KR101653473B1 - 카르바메이트 화합물 및 그의 제조 및 이용 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 개시내용은 MAGL 및/또는 ABHD6의 조절제일 수 있는 화합물 및 조성물, 그의 의약 제제로서의 용도, 그의 제조 방법, 및 개시된 화합물을 1개 이상의 활성제로서 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 개시내용은 또한 개시된 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 적응증, 예컨대, 통증, 고형 종양 암 및/또는 비만을 앓는 환자로서 그의 치료를 필요로 하는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.

Description

카르바메이트 화합물 및 그의 제조 및 이용 방법{CARBAMATE COMPOUNDS AND OF MAKING AND USING SAME}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2012년 1월 6일 출원된 미국 가출원 번호 제61/631,558호를 우선권 주장하며, 상기 출원은 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다.
모노아실글리세롤 리파제(MAGL: monoacylglycerol lipase)는 중추 신경계에서 엔도카나비노이드, 예컨대, 아라키도네이트계 지질인 2-AG(2-아라키도노일글리세롤: 2-arachidonoylglycerol)를 가수분해시키는 것을 담당하는 1차 효소이다. 엔도카나비노이드 시스템은 예를 들어, 식욕, 통각, 염증, 및 기억을 비롯한 다양한 생리학적 과정을 조절한다. 추가로, 장애, 예컨대, 비만, 만성 통증, 불안 및 우울은 엔도카나비노이드 시스템은 엔도카나비노이드 시스템 신호전달 활성의 조절과 연관이 있었다.
예를 들어, MAGL 조절 화합물은 2-AG 매개 신호전달 활성을 자극시키는 데, 및 통증, 염증, 대사 장애 등을 비롯한, 상기 신호전달 활성과 관련된 장애에 유용할 수 있다.
그러나, 현재까지 MAGL 조절 화합물에는 전형적으로 생체내 약학적으로 허용되는 작용제로서, 특히, 1차 N-아라키도노일 에탄올아미드(AEA) 가수분해 효소인 지방산 아미드 하이드롤라제(FAAH: fatty acid amide hydrolase)에 대하여 선택성을 띠는 작용제로서의 일반적 사용을 위해 요구되는 선택성은 결여되어 있다. FAAH가 유전적으로, 또는 약리학적으로 파괴되면, 하나 이상의 카나비노이드 의존성 행동 효과, 예를 들어, 염증, 불안, 우울, 또는 통각 감소가 발생할 수 있다.
추가로, MAGL 및 그의 유리 지방산 생성물은 침습성 암 세포 및 원발성 종양에서 상향조절되며, 여기서, 암 세포 이동 및 종양 성장을 촉진시키는 지방산 네트워크를 조절한다는 것이 최근 밝혀졌다. 그러므로, MAGL에 대한 신규의 선택적 억제제가 암 치료에 유용할 수 있다.
세린 하이드롤라제 α-β-하이드롤라제 도메인 6(ABHD6: α-β-hydrolase domain 6)은 또 다른 지질 매개 인자이며, 이는 또한 카나비노이드 수용체에서 2-AG의 축적 및 효능을 조절할 수 있다. ABHD6은 2-AG 신호전달의 속도 제한 단계일 수 있고, 따라서, 엔도카나비노이드 신호전달계의 구성원이다. 그러므로, ABHD6 또한 단독으로, 또는 MAGL 및/또는 또 다른 세린 하이드롤라제와 함께 카나비노이드 의존성 장애에 대한 유용한 표적이 될 수 있다.
개요
본 개시내용은 예를 들어, MAGL 및/또는 ABHD6의 조절제일 수 있는 화합물 및 조성물, 및 의약 제제로서의 그의 용도, 그의 제조 방법, 및 1개 이상의 활성 성분으로서 개시된 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 개시내용은 또한 온혈 동물, 예컨대, 인간에서 MAGL 및/또는 ABHD6 활성을 억제시키기 위한 약제로서의, 및/또는 약제 제조에서의 개시된 화합물의 용도를 제공한다.
한 실시양태에서, 본원에서는 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 에스테르 또는 프로드럭을 제공한다:
Figure 112014073723056-pct00001
상기 식에서,
R1, R2, T, 및 X는 본원에서 정의된 바와 같다.
본 개시내용은 또한 개시된 화합물의 투여를 통해 적응증, 예컨대, 통증, 고형 종양 암, 또는 비만을 치료하는 방법을 제공한다. 또한, 1개 이상의 개시된 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
상세한 설명
본 개시내용은 적어도 부분적으로는 MAGL 및/또는 ABHD6 조절제 또는 억제제에 관한 것이다. 예를 들어, 본원에서는 MAGL 및/또는 ABHD6을 억제할 수 있는 화합물을 제공한다.
이제 본 개시내용의 특징 및 다른 상세한 설명을 더욱 특별하게 기술할 것이다. 추가 설명에 앞서, 본 명세서, 실시예 및 첨부된 특허청구범위에서 사용된 특정 용어는 여기에 집합되어 있다. 이러한 정의는 본 개시내용의 나머지 부분을 고려하여 당업자가 이해하는 바와 같이 판독되어야 한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 당업계의 숙련가가 통상 이해하는 것과 같은 의미를 가진다.
정의
"치료하는"이라는 것은 예컨대, 병증, 질환, 장애 등을 경감시키거나, 감소시키거나, 조절하거나, 제거함으로써 그를 개선시키는 임의의 효과를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "알케닐"라는 용어는 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가지는 불포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 예시적인 알케닐 기로는 각각 C2 - 6알케닐, 및 C3 - 4알케닐로 지칭되는, 2-6개 또는 3-4개의 탄소 원자로 이루어진 직쇄 또는 분지쇄 기를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 예시적인 알케닐 기로는 비닐, 알릴, 부테닐, 펜테닐 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "알콕시"라는 용어는 산소에 부착된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기(알킬-O-)를 의미한다. 예시적인 알콕시 기로는 각각 C1 - 6알콕시, 및 C2 - 6알콕시로 지칭되는, 1-6개 또는 2-6개의 탄소 원자로 이루어진 알콕시 기를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 예시적인 알콕시 기로는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "알콕시알킬"라는 용어는 제2 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기에 부착된 산소에 부착된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기(알킬-O-알킬-)를 의미한다. 예시적인 알콕시알킬 기로는 본원에서 C1 - 6알콕시C1 - 6알킬로 지칭되는, 각각의 알킬 기가 독립적으로 1-6개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시알킬 기를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 예시적인 알콕시알킬 기로는 메톡시메틸, 2-메톡시 에틸, 1-메톡시 에틸, 2-메톡시프로필, 에톡시메틸, 2-이소프로폭시 에틸 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "알콕시카르보닐"이라는 용어는 카르보닐 기에 부착된 산소에 부착된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기(알킬-O-C(O)-)를 의미한다. 예시적인 알콕시카르보닐 기로는 본원에서 C1 - 6알콕시카르보닐로 지칭되는, 1-6개의 탄소 원자로 이루어진 알콕시카르보닐 기를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 예시적인 알콕시카르보닐 기로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "알케닐옥시"라는 용어는 산소에 부착된 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 기(알케닐-O-)를 의미한다. 예시적인 알케닐옥시 기로는 본원에서 C3-6알케닐옥시로 지칭되는, 3-6개의 탄소 원자로 이루어진 알케닐 기를 가지는 기를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 예시적인 "알케닐옥시" 기로는 알릴옥시, 부테닐옥시 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "알키닐옥시"라는 용어는 산소에 부착된 직쇄 또는 분지쇄 알키닐 기(알키닐-O-)를 의미한다. 예시적인 알키닐옥시 기로는 본원에서 C3 - 6알키닐옥시로 지칭되는, 3-6개의 탄소 원자로 이루어진 알키닐 기를 가지는 기를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 예시적인 알키닐옥시 기로는 프로피닐옥시, 부티닐옥시 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "알킬"이라는 용어는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 예시적인 알킬 기로는 본원에서 각각 C1 - 6알킬, C1 - 4알킬, 및 C1 - 3알킬로로 지칭되는, 1-6개, 1-4개 또는 1-3개의 탄소 원자로 이루어진 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 예시적인 알킬 기로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-2-부틸, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "알킬카르보닐"이라는 용어는 카르보닐 기에 부착된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기(알킬-C(O)-)를 의미한다. 예시적인 알킬카르보닐 기로는 본원에서 C1 - 6알킬카르보닐로 지칭되는, 1-6개의 원자로 이루어진 알킬카르보닐 기를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 예시적인 알킬카르보닐 기로는 아세틸, 프로파노일, 이소프로파노일, 부타노일 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "알키닐"이라는 용어는 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지는 불포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 예시적인 알키닐 기로는 본원에서 각각 C2 - 6알키닐, 및 C3 - 6알키닐로 지칭되는, 2-6개 또는 3-6개의 탄소 원자로 이루어진 직쇄 또는 분지쇄 기를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 예시적인 알키닐 기로는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 메틸프로피닐 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "아릴"이라는 용어는 1 또는 2개의 방향족 고리를 가지며, 3-14개의 탄소 원자를 포함하는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 카르보사이클릭 고리 시스템을 의미하며, 이는 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 인데닐 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "카르보닐"이라는 용어는 라디칼 -C(O)-를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "시아노"라는 용어는 라디칼 -CN을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "사이클로알콕시"라는 용어는 산소에 부착된 사이클로알킬 기(사이클로알킬-O-)를 의미한다. 예시적인 사이클로알콕시 기로는 본원에서 C3 - 7사이클로알콕시 기로 지칭되는, 3-7개의 탄소 원자로 이루어진 사이클로알콕시 기를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 예시적인 사이클로알콕시 기로는 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시, 사이클로헥실옥시 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "사이클로알킬" 또는 "카르보사이클릭 기"라는 용어는 본원에서 각각 예를 들어, C3 - 7사이클로알킬 또는 C4 - 6사이클로알킬로 지칭되는, 예를 들어, 3-7개, 3-6개, 또는 4-6개의 탄소로 이루어진, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 탄화수소 기를 의미한다. 예시적인 사이클로알킬 기로는 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로부틸 또는 사이클로프로필을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "할로" 또는 "할로겐"라는 용어는 F, Cl, Br, 또는 I를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족 기"라는 용어는 하나 이상의헤테로원자, 예를 들어, 1 내지 3개의 헤테로원자, 예컨대, 질소, 산소, 및 황을 포함하는, 모노사이클릭 방향족 5-6원 고리 시스템을 의미한다. 가능할 경우, 상기 헤테로아릴 고리는 탄소 또는 질소를 통해 인접한 라디칼에 연결될 수 있다. 헤테로아릴 고리의 예로는 푸란, 티오펜, 피롤, 티아졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 이소티아졸, 이속사졸, 이미다졸, 인다졸, 피라졸, 퀴놀린, 트리아졸, 피리딘 또는 피리미딘 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭 기"라는 용어는 당업계에서 인정되는 것이며, 그의 고리 구조는 1 내지 3개의 헤테로원자, 예컨대, 질소, 산소, 및 황을 포함하는 것인, 포화된 또는 부분적으로 불포화 4-7원 고리 구조 또는 8-10원 비사이클릭 또는 스피로사이클릭 고리 구조를 의미한다. 가능한 경우, 헤테로사이클릴 고리는 탄소 또는 질소를 통해 인접한 라디칼에 연결될 수 있다. 헤테로사이클은 하나 이상의 아릴, 또는 부분적으로 불포화, 또는 포화된 고리에 융합될 수 있다. 헤테로사이클릴 기의 예로는 아제티딘, 벤조디옥솔, 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진디하이드로벤조푸란, 디하이드로푸란, 디하이드로이소벤조푸란, 6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘, 인돌린, 모르폴린, 옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진, 8-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸, 옥세탄, 2,3-디하이드로벤조푸란, 피페라진, 피페리딘, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 티오모르폴린 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "헤테로사이클릴옥시"라는 용어는 산소에 부착된 헤테로사이클릴 기(헤테로사이클릴-O-)를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "헤테로아릴옥시"라는 용어는 산소에 부착된 헤테로아릴 기(헤테로아릴-O-)를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "하이드록시" 및 "하이드록실"라는 용어는 라디칼 -OH를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "옥소"라는 용어는 라디칼 =0를 의미한다.
"약학적으로 또는 약리학적으로 허용되는"이라는 것은 동물 또는 인간에게 적절하게 투여되었을 때, 부작용, 알레르기 반응 또는 다른 유해 반응을 일으키지 않는 분자 엔티티 및 조성물을 포함한다. 인간에게 투여되는 경우, 제제는 FDA 생물 사무국(FDA Office of Biologies) 표준에 따라 멸균성, 발열성, 및 일반 안전성 및 순도 표준을 충족시켜야 한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "약학적으로 허용되는 담체" 또는 "약학적으로 허용되는 부형제"라는 용어는 제약 투여에 화합성을 띠는, 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 등장제 및 흡수 지연제 등을 의미한다. 약학적으로 활성 물질을 위해 상기와 같은 매질 및 작용제를 사용하는 것은 당업계에 공지되어 있다. 조성물은 치료학적 기능을 보충, 부가 또는 증진시키는 다른 활성 화합물 또한 함유할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "약학 조성물"이라는 용어는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체와 함께 제제화된, 본원에 개시된 1개 이상의 화합물을 포함하는 조성물을 의미한다.
"개체, " "환자, " 또는 "피험체"는 상호교환적으로 사용되며, 이는 포유동물, 바람직하게, 마우스, 래트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 또는 영장류, 및 가장 바람직하게는 인간을 비롯한, 임의의 동물을 포함한다. 개시된 화합물은 포유동물, 예컨대, 인간에게 투여될 수 있지만, 이는 또한 다른 포유동물, 예컨대, 수의학적 치료를 필요로 하는 동물, 예컨대, 가축(예컨대, 개, 고양이 등), 농경용 가축(예컨대, 소, 양, 돼지, 말 등) 및 실험실용 동물(예컨대, 래트, 마우스, 기니아 피그 등)에게도 투여될 수 있다. "조절"은 길항작용(예컨대, 억제), 효현 작용, 부분적 길항작용 및/또는 부분적 효현 작용을 포함한다.
본 명세서에서, "치료적 유효량"이라는 용어는 연구원, 수의사, 의사 또는 임상의가 추구하는, 조직, 시스템 또는 동물(예컨대, 포유동물 또는 인간)의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 대상 화합물의 양을 의미한다. 본 발명의 화합물은 질환 치료를 위해 치료적 유효량으로 투여된다. 별법으로, 화합물의 치료적 유효량은 원하는 치료학적 및/또는 예방학적 효과를 달성하는 데 필요한 양이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "약학적으로 허용되는 염(들)"이라는 용어는 조성물에 사용되는 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 의미한다. 자연 상태에서 염기성을 띠는 본 조성물에 포함된 화합물은 다양한 무기산 및 유기산과 다양한 범위의 염을 형성할 수 있다. 상기 염기성 화합물의 약학적으로 허용되는 산 부가염을 제조하는 데 사용될 수 있는 산은 비독성 산 부가염, 즉, 말레이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 산성 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 올레이트, 태네이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포름에이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함하나, 이에 한정되지 않는, 약리학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 염을 형성하는 것이다. 자연 상태에서 산성을 띠는 본 조성물에 포함된 화합물은 각종 약리학적으로 허용되는 양이온과 염기성 염을 형성할 수 있다. 상기 염의 예로는 알칼리 금속, 또는 알칼리토 금속 염, 특히, 칼슘, 마그네슘, 나트륨, 리튬, 아연, 칼륨, 및 철 염을 포함한다. 염기성 또는 산성 모이어티(moiety)를 포함하는, 본 조성물에 포함된 화합물은 또한 각종 아미노산과 약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 예를 들어, 하나의 아미노산 기 및 하나의 카르복실산 기와 같이, 산성 및 염기성 기, 둘 모두를 포함할 수 있다. 상기와 같은 경우, 화합물은 산 부가염, 쯔비터이온, 또는 염기 염으로 존재할 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있으며, 따라서, 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본원에서 사용될 때, "입체이성질체"라는 용어는 모든 거울상이성질체 또는 부분 입체이성질체로 구성된다. 상기 화합물은 입체 형성 탄소 원자 주변의 치환기의 배위에 따라 기호 "(+), " "(-), " "R" 또는 "S"로 지정될 수 있지만, 구조는 함축적으로는 키랄 중심을 의미할 수 있다는 것을 당업자는 이해할 것이다. 본 발명은 상기 화합물의 다양한 입체이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다. 거울상이성질체 또는 부분 입체이성질체의 혼합물은 명명법상 "(±)"로 지정될 수 있지만, 구조는 함축적으로는 키랄 중심을 의미할 수 있다는 것을 당업자는 이해할 것이다.
본 개시내용의 화합물은 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있으며, 따라서, 탄소-탄소 이중 결합 주변의 치환기의 배열로부터, 또는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리 주변의 치환의 배열로부터 형성된 기하 이성질체로서 존재할 수 있다. (=)라는 기호는 본원에 기술되어 있는 바와 같이 단일, 이중, 또는 삼중 결합일 수 있는 결합을 의미한다. 탄소-탄소 이중 결합 주변의 치환기는 "Z" 또는 "E" 배위로 존재하는 것으로 지정되며, 여기서, "Z" 및 "E"라는 용어는 IUPAC 표준에 따라 사용된다. 달리 명시되지 않는 한, 이중 결합을 도시하는 구조는 "E" 및 "Z" 이성질체, 둘 모두를 포함한다. 별법으로, 탄소-탄소 이중 결합 주변의 치환기는 "시스" 또는 "트랜스"로 지칭될 수 있으며, 여기서, "시스"는 이중 결합의 동측 상의 치환기를 나타내고, "트랜스"는 이중 결합의 반대측 상의 치환기를 나타낸다.
고려되는 화합물의 개별 거울상이성질체 및 부분 입체이성질체는 비대칭 또는 입체 형성 중심을 포함하는 상업적으로 이용가능한 출발 물질로부터 합성 방식으로 제조되거나, 또는 라세미 혼합물을 제조한 후, 당업계의 숙련가에게 주지된 분할 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 분할 방법은 (1) 거울상이성질체의 혼합물을 키랄 보조제에 부착시키고, 생성된 부분 입체이성질체의 혼합물을 재결정화 또는 크로마토그래피에 의해 분리하고, 광학적으로 순수한 생성물을 보조제로부터 유리시키는 것, (2) 광학 활성인 분할제를 사용하여 염을 형성하는 것, (3) 키랄 액체 크로마토그래피 칼럼 상에서 광학 거울상이성질체의 혼합물을 직접 분리하는 것, 또는 (4) 입체선택성 화학적 또는 효소적 시약을 사용하여 동적으로 분할하는 것으로 예시된다. 라세미 혼합물은 또한 주지된 방법, 예컨대, 키랄상 액체 크로마토그래피 또는 키랄 용매 중에서의 화합물 결정화에 의해 그의 성분 거울상이성질체로 분할될 수 있다. 새로운 입체중심이 생성되는 동안, 또는 기전 입체중심이 변환되는 동안 단일 반응 물질이 입체이성질체들의 비동일한 혼합물을 형성하는 화학적 또는 효소적 반응인, 입체선택성 합성은 당업계에 주지되어 있다. 입체선택성 합성은 거울상이성질체 및 부분 입체이성질체 선택성 변환을 포함하고, 이는 키랄 보제를 사용하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Carreira and Kvaerno, Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 2009]을 참조할 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 약학적으로 허용되는 용매, 예컨대, 물, 에탄올 등과 함께 용매화된 형태로 존재할 수 있을 뿐만 아니라, 비용매화된 형태로도 존재할 수 있고, 본 발명은 용매화된 형태 및 비용매화된 형태, 둘 모두를 포함하는 것으로 한다. 한 실시양태에서, 화합물은 비정질이다. 한 실시양태에서, 화합물은 단일 다형체이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물은 다형체의 혼합물이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물은 결정질 형태이다.
본 발명은 또한 본원에서 언급된 것과 동일하되, 단, 하나 이상의 원자는 자연 상태에서 보통 관찰되는 원자 질량 또는 질량수와 다른 원자 질량 또는 질량수를 가지는 원자로 대체된 것인, 본원에 개시된 것과 같은 동위 원소로 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위 원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위 원소, 예컨대, 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물에서는 하나 이상의 H 원자가 중수소로 대체될 수 있다.
특정의 동위 원소로 표지된 개시된 화합물(예컨대, 3H 및 14C로 표지된 것)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정법에서 유용하다. 그의 제조의 용이 및 검출가능성을 위해서는 삼중수소화된(즉, 3H) 및 탄소-14(즉, 14C) 동위 원소가 특히 바람직하다. 추가로, 중질 동위 원소, 예컨대, 중수소(즉, 2H)로 치환하면, 대사 안정성이 증가함에 따라 특정의 치료학적 이점을 얻을 수 있고(예컨대, 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건 축소), 이로써 일부 환경에서는 더 선호될 수 있다. 본 발명이 동위 원소로 표지된 화합물은 일반적으로는 본원 실시예에 개시된 것과 유사한 하기 방법에 의해, 비동위 원소로 표지된 시약을 대신하여 동위 원소로 표지된 시약으로 치환함으로써 제조될 수 있다.
"프로드럭"이라는 생체내에서 변환되어 개시된 화합물, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물로 생성되는 화합물을 의미한다. 변환은 다양한 위치에서(예컨대, 장 루멘내에서 또는 장, 혈액 또는 간 통과시) 다양한 기전에 의해(예컨대, 에스터라제, 아미다제, 포스파타제, 산화 및/또는 환원 대사에 의해) 일어날 수 있다. 프로드럭은 당업계에 주지되어 있다(예를 들어, 문헌 [Rautio, Kumpulainen, et al., Nature Reviews Drug Discovery 2008, 7, 255] 참조). 예를 들어, 본 발명의 화합물, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물이 카르복실산 작용기를 포함할 경우, 프로드럭은 산성 기의 수소 원자를 기, 예컨대, (C1-8)알킬, (C2-12)알킬카르보닐옥시메틸, 4 내지 9개의 탄소 원자를 가지는 1-(알킬카르보닐옥시)에틸, 5 내지 10개의 탄소 원자를 가지는 1-메틸-1-(알킬카르보닐옥시)-에틸, 3 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 알콕시카르보닐옥시메틸, 4 내지 7개의 탄소 원자를 가지는 1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 5 내지 8개의 탄소 원자를 가지는 1-메틸-1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 3 내지 9개의 탄소 원자를 가지는 N-(알콕시카르보닐)아미노메틸, 4 내지 10개의 탄소 원자를 가지는 1-(N-(알콕시카르보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C1-2)알킬아미노(C2-3)알킬(예컨대, β-디메틸아미노에틸), 카바모일-(C1-2)알킬, N,N-디(C1-2)알킬카바모일-(C1-2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C2-3)알킬로 대체함으로써 형성되는 에스테르를 포함할 수 있다.
유사하게, 본 개시내용의 화합물이 알콜 작용기를 포함할 경우, 프로드럭은 알콜 기의 수소 원자를 기, 예컨대, (C1-6)알킬카르보닐옥시메틸, 1-((C1-6)알킬카르보닐옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-6)알킬카르보닐옥시)에틸 (C1-6)알콕시카르보닐옥시메틸, N-(C1-6)알콕시카르보닐아미노메틸, 숙시노일, (C1-6)알킬카르보닐, α-아미노(C1-4)알킬카르보닐, 아릴알킬카르보닐 및 α-아미노알킬카르보닐, 또는 α-아미노알킬카르보닐-α-아미노알킬카르보닐(여기서, 각각의 α-아미노알킬카르보닐 기는 독립적으로 천연적으로 발생된 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-6)알킬)2 또는 글리코실(탄수화물의 헤미아세탈의 하이드록실 기 제거로부터 생성된 라디칼로부터 선택된다)로 대체함으로써 형성될 수 있다.
I. 카르바메이트 화합물
특정 실시양태에서, 본 발명은 화합물, 예컨대, 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체를 제공한다:
Figure 112014073723056-pct00002
상기 식에서, X는 각각의 경우 독립적으로 H, F, Cl 또는 Br로부터 선택되고; 3 이상의 경우에서 X는 F이고;
T는 CX3 또는
Figure 112014076269548-pct00003
이고;
V는 O 또는 NRa이고;
Rv는 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C3 - 6사이클로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, Ra 및 Rv는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 존재하는 경우, O, S, 또는 N으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 가질 수 있는 4-6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 페닐, 헤테로사이클릭 고리 및 헤테로사이클릴은 할로겐, 하이드록실, C1-C6알킬, 시아노, 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 모이어티에 의해 임의적으로 치환되고;
a) R1은 -L1-R6이고;
R2는 H 또는 C1-C6알킬이고;
L1은 C1-C6알킬렌 또는 결합이고;
R6은 페닐, 나프틸, 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴 및 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 O, S, 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가지고; R6은 할로겐, (Rc로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 모이어티에 의해 임의적으로 치환된) 페닐, (Rc로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 모이어티에 의해 임의적으로 치환된) 페닐옥시, (탄소 상에서 Rc로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 모이어티에 의해 임의적으로 치환된) 아닐리닐, 하이드록실, 시아노, (1, 2 또는 3개의 할로겐, 시아노, 또는 하이드록실에 의해 임의적으로 치환된) C1 - 6알킬, (1, 2 또는 3개의 할로겐, 시아노, 또는 하이드록실에 의해 임의적으로 치환된) C1 - 6알콕시, RaRbN-, RaRbN-SO2-, RaRbN-C(O)-, C1 - 6알킬-C(O)NRa-, Ra-S(O)w-, Ra-S(O)w-NRb-(여기서, w는 0, 1 또는 2이다), (Rc로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 모이어티에 의해 임의적으로 치환된) 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 모이어티에 의해 임의적으로 치환되고; 또는
b) R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께
4-7원 헤테로사이클릭 고리 A; 또는
추가의 질소를 가지는 4-7원 헤테로사이클릭 고리 B
로부터 선택되는 모이어티를 형성하고;
고리 A의 한 탄소는
Figure 112014073723056-pct00004
로 표시되는 치환기를 가지고;
L2는 C1 - 6알킬렌 또는 C1 - 6알킬렌-NRa-이고;
R3 및 R5는 각각 독립적으로 페닐, 나프틸, 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴, 및 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클로부터 선택되고, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 O, S, 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가지고; R3 및 R5는 독립적으로 Rg로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 모이어티에 의해 임의적으로 치환될 수 있고;
R4는 H, 할로겐, 하이드록실, 시아노, 또는 C1-C5알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A는 또 다른 탄소 상에서 Rd로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의적으로 치환되고;
고리 B의 추가의 질소는
Figure 112014073723056-pct00005
로 표시되는 치환기를 가지고;
L3은 결합, C1-C6알킬렌, -C(O)-, C1-C6알킬렌-C(O)-, C(O)-C1-C6알킬렌-, NRa-C(O)-C1-C6알킬렌-, C1-C6알킬렌-0-C(O)-, -S(O)w-, 및 C1-C6알킬렌-S(O)w-(여기서, w는 0, 1, 또는 2이다)로 이루어진 군으로부터 선택되고, C1-C6알킬렌은 할로겐, 하이드록실, 시아노, 및 추가의 R7로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의적으로 치환되고, L3이 -S(O)w-인 경우, R7은 H가 아니고;
R7은 H, 페닐, 나프틸, 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴, 및 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 O, S, 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가지고; R7은 Rh로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 모이어티에 의해 임의적으로 치환되고;
B는 하나 이상의 탄소 상에서 Rd로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 모이어티에 의해 임의적으로 치환되고;
Ra 및 Rb는 각각의 경우 독립적으로 수소 및 C1 - 3알킬로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; C1 - 3알킬은 할로겐, 시아노, 옥소, 하이드록실, 헤테로사이클, 및 페닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있고; 또는
Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 존재하는 경우, O, S, 또는 N으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 가질 수 있는, 4-6원 헤테로사이클릭 고리 또는 9-10원 비사이클릭 헤테로사이클 또는 스피로사이클릭 고리를 형성하고; 4-6원 헤테로사이클릭 고리 또는 9-10원 비사이클릭 헤테로사이클 또는 스피로사이클은 할로겐, 시아노, 옥소, C1 - 6알킬, -S(O)w-C1 - 6알킬(여기서, w는 0, 1 또는 2이다), 하이드록실, -NH2, -NH-C1 - 6알킬, -C(O)-C1 - 6알킬, 및 NH-C(O)-C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있고;
Rc는 할로겐, 시아노, 하이드록실, 니트로, (1, 2 또는 3개의 할로겐, 시아노, 또는 하이드록실에 의해 임의적으로 치환된) C1 - 6알킬, (1, 2 또는 3개의 할로겐에 의해 임의적으로 치환된) C2 - 6알케닐, (1, 2 또는 3개의 할로겐에 의해 임의적으로 치환된) C2 - 6알키닐, C3 - 6사이클로알킬, (1, 2 또는 3개의 할로겐에 의해 임의적으로 치환된) C1 - 6알콕시, RaRbN-, RaRbN-SO2-, RaRbN-C(O)-, Ra-C(O)-NRa-, Ra-C(O)-, Ra-S(O)w-NRb-(여기서, w는 0, 1 또는 2이다), 또는 Ra-S(O)w-(여기서, w는 0, 1 또는 2이다)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rd는 (1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 하이드록실에 의해 임의적으로 치환된) C1-6알킬 또는 RaRbN-C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rg는 할로겐, 페닐, 페닐옥시, 아닐리닐, 하이드록실, 시아노, (1, 2 또는 3개의 할로겐, 시아노, 또는 하이드록실에 의해 임의적으로 치환된) C1 - 6알킬, (1, 2 또는 3개의 할로겐, 시아노, 또는 하이드록실에 의해 임의적으로 치환된) C3 - 6사이클로알킬, (1, 2 또는 3개의 할로겐, 시아노, 또는 하이드록실에 의해 임의적으로 치환된) C2 - 6알케닐, (1, 2 또는 3개의 할로겐, 시아노, 또는 하이드록실에 의해 임의적으로 치환된) C2 - 6알키닐, (1, 2 또는 3개의 할로겐, 시아노, 또는 하이드록실에 의해 임의적으로 치환된) C1 - 6알콕시, Ra-C(O)NRa-, RaRbN-, RaRbN-SO2-, Ra-S(O)w-(여기서, w는 0, 1 또는 2이다), Ra-SO2-NRb-, RaRbN-C(O)-, (Rc로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 모이어티에 의해 임의적으로 치환되고, 탄소 또는 헤테로원자를 통해 R3 또는 R5에 연결된) 헤테로사이클, 또는 (Rc로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 모이어티에 의해 임의적으로 치환되고, 탄소 또는 헤테로원자를 통해 R3 또는 R5에 연결된) 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또는 인접한 2개의 Rg 기는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 결합하여, F 또는 Cl로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 할로겐에 의해 임의적으로 치환되고, O, S, 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 가질 수 있는, 5 또는 6원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고;
Rh는 할로겐, (Rc로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 모이어티에 의해 임의적으로 치환된) 페닐, (Rc로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 모이어티에 의해 임의적으로 치환된) 페닐옥시, 하이드록실, 시아노, (1, 2 또는 3개의 할로겐, 시아노, 또는 하이드록실에 의해 임의적으로 치환된) C1 - 6알킬, (1, 2 또는 3개의 할로겐, 시아노, 또는 하이드록실에 의해 임의적으로 치환된) C2 - 6알케닐, (1, 2 또는 3개의 할로겐, 시아노, 또는 하이드록실에 의해 임의적으로 치환된) C2 - 6알키닐, (1, 2 또는 3개의 할로겐, 시아노, 또는 하이드록실에 의해 임의적으로 치환된) C1 - 6알콕시, RaRbN-, Ra-C(O)NRa-, RaRbN-SO2-, RaRbN-C(O)-, Ra-S(O)w-(여기서, w는 0, 1 또는 2이다), Ra-SO2-NRb-, (Rc로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 모이어티에 의해 임의적으로 치환되고, 탄소 또는 헤테로원자를 통해 R7에 연결된) 헤테로아릴, (Rc로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 모이어티에 의해 임의적으로 치환되고, 탄소 또는 헤테로원자를 통해 R7에 연결된) 헤테로사이클, 또는 (Rc로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 모이어티에 의해 임의적으로 치환된) 헤테로아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또는 인접한 2개의 Rh 기는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 결합하여, F 또는 Cl로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 할로겐에 의해 임의적으로 치환되고, O, S, 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 가질 수 있는, 5 또는 6원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있다.
일부 실시양태에서, T는 CX3이고/거나, Rv는 메틸, 에틸, iso-프로필, tert-부틸, 벤질 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예를 들어, 본원에서 1, 2, 또는 3 이상의 경우에서 X가 할로겐이고, 예컨대, 2 이상의 경우에서 X가 할로겐이거나, 또는 3 이상의 경우에서 X가 할로겐이고, 예컨대, 1, 2, 또는 3 이상, 또는 1 이상의 경우에서 X가 불소인 화학식 I로 표시되는 화합물이 고려된다. 일부 실시양태에서, 예를 들어, 화학식 I는
Figure 112014073723056-pct00006
로 표시될 수 있고, 식 중에서 R1 및 R2는 상기 제공되어 있고; 예컨대, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 본원에 기술된 바와 같이 치환될 수 있는 추가의 질소를 가지는, 4-7원 헤테로사이클릭 고리 A, 예컨대, 상기 기술되어 있는 것과 같은 고리 B를 형성한다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물이 제공된다:
Figure 112014073723056-pct00007
상기 식에서,
R2는 H 또는 C1-C3알킬이고;
L1은 -CH2- 또는 -CH2-CH2-이고;
R6은 페닐, 나프틸, 인다닐, 벤조디옥솔, 벤즈옥사졸, 벤조이속사졸, 벤즈이미다졸, 벤조트리아졸, 옥사디아졸, 인다졸, 이소옥사졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 티에닐, 티아졸, 벤조티오펜, 인돌, 벤조티아디아졸, 피라졸, 또는 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R6은 할로겐, (할로겐, 시아노, 메틸 또는 CF3에 의해 임의적으로 치환된) 페닐, 페닐옥시, 하이드록실, 시아노, (1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 하이드록실에 의해 임의적으로 치환된) C1 - 6알킬, (1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 하이드록실에 의해 임의적으로 치환된) C1 - 6알콕시, RaRbN-, RaRbN-SO2-, Ra-S(O)w-(여기서, w는 0, 1 또는 2이다), Ra-S(O)w-NRb-(여기서, w는 0, 1 또는 2이다), RaRbN-C(O)-, C1 - 6알킬-C(O)NRa-, (C1 - 6알킬에 의해 임의적으로 치환된) 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴옥시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 모이어티에 의해 임의적으로 치환될 수 있다.
예를 들어, R6은 예컨대, 임의적으로 할로겐, 시아노, 하이드록실, 메톡시, (메틸에 의해 임의적으로 치환된) 피리딘, 페닐, 또는 페닐옥시에 의해 치환된 페닐일 수 있다. R6은 예를 들어,
Figure 112014073723056-pct00008
중 하나로 표시될 수 있고/거나, R2는 메틸 또는 에틸이다. 특정 실시양태에서, L1은 -CH2-일 수 있다.
일부 실시양태에서, R6은
Figure 112014073723056-pct00009
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 R6 모이어티는 임의적으로 상기 기술된 바와 같이 유리 탄소 상에서 치환된다.
다른 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 4-7원 헤테로사이클릭 고리 A를 형성하고, 고리 A의 한 탄소는
Figure 112014073723056-pct00010
로 표시되는 치환기(여기서, R3, R4, R5는 상기 기술된 바와 같다)를 갖는다. 예를 들어, 고려되는 화합물은 하기 화학식 IIa 또는 화학식 IIb로 표시될 수 있다:
Figure 112014073723056-pct00011
상기 식에서,
예를 들어, R3 및 R5는 상기 기술되어 있거나, 또는 예컨대, 각각 독립적으로
Figure 112014073723056-pct00012
(각각의 모이어티는 임의적으로 상기 기술된 바와 같이 유리 탄소 상에서 치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
Rd는 H, (1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 하이드록실에 의해 임의적으로 치환된) C1 - 6알킬 또는 RaRbN-C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 IIa의 R4는 H, 하이드록실 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 또는 다른 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 추가의 질소를 가지는 4-7원 헤테로사이클릭 고리 B를 형성한다(여기서, 고리 B는 본원에 기술되어 있는 바와 같이 탄소 및/또는 질소 상에서 치환될 수 있다).
본원에서 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용되는 염 및 입체이성질체 또한 고려된다:
Figure 112014073723056-pct00013
상기 식에서,
p는 0, 1, 또는 2이고;
T는 -C(O)-O-메틸, -C(O)-O-에틸, -C(O)-O-iso-프로필, -C(O)-O-tert-부틸, -C(O)-O-벤질 및 -C(O)-O-페닐 및 CX3으로 이루어진 군으로부터 선택되고, X는 각각의 경우 독립적으로 H 또는 할로겐(예컨대, F)이고;
L3은 상기 제공되어 있고, 예를 들면 L3은 -CH(페닐)-,-CH(헤테로아릴)-, 또는 -CH(헤테로사이클)-이거나, 또는 예를 들어, L3은 결합, C1-C3알킬렌(또는 예컨대, C1-C2알킬렌 또는 -CH2-), -C(O)-, -CH-C(O)-NH, -S(O)w-(예컨대, -S(O)2-), 및 C1-C6알킬렌-S(O)w-, 예컨대, C1-C2알킬렌-S(O)w-(여기서, w는 0, 1, 또는 2이다)로 이루어진 군으로부터 선택되고, C1-C3알킬렌(또는 예컨대, -CH2-)은 예를 들어, 페닐, 비페닐, 페닐옥시페닐(각각은 할로겐, (1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 하이드록실에 의해 임의적으로 치환됨) C1-6알킬, O, S, 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가지는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴에 의해 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 임의적으로 치환되고; Rd는 상기 제공되어 있고,
R7은 페닐, 비페닐, 페닐옥시페닐, 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴 또는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 고리는 O, S, 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가지고; R7은 할로겐, 시아노, (할로겐, 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸, 시아노 또는 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된) 페닐, 페닐옥시, 하이드록실, 시아노, (1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 하이드록실에 의해 임의적으로 치환된) C1-6알킬, (1, 2 또는 3개의 할로겐에 의해 임의적으로 치환된) C1 - 6알콕시, RaRbN-, RaRbN-SO2-, Ra-S(O)w-NRb-(여기서, w는 0, 1 또는 2이다), RaRbN-C(O)-, C1 - 6알킬-C(O)NRa-, (C1 - 6알킬 또는 할로겐으로부터 각각 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의적으로 치환된) 헤테로아릴, 또는 (C1-6알킬 또는 할로겐으로부터 각각 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의적으로 치환된) 헤테로아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의적으로 치환된다.
특정 실시양태에서, L3은 (예컨대, 화학식 I 또는 III의) -CH-R10일 수 있고, R10은 페닐, 나프틸, 인다닐, 벤조디옥솔, 벤즈옥사졸, 벤조이속사졸, 벤즈이미다졸, 벤조트리아졸, 옥사디아졸, 인다졸, 이소옥사졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 티에닐, 티아졸, 벤조티오펜, 인돌, 벤조티아디아졸, 피라졸, 또는 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R10은 할로겐, (할로겐, 시아노, 메틸, 메톡시, 또는 CF3에 의해 임의적으로 치환된) 페닐, (할로겐, 시아노, 메틸 또는 CF3에 의해 임의적으로 치환된) 페닐옥시, 하이드록실, 시아노, (1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 하이드록실에 의해 임의적으로 치환된) C1 - 6알킬, (1, 2 또는 3개의 할로겐, 시아노 또는 하이드록실에 의해 임의적으로 치환된) C1 - 6알콕시, RaRbN-, RaRbN-SO2-, Ra-S(O)w-NRb-(여기서, w는 0, 1 또는 2이다), RaRbN-C(O)-, C1 - 6알킬-C(O)NRa-, (C1 - 6알킬에 의해 임의적으로 치환된) 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴옥시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 모이어티에 의해 임의적으로 치환될 수 있다. 다른 실시양태에서, L3은 결합, -CH2-, -S(O)2-, 또는 -C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
예를 들어, 특정 실시양태에서, 화학식 I 또는 III의 R7 및/또는 R10은
Figure 112014073723056-pct00014
로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 상기 각각의 모이어티는 임의적으로 상기 기술된 바와 같이 유리 탄소 상에서 Rh로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 III의 R7 및/또는 R10(또는 화학식 II의 R3 및/또는 R5)은
Figure 112014073723056-pct00015
로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
Re는 H, (할로겐, (1, 2 또는 3개의 할로겐에 의해 임의적으로 치환된) C1 - 6알킬, 및 (1, 2 또는 3개의 할로겐에 의해 임의적으로 치환된) C1 - 6알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의적으로 치환된) 페닐, 및 (1, 2 또는 3개의 할로겐에 의해 임의적으로 치환된) C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ri 및 Rj는 독립적으로 H, CH3, (Rc로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 모이어티에 의해 임의적으로 치환된) C2 - 6알킬, (Rc로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 모이어티에 의해 임의적으로 치환된) 페닐, 및 (Rc로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 모이어티에 의해 임의적으로 치환된) C3 - 6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, Rc는 상기 기술되어 있다. 상기 각각의 모이어티 또한 존재하는 경우, 유리 탄소 상에서 상기 기술된 바와 같이, Rh로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있다는 것을 이해하여야 한다.
특정 실시양태에서, R7은 페닐, 나프틸, 인다닐, 인다졸, 이소옥사졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 티에닐, 티아졸, 벤조티오펜, 인돌, 벤조티아디아졸, 피라졸, 또는 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, R7은 할로겐, (할로겐, 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸, 시아노 또는 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의적으로 치환된) 페닐, 페닐옥시, 하이드록실, 시아노, (1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 하이드록실에 의해 임의적으로 치환된) C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, RaRbN-, RaRbN-SO2-, Ra-S(O)w-NRb-(여기서, w는 0, 1 또는 2이다), RaRbN-C(O)-, C1 - 6알킬-C(O)NRa-, (C1 - 6알킬에 의해 임의적으로 치환된) 헤테로사이클, (C1 - 6알킬에 의해 임의적으로 치환된) 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있다.
또한 본원에 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또한 고려된다:
Figure 112014073723056-pct00016
상기 식에서,
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
Rd는 각각의 경우 독립적으로 H, (1, 2 또는 3개의 할로겐에 의해 임의적으로 치환된) C1-C6알킬 및 RaRbN-C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L3은 결합, C1-C6알킬렌, -C(O)-, C1-C6알킬렌-C(O)-, C1-C6알킬렌-0-C(O)-, NRa-C(O)-C1-C6알킬렌-, -S(O)w-, 및 C1-C6알킬렌-S(O)w-(여기서, w는 0, 1, 또는 2이다)로 이루어진 군으로부터 선택되고, C1-C6알킬렌은 할로겐, 하이드록실, 시아노, 및 추가의 R7로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의적으로 치환되고;
R7은 H, 페닐, 나프틸, 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴, 또는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클은 O, S, 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가지고; R7은 할로겐, (Rc로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 모이어티에 의해 임의적으로 치환된) 페닐, (Rc로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 모이어티에 의해 임의적으로 치환된) 페닐옥시, 하이드록실, 시아노, (1, 2 또는 3개의 할로겐, 시아노, 또는 하이드록실에 의해 임의적으로 치환된) C1 - 6알킬, (1, 2 또는 3개의 할로겐, 시아노, 또는 하이드록실에 의해 임의적으로 치환된) C2 - 6알케닐, (1, 2 또는 3개의 할로겐, 시아노, 또는 하이드록실에 의해 임의적으로 치환된) C1 - 6알콕시, RaRbN-, Ra-C(O)NRa-, RaRbN-SO2-, RaRbN-C(O)-, Ra-S(O)w-(여기서, w는 0, 1 또는 2이다), Ra-S(O)w-NRb-(여기서, w는 0, 1 또는 2이다), (Rc로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 모이어티에 의해 임의적으로 치환된) 헤테로아릴 또는 (Rc로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 모이어티에 의해 임의적으로 치환된) 헤테로아릴옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 모이어티에 의해 임의적으로 치환되고;
Ra 및 Rb는 각각의 경우 독립적으로 수소 및 C1 - 3알킬로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; C1 - 3알킬은 할로겐, 시아노, 옥소, 하이드록실, 헤테로사이클, 및 페닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있고; 또는
Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 존재하는 경우, O, S, 또는 N으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 가질 수 있는 4-6원 헤테로사이클릭 고리 또는 9-10원 비사이클릭 헤테로사이클 또는 스피로사이클릭 고리를 형성하고; 4-6원 헤테로사이클릭 고리 또는 9-10원 비사이클릭 헤테로사이클 또는 스피로사이클은 할로겐, 시아노, 옥소, C1 - 6알킬, -S(O)w-C1 -6알킬(여기서, w는 0, 1 또는 2이다), 하이드록실, -NH2, 및 NH-C(O)-C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있고;
Rc는 할로겐, 시아노, 하이드록실, 니트로, (1, 2 또는 3개의 할로겐, 시아노, 또는 하이드록실에 의해 임의적으로 치환된) C1 - 6알킬, (1, 2 또는 3개의 할로겐에 의해 임의적으로 치환된) C2 - 6알케닐, C3 - 6사이클로알킬, (1, 2 또는 3개의 할로겐에 의해 임의적으로 치환된) C1 - 6알콕시, RaRbN-, RaRbN-SO2-, RaRbN-C(O)-, Ra-C(O)-NRa-, Ra-S(O)w-NRb-(여기서, w는 0, 1 또는 2이다), 또는 Ra-S(O)w-(여기서, w는 0, 1 또는 2이다)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용되는 염 및 입체이성질체는 하기 화학식 IV 내지 화학식 VII로 표시되는 것일 수 있다:
Figure 112014073723056-pct00017
상기 식에서,
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
Rd는 각각의 경우 독립적으로 H, (1, 2 또는 3개의 할로겐에 의해 임의적으로 치환된) C1 - 6알킬 및 RaRbN-C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고, Ra 및 Rb는 각각의 경우 독립적으로 수소 및 C1 - 3알킬로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; C1 - 3알킬은 할로겐, 시아노, 옥소, 하이드록실, 헤테로사이클, 및 페닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있고; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 O, S, 또는 N으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 가질 수 있는 4-6원 헤테로사이클릭 고리 또는 9-10원 비사이클릭 헤테로사이클릭 고리 또는 스피로사이클을 형성하고; 4-6원 헤테로사이클릭 고리 또는 9-10원 비사이클릭 헤테로사이클릭 고리 또는 스피로사이클은 할로겐, 시아노, 옥소, C1 - 6알킬, 하이드록실, -NH2, -S(O)w-C1 -6알킬(여기서, w는 0, 1 또는 2이다), C1 - 6알킬-C(O)-, 및 NH-C(O)-C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있고;
Rf는 각각의 경우 독립적으로 H, RaRbN-, RaRbN-C(O)-, 페닐옥시, (1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 메틸에 의해 임의적으로 치환된) 페닐; (1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 메틸에 의해 임의적으로 치환된) 피리디닐, 할로겐, (1, 2 또는 3개의 할로겐에 의해 임의적으로 치환된) C1 - 6알킬 및 (1, 2 또는 3개의 할로겐에 의해 임의적으로 치환된) C1 - 6알콕시로부터 선택되고, Ra 및 Rb는 각각의 경우 독립적으로 수소 및 C1 - 3알킬로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; C1 - 3알킬은 할로겐, 시아노, 옥소, 하이드록실, 헤테로사이클, 및 페닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있고; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 O, S, 또는 N으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 가질 수 있는 4-6원 헤테로사이클릭 고리 또는 9-10원 비사이클릭 헤테로사이클릭 고리 또는 스피로사이클을 형성하고; 4-6원 헤테로사이클릭 고리 또는 9-10원 비사이클릭 헤테로사이클릭 고리 또는 스피로사이클은 할로겐, 시아노, 옥소, C1-6알킬, 하이드록실, -NH2, -S(O)w-C1-6알킬 (여기서, w는 0, 1 또는 2이다), C1-6알킬-C(O)-, 및 NH-C(O)-C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있고;
Ri 및 Rj는 독립적으로 H, (Rc로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 모이어티에 의해 임의적으로 치환된) C1 - 6알킬, (Rc로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 모이어티에 의해 임의적으로 치환된) 페닐, 및 (Rc로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 모이어티에 의해 임의적으로 치환된) C3 - 6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, Rc는 상기 기술되어 있다. 상기 각각의 모이어티 또한 존재하는 경우, 유리 탄소 상에서 상기 기술된 바와 같이, Rh로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있다는 것을 이해하여야 한다.
예를 들어, 한 Rf는 예컨대, 화합물 IV에서 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 및 피라졸로부터 선택되는 헤테로사이클릭 고리일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 고려되는 화합물, 및 그의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식으로 표시될 수 있다:
Figure 112014073723056-pct00018
상기 식에서,
T는 CX3, 또는
Figure 112014073723056-pct00019
이고;
X는 각각의 경우 독립적으로 할로겐 또는 H이고;
V는 O 또는 Ra이고;
Rv는 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 페닐, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 페닐, 및 헤테로사이클릴은 할로겐, 하이드록실, 시아노, 페닐 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 모이어티에 의해 임의적으로 치환되고;
RE는 H, C1-C6알킬, 헤테로사이클릴 또는 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; RE는 할로겐, 니트로, C1-C6알킬, 페닐 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 모이어티에 의해 임의적으로 치환된다.
본원에서는 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용되는 염 및 입체이성질체가 고려된다:
Figure 112014073723056-pct00020
상기 식에서,
T는 CX3, 또는
Figure 112014073723056-pct00021
이고;
X는 각각의 경우 독립적으로 할로겐 또는 H이고;
V는 O 또는 Ra이고;
Rv는 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 페닐, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 페닐, 및 헤테로사이클릴은 할로겐, 하이드록실, 시아노, 페닐 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 모이어티에 의해 임의적으로 치환되고;
R7은 H, 페닐, 나프틸, O, S, 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가지는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴, 또는 O, S, 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가지는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고; R7은 할로겐, (Rc로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 모이어티에 의해 임의적으로 치환된) 페닐, (Rc로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 모이어티에 의해 임의적으로 치환된) 페닐옥시, 하이드록실, 시아노, (1, 2 또는 3개의 할로겐, 시아노, 또는 하이드록실에 의해 임의적으로 치환된) C1-6알킬, (1, 2 또는 3개의 할로겐, 시아노, 또는 하이드록실에 의해 임의적으로 치환된) C2-6알케닐, (1, 2 또는 3개의 할로겐, 시아노, 또는 하이드록실에 의해 임의적으로 치환된) C1-6알콕시, RaRbN-, Ra-C(O)NRa-, RaRbN-SO2-, RaRbN-C(O)-, Ra-S(O)w-(여기서, w는 0, 1 또는 2이다), Ra-S(O)w-NRb-(여기서, w는 0, 1 또는 2이다), (Rc로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 모이어티에 의해 임의적으로 치환된) 헤테로아릴 또는 (Rc로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 모이어티에 의해 임의적으로 치환된) 헤테로아릴옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 모이어티에 의해 임의적으로 치환되고;
Ra 및 Rb는 각각의 경우 독립적으로 수소 및 C1 - 3알킬로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; C1 - 3알킬은 불소, 시아노, 옥소 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있고; 또는
Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 존재하는 경우, O, S, 또는 N으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 가질 수 있는 4-6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; 4-6원 헤테로사이클릭 고리는 임의적으로 불소, 시아노, 옥소 또는 하이드록실로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 치환될 수 있고;
Rc는 할로겐, 시아노, 하이드록실, 니트로, (1, 2 또는 3개의 할로겐, 시아노, 또는 하이드록실에 의해 임의적으로 치환된) C1 - 6알킬, (1, 2 또는 3개의 할로겐에 의해 임의적으로 치환된) C2 - 6알케닐, C3 - 6사이클로알킬, (1, 2 또는 3개의 할로겐에 의해 임의적으로 치환된) C1 - 6알콕시, RaRbN-, RaRbN-SO2-, RaRbN-C(O)-, Ra-S(O)w-NRb-(여기서, w는 0, 1 또는 2이다), 또는 Ra-S(O)w-(여기서, w는 0, 1 또는 2이다)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기술된 화합물을 제조하는 방법은 예시적으로 하기 반응식 1-15를 참조함으로써 제공된다. 하기 기술된 반응에서는 반응성 작용기의 반응에의 원치않는 참여를 막기 위해 반응성 작용기(예컨대, 하이드록실, 아미노, 티오 또는 카복실 기)를 보호하는 것이 필요할 수 있다. 상기와 같은 기를 도입하는 것, 및 그를 도입 및 제거하는 데 필요한 방법은 당업자에게 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Greene, Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed. (1999)] 참조). 하기 반응식에서 사용되는 출발 물질은 구입할 수 있거나, 또는 화학 문헌에 기술되어 있는 방법에 의해, 또는 그를 적합화함으로써 당업자에게 공지되어 있는 방법을 사용함으로써 제조할 수 있다. 단계 수행 순서는 도입되는 기, 및 사용되는 시약에 따라 달라질 수 있지만, 이는 당업자에게는 자명할 것이다.
화학식 I의 카르바메이트 화합물을 제조하는 데 사용되는 일반 합성 전략법은 하기 반응식 1에 도시되어 있다. 활성화된 헥사플루오로이소프로필 클로로 포름에이트(C)는 용매, 예컨대, 메틸렌 클로라이드 또는 아세토니트릴 중 촉매성 디메틸 아미노피리딘과 함께 염기, 예컨대, 디이소프로필에틸 아민 또는 2,6-루티딘의 존재하에서 헥사플루오로이소프로판올(B)을 트리포스겐(A)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 카르바메이트의 원하는 -NR1R2 기(여기서, R1 및 R2는 상기 기술되어 있다)는 활성화된 클로로포름에이트를 적절한 아민(D)와 반응시킴으로써 장착될 수 있다. 구체적인 R1 및 R2 기는 최종 카르바메이트 생성물(E) 중이 원하는 기에 기초하여 선택된다.
<반응식 1>
Figure 112014073723056-pct00022
하기 반응식 2는 반응식 1에서 사용되는 아민 출발 물질을 제조하는 예시적인 합성 방법을 제공한다. 원하는 아민 치환기(C)는 Boc-보호된 변이체(F)로부터 유도된다. Boc-기 제거는 Boc-보호된 아민을 N-메틸모르폴린 및 요오도트리메틸실란과 반응시킴으로써, 또는 별법으로, 0 내지 25℃ 범위의 온도에서 용매, 예컨대, CH2Cl2 중 디옥산 중의 4 N HCl 용액으로 처리함으로써, 또는 용매, 예컨대, CH2Cl2 중 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 달성된다.
<반응식 2>
Figure 112014073723056-pct00023
하기 반응식 3은 일반 구조식(K)의 피페리딘 기를 가지는 카르바메이트 유도체를 제조하기 위한 상세한 예시적인 합성 방법을 제공한다. 아릴브로마이드(G)는 시판용 공급원으로부터 수득할 수 있고, 감온하에서 tert-부틸리튬을 사용하여 아릴리튬으로 전환될 수 있다. 아릴리튬을 에스테르(H)와 반응시켜 알콜(I)을 수득한다. 반응식 2에 기술된 대표적인 프로토콜에 따라 알콜(I)을 중간체(J)로 전환시킬 수 있다. Rg는 상기 기술되어 있다. 일반 화학식(K)의 화합물은 상기 반응식 1에 기술된 대표적인 프로토콜에 따라 제조할 수 있다. 헤테로아릴브로마이드를 사용하여 유사한 화학법을 수행할 수 있다.
<반응식 3>
Figure 112014073723056-pct00024
하기 반응식 4는 일반 구조식(M), (O), (Q)의 카르바메이트를 제조하기 위한 상세한 예시적인 합성 방법을 제공한다. Rg는 상기 기술되어 있다. 중간체(I)를 용매, 예컨대, THF 중 NaH 또는 유사 염기 및 에틸 요오다이드로 처리함으로써 메틸 에테르로 전환시켜 중간체(L)를 수득할 수 있다. 중간체(L)를 상기 반응식 1 및 2에 기술된 대표적인 프로토콜에 따라 생성물(M)로 전환시킬 수 있다. 별법으로, 중간체(I)를 Et3SiH로 처리한 후, 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 (N)으로 전환시킬 수 있다. 중간체(N)를 상기 반응식 1에 기술된 대표적인 프로토콜에 따라 생성물(O)로 전환시킬 수 있다. 추가로, 중간체(I)를 용매, 예컨대, CH2Cl2 중 트리플루오로아세트산을 사용하여 (P)로 전환시킬 수 있다. 반응식 1에 기술된 대표적인 프로토콜에 따라 (P)를 원하는 생성물(Q)로 전환시킬 수 있다. 헤테로아릴브로마이드를 사용하여 유사한 화학법을 수행할 수 있다.
<반응식 4>
Figure 112014073723056-pct00025
하기 반응식 5은 일반 구조식(W)의 피페라진 기를 가지는 카르바메이트 유도체를 제조하기 위한 상세한 예시적인 합성 방법을 제공한다. Rg는 상기 기술되어 있다. 아릴브로마이드(G)는 시판용 공급원으로부터 수득할 수 있고, 감온하에서 tert-부틸리튬 또는 n-부틸리튬을 사용하여 아릴리튬으로 전환될 수 있거나, 당업자에게 표준인 조건을 사용하거나, 시판용 공급원으로부터 수득될 수 있는 그리나르(Grignard) 시약으로 전환시킬 수 있다. 아릴리튬 또는 그리나르 시약을 에틸 포름에이트 또는 적절한 알데히드(R)를 반응시켜 알콜(S)을 수득하며, 이는 (에틸 포름에이트를 사용할 경우, 여기서, Rg는 등가이다) 대칭일 수 있고, (알데히드(R)를 사용할 경우, 여기서, Rg는 등가이다) 비대칭일 수 있다. 상기 방법에 따라 제조된, 또는 상업적으로 구입된 알콜(S)은 티오닐 클로라이드를 사용하여 클로로 변이체(T)로 전환시킬 수 있고, 이 시점에서 용매, 예컨대, 아세토니트릴 중 염기, 예컨대, 탄산칼륨을 첨가하거나, 또는 첨가하지 않고 (T)를 Boc-보호된 피페라진으로 처리함으로써 원하는 피페라진이 장착되고, 이로써 디아릴메틸피페라진 생성물(U)을 수득할 수 있다. 별법으로, 알콜(S)은 상업적으로 이용가능한 케톤으로부터, 용매, 예컨대, MeOH 또는 CH2Cl2 중 NaBH4 또는 유사 시약으로 환원시킨 후에 수득할 수 있다. 상기 반응식 1 및 2에 기술된 대표적인 프로토콜에 따라 보호된 디아릴메틸피페라진(U)을 중간체(V)로 전환시킨 후, 원하는 카르바메이트 생성물(W)을 형성하였다. 헤테로아릴브로마이드를 사용하여 유사한 화학법을 수행할 수 있다.
<반응식 5>
Figure 112014073723056-pct00026
추가로, 일반 구조식 I의 화합물은 하기 반응식 6에 제시된 바와 같이, 알킬리튬, 예컨대, n-부틸리튬을 사용하여 상업적으로 이용가능한 방향족 헤테로사이클(X), 예컨대, 옥사졸의 금속화로부터 수득될 수 있다. 아릴리튬을 적절한 알데히드(Y)와 반응시킴으로써 알콜(Z)을 수득할 수 있다. 메실 클로라이드를 사용하여 알콜(Z)을 클로로 변이체(AA)로 전환시킬 수 있고, 이 시점에서 (AA)를 Boc-보호된 피페라진으로 처리함으로써 원하는 피페라진이 장착되고, 이로써 디아릴메틸피페라진 생성물(AB)을 수득할 수 있다. 보호된 디헤테로아릴메틸피페라진(AB)을 상기 반응식 1 및 2에 기술된 대표적인 프로토콜에 따라 원하는 카르바메이트 생성물(AD)로 전환시켰다.
<반응식 6>
Figure 112014073723056-pct00027
하기 반응식 7은 술폰아미드 기를 가지는 피페라진 카르바메이트 유도체를 제조하기 위한 예시적인 합성 방법을 제공한다. Boc-보호된 피페라진 카르바메이트(AE)는 상기 기술된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 반응식 2에 기술된 대표적인 프로토콜을 사용하여 Boc 기를 제거할 수 있다. 유리 아민을 적절한 아릴술포닐 클로라이드(AF)와 반응시킴으로써 원하는 술포닐 기를 장착시킴으로써 최종 생성물(AG)을 수득할 수 있다. Rh는 상기 기술되어 있다. 헤테로아릴술포닐 클로라이드를 사용하여 유사한 화학법을 수행할 수 있다.
<반응식 7>
Figure 112014073723056-pct00028
하기 반응식 8은 피페라진 또는 아민 치환기로서 치환된 피페라진 기를 가지는 카르바메이트 유도체를 제조하기 위한 상세한 예시적인 합성 방법을 제공한다. 상업적으로 이용가능하거나, 또는 반응식 9, 10, 11에 기술되어 있는 일반 방법에 따라 제조된, (상기 기술된 바와 같이) 1-3개의 Rh 기로 임의적으로 치환된 알데히드(AH)를, 분자체의 존재 또는 부재하에서 디클로로메탄, 디클로로에탄, N,N-디메틸포름아미드 등 중에서 환원제, 예컨대, NaBH(OAc)3을 사용하여 아민과 함께 반응시킴으로써 중간체(AI)를 수득할 수 있다. 반응식 2에 기술되어 있는 바와 같이 Boc-보호기를 제거함으로써 (AJ)를 수득할 수 있다. 상기 반응식 1에 기술된 대표적인 프로토콜에 따라 원하는 카르바메이트 생성물(AK)로 전환시킬 수 있다. 헤테로아릴 알데히드를 사용하여 유사한 화학법을 수행할 수 있다.
<반응식 8>
Figure 112014073723056-pct00029
치환된 플루오로벤즈알데히드(AL)를 승온하에 DMSO 또는 디메틸아세트아미드 중 염기, 예컨대, 탄산칼륨의 존재하에서 적절하게 치환된 플루오로벤즈알데히드 및 원하는 아민 또는 페놀을 사용하여 반응식 9에 기술되어 있는 예시적인 합성 방법에 따라 친핵성 방향족 치환 조건하에 있게 하여 알데히드(AM) 또는 (AN)를 수득하였다. Rh는 상기 기술되어 있고, 이는 독립적으로 선택될 수 있다. 상기 알데히드는 치환된 피페라진 카르바메이트 유도체(AK)(반응식 8)를 제조하는 데 사용하기 위한 알데히드(AH)(반응식 8)의 변이체로서 사용될 수 있다.
<반응식 9>
Figure 112014073723056-pct00030
치환된 알데히드(AP)는 승온에서 용매, 예컨대, 톨루엔 중 Pd 촉매, 예컨대, Pd2(dba)3, 리간드, 예컨대, BINAP, 및 염기, 예컨대, 소듐 t-부톡시드의 존재하에 적절하게 치환된 브로모벤즈알데히드(AO), 및 원하는 아민을 사용하여 하기 반응식 10에 기술된 예시적인 합성 방법에 따라 팔라듐 교차 커플링 반응하에서 제조할 수 있다. Ra, Rb, 및 Rh는 상기 기술되어 있다. 상기 알데히드는 치환된 피페라진 카르바메이트 유도체(AK)(반응식 8)를 제조하는 데 사용하기 위한 알데히드(AH)(반응식 8)의 변이체로서 사용될 수 있다. 헤테로아릴 알데히드 및 헤테로아릴 보론산을 사용하여 유사한 화학법을 수행할 수 있다.
<반응식 10>
Figure 112014073723056-pct00031
별법으로, 팔라듐 촉매화된 교차 커플링은 하기 반응식 11에 제시되어 있는 예시적인 합성 방법에 기술되어 있는 바와 같이 Boc-피페라진과의 환원성 아미노화 이후에 치환된 아릴 브로마이드에서 수행될 수 있다. Ra, Rb, Rc, 및 Rh는 상기 기술되어 있다. 적절하게 치환된 아릴브로마이드 카복스알데히드(AQ)를 반응식 8에 기술되어 있는 바와 같이 Boc-피페라진과 반응시켜 (AR)을 수득할 수 있다. 아릴브로마이드(AR)를 승온에서 용매, 예컨대, 톨루엔 중 Pd 촉매, 예컨대, Pd2(dba)3, 리간드 예컨대, BINAP, 및 염기, 예컨대, 소듐 tert-부톡시드의 존재하에서 원하는 아민으로 처리하여 중간체(AS)를 수득한 후, 이를 반응식 8에 제시되어 있는 바와 같이 (AK)의 변이체로 전환시킬 수 있다. 중간체(AR)를 또한 승온하에서 염기, 예컨대, 탄산칼륨 및 용매, 예컨대, 디옥산 또는 THF/물 혼합물의 존재하에 Pd 촉매 예컨대, Pd(PPh3)4 또는 PdCl2(dppf)CH2Cl2의 팔라듐교차 커플링 반응 존재하에서, 임의적으로 Rc로 치환된 적절하게 치환된 아릴보론산으로 처리하여 (AT)를 생성할 수 있고, 이어서, 이를 반응식 8에 제시되어 있는 바와 같이 (AK)의 변이체로 전환시킬 수 있다. 헤테로아릴 알데히드를 사용하여 유사한 화학법을 수행할 수 있다.
<반응식 11>
Figure 112014073723056-pct00032
별법으로, 하기 반응식 12에 제시되어 있는 바와 같이, 일반 구조식(AU)의 알데히드를 분자체의 존재 또는 부재하에서 디클로로메탄, 디클로로에탄, N,N-디메틸포름아미드 등 중에서 환원제, 예컨대, NaBH(OAc)3을 사용하여 아민과 반응시킴으로써 중간체(AV)를 수득할 수 있다. Ra, Rb, 및 Rh는 상기 기술되어 있다. 중간체(AV)를 추가로 용매, 예컨대, MeOH/물 중 염기, 예컨대, 수산화리튬 또는 수산화나트륨과 반응시켜 일반 구조식(AW)의 화합물을 수득할 수 있다. 용매, 예컨대, CH2Cl2 중 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 또는 유사한 시약 및 하이드록시벤조트리아졸을 사용하여 표준 아미드 커플링 조건하에서 (AW)를 아민으로 처리하여 중간체(AX)를 수득할 수 있다. 반응식 1 및 반응식 2에 기술되어 있는 프로토콜에 따라 화학식 1의 생성물로 전환시킬 수 있다. 헤테로아릴 알데히드를 사용하여 유사한 화학법을 수행할 수 있다.
<반응식 12>
Figure 112014073723056-pct00033
하기 반응식 13에 따라 일반 화학식 BB의 화합물을 제조할 수 있다. R1, R2, Ra, 및 Rb는 상기 기술되어 있다. 용매, 예컨대, 메틸렌 클로라이드 또는 아세토니트릴 중 촉매성 디메틸 아미노피리딘과 함께 염기, 예컨대, 디이소프로필에틸 아민 또는 2,6-루티딘의 존재하에서 메틸 3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로파노에이트를 트리포스겐(A)과 함께 반응시킴으로써 활성화된 메틸 2-((클로로카르보닐)옥시)-3,3,3-트리플루오로프로파노에이트(AY)를 제조할 수 있다. 카르바메이트의 원하는 -NR1R2 기는 (AY)를 적절한 아민(D)와 반응시킴으로써 장착될 수 있다. 구체적인 R1 및 R2 기는 최종 카르바메이트 생성물(AZ) 중 원하는 기에 기초하여 선택된다. 용매, 예컨대, 물과 혼합된 디옥산 중 NaOH 또는 유사한 염기를 사용하여 가수분해 조건하에서 (AZ)를 추가로 변형시킴으로써 (BA)를 수득할 수 있다. 반응식 11에 기술된 것과 유사한 조건을 사용하여, 또는 THF 중 메틸아민으로 처리함으로써 아미드(BB)로 전환시킴으로써 화합물(BB)(여기서, Ra는 수소와 같고, Rb는 Me와 같다)을 수득할 수 있다.
<반응식 13>
Figure 112014073723056-pct00034
일반 화학식(BF)의 치환된 헤테로아릴 알데히드는 하기 반응식 14에 제시된 바와 같이 제조될 수 있고, 반응식 8에 제시된 바와 같이 사용하여 (AK)의 헤테로아릴 유사체, 예를 들어, (BG)를 제조할 수 있다. Ri 및 Rj는 독립적으로 선택될 수 있고, 예컨대, C1 - 6알킬, 아릴, C3 - 6사이클로알킬 등 중 임의의 것일 수 있거나, 상기 기술되어 있는 것과 같을 수 있다. 상업적으로 이용가능한 메틸 케톤(BC)은 실온에서 환류시까지 수시간 내지 밤새도록 알콜 용매 중에서 상업적으로 이용가능한 히드라진 또는 히드라진 염(BD)과 축합시켜 하이드라존(BE)을 수득할 수 있다. 이어서, 하이드라존을 용매, 예컨대, N,N-디메틸포름아미드 중 N-(클로로메틸렌)-N-메틸-메탄암모늄 클로라이드로 처리하고, 실온 내지 100℃에서 밤새도록 교반할 수 있다. 수성 후처리 작업 후, 알데히드(BF)가 생성된다. 반응식 8에 기술되어 있는 바와 같이 상기 알데히드를 알데히드(BG)로 이월시킬 수 있다.
<반응식 14>
Figure 112014073723056-pct00035
일반 화학식(BK)의 치환된 헤테로아릴 알데히드는 하기 반응식 15에 제시된 바와 같이 제조될 수 있고, 반응식 8에 제시된 바와 같이 사용하여 (AK)의 헤테로아릴 유사체, 예를 들어, (BL)을 제조할 수 있다. Ri 및 Rj는 독립적으로 선택될 수 있고, 예컨대, C1 - 6알킬, 아릴, C3 - 6사이클로알킬 등 중 임의의 것일 수 있거나, 상기 기술되어 있는 것과 같을 수 있다. 상업적으로 이용가능한 2,4-디옥소-펜타노산 에스테르(BH)는 분자체의 존재하에서 실온에서 환류시까지 수시간 내지 밤새도록 알콜 용매 중에서 상업적으로 이용가능한 O-메틸하이드록실아민 또는 그의 염과 축합시켜 옥심(BI)을 수득할 수 있다. 이어서, 옥심을 알콜 용매, 예컨대, 에탄올 중 예컨대, 상업적으로 이용가능한 히드라진 또는 히드라진 염으로 처리하고, 실온에서 환류시까지 밤새도록 교반하여 에스테르(BJ)를 수득할 수 있다. -78℃ 내지 0℃에서 용매, 예컨대, 톨루엔 또는 디클로로메탄 중 디이소부틸알루미늄 하이드라이드로 직접 환원시킨 후, 수성 후처리 작업을 수행하는 것, 또는 -78℃ 내지 실온에서 용매, 예컨대, 테트라하이드로푸란 또는 디에틸 에테르 중 환원제, 예컨대, 리튬 보로하이드라이드 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드를 이용하여 알콜로 환원시킨 후, 수성 후처리 작업을 수행하는 것, 및 0℃ 내지 환류시까지 용매, 예컨대, 디클로로메탄 중에서 시약, 예컨대, 피리디늄 클로로크로메이트 또는 피리디늄 디크로메이트를 이용하여 알데히드로 산화시키는 것을 비롯한, 당업자에게 공지된 다양한 경로를 통해 에스테르를 알데히드(BK)로 전환시킬 수 있다. 다른 적절한 산화제로는 적절한 활성화제, 예컨대, -78℃ 내지 0℃에서 용매, 예컨대, 디클로로메탄 중 옥사릴 클로라이드와 같은, 또는 실온에서 용매, 예컨대, 디클로로메탄 중 데스 마르틴(Dess-Martin) 퍼아이오디난과 같이, 적절한 활성화제와 함께 디메틸술폭시드를 포함한다. 반응식 8에 기술되어 있는 바와 같이 생성된 알데히드를 화합물(BL)로 이월시킬 수 있다.
<반응식 15>
Figure 112014073723056-pct00036
염 및/또는 입체이성질체를 비롯한, 고려되는 대표적인 화합물은 하기 표 1, 2, 3, 4, 및 5에 열거되어 있다.
Figure 112014073723056-pct00037
Figure 112014073723056-pct00038
Figure 112014073723056-pct00039
Figure 112014073723056-pct00040
Figure 112014073723056-pct00041
Figure 112014073723056-pct00042
Figure 112014073723056-pct00043
Figure 112014073723056-pct00044
또 다른 실시양태에서, 화합물은 하기로 표시될 수 있다:
Figure 112014073723056-pct00045
(상기 식에서, R1 및 R2는 상기 기술되어 있다).
Figure 112014073723056-pct00046
Figure 112014073723056-pct00047
Figure 112014073723056-pct00048
Figure 112014073723056-pct00049
Figure 112014073723056-pct00050
Figure 112014073723056-pct00051
Figure 112014073723056-pct00052
Figure 112014073723056-pct00053
Figure 112014073723056-pct00054
Figure 112014073723056-pct00055
Figure 112014073723056-pct00056
Figure 112014073723056-pct00057
Figure 112014073723056-pct00058
Figure 112014073723056-pct00059
Figure 112014073723056-pct00060
Figure 112014073723056-pct00061
Figure 112014073723056-pct00062
Figure 112014073723056-pct00063
Figure 112014073723056-pct00064
Figure 112014073723056-pct00065
Figure 112014073723056-pct00066
Figure 112014073723056-pct00067
Figure 112014073723056-pct00068
Figure 112014073723056-pct00069
Figure 112014073723056-pct00070
Figure 112014073723056-pct00071
Figure 112014073723056-pct00072
II. 방법
본 개시내용의 또 다른 측면은 MAGL 및/또는 ABHD6의 활성을 조절하는 방법을 제공한다. 고려되는 방법은 예를 들어, 상기 효소를 본원에 기술된 화합물에 노출시키는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법 중 하나 이상의 방법에 의해 사용되는 화합물은 본원에 기술된 제네릭, 서브제네릭, 또는 구체적 화합물, 예컨대, 화학식 I의 화합물 중 하나이다. MAGL 및/또는 ABHD6을 조절 또는 억제시킬 수 있는, 본원에 기술된 화합물의 능력은 당업계에 공지된, 및/또는 본원에 기술된 방법에 의해 평가될 수 있다. 본 개시내용의 또 다른 측면은 환자에서 MAGL 및/또는 ABHD6의 발현 또는 활성과 관련된 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 본원에서는 다른 세린 하이드롤라제, 예컨대, FAAH의 억제와 비교하였을 때, FAAH에 비하여 MAGL을 예컨대, 10, 100, 1,000배 이상으로 억제시키는, MAGL 또는 ABHD6, 또는 그 둘 모두를 억제시키는 데 있어서 선택성일 수 있는 화합물을 제공한다. 다른 실시양태에서, 개시된 화합물은 ABHD6과 비교하여 MAGL을 억제시키는 데 있어서 더욱 큰 선택성을 띨 수 있다.
본원에서는 또한 장애, 예컨대, 급성 또는 만성 통증, 비만, 대사 장애(예컨대, X 증후군), 구토 또는 구역, 섭식 장애, 예컨대, 식욕 부진 및/또는 폭식증; 이상지질혈증, 신경병증 예컨대, 당뇨 신경병증, 펠라그라 신경병증, 알콜성 신경병증, 각기 신경병증, 작열각 증후군, 신경퇴행성 장애, 예컨대, 다발성 경화증, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 간질, 수면 장애, 심혈관 질환, 고혈압, 이상지질혈증, 죽상동맥경화증, 골다공증, 골관절염, 입덧, 간질, 정신 장애, 예컨대, 정신분열병 및 우울, 녹내장, 악액질, 불면증, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 발작, 흥분독소 노출, 허혈, AIDS 소모증후군, 신허혈, 암(예컨대, 고형 종양 암, 예컨대, 유방암, 폐암, 두부경부암, 난소암, 육종, 흑색종, 및/또는 전립샘암); 암, 예컨대, 흑색종, 전이성 종양, 신장암 또는 또는 방광암, 뇌암, 위장관암(예컨대, 결장암), 백혈병 또는 혈액암(예컨대, 골수성, 림프성 또는 단핵구성 암), 염증성 통증을 비롯한 염증성 장애(예컨대, 방광 염증), 및/또는 불안 장애(예컨대, 공황 장애, 급성 스트레스 장애, 외상 후 스트레스 장애, 물질 유도성 불안 장애, 강박 장애, 광장 공포증, 특정 공포증, 사회 공포증을 비롯한, 심리 장애 중 하나 이상의 것의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에서 상기 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법을 고려한다. 고려되는 방법은 약학적으로 유효량의 개시된 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에서는 개시된 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 허혈, 예를 들어, 간 허혈 또는 재관류로부터의 손상을 치료, 개선 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에서 상기 손상을 치료, 개선 및/또는 예방하는 방법을 제공한다. 본원에서는 산화적 스트레스 및/또는 염증성 손상으로부터 유발된 간 병증을 앓는 환자를 치료하는 방법이 고려되고, 예컨대, 본원에서는 간 손상을 유발할 수 있는 간 섬유증, 철분 과다, 및/또는 코르티코스테로이드 요법 치료를 필요로 하는 환자에서 상기 간 섬유증, 철분 과다, 및/또는 코르티코스테로이드 요법을 치료하는 방법이 고려된다.
예를 들어, 본원에서는 만성 통증, 예컨대, 염증성 통증, 내장 통증, 수술 후 통증, 편두통과 관련된 통증, 골관절염, 또는 류마티스 관절염, 등 통증, 하배부 통증, 관절 통증, 복통, 흉통, 산통, 근골격계 질환, 피부 질환, 치통, 가슴쓰림, 화상, 일광 화상, 뱀 교상, 독사 교상, 거미 교상, 곤충 자상, 신경성 방광, 간질성 방광염, 요로 감염, 비염, 접촉 피부염/과민증, 가려움증, 습진, 인두염, 점막염, 장염, 과민성 대장 증후군, 담낭염, 췌장염, 유방절제술 후 통증 증후군, 월경통, 자궁내막증, 통증, 신체적 외상에 기인한 통증, 두통, 부비동 두통, 긴장성 두통, 또는 지주막염을 치료하는 방법을 제공한다.
예를 들어, 본원에서는 약학적으로 유효량의 개시된 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 신경병성 통증 치료를 필요로 하는 환자에서 신경병성 통증(예컨대, 신경병성 하배부 통증, 복합 부위 통증 증후군, 후삼차 신경통, 작열통, 독성 신경병증, 반사 교감 신경이상증, 당뇨 신경병증, 만성 화학요법제에 의해 유발된 신경병증)을 치료하는 방법이 고려된다.
본원에서는 또한 본원에서는 유효량의 개시된 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 다운 증후군 또는 알츠하이머병을 앓는 환자에서 인지 기능을 개선시키는 방법이 고려된다. 다운 증후군을 앓는 예시적인 환자는 소아 환자(예컨대, 0-11세, 0-18세, 0-6세, 또는 예컨대, 12 내지 18세 환자), 성인 환자(예컨대, 18세 이상), 또는 예컨대, 그보다 연상인 환자 예컨대, 18-40세, 20-50세)일 수 있다. 상기 환자는 또한 프로스타글란딘 및/또는 아밀로이드 베타 생산에 기인하거나, 그렇지 않을 수 있는 추가로 인지 장애 및/또는 치매, 및/또는 발작을 앓을 수 있다. 예를 들어, 상기 환자는 또한 조기-중기 또는 후기 인지 장애와 관련된 하기 증상 중 하나 이상의 것: 언어 상실, 사회적 기능 장애, 일상 활동의 점진적 상실을 앓거나, 그를 가질 수 있고, 정신병적 행동을 포함할 수 있다. 본원에서는 예를 들어, 유효량의 개시된 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 인지 장애가 있는 다운 증후군 또는 알츠하이머병을 앓는 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 개시된 방법은 예를 들어, IQ 또는 아리조나 인지 테스트 배터리(Arizona Cognitive Test Battery)(예컨대, 다운 증후군을 앓는 개체에서 사용하기 위한 것으로 디자인된 인지 테스트 배터리를 이용하여 측정된 것)에 의해 측정된 바, 인지 능력을 향상시킬 수 있다. 예를 들어, 본원에 개시된 방법을 사용하여 치료되는 환자는 기억력 증가, 기억력 향상, 또는 언어 능력 향상 중 1개 이상을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여 후 적응 행동 척도에 의해 측정되는 바와 같이,상기 개시된 방법을 통해 환자의 삶의 질을 개선될 수 있다.
다른 실시양태에서, 적어도 부분적으로 다운 증후군 환자에게 신경보호제(예컨대, 개시된 화합물)를 제공하여 신경퇴행 발병을 지연시키거나, 또는 실질적으로 신경퇴행을 에방할 수 있는 방법을 제공한다. 환자에게의 투여는 신경퇴행 발병 이전 및/또는 신경퇴행 증상 발병 이전에 개시될 수 있다. 본원에서는 개시된 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 인지력 감퇴 치료 및/또는 개선, 수면 시간 및/또는 질 개선, 및/또는 PANDAS(pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections: 구균 감염과 관련된 소아 자가면역 신경정신 질환) 치료를 필요로 하는 환자에서 인지력 감퇴를 치료 및/또는 개선시키거나, 수면 시간 및/또는 질을 개선시키고/거나, PANDAS를 치료하는 방법이 고려된다.
특정 실시양태에서, 상기 방법 중 하나 이상의 방법에 의해 사용되는 개시된 화합물은 본원에 기술된 제네릭, 서브제네릭, 또는 구체적 화합물, 예컨대, 화학식 I의 화합물 중 하나이다.
개시된 화합물은 최적의 제약 효능을 제공하는 투여량으로 상기 치료를 필요로 하는 환자(동물 및 인간)에게 투여될 것이다. 임의의 특정 적용에 사용하는 데 필요한 용량은 환자마다 달라질 수 있을 뿐만 아니라, 선택된 특정 화합물, 또는 조성물에 따라, 투여 경로, 치료되는 병증의 성질, 환자의 연령 및 상태, 동시 약물처리 또는 차후에 환자가 따르는 특별식 및 당업자가 알고 있는 다른 인자에 따라서도 달라질 수 있으며, 적절한 투여량은 궁극적으로는 주치의의 재량에 따라 달라질 것이라는 것을 이해할 것이다. 상기 언급된 임상 병증 및 질환을 치료하기 위해, 본원에 개시된 고려되는 화합물은 종래 비독성 약학적으로 허용되는 담체, 애주번트 및 비히클을 함유하는 투여 단위 제제 형태로 경구적으로 피하로, 국부적으로, 경구적으로, 흡입 분무에 의해 또는 직장으로 투여될 수 있다. 경구 투여는 피하 주사, 정맥내 또는 근육내 주사 또는 주입 기법을 포함할 수 있다.
또한 본원에서는 예를 들어, 상기 치료제의 공동 작용으로부터 유익한 효과를 제공하기 위한 구체적인 치료 요법의 일부로서 개시된 화합물 및 추가의 활성제를 공동 투여하는 병용 요법도 고려된다. 병용의 유익한 효과로는 치료제의 병용으로부터 얻게 되는 약동학적 또는 약력학적 공동 작용을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 치료제들을 병용하여 투여하는 것을 전형적으로는 정의된 기간에 걸쳐(선택되는 병용법에 따라 보통 수주, 수개월, 또는 수년에 걸쳐) 수행된다. 병용 요법은 순차적 방식으로 다중 치료제를 투여하는 것, 즉, 각각의 치료제를 상이한 시점에 투여하는 것 뿐만 아니라, 상기 치료제들을, 또는 치료제들 중 2종 이상을 실질적로 동시 방식으로 투여하는 것을 포함하고자 한다.
실질적으로 동시 투여는 예를 들어, 피험체에게 단일 제제 또는 조성물(예컨대, 각 치료제를 고정비로 포함하는 정제 또는 캡슐제)을 투여하거나, 또는 각 치료제에 대한 다중의 단일 제제(예컨대, 캡슐제)로 투여함으로써 달성될 수 있다. 각 치료제의 순차적 또는 실질적으로 동시 투여는 경구 경로, 정맥내 경로, 근육내 경로, 및 점막 조직을 통한 직접적인 흡수를 포함하나, 이에 한정되지 않는, 임의의 적절한 경로에 의해 수행될 수 있다. 치료제는 동일한 경로에 의해, 또는 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 선택된 병용법의 제1 치료제는 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있는 반면, 병용법의 다른 치료제는 경구적으로 투여될 수 있다. 별법으로, 예를 들어, 모든 치료제는 경구적으로 투여될 수 있거나, 또는 모든 치료제는 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있다.
병용 요법은 또한 다른 생물학적 활성 성분 및 비약물 요법과 함께 추가로 병용하여 상기 기술된 바와 같은 치료제를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 병용 요법이 비약물 치료법을 추가로 포함하는 경우, 비약물 치료법은 치료제 및 비약물 치료법의 병용의 공동 작용으로부터 유익한 효과를 얻을 수 있는 한, 임의의 적합한 시점에 수행될 수 있다. 예를 들어, 적절한 경우에서, 비약물 치료법이 치료제 투여로부터 시간상, 아마도 수일 또는 심지어는 수주만큼 이격되어 수행될 때에도 유익한 효과가 여전히 달성된다.
병용 요법의 성분은 환자에게 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 성분은 동일한 약학적으로 허용되는 담체 중에 존재할 수 있고, 이로써 동시에 투여된다는 것을 이해할 것이다. 별법으로, 활성 성분은 동시 또는 순차적으로 투여될 수 있는, 별개의 제약 담체, 예컨대, 통상의 경구 투여 제형에 존재할 수 있다.
예를 들어, 예컨대, 통증 또는 다른 고려된 적응증(예컨대, 알츠하이머 또는 다운 증후군)에 대한 고려된 치료법을 위해, 개시된 화합물은 또 다른 통증 치료제, 예컨대, 오피오이드, 카나비노이드 수용체(CB-1 또는 CB-2) 조절제, COX-2 억제제, 아세트아미노펜, 및/또는 비스테로이드성 항염증제와 함께 공동 투여될 수 있다. 예컨대, 공동 투여될 수 있는 추가의 통증 치료용 치료제로는 모르핀, 코데인, 하이드로모르폰, 하이드로코돈, 옥시모르폰, 펜타닐, 트라마돌, 및 레보파놀을 포함한다.
공통 투여를 위한 것으로 고려되는 다른 치료제로는 아스피린, 나프록센, 이부프로펜, 살살레이트, 디플루니살, 덱시부프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜, 옥사프로진, 록소프로펜, 인도메타신, 톨메틴, 술린닥, 에토돌락, 케토로락, 피록시캄, 멜록시캄, 테녹시캄, 드록시캄, 로르녹시캄, 셀레콕시브, 파레콕시브, 리모나반트, 및/또는 에토리콕시브를 포함한다.
III . 약학 조성물
본 개시내용은 약학적으로 허용되는 담체와 함께 제제화된, 본원에 개시된 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특히, 본 개시내용은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체와 함께 제제화된, 본원에 개시된 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 비록, 임의의 주어진 경우에서 가장 적합한 형태의 투여는 치료되는 병증의 정도 및 중증도에 따라, 및 사용되는 특정 화합물의 성질에 따라 달라지지만, 상기 제제는 경구, 직장, 국부, 협측, 비경구(예컨대, 피하, 근육내, 진피내, 또는 정맥내), 직장, 질, 또는 에어로졸 투여에 적합한 것을 포함한다. 예를 들어, 개시된 조성물은 단위 용량으로 제제화될 수 있고/거나, 경구 또는 피하 투여용으로 제제화될 수 있다.
예시적인 약학 조성물은 외용, 장용, 또는 비경구 적용에 적합한 유기 또는 무기 담체 또는 부형제와 함께 혼합된, 활성 성분으로서 개시된 화합물 중 하나 이상의 것을 포함하는, 예를 들어, 고체, 반고체, 또는 액체 형태와 같은, 제약 제제 형태로 사용될 수 있다. 활성 성분은 정제, 캡슐제, 좌제, 액제, 에멀젼, 현탁재, 및 사용에 적합한 임의의 다른 형태용으로, 예를 들어, 일반 비독성 약학적으로 허용되는 담체와 함께 배합될 수 있다. 활성 목적 화합물은 질환의 진행 또는 상태에 따라 원하는 효과를 발휘하는 데 충분한 양으로 약학 조성물 중에 포함된다.
예컨대, 정제와 같은 고체 조성물을 제조하는 경우, 활성 주성분을 제약 담체, 예컨대, 종래 정제화 성분, 예컨대, 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 소르비톨, 활성, 스테아린산, 스테아린산 마그네슘, 이인산칼슘 또는 검, 및 다른 제약 희석제, 예컨대, 물과 함께 혼합하여 개시된 화합물 또는 그의 비독성 약학적으로 허용되는 염의 균질 혼합물을 함유하는 고체 예비제제 조성물을 제조할 수 있다. 상기 예비제제 조성물이 균질인 것으로 언급되는 경우, 이는 조성물이 동등하게 효과적인 단위 투여 제형, 예컨대, 정제, 환제 및 캡슐제로 쉽게 세분될 수 있도록 활성 성분이 조성물 전역에 고르게 분산되어 있다는 것을 의미하는 것이다.
경구 투여용 고체 투여 제형(캡슐제, 정제, 환제, 당의정, 분제, 과립제)에서, 대상 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 예컨대, 시트르산 나트륨 또는 이인산칼슘, 및/또는 하기 중 임의의 것: (1) 충전제 또는 증량제, 예컨대, 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만닛톨, 및/또는 규산; (2) 결합제, 예컨대, 예를 들어, 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; (3) 보습제, 예컨대, 글리세롤; (4) 붕해제, 예컨대, 아가-아가, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 탄산나트륨; (5) 용해 지연제, 예컨대, 파라핀; (6) 흡수 가속화제, 예컨대, 4급 암모늄 화합물; (7) 습윤제, 예컨대, 예를 들어, 아세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트; (8) 흡착제, 예컨대, 카올린 및 벤토나이트 점토; (9) 윤활제, 예컨대, 탈크, 스테아린산 칼슘, 스테아린산 마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 및 그의 혼합물; 및 (10) 착색제와 혼합된다. 캡슐제, 정제, 및 환제의 경우에서, 조성물은 또한 완충화제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당과 같은 상기 부형제 뿐만 아니라, 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하는 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐제에서 충전제로서 사용될 수 있다.
정제는 임의적으로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압착 또는 몰딩에 의해 제조될 수 있다. 압착된 정제는 결합제 (예를 들어, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제 (예를 들어, 소듐 전분 글리콜레이트 또는 가교된 소듐 카복시메틸 셀룰로스), 계면활성제 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 몰딩된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화된 대상 조성물의 혼합물을 적합한 장치에서 몰딩함으로써 제조될 수 있다. 정제, 및 다른 고체 투여 제형, 예컨대, 당의정, 캡슐제, 환제, 및 과립제는 임의적으로 코팅제 및 쉘, 예컨대, 장용 코팅제 및 제약 제제제화 분야에서 주지되어 있는 다른 코팅제로 제제화되거나, 할선을 가지게 될 수 있다.
흡입 또는 취입용 조성물은 약학적으로 허용되는, 수성 또는 유기 용매, 또는 그의 혼합물 중 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 경구 투여용 액체 투여 제형은 약학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼 액제, 현탁제, 시럽제 및 엘릭시르제를 포함한다. 대상 조성물 이외에도, 액체 투여 제형은 당업게에게 보통 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제, 및 유화제, 예컨대, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 에세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 사이클로덱스트린 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
대상 조성물 이외에도 현탁액은 현탁화제, 예를 들어, 에톡시화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록시드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트라가칸트, 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
직장 또는 질 투여용 제제는 대상 조성물을 예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌제용 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 하나 이상의 적합한 비자극성 부형제 또는 담체와 함께 혼합함으로써 제조될 수 있으며, 실온에서는 고체이지만, 체온에서는 액체이고, 따라서, 체강에서 용융되어 활성제를 방출하는 것인, 좌제로서 제공될 수 있다.
대상 조성물의 경피 투여용의 투여 제형으로는 분제, 스프레이, 연고제, 페이스트, 크림제, 로션제, 겔, 액제, 패치, 및 흡입제를 포함한다. 활성 성분을 멸균 조건하에서 약학적으로 허용되는 담체와 함께, 필요할 수 있는 임의의 보존제, 완충제, 또는 분사제와 함께 혼합할 수 있다.
연고제, 페이스트, 크림제, 및 겔은 대상 조성물 이외에도 부형제, 예컨대, 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화아연, 또는 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
분제 및 스프레이는 대상 조성물 이외에도 부형제, 예컨대, 락토스, 탈크, 규산, 알루미늄 하이드록시드, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 상기 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 추가로 통상의 분사제, 예컨대, 클로로플루오로탄화수소 및 휘발성 비치환된 탄화수소, 예컨대, 부탄 및 프로판을 함유할 수 있다.
별법으로, 본원에 개시된 조성물 및 화합물은 에어로졸에 의해 투여될 수 있다. 이는 화합물을 함유하는 수성 에어로졸, 리포좀 제제 또는 고체 입자를 제조함으로써 달성된다. 비수성(예컨대, 플루오로카본 분사제) 현탁제가 사용될 수 있다. 음파 분무기가 사용될 수 있는데, 그 이유는 상기 분무기가 대상 조성물에 함유되어 있는 화합물을 분해할 수 있는 전단에 상기 작용제가 노출되는 것을 최소화시켜주기 때문이다. 보통, 수성 에어로졸은 종래 약학적으로 허용되는 담체 및 안정화제와 함께 대상 조성물의 수용액 또는 수성 현탁액을 제제화함으로써 제조된다. 담체 및 안정화제는 특정 대상 조성물의 요건에 따라 달라질 수 있지만, 전형적으로는 비이온성 계면활성제(트윈스(Tweens), 플루로닉스(Pluronics), 또는폴리에틸렌 글리콜), 무해 단백질, 예컨대, 혈청 알부민, 소르비탄 에스테르, 올레산, 레시틴, 아미노산, 예컨대, 글리신, 완충제, 염, 당 또는 당 알콜을 포함한다. 에어로졸은 일반적으로 등장액으로부터 제조된다.
경구 투여에 적합한 약학 조성물은, 항산화제, 완충제, 세균 발육 저지제, 제제가 의도하는 수혜자의 혈액과 등장성이 되도록 만드는 용질, 또는 현탁화제 또는 증점제를 함유할 수 있는, 하나 이상의 약학적으로-허용되는 멸균 등장성 수용액 또는 비수용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼과 함께, 또는 사용 직전에 멸균 주사액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 멸균 분말과 함께 대상 조성물을 포함한다.
약학 조성물에 사용될 수 있는, 적합한 수성 및 비수성 담체의 예로는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 적합한 그의 혼합물, 식물성 오일, 예컨대, 올리브유, 및 주사용 유기 에스테르, 예컨대, 에틸 올레이트 및 사이클로덱스트린을 포함한다. 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅 물질의 사용에 의해, 분산제인 경우, 필요한 입자 크기를 유지시켜 줌으로써, 및 계면활성제의 사용에 의해 유도성을 적절하게 유지시킬 수 있다.
개시된 화합물 및 장용 물질; 및 그의 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, 장용 제약 제제 또한 고려된다. 장용 물질이란 산성인 위 환경에서는 실질적으로 불용성이고, 주로 특정 pH의 장액에서 가용성인 중합체를 의미한다. 소장은 위와 대장 사이의 위장관(소화관)의 일부로서, 이는 십이지장, 공장, 및 회장을 포함한다. 십이지장의 pH는 약 5.5이고, 공장의 pH는 약 6.5이고, 원위 회장의 pH는 약 7.5이다. 따라서, 장용 물질은 pH가 예를 들어, 약 5.0, 약 5.2, 약 5.4, 약 5.6, 약 5.8, 약 6.0, 약 6.2, 약 6.4, 약 6.6, 약 6.8, 약 7.0, 약 7.2, 약 7.4, 약 7.6, 약 7.8, 약 8.0, 약 8.2, 약 8.4, 약 8.6, 약 8.8, 약 9.0, 약 9.2, 약 9.4, 약 9.6, 약 9.8, 또는 약 10.0이 될 때까지는 불용성이다. 예시적인 장용 물질로는 셀룰로스 에세테이트 프탈레이트(CAP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 폴리비닐 에세테이트 프탈레이트(PVAP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 에세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 셀룰로스 에세테이트 트리멜리테이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 숙시네이트, 셀룰로스 에세테이트 숙시네이트, 셀룰로스 에세테이트 헥사하이드로프탈레이트, 셀룰로스 프로피오네이트 프탈레이트, 셀룰로스 에세테이트 말레이트, 셀룰로스 에세테이트 부티레이트, 셀룰로스 에세테이트 프로피오네이트, 메틸메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체, 메틸 아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트 및 메타크릴산의 공중합체, 메틸비닐 에테르 및 말레산 무수물의 공중합체(간트레즈(Gantrez) ES 시리즈), 에틸 메틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트-클로로트리메틸암모늄 에틸 아크릴레이트 공중합체, 천연 수지, 예컨대, 제인, 셸락 및 코펄 콜로포리움, 및 수개의 상업적으로 이용가능한 장용 분산계(예컨대, 유드라짓(Eudragit) L30D55, 유드라짓 FS30D, 유드라짓 L100, 유드라짓 S100, 콜리코트(Kollicoat) EMM30D, 에스타크릴(Estacryl) 30D, 코테릭(Coateric), 및 아쿠아테릭(Aquateric))를 포함한다. 상기 물질 각각의 용해도는 공지되어 있거나, 시험관내에서 쉽게 측정될 수 있다. 상기는 가능한 물질의 목록이지만, 본 개시내용의 이점에 따라 당업자는 상기 목록이 종합적인 것은 아니며, 본 개시내용의 목적을 충족시키는 다른 장용 물질도 존재한다는 것을 이해할 것이다.
실시예
본원에 기술된 화합물은 본원에 포함되어 있는 교시 및 당업계에 공지된 합성 방법에 기초하여 여러 가지 방식으로 제조될 수 있다. 하기 기술되는 합성 방법의 설명에서, 최상의 용매, 반응 대기, 반응 온도, 실험 지속 기간 및 후처리 작업을 비롯한, 제안된 반응 조건들은 모두 달리 명시되지 않는 한, 상기 반응에 대하여 표준인 조건인 것으로 선택될 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 분자의 다양한 위치 상에 존재하는 관능기는 제안된 시약 및 반응과 화합성이어야 한다는 것을 유기 합성 분야의 당업자들은 이해할 것이다. 반응 조건과 비화합성인 치환기는 당업자에게 자명할 것이고, 이에 대체 방법이 지시된다. 본 실시예를 위한 출발 물질은 상업적으로 이용가능한 것이거나, 또는 표준 방법에 의해 공지된 물질로부터 쉽게 제조된다.
상업적으로 이용가능한 물질은 모두 알드리치(Aldrich), 아크로스(Acros), 피셔(Fisher), 플루카(Fluka), 메이브릿지(Maybridge) 등으로부터 입수하였고, 예외적으로 언급된 경우를 제외하면, 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 무수 용매는 예를 들어, 이를 활성화된 알루미나 칼럼을 통해 통과시킴으로써 수득하였다. 모든 반응은 전형적으로 달리 언급되지 않는 한, 오븐 베이킹된 유리제품을 사용하여 불활성 질소 대기하에서 수행되었다. 플래쉬 크로마토그래피는 230-400 메쉬 실리카 겔 60을 사용하여 수행하였다. NMR 스펙트럼은 배리언(Varian) 400 MHz 브루커(Bruker) 300, 브루커 400, 브루커 500 또는 브루커 600 MHz 장치 등에서 생성되었다. 화학적 이동은 전형적으로 테트라메틸실란(TMS)에 대해 상대적으로 (ppm)으로 기록하였고, 다중성은 s(단일선), bs(broad singlet: 넓은 단일선), d(이중선), t(삼중선), dt(double of triplets: 이중 삼중선), q(사중선), qd(quadruplet of doublets: 이중선의 사중선), hept(칠중선), m(다중선)으로 제공된다.
실시예 1: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(비스( 벤조 [ d ] [1,3] 디옥솔 -5-일)( 하이드록시 ) 메틸 )피페리딘-1-카르복실레이트(1a)
Figure 112014073723056-pct00073
단계 1: tert -부틸 4-( 디벤조[d][1,3]디옥솔 -5- 일(하이드록시)메틸 )-피페리딘-1-카르복실레이트 의 제조
Figure 112014073723056-pct00074
N2 하에 -78℃에서 무수 THF(10 mL) 중의 5-브로모벤조-1,3-디옥솔(1.77 g, 8.8 mmol)의 교반된 용액에 tert-부틸리튬(10.5 mL, 17.9 mmol, 펜탄 중 1.7 M)을 첨가하였다. 2 h 후, -78℃에서 1-tert-부틸 4-에틸 피페리딘-1,4-디카르복실레이트(1.13 g, 4.4 mmol)를 반응 혼합물에 적가하고, 1 h 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새도록 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl(30 mL)로 반응물을 퀀칭하고, 수층을 EtOAc(3x30 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여(10-30% EtOAc/헥산) 백색 고체로서 tert-부틸 4-(비스(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(1.3 g, 73%)를 수득하였다:
Figure 112014073723056-pct00075
단계 2: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(비스( 벤조 [ d ] [1,3] 디옥솔 -5-일)( 하이드록시 ) 메틸 )피페리딘-1-카르복실레이트(1a)
Figure 112014073723056-pct00076
무수 CH2Cl2(8 mL) 중의 tert-부틸 4-(비스(벤조[d][1,3]-디옥솔-5-일)(하이드록시)-메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(0.15 mmol)의 용액에 N-메틸모르폴린(82 ㎕, 0.75mmol) 및 요오도트리메틸실란(120 mg, 0.60 mmol)을 첨가하였다. TLC를 통해 출발 물질이 완전히 소모된 것으로 나타나고 나면, 혼합물을 NaHCO3 포화 용액에 붓고, 생성물을 CH2Cl2(3x)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 2차 아민을 수득하였고, 이는 다음 단계에서 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
CH2Cl2(0.5 mL) 중의 트리포스겐(8.2 mg, 0.028 mmol)의 교반된 용액에 헥사플루오로이소프로판올(10 ㎕, 0.095 mmol)에 이어서, N,N-디이소프로필에틸아민(30 ㎕, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 2 h 후, 2차 아민(0.095 mmol)을 CH2Cl2(1 mL) 중의 용액으로서 첨가하고, 또 다른 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, SiO2 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/헥산)에 의해 직접 정제하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112014073723056-pct00077
실시예 2: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(비스( 벤조[ d ][1,3]디옥솔 -5-일)( 메톡시 ) 메틸 )피페리딘-1-카르복실레이트(1b)
Figure 112014073723056-pct00078
단계 1: tert -부틸 4-( 디벤조[ d ][1,3]디옥솔 -5- 일(메톡시)메틸 )-피페리딘-1-카르복실레이트 제조
Figure 112014073723056-pct00079
무수 THF(5.0 mL) 중의 NaH(88 mg, 2.2 mmol, 광유 중 60%)의 슬러리에 tert-부틸 4-(비스(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(100 mg, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 30 min 후, 요오도메탄(468 mg, 143 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가의 2 h 동안 교반하였다. NH4Cl 포화 용액(30 mL)을 첨가함으로써 반응물을 퀀칭하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 SiO2 플래쉬 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 투명한 점성 오일로서 tert-부틸 4-(비스(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)(메톡시)-메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(94 mg, 91%)를 수득하였다:
Figure 112014073723056-pct00080
단계 2: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(비스( 벤조[ d ][1,3]디옥솔 -5-일)( 메톡시 ) 메틸 )피페리딘-1-카르복실레이트(1b) 제조
Figure 112014073723056-pct00081
실시예 1, 단계 2의 대표 방법에 따라 tert-부틸 4-(비스(벤조[d][1,3]-디옥솔-5-일)(메톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다:
Figure 112014073723056-pct00082
실시예 3: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(비스( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일) 메틸 )피페리딘-1-카르복실레이트(1c)
Figure 112014073723056-pct00083
단계 1: 디벤조[d][1,3]디옥솔 -5- 일(피페리딘-4-일)메탄올 제조
Figure 112014073723056-pct00084
CH2Cl2(1 mL) 중의 N-Boc-보호된 아민(0.050 mmol)의 교반된 용액에 Et3SiH(0.50 mmol)를 첨가하였다. 1 min 후, 트리플루오로아세트산(1 mL)을 적가하였다. 2 h 후, 반응 혼합물을 N2 스트림하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이는 다음 단계에서 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 2: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-( 비스(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메틸 )피페리딘-1-카르복실레이트(1c) 제조
Figure 112014073723056-pct00085
실시예 1, 단계 2의 대표 방법에 따라 조 아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다:
Figure 112014073723056-pct00086
실시예 4: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(비스( 벤조[ d ][1,3]디옥솔 -5-일)메틸렌)피페리딘-1-카르복실레이트(1d)
Figure 112014073723056-pct00087
단계 1: 디벤조[d][1,3]디옥솔 -5- 일(피페리딘-4-일)메탄올 제조
Figure 112014073723056-pct00088
CH2Cl2(3 mL) 중의 N-Boc-보호된 아민(50 mg, 0.11 mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산(1 mL)을 첨가하였다. 2 h 후, 반응 혼합물을 N2 스트림하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이는 다음 단계에서 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 2: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-( 비스(벤조[ d ][1,3]디옥솔- 5-일)메틸렌)피페리딘-1-카르복실레이트(1d) 제조
Figure 112014073723056-pct00089
실시예 1, 단계 2의 대표 방법에 따라 조 아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다:
Figure 112014073723056-pct00090
실시예 5: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-( 비스(4-플루오로페닐)메틸 )-피페라진-1-카르복실레이트(2a)
Figure 112014073723056-pct00091
실시예 1, 단계 2의 대표 방법에 따라 상업적으로 이용가능한 1-(비스(4-플루오로페닐)메틸)피페라진으로부터 직접 표제 화합물을 합성하였다:
Figure 112014073723056-pct00092
실시예 6: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-( 비스(4-클로로페닐)메틸 )-피페라진-1-카르복실레이트(2b)
Figure 112014073723056-pct00093
실시예 1, 단계 2의 대표 방법에 따라 상업적으로 이용가능한 1-(비스(4-클로로페닐)메틸)피페라진으로부터 직접 표제 화합물을 합성하였다:
Figure 112014073723056-pct00094
실시예 7: 1, 1,1 ,3,3,3-헥사플루오로프로판-2- 일 4-(비스(4-브로모페닐)메틸)-피페라진-1-카르복실레이트(2c)
Figure 112014073723056-pct00095
단계 1: 1-( 비스(4-브로모페닐)메틸 )피페라진 제조
Figure 112014073723056-pct00096
CH2Cl2(0.3 mL) 중의 비스(4-브로모페닐)메탄올(0.060 mmol)의 교반된 용액에 티오닐 클로라이드(40 ㎕, 0.60 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 48 h 동안 교반하였다. 반응물을 N2 스트림하에 증발 건조시키고, 조 생성물을 아세토니트릴(1.0 mL) 중에 재용해시켰다. 1-Boc-피페라진(22.3 mg, 0.12 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 4 h 동안 재환류시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, CH2Cl2 중에 재용해시키고, SiO2의 짧은 패드를 통해 통과시켜 1-Boc-4-디페닐메틸피페라진을 수득하였다.
보호된 디페닐메틸-피페라진을 상기 실시예 1, 단계 2에 기술되어 있는 바와 같이, Boc-탈보호화에 대한 대표적인 프로토콜에 따라 TMSI로 처리하였다.
단계 3: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-( 비스 (4- 브로모페닐 ))-피페라진-1-카르복실레이트(2c) 제조
Figure 112014073723056-pct00097
실시예 1, 단계 2의 대표 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다:
Figure 112014073723056-pct00098
실시예 8: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(비스( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일) 메틸 )피페라진-1-카르복실레이트(2d)
Figure 112014073723056-pct00099
단계 1: 디벤조[d][1,3]디옥솔 -5- 일메탄올 제조
Figure 112014073723056-pct00100
-78℃에서 tert-부틸리튬(1.8 mL, 3.1 mmol, 펜탄 중의 1.7 M) 중의 교반된 용액에 THF(3 mL) 중의 5-브로모벤조-1,3-디옥솔(1.5 mmol) 용액을 적가하였다. 30 min 후, THF(1 mL) 중의 벤조-1,3-디옥솔-5-카르발데히드(1.5 mmol) 또는 에틸 포름에이트(0.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1 h 동안 교반한 후, 실온으로 가온시키고, 추가로 4 h 동안 교반하였다. NH4Cl 포화 용액을 첨가하여 반응물을 퀀칭하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산)에 의해 원유를 정제하여 디페닐 메탄올 생성물을 수득하였다.
단계 2-4: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(비스( 벤조 [d][1,3]- 디옥솔 -5-일) 메틸 )피페라진-1-카르복실레이트(2d) 제조
Figure 112014073723056-pct00101
실시예 7의 대표적인 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다:
Figure 112014073723056-pct00102
실시예 9: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(비스(2,3- 디하이드로벤조푸란 -5-일) 메틸 )피페라진-1-카르복실레이트(2e)
Figure 112014073723056-pct00103
실시예 8의 대표적인 방법에 따라 5-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란 및 에틸 포름에이트로부터 표제 화합물을 합성하였다:
Figure 112014073723056-pct00104
실시예 10: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(비스(2,2- 디플루오로벤조 [ d ][1,3]- 디옥솔 -5-일) 메틸 )피페라진-1-카르복실레이트(2f)
Figure 112014073723056-pct00105
실시예 8의 대표적인 방법에 따라 5-브로모-2,2-디플루오로벤조-[d][1,3]디옥솔 및 에틸 포름에이트로부터 표제 화합물을 합성하였다:
Figure 112014073723056-pct00106
실시예 11: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-([1,1'-비페닐]-4-일( 벤조 [ d ][1,3]- 디옥솔 -5-일) 메틸 )피페라진-1-카르복실레이트(2g)
Figure 112014073723056-pct00107
실시예 8의 대표적인 방법에 따라 5-브로모벤조-1,3-디옥솔 및 4-페닐벤즈알데히드로부터 표제 화합물을 합성하였다:
Figure 112014073723056-pct00108
실시예 12: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(3- 페녹시벤질 )피페라진-1-카르복실레이트(3a)
Figure 112014073723056-pct00109
실시예 1, 단계 2의 대표 방법에 따라 상업적으로 이용가능한 1-(3-페녹시벤질)피페라진으로부터 직접 표제 화합물을 합성하였다:
Figure 112014073723056-pct00110
실시예 13: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-([1,1'-비페닐]-4- 일메틸 )-피페라진-1-카르복실레이트(3b)
Figure 112014073723056-pct00111
실시예 1, 단계 2의 대표 방법에 따라 상업적으로 이용가능한 1-([1,1'-비페닐]-4-일메틸)피페라진으로부터 직접 표제 화합물을 합성하였다:
Figure 112014073723056-pct00112
실시예 14: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-([1,1'-비페닐]-4-카르보닐)-피페라진-1-카르복실레이트(3c)
Figure 112014073723056-pct00113
실시예 1, 단계 2의 대표 방법에 따라 상업적으로 이용가능한 [1,1'-비페닐]-4-일(피페라진-1-일)메타논으로부터 직접 표제 화합물을 합성하였다:
Figure 112014073723056-pct00114
실시예 15: 1- tert -부틸 4-(1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일) 피페라진-1,4- 디카르복실레이트 (3d)
Figure 112014073723056-pct00115
실시예 1, 단계 2의 대표 방법에 따라 상업적으로 이용가능한 1-Boc-피페라진으로부터 직접 표제 화합물을 합성하였다:
Figure 112014073723056-pct00116
실시예 16: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(4- 메톡시페닐 )-1-카르복실레이트(3e)
Figure 112014073723056-pct00117
실시예 1, 단계 2의 대표 방법에 따라 상업적으로 이용가능한 1-(4-메톡시페닐)피페라진으로부터 직접 표제 화합물을 합성하였다:
Figure 112014073723056-pct00118
실시예 17: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 메틸 (3-(피리딘-4-일)벤질)-카르바메이트(3f)
Figure 112014073723056-pct00119
실시예 1, 단계 2의 대표 방법에 따라 상업적으로 이용가능한 N-메틸-1-(3-(피리딘-4-일)페닐)메탄아민으로부터 직접 표제 화합물을 합성하였다:
Figure 112014073723056-pct00120
실시예 18: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 메틸 (3-(피리딘-3-일)벤질)-카르바메이트(3g)
Figure 112014073723056-pct00121
실시예 1, 단계 2의 대표 방법에 따라 상업적으로 이용가능한 N-메틸-1-(3-(피리딘-3-일)페닐)메탄아민으로부터 직접 표제 화합물을 합성하였다:
Figure 112014073723056-pct00122
실시예 19: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(2- 메틸퀴놀린 -4-일)피페라진-1-카르복실레이트(3h)
Figure 112014073723056-pct00123
실시예 1, 단계 2의 대표 방법에 따라 상업적으로 이용가능한 2-메틸-4-(피페라진-1-일)퀴놀린으로부터 직접 표제 화합물을 합성하였다:
Figure 112014073723056-pct00124
실시예 20: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 ( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5- 일메틸 )-( 메틸 )카르바메이트(3i)
Figure 112014073723056-pct00125
실시예 1, 단계 2의 대표 방법에 따라 상업적으로 이용가능한 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-메틸메탄아민으로부터 직접 표제 화합물을 합성하였다:
Figure 112014073723056-pct00126
실시예 21: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 메틸(3-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)벤질)카르바메이트(3j)
Figure 112014073723056-pct00127
실시예 1, 단계 2의 대표 방법에 따라 상업적으로 이용가능한 N-메틸-1-(3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)메탄아민으로부터 직접 표제 화합물을 합성하였다:
Figure 112014073723056-pct00128
실시예 22: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-( 페닐술포닐 )피페라진-1-카르복실레이트(4a)
Figure 112014073723056-pct00129
단계 1: l,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 피페라진-1-카르복실레이트 제조
Figure 112014073723056-pct00130
실온에서 CH2Cl2(3.0 mL) 중의 1-tert-부틸 4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일) 피페라진-1,4-디카르복실레이트(3d)(42 mg, 0.11 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(63 mg, 1.54mmol)을 첨가하였다. 12 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 NaHCO3 포화 용액으로 처리하고, CH2Cl2(3x)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 탈보호된 아민을 수득하였고, 이는 추가로 정제하지 않고 후속 반응에서 사용하였다.
단계 2: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-( 페닐술포닐 )-피페라진-1-카르복실레이트(4a) 제조
Figure 112014073723056-pct00131
조 아민을 CH2Cl2(3.0 mL) 중에 재용해시키고, 상기 용액에 벤젠술포닐 클로라이드(21 mg, 0.12 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.058 mL, 0.33 mmol)을 첨가하였다. 6 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 NaHCO3 포화 용액으로 퀀칭하고, CH2Cl2(3x)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(10% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(38 mg, 수율 83%)을 수득하였다:
Figure 112014073723056-pct00132
실시예 23: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4- 토실피페라진 -1-카르복실레이트(4b)
Figure 112014073723056-pct00133
실시예 22의 대표적인 방법에 따라 1-tert-부틸 4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일) 피페라진-1,4-디카르복실레이트(3d) 및 4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 합성하였다:
Figure 112014073723056-pct00134
실시예 24: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-((4-( tert -부틸) 페닐 ) 술포닐 )-피페라진-1-카르복실레이트(4c)
Figure 112014073723056-pct00135
실시예 22의 대표적인 방법에 따라 1-tert-부틸 4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일) 피페라진-1,4-디카르복실레이트(3d) 및 4-(tert-부틸)벤젠-1-술포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 합성하였다:
Figure 112014073723056-pct00136
실시예 25: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-((4-시아노 페닐 ) 술포닐 )-피페라진-1-카르복실레이트(4d)
Figure 112014073723056-pct00137
실시예 22의 대표적인 방법에 따라 1-tert-부틸 4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일) 피페라진-1,4-디카르복실레이트(3d) 및 4-시아노벤젠-1-술포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 합성하였다:
Figure 112014073723056-pct00138
실시예 26: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-((4- 아세트아미도페닐 )술포닐)-피페라진-1-카르복실레이트(4e)
Figure 112014073723056-pct00139
실시예 22의 대표적인 방법에 따라 1-tert-부틸 4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일) 피페라진-1,4-디카르복실레이트(3d) 및 4-아세트아미도벤젠-1-술포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 합성하였다:
Figure 112014073723056-pct00140
실시예 27: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-((2,4,6- 트리이소프로필페닐 )- 술포닐 )피페라진-1-카르복실레이트(4f)
Figure 112014073723056-pct00141
실시예 22의 대표적인 방법에 따라 1-tert-부틸 4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일) 피페라진-1,4-디카르복실레이트(3d) 및 4,6-트리이소프로필벤젠-1-술포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 합성하였다:
Figure 112014073723056-pct00142
실시예 28: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(o- 톨릴술포닐 )피페라진-1-카르복실레이트(4g)
Figure 112014073723056-pct00143
실시예 22의 대표적인 방법에 따라 1-tert-부틸 4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일) 피페라진-1,4-디카르복실레이트(3d) 및 2-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 합성하였다:
Figure 112014073723056-pct00144
실시예 29: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(나프탈렌-2- 일술포닐 )-피페라진-1-카르복실레이트(4h)
Figure 112014073723056-pct00145
실시예 22의 대표적인 방법에 따라 1-tert-부틸 4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일) 피페라진-1,4-디카르복실레이트(3d) 및 나프탈렌-2-술포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 합성하였다:
Figure 112014073723056-pct00146
실시예 30: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)- 술포닐 )피페라진-1-카르복실레이트(4i)
Figure 112014073723056-pct00147
실시예 22의 대표적인 방법에 따라 1-tert-부틸 4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일) 피페라진-1,4-디카르복실레이트(3d) 및 3-(트리플루오로메틸)-벤젠-1-술포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 합성하였다:
Figure 112014073723056-pct00148
실시예 31: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-[비스(4- 클로로페닐 ) 메틸 ]-3- 메틸피페라진 -1-카르복실레이트(2h)
Figure 112014073723056-pct00149
단계 1: 1- 클로로 -4-[클로로(4- 클로로페닐 ) 메틸 ]벤젠 제조
Figure 112014073723056-pct00150
1,000 mL 3목 둥근 바닥 플라스크를 비스(4-클로로페닐)메탄올(49.6 g, 196 mmol, 1.00 당량), N,N-디메틸포름아미드(5 mL), 디클로로메탄(100 mL)으로 채웠다. 액상 티오닐 클로라이드(93.3 g, 790 mmol, 4.00 당량)를 적가하였다. 생성된 용액을 40℃에서 밤새도록 오일 배쓰에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 에세테이트/석유 에테르(1/5)를 이용하여 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여 회색 고체로서 47.8 g(수율 88%)의 1-클로로-4-[클로로(4-클로로페닐)메틸]벤젠을 수득하였다.
Figure 112014073723056-pct00151
단계 2: tert -부틸 4-[비스(4- 클로로페닐 ) 메틸 ]-3- 메틸피페라진 -1- 카복실 제조
Figure 112014073723056-pct00152
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 tert-부틸 3-메틸피페라진-1-카르복실레이트(2.00 g, 9.99 mmol, 1.00 당량), 1-클로로-4-[클로로(4-클로로페닐)메틸]벤젠(5.46 g, 20.1 mmol, 2.01 당량), 탄산칼륨(6.90 g, 49.9 mmol, 5.00 당량), 아세토니트릴(30 mL)로 채웠다. 생성된 용액을 82℃에서 밤새도록 오일 배쓰에서 교반하였다. 생성된 용액을 H2O(50 mL)로 희석시켰다. 생성된 용액을 디클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하고, 유기층을 혼합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 에세테이트/석유 에테르(1/4)를 이용하여 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여 1.70 g(수율 53%)의 옅은 황색 고체로서 tert-부틸 4-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS:(ESI, m/z): 435 [M+H]+.
단계 3: 1-[비스(4- 클로로페닐 ) 메틸 ]-2- 메틸피페라진 제조
Figure 112014073723056-pct00153
50 mL 둥근 바닥 플라스크를 tert-부틸 4-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트(0.800 g, 1.84 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄(15 mL)으로 채웠다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산(2 mL)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켜 옅은 황색 반고체로서 1.60 g(조)의 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-2-메틸피페라진을 수득하였다. LCMS:(ESI, m/z): 335 [M+H]+.
단계 4: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-[비스(4- 클로로페닐 ) 메틸 ]-3-메 틸피페라 진-1-카르복실레이트 제조
Figure 112014073723056-pct00154
50 mL 둥근 바닥 플라스크를 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(336 mg, 2.00 mmol, 1.00 당량), 아세토니트릴(20 mL), 트리포스겐(198 mg, 0.670 mmol, 0.330 당량)으로 채웠다. N,N-디이소프로필에틸아민(942 mg, 7.29 mmol, 3.65 당량)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-2-메틸피페라진(670 mg, 2.00 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, H2O(20 mL)로 희석하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하고, 유기층을 혼합하고, 물(3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 에틸 에세테이트/석유 에테르(1/5)로 크로마토그래피하였다. 생성물(218 mg)을 하기 구배 조건을 사용하여 분취용 HPLC에 의해 정제하였다: 워터스 2767-5 크로마토그래프 상에서 20% CH3CN/80% A상을 10 min 동안에 걸쳐 80% CH3CN으로 증가시킨 후, 0.1 min 동안에 걸쳐 100% CH3CN으로 증가시키고, 1.9 min 동안 100% CH3CN에서 유지시킨 후, 0.1 min 동안에 걸쳐 20% CH3CN으로 감소시키고, 1.9 min 동안 20%로 유지시켰다. 칼럼: X브릿지 프렙(Xbridge Prep) C18, 19*150 mm 5 um; 이동상: A상: 수성 NH4HCO3(0.05%); B상: CH3CN; 검출기, UV220 & 254 nm. 정제하여 옅은 황색 고체로서 56.4 mg(5%)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112014073723056-pct00155
실시예 32: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-( 비스(옥사졸-4-일)메틸 )피페라진-1-카르복실레이트(2i)
Figure 112014073723056-pct00156
단계 1: 비스(옥사졸-4-일)메탄올 제조
Figure 112014073723056-pct00157
둥근 바닥 플라스크를 옥사졸(476 ㎕, 7.2 mmol) 및 THF(100 mL)로 채웠다. 용액을 -78℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬(헥산 중 2.3 M, 3.5 mL, 8.05 mmol) 용액을 적가하였다. -78℃에서 40 min 동안 교반한 후, 옥사졸-4-카브알데히드 용액(773 mg, 7.96 mmol, 8 mL THF 중)을 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온시켰다. 30 min 후, 반응물을 포화 NH4Cl로 퀀칭하고, CH2Cl2(3X)로 추출하였다. 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여(100% CH2Cl2 내지 CH2Cl2 중 10% MeOH) 연갈색 고체로서 비스(옥사졸-4-일)메탄올(354 mg, 29%)을 수득하였다.
Figure 112014073723056-pct00158
단계 2: tert -부틸 4-( 비스(옥사졸-4-일)메틸 )피페라진-1-카르복실레이트 제조
Figure 112014073723056-pct00159
둥근 바닥 플라스크를 비스(옥사졸-4-일)메탄올(200 mg, 1.20 mmol), CH2Cl2(3 mL), 및 DIPEA(412 ㎕, 2.41 mmol)로 채웠다. 용액을 0℃로 냉각시키고, MsCl(112 ㎕, 1.45 mmol)을 적가하였다. 0℃에서 30 min 동안 교반한 후, 추가의 MsCl(100 ㎕, 1.29 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 추가의 30 min 경과 후, 반응물을 염수로 퀀칭하고, CH2Cl2(3X)로 추출하였다. 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 알킬 클로라이드를 수득하였다. 조 중간체를 CH2Cl2(3 mL) 중에 용해시키고, tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(224 mg, 1.20 mmol)로 처리하고, 실온에서 교반하였다. 실온에서 48 h 경과 후, 반응물을 염수로 퀀칭하고, CH2Cl2(3X)로 추출하였다. 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여(100% CH2Cl2 내지 CH2Cl2 중 4% MeOH) 연갈색 오일로서 tert-부틸 4-(비스(옥사졸-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(114 mg, 28%)를 수득하였다.
Figure 112014073723056-pct00160
단계 3: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-( 비스(옥사졸-4-일)메틸 )피페라진-1-카르복실레이트(2i) 제조
Figure 112014073723056-pct00161
실시예 1, 단계 2에 기술되어 있는 바와 같이 tert-부틸 4-(비스(옥사졸-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다(26 mg, 65%).
Figure 112014073723056-pct00162
실시예 33: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(비스(4- 클로로 -2- 메틸페닐 ) 메틸 )피페라진-1-카르복실레이트(2j)
Figure 112014073723056-pct00163
단계 1: 비스(4-클로로-2-메틸페닐)메탄올 제조
Figure 112014073723056-pct00164
둥근 바닥 플라스크를 4-클로로-2-메틸페닐 마그네슘 브로마이드 용액(10 mL의 0.5 M THF 용액, 5 mmol) 및 THF(50 mL)로 채웠다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, 에틸 포름에이트 용액(200 ㎕, 2.50 mmol, 10 mL THF 중)을 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 15 min 동안 교반시키고, 실온으로 천천히 가온시키고, 18 hr 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc 중에 희석하고, 염수로 세척하였다(3X). 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여(헥산 내지 헥산 중 15% EtOAc) 투명 결정질 고체로서 비스(4-클로로-2-메틸페닐)메탄올(643 mg, 46%)을 수득하였다.
Figure 112014073723056-pct00165
단계 2: tert -부틸 4-( 비스(4-클로로-2-메틸페닐)메틸 )피페라진-1-카르복실레이트 제조
Figure 112014073723056-pct00166
둥근 바닥 플라스크를 비스(4-클로로-2-메틸페닐)메탄올(200 mg, 0.71 1 mmol) 및 CH2Cl2(7 mL)로 채웠다. 티오닐 클로라이드(100 ㎕, 1.37 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 24 h 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켰다. 아세토니트릴을 첨가하고, 반응물을 2회에 걸쳐 농축시켰다. 아세토니트릴(6 mL), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(200 mg, 1.07 mmol) 및 K2CO3(200 mg, 1.42 mmol)을 첨가하고, 반응물을 4 h 동안 80℃로 가열하고, 18 h 동안 120℃로 가열하였다. 반응물을 염수에 붓고, EtOAc(2X)로 추출하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여(100% 헥산 내지 20% EtOAc) 투명 오일로서 표제(184 mg, 57%)를 수득하였다.
Figure 112014073723056-pct00167
단계 3: 1-( 비스(4-클로로-2-메틸페닐)메틸 )피페라진 제조
Figure 112014073723056-pct00168
둥근 바닥 플라스크를 tert-부틸 4-(비스(4-클로로-2-메틸페닐)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(184 mg, 409 mmol), CH2Cl2(5 mL), 및 NMM(90 ㎕, 0.819 mmol)으로 채웠다. 0℃로 냉각시키고, TMSI(70 ㎕, 0.491 mmol)로 적가하였다. 4℃에서 15 min 경과 후, 반응물을 포화 Na2CO3으로 퀀칭하고, CH2Cl2(3X)로 추출하였다. 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여(100% CH2Cl2 내지 MeOH 중 6% 2 M NH3) 및 1-(비스(4-클로로-2-메틸페닐)메틸)피페라진(143 mg, 70%)을 수득하였다.
Figure 112014073723056-pct00169
단계 4: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(비스(4- 클로로 -2- 메틸페닐 ) 메틸 )피페라진-1-카르복실레이트(2j) 제조
Figure 112014073723056-pct00170
실시예 1, 단계 2에 기술되어 있는 바와 같이 1-(비스(4-클로로-2-메틸페닐)메틸)피페라진으로부터 표제 화합물을 제조하였다(18 mg, 59%).
Figure 112014073723056-pct00171
실시예 34: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(비스(1- 메틸 -1 H - 인다졸 -5-일) 메틸 )피페라진-1-카르복실레이트(2k)
Figure 112014073723056-pct00172
단계 1: 비스 (1- 메틸 -1 H - 인다졸 -5-일)메탄올 제조
Figure 112014073723056-pct00173
둥근 바닥 플라스크를 5-브로모-1-메틸-1H-인다졸(300 mg, 1.42 mmol) 및 THF(45 mL)로 채웠다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, n-부틸리튬 용액(THF 중 2.3 M, 680 ㎕, 1.56 mmol)을 적가하였다. 30 min 후, 에틸 포름에이트 용액(57 ㎕, 0.697 mmol, 10 mL THF 중)을 적가하고, 반응물을 -78℃에서 10 min 동안 및 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl로 퀀칭하고, EtOAc(3X)로 추출하였다. 유기물을 건조시키고(Na2CO3), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여(100% CH2Cl2 내지 CH2Cl2 중 10% MeOH) 갈색 오일로서 비스(1-메틸-1H-인다졸-5-일)메탄올(134 mg, 32%)을 수득하였다.
Figure 112014073723056-pct00174
단계 2: tert -부틸 4-( 비스(1-메틸-1 H -인다졸-5-일)메틸 )피페라진-1-카르복실레이트 제조
Figure 112014073723056-pct00175
둥근 바닥 플라스크를 비스(1-메틸-1H-인다졸-5-일)메탄올(50 mg, 0.17 mmol) 및 CH2Cl2(5 mL)를 채웠다. 티오닐 클로라이드(25 ㎕, 342 mmol)를 첨가하여 탁한 용액을 수득하였다. 15 min 경과 후, 용액은 투명한 분홍색 용액이 되었고, 이를 실온에서 48 h 동안 교반하였다. 용액을 감압하에 농축시켰다. 아세토니트릴을 첨가하고, 용액을 2회에 걸쳐 농축시켰다. 아세토니트릴(7 mL) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(60 mg, 0.32 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응물을 감압하에 농축시키고, 실리카 크로마토그래피(100% CH2Cl2 내지 CH2Cl2 중 3% MeOH)에 의해 정제하여 연갈색 오일로서 tert-부틸 4-(비스(1-메틸-1H-인다졸-5-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(53 mg, 56%)를 수득하였다.
Figure 112014073723056-pct00176
단계 3: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-( 비스(1-메틸-1H-인다졸-5-일)메틸 )피페라진-1-카르복실레이트(2k) 제조
Figure 112014073723056-pct00177
실시예 1, 단계 2에 기술되어 있는 바와 같이 tert-부틸 4-(비스(1-메틸-1H-인다졸-5-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다(12 mg, 35%).
Figure 112014073723056-pct00178
실시예 35: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(디(피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(2l)
Figure 112014073723056-pct00179
단계 1: 디(피리딘-3-일)메탄올 제조
Figure 112014073723056-pct00180
둥근 바닥 플라스크를 디(피리딘-3-일)메타논(500 mg, 2.72 mmol), MeOH(30 mL), 및 CH2Cl2(15 mL)로 채우고, 0℃로 냉각시켰다. NaBH4(51 mg, 1.35 mmol)를 1회분 첨가하였다. 용액을 0℃에서 1 h 동안 교반하고, 1 N NaOH로 퀀칭하고, 반응물을 CH2Cl2(3X)로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 디(피리딘-3-일)메탄올(505 mg, 100%)을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112014073723056-pct00181
단계 2: tert -부틸 4-(디(피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트
Figure 112014073723056-pct00182
둥근 바닥 플라스크를 디(피리딘-3-일)메탄올(600 mg, 3.22 mmol) 및 CH2Cl2(50 mL)로 채웠다. 티오닐 클로라이드(353 ㎕, 4.83 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 18 h 동안 교반하였다. 용액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여(100% CH2Cl2 내지 MeOH 중 5% 2 M NH3) 3,3'-(클로로메틸렌)디피리딘(415 mg, 64%)을 수득하였다.
Figure 112014073723056-pct00183
단계 3: tert -부틸 4-(디(피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 제조
Figure 112014073723056-pct00184
둥근 바닥 플라스크를 3,3'-(클로로메틸렌)-디피리딘(415 mg, 2.03 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(1.20 g, 6.45 mmol), 및 아세토니트릴(50 mL)로 채웠다. 반응물을 2 hr 동안 80℃로 가열하고, 감압하에 농축시키고, 실리카 크로마토그래피(100% CH2Cl2 내지 MeOH 중 5% 2 M NH3)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(디(피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(220 mg, 31%)를 수득하였다.
Figure 112014073723056-pct00185
단계 4: 1-(디(피리딘-3-일)메틸)피페라진 제조
Figure 112014073723056-pct00186
둥근 바닥 플라스크를 tert-부틸 4-(디(피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(220 mg, 0.621 mmol), CH2Cl2(20 mL), 및 NMM(136 ㎕, 1.23 mmol)으로 채웠다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, TMSI(106 ㎕, 0.745 mmol)를 적가하였다. 0℃에서 10 min 경과 후, 추가의 TMSI(100 ㎕, 0.700 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 10 min 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 가온시켰다. 실온에서 15 min 경과 후, 반응물을 CH2Cl2 중에 희석하고, 포화 Na2CO3으로 세척하였다(1X). 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 황색 오일로서 103 mg의 조 생성물(0.406 mmol, 65 %)을 수득하고, 이는 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112014073723056-pct00187
단계 5:1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(디(피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(2l) 제조
Figure 112014073723056-pct00188
실시예 1, 단계 2에 기술되어 있는 바와 같이 1-(디(피리딘-3-일)메틸)피페라진으로부터 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(디(피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트를 제조하였다(23 mg, 33%).
Figure 112014073723056-pct00189
실시예 36: 1,1,1- 트리플루오로 -3- 메톡시 -3- 옥소프로판 -2-일 4-(비스(4- 클로로페닐 ) 메틸 )피페라진-1-카르복실레이트(6h)
Figure 112014073723056-pct00190
CH2Cl2(5.0 mL) 중 트리포스겐(65 mg, 0.22 mmol)의 교반된 용액에 메틸-3,3,3-트리플루오로-DL-락테이트(116 mg, 0.73 mmol)를 첨가한 후, N,N-디이소프로필에틸아민(0.38 mL, 2.19 mmol)을 첨가하였다. 2 h 후, 1-(비스(4-클로로페닐)메틸)피페라진(160 mg, 0.50 mmol)을 CH2Cl2(2 mL) 중 용액으로서 첨가하고, 또 다른 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, SiO2 플래쉬 크로마토그래피(25% EtOAc/헥산)에 의해 직접 정제하여 표제 화합물(156 mg, 62%)을 수득하였다.
Figure 112014073723056-pct00191
실시예 37: 2-((4-( 비스(4-클로로페닐)메틸 )피페라진-1-카르보닐) 옥시 )-3,3,3-트리플루오로프로판산(6i)
Figure 112014073723056-pct00192
1,4-디옥산:물(1 mL)의 1:1 혼합물 중 1,1,1-트리플루오로-3-메톡시-3-옥소프로판-2-일 4-(비스(4-클로로페닐)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(6h)(18 mg, 0.036 mmol)의 교반된 용액에 NaOH(360 ㎕, 0.36 mmol, 물 중 1.0 N)를 첨가하였다. 실온에서 밤새도록 반응 혼합물을 교반한 후, 반응물을 수성 1 N HCl(5 mL)을 첨가하여 퀀칭하고, 디클로로메탄(3x, 25 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 SiO2 분취용 TLC(50% EtOAc/헥산, 1% HCO2H)에 의해 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(9.1 mg, 52%)을 수득하였다.
Figure 112014073723056-pct00193
실시예 38: 1,1,1-트리플루오로-3-(메틸아미노)-3-옥소프로판-2-일 4-(비스(4-클로로페닐)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(6j)
Figure 112014073723056-pct00194
THF(2 mL) 중 1,1,1-트리플루오로-3-메톡시-3-옥소프로판-2-일 4-(비스(4-클로로페닐)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(6h)(41 mg, 0.081 mmol)의 교반된 용액에 메틸 아민(0.81 mL, 0.81 mmol, THF 중 1.0 M)을 첨가하였다. 실온에서 24 h 동안 반응 혼합물을 교반한 후, 수성 1 N HCl(5 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하고, 디클로로메탄(3x, 25 mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 SiO2 분취용 TLC (50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(30 mg, 73%)을 수득하였다.
Figure 112014073723056-pct00195
실시예 39: 메틸 3,3,3- 트리플루오로 -2-(( 메틸(페네틸)카바모일 ) 옥시 ) 프로파노에이트 (7k)
Figure 112014073723056-pct00196
CH2Cl2(5.0 mL) 중 트리포스겐(20 mg, 0.07 mmol)의 교반된 용액에 메틸-3,3,3-트리플루오로-DL-락테이트(36 mg, 0.23 mmol)를 첨가한 후, N,N-디이소프로필에틸아민(120 ㎕, 0.69 mmol)을 첨가하였다. 2 h 후, N-메틸 페네틸아민(31 mg, 0.23 mmol)을 CH2Cl2(2 mL) 중의 용액으로서 첨가하고, 또 다른 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, SiO2 플래쉬 크로마토그래피(25% EtOAc/헥산)에 의해 직접 정제하여 표제 화합물(47 mg, 64%)을 수득하였다.
Figure 112014073723056-pct00197
실시예 40: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(2- 플루오로 -4- 모르폴리노벤질 )피페라진-1-카르복실레이트(9a)
Figure 112014073723056-pct00198
단계 1: tert -부틸 4-(2- 플루오로 -4- 모르폴리노벤질 )피페라진-1-카르복실레이트 제조
Figure 112014073723056-pct00199
자기 교반 막대가 장착된, 50 mL 둥근 바닥 플라스크를 질소하에서 tert-부틸-1-피페라진 카르복실레이트(445 mg, 2.39 mmol)로 채웠다. 고체를 10 mL 디클로로메탄(무수)에 용해시키고, 실온에서 교반하였다. 2-플루오로-4-모르폴리노벤즈알데히드(500 mg, 2.39 mmol)를 첨가한 후, 분자체(440 mg, 8-12 메쉬 비드)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1 h 동안 계속해서 교반하였다. 이 시점에서 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(557 mg, 2.63 mmol, 1.10 당량)를 첨가하였다. 박층 크로마토그래피하여 알데히드의 소멸에 대하여 반응물을 모니터링하였다. 15 h 후, 포화된 중탄산나트륨(15 mL)으로 반응물을 퀀칭하였다. 디클로로메탄(15 mL)을 첨가한 후, 혼합물을 2개의 상으로 분할하였다. 수성 상을 2회에 걸쳐 디클로로메탄(15 mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 24 g 실리카 및 디클로로메탄을 함유하는 크로마토그래피 칼럼에 조 혼합물을 적용시켰다. 100% 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 10% 메탄올을 구배 용매로 사용하여 옅은 황색 고체로서 833 mg(92%)의 tert-부틸 4-(2-플루오로-4-모르폴리노벤질)피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112014073723056-pct00200
단계 2: 4-(3- 플루오로 -4-(피페라진-1- 일메틸 ) 페닐 )모르폴린 제조
Figure 112014073723056-pct00201
자기 교반 막대가 장착된, 100 mL 둥근 바닥 플라스크를 tert-부틸 4-(2-플루오로-4-모르폴리노벤질)피페라진-1-카르복실레이트(819 mg, 2.16 mmol) 및 디클로로메탄(14 mL)으로 채웠다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시켰다. 염산(3.2 mL, 디옥산 중 4 N)을 시린지를 통해 첨가하였다. 얼음 배쓰를 제거하고, 생성된 탁한 현탁액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 20 h 후, 백색 현탁액을 250 mL 에를렌마이어(Erlenmeyer) 플라스크로 옮겨 놓고, 30 min 동안 포화된 수성 탄산나트륨(30 mL), 물(20 mL) 및 디클로로메탄(30 mL)과 함께 교반하였다. 층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄(30 mL)으로 2회에 걸쳐 추출하였다. 유기층을 포화된 수성 중탄산나트륨(30 mL)으로 세척하고, 혼합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 황색 오일을 구배(100% 디클로로메탄내지 2 M 암모니아를 함유하는 90% 디클로로메탄/10% 메탄올)로 24 g 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피하여 황색 오일로서 4-(3-플루오로-4-(피페라진-1-일메틸)페닐)모르폴린(580 mg, 96%)을 수득하였다.
Figure 112014073723056-pct00202
단계 3: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(2- 플루오로 -4- 모르폴리노벤질 )피페라진-1-카르복실레이트(9a) 제조
Figure 112014073723056-pct00203
자기 교반 막대가 장착된, 10 mL 스크류 캡 바이알을 질소하에서 트리포스겐(22 mg, 0.233 mmol, 0.35 당량) 및 디클로로메탄(1 mL)으로 채우고, 0℃로 냉각시켰다. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로이소프로판올(29 uL, 0.23 mmol)을 1 min에 걸쳐 시린지를 통해 첨가한 후, 1 min에 걸쳐 2,6-루티딘(52 uL, 0.44 mmol, 2.1 당량)을 첨가하였다. 나중에 수행된 첨가는 발열성이고, 첨가하는 동안 내부 온도를 5℃ 미만으로 유지시켰다. 이어서, N,N-디메틸아미노피리딘(2 mg, 0.1 당량)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 용액은 무색 그대로 유지되었고, 얼음 배쓰를 제거하였다. 생성된 투명 용액을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 자기 교반 막대가 장착된, 별개의 10 mL 바이알을 4-(3-플루오로-4-(피페라진-1-일메틸)페닐)모르폴린(59.1 mg, 0.212 mmol) 및 디클로로메탄(1 mL)으로 채웠다. 클로로포름에이트 용액을 0℃로 다시 냉각시키고, 아민 용액을 1 min에 걸쳐 시린지를 통해 클로로포름에이트 용액에 첨가하였다. 아민을 포함하는 플라스크를 디클로로메탄(0.25 mL)으로 세정하고, 세정액을 반응 플라스크에 첨가하였다. 얼음 배쓰를 제거하고, 투명한 무색 반응물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 포화된 수성 중탄산나트륨(1 mL)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수층을 디클로로메탄(1 mL)으로 세척하였다. 유기층을 혼합하고, 농축시키고, 40 g 실리카 겔 칼럼에 적용시켜 54 mg의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-플루오로-4-모르폴리노벤질)피페라진-1-카르복실레이트(58%)를 수득하였다.
Figure 112014073723056-pct00204
실시예 41: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(4- 브로모 -2- 페녹시벤질 )피페라진-1-카르복실레이트(9b)
Figure 112014073723056-pct00205
실링된 튜브에 4-브로모-2-플루오로벤즈알데히드(1.0 g, 5.0 mmol, 1.0 당량), 페놀(470 mg, 5.0 mmol, 1.0 당량), K2CO3(691 mg, 5.0 mmol, 1.0 당량) 및 DMA(10 mL)를 첨가하였다. 반응물을 150℃로 가열하고, 4 h 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키면서, 염수(250 mL)를 포함하는 분별 깔때기에 반응 혼합물을 붓고, 생성물을 Et2O(250 mL, 3x)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 무수 MgSO4 상에거 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 남은 잔류물은 추가로 정제하지 않고 후속 단계에서 사용하였다. CH2Cl2(20 mL) 중의 조 알데히드(610 mg, 2.2 mmol, 1.0 당량) 및 N-Boc-피페라진(451 mg, 2.42 mmol, 1.1 당량)의 교반된 용액에 NaBH(OAc)3(699 mg, 3.30 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 h 동안 교반한 후, 수성 NaOH(20 mL, 1.0 M)를 첨가하여 퀀칭하였다. 2상 혼합물을 30 min 동안 왕성하게 교반하고, 염수(100 mL)를 포함하는 분별 깔때기에 부었다. 생성물을 CH2Cl2(100 mL, 3x)로 추출하고, 혼합된 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 무색 오일을 수득하고, 이는 추가로 정제하지 않고 후속 단계에서 사용하였다. 0℃에서 CH2Cl2(10 mL) 중의 조 피페라진(290 mg, 0.65 mmol, 1.0 당량) 및 NMM(0.42 mL, 3.9 mmol, 6.0 당량)의 교반된 용액에 TMSI(0.28 mL, 1.95 mmol, 3.0 당량)를 적가하였다. 1 h 후, MeOH(1.0 mL)로 반응 혼합물을 퀀칭하고, N2 스트림 하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2(10 mL) 중에 다시 용해시키고, 감압하에 농축시켜 조 오일을 수득하고, 이는 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 실시예 1, 단계 2에 따라 탈보호된 아민으로부터 표제 화합물을 합성하였다. 플래쉬 크로마토그래피(15% EtOAc/헥산)에 의해 조 생성물을 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112014073723056-pct00206
실시예 42: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-[[2-(모르폴린-4-일)-3-(트 리플루오로메틸 ) 페닐 ] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트(9c)
Figure 112014073723056-pct00207
단계 1: 2-(모르폴린-4-일)-4-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈알데히드 제조
Figure 112014073723056-pct00208
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(1.90 g, 9.89 mmol, 1.00 당량), 모르폴린(1.30 g, 14.9 mmol, 1.51 당량), 탄산칼륨(3.45 g, 25.0 mmol, 2.52 당량), 및 디메틸 술폭시드(20 mL)로 채웠다. 생성된 용액을 얼음 배쓰 중 100℃에서 밤새도록 교반하고, H2O(30 mL)로 희석하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄(2 x 20 mL)으로 추출하고, 유기층을 혼합하고, H2O(3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 에틸 에세테이트/석유 에테르(1/5)로 크로마토그래피하여 황색 오일로서 1.06 g(수율 41%)의 2-(모르폴린-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드를 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 260 [M+H]+.
단계 2: tert -부틸 4-[[2-(모르폴린-4-일)-4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트 제조
Figure 112014073723056-pct00209
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 2-(모르폴린-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(1.00 g, 3.86 mmol, 1.00 당량), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(0.650 g, 3.51 mmol, 0.91 당량), 디클로로메탄(15 mL)으로 채웠다. 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(2.23 g, 10.5 mmol, 2.73 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새도록 교반하고, 디클로로메탄(15 mL)으로 희석하였다. 유기층을 H2O(2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 에틸 에세테이트/석유 에테르(1/4)로 크로마토그래피하여 옅은 황색 오일로서 1.30 g(수율 78%)의 tert-부틸 4-[[2-(모르폴린-4-일)-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 430 [M+H]+.
단계 3: 4-[2-(피페라진-1- 일메틸 )-5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]모르폴린 제조
Figure 112014073723056-pct00210
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 tert-부틸 4-[[2-(모르폴린-4-일)-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트(1.30 g, 3.03 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄(20 mL)으로 채웠다. 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산(3 mL)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새도록 교반하고, 압력하에 농축시켜 옅은 황색 고체로서 0.800 g(조)의 4-[2-(피페라진-1-일메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐]모르폴린을 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 330 [M+H]+.
단계 4: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-[[2-(모르폴린-4-일)-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트 제조
Figure 112014073723056-pct00211
50 mL 둥근 바닥 플라스크를 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(168 mg, 1.00 mmol, 1.10 당량), 트리포스겐(99.0 mg, 0.330 mmol, 0.33 당량), 디클로로메탄(10 mL)으로 채웠다. N,N-디이소프로필에틸아민(381 mg, 2.95 mmol, 3.24 당량)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 4-[2-(피페라진-1-일메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐]모르폴린(300 mg, 0.910 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 디클로로메탄(20 mL)으로 희석하였다. 생성된 혼합물을 H2O(2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 에틸 에세테이트/석유 에테르(1/3)로 크로마토그래피하였다. 조 생성물(337 mg)을 하기 구배 조건을 사용하여 분취용 HPLC에 의해 정제하였다: 워터스 2767-5 크로마토그래프 상에서 20% CH3CN/80% A상을 10 min 동안에 걸쳐 80% CH3CN으로 증가시킨 후, 0.1 min 동안에 걸쳐 100% CH3CN으로 증가시키고, 1.9 min 동안 100% CH3CN에서 유지시킨 후, 0.1 min 동안에 걸쳐 20% CH3CN으로 감소시키고, 1.9 min 동안 20%로 유지시켰다. 칼럼: X브릿지 프렙 C18, 19*150 mm 5 um; 이동상: A상: 수성 NH4HCO3(0.05%); B상: CH3CN; 검출기, UV220 & 254 nm. 정제하여 옅은 황색 오일로서 171.9 mg(수율 35%)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-[[2-(모르폴린-4-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112014073723056-pct00212
실시예 43: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-[[3- 플루오로 -2-(모르폴린-4-일) 페닐 ] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트(9d)
Figure 112014073723056-pct00213
단계 1: 3- 플루오로 -2-(모르폴린-4-일) 벤즈알데히드 제조
Figure 112014073723056-pct00214
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 2,3-디플루오로벤즈알데히드(2.00 g, 14.1 mmol, 1.00 당량), 모르폴린(1.84 g, 21.1 mmol, 1.50 당량), 탄산칼륨(4.90 g, 35.4 mmol, 2.52 당량), 및 디메틸 술폭시드(20 mL)로 채웠다. 생성된 용액을 얼음 배쓰 중 100℃에서 밤새도록 교반하고, H2O(50 mL)로 희석하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하고, 유기층을 혼합하고, H2O(3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 에틸 에세테이트/석유 에테르(1/20)로 크로마토그래피하여 황색 고체로서 0.840 g(수율 28%)의 3-플루오로-2-(모르폴린-4-일)벤즈알데히드를 수득하였다.
Figure 112014073723056-pct00215
단계 2: tert -부틸 4-[[3- 플루오로 -2-(모르폴린-4-일) 페닐 ] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트 제조
Figure 112014073723056-pct00216
50 mL 둥근 바닥 플라스크를 3-플루오로-2-(모르폴린-4-일)벤즈알데히드(0.500 g, 2.39 mmol, 1.00 당량), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(404 mg, 2.17 mmol, 0.91 당량), 디클로로메탄(10 mL)으로 채웠다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(1.38 g, 6.51 mmol, 2.72 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새도록 교반하고, 디클로로메탄으로 희석하였다. 생성된 혼합물을 H2O(3 x 10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 에틸 에세테이트/석유 에테르(1/3)로 크로마토그래피하여 무색 오일로서 1.00 g(조)의 tert-부틸 4-[[3-플루오로-2-(모르폴린-4-일)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 380 [M+H]+.
단계 3: 4-[2- 플루오로 -6-(피페라진-1- 일메틸 ) 페닐 ]모르폴린 제조
Figure 112014073723056-pct00217
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 tert-부틸 4-[[3-플루오로-2-(모르폴린-4-일)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트(1.00 g, 2.64 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄(20 mL)으로 채웠다. 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산(2 mL) 을 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새도록 교반하고, 감압하에 농축시켜 옅은 황색 오일로서 0.600 g(조)의 4-[2-플루오로-6-(피페라진-1-일메틸)페닐]모르폴린을 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 280 [M+H]+.
단계 4: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-[[3- 플루오로 -2-(모르폴린-4-일) 페닐 ] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트(9d) 제조
Figure 112014073723056-pct00218
50 mL 둥근 바닥 플라스크를 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(120 mg, 0.710 mmol, 1.00 당량), 트리포스겐(70.0 mg, 0.240 mmol, 0.33 당량), 디클로로메탄(10 mL)으로 채웠다. N,N-디이소프로필에틸아민(338 mg, 2.62 mmol, 3.65 당량)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 4-[2-플루오로-6-(피페라진-1-일메틸)페닐]모르폴린(200 mg, 0.720 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, H2O(10 mL)로 희석하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하고, 유기층을 혼합하고, H2O(3 x 10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 에틸 에세테이트/석유 에테르(1/4)로 크로마토그래피하였다. 조 생성물(217 mg)을 하기 구배 조건을 사용하여 분취용 HPLC에 의해 정제하였다: 워터스 2767-5 크로마토그래프 상에서 20% CH3CN/80% A상을 10 min 동안에 걸쳐 80% CH3CN으로 증가시킨 후, 0.1 min 동안에 걸쳐 100% CH3CN으로 증가시키고, 1.9 min 동안 100% CH3CN에서 유지시킨 후, 0.1 min 동안에 걸쳐 20% CH3CN으로 감소시키고, 1.9 min 동안 20%로 유지시켰다. 칼럼: X브릿지 프렙 C18, 19*150 mm 5 um; 이동상: A상: 수성 NH4HCO3(0.05%); B상: CH3CN; 검출기, UV220 & 254 nm. 정제하여 정제하여 옅은 황색 오일로서 125.4 mg(수율 36%)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-[[3-플루오로-2-(모르폴린-4-일)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112014073723056-pct00219
실시예 44: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(2- 클로로 -4- 모르폴리노벤질 )피페라진-1-카르복실레이트(9e)
Figure 112014073723056-pct00220
실시예 40의 대표 방법에 따라 상업적으로 이용가능한 2-클로로-4-모르폴리노벤즈알데히드 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트로부터 직접 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112014073723056-pct00221
실시예 45: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(4- 모르폴리노벤질 )피페라진-1-카르복실레이트(9f)
Figure 112014073723056-pct00222
실시예 40의 대표 방법에 따라 상업적으로 이용가능한 4-모르폴리노벤즈알데히드 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트로부터 직접 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112014073723056-pct00223
실시예 46: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(4-(피롤리딘-1-일)벤질)피페라진-1-카르복실레이트(9g)
Figure 112014073723056-pct00224
실시예 40의 대표 방법에 따라 상업적으로 이용가능한 4-(피롤리딘-1-일)벤즈알데히드 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트로부터 직접 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112014073723056-pct00225
실시예 47: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(3- 클로로 -4- 모르폴리노벤질 )피페라진-1-카르복실레이트(9h)
Figure 112014073723056-pct00226
실시예 40의 대표 방법에 따라 상업적으로 이용가능한 3-클로로-4-모르폴리노벤즈알데히드 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트로부터 직접 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112014073723056-pct00227
실시예 48: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 (2S)-4-[[2-플루오로-4-(모르폴린-4-일)페닐]메틸]-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트(9i)
Figure 112014073723056-pct00228
단계 1: tert -부틸 (2S)-4-[[2- 플루오로 -4-(모르폴린-4-일) 페닐 ] 메틸 ]-2- 메틸피페라진 -1-카르복실레이트 제조
Figure 112014073723056-pct00229
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 2-플루오로-4-(모르폴린-4-일)벤즈알데히드(0.800 g, 3.82 mmol, 1.00 당량), tert-부틸 (2S)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트(0.840 g, 4.20 mmol, 1.10 당량), 1,2-디클로로에탄(20 mL)으로 채웠다. 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(2.40 g, 11.3 mmol, 3.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새도록 교반하고, H2O(10 mL)로 희석하고, 디클로로메탄(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 에틸 에세테이트/석유 에테르(25/75)로 크로마토그래피하여 백색 고체로서 1.40 g(수율 93%)의 tert-부틸 (2S)-4-[[2-플루오로-4-(모르폴린-4-일)페닐]메틸]-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 394 [M+H]+.
단계 2: 4-(4-[[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸]-3-(트리플루오로메틸)페닐)모르폴린 제조
Figure 112014073723056-pct00230
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 tert-부틸 (2S)-2-메틸-4-[[4-(모르폴린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트(1.40 g, 3.16 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄(15 mL)으로 채웠다. 트리플루오로아세트산(3.80 g, 33.3 mmol, 9.40 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새도록 교반하고, 감압하에 농축시켜 무색 오일로서 0.900 g(수율 83%)의 4-(4-[[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸]-3-(트리플루오로메틸)페닐)모르폴린을 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 294 [M+H]+.
단계 3: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 (2S)-4-[[2-플루오로-4-(모르폴린-4-일)페닐]메틸]-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트(9i) 제조
Figure 112014073723056-pct00231
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 트리포스겐(142 mg, 0.480 mmol, 0.70 당량), 디클로로메탄(15 mL)으로 채웠다. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(229 mg, 1.36 mmol, 2.00 당량) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(352 mg, 2.72 mmol, 4.00 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 4-(3-플루오로-4-[[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸]페닐)모르폴린(200 mg, 0.68 mmol, 1.00 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘(83.0 mg, 0.680 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새도록 교반하고, H2O(10 mL)로 희석시키고, 디클로로메탄(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물(500mg)을 하기 구배 조건을 사용하여 분취용 HPLC에 의해 정제하였다: 워터스 2767-5 크로마토그래프 상에서 20% CH3CN/80% A상을 10 min 동안에 걸쳐 80% CH3CN으로 증가시킨 후, 0.1 min 동안에 걸쳐 100% CH3CN으로 증가시키고, 1.9 min 동안 100% CH3CN에서 유지시킨 후, 0.1 min 동안에 걸쳐 20% CH3CN으로 감소시키고, 1.9 min 동안 20%로 유지시켰다. 칼럼: X브릿지 프렙 C18, 19*150 mm 5 um; 이동상: A상: 수성 NH4HCO3(0.05%); B상: CH3CN; 검출기, UV220 & 254 nm. 정제하여 오렌지 오일로서 307 mg(수율 92%)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 (2S)-4-[[2-플루오로-4-(모르폴린-4-일)페닐]메틸]-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112014073723056-pct00232
실시예 49: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 (2S)-2- 메틸 -4-[[4-(모르폴린-4-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트(9j)
Figure 112014073723056-pct00233
단계 1: tert -부틸 (2S)-2- 메틸 -4-[[4-(모르폴린-4-일)-2-( 트리플루오로메 틸) 페닐 ] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트 제조
Figure 112014073723056-pct00234
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 4-(모르폴린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(1.00 g, 3.86 mmol, 1.00 당량), tert-부틸 (2S)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트(0.850 g, 4.24 mmol, 1.10 당량), 1,2-디클로로에탄(20 mL)으로 채웠다. 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(2.40 g, 1 1.3 mmol, 3.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새도록 교반하고, H2O(20 mL)로 희석하고, 디클로로메탄(3 x 15 mL)로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 에틸 에세테이트/석유 에테르(20/80)로 크로마토그래피하여 황색 오일로서 1.70 g(수율 99%)의 tert-부틸 (2S)-2-메틸-4-[[4-(모르폴린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 444 [M+H]+.
단계 2: 4-(4-[[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸]-3-(트리플루오로메틸)페닐)모르폴린 제조
Figure 112014073723056-pct00235
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 tert-부틸 (2S)-2-메틸-4-[[4-(모르폴린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트(1.70 g, 3.83 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄(15 mL)으로 채웠다. 트리플루오로아세트산(3.80 g, 33.3 mmol, 8.70 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새도록 교반하고, 감압하에 농축시켜 갈색 오일로서 1.00 g(조)의 4-(4-[[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸]-3-(트리플루오로메틸)페닐)모르폴린을 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 344 [M+H]+.
단계 3: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 (2S)-2-메틸-4-[[4-(모르폴린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트(9j) 제조
Figure 112014073723056-pct00236
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 트리포스겐(121 mg, 0.410 mmol, 0.70 당량), 디클로로메탄(20 mL), 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(196 mg, 1.17 mmol, 2.00 당량)로 로 채우고, N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(602 mg, 4.66 mmol, 8.00 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 4-(4-[[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸]-3-(트리플루오로메틸)페닐)모르폴린(200 mg, 0.580 mmol, 1.00 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘(71 .0 mg, 0.580 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새도록 교반하고, H2O(10 mL)로 희석하고, 디클로로메탄(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물(500 mg)을 하기 구배 조건을 사용하여 분취용 HPLC에 의해 정제하였다: 워터스 2767-5 크로마토그래프 상에서 20% CH3CN/80% A상을 10 min 동안에 걸쳐 80% CH3CN으로 증가시킨 후, 0.1 min 동안에 걸쳐 100% CH3CN으로 증가시키고, 1.9 min 동안 100% CH3CN에서 유지시킨 후, 0.1 min 동안에 걸쳐 20% CH3CN으로 감소시키고, 1.9 min 동안 20%로 유지시켰다. 칼럼: X브릿지 프렙 C18, 19*150 mm 5 um; 이동상: A상: 수성 NH4HCO3(0.05%); B상: CH3CN; 검출기, UV220 & 254 nm. 정제하여 황색 오일로서 228 mg(수율 73%)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 (2S)-2-메틸-4-[[4-(모르폴린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112014073723056-pct00237
실시예 50: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 (2R)-4-[[2- 플루오로 -4-(모르폴린-4-일) 페닐 ] 메틸 ]-2- 메틸피페라진 -1-카르복실레이트(9k)
Figure 112014073723056-pct00238
단계 1: tert -부틸 (2R)-4-[[2- 플루오로 -4-(모르폴린-4-일) 페닐 ] 메틸 ] -2- 메틸피페라진 -1-카르복실레이트 제조
Figure 112014073723056-pct00239
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 2-플루오로-4-(모르폴린-4-일)벤즈알데히드(0.800 g, 3.82 mmol, 1.00 당량), tert-부틸 (2R)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트(0.840 g, 4.20 mmol, 1.10 당량), 1,2-디클로로에탄(20 mL)으로 채웠다. 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(2.40 g, 1 1.3 mmol, 3.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새도록 교반하고, H2O(10 mL)로 희석하고, 디클로로메탄(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 에틸 에세테이트/석유 에테르(20/80)로 백색 고체로서 1.40 g(수율 93%)의 tert-부틸 (2R)-4-[[2-플루오로-4-(모르폴린-4-일)페닐]메틸]-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 394 [M+H]+.
단계 2: 4-(3- 플루오로 -4-[[(3R)-3- 메틸피페라진 -1-일] 메틸 ] 페닐 )모르폴린 제조
Figure 112014073723056-pct00240
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 tert-부틸 (2R)-4-[[2-플루오로-4-(모르폴린-4-일)페닐]메틸]-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트(1.40 g, 3.56 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄(15 mL)으로 채웠다. 트리플루오로아세트산(3.80 g, 33.3 mmol, 9.40 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새도록 교반하고, 감압하에 농축시켜 황색 오일로서 0.90 g(수율 86%)의 4-(3-플루오로-4-[[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]메틸]페닐)모르폴린을 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 294 [M+H]+.
단계 3: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 (2R)-4-[[2- 플루오로 -4-(모르폴린-4-일) 페닐 ] 메틸 ]-2- 메틸피페라진 -1-카르복실레이트(9k) 제조
Figure 112014073723056-pct00241
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 트리포스겐(142 mg, 0.480 mmol, 0.70 당량), 디클로로메탄(15 mL), 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(229 mg, 1.36 mmol, 2.00 당량)로 채우고, N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(352 mg, 2.72 mmol, 4.00 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 4-(3-플루오로-4-[[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]메틸]페닐)모르폴린(200 mg, 0.68 mmol, 1.00 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘(83.0 mg, 0.680 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새도록 교반하고, H2O(10 mL)로 희석하고, 디클로로메탄(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물(500 mg)을 하기 구배 조건을 사용하여 분취용 HPLC에 의해 정제하였다: 워터스 2767-5 크로마토그래프 상에서 20% CH3CN/80% A상을 10 min 동안에 걸쳐 80% CH3CN으로 증가시킨 후, 0.1 min 동안에 걸쳐 100% CH3CN으로 증가시키고, 1.9 min 동안 100% CH3CN에서 유지시킨 후, 0.1 min 동안에 걸쳐 20% CH3CN으로 감소시키고, 1.9 min 동안 20%로 유지시켰다. 칼럼: X브릿지 프렙 C18, 19*150 mm 5 um; 이동상: A상: 수성 NH4HCO3(0.05%); B상: CH3CN; 검출기, UV220 & 254 nm. 정제하여 황색 오일로서 315 mg(수율 95%)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 (2R)-4-[[2-플루오로-4-(모르폴린-4-일)페닐]메틸]-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112014073723056-pct00242
실시예 51: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 (2R)-2- 메틸 -4-[[4-(모르폴린-4-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트(9l)
Figure 112014073723056-pct00243
단계 1: tert -부틸 (2R)-2- 메틸 -4-[[4-(모르폴린-4-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트 제조
Figure 112014073723056-pct00244
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 4-(모르폴린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(1.00 g, 3.86 mmol, 1.00 당량), tert-부틸 (2R)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트(0.850 g, 4.24 mmol, 1.10 당량), 1,2-디클로로에탄(20 mL)으로 채웠다. 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(2.40 g, 1 1.3 mmol, 3.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새도록 교반하고, H2O(10 mL)로 희석하고, 디클로로메탄(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 에틸 에세테이트/석유 에테르(20/80)로 크로마토그래피하여 황색 오일로서 1.70 g(수율 99%)의 tert-부틸 (2R)-2-메틸-4-[[4-(모르폴린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 444 [M+H]+.
단계 2: 4-(4-[[(3R)-3- 메틸피페라진 -1-일] 메틸 ]-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )모르폴린 제조
Figure 112014073723056-pct00245
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 tert-부틸 (2R)-2-메틸-4-[[4-(모르폴린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트(1.70 g, 3.83 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄(15 mL)으로 채웠다. 트리플루오로아세트산(3.80 g, 33.3 mmol, 8.70 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새도록 교반하고, 감압하에 농축시켜 황색 오일로서 1.00 g(조)의 4-(4-[[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]메틸]-3-(트리플루오로메틸)페닐)모르폴린을 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 344 [M+H]+.
단계 3: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 (2R)-2- 메틸 -4-[[4-(모르폴린-4-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트(9l)
Figure 112014073723056-pct00246
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 트리포스겐(121 mg, 0.410 mmol, 0.70 당량), 디클로로메탄(15 mL), 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(196 mg, 1.17 mmol, 2.00 당량)로 채우고, N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(301 mg, 2.33 mmol, 4.00 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 4-(4-[[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]메틸]-3-(트리플루오로메틸)페닐)모르폴린(200 mg, 0.580 mmol, 1.00 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘(71.0 mg, 0.580 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새도록 교반하고, H2O(10 mL)로 희석하고, 디클로로메탄(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물(500 mg)을 하기 구배 조건을 사용하여 분취용 HPLC에 의해 정제하였다: 워터스 2767-5 크로마토그래프 상에서 20% CH3CN/80% A상을 10 min 동안에 걸쳐 80% CH3CN으로 증가시킨 후, 0.1 min 동안에 걸쳐 100% CH3CN으로 증가시키고, 1.9 min 동안 100% CH3CN에서 유지시킨 후, 0.1 min 동안에 걸쳐 20% CH3CN으로 감소시키고, 1.9 min 동안 20%로 유지시켰다. 칼럼: X브릿지 프렙 C18, 19*150 mm 5 um; 이동상: A상: 수성 NH4HCO3(0.05%); B상: CH3CN; 검출기, UV220 & 254 nm. 정제하여 황색 오일로서 229 mg(수율 73%)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 (2R)-2-메틸-4-[[4-(모르폴린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112014073723056-pct00247
실시예 52: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-[[2- 클로로 -6-( 피롤리딘 -1-일) 페닐 ] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트(9m)
Figure 112014073723056-pct00248
단계 1: 2- 클로로 -6-( 피롤리딘 -1-일) 벤즈알데히드 제조
Figure 112014073723056-pct00249
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 2-클로로-6-플루오로벤즈알데히드(2.00 g, 12.6 mmol, 1.00 당량), 피롤리딘(1.34 g, 18.8 mmol, 1.49 당량), 탄산칼륨(4.34 g, 31.4 mmol, 2.49 당량), 및 디메틸 술폭시드(20 mL)로 채웠다. 생성된 용액을 오일 배쓰 중 100℃에서 밤새도록 교반하였다. 이어서, H2O(20 mL)로 희석하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하고, 유기층을 혼합하고, H2O로 세척하고 (3 x 10 mL), 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 에틸 에세테이트/석유 에테르(1/15)로 크로마토그래피하여 황색 고체로서 1.40 g(수율 53%)의 2-클로로-6-(피롤리딘-1-일)벤즈알데히드를 수득하였다.
Figure 112014073723056-pct00250
단계 2: tert -부틸 4-[[2- 클로로 -6-( 피롤리딘 -1-일) 페닐 ] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트 제조
Figure 112014073723056-pct00251
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 2-클로로-6-(피롤리딘-1-일)벤즈알데히드(1.40 g, 6.68 mmol, 1.10 당량), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(1.13 g, 6.07 mmol, 1.00 당량), 1,2-디클로로에탄(20 mL)으로 채웠다. 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(3.85 g, 18.2 mmol, 2.99 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새도록 교반하고, 1,2-디클로로에탄(20 mL)으로 희석하였다. 생성된 용액을 H2O(2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 에틸 에세테이트/석유 에테르(3/7)로 크로마토그래피하여 황색 오일로서 1.95 g(수율 77%)의 tert-부틸 4-[[2-클로로-6-(피롤리딘-1-일)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 380 [M+H]+.
단계 3: 1-[[2- 클로로 -6-( 피롤리딘 -1-일) 페닐 ] 메틸 ]피페라진 제조
Figure 112014073723056-pct00252
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 tert-부틸 4-[[2-클로로-6-(피롤리딘-1-일)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트(500 mg, 1.32 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄(10 mL)으로 채웠다. 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산(1 mL) 을 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새도록 교반하고, 감압하에 농축시켜 황색 오일로서 490 mg(조)의 1-[[2-클로로-6-(피롤리딘-1-일)페닐]메틸]피페라진을 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 280 [M+H]+.
단계 4: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-[[2- 클로로 -6-( 피롤리딘 -1-일) 페닐 ] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트(9m) 제조
Figure 112014073723056-pct00253
50 mL 둥근 바닥 플라스크를 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(126 mg, 0.750 mmol, 1.00 당량), 트리포스겐(74.0 mg, 0.250 mmol, 0.33 당량), 디클로로메탄(10 mL)으로 채웠다. N,N-디이소프로필에틸아민(290 mg, 2.24 mmol, 2.99 당량)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 1-[[2-클로로-6- (피롤리딘-1-일)페닐]메틸]피페라진(210 mg, 0.750 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, H2O(10 mL)로 희석하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄(3 x 20 mL)로 추출하고, 유기층을 혼합하고, H2O(3 x 10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 에틸 에세테이트/석유 에테르(1/3)로 크로마토그래피하였다. 조 생성물(245 mg)을 하기 구배 조건을 사용하여 분취용 HPLC에 의해 정제하였다: 워터스 2767-5 크로마토그래프 상에서 20% CH3CN/80% A상을 10 min 동안에 걸쳐 80% CH3CN으로 증가시킨 후, 0.1 min 동안에 걸쳐 100% CH3CN으로 증가시키고, 1.9 min 동안 100% CH3CN에서 유지시킨 후, 0.1 min 동안에 걸쳐 20% CH3CN으로 감소시키고, 1.9 min 동안 20%로 유지시켰다. 칼럼: X브릿지 프렙 C18, 19*150 mm 5 um; 이동상: A상: 수성 NH4HCO3(0.05%); B상: CH3CN; 검출기, UV220 & 254 nm. 정제하여 옅은 황색 오일로서 119 mg(수율 33%)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-[[2-클로로-6-(피롤리딘-1-일)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112014073723056-pct00254
실시예 53: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-[[5- 클로로 -2-( 피롤리딘 -1-일) 페닐 ] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트(9n)
Figure 112014073723056-pct00255
단계 1: 5- 클로로 -2-( 피롤리딘 -1-일) 벤즈알데히드 제조
Figure 112014073723056-pct00256
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 5-클로로-2-플루오로벤즈알데히드(2.00 g, 12.6 mmol, 1.00 당량), 피롤리딘(1.34 g, 18.8 mmol, 1.49 당량), 탄산칼륨(4.34 g, 31.4 mmol, 1.92 당량), 및 디메틸 술폭시드(10 mL)로 채웠다. 생성된 용액을 오일 배쓰 중 100℃에서 밤새도록 교반하고, H2O(20 mL)로 희석시켰다. 생성된 용액을 디클로로메탄(3 x 20 mL)로 추출하고, 유기층을 혼합하고, H2O(3 x 10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 에틸 에세테이트/석유 에테르(1/10)로 크로마토그래피하여 갈색 오일로서 1.80 g(수율 68%)의 5-클로로-2-(피롤리딘-1-일)벤즈알데히드를 수득하였다.
Figure 112014073723056-pct00257
단계 2: tert -부틸 4-[[5- 클로로 -2-( 피롤리딘 -1-일) 페닐 ] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트 제조
Figure 112014073723056-pct00258
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 5-클로로-2-(피롤리딘-1-일)벤즈알데히드(1.80 g, 8.58 mmol, 1.10 당량), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(1.45 g, 7.79 mmol, 1.00 당량), 1,2-디클로로에탄(20 mL)으로 채웠다. 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(4.96 g, 23.4 mmol, 3.01 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 생성된 혼합물을 H2O(2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 에틸 에세테이트/석유 에테르(1/4)로 크로마토그래피하여 황색 오일로서 2.50 g(수율 77%)의 tert-부틸 4-[[5-클로로-2-(피롤리딘-1-일)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 380 [M+H]+.
단계 3: 1-[[5- 클로로 -2-( 피롤리딘 -1-일) 페닐 ] 메틸 ]피페라진 제조
Figure 112014073723056-pct00259
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 tert-부틸 4-[[5-클로로-2-(피롤리딘-1-일)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트(500 mg, 1.32 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄(10 mL)으로 채웠다. 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산(1 mL)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축시켜 갈색 고체로서 490 mg(조)의 1-[[5- 클로로-2-(피롤리딘-1-일)페닐]메틸]피페라진을 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 280 [M+H]+.
단계 4: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-[[5- 클로로 -2-( 피롤리딘 -1-일) 페닐 ] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트(9n) 제조
Figure 112014073723056-pct00260
50 mL 둥근 바닥 플라스크를 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(126 mg, 0.750 mmol, 1.00 당량), 트리포스겐(74.0 mg, 0.250 mmol, 0.33 당량), 디클로로메탄(10 mL)으로 채웠다. N,N-디이소프로필에틸아민(290 mg, 2.24 mmol, 2.99 당량)을 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 1-[[5-클로로-2-(피롤리딘-1-일)페닐]메틸]피페라진(210 mg, 0.750 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, H2O(10 mL)로 희석하고. 생성된 용액을 디클로로메탄(3 x 10 mL)으로 추출하고, 유기층을 혼합하고, H2O(3 x 5 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 에틸 에세테이트/석유 에테르(1/3)로 크로마토그래피하였다. 조 생성물(150 mg)을 하기 구배 조건을 사용하여 분취용 HPLC에 의해 정제하였다: 워터스 2767-5 크로마토그래프 상에서 20% CH3CN/80% A상을 10 min 동안에 걸쳐 80% CH3CN으로 증가시킨 후, 0.1 min 동안에 걸쳐 100% CH3CN으로 증가시키고, 1.9 min 동안 100% CH3CN에서 유지시킨 후, 0.1 min 동안에 걸쳐 20% CH3CN으로 감소시키고, 1.9 min 동안 20%로 유지시켰다. 칼럼: X브릿지 프렙 C18, 19*150 mm 5 um; 이동상: A상: 수성 NH4HCO3(0.05%); B상: CH3CN; 검출기, UV220 & 254 nm. 정제하여 옅은 황색 오일로서 51.5 mg(수율 14%)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-[[5-클로로-2-(피롤리딘-1-일)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112014073723056-pct00261
실시예 54: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(4- 클로로벤질 )피페라진-1-카르복실레이트(9o)
Figure 112014073723056-pct00262
단계 1: tert -부틸 4-(4- 클로로벤질 )피페라진-1-카르복실레이트 제조
Figure 112014073723056-pct00263
실시예 40, 단계 1에 기술되어 있는 바와 같이 4-클로로벤즈알데히드로부터 표제 화합물을 제조하였다(800 mg, 96%).
Figure 112014073723056-pct00264
단계 2: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(4- 클로로벤질 )피페라진-1-카르복실레이트(9o) 제조
Figure 112014073723056-pct00265
실시예 1, 단계 2에 기술되어 있는 바와 같이 tert-부틸 4-(4-클로로벤질)피페라진-1-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다(24 mg, 24%).
Figure 112014073723056-pct00266
실시예 55: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(2- 메틸 -4- 모르폴리노벤질 )피페라진-1-카르복실레이트(9p)
Figure 112014073723056-pct00267
단계 1: tert -부틸 4-(2- 메틸 -4- 모르폴리노벤질 )피페라진-1-카르복실레이트 제조
Figure 112014073723056-pct00268
실시예 40, 단계 1에 기술되어 있는 바와 같이 2-메틸-4-모르폴리노벤즈알데히드로부터 표제 화합물을 제조하였다(130 mg, 16%).
Figure 112014073723056-pct00269
단계 2: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(2- 메틸 -4- 모르폴리노벤질 )피페라진-1-카르복실레이트(9p) 제조
Figure 112014073723056-pct00270
실시예 1, 단계 2에 기술되어 있는 바와 같이 tert-부틸 4-(2-메틸-4-모르폴리노벤질)피페라진-1-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다(25 mg, 20%).
Figure 112014073723056-pct00271
실시예 56: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(4- 브로모 -2-(피페리딘-1-일)벤질)피페라진-1-카르복실레이트(9q)
Figure 112014073723056-pct00272
단계 1: 3- 브로모 -5-(피페리딘-1-일) 벤즈알데히드 제조
Figure 112014073723056-pct00273
스크류 탑이 있는, 20 mL 바이알을 4-브로모-2-플루오로벤즈알데히드(200 mg, 0.985 mmol), 피페라딘(116 ㎕, 1.19 mmol), 및 DMA(1 mL)로 채웠다. 반응물을 3 h 동안 120℃로 가열하였다. 반응물을 EtOAc 중에서 희석하고, 염수(3X)로 추출하였다. 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여(헥산 중 0% 내지 20% EtOAc) 4-브로모-2-(피롤리딘-1-일)벤즈알데히드(242 g, 92%)를 수득하였다.
Figure 112014073723056-pct00274
단계 2: tert -부틸 4-(4- 브로모 -2-(피페리딘-1-일)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 제조
Figure 112014073723056-pct00275
실시예 40, 단계 1에 기술되어 있는 바와 같이 5-페닐이속사졸-3-카브알데히드로부터 표제 화합물을 제조하였다(302 mg, 92%):
Figure 112014073723056-pct00276
단계 3: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(4- 브로모 -2-(피페리딘-1-일)벤질)피페라진-1-카르복실레이트(9q) 제조
Figure 112014073723056-pct00277
실시예 1, 단계 2에 기술되어 있는 바와 같이 tert-부틸 4-((5-페닐이속사졸-3-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다(19 mg, 24%).
Figure 112014073723056-pct00278
실시예 57: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(4- 브로모 -2- 모르폴리노벤질 )피페라진-1-카르복실레이트(9r)
Figure 112014073723056-pct00279
단계 1: 3- 브로모 -5- 모르폴리노벤즈알데히드 제조
Figure 112014073723056-pct00280
실시예 56, 단계 1에 기술되어 있는 바와 같이 4-브로모-2-플루오로벤즈알데히드(200 mg, 0.985 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다(180 mg, 68%).
Figure 112014073723056-pct00281
단계 2: tert -부틸 4-(4- 브로모 -2- 모르폴리노벤질 )피페라진-1-카르복실레이트 제조
Figure 112014073723056-pct00282
실시예 40, 단계 1에 기술되어 있는 바와 같이 3-브로모-5-모르폴리노벤즈알데히드(200 mg, 0.741 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다(230 mg, 71%).
Figure 112014073723056-pct00283
단계 3: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(4- 브로모 -2- 모르폴리노벤질 )피페라진-1-카르복실레이트(9r) 제조
Figure 112014073723056-pct00284
실시예 1, 단계 2에 기술되어 있는 바와 같이 tert-부틸 4-(4-브로모-2-모르폴리노벤질)피페라진-1-카르복실레이트(50 mg, 0.147 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다(22 mg, 28%).
Figure 112014073723056-pct00285
실시예 58: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(2- 메톡시 -4- 모르폴리노벤질 )피페라진-1-카르복실레이트(9s)
Figure 112014073723056-pct00286
실시예 40의 대표 방법에 따라 상업적으로 이용가능한 2-메톡시-4-모르폴리노벤즈알데히드 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트로부터 직접 표제 화합물을 합성하였다:
Figure 112014073723056-pct00287
실시예 59: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(4- 클로로 -2- 모르폴리노벤질 )피페라진-1-카르복실레이트(9t)
Figure 112014073723056-pct00288
단계 1: 3- 클로로 -5- 모르폴리노벤즈알데히드 제조
Figure 112014073723056-pct00289
실시예 56, 단계 1에 기술되어 있는 바와 같이 4-클로로-2-플루오로-벤즈알데히드 및 모르폴린으로부터 표제 화합물을 제조하였다(2.21 g, 77%).
Figure 112014073723056-pct00290
단계 2: tert -부틸 4-(4- 클로로 -2- 모르폴리노벤질 )피페라진-1-카르복실레이트 제조
Figure 112014073723056-pct00291
실시예 40, 단계 1에 기술되어 있는 바와 같이 4-클로로-2-모르폴리노벤즈알데히드(2.21 g, 9.79 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다(2.73 g, 70%).
Figure 112014073723056-pct00292
단계 3: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(4- 클로로 -2- 모르폴리노벤질 )피페라진-1-카르복실레이트(9t) 제조
Figure 112014073723056-pct00293
실시예 1, 단계 2에 기술되어 있는 바와 같이 tert-부틸 4-(4-클로로-2-모르폴리노벤질)피페라진-1-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다(116 mg, 86%).
Figure 112014073723056-pct00294
실시예 60: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(2- 메틸 -4-( 피롤리딘 -1-일)벤질)피페라진-1-카르복실레이트(9u)
Figure 112014073723056-pct00295
실시예 40의 대표 방법에 따라 상업적으로 이용가능한 2-메틸-4-(피롤리딘-1-일)벤즈알데히드 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트로부터 직접 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112014073723056-pct00296
실시예 61: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(4-메톡시벤질)피페라진-1-카르복실레이트(9v)
Figure 112014073723056-pct00297
실시예 40의 대표 방법에 따라 상업적으로 이용가능한 4-메톡시벤즈알데히드 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트로부터 직접 표제 화합물을 합성하였다:
Figure 112014073723056-pct00298
실시예 62: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(4- 메틸벤질 )피페라진-1-카르복실레이트(9w)
Figure 112014073723056-pct00299
실시예 40의 대표 방법에 따라 상업적으로 이용가능한 4-메틸벤즈알데히드 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트로부터 직접 표제 화합물을 합성하였다:
Figure 112014073723056-pct00300
실시예 63: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(4- 브로모 -2-( 피롤리딘 -1-일)벤질)피페라진-1-카르복실레이트(9x)
Figure 112014073723056-pct00301
단계 1: 4- 브로모 -2-( 피롤리딘 -1-일) 벤즈알데히드의 제조
Figure 112014073723056-pct00302
실시예 56, 단계 1에 기술되어 있는 바와 같이 4-클로로-2-플루오로-벤즈알데히드 및 피롤리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다(1.0 g, 80%).
Figure 112014073723056-pct00303
단계 2: tert -부틸 4-(4- 브로모 -2-( 피롤리딘 -1-일)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 제조
Figure 112014073723056-pct00304
실시예 40, 단계 1에 기술되어 있는 바와 같이 4-브로모-2-(피롤리딘-1-일)벤즈알데히드로부터 표제 화합물을 제조하였다(1.2 g, 72%).
Figure 112014073723056-pct00305
단계 3: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(4- 브로모 -2-( 피롤리딘 -1-일)벤질)피페라진-1-카르복실레이트(9x) 제조
Figure 112014073723056-pct00306
실시예 1, 단계 2의 대표 방법에 따라 tert-부틸 4-(4-브로모-2-(피롤리딘-1-일)벤질)피페라진-1-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다:
Figure 112014073723056-pct00307
실시예 64: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(2- 모르폴리노벤질 )피페라진-1-카르복실레이트(9y)
Figure 112014073723056-pct00308
실시예 40의 대표 방법에 따라 상업적으로 이용가능한 2-모르폴리노벤즈알데히드 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트로부터 직접 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112014073723056-pct00309
실시예 65: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(4- 클로로 -2-( 피롤리딘 -1-일)벤질)피페라진-1-카르복실레이트(9z)
Figure 112014073723056-pct00310
단계 1: 4- 클로로 -2-( 피롤리딘 -1-일) 벤즈알데히드 제조
Figure 112014073723056-pct00311
실시예 56, 단계 1의 대표 방법에 따라 4-클로로-2-플루오로벤즈알데히드 및 피롤리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112014073723056-pct00312
단계 2: tert -부틸 4-(4- 클로로 -2-( 피롤리딘 -1-일)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 제조
Figure 112014073723056-pct00313
실시예 40, 단계 1의 대표 방법에 따라 tert-부틸 4-(4-클로로-2-(피롤리딘-1-일)벤질)피페라진-1-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다:
Figure 112014073723056-pct00314
단계 3: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(4- 클로로 -2-( 피롤리딘 -1-일)벤질)피페라진-1-카르복실레이트(9z) 제조
Figure 112014073723056-pct00315
실시예 1, 단계 2의 대표 방법에 따라 tert-부틸 4-(4-클로로-2-(피롤리딘-1-일)벤질)피페라진-1-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다:
Figure 112014073723056-pct00316
실시예 66: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(3- 플루오로 -4-( 피롤리딘 -1-일)벤질)피페라진-1-카르복실레이트(9 aa )
Figure 112014073723056-pct00317
실시예 40의 대표 방법에 따라 상업적으로 이용가능한 3-플루오로-4-(피롤리딘-1-일)벤즈알데히드 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트로부터 직접 표제 화합물을 합성하였다:
Figure 112014073723056-pct00318
실시예 67: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-[[2- 클로로 -4-( 피롤리딘 -1-일) 페닐 ] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트(9 ab )
Figure 112014073723056-pct00319
단계 1: 2- 클로로 -4-( 피롤리딘 -1-일) 벤즈알데히드 제조
Figure 112014073723056-pct00320
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 2-클로로-4-플루오로벤즈알데히드(2.50 g, 15.8 mmol, 1.00 당량), 피롤리딘(2.20 g, 30.9 mmol, 2.00 당량), 탄산칼륨(4.40 g, 31.8 mmol, 2.00 당량), DMSO(50 mL)로 채웠다. 생성된 용액을 100℃에서 밤새도록 교반하고, H2O(50 mL)로 희석하고, 에틸 에세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 염수로 세척하고 (100 mL), 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 에틸 에세테이트/석유 에테르(20/80)로 크로마토그래피하여 황색 고체로서 2.40 g(수율 73%)의 2-클로로-4-(피롤리딘-1-일)벤즈알데히드를 수득하였다. LCMS:(ESI, m/z): 210 [M+H]+.
단계 2: tert -부틸 4-[[2- 클로로 -4-( 피롤리딘 -1-일) 페닐 ] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트 제조
Figure 112014073723056-pct00321
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 2-클로로-4-(피롤리딘-1-일)벤즈알데히드(0.600 g, 2.86 mmol, 1.00 당량), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(0.590 g, 3.15 mmol, 1.10 당량), 1,2-디클로로에탄(15 mL)으로 채웠다. 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(1.80 g, 8.49 mmol, 3.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새도록 교반하고, H2O(10 mL)로 희석하고, 디클로로메탄(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 에틸 에세테이트/석유 에테르(20/80)로 크로마토그래피하여 무색 오일로서 0.900 g(수율 83%)의 tert-부틸 4-[[2-클로로-4-(피롤리딘-1-일)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 380 [M+H]+.
단계 3: 1-[[2- 클로로 -4-( 피롤리딘 -1-일) 페닐 ] 메틸 ]피페라진 제조
Figure 112014073723056-pct00322
50 mL 둥근 바닥 플라스크를 tert-부틸 4-[[2-클로로-4-(피롤리딘-1-일)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트(0.270 g, 0.710 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄(10 mL)으로 채웠다. 트리플루오로아세트산(3.00 g, 26.3 mmol, 37.00 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새도록 교반하고, 감압하에 농축시켜 황색 오일로서 0.160 g(조)의 1-[[2-클로로-4-(피롤리딘-1-일)페닐]메틸]피페라진을 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 280 [M+H]+.
단계 4: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2- 일 4-[[2- 클로로 -4-(피롤리딘-1-일)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트(9 ab )
Figure 112014073723056-pct00323
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 트리포스겐(1 19 mg, 0.400 mmol, 0.70 당량), 디클로로메탄(15 mL). 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(193 mg, 1.15 mmol, 2.00 당량)을 로 채우고, N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(592 mg, 4.58 mmol, 8.00 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 1-[[2-클로로-4-(피롤리딘-1-일)페닐]메틸]피페라진(160 mg, 0.570 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새도록 교반하고, H2O(10 mL)로 희석하고, 디클로로메탄(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물(300 mg)을 하기 구배 조건을 사용하여 분취용 HPLC에 의해 정제하였다: 워터스 2767-5 크로마토그래프 상에서 20% CH3CN/80% A상을 10 min 동안에 걸쳐 80% CH3CN으로 증가시킨 후, 0.1 min 동안에 걸쳐 100% CH3CN으로 증가시키고, 1.9 min 동안 100% CH3CN에서 유지시킨 후, 0.1 min 동안에 걸쳐 20% CH3CN으로 감소시키고, 1.9 min 동안 20%로 유지시켰다. 칼럼: X브릿지 프렙 C18, 19*150 mm 5 um; 이동상: A상: 수성 NH4HCO3(0.05%); B상: CH3CN; 검출기, UV220 & 254 nm. 정제하여 황색 오일로서 106 mg(수율 39%)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-[[2-클로로-4-(피롤리딘-1-일)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112014073723056-pct00324
실시예 68: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-[[2- 클로로 -6-(모르폴린-4-일) 페닐 ] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트(9 ac )
Figure 112014073723056-pct00325
단계 1: 2- 클로로 -6-(모르폴린-4-일) 벤즈알데히드
Figure 112014073723056-pct00326
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 2-클로로-6-플루오로벤즈알데히드(8.00 g, 50.5 mmol, 1.00 당량), 모르폴린(6.60 g, 75.8 mmol, 1.50 당량), 탄산칼륨(17.4 g, 126 mmol, 2.50 당량), 및 디메틸 술폭시드(50 mL)로 채웠다. 생성된 용액을 오일 배쓰 중 100℃에서 3시간 동안 교반한 후, H2O(50 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 에틸 에세테이트(3 x 100 mL)로 추출하고, 유기층을 혼합하고, H2O(2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 에틸 에세테이트/석유 에테르(1/9)로 크로마토그래피하여 황색 고체로서 5.00 g(44%)의 2-클로로-6-(모르폴린-4-일)벤즈알데히드를 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 226 [M+H]+.
단계 2: tert -부틸 4-[[2- 클로로 -6-(모르폴린-4-일) 페닐 ] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트 제조
Figure 112014073723056-pct00327
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 2-클로로-6-(모르폴린-4-일)벤즈알데히드(1.34 g, 5.92 mmol, 1.00 당량), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(1.00 g, 5.37 mmol, 0.910 당량), 1,2-디클로로에탄(30 mL)으로 채웠다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(3.42 g, 16.1 mmol, 2.72 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새도록 교반하고, 1,2-디클로로에탄(20 mL)으로 희석하였다. 생성된 혼합물을 H2O(2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 에틸 에세테이트/석유 에테르(1/2)로 크로마토그래피하여 무색 오일로서 1.80 g(수율 77%)의 tert-부틸 4-[[2-클로로-6-(모르폴린-4-일)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 396 [M+H]+.
단계 3: 4-[3- 클로로 -2-(피페라진-1- 일메틸 ) 페닐 ]모르폴린 제조
Figure 112014073723056-pct00328
50 mL 둥근 바닥 플라스크를 tert-부틸 4-[[2-클로로-6-(모르폴린-4-일)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트(1.80 g, 4.55 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄(30 mL)으로 채웠다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 트리플루오로아세트산(5 mL)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새도록 교반하고, 감압하에 농축시켜 옅은 황색 오일로서 0.990 g(조)의 4-[3-클로로-2-(피페라진-1-일메틸)페닐]모르폴린을 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 296 [M+H]+.
단계 4: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-[[2- 클로로 -6-(모르폴린-4-일) 페닐 ] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트(9 ac ) 제조
Figure 112014073723056-pct00329
50 mL 둥근 바닥 플라스크를 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(168 mg, 1.00 mmol, 0.99 당량), 트리포스겐(99.0 mg, 0.330 mmol, 0.330 당량), 디클로로메탄(10 mL)으로 채웠다. N,N-디이소프로필에틸아민(471 mg, 3.64 mmol, 3.59 당량)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 4-[3-클로로-2-(피페라진-1-일메틸)페닐]모르폴린(300 mg, 1.01 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 동안 실온에서 2시간 동안 교반하고, H2O(30 mL)로 희석하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄(3 x 10 mL)으로 추출하고, 유기층을 혼합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 에틸 에세테이트/석유 에테르(1/1)로 크로마토그래피하였다. 조 생성물(204 mg)을 하기 구배 조건을 사용하여 분취용 HPLC에 의해 정제하였다: 워터스 2767-5 크로마토그래프 상에서 20% CH3CN/80% A상을 10 min 동안에 걸쳐 80% CH3CN으로 증가시킨 후, 0.1 min 동안에 걸쳐 100% CH3CN으로 증가시키고, 1.9 min 동안 100% CH3CN에서 유지시킨 후, 0.1 min 동안에 걸쳐 20% CH3CN으로 감소시키고, 1.9 min 동안 20%로 유지시켰다. 칼럼: X브릿지 프렙 C18, 19*150 mm 5 um; 이동상: A상: 수성 NH4HCO3(0.05%); B상: CH3CN; 검출기, UV220 & 254 nm. 정제하여 옅은 황색 오일로서 273 mg(수율 55%)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-[[2-클로로-6-(모르폴린-4-일)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112014073723056-pct00330
실시예 69: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-[[3- 클로로 -2-(모르폴린-4-일) 페닐 ] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트( ad )
Figure 112014073723056-pct00331
단계 1: 3- 클로로 -2-(모르폴린-4-일) 벤즈알데히드 제조
Figure 112014073723056-pct00332
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 3-클로로-2-플루오로벤즈알데히드(3.00 g, 18.9 mmol, 1.00 당량), 모르폴린(2.50 g, 28.7 mmol, 1.52 당량), 탄산칼륨(6.50 g, 47.0 mmol, 2.49 당량), 및 디메틸 술폭시드(30 mL)로 채웠다. 생성된 용액을 오일 배쓰 중 100℃에서 3시간 동안 교반하고, H2O(30 mL)로 희석하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하고, 유기층을 혼합하고, H2O(2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 에틸 에세테이트/석유 에테르(1/20)로 크로마토그래피하여 황색 고체로서 1.40 g(수율 33%)의 3-클로로-2-(모르폴린-4-일)벤즈알데히드를 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 226 [M+H]+.
단계 2: tert -부틸 4-[[3- 메틸 -2-(모르폴린-4-일) 페닐 ] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트
Figure 112014073723056-pct00333
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 3-메틸-2-(모르폴린-4-일)벤즈알데히드(1.34 g, 6.51 mmol, 1.00 당량), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(1.00 g, 5.37 mmol, 0.82 당량), 1, 2-디클로로메탄(30 mL)으로 채웠다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(3.42 g, 16.1 mmol, 2.48 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2 h 동안 교반하고, 1,2-디클로로메탄(30 mL)으로 희석하였다. 생성된 용액을 H2O로 세척하고 (2 x 30 mL), 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 에틸 에세테이트/석유 에테르(1/3)로 크로마토그래피하여 연한 적색 오일로서 0.800 g(수율 34%)의 tert-부틸 4-[[3-메틸-2-(모르폴린-4-일)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 396 [M+H]+.
단계 3: 4-[2- 클로로 -6-(피페라진-1- 일메틸 ) 페닐 ]모르폴린 제조
Figure 112014073723056-pct00334
50 mL 둥근 바닥 플라스크를 tert-부틸 4-[[3-클로로-2-(모르폴린-4-일)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트(800 mg, 2.02 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄(15 mL)으로 채웠다. 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산(2.5 mL)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새도록 교반하고, 감압하에 농축시켜 무색 오일로서 580 mg(조)의 4-[2-클로로-6-(피페라진-1-일메틸)페닐]모르폴린을 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 296 [M+H]+.
단계 4: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-[[3- 클로로 -2-(모르폴린-4-일) 페닐 ] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트(9 ad ) 제조
Figure 112014073723056-pct00335
50 mL 둥근 바닥 플라스크를 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(168 mg, 1.00 mmol, 1.02 당량), 트리포스겐(99.0 mg, 0.330 mmol, 0.33 당량), 디클로로메탄(10 mL)으로 채웠다. N,N-디이소프로필에틸아민(471 mg, 3.64 mmol, 3.72 당량)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 4-[2-클로로-6-(피페라진-1-일메틸)페닐]모르폴린(290 mg, 0.980 mmol, 1.00 당량)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물(20 mL)로 희석하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄(3 x 10 mL)으로 추출하고, 유기층을 혼합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서에틸 에세테이트/석유 에테르(1/1)로 크로마토그래피하였다. 조 생성물(313 mg)을 하기 구배 조건을 사용하여 분취용 HPLC에 의해 정제하였다: 워터스 2767-5 크로마토그래프 상에서 20% CH3CN/80% A상을 10 min 동안에 걸쳐 80% CH3CN으로 증가시킨 후, 0.1 min 동안에 걸쳐 100% CH3CN으로 증가시키고, 1.9 min 동안 100% CH3CN에서 유지시킨 후, 0.1 min 동안에 걸쳐 20% CH3CN으로 감소시키고, 1.9 min 동안 20%로 유지시켰다. 칼럼: X브릿지 프렙 C18, 19*150 mm 5 um; 이동상: A상: 수성 NH4HCO3(0.05%); B상: CH3CN; 검출기, UV220 & 254 nm. 정제하여 옅은 황색 오일로서 134 mg(수율 27%)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-[[3-클로로-2-(모르폴린-4-일)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112014073723056-pct00336
실시예 70: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(4- 클로로 -2-(1H- 피라졸 -1-일)벤질)피페라진-1-카르복실레이트(9 ac )
Figure 112014073723056-pct00337
단계 1: 4- 클로로 -2-(1H- 피라졸 -1-일) 벤즈알데히드 제조
Figure 112014073723056-pct00338
스크류 탑이 장착된, 20 mL 바이알을 4-브로모-2-플루오로벤즈알데히드(500 mg, 2.70 mmol), 피라졸(258 mg, 3.79 mmol), 및 DMSO(3 mL)로 채웠다. 반응물을 3.5 h 동안 120℃로 가열하였다. 반응물을 EtOAc 중에서 희석하고, 염수(3X)로 추출하였다 염수(3X). 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여(핵산 중 0 내지 10% EtOAc) 4-클로로-2-(1H-피라졸-1-일)벤즈알데히드(350 mg, 46%)를 수득하였다.
Figure 112014073723056-pct00339
단계 2: tert -부틸 4-(4- 클로로 -2-(1 H - 피라졸 -1-일)벤질)피페라진-1-카르복실레이트
Figure 112014073723056-pct00340
실시예 40, 단계 1에 기술되어 있는 바와 같이 4-클로로-2-(1H-피라졸-1-일)벤즈알데히드(180 mg, 0.871 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다(210 mg, 64%).
Figure 112014073723056-pct00341
단계 3: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(4- 클로로 -2-(1 H - 피라졸 -1-일)벤질)피페라진-1-카르복실레이트(9 ae ) 제조
Figure 112014073723056-pct00342
실시예 1, 단계 2에 기술되어 있는 바와 같이 tert-부틸 4-(4-클로로-2-(1H-피라졸-1-일)벤질)피페라진-1-카르복실레이트(52 mg, 0.158 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다(38 mg, 53%).
Figure 112014073723056-pct00343
실시예 71: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(2-(3- 아세트아미도피롤리딘 -1-일)-4- 클로로벤질 )피페라진-1-카르복실레이트(9 af )
Figure 112014073723056-pct00344
단계 1: N -(1-(5- 클로로 -2- 포르밀페닐 ) 피롤리딘 -3-일) 아세트아미드 제조
Figure 112014073723056-pct00345
실시예 70, 단계 1에 기술되어 있는 바와 같이 4-클로로-2-플루오로-벤즈알데히드(500 mg, 3.15 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다(646 mg, 77%).
Figure 112014073723056-pct00346
단계 2: tert -부틸 4-(2-(3- 아세트아미도피롤리딘 -1-일)-4- 클로로벤질 )피페라진-1-카르복실레이트 제조
Figure 112014073723056-pct00347
실시예 40, 단계 1에 기술되어 있는 바와 같이 N-(1-(5-클로로-2-포르밀페닐)피롤리딘-3-일)아세트아미드로부터 표제 화합물을 제조하였다(346 mg, 33%).
Figure 112014073723056-pct00348
단계 3: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(2-(3- 아세트아미도피롤리딘 -1-일)-4- 클로로벤질 )피페라진-1-카르복실레이트(9 af ) 제조
Figure 112014073723056-pct00349
실시예 1, 단계 2에 기술되어 있는 바와 같이 tert-부틸 4-(2-(3-아세트아미도피롤리딘-1-일)-4-클로로벤질)피페라진-1-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다(35 mg, 62%).
Figure 112014073723056-pct00350
실시예 72: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-[[5- 클로로 -2-(모르폴린-4-일) 페닐 ] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트( ag )
Figure 112014073723056-pct00351
단계 1: 5- 클로로 -2-(모르폴린-4-일) 벤즈알데히드 제조
Figure 112014073723056-pct00352
50 mL 둥근 바닥 플라스크를 5-클로로-2-플루오로벤즈알데히드(3.00 g, 18.9 mmol, 1.00 당량), 모르폴린(2.50 g, 28.7 mmol, 1.52 당량), 탄산칼륨(6.50 g, 47.0 mmol, 2.49 당량), 메틸 술폭시드(20 mL)로 채웠다. 생성된 용액을 오일 배쓰 중 100℃에서 밤새도록 교반하고, H2O(50 mL)로 희석하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하고, 유기층을 혼합하고, H2O(2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 에틸 에세테이트/석유 에테르(1/9)로 크로마토그래피하여 갈색 오일로서 3.24 g(수율 76%)의 5-클로로-2-(모르폴린-4-일)벤즈알데히드를 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 226 [M+H]+.
단계 2: tert -부틸 4-[[5- 클로로 -2-(모르폴린-4-일) 페닐 ] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트 제조
Figure 112014073723056-pct00353
둥근 바닥 플라스크를 5-클로로-2-(모르폴린-4-일)벤즈알데히드(1.60 g, 7.09 mmol, 1.00 당량), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(1.20 g, 6.43 mmol, 0.910 당량), 1,2-디클로로메탄(20 mL)으로 채웠다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(4.09 g, 19.3 mmol, 2.72 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새도록 교반하고, H2O(50 mL)로 희석하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄(2 x 20 mL)으로 추출하고, 유기층을 혼합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 에틸 에세테이트/석유 에테르(1/4)로 크로마토그래피하여 황색 오일로서 2.90 g(조)의 tert-부틸 4-[[5-클로로-2-(모르폴린-4-일)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 396 [M+H]+.
단계 3: 4-[4- 클로로 -2-(피페라진-1- 일메틸 ) 페닐 ]모르폴린
Figure 112014073723056-pct00354
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 tert-부틸 4-[[5-클로로-2-(모르폴린-4-일)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트(2.90 g, 7.32 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄(35 mL)으로 채웠다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산(7 mL)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 생성된 용액을 감압하에 농축시켜 옅은 황색 오일로서 2.60 g(조)의 4-[4-클로로-2-(피페라진-1-일메틸)페닐]모르폴린을 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 296 [M+H]+.
단계 4: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-[[5- 클로로 -2-(모르폴린-4-일) 페닐 ] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트( ag )
Figure 112014073723056-pct00355
50 mL 둥근 바닥 플라스크를 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(168 mg, 1.00 mmol, 1.00 당량), 트리포스겐(99.0 mg, 0.330 mmol, 0.33 당량), 디클로로메탄(10 mL)으로 채웠다. N,N-디이소프로필에틸아민(417 mg, 3.23 mmol, 3.18 당량)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 4-[4-클로로-2-(피페라진-1-일메틸)페닐]모르폴린(300 mg, 1.01 mmol, 1.00 당량)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물(20 mL)로 희석하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄(2 x 10 mL)으로 추출하고, 유기층을 혼합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 에틸 에세테이트/석유 에테르(1/3)로 크로마토그래피하였다. 조 생성물(206 mg)을 하기 구배 조건을 사용하여 분취용 HPLC에 의해 정제하였다: 워터스 2767-5 크로마토그래프 상에서 20% CH3CN/80% A상을 10 min 동안에 걸쳐 80% CH3CN으로 증가시킨 후, 0.1 min 동안에 걸쳐 100% CH3CN으로 증가시키고, 1.9 min 동안 100% CH3CN에서 유지시킨 후, 0.1 min 동안에 걸쳐 20% CH3CN으로 감소시키고, 1.9 min 동안 20%로 유지시켰다. 칼럼: X브릿지 프렙 C18, 19*150 mm 5 um; 이동상: A상: 수성 NH4HCO3(0.05%); B상: CH3CN; 검출기, UV220 & 254 nm. 정제하여 백색 고체로서 91.9 mg(수율 18%)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-[[5-클로로-2-(모르폴린-4-일)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112014073723056-pct00356
실시예 73: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(3- 모르폴리노벤질 )피페라진-1-카르복실레이트(9 ah )
Figure 112014073723056-pct00357
실시예 40의 대표 방법에 따라 상업적으로 이용가능한 3-모르폴리노벤즈알데히드 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트로부터 직접 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112014073723056-pct00358
실시예 74: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(4- 클로로 -2-(4- 클로로 -1 H -피라졸-1-일)벤질)피페라진-1-카르복실레이트
Figure 112014073723056-pct00359
단계 1: 4- 클로로 -2-(4- 클로로 -1 H - 피라졸 -1-일) 벤즈알데히드 제조
Figure 112014073723056-pct00360
실시예 70, 단계 1에 기술되어 있는 바와 같이 4-브로모-2-플루오로벤즈알데히드 및 4-클로로피라졸로부터 표제 화합물을 제조하였다(478 mg, 63%).
Figure 112014073723056-pct00361
단계 2: tert -부틸 4-(4- 클로로 -2-(4- 클로로 -1 H - 피라졸 -1-일)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 제조
Figure 112014073723056-pct00362
실시예 40, 단계 1의 대표 방법에 따라 tert-부틸 4-(4-클로로-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)벤질)피페라진-1-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112014073723056-pct00363
단계 3: 1-(4- 클로로 -2-(4- 클로로 -1H- 피라졸 -1-일)벤질)피페라진 제조
Figure 112014073723056-pct00364
실시예 33, 단계 3에 기술되어 있는 바와 같이 tert-부틸 4-(4-클로로-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)벤질)피페라진-1-카르복실레이트로부터 백색 고체로서 표제 화합물(227 mg, 88%)을 제조하였다.
Figure 112014073723056-pct00365
단계 4: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(4- 클로로 -2-(4- 클로로 -1 H -피라졸-1-일)벤질)피페라진-1-카르복실레이트(9 ai ) 제조
Figure 112014073723056-pct00366
실시예 1, 단계 2의 대표 방법에 따라 1-(4-클로로-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)벤질)피페라진으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112014073723056-pct00367
실시예 75: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-[[4-(모르폴린-4-일)-2-(트 리플루오로메틸 ) 페닐 ] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트( aj )
Figure 112014073723056-pct00368
단계 1: 4-(모르폴린-4-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈알데히드 제조
Figure 112014073723056-pct00369
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(1.00 g, 5.21 mmol, 1.00 당량), 모르폴린(0.500 g, 5.74 mmol, 1.10 당량), 탄산칼륨(1.40 g, 10.1 mmol, 2.00 당량), DMSO(15 mL)로 채웠다. 생성된 용액을 100℃에서 밤새도록 교반하고, H2O(10 mL)로 희석하고, 에틸 에세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 염수(1 x 50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 에틸 에세테이트/석유 에테르(25/75)로 크로마토그래피하여 황색 고체로서 1.00 g(수율 74%)의 4-(모르폴린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드를 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 260 [M+H]+.
단계 2: tert -부틸 4-[[4-(모르폴린-4-일)-2( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트 제조
Figure 112014073723056-pct00370
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 4-(모르폴린-4-일)- 2(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(1.00 g, 3.86 mmol, 1.00 당량), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(0.720 g, 3.86 mmol, 1.00 당량), 1,2-디클로로에탄(15 mL)으로 채웠다. 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(2.40 g, 11.3 mmol, 3.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새도록 교반하고, H2O(10 mL)로 희석하고, 디클로로메탄(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 에틸 에세테이트/석유 에테르(25/75)로 크로마토그래피하여 황색 오일로서 1.60 g(수율 97%)의 tert-부틸 4-[[4-(모르폴린-4-일)-2(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 430 [M+H]+.
단계 3: 4-[4-(피페라진-1- 일메틸 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]모르폴린 제조
Figure 112014073723056-pct00371
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 tert-부틸 4-[[4-(모르폴린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트(1.60 g, 3.73 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄(10 mL)으로 채웠다. 트리플루오로아세트산(3.10 g, 27.2 mmol, 7.30 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새도록 교반하고, 감압하에 농축시켜 황색 오일로서 1.00 g(수율 81%)의 4-[4-(피페라진-1-일메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐]모르폴린을 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 330 [M+H]+.
단계 4: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-[[4-(모르폴린-4-일)-2-( 트 리플루오로메틸) 페닐 ] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트( aj ) 제조
Figure 112014073723056-pct00372
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 트리포스겐(126 mg, 0.420 mmol, 0.70 당량), 디클로로메탄(20 mL), 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(204 mg, 1.21 mmol, 2.00 당량)로 채우고, N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(627 mg, 4.86 mmol, 8.00 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 4-[4-(피페라진-1-일메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐]모르폴린(200 mg, 0.610 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새도록 교반하고, H2O(10 mL)로 희석하고, 디클로로메탄(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물(300 mg)을 하기 구배 조건을 사용하여 분취용 HPLC에 의해 정제하였다: 워터스 2767-5 크로마토그래프 상에서 20% CH3CN/80% A상을 10 min 동안에 걸쳐 80% CH3CN으로 증가시킨 후, 0.1 min 동안에 걸쳐 100% CH3CN으로 증가시키고, 1.9 min 동안 100% CH3CN에서 유지시킨 후, 0.1 min 동안에 걸쳐 20% CH3CN으로 감소시키고, 1.9 min 동안 20%로 유지시켰다. 칼럼: X브릿지 프렙 C18, 19*150 mm 5 um; 이동상: A상: 수성 NH4HCO3(0.05%); B상: CH3CN; 검출기, UV220 & 254 nm. 정제하여 황색 오일로서 57.4 mg(수율 18%)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-[[4-(모르폴린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112014073723056-pct00373
실시예 76: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-[[4-(모르폴린-4-일)-2-(트 리플루오로메톡시 ) 페닐 ] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트(9 ak )
Figure 112014073723056-pct00374
단계 1: 4-(모르폴린-4-일)-2-( 트리플루오로메톡시 ) 벤즈알데히드 제조
Figure 112014073723056-pct00375
500 mL 둥근 바닥 플라스크를 불활성 질소 대기로 퍼징하고, 불활성 질소 대기하에 유지시킨 후, 4-브로모-2-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드(8.00 g, 29.7 mmol, 1.00 당량), 모르폴린(2.59 g, 29.7 mmol, 1.00 당량), t-BuONa(4.28 g, 44.5 mmol, 1.50 당량), Pd2(dba)3(1.36 g, 1.49 mmol, 0.05 당량), BINAP(1.85 g, 2.97 mmol, 0.10 당량), 톨루엔(150 mL)으로 채웠다. 생성된 용액을 오일 배쓰 중 75℃에서 15 h 동안 교반하였다. LCMS에 의해 반응 진행을 모니터링하였다. 생성된 용액을 50 mL의 물로 희석하고, 에틸 에세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 에틸 에세테이트/석유 에테르(1/4)로 크로마토그래피하여 황색 고체로서 0.800 g(수율 10%)의 4-(모르폴린-4-일)-2-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드를 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 276 [M+H]+.
단계 2: tert -부틸 4-[[4-(모르폴린-4-일)-2-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ] 메 틸]피페라진-1-카르복실레이트 제조
Figure 112014073723056-pct00376
40 mL 바이알을 4-(모르폴린-4-일)-2-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드(400 mg, 1.45 mmol, 1.00 당량), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(270 mg, 1.45 mmol, 1.00 당량), 1,2-디클로로에탄(15 mL)으로 채웠다. 생성된 용액을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시하이드로보레이트(925 mg, 4.36 mmol, 3.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 반응 진행을 모니터링하였다. 생성된 용액을 15 mL의 물로 희석하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄(3 x 15 mL)으로 추출하고, 유기층을 혼합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 에틸 에세테이트/석유 에테르(1/3)로 크로마토그래피하여 황색 오일로서 590 mg(수율 91%)의 tert-부틸 4-[[4-(모르폴린-4-일)-2-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 446 [M+H]+.
단계 3: 4-[4-(피페라진-1- 일메틸 )-3-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ] 모르폴린 제조
Figure 112014073723056-pct00377
50 mL 둥근 바닥 플라스크를 디클로로메탄(15 mL) 중의 tert-부틸 4-[[4-(모르폴린-4-일)-2-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트(590 mg, 1.32 mmol, 1.00 당량)의 용액으로 채웠다. 트리플루오로아세트산(262 mg, 2.30 mmol, 1.74 당량)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. LCMS에 의해 반응 진행을 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축시켜 옅은 황색 오일로서 445 mg(조)의 4-[4-(피페라진-1-일메틸)-3-(트리플루오로메톡시)페닐]모르폴린을 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 346 [M+H]+.
단계 4: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-[[4-(모르폴린-4-일)-2-( 트 리플루오로메톡시) 페닐 ] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트(9 ak ) 제조
Figure 112014073723056-pct00378
50 mL 둥근 바닥 플라스크를 디클로로메탄(20 mL) 중의 트리포스겐(122 mg, 0.410 mmol, 0.71 당량)의 용액을 채웠다. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(195 mg, 1.16 mmol, 2.00 당량) 및 N,N-디-이소프로필에틸아민(598 mg, 4.63 mmol, 7.99 당량)을 0℃에서 순차적으로 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 4-[4-(피페라진-1-일메틸)-3-(트리플루오로메톡시)페닐]모르폴린(200 mg, 0.580 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 교반하였다. LCMS에 의해 반응 진행을 모니터링하였다. 생성된 용액을 H2O(15 mL)로 희석하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄(3 x 15 mL)으로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물(381 mg)을 하기 구배 조건을 사용하여 분취용 HPLC에 의해 정제하였다: 워터스 2767-5 크로마토그래프 상에서 20% CH3CN/80% A상을 10 min 동안에 걸쳐 80% CH3CN으로 증가시킨 후, 0.1 min 동안에 걸쳐 100% CH3CN으로 증가시키고, 1.9 min 동안 100% CH3CN에서 유지시킨 후, 0.1 min 동안에 걸쳐 20% CH3CN으로 감소시키고, 1.9 min 동안 20%로 유지시켰다. 칼럼: X브릿지 프렙 C18, 19*150 mm 5 um; 이동상: A상: 수성 NH4HCO3(0.05%); B상: CH3CN; 검출기, UV220 & 254 nm. 정제하여 옅은 황색 오일로서 185 mg(수율 59%)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-[[4-(모르폴린-4-일)-2-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112014073723056-pct00379
실시예 77: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 (2S)-4-[[2- 클로로 -4-(모르폴린-4-일) 페닐 ] 메틸 ]-2- 메틸피페라진 -1-카르복실레이트(9 al )
Figure 112014073723056-pct00380
단계 1: tert -부틸 (2S)-4-[[2- 클로로 -4-(모르폴린-4-일) 페닐 ] 메틸 ]-2- 메틸피페라진 -1-카르복실레이트 제조
Figure 112014073723056-pct00381
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 2-클로로-4-(모르폴린-4-일)벤즈알데히드(0.800 g, 3.54 mmol, 1.00 당량), tert-부틸 (2S)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트(0.783 g, 3.91 mmol, 1.10 당량), 1,2-디클로로에탄(20 mL)으로 채웠다. 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(2.26 g, 10.7 mmol, 3.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새도록 교반하고, H2O(30 mL)로 희석하고, 디클로로메탄(3 x 30 mL)으로 추출하 유기층을 혼합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 에틸 에세테이트/석유 에테르(25/75)로 크로마토그래피하여 백색 고체로서 1.20 g(수율 74%)의 tert-부틸 (2S)-4-[[2-클로로-4-(모르폴린-4-일)페닐]메틸]-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 410 [M+H]+.
단계 2: 4-(3- 클로로 -4-[[(3S)-3- 메틸피페라진 -1-일] 메틸 ] 페닐 )모르폴린 제조
Figure 112014073723056-pct00382
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 tert-부틸 (2S)-4-[[2-클로로-4-(모르폴린-4-일)페닐]메틸]-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트(1.20 g, 2.93 mmol, 1.00 당량), 트리플루오로아세트산(4 mL), 디클로로메탄(20 mL)으로 채웠다. 생성된 용액을 실온에서 1 h 동안 교반하고, 감압하에 농축시켜 옅은 황색 오일로서 0.910 g(조)의 4-(3-클로로-4-[[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸]페닐)모르폴린을 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 310 [M+H]+.
단계 3: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 (2S)-4-[[2- 클로로 -4-(모르폴린-4-일) 페닐 ] 메틸 ]-2- 메틸피페라진 -1-카르복실레이트(9 al ) 제조
Figure 112014073723056-pct00383
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 디클로로메탄(20 mL), 트리포스겐(86.0 mg, 0.290 mmol, 0.300 당량). 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(163 mg, 0.970 mmol, 1.00 당량)로 채우고, N,N-디이소프로필에틸아민(238 mg, 1.84 mmol, 1.90 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 4-(3-클로로-4-[[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸]페닐)모르폴린(300 mg, 0.970 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새도록 교반하고, H2O(20 mL)로 희석하고, 디클로로메탄(3 x 15 mL)으로 추출하고, 유기층을 혼합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물(180 mg)을 하기 구배 조건을 사용하여 분취용 HPLC에 의해 정제하였다: 워터스 2767-5 크로마토그래프 상에서 20% CH3CN/80% A상을 10 min 동안에 걸쳐 80% CH3CN으로 증가시킨 후, 0.1 min 동안에 걸쳐 100% CH3CN으로 증가시키고, 1.9 min 동안 100% CH3CN에서 유지시킨 후, 0.1 min 동안에 걸쳐 20% CH3CN으로 감소시키고, 1.9 min 동안 20%로 유지시켰다. 칼럼: X브릿지 프렙 C18, 19*150 mm 5 um; 이동상: A상: 수성 NH4HCO3(0.05%); B상: CH3CN; 검출기, UV220 & 254 nm. 정제하여 옅은 황색 오일로서 77.5 mg(수율 15%)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 (2S)-4-[[2-클로로-4-(모르폴린-4-일)페닐]메틸]-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112014073723056-pct00384
실시예 78: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 (2R)-4-[[2- 클로로 -4-(모르폴린-4-일) 페닐 ] 메틸 ]-2- 메틸피페라진 -1-카르복실레이트(9 am )
Figure 112014073723056-pct00385
실시예 50의 대표 방법에 따라 상업적으로 이용가능한 2-클로로-4-(모르폴린-4-일)벤즈알데히드 및 tert-부틸 (2R)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트로부터 직접 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112014073723056-pct00386
실시예 79: (S)-1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 2- 메틸 -4-(4- 모르폴리노 -2-( 트리플루오로메톡시 )벤질)피페라진-1-카르복실레이트(9 an )
Figure 112014073723056-pct00387
단계 1: (S)- tert -부틸 2- 메틸 -4-(4- 모르폴리노 -2-( 트리플루오로메톡시 )벤질)피페라진-1-카르복실레이트 제조
Figure 112014073723056-pct00388
4-모르폴리노-2-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드를 사용하여 실시예 48, 단계 1의 대표 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다: LCMS(ESI, m/z): 459 [M+H]+.
단계 2: (S)-4-(4-((3- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 )-3-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )모르폴린 제조
Figure 112014073723056-pct00389
4-모르폴리노-2-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드를 사용하여 실시예 48, 단계 2의 대표 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다: LCMS(ESI, m/z): 359 [M+H]+.
단계 3: (S)-1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 2- 메틸 -4-(4- 모르폴리노 -2-(트 리플루오로메톡 시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트(9 an ) 제조
Figure 112014073723056-pct00390
4-모르폴리노-2-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드를 사용하여 실시예 48, 단계 3의 대표 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다:
Figure 112014073723056-pct00391
실시예 80: ( R )-1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 2- 메틸 -4-(4- 모르폴리노 -2-( 트리플루오로메톡시 )벤질)피페라진-1-카르복실레이트(9 ao )
Figure 112014073723056-pct00392
단계 1: ( R )- tert -부틸 2- 메틸 -4-(4- 모르폴리노 -2-( 트리플루오로메톡시 )벤질)피페라진-1-카르복실레이트 제조
Figure 112014073723056-pct00393
실시예 50, 단계 1의 대표 방법에 따라 4-모르폴리노-2-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드로부터 표제 화합물을 합성하였다(301 mg, 90%): LCMS(ESI, m/z): 459 [M+H]+.
단계 2: ( R )-4-(4-((3- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 )-3-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )모르폴린 제조
Figure 112014073723056-pct00394
실시예 50, 단계 2의 대표 방법에 따라 (R)-tert-부틸 2-메틸-4-(4-모르폴리노-2-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 합성하였다: LCMS(ESI, m/z): 359 [M+H]+.
단계 3: ( R )-1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 2- 메틸 -4-(4- 모르폴리노 -2-(트 리플루오로메톡 시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트(9 ao ) 제조
Figure 112014073723056-pct00395
실시예 50, 단계 3의 대표 방법에 따라 (R)-4-(4-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메톡시)페닐)모르폴린으로부터 표제 화합물(120 mg, 58%)을 합성하였다:
Figure 112014073723056-pct00396
실시예 81: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(4-( 피롤리딘 -1-일)-2-(트 리플루오로메톡시 )벤질)피페라진-1-카르복실레이트(9 ap )
Figure 112014073723056-pct00397
단계 1: tert -부틸 4-(4- 브로모 -2-( 트리플루오로메톡시 )벤질)피페라진-1-카르복실레이트 제조
Figure 112014073723056-pct00398
실시예 67, 단계 2의 대표 방법에 따라 4-브로모-2-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드로부터 표제 화합물을 합성하였다(2.3 g, 97%): LCMS(ESI, m/z): 438 [M+H]+.
단계 2: tert -부틸 4-(4-( 피롤리딘 -1-일)-2-( 트리플루오로메톡시 )벤질)피페라진-1-카르복실레이트 제조
Figure 112014073723056-pct00399
불활성 질소 대기로 퍼징하고, 불활성 질소 대기하에 유지된, 100 mL 둥근 바닥 플라스크를 tert-부틸 4-[[4-브로모-2-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트(1.00 g, 2.28 mmol, 1.00 당량), 피롤리딘(194 mg, 2.73 mmol, 1.20 당량), t-BuONa(307 mg, 3.19 mmol, 1.40 당량), Pd2(dba)3(104 mg, 0.110 mmol, 0.05 당량), BINAP(213 mg, 0.340 mmol, 0.150 당량), 톨루엔(20 mL)으로 채웠다. 생성된 용액을 오일 배쓰 중 70℃에서 15 h 동안 교반하였다. LCMS에 의해 반응 진행을 모니터링하였다. 생성된 용액을 물(15 mL)로 희석하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄(3 x 15 mL)으로 추출하고, 유기층을 혼합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 에틸 에세테이트/석유 에테르(1/4)로 크로마토그래피하여 옅은 황색 오일로서 940 mg(수율 96%)의 tert-부틸 4-[[4-(피롤리딘-1-일)-2-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 3: 1-(4-( 피롤리딘 -1-일)-2-( 트리플루오로메톡시 )벤질)피페라진 제조
Figure 112014073723056-pct00400
실시예 42, 단계 3의 대표 방법에 따라 tert-부틸 4-(4-(피롤리딘-1-일)-2-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 합성하였다.
단계 4: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(4-( 피롤리딘 -1-일)-2-( 트 리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트(9 ap ) 제조
Figure 112014073723056-pct00401
실시예 42, 단계 4에 기술되어 있는 바와 같이 1-(4-(피롤리딘-1-일)-2-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진으로부터 표제 화합물을 합성하였다(87 mg, 36%).
Figure 112014073723056-pct00402
실시예 82: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(2-( 피롤리딘 -1-일)-4-(트 리플루오로메틸 )벤질)피페라진-1-카르복실레이트(9 aq )
Figure 112014073723056-pct00403
단계 1: 2-( 피롤리딘 -1-일)-4-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈알데히드 제조
Figure 112014073723056-pct00404
실시예 67, 단계 1에 기술되어 있는 바와 같이 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 및 피롤리딘으로부터 표제 화합물을 합성하였다(1.6g, 63%): LCMS(ESI, m/z): 244 [M+H]+.
단계 2: tert -부틸 4-(2-( 피롤리딘 -1-일)-4-( 트리플루오로메틸 )벤질)피페라진-1-카르복실레이트 제조
Figure 112014073723056-pct00405
실시예 67, 단계 2에 기술되어 있는 바와 같이 2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드로부터 표제 화합물을 합성하였다(2.10 g, 77%): LCMS(ESI, m/z): 414 [M+H]+.
단계 3: 1-(2-( 피롤리딘 -1-일)-4-( 트리플루오로메틸 )벤질)피페라진 제조
Figure 112014073723056-pct00406
실시예 42, 단계 3에 기술되어 있는 바와 같이 tert-부틸 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 합성하였다: LCMS(ESI, m/z): 314 [M+H]+.
단계 4: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(2-( 피롤리딘 -1-일)-4-( 트리플루오로메틸 )벤질)피페라진-1-카르복실레이트(9 aq )
Figure 112014073723056-pct00407
실시예 42, 단계 4에 기술되어 있는 바와 같이 1-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진으로부터 표제 화합물을 합성하였다(205 mg, 79%):
Figure 112014073723056-pct00408
실시예 83: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(3- 클로로 -2-( 피롤리딘 -1-일)벤질)피페라진-1-카르복실레이트(9 ar )
Figure 112014073723056-pct00409
단계 1: 3- 클로로 -2-( 피롤리딘 -1-일) 벤즈알데히드 제조
Figure 112014073723056-pct00410
실시예 67, 단계 1에 기술되어 있는 바와 같이 3-클로로-2-플루오로벤즈알데히드 및 피롤리딘으로부터 표제 화합물을 합성하였다(800 mg, 30%).
Figure 112014073723056-pct00411
단계 2: tert -부틸 4-(3- 클로로 -2-( 피롤리딘 -1-일)벤질)피페라진-l 카르복실레이트 제조
Figure 112014073723056-pct00412
실시예 67, 단계 2에 기술되어 있는 바와 같이 3-클로로-2-(피롤리딘-1-일)벤즈알데히드로부터 표제 화합물을 합성하였다(1.14 g, 79%). LCMS(ESI, m/z): 380 [M+H]+.
단계 3: 1-3- 클로로 -2-( 피롤리딘 -1-일)벤질)피페라진 제조
Figure 112014073723056-pct00413
실시예 42, 단계 3에 기술되어 있는 바와 같이 tert-부틸 4-(3-클로로-2-(피롤리딘-1-일)벤질)피페라진-1-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 합성하였다: LCMS(ESI, m/z): 280 [M+H]+.
단계 4: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(3- 클로로 -2-( 피롤리딘 -1 -일)벤질)피페라진-1-카르복실레이트(9 ar ) 제조
Figure 112014073723056-pct00414
실시예 42, 단계 4에 기술되어 있는 바와 같이 1-(3-클로로-2-(피롤리딘-1-일)벤질)피페라진으로부터 표제 화합물을 합성하였다:
Figure 112014073723056-pct00415
실시예 84: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(3- 플루오로 -2-( 피롤리딘 -1-일)벤질)피페라진-1-카르복실레이트(9 as )
Figure 112014073723056-pct00416
실시예 75, 단계 1-4에 기술되어 있는 바와 같이 2,3-디플루오로벤즈알데히드 및 피롤리딘으로부터 표제 화합물을 합성하였다:
Figure 112014073723056-pct00417
실시예 85: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-((3-이소프로필-[1,1'-비페닐]-4-일) 메틸 )피페라진-1-카르복실레이트(9 at )
Figure 112014073723056-pct00418
실시예 118에 기술되어 있는 바와 같이 2,3-디플루오로벤즈알데히드 및 피롤리딘으로부터 표제 화합물을 합성하였다:
Figure 112014073723056-pct00419
실시예 86: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(2-이소프로필-4-( 피롤리딘 -1-일)벤질)피페라진-1-카르복실레이트(9 au )
Figure 112014073723056-pct00420
단계 1: tert -부틸 4-(2-이소프로필-4-( 피롤리딘 -1-일)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 제조
Figure 112014073723056-pct00421
50 mL 둥근 바닥 플라스크를 tert-부틸 4-[[4-브로모-2-(프로판-2-일)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트(50.0 mg, 0.130 mmol, 1.00 당량), 피롤리딘(11.0 mg, 0.150 mmol, 1.20 당량), t-BuONa(17.5 mg, 0.180 mmol, 1.45 당량), Pd2(dba)3(6.00 mg, 0.010 mmol, 0.050 당량), BINAP(12.0 mg, 0.020 mmol, 0.15 당량), 톨루엔(2 mL)으로 채웠다. 생성된 용액을 불활성 질소 대기하에 80℃에서 밤새도록 교반한 후, 물(5 mL)로 희석하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄(3 x 5 mL)로 추출하고, 유기층을 혼합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 에틸 에세테이트/석유 에테르(20/80)로 크로마토그래피하여 옅은 황색 오일로서 31.0 mg(수율 61%)의 tert-부틸 4-[[2-(프로판-2-일)-4-(피롤리딘-1-일)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 338 [M+H]+.
단계 2: 1-(2-이소프로필-4-( 피롤리딘 -1-일)벤질)피페라진 제조
Figure 112014073723056-pct00422
불활성 질소 대기하에 100 mL 둥근 바닥 플라스크를 tert-부틸 4-[[2-(프로판-2-일)-4-(피롤리딘-1-일)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트(200 mg, 0.52 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄(10 mL)으로 채웠다. 4-메틸모르폴린(265 mg, 2.62 mmol, 5.00 당량) 및 요오도트리메틸실란(412 mg, 2.08 mmol, 4.00 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1 h 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축시켜 옅은 황색 오일로서 150 mg(조)의 1-[[2-(프로판-2-일)-4-(피롤리딘-1-일)페닐]메틸]피페라진을 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 238 [M+H]+.
단계 3: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(2-이소프로필-4-( 피롤리딘 -1-일)벤질)피페라진-1-카르복실레이트(9 au ) 제조
Figure 112014073723056-pct00423
실시예 42, 단계 4에 기술되어 있는 바와 같이 1-(3-클로로-2-(피롤리딘-1-일)벤질)피페라진으로부터 표제 화합물을 합성하였다:
Figure 112014073723056-pct00424
실시예 87: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(4- 클로로 -2-(8- 아자스피로[4.5]데칸 -2-일)벤질)피페라진-1-카르복실레이트(9 av )
Figure 112014073723056-pct00425
실시예 75, 단계 1-4에 기술되어 있는 바와 같이 클로로-2-플루오로벤즈알데히드 및 8-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸으로부터 표제 화합물을 제조하였다:
Figure 112014073723056-pct00426
실시예 88: 1, 1,1 ,3,3,3-헥사플루오로프로판-2- 일 4-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4- 클로로벤질 )피페라진-1-카르복실레이트(9 aw )
Figure 112014073723056-pct00427
실시예 75, 단계 1-4에 기술되어 있는 바와 같이 4-클로로-2-플루오로벤즈알데히드 및 1-(피페라진-1-일)에타논으로부터 표제 화합물을 제조하였다:
Figure 112014073723056-pct00428
실시예 89: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(4- 클로로 -2-(1-옥소-2,8-디 아자스피로[4.5] 데칸-8-일)벤질)피페라진-1-카르복실레이트(9 ax )
Figure 112014073723056-pct00429
실시예 75, 단계 1-4에 기술되어 있는 바와 같이 4-클로로-2-플루오로벤즈알데히드 및 1-(피페라진-1-일)에타논으로부터 표제 화합물을 제조하였다:
Figure 112014073723056-pct00430
실시예 90: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(2-( 아제티딘 -1-일)-4-클로로벤질)피페라진-1-카르복실레이트(9 ay )
Figure 112014073723056-pct00431
단계 1: tert -부틸 4-(2- 브로모 -4- 클로로벤질 )피페라진-1-카르복실레이트 제조
Figure 112014073723056-pct00432
실시예 67, 단계 2의 대표 방법에 따라 2-브로모-4-클로로벤즈알데히드로부터 표제 화합물을 합성하였다(40.0 g, 75%).
Figure 112014073723056-pct00433
단계 2: tert -부틸 4-(2-( 아제티딘 -1-일)-4- 클로로벤질 )피페라진-1-카르복실레이트 제조
Figure 112014073723056-pct00434
실시예 81, 단계 2의 대표 방법에 따라 tert-부틸 4-(2-브로모-4-클로로벤질)피페라진-1-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 합성하였다(670 mg, 89%): LCMS(ESI, m/z): 366 [M+H]+.
단계 3: 1-(2-( 아제티딘 -1-일)-4- 클로로벤질 )피페라진 제조
Figure 112014073723056-pct00435
실시예 81, 단계 2에 기술되어 있는 바와 같이 tert-부틸 4-(2-(아제티딘-1-일)-4-클로로벤질)피페라진-1-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다: LCMS(ESI, m/z): 266 [M+H]+.
단계 4: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(2-( 아제티딘 -1-일)-4- 클로 로벤질)피페라진-1-카르복실레이트(9 ay ) 제조
Figure 112014073723056-pct00436
실시예 81, 단계 2에 기술되어 있는 바와 같이 1-(2-(아제티딘-1-일)-4-클로로벤질)피페라진으로부터 표제 화합물을 제조하였다(54 mg, 12%):
Figure 112014073723056-pct00437
실시예 91: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(3- 플루오로 -4-(1H- 피라졸 -1-일)벤질)피페라진-1-카르복실레이트(9 az )
Figure 112014073723056-pct00438
실시예 40의 대표 방법에 따라 상업적으로 이용가능한 3-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤즈알데히드 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트로부터 직접 표제 화합물을 합성하였다:
Figure 112014073723056-pct00439
실시예 92: ( R )-1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(2-(3- 아세트아미도피롤리딘 -1-일)-4- 클로로벤질 )피페라진-1-카르복실레이트(9 ba )
Figure 112014073723056-pct00440
단계 1: ( R )- tert -부틸 (1-(5- 클로로 -2- 포르밀페닐 ) 피롤리딘 -3-일)카르바메이트 제조
Figure 112014073723056-pct00441
실시예 70, 단계 1에 기술되어 있는 바와 같이 4-클로로-2-플루오로-벤즈알데히드 및 (R)- tert-부틸 피롤리딘-3-일카르바메이트로부터 표제 화합물을 제조하였다(30.0 mg, 81%).
Figure 112014073723056-pct00442
단계 2: ( R )- tert -부틸 4-(2-(3-(( tert - 부톡시카르보닐 )아미노) 피롤리딘 -1-일)-4- 클로로벤질 )피페라진-1-카르복실레이트 제조
Figure 112014073723056-pct00443
실시예 40, 단계 1에 기술되어 있는 바와 같이 4-클로로벤즈알데히드로부터 표제 화합물을 제조하였다(2.1 g, 38%):
Figure 112014073723056-pct00444
단계 3: ( R )-1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(2-(3- 아미노피롤리딘 -1-일)-4- 클로로벤질 )피페라진-1-카르복실레이트 제조
Figure 112014073723056-pct00445
둥근 바닥 플라스크를 트리포스겐(18 mg, 0.061 mmol), CH2Cl2(1 mL), 및 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(30 mg, 0.202 mmol)로 채웠다. DIPEA(104 ㎕, 0.606 mmol)를 상기 용액에 적가하고, 실온에서 2 h 동안 클로로포름에이트를 형성하였다. 별개의 플라스크를 (R)-tert-부틸 4-(2-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-1-일)-4-클로로벤질)피페라진-1-카르복실레이트(100 mg, 0.202 mmol) 및 CH2Cl2(3 mL)로 채우고, 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산(1 mL)을 1분 동안에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 0℃에서 15 min 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 가온시켰다. 60 min 후, 반응물을 감압하에 농축시켰다. 메탄올을 첨가하고, 용액을 농축시켜 조 디아민을 수득하였다. 조 디아민을 CH2Cl2(3 mL) 중에 용해시키고, 4℃로 냉각시켰다. 5분 동안에 걸쳐 DIPEA(150 ㎕, 0.876 mmol)를 첨가한 후, 클로로포름에이트 용액을 첨가하였다. 0℃에서 2 h 동안 교반한 후, 포화 Na2CO3의 첨가에 의해 반응물을 퀀칭하고, CH2Cl2(3X)로 추출하였다. 유기물을 건조시키고(Na2CO3), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여(MeOH 중 100% CH2Cl2 내지 10% 2 M NH3) (R)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-4-클로로벤질)피페라진-1-카르복실레이트(28 mg, 28%)를 수득하였다:
Figure 112014073723056-pct00446
단계 4: ( R )-1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4_(2-(3- 아세트아미도피롤리딘 -1-일)-4- 클로로벤질 )피페라진-1-카르복실레이트(9 ba ) 제조
Figure 112014073723056-pct00447
4 mL 바이알을 (R)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-4-클로로벤질)피페라진-1-카르복실레이트(28 mg, 0.057 mmol), 자기 교반 막대, CH2Cl2(2 mL), 및 DIPEA(30 ㎕, 0.172 mmol)로 채웠다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 아세틸 클로라이드 용액(7 mg, 0.086 mmol, 1 mL CH2Cl2 중)을 적가하였다. 0℃에서 30 min 동안 교반한 후, 포화 Na2CO3으로 반응물을 퀀칭하고, CH2Cl2(3X)로 추출하였다. 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여(CH2Cl2 중 100% 내지 10% MeOH) (R)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(3-아세트아미도피롤리딘-1-일)-4-클로로벤질)피페라진-1-카르복실레이트(30 mg, 35%)를 수득하였다.
Figure 112014073723056-pct00448
실시예 93: ( S )-1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(2-(3- 아세트아미도피롤리딘 -1-일)-4- 클로로벤질 )피페라진-1-카르복실레이트(9 bb )
Figure 112014073723056-pct00449
실시예 92에 기술되어 있는 바와 같이 4-클로로-2-플루오로-벤즈알데히드 및 (S)-tert-부틸 피롤리딘-3-일카르바메이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112014073723056-pct00450
실시예 94: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-[[4-(모르폴린-4-일)-2-(프로판-2-일) 페닐 ] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트(9 bc )
Figure 112014073723056-pct00451
실시예 76의 대표 방법에 따라 tert-부틸 4-[[4-브로모-2-(프로판-2-일)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트 및 모르폴린으로부터 직접 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112014073723056-pct00452
실시예 95: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(2- 클로로 -4-( 피롤리딘 -1-카르보닐)벤질)피페라진-1-카르복실레이트(9 bd )
Figure 112014073723056-pct00453
단계 1: tert -부틸 4-(2- 클로로 -4-( 메톡시카르보닐 )벤질)피페라진-1-카르복실레이트 제조
Figure 112014073723056-pct00454
실시예 67, 단계 2에 기술되어 있는 바와 같이 메틸 3-클로로-4-포르밀벤조에이트로부터 표제 화합물을 제조하였다(3.5 g, 95%):
Figure 112014073723056-pct00455
단계 2: 4-((4-( tert - 부톡시카르보닐 )피페라진-1-일) 메틸 )-3- 클로로벤조산 제조
Figure 112014073723056-pct00456
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 tert-부틸 4-[[2-클로로-4-(메톡시카르보닐)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트(3.54 g, 9.60 mmol, 1.00 당량), 메탄올(20 mL), H2O(10 mL), 수산화리튬(0.690 g, 28.8 mmol, 3.00 당량)으로 채웠다. 생성된 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 염화수소(1 mol/L)로 용액의 pH 값을 6으로 조정하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하고, 유기층을 혼합하고, 염수(1 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 백색 고체로서 2.90 g(조)의 4-([4-[(tert-부톡시)카르보닐]피페라진-1-일]메틸)-3-클로로벤조산을 수득하였다.
Figure 112014073723056-pct00457
단계 3: tert -부틸 4-(2- 클로로 -4-( 피롤리딘 -1-카르보닐)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 제조
Figure 112014073723056-pct00458
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 4-([4-[(tert-부톡시)카르보닐]피페라진-1-일]메틸)-3-클로로벤조산(600 mg, 1.69 mmol, 1.00 당량), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(487 mg, 2.54 mmol, 1.50 당량), 1-하이드록시벤조트리졸(342 mg, 2.53 mmol, 1.50 당량), 디클로로메탄(15 mL)으로 채웠다. 생성된 용액을 실온에서 30 min 동안 교반하고, 피롤리딘(240 mg, 3.37 mmol, 2.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3 h 동안 교반하고, H2O(10 mL)로 희석하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄(3 x 15 mL)으로 추출하고, 유기층을 혼합하고, 염수(1 x 15 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 에틸 에세테이트/석유 에테르(80/20)로 크로마토그래피하여 백색 고체로서 430 mg(수율 62%)의 tert-부틸 4-([2-클로로-4-[(피롤리딘-1-일)카르보닐]페닐]메틸)피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 408 [M+H]+.
단계 4: (3- 클로로 -4-(피페라진-1- 일메틸 ) 페닐 )( 피롤리딘 -1-일) 메타논 제조
Figure 112014073723056-pct00459
실시예 42, 단계 3에 기술되어 있는 바와 같이 tert-부틸 4-(2-클로로-4-(피롤리딘-1-카르보닐)벤질)피페라진-1-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다. LCMS(ESI, m/z): 308 [M+H]+.
단계 5: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(2- 클로로 -4-( 피롤리딘 -1-카르보닐)벤질)피페라진-1-카르복실레이트(9 bd )
Figure 112014073723056-pct00460
실시예 42, 단계 4에 기술되어 있는 바와 같이 tert-부틸 4-(2-클로로-4-(피롤리딘-1-카르보닐)벤질)피페라진-1-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112014073723056-pct00461
실시예 96: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(4-( 아제티딘 -1-카르보닐)-2- 클로로벤질 )피페라진-1-카르복실레이트(9 be )
Figure 112014073723056-pct00462
실시예 95에 기술되어 있는 바와 같이 메틸 3-클로로-4-포르밀벤조에이트 및 아제티딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112014073723056-pct00463
실시예 97: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(3- 클로로 -2-(모르폴린-4-카르보닐)벤질)피페라진-1-카르복실레이트(9 bf )
Figure 112014073723056-pct00464
실시예 95에 기술되어 있는 바와 같이 메틸 2-클로로-6-포르밀벤조에이트 및 모르폴린으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112014073723056-pct00465
실시예 98: 1,1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(3- 클로로 -2-( 피롤리딘 -1-카르보닐)벤질)피페라진-1-카르복실레이트(9 bg )
Figure 112014073723056-pct00466
실시예 95에 기술되어 있는 바와 같이 메틸 2-클로로-6-포르밀벤조에이트 및 피롤리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112014073723056-pct00467
실시예 99: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(4- 클로로 -2-(5 H - 피롤로[3,4- b ]피리딘 -6(7 H )-일)벤질)피페라진-1-카르복실레이트(9 bh )
Figure 112014073723056-pct00468
실시예 75, 단계 1-4에 기술되어 있는 바와 같이 4-클로로-2-플루오로벤즈알데히드 및 6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112014073723056-pct00469
실시예 100: ( R )-1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(4- 클로로 -2-( 헥사하이드로피롤로[1,2- a ]피라진 -2(1 H )-일)벤질)피페라진-1-카르복실레이트(9 bi )
Figure 112014073723056-pct00470
실시예 95에 기술되어 있는 바와 같이 메틸 2-클로로-6-포르밀벤조에이트 및 피롤리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112014073723056-pct00471
실시예 101: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-(4- 클로로 -2-(4-( 메틸술포닐 )피페라진-1-일)벤질)피페라진-1-카르복실레이트(9 bj )
Figure 112014073723056-pct00472
실시예 95에 기술되어 있는 바와 같이 메틸 2-클로로-6-포르밀벤조에이트 및 피롤리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112014073723056-pct00473
실시예 102: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-((5-(4- 메톡시페닐 ) 이속사졸 -3-일) 메틸 )피페라진-1-카르복실레이트(10a)
Figure 112014073723056-pct00474
단계 1: tert -부틸 4-((5-(4- 메톡시페닐 ) 이속사졸 -3-일) 메틸 )피페라진-1-카르복실레이트 제조
Figure 112014073723056-pct00475
실시예 40, 단계 1에 기술되어 있는 바와 같이 5-(4-메톡시페닐)이속사졸-3-카브알데히드로부터 표제 화합물을 제조하였다(300 mg, 80%).
Figure 112014073723056-pct00476
단계 2: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-((5-(4- 메톡시페닐 ) 이속사졸 -3-일) 메틸 )피페라진-1-카르복실레이트(10a) 제조
Figure 112014073723056-pct00477
실시예 1, 단계 2에 기술되어 있는 바와 같이 tert-부틸 4-((5-(4-메톡시페닐)이속사졸-3-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다(70 mg, 82%).
Figure 112014073723056-pct00478
실시예 103: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-((5- 페닐이속사졸 -3-일) 메틸 )피페라진-1-카르복실레이트(10b)
Figure 112014073723056-pct00479
단계 1: tert -부틸 4-((5- 페닐이속사졸 -3-일) 메틸 )피페라진-1-카르복실레이트 제조
Figure 112014073723056-pct00480
실시예 40, 단계 1에 기술되어 있는 바와 같이 5-페닐이속사졸-3-카브알데히드로부터 표제 화합물을 제조하였다(300 mg, 82%):
Figure 112014073723056-pct00481
단계 2: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-((5- 페닐이속사졸 -3-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(10b) 제조
Figure 112014073723056-pct00482
실시예 1, 단계 2에 기술되어 있는 바와 같이 tert-부틸 4-((5-페닐이속사졸-3-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트로부터 표제 화합물(60 mg, 64%)을 제조하였다.
Figure 112014073723056-pct00483
실시예 104: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-((3- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -4-일) 메틸 )피페라진-1-카르복실레이트(10c)
Figure 112014073723056-pct00484
실시예 40의 대표 방법에 따라 상업적으로 이용가능한 3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카복스알데히드 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트로부터 직접 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112014073723056-pct00485
실시예 105: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-((1- 메틸 -3- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 메틸 )피페라진-1-카르복실레이트(10d)
Figure 112014073723056-pct00486
실시예 40의 대표 방법에 따라 상업적으로 이용가능한 1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-5-카복스알데히드 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트로부터 직접 표제 화합물을 합성하였다:
Figure 112014073723056-pct00487
실시예 106: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-((1- 메틸 -3- 페닐 -1H- 피라졸 -4-일) 메틸 )피페라진-1-카르복실레이트(10e)
Figure 112014073723056-pct00488
실시예 40의 대표 방법에 따라 상업적으로 이용가능한 1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-카브알데히드 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트로부터 직접 표제 화합물을 합성하였다:
Figure 112014073723056-pct00489
실시예 107: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-((4- 브로모 -1- 메틸 -1 H -피라졸-5-일) 메틸 )피페라진-1-카르복실레이트(10f)
Figure 112014073723056-pct00490
단계 1: tert -부틸 4-((4- 브로모 -1- 메틸 -1 H - 피라졸 -5-일) 메틸 )피페라진-1-카르복실레이트 제조
Figure 112014073723056-pct00491
실시예 40, 단계 1에 기술되어 있는 바와 같이 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸-5-카브알데히드(200 mg, 1.06 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다(310 mg, 81%).
Figure 112014073723056-pct00492
단계 2: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-((4- 브로모 -1- 메틸-1H-피 라졸-5-일) 메틸 )피페라진-1-카르복실레이트(10f) 제조
Figure 112014073723056-pct00493
실시예 1, 단계 2에 기술되어 있는 바와 같이 tert-부틸 4-((4-브로모-1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다(129 mg, 66%).
Figure 112014073723056-pct00494
실시예 108: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-[[3-(2- 클로로페닐 )-1-메틸-1H- 피라졸 -4-일] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트(10g)
Figure 112014073723056-pct00495
단계 1: (Z)-1-[1-(2- 클로로페닐 )에틸리덴]-2-메틸히드라진
Figure 112014073723056-pct00496
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 불활성 질소 대기로 퍼징하고, 불활성 질소 대기하에 유지시키고, 1-(2-클로로페닐)에탄-1-온(3.80 g, 24.6 mmol, 1.20 당량), 메틸히드라진 술페이트(3.00 g, 20.8 mmol, 1.00 당량) 및 에탄올(30 mL)로 채웠다. 생성된 용액을 밤새도록 환류 가열시켰다. LCMS에 의해 반응 진행을 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축시켜 황색 오일로서 7.0 g(조)의 (Z)-1-[1- (2-클로로페닐)에틸리덴]-2-메틸히드라진을 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 183 [M+H]+.
단계 2: 3-(2- 클로로페닐 )-1- 메틸 - 1H - 피라졸 -4- 카브알데히드
Figure 112014073723056-pct00497
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 플라스크를 불활성 질소 대기로 퍼징하고, 불활성 질소 대기하에 유지시키고, (Z)-1-[1-(2-클로로페닐)에틸리덴]-2-메틸히드라진(2.00 g, 10.9 mmol, 1.00 당량), (클로로메틸리덴)디메틸아자늄 클로라이드(12.7 g, 99.2 mmol, 9.06 당량) 및 N,N-디메틸포름아미드(40 mL)로 채웠다. 생성된 용액을 50℃에서 밤새도록 교반하였다. LCMS에 의해 반응 진행을 모니터링하였다. 이어서, 탄산나트륨 포화 용액(100 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 용액을 에틸 에세테이트(3 x 100 mL)로 추출하고, 유기층을 혼합하고, 염수(2 x 100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 에틸 에세테이트/석유 에테르(1/1)로 크로마토그래피하여 황색 고체로서 1.00 g(수율 41%)의 3-(2-클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드를 수득하였. LCMS(ESI, m/z): 221 [M+H]+.
단계 3-5: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-[[3-(2- 클로로페닐 )-1- 메 틸-1H- 피라졸 -4-일] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트(10g) 제조
Figure 112014073723056-pct00498
상기 실시예의 단계 2로부터의 3-(2-클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드를 사용하여 실시예 40의 대표 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112014073723056-pct00499
실시예 109: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-[[3- 페닐 -1-(프로판-2-일)-1H- 피라졸 -4-일] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트(10h)
Figure 112014073723056-pct00500
상업적으로 이용가능한 프로판-2-일히드라진 하이드로클로라이드 및 1-페닐에탄-1-온을 사용하여 실시예 131, 단계 1-5의 대표 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112014073723056-pct00501
실시예 110: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-[[3-(2- 클로로페닐 )-1-(프로판-2-일)-1H- 피라졸 -4-일] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트(10i)
Figure 112014073723056-pct00502
상업적으로 이용가능한 이소프로필히드라진 하이드로클로라이드 및 1-(2-클로로페닐)에탄-1-온을 사용하여 실시예 131, 단계 1-5의 대표 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112014073723056-pct00503
실시예 111: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 3- 메틸 -4-[(4- 페닐페닐 )메틸]피페라진-1-카르복실레이트(11a)
Figure 112014073723056-pct00504
단계 1: tert -부틸 3- 메틸 -4-[(4- 페닐페닐 ) 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트 제조
Figure 112014073723056-pct00505
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 tert-부틸 3-메틸피페라진-1-카르복실레이트(1.00 g, 4.99 mmol, 1.00 당량), 4-페닐벤즈알데히드(1.00 g, 5.49 mmol, 1.10 당량), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(3.18 g, 15.0 mmol, 3.01 당량), 1,2-디클로로에탄(30 mL)으로 채웠다. 생성된 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 생성된 용액을 물(1 x 120 mL)로 세척하고, 디클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하고, 유기층을 혼합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 에틸 에세테이트/석유 에테르(1/5)로 크로마토그래피하여 옅은 황색 고체로서 1.71 g(수율 93%)의 tert-부틸 3-메틸-4-[(4-페닐페닐)메틸]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 367 [M+H]+.
단계 2: 2- 메틸 -1-[(4- 페닐페닐 ) 메틸 ]피페라진 제조
Figure 112014073723056-pct00506
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 tert-부틸 3-메틸-4-[(4-페닐페닐)메틸]피페라진-1-카르복실레이트(600 mg, 1.64 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄(25 mL)으로 채웠다. 트리플루오로아세트산(1 mL)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 생성된 용액을 감압하에 농축시켜 갈색 오일로서 532 mg(조)의 2-메틸-1-[(4-페닐페닐)메틸]피페라진을 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 267 [M+H]+
단계 3: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 3- 메틸 -4-[(4- 페닐페닐 ) 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트(11a) 제조
Figure 112014073723056-pct00507
50 mL 둥근 바닥 플라스크를 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(168 mg, 1.00 mmol, 1.00 당량), 트리포스겐(99.0 mg, 0.330 mmol, 0.33 당량), 및 아세토니트릴(10 mL)로 채웠다. N,N-디이소프로필에틸아민(471 mg, 3.64 mmol, 3.65 당량)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 2-메틸-1-[(4-페닐페닐)메틸]피페라진(266 mg, 1.00 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물(20 mL)로 희석시켰다. 생성된 용액을 디클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 에틸 에세테이트/석유 에테르(1/3)로 크로마토그래피하였다. 생성물(208 mg)을 하기 구배 조건을 사용하여 분취용 HPLC에 의해 정제하였다: 워터스 2767-5 크로마토그래프 상에서 20% CH3CN/80% A상을 10 min 동안에 걸쳐 80% CH3CN으로 증가시킨 후, 0.1 min 동안에 걸쳐 100% CH3CN으로 증가시키고, 1.9 min 동안 100% CH3CN에서 유지시킨 후, 0.1 min 동안에 걸쳐 20% CH3CN으로 감소시키고, 1.9 min 동안 20%로 유지시켰다. 칼럼: X브릿지 프렙 C18, 19*150 mm 5 um; 이동상: A상: 수성 NH4HCO3(0.05%); B상: CH3CN; 검출기, UV220 & 254 nm. 정제하여 무색 오일로서 91.3 mg(수율 20%)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 3-메틸-4-[(4-페닐페닐)메틸]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112014073723056-pct00508
실시예 112: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-[[2- 메틸 -6-(2- 메틸페닐 )피리딘-3-일] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트(11b)
Figure 112014073723056-pct00509
단계 1: tert -부틸 4-[(6- 브로모 -2- 메틸피리딘 -3-일) 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트 제조
Figure 112014073723056-pct00510
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 6-브로모-2-메틸피리딘-3-카브알데히드(2.50 g, 12.6 mmol, 1.00 당량), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(2.34 g, 12.6 mmol, 1.00 당량), 및 디클로로메탄(50 mL)으로 채웠다. 생성된 용액을 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(8.00 g, 37.8 mmol, 3.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새도록 교반한 후, 물(30 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하고, 유기층을 혼합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 에틸 에세테이트/석유 에테르(22/78)로 크로마토그래피하여 백색 고체로서 3.80 g(수율 82%)의 tert-부틸 4-[(6-브로모-2-메틸피리딘-3-일)메틸]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 370 [M+H]+.
단계 2: tert -부틸 4-[[2- 메틸 -6-(2- 메틸페닐 )피리딘-3-일] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트 제조
Figure 112014073723056-pct00511
50 mL 둥근 바닥 플라스크를 불활성 질소 대기로 퍼징하고, 불활성 질소 대기하에 유지시킨 후, tert-부틸 4-[(6-브로모-2-메틸피리딘-3-일)메틸]피페라진-1-카르복실레이트(800 mg, 2.16 mmol, 1.00 당량), (2-메틸페닐)보론산(590 mg, 4.34 mmol, 2.00 당량), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(250 mg, 0.220 mmol, 0.10 당량), 탄산칼륨(898 mg, 6.50 mmol, 3.00 당량), 디옥산(12 mL), 및 물(2 mL)을 채웠다. 생성된 용액을 80℃에서 밤새도록 교반한 후, 물(10 mL)로 희석시키고, 디클로로메탄(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 에틸 에세테이트/석유 에테르(22/78)로 크로마토그래피하여 황색 오일로서 800 mg(수율 97%)의 tert-부틸 4-[[2-메틸-6-(2-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 382 [M+H]+.
단계 3: 1-[[2- 메틸 -6-(2- 메틸페닐 )피리딘-3-일] 메틸 ]피페라진 제조
Figure 112014073723056-pct00512
100 mL 둥근 바닥 플라스크를tert-부틸 4-[[2-메틸-6-(2-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸]피페라진-1-카르복실레이트(800 mg, 2.40 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄(20 mL)으로 채우고, 트리플루오로아세트산(4 mL)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축시켜 황색 오일로서 590 mg(조)의 1-[[2-메틸-6-(2-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸]피페라진을 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 282 [M+H]+.
단계 4: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-[[2- 메틸 -6-(2- 메틸페닐 )피리딘-3-일] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트(11b) 제조
Figure 112014073723056-pct00513
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 트리포스겐(63.0 mg, 0.200 mmol, 0.30 당량), 디클로로메탄(10 mL), 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(119 mg, 0.710 mmol, 1.00 당량)로 채웠다. N,N-디-이소프로필에틸아민(174 mg, 1.35 mmol, 2.00 당량)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 1-[[2-메틸-6-(2-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸]피페라진(200 mg, 0.710 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새도록 교반한 후, 물(10 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄(3 x 10 mL)으로 추출하고, 유기층을 혼합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물(230 mg)을 하기 구배 조건을 사용하여 분취용 HPLC에 의해 정제하였다: 워터스 2767-5 크로마토그래프 상에서 20% CH3CN/80% A상을 10 min 동안에 걸쳐 80% CH3CN으로 증가시킨 후, 0.1 min 동안에 걸쳐 100% CH3CN으로 증가시키고, 1.9 min 동안 100% CH3CN에서 유지시킨 후, 0.1 min 동안에 걸쳐 20% CH3CN으로 감소시키고, 1.9 min 동안 20%로 유지시켰다. 칼럼: X브릿지 프렙 C18, 19*150 mm 5 um; 이동상: A상: 수성 NH4HCO3(0.05%); B상: CH3CN; 검출기, UV220 & 254 nm. 정제하여 회백색 고체로서 146.2 mg(수율 43%)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-[[2-메틸-6-(2-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112014073723056-pct00514
실시예 113: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-[[6-(2- 플루오로페닐 )-2-메 틸피리 딘-3-일] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트(11c)
Figure 112014073723056-pct00515
(2-플루오로페닐)보론산을 사용하여 실시예 112, 단계 1-4의 대표 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112014073723056-pct00516
실시예 114: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-[[2- 메틸 -6-(3- 메틸페닐 )피리딘-3-일] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트(11d)
Figure 112014073723056-pct00517
(3-메틸페닐)보론산을 사용하여 실시예 112, 단계 1-4의 대표 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112014073723056-pct00518
실시예 115: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-[[6-(3- 플루오로페닐 )-2-메 틸피리 딘-3-일] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트(11e)
Figure 112014073723056-pct00519
(3-플루오로페닐)보론산을 사용하여 실시예 112, 단계 1-4의 대표 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112014073723056-pct00520
실시예 116: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-((3- 모르폴리노 -[1,1'-비페닐]-4-일) 메틸 )피페라진-1-카르복실레이트(11f)
Figure 112014073723056-pct00521
둥근 바닥 플라스크를 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(4-브로모-2-모르폴리노벤질)피페라진-1-카르복실레이트(실시예 57, 30 mg, 0.0562 mmol), 비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드(5 mg, 6.13 μmol), 페닐보론산(10 mg, 82.0 μmol), 및 K2CO3(21 mg, 152 μmol)으로 채웠다. THF(4 mL) 및 H2O(0.4 mL)를 첨가하고, 반응물을 2 h 동안 70℃로 가열하였다. 반응물을 CH2Cl2 중에서 희석시키고, 포화 Na2CO3(2X) 및 염수(1X)로 세척하였다. 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여(EtOAc 중 100%에서 80% 헥산), 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-((3-모르폴리노-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(18 mg, 60%)를 수득하였다.
Figure 112014073723056-pct00522
실시예 117: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-[[2- 플루오로 -4-(2- 메틸피리딘 -4-일) 페닐 ] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트(11g)
Figure 112014073723056-pct00523
단계 1: tert -부틸 4-[(4- 브로모 -2- 플루오로페닐 ) 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트 제조
Figure 112014073723056-pct00524
500 mL 둥근 바닥 플라스크를 4-브로모-2-플루오로벤즈알데히드(12.0 g, 59.1 mmol, 1.10 당량), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(10.0 g, 53.7 mmol, 1.00 당량), 트리에틸아민(8.10 g, 80.0 mmol, 1.49 당량) 및 디클로로에탄(100 mL)으로 채웠다. 생성된 용액을 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 고체 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(34.2 g, 161 mmol, 3.01 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 5 h 동안 교반하였다. LCMS에 의해 반응 진행을 모니터링하였다. 이어서, 물(200 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄(3 x 200 mL)으로 추출하고, 유기층을 혼합하고, 염수(2 x 200 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 에틸 에세테이트/석유 에테르(2/3)로 크로마토그래피하여 황색 오일로서 16.0 g(수율 80%)의 tert-부틸 4-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 373 [M+H]+.
단계 2: tert -부틸 4-[[2- 플루오로 -4-(2- 메틸피리딘 -4-일) 페닐]메틸]피 페라진-1-카르복실레이트
Figure 112014073723056-pct00525
25 mL 둥근 바닥 플라스크를 불활성 질소 대기로 퍼징하고, 불활성 질소 대기하에 유지시킨 후, tert-부틸 4-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]피페라진-1-카르복실레이트(1.00 g, 2.68 mmol, 1.00 당량), (2-메틸피리딘-4-일)보론산(0.737 g, 5.38 mmol, 2.01 당량), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.31 1 g, 0.270 mmol, 0.10 당량), 탄산칼륨(1.10 g, 7.96 mmol, 2.97 당량), 디옥산(10 mL) 및 물(2 mL)로 채웠다. 생성된 용액을 75℃에서 밤새도록 교반하였다. LCMS에 의해 반응 진행을 모니터링하였다. 이어서, 물(10 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 용액을 에틸 에세테이트(3 x 10 mL)로 추출하고, 유기층을 혼합하고, 염수(2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 에틸 에세테이트/석유 에테르(1/2)로 크로마토그래피하여 황색 오일로서 0.600 g(수율 58%)의 tert-부틸 4-[[2-플루오로-4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 386 [M+H]+.
단계 3 : 1-[[2- 플루오로 -4-(2- 메틸피리딘 -4-일) 페닐]메틸 ]피페라진
Figure 112014073723056-pct00526
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 불활성 질소 대기로 퍼징하고, 불활성 질소 대기하에 유지시킨 후, tert-부틸 4-[[2-플루오로-4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트(1.00 g, 2.59 mmol, 1.00 당량) 및 디클로로메탄(20 mL)으로 채웠다. 트리플루오로아세트산(2.5 mL)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. LCMS에 의해 반응 진행을 모니터링하였다. 이어서, 물(20 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하고, 유기층을 혼합하고, 염수(2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 황색 오일로서 0.300 g(수율 41%)의 1-[[2-플루오로-4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐]메틸]피페라진을 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 286 [M+H]+.
단계 4: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-[[2- 플루오로 -4-(2- 메틸피리딘 -4-일) 페닐 ] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트(11g)
Figure 112014073723056-pct00527
25 mL 둥근 바닥 플라스크를 불활성 질소 대기로 퍼징하고, 불활성 질소 대기하에 유지시킨 후, 트리포스겐(55.0 mg, 0.190 mmol, 0.35 당량), 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(143 mg, 0.530 mmol, 1.00 당량) 및 디클로로메탄(3 mL)으로 채웠다. N,N-디-이소프로필에틸아민(205 mg, 1.59 mmol, 3.02 당량)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 2 h 동안 교반하였다. 0℃에서 디클로로메탄(2 mL) 중 1-[[2-플루오로-4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐]메틸]피페라진(150 mg, 0.530 mmol, 1.00 당량)을 적가하였다. 생성된 용액을 동안 교반하였다5 h at 0℃. LCMS에 의해 반응 진행을 모니터링하였다. 이어서, 물(10 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄(3 x 10 mL)으로 추출하고, 유기층을 혼합하고, 염수(2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물(300 mg)을 하기 구배 조건을 사용하여 분취용 HPLC에 의해 정제하였다: 워터스 2767-5 크로마토그래프 상에서 30% CH3CN/70% A상을 10 min 동안에 걸쳐 70% CH3CN으로 증가시킨 후, 0.1 min 동안에 걸쳐 100% CH3CN으로 증가시키고, 1.9 min 동안 100% CH3CN에서 유지시킨 후, 0.1 min 동안에 걸쳐 30% CH3CN으로 감소시키고, 1.9 min 동안 30%로 유지시켰다. 칼럼: X브릿지 프렙 C18, 19*150 mm 5 um; 이동상: A상: 수성 NH4HCO3(0.05%); B상: CH3CN; 검출기, UV220 & 254 nm. 정제하여 황색 오일로서 120 mg(수율 48%)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-[[2-플루오로-4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112014073723056-pct00528
실시예 118: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-[[2- 메틸 -4-(3- 메틸페닐 ) 페닐 ] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트( 11h )
Figure 112014073723056-pct00529
단계 1: tert -부틸 4-[(4- 브로모 -2- 메틸페닐 ) 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트 제조
Figure 112014073723056-pct00530
250 mL 둥근 바닥 플라스크를 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(2.80 g, 15.0 mmol, 1.00 당량), 4-브로모-2-메틸벤즈알데히드(3.28 g, 16.5 mmol, 1.10 당량), 디클로로메탄(80 mL)으로 채웠다. 트리에틸아민(4.56 g, 45.1 mmol, 3.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(9.60 g, 45.3 mmol, 3.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새도록 교반한 후, 물(100 mL)로 희석하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄(3 x 60 mL)으로 추출하고, 유기층을 혼합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 에틸 에세테이트/석유 에테르(20/80)로 크로마토그래피하여 옅은 황색 오일로서 5.70 g(수율 98%)의 tert-부틸 4-[(4-브로모-2-메틸페닐)메틸]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 369 [M+H]+.
단계 2: tert -부틸 4-[[2- 메틸 -4-(3- 메틸페닐 ) 페닐 ] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트 제조
Figure 112014073723056-pct00531
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 불활성 질소 대기와 함께 tert-부틸 4-[(4-브로모-2-메틸페닐)메틸]피페라진-1-카르복실레이트(1.90 g, 5.14 mmol, 1.00 당량), (3-메틸페닐)보론산(2.12 g, 15.6 mmol, 3.00 당량), 탄산칼륨(2.15 g, 15.6 mmol, 3.00 당량), Pd(PPh3)4(0.600 g, 0.520 mmol, 0.10 당량), 디옥산(25 mL), 물(2.5 mL)로 채웠다. 생성된 용액을 80℃에서 밤새도록 교반하고, 물(50 mL)로 희석하고, 디클로로메탄(3 x 40 mL)으로 추출하고, 유기층을 혼합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 에틸 에세테이트/석유 에테르(20/80)로 크로마토그래피하여 옅은 황색 오일로서 2.00 g(수율 95%)의 tert-부틸 4-[[2-메틸-4-(3-메틸페닐)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 381 [M+H]+.
단계 3: 1-[[2- 메틸 -4-(3- 메틸페닐 ) 페닐 ] 메틸 ]피페라진 제조
Figure 112014073723056-pct00532
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 tert-부틸 4-[[2-메틸-4-(3-메틸페닐)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트(2.00 g, 5.26 mmol, 1.00 당량), 트리플루오로아세트산(8 mL), 디클로로메탄(40 mL)으로 채웠다. 생성된 용액을 실온에서 1 h 동안 교반하고, 감압하에 농축시켜 옅은 황색 오일로서 1.50 g(조)의 1-[[2-메틸-4-(3-메틸페닐)페닐]메틸]피페라진을 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 281 [M+H]+.
단계 4: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-[[2- 메틸 -4-(3- 메틸페닐 ) 페닐 ] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트(11h) 제조
Figure 112014073723056-pct00533
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 트리포스겐(160 mg, 0.540 mmol, 0.30 당량), 디클로로메탄(20 mL)으로 채웠다. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(302 mg, 1.80 mmol, 1.00 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(441 mg, 3.41 mmol, 1.90 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 1-[[2-메틸-4-(3-메틸페닐)페닐]메틸]피페라진(500 mg, 1.78 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새도록 교반하고, 물(50 mL)로 희석하고, 디클로로메탄(3 x 40 mL)으로 추출하고, 유기층을 혼합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물(250 mg)을 하기 구배 조건을 사용하여 분취용 HPLC에 의해 정제하였다: 워터스 2767-5 크로마토그래프 상에서 20% CH3CN/80% A상을 10 min 동안에 걸쳐 80% CH3CN으로 증가시킨 후, 0.1 min 동안에 걸쳐 100% CH3CN으로 증가시키고, 1.9 min 동안 100% CH3CN에서 유지시킨 후, 0.1 min 동안에 걸쳐 20% CH3CN으로 감소시키고, 1.9 min 동안 20%로 유지시켰다. 칼럼: X브릿지 프렙 C18, 19*150 mm 5 um; 이동상: A상: 수성 NH4HCO3(0.05%); B상: CH3CN; 검출기, UV220 & 254 nm. 정제하여 무색 오일로서 141 mg(수율 16%)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-[[2-메틸-4-(3-메틸페닐)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112014073723056-pct00534
실시예 119: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-[[2- 메틸 -4-(2- 메틸피리딘 -4-일) 페닐 ] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트(11i)
Figure 112014073723056-pct00535
(2-메틸피리딘-4-일)보론산을 사용하여 실시예 118, 단계 1-4의 대표 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112014073723056-pct00536
실시예 120: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-[(2- 메톡시 -4- 페닐페닐 ) 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트(11j)
Figure 112014073723056-pct00537
단계 1: tert -부틸 4-[(4- 브로모 -2- 메톡시페닐 ) 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트 제조
Figure 112014073723056-pct00538
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 4-브로모-2-메톡시벤즈알데히드(1.90 g, 8.84 mmol, 1.10 당량), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(1.50 g, 8.05 mmol, 1.00 당량), 및 디클로로메탄(30 mL)으로 채웠다. 생성된 용액을 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(5.10 g, 24.0 mmol, 3.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새도록 교반한 후, 물(30 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄(2 x 20 mL)으로 추출하고, 유기층을 혼합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 에틸 에세테이트/석유 에테르(20/80)로 크로마토그래피하여 백색 고체로서 2.66 g(수율 86%)의 tert-부틸 4-[(4-브로모-2-메톡시페닐)메틸]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 385 [M+H]+.
단계 2: tert -부틸 4-[(2- 메톡시 -4- 페닐페닐 ) 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트 제조
Figure 112014073723056-pct00539
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 불활성 질소 대기로 퍼징하고, 불활성 질소 대기하에 유지시킨 후, tert-부틸 4-[(4-브로모-2-메톡시페닐)메틸]피페라진-1-카르복실레이트(1.00 g, 2.60 mmol, 1.00 당량), 페닐보론산(0.640 g, 5.25 mmol, 2.02 당량), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.300 g, 0.260 mmol, 0.10 당량), 탄산칼륨(1.08 g, 7.81 mmol, 3.01 당량), 디옥산(24 mL), 및 물(4 mL)로 채웠다. 생성된 용액을 80℃에서 밤새도록 교반한 후, 물(10 mL)로 희석하고, 에틸 에세테이트(3 x 5 mL)로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 에틸 에세테이트/석유 에테르(3/7)로 크로마토그래피하여 황색 오일로서 0.850 g(수율 86%)의 tert-부틸 4-[(2-메톡시-4-페닐페닐)메틸]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 383 [M+H]+.
단계 3: 1-[(2- 메톡시 -4- 페닐페닐 ) 메틸 ]피페라진 제조
Figure 112014073723056-pct00540
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 tert-부틸 4-[(2-메톡시-4-페닐페닐)메틸]피페라진-1-카르복실레이트(850 mg, 2.22 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄(15 mL), 트리플루오로아세트산(1.50 mL)으로 채웠다. 생성된 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축시켜 황색 오일로서 600 mg(조)의 1-[(2-메톡시-4-페닐페닐)메틸]피페라진을 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 283 [M+H]+.
단계 4: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-[(2- 메톡시 -4- 페닐페닐 ) 메 틸]피페라진-1-카르복실레이트( 11j ) 제조
Figure 112014073723056-pct00541
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 트리포스겐(63.0 mg, 0.210 mmol, 0.30 당량), 디클로로메탄(20 mL), 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(119 mg, 0.710 mmol, 1.00 당량)로 채웠다. N,N-디이소프로필에틸아민(174 mg, 1.35 mmol, 1.90 당량)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 1-[(2-메톡시-4-페닐페닐)메틸]피페라진(200 mg, 0.710 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새도록 교반한 후, 물(5 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄(3 x 5 mL)으로 추출하고, 유기층을 혼합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물(260 mg)을 하기 구배 조건을 사용하여 분취용 HPLC에 의해 정제하였다: 워터스 2767-5 크로마토그래프 상에서 20% CH3CN/80% A상을 10 min 동안에 걸쳐 80% CH3CN으로 증가시킨 후, 0.1 min 동안에 걸쳐 100% CH3CN으로 증가시키고, 1.9 min 동안 100% CH3CN에서 유지시킨 후, 0.1 min 동안에 걸쳐 20% CH3CN으로 감소시키고, 1.9 min 동안 20%로 유지시켰다. 칼럼: X브릿지 프렙 C18, 19*150 mm 5um; 이동상: A상: 수성 NH4HCO3(0.05%); B상: CH3CN; 검출기, UV220 & 254 nm. 정제하여 황색 오일로서 120 mg(수율 36%)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-[(2-메톡시-4-페닐페닐)메틸]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112014073723056-pct00542
실시예 121: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-[[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일] 메틸]피 페라진-1-카르복실레이트(11k)
Figure 112014073723056-pct00543
단계 1: tert -부틸 4-[(4- 브로모피리딘 -2-일) 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트 제조
Figure 112014073723056-pct00544
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 4-브로모피리딘-2-카브알데히드(1.60 g, 8.60 mmol, 1.07 당량), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(1.50 g, 8.05 mmol, 1.00 당량), 및 디클로로메탄(30 mL)으로 채웠다. 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(5.10 g, 24.1 mmol, 3.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새도록 교반한 후, 물(30 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄(2 x 20 mL)으로 추출하고, 유기층을 혼합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 에틸 에세테이트/석유 에테르(45/55)로 크로마토그래피하여 황색 고체로서 2.70 g(수율 94%)의 tert-부틸 4-[(4-브로모피리딘-2-일)메틸]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 356 [M+H]+.
단계 2: tert -부틸 4-[[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일] 메틸]피 페라진-1-카르복실레이트 제조
Figure 112014073723056-pct00545
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 플라스크를 불활성 질소 대기로 퍼징하고, 불활성 질소 대기하에 유지시킨 후, tert-부틸 4-[(5-브로모피리딘-2-일)메틸]피페라진-1-카르복실레이트(1.00 g, 2.81 mmol, 1.00 당량), (3-플루오로페닐)보론산(0.790 g, 5.65 mmol, 2.00 당량), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.325 g, 0.280 mmol, 0.10 당량), 탄산칼륨(1.17 g, 8.47 mmol, 3.00 당량), 디옥산(24 mL), 및 물(4 mL)로 채웠다. 생성된 용액을 80℃에서 밤새도록 교반한 후, 물(10 mL)로 희석하고, 에틸 에세테이트(3 x 5 mL)로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 에틸 에세테이트/석유 에테르(1/1)로 크로마토그래피하여 황색 오일로서 0.955 g(수율 92%)의 tert-부틸 4-[[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]메틸]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 372 [M+H]+.
단계 3: 1-[[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일] 메틸 ]피페라진 제조
Figure 112014073723056-pct00546
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 tert-부틸 4-[[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]메틸]피페라진-1-카르복실레이트(950 mg, 2.56 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄(15 mL), 트리플루오로아세트산(2 mL)으로 채웠다. 생성된 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축시켜 황색 오일로서 500 mg(조)의 1-[[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]메틸]피페라진을 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 272 [M+H]+.
단계 4: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-[[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트(11k) 제조
Figure 112014073723056-pct00547
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 트리포스겐(66.0 mg, 0.220 mmol, 0.30 당량), 디클로로메탄(20 mL), 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(124 mg, 0.740 mmol, 1.00 당량)로 채웠다. N,N-디이소프로필에틸아민(181 mg, 1.40 mmol, 1.90 당량)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 1-[[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]메틸]피페라진(200 mg, 0.740 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새도록 교반한 후, 물(5 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄(3 x 5 mL)으로 추출하고, 유기층을 혼합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물(352 mg)을 하기 구배 조건을 사용하여 분취용 HPLC에 의해 정제하였다: 워터스 2767-5 크로마토그래프 상에서 20% CH3CN/80% A상을 10 min 동안에 걸쳐 80% CH3CN으로 증가시킨 후, 0.1 min 동안에 걸쳐 100% CH3CN으로 증가시키고, 1.9 min 동안 100% CH3CN에서 유지시킨 후, 0.1 min 동안에 걸쳐 20% CH3CN으로 감소시키고, 1.9 min 동안 20%로 유지시켰다. 칼럼: X브릿지 프렙 C18, 19*150 mm 5 um; 이동상: A상: 수성 NH4HCO3(0.05%); B상: CH3CN; 검출기, UV220 & 254 nm. 정제하여 백색 고체로서 164 mg(수율 48%)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-[[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]메틸]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112014073723056-pct00548
실시예 122: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-[[2- 메틸 -4-(피리딘-3-일) 페닐 ] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트(11l)
Figure 112014073723056-pct00549
(피리딘-3-일)보론산을 사용하여 실시예 118, 단계 1-4의 대표 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112014073723056-pct00550
실시예 123: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-[[4-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-2- 메틸페닐 ] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트(11m)
Figure 112014073723056-pct00551
단계 1: tert -부틸 4-[(4- 브로모 -2- 메틸페닐 ) 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트 제조
Figure 112014073723056-pct00552
500 mL 둥근 바닥 플라스크를 4-브로모-2-메틸벤즈알데히드(8.00 g, 40.2 mmol, 1.00 당량), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(9.40 g, 50.5 mmol, 1.26 당량), 트리에틸아민(6.50 g, 64.2 mmol, 1.60 당량) 및 디클로로에탄(200 mL)으로 채웠다. 생성된 용액을 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 고체 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(27.0 g, 127 mmol, 3.17 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. LCMS에 의해 반응 진행을 모니터링하였다. 이어서,물(100 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하고, 생성된 용액을 디클로로메탄(3 x 200 mL)으로 추출하고, 유기층을 혼합하고, 염수(2 x 200 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 에틸 에세테이트/석유 에테르(2/3)로 크로마토그래피하여 백색 고체로서 10.0 g(수율 67%)의 tert-부틸 4-[(4-브로모-2-메틸페닐)메틸]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 369 [M+H]+.
단계 2: tert -부틸 4-[[4-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-2- 메틸페닐 ] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트 제조
Figure 112014073723056-pct00553
불활성 질소 대기로 유지시킨, 25 mL 둥근 바닥 플라스크를 tert-부틸 4-[(4-브로모-2-메틸페닐)메틸]피페라진-1-카르복실레이트(368 mg, 1.00 mmol, 1.00 당량), (2,6-디메틸피리딘-4-일)보론산(300 mg, 1.99 mmol, 1.99 당량), Pd(PPh3)4(116 mg, 0.100 mmol, 0.10 당량), 탄산칼륨(414 mg, 3.00 mmol, 3.01 당량), 디옥산(6 mL) 및 물(1 mL)로 채웠다. 생성된 용액을 75℃에서 밤새도록 교반하였다. LCMS에 의해 반응 진행을 모니터링하였다. 이어서, 물(10 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 용액을 에틸 에세테이트(3 x 10 mL)로 추출하고, 유기층을 혼합하고, 염수(2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 에틸 에세테이트/석유 에테르(1/1)로 크로마토그래피하여 황색 오일로서 350 mg(수율 89%)의 tert-부틸 4-[[4-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-2-메틸페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 396 [M+H]+.
단계 3: 1-[[4-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-2- 메틸페닐 ] 메틸 ]피페라진 제조
Figure 112014073723056-pct00554
불활성 질소 대기로 유지시킨 50 mL 둥근 바닥 플라스크를 tert-부틸 4-[[4-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-2-메틸페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트(350 mg, 0.880 mmol, 1.00 당량) 및 디클로로메탄(5 mL)으로 채웠다. 트리플루오로아세트산(0.5 mL)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 5 h 동안 교반하였다. LCMS에 의해 반응 진행을 모니터링하였다. 이어서, 물(10 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄(3 x 10 mL)으로 추출하고, 유기층을 혼합하고, 염수(2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 황색 오일로서 270 mg(조)의 1-[[4-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-2-메틸페닐]메틸]피페라진을 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 296 [M+H]+.
단계 4: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-[[4-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-2- 메틸페닐]메틸]피 페라진-1-카르복실레이트(11m) 제조
Figure 112014073723056-pct00555
불활성 질소 대기로 유지시킨 25 mL 둥근 바닥 플라스크를 트리포스겐(46.0 mg, 0.150 mmol, 0.35 당량), 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(111 mg, 0.660 mmol, 1.50 당량) 및 디클로로메탄(3 mL)으로 채웠다. N,N-디이소프로필에틸아민(170 mg, 1.32 mmol, 2.99 당량)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 2 h 동안 교반하였다. 디클로로메탄(2 mL) 중 1-[[4-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-2-메틸페닐]메틸]피페라진(130 mg, 0.440 mmol, 1.00 당량)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 3 h 동안 교반하였다. 이어서, 물(20 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하고, 유기층을 혼합하고, 염수(2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물(300 mg)을 하기 구배 조건을 사용하여 분취용 HPLC에 의해 정제하였다: 워터스 2767-5 크로마토그래프 상에서 30% CH3CN/70% A상을 10 min 동안에 걸쳐 70% CH3CN으로 증가시킨 후, 0.1 min 동안에 걸쳐 100% CH3CN으로 증가시키고, 1.9 min 동안 100% CH3CN에서 유지시킨 후, 0.1 min 동안에 걸쳐 30% CH3CN으로 감소시키고, 1.9 min 동안 30%로 유지시켰다. 칼럼: X브릿지 프렙 C18, 19*150 mm 5 um; 이동상: A상: 수성 NH4HCO3(0.05%); B상: CH3CN; 검출기, UV220 & 254 nm. 정제하여 황색 오일로서 101 mg(수율 47%)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-[[4-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-2-메틸페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112014073723056-pct00556
실시예 124: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-[[2- 메틸 -4-(3- 메틸피리딘 -4-일) 페닐 ] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트(11n)
Figure 112014073723056-pct00557
(3-메틸피리딘-4-일)보론산을 사용하여 실시예 118, 단계 1-4의 대표 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112014073723056-pct00558
실시예 125: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-[[2- 플루오로 -4-(3- 플루오로페닐 ) 페닐 ] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트( l1o )
Figure 112014073723056-pct00559
(3-플루오로페닐)보론산을 사용하여 실시예 117, 단계 1-4의 대표 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112014073723056-pct00560
실시예 126: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-[(2- 플루오로 -4- 페닐페닐 ) 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트(11p)
Figure 112014073723056-pct00561
페닐보론산을 사용하여 실시예 117, 단계 1-4 의 대표 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112014073723056-pct00562
실시예 127: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-[(2- 메틸 -4- 페닐페닐 )메틸]피페라진-1-카르복실레이트(11q)
Figure 112014073723056-pct00563
페닐보론산을 사용하여 실시예 118, 단계 1-4의 대표 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112014073723056-pct00564
실시예 128: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-[[4-(3- 메틸페닐 )-2- 페녹시페닐 ] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트(11r)
Figure 112014073723056-pct00565
단계 1: 4- 브로모 -2- 페녹시벤즈알데히드 제조
Figure 112014073723056-pct00566
250 mL 둥근 바닥 플라스크를 불활성 질소 대기로 퍼징하고, 불활성 질소 대기하에 유지시킨 후, 4-브로모-2-플루오로벤즈알데히드(2.00 g, 9.85 mmol, 1.00 당량), 페놀(0.926 g, 9.84 mmol, 1.00 당량), 탄산칼륨(1.35 g, 9.77 mmol, 0.99 당량), 및 N,N-디메틸아세트아미드(30 mL)를 채웠다. 생성된 용액을 150℃에서 4 h 동안 교반한 후, 물(30 mL)로 희석하고, 에틸 에세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 에틸 에세테이트/석유 에테르(1/99)로 크로마토그래피하여 옅은 황색 고체로서 2.40 g(수율 88%)의 4-브로모-2-페녹시벤즈알데히드를 수득하였다.
Figure 112014073723056-pct00567
단계 2: 4-[(4- 브로모 -2- 페녹시페닐 ) 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트 제조
Figure 112014073723056-pct00568
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 4-브로모-2-페녹시벤즈알데히드(1.00 g, 3.61 mmol, 1.00 당량), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(0.674 g, 3.62 mmol, 1.00 당량), 및 디클로로메탄(30 mL)으로 채웠다. 생성된 용액을 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(2.30 g, 10.8 mmol, 3.01 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새도록 교반한 후, H2O(10 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄(2 x 10 mL)으로 추출하고, 유기층을 혼합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 에틸 에세테이트/석유 에테르(8/92)로 크로마토그래피하여 황색 오일로서 1.20 g(수율 74%)의 tert-부틸 4-[(4-브로모-2-페녹시페닐)메틸]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 447 [M+H]+.
단계 3: tert -부틸 4-[[4-(3- 메틸페닐 )-2- 페녹시페닐 ] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트 제조
Figure 112014073723056-pct00569
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 불활성 질소 대기로 퍼징하고, 불활성 질소 대기하에 유지시킨 후, tert-부틸 4-[(4-브로모-2-페녹시페닐)메틸]피페라진-1-카르복실레이트(1.20 g, 2.68 mmol, 1.00 당량), (3-메틸페닐)보론산(0.730 g, 5.37 mmol, 2.00 당량), Pd(PPh3)4(0.310 g, 0.270 mmol, 0.10 당량), 탄산칼륨(1.10 g, 7.96 mmol, 2.97 당량), 디옥산(12 mL), 및 물(2 mL)로 채웠다. 생성된 용액을 밤새도록 80℃에서 교반한 후, 물(10 mL)로 희석하고, 에틸 에세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 에틸 에세테이트/석유 에테르(1/9)로 크로마토그래피하여 황색 오일로서 1.00 g(수율 81%)의 tert-부틸 4-[[4-(3-메틸페닐)-2-페녹시페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 459 [M+H]+.
단계 4: 1-[[4-(3- 메틸페닐 )-2- 페녹시페닐 ] 메틸 ]피페라진 제조
Figure 112014073723056-pct00570
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 tert-부틸 4-[[4-(3-메틸페닐)-2-페녹시페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트(1.00 g, 2.18 mmol, 1.00 당량), 트리플루오로아세트산(1 mL), 디클로로메탄(10 mL)으로 채웠다. 생성된 용액을 실온에서 밤새도록 교반하고, 감압하에 농축시켜 황색 오일로서 0.800 g(조)의 1-[[4-(3-메틸페닐)-2-페녹시페닐]메틸]피페라진을 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 359 [M+H]+.
단계 5: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-[[4-(3- 메틸페닐 )-2- 페녹시 페닐] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트(11r) 제조
Figure 112014073723056-pct00571
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 트리포스겐(50.0 mg, 0.170 mmol, 0.30 당량), 디클로로메탄(10 mL), 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(94.0 mg, 0.560 mmol, 1.00 당량)로 채웠다. N,N-디이소프로필에틸아민(144 mg, 1.00 mmol, 2.00 당량)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 1-[[4-(3-메틸페닐)-2-페녹시페닐]메틸]피페라진(200 mg, 0.560 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새도록 교반한 후, 물(5 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄(2 x 10 mL)으로 추출하고, 유기층을 혼합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물(230 mg)을 하기 구배 조건을 사용하여 분취용 HPLC에 의해 정제하였다: 워터스 2767-5 크로마토그래프 상에서 20% CH3CN/80% A상을 10 min 동안에 걸쳐 80% CH3CN으로 증가시킨 후, 0.1 min 동안에 걸쳐 100% CH3CN으로 증가시키고, 1.9 min 동안 100% CH3CN에서 유지시킨 후, 0.1 min 동안에 걸쳐 20% CH3CN으로 감소시키고, 1.9 min 동안 20%로 유지시켰다. 칼럼: X브릿지 프렙 C18, 19*150 mm 5 um; 이동상: A상: 수성 NH4HCO3(0.05%); B상: CH3CN; 검출기, UV220 & 254 nm. 정제하여 황색 오일로서 173 mg(수율 56%)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-[[4-(3-메틸페닐)-2-페녹시페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112014073723056-pct00572
실시예 129: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-[[2- 메틸 -4-(2- 메틸피리딘 -3-일) 페닐 ] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트(11s)
Figure 112014073723056-pct00573
(2-메틸피리딘-3-일)보론산을 사용하여 실시예 118, 단계 1-4의 대표 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112014073723056-pct00574
실시예 130: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-[[2- 플루오로 -4-(2- 메틸피리딘 -3-일) 페닐 ] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트(11t)
Figure 112014073723056-pct00575
(2-메틸피리딘-3-일)보론산을 사용하여 실시예 117, 단계 1-4의 대표 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112014073723056-pct00576
실시예 131: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-[[6- 메틸 -5-(2- 메틸페닐 )피리딘-2-일] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트(11u)
Figure 112014073723056-pct00577
단계 1: 5- 브로모 -6- 메틸피리딘 -2- 카브알데히드
Figure 112014073723056-pct00578
250 mL 둥근 바닥 플라스크를 불활성 질소 대기로 퍼징하고, 불활성 질소 대기하에 유지시킨 후, 메틸 5-브로모-6-메틸피리딘-2-카르복실레이트(7.00 g, 30.6 mmol, 1.00 당량), 테트라하이드로푸란(150 mL)을 채웠다. 디이소부틸알루미늄하이드라이드(60 mL, 핵산 중 1 mol/L)를 -78℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 60 min 동안 교반하고, 염화암모늄(50 mL)에 의해 퀀칭하고, 에틸 에세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 에틸 에세테이트/석유 에테르(10/90)로 크로마토그래피하여 옅은 황색 고체로서 4.90 g(수율 76%)의 5-브로모-6- 메틸피리딘-2-카브알데히드를 수득하였다.
Figure 112014073723056-pct00579
단계 2: tert -부틸 4-[(5- 브로모 -6- 메틸피리딘 -2-일) 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트 제조
Figure 112014073723056-pct00580
250 mL 둥근 바닥 플라스크를 5-브로모-6-메틸피리딘-2-카브알데히드(4.90 g, 24.6 mmol, 1.00 당량), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(4.60 g, 24.7 mmol, 1.01 당량), 1,2-디클로로에탄(150 mL)으로 채웠다. 생성된 용액을 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(15.6 g, 73.6 mmol, 3.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새도록 교반하고, 물로 희석하였다(50 mL), 디클로로메탄(2 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 에틸 에세테이트/석유 에테르(30/70)로 크로마토그래피하여 옅은 황색 고체로서 7.80 g(수율 82%)의 tert-부틸 4-[(5-브로모-6-메틸피리딘-2-일)메틸]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 370 [M+H]+.
단계 3: tert -부틸 4-[[6- 메틸 -5-(2- 메틸페닐 )피리딘-2-일] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트 제조
Figure 112014073723056-pct00581
40 mL 바이알을 플라스크를 불활성 질소 대기로 퍼징하고, 불활성 질소 대기하에 유지시킨 후, tert-부틸 4-[(5-브로모-6-메틸피리딘-2-일)메틸]피페라진-1-카르복실레이트(1.00 g, 2.70 mmol, 1.00 당량), (2-메틸페닐)보론산(0.730 g, 5.40 mmol, 2.00 당량), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.310 g, 0.270 mmol, 0.10 당량), 탄산칼륨(1.15 g, 8.32 mmol, 3.08 당량), 디옥산(15 mL), 물(3 mL)로 채웠다. 생성된 용액을 80℃에서 밤새도록 교반하고, 물(20 mL)로 희석하였다. 생성된 용액을 에틸 에세테이트(2 x 20 mL)로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 에틸 에세테이트/석유 에테르(60/40)로 크로마토그래피하여 황색 오일로서 1.00 g(수율 92%)의 tert-부틸 4-[[6-메틸-5-(2-메틸페닐)피리딘-2-일]메틸]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 382 [M+H]+.
단계 4: 1-[[6- 메틸 -5-(2- 메틸페닐 )피리딘-2-일] 메틸 ]피페라진 제조
Figure 112014073723056-pct00582
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 tert-부틸 4-[[6-메틸-5-(2-메틸페닐)피리딘-2-일]메틸]피페라진-1-카르복실레이트(1.00 g, 2.62 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄(20 mL)으로 채웠다. 트리플루오로아세트산(2.5 mL)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새도록 교반하고, 감압하에 농축시켜 황색 고체로서 0.800 g(조)의 1-[[6-메틸-5-(2-메틸페닐)피리딘-2-일]메틸]피페라진을 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 282 [M+H]+.
단계 5: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-[[6- 메틸 -5-(2- 메틸페닐 )피리딘-2-일] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트(11u) 제조
Figure 112014073723056-pct00583
40 mL 바이알을 트리포스겐(83.0 mg, 0.280 mmol, 0.39 당량) in 디클로로메탄(20 mL) 중 트리포스겐(83.0 mg, 0.280 mmol, 0.39 당량), 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(141 mg, 0.840 mmol, 1.18 당량)의 용액으로 채웠다. N,N-디이소프로필에틸아민(542 mg, 4.19 mmol, 5.90 당량)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 1-[[6-메틸-5-(2-메틸페닐)피리딘-2-일]메틸]피페라진(200 mg, 0.710 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새도록 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 C18 칼럼 상에서 아세토니트릴/물(40/60)로 크로마토그래피하여 황색 오일로서 219 mg(수율 65%)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-[[6-메틸-5-(2-메틸페닐)피리딘-2-일]메틸]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112014073723056-pct00584
실시예 132: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-[[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-2-일] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트(11v)
Figure 112014073723056-pct00585
(2-플루오로페닐)보론산을 사용하여 실시예 131, 단계 3-5의 대표 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112014073723056-pct00586
실시예 133: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-[[5-(3- 플루오로페닐 )-6-메 틸피리 딘-2-일] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트(11w)
Figure 112014073723056-pct00587
(3-플루오로페닐)보론산을 사용하여 실시예 131, 단계 3-5의 대표 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112014073723056-pct00588
실시예 134: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-[[2-( 디메틸카바모일 )-4-페 닐페 닐] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트(11x)
Figure 112014073723056-pct00589
단계 1: 5- 브로모 -2- 포르밀벤조산 제조
Figure 112014073723056-pct00590
50 mL 둥근 바닥 플라스크를 메틸 5-브로모-2-포르밀벤조에이트(1.00 g, 4.1 1 mmol, 1.00 당량), 수산화리튬(2.00 g, 83.5 mmol, 20.0 당량), 테트라하이드로푸란(10 mL), 및 H2O(10 mL)로 채웠다. 생성된 용액을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 염화수소 용액(2 mol/L)을 이용하여 용액의 pH 값을 6으로 조정하였다. 여과하여 고체를 수집하여 옅은 황색 고체로서 0.700 g(조)의 5-브로모-2-포르밀벤조산을 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 227 [M-H]-.
단계 2: 5- 브로모 -2- 포르밀 -N,N- 디메틸벤즈아미드 제조
Figure 112014073723056-pct00591
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 5-브로모-2-포르밀벤조산(350 mg, 1.53 mmol, 1.00 당량), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(355 mg, 1.85 mmol, 1.20 당량), 1-하이드록시벤조트리졸(315 mg, 2.33 mmol, 1.50 당량), 디클로로메탄(10 mL)으로 채웠다. 생성된 용액을 실온에서 15 min 동안 교반하였다. 디메틸아민(208 mg, 4.61 mmol, 3.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새도록 교반하고, 물(20 mL)로 희석하고, 디클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하고, 유기층을 혼합하고, N2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 에틸 에세테이트/석유 에테르(50/50)로 크로마토그래피하여 옅은 황색 오일로서 86.0 mg(수율 22%)의 5-브로모-2-포르밀-N,N-디메틸벤즈아미드를 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 256 [M+H]+.
단계 3: tert -부틸 4-[[4- 브로모 -2-( 디메틸카바모일 ) 페닐 ] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트 제조
Figure 112014073723056-pct00592
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(86.0 mg, 0.460 mmol, 1.00 당량), 5-브로모-2-포르밀-N,N-디메틸벤즈아미드(130 mg, 0.510 mmol, 1.10 당량), 디클로로메탄(10 mL)으로 채웠다. 트리에틸아민(139 mg, 1.37 mmol, 3.00 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(293 mg, 1.38 mmol, 3.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새도록 교반하고, 물(15 mL)로 희석하고, 디클로로메탄(3 x 15 mL)으로 추출하고, 유기층을 혼합하고, N2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 에틸 에세테이트/석유 에테르(50/50)로 크로마토그래피하여 옅은 황색 오일로서 170 mg(수율 87%)의 tert-부틸 4-[[4-브로모-2-(디메틸카바모일)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 426 [M+H]+.
단계 4: tert -부틸 4-[[2-( 디메틸카바모일 )-4- 페닐 ] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트 제조
Figure 112014073723056-pct00593
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 불활성 질소 대기로 퍼징하고, 불활성 질소 대기하에 유지시킨 후, tert-부틸 4-[[4-브로모-2-(디메틸카바모일)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트(130 mg, 0.300 mmol, 1.00 당량), 페닐보론산(113 mg, 0.930 mmol, 3.00 당량), 탄산칼륨(128 mg, 0.930 mmol, 3.00 당량), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(36.0 mg, 0.030 mmol, 0.10 당량), 디옥산(4 mL), H2O(0.4 mL)로 채웠다. 생성된 용액을 80℃에서 밤새도록 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 에틸 에세테이트/석유 에테르(25/75)로 크로마토그래피하여 옅은 황색 오일로서 100 mg(수율 79%)의 tert-부틸 4-[[2-(디메틸카바모일)-4-페닐페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 424 [M+H]+.
단계 5: N,N-디메틸-5- 페닐 -2-(피페라진-1- 일메틸 ) 벤즈아미드 제조
Figure 112014073723056-pct00594
50 mL 둥근 바닥 플라스크를 tert-부틸 4-[[2-(디메틸카바모일)-4-페닐페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트(300 mg, 0.710 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄(5 mL), 트리플루오로아세트산(1 mL)으로 채웠다. 생성된 용액을 실온에서 1 h 동안 교반하고, 감압하에 농축시켜 옅은 황색 오일로서 229 mg(조)의 N,N-디메틸-5-페닐-2-(피페라진-1-일메틸)벤즈아미드를 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 324 [M+H]+.
단계 6: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-[[2-( 디메틸카바모일 )-4- 페 닐페닐] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트(11x) 제조
Figure 112014073723056-pct00595
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 디클로로메탄(10 mL) 중의 트리포스겐(55.0 mg, 0.190 mmol, 0.30 당량)으로 채웠다. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(104 mg, 0.620 mmol, 1.00 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(152 mg, 1.18 mmol, 1.90 당량)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반하였다. N,N- 디메틸-5-페닐-2-(피페라진-1-일메틸)벤즈아미드(200 mg, 0.620 mmol, 1.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새도록 교반하고, 물(20 mL)로 희석하고, 디클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하고, 유기층을 혼합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물(240 mg)을 하기 구배 조건을 사용하여 분취용 HPLC에 의해 정제하였다: 워터스 2767-5 크로마토그래프 상에서 20% CH3CN/80% A상을 10 min 동안에 걸쳐 80% CH3CN으로 증가시킨 후, 0.1 min 동안에 걸쳐 100% CH3CN으로 증가시키고, 1.9 min 동안 100% CH3CN에서 유지시킨 후, 0.1 min 동안에 걸쳐 20% CH3CN으로 감소시키고, 1.9 min 동안 20%로 유지시켰다. 칼럼: X브릿지 프렙 C18, 19*150 mm 5 um; 이동상: A상: 수성 NH4HCO3(0.05%); B상: CH3CN; 검출기, UV220 & 254 nm. 정제하여 옅은 황색 오일로서, 93.2 mg(수율 28%)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-[[2-(디메틸카바모일)-4-페닐페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112014073723056-pct00596
실시예 135: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-([4- 페닐 -2-[( 피롤리딘 -1-일)카르보닐] 페닐 ] 메틸 )피페라진-1-카르복실레이트(11y)
Figure 112014073723056-pct00597
(3-플루오로페닐)보론산을 사용하여 실시예 131, 단계 3-5의 대표 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112014073723056-pct00598
실시예 136: 1, 1,1 ,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2- 일 4-[[2- 메틸 -4-(6- 메틸피 리딘-2-일)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트(11z)
Figure 112014073723056-pct00599
tert-부틸 4-[(4-브로모-2-메틸페닐)메틸]피페라진-1-카르복실레이트를 사용하여 실시예 139, 단계 1-4의 대표 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112014073723056-pct00600
실시예 137: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-[[4-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-2- 플루오로페닐 ] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트(11 aa )
Figure 112014073723056-pct00601
(2,6-디메틸피리딘-4-일)보론산을 사용하여 실시예 117, 단계 1-4의 대표 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112014073723056-pct00602
실시예 138: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-[[2- 플루오로 -4-(3- 메틸피리딘 -4-일) 페닐 ] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트(11 ab )
Figure 112014073723056-pct00603
(3-메틸피리딘-4-일)보론산을 사용하여 실시예 117, 단계 1-4의 대표 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112014073723056-pct00604
실시예 139: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-[[2- 플루오로 -4-(6- 메틸피리딘 -2-일) 페닐 ] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트(11 ac )
Figure 112014073723056-pct00605
단계 1: tert -부틸 4-[[2- 플루오로 -4-( 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일)페닐] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트 제조
Figure 112014073723056-pct00606
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 불활성 질소 대기로 퍼징하고, 불활성 질소 대기하에 유지시킨 후, tert-부틸 4-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]피페라진-1-카르복실레이트(2.00 g, 5.36 mmol, 1.00 당량, 실시예 117, 단계 1), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1,3,2-디옥사보로란(1.50 g, 5.91 mmol, 1.10 당량), 포타슘 에세테이트(1.05 g, 10.7 mmol, 2.00 당량), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드(0.197 g, 0.270 mmol, 0.05 당량) 및 디메틸 술폭시드(20 mL)로 채웠다. 생성된 용액을 75℃에서 밤새도록 교반하였다. LCMS에 의해 반응 진행을 모니터링하였다. 이어서, 물을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. (30 mL). 생성된 용액을 에틸 에세테이트(3 x 30 mL)로 추출하고, 유기층을 혼합하고, 염수(2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 에틸 에세테이트/석유 에테르(1/2)로 크로마토그래피하여 녹색계 오일로서 1.50 g(수율 67%) tert-부틸 4-[[2-플루오로-4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 421 [M+H]+
단계 2: tert -부틸 4-[[2- 플루오로 -4-(6- 메틸피리딘 -2-일) 페닐 ] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트 제조
Figure 112014073723056-pct00607
25 mL 둥근 바닥 플라스크를 불활성 질소 대기로 퍼징하고, 불활성 질소 대기하에 유지시킨 후, tert-부틸 4-[[2-플루오로-4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트(1.50 g, 3.57 mmol, 1.00 당량), 2-브로모-6-메틸피리딘(0.916 g, 5.32 mmol, 1.49 당량), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.413 g, 0.360 mmol, 0.10 당량), 탄산칼륨(1.50 g, 10.8 mmol, 3.04 당량), 디옥산(15 mL) 및 물(3 mL)로 채웠다. 생성된 용액을 75℃에서 밤새도록 교반하였다. LCMS에 의해 반응 진행을 모니터링하였다. 이어서, 물(20 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 용액을 에틸 에세테이트(3 x 20 mL)로 추출하고, 유기층을 혼합하고, 염수(2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 에틸 에세테이트/석유 에테르(1/3)로 크로마토그래피하여 황색 오일로서 1.10 g(수율 80%)의 tert-부틸 4-[[2-플루오로-4-(6-메틸피리딘-2-일)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 386 [M+H]+.
단계 3: 1-[[2- 플루오로 -4-(6- 메틸피리딘 -2-일) 페닐 ] 메틸 ]피페라진 제조
Figure 112014073723056-pct00608
50 mL 둥근 바닥 플라스크를 불활성 질소 대기로 퍼징하고, 불활성 질소 대기하에 유지시킨 후, tert-부틸 4-[[2-플루오로-4-(6-메틸피리딘-2-일)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트(1.10 g, 2.85 mmol, 1.00 당량) 및 디클로로메탄(12 mL)을 채웠다. 트리플루오로아세트산(2 mL)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 5 h 동안 교반하였다. LCMS에 의해 반응 진행을 모니터링하였다. 이어서, 물(20 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하고, 유기층을 혼합하고, 염수(2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 황색 오일로서 0.700 g(수율 86%)의 1-[[2-플루오로-4-(6-메틸피리딘-2-일)페닐]메틸]피페라진을 수득하였다. LCMS(ESI, m/z): 286 [M+H]+.
단계 4: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-[[2- 플루오로 -4-(6- 메틸피 리딘-2-일) 페닐 ] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트(11 ac ) 제조
Figure 112014073723056-pct00609
25 mL 둥근 바닥 플라스크를 불활성 질소 대기로 퍼징하고, 불활성 질소 대기하에 유지시킨 후, 트리포스겐(55.0 mg, 0.190 mmol, 0.35 당량), 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(133 mg, 0.790 mmol, 1.51 당량) 및 디클로로메탄(3 mL)으로 채웠다. N,N-디이소프로필에틸아민(204 mg, 1.58 mmol, 3.00 당량)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 2 h 동안 교반하였다. 디클로로메탄(2 mL) 중의 1-[[2-플루오로-4-(6-메틸피리딘-2-일)페닐]메틸]피페라진(150 mg, 0.530 mmol, 1.00 당량)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 3 h 동안 교반하였다. LCMS에 의해 반응 진행을 모니터링하였다. 이어서, 물(10 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄(3 x 10 mL)으로 추출하고, 유기층을 혼합하고, 염수(2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물(320 mg)을 하기 구배 조건을 사용하여 분취용 HPLC에 의해 정제하였다: 워터스 2767-5 크로마토그래프 상에서 30% CH3CN/70% A상을 10 min 동안에 걸쳐 70% CH3CN으로 증가시킨 후, 0.1 min 동안에 걸쳐 100% CH3CN으로 증가시키고, 1.9 min 동안 100% CH3CN에서 유지시킨 후, 0.1 min 동안에 걸쳐 30% CH3CN으로 감소시키고, 1.9 min 동안 20%로 유지시켰다. 칼럼: X브릿지 프렙 C18, 19*150 mm 5 um; 이동상: A상: 수성 NH4HCO3(0.05%); B상: CH3CN; 검출기, UV220 & 254 nm. 정제하여 백색 고체로서 102 mg(수율 40%)의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-[[2-플루오로-4-(6-메틸피리딘-2-일)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112014073723056-pct00610
실시예 140: 1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로프로판 -2-일 4-[[6- 메틸 -5-(3- 메틸페닐 )피리딘-2-일] 메틸 ]피페라진-1-카르복실레이트(11 ad )
Figure 112014073723056-pct00611
(3-메틸페닐)보론산을 사용하여 실시예 131, 단계 3-5의 대표 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112014073723056-pct00612
실시예 141
하기 시험관내 및 생체내 검정법을 사용하여 화합물을 테스트함으로써 그의 MAGL 및 세린 하이드롤라제 활성을 평가하였다.
시험관내 경쟁 활성 기반 단백질 프로파일링
37℃에서 프로테옴(마우스 뇌 막 분획 또는 세포 용해물)(50 ㎕, 1.0 mg/mL 총 단백질 농도)을 다양한 농도의 억제제와 함께 사전 인큐베이션시켰다. 30 min 후, FP-Rh (1.0 ㎕, DMSO50 μM)를 첨가하고, 혼합물을 37℃에서 추가로 30 min 동안 인큐베이션시켰다. 반응물을 SDS 로딩용 완충제(50 ㎕ - 4X)로 퀀칭하고, SDS-PAGE에서 전개시켰다. 겔 영상화를 수행한 후, 이미지J 1.43u(ImageJ 1.43u) 소프트웨어를 사용하여 MAGL, ABHD6 및 FAAH에 상응하는 겔 밴드의 형광 강도를 측정함으로써 세린 하이드롤라제 활성을 측정하였다.
억제제로 처리된 마우스로부터 마우스 뇌 프로테옴 제조
폴리에틸렌 글리콜 비히클 중에서 경구 위관 영양법에 의해 야생형 C57B1/6J에 억제제를 투여하였다. 투여 후 4 h째에 각 동물을 희생시키고, 뇌 프로테옴을 제조하고, 앞서 확립된 방법에 따라 분석하였다(문헌 [Niphakis, M. J., et al,. (2011) ACS Chem . Neurosci. and Long, J. Z., et al,. Nat . Chem . Biol. 5:37-44] 참조).
HEK293T 세포에서 인간 MAGL 의 재조합 발현
앞서 보고된 방법에 따라 HEK293T 세포에서 hMAGL을 발현시켰다(문헌 [Niphakis, Long, and Blankman, J. L., et al,. (2007) Chem . Biol . 14: 1347-1356] 참조). 경쟁 ABPP 실험에서 사용하기 위해 세포 용해물을 모의 프로테옴으로 희석시켰다.
하기 표(표 6, 7, 및 8)에 제시되어 있는 바와 같이, 본 실시예의 검정법에서 화합물의 활성이 입증되었다. 화합물 A는 4-니트로페닐 4-(디벤조[d][1,3]디옥솔-5-일(하이드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트이다.
Figure 112014073723056-pct00613
Figure 112014073723056-pct00614
Figure 112014073723056-pct00615
Figure 112014073723056-pct00616
Figure 112014073723056-pct00617
Figure 112014073723056-pct00618
Figure 112014073723056-pct00619
참조 문헌 포함
하기 열거되는 항목의 것을 비롯한, 본원에서 언급된 모든 공개 문헌 및 특허는 마치 개별 공개 문헌 또는 특허가 각각 구체적으로 및 개별적으로 참조로 포함된 것과 같이, 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다. 상충되는 경우, 본원의 임의의 정의를 비롯한 본 출원을 통해 조정될 것이다.
등가물
본 개시내용의 구체적인 실시양태가 기술되었지만, 상기 명세서는 예시적인 것이며, 제한적인 것은 아니다. 당업자에게는 본 명세서 리뷰시 많은 변형이 자명해질 것이다. 본 개시내용의 전체 범주는 특허청구범위, 그의 전체 범주의 등가물과 함께, 및 명세서, 그에 대한 변형과 함께 이들을 참조로 하여 결정되어야 한다. 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서 및 특허청구범위에서 사용된, 성분, 반응 조건 등의 양을 표시하는 모든 수치는 모든 경우에서 "약"이라는 용어로 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 반대 의미로 명시되지 않는 한, 본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에 기술된 수치 파라미터는 본 발명에 의해 달성하고자 하는 원하는 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다.

Claims (34)

  1. 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체:
    Figure 112016015778313-pct00620

    상기 식에서,
    L3은 -CH2-;
    R7은 Rh로부터 독립적으로 선택되는 2개의 모이어티에 의해 치환되는 페닐이고;
    Rh는 할로겐, 시아노, (1, 2 또는 3개의 할로겐에 의해 임의적으로 치환된) C1-6알킬 및 RaRbN-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ra 및 Rb는 각각의 경우 독립적으로 수소 및 C1-3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; C1-3알킬은 할로겐, 시아노, 옥소, 하이드록실, 헤테로사이클, 및 페닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있고; 또는
    Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 존재하는 경우, O, S, 또는 N으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 가질 수 있는, 4-6원 헤테로사이클릭 고리 또는 9-10원 비사이클릭 헤테로사이클 또는 스피로사이클릭 고리를 형성하고; 4-6원 헤테로사이클릭 고리 또는 9-10원 비사이클릭 헤테로사이클 또는 스피로사이클은 할로겐, 시아노, 옥소, C1-6알킬, -S(O)w-C1-6알킬(여기서, w는 0, 1 또는 2이다), 하이드록실, -C(O)-C1-6알킬, -NH2, 및 -NH-C(O)-C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, Rh는 할로겐, (1, 2 또는 3개의 할로겐에 의해 임의적으로 치환된) C1-6알킬 및 RaRbN-으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R7은 RaRbN-; 및 할로겐 및 (1, 2 또는 3개의 할로겐에 의해 임의적으로 치환된) C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 모이어티에 의해 치환되는 것인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 존재하는 경우, O, S, 또는 N으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 가질 수 있는, 4-6원 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; 4-6원 포화 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, 시아노, 옥소, C1-6알킬, -S(O)w-C1-6알킬(여기서, w는 0, 1 또는 2이다), 하이드록실, -C(O)-C1-6알킬, -NH2, 및 -NH-C(O)-C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환되는 것인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 4-6원 포화 헤테로사이클릭 고리는 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 및 모르폴린으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 4-6원 포화 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, 시아노, 옥소, C1-6알킬, -S(O)w-C1-6알킬(여기서, w는 0, 1 또는 2이다), 하이드록실, -C(O)-C1-6알킬, -NH2, 및 -NH-C(O)-C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환되는 것인 화합물.
  6. 제4항에 있어서, 4-6원 포화 헤테로사이클릭 고리는 피롤리딘인 것인 화합물.
  7. 제4항에 있어서, 4-6원 포화 헤테로사이클릭 고리는 모르폴린인 것인 화합물.
  8. 제4항에 있어서, 4-6원 포화 헤테로사이클릭 고리는 피페리딘인 것인 화합물.
  9. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(비스(옥사졸-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(비스(4-클로로-2-메틸페닐)메틸)피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(비스(1-메틸-1H-인다졸-5-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(디(피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1-트리플루오로-3-메톡시-3-옥소프로판-2-일 4-(비스(4-클로로페닐)메틸)피페라진-1-카르복실레이트
    2-((4-(비스(4-클로로페닐)메틸)피페라진-1-카르보닐)옥시)-3,3,3-트리플루오로프로판산
    1,1,1-트리플루오로-3-(메틸아미노)-3-옥소프로판-2-일 4-(비스(4-클로로페닐)메틸)피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-플루오로-4-모르폴리노벤질)피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(4-브로모-2-페녹시벤질)피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-[[2-(모르폴린-4-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-[[3-플루오로-2-(모르폴린-4-일)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-클로로-4-모르폴리노벤질)피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(4-모르폴리노벤질)피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(4-(피롤리딘-1-일)벤질)피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(3-클로로-4-모르폴리노벤질)피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 (2S)-4-[[2-플루오로-4-(모르폴린-4-일)페닐]메틸]-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 (2S)-2-메틸-4-[[4-(모르폴린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 (2R)-4-[[2-플루오로-4-(모르폴린-4-일)페닐]메틸]-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 (2R)-2-메틸-4-[[4-(모르폴린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-[[2-클로로-6-(피롤리딘-1-일)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-[[5-클로로-2-(피롤리딘-1-일)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(4-클로로벤질)피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-메틸-4-모르폴리노벤질)피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(4-브로모-2-(피페리딘-1-일)벤질)피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(4-브로모-2-모르폴리노벤질)피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-메톡시-4-모르폴리노벤질)피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(4-클로로-2-모르폴리노벤질)피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-메틸-4-(피롤리딘-1-일)벤질)피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(4-메톡시벤질)피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(4-메틸벤질)피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(4-브로모-2-(피롤리딘-1-일)벤질)피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-모르폴리노벤질)피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(4-클로로-2-(피롤리딘-1-일)벤질)피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(3-플루오로-4-(피롤리딘-1-일)벤질)피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-[[2-클로로-4-(피롤리딘-1-일)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-[[2-클로로-6-(모르폴린-4-일)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-[[3-클로로-2-(모르폴린-4-일)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(4-클로로-2-(1H-피라졸-1-일)벤질)피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(3-아세트아미도피롤리딘-1-일)-4-클로로벤질)피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-[[5-클로로-2-(모르폴린-4-일)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(3-모르폴리노벤질)피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(4-클로로-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)벤질)피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-[[4-(모르폴린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-[[4-(모르폴린-4-일)-2-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 (2S)-4-[[2-클로로-4-(모르폴린-4-일)페닐]메틸]-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 (2R)-4-[[2-클로로-4-(모르폴린-4-일)페닐]메틸]-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트
    (S)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 2-메틸-4-(4-모르폴리노-2-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트
    (R)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 2-메틸-4-(4-모르폴리노-2-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(4-(피롤리딘-1-일)-2-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(3-클로로-2-(피롤리딘-1-일)벤질)피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(3-플루오로-2-(피롤리딘-1-일)벤질)피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-((3-이소프로필-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-이소프로필-4-(피롤리딘-1-일)벤질)피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(4-클로로-2-(8-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸-2-일)벤질)피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-클로로벤질)피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(4-클로로-2-(1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)벤질)피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(아제티딘-1-일)-4-클로로벤질)피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(3-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤질)피페라진-1-카르복실레이트
    (R)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(3-아세트아미도피롤리딘-1-일)-4-클로로벤질)피페라진-1-카르복실레이트
    (S)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(3-아세트아미도피롤리딘-1-일)-4-클로로벤질)피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-[[4-(모르폴린-4-일)-2-(프로판-2-일)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-클로로-4-(피롤리딘-1-카르보닐)벤질)피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(4-(아제티딘-1-카르보닐)-2-클로로벤질)피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(3-클로로-2-(모르폴린-4-카르보닐)벤질)피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(3-클로로-2-(피롤리딘-1-카르보닐)벤질)피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(4-클로로-2-(5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)-일)벤질)피페라진-1-카르복실레이트
    (R)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(4-클로로-2-(헥사하이드로피롤로 [1,2-a]피라진-2(1H)-일)벤질)피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(4-클로로-2-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)벤질)피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-((5-(4-메톡시페닐)이속사졸-3-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-((5-페닐이속사졸-3-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-((3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-((1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-5-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-((1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-((4-브로모-1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-[[3-(2-클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]메틸]피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-[[3-페닐-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일]메틸]피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-[[3-(2-클로로페닐)-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일]메틸]피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 3-메틸-4-[(4-페닐페닐)메틸]피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-[[2-메틸-6-(2-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸]피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-[[6-(2-플루오로페닐)-2-메틸피리딘-3-일]메틸]피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-[[2-메틸-6-(3-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸]피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-[[6-(3-플루오로페닐)-2-메틸피리딘-3-일]메틸]피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-((3-모르폴리노-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-[[2-플루오로-4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-[[2-메틸-4-(3-메틸페닐)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-[[2-메틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-[(2-메톡시-4-페닐페닐)메틸]피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-[[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]메틸]피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-[[2-메틸-4-(피리딘-3-일)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-[[4-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-2-메틸페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-[[2-메틸-4-(3-메틸피리딘-4-일)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-[[2-플루오로-4-(3-플루오로페닐)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-[(2-플루오로-4-페닐페닐)메틸]피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-[(2-메틸-4-페닐페닐)메틸]피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-[[4-(3-메틸페닐)-2-페녹시페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-[[2-메틸-4-(2-메틸피리딘-3-일)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-[[2-플루오로-4-(2-메틸피리딘-3-일)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-[[6-메틸-5-(2-메틸페닐)피리딘-2-일]메틸]피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-[[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]메틸]피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-[[5-(3-플루오로페닐)-6-메틸피리딘-2-일]메틸]피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-[[2-(디메틸카바모일)-4-페닐페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-([4-페닐-2-[(피롤리딘-1-일)카르보닐]페닐]메틸)피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-[[2-메틸-4-(6-메틸피리딘-2-일)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-[[4-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-2-플루오로페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-[[2-플루오로-4-(3-메틸피리딘-4-일)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-[[2-플루오로-4-(6-메틸피리딘-2-일)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-[[6-메틸-5-(3-메틸페닐)피리딘-2-일]메틸]피페라진-1-카르복실레이트 및
    이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  10. 통증의 치료에 사용하기 위한, 제1항의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
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