RS60558B1 - Pentaaza makrociklični prstenasti kompleksi koji poseduju oralnu bioraspoloživost - Google Patents

Pentaaza makrociklični prstenasti kompleksi koji poseduju oralnu bioraspoloživost

Info

Publication number
RS60558B1
RS60558B1 RS20200860A RSP20200860A RS60558B1 RS 60558 B1 RS60558 B1 RS 60558B1 RS 20200860 A RS20200860 A RS 20200860A RS P20200860 A RSP20200860 A RS P20200860A RS 60558 B1 RS60558 B1 RS 60558B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
solution
compounds
pharmaceutical composition
administration
bis
Prior art date
Application number
RS20200860A
Other languages
English (en)
Inventor
Jeffery L Keene
Otto F Schall
Dennis P Riley
Original Assignee
Galera Labs Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Galera Labs Llc filed Critical Galera Labs Llc
Publication of RS60558B1 publication Critical patent/RS60558B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F13/00—Compounds containing elements of Groups 7 or 17 of the Periodic Table
    • C07F13/005—Compounds without a metal-carbon linkage
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
    • C07F1/08—Copper compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/02—Iron compounds
    • C07F15/025—Iron compounds without a metal-carbon linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/04—Nickel compounds
    • C07F15/045—Nickel compounds without a metal-carbon linkage

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)

Description

Opis
Ovaj pronalazak se uopšteno odnosi na pentaaza 15-člane makrociklične prstenaste komplekse sa prelaznim metalom, koji imaju poboljšana svojstva, uključujući značajnu oralnu bioraspoloživost.
Pokazalo se da su pentaaza 15-člani makrociklični prstenasti kompleksi sa prelaznim metalom, koji poseduju makrociklični sistem prstenova koji odgovara Formuli A, delotvorni na brojnim životinjskim i ćelijskim modelima humanih bolesti, kao i u lečenju stanja koja pogađaju humane pacijente.
Prikazano je, na primer, na modelu kolitisa na glodaru, da jedno takvo jedinjenje, GC4403, kada se primenjuje putem intraperitonealne (ip) injekcije, značajno smanjuje oštećenje kolona pacova, koji su podvrgnuti eksperimentalnom modelu kolitisa (vidi Cuzzocrea et al., Europ. J. Pharmacol., 432, 79-89 (2001)).
Takođe je prikazano kako GC4403, kada se primeni ip, ublažava radijacijano oštećenje koje se razvija i na klinički relevantnom modelu hrčka sa akutnim oralnim mukozitisom, indukovanim zračenjem (Murphy et al., Clin. Can. Res., 14(13), 4292 (2008)), i na modelu letalnog zračenja kompletnog organizma odraslog miša (Thompson et al., Free Radical Res., 44(5), 529-40 (2010)). Na sličan način, pokazalo se da jedno drugo takvo jedinjenje, GC4419, koje se primenjuje ip, ublažava plućno oboljenje indukovano inhibitorom VEGFr na modelu pacova (Tuder, et al., , Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 29, 88-97 (2003)) i pojačava anti-tumorsku aktivnost antimetabolita i anti-mitoznih sredstava na mišjim modelima raka (vidi, npr., WO2009/143454). Pored toga, pokazalo se da drugo takvo jedinjenje, GC4401, kada se primenjuje ip, pruže zaštitne efekte na životinjskim modelima septičnog šoka (S. Cuzzocrea, et.al., Crit. Care Med., 32(1), 157 (2004) i pankreatitisa (S. Cuzzocrea, et.al., Shock, 22(3), 254-61 (2004)).
Pokazalo se, takođe, da neka od ovih jedinjenja poseduju moćnu anti-inflamatornu aktivnost i sprečavaju oksidativno oštećenje in vivo. Na primer, postoje izveštaji da GC4403, kada se primeni ip, deluje inhibitorno na inflamaciju na pacovskom modelu zapaljenja (Salvemini, et.al., Science, 286, 304 (1999)), i sprečava oboljenje zgloba na pacovskom modelu artritisa, indukovanog kolagenom (Salvemini et al., Arthritis & Rheumatism, 44(12), 2009-2021 (2001)). Pored toga, pokazalo se kako ova jedinjenja poseduju analgetsku aktivnost i smanjuju zapaljenje i edem na pacovskom modelu hiperalgezije šape indukovane karagenanom, vidi, npr., U.S. Pat. No. 6,180,620.
Pokazalo se, isto tako, da su jedinjenja ove klase bezbedna i delotvorna u prevenciji i lečenju bolesti na humanim ispitanicima. Pokazano je, na primer, da GC4419, kada se primenjuje putem intravenske (iv) infuzije, smanjuje oralni mukozitis kod pacijenata sa malignim bolestima glave i vrata, koji se podvrgavaju hemoradijacionoj terapiji (Anderson, C., Phase 1 Trial of Superoxide Dismutase (SOD) Mimetic GC4419 to Reduce Chemoradiotherapy (CRT)-Induced Mucositis (OM) in Patients (pts) with Mouth or Oropharyngeal Carcinoma (OCC), Oral Mucositis Research Workshop, MASCC/ISOO Annual Meeting on Supportive Care in Cancer, Kopenhagen, Danska (25. jun, 2015)).
U svakom od ovih jedinjenja, koja sadrže pentaaza 15-člani makrociklični prsten Formule A, svaki od pet azota, sadržanih u makrocikličnom prstenu, obrazuje koordinatnu kovalentnu vezu sa manganom (ili drugim prelaznim metalom, sa koordinacijom od strane makrocikla) u centru molekula. Pored toga, mangan (ili drugi pogodni prelazni metal, u koordinaciji sa makrociklom) obrazuje koordinatne kovalentne veze sa "aksijalnim ligandima" na pozicijama, koje su pod pravim uglom u odnosu na grubo planarni makrocikl. Takve koordinatne kovalentne veze okarakterisane su posredstvom raspoloživog "slobodnog" elektronskog para na ligandu, uz formiranje veze sa prelaznim metalom, putem doniranja i deljenja elektronskog para, čime se obrazuje dvo-elektronska veza između metala i donorskog atoma liganda (Cotton, F.A. & G. Wilkinson, Advanced Inorganic Chemistry, Chapter 5, "Coordination Compounds", 2nd revised edn., Interscience Publishers, p.139 (1966); IUPAC Gold Book, online verzija http://goldbook.iupac.org/C01329.html). Koordinatna kovalentna priroda veza između mangana (ili drugog pogodnog prelaznog metala) i pet azota makrocikličnog prstena i između mangana (ili drugog takvog prelaznog metala) i svakog od dva hloro aksijalna liganda, dokazana je, primera radi, putem analize kristalne strukture posredstvom X-zraka "pojedinačnog kristala" GC4403 (Slika 11) i GC4419 (Slika 12).
Koordinatna jedinjenja su u suprotnosti sa jonskim jedinjenjima, na primer, solima, jer su u njima, u čvrstom stanju, sile između anjona i katjona isključivo kulonove elektrostatičke sile privlačenja između jona suprotnog naelektrisanja. Sledstveno tome, u solima, zasebni katjoni i anjoni obezbeđuju silu za održavanje strukture čvrstog stanja; npr., kao hloridni jon i jon natrijuma u običnoj soli, kao što je natrijum hlorid (Cotton, F.A. & G. Wilkinson, Advanced Inorganic Chemistry, Chapter 5, "The Nature of Ionic Substances", 2nd revised edn., Interscience Publishers, pp.35-36, 45-49 (1966).
Premda su, u literaturi, pentaaza 15-člani makrociklični prstenasti kompleksi prikazani u vezi sa brojnim indikacijama, kompleksi, koji su dosada izloženi, imaju ograničenu oralnu raspoloživost (suštinski manju od 5%, kada se doziraju u vidu vodenog rastvora, sa donekle većom, ali ipak nedovoljnom, bioraspoloživošću kada se doziraju u vidu odgovarajućih formulacija na bazi ulja; vidi, npr., Tabelu 1). Uopšteno, apsorpcija leka iz gastrointestinalnog trakta dešava se putem pasivnog prihvatanja, tako da je apsorpcija favorizovana kada je lek u ne-jonizovanoj (neutralnoj) i lipofilnoj formi. Vidi, npr., Goodman & Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ninth Edition, p.5-9 (1996). Bez želje da se ograniči na bilo koju određenu teoriju, danas se veruje da je ovo, takođe, slučaj za ovu klasu jedinjenja, kao što je primerom prikazano posredstvom jedinjenja GC4419, gde u aksijalnim ligandima oba hloro dela formiraju koordinatnu kovalentnu vezu sa manganom i stvara se neutralni kompleks:
Veruje se, takođe, da dobra rastvorljivost u vodi može biti od pomoći za obim prihvatanja leka, kao i za ukupnu bioraspoloživost (Goodman & Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ninth Edition, p. 5 (1996)). GC4419 i njegovi strukturni analozi se, svi, lako rastvaraju u vodi, međutim, ne moraju ostati u neutralnoj ne-jonizovanoj formi u vodi. U većem stepenu, pri rastvaranju u vodi, koordinatne kovalentne veze se otcepljuju, a vodeni aksijalni ligand zamenjuje jedan ili više hloro aksijalnih liganada, što dovodi do stvaranja monokatjonskih ili dikatjonskih kompleksa, kao što je ilustrativno prikazano u Šemi 1, pri čemu se očekuje da katjonska jedinjenja imaju slabiju sposobnost prelaska intestinalne barijere nego neutralni kompleks.
Monokatjon Dikatjon
Šema 1
WO 2006/083508 A2 prikazuje kombinacije sintetskih katalizatora niske molekulske težine za dismutaciju superoksida, i ne-steroidnih analgetskih / anti-inflamatornih lekova za podizanje praga bola u stanjima hiperalgezije.
WO 96/39396 A1 prikazuje mimetike superoksid dismutaze niske molekulske težine, koji se koriste kao terapeutska sredstva za inflamatorne bolesti, stanja i poremećaje, za ishemijsko / reperfuziono oštećenje, šlog, aterosklerozu i druga stanja oštećenja ili povrede tkiva, izazvana oksidansom.
WO 02/071054 A1 prikazuje postupak za detekciju i kvalitativno određivanje metalnih kompleksa. Postupak uključuje nanošenje rastvora metalnog kompleksa na kolonu, uz eluiranje metalnog kompleksa koristeći mobilnu fazu, pri čemu mobilna faza sadrži višak soli koordinacijskog anjona u sistemu rastvarača, i korišćenje detektora za otkrivanje metalnog kompleksa.
WO 93/02090 A1 prikazuje mimetike superoksid dismutaze niske molekulske težine, koji se koriste kao terapeutska sredstva za inflamatorne bolesti, stanja i poremećaje, za ishemijsko / reperfuziono oštećenje, šlog, aterosklerozu, hipertenziju i druga stanja oštećenja ili povrede tkiva, izazvana oksidansom.
WO 94/15925 A1 prikazuje mimetike superoksid dismutaze niske molekulske težine, koji se koriste kao terapeutska sredstva za inflamatorne bolesti, stanja i poremećaje, za ishemijsko / reperfuziono oštećenje, infarkt miokarda, šlog, aterosklerozu i druga stanja oštećenja ili povrede tkiva, izazvana oksidansom.
Sledstveno tome, među raznim aspektima ovog pronalaska jeste obezbeđivanje kompleksa prelaznog metala i pentaaza makrocikličnih prstenastih liganda, koji sadrže 15-člani makrociklični prsten Formule A, koji se ispitaniku mogu primenjivati oralnim i drugim putevima primene, čime se postižu visoki sistemski nivoi leka, koji uključuju oralno doziranje. U jednom trenutno poželjnom ostvarenju, prelazni metal je mangan.
Jedan aspekt ovog pronalaska jeste kompleks prelaznog metala koji sadrži prelazni metal koordinisan od strane makrocikla, koji uključuje pentaaza 15-člani makrociklični prsten koji odgovara Formuli A, i dva aksijalna liganda, koji imaju formulu -OC(O)X1, pri čemu makrociklsadrži pentaaza 15-člani prsten koji odgovara Formuli A, i pri čemu Formula A može biti dalje supstituisana, pri čemu:
svaki od dva aksijalna liganda ima formulu -OC(O)X1pri čemu:
svaki X1je nezavisno supstituisani ili nesupstituisani fenil ili -C(-X2)(-X3)(-X4);
svaki X2je nezavisno supstituisani ili nesupstituisani fenil, ili supstituisani ili nesupstituisani alkil;
svaki X3je nezavisno: vodonik, hidroksil, alkil, amino, -X5C(O)R13pri čemu je X5NH ili O, a R13je C1-C18alkil, supstituisani ili nesupstituisani aril ili C1-C18aralkil, ili –OR14, pri čemu je R14C1-C18alkil, supstituisani ili nesupstituisani aril ili C1-C18aralkil, ili zajedno sa X4je =O; i svaki X4je nezavisni vodonik ili zajedno sa X3je =O.
Dalji aspekt ovog pronalaska je kompleks mangana, koji sadrži Mn<2+>ili Mn<3+>sa koordinacijom od strane makrocikla, koji uključuje pentaaza 15-člani makrociklični prsten koji odgovara Formuli A, i dva aksijalna liganda, koji imaju formulu -OC(O)X1, pri čemu
svaki X1je nezavisno supstituisani ili nesupstituisani fenil
ili -C(-X2)(-X3)(-X4);
svaki X2je nezavisno supstituisani ili nesupstituisani fenil, ili supstituisani ili nesupstituisani alkil; svaki X3je nezavisno: vodonik, hidroksil, alkil, amino, -X5C(O)R13pri čemu je X5NH ili O, a R13je C1-C18alkil, supstituisani ili nesupstituisani aril ili C1-C18aralkil, ili –OR14, pri čemu je R14C1-C18alkil, supstituisani ili nesupstituisani aril ili C1-C18aralkil, ili zajedno sa X4je =O; i
svaki X4je nezavisni vodonik ili zajedno sa X3je =O.
Dalji aspekt ovog pronalaska je kompleks prelaznog metala, koji sadrži prelazni metal, sa koordinacijom od strane pet atoma azota prstena makrocikla, koji uključuje spojeni sistem prstena Formule B (koji opciono može biti dalje supstituisan kao što je ovde opisano na drugom mestu) i dva aksijalna liganda, koji imaju formulu -OC(O)X1, pri čemu Formula B ima sledeću formulu:
svaki X1je nezavisno supstituisani ili nesupstituisani fenil ili -C(-X2)(-X3)(-X4);
svaki X2je nezavisno supstituisani ili nesupstituisani fenil ili supstituisani ili nesupstituisani alkil;
svaki X3je nezavisno: vodonik, hidroksil, alkil, amino, -X5C(O)R13pri čemu je X5NH ili O, a R13je C1-C18alkil, supstituisani ili nesupstituisani aril ili C1-C18aralkil, ili –OR14, pri čemu je R14C1-C18alkil, supstituisani ili nesupstituisani aril ili C1-C18aralkil, ili zajedno sa X4je =O; i svaki X4je nezavisni vodonik ili zajedno sa X3je =O.
Dalji aspekt ovog pronalaska je kompleks prelaznog metala, koji sadrži Mn<2+>ili Mn<3+>sa koordinacijom od strane makrocikla, koji uključuje spojeni sistem prstenova Formule B (koji opciono može biti dalje supstituisan) i dva aksijalna liganda, koji imaju formulu -OC(O)X1, pri čemu:
svaki X1je nezavisno supstituisani ili nesupstituisani fenil ili -C(-X2)(-X3)(-X4);
svaki X2je nezavisno supstituisani ili nesupstituisani fenil, ili supstituisani ili nesupstituisani alkil; svaki X3je nezavisno: vodonik, hidroksil, alkil, amino, -X5C(O)R13pri čemu je X5NH ili O, a R13je C1-C18alkil, supstituisani ili nesupstituisani aril ili C1-C18aralkil, ili –OR14, pri čemu je R14C1-C18alkil, supstituisani ili nesupstituisani aril ili C1-C18aralkil, ili zajedno sa X4je =O; i
svaki X4je nezavisni vodonik ili zajedno sa X3je =O.
Dalji aspekt ovog pronalaska je kompleks prelaznog metala, koji odgovara Formuli (I):
pri čemu:
M je prelazni metal (npr., Mn<2+>, Mn<3+>, Mn<4+>, Mn<6+>, Mn<7+>, Fe<2+>, Fe<3+>, Fe<4+>, Fe<6+>, Ni<2+>, Ni<3+>, Cu<1+>, Cu<2+>, V<2+>, V<3+>, V<4+>ili V<5+>);
R1A, R1B, R2A, R2B, R3A, R3B, R4A, R4B, R5A, R5B, R6A, R6B, R7A, R7B, R8A, R8B, R9A, R9B, R10Ai R10Bsu nezavisno:
(i) vodonik;
(ii) deo, koji je nezavisno odabran iz grupe, koju sačinjavaju: alkenil, alkenilcikloalkenil, alkenilcikloalkil, alkil, alkilcikloalkenil, alkilcikloalkil, alkinil, aralkil, aril, cikloalkenil, cikloalkil, cikloalkilalkil, cikloalkilcikloalkil, cikloalkenilalkil, heterociklil i aralkil radikali i radikali vezani za a-ugljenik aminokiselina (t.j., a-aminokiseline); ili
(iii) deo koji je nezavisno odabran iz grupe koju sačinjavaju: -OR11, -NR11R12, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -SO2NR11R12, -N(OR11)(R12), -P(O)(OR11)(OR12), -P(O)(OR11)(R12), -OP(O)(OR11)(OR12), i supstituenti, koji su vezani za a-ugljenik aminokiselina (t.j., a-aminokiseline), pri čemu su R11i R12nezavisno vodonik ili alkil;
(iv) član supstituisanog ili nesupstituisanog, zasićenog, parcijalno zasićenog ili nezasićenog cikla ili heterocikla, koji sadrži 3 do 20 atoma ugljenika prstena, koji uključuje: (a) R1aili R1bi R2Aili R2B; R3Aili R3Bi R4Aili R4B; R5Aili R5Bi R6Aili R6B; R7Aili R7Bi R8Aili R8B; ili R9Aili R9Bi R10Aili R10B, zajedno sa atomima ugljenika za koje su oni redom vezani;
(b) R10Aili R10Bi R1Aili R1B; R2Aili R2Bi R3Aili R3B; R4Aili R4Bi R5Aili R5B, R6Aili R6Bi R7Aili R7B; ili R8Aili R8Bi R9Aili R9Bzajedno sa atomima ugljenika za koje su oni redom vezani; ili
(c) R1Ai R1B; R2Ai R2B; R3Ai R3B; R4Ai R4B; R5Ai R5B, R6Ai R6B; R7Ai R7B; R8Ai R8B; R9Ai R9B; ili R10Ai R10Bzajedno sa atomima ugljenika za koje su oni redom vezani; ili
(v) kombinacija bilo kojih od (i) do (iv) prethodno;
svaki X1je nezavisno supstituisani ili nesupstituisani fenil ili -C(-X2)(-X3)(-X4);
svaki X2je nezavisno supstituisani ili nesupstituisani fenil, ili supstituisani ili nesupstituisani alkil; svaki X3je nezavisno: vodonik, hidroksil, alkil, amino, -X5C(O)R13pri čemu je X5NH ili O, a R13je C1-C18alkil, supstituisani ili nesupstituisani aril ili C1-C18aralkil, ili –OR14, pri čemu je R14C1-C18alkil, supstituisani ili nesupstituisani aril ili C1-C18aralkil, ili zajedno sa X4je =O;
svaki X4je nezavisni vodonik ili zajedno sa X3je =O, i
veze između prelaznog metala M i atoma azota makrocikla i veze između prelaznog metala M i atoma kiseonika aksijalnih liganda -OC(O)X1su koordinatne kovalentne veze.
Drugi aspekt ovog pronalaska je pentaaza makrociklični prstenasti kompleks Formule (I) koja odgovara Formulama (IDR) ili (IDS):
pri čemu:
M je Mn<+2>ili Mn<+3>;
R1A, R1B, R2, R3, R4A, R4B, R5, R6, R7A, R7B, R8, R9, R10Ai R10Bsu nezavisno: vodonik, metil, etil ili propil;
W1, W2i W3su nezavisno halo ili vodonik;
svaki X1je nezavisno supstituisani ili nesupstituisani fenil ili -C(-X2)(-X3)(-X4);
svaki X2je nezavisno supstituisani ili nesupstituisani fenil, metil, etil ili propil;
svaki X3je nezavisno: vodonik, hidroksil, metil, etil ili propil, amino, -X5C(O)R13, pri čemu je X5NH ili O, i
R13je: C1-C18alkil, supstituisani ili nesupstituisani aril ili C1-C18aralkil ili -OR14, pri čemu je R14: C1-C18alkil, supstituisani ili nesupstituisani aril ili C1-C18aralkil, ili zajedno sa X4je =O; svaki X4je nezavisno vodonik ili zajedno sa X3je =O; i
veze između mangana i atoma azota makrocikla i veze između mangana i atoma kiseonika aksijalnih liganda -OC(O)X1su koordinatne kovalentne veze.
Drugi aspekt pronalaska je farmaceutska kompozicija koja sadrži bilo koji od prethodnopomenutih pentaaza makrocikličnih prstenastih kompleksa i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, pogodan za primenu.
Drugi aspekt pronalaska jeste postupak za primenu ispitaniku doze pentaaza makrocikličnog prstenastog kompleksa, pri čemu postupak uključuje primenu farmaceutske kompozicije, koja sadrži bilo koji od prethodno-pomenutih pentaaza makrocikličnih prstenastih kompleksa, humanom ispitaniku.
Ostali ciljevi i karakteristike biće delimično vidljivi i delimično prikazani u nastavku. Pronalazak je definisan posredstvom patentnih zahteva.
KRATAK OPIS SLIKA
Sl. 1 je prikaz serija profila krivih plazmatskih koncentracija matičnog manganskog pentaaza makrocikličnog prstenastog kompleksa GC4419 (nezavisno od sastava aksijalnih liganda) u plazmi minisvinja, iz uzoraka krvi u vremenskim tačkama do 24 h posle primene ispitivanog člana lekova (gde su sva prikazana jedinjenja derivati GC4419) putem bilo intravenskog (iv) bilo intraduodenalnog (id) oslobađanja, sa id ispitivanim članovima formulisanim u Capmul MCM, kako je opisano u Primerima.
Sl. 2 je prikaz serija profila krivih plazmatskih koncentracija matičnog manganskog pentaaza makrocikličnog prstenastog kompleksa GC4419 (nezavisno od sastava aksijalnih liganda) u plazmi minisvinja iz uzoraka krvi u vremenskim tačkama do 24 h posle primene ispitivanog člana lekova (gde su sva prikazana jedinjenja derivati GC4419) putem bilo iv bilo id oslobađanja, sa id ispitivanim članovima formulisanim u Peceol, kako je opisano u Primerima.
Sl. 3 je prikaz serija profila krivih plazmatskih koncentracija matičnog manganskog pentaaza makrocikličnog prstenastog kompleksa GC4419 (nezavisno od sastava aksijalnih liganda) u plazmi minisvinja iz uzoraka krvi u vremenskim tačkama do 24 h posle primene ispitivanog člana lekova (gde su sva prikazana jedinjenja derivati GC4419) putem bilo iv bilo id oslobađanja, sa id ispitivanim članovima formulisanim u Labrafil M2125 CS, kako je opisano u Primerima.
Sl. 4 je prikaz serija profila krivih plazmatskih koncentracija matičnog manganskog pentaaza makrocikličnog prstenastog kompleksa GC4419 (nezavisno od sastava aksijalnih liganda) u plazmi minisvinja iz uzoraka krvi u vremenskim tačkama do 24 h posle primene ispitivanog člana lekova (gde su sva prikazana jedinjenja derivati GC4419) putem bilo iv bilo id oslobađanja, sa id ispitivanim članovima formulisanim u Labrafil M2125 CS, kako je opisano u Primerima.
Sl. 5 je prikaz serija profila krivih plazmatskih koncentracija matičnog manganskog pentaaza makrocikličnog prstenastog kompleksa GC4401 (nezavisno od sastava aksijalnih liganda) u plazmi minisvinja iz uzoraka krvi u vremenskim tačkama do 24 h posle primene ispitivanog člana lekova (gde su sva prikazana jedinjenja derivati GC4401) putem bilo iv bilo id oslobađanja, sa id ispitivanim članovima formulisanim u Capmul MCM, kako je opisano u Primerima.
Sl. 6 je prikaz serija profila krivih plazmatskih koncentracija matičnog manganskog pentaaza makrocikličnog prstenastog kompleksa GC4444 (nezavisno od sastava aksijalnih liganda) u plazmi minisvinja iz uzoraka krvi u vremenskim tačkama do 24 h posle primene ispitivanog člana lekova (gde su sva prikazana jedinjenja derivati GC4444) putem bilo iv bilo id oslobađanja, sa id ispitivanim članovima formulisanim u Capmul MCM, kako je opisano u Primerima.
Sl. 7 je prikaz serija profila krivih plazmatskih koncentracija matičnog manganskog pentaaza makrocikličnog prstenastog kompleksa GC4419 (nezavisno od sastava aksijalnih liganda) u plazmi minisvinja iz uzoraka krvi u vremenskim tačkama do 24 h posle primene ispitivanog člana lekova (gde su sva prikazana jedinjenja derivati GC4419) putem bilo iv bilo id oslobađanja, sa id ispitivanim članovima formulisanim u Capmul MCM, kako je opisano u Primerima.
Sl. 8 je prikaz serija profila krivih plazmatskih koncentracija matičnog manganskog pentaaza makrocikličnog prstenastog kompleksa GC4419 (nezavisno od sastava aksijalnih liganda) u plazmi minisvinja iz uzoraka krvi u vremenskim tačkama do 24 h posle primene ispitivanog člana lekova (gde su sva prikazana jedinjenja derivati GC4419) putem bilo iv bilo id oslobađanja, sa id ispitivanim članovima formulisanim u Maisine 35-1, kako je opisano u Primerima.
Sl. 9 je prikaz serija profila krivih plazmatskih koncentracija matičnog manganskog pentaaza makrocikličnog prstenastog kompleksa GC4403 (nezavisno od sastava aksijalnih liganda) u plazmi minisvinja iz uzoraka krvi u vremenskim tačkama do 24 h posle primene ispitivanog člana lekova (gde su sva prikazana jedinjenja derivati GC4403) putem bilo iv bilo id oslobađanja, sa id ispitivanim članovima formulisanim u Capmul MCM, kako je opisano u Primerima.
Sl. 10 je ilustracija podgrupe struktura aksijalnog liganda, kojima se obezbeđuje povećana oralna bioraspoloživost.
Sl. 11 je X-zracima dobijena kristalna struktura GC4403 (kako je objavljno u: Riley et al., Advances in Inorganic Chemistry, Vol.59, pp.233-263 (2007)).
Sl. 12 je X-zracima dobijena kristalna struktura GC4419 metodologijom, objavljenom u: Riley et al., Advances in Inorganic Chemistry, Vol.59, pp.233-263 (2007).
SKRAĆENICE I DEFINICIJE
Sledeće definicije i postupci su obezbeđeni radi boljeg definisanja ovog pronalaska i kao vodič stručnim licima u ovoj oblasti za praktikovanje ovog pronalaska. Ukoliko nije drugačije naznačeno, izraze treba uzeti prema konvencionalnoj primeni kako ih koriste stručna lica iz te oblasti.
"Acil" označava -COR molekulski deo u kom je R : alkil, haloalkil, eventualno supstituisani aril, ili eventualno supstituisani heteroaril kako je ovde definisan, npr., acetil, trifluoroacetil, benzoil, i slično.
"Aciloksi" označava -OCOR molekulski deo u kom je R : alkil, haloalkil, eventualno supstituisani aril, ili eventualno supstituisani heteroaril kako je ovde definisan, npr., acetil, trifluoroacetil, benzoil, i slično.
"Alkoksi" označava -OR molekulski deo u kom je R : alkil kako je ovde definisan, npr., metoksi, etoksi, propoksi, ili 2-propoksi, n-, izo-, ili terc-butoksi, i slično.
"Alkil" označava linearan zasićen monovalentan ugljovodonični molekulski deo, kao od jednog do šest atoma ugljenika, ili razgranati zasićeni monovalenatn ugljovodonični molekulski deo, kao od tri do šest atoma ugljenika, npr., C1-C6alkil grupe, kao što su: metil, etil, propil, 2-propil, butil (uključujući sve izomerne oblike), pentil (uključujući sve izomerne oblike) i slične.
Sem toga, ukoliko nije drugačije naznačeno, izraz "alkil", kako se ovde koristi, treba da obuhvati i "nesupstituisane alkile" i "supstituisane alkile," od kojih se ovi drugi odnose na alkilni molekulski deo koji ima supstituente koji zamenjuju vodonik na jednom ili više ugljenikovih atoma ugljovodoničnog kostura. Ustvari, ukoliko nije drugačije naznačeno, sve ovde navedene grupe treba da obuhvate i zasićene i nezasićene mogućnosti.
Izraz "Cx-y" kada se koristi zajedno sa hemijskim molekulskim delom, kao što je alkil i aralkil, označava da obuhvata grupe koje sadrže od x do y atoma ugljenika u lancu. Na primer, izraz Cx-yalkil se odnosi na supstituisane ili nesupstituisane zasićene ugljovodonične grupe, uključujući alkil grupe ravnog lanca i razgranatog lanca, koje sadrže od x do y atoma ugljenika u lancu.
"Alkilen" označava linearan zasićen dvovalentan ugljovodonični molekulski deo, kao od jednog do šest ugljenikovih atoma, ili razgranati zasićeni dvovalentan ugljovodonični molekulski deo, kao od tri do šest atoma ugljenika, sem ukoliko nije drugačije navedeno, npr., metilen, etilen, propilen, 1-metilpropilen, 2-metilpropilen, butilen, pentilen i slični.
"Alkenil" linearni nezasićeni monovalentni ugljovodonični deo molekula, kao od dva do šest ugljenikovih atoma, ili razgranati zasićeni monovalentni ugljovodonični deo molekula, kao od tri do šest atoma ugljenika, npr., etenil (vinil), propenil, 2-propenil, butenil (uključujući sve izomerne oblike), pentenil (uključujući sve izomerne oblike) i slični.
"Alkaril" označava monovalentni molekulski deo izveden od arilnog dela molekula zamenjivanjem jednog ili više atoma vodonika sa alkil grupom.
"Alkenilcikloalkenil" označava monovalentni molekulski deo izveden od alkenilnog dela molekula zamenjivanjem jednog ili više atoma vodonika sa cikloalkenil grupom.
"Alkenilcikloalkil" označava monovalentni molekulski deo izveden od cikloalkilnog dela molekula zamenjivanjem jednog ili više atoma vodonika sa alkenil grupom.
"Alkilcikloalkenil" označava monovalentni molekulski deo izveden od cikloalkenilnog dela molekula zamenjivanjem jednog ili više atoma vodonika sa alkil grupom.
"Alkilcikloalkil" označava monovalentni molekulski deo izveden od cikloalkilnog dela molekula zamenjivanjem jednog ili više atoma vodonika sa alkil grupom.
"Alkinil" označava linearni nezasićeni monovalentni ugljovodonični deo molekula, kao od dva do šest atoma ugljenika, ili razgranati zasićeni monovalentni ugljovodonični deo molekula, kao od tri do šest atoma ugljenika, npr., etinil, propinil, butinil, izobutinil, heksinil i slični.
"Alkoksi" označava monovalentni molekulski deo izveden od alkilnog dela molekula zamenjivanjem jednog ili više atoma vodonika sa hidroksi grupom.
"Amino" označava -NRaRbgrupu u kojoj su Rai Rbnezavisno: vodonik, alkil ili aril. "Aralkil" označava monovalentni deo molekula izveden od alkilnog dela molekula zamenjivanjem jednog ili više atoma vodonika sa aril grupom.
"Aril" označava monovalentni monociklični ili biciklični aromatični ugljovodonični molekulski deo od 6 do 10 atoma u prstenu npr., fenil ili naftil.
"Cikl" označava karbociklični zasićeni monovalentni ugljovodonični molekulski deo od tri do deset atoma ugljenika.
"Cikloalkil" označava ciklični zasićeni monovalentni ugljovodonični molekulski deo od tri do deset atoma ugljenika, npr., ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ili cikloheksil, i slični.
"Cikloalkilalkil" označava monovalentni molekulski deo izveden od alkilnog dela molekula zamenjivanjem jednog ili više atoma vodonika sa cikloalkil grupom, npr., ciklopropilmetil, ciklobutilmetil, ciklopentiletil, ili cikloheksiletil, i slično.
"Cikloalkilcikloalkil" označava monovalentni molekulski deo izveden od cikloalkilnog dela molekula zamenjivanjem jednog ili više atoma vodonika sa cikloalkil grupom.
"Cikloalkenil" označava ciklični mononezasićeni monovalentni ugljovodonični molekulski deo od tri do deset atoma ugljenika, npr., ciklopropenil, ciklobutenil, ciklopentenil, ili cikloheksenil, i slični.
"Cikloalkenilalkil" označava monovalentni molekulski deo izveden od alkilnog dela molekula zamenjivanjem jednog ili više atoma vodonika sa cikloalkenil grupom, npr., ciklopropenilmetil, ciklobutenilmetil, ciklopenteniletil, ili ciklohekseniletil, i slični.
"Enterični oblažući sloj" obuhvata jedan ili više enteričnih polimera i još jednu od farmaceutski prihvatljivih podloga, koje, bez namere ograničavanja, pripadaju sredstvima za neprekidno oslobađanje, kao što je kopolimer etil akrilat-metakrilna kiselina, etil celuloza.
"Etar" označava monovalentni molekulski deo izveden od alkilnog dela molekula zamenjivanjem jednog ili više atoma vodonika sa alkoksi grupom.
"Halo" označava fluoro, hloro, bromo, ili jodo, poželjno fluoro ili hloro.
"Heterocikl" ili "heterociklil" označava zasićenu ili nezasićenu monovalentnu monocikličnu grupu od 4 do 8 atoma u prstenu u kojoj su jedan ili dva atoma u prstenu heteroatomi, odabrani od: N, O, ili S(O)n, pri čemu je n ceo broj od 0 do 2, a ostali atomi u prstenu su C. Heterociklični prsten je eventualno spojen sa (jednim) arilnim ili heteroarilnim prstenom kako je ovde definisan, uz uslov da su arilni i heteroarilni prstenovi monociklični. Heterociklični prsten spojen sa monocikličnim arilnim ili heteroarilnim prstenom se takođe u ovoj Prijavi označava kao "biciklični heterociklični" prsten. Sem toga, jedan ili dva ugljenikova atoma u prstenu heterocikličnog prstena mogu eventualno biti zamenjena -CO- grupom. Preciznije, izraz heterociklil obuhvata, ali nije ovima ograničen, pirolidino, piperidino, homopiperidino, 2-oksopirolidinil, 2-oksopiperidinil, morfolino, piperazino, tetrahidropiranil, tiomorfolino, i slične. Kada je heterociklilni prsten nezasićen, može sadržavati jednu ili dve dvostruke veze u prstenu uz uslov da prsten nije aromatičan. Kada je heterociklil grupa zasićeni prsten i nije spojena sa arilnim ili heteroarilnim prstenom kako je prethodno pomenuto, ovde se takođe označava kao zasićeni monociklični heterociklil.
"Heteroaril" označava monovalentan monociklični ili biciklični aromatičan molekulski deo od 5 do 10 atoma u prstenu gde su jedan ili više, poželjno jedan, dva, ili tri, atoma prstena heteroatomi, odabrani od N, O, ili S, dok su ostali atomi prstena ugljenici. Reprezentativni primeri obuhvataju, ali nisu ovima ograničeni: pirolil, pirazolil, tienil, tiazolil, imidazolil, furanil, indolil, izoindolil, oksazolil, izoksazolil, benzotiazolil, benzoksazolil, benzimidazolil, hinolinil, izohinolinil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazolil, tetrazolil, i slične.
"Nitro" označava -NO2.
"Organosumpor" označava monovalentan molekulski deo -SR grupu u kojoj je R vodonik, alkil ili aril.
"Supstituisani alkil," "supstituisani cikl," "supstituisani fenil," "supstituisani aril," "supstituisani heterocikl," i "supstituisani azotni heterocikli" označavaju alkil, cikl, aril, fenil, heterocikl odnosno, heterocikl koji sadrži azot, koji su eventualno supstituisani sa jednim, dva, ili tri supstituenta, kao što su oni, nezavisno odabrani od: alkila, alkoksi, alkoksialkila, halo, hidroksi, hidroksialkila, ili organosumpora.
"Tioetar" označava monovalentan deo molekula izveden od alkilnog dela molekula zamenjivanjem jednog ili više atoma vodonika sa -SR grupom u kojoj je R alkil.
Kako je ovde korišćeno, (i) jedinjenje o kom se ovde govori, kao i na slikama, označenom kao jedinjenje 401, 4401 ili GC4401 odnosi se na isto jedinjenje, (ii) jedinjenje o kom se ovde govori, kao i na slikama, označenom kao jedinjenje 403, 4403 ili GC4403 odnosi se na isto jedinjenje, (iii) jedinjenje o kom se ovde govori, kao i na slikama, označenom kao jedinjenje 419, 4419 ili GC4419 odnosi se na isto jedinjenje, i (iv) jedinjenje o kom se ovde govori, kao i na slikama, označenom kao jedinjenje 444, 4444 ili GC4444 odnosi se na isto jedinjenje.
DETALJAN OPIS
Aspekti ovog izlaganja obuhvataju nove komplekse prelaznih metala sa pentaaza prstenastim makrociklima, koji poseduju, isto tako, aksijalne ligande, a u cirkulaciji imaju kapacitet da se prevedu u iste vrste, kako se i analozi, bishloro kompleksi sa aksijalnim ligandima, prevode u cirkulaciji. Ovde opisana jedinjenja ili kompleksi tako poseduju sličnu terapeutsku efikasnost kao i njihovi bis-hloro analozi, ali značajno veću svestranost u pogledu puteva primenjivanja. Navedeno drugačija, jedinjenja izlaganja imaju uvećanu oralnu bioraspoloživost u odnosu na njihove bis-hloro analoge i, u nekim ostvarenjima, imaju i druga svojstva koja im daju prednost, izdvajajući jedno ili više od: poboljšane permeabilnosti u crevima, rastvorljivosti u vodenim i/ili formulacijama za doziranje na bazi ulja, jednostavnosti proizvodnje, i/ili stabilnosti.
Ovo izlaganje je usmereno, prema tome, na 15-člane komplekse pentaaza prstenastih makrociklusa sa Mn(II) (ili drugim prelaznim metalom) u kojima su ligandi ne-makrocikličnog prstena (to jest, aksijalni ligandi), kovalentno vezani za mangan(II) (ili drugi prelazni metal), odabrani iz grupe funkcionalnih grupa tako da se dobija kompleks, koji ima povećanu svestranost u pogledu puteva primenjivanja, uključujući oralno primenjivanje, u odnosu na, recimo, poznati bis-hloro kompleks. U nekim ostvarenjima, na primer, ovde opisani kompleksi ispoljavaju povećano peuzimanje kroz intestinalni zid, ali ostaje sposobnost gubljenja aksijalnog(ih) liganda u zameni sa vodom kako se u cirkulaciji dobijaju slične vrste onima, koje se dobijaju sa bis-hloro kompleksima, što je prikazano u gornjoj Šemi 1. U ovima i/ili drugim ostvarenjima, na primer, kompleksi, takođe, mogu ispoljiti poboljšanu rastvorljivost u rastvaračima na bazi ulja ili na bazi vode (ili drugim), u poređenju sa bis-hloro kompleksima.
U prvom aspektu, obezbeđen je koordinacioni metalni kompleks koji odgovara Formuli (I):
u kojoj
M je prelazni metal (npr., Mn<2+>, Mn<3+>, Mn<4+>, Mn<6+>, Mn<7+>, Fe<2+>, Fe<3+>, Fe<4+>, Fe<6+>, Ni<2+>, Ni<3+>, Cu<1+>, Cu<2+>, V<2+>, V<3+>, V<4+>, ili V<5+>);
R1A, R1B, R2A, R2B, R3A, R3B, R4A, R4B, R5A, R5B, R6A, R6B, R7A, R7B, R8A, R8B, R9A, R9B, R10Ai R10Bsu nezavisno:
(i) vodonik;
(ii) deo molekula nezavisno odabran iz grupe, koju čine: alkenil, alkenilcikloalkenil, alkenilcikloalkil, alkil, alkilcikloalkenil, alkilcikloalkil, alkinil, aralkil, aril, cikloalkenil, cikloalkil, cikloalkilalkil, cikloalkilcikloalkil, cikloalkenilalkil, heterociklil, i aralkil radikali i radikali vezani za a-ugljenik amino kiselina (tj., a-amino kiseline); ili
(iii) deo molekula nezavisno odabran iz grupe, koju čine: -OR11, -NR11R12, -COR11, -CO2R11,
-CONR11R12, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -SO2NR11R12, -N(OR11)(R12), -P(=O)(OR11)(OR12), -
P(=O)(OR11)(R12), -OP(=O)(OR11)(OR12), i supstituenti vezani za a-ugljenik amino kiselina (tj., a-amino kiseline), pri čemu su R11i R12nezavisno vodonik ili alkil;
(iv) član supstituisanog ili nesupstituisanog, zasićenog, delimično zasićenog, ili nezasićenog cikla ili heterocikla, koji sadrži 3 do 20 atoma ugljenika u prstenu obuhvatajući
(a) R1aili R1bi R2Aili R2B; R3Aili R3Bi R4Aili R4B; R5Aili R5Bi R6Aili R6B; R7Aili R7Bi R8Aili R8B; ili R9Aili R9Bi R10Aili R10Bzajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani;
(b) R10Aili R10Bi R1Aili R1B; R2Aili R2Bi R3Aili R3B; R4Aili R4Bi R5Aili R5B, R6Aili R6Bi R7Aili R7B; ili R8Aili R8Bi R9Aili R9Bzajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani; ili (c) R1Ai R1B; R2Ai R2B; R3Ai R3B; R4Ai R4B; R5Ai R5B, R6Ai R6B; R7Ai R7B; R8Ai R8B; R9Ai R9B; ili R10Ai R10Bzajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani; ili
(v) kombinacija prethodnog (i) sve do (iv);
svaki X1je nezavisno supstituisani ili nesupstituisani fenil ili -C(-X2)(-X3)(-X4);
svaki X2je nezavisno supstituisani ili nesupstituisani fenil ili supstituisani ili nesupstituisani alkil; svaki X3je nezavisno vodonik, hidroksil, alkil, amino, -X5C(=O)R13u kom X5je NH ili O, i R13je C1-C18alkil, supstituisani ili nesupstituisani aril ili C1-C18aralkil, ili -OR14, u kom R14je C1-C18alkil, supstituisani ili nesupstituisani aril ili C1-C18aralkil, ili zajedno sa X4je (=O);
svaki X4je nezavisno vodonik ili zajedno sa X3je (=O); i
veze između prelaznog metala M i makrocikličnih atoma azota i veze između prelaznog metala M i atoma kiseonika u aksijalnim ligandima -OC(=O)X1su koordinacione kovalentne veze.
U drugom aspektu, ovo izlaganje je usmereno na farmaceutske kompozicije i jedinične dozne formulacije koje sadrže jedinjenje Formule (I) (ili ma koje od njegovih ovde opisanih ostvarenja) i farmaceutski prihvatljivu podlogu. U jednom ostvarenju, farmaceutska kompozicija je formulisana za oralno primenjivanje. U drugom ostvarenju, farmaceutska kompozicija je formulisana za parenteralno primenjivanje. U drugom ostvarenju, farmaceutska kompozicija je formulisana za površinsko primenjivanje. Farmaceutske kompozicije i jedinične dozne formulacije ovog drugog aspekta se detaljno dalje objašnjavaju.
Ostvarenja (koja ne treba shvatiti kao "pronalazak", koja su definisana patentnim zahtevima)
Ostvarenje (IA)
U ostvarenju (IA), pentaaza makrociklični prstenasti kompleks Formule (I) odgovara Formuli (IA):
u kojoj
M je prelazni metal (npr., Mn<2+>, Mn<3+>, Mn<4+>, Mn<6+>, Mn<7+>, Fe<2+>, Fe<3+>, Fe<4+>, Fe<6+>, Ni<2+>, Ni<3+>, Cu<1+>, Cu<2+>, V<2+>, V<3+>, V<4+>, ili V<5+>);
R1A, R1B, R2, R3, R4A, R4B, R5, R6, R7A, R7B, R8, R9, R10Ai R10Bsu nezavisno: vodonik, ugljovodonični radikal, supstituisani ugljovodonični radikal, heterociklil, molekulski deo bočnog lanca amino amino kiseline, ili deo molekula nezavisno odabran iz grupe, koju čine: -OR11, -NR11R12, -COR11, -CO2R11,
-C(=O)NR11R12, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -SO2NR11R12,
-N(OR11)(R12),
-P(=O)(OR11)(OR12), -P(=O)(OR11)(R12), i -OP(=O)(OR11)(OR12), gde su R11i R12nezavisno vodonik ili alkil;
U, zajedno sa susednim atomima ugljenika makrocikla, formira spojeni supstituisani ili nesupstituisani, zasićeni, delimično zasićeni ili nezasićeni, cikl ili heterocikl sa 3 do 20 ugljenikovih atoma u prstenu;
V, zajedno sa susednim atomima ugljenika makrocikla, formira spojeni supstituisani ili nesupstituisani, zasićeni, delimično zasićeni ili nezasićeni, cikl ili heterocikl sa 3 do 20 ugljenikovih atoma u prstenu;
W, zajedno sa azotom makrocikla i atomima ugljenika makrocikla za koje je vezan, formira aromatičan ili alicikličan, supstituisan ili nesupstituisan, zasićen, delimično zasićen ili nezasićen spojeni heterocikl koji sadrži azot sa 2 do 20 ugljenikovih atoma u prstenu, uz uslov da kada je W spojeni aromatičan heterocikl, na azotu, koji je i deo heterocikla i deo makrocikla i R5i R6koji su vezani za atome ugljenika i koji su oba deo heterocikla i makrocikla, ne postoji vodonik vezan za azot; gde
svaki X1je nezavisno supstituisani ili nesupstituisani fenil ili -C(-X2)(-X3)(-X4);
svaki X2je nezavisno supstituisani ili nesupstituisani fenil ili alkil;
svaki X3je nezavisno vodonik, hidroksil, alkil, amino, -X5C(=O)R13u kom X5je NH ili O, i R13je C1-C18alkil, supstituisani ili nesupstituisani aril ili C1-C18aralkil, ili -OR14, u kom R14je C1-C18alkil, supstituisani ili nesupstituisani aril ili C1-C18aralkil, ili zajedno sa X4je (=O);
svaki X4je nezavisno vodonik ili zajedno sa X3je (=O); i
veze između prelaznog metala M i makrocikličnih atoma azota i veze između prelaznog metala M i atoma kiseonika u aksijalnim ligandima -OC(=O)X1su koordinacione kovalentne veze.
U okviru ostvarenja (IA), u jednoj grupi jedinjenja, U i V, zajedno sa susednim atomima ugljenika u makrociklu, formiraju spojeni supstituisani ili nesupstituisani, zasićeni, cikl ili heterocikl koji ima 6 atoma u prstenu i R2, R3, R8i R9su vodonik, a W, zajedno sa azotom makrocikla i atomima ugljenika u makrociklu za koje je vezan, formira aromatičan ili alicikličan, supstituisan ili nesupstituisan, zasićen, delimično zasićen ili nezasićen spojeni heterocikl koji sadrži azot koji ima 6 atoma u prstenu, uz uslov da kada je W spojeni aromatičan heterocikl, na azotu, koji je i deo heterocikla i deo makrocikla i R5i R6koji su vezani za atome ugljenika i koji su oba deo heterocikla i makrocikla, ne postoji vodonik vezan za azot.
U okviru ostvarenja (IA), i u njemu sadržanih grupa, u jednoj grupi jedinjenja M je Mn<2+>, Mn<3+>, Mn<4+>, Mn<6+>, Mn<7+>, Fe<2+>, Fe<3+>, Fe<4+>, ili Fe<6+>.
U okviru ostvarenja (IA), i u njemu sadržanih grupa, u jednoj grupi jedinjenja X1je fenil. U okviru ostvarenja (IA), i u njemu sadržanih grupa, u jednoj grupi jedinjenja X1je -C(-X2)(-X3)(-X4) i svaki X2, X3i X4, u kombinaciji, odgovara za svaku od kombinacija prikazanih u sledećoj tabeli:
Sem toga, u okviru ostvarenja (IA), i u njemu sadržanih grupa, u jednoj grupi jedinjenja X1je C(-X2)(-X3)(-X4), a X3je -X5C(=O)R13, tako da kombinacije X2, X3i X4obuhvataju ma koju od kombinacija prikazanih u sledećoj tabeli:
gde R13je C1-C18alkil, supstituisani ili nesupstituisani aril ili C1-C18aralkil, ili -OR14, pri čemu R14je C1-C18alkil, supstituisani ili nesupstituisani aril ili C1-C18aralkil.
Ostvarenje (IB)
U ostvarenju (IB), pentaaza makrociklični prstenasti kompleks Formule (I) odgovara Formuli (IB):
u kojoj
M je Fe<+2>, Fe<+3>, Mn<+2>, ili Mn<+3>;
R1A, R1B, R2, R3, R4A, R4B, R5, R6, R7A, R7B, R8, R9, R10Ai R10Bsu, kao što su definisani za prethodno ostvarenje (IA);
W1, W2i W3su nezavisno halo, vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, alkenil, alkinil, aril, aralkil, alkaril, acil, aciloksi, alkoksi, etar, tioetar, ili nitro;
svaki X1je nezavisno supstituisani ili nesupstituisani fenil ili -C(-X2)(-X3)(-X4);
svaki X2je nezavisno supstituisani ili nesupstituisani fenil, metil, etil, ili propil;
svaki X3is nezavisno vodonik, hidroksil, metil, etil, propil, amino, -X5C(=O)R13gde je X5NH ili O, a R13je C1-C18alkil, supstituisani ili nesupstituisani aril ili C1-C18aralkil, ili -OR14, gde je R14C1-C18alkil, supstituisani ili nesupstituisani aril ili C1-C18aralkil, ili zajedno sa X4je (=O);
svaki X4je nezavisno vodonik ili zajedno sa X3je (=O); i
veze između prelaznog metala M i makrocikličnih atoma azota i veze između prelaznog metala M i atoma kiseonika u aksijalnim ligandima -OC(=O)X1su koordinacione kovalentne veze.
U okviru ostvarenja (IB), kada je jedan ili više od W1, W2i W3: supstituisani alkil, alkenil, alkinil, aril, aralkil, ili alkaril, ovi supstituenti mogu imati 1 do 20 atoma ugljenika (poželjno 1 do 6 atoma ugljenika) i mogu biti linearni, razgranati, ili ciklični, sa jednim ili više atoma vodonika u supstituisanim delovima molekula zamenjenim sa različitim supstituentom, kao što je, na primer, -OH, -OR, -C(=O)OH, -C(=O)NH2, -NH2, -NHR, -NRR, -SH, -SR, -SO2R, -SO2H, -SOR, heterociklo, i/ili halo (uključujući F, CI, Br i I), između ostalog, gde u svakom pojavljivanju R može biti supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani aril, ili supstituisani ili nesupstituisani aralkil.
U okviru ostvarenja (IB), i u njemu sadržanih grupa u jednoj grupi jedinjenja, M je Mn<+2>ili Mn<+3>. U okviru ostvarenja (IB), i u njemu sadržanih grupa u drugoj grupi jedinjenja, M je Fe<+2>ili Fe<+3>.
U okviru ostvarenja (IB), i u njemu sadržanih grupa, u jednoj grupi jedinjenja X1je fenil. U okviru ostvarenja (IB), i u njemu sadržanih grupa, u jednoj grupi jedinjenja X1je -C(-X2)(-X3)(-X4) i svaki X2, X3i X4, u kombinaciji, odgovara za svaku od kombinacija prikazanih u sledećoj tabeli:
Sem toga, u okviru ostvarenja (IB), i u njemu sadržanih grupa, u jednoj grupi jedinjenja X1je C(-X2)(-X3)(-X4), a X3je -X5C(O)R13, tako da kombinacije X2, X3i X4obuhvataju ma koju od kombinacija prikazanih u sledećoj tabeli:
gde R13je C1-C18alkil, supstituisani ili nesupstituisani aril ili C1-C18aralkil, ili -OR14, pri čemu R14je C1-C18alkil, supstituisani ili nesupstituisani aril ili C1-C18aralkil.
Ostvarenje (IC)
U ostvarenju (IC), pentaaza makrociklični prstenasti kompleks Formule (I) odgovara Formuli (ICR) ili (ICS):
u kojoj
M je Fe<+2>, Fe<+3>, Mn<+2>, ili Mn<+3>;
R1A, R1B, R2, R3, R4A, R4B, R5, R6, R7A, R7B, R8, R9, R10Ai R10Bsu, nezavisno, vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani alkil;
W1, W2i W3su nezavisno halo ili vodonik;
svaki X1je nezavisno supstituisani ili nesupstituisani fenil ili -C(-X2)(-X3)(-X4);
svaki X2je nezavisno supstituisani ili nesupstituisani fenil, metil, etil, ili propil;
svaki X3is nezavisno vodonik, hidroksil, metil, etil, propil, amino, -X5C(=O)R13gde je X5NH ili O, a R13je C1-C18alkil, supstituisani ili nesupstituisani aril ili C1-C18aralkil, ili -OR14, gde je R14C1-C18alkil, supstituisani ili nesupstituisani aril ili C1-C18aralkil, ili zajedno sa X4je (=O);
svaki X4je nezavisno vodonik ili zajedno sa X3je (=O); i
veze između prelaznog metala M i makrocikličnih atoma azota i veze između prelaznog metala M i atoma kiseonika u aksijalnim ligandima -OC(O)X1su koordinacione kovalentne veze.
U okviru ostvarenja (IC), u jednoj grupi jedinjenja M je Mn<2+>. U okviru ostvarenja (IC), u drugoj grupi jedinjenja M je Mn<3+>.
U okviru ostvarenja (IC), i u njemu sadržanih grupa, u jednoj grupi jedinjenja X1je fenil. U okviru ostvarenja (IC), i u njemu sadržanih grupa, u jednoj grupi jedinjenja X1je -C(-X2)(-X3)(-X4) i svaki X2, X3i X4, u kombinaciji, odgovara za svaku od kombinacija prikazanih u sledećoj tabeli:
Sem toga, u okviru ostvarenja (IC), i u njemu sadržanih grupa, u jednoj grupi jedinjenja X1je C(-X2)(-X3)(-X4), a X3je -X5C(O)R13, tako da kombinacije X2, X3i X4obuhvataju ma koju od kombinacija prikazanih u sledećoj tabeli:
gde R13je C1-C18alkil, supstituisani ili nesupstituisani aril ili C1-C18aralkil, ili -OR14, pri čemu R14je C1-C18alkil, supstituisani ili nesupstituisani aril ili C1-C18aralkil.
Ostvarenje (ID)
U ostvarenju (ID), pentaaza makrociklični prstenasti kompleks Formule (I) odgovara Formuli (IDR) ili (IDS):
u kojoj
M je Mn<+2>ili Mn<+3>;
R1A, R1B, R2, R3, R4A, R4B, R5, R6, R7A, R7B, R8, R9, R10Ai R10Bsu, nezavisno, vodonik, metil, etil, ili propil;
W1, W2i W3su nezavisno halo ili vodonik;
svaki X1je nezavisno supstituisani ili nesupstituisani fenil ili -C(-X2)(-X3)(-X4);
svaki X2je nezavisno supstituisani ili nesupstituisani fenil, metil, etil, ili propil;
svaki X3is nezavisno vodonik, hidroksil, metil, etil, propil, amino, -X5C(=O)R13gde je X5NH ili O, a R13je C1-C18alkil, supstituisani ili nesupstituisani aril ili C1-C18aralkil, ili -OR14, gde je R14C1-C18alkil, supstituisani ili nesupstituisani aril ili C1-C18aralkil, ili zajedno sa X4je (=O);
svaki X4je nezavisno vodonik ili zajedno sa X3je (=O); i
veze između prelaznog metala M (Mn<+2>, ili Mn<+3>) i makrocikličnih atoma azota i veze između prelaznog metala M i atoma kiseonika u aksijalnim ligandima -OC(=O)X1su koordinacione kovalentne veze.
U okviru ostvarenja (ID), u jednoj grupi jedinjenja M je Mn<2+>. U okviru ostvarenja (ID), u drugoj grupi jedinjenja M je Mn<3+>.
U okviru ostvarenja (ID), i u njemu sadržanih grupa, u jednoj grupi jedinjenja R1A, R1B, R4A, R4B, R7A, R7B, R10A, i R10Bsu svi vodonici. U okviru ostvarenja (ID), i u njemu sadržanih grupa, u jednoj grupi jedinjenja R1B, R4A, R4B, R7A, R7B, R10A, i R10Bsu svi vodonici, a R1Aje metil. U okviru ostvarenja (ID), i u njemu sadržanih grupa, u jednoj grupi jedinjenja R1A, R4A, R4B, R7A, R7B, R10A, i R10Bsu svi vodonici, a R1Bje metil. U okviru ostvarenja (ID), i u njemu sadržanih grupa, u jednoj grupi jedinjenja R1A, R1B, R4B, R7A, R10A, i R10Bsu svi vodonici, a R4Ai R7Bsu oba metil. U okviru ostvarenja (ID), i u njemu sadržanih grupa, u jednoj grupi jedinjenja R1A, R1B, R4A, R7B, R10A, i R10Bsu svi vodonici, a R4Bi R7Asu oba metil.
U okviru ostvarenja (ID), i u njemu sadržanih grupa, u jednoj grupi jedinjenja X1je fenil. U okviru ostvarenja (ID), i u njemu sadržanih grupa, u jednoj grupi jedinjenja X1je -C(-X2)(-X3)(-X4) i svaki X2, X3i X4, u kombinaciji, odgovara za svaku od kombinacija prikazanih u sledećoj tabeli:
Sem toga, u okviru ostvarenja (ID), i u njemu sadržanih grupa, u jednoj grupi jedinjenja X1je C(-X2)(-X3)(-X4), a X3je -X5C(O)R13, tako da kombinacije X2, X3i X4obuhvataju ma koju od kombinacija prikazanih u sledećoj tabeli:
gde R13je C1-C18alkil, supstituisani ili nesupstituisani aril ili C1-C18aralkil, ili -OR14, pri čemu R14je C1-C18alkil, supstituisani ili nesupstituisani aril ili C1-C18aralkil.
Ostvarenje (IE)
U ostvarenju (IE), pentaaza makrociklični prstenasti kompleks Formule (I) odgovara Formuli (IER1), (IES1), (IER2), (IES2), (IER3), ili (IES3):
u kojoj
M je Mn<+2>ili Mn<+3>;
svaki X1je nezavisno supstituisani ili nesupstituisani fenil ili -C(-X2)(-X3)(-X4);
svaki X2is nezavisno vodonik, hidroksil, metil, etil, propil, amino, -X5C(=O)R13gde je X5NH ili O, a R13je C1-C18alkil, supstituisani ili nesupstituisani aril ili C1-C18aralkil, ili -OR14, gde je R14C1-C18alkil, supstituisani ili nesupstituisani aril ili C1-C18aralkil, ili zajedno sa X4je (=O);
svaki X4je nezavisno vodonik ili zajedno sa X3je (=O); i
veze između mangana i makrocikličnih atoma azota i veze između mangana i atoma kiseonika u aksijalnim ligandima -OC(=O)X1su koordinacione kovalentne veze.
U okviru ostvarenja (IE), i u njemu sadržanih grupa, u jednoj grupi jedinjenja X1je fenil. U okviru ostvarenja (IE), i u njemu sadržanih grupa, u jednoj grupi jedinjenja X1je -C(-X2)(-X3)(-X4) i svaki X2, X3i X4, u kombinaciji, odgovara za svaku od kombinacija prikazanih u sledećoj tabeli:
Sem toga, u okviru ostvarenja (IE), i u njemu sadržanih grupa, u jednoj grupi jedinjenja X1je C(-X2)(-X3)(-X4), a X3je -X5C(O)R13, tako da kombinacije X2, X3i X4obuhvataju ma koju od kombinacija prikazanih u sledećoj tabeli:
gde R13je C1-C18alkil, supstituisani ili nesupstituisani aril ili C1-C18aralkil, ili -OR14, pri čemu R14je C1-C18alkil, supstituisani ili nesupstituisani aril ili C1-C18aralkil.
Formulacije jedinice doze i farmaceutske kompozicije
Kao što je prethodno napomenuto, drugi aspekt ovog pronalaska se odnosi na formulacije jedinice doze i farmaceutske kompozicije koje sadrže ovde opisana jedinjenja, uobičajeno zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili ekscipijensom, i opciono u kombinaciji sa drugim farmaceutski aktivnim jedinjenjem ili jedinjenjima. Farmaceutske kompozicije uključuju pentaaza makrociklični prstenasti kompleks koji odgovara Formuli (I) (ili bilo koje od njegovih ostvarenja ili drugih ovde opisanih jedinjenja, kao što je bilo koje od jedinjenja, navedenih u Tabeli I u poglavlju Primera), uobičajeno formulisan u vidu farmaceutskog oblika dozaže, opciono u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, aditivom ili ekscipijensom. U jednom ostvarenju, na primer, farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje Formule (I) (ili bilo koje od njegovih ostvarenja ili drugih ovde opisanih jedinjenja, kao što je bilo koje od jedinjenja, navedenih u Tabeli I u poglavlju Primera) i farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijens. Formulacije jedinice doze i farmaceutske kompozicije u skladu sa ovim pronalaskom mogu se koristiti, primera radi, u lečenju raznih kardiovaskularnih poremećaja, cerebrovaskularnih poremećaja, dermatoloških poremećaja, fibroznih poremećaja, gastrointestinalnih poremećaja, imunoloških poremećaja, inflamatornih poremećaja, metaboličkih poremećaja, neuroloških poremećaja, oftalmoloških poremećaja, pulmonalnih poremećaja, infektivnih bolesti, oštećenja tkiva i njihovih kombinacija. Određene bolesti i stanja uključuju: fibrozu, inflamatorne bolesti i stanja (uključujući, na primer, inflamatornu bolest creva, reumatoidni artritis, astmu, COPD, pankreatitis i slična stanja), dermatitis, psorijazu i slična stanja, kao i zaštitu tkiva od oštećenja, proisteklog iz tretmana raka ili drugog izlaganja zračenju, kao što je detaljno razmotreno u nastavku.
Formulacije koje sadrže jedinjenja mogu biti u čvrstom stanju, polu-čvrstom stanju, u obliku liofilizovanog praška ili u tečnim formama dozaže, kao što su, na primer, aerosoli, kapsule, kremovi, emulzije, pene, gelovi/želei, injekciona sredstva, losioni, masti, paste, praškovi, sapuni, rastvori, sprejevi, supozitorije, suspenzije, formulacije sa produženim oslobađanjem, tablete, tinkture, transdermalni flasteri i slično, poželjno u formama jedinice dozaže, pogodnim za jednostavnu primenu tačnih doza. Ukoliko su formulisane u vidu fiksne doze, takve farmaceutske kompozicije ili formulacijski proizvodi poželjno koriste jedinjenja u okvirima određenih raspona dozaže. Sledstveno tome, u nekim ostvarenjima, u zavisnosti od nameravanog načina primene, kompozicije mogu biti u čvrstom, polu-čvrstom obliku ili u tečnom obliku dozaže, kao što su, na primer, injekciona sredstva, tablete, pilule, kapsule sa vremenskim otpuštanjem, eliksiri, tinkture, emulzije, sirupi, tečni preparati, suspenzije ili slični oblici, ponekad u formama jedinice dozaže i u skladu sa uobičajenom farmaceutskom praksom. Isto tako, u nekim ostvarenjima, kompozicije se, takođe, mogu primenjivati posredstvom intravenskih (u vidu bolusa i infuzije), intraperitonealnih, subkutanih, površinskih ili intramuskularnih puteva, ili drugim ovde opisanim putevima, pri čemu su svi oblici primene dobro poznati stručnjacima u farmaceutskim oblastima.
Jedno naročito ostvarenje ovog pronalaska se odnosi na formulaciju jedinice doze koja sadrži jedinjenje koje odgovara Formuli (I) (ili bilo koje od njegovih ostvarenja ili drugih ovde opisanih jedinjenja, kao što je bilo koje od jedinjenja, navedenih u Tabeli I u poglavlju Primera) u oralnoj formi dozaže kao što je ovde opisana. Drugo posebno ostvarenje ovog pronalaska usmereno je na formulaciju jedinice doze koja sadrži jedinjenje koje odgovara Formuli (I) (ili bilo koje od njegovih ostvarenja ili drugih ovde opisanih jedinjenja, kao što je bilo koje od jedinjenja, koja su navedena u Tabeli I u poglavlju Primera) u obliku parenteralne dozaže, kao što je ovde opisano.
I za oralne i za ne-oralne dozne formulacije, jedinjenja koja su prethodno opisana (ili bilo koje od njihovih ostvarenja ili drugih ovde opisanih jedinjenja, kao što je bilo koje od jedinjenja, navedenih u Tabeli I u poglavlju Primera) mogu biti raspršena u farmaceutski prihvatljivom nosaču pre primene sisaru. Nosač, koji je u struci takođe poznat kao ekscipijens, vehikulum, pomoćna sredstva, adjuvans ili razblaživač, uobičajeno predstavljaju supstancu koja je farmaceutski inertna, daje pogodnu konzistenciju ili formu kompoziciji, i ne umanjuje efikasnost jedinjenja.
Nosač se uopšteno smatra "farmaceutski ili farmakološki prihvatljivim" ukoliko ne proizvodi neprihvatljivu štetnu, alergijsku ili drugu nepovoljnu reakciju kada se primenjuje sisaru, naročito čoveku.
Izbor farmaceutski prihvatljivog nosača će, isto tako, delimično, biti u funkciji puta primene. Uopšteno, kompozicije koje su ovde opisane, mogu biti formulisane za bilo koji put primene sve dok je sistem cirkulacije krvi raspoloživ posredstvom tog puta, a u skladu sa uobičajenim putevima primene komponente (npr., jedinjenja). Na primer, pogodni putevi primene uključuju, ali ne ograničavajući se na njih, oralnu, parenteralnu (npr., intravenski, intraarterijski, subkutani, intramuskularni, intraorbitalni, intrakapsularni, intraspinalni, intraperitonealni ili intrasternalni put), topikalnu (nazalni, transdermalni, bukalni, oftalmički put), intravezikalnu, intratekalnu, enteralnu, pulmonalnu, intralimfatičnu, intrakavitalnu, vaginalnu, rektalnu, transuretralnu, intradermalnu, intraokularnu, auralnu, intramamarnu, ortotopikalnu, intratrahealnu, intralezionalnu, perkutanu, endoskopsku, transmukoznu, sublingvalnu i intestinalnu primenu. U jednom posebno poželjnom ostvarenju, jedinjenje (ili farmaceutska kompozicija ili formulacija jedinice doze, koje uključuju jedinjenje) (npr., ona jedinjenja koja odgovaraju Formuli (I) (ili bilo koje od njihovih ostvarenja ili drugih ovde opisanih jedinjenja, kao što je bilo koje od jedinjenja i/ili formulacija, navedenih u Tabeli I u poglavlju Primera) je formulisano za oralnu primenu.
Farmaceutski prihvatljivi nosači za korišćenje u kombinaciji sa jedinjenjima i kompozicijama ovog pronalaska dobro su poznati licima uobičajene stručnosti u ovoj oblasti, a biraju se na osnovi brojnih faktora koje čine: određeno korišćeno jedinjenje(jedinjenja) i sredstvo(sredstva) i njegova/njihova koncentracja, stabilnost i namenjena bioraspoloživost; bezbednost; ispitanik, njegova starost, veličina i opšte stanje; i put primene.
Pogodne komponente (npr., nosači i/ili ekscipijensi), koje se koriste u formulisanju čvrstih ili polu-čvrstih doznih oblika, kao što su: tablete, želatinske kapsule ili gelovi/suspenzije, mogu uključiti, na primer, razblaživače (kao što su: voda, gliceridi ili njihove mešavine, kukuruzno ulje, maslinovo ulje, suncokretovo ulje, ulje šafranike, laktoza, dekstroza, saharoza, manitol, sorbitol, celuloza, natrijum, saharin, glukoza i/ili glicin); lubrikanse (kao što je: silika, talk, njegova magnezijumova ili kalcijumova so, natrijum oleat, natrijum stearat, magnezijum stearat, natrijum benzoat, natrijum acetat, natrijum hlorid i/ili polietilen glikol); vezujuća sredstva (kao što je magnezijum aluminijum silikat, skrobna pasta, želatin, tragakant, metilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza, magnezijum karbonat, prirodni šećeri, kao što je glukoza ili beta-laktoza, kukuruzni zaslađivači, prirodni i sintetski lepkovi, kao što je: akacija, tragakant ili natrijum alginat, voskovi i/ili polivinilpirolidon); sredstva za dezintegrisanje (kao što su skrobovi, agar, metil celuloza, bentonit, ksantan lepak ili šumeće mešavine; apsorptivna sredstva, sredstva za bojanje, sredstva za ukus i/ili zaslađivače; i njihove kombinacije. Postupci izrade takvih čvrstih i polučvrstih doznih oblika, uz korišćenje aktivnog farmaceutskog sastojka i drugih komponenti, dobro su poznati u struci. Na primer, kompozicijama u tečnom, polu-čvrstom obliku ili u obiku paste mogu se puniti tvrde želatinske ili mekane želatinske kapsule, koristeći odgovarajuće mašine za punjenje. Alternativno, kompozicije mogu, isto tako, biti ekstrudirane, raspršene, granulisane ili premazane na supstrat, da bi se dobio prašak, granula ili zrnce, koji dalje mogu biti inkapsulirani ili tabletirani sa ili bez dodavanja odgovarajućih sredstava za otvrdnjavanje ili sredstava za vezivanje. Ovaj pristup dopušta, takođe, kreiranje "fuzione mešavine", "čvrstog rastvora" ili "eutektičke mešavine". Ovi i drugi postupci za izradu oralnih formulacija mogu se naći, na primer, u: "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20th ed. Ed. A.R. Gennaro, 2000, Lippincott Williams & Wilkins.
Pogodne komponente (npr., nosači i/ili ekscipijensi), koje se koriste u formulisanju tečnih doznih oblika, uključuju, na primer, ne-vodene, farmaceutski-prihvatljive polarne rastvarače, kao što su: ulja, alkoholi, amidi, estri, etri, ketoni, ugljovodonici i njihove mešavine, kao i voda, slani rastvori (npr., U.S.P. i izotonični rastvori natrijum hlorida), rastvori dekstroze (npr., D5W), rastvori elektrolita, ili bilo koji druga vodena, farmaceutski prihvatljiva tečnost. U određenim poželjnim ostvarenjima, farmaceutska kompozicija je u formi vodenog rastvora, koji sadrži jedinjenje koje odgovara Formuli (I) (ili bilo koje od njegovih ostvarenja ili drugih ovde opisanih jedinjenja, kao što je bilo koje od jedinjenja i/ili formulacija, navedenih u Tabeli I u poglavlju Primera) i slani rastvor (npr., normalni slani rastvor, to jest, sterilni rastvor od 0.9% tež/v NaCl u vodi). U ovim i drugim ostvarenjima, na primer, slani rastvor je poželjno fiziološki puferisani slani rastvor (t.j.,, slani rastvor, koji je puferisan). Puferišuće sredstvo može pružiti pogodni puferski kapacitet oko pH 7-8.5, ili oko pH 7.8, ili u okviru raspona od pH 7.3-8. Puferišuće sredstvo je poželjno hemijski inertno i fiziološki i farmaceutski prihvatljivo. Primeri pufera uključuju: pufere na bazi fosfata, pufere na bazi karbonata, pufere na bazi trisa, pufere na bazi aminokiselina (npr., arginin, lizin i druge prirodne aminokiseline), i pufere na bazi citrata. Karbonatni puferi (kao što su natrijum ili kalcijum karbonatni ili bikarbonatni puferi) mogu biti posebno korisni u nekim ostvarenjima, zbog njihove lake dostupnosti, snažnog puferskog kapaciteta i kompatibilnosti. Jedno posebno poželjno puferišuće sredstvo je natrijum bikarbonat. U jednom poželjnom ostvarenju, na primer, farmaceutski prihvatljivi nosač sadrži puferisani slani rastvor, još požejnije, u ovom ostvarenju, puferisani slani rastvor je slani rastvor, puferisan bikarbonatom.
U jednom posebnom ostvarenju, formulacija jedinice doze za oralnu primenu, koja uključuje jedinjenje (npr., ona jedinjenja koja odgovaraju Formuli (I) (ili bilo koje od njihovih ostvarenja ili drugih ovde opisanih jedinjenja, kao što je bilo koje od jedinjenja i/ili formulacija, navedenih u Tabeli I u poglavlju Primera) dalje sadrži najmanje jedan od lipofilnog surfaktanta i ulja.
Određeni pogodni lipofilni surfaktanti i/ili ulja uključuju: mono-, di- i/ili trigliceride masnih kiselina, kao što su: Imwitor 988 (gliceril mono-/di-kaprilat), Imwitor 742 (gliceril mono-dikaprilat/kaprat), Imwitor 308 (gliceril monokaprilat), Imwitor 191 (gliceril mono-stearat), Softigen 701 (gliceril mono-/di-ricinoleat), Capmul MCM (gliceril kaprilat/kaprat), Capmul MCM(L) (tečni oblik Capmul MCM), Capmul GMO (gliceril mono-oleat), Capmul GDL (gliceril dilaurat), Maisine (gliceril mono-linoleat), Peceol (gliceril mono-oleat), Myverol 18-92 (destilovani monogliceridi iz suncokretovog ulja) i Myverol 18-06 (destilovani monogliceridi iz hidrogenizovanog sojinog ulja), Precirol ATO 5 (gliceril palmitostearat), Gelucire 39/01 (semi-sintetski gliceridi, t.j., C12-18 mono-, di- i tri-gliceridi) i Miglyol 812 N (mešavina triglicerida kaprilne/kaprinske kiseline); sirćetne, sukcinske, mlečne, limunskih i/ili vinskih estara mono- i/ili diglicerida masnih kiselina, na primer, Myvacet 9-45 (destilovani acetilisani monogliceridi), Miglyol 829 (kaprilni/kaprinski digliceril sukcinat), Myverol SMG (mono/di-sukcinilisani monogliceridi), Imwitor 370 (gliceril stearat citrat), Imwitor 375 (gliceril monostearat/citrat/laktat) i Crodatem T22 (diacetil tartarni estri monoglicerida); propilen glikol mono- i/ili di-estre masnih kiselina, na primer, Lauroglycol (propilen glikol monolaurat), Mirpyl (propilen glikol monomiristat), Captex 200 (propilen glikol dikaprilat/dikaprat), Miglyol 840 (propilen glikol dikaprilat/dikaprat) i Neobee M-20 (propilen glikol dikaprilat/dikaprat); poliglicerol estre masnih kiselina, kao što je: Plurol oleique (poligliceril oleat), Caprol ET (poligliceril mešanih masnih kiselina) i Drewpol 10.10.10 (poligliceril oleat); etoksilate ricinusovog ulja niskog etoksilatnog sadržaja (HLB<10), kao što je Etocas 5 (5 molova etilen oksida reagovalo je sa 1 molom ricinusovog ulja) i Sandoxylate 5 (5 molova etilen oksida reagovalo je sa 1 molom ricinusovog ulja; etoksilate kiselina i estra, koji se obrazuju reakcijom etilen oksida sa masnim kiselinama ili glicerol estrima masnih kiselina (HLB<10), kao što je: Crodet 04 (polioksietilen (4) laurinska kiselina), Cithrol 2MS (polioksietilen (2) stearinska kiselina), Marlosol 183 (polioksietilen (3) stearinska kiselina) i Marlowet G 12DO (gliceril 12 EO dioleat); sorbitan estre masnih kiselina, kao što je, na primer, Span 20 (sorbitan monolaurat), Crill 1 (sorbitan monolaurat) i Crill 4 (sorbitan mono-oleat); transesterifikacione proizvode od triglicerida prirodnih ili hidrogenizovanih biljnih ulja i polialkilen poliola (HLB<10), npr., Labrafil M1944CS (polioksietilovano ulje semenki kajsije), Labrafil M2125CS (polioksietilovano kukuruzno ulje) i Gelucire 37/06 (polioksietilovano hidrogenizovano kokosovo ulje); alkoholne etioksilate (HLB<10), npr., Volpo N3 (polioksietilovani (3) oleil etar), Brij 93 (polioksietilovani (2) oleil etar), Marlowet LA4 (polioksietilovani (4) lauril etar); i pluronike, na primer, polioksietilenpolioksipropilen kopolimeri i blok kopolimeri (HLB<10) npr., Synperonic PE L42 (HLB=8) i Synperonic PE L61 (HLB=3).
U drugom posebnom ostvarenju, formulacija jedinice doze za oralnu primenu, koja uključuje jedinjenje (npr., ona jedinjenja koja odgovaraju Formuli (I) (ili bilo koje od njihovih ostvarenja ili drugih ovde opisanih jedinjenja, kao što je bilo koje od jedinjenja i/ili formulacija, navedenih u Tabeli I u poglavlju Primera) dalje sadrži probavljivo ulje (t.j., ulje koje se može podvrgnuti de-esterifikaciji ili hidrolizi u prisustvu pankreasne lipaze in vivo pod normalnim fiziološkim uslovima). Probavljiva ulja mogu biti glicerol triestri masnih kiselina srednjeg lanca<(C>7-C13) ili dugog lanca (C14-C22) sa niskom molekulskom težinom (do C6) i mono-, di- ili polihidričnih alkohola. Pogodni primeri probavljivih ulja uključuju, na primer, biljna ulja (npr., sojino ulje, ulje semena šafranike, kukuruzno ulje, maslinovo ulje, ricinusovo ulje, pamučno ulje, kikirikijevo ulje, ulje semena suncokreta, kokosovo ulje, palmino ulje, ulje semena repice, ulje crne ribizle, ulje žutog noćurka, ulje semenki grožđa, ulje pšeničnih klica, susamovo ulje, ulje avokada, ulja badema, boražine, mente i semenki kajsije) i životinjska ulja (npr., ulje riblje jetre, ajklulino ulje i mink ulje). U određenim ostvarenjima, probavljivo ulje je biljno ulje, na primer, sojino ulje, ulje semena šafranike, kukuruzno ulje, maslinovo ulje, ricinusovo ulje, ulje semena pamuka, kikirikijevo ulje, ulje semena suncokreta, kokosovo ulje, palmino ulje, ulje semena repice, ulje žutog noćurka, ulje semenki grožđa, ulje pšeničnih klica, susamovo ulje, ulje avokada, ulje badema, ulje boražine, ulje mente, ulje semenki kajsije i njihove kombinacije.
Kada se koriste injekcione farmaceutske formulacije, one su, poželjno, sterilne. Injekcione formulacije se mogu sterilisati, na primer, posredstvom filtracije preko filtera koji zadržava bakterije, ili posredstvom uvođenja sredstava za sterilizaciju u formi sterilnih čvrstih kompozicija, koje se mogu rastvoriti ili dispergovati u sterilnoj vodi ili drugom sterilnom injekcionom medijumu, neposredno pre korišćenja. Kompozicije mogu biti obezbeđene, izrađene, skladištene ili transportovane u bilo kom kontejneru, pogodnom za održavanje sterilnosti. Kontejner može uključivati sredstva za razdeljivanje vodene kompozicije, kao što je, na primer, zatvarač koji se može probosti ili skinuti. Kompozicije se mogu podeliti, na primer, vađenjem špricom, ili ulivanjem kompozicije direktno u spravu (npr., špric, intravenska (IV) kesa ili mašina) za potrebe primene pacijentu. Ostala sredstva za obezbeđivanje, izradu, skladištenje, transport i deljenje farmaceutskih kompozicija dobro su poznata stručnjacima u ovoj oblasti.
Drugi farmaceutski prihvatljivi nosači i ekscipijensi za korišćenje u farmaceutskim kompozicijama i doznim oblicima, koji su ovde opisani, dobro su poznati licima uobičajene stručnosti u ovoj oblasti, a navedeni su u: The Chemotherapy Source Book (Williams & Wilkens Publishing), The Handbook of Pharmaceutical Excipients, (American Pharmaceutical Association, Washington, D.C., and The Pharmaceutical Society of Great Britain, London, England, 1968), Modern Pharmaceutics, (G. Banker et al., eds., 3d ed.) (Marcel Dekker, Inc., New York, New York, 1995), The Pharmacological Basis of Therapeutics, (Goodman & Gilman, McGraw Hill Publishing), Pharmaceutical Dosage Forms, (H. Lieberman et al., eds.) (Marcel Dekker, Inc., New York, New York, 1980), Remington’s Pharmaceutical Sciences (A. Gennaro, ed., 19th ed.) (Mack Publishing, Easton, PA, 1995), The United States Pharmacopeia 24, The National Formulary 19, (National Publishing, Philadelphia, PA, 2000), and A.J. Spiegel et al., Use of Nonaqueous Solvents in Parenteral Products, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 52, No. 10, pp.917-927 (1963).
U određenim ostvarenjima, farmaceutska kompozicija, koja se primenjuje ispitaniku u skladu sa ovde opisanim postupcima, suštinski se sastoji od jedinjenja koje odgovara Formuli (I) (ili bilo kojeg od njegovih ostvarenja ili drugih ovde opisanih jedinjenja, kao što je bilo koje od jedinjenja, navedenih u Tabeli I u poglavlju Primera) i farmaceutski prihvatljivog nosača. U drugim ostvarenjima, farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje, farmaceutski prihvatljiv nosač i jedan ili više dodatnih farmaceutski aktivnih sredstava ili jedinjenja. U ovim ostvarenjima, farmaceutske kompozicije, koje su ovde opisane, su proizvodi koji proističu iz mešanja ili kombinovanja više od jednog aktivnog sastojka i uključuju i fiksne i ne-fiksne kombinacije aktivnih sastojaka. Fiksne kombinacije su one kombinacije u kojima se aktivni sastojci, npr., jedinjenje i drugo farmaceutski aktivno sredstvo ili jedinjenje, koji su ovde opisani, primenjuju pacijentu simultano u formi jednog entiteta ili dozaže. Ne-fiksne kombinacije su one kombinacije u kojima se aktivni sastojci, npr., jedinjenje i drugo farmaceutski aktivno sredstvo ili jedinjenje, koji su ovde opisani, primenjuju pacijentu kao zasebni entiteti, i to udruženo, istovremeno ili uzastopno bez specifičnih interventnih vremenskih ograničenja, pri čemu takva primena obezbeđuje efektivne nivoe dva jedinjenja u organizmu pacijenta. Ovo poslednje se, takođe, odnosi na koktel terapiju, npr., primena tri ili više aktivnih sastojaka.
Zamišljeno je da ko-formulacije jedinjenja (npr., ona jedinjenja koja odgovaraju Formuli (I) (ili bilo koje od njihovih ostvarenja ili drugih ovde opisanih jedinjenja, kao što je bilo koje od jedinjenja, navedenih u Tabeli I u poglavlju Primera) i jednog ili više dodatnih farmaceutski aktivnih sredstava ili jedinjenja, mogu koristiti uobičajene tehnike formulisanja za ova jedinjenja, pojedinačno, ili alternativne puteve formulisanja, podređene kompatibilnosti i efikasnosti raznih komponenti, u kombinaciji.
U jednom ostvarenju, jedinjenje i/ili formulacija ovog pronalaska (uključujući bilo koje od ovde opisanih jedinjenja, kao što su bilo koje od jedinjenja i/ili formulacija kao što su navedene u Tabeli I iz poglavlja Primera) formulisani su za oralnu primenu, a formulacija sadrži sloj za oslobađanje u crevima ili kompoziciju. Na primer, forma oralne dozaže može biti tableta sa enteričkom oblogom, multi-čestična ili višeslojna tableta ili kapsula, forma sa želatinom, mekanim želatinom ili njegovim ekvivalentom; forma sa vinilom ili polivinil acetat ftalatom ili njihovim ekvivalentom; ACRYL-EZE™, SURETERIC™ NUTRATERICII®., PHTHALAVIN® (Colorcon, Inc. Harleysville, Pa.); forma sa hidroksipropilmetilcelulozom (HPMC), HPMC visokog stepena viskoznosti ili HPMC ultra-visokog stepena viskoznosti; forma sa polivinilpirolidonom (PVP) ili PVP-K90; forma sa celulozom, mikrokristalnom celulozom (MCC), metilcelulozom, hidroksi metilcelulozom, hidroksi propil metilcelulozom (HPMC) ili etil celulozom; forma sa kopolimerom etil akrilata, poli(met)akrilatom, npr., kopolimer B metakrilne kiseline, metil metakrilata i/ili estra metakrilne kiseline sa kvaternarnim amonijum grupama; EUDRAGIT® RL PO™; EUDRAGIT® RL 100™ (Evonik Industries AG, Essen, Nemačka).
U jednom alternativnom ostvarenju, jedinjenje i/ili formulacija ovog pronalaska (uključujući bilo koje od ovde opisanih jedinjenja, kao što je bilo koje od jedinjenja i/ili formulacija, navedenih u Tabeli I u poglavlju Primera) formulisani su za oralnu primenu, a formulacija sadrži omotač ili na drugačiji način sadrži: celuloza acetat ftalat, hidroksipropil metilceluloza ftalat, polivinil acetat ftalat, hidroksipropil metilceluloza acetat sukcinat, celuloza acetat trimelitat, hidroksipropil metilceluloza sukcinat, celuloza acetat sukcinat, celuloza acetat heksahidroftalat, celuloza propionat ftalat, celuloza acetat maleat, celuloza acetat butirat, celuloza acetat propionat, kopolimer metilmetakrilne kiseline i metil metakrilata, kopolimer metil akrilata, metilmetakrilata i metakrilne kiseline, kopolimer metilvinil etra i maleinskog anhidrida, kopolimer etil metilakrilatmetilmetakrilat-clorotrimetilamonijum etil akrilat, prirodne smole, zein, šelak, kopal koloforijum ili akrilni kopolimer, ili bilo koju njihovu kombinaciju ili mešavinu.
U alternativnim ostvarenjima, jedinjenje i/ili formulacija ovog pronalaska (uključujući bilo koje od ovde opisanih jedinjenja, kao što je bilo koje od jedinjenja i/ili formulacija, navedenih u Tabeli I u poglavlju Primera) formulisani su za oralnu primenu i sadrže omotač za produženo oslobađanje, a, opciono, omotač za produženo oslobađanje sadrži vosak pomešan sa gliceril monostearatom, stearinsku kiselinu, palmitinsku kiselinu, gliceril monopalmitat, cetil alkohol, šelak, zein, etilcelulozu, akrilnu smolu, celuloza acetat ili silikonski elastomer ili bilo koju njihovu kombinaciju ili mešavinu.
POSTUPCI I INDIKACIJE
Kao što je prethodno navedeno, u trećem aspektu, jedinjenja, opisana u vezi sa Formulom (I) (ili bilo koje od njihovih ostvarenja ili drugih ovde opisanih jedinjenja, kao što je bilo koje od jedinjenja i/ili formulacija, navedenih u Tabeli I u poglavlju Primera) mogu biti korišćena za lečenje tkivnih oštećenja i/ili niza bolesti i stanja. Lečenje bolesti i stanja (uključujući oštećenje tkiva), kao što je ovde opisano, uopšteno može uključiti ne samo inhibiranje bolesti kod pacijenta kod kojeg se navodi iskustvo ili ispoljavanje patologije ili simptomatologije bolesti ili stanja (t.j., zaustavljanje daljeg razvoja patologije i/ili simptomatologije), već, isto tako, ublažavanje bolesti illi stanja kod pacijenta kod kojeg se navodi iskustvo ili ispoljavanje patologije ili simptomatologije bolesti ili stanja (t.j., preusmeravanje patologije i/ili simptomatologije). Lečenje humanog pacijenta od bolesti ili stanja, kao što su ovde opisani, npr., oštećenja tkiva, koje se razvija nakon primene zračne terapije ili hemoterapije, ili izlaganja radijaciji, takođe doprinosi inhibiciji ili profilaksi takvog oštećenja kod pacijenta kod koga i ne mora neophodno biti navoda o iskustvu ili ispoljavanju patologije ili simptomatologije bolesti ili stanja.
Postupci ovog pronalaska mogu, pogodno, biti korišćeni za lečenje (npr., inhibiranje, ublažavanje ili umanjivanje) brojnih bolesti ili stanja kod raznih ispitanika (t.j., pacijenata). Ispitanik može biti, na primer, sisar, kao što su: govedo, ptica, pas, kopitar, mačka, ovca, svinja ili primat (uključujući ljude i primate koji nisu ljudi). Ispitanik može, takođe, uključiti sisare od značaja, zbog izloženosti ugroženosti ili zbog ekonomske važnosti, kao što su životinje koje se uzgajaju na farmama, da bi služile ljudima za konzumiranje kao hrana, ili životinje od društvenog značaja za ljude, kao što su životinje koje se drže kao kućni ljubimci ili u zoološkim vrtovima. Primeri takvih životinja uključuju, ali bez ograničavanja na njih, mačke, pse, svinje, preživare ili kopitare, kao što su: stoka, volovi, ovce, žirafe, jeleni, koze, bizoni, kamile ili konji. U jednom ostvarenju, ispitanik je: govedo, ptica, pas, kopitar, mačka, ovca, svinja ili primat koji nije čovek. U jednom poželjnom ostvarenju, ispitanik je humani pacijent.
LEČENJE TKIVNOG OŠTEĆENJA
U skladu sa jednim ostvarenjem trećeg aspekta ovog pronalaska, ovde su opisani postupci za lečenje oštećenja tkiva, koje je posledica tretmana raka (npr., zračna terapija ili hemoterapija), koji se primenjuje pacijentu kome je to potrebno. U skladu sa drugim ostvarenjem, ovde su opisani postupci za lečenje humanog pacijenta, koji pati od tkivnog oštećenja, koje je posledica izloženosti radijaciji. Sledstveno tome, primera radi, u raznim ostvarenjima, izloženost radijaciji u raznim ostvarenjima može biti akcidentalna izloženost radijaciji, nenamerna izloženost radijaciji ili namerna izloženost radijaciji. Kao što je prethodno navedeno, lečenje oštećenja tkiva, kako je ovde opisano, može uključiti i inhibiciju (t.j., profilaksu) i ublažavanje bilo kog tkivnog oštećenja, koje može proisteći iz slučaja ili dejstva. Uopšteno, postupci uključuju primenu ispitaniku terapeutski efektivne količine ovde opisanog jedinjenja (npr., onih jedinjenja koja odgovaraju Formuli (I) ili bilo kojeg od njihovih ostvarenja ili drugih ovde opisanih jedinjenja, kao što je bilo koje od jedinjenja i/ili formulacija, navedenih u Tabeli I u poglavlju Primera).
Lečenje oštećenja tkiva, proisteklog iz tretmana raka ili druge izloženosti radijaciji, u skladu sa ovde opisanim postupcima, uključuje primenu terapeutski efektivne količine jedinjenja, koje je ovde opisano (npr., onih jedinjenja koja odgovaraju Formuli (I) ili bilo kojeg od njihovih ostvarenja ili drugih ovde opisanih jedinjenja, kao što je bilo koje od jedinjenja i/ili formulacija, navedenih u Tabeli I u poglavlju Primera). Uopšteno, može se koristiti raspon terapeutski efektivnih količina u zavisnosti, primera radi, od odabranog jedinjenja i njegove bezbednosti i efikasnosti, od tipa, lokacije i ozbiljnosti oštećenja tkiva, između ostalih faktora.
Uopšteno, vremenski aspekti primene jedinjenja (npr., onih jedinjenja koja odgovaraju Formuli (I) (ili bilo kojeg od njihovih ostvarenja ili drugih ovde opisanih jedinjenja, kao što je bilo koje od jedinjenja i/ili formulacija, navedenih u Tabeli I u poglavlju Primera) mogu zavisiti, primera radi, od određenog jedinjenja, od odabrane zračne terapije ili hemoterapije, ili od tipa, prirode i/ili trajanja izloženosti zračenju. Ostala razmatranja mogu uzeti u obzir bolest ili poremećaj koji se podvrgavaju lečenju i ozbiljnost bolesti ili poremećaja; aktivnost specifičnog jedinjenja, koje je korišćeno; specifičnu korišćenu kompoziciju; starost, telesnu težinu, opšte zdravstveno stanje, pol i ishranu ispitanika; vreme primene, put primene, i brzinu ekskrecije specifičnog jedinjenja koje je korišćeno; trajanje lečenja; lekove, koji su korišćeni u kombinaciji ili istovremeno sa specifičnim korišćenim jedinjenjem, i slične faktore. Na primer, jedinjenje se može primenjivati u raznim ostvarenjima, pre, tokom i/ili nakon primene terapije za rak (npr., zračna terapija ili hemoterapija). Kao drugi primer, jedinjenje se može primeniti u raznim ostvarenjima, pre, tokom i/ili nakon izloženosti zračenju.
Ukoliko je to poželjno, efektivna doza se može podeliti na više doza za potrebe primene; sledstveno tome, kompozicije jedne doze mogu sadržavati takve količine ili u njima sadržane delove te količine da bi se izradila doza.
U jednom ostvarenju, primera radi, jedinjenje (npr., ona jedinjenja koja odgovaraju Formuli (I) (ili bilo koje od njihovih ostvarenja ili drugih ovde opisanih jedinjenja, kao što je bilo koje od jedinjenja i/ili formulacija, navedenih u Tabeli I u poglavlju Primera) se primenjuje pacijentu pre ili istovremeno sa terapijom za rak. U drugom ostvarenju, primera radi, jedinjenje (npr., ona jedinjenja koja odgovaraju Formuli (I) (ili bilo koje od njihovih ostvarenja ili drugih ovde opisanih jedinjenja, kao što je bilo koje od jedinjenja i/ili formulacija, navedenih u Tabeli I u poglavlju Primera) se primenjuje pacijentu pre, ali ne nakon, terapije za rak. U jednom drugom ostvarenju, jedinjenje se primenjuje pacijentu, najmanje 15 minuta, 30 minuta, 45 minuta, 60 minuta, 90 minuta, 180 minuta, 0.5 dana, 1 dan, 3 dana, 5 dana, nedelju dana, dve nedelje, tri nedelje, četiri nedelje, pet nedelja, šest nedelja, sedam nedelja, osam nedelja, devet nedelja, deset nedelja, jedanaest nedelja, dvanaest nedelja ili duže, pre podvrgavanja terapiji za raka. U nekim drugim ostvarenjima, primera radi, jedinjenje (npr., ona jedinjenja koja odgovaraju Formuli (I) (ili bilo koje od njihovih ostvarenja ili drugih ovde opisanih jedinjenja, kao što je bilo koje od jedinjenja i/ili formulacija, navedenih u Tabeli I u poglavlju Primera) se primenjuje pacijentu nakon podvrgavanja terapiji za rak; sledstveno tome, na primer, jedinjenje se može primenjivati do 15 minuta, 30 minuta, 45 minuta, 60 minuta, 90 minuta ili 180 minuta, 0.5 dana, 1 dan, 3 dana, 5 dana, nedelju dana, dve nedelje, tri nedelje, četiri nedelje, pet nedelja, šest nedelja, sedam nedelja, osam nedelja, devet nedelja, deset nedelja, jedanaest nedelja, dvanaest nedelja ili duže nakon podvrgavanja terapiji za rak.
U drugom ostvarenju, na primer, jedinjenje (npr., ona jedinjenja koja odgovaraju Formuli (I) (ili bilo koje od njihovih ostvarenja ili drugih ovde opisanih jedinjenja, kao što je bilo koje od jedinjenja i/ili formulacija, navedenih u Tabeli I u poglavlju Primera) se primenjuje pacijentu pre ili istovremeno sa izlaganjem zračenju. U drugom ostvarenju, primera radi, jedinjenje (npr., ona jedinjenja koja odgovaraju Formuli (I) (ili bilo koje od njihovih ostvarenja ili drugih ovde opisanih jedinjenja, kao što je bilo koje od jedinjenja i/ili formulacija, navedenih u Tabeli I u poglavlju Primera) se primenjuje pacijentu pre, ali ne nakon, izlaganja zračenju. U jednom drugom ostvarenju, jedinjenje (npr., ona jedinjenja koja odgovaraju Formuli (I) (ili bilo koje od njihovih ostvarenja ili drugih ovde opisanih jedinjenja, kao što je bilo koje od jedinjenja i/ili formulacija, navedenih u Tabeli I u poglavlju Primera) se primenjuje pacijentu najmanje 15 minuta, 30 minuta, 45 minuta, 60 minuta, 90 minuta, 180 minuta, 0.5 dana, 1 dan, 3 dana, 5 dana, nedelju dana, dve nedelje, tri nedelje, četiri nedelje, pet nedelja, šest nedelja, sedam nedelja, osam nedelja, devet nedelja, deset nedelja, jedanaest nedelja, dvanaest nedelja ili duže, pre izlaganja zračenju. U nekim drugim ostvarenjima, na primer, jedinjenje (npr., ona jedinjenja koja odgovaraju Formuli (I) (ili bilo koje od njihovih ostvarenja ili drugih ovde opisanih jedinjenja, kao što je bilo koje od jedinjenja i/ili formulacija, navedenih u Tabeli I u poglavlju Primera) se primenjuje pacijentu nakon izlaganja zračenju; sledstveno tome, na primer, jedinjenje se može primenjivati do 15 minuta, 30 minuta, 45 minuta, 60 minuta, 90 minuta ili 180 minuta, 0.5 dana, 1 dan, 3 dana, 5 dana, nedelju dana, dve nedelje, tri nedelje, četiri nedelje, pet nedelja, šest nedelja, sedam nedelja, osam nedelja, devet nedelja, deset nedelja, jedanaest nedelja, dvanaest nedelja, ili duže, nakon izlaganja zračenju.
U jednom ostvarenju, na primer, tretman za rak uključuje primenu zračne terapije, na primer, ciljano izlaganje zračenju. U skladu sa ovim ostvarenjem, postupak obezbeđuje bezbedan i efikasan postupak lečenja radijacionog oštećenja, i inhibiranje ili ublažavanje malignih bolesti povezanih sa zračenjem ili oštećenja tkiva povezanog sa zračenjem, kod pacijenta kome je to potrebno, posredstvom primene pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja koje je ovde opisano (npr., ona jedinjenja koja odgovaraju Formuli (I) (ili bilo koje od njihovih ostvarenja ili drugih ovde opisanih jedinjenja, kao što je bilo koje od jedinjenja i/ili formulacija, navedenih u Tabeli I u poglavlju Primera).
U drugom ostvarenju, izlaganje zračenju je akcidentalno ili nenamerno izlaganje. Na primer, izloženost zračenju može biti posledica širokog varijeteta komercijalnih i ne-komercijalnih aktivnosti, koje uključuju, ali ne ograničavajući se na njih, aktivnosti u industrijama, kao što su komunalna privreda i proizvodnja energije, ulje/gas petrohemijska industrija, hemijska industrija/proizvodnja plastike, kontrola automatske ventilacije (kuvanje, dimljenje, itd..), proizvodni pogoni teške industrije, toksikologija okoliša i aktivnosti sanacije, biomedicina, kozmetička industrija/proizvodnja parfema, farmaceutska industrija, transport, službe hitnog reagovanja i provođenja zakona, vojne ili terorističke aktivnosti, i aktivnosti detekcije (npr., opasna curenja ili rasipanja). U jednom ostvarenju, na primer, izloženost zračenju može biti posledica iskopavanja i/ili odstranjivanja radioaktivnog materijala iz vazduha, podzemnih voda, površinskih voda, taloga i/ili zemlje.
U raznim ostvarenjima, izvor zračenja može biti elektromagnetni izvor, koji uključuje vidljivo ili ultravioletno svetlo, ili nuklearni izvor, koji uključuje alfa, beta, gama ili kosmičko zračenje. Vrste oštećenja mogu uključiti, ali bez ograničavanja na njih, razne oblike dermatoloških ili mukoznih oštećenja, kao što je: oralni mukozitis, ezofagitis, i slična oštećenja, kao i gubitak unutrašnjih ćelija, fibroza, formiranje cisti, neuropatije i razne vrste benignih i malignih tumora.
Lečenje bolesti i stanja
U skladu sa drugim ostvarenjem trećeg aspekta ovog pronalaska, ovde su opisani postupci za lečenje brojnih bolesti i stanja, moduliranih posredstvom superoksida kod ispitanika kome je to potrebno. Kao što je prethodno navedeno, lečenje bolesti i stanja, kao što su ovde opisani, može uključiti i inhibiciju (t.j., profilaksu) i ublažavanje takve bolesti ili stanja. Uopšteno, postupci uključuju primenu ispitaniku terapeutski efektivne količine jedinjenja koje je ovde opisano (npr., ona jedinjenja koja odgovaraju Formuli (I) (ili bilo koje od njihovih ostvarenja ili drugih ovde opisanih jedinjenja, kao što je bilo koje od jedinjenja i/ili formulacija, navedenih u Tabeli I u poglavlju Primera).
Uopšteno, vremenski aspekti primene jedinjenja mogu zavisiti, primera radi, od određenog jedinjenja, ili bolesti ili stanja koje se podvrgavaju lečenju. Ostala razmatranja mogu uzeti u obzir ozbiljnost bolesti ili poremećaja; aktivnost korišćenog specifičnog jedinjenja; specifičnu korišćenu kompoziciju; starost, telesnu težinu, opšte zdravstveno stanje, pol i ishranu ispitanika; vreme primene, put primene i brzinu ekskrecije specifičnog jedinjenja koje je korišćeno; trajanje lečenja; lekove, koji su korišćeni u kombinaciji ili istovremeno sa specifičnim korišćenim jedinjenjem, i slične faktore.
Ukoliko je to poželjno, efektivna doza se može podeliti na više doza za potrebe primene; sledstveno tome, kompozicije jedne doze mogu sadržavati takve količine ili u njima sadržane delove te količine, da bi se izradila doza.
NAČINI PRIMENE
Uopšteno, ovde opisana jedinjenja (ili farmaceutske kompozicije, uključujući jedinjenja) (npr., ona koja odgovaraju Formuli (I) (ili ma koje njihovo ostvarenje ili druga ovde opisana jedinjenja, kao što je ma koje od jedinjenja i/ili formulacija izloženih u Tabeli I dela Primeri)) koja mogu da se primene subjektima (npr., ljudima i drugim sisarima), prilagođena su oralnom primenjivanju; iznenađujuće, jedinjenja ovog izlaganja imaju značajno veću bioraspoloživost kada se primene oralno u odnosu na druge analoge, na primer njihove bis-hloro analoge. Korisno, zbog toga, jedinjenja ovog izlaganja obezbeđuju širi opseg načina primenjivanja, uključujući, ali bez ograničavanja na ova, oralno, parenteralno (npr., intravensko, intraarterijalno, subkutano, intramuskularno, intraorbitalno, intrakapsularno, intraspinalno, intraperitonealno, ili intrasternalno), površinsko (nazalno, transdermalno, bukalno, oftalmičko), intravezikularno, intratekalno, enteralno, plućno, intralimfatično, intrakavitalno, vaginalno, rektalno, transuretralno, intradermalno, intraokularno, auralno, intramamarno, ortopovršinsko, intratrahealno, intralezionalno, perkutano, endoskopsko, transmukozalno, sublingvalno i intestinalno primenjivanje. U jednom ostvarenju, jedinjenja se unose u pacijenta putem oralnog primenjivanja. U drugom ostvarenju, jedinjenja se unose u pacijenta putem injekcije, uključujući intravensku, subkutanu, intramuskularnu, intraperitonealnu, intra-arterialnu i intradermalnu injekciju. Dodatno ili alternativno, ovde opisana jedinjenja (ili farmaceutske kompozicije koje uključuju jedinjenja) mogu da se primenjuju subjektima površinski (kao putem flastera (npr., transdermalni flasteri), praškovima, losionima, mastima ili kapima primenjenim na kožu), bukalno, ili putem inhaliranja, u vidu oralnog ili nazalnog spreja. Ovde opisana jedinjenja (ili farmaceutske kompozicije koje uključuju jedinjenja) mogu, isto tako, da se primenjuju ljudima i drugim sisarima intrarektalno ili intravaginalno. U jednom ostvarenju, jedinjenje (ili farmaceutska kompozicija ili jedinična dozna formulacija koje uključuju jedinjenje) se primenjuje subjektu oralno. U drugom ostvarenju, jedinjenje (ili farmaceutska kompozicija ili jedinična dozna formulacija koje uključuju jedinjenje) se primenjuje subjektu parenteralno. Shvata se generalno da se parentalno primenjivanje odnosi na načine primene, koji obuhvataju intravensko, intramuskularno, intraperitonealno, subkutano i intraartikularno.
U nekim ostvarenjima, oralno primenjivanje je poželjan postupak primenjivanja ovih jedinjenja (npr., onih koji odgovaraju Formuli (I) (ili ma kog od njihovih ostvarenja ili drugih ovde opisanih jedinjenja, kao što je ma koje od jedinjenja i/ili formulacija izloženih u Tabeli I dela Primeri)).
DODATNA FARMACEUTSKI AKTIVNA SREDSTVA
Kao što je prethodno napomenuto, gore-opisani postupci i farmaceutske kompozicije koje uključuju jedinjenje, mogu dodatno obuhvatiti primenu jednog ili više farmaceutski aktivnog sredstva ili sastojaka. Dok se ovde opisana jedinjenja mogu primenjivati u vidu pojedinačnog aktivnog farmaceutskog agensa, mogu se, isto tako, upotrebiti u vidu kombinacije sa jednim ili više jedinjenja pronalaska ili drugim agensima. Kada se primenjuju u vidu kombinacije, terapeutska sredstva mogu da se formulišu u vidu zasebnih kompozicija koje se primenjuju istovremeno ili uzastopno u različito vreme (npr., jedan ili nekoliko sati ili dana kasnije), ili se terapeutska sredstva mogu dati u vidu jedinstvene kompozicije. Tako, izlaganje treba da obuhvati primenjivanje svakog agensa u maniru redosleda, režimom koji će obezbediti korisne efekte lekovite kombinacije i, takođe treba da obuhvati ko-primenjivanje ovih agenasa suštinski istovremeno, recimo u vidu jedinstvene kapsule u kojoj postoji fiksni odnos ovih aktivnih sredstava ili u vidu više, zasebnih kapsula za svako sredstvo ponaosob.
Pakovanja/Proizvodni artikli
Za korišćenje u ovde opisanim terapeutskim primenama, takođe su opisana pakovanja i proizvodni artikli. Takva pakovanja mogu da obuhvate nosač, ambalažu, ili kontejner koji je podeljen da primi jedan ili više kontejnera, kao što su fiole, epruvetice i slično, od kojih svaki kontejner(i) sadrži jedan od zasebnih elemenata koji će biti korišćeni u ovde opisanom postupku (kao što su, na primer, jedinjenja koja odgovaraju Formuli (I) (ili ma koje od njihovih ovde opisanih ostvarenja), farmaceutski prihvatljiv nosač, ili dodatno farmaceutski aktivno sredstvo ili jedinjenje, bilo samo ili u kombinaciji). Pogodni kontejneri obuhvataju, na primer, bočice, fiole, špriceve, i test epruvetice. Kontejneri mogu biti proizvedeni od različitih materijala, kao što su staklo ili plastika.
Kompozicije koje sadrže jedno ili više ovde obezbeđenih jedinjenja (na primer, jedinjenja koja odgovaraju Formuli (I) (ili njihovih ostvarenja ili drugih ovde opisanih jedinjenja, kao što je ma koje od jedinjenja i/ili formulacija izloženih u Tabeli I u delu Primeri) formulisanih u kompatibilni farmaceutski nosač, mogu se isto tako pripremiti, stavljanjem u odgovarajući kontejner i, obeležavanjem za tretman indikovanog stanja.
Prema jednom ostvarenju, proizvodni artikal obuhvata ambalažni materijal i, unutar navedenog ambalažnog materijala, sadržanu oralnu formulaciju za lečenje bolesti ili stanja ili za zaštitu tkiva od oštećenja nastalog od izlaganja tretmanima za kancer kod pacijenata kojima su takvi tretmani neophodni, koja obuhvata jedinjenja koja odgovaraju Formuli (I) (ili njihova ostvarenja ili druga ovde opisana jedinjenja, kao što je ma koje od jedinjenja i/ili formulacija izloženih u Tabeli I u delu Primeri). Prema ovom ostvarenju, parenteralna formulacija sadrži jediničnu doznu formulaciju, kako je ovde opisana, kao i ambalažni materijal koji sadrži signaturu ili insert sa instrukcijama za oralno primenjivanje doze pacijentu. Na primer, oralna formulacija može biti u vidu tablete, pilule, kapsule, ili gela ili suspenzije i, nalaziti se u pogodnoj fioli ili kontejneru.
Prema drugom ostvarenju, proizvodni artikal obuhvata ambalažni materijal i, unutar navedenog ambalažnog materijala, sadržanu parenteralnu formulaciju za lečenje bolesti ili stanja ili za zaštitu tkiva od oštećenja nastalog od izlaganja tretmanima za kancer kod pacijenata kojima su takvi tretmani neophodni, koja obuhvata jedinjenja koja odgovaraju Formuli (I) (ili njihova ostvarenja ili druga ovde opisana jedinjenja, kao što je ma koje od jedinjenja i/ili formulacija izloženih u Tabeli I u delu Primeri). Prema ovom ostvarenju, parenteralna formulacija sadrži jediničnu doznu formulaciju, kako je ovde opisana, kao i ambalažni materijal koji sadrži signaturu ili insert sa instrukcijama za parenteralno administering primenjivanje doze pacijentu. Na primer, parenteralna formulacija može biti u vidu rastvora i, nalaziti se u pogodnoj fioli ili kontejneru.
Detaljnim opisom ostvarenja, biće jasno da su moguće modifikacije i varijacije a da se ne naruši okvir pronalaska. Pronalazak je definisan kroz patentne zahteve. Sem toga, treba shvatiti da su svi primeri u ovom izlaganju dati kao ne-ograničavajući primeri.
PRIMERI:
(Samo je jedinjenje "GC4711" (primer 9) primer, koji je u skladu sa patentnim zahtevima; ostali primeri su kao referentni primeri).
Sledeći primeri, koji nisu ograničavajući, obezbeđeni su sa ciljem da dalje ilustruju pronalazak. Stručna lica u ovoj oblasti bi trebalo da shvate da su pronalazači našli da tehnike izložene u primerima koje prate odgovarajuće pristupe dobro funkcionišu u praktikovanju pronalaska i, tako ih treba uzeti da čine primere modaliteta za praktikovanje. Ipak, stručna lica u ovoj oblasti bi trebalo da, u svetlu ovog izlaganja, shvate da je moguće napraviti mnoge izmene u specifičnim izloženim ostvarenjima.
PRIMER 1
Uvod
Jedinjenja su ispitana na bioraspoloživost putem direktnog injektovanja formulisanih prolekova u duodenum (intraduodenalno ili id primenjivanje) minisvinja koje su uzete kao test subjekti, a na ovaj način se zaobilazi kisela sredina želudca i tako eliminišu mogući zbunjujući rezultati oralne bioraspoloživosti, koji bi mogli nastati od izmene ispitivanog člana leka u kiseloj sredini želudca.
Izabrana je Gottingen minisvinja za test model vrstu za ispitivanje oralne bioraspoloživosti jer 1) dobro je poznato da mini svinje (i generalno svinje) imitiraju fiziologiju i farmakologiju ljudskog creva, posebno kada je u pitanju resorpcija lekova<1>i 2) prethodne studijena Gottingen minisvinjama sa GC4403 (enantiomer GC4419) su pokazale oralnu bioraspoloživost koja je bila konzistentna sa kliničkim iskustvom iz studija na ljudima.
Ispitivanja su izvedena u Xenometrics LLC (Stillwell, KS) i, određena je id bioraspoloživost korišćenjem derivata sa različitim aksijalnim ligandima kompleksa GC4419, GC4444, GC4403 i GC4401. Usvakom slučaju su matična jedinjenja (GC4419, GC4403, GC4444, i GC4401) sa svojim hloro aksijalnim ligandima primenjivana intravenskim (iv) putem kao referenca za izračunavanje 100% bioraspoloživosti, kako je mereno pomoću AU0->24 h(površina ispod krive od 0 do 24 h (ng-hr/mL)). Izračunavanje % oralne bioraspoloživosti formulacije jedinjenja primenjenog id zahteva izračunavanje AUC0->24 hza ovaj način primene i poređenje sa onim kod iv načina primene. Sledeća formula se može onda primeniti za računanje % oralne bioraspoloživosti preko intestinalne apsorpcije ispitivanog člana lekovitog kompleksa:
% oralne bioraspoloživosti = AUC0->24 h(id) x (1/doza (mg/kg)) : AUC0->24 h(iv)* *Pri čemu je iv doza 1 mg ispitivanog člana leka po kilogramu telesne težine minisvinje, a doza primenjena id je 10 mg ispitivanog člana leka po kilogramu telesne težine minisvinje.
Sva Xenometrics postrojenja su u potpunosti akreditovana od strane Udruženja za procenu i akreditaciju laboratorijskih životinja (engl., Association for Assessment & Accreditation of Laboratory Animals, AAALAC). Sva oprema i briga o životinjama je izvedena tačno prema utvrđenim vodičima i podsticana od Xenometrics-ovih odbora za brigu i upotrebu životinja (engl., Xenometric’s Institutional Animal Care & Use Committees).
Postupci
Male Gottingen mini svinje (stare 4-5 meseci, 9-12 kg težine) su nabavljene od Marshall BioResources i čuvane u Xenometrics-u. Posle najmanje 14 dana aklimatizacije, svakoj životinji se implantira intraduodenalna (id) kanila putem abdominalnog hirurškog zahvata, uz primenu adekvatne anestezije. Distalni kraj se eksteriorizuje sa pristupnim čvorištem za višekratno korišćenje (vidi hirurške detalje u nastavku). Tokom perioda oporavka od najmanje 2 nedelje, minisvinjama se dnevno bavi radi aklimatizacije za procedure ispsitivanja, tj., id doziranje i sakupljanja krvi. Za svaki eksperiment, svaka minisvinja prima ispitivani član leka rastvoren ili suspendovan u vehikulumu podloge. Mini svinje ne zahtevaju uzdržavanje radi doziranja. Svi eksperimenti doziranja su izvedeni na životinjama u gladovanju. Minisvinjama se hrana uklanjala 16 sati pre doziranja. Pristup vodi, mini svinje su imale ad libitum. Dozirane mini svinje su imale pristup hrani nakon 6 sati posle doziranja. Ispitivani član leka je primenjivan u dozi od 10 mg/kg matičnog leka u 0.1 mL/kg vehikuluma (npr., 1.5 mL za minisvinju od 15 kg) u vidu bolus injekcije (∼1 minut) putem id canile. Stvarna količina ukupnog ispitivanog člana leka koja je primenjena je zavisila od težine formule proleka. Jednaka zapremina vehikuluma podloge je korišćena za ispiranje kanile po primeni ispitivanog člana. Otprilike 6 sati kasnije, za ispiranje kanile je korišćeno kukuruzno ulje. Posle otprilike 24 časa post-doze, kateter je ispiran sa sterilnim fiziološkim rastvorom i zatvaran. Sakupljani su 2 mL-ski uzorci krvi u sledećim vremenskim tačkama 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 24 i 48 sati post-injekciono, putem punkcije kranialne vene cava-e (4 mL natrijum heparin vacutainer, 20g 1.5" igla) pošto je površina kože prebrisana etanolom. Minisvinja se postavi u omču, u ležeći položaj bez anestezije za sakupljanje uzoraka krvi. Mini svinje nikada nisu korišćene više od jednom u 7 dana za ispitivanja. Uzorci krvi su čuvani na ledu do postupka izdvajanja plazme. Uzorci krvi su centrifugirani na 1200 x g na 4°C tokom deset minuta i, uzorci plazme su prenošeni u epruvete ploča sa 96 pozicija, zatvarani i čuvani na -20°C do transporta na suvom ledu do analitičke laboratorije u kojoj su izvršena merenja koncentracije leka u plazmi. Koncentracija matičnog mangan pentaaza makrocikličnog prstenastog kompleksa (nezavisno od sastava aksijalnih liganada) u plazmi je merena korišćenjem validiranog HPLC/MS/MS postupka, koji ima linearnost između 50 ng/mL i 20,000 ng/mL.
Xenometrics hirurška procedura za portalne duodenalne katetere kod svinja: hirurška priprema sistema za ispitivanje
Priprema životinja
Svinje gladuju preko noći, pre hirurške intervencije i prethodno se tretiraju i induciraju prema pratećem rasporedu medikacija i tabeli doziranja. Unese se endotrahealni tubus i opšta anestezija održava sa izofluranom oslobođenom u kiseoniku putem preciznog isparivača i ponovnim udisanjem anestetičke struje. LRS (laktat-Ringer rastvor) pri otprilike 100 mL na sat se daje putem perifernog katetera tokom hirurške intervencije. Hirurška intervencija se izvodi u predviđenim hirurškim odelima i sprovode se aseptičke tehnike celim tokom hirurških procedura.
Postavljanje pristupnog otvora (VAP)
Površina desnog dorzalnog toraksa se obrije i tretira sa hlorheksidinskim pilingom i rastvorom.
Izvede se laparotomija središnjom linijom uz izolovanje duodenuma i unošenje kanile prema opisu koji je naveden u nastavku i eksteriorizuje se položaj duž dorzalnog toraksa. Eksteriorizovana kanila se onda poveže sa individualnim pristupnim otvorom (VAP) i implantira se subkutano korišćenjem odgovarajućeg šava koji se neće apsorbovati. Incizija otvora se odgovarajuće zatvara osiguravajući uklanjanje mrtvog prostora i koža zašiva sa apsorbtivnim šavom. Peritoneum i mišićni sloj laparotomije će biti obrađeni sa apsorbtivnim šavom odgovarajuće veličine u isprekidanom profilu. Potkožna tkiva će biti obrađena sa apsorbtivnim šavom. Koža se zatvara sa apsorbtivnim subkutikularnim šavom.
Duodenalna kanulacija sa vaskularnim pristupnim otvorom (VAP)
Površina preko ventralnog abdomena se obrije i tretira sa hlorheksidinskim pilingom i rastvorom.
Koristi se "burp" valvularni kateter sa 5mm Dacron diskom, povezanim 1 cm od vrha (Access Technologies, Chicago IL) za kanulaciju duodenuma. "Burp" valvularni kateter se pre implantiranja ispere da bi se proverilo da li je "burp" valvula protočna i ispravna. Locira se duodenum i izoluje položaj za kanuaciju (tj., 5-8 cm distalno od kranijalne duodenalne fleksure). Na ovom mestu, postavi se 4-0 Prolene nabirajući šav na mukoznoj površini i crevo perforira sa 18g iglom kroz centar nabirajućeg šava. Igla se zatim ukloni i zameni sa 16g stub adapterom da bi se dalje dilatiralo postojeće inserciono mesto. Zatim se uklanja stub adapter i vrh "burp" valve postavlja u intestinalni defekt sve dok Dacron disk ne uroni u mukoznu površinu. Vrh se usidri zatvaranjem nabirajućeg šava i vezivanjem na svoje mesto. Disk se usidri u položaj korišćenjem 7-8 isprekidanih 4-0 Prolene šavova na mukoznoj površini. Formira se mala petlja i telo katetera (otprilike 5-6 cm od diska) se usidri u mukozi primenom Weitzel tunnel tehnike.
Beleška: Weitzel Tunnel Tehnika se postiže postavljanjem tela katetera duž creva sa distalnim aspektom okrenutim prema kranialnoj duodenalnoj fleksuri. Izvede se 4-6 individualnih 5-0 Prolene šavova na otprilike 0.5 cm razdaljine kako se formira "tunel." Ovaj tunel se formira povezivanjem svakog od šavova sa površinom mukoze pored kanile i zatim, povezivanjem slobodnog kraja za površinu mukoze na drugoj strani kanile, obezbeđujući da šav ostane na VRHU kanile. Kada se pojedinačni šavovi vežu, oni poguraju mukozu preko kanile formirajući "tunel."
Po završetku postupka Weitzel Tunnel tehnike, napravi se mala (2-3mm) incizija u peritoneumu, otprilike 1 cm ispod rebara na desnoj strani životinje i, kateter se eksteriorizuje u položaju otvora pomoću trokara. Napravi se incizija na dorzalnom lateralnom delu desnog toraksa i formira džep koji će prihvatiti otvor. Kanila se onda pomeri u džep pomoću trokara i poveže sa otvorom. Otvor se onda usidri u okolnoj muskulaturi sa monofilamentnim neapsorptivnim šavom odgovarajuće veličine i mišić, fascia i koža zatvore na odgovarajući način. Otvor se ispere fiziološkim rastvorom. Abdomen se zatvara sa odgovarajućim apsorptivnim monofilamentnim šavom na isprekidani način. Fascia se zatvara zasebno sa odgovarajućim apsorptivnim šavom na odgovarajuć način. Koža se zatvara na odgovarajuć način sa odgovarajućim šavom ili spajalicama. Tokom oporavka od anestezije, prati se povratak normalnih fizioloških funkcija životinja.
Inciziona mesta se pregledaju dnevno najkraće tokom 14 dana. Ukoliko je neophodno, primenjuju se antibiotici. Životinje se ne pokrivaju najmanje 14 dana post operativno.
Održavanje sistema
Otvorima se pristupa primenom aseptične tehnike. Dlaka preko otvora se po potrebi ošiša. Pre pristupanja otvoru preko Huberove oštre igle, primene se najmanje 3 naizmenična postupka tretmanom sa hlorheksidinskim pilingom i rastvorom. Posle doziranja, duodenalni otvor se ispira sa odgovarajućim rastvorom za ispiranje, kao što je fiziološki rastvor ili sterilna voda.
Eksperimentalni deo
Priprema formulacija za doziranje
Ulja, koja su upotrebljena za izradu rastvora za doziranje, korišćena su kako su nabavljena iz komercijalnih izvora. Capmul MCM (NF) je smeša mono/diglicerida kaprilne/kapronske kiseline i, nabavljeno je od ABITEC Corporation, Janesville, WI. Miglyol 812 N je smeša triglicerida kaprilne/kapronske kiseline i, nabavljeno je od Cremer Oleo Division, Eatontown, NJ. Labrafil M 2125 CS (NF) je hemijski definisano kao linoleoil polioksil-6 gliceridi NF i, nabavljeno je od Gattefosse, SAINT-PRIEST Cedex, France. Peceol je hemijski definisano kao monoglicerid, gliceril monooleat NF i, nabavljeno je od Gattefosse, SAINT-PRIEST Cedex, France. Maisine 35-1 je hemijski definisano kao monoglicerid gliceril monolinoleat (NF) i, nabavljeno je od Gattefosse, SAINT-PRIEST Cedex, France. Labrasol (NF) je hemijski definisano kao kaprilokaproil polioksil-8 gliceridi NF i, nabavljeno je od Gattefosse, SAINT-PRIEST Cedex, France. Labrafil M 1944 CS je hemijski definisano kao oleoil polioksil-6 gliceridi (NF) i, nabavljeno je od Gattefosse, SAINT-PRIEST Cedex, France. Rastvori za doziranje su svi proizvedeni korišćenjem analitičke vage sa četiri decimale, odmeravanjem svih komponenti svake formulacije tako da 10% težine svake formulacije sadrži ispitivani artikal lekovite supstance, dok 90% težine čini ulje korišćeno za tu formulaciju.
Bioanalitički postupak
Bioanalitički postupak, koji je korišćen za kvantitativno određivanje strukture liganda matičnog Mn(II) makrocikličnog prstena u plazmi, koristi HPLC uz MS/MS detekciju i prati prisustvo monokatjonskog [monoformijatoMn(pentaazamakrocikla)]+ kompleksa. Sva merenja bioanalitičkih uzoraka su izvedena u ABC Laboratories korišćenjem Galera bioanalitičkog postupka validiranog u ABC kao ABC Postupak broj 81201-MI-02, koji je sličan postupku, opisanom u U.S. Patentu No.8,444,856 Slomczynska et al.
SINTEZE
Svi reagensi, koji su korišćeni za sintezu ovde izloženih jedinjenja, nabavljeni su od kompanije Sigma-Aldrich i korišćeni su bez daljeg prečišćavanja, osim ukoliko nije naznačeno drugačije. Sve analize elemenata su izvršene i prikazane od strane Galbraith Laboratories, Inc.u Knoxville, TN.
Matični Mn(II) pentaaza makrociklični prstenasti dihloro kompleksi, kao što su: GC4419, GC4401, GC4444 i GC4403 (strukture prikazane u nastavku) sintetisani su korišćenjem procedura iz literature. Za GC4403, hiralni R,R-diaminocikloheksan se koristi kao polazni materijal,<2>dok je u slučaju GC4419, enantiomera GC4403 u vidu slike u ogledalu, hiralni S,S-diaminocikloheksan korišćen umesto njega<3 4>Ostatak sinteze GC4419 može biti identičan u svakom pogledu u odnosu na postupak, koji je publikovan za GC4403.<2>Sinteza GC4401 kompleksa je prikazana ranije u referenci 5.
Sinteza GC4444, koji sadrži dodatni 11-R-metil supstituent, koji proizvodi peti hiralni centar na ugljeniku (i, takođe se dobija iz R,R-diaminocikloheksana) vrši se iz odgovarajućeg hiralnog tetraamina, čija sinteza je publikovana u referenci 6, kao Primer 5C.
Sinteza derivata aksijalnih liganada
Istovetni matični Mn(II) pentaaza makrociklični prstenasti dihloro kompleksi (GC4419, GC4403, GC4444 i GC4401) korišćeni su, takođe, kao prekursori polaznih materijala za sintezu drugih derivata vezanih aksijalnih liganda, uz korišćenje šeme generičke sinteze, u kojoj se koristi veliki višak soli anjona za zamenu hloro liganda, čime se proizvodi novo jedinjenje.
PRIMER 2
Sinteza mangan(II)bis-acetato[(4aS,13aS,17aS,21aS)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14, 15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-eikozahidro-11,7-nitrilo-7H-dibenzo[b,h][1,4,7,10] tetraazacikloheptadecin-kN5, kN13, k18, kN21, kN22]-, [bis-acetato (GC4419)]. GC4701
[bis-acetato(GC4419)]
C25H41MnN5O4
MT 530.57
GC4701
Koristeći Erlenmeyer sud od 500 mL, dodato je 100 mL dejonizovane ("DI") vode u 5.3 g GC4419; mešavina je snažno mešana tokom 15-20 minuta, nakon čega je podvrgnuta sonikaciji tokom 5 minuta. Dobijena svetlo smećkasta suspenzija je filtrirana preko fritovanog levka od 10-20 µ (približno 0.3 g čvrstog materijala zaostaje u levku). Dobijeni bistri rastvor se dodaje u rastvor natrijum acetata (ca.429 mmol, 21 ekv u 100 mL DI vode), u vidu mlaza u jednoj porciji. Ne dolazi do izdvajanja čvrste mase, a žućkasti rastvor se meša tokom dodatnih 5 minuta. Rastvor se prenese u levak za odvajanje i ekstrahuje se (3 X 50 mL) sa dihlorometanom. Organski slojevi se izdvoje, sjedine i prenesu nazad u levak za odvajanje. Rastvor u dihlorometanu se ponovo ekstrahuje (2 X 50 mL) sa vodenim rastvorom natrijum acetata (32 g/100 mL). Dihlorometanski sloj se osuši preko MgSO4(ca. 10 g) tokom 30 minuta (zagrevanje/mešanje), filtrira se korišćenjem fritovanog levka od 10-20 µ, a rastvor se, korišćenjem rotavapa, upari do suva. U žutu uljastu čvrstu masu, koja zaostaje nakon uparavanja rastvora do suva, dodaje se metanol (50 mL). Ovaj rastvor se, zatim ponovo dovede do suva na rotovap-u, da bi se proizvela svetlo žuta pena/staklasta masa. Ovaj materijal je sušen in vacuo na sobnoj temperaturi tokom dva dana.
Izdvojena žućkasta krta masa (4.11 g, 75% prinos, baziran na GC4419) je analizirana posredstvom HPLC-a i pokazala je čistoću od 99.7%, a analiza elemenata je pokazala 0.98 tež. % rezidualnog hlora. Analiza elemenata je u skladu sa očekivanom bis-(acetato) strukturom C25H41MnN5O4•2H2O. Analitički izračunato: C, 53.00%; H, 8.01%; N, 12.36% i Mn, 9.70%. Analitički utvrđeno: C, 53.10% ; H, 8.34% ; Mn, 9.86%, N, 12.56% i Cl (kao ukupni sadržaj halogena), 0.98 tež. %.
PRIMER 3
Sinteza mangan(II)bis-oktanoato[(4aS,13aS,17aS,21aS)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a, 14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-eikozahidro-11,7-nitrilo-7H-dibenzo[b,h][1,4,7,10] tetraazacikloheptadecin-kN5, kN13, kN18, kN21, kN22]-, [bis-oktanoato(GC4419)]. GC4710
[bis-oktanoato(GC4419)]
C37H65MnN5O4
MT 698.90
GC4710
Koristeći Erlenmeyer sud od 500 mL, 200 mL DI vode je dodato u 10.2 g GC4419, izvršeno je snažno mešanje tokom 15-20 minuta, a zatim sonikacija tokom 5 minuta. Dobijena žućkastosmeđa suspenzija je filtrirana preko podloge od celita dimenzija 45 x 20 mm (prethodno isprana sa DI vodom) u fritovanom levku od 25-50 µ. Dobijeni bistri rastvor se dodaje u 250 mL rastvora natrijum oktanoata (75 g, ca. 450 mmol, 11 ekv.), sipanjem u sporom mlazu tokom 5 minuta. Nije došlo do izdvajanja čvrste mase, a žućkastosmeđi rastvor je mešan tokom dodatnih 5 minuta. Rastvor je prenesen u levak za odvajanje i izvršena je ekstrakcija (2 X 100 mL) sa DCM. Organski slojevi su izdvojeni, sjedinjeni, osušeni preko MgSO4(10 g), filtrirani su i prevedeni u suvo stanje pod sniženim pritiskom. MeOH (75 mL) je korišćen za ko-evaporaciju rezidulanog DCM, da bi se dobila svetlo žuta-žućkastosmeđa lepljiva masa. Ova lepljiva masa je sušena in vacuo na 40°C, tokom 19 h. Žućkasta čvrsta masa je izdvojena sa prinosom od 73% (10.8 g), na bazi polaznog jedinjenja GC4419. Ova čvrsta faza je podvrgnuta analizi elemenata (Galbraith Labs) i takođe je analizirana posredstvom HPLC-a, uz korišćenje hromatografskog postupka, opisanog u referenci 4.
HPLC je pokazala čistoću od 99.5% (0.14% monoamina GC4520). Analiza elemenata je u skladu sa strukturom u vidu hemihidrata C25H41MnN5O4• 0.5 H2O, MT 734.93 (anhidrovan). Analitički izračunato: C,63.05% ; H, 9.39%; N,9.94% i Mn, 7.79%. Analitički utvrđeno: C, 63.21% ; H, 9.80% ; Mn, 7.97%, N, 9.63% i Cl (kao ukupni halogeni sadržaj), <150 ppm.
PRIMER 4
Sinteza mangan(II)bis-pivaloato[(4aS,13aS,17aS,21aS)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a, 14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-eikozahidro-11,7-nitrilo-7H-dibenzo[b,h][1,4,7,10] tetraazacikloheptadecin-kN5, kN13, kN18, kN21, kN22]-, [bis-pivaloato(GC4419)]. GC4709
[bis-pivaloato(GC4419)]
C31H53MnN5O4
MT 614.73
GC4709
So natrijum pivaloata (6.4 g) je dodata u Erlenmeyerov sud od 125 mL i rastvorena je (zagreva se do približno 40°C) u 50 mL apsolutnog EtOH (rastvor je skoro bezbojan). Čim je rastvor natrijum pivaloata ponovo ohlađen do sobne temperature, dodat je rastvor koji sadrži 5.3 g GC4419, rastvorenog u 30 mL apsolutnog EtOH (rastvor je žućkastosmeđe boje). Odmah nakon mešanja zapažena je precipitacija NaCl. Svetla, žućkastosmeđa suspenzija se meša tokom 1 h, na rt, pod Ar, nakon čega se stavlja u frižider (2-8°C) preko noći. Dobijena svetla, žućkastosmeđa suspenzija je filtrirana korišćenjem premazanog fritovanog levka od 10-20 µ (ca.
1.1 g čvrste soli natrijum hlorida zaostaje u levku), a rastvarač je odstranjen iz filtratata, korišćenjem rotavap-a. Vlažni ostatak iz rotavap-a je dalje osušen in vacuo tokom 15 minuta. Dodat je IPA (100 mL), a mešavina je mešana tokom jednog sata, nakon čega je stavljena u frižider tokom noći. Sledećeg dana, nakon filtriranja, izolovano je i izvučeno 1.28 g bele čvrste faze. Bistri žućkastosmeđe-žuti filtrat je preveden u vlažnu čvrstu masu, korišćenjem rotavap-a.
Vlažnoj čvrstoj masi je dodat dihlorometan (100 mL). Mešavina je prevedena u suspenziju sličnu gelu, i mešana je tokom 1 h na 37°C. Suspenzija je filtrirana korišćenjem premazanog fritovanog levka od 10-20 µ i izolovano je i izvučeno 1.7 g dodatne bele čvrste mase. Rastvarač filtrata je odstranjen korišćenjem rotavap-a, da bi se dobio žućkastosmeđi sirup. MeOH (75 mL) je dodat u žućkastosmeđi sirup, a nakon odstranjivanja rastvarača posredstvom rotavapa, dobijena je žućkastosmeđa polu-čvrsta masa. Ovaj materijal je sušen in vacuo tokom 72 h, da bi se proizveo GC4709, u vidu žućkastosmeđe čvrste mase, koja je podvrgnuta analizi elemenata. HPLC je pokazala čistoću od 99.5%. Analiza elemenata je u skladu sa strukturom C31H53MnN5O4• 0.5 H2O, MT 614.73 (anhidrovan). Analitički izračunato: C, 59.69% ; H, 8.73%; N, 11.23% i Mn, 8.81%. Analitički utvrđeno: C, 59.87% ; H, 8.44% ; Mn, 8.45%, N, 10.88% i Cl (kao ukupni sadržaj halogena), ca.0.08% (784 ppm).
PRIMER 5
Sinteza mangan(II)bis-cikloheksanbutirato[(4aS,13aS,17aS,21aS)-1,2,3,4,4a,5,6,12, 13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-eikozahidro-11,7-nitrilo-7H-dibenzo[b,h][1,4,7,10] tetraazaciklo-heptadecin-kN5, kN13, kN18, kN21, kN22]-, [bis-cikloheksanbutirato(GC4419)]. GC4707.
[bis-cikloheksanbutirato(GC4419)]
C41H69MnN5O4
MT 750.97
GC4707
Natrijum cikloheksanbutirat (5.77 g) je dodat u Erlenmeyer sud od 125 mL, nakon čega je podvrgnut postupku da se uz pritisak rastvori u 50 mL apsolutnog EtOH tokom 15 minuta, uz mešanje. Mešavina je prešla u stanje slično gelu i dodato je 50 mL dodatnog EtOH (apsolutni) ili ukupno 100 mL. Uz ovaj dodatni rastvarač nije došlo do stvaranja bistrog rastvora nakon zagrevanja/sonikacije (ca.40°C). Dodat je MeOH (10 mL) i nakon 15 minuta mešanja/sonikacije dobijen je bistri rastvor. Ovaj rastvor je dodat u jednoj porciji u rastvor koji sadrži 3.6 g GC4419, rastvorenog u 15 mL apsolutnog EtOH (rastvor je žućkastosmeđe boje). Odmah dolazi do formiranja fine suspenzije. Suspenzija se meša tokom 15 minuta, a nakon toga se ostavi na hlađenje tokom 1 h. Nakon toga se suspenzija filtrira korišćenjem fritovanog levka od 10-15 µ, a bistri žućkastosmeđi filtrat se upari do suva na rotavap-u. Dobijena čvrsta masa se suši in vacuo na sobnoj temperaturi preko noći. Sledećeg jutra, žućkastosmeđa čvrsta faza se meša u 100 mL dihlorometana ("DCM"), da bi se rastvorio željeni proizvod, ostavljajući višak soli natrijum cikloheksanbutirata. Ova žitka masa je mešana tokom 3 h pre filtriranja (uz korišćenje fritovanog levka od 10-15 µ i ispiranja u levku uz korišćenje 2 x 30 mL DCM). Dobijeni žuti filtrat je uparen korišćenjem rotavap-a, nakon čega je dodato 100 mL MeOH. Nastali žuti rastvor je ponovo uparen uz korišćenje rotavap-a, a ostatak je držan in vacuo na sobnoj temperaturi preko noći. Sledećeg dana je izdvojena žutosmeđa čvrsta masa. Materijal je dalje smrvljen i sušen je in vacuo preko noći, nakon čega je usitnjen korišćenjem ahatnog avana/tučka.
Izdvojena žutosmeđa čvrsta masa (5.4 g, 96% prinos, baziran na GC4419) je analizirana posredstvom HPLC-a i pokazalo se da poseduje čistoću od 99.6%. Analiza elemenata je bila u skladu sa [bis-(cikloheksanbutirato)GC4419]: C41H69MnN5O4, MT 750.97 (anhidrovan). Analitički izračunato: C, 65.58%; H, 9.26%; N, 9.33% i Mn 7.32%. Analitički utvrđeno: C, 65.29%; H, 8.83% ; Mn, 6.95%, N, 9.42% i Cl (kao ukupni sadržaj halogena) od 0.22 tež. %.
PRIMER 6
Sinteza mangan(II)bis-dodekanoato[(4aS,13aS,17aS,21aS)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13, 13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-eikozahidro-11,7-nitrilo-7H-dibenzo[b,h][1,4,7,10] tetraazacikloheptadecin-kN5, kN13, kN18, kN21, kN22]-,[bis-dodekanoato(GC4419)]. GC4708.
[bis-dodekanoato(GC4419)]
C45H81MnN5O4
MT 811.11
GC4708
Natrijum dodekanoat (6.17 g) je dodat u 300 mL apsolutnog EtOH u Erlenmeyerovom sudu od 500 mL. Dobijena bela suspenzija je mešana (300 rpm), uz zagrevanje (ca. 50°C) na vrućoj ploči. Nakon 15 minuta, suspenzija se donekle zgusne. Dodaje se dodatnih 100 mL apsolutnog EtOH, a dobijena žitka masa se podvrgne sonikaciji tokom 10 minuta. Zatim se dodaje 15 mL DI vode (čime se dobije približno 96%-tni EtOH), uz mešanje, a mešavina za minut prelazi u bistri rastvor. U ovaj rastvor se dodaje 3.6 g GC4419, rastvorenog u 30 mL apsolutnog EtOH . Dobijeni rastvor je mutan, a boja mu je svetlo žućkastosmeđa. Rastvor je mešan tokom 2 h, a zatim je stavljen na rotavap. Približno polovina rastvarača se odstrani, pri čemu se čvrsti materijal izdvaja iz rastvora, kako se zapremina smanjuje. U tom momentu se I čvrsta faza I rastvarač prenesu u filterski levak od 25-50 µ, uz ispiranje suda sa EtOH (50 mL) I filtriranje. Svetli žućkastosmeđi filtrat se, zatim, ponovo stavi na rotavap. Nakon daljeg uparavanja, dobije se svetla žućkastosmeđa čvrsta masa, koja se drži in vacuo na sobnoj temperaturi preko noći.
Sledećeg dana se izdvoji ca. 4.7 g žućkastosmeđe čvrste mase. Dodaje se DCM (100 mL), a suspenzija se meša tokom 1 h, nakon čega se filtrira, da bi se dobio svetlo žuti filtrat. Nakon odstranjivanja DCM, uz korišćenje rotavap-a, dobije se svetla žutosmeđa pena, koja se dalje suši in vacuo na sobnoj temperaturi tokom 48 h.
Žućkastosmeđa krta čvrsta masa (2.9 g, 44% prinos) je analizirana posredstvom HPLC I pokazalo se da poseduje čistoću od 96.8%.
PRIMER 7
Sinteza mangan(II)bis-fenilacetato[(4aS,13aS,17aS,21aS)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13, 13a, 14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-eikozahidro-11,7-nitrilo-7H-dibenzo[b,h][1,4,7,10] tetraazaciklo-heptadecin-kN5, kN13, kN18, kN21, kN22]-,[bis-fenilacetato(GC4419)]. GC4718.
[bis-fenilacetato(GC4419)]
C37H49MnN5O4
MT 682.77
GC4718
Fenilsirćetna kiselina (47.3 g) se delimično rastvori u DI vodi (1 L) i titrira se do pH 7.6, uz korišćenje čvrstog NaOH, nakon čega je sledilo dodavanje, u vidu kapi, 0.5 M rastvora NaOH u vodi, da bi se pH doveo do 8.5. Konačna zapremina rastvora natrijum fenilacetata je bila približno 1 L. GC4419 je dodat u vidu čvrste mase (3.5 g) u 400 mL rastvora fenilacetata, uz mešanje, pri čemu se obrazuje nešto čvrstih delova. Dodaje se DCM (50 mL), a vodeni sloj se ekstrahuje. Ova ekstrakcija se ponavlja još dva puta, dok se ne sjedine sva tri dihlorometanska ekstrakta (ca.150 mL) i ponovo se ekstrahuje sa preostalim rastvorom fenilacetata (4 x 150 mL). Svetlo žuti DCM rastvor se osuši preko MgSO4tokom 30 minuta (uz mešanje), filtrira se korišćenjem fritovanog levka od 10-20 µ i prevede u suvo stanje na rotavap-u. Dobijena pena se rastvori u 50 mL MeOH i ponovo se prevede u suvo stanje, da bi se odstranili tragovi DCM. Ostatak u vidu žute pene se drži in vacuo na sobnoj temperaturi preko noći. Izdvoji se 4.57 g (93% prinos) blede žućkastosmeđe-žute polu-kristalne čvrste mase, koja se podvrgne analizi posredstvom HPLC, koja je pokazala čistoću od 99.6%. Analiza elemenata je u skladu sa očekivanom bis-(fenilacetato) strukturom C37H49MnN5O4. Analitički izračunato: C, 65.09%; H, 7.23%; N, 10.26% i Mn, 8.05%. Analitički utvrđeno: C, 65.17%; H, 7.26%; Mn, 7.67%, N, 10.08% i Cl (kao ukupni sadržaj halogena), 63 ppm.
PRIMER 8
Sinteza mangan(II)bis-fenilglioksaloto[(4aS,13aS,17aS,21aS)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13, 13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-eikozahidro-11,7-nitrilo-7H-dibenzo[b,h][1,4,7,10] tetraazaciklohepta-decin-kN5, kN13, kN18, kN21, kN22]-, [bis-fenilglioksilato(GC4419)]. GC4719.
[bis-fenilglioksilato(GC4419)]
C37H45MnN5O6
MT 710.73
GC4719
Fenilglioksilna kiselina (12.4 g) se dodaje u 200 mL DI vode u Erlenmeyerovom sudu od 500 mL. Nakon mešanja tokom 5 minuta, dobijen je bistri, bezbojni rastvor. Rastvor je obrađen sa 3.2 g NaOH, u vidu kuglica, a mešavina je snažno mešana. pH je izmeren kada je sav NaOH rastvoren. pH je bio 3.61 i podešen je do ~ 8.5 – 9, uz korišćenje 5 tež% vodenog NaOH.
Mutni rastvor od 5 g GC4419 u 75 mL DI vode je filtriran preko filterskog levka od 10-20 µ i dodat je u jednoj porciji u približno jednu polovinu vodenog rastvora (ca.110 mL) natrijum fenilglioksilata, sa podešenom pH vrednošću. Precipitirani beli materijal je mešan tokom dodatnih 15 minuta, pre dodavanja 100 mL DCM. Odmah je obrazovan žuti DCM sloj. Slojevi su razdvojeni, a DCM sloj je ekstrahovan sa drugom polovinom rastvora natrijum fenilglioksilata. Nakon snažnog mućkanja i ostavljanja da se slegne tokom 10 minuta, DCM sloj je osušen preko MgSO4i filtriran je, a rastvarač je odstranjen korišćenjem rotavap-a. U sud rotavap-a dodat je MeOH (50 mL), a žuti rastvor je dalje uparavan, da bi se odstranio rezidualni DCM. Dobijena čvrsta masa je osušena in vacuo na 30°C, preko noći.
Izdvojena svetlo žuta polu-kristalna čvrsta masa (7.1 g, 96% prinos iz GC4419) je analizirana posredstvom HPLC i pokazalo se da poseduje čistoću od 99.3%. Analiza elemenata je dala sledeće podatke: C, 62.05%; H, 6.38%; Mn, 7.73% i N, 9.85%. Analitički utvrđeno: C, 62.50% ; H, 6.29% ; Mn, 7.73%; N, 9.85% i Cl, kao ukupni halogeni sadržaj, od 55 ppm.
PRIMER 9
Sinteza mangan(II)bis-propionato[(4aS,13aS,17aS,21aS)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a, 14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-eikozahidro-11,7-nitrilo-7H-dibenzo[b,h][1,4,7,10]tetraazacikloheptadecin-kN5, kN13, kN18, kN21, kN22]-, [bis-propionato(GC4419)]. GC4711.
[bis-propionato(GC4419)]
C27H45MnN5O4
MT 558.63
GC4711
GC4419 (11.0 g) se dodaje u Erlenmeyerov sud do 500 mL, koji sadrži 200 mL DI vode. Mešavina je snažno mešana tokom 15-20 minuta, uz zagrevanje do 40°C, tokom 10 minuta. Dobijena svetla, smećkasta suspenzija je filtrirana, uz korišćenje fritovanog levka od 10-20 µ, da bi se proizveo bistri, svetli žućkastosmeđi rastvor. U zasebnom sudu pripremljen je vodeni rastvor od 80 g natrijum propionata u 200 mL DI vode. U Erlenmeyerovom sudu od 500 mL sjedinjeni su rastvor GC4419 i 200 mL rastvora natrijum propionata. Dobijeni žućkastosmeđi rastvor je mešan tokom 5 minuta. Svetli žućkastosmeđe-žuti rastvor je prenesen u levak za odvajanje od 1-L i izvršena je ekstrakcija sa DCM (3 X 75 mL). Tri dobijena DCM sloja su sjedinjena i prenesena nazad u levak za odvajanje, a dobijeni DCM rastvor je ponovo ekstrahovan sa dodatnim vodenim rastvorom natrijum propionata (3 x 70 mL). DCM sloj je osušen preko MgSO4tokom 15 minuta (zagrevanje/mešanje), filtriran je korišćenjem fritovanog levka od 20-50 µ i preveden je u suvo stanje (t.j., penu) korišćenjem rotavap-a. Dodat je metanol (100 mL), a dobijeni rastvor je osušen korišćenjem rotavap-a, da bi se odstranio rezidualni DCM, kako bi se proizvela svetla žućkastosmeđe-žuta čvrsta masa. Ovaj materijal je osušen in vacuo na 30°C, tokom 20 h.
Dobijeno je 11.45 g izolovane žućkaste čvrste mase, koja odgovara 94%-tnom prinosu, na bazi GC4419. HPLC analiza je pokazala čistoću od 99.6%, a analiza elemenata je pokazala prisustvo samo 873 ppm rezidualnog hlorida, izraženog kao ukupni halogeni sadržaj, i u skladu je sa [bis-propionato(GC4419)] strukturom. Analitički izračunato: C, 58.05%; H, 8.12%; Mn, 9.83% i N, 12.54%. Analitički utvrđeno: C, 57.64% ; H, 8.05% ; Mn, 9.91%; N, 12.51% i Cl, kao ukupni halogeni sadržaj od 873 ppm.
PRIMER 10
Sinteza mangan(II)bis-L-fenilglicinato[(4aS,13aS,17aS,21aS)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13, 13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-eikozahidro-11,7-nitrilo-7H-dibenzo[b,h][1,4,7,10] tetraazaciklo-heptadecin-kN5, kN13, kN18, kN21, kN22]-, . [bis-(L)-fenilglicinato(GC4419)]. GC4702
[bis-(L)-fenilglicinato(GC4419)]
C37H51MnN7O4
MT 712.80
GC4702
GC4419 (1.5 g) je dodat u Erlenmeyerov sud od 250 mL, koji sadrži 100 mL DI vode, uz mešanje tokom 15 minuta. Dobijena svetla, smećkasta suspenzija je filtrirana korišćenjem fritovanog levka od 20-50 µ. U drugi Erlenmeyerov sud, u kome je rastvoreno 31.3 g L- fenilglicina u 400 mL DI vode, dodato je 8.3 g NaOH, u vidu kuglica, a mešavina je snažno mešana. pH je izmeren kada je celokupan NaOH rastvoren. pH vrednost je bila 2.30, a podešena je korišćenjem 5 tež. % vodenog NaOH (što dovodi do pH = 9.6). U Erlenmeyerovom sudu od 250 mL sjedinjeni su rastvor GC4419 i približno jedna polovina (200 mL) rastvora natrijum L-fenilglicina. Dobijeni žućkastosmeđi rastvor je mešan tokom 5 minuta. Svetli žućkastosmeđe-žuti rastvor je prenesen u levak za odvajanje od 1-L i izvršena je ekstrakcija sa DCM (3 x 50 mL). Tri dobijena DCM sloja su sjedinjena i prenesena ponovo u levak za odvajanje. Dobijeni DCM rastvor je ponovo ekstrahovan sa preostalim vodenim rastvorom natrijum L-fenilglicina (4 x 50 mL). DCM sloj je osušen preko MgSO4tokom 15 minuta (zagrevanje/mešanje), filtriran je korišćenjem fritovanog levka od 20-50 µ, i osušen je korišćenjem rotavap-a. Dodat je metanol (50 mL), a dobijeni rastvor je osušen korišćenjem rotavap-a, da bi se odstranio rezidualni DCM, kako bi se proizvela svetla žućkastosmeđe-žuta čvrsta masa. Ovaj materijal je osušen in vacuo na 30°C, tokom 20 h. Dobijeno je 5.42 g izdvojene žućkaste čvrste mase (prinos od 74%). Analiza posredstvom HPLC je pokazala čistoću od 99.5%. Analiza elemenata je pokazala prisustvo 188 ppm rezidualnog hlorida. Analiza elemenata je bila u skladu sa očekivanom strukturom GC4702, u vidu 1.5 hidrata: C37H51MnN7O4•1.5 H2O, Analitički izračunato: C, 60.07%; H, 7.36%; Mn, 7.43% i N, 13.25%. Analitički utvrđeno: C, 60.20% ; H, 7.11% ; Mn, 7.72%; N, 13.30% i Cl kao ukupni sadržaj halogena od 188 ppm.
PRIMER 11
Sinteza mangan(II)bis-racemskog-fenilglicinato[(4aS,13aS,17aS,21aS)-1,2,3,4,4a,5, 6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-eikozahidro-11,7-nitrilo-7H-dibenzo[b,h][1,4,7,10] tetraazacikloheptadecin-kN5, kN13, kN18, kN21, kN22]-, [bis-(rac)-fenilglicinato(GC4419)]. GC4720
[bis-(rac)-fenilglicinato(GC4419)]
C37H51MnN7O4
MT 712.80
GC4720
GC4419 (10.0 g) je dodat u 250 mL DI vode u Erlenmeyerovom sudu od 500 mL, uz snažno mešanje tokom 15-20 minuta. Dobijena svetla, smećkasta suspenzija je filtrirana preko fritovanog levka od 20-50 µ. U drugi Erlenmeyerov sud koji sadrži 62.7 g rac-fenilglicina u 350 mL DI vode, dodato je 16.6 g NaOH (dve približno jednake porcije u vidu kuglica), a mešavina je snažno mešana. pH je izmeren kada je rastvoren sav NaOH i dobijen je bistri rastvor. Izmerena vrednost pH je bila 12.3, a podešavanje do pH 9 je izvršeno dodavanjem malih porcija praha racemskog fenilglicina. Rastvor GC4419 i polovina (~200 mL) rastvora racemskog natrijum fenilglicinata (ca. 105 mmol) sjedinjeni su Erlenmeyerovom sudu od 500 mL. Dobijeni svetlo smeđi rastvor je mešan tokom 5 minuta. Rastvor je prenesen u levak za odvajanje od 1-L i izvršena je ekstrakcija sa 150 mL DCM. Organski sloj je izdvojen i ponovo ekstrahovan sa preostalim vodenim rastvorom racemskog natrijum fenilglicinata (2 x 100 mL). DCM sloj je osušen<preko MgSO>4tokom 15 minuta (zagrevanje/mešanje), filtriran je korišćenjem fritovanog levka od 20-50 µ, i preveden je u suvo stanje korišćenjem rotavap-a. Dodat je metanol (75 mL), a dobijeni rastvor je osušen korišćenjem rotavap-a, da bi se odstranio rezidualni DCM, kako bi se proizvela svetla žućkastosmeđe-žuta čvrsta masa. Ovaj materijal je osušen in vacuo na 30°C, tokom 20 h. Izolovani žućkasti materijal (5.42 g, 74% prinos) je analiziran posredstvom HPLC, koja je pokazala 99.5%-tnu čistoću. Analiza elemenata je u skladu sa očekivanom strukturom GC4720. C37H51MnN7O4•2H2O. Analitički izračunato: C, 62.35%; H, 7.21%; N, 13.76% i Mn, 7.71%.
Analitički utvrđeno: C, 56.89%; H, 7.02%; Mn, 7.68%, N, 13.76% i Cl (kao ukupni sadržaj halogena), 0.20 %.
PRIMER 12
Sinteza mangan(II)bis-L-fenilalaninato[(4aS,13aS,17aS,21aS)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13, 13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-eikozahidro-11,7-nitrilo-7H-dibenzo[b,h][1,4,7,10] tetraazaciklo-heptadecin-kN5, kN13, kN18, kN21, kN22]-, . [bis-(L)-fenilalaninato(GC4419)]. GC4704.
[bis-(L)-fenilalaninato(GC4419)]
C39H55MnN7O4
MT 740.85
GC4704
GC4419 (10.0. g) je dodat u 200 mL DI vode u Erlenmeyerovom sudu od 500 mL, uz snažno mešanje. Dobijena svetla, smećkasta suspenzija je filtrirana korišćenjem fritovanog levka od 20-50 µ. Zasebno je dodat (L)-fenilalanin (68.39 g) u 200 mL DI vode u Erlenmeyerovom sudu od 500 mL. Fenilalaninska suspenzija je obrađena sa čvrstim NaOH (16.6 g) u vidu kuglica, a mešavina je snažno mešana. pH vrednost je izmerena kada je sav NaOH rastvoren. pH vrednost je bila 11.1, a podešavanje do pH = 10.24 izvršeno je dodavanjem L-fenilalanina. Rastvor GC4419 i polovina (ca.100 mL) rastvora natrijum L-fenilalanina su sjedinjeni u Erlenmeyerovom sudu od 500 mL, uz mešanje. Dobijeni žućkastosmeđi rastvor je mešan tokom 5 minuta nakon što je dodato 100 mL DCM. Svetli žućkastosmeđe-žuti dvofazni rastvor je prenesen u levak za odvajanje od 1-L, organski sloj je odvojen, a vodeni sloj je ekstrahovan sa dodatnih 50 mL DCM. Organski slojevi su sjedinjeni i preneseni su ponovo u levak za odvajanje. Dobijeni DCM rastvor je ponovo ekstrahovan sa preostalim vodenim rastvorom natrijum propionata (2 x ca. 50 mL). DCM sloj je osušen preko MgSO4tokom 15 minuta (zagrevanje/mešanje), filtriran je korišćenjem fritovanog levka od 20-50 µ, i preveden je u suvo stanje, (t.j., penu) korišćenjem rotavap-a. Dodat je metanol (50 mL), a dobijeni rastvor je osušen korišćenjem rotavap-a, da bi se odstranio rezidualni DCM, kako bi se proizvela svetla žućkastosmeđe-žuta čvrsta masa. Ovaj materijal je osušen in vacuo na 30°C, tokom 40 h.
Izdvojeni žućkastosmeđe-žuti amorfni prah (4.1 g, 55% prinos) je analiziran posredstvom HPLC i pokazalo se da poseduje čistoću od 99.6%. Analiza elemenata je u bila u skladu sa očekivanom strukturom kompleksa GC4704 u vidu trihidrata, C39H55MnN7O4•3H2O, dajući sledeće rezultate: C, 59.19%; H, 7.22%; Mn, 6.52%; N, 12.09% i Cl, 0.20%.
PRIMER 13
Sinteza mangan(II)bis-racemskog-2-fenilpropionato[(4aS,13aS,17aS,21aS)-1,2,3,4, 4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-eikozahidro-11,7-nitrilo-7H-dibenzo[b,h] [1,4,7,10]tetraazacikloheptadecin-kN5, kN13, kN18, kN21, kN22]-, [bis-(rac)-2-fenilpropionato(GC4419)]. GC4705
[bis-(rac)-fenilpropionato(GC4419)]
C39H53MnN5O4
MT 710.82
GC4705
27.5 g racemske-2-fenilpropionske kiseline je dodato u Erlenmeyerov sud od 500 mL, koji sadrži 200 mL DI vode. Nakon mešanja tokom 5 minuta, obrazuje se disperzija. Ona se obradi sa čvrstim NaOH (6.84 g) u vidu kuglica, a mešavina se snažno meša. pH vrednost se izmeri kada je sav NaOH rastvoren. Pre dodavanja NaOH, pH je bio 2.97 (disperzija), a nakon dodavanja, pH vrednost je podešena do pH ~9, uz korišćenje 5 tež. % vodenog rastvora NaOH, što je dovelo do stvaranja blago zamućenog rastvora. Blago zamućeni rastvor od 10 g GC4419 u 350 mL DI vode je izrađen snažnim mešanjem.100-mL deo vodenog rastvora 2-fenilpropionata sa podešenim pH dodavan je u sporom mlazu tokom jednog minuta. Zatvoreno bela polu-čvrsta masa je precipitirana, a celokupna mešavina je mešana sa DCM (100 mL) tokom 15 minuta. Nakon ovog vremena, dvo-fazni rastvor je prenesen u levak za odvajanje od 500 mL. DCM (10 mL) je korišćen za ispiranje Erlenmeyerovog suda i dodat je u levak. Organski sloj je izdvojen, a gornji vodeni sloj je ekstrahovan sa dodatnim dihlorometanom (50 mL). Dihlorometanski rastvori žučkastosmeđe boje su sjedinjeni u levku za odvajanje, a ekstrakcija je izvršena sa drugom polovinom vodenog rastvora natrijum rac-fenilpropionata (2 x 50 mL). Nakon snažnog mešanja i sleganja u trajanju od 10 minuta svaki put, DCM sloj je osušen preko MgSO4 (20 g) i filtriran je, arastvarač je odstranjen. Dodat je metanol (75 mL), a dobijeni rastvor je osušen korišćenjem rotavap-a, da bi se odstranio rezidualni DCM. Dobijeni lepljivi materijal je osušen in vacuo na 35°C preko noći.
Izolovana svetlo bež čvrsta masa (14.6 g, 95% prinos) je analizirana posredstvom HPLC i pokazala je čistoću od 99.7%. Analiza elemenata je u saglasnosti sa onom koja je očekivana za GC4705, C39H53MnN5O4. C, 65.74%; H, 7.54%; Mn, 7.57%; N, 9.76% i Cl, 60 ppm.
PRIMER 14
Sinteza mangan(II)bis-racemskog-fenilglicinato[2S,21S-dimetil(4aR,13aR,17aR, 21aR)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-eikozahidro-11,7-nitrilo-7H-dibenzo[b,h][1,4,7,10]tetraazacikloheptadecin-kN5, kN13, kN18, kN21, kN22]-, . [bis-(rac)-fenilglicinato(GC4401)]. GC4715.
[bis-(rac)-fenilglicinato(GC4401)]
C39H55MnN7O4
MT 740.85
GC4715
GC4401 (5 g, 9.78 mmol) je dodat u 50 mL DI vode u Erlenmeyerovom sudu od 125 mL, a snažno mešanje tokom 5 minuta je vršeno da bi se proizveo veoma blago zamućeni rastvor žućkaste boje. Ovaj rastvor je, zatim, filtriran, a filtratni rastvor je zadržan. Koristeći drugi Erlenmeyerov sud, racemski fenilglicin (30 g, 198.5 mmol) je dodat u 200 mL DI vode, da bi se dobio bezbojni rastvor. Ovaj rastvor je obrađen sa 7.9 g NaOH u vidu kuglica i mešavina je snažno izmešana. pH je izmeren nakon što je sav NaOH rastvoren, i utvrđeno je da je pH 11.2. Blago zamućeni rastvor je filtriran (20-50 µ). U Erlenmeyerovom sudu od 250 mL, rastvor GC4401 i polovina (100 mL) rastvora natrijum fenilglicinata (ca.105 mmol/10 ekv.) su sjedinjeni u jednom mlazu. Nije došlo do izdvajanja čvrste mase, a dobijeni žuto-žućkastosmeđi rastvor je mešan tokom dodatnih 15 minuta, nakon čega je prenesen u levak za odvajanje od 250 mL i izvršena je ekstrakcija sa dihlorometanom (50 mL, vreme mućkanja približno 1-2 minuta). Organski sloj je izdvojen i opet je prenesen u levak za odvajanje. Ovaj dihlorometanski rastvor je ponovo ekstrahovan sa preostalim vodenim rastvorom natrijum fenilglicinata (vreme mućkanja 1-2 minuta svaki put). Dihlorometanski sloj je osušen preko MgSO4tokom 15 minuta, filriran je korišćenjem fritovanog levka od 20-50 µ i preveden je u suvo stanje (t.j., penu) korišćenjem rotavap-a. Zatim je u žuti rastvor dodat metanol (50 mL), a rastvor je preveden u suvo stanje, da bi se koevaporisao rezidualni dihlorometan, čime se proizvodi svetlo žuta čvrsta masa. Ovaj materijal je osušen in vacuo na 30°C, tokom 24 h. Izdvojena žućkasta čvrsta masa (6.5 g, 90% prinos, baziran na GC4401) je analizirana posredstvom HPLC i pokazala je čistoću od 99.5%. Analiza elemenata je u saglasnosti sa očekivanom strukturom GC4715, C39H55MnN7O4•H2O. Analitički izračunato: C, 63.23%; H, 7.48%; N, 13.23% i Mn, 7.42%. Analitički utvrđeno: C, 60.68%; H, 7.31%; Mn, 7.06%, N, 12.68% i hlor (kao ukupni sadržaj halogena), 974 ppm.
PRIMER 15
Sinteza mangan(II)bis-racemskog-fenilglicinato[6R-metil(4aR,13aR,17aR,21aR)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-eikozahidro-11,7-nitrilo-7H-dibenzo[b,h][1,4,7,10]tetraazacikloheptadecin- kN5, kN13, kN18, kN21, kN22]-, . [bis(rac) 2-fenilglicinato(GC4444)]. GC4716.
[bis-(rac)-fenilglicinato(GC4444)]
C38H53MnN7O4
MT 726.83
GC4716
GC4444 (1 g, 2 mmol) je dodat u 40 mL DI vode u Erlenmeyerovom sudu od 125 mL i snažno je mešan tokom 5 minuta, da bi se proizveo svetlo žuti rastvor. U drugom Erlenmeyerovom sudu od 250 mL, racemski fenilglicin (6 g, 40 mmol) je dodat u 100 mL DI vode, da bi se proizveo bezbojni rastvor. Rastvor je obrađen sa kuglicama NaOH (1.6 g), a mešavina je snažno mešana. pH vrednost je izmerena kada je sav NaOH rastvoren i utvrđeno je da je pH 12.
U Erlenmeyerovom sudu od 250 mL sjedinjeni su rastvor GC4444 i polovina (50 mL) rastvora natrijum fenilglicinata (ca. 20 mmol/10 ekv.). Nastali žuti-žućkastosmeđi rastvor je snažno mešan sa dihlorometanom (50 mL) tokom 15 minuta, nakon čega je prenesen u levak za odvajanje od 250 mL. Organski sloj je izdvojen i prenesen je ponovo u levak za odvajanje.
Dihlorometanski rastvor je ekstrahovan sa preostalim vodenim rastvorom natrijum fenilglicinata (svaki put mućkanje u trajanju od 1-2 minuta). Dihlorometanski sloj je osušen preko MgSO4tokom 15 minuta, filtriran je korišćenjem fritovanog levka od 20-50 µ, i preveden je u suvo stanje na rotacionom evaporatoru. U zaostalu uljastu čvrstu masu je dodat metanol (25 mL), da bi se dobio svetli žućkastosmeđe-žuti rastvor, koji je doveden do suvoće na rotacionom evaporatoru, kako bi se proizvela žućkasta čvrsta masa. Ovaj materijal je osušen in vacuo na 35°C, tokom 24 h. Analiza elemenata je u saglasnosti sa očekivanom strukturom GC4716. C38H53MnN7O4•H2O. Analitički izračunato: C, 62.80%; H, 7.35%; N, 13.49%. Analitički utvrđeno: C, 61.14%; H, 7.44%; N, 13.08.
Izdvojeno je 6.5 g žućkastog praha, što daje prinos od 90%, na bazi polaznog jedinjenja GC4444. Materijal je analiziran posredstvom HPLC, koja je pokazala čistoću od 99%.
PRIMER 16
Sinteza Mangan(II)bis-racemski-fenilglicinato[(4aR,13aR,17aR,21aR)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a, 14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-eikosahidro-11,7-nitrilo-7H-dibenzo[b,h][1,4,7,10]tetraazacikloheptadecin-kN5, kN13, kN18, kN21, kN22]-, .[bis-(rac)-2-fenilglicinato(GC4403)]. GC4717.
[Bis-(rac)-2-fenilglicinato(GC4403)]
GC4403 (3 g, 6.2 mmol) se doda u 75 mL DI vode u 125 mL-skom Erlenmeyer sudu i snažno se mućka 15-20 min kako se dobija rastvor svetlo narandžaste boje. U drugom 250-mL-skom Erlenmeyer sudu, uz intenzivno mućkanje, u 125 mL DI vode se doda 18.76 g (124 mmol) racemskog-fenilglicina. U ovaj rastvor se doda 4.9 g čvrstog NaOH. U toku intenzivnog mešanja tokom 10 min nastaje bezbojni rastvor i, meri se pH koji iznosi 12. U 500-mL-skom Erlenmeyer sudu se pomešaju rastvor GC4403 i 75 mL rastvora natrijum racemskog- fenilglicinata. Rastvor svetlo smeđe boje se meša još 5 min. Rastvor se prenese u 250-mL-ski levak za odvajanje i, izvrši se ekstrakcija sa dihlorometanom (75 mL, otprilike 1-2 min mućkanja). Organski sloj se odvoji i ponovo ekstrahuje sa ostatkom vodenog natrijum racemskog-fenilglicinata. Dihlorometanski sloj se osuši preko MgSO4u toku 15 min, filtrira korišćenjem 20-50 µ-skog fritovanog levka i, osuši se (tj., prevede u stanje gume) korišćenjem rotacionog uparivača. Za kouparavanje zaostalog dihlorometana je korišćen metanol (25 mL), kako je dobijena čvrsta materija svetlo narandžaste boje. Ovaj materijal je osušen in vacuo na 37°C u toku 20 h. Izoluje se 5.42 g žućkastog čvrstog materijala obezbeđujući prinos od 100% u osnovi GC4403. Analiza ovog materijala HPLC-om pokazuje čistoću od 99.5%. Analiza elemenata se poklapa sa očekivanom strukturom GC4717 : C37H51MnN7O4•H2O. Analitički izračunato: C, 62.35%; H, 7.21%; N, 13.76%, i Mn, 7.71%. Analitički dobijeno: C, 60.72%; H, 7.26%;Mn, 7.44%, N, 13.34%, i hlor (kao ukupan sadržaj halogena), 364 ppm.
PRIMER 17
Sinteza Mangan(II)bis-n-butirato[(4aS,13aS,17aS,21aS)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17, 17a,18,19,20,21,21a-eikosahidro-11,7-nitrilo-7H-dibenzo[b,h][1,4,7,10]tetraazacikloheptadecinkN5, kN13, kN18, kN21, kN22]-, .[bis-n-butirato(GC4419)]. GC4713.
GC4419 (5.0 g, 10.34 mmol) se doda u 500-mL-ski Erlenmeyer sud u kom se nalazi 100 mL DI vode. Mešavina se snažno meša u toku 15-20 min, zatim ozvuči/zagreva (korišćenjem fena) tokom 10 min kako se dobija žuto-smeđi, zamućen rastvor, koji se onda filtrira da bi se uklonili tragovi količina nerastvorenih materija što obezbeđuje bistar rastvor. Zasebno, rastvori se natrijum butirat (92 g, 0.835 mol) u 200 mL DI vode u 500 mL-skom Erlenmeyer sudu. U sud koji sadrži GC4419 rastvor se doda 100 mL rastvora natrijum butirata. Žuto-smeđi rastvor se meša još 5 min i zatim se prenese u 500-mL-ski levak za odvajanje i, ekstrahuje se sa DCM (75 mL). Organski sloj se vrati natrag u levak za razdvajanje i izvrši se ponovo ekstrakcija sa preostalim vodenim natrijum butiratom (100 mL). DCM sloj se osuši preko MgSO4u toku 15 min (zagrevanje/mešanje), filtrira se korišćenjem 20-50 µ-skog fritovanog levka i, vraća se da se osuši (tj., pena) na rotacionom uparivaču. Da bi se čvrsta materija rastvorila, upotrebi se metanol (50 mL) i zatim, rastvor se suši na rotacionom uparivaču kako se dobija ulje svetlo žute boje. Ovaj materijal se dalje suši in vacuo na 30°C tokom 48 h na koji način se dobija čvrsta materija žutosmeđe boje (4.5 g za 76% prinos na osnovu polaznog GC4419). HPLC analiza pokazuje čistoću od 99.6 površinskog%. Analiza elemenata se poklapa sa očekivanom strukturom GC4713 : C29H49MnN5O4. Analitički izračunato: C, 59.37%; H, 8.42%; N, 11.94%, i Mn, 9.36%. Analitički dobijeno: C, 59.32%; H, 8.55%; Mn, 8.80%, N, 11.94%, i hlor (kao ukupan sadržaj halogena), 546 ppm.
PRIMER 18
Sinteza Mangan(II)bis-benzoato[(4aS,13aS,17aS,21aS)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17, 17a,18,19,20,21,21a-eikosahidro-11,7-nitrilo-7H-dibenzo[b,h][1,4,7,10]tetraazacikloheptadecinkN5, kN13, kN18, kN21, kN22]-, . [bis-benzoato(GC4419)]: GC4712.
[Bis-Benzoato(GC4419)]
U 500 mL-ski Erlenmeyer sud u kom se nalazi 200 mL DI vode, doda se 10 g GC4419 uz intenzivno mešanje. Dobijeni bistar, rastvor svetlo žućkasto-smeđe boje se filtrira da bi se uklonili tragovi nerastvorenih materija i, ovaj rastvor se zatim dodaje u 100 mL vodenog rastvora natrijum benzoata (66 g) (ca. 458 mmol, 11 equiv) u vidu sporog mlaza tokom 5 min. Na kraju dodavanja se izdvaja želatinozna bela čvrsta materija. U smešu se doda dihlorometan (100 mL) uz intenzivno mešanje, kako se sav čvrst materijal rastvori. Nastala dvofazna smeša se onda prenese u levak za razdvajanje. Organski sloj se odvoji, osuši preko MgSO4(10 g), filtrira i dobija suv pod sniženim pritiskom na rotacionom uparivaču. U sud u kome se nalazi ostatak uljaste čvrste materije se doda metanol i taj rastvor se, takođe, osuši na rotacionom uparivaču kako se dobija čvrsta materija bledo žute boje. Ovaj materijal se osuši in vacuo na 30°C tokom 40 h. i dobija se 7.8 g (57% prinosa na osnovu GC4419) čvrste materije svetlo-žute žućkasto-smeđe boje, koja se analizira HPLC-om i ima čistoću od 99.6%. Analiza elemenata se poklapa sa očekivanom strukturom GC4712 : C35H45MnN5O4• 0.5 H2O. Analitički izračunato: C, 63.34%; H, 6.99%; N, 10.55%; Mn, 8.28%. Analitički dobijeno: C, 63.07%; H, 7.38%; N, 10.54%, Mn, 8.16%, i u tragu Cl (211 ppm).
PRIMER 19
Sinteza Mangan(II)bis-L-laktato[(4aS,13aS,17aS,21aS)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17, 17a,18,19,20,21,21a-eikosahidro-11,7-nitrilo-7H-dibenzo[b,h][1,4,7,10]tetraazacikloheptadecinkN5, kN13, kN18, kN21, kN22]-, . [bis-L-laktato(GC4419)]: GC4714.
U 500 mL-ski Erlenmeyer sud u kom se nalazi 100 mL DI vode, doda se 5 g (10.34 mmol) GC4419 uz intenzivno mešanje. Dobijeni bistar, rastvor svetlo žućkasto-smeđe boje se filtrira da bi se uklonili tragovi nerastvorenih materija i, u ovaj rastvor se zatim dodaje 125 mL vodenog rastvora natrijum L-laktata (23.4 g) u vidu sporog mlaza tokom 5 min. Nastali rastvor žuto-smeđe boje se meša još 5 min. i zatim se prenese u 500-mL-ski levak za odvajanje i ekstrahuje sa DCM (75 mL). Organski sloj se vrati natrag u levak za odvajanje i ponovo se ekstrahuje sa preostalim vodenim natrijum (L)-laktatom (125 mL). Dihlorometanski sloj se osuši preko MgSO4tokom 15 min (zagrevanje/mešanje), filtrira korišćenjem 20-50 µ-skog fritovanog levka i, vraća se da se osuši (tj., pena) na rotacionom uparivaču, da bi se uklonio rastvarač. U sud se onda doda metanol (50 mL) i koristi se za ko-uparavanje zaostalog DCM, kako se dobija žuto-smeđi sirup na rotacionom uparivaču. Ovaj materijal se dalje suši in vacuo na 30°C tokom 48 h kako se dobija čvrsta materija žuto-smeđe boje.
Izolovana amorfna čvrsta materija žuto-smeđe boje se podvrgne analizi na HPLC i pokaže čistoću od 99.7%. Analiza elemenata se poklapa sa očekivanom strukturom GC4714 : C27H45MnN5O6•H2O. Analitički izračunato: C, 53.28%; H, 7.78%; N, 11.51%; Mn, 9.03%. Analitički dobijeno: C, 53.12%; H, 7.77%; N, 11.91%, Mn, 9.06%, i Cl (0.87%).
PRIMER 20
Sinteza Mangan(II)bis-rac-mandelato[(4aS,13aS,17aS,21aS)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15, 16,17,17a,18,19,20,21,21a-eikosahidro-11,7-nitrilo-7H-dibenzo[b,h][1,4,7,10]tetraazacikloheptadecin-kN5, kN13, kN18, kN21, kN22]-, .[bis-rac-mandelato(GC4419)]: GC4706.
U 500-mL-ski Erlenmeyer se stavi 200 mL DI vode i 12.4 g rac-bademove kiseline. Posle mešanja ove smeše u toku 5 min, dobija se bistar, bezbojan rastvor. Tretira se sa 3.2 g čvrstog NaOH i smeša se intenzivno meša. pH se izmeri kada se rastvori sav NaOH. pH je bio 3.61 i podešava se na blago alkalan korišćenjem 5 tež% vodenog NaOH (dobijajući pH = 9.67). Mutan rastvor od 5 g GC4419 u 100 mL DI vode se filtrira (20-50µ) i iz jednog dela doda u 1/2 vodenog rastvora natrijumove soli podešenog pH. Istaloženi beli lepljivi materijal se meša još 5 min i stavlja se u frižider na 2-8°C preko noći. Sledećeg jutra, suspenzija se prenese u 250-mL-ski levak za odvajanje i koristi se 100 mL dihlorometana za ispiranje Erlenmeyer suda sa suspenzijim i, dihlorometanski ispirci se spoje u levku za odvajanje. Dihlorometanski sloj odmah dobija svetlo žućkastosmeđe-žutu boju. Slojevi se razdvoje i dihlorometanski sloj ekstrahuje sa drugom polovinom vodenog rastvora natrijum mandelata. Posle intenzivnog mućkanja i stajanja od 10 min., dihlorometanski sloj se osuši preko MgSO4(10 g) filtrira i rastvarač ukloni. Doda se metanol (50 mL) i rastvor žute boje upari do ko-destilata preostalog dihlorometana putem rotacionog uparivača. Nastala pena se suši in vacuo na 30°C preko noći. Izolovani prašak zatvoreno bele boje (6.7 g, 91% prinos) se analizira pomoću HPLC i imao je čistoću od 99.5%.
Analiza elemenata se poklapa sa očekivanom strukturom GC4706 i, dobijeni su sledeći rezultati: C, 61.64%; H, 7.04%; Mn, 7.16%; N, 9.30%, i Cl, 66 ppm (0.0066%). Delta (D) vrednosti od 1/3-hidratisanih oblika: C, 0.52%; H, 0.04%; Mn, 0.07%; N, 0.08%, i Cl 0%.
PRIMER 21
Sinteza Mangan(II)bis-L-valinato[(4aS,13aS,17aS,21aS)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17, 17a,18,19,20,21,21a-eikosahidro-11,7-nitrilo-7H-dibenzo[b,h][1,4,7,10]tetraazacikloheptadecinkN5, kN13, kN18, kN21, kN22]-, [bis-(L)-valinato(GC4419)]: GC4746.
GC4419 (3.0 g, 6.2 mmol) se doda u 250-mL-ski Erlenmeyer sud u kom se nalazi 100 mL DI vode. Smeša se intenzivno meša 15-20 min kako se dobija svetli, smeđkasti rastvor. U levku za odvajanje se pripremi vodeni rastvor 58.6 g L-(+)-valina (0.5 mol) i NaOH (20 g, 0.5 mol) u 200 mL DI vode. Izmereni pH ovog rastvora je bio 11.7 U 500-mL-skom Erlenmeyer sudu se spoje rastvor GC4419 i polovina rastvora natrijum valinata. Nastali rastvor se meša još 5 min i prenese se u 0.5-L-ski levak za odvajanje i, izvrši se ekstrakcija sa 100 mL dihlorometana. Organski sloj se odvoji, prenese natrag u levak za odvajanje i ponovo ekstrahuje sa preostalim vodenim rastvorom natrijum valinata. Dihlorometanski sloj se odvoji i rastvarač ukloni korišćenjem rotavapa. Koristi se metanol (50 mL) za ko-uparavanje zaostalog dihlorometana na koji način se dobija čvrsta materija svetlo smeđe boje. Ovaj materijal se osuši in vacuo na 40°C u toku 20 h.
Dobija se 3.4 g izolovane čvrste materije svetlo sive boje što odgovara 83% prinosu na bazi GC4419. HPLC analiza je pokazala čistoću od 99.6% dok je analiza elemenata pokazala 0.67% zaostalog hlorida što je izraženo kao ukupan sadržaj halogena i poklapa se sa strukturom GC4746•0.5 H2O. Analitički izračunato: C, 56.87%; H, 8.77%; Mn, 8.39%; i N, 14.97%. Analitički dobijeno: C, 57.22%; H, 8.70%; Mn, 7.88%; N, 14.12%, i Cl kao ukupan sadržaj halogena od 0.67%.
PRIMER 22
Sinteza Mangan(II)bis-propionato[6R-Metill(4aR,13aR,17aR,21aR)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14, 15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-eikosahidro-11,7-nitrilo-7H-dibenzo[b,h][1,4,7,10]tetraazacikloheptadecin-kN5, kN13, kN18, kN21, kN22]-, .[bis-propionato(GC4444)]: GC4747.
GC4444 (1.6 g, 3.2 mmol) se doda u 125-mL-ski Erlenmeyer sud u kom se nalazi 50 mL DI vode. Smeša se intenzivno meša tokom 15-20 min kako se dobija rastvor svetlo žute boje.
U zasebnom sudu se pripremi vodeni rastvor od 6.15 g natrijum propionata u 100 mL DI vode. U 250-mL-skom Erlenmeyer sudu se spoje rastvori GC4444 i natrijum propionata. Nastali rastvor se meša tokom 15 min i prenese u 0.25-L-ski levak za odvajanje i, izvrši se ekstrakcija sa 50 mL dihlorometana. Organski sloj se odvoji i rastvarač ukloni na rotavapu. Metanol (25 mL) se upotrebi za ko-uparavanje zaostalog dihlorometana kako se dobija čvrsta materija svetlo smeđe boje. Ovaj materijal se osuši in vacuo na 40°C u toku 24h.
Dobija se 1.1 g izolovane čvrste materije svetlo žućkasto-smeđe boje što odgovara 60% prinosu na bazi GC4444. HPLC analiza je pokazala čistoću od 99.5% dok je analiza elemenata pokazala 1.44% zaostalog hlorida što je izraženo kao ukupan sadržaj halogena i poklapa se sa strukturom GC4747•0.5 H2O. Analitički izračunato: C, 57.82%; H, 8.32%; Mn, 9.45%; i N, 12.04%. Analitički dobijeno: C, 58.19%; H, 8.50%; Mn, 9.39%; N, 12.36%, i Cl kao ukupan sadržaj halogena od 1.44%.
PRIMER 23
Sinteza Mangan(II)bis-propionato[(4aR,13aR,17aR,21aR)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16, 17,17a,18,19,20,21,21a-eikosahidro-11,7-nitrilo-7H-dibenzo[b,h][1,4,7,10]tetraazacikloheptadecin-kN5, kN13, kN18, kN21, kN22]-, .[bis-propionato(GC4403)]: GC4748.
GC4403 (3.0 g, 6.2 mmol) se doda u 250-mL-ski Erlenmeyer sud u kom se nalazi 75 mL DI vode. Smeša se intenzivno meša 15-20 min kako se dobija svetao, smeđkasti rastvor. U zasebnom sudu se pripremi vodeni rastvor od 23.8 g natrijum propionata u 75 mL DI vode. U 500-mL-skom Erlenmeyer sudu se spoje rastvor GC4403 i 40 mL rastvora natrijum propionata. Nastali rastvor se meša još 5 min i prenese se u 0.5-L-ski levak za odvajanje i, izvrši se ekstrakcija sa 50 mL dihlorometana. Organski sloj se odvoji, prenese natrag u levak za odvajanje i ponovo ekstrahuje sa preostalim vodenim natrijum propionatom (35 mL). Dihlorometanski sloj se odvoji i rastvarač ukloni pod rotavapom. Metanol (25 mL) se upotrebi za ko-uparavanje zaostalog dihlorometana kako se dobija čvrsta materija svetlo smeđe boje. Ovaj materijal se osuši in vacuo na 40°C preko vikenda.
Dobija se 2.7 g izolovane čvrste materije svetlo smeđe boje što odgovara 78% prinosu na bazi GC4403. HPLC analiza je pokazala čistoću od 97.3% (1.2% monoamin GC4520) dok je analiza elemenata pokazala 0.356% zaostalog hlorida što je izraženo kao ukupan sadržaj halogena i poklapa se sa strukturom GC4748. Analitički izračunato: C, 58.05%; H, 8.12%; Mn, 9.83%; i N, 12.54%. Analitički dobijeno: C, 58.00%; H, 8.45%; Mn, 9.57%; N, 12.53%, i Cl kao ukupan sadržaj halogena od 0.356%.
PRIMER 24
Sinteza Mangan(II)bis-piruvato[(4aS,13aS,21aS)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18, 19,20,21,21a-eikosahidro-11,7-nitrilo-7H-dbenzo[b,h][1,4,7,10]tetraazacikloheptadecin-kN5, kN13, kN18, kN21, kN22]-, .[bis-piruvato(GC4419)]: GC4749
Korišćenjem 500-mL-skog Erlenmeyera, 150 mL DI vode se doda u GC4419 (FW 483.38, 5 g, 10.34 mmol) i intenzivno meša u toku 15-20 min da bi se rastvorio. U drugom Erlenmeyeru, piruvična kiselina (72.83 g, 0.827 mol) se doda u 400 mL DI vode. Uz mešanje suspenzije, doda se NaOH (0.83 mol, 33.2 g) i mešanje se nastavlja sve dok se ne dobije bistar, bezbojan rastvor. pH ovog rastvora je bio ca. 12. U 500-mL-skom Erlenmeyer sudu se spoje rastvor GC4419 i polovina rastvora natrijum piruvata. Čvrsta materija se ne izdvaja i smeša žućkasto-smeđe boje se meša još 5 min. Rastvor svetlo smeđkasto žute boje se prenese u 1-L-ski levak za odvajanje i izvrši se ekstrakcija sa DCM (100 mL, otprilike mućkajući 1-2 min svaki put). Vodeni rastvor se oboji svetlo roze-ljubičasto. DCM sloj se ponovo ekstrahuje sa preostalim<vodenim natrijum piruvatom. DCM>sloj se osuši preko MgSO4 tokom 15 min(zagrevanje/mešanje), filtrira korišćenjem 20-50 µ-skog fritovanog levka i, onda se može osušiti korišćenjem rotauparivača. MeOH (50 mL) se onda može upotrebiti za ko-uparavanje zaostalog DCM kako se dobija čvrsta materija. Ovaj materijal može da se osuši in vacuo na 30°C za najmanje 20 h. Čvrsta materija se može opisati analizom elemenata, MS i HPLC.
PRIMER 25
Sinteza Mangan(II)bis-L-alaninato[(4aS,13aS,17aS,21aS)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16, 17,17a,18,19,20,21,21a-eikosahidro-11,7-nitrilo-7H-dibenzo[b,h][1,4,7,10]tetraazacikloheptadecin-kN5, kN13, kN18, kN21, kN22]-, .[bis-L-alaninato(GC4419)]: GC4750
Korišćenjem 500-mL-skog Erlenmeyera, 150 mL DI vode se doda u GC4419 (FW 483.38, 5 g, 10.34 mmol) i intenzivno meša u toku 15-20 min da bi se rastvorio. U drugom Erlenmeyeru, L-(+)-alanin (73.7 g, 0.827 mol) se doda u 400 mL DI vode. Uz mešanje suspenzije, doda se NaOH (0.83 mol, 33.2 g) i mešanje se nastavlja sve dok se ne dobije bistar, bezbojan rastvor. pH ovog rastvora je bio 12.1. U 500-mL-skom Erlenmeyer sudu se spoje rastvor GC4419 i polovina rastvora natrijum alaninata. Čvrsta materija se ne izdvaja i smeša žućkasto-smeđe boje se meša još 5 min. Rastvor svetlo smeđkasto žute boje se prenese u 1-L-ski levak za odvajanje i izvrši se ekstrakcija sa DCM (100 mL, otprilike mućkajući 1-2 min svaki put). Vodeni rastvor se oboji svetlo roze-ljubičasto. DCM sloj se ponovo ekstrahuje sa preostalim vodenim natrijum<alaninatom. DCM sloj se osuši preko MgSO>4tokom 15 min (zagrevanje/mešanje), filtrira korišćenjem 20-50 µ-skog fritovanog levka i, onda se može osušiti korišćenjem rotauparivača. MeOH (50 mL) se može upotrebiti za ko-uparavanje zaostalog DCM kako se dobija čvrsta materija. Ovaj materijal može da se osuši in vacuo na 30°C za najmanje 20 h. Čvrsta materija se može opisati analizom elemenata, MS i HPLC.
Rezultati
U Tabeli I, u nastavku, su zbirno prikazani podaci o bioraspoloživosti pri id doziranju minisvinja različitim uljanim formulacijama čiste jedne baze sa derivatima sa različitim aksijalnim ligandom raznih Mn(II) pentaaza makrocikličnih prstenastih kompleksa. U svakom primeru, koncentracija ispitivanog artikla lekovitog jedinjenja je deset težinskih procenata od ukupne težine formulacije.
Tabela I
U primerima koji slede su prikazane krive plazmatskih koncentracija matičnog Mn(II) pentaaza makrocikličnog prstenastog kompleksa nakon bilo intraduodenalnog (id) ili iv doziranja raznih ispitivanih članova derivata u odnosu na vreme posle doziranja ispitivanog člana. Ovi primeri su izabrani iz primera koji su nabrojani u Tabeli I (gore). U svim primerima %bioraspoloživosti se zasniva na poređenju plazmatskih nivoa ispitivanog člana leka dobijenih poređenjem vrednosti koncentracija dobijenih pri id doziranju na istim svinjama koje su primale i iv doze što je iskorišćeno za izračunavanje AUC vrednosti 100% bioraspoloživosti.
Na Slici 1 su prikazane krive profila plazmatskih koncentracija matičnog mangan pentaaza makrocikličnog prstenastog kompleksa GC4419 (nezavisno od sastava aksijalnih liganada) u plazmi minisvinja iz uzoraka krvi u vremenskim tačkama sve do 24 h nakon primene ispitivanog člana lekova primenjenog bilo iv bilo id oslobađanjem. Nivo GC4419 u krvi posle iv primene u vidu 1 mg/kg telesne težine (mpk) doze smatra se 100% bioraspoloživosti i, prikazana je takođe plazmatska koncentracija nakon iv primenjivanja vodene formulacije GC4419. U ovom primeru, intraduodenalna primena doze od 10 mg/kg formulacija 1) bis-L-fenilglicin derivata GC4419 (GC4702), 2) bis-L-fenilalanin derivata GC4419 (GC4704) i 3) bis-racemskog-fenilglicin derivata GC4419 (GC4720) od 10tež% u vidu njihovih Capmul MCM formulacija se poredi sa iv primenom doze od 1 mg/kg samog GC4419.
Na Slici 2 su prikazane krive profila plazmatskih koncentracija matičnog mangan pentaaza makrocikličnog prstenastog kompleksa GC4419 (nezavisno od sastava aksijalnih liganada) u plazmi minisvinja iz uzoraka krvi u vremenskim tačkama sve do 24 h nakon primene ispitivanog člana lekova formulisanog u Peceol-u za id oslobađanje. Nivo matičnog leka (u ovom slučaju GC4419) u krvi posle iv primene u vidu 1 mg/kg telesne težine (mpk) doze se smatra 100% bioraspoloživosti i, prikazana je takođe plazmatska koncentracija nakon iv primenjivanja vodene formulacije GC4419. U ovom primeru, intraduodenalna primena doze od 10 mg/kg formulacija 1) GC4419, 2) bis-acetato derivata GC4419 (GC4701), 3) bis-fenilglioksilato derivata GC4419 (GC4719) i 4) bis-racemskog-2-fenilpropionato derivata GC4419 (GC4705) od 10tež% u vidu njihovih Peceol formulacija se poredi sa iv primenom samog GC4419.
Na Slici 3 su prikazane krive profila plazmatskih koncentracija matičnog mangan pentaaza makrocikličnog prstenastog kompleksa GC4419 (nezavisno od sastava aksijalnih liganada) u plazmi minisvinja iz uzoraka krvi u vremenskim tačkama sve do 24 h nakon primene ispitivanog člana lekova formulisanog u Labrafil M2125 CS za id oslobađanje. Nivo matičnog leka (u ovom slučaju GC4419) u krvi posle iv primene u vidu 1 mg/kg telesne težine (mpk) doze se smatra 100% bioraspoloživosti i, prikazana je takođe plazmatska koncentracija nakon iv primenjivanja vodene formulacije GC4419. Na ovoj slici, intraduodenalna primena doze od 10 mg/kg formulacija 1) GC4419, 2) bis-acetato derivata GC4419 (GC4701) i 3) bis-oktanoato derivata GC4419 (GC4710) od 10tež% u vidu njihovih Labrafil M2125 CS formulacija se poredi sa iv doziranjem samog GC4419 na istoj grupi svinja.
Na Slici 4 su prikazane krive profila plazmatskih koncentracija matičnog mangan pentaaza makrocikličnog prstenastog kompleksa GC4419 (nezavisno od sastava aksijalnih liganada) u plazmi minisvinja iz uzoraka krvi u vremenskim tačkama sve do 24 h nakon primene ispitivanog člana lekova formulisanog u Labrafil M2125 CS za id oslobađanje. Nivo matičnog leka (u ovom slučaju GC4419) u krvi posle iv primene u vidu 1 mg/kg telesne težine (mpk) doze se smatra 100% bioraspoloživosti i, prikazana je takođe plazmatska koncentracija nakon iv primenjivanja vodene formulacije GC4419. U ovom primeru, intraduodenalna primena doze od 10 mg/kg formulacija 1) bis-pivaloato derivata GC4419 (GC4709), 2) bis-propionato derivata GC4419 (GC4711) i 3) bis-butirato derivata GC4419 (GC4713) od 10tež% u vidu njihovih Labrafil M2125 CS formulacija se poredi sa iv primenom samog GC4419 na istoj grupi svinja.
Na Slici 5 su prikazane krive profila plazmatskih koncentracija matičnog mangan pentaaza makrocikličnog prstenastog kompleksa GC4401 (nezavisno od sastava aksijalnih liganada) u plazmi minisvinja iz uzoraka krvi u vremenskim tačkama sve do 24 h nakon primene ispitivanog člana lekova formulisanog u Capmul MCM za id oslobađanje. Nivo matičnog leka (u ovom slučaju GC4401) u krvi posle iv primene u vidu 1 mg/kg telesne težine (mpk) doze se smatra 100% bioraspoloživosti i, prikazana je takođe plazmatska koncentracija nakon iv primenjivanja vodene formulacije GC4401. U ovom primeru, intraduodenalna primena doze od 10 mg/kg formulacija 1) GC4401 i 2) bis-racemskog-fenilglicin derivata GC4401 (GC4715) od 10tež% u vidu njihovih Capmul MCM formulacija se poredi sa iv primenom samog GC4401 na istoj grupi svinja.
Na Slici 6 su prikazane krive profila plazmatskih koncentracija matičnog mangan pentaaza makrocikličnog prstenastog kompleksa GC4444 (nezavisno od sastava aksijalnih liganada) u plazmi minisvinja iz uzoraka krvi u vremenskim tačkama sve do 24 h nakon primene ispitivanog člana lekova formulisanog u Capmul MCM za id oslobađanje. Nivo matičnog leka (u ovom slučaju GC4444) u krvi posle iv primene u vidu 1 mg/kg telesne težine (mpk) doze se smatra 100% bioraspoloživosti i, prikazana je takođe plazmatska koncentracija nakon iv primenjivanja vodene formulacije GC4444. U ovom primeru, intraduodenalna primena doze od 10 mg/kg formulacija 1) GC4444 i 2) bis-racemskog-fenilglicin derivata GC4444 (GC4716) od 10tež% u vidu njihovih Capmul MCM formulacija se poredi sa iv primenom samog GC4444 na istoj grupi svinja.
Na Slici 7 su prikazane krive profila plazmatskih koncentracija matičnog mangan pentaaza makrocikličnog prstenastog kompleksa GC4419 (nezavisno od sastava aksijalnih liganada) u plazmi minisvinja iz uzoraka krvi u vremenskim tačkama sve do 24 h nakon primene ispitivanog člana lekova formulisanog u Capmul MCM za id oslobađanje. Nivo matičnog leka (u ovom slučaju GC4419) u krvi posle iv primene u vidu 1 mg/kg telesne težine (mpk) doze se smatra 100% bioraspoloživosti i, prikazana je takođe plazmatska koncentracija nakon iv primenjivanja vodene formulacije GC4419. U ovom primeru, intraduodenalna primena doze od 10 mg/kg formulacija 1) GC4419, 2) bis-acetato derivata GC4419 (GC4701) i 3) bis-racemskog-mandelato derivata GC4419 (GC4706) od 10tež% u vidu njihovih Capmul MCM formulacija se poredi sa iv primenom samog GC4419 na istoj grupi svinja.
Na Slici 8 su prikazane krive profila plazmatskih koncentracija matičnog mangan pentaaza makrocikličnog prstenastog kompleksa GC4419 (nezavisno od sastava aksijalnih liganada) u plazmi minisvinja iz uzoraka krvi u vremenskim tačkama sve do 24 h nakon primene ispitivanog člana lekova formulisanog u Maisine 35-1 za id oslobađanje. Nivo matičnog leka (u ovom slučaju GC4419) u krvi posle iv primene u vidu 1 mg/kg telesne težine (mpk) doze se smatra 100% bioraspoloživosti i, prikazana je takođe plazmatska koncentracija nakon iv primenjivanja vodene formulacije GC4419. U ovom primeru, intraduodenalna primena doze od 10 mg/kg formulacija 1) GC4419, 2) bis-fenilacetato derivata GC4419 (GC4718) i 3) bis-acetato derivata GC4419 (GC4701) od 10 težinskih % u vidu Maisine 35-1 formulacija se poredi sa iv primenom samog GC4419 na istoj grupi svinja.
Na Slici 9 su prikazane krive profila plazmatskih koncentracija matičnog mangan pentaaza makrocikličnog prstenastog kompleksa GC4403 (nezavisno od sastava aksijalnih liganada) u plazmi minisvinja iz uzoraka krvi u vremenskim tačkama sve do 24 h nakon primene bis-racemskog-fenilglicinato-GC4403 za id oslobađanje. Nivo matičnog leka (u ovom slučaju GC4403) u krvi posle iv primene u vidu 1 mg/kg telesne težine (mpk) doze se smatra 100% bioraspoloživosti i, prikazana je takođe plazmatska koncentracija nakon iv primenjivanja vodene formulacije GC4403. U ovom primeru, intraduodenalna primena doze od 10 mg/kg 10tež% formulacije bis-racemskog-fenilglicin derivativa GC4403 (GC4717) kao njegove žitke mase u Capmul MCM od 10 težinskih % se poredi sa iv primenom samog GC4403 na istoj grupi svinja.
Gore navedeni Primeri pokazuju da aksijalni ligandi vezani za Mn(II) jon mogu izvršiti veoma duboki i prethodno nepredviđeni efekat na sposobnost ovih kompleksa da penetriraju u GI trakt i postanu oralno bioraspoloživi. Otkrili smo da postoji sasvim uska strukturna podgrupa liganada koja omogućava veliko povećanje gastrointestinalnog (GI) preuzimanja i, posledično, veoma uvećanu oralnu bioraspoloživost. Ova podgrupa struktura aksijalnih liganada koja obezbeđuje uvećanu oralnu bioraspoloživost obuhvata one, prikazane na Slici 10.
Postoje neke uočljive strukturne karakteristike koje utiču na bioraspoloživost. Prvo, na oralnu bioraspoloživost su ispitane alkil karboksilne kiseline u širokom strukturnom rasponu u različitim uljima i, zapaženo je da one nisu jednako efikasne u obezbeđivanju visoke oralne bioraspoloživosti. Ustvari, propionato ligand (i srodni laktato ligand - propionato ligand sa OH supstituisanim za H, kao i slični drugi ligandi na bazi propionato liganda) pružaju mnogo bolju bioraspoloživost od bilo kojih drugih karboksilato liganada; kao recimo lanac kraći za jedan ugljenikov atom, acetato, ili duži lanac karboksilato liganada, kao butirato ili oktanoato. Drugo, postoji jedinstvena grupa aksijalnih liganada, koja je izvedena od fenilsirćetne kiseline; tj., fenilacetato ligand. Ovi derivati su prikazani na Sl. 10. Svi kompleksi izvedeni sa ovom fenilacetato grupom liganada imaju značajno uvećanu bioraspoloživost u poređenju sa matičnim dihloro kompleksom ili drugim alkil karboksilato kompleksima, uključujući acetato ili komplekse sa drugim karboksilato ligandima veće molekulske težine. Treće, jedan od ovih derivata se bazira na amino kiselini, fenilglicinu. Racemski-fenilglicinato ligand uvećava bioraspoloživost sa svim testiranim raznovrsnim pentaaza makrocikličnim ligandima pokazujući da ovo nije izolovani efekat sa matičnim mangan pentaaza makrocikličnim prstenastim kompleksom GC4419, već je opšti efekat za ovu familiju Mn(II) kompleksa. Sem toga, L-fenilglicinato derivat GC4419, GC4702, se zapravo mnogo bolje apsorbuje u odnosu na druge amino kiselinske ligande, kao što su L-fenilalaninato ili L-valininato kompleksi, ili rac-fenilglicinato kompleks, GC4720. Dalje, ovo svojstvo uvećavanja bioraspoloživosti se može ograničiti na derivate fenilglicinato liganda (ponovo derivat fenilsirćetne kiseline) kako je primerom pokazano veoma slabom bioraspoloživošću kompleksa izvedenih sa L-fenilalaninskim srodnikom ili L-valinskim srodnikom, mada je moguće da drugi aminokiselinski ligandi, posebno L-alaninski srodnik, koji pripada gore opisanoj grupi propionato-baziranih liganada, mogu takođe pružiti dobru bioraspoloživost.
REFERENCE
1. Suenderhauf, C., Parrott, N.; "A Physiologically Based Pharmacokinetic Model of the Minipig: Data Compilation and Model Implementation", Pharm. Res., 30(1), 1-15 (2013).
2. Salvemini, D., Wang, Z-Q., Zweier, J.L., Samouilov, A., Macarthur, H., Misko, T.P., Currue, M.G., Cuzzocrea, S., Sikorski, J.A., Riley, D.P., "A Nonpeptidyl Mimic of Superoxide Dismutase with Therapeutic Activity in Rats", Science, 286, Oct.8, 304-6 (1999).
3. U.S. Patent No.8,263,568
4. U.S. Patent No.8,444,856
5. Aston, K., Rath, N., Naik, A., Slomczynska, U., Schall, O.F., Riley, D.P., "Computer-Aided Design (CAD) of Mn(II) Complexes: Superoxide Dismutase Mimetics with Catalytic Activity Exceeding the Native Enzyme", Inorg. Chem., 40, 1779-89 (2001).

Claims (12)

  1. Patentni zahtevi 1. Pentaaza makrociklični prstenasti kompleks sledeće formule:
  2. 2. Farmaceutska kompozicija koja sadrži pentaaza makrociklični prstenasti kompleks prema zahtevu 1 i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, pogodan za primenu.
  3. 3. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 2, naznačena time, što je farmaceutska kompozicija pogodna za oralnu administraciju humanom ispitaniku.
  4. 4. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 2 i 3, koja sadrži najmanje jedan lipofilni surfaktant i ulje.
  5. 5. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 4, naznačena time, što najmanje jedan lipofilni surfaktant i ulje uključuje najmanje jedan od: mono- i/ili diglicerida masnih kiselina, sirćetne, sukcinske, mlečne, limunskih i/ili vinskih estara mono- i/ili diglicerida masnih kiselina, propilen glikol mono- i/ili di-estara masnih kiselina, poliglicerol estara masnih kiselina, etoksilata ricinusovog ulja, kiselih i estarskih etoksilata, koji se obrazuju reakcijom etilen oksida sa masnim kiselinama ili glicerol estrima masnih kiselina, sorbitan estara masnih kiselina, proizvoda transesterifikacije triglicerida prirodnih ili hidrogenizovanih biljnih ulja i polialkilen poliola, alkoholnih etioksilata i kopolimera polioksietilen-polioksipropilen.
  6. 6. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 5, naznačena time, što najmanje jedan lipofilni surfaktant i ulje sadrži najmanje jedan od: mešavine 93 mono/diglicerida kaprilinih/kaprinskih kiselina, mešavine triglicerida kapriline/kaprinske kiseline, linoleoil polioksil-6 glicerida (NF), oleoil polioksil-6 glicerida (NF), gliceril monooleata (NF), monoglicerid gliceril monolinoleata (NF) i kaprilokaproil polioksil-8 glicerida (NF).
  7. 7. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 2 do 6, naznačena time, što je farmaceutska kompozicija u čvrstom ili polu-čvrstom doznom obliku.
  8. 8. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 2 do 6, naznačena time, što je farmaceutska kompozicija u obliku tableta, želatinskih kapsula, gela ili suspenzije pogodnih za oralnu primenu.
  9. 9. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 2 do 8, naznačena time, što farmaceutska kompozicija sadrži sloj enteričke obloge.
  10. 10. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 2 do 9, naznačena time, što je kompozicija u obliku oralnog doznog oblika, koji sadrži hidroksipropilmetilcelulozu (HPMC).
  11. 11. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 2 do 10 za upotrebu u postupku za doziranje ispitaniku pentaaza makrocikličnog prstenastog kompleksa, pri čemu postupak obuhvata administraciju kompozicije prema bilo kom od zahteva 2 do 10 humanom ispitaniku.
  12. 12. Kompleks ili kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva za upotrebu u postupku za prevenciju i lečenje oštećenja tkiva, opciono gde oštećenje tkiva potiče od lečenja raka ili druge izloženosti zračenju.
RS20200860A 2015-08-11 2016-08-11 Pentaaza makrociklični prstenasti kompleksi koji poseduju oralnu bioraspoloživost RS60558B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562203761P 2015-08-11 2015-08-11
EP16835928.9A EP3334744B1 (en) 2015-08-11 2016-08-11 Pentaaza macrocyclic ring complexes possessing oral bioavailability
PCT/US2016/046599 WO2017027728A1 (en) 2015-08-11 2016-08-11 Pentaaza macrocyclic ring complexes possessing oral bioavailability

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60558B1 true RS60558B1 (sr) 2020-08-31

Family

ID=57984526

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200860A RS60558B1 (sr) 2015-08-11 2016-08-11 Pentaaza makrociklični prstenasti kompleksi koji poseduju oralnu bioraspoloživost

Country Status (28)

Country Link
US (7) US10597415B2 (sr)
EP (2) EP3738967A1 (sr)
JP (3) JP7041959B2 (sr)
KR (1) KR102746902B1 (sr)
CN (3) CN113402560A (sr)
AU (3) AU2016306568B2 (sr)
CL (1) CL2018000371A1 (sr)
CO (1) CO2018002544A2 (sr)
CY (1) CY1123960T1 (sr)
DK (1) DK3334744T3 (sr)
EA (1) EA201890471A1 (sr)
ES (1) ES2807528T3 (sr)
HR (1) HRP20201092T1 (sr)
HU (1) HUE049926T2 (sr)
IL (3) IL297735B2 (sr)
LT (1) LT3334744T (sr)
MX (2) MX2018001605A (sr)
MY (1) MY196401A (sr)
PH (1) PH12018500296B1 (sr)
PL (1) PL3334744T3 (sr)
PT (1) PT3334744T (sr)
RS (1) RS60558B1 (sr)
SG (1) SG10202002859QA (sr)
SI (1) SI3334744T1 (sr)
SM (1) SMT202000377T1 (sr)
UA (1) UA126788C2 (sr)
WO (1) WO2017027728A1 (sr)
ZA (2) ZA201801546B (sr)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2725023T3 (es) 2006-10-12 2019-09-18 Galera Labs Llc Métodos para el tratamiento de la mucositis oral
EP2760874A4 (en) 2011-09-26 2015-04-08 Galera Therapeutics Llc METHOD FOR THE TREATMENT OF ILLNESSES
RS60558B1 (sr) 2015-08-11 2020-08-31 Galera Labs Llc Pentaaza makrociklični prstenasti kompleksi koji poseduju oralnu bioraspoloživost
KR20180132939A (ko) 2016-05-03 2018-12-12 갈레라 랩스, 엘엘씨 암 치료를 위한 조합 요법
JP7166634B2 (ja) 2016-09-01 2022-11-08 ガレラ・ラブス・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー ペンタアザ大環状環複合体およびアスコルビン酸化合物による組み合わせ癌療法
CA3053779A1 (en) 2017-02-15 2018-08-23 Galera Labs, Llc Pentaaza macrocyclic ring complexes for local intestinal delivery
IL295620B2 (en) 2017-04-13 2024-01-01 Galera Labs Llc Combination cancer immunotherapy with pentaaza macrocyclic ring complex
KR20190141690A (ko) * 2017-04-13 2019-12-24 갈레라 랩스, 엘엘씨 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체를 사용한 조합 암 면역요법
EP3388082A1 (en) * 2017-04-13 2018-10-17 Galera Labs, LLC Combination cancer immunotherapy with pentaaza macrocyclic ring complex
BR112021022237A2 (pt) 2019-05-10 2022-03-29 Janssen Biotech Inc Queladores macrocíclicos e métodos de uso dos mesmos
IL291989A (en) * 2019-10-10 2022-06-01 Galera Labs Llc Production method for an aqueous formulation of a manganese-containing coordination complex, formulation and treatment method

Family Cites Families (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4001212A (en) 1973-10-03 1977-01-04 E. I. Du Pont De Nemours And Company Macrocyclic polyamines
US3930867A (en) 1974-01-07 1976-01-06 E. I. Du Pont De Nemours And Company Macrocyclic polyamines as sensitizers for silver halide emulsions
JPS61226751A (ja) 1985-03-30 1986-10-08 Konishiroku Photo Ind Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料用処理液及びその処理方法
US5096724A (en) 1988-06-03 1992-03-17 Aquanautics Corporation Methods, compositions, and systems for ligand extraction
GB9001245D0 (en) 1990-01-19 1990-03-21 Salutar Inc Compounds
EP0598753B1 (en) * 1991-07-19 1998-03-18 Monsanto Company Manganese complexes of nitrogen-containing macrocyclic ligands effective as catalysts for dismutating superoxide
CA2072934C (en) 1991-07-19 2007-08-28 Karl William Aston Manganese complexes of nitrogen-containing macrocyclic ligands effective as catalysts for dismutating superoxide
US6204259B1 (en) 1993-01-14 2001-03-20 Monsanto Company Manganese complexes of nitrogen-containing macrocyclic ligands effective as catalysts for dismutating superoxide
AU706642B2 (en) 1994-04-22 1999-06-17 G.D. Searle & Co. Diagnostic image analysis with metal complexes
US6245758B1 (en) 1994-05-13 2001-06-12 Michael K. Stern Methods of use for peroxynitrite decomposition catalysts, pharmaceutical compositions therefor
JPH0840941A (ja) 1994-07-29 1996-02-13 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 炎症性腸疾患治療製剤
US6525041B1 (en) 1995-06-06 2003-02-25 Pharmacia Corporation Manganese or iron complexes of nitrogen-containing macrocyclic ligands effective as catalysts for dismutating superoxide
EP0844889A1 (en) 1995-08-17 1998-06-03 Monsanto Company Methods of diagnostic image analysis using metal complexes of nitrogen-containing macrocyclic ligands
EP0846003A1 (en) 1995-08-17 1998-06-10 Monsanto Company Methods of diagnostic image analysis using bioconjugates of metal complexes of nitrogen-containing macrocyclic ligands
US20060270639A1 (en) 1997-06-20 2006-11-30 Daniela Salvemini Combinations of superoxide dismutase mimetics and nonsteroidal analgesic/anti-inflammatory drugs
US20050171198A1 (en) 1997-06-20 2005-08-04 Metaphore Pharmaceuticals, Inc. SODm therapy for treatment, prevention, inhibition and reversal of inflammatory disease
US20020128248A1 (en) 1997-06-20 2002-09-12 Metaphore Pharmaceuticals, Inc SODm therapy for prevention and/or treatment of inflammatory disease
US6180620B1 (en) 1997-06-20 2001-01-30 G.D. Searle & Co. Analgesic methods using synthetic catalysts for the dismutation of superoxide radicals
US6214817B1 (en) 1997-06-20 2001-04-10 Monsanto Company Substituted pyridino pentaazamacrocyle complexes having superoxide dismutase activity
JP2991172B2 (ja) 1997-10-24 1999-12-20 日本電気株式会社 半導体装置
WO1999023097A1 (en) 1997-11-03 1999-05-14 Duke University Substituted porphyrins
GB9817845D0 (en) 1998-08-17 1998-10-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US6040330A (en) 1999-01-08 2000-03-21 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations of taxanes
AU5048400A (en) 1999-05-27 2000-12-18 Monsanto Company Biomaterials modified with superoxide dismutase mimics
US6448239B1 (en) 1999-06-03 2002-09-10 Trustees Of Princeton University Peroxynitrite decomposition catalysts and methods of use thereof
JP2003502372A (ja) 1999-06-23 2003-01-21 エリック・エフ・バーンスタイン 創傷治癒および光傷害の防止におけるニトロキシドの使用
US6552010B1 (en) 1999-11-12 2003-04-22 Genelabs Technologies, Inc. Treatment of SLE with dehydroepiandrosterone
AU3679801A (en) 2000-02-08 2001-08-20 Rice University Optically-active nanoparticles for use in therapeutic and diagnostic methods
US7279160B2 (en) 2000-05-02 2007-10-09 The Uab Research Foundation Combinations of DR5 antibodies and other therapeutic agents
JP2004507487A (ja) 2000-08-29 2004-03-11 メファ・アクチェンゲゼルシャフト 腸疾患治療薬
US7166910B2 (en) 2000-11-28 2007-01-23 Knowles Electronics Llc Miniature silicon condenser microphone
US20020072512A1 (en) 2000-12-08 2002-06-13 Metaphore Pharmaceuticals, Inc Method of preventing and treating HIV-mediated central nervous system damage
JP4331939B2 (ja) 2001-01-05 2009-09-16 メタファー・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド サイトカイン活性を増強させ、そしてサイトカインの投与に伴う低血圧を治療するための組成物および方法
DE60233317D1 (de) 2001-01-19 2009-09-24 Nat Jewish Med & Res Center Medikament zum schutz in der radiotherapie
EP1353655A2 (en) 2001-01-26 2003-10-22 Metaphore Pharmaceuticals Inc. Method of treatment of neurodegenerative disorders using pentaaza-macrocyclic ligand complexes
US20040137638A1 (en) 2002-03-04 2004-07-15 Slomczynska Urszula J. Chromatography of metal complexes
CA2439971A1 (en) * 2001-03-02 2002-09-12 Metaphore Pharmaceuticals, Inc. Chromatography of metal complexes
WO2002100395A1 (en) 2001-06-08 2002-12-19 Genzyme Corporation Bismuth salts of anti-oxidants and radical scavengers for prevention and treatment of mucous membrane ulcers
US20040132706A1 (en) 2001-10-05 2004-07-08 Daniela Salvemini Composition comprising a catalyst for the dismutation of superoxide and use of the composition for preventing and treating hypotension
IL161686A0 (en) 2001-11-01 2004-09-27 Uab Research Foundation Combinations of antibodies selective for a tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand receptor and other therapeutic agents
JP2005530738A (ja) 2002-04-16 2005-10-13 アイシス・イノヴェイション・リミテッド 組織障害の予防及び／又は治療のためのクルクミン
US20050101581A1 (en) 2002-08-28 2005-05-12 Reading Christopher L. Therapeutic treatment methods 2
US6781231B2 (en) 2002-09-10 2004-08-24 Knowles Electronics Llc Microelectromechanical system package with environmental and interference shield
US6798047B1 (en) 2002-12-26 2004-09-28 Amkor Technology, Inc. Pre-molded leadframe
US7507782B2 (en) * 2003-05-21 2009-03-24 Basell Polyolefine Gmbh Transition-metal complexes with tridentate, nitrogen-containing ligands
WO2005042718A2 (en) 2003-10-31 2005-05-12 Metaphore Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating, preventing, reversing and inhibiting pain
FR2863892B1 (fr) 2003-12-18 2007-05-11 Univ Paris Descartes Utilisation de mimetiques de la superoxyde dismutase et de la glutathion reductase comme anti-cancereux
US7510710B2 (en) 2004-01-08 2009-03-31 The Regents Of The University Of Colorado Compositions of UCP inhibitors, Fas antibody, a fatty acid metabolism inhibitor and/or a glucose metabolism inhibitor
BRPI0509359A (pt) 2004-03-29 2007-09-04 Inotek Pharmaceuticals Corp compostos de porfirina substituìda por piridila e métodos de empregos destes
GB0412893D0 (en) * 2004-06-10 2004-07-14 Univ Hull Novel antiviral macrocycle derivatives and metal complexes, incorporating bridged macrocycles
US7262498B2 (en) 2004-10-19 2007-08-28 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Assembly with a ring and bonding pads formed of a same material on a substrate
US20070148154A1 (en) 2004-12-17 2007-06-28 Universite Rene Descartes (Paris V) Use of superoxide dismutase mimetics and reductase gultatione in the form of anticancer drugs
US8217166B2 (en) 2005-05-05 2012-07-10 Galera Therapeutics, Llc Polyethylene glycolated superoxide dismutase mimetics
WO2006083508A2 (en) 2005-01-10 2006-08-10 Metaphore Pharmaceuticals Inc. Combinations of superoxide dismutase mimetics and nonsteroidal analgesic/anti-inflammatory drugs
US20090099150A1 (en) 2005-01-19 2009-04-16 Daniela Salvemini Methotrexate Combinations For Treating Inflammatory Diseases
WO2006105217A2 (en) 2005-03-31 2006-10-05 Schering Corporation Spirocyclic thrombin receptor antagonists
CN2870352Y (zh) 2005-12-23 2007-02-14 瑞声声学科技(深圳)有限公司 微机电系统传声器扣合式封装结构
US20100158857A1 (en) 2006-05-23 2010-06-24 University Of Utah Research Foundation Compositions and methods for the inhibition of endothelial nitric oxide synthase activity
US20080139525A1 (en) 2006-08-31 2008-06-12 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Antioxidant therapies
WO2008033466A2 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Combinatorx (Singapore) Pre. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
ES2725023T3 (es) 2006-10-12 2019-09-18 Galera Labs Llc Métodos para el tratamiento de la mucositis oral
TWI333264B (en) 2007-01-10 2010-11-11 Advanced Semiconductor Eng Packaging structure and method of mems microphone
US8486928B2 (en) * 2007-11-14 2013-07-16 Galera Therapeutics Super-oxide dismutase mimetics
WO2009111294A1 (en) 2008-02-29 2009-09-11 Eagle Pharmaceuticals, Inc. Topotecan ready to use solutions
MX2010011307A (es) 2008-04-15 2010-11-09 Intermune Inc Nuevos inhibidores de la replicacion del virus de hepatitis c.
EP2296645B1 (en) 2008-05-22 2014-11-19 Galera Therapeutics, LLC Combination antitumor therapy
CN106432474A (zh) 2010-03-12 2017-02-22 艾伯维生物医疗股份有限公司 Ctla4蛋白和其用途
US20120207687A1 (en) 2011-01-14 2012-08-16 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Topical formulations of targeted nitroxide agents
EP2760874A4 (en) 2011-09-26 2015-04-08 Galera Therapeutics Llc METHOD FOR THE TREATMENT OF ILLNESSES
US9238659B2 (en) 2012-11-19 2016-01-19 The University Of Hong Kong Method of using binuclear gold (I) compounds for cancer treatment
RS60558B1 (sr) 2015-08-11 2020-08-31 Galera Labs Llc Pentaaza makrociklični prstenasti kompleksi koji poseduju oralnu bioraspoloživost
WO2017025496A1 (en) 2015-08-12 2017-02-16 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmaceutical combination for the treatment of cancer
KR20180132939A (ko) 2016-05-03 2018-12-12 갈레라 랩스, 엘엘씨 암 치료를 위한 조합 요법
JP7166634B2 (ja) 2016-09-01 2022-11-08 ガレラ・ラブス・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー ペンタアザ大環状環複合体およびアスコルビン酸化合物による組み合わせ癌療法
US20190350867A1 (en) 2016-12-27 2019-11-21 Soon Kap Hahn Prevention of local tumor recurrence following surgery using sustained and/or delayed release of medicaments contained in micro-particles
CA3053779A1 (en) 2017-02-15 2018-08-23 Galera Labs, Llc Pentaaza macrocyclic ring complexes for local intestinal delivery
KR20190141690A (ko) 2017-04-13 2019-12-24 갈레라 랩스, 엘엘씨 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체를 사용한 조합 암 면역요법
EP3388082A1 (en) 2017-04-13 2018-10-17 Galera Labs, LLC Combination cancer immunotherapy with pentaaza macrocyclic ring complex
IL295620B2 (en) 2017-04-13 2024-01-01 Galera Labs Llc Combination cancer immunotherapy with pentaaza macrocyclic ring complex
CA3090129A1 (en) 2018-01-31 2019-08-08 Galera Labs, Llc Combination cancer therapy with pentaaza macrocyclic ring complex and platinum-based anticancer agent

Also Published As

Publication number Publication date
UA126788C2 (uk) 2023-02-08
EP3334744A1 (en) 2018-06-20
US20250230181A1 (en) 2025-07-17
US20200223879A1 (en) 2020-07-16
CN108350009A (zh) 2018-07-31
PL3334744T3 (pl) 2020-09-21
CY1123960T1 (el) 2022-03-24
WO2017027728A1 (en) 2017-02-16
HK1257313A1 (en) 2019-10-18
JP2018525388A (ja) 2018-09-06
IL297735B2 (en) 2024-08-01
PH12018500296B1 (en) 2024-04-12
JP2022023183A (ja) 2022-02-07
CA2994845A1 (en) 2017-02-16
LT3334744T (lt) 2020-07-27
ES2807528T3 (es) 2021-02-23
US11066433B2 (en) 2021-07-20
CN108350009B (zh) 2021-07-09
AU2016306568A1 (en) 2018-03-22
NZ740359A (en) 2024-07-05
AU2016306568B2 (en) 2021-01-07
HUE049926T2 (hu) 2020-11-30
AU2023200738A1 (en) 2023-03-09
IL257346B (en) 2021-12-01
HRP20201092T1 (hr) 2020-10-30
KR20180064380A (ko) 2018-06-14
JP7041959B2 (ja) 2022-03-25
DK3334744T3 (da) 2020-07-27
MY196401A (en) 2023-03-29
IL297735B1 (en) 2024-04-01
MX2018001605A (es) 2018-09-26
CN113416170A (zh) 2021-09-21
US12077549B2 (en) 2024-09-03
IL257346A (en) 2018-03-29
SMT202000377T1 (it) 2020-09-10
AU2020289730B2 (en) 2022-11-10
US20170044193A1 (en) 2017-02-16
KR102746902B1 (ko) 2024-12-24
ZA202001373B (en) 2021-10-27
EA201890471A1 (ru) 2018-10-31
CO2018002544A2 (es) 2018-07-10
EP3334744B1 (en) 2020-04-22
JP2024012401A (ja) 2024-01-30
CN113402560A (zh) 2021-09-17
AU2020289730A1 (en) 2021-01-21
US20170042907A1 (en) 2017-02-16
IL287546B2 (en) 2023-04-01
CN113416170B (zh) 2025-03-25
IL287546A (en) 2021-12-01
WO2017027728A9 (en) 2017-04-06
US9738670B2 (en) 2017-08-22
EP3334744A4 (en) 2019-03-06
IL287546B (en) 2022-12-01
IL297735A (en) 2022-12-01
ZA201801546B (en) 2020-07-29
US20210347796A1 (en) 2021-11-11
US9738669B2 (en) 2017-08-22
US10597415B2 (en) 2020-03-24
SG10202002859QA (en) 2020-05-28
US20180237462A1 (en) 2018-08-23
PH12018500296A1 (en) 2018-08-13
MX2022010230A (es) 2022-09-19
US20260042790A1 (en) 2026-02-12
SI3334744T1 (sl) 2020-10-30
EP3738967A1 (en) 2020-11-18
PT3334744T (pt) 2020-07-28
CL2018000371A1 (es) 2018-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20250230181A1 (en) Pentaaza macrocyclic ring complexes possessing oral bioavailability
US20210361701A1 (en) Pentaaza macrocyclic ring complexes for local delivery
HK40040130A (en) Pentaaza macrocyclic ring complexes possessing oral bioavailability
CA2994845C (en) Pentaaza macrocyclic ring complexes possessing oral bioavailability
HK40059239A (en) Pentaaza macrocyclic ring complexes possessing oral bioavailability
HK40059278A (en) Pentaaza macrocyclic ring complexes possessing oral bioavailability
HK40059278B (zh) 具有口服生物利用率的五氮杂大环状环络合物
HK1257313B (en) Pentaaza macrocyclic ring complexes possessing oral bioavailability