RS60346B1 - Formulacija oslobađanja kontrolisanim hidrokortizonom - Google Patents

Formulacija oslobađanja kontrolisanim hidrokortizonom

Info

Publication number
RS60346B1
RS60346B1 RS20200578A RSP20200578A RS60346B1 RS 60346 B1 RS60346 B1 RS 60346B1 RS 20200578 A RS20200578 A RS 20200578A RS P20200578 A RSP20200578 A RS P20200578A RS 60346 B1 RS60346 B1 RS 60346B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
hydrocortisone
composition
composition according
release
poly
Prior art date
Application number
RS20200578A
Other languages
English (en)
Inventor
Hiep Huatan
Richard Ross
Martin Whitaker
Original Assignee
Diurnal Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Diurnal Ltd filed Critical Diurnal Ltd
Publication of RS60346B1 publication Critical patent/RS60346B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/07—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of capsules or similar small containers for oral use
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
Oblast Pronalaska
[0001] Otkrić e se odnosi na farmaceutsku formulaciju koja sadrži hidrokortizon i njegovu upotrebu u lečenju stanja koja bi imala koristi od kontrolisanog oslobađanja hidrokortizona, naročito stanja kao što su adrenalna insuficijencija, zapaljenska stanja i depresija.
Pozadina Pronalaska
[0002] Kod sisara je glavni oscilator cirkadijanskih ritmova ili centralni sat u suprahijazmatičnom jezgru. Ovaj glavni oscilator odgovoran je za ciklus spavanja-budnosti i hormonalne ritmove (npr. kortizol i melatonin). Poznato je da periferna tkiva kao što su imune ć elije i jetra takođe imaju gene sata i svoju sposobnost molekularne oscilacije. Dnevni ritmovi u ekspresiji gena, fiziologiji i ponašanju postoje u stalnim uslovima i zato ih moraju pokretati samoodržani biološki oscilatori koji se nazivaju cirkadijanski satovi. Cirkadijanski satovi mogu brojati vreme samo približno i moraju se svakodnevno prilagođavati fotoperiodom kako bi bili u harmoniji sa spoljnim svetom.
[0003] Postoji želja da se razvije sredstvo za isporuku leka kako bi se omoguć ilo kontrolisano oslobađanje leka, posebno u skladu sa cirkadijanskim ritmom pacijenta. Postoje brojni uslovi kojima bi koristio ovaj režim lečenja, na primer adrenalno zatajenje, primarna, sekundarna tercijarna adrenalna insuficijencija i povlačenje steroida, upalne bolesti poput reumatoidnog artritisa i u lečenju depresije i povezanih depresivnih bolesti, uključujuć i hronični umor i mialgičnog encefalitisa (ME).
[0004] Adrenalno zatajenje se javlja kod otprilike 1/10,000 stanovništva. Može biti usled ili primarnog adrenalnog zatajenja ili sekundarnog adrenalnog zatajenja (do kojeg dolazi usled zatajenja hipofize koje može biti uzrokovano tumorom hipofize ili operacijom). Kod primarnog adrenalnog zatajenja nivoi ACTH iz hipofize ce biti visoki, a kod sekundarnog adrenalnog zatajenja nivoi ACTH su neprihvatljivo niski. Primena egzogenog glukokortikoida ili prekomerna sekrecija endogenog glukokortikoida kao kod Cushingovog sindroma, rezultira suzbijanjem hipotalamohipofizene adrenalne ose (HPA) i pojavljuje se na svim nivoima od hipotalamusa, hipofize i nadbubrežne žlezde. To se naziva tercijarnom adrenalnom insuficijencijom. To znači da ć e nakon prekomerne izloženosti glukokortikoidima pacijenti imati nizak nivo kortizola i trpeti ili privremeni ili povremeno trajni nedostatak kortizola (tercijarna adrenalna insuficijencija) što dovodi do umora, gubitka težine i predispozicije za adrenalnu krizu.
[0005] Dugo delujuć i sintetični glukokortikoidi, poput prednizolona i deksametazona, verovatnije je da oni izazovu adrenalnu supresiju nego hidrokortizon. Hidrokortizon ima prednost kratkog poluživota (oko 3 sata), nativni je glukokortikoid, i može se dati u maloj dozi. Međutim, trenutni preparati hidrokortizona ne mogu reprodukovati fiziološke ritmove kortizola. Da bi se maksimizirao oporavak HPA, doza glukokortikoida ne bi trebalo da pređe normalnu dnevnu potrebu i takođe omoguć i pokretanje normalnog ritma kortizola. Ako se glukokortikoid sa trenutnim oslobađanjem da noć u, tada ć e generalno sprečiti no ć nu aktivaciju HPA ose. Supresija HPA ose može da se pojavi usled prekomernog lečenja egzogenim glukokortikoidima kao u lečenju zapaljenskih poremeć aja kao što su reumatoidni artritis i astma. Slično tome, dobro je poznato da Cushingov sindrom bilo zbog hipofize ili ektopičnog tumora koji proizvodi ACTH ili adrenalni tumor koji proizvodi kortizol može rezultirati adrenalnom supresijom.
[0006] Upala je složena reakcija tela koja reaguje na ošteć enje svojih ć elija i vaskulaliziranih tkiva. Upala može biti akutna ili hronična. Akutni upalni odgovor je trenutni odgovor imunog sistema na štetni agens. Odgovor uključuje vaskularnu dilataciju, endotelnu i neutrofilnu aktivaciju ć elija. Akutni upalni odgovor ć e ili nestati ili prerasti u hroničnu upalu. Hronična upala je inflamatorni odgovor u dužem trajanju, nedeljama, mesecima ili čak neodređeno, čiji produženi vremenski tok je izazivan upornošću uzročnog stimulansa na upalu unutar tkiva. Upalni proces neminovno izaziva ošteć enje tkiva. Tačna priroda, stepen i vremenski tok hronične upale su promenljivi i zavise od ravnoteže između uzročnog agensa i pokušaja tela da ga ukloni. Etiološki agensi koji proizvode hroničnu upalu uključuju, ali nisu ograničeni na: infektivne organizme koji mogu izbeć i ili se suprotstaviti odbrani doma ć ina i tako se dugo zadržavati u tkivu; zarazni organizmi koji nisu urođeno otporni, ali postoje u ošteć enim regionima gde su zaštić eni od odbrane doma ć ina; nadražuju ć i neživi strani materijal koji se ne može ukloniti enzimskim raspadom ili fagocitozom; ili gde su stimulusi "normalna" komponenta tkiva, izazivajuć i auto-imunološku bolest.
[0007] Glukokortikoidi se najčešć e koriste u lečenju zapaljenskih bolesti. Česta nuspojava je suzbijanje endogenog cirkadijanskog ritma kortizola. Posledica je da ć e pacijentima trebati odvikavanje tokom prekida uzimanja glukokortikoida i tokom ovog perioda odvikavanja mogu imati bljesak svoje bolesti ili patiti od privremenog nedostatka kortizola, što može izazvati bljesak u njihovoj bolesti. Supresija je rezultat obezbeđivanja egzogenog glukokortikoida koji deluje na suzbijanje cirkadijanskog ritma kortizola. Ovo suzbijanje se dešava na svim nivoima hipotalamo-hipofizne-adrenalne ose. Alternativni režim lečenja je upotreba steroida za lečenje upalnog stanja. Steroid poput prednizolona se koristi za lečenje reumatoidnog artritisa i efikasan je u smanjenju upale. Ako se steroidi koriste duže vreme, njihova neželjena dejstva uključuju osteoporozu, istanjivanje kože, debljanje i gubitak mišić a, sve karakteristike Cushingovog sindroma. Pored toga, primena steroida suzbija endogenu cirkadijansku sekreciju kortizola od strane nadbubrežnih žlezda, što ima posledice za pacijenta koji se leči steroidom.
[0008] Dobro je poznato da je depresija povezana sa gubitkom normalnog cirkadijanskog ritma kortizola. Slično je poznato da Cushingov sindrom, gde tumor dovodi do gubitka cirkadijanskog ritma kortizola, izaziva depresiju [npr. gubitak cirkadijanskog ritma izaziva bolest]. Uslovi koji rezultiraju depresijom ili opštom mučninom su dobro poznati. Oni uključuju, ali nisu ograničeni na, kliničku depresiju, reaktivnu depresiju, postnatalnu depresiju, depresiju koja rezultira kao posledica obimne hirurgije, hroničnog umora, mialgičnog encefalitisa i stanja kao što su jetlag. Depresivna stanja mogu biti podstaknuta i spoljnim efektima koji su sami nametnuti, na primer, depresija može da rezultira kada je osoba ili na dijeti ili pokušava da smrša ili takođe kada osoba pokušava da leči zavisnost, na primer od pušenja ili zavisnost od kokaina. Postoje i manje ozbiljna stanja koja rezultiraju opštim mučninama, na primer radnici u smeni koji rade tokom noćnih sati mogu postati umorni i depresivni zbog poremeć aja u svom uobičajenom šablonu spavanja. Takođe je poznato da određeni periodi godine izazivaju depresiju, na primer Božić i Sezonski Afektivni Poremeć aj (SAD). Fiziološki efekti depresije su različiti. Međutim, neke opšte karakteristike uključuju hiperaktivnost hipotalamo-hipofizne-adrenalne ose što rezultira visokim nivoom kortizola, gubitkom cirkadijanskog ritma kortizola i poremeć ajem spavanja s ranim jutarnjim buđenjem. Visoki nivo glukokortikoida no ć u ili u vreme odlaska na spavanje takođe može poremetiti san.
[0009] U WO2003/015793 i WO2010/032006 otkrivamo farmaceutske odložene i trajne formulacije koje isporučuju glukokortikoide na odložen i kontinuiran način u kontroli adrenalne insuficijencije i drugih stanja. Ovo otkrić e se odnosi na upotrebu formulacija sa odloženim oslobađanjem koje se iznenađujuć e mogu koristiti i u lečenju stanja koja ć e imati koristi od cirkadijanskog davanja glukokortikoida kao što je hidrokortizon, kao što su primarne, sekundarne i tercijarne adrenalne insuficijencije, zapaljenske bolesti i stanja i depresije i depresivnih bolesti.
Izjave Pronalaska
[0010] Prema aspektu ovog pronalaska, predviđen je farmaceutski sastav prilagođen za oralnu primenu koji sadrži: jezgro koje sadrži hidrokortizon i nosač i koji kontaktira navedeno jezgro i sloj koji sadrži polimer sa odloženim oslobađanjem, pri čemu se navedeni polimer sa odloženim oslobađanjem sastoji u osnovi od smeše poli(metakrilna kiselina, metil metakrilat) u odnosu 1:2 i poli (metakrilna kiselina, metilmetakrilat) u odnosu 1:1 i prilagođena je za odlaganje oslobađanja hidrokortizona iz pomenutog jezgra, naznačeno time da jezgro sadrži mikrokristalne čestice celuloze pri čemu je prečnik navedenih čestica između 200 µm-1200 µm i iznosi 75-85% w/w sastava.
[0011] Prema tome, da bi lek ponovio ovaj ritam, kada bi se poslednji put uzimao noć u između 20:00 i 24:00 h, leku je potrebno odlaganje oslobađanja od 2 do 5 sati i oslobađanje da bi se postigao nivo vrhunca između 06:00 do 09:00 i održavanje nivoa kortizola iznad 100 nmol/l do približno 19:00h. Prirodno, ovaj lek se može uzimati ranije uveče ili kasnije, zavisno od normalnog šablona spavanja kod subjekata, a ritamć e tada biti fazno primenjen ili odložen.
[0012] Otkrivamo da je nosač hidrofilni molekul.
[0013] Otkrivamo da je hidrofilni molekul ili polimer izabran iz grupe koju čine: manitol, ksilitol, saharoza ili glukoza.
[0014] Otkrivamo da je hidrofilni molekul u obliku šeć erne kuglice.
[0015] Otkrivamo da je nosač hidrofilni polimer.
[0016] Otkrivamo da je hidrofilni polimer hidroksipropilmetilceluloza ili hidroksipropiletilceluloza.
[0017] Alternativno, otkrivamo da je nosač hidrofobni polimer ili mali molekul.
[0018] Otkrivamo da je hidrofobni polimer mikrokristalna celuloza ili dikalcijum fosfat.
[0019] U poželjnom izvođenju ovog pronalaska, navedeni nosač sadrži mikrokristalne celulozne čestice, pri čemu je prečnik navedenih čestica između 200µm i 1200 µm.
[0020] Poželjno, prečnik pomenutih čestica je 500µm to 800µm.
[0021] U poželjnom izvođenju pronalaska, navedeni nosač čini ili sačinjava u osnovi 75-85% w/w mikrokristalne celuloze sastava.
[0022] Poželjno navedeni nosilac sadrži 80-82% w/w mikrokristalne celuloze; najpoželjnije oko 81% w/w mikrokristalne celuloze sastava.
[0023] U poželjnom izvođenju pronalaska hidrokortizon je prisutan u ili na pomenutom nosaču između koncentracije 2-10% w/w sastava.
[0024] Još poželjnije, koncentracija hidrokortizona u ili na pomenutom nosaču je između koncentracije 5-8% w/w sastava.
[0025] U poželjnom izvođenju pronalaska koncentracija hidrokortizona iznosi oko 6% w/w sastava.
[0026] U poželjnom izvođenju pronalaska hidrokortizon je prisutan u ili na pomenutom nosaču zajedno sa vezujuć im agensom, kao što je povidon.
[0027] Poželjno je da koncentracija povidona bude između koncentracije 0,5-4% w/w sastava.
[0028] Poželjnije, koncentracija povidona je između koncentracije 1,5-3% w/w sastava.
[0029] U poželjnom izvođenju pronalaska povidon se daje u koncentraciji od oko 1,8% w/w sastava.
[0030] Otkrivamo da sloj sa odloženim oslobađanjem sadrži polimer sa odloženim oslobađanjem, gde je rastvaranje pomenutog sastava između pH 5,5 i 7,0; poželjno između pH 6,0 i 6,8.
[0031] Otkrivamo da je polimer sa odloženim oslobađanjem izabran iz grupe koja se sastoji od: akrilnih i/ili poli [metil] akrilnih polimera, celuloznog acetat sukcinata ili polivinilacetat ftalata.
[0032] U poželjnom izvođenju navedeni polimer sa odloženim oslobađanjem je derivat metakrilne kiseline; poželjno Eudragit L100 i Eudragit S100.
[0033] U poželjnom izvođenju ovog pronalaska, navedeni polimer sa odloženim oslobađanjem je Eudragit S100.
[0034] U alternativnom poželjnom izvođenju ovog pronalaska, navedeni sloj se u osnovi sastoji od smeše Eudragit S100 i Eudragit L100.
[0035] U poželjnom izvođenju pronalaska, odnos Eudragit S100 i Eudragit L100 je oko 4:1.
[0036] U poželjnom izvođenju ovog pronalaska, navedeni polimer sa odloženim oslobađanjem se daje između 5-10% w/w; poželjno 6-8% w/w, najpoželjnije oko 7% w/w sastava.
[0037] U poželjnom izvođenju ovog pronalaska, navedeni sloj polimera sa odloženim oslobađanjem sadrži plastifikator, poput dibutil sebakata.
[0038] Poželjno, dibutil sebakat u pomenutom sloju polimera sa odloženim oslobađanjem je prisutan između 0,5-1,0% w/w sastava.
[0039] Poželjnije, dibutil sebakat u pomenutom sloju polimera sa odloženim oslobađanjem je prisutan u oko 0,7% w/w sastava.
[0040] Prema daljem aspektu ovog pronalaska, predviđen je farmaceutski sastav prilagođen za oralno davanje koji sadrži:
jezgro koja sadrži hidrokortizon i mikrokristalne celulozne čestice gde je prečnik navedenih čestica između 200 µm -1200 µm; sloj koji sadrži polimer sa odloženim oslobađanjem koji je u kontaktu sa pomenutom jezgrom, pri čemu je navedeni polimer sa odloženim oslobađanjem enterični polimer osetljiv na pH, koji je mešavina poli (metakrilne kiseline, metilmetakrilata) u odnosu 1:2 i poli (metakrilne kiseline, metilmetakrilata) u odnosu 1:1 [4:1] i oko 6-7% w/w sastava, koji je prilagođen da odloži oslobađanje hidrokortizona iz pomenutog jezgra.
[0041] U poželjnom izvođenju ovog pronalaska, navedeni sastav se sastoji u osnovi od jezgra i sloja sa odloženim oslobađanjem, kako je prikazano u Tabeli 1.
[0042] U poželjnom izvođenju ovog pronalaska, navedeni preparat sadrži 1-30 mg po jedinici doze hidrokortizona; poželjno oko 5, 10, 20 ili 30 mg hidrokortizona po jedinici doze.
[0043] U poželjnom izvođenju pronalaska, navedeni sastav se kompresuje u tabletu ili puni u spoljnu kapsulu ili oblikuje u odgovarajuć i oblik doziranja koji se može davati oralno.
[0044] Kada se daje, preparat hidrokortizona se daje u farmaceutski prihvatljivim preparatima. Takvi preparati mogu rutinski da sadrže farmaceutski prihvatljive razblaživače, nosače ili pomoć na sredstva za preradu kao što su neorganske soli, punila ekscipijensa, puferski agensi, konzervansi i kompatibilni nosači.
[0045] Takve količine ć e, naravno, zavisiti od određenog stanja koje se leči, težine stanja, pojedinačnih parametara pacijenta uključujuć i starost, fizičko stanje, veličinu i težinu, trajanje lečenja, prirodu istodobne terapije (ako postoji) , i poput faktora u okviru znanja i stručnosti lekara. Ovi faktori su dobro poznati onima koji imaju uobičajene veštine i mogu se nositi sa njima samo rutinskim eksperimentima. Uopšteno je poželjno da se koristi maksimalna doza pojedinih komponenata ili njihovih kombinacija, to jest najveć a sigurna doza prema zdravstvenom zaključku. Upotrebljeni preparat hidrokortizona sadrži efikasnu količinu leka za dobijanje željenog odgovora u jedinici težine ili zapremine pogodnoj za davanje pacijentu.
[0046] Doze hidrokortizona primenjene subjektu mogu biti izabrane u skladu sa različitim parametrima, naročito sa stanjem subjekta i njihovom težinom. Ostali faktori uključuju željeni period lečenja. U slučaju da odgovor subjekta nije dovoljan na primenjenim početnim dozama, mogu se primeniti već e doze (ili efektivno ve ć e doze drugačijim, lokalizovanijim načinom isporuke) u meri u kojoj to tolerancija pacijenta dozvoljava.
[0047] Davanje preparata hidrokortizona sisarima koji nisu ljudi (npr. u svrhu testiranja ili veterinarsko-terapijske svrhe) se izvodi u osnovi istim uslovima kao što je gore opisano, mada doziranje varira u skladu sa veličinom životinje koja se leči. Subjekat, kako se ovde koristi, je sisar, poželjno čovek, uključujuć i primata koji nije čovek, konja, svinju, ovcu, kozu, psa, mačku ili glodara.
[0048] Kada se daje, preparat hidrokortizona se daje u farmaceutski prihvatljivim količinama i u farmaceutski prihvatljivim sastavima. Izraz "farmaceutski prihvatljiv" označava netoksični materijal koji ne ometa efikasnost biološke aktivnosti aktivnih sastojaka. Takvi preparati mogu rutinski da sadrže soli, puferske agense, konzervanse, kompatibilne nosače i opciono druga terapeutska sredstva. Kada se koriste u medicini, soli bi trebalo da budu farmaceutski prihvatljive, ali nefarmaceutski prihvatljive soli se mogu prikladno koristiti za proizvodnju njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i nisu isključene iz obima pronalaska. Takve farmakološki i farmaceutski prihvatljive soli uključuju, ali nisu ograničene na, one koje se dobijaju iz sledeć ih kiselina: hlorovodonične, bromovodonične, sumporne, azotne, fosforne, maleinske, sirć etne, salicilne, limunske, mravlje, malonske, jantarne i slično. Takođe, farmaceutski prihvatljive soli se mogu pripremiti kao soli alkalnih metala ili zemnoalkalne soli, kao što su natrijumske, kalijumove ili kalcijumove soli.
[0049] Preparati hidrokortizona se po želji mogu kombinovati sa farmaceutski prihvatljivim nosačem. Izraz "farmaceutski prihvatljiv nosač" kako se ovde koristi označava jedan ili više kompatibilnih čvrstih ili tečnih punila, razblaživača ili inkapsulirajuć ih materija koje su pogodne za primenu kod čoveka i obično su inertne. Izraz "nosač" označava organski ili anorganski sastojak, prirodni ili sintetički, sa kojim se aktivni sastojak kombinuje da bi se olakšala primena. Komponente farmaceutskih sastava su takođe sposobne da se mešaju sa hidrokortizonom, i međusobno, na takav način da ne postoji interakcija koja značajno umanjuje željenu farmaceutsku efikasnost.
[0050] Matrica sa više čestica jezgra se kombinuje sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima, koji mogu da sadrže: (a) punila poput laktoze, manitoze, dikalcijum-fosfata, mikrokristalne celuloze, skroba, pre-gelatanizovanog skroba, (b) veziva, kao što su hidroksipropil celuloza, polivinil pirolidon, polivinil acetat, (c) pojačivače protoka praška, kao što su koloidni silicijum dioksid (d) maziva poput magnezijum stearata, natrijum stearil fumarata (e) sredstava za raspadanje, kao što su natrijum skrob glikolat i polivinil pirolidon i (f) sredstva protiv lepljenja, kao što je talk.
[0051] Preparat hidrokortizona može da sadrži pogodne agense za poveć anje rastvorljivosti i puferske agense. Preparat hidrokortizona takođe može sadržati, opciono, kompatibilne konzervanse ili agense za hemijsku i fizičku stabilizaciju koji su poznati stručnjacima.
[0052] Prema daljem aspektu ovog pronalaska, obezbeđen je farmaceutski sastav prema pronalasku za upotrebu u lečenju adrenalne disfunkcije. Poželjno je da adrenalna disfunkcija bude uzrokovana stanjem izabranim iz grupe koja se sastoji od: primarne ili sekundarne ili tercijarne adrenalne insuficijencije, urođene adrenalne hiperplazije, urođene adrenalne hiperplazije sa kasnim pocetkom, insuficijencije policističnog jajnika, aldosteronizma koji može da se leči glukokortikoidima (GRA).
[0053] U poželjnom izvođenju pronalaska, navedeno stanje je tercijarna adrenalna insuficijencija.
[0054] Tercijarna adrenalna insuficijencija je adrenalna insuficijencija kao rezultat prethodnog lečenja steroidima ili Cushingovog sindroma. Za tercijarnu adrenalnu insuficijenciju režim lečenja može biti kao za tradicionalnu adrenalnu insuficijenciju, ali istovremeno može postojati želja da se subjekat odvikne od steroida i pokuša oporavak adrenalnom pristupu hipofize, npr. povlačenje steroida. U ovoj situaciji, režim lečenja bi trebalo da daje odloženu formulaciju prema pronalasku noć u da bi se reprodukovalo izlučivanje kortizola preko no ć i i postepeno odvikavanje jačine doze da bi se omoguć io oporavak adrenalnog pristupa hipofize. Ova vrsta režima se može primeniti na različite indikacije, na primer kod pacijenata koji su neko vreme imali steroide u visokim dozama za upalne bolesti, kao što su reumatoidni artritis ili u terapiji raka. Obično bi režim lečenja omoguć io oporavak od tercijarne adrenalne insuficijencije ili delimično suzbijanje adrenalnog pristupa hipofize.
[0055] U poželjnom izvođenju ovog pronalaska, adrenalna disfunkcija je uzrokovana urođenom adrenalnom disfunkcijom.
[0056] U poželjnom izvođenju pronalaska, navedeni preparat se daje između 20:00h i 24:00h; poželjno je da se drugi sastav daje između 06:00h i 10:00h.
[0057] Otkrivamo postupak lečenja adrenalne insuficijencije kod subjekta koji ima nedostatak izlučivanja adrenalnog kortizola ili ima aldosteronizam koji se može lečiti glukokortikoidom (GRA), pri čemu navedeni postupak sadrži ili se sastoji od: i) davanja prvog sastava prema pronalasku između 20:00h i 24:00h; i ii) davanje drugog sastava prema pronalasku između 06:00h i 10:00h, pri čemu kombinacija prvog i drugog sastava reprodukuje normalan cirkadijanski ritam izlučivanja kortizola, kontrolišući tako adrenalnu insuficijenciju na fiziološki način.
[0058] Otkrivamo režim lečenja za lečenje adrenalne insuficijencije ili aldosteronizma koji leči glukokortikoide i koji sadrži ili se sastoji od pružanja prvog sastava prema pronalasku subjektu koji pati od adrenalne insuficijencije i davanja pomenutog prvog sastava između 20:00h i 24:00h; i obezbeđivanje drugog sastava prema pronalasku i davanje navedenom subjektu između 06:00h i 10:00h za upotrebu u kontroli adrenalne insuficijencije.
[0059] Otkrivamo postupak ili upotrebu pronalaska gde navedeni prvi i drugi sastav sadrže 1-60 mg hidrokortizona; poželjno oko 5-40 mg hidrokortizona; poželjno je davati dve treć ine no ć u i jednu tre ć inu ujutru, na primer 50 - 70% uveče i 30 - 50% ujutru.
[0060] Otkrivamo da adrenalnu insuficijenciju izaziva stanje izabrano iz grupe koja se sastoji od: primarne ili sekundarne ili tercijarne adrenalne insuficijencije, urođene adrenalne hiperplazije, urođene adrenalne hiperplazije sa kasnim početkom, insuficijencije policističnog jajnika ili Adisonove bolesti.
[0061] Prema sledeć em aspektu ovog pronalaska, obezbeđen je farmaceutski sastav prema pronalasku za upotrebu u lečenju zapaljenskih bolesti ili stanja.
[0062] Poželjno, inflamatorna bolest ili stanje je rezultat autoimune bolesti.
[0063] Postoji ogroman niz bolesti koje pokazuju hroničnu upalnu komponentu. One uključuju, ali nisu ograničene na: inflamatorne bolesti zglobova (npr. reumatoidni artritis, polimijalgija reumatika (PMR), osteoartritis, poliartritis i giht), hronične zapaljenske bolesti vezivnog tkiva (npr. sistemski eritematozni lupus, sklerodermija, Sjorgen-ov sindrom, poli- i dermatomiozitis vaskulitis, bolest mešovitog vezivnog tkiva (MCTD), tendonitis, sinovitis, bakterijski endokarditis, osteomijelitis i psorijaza); hronične upalne bolesti pluć a (npr. astma, hronična respiratorna bolest, upala pluć a, fibroziraju ć i alveolitis, hronični bronhitis, hronična opstruktivna bolest plu ć a (KOPB), bronhiektazija, emfizem, silikoza i druge pneumokonioze i tuberkuloza); hronične zapaljenske bolesti creva i zapaljenske bolesti gastrointestinalnog trakta (npr. ulcerozni kolitis i Crohnova bolest); hronične neuralne upalne bolesti (npr. hronična inflamatorna demijelinizaciona polradikuloneuropatija, hronična inflamatorna demijelinizaciona polineuropatija, multipla skleroza, Guillan-Barre sindrom i miasthemia gravis); druge upalne bolesti (npr. mastitis, laminitis, laringitis, hronični holecistitis, Hashimotov tiroiditis, upalno oboljenje dojke); hronična upala izazvana implantiranim stranim telom u ranu; uključujuć i hronične upalne bubrežne bolesti uključuju ć i polrescentni glomerulonefritis, lupus nefritis, glomerulonefritis povezan sa ANCA, žarišni i segmentni nekrotizirajuć i glomerulonefritis, IgA nefropatiju, membranoproliferativni glomerulonefritis, krioglobulineemiju i tubulointersticijski nefritis. Dijabetička nefropatija takođe može imati hroničnu upalnu komponentu, a hronični upalni odgovori su uključeni u odbacivanje presađenih organa. Očigledno je da mnoge bolesti imaju upalnu komponentu od kojih su mnoge autoimune bolesti.
[0064] U poželjnom izvođenju ovog pronalaska, navedena inflamatorna bolest je reumatoidni artritis ili polimijalgija reumatika.
[0065] U alternativnom izvođenju pronalaska, navedena upalna bolest je inflamatorna bolest creva.
[0066] U poželjnom izvođenju ovog pronalaska, navedena inflamatorna bolest creva je izabrana iz grupe koja se sastoji od: Crohnova bolest, ulcerozni kolitis, kolageni kolitis, limfocitni kolitis, ishemijski kolitis, diverzijski kolitis, Behcetov kolitis.
[0067] U poželjnom izvođenju pronalaska, navedena inflamatorna bolest creva je Crohnova bolest.
[0068] U sledeć em poželjnom izvođenju ovog pronalaska, navedena upalna bolest creva je ulcerozni kolitis.
[0069] U poželjnom izvođenju ovog pronalaska, navedeni sastav se daje pre spavanja, na primer između 20:00h i 24:00h.
[0070] Otkrivamo postupak za lečenje zapaljenske bolesti ili stanja kod subjekta koji boluje od navedene bolesti ili stanja, koji obuhvata ili se sastoji od primene efektivne količine najmanje jednog sastava prema pronalasku pre spavanja u kome navedeni sastav[i] ne suzbija normalan cirkadijanski ritam izlučivanja kortizola i kontroliše pomenutu upalnu bolest ili stanje.
[0071] Otkrivamo da je bolest reumatoidni artritis.
[0072] Otkrivamo da je bolest inflamatorna bolest creva.
[0073] Poželjno zapaljenska bolest creva je Crohnova bolest ili ulcerozni kolitis.
[0074] U poželjnoj upotrebi ovog pronalaska, prvi i drugi sastav sadrže 1-60 mg hidrokortizona; poželjno oko 5-40 mg hidrokortizona; najpoželjnije 20-30 mg hidrokortizona.
[0075] U poželjnoj upotrebi pronalaska, navedeni sastav prema pronalasku se daje se svake noć i.
[0076] Prema daljem aspektu ovog pronalaska, obezbeđen je farmaceutski sastav prema pronalasku, pri čemu navedeni sastav obezbeđuje odloženo oslobađanje hidrokortizona da bi se resetovao i ponovo uključio cirkadijanski ritam kortizola u lečenju depresije ili stanja povezanih sa depresijom.
[0077] Bolesti ili stanja koja bi imala koristi od izlučivanja kortizola uključuju, ali nisu ograničena na, depresiju, poremeć aj spavanja, umor, nenormalno jedenje, zavisnost, anksioznost, imuni odgovor, upale, artritis, astma, jet lag.
[0078] U poželjnom izvođenju ovog pronalaska, navedena upotreba je lečenje depresije ili stanja koje rezultira depresijom ili sličnim stanjem.
[0079] U poželjnom izvođenju pronalaska depresija je klinička depresija.
[0080] U sledeć em poželjnom izvođenju ovog pronalaska depresija je reaktivna depresija.
[0081] U još daljem poželjnom izvođenju ovog pronalaska depresija je postnatalna depresija.
[0082] U sledeć em poželjnom izvođenju ovog pronalaska, navedeno stanje ili loše stanje je izabrano iz slede ć e grupe: sindrom hroničnog umora; mialgični encefalitis; jet lag; rad u smeni, depresija koja je posledica prekomerne težine osobe; depresija koja je posledica dijeta; depresija koja je posledica lečenja od zavisnosti od cigareta; depresija koja je posledica lečenja zavisnosti od alkohola; depresija koja je posledica lečenja zavisnosti od droga (npr. kokain, heroin); lečenje sezonskog afektivnog poremeć aja ili sličnog stanja.
[0083] U sledeć em poželjnom izvođenju ovog pronalaska, navedeno stanje je rezultat primene antipsikotskog leka.
[0084] U poželjnom izvođenju ovog pronalaska, navedeni antipsikotski lek je izabran iz grupe koja se sastoji od: klozapina, olanzapina, risperidona, kvetiapina ili sertindola. Prema aspektu pronalaska obezbeđen je postupak za proizvodnju hidrokortizona sa odloženim oslobađanjem koji sadrži slede ć e korake:
i) formiranje suspenzije koja sadrži hidrokortizon i vezivno sredstvo u vodenom nosaču;
ii) obezbeđivanje nosača mikročestica koji sadrži čestice mikrokristalne celuloze pri čemu je prečnik navedenih čestica između 200 µm-1200 µm i 75-85% w/w sastava;
iii) nanošenje suspenzije hidrokortizona na nosač mikro čestica da se obloži navedeni nosač;
iv) sušenje nosača mikročestica sa slojem hidrokortizona;
v) obezbeđivanje koloidnog rastvora koji sadrži polimer sa odloženim oslobađanjem, pri čemu se navedeni polimer sa odloženim oslobađanjem sastoji u osnovi od smeše poli (metakrilne kiseline, metilmetakrilata) u odnosu 1: 2 i poli (metakrilne kiseline, metilmetakrilata) u odnosu 1: 1 rastvarač ili smeša rastvarača, antitacking/protočnog agensa i plastifikatora;
vi) nanošenje rastvora formiranog u (v) na osušeni nosač mikro čestica u vii); i opciono
viii) inkapsuliranje gotove formulacije u jediničnom doznom obliku.
[0085] U poželjnom izvođenju pronalaska vezivno sredstvo uključuje providon.
[0086] U poželjnom postupku pronalaska, nosač mikročestica je mikro-kristalna celuloza ili šeć erne kuglice.
[0087] U poželjnom postupku pronalaska navedena smeša polimera sa odloženim oslobađanjem sadrži smešu Eudragit S100 i Eudragit L100.
[0088] Poželjno je da mešavina Eudragit S100 i Eudragit L100 bude u odnosu oko 4:1.
[0089] U preferiranom postupku pronalaska, navedeni plastifikator je dibutil sebakat.
[0090] U poželjnom postupku pronalaska hidrokortizon i rastvor vezujuć eg agensa se primenjuju kao sprej.
[0091] U poželjnom postupku pronalaska, rastvor polimera sa odloženim oslobađanjem se primenjuje kao sprej.
[0092] Otkrivamo farmaceutske formulacije proizvedene postupkom prema pronalasku.
[0093] Otkrivamo da je hidrokortizon obezbeđen u krajnjoj koncentraciji između 2-10% w/w ili 5-8% w/w ili oko 6% w/w sastava stvorenog procesom.
[0094] Kroz opis i zahteve ove specifikacije, reči "čine" i "sadrže" i varijacije reči, na primer "sačinjavaju" i "sadržavaju", znači "uključujuć i, ali ne ograničavaju ć i se na njih", i nije namenjen da (i ne) isključuje druge ostatke, aditive, komponente, cele brojeve ili korake.
[0095] Kroz opis i tvrdnje ove specifikacije, jednina obuhvata množinu osim ako kontekst drugačije zahteva. Naročito, gde se koristi neodređeni član, specifikacija se podrazumeva kao razmatranje pluralnosti i singularnosti, osim ako kontekst ne zahteva drugačije.
[0096] Karakteristike, celi brojevi, osobine, jedinjenja, hemijske grupe ili grupe opisane u vezi sa određenim aspektom, izvedbom ili primerom pronalaska treba da se razumeju da su primenljive na bilo koji drugi aspekt, ostvarenje ili primer ovde opisan, osim ako sa tim nisu kompatibilne.
[0097] Izvedba pronalaska ć e sada biti opisana samo primerom i pozivanjem na slede ć e slike:
Slika 1: ilustruje analizu 24-satnog cirkadijalnog profila kod zdravih dobrovoljaca;
Slika 2A: ilustruje in vitro profil rastvaranja formulacije hidrokortizona sa odloženim i neprekidnim oslobađanjem [DIURF-001] u poređenju sa slikom 2B koja ilustruje formulaciju hidrokortizona sa odloženim oslobađanjem [DIURF-006];
Slika 3: ilustruje farmakokinetičko poređenje formulacije hidrokortizona sa odloženim i neprekidnim oslobađanjem sa formulacijom hidrokortizona sa odloženim oslobađanjem; i
Slika 4 je odloženi hidrokortizon profil u poređenju sa normalnim cirkadijanskim profilom da bi se ilustrovala reprodukcija cirkadijanskog oslobađanja kortizola koriste ć i odloženu formulaciju hidrokortizona.
Slika 5: Srednja koncentracija hidrokortizona u plazmi u odnosu na vremenske parcele za Chronocort® koja se daje u jednokratnim dozama od 5 mg, 10 mg i 20 mg noć u (23:00h) kumulativna doza od 30 mg, data kao 20 mg noć u (23:00h) i 10 mg ujutro (7:00h). Poređenje je napravljeno sa normativnim objavljenim podacima za kortizol (Debono et al., 2009) i tableta za trenutno oslobađanje hidrokortizona (iz studije DIUR-001).
Slika 7: Upoređivanje izloženosti hidrokortizona iz Chronocort® formulacije u odnosu na površinu ispod krivulje (AUC0-t) u rasponu doza od 5 mg do 30 mg.
Definicije
[0098] "Kontrolisano oslobađanje" je profil oslobađanja leka koji se isporučuje u obliku doziranja, obično nultim redosledom ili prvim redom, sa ciljem da se održi nivo leka u krvotoku koji je invarijantan vremenom u intervalu doziranja.
[0099] "Odloženo oslobađanje" je profil oslobađanja leka isporučen u obliku doze koji karakteriše početni period potpunog odsustva oslobađanja leka ili vrlo malo oslobađanja leka, obično manjeg ili jednakog 10% ukupne doze u doznom obliku, pre glavne faze otpuštanja leka.
[0100] "Neprekidno oslobađanje" je profil oslobađanja leka koji se isporučuje u obliku doziranja, obično putem prvog reda ili pseudo prvog reda, sa ciljem da se održi trajanje otpuštanja tako da je učestalost doziranja manja ili jednaka polovini koja je postignuta sa dozni oblik za trenutno oslobađanje.
[0101] "Enterični polimer" je homopolimer ili kopolimer ili njihove mešavine koje imaju rastvorljivost zavisnu od pH u vodenom medijumu koja je uglavnom karakteristična niskom rastvorljivošć u u vodi u kiselim uslovima (pH 1 - 4) i već om rastvorljivoš ć u u vodi u slabo kiselim uslovima i iznad (pH> 5). Svrha je zaštita doze od otpuštanja polimera posredovanog rastvaranjem u kiseloj želudačnoj sredini creva.
[0102] "Eudragit L100" je definisana smeša polimetakrilata [CAS broj: 2506-15-1] sa hemijskim sastavom: poli (metakrilna kiselina, metilmetakrilat) u odnosu 1: 1.
[0103] "Eudragit S100" je definisana smeša polimetakrilata [CAS broj: 25086-15-1] sa hemijskim sastavom: poli (metakrilna kiselina, metilmetakrilat) u odnosu 1: 2.
Materijali i Postupci
Postupak Proizvodnje
[0104] Proces proizvodnje za Formulaciju DIURF-001 uključuje korake 1-4
[0105] Proces proizvodnje za Formulaciju DIURF-006 uključuje samo korake 1, 3 i 4.
Korak 1 Procesa: Opis pripreme Cellets® obloženim hidrokotizonom
[0106]
• Odmeriti potrebne materijale u odgovarajuć im količinama.
• Dodati Povidon u vodu i mešati sa gornjom mešalicom otprilike 5 minuta.
• U rastvor Povidona dodati hidrokortizon i homogenizu koristeć i odgovaraju ć i homogenizator. Mešati dok ne bude homogena (približno 30 minuta).
• Ukloniti homogenizator i zameniti ga mešalicom. Osigurati da se suspenzija meša tokom celog postupka prskanja. • Podesiti fluid za sušenje tečnosti (primer: Glatt GPCG3) pomoć u Vursterovog nastavka i pričvrsne korpe.
• Staviti Cellets® u sušač sa fluidiranim slojem i fluidizovati dok se ne dostigne temperatura proizvoda iznad 20°C. • Podesiti Vurster dodatak na visinu od 25 mm dok su Cellets® fluidizovani.
• Raspršiti API rešenje koristeć i slede ć e parametre: -
Atomizovanje vazduha = ∼ 1,8 bar
Filter Shaker = 15 sekundi na svakih 30 sekundi
Temperatura ulaznog vazduha = 40°C
Zapremina ulaznog vazduha = 60 m³/sek
Brzina pumpe = ∼ 15g/min (prvih 30 minuta), ∼ 18g/min nakon toga.
[Upotreba: 400 µm korpa za zadržavanje za gornju operaciju]
• Odrediti krajnju tačku količine suspenzije raspršene na količinu po težini.
• Po završetku postupka raspršivanja, Cellets® obloženi hidrokortizonom se drže u fluidu 30 minuta kako bi se dovoljno osušili.
• Prosejati Cellets® obložen hidrokortizonom kroz sito 1,4 mm, to ć e ukloniti sve aglomerate.
Korak 2 Procesa: Opis prevlake za neprekidno oslobađanje
[0107]
• Odmeriti potrebne materijale u odgovarajuć im količinama.
• Pomešati zajedno izopropanol, aceton, Eudragit RL100/RS100 koristeć i mešalicu na velikoj brzini da se stvori vrtlog, ali bez preteranog izlivanja. Mešati dok se ne dobije rastvor.
• U rastvor dodati dibutil sebakat, pročišć enu vodu i talk i nastaviti sa mešanjem tokom procesa nanošenja da bi talk bio suspendovan.
• Podesiti fluidni sušač ležaja sa Vursterovim nastavkom i potpornom korpom.
• Staviti Cellets® obložen hidrokortizonom (iz jedinice 1) u rashladnu tečnost i fluidizirati dok temperatura proizvoda ne bude između 20°C i 25°C.
• Podesiti Vurster dodatak na visinu od 25 mm, dok su Cellets® obloženi hidrokortizonom pod fluidom.
• Raspršiti na polimernu suspenziju slede ć im parametrima: -
Atomizovanje vazduha = ∼ 1,8 bar
Filter Shaker = 15 sekundi na svakih 30 sekundi
Temperatura ulaznog vazduha = 25°C
Zapremina ulaznog vazduha = 60 m³/sek
Brzina pumpe = ∼ 15g/min (prvih 30 minuta), ∼ 18g/min nakon toga.
[Upotreba: 400 µm potporna korpa za gore navedeni rad]
• Odrediti krajnju tačku količine suspenzije raspršene na količinu po težini.
• Pošto je postignuta krajnja tačka, zaustaviti prskanje suspenzije i ukloniti Cellets® sa slojem oslobađanja hidrokortizona sa fluidnim sušačem ležaja.
• Prosejati Cellets® obložen sa neprekidnim oslobađanjem hidrokortizona kroz 1,4 mm sito, to ć e ukloniti sve aglomerate.
• Dodati otprilike 1% mase talka Cellets® oboženim sa neprekidnim oslobađanjem hidrokortizona kako bi se smanjila moguć nost bilo kakvog lepljenja.
Korak 3 Procesa: Opis enteričkog (odloženog otpuštanja) prevlake
[0108]
• Odmeriti potrebne materijale u odgovarajuć im količinama.
• Pomešati zajedno izopropanol, aceton, Eudragit S100 i L100 koristeć i gornju mešalicu, dovoljnom brzinom da se stvori vrtlog, ali bez preteranog izlivanja. Mešati dok se ne dobije rastvor.
• U rastvor dodati dibutil sebakat, vodu i talk i nastaviti sa mešanjem tokom procesa nanošenja da bi talk bio suspendovan.
• Podesiti fluidni sušač ležaja sa Vursterovim nastavkom i potpornom korpom.
• Staviti Cellets® sa prekrivenim oslobađanjem hidrokortizona u fluidni sušač ležaja i fluidizirati dok temperatura proizvoda ne bude između 20°C i 25°C.
• Podesiti Vurster dodatak na visinu od 25 mm, dok su Cellets® obloženi sa neprekidnim oslobađanjem hidrokortizona pod fluidom.
• Prskati po polimernoj suspenziji slede ć im parametrima:
Atomizovanje vazduha = ∼ 1,8 bar
Filter Shaker = 15 sekundi na svakih 30 sekundi
Temperatura ulaznog vazduha = 25°C
Zapremina ulaznog vazduha = 60 m³/sek
Brzina pumpe = ∼ 15g/min (prvih 30 minuta), ∼ 18g/min nakon toga.
[Upotreba: 400µm sigurnosna korpa za gore navedeni rad]
• Odrediti krajnju tačku količine suspenzije raspršene na količinu po težini.
• Pošto je postignuta krajnja tačka, zaustaviti prskanje suspenzije i ukloniti Cellets® obložen sa neprekidnim odloženim oslobađanjem hidrokokortizona sa fluidnim sušačem ležaja.
• Prosejati Cellets® obložen sa odloženim i neprekidnim oslobađanjem hidrokortizona kroz sito 1,4 mm, to ć e ukloniti sve aglomerate.
• Dodati približno 1% mase talka Cellets® obložen sa odloženim i neprekidnim oslobađanjem hidrokortizona da bi se smanjila moguć nost bilo kakvog lepljenja.
Korak 4 procesa: Opis inkapsulacije, obimne ambalaže i etiketiranja
[0109]
• Podesiti mašinu za kapsulu.
• Napuniti rezervoar sa Cellets® obloženim sa odloženim i neprekidnim oslobađanjem hidrokortizona (iz jedinice procesa 3).
• Napuniti držač kapsule praznim školjkama kapsule veličine 00.
[0110] Podesiti mašinu da ispuni potrebnu težinu punjenja.
Metodologija rastvaranja
[0111] Ispitivanje rastvaranja mikročestica sa kontrolisanim oslobađanjem hidrokortizona sprovedeno je korišć enjem USP aparata I (korpe), sa ukupno 900 ml medijuma za rastvaranje, uključujuć i dve naredne uzastopne promene medijuma, i brzina korpe od 100 rpm. Rastvaranje je izvršeno u početku u 700 ml simulirane želudačne tečnosti (USP, pH 1,2) tokom 2 sata, a potom je dalje rastvaranje u 850 mL medijuma prilagođenog na pH 6,0 (dodatkom prethodno zagrejanih 150 mL 0,18M trisodrijum orto fosfat dodekahidratnog pufera) tokom 1 sata, a zatim rastvaranje u 900 mL podešenog medijuma do pH 7,2 (dodavanjem prethodno zagrejanih 50 ml 0,23M trisodrijum orto fosfat dodekahidratnog pufera).
Analiza hidrokortizona
[0112] Koncentracija hidrokortizona u mikročesticama i oslobađanje je tokom procene rastvaranja
određena sledeć im postupkom. Rastvor hidrokortizona je razblažen u rastvoru pokretne faze sadrži tetrahidrofuran/vodu (20:80 w/w). Dobijeno rešenje je stavljeno u HPLC, smešteno sa Phenomenek Luna
kolona C18 (2), 5 mm, 150 mm k 4,6 mm, uravnotežena na 45°C. Uzorci su vođeni koristeć i izokratske uslove koji koriste tetrahidrofuran/voda (20:80 w/w) kao pokretna faza pri brzini protoka od 1,5 ml/minutu. Detekcija je putem UV talasne dužine od 254 nm.
Primer 1
[0113] Cirkadijanska sekrecija kortizola kod ljudi ispitana je kod zdravih dobrovoljaca. Merenje kortizola izvršeno je tečnom hromatografijom-masenom spektrometrijom (LC-MS). Izračunata je geometrijska srednja vrednost (crna linija) nivoa kortizola; vidi Sliku 1. Gornja siva linija je 90. centil za geometrijsku sredinu, a donja siva linija je 10. centil za geometrijsku sredinu. Uzorci su dobijeni u intervalima od 20 minuta. Programi kortizola od 24 sata kod 28 zdravih dobrovoljaca mereni su korišć enjem Vaters Ksevo masenog spektrometra sa Ackuiti uPLC sistemom (granica kvantitacije 0,01 mg/dl ili 0,3 nmol/l, i relativna standardna devijacija <15% na niskom i <10% u srednjem i visok nivo kortizola). Cirkadijanski ritam lučenja kortizola jasno je prikazan sa najvišim nivoom između 06:00 do 09: 00h uz održavanje nivoa kortizola iznad 100 nmol/l do približno 19:00h; vidi Sliku 1.
Primer 2
[0114] Slika 2 prikazuje in vitro rastvaranje formulacije hidrokortizona sa odloženim i nepekidnim oslobađanjem sa formulacijom sa odloženim oslobađanjem. Slika 2A prikazuje približno 3 sata odloženog perioda pre početka oslobađanja leka nakon čega sledi faza neprekidnog oslobađanja leka od 8,8-10 sati. Suprotno tome, na slici 2B profil rastapanja in vitro hidrokortizona sa odloženim oslobađanjem pokazuje sličan period od 3 sata odloženog pre početka oslobađanja leka, a zatim neposredno oslobađanje hidrokortizona.
Primer 3
[0115] In vivo farmakokinetičko poređenje kod zdravih humanih dobrovoljaca (n = 6) od 30 mg samo odloženog hidrokortizonskog preparata u poređenju sa formulacijom hidrokortizona sa odgođenim lekom od 30 mg ilustrovano je na Slici 3. Analizu je izvršila LC-MS i poređenje je napravljeno prema normalnom cirkadijanskom profilu kortizola koji je već prikazan na Slici 1. Upoređivanje je ilustrovano u nastavku:
Normale:
[0116]
• AUC / Biodostupnost = 4697 nM.hr
• Cmax = 451,5 nMol/l
• Tmax = 07:52
Formulacija sa odloženim oslobađanjem:
[0117]
• AUC / Biodostupnost odloženog = 4595 nm.hr (98% u poređenju sa normalom)
• Cmax = 507.0 nMol/l
• Tmax = 08:00
Formulacija sa odloženim-zadržanim oslobađanjem:
[0118]
• AUC / Biodostupnost = 1628 nM.hr (35% u poređenju sa normalom)
• Cmax = 159 nMol/l
• Tmax = 05:00
[0119] Formulacija hidrokortizona sa odloženim oslobađanjem ima već i Cmax, kasniji T max i ve ć i AUC od formulacije sa odloženim i neprekidnim oslobađanjem. Ovi rezultati su neočekivani na osnovu podataka o rastvaranju in vitro prikazanih na Slikama 2A i 2B, a u stanju tehnike koje podučava pružanje formulacije sa odgođenim i produženim oslobađanjem je potrebno da se formulacijama hidrokortizona obezbedi potreban profil otpuštanja kako bi se reprodukovao cirkadijanski ritam izlučivanje kortizola. Moglo bi se predvideti da bi samo odložena formulacija stvorila raniji Cmax i neprekinuti apsorpcioni profil u poređenju sa formulacijom koja je odložena i neprekidna. Međutim, in vivo, kod ljudi, samo odložena formulacija ima kasniji Tmax, održiviju apsorpciju i već u AUC od formulacije sa odloženim zadržavanjem i replicira normalan profil kortizola preko noć i. To je grafički prikazano na Slici 4 koja prikazuje geometrijsku srednju vrednost 10. i 90. centilnog kortizola za odloženu formulaciju od 30 mg iznad sloja na normalnom nivou kortizola, ponovo prikazan kao geometrijska srednja i 10. i 90. centila.
Primer 4
[0120] Otvorena etiketa, randomizovana, jednostruka doza, studija unakrsnog ispitivanja je sprovedena kod 28 zdravih dobrovoljaca kako bi se okarakterisala farmakokinetika Chronocort® (formulacija DIURF-006) da bi se pokazala bliskost fiziološkog cirkadijanskog ritma kortizola. Zdravi volonteri su pregledani i upisani na studiju. Glavni kriterijumi za uključivanje bili su zdravi muškarci u dobi između 18 i 60 godina, koji nisu radili u smenama i koji nisu imali klinički značajne sistemske infekcije i/ili istoriju alergije/osetljivosti na hidrokortizon/deksametazon. Svaki ispitanik je primio Chronocort® (formulacija DIURF-006) u četiri navrata odvojen periodom ispiranja od jedne nedelje. U svakom slučaju, doza primene Chronocort® bila je jedna od sledeć ih: 5 mg, 10 mg ili 20 mg (date u 23:00h) ili 30 mg (dano kao 20 mg u 23:00h i 10 mg sledeć eg dana u 7:00 sati). Pre svake primene Chronocort®, svakom subjektu je doziran deksametazon (1 mg u približno 4-6 satnim intervalima) za suzbijanje endogenog oslobađanja kortizola. Farmakokinetičko uzorkovanje sprovedeno je u određenim vremenskim tačkama tokom 24 sata nakon svakog doziranja Chronocort®.
[0121] Koncentracija hidrokortizona u plazmi je određena validiranim testom masne spektrometrije sa visokim pritiskom (LC-MS). Analiza farmakokinetičkih parametara izvršena je korišć enjem WinNonlin Professional (verzija 5.2.1). Poređenje farmakokinetičkog profila za Chronocort® je urađeno u odnosu na tabletu za trenutno oslobađanje hidrokortizona (istorijski interni podaci studije DIUR-001) i referentni normativni profil kortizola zdravih pojedinaca (objavio D mebono et al., 2009).
[0122] Farmakokinetički profili za Chronocort® koji se primenjuju u jednokratnim dozama od 5 mg, 10 mg i 20 mg (u 23:00 sati) prikazani su na Slici 5. Svi profili pokazuju karakterističan period odloženog oslobađanja za početna 2-4 sata nakon doziranja prać en postepenim porastom koncentracije u plazmi dostižu ć i maksimalnu koncentraciju (Cmax) obično oko 7 sati posle doziranja.
[0123] Farmakokinetički profil za Chronocort® koji se daje u kumulativnoj dozi od 30 mg (20 mg u 23:00 i 10 mg u 7: 00h) prikazan je na Slici 6. Bliskost uklapanja u normativni cirkadijanski profil kortizola kod zdravih pojedinaca se upoređuje na istoj parceli. Referentni farmakokinetički profil za hidrokortizon tabletu sa trenutnim oslobađanjem je takođe predstavljen da ilustruje značajno poboljšanje bliskosti prilagođavanja Chronocort®-a normativnom profilu kortizola u poređenju sa konvencionalnim hidrokortizonom sa trenutnim oslobađanjem.
[0124] Proporcionalnost izloženosti hidrokortizona iz Chronocort® u različitim dozama prikazana je na Slici 7. može se primetiti da je između raspona doza od 5 mg do 30 mg, izloženost hidrokortizona iz Chronocort® formulacije je u osnovi linearna.
Tabela 1 Formulacija sa Odloženim Oslobađanjem [DIURF-006] Formulacija Kapsula sa Modifikovanim Oslobađanjem Hidrokortizona, jačine doza: 5mg, 10mg, 20mg, 30mg
1
Prevlaka sa odloženim oslobađanjem
( ) - Uklanja se tokom obrade, ne pojavljuje se u finalnom proizvodu, tražena količina prikazana u zagradama Talk ¹ uključen u formulaciji za oblaganje kao agens protiv lepljenja
Talk² uključen dodatno granularan kao agens protiv lepljenja i uklonjen tokom procesa proizvodnje
Tabela 2 Formulacija sa Odloženim i Neprekidnim Oslobađanjem [DIURF-001] Formulacija Kapsula sa Modifikovanim Oslobađan em Hidrokortizona ačine doza: 5m 10m 20m
Prevlaka sa neprekidnim oslobađanjem
Prevlaka sa odloženim oslobađanjem
( ) - Uklanja se tokom obrade, ne pojavljuje se u finalnom proizvodu, tražena količina prikazana u zagradama Talk ¹ uključen u formulaciji za oblaganje kao agens protiv lepljenja
Talk² uključen dodatno granularan kao agens protiv lepljenja i uklonjen tokom procesa proizvodnje

Claims (16)

Patentni Zahtevi
1. Farmaceutska kompozicija adaptirana za oralnu primenu koja sadrži: jezgro koje sadrži hidrokortizon i nosač i navedeno jezgro koje dodiruje sloj koji sadrži polimer sa odloženim oslobađanjem pri čemu polimer sa odloženim oslobađanjem u osnovi sadrži smešu poli(metakrilne kiseline, metilmetakrilata) u odnosu 1:2 i poli (metakrilna kiselina, metilmetakrilat) u odnosu 1:1 i prilagođen da odloži oslobađanje hidrokortizona iz navedenog jezgra naznačeno time da jezgro sadrži čestice mikrokristalne celuloze, naznačeno time, da je prečnik navedenih čestica između 200µm-1200µm i iznosi 75-85 % tež/tež kompozicije.
2. Kompozicija prema patentnom zahtevu 1 pri čemu je prečnik navedenih čestica mikrokristalne celuloze između 500 µm do 800 µm.
3. Kompozicija prema patentnom zahtevu 1 ili 2 pri čemu je hidrokortizon prisutan na navedenom jezgru između koncentracije 2-10 % tež/tež kompozicije.
4. Kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 3 pri čemu je hidrokortizon prisutan na navedenom jezgru zajedno sa vezivnim agensom.
5. Kompozicija prema patentnom zahtevu 4 pri čemu je vezivni agens povidon i koncentracija povidona je između 0.5-4.0 % tež/tež kompozicije.
6. Kompozicija prema patentnom zahtevu 1-5 pri čemu je odnos poli(metakrilne kiseline, metilmetakrilata) u odnosu 1:2 i poli(metakrilne kiseline, metilmetakrilata) u odnosu 1:1 oko 4:1.
7. Kompozicija prema patentnom zahtevu 6 pri čemu je navedeni enterički polimer [i] obezbeđen između 5-10 % tež/tež kompozicije.
8. Kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 7 pri čemu sloj enteričkog polimera sadrži plastifikator.
9. Kompozicija prema patentnom zahtevu 8 pri čemu navedeni plastifikator je dibutil sebakat.
10. Kompozicija prema patentnom zahtevu 9 pri čemu je koncentracija dibutil sebakata u navedenom sloju polimera sa odloženim oslobađanjem između koncentracije 0.5-1.0 % tež/tež kompozicije.
11. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 10 za upotrebu u lečenju adrenalne disfunkcije.
12. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 11 pri čemu je adrenalna disfunkcija uzrokovana urođenom adrenalnom hiperplazijom.
13. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 11 pri čemu je adrenalna disfunkcija uzrokovana kasnom pojavom kongenitalne adrenalne hiperplazije.
14. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 10 za upotrebu u lečenju upalnih bolesti ili stanja.
15. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 10 pri čemu navedena kompozicija obezbeđuje odloženo oslobađanje hidrokortizona radi resetovanja i ponovnog uključivanja cirkadijanskog ritma kortizola u lečenju depresije ili stanja povezanih sa depresijom.
16. Proces za proizvodnju formulacije hidrokortizona sa odloženim oslobađanjem prema patentnom zahtevu 1, obuhvatajući sledeć e korake:
i) formiranje suspenzije koja sadrži hidrokortizon i vezivni agens u vodenom nosaču;
ii) obezbeđivanje nosača mikročestica koji sadrži mikrokristalne celulozne čestice pri čemu je prečnik navedenih čestica između 200 µm-1200 µm i 75-85% tež/tež kompozicije;
iii) nanošenje suspenzije hidrokortizona na nosač mikročestica da bi se obložio navedeni nosač;
iv) sušenje nosača mikročestica sa slojem hidrokortizona;
v) obezbeđivanje koloidnog rastvora koji sadrži polimer sa odloženim oslobađanjem pri čemu se navedeni polimer sa odloženim oslobađanjem sastoji u osnovi od smeše poli(metakrilne kiseline, metilmetakrilata) u odnosu 1:2 i poli(metakrilne kiseline, metilmetakrilata) u odnosu 1:1 rastvarača ili smeša rastvarača, sredstvo protiv zgrušavanja/protok agensa i plastifikatora;
vi) nanošenje rastvora formiranog u (v) na osušeni nosač mikročestica u iv); i opciono
vii) kapsulacija gotove formulacije u jedinični oblik doziranja.
RS20200578A 2012-02-13 2013-02-12 Formulacija oslobađanja kontrolisanim hidrokortizonom RS60346B1 (sr)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1202433.7A GB201202433D0 (en) 2012-02-13 2012-02-13 Controlled drug release
US201261599704P 2012-02-16 2012-02-16
US201261600958P 2012-02-20 2012-02-20
PCT/GB2013/050311 WO2013121184A1 (en) 2012-02-13 2013-02-12 Hydrocortisone controlled release formulation
EP13709499.1A EP2814469B1 (en) 2012-02-13 2013-02-12 Hydrocortisone controlled release formulation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60346B1 true RS60346B1 (sr) 2020-07-31

Family

ID=45930017

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200578A RS60346B1 (sr) 2012-02-13 2013-02-12 Formulacija oslobađanja kontrolisanim hidrokortizonom

Country Status (29)

Country Link
US (2) US9750704B2 (sr)
EP (1) EP2814469B1 (sr)
JP (1) JP6293678B2 (sr)
KR (1) KR102023559B1 (sr)
CN (2) CN104105481A (sr)
AU (1) AU2013220139B2 (sr)
BR (1) BR112014020008B1 (sr)
CA (1) CA2864031C (sr)
CY (1) CY1123202T1 (sr)
DK (1) DK2814469T3 (sr)
ES (1) ES2792069T3 (sr)
GB (2) GB201202433D0 (sr)
HK (1) HK1203824A1 (sr)
HR (1) HRP20200780T1 (sr)
HU (1) HUE048904T2 (sr)
IL (2) IL234061B (sr)
IN (1) IN2014DN06808A (sr)
LT (1) LT2814469T (sr)
ME (1) ME03742B (sr)
MX (1) MX361407B (sr)
NZ (2) NZ627468A (sr)
PL (1) PL2814469T3 (sr)
PT (1) PT2814469T (sr)
RS (1) RS60346B1 (sr)
RU (1) RU2619869C2 (sr)
SI (1) SI2814469T1 (sr)
SM (1) SMT202000286T1 (sr)
WO (1) WO2013121184A1 (sr)
ZA (1) ZA201508728B (sr)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201202433D0 (en) 2012-02-13 2012-03-28 Diurnal Ltd Controlled drug release
WO2016196687A1 (en) * 2015-06-01 2016-12-08 Massachusetts Institute Of Technology System and method for neuroendocrine control
FR3057775B1 (fr) * 2016-10-26 2018-11-02 Crossject Solution pharmaceutique d’hydrocortisone pour dispositif d’injection
KR101982287B1 (ko) * 2019-01-04 2019-05-24 (주)청아굿푸드 천연 추출물 함유 서방성 제제 및 그 제조방법
KR20230131916A (ko) 2021-01-15 2023-09-14 갈벤타 아게 박동성 방출 카페인 제제
US11904046B1 (en) 2022-11-14 2024-02-20 Eton Pharmaceuticals, Inc. Hydrocortisone oral liquid formulations
WO2025240605A1 (en) 2024-05-15 2025-11-20 Neurocrine Biosciences, Inc. Combination treatment

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6013711A (ja) * 1983-06-21 1985-01-24 ザ、プロクタ−、エンド、ギヤンブル、カンパニ− コルチコステロイドを含有する浸透局所製薬組成物
US4552872A (en) 1983-06-21 1985-11-12 The Procter & Gamble Company Penetrating topical pharmaceutical compositions containing corticosteroids
GB2292079B (en) * 1994-08-12 1998-07-15 Flexpharm Ltd Coated prednisolone preparation for the treatment of inflamatory bowel disease
IL116674A (en) * 1995-01-09 2003-05-29 Mendell Co Inc Edward Microcrystalline cellulose-based excipient having improved compressibility, pharmaceutical compositions containing the same and methods for the preparation of said excipient and of solid dosage form thereof
US5686106A (en) 1995-05-17 1997-11-11 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical dosage form for colonic delivery
KR19990077278A (ko) 1996-01-16 1999-10-25 마이클 오코넬 약물의 하부 위장관으로의 국소적 전달
DE19718012C1 (de) 1997-04-29 1998-10-08 Jenapharm Gmbh Verfahren zur Herstellung peroral anwendbarer fester Arzneiformen mit gesteuerter Wirkstoffabgabe
US6066339A (en) * 1997-10-17 2000-05-23 Elan Corporation, Plc Oral morphine multiparticulate formulation
JP2004507487A (ja) * 2000-08-29 2004-03-11 メファ・アクチェンゲゼルシャフト 腸疾患治療薬
AP1748A (en) * 2001-03-13 2007-06-11 Penwest Pharmaceuticals Co Chronotherapeutic dosage forms.
WO2003013476A1 (en) 2001-08-06 2003-02-20 Euro-Celtique S.A. Compositions and methods to prevent abuse of opioids
GB0119848D0 (en) 2001-08-15 2001-10-10 Univ Sheffield Delayed and sustained drug release
NZ532564A (en) 2001-11-23 2006-06-30 Procter & Gamble Solid unit dosage forms for oral administration which minimise the impact of coating fractures especially for larger or heavier dosage forms
JP5371189B2 (ja) 2003-09-15 2013-12-18 タケダ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 炎症性腸疾患の治療のためのシクレソニドの使用
GB0400031D0 (en) * 2004-01-03 2004-02-04 Univ Sheffield Depression treatment
SE0401031D0 (sv) * 2004-04-22 2004-04-22 Duocort Ab A new glucocorticoid replacement therapy
SI2049123T1 (sl) * 2006-08-03 2013-04-30 Horizon Pharma Ag Zdravljenje revmatoznih bolezni z zadržanim sproščanjem glukokortikoida
WO2008059062A1 (en) 2006-11-17 2008-05-22 Da Volterra Colonic delivery using zn/pectin beads with a eudragit coating.
EP2143424A4 (en) 2007-03-26 2013-07-31 Teikoku Seiyaku Kk ORAL PHARMACEUTICAL PREPARATION FOR SPECIFIC DELIVERY TO THE COLON
JP2011506607A (ja) * 2007-12-17 2011-03-03 ザリカス インコーポレイティッド 免疫炎症性障害の処置のための治療法
GB0817120D0 (en) * 2008-09-19 2008-10-29 Diurnal Ltd Treatment of adrenal insufficiency
NZ582836A (en) 2009-01-30 2011-06-30 Nitec Pharma Ag Delayed-release glucocorticoid treatment of rheumatoid arthritis by improving signs and symptoms, showing major or complete clinical response and by preventing from joint damage
WO2010113177A2 (en) 2009-03-31 2010-10-07 Reliance Life Sciences Pvt. Ltd. Oral insulin delivery systems for controlling diabetes
NZ595428A (en) 2009-04-07 2013-04-26 Duocourt Pharma Ab Improved glucocorticoid therapy
US9284416B2 (en) 2009-11-16 2016-03-15 Evonik Roehm Gmbh Process for converting a solid (meth)acrylate copolymer into a dispersed form by means of a dispersing agent
IT1405012B1 (it) * 2010-08-06 2013-12-16 Sofar Spa Composizioni di beclometasone dipropionato in microsfere gastroresistenti a rilascio modificato e processo per il loro ottenimento
GB201202433D0 (en) 2012-02-13 2012-03-28 Diurnal Ltd Controlled drug release

Also Published As

Publication number Publication date
ME03742B (me) 2021-04-20
JP2015506972A (ja) 2015-03-05
LT2814469T (lt) 2020-05-25
IN2014DN06808A (sr) 2015-05-22
PL2814469T3 (pl) 2020-07-13
HUE048904T2 (hu) 2020-08-28
GB2502402B (en) 2014-11-12
CY1123202T1 (el) 2021-10-29
KR20140121478A (ko) 2014-10-15
CN104105481A (zh) 2014-10-15
WO2013121184A1 (en) 2013-08-22
US10166194B2 (en) 2019-01-01
AU2013220139B2 (en) 2017-08-31
RU2619869C2 (ru) 2017-05-18
CN110141557A (zh) 2019-08-20
RU2014130866A (ru) 2016-04-10
ES2792069T3 (es) 2020-11-06
CA2864031C (en) 2019-11-12
US20140370113A1 (en) 2014-12-18
EP2814469B1 (en) 2020-04-08
EP2814469A1 (en) 2014-12-24
NZ627468A (en) 2016-02-26
SMT202000286T1 (it) 2020-07-08
KR102023559B1 (ko) 2019-09-23
ZA201508728B (en) 2017-09-27
GB201202433D0 (en) 2012-03-28
MX2014009716A (es) 2015-01-14
US20170296475A1 (en) 2017-10-19
GB2502402A (en) 2013-11-27
DK2814469T3 (da) 2020-05-04
MX361407B (es) 2018-12-04
IL245546A0 (en) 2016-06-30
GB201302406D0 (en) 2013-03-27
HK1203824A1 (en) 2015-11-06
BR112014020008A8 (pt) 2018-01-23
SI2814469T1 (sl) 2020-07-31
BR112014020008B1 (pt) 2022-05-24
JP6293678B2 (ja) 2018-03-14
IL234061A0 (en) 2014-09-30
CA2864031A1 (en) 2013-08-22
HRP20200780T1 (hr) 2020-10-02
PT2814469T (pt) 2020-05-22
AU2013220139A1 (en) 2014-08-07
US9750704B2 (en) 2017-09-05
NZ715616A (en) 2017-03-31
IL234061B (en) 2018-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10166194B2 (en) Hydrocortisone controlled release formulation
CN101111230B (zh) 包含对活性成分具有调节释放作用的小丸的多颗粒药用形式
HUP0302086A2 (hu) Késleltetett hatású orális gyógyászati készítmény és eljárás az előállítására
US20130059010A1 (en) Alcohol-resistant oral pharmaceutical form
MX2007010611A (es) Forma farmaceutica multiparticulada que comprende microesferas con una matriz que tiene influencia en la entrega de una sustancia moduladora.
JP2008303223A (ja) 脈動用量薬剤経口送達システム
JP2024506595A (ja) センタナファジン製剤ならびにその製造および使用方法
US9717740B1 (en) Treatment of adrenal insufficiency
US20250049753A1 (en) Methods and compositions for delivering mycophenolic acid active agents to non-human mammals
US10143665B2 (en) Methods for storing cysteamine formulations and related methods of treatment
GB2510754A (en) Delayed release hydrocortisone composition
MX2007010610A (es) Forma farmaceutica multiparticulada que comprende microesferas con una sustancia que tiene un efecto modular con relacion a la liberacion del ingrediente activo.
HK1111607A (en) Multi-particulate pharmaceutical form comprising pellet with a substance having a modular effect relation to active ingredient release
HK1158510B (en) Compositions for the oral delivery of corticosteroids
HK1158510A1 (en) Compositions for the oral delivery of corticosteroids