RS60569B1 - Jedinjenja karbamata i postupci njihovog pravljenja i upotrebe - Google Patents

Jedinjenja karbamata i postupci njihovog pravljenja i upotrebe

Info

Publication number
RS60569B1
RS60569B1 RS20200460A RSP20200460A RS60569B1 RS 60569 B1 RS60569 B1 RS 60569B1 RS 20200460 A RS20200460 A RS 20200460A RS P20200460 A RSP20200460 A RS P20200460A RS 60569 B1 RS60569 B1 RS 60569B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
carboxylate
piperazine
hexafluoropropan
methyl
phenyl
Prior art date
Application number
RS20200460A
Other languages
English (en)
Inventor
Justin S Cisar
Cheryl A Grice
Todd K Jones
Micah J Niphakis
Jae Won Chang
Kenneth M Lum
Benjamin F Cravatt
Original Assignee
Lundbeck La Jolla Research Center Inc
Scripps Research Inst
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lundbeck La Jolla Research Center Inc, Scripps Research Inst filed Critical Lundbeck La Jolla Research Center Inc
Publication of RS60569B1 publication Critical patent/RS60569B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/12—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Opis
POZADINA
[0001] Monoacilglicerolna lipaza (MAGL) je primarni enzim odgovoran za hidrolizu endokanabinoida poput 2-AG (2-arahidonoilglicerol), lipida na bazi arahidonata, u nervnom sistemu. Endokanabinoidni sistem reguliše različite fiziološke procese, uključujudi, na primer, apetit, osedaj bola, zapaljenje, i pamdenje. Dalje, poremedaji poput gojaznosti, hroničnog bola, anksioznosti i depresije se povezuju sa regulacijom signalnih aktivnosti endokanabinoidnog sistema.
[0002] Na primer, modulatorna jedinjenja MAGL mogu se koristiti u stimulisanju 2-AG posredovanih signalnih aktivnosti, i poremedaja povezanih sa takvim signalnim aktivnostima, uključujudi bol, zapaljenje, metaboličke poremedaje i slično.
[0003] Međutim, modulatornim jedinjenjima MAGL i dalje obično nedostaje selektivnost neophodna za generalnu upotrebu u svojstvu in vivo farmaceutski prihvatljivih agenasa, određenije, agenasa koji su selektivni u odnosu na hidrolazu amida masne kiseline (FAAH), primarni enzim hidrolize N-arahidonoil etanolamida (AEA). Genetsko ili farmakološko ometanje FAAH može rezultovati jednim ili više bihevioralnih efekata zavisnih od kanabinoida, na primer, zapaljenjem, anksioznošdu, depresijom, ili smanjenim osedajem bola.
[0004] Dalje, nedavno je otkriveno da su MAGL i njeni slobodni proizvodi masne kiseline pozitivno regulisani kod agresivnih delija kancera i kod primarnih tumora, gde regulišu mrežu masne kiseline koja pospešuje migraciju delija kancera i rast tumora. Stoga, novi, selektivni inhibitori MAGL-a mogu se koristiti u lečenju kancera.
[0005] Domen 6 α-β-hidrolaze serinske hidrolaze (ABHD6) je još jedan medijator lipida, a takođe može da kontroliše akumulaciju i efikasnost 2-AG u kanabinoidnim receptorima. ABHD6 može predstavljati fazu ograničenja brzine signalizacije 2-AG i stoga je deo signalnog sistema endokanabinoida. Stoga, ABHD6 može takođe biti koristan cilj za poremedaje zavisne od kanabinoida, samostalno ili u vezi sa MAGL i/ili drugom serinskom hidrolazom.
[0006] DE 1802739 A1 opisuje karbamate trifluorometilfenila za upotrebu u svojstvu biocida u kontroli štetočina. RU 2167150 C2 opisuje derivate fluorinisanog karbamata za upotrebu u svojstvu antibiotika širokog spektra. WO 89/11794 A1 opisuje derivate karbamata u svojstvu inhibitora rasta biljaka. WO 2011/151808 A1 opisuje derivate heksafluoroizopropil karbamata u svojstvu inhibitora MAGL. WO 2010/056309 A2 opisuje derivate karbamata, pri čemu je atom azota deo prstena piperidina ili piperazina u svojstvu inhibitora MAGL.
SAŽETAK
[0007] Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje kako je utvrđeno u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4. Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutski prihvatljivu kompoziciju kako je utvrđeno u patentnom zahtevu 5. Pronalazak uključuje jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4 za upotrebu kako je utvrđeno u patentnom zahtevu 6. Takođe je obezbeđeno jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4 za upotrebu kao lek.
[0008] Ova objava opisuje, na primer, jedinjenja i kompozicije koje mogu biti modulatori MAGL i/ili ABHD6, i njihovu upotrebu u svojstvu medicinskih agenasa, postupke za njihovu pripremu, i farmaceutske kompozicije koje uključuju opisana jedinjenja kao najmanje jedan aktivni sastojak. Ova objava takođe opisuje upotrebu opisanih jedinjenja u svojstvu lekova i/ili u proizvodnji lekova za inhibiciju aktivnosti MAGL i/ili ABHD6 kod toplokrvnih životinja poput ljudi.
[0009] Ova objava takođe opisuje opisano jedinjenje za upotrebu u postupcima lečenja indikacija poput bola, karcinoma čvrstog tumora, ili gojaznosti davanjem takvog jedinjenja. Takođe su opisane farmaceutske kompozicije koje obuhvataju najmanje jedno opisano jedinjenje i farmaceutski prihvatljiv nosač.
DETALJAN OPIS
[0010] Ova objava je usmerena, najmanje delimično, prema modulatorima ili inhibitorima MAGL i/ili ABHD6. Na primer, ovde su opisana jedinjenja koja mogu da inhibiraju MAGL i/ili ABHD6.
[0011] Karakteristike i ostali detalji ove objave de sada biti podrobnije opisani. Pre daljeg opisa, određeni pojmovi upotrebljeni u ovoj specifikaciji, primerima i priloženim patentnim zahtevima su ovde sakupljeni. Ove definicije treba čitati u svetlu ostatka ove objave i tako da ih stručnjak iz ove oblasti razume. Osim ako je drugačije definisano, svi ovde upotrebljeni tehnički i naučni pojmovi imaju isto značenje prema uobičajenom shvatanju stručnjaka iz ove oblasti.
Definicije
[0012] „Lečenje“ uključuje bilo kakvo dejstvo, npr., popuštanje, smanjenje, modulaciju ili eliminaciju, koje rezultuje poboljšanjem stanja, bolesti, poremedaja i slično.
[0013] Pojam „alkenil“ kako se ovde koristi odnosi se na nezasiden prav ili razgranat ugljovodonik koji ima najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik. Primerne alkenil grupe uključuju, ali nisu ograničene na, pravu ili razgranatu grupu od 2-6 ili 3-4 atoma ugljenika, koje se ovde navode kao C2-6alkenil, i C3-4alkenil, respektivno. Primerne alkenil grupe uključuju, ali nisu ograničene na vinil, alil, butenil, pentenil, itd.
[0014] Pojam „alkoksi“ kako se ovde koristi odnosi se na pravu ili razgranatu alkil grupu spojenu sa kiseonikom (alkil-O-). Primerne alkoksi grupe uključuju, ali nisu ograničene na alkoksi grupe od 1-6 ili 2-6 atoma ugljenika, koje se ovde navode kao C1-6alkoksi, i C2-6alkoksi, respektivno. Primerne alkoksi grupe uključuju, ali nisu ograničene na metoksi, etoksi, izopropoksi, itd.
[0015] Pojam „alkoksialkil“ kako se ovde koristi odnosi se na pravu ili razgranatu alkil grupu spojenu sa kiseonikom, spojenu sa drugom pravom ili razgranatom alkil grupom (alkil-O-alkil-). Primerne alkoksialkil grupe uključuju, ali nisu ograničene na alkoksialkil grupe u kojima svaka od alkil grupa nezavisno sadrži 1-6 atoma ugljenika, koja se ovde navodi kao C1-6alkoksi-C1-6alkil. Primerne alkoksialkil grupe uključuju, ali nisu ograničene na metoksimetil, 2-metoksietil, 1-metoksietil, 2-metoksipropil, etoksimetil, 2-izopropoksietil itd.
[0016] Pojam „alkoksikarbonil“ kako se ovde koristi odnosi se na pravu ili razgranatu alkil grupu spojenu sa kiseonikom, spojenu sa karbonil grupom (alkil-O-C(O)-). Primerne alkoksikarbonil grupe uključuju, ali nisu ograničene na alkoksikarbonil grupe od 1-6 atoma ugljenika, koje se ovde navode kao C1-6alkoksikarbonil. Primerne alkoksikarbonil grupe uključuju, ali nisu ograničene na metoksikarbonil, etoksikarbonil, t-butoksikarbonil, itd.
[0017] Pojam „alkeniloksi“ koji se ovde koristi odnosi se na pravu ili razgranatu alkenil grupu spojenu sa kiseonikom (alkenil-O-). Primerne alkeniloksi grupe uključuju, ali nisu ograničene na grupe sa alkenil grupom od 3-6 atoma ugljenika, koje se ovde navode kao C3-6alkeniloksi. Primerne „alkeniloksi“ grupe uključuju, ali nisu ograničene na aliloksi, buteniloksi, itd.
[0018] Pojam „alkiniloksi“ koji se ovde koristi odnosi se na pravu ili razgranatu alkinil grupu spojenu sa kiseonikom (alkinil-O). Primerne alkiniloksi grupe uključuju, ali nisu ograničene na grupe sa alkinil grupom od 3-6 atoma ugljenika, koje se ovde navode kao C3-6alkiniloksi. Primerne alkiniloksi grupe uključuju, ali nisu ograničene na propiniloksi, butiniloksi, itd.
[0019] Pojam „alkil“ kako se ovde koristi odnosi se na zasiden prav ili razgranat ugljovodonik. Primerne alkil grupe uključuju, ali nisu ograničene na prave ili razgranate ugljovodonike od 1-6, 1-4, ili 1-3 atoma ugljenika, koji se ovde navode kao C1-6alkil, C1-4alkil, i C1-3alkil, respektivno. Primerne alkil grupe uključuju, ali nisu ograničene na metil, etil, propil, izopropil, 2-metil-1-butil, 3-metil-2-butil, 2-metil-1-pentil, 3-metil-1-pentil, 4-metil-1-pentil, 2-metil-2-pentil, 3-metil-2-pentil, 4-metil-2-pentil, 2,2-dimetil-1-butil, 3,3-dimetil-1-butil, 2-etil-1-butil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, itd.
[0020] Pojam „alkilkarbonil“ kako se ovde koristi odnosi se na pravu ili razgranatu alkil grupu spojenu sa karbonil grupom (alkil-C(O)-). Primerne alkilkarbonil grupe uključuju, ali nisu ograničene na alkilkarbonil grupe od 1-6 atoma, koje se ovde navode kao C1-6alkilkarbonil grupe. Primerne alkilkarbonil grupe uključuju, ali nisu ograničene na acetil, propanoil, izopropanoil, butanoil, itd.
[0021] Pojam „alkinil“ kako se ovde koristi odnosi se na nezasiden prav ili razgranat ugljovodonik koji ima najmanje jednu trostruku vezu ugljenik-ugljenik. Primerne alkinil grupe uključuju, ali nisu ograničene na prave ili razgranate grupe od 2-6 ili 3-6 atoma ugljenika, koje se ovde navode kao C2-6alkinil i C3-6alkinil, respektivno. Primerne alkinil grupe uključuju, ali nisu ograničene na etinil, propinil, butinil, pentinil, heksinil, metilpropinil, itd.
[0022] Pojam „aril“ kako se ovde koristi odnosi se na sistem mono- ili bicikličnog karbocikličnog prstena sa 3-14 atoma ugljenika koji ima jedan ili dva aromatična prstena uključujudi, ali bez ograničenja na fenil, naftil, tetrahidronaftil, indanil, indenil, i slično.
[0023] Pojam „karbonil“ kako se ovde koristi odnosi se na radikal -C(O)-.
[0024] Pojam „cijano“ kako se ovde koristi odnosi se na radikal -CN.
[0025] Pojam „cikloalkoksi“ kako se ovde koristi odnosi se na cikloalkil grupu spojenu sa kiseonikom (cikloalkil-O-). Primerne cikloalkoksi grupe uključuju, ali nisu ograničene na cikloalkoksi grupe od 3-7 atoma ugljenika, koje se ovde navode kao C3-7cikloalkoksi grupe. Primerne cikloalkoksi grupe uključuju, ali nisu ograničene na ciklopropoksi, ciklobutoksi, cikloheksiloksi, itd.
[0026] Pojmovi „cikloalkil“ ili „karbociklična grupa“ kako se ovde koriste odnose se na grupu zasidenog ili delimično nezasidenog ugljovodonika od, na primer, 3-7, 3-6, ili 4-6 ugljenika, koje se ovde navode, na primer, kao C3-7cikloalkil ili C4-6cikloalkil, respektivno. Primerne cikloalkil grupe uključuju, ali nisu ograničene na cikloheksil, ciklopentil, ciklopentenil, ciklobutil ili ciklopropil.
[0027] Pojmovi „halo“ ili „halogen“ kako se ovde koriste odnose se na F, Cl, Br, ili I.
[0028] Pojmovi „heteroaril“ ili "heteroaromatična grupa" kako se ovde koriste odnose se na sistem monocikličnog aromatičnog 5-6-članog prstena koji sadrži jedan ili više heteroatoma, na primer jedan do tri heteroatoma, poput azota, kiseonika, i sumpora. Gde je to mogude, navedeni heteroarilni prsten može biti spojen sa susednim radikalom preko ugljenika ili azota. Primeri heteroarilnih prstenova uključuju, ali nisu ograničeni na furan, tiofen, pirol, tiazol, oksazol, oksadiazol, izotiazol, izoksazol, imidazol, indazol, pirazol, kvinolin, triazol, piridin ili pirimidin itd.
[0029] Pojmovi „heterociklil“ ili „heterociklična grupa“ su priznati u ovoj oblasti i odnose se na strukture zasidenog ili delimično nezasidenog 4-7-članog prstena ili strukture 8-10-članog bicikličnog ili spirocikličnog prstena, čije strukture prstena uključuju jedan do tri heteroatoma, poput azota, kiseonika, i sumpora. Gde je to mogude, heterociklilni prstenovi mogu biti spojeni sa susednim radikalom preko ugljenika ili azota. Heterocikl može biti fuzionisan sa jednim ili više arila, ili delimično nezasidenim ili zasidenim prstenovima. Primeri heterociklilnih grupa uključuju, ali nisu ograničeni na azetidin, benzodioksol, 2,8-diazaspiro[4.5]dekan-1-on, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazindihidrobenzofuran, dihidrofuran, dihidroizobenzofuran, 6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin, indolin, morfolin, oktahidropirolo[1,2-a]pirazin, 8-oksa-2-azaspiro[4.5]dekan, oksetan, 2,3-dihidrobenzofuran, piperazin, piperidin, pirolidin, tetrahidrofuran, tetrahidropiran, tiomorfolin, itd.
[0030] Pojam „heterocikliloksi“ kako se ovde koristi odnosi se na heterociklilnu grupu spojenu sa kiseonikom (heterociklil-O-).
[0031] Pojam „heteroariloksi“ kako se ovde koristi odnosi se na heteroarilnu grupu spojenu sa kiseonikom (heteroaril-O-).
[0032] Pojmovi „hidroksi“ i „hidroksil“ kako se ovde koriste odnose se na radikal -OH.
[0033] Pojam „okso“ kako se ovde koristi odnosi se na radikal =O.
[0034] „Farmaceutski ili farmakološki prihvatljivo“ uključuju molekularne delove i kompozicije koje ne proizvode negativnu, alergijsku ili drugu nepredviđenu reakciju kada se daju životinji, ili čoveku, kako je prikladno. Za davanje ljudima, preparati treba da zadovoljavaju standarde sterilnosti, pirogeničnosti, i opšte standarde bezbednosti i čistode prema standardima FDA odseka za biologiju.
[0035] Pojam „farmaceutski prihvatljiv nosač“ ili „farmaceutski prihvatljiv ekscipijens“ kako se ovde koristi odnosi se na bilo koje i sve rastvarače, podloge za disperziju, obloge, izotonične i agense odlaganja apsorpcije, i slično, koji su kompatibilni sa farmaceutskim davanjem. Upotreba takvih podloga i agenasa za farmaceutski aktivne supstance je dobro poznata u ovoj oblasti. Kompozicije mogu takođe da sadrže druga aktivna jedinjenja koja obezbeđuju dopunske, dodatne, ili pojačane terapijske funkcije.
[0036] Pojam „farmaceutska kompozicija“ kako se ovde koristi odnosi se na kompoziciju koja obuhvata najmanje jedno jedinjenje kako je ovde opisano formulisano zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača.
[0037] „Pojedinac“, „pacijent“ ili "subjekat" se koriste razmenljivo i uključuju bilo koju životinju, uključujudi sisare, poželjno miševe, pacove, druge glodare, zečeve, pse, mačke, svinje, goveda, ovce, konje, ili primate, a najpoželjnije ljude. Opisana jedinjenja mogu se davati sisaru, poput čoveka, ali takođe se mogu davati drugim sisarima poput životinja kojima je neophodno veterinarsko lečenje, npr., domadim životinjama (npr., psima, mačkama, i slično), životinjama na farmi (npr., kravama, ovcama, svinjama, konjima, i slično) i životinjama u laboratoriji (npr., pacovima, miševima, morskom prasetu, i slično). „Modulacija“ uključuje antagonizam (npr., inhibiciju), agonizam, delimični antagonizam i/ili delimični agonizam.
[0038] U ovoj specifikaciji, pojam „terapijski efektivna količina“ označava količinu predmetnog jedinjenja koja de podstadi biološki ili medicinski odgovor tkiva, sistema ili životinje, (npr., sisara ili čoveka) koji traži istraživač, veterinar, doktor medicine ili drugi kliničar. Jedinjenja ovog pronalaska se daju u terapijski efektivnim količinama za lečenje bolesti. Alternativno, terapijski efektivna količina jedinjenja je količina neophodna za ostvarenje željenog terapijskog i/ili profilaktičkog dejstva.
[0039] Pojam „farmaceutski prihvatljiva so (soli)“ kako se ovde koristi odnosi se na soli kiselih ili baznih grupa koje mogu biti prisutne u jedinjenjima koja se koriste u kompozicijama. Jedinjenja uključena u ove kompozicije koja su bazna po prirodi mogu da formiraju širok opseg soli sa različitim neorganskim i organskim kiselinama. Kiseline koje se mogu koristiti za pripremu farmaceutski prihvatljivih kiselih adicionih soli takvih baznih jedinjenja su one koje formiraju ne-toksične kisele adicione soli, tj., soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anjone, uključujudi, ali bez ograničenja na soli malat, oksalat, hlorid, bromid, jodid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, kiseli fosfat, izonikotinat, acetat, laktat, salicilat, citrat, tartarat, oleat, tanat, pantotenat, bitartarat, askorbat, sukcinat, maleat, gentizinat, fumarat, glukonat, glukuronat, saharat, format, benzoat, glutamat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, ptoluensulfonat i pamoat (tj., 1,1'-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat)). Jedinjenja uključena u ove kompozicije koja su kisela po prirodi mogu da formiraju bazne soli sa različitim farmakološki prihvatljivim katjonima. Primeri takvih soli uključuju soli alkalnih metala ili zemnoalkalnih metala, određenije soli kalcijuma, magnezijuma, natrijuma, litijuma, cinka, kalijuma, i gvožđa. Jedinjenja uključena u ove kompozicije koja uključuju bazni ili kiseli deo mogu takođe formirati farmaceutski prihvatljive soli sa različitim aminokiselinama. Jedinjenja ove objave mogu sa sadrže i kisele i bazne grupe; na primer, jednu amino i jednu grupu karboksilne kiseline. U tom slučaju, jedinjenje može postojati kao kisela adiciona so, cviterion, ili bazna so.
[0040] Jedinjenja ove objave mogu da sadrže jedan ili više hiralnih centara i, stoga, postoje kao stereoizomeri. Pojam „stereoizomeri“ kada se ovde koristi sastoji se od svih enantiomera ili diastereomera. Ova jedinjenja se mogu označavati oznakama „(+)“, „(-)“, „R“ ili „S“, u zavisnosti od konfiguracije supstituenata oko stereogenog atoma ugljenika, ali stručnjak iz ove oblasti de prepoznati da struktura može indirektno da označava hiralni centar. Ovaj pronalazak obuhvata različite stereoizomere ovih jedinjenja i njihovih kompozicija. Kompozicije enantiomera ili diastereomera mogu se označavati sa „(±)“ u nomenklaturi, ali stručnjak iz ove oblasti de prepoznati da struktura može indirektno da označava hiralni centar.
[0041] Jedinjenja ove objave mogu da sadrže jednu ili više dvostrukih veza i, stoga, postoje kao geometrijski izomeri koji su rezultat rasporeda supstituenata oko dvostruke veze ugljenik-ugljenik ili rasporeda supstituenata oko cikloalkilnog ili heterocikličnog prstena. Oznaka predstavlja vezu koja može biti jednostruka, dvostruka ili trostruka veza kako je ovde opisano. Supstituenti oko dvostruke veze ugljenik-ugljenik se označavaju kao da su u „Z“ ili „E“ konfiguraciji, pri čemu se pojmovi „Z“ i „E“ koriste u skladu sa IUPAC standardima. Osim ako je drugačije naznačeno, strukture koje prikazuju dvostruke veze obuhvataju i „E“ i „Z“ izomere. Supstituenti oko dvostruke veze ugljenik-ugljenik alternativno se mogu navesti kao „cis“ ili „trans“, pri čemu „cis“ predstavlja supstituente sa iste strane dvostruke veze, a „trans“ predstavlja supstituente na suprotnim stranama dvostruke veze.
[0042] Pojedinačni enantiomeri i diastereomeri razmatranih jedinjenja mogu se pripremiti sintetički od komercijalno dostupnih početnih materijala koji sadrže asimetrične ili stereogenične centre, ili pripremom racemskih kompozicija, posle čega slede postupci rastvaranja dobro poznati stručnjacima iz ove oblasti. Ovi postupci rastvaranja su navedeni primerom (1) spajanja kompozicije enantiomera sa hiralnim pomodnim jedinjenjima, razdvajanja rezultujude kompozicije diastereomera rekristalizacijom ili hromatografijom i oslobađanja optički čistog proizvoda iz pomodnog jedinjenja, (2) formiranja soli pomodu optički aktivnih agenasa rastvaranja, (3) direktnog razdvajanja kompozicije optičkih enantiomera na hiralnim tečnim hromatografijama kolone ili (4) kinetičkog rastvaranja pomodu stereoselektivnih hemijskih ili enzimskih reagenasa. Racemske kompozicije mogu se takođe rastvoriti u njihovim komponentnim enantiomerima pomodu dobro poznatih postupaka, poput tečne hromatografije hiralne faze ili kristalizacije jedinjenja u hiralnom rastvaraču. Stereoselektivne sinteze, hemijske ili enzimske reakcije u kojima jedan reaktant formira nejednaku kompoziciju stereoizomera tokom stvaranja novog stereocentra ili tokom transformacije prethodno postojedeg, su dobro poznate u ovoj oblasti. Stereoselektivne sinteze obuhvataju i enantio- i diastereoselektivne transformacije, i mogu uključivati upotrebu hiralnih pomodnih jedinjenja. Na primer, pogledati Carreira and Kvaerno, Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 2009.
[0043] Ovde opisana jedinjenja mogu postojati u rastvorenim, kao i u nerastvorenim oblicima sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima poput vode, etanola, i slično, i predviđeno je da ovaj pronalazak uključi i rastvorene i nerastvorene oblike. U jednom slučaju, jedinjenje je amorfno. U jednom slučaju, jedinjenje je jednostruko polimorfno. U drugom slučaju, jedinjenje je kompozicija polimorfa. U drugom slučaju, jedinjenje je u kristalnom obliku.
[0044] Ovaj pronalazak takođe ukjučuje izotopski obeležena jedinjenja kako su ovde opisana, koja su identična onima ovde navedenim, osim što je jedan ili više atoma zamenjeno atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj drugačiji od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi. Primeri izotopa koji se mogu uključiti u jedinjenja ovog pronalaska uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, sumpora, fluora i hlora, poput<2>H,<3>H,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F, i<36>Cl, respektivno. Na primer, u jedinjenju ovog pronalaska jedan ili više H atoma može biti zamenjeno sa deuterijumom.
[0045] Određena izotopski obeležena opisana jedinjenja (npr., ona obeležena sa<3>H i<14>C) se koriste u analizama distribucije jedinjenja i/ili tkiva supstrata. Tricijumski (tj.,<3>H) i ugljenik-14 (tj.,<14>C) izotopi su naročito poželjni zbog jednostavne pripreme i detektabilnosti. Dalje, supstitucija sa težim izotopima poput deuterijuma (tj.,<2>H) može obezbediti određene terapijske prednosti koje su rezultat vede metaboličke stabilnosti (npr., povedano in vivo vreme poluraspada ili smanjeni dozni zahtevi) i stoga može biti poželjna u nekim okolnostima. Izotopski obeležena jedinjenja ovog pronalaska mogu se generalno pripremati pradenjem postupaka sličnih onim koji su opisani u primerima supstitucijom izotopski obeleženih reagenasa ne-izotopski obeleženim reagensima.
I. Jedinjenja karbamata
[0046] Ovde opisano jedinjenje mogu da predstavljaju:
pri čemu p je 0, 1, 2, 3 ili 4;
R<d>je nezavisno odabran za svako pojavljivanje iz grupe koju čine: H, C1-6alkil (opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri halogena) i R<a>R<b>N-C(O)- pri čemu R<a>i R<b>mogu biti nezavisno odabrani, za svako pojavljivanje, iz grupe koju čine vodonik i C1-3alkil; pri čemu C1-3alkil može opciono biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, cijanoa, oksoa, hidroksila, heterocikla, i fenila; ili R<a>i R<b>zajedno sa azotom sa kojim su spojeni formiraju 4-6-člani heterociklični prsten ili 9-10-člani biciklični heterociklični prsten ili spirocikl, koji može imati dodatni heteroatom odabran od O, S, ili N; pri čemu 4-6-člani heterociklični prsten ili 9-10-člani biciklični heterociklični prsten ili spirocikl mogu opciono biti supstituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, okso, C1-6alkil, hidroksil,-NH2, -S(O)w-C1-6alkil (pri čemu w je 0, 1 ili 2), C1-6alkil-C(O)-, i NH-C(O)-C1-6alkil;
R<f>je nezavisno odabran za svako pojavljivanje od H, R<a>R<b>N-, R<a>R<b>N-C(O)-, fenioksija, fenila (opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri halogena ili metilom); piridinil (opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri halogena ili metilom) halogena, C1-6alkila (opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri halogena) i C1-6alkoksija (opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri halogena), pri čemu R<a>i R<b>mogu biti nezavisno odabrani, za svako pojavljivanje, iz grupe koju čine vodonik i C1-3alkil; pri čemu C1-3alkil može opciono biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, cijanoa, oksoa, hidroksila, heterocikla, i fenila; ili R<a>i R<b>zajedno sa azotom sa kojim su spojeni formiraju 4-6-člani heterociklični prsten ili 9-10-člani biciklični heterociklični prsten ili spirocikl, koji može imati dodatni heteroatom odabran od O, S, ili N; pri čemu 4-6-člani heterociklični prsten ili 9-10-člani biciklični heterociklični prsten ili spirocikl mogu opciono biti supstituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, okso, C1-6alkil, hidroksil, -NH2, -S(O)w-C1-6alkil (pri čemu w je 0, 1 ili 2), C1-6alkil-C(O)-, i NH-C(O)-C1-6alkil; R<i>i R<j>mogu biti nezavisno odabrani iz grupe koju čine: H, C1-6alkil (opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri dela nezavisno odabrana od R<c>), fenil (opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri dela nezavisno odabrana od R<c>), i C3-6cikloalkil (opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri dela nezavisno odabrana od R<c>), gde R<c>je gore opisan. Razume se da svaki gore navedeni deo može takođe biti opciono supstituisan na slobodnom ugljeniku, ako ga ima, sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta nezavisno odabrana od gore opisanog R<h>i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i stereoizomera. Na primer, jedan Rfmože biti heterociklični prsten odabran od piperidinila, pirolidinila, morfolinila, i pirazola u npr., jedinjenju IV.
[0047] Postupci za pravljenje ovde opisanih jedinjenja su opisani u nastavku sa primernim pozivanjem na sledede šeme. U dole opisanim reakcijama, može biti potrebno zaštititi reaktivne funkcionalne grupe (poput hidroksil, amino, tio ili karboksilnih grupa) kako bi se izbeglo njihovo neželjeno učešde u reakcijama. Uključivanje takvih grupa i postupci neophodni za njihovo uvođenje i uklanjanje su poznati stručnjacima iz ove oblasti [na primer, pogledati Greene, Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed. (1999)]. Početni materijali koji se koriste u slededim šemama mogu se nabaviti ili pripremiti pomodu postupaka opisanih u hemijskoj literaturi, ili njihovim adaptacijama, pomodu postupaka koje poznaju stručnjaci iz ove oblasti. Redosled kojim se faze sprovode može se razlikovati u zavisnosti od uvedenih grupa i upotrebljenih reagenasa, ali bide očigledan stručnjacima iz ove oblasti.
[0048] Generalna sintetička strategija koja se koristi za pripremu jedinjenja karbamata Formule I je opisana u Šemi 1. Aktivni heksafluoroizopropil hloroformat, C može se pripremiti reakcijom heksafluoroizopropanola B sa trifosgenom A u prisustvu baze poput diizopropiletil amina ili 2,6-lutidina sa katalitičkim dimetil aminopiridinom u rastvaraču poput metilen hlorida ili acetonitrila. Željena -NR<1>R<2>grupa (gde R<1>i R<2>su gore opisani) karbamata može se instalirati reakcijom aktivnog hloroformata sa odgovarajudim aminom D. Specifične R<1>i R<2>grupe su odabrane na osnovu željenih grupa u krajnjem proizvodu karbamata E.
[0049] Šema 2 opisuje primerni sintetički postupak za pravljenje početnog materijala amina upotrebljenog u Šemi 1. Željeni supstituent amina C je izveden iz Boc-zaštidene varijante F. Uklanjanje Boc-grupe se ostvaruje reakcijom Boc-zaštidenog amina sa N-metilmorfolinom i jodotrimetilsilanom ili, alternativno, obradom sa 4N rastvorom HCl u dioksanu u rastvaraču poput CH2Cl2na temperaturama u opsegu od 0 do 25 °C ili obradom sa trifluorosirdetnom kiselinom u rastvaraču poput CH2Cl2.
[0050] Šema 5 opisuje detaljan primerni sintetički postupak za pravljenje derivata karbamata koji imaju piperazin grupe opšte strukture W. R<g>je gore opisan. Arilbromid G se može dobiti iz komercijalnih izvora i konvertovati u arillitijum bilo pomodu tert-butillitijuma ili n-butillitijuma na smanjenim temperaturama ili pomodu Grignard reagensa u standardnim uslovima za stručnjake iz ove oblasti ili se može nabaviti iz komercijalnih izvora. Reakcija arillitijuma ili Grignard reagensa sa etilformatom ili odgovarajudim aldehidom R obezbeđuje alkohol S, koji može biti simetričan (upotrebom etilformata, gde R<g>su ekvivalentni) ili nesimetričan (upotrebom aldehida R, gde R<g>nisu ekvivalentni). Alkohol S napravljen prema gore navedenim postupcima ili nabavljen iz komercijalnih izvora može se konvertovati u hloro varijantu T pomodu tionilhlorida, u kojoj tački se željeni piperazin instalira obradom T sa Boc-zaštidenim piperazinom u rastvaraču, poput acetonitrila, sa ili bez dodate baze, poput kalijumkarbonata, kako bi se dobio diarilmetilpiperazin proizvod U. Alternativno, alkohol S se može dobiti iz komercijalno dostupnog ketona posle smanjenja sa NaBH4ili sličnim reagensom u rastvaračima poput MeOH ili CH2Cl2. Zaštideni diarilmetilpiperazin U je konvertovan u intermedijat V, posle čega sledi formiranje željenog proizvoda karbamata W prema gore opisanim reprezentativnim protokolima u Šemama 1 i 2. Slična hemija se može sprovesti pomodu heteroarilbromida.
[0051] Pored toga, jedinjenja opšte strukture I mogu se dobiti metalacijom komercijalno dostupnih aromatičnih heterocikla, X, poput oksazola upotrebom alkillitijuma poput n-butillitijuma kako je prikazano u Šemi 6. Omogudavanje da arillitijum reaguje sa odgovarajudim aldehidom Y obezbeđuje alkohol Z. Alkohol Z se može konvertovati u hloro varijantu, AA pomodu mezilhlorida, u kojoj tački se željeni piperazin instalira obradom AA sa Boc-zaštidenim piperazinom kako bi se dobio proizvod diarilmetilpiperazina AB. Zaštideni diheteroarilmetilpiperazin AB je konvertovan u željeni proizvod karbamata AD prema gore opisanim reprezentativnim protokolima za Šemu 1 i Šemu 2.
[0052] Šema 8 opisuje detaljan primerni sintetički postupak za pravljenje derivata karbamata koji imaju piperazin ili supstituisanu piperazin grupu kao supstituent amina. Aldehid AH, opciono supstituisan sa 1-3 R<h>grupama (kako je gore opisano) komercijalno dostupnim ili pripremljenim prema opštim postupcima opisanim u Šemama 9, 10, 11 može biti ostavljen da reaguje sa aminima pomodu agensa redukcije poput NaBH(OAC)3, u dihlorometanu, dihloroetanu, N,N-dimetilformamidu ili slično u prisustvu ili odsustvu molekularnih sita za prinos intermedijata AI. Uklanjanje Boc -zaštitne grupe može se ostvariti kako je opisano u Šemi 2 za opremanje AJ. Konverzija u željeni proizvod karbamata AK može se ostvariti prema gore opisanim reprezentativnim protokolima za Šemu 1. Slična hemija se može sprovesti pomodu heteroaril aldehida.
[0053] Supstituisani fluorobenzaldehidi AL mogu biti podvrgnuti uslovima nukleofilne aromatične supstitucije prema primernom sintetičkom postupku opisanom u Šemi 9 pomodu odgovarajude supstituisanog fluorobenzaldehida i željenog amina ili fenola u prisustvu baze poput kalijumkarbonata u DMSO ili dimetilacetamida na povišenoj temperaturi za obezbeđivanje aldehida AM ili AN. R<h>je gore
1
opisan i može biti nezavisno odabran. Ovi aldehidi se mogu koristiti kao varijante aldehida AH (Šema 8) za upotrebu u pripremi supstituisanih derivata karbamata piperazina AK (Šema 8).
[0054] Supstituisani aldehidi AP mogu se pripremiti u reakcijama unakrsnog spajanja paladijumom prema primernom sintetičkom postupku opisanom u Šemi 10 pomodu odgovarajude supstituisanog bromobenzaldehida, AO, i željenog amina u prisustvu Pd katalizatora poput Pd2(dba)3, liganda poput BINAP, i baze poput natrijum t-butoksida, i u rastvoru poput toluena na povišenoj temperaturi. R<a>, R<b>, i R<h>su gore opisani. Ovi aldehidi se mogu koristiti kao varijante aldehida AH (Šema 8) za upotrebu u pripremi supstituisanih derivata karbamata piperazina AK (Šema 8). Slična hemija se može sprovesti upotrebom heteroaril aldehida i heteroaril boronskih kiselina.
[0055] Alternativno, unakrsno spajanje katalizovano paladijumom može se sprovesti na supstituisanom aril bromidu posle reduktivne aminacije sa Boc-piperazinom kako je opisano u primernom sintetičkom postupku prikazanom u Šemi 11. R<a>, R<b>, R<c>, i R<h>su gore opisani. Odgovarajude supstituisani arilbromid karboksaldehid AQ je ostavljen da reaguje sa Boc-piperazinom kako je opisano u Šemi 8 za obezbeđivanje AR. Arilbromid AR se obrađuje sa željenim aminom u prisustvu Pd katalizatora poput Pd2(dba)3, liganda poput BINAP, i baze poput natrijum tert-butoksida, i u rastvaraču poput toluena na povišenoj temperaturi za obezbeđivanje intermedijata AS koji se zatim može konvertovati u varijante AK kako je prikazano u Šemi 8. Intermedijat AR se takođe može obraditi sa odgovarajude supstituisanom arilboronskom kiselinom opciono supstituisanom sa R<c>u reakcijama unakrsnog spajanja paladijumom u prisustvu Pd katalizatora poput Pd(PPh3)4ili PdCl2(dppf)·CH2Cl2u prisustvu baze poput kalijumkarbonata i rastvarača poput dioksana ili kompozicija THF/voda na povišenim temperaturama za generisanje AT koji se zatim može konvertovati u varijante AK kako je prikazano u Šemi 8. Slična hemija se može sprovesti pomodu heteroaril aldehida.
[0056] Alternativno, aldehidi opšte strukture AU mogu biti ostavljeni da reaguju sa aminima pomodu agensa redukcije poput NaBH(OAc)3, u dihlorometanu, dihloroetanu, N,N-dimetilformamidu ili slično u prisustvu ili odsustvu molekularnih sita za prinos intermedijata AV, kako je prikazano u ŠEMI 12. R<a>, R<b>, i R<h>su gore opisani. Intermedijati AV mogu dalje reagovati sa bazom poput litijum ili natrijumhidroksida i u rastvaraču poput MeOH/voda za obezbeđivanje jedinjenja opšte strukture AW. Obrada AW sa aminima u standardnim uslovima spajanja amida pomodu 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimida ili sličnog reagensa i hidroksibenzotriazola u rastvaraču poput CH2Cl2za prinos intermedijata AX.
Konverzija u proizvode Formule 1 može se ostvariti prema protokolima opisanim u Šemi 1 i Šemi 2. Slična hemija se može sprovesti pomodu heteroaril aldehida.
[0057] Supstituisani heteroaril aldehidi opšte formule BF mogu se pripremiti kako je prikazano u Šemi 14 i koristiti kako je prikazano u Šemi 8 za pripremu heteroaril analoga od AK, na primer BG. R<i>i R<j>mogu biti nezavisno odabrani, i mogu biti bilo koji od npr., C1-6alkila, arila, C3-6cikloalkila, itd., ili kako je gore opisano. Komercijalno dostupni metilketoni BC mogu biti kondenzovani sa komercijalno dostupnim hidrazinima ili solima hidrazina BD u alkoholnom rastvoru na sobnoj temperaturi za refluks tokom nekoliko sati do preko nodi kako bi se obezbedilo hidrazona BE. Hidrazoni se zatim mogu obraditi sa N-(hlorometilen)-N-metil-metanaminijumhloridom u rastvaraču poput N,N-dimetilformamida i promešati na sobnoj temperaturi do 100 °C preko nodi. Posle mešanja u vodi, generisani su aldehidi BF. Ovi aldehidi se mogu proslediti do jedinjenja BG kako je opisano u Šemi 8.
[0058] Supstituisani heteroaril aldehidi opšte formule BK mogu se pripremiti kako je prikazano u Šemi 15 i koristiti kako je prikazano u Šemi 8 za pripremu heteroaril analoga AK, na primer BL. R<i>i R<j>mogu biti nezavisno odabrani, i mogu biti bilo koji od npr., C1-6alkila, arila, C3-6cikloalkila, itd., ili kako je gore opisano. Komercijalno dostupni estri 2,4-diokso-pentanske kiseline BH mogu biti kondenzovani sa komercijalno dostupnim O-metilhidroksilaminom ili njegovim solima u alkoholnom rastvoru na sobnoj temperaturi do refluksa tokom nekoliko sati do preko nodi u prisustvu molekularnih sita kako bi se obezbedilo oksima BI. Oksimi se zatim mogu obrađivati sa npr., komercijalno dostupnim hidrazinima ili solima hidrazina u alkoholnom rastvoru poput etanola i promešati na sobnoj temperaturi do refluksa preko nodi kako bi se obezbedilo estara BJ. Estri mogu biti konvertovani u aldehide BK preko različitih puteva poznatih stručnjacima iz ove oblasti, uključujudi direktnu redukciju sa diizobutilaluminijumhidridom u rastvoru poput toluena ili dihlorometana na -78 °C do 0 °C, posle čega sledi mešanje u vodi, ili redukcija do alkohola sa agensom redukcije poput litijumborohidrida ili litijumaluminijumhidrida u rastvaraču poput tetrahidrofurana ili dietil etra na -78 °C do sobne temperature, posle čega sledi mešanje u vodi i oksidacija do aldehida sa reagensom poput piridinijumhlorohromata ili piridinijumdihromata u rastvaraču poput dihlorometana na 0 °C do refluksa. Drugi odgovarajudi oksidansi uključuju dimetilsulfoksid sa odgovarajudim agensom aktivacije, poput oksalilhlorida na -78 °C do 0 °C u rastvaraču poput dihlorometana ili Dess-Martin periodinana u rastvaraču poput dihlorometana na sobnoj temperaturi. Rezultujudi aldehidi mogu se proslediti do jedinjenja BL kako je opisano u Šemi 8.
1
[0059] Reprezentativna razmatrana jedinjenja, uključujudi soli i/ili stereoizomere, i jedinjenja korisna za razumevanje pronalaska su navedena u Tabelama 1, 2, 3, 4 i 5.
TABELA 1
1
1
1
1
1
2
[0060] U drugom slučaju, referentno jedinjenje može predstavljati:
pri čemu R<1>i R<2>su gore opisani.
TABELA 2
j j
2
2
2
2
2
2
1
2
4
II. Postupci
[0061] Drugi aspekt ove objave opisuje postupke modulacije aktivnosti MAGL i/ili ABHD6. Razmatrani postupci, na primer, obuhvataju izlaganje navedenog enzima ovde opisanom jedinjenju. U nekim slučajevima, jedinjenje upotrebljeno u jednom ili više prethodno navedenih postupaka je jedno od ovde opisanih generičkih, subgeneričkih, ili specifičnih jedinjenja, poput jedinjenja Formule I. Sposobnost ovde opisanih jedinjenja da moduliraju ili inhibiraju MAGL i/ili ABHD6 može se proceniti pomodu postupaka poznatih u ovoj oblasti i/ili ovde opisanih. Drugi aspekt ove objave opisuje postupke lečenja bolesti povezane sa ekspresijom ili aktivnošdu MAGL i/ili ABHD6 kod pacijenta. Na primer, ovde su opisana jedinjenja koja mogu biti selektivna u inhibiciji MAGL ili ABHD6, ili oba, u poređenju sa inhibicijom drugih serinskih hidrolaza, npr., FAAH, npr., 10, 100, 1000 ili višestrukom inhibicijom MAGL u odnosu na FAAH. U drugim slučajevima, opisana jedinjenja mogu biti selektivnija u inhibiciji MAGL u poređenju sa ABHD6.
[0062] Ovde su takođe razmatrana opisana jedinjenja za upotrebu u postupcima lečenja i/ili prevencije, kod pacijenta kojem je to potrebno, poremedaja poput jednog ili više od akutnog ili hroničnog bola, gojaznosti, metaboličkih poremedaja (poput sindroma X), povradanja ili mučnine, poremedaja u ishrani poput anoreksije i/ili bulimije; dislipidemije, neuropatije poput dijabetske neuropatije, pelagrične neuropatije, alkoholne neuropatije, Beriberijeve neuropatije, sindroma užarenih stopala, neurodegenerativnih poremedaja poput multiple skleroze, Parkinsonove bolesti, Hantingtonove horee, Alchajmerove bolesti, amiotrofne lateralne skleroze, epilepsije, poremedaja spavanja, kardiovaskularnih bolesti, hipertenzije, dislipidemije, ateroskleroze, osteoporoze, osteoartritisa, povradanja, epilepsije, mentalnih poremedaja poput šizofrenije i depresije, glaukoma, kaheksije, nesanice, traumatske povrede mozga, povrede kičmene moždine, napada, izlaganja ekscitotoksina, ishemije, sindroma slabljenja, renalne ishemije, kancera (npr., karcinoma čvrstog tumora poput kancera dojke, pluda, glave i vrata, jajnika, sarkoma, melanoma, i/ili kancera prostate); kancera poput melanoma, metastatičkih tumora, kancera bubrega ili bešike, mozga, gastrointestinalnih kancera (npr., kancer debelog creva), leukemije ili kancera krvi (npr., mijeloidni, limfoidni ili monocitni kanceri), zapaljenskih poremedaja (npr., zapaljenje bešike), uključujudi zapaljenski bol, i/ili psiholoških poremedaja, uključujudi anksiozne poremedaje (npr., panični poremedaj, akutni stresni poremedaj, post-traumatski stresni poremedaj, anksiozne poremedaje indukovane supstancama, opsesivno-kompulsivni poremedaj, agorafobiju, specifičnu fobiju, socijalnu fobiju. Razmatrani postupci uključuju davanje farmaceutski efektivne količine opisanog jedinjenja.
[0063] U jednom slučaju, ovde je opisano jedinjenje za upotrebu u postupku za lečenje, ublažavanje i/ili prevenciju oštedenja usled ishemije, na primer, hepatske ishemije ili reperfuzije kod pacijenta kojem je to neophodno, što obuhvata davanje opisanog jedinjenja. Postupci lečenja pacijenata sa stanjima jetre proisteklim iz oksidativnog stresa i/ili zapaljenskog oštedenja su ovde razmatrani, npr., ovde su razmatrani postupci lečenja fibroze jetre, prezasidenosti gvožđem, i/ili kortikosteroidne terapije koja može dovesti do oštedenja jetre, kod pacijenta kojem je to neophodno.
[0064] Na primer, ovde je opisano jedinjenje za upotrebu u postupku za lečenje hroničnog bola poput zapaljenskog bola, visceralnog bola, postoperativnog bola, bola povezanog sa migrenom, osteoartritisa, ili reumatoidnog artritisa, bola u leđima, bola u krstima, bola u zglobovima, abdominalnog bola, bola u grudima, porođajnih bolova, muskuloskeletalnih bolesti, kožnih bolesti, zubobolje, groznice, opekotina, opekotina od sunca, ujeda zmije, ujeda zmije otrovnice, ujeda pauka, uboda insekta, neurogene bešike, intersticijalnog cistitisa, infekcije urinarnog trakta, rinitisa, kontaktnog dermatitisa/hipersenzitivnosti, svraba, ekcema, faringitisa, mukozitisa, enteritisa, sindroma nervoznog creva, holecistitisa, pankreatitisa, sindroma bola posle mastektomije, menstrualnog bola, endometrioze, bola, bola usled fizičke traume, glavobolje, sinusne glavobolje, tenzione glavobolje, ili arahnoiditisa.
[0065] Na primer, ovde su razmatrana opisana jedinjenja za upotrebu u postupcima za lečenje neuropatskog bola (npr., neuropatski bol u krstima, sindrom kompleksnog regionalnog bola, posttrigeminalna neuralgija, kauzalgija, toksična neuropatija, refleksna simpatetička distrofija, dijabetska neuropatija, hronična neuropatija prouzrokovana hemoterapijskim agensima) kod pacijenta kojem je to neophodno, što obuhvata davanje farmaceutski efektivne količine opisanog jedinjenja.
[0066] Ovde su takođe razmatrana opisana jedinjenja za upotrebu u postupcima za poboljšanje kognitivne funkcije kod pacijenta obolelog od Daunovog sindroma ili Alchajmerove bolesti, što obuhvata davanje efektivne količine opisanog jedinjenja. Primerni pacijenti oboleli od Daunovog sindroma mogu biti dečji pacijent (npr., pacijent starosti 0-11 godina, 0-18 godina, 0-6 godina, ili npr., 12 do 18 godina), odrasli pacijent (npr., 18 godina ili stariji), ili npr., stariji pacijent (npr., 18-40 godina, 20-50 godina). Takvi pacijenti mogu takođe oboljevati od daljeg kognitivnog oštedenja i/ili demencije, i/ili napada koji mogu ili ne moraju nastati usled proizvodnje prostaglandina i/ili amiloida beta. Na primer, takvi pacijenti mogu takođe oboljevati od, ili imati jedan ili više slededih simptoma povezanih sa kognitivnim oštedenjem u ranoj do srednjoj ili kasnoj fazi: gubitak govora, oštedenje socijalnih veština, progresivni gubitak svakodnevnih aktivnosti, i mogu uključivati psihotično ponašanje. Ovde je opisano, na primer,
4
jedinjenje za upotrebu u postupku za lečenje pacijenta obolelog od Daunovog sindroma ili Alchajmerove bolesti sa kognitivnim oštedenjem, što obuhvata davanje efektivne količine opisanog jedinjenja. Takvi opisani postupci mogu rezultovati kognitivnim poboljšanjem, na primer, merenjem IQ ili pomodu Arizona serije kognitivnih testova (npr., izmereno serijom kognitivnih testova predviđenih za upotrebu kod pojedinaca sa Daunovim sindromom). Na primer, lečeni pacijent koji koristi opisano jedinjenje za upotrebu u opisanom postupku može imati najmanje jedno od: pojačanog pamdenja, poboljšanog pamdenja ili poboljšanog govora. U nekim slučajevima, takvo opisano jedinjenje za upotrebu u opisanim postupcima može dovesti do toga da pacijent ima poboljšan kvalitet života prema merenju adaptivnom skalom ponašanja posle svakog davanja.
[0067] U drugim slučajevima, opisano jedinjenje za upotrebu u postupku za najmanje delimično obezbeđivanje neurozaštitnih sredstava (poput opisanih jedinjenja) pacijentu obolelom od Daunovog sindroma, što može rezultovati odloženim početkom neurodegeneracije ili može suštinski sprečiti neurodegeneraciju, je opisano. Davanje pacijentu može se pokrenuti pre početka neurodegeneracije i/ili početka simptoma neurodegeneracije. Ovde su razmatrana opisana jedinjenja za upotrebu u postupcima za lečenje i/ili ublažavanje kognitivnog opadanja, poboljšanje trajanja i/ili kvaliteta sna, i/ili lečenje PANDAS-a (pedijatrijski autoimuni neuropsihijatrijski poremedaji povezani sa infekcijama streptokokama) kod pacijenata kojima je to neophodno, što obuhvata davanje opisanog jedinjenja.
[0068] U određenim slučajevima, opisano jedinjenje upotrebljeno u jednom ili više prethodnih postupaka je jedno od ovde opisanih generičkih, subgeneričkih, ili specifičnih jedinjenja, poput jedinjenja Formule I.
[0069] Opisana jedinjenja se mogu davati pacijentima (životinjama i ljudima) kojima je neophodno to lečenje u dozama koje de obezbediti optimalnu farmaceutsku efikasnost. Bide shvadeno da de se doza neophodna za upotrebu u bilo kojoj određenoj primeni razlikovati od jednog pacijenta do drugog, ne samo prema odabranom određenom jedinjenju ili kompoziciji, ved i prema putu davanja, prirodi stanja koje se leči, starosti i stanju pacijenta, istovremenom davanju ili specijalnim dijetama koje pacijent prati, i drugim faktorima koje de prepoznati stručnjaci iz ove oblasti, pri čemu se odgovarajuda doza na kraju utvrđuje prema diskrecionoj odluci dežurnog lekara. Za lečenje gore navedenih kliničkih stanja i bolesti, ovde opisano razmatrano jedinjenje može se davati oralno, subkutano, topikalno, parenteralno, pomodu inhalacionog spreja ili rektalno u doznim jediničnim formulacijama koje sadrže konvencionalne ne-toksične farmaceutski prihvatljive nosače, adjuvanse i prenosnike. Parenteralno davanje može uključivati subkutana ubrizgavanja, intravenska ili intramuskularna ubrizgavanja ili infuzione tehnike.
[0070] Ovde su takođe razmatrane kombinovane terapije, na primer, zajedničko davanje opisanog jedinjenja i dodatnih aktivnih agenasa, kao deo specifičnog tretmanskog režima predviđenog da obezbedi pogodno dejstvo usled zajedničkog delovanja ovih terapijskih agenasa. Pogodno dejstvo kombinacije uključuje, ali nije ograničeno na farmakokinetičko ili farmakodinamičko zajedničko delovanje koje je rezultat kombinacije terapijskih agenasa. Davanje ovih terapijskih agenasa u kombinaciji se obično sprovodi tokom definisanog vremenskog perioda (obično nekoliko nedelja, meseci ili godina u zavisnosti od odabrane kombinacije). Kombinovana terapija je predviđena da uključi davanje više terapijskih agenasa na sekvencijalan način, to jest, pri čemu se svaki terapijski agens daje u različito vreme, kao i davanje ovih terapijskih agenasa, ili najmanje dva terapijska agensa, suštinski istovremeno.
[0071] Suštinski istovremeno davanje može se ostvariti, na primer, davanjem subjektu jedne formulacije ili kompozicije, (npr., tablete ili kapsule sa fiksnim odnosom svakog terapijskog agensa ili u višestrukim, jednim formulacijama (npr., kapsulama) za svaki od terapijskih agenasa. Sekvencijalno ili suštinski simultano davanje svakog terapijskog agensa može se sprovesti bilo kakvim odgovarajudim putem uključujudi, ali bez ograničenja na oralne puteve, intravenske puteve, intramuskularne puteve, i direktnu apsorpciju kroz tkiva sluzokože. Terapijski agensi mogu se davati istim putem ili različitim putevima. Na primer, prvi terapijski agens odabrane kombinacije može se davati intravenskim ubrizgavanjem, dok se drugi terapijski agensi kombinacije mogu davati oralno. Alternativno, na primer, svi terapijski agensi se mogu davati oralno ili se svi terapijski agensi mogu davati intravenskim ubrizgavanjem.
[0072] Kombinovana terapija takođe može uključivati davanje terapijskih agenasa kako je gore opisano u daljoj kombinaciji sa drugim biološki aktivnim sastojcima i terapijama koje ne uključuju lekove. Ako kombinovana terapija dalje obuhvata lečenje koje ne uključuje lekove, lečenje koje ne uključuje lekove može se sprovoditi u bilo koje pogodno vreme sve dok se ostvaruje pogodno dejstvo zajedničkog delovanja kombinacije terapijskih agenasa i lečenja koje ne uključuje lekove. Na primer, u odgovarajudim slučajevima, pogodno dejstvo se i dalje ostvaruje kada se lečenje koje ne uključuje lekove privremeno ukloni iz davanja terapijskih agenasa, možda na nekoliko dana ili čak nedelja.
[0073] Komponente kombinacije mogu se davati pacijentu istovremeno ili sekvencijalno. Bide shvadeno da komponente mogu biti prisutne u istom farmaceutski prihvatljivom nosaču i, stoga, daju se istovremeno. Alternativno, aktivni sastojci mogu biti prisutni u zasebnim farmaceutskim nosačima, poput konvencionalnih oralnih doznih oblika, koji se mogu davati ili istovremeno ili sekvencijalno.
[0074] Na primer, za razmatrano lečenje bola ili drugih razmatranih indikacija (npr., Alchajmerove bolesti ili Daunovog sindroma), opisano jedinjenje može se zajednički davati sa drugim terapijskim sredstvom za bol poput opioida, modulatora kanabinoidnog receptora (CB-1 ili CB-2), COX-2 inhibitora, acetaminofena, i/ili ne-steroidnog antizapaljenskog agensa. Dodatna terapijska sredstva npr. za upotrebu u lečenju bola koja se mogu zajednički davati uključuju morfin, kodein, hidromorfon, hidrokodon, oksimorfon, fentanil, tramadol, i levorfanol.
[0075] Druga razmatrana terapijska sredstva za zajedničko davanje uključuju aspirin, naproksen, ibuprofen, salsalat, diflunisal, deksibuprofen, fenoprofen, ketoprofen, oksaprozin, loksoprofen, indometacin, tolmetin, sulindak, etodolak, ketorolak, piroksikam, meloksikam, tenoksikam, droksikam, lornoksikam, celekoksib, parekoksib, rimonabant, i/ili etorikoksik.
III. Farmaceutske kompozicije
[0076] Ova objava opisuje farmaceutske kompozicije koje obuhvataju jedinjenja kako je ovde opisano formulisana zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem. Određenije, ova objava opisuje farmaceutske kompozicije koje obuhvataju jedinjenja kako je ovde opisano formulisana zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Ove formulacije uključuju one pogodne za oralno, rektalno, topikalno, bukalno, parenteralno (npr., subkutano, intramuskularno, intradermalno, ili intravenski), rektalno, vaginalno, ili aerosolno davanje, iako de najpogodniji oblik davanja u bilo kom slučaju zavisiti od nivoa i ozbiljnosti stanja koje se leči i od prirode određenog jedinjenja koje se koristi. Na primer, opisane kompozicije se mogu formulisati kao jedinična doza, i/ili se mogu formulisati za oralno ili subkutano davanje.
[0077] Primerne farmaceutske kompozicije mogu se koristiti u obliku farmaceutskog preparata, na primer, u čvrstom, polučvrstom ili čvrstom obliku, koji uključuje jedno ili više opisanih jedinjenja, kao aktivni sastojak, u primešavanju sa organskim ili neorganskim nosačem ili ekscipijensom pogodnim za eksterne, enteralne ili parenteralne primene. Aktivni sastojak može biti sjedinjen, na primer, sa uobičajenim ne-toksičnim, farmaceutski prihvatljivim nosačima za tablete, pelete, kapsule, supozitorije, rastvore, emulzije, suspenzije, i bilo koji drugi oblik pogodan za upotrebu. Aktivno predmetno jedinjenje je uključeno u farmaceutsku kompoziciju u količini dovoljnoj da proizvede željeno dejstvo na proces ili stanje bolesti.
[0078] Za pripremu čvrstih kompozicija poput tableta, glavni aktivni sastojak može se pomešati sa farmaceutskim nosačem, npr., konvencionalnim sastojcima tableta poput kukuruznog skroba, laktoze, saharoze, sorbitola, talka, stearinske kiseline, magnezijumstearata, dikalcijumfosfata ili guma, i drugih farmaceutskih razblaživača, npr., vode, za formiranje čvrste predformulacione kompozicije koja sadrži homogenu kompoziciju opisanog jedinjenja ili njegovu ne-toksičnu farmaceutski prihvatljivu so. Prilikom navođenja ovih predformulacionih kompozicija kao homogenih, to znači da se aktivni sastojak ravnomerno disperguje po kompoziciji tako da se kompozicija može odmah podeliti na jednako efektivne jedinične dozne oblike poput tableta, pilula i kapsula.
[0079] U čvrstim doznim oblicima za oralno davanje (kapsule, tablete, pilule, dražeje, prahovi, granule i slično), predmetna kompozicija se meša sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, poput natrijumcitrata ili dikalcijumfosfata, i/ili bilo čega od slededeg: (1) punilaca ili izduživača, poput skrobova, laktoze, saharoze, glukoze, manitola, i/ili silicijumove kiseline; (2) veziva, poput, na primer, karboksimetilceluloze, alginata, želatina, polivinilpirolidona, saharoze i/ili akacije; (3) humektanata, poput glicerola; (4) agenasa dezintegracije, poput agar-agara, kalcijumkarbonata, krompirovog ili tapioka skroba, alginske kiseline, određenih silikata, i natrijumkarbonata; (5) agenasa za usporavanje rastvora, poput parafina; (6) akceleratora apsorpcije, poput kvaternarnih jedinjenja amonijuma; (7) agenasa vlaženja, poput, na primer, acetilalkohola i glicerolmonostearata; (8) apsorbenata, poput kaolina i bentonit gline; (9) lubrikanata, poput talka, kalcijumstearata, magnezijumstearata, čvrstih polietilenglikola, natrijumlauril sulfata, i njihovih kompozicija; i (10) agenasa za dodavanje boje. U slučaju kapsula, tableta i pilula, kompozicije mogu takođe obuhvatati puferne agense. Čvrste kompozicije sličnog tipa mogu se takođe koristiti kao punioci u meko i tvrdo punjenim želatinskim kapsulama upotrebom ekscipijenasa poput laktoze ili mlečnih šedera, kao i polietilenglikola velike molekularne mase i slično.
[0080] Tableta se može napraviti kompresijom ili kalupljenjem, opciono sa jednim ili više dodatnih sastojaka. Kompresovane tablete mogu se pripremiti upotrebom veziva (na primer, želatin ili hidroksipropilmetilceluloza), lubrikanta, inertnog razblaživača, konzervansa, dezintegransa (na primer, natrijumskrobglikolat ili unakrsno povezana natrijumkarboksimetilceluloza), površinski aktivnog ili agensa disperzije. Ukalupljene tablete mogu se napraviti kalupljenjem u odgovarajudoj mašini, pri čemu je predmetna kompozicija navlažena inertnim tečnim razblaživačem. Tablete i drugi čvrsti dozni oblici, poput dražeja, kapsula, pilula i granula, mogu se opciono podeliti ili pripremiti sa oblogama i omotačima, poput enteričnih obloga i drugih obloga dobro poznatih u oblasti farmaceutskog formulisanja.
[0081] Kompozicije za inhalaciju ili insuflaciju uključuju rastvore i suspenzije u farmaceutski prihvatljivim, vodenim ili organskim rastvaračima, ili njihovim kompozicijama, i prahove. Tečni dozni oblici za oralno davanje uključuju farmaceutski prihvatljive emulzije, mikroemulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire. Pored predmetne kompozicije, tečni dozni oblici mogu da sadrže inertne razblaživače koji se obično koriste u ovoj oblasti, poput, na primer, vode ili drugih rastvarača, agenasa rastvaranja i emulgatora, poput etilalkohola, izopropilalkohola, etilkarbonata, etilacetata, benzilalkohola, benzilbenzoata, propilenglikola, 1,3-butilenglikola, ulja (određenije, ulje pamučnog semena, ulje kikirikija, kukuruzno, klicino, maslinovo, ricinusovo i susamovo ulje), glicerola, tetrahidrofurilalkohola, polietilenglikola i estara masnih kiselina sorbitana, ciklodekstrina i njihovih kompozicija.
[0082] Suspenzije, pored predmetne kompozicije, mogu da sadrže agense suspenzije poput, na primer, estara etoksilisanih izostearilalkohola, polioksietilensorbitola i sorbitana, mikrokristalne celuloze, aliminijummetahidroksida, bentonita, agar-agara i tragakanta, i njihovih kompozicija.
[0083] Formulacije za rektalno ili vaginalno davanje mogu biti predstavljene kao supozitorija, koja se može pripremiti mešanjem predmetne kompozicije sa jednim ili više pogodnih ne-iritirajudih ekscipijenasa ili nosača koji obuhvataju, na primer, kakao buter, polietilenglikol, supozitorni vosak ili salicilat, i koji su čvrsti na sobnoj temperaturi, ali tečni na telesnoj temperaturi, i stoga de se istopiti u telesnoj šupljini i osloboditi aktivni agens.
[0084] Dozni oblici za transdermalno davanje predmetne kompozicije uključuju prahove, sprejove, masti, paste, kreme, losione, gelove, rastvore, zakrpe i inhalante. Aktivna komponenta može se mešati pod sterilnim uslovima sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, i sa bilo kakvim konzervansima, puferima, ili propelantima koji mogu biti neophodni.
[0085] Masti, paste, kreme i gelovi mogu da sadrže, pored predmetne kompozicije, ekscipijense, poput životinjskih i biljnih masti, ulja, voskova, parafina, skroba, tragakanta, derivata celuloze, polietilenglikola, silikona, bentonita, silicijumove kiseline, talka i cinkoksida, ili njihovih kompozicija.
[0086] Prahovi i sprejovi mogu da sadrže, pored predmetne kompozicije, ekscipijense poput laktoze, talka, silicijumove kiseline, aluminijumhidroksida, kalcijumsilikata i poliamidnog praha, ili kompozicije ovih supstanci. Sprejovi mogu dodatno da sadrže konvencionalne propelante, poput hlorofluorougljovodonika i isparljive nesupstituisane ugljovodonike, poput butana i propana.
[0087] Ovde opisane kompozicije i jedinjenja mogu se alternativno davati aerosolno. Ovo se postiže pripremom vodenog aerosola, lipozomnog preparata ili čvrstih čestica koje sadrže jedinjenje. Nevodena (npr., propelant fluorougljenika) suspenzija se može koristiti. Sonični inhalatori se mogu koristiti zato što minimizuju izlaganje agensa smicanju, što može rezultovati degradacijom jedinjenja sadržanih u predmetnim kompozicijama. Obično, vodeni aerosol se pravi formulisanjem vodenog rastvora ili suspenzije predmetne kompozicije zajedno sa konvencionalnim farmaceutski prihvatljivim nosačima i stabilizatorima. Nosači i stabilizatori se razlikuju po pitanju zahteva određene predmetne kompozicije, ali obično uključuju nejonske surfaktante (Tweens, Pluronics, il polietilenglikol), neškodljive proteine
4
poput albumina u serumu, estre sorbitana, oleinsku kiselinu, lecitin, aminokiseline poput glicina, pufere, soli, šedere ili šederne alkohole. Aerosoli se generalno pripremaju iz izotoničnih rastvora.
[0088] Farmaceutske kompozicije pogodne za parenteralno davanje obuhvataju predmetnu kompoziciju u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih sterilnih izotoničnih rastvora, disperzija, suspenzija ili emulzija, ili sterilnih prahova koji se mogu rekonstituisati u sterilne injektabilne rastvore ili disperzije neposredno pre upotrebe, koje mogu sadržati antioksidanse, pufere, bakteriostate, rastope koji čine formulaciju izotoničnom sa krvlju predviđenog primaoca ili agensima suspenzije ili zgušnjavanja.
[0089] Primeri pogodnih vodenih i nevodenih nosača koji se mogu koristiti u farmaceutskim kompozicijama uključuju vodu, etanol, poliole (poput glicerola, propilenglikola, polietilenglikola, i slično), i njihove pogodne kompozicije, biljna ulja, poput maslinovog ulja, i injektabilne organske estre, poput etiloleata i ciklodekstrina. Pravilna fluidnost se može održavati, na primer, upotrebom materijala za oblaganje, poput lecitina, održavanjem neophodne veličine čestice u slučaju disperzija, i upotrebom surfaktanata.
[0090] Takođe su razmatrane enteralne farmaceutske formulacije koje uključuju opisano jedinjenje i enterični materijal; i njihov farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijens. Enterični materijali odnose se na polimere koji su suštinski nerastvorljivi u kiselom okruženju želuca, i koji su prvenstveno rastvorljivi u intestinalnoj tečnosti pri specifičnim pH vrednostima. Tanko crevo je deo gastrointestinalnog trakta (utroba) između želuca i debelog creva, i uključuje dvanaestopalačno crevo, jejunum, i ileum. pH vrednost dvanaestopalačnog creva je oko 5,5, pH vrednost jejunuma je oko 6,5 i pH vrednost distalnog ileuma je oko 7,5. U skladu sa tim, enterični materijali nisu rastvorljivi, na primer, do pH vrednosti od oko 5,0, od oko 5,2, od oko 5,4, od oko 5,6, od oko 5,8, od oko 6,0, od oko 6,2, od oko 6,4, od oko 6,6, od oko 6,8, od oko 7,0, od oko 7,2, od oko 7,4, od oko 7,6, od oko 7,8, od oko 8,0, od oko 8,2, od oko 8,4, od oko 8,6, od oko 8,8, od oko 9,0, od oko 9,2, od oko 9,4, od oko 9,6, od oko 9,8, ili od oko 10,0. Primerni enterični materijali uključuju celulozaacetatftalat (CAP), hidroksipropilmetilcelulozaftalat (HPMCP), polivinilacetatftalat (PVAP), hidroksipropilmetilcelulozaacetatsukcinat (HPMCAS), celulozaacetattrimetilat, hidroksipropilmetilcelulozasukcinat, celulozaacetatsukcinat, celulozaacetatheksahidroftalat, celulozapropionatftalat, celulozaacetatmaleat, celulozaacetatbutirat, celulozaacetatpropionat, kopolimer metilmetakrilne kiseline i metil metakrilata, kopolimer metilakrilata, metilmetakrilata i metakrilne kiseline, kopolimer etra metilvinila i maleinskog anhidrida (Gantrez ES serija), etilmetiakrilat-metilmetakrilat-hlorotrimetilamonijum etilakrilat kopolimer, prirodne smole poput zeina, šelaka i kopal koloforijuma, i nekoliko komercijalno dostupnih enteričnih disperzionih sistema (npr., Eudragit L30D55, Eudragit FS30D, Eudragit L100, Eudragit S100, Kollicoat EMM30D, Estacryl 30D, Coateric, i Aquateric). Rastvorljivost svakog od gore navedenih materijala je ili poznata ili se može odmah utvrditi in vitro. Prethodno navedeno je lista mogudih materijala, ali stručnjak iz ove oblasti uz pomod ove objave de prepoznati da ta lista nije sveobuhvatna i da postoje drugi enterični materijali koji de ostvariti predmete ove objave.
PRIMERI
[0091] Ovde opisana jedinjenja mogu se pripremiti na više načina na osnovu ovde sadržanih uputstava i sintetičkih postupaka poznatih u ovoj oblasti. U opisu dole opisanih sintetičkih postupaka, treba razumeti da svi predloženi reakcioni uslovi, uključujudi izbor rastvarača, reakcionu atmosferu, reakcionu temperaturu, trajanje eksperimenta i postupke mešanja, mogu biti odabrani da budu uslovi standardni za tu reakciju, osim ako je drugačije naznačeno. Stručnjak iz oblasti organske sinteze razume da funkcionalnost na različitim delovima molekula treba da bude kompatibilna sa predloženim reagensima i reakcijama. Supstituenti koji nisu kompatibilni sa reakcionim uslovima bide očigledni stručnjaku iz ove oblasti, i stoga su naznačeni alternativni postupci. Početni materijali za primere su ili komercijalno dostupni ili se odmah pripremaju standardnim postupcima od poznatih materijala.
[0092] Sve komercijalno dostupne hemikalije su dobijene od Aldrich, Acros, Fisher, Fluka, Maybridge ili slično i upotrebljene su bez daljeg prečišdavanja, osim tamo gde je to napomenuto. Suvi rastvarači su dobijeni, na primer, njihovim sprovođenjem kroz aktivne kolone aluminijumoksida. Sve reakcije se obično sprovode u inertnoj atmosferi azota pomodu staklenog posuđa pečenog u pedi, osim ako je drugačije naznačeno. Brza hromatografija se sprovodi pomodu 230-400 mreže silika gela 60. NMR spektri su generisani na Varian 400 MHz Bruker 300, Bruker 400, Bruker 500 ili Bruker 600 MHz instrumentima ili slično. Hemijske smene se obično beleže u ppm u odnosu na tetrametilsilan (TMS) sa multiplicitetima izloženim kao s (jednostruko), bs (široko jednostruko), d (dvostruko), t (trostruko), dt (dva trostruka), q (četvorostruko), qd (četiri dvostruka), hept (sedmostruko), m (višestruko).
Referentni primer 1: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(bis(benzo[d][1,3]dioksol-5-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-karboksilat (1a)
[0093]
Faza 1: Priprema tert-butil 4-(dibenzo[d][1,3]dioksol-5-il(hidroksi)metil)-piperidin-1-karboksilata [0094]
[0095] Mešanom rastvoru 5-bromobenzo-1,3-dioksola (1,77 g, 8,8 mmol) u suvom THF (10 mL) na -78 °C pod N2dodat je tert-butillitijum (10,5 mL, 17,9 mmol, 1,7 M u pentanu). Posle 2 h, 1-tert-butil 4-etil piperidin-1,4-dikarboksilat (1,13 g, 4,4 mmol) je kapljičasto dodat u reakcionu kompoziciju na -78 °C i mešan tokom 1 h. Reakciona kompozicija je kasnije zagrejana na sobnu temperaturu i mešana preko nodi. Reakcija je ugašena sa zasidenim vodenim NH4Cl (30 mL), a vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3×30 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni na Na2SO4i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Kompozicija je prečišdena brzom hromatografijom (10-30% EtOAc/heksani) kako bi se dobio tert-butil 4-(bis(benzo[d][1,3]dioksol-5-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-karboksilat kao bela čvrsta materija (1,3 g, 73%):<1>H NMR 500 MHz (CDCl3) δ 6,93 – 6,89 (m, 4H), 6,73 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,91 (s, 4H), 4,14 (bs, 2H), 2,74 – 2,63 (m, 2H), 2,41 – 2,34 (m, 1H), 2,04 (s, 1H), 1,55 – 1,47 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,32 – 1,23 (m, 2H).
Faza 2: Priprema 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(bis(benzo[d][1,3]dioksol-5-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-karboksilata (1a)
[0096]
4
[0097] Rastvoru tert-butil 4-(bis(benzo[d][1,3]-dioksol-5-il)(hidroksi)-metil)piperidin-1-karboksilata (0,15 mmol) u suvom CH2Cl2(8 mL) dodat je N-metilmorfolin (82 µL, 0,75mmol) i jodotrimetilsilan (120 mg, 0,60mmol). Posle TLC označene kompletne potrošnje početnog materijala, kompozicija je sipana na zasideni rastvor NaHCO3i proizvod je ekstrahovan sa CH2Cl2(3x). Kombinovani organski slojevi su osušeni na Na2SO4i koncentrovani pod smanjenim pritiskom kako bi se obezbedilo sirovog sekundarnog amina, koji je upotrebljen u slededoj fazi bez daljeg prečišdavanja.
[0098] Mešanom rastvoru trifosgena (8,2 mg, 0,028 mmol) u CH2Cl2(0,5 mL) dodat je heksafluoroizopropanol (10 µL, 0,095 mmol), a posle njega i N,N-diizopropiletilamin (30 µL, 0,18 mmol). Posle 2 h, sekundarni amin (0,095 mmol) je dodat kao rastvor u CH2Cl2(1 mL) i mešan tokom još 2 h. Kompozicija je koncentrovana pod smanjenim pritiskom i prečišdena direktno SiO2brzom hromatografijom (EtOAc/heksani) kako bi se obezbedilo jedinjenje iz naslova:<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 6,91-6,89 (m, 4H), 6,76-6,74 (m, 2H), 5,93 (s, 4H), 5,72 (m, J = 6,3, 1H), 4,19 (t, J = 15,1, 2H), 2,89 (q, J = 14,7, 2H), 2,44 (tt, J = 11,8, 3,0, 1H), 1,97 (s, 1H), 1,68-1,58 (m, 2H), 1,41-1,32 (m, 2H);<13>C NMR 150 MHz (CDCl3) δ 151,4, 147,97, 147,94, 146,5, 139,62, 139,58, 121,8, 119,9, 118,89, 118,85, 108,08, 108,07, 106,78, 106,73, 101,3, 79,4, 68,4, 68,1, 67,9, 67,7, 45,4, 44,8, 44,3, 26,7, 26,3; HRMS (ESI+) m/z izračunato za [M+Na]<+>C24H21F6NO7: 572,1114, utvrđeno 572,1111.
Referentni primer 2: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(bis(benzo[d][1,3]dioksol-5-il)(metoksi)metil)piperidin-1-karboksilat (1b)
[0099]
Faza 1: Priprema tert-butil 4-(dibenzo[d][1,3]dioksol-5-il(metoksi)metil)-piperidin-1-karboksilata [0100]
4
[0101] Mulju od NaH (88 mg, 2,2 mmol, 60% u mineralnom ulju) u suvom THF (5,0 mL) dodat je tertbutil 4-(bis(benzo[d][1,3]dioksol-5-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-karboksilat (100 mg, 0,22 mmol). Posle 30 min, jodometan (468 mg, 143mmol) je dodat, a reakciona kompozicija je mešana još 2 h. Reakcija je ugašena dodavanjem zasidenog rastvora NH4Cl (30 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su osušeni na Na2SO4i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišden SiO2brzom hromatografijom (20% EtOAc/heksani) kako bi se dobio tert-butil 4-(bis(benzo[d][1,3]dioksol-5-il)(metoksi)-metil)piperidin-1-karboksilat kao čisto viskozno ulje (94 mg, 91%):<1>H NMR 600 MHz (CDCl3) δ 6,79 – 6,74 (m, 6H), 5,96 – 5,95 (m, 4H), 4,08 (bs, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,76 – 2,65 (m, 2H), 2,48 – 2,43 (m, 1H), 1,76 (d, J = 13,2 Hz, 3H), 1,38 (s, 9H), 0,94 – 0,81 (m, 2H). Faza 2: Priprema 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(bis(benzo[d][1,3]dioksol-5-il)(metoksi)metil)piperidin-1-karboksilata (1b)
[0102]
[0103] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od tert-butil 4-(bis(benzo[d][1,3]-dioksol-5-il)(metoksi)metil)piperidin-1-karboksilata prema reprezentativnim postupcima iz Primera 1, Faza 2:<1>H NMR 500 MHz (CDCl3) δ 6,88-6,84 (m, 6H), 6,06 (s, 4H), 5,79-5,71 (m, 1H), 4,22 (t, J = 15,2 Hz, 2H), 3,06-2,96 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,61 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 1,95 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 1,10-0,93 (m, 2H); HRMS (ESI+) m/z izračunato za [M+H]<+>C25H24F6NO7: 564,1457, utvrđeno 564,1460.
Referentni primer 3: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(bis(benzo[d][1,3]dioksol-5-il)metil)piperidin-1-karboksilat (1c)
[0104]
4
Faza 1: Priprema dibenzo[d][1,3]dioksol-5-il(piperidin-4-il)metanola
[0105]
[0106] Mešanom rastvoru N-Boc-zaštidenog amina (0,050 mmol) u CH2Cl2(1 mL) dodato je Et3SiH (0,50 mmol). Posle 1 min, trifluorosirdetna kiselina (1 mL) je kapljičasto dodata. Posle 2 h, reakciona kompozicija je koncentrovana pod protokom N2kako bi se obezbedio sirovi proizvod, koji je upotrebljen u slededoj fazi bez daljeg prečišdavanja.
Faza 2: Priprema 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(bis(benzo[d][1,3]dioksol-5-il)metil)piperidin-1-karboksilata (1c)
[0107]
[0108] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz sirovog amina prema reprezentativnom postupku iz Primera 1, Faza 2:<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 6,72 (m, 6H), 5,91 (s, 4H), 5,75 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,35 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 2,88 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 1,64 (m, 2H), 1,13 (m, 2H); HRMS m/z izračunato za [M+H]<+>C24H21F6NO6: 534,1346, utvrđeno 534,1341.
Referentni primer 4: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(bis(benzo[d] [1,3]dioksol-5-il)metilen)piperidin-1-karboksilat (1d)
[0109]
4
Faza 1: Priprema dibenzo[d][1,3]dioksol-5-il(piperidin-4-il)metanola
[0110]
[0111] Mešanom rastvoru N-Boc-zaštidenog amina (50 mg, 0,11 mmol) u CH2Cl2(3 mL) je dodata trifluorosirdetna kiselina (1 mL). Posle 2 h, reakciona kompozicija je koncentrovana pod protokom N2kako bi se obezbedilo sirovog proizvoda, koji je upotrebljen u slededoj fazi bez daljeg prečišdavanja. Faza 2: Priprema 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(bis(benzo[d][1,3]dioksol-5-il)metilen)piperidin-1-karboksilata (1d)
[0112]
[0113] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz sirovog amina prema reprezentativnim postupcima iz Primera 1, Faza 2:<1>H NMR 600 MHz (CDCl3) δ 6,74 (dd, J = 7,9, 5,4 Hz, 2H), 6,58-6,53 (m, 4H), 5,93 (d, J = 2,1 Hz, 4H), 5,76 (dt, J = 12,3, 6,1 Hz, 1H), 3,57-3,53 (m, 4H), 2,40 (dt, J = 18,1, 5,8 Hz, 4H); HRMS m/z izračunato za [M+H]<+>C24H20F6NO6: 532,1195, utvrđeno 532,1192.
Referentni primer 5: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(bis(4-fluorofenil)metil)-piperazin-1-karboksilat (2a)
[0114]
4
[0115] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano direktno iz komercijalno dostupnog 1-(bis(4-fluorofenil)metil)piperazina prema reprezentativnom postupku iz Primera 1, Faza 2:<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,33 (m, 4H), 6,98 (m, 4H), 5,72 (m, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,55 (m, 4H), 2,38 (m, 4H), HRMS m/z izračunato za [M+H]<+>C21H18F8N2O2: 483,1313, utvrđeno 483,1315.
Referentni primer 6: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(bis(4-hlorofenil)metil)-piperazin-1-karboksilat (2b)
[0116]
[0117] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano direktno iz komercijalno dostupnog 1-(bis(4-hlorofenil)metil)piperazina prema reprezentativnom postupku iz Primera 1, Faza 2:<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,29 (m, 8H), 5,72 (m, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,55 (m, 4H), 2,38 (m, 4H); HRMS m/z izračunato za [M+H]<+>C21H18Cl2F6N2O2: 515,0722, utvrđeno 515,0725.
Referentni primer 7: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(bis(4-bromofenil)metil)-piperazin-1-karboksilat (2c)
[0118]
Faza 1-2: Priprema 1-(bis(4-bromofenil)metil)piperazina
[0119]
[0120] Mešanom rastvoru bis(4-bromofenil)metanola (0,060 mmol) u CH2Cl2(0,3 mL) dodat je tionilhlorid (40 µL, 0,60 mmol), a reakciona kompozicija je promešana tokom 48 h. Reakcija je osušena isparavanjem pod protokom N2i sirovi proizvod je ponovo rastvoren u acetonitrilu (1,0 mL).1-Bocpiperazin (22,3 mg, 0,12 mmol) je dodat, a reakciona kompozicija je ostavljena do refluksa tokom 4 h. Reakciona kompozicija je koncentrovana pod smanjenim pritiskom, ponovo rastvorena u CH2Cl2i sprovedena kroz kratku podlogu SiO2, čime se obezbeđuje 1-Boc-4-difenilmetilpiperazin.
[0121] Zaštideni difenilemetil-piperazin je obrađen sa TMSI prema reprezentativnom protokolu za Bocuklanjanje zaštite kako je gore opisano u Primeru 1, Faza 2.
Faza 3: Priprema 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(bis(4-bromofenil))-piperazin-1-karboksilata (2c)
[0122]
[0123] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano prema reprezentativnom postupku iz Primera 1, Faza 2:<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 4H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 4H), 5,72 (m, 1H), 4,21 (s, 1H), 3,55 (m, 4H), 2,38 (m, 4H); HRMS m/z izračunato za [M+H]<+>C21H18Br2F6N2O2: 602,9712, utvrđeno 602,9720.
Referentni primer 8: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(bis(benzo[d][1,3]dioksol-5-il)metil)piperazin-1-karboksilat (2d)
[0124]
1
Faza 1: Priprema dibenzo[d][1,3]dioksol-5-il metanola
[0125]
[0126] Mešanom rastvoru tert-butillitijuma (1,8 mL, 3,1 mmol, 1,7 M u pentanu) na -78 °C kapljičasto je dodat rastvor 5-bromobenzo-1,3-dioksola (1,5 mmol) u THF (3 mL). Posle 30 min, dodat je benzo-1,3-dioksol-5-karbaldehid (1,5 mmol) ili etilformat (0,5 mmol) u THF (1 mL). Kompozicija je promešana na -78 °C tokom 1 h i kasnije zagrejana do sobne temperature i mešana još 4 h. Reakcija je ugašena dodavanjem zasidenog rastvora NH4Cl i ekstrahovana sa EtOAc (3x). Organski slojevi su kombinovani, osušeni na Na2SO4i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Prečišdavanje sirovog ulja brzom hromatografijom (20% EtOAc/heksani) obezbedilo je proizvod difenilmetanola.
Fazas 2-4: Priprema 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(bis(benzo[d][1,3]-dioksol-5-il)metil)piperazin-1-karboksilata (2d)
[0127]
[0128] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano prema reprezentativnim postupcima iz Primera 7:<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 6,90 (m, 2H), 6,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,71 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 5,91 (s, 4H), 5,73 (m, 1H), 4,08 (s, 1H), 3,53 (m, 4H), 2,39 (m, 4H); HRMS m/z izračunato za [M+H]<+>C23H20F6N2O6: 535,1298, utvrđeno 535,1316.
2
Referentni primer 9: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(bis(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)metil)piperazin-1-karboksilat (2e)
[0129]
[0130] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano iz 5-bromo-2,3-dihidrobenzofurana i etilformata prema reprezentativnom postupku iz Primera 8:<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,19 (s, 2H), 7,11 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 2H), 6,69 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,72 (7, J = 6,2 Hz, 1H), 4,52 (t, J = 8,7 Hz, 4H), 4,13-4,09 (m, 1H), 3,52 (d, J = 4,2 Hz, 4H), 3,16 (t, J = 8,7 Hz, 4H), 2,39 (ddd, J = 9,8, 9,8, 5,1 Hz, 4H).
Referentni primer 10: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(bis(2,2-difluorobenzo[d] [1,3]-dioksol-5-il)metil)piperazin-1-karboksilat (2f)
[0131]
[0132] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano iz 5-bromo-2,2-difluorobenzo-[d][1,3]dioksola i etilformata prema reprezentativnom postupku iz Primera 8:<1>H NMR 500 MHz (CDCl3) δ 7,13 (s, 2H), 7,07 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,72 (7, J = 6,2 Hz, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,57 (d, J = 3,8 Hz, 4H), 2,41 (d, J = 17,2 Hz, 4H); HRMS m/z izračunato za [M+H]<+>C23H16F10N2O6: 607,0921, utvrđeno 607,0923.
Referentni primer 11: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-([1,1'-bifenil]-4-il(benzo[d] [1,3]-dioksol-5-il)metil)piperazin-1-karboksilat (2g)
[0133]
[0134] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano iz 5-bromobenzo-1,3-dioksola i 4-fenilbenzaldehida prema reprezentativnom postupku iz Primera 8:<1>H- 400 MHz (CDCl3) δ 7,55-7,50 (m, 4H), 7,42 (m, 4H), 7,34-7,30 (m, 1H), 6,97 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,91 (dd, J = 8,8, 1,4 Hz, 2H), 5,73 (7, J = 6,2 Hz, 1H), 4,21 (s, 1H), 3,60-3,54 (m, 4H), 2,44 (ddd, J = 14,7, 4,8, 4,8 Hz, 4H); HRMS m/z izračunato za [M+H]<+>C28H24F6N2O4: 567,1713, utvrđeno 567,1712.
Referentni primer 12: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(3-fenoksibenzil(piperazin-1-karboksilat (3a)
[0135]
[0136] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano direktno iz komercijalno dostupnog 1-(3-fenoksibenzil)piperazina prema reprezentativnom postupku iz Primera 1, Faza 2:<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,32 (m, 3H), 7,10 (m, 1H), 7,02 (m, 4H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,74 (m, 1H), 3,52 (m, 6H), 2,45 (m, 4H); HRMS m/z izračunato za [M+H]<+>C21H20F6N2O3: 463,1451, utvrđeno 463,1453.
Referentni primer 13: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-([1,1'bifenil]-4-ilmetil)-piperazin-1-karboksilat (3b)
[0137]
[0138] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano direktno iz komercijalno dostupnog 1-([1,1'-bifenil]-4-ilmetil)piperazina prema reprezentativnom postupku iz Primera 1, Faza 2:<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,57 (m, 4H), 7,41 (m, 5H), 5,75 (m, 1H), 3,57 (m, 6H), 2,50 (m, 4H); HRMS m/z izračunato za [M+H]<+>C21H20F6N2O2: 447,1502, utvrđeno 447,1499.
Referentni primer 14: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-([1,1' bifenil]-4-karbonil)-piperazin-1-karboksilat (3c)
4
[0140] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano direktno iz komercijalno dostupnog [1,1'-bifenil]-4-il(piperazin-1-il)metanona prema reprezentativnom postupku iz Primera 1, Faza 2:<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,65(d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,47 (m, 4H), 7,39 (m, 1H), 5,76 (m, 1H), 3,69 (m, 8H); HRMS m/z izračunato za [M+H]<+>C21H18F6N2O3: 461,1294, utvrđeno 461,1290.
Referentni primer 15: 1-tert-butil 4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il) piperazin-1,4-dikarboksilat (3d)
[0141]
[0142] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano direktno iz komercijalno dostupnog 1-Boc- piperazina prema reprezentativnom postupku iz Primera 1, Faza 2:<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 5,75 (m, 1H), 3,49 (m, 8H), 1,47 (s, 9H); HRMS m/z izračunato za [M+Na]<+>C13H18F6N2O4, 403,1063; utvrđeno, 403,1066. Referentni primer 16: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(4-metoksifenil)-1-karboksilat (3e)
[0143]
[0144] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano direktno iz komercijalno dostupnog 1-(4-metoksifenil)piperazina prema reprezentativnom postupku iz Primera 1, Faza 2:<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 6,89 (m, 4H), 5,77 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,70 (m, 4H), 3,06 (m, 4H); HRMS m/z izračunato za [M+H]<+>C15H16F6N2O3: 387,1138, utvrđeno 387,1143.
Referentni primer 17: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il metil(3-(piridin-4-il)benzil)-karbamat (3f)
[0145]
[0146] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano direktno iz komercijalno dostupnog N-metil-1-(3-(piridin-4-il)fenil)metanamina prema reprezentativnom postupku iz Primera 1, Faza 2:<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,59 (m,2H), 7,48 (m, 4H), 7,30 (m, 2H), 5,84 (m, 1H), 4,61 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,00 (s, 3H); HRMS m/z izračunato za [M+H]<+>C17H14F6N2O2: 393,1032, utvrđeno 393,1034.
Referentni primer 18: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il metil(3-(piridin-3-il)benzil)-karbamat (3g) [0147]
[0148] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano direktno iz komercijalno dostupnog N-metil-1-(3-(piridin-3-il)fenil)metanamina prema reprezentativnom postupku iz Primera 1, Faza 2:<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,85 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,46 (m, 3H), 7,26 (m, 1H), 5,83 (m, 1H), 4,60 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,00 (s, 3H); HRMS m/z izračunato za [M+H]<+>C17H14F6N2O2: 393,1032, utvrđeno 393,1026.
Referentni primer 19: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-metilkvinolin-4-il)piperazin-1-karboksilat (3h)
[0149]
[0150] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano direktno iz komercijalno dostupnog 2-metil-4-(piperazin-1-il)kvinolina prema reprezentativnom postupku iz Primera 1, Faza 2:<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,80 (m, 1H), 3,86 (m, 6H), 3,23 (m, 2H), 2,69 (s, 3H); HRMS m/z izračunato za [M+H]<+>C18H17F6N3O2: 422,1298, utvrđeno 422,1292.
Referentni primer 20: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il(benzo[d][1,3]dioksol-5-ilmetil)-(metil)karbamat (3i)
[0152] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano direktno iz komercijalno dostupnog 1-(benzo[d][1,3]diokso1-5-il)-N-metilmetanamina prema reprezentativnom postupku iz Primera 1, Faza 2:<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 6,77 (m, 1H), 6,70 (m, 2H), 5,96 (s, 2H), 5,80 (m, 1H), 4,41 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 2,92 (s, 3H); HRMS m/z izračunato za [M+H]<+>C13H11F6NO4: 360,0665, utvrđeno 360,0671.
Referentni primer 21: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il metil(3-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)benzil)karbamat (3j)
[0153]
[0154] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano direktno iz komercijalno dostupnog N-metil-1-(3-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)metanamina prema reprezentativnom postupku iz Primera 1, Faza 2:<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 8,02 (m, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 5,83 (m, 1H), 4,59 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,65 (s, 3H); HRMS m/z izračunato za [M+H]<+>C15H13F6N3O3: 398,0926, utvrđeno 398,0929.
Referentni primer 22: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(fenilsulfonil)piperazin-1-karboksilat (4a)
[0155]
Faza 1: Priprema 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il piperazin-1-karboksilata
[0156]
[0157] Rastvoru 1-tert-butil 4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il) piperazin-1,4-dikarboksilata (3d) (42 mg, 0,11 mmol) u CH2Cl2(3,0 mL) dodata je trifluorosirdetna kiselina (63 mg, 1,54mmol) na sobnoj temperaturi. Posle mešanja tokom 12 h, reakciona kompozicija je obrađena sa zasidenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovana sa CH2Cl2(3x). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni na MgSO4, filtrirani i koncentrovani kako bi se obezbedio sirovi nezaštideni amin, koji je upotrebljen u kasnijim reakcijama bez daljeg prečišdavanja.
Faza 2: Priprema 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(fenilsulfonil)-piperazin-1-karboksilata (4a) [0158]
[0159] Sirovi amin je ponovo rastvoren u CH2Cl2(3,0 mL) i ovom rastvoru je dodat benzensulfonilhlorid (21 mg, 0,12 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (0,058 mL, 0,33 mmol). Posle mešanja tokom 6 h, reakciona kompozicija je ugašena zasidenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovana sa CH2Cl2(3x).
Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni na MgSO4, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišden brzom hromatografijom na koloni (10% EtOAc/heksani) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (38 mg, 83 % prinos) kao bela čvrsta materija:<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7.65 (m, 1H), 7,57 (m, 2H), 5,67 (m, 1H), 3,64 (m, 4H), 3,06 (m, 4H); HRMS m/z izračunato za [M+H]<+>C14H14F6N2O4S: 421,065, utvrđeno 421,0653.
Referentni primer 23: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-tosilpiperazin-1-karboksilat (4b)
[0160]
[0161] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano iz 1-tert-butil 4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il) piperazin-1,4-dikarboksilata (3d) i 4-metilbenzen-1-sulfonilhlorida prema reprezentativnom postupku iz Primera 22:<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,64 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 5,66 (m, 1H), 3,64 (m, 4H), 3,04 (m, 4H), 2,45 (s, 3H); HRMS m/z izračunato za [M+H]<+>C15H16F6N2O4S: 435,0808, utvrđeno 435,0815.
Referentni primer 24: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-((4-(tert-butil)fenil)sulfonil)-piperazin-1-karboksilat (4c)
[0162]
[0163] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano iz 1-tert-butil 4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il) piperazin-1,4-dikarboksilata (3d) i 4-(tert-butil)benzen-1-sulfonilhlorida prema reprezentativnom postupku iz Primera 22:<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,67(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 5,68 (m, 1H), 3,64 (m, 4H), 3,06 (m, 4H), 1,35 (s, 9H); HRMS m/z izračunato za [M+H]<+>C18H22F6N2O4S:
477,1277, utvrđeno 477,1285.
Referentni primer 25: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-((4-cijanofenil)sulfonil)-piperazin-1-karboksilat (4d)
[0164]
[0165] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano iz 1-tert-butil 4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il) piperazin-1,4-dikarboksilata (3d) i 4-cijanobenzen-1-sulfonilhlorida prema reprezentativnom postupku iz Primera 22:<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,88 (m,4H), 5,67 (m, 1H), 3,66 (m, 4H), 3,11 (m, 4H); HRMS m/z izračunato za [M+H]<+>C15H13F6N3O4S: 446,0604, utvrđeno 446,0608.
Referentni primer 26: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-((4-acetamidofenil)sulfonil)-piperazin-1-karboksilat (4e)
[0166]
[0167] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano iz 1-tert-butil 4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il) piperazin-1,4-dikarboksilata (3d) i 4-acetamidobenzen-1-sulfonilhlorida prema reprezentativnom postupku iz Primera 22:<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,71 (m, 4H), 7,37 (s, 1H), 5,67 (m, 1H), 3,63 (m, 4H), 3,04 (m, 4H), 2,23 (s, 3H); HRMS m/z izračunato za [M+H]<+>C16H17F6N3O5S: 478,0866, utvrđeno 478,0868.
Referentni primer 27: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-((2,4,6-triizopropilfenil)-sulfonil)piperazin-1-karboksilat (4f)
[0168]
[0169] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano iz 1-tert-butil 4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il) piperazin-1,4-dikarboksilata (3d) i 4,6-triizopropilbenzen-1-sulfonilhlorida prema reprezentativnom postupku iz Primera 22:<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,26 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 5,72 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,61 (m, 4H), 3,23 (m, 4H), 2,91 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6,4 Hz, 18H); HRMS m/z izračunato za [M+H]<+>C23H32F6N2O4S: 547,206, utvrđeno 547,2064.
Referentni primer 28: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(o-tolisulfonil)piperazin-1-karboksilat (4g)
[0170]
[0171] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano iz 1-tert-butil 4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il) piperazin-1,4-dikarboksilata (3d) i 2-metilbenzen-1-sulfonilhlorida prema reprezentativnom postupku iz Primera 22:<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,62 (m, 1H), 7,48 (m, 3H), 5,70 (m, 1H), 3,62 (m, 4H), 3,21 (m, 4H), 2,45 (s, 3H); HRMS m/z izračunato za [M+H]<+>C15H16F6N2O4S: 435,0808, utvrđeno 435,0813.
Referentni primer 29: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(naftalen-2-ilsulfonil)-piperazin-1-karboksilat (4h)
[0172]
[0173] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano iz 1-tert-butil 4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il) piperazin-1,4-dikarboksilata (3d) i naftalen-2-sulfonilhlorida prema reprezentativnom postupku iz Primera 22:<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 8,34 (s, 1H), 7,97 (m, 3H), 7,69 (m, 3H), 5,64 (m, 1H), 3,65 (m, 4H), 3,13 (m, 4H); HRMS m/z izračunato za [M+H]<+>C18H16F6N2O4S: 471,0808, utvrđeno 471,0806.
Referentni primer 30: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-((3-(trifluorometil)fenil)-sulfonil)piperazin-1-karboksilat (4i)
[0174]
[0175] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano iz 1-tert-butil 4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il) piperazin-1,4-dikarboksilata (3d) i 3-(trifluorometil)-benzen-1-sulfonilhlorida prema reprezentativnom postupku iz Primera 22:<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 8,01 (s, 1H), 7,93 (m, 2H), 7,73 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,66 (m, 1H), 3,67 (m, 4H), 3,10 (m, 4H); HRMS m/z izračunato za [M+H]<+>C15H13F9N2O4S: 489,0525, utvrđeno 489,0520.
Primer 31: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[bis(4-hlorofenil)metil]-3-metilpiperazin-1-karboksilat (2h)
[0176]
Faza 1: Priprema 1-hloro-4-[hloro(4-hlorofenil)metil]benzena
[0177]
[0178] Flask sa okruglim dnom i 3 vrata od 1000 mL je napunjen bis(4-hlorofenil)metanolom (49,6 g, 196 mmol, 1,00 ekvivalent), N,N-dimetilformamidom (5 mL), dihlorometanom (100 mL). Tečni tionilhlorid (93,3 g, 790 mmol, 4,00 ekvivalent) je kapljičasto dodat. Rezultujudi rastvor je promešan preko nodi na 40 °C u uljanoj kadi. Rezultujuda kompozicija je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je
1
hromatografiran na koloni silika gela sa etrom etilacetata/nafte (1/5) kako bi se obezbedilo 47,8 g (88% prinos) 1-hloro-4-[hloro(4-hlorofenil)metil]benzena kao sive čvrste materije.<1>HNMR 300 MHz (CDCl3) δ 7,30-7,39 (m, 8H), 6,07 (s, 1H). GCMS (EI, m/z): 270 [M]<+>.
Faza 2: Priprema tert-butil 4-[bis(4-hlorofenil)metil]-3-metilpiperazin-1-karboksilata
[0179]
[0180] Flask sa okruglim dnom od 100 mL je napunjen tert-butil 3-metilpiperazin-1-karboksilatom (2,00 g, 9,99 mmol, 1,00 ekvivalent), 1-hloro-4-[hloro(4-hlorofenil)metil]benzenom (5,46 g, 20,1 mmol, 2,01 ekvivalent), kalijumkarbonatom (6,90 g, 49,9 mmol, 5,00 ekvivalent), acetonitrilom (30 mL). Rezultujudi rastvor je promešan preko nodi na 82 °C u uljanoj kadi. Rezultujudi rastvor je razblažen sa H2O (50 mL). Rezultujudi rastvor je ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 20 mL) i organski slojevi su kombinovani, osušeni na nevodenom natrijumsulfatu, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela sa etrom etilacetata/nafte (1/4) za prinos od 1,70 g (53% prinos) tert-butil 4-[bis(4-hlorofenil)metil]-3-metilpiperazin-1-karboksilata kao svetlo žute čvrste materije. LCMS: (ESI, m/z): 435 [M+H]<+>.
Faza 3: Priprema 1-[bis(4-hlorofenil)metil]-2-metilpiperazina
[0181]
[0182] Flask sa okruglim dnom od 50 mL je napunjen tert-butil 4-[bis(4-hlorofenil)metil]-3-metilpiperazin-1-karboksilatom (0,800 g, 1,84 mmol, 1,00 ekvivalent), dihlorometanom (15 mL).
Kompozicija je ohlađena na 0 °C i trifluorosirdetna kiselina (2 mL) je kapljičasto dodata. Rezultujudi rastvor je mešan tokom 3 sata na sobnoj temperaturi i koncentrovan pod smanjenim pritiskom do prinosa od 1,60 g (sirovo) 1-[bis(4-hlorofenil)metil]-2-metilpiperazina kao svetlo žute polučvrste materije. LCMS: (ESI, m/z): 335 [M+H]<+>.
Faza 4: Priprema 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[bis(4-hlorofenil)metil]-3-metilpiperazin-1-karboksilata
[0183]
2
[0184] Flask sa okruglim dnom od 50 mL je napunjen 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-olom (336 mg, 2,00 mmol, 1,00 ekvivalent), acetonitrilom (20 mL), trifosgenom (198 mg, 0,670 mmol, 0,330 ekvivalent). N,N-diizopropiletilamin (942 mg, 7,29 mmol, 3,65 ekvivalentno) je kapljičasto dodat.
Kompozicija je mešana tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Zatim je dodat 1-[bis(4-hlorofenil)metil]-2-metilpiperazin (670 mg, 2,00 mmol, 1,00 ekvivalentno). Rezultujudi rastvor je mešan tokom 2 sata na sobnoj temperaturi i razblažen sa H2O (20 mL). Rezultujudi rastvor je ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 20 mL), a organski slojevi su kombinovani, isprani vodom (3 x 20 mL) i osušeni na nevodenom natrijumsulfatu, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela sa etrom etilacetata/nafte (1/5). Proizvod (218 mg) je prečišden pomodu preparativnog HPLC uz sledede uslove gradijenta: 20% CH3CN/80% faza A se povedava na 80% CH3CN tokom 10 min, zatim na 100% CH3CN tokom 0,1 min, uz zadržavanje na 100% CH3CN tokom 1,9 min, a zatim se smanjuje na 20% tokom 0,1 min, uz zadržavanje na 20% tokom 1,9 min, na Waters 2767-5 hromatografu. Kolona: X-most Prep C18, 19*150mm 5um; Mobilna faza: Faza A: vodeni NH4HCO3(0, 5%); Faza B: CH3CN; Detektor, UV220 i 254nm. Predišdavanje je rezultovalo 56,4 mg (5% prinos) 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[bis(4-hlorofenil)metil]-3-metilpiperazin-1-karboksilata kao svetlo žute čvrste materije.<1>H NMR 300 MHz (CDCl3) δ 7,26-7,36 (m, 8H), 5,69-5,77 (m, 1H), 4,56-4,62 (m, 1H), 3,81-3,93 (m, 1H), 3,67-3,75 (m, 1H), 3,34-3,38 (m, 1H), 3,11-3,28 (m, 1H), 2,97 (br, 1H), 2,39-2,58 (m, 2H), 0,95-0,99 (m, 3H). LCMS: (ESI, m/z): 528 [M+H]<+>.
Primer 32: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(bis(oksazol-4-il)metil)piperazin-1-karboksilat (2i) [0185]
Faza 1: Priprema bis(oksazol-4-il)metanola
[0186]
[0187] Flask sa okruglim dnom je napunjen oksazolom (476 µL, 7,2 mmol) i THF (100 mL). Rastvor je ohlađen na -78 °C. Rastvor n-butillitijuma (2,3 M u heksanima, 3,5 mL, 8,05 mmol) je kapljičasto dodat. Posle mešanja na -78 °C tokom 40 min, rastvor oksazol-4-karbaldehida (773 mg, 7,96 mmol, u 8 mL THF) je kapljičasto dodat. Reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Posle 30 min, reakcija je ugašena sa zasidenim NH4Cl i ekstrahovana sa CH2Cl2(3X). Organski slojevi su osušeni (Na2SO4), filtrirani, i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela (100% CH2Cl2do 10% MeOH u CH2Cl2) uz prinos bis(oksazol-4-il)metanola (354 mg, 29%) kao svetlo braon čvrste materije.<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,93 (s, 2H), 7,73 (s, 2H), 5,87 (s, 1H), 3,52 (s, 1H). LCMS (ESI, m/z): 167 [M+H]<+>.
Faza 2: Priprema tert-butil 4-(bis(oksazol-4-il)metil)piperazin-1-karboksilata
[0188]
[0189] Flask sa okruglim dnom je napunjen bis(oksazol-4-il)metanolom (200 mg, 1,20 mmol), CH2Cl2(3 mL), i DIPEA (412 µL, 2,41 mmol). Rastvor je ohlađen na 0 °C i MsCl (112 µL, 1,45 mmol) je kapljičasto dodat. Posle mešanja na 0 °C tokom 30 min, još MsCl (100 µL, 1,29 mmol) je dodato. Posle još 30 min na 0 °C, reakcija je ugašena slanim rastvorom i ekstrahovana sa CH2Cl2(3X). Organski slojevi su osušeni (Na2SO4), filtrirani, i koncentrovani pod smanjenim pritiskom uz prinos sirovog alkilhlorida. Sirovi intermedijat je rastvoren u CH2Cl2(3 mL) i obrađen sa tert-butil piperazin-1-karboksilatom (224 mg, 1,20 mmol) i promešan na sobnoj temperaturi. Posle 48 h na sobnoj temperaturi, reakcija je ugašena slanim rastvorom i ekstrahovana sa CH2Cl2(3X). Organski slojevi su osušeni (Na2SO4), filtrirani, i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela (100% CH2Cl2do 4% MeOH u CH2Cl2) uz prinos tert-butil 4-(bis(oksazol-4-il)metil)piperazin-1-karboksilata (114 mg, 28%) kao svetlo braon ulja.<1>H NMR 400 MHz (CDC3) δ 7,87 (s, 2H), 7,69 (s, 2H), 4,78 (s, 1H), 3,45 – 3,37 (m, 4H), 2,53 – 2,40 (m, 4H), 1,39 (s, 9H). LCMS (ESI, m/z): 335 [M+H]<+>.
Faza 3: Priprema 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(bis(oksazol-4-il)metil)piperazin-1-karboksilata (2i)
[0190]
[0191] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz tert-butil 4-(bis(oksazol-4-il)metil)piperazin-1-karboksilata kako je opisano u Primeru 1, faza 2 (26 mg, 65%).<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,92 (s, 2H), 7,74 (s, 2H), 5,72 (hept, J = 6,3 Hz, 1H), 4,86 (s, 1H), 3,65-3,55 (m, 4H), 2,64 – 2,54 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 429 [M+H]<+>.
Primer 33: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(bis(4-hloro-2-metilfenil)metil)piperazin-1-karboksilat (2j)
4
Faza 1: Priprema bis(4-hloro-2-metilfenil)metanola
[0193]
[0194] Flask sa okruglim dnom je napunjen rastvorom 4-hloro-2-metilfenilmagnezijumbromida (10 mL od 0,5 M THF rastvora, 5 mmol,) i THF (50 mL). Rastvor je ohlađen na -78 °C i rastvor etilformata (200 µL, 2,50 mmol, u 10 mL THF) je kapljičasto dodat. Reakcija je ostavljena da se meša na -78 °C tokom 15 min i da se lagano zagreje do sobne temperature i meša tokom 18 sati. Reakcija je razblažena u EtOAc i isprana slanim rastvorom (3X). Organski slojevi su osušeni (Na2SO4), filtrirani, i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela (heksani do 15% EtOAc u heksanima) uz prinos bis(4-hloro-2-metilfenil)metanola (643 mg, 46%) kao čiste kristalne čvrste materije.<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,25 – 7,14 (m, 6H), 6,07 (s, 1H), 2,26 (s, 6H), 1,57 (s, 2H). LCMS (ESI, m/z): 263 [M+H]<+>.
Faza 2: Priprema tert-butil 4-(bis(4-hloro-2-metilfenil)metil)piperazin-1-karboksilata
[0195]
[0196] Flask sa okruglim dnom je napunjen bis(4-hloro-2-metilfenil)metanolom (200 mg, 0,711 mmol) i CH2Cl2(7 mL). Tionilhlorid (100 µL, 1,37 mmol) je dodat i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 h. Reakcija je koncentrovana. Acetonitril je dodat i reakcija je koncentrovana dva puta.
Acetonitril (6 mL), tert-butil piperazin-1-karboksilat (200 mg, 1,07 mmol) i K2CO3(200 mg, 1,42 mmol) su dodati, a reakcija je zagrejana na 80 °C tokom 4 h i 120 °C tokom 18 h. Reakcija je sipana u slani rastvor i ekstrahovana sa EtOAc (2X). Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela (100% heksani do 20% EtOAc) uz prinos jedinjenja iz naslova (184 mg, 57%) kao čistog ulja.<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,11 (s, 2H), 4,65 (s, 1H), 3,44 – 3,37 (m, 4H), 2,38 (s, 4H), 2,29 (s, 6H), 1,46 (s, 9H). LCMS (ESI, m/z): 471 [M+H]<+>.
Faza 3: Priprema 1-(bis(4-hloro-2-metilfenil)metil)piperazina
[0197]
[0198] Flask sa okruglim dnom je napunjen tert-butil 4-(bis(4-hloro-2-metilfenil)metil)piperazin-1-karboksilatom (184 mg, 409 mmol), CH2Cl2(5 mL), i NMM (90 µL, 0,819 mmol). Ohlađen je na 0 °C i kapljičasto je dodat TMSI (70 µL, 0,491 mmol). Posle 15 min na 4 °C reakcija je ugašena sa zasidenim Na2CO3i ekstrahovana sa CH2Cl2(3X). Organski slojevi su osušeni (Na2SO4), filtrirani, i koncentrovani. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela (100% CH2Cl2do 6% 2M NH3u MeOH) i 1-(bis(4-hloro-2-metilfenil)metil)piperazinu (143 mg, 70%).<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,47 (dd, J = 8,4, 1,1 Hz, 2H), 7,16 – 7,11 (m, 1H), 7,11 – 7,06 (m, 2H), 4,64 (s, 1H), 2,88 – 2,80 (m, 4H), 2,44 – 2,33 (m, 5H), 2,28 (s, 7H). LCMS (ESI, m/z): 349 [M+H]<+>.
Faza 4: Priprema 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(bis(4-hloro-2-metilfenil)metil)piperazin-1-karboksilata (2j)
[0199]
[0200] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz 1-(bis(4-hloro-2-metilfenil)metil)piperazina kako je opisano u Primeru 1, faza 2 (18 mg, 59%).<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,47 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 2H), 7,22 – 7,16 (m, 2H), 7,16 – 7,10 (m, 2H), 5,83 – 5,70 (m, 1H), 4,70 (s, 1H), 3,58 – 3,50 (m, 4H), 2,51 – 2,40 (m, 4H), 2,30 (s, 6H). LCMS (ESI, m/z): 263 [bis(4-hloro-2-metilfenil)metan katjon]<+>.
Primer 34: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(bis(1-metil-1H-indazol-5-il)metil)piperazin-1-karboksilat (2k)
[0201]
Faza 1: Priprema bis(1-metil-1H-indazol-5-il)metanola
[0202]
[0203] Flask sa okruglim dnom je napunjen 5-bromo-1-metil-1H-indazolom (300 mg, 1,42 mmol) i THF (45 mL). Rastvor je ohlađen na -78 °C, a n-butillitijum rastvor (2,3 M u THF, 680 µL, 1,56 mmol) je kapljičasto dodat. Posle 30 min, rastvor etilformata (57 µL, 0,697 mmol, u 10 mL THF) je kapljičasto dodat, a reakcija je promešana na -78 °C tokom 10 min i sobnoj temperaturi tokom 3h. Reakcija je ugašena sa zasidenim NH4CL i ekstrahovana sa EtOAc (3X). Organski slojevi su osušeni (Na2CO3), filtrirani, i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela (100% CH2Cl2do 10% MeOH u CH2Cl2) uz prinos bis(1-metil-1H-indazol-5-il)metanola (134 mg, 32%) kao braon ulja.<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,90 (s, 2H), 7,77 (s, 2H), 7,39 (dd, J = 8,7, 1,2 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,07 (s, 1H), 4,02 (s, 7H). LCMS (ESI, m/z): 293 [M+H]<+>.
Faza 2: Priprema tert-butil 4-(bis(1-metil-1H-indazol-5-il)metil)piperazin-1-karboksilata
[0204]
[0205] Flask sa okruglim dnom je napunjen bis(1-metil-1H-indazol-5-il)metanolom (50 mg, 0,17 mmol) i CH2Cl2(5 mL). Tionilhlorid (25 µL, 342 mmol) je dodat, što rezultuje oblačastim rastvorom. Posle 15 min rastvor postaje čisti ružičasti rastvor i mešan je na sobnoj temperaturi tokom 48h. Rastvor je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Acetonitril je dodat i rastvor je koncentrovan dva puta.
Acetonitril (7 mL) i tert-butil piperazin-1-karboksilat (60 mg, 0,32 mmol) su dodati, a rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko nodi. Reakcija je koncentrovana pod smanjenim pritiskom i prečišdena silika hromatografijom (100% CH2Cl2do 3% MeOH u CH2Cl2) uz prinos tert-butil 4-(bis(1-metil-1H-indazol-5-il)metil)piperazin-1-karboksilata (53 mg, 56%) kao svetlo braon ulja.<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,97 – 7,89 (m, 2H), 7,79 (s, 2H), 7,54 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,49 (s, 1H), 4,03 (s, 6H), 3,47 (s, 4H), 2,41 (s, 4H), 1,45 (s, 9H). LCMS (ESI, m/z): 483 [M+H]<+>.
Faza 3: Priprema 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(bis(1-metil-1H-indazol-5-il)metil)piperazin-1-karboksilata (2k)
[0206]
[0207] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz tert-butil 4-(bis(1-metil-1H-indazol-5-il)metil)piperazin-1-karboksilata kako je opisano u Primeru 1, faza 2 (12 mg, 35%).<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,92 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 7,55 – 7,45 (m, 2H), 7,36 – 7,28 (m, 2H), 5,80 – 5,67 (m, 1H), 4,51 (s, 1H), 4,02 (s, 6H), 3,58 (s, 4H), 2,47 (d, J = 5,5 Hz, 4H). LCMS (ESI, m/z): 555 [M+H]<+>.
Primer 35: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(di(piridin-3-il)metil)piperazin-1-karboksilat (2l)
[0208]
Faza 1: Priprema di(piridin-3-il)metanola
[0209]
[0210] Flask sa okruglim dnom je napunjen di(piridin-3-il)metanonom (500 mg, 2,72 mmol), MeOH (30 mL), i CH2Cl2(15 mL) i ohlađen do 0 °C. NaBH4(51 mg, 1,35 mmol) je dodat u jednom delu. Rastvor je mešan tokom 1 h na 0 °C i ugašen sa IN NaOH, a reakcija je ekstrahovana sa CH2Cl2(3X). Organski slojevi su kombinovani, osušeni na Na2SO4i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Sirovi di(piridin-3-il)metanol (505 mg, 100%) je upotrebljen u slededoj fazi bez daljeg prečišdavanja.<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 8,32 (s, 2H), 8,24 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,09 – 7,01 (m, 2H), 5,67 (s, 1H).
) Faza 2: Priprema tert-butil 4-(di(piridin-3-il)metil)piperazin-1-karboksilata
[0211]
[0212] Flask sa okruglim dnom je napunjen di(piridin-3-il)metanolom (600 mg, 3,22 mmol) i CH2Cl2(50 mL). Tionilhlorid (353 µl, 4,83 mmol) je dodat, a reakcija je mešana tokom 18 h na sobnoj temperaturi. Rastvor je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela (100% CH2Cl2do 5% 2 M NH3u MeOH) uz prinos 3,3'-(hlorometilen)dipiridina (415 mg, 64%).<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 8,66 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 8,59 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 2H), 7,76 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 6,17 (s, 1H).
Faza 3: Priprema tert-butil 4-(di(piridin-3-il)metil)piperazin-1-karboksilata
[0213]
[0214] Flask sa okruglim dnom je napunjen 3,3'-(hlorometilen)-dipiridinom (415 mg, 2,03 mmol), tertbutil piperazin-1-karboksilatom (1,20 g, 6,45 mmol), i acetonitrilom (50 mL). Reakcija je zagrejana do 80 °C tokom 2 sata, koncentrovana pod smanjenim pritiskom, i prečišdena silika hromatografijom (100% CH2Cl2do 5% 2 M NH3u MeOH) uz prinos tert-butil 4-(di(piridin-3-il)metil)piperazin-1-karboksilata (220 mg, 31%).<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 8,64 (d, J = 2,0 Hz, 3H), 8,48 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 3H), 7,70 (dt, J = 7,9, 1,9 Hz, 3H), 7,24 (ddd, J = 7,9, 4,8, 0,7 Hz, 3H), 5,28 (s, 1H), 4,36 (s, 1H), 3,47 – 3,39 (m, 6H), 2,34 (s, 6H), 1,42 (s, 9H). LCMS (ESI, m/z): 355 [M+H]<+>
Faza 4: Priprema 1-(di(piridin-3-il)metil)piperazina
[0215]
[0216] Flask sa okruglim dnom je napunjen tert-butil 4-(di(piridin-3-il)metil)piperazin-1-karboksilatom (220 mg, 0,621 mmol), CH2Cl2(20 mL), i NMM (136 µL, 1,23 mmol). Reakcija je ohlađena do 0 °C i TMSI (106 µL, 0,745 mmol) je kapljičasto dodat. Posle 10 min na 0 °C, još TMSI (100 µL, 0,700 mmol) je dodato. Posle mešanja tokom 10 min na 0 °C, reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Posle 15 min na sobnoj temperaturi reakcija je razblažena u CH2Cl2i isprana (1X) zasidenim Na2CO3. Organski slojevi su osušeni (Na2SO4), filtrirani, i koncentrovani uz prinos 103 mg sirovog proizvoda (0.406 mmol, 65 %) kao žutog ulja, koje je upotrebljeno bez daljeg prečišdavanja u slededoj fazi.<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 8,64 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 8,47 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 2H), 7,70 (dt, J = 8,0, 2,0 Hz, 2H), 7,23 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 2H), 4,36 (s, 1H), 2,91 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,38 (t, J = 5,0 Hz, 5H). LCMS (ESI, m/z): 255 [M+H]<+>.
Faza 5: Priprema 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(di(piridin-3-il)metil)piperazin-1-karboksilata (21)
[0217]
[0218] 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(di(piridin-3-il)metil)piperazin-1-karboksilat je pripremljen od 1-(di(piridin-3-il)metil)piperazina kako je opisano u Primeru 1, Faza 2 (23 mg, 33%).<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 8,66 (s, 3H), 8,51 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 7,75 – 7,67 (m, 3H), 7,27 (t, J = 6,3 Hz, 3H), 5,72 (hept, J = 6,2 Hz, 1H), 4,41 (s, 1H), 3,58 (d, J = 4,4 Hz, 7H), 2,43 (dt, J = 10,4, 4,4 Hz, 8H). MS m/z izračunato za [M+H]<+>C19H18F6N4O2: 449,1, utvrđeno 449,0.
Referentni primer 36: 1,1,1-trifluoro-3-metoksi-3-oksopropan-2-il 4-(bis(4-hlorofenil)metil)piperazin-1-karboksilat (6h)
[0219]
[0220] Mešanom rastvoru trifosgena (65 mg, 0,22 mmol) u CH2Cl2(5,0 mL) dodat je metil-3,3,3-trifluoro-DL-laktat (116 mg, 0,73 mmol), posle čega sledi N,N-diizopropiletilamin (0,38 mL, 2,19 mmol). Posle 2 h, 1-(bis(4-hlorofenil)metil)piperazin (160 mg, 0,50 mmol) je dodat kao rastvor u CH2Cl2(2 mL) i mešan još 2 h. Kompozicija je koncentrovana pod smanjenim pritiskom i prečišdena direktno pomodu SiO2brze hromatografije (25% EtOAc/heksani) kako bi se obezbedilo jedinjenje iz naslova (156 mg, 62%):<1>H NMR 500 MHz (CDCl3) δ 7,31 (d, J = 8,47 Hz, 4H), 7,26 (d, J = 8,41 Hz, 4H), 5,43 (q, J = 7,03 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,66 – 3,46 (m, 4H), 2,44 – 2,32 (m, 4H); HRMS m/z izračunato za [M+H]<+>C22H21Cl2F3N2O4: 505,0903, utvrđeno 505,0905.
Referentni primer 37: 2-((4-(bis(4-hlorofenil)metil)piperazin-1-karbonil)oksi)-3,3,3-trifluoropropionska kiselina (6i)
[0221]
[0222] Mešanom rastvoru 1,1,1-trifluoro-3-metoksi-3-oksopropan-2-il 4-(bis(4-hlorofenil)metil)piperazin-1-karboksilata (6h) (18 mg, 0,036 mmol) u 1:1 kompoziciji 1,4-dioksan:voda (1 mL) je dodat NaOH (360 µL, 0,36 mmol, 1,0 N u vodi). Posle mešanja reakcione kompozicije preko nodi na sobnoj temperaturi, reakcija je ugašena dodavanjem vodenog IN HCl (5 mL) i ekstrahovana sa dihlorometanom (3x, 25 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni na Na2SO4i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Sirov proizvod je prečišden pomodu SiO2preparativnog TLC (50% EtOAc/heksani, 1% HCO2H) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje (9,1 mg, 52%):<1>H NMR (600 MHz (CDCl3) δ 7,42 (d, J = 7,32 Hz, 4H), 7,30 (d, J = 8,16 Hz, 4H), 5,35 (s, 1H), 4,53 (bs, 1H), 3,78 – 3,53 (m, 4H), 2,81 – 2,54 (m, 4H); HRMS m/z izračunato za [M+H]<+>C21H19Cl2F3N2O4: 491,0747, utvrđeno 491,0735. Referentni primer 38: 1,1,1-trifluoro-3-(metilamino)-3-oksopropan-2-il 4-(bis(4-hlorofenil)metil)piperazin-1-karboksilat (6j)
[0223]
[0224] Mešanom rastvoru 1,1,1-trifluoro-3-metoksi-3-oksopropan-2-il 4-(bis(4-hlorofenil)metil)piperazin-1-karboksilata (6h) (41 mg, 0,081 mmol) u THF (2 mL) dodat je metil amin (0,81 mL, 0,81 mmol, 1,0 M u THF). Posle mešanja reakcione kompozicije tokom 24 h na sobnoj temperaturi, reakcija je ugašena dodavanjem vodenog IN HCl (5 mL) i ekstrahovana sa dihlorometanom (3x, 25 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni na Na2SO4i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Sirov proizvod je prečišden pomodu SiO2preparativnog TLC (50% EtOAc/heksani) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje (30 mg, 73%):<1>H NMR 600 MHz (CDCl3) δ 7,31 (d, J = 8,50 Hz, 4H), 7,27 (d, J = 8,52 Hz, 4H), 6,05 (bs, 1H), 5,48 (q, J = 7,10 Hz, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,66 – 3,51 (m, 3H), 3,46 (dd, J = 4,67, 15,51 Hz, 1H), 2,89 (d, J = 4,90 Hz, 3H), 2,45 (d, J = 8,91 Hz, 2H), 2,34 (t, J = 16,23 Hz, 2H); HRMS m/z izračunato za [M+H]<+>C22H22Cl2F3N3O3: 504,1063, utvrđeno 504,1065.
1
Referentni primer 39: Metil 3,3,3-trifluoro-2-(metil(fenetil)karbamoil)oksi)propanoat (7k)
[0225]
[0226] Mešanom rastvoru trifosgena (20 mg, 0,07 mmol) u CH2Cl2(5,0 mL) dodat je metil-3,3,3-trifluoro-DL-laktat (36 mg, 0,23 mmol), posle čega sledi N,N-diizopropiletilamin (120 µL, 0,69 mmol). Posle 2 h, N-metil fenetilamin (31 mg, 0,23 mmol) je dodat kao rastvor u CH2Cl2(2 mL) i mešan tokom još 2 h. Kompozicija je koncentrovana pod smanjenim pritiskom i prečišdena direktno pomodu SiO2brze hromatografije (25% EtOAc/heksani) kako bi se obezbedilo jedinjenje iz naslova (47 mg, 64%):<1>H NMR 500 MHz (CDCl3) δ 7,34 – 7,28 (m, 2H), 7,25 – 7,18 (m, 3H), 5,51 – 5,42 (m, 1H), 3,87 (s, 1,8H), 3,86 (s, 1,2H), 3,60 – 3,46 (m, 2H), 2,96 – 2,90 (m, 2,5H), 2,90 – 2,83 (m, 2,5H); HRMS m/z izračunato za [M+H]<+>C14H16F3NO4: 320,1104, utvrđeno 320,1109.
Primer 40: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-fluoro-4-morfolinobenzil)piperazin-1-karboksilat (9a)
[0227]
Faza 1: Priprema tert-butil 4-(2-fluoro-4-morfolinobenzil)piperazin-1-karboksilata
[0228]
[0229] Flask sa okruglim dnom od 50 mL, opremljen magnetnom mešalicom, je napunjen tert-butil-1-piperazin karboksilatom (445 mg, 2,39 mmol) pod azotom. Čvrsta materija je rastvorena u 10 mL dihlorometana (nevodeno) i mešana na sobnoj temperaturi.2-Fluoro-4-morfolinobenzaldehid (500 mg, 2,39 mmol) je dodat, posle čega slede molekularna sita (440 mg, mreža od 8-12 perli). Reakcija je ostavljena da se i dalje meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h. U tom trenutku, natrijumtriacetoksiborohidrid (557 mg, 2,63 mmol, 1,10 ekvivalentno) je dodat. Reakcija je pradena za nestanak aldehida hromatografijom tankog sloja. Posle 15 h, reakcija je ugašena zasidenim natrijumbikarbonatom (15 mL). Posle dodavanja dihlorometana (15 mL), kompozicija je podeljena u dve faze. Vodena faza je ekstrahovana dva puta sa dihlorometanom (15 mL). Kombinovani organski slojevi
2
su osušeni na nevodenom natrijumsulfatu, filtrirani i koncentrovani. Sirova kompozicija je primenjena na koloni hromatografije i sadrži 24 g silicijumdioksida i dihlorometana. Gradijentni rastvarač je upotrebljen od 100% dihlorometana do 10% metanola u dihlorometanu kako bi se obezbedilo 833 mg (92%) tert-butil 4-(2-fluoro-4-morfolinobenzil)piperazin-1-karboksilata kao bledo žute čvrste materije.
<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,22 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,90-3,85 (m, 4H), 3,53 (s, 2H), 3,43 (bs, 4H), 3,20-3,15 (m, 4H), 2,41 (bs, 4H), 1,46 (s, 9H).
Faza 2: Priprema 4-(3-fluoro-4-(piperazin-1-ilmetil)fenil)morfolina
[0230]
[0231] Flask sa okruglim dnom od 100 mL, opremljen magnetnom mešalicom, je napunjen tert-butil 4-(2-fluoro-4-morfolinobenzil)piperazin-1-karboksilatom (819 mg, 2,16 mmol) i dihlorometanom (14 mL). Rezultujudi rastvor je ohlađen do 0 °C. Hlorovodonična kiselina (3,2 mL, 4 N u dioksanu) je dodata preko šprica. Ledena kada je uklonjena, a rezultujuda oblačasta suspenzija je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi preko nodi. Posle 20 h, bela suspenzija je preneta u Erlenmeyer flask od 250 mL i promešana sa zasidenim vodenim natrijumkarbonatom (30 mL), vodom (20 mL) i dihlorometanom (30 mL) tokom 30 min. Slojevi su razdvojeni, a vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa dihlorometanom (30 mL). Organski slojevi su isprani zasidenim vodenim natrijumbikarbonatom (30 mL), kombinovani, osušeni na natrijumsulfatu i koncentrovani. Rezultujude žuto ulje je hromatografirano na 24 g silika kolone sa gradijentom (100% dihlorometana do 90% dihlorometana/10% metanola koji sadrži 2M amonijaka) kako bi se obezbedio 4-(3-fluoro-4-(piperazin-1-ilmetil)fenil)morfolin kao žuto ulje (580 mg, 96%).<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,22 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 13 Hz, 1H) 3,90-3,80 (m, 4H), 3,49 (d, J = 14,5 Hz, 2H), 3,20 – 3,10 (m, 4H), 2,92-2,88 (m, 4H), 2,44 (bs, 4H), 1,64 (s, 1H).
Faza 3: Priprema 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-fluoro-4-morfolinobenzil)piperazin-1-karboksilata (9a)
[0232]
[0233] Ampula od 10 mL sa zatvaračem opremljena magnetnom mešalicom je napunjena trifosgenom (22 mg, 0,233 mmol, 0,35 ekvivalentno) i dihlorometanom (1 mL) pod azotom i ohlađena do 0 °C. 1,1,1,3,3,3-Heksafluoroizopropanol (29 µL, 0,23 mmol) je dodat preko šprica tokom 1 min, posle čega je usledilo dodavanje 2,6-lutidina, (52 µL, 0,44 mmol, 2,1 ekvivalentno) tokom 1 min. Poslednje dodavanje je egzotermičko, a unutrašnja temperatura je održavana ispod 5 °C tokom dodavanja. N,N-dimetilaminopiridin (2 mg, 0,1 ekvivalentno) je zatim dodat u reakcionu kompoziciju. Rastvor je ostao bezbojan, a ledena kada je uklonjena. Rezultujudi čisti rastvor je ostavljen da se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Zasebna ampula od 10 mL, opremljena magnetnom mešalicom, je napunjena 4-(3-fluoro-4-(piperazin-1-ilmetil)fenil)morfolinom (59,1 mg, 0,212 mmol) i dihlorometanom (1 mL). Rastvor hloroformata je ponovo ohlađen do 0 °C, a rastvor amina je dodat u rastvor hloroformata tokom 1 min preko šprica. Flask koji sadrži amin je ispran sa dihlorometanom (0,25 mL), a rastvor za ispiranje je dodat u reakcioni flask. Ledena kada je uklonjena i čista, bezbojna reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko nodi. Zasideni vodeni natrijumbikarbonat (1 mL) je dodat, a slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ispran dihlorometanom (1 mL). Organski slojevi su kombinovani, koncentrovani i primenjeni na 40 g koloni silika gela radi dobijanja 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-fluoro-4-morfolinobenzil)piperazin-1-karboksilata, 54 mg (58%).<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,18 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 13,0, 2,2 Hz, 1H), 5,73 (hep, J = 6,2 Hz, 1H), 3,88 – 3,81 (m, 4H), 3,53 (bs, 6H), 3,18 – 3,07 (m, 4H), 2,52 – 2,43 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 194,1 (4-morfolino-2-fluorobenzil katjon).
Primer 41: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(4-bromo-2-fenoksibenzil)piperazin-1-karboksilat (9b)
[0234]
[0235] U zaptivenu cev dodat je 4-bromo-2-fluorobenzaldehid (1,0 g, 5,0 mmol, 1,0 ekvivalentno), fenol (470 mg, 5,0 mmol, 1,0 ekvivalentno), K2CO3(691 mg, 5,0 mmol, 1,0 ekvivalentno) i DMA (10 mL). Reakcija je zagrejana do 150 °C i mešana tokom 4 h. Po hlađenju do sobne temperature, reakciona kompozicija je sipana u separatorni levak koji sadrži slani rastvor (250 mL), a proizvod je ekstrahovan sa Et2O (250 mL, 3x). Kombinovani organski slojevi su osušeni na nevodenom MgSO4i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Preostali ostatak je upotrebljen u kasnijim fazama bez daljeg prečišdavanja. Mešanom rastvoru sirovog aldehida (610 mg, 2,2 mmol, 1,0 ekvivalentno) i N-Boc-piperazina (451 mg, 2,42 mmol, 1,1 ekvivalentno) u CH2Cl2(20 mL) dodat je NaBH(OAc)3(699 mg, 3,30 mmol, 1,5 ekvivalentno). Reakcija je mešana tokom 2 h na sobnoj temperaturi i kasnije ugašena po dodavanju vodenog NaOH (20 mL, 1,0 M). Dvofazna kompozicija je snažno mešana tokom 30 min i sipana u separatorni levak koji sadrži slani rastvor (100 mL). Proizvod je ekstrahovan sa CH2Cl2(100 mL, 3x), a kombinovani organski slojevi su osušeni na nevodenom MgSO4i koncentrovani pod smanjenim pritiskom kako bi se obezbedilo sirovog bezbojnog ulja koje je upotrebljeno u kasnijim fazama bez daljeg prečišdavanja. Mešanom rastvoru sirovog piperazina (290 mg, 0,65 mmol, 1,0 ekvivalentno) i NMM (0,42 mL, 3,9 mmol, 6,0 ekvivalentno) u CH2Cl2(10 mL) na 0 °C je kapljičasto dodat TMS-I (0,28 mL, 1,95 mmol, 3,0 ekvivalentno). Posle 1 h, reakciona kompozicija je ugašena sa MeOH (1,0 mL) koncentrovanim pod protokom N2. Ostatak je ponovo rastvoren u CH2Cl2(10 mL) i koncentrovan pod smanjenim pritiskom, čime se obezbeđuje sirovo ulje koje je upotrebljeno bez daljeg prečišdavanja. Jedinjenje iz naslova je sintetizovano prema Primeru 1, Faza 2 od nezaštidenog amina. Prečišdavanje sirovog proizvoda brzom hromatografijom (15% EtOAc/heksani) obezbedilo je jedinjenje iz naslova:<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,37 – 7,34 (m, 3H), 7,24 (s, 1H), 7,14 -7,10 (m, 1H), 7,03 – 7,02 (m, 1H), 6,94 – 6,91 (m, 2H), 5,73 (septet, J = 6,3 Hz, 1H), 3,54 (s, 2H), 3,51 – 3,48 (m, 4H), 2,50 – 2,45 (m, 4H), HRMS m/z izračunato za [M+H]<+>C21H19BrF6N2O3: 541,0561, utvrđeno 541,0558.
4
Primer 42: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[2-(morfolin-4-il)-3-(trifluorometil)fenil]metil]piperazin-1-karboksilat (9c)
[0236]
Faza 1: 2-(morfolin-4-il)-4-(trifluorometil)benzaldehid
[0237]
[0238] Flask sa okruglim dnom od 100 mL je napunjen 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehidom (1,90 g, 9,89 mmol, 1,00 ekvivalentno), morfolinom (1,30 g, 14,9 mmol, 1,51 ekvivalentno), kalijumkarbonatom (3,45 g, 25,0 mmol, 2,52 ekvivalentno), i dimetilsulfoksidom (20 mL). Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na 100 °C u uljanoj kadi i razblažen sa H2O (30 mL). Rezultujudi rastvor je ekstrahovan sa dihlorometanom (2 x 20 mL), a organski slojevi su kombinovani, isprani sa H2O (3 x 20 mL), osušeni na nevodenom natrijumsulfatu, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela sa etrom etilacetata/nafte (1/5) uz prinos 1,06 g (41% prinos) 2-(morfolin-4-il)-4-(trifluorometil)benzaldehida kao žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 260 [M+H]<+>.
Faza 2: tert-butil 4-[[2-(morfolin-4-il)-4-(trifluorometil)fenil]metil]piperazin-1-karboksilat
[0239]
[0240] Flask sa okruglim dnom od 100 mL je napunjen 2-(morfolin-4-il)-4-(trifluorometil)benzaldehidom (1,00 g, 3,86 mmol, 1,00 ekvivalentno), tert-butil piperazin-1-karboksilatom (0,650 g, 3,51 mmol, 0,91 ekvivalentno), dihlorometanom (15 mL). Kompozicija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 0,5 sati. Natrijumtriacetoksiborohidrid (2,23 g, 10,5 mmol, 2,73 ekvivalentno) je dodat. Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na sobnoj temperaturi i razblažen sa dihlorometanom (15 mL). Organski slojevi su isprani sa H2O (2 x 10 mL), osušeni na nevodenom natrijumsulfatu, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela sa etrom etilacetata/nafte (1/4) uz prinos 1,30 g (78% prinos) tert-butil 4-[[2-(morfolin-4-il)-4-(trifluorometil)fenil]metil]piperazin-1-karboksilata kao svetlo žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 430 [M+H]<+>
Faza 3: 4-[2-(piperazin-1-ilmetil)-5-(trifluorometil)fenil]morfolin
[0241]
[0242] Flask sa okruglim dnom od 100 mL je napunjen tert-butil 4-[[2-(morfolin-4-il)-4-(trifluorometil)fenil]metil]piperazin-1-karboksilatom (1,30 g, 3,03 mmol, 1,00 ekvivalentno), dihlorometanom (20 mL). Kompozicija je ohlađena do 0 °C. Trifluorosirdetna kiselina (3 mL) je kapljičasto dodata. Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na sobnoj temperaturi i koncentrovan pod pritiskom uz prinos 0,800 g (sirovo) 4-[2-(piperazin-1-ilmetil)-5-(trifluorometil)fenil]morfolina kao svetlo žute čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 330 [M+H]<+>.
Faza 4: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[2-(morfolin-4-il)-3-(trifluorometil)fenil]metil]piperazin-1-karboksilat
[0243]
[0244] Flask sa okruglim dnom od 50 mL je napunjen 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-olom (168 mg, 1,00 mmol, 1,10 ekvivalentno), trifosgenom (99,0 mg, 0,330 mmol, 0,33 ekvivalentno), dihlorometanom (10 mL). N,N-Diizopropiletilamin (381 mg, 2,95 mmol, 3,24 ekvivalentno) je kapljičasto dodat.
Kompozicija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h.4-[2-(Piperazin-1-ilmetil)-5-(trifluorometil)fenil]morfolin (300 mg, 0,910 mmol, 1,00 ekvivalentno) je dodat. Rezultujudi rastvor je mešan tokom 2 sata na sobnoj temperaturi i razblažen sa dihlorometanom (20 mL). Rezultujuda kompozicija je isprana sa H2O (2 x 10 mL), osušena na nevodenom natrijumsulfatu, filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela sa etrom etilacetata/nafte (1/3). Sirov proizvod (337 mg) je prečišden preparativnim HPLC pomodu slededih uslova gradijenta: 20% CH3CN/80% faza A se povedava na 80% CH3CN tokom 10 min, zatim na 100% CH3CN tokom 0,1 min, uz zadržavanje na 100% CH3CN tokom 1,9 min, a zatim se smanjuje na 20% tokom 0,1 min, uz zadržavanje na 20% tokom 1,9 min, na Waters 2767-5 hromatografu. Kolona: X-most Prep C18, 19*150mm 5um; Mobilna faza: Faza A: vodeni NH4HCO3(0,05%); Faza B: CH3CN; Detektor, UV220 i 254nm. Prečišdavanje je rezultovalo 171,9 mg (35% prinos) 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[2-(morfolin-4-il)-3-(trifluorometil)fenil]metil]piperazin-1-karboksilata kao svetlo žutog ulja.<1>H NMR 300 MHz (CDCl3) δ 7,54-7,623 (m, 1H), 7,33-7,42 (m, 2H), 5,72-5,85 (m, 1H), 3,84-3,87 (m, 4H), 3,64 (s, 2H), 3,56-3,57 (m, 4H), 2,96-3,00 (m, 4H), 2,51-2,52 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 524 [M+H]<+>.
Primer 43: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[3-fluoro-2-(morfolin-4-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilat (9d)
[0245]
Faza 1: Priprema 3-fluoro-2-(morfolin-4-il)benzaldehida
[0246]
[0247] Flask sa okruglim dnom od 100 mL je napunjen 2,3-difluorobenzaldehidom (2,00 g, 14,1 mmol, 1,00 ekvivalentno), morfolinom (1,84 g, 21,1 mmol, 1,50 ekvivalentno), kalijumkarbonatom (4,90 g, 35,4 mmol, 2,52 ekvivalentno), i dimetilsulfoksidom (20 mL). Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na 100 °C u uljanoj kadi i razblažen sa H2O (50 mL). Rezultujudi rastvor je ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 20 mL), a organski slojevi su kombinovani, isprani sa H2O (3 x 50 mL), osušeni na nevodenom natrijumsulfatu, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela sa etrom etilacetata/nafte (1/20) uz prinos 0,840 g (28% prinos) 3-fluoro-2-(morfolin-4-il)benzaldehida kao žute čvrste materije.<1>H NMR 300 MHz, (CDCl3) δ 10,54 (s, 1H), 7,63 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,18-7,34 (m, 2H), 3,85 (br, 4H), 3,23 (br, 4H). LCMS (ESI, m/z): 210 [M+H].
Faza 2: Priprema tert-butil 4-[[3-fluoro-2-(morfolin-4-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilata [0248]
[0249] Flask sa okruglim dnom od 50 mL je napunjen 3-fluoro-2-(morfolin-4-il)benzaldehidom (0,500 g, 2,39 mmol, 1,00 ekvivalentno), tert-butil piperazin-1-karboksilatom (404 mg, 2,17 mmol, 0,91 ekvivalentno), dihlorometanom (10 mL). Kompozicija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 0,5 sati.
Natrijumtriacetoksiborohidrid (1,38 g, 6,51 mmol, 2,72 ekvivalentno) je dodat. Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na sobnoj temperaturi i razblažen sa dihlorometanom. Rezultujuda kompozicija je isprana sa H2O (3 x 10 mL), osušena na nevodenom natrijumsulfatu, filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela sa etrom etilacetata/nafte (1/3) uz prinos 1,00 g (sirovo) tert-butil 4-[[3-fluoro-2-(morfolin-4-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilata kao bezbojnog ulja. LCMS (ESI, m/z): 380 [M+H]<+>.
Faza 3: Priprema 4-[2-fluoro-6-(piperazin-1-ilmetil)fenil]morfolina
[0250]
[0251] Flask sa okruglim dnom od 100 mL je napunjen tert-butil 4-[[3-fluoro-2-(morfolin-4-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilatom (1,00 g, 2,64 mmol, 1,00 ekvivalentno), dihlorometanom (20 mL). Kompozicija je ohlađena do 0 °C. Trifluorosirdetna kiselina (2 mL) je kapljičasto dodata na 0 °C. Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na sobnoj temperaturi i koncentrovan pod smanjenim pritiskom uz prinos 0,600 g (sirovo) 4-[2-fluoro-6-(piperazin-1-ilmetil)fenil]morfolina kao svetlo žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 280 [M+H]<+>.
Faza 4: Priprema 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[3-fluoro-2-(morfolin-4-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilata (9d)
[0252]
[0253] Flask sa okruglim dnom od 50 mL je napunjen 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-olom (120 mg, 0,710 mmol, 1,00 ekvivalentno), trifosgenom (70,0 mg, 0,240 mmol, 0,33 ekvivalentno), dihlorometanom (10 mL). N,N-Diizopropiletilamin (338 mg, 2,62 mmol, 3,65 ekvivalentno) je kapljičasto dodat. Kompozicija je mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 sata.4-[2-Fluoro-6-(piperazin-1-ilmetil)fenil]morfolin (200 mg, 0,720 mmol, 1,00 ekvivalentno) je dodat. Rezultujudi rastvor je mešan tokom 2 sata na sobnoj temperaturi i razblažen sa H2O (10 mL). Rezultujudi rastvor je ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 20 mL), a organski slojevi su kombinovani, isprani sa H2O (3 x 10 mL), osušeni na nevodenom natrijumsulfatu, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela sa etrom etilacetata/nafte (1/4). Sirov proizvod (217 mg) je prečišden preparativnim HPLC uz sledede uslove gradijenta: 20% CH3CN/80% Faza A se povedava na 80% CH3CN tokom 10 min, zatim na 100% CH3CN tokom 0,1 min, uz zadržavanje na 100% CH3CN tokom 1,9 min, a zatim se smanjuje na 20% CH3CN tokom 0,1 min, uz zadržavanje na 20% tokom 1,9 min, na Waters 2767-5 hromatografu. Kolona: X-most Prep C18, 19<∗>150mm 5um; Mobilna faza: Faza A: vodeni NH4HCO3(0,05%); Faza B: CH3CN; Detektor, UV220 i 254nm. Prečišdavanje je rezultovalo 125,4 mg (36% prinos) 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[3-fluoro-2-(morfolin-4-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilata kao svetlo žutog ulja.<1>H NMR- 300 MHz (CDCl3) δ 7,07-7,18 (m, 2H), 6,94-7,01 (m, 1H), 5,71-5,83 (m, 1H), 3,88 (br, 4H), 3,80 (br, 2H), 3,52-3,54 (m, 4H), 3,10 (br, 4H), 2,49-2,52 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 474 [M+H]<+>.
Primer 44: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-hloro-4-morfolinobenzil)piperazin-1-karboksilat (9e)
[0254]
[0255] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano direktno iz komercijalno dostupnog 2-hloro-4-morfolinobenzaldehida i tert-butil piperazin-1-karboksilata prema reprezentativnom postupku iz Primera 40:<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,27 (m, 1H), 6,89 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 5,75 (hept, J = 6,2 Hz, 1H), 3,92 – 3,79 (m, 4H), 3,63 – 3,49 (m, 6H), 3,22 – 3,09 (m, 4H), 2,53-2,48 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 210,0 (4-morfolino-2-hlorobenzil katjon).
Primer 45: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(4-morfolinobenzil)piperazin-1-karboksilat (9f)
[0256]
[0257] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano direktno iz komercijalno dostupnog 4-morfolinobenzaldehida i tert-butil piperazin-1-karboksilata prema reprezentativnom postupku iz Primera 40:<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,80 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 5,79 – 5,51 (m, 1H), 3,86 – 3,67 (m, 4H), 3,53 – 3,43 (m, 4H), 3,39 (s, 2H), 3,15 – 3,01 (m, 4H), 2,42 – 2,27 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 228,5 (4-morfolinobenzil katjon).
Primer 46: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(4-(pirolidin-1-il)benzil)piperazin-1-karboksilat (9g)
[0258]
[0259] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano direktno iz komercijalno dostupnog 4-(pirolidin-1-il)benzaldehida i tert-butil piperazin-1-karboksilata prema reprezentativnom postupku iz Primera 40:<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,07 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,76 – 5,56 (m, 1H), 3,47 (s, 4H), 3,37 (s, 2H), 3,26 – 3,13 (m, 4H), 2,36 (s, 4H), 2,00 – 1,86 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 220,6 (4-pirolidinobenzil katjon).
Primer 47: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(3-hloro-4-morfolinobenzil)piperazin-1-karboksilat (9h)
[0260]
[0261] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano direktno iz komercijalno dostupnog 3-hloro-4-morfolinobenzaldehida i tert-butil piperazin-1-karboksilata prema reprezentativnom postupku iz Primera 40.<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,35 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,75 (hept, J = 6,2 Hz, 1H), 3,98 – 3,79 (m, 4H), 3,62-3,54 (m, 4H), 3,45 (s, 2H), 3,14 – 2,96 (m, 4H), 2,50-2,40 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 490,1 [M+H]<+>.
Primer 48: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il (2S)-4-[[2-fluoro-4-(morfolin-4-il)fenil]metil]-2-metilpiperazin-1-karboksilat (9i)
[0262]
Faza 1: Priprema tert-butil (2S)-4-[[2-fluoro-4-(morfolin-4-il)fenil]metil]-2-metilpiperazin-1-karboksilata
[0263]
[0264] Flask sa okruglim dnom od 100 mL je napunjen 2-fluoro-4-(morfolin-4-il)benzaldehidom (0,800 g, 3,82 mmol, 1,00 ekvivalentno), tert-butil (2S)-2-metilpiperazin-1-karboksilatom (0,840 g, 4,20 mmol, 1,10 ekvivalentno), 1,2-dihloroetanom (20 mL). Kompozicija je mešana tokom 30 min na sobnoj temperaturi. Natrijumtriacetoksiborohidrid (2,40 g, 11,3 mmol, 3,00 ekvivalentno) je dodat. Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na sobnoj temperaturi, razblažen sa H2O (10 mL), ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 10 mL). Organski slojevi su kombinovani i isprani sa slanim rastvorom (50 mL), osušeni na nevodenom natrijumsulfatu i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela sa etrom etilacetata/nafte (25/75) kako bi se obezbedilo 1,40 g (93% prinos) tert-butil (2S)-4-[[2-fluoro-4-(morfolin-4-il)fenil]metil]-2-metilpiperazin-1-karboksilata kao bele čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 394 [M+H]<+>.
Faza 2: Priprema 4-(4-[[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]metil]-3-(trifluorometil)fenil)morfolina
[0265]
[0266] Flask sa okruglim dnom od 100 mL je napunjen tert-butil (2S)-2-metil-4-[[4-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenil]metil]piperazin-1-karboksilatom (1,40 g, 3,16 mmol, 1,00 ekvivalentno), dihlorometanom (15 mL). Trifluorosirdetna kiselina (3,80 g, 33,3 mmol, 9,40 ekvivalentno) je dodata na 0 °C. Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na sobnoj temperaturi i koncentrovan pod smanjenim pritiskom uz prinos 0,900 g (83% prinos) 4-(4-[[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]metil]-3-(trifluorometil)fenil)morfolina kao bezbojnog ulja. LCMS (ESI, m/z): 294 [M+H]<+>.
Faza 3: Priprema 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il (2S)-4-[[2-fluoro-4-(morfolin-4-il)fenil]metil]-2-metilpiperazin-1-karboksilata (9i)
[0267]
[0268] Flask sa okruglim dnom od 100 mL je napunjen trifosgenom (142 mg, 0,480 mmol, 0,70 ekvivalentno), dihlorometanom (15 mL).1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ol (229 mg, 1,36 mmol, 2,00 ekvivalentno) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (352 mg, 2,72 mmol, 4,00 ekvivalentno) su dodati na 0 °C. Kompozicija je mešana tokom 2 h na sobnoj temperaturi.4-(3-Fluoro-4-[[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]metil]fenil)morfolin (200 mg, 0,68 mmol, 1,00 ekvivalentno) i 4-dimetilaminopiridin (83,0 mg, 0,680 mmol, 1,00 ekvivalentno) su dodati. Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na sobnoj temperaturi, razblažen sa H2O (10 mL), ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 10 mL). Organski slojevi su kombinovani i isprani sa slanim rastvorom (50 mL), osušeni na nevodenom natrijumsulfatu i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Sirov proizvod (500mg) je prečišden preparativnim HPLC uz sledede uslove gradijenta: 20% CH3CN/80% Faza A se povedava na 80% CH3CN tokom 10 min, zatim na 100% CH3CN tokom 0,1 min, uz zadržavanje na 100% CH3CN tokom 1,9 min, zatim se smanjuje na 20% CH3CN tokom 0,1 min, uz zadržavanje na 20% tokom 1,9 min, na Waters 2767-5 hromatografu. Kolona: X-most Prep C18, 19<∗>150mm 5um; Mobilna faza: Faza A: vodeni NH4HCO3(0,05%); Faza B: CH3CN; Detektor, UV220 i 254nm. Prečišdavanje je rezultovalo 307 mg (92% prinos) 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il (2S)-4-[[2-fluoro-4-(morfolin-4-il)fenil]metil]-2-metilpiperazin-1-karboksilata kao narandžastog ulja.<1>H NMR 300 MHz (CDCl3) δ 7,19-7,27 (m, 1H), 6,64-6,67 (m, 1H), 6,53-6,58 (m, 1H), 5,72-5,84 (m, 1H), 4,26 (br, 1H),
1
3,84 (t, J = 4.8 Hz, 5H), 3,50 (s, 2H), 3,21-3,29 (m, 1H), 3,15 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,82 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 2,65 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 2,22-2,27 (m, 1H), 2,05-2,13 (m, 1H), 1,30 (d, J = 6,6 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 488 [M+H]<+>.
Primer 49: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il (2S)-2-metil-4-[[4-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenil]metil]piperazin-1-karboksilat (9j)
[0269]
Faza 1: Priprema tert-butil (2S)-2-metil-4-[[4-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenil]metil]piperazin-1-karboksilata
[0270]
[0271] Flask sa okruglim dnom od 100 mL je napunjen 4-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometil)benzaldehidom (1,00 g, 3,86 mmol, 1,00 ekvivalentno), tert-butil (2S)-2-metilpiperazin-1-karboksilatom (0,850 g, 4,24 mmol, 1,10 ekvivalentno), 1,2-dihloroetanom (20 mL). Kompozicija je mešana tokom 30 min na sobnoj temperaturi. Natrijumtriacetoksiborohidrid (2,40 g, 11,3 mmol, 3,00 ekvivalentno) je dodat. Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na sobnoj temperaturi, razblažen sa H2O (20 mL), ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 15 mL). Organski slojevi su kombinovani i isprani sa slanim rastvorom (50 mL), osušeni na nevodenom natrijumsulfatu i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela sa etrom etilacetata/nafte (20/80) kako bi se obezbedilo 1,70 g (99% prinos) tert-butil (2S)-2-metil-4-[[4-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenil]metil]piperazin-1-karboksilata kao žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 444 [M+H]<+>.
Faza 2: Priprema 4-(4-[[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]metil]-3-(trifluorometil)fenil)morfolina
[0272]
[0273] Flask sa okruglim dnom od 100 mL je napunjen tert-butil (2S)-2-metil-4-[[4-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenil]metil]piperazin-1-karboksilatom (1,70 g, 3,83 mmol, 1,00 ekvivalentno),
2
dihlorometanom (15 mL). Trifluorosirdetna kiselina (3,80 g, 33,3 mmol, 8,70 ekvivalentno) je dodato na 0 °C. Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na sobnoj temperaturi i koncentrovan pod smanjenim pritiskom uz prinos 1,00 g (sirovo) 4-(4-[[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]metil]-3-(trifluorometil)fenil)morfolina kao braon ulja. LCMS (ESI, m/z): 344 [M+H]<+>.
Faza 3: Priprema 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il (2S)-2-metil-4-[[4-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenil]metil]piperazin-1-karboksilata (9j)
[0274]
[0275] Flask sa okruglim dnom od 100 mL je napunjen trifosgenom (121 mg, 0,410 mmol, 0,70 ekvivalentno), dihlorometanom (20 mL), 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-olom (196 mg, 1,17 mmol, 2,00 ekvivalentno) i N-etil-N-izopropilpropan-2-aminom (602 mg, 4,66 mmol, 8,00 ekvivalentno) koji su dodati na 0 °C. Kompozicija je mešana tokom 2 h na sobnoj temperaturi.4-(4-[[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]metil]-3-(trifluorometil)6fenil)morfolin (200 mg, 0,580 mmol, 1,00 ekvivalentno) i 4-dimetilaminopiridin (71,0 mg, 0,580 mmol, 1,00 ekvivalentno) su dodati. Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na sobnoj temperaturi, razblažen sa H2O (10 mL), ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 10 mL). Organski slojevi su kombinovani i isprani sa slanim rastvorom (50 mL), osušeni na nevodenom natrijumsulfatu i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Sirov proizvod (500 mg) je prečišden preparativnim HPLC uz sledede uslove gradijenta: 20% CH3CN/80% Faza A se povedava na 80% CH3CN tokom 10 min, zatim na 100% CH3CN tokom 0,1 min, uz zadržavanje na 100% CH3CN tokom 1,9 min, zatim se smanjuje na 20% CH3CN tokom 0,1 min, uz zadržavanje na 20% tokom 1,9 min, na Waters 2767-5 hromatografu. Kolona: X-most Prep C18, 19<∗>150mm 5um; Mobilna faza: Faza A: vodeni NH4HCO3(0,05%); Faza B: CH3CN; Detektor, UV220 i 254nm. Prečišdavanje je rezultovalo 228 mg (73% prinos) 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il (2S)-2-metil-4-[[4-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenil]metil]piperazin-1-karboksilata kao žutog ulja.<1>H NMR 300 MHz (CDCl3) δ 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,01-7,05 (m, 1H), 5,72-5,84 (m, 1H), 4,27 (br, 1H), 3,87 (t, J = 4,8 Hz, 5H), 3,55 (s, 2H), 3,26 (br, 1H), 3,20 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,79 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 2,63(d, J = 11,4 Hz, 1H), 2,25-2,30 (m, 1H), 2,08-2,16 (m, 1H), 1,31 (d, J = 6,6 Hz, 3H). LCMS: (ESI, m/z): 538 [M+H]<+>.
Primer 50: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il (2R)-4-[[2-fluoro-4-(morfolin-4-il)fenil]metil]-2-metilpiperazin-1-karboksilat (9k)
[0276]
Faza 1: Priprema tert-butil (2R)-4-[[2-fluoro-4-(morfolin-4-il)fenil]metil]-2-metilpiperazin-1-karboksilata
[0277]
[0278] Flask sa okruglim dnom od 100 mL je napunjen 2-fluoro-4-(morfolin-4-il)benzaldehidom (0,800 g, 3,82 mmol, 1,00 ekvivalentno), tert-butil (2R)-2-metilpiperazin-1-karboksilatom (0,840 g, 4,20 mmol, 1,10 ekvivalentno), 1,2-dihloroetanom (20 mL). Kompozicija je mešana tokom 30 min na sobnoj temperaturi. Natrijumtriacetoksiborohidrid (2,40 g, 11,3 mmol, 3,00 ekvivalentno) je dodat. Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na sobnoj temperaturi, razblažen sa H2O (10 mL), ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 10 mL). Organski slojevi su kombinovani i isprani sa slanim rastvorom (50 mL), osušeni na nevodenom natrijumsulfatu i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela sa etrom etilacetata/nafte (20/80) kako bi se obezbedilo 1,40 g (93% prinos) tert-butil (2R)-4-[[2-fluoro-4-(morfolin-4-il)fenil]metil]-2-metilpiperazin-1-karboksilata kao bele čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 394 [M+H]<+>.
Faza 2: Priprema 4-(3-fluoro-4-[[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]metil]fenil)morfolina
[0279]
[0280] Flask sa okruglim dnom od 100 mL je napunjen tert-butil (2R)-4-[[2-fluoro-4-(morfolin-4-il)fenil]metil]-2-metilpiperazin-1-karboksilatom (1,40 g, 3,56 mmol, 1,00 ekvivalentno), dihlorometanom (15 mL). Trifluorosirdetna kiselina (3,80 g, 33,3 mmol, 9,40 ekvivalentno) je dodato na 0 °C. Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na sobnoj temperaturi i koncentrovan pod smanjenim pritiskom uz prinos 0,90 g (86% prinos) 4-(3-fluoro-4-[[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]metil]fenil)morfolina kao žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 294 [M+H]<+>.
Faza 3: Priprema 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il (2R)-4-[[2-fluoro-4-(morfolin-4-il)fenil]metil]-2-metilpiperazin-1-karboksilata (9k)
[0281]
[0282] Flask sa okruglim dnom od 100 mL je napunjen trifosgenom (142 mg, 0,480 mmol, 0,70 ekvivalentno), dihlorometanom (15 mL), 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-olom (229 mg, 1,36 mmol, 2,00 ekvivalentno) i N-etil-N-izopropilpropan-2-aminom (352 mg, 2,72 mmol, 4,00 ekvivalentno) koji su dodati na 0 °C. Kompozicija je mešana tokom 2 h na sobnoj temperaturi.4-(3-Fluoro-4-[[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]metil]fenil)morfolin (200 mg, 0,68 mmol, 1,00 ekvivalentno) i 4-dimetilaminopiridin
4
(83,0 mg, 0,680 mmol, 1,00 ekvivalentno) su dodati. Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na sobnoj temperaturi, razblažen sa H2O (10 mL), ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 10 mL). Organski slojevi su kombinovani i isprani sa slanim rastvorom (50 mL), osušeni na nevodenom natrijumsulfatu i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Sirov proizvod (500 mg) je prečišden preparativnim HPLC uz sledede uslove gradijenta: 20% CH3CN/80% Faza A se povedava na 80% CH3CN tokom 10 min, zatim na 100% CH3CN tokom 0,1 min, uz zadržavanje na 100% CH3CN tokom 1,9 min, zatim se smanjuje na 20% CH3CN tokom 0,1 min, uz zadržavanje na 20% tokom 1,9 min, na Waters 2767-5 hromatografu. Kolona: X-most Prep C18, 19<∗>150mm 5um; Mobilna faza: Faza A: vodeni NH4HCO3(0,05%); Faza B: CH3CN;
Detektor, UV220 i 254nm. Prečišdavanje je rezultovalo 315 mg (95% prinos) 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il (2R)-4-[[2-fluoro-4-(morfolin-4-il)fenil]metil]-2-metilpiperazin-1-karboksilata kao žutog ulja.<1>H NMR 300 MHz (CDCl3) δ 7,19-7,26 (m, 1H), 6,63-6,67 (m, 1H), 6,53-6,58 (m, 1H), 5,70-5,82 (m, 1H), 4,25 (br, 1H), 3,85 (t, J = 4,8 Hz, 5H), 3,49 (s, 2H), 3,20-3,29 (m, 1H), 3,15 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,81 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,65 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 2,21-2,26 (m, 1H), 2,05-2,13 (m, 1H), 1,30 (d, J = 6,6 Hz, 3H). LCMS: (ESI, m/z): 488 [M+H]<+>.
Primer 51: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il (2R)-2-metil-4-[[4-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenil]metil]piperazin-1-karboksilat (9l)
[0283]
Faza 1: Priprema tert-butil (2R)-2-metil-4-[[4-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenil]metil]piperazin-1-karboksilata
[0284]
[0285] Flask sa okruglim dnom od 100 mL je napunjen 4-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometil)benzaldehidom (1,00 g, 3,86 mmol, 1,00 ekvivalentno), tert-butil (2R)-2-metilpiperazin-1-karboksilatom (0,850 g, 4,24 mmol, 1,10 ekvivalentno), 1,2-dihloroetanom (20 mL). Kompozicija je mešana tokom 30 min na sobnoj temperaturi. Natrijumtriacetoksiborohidrid (2,40 g, 11,3 mmol, 3,00 ekvivalentno) je dodat. Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na sobnoj temperaturi, razblažen sa H2O (10 mL), ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 10 mL). Organski slojevi su kombinovani i isprani sa slanim rastvorom (50 mL), osušeni na nevodenom natrijumsulfatu i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela sa etrom etilacetata/nafte (20/80) kako bi se obezbedilo 1,70 g (99% prinos) tert-butil (2R)-2-metil-4-[[4-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenil]metil]piperazin-1-karboksilata kao žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 444 [M+H]<+>.
Faza 2: Priprema 4-(4-[[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]metil]-3-(trifluorometil)fenil)morfolina
[0287] Flask sa okruglim dnom od 100 mL je napunjen tert-butil (2R)-2-metil-4-[[4-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenil]metil]piperazin-1-karboksilatom (1,70 g, 3,83 mmol, 1,00 ekvivalentno), dihlorometanom (15 mL). Trifluorosirdetna kiselina (3,80 g, 33,3 mmol, 8,70 ekvivalentno) je dodata na 0 °C. Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na sobnoj temperaturi i koncentrovan pod smanjenim pritiskom uz prinos 1,00 g (sirovo) 4-(4-[[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]metil]-3-(trifluorometil)fenil)morfolina kao žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 344 [M+H]<+>.
Faza 3: Priprema 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il (2R)-2-metil-4-[[4-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenil]metil]piperazin-1-karboksilata (9l)
[0288]
[0289] Flask sa okruglim dnom od 100 mL je napunjen trifosgenom (121 mg, 0,410 mmol, 0,70 ekvivalentno), dihlorometanom (15 mL), 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-olom (196 mg, 1,17 mmol, 2,00 ekvivalentno) i N-etil-N-izopropilpropan-2-aminom (301 mg, 2,33 mmol, 4,00 ekvivalentno) koji su dodati na 0 °C. Kompozicija je mešana tokom 2 h na sobnoj temperaturi.4-(4-[[(3R)-3-Metilpiperazin-1-il]metil]-3-(trifluorometil)fenil)morfolin (200 mg, 0,580 mmol, 1,00 ekvivalentno) i 4-dimetilaminopiridin (71,0 mg, 0,580 mmol, 1,00 ekvivalentno) su dodati. Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na sobnoj temperaturi, razblažen sa H2O (10 mL), ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 10 mL). Organski slojevi su kombinovani i isprani sa slanim rastvorom (50 mL), osušeni na nevodenom natrijumsulfatu i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Sirov proizvod (500 mg) je prečišden preparativnim HPLC u slededim uslovima gradijenta: 20% CH3CN/80% Faza A se povedava na 80% CH3CN tokom 10 min, zatim na 100% CH3CN tokom 0,1 min, uz zadržavanje na 100% CH3CN tokom 1,9 min, zatim se smanjuje na 20% CH3CN tokom 0,1 min, uz zadržavanje na 20% tokom 1,9 min, na Waters 2767-5 hromatografu. Kolona: X-most Prep C18, 19<∗>150mm 5um; Mobilna faza: Faza A: vodeni NH4HCO3(0,05%); Faza B:
CH3CN; Detektor, UV220 i 254nm. Prečišdavanje je rezultovalo 229 mg (73% prinos) 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il (2R)-2-metil-4-[[4-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenil]metil]piperazin-1-karboksilata kao žutog ulja.<1>H NMR300 MHz (CDCl3) δ 7,57(d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,01-7,05 (m, 1H), 5,71-5,83 (m, 1H), 4,26 (br, 1H), 3,87 (t, J = 4,8 Hz, 5H), 3,55 (s, 2H), 3,26-3,30 (m, 1H), 3,20 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,79 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,63 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 2,25-2,33 (m, 1H), 2,07-2,16 (m, 1H), 1,30 (d, J = 6,6 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 538 [M+H]<+>.
Primer 52: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[2-hloro-6-(pirolidin-1-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilat (9m)
[0290]
Faza 1: Priprema 2-hloro-6-(pirolidin-1-il)benzaldehida
[0291]
[0292] Flask sa okruglim dnom od 100 mL je napunjen 2-hloro-6-fluorobenzaldehidom (2,00 g, 12,6 mmol, 1,00 ekvivalentno), pirolidinom (1,34 g, 18,8 mmol, 1,49 ekvivalentno), kalijumkarbonatom (4,34 g, 31,4 mmol, 2,49 ekvivalentno), i dimetilsulfoksidom (20 mL). Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na 100 °C u uljanoj kadi. Zatim je razblažen sa H2O (20 mL). Rezultujudi rastvor je ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 20 mL), a organski slojevi su kombinovani, isprani sa H2O (3 x 10 mL), osušeni na nevodenom natrijumsulfatu, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela sa etrom etilacetata/nafte (1/15) uz prinos 1,40 g (53% prinos) 2-hloro-6-(pirolidin-1-il)benzaldehida kao žute čvrste materije.<1>H NMR 300 MHz (CDCl3) δ 10,49 (s, 1H), 7,20-7,25 (m, 1H), 6,73-6,78 (m, 2H), 3,14-3,19 (m, 4H), 1,94-2,02 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 210 [M+H]<+>.
Faza 2: Priprema tert-butil 4-[[2-hloro-6-(pirolidin-1-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilata [0293]
[0294] Flask sa okruglim dnom od 100 mL je napunjen 2-hloro-6-(pirolidin-1-il)benzaldehidom (1,40 g, 6,68 mmol, 1,10 ekvivalentno), tert-butil piperazin-1-karboksilatom (1,13 g, 6,07 mmol, 1,00 ekvivalentno), 1,2-dihloroetanom (20 mL). Kompozicija je mešana 30 min na sobnoj temperaturi.
Natrijumtriacetoksiborohidrid (3,85 g, 18,2 mmol, 2,99 ekvivalentno) je dodat. Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na sobnoj temperaturi i razblažen sa 1,2-dihloroetanom (20 mL). Rezultujudi rastvor je ispran sa H2O (2 x 20 mL), osušen na nevodenom natrijumsulfatu, filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela sa etrom etilacetata/nafte (3/7) uz prinos 1,95 g (77% prinos) tert-butil 4-[[2-hloro-6-(pirolidin-1-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilata kao žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 380 [M+H]<+>.
Faza 3: Priprema 1-[[2-hloro-6-(pirolidin-1-il)fenil]metil]piperazina
[0295]
[0296] Flask sa okruglim dnom od 100 mL je napunjen tert-butil 4-[[2-hloro-6-(pirolidin-1-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilatom (500 mg, 1,32 mmol, 1,00 ekvivalentno), dihlorometanom (10 mL). Kompozicija je ohlađena do 0 °C. Trifluorosirdetna kiselina (1 mL) je kapljičasto dodata na 0 °C. Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na sobnoj temperaturi i koncentrovan pod smanjenim pritiskom uz prinos 490 mg (sirovo) 1-[[2-hloro-6-(pirolidin-1-il)fenil]metil]piperazina kao žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 280 [M+H]<+>.
Faza 4: Priprema 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[2-hloro-6-(pirolidin-1-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilata (9m)
[0297]
[0298] Flask sa okruglim dnom od 50 mL je napunjen 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-olom (126 mg, 0,750 mmol, 1,00 ekvivalentno), trifosgenom (74,0 mg, 0,250 mmol, 0,33 ekvivalentno), dihlorometanom (10 mL). N,N-Diizopropiletilamin (290 mg, 2,24 mmol, 2,99 ekvivalentno) je kapljičasto dodat. Kompozicija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata.1-[[2-Hloro-6-(pirolidin-1-il)fenil]metil]piperazin (210 mg, 0,750 mmol, 1,00 ekvivalentno) je dodat. Rezultujudi rastvor je mešan tokom 2 sata na sobnoj temperaturi i razblažen sa H2O (10 mL). Rezultujudi rastvor je ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 20 mL), a organski slojevi su kombinovani, isprani sa H2O (3 x 10 mL), osušeni na nevodenom natrijumsulfatu, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela sa etrom etilacetata/nafte (1/3). Sirov proizvod (245 mg) je prečišden preparativnim HPLC uz sledede uslove gradijenta: 20% CH3CN/80% Faza A se povedava na 80% CH3CN tokom 10 min, zatim na 100% CH3CN tokom 0,1 min, uz zadržavanje na 100% CH3CN tokom 1,9 min, zatim se smanjuje na 20% CH3CN tokom 0,1 min, uz zadržavanje na 20% tokom 1,9 min, na Waters 2767-5 hromatografu. Kolona: X-most Prep C18, 19<∗>150mm 5um; Mobilna faza: Faza A: vodeni NH4HCO3(0,05%); Faza B: CH3CN; Detektor, UV220 i 254nm. Prečišdavanje je rezultovalo 119 mg (33% prinos) 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[2-hloro-6-(pirolidin-1-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilata kao svetlo žutog ulja.<1>H NMR 300 MHz (CDCl3) δ 7,06-7,14 (m, 1H), 6,94-7,02 (m, 2H), 5,70-5,83 (m, 1H), 3,76 (br, 2H), 3,48 (br, 4H), 3,16-3,20 (m, 4H), 2,50-2,56 (m, 4H), 1,85-1,95 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 474 [M+H]<+>.
Primer 53: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[5-hloro-2-(pirolidin-1-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilat (9n)
[0299]
Faza 1: Priprema 5-hloro-2-(pirolidin-1-il)benzaldehida
[0300]
[0301] Flask sa okruglim dnom od 100 mL je napunjen 5-hloro-2-fluorobenzaldehidom (2,00 g, 12,6 mmol, 1,00 ekvivalentno), pirolidinom (1,34 g, 18,8 mmol, 1,49 ekvivalentno), kalijumkarbonatom (4,34 g, 31,4 mmol, 1,92 ekvivalentno), i dimetilsulfoksidom (10 mL). Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na 100 °C u uljanoj kadi i razblažen sa H2O (20 mL). Rezultujudi rastvor je ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 20 mL), a organski slojevi su kombinovani, isprani sa H2O (3 x 10 mL), osušeni na nevodenom natrijumsulfatu, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela sa etrom etilacetata/nafte (1/10) uz prinos 1,80 g (68% prinos) 5-hloro-2-(pirolidin-1-il)benzaldehida kao braon ulja.<1>H NMR 300 MHz (CDCl3) δ 10,05 (s, 1H), 7,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,267-7,31 (m, 1H), 6,76 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,29-3,37 (m, 4H), 1,95-2,04 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 210 [M+H]<+>.
Faza 2: Priprema tert-butil 4-[[5-hloro-2-(pirolidin-1-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilata [0302]
[0303] Flask sa okruglim dnom od 100 mL je napunjen 5-hloro-2-(pirolidin-1-il)benzaldehidom (1,80 g, 8,58 mmol, 1,10 ekvivalentno), tert-butil piperazin-1-karboksilatom (1,45 g, 7,79 mmol, 1,00 ekvivalentno), 1,2-dihloroetanom (20 mL). Kompozicija je mešana 30 min na sobnoj temperaturi.
Natrijumtriacetoksiborohidrid (4,96 g, 23,4 mmol, 3,01 ekvivalentno) je dodat. Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na sobnoj temperaturi. Rezultujuda kompozicija je isprana sa H2O (2 x 20 mL), osušena na nevodenom natrijumsulfatu, filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela sa etrom etilacetata/nafte (1/4) uz prinos 2,50 g (77% prinos) tertbutil 4-[[5-hloro-2-(pirolidin-1-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilata kao žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 380 [M+H]<+>.
Faza 3: Priprema 1-[[5-hloro-2-(pirolidin-1-il)fenil]metil]piperazina
[0304]
[0305] Flask sa okruglim dnom od 100 mL je napunjen tert-butil 4-[[5-hloro-2-(pirolidin-1-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilatom (500 mg, 1,32 mmol, 1,00 ekvivalentno), dihlorometanom (10 mL). Kompozicija je ohlađena do 0 °C. Trifluorosirdetna kiselina (1 mL) je kapljičasto dodata na 0 °C. Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na sobnoj temperaturi. Rezultujuda kompozicija je koncentrovana pod smanjenim pritiskom uz prinos 490 mg (sirovo) 1-[[5-hloro-2-(pirolidin-1-il)fenil]metil]piperazina kao braon čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 280 [M+H]<+>.
Faza 4: Priprema 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[5-hloro-2-(pirolidin-1-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilata (9n)
[0306]
[0307] Flask sa okruglim dnom od 50 mL je napunjen 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-olom (126 mg, 0,750 mmol, 1,00 ekvivalentno), trifosgenom (74,0 mg, 0,250 mmol, 0,33 ekvivalentno), dihlorometanom (10 mL). N,N-Diizopropiletilamin (290 mg, 2,24 mmol, 2,99 ekvivalentno) je kapljičasto dodat na sobnoj temperaturi. Kompozicija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h.1-[[5-Hloro-2-(pirolidin-1-il)fenil]metil]piperazin (210 mg, 0,750 mmol, 1,00 ekvivalentno) je dodat. Rezultujudi rastvor je mešan tokom 2 sata na sobnoj temperaturi i razblažen sa H2O (10 mL). Rezultujudi rastvor je ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 10 mL), a organski slojevi su kombinovani, isprani sa H2O (3 x 5 mL), osušeni na nevodenom natrijumsulfatu, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela sa etrom etilacetata/nafte (1/3). Sirov proizvod (150 mg) je prečišden preparativnim HPLC uz sledede uslove gradijenta: 20% CH3CN/80% Faza A se povedava na 80% CH3CN tokom 10 min, zatim na 100% CH3CN tokom 0,1 min, uz zadržavanje na 100% CH3CN tokom 1,9 min, zatim se smanjuje na 20% CH3CN tokom 0,1 min, uz zadržavanje na 20% tokom 1,9 min, na Waters 2767-5 hromatografu. Kolona: X-most Prep C18, 19<∗>150mm 5um; Mobilna faza: Faza A: vodeni NH4HCO3(0,05%); Faza B: CH3CN; Detektor, UV220 i 254nm. Prečišdavanje je rezultovalo 51,5 mg (14% prinos) 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[5-hloro-2-(pirolidin-1-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilata kao svetlo žutog ulja.<1>H NMR 300 MHz (CDCl3) δ 7,42 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,09-7,13 (m, 1H), 6,85 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,69-5,82 (m, 1H), 3,52-3,58 (m, 6H), 3,10-3,14 (m, 4H), 2,46-2,49 (m, 4H), 1,86-1,96 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 474 [M+H]<+>.
Primer 54: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(4-hlorobenzil)piperazin-1-karboksilat (9o)
[0308]
Faza 1: Priprema tert-butil 4-(4-hlorobenzil)piperazin-1-karboksilata
[0309]
[0310] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz 4-hlorobenzaldehida kako je opisano u Primeru 40, Faza 1 (800 mg, 96%):<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,39 – 7,23 (m, 5H), 3,53 – 3,41 (m, 6H), 2,44 – 2,36 (m, 4H), 1,47 (s, 9H). LCMS (ESI, m/z): 311 [M+H]<+>.
Faza 2: Priprema 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(4-hlorobenzil)piperazin-1-karboksilata (9o) [0311]
[0312] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz tert-butil 4-(4-hlorobenzil)piperazin-1-karboksilata kako je opisano u Primeru 1, faza 2 (24 mg, 24%).<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,26 – 7,11 (m, 5H), 5,68 (hept, J = 6,3 Hz, 1H), 3,52 – 3,38 (m, 6H), 2,36 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 405 [M+H]<+>.
Primer 55: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-metil-4-morfolinobenzil)piperazin-1-karboksilat (9p)
[0313]
1
Faza 1: Priprema tert-butil 4-(2-metil-4-morfolinobenzil)piperazin-1-karboksilata
[0314]
[0315] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz 2-metil-4-morfolinobenzaldehida kako je opisano u Primeru 40, Faza 1 (130 mg, 16%):<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,78 – 6,73 (m, 1H), 6,71 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H), 3,91 – 3,84 (m, 4H), 3,41 (s, 6H), 3,20 – 3,13 (m, 4H), 2,37 (d, J = 6,4 Hz, 7H), 1,48 (s, 9H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 1H).
Faza 2: Priprema 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-metil-4-morfolinobenzil)piperazin-1-karboksilata (9p)
[0316]
[0317] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz 1 tert-butil 4-(2-metil-4-morfolinobenzil)piperazin-1-karboksilata kako je opisano u Primeru 1, faza 2 (25 mg, 20%).<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,13 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,80 – 6,70 (m, 3H), 5,78 (hept, J = 6,3 Hz, 1H), 3,92 – 3,85 (m, 4H), 3,58 – 3,49 (m, 4H), 3,44 (s, 2H), 3,21 – 3,14 (m, 4H), 2,45 (dt, J = 10,2, 4,9 Hz, 4H), 2,37 (s, 3H). LCMS (ESI, m/z): 470 [M+H]<+>.
Primer 56: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(4-bromo-2-(piperidin-1-il)benzil)piperazin-1-karboksilat (9q)
[0318]
Faza 1: Priprema 3-bromo-5-(piperidin-1-il)benzaldehida
2
[0320] Ampula od 20 mL sa zatvaračem je napunjena 4-bromo-2-fluorobenzaldehidom (200 mg, 0,985 mmol), piperidinom (116 µL, 1,19 mmol), i DMA (1 mL). Reakcija je zagrejana do 120 °C tokom 3h.
Reakcija je razblažena u EtOAc i ekstrahovana sa slanim rastvorom (3X). Organski slojevi su osušeni (Na2SO4), filtrirani, i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela (0% do 20% EtOAc u heksanima) uz prinos 4-bromo-2-(pirolidin-1-il)benzaldehida (242 g, 92%).<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 10,21 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 7,31 – 7,17 (m, 2H), 4 (m, 4H), 1,78 (m, 4H), 1,71 – 1,60 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 268 [M+H]<+>.
Faza 2: Priprema tert-butil 4-(4-bromo-2-(piperidin-1-il)benzil)piperazin-1-karboksilata
[0321]
[0322] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz 5-fenilizoksazol-3-karbaldehida kako je opisano u Primeru 40, Faza 1 (302 mg, 92%):<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,33 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,20 – 7,13 (m, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,46 – 3,38 (m, 7H), 2,93 – 2,81 (m, 7H), 2,46 – 2,38 (m, 6H), 1,78 – 1,63 (m, 8H), 1,66 – 1,52 (m, 5H), 1,48 (s, 12H). LCMS (ESI, m/z): 538 [M+H]<+>.
Faza 3: Priprema 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(4-bromo-2-(piperidin-1-il)benzil)piperazin-1-karboksilata (9q)
[0323]
[0324] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz tert-butil 4-((5-fenilizoksazol-3-il)metil)piperazin-1-karboksilata kako je opisano u Primeru 1, faza 2 (19 mg, 24%).<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,12 – 7,05 (m, 2H), 5,68 (hept, J = 6,2 Hz, 1H), 3,51 – 3,42 (m, 6H), 2,79 – 2,71 (m, 4H), 2,45 – 2,35 (m, 4H), 1,67 – 1,46 (m, 5H). LCMS (ESI, m/z): 532 [M+H]<+>.
Primer 57: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(4-bromo-2-morfolinobenzil)piperazin-1-karboksilat (9r)
[0325]
Faza 1: Priprema 3-bromo-5-morfolinobenzaldehida
[0326]
[0327] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz 4-bromo-2-fluorobenzaldehida (200 mg, 0,985 mmol) kako je opisano u Primeru 56, Faza 1 (180 mg, 68%).<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 10,26 (s, 1H), 7,69 (dd, J = 8,2, 2,7 Hz, 1H), 7,35 – 7,23 (m, 2H), 3,96 – 3,88 (m, 4H), 3,15 – 3,03 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 270 [M+H]<+>.
Faza 2: Priprema tert-butil 4-(4-bromo-2-morfolinobenzil)piperazin-1-karboksilata.
[0328]
[0329] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz 3-bromo-5-morfolinobenzaldehida (200 mg, 0,741 mmol) kako je opisano u Primeru 40, Faza 1 (230 mg, 71%).<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,16 – 7,08 (m, 2H), 3,79 – 3,71 (m, 4H), 3,42 (s, 2H), 3,31 (m, 4H), 2,92 – 2,85 (m, 4H), 2,33 (m, 4H), 1,38 (s, 9H). LCMS (ESI, m/z): 440 [M+H]<+>.
Faza 3: Priprema 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(4-bromo-2-morfolinobenzil)piperazin-1-karboksilata (9r)
4
[0331] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz tert-butil 4-(4-bromo-2-morfolinobenzil)piperazin-1-karboksilata (50 mg, 0,147 mmol) kako je opisano u Primeru 1, faza 2 (22 mg, 28%).<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,36 – 7,18 (m, 3H), 5,82 – 5,70 (m, 1H), 3,88 – 3,80 (m, 4H), 3,54 (s, 6H), 2,99 – 2,91 (m, 4H), 2,49 (s, 4H). LCMS (ESI, m/z): 535 [M+H]<+>.
Primer 58: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-metoksi-4-morfolinobenzil)piperazin-1-karboksilat (9s)
[0332]
[0333] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano direktno iz komercijalno dostupnog 2-metoksi-4-morfolinobenzaldehida i tert-butil piperazin-1-karboksilata prema reprezentativnom postupku iz Primera 40:<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,55 – 6,37 (m, 2H), 5,74 (hept, J = 6,3 Hz, 1H), 3,89 – 3,83 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 3,61 – 3,43 (m, 6H), 3,24 – 3,09 (m, 4H), 2,51-2,44 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 206,1 (morfolino-2-metoksibenzil katjon)
Primer 59: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(4-hloro-2-morfolinobenzil)piperazin-1-karboksilat (9t)
[0334]
Faza 1: Priprema 3-hloro-5-morfolinobenzaldehida
[0335]
[0336] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz 4-hloro-2-fluoro-benzaldehida i morfolina kako je opisano u Primeru 56, Faza 1 (2,21 g, 77%).<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 10,21 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,20 – 6,96 (m, 2H), 4,11 – 3,77 (m, 4H), 3,17 – 2,96 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 226 [M+H]<+>.
Faza 2: Priprema tert-butil 4-(4-hloro-2-morfolinobenzil)piperazin-1-karboksilata
[0337]
[0338] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz 4-hloro-2-morfolinobenzaldehida (2,21 g, 9,79 mmol) kako je opisano u Primeru 40, Faza 1 (2,73 g, 70%).<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,38 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,11 – 7,04 (m, 3H), 3,88 – 3,82 (m, 8H), 3,53 (s, 3H), 3,43 – 3,37 (m, 6H), 3,02 – 2,95 (m, 8H), 2,42 (s, 4H), 1,48 (s, 9H). LCMS (ESI, m/z): 396 [M+H]<+>.
Faza 3: Priprema 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(4-hloro-2-morfolinobenzil)piperazin-1-karboksilata (9t)
[0339]
[0340] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz tert-butil 4-(4-hloro-2-morfolinobenzil)piperazin-1-karboksilata kako je opisano u Primeru 1, faza 2 (116 mg, 86%).<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,40 – 7,33 (m, 1H), 7,10 – 7,03 (m, 2H), 5,74 (h, J = 6,3 Hz, 1H), 3,86 – 3,79 (m, 4H), 3,53 (d, J = 7,0 Hz, 5H), 2,98 – 2,90 (m, 4H), 2,47 (dt, J = 9,8, 5,1 Hz, 4H). LCMS (ESI, m/z): 490 [M+H]<+>.
Primer 60: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-metil-4-(pirolidin-1-il)benzil)piperazin-1-karboksilat (9u)
[0341]
[0342] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano direktno iz komercijalno dostupnog 2-metil-4-(pirolidin-1-il)benzaldehida i tert-butil piperazin-1-karboksilata prema reprezentativnom postupku iz Primera 40.<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,45 – 6,29 (m, 2H), 5,75 (hept, J = 6,2 Hz, 1H), 3,54-3,48 (m, 4H), 3,40 (s, 2H), 3,30-3,24 (m, 4H), 2,46-2,38 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,02 – 1,94 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 454,1 [M+H]<+>.
Primer 61: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(4-metoksibenzil)piperazin-1-karboksilat (9v)
[0343]
[0344] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano direktno iz komercijalno dostupnog 4-metoksibenzaldehida i tert-butil piperazin-1-karboksilata prema reprezentativnom postupku iz Primera 40:<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,25 – 7,17 (m, 2H), 6,86 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 2H), 5,81 – 5,64 (hept, J = 6,2 Hz,1H), 3,80 (s, 3H), 3,59 – 3,49 (m, 4H), 3,46 (s, 2H), 2,49 – 2,35 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 401,1 [M+H]<+>.
Primer 62: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(4-metilbenzil)piperazin-1-karboksilat (9w)
[0345]
[0346] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano direktno iz komercijalno dostupnog 4-metilbenzaldehida i tert-butil piperazin-1-karboksilata prema reprezentativnom postupku iz Primera 40:<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,23 – 7,10 (m, 4H), 5,74 (hept, J = 6,24 Hz, 1H) 3,58-3,52 (m, 4H), 3,49 (s, 2H), 2,48-2,41 (m, 4H), 2,34 (s, 3H). LCMS (ESI, m/z): 385,0 [M+H]<+>.
Primer 63: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(4-bromo-2-(pirolidin-1-il)benzil)piperazin-1-karboksilat (9x)
[0347]
Faza 1: Priprema 4-bromo-2-(pirolidin-1-il)benzaldehida
[0348]
[0349] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz 4-hloro-2-fluoro-benzaldehida i pirolidina kako je opisano u Primeru 56, Faza 1 (1,0 g, 80%).<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 10,04 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 3,41 – 3,33 (m, 4H), 2,02 (tt, J = 5,1, 2,1 Hz, 4H). LCMS (ESI, m/z): 254 [M+H]<+>.
Faza 2: Priprema tert-butil 4-(4-bromo-2-(pirolidin-1-il)benzil)piperazin-1-karboksilata
[0350]
[0351] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz 4-bromo-2-(pirolidin-1-il)benzaldehida kako je opisano u Primeru 40, Faza 1 (1,2 g, 72%).<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,31 – 7,23 (m, 1H), 7,02 – 6,93 (m, 2H), 3,50 – 3,37 (m, 6H), 3,23 (t, J = 6,5 Hz, 4H), 2,39 (m, 4H), 1,99 – 1,88 (m, 4H), 1,47 (s, 9H). LCMS (ESI, m/z): 424 [M+H]<+>.
Faza 3: Priprema 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(4-bromo-2-(pirolidin-1-il)benzil)piperazin-1-karboksilata (9x)
[0352]
[0353] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz tert-butil 4-(4-bromo-2-(pirolidin-1-il)benzil)piperazin-1-karboksilata prema reprezentativnim postupcima iz Primera 1, Faza 2:<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,26 (dd, J = 8,1, 3,7 Hz, 1H), 7,05 – 6,95 (m, 2H), 5,79 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 3,62 – 3,44 (m, 6H), 3,27 – 3,18 (m, 4H), 2,53 – 2,41 (m, 4H), 2,01 – 1,88 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 518 [M+H]<+>.
Primer 64: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-morfolinobenzil)piperazin-1-karboksilat (9y)
[0354]
[0355] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano direktno iz komercijalno dostupnog 2-morfolinobenzaldehida i tert-butil piperazin-1-karboksilata prema reprezentativnom postupku iz Primera 40:<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,44 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,36 – 7,26 (m, 4H), 7,13 (dd, J = 13,2, 7,3 Hz, 2H), 5,78 (hept, J = 6,3 Hz, 1H), 3,92 – 3,82 (m, 4H), 3,63 (s, 2H), 3,56-3,50 (m, 4H), 3,05 – 2,94 (m, 4H), 2,54-2,47 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 456,1 [M+H]<+>.
Primer 65: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(4-hloro-2-(pirolidin-1-il)benzil)piperazin-1-karboksilat (9z)
[0356]
Faza 1: Priprema 4-hloro-2-(pirolidin-1-il)benzaldehida
[0357]
[0358] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz 4-hloro-2-fluorobenzaldehida i pirolidina prema reprezentativnim postupcima iz Primera 56, Faza 1:<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 10,04 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,41 – 3,33 (m, 4H), 2,06 – 1,96 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 210 [M+H]<+>.
Faza 2: Priprema tert-butil 4-(4-hloro-2-(pirolidin-1-il)benzil)piperazin-1-karboksilata
[0359]
[0360] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz tert-butil 4-(4-hloro-2-(pirolidin-1-il)benzil)piperazin-1-karboksilata prema reprezentativnim postupcima iz Primera 40, Faza 1:<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,32 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,88 – 6,79 (m, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,43 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,24 (ddd, J = 6,5, 4,2, 2,1 Hz, 4H), 2,39 (d, J = 6,0 Hz, 4H), 1,94 (td, J = 5,5, 4,8, 2,9 Hz, 4H), 1,47 (d, J = 1,4 Hz, 9H). LCMS (ESI, m/z): 380 [M+H]<+>.
Faza 3: Priprema 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(4-hloro-2-(pirolidin-1-il)benzil)piperazin-1-karboksilata (9z)
[0361]
[0362] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz tert-butil 4-(4-hloro-2-(pirolidin-1-il)benzil)piperazin-1-karboksilata prema reprezentativnim postupcima iz Primera 1, Faza 2:<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,34 – 7,26 (m, 1H), 6,90 – 6,80 (m, 2H), 5,78 (hept, J = 6,2 Hz, 1H), 3,61 – 3,54 (m, 4H), 3,52 (s, 2H), 3,27 – 3,19 (m, 4H), 2,47 (m, 4H), 2,00 – 1,87 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 474 [M+H]<+>.
Primer 66: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(3-fluoro-4-(pirolidin-1-il)benzil)piperazin-1-karboksilat (9aa)
[0363]
[0364] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano direktno iz komercijalno dostupnog 3-fluoro-4-(pirolidin-1-il)benzaldehida i tert-butil piperazin-1-karboksilata prema reprezentativnom postupku iz Primera 40:<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,03 – 6,81 (m, 2H), 6,60 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 5,74 (hept, J = 6,3 Hz, 1H), 3,563-3,53 (m, 4H), 3,46 – 3,29 (m, 6H), 2,51-2,36 (m, 4H), 2,06 – 1,83 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 458,1 [M+H]<+>.
1
Primer 67: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[2-hloro-4-(pirolidin-1-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilat (9ab)
[0365]
Faza 1: Priprema 2-hloro-4-(pirolidin-1-il)benzaldehida
[0366]
[0367] Flask sa okruglim dnom od 100 mL je napunjen 2-hloro-4-fluorobenzaldehidom (2,50 g, 15,8 mmol, 1,00 ekvivalentno), pirolidinom (2,20 g, 30,9 mmol, 2,00 ekvivalentno), kalijumkarbonatom (4,40 g, 31,8 mmol, 2,00 ekvivalentno), DMSO (50 mL). Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na 100 °C, razblažen sa H2O (50 mL), ekstrahovan sa etilacetatom (3 x 30 mL). Organski slojevi su kombinovani i isprani slanim rastvorom (100 mL), osušeni na nevodenom natrijumsulfatu i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela sa etrom etilacetata/nafte (20/80) kako bi se obezbedilo 2,40 g (73% prinos) 2-hloro-4-(pirolidin-1-il)benzaldehida kao žute čvrste materije. LCMS: (ESI, m/z): 210 [M+H]<+>.
Faza 2: Priprema tert-butil 4-[[2-hloro-4-(pirolidin-1-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilata
[0368]
[0369] Flask sa okruglim dnom od 100 mL je napunjen 2-hloro-4-(pirolidin-1-il)benzaldehidom (0,600 g, 2,86 mmol, 1,00 ekvivalentno), tert-butil piperazin-1-karboksilatom (0,590 g, 3,15 mmol, 1,10 ekvivalentno), 1,2-dihloroetanom (15 mL). Kompozicija je mešana tokom 30 min na sobnoj temperaturi. Natrijumtriacetoksiborohidrid (1,80 g, 8,49 mmol, 3,00 ekvivalentno) je dodat. Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na sobnoj temperaturi, razblažen sa H2O (10 mL), ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 10 mL). Organski slojevi su kombinovani i isprani slanim rastvorom (50 mL), osušeni na nevodenom natrijumsulfatu i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela sa etrom etilacetata/nafte (20/80) kako bi se obezbedilo 0,900 g (83% prinos) tert-butil 4-[[2-hloro-4-(pirolidin-1-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilata kao bezbojnog ulja. LCMS (ESI, m/z): 380 [M+H]<+>.
1 1
Faza 3: Priprema 1-[[2-hloro-4-(pirolidin-1-il)fenil]metil]piperazina
[0370]
[0371] Flask sa okruglim dnom od 50 mL je napunjen tert-butil 4-[[2-hloro-4-(pirolidin-1-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilatom (0,270 g, 0,710 mmol, 1,00 ekvivalentno), dihlorometanom (10 mL). Trifluorosirdetna kiselina (3,00 g, 26,3 mmol, 37,00 ekvivalentno) je dodata na 0 °C. Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na sobnoj temperaturi i koncentrovan pod smanjenim pritiskom uz prinos 0,160 g (sirovo) 1-[[2-hloro-4-(pirolidin-1-il)fenil]metil]piperazina kao žuto ulje. LCMS (ESI, m/z): 280 [M+H]<+>.
Faza 4: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[2-hloro-4-(pirolidin-1-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilat (9ab)
[0372]
[0373] Flask sa okruglim dnom od 100 mL je napunjen trifosgenom (119 mg, 0,400 mmol, 0,70 ekvivalentno), dihlorometanom (15 mL).1,1,1,3,3,3-Heksafluoropropan-2-ol (193 mg, 1,15 mmol, 2,00 ekvivalentno) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (592 mg, 4,58 mmol, 8,00 ekvivalentno) su dodati na 0 °C. Kompozicija je mešana tokom 2 h na sobnoj temperaturi.1-[[2-hloro-4-(pirolidin-1-il)fenil]metil]piperazin (160 mg, 0,570 mmol, 1,00 ekvivalentno) je dodat. Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na sobnoj temperaturi, razblažen sa H2O (10 mL), ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 10 mL). Organski slojevi su kombinovani i isprani slanim rastvorom (50 mL), osušeni na nevodenom natrijumsulfatu i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Sirov proizvod (300 mg) je prečišden preparativnim HPLC uz sledede uslove gradijenta: 20% CH3CN/80% Faza A se povedava na 80% CH3CN tokom 10 min, zatim na 100% CH3CN tokom 0,1 min, uz zadržavanje na 100% CH3CN tokom 1,9 min, zatim se smanjuje na 20% CH3CN tokom 0,1 min, uz zadržavanje na 20% tokom 1,9 min, na Waters 2767-5 hromatografu. Kolona: X-most Prep C18, 19<∗>150mm 5um; Mobilna faza: Faza A: vodeni NH4HCO3(0,05%); Faza B: CH3CN; Detektor, UV220 i 254nm. Prečišdavanje je rezultovalo 106 mg (39% prinos) 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[2-hloro-4-(pirolidin-1-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilata kao žutog ulja.<1>H NMR 300 MHz (CDCl3) δ 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,40-6,44 (m, 1H), 5,71-5,80 (m, 1H), 3,54-3,56 (m, 6H), 3,23-3,33 (m, 4H), 2,47-2,52 (m, 4H), 1,96-2,04 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 474 [M+H]<+>.
Primer 68: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[2-hloro-6-(morfolin-4-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilat (9ac)
[0374]
1 2
Faza 1: 2-hloro-6-(morfolin-4-il)benzaldehid
[0375]
[0376] Flask sa okruglim dnom od 100 mL je napunjen 2-hloro-6-fluorobenzaldehidom (8,00 g, 50,5 mmol, 1,00 ekvivalentno), morfolinom (6,60 g, 75,8 mmol, 1,50 ekvivalentno), kalijumkarbonatom (17,4 g, 126 mmol, 2,50 ekvivalentno), i dimetilsulfoksidom (50 mL). Rezultujudi rastvor je mešan tokom 3 sata na 100 °C u uljanoj kadi, a zatim razblažen sa H2O (50 mL). Rezultujuda kompozicija je ekstrahovana sa etilacetatom (3 x 100 mL), a organski slojevi su kombinovani, isprani sa H2O (2 x 50 mL), osušeni na nevodenom natrijumsulfatu, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela sa etrom etilacetata/nafte (1/9) uz prinos 5,00 g (44%) 2-hloro-6-(morfolin-4-il)benzaldehida kao žute čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 226 [M+H]<+>.
Faza 2: Priprema tert-butil 4-[[2-hloro-6-(morfolin-4-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilata [0377]
[0378] Flask sa okruglim dnom od 100 mL je napunjen 2-hloro-6-(morfolin-4-il)benzaldehidom (1,34 g, 5,92 mmol, 1,00 ekvivalentno), tert-butil piperazin-1-karboksilatom (1,00 g, 5,37 mmol, 0,910 ekvivalentno), 1,2-dihloroetanom (30 mL). Kompozicija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 0,5 sati. Natrijumtriacetoksiborohidrid (3,42 g, 16,1 mmol, 2,72 ekvivalentno) je dodat. Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na sobnoj temperaturi i razblažen sa 1,2-dihloroetanom (20 mL). Rezultujuda kompozicija je isprana sa H2O (2 x 30 mL), osušena na nevodenom natrijumsulfatu, filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela sa etrom etilacetata/nafte (1/2) uz prinos 1,80 g (77% prinos) tert-butil 4-[[2-hloro-6-(morfolin-4-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilata kao bezbojnog ulja. LCMS (ESI, m/z): 396 [M+H]<+>.
Faza 3: Priprema 4-[3-hloro-2-(piperazin-1-ilmetil)fenil]morfolina
1
[0380] Flask sa okruglim dnom od 50 mL je napunjen tert-butil 4-[[2-hloro-6-(morfolin-4-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilatom (1,80 g, 4,55 mmol, 1,00 ekvivalentno), dihlorometanom (30 mL). Kompozicija je ohlađena do 0 °C, a zatim je trifluorosirdetna kiselina (5 mL) kapljičasto dodata na 0 °C. Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na sobnoj temperaturi i koncentrovan pod smanjenim pritiskom kako bi se obezbedilo 0,990 g (sirovo) 4-[3-hloro-2-(piperazin-1-ilmetil)fenil]morfolina kao svetlo žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 296 [M+H]<+>.
Faza 4: Priprema 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[2-hloro-6-(morfolin-4-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilata (9ac)
[0381]
[0382] Flask sa okruglim dnom od 50 mL je napunjen 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-olom (168 mg, 1,00 mmol, 0,99 ekvivalentno), trifosgenom (99,0 mg, 0,330 mmol, 0,330 ekvivalentno), dihlorometanom (10 mL). N,N-Diizopropiletilamin (471 mg, 3,64 mmol, 3,59 ekvivalentno) je kapljičasto dodat. Kompozicija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata.4-[3-Hloro-2-(piperazin-1-ilmetil)fenil]morfolin (300 mg, 1,01 mmol, 1,00 ekvivalentno) je dodat. Rezultujudi rastvor je mešan tokom 2 sata na sobnoj temperaturi i razblažen sa H2O (30 mL). Rezultujudi rastvor je ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 10 mL), a organski slojevi su kombinovani, osušeni na nevodenom natrijumsulfatu, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela sa etrom etilacetata/nafte (1/1). Sirov proizvod (204 mg) je prečišden preparativnim HPLC uz sledede uslove gradijenta: 20% CH3CN/80% Faza A se povedava na 80% CH3CN tokom 10 min, zatim na 100% CH3CN tokom 0,1 min, uz zadržavanje na 100% CH3CN tokom 1,9 min, zatim se smanjuje na 20% CH3CN tokom 0,1 min, uz zadržavanje na 20% tokom 1,9 min, na Waters 2767-5 hromatografu. Kolona: X-most Prep C18, 19<∗>150mm 5um; Mobilna faza: Faza A: vodeni NH4HCO3(0,05%); Faza B: CH3CN; Detektor, UV220 i 254nm. Prečišdavanje je rezultovalo 273 mg (55% prinos) 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[2-hloro-6-(morfolin-4-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilata kao svetlo žutog ulja.<1>H NMR 300 MHz (CDCl3) δ 7,17-7,25 (m, 1H), 7,09-7,12 (m, 2H), 5,73-5,86 (m, 1H), 3,78-3,84 (m, 6H), 3,47 (d, J = 6,0 Hz, 4H), 3,00 (br, 4H), 2,60 (br, 4H). LCMS (ESI, m/z): 490 [M+H]<+>.
Primer 69: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[3-hloro-2-(morfolin-4-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilat (ad)
1 4
Faza 1: Priprema 3-hloro-2-(morfolin-4-il)benzaldehida
[0384]
[0385] Flask sa okruglim dnom od 100 mL je napunjen 3-hloro-2-fluorobenzaldehidom (3,00 g, 18,9 mmol, 1,00 ekvivalentno), morfolinom (2,50 g, 28,7 mmol, 1,52 ekvivalentno), kalijumkarbonatom (6,50 g, 47,0 mmol, 2,49 ekvivalentno), i dimetilsulfoksidom (30 mL). Rezultujudi rastvor je mešan tokom 3 sata na 100 °C u uljanoj kadi i razblažen sa H2O (30 mL). Rezultujudi rastvor je ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 20 mL), a organski slojevi su kombinovani, isprani sa H2O (2 x 50 mL), osušeni na nevodenom natrijumsulfatu, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela sa etrom etilacetata/nafte (1/20) kako bi se obezbedilo 1,40 g (33% prinos) 3-hloro-2-(morfolin-4-il)benzaldehida kao žute čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 226 [M+H]<+>. Faza 2: Priprema tert-butil 4-[[3-metil-2-(morfolin-4-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilata [0386]
[0387] Flask sa okruglim dnom od 100 mL je napunjen 3-metil-2-(morfolin-4-il)benzaldehidom (1,34 g, 6,51 mmol, 1,00 ekvivalentno), tert-butil piperazin-1-karboksilatom (1,00 g, 5,37 mmol, 0,82 ekvivalentno), 1, 2-dihlorometanom (30 mL). Kompozicija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 0,5 sati. Natrijumtriacetoksiborohidrid (3,42 g, 16,1 mmol, 2,48 ekvivalentno) je dodat. Rezultujudi rastvor je mešan tokom 2 h na sobnoj temperaturi i razblažen sa 1, 2-dihlorometanom (30 mL). Rezultujudi rastvor je ispran sa H2O (2 x 30 mL), osušen na nevodenom natrijumsulfatu, filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela sa etrom etilacetata/nafte (1/3)
1
kako bi se obezbedilo 0,800 g (34% prinos) tert-butil 4-[[3-metil-2-(morfolin-4-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilata kao svetlo crvenog ulja. LCMS (ESI, m/z): 396 [M+H]<+>.
Faza 3: Priprema 4-[2-hloro-6-(piperazin-1-ilmetil)fenil]morfolina
[0388]
[0389] Flask sa okruglim dnom od 50 mL je napunjen tert-butil 4-[[3-hloro-2-(morfolin-4-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilatom (800 mg, 2,02 mmol, 1,00 ekvivalentno), dihlorometanom (15 mL). Kompozicija je ohlađena do 0 °C. Trifluorosirdetna kiselina (2,5 mL) je kapljičasto dodata na 0 °C. Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na sobnoj temperaturi i koncentrovan pod smanjenim pritiskom uz prinos 580 mg (sirovo) 4-[2-hloro-6-(piperazin-1-ilmetil)fenil]morfolina kao bezbojnog ulja. LCMS (ESI, m/z): 296 [M+H]<+>.
Faza 4: Priprema 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[3-hloro-2-(morfolin-4-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilata (9ad)
[0390]
[0391] Flask sa okruglim dnom od 50 mL je napunjen 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-olom (168 mg, 1,00 mmol, 1,02 ekvivalentno), trifosgenom (99,0 mg, 0,330 mmol, 0,33 ekvivalentno), dihlorometanom (10 mL). N,N-Diizopropiletilamin (471 mg, 3,64 mmol, 3,72 ekvivalentno) je kapljičasto dodat.
Kompozicija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata.4-[2-Hloro-6-(piperazin-1-ilmetil)fenil]morfolin (290 mg, 0,980 mmol, 1,00 ekvivalentno) je kapljičasto dodat. Rezultujudi rastvor je mešan tokom 2 sata na sobnoj temperaturi i razblažen sa vodom (20 mL). Rezultujudi rastvor je ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 10 mL), a organski slojevi su kombinovani, osušeni na nevodenom natrijumsulfatu, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela sa etrom etilacetata/nafte (1/1). Sirov proizvod (313 mg) je prečišden preparativnim HPLC uz sledede uslove gradijenta: 20% CH3CN/80% Faza A se povedava na 80% CH3CN tokom 10 min, zatim na 100% CH3CN tokom 0,1 min, uz zadržavanje na 100% CH3CN tokom 1,9 min, zatim se smanjuje na 20% CH3CN tokom 0,1 min, uz zadržavanje na 20% tokom 1,9 min, na Waters 2767-5 hromatografu. Kolona: X-most Prep C18, 19<∗>150mm 5um; Mobilna faza: Faza A: vodeni NH4HCO3(0,05%); Faza B:
1
CH3CN; Detektor, UV220 i 254nm. Prečišdavanje je rezultovalo 134 mg (27% prinos) 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[3-hloro-2-(morfolin-4-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilata kao svetlo žutog ulja.<1>H NMR 300 MHz (CDCl3) δ 7,27 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 7,06-7,11 (m, 1H), 5,71-5,84 (m, 1H), 3,87-3,90 (m, 2H), 3,53-3,78 (m, 10H), 2,78 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 2,48-2,49 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 490 [M+H]<+>.
Primer 70: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(4-hloro-2-(1H-pirazol-1-il)benzil)piperazin-1-karboksilat (9ae)
[0392]
Faza 1: Priprema 4-hloro-2-(1H-pirazol-1-il)benzaldehida
[0393]
[0394] Ampula od 20 mL sa zatvaračem je napunjena 4-bromo-2-fluorobenzaldehidom (500 mg, 2,70 mmol), pirazolom (258 mg, 3,79 mmol), i DMSO (3 mL). Reakcija je zagrejana do 120 °C tokom 3,5h. Reakcija je razblažena u EtOAc i ekstrahovana sa slanim rastvorom (3X). Organski slojevi su osušeni (Na2SO4), filtrirani, i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela (0 do 10% EtOAc u heksanima) uz prinos 4-hloro-2-(1H-pirazol-1-il)benzaldehida (350 mg, 46%).<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 10,04 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,48 (ddd, J = 8,4, 1,9, 0,7 Hz, 1H), 6,58 (t, J = 2,2 Hz, 1H). LCMS (ESI, m/z): 207 [M+H]<+>.
Faza 2: Priprema tert-butil 4-(4-hloro-2-(1H-pirazol-1-il)benzil)piperazin-1-karboksilata
[0395]
[0396] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz 4-hloro-2-(1H-pirazol-1-il)benzaldehida (180 mg, 0,871 mmol) kako je opisano u Primeru 40, Faza 1 (210 mg, 64%).<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,93 (d, J = 2,4
1
Hz, 1H), 7,71 – 7,68 (m, 2H), 7,44 (dd, J = 5,2, 3,0 Hz, 3H), 7,32 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 2,8, 1,4 Hz, 2H), 3,43 – 3,29 (m, 9H), 2,34 – 2,26 (m, 7H), 1,42 (s, 11H). LCMS (ESI, m/z): 377 [M+H]<+>.
Faza 3: Priprema 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(4-hloro-2-(1H-pirazol-1-il)benzil)piperazin-1-karboksilata (9ae)
[0397]
[0398] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz tert-butil 4-(4-hloro-2-(1H-pirazol-1-il)benzil)piperazin-1-karboksilata (52 mg, 0,158) kako je opisano u Primeru 1, faza 2, (38 mg, 53%).<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,88 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,50 – 7,44 (m, 2H), 7,38 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 6,49 – 6,43 (m, 1H), 5,74 (hept, J = 6,2 Hz, 1H), 3,54 – 3,44 (m, 6H), 2,44 – 2,34 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 471 [M+H]<+>.
Primer 71: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(3-acetamidopirolidin-1-il)-4-hlorobenzil)piperazin-1-karboksilat (9af)
[0399]
Faza 1: Priprema N-(1-(5-hloro-2-formilfenil)pirolidin-3-il)acetamida
[0400]
[0401] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz 4-hloro-2-fluoro-benzaldehida (500 mg, 3,15 mmol) kako je opisano u Primeru 70, Faza 1 (646 mg, 77%).<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 9,95 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,91 – 6,75 (m, 2H), 6,66 (s, 1H), 4,62 – 4,52 (m, 1H), 3,61 – 3,50 (m, 2H), 3,37 – 3,22 (m, 2H), 2,35 – 2,21 (m, 1H), 2,06 – 2,00 (m, 2H), 1,99 (s, 3H). LCMS (ESI, m/z): 267 [M+H]<+>.
1
Faza 2: Priprema tert-butil 4-(2-(3-acetamidopirolidin-1-il)-4-hlorobenzil)piperazin-1-karboksilata [0402]
[0403] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz N-(1-(5-hloro-2-formilfenil)pirolidin-3-il)acetamida kako je opisano u Primeru 40, Faza 1 (346 mg, 33%).<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,90 – 6,80 (m, 3H), 6,14 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,64 – 4,45 (m, 1H), 3,49 – 3,34 (m, 8H), 3,20 – 3,07 (m, 2H), 2,42 – 2,34 (m, 4H), 2,34 – 2,23 (m, 1H), 1,98 (s, 3H), 1,90 – 1,78 (m, 1H), 1,45 (s, 9H). LCMS (ESI, m/z): 437 [M+H]<+>.
Faza 3: Priprema 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(3-acetamidopirolidin-1-il)-4-hlorobenzil)piperazin-1-karboksilata (9af)
[0404]
[0405] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz tert-butil 4-(2-(3-acetamidopirolidin-1-il)-4-hlorobenzil)piperazin-1-karboksilata kako je opisano u Primeru 1, faza 2 (35 mg, 62%).<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,32 – 7,26 (m, 1H), 6,89 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,76 (hept, J = 6,2 Hz, 1H), 4,61 – 4,48 (m, 1H), 3,60 – 3,52 (m, 4H), 3,51 – 3,43 (m, 3H), 3,38 (m, 1H), 3,15 (td, J = 8,6, 5,3 Hz, 2H), 2,50 – 2,40 (m, 4H), 2,32 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,91 – 1,78 (m, 1H). LCMS (ESI, m/z): 531 [M+H]<+>.
Primer 72: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[5-hloro-2-(morfolin-4-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilat (ag)
[0406]
1
Faza 1: Priprema 5-hloro-2-(morfolin-4-il)benzaldehida
[0407]
[0408] Flask sa okruglim dnom od 50 mL je napunjen 5-hloro-2-fluorobenzaldehidom (3,00 g, 18,9 mmol, 1,00 ekvivalentno), morfolinom (2,50 g, 28,7 mmol, 1,52 ekvivalentno), kalijumkarbonatom (6,50 g, 47,0 mmol, 2,49 ekvivalentno), metilsulfoksidom (20 mL). Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na 100 °C u uljanoj kadi i razblažen sa H2O (50 mL). Rezultujudi rastvor je ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 20 mL), a organski slojevi su kombinovani, isprani sa H2O (2 x 50 mL), osušeni na nevodenom natrijumsulfatu, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela sa etrom etilacetata/nafte (1/9) kako bi se obezbedilo 3,24 g (76% prinos) 5-hloro-2-(morfolin-4-il)benzaldehida kao braon ulja. LCMS (ESI, m/z): 226 [M+H]<+>.
Faza 2: Priprema tert-butil 4-[[5-hloro-2-(morfolin-4-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilata [0409]
[0410] Flask sa okruglim dnom je napunjen 5-hloro-2-(morfolin-4-il)benzaldehidom (1,60 g, 7,09 mmol, 1,00 ekvivalentno), tert-butil piperazin-1-karboksilatom (1,20 g, 6,43 mmol, 0,910 ekvivalentno), 1, 2-dihlorometanom (20 mL). Kompozicija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 0,5 sati.
Natrijumtriacetoksiborohidrid (4,09 g, 19,3 mmol, 2,72 ekvivalentno) je dodat. Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na sobnoj temperaturi i razblažen sa H2O (50 mL). Rezultujudi rastvor je ekstrahovan sa dihlorometanom (2 x 20 mL), organski slojevi su kombinovani, osušeni na nevodenom natrijumsulfatu, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela sa etrom etilacetata/nafte (1/4) uz prinos 2,90 g (sirovo) tert-butil 4-[[5-hloro-2-(morfolin-4-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilata kao žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 396 [M+H]<+>.
11
Faza 3: 4-[4-hloro-2-(piperazin-1-ilmetil)fenil]morfolin
[0411]
[0412] Flask sa okruglim dnom od 100 mL je napunjen tert-butil 4-[[5-hloro-2-(morfolin-4-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilatom (2,90 g, 7,32 mmol, 1,00 ekvivalentno), dihlorometanom (35 mL). Kompozicija je ohlađena do 0 °C i trifluorosirdetna kiselina (7 mL) je kapljičasto dodata. Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na sobnoj temperaturi. Rezultujudi rastvor je koncentrovan pod smanjenim pritiskom uz prinos 2,60 g (sirovo) 4-[4-hloro-2-(piperazin-1-ilmetil)fenil]morfolina kao svetlo žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 296 [M+H]<+>.
Faza 4: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[5-hloro-2-(morfolin-4-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilat (ag)
[0413]
[0414] Flask sa okruglim dnom od 50 mL je napunjen 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-olom (168 mg, 1,00 mmol, 1,00 ekvivalentno), trifosgenom (99,0 mg, 0,330 mmol, 0,33 ekvivalentno), dihlorometanom (10 mL). N,N-Diizopropiletilamin (417 mg, 3,23 mmol, 3,18 ekvivalentno) je kapljičasto dodat.
Kompozicija je mešana tokom 2 sata na sobnoj temperaturi.4-[4-Hloro-2-(piperazin-1-ilmetil)fenil]morfolin (300 mg, 1,01 mmol, 1,00 ekvivalentno) je kapljičasto dodat. Rezultujudi rastvor je mešan tokom 2 sata na sobnoj temperaturi i razblažen sa vodom (20 mL). Rezultujudi rastvor je ekstrahovan sa dihlorometanom (2 x 10 mL), a organski slojevi su kombinovani, osušeni na nevodenom natrijumsulfatu, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela sa etrom etilacetata/nafte (1/3). Sirov proizvod (206 mg) je prečišden preparativnim HPLC uz sledede uslove gradijenta: 20% CH3CN/80% Faza A se povedava na 80% CH3CN tokom 10 min, zatim na 100% CH3CN tokom 0,1 min, uz zadržavanje na 100% CH3CN tokom 1,9 min, zatim se smanjuje 20% CH3CN tokom 0,1 min, uz zadržavanje na 20% tokom 1,9 min, na Waters 2767-5 vodeni NH4HCO3(0,05%); Faza B: CH3CN; Detektor, UV220 i 254nm. Prečišdavanje je rezultovalo 91,9 mg (18% prinos) 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[5-hloro-2-(morfolin-4-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilata kao bele čvrste materije.<1>HNMR 300 MHz (CDCl3) δ 7,45 (s, 1H), 7,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,69-5,81 (m, 1H), 3,81-3,84 (m, 4H), 3,56 (br, 6H), 2,88-2,91 (m, 4H), 2,50 (br, 4H). LCMS (ESI, m/z): 490 [M+H]<+>.
Primer 73: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(3-morfolinobenzil)piperazin-1-karboksilat (9ah) [0415]
[0416] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano direktno iz komercijalno dostupnog 3-morfolinobenzaldehida i tert-butil piperazin-1-karboksilata prema reprezentativnom postupku iz Primera 40:<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,16 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,84 – 6,73 (m, 3H), 5,68 (h, J = 6,2 Hz, 1H), 3,83 – 3,77 (m, 4H), 3,52 – 3,44 (m, 4H), 3,42 (s, 2H), 3,13 – 3,08 (m, 4H), 2,43-2,35 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 456,1 [M+1]<+>.
Primer 74: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(4-hloro-2-(4-hloro-1H-pirazol-1-il)benzil)piperazin-1-karboksilat (9ai)
[0417]
Faza 1: Priprema 4-hloro-2-(4-hloro-1H-pirazol-1-il)benzaldehida
[0418]
[0419] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz 4-bromo-2-fluorobenzaldehida i 4-hloropirazola kako je opisano u Primeru 70, Faza 1 (478 mg, 63%).<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 10,08 – 10,01 (m, 1H), 8,00 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,91 – 7,86 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,53 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 250 [M+H]<+>.
Faza 2: Priprema tert-butil 4-(4-hloro-2-(4-hloro-1H-pirazol-1-il)benzil)piperazin-1-karboksilata
[0420]
[0421] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz tert-butil 4-(4-hloro-2-(4-hloro-1H-pirazol-1-il)benzil)piperazin-1-karboksilata prema reprezentativnim postupcima iz Primera 40, Faza 1.<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 8,13 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,48 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 3,43 – 3,35 (m, 6H), 2,38 – 2,31 (m, 4H), 1,45 (s, 10H). LCMS (ESI, m/z): 411 [M+H]<+>.
Faza 3: Priprema 1-(4-hloro-2-(4-hloro-1H-pirazol-1-il)benzil)piperazina
[0422]
[0423] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz tert-butil 4-(4-hloro-2-(4-hloro-1H-pirazol-1-il)benzil)piperazin-1-karboksilata kako je opisano u Primeru 33, faza 3 (227 mg, 88%) kao bela čvrsta materija.<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 8,24 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,50 – 7,46 (m, 1H), 7,38 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,36 – 7,30 (m, 1H), 3,32 (s, 2H), 2,84 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 2,37 (s, 4H). LCMS (ESI, m/z): 311 [M+H]<+>.
Faza 4: Priprema 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(4-hloro-2-(4-hloro-1H-pirazol-1-il)benzil)piperazin-1-karboksilata (9ai)
[0424]
[0425] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz 1-(4-hloro-2-(4-hloro-1H-pirazol-1-il)benzil)piperazina prema reprezentativnim postupcima iz Primera 1, Faza 2.<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 8,00 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,50 – 7,42 (m, 3H), 7,40 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,75 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 3,53 (d, J = 4,4 Hz, 7H), 3,45 (s, 3H), 2,44 (d, J = 8,5 Hz, 6H). LCMS (ESI, m/z): 505 [M+H]<+>.
Primer 75: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[4-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenil]metil]piperazin-1-karboksilat (aj)
11
Faza 1: Priprema 4-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometil)benzaldehida
[0427]
[0428] Flask sa okruglim dnom od 100 mL je napunjen 4-fluoro-2-(trifluorometil)benzaldehidom (1,00 g, 5,21 mmol, 1,00 ekvivalentno), morfolinom (0,500 g, 5,74 mmol, 1,10 ekvivalentno), kalijumkarbonatom (1,40 g, 10,1 mmol, 2,00 ekvivalentno), DMSO (15 mL). Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na 100 °C, razblažen sa H2O (10 mL), ekstrahovan sa etilacetatom (3 x 10 mL). Organski slojevi su kombinovani i isprani slanim rastvorom (1 x 50 mL), osušeni na nevodenom natrijumsulfatu i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela sa etrom etilacetata/nafte (25/75) kako bi se obezbedilo 1,00 g (74% prinos) 4-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometil)benzaldehida kao žute čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 260 [M+H]<+>.
Faza 2: Priprema tert-butil 4-[[4-(morfolin-4-il)-2(trifluorometil)fenil]metil] piperazin-1-karboksilata [0429]
[0430] Flask sa okruglim dnom od 100 mL je napunjen 4-(morfolin-4-il)-2(trifluorometil)benzaldehidom (1,00 g, 3,86 mmol, 1,00 ekvivalentno), tert-butil piperazin-1-karboksilatom (0,720 g, 3,86 mmol, 1,00 ekvivalentno), 1,2-dihloroetanom (15 mL). Kompozicija je mešana tokom 30 min na sobnoj temperaturi. Natrijumtriacetoksiborohidrid (2,40 g, 11,3 mmol, 3,00 ekvivalentno) je dodat. Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na sobnoj temperaturi, razblažen sa H2O (10 mL), ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 10 mL). Organski slojevi su kombinovani i isprani slanim rastvorom (50 mL), osušeni na nevodenom natrijumsulfatu i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela sa etrom etilacetata/nafte (25/75) kako bi se obezbedilo 1,60 g (97% prinos) tert-butil 4-[[4-(morfolin-4-il)-2(trifluorometil)fenil]metil] piperazin-1-karboksilata kao žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 430 [M+H]<+>.
Faza 3: Priprema 4-[4-(piperazin-1-ilmetil)-3-(trifluorometil)fenil]morfolina
[0432] Flask sa okruglim dnom od 100 mL je napunjen tert-butil 4-[[4-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenil]metil]piperazin-1-karboksilatom (1,60 g, 3,73 mmol, 1,00 ekvivalentno), dihlorometanom (10 mL). Trifluorosirdetna kiselina (3,10 g, 27,2 mmol, 7,30 ekvivalentno) je dodat na 0 °C. Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na sobnoj temperaturi i koncentrovan pod smanjenim pritiskom uz prinos 1,00 g (81% prinos) 4-[4-(piperazin-1-ilmetil)-3-(trifluorometil)fenil]morfolina kao žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 330 [M+H]<+>.
Faza 4: Priprema 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[4-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenil]metil]piperazin-1-karboksilata (aj)
[0433]
[0434] Flask sa okruglim dnom od 100 mL je napunjen trifosgenom (126 mg, 0,420 mmol, 0,70 ekvivalentno), dihlorometanom (20 mL), 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-olom (204 mg, 1,21 mmol, 2,00 ekvivalentno) i N-etil-N-izopropilpropan-2-aminom (627 mg, 4,86 mmol, 8,00 ekvivalentno) koji su dodati na 0 °C. Kompozicija je mešana tokom 2 h na sobnoj temperaturi.4-[4-(Piperazin-1-ilmetil)-3-(trifluorometil)fenil]morfolin (200 mg, 0,610 mmol, 1,00 ekvivalentno) je dodat. Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na sobnoj temperaturi, razblažen sa H2O (10 mL), ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 10 mL). Organski slojevi su kombinovani i isprani slanim rastvorom (50 mL), osušeni na nevodenom natrijumsulfatu i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Sirov proizvod (300 mg) je prečišden preparativnim HPLC uz sledede uslove gradijenta: 20% CH3CN/80% Faza A se povedava na 80% CH3CN tokom 10 min, zatim na 100% CH3CN tokom 0,1 min, uz zadržavanje na 100% CH3CN tokom 1,9 min, zatim se smanjuje na 20% CH3CN tokom 0,1 min, uz zadržavanje na 20% tokom 1,9 min, na Waters 2767-5 hromatografu. Kolona: X-most Prep C18, 19<∗>150mm 5um; Mobilna faza: Faza A: vodeni NH4HCO3(0,05%); Faza B: CH3CN; Detektor, UV220 i 254nm. Prečišdavanje je rezultovalo 57,4 mg (18% prinos) 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[4-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenil]metil]piperazin-1-karboksilata kao žutog ulja.<1>H NMR 300 MHz (CDCl3) δ 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,01-7,04 (m, 1H), 5,70-5,82 (m, 1H), 3,87 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,55-3,60 (m, 6H), 3,19 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,45-2,47 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 524 [M+H]<+>.
Primer 76: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[4-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometoksi)fenil]metil]piperazin-1-karboksilat (9ak)
[0435]
11
Faza 1: Priprema 4-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometoksi)benzaldehida
[0436]
[0437] Flask sa okruglim dnom od 500 mL je prečišden i održavan u inertnoj atmosferi azota, a zatim napunjen 4-bromo-2-(trifluorometoksi)benzaldehidom (8,00 g, 29,7 mmol, 1,00 ekvivalentno), morfolinom (2,59 g, 29,7 mmol, 1,00 ekvivalentno), t-BuONa (4,28 g, 44,5 mmol, 1,50 ekvivalentno), Pd2(dba)3(1,36 g, 1,49 mmol, 0,05 ekvivalentno), BINAP (1,85 g, 2,97 mmol, 0,10 ekvivalentno), toluenom (150 mL). Rezultujudi rastvor je mešan tokom 15 h na 75 °C u uljanoj kadi. Napredak reakcije je praden pomodu LCMS. Rezultujudi rastvor je razblažen sa 50 mL vode i ekstrahovan sa etilacetatom (3 x 30 mL). Organski slojevi su kombinovani, osušeni na nevodenom natrijumsulfatu, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela sa etrom etilacetata/nafte (1/4) kako bi se obezbedilo 0,800 g (10% prinos) 4-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometoksi)benzaldehida kao žute čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 276 [M+H]<+>.
Faza 2: Priprema tert-butil 4-[[4-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometoksi)fenil]metil]piperazin-1-karboksilata
[0438]
[0439] Ampula od 40 mL je napunjena 4-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometoksi)benzaldehidom (400 mg, 1,45 mmol, 1,00 ekvivalentno), tert-butil piperazin-1-karboksilatom (270 mg, 1,45 mmol, 1,00 ekvivalentno), 1,2-dihloroetanom (15 mL). Rezultujudi rastvor je mešan tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Natrijumtriacetoksihidroborat (925 mg, 4,36 mmol, 3,00 ekvivalentno) je dodat.
Rezultujudi rastvor je mešan tokom 15 sati na sobnoj temperaturi. Napredak reakcije je praden pomodu LCMS. Rezultujudi rastvor je razblažen sa 15 mL vode. Rezultujudi rastvor je ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 15 mL), a organski slojevi su kombinovani, osušeni na nevodenom natrijumsulfatu, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela sa etrom etilacetata/nafte (1/3) kako bi se obezbedilo 590 mg (91% prinos) tert-butil 4-[[4-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometoksi)fenil]metil]piperazin-1-karboksilata kao žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 446 [M+H]<+>. Faza 3: Priprema 4-[4-(piperazin-1-ilmetil)-3-(trifluorometoksi)fenil]morfolina
11
[0441] Flask sa okruglim dnom od 50 mL je napunjen rastvorom tert-butil 4-[[4-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometoksi)fenil]metil]piperazin-1-karboksilata (590 mg, 1,32 mmol, 1,00 ekvivalentno) u dihlorometanu (15 mL). Trifluorosirdetna kiselina (262 mg, 2,30 mmol, 1,74 ekvivalentno) je kapljičasto dodata na 0 °C. Rezultujudi rastvor je mešan tokom 3 h na sobnoj temperaturi. Napredak reakcije je praden pomodu LCMS. Rezultujuda kompozicija je koncentrovana pod smanjenim pritiskom kako bi se obezbedilo 445 mg (sirovo) 4-[4-(piperazin-1-ilmetil)-3-(trifluorometoksi)fenil]morfolina kao svetlo žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 346 [M+H]<+>.
Faza 4: Priprema 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[4-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometoksi)fenil]metil]piperazin-1-karboksilata (9ak)
[0442]
[0443] Flask sa okruglim dnom od 50 mL je napunjen rastvorom trifosgena (122 mg, 0,410 mmol, 0,71 ekvivalentno) u dihlorometanu (20 mL).1,1,1,3,3,3-Heksafluoropropan-2-ol (195 mg, 1,16 mmol, 2,00 ekvivalentno) i N,N-di-izopropiletilamin (598 mg, 4,63 mmol, 7,99 ekvivalentno) su sekvencijalno kapljičasto dodati na 0 °C. Rezultujudi rastvor je mešan tokom 2 h na sobnoj temperaturi.4-[4-(Piperazin-1-ilmetil)-3-(trifluorometoksi)fenil]morfolin (200 mg, 0,580 mmol, 1,00 ekvivalentno) je dodat. Rezultujudi rastvor je mešan na sobnoj temperaturi. Napredak reakcije je praden pomodu LCMS. Rezultujudi rastvor je razblažen sa H2O (15 mL). Rezultujudi rastvor je ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 15 mL), a organski slojevi su kombinovani, osušeni na nevodenom natrijumsulfatu, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Sirov proizvod (381 mg) je prečišden preparativnim HPLC uz sledede uslove gradijenta: 20% CH3CN/80% Faza A se povedava na 80% CH3CN tokom 10 min, zatim na 100% CH3CN tokom 0,1 min, uz zadržavanje na 100% CH3CN tokom 1,9 min, zatim se smanjuje na 20% CH3CN tokom 0,1 min, uz zadržavanje na 20% tokom 1,9 min, na Waters 2767-5 hromatografu. Kolona: X-most Prep C18, 19<∗>150mm 5um; Mobilna faza: Faza A: vodeni NH4HCO3(0,05%); Faza B: CH3CN;
Detektor, UV220 i 254nm. Prečišdavanje je rezultovalo 185 mg (59% prinos) 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[4-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometoksi)fenil]metil]piperazin-1-karboksilata kao svetlo žutog ulja.<1>H NMR 300 MHz (CDCl3) δ 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,74-6,83 (m, 2H), 5,72-5,80 (m, 1H), 3,86 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,52 (s, 6H), 3,16 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,46 (d, J = 4,2 Hz, 4H). LCMS (ESI, m/z): 260 [M-C8H9F6N2O2]<+>.
Primer 77: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il (2S)-4-[[2-hloro-4-(morfolin-4-il)fenil]metil]-2-metilpiperazin-1-karboksilat (9al)
11
Faza 1: tert-butil (2S)-4-[[2-hloro-4-(morfolin-4-il)fenil] metil]-2-metilpiperazin-1-karboksilat [0445]
[0446] Flask sa okruglim dnom od 100 mL je napunjen 2-hloro-4-(morfolin-4-il)benzaldehidom (0,800 g, 3,54 mmol, 1,00 ekvivalentno), tert-butil (2S)-2-metilpiperazin-1-karboksilatom (0,783 g, 3,91 mmol, 1,10 ekvivalentno), 1,2-dihloroetanom (20 mL). Kompozicija je mešana tokom 30 min na sobnoj temperaturi. Natrijumtriacetoksiborohidrid (2,26 g, 10,7 mmol, 3,00 ekvivalentno) je dodat. Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na sobnoj temperaturi, razblažen sa H2O (30 mL), ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 30 mL), a organski slojevi su kombinovani, osušeni na Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela sa etrom etilacetata/nafte (25/75) kako bi se obezbedilo 1,20 g (74% prinos) tert-butil (2S)-4-[[2-hloro-4-(morfolin-4-il)fenil]metil]-2-metilpiperazin-1-karboksilata kao bele čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 410 [M+H]<+>.
Faza 2: Priprema 4-(3-hloro-4-[[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]metil]fenil)morfolina
[0447]
[0448] Flask sa okruglim dnom od 100 mL je napunjen tert-butil (2S)-4-[[2-hloro-4-(morfolin-4-il)fenil]metil]-2-metilpiperazin-1-karboksilatom (1,20 g, 2,93 mmol, 1,00 ekvivalentno), trifluorosirdetnom kiselinom (4 mL), dihlorometanom (20 mL). Rezultujudi rastvor je mešan tokom 1 h na sobnoj temperaturi i koncentrovan pod smanjenim pritiskom uz prinos 0,910 g (sirovo) 4-(3-hloro-4-[[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]metil]fenil)morfolina kao svetlo žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 310 [M+H]<+>. Faza 3: Priprema 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il (2S)-4-[[2-hloro-4-(morfolin-4-il)fenil]metil]-2-metilpiperazin-1-karboksilata (9al)
[0449]
11
[0450] Flask sa okruglim dnom od 100 mL je napunjen dihlorometanom (20 mL), trifosgenom (86,0 mg, 0,290 mmol, 0,300 ekvivalentno).1,1,1,3,3,3-Heksafluoropropan-2-ol (163 mg, 0,970 mmol, 1,00 ekvivalentno) i N,N-diizopropiletilamin (238 mg, 1,84 mmol, 1,90 ekvivalentno) su dodati. Kompozicija je mešana tokom 2 h na sobnoj temperaturi.4-(3-Hloro-4-[[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]metil]fenil)morfolin (300 mg, 0,970 mmol, 1,00 ekvivalentno) je dodat. Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na sobnoj temperaturi, razblažen sa H2O (20 mL), ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 15 mL), a organski slojevi su kombinovani, osušeni na Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Sirov proizvod (180 mg) je prečišden preparativnim HPLC uz sledede uslove gradijenta: 20% CH3CN/80% Faza A se povedava na 80% CH3CN tokom 10 min, zatim na 100% CH3CN tokom 0,1 min, uz zadržavanje na 100% CH3CN tokom 1,9 min, zatim se smanjuje na 20% CH3CN tokom 0,1 min, uz zadržavanje na 20% tokom 1,9 min, na Waters 2767-5 hromatografu. Kolona: X-most Prep C18, 19<∗>150mm 5um; Mobilna faza: Faza A: vodeni NH4HCO3(0,05%); Faza B: CH3CN; Detektor, UV220 i 254nm. Prečišdavanje je rezultovalo 77,5 mg (15% prinos) 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il (2S)-4-[[2-hloro-4-(morfolin-4-il)fenil]metil]-2-metilpiperazin-1-karboksilata kao svetlo žutog ulja.<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,28-7,30 (m, 1H), 6,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,77-6,80 (m, 1H), 5,73-5,79 (m, 1H), 4,26 (br, 1H), 3,84 (t, J = 4,8 Hz, 5H), 3,48-3,56 (m, 2H), 3,25 (br, 1H), 3,15 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 2,80-2,82 (m, 1H), 2,66 (d, J=10,8 Hz, 1H), 2,28-2,31 (m, 1H), 2,10-2,16 (m, 1H), 1,30 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 504 [M+H]<+>.
Primer 78: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il (2R)-4-[[2-hloro-4-(morfolin-4-il)fenil]metil]-2-metilpiperazin-1-karboksilat (9am)
[0451]
[0452] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano direktno iz komercijalno dostupnog 2-hloro-4-(morfolin-4-il)benzaldehida i tert-butil (2R)-2-metilpiperazin-1-karboksilata prema reprezentativnom postupku iz Primera 50:<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,28 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,77-6,80 (m, 1H), 5,74-5,80 (m, 1H), 4,26 (br, 1H), 3,85 (t, J = 4,8 Hz, 5H), 3,48-3,55 (m, 2H), 3,25 (br, 1H), 3,15 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,80-2,82 (m, 1H), 2,66 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 2,28-2,31 (m, 1H), 2,10-2,16 (m, 1H), 1,30 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 504 [M+H]<+>.
Primer 79: (S)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 2-metil-4-(4-morfolino-2-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat (9an)
[0453]
11
Faza 1: Priprema (S)-tert-butil 2-metil-4-(4-morfolino-2-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilata
[0454]
[0455] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano prema reprezentativnom postupku iz Primera 48, Faza 1 pomodu 4-morfolino-2-(trifluorometoksi)benzaldehida: LCMS (ESI, m/z): 459 [M+H]<+>.
Faza 2: Priprema (S)-4-(4-((3-metilpiperazin-1-il)metil)-3-(trifluorometoksi)fenil)morfolina [0456]
[0457] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano prema reprezentativnom postupku iz Primera 48, Faza 2 pomodu 4-morfolino-2-(trifluorometoksi)benzaldehida: LCMS (ESI, m/z): 359 [M+H]<+>.
Faza 3: Priprema (S)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 2-metil-4-(4-morfolino-2-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilata (9an)
[0458]
[0459] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano prema reprezentativnom postupku iz Primera 48, Faza 3 pomodu 4-morfolino-2-(trifluorometoksi)benzaldehida:<1>H NMR 300 MHz (CDCl3) δ 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,73-6,83 (m, 2H), 5,70-5,82 (m, 1H), 4,26 (s, 1H), 3,86 (t, J = 4,8 Hz, 5H), 3,37-3,60 (m, 2H), 3,15-
12
3,28 (m, 5H), 2,78 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,64 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 2,22-2,28 (m, 1H), 2,05-2,13 (m, 1H), 1,51 (d, J = 6,9 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 260 [M-C9H11F6N2O2]<+>.
Primer 80: (R)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 2-metil-4-(4-morfolino-2-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat (9ao)
[0460]
Faza 1: Priprema (R)-tert-butil 2-metil-4-(4-morfolino-2-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilata
[0461]
[0462] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano iz 4-morfolino-2-(trifluorometoksi)benzaldehida prema reprezentativnom postupku iz Primera 50, Faza 1 (301 mg, 90%): LCMS (ESI, m/z): 459 [M+H]<+>.
Faza 2: Priprema (R)-4-(4-((3-metilpiperazin-1-il)metil)-3-(trifluorometoksi)fenil)morfolina [0463]
[0464] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano iz (R)-tert-butil 2-metil-4-(4-morfolino-2-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilata prema reprezentativnom postupku iz Primera 50, Faza 2: LCMS (ESI, m/z): 359 [M+H]<+>.
Faza 3: Priprema (R)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 2-metil-4-(4-morfolino-2-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilata (9ao)
[0465]
[0466] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano iz (R)-4-(4-((3-metilpiperazin-1-il)metil)-3-(trifluorometoksi)fenil)morfolina prema reprezentativnom postupku iz Primera 50, Faza 3 (120 mg, 58%):<1>H NMR 300 MHz (CDCl3) δ 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,73-6,83 (m, 2H), 5,70-5,83 (m, 1H), 4,26 (s, 1H), 3,86 (t, J = 4,8 Hz, 5H), 3,42-3,52 (m, 2H), 3,15-3,29 (m, 5H), 2,79 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 2,64 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 2,23-2,28 (m, 1H), 2,09 (t, J = 10,2 Hz, 1H), 1,30 (d, J = 6,6 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 260 [M-C9H11F6N2O2]<+>.
Primer 81: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(4-(pirolidin-1-il)-2-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat (9ap)
[0467]
Faza 1: Priprema tert-butil 4-(4-bromo-2-(trinuorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilata [0468]
[0469] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano iz 4-bromo-2-(trifluorometoksi)benzaldehida prema reprezentativnom postupku iz Primera 67, Faza 2 (2,3 g, 97%): LCMS (ESI, m/z): 438 [M+H]<+>.
Faza 2: Priprema tert-butil 4-(4-(pirolidin-1-il)-2-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilata [0470]
[0471] Flask sa okruglim dnom od 100 mL prečišden i održavan u inertnoj atmosferi azota je napunjen tert-butil 4-[[4-bromo-2-(trifluorometoksi)fenil]metil]piperazin-1-karboksilatom (1,00 g, 2,28 mmol, 1,00 ekvivalentno), pirolidinom (194 mg, 2,73 mmol, 1,20 ekvivalentno), t-BuONa (307 mg, 3,19 mmol, 1,40 ekvivalentno), Pd2(dba)3(104 mg, 0,110 mmol, 0,05 ekvivalentno), BINAP (213 mg, 0,340 mmol, 0,150 ekvivalentno), toluenom (20 mL). Rezultujudi rastvor je mešan tokom 15 h na 70 °C u uljanoj kadi. Napredak reakcije je praden pomodu LCMS. Rezultujudi rastvor je razblažen sa vodom (15 mL).
Rezultujudi rastvor je ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 15 mL), a organski slojevi su kombinovani, osušeni na nevodenom natrijumsulfatu, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela sa etrom etilacetata/nafte (1/4) kako bi se obezbedilo 940 mg (96% prinos) tert-butil 4-[[4-(pirolidin-1-il)-2-(trifluorometoksi)fenil]metil]piperazin-1-karboksilata kao svetlo žutog ulja.
Faza 3: Priprema 1-(4-(pirolidin-1-il)-2-(trifluorometoksi)benzil)piperazina
[0472]
[0473] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano iz tert-butil 4-(4-(pirolidin-1-il)-2-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilata prema reprezentativnom postupku iz Primera 42, faza 3.
Faza 4: Priprema 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(4-(pirolidin-1-il)-2-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilata (9ap)
[0474]
[0475] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano iz 1-(4-(pirolidin-1-il)-2-(trifluorometoksi)benzil)piperazina kako je opisano u Primeru 42, faza 4 (87 mg, 36%).<1>H NMR 300 MHz (CDCl3) δ 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,43-6,47 (m, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,68-5,80 (m, 1H), 3,52 (d, J = 9,0 Hz, 6H), 3,27 (t, J = 6,6 Hz, 4H), 2,46 (s, 4H), 1,98-2,06 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 244 [M-C8H9F6N2O2]<+>.
Primer 82: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilat (9aq)
[0476]
12
Faza 1: Priprema 2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzaldehida
[0477]
[0478] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano iz 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehida i pirolidina kako je opisano u Primeru 67, Faza 1 (1,6g, 63%): LCMS (ESI, m/z): 244 [M+H]<+>.
Faza 2: Priprema tert-butil 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata [0479]
[0480] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano iz 2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzaldehida kako je opisano u Primeru 67, Faza 2 (2,10 g, 77%): LCMS (ESI, m/z): 414 [M+H]<+>.
Faza 3: Priprema 1-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina
[0481]
[0482] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano iz tert-butil 4-(2-(pirolidin-1-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata kako je opisano u Primeru 42, Faza 3: LCMS (ESI, m/z): 314 [M+H]<+>.
Faza 4: Priprema 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilata (9aq)
[0483]
[0484] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano iz 1-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina kako je opisano u Primeru 42, Faza 4 (205 mg, 79%):<1>H NMR 300 MHz (CDCl3) δ 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,08-7,11 (m, 2H), 5,74-5,84 (m, 1H), 3,58 (br, 6H), 3,22-3,26 (m, 4H), 2,46-2,49 (m, 4H), 1,90-1,98 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 508 [M+H]<+>.
Primer 83: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(3-hloro-2-(pirolidin-1-il)benzil)piperazin-1-karboksilat (9ar)
[0485]
Faza 1: Priprema 3-hloro-2-(pirolidin-1-il)benzaldehida
[0486]
[0487] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano iz 3-hloro-2-fluorobenzaldehida i pirolidina kako je opisano u Primeru 67, Faza 1 (800 mg, 30%).<1>H NMR 300 MHz (CDCl3) δ 10,36 (s, 1H), 7,71-7,73 (m, 1H), 7,59-7,61 (m, 1H), 7,18-7,26 (m, 1H), 3,33-3,42 (m, 4H), 2,01-2,10 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 210 [M+H]<+>. Faza 2: Priprema tert-butil 4-(3-hloro-2-(pirolidin-1-il)benzil)piperazin-1-karboksilata
[0488]
12
[0489] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano iz 3-hloro-2-(pirolidin-1-il)benzaldehida kako je opisano u Primeru 67, Faza 2 (1,14 g, 79%). LCMS (ESI, m/z): 380 [M+H]<+>.
Faza 3: Priprema 1-(3-hloro-2-(pirolidin-1-il)benzil)piperazina
[0490]
[0491] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano iz tert-butil 4-(3-hloro-2-(pirolidin-1-il)benzil)piperazin-1-karboksilata kako je opisano u Primeru 42, Faza 3: LCMS (ESI, m/z): 280 [M+H]<+>.
Faza 4: Priprema 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(3-hloro-2-(pirolidin-1-il)benzil)piperazin-1-karboksilata (9ar)
[0492]
[0493] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano iz 1-(3-hloro-2-(pirolidin-1-il)benzil)piperazina kako je opisano u Primeru 42, Faza 4:<1>H NMR 300 MHz (CDCl3) δ 7,25-7,36 (m, 2H), 7,05-7,10 (m, 1H), 5,71-5,84 (m, 1H), 3,54-3,60 (m, 6H), 3,19-3,24 (m, 4H), 2,46-2,47 (m, 4H), 1,93-2,03 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 474 [M+H]<+>.
Primer 84: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(3-fluoro-2-(pirolidin-1-il)benzil)piperazin-1-karboksilat (9as)
[0494]
12
[0495] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz 2,3-difluorobenzaldehida i pirolidina kako je opisano u Primeru 75, Faze 1-4:<1>H NMR 300 MHz (CDCl3) δ 7,18-7,20 (m, 1H), 7,02-7,09 (m, 1H), 6,90-6,97 (m, 1H), 5,72-5,84 (m, 1H), 3,63 (br, 2H), 3,54-3,55 (m, 4H), 3,12-3,63 (m, 4H), 2,45-2,50 (m, 4H), 1,88-1,97 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 458 [M+H]<+>.
Primer 85: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-((3-izopropil-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)piperazin-1-karboksilat (9at)
[0496]
[0497] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz 2,3-difluorobenzaldehida i pirolidina kako je opisano u Primeru 118:<1>H NMR 300 MHz (CDCl3) δ 7,64 (m, 2H), 7,60-7,63 (m, 1H), 7,49-7,50 (m, 2H), 7,47-7,48 (m, 2H), 7,32-7,35 (m, 1H), 5,75-5,83 (m, 1H), 3,58-3,61 (m, 6H), 3,38-3,47 (m, 1H), 2,52-2,53 (m, 4H), 1,32 (d, J = 6,9 Hz, 6H). LCMS (ESI, m/z): 489 [M+H]<+>.
Primer 86: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-izopropil-4-(pirolidin-1-il)benzil)piperazin-1-karboksilat (9au)
[0498]
Faza 1: Priprema tert-butil 4-(2-izopropil-4-(pirolidin-1-il)benzil)piperazin-1-karboksilata
[0499]
12
[0500] Flask sa okruglim dnom od 50 mL je napunjen tert-butil 4-[[4-bromo-2-(propan-2-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilatom (50,0 mg, 0,130 mmol, 1,00 ekvivalentno), pirolidinom (11,0 mg, 0,150 mmol, 1,20 ekvivalentno), t-BuONa (17,5 mg, 0,180 mmol, 1,45 ekvivalentno), Pd2(dba)3(6,00 mg, 0,010 mmol, 0,050 ekvivalentno), BINAP (12,0 mg, 0,020 mmol, 0,15 ekvivalentno), toluenom (2 mL). Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na 80 °C u inertnoj atmosferi azota, a zatim je razblažen sa vodom (5 mL). Rezultujudi rastvor je ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 5 mL), a organski slojevi su kombinovani, osušeni na nevodenom natrijumsulfatu, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela sa etrom etilacetata/nafte (20/80) kako bi se obezbedilo 31,0 mg (61% prinos) tert-butil 4-[[2-(propan-2-il)-4-(pirolidin-1-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilata kao svetlo žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 338 [M+H]<+>.
Faza 2: Priprema 1-(2-izopropil-4-(pirolidin-1-il)benzil)piperazina
[0501]
[0502] Flask sa okruglim dnom od 100 mL je napunjen tert-butil 4-[[2-(propan-2-il)-4-(pirolidin-1-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilatom (200 mg, 0,52 mmol, 1,00 ekvivalentno), dihlorometanom (10 mL) u inertnoj atmosferi azota.4-Metilmorfolin (265 mg, 2,62 mmol, 5,00 ekvivalentno) i jodotrimetilsilan (412 mg, 2,08 mmol, 4,00 ekvivalentno) su dodati na 0 °C. Rezultujudi rastvor je mešan tokom 1 h na 0 °C. Rezultujuda kompozicija je koncentrovana pod smanjenim pritiskom kako bi se obezbedilo 150 mg (sirovo) 1-[[2-(propan-2-il)-4-(pirolidin-1-il)fenil]metil]piperazina kao svetlo žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 238 [M+H]<+>.
Faza 3: Priprema 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-izopropil-4-(pirolidin-1-il)benzil)piperazin-1-karboksilata (9au)
[0503]
[0504] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano iz 1-(3-hloro-2-(pirolidin-1-il)benzil)piperazina kako je opisano u Primeru 42, Faza 4:<1>H NMR 300 MHz (CDCl3) δ 7,00-7,02 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,33-6,36 (m, 1H), 5,70-5,79 (m, 1H), 3,44-3,49 (m, 6H), 3,29 (t, J = 6,3 Hz, 5H), 2,42 (br, 4H), 1,97-2,01 (m, 4H), 1,23 (d, J = 6,9 Hz, 6H). LCMS (ESI, m/z): 482 [M+H]<+>.
Primer 87: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(4-hloro-2-(8-oksa-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)benzil)piperazin-1-karboksilat (9av)
12
[0506] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz 4-hloro-2-fluorobenzaldehida i 8-oksa-2-azaspiro[4.5]dekana kako je opisano u Primeru 75, Faze 1-4:<1>H NMR 300 MHz (CDCl3) δ 7,24 (t, J = 7,05 Hz, 1H), 6,80-6,83 (m, 2H), 5,69-5,82 (m, 1H), 3,62-3,77 (m, 4H), 3,49-3,53 (m, 6H), 3,30 (t, J = 7,05 Hz, 2H), 3,17 (s, 2H), 2,44 (br, 4H), 1,83 (t, J = 7,05 Hz, 2H), 1,59-1,70 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 544 [M+H]<+>.
Primer 88: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(4-acetilpiperazin-1-il)-4-hlorobenzil)piperazin-1-karboksilat (9aw)
[0507]
[0508] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz 4-hloro-2-fluorobenzaldehida i 1-(piperazin-1-il)etanona kako je opisano u Primeru 75, Faze 1-4:<1>H NMR 300 MHz (CDCl3) δ 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,03-7,10 (m, 2H), 5,71-5,79 (m, 1H), 3,74 (br, 2H), 3,55-3,61 (m, 8H), 2,90-2,98 (m, 4H), 2,49 (br, 4H), 2,14 (s, 3H). LCMS (ESI, m/z): 531 [M+H]<+>.
Primer 89: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(4-hloro-2-(1-okso-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-8-il)benzil)piperazin-1-karboksilat (9ax)
[0509]
[0510] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz 4-hloro-2-fluorobenzaldehida i 1-(piperazin-1-il)etanona kako je opisano u Primeru 75, Faze 1-4:<1>H NMR 300 MHz (CDCl3) δ 7,35-7,37 (m, 1H), 7,03-7,07 (m, 2H),
12
6,29 (s, 1H), 5,69-5,82 (m, 1H), 3,55 (br, 6H), 3,36-3,41 (m, 2H), 3,17-3,21 (m, 2H), 2,68-2,76 (m, 2H), 2,49 (br, 4H), 2,01-2,16 (m, 4H), 1,53-1,57 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 557 [M+H]<+>.
Primer 90: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(azetidin-1-il)-4-hlorobenzil)piperazin-1-karboksilat (9ay)
[0511]
Faza 1: Priprema tert-butil 4-(2-bromo-4-hlorobenzil)piperazin-1-karboksilata
[0512]
[0513] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano iz 2-bromo-4-hlorobenzaldehida prema reprezentativnom postupku iz Primera 67, Faza 2 (40,0 g, 75%).<1>H NMR 300 MHz (CDCl3) δ 7,56-7,57 (m, 1H), 7,43-7,46 (m, 1H), 7,29-7,30 (m, 1H), 3,61 (br, 2H), 3,46 (br, 4H), 2,49 (br, 4H), 1,46 (s, 9H). LCMS (ESI, m/z): 390 [M+H]<+>.
Faza 2: Priprema tert-butil 4-(2-(azetidin-1-il)-4-hlorobenzil)piperazin-1-karboksilata
[0514]
[0515] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz tert-butil 4-(2-bromo-4-hlorobenzil)piperazin-1-karboksilata kako je opisano u Primeru 81, Faza 2 (670 mg, 89%): LCMS (ESI, m/z): 366 [M+H]<+>.
Faza 3: Priprema 1-(2-(azetidin-1-il)-4-hlorobenzil)piperazina
[0516]
1
[0517] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz tert-butil 4-(2-(azetidin-1-il)-4-hlorobenzil)piperazin-1-karboksilata kako je opisano u Primeru 81, Faza 2: LCMS (ESI, m/z): 266 [M+H]<+>.
Faza 4: Priprema 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(azetidin-1-il)-4-hlorobenzil)piperazin-1-karboksilata (9ay)
[0518]
[0519] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz 1-(2-(azetidin-1-il)-4-hlorobenzil)piperazina kako je opisano u Primeru 81, Faza 2 (54 mg, 12%):<1>H NMR 300 MHz (CDCl3) δ 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,68-6,72 (m, 1H), 6,41 (s, 1H), 5,71-5,81 (m, 1H), 3,95-4,00 (m, 4H), 3,55 (br, 4H), 3,38 (br, 2H), 2,42-2,45 (m, 4H), 2,24-2,33 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 460 [M+H]<+>.
Primer 91: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(3-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)benzil)piperazin-1-karboksilat (9az)
[0520]
[0521] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano direktno iz komercijalno dostupnog 3-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)benzaldehida i tert-butil piperazin-1-karboksilata prema reprezentativnom postupku iz Primera 40:<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,93 (s, 1H), 7,83 – 7,74 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,18 – 7,09 (m, 2H), 6,45 – 6,37 (m, 1H), 5,75 – 5,60 (m, 1H), 3,58 – 3,34 (m, 6H), 2,53 – 2,17 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 455,1 [M+H]<+>. Primer 92: (R)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(3-acetamidopirolidin-1-il)-4-hlorobenzil)piperazin-1-karboksilat (9ba)
[0522]
1 1
Faza 1: Priprema (R)-tert-butil (1-(5-hloro-2-formilfenil)pirolidin-3-il)karbamata
[0523]
[0524] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz 4-hloro-2-fluoro-benzaldehida i (R)-tert-butil pirolidin-3-il karbamata kako je opisano u Primeru 70, Faza 1 (30,0 mg, 81%).<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 9,98 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,89 – 6,79 (m, 2H), 4,77 (s, 1H), 3,57 (dd, J = 10,7, 6,0 Hz, 2H), 3,34 (s, 1H), 3,25 – 3,18 (m, 1H), 2,28 (td, J = 12,9, 7,0 Hz, 1H), 2,00 (td, J = 12,5, 6,4 Hz, 2H), 1,46 (s, 9H). LCMS (ESI, m/z): 325 [M+H]<+>.
Faza 2: Priprema (R)-tert-butil 4-(2-(3-((tert-butoksikarbonil)amino)pirolidin-1-il)-4-hlorobenzil)piperazin-1-karboksilata
[0525]
[0526] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz 4-hlorobenzaldehida kako je opisano u Primeru 40, Faza 1 (2,1 g, 38%):<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,90 – 6,79 (m, 2H), 5,05 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,30 (s, 1H), 3,55 – 3,33 (m, 8H), 3,29 – 3,21 (m, 1H), 3,13 (td, J = 8,8, 5,3 Hz, 1H), 2,36 (s, 4H), 2,32 – 2,17 (m, 1H), 1,94 – 1,82 (m, 1H), 1,46 (d, J = 2,6 Hz, 9H). LCMS (ESI, m/z): 495 [M+H]<+>.
Faza 3: Priprema (R)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(3-aminopirolidin-1-il)-4-hlorobenzil)piperazin-1-karboksilata
[0527]
1 2
[0528] Flask sa okruglim dnom je napunjen trifosgenom (18 mg, 0,061 mmol), CH2Cl2(1 mL), i 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-olom (30 mg, 0,202 mmol). DIPEA (104 µL, 0,606 mmol) je kapljičasto dodat u ovaj rastvor, a hloroformat je ostavljen da se formira na sobnoj temperaturi tokom 2h. Zasebni flask je napunjen (R)-tert-butil 4-(2-(3-((tert-butoksikarbonil)amino)pirolidin-1-il)-4-hlorobenzil)piperazin-1-karboksilatom (100 mg, 0,202 mmol) i CH2Cl2(3 mL) i ohlađen do 0 °C.
Trifluorosirdetna kiselina (1 mL) je kapljičasto dodata tokom 1 minuta. Reakcija je mešana na 0 °C tokom 15 min. Reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Posle 60 min, reakcija je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Metanol je dodat, a rastvor je koncentrovan uz prinos sirovog diamina. Sirovi diamin je rastvoren u CH2Cl2(3 mL) i ohlađen do to 4 °C. DIPEA (150 µL, 0,876 mmol) je dodat, posle čega je usledio rastvor hloroformata tokom 5 minuta. Posle mešanja tokom 2 h na 0 °C, reakcija je ugađena dodavanjem zasidenog Na2CO3i ekstrahovana sa CH2Cl2(3X). Organski slojevi su osušeni (Na2SO4), filtrirani, i koncentrovani. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela (100% CH2Cl2do 10% 2M NH3u MeOH) uz prinos (R)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(3-aminopirolidin-1-il)-4-hlorobenzil)piperazin-1-karboksilata (28 mg, 28%):<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,29 – 7,22 (m, 1H), 6,92 – 6,76 (m, 2H), 5,82 – 5,66 (m, J = 6,4 Hz, 1H), 3,54 (tddd, J = 37,8, 22,2, 11,8, 6,2 Hz, 9H), 3,21 (ddd, J = 15,3, 10,0, 5,8 Hz, 1H), 3,11 – 3,04 (m, 1H), 2,49 – 2,34 (m, 4H), 2,22 (ddd, J = 19,5, 13,0, 6,6 Hz, 1H), 1,80 (dt, J = 12,7, 6,4 Hz, 1H). LCMS (ESI, m/z): 489 [M+H]<+>.
Faza 4: Priprema (R)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(3-acetamidopirolidin-1-il)-4-hlorobenzil)piperazin-1-karboksilata (9ba)
[0529]
[0530] Ampula od 4 mL je napunjena (R)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(3-aminopirolidin-1-il)-4-hlorobenzil)piperazin-1-karboksilatom (28 mg, 0,057 mmol), magnetnom mešalicom, CH2Cl2(2 mL), i DIPEA (30 µL, 0,172 mmol). Reakcija je ohlađena do 0 °C i rastvor acetilhlorida (7 mg, 0,086 mmol, u 1 mL CH2Cl2) je kapljičasto dodat. Posle mešanja tokom 30 min na 0 °C, reakcija je ugašena zasidenim Na2CO3i ekstrahovana sa CH2Cl2(3X). Organski slojevi su osušeni (Na2SO4), filtrirani, i koncentrovani. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela (100% do 10% MeOH u CH2Cl2) uz prinos (R)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(3-acetamidopirolidin-1-il)-4-hlorobenzil)piperazin-1-karboksilata (30 mg, 35%).<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,84 – 5,70 (m, 2H), 4,62 – 4,50 (m, 1H), 3,59 – 3,53 (m, 4H), 3,50 (s, 2H), 3,48 – 3,44 (m, 1H), 3,43 – 3,33 (m, 1H), 3,20 – 3,10 (m, 2H), 2,50 – 2,42 (m, 4H), 2,34 (td, J = 13,4, 7,6 Hz, 1H), 2,01 (s, 3H), 1,91 – 1,79 (m, 1H). LCMS (ESI, m/z): 531 [M+H]<+>.
1
Primer 93: (S)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(3-acetamidopirolidin-1-il)-4-hlorobenzil)piperazin-1-karboksilat (9bb)
[0531]
[0532] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz 4-hloro-2-fluoro-benzaldehida i (S)-tert-butil pirolidin-3-il karbamata kako je opisano u Primeru 92.<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,75 – 5,61 (m, 2H), 4,54 – 4,42 (m, 1H), 3,51 – 3,45 (m, 4H), 3,41 (s, 2H), 3,40 – 3,36 (m, 1H), 3,34 – 3,25 (m, 1H), 3,12 – 3,02 (m, 2H), 2,41 – 2,34 (m, 4H), 2,25 (td, J = 13,4, 7,6 Hz, 1H), 1,93 (s, 3H), 1,83 – 1,70 (m, 1H). LCMS (ESI, m/z): 531 [M+H]<+>.
Primer 94: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[4-(morfolin-4-il)-2-(propan-2-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilat (9bc)
[0533]
[0534] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano direktno iz tert-butil 4-[[4-bromo-2-(propan-2-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilata i morfolina prema reprezentativnom postupku iz Primera 76:<1>H NMR 300 MHz (CDCl3) δ 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,66-6,68 (m, 1H), 5,70-5,79 (m, 1H), 3,87 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,61-3,64 (m, 6H), 3,36-3,39 (m, 1H), 3,16 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,42 (br, 4H), 1,22 (d, J = 6,9 Hz, 6H). LCMS: (ESI, m/z): 498 [M+H]<+>.
Primer 95: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-hloro-4-(pirolidin-1-karbonil)benzil)piperazin-1-karboksilat (9bd)
[0535]
Faza 1: Priprema tert-butil 4-(2-hloro-4-(metoksikarbonil)benzil)piperazin-1-karboksilata
1 4
[0537] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz metil 3-hloro-4-formilbenzoata kako je opisano u Primeru 67, Faza 2 (3,5 g, 95%):<1>H NMR 300 MHz (CDCl3) δ 8,03 (s, 1H), 7,90-7,92 (m, 1H), 7,58-7,61 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,66 (br, 2H), 3,46 (br, 4H), 2,47 (br, 4H), 1,46 (s, 9H). LCMS (ESI, m/z): 369 [M+H]<+>.
Faza 2: Priprema 4-((4-(tert-butoksikarbonil)piperazin-1-il)metil)-3-hlorobenzojeve kiseline [0538]
[0539] Flask sa okruglim dnom od 100 mL je napunjen tert-butil 4-[[2-hloro-4-(metoksikarbonil)fenil]metil]piperazin-1-karboksilatom (3,54 g, 9,60 mmol, 1,00 ekvivalentno), metanolom (20 mL), H2O (10 mL), litijumhidroksidom (0,690 g, 28,8 mmol, 3,00 ekvivalentno).
Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na sobnoj temperaturi. pH vrednost rastvora je podešena na 6 sa hlorovodonikom (1 mol/L). Rezultujudi rastvor je ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 20 mL), a organski slojevi su kombinovani, isprani slanim rastvorom (1 x 20 mL), osušeni na nevodenom natrijumsulfatu, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom kako bi se obezbedilo 2,90 g (sirovo) 4-([4-[(tert-butoksi)karbonil]piperazin-1-il]metil)-3-hlorobenzojeve kiseline kao bele čvrste materije.<1>H NMR 300 MHz (CDCl3) δ 7,89-8,06 (m, 3H), 3,88 (s, 2H), 3,56 (br, 4H), 2,68 (br, 4H), 1,46 (s, 9H). LCMS (ESI, m/z): 355 [M+H]<+>.
Faza 3: Priprema tert-butil 4-(2-hloro-4-(pirolidin-1-karbonil)benzil)piperazin-1-karboksilata [0540]
[0541] Flask sa okruglim dnom od 100 mL je napunjen 4-([4-[(tert-butoksi)karbonil]piperazin-1-il]metil)-3-hlorobenzojevom kiselinom (600 mg, 1,69 mmol, 1,00 ekvivalentno), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimidhlorovodonikom (487 mg, 2,54 mmol, 1,50 ekvivalentno), 1-Hidroksibenzotrizolom (342 mg, 2,53 mmol, 1,50 ekvivalentno), dihlorometanom (15 mL). Rezultujudi rastvor je mešan tokom 30 min na sobnoj temperaturi i pirolidin (240 mg, 3,37 mmol, 2,00 ekvivalentno) je dodat. Rezultujudi rastvor je mešan tokom 3 h na sobnoj temperaturi i razblažen sa H2O (10 mL). Rezultujudi rastvor je
1
ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 15 mL), a organski slojevi su kombinovani, isprani slanim rastvorom (1 x 15 mL), osušeni na nevodenom natrijumsulfatu, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela sa etrom etilacetata/nafte (80/20) kako bi se obezbedilo 430 mg (62% prinos) tert-butil 4-([2-hloro-4-[(pirolidin-1-il)karbonil]fenil]metil)piperazin-1-karboksilata kao bele čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 408 [M+H]<+>.
Faza 4: Priprema (3-hloro-4-(piperazin-1-ilmetil)fenil)(pirolidin-1-il)metanona
[0542]
[0543] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz tert-butil 4-(2-hloro-4-(pirolidin-1-karbonil)benzil)piperazin-1-karboksilata kako je opisano u Primeru 42, Faza 3. LCMS (ESI, m/z): 308 [M+H]<+>.
Faza 5: Priprema 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-hloro-4-(pirolidin-1-karbonil)benzil)piperazin-1-karboksilata (9bd)
[0544]
[0545] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz tert-butil 4-(2-hloro-4-(pirolidin-1-karbonil)benzil)piperazin-1-karboksilata kako je opisano u Primeru 42, Faza 4.<1>H NMR 300 MHz (CDCl3) δ 7,39-7,61 (m, 3H), 5,69-5,81 (m, 1H), 3,57-3,66 (m, 8H), 3,42-3,46 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 2,53 (br, 4H), 1,85-2,02 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 502 [M+H]<+>.
Primer 96: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(4-(azetidin-1-karbonil)-2-hlorobenzil)piperazin-1-karboksilat (9be)
[0546]
[0547] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz metil 3-hloro-4-formilbenzoata i azetidina kako je opisano
1
u Primeru 95.<1>H NMR 300 MHz (CDCl3) δ 7,64 (s, 1H), 7,51 (s, 2H), 5,71-5,81 (m, 1H), 4,21-4,35 (m, 4H), 3,66 (s, 2H), 3,56-3,58 (m, 4H), 2,50-2,56 (m, 4H), 2,31-2,42 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 488 [M+H]<+>.
Primer 97: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(3-hloro-2-(morfolin-4-karbonil)benzil)piperazin-1-karboksilat (9bf)
[0548]
[0549] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz metil 2-hloro-6-formilbenzoata i morfolina kako je opisano u Primeru 95.<1>H NMR 300 MHz (CDCl3) δ 7,27-7,34 (m, 3H), 5,70-5,81 (m, 1H), 4,05-4,12 (m, 1H), 3,63-3,86 (m, 5H), 3,50-3,58 (m, 5H), 3,30-3,34 (m, 1H), 3,12-3,27 (m, 2H), 2,46-2,48 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 518 [M+H]<+>.
Primer 98: 11,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(3-hloro-2-(pirolidin-1-karbonil)benzil)piperazin-1-karboksilat (9bg)
[0550]
[0551] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz metil 2-hloro-6-formilbenzoata i pirolidina kako je opisano u Primeru 95.<1>H NMR 300 MHz (CDCl3) δ 7,23-7,33 (m, 3H), 5,68-5,80 (m, 1H), 3,70-3,77 (m, 2H), 3,47-3,67 (m, 5H), 3,24-3,33 (m, 2H), 3,03-3,10 (m, 1H), 2,46-2,48 (m, 4H), 1,85-2,06 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 502 [M+H]<+>.
Primer 99: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(4-hloro-2-(5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)benzil)piperazin-1-karboksilat (9bh)
[0552]
1
[0553] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz 4-hloro-2-fluorobenzaldehida i 6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridina kako je opisano u Primeru 75, Faze 1-4:<1>H NMR 300 MHz (CDCl3) δ 8,49 (s, 1H), 7,61 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,12-7,44 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,88-6,90 (m, 1H), 5,67-5,79 (m, 1H), 4,78-4,69 (m, 4H), 3,53-3,76 (m, 6H), 2,69 (br, 4H). LCMS (ESI, m/z): 523 [M+H]<+>.
Primer 100: (R)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(4-hloro-2-(heksahidropirolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)benzil)piperazin-1-karboksilat (9bi)
[0554]
[0555] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz metil 2-hloro-6-formilbenzoata i pirolidina kako je opisano u Primeru 95.<1>H NMR 300 MHz (CDCl3) δ 7,32-7,35 (m, 1H), 7,02-7,08 (m, 2H), 5,71-5,80 (m, 1H), 3,52 (br, 6H), 3,27 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,08-3,17 (m, 3H), 2,90-2,95 (m, 1H), 2,38-2,62 (m, 6H), 2,23-2,26 (m, 2H), 1,76-1,93 (m, 3H), 1,45-1,52(m, 1H). LCMS (ESI, m/z): 529 [M+H]<+>.
Primer 101: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il4-(4-hloro-2-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)benzil)piperazin-1-karboksilat (9bj)
[0556]
[0557] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz metil 2-hloro-6-formilbenzoata i pirolidina kako je opisano u Primeru 95.<1>H NMR 300 MHz (CDCl3) δ 7,38-7,40 (m, 1H), 7,07-7,12 (m, 2H), 5,70-5,79 (m, 1H), 3,56 (br, 6H), 3,36-3,39 (m, 4H), 3,05-3,08 (m, 4H), 2,86 (s, 3H), 2,50 (br, 4H). LCMS (ESI, m/z): 567 [M+H]<+>.
Primer 102: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-((5-(4-metoksifenil)izoksazol-3-il)metil)piperazin-1-karboksilat (10a)
[0558]
1
Faza 1: Priprema tert-butil 4-((5-(4-metoksifenil)izoksazol-3-il)metil)piperazin-1-karboksilata [0559]
[0560] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz 5-(4-metoksifenil)izoksazol-3-karbaldehida kako je opisano u Primeru 40, Faza 1 (300 mg, 80%).<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,66 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,39 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 3,41 (s, 4H), 2,44 (s, 4H), 1,41 (s, 9H). LCMS (ESI, m/z): 374 [M+H]<+>.
Faza 2: Priprema 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-((5-(4-metoksifenil)izoksazol-3-il)metil)piperazin-1-karboksilata (10a)
[0561]
[0562] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz tert-butil 4-((5-(4-metoksifenil)izoksazol-3-il)metil)piperazin-1-karboksilata kako je opisano u Primeru 1, Faza 2 (70 mg, 82%).<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,44 (s, 1H), 5,77 (hept, J = 6,3 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 3,65 – 3,55 (m, 4H), 2,74 – 2,41 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 468 [M+H]<+>.
Primer 103: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-((5-fenilizoksazol-3-il)metil)piperazin-1-karboksilat (10b)
[0563]
1
Faza 1: Priprema tert-butil 4-((5-fenilizoksazol-3-il)metil)piperazin-1-karboksilata
[0564]
[0565] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz 5-fenilizoksazol-3-karbaldehida kako je opisano u Primeru 40, Faza 1 (300 mg, 82%):<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,74 – 7,66 (m, 2H), 7,44 – 7,31 (m, 3H), 6,49 (s, 1H), 3,58 (s, 2H), 3,42 – 3,35 (m, 4H), 2,41 (s, 4H), 1,38 (s, 9H). LCMS (ESI, m/z): 344 [M+H]<+>.
Faza 2: Priprema 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-((5-fenilizoksazol-3-il)metil)piperazin-1-karboksilata (10b)
[0566]
[0567] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz tert-butil 4-((5-fenilizoksazol-3-il)metil)piperazin-1-karboksilata kako je opisano u Primeru 1, faza 2 (60 mg, 64%).<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,84 – 7,76 (m, 2H), 7,55 – 7,40 (m, 3H), 6,57 (s, 1H), 5,78 (hept, J = 6,2 Hz, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,68 – 3,57 (m, 4H), 2,64 – 2,53 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 438 [M+H]<+>.
Primer 104: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-((3-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)metil)piperazin-1-karboksilat (10c)
[0568]
14
[0569] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano direktno iz komercijalno dostupnog 3-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-karboksaldehida i tert-butil piperazin-1-karboksilata prema reprezentativnom postupku iz Primera 40:<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,71 (s, 1H), 7,56 (d, J = 7,5, 2H), 7,35 (t, J = 7,4, 2H), 7,19 (t, J = 7,4, 1H), 5,68 (hep, J = 6,2, 1H), 3,53-3,48 (m, 4H), 3,37(s, 2H), 2,45-2,35 (m, 4H), 2,26 (s, 3H). LCMS (ESI, m/z): 451,1 [M+H]<+>.
Primer 105: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il4-((1-metil-3-fenil-1H-pirazol-5-il)metil)piperazin-1-karboksilat (10d)
[0570]
[0571] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano direktno iz komercijalno dostupnog 1-metil-3-fenil-1H-pirazol-5-karboksaldehida i tert-butil piperazin-1-karboksilata prema reprezentativnom postupku iz Primera 40:<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,69 (d, J = 7,4, 2H), 7,31 (d, J = 7,4, 2H), 7,21 (t, J = 7,4, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,68 (hep, J = 6,2, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,55-3,45 (bs, 6H), 2,45-2,35 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 451,1 [M+H]<+>.
Primer 106: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il4-((1-metil-3-fenil-1H-pirazol-4-il)metil)piperazin-1-karboksilat (10e)
[0572]
[0573] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano direktno iz komercijalno dostupnog 1-metil-3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehida i tert-butil piperazin-1-karboksilata prema reprezentativnom postupku iz Primera 40:<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,79 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,37 – 7,28 (m, 2H), 5,75 (hep, J = 6,2 Hz), 3,93 (s, 3H), 3,58 – 3,53 (m, 4H), 3,47 (s, 2H), 2,53 – 2,42 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 451,1 [M+H]<+>.
Primer 107: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-((4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)piperazin-1-karboksilat (10f)
[0574]
Faza 1: Priprema tert-butil 4-((4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)piperazin-1-karboksilata [0575]
[0576] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz 4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-karbaldehida (200 mg, 1,06 mmol) kako je opisano u Primeru 40, Faza 1 (310 mg, 81%).<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,37 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 3,98 – 3,86 (m, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,38 (s, 4H), 2,38 (s, 4H), 1,44 (s, 9H). LCMS (ESI, m/z): 359 [M+H]<+>.
Faza 2: Priprema 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-((4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)piperazin-1-karboksilata (10f)
[0577]
[0578] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz tert-butil 4-((4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)piperazin-1-karboksilata kako je opisano u Primeru 1, faza 2 (129 mg, 66%).<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,42 (s, 1H), 5,77 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,55 (m, 4H), 2,49 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 453 [M+H]<+>.
Primer 108: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[3-(2-hlorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]metil]piperazin-1-karboksilat (10g)
[0579]
Faza 1: (Z)-1-[1-(2-hlorofenil)etiliden]-2-metilhidrazin
[0580]
[0581] Flask sa okruglim dnom od 100 mL je prečišden i održavan u inertnoj atmosferi azota i napunjen 1-(2-hlorofenil)etan-1-onom (3,80 g, 24,6 mmol, 1,20 ekvivalentno), metilhdrazinsulfatom (3,00 g, 20,8 mmol, 1,00 ekvivalentno) i etanolom (30 mL). Rezultujudi rastvor je zagrejan do refluksa preko nodi. Napredak reakcije je praden pomodu LCMS. Rezultujuda kompozicija je koncentrovana pod smanjenim pritiskom kako bi se obezbedilo 7,0 g (sirovo) (Z)-1-[1-(2-hlorofenil)etiliden]-2-metilhidrazina kao žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 183 [M+H]<+>.
Faza 2: 3-(2-hlorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0582]
[0583] Flask sa okruglim dnom od 100 mL je prečišden i održavan u inertnoj atmosferi azota i napunjen (Z)-1-[1-(2-hlorofenil)etiliden]-2-metilhidrazinom (2,00 g, 10,9 mmol, 1,00 ekvivalentno), (hlorometiliden)dimetilazanijumhloridom (12,7 g, 99,2 mmol, 9,06 ekvivalentno) i N,N-dimetilformamidom (40 mL). Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na 50 °C. Napredak reakcije je praden pomodu LCMS. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem zasidenog rastvora natrijumkarbonata (100 mL). Rezultujudi rastvor je ekstrahovan sa etilacetatom (3 x 100 mL), a organski slojevi su kombinovani, isprani slanim rastvorom (2 x 100 mL), osušeni na natrijumsulfatu i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela sa etrom etilacetata/nafte (1/1) uz prinos 1,00 g (41% prinos) 3-(2-hlorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-karbaldehida kao žute čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 221 [M+H]<+>.
Faza 3-5: Priprema 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[3-(2-hlorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]metil]piperazin-1-karboksilata (10g)
[0584]
14
[0585] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano prema reprezentativnom postupku iz Primera 40 pomodu 3-(2-hlorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-karbaldehida iz Faze 2 ovog primera.<1>H NMR 300 MHz (CDCl3) δ 7,26-7,46 (m, 5H), 5,67-5,75 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,40 (br, 6H), 2,31 (br, 4H). LCMS (ESI, m/z): 485 [M+H]<+>
Primer 109: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il4-[[3-fenil-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]metil]piperazin-1-karboksilat (10h)
[0586]
[0587] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano prema reprezentativnom postupku iz Primera 131 Faze 1-5 pomodu komercijalno dostupnog propan-2-ilhidrazinhlorovodonika i 1-feniletan-1-ona.<1>H NMR 300 MHz (CDCl3) δ 7,81 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,29-7,42 (m, 4H), 5,70-5,79 (m, 1H), 4,48-4,57 (m, 1H), 3,56 (br, 4H), 3,47 (s, 2H), 2,48-2,51 (m, 4H), 1,55 (d, J = 6,6 Hz, 6H). LCMS (ESI, m/z): 479 [M+H]<+>.
Primer 110: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[3-(2-hlorofenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]metil]piperazin-1-karboksilat (10i)
[0588]
[0589] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano prema reprezentativnom postupku iz Primera 131 Faze 1-5 pomodu komercijalno dostupnog izopropilhidrazin hlorovodonika i 1-(2-hlorofenil)etan-1-ona.<1>H NMR 300 MHz (CDCl3) δ 7,36-7,46 (m, 3H), 7,25-7,33 (m, 2H), 5,67-5,75 (m, 1H), 4,48-4,57 (m, 1H), 3,40 (s, 6H), 2,31 (br, 4H), 1,56 (s, 3H), 1,54 (s, 3H). LCMS (ESI, m/z): 513 [M+H]<+>.
Primer 111: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 3-metil-4-[(4-fenilfenil)metil]piperazin-1-karboksilat (11a)
[0590]
Faza 1: Priprema tert-butil 3-metil-4-[(4-fenilfenil)metil]piperazin-1-karboksilata
[0591]
[0592] Flask sa okruglim dnom od 100 mL je napunjen tert-butil 3-metilpiperazin-1-karboksilatom (1,00 g, 4,99 mmol, 1,00 ekvivalentno), 4-fenilbenzaldehidom (1,00 g, 5,49 mmol, 1,10 ekvivalentno), natrijumtriacetoksiborohidridom (3,18 g, 15,0 mmol, 3,01 ekvivalentno), 1,2-dihloroetanom (30 mL). Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na sobnoj temperaturi. Rezultujudi rastvor je ispran sa vodom (1 x 120 mL) i ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 20 mL), a organski slojevi su kombinovani, osušeni na nevodenom natrijumsulfatu, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela sa etrom etilacetata/nafte (1/5) uz prinos 1,71 g (93% prinos) tertbutil 3-metil-4-[(4-fenilfenil)metil]piperazin-1-karboksilata kao svetlo žute čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 367 [M+H]<+>.
Faza 2: Priprema 2-metil-1-[(4-fenilfenil)metil]piperazina
[0593]
[0594] Flask sa okruglim dnom od 100 mL je napunjen tert-butil 3-metil-4-[(4-fenilfenil)metil]piperazin-1-karboksilatom (600 mg, 1,64 mmol, 1,00 ekvivalentno), dihlorometanom (25 mL). Trifluorosirdetna kiselina (1 mL) je kapljičasto dodata. Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na sobnoj temperaturi. Rezultujudi rastvor je koncentrovan pod smanjenim pritiskom uz prinos 532 mg (sirovo) 2-metil-1-[(4-fenilfenil)metil]piperazina kao braon ulja. LCMS (ESI, m/z): 267 [M+H]<+>
Faza 3: Priprema 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 3-metil-4-[(4-fenilfenil)metil]piperazin-1-karboksilata (11a)
[0595]
14
[0596] Flask sa okruglim dnom od 50 mL je napunjen 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-olom (168 mg, 1,00 mmol, 1,00 ekvivalentno), trifosgenom (99,0 mg, 0,330 mmol, 0,33 ekvivalentno), i acetonitrilom (10 mL). N,N-diizopropiletilamin (471 mg, 3,64 mmol, 3,65 ekvivalentno) je kapljičasto dodat.
Kompozicija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata.2-Metil-1-[(4-fenilfenil)metil]piperazin (266 mg, 1,00 mmol, 1,00 ekvivalentno) je dodat. Rezultujudi rastvor je mešan tokom 2 sata na sobnoj temperaturi i razblažen sa vodom (20 mL). Rezultujudi rastvor je ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 20 mL), a organski slojevi su osušeni na nevodenom natrijumsulfatu, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela sa etrom etilacetata/nafte (1/3). Proizvod (208 mg) je prečišden preparativnim HPLC uz sledede uslove gradijenta: 20% CH3CN/80% Faza A se povedava na 80% CH3CN tokom 10 min, zatim na 100% CH3CN tokom 0,1 min, uz zadržavanje na 100% CH3CN tokom 1,9 min, zatim se smanjuje na 20% CH3CN tokom 0,1 min, uz zadržavanje na 20% tokom 1,9 min, na Waters 2767-5 hromatografu. Kolona: X-most Prep C18, 19<∗>150mm 5um; Mobilna faza: Faza A: vodeni NH4HCO3(0,05%); Faza B: CH3CN; Detektor, UV220 i 254 nm. Prečišdavanje je rezultovalo 91,3 mg (20% prinos) 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 3-metil-4-[(4-fenilfenil)metil]piperazin-1-karboksilata kao bezbojnog ulja.<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,54-7,62 (m, 4H), 7,33-7,49 (m, 5H), 5,75-5,80 (m, 1H), 3,98-4,23 (m, 1H), 3,75-3,86 (m, 2H), 3,01-3,48 (m, 3H), 2,62-2,77 (m, 2H), 2,20-2,27 (m, 1H), 1,19 (br, 3H). LCMS (ESI, m/z): 461 [M+H]<+>.
Primer 112: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[2-metil-6-(2-metilfenil)piridin-3-il]metil]piperazin-1-karboksilat (11b)
[0597]
Faza 1: Priprema tert-butil 4-[(6-bromo-2-metilpiridin-3-il)metil]piperazin-1-karboksilata
[0598]
[0599] Flask sa okruglim dnom od 100 mL je napunjen 6-bromo-2-metilpiridin-3-karbaldehidom (2,50 g, 12,6 mmol, 1,00 ekvivalentno), tert-butil piperazin-1-karboksilatom (2,34 g, 12,6 mmol, 1,00 ekvivalentno), i dihlorometanom (50 mL). Rezultujudi rastvor je mešan tokom 30 min na sobnoj temperaturi. Natrijumtriacetoksiborohidrid (8,00 g, 37,8 mmol, 3,00 ekvivalentno) je dodat. Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na sobnoj temperaturi, a zatim razblažen sa vodom (30 mL). Rezultujuda kompozicija je ekstrahovana sa dihlorometanom (3 x 20 mL), a organski slojevi su kombinovani, osušeni
14
na nevodenom natrijumsulfatu, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela sa etrom etilacetata/nafte (22/78) kako bi se obezbedilo 3,80 g (82% prinos) tert-butil 4-[(6-bromo-2-metilpiridin-3-il)metil]piperazin-1-karboksilata kao bele čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 370 [M+H]<+>.
Faza 2: Priprema tert-butil 4-[[2-metil-6-(2-metilfenil)piridin-3-il]metil]piperazin-1-karboksilata [0600]
[0601] Flask sa okruglim dnom od 50 mL je prečišden i održavan u inertnoj atmosferi azota, a zatim napunjen tert-butil 4-[(6-bromo-2-metilpiridin-3-il)metil]piperazin-1-karboksilatom (800 mg, 2,16 mmol, 1,00 ekvivalentno), (2-metilfenil)boronskom kiselinom (590 mg, 4,34 mmol, 2,00 ekvivalentno), tetrakis(trifenilfosfin)paladijumom (250 mg, 0,220 mmol, 0,10 ekvivalentno), kalijumkarbonatom (898 mg, 6,50 mmol, 3,00 ekvivalentno), dioksanom (12 mL), i vodom (2 mL). Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na 80 °C, a zatim razblažen sa vodom (10 mL) i ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 10 mL). Organski slojevi su kombinovani, osušeni na nevodenom natrijumsulfatu, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela sa etrom etilacetata/nafte (22/78) kako bi se obezbedilo 800 mg (97% prinos) tert-butil 4-[[2-metil-6-(2-metilfenil)piridin-3-il]metil]piperazin-1-karboksilata kao žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 382 [M+H]<+>.
Faza 3: Priprema 1-[[2-metil-6-(2-metilfenil)piridin-3-il]metil]piperazina
[0602]
[0603] Flask sa okruglim dnom od 100 mL je napunjen tert-butil 4-[[2-metil-6-(2-metilfenil)piridin-3-il]metil]piperazin-1-karboksilatom (800 mg, 2,40 mmol, 1,00 ekvivalentno), dihlorometanom (20 mL), trifluorosirdetna kiselina (4 mL) je kapljičasto dodata. Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na sobnoj temperaturi. Rezultujuda kompozicija je koncentrovana pod smanjenim pritiskom kako bi se obezbedilo 590 mg (sirovo) 1-[[2-metil-6-(2-metilfenil)piridin-3-il]metil]piperazina kao žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 282 [M+H]<+>.
Faza 4: Priprema 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[2-metil-6-(2-metilfenil)piridin-3-il]metil]piperazin-1-karboksilata (11b)
[0604]
14
[0605] Flask sa okruglim dnom od 100 mL je napunjen trifosgenom (63,0 mg, 0,200 mmol, 0,30 ekvivalentno), dihlorometanom (10 mL), 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-olom (119 mg, 0,710 mmol, 1,00 ekvivalentno). N,N-Di-izopropiletilamin (174 mg, 1,35 mmol, 2,00 ekvivalentno) je kapljičasto dodat. Rezultujudi rastvor je mešan tokom 2 h na sobnoj temperaturi.1-[[2-Metil-6-(2-metilfenil)piridin-3-il]metil]piperazin (200 mg, 0,710 mmol, 1,00 ekvivalentno) je dodat. Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na sobnoj temperaturi, a zatim razblažen sa vodom (10 mL). Rezultujuda kompozicija je ekstrahovana sa dihlorometanom (3 x 10 mL), a organski slojevi su kombinovani, osušeni na nevodenom natrijumsulfatu, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Sirov proizvod (230 mg) je prečišden preparativnim HPLC uz sledede uslove gradijenta: 20% CH3CN/80% Faza A se povedava na 80% CH3CN tokom 10 min, zatim na 100% CH3CN tokom 0,1 min, uz zadržavanje na 100% CH3CN tokom 1,9 min, zatim se smanjuje na 20% CH3CN tokom 0,1 min, uz zadržavanje na 20% tokom 1,9 min, na Waters 2767-5 hromatografu. Kolona: X-most Prep C18, 19<∗>150mm 5um; Mobilna faza: Faza A: vodeni NH4HCO3(0,05%); Faza B: CH3CN; Detektor, UV220 i 254nm. Prečišdavanje je rezultovalo 146,2 mg (43% prinos) 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[2-metil-6-(2-metilfenil)piridin-3-il]metil]piperazin-1-karboksilata kao krem čvrste materije.<1>H NMR 300 MHz (CDCl3) δ 7,62 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,37-7,40 (m, 1H), 7,31-7,35 (m, 3H), 7,19-7,28 (m, 1H), 5,72-5,80 (m, 1H), 3,56-3,59 (m, 6H), 2,64 (s, 3H), 2,51-2,56 (m, 4H), 2,36 (s, 3H). LCMS (ESI, m/z): 476 [M+H]<+>.
Primer 113: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[6-(2-fluorofenil)-2-metilpiridin-3-il]metil]piperazin-1-karboksilat (11c)
[0606]
[0607] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano prema reprezentativnom postupku iz Primera 112 Faze 1-4 pomodu (2-fluorofenil)boronske kiseline:<1>H NMR 300 MHz (CDCl3) δ 7,97-8,02 (m, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,32-7,40 (m, 1H), 7,23-7,28 (m, 1H), 7,11-7,18 (m, 1H), 5,72-5,80 (m, 1H), 3,56 (br, 6H), 2,66 (s, 3H), 2,52 (br, 4H). LCMS (ESI, m/z): 480 [M+H]<+>.
Primer 114: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[2-metil-6-(3-metilfenil)piridin-3-il]metil]piperazin-1-karboksilat (11d)
[0608]
14
[0609] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano prema reprezentativnom postupku iz Primera 112 Faze 1-4 pomodu (3-metilfenil)boronske kiseline:<1>H NMR 300 MHz (CDCl3) δ 7,83 (s, 1H), 7,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,60-7,63 (m, 1H), 7,52 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,71-5,80 (m, 1H), 3,56-3,58 (m, 6H), 2,67 (s, 3H), 2,51 (br, 4H), 2,44 (s, 3H). LCMS (ESI, m/z): 476 [M+H]<+>.
Primer 115: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[6-(3-fluorofenil)-2-metilpiridin-3-il]metil]piperazin-1-karboksilat (11e)
[0610]
[0611] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano prema reprezentativnom postupku iz Primera 112 Faze 1-4 pomodu (3-fluorofenil)boronske kiseline:<1>H NMR 300 MHz (CDCl3) δ 7,76-7,81 (m, 2H), 7,64 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,40-7,48 (m, 1H), 7,08-7,14 (m, 1H), 5,57-5,84 (m, 1H), 3,56-3,60 (m, 6H), 2,68 (s, 3H), 2,49-2,55 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 480 [M+H]<+>.
Primer 116: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-((3-morfolino-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)piperazin-1-karboksilat (11f)
[0612]
[0613] Flask sa okruglim dnom je napunjen 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(4-bromo-2-morfolinobenzil)piperazin-1-karboksilatom (Primer 57, 30 mg, 0,0562 mmol), Bis(difenilfosfino)ferocenpaladijum(II)dihloridom (5 mg, 6,13 µmol), fenilboronskom kiselinom (10 mg, 82,0 µmol), i K2CO3(21 mg, 152 µmol). THF (4 mL) i H2O (0,4 mL) su dodati, a reakcija je zagrejana na 70 °C tokom 2 h. Reakcija je razblažena u CH2Cl2i isprana zasidenim Na2CO3(2X) i slanim rastvorom (1X). Organski slojevi su osušeni (Na2SO4), filtrirani, i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela (100% do 80% heksana u EtOAc) uz prinos 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-((3-morfolino-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)piperazin-1-karboksilata (18 mg, 60%).<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,54
14
– 7,48 (m, 2H), 7,45 – 7,34 (m, 3H), 7,31 – 7,20 (m, 3H), 5,68 (h, J = 6,3 Hz, 1H), 3,84 – 3,71 (m, 4H), 3,57 (s, 2H), 3,53 – 3,39 (m, 4H), 3,00 – 2,93 (m, 4H), 2,47 (dt, J = 9,9, 5,0 Hz, 4H). LCMS (ESI, m/z): 532 [M+H]<+>.
Primer 117: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[2-fluoro-4-(2-metilpiridin-4-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilat (11g)
[0614]
Faza 1: tert-butil 4-[(4-bromo-2-fluorofenil)metil]piperazin-1-karboksilat
[0615]
[0616] Flask od 500 mL sa okruglim dnom je napunjen 4-bromo-2-fluorobenzaldehidom (12,0 g, 59,1 mmol, 1,10 ekvivalentno), tert-butil piperazin-1-karboksilatom (10,0 g, 53,7 mmol, 1,00 ekvivalentno), trietilaminom (8,10 g, 80,0 mmol, 1,49 ekvivalentno) i dihloroetanom (100 mL). Rezultujudi rastvor je mešan tokom 30 min na sobnoj temperaturi. Čvrsti natrijumtriacetoksiborohidrid (34,2 g, 161 mmol, 3,01 ekvivalentno) je dodat. Rezultujudi rastvor je mešan 5 h na sobnoj temperaturi. Napredak reakcije je praden pomodu LCMS. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem vode (200 mL). Rezultujudi rastvor je ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 200 mL), a organski slojevi su kombinovani, isprani slanim rastvorom (2 x 200 mL), osušeni na nevodenom natrijumsulfatu i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela sa etrom etilacetata/nafte (2/3) uz prinos 16,0 g (80% prinos) tert-butil 4-[(4-bromo-2-fluorofenil)metil]piperazin-1-karboksilata kao žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 373 [M+H]<+>.
Faza 2: tert-butil 4-[[2-fluoro-4-(2-metilpiridin-4-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilat
[0617]
1
[0618] Flask od 25 mL sa okruglim dnom je prečišden i održavan u inertnoj atmosferi azota, a zatim napunjen tert-butil 4-[(4-bromo-2-fluorofenil)metil]piperazin-1-karboksilatom (1,00 g, 2,68 mmol, 1,00 ekvivalentno), (2-metilpiridin-4-il)boronskom kiselinom (0,737 g, 5,38 mmol, 2,01 ekvivalentno), Tetrakis(trifenilfosfin)paladijumom (0,311 g, 0,270 mmol, 0,10 ekvivalentno), kalijumkarbonatom (1,10 g, 7,96 mmol, 2,97 ekvivalentno), dioksanom (10 mL) i vodom (2 mL). Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na 75 °C. Napredak reakcije je praden pomodu LCMS. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem vode (10 mL). Rezultujudi rastvor je ekstrahovan sa etilacetatom (3 x 10 mL), a organski slojevi su kombinovani, isprani slanim rastvorom (2 x 10 mL), osušeni na nevodenom natrijumsulfatu i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela sa etrom etilacetata/nafte (1/2) uz prinos 0,600 g (58% prinos) tert-butil 4-[[2-fluoro-4-(2-metilpiridin-4-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilata kao žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 386 [M+H]<+>.
Faza 3: 1-[[2-fluoro-4-(2-metilpiridin-4-il)fenil]metil]piperazin
[0619]
[0620] Flask sa okruglim dnom od 100 mL je prečišden i održavan u inertnoj atmosferi azota, a zatim napunjen tert-butil 4-[[2-fluoro-4-(2-metilpiridin-4-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilatom (1,00 g, 2,59 mmol, 1,00 ekvivalentno) i dihlorometanom (20 mL). Trifluorosirdetna kiselina (2,5 mL) je kapljičasto dodata na 0 °C. Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na sobnoj temperaturi. Napredak reakcije je praden pomodu LCMS. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem vode (20 mL). Rezultujudi rastvor je ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 20 mL), a organski slojevi su kombinovani, isprani slanim rastvorom (2 x 20 mL), osušeni na nevodenom natrijumsulfatu i koncentrovani pod smanjenim pritiskom kako bi se obezbedilo 0,300 g (41% prinos) 1-[[2-fluoro-4-(2-metilpiridin-4-il)fenil]metil]piperazina kao žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 286 [M+H]<+>.
Faza 4: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[2-fluoro-4-(2-metilpiridin-4-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilat (11g)
[0621]
1 1
[0622] Flask od 25 mL sa okruglim dnom je prečišden i održavan u inertnoj atmosferi azota, a zatim napunjen trifosgenom (55,0 mg, 0,190 mmol, 0,35 ekvivalentno), 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-olom (143 mg, 0,530 mmol, 1,00 ekvivalentno) i dihlorometanom (3 mL). N,N-Di-izopropiletilamin (205 mg, 1,59 mmol, 3,02 ekvivalentno) je kapljičasto dodat na 0 °C. Rezultujudi rastvor je mešan tokom 2 h na 0 °C.1-[[2-Fluoro-4-(2-metilpiridin-4-il)fenil]metil]piperazin (150 mg, 0,530 mmol, 1,00 ekvivalentno) u dihlorometanu (2 mL) je kapljičasto dodat na 0 °C. Rezultujudi rastvor je mešan tokom 5 h na 0 °C. Napredak reakcije je praden pomodu LCMS. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem vode (10 mL).
Rezultujudi rastvor je ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 10 mL), a organski slojevi su kombinovani, isprani sa (2 x 10 mL) slanog rastvora, osušeni na nevodenom natrijumsulfatu i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Sirov proizvod (300 mg) je prečišden preparativnim HPLC uz sledede uslove gradijenta: 30% CH3CN/70% Faza A se povedava na 70% CH3CN tokom 10 min, zatim na 100% CH3CN tokom 0,1 min, uz zadržavanje na 100% CH3CN tokom 1,9 min, zatim se smanjuje na 30% CH3CN tokom 0,1 min, uz zadržavanje na 30% tokom 1,9 min, na Waters 2767-5 hromatografu. Kolona: X-most Prep C18, 19<∗>150mm 5um; Mobilna faza: Faza A: vodeni NH4HCO3(0,05%); Faza B: CH3CN; Detektor, UV220 i 254nm. Prečišdavanje je rezultovalo 120 mg (48% prinos) 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[2-fluoro-4-(2-metilpiridin-4-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilata kao žutog ulja.<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 8,59 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,44-7,54 (m, 1H), 7,38-7,44 (m, 1H), 7,32-7,37 (m, 3H), 5,74-5,80 (m, 1H), 3,61-3,70 (m, 6H), 2,67 (s, 3H), 2,51-2,58 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 480 [M+H]<+>.
Primer 118: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[2-metil-4-(3-metilfenil)fenil]metil]piperazin-1-karboksilat (11h)
[0623]
Faza 1: Priprema tert-butil 4-[(4-bromo-2-metilfenil)metil]piperazin-1-karboksilata
[0624]
[0625] Flask od 250 mL sa okruglim dnom je napunjen tert-butil piperazin-1-karboksilatom (2,80 g, 15,0 mmol, 1,00 ekvivalentno), 4-bromo-2-metilbenzaldehidom (3,28 g, 16,5 mmol, 1,10 ekvivalentno), dihlorometanom (80 mL). Trietilamin (4,56 g, 45,1 mmol, 3,00 ekvivalentno) je dodat. Rezultujudi
1 2
rastvor je dodat tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi. Natrijumtriacetoksiborohidrid (9,60 g, 45,3 mmol, 3,00 ekvivalentno) je dodat. Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na sobnoj temperaturi, a zatim razblažen sa vodom (100 mL). Rezultujudi rastvor je ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 60 mL), a organski slojevi su kombinovani, osušeni na Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela sa etrom etilacetata/nafte (20/80) kako bi se obezbedilo 5,70 g (98% prinos) tert-butil 4-[(4-bromo-2-metilfenil)metil]piperazin-1-karboksilata kao svetlo žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 369 [M+H]<+>.
Faza 2: Priprema tert-butil 4-[[2-metil-4-(3-metilfenil)fenil]metil]piperazin-1-karboksilata
[0626]
[0627] Flask sa okruglim dnom od 100 mL je napunjen tert-butil 4-[(4-bromo-2-metilfenil)metil]piperazin-1-karboksilatom (1,90 g, 5,14 mmol, 1,00 ekvivalentno), (3-metilfenil)boronskom kiselinom (2,12 g, 15,6 mmol, 3,00 ekvivalentno), kalijumkarbonatom (2,15 g, 15,6 mmol, 3,00 ekvivalentno), Pd(PPh3)4(0,600 g, 0,520 mmol, 0,10 ekvivalentno), dioksanom (25 mL), vodom (2,5 mL) u inertnoj atmosferi azota. Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na 80 °C, razblažen sa vodom (50 mL), ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 40 mL), a organski slojevi su kombinovani, osušeni na Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela sa etrom etilacetata/nafte (20/80) kako bi se obezbedilo 2,00 g (95% prinos) tert-butil 4-[[2-metil-4-(3-metilfenil)fenil]metil]piperazin-1-karboksilata kao svetlo žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 381 [M+H]<+>.
Faza 3: Priprema 1-[[2-metil-4-(3-metilfenil)fenil]metil]piperazina
[0628]
[0629] Flask sa okruglim dnom od 100 mL je napunjen tert-butil 4-[[2-metil-4-(3-metilfenil)fenil]metil]piperazin-1-karboksilatom (2,00 g, 5,26 mmol, 1,00 ekvivalentno), trifluorosirdetnom kiselinom (8 mL), dihlorometanom (40 mL). Rezultujudi rastvor je mešan tokom 1 h na sobnoj temperaturi i koncentrovan pod smanjenim pritiskom uz prinos 1,50 g (sirovo) 1-[[2-metil-4-(3-metilfenil)fenil]metil]piperazina kao svetlo žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 281 [M+H]<+>.
Faza 4: Priprema 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[2-metil-4-(3-metilfenil)fenil]metil]piperazin-1-karboksilata (11h)
[0630]
1
[0631] Flask sa okruglim dnom od 100 mL je napunjen trifosgenom (160 mg, 0,540 mmol, 0,30 ekvivalentno), dihlorometanom (20 mL).1,1,1,3,3,3-Heksafluoropropan-2-ol (302 mg, 1,80 mmol, 1,00 ekvivalentno) i N,N-diizopropiletilamin (441 mg, 3,41 mmol, 1,90 ekvivalentno) su dodati. Rezultujudi rastvor je mešan tokom 2 h na sobnoj temperaturi.1-[[2-metil-4-(3-metilfenil)fenil]metil]piperazin (500 mg, 1,78 mmol, 1,00 ekvivalentno) je dodat. Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na sobnoj temperaturi, razblažen vodom (50 mL), ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 40 mL), a organski slojevi su kombinovani, osušeni na Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Sirov proizvod (250 mg) je prečišden preparativnim HPLC uz sledede uslove gradijenta: 20% CH3CN/80% Faza A se povedava na 80% CH3CN tokom 10 min, zatim na 100% CH3CN tokom 0,1 min, uz zadržavanje na 100% CH3CN tokom 1,9 min, zatim se smanjuje na 20% CH3CN tokom 0,1 min, uz zadržavanje na 20% tokom 1,9 min, na Waters 2767-5 hromatografu. Kolona: X-most Prep C18, 19<∗>150mm 5um; Mobilna faza: Faza A: vodeni NH4HCO3(0,05%); Faza B: CH3CN; Detektor, UV220 i 254nm. Prečišdavanje je rezultovalo 141 mg (16% prinos) 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[2-metil-4-(3-metilfenil)fenil]metil]piperazin-1-karboksilata kao bezbojnog ulja.<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,30-7,42 (m, 6H), 7,18 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,76-5,82 (m, 1H), 3,55-3,58 (m, 6H), 2,45-2,53 (m, 10H). LCMS (ESI, m/z): 475 [M+H]<+>.
Primer 119: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[2-metil-4-(2-metilpiridin-4-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilat (11i)
[0632]
[0633] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano prema reprezentativnom postupku iz Primera 118 Faze 1-4 pomodu (2-metilpiridin-4-il)boronske kiseline:<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 8,55 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,34-7,46 (m, 5H), 5,75-5,81 (m, 1H), 3,56-3,58 (m, 6H), 3,66 (s, 3H), 2,49-2,54 (m, 4H), 2,47 (s, 3H). LCMS (ESI, m/z): 476 [M+H]<+>.
Primer 120: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[(2-metoksi-4-fenilfenil)metil]piperazin-1-karboksilat (11j)
[0634]
1 4
Faza 1: Priprema tert-butil 4-[(4-bromo-2-metoksifenil)metil]piperazin-1-karboksilata
[0635]
[0636] Flask sa okruglim dnom od 100 mL je napunjen 4-bromo-2-metoksibenzaldehidom (1,90 g, 8,84 mmol, 1,10 ekvivalentno), tert-butil piperazin-1-karboksilatom (1,50 g, 8,05 mmol, 1,00 ekvivalentno), i dihlorometanom (30 mL). Rezultujudi rastvor je mešan tokom 30 min na sobnoj temperaturi.
Natrijumtriacetoksiborohidrid (5,10 g, 24,0 mmol, 3,00 ekvivalentno) je dodat. Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na sobnoj temperaturi, a zatim razblažen vodom (30 mL). Rezultujuda kompozicija je ekstrahovana sa dihlorometanom (2 x 20 mL), a organski slojevi su kombinovani, osušeni na nevodenom natrijumsulfatu, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela sa etrom etilacetata/nafte (20/80) kako bi se obezbedilo 2,66 g (86% prinos) tert-butil 4-[(4-bromo-2-metoksifenil)metil]piperazin-1-karboksilata kao bele čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 385 [M+H]<+>.
Faza 2: Priprema tert-butil 4-[(2-metoksi-4-fenilfenil)metil]piperazin-1-karboksilata
[0637]
[0638] Flask sa okruglim dnom od 100 mL je prečišden i održavan u inertnoj atmosferi azota, a zatim napunjen tert-butil 4-[(4-bromo-2-metoksifenil)metil]piperazin-1-karboksilatom (1,00 g, 2,60 mmol, 1,00 ekvivalentno), fenilboronskom kiselinom (0,640 g, 5,25 mmol, 2,02 ekvivalentno), Tetrakis(trifenilfosfin)paladijumom (0,300 g, 0,260 mmol, 0,10 ekvivalentno), kalijumkarbonatom (1,08 g, 7,81 mmol, 3,01 ekvivalentno), dioksanom (24 mL), i vodom (4 mL). Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na 80 °C, a zatim razblažen sa vodom (10 mL) i ekstrahovan sa etilacetatom (3 x 5 mL). Organski slojevi su kombinovani, osušeni na nevodenom natrijumsulfatu, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela sa etrom etilacetata/nafte (3/7) kako bi se obezbedilo 0,850 g (86% prinos) tert-butil 4-[(2-metoksi-4-fenilfenil)metil]piperazin-1-karboksilata kao žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 383 [M+H]<+>.
Faza 3: Priprema 1-[(2-metoksi-4-fenilfenil)metil]piperazina
[0639]
1
[0640] Flask sa okruglim dnom od 100 mL je napunjen tert-butil 4-[(2-metoksi-4-fenilfenil)metil]piperazin-1-karboksilatom (850 mg, 2,22 mmol, 1,00 ekvivalentno), dihlorometanom (15 mL), trifluorosirdetnom kiselinom (1,50 mL). Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na sobnoj temperaturi. Rezultujuda kompozicija je koncentrovana pod smanjenim pritiskom kako bi se obezbedilo 600 mg (sirovo) 1-[(2-metoksi-4-fenilfenil)metil]piperazina kao žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 283 [M+H]<+>.
Faza 4: Priprema 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[(2-metoksi-4-fenilfenil)metil]piperazin-1-karboksilata (11j)
[0641]
[0642] Flask sa okruglim dnom od 100 mL je napunjen trifosgenom (63,0 mg, 0,210 mmol, 0,30 ekvivalentno), dihlorometanom (20 mL), 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-olom (119 mg, 0,710 mmol, 1,00 ekvivalentno). N,N-Diizopropiletilamin (174 mg, 1,35 mmol, 1,90 ekvivalentno) je kapljičasto dodat. Rezultujudi rastvor je mešan tokom 2 h na sobnoj temperaturi.1-[(2-Metoksi-4-fenilfenil)metil]piperazin (200 mg, 0,710 mmol, 1,00 ekvivalentno) je dodat. Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na sobnoj temperaturi, a zatim razblažen vodom (5 mL). Rezultujuda kompozicija je ekstrahovana sa dihlorometanom (3 x 5 mL), a organski slojevi su kombinovani, osušeni na nevodenom natrijumsulfatu, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Sirov proizvod (260 mg) je prečišden preparativnim HPLC uz sledede uslove gradijenta: 20% CH3CN/80% Faza A se povedava na 80% CH3CN tokom 10 min, zatim na 100% CH3CN tokom 0,1 min, uz zadržavanje na 100% CH3CN tokom 1,9 min, zatim se smanjuje na 20% CH3CN tokom 0,1 min, uz zadržavanje na 20% tokom 1,9 min, na Waters 2767-5 hromatografu. Kolona: X-most Prep C18, 19<∗>150mm 5um; Mobilna faza: Faza A: vodeni NH4HCO3(0,05%); Faza B:
CH3CN; Detektor, UV220 i 254nm. Prečišdavanje je rezultovalo 120 mg (36% prinos) 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[(2-metoksi-4-fenilfenil)metil]piperazin-1-karboksilata kao žutog ulja.<1>H NMR 300 MHz (CDCl3) δ 7,60 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 7,32-7,46 (m, 4H), 7,15-7,18 (m, 1H), 7,60 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,72-5,80 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,58-3,63 (m, 6H), 2,51-2,57 (m, 4H). LCMS: (ESI, m/z): 477 [M+H]<+>. Primer 121: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[5-(3-fluorofenil)piridin-2-il]metil]piperazin-1-karboksilat (11k)
[0643]
1
Faza 1: Priprema tert-butil 4-[(4-bromopiridin-2-il)metil]piperazin-1-karboksilata
[0644]
[0645] Flask sa okruglim dnom od 100 mL je napunjen 4-bromopiridin-2-karbaldehidom (1,60 g, 8,60 mmol, 1,07 ekvivalentno), tert-butil piperazin-1-karboksilatom (1,50 g, 8,05 mmol, 1,00 ekvivalentno), i dihlorometanom (30 mL). Kompozicija je mešana tokom 30 min na sobnoj temperaturi.
Natrijumtriacetoksiborohidrid (5,10 g, 24,1 mmol, 3,00 ekvivalentno) je dodat. Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na sobnoj temperaturi, a zatim razblažen vodom (30 mL). Rezultujuda kompozicija je ekstrahovana sa dihlorometanom (2 x 20 mL), a organski slojevi su kombinovani, osušeni na nevodenom natrijumsulfatu, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela sa etrom etilacetata/nafte (45/55) kako bi se obezbedilo 2,70 g (94% prinos) tert-butil 4-[(4-bromopiridin-2-il)metil]piperazin-1-karboksilata kao žute čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 356 [M+H]<+>.
Faza 2: Priprema tert-butil 4-[[5-(3-fluorofenil)piridin-2-il]metil]piperazin-1-karboksilata
[0646]
[0647] Flask sa okruglim dnom od 100 mL je prečišden i održavan u inertnoj atmosferi azota, a zatim napunjen tert-butil 4-[(5-bromopiridin-2-il)metil]piperazin-1-karboksilatom (1,00 g, 2,81 mmol, 1,00 ekvivalentno), (3-fluorofenil)boronskom kiselinom (0,790 g, 5,65 mmol, 2,00 ekvivalentno), Tetrakis(trifenilfosfin)paladijumom (0,325 g, 0,280 mmol, 0,10 ekvivalentno), kalijumkarbonatom (1,17 g, 8,47 mmol, 3,00 ekvivalentno), dioksanom (24 mL), i vodom (4 mL). Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na 80 °C, a zatim razblažen vodom (10 mL) i ekstrahovan sa etilacetatom (3 x 5 mL). Organski slojevi su kombinovani, osušeni na nevodenom natrijumsulfatu, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela sa etrom etilacetata/nafte (1/1) kako bi se obezbedilo 0,955 g (92% prinos) tert-butil 4-[[5-(3-fluorofenil)piridin-2-il]metil]piperazin-1-karboksilata kao žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 372 [M+H]<+>.
Faza 3: Priprema 1-[[5-(3-fluorofenil)piridin-2-il]metil]piperazina
[0648]
1
[0649] Flask sa okruglim dnom od 100 mL, je napunjen tert-butil 4-[[5-(3-fluorofenil)piridin-2-il]metil]piperazin-1-karboksilatom (950 mg, 2,56 mmol, 1,00 ekvivalentno), dihlorometanom (15 mL), trifluorosirdetnom kiselinom (2 mL). Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na sobnoj temperaturi. Rezultujuda kompozicija je koncentrovana pod smanjenim pritiskom kako bi se obezbedilo 500 mg (sirovo) 1-[[5-(3-fluorofenil)piridin-2-il]metil]piperazina kao žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 272 [M+H]<+>.
Faza 4: Priprema 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[5-(3-fluorofenil)piridin-2-il]metil]piperazin-1-karboksilata (11k)
[0650]
[0651] Flask sa okruglim dnom od 100 mL je napunjen trifosgenom (66,0 mg, 0,220 mmol, 0,30 ekvivalentno), dihlorometanom (20 mL), 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-olom (124 mg, 0,740 mmol, 1,00 ekvivalentno). N,N-Diizopropiletilamin (181 mg, 1,40 mmol, 1,90 ekvivalentno) je kapljičasto dodat. Rezultujudi rastvor je mešan tokom 2 h na sobnoj temperaturi.1-[[5-(3-Fluorofenil)piridin-2-il]metil]piperazin (200 mg, 0,740 mmol, 1,00 ekvivalentno) je dodat. Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na sobnoj temperaturi, a zatim razblažen vodom (5 mL). Rezultujuda kompozicija je ekstrahovana sa dihlorometanom (3 x 5 mL), a organski slojevi su kombinovani, osušeni na nevodenom natrijumsulfatu, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Sirov proizvod (352 mg) je prečišden preparativnim HPLC uz sledede uslove gradijenta: 20% CH3CN/80% Faza A se povedava na 80% CH3CN tokom 10 min, zatim na 100% CH3CN tokom 0,1 min, uz zadržavanje na 100% CH3CN tokom 1,9 min, zatim se smanjuje na 20% CH3CN tokom 0,1 min, uz zadržavanje na 20% tokom 1,9 min, na Waters 2767-5 hromatografu. Kolona: X-most Prep C18, 19<∗>150mm 5um; Mobilna faza: Faza A: vodeni NH4HCO3(0,05%); Faza B: CH3CN; Detektor, UV220 i 254nm. Prečišdavanje je rezultovalo 164 mg (48% prinos) 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[5-(3-fluorofenil)piridin-2-il]metil]piperazin-1-karboksilata kao bele čvrste materije.<1>H NMR 300 MHz (CDCl3) δ 8,79 (s, 1H), 7,84-7,87 (m, 1H), 7,42-7,49 (m, 2H), 7,36 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,29-7,30 (m, 1H), 7,08-7,14 (m, 1H), 5,69-5,82 (m, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,62 (br, 4H), 2,58 (br, 4H). LCMS (ESI, m/z): 466 [M+H]<+>.
Primer 122: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[2-metil-4-(piridin-3-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilat (11l)
[0652]
[0653] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano prema reprezentativnom postupku iz Primera 118 Faze 1-4 pomodu (piridin-3-il)boronske kiseline:<1>H NMR 300 MHz (CDCl3) d 8,85 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 8,58-8,60 (m,
1
1H), 7,85-7,89 (m, 1H), 7,34-7,40 (m, 4H), 5,72-5,80 (m, 1H)), 3,56 (s, 6H), 2,49-2,51 (m, 7H). LCMS (ESI, m/z): 462 [M+H]<+>.
Primer 123: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[4-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-2-metilfenil]metil]piperazin-1-karboksilat (11m)
[0654]
Faza 1: Priprema tert-butil 4-[(4-bromo-2-metilfenil)metil]piperazin-1-karboksilata
[0655]
[0656] Flask od 500 mL sa okruglim dnom je napunjen 4-bromo-2-metilbenzaldehidom (8,00 g, 40,2 mmol, 1,00 ekvivalentno), tert-butil piperazin-1-karboksilatom (9,40 g, 50,5 mmol, 1,26 ekvivalentno), trietilaminom (6,50 g, 64,2 mmol, 1,60 ekvivalentno) i dihloroetanom (200 mL). Rezultujudi rastvor je mešan tokom 30 min na sobnoj temperaturi. Čvrsti natrijumtriacetoksiborohidrid (27,0 g, 127 mmol, 3,17 ekvivalentno) je dodat. Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na sobnoj temperaturi. Napredak reakcije je praden pomodu LCMS. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem vode (100 mL). Rezultujudi rastvor je ektrahovan sa dihlorometanom (3 x 200 mL), a organski slojevi su kombinovani, isprani slanim rastvorom (2 x 200 mL), osušeni na nevodenom natrijumsulfatu i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela sa etrom etilacetata/nafte (2/3) uz prinos 10,0 g (67% prinos) tert-butil 4-[(4-bromo-2-metilfenil)metil]piperazin-1-karboksilata kao bele čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 369 [M+H]<+>.
Faza 2: Priprema tert-butil 4-[[4-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-2-metilfenil]metil]piperazin-1-karboksilata [0657]
1
[0658] Flask od 25 mL sa okruglim dnom održavan u inertnoj atmosferi azota je napunjen tert-butil 4-[(4-bromo-2-metilfenil)metil]piperazin-1-karboksilatom (368 mg, 1,00 mmol, 1,00 ekvivalentno), (2,6-dimetilpiridin-4-il)boronskom kiselinom (300 mg, 1,99 mmol, 1,99 ekvivalentno), Pd(PPh3)4(116 mg, 0,100 mmol, 0,10 ekvivalentno), kalijumkarbonatom (414 mg, 3,00 mmol, 3,01 ekvivalentno), dioksanom (6 mL) i vodom (1 mL). Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na 75 °C. Napredak reakcije je praden pomodu LCMS. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem vode (10 mL). Rezultujudi rastvor je ekstrahovan sa etilacetatom (3 x 10 mL), a organski slojevi su kombinovani, isprani slanim rastvorom (2 x 10 mL), osušeni na nevodenom natrijumsulfatu i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela sa etrom etilacetata/nafte (1/1) uz prinos 350 mg (89% prinos) tert-butil 4-[[4-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-2-metilfenil]metil]piperazin-1-karboksilata kao žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 396 [M+H]<+>.
Faza 3: Priprema 1-[[4-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-2-metilfenil]metil]piperazina
[0659]
[0660] Flask sa okruglim dnom od 50 mL održavan u inertnoj atmosferi azota je napunjen tert-butil 4-[[4-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-2-metilfenil]metil]piperazin-1-karboksilatom (350 mg, 0,880 mmol, 1,00 ekvivalentno) i dihlorometanom (5 mL). Trifluorosirdetna kiselina (0,5 mL) je kapljičasto dodata na 0 °C. Rezultujudi rastvor je mešan tokom 5 h na sobnoj temperaturi. Napredak reakcije je praden pomodu LCMS. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem vode (10 mL). Rezultujudi rastvor je ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 10 mL), a organski slojevi su kombinovani, isprani slanim rastvorom (2 x 10 mL), osušeni na nevodenom natrijumsulfatu i koncentrovani pod smanjenim pritiskom uz prinos 270 mg (sirovo) 1-[[4-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-2-metilfenil]metil]piperazina kao žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 296 [M+H]<+>.
Faza 4: Priprema 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[4-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-2-metilfenil]metil]piperazin-1-karboksilata (11m)
[0661]
1
[0662] Flask od 25 mL sa okruglim dnom održavan u inertnoj atmosferi azota je napunjen trifosgenom (46,0 mg, 0,150 mmol, 0,35 ekvivalentno), 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-olom (111 mg, 0,660 mmol, 1,50 ekvivalentno) i dihlorometanom (3 mL). N,N-diizopropiletilamin (170 mg, 1,32 mmol, 2,99 ekvivalentno) je kapljičasto dodat na 0 °C. Rezultujudi rastvor je mešan tokom 2 h na 0 °C.1-[[4-(2,6-Dimetilpiridin-4-il)-2-metilfenil]metil]piperazin (130 mg, 0,440 mmol, 1,00 ekvivalentno) u dihlorometanu (2 mL) je kapljičasto dodat na 0 °C. Rezultujudi rastvor je mešan tokom 3 h na 0 °C.
Reakcija je zatim ugašena dodavanjem vode (20 mL). Rezultujudi rastvor je ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 20 mL), a organski slojevi su kombinovani, isprani slanim rastvorom (2 x 20 mL), osušeni na nevodenom natrijumsulfatu i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Sirov proizvod (300 mg) je prečišden preparativnim HPLC uz sledede uslove gradijenta: 30% CH3CN/70% Faza A se povedava na 70% CH3CN tokom 10 min, zatim na 100% CH3CN tokom 0,1 min, uz zadržavanje na 100% CH3CN tokom 1,9 min, zatim se smanjuje na 30% CH3CN tokom 0,1 min, uz zadržavanje na 30% tokom 1,9 min, na Waters 2767-5 hromatografu. Kolona: X-most Prep C18, 19<∗>150mm 5um; Mobilna faza: Faza A: vodeni NH4HCO3(0,05%); Faza B: CH3CN; Detektor, UV220 i 254 nm. Prečišdavanje je rezultovalo 101 mg (47% prinos) 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[4-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-2-metilfenil]metil]piperazin-1-karboksilata kao žutog ulja.<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,42-7,45 (m, 2H), 7,35-7,37 (m, 1H), 7,21 (s, 2H), 5,75-5,81 (m, 1H), 3,56-3,58 (m, 6H), 3,62 (s, 6H), 2,48-2,53 (m, 4H), 2,46 (s, 3H). LCMS (ESI, m/z): 490 [M+H]<+>.
Primer 124: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[2-metil-4-(3-metilpiridin-4-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilat (11n)
[0663]
[0664] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano prema reprezentativnom postupku iz Primera 118 Faze 1-4 pomodu (3-metilpiridin-4-il)boronske kiseline:<1>H NMR 300 MHz (CDCl3) d 8,51 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 7,35-7,37 (m, 1H), 7,14-7,19 (m, 3H), 5,75-5,81 (m, 1H), 3,58-3,60 (m, 6H), 2,51-2,60 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 2,32 (s, 3H). LCMS (ESI, m/z): 476 [M+H]<+>.
Primer 125: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[2-fluoro-4-(3-fluorofenil)fenil]metil]piperazin-1-karboksilat (11o)
[0665]
1 1
[0666] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano prema reprezentativnom postupku iz Primera 117 Faze 1-4 pomodu (3-fluorofenil)boronske kiseline:<1>H NMR 300 MHz (CDCl3) δ 7,33-7,51 (m, 4H), 7,28 (s, 1H), 7,25-7,27 (m, 1H), 7,03-7,10 (m, 1H), 5,69-5,81 (m, 1H), 3,59-3,81 (m, 6H), 2,54 (br, 4H). LCMS (ESI, m/z): 483 [M+H]<+>.
Primer 126: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[(2-fluoro-4-fenilfenil)metil]piperazin-1-karboksilat (11p)
[0667]
[0668] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano prema reprezentativnom postupku iz Primera 117 Faze 1-4 pomodu fenilboronske kiseline:<1>H NMR 300 MHz (CDCl3) d 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,29-7,50 (m, 6H), 5,74-5,80 (m, 1H), 3,42-3,68 (m, 6H), 2,57-2,74 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 465 [M+H]<+>.
Primer 127: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[(2-metil-4-fenilfenil)metil]piperazin-1-karboksilat (11q)
[0669]
[0670] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano prema reprezentativnom postupku iz Primera 118 Faze 1-4 pomodu fenilboronske kiseline:<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) d 7,57-7,60 (m, 2H), 7,31-7,60 (m, 6H), 5,72-5,80 (m, 1H), 3,53-3,55 (m, 6H), 2,43-2,49 (m, 7H). LCMS (ESI, m/z): 461 [M+H]<+>.
Primer 128: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[4-(3-metilfenil)-2-fenoksifenil]metil]piperazin-1-karboksilat (11r)
[0671]
1 2
Faza 1: Priprema 4-bromo-2-fenoksibenzaldehida
[0672]
[0673] Flask od 250 mL sa okruglim dnom je prečišden i održavan u inertnoj atmosferi azota, a zatim napunjen 4-bromo-2-fluorobenzaldehidom (2,00 g, 9,85 mmol, 1,00 ekvivalentno), fenolom (0,926 g, 9,84 mmol, 1,00 ekvivalentno), kalijumkarbonatom (1,35 g, 9,77 mmol, 0,99 ekvivalentno), i N,N-dimetilacetamidom (30 mL). Rezultujudi rastvor je mešan tokom 4 h na 150 °C, a zatim razblažen sa vodom (30 mL) i ekstrahovan sa etilacetatom (3 x 20 mL). Organski slojevi su kombinovani, osušeni na nevodenom natrijumsulfatu, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela sa etrom etilacetata/nafte (1/99) kako bi se obezbedilo 2,40 g (88% prinos) 4-bromo-2-fenoksibenzaldehida kao svetlo žute čvrste materije.<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 10,51 (s, 1H), 7,82 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,41-7,48 (m, 1H), 7,33 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,25-7,29 (m, 1H), 7,12 (d, J= 7,6 Hz, 2H), 7,04 (s, 1H). LCMS (ESI, m/z): 277 [M+H]<+>.
Faza 2: Priprema 4-[(4-bromo-2-fenoksifenil)metil]piperazin-1-karboksilata
[0674]
[0675] Flask sa okruglim dnom od 100 mL, je napunjen 4-bromo-2-fenoksibenzaldehidom (1,00 g, 3,61 mmol, 1,00 ekvivalentno), tert-butil piperazin-1-karboksilatom (0,674 g, 3,62 mmol, 1,00 ekvivalentno), i dihlorometanom (30 mL). Rezultujudi rastvor je mešan tokom 30 min na sobnoj temperaturi.
Natrijumtriacetoksiborohidrid (2,30 g, 10,8 mmol, 3,01 ekvivalentno) je dodat. Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na sobnoj temperaturi, a zatim razblažen sa H2O (10 mL). Rezultujuda kompozicija je ekstrahovana sa dihlorometanom (2 x 10 mL), a organski slojevi su kombinovani, osušeni na nevodenom natrijumsulfatu, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela sa etrom etilacetata/nafte (8/92) kako bi se obezbedilo 1,20 g (74% prinos) tert-butil 4-[(4-bromo-2-fenoksifenil)metil]piperazin-1-karboksilata kao žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 447 [M+H]<+>. Faza 3: Priprema tert-butil 4-[[4-(3-metilfenil)-2-fenoksifenil]metil]piperazin-1-karboksilata [0676]
1
[0677] Flask sa okruglim dnom od 100 mL je prečišden i održavan u inertnoj atmosferi azota, a zatim napunjen tert-butil 4-[(4-bromo-2-fenoksifenil)metil]piperazin-1-karboksilatom (1,20 g, 2,68 mmol, 1,00 ekvivalentno), (3-metilfenil)boronskom kiselinom (0,730 g, 5,37 mmol, 2,00 ekvivalentno), Pd(PPh3)4(0,310 g, 0,270 mmol, 0,10 ekvivalentno), kalijumkarbonatom (1,10 g, 7,96 mmol, 2,97 ekvivalentno), dioksanom (12 mL), i vodom (2 mL). Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na 80 °C, a zatim razblažen sa vodom (10 mL) i ekstrahovan sa etilacetatom (3 x 10 mL). Organski slojevi su kombinovani, osušeni na nevodenom natrijumsulfatu, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela sa etrom etilacetata/nafte (1/9) kako bi se obezbedilo 1,00 g (81% prinos) tert-butil 4-[[4-(3-metilfenil)-2-fenoksifenil]metil]piperazin-1-karboksilata kao žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 459 [M+H]<+>.
Faza 4: Priprema 1-[[4-(3-metilfenil)-2-fenoksifenil]metil]piperazina
[0678]
[0679] Flask sa okruglim dnom od 100 mL je napunjen tert-butil 4-[[4-(3-metilfenil)-2-fenoksifenil]metil]piperazin-1-karboksilatom (1,00 g, 2,18 mmol, 1,00 ekvivalentno), trifluorosirdetnom kiselinom (1 mL), dihlorometanom (10 mL). Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na sobnoj temperaturi i koncentrovan pod smanjenim pritiskom kako bi se obezbedilo 0,800 g (sirovo) 1-[[4-(3-metilfenil)-2-fenoksifenil]metil]piperazina kao žutog ulja LCMS (ESI, m/z): 359 [M+H]<+>.
Faza 5: Priprema 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[4-(3-metilfenil)-2-fenoksifenil]metil]piperazin-1-karboksilata (11r)
[0680]
[0681] Flask sa okruglim dnom od 100 mL je napunjen trifosgenom (50,0 mg, 0,170 mmol, 0,30 ekvivalentno), dihlorometanom (10 mL), 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-olom (94,0 mg, 0,560 mmol, 1,00 ekvivalentno). N,N-Diizopropiletilamin (144 mg, 1,00 mmol, 2,00 ekvivalentno) je kapljičasto dodat. Rezultujudi rastvor je mešan tokom 2 h na sobnoj temperaturi.1-[[4-(3-Metilfenil)-2-
1 4
fenoksifenil]metil]piperazin (200 mg, 0,560 mmol, 1,00 ekvivalentno) je dodat. Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na sobnoj temperaturi, a zatim razblažen sa vodom (5 mL). Rezultujuda kompozicija je ekstrahovana sa dihlorometanom (2 x 10 mL), a organski slojevi su kombinovani, osušeni na nevodenom natrijumsulfatu, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Sirov proizvod (230 mg) je prečišden preparativnim HPLC uz sledede uslove gradijenta: 20% CH3CN/80% Faza A se povedava na 80% CH3CN tokom 10 min, zatim na 100% CH3CN tokom 0,1 min, uz zadržavanje na 100% CH3CN tokom 1,9 min, zatim se smanjuje na 20% CH3CN tokom 0,1 min, uz zadržavanje na 20% tokom 1,9 min, na Waters 2767-5 hromatografu. Kolona: X-most Prep C18, 19<∗>150mm 5um; Mobilna faza: Faza A: vodeni NH4HCO3(0,05%); Faza B: CH3CN; Detektor, UV220 i 254nm. Prečišdavanje je rezultovalo 173 mg (56% prinos) 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[4-(3-metilfenil)-2-fenoksifenil]metil]piperazin-1-karboksilata kao žutog ulja.<1>H NMR 300 MHz (CDCl3) δ 7,51 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,27-7,39 (m, 5H), 7,21-7,248 (m, 1H), 7,18 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,12-7,14 (m, 1H), 7,02-7,07 (m, 1H), 6,92-6,96 (m, 2H), 5,71-5,79 (m, 1H), 3,62 (s, 2H), 3,50 (br, 4H), 2,50-2,51 (m, 4H), 2,37 (s, 3H). LCMS (ESI, m/z): 553 [M+H]<+>.
Primer 129: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[2-metil-4-(2-metilpiridin-3-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilat (11s)
[0682]
[0683] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano prema reprezentativnom postupku iz Primera 118 Faze 1-4 pomodu (2-metilpiridin-3-il)boronske kiseline:<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) d 8,51 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,12-7,20 (m, 3H), 5,76-5,82 (m, 1H), 3,56-3,59 (m, 6H), 2,51-2,54 (m, 7H), 2,43 (s, 3H). LCMS (ESI, m/z): 476 [M+H]<+>.
Primer 130: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[2-fluoro-4-(2-metilpiridin-3-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilat (11t)
[0684]
[0685] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano prema reprezentativnom postupku iz Primera 117 Faze 1-4 pomodu (2-metilpiridin-3-il)boronske kiseline:<1>H NMR 300 MHz (CDCl3) d 8,54 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 7,44-7,53 (m, 2H), 7,20-7,23 (m, 1H), 7,04-7,12 (m, 2H), 5,74-5,80 (m, 1H), 3,61-3,68 (m, 6H), 2,54-2,58 (m, 7H). LCMS (ESI, m/z): 480 [M+H]<+>.
Primer 131: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[6-metil-5-(2-metilfenil)piridin-2-il]metil]piperazin-1-karboksilat (11u)
1
Faza 1: 5-bromo-6-metilpiridin-2-karbaldehid
[0687]
[0688] Flask od 250 mL sa okruglim dnom je prečišden i održavan u inertnoj atmosferi azota, a zatim napunjen metil 5-bromo-6-metilpiridin-2-karboksilatom (7,00 g, 30,6 mmol, 1,00 ekvivalentno), tetrahidrofuranom (150 mL). Diizobutilaluminijumhidrid (60 mL, 1 mol/L u heksanu) je kapljičasto dodat na -78 °C. Rezultujudi rastvor je mešan tokom 60 min na -78 °C, ugašen amonijumhloridom (50 mL), ekstrahovan sa etilacetatom (2 x 100 mL). Organski slojevi su kombinovani, osušeni na nevodenom natrijumsulfatu, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela sa etrom etilacetata/nafte (10/90) kako bi se obezbedilo 4,90 g (76% prinos) 5-bromo-6-metilpiridin-2-karbaldehida kao svetlo žute čvrste materije.<1>H NMR 300 MHz (CDCl3) δ 10,04 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,78 (s, 3H). LCMS (ESI, m/z): 200 [M+H]<+>.
Faza 2: Priprema tert-butil 4-[(5-bromo-6-metilpiridin-2-il)metil]piperazin-1-karboksilata
[0689]
[0690] Flask od 250 mL sa okruglim dnom je napunjen 5-bromo-6-metilpiridin-2-karbaldehidom (4,90 g, 24,6 mmol, 1,00 ekvivalentno), tert-butil piperazin-1-karboksilatom (4,60 g, 24,7 mmol, 1,01 ekvivalentno), 1,2-dihloroetanom (150 mL). Rezultujudi rastvor je mešan tokom 30 min na sobnoj temperaturi. Natrijumtriacetoksiborohidrid (15,6 g, 73,6 mmol, 3,00 ekvivalentno) je dodat. Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na sobnoj temperaturi i razblažen sa vodom (50 mL), ekstrahovan sa dihlorometanom (2 x 100 mL). Organski slojevi su kombinovani, osušeni na nevodenom natrijumsulfatu, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela sa etrom etilacetata/nafte (30/70) kako bi se obezbedilo 7,80 g (82% prinos) tert-butil 4-[(5-bromo-6-metilpiridin-2-il)metil]piperazin-1-karboksilata kao svetlo žute čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 370 [M+H]<+>.
Faza 3: Priprema tert-butil 4-[[6-metil-5-(2-metilfenil)piridin-2-il]metil]piperazin-1-karboksilata [0691]
1
[0692] Ampula od 40 mL je prečišdena i održavana u inertnoj atmosferi azota, a zatim napunjena tertbutil 4-[(5-bromo-6-metilpiridin-2-il)metil]piperazin-1-karboksilatom (1,00 g, 2,70 mmol, 1,00 ekvivalentno), (2-metilfenil)boronskom kiselinom (0,730 g, 5,40 mmol, 2,00 ekvivalentno), tetrakis(trifenilfosfin)paladijumom (0,310 g, 0,270 mmol, 0,10 ekvivalentno), kalijumkarbonatom (1,15 g, 8,32 mmol, 3,08 ekvivalentno), dioksanom (15 mL), vodom (3 mL). Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na 80 °C i razblažen sa vodom (20 mL). Rezultujudi rastvor je ekstrahovan sa etilacetatom (2 x 20 mL), a organski slojevi su osušeni na nevodenom natrijumsulfatu, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela sa etrom etilacetata/nafte (60/40) kako bi se obezbedilo 1,00 g (92% prinos) tert-butil 4-[[6-metil-5-(2-metilfenil)piridin-2-il]metil]piperazin-1-karboksilata kao žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 382 [M+H]<+>.
Faza 4: Priprema 1-[[6-metil-5-(2-metilfenil)piridin-2-il]metil]piperazina
[0693]
[0694] Flask sa okruglim dnom od 100 mL je napunjen tert-butil 4-[[6-metil-5-(2-metilfenil)piridin-2-il]metil]piperazin-1-karboksilatom (1,00 g, 2,62 mmol, 1,00 ekvivalentno), dihlorometanom (20 mL). Trifluorosirdetna kiselina (2,5 mL) je kapljičasto dodata na 0 °C. Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na sobnoj temperaturi i koncentrovan pod smanjenim pritiskom uz prinos 0,800 g (sirovo) 1-[[6-metil-5-(2-metilfenil)piridin-2-il]metil]piperazina kao žute čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 282 [M+H]<+>.
Faza 5: Priprema 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[6-metil-5-(2-metilfenil)piridin-2-il]metil]piperazin-1-karboksilata (11u)
[0695]
[0696] Ampula od 40 mL je napunjena rastvorom trifosgena (83,0 mg, 0,280 mmol, 0,39 ekvivalentno) u dihlorometanu (20 mL), 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-olom (141 mg, 0,840 mmol, 1,18 ekvivalentno). N,N-Diizopropiletilamin (542 mg, 4,19 mmol, 5,90 ekvivalentno) je kapljičasto dodat na 0 °C. Kompozicija je mešana tokom 2 sata na sobnoj temperaturi.1-[[6-Metil-5-(2-metilfenil)piridin-2-il]metil]piperazin (200 mg, 0,710 mmol, 1,00 ekvivalentno) je dodat. Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na sobnoj temperaturi i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografiran na C18
1
koloni sa acetonitrilom/vodom (40/60) kako bi se obezbedilo 219 mg (65% prinos) 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[6-metil-5-(2-metilfenil)piridin-2-il]metil]piperazin-1-karboksilata kao žutog ulja.<1>H NMR 300 MHz (CDCl3) δ 7,43 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,28-7,34 (m, 4H), 7,09 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,72-5,80 (m, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,65 (br, 4H), 2,63 (br, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,07 (s, 3H). LCMS (ESI, m/z): 476 [M+H]<+>
Primer 132: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[5-(3-fluorofenil)piridin-2-il]metil]piperazin-1-karboksilat (11v)
[0697]
[0698] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano prema reprezentativnom postupku iz Primera 131 Faze 3-5 pomodu (2-fluorofenil)boronske kiseline.<1>H NMR 300 MHz (CDCl3) δ 7,52 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,32-7,43 (m, 2H), 7,14-7,26 (m, 3H), 5,72-5,82 (m, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,63 (br, 4H), 2,60 (br, 4H), 2,44 (s, 3H). LCMS (ESI, m/z): 480 [M+H]<+>.
Primer 133: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[5-(3-fluorofenil)-6-metilpiridin-2-il]metil]piperazin-1-karboksilat (11w)
[0699]
[0700] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano prema reprezentativnom postupku iz Primera 131 Faze 3-5 pomodu (3-fluorofenil)boronske kiseline.<1>H NMR 300 MHz (CDCl3) δ 7,50 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,26-7,45 (m, 2H), 7,01-7,11 (m, 3H), 5,72-5,80 (m, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,62 (br, 4H), 2,59 (br, 4H), 2,50 (s, 3H). LCMS (ESI, m/z): 480 [M+H]<+>.
Primer 134: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[2-(dimetilkarbamoil)-4-fenilfenil]metil]piperazin-1-karboksilat (11x)
[0701]
1
Faza 1: Priprema 5-bromo-2-formilbenzojeve kiseline
[0702]
[0703] Flask sa okruglim dnom od 50 mL je napunjen metil 5-bromo-2-formilbenzoatom (1,00 g, 4,11 mmol, 1,00 ekvivalentno), litijumhidroksidom (2,00 g, 83,5 mmol, 20,0 ekvivalentno), tetrahidrofuranom (10 mL), i H2O (10 mL). Rezultujudi rastvor je mešan tokom 3 h na sobnoj temperaturi. pH vrednost rastvora je podešena na 6 sa rastvorom hlorovodonika (2 mol/L). Čvrsta materija je sakupljena filtracijom uz prinos 0,700 g (sirovo) 5-bromo-2-formilbenzojeve kiseline kao žute čvrste materije. LCMS (ESI, m/z): 227 [M-H]-.
Faza 2: Priprema 5-bromo-2-formil-N,N-dimetilbenzamida
[0704]
[0705] Flask sa okruglim dnom od 100 mL je napunjen 5-bromo-2-formilbenzojevom kiselinom (350 mg, 1,53 mmol, 1,00 ekvivalentno), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimidhlorovodonikom (355 mg, 1,85 mmol, 1,20 ekvivalentno), 1-hidroksibenzotrizolom (315 mg, 2,33 mmol, 1,50 ekvivalentno), dihlorometanom (10 mL). Rezultujudi rastvor je mešan tokom 15 min na sobnoj temperaturi.
Dimetilamin (208 mg, 4,61 mmol, 3,00 ekvivalentno) je dodat. Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na sobnoj temperaturi, razblažen sa vodom (20 mL), ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 20 mL), a organski slojevi su kombinovani, osušeni na Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela sa etrom etilacetata/nafte (50/50) kako bi se obezbedilo 86,0 mg (22% prinos) 5-bromo-2-formil-N,N-dimetilbenzamida kao svetlo žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 256 [M+H]<+>.
Faza 3: Priprema tert-butil 4-[[4-bromo-2-(dimetilkarbamoil)fenil]metil]piperazin-1-karboksilata [0706]
1
[0707] Flask sa okruglim dnom od 100 mL je napunjen tert-butil piperazin-1-karboksilatom (86,0 mg, 0,460 mmol, 1,00 ekvivalentno), 5-bromo-2-formil-N,N-dimetilbenzamidom (130 mg, 0,510 mmol, 1,10 ekvivalentno), dihlorometanom (10 mL). Trietilamin (139 mg, 1,37 mmol, 3,00 ekvivalentno) je dodat. Kompozicija je mešana tokom 30 min na sobnoj temperaturi. Natrijumtriacetoksiborohidrid (293 mg, 1,38 mmol, 3,00 ekvivalentno) je dodat. Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na sobnoj temperaturi, razblažen sa vodom (15 mL), ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 15 mL), a organski slojevi su kombinovani, osušeni na Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela sa etrom etilacetata/nafte (50/50) kako bi se obezbedilo 170 mg (87% prinos) tert-butil 4-[[4-bromo-2-(dimetilkarbamoil)fenil]metil]piperazin-1-karboksilata kao svetlo žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 426 [M+H]<+>.
Faza 4: Priprema tert-butil 4-[[2-(dimetilkarbamoil)-4-fenilfenil]metil]piperazin-1-karboksilata [0708]
[0709] Flask sa okruglim dnom od 100 mL prečišden i održavan u inertnoj atmosferi azota je napunjen tert-butil 4-[[4-bromo-2-(dimetilkarbamoil)fenil]metil]piperazin-1-karboksilatom (130 mg, 0,300 mmol, 1,00 ekvivalentno), fenilboronskom kiselinom (113 mg, 0,930 mmol, 3,00 ekvivalentno), kalijumkarbonatom (128 mg, 0,930 mmol, 3,00 ekvivalentno), tetrakis(trifenilfosfin)paladijumom (36,0 mg, 0,030 mmol, 0,10 ekvivalentno), dioksanom (4 mL), H2O (0,4 mL). Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na 80 °C i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela sa etrom etilacetata/nafte (25/75) kako bi se obezbedilo 100 mg (79% prinos) tert-butil 4-[[2-(dimetilkarbamoil)-4-fenilfenil]metil]piperazin-1-karboksilata kao svetlo žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 424 [M+H]<+>.
Faza 5: Priprema N,N-dimetil-5-fenil-2-(piperazin-1-ilmetil)benzamida
[0710]
[0711] Flask sa okruglim dnom od 50 mL je napunjen tert-butil 4-[[2-(dimetilkarbamoil)-4-fenilfenil]metil]piperazin-1-karboksilatom (300 mg, 0,710 mmol, 1,00 ekvivalentno), dihlorometanom (5 mL), trifluorosirdetnom kiselinom (1 mL). Rezultujudi rastvor je mešan tokom 1 h na sobnoj temperaturi, koncentrovan pod smanjenim pritiskom uz prinos 229 mg (sirovo) N,N-dimetil-5-fenil-2-(piperazin-1-ilmetil)benzamida kao svetlo žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 324 [M+H]<+>.
1
Faza 6: Priprema 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[2-(dimetilkarbamoil)-4-fenilfenil]metil]piperazin-1-karboksilata (11x)
[0712]
[0713] Flask sa okruglim dnom od 100 mL je napunjen trifosgenom (55,0 mg, 0,190 mmol, 0,30 ekvivalentno) u dihlorometanu (10 mL).1,1,1,3,3,3-Heksafluoropropan-2-ol (104 mg, 0,620 mmol, 1,00 ekvivalentno) i N,N-diizopropiletilamin (152 mg, 1,18 mmol, 1,90 ekvivalentno) su kapljičasto dodati. Kompozicija je mešana tokom 30 min na sobnoj temperaturi. N,N-Dimetil-5-fenil-2-(piperazin-1-ilmetil)benzamid (200 mg, 0,620 mmol, 1,00 ekvivalentno) je dodat. Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na sobnoj temperaturi, razblažen sa vodom (20 mL), ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 20 mL), a organski slojevi su kombinovani, osušeni na Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Sirov proizvod (240 mg) je prečišden preparativnim HPLC uz sledede uslove gradijenta: 20% CH3CN/80% Faza A se povedava na 80% CH3CN tokom 10 min, zatim na 100% CH3CN tokom 0,1 min, uz zadržavanje na 100% CH3CN tokom 1,9 min, zatim se smanjuje na 20% CH3CN tokom 0,1 min, uz zadržavanje na 20% tokom 1,9 min, na Waters 2767-5 hromatografu. Kolona: X-most Prep C18, 19<∗>150mm 5um; Mobilna faza: Faza A: vodeni NH4HCO3(0,05%); Faza B: CH3CN; Detektor, UV220 i 254nm. Prečišdavanje je rezultovalo 93,2 mg (28% prinos) 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[2-(dimetilkarbamoil)-4-fenilfenil]metil]piperazin-1-karboksilata kao svetlo žutog ulja.<1>H NMR 300 MHz (CDCl3) δ 7,36-7,81 (m, 8H), 5,70-5,80 (m, 1H), 3,41-3,67 (m, 4H), 3,03-3,30 (m, 4H), 2,84-3,02 (m, 4H), 2,40-2,66 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 518 [M+H]<+>.
Primer 135: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-([4-fenil-2-[(pirolidin-1-il)karbonil]fenil]metil)piperazin-1-karboksilat (11y)
[0714]
[0715] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano prema reprezentativnom postupku iz Primera 131 Faze 3-5 pomodu (3-fluorofenil)boronske kiseline.<1>H NMR 300 MHz (CDCl3) δ 7,26-7,70 (m, 8H), 5,72-5,78 (m, 1H), 3,64-3,68 (m, 4H), 3,27-3,50 (m, 4H), 3,23-3,24 (m, 2H), 2,49-2,50 (m, 4H), 1,88-2,05 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 544 [M+H]<+>.
Primer 136: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[2-metil-4-(6-metilpiridin-2-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilat (11z)
[0716]
1 1
[0717] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano prema reprezentativnom postupku iz Primera 139 Faze 1-4 pomodu tert-butil 4-[(4-bromo-2-metilfenil)metil]piperazin-1-karboksilata:<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) d 7,82 (s, 1H), 7,74 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,63-7,67 (m, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34-7,35 (m, 1H), 7,11 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,75-5,81 (m, 1H), 3,56 (br, 6H), 2,63 (s, 3H), 2,50 (br, 4H), 2,47 (s, 3H). LCMS (ESI, m/z): 476 [M+H]<+>.
Primer 137: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[4-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-2-fluorofenil]metil]piperazin-1-karboksilat (11aa)
[0718]
[0719] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano prema reprezentativnom postupku iz Primera 117 Faze 1-4 pomodu (2,6-dimetilpiridin-4-il)boronske kiseline:<1>H NMR 300 MHz (CDCl3) d 7,46-7,50 (m, 1H), 7,40-7,42 (m, 1H), 7,32-7,35 (m, 1H), 7,18 (s, 2H), 5,74-5,80 (m, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,60 (br, 4H), 2,62 (s, 6H), 2,52-2,58 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 494 [M+H]<+>.
Primer 138: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[2-fluoro-4-(3-metilpiridin-4-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilat (11ab)
[0720]
[0721] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano prema reprezentativnom postupku iz Primera 117 Faze 1-4 pomodu (3-metilpiridin-4-il)boronske kiseline:<1>H NMR 300 MHz (CDCl3) d 8,51-8,55 (m, 2H), 7,54 (t, J= 14,4 Hz, 1H), 7,13-7,18 (m, 2H), 7,06-7,09 (m, 1H), 5,74-5,80 (m, 1H), 3,66-3,74 (m, 6H), 2,63 (br, 4H), 2,32 (s, 3H). LCMS (ESI, m/z): 480 [M+H]<+>.
1 2
Primer 139: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[2-fluoro-4-(6-metilpiridin-2-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilat (11ac)
[0722]
Faza 1: Priprema tert-butil 4-[[2-fluoro-4-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilata
[0723]
[0724] Flask sa okruglim dnom od 100 mL je prečišden i održavan u inertnoj atmosferi azota, a zatim napunjen tert-butil 4-[(4-bromo-2-fluorofenil)metil]piperazin-1-karboksilatom (2,00 g, 5,36 mmol, 1,00 ekvivalentno, Primer 117, Faza 1), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolanom (1,50 g, 5,91 mmol, 1,10 ekvivalentno), kalijumacetatom (1,05 g, 10,7 mmol, 2,00 ekvivalentno), [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II)hloridom (0,197 g, 0,270 mmol, 0,05 ekvivalentno) i dimetilsulfoksidom (20 mL). Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na 75 °C. Napredak reakcije je praden pomodu LCMS. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem vode (30 mL). Rezultujudi rastvor je ekstrahovan sa etilacetatom (3 x 30 mL), a organski slojevi su kombinovani, isprani slanim rastvorom (2 x 30 mL), osušeni na nevodenom natrijumsulfatu i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela sa etrom etilacetata/nafte (1/2) uz prinos 1,50 g (67% prinos) tert-butil 4-[[2-fluoro-4-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilata kao zelenkastog ulja. LCMS (ESI, m/z): 421 [M+H]<+>
Faza 2: Priprema tert-butil 4-[[2-fluoro-4-(6-metilpiridin-2-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilata [0725]
1
[0726] Flask od 25 mL sa okruglim dnom je prečišden i održavan u inertnoj atmosferi azota i napunjen tert-butil 4-[[2-fluoro-4-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilatom (1,50 g, 3,57 mmol, 1,00 ekvivalentno), 2-bromo-6-metilpiridinom (0,916 g, 5,32 mmol, 1,49 ekvivalentno), Tetrakis(trifenilfosfin)paladijumom (0,413 g, 0,360 mmol, 0,10 ekvivalentno), kalijumkarbonatom (1,50 g, 10,8 mmol, 3,04 ekvivalentno), dioksanom (15 mL) i vodom (3 mL). Rezultujudi rastvor je mešan preko nodi na 75 °C. Napredak reakcije je praden pomodu LCMS. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem vode (20 mL). Rezultujudi rastvor je ekstrahovan sa etilacetatom (3 x 20 mL), a organski slojevi su kombinovani, isprani slanim rastvorom (2 x 20 mL), osušeni na nevodenom natrijumsulfatu i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je hromatografiran na koloni silika gela sa etrom etilacetata/nafte (1/3) uz prinos 1,10 g (80% prinos) tert-butil 4-[[2-fluoro-4-(6-metilpiridin-2-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilata kao žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 386 [M+H]<+>.
Faza 3: Priprema 1-[[2-fluoro-4-(6-metilpiridin-2-il)fenil]metil]piperazina
[0727]
[0728] Flask sa okruglim dnom od 50 mL je prečišden i održavan u inertnoj atmosferi azota, a zatim napunjen tert-butil 4-[[2-fluoro-4-(6-metilpiridin-2-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilatom (1,10 g, 2,85 mmol, 1,00 ekvivalentno) i dihlorometanom (12 mL). Trifluorosirdetna kiselina (2 mL) je kapljičasto dodata na 0 °C. Rezultujudi rastvor je mešan tokom 5 h na sobnoj temperaturi. Napredak reakcije je praden pomodu LCMS. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem vode (20 mL). Rezultujudi rastvor je ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 20 mL), a organski slojevi su kombinovani, isprani slanim rastvorom (2 x 20 mL), osušeni na nevodenom natrijumsulfatu i koncentrovani pod smanjenim pritiskom kako bi se obezbedilo 0,700 g (86% prinos) 1-[[2-fluoro-4-(6-metilpiridin-2-il)fenil]metil]piperazina kao žutog ulja. LCMS (ESI, m/z): 286 [M+H]<+>.
Faza 4: Priprema 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[2-fluoro-4-(6-metilpiridin-2-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilata (11ac)
[0729]
[0730] Flask od 25 mL sa okruglim dnom je prečišden i održavan u inertnoj atmosferi azota, a zatim napunjen trifosgenom (55,0 mg, 0,190 mmol, 0,35 ekvivalentno), 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-olom (133 mg, 0,790 mmol, 1,51 ekvivalentno) i dihlorometanom (3 mL). N,N-diizopropiletilamin (204 mg,
1 4
1,58 mmol, 3,00 ekvivalentno) je kapljičasto dodat na 0 °C. Rezultujudi rastvor je mešan tokom 2 h na 0 °C.1-[[2-Fluoro-4-(6-metilpiridin-2-il)fenil]metil]piperazin (150 mg, 0,530 mmol, 1,00 ekvivalentno) u dihlorometanu (2 mL) je kapljičasto dodat na 0 °C. Rezultujudi rastvor je mešan tokom 3 h na 0 °C.
Napredak reakcije je praden pomodu LCMS. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem vode (10 mL).
Rezultujudi rastvor je ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 10 mL), a organski slojevi su kombinovani, isprani slanim rastvorom (2 x 10 mL), osušeni na nevodenom natrijumsulfatu i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Sirov proizvod (320 mg) je prečišden preparativnim HPLC uz sledede uslove gradijenta: 30% CH3CN/70% Faza A se povedava na 70% CH3CN tokom 10 min, zatim na 100% CH3CN tokom 0,1 min, uz zadržavanje na 100% CH3CN tokom 1,9 min, zatim se smanjuje na 30% CH3CN tokom 0,1 min, uz zadržavanje na 30% tokom 1,9 min, na Waters 2767-5 hromatografu. Kolona: X-most Prep C18, 19<∗>150mm 5um; Mobilna faza: Faza A: vodeni NH4HCO3(0,05%); Faza B: CH3CN; Detektor, UV220 i 254nm. Prečišdavanje je rezultovalo 102 mg (40% prinos) 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[2-fluoro-4-(6-metilpiridin-2-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilata kao bele čvrste materije.<1>H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7,73-7,76 (m, 2H), 7,65-7,69 (m, 1H), 7,47-7,53 (m, 2H), 7,15 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 5,74-5,80 (m, 1H), 3,60 -3,69 (m, 6H), 2,65 (s, 3H), 2,49 (br, 4H). LCMS (ESI, m/z): 480 [M+H]<+>.
Primer 140: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[6-metil-5-(3-metilfenil)piridin-2-il]metil]piperazin-1-karboksilat (11ad)
[0731]
[0732] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano prema reprezentativnom postupku iz Primera 131 Faze 3-5 pomodu (3-metilfenil)boronske kiseline.<1>H NMR 300 MHz (CDCl3) δ 7,51 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,26-7,36 (m, 2H), 7,20 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,11-7,13 (m, 2H), 5,72-5,80 (m, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,62 (br, 4H), 2,58-2,60 (m, 4H), 2,51 (s, 3H), 2,41 (s, 3H). LCMS: (ESI, m/z): 476 [M+H]<+>.
Primer 141
[0733] Jedinjenja su testirana radi procene njihove aktivnosti MAGL i serinske hidrolaze pomodu slededih in vitro i in vivo analiza.
In vitro kompetitivno profilisanje proteina na osnovu aktivnosti.
[0734] Proteomi (frakcija membrane mišjeg mozga ili delijski lizati) (50 µL, 1,0 mg/mL ukupna koncentracija proteina) su predinkubirani sa različitim koncentracijama inhibitora na 37 °C. Posle 30 min, FP-Rh (1,0µL, 50 µM u DMSO) je dodat, a kompozicija je inkubirana tokom još 30 min na 37 °C. Reakcije su ugašene sa SDS puferom za punjenje (50 µL - 4X) i pokrenute na SDS-PAGE. Posle snimanja gelom, aktivnost serinske hidrolaze je utvrđena merenjem intenziteta fluorescentnosti gel traka koje odgovaraju MAGL, ABHD6 i FAAH pomodu ImageJ 1.43u softvera.
Priprema proteoma mišjeg mozga od miševa tretiranih inhibitorima.
[0735] Inhibitori su dati divljem tipu C57Bl/6J oralnim putem preko sonde u prenosniku polietilenglikola. Svaka životinja je žrtvovana 4 h posle davanja, a proteomi mozga su pripremljeni i analizirani prema
1
prethodno utvrđenim postupcima (Pogledati Niphakis, M. J., et al. (2011) ACS Chem. Neurosci. and Long, J. Z., et al. Nat. Chem. Biol.5:37-44)
Rekombinantna ekspresija humanog MAGL u HEK293T ćelijama.
[0736] hMAGL je eksprimiran u HEK293T delijama prema prethodno navedenim postupcima (pogledati Niphakis, Long, and Blankman, J. L., et al. (2007) Chem. Biol.14:1347-1356). Delijski lizati su razblaženi sa lažnim proteomima za upotrebu u kompetitivnim ABPP eksperimentima.
[0737] Jedinjenja su demonstrirala aktivnost u analizama ovog Primera kako je naznačeno u slededim tabelama (Tabela 6, 7, i 8). Jedinjenje A je 4-nitrofenil 4-(dibenzo[d][1,3]dioksol-5-il(hidroksi)metil)piperidin-1-karboksilat.
Mišji (IC50 vrednost, nM) Mišji mozak MAGL (% inhibicije na 20 mg/kg, p.o.) Humani MAGL (IC50 vrednost, nM)
1
j j ; j ; j [ ] j j j
TABELA 7
g
1
Mišji (IC50 vrednost, Mišji mozak MAGL (% inhibicije Mišji mozak MAGL (ED50, Humani MAGL (IC50 nM) na 5 mg/kg, p.o.) mg/kg, p.o.) vrednost, nM)
*** je manje od 100 nM; ** je između 1000 i 100 nM; * je vede od 1000 nM ### je manje od 4 mg/kg; ## je između 4 i 8 mg/kg; # je vede od 8 mg/kg
TABELA 8
1
1
EKVIVALENTI
[0738] Dok su ovde navedeni konkretni slučajevi ove objave, gore navedena specifikacija je ilustrativna i nije ograničavajuda. Mnoge varijacije de postati očigledne stručnjacima iz ove oblasti po pregledu ove specifikacije. Pun opseg ove objave treba utvrditi pozivanjem na patentne zahteve i specifikaciju. Osim ako je drugačije naznačeno, treba razumeti da su svi brojevi koji izražavaju količine sastojaka, reakcione uslove i slično upotrebljeni u ovoj specifikaciji i patentnim zahtevima modifikovani u svim primerima pojmom „oko“. U skladu sa tim, osim ako je naznačeno suprotno, numerički parametri utvrđeni u ovoj specifikaciji i priloženim patentnim zahtevima su aproksimacije koje se mogu razlikovati u zavisnosti od željenih karakteristika koje ovaj pronalazak želi da ostvari.
1

Claims (7)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje koje predstavljaju:
    pri čemu p je 0, 1, ili 2; R<d>je odabran iz grupe koju čine: H, C1-6alkil (opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri halogena, ili hidroksilom) ili R<a>k<b>N-C(O)-; R<f>je nezavisno odabran za svako pojavljivanje od H, R<a>R<b>N-, R<a>R<b>N-C(O)-, fenioksija, halogena, C1-6alkila (opciono supstituisanog sa jednim, dva ili tri halogena) i C1-6alkoksija (opciono supstituisanog sa jednim, dva ili tri halogena), pri čemu R<a>i R<b>zajedno sa azotom sa kojim su spojeni formiraju 4-6-člani heterociklični prsten ili 9-10-člani biciklični heterociklični prsten ili spirocikl, koji može imati dodatni heteroatom odabran od O, S, i N; pri čemu 4-6-člani heterociklični prsten ili 9-10-člani biciklični heterociklični prsten ili spirocikl mogu opciono biti supstituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, okso, C1-6alkil, hidroksil,-NH2, -S(O)w- C1-6alkil (pri čemu w je 0, 1 ili 2) i NH-C(O)-C1-6alkil; R<i>i R<j>mogu biti nezavisno odabrani iz grupe koju čine: H, CH3, C2-6alkil (opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri dela nezavisno odabrana od R<c>)), fenil (opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri dela nezavisno odabrana od R<c>), i C3-6cikloalkil (opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri dela nezavisno odabrana od R<c>); u definicijama od R<d>i R<c>, R<a>i R<b>imaju slededa značenja: R<a>i R<b>mogu biti nezavisno odabrani, za svako pojavljivanje, iz grupe koju čine vodonik i C1-3alkil; pri čemu C1-3alkil može opciono biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, cijanoa, oksoa, hidroksila, heterocikla, i fenila; ili R<a>i R<b>, kada se pojavljuju zajedno sa azotom sa kojim su spojeni, formiraju 4-6-člani heterociklični prsten ili 9-10-člani biciklični heterocikl ili spirociklični prsten, koji može imati dodatni heteroatom odabran od O, S, ili N; pri čemu 4-6-člani heterociklični prsten ili 9-10-člani biciklični heterocikl ili spirocikl mogu opciono biti supstituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, okso, C1-6alkil, -S(O)w-C1-6alkil (gde w je 0, 1 ili 2), hidroksil, -C(O)-C1-6alkil, -NH2, i -NH-C(O)-C1-6alkil; i R<c>je odabran iz grupe koju čine halogen, cijano, hidroksil, nitro, C1-6alkil (opciono supstituisan sa jednim, dva, ili tri halogena, cijanom, ili hidroksilom), C2-6alkenil (opciono supstituisan sa jednim, dva, ili tri halogena), C2-6alkinil (opciono supstituisan sa jednim, dva, ili tri halogena), C3-6cikloalkil, C1-6alkoksi (opciono supstituisan sa jednim, dva, ili tri halogena), R<a>R<b>N-, R<a>R<b>N-SO2-, R<a>R<b>N-C(O)-, R<a>-C(O)-NR<a>-, R<a>-C(O)-, R<a>-S(O)w-NR<b>-(pri čemu w je 0, 1 ili 2), ili R<a>-S(O)w- (pri čemu w je 0, 1 ili 2); ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu jedan Rfje heterociklični prsten odabran od piperidinila, pirolidinila, morfolinila, i pirazola.
  3. 3. Jedinjenje odabrano iz grupe koju čine: 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[bis(4-hlorofenil)metil]-3-metilpiperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(bis(oksazol-4-il)metil)piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(bis(4-hloro-2-metilfenil)metil)piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(bis(1-metil-1H-indazol-5-il)metil)piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(di(piridin-3-il)metil)piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-fluoro-4-morfolinobenzil)piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[2-(morfolin-4-il)-3-(trifluorometil)fenil]metil]piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[3-fluoro-2-(morfolin-4-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-hloro-4-morfolinobenzil)piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(4-morfolinobenzil)piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(4-(pirolidin-1-il)benzil)piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(3-hloro-4-morfolinobenzil)piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il (2S)-4-[[2-fluoro-4-(morfolin-4-il)fenil]metil]-2-metilpiperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il (2S)-2-metil-4-[[4-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenil]metil]piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il (2R)-4-[[2-fluoro-4-(morfolin-4-il)fenil]metil]-2-metilpiperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il (2R)-2-metil-4-[[4-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenil]metil]piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[2-hloro-6-(pirolidin-1-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[5-hloro-2-(pirolidin-1-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(4-hlorobenzil)piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-metil-4-morfolinobenzil)piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(4-bromo-2-(piperidin-1-il)benzil)piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(4-bromo-2-morfolinobenzil)piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-metoksi-4-morfolinobenzil)piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(4-hloro-2-morfolinobenzil)piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-metil-4-(pirolidin-1-il)benzil)piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(4-metoksibenzil)piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(4-metilbenzil)piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(4-bromo-2-(pirolidin-1-il)benzil)piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-morfolinobenzil)piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(4-hloro-2-(pirolidin-1-il)benzil)piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(3-fluoro-4-(pirolidin-1-il)benzil)piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[2-hloro-4-(pirolidin-1-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[2-hloro-6-(morfolin-4-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[3-hloro-2-(morfolin-4-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(4-hloro-2-(1H-pirazol-1-il)benzil)piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(3-acetamidopirolidin-1-il)-4-hlorobenzil)piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[5-hloro-2-(morfolin-4-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(3-morfolinobenzil)piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(4-hloro-2-(4-hloro-1H-pirazol-1-il)benzil)piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[4-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenil]metil]piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[4-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometoksi)fenil]metil]piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il (2S)-4-[[2-hloro-4-(morfolin-4-il)fenil]metil]-2-metilpiperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il (2R)-4-[[2-hloro-4-(morfolin-4-il)fenil]metil]-2-metilpiperazin-1-karboksilat; (S)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 2-metil-4-(4-morfolino-2-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat; (R)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 2-metil-4-(4-morfolino-2-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(4-(pirolidin-1-il)-2-(trifluorometoksi)benzil)piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(3-hloro-2-(pirolidin-1-il)benzil)piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(3-fluoro-2-(pirolidin-1-il)benzil)piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-((3-izopropil-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)piperazin-1 -karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-izopropil-4-(pirolidin-1-il)benzil)piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(4-hloro-2-(8-oksa-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)benzil)piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(4-acetilpiperazin-1-il)-4-hlorobenzil)piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(4-hloro-2-(1-okso-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-8-il)benzil)piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(azetidin-1-il)-4-hlorobenzil)piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(3-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)benzil)piperazin-1-karboksilat; (R)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(3-acetamidopirolidin-1-il)-4-hlorobenzil)piperazin-1-karboksilat; (S)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(3-acetamidopirolidin-1-il)-4-hlorobenzil)piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[4-(morfolin-4-il)-2-(propan-2-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-hloro-4-(pirolidin-1-karbonil)benzil)piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(4-(azetidin-1-karbonil)-2-hlorobenzil)piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(3-hloro-2-(morfolin-4-karbonil)benzil)piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(3-hloro-2-(pirolidin-1-karbonil)benzil)piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(4-hloro-2-(5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)benzil)piperazin-1-karboksilat; (R)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(4-hloro-2-(heksahidropirolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)benzil)piperazin-1-karboksilat; 1 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(4-hloro-2-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)benzil)piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-((5-(4-metoksifenil)izoksazol-3-il)metil)piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-((5-fenilizoksazol-3-il)metil)piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3 -heksafluoropropan-2-il 4-((3-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)metil)piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3 -heksafluoropropan-2-il 4-((1-metil-3 -fenil-1H-pirazol-5-il)metil)piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3 -heksafluoropropan-2-il 4-((1-metil-3-fenil-1H-pirazol-4-il)metil)piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-((4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[3-(2-hlorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]metil]piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[3-fenil-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]metil]piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[3-(2-hlorofenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]metil]piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 3-metil-4-[(4-fenilfenil)metil]piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[2-metil-6-(2-metilfenil)piridin-3-il]metil]piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[6-(2-fluorofenil)-2-metilpiridin-3-il]metil]piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[2-metil-6-(3-metilfenil)piridin-3-il]metil]piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[6-(3-fluorofenil)-2-metilpiridin-3-il]metil]piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-((3-morfolino-[1,1-bifenil]-4-il)metil)piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[2-fluoro-4-(2-metilpiridin-4-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[2-metil-4-(3-metilfenil)fenil]metil]piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[2-metil-4-(2-metilpiridin-4-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[(2-metoksi-4-fenilfenil)metil]piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[5-(3-fluorofenil)piridin-2-il]metil]piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[2-metil-4-(piridin-3-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[4-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-2-metilfenil]metil]piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[2-metil-4-(3-metilpiridin-4-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[2-fluoro-4-(3-fluorofenil)fenil]metil]piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[(2-fluoro-4-fenilfenil)metil]piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[(2-metil-4-fenilfenil)metil]piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[4-(3-metilfenil)-2-fenoksifenil]metil]piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[2-metil-4-(2-metilpiridin-3-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[2-fluoro-4-(2-metilpiridin-3-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[6-metil-5-(2-metilfenil)piridin-2-il]metil]piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[5-(3-fluorofenil)-piridin-2-il]metil]piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[5-(3-fluorofenil)-6-metilpiridin-2-il]metil]piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[2-(dimetilkarbamoil)-4-fenilfenil]metil]piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-([4-fenil-2-[(pirolidin-1-il)karbonil]fenil]metil)piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[2-metil-4-(6-metilpiridin-2-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[4-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-2-fluorofenil]metil]piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[2-fluoro-4-(3-metilpiridin-4-il)fenil]metil]piperazin-1-karboksilat; 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[2-fluoro-4-(6-metilpiridin-2-il)fenil]metil]piperazin-lkarboksilat; i 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-[[6-metil-5-(3-metilfenil)piridin-2-il]metil]piperazin-1-karboksilat; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer.
  4. 4. Jedinjenje, pri čemu jedinjenje je 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazin-1-karboksilat; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  5. 5. Farmaceutski prihvatljiva kompozicija koja obuhvata jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-4, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-3 za upotrebu u lečenju bola, lečenju karcinoma čvrstog tumora, lečenju gojaznosti ili smanjenju adipoznog tkiva, ili u lečenju ili ublažavanju Daunovog sindroma ili Alchajmerove bolesti.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-3, za upotrebu kao lek. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1
RS20200460A 2012-01-06 2013-01-07 Jedinjenja karbamata i postupci njihovog pravljenja i upotrebe RS60569B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261631558P 2012-01-06 2012-01-06
PCT/US2013/020551 WO2013103973A1 (en) 2012-01-06 2013-01-07 Carbamate compounds and of making and using same
EP13733636.8A EP2800565B1 (en) 2012-01-06 2013-01-07 Carbamate compounds and methods of making and using same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60569B1 true RS60569B1 (sr) 2020-08-31

Family

ID=48745479

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200460A RS60569B1 (sr) 2012-01-06 2013-01-07 Jedinjenja karbamata i postupci njihovog pravljenja i upotrebe

Country Status (35)

Country Link
US (7) US9487495B2 (sr)
EP (3) EP3326627A1 (sr)
JP (4) JP2015508407A (sr)
KR (1) KR101653473B1 (sr)
CN (2) CN107982266B (sr)
AU (1) AU2013207252B2 (sr)
BR (1) BR112014016672B1 (sr)
CA (1) CA2862417C (sr)
CL (1) CL2014001792A1 (sr)
CO (1) CO7101246A2 (sr)
CR (1) CR20140365A (sr)
CY (1) CY1122984T1 (sr)
DK (1) DK2800565T3 (sr)
EA (1) EA028085B1 (sr)
EC (1) ECSP14012676A (sr)
ES (2) ES2982694T3 (sr)
HR (1) HRP20200575T1 (sr)
HU (1) HUE049690T2 (sr)
IL (1) IL233476B (sr)
LT (1) LT2800565T (sr)
MX (1) MX350788B (sr)
MY (1) MY168791A (sr)
NI (1) NI201400072A (sr)
NZ (1) NZ627750A (sr)
PE (1) PE20141702A1 (sr)
PH (1) PH12014501560A1 (sr)
PL (1) PL2800565T3 (sr)
PT (1) PT2800565T (sr)
RS (1) RS60569B1 (sr)
SG (1) SG11201403876RA (sr)
SI (1) SI2800565T1 (sr)
SM (1) SMT202000198T1 (sr)
UA (1) UA109991C2 (sr)
WO (1) WO2013103973A1 (sr)
ZA (1) ZA201405541B (sr)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20141702A1 (es) * 2012-01-06 2014-11-19 Abide Therapeutics Inc Compuestos de carbamato y preparacion y uso de los mismos
NZ627096A (en) 2012-01-06 2017-02-24 Agios Pharmaceuticals Inc Triazinyl compounds and their methods of use
TW201601632A (zh) * 2013-11-20 2016-01-16 杜邦股份有限公司 １－芳基－３－烷基吡唑殺蟲劑
JP2018513119A (ja) * 2015-03-18 2018-05-24 アビデ セラピューティクス，インク． ピペラジンカルバメート、およびピペラジンカルバメートを製造ならびに使用する方法
CN113413387A (zh) * 2015-05-11 2021-09-21 H.隆德贝克有限公司 治疗炎症或神经性疼痛的方法
TN2017000544A1 (en) * 2015-07-31 2019-04-12 Pfizer 1,1,1-trifluoro-3-hydroxypropan-2-yl carbamate derivatives and 1,1,1-trifluoro-4-hydroxybutan-2-yl carbamate derivatives as magl inhibitors
US10463753B2 (en) * 2016-02-19 2019-11-05 Lundbeck La Jolla Research Center, Inc. Radiolabeled monoacylglycerol lipase occupancy probe
ES2804580T3 (es) * 2016-03-31 2021-02-08 Takeda Pharmaceuticals Co Compuesto heterocíclico
US10781211B2 (en) 2016-05-12 2020-09-22 Lundbeck La Jolla Research Center, Inc. Spirocycle compounds and methods of making and using same
US10899737B2 (en) 2016-09-19 2021-01-26 Lundbeck La Jolla Research Center, Inc. Piperazine carbamates and methods of making and using same
UA124884C2 (uk) * 2016-11-16 2021-12-08 Лундбек Ла Джолла Ресеарч Центер, Інк. Фармацевтичні склади
JOP20190106A1 (ar) * 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
JOP20190107A1 (ar) 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
JOP20190105A1 (ar) 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
MA46866B1 (fr) 2016-11-16 2021-11-30 H Lundbeck As Une forme cristalline d'un inhibiteur de magl
RU2720203C1 (ru) 2017-01-20 2020-04-27 Пфайзер Инк. 1,1,1-трифтор-3-гидроксипропан-2-илкарбаматные производные как ингибиторы magl
CN110198944A (zh) 2017-01-23 2019-09-03 辉瑞大药厂 作为单酰基甘油脂肪酶抑制剂的杂环螺环化合物
NZ797702A (en) 2017-03-13 2026-03-27 Lundbeck La Jolla Research Center Inc Dual magl and faah inhibitors
US10927105B1 (en) 2017-05-23 2021-02-23 Lundbeck La Jolla Research Center, Inc. Pyrazole MAGL inhibitors
DK3630744T3 (da) 2017-05-23 2023-03-06 H Lundbeck As Pyrazol-magl-inhibitorer
JP7257387B2 (ja) * 2017-08-29 2023-04-13 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット スピロ環化合物並びにその作製及び使用方法
CN111032034B (zh) * 2017-08-29 2023-05-02 H.隆德贝克有限公司 螺环化合物及其制造和使用方法
CA3185336A1 (en) * 2017-11-06 2019-05-09 Acelot, Inc. Small molecule drugs and related methods for treatment of diseases related to a.beta.42 oligomer formation
WO2019134985A1 (en) 2018-01-08 2019-07-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Octahydropyrido[1,2-alpha]pyrazines as magl inhibitors
PE20201185A1 (es) * 2018-03-22 2020-11-03 Hoffmann La Roche Inhibidores de la oxacina monoacilglicerol lipasa (magl)
GEP20227443B (en) * 2018-05-15 2022-11-25 H Lundbeck As Magl inhibitors
MX2020013785A (es) 2018-07-03 2021-03-25 Jiangsu Hengrui Medicine Co Derivado de la pirido-pirimidina, metodo de preparacion del mismo y uso medico del mismo.
ES2986417T3 (es) 2018-08-13 2024-11-11 Hoffmann La Roche Nuevos compuestos heterocíclicos como inhibidores de la monoacilglicerol lipasa
ES2955037T3 (es) 2018-11-22 2023-11-28 Hoffmann La Roche Nuevos compuestos heterocíclicos
CA3125636A1 (en) * 2019-01-25 2020-07-30 H. Lundbeck A/S Methods of treating disease with magl inhibitors
KR102728511B1 (ko) * 2019-07-22 2024-11-12 삼성전자주식회사 도핑 영역을 갖는 저항 소자 및 이를 포함하는 반도체 소자
EP4028403B1 (en) 2019-09-12 2023-11-22 F. Hoffmann-La Roche AG 4,4a,5,7,8,8a-hexapyrido[4,3-b][1,4]oxazin-3-one compounds as magl inhibitors
EP4034538A1 (en) * 2019-09-24 2022-08-03 F. Hoffmann-La Roche AG New heterocyclic monoacylglycerol lipase (magl) inhibitors
KR20220101095A (ko) * 2019-11-15 2022-07-19 하. 룬드벡 아크티에셀스카브 Magl 억제제의 결정형
WO2021214550A1 (en) 2020-04-21 2021-10-28 H. Lundbeck A/S Synthesis of a monoacylglycerol lipase inhibitor
MX2023002224A (es) 2020-09-03 2023-03-15 Hoffmann La Roche Compuestos heterociclicos.
TWI904281B (zh) 2020-11-13 2025-11-11 丹麥商Ｈ 朗德貝克公司 Magl抑制劑
CA3242372A1 (en) 2021-12-29 2023-07-06 Psy Therapeutics, Inc. Inhibiting monoacylglycerol lipase (magl)
KR20250005229A (ko) 2022-05-04 2025-01-09 하. 룬드벡 아크티에셀스카브 모노아실글리세롤 리파제 억제제로서 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 (s)-1-(피리다진-3-일카르바모일)-6 아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트의 결정질 형태
CN116102399B (zh) * 2022-12-12 2025-06-13 山东创新药物研发有限公司 一种联苯苄唑中间体4-(α-氯代苄基)联苯的制备方法

Family Cites Families (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1593586A (sr) * 1967-10-17 1970-06-01
US4327725A (en) 1980-11-25 1982-05-04 Alza Corporation Osmotic device with hydrogel driving member
JPS59204165A (ja) * 1983-04-28 1984-11-19 Sumitomo Chem Co Ltd Ｎ−フェニルカ−バメ−ト系化合物、その製造法およびそれを有効成分とする農園芸用殺菌剤
US4624848A (en) 1984-05-10 1986-11-25 Ciba-Geigy Corporation Active agent containing hydrogel devices wherein the active agent concentration profile contains a sigmoidal concentration gradient for improved constant release, their manufacture and use
JPS6183073A (ja) 1984-10-01 1986-04-26 Oki Electric Ind Co Ltd 印字装置の用紙送り方法
US4968509A (en) 1987-07-27 1990-11-06 Mcneilab, Inc. Oral sustained release acetaminophen formulation and process
WO1989011794A1 (fr) * 1988-06-07 1989-12-14 Rikagaku Kenkyusho Inhibiteur de la croissance de plantes
IL92966A (en) 1989-01-12 1995-07-31 Pfizer Dispensing devices powered by hydrogel
KR0182801B1 (ko) 1991-04-16 1999-05-01 아만 히데아키 고체 분산체의 제조방법
CZ282760B6 (cs) 1991-11-22 1997-09-17 Procter And Gamble Pharmaceuticals, Inc. Risedronátové prostředky se zpožděným uvolňováním
EP0619804B1 (en) 1991-11-27 1996-05-22 E.I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal acylated amino-(phenyl- or pyridinyl- or thienyl-)-phenyl derivatives
US5461140A (en) 1992-04-30 1995-10-24 Pharmaceutical Delivery Systems Bioerodible polymers for solid controlled release pharmaceutical compositions
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
DE69332291T2 (de) 1992-10-16 2003-07-31 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Verfahren zur herstellung von wachsmatrizes
US5686105A (en) 1993-10-19 1997-11-11 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery
DE69408873T2 (de) 1993-12-22 1998-07-09 Shell Int Research Verfahren zur herstellung von carbamaten
JPH11505258A (ja) 1995-05-17 1999-05-18 セダーシナイ メディカル センター 小腸における消化および吸収を改善させる脂肪酸を含む組成物
WO1997018196A1 (en) * 1995-11-15 1997-05-22 Zeneca Limited Herbicidal substituted pyrazole compounds
AU3440597A (en) 1996-07-02 1998-01-21 Novartis Ag N-phenylimino heterocyclic derivatives and their use as herbicides
CN2261737Y (zh) 1996-09-17 1997-09-10 赵琨 夹紧式领带结
RU2167150C2 (ru) 1998-03-25 2001-05-20 Фокин Александр Васильевич Полифторалкил-n-арилкарбаматы, обладающие антимикробной активностью
US6395300B1 (en) 1999-05-27 2002-05-28 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
AU7855900A (en) 1999-10-04 2001-05-10 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Methods for identifying rna binding compounds
EP1201298A1 (en) 2000-10-24 2002-05-02 Urea Casale S.A. Carbamate condensation unit
US6465014B1 (en) 2001-03-21 2002-10-15 Isp Investments Inc. pH-dependent sustained release, drug-delivery composition
ATE420644T1 (de) 2002-02-20 2009-01-15 Abbott Lab Kondensierte azabicyclischeverbindungen als inhibitoren des vanilloid-rezeptors 1 (vr1)
US7074805B2 (en) 2002-02-20 2006-07-11 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
FR2843964B1 (fr) * 2002-08-29 2004-10-01 Sanofi Synthelabo Derives de dioxane-2-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2854633B1 (fr) * 2003-05-07 2005-06-24 Sanofi Synthelabo Derives de piperidinyl-et piperazinyl-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
DE10348022A1 (de) * 2003-10-15 2005-05-25 Imtm Gmbh Neue Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
FR2864080B1 (fr) 2003-12-23 2006-02-03 Sanofi Synthelabo Derives de 1-piperazine-et-1-homopiperazine-carboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2005063698A1 (en) 2003-12-31 2005-07-14 Council Of Scientific & Industrial Research Process for preparing carbamates
BRPI0507499A (pt) 2004-02-18 2007-07-24 Astrazeneca Ab composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, composição farmacêutica, uso do composto, e, métodos para tratar distúrbios mediados por mglur 5 e para inibir a ativação de receptores de mglur 5
US7786113B2 (en) 2004-12-23 2010-08-31 Hoffman-La Roche Inc. Heterocyclic carbamate derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
AR055831A1 (es) 2004-12-30 2007-09-12 Janssen Pharmaceutica Nv Pepirazinilureas y piperidinilureas como moduladores de hidrolasa de amida de acidos grasos
WO2007052023A2 (en) 2005-11-05 2007-05-10 Astrazeneca Ab Novel compounds
CN101583620B (zh) 2005-11-28 2016-08-17 马里纳斯医药公司 加奈索酮组合物及其制备和使用方法
JP2009523729A (ja) * 2006-01-13 2009-06-25 ピーティーシー セラピューティクス，インコーポレーテッド Ｃ型肝炎の治療方法
WO2008078091A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Astex Therapeutics Limited Bicyclic heterocyclic compounds as fgfr inhibitors
EP1938804A1 (en) 2006-12-22 2008-07-02 Novartis AG Pharmaceutical formulation comprising neurokinin antagonist
US7795457B2 (en) 2007-02-26 2010-09-14 Kosan Biosciences Incorporated Carbamate compounds
FR2938341A1 (fr) 2008-11-13 2010-05-14 Galderma Res & Dev Modulateurs de la monoglyceride lipase dans le traitement de l'acne, d'une dermatite seborrheique ou de l'hyperseborrhee
US8188098B2 (en) 2008-05-19 2012-05-29 Hoffmann-La Roche Inc. GPR119 receptor agonists
JP2011528368A (ja) 2008-07-16 2011-11-17 シェーリング コーポレイション 二環式ヘテロ環誘導体およびｇｐｃｒモジュレーターとしてのその使用
WO2010056309A2 (en) * 2008-11-14 2010-05-20 The Scripps Research Institute Methods and compositions related to targeting monoacylglycerol lipase
WO2010063802A1 (en) 2008-12-05 2010-06-10 Novartis Ag 3, 4-di-substituted cyclobutene- 1, 2 -diones as cxcr2 receptor antagonists
WO2010111050A1 (en) 2009-03-23 2010-09-30 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel aminopyridine derivatives having aurora a selective inhibitory action
US8455476B2 (en) 2009-04-22 2013-06-04 Janssen Pharmaceutica, Nv Azetidinyl diamides as monoacylglycerol lipase inhibitors
UA107791C2 (en) 2009-05-05 2015-02-25 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions
ES2433235T3 (es) * 2009-11-03 2013-12-10 Bayer Intellectual Property Gmbh Fluorouretanos como aditivos en una formulación de fotopolímero
FR2960875B1 (fr) * 2010-06-04 2012-12-28 Sanofi Aventis Derives de carbamates d'hexafluoroisopropyle, leur preparation et leur application en therapeutique
NZ627096A (en) 2012-01-06 2017-02-24 Agios Pharmaceuticals Inc Triazinyl compounds and their methods of use
PE20141702A1 (es) 2012-01-06 2014-11-19 Abide Therapeutics Inc Compuestos de carbamato y preparacion y uso de los mismos
CA2866302A1 (en) 2012-03-19 2013-09-26 Abide Therapeutics, Inc. Carbamate compounds and of making and using same
EP2844247A4 (en) 2012-04-20 2015-11-25 Anderson Gaweco ROR MODULATORS AND ITS USES
JP2014005245A (ja) 2012-06-26 2014-01-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 二環性ピリミジン誘導体を含有する医薬組成物
EP2914248B2 (en) 2012-11-02 2023-10-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for the treatment of cftr mediated diseases
US9551036B2 (en) 2013-02-25 2017-01-24 Whitehead Institute For Biomedical Research Metabolic gene mesenchymal signatures and uses thereof
JP6647592B2 (ja) 2013-07-03 2020-02-14 ルンドベック ラ ホーヤ リサーチ センター，インク． ピロロピロールカルバメート、および関連する有機化合物、医薬組成物、ならびにその医学的使用
US10093630B2 (en) 2014-05-21 2018-10-09 Abide Therapeutics, Inc. Pyrazole compounds and methods of making and using same
US10570146B2 (en) 2014-07-25 2020-02-25 Northeastern University Urea/carbamates FAAH MAGL or dual FAAH/MAGL inhibitors and uses thereof
JP2018513119A (ja) 2015-03-18 2018-05-24 アビデ セラピューティクス，インク． ピペラジンカルバメート、およびピペラジンカルバメートを製造ならびに使用する方法
CN113413387A (zh) 2015-05-11 2021-09-21 H.隆德贝克有限公司 治疗炎症或神经性疼痛的方法
US10463753B2 (en) 2016-02-19 2019-11-05 Lundbeck La Jolla Research Center, Inc. Radiolabeled monoacylglycerol lipase occupancy probe
US10899737B2 (en) 2016-09-19 2021-01-26 Lundbeck La Jolla Research Center, Inc. Piperazine carbamates and methods of making and using same
JOP20190106A1 (ar) 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
JOP20190105A1 (ar) 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
UA124884C2 (uk) 2016-11-16 2021-12-08 Лундбек Ла Джолла Ресеарч Центер, Інк. Фармацевтичні склади
MA46866B1 (fr) 2016-11-16 2021-11-30 H Lundbeck As Une forme cristalline d'un inhibiteur de magl
MX387203B (es) 2016-11-18 2025-03-18 Cystic Fibrosis Found Pirrolopirimidinas como potenciadores de cftr.
NZ797702A (en) 2017-03-13 2026-03-27 Lundbeck La Jolla Research Center Inc Dual magl and faah inhibitors
JOP20190267A1 (ar) 2017-05-23 2019-11-18 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات بيرازول magl
CN111032034B (zh) 2017-08-29 2023-05-02 H.隆德贝克有限公司 螺环化合物及其制造和使用方法
JP7257387B2 (ja) 2017-08-29 2023-04-13 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット スピロ環化合物並びにその作製及び使用方法
GEP20227443B (en) 2018-05-15 2022-11-25 H Lundbeck As Magl inhibitors
JP2020183073A (ja) 2019-05-08 2020-11-12 キヤノン株式会社 画像形成装置、その制御方法およびプログラム
WO2021214550A1 (en) 2020-04-21 2021-10-28 H. Lundbeck A/S Synthesis of a monoacylglycerol lipase inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
US20150018335A1 (en) 2015-01-15
CL2014001792A1 (es) 2015-01-30
IL233476B (en) 2018-01-31
US9133148B2 (en) 2015-09-15
JP2017125039A (ja) 2017-07-20
IL233476A0 (en) 2014-08-31
PE20141702A1 (es) 2014-11-19
JP6253823B2 (ja) 2017-12-27
ES2982694T3 (es) 2024-10-17
MY168791A (en) 2018-12-04
ZA201405541B (en) 2017-04-26
PL2800565T3 (pl) 2020-09-21
JP6860938B2 (ja) 2021-04-21
HUE049690T2 (hu) 2020-10-28
EP3326627A1 (en) 2018-05-30
JP2018065837A (ja) 2018-04-26
CA2862417A1 (en) 2013-07-11
MX350788B (es) 2017-09-13
NI201400072A (es) 2016-02-15
LT2800565T (lt) 2020-07-27
NZ627750A (en) 2016-11-25
BR112014016672A2 (pt) 2017-06-13
AU2013207252B2 (en) 2016-06-09
US20200270223A1 (en) 2020-08-27
US11021453B2 (en) 2021-06-01
US20210188793A1 (en) 2021-06-24
PH12014501560B1 (en) 2014-10-08
KR20140117486A (ko) 2014-10-07
EP3698782C0 (en) 2024-05-15
EP3698782B1 (en) 2024-05-15
SG11201403876RA (en) 2014-08-28
UA109991C2 (xx) 2015-10-26
PT2800565T (pt) 2020-04-29
CN104159581B (zh) 2017-09-01
EP2800565A1 (en) 2014-11-12
US20150148330A1 (en) 2015-05-28
US20180208568A1 (en) 2018-07-26
ES2793148T3 (es) 2020-11-13
EP3698782A1 (en) 2020-08-26
JP6514303B2 (ja) 2019-05-15
JP2015508407A (ja) 2015-03-19
KR101653473B1 (ko) 2016-09-01
JP2019142891A (ja) 2019-08-29
CO7101246A2 (es) 2014-10-31
WO2013103973A1 (en) 2013-07-11
CN104159581A (zh) 2014-11-19
DK2800565T3 (da) 2020-04-27
AU2013207252A1 (en) 2014-08-14
BR112014016672B1 (pt) 2022-06-28
EP2800565A4 (en) 2015-04-29
SI2800565T1 (sl) 2020-10-30
BR112014016672A8 (pt) 2021-03-09
CA2862417C (en) 2017-09-05
CN107982266A (zh) 2018-05-04
MX2014008279A (es) 2014-11-10
CY1122984T1 (el) 2021-10-29
HRP20200575T1 (hr) 2020-09-18
EA201491299A1 (ru) 2014-12-30
US9487495B2 (en) 2016-11-08
CR20140365A (es) 2014-12-03
EA028085B1 (ru) 2017-10-31
US20230312499A1 (en) 2023-10-05
US20170073320A1 (en) 2017-03-16
EP2800565B1 (en) 2020-03-25
PH12014501560A1 (en) 2014-10-08
HK1199399A1 (en) 2015-07-03
ECSP14012676A (es) 2015-12-31
CN107982266B (zh) 2021-07-30
SMT202000198T1 (it) 2020-07-08
US11530189B2 (en) 2022-12-20
US9957242B2 (en) 2018-05-01
US12018004B2 (en) 2024-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12018004B2 (en) Carbamate compounds and methods of making and using same
JP6100883B2 (ja) カルバマート化合物、及びその製造並びに使用
HK40036787A (en) Carbamate compounds for use in therapy
HK40036787B (en) Carbamate compounds for use in therapy
HK1199399B (en) Carbamate compounds and of making and using same