RS60478B1 - Polimorf i monofosfatne soli 6-fluor-2-[4-(piridin-2-il)but-3-in-1-il]imidazo[1,2-a]piridina i njeni polimorfi kao negativni alosterični modulatori mglu5 receptora - Google Patents

Polimorf i monofosfatne soli 6-fluor-2-[4-(piridin-2-il)but-3-in-1-il]imidazo[1,2-a]piridina i njeni polimorfi kao negativni alosterični modulatori mglu5 receptora

Info

Publication number
RS60478B1
RS60478B1 RS20200750A RSP20200750A RS60478B1 RS 60478 B1 RS60478 B1 RS 60478B1 RS 20200750 A RS20200750 A RS 20200750A RS P20200750 A RSP20200750 A RS P20200750A RS 60478 B1 RS60478 B1 RS 60478B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
disorder
pyridin
fluoro
imidazo
disorders
Prior art date
Application number
RS20200750A
Other languages
English (en)
Inventor
Béatrice Bonnet
Sonia Maria Poli
Original Assignee
Addex Pharmaceuticals Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49553394&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS60478(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Addex Pharmaceuticals Sa filed Critical Addex Pharmaceuticals Sa
Publication of RS60478B1 publication Critical patent/RS60478B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Opis pronalaska
Kratak opis pronalaska
Predmetni pronalazak se odnosi na kristalni oblik monofosfatne soli 6-fluor-2-[4-(piridin-2-il)but-3-in-1-il]imidazo[1,2-a]piridina i na postupke za dobijanje ovog čvrstog oblika ove soli. Jedinjenja prema predmetnom pronalasku su modulatori mGlu5 receptora koji su korisni u lečenju ili prevenciji poremećaja centralnog nervnog sistema, kao i drugih poremećaja u kojima posreduje modulacija putem mGlu5 receptora. Predmetni pronalazak je takođe usmeren na farmaceutske preparate i upotrebu takvih jedinjenja u proizvodnji lekova, kao i na upotrebu takvih jedinjenja u prevenciji i lečenju onih bolesti u kojima mGlu5 receptori igraju ulogu.
Pozadina pronalaska
6-fluor-2-[4-(piridin-2-il)but-3-in-1-il]imidazo[1,2-a]piridin je opisan u PCT patentnoj prijavi WO05123703 (primer 74) kao negativni alosterični modulator metabotropnog glutamatnog receptora 5 (mGluR5). Ovo jedinjenje ima sledeću strukturu:
Predmetni pronalazak je zasnovan na otkriću da monofosfatna so 6-fluor-2-[4-(piridin-2-il)but-3-in-1-il]imidazo[1,2-a]piridina pokazuje iznenađujuće bolje karakteristike rastvorljivosti u poređenju sa slobodnom bazom. Slobodna baza ima rastvorljivost u vodi od 0,5 mg/ml dok monofosfatna so ima rastvorljivost u vodi od 21,0 do 32,5 mg/ml, na svim fiziološki relevantnim pH vrednostima. Tako će povećanje rastvorljivosti monofosfatne soli od najmanje 40 puta značajno unaprediti farmakološka svojstva aktivnog jedinjenja.
U jednom rešenju, predmetni pronalazak se odnosi na tačno određeni kristalni oblik (polimorf I) monofosfatne soli 6-fluor-2-[4-(piridin-2-il)but-3-in-1-il]imidazo[1,2-a]piridina koja se odlikuje sa najmanje 3 maksimuma odabrana iz grupe koja se sastoji od maksimuma sa difrakcije X zraka uz zračenje CuKα sa uglovima 2 θ (2 teta (<o>)) = 8,4, 10,2, 12,5, 15,7, 16,8, 18,6, 20,5, 21,3, 28,1, 29,4.
U još jednom rešenju, predmetni pronalazak se odnosi na kristalni oblik (polimorf I) monofosfatne soli 6-fluor-2-[4-(piridin-2-il)but-3-in-1-il]imidazo[1,2-a]piridina koji se odlikuje profilom difrakcije X zraka sa sprašenog uzorka prikazanim na slici 1.
U još jednom rešenju, predmetni pronalazak se odnosi na kristalni oblik (polimorf I) monofosfatne soli 6-fluor-2-[4-(piridin-2-il)but-3-in-1-il]imidazo[1,2-a]piridina koji se odlikuje infracrvenim spektrom sa oštrim trakama na vrednostima 3059, 2937, 2233, 1592, 1564, 1537, 1515, 1477, 1429, 1317, 1262, 1168, 1162, 1117, 863, 819, 772, 691.
U još jednom rešenju, predmetni pronalazak se odnosi na kristalni oblik (polimorf I) monofosfatne soli 6-fluor-2-[4-(piridin-2-il)but-3-in-1-il]imidazo[1,2-a]piridina koji se odlikuje infracrvenim spektrom prikazanim na slici 2.
Prethodno pomenuta so i njeni kristalni oblici mogu se razlikovati, po svojim fizičkim i hemijskim svojstvima koja se mogu okarakterisati profilima difrakcije X zraka sa sprašenog uzorka, infracrvenim spektrima, ponašanjem prilikom topljenja ili temperaturama staklenog prelaza.
U još jednom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje proces za dobijanje polimorfa 1 monofosfatne soli 6-fluor-2-[4-(piridin-2-il)but-3-in-1-il]imidazo[1,2-a]piridina.
Predmetni pronalazak takođe obuhvata farmaceutske preparate koji sadrže terapeutski delotvornu količinu polimofrnog oblika I monofosfatne soli 6-fluor-2-[4-(piridin-2-il)but-3-in-1-il]imidazo[1,2-a]piridina, zajedno sa jednim ili većim brojem farmaceutski prihvatljivih nosilaca, razblaživača ili ekscipijenasa.
Prema predmetnom pronalasku, prethodno pomenuti kristalni oblik monofosfatne soli 6-fluor-2-[4-(piridin-2-il)but-3-in-1-il]imidazo[1,2-a]piridina može da se koristi za dobijanje lekova korisnih za kontrolu ili prevenciju poremećaja koji se zasnivaju na mGlu5 receptoru.
Definicija pojmova
Izraz "amorfan", kada se koristi u predmetnoj prijavi, označava fizičko stanje koje nije kristalno i koje se može proveriti difrakcijom X zraka i drugim načinima, uključujući, ali se ne ograničavajući na posmatranje pod mikroskopom sa polarizovanom svetlošću i diferencijalnu skenirajuću kalorimetriju (DSC).
"Farmaceutski prihvatljiv" znači u značajnoj meri netoksičan za pacijenta kod kojeg se primenjuje farmaceutski prihvatljiv materijal.
"Terapeutski delotvorna količina" označava količinu koja je delotvorna u prevenciji, poboljšanju ili ublažavanju simptoma bolesti ili u produžavanju preživljavanja pacijenta koji se leči.
"IR", kada se koristi u predmetnoj prijavi, označava skraćenicu za infracrveni deo spektra.
"NMR", kada se koristi u predmetnoj prijavi, označava skraćenicu za nuklearnu magnetnu rezonancu.
"XRPD", kada se koristi u predmetnoj prijavi, označava skraćenicu za difrakciju X zraka sa sprašenog uzorka.
Kratak opis crteža
Slika 1 prikazuje XRPD profil tipične serije polimorfa I monofosfatne soli 6-fluor-2-[4-(piridin-2-il)but-3-in-1-il]imidazo[1,2-a]piridina. Slika 2 prikazuje IR spektar tipične serije polimorfa I monofosfatne soli 6-fluor-2-[4-(piridin-2-il)but-3-in-1-il1,2-a]piridina. Slika 3 prikazuje XRPD profil tipične serije polimorfa II monofosfatne soli 6-fluor-2-[4-(piridin-2-il)but-3-in-1-il1,2-a]piridina.
Detaljan opis pronalaska
6-fluor-2-[4-(piridin-2-il)but-3-in-1-il]imidazo[1,2-a]piridin može da se dobije kao što je opisano u PCT patentnoj prijavi br. WO05123703. WO05123703 opisuje postupke dobijanja i upotrebe prethodno pomenutog jedinjenja.
Kao što je već pomenuto iznad, predmetni pronalazak se odnosi na kristalni oblik (polimorf I) monofosfatne soli 6-fluor-2-[4-(piridin-2-il)but-3-in-1-il]imidazo[1,2-a]piridina.
Pronađeno je da 6-fluor-2-[4-(piridin-2-il)but-3-in-1-il]imidazo[1,2-a]piridin može da se izoluje, u zavisnosti od načina dobijanja, u obliku monofosfatne soli i da takva so ima neočekivanu i izvrsnu rastvorljivost kao čvrsta supstanca, te se može na zadovoljavajući način koristiti kao farmaceutsko sredstvo.
Dalje rešenje prema predmetnom pronalasku je identifikacija kristalnog oblika 6-fluor-2-[4-(piridin-2-il)but-3-in-1-il]imidazo[1,2-a]piridin monofosfata, koji je ovde identifikovan kao polimorf I.
Monofosfatna so 6-fluor-2-[4-(piridin-2-il)but-3-in-1-il]imidazo[1,2-a]piridina može da se dobije formiranjem soli 6-fluor-2-[4-(piridin-2-il)but-3-in-1-il]imidazo[1,2-a]piridina sa fosfornom kiselinom u metanolu, nakon koje sledi spontano taloženje.
Polimorf opisan kao "polimorf I" 6-fluor-2-[4-(piridin-2-il)but-3-in-1-il]imidazo[1,2-a]piridin monofosfata je kristalni oblik bez rastvarača i može se dobiti procesom koji je opisan u predmetnoj prijavi.
Stoga, jedno rešenje predmetnog pronalaska obezbeđuje proces za dobijanje polimorfa I 6-fluor-2-[4-(piridin-2-il)but-3-in-1-il]imidazo[1,2-a]piridin monofosfata.
Polimorf I 6-fluor-2-[4-(piridin-2-il)but-3-in-1-il]imidazo[1,2-a]piridin monofosfata može da se dobije prekristalisanjem monofosfatne soli u rastvaraču koji podrazumeva, ali nije ograničen na sisteme rastvarača etanol:voda (80:20), metanol, izopropil alkohol:voda (80:20), acetonitril:voda (80:20), metanol:dioksan (80:20), metanol:metil etil keton (80:20 ili 60:40), metanol:acetonitril (60:40), 2-butanon i voda:dioksan (10:90).
Polimorf I 6-fluor-2-[4-(piridin-2-il)but-3-in-1-il]imidazo[1,2-a]piridin monofosfata može da se okarakteriše sa najmanje 3 maksimuma odabrana iz grupe koja se sastoji od maksimuma sa difrakcije X zraka uz zračenje CuKα sa uglovima 2 θ (2 teta (<o>)) = 8,4, 10,2, 12,5, 15,7, 16,8, 18,6, 20,5, 21,3, 28,1, 29,4.
Polimorf I 6-fluor-2-[4-(piridin-2-il)but-3-in-1-il]imidazo[1,2-a]piridin monofosfata takođe može da se okarakteriše profilom difrakcije X zraka sa sprašenog uzorka prikazanim na slici 1.
Polimorf I 6-fluor-2-[4-(piridin-2-il)but-3-in-1-il]imidazo[1,2-a]piridin monofosfata takođe može da se okarakteriše infracrvenim spektrom sa oštrim trakama na vrednostima 3059, 2937, 2233, 1592, 1564, 1537, 1515, 1477, 1429, 1317, 1262, 1168, 1162, 1117, 863, 819, 772, 691.
Polimorf I 6-fluor-2-[4-(piridin-2-il)but-3-in-1-il]imidazo[1,2-a]piridin monofosfata takođe može da se okarakteriše infracrvenim spektrom prikazanim na slici 2.
Drugi polimorf, opisan kao "polimorf II" 6-fluor-2-[4-(piridin-2-il)but-3-in-1-il]imidazo[1,2-a]piridin monofosfata je kristalni oblik bez rastvarača i može se dobiti procesom koji je opisan u predmetnoj prijavi.
Polimorf II 6-fluor-2-[4-(piridin-2-il)but-3-in-1-il]imidazo[1,2-a]piridin monofosfata može da se dobije prekristalisanjem monofosfatne soli u rastvaraču koji podrazumeva, ali nije ograničen na sisteme rastvarača etanol:voda (60:40 ili 20:80), metanol:voda (20:80), propanol:voda (40:60 ili 20:80), acetonitril:voda (60:40 ili 40:60 ili 20:80), aceton:voda (20:80) ili THF:voda (20:80).
Polimorf II 6-fluor-2-[4-(piridin-2-il)but-3-in-1-il]imidazo[1,2-a]piridin monofosfata može da se okarakteriše sa najmanje 3 maksimuma odabrana iz grupe koja se sastoji od maksimuma sa difrakcije X zraka uz zračenje CuKα sa uglovima 2 θ (2 teta (<o>)) = 8,5, 10,0, 12,5, 15,8, 17,1, 18,2, 18,7, 19,4, 20,2, 20,8, 25,7, 27,6.
Polimorf II 6-fluor-2-[4-(piridin-2-il)but-3-in-1-il]imidazo[1,2-a]piridin monofosfata takođe može da se okarakteriše profilom difrakcije X zraka sa sprašenog uzorka prikazanim na slici 3.
Dalje rešenje predmetnog pronalaska obezbeđuje kombinaciju polimorfa I sa polimorfom II.
Prema predmetnom pronalasku, kristalni oblik (polimorfni oblik I) monofosfatne soli 6-fluor-2-[4-(piridin-2-il)but-3-in-1-il]imidazo[1,2-a]piridina može da se koristi za dobijanje lekova korisnih za lečenje ili prevenciju poremećaja u kojima mGlu5 receptor igra ulogu. Takvi poremećaji obuhvataju, ali nisu ograničeni na: epilepsiju, ishemiju, neuropatski ili zapaljenski bol, psihijatrijske poremećaje kao što su psihotični poremećaji, poremećaje centralnog nervnog sistema izabrane iz grupe koja se sastoji od bolesti zavisnosti, tolerancije ili zavisnosti, afektivne poremećaje kao što su depresija i anksioznost, poremećaj nedostatka pažnje sa hiperaktivnošću, bipolarni poremećaj, poremećaje kretanja, neuroprotekciju, migrenu, neurološke poremećaje kao što su neurodegeneracija, neurotoksičnost, Parkinsonova bolest, PD-LID, distonija, oštećenje pamćenja, Alchajmerova bolest, demencija, delirijum tremens, poremećaje pažnje, poremećaje ishrane, poremećaje raspoloženja, kognitivne poremećaji, poremećaje ličnosti, bihejvioralne poremećaje, poremećaje zloupotrebe supstanci i srodne poremećaje, uključujući i zavisnost od, ili toleranciju, alkohola, nikotina, kokaina, amfetamina, benzodiazepina, analgetika, opijata ili drugih supstanci, bulimia nervosa, anorexia nervosa, zavisnost od kockanja, zavisnost od seksa, opsesivno-kompulsivne poremećaje, panične poremećaje, fobiju, poremećaj posttraumatskog stresa, generalizovani anksiozni poremećaj, sezonske afektivne poremećaje, poremećaj akutnog stresa, nasledne poremećaje kao što su sindrom fragilnog X hromozoma, autizam, gojaznost i gastrintestinalne poremećaje, na primer, bolest gastro-ezofagealnog refluksa (GERD), bolesti ili poremećaji nižeg sfinktera ezofagusa, bolesti gastrointestinalne pokretljivosti, kolitis, Kronova bolest ili sindrom iritabilnog creva (IBS).
U jednom poželjnom rešenju, polimorf I monofosfatne soli 6-fluor-2-[4-(piridin-2-il)but-3-1-il]imidazo[1,2-a]piridina može da se koristi za lečenje ili prevenciju distonije.
U jednom poželjnom rešenju, polimorf I monofosfatne soli 6-fluor-2-[4-(piridin-2-il)but-3-1-il]imidazo[1,2-a]piridina može da se koristi za dobijanje lekova korisnih za lečenje ili prevenciju diskinezije indukovane L-DOPA-om kod Parkinsonove bolesti.
U jednom poželjnom rešenju, polimorf I monofosfatne soli 6-fluor-2-[4-(piridin-2-il)but-3-1-il]imidazo[1,2-a]piridina može da se koristi za lečenje ili prevenciju poremećaja kretanja.
U jednom poželjnom rešenju, polimorf I monofosfatne soli 6-fluor-2-[4-(piridin-2-il)but-3-1-il]imidazo[1,2-a]piridina može da se koristi za lečenje ili prevenciju autizma.
U jednom poželjnom rešenju, polimorf I monofosfatne soli 6-fluor-2-[4-(piridin-2-il)but-3-1-il]imidazo[1,2-a]piridina može da se koristi za lečenje ili prevenciju fragilnog X hromozoma.
U jednom poželjnom rešenju, polimorf I monofosfatne soli 6-fluor-2-[4-(piridin-2-il)but-3-1-il]imidazo[1,2-a]piridina može da se koristi za lečenje ili prevenciju anksioznosti.
U jednom poželjnom rešenju, polimorf I monofosfatne soli 6-fluor-2-[4-(piridin-2-il)but-3-1-il]imidazo[1,2-a]piridina može da se koristi za lečenje ili prevenciju depresije.
U jednom poželjnom rešenju, polimorf I monofosfatne soli 6-fluor-2-[4-(piridin-2-il)but-3-1-il]imidazo[1,2-a]piridina može da se koristi za lečenje ili prevenciju bola.
Za upotrebu u terapiji kod pacijenta - sisara, polimorf I monofosfata 6-fluor-2-[4-(piridin-2-il)but-3-in-1-il]imidazo[1,2-a]piridina koji je ovde definisan može da se primeni u obliku farmaceutskog preparata bilo kojim putem primene, uključujući gutanje, primenu oralnim, intramuskularnim, potkožnim, topijskim, intranazalnim, intraperitonealnim, intratorakalnim, intravenskim, epiduralnim, intratekalnim, intracerebroventrikularnim putem i ubrizgavanjem u zglobove.
U jednom konkretnom rešenju prema predmetnom pronalasku, put primene može biti gutanjem ili oranim, intravenskim ili intramuskularnim putem.
Za dobijanje farmaceutskog preparata iz polimorfa I monofosfata 6-fluor-2-[4-(piridin-2-il)but-3-in-1-il]imidazo[1,2-a]piridina koji je ovde definisan, inertni, farmaceutski prihvatljivi nosioci mogu da budu čvrsti ili tečni. Čvrsti preparati obuhvataju praškove, tablete, granule za disperziju, kapsule, skrobne kapsule i supozitorije.
Čvrsti nosilac može da bude jedna ili veći broj supstanci, koje takođe mogu da deluju kao razblaživači, arome, pojačivači rastvaranja, lubrikansi, sredstva za suspendovanje, vezivna sredstva, sredstva za dezintegrisanje tableta; takođe mogu da budu materijali za enkapsulaciju.
Kod praškova, nosilac je fino sprašena čvrsta supstanca, koja je smeša sa fino sprašenim polimorfom I monofosfata 6-fluor-2-[4-(piridin-2-il)but-3-in-1-il]imidazo[1,2-a]piridina. U tabletama, aktivni sastojak se meša sa nosiocem koji ima potrebna vezivna svojstva u odgovarajućim udelima, te se sabija u željene dimenzije i oblik.
Kod pripreme preparata u supozitorijama, voskovi sa niskom tačkom topljenja, kao što su smeše glicerida masnih kiselina i kakao butera se prvo tope, te se u njima disperguje aktivni sastojak, na primer, mešanjem. Istopljena homogena smeša se potom uliva u kalupe odgovarajućih dimenzija i ostavlja da se ohladi i očvrsne.
Pogodni nosioci su magnezijum karbonat, magnezijum stearat, talk, laktoza, šećer, pektin, dekstrin, skrob, tragakant guma, metil celuloza, natrijum karboksimetil celuloza, voskovi sa niskom tačkom topljenja, kakao buter i slični.
Tablete, praškovi, skrobne kapsule i kapsule mogu da se koriste kao čvrsti dozni oblici pogodni za oralnu primenu gutanjem.
Tečni oblici preparata obuhvataju rastvore, suspenzije i emulzije. Na primer, rastvori aktivnih jedinjenja u sterilnoj vodi ili propilen glikolu mogu da budu tečni preparati pogodni za parenteralnu primenu. Tečni preparati takođe mogu da se formulišu u rastvore u vodenom rastvoru polietilen glikola.
Vodeni rastvori za oralnu primenu mogu da se pripreme rastvaranjem aktivnog sastojka u vodi i dodavanjem odgovarajućih boja, aroma, stabilizatora i sredstava za zgušnjavanje, po želji. Vodene suspenzije za oralnu upotrebu mogu da se dobiju disperzijom fino sprašenog sastojka u vodi, zajedno sa nekim viskoznim materijalom kao što su prirodne sintetske gume, smole, metil celuloza, natrijum karboksimetil celuloza i druga sredstva za suspendovanje poznata stručnjaku u ovoj oblasti.
U zavisnosti od puta primene, poželjno je da farmaceutski preparat sadrži od 0,05% do 99% (u masenim procentima), još poželjnije je da to bude od 0,10 do 50% u masenim procentima, polimorfa I monofosfata 6-fluor-2-[4-(piridin-2-il)but-3-in-1-il]imidazo[1,2-a]piridina, pri čemu su svi procenti maseni procenti u odnosu na ukupnu masu preparata.
Doza u kojoj se polimorf I monofosfata 6-fluor-2-[4-(piridin-2-il)but-3-in-1-il]imidazo[1,2-a]piridina primenjuje, prema predmetnom pronalasku, može da varira u okviru širokog opsega i biće, naravno, podešena u skladu sa pojedinačnim zahtevima konkretnog slučaja.
Upotreba polimorfa I monofosfatne soli 6-fluor-2-[4-(piridin-2-il)but-3-in-1-il]imidazo[1,2-a]piridina za proizvodnju leka je obuhvaćena obimom zaštite predmetnog pronalaska.
Takođe je obimom zaštite predmetnog pronalaska obuhvaćena upotreba polimorfa I monofosfatne soli 6-fluor-2-[4-(piridin-2-il)but-3-in-1-il]imidazo[1,2-a]piridina za proizvodnju leka za lečenje: epilepsije, ishemije, neuropatskog ili zapaljenskog bola, psihijatrijskih poremećaja kao što su psihotični poremećaji, poremećaja centralnog nervnog sistema izabranih iz grupe koja se sastoji od bolesti zavisnosti, tolerancije ili zavisnosti, afektivnih poremećaja kao što su depresija i anksioznost, poremećaj nedostatka pažnje sa hiperaktivnošću, bipolarni poremećaj, poremećaja kretanja, neuroprotekcije, migrene, neuroloških poremećaja kao što su neurodegeneracija, neurotoksičnost, Parkinsonova bolest, PDLID, distonija, oštećenje pamćenja, Alchajmerova bolest, demencija, delirijum tremens, poremećaja pažnje, poremećaja ishrane, poremećaja raspoloženja, kognitivnih poremećaja, poremećaja ličnosti, bihejvioralnih poremećaja, poremećaja zloupotrebe supstanci i srodnih poremećaja, uključujući i zavisnost od, ili toleranciju, alkohola, nikotina, kokaina, amfetamina, benzodiazepina, analgetika, opijata ili drugih supstanci, bulimia nervosa, anorexia nervosa, zavisnost od kockanja, zavisnost od seksa, opsesivno-kompulsivnih poremećaja, paničnih poremećaja, fobija, poremećaja post-traumatskog stresa, generalizovanog anksioznog poremećaja, sezonskih afektivnih poremećaja, poremećaja akutnog stresa, naslednih poremećaja kao što su sindrom fragilnog X hromozoma, autizam, gojaznost i gastrintestinalnih poremećaja, na primer, bolest gastro-ezofagealnog refluksa (GERD), bolesti ili poremećaji nižeg sfinktera ezofagusa, bolesti gastrointestinalne pokretljivosti, kolitis, Kronova bolest ili sindrom iritabilnog creva (IBS).
Uz to, obezbeđen je i farmaceutski preparat koji sadrži polimorf 1 monofosfatne soli 6-fluor-2-[4-(piridin-2-il)but-3-in-1-il]imidazo[1,2-a]piridina zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosiocem.
Konkretnije, obezbeđen je farmaceutski preparat koji sadrži najmanje jedan polimorf I koji je ovde definisan formulisan sa farmaceutski prihvatljivim nosiocem za terapiju, a konkretnije za terapiju stanja koja su ovde pomenuta.
Dalje, obezbeđen je i farmaceutski preparat koji sadrži polimorf 1 monofosfatne soli 6-fluor-2-[4-(piridin-2-il)but-3-in-1-il]imidazo[1,2-a]piridina zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosiocem za upotrebu u lečenju bilo kog od stanja koja su ovde pomenuta.
Eksperimentalni postupci
Difrakcija X zraka sa sprašenog uzorka (XRPD)
Profil difrakcije X zraka sa sprašenog uzorka dobijen je pomoću difraktometra Philips PW3710 (talasna dužina α1: 1,5406 Å, talasna dužina α2: 1,54439 Å, Cu izvor, napon 45kV, emisija filamenta 30 mA). Uzorci su skenirani u opsegu od 5-50° 2θ i sa 2,5 sekunde po koraku skeniranja.
Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC)
Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija je izvedena je sa uređajem Pyris Diamond DSC (Perkin Elmer). Uzorak (oko 1-3 mg) je odmeren u aluminijumsku posudu i prebačen u DSC. U instrument je uvedena atmosfera helijuma pri protoku od 20 ml/min pa su podaci prikupljani u opsegu od 30<o>C do 250<o>C, sa brzinom zagrevanja od 10<o>C u minuti.
Primeri
Predmetni pronalazak će dalje biti detaljnije opisan u primerima koji slede, koji opisuju postupke kojima se mogu dobiti, prečistiti i analizirati jedinjenja prema predmetnom pronalasku, a koji se neće tumačiti kao da na bilo koji način ograničavaju obim zaštite predmetnog pronalaska.
1
Primer 1: Dobijanje monofosfatne soli 6-fluor-2-[4-(piridin-2-il)but-3-in-1-il]imidazo[1,2-a]piridina
51,0 mg 6-fluor-2-[4-(piridin-2-il)but-3-in-1-il]imidazo[1,2-a]piridina rastvoreno je u 2,0 ml metanola (192,2 mmol). 2,5 ml 0,1 M rastvora fosforne kiseline (0,25 mmol H3PO4) dodato je u metanolni rastvor 6-fluor-2-[4-(piridin-2-il)but-3-in-1-il]imidazo[1,2-a]piridina uz stalno mešanje. Dobijen je bistar rastvor koji je potom prešao u mlečnu tečnost usled precipitacije monofosfatne soli 6-fluor-2-[4-(piridin-2-il)but-3-in-1-il]imidazo[1,2-a]piridina. So je zatim ostavljena da se istaloži, pa je supernatant udaljen dekantovanjem. Talog je osušen pod strujom azota a zatim ispran metanolom. Tako je dobijena suva, čvrsta monofosfatna so 6-fluor- -2-[4-(piridin-2-il)but-3-in-1-il]imidazo[1,2-a]piridina.
MS m/z ES+= 266,2;<1>H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 10,15 (3H, br s), 8,79-8,75 (1H, m), 8,51 (1H, d), 7,86 (1H, s), 7,76 (1H, t), 7,59 (1H, dd), 7,43 (1H, d), 7,36-7,29 (2H, m), 3,02 (2H, t), 2,88 (2H, t);
<13>C-NMR (125,76MHz, DMSO-d6) δ: 18,49, 27,40, 80,79, 89,89, 111,51, 113,18, 113,51, 116,11, 116,31, 116,45, 116,52, 122,86, 126,84, 136,51, 141,65, 142,73, 145,79, 145,80, 149,74, 151,38, 153,22;
IR (cm-1): 3102, 3060, 2937, 2915, 2688, 2233, 1592, 1565, 1537, 1515, 1477, 1262, 1169, 819, 772, 752.
Primer 2: Dobijanje polimorfa I 6-fluor-2-[4-(piridin-2-il)but-3-in-1-il]imidazo[1,2-a]piridin monofosfata
Monofosfatna so 6-fluor-2-[4-(piridin-2-il)but-3-in-1-il]imidazo[1,2-a]piridina (9,5 mg, 26 mmol) rastvorena je u 200 ml smeše etanol:voda (80:20) uz stalno mešanje i blago zagrevanje (30-35<o>C), a potom proceđena kako bi se dobio bistar rastvor. Ostavljena je da kristališe na 5-6<o>C. Kristalisana čvrsta supstanca je odvojena filtracijom a potom osušena u vakuumu da bi se dobilo naslovno jedinjenje (7,0 mg, 74%). Komparativni primer 1: Dobijanje polimorfa II 6-fluor-2-[4-(piridin-2-il)but-3-in-1-il]imidazo[1,2-a]piridin monofosfata
6-fluor-2-[4-(piridin-2-il)but-3-in-1-il]imidazo[1,2-a]piridin monofosfat (10,0 g, 27,3 mmol) je rastvoren u 200 ml smeše voda:aceton (80:20) i ostavljen da se meša na 40<o>C jedan čas, dok nije dobijen bistar rastvor. Ovaj rastvor je potom držan na 4-6<o>C da bi se omogućila kristalizacija. Kristali su precipitirali, supernatant je udaljen dekantovanjem te su, na kraju, kristali sušeni u vakuumu 12 časova kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.

Claims (8)

Patentni zahtevi
1. Kristalni oblik monofosfatne soli 6-fluor-2-[4-(piridin-2-il)but-3-in-1-il]imidazo[1,2-a]piridina naznačen time što se odlikuje sa najmanje 3 maksimuma odabrana među maksimumima sa difrakcije X zraka uz zračenje CuKα sa uglovima 2 θ (2 teta (<o>)) = 8,4, 10,2, 12,5, 15,7, 16,8, 18,6, 20,5, 21,3, 28,1, 29,4.
2. Kristalni oblik monofosfatne soli 6-fluor-2-[4-(piridin-2-il)but-3-in-1-il]imidazo[1,2-a]piridina naznačen time što se odlikuje profilom difrakcije X zraka sa sprašenog uzorka prikazanim na slici 1.
3. Kristalni oblik monofosfatne soli 6-fluor-2-[4-(piridin-2-il)but-3-in-1-il]imidazo[1,2-a]piridina naznačen time što se odlikuje infracrvenim spektrom sa oštrim trakama na vrednostima 3059, 2937, 2233, 1592, 1564, 1537, 1515, 1477, 1429, 1317, 1262, 1168, 1162, 1117, 863, 819, 772, 691.
4. Kristalni oblik monofosfatne soli 6-fluor-2-[4-(piridin-2-il)but-3-in-1-il]imidazo[1,2-a]piridina naznačen time što se odlikuje infracrvenim spektrom prikazanim na slici 2.
5. Proces za dobijanje jedinjenja iz patentnih zahteva 1 do 4, naznačen time što podrazumeva korake a) dobijanja soli 6-fluor-2-[4-(piridin-2-il)but-3-in-1-il]imidazo[1,2-a]piridina sa fosfornom kiselinom, nakon čega sledi spontana precipitacija, i prekristalisanja proizvoda iz koraka a) u smeši etanol:voda (80:20).
6. Farmaceutski preparat naznačen time što sadrži terapeutski delotvornu količinu jedinjenja iz patentnih zahteva 1 do 4 i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosilac, razblaživač ili ekscipijens.
7. Jedinjenje/preparat prema patentnim zahtevima 1 do 4 i 6 za upotrebu u lečenju ili prevenciji poremećaja u kojima mGlu 5 receptor igra ulogu, naznačeno time što je navedeni poremećaj izabran iz grupe koja se sastoji od: epilepsije, ishemije, neuropatskog ili zapaljenskog bola, psihijatrijskih poremećaja kao što su psihotični poremećaji, poremećaja centralnog nervnog sistema izabranih iz grupe koja se sastoji od bolesti zavisnosti, tolerancije ili zavisnosti, afektivnih poremećaja kao što su depresija i anksioznost, poremećaj nedostatka pažnje sa hiperaktivnošću, bipolarni poremećaj, poremećaja kretanja, neuroprotekcije, migrene, neuroloških poremećaja kao što su neurodegeneracija, neurotoksičnost, Parkinsonova bolest, PD-LID, distonija, oštećenje pamćenja, Alchajmerova bolest, demencija, delirijum tremens, poremećaja pažnje, poremećaja ishrane, poremećaja raspoloženja, kognitivnih poremećaja, poremećaja ličnosti, bihejvioralnih poremećaja, poremećaja zloupotrebe supstanci i srodnih poremećaja, uključujući i zavisnost od, ili toleranciju, alkohola, nikotina, kokaina, amfetamina, benzodiazepina, analgetika, opijata ili drugih supstanci, bulimia nervosa, anorexia nervosa, zavisnosti od kockanja, zavisnosti od seksa, opsesivno-kompulsivnih poremećaja, paničnih poremećaja, fobija, poremećaja post-traumatskog stresa, generalizovanog anksioznog poremećaja, sezonskih afektivnih poremećaja, poremećaja akutnog stresa, naslednih poremećaja kao što su sindrom fragilnog X hromozoma, autizam, gojaznost i gastrintestinalnih poremećaja, na primer, bolesti gastro-ezofagealnog refluksa (GERD), bolesti ili poremećaja donjeg sfinktera ezofagusa, bolesti gastrointestinalne pokretljivosti, kolitisa, Kronove bolesti ili sindroma iritabilnog creva (IBS).
8. Jedinjenje/preparat prema patentnim zahtevima 1 do 4 i 6 za upotrebu u lečenju ili prevenciji: distonije; L-DOPA diskinezije kod Parkinsonove bolesti; poremećaja kretanja; autizma, poremećaja fragilnog X hromozoma; anksioznosti; depresije; ili bola.
RS20200750A 2013-09-25 2014-09-25 Polimorf i monofosfatne soli 6-fluor-2-[4-(piridin-2-il)but-3-in-1-il]imidazo[1,2-a]piridina i njeni polimorfi kao negativni alosterični modulatori mglu5 receptora RS60478B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1317022.0A GB201317022D0 (en) 2013-09-25 2013-09-25 Polymorphs
PCT/EP2014/070492 WO2015044270A1 (en) 2013-09-25 2014-09-25 Mono-phosphate salt of 6-fluoro-2-[4-(pyridin-2-yl)but-3-yn-1-yl]imidazo[1,2a]pyridine and polymorphs thereof as negative allosteric modulator of mglu5 receptor
EP14777052.3A EP3049413B1 (en) 2013-09-25 2014-09-25 Polymorph i of the mono-phosphate salt of 6-fluoro-2-[4-(pyridin-2-yl)but-3-yn-1-yl] imidazo[1,2a]pyridine and polymorphs thereof as negative allosteric modulator of mglu5 receptor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60478B1 true RS60478B1 (sr) 2020-08-31

Family

ID=49553394

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200750A RS60478B1 (sr) 2013-09-25 2014-09-25 Polimorf i monofosfatne soli 6-fluor-2-[4-(piridin-2-il)but-3-in-1-il]imidazo[1,2-a]piridina i njeni polimorfi kao negativni alosterični modulatori mglu5 receptora

Country Status (27)

Country Link
US (1) US9938270B2 (sr)
EP (2) EP3693370A1 (sr)
JP (2) JP6768504B2 (sr)
KR (2) KR20220088960A (sr)
CN (2) CN105873926A (sr)
AU (1) AU2014327236B2 (sr)
CA (1) CA2925040C (sr)
CY (1) CY1123020T1 (sr)
DK (1) DK3049413T3 (sr)
EA (1) EA028037B1 (sr)
ES (1) ES2794022T3 (sr)
GB (1) GB201317022D0 (sr)
HR (1) HRP20201000T1 (sr)
HU (1) HUE049917T2 (sr)
IL (2) IL293356A (sr)
LT (1) LT3049413T (sr)
MX (1) MX363289B (sr)
NZ (1) NZ719081A (sr)
PH (1) PH12016500546B1 (sr)
PL (1) PL3049413T3 (sr)
PT (1) PT3049413T (sr)
RS (1) RS60478B1 (sr)
SG (1) SG11201602271UA (sr)
SI (1) SI3049413T1 (sr)
SM (1) SMT202000387T1 (sr)
UA (1) UA119651C2 (sr)
WO (1) WO2015044270A1 (sr)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201317022D0 (en) * 2013-09-25 2013-11-06 Addex Pharmaceuticals Sa Polymorphs

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL85438A0 (en) * 1987-02-24 1988-07-31 Lilly Co Eli Improvements in or relating to dobutamine salts
GB0413605D0 (en) * 2004-06-17 2004-07-21 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
MY148217A (en) * 2006-12-21 2013-03-29 Hoffmann La Roche Polymorphs of a mglur5 receptor antagonist
GB201204962D0 (en) * 2012-03-21 2012-05-02 Addex Pharmaceuticals Sa Pharmaceutical combination products for parkinsons disease
GB201210530D0 (en) * 2012-06-13 2012-07-25 Addex Pharmaceuticals Sa Extended release formulations
GB201317022D0 (en) * 2013-09-25 2013-11-06 Addex Pharmaceuticals Sa Polymorphs

Also Published As

Publication number Publication date
IL293356A (en) 2022-07-01
SMT202000387T1 (it) 2020-09-10
EA028037B1 (ru) 2017-09-29
NZ719081A (en) 2018-08-31
WO2015044270A1 (en) 2015-04-02
CN105873926A (zh) 2016-08-17
JP2020172512A (ja) 2020-10-22
KR20160092989A (ko) 2016-08-05
MX363289B (es) 2019-03-19
AU2014327236A1 (en) 2016-05-12
CY1123020T1 (el) 2021-10-29
JP2016531860A (ja) 2016-10-13
PH12016500546B1 (en) 2019-11-27
PL3049413T3 (pl) 2020-10-19
GB201317022D0 (en) 2013-11-06
US9938270B2 (en) 2018-04-10
MX2016003816A (es) 2016-08-04
KR102412602B1 (ko) 2022-06-23
UA119651C2 (uk) 2019-07-25
HRP20201000T1 (hr) 2020-10-16
EA201690616A1 (ru) 2016-07-29
EP3049413A1 (en) 2016-08-03
SI3049413T1 (sl) 2020-08-31
CN111574516A (zh) 2020-08-25
US20160214979A1 (en) 2016-07-28
CA2925040C (en) 2022-03-22
ES2794022T3 (es) 2020-11-17
LT3049413T (lt) 2020-06-25
IL244673A0 (en) 2016-04-21
EP3049413B1 (en) 2020-04-29
JP6768504B2 (ja) 2020-10-14
EP3693370A1 (en) 2020-08-12
BR112016006513A2 (pt) 2017-08-01
SG11201602271UA (en) 2016-04-28
CA2925040A1 (en) 2015-04-02
DK3049413T3 (da) 2020-06-15
KR20220088960A (ko) 2022-06-28
IL244673B (en) 2022-07-01
HUE049917T2 (hu) 2020-11-30
AU2014327236B2 (en) 2018-03-22
PT3049413T (pt) 2020-05-27
PH12016500546A1 (en) 2016-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3248983B1 (en) Crystal form a of obeticholic acid and preparation method therefor
KR102081920B1 (ko) 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1h-피롤-3-일)-n-메틸메탄아민 염의 신규한 결정형
CN108727347B (zh) 一种阿片样物质受体(mor)激动剂的晶型及其制备方法
EP3360858B1 (en) Process for producing an aminopyrrolidine derivative
KR20060010839A (ko) 세로토닌 재흡수 저해제로서의 인돌 유도체
WO2015011659A1 (en) Crystalline polymorphic forms of regorafenib and processes for the preparation of polymorph i of regorafenib
RS60478B1 (sr) Polimorf i monofosfatne soli 6-fluor-2-[4-(piridin-2-il)but-3-in-1-il]imidazo[1,2-a]piridina i njeni polimorfi kao negativni alosterični modulatori mglu5 receptora
JP4681545B2 (ja) 血小板凝集阻害剤の結晶多形の製法
ITMI20090663A1 (it) Procedimento per la purificazione di paliperidone
JP7750535B2 (ja) 化合物の結晶形態
EP3941472B1 (en) Crystalline and amorphous forms of-(5-((4-ethylpiperazin-1-yl)methyl)pyridine-2-yl)-5-fluoro-4-(3-isopropyl-2-methyl-2 &lt;ns1:i&gt;h&lt;/ns1:i&gt;?-indazol-5-yl)pyrimidin-2-amine and its salts, and preparation methods and therapeutic uses thereof
HK40029993A (en) Crytalline mono-phosphate salt of 6-fluoro-2-[4-(pyridin-2-yl)but-3-yn-1-yl] imidazo[1,2a]pyridine as negative allosteric modulator of mglu5 receptor
CN108586450B (zh) 一种胆碱m受体抗结剂的重结晶纯化方法
HK1227402A1 (en) Polymorph i of the mono-phosphate salt of 6-fluoro-2-[4-(pyridin-2-yl)but-3-yn-1-yl] imidazo[1,2a]pyridine and polymorphs thereof as negative allosteric modulator of mglu5 receptor
HK1227402B (en) Polymorph i of the mono-phosphate salt of 6-fluoro-2-[4-(pyridin-2-yl)but-3-yn-1-yl] imidazo[1,2a]pyridine and polymorphs thereof as negative allosteric modulator of mglu5 receptor
KR102239776B1 (ko) (r)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸(3&#39;-클로로-4&#39;-플루오로-[1,1&#39;-비페닐]-2-일)카바메이트의 신규염 및 이의 결정형
BR112016006513B1 (pt) Polimorfos de um modulador alostérico negativo do receptor mglu5
US20110184067A1 (en) O-desmethylvenlafaxine succinate polymorph &amp; process for preparing thereof
CN117321054A (zh) 三环衍生物化合物的结晶形式、制备其的方法和包含其的药物组合物
HK1256344B (en) Process for producing an aminopyrrolidine derivative
HK1223928B (en) Novel crystalline arylalkylamine compound and method for producing same
SI21746A (sl) Kristalne oblike olanzapina in postopki za njihovo pripravo