fosfato e/o fosforo a livello gastroenterico.
CA2613875C (en) 2005-07-04 2018-09-25 Ramu Krishnan Improved drug or pharmaceutical compounds and a preparation thereof
NZ566743A (en) 2005-08-18 2010-07-30 Globoasia Llc Pharmaceutical-grade ferric organic compounds, uses thereof and methods of making same
US8986669B2 (en) 2005-09-02 2015-03-24 Genzyme Corporation Method for removing phosphate and polymer used therefore
CA2624112A1 (en) 2005-09-30 2007-04-05 Ilypsa, Inc. Methods for preparing core-shell composites having cross-linked shells and core-shell composites resulting therefrom
GB2446077B (en) 2005-09-30 2010-10-13 Ilypsa Inc Methods and compositions for selectively removing potassium ion from the gastrointestinal tract of a mammal
WO2007038801A2 (en) 2005-09-30 2007-04-05 Ilypsa, Inc. Monovalent cation-binding compositions comprising core-shell particles having crosslinked poly-vinylic shells, and methods of use thereof
CN101355953B (zh) 2005-11-08 2014-07-09 味之素株式会社 麻醉苏醒促进剂
EP1945196A2 (en) 2005-11-08 2008-07-23 Genzyme Corporation Magnesium-containing polymers for hyperphosphatemia
ITMI20052461A1 (it) 2005-12-22 2007-06-23 Univ Degli Studi Milano Sistemi microparticellari per la somministrazione orale di sostanze biologicamente attive
RU2008136081A (ru) * 2006-02-14 2010-03-20 Тева Фармасьютикл Индастриес Лтд. (Il) Фармацевтические составы с алифатическими аминными полимерами и способы их производства
EP2016114A2 (en) 2006-05-05 2009-01-21 Genzyme Corporation Amine condensation polymers as phosphate sequestrants
WO2008005217A2 (en) 2006-07-05 2008-01-10 Genzyme Corporation Iron(ii)-containing treatments for hyperphosphatemia
AU2007275711A1 (en) 2006-07-18 2008-01-24 Genzyme Corporation Amine dendrimers
WO2008016729A1 (en) 2006-08-04 2008-02-07 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Compositions for intranasal delivery of human insulin and uses thereof
CA2749074A1 (en) 2006-09-01 2008-05-29 Usv Limited Process for the preparation of sevelamer hydrochloride and formulation thereof
US7964182B2 (en) 2006-09-01 2011-06-21 USV, Ltd Pharmaceutical compositions comprising phosphate-binding polymer
BRPI0716066A2 (pt) 2006-09-01 2013-09-17 Genzyme Corp composiÇço farmacÊutica, mÉtodo para tratar doenÇas, polÍmero de amina, rede polimÉrica, mÉtodo para preparar um polÍmero de amina, e, composto de amina
JP5427029B2 (ja) 2006-09-06 2014-02-26 スキャンポ・アーゲー 消化管の重炭酸分泌を促進するための方法および組成物
EP2066293A2 (en) 2006-09-29 2009-06-10 Genzyme Corporation Amide dendrimer compositions
US8163799B2 (en) 2006-12-14 2012-04-24 Genzyme Corporation Amido-amine polymer compositions
JP2010519298A (ja) 2007-02-23 2010-06-03 ゲンズイメ コーポレーション アミンポリマー組成物
US20080207766A1 (en) 2007-02-27 2008-08-28 Agi Therapeutics Research Ltd. Methods and compositions for treating at least one upper gastrointestinal symptom
EP2131820A1 (en) 2007-03-08 2009-12-16 Genzyme Corporation Sulfone polymer compositions
TWI445540B (zh) 2007-04-20 2014-07-21 Ajinomoto Kk 抗低體溫組成物
EP2152277A1 (en) 2007-04-27 2010-02-17 Genzyme Corporation Amido-amine dendrimer compositions
WO2009005838A2 (en) 2007-07-02 2009-01-08 Cognate3 Llc Process for the preparation of a non-corrosive base solution and methods of using same
BRPI0813928A2 (pt) * 2007-07-11 2014-12-30 Toray Industries Polialilamina reticulada, composição farmacêutica, agente terapêutico ou profilático para hiperfosfatemia, método terapêutico ou profilático para hiperfosfatemia, uso da polialilamina reticulada, e, composto para terapia ou profilaxia de hiperfosfatemia
EP2016947A1 (en) 2007-07-17 2009-01-21 Chemo Ibérica, S.A. Novel one step process for preparing cross-linked poly(allylamine) polymers
WO2009023544A2 (en) 2007-08-10 2009-02-19 Ilypsa, Inc. Dosage unit anion-exchange polymer pharmaceutical compositions
US20090125433A1 (en) * 2007-11-13 2009-05-14 Franck Rene Mikulecz Best pre-match routing (of foreign exchange orders)
US20090156647A1 (en) 2007-12-12 2009-06-18 Iovate T. & P. Inc. Method for maintaining physiological pH levels during intensive physical exercise
WO2009078958A1 (en) 2007-12-14 2009-06-25 Genzyme Corporation Coated pharmaceutical compositions
PA8807201A1 (es) 2007-12-14 2009-07-23 Genzyme Corp Composiciones farmaceuticas
JP2009179724A (ja) * 2008-01-31 2009-08-13 Toray Ind Inc 架橋ポリビニルアミン又はその酸付加塩、及びその医薬用途
WO2009097127A1 (en) 2008-01-31 2009-08-06 Genzyme Corporation Pharmaceutical compositions
WO2009114650A1 (en) 2008-03-11 2009-09-17 Chakshu Research, Inc. Methods and compositions for treating inflammation and inflammation-related pathologies
WO2009125433A2 (en) * 2008-04-08 2009-10-15 Usv Limited Process for preparation of amine polymer salt
ATE540660T1 (de) 2008-04-11 2012-01-15 Gp Investimenti S R L Handstück für ultraschallbehandlungen von menschlichem gewebe
US20110142952A1 (en) 2008-06-20 2011-06-16 Harris David J Pharmaceutical Compositions
DE102008030046A1 (de) 2008-06-25 2009-12-31 Ratiopharm Gmbh Kompaktiertes Polyallylamin-Polymer
US20100008988A1 (en) 2008-07-14 2010-01-14 Glenmark Generics, Ltd. Tablet compositions of amine polymers
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
US20100104527A1 (en) 2008-08-22 2010-04-29 Relypsa, Inc. Treating hyperkalemia with crosslinked cation exchange polymers of improved physical properties
US8337824B2 (en) 2008-08-22 2012-12-25 Relypsa, Inc. Linear polyol stabilized polyfluoroacrylate compositions
BRPI0920515B1 (pt) 2008-09-25 2018-03-20 Vive Nano, Inc. Composição compreendendo nanopartícula de polímero e composto ativo agrícola
US20110268666A1 (en) 2008-09-29 2011-11-03 Yissum Research Development Company of the Research University of Jerusalem, Ltd. Novel gastroretentive delivery system
WO2010059384A1 (en) 2008-10-30 2010-05-27 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of tri-substituted pyridine and tri-substituted pyrimidine derivatives useful as gdir agonists
US20100166861A1 (en) 2008-12-29 2010-07-01 Kelly Noel Lynch Pharmaceutical formulations of sevalamer, or salts thereof, and copovidone
SI2384318T1 (en) * 2008-12-31 2018-03-30 Ardelyx, Inc. MEASURES AND PROCEDURES FOR THE INHIBITION OF ANTIPORT INHIBITED BY NHE IN THE TREATMENT OF DISEASES RELATED TO STRENGTH OF FLAMMABILITY OR TRADEMARITY WITH SOLO, AND THE EMISSION OF GASTROINTESTINAL TREATMENT
US20110081413A1 (en) 2009-01-22 2011-04-07 Ashok Omray Pharmaceutical Compositions Comprising Phosphate-Binding Polymer
CN102917699A (zh) 2009-10-13 2013-02-06 密执安大学评议会 树枝状聚合物组合物和合成方法
ES2720869T3 (es) 2009-10-22 2019-07-25 Synthon Bv Composiciones farmacéuticas de sevelámero
JP5984675B2 (ja) 2009-12-07 2016-09-06 アイアンウッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害の療法
BR112012021448A2 (pt) 2010-02-24 2016-05-31 Relypsa Inc polímero de amina, método para tratar doença, método de remoção de sais biliares de um indivíduo animal, método para melhorar o controle glicêmico em um indivíduo, e, processo para preparar o polímero de amina.
WO2011106542A2 (en) * 2010-02-24 2011-09-01 Relypsa, Inc. Crosslinked polyvrnylamine, poly all ylamine, and polyethyleneimine for use as bile acid sequestrants
IT1406068B1 (it) 2010-07-22 2014-02-06 Medestea Int Spa Polidesossiribonucleotidi (pdrn) per l'impiego nel trattamento di condizioni di acidosi e composizioni a base di polidesossiribonucleotidi per il suddetto impiego
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
KR101238210B1 (ko) 2011-06-30 2013-03-04 엘지전자 주식회사 이동 단말기
US20130137772A1 (en) 2011-11-29 2013-05-30 Raymond J. Bergeron Hydroxypolyamine salts
SG11201408521WA (en) 2012-06-21 2015-01-29 Keryx Biopharmaceuticals Inc Use of ferric citrate in the treatment of chronic kidney disease patients
JP6475624B2 (ja) 2012-10-08 2019-02-27 レリプサ， インコーポレイテッド 高血圧症及び高カリウム血症を治療するためのカリウム結合剤
SI3287133T1 (sl) * 2013-06-05 2019-09-30 Tricida Inc. Polimeri, ki vežejo protone,za peroralno dajanje
HK1223031A1 (zh) 2013-11-04 2017-07-21 凯克斯生物制药公司 用於降低慢性肾病患者的心力衰竭的枸橼酸铁
LT3229816T (lt) 2014-12-10 2020-05-25 Tricida Inc. Protoną prijungiantys polimerai, skirti peroraliniam įvedimui
WO2017193024A1 (en) 2016-05-06 2017-11-09 Tricida, Inc. Hcl-binding compositions for and method of treating acid-base disorders
US10934380B1 (en) 2017-09-25 2021-03-02 Tricida, Inc. Crosslinked poly(allylamine) polymer pharmaceutical compositions
IL319146A (en) 2017-11-03 2025-04-01 Tricida Inc Compositions for and method of treating acid-base disorders
EP3703707A4 (en) 2017-11-03 2021-08-11 Tricida, Inc. METHOD FOR TREATMENT OF ACID-BASE DISORDER
MA51628A (fr) 2018-06-04 2021-03-17 Tricida Inc Méthode de traitement de troubles de l'équilibre acido-basique
WO2019236639A1 (en) 2018-06-04 2019-12-12 Tricida, Inc. Method of treating acid-base disorders
WO2019236124A1 (en) 2018-06-04 2019-12-12 Tricida, Inc. Method of treating acid-base disorders
US20200306209A1 (en) 2019-03-27 2020-10-01 Tricida, Inc. Method of treating acid-base disorders

Also Published As

Publication number Publication date
CA3205149C (en) 2026-02-24
JP2024164031A (ja) 2024-11-26
IL278034A (en) 2020-11-30
IL252439A0 (en) 2017-07-31
IL322207A (en) 2025-09-01
KR20260017508A (ko) 2026-02-05
JP2017538822A (ja) 2017-12-28
PT3229816T (pt) 2020-05-11
US20230405043A1 (en) 2023-12-21
KR20240008418A (ko) 2024-01-18
RU2713416C2 (ru) 2020-02-05
KR102625115B1 (ko) 2024-01-12
SI3593808T1 (sl) 2021-03-31
DK3229816T3 (en) 2020-04-27
HRP20210204T1 (hr) 2021-03-19
RU2017124157A3 (sr) 2019-07-17
EP3718551C0 (en) 2026-02-04
MX2019014711A (es) 2020-02-12
EP3229816A1 (en) 2017-10-18
PT3593808T (pt) 2021-02-11
JP7536343B2 (ja) 2024-08-20
JP7258087B2 (ja) 2023-04-14
ME03783B (me) 2021-04-20
EP3593808B1 (en) 2020-12-09
CA2969238A1 (en) 2016-06-16
BR122021001914B1 (pt) 2024-02-27
IL252439B (en) 2020-10-29
RU2017124157A (ru) 2019-01-10
HUE049057T2 (hu) 2020-08-28
MA53106A (fr) 2021-09-15
JP2021176971A (ja) 2021-11-11
ES2787218T3 (es) 2020-10-15
EP3718551A1 (en) 2020-10-07
EP3718551B1 (en) 2026-02-04
CA3205149A1 (en) 2016-06-16
PL3593808T3 (pl) 2021-06-14
AU2021245144A1 (en) 2021-11-04
LT3229816T (lt) 2020-05-25
HRP20200689T1 (hr) 2020-07-24
CN107428955A (zh) 2017-12-01
LT3593808T (lt) 2021-02-25
IL290729A (en) 2022-04-01
MD3229816T2 (ro) 2020-07-31
BR112017011838B1 (pt) 2023-04-25
WO2016094685A1 (en) 2016-06-16
CY1124073T1 (el) 2022-05-27
MX382077B (es) 2025-03-13
PL3229816T3 (pl) 2020-09-21
CN113855703B (zh) 2025-11-25
HUE052736T2 (hu) 2021-05-28
ES2857177T3 (es) 2021-09-28
JP6921276B2 (ja) 2021-08-18
IL290729B2 (en) 2025-12-01
DK3593808T3 (da) 2021-02-01
IL278034B (en) 2022-04-01
US11738041B2 (en) 2023-08-29
AU2015360413B2 (en) 2021-07-08
CA3280357A1 (en) 2025-10-30
KR20170095269A (ko) 2017-08-22
JP2020158530A (ja) 2020-10-01
CA2969238C (en) 2023-10-17
CY1122928T1 (el) 2021-10-29
EP3593808A1 (en) 2020-01-15
MA41150A (fr) 2017-10-18
MA48486B1 (fr) 2021-03-31
CA3164664C (en) 2025-11-18
CN107428955B (zh) 2021-09-21
JP6903576B2 (ja) 2021-07-14
SMT202000700T1 (it) 2021-01-05
US11311571B2 (en) 2022-04-26
HK1243952A1 (en) 2018-07-27
EP3229816B1 (en) 2020-02-05
AU2015360413A1 (en) 2017-06-08
CN113855703A (zh) 2021-12-31
BR112017011838A2 (pt) 2017-12-26
MX2017007497A (es) 2017-10-04
AU2021245144B2 (en) 2024-01-11
MD3593808T2 (ro) 2021-05-31
MX2021004558A (es) 2022-05-03
IL290729B1 (en) 2025-08-01
RS61409B1 (sr) 2021-03-31
SMT202000225T1 (it) 2020-05-08
US20220339186A1 (en) 2022-10-27
JP2023085428A (ja) 2023-06-20
MX377154B (es) 2025-03-07
MA48486A (fr) 2020-01-15
CA3164664A1 (en) 2016-06-16
KR102920551B1 (ko) 2026-02-02
US20180021370A1 (en) 2018-01-25
SI3229816T1 (sl) 2020-09-30
RU2020102937A (ru) 2020-02-13
MA41150B1 (fr) 2020-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7536343B2 (ja) 経口投与用プロトン結合ポリマー
ES2834485T3 (es) Polímeros de unión a protones para administración oral
HK40011585A (en) Proton-binding polymers for oral administration
HK40011585B (en) Proton-binding polymers for oral administration
HK1243952B (en) Proton-binding polymers for oral administration
HK1247226B (zh) 用於口服施用的质子结合聚合物
HK1223288B (en) Proton-binding polymers for oral administration