JPH01100164A - スルファモイル−２−ベンゾフランカルボン酸誘導体 - Google Patents
スルファモイル−２−ベンゾフランカルボン酸誘導体Info
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- JPH01100164A JPH01100164A JP62256890A JP25689087A JPH01100164A JP H01100164 A JPH01100164 A JP H01100164A JP 62256890 A JP62256890 A JP 62256890A JP 25689087 A JP25689087 A JP 25689087A JP H01100164 A JPH01100164 A JP H01100164A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
魔１」ぼり１１立野
本発明は降圧利尿作用を有する新規化合物、スルファモ
イル−２−ベンゾフランカルボン＃誘導体に関する０本
発明の提供する化合物は、Ｒ＃排泄性の降圧利尿剤とし
て有望である。
イル−２−ベンゾフランカルボン＃誘導体に関する０本
発明の提供する化合物は、Ｒ＃排泄性の降圧利尿剤とし
て有望である。
鼠米五弦宜
尿酸排泄性の降圧利尿薬として有用な２．３−ジヒドロ
ベンゾフラン−５−スルホンアミド誘導体が特開昭６１
−６３８７１に開示されている。
ベンゾフラン−５−スルホンアミド誘導体が特開昭６１
−６３８７１に開示されている。
２．３−ジヒドロベンゾプラン系化合物が優れた尿酸排
泄作用およびＮａ＋利尿作用を持つ事は知られているが
、これらの化合物は２位に不斉炭素があり、最近の研究
では各エナンチオマーが尿酸排泄作用またはＮａ”利尿
作用のいずれかを優位に持つことが判ってきた。目的化
合物を最終段階でラセミ分割する方法［ジャーナル・才
ブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ、 Ｍｅｄ、 Ｃ
ｈａｍ、 ２４．８６５＝８７３ （１９８１）） ］
や、一連の化合物の重要な中間体である式： で表わされる（±）−６，７−ジクロロ−２，３−ジヒ
ドロベンゾフラン−２−カルボン酸のラセミ分割法が特
願昭６１−２４８１２１に開示されている。
泄作用およびＮａ＋利尿作用を持つ事は知られているが
、これらの化合物は２位に不斉炭素があり、最近の研究
では各エナンチオマーが尿酸排泄作用またはＮａ”利尿
作用のいずれかを優位に持つことが判ってきた。目的化
合物を最終段階でラセミ分割する方法［ジャーナル・才
ブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ、 Ｍｅｄ、 Ｃ
ｈａｍ、 ２４．８６５＝８７３ （１９８１）） ］
や、一連の化合物の重要な中間体である式： で表わされる（±）−６，７−ジクロロ−２，３−ジヒ
ドロベンゾフラン−２−カルボン酸のラセミ分割法が特
願昭６１−２４８１２１に開示されている。
明が する口
前述の様に、多くの２．３−ジヒドロベンゾフラン系化
合物はラセミ化合物であり、各エナンチオマーに利尿と
ズ酸排泄作用が分かれる。しかしながら、利尿剤または
尿酸排泄剤として開発するには、前述の如くラセミ分割
して目的のエナンチオマーを単離しなければならず、こ
の方法では他方のエナンチオマーが不要になるので、生
産コストに大きく影響する。
合物はラセミ化合物であり、各エナンチオマーに利尿と
ズ酸排泄作用が分かれる。しかしながら、利尿剤または
尿酸排泄剤として開発するには、前述の如くラセミ分割
して目的のエナンチオマーを単離しなければならず、こ
の方法では他方のエナンチオマーが不要になるので、生
産コストに大きく影響する。
本発明が提供する化合物は不斉炭素が無く、単一の化合
物で有り、Ｎａ”利尿活性を優位に持ち、尿酸排泄作用
を殆ど持たないので、利尿剤の開発には製造ロスが少な
く経済的である。
物で有り、Ｎａ”利尿活性を優位に持ち、尿酸排泄作用
を殆ど持たないので、利尿剤の開発には製造ロスが少な
く経済的である。
。 、 する 段
本発明が提供するスルファモイル−２−ベンゾフランカ
ルボン酸誘導体は下記式（Ａ）で表わす事ができる。
ルボン酸誘導体は下記式（Ａ）で表わす事ができる。
［式中、Ｒは水素または保護基を表わし、Ｒ１およびＲ
２は互いに同一または異なって水素、低級アルキル、四
〜七員のシクロアルキル、置換基を有してもよいフェニ
ル、フェニル低級アルキル、低級アルコキシカルボニル
またはモルホリノ低級アルキルを表わすか、またはＲ１
およびＲ２が隣接窒素原子と共にヘテロ原子を含んでも
よく、置換基を有してもよい五〜六員のへテロ環を形成
してもよく、 ＸおよびＸ゛は互いに同一または異なって水素またはハ
ロゲンを表わすコ 上記化合物（Ａ）はその置換基の種類により、酸付加塩
あるいはアルカリ金属、アルカリ土類金属、有機塩基等
の付加塩を形成しうる。酸付加塩としては、塩酸、臭化
水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、過塩素酸、シュウ酸、マ
ロン酸、コハク酸、リンゴ酸、乳酸等との塩が例示され
る。また、金属または有機塩基の付加塩としては、ナト
リウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、トリエ
チルアミン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン
、アミロライド等との塩が例示される。
２は互いに同一または異なって水素、低級アルキル、四
〜七員のシクロアルキル、置換基を有してもよいフェニ
ル、フェニル低級アルキル、低級アルコキシカルボニル
またはモルホリノ低級アルキルを表わすか、またはＲ１
およびＲ２が隣接窒素原子と共にヘテロ原子を含んでも
よく、置換基を有してもよい五〜六員のへテロ環を形成
してもよく、 ＸおよびＸ゛は互いに同一または異なって水素またはハ
ロゲンを表わすコ 上記化合物（Ａ）はその置換基の種類により、酸付加塩
あるいはアルカリ金属、アルカリ土類金属、有機塩基等
の付加塩を形成しうる。酸付加塩としては、塩酸、臭化
水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、過塩素酸、シュウ酸、マ
ロン酸、コハク酸、リンゴ酸、乳酸等との塩が例示され
る。また、金属または有機塩基の付加塩としては、ナト
リウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、トリエ
チルアミン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン
、アミロライド等との塩が例示される。
Ｒ１およびＲ２で示される低級アルキルとは直鎖状また
は分枝状のＣＩ” Ｃａアルキルを意味し、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピノ呟ブチル、Ｓ−ブチル、
イソブチル、ペンチル、インペンチル等が例示される。
は分枝状のＣＩ” Ｃａアルキルを意味し、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピノ呟ブチル、Ｓ−ブチル、
イソブチル、ペンチル、インペンチル等が例示される。
四〜七員のシクロアルキルとはシクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシルまたはシクロへブチルを意味す
る。
ンチル、シクロヘキシルまたはシクロへブチルを意味す
る。
置換基を有しても良いフェニルの置換基とは、フルオロ
、クロル、ブロム等のハロゲンやメトキシ、エトキシ等
のアルコキシを意味し、置換基を有するフェニルとは例
えば、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−クロロフェニル等で
ある。
、クロル、ブロム等のハロゲンやメトキシ、エトキシ等
のアルコキシを意味し、置換基を有するフェニルとは例
えば、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−クロロフェニル等で
ある。
フェニル低級アルキルとは前記定義の低級アルキルにフ
ェニルが結合したものを意味し、ベンジノ呟フェネチル
、フェニルプロピル等が例示される。
ェニルが結合したものを意味し、ベンジノ呟フェネチル
、フェニルプロピル等が例示される。
低級アルコキシカルボニルとは前記低級アルキルとオキ
シカルボニルとの間で形成されるアルフキシカルボニル
を意味し、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロボキシカルポニ＆、ブトキシカルボニル等が例示さ
れる。
シカルボニルとの間で形成されるアルフキシカルボニル
を意味し、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロボキシカルポニ＆、ブトキシカルボニル等が例示さ
れる。
モルホリノ低級アルキルとは前記低級アルキルにモルホ
リノ基が結合したものを意味し、モルホリノメチＡ−、
モルホリノエチノ呟モルホリノプロピル等が例示きれる
。
リノ基が結合したものを意味し、モルホリノメチＡ−、
モルホリノエチノ呟モルホリノプロピル等が例示きれる
。
Ｒ１およびＲ２が隣接窒素原子と共にヘテロ原子を含ん
でもよく、置換基を有してもよい五〜六員のへテロ環と
はピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ等を意味し、置
換基とは低級アルキルを意味する。
でもよく、置換基を有してもよい五〜六員のへテロ環と
はピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ等を意味し、置
換基とは低級アルキルを意味する。
ＸまたはＸ゛で示されるハロゲンとはフルオル、クロル
、ブロム等であり、とりわけクロルが好ましい。
、ブロム等であり、とりわけクロルが好ましい。
Ｒで示される保護基とは通常用いられるエステル保護基
は・全て用いる事ができ、とりわけ低級アルキル等が好
ましい。
は・全て用いる事ができ、とりわけ低級アルキル等が好
ましい。
本発明化合物は以下の反応工程により製造することがで
きる。
きる。
（第１法）
（第２法）
前記式（Ｂ＞で示される化合物は公知化合物であり、特
開昭６１−６３６７１に開示されている。
開昭６１−６３６７１に開示されている。
亀１羞
化合物（Ｂ）の３位をハロゲン化する。この反応はハロ
ゲン化剤としてＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、
Ｎ−ブロモフタルイミド、Ｎ−ブロモカプロラタム等の
ハロイミドやトリクロロブロモメタンを使用して、ベン
ゾイルパーオキシド等の過酸化物の存在下または不存在
下、ベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素等の不活性溶
媒中、室温ないしは還流温度で数十分〜数時間反応させ
れば良い。
ゲン化剤としてＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、
Ｎ−ブロモフタルイミド、Ｎ−ブロモカプロラタム等の
ハロイミドやトリクロロブロモメタンを使用して、ベン
ゾイルパーオキシド等の過酸化物の存在下または不存在
下、ベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素等の不活性溶
媒中、室温ないしは還流温度で数十分〜数時間反応させ
れば良い。
前記工程で得られた化合物（Ｃ）の３位を脱ハロゲン化
して目的化合物（Ａ゛）を得る反応である０水反応は溶
媒中１．５−ジアザビシクロ［４゜３．０］ノン−５−
エン、１．８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウ
ンデセン、キノリン、Ｎ。
して目的化合物（Ａ゛）を得る反応である０水反応は溶
媒中１．５−ジアザビシクロ［４゜３．０］ノン−５−
エン、１．８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウ
ンデセン、キノリン、Ｎ。
Ｎ−ジメチルアニリン等の有機アミン類、ｔ−ブトキシ
カリウム等のアルフラートや水酸化カリウム等のアルカ
リを作用させる。溶媒としてはジメチルスルホキシド、
ｔ−ブタノール、メタノール等が例示される。得られた
目的化合物は、要すれば、常法に従って脱エステル化し
て遊離カルボン酸としてもよい。
カリウム等のアルフラートや水酸化カリウム等のアルカ
リを作用させる。溶媒としてはジメチルスルホキシド、
ｔ−ブタノール、メタノール等が例示される。得られた
目的化合物は、要すれば、常法に従って脱エステル化し
て遊離カルボン酸としてもよい。
東主並
化合物（Ｄ）の４位をクロロスルホニル化する０反応は
例えばクロロスルホン酸、無水硫酸／硫酸でスルホン化
後、五塩化リンや塩化チオニルで処理してクロロスルホ
ンする方法や、４−ジアゾ体を経由して亜硫酸／塩化第
二銅でクロロスルホン化する方法が例示される。クロロ
スルホン酸を反応に供する場合、例えば、溶媒に塩化チ
オニル、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン等
を使用し、冷却下〜加熱下（約０〜約８０℃）で反応を
行なえば、数分〜数時間で反応は完了する０反応生成物
（Ｅ）は精製する事なく次の反応に供する事ができる。
例えばクロロスルホン酸、無水硫酸／硫酸でスルホン化
後、五塩化リンや塩化チオニルで処理してクロロスルホ
ンする方法や、４−ジアゾ体を経由して亜硫酸／塩化第
二銅でクロロスルホン化する方法が例示される。クロロ
スルホン酸を反応に供する場合、例えば、溶媒に塩化チ
オニル、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン等
を使用し、冷却下〜加熱下（約０〜約８０℃）で反応を
行なえば、数分〜数時間で反応は完了する０反応生成物
（Ｅ）は精製する事なく次の反応に供する事ができる。
前記工程で得られた化合物（Ｅ）は次式二ＨＮＲ’Ｒ”
で示されるアンモニア、アミン、カルバミン酸誘導体等
と反応させて目的の４−スルホンアミド誘導体（Ａ゛′
）とする。反応は通常有機溶媒中、例えば、メタノール
、エタノール、イソプロパツール等のアルコール類、ジ
クロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロ
ゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジ
オキサン等のエーテル類中、冷却下〜室温下で行なえば
、数分〜数時間で反応は完了する。得られた目的化合物
は、要すれば、常法に従って脱エステル化して遊離カル
ボン酸としてもよい。
と反応させて目的の４−スルホンアミド誘導体（Ａ゛′
）とする。反応は通常有機溶媒中、例えば、メタノール
、エタノール、イソプロパツール等のアルコール類、ジ
クロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロ
ゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジ
オキサン等のエーテル類中、冷却下〜室温下で行なえば
、数分〜数時間で反応は完了する。得られた目的化合物
は、要すれば、常法に従って脱エステル化して遊離カル
ボン酸としてもよい。
本発明化合物は顕著な利果作用を有し、本態性または腎
性高血圧、浮腫、妊娠中毒症等の治療や予防に降圧利尿
剤として使用できる。また、本発明化合物を前記疾患の
治療または予防の目的で使用するには適当な剤型、例え
ば、錠剤、顆粒剤、散剤、注射剤等として経口的または
非経口的に投与すれば良い、投与量は成人に対して、経
口的には０．５〜２００ ｍｇ／日、好ましくは１〜１
００ｍｇ／日を、非経口的には０．０１〜５０ｍｇ／日
、好ましくはｏ、ｉ〜２０ｍｇ７日である。
性高血圧、浮腫、妊娠中毒症等の治療や予防に降圧利尿
剤として使用できる。また、本発明化合物を前記疾患の
治療または予防の目的で使用するには適当な剤型、例え
ば、錠剤、顆粒剤、散剤、注射剤等として経口的または
非経口的に投与すれば良い、投与量は成人に対して、経
口的には０．５〜２００ ｍｇ／日、好ましくは１〜１
００ｍｇ／日を、非経口的には０．０１〜５０ｍｇ／日
、好ましくはｏ、ｉ〜２０ｍｇ７日である。
以下に実施例、実験例を示し、本発明をさらに詳しく説
明するが、これらは本発明を何等限定するものではない
。
明するが、これらは本発明を何等限定するものではない
。
（以下余白）
実施例１
６．７−ジクロロ−５−Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイ
ル−２，３−ジヒドロ−２−ベンゾフランカルボン酸１
．１４３ ｇ （３，３６ｍｍｏｌ）をアセトンＬＯｍ
ｌに溶解し、室温でジアゾメタンのエーテル溶液を発泡
が酔まりジアゾメタンの黄色が残るまで添加し、直ちに
減圧留去する。残渣は四塩化炭素３０ｆｆｉ１に溶かし
、ベンゾイルパーオキシド（ＢＰＯ）４０ｍｇ（０，１
６５ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢ
Ｓ）６６０ｍｇ（３゜７１ｍｍｏｌ）を加え、１時間加
熱還流する。
ル−２，３−ジヒドロ−２−ベンゾフランカルボン酸１
．１４３ ｇ （３，３６ｍｍｏｌ）をアセトンＬＯｍ
ｌに溶解し、室温でジアゾメタンのエーテル溶液を発泡
が酔まりジアゾメタンの黄色が残るまで添加し、直ちに
減圧留去する。残渣は四塩化炭素３０ｆｆｉ１に溶かし
、ベンゾイルパーオキシド（ＢＰＯ）４０ｍｇ（０，１
６５ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢ
Ｓ）６６０ｍｇ（３゜７１ｍｍｏｌ）を加え、１時間加
熱還流する。
溶媒を減圧留去し残渣をジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）８ｍｌに溶解し、１．５−ジアザビシクロ［４，３
，０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）４５０ｍｇ（３、６３
ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間室温下で攪拌する。
Ｏ）８ｍｌに溶解し、１．５−ジアザビシクロ［４，３
，０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）４５０ｍｇ（３、６３
ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間室温下で攪拌する。
ＤＭＳＯを減圧留去し、残渣に水３０ｍ１を加え、１０
％塩酸で酸性として酢酸エチルで抽出する。有機層は水
洗後、硫酸ナトリウムで乾燥、次いで減圧留去する。残
渣をジクロロメタンに溶解しローバーカラム（Ｅ、 Ｍ
ａｒｋ社製）を用いカラムクロマトグラフィーに付す、
アセトン／塩化メデレン（１１５０）で溶出・分離し、
酢酸エチルから再結晶すると目的化合物（Ａ’−１）
８１４ｍｇＣ収率６８．８％）を得る。融点１８９〜１
９２℃。
％塩酸で酸性として酢酸エチルで抽出する。有機層は水
洗後、硫酸ナトリウムで乾燥、次いで減圧留去する。残
渣をジクロロメタンに溶解しローバーカラム（Ｅ、 Ｍ
ａｒｋ社製）を用いカラムクロマトグラフィーに付す、
アセトン／塩化メデレン（１１５０）で溶出・分離し、
酢酸エチルから再結晶すると目的化合物（Ａ’−１）
８１４ｍｇＣ収率６８．８％）を得る。融点１８９〜１
９２℃。
元素分析 Ｃ＋ｍＨ＋ｔＣ１＊Ｎ０ｓＳとして計算値：
Ｃ，４０，９３ｉ Ｈ，３，１５ｉ Ｃ１，２０，１
３ｉＮ、 ３．９８； Ｓ、 ９．１０゜ 実測値： Ｃ，４０，８１； Ｈ，３，１６； Ｃ１，
ｚｏ、ｚｔ；Ｎ、 ３．９１； ｓ、 ８．９４゜ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｎ）＆ ： ２．９３ （６Ｈ
，ｓ）、 ４．０１ （３Ｈ。
Ｃ，４０，９３ｉ Ｈ，３，１５ｉ Ｃ１，２０，１
３ｉＮ、 ３．９８； Ｓ、 ９．１０゜ 実測値： Ｃ，４０，８１； Ｈ，３，１６； Ｃ１，
ｚｏ、ｚｔ；Ｎ、 ３．９１； ｓ、 ８．９４゜ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｎ）＆ ： ２．９３ （６Ｈ
，ｓ）、 ４．０１ （３Ｈ。
ｓ）、 ７．６３ （ＩＬ ｓ）、 ８．４６ （ＩＨ
，ｓ）。
，ｓ）。
実施例２〜４
以下の一般的製造法に従って表１および２に示ｔ６．７
−ジクロロー５−置換スルファモイル−２−ベンゾフラ
ンカルボン酸メチルエステル を得た。
−ジクロロー５−置換スルファモイル−２−ベンゾフラ
ンカルボン酸メチルエステル を得た。
（−数的製造法）
６．７ジクロロー５−置換スルファモイル−２゜３−ジ
ヒドロベンゾフランカルボン酸く１．０〜１．７８５ｍ
ｍｏｌ）をアセトン１０ｍ１に溶解し、実施例１と同様
に、ジアゾメタンのエーテル溶液でメチル化した後、減
圧留去する（第１段階反応）。
ヒドロベンゾフランカルボン酸く１．０〜１．７８５ｍ
ｍｏｌ）をアセトン１０ｍ１に溶解し、実施例１と同様
に、ジアゾメタンのエーテル溶液でメチル化した後、減
圧留去する（第１段階反応）。
次いで、四塩化炭素（１０〜２０ｍ１）に溶解し、ＮＢ
Ｓ（原料に対して１．０５〜２．２当量）及びＢＰＯ（
実施例２では原料に対して０．１当量、実施例３および
４では使用せず）を加えて３〜６時間加熱還流し、次い
で減圧留去する（第２段階反応）、残渣、はＤＭ！３０
（５〜ａｍｌ）に溶解し、ＤＢＮ（原料に対して１．２
当量）を加え、室温で３〜１５時間攪拌し、ＤＭＳＯを
減圧留去する。残渣に水１０ｍ１を加え、希塩酸で酸性
とした後、酢酸エチルで抽出する。有機層は水洗後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧留去する。実施例２では
残渣を酢酸エチルより再結晶し、実施例３および４では
残渣をジクロロメタンに溶解しローパーカラムを用いて
カラムクロマトグラフィーに付す。アセトン／塩化メチ
レン（１／２０ ）で溶出・分離して酢酸エテル／エチ
ルエーテルから再結晶し目的物を得る。
Ｓ（原料に対して１．０５〜２．２当量）及びＢＰＯ（
実施例２では原料に対して０．１当量、実施例３および
４では使用せず）を加えて３〜６時間加熱還流し、次い
で減圧留去する（第２段階反応）、残渣、はＤＭ！３０
（５〜ａｍｌ）に溶解し、ＤＢＮ（原料に対して１．２
当量）を加え、室温で３〜１５時間攪拌し、ＤＭＳＯを
減圧留去する。残渣に水１０ｍ１を加え、希塩酸で酸性
とした後、酢酸エチルで抽出する。有機層は水洗後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧留去する。実施例２では
残渣を酢酸エチルより再結晶し、実施例３および４では
残渣をジクロロメタンに溶解しローパーカラムを用いて
カラムクロマトグラフィーに付す。アセトン／塩化メチ
レン（１／２０ ）で溶出・分離して酢酸エテル／エチ
ルエーテルから再結晶し目的物を得る。
（以下余白）
艶ま迩
以下の諸実施例で用いた化合物６．７−ジクロロ−２−
ベンゾフランカルボン酸メチルエステル（Ｄ−１）は、
以下の方法で製造した。
ベンゾフランカルボン酸メチルエステル（Ｄ−１）は、
以下の方法で製造した。
２、３−ジクロロフェノール１６．３ｇ（０。１。
ｍｏｌ）、りｒ：Ｉｒ：１メチルメチルエーテル９．７
ｇ（０。
ｇ（０。
１２ｍｏｌ）、無水炭酸カリウム２ ７．６ｇ（ ０．
２ ０ｍｏｌ）、アセトニトリル１５０ｍｌの混液を５
０〜６０℃で４０分間加熱攪拌した後、アセトニトリル
を減圧留去．残渣に塩化メチレンを加え、水洗後無水硫
酸ナトリウムで乾燥、ついで減圧留去して淡黄色油状の
２．３−ジクロロフェニル メトキシメチルエーテル２
０．８ｇ（ １ ０ ０％）を得る。
２ ０ｍｏｌ）、アセトニトリル１５０ｍｌの混液を５
０〜６０℃で４０分間加熱攪拌した後、アセトニトリル
を減圧留去．残渣に塩化メチレンを加え、水洗後無水硫
酸ナトリウムで乾燥、ついで減圧留去して淡黄色油状の
２．３−ジクロロフェニル メトキシメチルエーテル２
０．８ｇ（ １ ０ ０％）を得る。
Ｎ．Ｎ．Ｎ’．Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン８
、１ ２ｇ（ ０．０ ７ｍｏｌ）のヘキサン溶液（３
５ｍｌ）に−１０〜０℃で攪拌下１５％ブチルリチウム
のヘキサン溶液５０ｍｌを滴下し、同温度で１５分間攪
拌する。
、１ ２ｇ（ ０．０ ７ｍｏｌ）のヘキサン溶液（３
５ｍｌ）に−１０〜０℃で攪拌下１５％ブチルリチウム
のヘキサン溶液５０ｍｌを滴下し、同温度で１５分間攪
拌する。
この溶液に２．３−ジクロロフェニル メトキシメチル
エーテル１ ４．６ｇ（ ０．０ ７ｍｏｌ）のヘキサ
ン溶液（３５ｍｌ）を−１０〜０℃で滴下し、滴下後４
０分間同温度で攪拌反応後、この反応液にＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド７、７ｇＣ Ｏ．１ ０ ８ｍｏｌ）
のベンゼン溶液（１５ｍｌ）を−１５〜３℃で滴下する
．更に一１５〜３°Ｃで４０分間攪拌を続けた後エーテ
ル４２ｍｌを加え、−３〜２８℃で濃硫酸６０１１１１
を滴下した後、反応混合物をエーテル抽出し、有機層を
減圧留去する．１１ｊｃ渣は氷酢酸２０ｍｌに溶解し濃
硫酸０ 、 ５ ｍｌを加え、室温下５分間攪拌した後
減圧で濃縮、残渣を塩化メチレンに溶解する。
エーテル１ ４．６ｇ（ ０．０ ７ｍｏｌ）のヘキサ
ン溶液（３５ｍｌ）を−１０〜０℃で滴下し、滴下後４
０分間同温度で攪拌反応後、この反応液にＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド７、７ｇＣ Ｏ．１ ０ ８ｍｏｌ）
のベンゼン溶液（１５ｍｌ）を−１５〜３℃で滴下する
．更に一１５〜３°Ｃで４０分間攪拌を続けた後エーテ
ル４２ｍｌを加え、−３〜２８℃で濃硫酸６０１１１１
を滴下した後、反応混合物をエーテル抽出し、有機層を
減圧留去する．１１ｊｃ渣は氷酢酸２０ｍｌに溶解し濃
硫酸０ 、 ５ ｍｌを加え、室温下５分間攪拌した後
減圧で濃縮、残渣を塩化メチレンに溶解する。
塩化メチレン溶液を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄して
、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ついで減圧留去して残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して塩化メ
チレンで溶出すると、３。
、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ついで減圧留去して残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して塩化メ
チレンで溶出すると、３。
４−ジクロロサリチルアルデヒド９．Ｏ ｓｇ（ ６
８％）を得る．融点９７℃。
８％）を得る．融点９７℃。
元素分析 ＣｙＨ＝Ｃ１，０，として
計算値： Ｃ． ４４．０２＋ Ｈ． ２．１１ｉ Ｃ
１． ３７．１２。
１． ３７．１２。
実測値： Ｃ． ４３．７７ｉ １（、 ２．３９；
Ｃｌ， ３６．９５。
Ｃｌ， ３６．９５。
’）Ｉ−ＮＭＲ （ＣＤＣＩＩ）δ： ７．１６ （Ｉ
Ｈ． ｄ． Ｊ＝８．３）。
Ｈ． ｄ． Ｊ＝８．３）。
７、４５ （ＩＨ． ｄ． 、Ｃ８．３）、 ９．９０
（ＩＨ． ｓ）、 １１．７７（ＬＨ． ｓ）。
（ＩＨ． ｓ）、 １１．７７（ＬＨ． ｓ）。
曲記工程で得た３．４−ジクロロサリチルアルデヒド１
９ １ｇ１ｇ（ １．０ｍｍｏｌ）、りｏ Ｃ７ Ｔ
Ｏ ＞酸ジメチルエステル３ ３ ０ｍＢ（ ２．０
ｍｍｏｌ）、粉末状無水炭酸カリウム４１４ｍｇ（３．
０關ｏ１）、メチルエチルケトン４ｍｌの懸濁液を３時
間加熱還流後、減圧留去する．残渣を酢酸エチルに溶解
後、１０％塩酸で洗浄、水洗、ついで無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥、減圧留去して残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付して塩化メチレンで溶出する．溶出物
を酢酸エチル／エチルエーテルから再結晶して、目的の
６．７−ジクロロ−２−ベンゾフランカルボン酸メチル
エステル（Ｄ−１）１８５ｍｇ（７５．２％）を得る．
融点１ ６ １．５〜１６２℃。
９ １ｇ１ｇ（ １．０ｍｍｏｌ）、りｏ Ｃ７ Ｔ
Ｏ ＞酸ジメチルエステル３ ３ ０ｍＢ（ ２．０
ｍｍｏｌ）、粉末状無水炭酸カリウム４１４ｍｇ（３．
０關ｏ１）、メチルエチルケトン４ｍｌの懸濁液を３時
間加熱還流後、減圧留去する．残渣を酢酸エチルに溶解
後、１０％塩酸で洗浄、水洗、ついで無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥、減圧留去して残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付して塩化メチレンで溶出する．溶出物
を酢酸エチル／エチルエーテルから再結晶して、目的の
６．７−ジクロロ−２−ベンゾフランカルボン酸メチル
エステル（Ｄ−１）１８５ｍｇ（７５．２％）を得る．
融点１ ６ １．５〜１６２℃。
元素分析 Ｃ ｌ＊ Ｈ ＊ Ｃ １ ｘ Ｏ ｓと（
７て計算値： Ｃ． ４９．０１ｉ Ｈ． ２．４７；
Ｃ１． ２８．９３。
７て計算値： Ｃ． ４９．０１ｉ Ｈ． ２．４７；
Ｃ１． ２８．９３。
実測値： Ｃ． ４９．ＯＯ＋ Ｈ． ２．５４Ｆ Ｃ
１． ２８．７３。
１． ２８．７３。
’）Ｉ−ＮＭＲ （ＣＤＣ１ｊ）δ： ３．９８ （
３Ｈ， ｓ）、 ７．３９ （ＬＨ。
３Ｈ， ｓ）、 ７．３９ （ＬＨ。
ｄ． Ｊ＝８．４）、 ７．５２ （１１． ｄ． Ｊ
＝８．４＞、 ７．５２ （ＩＨ。
＝８．４＞、 ７．５２ （ＩＨ。
ｓ）ｅ
実施例５
６、７−ジクロロ−２−ベンゾフランカルボン酸メチル
エステル（Ｄ−１＞２ 、 ０ ｇ（ ８ 、 １ ６
ｍｍｏｌ）をジクロロエタン１６ｍｌに溶解し、クロ
ルスルホン酸２．８ ５ｇ（ ２ ４．５ｍｍｏｌ）を
加え浴温ｓｏ”ｃの油浴上で４５分間加熱攪拌する。青
紫色の反応液に塩化チオニル１．９０ｇ（１６，３ｍｍ
ｏｌ）を加えて同温度で１．５時間反応後、反応物を氷
水に。
エステル（Ｄ−１＞２ 、 ０ ｇ（ ８ 、 １ ６
ｍｍｏｌ）をジクロロエタン１６ｍｌに溶解し、クロ
ルスルホン酸２．８ ５ｇ（ ２ ４．５ｍｍｏｌ）を
加え浴温ｓｏ”ｃの油浴上で４５分間加熱攪拌する。青
紫色の反応液に塩化チオニル１．９０ｇ（１６，３ｍｍ
ｏｌ）を加えて同温度で１．５時間反応後、反応物を氷
水に。
ゆっくりと投入し、塩化メチレンで抽出する。
抽出液は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥、減圧留去する。残渣は塩化メチレンに溶解し、シ
リカゲル１０ｇを用いた短いカラム（カラム長：３ｃｍ
）でカラムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン溶
出物をまとめて減圧留去し、残渣をエーテルで処理し化
合物（Ｅ−１）２．５４ｇ（９０，６％）を得る。酢酸
エチル／エチルエーテルから再結晶、融点１６１〜１６
２℃を示す。
乾燥、減圧留去する。残渣は塩化メチレンに溶解し、シ
リカゲル１０ｇを用いた短いカラム（カラム長：３ｃｍ
）でカラムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン溶
出物をまとめて減圧留去し、残渣をエーテルで処理し化
合物（Ｅ−１）２．５４ｇ（９０，６％）を得る。酢酸
エチル／エチルエーテルから再結晶、融点１６１〜１６
２℃を示す。
元素分析 Ｃ＋＊ＨｓＣ１ｓＯｓＳとして（計算値）
Ｃ，３４，９６： Ｈ，ｔ、ｔ７； Ｃ１，３０，９６
＋ ５．９．３３（実測値） Ｃ，３４，８７＋ Ｈ，ｔ、７ｓ； Ｃ１，ｓｏ、ｃｔ
ａ； ｓ、 ９．１６゜’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｍ）’
８ ４．０５ （３Ｈ１ｓ）、７．９８（ＩＨ，ｓ）
、 ８．１２ （ＬＨ，ｓ）。
＋ ５．９．３３（実測値） Ｃ，３４，８７＋ Ｈ，ｔ、７ｓ； Ｃ１，ｓｏ、ｃｔ
ａ； ｓ、 ９．１６゜’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｍ）’
８ ４．０５ （３Ｈ１ｓ）、７．９８（ＩＨ，ｓ）
、 ８．１２ （ＬＨ，ｓ）。
実施例６
実施例５で得た６、７−ジクロロ−４−クロロスルフォ
ニル−２−ベンゾフランカルボン酸メチルエステル（Ｅ
−１） １５０ｍｇ（０、４４ｍｍｏｌ）をアセトン６
ｍｌに溶解し、−２０℃にて冷却攪拌下、４−Ｎ、Ｎ−
ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）１１ｍｇ（０，０
９ｍｍｏｌ）および５０％ジメチルアミン水溶液８７ｍ
ｇ（０，９７ｍｍｏｌ）のアセトン溶液０ 、５ ｍｌ
を加え１時間反応後、減圧留去する。
ニル−２−ベンゾフランカルボン酸メチルエステル（Ｅ
−１） １５０ｍｇ（０、４４ｍｍｏｌ）をアセトン６
ｍｌに溶解し、−２０℃にて冷却攪拌下、４−Ｎ、Ｎ−
ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）１１ｍｇ（０，０
９ｍｍｏｌ）および５０％ジメチルアミン水溶液８７ｍ
ｇ（０，９７ｍｍｏｌ）のアセトン溶液０ 、５ ｍｌ
を加え１時間反応後、減圧留去する。
残渣を塩化メチレンに溶解、希塩酸で洗浄し、更に水洗
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去する。残渣は
ローバーカラムを用い、カラムクロマトグラフィーに付
し、塩化メチレン溶出物をまとめて減圧留去し、アセト
ン／塩化メチレン溶出物を酢酸エチル／ヘキサンから再
結晶して目的化合物（Ａ”−１） １４３ｍｇ（９３，
０％）を得る。融点１９９〜２００℃。
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去する。残渣は
ローバーカラムを用い、カラムクロマトグラフィーに付
し、塩化メチレン溶出物をまとめて減圧留去し、アセト
ン／塩化メチレン溶出物を酢酸エチル／ヘキサンから再
結晶して目的化合物（Ａ”−１） １４３ｍｇ（９３，
０％）を得る。融点１９９〜２００℃。
元素分析 Ｃ＋＊Ｈ＋＋ＣＬＯ藝Ｓとして（計算値）
Ｃ，４０，９２： Ｈ，３，１５： Ｃ１，２０，１３
； Ｎ、 ３．９８ｉＳ、 ９．１Ｇ。
； Ｎ、 ３．９８ｉＳ、 ９．１Ｇ。
（実測値）
Ｃ，４０，８０： Ｈ，ｓ、ｔｓ； Ｃ１，２０，２４
； Ｎ、 ３．９０：Ｓ、 ９．０３゜ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）’ ８ ２．８０ （６Ｈ
，ｓ）、４．０１（３１，ｓ）、 ７．８６ （ＩＨ，
ｓ）、 ７．９７ （１１，ｓ）。
； Ｎ、 ３．９０：Ｓ、 ９．０３゜ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）’ ８ ２．８０ （６Ｈ
，ｓ）、４．０１（３１，ｓ）、 ７．８６ （ＩＨ，
ｓ）、 ７．９７ （１１，ｓ）。
実施例７〜１０
以下の一般的製造法に従って表３および４に示す６．７
−ジクロロ−４−置換スルファモイル−２−ベンゾフラ
ンカルボン酸メチルエステル２〜−５）を得た。
−ジクロロ−４−置換スルファモイル−２−ベンゾフラ
ンカルボン酸メチルエステル２〜−５）を得た。
（−数的製造法）
実施例５で得た６．７−ジクロロ−４−クロロスルホニ
ル−２−ベンゾフランカルボン酸メチルエステル（ Ｄ
−１ ）の０．８ ９〜１．４ ６ｍｍｏｌをアセトン
１２〜５０ｍｌに溶解し、−２０℃にて冷却攪拌下ＤＭ
Ａ Ｐ （原料に対して０．２当量）およびアミン（ｊ
Ｋ料に対して２．０当量）のアセトン溶液５ｍｌを加え
て１時間反応後、減圧留去する．残渣は実施例６と同様
に処理して目的物を得る。
ル−２−ベンゾフランカルボン酸メチルエステル（ Ｄ
−１ ）の０．８ ９〜１．４ ６ｍｍｏｌをアセトン
１２〜５０ｍｌに溶解し、−２０℃にて冷却攪拌下ＤＭ
Ａ Ｐ （原料に対して０．２当量）およびアミン（ｊ
Ｋ料に対して２．０当量）のアセトン溶液５ｍｌを加え
て１時間反応後、減圧留去する．残渣は実施例６と同様
に処理して目的物を得る。
（以下余白）
実施例１１
実施例１で得たメチルエステル（Ａ’−１） ５８２ｍ
ｇ（１、６５３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１５ｍ１に
加熱溶解し、ただちにＮ−水酸化ナトリウム溶液１．７
ｍ１（１，７ａ＋ｍｏｌ）を加えて、そのまま６時間攪
拌する。更にＮ−水酸化ナトリウム溶液１ 、７ ｍｌ
（１、７ｍｍｏｌ）を追加して２４時間室温攪拌する。
ｇ（１、６５３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１５ｍ１に
加熱溶解し、ただちにＮ−水酸化ナトリウム溶液１．７
ｍ１（１，７ａ＋ｍｏｌ）を加えて、そのまま６時間攪
拌する。更にＮ−水酸化ナトリウム溶液１ 、７ ｍｌ
（１、７ｍｍｏｌ）を追加して２４時間室温攪拌する。
析出した結晶を濾取し、少量のアセドリルで洗浄する。
濾液および洗液は合して減圧留去し、残渣を水に溶解し
て塩化メチレンで洗浄する。水層に先に濾取した結晶を
懸濁させ希塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出する。有
機層は水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去
、残渣は酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して目的化合
物（Ａ’−Ｌｇ） ４５８ｍｇ（８２，０％）を得る。
て塩化メチレンで洗浄する。水層に先に濾取した結晶を
懸濁させ希塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出する。有
機層は水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去
、残渣は酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して目的化合
物（Ａ’−Ｌｇ） ４５８ｍｇ（８２，０％）を得る。
融点２４２〜２４５℃。
元素分析 ＣＩＩＨ＊ Ｃ１ｓ Ｏｓ Ｓとして（計算
値） Ｃ，３９，０７ｉ Ｈ，２，６８； Ｃ１，２０，
９７’； Ｎ、 ４．１４：Ｓ、 ９．４ｇ。
値） Ｃ，３９，０７ｉ Ｈ，２，６８； Ｃ１，２０，
９７’； Ｎ、 ４．１４：Ｓ、 ９．４ｇ。
（実測値）
Ｃ，３８，９９： Ｈ，２，７６Ｆ Ｃ１，２０，９１
； Ｎ、 ４．０９；Ｓ、 ９．２５゜ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｇ）’ ８ ２．９１ （６Ｈ
，ｓ）、７．８６（ＬＨ，ｓ）、 ８．５４ （ＩＨ，
ｓ）。
； Ｎ、 ４．０９；Ｓ、 ９．２５゜ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｇ）’ ８ ２．９１ （６Ｈ
，ｓ）、７．８６（ＬＨ，ｓ）、 ８．５４ （ＩＨ，
ｓ）。
実施例１２〜１９
以下の一般的製造法に従って表５および６に示す６．７
−ジクロロ−５−または−４−置換スルファモイル−２
−ベンゾフランカルボン酸（Ａ’−２ａ〜４ａまたはＡ
”−１ａ〜５ｇ）を得た。
−ジクロロ−５−または−４−置換スルファモイル−２
−ベンゾフランカルボン酸（Ａ’−２ａ〜４ａまたはＡ
”−１ａ〜５ｇ）を得た。
（−数的製造法）
実施例２〜４および６〜１０で得たメチルエステルの０
、５〜１ 、２ ｍｍｏｌをアセトニトリル１０〜１
６ｍ１に加熱下溶解または懸濁させて、速やかにＮ−水
酸化ナトリウム０．６〜１．４７１１１および水０〜４
ｍｌを加えて０．７〜２時間攪拌する。析出した結晶を
濾取して少量のアセトニトリルで洗浄する。濾液および
洗液は合して減圧留去し、残渣を水に溶解した後、塩化
メチレンで洗浄する。水層に先に濾取した結晶を懸濁さ
せ、希塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出する。有
機層は水洗機無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧留去する
。残渣は酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して目的物を
得る。
、５〜１ 、２ ｍｍｏｌをアセトニトリル１０〜１
６ｍ１に加熱下溶解または懸濁させて、速やかにＮ−水
酸化ナトリウム０．６〜１．４７１１１および水０〜４
ｍｌを加えて０．７〜２時間攪拌する。析出した結晶を
濾取して少量のアセトニトリルで洗浄する。濾液および
洗液は合して減圧留去し、残渣を水に溶解した後、塩化
メチレンで洗浄する。水層に先に濾取した結晶を懸濁さ
せ、希塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出する。有
機層は水洗機無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧留去する
。残渣は酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して目的物を
得る。
（以下余白）
実験例 １
ラットにおける 果
ａ、試験方法：
動物はＳｌｃ：ＳＤ雄ラット（８適齢１体重約２５０ｇ
、）を用いた。実験前日の朝、餌を角砂糖に交換し、夕
方（午後４時頃）５％グルフース溶液２０ｍ１／ｋｇ体
重を経口負荷した。実験当日の朝、２％アラビアゴムに
懸濁または溶解した検体２０ ｍｌ／ ｋｇ体重を経口
投与した。対照群には２％アラビアゴム溶液２０ｍ１／
ｋｇ体重を経口投与した。検体投与直後、動物をプラス
チック製代謝ケージに入れて５時間採尿し、尿量、尿中
ナトリウム排泄量、尿中カリウム排泄量を測定した。
、）を用いた。実験前日の朝、餌を角砂糖に交換し、夕
方（午後４時頃）５％グルフース溶液２０ｍ１／ｋｇ体
重を経口負荷した。実験当日の朝、２％アラビアゴムに
懸濁または溶解した検体２０ ｍｌ／ ｋｇ体重を経口
投与した。対照群には２％アラビアゴム溶液２０ｍ１／
ｋｇ体重を経口投与した。検体投与直後、動物をプラス
チック製代謝ケージに入れて５時間採尿し、尿量、尿中
ナトリウム排泄量、尿中カリウム排泄量を測定した。
ｂ、試験結果：
試験結果を表７に示す。
（以下余白）
実験例 ２
マウスにおける 尿
ａ、試験方法：
動物はＳｌｃ：ｄｄＹ雌マウマウス週齢１体重約２０ｇ
）を用いた。実験前日より絶食し、水は自由に与えた。
）を用いた。実験前日より絶食し、水は自由に与えた。
実験当日の朝、２％アラビアゴムに懸濁または溶解した
検体３０ ｍｌ／ ｋｇ体重を経口投与した。
検体３０ ｍｌ／ ｋｇ体重を経口投与した。
対照群には２％アラビアゴム溶液３０ ｍｌ／ ｋｇ体
重を経口投与した。検体投与直後、５匹のマウスを一個
のプラスチック製代謝ケージに入れて４時間採尿し、尿
量、尿中ナトリウム排泄量、床中カリウム排泄量を測定
した。
重を経口投与した。検体投与直後、５匹のマウスを一個
のプラスチック製代謝ケージに入れて４時間採尿し、尿
量、尿中ナトリウム排泄量、床中カリウム排泄量を測定
した。
ｂ、試験結果：
試験結果を表８に示す。
（以下余白）
実験例 ３
ラメトにおけるス 泄 効
ａ、試験方法：
試験には９週齢雄ラットを用いた。ｉ酸りリアランス値
とイヌリンクリアランス値を求める為、動物にベントパ
ルビタールナトリウムで麻酔をかけ、右股動脈、左設静
脈、膀胱にそれぞれ採血、注入、採尿のためにカニユー
レを挿入した。６０％ウレタン２ ｍｌ／ ｋｇ体重を
皮下に注射し、次いで１．７％オキソン酸カリウム／１
．５％イヌリン／４％マンニトール７０．９％食塩の混
合溶液を静脈内に投与したのち、０．５％オキソン酸カ
リウム７４％マンニトール／１．５％イヌリン１０．９
％食塩の混合溶液を０．０５ｍ１／分の流量で、３０℃
のホットプレート上で動物に投与する。３０分後、０，
９％食塩溶液４ｍｌ／ｋｇ体重を腹腔内投与し、さらに
３０分間平衡を保った後、動脈血０ 、２ ｍｌを２０
分間隔で６回採集し、２０分間の床を５回採集する。採
血後直ちに血漿を分離し、その血漿と床を冷凍庫に保存
した。
とイヌリンクリアランス値を求める為、動物にベントパ
ルビタールナトリウムで麻酔をかけ、右股動脈、左設静
脈、膀胱にそれぞれ採血、注入、採尿のためにカニユー
レを挿入した。６０％ウレタン２ ｍｌ／ ｋｇ体重を
皮下に注射し、次いで１．７％オキソン酸カリウム／１
．５％イヌリン／４％マンニトール７０．９％食塩の混
合溶液を静脈内に投与したのち、０．５％オキソン酸カ
リウム７４％マンニトール／１．５％イヌリン１０．９
％食塩の混合溶液を０．０５ｍ１／分の流量で、３０℃
のホットプレート上で動物に投与する。３０分後、０，
９％食塩溶液４ｍｌ／ｋｇ体重を腹腔内投与し、さらに
３０分間平衡を保った後、動脈血０ 、２ ｍｌを２０
分間隔で６回採集し、２０分間の床を５回採集する。採
血後直ちに血漿を分離し、その血漿と床を冷凍庫に保存
した。
１％アラビアゴムに懸濁した化合物Ａ’−１ａ（実施例
１１ ） ２ ｍｌ／ ｋｇ体重を、最初の尿採取直後
に腹腔内投与した。
１１ ） ２ ｍｌ／ ｋｇ体重を、最初の尿採取直後
に腹腔内投与した。
血漿と尿中の尿酸は米谷等（Ｙｏｎｅｔａｎｉ Ｙ、
、 ｌ５−ｈｉｉ Ｍ、 、 Ｉｗａｋｉ Ｋ、 、
Ｊａｎａｎｅｓｅ Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ３０
゜８２９−８４０ （１９８０））の方法で測定した。
、 ｌ５−ｈｉｉ Ｍ、 、 Ｉｗａｋｉ Ｋ、 、
Ｊａｎａｎｅｓｅ Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ３０
゜８２９−８４０ （１９８０））の方法で測定した。
イヌリンは基本的にはブレク（ｖｕｒｅｋ）とペグラム
（Ｐｅｇｒａｍンの方法によって測定した（ Ｖｕｒｅ
ｋ Ｇ、 Ｇ、 、 Ｐｅｇｒａｍ Ｓ。
（Ｐｅｇｒａｍンの方法によって測定した（ Ｖｕｒｅ
ｋ Ｇ、 Ｇ、 、 Ｐｅｇｒａｍ Ｓ。
Ｅ、、 Ａｎａｌ、 Ｂｔｏｃｈａｍ、 １６．４０９
−４１９ （１９６６））。尿酸を測定する為の血漿除
蛋白液や尿を希釈した溶液０．２ｍｌを０．４％ジメド
ン／オルトリン酸溶液２ 、５ ｍｌに混和し、沸騰浴
中で５分間加熱する。
−４１９ （１９６６））。尿酸を測定する為の血漿除
蛋白液や尿を希釈した溶液０．２ｍｌを０．４％ジメド
ン／オルトリン酸溶液２ 、５ ｍｌに混和し、沸騰浴
中で５分間加熱する。
氷水中で冷却した後３８０ｎｍで励起し４００ｎｍの波
長で螢光を測定した。
長で螢光を測定した。
ｂ、結果
詳細を表９に示す１表から明らかな様に、対照化合物が
強い尿酸排泄促進効果を示したのに対して、本発明化合
物には尿酸排泄促進効果は殆ど見られなかった。
強い尿酸排泄促進効果を示したのに対して、本発明化合
物には尿酸排泄促進効果は殆ど見られなかった。
（以下余白）
手続ネ市正書（自発）
昭和６３年？月７３日
１、事件の表示
昭和６２年特許願第２５６８９０号
２、発明の名称
スルファモイル−２−ベンゾフランカルボン酸誘導体住
所大阪府大阪市東区道修町３丁目１２番地４、代理人 住所大阪市福島区鷺洲５丁目１２番４号〒５５３塩野義
製薬株式会社 特許部 明細書の発明の詳細な説明の欄。
所大阪府大阪市東区道修町３丁目１２番地４、代理人 住所大阪市福島区鷺洲５丁目１２番４号〒５５３塩野義
製薬株式会社 特許部 明細書の発明の詳細な説明の欄。
６、補正の内容
（１） 明細書第２頁第１０行目〜第１１行目のｒ１
尿酸排泄性の」を削除する。
尿酸排泄性の」を削除する。
（り 同第１０頁第９行目の「クロロスルホン、を「ク
ロロスルホン化」と訂正する。
ロロスルホン化」と訂正する。
０） 同第１５頁第６行目の１（第１段階反応）。
を削除する。
（旬 同第同頁第１１行目の１（第２段階、を「（第１
段階」と訂正する。
段階」と訂正する。
（５） 同第同頁第１４行目〜第１５行目の「減圧留
去する」の後にｒ（第２段階反応）」を挿入する。
去する」の後にｒ（第２段階反応）」を挿入する。
（ｅ 同第１９頁下から第４行目の「濃硫酸６０ｍ１」
を１濃塩酸６０１１１１Ｊと訂正する。
を１濃塩酸６０１１１１Ｊと訂正する。
（７） 同第２７頁第１０行目の「アセドリル、を「
アセトニトリル」と訂正する。
アセトニトリル」と訂正する。
■ 同第同頁下から第２行目の’ Ｃ＋＋Ｈ＊Ｃ１１０
＠ＳとＬＹ：、Ｊ を’ Ｃ＋＋Ｈ＊Ｃ１ｍＮ０ａＳと
してＪ と訂正する。
＠ＳとＬＹ：、Ｊ を’ Ｃ＋＋Ｈ＊Ｃ１ｍＮ０ａＳと
してＪ と訂正する。
（９）同第２８頁第６行目の’ （ＣＤ Ｃｌ ｓ ）
Ｊを１（ｄ、−アセトン）」と訂正する。
Ｊを１（ｄ、−アセトン）」と訂正する。
ｑ■ 同第３１頁表６中の化合物Ａ’−３ａの元素分析
値について、炭素の実測値’４４．２２゜を’４２．２
２．と訂正する。
値について、炭素の実測値’４４．２２゜を’４２．２
２．と訂正する。
以上
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 式：▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは水素または保護基を表わし、 Ｒ＾１およびＲ＾２は互いに同一または異なって水素、
低級アルキル、四〜七員のシクロアルキル、置換基を有
してもよいフェニル、フェニル低級アルキル、低級アル
コキシカルボニルまたはモルホリノ低級アルキルを表わ
すか、またはＲ＾１およびＲ＾２が隣接窒素原子と共に
ヘテロ原子を含んでももよく、置換基を有してもよい五
〜六員のヘテロ環を形成してもよく、 ＸおよびＸ’は互いに同一または異なって水素またはハ
ロゲンを表わす］ で示される化合物。
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62256890A JPH01100164A (ja) | 1987-10-12 | 1987-10-12 | スルファモイル−２−ベンゾフランカルボン酸誘導体 |
| CA000577580A CA1333603C (en) | 1987-10-12 | 1988-09-16 | Sulfamoyl-2-benzofurancarboxylic acid derivative |
| US07/245,294 US4918206A (en) | 1987-10-12 | 1988-09-16 | Sulfamoyl-2-benzofurancarboxylic acid derivative |
| DE8888309563T DE3867202D1 (de) | 1987-10-12 | 1988-10-12 | Sulfamoyl-2-benzofurancarbonsaeure-derivate, ihre herstellung und ihre verwendung. |
| AT88309563T ATE70834T1 (de) | 1987-10-12 | 1988-10-12 | Sulfamoyl-2-benzofurancarbonsaeure-derivate, ihre herstellung und ihre verwendung. |
| EP88309563A EP0312338B1 (en) | 1987-10-12 | 1988-10-12 | Sulfamoyl-2-benzofurancarboxylic acid derivatives, their preparation and use |
| ES88309563T ES2039282T3 (es) | 1987-10-12 | 1988-10-12 | Procedimiento para preparar derivados de acido sulfamoil-2-benzofurano-carboxilico y su empleo. |
| KR1019880013319A KR960011383B1 (ko) | 1987-10-12 | 1988-10-12 | 술파모일-2-벤조푸란카르복실산 유도체 |
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Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| JPH0579069B2 JPH0579069B2 (ja) | 1993-11-01 |
Family
ID=17298833
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP62256890A Granted JPH01100164A (ja) | 1987-10-12 | 1987-10-12 | スルファモイル−２−ベンゾフランカルボン酸誘導体 |
Country Status (9)
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|---|---|
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| EP (1) | EP0312338B1 (ja) |
| JP (1) | JPH01100164A (ja) |
| KR (1) | KR960011383B1 (ja) |
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| CA (1) | CA1333603C (ja) |
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| ES (1) | ES2039282T3 (ja) |
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-
1992
- 1992-02-11 GR GR920400184T patent/GR3003762T3/el unknown
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| EP0312338B1 (en) | 1991-12-27 |
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