RS60408B1 - Postupak za pripremanje (2z,5z)-5-(3-hloro-4-((r)-2,3-dihidroksipropoksi)benziliden)-2-(propilimino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-ona i međujedinjenja upotrebljena u pomenutom postupku - Google Patents

Postupak za pripremanje (2z,5z)-5-(3-hloro-4-((r)-2,3-dihidroksipropoksi)benziliden)-2-(propilimino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-ona i međujedinjenja upotrebljena u pomenutom postupku

Info

Publication number
RS60408B1
RS60408B1 RS20200642A RSP20200642A RS60408B1 RS 60408 B1 RS60408 B1 RS 60408B1 RS 20200642 A RS20200642 A RS 20200642A RS P20200642 A RSP20200642 A RS P20200642A RS 60408 B1 RS60408 B1 RS 60408B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
iii
chloro
xxi
viii
dihydroxypropoxy
Prior art date
Application number
RS20200642A
Other languages
English (en)
Inventor
Christelle Herse
Original Assignee
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Actelion Pharmaceuticals Ltd filed Critical Actelion Pharmaceuticals Ltd
Publication of RS60408B1 publication Critical patent/RS60408B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/64—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/77—Preparation of chelates of aldehydes or ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C45/81—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change in the physical state, e.g. crystallisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/54—Nitrogen and either oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Opis
Oblast pronalaska
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na novi postupak za dobijanje (2Z,5Z)-5-(3-hloro-4-((R)-2,3-dihidroksipropoksi)benziliden)-2-(propilimino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-ona i novog međujedinjenja (R)-3-hloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)-benzaldehida korišćenog u ovom postupku. (2Z,5Z)-5-(3-Hloro-4-((R)-2,3-dihidroksipropoksi)benziliden)-2-(propilimino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-on je opisan u WO 2005/054215 da deluje kao imunosupresivno sredstvo. Predmetni pronalazak takođe se odnosi na novi postupak za dobijanje (R)-3-hloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)-benzaldehida.
Opis pronalaska
[0002] Predmetni pronalazak se između ostalog odnosi na novi postupak za dobijanje (2Z,5Z)-5-(3-hloro-4-((R)-2,3-dihidroksipropoksi)benziliden)-2-(propilimino)-3-(otolil)tiazolidin-4-ona (u daljem tekstu kao "JEDINJENJE" ili "jedinjenje(2)"), naročito u kristalnom obliku C čiji je oblik opisan u WO 2010/046835. Pripremanje JEDINJENJA i njegovo delovanje kao imunosupresivno sredstvo je opisano u WO 2005/054215. Bolli, M.H. i dr.., J. Med. Chem., vol.53, no. 10 (2010), p.4198-4211 opisuje pripremu JEDINJENJA koje sadrži korak reakcije 3-hloro-4-hidroksibenzaldehida sa((4S)-2,2-dimetil-[1,3]dioksolan-4il)-metanola. U nastavku, WO 2008/062376 opisuje novi postupak za pripremu (2Z,5Z)-5-(3-hloro-4-hidroksi-benziliden)-2-propilimino-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona koji se može koristiti kao međujedinjenje u pripremi JEDINJENJA.
Primer 1a) ispod opisuje takav postupak pripreme (2Z,5Z)-5-(3-hloro-4-hidroksibenziliden)-2-propilimino-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona u skladu sa WO 2008/062376. U skladu sa WO 2008/062376 dobijen (2Z,5Z)-5-(3-hloro-4-hidroksi-benziliden)-2-propilimino-3-o-toliltiazolidin-4-on može se zatim transformisati u JEDINJENJE koristeći standardni postupak za alkilaciju fenola. Takva alkilacija je opisana u Primeru lb) ispod. Nažalost, ovaj proces dovodi do nečistoće (2Z,5Z)-5-(3-hloro-4-((1,3-dihidroksipropan-2-il) oksi)benziliden)-2-(propilimino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-on koji je prisutan u oko 2% w/w u sirovom proizvodu (videti Tabelu 1) i potrebno je do 6 rekristalizacija da bi se ta nečistoća došla ispod 0.4% w/w (videti Tabelu 1 i 2) koja je određena granica na osnovu njegove toksikološke kvalifikacije.
Tabela 1:
Tabela 1: Nivoi nečistoće (2Z,5Z)-5-(3-hloro-4-((1,3-dihidroksipropan-2-il)oksi)benziliden)-2-(propilimino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-on kako je utvrđeno pomoću HPLC dobijene prilikom pripreme i prečišćavanja JEDINJENJA (približno 10 g skale) u skladu sa Primerom 1 ispod. U drugoj i trećoj koloni su date vrednosti koje su posmatrane pre (IPC) i posle (sirove) prve kristalizacije, respektivno, u postupku prema Primeru 1b). U poslednjih pet kolona se daju vrednosti koje su posmatrane posle rekristalizacije I-V prema Primeru 1c).
Tabela 2:
Tabela 2: Nivoi nečistoće (2Z,5Z)-5-(3-hloro-4-((1,3-dihidroksipropan-2-il)oksi)benziliden)-2-(propilimino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-ona koja je određena HPLC dobijenom tokom prečišćavanja JEDINJENJA rekristalizacijom I-VI prema Primeru 1c) prikazanom ispod (skala do približno 25 kg).
[0003] Ako se, s druge strane, fenolna alkilacija izvodi pre Knoevenagel-ove kondenzacije, tj.
pre reakcije benzaldehida sa 2-[(Z)-propilimino]-3-o-tolil-tiazolidin-4-onom, kao u Primerima 2 i 3 ispod, tada analogna nečistoća 3-hloro-4-((1,3-dihidroksipropan-2-il)oksi)benzaldehida takođe se formira, što kasnije dovodi do nečistoće (2Z,5Z)-5-(3-hloro-4-((1,3-dihidrokspropan-2-il)oksi)benziliden)-2-(propilimino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-ona u sledećem koraku, naime Knoevenagel kondenzacija. Međutim, iznenađujuće nečistoća 3-hloro-4-((1,3-dihidroksipropan-2-il)oksi)benzaldehida može se lako ukloniti iz (R)-3-hloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)-benzaldehida kristalizacijom (videti Tabelu 3), omogućavajući mnogo efikasniji i ekonomičniji postupak za pripremu JEDINJENJA u poređenju sa postupkom opisanim u WO 2008/062376.
Tabela 3:
Tabela 3: Nivoi nečistoće 3-hloro-4-((1,3-dihidroksipropan-2-il)oksi)benzaldehida utvrđeni HPLC pre (IPC rezultati, druga kolona) i nakon prve kristalizacije (treća kolona) kada se koristi postupak prema Primeru 3 (videti ispod).
[0004] Tabela 4 pokazuje da su vrlo niski nivoi nečistoće (2Z,5Z)-5-(3-hloro-4-((1,3-dihidroksipropan-2-il)oksi)benziliden)-2-(propilimino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-ona se postižu posle samo 1 rekristalizacije ako (R)-3-hloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)-benzaldehid dobijen prema postupku predmetnog pronalaska reaguje sa 2-[(Z)-propilimino]-3-o-tolil-tiazolidin-4-onom, u skladu sa Primerom 4 ispod.
Tabela 4:
Tabela 4: Nivoi nečistoće (2Z,5Z)-5-(3-hloro-4-((1,3-dihidroksipropan-2-il)oksi)benziliden)-2-(propilimino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-ona kako je utvrđeno pomoću HPLC dobijene upotrebom postupka prema Primeru 4 ispod.
[0005] Pored novog postupka za dobijanje JEDINJENJA upotrebom novog postupka za dobijanje (R)-3-hloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)-benzaldehida, predmetni pronalazak se takođe odnosi na (R)-3-hloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)-benzaldehid kao takvog.
Opis slike
[0006] Sl.1 prikazuje dijagram rendgenske difrakcije praška (R)-3-hloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)-benzaldehida u kristalnom obliku A, pri čemu je dijagram rendgenske difrakcije praška prikazan protiv Cu Kα1 zračenja. Na dijagramu je ugao refrakcije 2θ crtan na horizontalnoj osi, a brojevi na vertikalnoj osi. Rendgenski difrakcioni dijagram pokazuje vrhove koji imaju relativni intenzitet, u poređenju sa najintenzivnijim vrhom u dijagramu, sledećih procenata (relativni vršni intenziteti dati u zagradama) pod naznačenim uglovima refrakcije 2teta (vrhovi iz opsega 5- 30° 2theta sa relativnim intenzitetom većim od 10% su prijavljeni): 7.3° (14%), 9.7° (34%), 12.7° (100%), 12.8° (46%), 13.3° (37%), 14.5° (29%), 14.7° (43%), 16.8° (17%), 19.4° (51%), 19.6° (64%), 20.5° (15%), 21.3° (11%), 21.5° (12%), 22.1° (50%), 22.7° (58%), 23.0° (42%), 23.3° (52%), 23.5° (18%), 24.1° (17%), 24.4° (38%), 25.9° (20%), 26.3° (46%), 26.5° (15%), 26.9° (13%), 27.7° (11%), 27.9° (44%), 28.5° (54%), i 29.7° (12%).
Detaljni opis pronalaska
[0007] Predmetni pronalazak odnosi se na sledeća otelotvorenja (1)-(3):
(1) Postupak za pripremanje (R)-3-hloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)-benzaldehida gde postupak sadrži reagovanje 3-hloro-4-hidroksibenzaldehida sa (R)-3-hloro-1,2-propanediol i izolovanje dobijenog (R)-3-hloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)-benzaldehida pomoću kristalizacije, gde reakcija 3-hloro-4-hidroksibenzaldehida sa (R)-3-hloro-1,2-propanediolom izvodi se u prisustvu baznog tert-butoksida kalijuma i rastvarača npropanol, na temperaturi višoj od 50 °C i gde je dobijeni (R)-3-hloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)-benzaldehida je kristalizovan u vodi plus su-rastvarač n-propanol. (2) Jedinjenje (R)-3-hloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)-benzaldehid u kristalnom obliku. (3) Primena kristalnog oblika otelotvorenja (2) za dobijanje (2Z,5Z)-5-(3-hloro-4-((R)-2,3-dihidroksipropoksi)benziliden)-2-(propilimino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-ona.
[0008] Obelodanjivanje takođe opisuje sledeće tehničke informacije:
U prvom aspektu (aspekt i)), obelodanjivanje se odnosi na postupak za dobijanje (R)-3-hloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)-benzaldehida (1):
koji postupak uključuje reakciju 3-hloro-4-hidroksibenzaldehida sa (R)-3-hloro-1,2-propandiolom, naznačen time što je dobijeni (R)-3-hloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)-benzaldehid izolovan kristalizacijom.
[0009] Reakcija 3-hloro-4-hidroksibenzaldehida sa (R)-3-hloro-1,2-propandiolom može se izvesti standardnim postupcima alkilovanja fenola, kao što je opisano na primer u March, J., Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanism and Structure; 3rd edition; John Wiley & Sons: New York, 1985, 342-343. Reakcija alkilacije aspekta i) poželjno se odvija u etanolu rastvarača ili n-propanolu, kao što je naročito n-propanol.
ii) U daljem aspektu, obelodanjivanje se odnosi na postupak prema aspektu i), pri čemu se reakcija 3-hloro-4-hidroksibenzaldehida sa (R)-3-hloro-1,2-propandiolom vrši u prisustvu baznog kalijum terc-butoksida i rastvarača n-propanola, na povišenoj temperaturi.
Poželjno je da se koriste između 1.0 i 1.3 ekvivalenta, kao što je posebno 1.2 ekvivalenta kalijum terc-butoksida i 1.0 ekvivalenta 3-hloro-4-hidroksibenzaldehida. Najpoželjnije se koristi 1.0 ekvivalent 3-hloro-4-hidroksibenzaldehida, 1.2 ekvivalent kalijum-terc-butoksida i 1.3 ekvivalent (R)-3-hloro-1,2-propandiola. Povišene temperature znače više od 50 °C, naročito veće od 70 °C, poželjno između 50 i 100 °C, kao što je naročito između 70 i 100 °C, a naročito je poželjno oko 95 °C.
U poželjnom aspektu koristi se sledeći redosled dodavanja: prvi n-propanol, drugi kalijum terc-butoksid, treći 3-hloro-4-hidroksibenzaldehid i poslednji (R)-3-hloro-1,2-propandiol. iii) U daljem aspektu, obelodanjivanje se odnosi na postupak prema aspektu i) ili ii), pri čemu se dobijeni (R)-3-hloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)-benzaldehid (1) kristališe u vodi plus korastvarač.
Poželjno je da je ko-rastvarač rastvarač koji se koristi za reakciju 3-hloro-4-hidroksibenzaldehida sa (R)-3-hloro-1,2-propandiolom.
Odgovarajući kosolventi su na primer etanol ili n-propanol. Poželjno, ko-rastvarač je npropanol. U veoma poželjnom aspektu, odnos između vode i n-propanola je 14:1 [v/v], a koncentracija (R)-3-hloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)-benzaldehida u smeši za kristalizaciju je oko 18%.
iv) U daljem aspektu, obelodanjivanje se, prema tome, odnosi i na postupak prema aspektu iii), pri čemu je ko-rastvarač n-propanol, naročito gde je odnos između vode i n-propanola 14:1 [v/v] i koncentracija (R)-3-hloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)-benzaldehida u smeši za kristalizaciju je oko 18 mas%.
v) U daljem aspektu, obelodanjivanje se odnosi na postupak prema bilo kom od aspekata i) do iv), koji dalje obuhvata reakciju dobijenog (R)-3-hloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)-benzaldehida (1) sa 2-[(Z) -propilimino]-3-o-tolil-tiazolidin-4-onom da bi formirao (2Z,5Z)-5-(3-hloro-4-((R)-2,3-dihidroksipropoksi))benziliden)-2-(propilimino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-on (2):
Reakcija (R)-3-hloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)-benzaldehida (1) sa 2-[(Z)-propilimino]-3-otolil-tiazolidin-4-on može se izvesti pod uslovima koji su tipični za Knoevenagel-ovu kondenzaciju. Takvi uslovi su opisani u literaturi na primer u Jones, G., Knoevenagel Condensation in Organic Reaction, Wiley: New York, 1967, Vol.15, p 204; ili Prout, F. S., Abdel-Latif, A. A., Kamal, M. R., J. Chem. Eng. Data, 2012, 57, 1881-1886.
2-[(Z)-Propilimino]-3-o-tolil-tiazolidin-4-on može biti pripremljen kao što je opisano u WO 2008/062376, poželjno bez izolacije i/ili prečišćavanja međujedinjenja, poput međujedinjenja tiouree koji nastaje nakon reakcije o-tolil-izo-tiocijanata sa n-propilaminom. Poželjno 2-[(Z)-propilimino]-3-o-tolil-tiazolidin-4-on dobijen prema WO 2008/062376 takođe nije izolovan i/ili prečišćen pre obavljanja Knoevenagel-ove kondenzacije, tj. pre reagovanja 2-[(Z)-propilimino]-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona sa (R)-3-hloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)-benzaldehidom (1), tj. u poželjnom aspektu, jedinjenje (2) se priprema u postupku sa jednom posudom analognom onom opisanom u WO 2008/062376.
vi) U daljem aspektu, obelodanjivanje se prema tome odnosi i na postupak prema aspektu v), pri čemu se 2-[(Z)-propilimino]-3-o-tolil-tiazolidin-4-on priprema reakcijom o-tolil-izotiocijanat sa n-propilaminom posle čega sledi reakcija sa bromo-acetil bromidom i baznim piridinom, pri čemu ne dolazi do izolacije i/ili prečišćavanja međujedinjenja i gde je dobijeni 2-[(Z)-propilimino]-3-o-tolil-tiazolidin-4-on nije izolovan i/ili prečišćen pre reakcije sa (R)-3-hloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)-benzaldehidom (1), tj. na primer bez ekstraktivne vodene prerade i koncentracija do suvoće.
Poželjno su sledeći ekvivalenti o-tolil-izo-tiocijanat, n-propilamin, bromo-acetil bromid i piridin korišćeni u postupku u skladu sa aspektom vi): 1, 1-1.4, oko 1, i oko 2, respektivno. Veoma povoljno se koriste sledeći ekvivalenti o-tolil-izo-tiocijanata, n-propilamin, bromoacetil bromid i piridin: 1.00, 1.02, 1.02, i 2.05, respektivno. U sledećem poželjnom aspektu koriste se sledeći ekvivalenti o-tolil-izo-tiocijanata, n-propilamin, bromo-acetil bromid i piridin: 1.00, 1.32, 1.10, i 2.05, respektivno. Poželjno, dobijanje 2-[(Z)-propilimino]-3-otolil-tiazolidin-4-ona u aspektu vi) se odvija u dihlorometanu rastvarača.
U postupku prema aspektu vi) Knoevenagel-ova kondenzacija poželjno se izvodi u etanolu, acetonitrilu ili sirćetnoj kiselini, pogodno etanolu, i natrijum acetatu, kalijum acetatu ili piridinu kao bazi, kao što je naročito natrijum acetat ili kalijum acetat, poželjno natrijum acetatu, posebno između 1 i 3 ekvivalenta, kao što je poželjno oko 2.3 ekvivalenta, natrijum acetata. Poželjno je da se Knoevenagel-ova kondenzacija izvodi na povišenim temperaturama kao što su veće od 50 °C, naročito veće od 60 °C, poželjno između 50 i 85 °C, kao što je naročito između 60 i 85 °C, a naročito je poželjno na oko 78 °C .
U poželjnom postupku prema aspektu vi), dobijanje 2-[(Z)-propilimino]-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona se odvija u dihlorometanu u rastvaraču, pri čemu se dihlorometan samo delimično uklanja pre pokretanja Knoevenagel-ove kondenzacije.
vii) Obelodanjivanje se prema tome takođe odnosi na postupak prema aspektu vi), pri čemu (R)-3-hloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)-benzaldehid (1) reaguje sa 2-[(Z)-propilimino]-3-otolil-tiazolidin-4-on u prisustvu etanola rastvarača i baznog natrijum acetata, na povišenoj temperaturi.
viii) U daljem aspektu, obelodanjivanje se odnosi na postupak prema bilo kojem od aspekta v) do vii), naznačen time što (R)-3-hloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)-benzaldehid (1) je izolovan jednom kristalizacijom pre reakcije sa 2-[(Z)-propilimino]-3-o-tolil-tiazolidin-4-onom.
ix) U daljem aspektu, obelodanjivanje se odnosi na postupak prema bilo kom od aspekata v) do viii), pri čemu se u prvom koraku izolacije dobijeno jedinjenje (2) izoluje kristalizacijom. Kristalizacija prvog koraka izolacije može se izvesti u mešavini acetonitrila i vode ili smeše etanola i vode, poželjno u smeši etanola i vode.
k) U daljem aspektu, obelodanjivanje se odnosi na postupak prema aspektu ix), pri čemu je jedinjenje (2) dobijeno nakon prvog koraka izolacije u kristalnom obliku koje karakteriše prisustvo vrhova u dijagramu rendgenske difrakcije praška na sledeći uglovi refrakcije 2θ: 10.5°, 11.1°, 11.4°, 13.6°, 13.9°, 16.3°, 20.8°, 22.2°, 23.4°, 24.1°, 25.7°, 27.7°, 27.9°, 28.7°, i 29.3°, pri čemu se dijagram rendgenske difrakcije praška dobija pomoću upotrebe Cu Kα1 radijacije (λ = 1.5406 Å) i skidanje komponente Kα2 i pri čemu je tačnost vrednosti 2θ u opsegu /- 0.1-0.2°.
Kristalni oblik koji karakteriše prisustvo vrhova u XRPD dijagramu prema aspektu x) je kristalni oblik C jedinjenja (2) kao što je opisano u WO 2010/046835. Postupak koji se koristi za određivanje prisustva maksimuma pod naznačenim uglovima refrakcije 2θ je ona opisana na strani 11, poslednji odlomak WO 2010/046835.
xi) U daljem aspektu, obelodanjivanje e se odnosi na postupak prema aspektu ix) ili x), pri čemu se dobijeno kristalno jedinjenje (2) dalje prečišćava jednim ili više koraka rekristalizacije, poželjno jednim korakom rekristalizacije.
Takvi koraci rekristalizacije mogu se izvesti, na primer, u etanolu.
xii) U daljem aspektu, obelodanjivanje e se odnosi na jedinjenje (R)-3-hloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)-benzaldehid.
xiii) U daljem aspektu, obelodanjivanje se odnosi na jedinjenje aspekta xii) u kristalnom obliku, kao što je naročito suštinski čisti kristalni oblik jedinjenja (R)-3-hloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)-benzaldehid.
xiv) U sledećem aspektu, obelodanjivanje se odnosi na kristalni oblik prema aspektu xiii), koji je naznačen prisustvom vrhova u dijagramu rendgenske difrakcije praška pod sledećim uglovima refrakcije 2θ: 7.3°, 9.7°, 12.7°, 13.3°, 19.6°, 22.1°, 27.9°, i 28.5°, gde je dijagram rendgenske difrakcije praška dobijen korišćenjem Cu Kα1 zračenja (λ = 1.5406 Å) i skidanje komponente Kα2 i pri čemu je tačnost vrednosti 2θ u opsegu /- 0.1-0.2°.
xv) U daljem aspektu, obelodanjivanje se odnosi na kristalni oblik prema aspektu xiii) ili xiv), koji u suštini prikazuje obrazac rendgenske difrakcije praška kao što je prikazano na Slici 1.
xvi) U daljem aspektu, obelodanjivanje se odnosi na kristalni oblik prema bilo kojem od aspekta xiii) do xv), koji ima tačku topljenja od oko 94 °C, što je određeno diferenciranom kalorimetrijom skeniranja korišćenjem postupka opisanog ovde.
xvii) U daljem aspektu, obelodanjivanje se odnosi na kristalni oblik jedinjenja (R)-3-hloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)-benzaldehida koji se može dobiti:
i) dodavanje kalijum-terc-butoksida (118 g, 1.20 ekv.) n-propanolu (963 mL), a zatim 3hloro-4-hidroksibenzaldehidu (137 g, 1.00 ekv.);
ii) dodavanje smeši (R)-3-hloro-1,2-propandiola (126 g, 1.30 ekv.), zagrevanje suspenzije na 90 °C i mešanje na ovoj temperaturi tokom 17 h;
iii) destilacija rastvarača (500 ml) na 120 °C spoljne temperature i sniženog pritiska; iv) dodavanje vode (1.1 L) i uklanjanje rastvarača (500 ml) destilacijom;
v) hlađenje zamućenog rastvora do 20 °C i mešanje tokom jednog sata da bi se dobila bela suspenzija;
vi) dodavanje vode (500 mL) i hlađenje suspenzije do 10 °C;
vii) filtriranje suspenzije i ispiranje nastalog kolača sa vodom (500 ml); i
viii) sušenje proizvoda na 50 °C i smanjeni pritisak.
xviii) U daljem aspektu, obelodanjivanje se odnosi na kristalni oblik jedinjenja (R)-3-hloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)-benzaldehida koji se može dobiti:
i) rastvaranje 10 mg (R)-3-hloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)-benzaldehida čistoće najmanje 99.5% pomoću 1H-NMR testa u bočici od 4 mL dodavanjem 1 mL čistog etanola (puriss p.a.); i
ii) omogućavanje isparavanja rastvarača kroz mali otvor u poklopcu (prečnika 2 mm) do potpune suvoće.
xix) U daljem aspektu, obelodanjivanje se odnosi na kristalni oblik prema aspektu xvii) ili xviii) koji ima tačku topljenja od oko 94 °C, što je određeno diferencijalnom kalorimetrijom skeniranja korišćenjem postupka opisanog ovde.
xx) U daljem aspektu, obelodanjivanje se odnosi na kristalni oblik prema bilo kojem od aspekata xiii) do xvi), moguće ga je dobiti postupkom aspekta xvii) ili xviii).
xxii) U daljem aspektu, obelodanjivanje se odnosi na postupak za dobijanje (2Z,5Z)-5-(3-hloro-4-((R)-2,3-dihidroksipropoksi)benziliden)-2-(propilimino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-ona koji obuhvata postupak prema bilo kojem od aspekata i) do xi).
xxii) U daljem aspektu, obelodanjivanje se odnosi na upotrebu jedinjenja bilo kog od aspekata xii) do xx) za dobijanje (2Z,5Z)-5-(3-hloro-4-((R)-23-dihidroksipropoksi)benziliden)-2-(propilimino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-ona.
[0010] Na osnovu zavisnosti različitih aspekata i) do xix) kao što je ovde ranije obelodanjeno, sledeći aspekti obelodanjivanja su stoga mogući i namenjeni i ovim posebno obelodanjeni u individualizovanom obliku:
i), ii)+i), iii)+i), iii)+ii)+i), iv)+iii)+i), iv)+iii)+ii)+i), v)+i), v)+ii)+i), v)+iii)+i), v)+iii)+ii)+i), v)+iv)+iii)+i), v)+iv)+iii)+ii)+i), vi)+v)+i), vi)+v)+ii)+i), vi)+v)+iii)+i), vi)+v)+iii)+ii)+i), vi)+v)+iv)+iii)+i), vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), vii)+vi)+v)+i), vii)+vi)+v)+ii)+i),
1
vii)+vi)+v)+iii)+i), vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i), vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i), vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), viii)+v)+i), viii)+v)+ii)+i), viii)+v)+iii)+i), viii)+v)+iii)+ii)+i), viii)+v)+iv)+iii)+i), viii)+v)+iv)+iii)+ii)+i), viii)+vi)+v)+i), viii)+vi)+v)+ii)+i), viii)+vi)+v)+iii)+i), viii)+vi)+v)+iii)+ii)+i), viii)+vi)+v)+iv)+iii)+i), viii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), viii)+vii)+vi)+v)+i), viii)+vii)+vi)+v)+ii)+i), viii)+vii)+vi)+v)+iii)+i), viii)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i), viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i), viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), ix)+v)+i), ix)+v)+ii)+i), ix)+v)+iii)+i), ix)+v)+iii)+ii)+i), ix)+v)+iv)+iii)+i), ix)+v)+iv)+iii)+ii)+i), ix)+vi)+v)+i), ix)+vi)+v)+ii)+i), ix)+vi)+v)+iii)+i), ix)+vi)+v)+iii)+ii)+i), ix)+vi)+v)+iv)+iii)+i), ix)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), ix)+vii)+vi)+v)+i), ix)+vii)+vi)+v)+ii)+i), ix)+vii)+vi)+v)+iii)+i), ix)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i), ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i), ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), ix)+viii)+v)+i), ix)+viii)+v)+ii)+i), ix)+viii)+v)+iii)+i), ix)+viii)+v)+iii)+ii)+i), ix)+viii)+v)+iv)+iii)+i), ix)+viii)+v)+iv)+iii)+ii)+i), ix)+viii)+vi)+v)+i), ix)+viii)+vi)+v)+ii)+i), ix)+viii)+vi)+v)+iii)+i), ix)+viii)+vi)+v)+iii)+ii)+i), ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+i), ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), ix)+viii)+vii)+vi)+v)+i), ix)+viii)+vii)+vi)+v)+ii)+i), ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+i), ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i), ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i), ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), x)+ix)+v)+i), x)+ix)+v)+ii)+i), x)+ix)+v)+iii)+i), x)+ix)+v)+iii)+ii)+i), x)+ix)+v)+iv)+iii)+i), x)+ix)+v)+iv)+iii)+ii)+i), x)+ix)+vi)+v)+i), x)+ix)+vi)+v)+ii)+i), x)+ix)+vi)+v)+iii)+i), x)+ix)+vi)+v)+iii)+ii)+i), x)+ix)+vi)+v)+iv)+iii)+i), x)+ix)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), x)+ix)+vii)+vi)+v)+i), x)+ix)+vii)+vi)+v)+ii)+i), x)+ix)+vii)+vi)+v)+iii)+i), x)+ix)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i), x)+ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i), x)+ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), x)+ix)+viii)+v)+i), x)+ix)+viii)+v)+ii)+i), x)+ix)+viii)+v)+iii)+i), x)+ix)+viii)+v)+iii)+ii)+i), x)+ix)+viii)+v)+iv)+iii)+i), x)+ix)+viii)+v)+iv)+iii)+ii)+i), x)+ix)+viii)+vi)+v)+i), x)+ix)+viii)+vi)+v)+ii)+i), x)+ix)+viii)+vi)+v)+iii)+i), x)+ix)+viii)+vi)+v)+iii)+ii)+i), x)+ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+i), x)+ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+i), x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+ii)+i), x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+i), x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i), x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i), x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xi)+ix)+v)+i), xi)+ix)+v)+ii)+i), xi)+ix)+v)+iii)+i), xi)+ix)+v)+iii)+ii)+i), xi)+ix)+v)+iv)+iii)+i), xi)+ix)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xi)+ix)+vi)+v)+i), xi)+ix)+vi)+v)+ii)+i), xi)+ix)+vi)+v)+iii)+i), xi)+ix)+vi)+v)+iii)+ii)+i), xi)+ix)+vi)+v)+iv)+iii)+i), xi)+ix)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xi)+ix)+vii)+vi)+v)+i), xi)+ix)+vii)+vi)+v)+ii)+i), xi)+ix)+vii)+vi)+v)+iii)+i), xi)+ix)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i), xi)+ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i), xi)+ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xi)+ix)+viii)+v)+i), xi)+ix)+viii)+v)+ii)+i), xi)+ix)+viii)+v)+iii)+i), xi)+ix)+viii)+v)+iii)+ii)+i), xi)+ix)+viii)+v)+iv)+iii)+i), xi)+ix)+viii)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xi)+ix)+viii)+vi)+v)+i), xi)+ix)+viii)+vi)+v)+ii)+i), xi)+ix)+viii)+vi)+v)+iii)+i), xi)+ix)+viii)+vi)+v)+iii)+ii)+i), xi)+ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+i), xi)+ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xi)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+i), xi)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+ii)+i), xi)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+i), xi)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i), xi)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i), xi)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xi)+x)+ix)+v)+i), xi)+x)+ix)+v)+ii)+i), xi)+x)+ix)+v)+iii)+i), xi)+x)+ix)+v)+iii)+ii)+i), xi)+x)+ix)+v)+iv)+iii)+i), xi)+x)+ix)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xi)+x)+ix)+vi)+v)+i), xi)+x)+ix)+vi)+v)+ii)+i), xi)+x)+ix)+vi)+v)+iii)+i), xi)+x)+ix)+vi)+v)+iii)+ii)+i), xi)+x)+ix)+vi)+v)+iv)+iii)+i), xi)+x)+ix)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xi)+x)+ix)+vii)+vi)+v)+i), xi)+x)+ix)+vii)+vi)+v)+ii)+i), xi)+x)+ix)+vii)+vi)+v)+iii)+i), xi)+x)+ix)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i), xi)+x)+ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i), xi)+x)+ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xi)+x)+ix)+viii)+v)+i), xi)+x)+ix)+viii)+v)+ii)+i), xi)+x)+ix)+viii)+v)+iii)+i), xi)+x)+ix)+viii)+v)+iii)+ii)+i), xi)+x)+ix)+viii)+v)+iv)+iii)+i), xi)+x)+ix)+viii)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xi)+x)+ix)+viii)+vi)+v)+i), xi)+x)+ix)+viii)+vi)+v)+ii)+i), xi)+x)+ix)+viii)+vi)+v)+iii)+i), xi)+x)+ix)+viii)+vi)+v)+iii)+ii)+i), xi)+x)+ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+i), xi)+x)+ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xi)+x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+i), xi)+x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+ii)+i), xi)+x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+i), xi)+x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i), xi)+x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i), xi)+x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xii), xiii)+xii), xiv)+xiii)+xii), xv)+xiii)+xii), xv)+xiv)+xiii)+xii), xvi)+xiii)+xii), xvi)+xiv)+xiii)+xii), xvi)+xv)+xiii)+xii), xvi)+xv)+xiv)+xiii)+xii), xvii), xviii), xix)+xvii), i ix)+xviii).
[0011] U gornjoj listi brojevi se odnose na aspekte obelodanjivanja prema njihovom numerisanju navedenom u prethodnom tekstu, dok „+“ označava zavisnost od drugog aspekta. Različiti individualizovani aspekti su razdvojeni zarezima. Drugim rečima, "iii) ii) i)" na primer odnosi se na aspekt iii) u zavisnosti od aspekta ii) u zavisnosti od aspekta i), tj. aspekt "iii) ii) i)" odgovara aspektu i) dalje ograničeno osobinama aspekata ii) i iii). Pomoću iste nomenklature, obelodanjivanje se dalje odnosi i na sledeće individualizovane aspekte zasnovane na zavisnosti aspekta xx): xiii)+xii) koji se mogu dobiti od xvii), xiv)+xiii)+xii) koji se mogu dobiti od xvii), xv)+xiii)+xii) koji se mogu dobiti od xvii), xv)+xiv)+xiii)+xii) koji se mogu dobiti od xvii), xvi)+xiii)+xii) koji se mogu dobiti od xvii), xvi)+xiv)+xiii)+xii) koji se mogu dobiti od xvii), xvi)+xv)+xiii)+xii) koji se mogu dobiti od xvii), xvi)+xv)+xiv)+xiii)+xii) koji se mogu dobiti od xvii), xiii)+xii) koji se mogu dobiti od xviii), xiv)+xiii)+xii) koji se mogu dobiti od xviii), xv)+xiii)+xii) koji se mogu dobiti od xviii), xv)+xiv)+xiii)+xii) koji se mogu dobiti od xviii), xvi)+xiii)+xii) koji se mogu dobiti od xviii), xvi)+xiv)+xiii)+xii) koji se mogu dobiti od xviii), xvi)+xv)+xiii)+xii) koji se mogu dobiti od xviii), i xvi)+xv)+xiv)+xiii)+xii) koji se mogu dobiti od xviii). Slično tome, obelodanjivanje se takođe odnosi na sledeće individualizovane aspekte zasnovane na aspektu xxi): xxi) sadrži i), xxi) sadrži ii)+i), xxi) sadrži iii)+i), xxi) sadrži iii)+ii)+i), xxi) sadrži iv)+iii)+i), xxi) sadrži iv)+iii)+ii)+i), xxi) sadrži v)+i), xxi) sadrži v)+ii)+i), xxi) sadrži v)+iii)+i), xxi) sadrži v)+iii)+ii)+i), xxi) sadrži v)+iv)+iii)+i), xxi) sadrži v)+iv)+iii)+ii)+i), xxi) sadrži vi)+v)+i), xxi) sadrži vi)+v)+ii)+i), xxi) sadrži vi)+v)+iii)+i), xxi) sadrži vi)+v)+iii)+ii)+i), xxi) sadrži vi)+v)+iv)+iii)+i), xxi) sadrži vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xxi) sadrži vii)+vi)+v)+i), xxi) sadrži vii)+vi)+v)+ii)+i), xxi) sadrži vii)+vi)+v)+iii)+i), xxi) sadrži vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i), xxi) sadrži vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i), xxi) sadrži vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xxi) sadrži viii)+v)+i), xxi) sadrži viii)+v)+ii)+i), xxi) sadrži viii)+v)+iii)+i), xxi) sadrži viii)+v)+iii)+ii)+i), xxi) sadrži viii)+v)+iv)+iii)+i), xxi) sadrži viii)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xxi) sadrži viii)+vi)+v)+i), xxi) sadrži viii)+vi)+v)+ii)+i), xxi) sadrži viii)+vi)+v)+iii)+i), xxi) sadrži viii)+vi)+v)+iii)+ii)+i), xxi) sadrži viii)+vi)+v)+iv)+iii)+i), xxi) sadrži viii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xxi) sadrži viii)+vii)+vi)+v)+i), xxi) sadrži viii)+vii)+vi)+v)+ii)+i), xxi) sadrži viii)+vii)+vi)+v)+iii)+i), xxi) sadrži viii)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i), xxi) sadrži viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i), xxi) sadrži viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xxi) sadrži ix)+v)+i), xxi) sadrži ix)+v)+ii)+i), xxi) sadrži ix)+v)+iii)+i), xxi) sadrži ix)+v)+iii)+ii)+i), xxi) sadrži ix)+v)+iv)+iii)+i), xxi) sadrži ix)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xxi) sadrži ix)+vi)+v)+i), xxi) sadrži ix)+vi)+v)+ii)+i), xxi) sadrži ix)+vi)+v)+iii)+i), xxi) sadrži ix)+vi)+v)+iii)+ii)+i), xxi) sadrži ix)+vi)+v)+iv)+iii)+i), xxi) sadrži ix)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xxi) sadrži ix)+vii)+vi)+v)+i), xxi) sadrži ix)+vii)+vi)+v)+ii)+i), xxi) sadrži ix)+vii)+vi)+v)+iii)+i), xxi) sadrži ix)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i), xxi) sadrži ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i), xxi) sadrži ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xxi) sadrži ix)+viii)+v)+i), xxi) sadrži ix)+viii)+v)+ii)+i), xxi) sadrži ix)+viii)+v)+iii)+i), xxi) sadrži ix)+viii)+v)+iii)+ii)+i), xxi) sadrži ix)+viii)+v)+iv)+iii)+i), xxi) sadrži ix)+viii)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xxi) sadrži ix)+viii)+vi)+v)+i), xxi) sadrži ix)+viii)+vi)+v)+ii)+i), xxi) sadrži ix)+viii)+vi)+v)+iii)+i), xxi) sadrži ix)+viii)+vi)+v)+iii)+ii)+i), xxi) sadrži ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+i), xxi) sadrži
1
ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xxi) sadrži ix)+viii)+vii)+vi)+v)+i), xxi) sadrži ix)+viii)+vii)+vi)+v)+ii)+i), xxi) sadrži ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+i), xxi) sadrži ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i), xxi) sadrži ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i), xxi) sadrži ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xxi) sadrži x)+ix)+v)+i), xxi) sadrži x)+ix)+v)+ii)+i), xxi) sadrži x)+ix)+v)+iii)+i), xxi) sadrži x)+ix)+v)+iii)+ii)+i), xxi) sadrži x)+ix)+v)+iv)+iii)+i), xxi) sadrži x)+ix)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xxi) sadrži x)+ix)+vi)+v)+i), xxi) sadrži x)+ix)+vi)+v)+ii)+i), xxi) sadrži x)+ix)+vi)+v)+iii)+i), xxi) sadrži x)+ix)+vi)+v)+iii)+ii)+i), xxi) sadrži x)+ix)+vi)+v)+iv)+iii)+i), xxi) sadrži x)+ix)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xxi) sadrži x)+ix)+vii)+vi)+v)+i), xxi) sadrži x)+ix)+vii)+vi)+v)+ii)+i), xxi) sadrži x)+ix)+vii)+vi)+v)+iii)+i), xxi) sadrži x)+ix)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i), xxi) sadrži x)+ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i), xxi) sadrži x)+ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xxi) sadrži x)+ix)+viii)+v)+i), xxi) sadrži x)+ix)+viii)+v)+ii)+i), xxi) sadrži x)+ix)+viii)+v)+iii)+i), xxi) sadrži x)+ix)+viii)+v)+iii)+ii)+i), xxi) sadrži x)+ix)+viii)+v)+iv)+iii)+i), xxi) sadrži x)+ix)+viii)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xxi) sadrži x)+ix)+viii)+vi)+v)+i), xxi) sadrži x)+ix)+viii)+vi)+v)+ii)+i), xxi) sadrži x)+ix)+viii)+vi)+v)+iii)+i), xxi) sadrži x)+ix)+viii)+vi)+v)+iii)+ii)+i), xxi) sadrži x)+ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+i), xxi) sadrži x)+ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xxi) sadrži x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+i), xxi) sadrži x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+ii)+i), xxi) sadrži x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+i), xxi) sadrži x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i), xxi) sadrži x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i), xxi) sadrži x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xxi) sadrži xi)+ix)+v)+i), xxi) sadrži xi)+ix)+v)+ii)+i), xxi) sadrži xi)+ix)+v)+iii)+i), xxi) sadrži xi)+ix)+v)+iii)+ii)+i), xxi) sadrži xi)+ix)+v)+iv)+iii)+i), xxi) sadrži xi)+ix)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xxi) sadrži xi)+ix)+vi)+v)+i), xxi) sadrži xi)+ix)+vi)+v)+ii)+i), xxi) sadrži xi)+ix)+vi)+v)+iii)+i), xxi) sadrži xi)+ix)+vi)+v)+iii)+ii)+i), xxi) sadrži xi)+ix)+vi)+v)+iv)+iii)+i), xxi) sadrži xi)+ix)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xxi) sadrži xi)+ix)+vii)+vi)+v)+i), xxi) sadrži xi)+ix)+vii)+vi)+v)+ii)+i), xxi) sadrži xi)+ix)+vii)+vi)+v)+iii)+i), xxi) sadrži xi)+ix)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i), xxi) sadrži xi)+ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i), xxi) sadrži xi)+ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xxi) sadrži xi)+ix)+viii)+v)+i), xxi) sadrži xi)+ix)+viii)+v)+ii)+i), xxi) sadrži xi)+ix)+viii)+v)+iii)+i), xxi) sadrži xi)+ix)+viii)+v)+iii)+ii)+i), xxi) sadrži xi)+ix)+viii)+v)+iv)+iii)+i), xxi) sadrži xi)+ix)+viii)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xxi) sadrži xi)+ix)+viii)+vi)+v)+i), xxi) sadrži xi)+ix)+viii)+vi)+v)+ii)+i), xxi) sadrži xi)+ix)+viii)+vi)+v)+iii)+i), xxi) sadrži xi)+ix)+viii)+vi)+v)+iii)+ii)+i), xxi) sadrži xi)+ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+i), xxi) sadrži xi)+ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xxi) sadrži xi)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+i), xxi) sadrži xi)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+ii)+i), xxi) sadrži xi)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+i), xxi) sadrži xi)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i), xxi) sadrži xi)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i), xxi) sadrži xi)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xxi) sadrži xi)+x)+ix)+v)+i), xxi) sadrži xi)+x)+ix)+v)+ii)+i), xxi) sadrži xi)+x)+ix)+v)+iii)+i), xxi) sadrži xi)+x)+ix)+v)+iii)+ii)+i), xxi) sadrži xi)+x)+ix)+v)+iv)+iii)+i), xxi) sadrži xi)+x)+ix)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xxi) sadrži xi)+x)+ix)+vi)+v)+i), xxi) sadrži xi)+x)+ix)+vi)+v)+ii)+i), xxi) sadrži xi)+x)+ix)+vi)+v)+iii)+i), xxi) sadrži xi)+x)+ix)+vi)+v)+iii)+ii)+i), xxi) sadrži xi)+x)+ix)+vi)+v)+iv)+iii)+i), xxi) sadrži xi)+x)+ix)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xxi) sadrži xi)+x)+ix)+vii)+vi)+v)+i), xxi) sadrži xi)+x)+ix)+vii)+vi)+v)+ii)+i), xxi) sadrži xi)+x)+ix)+vii)+vi)+v)+iii)+i), xxi) sadrži xi)+x)+ix)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i), xxi) sadrži xi)+x)+ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i), xxi) sadrži xi)+x)+ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xxi) sadrži xi)+x)+ix)+viii)+v)+i), xxi) sadrži xi)+x)+ix)+viii)+v)+ii)+i), xxi) sadrži xi)+x)+ix)+viii)+v)+iii)+i), xxi) sadrži xi)+x)+ix)+viii)+v)+iii)+ii)+i), xxi) sadrži xi)+x)+ix)+viii)+v)+iv)+iii)+i), xxi) sadrži xi)+x)+ix)+viii)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xxi) sadrži xi)+x)+ix)+viii)+vi)+v)+i), xxi) sadrži xi)+x)+ix)+viii)+vi)+v)+ii)+i), xxi) sadrži xi)+x)+ix)+viii)+vi)+v)+iii)+i), xxi) sadrži xi)+x)+ix)+viii)+vi)+v)+iii)+ii)+i), xxi) sadrži xi)+x)+ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+i), xxi) sadrži xi)+x)+ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xxi) sadrži xi)+x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+i), xxi) sadrži xi)+x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+ii)+i), xxi) sadrži xi)+x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+i), xxi) sadrži xi)+x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i), xxi) sadrži xi)+x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i), i xxi) sadrži xi)+x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i). Slično tome, obelodanjivanje se takođe odnosi na sledeće individualizovane aspekte zasnovane na aspektu xxii): xxii) koristeći xii), xxii) koristeći xiii)+xii), xxii) koristeći xiv)+xiii)+xii), xxii) koristeći xv)+xiii)+xii), xxii) koristeći xv)+xiv)+xiii)+xii), xxii) koristeći xvi)+xiii)+xii), xxii) koristeći xvi)+xiv)+xiii)+xii), xxii) koristeći xvi)+xv)+xiii)+xii), xxii) koristeći xvi)+xv)+xiv)+xiii)+xii), xxii) koristeći xvii), xxii) koristeći xviii), xxii) koristeći xix)+xvii), xxii) koristeći xix)+xviii), xxii) koristeći xiii)+xii) može se dobiti sa xvii), xxii) koristeći xiv)+xiii)+xii) može se dobiti sa xvii), xxii) koristeći xv)+xiii)+xii) može se dobiti sa xvii), xxii) koristeći xv)+xiv)+xiii)+xii) može se dobiti sa xvii), xxii) koristeći xvi)+xiii)+xii) može se dobiti sa xvii), xxii) koristeći xvi)+xiv)+xiii)+xii) može se dobiti sa xvii), xxii) koristeći xvi)+xv)+xiii)+xii) može se dobiti sa xvii), xxii) koristeći xvi)+xv)+xiv)+xiii)+xii) može se dobiti sa xvii), xxii) koristeći xiii)+xii) može se dobiti sa xviii), xxii) koristeći xiv)+xiii)+xii) može se dobiti sa xviii), xxii) koristeći xv)+xiii)+xii) može se dobiti sa xviii), xxii) koristeći
1
xv)+xiv)+xiii)+xii) može se dobiti sa xviii), xxii) koristeći xvi)+xiii)+xii) može se dobiti sa xviii), xxii) koristeći xvi)+xiv)+xiii)+xii) može se dobiti sa xviii), xxii) koristeći xvi)+xv)+xiii)+xii) može se dobiti sa xviii), i xxii) koristeći xvi)+xv)+xiv)+xiii)+xii) može se dobiti sa xviii).
[0012] Termin "suštinski čist" označava u kontekstu predmetnog pronalaska, a naročito znači da najmanje 90, poželjno najmanje 95, i najpoželjnije najmanje 99 težinskih% kristala (R)-3-hloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)-benzaldehida je prisutno u jednom kristalnom obliku, kao što je naročito kristalni oblik A (R)-3-hloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)-benzaldehida kao što je ovde opisano.
[0013] Kada je definisano prisustvo vrha u npr. rendgenski dijagram difrakcije praška, uobičajen je pristup u S/N odnosu (S = signal, N = šum). Prema ovoj definiciji, kada se navodi da vrh mora biti prisutan u dijagramu rendgenske difrakcije praška, podrazumeva se da je vrhunac u dijagramu rendgenske difrakcije praška definisan sa odnosom S/N (S = signal , N = šum) veće od x (x je brojčana vrednost veća od 1), obično veća od 2, posebno veća od 3.
[0014] U kontekstu sa tvrdnjom da kristalni oblik u suštini pokazuje obrazac rendgenske difrakcije praška kao što je prikazano na slici 1, termin "u suštini" znači da su barem glavni vrhovi dijagrama prikazani na navedenoj slici, tj. oni koji imaju relativni intenzitet veći od 10%, posebno više od 20%, u poređenju sa najintenzivnijim vrhom u dijagramu, mora biti prisutan. Međutim, osoba koja je vešta u oblasti rendgenske difrakcije praška prepoznaće da relativni intenziteti u dijagramima rendgenske difrakcije praška mogu biti podložni jakim promenama intenziteta zbog poželjnih efekata orijentacije.
[0015] Ako se ne koristi u vezi sa temperaturama, termin "oko" postavljen ispred numeričke vrednosti "X" odnosi se u ovoj primeni na interval koji se proteže od X minus 10% od X do X plus 10% od X, a poželjno na interval koji se proteže od X minus 5% od X do X plus 5% od X. U posebnom slučaju temperatura, termin "približno" postavljen pre temperature "Y" odnosi se u ovoj primeni na interval koji se proteže od temperature Y minus 5 °C do Y plus 5 °C, a po mogućnosti u intervalu koji se proteže od Y minus 3 °C do Y plus 3 °C.
[0016] Kada se određuje ugao difrakcije 2theta (2θ) za maksimum u ovoj aplikaciji, treba
1
razumeti da data vrednost treba da se razume kao interval od navedene vrednosti minus 0.2° do pomenute vrednosti plus 0.2°, a po mogućnosti od navedene vrednost minus 0.1° do pomenute vrednosti plus 0.1 °.
Primeri
[0017] Sledeći primeri ilustruju pronalazak.
Korišćeni postupci:
Analiza rendgenske difrakcije praška:
[0018] Rendgenska difrakcija praška za kristalni oblik A (R)-3-hloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)-benzaldehida sakupljena je na Bruker D8 Advance rendgenskom difraktometru praška opremljenom LynxEye detektorom pomoću CuKαzračenja u reflekcionoj (Bragg-Brentano) geometriji. Rendgenska cev je radila na 40kV/40mA.
Divergentni prorez i prorez protiv rasipanja postavljeni su na 0.3. Veličina koraka je bila 0.02° 2θ, vreme koraka 0.9 sekundi i primenjen je opseg skeniranja od 2 - 50° u 2θ. Prah je blago presovan u silikonski držač za jednokratni kristal sa dubinom 0.5 mm i prečnikom šupljine 20 mm. Uzorci su rotirani u svojoj ravni tokom merenja. Podaci o difrakciji se navode koristeći Cu Kα1 (talasna dužina λ = 1.5406 A), nakon što je uklonjena komponenta Kα2 (talasna dužina λ = 1.5444 A) pomoću softvera za procenu instrumenta (Diffrac.EVA v1.3).
[0019] Tačnost vrednosti 2θ kao što je ovde dato je u opsegu od /- 0.1-0.2° kao što je obično slučaj za konvencionalno snimljene uzorke rendgenske difrakcije praška.
Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija:
[0020] DSC podaci za kristalni oblik A (R)-3-hloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)-benzaldehida prikupljeni su na Mettler Toledo STAR sistemu DSC822e modula i procenjeni su sa STAR softverom verzije 9.2. Instrument je kalibrisan za energiju i temperaturu pomoću sertifikovanog indijuma. Obično se 2-3 mg uzorka stavi u standardnu aluminijsku posudu od 40 mikrolitara koja se automatski probija pre merenja. Merni uslovi su 10°C min<-1>u opsegu od minus 20 do 320 °C. Izveštava se o najvišim temperaturama.
Skraćenice (kao što se ovde koriste):
[0021]
pribl.
približno
DSC
1
diferencijalna skenirajuća kalorimetrija
ekv.
ekvivalentno(i)
Sl.
slike
h
sat(i)
HPLC
hromatografija visokih performansi
IPC
tokom procesa kontrole
min
minut(i)
NMR
nuklearna magnetna rezonanca
v/v
zapremina po zapremini
w%
maseni procenti
w/w
masa po masi
XRPD
Difrakcija praška rendgenskim zračenjem
Primer 1 (Referentni primer) (2Z,5Z)-5-(3-Hloro-4-((R)-2,3-dihidroksipropoksi)benziliden)-2-(propilimino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-on [0022]
1
a) Pripremanje (2Z,5Z)-5-(3-hloro-4-hidroksi-benziliden)-2-propilimino-3-o-toliltiazolidin-4-ona:
[0023]
[0024] Rastvor sirćetne kiseline: U sirćetnu kiselinu (149.2mL) dodaju se natrijum acetat (11.11 g, 2.00 ekv.) i 3-hloro-4-hidroksibenzaldehid (10.60 g, 1.00 ekv.) na 20 °C. Smeša je mešana na 20 °C do potpunog rastvaranja (2 do 3 h).
[0025] n-Propilamin (4.04 g, 1.00 ekv.) se dodaje rastvoru o-tolil-izo-tiocijanata (10 g, 1.00 ekv.) u dihlorometanu (100 ml) na 20 °C. Dobijeni bledo žuti rastvor se meša 40 minuta na 20 °C pre IPC (specifikacija konverzije ≥ 99.0%). Reakcija je ohlađena do -2 °C. Dodat je bromoacetil bromid (13.53 g, 1.00 ekv.) i dobijeni rastvor je mešan tokom 15 minuta na -2 °C. Zatim se polako dodaje piridin (10.92 g, 2.05 ekv.) na -2 °C. Intenzivna žuta reakciona smeša je mešana 15 minuta na -2 °C pre IPC (specifikacija konverzije ≥ 93.0%).70 mL dihlormetana se destiluje pod atmosferskim pritiskom i temperaturom omotača od 60 °C. Temperatura je podešena na 42 °C i rastvor sirćetne kiseline je dodat u reakcionu smešu. Dobijeni rastvor je zagrejan do 58 °C i mešan na ovoj temperaturi 15 h pre IPC (specifikacija konverzije ≥ 95%).25 mL rastvarača se destiluje pod vakuumom 900 - 500 mbara i temperaturom omotača od 80 °C. Temperatura je podešena na 60 °C i voda (80.1 mL) je dodata u reakcionu smešu tokom 1 h. Dobijena žuta suspenzija je mešana na 60 °C tokom 30 minuta. Suspenzija se hladi na 20 °C tokom 1 h i meša na ovoj temperaturi 30 minuta.
1
Proizvod je filtriran i ispran smešom sirćetne kiseline (30 mL) i vode (16 mL) i sa vodom (50 mL) na 20 °C. Proizvod se suši pod vakuumom na 50 °C tokom 40 h, čime se dobija bledo žuta čvrsta supstanca; prinos 25.93 g (78 %).
b) Pripremanje sirovog (2Z,5Z)-5-(3-hloro-4-((R)-2,3-dihidroksipropoksi)benziliden)-2-(propilimino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-ona:
[0026] Suspenziji (2Z,5Z)-5-(3-hloro-4-hidroksi-benziliden)-2-propilimino-3-o-toliltiazolidin-4-ona (10.00 g, 1.00 ekv.) u etanolu (47.2 mL) dodato je (R)-3-hloro-1,2-propandiola (3.37 g, 1.18 ekv.) na 20 °C. Kalijum-terc-butoksid (3.39 g, 1.13 ekv.) se dodaje u obrocima na 20 °C. Dobijena fina suspenzija je mešana na 20 °C tokom 25 minuta pre nego što je zagrevana do refluksa (88 °C). Reakciona smeša je mešana na ovoj temperaturi 24 sata pre IPC (specifikacija konverzije ≥ 96.0%). Nakon hlađenja na 60 °C, dodati su acetonitril (28.6 mL) i voda (74.9 mL). Dobijeni bistri rastvor se hladi sa 60 °C do 0 °C tokom 2 sata. Za vreme trajanja hlađenja, (2Z,5Z)-5-(3-hloro-4-((R)-2,3-dihidroksipropoksi)benziliden)-2-(propilimino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-on seme kristalnog oblika C (0.010 g, 0.001 ekv.; kristalni oblik C može biti pripremljen kao što je opisano u WO 2010/046835) su dodati na 50 °C. Suspenzija je zagrevana od 0 °C do 50 °C, ohlađena do 0 °C tokom 6 sati i mešana na ovoj temperaturi tokom 12 sati.
Proizvod je filtriran i ispran smešom acetonitrila (23.4 mL) i vode (23.4 mL) na 0 °C.
Proizvod se suši pod vakuumom na 45 °C tokom 24 h, čime se dobija bledo žuta čvrsta supstanca; prinos 11.91 g (84 %).
c) Pripremanje (2Z,5Z)-5-(3-hloro-4-((R)-2,3-dihidroksipropoksi)benziliden)-2-(propilimino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-ona:
[0027]
Rekristalizacija I: Sirovi (2Z,5Z)-5-(3-hloro-4-((R)-2,3-dihidroksipropoksi)benziliden)-2-(propilimino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-on (10 g) je rastvoreno u acetonitrilu (30 mL) na 70 °C. Reakciona smeša je hlađena sa 70 °C na 0 °C tokom 2 sata. Za vreme trajanja hlađenja, (2Z,5Z)-5-(3-hloro-4-((R)-2,3-dihidroksipropoksi)benziliden)-2-(propilimino)-3-(otolil)tiazolidin-4.on seme kristalnog oblika C (0.0075 g, 0.00075 ekv.) se dodaje na 50 °C. Suspenzija je zagrevana do 52 °C, hlađena do 0 °C tokom 6 sati i mešana na ovoj temperaturi tokom 2 sata. Proizvod se filtrira i ispira acetonitrilom na -10 °C (2 x 12.8 mL).
Rekristalizacija II: Vlažni proizvod je rastvoren u acetonitrilu (27.0 mL) na 70 °C. Reakciona smeša je hlađena sa 70 °C na 0 °C tokom 2 sata. Za vreme trajanja hlađenja, (2Z,5Z)-5-(3-hloro-4-((R)-2,3-dihidroksipropoksi)benziliden)-2-(propilimino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4.on seme kristalnog oblika C (0.0075 g, 0.00075 ekv.) se dodaje na 50 °C. Suspenzija je
2
zagrevana do 52 °C, hlađena do 0 °C tokom 6 sati i mešana na ovoj temperaturi tokom 2 sata. Proizvod se filtrira i ispira acetonitrilom na -10 °C (2 x 11.3 mL).
Rekristalizacija III: Vlažni proizvod je rastvoren u acetonitrilu (24.3 mL) na 70 °C.
Reakciona smeša je hlađena sa 70 °C na 0 °C tokom 2 sata. Za vreme trajanja hlađenja, (2Z,5Z)-5-(3-hloro-4-((R)-2,3-dihidroksipropoksi)benziliden)-2-(propilimino)-3-(otolil)tiazolidin-4.on seme kristalnog oblika C (0.0075 g, 0.00075 ekv.) se dodaje na 50 °C. Suspenzija je zagrevana do 52 °C, hlađena do 0 °C tokom 6 sati i mešana na ovoj temperaturi tokom 2 sata. Proizvod se filtrira i ispira acetonitrilom na -10 °C (2 x 10.1 mL).
Rekristalizacija IV: Vlažni proizvod je rastvoren u acetonitrilu (21.9 mL) na 70 °C.
Reakciona smeša je hlađena sa 70 °C na 0 °C tokom 2 sata. Za vreme trajanja hlađenja, (2Z,5Z)-5-(3-hloro-4-((R)-2,3-dihidroksipropoksi)benziliden)-2-(propilimino)-3-(otolil)tiazolidin-4-on seme kristalnog oblika C (0.0075 g, 0.00075 ekv.) se dodaje na 50 °C. Suspenzija je zagrevana do 52 °C, hlađena do 0 °C tokom 6 sati i mešana na ovoj temperaturi tokom 2 sata. Proizvod se filtrira i ispira acetonitrilom na -10 °C (2 x 9.1 mL).
Rekristalizacija V: Vlažni proizvod je rastvoren u acetonitrilu (19.7 mL) na 70 °C. Reakciona smeša je hlađena sa 70 °C na 0 °C tokom 2 sata. Za vreme trajanja hlađenja, (2Z,5Z)-5-(3-hloro-4-((R)-2,3-dihidroksipropoksi)benziliden)-2-(propilimino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4.on seme kristalnog oblika C (0.0075 g, 0.00075 ekv.) se dodaje na 50 °C. Suspenzija je zagrevana do 52 °C, hlađena do 0 °C tokom 6 sati i mešana na ovoj temperaturi tokom 2 sata. Proizvod se filtrira i ispira acetonitrilom na -10 °C (2 x 8.2 mL).
Rekristalizacija VI: Vlažni proizvod je rastvoren u acetonitrilu (23.9 mL) na 70 °C. Voda (20 mL) je dodata na 70 °C. Reakciona smeša je hlađena sa 70 °C na 0 °C tokom 2 sata. Za vreme trajanja hlađenja, (2Z,5Z)-5-(3-hloro-4-((R)-2,3-dihidroksipropoksi)benziliden)-2-(propilimino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4.on seme kristalnog oblika C (0.0075 g, 0.00075 ekv.) se dodaje na 50 °C. Suspenzija je zagrevana do 52 °C, hlađena do 0 °C tokom 6 sati i mešana na ovoj temperaturi tokom 2 sata. Proizvod je filtriran i ispran dva puta smešom acetonitrila (4.5 mL) i vode (4.5 mL) na -10 °C.
[0028] Proizvod se suši pod vakuumom na 45 °C tokom 24 h, čime se dobija bledo žuta čvrsta supstanca; prinos: 7.0 g (70 %).
Primer 2: (R)-3-Hloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)-benzaldehid
[0029]
[0030] Kalijum-terc-butoksid (118 g, 1.20 ekv.) se dodaje n-propanolu (963 mL), a zatim 3-hloro-4-hidroksibenzaldehid (137 g, 1.00 ekv.). Smeši se dodaje (R)-3-hloro-1,2-propandiol (126 g, 1.30 ekv.). Suspenzija je zagrevana do 90 °C i mešana na ovoj temperaturi tokom 17 h. Rastvarač (500 ml) se destiluje na 120 °C spoljašnje temperature i redukovanom pritisku. Dodata je voda (1.1 L), a rastvarač (500 mL) je uklonjen destilacijom. Mutni rastvor se hladi na 20 °C. Posle mešanja tokom jednog sata, dobija se bela suspenzija. Dodata je voda (500 mL) i suspenzija je ohlađena do 10 °C. Suspenzija je filtrirana i rezultirajući filter kolač ispran je vodom (500 ml). Proizvod je osušen na 50 °C i redukovanom pritisku da bi se dobilo 149 g bele čvrste supstance (73%), koja je (R)-3-hloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)-benzaldehid u kristalnom obliku A.
Primer 3: (R)-3-Hloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)-benzaldehid
[0031] Kalijum-terc-butoksid (8.60 g, 1.20 ekv.) se dodaje n-propanolu (70 ml) ispod 15 °C, a temperatura se pušta da poraste. Posle dodavanja, temperatura se ponovo podešava na ispod 15 °C pre dodavanja 3-hloro-4-hidroksibenzaldehida (10 g, 1.00 ekv.). Suspenzija je zagrevana do 40 °C i mešana tokom 30 minuta. (R)-3-Hloro-1,2-propandiol (9.18 g, 1.30 eq.) je dodat na 40 °C. Rezultujuća suspenzija je zagrevana na 60 °C i mešana na ovoj temperaturi tokom 15 sati, a zatim zagrevana do 94 °C do ispunjenja IPC specifikacije (specifikacija konverzije ≥ 90.0%). Smeša se ohladi do 30 °C i n-propanol se delimično destiluje (-50 mL se destiluje) pod redukovanim pritiskom i maksimalnom temperaturom od 50 °C, a temperatura obloge ne sme da se podigne iznad 60 °C.
[0032] Dodata je voda (81 mL) i izvršena je druga destilacija pod istim uslovima (destilovano je 24 mL). Smeša je zagrevana do homogene (maksimalno 54 °C), a zatim ohlađena do 24 °C. Na 24 °C smeša se poseduje kristalnim (R)-3-hloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)-benzaldehidom oblika A (0.013 g, 0.00085 ekv.). Kako se dobija kristalno seme opisano je u Primerima 2 i 5. Reakciona smeša je ohlađena do 0 °C tokom 7.5 h.
Proizvod je filtriran i ispran vodom (2 x 35 mL) i jednom metil terc-butil etrom (20 mL) na 5 °C. Proizvod se suši pod vakuumom na 40 °C tokom 20 h, čime se dobija sivo-čvrsta supstanca; prinos: 10.6 g (72 %), koje je (R)-3-hloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)-benzaldehid u kristalnom obliku A.
Primer 4: (2Z,5Z)-5-(3-Hloro-4-((R)-2,3-dihidroksipropoksi)benziliden)-2-(propilimino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-on
a) Pripremanje sirovog (2Z,5Z)-5-(3-hloro-4-((R)-2,3-dihidroksipropoksi)benziliden)-2-(propilimino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-ona:
[0033] n-Propilamin (5.23 g, 1.32 ekv.) se dodaje rastvoru o-tolil-izo-tiocijanata (10 g, 1.00 ekv.) u dihlorometanu (100 mL) na 20 °C. Dobijeni bledo žuti rastvor se meša 15 minuta na 20 °C pre IPC (specifikacija konverzije ≥ 99.0%). Reakcija je ohlađena do -2 °C. Dodat je bromoacetil bromid (14.88 g, 1.10 ekv.) i dobijeni rastvor je mešan tokom 15 minuta na -2 °C. Zatim se polako dodaje piridin (10.92 g, 2.05 ekv.) na -2 °C. Intenzivna žuta reakciona smeša je mešana 15 minuta na -2 °C pre IPC (specifikacija konverzije ≥ 93.0%).
Dihlorometan se delimično destiluje (66 mL se destiluje ) pod atmosferskim pritiskom i temperaturom omotača od 60 °C. Dodati su etanol (111.4 mL), natrijum acetat (12.75 g, 2.30 ekv.) i (I)-3-hloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)-benzaldehid iz Primera 3 (14.38 g, 0.93 ekv.). Preostali dihlorometan i deo etanola se destiluju (49.50 mL destiluje se) pod atmosferskim pritiskom i temperaturom omotača do 85 °C. Reakciona smeša (narandžasta suspenzija) mešana je 3 - 5 sati uz refluks (78 °C) pre IPC (specifikacija konverzije ≥ 97.0%).
Dodata je voda (88.83 mL) i temperatura je podešena na 40 °C pre sejanja mikronizovanim (2Z,5Z)-5-(3-hloro-4-((R)-2,3-dihidroksipropoksi)benziliden)-2-(propilimino)-3-(otolil)tiazolidin-4-onom u kristalnom obliku C (0.075 g, 0.0024 ekv.). Reakciona smeša je ohlađena do 0 °C tokom 5 sati, zagrevana do 40 °C, ohlađena na 0 °C tokom 6 sati i mešana na ovoj temperaturi tokom 2 sata.
[0034] Proizvod se filtrira i ispere sa 1:1 mešavinom etanol:voda (2 x 48 mL) na 0 °C.
Proizvod se suši pod vakuumom na 45 °C tokom 10 h, čime se dobija bledo žuta čvrsta supstanca; prinos: 24.71 g (86 %).
b) Pripremanje (2Z,5Z)-5-(3-hloro-4-((R)-2,3-dihidroksipropoksi)benziliden)-2-(propilimino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-ona:
[0035] Sirovi (2Z,5Z)-5-(3-hloro-4-((R)-2,3-dihidroksipropoksi)benziliden)-2-(propilimino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-on (10 g) je rastvoreno u etanolu (40 mL) na 70 °C. Temperatura se podešava na 50 °C za sejanje mikronizovanim (2Z,5Z)-5-(3-hloro-4-((R)-2,3-
2
dihidroksipropoksi)benziliden)-2-(propilimino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-on u kristalnom obliku C (0.016 g, 0.0016 ekv.). Reakciona smeša je ohlađena od 50 °C do 0 °C tokom 4 sati, zagrevana do 50 °C, ohlađena na 0 °C tokom 6 sati i mešana na ovoj temperaturi tokom 2 sata.
Proizvod se filtrira i ispira etanolom na 0 °C (2 x 12.8 mL). Proizvod se suši pod vakuumom na 45 °C tokom 10 h, čime se dobija bledo žuta čvrsta supstanca; prinos: 9.2 g (92 %).
Primer 5: Pripremanje kristalnih semena (R)-3-hloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)-benzaldehida
[0036] 10 mg (R)-3-hloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)-benzaldehida čistoće najmanje 99.5% pomoću 1H-NMR testa je rastvoreno u bočici od 4 mL dodavanjem 1 mL čistog etanola (puriss p.a.); Rastvarač je ostavljeno da isparava kroz mali otvor u poklopcu (oko 2 mm prečnika) bočice do potpune suvoće. Beli čvrsti ostatak je kristalni (R)-3-hloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)-benzaldehid u kristalnom obliku A. Alternativno se koristi metanol ili metilizobutilketon (oba u p.a. kvalitetu). Ovaj postupak se ponavlja sve dok se ne obezbedi dovoljno semena.
Tabela 5 Podaci naznačavanja kristalnog oblika A (R)-3-hloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)-benzaldehida

Claims (11)

  1. Patentni zahtevi 1. Postupak za pripremanje (R)-3-hloro-4-(2,3-dihidrosipropoksi)-benzaldehida (1):
  2. gde postupak obuhvata reakciju 3-hloro-4-hidroksibenzaldehida sa (R)-3-hloro-1,2-propandiolom i izolovanje dobijenog (R)-3-hloro-4-(2,3-dihidrosipropoksi)-benzaldehida kristalizacijom, pri čemu se reakcija 3-hloro-4-hidroksibenzaldehida sa (R)-3-hloro-1,2-propandiolom izvodi u prisustvu baznog terc-butoksida kalijuma i rastvarača n-propanola, na temperaturi većoj od 50 °C, i pri čemu je dobijeni (R)-3-hloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)-benzaldehid kristalisan u vodi plus kosolventu n-propanolu. 2. Postupak prema patentnom zahtevu 1, koji dalje uključuje reakciju dobijenog (R)-3-hloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)-benzaldehida (1) sa 2-[(Z)-propilimino]-3-o-tolil-tiazolidin-4-on za formiranje (2Z,5Z)-5-(3-hloro-4-((R)-2,3-dihidroksipropoksi)benziliden)-2-(propilimino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-ona (2):
  3. 3. Postupak prema patentnom zahtevu 2, gde se 2-[(Z)-propilimino]-3-o-tolil-tiazolidin-4-on priprema reakcijom o-tolil-izo-tiocijanata sa n-propilaminom posle čega sledi reakcija sa bromo-acetil bromidom i baznim piridinom, pri čemu ne dolazi do izolovanja i/ili prečišćavanja međujedinjenja i gde dobijeni 2-[(Z)-propilimino]-3-o-tolil-tiazolidin-4-on nije izolovan i/ili prečišćen pre reakcije sa (R)-3-hloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)-benzaldehidom 2 (1).
  4. 4. Postupak prema patentnom zahtevu 3, gde (R)-3-hloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)-benzaldehid (1) reaguje sa 2-[(Z)-propilimino]-3-o-tolil-tiazolidin -4-onom u prisustvu rastvarača etanola i baznog natrijum acetata, na temperaturi većoj od 50 °C.
  5. 5. Postupak prema bilo kojem od patentnih zahteva 2 do 4, naznačen time, da je (R)-3-hloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)-benzaldehid (1) izolovan jednom kristalizacijom pre reakcije sa 2-[(Z)-propilimino]-3-o-tolil-tiazolidin-4-onom.
  6. 6. Postupak u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 2 do 5, gde je u prvom koraku izolacije dobijeno jedinjenje (2) izolovano kristalizacijom.
  7. 7. Postupak prema patentnom zahtevu 6, gde je dobijeno kristalno jedinjenje (2) dalje prečišćeno pomoću jednog ili više koraka rekristalizacije.
  8. 8. Jedinjenje (R)-3-hloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)-benzaldehid u kristalnom obliku.
  9. 9. Kristalni oblik prema patentnom zahtevu 8, naznačen time što ima vrhove na dijagramu rendgenske difrakcije praška pod sledećim uglovima refrakcije 2θ: 7.3°, 9.7°, 12.7°, 13.3°, 19.6°, 22.1°, 27.9°, i 28.5°, gde je dijagram rendgenske difrakcije praška dobijen korišćenjem Cu Kα1 zračenja (λ = 1.5406 Å) i skidanje komponente Kα2 i pri čemu je tačnost vrednosti 2θ u opsegu /- 0.1-0.2°.
  10. 10. Kristalni oblik prema patentnom zahtevu 8 ili 9, koji ima talište od 94 ± 5 °C, što je određeno pomoću diferencijalne skenirajuće kalorimetrije.
  11. 11. Upotreba kristalnog oblika prema bilo kojem od patentnih zahteva 8 do 10 za dobijanje (2Z,5Z)-5-(3-hloro-4-((R)-2,3-dihidroksipropoksi)benziliden)-2-(propilimino)-3-(otolil)tiazolidin-4-ona.
RS20200642A 2012-08-17 2013-08-15 Postupak za pripremanje (2z,5z)-5-(3-hloro-4-((r)-2,3-dihidroksipropoksi)benziliden)-2-(propilimino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-ona i međujedinjenja upotrebljena u pomenutom postupku RS60408B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12180920 2012-08-17
EP13779378.2A EP2885266B1 (en) 2012-08-17 2013-08-15 Process for the preparation of (2z,5z)-5-(3-chloro-4-((r)-2,3-dihydroxypropoxy)benzylidene)-2-(propylimino)-3-(o-tolyl)thiazolidin-4-one and intermediate used in said process
PCT/IB2013/056662 WO2014027330A1 (en) 2012-08-17 2013-08-15 Process for the preparation of|(2z,5z)-5-(3-chloro-4-((r)-2,3-dihydroxypropoxy)benzylidene)-2-(propylimino)-3-|(o-tolyl)thiazolidin-4-one and intermediate used in said process

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60408B1 true RS60408B1 (sr) 2020-07-31

Family

ID=46940231

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200642A RS60408B1 (sr) 2012-08-17 2013-08-15 Postupak za pripremanje (2z,5z)-5-(3-hloro-4-((r)-2,3-dihidroksipropoksi)benziliden)-2-(propilimino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-ona i međujedinjenja upotrebljena u pomenutom postupku

Country Status (21)

Country Link
US (1) US9340518B2 (sr)
EP (1) EP2885266B1 (sr)
JP (2) JP6322630B2 (sr)
KR (1) KR101731739B1 (sr)
CN (1) CN104540800B (sr)
CA (1) CA2895172C (sr)
CY (1) CY1123300T1 (sr)
DK (1) DK2885266T3 (sr)
ES (1) ES2795105T3 (sr)
HR (1) HRP20200883T1 (sr)
HU (1) HUE050733T2 (sr)
IL (1) IL237198A (sr)
LT (1) LT2885266T (sr)
MX (1) MX350891B (sr)
PL (1) PL2885266T3 (sr)
PT (1) PT2885266T (sr)
RS (1) RS60408B1 (sr)
SI (1) SI2885266T1 (sr)
SM (1) SMT202000298T1 (sr)
TW (1) TWI606036B (sr)
WO (1) WO2014027330A1 (sr)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2278960T5 (pl) 2008-03-17 2020-06-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Schemat dawkowania dla selektywnego agonisty receptora sip1
SMT202000298T1 (it) * 2012-08-17 2020-07-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd Processo per la produzione di (2z,5z)-5-(3-cloro-4((r)-2,3-diidrossipropossi) benziliden)-2-(propilimmino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-one e intermedio usato in detto processo
KR20200013086A (ko) 2014-12-11 2020-02-05 액테리온 파마슈티칼 리미티드 선택적 s1p1 수용체 효능제에 대한 투약 섭생
MA41139B1 (fr) 2014-12-11 2026-02-27 Laboratoires Juvise Pharmaceuticals Combinaison pharmaceutique comprenant du ponesimod et son utilisation dans le traitement de la sclérose en plaque
JP6691218B2 (ja) * 2015-12-25 2020-04-28 クリスタル ファーマテック カンパニー、リミテッドＣｒｙｓｔａｌ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． 選択的なｓ１ｐ１受容体アゴニストの新規な結晶形及びその製造方法
JOP20190207A1 (ar) 2017-03-14 2019-09-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd تركيبة صيدلانية تشتمل على بونيسيمود
EP3684358A4 (en) 2017-09-19 2021-01-13 Teva Pharmaceuticals International GmbH NEW CRYSTALLINE POLYMORPHIC SHAPE OF PONESIMOD
US11014940B1 (en) 2018-10-16 2021-05-25 Celgene Corporation Thiazolidinone and oxazolidinone compounds and formulations
US11014897B1 (en) 2018-10-16 2021-05-25 Celgene Corporation Solid forms comprising a thiazolidinone compound, compositions and methods of use thereof
US11013723B1 (en) 2018-10-16 2021-05-25 Celgene Corporation Solid forms of a thiazolidinone compound, compositions and methods of use thereof
US11186556B1 (en) 2018-10-16 2021-11-30 Celgene Corporation Salts of a thiazolidinone compound, solid forms, compositions and methods of use thereof
KR102365655B1 (ko) 2018-11-29 2022-02-22 원광대학교 산학협력단 콩 발효 추출물을 유효성분으로 포함하는 피부 주름 예방 또는 개선용 조성물
JP7749552B2 (ja) 2019-10-31 2025-10-06 イドルシア・ファーマシューティカルズ・リミテッド Ｃｘｃｒ７アンタゴニストのｓ１ｐ１受容体調節剤との合剤
EP4387960A1 (en) 2021-08-17 2024-06-26 Teva Czech Industries s.r.o Polymorphs of ponesimod
EP4212156A1 (en) 2022-01-13 2023-07-19 Abivax Combination of 8-chloro-n-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)quinolin-2-amine and its derivatives with a s1p receptor modulator
WO2023152691A1 (en) * 2022-02-10 2023-08-17 Metrochem Api Pvt Ltd Process for the preparation of ponesimod and its intermediates thereof

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3077402A (en) 1954-12-06 1963-02-12 Polaroid Corp Photographic color processes, products, and compositions
NL270002A (sr) 1960-10-08
GB1001479A (en) * 1962-10-10 1965-08-18 Angeli Inst Spa Glycerol ethers
OA03835A (fr) 1970-07-17 1971-12-24 Rhone Poulenc Sa Nouveaux dérivés de la thiazolidine, leur préparation et les compositions qui les contiennent.
PT97507B (pt) 1990-04-27 1998-08-31 Orion Yhtymae Oy Processo para apreparacao de novos derivados de catecol farmacologicamente activos
TW221689B (sr) 1991-08-27 1994-03-11 Otsuka Pharma Co Ltd
EP0638075B1 (en) 1993-02-26 2002-01-16 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole or imidazole derivatives as maillard reaction inhibitors
KR960022486A (ko) 1994-12-29 1996-07-18 김준웅 신규 티아졸리딘-4-온 유도체
WO2001036402A1 (en) 1998-07-14 2001-05-25 Fujimoto Brothers Co., Ltd. Novel 2-(n-cyanoimino)thiazolidin-4-one derivatives
US6353006B1 (en) 1999-01-14 2002-03-05 Bayer Corporation Substituted 2-arylimino heterocycles and compositions containing them, for use as progesterone receptor binding agents
CN1247553C (zh) 1999-09-14 2006-03-29 盐野义制药株式会社 2－亚氨基－1,3－噻嗪衍生物
US20050019825A9 (en) 2002-03-15 2005-01-27 Qing Dong Common ligand mimics: pseudothiohydantoins
JP4782564B2 (ja) 2002-07-10 2011-09-28 メルク セローノ ソシエテ アノニム アゾリジノン−ビニル縮合−ベンゼン誘導体
GB0217152D0 (en) 2002-07-24 2002-09-04 Novartis Ag Organic compounds
AU2003264038A1 (en) 2002-08-12 2004-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Combination pharmaceutical agents as inhibitors of hcv replication
CN100579978C (zh) 2002-11-22 2010-01-13 史密丝克莱恩比彻姆公司 化合物
US20040167192A1 (en) 2003-01-16 2004-08-26 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an Edg-7 receptor
US7892354B2 (en) 2003-10-06 2011-02-22 Solvias Ag Process for the parallel detection of crystalline forms of molecular solids
USRE43833E1 (en) 2003-11-21 2012-11-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Thiazolidin-4-one derivatives
USRE43728E1 (en) 2003-11-21 2012-10-09 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Thiazolidin-4-one derivatives
EP1718642A4 (en) 2004-02-25 2010-11-24 Glaxosmithkline Llc NEW CHEMICAL COMPOUNDS
WO2005123677A1 (en) 2004-06-16 2005-12-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd 4-carbonyl substituted 1,1,2-trimethyl-1a,4,5,5a-tetrahydro-1h-4-aza-cyclopropa'a!pentalene derivatives as agonists for the g-protein-coupled receptor s1p1/edg1 and immunosuppressive agents
WO2006010379A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel thiophene derivatives as immunosuppressive agents
KR20070085465A (ko) 2004-11-29 2007-08-27 노파르티스 아게 Ｓ１ｐ 수용체 효능제의 투여 용법
WO2006094233A1 (en) 2005-03-03 2006-09-08 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. N,n'-dicyclic isothiourea sirtuin modulators
CA2602474C (en) 2005-03-23 2014-06-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Hydrogenated benzo (c) thiophene derivatives as immunomodulators
KR20080002850A (ko) 2005-03-23 2008-01-04 액테리온 파마슈티칼 리미티드 신규한 티오펜 유도체
US7605269B2 (en) 2005-03-23 2009-10-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Thiophene derivatives as Sphingosine-1-phosphate-1 receptor agonists
US7951794B2 (en) 2005-06-24 2011-05-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Thiophene derivatives
AR057894A1 (es) 2005-11-23 2007-12-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de tiofeno
TWI404706B (zh) 2006-01-11 2013-08-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd 新穎噻吩衍生物
AU2007209051A1 (en) 2006-01-24 2007-08-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel pyridine derivatives
US7879821B2 (en) 2006-01-26 2011-02-01 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Method for modulating inflammatory responses by altering plasma lipid levels
PT2069336E (pt) 2006-09-07 2013-03-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de piridin-4-ilo como agentes imunomoduladores
AR061841A1 (es) 2006-09-07 2008-09-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de tiofen-oxadiazoles, agonistas del receptor s1p1/edg1, composiciones farmaceuticas que los contienen y usos como agentes inmunomoduladores.
PL2069335T3 (pl) 2006-09-08 2013-05-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pochodne pirydyn-3-ylu jako środki immunomodulujące
ES2393412T3 (es) 2006-09-21 2012-12-21 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de fenilo y su uso como inmunomoduladores
US8912340B2 (en) 2006-11-23 2014-12-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Process for the preparation of 2-imino-thiazolidin-4-one derivatives
TWI460166B (zh) * 2006-11-23 2014-11-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd 製備２-亞胺基-四氫噻唑-４-酮衍生物之新穎方法
BRPI0808789A2 (pt) 2007-03-16 2014-08-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compostos e composição farmacêutica de derivados aminopiridina e uso destes
PT2195311E (pt) 2007-08-17 2011-05-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de piridina como moduladores do receptor s1p1/edg1
PL2278960T5 (pl) 2008-03-17 2020-06-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Schemat dawkowania dla selektywnego agonisty receptora sip1
GB0819182D0 (en) * 2008-10-20 2008-11-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Crystalline forms
US20100160369A1 (en) 2008-12-04 2010-06-24 Exelixis, Inc. S1P1 Agonists and Methods of Making And Using
JP5657565B2 (ja) 2008-12-22 2015-01-21 ノバルティス アーゲー Ｓ１ｐ受容体アゴニストの投与レジメン
TW201028143A (en) 2008-12-22 2010-08-01 Novartis Ag Dosage regimen for a S1P receptor agonist
SMT202000298T1 (it) * 2012-08-17 2020-07-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd Processo per la produzione di (2z,5z)-5-(3-cloro-4((r)-2,3-diidrossipropossi) benziliden)-2-(propilimmino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-one e intermedio usato in detto processo

Also Published As

Publication number Publication date
KR101731739B1 (ko) 2017-05-11
HRP20200883T1 (hr) 2020-09-04
PL2885266T3 (pl) 2020-11-16
EP2885266B1 (en) 2020-03-18
MX350891B (es) 2017-09-22
TWI606036B (zh) 2017-11-21
KR20150042277A (ko) 2015-04-20
LT2885266T (lt) 2020-07-10
CN104540800A (zh) 2015-04-22
US9340518B2 (en) 2016-05-17
PT2885266T (pt) 2020-05-29
JP2015530373A (ja) 2015-10-15
WO2014027330A1 (en) 2014-02-20
JP2017160223A (ja) 2017-09-14
SI2885266T1 (sl) 2020-10-30
CA2895172A1 (en) 2014-02-20
HUE050733T2 (hu) 2021-01-28
CA2895172C (en) 2020-08-18
CN104540800B (zh) 2017-05-10
SMT202000298T1 (it) 2020-07-08
TW201408634A (zh) 2014-03-01
CY1123300T1 (el) 2021-12-31
JP6322630B2 (ja) 2018-05-09
JP6424250B2 (ja) 2018-11-14
ES2795105T3 (es) 2020-11-20
US20150203459A1 (en) 2015-07-23
EP2885266A1 (en) 2015-06-24
IL237198A (en) 2017-12-31
IL237198A0 (en) 2015-04-30
DK2885266T3 (da) 2020-06-08
MX2015002127A (es) 2015-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS60408B1 (sr) Postupak za pripremanje (2z,5z)-5-(3-hloro-4-((r)-2,3-dihidroksipropoksi)benziliden)-2-(propilimino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-ona i međujedinjenja upotrebljena u pomenutom postupku
RU2585760C2 (ru) Способ получения хиральных триазолонов
WO2015040571A1 (en) Process for the preparation of dapagliflozin
US9624221B2 (en) Key intermediates and impurities of the synthesis of Apixaban: Apixaban glycol esters
CZ2014502A3 (cs) Nová forma sofosbuviru a způsob její přípravy
JP6411371B2 (ja) 殺線虫性スルホンアミドの調製
AU2017333054B2 (en) Method for preparing phenylalanine compound
EP3594200B1 (en) Radioactive fluorine-labeled precursor compound, and method for producing radioactive fluorine-labeled compound using same
US12012424B2 (en) Process for preparation of bis-choline tetrathiomolybdate
EP4417603A1 (en) Method for preparing benzofuran derivative
EP4653414A1 (en) Method for preparing tetrahydro-1-naphthylamine and derivatives thereof
WO2017137784A1 (en) Method for the production of morphologically homogenous mirabegron and mirabegron monohydrochloride
WO2019047989A2 (en) CRYSTALLINE FORMS OF ACID (3α, 5β, 6α, 7α) -6-ETHYL-3,7-DIHYDROXYCHOLAN-24-IQUE
DK164501B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af nizatidin og mellemprodukt til brug ved fremgangsmaaden
JPS6229432B2 (sr)
JPH0225452A (ja) ヒドロキシ置換安息香酸エステルの製造方法