RS60451B1

RS60451B1 - Novi postupci za dobijanje vemurafeniba

Info

Publication number: RS60451B1
Application number: RS20200741A
Authority: RS
Inventors: Antti Kataja
Original assignee: Fermion Oy
Priority date: 2016-07-01
Filing date: 2017-06-30
Publication date: 2020-07-31
Also published as: EP3478684A1; HUE049682T2; JP6911062B2; US10407427B2; CA3029361A1; PL3478684T3; JP2019522662A; US20190194197A1; EP3478684B1; WO2018002415A1; ES2802476T3; HRP20200821T1

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Ovaj pronalazak obezbeđuje poboljšane postupke za proizvodnju Vemurafeniba, N-(3-(5-(4-hlorofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)-2,4-difluorofenil)propan-1-sulfonamida.

STANJE TEHNIKE

[0002] Jedinjenje N-(3-(5-(4-hlorofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)-2,4-difluorofenil)propan-1- sulfonamid ili propan-1-sulfonska kiselina {3-[5-(4-hloro-fenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]-2,4-difluorofenil}-amid (Vemurafenib) je inhibitor enzima BRAF delotvoran za lečenje bolesti kao što je metastazni melanom, kanceri tiroideje i kolorektalni kanceri. Ima hemijsku formulu (I) prikazanu dole u tekstu.

[0003] Sinteza jedinjenja iz formule (I) je prethodno opisana u WO 2007/002433, WO 2011/015522, i WO 2012/010538. Postupak opisan u WO 2011/015522 međutim ima kao nedostatak strategiju zaštite-uklanjanja zaštite u poslednjim koracima što značajno smanjuje ukupan prinos, pri čemu sirovina, 1-etoksieten-2-boronska kiselina pinakol estar, korišćen u WO 2012/010538 jeste skup reagens koji je teško pripremiti.

[0004] Zato, poželjno je obezbediti poboljšani postupak za proizvodnju vemurafeniba da ima veliki prinos i visoku čistoću. Korišćenje novih sirovina daje postupak koji je ekonomičniji i pogodniji za upotrebu velikih razmera nego što su to postupci poznati u prethodnom stanju tehnike.

KRATAK OPIS PRONALASKA

[0005] Ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za proizvodnju jedinjenja iz formule (I)

čiji postupak obuhvata

(a) reagovanje jedinjenja iz formule (III)

pri čemu je R<1>C1-5 alkil, C3-6 cikloalkil ili opciono supstituisan benzil, sa bilo jedinjenjem iz formule (IV); ili jedinjenjem iz formule (VI)

pri čemu su R<2>i R<3>grupe pogodne za formiranje Vilsmeier reagensa i A<->je pogodan nekoordinirajući anjon, da bi se proizvelo jedinjenje iz formule (IX)

pri čemu je R<1>kao što je definisano gore u tekstu, i

(b) podvrgavanje jedinjenja iz formule (IX) uklanjanju R<1>grupe i pretvaranje nitril grupe u karboksilnu kiselinu, i najzad izvođenje dekarboksilacije da bi se proizvelo jedinjenje iz formule (X)

i,

(c) reagovanje jedinjenja iz formule (X) sa 2,6-difluoro-3-(propilsulfonamido)benzojevom kiselinom da bi se dobilo jedinjenje iz formule (I).

[0006] U još jednom izvođenju dat je gore opsisan postupak a) do c) za proizvodnju jedinjenja iz formule (I), pri čemu je korak a) kao što je opisano gore u tekstu; i pomenuto jedinjenje iz formule (III) je dalje reagovalo sa jedinjenjem iz formule (IV)

da bi se dobilo jedinjenje iz formule (VII)

pri čemu je R<1>C1-5 alkil, C3-6 cikloalkil ili opciono supstituisan benzil, i naknadno tretiranje jedinjenja iz formule (VII) sa jedinjenjem iz formule (VIII)

da bi se proizvelo jedinjenje iz formule (IX)

pri čemu je R<1>kao što je definisano gore u tekstu, i

b) podvrgavanje jedinjenja iz formule (IX) uklanjanju R<1>grupe i pretvaranje nitril grupe u karboksilnu kiselinu, i najzad izvođenje dekarboksilacije da bi se proizvelo jedinjenje iz formule (X)

i,

c) reagovanje jedinjenja iz formule (X) sa 2,6-difluoro-3-(propilsulfonamido)benzojevom kiselinom da bi se dobilo jedinjenje iz formule (I).

[0007] U jednom drugom izvođenju prema ovom pronalasku obezbeđen je gore opisan postupak za proizvodnju jedinjenja iz formule (I) prema koracima a) do c) gore u tekstu, pri čemu korak a) jeste kao što je opisano gore u tekstu; i pomenuto jedinjenje iz formule (III) se još dovodi u reakciju sa jedinjenjem iz formule (VI)

da bi se dobilo jedinjenje iz formule

pri čemu je R<1>C1-5 alkil, C3-6 cikloalkil ili opciono supstituisan benzil, i

[0008] U još jednom varijantnom rešenju ovaj pronalazak obezbeđuje postupke za proizvodnju jedinjenja iz formule (I), svođenje na minimum upotrebe katalizatora paladijuma i izbegavanje sekvenci koje se tiču zaštite-uklanjanja zaštite smanjuju ukupan prinos. Svođenje na minimum koraka katalizovanog paladijuma značajno smanjuje rizik da se kontaminira proizvod sa ostacima metala.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0009] Neočekivano je utvrđeno da značajne koristi moguće dobiti sa postupcima iz ovog pronalaska za proizvodnju vemurafeniba (I), kao poboljšani prinosi, smanjeni troškovi sirovina i još, postupak koji je pogodan za industrijsku proizvodnju većih razmera, taj postupak je pogodan za industrijsku proizvodnju većih razmera jer u ovom postupku nije neophodna upotreba zaštitnih grupa i upotreba katalizatora paladijuma je značajno smanjena ako je uopšte i neophodna.

[0010] Postupci iz ovog pronalaska mogu biti kratko opisani, ali ne i ograničeni, prema sledećoj šemi opšte reakcije (šema 1) pri čemu, ako nije jasno drugačije navedeno, sve skraćenice i izrazi imaju značenja dobro poznata stručnjaku u ovoj oblasti organske hemije.

Šema I

[0011] Karakteristična svojstva ovog pronalaska su prikazana u priloženim patentnim zahtevima.

[0012] Pojam C1-5 alkil kako je ovde korišćen znači linearni ili razgranati, zasićeni ugljovodonik koji obuhvata od jedan do pet atoma ugljenika, preporučljivo od 2 do 4 atoma ugljenika. Najpreporučljivija C1-5 alkil grupa prema ovom pronalasku je t-butil.

[0013] Pojam C3-6 cikloalkil kako je ovde korišćeno znači ciklični zasićeni ugljovodonik koji obuhvata od tri do šest atoma ugljenika. Najpreporučljivija C3-6 cikloalkil grupa prema ovom pronalasku je cikloheksil.

[0014] Pojam "opciono supstituisan benzil" kako je ovde korišćeno se odnosi na benzil grupe koje mogu biti supstituisane pomoću 1 do 3 supstituenta izabrana iz C1-5 alkil i C1-5 alkoksi grupa. Reprezentativni primeri obuhvataju metil, etil, t-butil, metoksi, etoksi i tbutoksi. Specifično preporučeni su metoksi i metil supstituenti, posebno metoksi grupa na poziciji 4.

[0015] Pojam "povišena temperatura" kako je ovde korišćen se odnosi na temperaturu reakcione mešavine pri čemu je neophodno dodatno grejanje. Prema ovom pronalasku, povišena temperatura je poželjno između 30 i 150°C , još poželjnije 60 do 110°C.

[0016] Pojam "sobna temperatura" kako je ovde korišćeno znači temperaturu okoline mesta gde se izvodi reakcija bez dodatnog grejanja ili hlađenja. Prema ovom pronalasku, sobna temperatura je poželjno između 18 i 26°C , još poželjnije 20 do 24°C.

[0017] Pojam "jaka kiselina" kako je ovde korišćen znači mineralne kiseline. Preporučene kiseline prema ovom pronalasku obuhvataju HCl, HBr, HI, i H2SO4, sa HCl ili HBr kao posebno preporučene.

[0018] Pojam "refluks" kako je ovde korišćen znači temperaturu na kojoj rastvarač ili sistem rastvarača refluksuje ili kuva na atmosferskom pritisku.

[0019] Pojam "Vilsmeier reagens" kako je ovde korišćeno znači supstituisani hloroiminijum jon koji se formira reakcijom supstituisanog amida sa fosfornim oksihloridom. Specifično preporučeni supstituisani amidi su dialkilformamidi kao što je N,N-dimetilformamid, N,N-dietilformamidi, N,N-diizopropilformamid ili N-formilpiperidin.

[0020] Pojam "pogodni nekoordinišući anjon" kako je ovde korišćeno znači anjon soli alkalnog metala kao što je NaPF6, KPF6, KBF4, NaBF4, NaClO4, KClO4, preporučljivo KPF6.

[0021] U skladu sa ovim pronalaskom jedinjenje iz formule (III)

pri čemu je R<1>C1-5 alkil, C3-6 cikloalkil ili opciono supstituisani benzil, se dovodi u reakciju sa jedinjenjem iz formule (IV)

da bi se dobilo jedinjenje iz formule (VII)

pri čemu je R<1>kao što je definisano gore u tekstu.

[0022] Gore u tekstu opisana sinteza jedinjenja iz formule (VII) se zasniva na reakciji ciklokondenzacije jedinjenja pirola iz formule (III) i bromomalonaldehida (IV). Dakle, jedinjenje iz formule (III) i bromomalonaldehid (IV) su rastvoreni u pogodnom rastvaraču kao što je metanol, etanol, toluen ili etilen glikol. Bromomalonaldehid iz formule (IV) se obično koristi za mali molarni višak, npr. za 1,0-1,5 molarnih ekvivalenata po jedinjenju iz formule (III). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi dok se dodaje pogodna kiselina, kao što je p-toluensulfonska kiselina, koncentrovana hlorovodonična kiselina, benzensulfonska kiselina, ili metansulfonska kiselina. Kada se reakcija izvodi na povišenoj temperaturi, obično je između 60 i 110°C, reakcija je obično završena u roku od 6 sati ili manje. Posle toga, reakciona mešavina je ohlađena i čvrste supstance su filtrirane, oprane hladnim rastvaračem i osušene pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz formule (VII).

[0023] Prema ovom pronalasku, posle gore opisane reakcije ciklokondenzacije sledi obrada jedinjenja iz formule (VII) sa jedinjenjem iz formule (VIII)

da bi se dobilo jedinjenje iz formule (IX)

[0024] Reakcija kuplovanja (reakcija sa halidima kojom se može produžiti ugljenični niz) između jedinjenja iz formule (VII) i boronske kiseline iz formule (VIII) se izvodi u prisustvu baze i paladijum katalizatora u pogodnom rastvaraču. Pogodni rastvarači obuhvataju, ali bez ograničenja na toluen, ksilene, acetonitril. dioksan, dimetoksietan (DME), i THF sam ili kao vodenu mešavinu. Posebno preporučen sistem rastvarača je mešavina toluena i vode, poželjno mešavina koja ima odnos 1:1 toluena i vode.

[0025] Baza korišćena u toj reakciji zavisi od prirode sistema rastvarača ali je izabrana iz grupe koja obuhvata Na2CO3, K2CO3, NaOH, KOH, K3PO4, Cs2CO3, KOt-Bu, NaOt-Bu ili njihove mešavine, najpreporučljivije Na2CO3 kada je mešavina toluena i vode korišćena kao rastvarač.

[0026] Paladijumski katalizator je pogodno izabran iz Pd(PPh3)4, Pd(dba)2, Pd2(dba)3, Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2, (PPh3)2PdCl2, Pd(OAc)2, PdCl2 ili njihovih mešavina. Pored toga, fosfin ligandi kao što je PPh3, P(o-tol)3, dppf, dppp, dppe, dppb, PCy3, P(n-Bu)3, P(t-Bu)3, KsantFos, DPEPhos, rac-BINAP, i rac-SEGPHOS moguće je koristiti u prisustvu Pd(II) katalizatora. Preporučljivo je da se koristi Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 ili mešavina Pd(OAc)2/PPh3.

[0027] Jedinjenje iz formule (VII) i boronska kiselina iz formule (VIII) zajedno sa natrijum karbonatom su dodati u mešavinu toluena i vode. Boronska kiselina je obično korišćena u molarnom višku, npr. u 1,2-1,5 molarnih ekvivalenata po jedinjenju iz formule (VII). Suspenzija je preporučljivo degazirana sa gasom azotom, pri čemu je dodat paladijumski katalizator. Mešavina je ponovo degazirana, i zatim je zagrejana do refluksa. Reakcija je obično završena posle oko 5 sati, posle čega je mešavina ohlađena do sobne temperature i slojevi su ostavljeni da se odvoje. Organski sloj je filtriran kroz Celite i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod, koji je triturisan sa petrolej etrom posle čega je usledilo emulzifikovanje na sobnoj temperaturi u mešavini etil acetata / petrol etra, preporučljivo mešavini od 10% etil acetata u petrol etru. Čvrste supstance su filtrirane i osušene pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz formule (IX).

[0028] U drugom preporučenom izvođenju prema ovom pronalasku jedinjenje iz formule (IX) je dobijeno dovođenjem u reakciju jedinjenja iz formule (III)

pri čemu je R<1>C1-5 alkil, C3-6 cikloalkil ili opciono supstituisani benzil, sa jedinjenjem iz formule (VI)

pri čemu su R<2>i R<3>grupe pogodne za formiranje Vilsmeier reagensa i A<->je pogodan nekoordinirajući anjon.

[0029] Gornja reakcija se zasniva na ciklokondenzaciji jedinjenja pirola iz formule (III) i vinamidinijum soli iz formule (VI) pod alkalnim uslovima, pogodno korišćenjem K2CO3.

1

Na2CO3, Cs2CO3, NaOH, NaOMe ili KOH kao baza. Baza je obično korišćena za molarni višak npr. za 1,1 - 6 molarnih ekvivalenata po jedinjenju iz formule (III). Vinaminidijum so iz formule (VI) se obično koristi za mali molarni višak, npr. za 1,1-2 molarnih ekvivalenata po jedinjenju iz formule (III). Reakcija se izvodi u pogodnom rastvaraču, kao što je DMSO, DMF, toluen, CH3CN, MeOH or NMP, pod atmosferom azota. Reagensi su pogodno dodati na sobnoj temperaturi i mešavina je zagrejana na oko 65-120°C. Reakcija je obično završena u roku od 16 sati. Reakciju je moguće ugasiti dodavanjem hladne vode. Jedinjenje iz formule (IX) dobijeno kao rezultat može da bude izolovano filtracijom i emulzifikacijom sirovog jedinjenja u pogodnom rastvaraču ili jedinjenje iz formule (IX) može biti izolovano ekstrakcijom ili sirovo jedinjenje može biti direktno prosleđeno na sledeći korak.

[0030] Jedinjenja iz formule (III) moguće je dobiti korišćenjem postupaka poznatih u ovoj oblasti.

[0031] Na primer, jedinjenje iz formule (III) moguće je pogodno pripremiti dovođenjem u reakciju jedinjenja iz formule (II)

sa etil formatom i jedinjenja iz formule R<1>-NH2. Pogodne R<1>grupe obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, C1-5 alkil, C3-6 cikloalkil, C3-5 alkenil ili opciono supstituisan benzil, ili sulfonil, ili karbonil. Dakle, u hladnu suspenziju kalijum tert-butoksida u toluenu je dodat rastvor jedinjenja iz formule (II) i etil format u toluenu drži temperaturu između -10 i 10°C. Mešavina je zagrejana do sobne temperature i mešana do oko 2 sata. U mešavinu je dodato jedinjenje iz formule R<1>-NH2 i sirćetna kiselina i mešavina je zagrejana do oko 85°C. Reakcija je obično završena unutar 2-3 sata. Mešavina je ohlađena do 50-55°C, dodat je čvrsti kalijum hidroksid, i mešanje je nastavljeno na ovoj temperaturi tokom 16 sati. Kada je reakcija završena mešavina je koncentrovana i voda je dodata posle čega je filtrirana emulzija dobijena kao rezultat, oprana i osušena da bi se dobilo jedinjenje iz formule (III).

[0032] Alternativno, reakciju između jedinjenja iz formule (II), etil formata i jedinjenja iz formule R<1>-NH2 moguće je izvesti u prisustvu baze kao što je NaOMe, NaOEt, NaOt-Bu, LiHMDS, NaHMDS ili KHMDS, u aprotonskom rastvaraču koji je kompatibilan sa jakim bazama, kao što je ksilen, CPME, MTBE ili THF.

[0033] Jedinjenja iz formule (VI) moguće je dobiti korišćenjem postupaka poznatih u ovoj oblasti.

[0034] Na primer, jedinjenje iz formule (VI) moguće je pogodno pripremiti dovođenjem u reakciju jedinjenja iz formule (V)

sa jedinjenjem iz formule R<2>R<3>NCHO, pri čemu su R<2>i R<3>, nezavisno, metil, etil, izopropil, ili zajedno sa atomima azota na koje se spajaju formiraju piperidinski prsten. Jedinjenje iz formule (VI) pri čemu su R<2>i R<3>metil je pogodno pripremljen laganim dodavanjem fosfornog oksihlorida u anhidrovani rastvor DMF i jedinjenje iz formule (V) na temperaturama između 10°C i 70°C. Mešavina je još zagrejana do oko 70 - 85°C i mešana na ovoj temperaturi tokom oko 2 - 4 sata. Kada je reakcija završena masa reakcije je ohlađena do sobne temperature i lagano je dodata u ohlađenu vodenu mešavinu ili rastvor soli alkalnog metala nekoordinirajućeg anjona kao što je NaPF6, KPF6, KBF4, NaBF4, NaClO4, KClO4, ili kombinacija odgovarajućih kiselina i hidroksidi alkalnog metala, je dodata u mešavinu, preporučljivo KPF6. Pošto je završeno dodavanje mešavina je još mešana tokom oko 30 minuta. Količina korišćene soli alkalnog metala (npr. KPF6) je pogodno između oko 0,5 -2,5 molarnih ekvivalenata, još preciznije između 1,0 - 1,5 molarnih ekvivalenata, po jedinjenju iz formule (V). Talog formiran tokom dodatavanja je filtriran, opran hladnom vodom, alkoholom i osušen da bi se dobilo jedinjenje iz formule (VI).

[0035] Prema jednom izvođenju ovog pronalaska, posebno pogodna jedinjenja iz formule (III), (VII), i (IX) su ona kod kojih je R<1>t-butil, cikloheksil, ili 4-metoksibenzil. Posebno preporučena jedinjenja iz formule (III), (VII), i (IX) su ona kod kojih je R<1>t-butil.

[0036] Prema jednom izvođenju jedinjenje iz formule (IX) je podvrgnuto uklanjanju R<1>grupe. Uslovi za uklanjanje će zavisiti od identiteta R<1>grupe. Na primer, kada je R<1>t-butil, jedinjenje iz formule (IX) moguće je obraditi sa aluminijum trihloridom da bi se uklonila tbutil grupa. Dakle, anhidrovani aluminijum trihlorid se dodaje u hlorobenzen ili toluen, a posle toga sledi dodavanje jedinjenja iz formule (IX). Posle mešanja na refluksu pod atmosferom azota tokom oko 10 sati, reakcija je ohlađena dodavanjem hladne vode i alkohola i mešana na temperaturama između 25 - 80°C tokom oko 30-120 min. Nataloženi materijal je filtriran, opran i osušen. Posle toga je nitril grupa hidrolizovana tretiranjem sa jakom kiselinom, pogodno hlorovodoničnom ili hidrobromnom kiselinom, da bi se proizvela odgovarajuća karboksilna kiselina kao so hidrohlorida ili kao so hidrobomida. Reakcija je obično završena posle mešanja na refluksu tokom oko 24 sata. Reakciona mešavina je ohlađena i kao rezultat dobijena karboksilna kiselina je filtrirana, oprana i osušena. Alternativno, uklanjanje R<1>i hidrolizu nitrilom je moguće izvesti u postupku sa jednom posudom. Prvo se R<1>cepa uz pomoć 95-100 tež.-% sumporne kiseline na temperaturama između 90 - 130°C tokom oko 3 sata. Posle potpunog uklanjanja R<1>-grupe, reakciona mešavina je razblažena vodom i mešavina je mešana na temperaturama između 90 -130°C tokom oko 24 sata. Posle hlađenja i filtacije odgovarajuća karboksilna kiselina je dobijena kao vodonik sulfat.

[0037] Najzad, jedinjenje iz formule (X)

je dobijeno dekarboksilacijom pod osnovnim uslovima. Reakcija dekarboksilacije katalizovane baze je izvedena u DMF na oko 95°C, dodavanjem rastvora natrijum hidroksida u vodu i mešanjem tokom oko 6 sati. Kada je reakcija završena, reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature i sipana u hladnu vodu i emulzija je dalje mešana tokom oko 30 minuta. Nataloženo jedinjenje iz formule (X) je filtrirano i osušeno.

[0038] Alternativno, reakcija dekarboksilacije za formiranje jedinjenja iz formule (X) može biti izvedena u organskom rastvaraču kao što je DMSO ili toluen, u prisustvu baze kao što je KOH, K2CO3, Na2CO3, DIPEA ili Et3N, ili alternativno dekarboksilaciju je moguće izvesti u 48 tež.-% NaOH rastvora bez organskog rastvarača.

[0039] Vemurafenib je dobijen iz jedinjenja iz formule (X) dovođenjem u reakciju sa 2,6-difluoro-3-(propilsulfonamido)benzojevom kiselinom. Reakcija je pogodno izvedena pod uslovima Fridel-Kraftsove (Friedel-Crafts) akrilacije, kao što je opisano u WO 2012/010538.

[0040] Ovaj pronalazak se dataljnije prikazuje sledećim neograničavjaućim primerima.

Primeri

PRIMER 1. Dobijanje 5-amino-1-(tert-butil)-1H-pirol-3-karbonitrila

[0041] U trogrlu tikvu kapaciteta 1 L opremljenu mehaničkim mešačem i otvorom za azot je sipan toluen (350 mL) i kalijum t-butoksid (72,0 g, 0,64 mol) na 25°C uz neprestano

1

mešanje. Supenzija je ohlađena do 0-5°C. Rastvor sukcinonitrila (50,0 g, 0,62 mol) i etil formata (54,64 g, 0,74 mol) u toluenu (150 mL) je dodat lagano, održavanjem interne temperature na 0-5°C. Mešavina je ostavljena da se zagreje do 24°C i mešana tokom 2 sata. U mešavinu je dodat tert- butilamin (46,0 g, 0,63 mol) i AcOH (44,0 g, 0,73 mol). Interna temperatura mešavine je porasla do 40°C posle ovog dodavanja. Mešavina je zagrejana do 85°C i mešana tokom 2,5 sata, i napredak reakcije je nadgledan pomoću GC. Posle završetka, mešavina je ohlađena do 50-55°C i kalijum hidroksid (50 g, 0,89 mol) je dodat u reakcionu masu. Mešavina je mešana na ovoj temperaturi tokom 16 sati, sve dok GC nije pokazao završetak reakcije. Rastvarači su isparavani i preostala masa je emulzifikovana sa H2O (500 mL). Mešavina je filtrirana i filter pogača je oprana sa H2O (250 mL) i osušena pod vakuumom na 50-55°C da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao tamno braon čvrstsa supstanca (68 g, 67%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 2.50 ppm): δ 7.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 1.53 (s, 9H).<13>C NMR (75 MHz, DMSO-d6, 40.0 ppm): δ 140.07, 121.46, 118.47, 95.99, 87.58, 29.57.

PRIMER 2. Dobijanje 5-bromo-1-(tert-butil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonitrila

[0042] U 500 mL tikvu opremljenu sa mehaničkim mešačem, kondenzator refluksa i otvor za azot je sipan u anhidrovani MeOH (250 mL) posle čega je usledio 5-amino-1-(tert-butil)-1H-pirol-3-karbonitril (50 g, 0,31 mol) i bromomalonaldehid (50,8 g, 0,34 mol), i ta mešavina je mešana na sobnoj temperaturi. U rastvor je dodata p-toluensulfonska kiselina (11,65 g, 0,061 mol), i reakcija je zagrejana do 60°C i mešana tokom 6 sati. Posle završetka, reakciona masa je ohlađena do 0-5°C. Čvrste supstance su filtrirane, oprane hladnim MeOH i osušene pod vakuumom da bi dale jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu (40 g, 47 %).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 2.50 ppm): δ 8.58 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 1.74 (s, 9H).<13>C NMR (75 MHz, DMSO, 40.0 ppm): δ 145.37, 144.62, 137.89, 130.10, 122.74, 115.25, 113.90, 81.90, 59.27, 28.93.

PRIMER 3. Dobijanje 5-(4-hlorofenil)-1-(tert-butil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonitrila

[0043] U 500 mL tikvu opremjenu sa mehaničkim mešačem, kondenzatorom refluksa i otvorom za azot su sipani toluen (228 mL) i voda (228 mL) posle čega je usledilo dodavanje 5-bromo-I-(tert-butil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonitrila (38 g, 0,14 mol), 4-hlorofenilboronska kiselina (30 g, 0,19 mol) i natrijum karbonat (31,8 g, 0,30 mol).

Suspenzija je degazirana gasom azotom tokom 1 sat, posle čega je u mešavinu dodat Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 kompleks (0,99 g, 0,0012 mol). Mešavina je ponovo degazirana tokom 1 sat, i zatim je zagrejana do 85°C tokom 5 sati. Po završetku, mešavina je ohlađena do sobne temperature i slojevi su ostavljeni da se odvoje. Organski sloj je filtriran kroz Celite i koncentrovan da bi se dao sirovi proizvod, koji je triturisan sa petrolej etrom (190 mL) posle čega je usledilo emulzifikovanje u 10% EtOAc u petrol etru na sobnoj temperaturi. Čvrste supstance su filtrirane i osušene pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlobraon čvrsta supstanca (37 g, 87 %).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 2.50 ppm): δ 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 1.79 (s, 9H).<13>C NMR (75 MHz, DMSO-d6, 40.0 ppm): δ 146.63, 143.22, 137.18, 136.93, 133.11, 129.54, 129.47, 125.85, 121.32, 115.87, 82.51, 59.06, 29.09.

PRIMER 4. Dobijanje N-(2-(4-hlorofenil)-3-(dimetilamino)aliliden)-N-metilmetanaminijum heksafluoro-fosfata

[0044] Anhidrovani DMF (227 mL) je sipan u 500 mL tikvu i ohlađen do 0°C. Fosforni oksihlorid (179,6 g, 1,17 mol) je dodat lagano uz mešanje te mešavine. Reakciona mešavina je zagrejana do 25°C i mešana tokom 1,5 sat. 4-hlorofenilsirćetna kiselina (100 g, 0,59 mol) je dodata u mešavinu na 25°C. Reakcija je zagrejana do 85°C i mešana na ovoj temperaturi pod atmosferom azota, sve dok HPLC nije pokazao potpunu potrošnju početnog materijala. Reakciona masa je zatim ohlađena do 25°C i dodata polako u hladnu vodu (1 L) uz održavanje unutrašnje temperature od 0-3°C. Pošto je dodavanje završeno, mešavina je mešana tokom 30 minuta na 0-5°C. Rastvor KPF6 (130 g, 0,70 mol) u H2O (500 mL) je dodat polako na 0-5°C i mešavina je mešana tokom 30 minuta na ovoj temperaturi. Talog je filtriran i pogača je oprana hladnom vodom (500 mL). Filtrirani proizvod je osušen pod vakuumom na 50°C da bi se dobilo 205 g (91,3%) jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 2.50 ppm): δ 7.72 (s, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.25 (s, 6H), 2.45 (s, 6H).<13>C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 163.83, 135.04, 133.47, 130.82, 128.74, 104.20, 48.94, 39.63.

PRIMER 5. Dobijanje N-(2-(4-hlorofenil)-3-(dimetilamino)aliliden)-N-metilmetanaminijum heksafluoro-fosfata

[0045] 4-hlorofenilsirćetna kiselina (70 g, 0,41 mol) je sipana u 1L reaktor posle čega je usledilo dodavanje anhidrovanog DMF (275 mL, 3,55 mol) i rastvor je zagrejan do 70°C.

1

Fosforni oksihlorid (77 mL, 0,83 mol) je dodat u zagrejan rastvor tokom četiri sata na 70°C. Pošto je završeno dodavanje rastvor je dodatno zagrejan na 70°C tokom četiri sata. Pošto je reakcija završena mešavina je ostavljena da se hladi na sobnoj temperaturi i preneta na levak za ukapavanje. U odvojenom reaktoru je kalijum heksafluorofosfat (91 g, 0,49 mol) je emulzifikovan u vodi (700 mL) i ohlađen do 10°C. Reakciona mešavina je dodata u KPF6-rastvor tokom jedan sat na temperaturi ispod 20°C. Mešavina je ostavljena da se zagreva na sobnoj temperaturi i mešana je još jedan sat. Jedinjenje iz formule (VI) je filtrirano i oprao vodom (2 x 350 mL) i EtOH (350 mL). Proizvod je osušen u vakuumskoj peći na 50°C tokom 16 sati da bi se dobilo 145 g (92,2 %) proizvoda iz naslova kao svetložuta čvrsta supstanca.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 2.50 ppm): δ 7.72 (s, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.25 (s, 6H), 2.45 (s, 6H).<13>C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 163.83, 135.04, 133.47, 130.82, 128.74, 104.20, 48.94, 39.63.

PRIMER 6. Dobijanje N-(2-(4-hlorofenil)-3-(dimetilamino)aliliden)-N-metilmetanaminijum tetrafluoroborata

[0046] 4-hlorofenilsirćetna kiselina (10 g, 68,6 mmol) i anhidrovani DMF (33 mL, 426 mmol) su sipani u tikvu okruglog dna i rastvor je ohlađen pod azotom između 10-15°C. Fosforni oksihlorid (11 mL, 118 mmol) je dodat u ohlađeni rastvor i temperatura je održavana ispod 35°C tokom dodavanja. Mešavina je ostavljena da vri na sobnoj temperaturi tokom 45 minuta i zatim je zagrejana do 85°C. Zagrevanje je nastavljeno između 80°C - 85°C tokom dva sata. Pošto je reakcija završena mešavina je ostavljena da se hladi na sobnoj temperaturi i preneta na levak za ukapavanje. U odvojenoj tikvi natrijumn tetrafluoroborat (12,9 g, 117 mmol) je emulzifikovan u vodi (80 mL) i ohlađen do 0-5°C. Reakciona mešavina je dodata u NaBF4-rastvor tokom 30 minuta. Mešavina je dodatno mešana na 5°C tokom 60 minuta i filtrirana. Proizvod je opran vodom (20 mL) i i-PrOH (20 mL). Proizvod je sušen u vakuumskoj peći na 50°C tokom 16 sati da bi se dobilo 11,9 g (62,4 %) vinamidinijum soli kao žute čvrste supstance.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 2.50 ppm): δ 7.72 (s, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.25 (s, 6H), 2.45 (s, 6H).<13>C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 163.83, 135.04, 133.47, 130.82, 128.74, 104.20, 48.94, 39.63.

PRIMER 7. Dobijanje 5-(4-hlorofenil)-1-(tert-butil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonitrila

[0047] U 1 L tikvu opremljenu mehaničkim mešačem i kondenzatorom refluksa su sipani anhidrovani DMSO (300 mL), 5-amino-1-(tert-butil)-1H-pirol-3-karbonitril (30,0 g, 0,184

1

mol) i N-(2-(4-hlorofenil)-3-(dimetilamino)aliliden)-N-metilmetanaminijum heksafluorofosfat (112,5 g, 0,29 mol) na sobnoj temperaturi, posle čega je usledilo Cs2CO3 (359,3 g, 1,10 mol). Mešavina je zagrejana do 80°C i mešana tokom 16 sati pod atmosferom azota. Posle završetka, mešavina je ohlađena do 25°C i ugašena sa H2O (300 mL) posle čega je formiran talog. Čvrste supstance su filtrirane i emulzifikovane u MeOH tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi, zatim su filtrirane i osušene. Čvrsta supstanca je rastvorena u refluksujućem EtOAc (300 mL), i polako je ohlađena do sobne temperature i filtrirana. Filter pogača je oprana sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan, i rastvarači su zamenjeni sa heptanom. Kada je sav EtOAc uklonjen, preostali talog je mešan u heptanu tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi. Talog je filtriran, opran heptanom i osušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (43,6 g, 76,6%).

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 2.50 ppm): δ 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 1.79 (s, 9H).<13>C NMR (75 MHz, DMSO-d6, 40.0 ppm): δ 146.63, 143.22, 137.18, 136.93, 133.11, 129.54, 129.47, 125.85, 121.32, 115.87, 82.51, 59.06, 29.09.

PRIMER 8. Dobijanje 5-(4-hlorofenil)-1-(tert-butil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonitrila

[0048] U tikvu okruglog dna opremjenu sa mehaničkim mešačem i kondenzatorom refluksa su sipani 5-amino-1-(tert-butil)-1H-pirol-3-karbonitril (6,0 g, 36,8 mmol), N-(2-(4-hlorofenil)-3-(dimetilamino)aliliden)-N-metilmetanaminijum heksafluorofosfat (15,60 g, 40,8 mmol), CH3CN (60 mL) i Cs2CO3 (18,0 g, 55,2 mmol). Mešavina je zagrejana do 80°C i mešana tokom 6 sati pod atmosferom azota. HPLC je označila zavšetak reakcije. Voda (60 mL) i toluen (60 mL) su dodati u reakcionu mešavinu i faze su odvojene tople. Organska faza je oprana vodom (60 mL, topla) i faze su odvojene. Toluenska faza je koncentrovana do 30 mL i ohlađena do 4°C tokom četiri sata. Formirano taloženje je filtrirano i oprano sa MeOH (2 x 20 mL). Proizvod je osušen u vakuumskoj peći tokom 16 sati dobijen je prinos od 7,6 g (66,5 %) jedinjenja iz naslova kao svetložuta čvrsta supstaca.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 2.50 ppm): δ 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 1.79 (s, 9H).<13>C NMR (75 MHz, DMSO-d6, 40.0 ppm): δ 146.63, 143.22, 137.18, 136.93, 133.11, 129.54, 129.47, 125.85, 121.32, 115.87, 82.51, 59.06, 29.09.

PRIMER 9. Dobijanje 5-(4-hlorofenil)-1-(tert-butil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonitrila [0049] U tikvu okruglog dna opremljenu sa mehaničkim mešačem i kondenzatorom refluksa

1

su sipani 5-amino-1-(tert-butil)-1H-pirol-3-karbonitril (2,0 g, 12,25 mmol), N-(2-(4-hlorofenil)-3-(dimetilamino)aliliden)-N-metilmetanaminijum heksafluoroborat (4,4 g, 13,56 mmol), DMSO (20 mL) i Cs2CO3 (6,0 g, 18,42 mmol). Mešavina je zagrejana do 80°C i mešana tokom 1,5 sati pod atmosferom azota. HPLC je označila zavšetak reakcije. Voda (20 mL) i toluen (20 mL) su dodati u reakcionu mešavinu i faze su odvojene tople. Organska faza je oprana vodom (20 mL, topla) i faze su odvojene. Toluenska faza je koncentrovana do 10 mL i ohlađena do 4°C tokom četiri sata. Formirano taloženje je filtrirano i oprano sa MeOH (2 x 6 mL). Proizvod je osušen u vakuumskoj peći tokom 16 sati dobijen je prinos od 2,7 g (71,05 %) jedinjenja iz naslova kao svetložuta čvrsta supstaca.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 2.50 ppm): δ 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 1.79 (s, 9H).<13>C NMR (75 MHz, DMSO-d6, 40.0 ppm): δ 146.63, 143.22, 137.18, 136.93, 133.11, 129.54, 129.47, 125.85, 121.32, 115.87, 82.51, 59.06, 29.09.

PRIMER 10. Dobijanje 5-(4-hlorofenil)-1-(tert-butil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonitrila

[0050] U tikvu okruglog dna opremjenu sa mehaničkim mešačem i kondenzatorom refluksa su sipani 5-amino-1-(tert-butil)-1H-pirol-3-karbonitril (20,0 g, 123 mmol), N-(2-(4-hlorofenil)-3-(dimetilamino)aliliden)-N-metilmetanaminijum heksafluorofosfat (52,0 g, 136 mmol), MeOH (200 mL) i 25 tež-% NaOMe /MeOH- rastvor (42,0 mL, 184 mmol). Mešavina je zagrejana do refluksovanja i mešana tokom 26 sati pod atmosferom azota. Reakciona mešavina je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i tretirana je vodom (100 mL). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom dva sata i ohlađena do 0°C. Proizvod je filtriran i opran sa MeOH (2 x 60 mL). Posle sušenja u vakuumskoj peći na 50°C tokom 16 sati jedinjenje iz naslova je dobijeno kao svetložuta čvrsta supstanca. Izolovani prinos je bio 29,06 g (76,6%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 2.50 ppm): δ 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 1.79 (s, 9H).<13>C NMR (75 MHz, DMSO-d6, 40.0 ppm): δ 146.63, 143.22, 137.18, 136.93, 133.11, 129.54, 129.47, 125.85, 121.32, 115.87, 82.51, 59.06, 29.09.

PRIMER 11. Dobijanje 5-(4-hlorofenil)-1-(tert-butil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonitrila

[0051] U tikvu okruglog dna opremjenu sa mehaničkim mešačem i kondenzatorom refluksa su sipani 5-amino-1-(tert-butil)-1H-pirol-3-karbonitril (110,0 g, 674 mmol), N-(2-(4-hlorofenil)-3-(dimetilamino)aliliden)-N-metilmetanaminijum heksafluorofosfat (286,0 g,

1

747 mmol), DMSO (800 mL) i 25 tež-% NaOMe /MeOH- rastvora (231,0 mL, 1011 mmol). Mešavina je zagrejana do 100°C i mešana tokom jedan sat pod atmosferom azota. Reakciona mešavina je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i tretirana je vodom (550 mL). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom jedan sat i zatim je ohlađena do 0°C i još je mešana tokom jedan sat. Proizvod je filtriran i opran sa vodom (2 x 200 mL) i MeOH (3 x 200 mL). Posle sušenja u vakuumskoj peći na 50°C tokom 16 sati jedinjenje iz naslova je dobijeno kao žuta čvrsta supstanca. Izolovani prinos je bio 194,02 g (92,9%).

PRIMER 12. Dobijanje 5-(4-hlorofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonitrila

[0052] U tikvu od 1 L opremljenu mehaničkim mešačem, kondenzatorom refluksa i otvorom za azot su dodati hlorobenzen (400 mL) i anhidrovani AlCl3 (52 g, 0,39 mol), posle čega je usledilo dodavanje 1-(tert-butil)-5-(4-hlorofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin- 3-karbonitrila (40,0 g, 0,13 mol). Reakciona masa je zagrejana do 100°C pod atmosferom azota i mešana tokom noći. Po završetku, reakcija je ohlađena do sobne temperature i ugašena sa hladnom H2O (450 mL) i mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Čvrste supstance su filtrirane i oprane hladnom H2O. Sirovi proizvod je prečišćen emulzifikovanjem u petrol etru na sobnoj temperaturi. Filtracija i sušenje pod vakuumom su dali jedinjenje iz naslova kao bledoružičastu čvrstu supstancu (32 g, 99%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 2.50 ppm): δ 12.93 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 2H).<13>C NMR (75 MHz, DMSO-d6, 40.0 ppm): δ 147.53, 144.37, 137.13, 136.90, 132.97, 129.71, 129.41, 128.63, 125.66, 119.47, 115.93, 84.20.

PRIMER 13. Dobijanje 5-(4-hlorofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonitrila

[0053] U tikvu okruglog dna opremljenu mehaničkim mešačem, kondenzatorom refluksa i otvorom za azot su dodati hlorobenzen (100 mL) i anhidrovani AlCl3 (12,9 g, 97 mmol), posle čega je usledilo dodavanje 1-(tert-butil)-5-(4-hlorofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonitrila (10,0 g, 32,3 mmol). Reakciona masa je zagrejana do 100°C pod atmosferom azota i mešana tokom devet sati. Po završetku, reakcija je ohlađena do 5°C i ugašena sa

1

H2O (50 mL) i MeOH (30 mL). Mešavina je zagrejana do 80°C i mešana tokom 60 do 120 minuta. Čvrste supstance su filtrirane i oprane sa H2O (3 x 50 mL) i MeOH (2 x 30 mL). Posle sušenja u vakuumskoj peći na 50°C tokom 16 sati 7,8 g (95 %) dobijeno je jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 2.50 ppm): δ 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 1.79 (s, 9H).

<13>C NMR (75 MHz, DMSO-d6, 40.0 ppm): δ 146.63, 143.22, 137.18, 136.93, 133.11, 129.54, 129.47, 125.85, 121.32, 115.87, 82.51, 59.06, 29.09.

PRIMER 14. Dobijanje 5-(4-hlorofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonitrila

[0054] U tikvu okruglog dna opremljenu mehaničkim mešačem, kondenzatorom refluksa i otvorom za azot su dodati toluen (100 mL) i anhidrovani AlCl3 (12,9 g, 97 mmol), posle čega je usledilo dodavanje 1-(tert-butil)-5-(4-hlorofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonitrila (10,0 g, 32,3 mmol). Reakciona masa je zagrejana do 110°C pod atmosferom azota i mešana tokom četiri sata. Po završetku, reakcija je ohlađena do 5°C i ugašena sa H2O (50 mL) i MeOH (30 mL). Mešavina je zagrejana do 80°C i mešana tokom 60 do 120 minuta. Čvrste supstance su filtrirane i oprane sa H2O (3 x 50 mL) i MeOH (2 x 30 mL). Posle sušenja u vakuumskoj peći na 50°C tokom 16 sati 8,03 g (98 %) dobijeno je jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 2.50 ppm): δ 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 1.79 (s, 9H).<13>C NMR (75 MHz, DMSO-d6, 40.0 ppm): δ 146.63, 143.22, 137.18, 136.93, 133.11, 129.54, 129.47, 125.85, 121.32, 115.87, 82.51, 59.06, 29.09.

PRIMER 15. Dobijanje soli 5-(4-hlorofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karboksilna kiselina hidrobromida

[0055] U 1 L tikvu opremljenu sa mehaničkim mešačem i kondenzatorom refluksa je sipana hidrobromna kiselina (480 mL, 48% u H2O) posle čega je usledilo dodavanje 5-(4-hlorofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonitrila (32,0 g, 0,126 mol). Suspenzija dobijena kao rezultat je zagrejana do 100°C tokom 24 sata, zatim je ohlađena do sobne temperature. Reakciona masa je razblažena sa 320 mL H2O. Čvrste supstance su filtrirane i oprane vodom i prenete na sledeći korak bez daljeg prečišćavanja (33 g, 74 %).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 2.50 ppm): δ 12.60 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2H).<13>C NMR (75 MHz, DMSO-d6, 40.0 ppm): δ 165.70, 148.50, 142.78, 137.80, 134.17, 132.71,

2

129.49, 129.33, 129.28, 127.32, 119.01, 107.15.

PRIMER 16. Dobijanje 5-(4-hlorofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karboksilna kiselina hidrogen sulfata

[0056] U tikvu okruglog dna opremljenu mehaničkim mešačem, kondenzatorom refluksa otvorom za azot je sipana sumporna kiselina (95 - 98 tež.-%, 100 mL) i 1-(tert-butil)-5-(4-hlorofenil)-1H-piolo[2,3-b]piridin-3-karbonitril (20,0 g, 64,6 mmol). Reakciona masa je zagrejana do 100°C pod atmosferom azota i mešana tokom tri sata. Po završetku, reakciona mešavina je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i preneta na levak za ukapavanje. Mešavina je dodata ukapavanjem u vodu (100 mL) tokom 40 minuta. Mešavina dobijena kao rezultat je zagrejana do 100°C i mešana tokom 24 sata. Voda (50 mL) je dodata u reakciju i mešavina je ostavljena da se ohladi na sobnoj temperaturi tokom dva sata. Čvrste supstance su filtrirane i oprane sa EtOH (2 x 50 mL). Posle sušenja u vakuumskoj peći na 50°C tokom 16 sati 20,66 g (86 %) dobijeno je jedinjenje iz naslova.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 2.50 ppm): δ 12.60 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2H).<13>C NMR (75 MHz, DMSO-d6, 40.0 ppm): δ 165.70, 148.50, 142.78, 137.80, 134.17, 132.71, 129.49, 129.33, 129.28, 127.32, 119.01, 107.15.

PRIMER 17. Dobijanje 5-(4-hlorofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina

[0057] U tikvu od 500 mL opremljenu sa mehaničkim mešačem i kondenzatorom refluksa je sipan N,N-dimetilformamid (160 mL) posle čega je usledilo dodavanje 5-(4-hlorofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karboksilna kiselina (35,0 g, 0,12 mol, vlažnog materijala). U mešavinu je dodat rastvor natrijum hidroksida (47,3 g, 1,18 mol) u vodi (140 mL). Reakcija je zagrejana do 100°C tokom 10 sati, zatim je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa H2O (350 mL). Emulzija dobijena kao rezultat je mešana tokom 60 minuta, i zatim su čvrste supstance filtrirane, oprane vodom i triturisane sa MeOH. Čvrste supstance su osušene pod vakuumom na 45°C da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca braon boje (22 g, 81,3 %).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 2.50 ppm): δ 11.77 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H).

<3>C NMR (75 MHz, DMSO-d6, 40.0 ppm): δ 148.61, 141.79, 138.43, 132.15, 129.31, 129.01, 127.56, 127.28, 126.53, 120.09, 100.65.

PRIMER 18. Dobijanje 5-(4-hlorofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina

[0058] U tikvu okruglog dna opremljenu mehaničkim mešačem, kondenzatorom refluksa i otvorom za azot je sipana so 5-(4- hlorofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karboksilna kiselina hidrobromida (50 g, 141 mmol), voda (100 mL), DMSO (200 mL) i 48 tež-% NaOH-rastvor (100 mL). Mešavina je zagrejana na temperature između 113 - 115°C tokom 24 sata. Voda (100 mL) je dodata u reakciju i mešavina je ostavljena da se ohladi na sobnoj temperaturi tokom dva sata. Mešavina je još ohlađena do 0°C i čuvana na toj temperaturi tokom jedan sat. Proizvod je filtriran i opran sa vodom (100 mL) i MeOH (2 x 50 mL). Posle sušenja u vakuumskoj peći na 50°C tokom 16 sati 31,8 g (98 %) dobijeno je jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 2.50 ppm): δ 11.77 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H).<13>C NMR (75 MHz, DMSO-d6, 40.0 ppm): δ 148.61, 141.79, 138.43, 132.15, 129.31, 129.01, 127.56, 127.28, 126.53, 120.09, 100.65.

PRIMER 19. Dobijanje N-(3-(5-(4-hlorofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)-2,4-difluorofenil)propan-1-sulfonamida (vemurafenib)

[0059] U suvu tikvu od 500 mL opremljenu mehaničkim mešačem i otvorom za azot je dodat CH2Cl2 (70 mL), posle čega je sledila 2,6-difluoro-3-(propilsulfonamid)benzojeva kiselina (10,25 g, 0,037 mol). U rastvor dobijen kao rezultat je dodat oksalil hlorid (6,6 g, 0,052 mol) ukapavanjem na sobnoj temperaturi, i mešavina je mešana tokom 2 sata. Mešavina je koncentrovana u rotacionom isparivaču na 30°C da bi se uklonio višak oksalil hlorida, zatim je ponovo rastvorena u CH2Cl2 (70 mL). U drugu 100 mL tikvu slično opremljenu sa sipanim dihlorometanom (70 mL) je usledilo dodavanje 5-(4-hlorofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin (7,0 g, 0,031 mol). U mešavinu ohlađenu do 0-5°C, i anhidrovani AlCl3 (16,3 g, 0,12 mol) je dodat u delovima. Posle završetka dodavanja, mešavina je dodata u prethodno pripremljen rastvor hlorida kiseline na sobnoj temperaturi i mešana tokom 5 sati. Posle završetka reakcija je ugašena sa H2O (80 mL) i mešana tokom 1 sat. Čvrste supstance su filtrirane i osušene pod vakuumom da bi se dobio vemurafenib kao beličasta isprana bela supstanca (10,5 g, 70 %).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 2.50 ppm): δ 13.04 (1H, s), 9.79 (1H, s), 8.71 (1H, s), 8.65 (1H, s), 8.26 (1H, s), 7.78 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.637.58 (1H, m), 7.56 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.31-7.26 (1H, app. trostruki), 3.15-3.11 (2H, m), 1.80-1.68 (2H, m), 0.96 (3H, t, J = 7.4 Hz).<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6, 40 ppm): δ 181.13, 156.52 (dd, JC-F = 246.2, 6.9 Hz), 152.83 (dd, JC-F = 249.6, 8.8 Hz), 149.50, 144.42, 139.42, 137.50, 133.01, 130.75, 129.56, 129.39, 129.35-129.20 (m), 127.58.

122.43 (dd, JC-F = 13.5, 3.5 Hz), 118.64 (dd, JC-F = 24.4, 22.5 Hz), 117.98, 116.20, 112.83 (dd, JC-F = 22.6, 3.4 Hz), 53.97, 17.33, 13.09

2

Claims

Patentni zahtevi 1. Postupak za proizvodnju jedinjenja iz formule (I)

čiji postupak obuhvata a) reagovanje jedinjenja iz formule (III)

pri čemu je R<1>C1-5 alkil, C3-6 cikloalkil, C3-5 alkenil ili opciono supstituisan benzil, ili sulfonil, ili karbonil sa bilo jedinjenjem iz formule (IV); ili jedinjenjem iz formule (VI)

ili pri čemu su R<2>i R<3>grupe pogodne za formiranje Vilsmeier reagensa i A- je pogodan nekoordinirajući anjon, da bi se proizvelo jedinjenje iz formule (IX)

pri čemu je R<1>kao što je definisano gore u tekstu, i b) podvrgavanje jedinjenja iz formule (IX) uklanjanju R<1>grupe i pretvaranje nitril grupe u karboksilnu kiselinu, i najzad izvođenje dekarboksilacije da bi se proizvelo jedinjenje iz formule (X)

i, c) reagovanje jedinjenja iz formule (X) sa 2,6-difluoro-3-(propilsulfonamido)benzojevom kiselinom da bi se dobilo jedinjenje iz formule (I).
2. Postupak prema patentnom zahtevu 1, pri čemu a) jedinjenje iz formule (III)

pri čemu je R<1>C1-5 alkil, C3-6 cikloalkil ili opciono supstituisani benzil, se dovodi u reakciju sa jedinjenjem iz formule (IV) da bi se dobilo jedinjenje iz formule

pri čemu je R<1>kao što je definisano gore u tekstu, i b) koje naknadno reaguje sa jedinjenjem iz formule (VII) u prisustvu paladijumskog katalizatora sa jedinjenjem iz formule (VIII)

da bi se proizvelo jedinjenje iz formule (IX)

pri čemu je R<1>kao što je definisano gore u tekstu, i c) podvrgavanje jedinjenja iz formule (IX) uklanjanju R<1>grupe i pretvaranje nitril grupe u karboksilnu kiselinu, i najzad izvođenje dekarboksilacije da bi se proizvelo jedinjenje iz formule (X) d)

i, reagovanje jedinjenja iz formule (X) sa 2,6-difluoro-3-(propilsulfonamido)benzojevom kiselinom da bi se dobilo jedinjenje iz formule (I).
3. Postupak prema patentnom zahtevu 1, pri čemu a) jedinjenje iz formule (III)

2 pri čemu je R<1>C1-5 alkil, C3-6 cikloalkil ili opciono supstituisani benzil, se dovodi u reakciju sa jedinjenjem iz formule (VI)

pri čemu su R<2>i R<3>grupe pogodne za formiranje Vilsmeier reagensa i A<->je pogodan nekoordinirajući anjon, da bi se proizvelo jedinjenje iz formule (IX)

pri čemu je R<1>kao što je definisano gore u tekstu, i b) podvrgavanje jedinjenja iz formule (IX) uklanjanju R<1>grupe i pretvaranje nitril grupe u karboksilnu kiselinu, i najzad izvođenje dekarboksilacije da bi se proizvelo jedinjenje iz formule (X)

i, c) reagovanje jedinjenja iz formule (X) sa 2,6-difluoro-3-(propilsulfonamido)benzojevom kiselinom da bi se dobilo jedinjenje iz formule (I).
4. Postupak prema patentnom zahtevu 2, pri čemu se pomenuti postupak izvodi u prisustvu katalizatora izabranog iz grupe koja obuhvata Pd(PPh3)4, Pd(dba)2, Pd2(dba)3, Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2, (PPh3)2PdCl2, Pd(OAc)2, PdCl2 ili u kombinaciji sa ligandima fosfina kao što je PPh3, P(o-tol)3, dppf, dppp, dppe, dppb, PCy3, P(n-Bu)3, P(t-Bu)3, KsantFos, DPEPhos, rac-BINAP, i rac-SEGPHOS. 2
5. Postupak prema patentnom zahtevu 1 ili 3, pri čemu su R<2>i R<3>, nezavisno, metil, etil, izopropil, ili zajedno sa atomima azota na koje se spajaju formiraju prsten piperidina.
6. Postupak prema patentnom zahtevu 5, pri čemu su R<2>i R<3>metil.
7. Postupak prema patentnom zahtevu 1 ili 3, pri čemu je A<->anjon soli alkalnog metala izabran iz grupe koja obuhvata NaPF6, KPF6, KBF4, NaBF4, NaClO4, KClO4.
8. Postupak prema patentnom zahtevu 1 do 3, pri čemu je jedinjenje iz formule (III)

pripremljeno reagovanjem jedinjenja iz formule

sa etilformatom i jedinjenjem iz formule R<1>-NH2, pri čemu je R<1>C1-5 alkil,C3-6 cikloalkil ili opciono supstituisani benzil.
9. Postupak prema patentnom zahtevu 8, pri čemu je R<1>C1-5 alkil.
10. Postupak prema patentnom zahtevu 9, pri čemu je R<1>t-butil.
11. Postupak prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje iz formule (VI)

pripremljeno reagovanjem jedinjenja iz formule (V) 2

sa jedinjenjem iz formule R<2>R<3>NCHO, pri čemu su R<2>i R<3>, nezavisno, metil, etil, izopropil, ili zajedno sa atomima azota na koje se spajaju formiraju piperidinski prsten.
12. Postupak prema patentnom zahtevu 11, pri čemu su R<2>i R<3>metil.
13. Postupak prema patentnom zahtevu 10, pri čemu je uklanjanje t-butil grupe izvedeno u prisustvu aluminijum trihlorida (AlCl3) ili sa 95-100 tež-% sumporne kiseline.
14. Postupak prema patentnom zahtevu 1 do 3, pri čemu je nitril grupa iz jedinjenja iz formule (IX) pretvorena u karboksilnu kiselinu korišćenjem hlorvodinične kiseline korišćenjem hlorovodonične, bromvodonične ili sumporne kiseline
15. Postupak prema patentnom zahtevu 1 do 3, pri čemu je dekarboksilacija dekarboksilacija katalizirane baze.
16. Postupak prema patentnom zahtevu 15, pri čemu se dekarboksilacija katalizirana bazom izvodi korišćenjem natrijum hidroksida. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 2