RS60267B1 - Vodena farmaceutska formulacija tapentadola za oralnu primenu - Google Patents

Vodena farmaceutska formulacija tapentadola za oralnu primenu

Info

Publication number
RS60267B1
RS60267B1 RS20200566A RSP20200566A RS60267B1 RS 60267 B1 RS60267 B1 RS 60267B1 RS 20200566 A RS20200566 A RS 20200566A RS P20200566 A RSP20200566 A RS P20200566A RS 60267 B1 RS60267 B1 RS 60267B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
composition
tapentadol
preservative
concentration
composition according
Prior art date
Application number
RS20200566A
Other languages
English (en)
Inventor
Ulrich Reinhold
Marc Schiller
Eva Cornelia Wulsten
Sabine Karine Katrien Inghelbrecht
Roger Carolus Augusta Embrechts
Ulrich Feil
Original Assignee
Gruenenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44650617&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS60267(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Gruenenthal Gmbh filed Critical Gruenenthal Gmbh
Publication of RS60267B1 publication Critical patent/RS60267B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Opis
[0001] Pronalazak se odnosi na vodenu farmaceutsku kompoziciju koja sadrži tapentadol ili njegovu fiziološki prihvatljivu so i prilagođena je oralnoj primeni.
[0002] Tapentadol je analgetik centralnog dejstva sa dvostrukim načinom dejstva kao agonist na µ-opioidnom receptoru i kao inhibitor ponovnog preuzimanja norepinefrina (cf. T.M. Tzschentke et al., Drugs of the future, 2006, 12, 1053-1061). Čvrsti oralni dozni oblici tapentadola su poznati iz prethodne tehnike, npr. WO 02/067651, WO 03/035053, WO 2006/002886, WO 2007/128412, WO 2007/128413, WO 2008/110323, WO 2009/092601, WO 2009/067703, i US 2007-128412.
[0003] Međutim, čvrsti oralni dozni oblici koji sadrže tapentadol nisu zadovoljavajući u svakom pogledu i postoji potreba za farmaceutskim formulacijama koje imaju prednosti u poređenju sa poznatim čvrstim oralnim doznim oblicima.
[0004] Stabilnost aktivnog sastojka u finalnom proizvodu je primarni zahtev za onoga koji pravi formulaciju. Generalno, supstance leka su manje stabilne u vodenoj sredini od čvrstih doznih oblika, i važno je ispravno stabilizovati i sačuvati tečne vodene formulacije kao rastvore, suspenzije i emulzije. U ovim proizvodima mogu se odigravati reakcije kiselina-baza, kataliza kiselinom ili bazom, oksidacija i redukcija. Ove reakcije mogu biti rezultat interakcije supstance leka-sastojka, interakcija sastojak-sastojak ili interakcija spremnik-proizvod. Za pH senzitivna jedinjenja, bilo koja od ovih interakcija može promeniti pH i može izazvati taloženje.
[0005] Oksidativno labilne supstance leka ili vitamini, esencijalna ulja, i skoro sve masti i ulja mogu biti oksidovane auto-oksidacijom. Takve reakcije mogu biti inicirane toplotom, svetlošću, peroksidima, ili drugim labilnim jedinjenjima ili teškim metalima kao što su bakar ili gvožđe.
[0006] Efekat metala u tragovima može se minimizovati korišćenjem helirajućih sredstava kao što je EDTA. Antioksidanti mogu usporiti ili odložiti oksidaciju rapidnom reakcijom sa slobodnim radikalima po njihovom stvaranju (gašenje). Uobičajeni antioksidanti uključuju propil, oktil i dodecil estre galne kiseline, butilovani hidroksianizol (BHA), butilovani hidroksitoluen (BHT), aksorbinsku kiselinu, natrijum askorbat, monotioglicerol, kalijum ili natrijum metabisulfit, propionsku kiselinu, propil galat, natrijum bisulfit, natrijum sulfit, i tokoferole ili vitamin E.
[0007] Dodatno stabilizaciji farmaceutskih preparata protiv hemijske i fizičke degradacije, tečni i polučvrsti preparati, naročito preparati sa višestrukim dozama, moraju obično biti zaštićeni od kontaminacije mikrobima. Za razliku od čvrstih preparata, vodeni rastvori, sirupi, emulzije, i suspenzije često obezbeđuju odličan medijum za rast mikroorganizama kao što su plesni, kvasac, i bakterije (npr. Pseudomonas aeruginosa, E. coli, Salmonella spp., Staphylococcus aureus, Candida albicans, Aspergillus niger). Kontaminacija ovim mikroorganizmima može se desiti tokom proizvodnje ili kada je doza uzeta iz formulacije za višestruko doziranje. Rast mikroorganizama se dešava kada je dovoljna količina vode prisutna u formulaciji.
[0008] Oftalmički i injektabilni preparati su tipično sterilizovani autoklavom ili filtracijom. Međutim, mnogi od njih zahtevaju prisustvo antimikrobnog konzervansa da bi održali aseptične uslove tokom njihovog navedenog vremena skladištenja, specifično za preparate sa višestrukim dozama.
[0009] Kada je neophodan konzervans, njegov izbor se zasniva na nekoliko razmatranja, naročito mesta upotrebe bilo da je unutra, spolja ili oftalmičko (za dodatne detalje upućuje se na npr. Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2005).
[0010] Mnoge tečne formulacije za oralnu primenu, naročito formulacije sa višestrukim dozama, sadrže parabene kao konzervanse, npr. metil paraben (metil-4-hidroksibenzoat) i propil paraben (propil-4-hidroksibenzoat). Na primer, u Federalnoj Republici Nemačkoj tečne oralne formulacije koje sadrže parabene su komercijalizovane pod zaštićenim nazivima: ben-u-ron<®>; Cetirizin-ratiopharm®; Pipamperon HEXAL®; Sedotussin®; TALOXA®; Truxal®; XUSAL®; talvosilen®; i Timonil<®>. Druge komercijalizovane tečne formulacije sadrže sorbinsku kiselinu ili njenu kalijumovu so kao konzervans, npr. ibuprofen tečne formulacije i morfin tečne formulacije.
[0011] Usled broja ekscipijenata i aditiva u ovim preparatima, preporuka je da se svi navedu na spremniku da se rizici predoče hipersenzitivnim pacijentima kada su ovi proizvodi primenjeni.
[0012] Konzervansi benzalkonijum hlorid i kalijum sorbat se takođe široko koriste npr. u kapima za nos i sprejevima. Nedavno su zabeleženi sporedni efekti koji su rezultat oštećenja mukoze izazvanog benzalkonijum hloridom i kalijum sorbatom (cf. C.Y. Ho et al., Am J Rhinol. 2008, 22(2), 125-9). U odnosu na reakcije preosetljivosti na konzervanse u topikalnim oftalmičkim terapijama, kvaternarni amonijumi (benzalkonijum hlorid) su uobičajeno povezani sa iritantnim toksičnim reakcijama dok organomerkuri (timerosal) i alkoholi (hlorobutanol) imaju visoku povezanost, respektivno, sa alergijskim odgovorima (cf. J. Hong et al., Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2009, 9(5), 447-53). Parabeni su uključeni u brojne slučajeve kontaktne senzitivnosti povezane sa izlaganjem kože (cf. M.G. Soni et al., Food Chem Toxicol. 2001, 39(6), 513-32) i zabeleženo je da izazivaju slabu estrogenu aktivnost (cf. S. Oishi, Food Chem Toxicol. 2002, 40(12), 1807-13 i M.G. Soni et al., Food Chem Toxicol.2005, 43(7), 985-015).
[0013] Usled ovih neželjenih sporednih efekata poznatih konzervanasa, poželjno je obezbediti farmaceutske kompozicije za oralnu primenu koje pokazuju dovoljnu stabilnost u roku i upotrebe u odsustvu konzervanasa ili bar u prisustvu njihovih srazmerno malih količina.
[0014] WO 2008/110323 otkriva kompoziciju za parenteralnu primenu 20 g (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol hidrohlorid u 1 L vode za primenu injekcijom koji je načinjen izotoničnim dodavanjem NaCl.
[0015] Cilj pronalaska je obezbeđivanje farmaceutskih formulacija tapentadola koje imaju prednosti u odnosu na faramceutske formulacije iz prethodne tehnike. Farmaceutske formulacije ne treba da imaju prethodne sporedne efekte izazvane konzervansima koji se tipično uočavaju sa farmaceutskim formulacijama koje sadrže konzervanse kao što su alergijske reakcije.
[0016] Ovaj cilj je postignut predmetom patentnih zahteva.
[0017] Iznenađujuće je pronađeno da tapentadol kao takav pokazuje osobine konzervansa i stoga, kada se formulišu komparativno labilne kompozicije, naročito vodene tečne ili polučvrste kompozicije, konzervansi se mogu potpuno izostaviti ali najmanje treba da budu prisutni u komparativno malim količinama da bi se postigao navedeni rok trajanja.
[0018] Prvi aspekt pronalaska odnosi se na vodenu farmaceutsku kompoziciju koja sadrži tapentadol ili njegovu fiziološki prihvatljivu so i koja je prilagođena za oralnu primenu, pri čemu kompozicija dodatno sadrži konzervans, pri čemu je sadržaj konzervansa najviše 90% od sadržaja koji bi bio potreban prema Ph. Eur. u cilju dovoljnog očuvanja farmaceutske kompozicije u odsustvu tapentadola.
[0019] Za svrhe specifikacije termin "tapentadol" uključuje slobodnu bazu ((1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol) kao i bilo koju njegovu fiziološki prihvatljivu so, naročito hidrohlorid ((1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)-fenol hidrohlorid). Stoga, osim ukoliko nije jasno suprotno naznačeno, termin "tapentadol" ne odnosi se samo na slobodnu bazu već i na bilo koju fiziološki prihvatljivu so. Dodatno, ukoliko nije jasno drugačije naznačeno, sve količine, sadržaji i koncentracije su ekvivalenti u odnosu na slobodnu bazu tapentadola.
[0020] Kompozicija prema pronalasku je vodena. Za svrhe specifikacije, termin "vodena" označava da je njen sadržaj vode poželjno iznad tipičnog sadržaja vode čvrstih farmaceutskih doznih oblika koji su humidifikovani iz atmosfere usled manje ili više izraženih higroskopskih osobina njihovih konstituenata.
[0021] Poželjno, sadržaj vode kompozicije je najmanje 0.5 tež.-%, poželjnije najmanje 1.0 tež.-%, poželjnije najmanje 2.0 tež.-%, poželjnije najmanje 3.0 tež.-%, najpoželjnije najmanje 4.0 tež.-% i naročito najmanje 5.0 tež.-%, na osnovu ukupne težine kompozicije.
[0022] U poželjnom primeru izvođenja, sadržaj vode kompozicije je najmanje 5 tež.-%, poželjnije najmanje 10 tež.-%, poželjnije najmanje 20 tež.-%, poželjnije najmanje 30 tež.-%, najpoželjnije najmanje 40 tež.-% i naročito najmanje 50 tež.-%, na osnovu ukupne težine kompozicije.
[0023] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, sadržaj vode kompozicije je unutar opsega od 35±30 tež.-%, poželjnije 35±25 tež.-%, poželjnije 35±20 tež.-%, poželjnije 35±15 tež.-%, najpoželjnije 35±10 tež.-% i naročito 35±5 tež.-%, na osnovu ukupne težine kompozicije.
[0024] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, sadržaj vode kompozicije je unutar opsega od 45±30 tež.-%, poželjnije 45±25 tež.-%, poželjnije 45±20 tež.-%, poželjnije 45±15 tež.-%, najpoželjnije 45±10 tež.-% i naročito 45±5 tež.-%, na osnovu ukupne težine kompozicije.
[0025] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, sadržaj vode kompozicije je unutar opsega od 55±30 tež.-%, poželjnije 55±25 tež.-%, poželjnije 55±20 tež.-%, poželjnije 55±15 tež.-%, najpoželjnije 55±10 tež.-% i naročito 55±5 tež.-%, na osnovu ukupne težine kompozicije.
[0026] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, sadržaj vode kompozicije je unutar opsega od 65±30 tež.-%, poželjnije 65±25 tež.-%, poželjnije 65±20 tež.-%, poželjnije 65±15 tež.-%, najpoželjnije 65±10 tež.-% i naročito 65±5 tež.-%, na osnovu ukupne težine kompozicije.
[0027] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, sadržaj vode kompozicije je unutar opsega od 75±24 tež.-%, poželjnije 75±22 tež.-%, poželjnije 75±20 tež.-%, poželjnije 75±15 tež.-%, najpoželjnije 75±10 tež.-% i naročito 75±5 tež.-%, na osnovu ukupne težine kompozicije.
[0028] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, sadržaj vode kompozicije je unutar opsega od 85±14 tež.-%, poželjnije 85±12 tež.-%, poželjnije 85±10 tež.-%, najpoželjnije 85±7.5 tež.-% i naročito 85±5 tež.-%, na osnovu ukupne težine kompozicije.
[0029] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, sadržaj vode kompozicije je unutar opsega od 95±4.75 tež.-%, poželjnije 95±4.5 tež.-%, poželjnije 95±4 tež.-%, poželjnije 95±3.5 tež.-%, najpoželjnije 95±3 tež.-% i naročito 95±2.5 tež.-%, na osnovu ukupne težine kompozicije.
[0030] U poželjnom primeru izvođenja, sadržaj vode kompozicije je unutar opsega od 75 do 99.99 tež.-%, poželjnije 80 do 99.98 tež.-%, poželjnije 85 do 99.95 tež.-%, poželjnije 90 do 99.9 tež.-%, najpoželjnije 95 do 99.7 tež.-% i naročito 96.5 do 99.5 tež.-%, na osnovu ukupne težine kompozicije.
[0031] U poželjnom primeru izvođenja, kompozicija ima viskoznost u opsegu od 15±12 mPas, poželjnije 15±10 mPas, poželjnije 15±8 mPas, poželjnije 15±6 mPas, najpoželjnije 15±4 mPas, i naročito 15±2 mPas.
[0032] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, kompozicija ima viskoznost u opsegu od 30±28 mPas, poželjnije 30±20 mPas, poželjnije 30±16 mPas, poželjnije 30±12 mPas, najpoželjnije 30±8 mPas, i naročito 30±4 mPas.
[0033] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, kompozicija ima viskoznost u opsegu od 60±56 mPas, poželjnije 60±40 mPas, poželjnije 60±32 mPas, poželjnije 60±24 mPas, najpoželjnije 60±16 mPas, i naročito 60±8 mPas.
[0034] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, kompozicija ima viskoznost u opsegu od 120±112 mPas, poželjnije 120±80 mPas, poželjnije 120±64 mPas, poželjnije 120±48 mPas, najpoželjnije 120±32 mPas, i naročito 120±16 mPas.
[0035] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, kompozicija ima viskoznost u opsegu od 240±224 mPas, poželjnije 240±160 mPas, poželjnije 240±128 mPas, poželjnije 240±96 mPas, najpoželjnije 240±64 mPas, i naročito 240±32 mPas.
[0036] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, kompozicija ima viskoznost u opsegu od 500±400 mPas, poželjnije 500±300 mPas, poželjnije 500±200 mPas, poželjnije 500±150 mPas, najpoželjnije 500±100 mPas, i naročito 500±50 mPas.
[0037] Stručnjak zna kako da izmeri viskoznost farmaceutskih kompozicija. Poželjno, viskoznost je merena na sobnoj temperaturi.
[0038] Osim vode, kompozicija prema pronalasku može sadržati dodatne rastvarače.
[0039] Dodatni pogodni rastvarači uključuju sve fiziološki prihvatljive supstance koje su normalno tečne na ambijentalnoj ili sobnoj temepraturi. Poželjno, dodatni rastvarač je rastvorljiv u vodi ili se može mešati sa vodom. Dodatni rastvarači mogu se izabrati iz grupe koja se sastoji od propilen glikola, etanola, poli(etilen glikola) ili PEG, propilen karbonata, dietilen glikol monoetil etra, poloksamera, glikofurola, glicerola, i njihovih smeša.
[0040] Dodatni rastvarači uključuju tenzide (emulgujuća sredstva) i/ili masti.
[0041] U poželjnom primeru izvođenja, kompozicija sadrži tenzide. U poželjnom primeru izvođenja, kompozicija sadrži jedan tenzid. U sledećem poželjnom primeru izvođenja, kompozicija sadrži smešu dva ili više tenzida.
[0042] Poželjno, tenzid ima hidrofilnu-lipofilnu ravnotežu (HLB) od najmanje 10. Poželjnije, hidrofilna-lipofilna ravnoteža (HLB) je najmanje 12. Najpoželjnije, hidrofilna-lipofilna ravnoteža (HLB) je u opsegu od 14 i 16.
[0043] Tenzid može biti jonski tenzid, amfoterni tenzid ili nejonski tenzid.
[0044] U poželjnom primeru izvođenja, tenzid je jonski, naročito anjonski. Pogodni anjonski jonski tenzidi uključuju ali nisu ograničeni na natrijum lauril sulfat (natrijum dodecil sulfat), natrijum cetil stearil sulfat, natrijum dioktilsulfosukcinat (dokusat natrijum); i njihove odgovarajuće soli kalijuma ili kalcijuma.
[0045] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, tenzid je ne-jonski. Pogodni ne-jonski tenzidi uključuju ali nisu ograničeni na
- estri polioksietilen-sorbitan-masnih kiselina, npr. mono- i tri-lauril, palmitil, stearil i oleil estri, kao što je tip poznat pod nazivom "polisorbat" i komercijalno dostupan pod zaštićenim nazivom "Tween<®>" uključujući tenzide tween 20 [polioksietilen(20)sorbitan monolaurat], tween 40 [polioksietilen(20)sorbitan monopalmitat], 60 [polioksietilen(20)sorbitan monostearat], tween 65 [polioksietilen(20)sorbitan tristearat], tween 80 [polioksietilen(20)sorbitan monooleat], tween 85 [polioksietilen(20)sorbitan trioleat], tween 21 [polioksietilen(4)sorbitan monolaurat] i tween 81 [polioksietilen(5)sorbitan monooleat]; - estri polioksietilen-masnih kiselina, pri čemu masne kiseline poželjno imaju od oko 8 do oko 18 ugljenikovih atoma, npr. polioksietilen esteri 12-hidroksistearinske kiseline, kao što je tip poznat i komercijalno dostupan pod zaštićenim nazivom "Solutol<®>";
- polioksietilen estri alfa-tokoferol sukcinata, npr. D-alfa-tokoferil-PEG-1000-sukcinat(TPGS);
- poliglikozilni gliceridi, kao što su tipovi poznati i komercijalno dostupni pod zaštićenim nazivom "Gelucire®" i "Labrasol®";
- reakcioni proizvodi prirodnog ili hidrogenovanog ricinusovog ulja i etlen oksida kao što su različiti tečni tenzidi poznati i komercijalno dostupni pod zaštićenim nazivom "Cremophor®";
- estri glicerol masne kiseline, npr. mono- i tri-lauril, palmitil, stearil i oleil estri, kao što su na primer gliceril monooleat 40, poznat i komercijalno dostupan pod zaštićenim nazivom "Peceol®".
[0046] Primeri masti uključuju glicerol monostearat, glicerol monopalmitat, stearinsku kiselinu, diglikol stearat, glicerol trioleat, karnauba vosak, pčelinji vosak, cetilstearil alkohol i slično.
[0047] Poželjno, međiutim, voda je jedini tečni konstituent kompozicije prema pronalasku.
[0048] Kompozicija prema pronalasku je prilagođena za oralnu primenu. U ovom pogledu, oralna primena uključuje svaku primenu preko oralne šupljine kao što je peroralno, sublingvalno, bukalno, i slično. Poželjno, oralna primena ima svrhu sistemske primene tapentadola nakon gutanja.
[0049] Termin "farmaceutska kompozicija" uključuje bilo koji farmaceutski preparat ili formulaciju koja je prilagođena za primenu na čoveka ili životinju. Poželjno, kompozicija sadrži jedan ili više fiziološki prihvatljivih nosača, poželjno vodu, i/ili ekscipijente. Farmaceutska kompozicija može biti podjedinica farmaceutskog doznog oblika, npr. tečnog jezgra kapsule.
[0050] Poželjno, kompozicija prema pronalasku je puferovana, tj. sadrži jedan ili više pufera i puferskih sistema (tj. konjugovanih parova kiselina-baza), respektivno. Poželjni puferski sistemi su izvedeni iz sledećih kiselina: organske kiseline kao što su sirćetna kiselina, propionska kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, malonska kiselina, jabučna kiselina, mandelinska kiselina, limunska kiselina, vinska kiselina; ili neorganske kiseline kao što je fosforna kiselina. Limunska kiselina ili monohidrat limunske kiseline su naročito poželjni. Kada su puferski sistemi izvedeni iz bilo koje od prethodnih kiselina, puferski sistem se sastoji od pomenute kiseline i njene konjugovane baze.
[0051] Iznenađujuće je nađeno da antimikrobna aktivnost tapentadola zavisi od pH vrednosti.
[0052] Poželjno, kompozicija ima pH vrednost u opsegu od 3.0 do 6.5, poželjnije 3.0 do 6.0, poželjnije 3.0 do 5.5, poželjnije 3.0 do 5.0, najpoželjnije 3.2 do 4.8 i naročito 3.4 do 4.6. Više pH vrednosti su takođe moguće, npr.3.0 do 9.0, 3.0 do 8.5, 3.0 do 8.0 ili 3.0 do 7.5.
[0053] U poželjnom primeru izvođenja, kompozicija ima pH vrednost u opsegu od 3.0±1.4 ili 3.0±1.3, poželjnije 3.0±1.2 ili 3.0±1.1, poželjnije 3.0±1.0 ili 3.0±0.9, poželjnije 3.0±0.8 ili 3.0±0.7, poželjnije 3.0±0.6 ili 3.0±0.5, najpoželjnije 3.0±0.4 ili 3.0±0.3, i naročito 3.0±0.2 ili 3.0±0.1.
[0054] U poželjnom primeru izvođenja, kompozicija ima pH vrednost u opsegu od 3.5±1.4 ili 3.5±1.3, poželjnije 3.5±1.2 ili 3.5±1.1, poželjnije 3.5±1.0 ili 3.5±0.9, poželjnije 3.5±0.8 ili 3.5±0.7, poželjnije 3.5±0.6 ili 3.5±0.5, najpoželjnije 3.5±0.4 ili 3.5±0.3, i naročito 3.5±0.2 ili 3.5±0.1.
[0055] U poželjnom primeru izvođenja, kompozicija ima pH vrednost u opsegu od 4.0±1.4 ili 4.0±1.3, poželjnije 4.0±1.2 ili 4.0±1.1, poželjnije 4.0±1.0 ili 4.0±0.9, poželjnije 4.0±0.8 ili 4.0±0.7, poželjnije 4.0±0.6 ili 4.0±0.5, najpoželjnije 4.0±0.4 ili 4.0±0.3, i naročito 4.0±0.2 ili 4.0±0.1.
[0056] U poželjnom primeru izvođenja, kompozicija ima pH vrednost u opsegu od 4.5±1.4 ili 4.5±1.3, poželjnije 4.5±1.2 ili 4.5±1.1, poželjnije 4.5±1.0 ili 4.5±0.9, poželjnije 4.5±0.8 ili 4.5±0.7, poželjnije 4.5±0.6 ili 4.5±0.5, najpoželjnije 4.5±0.4 ili 4.5±0.3, i naročito 4.5±0.2 ili 4.5±0.1.
[0057] U poželjnom primeru izvođenja, kompozicija ima pH vrednost u opsegu od 5.0±1.4 ili 5.0±1.3, poželjnije 5.0±1.2 ili 5.0±1.1, poželjnije 5.0±1.0 ili 5.0±0.9, poželjnije 5.0±0.8 ili 5.0±0.7, poželjnije 5.0±0.6 ili 5.0±0.5, najpoželjnije 5.0±0.4 ili 5.0±0.3, i naročito 5.0±0.2 ili 5.0±0.1.
[0058] U poželjnom primeru izvođenja, kompozicija ima pH vrednost u opsegu od 5.5±1.4 ili 5.5±1.3, poželjnije 5.5±1.2 ili 5.5±1.1, poželjnije 5.5±1.0 ili 5.5±0.9, poželjnije 5.5±0.8 ili 5.5±0.7, poželjnije 5.5±0.6 ili 5.5±0.5, najpoželjnije 5.5±0.4 ili 5.5±0.3, i naročito 5.5±0.2 ili 5.5±0.1.
[0059] U poželjnom primeru izvođenja, kompozicija ima pH vrednost u opsegu od 6.0±1.4 ili 6.0±1.3, poželjnije 6.0±1.2 ili 6.0±1.1, poželjnije 6.0±1.0 ili 6.0±0.9, poželjnije 6.0±0.8 ili 6.0±0.7, poželjnije 6.0±0.6 ili 6.0±0.5, najpoželjnije 6.0±0.4 ili 6.0±0.3, i naročito 6.0±0.2 ili 6.0±0.1.
[0060] U poželjnom primeru izvođenja, kompozicija ima pH vrednost u opsegu od 6.5±1.4 ili 6.5±1.3, poželjnije 6.5±1.2 ili 6.5±1.1, poželjnije 6.5±1.0 ili 6.5±0.9, poželjnije 6.5±0.8 ili 6.5±0.7, poželjnije 6.5±0.6 ili 6.5±0.5, najpoželjnije 6.5±0.4 ili 6.5±0.3, i naročito 6.5±0.2 ili 6.5±0.1.
[0061] U poželjnom primeru izvođenja, kompozicija ima pH vrednost u opsegu od 7.0±1.4 ili 7.0±1.3, poželjnije 7.0±1.2 ili 7.0±1.1, poželjnije 7.0±1.0 ili 7.0±0.9, poželjnije 7.0±0.8 ili 7.0±0.7, poželjnije 7.0±0.6 ili 7.0±0.5, najpoželjnije 7.0±0.4 ili 7.0±0.3, i naročito 7.0±0.2 ili 7.0±0.1.
[0062] U poželjnom primeru izvođenja, kompozicija ima pH vrednost u opsegu od 7.5±1.4 ili 7.5±1.3, poželjnije 7.5±1.2 ili 7.5±1.1, poželjnije 7.5±1.0 ili 7.5±0.9, poželjnije 7.5±0.8 ili
1
7.5±0.7, poželjnije 7.5±0.6 ili 7.5±0.5, najpoželjnije 7.5±0.4 ili 7.5±0.3, i naročito 7.5±0.2 ili 7.5±0.1.
[0063] U poželjnom primeru izvođenja, kompozicija ima pH vrednost u opsegu od 8.0±1.4 ili 8.0±1.3, poželjnije 8.0±1.2 ili 8.0±1.1, poželjnije 8.0±1.0 ili 8.0±0.9, poželjnije 8.0±0.8 ili 8.0±0.7, poželjnije 8.0±0.6 ili 8.0±0.5, najpoželjnije 8.0±0.4 ili 8.0±0.3, i naročito 8.0±0.2 ili 8.0±0.1.
[0064] U poželjnom primeru izvođenja, kompozicija ima pH vrednost u opsegu od 8.5±1.4 ili 8.5±1.3, poželjnije 8.5±1.2 ili 8.5±1.1, poželjnije 8.5±1.0 ili 8.5±0.9, poželjnije 8.5±0.8 ili 8.5±0.7, poželjnije 8.5±0.6 ili 8.5±0.5, najpoželjnije 8.5±0.4 ili 8.5±0.3, i naročito 8.5±0.2 ili 8.5±0.1.
[0065] U poželjnom primeru izvođenja, kompozicija ima pH vrednost u opsegu od 9.0±1.4 ili 9.0±1.3, poželjnije 9.0±1.2 ili 9.0±1.1, poželjnije 9.0±1.0 ili 9.0±0.9, poželjnije 9.0±0.8 ili 9.0±0.7, poželjnije 9.0±0.6 ili 9.0±0.5, najpoželjnije 9.0±0.4 ili 9.0±0.3, i naročito 9.0±0.2 ili 9.0±0.1.
[0066] Poželjno, koncentracija pufera i puferskog sistema, respektivno, poželjno limunske kiseline ili njenog monohidrata, podešena je da se obezbedi dovoljan puferski kapacitet.
[0067] Poželjno, sadržaj pufera i puferskog sistema, respektivno, poželjno limunske kiseline ili njenog monohidrata, unutar je opsega od 0.0001 do 5.0 tež.-%, poželjnije 0.0005 do 4.5 tež.-%, poželjnije 0.001 do 4.0 tež.-%, poželjnije 0.005 do 3.5 tež.-%, najpoželjnije 0.01 do 3.0 tež.-% i naročito 0.05 do 2.5 tež.-%, na osnovu ukupne težine kompozicije.
[0068] U poželjnom primeru izvođenja, pufer i puferski sistem, respektivno, poželjno limunska kiselina ili njen monohidrat, ima koncentraciju unutar opsega od 1.0±0.6 mg/mL, poželjnije 1.0±0.5 mg/mL, poželjnije 1.0±0.4 mg/mL, poželjnije 1.0±0.3 mg/mL, najpoželjnije 1.0±0.2 mg/mL, i naročito 1.0±0.1 mg/mL, na osnovu ukupne zapremine kompozicije.
[0069] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, pufer i puferski sistem, respektivno, poželjno limunska kiselina ili njen monohidrat, ima koncentraciju unutar opsega od 1.5±0.6 mg/mL, poželjnije 1.5±0.5 mg/mL, poželjnije 1.5±0.4 mg/mL, poželjnije 1.5±0.3 mg/mL, najpoželjnije 1.5±0.2 mg/mL, i naročito 1.5±0.1 mg/mL, na osnovu ukupne zapremine kompozicije.
[0070] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, pufer i puferski sistem, respektivno, poželjno limunska kiselina ili njen monohidrat, ima koncentraciju unutar opsega od 2.0±0.6 mg/mL, poželjnije 2.0±0.5 mg/mL, poželjnije 2.0±0.4 mg/mL, poželjnije 2.0±0.3 mg/mL, najpoželjnije 2.0±0.2 mg/mL, i naročito 2.0±0.1 mg/mL, na osnovu ukupne zapremine kompozicije.
[0071] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, pufer i puferski sistem, respektivno, poželjno limunska kiselina ili njen monohidrat, ima koncentraciju unutar opsega od 2.5±0.6 mg/mL, poželjnije 2.5±0.5 mg/mL, poželjnije 2.5±0.4 mg/mL, poželjnije 2.5±0.3 mg/mL, najpoželjnije 2.5±0.2 mg/mL, i naročito 2.5±0.1 mg/mL, na osnovu ukupne zapremine kompozicije.
[0072] Stručnjaku je jasno da multiprotonske kiseline mogu formirati više od jednog puferskog sistema. Na primer, limunska kiselina je triprotonska kiselina tako da formira konjugovane parove kiselina-baza limunska kiselina-dihidrogencitrat, dihidrogencitrat-hidrogencitrat i hidrogencitrat-citrat. Drugim rečima, bilo koja limunska kiselina, dihidrogencitrat i hidrogencitrat može biti kiselina puferskog sistema sa konjugovanom bazom. Za svrhe specifikacije, ekspresioni "pufer i puferski sistem, respektivno" poželjno se odnosi na količinu oba, kiseline i njene konjugovane baze. Dodatno, stručnjaku je potpuno jasno da puferski sistem, npr. konjugat sistem limunska kiselina/natrijum dihidrogencitrat se može uspostaviti ili dodavanjem limunske kiseline i odgovarajuće količine natrijum hidroksida ili limunske kiseline i natrijum dihidrogencitrata kao takvih.
[0073] U poželjnom primeru izvođenja, sadržaj tapentadola je unutar opsega od 0.01 do 50 tež.-%, poželjnije 0.05 do 45 tež.-%, poželjnije 0.1 do 40 tež.-%, poželjnije 0.5 do 35 tež.-%, najpoželjnije 1.0 do 30 tež.-% i naročito 5.0 do 25 tež.-%, na osnovu ukupne težine kompozicije.
[0074] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, sadržaj tapentadola je unutar opsega od 0.0001 do 5.0 tež.-%, poželjnije 0.0005 do 4.5 tež.-%, poželjnije 0.001 do 4.0 tež.-%, poželjnije 0.005 do 3.5 tež.-%, najpoželjnije 0.01 do 3.0 tež.-% i naročito 0.05 do 2.5 tež.-%, na osnovu ukupne težine kompozicije. U poželjnom primeru izvođenja, sadržaj tapentadola je unutar opsega od 0.01 do 3.0 tež.-%, poželjnije 0.05 do 2.8 tež.-%, poželjnije 0.1 do 2.6 tež.-%, poželjnije 0.2 do 2.4 tež.-%, najpoželjnije 0.3 do 2.2 tež.-% i naročito 0.4 do 2.0 tež.-%, na osnovu ukupne težine kompozicije.
[0075] Poželjno, koncentracija tapentadola je jednaka ili ispod 200 mg/mL, poželjnije jednaka ili ispod 150 mg/mL, poželjnije jednaka ili ispod 100 mg/mL, poželjnije jednaka ili ispod 75 mg/mL, i najpoželjnije jednaka ili ispod 50 mg/mL, i naročito jednaka ili ispod 30 mg/mL, na osnovu ukupne zapremine kompozicije.
[0076] Poželjno, koncentracija tapentadola je unutar opsega od 0.5 do 200 mg/mL, poželjnije u opsegu od 1.0 do 150 mg/mL, poželjnije u opsegu od 1.5 do 100 mg/mL, poželjnije u opsegu od 2.0 do 75 mg/mL, najpoželjnije u opsegu od 2.5 do 50 mg/mL, i naročito u opsegu od 3.0 do 25 mg/mL na osnovu ukupne zapremine kompozicije.
[0077] U poželjnom primeru izvođenja, koncentracija tapentadola je jednaka ili ispod 20 mg/mL, na osnovu ukupne zapremine kompozicije.
[0078] Nađeno je da antimikrobni efekat tapentadola, njegov efekat kao konzervansa, je funkcija pH vrednosti. Stoga, na datoj pH vrednosti određena minimalna koncentracija tapentadola je već dovoljna da bi se postigao željeni efekat konzervansa, dok na drugoj pH vrednosti druga minimalna koncentracija tapentadola je neophodna da bi se postigao isti efekat konzervansa. Ova minimalna koncentracija za datu pH vrednost može se odrediti rutinskim eksperimentisanjem.
[0079] U poželjnom primeru izvođenja, koncentracija tapentadola je unutar opsega od 20±6 mg/mL, poželjnije 20±5 mg/mL, poželjnije 20±4 mg/mL, poželjnije 20±3 mg/mL, najpoželjnije 20±2 mg/mL, i naročito 20±1 mg/mL, na osnovu ukupne zapremine kompozicije.
[0080] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, koncentracija tapentadola je unutar opsega od 17.5±6 mg/mL, poželjnije 17.5±5 mg/mL, poželjnije 17.5±4 mg/mL, poželjnije 17.5±3 mg/mL, najpoželjnije 17.5±2 mg/mL, i naročito 17.5±1 mg/mL, na osnovu ukupne zapremine kompozicije.
[0081] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, koncentracija tapentadola je unutar opsega od 15±6 mg/mL, poželjnije 15±5 mg/mL, poželjnije 15±4 mg/mL, poželjnije 15±3 mg/mL, najpoželjnije 15±2 mg/mL, i naročito 15±1 mg/mL, na osnovu ukupne zapremine kompozicije.
[0082] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, koncentracija tapentadola je unutar opsega od 12.5±6 mg/mL, poželjnije 12.5±5 mg/mL, poželjnije 12.5±4 mg/mL, poželjnije 12.5±3 mg/mL, najpoželjnije 12.5±2 mg/mL, i naročito 12.5±1 mg/mL, na osnovu ukupne zapremine kompozicije.
1
[0083] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, koncentracija tapentadola je unutar opsega od 10±6 mg/mL, poželjnije 10±5 mg/mL, poželjnije 10±4 mg/mL, poželjnije 10±3 mg/mL, najpoželjnije 10±2 mg/mL, i naročito 10±1 mg/mL, na osnovu ukupne zapremine kompozicije.
[0084] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, koncentracija tapentadola je unutar opsega od 7.5±6 mg/mL, poželjnije 7.5±5 mg/mL, poželjnije 7.5±4 mg/mL, poželjnije 7.5±3 mg/mL, najpoželjnije 7.5±2 mg/mL, i naročito 7.5±1 mg/mL, na osnovu ukupne zapremine kompozicije.
[0085] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, koncentracija tapentadola je unutar opsega od 4±3 mg/mL, poželjnije 4±2.5 mg/mL, poželjnije 4±2 mg/mL, poželjnije 4±1.5 mg/mL, najpoželjnije 4±1 mg/mL, i naročito 4±0.5 mg/mL, na osnovu ukupne zapremine kompozicije.
[0086] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, koncentracija tapentadola je jednaka ili iznad 20 mg/mL, na osnovu ukupne zapremine kompozicije.
[0087] U poželjnom primeru izvođenja, koncentracija tapentadola je unutar opsega od 22.5±6 mg/mL, poželjnije 22.5±5 mg/mL, poželjnije 22.5±4 mg/mL, poželjnije 22.5±3 mg/mL, najpoželjnije 22.5±2 mg/mL, i naročito 22.5±1 mg/mL, na osnovu ukupne zapremine kompozicije.
[0088] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, koncentracija tapentadola je unutar opsega od 25±6 mg/mL, poželjnije 25±5 mg/mL, poželjnije 25±4 mg/mL, poželjnije 25±3 mg/mL, najpoželjnije 25±2 mg/mL, i naročito 25±1 mg/mL, na osnovu ukupne zapremine kompozicije.
[0089] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, koncentracija tapentadola je unutar opsega od 27.5±6 mg/mL, poželjnije 27.5±5 mg/mL, poželjnije 27.5±4 mg/mL, poželjnije 27.5±3 mg/mL, najpoželjnije 27.5±2 mg/mL, i naročito 27.5±1 mg/mL, na osnovu ukupne zapremine kompozicije.
[0090] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, koncentracija tapentadola je unutar opsega od 30±6 mg/mL, poželjnije 30±5 mg/mL, poželjnije 30±4 mg/mL, poželjnije 30±3 mg/mL, najpoželjnije 30±2 mg/mL, i naročito 30±1 mg/mL, na osnovu ukupne zapremine kompozicije.
[0091] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, koncentracija tapentadola je unutar opsega od 32.5±6 mg/mL, poželjnije 32.5±5 mg/mL, poželjnije 32.5±4 mg/mL, poželjnije 32.5±3 mg/mL, najpoželjnije 32.5±2 mg/mL, i naročito 32.5±1 mg/mL, na osnovu ukupne zapremine kompozicije.
[0092] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, koncentracija tapentadola je unutar opsega od 35±6 mg/mL, poželjnije 35±5 mg/mL, poželjnije 35±4 mg/mL, poželjnije 35±3 mg/mL, najpoželjnije 35±2 mg/mL, i naročito 35±1 mg/mL, na osnovu ukupne zapremine kompozicije.
[0093] Za svrhe specifikacije, "konzervans" se poželjno odnosi na bilo koju supstancu koja se obično dodaje farmaceutskim kompozicijama da bi se konzervisale protiv degaradacije mikroorganizmima ili rasta mikroorganizama. U ovom pogledu, rast mikroorganizama tipično igra esencijalnu ulogu, tj. konzervans služi glavnoj svrsi da se izbegne kontaminacija mikroorganizmima. Kao sporedni aspekt, može takođe biti poželjno da se izbegne bilo koji efekat mikroba na aktivne sastojke i ekscipijente, respektivno, tj. da se izbegne degradacija mikrobima.
[0094] Reprezentativni primeri konzervansa uključuju benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorid, benzojevu kiselinu, natrijum benzoat, benzil alkohol, bronopol, cetrimid, cetilpiridinijum hlorid, hlorheksidin, hlorbutanol, hlorokrezol, hlorooksilenol, krezol, etil alkohol, glicerin, heksetidin, imidureu, fenol, fenoksietanol, feniletil alkohol, fenilmerkuri nitrat, propilen glikol, natrijum propionat, timerosal, metil paraben, etil paraben, propil paraben, butil paraben, izobutil paraben, benzil paraben, sorbinsku kiselinu, i kalijum sorbat. Natrijum benzoat je naročito poželjan.
[0095] Za svrhu specifikacije, poželjno je razlikovati rok trajanja i stabilnost pri upotrebi. Rok trajanja poželjno se odnosi na stabilnost pri skladištenju zatvorenog spremnika farmaceutske kompozicije. Stabilnost pri upotrebi poželjno se odnosi na spremnik koji sadrži preparat sa višestrukim dozama koji je upotrebljen prvi put. Tipično, rok trajanja preparata sa višestrukim dozama je mnogo duži od njegove stabilnosti pri upotrebi.
[0096] Kompozicija dodatno sadrži konzervans, koji je poželjno izabran iz grupe koja se sastoji od benzalkonijum hlorida, benzetonijum hlorida, benzojeve kiseline, natrijum benzoata, benzil alkohola, bronopola, cetrimida, cetilpiridinijum hlorida, hlorheksidina, hlorbutanola, hlorokrezola, hloroksilenola, krezola, atil alkohola, glicerina, heksetidina, imiduree, fenola, fenoksietanola, feniletil alkohola, fenilživa nitrata, propilen glikola, natrijum propionata,
1
timerosala, metil parabena, etil parabena, propil parabena, butil parabena, izobutil parabena, benzil parabena, sorbinske kiseline i kalijum sorbata.
[0097] Iznenađujuće je nađeno da vodeni rastvori kompozicija tapentadola koje sadrže natrijum benzoat pokazuju niže smanjenje konzervansa na 50 °C i manje proizvoda degradacije u poređenju sa vodenim rastvorima kompozicija tapentadola koje sadrže parabene.
[0098] Stoga, natrijum benzoat je naročito poželjan konzervans prema pronalasku.
[0099] Poželjno, sadržaj konzervansa je najviše 5.0 tež.-%, poželjnije najviše 4.0 tež.-%, još poželjnije najviše 3.0 tež.-%, još poželjnije najviše 2.0 tež.-%, najpoželjnije najviše 1.0 tež.-% i naročito najviše 0.5 tež.-%, na bazi ukupne težine kompozicije.
[0100] U poželjnom primeru izvođenja, konzervans, poželjno benzojeva kiselina ili njena so, ima koncentraciju unutar opsega od 1.0±0.6 mg/mL, poželjnije 1.0±0.5 mg/mL, još poželjnije 1.0±0.4 mg/mL, još poželjnije 1.0±0.3 mg/mL, najpoželjnije 1.0±0.2 mg/mL i naročito 1.0±0.1 mg/mL, na bazi ukupne zapremine kompozicije.
[0101] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, konzervans, poželjno benzojeva kiselina ili njena natrijumova so, ima koncentraciju unutar opsega od 1.5±0.6 mg/mL, poželjnije 1.5±0.5 mg/mL, još poželjnije 1.5±0.4 mg/mL, još poželjnije 1.5±0.3 mg/mL, najpoželjnije 1.5±0.2 mg/mL i naročito 1.5±0.1 mg/mL, na bazi ukupne zapremine kompozicije.
[0102] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, konzervans, poželjno benzojeva kiselina ili njena natrijumova so, ima koncentraciju unutar opsega od 2.0±0.6 mg/mL, poželjnije 2.0±0.5 mg/mL, još poželjnije 2.0±0.4 mg/mL, još poželjnije 2.0±0.3 mg/mL, najpoželjnije 2.0±0.2 mg/mL i naročito 2.0±0.1 mg/mL, na bazi ukupne zapremine kompozicije.
[0103] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, konzervans, poželjno benzojeva kiselina ili njena natrijumova so, ima koncentraciju unutar opsega od 2.5±0.6 mg/mL, poželjnije 2.5±0.5 mg/mL, poželjnije 2.5±0.4 mg/mL, poželjnije 2.5±0.3 mg/mL, najpoželjnije 2.5±0.2 mg/mL, i naročito 2.5±0.1 mg/mL, na osnovu ukupne zapremine kompozicije.
[0104] U poželjnom primeru izvođenja, relativni težinski odnos tapentadola prema konzervansu je unutar opsega od 10:1 do 0.25:1, poželjnije 9:1 do 0.33:1, poželjnije 8:1 do 0.5:1, poželjnije
1
7:1 do 0.66:1, najpoželjnije 6:1 do 0.75:1 i naročito 5:1 do 1:1. Poželjno, relativni težinski odnos tapentadola prema konzervansu je unutar opsega od 5:1 do 1:1, poželjnije 4.5:1 do 1:1, poželjnije 4:1 do 1:1, poželjnije 3.5:1 do 1:1, najpoželjnije 3:1 do 1:1 i naročito 2.5:1 do 1:1.
[0105] Poželjno, zbir koncentracije tapentadola i koncentracije konzervansa je jednak ili ispod 50 mg/mL, poželjno jednak ili ispod 20 mg/mL, na osnovu ukupne zapremine kompozicije.
[0106] U poželjnom primeru izvođenja, zbir koncentracije tapentadola i koncentracije konzervansa je unutar opsega od 4.0±3.5 mg/mL, poželjnije 4.0±3.0 mg/mL, poželjnije 4.0±2.5 mg/mL, poželjnije 4.0±2.0 mg/mL, najpoželjnije 4.0±1.5 mg/mL, i naročito 4.0±1.0 mg/mL, na osnovu ukupne zapremine kompozicije.
[0107] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, zbir koncentracije tapentadola i koncentracije konzervansa je unutar opsega od 6.0±3.5 mg/mL, poželjnije 6.0±3.0 mg/mL, poželjnije 6.0±2.5 mg/mL, poželjnije 6.0±2.0 mg/mL, najpoželjnije 6.0±1.5 mg/mL, i naročito 6.0±1.0 mg/mL, na osnovu ukupne zapremine kompozicije.
[0108] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, zbir koncentracije tapentadola i koncentracije konzervansa je unutar opsega od 8.0±3.5 mg/mL, poželjnije 8.0±3.0 mg/mL, poželjnije 8.0±2.5 mg/mL, poželjnije 8.0±2.0 mg/mL, najpoželjnije 8.0±1.5 mg/mL, i naročito 8.0±1.0 mg/mL, na osnovu ukupne zapremine kompozicije.
[0109] Sadržaj konzervansa je najviše 90%, poželjnije najviše 80%, još poželjnije najviše 70%, još poželjnije najviše 60%, najpoželjnije najviše 50% i naročito najviše 40% od sadržaja koji bi bio potreban prema Ph. Eur. u cilju dovoljnog očuvanja farmaceutske kompozicije u odsustvu tapentadola.
[0110] Poželjno, kompozicija prema pronalasku ispoljava antimikrobijalnu robusnost koja je u skladu sa zahtevima Ph. Eur., poželjno u njenoj verziji za 2010. Poželjno, antimikrobijalna robusnost je postignuta protiv E. coli, S. aureus, Ps. Aeruginosa, S. spp., C. albicans i/ili A. niger, poželjno zadovoljavajući zahtev za log redukciju od 1 posle 14 i da nema povećanja posle 28 dana. U naročito poželjnom primeru izvođenja, antimikrobijalna robusnost je postignuta protiv bakterija koje zadovoljavaju zahtev za log redukcijom od 3 posle 14 dana i protiv buđi i kvasca log redukcije od 1 posle 14 dana.
1
[0111] Poželjno, kompozicija prema pronalasku pokazuje rok trajanja pod ubrzanim uslovima skladištenja od najmanje 1 mesec, poželjnije najmanje 2 meseca, poželjnije najmanje 3 meseca, poželjnije najmanje 4 meseca, najpoželjnije najmanje 5 meseci i naročito najmanje 6 meseci. Poželjno, rok trajanja je određen prema Ph. Eur., naročito kao što je opisano u eksperimentalnom delu. Ubrzani uslovi skladištenja poželjno označavaju 40°C/75% RH.
[0112] Poželjno, kompozicija prema pronalasku pokazuje rok trajanja pod ambijentalnim uslovima od najmanje 6 meseci, poželjnije najmanje 12 meseci, poželjnije najmanje 15 meseci, poželjnije najmanje 18 meseci, najpoželjnije najmanje 21 mesec i naročito najmanje 24 meseci.
[0113] Poželjno, kompozicija prema pronalasku je preparat sa višestrukom dozom koji pokazuje stabilnost pri upotrebi pod ambijentalnim uslovima od najmanje 1 nedelje, poželjnije najmanje 2 nedelje, poželjnije najmanje 3 nedelje, poželjnije najmanje 4 nedelje, najpoželjnije najmanje 5 nedelje i naročito najmanje 6 nedelja.
[0114] Poželjno, kompozicija prema pronalasku tečna ili polutečna.
[0115] Poželjno, kompozicija prema pronalasku je izabrana iz grupe koja se sastoji od sirupa, kapi, rastvora, disperzija, suspenzija i emulzija. Emulzije mogu biti tipa o/w (ulje-u-vodi) ili w/o (voda-u-ulju).
[0116] Kada je farmaceutska kompozicija rastvor, ona se može izabrati iz grupe koja se sastoji od aromatičnih voda, vodenih rastvora kiselina, razblaženih kiselina, kupki, klistira, tečnosti za grgoljenje, vodica za usta, sokova, i irigacionih rastvora.
[0117] Poželjno, kompozicija pripada grupi slatkih i drugih viskoznih vodenih rastvora koji obuhvataju sirupe, medove, mucilaga, i žele.
[0118] Drugi primeri kompozicija prema pronalasku uključuju kolodione, eliksire, glicerine, linimente i alkohole.
[0119] U poželjnom primeru izvođenja, kompozicija prema pronalasku je emulzija, poželjno izabrana od grupe koja se sastoji od konvencionalnih emulzija, višestrukih emulzija, mikroemulzija i lipozoma.
1
[0120] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, kompozicija prema pronalasku je suspenzija, poželjno izabrana iz grupe koja se sastoji od suspenzija sa produženim dejstvom, gelova i magmi i losiona.
[0121] Poželjno, kompozicija je oblik sa višestrukom dozom, tj. prilagođena za više od jedne primene.
[0122] Za svrhu specifikacije "višestruka doza" poželjno označava da kompozicija obuhvata više od jedne jedinice doze.
[0123] Na primer, kada je kompozicija oralni rastvor višestruke doze, njena ukupna zapremina je veća od zapremine koje se tipično primenjuje oralno odjednom. Umesto toga, oralni rastvor sa višestrukom dozom je prilagođen da se podeli u više doznih jedinica koje treba se primene tokom intervala tretmana koji tipično obuhvata nekoliko dana. Na primer, kada višestruka oralna doza oblika sa višestrukom dozom koji se nalazi u spremniku ima ukupnu zapreminu od 250 mL i prepisana dozna jedinica je 25 mL jednom dnevno, na dan 1 intervala tretmana pacijent uzima 25 mL tako da 225 mL ostaje u spremniku; na dan 2 intervala tretmana pacijent uzima dodatnih 25 mL tako da 200 mL ostaje u spremniku; i tako dalje, do dana 10 cela količina je uzeta od strane pacijenta.
[0124] U poželjnom primeru izvođenja kompozicija prema pronalasku je spremna za upotrebu, tj. ne zahteva određene korake tretmana kao što je rastvaranje u rastvaraču pre nego što se može oralno primeniti na pacijenta.
[0125] Stručnjak prepoznaje da vodeni rastvor kompozicije prema pronalasku može biti alternativno komercijalizovan kao prekursor u obliku suvog praška koji treba rastvoriti ili dispergovati u odgovarajućoj količini vode pre prve upotrebe.
[0126] Poželjno, kompozicija prema pronalasku dodatno sadrži komponentu za poboljšanje ukusa.
[0127] U poželjnom primeru izvođenja, komponenta za poboljšanje ukusa sadrži najmanje jedan zaslađivač, poželjno izabran iz grupe koja sadrži ciklamat (E 952), saharin (E 954) ili natrijum saharin, aspartam (E 951), sukralozu (E 955), neotam, taumatin (E 957), neohesperidin (E 959), acesulfam kalijum (acesulfam K, E 950) i acesulfam-aspartam so (E 962), i sorbitol (E 420).
1
Sukraloza je naročito poželjna.
[0128] Poželjno, sadržaj zaslađivača je u količini do poželjno ≤ 20% po tež., poželjnije ≤ 15% po tež., poželjnije ≤ 10% po tež., najpoželjnije ≤ 5.0% po tež., i naročito ≤ 1.0%, na osnovu ukupne težine kompozicije.
[0129] U poželjnom primeru izvođenja, koncentracija zaslađivača, poželjno sukraloze, je unutar opsega od 2.0±1.5 mg/mL, poželjnije 2.0±1.25 mg/mL, poželjnije 2.0±1.0 mg/mL, poželjnije 2.0±0.75 mg/mL, najpoželjnije 2.0±0.5 mg/mL, i naročito 2.0±0.25 mg/mL, na osnovu ukupne zapremine kompozicije.
[0130] U poželjnom primeru izvođenja, koncentracija zaslađivača, poželjno sukraloze, je unutar opsega od 2.5±1.5 mg/mL, poželjnije 2.5±1.25 mg/mL, poželjnije 2.5±1.0 mg/mL, poželjnije 2.5±0.75 mg/mL, najpoželjnije 2.5±0.5 mg/mL, i naročito 2.5±0.25 mg/mL, na osnovu ukupne zapremine kompozicije.
[0131] U poželjnom primeru izvođenja, komponenta za poboljšanje ukusa sadrži najmanje jedan aromatizer. Aromatizeri su poznati stručnjacima. U ovom kontekstu, referenca može biti, na primer, European Commission: Decision of the Commission concerning a register of flavouring agents used in or on foodstuffs, od 23. februara 1999; poslednja konsolidovana verzija od 29.03.06. Prirodne ili identične prirodnim arome voća su naročito poželjne. Primeri pogodnih aromatizera su ukus narandže, ukus krvave narandže, ukus limuna, ukus limete, ukus grejpfruta, ukus jagode, ukus maline, ukus crne ribizle, ukus crvene ribizle, ukus ananasa, ukus borovnice, ukus trešnje, ukus lazarkinje, ukus vanile i njihove smeše, kao što je ukus šumskog voća ili jagoda-vanila ukus. Naročito je poželjan ukus maline.
[0132] U poželjnom primeru izvođenja, koncentracija aromatizera, poželjno ukusa maline, je unutar opsega od 2.0±1.5 mg/mL, poželjnije 2.0±1.25 mg/mL, poželjnije 2.0±1.0 mg/mL, poželjnije 2.0±0.75 mg/mL, najpoželjnije 2.0±0.5 mg/mL, i naročito 2.0±0.25 mg/mL, na osnovu ukupne zapremine kompozicije.
[0133] Kompozicije mogu uključiti jedan ili više dodatnih ekscipijenata izabranih iz grupe koja sadrži ovlaživače, sredstva za stvaranje emulzije, izotonična sredstva, surfaktant komponente, sredstva za povećanje rastvorljivosti, sredstva za zgušnjavanje, boje, i antioksidantne komponente.
2
[0134] Ovlaživač ili surfaktant komponenta može biti uključena u tečne kompozicije predmetnog pronalaska tako da, kada se koristi, uključuje jedno ili više kvaternarnih amonijum jedinjenja, kao što su benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorid i cetilpiridinijum hlorid; TPGS, dioktil natrijum sulfosukcinat; polioksietilen alkilfenil etre, kao što su nonoksinol 9, nonoksinol 10, i oktoksinol 9; poloksamere (polioksietilen i polioksipropilen blok kopolimere); polioksietilen gliceride i ulja masnih kiselina, kao što su polioksietilen (8) kaprilni/dekanski mono i digliceridi, polioksietilen (35) ricinusovo ulje i polioksietilen (40) hidrogenovano ricinusovo ulje; polioksietilen alkil etri, kao što je polioksietilen (20) cetostearil etar; polioksietilen estri masne kiseline, kao što je polioksietilen (40) stearat; polioksietilen sorbitan estri, kao što je polisorbat 20 i polisorbat 80; propilen glikol estri masne kiseline, kao što je propilen glikol laureat; natrijum lauril sulfat; masne kiseline i njihove soli, kao što je oleinska kiselina, natrijum oleat i trietanolamin oleat; gliceril estri masne kiseline, na primer gliceril monostearat; sorbitan estri, kao što je sorbitan monolaurat, sorbitan monooleat, sorbitan monopalmitat i sorbitan monostearat; tiloksapol; lecitin; stearil trietanolamin; laurilaminopropionska kiselina; i njihove smeše. Takva surfaktant komponenta ili ovlaživač, ukoliko je prisutan, tipično će zajedno formirati oko 0.25 tež.-% do oko 15 tež.-%, poželjno oko 0.4 tež.-% do oko 10 tež.-%, i poželjnije oko 0.5 tež.-% do oko 5 tež.-%, ukupne težine kompozicije.
[0135] Sredstvo za zgušnjavanje ili sredstvo koje poboljšava viskoznost može se uključiti da se generalno zgusne tečna kompozicija, koja tipično poboljšava ukus kompozicije u ustima, i/ili pomaže da se obloži omotač gastrointestinalnog trakta. Dok bilo koje pogodno sredstvo za zgušnjavanje može da se uključi u kompozicije predmetnog pronalaska, poželjno sredstvo za zgušnjavanje, kada je korišćeno, uključuje jedno ili više od akacija, bentonit alginske kiseline, karbomer, karboksimetilceluloza kalcijum ili natrijum, cetostearil alkohol, metil celuloza, etilceluloza, glicerin, želatin guar guma, hidroksietilceluloza, hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, maltodekstrin, polivinil alkohol, povidon, propilen karbonat, propilen glikol alginat, natrijum alginat, natrijum skrob glikolat, skrob tragant, i ksantan guma, i bilo koja njihova kombinacija. Poželjnija sredstva za zgušnjavanje su glicerin, hidroksipropilmetilceluloza, i ksantan guma, i bilo koja njihova kombinacija. Takvo sredstvo za zgušnjavanje, ukoliko je prisutno, tipično će formirati oko 0.1 tež.-% do 20 tež.-%, poželjno oko 0.3 tež.-% do oko 15 tež.-%, i poželjnije oko 0.5 tež.-% do 4 tež.-%, ukupne težine kompozicije.
[0136] Sredstvo za bojenje, kada je uključeno, može obezbediti kompozicijama estetski kvalitetniji i/ili prepoznatljiv izgled. Sredstva za bojenje poželjna za uključivanje u predmetni pronalazak uključuju jedan ili više sintetičkih organskih aditiva hrani rastvorljivih u vodi (npr., boje za hranu kao što je crvena boja za hranu br.2 i 3, žuta boja za hranu br.4 i 5 i plava boja za hranu br. 1 i 2), boje nerastvorljive u vodi (npr., soli aluminijuma prethodnih sintetičkih organskih aditiva hrani rastvorljivih u vodi, itd.), i prirodni pigmenti (npr., beta-karoten, hlorofil, gvožđe oksid crvena, itd.). Takvo sredstvo za bojenje, ukoliko je prisutno, tipično će formirati oko 0.001 tež.-% do oko 1 tež.-%, poželjno oko 0.001 tež.-% do oko 0.5 tež.-%, i poželjnije oko 0.0075 tež.-% do oko 0.25 tež.-%, ukupne težine kompozicije.
[0137] Primeri pogodnih antioksidant komponenti, ukoliko su korišćene, uključuju jedno ili više od sledećeg: sulfiti; askorbinska kiselina; askorbati, kao što je natrijum askorbat, kalcijum askorbat, ili kalijum askorbat; askorbil palmitat; fumarna kiselina; etilen diamin tetrasirćetna kiselina (EDTA) ili njene natrijumove ili kalcijumove soli; tokoferol; galati, kao što je propil galat, oktil galat, ili dodecil galat; vitamin E; i njihove smeše. Antioksidant komponente obezbeđuju dugoročnu stabilnost tečnim kompozicijama. Dodavanje antioksidant komponente može pomoći poboljšanju i osigurati stabilnost kompozicijama i učiniti kompozicije stabilnim čak i nakon šest meseci na 40 °C. Pogodna količina antioksidant komponente, ukoliko je prisutna, je oko 0.01 tež.-% do oko 3 tež.-%, poželjno oko 0.05 tež.-% do oko 2 tež.-%, ukupne težine kompozicije.
[0138] Sredstva za povećanje rastvorljivosti i sredstva za stvaranje emulzije mogu se uključiti da olakšaju uniformniju disperziju aktivnog sastojka ili drugog ekscipijenta koji nije generalno rastvorljiv u tečnom nosaču. Primeri pogodnog sredstva za stvaranje emulzije, ukoliko su korišćena, uključuju, na primer, želatin, žumance jaja, kazein, holesterol, akacija, tragant, hondrus, pektin, metil celuloza, karbomer, cetostearil alkohol, cetil alkohol, i njihove smeše. Primeri pogodnog sredstva za povećanje rastvorljivosti uključuju glikol, glicerin, D-manitol, trehaloza, benzil benzoat, etanol, trisaminometan, holesterol, trietanolamin, natrijum karbonat, natrijum citrat, natrijum salicilat, natrijum acetat, i njihove smeše. Poželjno, sredstvo za povećanje rastvorljivosti uključuje glicerin. Sredstvo za povećanje rastvorljivosti ili sredstvo za stvaranje emulzije je/su generalno prisutna u količini dovoljnoj da rastvori ili disperguje aktivni sastojak, tj. tapentadol, u nosaču. Tipične količine kada su sredstvo za povećanje rastvorljivosti ili sredstvo za stvaranje emulzije uključeni su od oko 1 tež.-% do oko 80 tež.-%, poželjno oko 20 tež.-% do oko 65 tež.-%, and poželjnije oko 25 tež.-% do oko 55 tež.-%, ukupne težine kompozicije.
[0139] Pogodno sredstvo za postizanje izotoničnosti, ukoliko je korišćeno, uključuje natrijum hlorid, glicerin, D-manitol, D-sorbitol, glukozu, i njihove smeše. Pogodna količina sredstva za postizanje izotoničnosti, kada je uključeno, je tipično oko 0.01 tež.-% do oko 15 tež.-%, poželjnije oko 0.3 tež.-% do oko 4 tež.-%, and poželjnije oko 0.5 tež.-% do oko 3 tež.-%, ukupne težine kompozicije.
[0140] Kompozicije E1 do E8 su rezimirane ovde u tabeli u nastavku. Samo kompozicije koje dodatno sadrže konzervans su deo pronalaska za koji se traži zaštita.
2
[0141] Kompozicije F1 do F8 su rezimirane ovde u tabeli u nastavku. Samo kompozicije koje dodatno sadrže konzervans su deo pronalaska za koji se traži zaštita.
[0142] Dodatni aspekt pronalaska odnosi se na farmaceutski dozni oblik koji sadrži farmaceutsku kompoziciju prema pronalasku. Svi poželjni primeri izvođenja koji su prethodno opisani u vezi sa kompozicijom prema pronalasku takođe se primenjuju na dozni oblik prema pronalasku.
[0143] Poželjno, dozni oblik je izabran iz grupe koja se sastoji od oralnih rastvora, oralnih
2
gelova, suspenzija, emulzija, kapsula punjenih tečnošću ili gelom, lozengi punjenih tečnošću, doznih uređaja sa merenom tečnošću, atomizera, nebulizera, sprejeva, i jestivih kapsula koje oslabađaju tečnost.
[0144] U poređenju sa čvrstim doznim oblicima, tečni dozni oblici imaju nekoliko prednosti. One mogu biti tačne doze, npr. prema telesnoj težini pacijenata, koja može biti naročito važna kod pedijatrijskih pacijenata. Dodatno, one se mogu primeniti putem sondi, npr. kada je pacijent mlad ili ima problema sa gutanjem.
[0145] Dodatno, tečni dozni oblici imaju tendenciju bržeg oslobađanja, tj. koncentracija aktivnog sastojka u serumu ili plazmi se povećava brže nego nakon primene čvrstog doznog oblika (rapidni početak dejstva), čak i ukoliko je čvrsti dozni oblik kvalifikovan kao dozni oblik sa neposrednim oslobađanjem (IR). Takav rapidni početak dejstva je naročito poželjan u tretmanu bola, jer oslobađanje od bola treba da bude postignuto što je najbrže moguće.
[0146] Poželjno, dozni oblik prema pronalasku je prilagođen za primenu jednom dnevno, dva puta dnevno, tri puta dnevno, četiri puta dnevno, pet puta dnevno, šest puta dnevno ili čak ćešće.
[0147] U poželjnom primeru izvođenja dozni oblik prema pronalasku je prilagođen za primenu na pedijatrijske pacijente. Za svrhe specifikacije, pedijatrijski pacijenti poželjno obuhvataju novorođenčad, decu, i adolescente. Poželjno gornja starosna granica takvih pacijenata je 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 ili 21.
[0148] U tom pogledu iznenađujuće osobine konzervansa tapentadola su čak još korisnije, jer vlasti za odobravanje lekova su postavile striktnije standarde za prisustvo konzervansa u medikamentima za pedijatrijske pacijente. Dodatno, kako je tapentadol pogodan za tretiranje bola kod pacijenata koji boluju od ozbiljnih bolesti, npr. za tretiranje bola kod kancera, takvi pacijenti uključujući pedijatrijske pacijente su obično istovremeno tretirani sa drugim medikamentima, npr. hempterapeuticima, koji imaju teške sporedne efekte. Pod ovim okolnostima, još je poželjnije ne izlagati takve pedijatrijske pacijente konzervansima, ukoliko se mogu izbeći.
[0149] Dodatni aspekt pronalaska se odnosi na farmaceutsku kompoziciju prema pronalasku kao što je prethodno opisana ili farmaceutski dozni oblik prema pronalasku kao što je opisano prethodno za upotrebu u tretmanu bola.
2
[0150] Dodatni aspekt pronalaska se odnosi na upotrebu tapentadola za proizvodnju farmaceutske kompozicije prema pronalasku kao što je prethodno opisano ili farmaceutskog doznog oblika prema pronalasku kao što je prethodno opisano za tretman bola.
[0151] Poželjno, bol je izabran iz grupe koja se sastoji od inflamatornog bola, neuropatskog bola, akutnog bola, hroničnog bola, visceralnog bola, bola kod migrene i bola kod kancera.
[0152] Dodatno je opisana upotreba tapentadola ili njegove fiziološki prihvatljive soli kao konzervansa.
[0153] Sledeći primeri dodatno ilustruju pronalazak ali ih ne treba shvatiti kao ograničavajuće za njegov obim.
Primer 1:
Određivanje antimikrobne efektivne koncentracije tapentadol hidrohlorida
[0154] U inicijalnim studijama je otkriveno da tapentadol hidrohlorid na koncentraciji od 10 mg/mL slobodne baze pokazuje visoku antimikrobnu aktivnost i visoku aktivnost protiv kvasca. Aktivnost protiv plesni (Aspergillus niger) je niža ali još uvek unutar granica zahteva Pharm. Eur. Aktivnost tapentadol hidrohlorida protiv Aspergillus niger je procenjena na nižim koncentracijama leka i na pH 4.0 i 5.0 u formulacijama koje sadrže limunsku kiselinu kao puferski sitem i hlorovodoničnu kiselinu i natrijum hidroksid za podešavanje pH.
Rezultati:
[0155] Na pH 5 postoji bolja antimikrobna aktivnost tapentadol hidrohlorida nego na pH 4 nakon 14 i 28 dana (videti Tabelu 1).
Tabela 1 log smanjenje Aspergillus niger 14 i 28 dana nakon inokulacije
2
[0156] Zahtevi Pharm. Eur. za oralne rastvore (log smanjenje od 1 nakon 14 i bez povećanja nakon 28 dana kada je u pitanju A. niger) su ispunjeni na pH 4 za tapentadol koncentracije jednake ili iznad 8 mg/mL i na pH 5 za koncentracije jednake ili iznad 4 mg/mL.
Zaključak:
[0157] Na pH 4 minimalna koncentracija od 8 mg/mL tapentadola je potrebna da bi se ispunili zahtevi Eur. Pharm. u odnosu na Aspergillus niger. Postoji limit koncentracije od 4-8 mg/mL za antimikrobnu efikasnost tapentadola u zavisnosti od pH.
Primer 2:
Testiranje antimikrobne robusnosti 20 mg/mL oralnog rastvora tapentadola
[0158] 20 mg/mL rastvor tapentadola je podvrgnut testiranju antimikrobne robusnosti. Kako lek tapentadol hidrohlorid deluje kao konzervans, antimikrobna aktivnost formulacije je određena na 100% i 90% supstance leka na tri različita nivoa pH (ciljni, gornja i donja granica - 3.5 - 4 - 4.5). Sledeće kompozicije formulacije su korišćene za testiranje antimikrobne robusnosti (Tabela 2):
Tabela 2 Kompozicija formulacija (koncentracije u mg/mL)
2
[0159] Rezultati testiranja otkrili su da 20 mg/mL oralnog rastvora tapentadola ima visok antibakterijski efekat i visok efekat na inhibiciju rasta C. albicans na tri testirana pH nivoa, čak i na nižoj koncentraciji od 90%. Efekat na A. niger je niži, ali ispunjava zahteve Pharm. Eur. i USP za obe koncentracije, pokazujući ukupni spektar tapentadol hidrohlorida kao konzervansa.
Primer 3:
Testiranje antimikrobne robusnosti 4 mg/mL oralnog rastvora tapentadola (niža koncentracija natrijum benzoata)
[0160] 4 mg/mL rastvor tapentadola je takođe podvrgnut testiranju antimikrobne robusnosti. U ovoj koncentraciji antimikrobni efekat supstance leka tapentadol hidrohlorid nije dovoljno naglašen. Stoga, natrijum benzoat je korišćen kao konzervans u formulaciji. Antimikrobna aktivnost formulacije je određena sa 100% na ciljnoj pH od 4 i sa 80% natrijum benzoata na pH granicama od 3.5 i 4.5.
[0161] Sledeće kompozicije formulacije su korišćene za testiranje antimikrobne robusnosti (Tabela 3).
Tabela 3 Kompozicija formulacija (koncentracija u mg/mL)
2
[0162] Rezultati testiranja su otkrili da 4 mg/mL tapentadol oralni rastvor koji uključuje 1.77 mg/mL natrijum benzoata na ciljnoj pH nije bio u skladu sa zahtevima USP i Pharm. Eur. jer je uočeno povećanje Ps. aeruginosa od dana 14 do dana 28.
[0163] Obe formulacije koje su sadržale 80% konzervans na pH granicama bile su u skladu sa uslovima, međutim, dobijeno log smanjenje od 3.3 za E. coli je granično.
Primer 4:
Testiranje antimikrobne robusnosti 4 mg/mL oralnog rastvora tapentadola (viša koncentracija natrijum benzoata)
[0164] Na osnovu dobijenih rezultata test je ponovljen korišćenjem formulacije koja sadrži veću koncentraciju konzervansa od 2.36 mg/mL umesto od 1.77 mg/mL natrijum benzoata.
[0165] Prethodna studija iz Primera 3 je ponovljena korišćenjem formulacije od 4 mg/mL tapentadola i 2.36 mg/mL natrijum benzoata (što odgovara 2 mg/mL benzojeve kiseline). Antimikrobna aktivnost formulacije je određena sa 100% na ciljnoj pH od 4 i sa 80% natrijum benzoata na pH granicama od 3.5 i 4.5.
[0166] Sledeće kompozicije formulacije su korišćene za testiranje antimikrobne robusnosti (Tabela 4).
Tabela 4 Kompozicija formulacija (koncentracije u mg/mL)
[0167] Rezultati testiranja otkrili su da su ispunjeni svi zahtevi USP i Pharm. Eur. na ciljnoj pH 4 i 100% natrijum benzoata kao i za druge dve formulacije (pH granice na 80% natrijum benzoata). Stoga, može se zaključiti da 2.36 mg/mL natrijum benzoata (što odgovara 2 mg/mL benzojeve kiseline) je dovoljno da se obezbedi antimikrobna efikasnost za 4 mg/mL oralni rastvor tapentadola.
Primer 5:
Studija stabilnosti pri upotrebi sa 20 mg/mL oralnim rastvorom tapentadola
[0168] Za oralni rastvor tapentadola namenjen za upotrebu kao višestruki dozni oblik, studija stabilnosti pri upotrebi je izvedena sa fokusom na mikrobnoj stabilnosti. Stoga, tokom perioda od otprilike 4 nedelje oko 1 mL proizvoda je izvađen 2 puta svakog radnog dana u nekontrolisanoj sredini koja simulira kućne uslove pacijenata. Test je izveden na ukupnoj količini od 10 boca. Rastvor je uklonjen na reprezentativni način (pipetom za doziranje) i boce su uskladištene na sobnoj temperaturi nakon svakog uklanjanja. Nakon perioda od 4 nedelje, brojanje mikroba je izvedeno na rezidualnom rastvoru svih testiranih boca.
[0169] Nije uočen mikrobni rast kod svih boca što pokazuje ukupne dobre antimikrobne osobine tapentadola u 20 mg/mL oralnom rastvoru. Može se pokazati da formulacija pokazuje dovoljan antimikrobni efekat koji dolazi od inkorporisane supstance leka.
Primer 6:
Skrining hemijske stabilnosti 10 mg/mL oralnog rastvora tapentadola
[0170] Hemijske osobine preliminarne formulacije koja sadrži tapentadol u koncentraciji 10 mg/mL su procenjivane na različitim temperaturama tokom perioda skaldištenja od 6 meseci. Natrijum benzoat je korišćen kao konzervans u jednom pristupu formulisanju, dok su metil- i propil parabeni korišćeni u zasebnom formulacionom pristupu.
1
Rezutlati:
[0171] Nakon 1, 3 i 6 meseci na sobnoj temepraturi (25 °C) i visokoj temperaturi (50 °C) 10 mg/mL rastvor je procenjen u odnosu na parametarsku analizu API tapentadola, proizvoda degradacije kao i analizu konzervanasa. API analiza ostaje stabilna unutar 6 meseci trajanja skladištenja. Za paraben formulaciju proizvod degradacije je uočen nakon 3 meseca sa povećanim nivoom na višoj temperaturi.
Zaključak:
[0172] Formulacija koja sadržii natrijum benzoat pokazala je manje proizvoda degradacije u poređenju sa formulacijom sa parabenima. Stoga, natrijum benzoat je korišćen kao izabrani konzervans za dalji razvoj.
Primer 7:
Hemijska stabilnost 4 i 20 mg/mL oralnog rastvora tapentadola
[0173] Da bi se ispitala hemijska stabilnost oralnih rastvora tapentadola u različitim koncentracijama (4 i 20 mg/mL), studije stabilnosti su izvedene tokom 3 meseca procenjujući sledeće parametre, izgled, analizu tapentadola, degradaciju, analizu konzervansa (samo za 4 mg/mL formulaciju) i pH na 25 °C/60% RH, 40 °C/75% RH i 50 °C. Dodatno, za 4 mg/mL rastvor 2 nedeljne ciklične studije (od -15 °C do 30 °C kao i od 5 °C do 40 °C) su izvedene.
Rezultati:
[0174] Trendovi stabilnosti nisu očigledni za obe formulacije (4 i 20 mg/mL) oralnog rastvora tapentadola nezavisno od korišćenog ukusa (malina ili maskirajući ukus) nakon 3 meseca skladištenja pokazujući dobru stabilnost API tapentadol hidrohlorida u rastvoru.
Primer 8:
Antimikrobni efekat tapentadola na pH 3 i pH 8
[0175] Pripremljen je rastvor tapentadola sa koncentracijom od 15 mg/mL tapentadola (slobodna
2
baza). pH-vrednost je podešena na ciljnu vrednost od 3 ili 8 korišćenjem limunske kiseline i 1N NaOH rastvora, respektivno. Nije dodat dodatni puferski sistem. Da bi se osiguralo da placebo rastvor ne pokazuje sam po sebi antimikrobni efekat, placebo rastvor pH 8 je pripremljen, sa fokusom na istu pH-vrednost, iako je korišćena različita količina 1N NaOH rastvora za pH podešavanje.
[0176] Formulacije su pripremljene, napunjene u staklene boce i sterilizovane u autoklavu 30 min na 121°C i 2 bara. Sterilizovane staklene boce su inokulirane sa Staphylococcus aureus (Staph. aureus), Pseudomonas aeruginosa (Ps. aerouginosa), Aspergillus niger (Asp. niger) i Candida albicans za test "Efikasnost antimikrobnih konzervanasa" na osnovu Ph. Eur. 6.6 monograph 5.1.3.
[0177] Kriterijumi prihvatljivosti Ph. Eur. testa za parenteralne preparate su dati u Tabeli (NI = bez povećanja, NR = bez oporavka). A kriterijumi izražavaju preporučenu efikasnost koju treba postići, u opravdanim slučajevima gde A kriterijumi ne mogu biti zadržani na primer usled razloga povećanog rizika od štetne reakcije, B kriterijumi se moraju ispuniti. Da bi se smanjila količina eksperimenata za ovu prvu postavku eksperimenata sa pH-vrednošću, test tačke na 6 i 24 časova su zamenjene sa test tačkom na 30 min (tabela 5).
Tabela 5 Kriterijumi prihvatanja za parenteralne preparate za " Efikasnost antimikrobnih konzervanasa" (Ph. Eur.)
[0178] Rezultati mikrobnog testiranja rastvora su dati za svaku bakteriju/gljivu u Tabelama 6 do 9.
Tabela 6 Mikrobni rast Staph. Aureus
Tabela 7 Mikrobni rast Ps. Aeruginosa
Tabela 8 Mikrobni rast Asp. Niger
4
Tabela 9 Mikrobni rast Candida albicans
[0179] U odsustvu dodatnih konzervanasa, rastvor tapentadola pH 3 nije dovoljno konzervisan prema Ph. Eur. (krit. A i B) za Asp. niger i Cand. albicans, dok je rastvor tapentadola pH 8 prošao krit. A i B za sve testirane bakterije i gljive. Placebo pH 8 rastvor ne pokazuje bilo kakav efekat konzervansa rastvora samog po sebi, tako da je antimikrobni efekat formulacije koja sadrži tapentadol HCl posledica dodate količine tapentadol HCl. Uzimajući u obzir ove rezultate jasna zavisnost pH-vrednosti na efekat konzervansa tapentadol HCl rastvora mogao se pokazati.
[0180] Tapentadol HCl rastvor sa većom pH vrednošću od 8 ima poboljšani antimikrobni efekat u poređenju sa pH 3 rastvorom, tako da je nađena jasna zavisnost pH – vrednosti rastvora na efekat konzervansa tapentadola.

Claims (13)

Patentni zahtevi
1. Vodena farmaceutska kompozicija koja sadrži tapentadol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i koja je prilagođena za oralnu primenu, pri čemu kompozicija dodatno sadrži konzervans, pri čemu je sadržaj konzervansa najviše 90% od sadržaja koji bi bio potreban prema Ph. Eur. u cilju dovoljnog očuvanja farmaceutske kompozicije u odsustvu tapentadola.
2. Kompozicija prema patentnom zahtevu 1, koja
(i) dodatno sadrži pufer; i/ili
(ii) ima pH vrednost u opsegu od 3.0 do 6.5.
3. Kompozicija prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačena time da koncentracija tapentadola je jednaka ili ispod 50 mg/mL, na osnovu ukupne zapremine kompozicije.
4. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time što je konzervans izabran iz grupe koja se sastoji od benzalkonijum hlorida, benzetonijum hlorida, benzojeve kiseline, natrijum benzoata, benzil alkohola, bronopola, cetrimida, cetilpiridinijum hlorida, hlorheksidina, hlorbutanola, hlorokrezola, hloroksilenola, krezola, etil alkohola, glicerina, heksetidina, imiduree, fenola, fenoksietanola, feniletil alkohola, fenilživa nitrata, propilen glikola, natrijum propionata, timerosala, metil parabena, etil parabena, propil parabena, butil parabena, izobutil parabena, benzil parabena, sorbinske kiseline i kalijum sorbata.
5. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time što je sadržaj konzervansa najviše 5.0 tež.-%, na bazi ukupne težine kompozicije.
6. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time što je zbir koncentracije tapentadola i koncentracije konzervansa jednak ili ispod 50 mg/mL, na bazi ukupne zapremine kompozicije.
7. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, koja ispoljava rok trajanja pod ubrzanim uslovima čuvanja od najmanje 3 meseca.
8. Kompozicija prema bilo kom od prethodnioh patentnih zahteva, koja je izabrana iz grupe koja se sastoji od sirupa, kapi, rastvora, disperzija, suspenzija i emulzija.
9. Farmaceutski oblik doze koji sadrži farmaceutsku kompoziciju prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8.
10. Oblik doze prema patentnom zahtevu 9, koji je izabran iz grupe koja se sastoji od oralnih rastvora, oralnih gelova, suspenzija, emulzija i kapsula punjenih tečnošću ili gelom.
11. Oblik doze prema patentnom zahtevu 9 ili 10, koji je prilagođen za primenu na pedijatrijske pacijente.
12. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8 ili farmaceutski oblik doze prema bilo kom od patentnih zahteva 9 do 11 za upotrebu u lečenju bola.
13. Farmaceutska kompozicija ili farmaceutski oblik doze prema patentnom zahtevu 12, naznačeni time što je bol izabran iz grupe koja se sastoji od akutnog bola i hroničnog bola.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20200566A 2011-03-04 2012-03-02 Vodena farmaceutska formulacija tapentadola za oralnu primenu RS60267B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161449287P 2011-03-04 2011-03-04
EP11003601 2011-05-03
EP17189271.4A EP3287123B1 (en) 2011-03-04 2012-03-02 Aqueous pharmaceutical formulation of tapentadol for oral administration

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60267B1 true RS60267B1 (sr) 2020-06-30

Family

ID=44650617

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20191382A RS59491B1 (sr) 2011-03-04 2012-03-02 Vodena farmaceutska formulacija tapentadola za oralnu primenu
RS20200566A RS60267B1 (sr) 2011-03-04 2012-03-02 Vodena farmaceutska formulacija tapentadola za oralnu primenu

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20191382A RS59491B1 (sr) 2011-03-04 2012-03-02 Vodena farmaceutska formulacija tapentadola za oralnu primenu

Country Status (23)

Country Link
US (3) US20130022670A1 (sr)
EP (4) EP3597182A1 (sr)
JP (3) JP6046057B2 (sr)
KR (2) KR101946790B1 (sr)
CN (2) CN107308108A (sr)
AU (2) AU2012224952C1 (sr)
BR (1) BR112013022495A2 (sr)
CA (1) CA2828631C (sr)
CY (2) CY1125100T1 (sr)
DK (2) DK2680832T3 (sr)
EA (2) EA035750B1 (sr)
ES (1) ES2756776T3 (sr)
HR (2) HRP20191777T1 (sr)
HU (1) HUE046557T2 (sr)
IL (2) IL227824B (sr)
LT (2) LT3287123T (sr)
MX (3) MX388963B (sr)
PL (2) PL2680832T3 (sr)
PT (2) PT3287123T (sr)
RS (2) RS59491B1 (sr)
SI (2) SI2680832T1 (sr)
WO (1) WO2012119727A1 (sr)
ZA (1) ZA201306478B (sr)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
CA2713128C (en) 2008-01-25 2016-04-05 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical dosage form
AU2009243681B2 (en) 2008-05-09 2013-12-19 Grunenthal Gmbh Process for the preparation of an intermediate powder formulation and a final solid dosage form under usage of a spray congealing step
CN102639118B (zh) 2009-07-22 2015-07-29 格吕伦塔尔有限公司 氧化稳定的抗干扰剂型
KR101738369B1 (ko) 2009-07-22 2017-05-22 그뤼넨탈 게엠베하 핫 멜트 압출된 제어 방출 투여형
BR112013005194A2 (pt) 2010-09-02 2016-05-03 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem resistente à violação compreendendo sal inorgânico
TWI516286B (zh) 2010-09-02 2016-01-11 歌林達股份有限公司 含陰離子聚合物之抗破碎劑型
MX388963B (es) 2011-03-04 2025-03-20 Gruenenthal Gmbh Formulacion farmaceutica acuosa de tapentadol para administracion oral
ES2712072T3 (es) 2011-07-20 2019-05-09 Torrent Pharmaceuticals Ltd Composición farmacéutica de tapentadol
BR112014001091A2 (pt) 2011-07-29 2017-02-14 Gruenenthal Gmbh comprimido resistente à adulteração que fornece liberação imediata do fármaco
EA201400172A1 (ru) 2011-07-29 2014-06-30 Грюненталь Гмбх Устойчивая к разрушению таблетка, которая обеспечивает немедленное высвобождение лекарственного средства
MX356421B (es) 2012-02-28 2018-05-29 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a la manipulacion indebida que comprende un compuesto farmacologicamente activo y un polimero anionico.
EP2838512B1 (en) 2012-04-18 2018-08-22 Grünenthal GmbH Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
US9737490B2 (en) 2013-05-29 2017-08-22 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
EP3003279A1 (en) 2013-05-29 2016-04-13 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
BR112016000194A8 (pt) 2013-07-12 2019-12-31 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem resistente à violação contendo o polímero de acetato de etileno-vinila
EP2845625A1 (en) 2013-09-04 2015-03-11 Grünenthal GmbH Tapentadol for use in the treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
EP3073994A1 (en) 2013-11-26 2016-10-05 Grünenthal GmbH Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
WO2015173195A1 (en) * 2014-05-12 2015-11-19 Grünenthal GmbH Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
EA201692388A1 (ru) 2014-05-26 2017-05-31 Грюненталь Гмбх Лекарственная форма в виде множества частиц, защищенная от вызываемого этанолом сброса дозы
PE20171651A1 (es) 2015-03-27 2017-11-13 Gruenenthal Chemie Formulacion estable para administracion parenteral de tapentadol
WO2016170097A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
JP2018526414A (ja) 2015-09-10 2018-09-13 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 乱用抑止性の即放性製剤を用いた経口過剰摂取に対する保護
CN105997862A (zh) * 2016-07-15 2016-10-12 蓝佳堂生物医药（福建）有限公司 一种口腔溃疡含漱液及其制备方法
EP3515412B1 (en) 2016-09-23 2025-04-23 Grünenthal GmbH Stable formulation for parenteral administration of tapentadol
EP3585370A1 (en) 2017-02-23 2020-01-01 Grünenthal GmbH Tapentadol as local anesthetic
CN108434042A (zh) * 2018-05-31 2018-08-24 武汉新大地环保材料股份有限公司 一种新型日化防腐剂及其制备方法
EP4011369A1 (en) * 2020-12-14 2022-06-15 G.L. Pharma GmbH Aqueous pharmaceutical composition comprising tapentadol tartrate

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8334423D0 (en) 1983-12-23 1984-02-01 Sterwin Ag Composition
GB8334422D0 (en) 1983-12-23 1984-02-01 Sterwin Ag Composition
US4775678A (en) 1984-10-01 1988-10-04 Schering Corporation Clotrimazole cream
AU614465B2 (en) 1989-04-05 1991-08-29 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Medicinal emulsions
DE4426245A1 (de) 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
US6183758B1 (en) 1998-01-29 2001-02-06 Highland Laboratories, Inc. Phytochemicals, nutrients & medication absorption &/or treatment
US6211169B1 (en) 1999-09-29 2001-04-03 Aesgen, Inc. Stable calcitriol solution for packaging into vials
FR2809619B1 (fr) 2000-06-06 2004-09-24 Pharmatop Nouvelles formulations aqueuses de principes actifs sensibles a l'oxydation et leur procede d'obtention
US6594193B2 (en) * 2000-06-22 2003-07-15 Progressent Technologies, Inc. Charge pump for negative differential resistance transistor
US6399087B1 (en) 2000-12-20 2002-06-04 Amphastar Pharmaceuticals, Inc. Propofol formulation with enhanced microbial inhibition
DE10109763A1 (de) * 2001-02-28 2002-09-05 Gruenenthal Gmbh Pharmazeutische Salze
US20050176790A1 (en) 2001-02-28 2005-08-11 Johannes Bartholomaus Pharmaceutical salts
DE10112325A1 (de) 2001-03-13 2002-10-02 Fresenius Kabi De Gmbh Lagerstabile Fertiginfusionslösungen des Paracetamols
JP4905616B2 (ja) 2001-04-19 2012-03-28 ライオン株式会社 ソフトコンタクトレンズ用点眼剤
US6638981B2 (en) 2001-08-17 2003-10-28 Epicept Corporation Topical compositions and methods for treating pain
PE20030527A1 (es) 2001-10-24 2003-07-26 Gruenenthal Chemie Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen
FR2832063B1 (fr) 2001-11-15 2004-08-27 Aguettant Lab Procede de production de solutions stables de substances phenoliques et les solutions en resultant
CA2479350A1 (en) * 2002-03-15 2003-09-25 Cypress Bioscience, Inc. Ne and 5-ht reuptake inhibitors for treating visceral pain syndromes
US20030191187A1 (en) 2002-04-01 2003-10-09 Lee Fang Yu Injectable pharmaceutical composition containing a non-steroidal anti-inflammatory drug and method for preparing the same
US20040101563A1 (en) * 2002-07-18 2004-05-27 Kundu Subhas C. Storage stable antihistaminic syrup formulations
RU2359698C2 (ru) * 2002-09-13 2009-06-27 Сайдекс, Инк. Капсулы, содержащие водные наполняющие композиции, стабилизированные производным циклодекстрина
US6888993B2 (en) 2002-11-27 2005-05-03 Corning Incorporated Dispersion compensating optical fiber for SMF and transmission link including same
ITMI20022748A1 (it) * 2002-12-23 2004-06-24 Eurand Int Dispersioni solide stabilizzate di farmaco in un carrier organico e procedimento per la loro preparazione.
DE602004019761D1 (de) 2003-01-08 2009-04-16 Novartis Vaccines & Diagnostic Stabilisierte wässrige zusammensetzungen mit gewebefaktorinhibitor (tfpi) oder gewebefaktorinhibitor-variante
US20040180915A1 (en) 2003-03-14 2004-09-16 Xanodyne Pharmacal, Inc. Methadone-containing compositions for parenteral administration and method of use thereof
US20060111382A1 (en) * 2004-05-17 2006-05-25 Pharmacofore, Inc. Compositions and methods for treating or preventing pain
PT1612203E (pt) 2004-06-28 2007-08-20 Gruenenthal Gmbh ''formas cristalinas de cloridrato de (-) - (1r,2r) - 3 -(3-dimetilamino-l-etil - 2 - metilpropil) fenol''
BRPI0513300B1 (pt) 2004-07-01 2018-11-06 Gruenenthal Gmbh forma farmacêutica oral, protegida frente ao abuso, contendo (1r, 2r)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2- metil-lpropil)-fenol
DE102004032103A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
EP1893190A4 (en) * 2005-04-28 2010-07-28 Theraquest Biosciences Llc METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING PAIN
TWI329334B (en) 2005-12-02 2010-08-21 Chung Shan Inst Of Science Manufacture method of electromagnetic interference layer for the plasma display panel
WO2007070504A2 (en) * 2005-12-13 2007-06-21 Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. Stable and palatable oral liquid sumatriptan compositions
US8176534B2 (en) 2005-12-30 2012-05-08 General Instrument Corporation Method and apparatus for provisioning a device to access digital rights management (DRM) services in a universal plug and play (UPnP) network
WO2007127158A2 (en) 2006-04-25 2007-11-08 Croda, Inc Modification of percutaneous absorption of topically active materials
PL2012764T3 (pl) 2006-04-28 2011-04-29 Gruenenthal Gmbh Kombinacja farmaceutyczna zawierająca 3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenol i Paracetamol
ATE502629T1 (de) * 2006-04-28 2011-04-15 Gruenenthal Gmbh Pharmazeutische kombination mit 3- (3- dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl) phenol und einem nsar
TWI401237B (zh) * 2006-07-24 2013-07-11 ３-〔（１ｒ，２ｒ）-３-（二甲基氨基）-１-乙基-２-甲基丙基〕酚之製備
BRPI0714671B8 (pt) 2006-07-24 2023-03-21 Janssen Pharmaceutica Nv Preparação de (2r,3r)-3-(3-metoxifenil)-n,n,2-trimetilpentanamina e compostos intermediários
EP1905440A1 (de) 2006-09-06 2008-04-02 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung enthaltend ein Anticholinergikum zur Abtötung von Mikroorganismen und zur Behandlung von Atemwegsinfektionen
TWI394564B (zh) 2006-09-21 2013-05-01 Alcon Res Ltd 自行保存型水性藥學組成物
DE102007012165A1 (de) * 2007-03-12 2008-09-18 Grünenthal GmbH Verwendung von 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen zur Therapie des Neuropathieschmerzes
JP2008266168A (ja) 2007-04-18 2008-11-06 Teika Seiyaku Kk 眼科用剤
EP1985292A1 (en) 2007-04-23 2008-10-29 Grünenthal GmbH Titration of tapentadol
EP1992334A1 (en) 2007-05-08 2008-11-19 Docpharma NV/SA Storage-stable formulation of oxidation-sensitive phenolic drug, especially paracetamol, comprises aqueous drug solution deoxygenated by a temperature-controlled manufacturing process of the formulation
EP2219449A4 (en) * 2007-11-16 2010-10-27 Univ Arizona State METHOD FOR THE TREATMENT OF EXPOSURE TO DAMAGING
RS55769B1 (sr) 2007-11-23 2017-07-31 Gruenenthal Gmbh Kompozicije tapentadola
AU2008335360A1 (en) * 2007-12-06 2009-06-18 Pain Therapeutics, Inc. Micronized opioid compositions, formulations and dosage forms and methods of making same
CA2713128C (en) 2008-01-25 2016-04-05 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical dosage form
EP2280688B1 (en) 2008-04-08 2012-01-25 Acino Pharma AG Aqueous pharmaceutical formulation
RU2673882C1 (ru) * 2008-10-30 2018-12-03 Грюненталь Гмбх Новые и эффективные лекарственные формы тапентадола
RU2011133020A (ru) * 2009-01-09 2013-02-20 Панацеа Биотек Лтд. Фармацевтические суспензии двойного высвобождения
WO2010100477A2 (en) * 2009-03-03 2010-09-10 Shire Llc Amino acid and peptide carbamate prodrugs of tapentadol and uses thereof
EP2246044A1 (en) 2009-04-21 2010-11-03 Pierre Fabre Dermo-Cosmétique Paediatric solutions comprising a beta-blocker
US20100272815A1 (en) * 2009-04-28 2010-10-28 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous form of tapentadol hydrochloride
KR20180052610A (ko) 2009-07-27 2018-05-18 노시셉터 엘엘씨 통증 치료 방법
JP5615821B2 (ja) * 2009-08-05 2014-10-29 ナガセ医薬品株式会社 インジゴカルミン製剤
CN102711726A (zh) 2009-12-10 2012-10-03 特克尼梅德医疗技术股份公司 用于制备扑热息痛稳定液体制剂的方法和组合物
US20110190267A1 (en) 2010-01-05 2011-08-04 Shire Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of opioids and uses thereof
ES2829386T3 (es) 2010-03-30 2021-05-31 Phosphagenics Ltd Parche de administración transdérmica
GB201006200D0 (en) * 2010-04-14 2010-06-02 Ayanda As Composition
CN101948397A (zh) * 2010-09-07 2011-01-19 天津泰普药品科技发展有限公司 镇痛药他喷他多重要中间体的制备方法
US20120270848A1 (en) 2010-10-22 2012-10-25 Galleon Pharmaceuticals, Inc. Novel Compositions and Therapeutic Methods Using Same
CN103501775A (zh) 2011-03-04 2014-01-08 格吕伦塔尔有限公司 他喷他多的胃肠外给药
ES2910085T3 (es) 2011-03-04 2022-05-11 Gruenenthal Gmbh Composición farmacéutica acuosa semisólida que contiene tapentadol
MX388963B (es) 2011-03-04 2025-03-20 Gruenenthal Gmbh Formulacion farmaceutica acuosa de tapentadol para administracion oral
US20150073000A1 (en) 2012-03-27 2015-03-12 Fresenius Kabi Oncology Limited Stable ready-to-use pharmaceutical composition of pemetrexed
CN103159633B (zh) 2012-07-06 2015-08-12 江苏恩华药业股份有限公司 他喷他多的制备方法及用于制备他喷他多的化合物
GB201309654D0 (en) 2013-05-30 2013-07-17 Euro Celtique Sa Method
CN103735500B (zh) 2014-01-28 2016-01-20 江苏华泽医药科技有限公司 盐酸他喷他多注射液及其制备方法
PE20171651A1 (es) 2015-03-27 2017-11-13 Gruenenthal Chemie Formulacion estable para administracion parenteral de tapentadol

Also Published As

Publication number Publication date
AU2012224952A1 (en) 2013-09-19
SI3287123T1 (sl) 2020-07-31
AU2016273858B2 (en) 2018-04-26
EP3597182A1 (en) 2020-01-22
CY1123023T1 (el) 2021-10-29
HRP20200898T1 (hr) 2020-10-02
BR112013022495A2 (pt) 2016-12-06
RS59491B1 (sr) 2019-12-31
EA027290B1 (ru) 2017-07-31
KR101946790B1 (ko) 2019-02-13
WO2012119727A1 (en) 2012-09-13
PL2680832T3 (pl) 2020-03-31
IL227824A0 (en) 2013-09-30
CA2828631C (en) 2019-10-15
EP3287123B1 (en) 2020-04-22
LT2680832T (lt) 2019-10-25
ES2756776T3 (es) 2020-04-27
CA2828631A1 (en) 2012-09-13
LT3287123T (lt) 2020-06-10
JP6437984B2 (ja) 2018-12-12
AU2016273858A1 (en) 2017-01-12
JP2017061521A (ja) 2017-03-30
US20200054584A1 (en) 2020-02-20
CY1125100T1 (el) 2022-07-22
HRP20191777T1 (hr) 2020-01-24
JP6735790B2 (ja) 2020-08-05
CN103501773A (zh) 2014-01-08
JP2014506899A (ja) 2014-03-20
HUE046557T2 (hu) 2020-03-30
JP6046057B2 (ja) 2016-12-14
ZA201306478B (en) 2014-05-28
IL254854A0 (en) 2017-12-31
EP3287123A1 (en) 2018-02-28
EA035750B1 (ru) 2020-08-05
MX2013010101A (es) 2013-10-01
DK2680832T3 (da) 2019-10-14
IL227824B (en) 2018-04-30
KR102051800B1 (ko) 2019-12-04
EA201692443A1 (ru) 2017-08-31
PL3287123T3 (pl) 2020-11-02
US20160220516A1 (en) 2016-08-04
EA201300989A1 (ru) 2014-02-28
IL254854B (en) 2022-03-01
MX369121B (es) 2019-10-30
CN107308108A (zh) 2017-11-03
DK3287123T3 (da) 2020-06-02
JP2018162271A (ja) 2018-10-18
KR20140017586A (ko) 2014-02-11
MX351584B (es) 2017-10-20
EP2680832A1 (en) 2014-01-08
KR20190017056A (ko) 2019-02-19
US20130022670A1 (en) 2013-01-24
EP3685827A1 (en) 2020-07-29
AU2012224952B2 (en) 2016-09-22
PT3287123T (pt) 2020-05-22
SI2680832T1 (sl) 2019-11-29
MX388963B (es) 2025-03-20
EP2680832B1 (en) 2019-09-04
AU2012224952C1 (en) 2017-03-09
PT2680832T (pt) 2019-10-28
US11547678B2 (en) 2023-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11547678B2 (en) Aqueous pharmaceutical formulation of tapentadol for oral administration
EP2968221B1 (en) Pharmaceutical composition of s-ketamine hydrochloride
HK40019541A (en) Aqueous pharmaceutical formulation of tapentadol for oral administration
ES2796370T3 (es) Formulación farmacéutica acuosa de tapentadol para administración por vía oral
HK40030923A (en) Aqueous pharmaceutical formulation of tapentadol for oral administration
HK1250655B (en) Aqueous pharmaceutical formulation of tapentadol for oral administration
HK1194965A (en) Aqueous pharmaceutical formulation of tapentadol for oral administration
HK1194965B (en) Aqueous pharmaceutical formulation of tapentadol for oral administration
HK40009352A (en) Pharmaceutical composition of s-ketamine hydrochloride
HK40106842A (en) Pharmaceutical composition of s-ketamine hydrochloride