RS60660B1 - Novi biciklični derivati dihidroizohinolin-1-ona - Google Patents

Novi biciklični derivati dihidroizohinolin-1-ona

Info

Publication number
RS60660B1
RS60660B1 RS20200979A RSP20200979A RS60660B1 RS 60660 B1 RS60660 B1 RS 60660B1 RS 20200979 A RS20200979 A RS 20200979A RS P20200979 A RSP20200979 A RS P20200979A RS 60660 B1 RS60660 B1 RS 60660B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
chloro
dihydro
pyridin
isoquinolin
isoindol
Prior art date
Application number
RS20200979A
Other languages
English (en)
Inventor
Johannes Aebi
Kurt Amrein
Wenming Chen
Benoit Hornsperger
Bernd Kuhn
Yongfu Liu
Hans P Maerki
Alexander V Mayweg
Peter Mohr
Xuefei Tan
Zhanguo Wang
Mingwei Zhou
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of RS60660B1 publication Critical patent/RS60660B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/113—Spiro-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

OPIS
Predmetni pronalazak se odnosi na organska jedinjenja korisna za terapiju ili profilaksu kod sisara, a posebno na inhibitore aldosteron sintaze (CYP11B2 ili CYP11B1) za lečenje ili profilaksu hronične bolesti bubrega, kongestivnog zatajenja srca, hipertenzije, primarnog aldosteronizma i Kušingovog sindroma. US 2011/118241 otkriva inhibitore aldosteron sintaze koji sadrže indolin-2-on ili kinolin-2-on grupu.
Predmetni pronalazak opisuje nova jedinjenja formule (I)
pri čemu
R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su nezavisno izabrani od H, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, haloalkila, halocikloalkila, hidroksialkila, alkoksialkila, haloalkoksialkila, halocikloalkilalkila, supstituisanog heterocikloalkila, supstituisanog heterocikloalkilalkila, supstituisanog arilalkila i supstituisanog heteroarilalkila, gde supstituisani heterocikloalkil, supstituisani heterocikloalkilalkil, supstituisani arilalkil i supstituisani heteroarilalkil su supstituisani sa R<12>, R<13>i R<14>;
ili R<2>i R<4>zajedno čine dvostruku vezu, pri čemu u slučaju da R<2>i R<4>zajedno tvore dvostruku vezu, onda R<5>je H;
ili R<1>i R<2>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju supstituisani cikloalkil ili supstituisani heterocikloalkil, pri čemu su supstituisani cikloalkil i supstituisani heterocikloalkil supstituisani sa R<22>, R<23>i R<24>;
ili R<3>i R<4>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju supstituisani cikloalkil ili supstituisani heterocikloalkil, gde su supstituisani cikloalkil i supstituisani heterocikloalkil supstituisani sa R<29>, R<30>i R<31>;
ili R<1>i R<3>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju supstituisani cikloalkil ili supstituisani heterocikloalkil, gde su supstituisani cikloalkil i supstituisani heterocikloalkil supstituisani sa R<44>, R<45>i R<46>;
A<1>je CR<8>ili N;
A<2>je CR<9>ili N;
A<3>je CR<10>ili N;
A<4>je CR<11>ili N;
A<5>je CR<6>ili N;
jedan od R<5,>R<6,>R<7>i R<8>je izabran iz grupe koju čine halogen, cijano, alkoksi, hidroksialkoksi, haloalkil, haloalkoksi i hidroksi, a drugi su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, halogen, cijano, alkoksi, hidroksialkoksi, haloalkoksi i hidroksi;
R<9>je H, halogen, hidroksi, cijano, alkil, hidroksialkil, haloalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, alkilcikloalkil, halocikloalkil, alkilcikloalkilalkil, alkoksiicicloalkilalkil, halocicloalkilalkil, cikloalkilalkoksi, cikloalkilalkoksialkil, cikloalkoksi, cicloalkoksiialkil, halocicloalkoksi, halocicloalkoksialkil, alkilcicloalkoksi, alkilcicloalkoksialkil, alkoksi, alkoksialkil, alkoksicicloalkilalkil, dialkoksialkil, haloalkoksi, haloalkoksialkil, alkoksialkoksi, alkoksialkoksialkil, haloalkoksialkoksi, haloalkoksialkoksialkil, supstituisani arilalkil, supstituisani arilhidrokialkil, supstituisani heterocikloalkilalkil ili supstituisani heteroarilalkil, gde su supstituisani arilalkil, supstituisani arilhidrokialkil, supstituisani heterocikloalkilalkil i supstituisani heteroarilalkil supstituisani sa R<32>, R<33>i R<34>;
R<10>je −Om-(CR<15>R<16>)p-(CR<17>R<18>)q-(CR<19>R<20>)r-R<21>;
ili R<9>i R<10>, zajedno sa atomima ugljenika na koje su vezani formiraju supstituisani cikloalkil, supstituisani heterocikloalkil, supstituisani aril ili subtituisani heteroaril, gde su supstituisani cikloalkil, supstituisani heterocikloalkil, supstituisani aril i supstituisani heteroaril supstituisani sa R<35>, R<36>i R<37>;
R<11>je H;
R<15>, R<17>i R<19>su nezavisno izabrani od H, alkila, haloalkila, cikloalkila i halocikloalkila;
R<16>, R<18>i R<20>su svaki nezavisno izabrani od H, hidroksi, halogena i alkila;
ili R<15>i R<16>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju cikloalkil; ili R<17>i R<18>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju cikloalkil; ili R<19>i R<20>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju cikloalkil; ili R<15>i R<17>zajedno grade −(CH2)V−;
ili R<15>i R<19>zajedno grade −(CH2)W−;
ili R<17>i R<19>zajedno grade −(CH2)X−;
R<21>je H, halogen, cijano, −OR<25>, −SR<25>, −S(O)R<25>, −S(O)2R<25>, −NR<25>R<26>, −NR<26>SO2R<25>, −NR<26>SO2NR<25>R<27>, −NR<26>C(O)R<25>, −NR<26>C(O)NR<25>R<27>, −C(O)R<28>, −C(O)NR<25>R<26>, cikloalkil, supstituisani heterocikloalkil, supstituisani heteroaril ili supstituisani aril, gde su supstituisani heterocikloalkil, supstituisani heteroaril, supstituisani heteroarilalkil i supstituisani aril supstituisani sa R<38,>R<39>i R<40;>
R<25>je H, alkil, hidroksialkil, karboksialkil, haloalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, alkilcikloalkil, halocikloalkil, alkilcikloalkilalkil, alkoksicicloalkilalkil, halocicloalkilalkil, cikloalkilalkoksialkil, cicloalkoksialkil, halocicloalkoksialkil, alkilcicloalkoksialkil, alkoksialkil, haloalkoksialkil, alkoksialkoksialkil, haloalkoksialkoksialkil, supstituisani heterocikloalkil, supstituisani heterocikloalkilalkil, supstituisani heteroaril, supstituisani heteroarilalkil, supstituisani aril ili supstituisani arilalkil, gde su supstituisani heterocikloalkil, supstituisani heterocikloalkilalkil, supstituisani heteroaril, supstituisani heteroarilalkil, supstituisani aril i supstituisani arilalkil supstituisani sa R<41,>R<42>i R<43;>
R<26>i R<27>su svaki nezavisno izabrani od H, alkila, cikloalkila, haloalkila ili halocikloalkila;
ili R<15>i R<26>zajedno sa atomom azota i atomom ugljenika na koji su vezani formiraju supstituisani heterocikloalkil ili supstituisani heteroaril, pri čemu su supstituisani heterocikloalkil i supstituisani heteroaril supstituisani sa R<47>, R<48>i R<49>;
ili R<17>i R<26>zajedno sa atomom azota i atomom ugljenika na koji su vezani formiraju supstituisani heterocikloalkil ili supstituisani heteroaril, gde su supstituisani heterocikloalkil i supstituisani heteroaril supstituisani sa R<47>, R<48>i R<49>;
ili R<19>i R<26>zajedno sa atomom azota i atomom ugljenika na koji su vezani formiraju supstituisani heterocikloalkil ili supstituisani heteroaril, gde su supstituisani heterocikloalkil i supstituisani heteroaril supstituisani sa R<47>, R<48>i R<49>;
R<28>je H, hidroksi, alkil, hidroksialkil, haloalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, alkilcikloalkil, halocikloalkil, alkilcikloalkilalkil, alkoksicicloalkilalkil, halocicloalkilalkil, cikloalkilalkoksi, cikloalkilalkoksialkil, cikloalkoksi, cicloalkoksialkil, halocicloalkoksi, halocicloalkoksialkil, alkilcicloalkoksi, alkilcicloalkoksialkil, alkoksi, alkoksialkil, haloalkoksi, haloalkoksialkil, alkoksialkoksi, alkoksialkoksialkil, haloalkoksialkoksi, haloalkoksialkoksialkil supstituisani heterocikloalkil, supstituisani heterocikloalkilalkil, supstituisani heteroaril, supstituisani heteroarilalkil, supstituisani aril ili supstituisani arilalkil, gde su supstituisani supstituisani heterocikloalkil, supstituisani heterocikloalkilalkil, supstituisani heteroaril, supstituisani heteroarilalkil, supstituisani aril i supstituisani arilalkil supstituisani sa R<50>, R<51>i R<52>;
R<12>, R<13>, R<14>, R<22>, R<23>, R<24>, R<29>, R<30>, R<31>, R<32>, R<33>, R<34>, R<35>, R<36>, R<37>, R<38>, R<39>, R<40>, R<41>, R<42>, R<43>, R<44>, R<45>, R<46>, R<47>, R<48>, R<49>, R<50>, R<51>i R<52>su svaki nezavisno izabrani od sledećih: H, halogen, hidroksi, amino, nitro, cijano, okso, alkil, alkilkarbonil, alkilsulfonil, hidroksialkil, haloalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, alkilcikloalkil, halocikloalkil, alkilcikloalkilalkil, alkilkarbonilamino, alkilsulfonil, alkilsulfonilamino, alkoksicikloalkilalkil, halocikloalkilalkil, cikloalkilalkoksi, cikloalkilalkoksialkil, cikloalkoksi, cikloalkoksialkil, halocikloalkoksi, halocikloalkoksialkil, alkilcikloalkoksi, alkilcikloalkoksialkil, alkoksi, alkoksikarbonil, alkoksialkil, haloalkoksi, haloalkoksialkil, alkoksialkoksi, alkoksialkoksialkil, haloalkoksialkoksi, haloalkoksialkoksialkil, hloropiridinilkarbonil i heterocikloalkil;
n je nula ili 1;
m je nula ili 1;
p, q i r su nezavisno izabrani od nule i 1;
v i x su nezavisno izabrani od 1,2, 3 ili 4;
w je nula, 1, 2 ili 3;
pod uslovom da ne više od dva A<2>, A<3>i A<4>su N;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Ovde su opisani inhibitori aldosteron sintaze koji poseduju potencijal da spreče oštećenje organa/tkiva izazvano apsolutnim ili relativnim viškom aldosterona. Hipertenzija pogađa oko 20 % odraslog stanovništva u razvijenim zemljama. Kod osoba starijih od 60 godina taj procenat se povećava na preko 60 %. Ispitanici sa hipertenzijom su izloženi povećanom riziku od drugih fizioloških komplikacija, uključujući moždani udar, infarkt miokarda, atrijalnu fibrilaciju, zatajenje srca, perifernu vaskularnu bolest i oštećenje bubrega. Renin-angiotenzin-aldosteronski sistem je putanja koja se povezuje sa hipertenzijom, volumenom i balansom soli, a u novije vreme se smatra da direktno doprinosi oštećenju krajnjeg organa u naprednim stadijumima zatajenja srca ili oboljenja bubrega. Inhibitori ACE i blokatori receptora angiotenzina (ARB) se uspešno koriste za poboljšavanje dužine i kvaliteta života pacijenata. Ovi lekovi ne pružaju maksimalnu zaštitu. Kod relativno velikog broja pacijenata ACE i ARB dovode do takozvanog proboja aldosterona, fenomena kod kojeg se nivo aldosterona, nakon početnog smanjenja, vraća na patološke vrednosti. Dokazano je da je štetne posledice neželjenog povećanja nivoa aldosterona (u odnosu na unos/nivoe soli) moguće minimizovati blokiranjem aldosterona pomoću antagonista mineralokortikoidnog receptora. Očekuje se da će direktna inhibicija sinteze aldosterona pružiti još bolju zaštitu jer će takođe da smanji negenomske efekte aldosterona.
Efekti aldosterona na transport Na/K dovode do povećane reapsorpcije natrijuma i vode, te do izlučivanja kalijuma u bubrezima. U globalu ovo dovodi do povećanog volumena krvi, te tako do povišenog krvnog pritiska. Pored toga što ima ulogu u regulaciji reapsorpcije natrijuma u bubrezima, aldosteron može da ima štetne učinke na bubrege, srce i vaskularni sistem, posebno u pogledu "visokog nivoa natrijuma". Dokazano je da u takvim uslovima aldosteron dovodi do povećanog oksidativnog stresa, što naposletku može da doprinese oštećenju organa. Infuzija aldosterona pacovima sa oštećenim bubrezima (bilo zbog tretmana visokim nivoom soli ili jednostrane nefrektomije) dovodi do širokog spektra povreda bubrega uključujući glomerularnu ekspanziju, povredu podocita, intersticijsko zapaljenje, proliferaciju mesangijalnih ćelija i fibrozu koja se ogleda u proteinuriji. Govoreći konkretno, aldosteron je dokazano povećao ekspresiju adhezionog molekula ICAM-1 u bubrezima. ICAM-1 je kritično uključen u glomerularno zapaljenje. Isto tako, aldosteron je dokazano povećao ekspresiju inflamatornih citokina, kao što su interleukin IL-1b i IL-6, MCP-1 i osteopontin. Na ćelijskom nivou je pokazano da je u vaskularnim fibroblastima aldosteron povećao ekspresiju mRNK kolagena tipa I, posrednika fibroze. Aldosteron takođe stimuliše akumulaciju kolagena tipa IV u mesangijalnim ćelijama pacova i dovodi do ekspresije inhibitora-1 aktivatora plazminogena (PAI-1) u ćelijama glatkih mišića. Ukratko, aldosteron se pokazao ključnim hormonom uključenim u oštećenje bubrega. Aldosteron igra jednako važnu ulogu u posredovanju kardiovaskularnog rizika.
Postoje brojni pretklinički dokazi da antagonisti MR-a (spironolakton i eplerenon) poboljšavaju krvni pritisak, funkciju srca i bubrega u različitim pretkliničkim modelima.
Novija pretklinička ispitivanja naglašavaju važan doprinos CYP11B2 kardiovaskularnom i bubrežnom morbiditetu i mortalitetu. Inhibitor CYP11B2 FAD286 i antagonist MR-a spironolakton su ispitivani u modelu pacova hronične bolesti bubrega (visoka izloženost angiotenzinu II, visoki nivo soli i jednostrana nefrektomija). Tretman angiotenzinom II i visokim nivoom soli je doveo do albuminurije, azotemije, renovaskularne hipertrofije, glomerularne povrede, povećanja PAI-1 i ekspresije mRNK osteopontina, kao i do tubulointersticijske fibroze. Oba leka su sprečili ove bubrežne efekte, te atenuirane srčane i aortne medijalne hipertrofije. Nakon 4 nedelje tretmana lekom FAD286, aldosteron u plazmi je smanjen, dok je spironolakton povećao aldosteron kod tretmana u trajanju od 4 i 8 nedelja. Slično tome, samo spironolakton, ali ne i FAD286, je pojačao ekspresiju angiotenzina II i solju stimulisanog PAI-1 mRNK u aorti i srcu. U drugim ispitivanjima inhibitor CYP11B2 FAD286 je poboljšao krvni pritisak i kardiovaskularnu funkciju i strukturu kod pacova sa eksperimentalnim zatajenjem srca. U istim ispitivanjima pokazano je da je FAD286 poboljšao funkciju i morfologiju bubrega.
Primena oralno aktivnog inhibitora CYP11B2, LCI699, kod pacijenata sa primarnim aldosteronizmom je dovela do zaključka da on efektivno inhibira CYP11B2 kod pacijenata sa primarnim aldosteronizmom, što dovodi do značajnog smanjenja nivoa cirkulišućeg aldosterona, te da je korigovao hipokalemiju i blago smanjio krvni pritisak. Efekti na osu glukokortikoida su bili u skladu sa slabom selektivnošću jedinjenja i latentnom inhibicijom sinteze kortizola. Kada se uzmu zajedno, ovi podaci podržavaju ideju da inhibitor CYP11B2 može da smanji neodgovarajuće visoke nivoe aldosterona. Postizanje dobre selektivnosti protiv CYP11B1 je važno da bi se izbegli neželjeni sporedni efekti na osu HPA, te će diferencirati različite inhibitore CYP11B2.
Predmetni pronalazak se tiče jedinjenja formule (I) i njegovih prethodno navedenih soli i estara, i njihove upotrebe kao terapeutski aktivnih supstanci, postupka proizvodnje pomenutih jedinjenja, intermedijera, farmaceutskih kompozicija, medikamenata koji sadrže pomenuta jedinjenja, njihove farmaceutski prihvatljive soli ili estre, primenu pomenutih jedinjenja, soli ili estara za upotrebu u lečenju ili profilaksi bolesti, posebno u lečenju ili profilaksi hronične bolesti bubrega, kongestivnog zatajenja srca, hipertenzije, primarnog aldosteronizma i Kušingovog sindroma, i primene pomenutih jedinjenja, soli ili estara za proizvodnju medikamenata za lečenje ili profilaksu hronične bolesti bubrega, kongestivnog zatajenja srca, hipertenzije, primarnog aldosteronizma i Kušingovog sindroma.
Termin "alkoksi" označava grupu formule-−O-R', pri čemu je R' alkil grupa. U primere alkoksi grupe spadaju metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi i terc-butoksi. Specifična alkoksi grupa uključuje metoksi.
Izraz "alkoksialkoksi" označava alkoksi grupu, pri čemu je najmanje jedan atom vodonika alkoksi grupe zamenjen drugom alkoksi grupom. U primere alkoksialkoksi grupe spadaju metoksimetoksi, etoksimetoksi, metoksietoksi, etoksietoksi, metoksipropoksi i etoksipropoksi. Specifične alkoksialkoksi grupe uključuju metoksimetoksi i metoksietoksi.
Termin "alkoksialkoksialkil" označava alkil grupu, pri čemu je najmanje jedan od atoma vodonika alkil grupe zamenjen alkoksialkoksi grupom. Primeri alkoksialkoksialkil grupe uključuju metoksimetoksimetil, etoksimetoksimetil, metoksietoksimetil, etoksietoksimetil, metoksipropoksimetil, etoksipropoksimetil, metoksimetoksietil, etoksimetoksietil, metoksietoksietil, etoksietoksietil, metoksipropoksietil i etoksipropoksietil.
Termin "alkoksialkil" označava alkil grupu, pri čemu je najmanje jedan od atoma vodonika alkil grupe zamenjen alkoksi grupom. U primere alkoksialkilnih grupa spadaju metoksimetil, etoksimetil, metoksietil, etoksietil, metoksipropil, etoksipropil i izopropoksimetil. Konkretna alkoksialkilna grupa uključuje metoksimetil, metoksietil i izopropoksimetil.
Termin "alkoksikarbonil" označava grupu formule −C(O)-R', pri čemu je R' alkoksi grupa. Primeri alkoksikarbonil grupe uključuju grupe formule −C(O)-R', pri čemu je R' metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi i terc-butoksi. Specifična alkoksikarbonilna grupa je grupa formule -C(O)-R’, pri čemu je R’ metoksi.
Termin "alkoksicikloalkilalkil" označava cikloalkilalkil grupu, pri čemu je najmanje jedan od atoma vodonika cikloalkil grupe zamenjen alkoksi grupom. Primer alkoksicikloalkilalkil grupe je ciklopropilmetoksimetil.
Termin "alkil" označava jednovalentnu linearnu ili račvastu zasićenu ugljovodoničnu grupu sa 1 do 12 atoma ugljenika. U specifičnim otelotvorenjima, alkil ima 1 do 7 atoma ugljenika, a u specifičnijim otelotvorenjima 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri alkila uključuju metil, etil, propil, izopropil, n-butil, izo-butil, sec-butil. U konkretne alkilne grupe spadaju metil, etil, propil i izopropil. Specifičnije alkilne grupe su metil, izopropil i etil.
Termin "alkilkarbonil" označava grupu formule −C(O)-R', pri čemu je R' alkil grupa. Primeri alkilkarbonil grupe uključuju grupe formule −C(O)-R', pri čemu je R' metil ili etil.
Termin "alkilciklokarbonilamino" označava amino grupu, pri čemu je jedan od atoma vodonika −NH2grupe zamenjen alkilkarbonil grupom. Primeri alkilkarbonilamino grupa uključuju grupe naznačene time što je R’ metil ili etil. Specifične alkilkarbonilamino grupe uključuju grupe naznačene time što je R’ etil.
Termin "alkilkarbonilaminoalkil" označava aminoalkil grupu, pri čemu je jedan od atoma vodonika −NH2grupe zamenjen alkilkarbonil grupom. Primeri alkilkarbonilaminoalkil grupe uključuju grupe naznačene time što je R’ metil ili etil.
Termin "alkilcikloalkoksi" označava cikloalkoksi grupu, pri čemu je najmanje jedan od atoma vodonika cikloalkoksi grupe zamenjen alkil grupom. Primeri alkilcikloalkil uključuju metil-ciklopropoksi, dimetil-ciklopropoksi, metil-ciklobutoksi, dimetilciklobutoksi, metil-ciklopentoksi, dimetil-ciklopentoksi, metil-cikloheksiloksi i dimetilcikloheksiloksi.
Termin "alkilcikloalkil" označava cikloalkoksialkil grupu, pri čemu je najmanje jedan od atoma vodonika cikloalkoksialkil grupe zamenjen alkilnom grupom. Primeri alkilcikloalkila uključuju metil-ciklopropoksimetil, dimetil-ciklopropoksimetil, metilciklobutoksimetil, dimetil-cikloutoksimetil, metil-ciklopentoksimetil, dimetilciklopentoksimetil, metil-cikloheksiloksimetil i dimetil-cikloheksiloksimetil.
Termin "alkilcikloalkil" označava cikloalkil grupu, pri čemu je najmanje jedan od atoma vodonika cikloalkil grupe zamenjen alkil grupom. Primeri alkilcikloalkila uključuju metil-ciklopropil, dimetil-ciklopropil, metil-ciklobutil, dimetil-ciklobutil, metil-ciklopentil, dimetil-ciklopentil, metil-cikloheksil i dimetil-cikloheksil. Konkretne alkilcikloalkil grupe uključuju metil-ciklopropil i dimetil-ciklopropil.
Termin "alkilcikloalkilalkil" označava alkil grupu, pri čemu je najmanje jedan od atoma vodonika alkil grupe zamenjen alkilcikloalkil grupom. Primeri alkilcikloalkil grupe uključuju metil-ciklopropilmetil, dimetil-ciklopropilmetil, metil-ciklopropiletil, dimetilciklopropiletil, metil-ciklobutilmetil, dimetil-ciklobutilmetil, metil-ciklobutiletil, dimetilciklobutiletil, metil-ciklopentilmetil, dimetil-ciklopentilmetil, metil-ciklopentiletil, dimetilciklopentiletil, metil-cikloheksilmetil, dimetil-cikloheksilmetil, metil-cikloheksiletil, dimetilcikloheksiletil, metil-cikloheptilmetil, dimetil-cikloheptilmetil, metil-cikloheptiletil, dimetilcikloheptiletil, metil-ciklooktilmetil, dimetil-ciklooktilmetil, metil-ciklooktiletil i dimetilciklooktiletil.
Termin "alkilsulfonil" označava grupu sa formulom -S(O)2-R’, pri čemu je R’ alkilna grupa. U primere alkilsulfonilnih grupa spadaju grupe sa formulom −S(O)2-R’, pri čemu je R' metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil i terc-butil.
Izraz „alkilsulfonilamino” označava grupu sa formulom −NH2-S(O)2-R’, pri čemu je R’ alkilna grupa. U primere alkilsulfonilnih grupa spadaju grupe sa formulom −NH2-S(O)2-R’, pri čemu je R' metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil i terc-butil.
Termin "amino" označava −NH2grupu.
Termin "aril" označava sistem jednovalentnog aromatičnog karbocikličnog mono- ili bicikličnog prstena koji sadrži od 6 do 10 atoma ugljenika u prstenu. Primeri aril grupe uključuju fenil i naftil. Specifična aril grupa je fenil.
Termin "arilalkil" označava alkilnu grupu, naznačeno time što je najmanje jedan od atoma vodonika alkilne grupe zamenjen arilnom grupom. Specifična arilalkilna grupa je fenilalkil. Specifičnija arilalkilna grupa je benzil.
Termin "arilhidroksialkil" označava hidroksialkilnu grupu, naznačeno time što je najmanje jedan od atoma vodonika hidroksialkilne grupe zamenjen arilnom grupom. Specifična arilalkilna grupa je fenilhidroksimetil.
Termin "sistem bicikličnog prstena" označava dva prstena koja su međusobno spojena zajedničkom jednostrukom ili dvostrukom vezom (sistem aneliranog bicikličnog prstena), nizom od tri ili više zajedničkih atoma (sistem premošćenog bicikličnog prstena) ili jednim zajedničkim atomom (sistem spiro bicikličnog prstena). Sistemi bicikličnog prstena mogu da budu zasićeni, delimično nezasićeni, nezasićeni ili aromatični. Sistemi bicikličnog prstena mogu da sadrže heteroatome izabrane od sledećeg: N, O i S.
Termin "karbonil" označava −C(O)− grupu.
Termin "karboksil" označava −C(O)OH grupu.
Termin "karboksialkil" označava alkil grupu, pri čemu je najmanje jedan atom vodonika alkil grupe zamenjen karboksi grupom. Primeri su karboksimetil, karboksietil, karboksipropil i 1-karboksi-2-metilpropil. Specifičan primer je 1-karboksi-2-metilpropil.
Termin "cijano" označava −C≡N grupu.
Termin "cikloalkoksi" označava grupu formule −O-R', pri čemu je R' cikloalkil grupa. U primere cikloalkoksi grupe spadaju ciklopropoksi, ciklobutoksi, ciklopentoksi, cikloheksiloksi, cikloheptiloksi i ciklooktiloksi. Konkretna cikloalkoksi grupa je ciklopropoksi.
Termin "cikloalkoksialkil" označava alkil grupu, pri čemu je najmanje jedan atom vodonika alkil grupe zamenjen cikloalkoksi grupom. Primeri cikloalkoksialkil grupe uključuju ciklopropoksimetil, ciklopropoksietil, ciklobutoksimetil, ciklobutoksietil, ciklopentiloksimetil, ciklopentiloksietil, cikloheksiloksimetil, cikloheksiloksietil, cikloheptiloksimetil, cikloheptiloksietil, ciklooktiloksimetil i ciklooktiloksietil.
Termin "cikloalkil" označava jednovalentnu zasićenu monocikličnu ili bicikličnu ugljovodoničnu grupu sa 3 do 10 atoma ugljenika u prstenu. U konkretnim otelotvorenjima, cikloalkil označava jednovalentnu zasićenu monocikličnu ugljovodoničnu grupu sa 3 do 8 atoma ugljenika u prstenu. Biciklično znači da se sastoji od dva zasićena karbocikla koji imaju dva zajednička atoma ugljenika. Konkretne cikloalkil grupe su monociklične. Primeri monocikličnog cikloalkila su ciklopropil, ciklobutanil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil. Primeri bicikličnog cikloalkila su biciklo[2.2.1]heptanil ili biciklo[2.2.2]oktanil. Konkretne monociklične cikloalkilne grupe su ciklopropil, ciklobutanil, ciklopentil i cikloheksil. Još jedna konkretna monociklična cikloalkilna grupa je ciklopropil. Konkretno, cikloalkil koji formiraju R<9>i R<10>, zajedno sa atomima ugljenika za koji su vezani, je ciklopentil. Dalje konkretno, cikloalkil koji formiraju R<9>i R<10>, zajedno sa atomima ugljenika za koji su vezani, je cikloheksil.
Konkretno, cikloalkil koji formiraju R<1>i R<2>, zajedno sa atomima ugljenika za koji su vezani, je ciklopropil.
Termin "cikloalkilalkoksi" označava alkoksi grupu, pri čemu je najmanje jedan atom vodonika alkoksi grupe zamenjen cikloalkil grupom. U primere cikloalkilalkoksi spadaju ciklopropilmetoksi, ciklobutilmetoksi, ciklopentilmetoksi, cikloheksilmetoksi, cikloheptilmetoksi i ciklooktilmetoksi.
Termin "cikloalkilalkoksialkil" označava alkil grupu, pri čemu je najmanje jedan od atoma vodonika alkil grupe zamenjen cikloalkilalkoksi grupom. Primeri cikloalkilalkoksialkila uključuju ciklopropilmetoksimetil, ciklopropilmetoksietil, ciklobutilmetoksimetil, ciklobutilmetoksietil, ciklopentilmetoksietil, ciklopentilmetoksietil,
1
cikloheksilmetoksimetil, cikloheksilmetoksietil, cikloheptilmetoksimetil, cikloheptilmetoksietil, ciklooktilmetoksimetil i ciklooktilmetoksietil.
Termin "cikloalkilalkil" označava alkil grupu, pri čemu je najmanje jedan od atoma vodonika alkil grupe zamenjen cikloalkil grupom. Primeri cikloalkilalkila uključuju ciklopropilmetil, ciklopropiletil, ciklopropilbutil, ciklobutilpropil, 2-ciklopropilbutil i ciklopentilbutil. Specifični primeri cikloalkilalkilnih grupa su ciklopropilmetil, ciklopropilbutil i 2-ciklopropilbutil.
Termin "cikloalkilkarbonil" označava grupu formule −C(O)-R', naznačenu time što je R' cikloalkil grupa. Primeri cikloalkilkarbonil grupa uključuju grupe formule −C(O)-R', pri čemu je R' ciklopropil.
Termin "cikloalkilkarbonilamino" označava amino grupu, pri čemu je najmanje jedan od atoma vodonika −NH2grupe zamenjen cikloalkilkarbonil grupom. Primeri alkilkarbonilamino grupa uključuju grupe naznačene time što je R’ ciklopropil.
Termin "cikloalkilkarbonilaminoalkil" označava aminoalkil grupu, pri čemu je jedan od atoma vodonika −NH2grupe zamenjen cikloalkilkarbonil grupom. Primeri alkilkarbonilamino alkil grupa uključuju grupe naznačene time što je R’ ciklopropil.
Termin "dialkoksialkil" označava alkil grupu, pri čemu su dva od atoma vodonika alkil grupe zamenjeni dvema alkoksi grupama. Primeri dialkoksialkilnih grupa uključuju dimetoksimetil, dijetoksimetil, dimetoksietil, dijetoksietil, dimetoksipropil, dijetoksipropil i diizopropoksimetil. Specifična dialkoksialkilna grupa je dimetoksimetil.
Termin "haloalkoksi" označava alkoksi grupu, pri čemu je najmanje jedan od atoma vodonika alkoksi grupe zamenjen istim ili različitim atomom halogena. Termin "perhaloalkoksi" označava alkoksi grupu u kojoj su svi atomi vodonika alkoksi grupe zamenjeni istim ili različitim atomom halogena. Primeri za haloalkoksi uključuju fluormetoksi, difluormetoksi, trifluormetoksi, trifluoretoksi, trifluormetiletoksi, trifluordimetiletoksi i pentafluoretoksi. Specifične haloalkoksi grupe su trifluormetoksi i 2,2-difluoretoksi.
Termin "haloalkoksialkoksi” označava alkoksi grupu u kojoj je najmanje jedan atom vodonika alkoksi grupe zamenjen haloalkoksi grupom. Primeri haloalkoksialkila uključuju fluorometoksimetoksi, difluorometoksimetoksi, trifluorometoksimetoksi, fluoroetoksimetoksi, difluoroetoksimemetoksi, trifluoroetoksimemetoksi, fluorometoksietoksi, difluorometoksietoksi, trifluorometoksietoksi, fluoroetoksietoksi, difluoroetoksietoksi, trifluoroetoksietoksi, fluorometoksipropoksi, difluorometoksipropoksi, trifluorometoksipropoksi, fluoroetoksipropoksi, difluoroetoksipropoksi i trifluoroetoksipropoksi.
Termin "haloalkoksialkoksialkil" označava alkil grupu, pri čemu je najmanje jedan atom vodonika alkil grupe zamenjen haloalkoksialkoksi grupom. Primeri haloalkoksialkila uključuju fluorometoksimemetoksimetil, difluorometoksimemetoksimetil, trifluorometoksimemetoksimetil, fluoroetoksimemetoksimetil, difluoroetoksimemetoksimetil, trifluoroetoksimemetoksimetil, fluorometoksietoksimetil, difluorometoksietoksimetil, trifluorometoksimetil, fluoroetoksietoksimetil, difluoroetoksietoksimetil, trifluoroetoksietoksimetil, fluorometoksipropoksimetil, difluorometoksipropoksimetil, trifluorometoksipropoksimetil, fluoroetoksipropoksimetil, difluoroetoksipropoksimetil i trifluoroetoksipropoksimetil.
Termin "haloalkoksialkil" označava alkil grupu, pri čemu je najmanje jedan atom vodonika alkil grupe zamenjen haloalkoksi grupom. Primeri za haloalkoksialkil uključuju fluormetoksimetil, difluormetoksimetil, trifluormetoksimetil, fluoretoksimetil, difluoretoksimetil, trifluoretoksimetil, fluormetoksietil, difluormetoksietil, trifluormetoksietil, fluoretoksietil, difliuoretoksietil, trifluoretoksietil, fluormetoksipropil, difluormetoksipropil, trifluormetoksipropil, fluoretoksipropil, difluoretoksipropil i trifluoretoksipropil. Specifični haloalkoksialkil je 2,2-difluoroetoksietil.
Termin "haloalkil" označava alkil grupu, pri čemu je najmanje jedan atom vodonika alkil grupe zamenjen istim ili različitim atomom halogena. Termin "perhaloalkil" označava alkil grupu u kojoj su svi atomi vodonika alkil grupe zamenjeni istim ili različitim atomom halogena. Primeri haloalkila uključuju fluorometil, difluorometil, trifluorometil, trifluoro etil, trifluorometiletil i pentafluoroetil. Specifične haloalkilne grupe su trifluorometil. Takođe, određene grupe su difluorometil.
Termin "halocikloalkoksi" označava cikloalkil grupu, pri čemu je najmanje jedan atom vodonika cikloalkoksi grupe zamenjen istim ili različitim atomom halogena, posebno atomom fluora. Primeri halocikloalkoksi grupa uključuju fluorociklopropoksi, difluorociklopropoksi, fluorociklobutoksi i difluorociklobutoksi.
Termin "halocikloalkoksialkil" označava alkil grupu, pri čemu je najmanje jedan atom vodonika alkil grupe zamenjen halocikloalkoksi grupom, posebno atomom fluora. Primeri halocikloalkoksialkilnih grupa uključuju fluorociklopropoksimetil, difluorociklopropoksimetil, fluorociklobutoksimetil i difluorociklobutoksimetil.
Termin "halocikloalkil" označava cikloalkil grupu, pri čemu je najmanje jedan atom vodonika cikloalkil grupe zamenjen istim ili različitim atomom halogena, posebno atomom fluora. Primeri halocikloalkil grupa uključuju fluorciklopropil, difluorciklopropil, fluorciklobutil i difluorciklobutil.
Izraz „halocikloalkilalkil” označava alkil grupu, pri čemu je najmanje jedan atom vodonika alkil grupe zamenjen halocikloalkilom. Primeri halocikloalkilalkil grupe uključuju fluorciklopropilmetil, fluorciklopropiletil, difluorciklopropilmetil, difluorciklopropiletil, fluorciklobutilmetil, fluorciklobutiletil, difluorciklobutilmetil i difluorciklobutiletil.
Termini "halogen" i "halo" ovde se koriste naizmenično, i označavaju fluoro, hlor, brom ili jod. Karakteristični halogeni su hloro i fluoro.
Termin "heteroaril" označava sistem jednovalentnog aromatičnog heterocikličnog mono- ili bicikličnog prstena koji sadrži od 5 do 12 atoma prstena, a sastoji se od 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma izabrana od N, O i S, dok su preostali atomi prstena ugljenik. Primeri heteroaril grupe uključuju pirolil, furanil, tienil, imidazolil, oksazolil, tiazolil, triazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, tetrazolil, piridinil, pirazinil, pirazolil, piridazinil, pirimidinil, triazinil, azepinil, diazepinil, izoksazolil, benzofuranil, izotiazolil, benzotienil, indolil, izoindolil, izobenzofuranil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzoizoksazolil, benzotiazolil, benzoizotiazolil, benzooksadiazolil, benzotiadiazolil, benzotriazolil, purinil, hinolinil, izohinolinil, hinazolinil i hinoksalinil. Specifične heteroarilne grupe uključuju pirolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, benzoimidazolil, indazolil, indolil, piridinil, izooksazolil i oksazolil.
Konkretno, heteroaril grupe koje formiraju R<9>i R<10>, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, su pirolil i pirazolil. Konkretno, u slučaju R<21,>termin "heteroaril" označava imidazolil, pirazolil, triazolil, benzoimidazolil, indazolil, indolil, piridinil i izooksazolil grupe. Konkretnije, pirazolil grupa.
Konkretno, u slučaju R<25>, termin "heteroaril" označava piridinil, pirazolil i oksazolil grupe. Konkretno, u slučaju R<25>, termin "heteroaril" označava pirazolil i oksazolil grupe. Dalje konkretno, heteroaril u slučaju R<25>je pirazolil i piridinil. Konkretnije je pirazolil.
Termin "heteroarilalkil" označava alkilnu grupu, naznačeno time što je najmanje jedan od atoma vodonika alkilne grupe zamenjen heteroarilnom grupom. Primeri su pirazolilalkil i imidazolillalkil. Konkretniji primeri su pirazolilmetil i imidazolilmetil.
Konkretno, u slučaju R<25>, termin "heteroarilalkil" označava pirazolilmetil i imidazolilmetil grupe. Konkretnije, pirazolilmetil grupu.
Termin "heterocikloalkil" označava sistem jednovalentnog zasićenog ili delimično nezasićenog mono- ili bicikličnog prstena koji sadrži od 3 do 9 atoma prstena, a sastoji se od 1, 2 ili 3 heteroatoma prstena izabranih od N, O i S, dok su preostali atomi prstena ugljenik. U konkretnim otelotvorenjima, heterocikloalkil je jednovalentni sistem zasićenog
1
monocikličnog prstena koji ima od 4 do 7 atoma prstena, i sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma prstena izabrana od N, O i S, dok su preostali atomi prstena ugljenik. Primeri za monociklični zasićeni heterocikloalkil su aziridinil, oksiranil, azetidinil, oksetanil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidro-tienil, pirazolidinil, imidazolidinil, oksazolidinil, izoksazolidinil, tiazolidinil, piperidinil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, 1,1-diokso-tiomorfolin-4-il, azepanil, diazepanil, homopiperazinil, oksazepanil i tiazinanil. Primeri za biciklični zasićeni heterocikloalkil su 8-aza-biciklo[3.2.1]oktil, hinuklidinil, 8-oksa-3-aza-biciklo[3.2.1]oktil, 9-aza-biciklo[3.3.1]nonil, 3-oksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonil, 3-tia-9-aza-biciklo[3.3.1]nonil i 2,6-diaza-spiro[3.3]heptanil. Primeri za delimično nezasićeni heterocikloalkil su dihidrofuril, imidazolinil, dihidro-oksazolil, tetrahidro-piridinil ili dihidropiranil. Konkretniji primeri za heterocikloalkil grupu su pirolidinil, pirazolidinil, imidazolidinil, oksazolidinil, izoksazolidinil, tiazolidinil, piperidinil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, 1,1-dioksotiomorfolin-4-il, azepanil, diazepanil, homopiperazinil, oksazepanil, tiazinanil i 2,6-diazaspiro[3.3]heptanil. Konkretniji primeri za heterocikloalkil grupu su pirolidinil, piperidinil, tiomorfolinil, tiazinanil i 2,6-diaza-spiro[3.3]heptanil.
Konkretno, u slučaju R<21>, termin "heterocikloalkil" označava pirolidinil, tiazinan-2-il, isotiazolidin-2-il, piperidinil, morfonlinil, tiomorfonlinil, oksazolidinil, imidazolidinil, piperazinil, 2-oksa-6-aza-spiro[3.4]heptanil i 2-oksa-6-aza-spiro[3.4]oktanil grupe. Dalje konkeretno, piperazinil i 2-oksa-6-aza-spiro[3.4]oktanil grupe, konkretnije 2-oksa-6-azaspiro[3.4]oktanil grupe. Takođe, konkretnije, piperazinil grupu.
Konkretno, u slučaju R<25>, termin "heterocikloalkil" označava oksetanil grupu.
Konkretno, u slučaju R<28>, termin "heterocikloalkil" označava morfolinil, pirolidinil i piperidinil grupe.
Konkretno, heterocikloalkil koji formiraju R<15>i R<26>, zajedno sa atomima azota i ugljenika za koji su vezani, je azetidinil, pirolidinil i piperidinil.
Termin "heterocikloalkilalkil" označava alkil grupu, pri čemu je najmanje jedan atom vodonika alkil grupe zamenjen heterocikloalkil grupom. Primeri su tetrahidrofuranilalkil, pirolidinilalkil i piperazin-1-ilalkil. Konkretnije, tetrahidrofuraniletil, pirolidinilmetil i piperazin-1-ilmetil.
Konkretno, u slučaju R<9>, termin "heterocikloalkilalkil" označava piperazin-1-ilalkil grupu. Konkretnije, piperazin-1-ilalkil grupa.
Konkretno, u slučaju R<25>, termin "heterocikloalkilalkil" označava tetrahidrofuranilalkil i pirolidinilalkil grupe. Konkretnije, tetrahidrofuraniletil i pirolidinilmetil grupe.
Termin "hidroksi" označava −OH grupu.
Termin "hidroksialkoksi" označava alkoksi grupu u kojoj je najmanje jedan atom vodonika alkoksi grupe zamenjen hidroksi grupom. Primeri hidroksialkila uključuju hidroksietetoksi, hidroksipropoksi i hidroksimetilpropoksi.
Termin "hidroksialkil" označava alkil grupu, pri čemu je najmanje jedan atom vodonika alkil grupe zamenjen hidroksilnom grupom. U primere hidroksialkila spadaju hidroksimetil, hidroksietil, hidroksi-1-metil-etil, hidroksipropil, hidroksimetilpropil i dihidroksipropil. Konkretni primeri su hidroksimetil i hidroksietil.
Termin "okso" označava dvovalentni atom kiseonika =O.
Izraz "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na one soli koje zadržavaju biološku efikasnost i svojstva slobodnih baza ili slobodnih kiselina, a koje nisu biološki ili na drugi način nepoželjne. Soli se formiraju sa neorganskim kiselinama, kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina i slično, posebno hlorovodonična kiselina, i organskim kiselinama, kao što je sirćetna kiselina, propionska kiselina, glikolna kiselina, piruvinska kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, cimetna kiselina, bademova kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, salicilna kiselina, N-acetilcistein i slično. Pored toga, ove soli mogu biti pripremljene dodavanjem neorganske baze ili organske baze u slobodnu kiselinu. Soli izvedene iz neorganske baze obuhvataju, bez ograničenja, soli natrijuma, kalijuma, litijuma, amonijuma, kalcijuma, magnezijuma i slično. Soli izvedene iz organskih baza obuhvataju, bez ograničenja, soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, supstituisanih amina, uključujući i supstituisane amine koji se nalaze u prirodi, cikličnih amina i baznih jonoizmenjivačkih smola, kao što je izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin, etanolamin, lizin, arginin, N-etilpiperidin, piperidin, poliiminske smole i sl. Specifične farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I) su soli hlorovodonične kiseline, soli metansulfonske kiseline i soli limunske kiseline.
"Farmaceutski prihvatljivi estri" znači da jedinjenja opšte formule (I) mogu biti derivatizovana na funkcionalnim grupama, dajući derivate koji mogu in vivo da se konvertuju u matična jedinjenja. Primeri takvih jedinjenja uključuju fiziološki prihvatljive i metabolički labilne derivate estara, kao što su metoksimetil estri, metiltiometil estri i pivaloiloksimetil estri. µPored toga, svi fiziološki prihvatljivi ekvivalenti jedinjenja opšte formule (I), slični metabolički labilnim estrima, koji mogu da daju matična jedinjenja opšte formule (I) in vivo,
1
nalaze se u opsegu ovog pronalaska.
Termin "zaštitna grupa" (ZG) označava grupu koja selektivno blokira reaktivno mesto u multifunkcionalnom jedinjenju tako da se hemijska reakcija može obaviti selektivno na drugom nezaštićenom reaktivnom mestu u značenju sa kojim se konvencionalno povezuje u sintetičkoj hemiji. Zaštitne grupe moguće je ukloniti na odgovarajućem mestu. Primeri zaštitnih grupa su amino-zaštitne grupe, karboksi-zaštitne grupe ili hidroksi-zaštitne grupe. Specifične zaštitne grupe su terc-butoksikarbonil (Boc), benziloksikarbonil (Cbz), fluorenilmetoksikarbonil (Fmoc) i benzil (Bn). Dalje konkretne zaštitne grupe su tercbutoksikarbonil (Boc) i fluorenilmetoksikarbonil (Fmoc). Još jedna konkretna zaštitna grupa je terc-butoksikarbonil (Boc).
Skraćenica uM znači mikromolarni, i ima ekvivalentno značenje kao simbol μM. Jedinjenja iz predmetnog pronalaska takođe mogu da sadrže neprirodne udele atomskih izotopa na jednom ili više atoma koji čine takva jedinjenja. Na primer, predmetni pronalazak takođe obuhvata izotopski obeležene varijante predmetnog pronalaska, koje su identične onima ovde navedenim, osim činjenice da je jedan ili više atoma zamenjeno atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se pretežno nalaze u prirodi za taj atom. Svi izotopi svakog konkretnog atoma ili elementa kako su navedeni razmatraju se u okviru jedinjenja iz pronalaska, i njihove primene. Primeri izotopa koji mogu biti ugrađeni u jedinjenja iz pronalaska uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, sumpora, fluora, hlora i joda, kao što su<2>H (“D”),<3>H (“T”),<11>C,<13>C,<14>C,<13>N,<15>N,<15>O,<17>O,<18>O,<32>P,<33>P,<35>S,<18>F,<36>Cl,<123>I i<125>I. Pojedina izotopski obeležena jedinjenja iz predmetnog pronalaska (npr. ona označena sa<3>H ili<14>C) korisna su u ispitivanjima raspodele jedinjenja i / ili supstrata u tkivima. Izotopi sa tricijumom (<3>H) i ugljenikom-14 (<14>C) su korisni zbog lakoće pripreme i detektovanja. Dalja supstitucija težim izotopima, kao što je deuterijum (tj.<2>H) može pružiti neke terapeutske prednosti koje potiču od veće metaboličke stabilnosti (npr. povećan poluživot in vivo ili smanjenje potrebne doze) i stoga može biti poželjna u nekim uslovima. Izotopi koji emituju pozitrone, kao što je<15>O,<13>N,<11>C i<18>F, korisni su za studije sa pozitronskom emisionom tomografijom (PET) za ispitivanje zauzetosti receptora supstrata. Izotopski obeležena jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu generalno da se dobiju po postupcima analognim onima objavljenim u Šemama i/ili Primerima u nastavku, supstitucijom reagensa koji nije obeležen izotopom reagensom koji je obeležen izotopom. Konkretno, jedinjenja formule (I), pri čemu je jedan ili više H atoma zamenjeno atomom<2>H takođe su otelotvorenje ovog pronalaska.
1
Jedinjenja formule (I) mogu da sadrže više asimetričnih centara, i može biti prisutno u obliku optički čistih enantiomera, smeše enantiomera, kao što su, na primer, racemati, optički čisti dijastereoizomeri, smeše dijastereoizomera, dijastereoizomernih racemata ili smeše dijastereoizomernih racemata.
Prema Kan-Ingold-Prelogovoj konvenciji, asimetrični atom ugljenika može biti konfiguracije "R" ili "S".
Takođe su opisana jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde i njihove farmaceutski prihvatljive soli ili estri, konkretno jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde i njihove farmaceutski prihvatljive soli, konkretnije jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde.
Specifični primeri jedinjenja formule (I) kako je opisano ovde su izabrani od sledećeg:
6-hloro-2-piridin-3-il-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-nikotinonitril;
6-hloro-2-(5-hidroksimetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-(5-hloro-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-(4-hloro-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
2-(5-bromo-piridin-3-il)-6-hloro-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-(5-metil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-karbaldehid;
6-hloro-2-(5-metoksi-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-(5-izopropoksi-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-(1-hidroksi-1-metil-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(1-hidroksi-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-((R)-1-hidroksi-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-((S)-1-hidroksi-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-(1-metoksi-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
2-(5-amino-piridin-3-il)-6-hloro-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroksi-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-(2,2,2-trifluoro-1-metoksi-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on
6-hloro-2-[5-(ciklopropil-hidroksi-metil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
1
6-hloro-2-[5-(ciklopropil-metoksi-metil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-(4-trifluorometil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-(2-hidroksi-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-(1-metoksi-1-metil-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
[5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amid etansulfonske kiseline;
6-hloro-2-[5-(2-okso-pirolidin-1-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-8'-hidroksi-3,4,5',6',7',8'-heksahidro-[2,4']biizokinolinil-1-on;
N-(6-hloro-1-okso-3,4,5',6',7',8'-heksahidro-1H-[2,4']biizokinolinil-8'-il)-propionamida;
6-hloro-2-{5-[hidroksi-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-metil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-{5-[(3,4-difluoro-fenil)-hidroksi-metil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-{5-[(3,5-difluoro-fenil)-hidroksi-metil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-{5-[(4-etil-fenil)-hidroksi-metil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-(hidroksi-fenil-metil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-(1-hidroksi-1-fenil-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-{5-[1-(3,4-difluoro-fenil)-1-hidroksi-etil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-{5-[1-(3,5-difluoro-fenil)-1-hidroksi-etil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-(6-metil-pirazin-2-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-(morfolin-4-karbonil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(3-hidroksi-pirolidin-1-karbonil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-N,N-dimetil-nikotinamid;
6-hloro-2-[5-(pirolidin-1-karbonil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-N-metil-nikotinamid;
5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-N-ciklopropil-nikotinamid;
5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-N-(4-fluoro-fenil)-nikotinamid;
1
5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-N-fenil-nikotinamid;
6-hloro-2-[5-(4,4-difluoro-piperidin-1-karbonil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-((S)-2-metoksimetil-pirolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-((S)-2-metoksimetil-pirolidin-1-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-((S)-2-hidroksimetil-5-okso-pirolidin-1-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-pirimidin-5-il-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-piridazin-3-il-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-piridin-3-il-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[4-(1-hidroksi-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-(4-hidroksimetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
2-[5-(1-amino-ciklopropil)-piridin-3-il]-6-hloro-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-(5-metilsulfanil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-(5-difluorometoksi-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-(4-dimetoksimetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-fluoro-4-(1-hidroksi-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-{4-[(4-fluoro-fenil)-hidroksi-metil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[4-(1-metoksi-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-(1-metil-1H-pirolo[3,2-c]piridin-7-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-(5-ciklopropil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-(5-ciklopropoksi-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-(4-metoksimetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-fluoro-4-(1-hidroksi-1-metil-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-(5-metil-pirazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
1
6-hloro-2-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-7-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-3,4-dihidro-[2,4']biizokinolinil-1-on;
3-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-izonikotinonitril;
6-hloro-2-(5-fluoro-4-metoksimetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-fluoro-4-(1-metoksi-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-(4-izopropoksimetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[4-(ciklopropil-metoksi-metil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-(3,5-dimetil-3H-imidazol-4-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-(1,1-diokso-1λ6-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-(1,1-diokso-1λ6-izotiazolidin-2-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-((S)-2-hidroksimetil-5-okso-pirolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
(S)-1-[5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-ilmetil]-pirolidin-2-karboksilna kiselina metil estar;
6-hloro-2-(5-metoksi-piridin-3-il)-3-metil-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-(5-hidroksimetil-piridin-3-il)-3-metil-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(2-izopropil-imidazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3-metil-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-3-metil-2-piridin-3-il-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-3-metil-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-3-metil-2-pirimidin-5-il-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
(R)-6-hloro-3-metil-2-piridin-3-il-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
(S)-6-hloro-3-metil-2-piridin-3-il-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
8-hloro-3-metil-2-piridin-3-il-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-metoksi-2-piridin-3-il-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
5,6-dihloro-2-piridin-3-il-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
2-hloro-6-(5-metoksi-piridin-3-il)-7,8-dihidro-6H-[1,6]naftiridin-5-on;
2-metoksi-6-(5-metoksi-piridin-3-il)-7,8-dihidro-6H-[1,6]naftiridin-5-on;
2-metoksi-6-piridin-3-il-7,8-dihidro-6H-[1,6]naftiridin-5-on;
2
6-hloro-5-fluoro-2-(5-metoksi-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-7-fluoro-2-(5-metoksi-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-7-fluoro-2-piridin-3-il-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-4,4-dimetil-2-piridin-3-il-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-(5-metoksi-piridin-3-il)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-4-metil-2-piridin-3-il-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-4-metil-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-(5-metoksi-piridin-3-il)-4-metil-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
5-hloro-2-piridin-3-il-2,3-dihidro-izoindol-1-on;
5-hloro-2-[5-(2-izopropil-imidazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-izoindol-1-on; 5-hloro-2-(5-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-piridin-3-il)-2,3-dihidro-izoindol-1-on;
5-hloro-2-[5-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-izoindol-1-on; 5-hloro-2-[5-(2-okso-pirolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-izoindol-1-on; 5-hloro-2-[5-((S)-2-metoksimetil-pirolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-2,3-dihidroizoindol-1-on;
5-hloro-2-[5-(2-okso-piperidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-izoindol-1-on;
[5-(5-hloro-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amid etansulfonske kiseline;
5-hloro-2-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-2,3-dihidro-izoindol-1-on;
5-hloro-2-(8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidro-izokinolin-4-il)-2,3-dihidro-izoindol-1-on; 5-hloro-3-metil-2-piridin-3-il-2,3-dihidro-izoindol-1-on;
6-hloro-3-metil-2-piridin-3-il-2,3-dihidro-izoindol-1-on;
5-hloro-2-(5-metoksi-piridin-3-il)-3-metil-2,3-dihidro-izoindol-1-on;
5-hloro-3-metil-2-(4-metil-piridin-3-il)-2,3-dihidro-izoindol-1-on;
5-hloro-2-[5-(1-hidroksi-etil)-piridin-3-il]-3-metil-2,3-dihidro-izoindol-1-on;
5-hloro-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-3-metil-2,3-dihidro-izoindol-1-on;
3-benzil-5-hloro-2-piridin-3-il-2,3-dihidro-izoindol-1-on;
5-hloro-3-etil-2-piridin-3-il-2,3-dihidro-izoindol-1-on;
5-hloro-3-etil-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-2,3-dihidro-izoindol-1-on;
5-hloro-3-etil-2-(5-metoksi-piridin-3-il)-2,3-dihidro-izoindol-1-on;
5-hloro-3,3-dimetil-2-piridin-3-il-2,3-dihidro-izoindol-1-on;
5-hloro-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on;
5-hloro-2-(5-metoksi-piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on;
5-hloro-2-(5-difluorometoksi-piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on; 5-hloro-2-[5-(1-hidroksi-etil)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on; 5-hloro-2-(5-hidroksimetil-piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on;
5-hloro-3,3-dimetil-2-[5-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-2,3-dihidroizoindol-1-on;
6-hloro-2-[5-((S)-2-hidroksimetil-pirolidin-1-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
5-hloro-2-[5-((S)-2-hidroksimetil-pirolidin-1-il)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-izoindol-1-on;
6-hloro-2-[5-((R)-3-hidroksi-pirolidin-1-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
5-hloro-2-[5-((R)-3-hidroksi-pirolidin-1-il)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-izoindol-1-on; 2-hidroksi-6-(5-metoksi-piridin-3-il)-7,8-dihidro-6H-[1,6]naftiridin-5-on;
6-hloro-2-(5-imidazol-1-ilmetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-(2-izopropil-imidazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-(2-etil-4-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-(3-hidroksi-piperidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
[5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amid propan-2-sulfonske kiseline
6-hloro-2-[5-(3-hidroksi-pirolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-((R)-3-hidroksi-pirolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-((S)-3-hidroksi-pirolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-((S)-2-hidroksimetil-pirolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-((R)-2-hidroksimetil-pirolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-(3,5-dimetil-pirazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
N-[5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-ilmetil]-metansulfonamid
N-[5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-ilmetil]-acetamid 6-hloro-2-(5-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-(2-okso-pirolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(1,1-diokso-1λ6-tiomorfolin-4-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-(2-okso-oksazolidin-3-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-(2-okso-imidazolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-(3-metil-2-okso-imidazolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-(5-pirazol-1-ilmetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-(2-propil-imidazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
Etil estar 1-[5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-ilmetil]-1H-imidazol-2-karboksilne kiseline;
6-hloro-2-[5-(2-hidroksimetil-imidazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-(oksetan-3-ilaminometil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-{5-[4-(2-hidroksi-etil)-piperazin-1-ilmetil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-(4-izopropil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-(4,4-difluoro-piperidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-(3,3-difluoro-pirolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-(2-oksa-6-aza-spiro[3.4]okt-6-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-
2
izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-(2-oksa-6-aza-spiro[3.3]hept-6-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-(3,3-difluoro-piperidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-(2-okso-piperidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-(5-[1,2,3]triazol-2-ilmetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-(5-[1,2,3]triazol-1-ilmetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(2-hloro-imidazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-(3-metil-[1,2,4]triazol-4-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-(5-metil-[1,2,4]triazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-(3-metil-[1,2,4]triazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-(5-[1,2,4]triazol-4-ilmetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-(5-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(2-metil-benzoimidazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-(5-indazol-1-ilmetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-(5-indazol-2-ilmetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-(6-fluoro-indol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(7-fluoro-indol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(4-fluoro-indol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(2-ciklopropil-imidazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-(2-trifluorometil-imidazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-(3-metil-pirazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(2-etil-imidazol-1-ilmetil) piridin-3-il] 3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 2-(5-aminometil-piridin-3-il)-6-hloro-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-(5-metoksimetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-(5-izopropoksimetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksimetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-{5-[2-(1-metil-pirolidin-2-il)-etoksimetil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-(5-ciklopentiloksimetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-(5-ciklopropilmetoksimetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(2-fluoro-fenoksimetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(1-metil-ciklopropilmetoksimetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-(tetrahidro-furan-2-ilmetoksimetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-(2,2,2-trifluoro-etoksimetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-(5-ciklobuksimetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-(3,5-dimetil-izoksazol-4-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-(4-metansulfonil-benzil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(6-metil-piridin-3-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(6-morfolin-4-il-piridin-3-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-(2-metil-2H-pirazol-3-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-(2,3-difluoro-benzil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-(3,5-difluoro-benzil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-(2,5-difluoro-benzil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-(2-trifluorometil-benzil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(2,6-dihloro-benzil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-(2-hloro-6-fluoro-benzil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(3,4-dihloro-benzil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-(2,5-dihloro-benzil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
[5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-il]-amid etansulfonske kiseline;
2
N-[5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-il]-benzensulfonamid; N-[5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-il]-metansulfonamid;
[5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-il]-amid ciklopropansulfonske kiseline;
6-hloro-2-[5-(4-fluoro-benzilamino)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(2,2,2-trifluoro-etilamino)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-(5-morfolin-4-il-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
N-[5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-il]-propionamid; 6-hloro-2-{5-[(2-metil-2H-pirazol-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
2-[5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-ilamino]-2-metilpropionska kiselina;
6-hloro-2-{5-[(1-metil-1H-imidazol-4-ilmetil)-amino]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-(1H-pirazol-4-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(3-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-(3,4-difluoro-fenil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-(3,5-difluoro-fenil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-(3-hloro-fenil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-(2,5-difluoro-fenil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-(3-trifluorometil-fenil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(3-trifluorometoksi-fenil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(4-hloro-3-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(3,4-dihloro-fenil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-(2-trifluorometil-fenil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-(5-izoksazol-4-il-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(2,4-dimetil-2H-pirazol-3-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
5-[5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-il]-1-metil-1H-pirazol-4-karbonitril
2
N-[5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-il]-izobutiramid [5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-il]-amid ciklopropankarboksilne kiseline
N-[5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-il]-4-fluoro-benzamid 1-[5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-il]-3-cikloheksil-urea 1-[5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-il]-3-(3-trifluorometilfenil)-urea
6-hloro-2-(5-hidroksi-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
2-[5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-iloksi]-acetamid;
2-[5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-iloksi]-N-metilacetamid;
[5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-iloksi]-octena kiselina metil estar;
2-[5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-iloksi]-N, N-dimetilacetamid;
6-hloro-2-(5-fenilaminometil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-{5-[(4-fluoro-fenilamino)-metil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-{5-[(3-fluoro-fenilamino)-metil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-{5-[(4-hloro-fenilamino)-metil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-{5-[(3-hloro-fenilamino)-metil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-{5-[(1H-pirazol-3-ilamino)-metil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-(2-morfolin-4-il-2-okso-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
2-[5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-il]-N-(2-hidroksi-etil)-acetamid;
6-hloro-2-[5-(1-metilamino-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-(1-dimetilamino-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-(1-metil-1H-imidazol-2-karbonil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
2
6-hloro-2-[5-(4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-(1-[1,2,3]triazol-2-il-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(1-imidazol-1-il-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-(1-pirazol-1-il-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-{5-[1-(oksazol-2-ilamino)-etil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-sokvinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-(1-[1,2,4]triazol-1-il-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-{5-[1-(2-okso-pirolidin-1-il)-etil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-{5-[1-(2-okso-oksazolidin-3-il)-etil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
N-{1-[5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-il]-etil}-metansulfonamid;
6-hloro-2-{5-[1-(3-fluoro-fenilamino)-etil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-(1-fenilamino-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-(5-metansulfinil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[4-(4-metil-piperazin-1-inetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Dodatni specifični primeri jedinjenja formule (I) kako je opisano ovde su izabrani od sledećeg:
5-hloro-3,3-dimetil-2-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-ilmetil)-piridin-3-il]-2,3-dihidroizoindol-1-on;
5-hloro-2-(5-difluorometoksi-piridin-3-il)-3-etil-2,3-dihidro-izoindol-1-on;
5-hloro-3-etil-2-[5-(1-hidroksi-etil)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-izoindol-1-on;
5-hloro-2-(4-hloro-piridin-3-il)-3-etil-2,3-dihidro-izoindol-1-on;
5-hloro-2-(4-hloro-piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on;
6-hloro-5'-nitro-3,4-dihidro-[2,4']biizokinolinil-1-on;
6-hloro-8'-nitro-3,4-dihidro-[2,4']biizokinolinil-1-on;
8'-amino-6-hloro-3,4-dihidro-[2,4']biizokinolinil-1-on;
(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-[2,4']biizokinolinil-8'-il)-amid etansulfonska kiselina; 6'-hloro-2'-(5-fluoropiridin-3-il)spiro[ciklopropan-1,1'-izoindol]-3'(2'H)-on;
6'-hloro-2'-[5-(difluorometoksi)piridin-3-il]spiro[ciklopropan-1,1'-izoindol]-3'(2'H)-
2
on;
2-hloro-6-(5-fluoro-piridin-3-il)-7,7-dimetil-6,7-dihidro-pirolo[3,4-b]piridin-5-on; 2-hloro-6-(5-difluorometoksi-piridin-3-il)-7,7-dimetil-6,7-dihidro-pirolo[3,4-b] piridin-5-on;
6-(5-fluoro-piridin-3-il)-2-metoksi-7,7-dimetil-6,7-dihidro-pirolo[3,4-b]piridin-5-on; 6-(5-difluorometoksi-piridin-3-il)-2-metoksi-7,7-dimetil-6,7-dihidro-pirolo [3,4-b]piridin-5-on;
6'-hloro-2'-(piridin-3-il)spiro[ciklopropan-1,1'-izoindol]-3'(2'H)-on;
5-hloro-3-ciklopropil-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-2,3-dihidro-izoindol-1-on;
2-hloro-7,7-dimetil-6-piridin-3-il-6,7-dihidro-pirolo[3,4-b]piridin-5-on;
2-etoksi-6-(5-fluoro-piridin-3-il)-7,7-dimetil-6,7-dihidro-pirolo[3,4-b]piridin-5-on; 2-metoksi-7,7-dimetil-6-piridin-3-il-6,7-dihidro-pirolo[3,4-b]piridin-5-on;
5-hloro-3-ciklopropil-2-piridin-3-il-2,3-dihidro-izoindol-1-on;
5-hloro-3-ciklopropil-2-(5-difluorometoksi-piridin-3-il)-2,3-dihidro-izoindol-1-on; 6-(5-difluorometoksi-piridin-3-il)-2-etoksi-7,7-dimetil-6,7-dihidro-pirolo[3,4-b]piridin-5-on;
5-hloro-2-(5-izopropoksi-piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on;
6'-hloro-2'-(4-hloropiridin-3-il)spiro[ciklopropan-1,1'-izoindol]-3'(2'H)-on;
5-hloro-2-(5-ciklopropoksi-piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on;
(S ili R)-6-hloro-3-etil-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-2,3-dihidro-izoindol-1-on;
(R ili S)-6-hloro-3-etil-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-2,3-dihidro-izoindol-1-on;
(R ili S)-5-hloro-3-etil-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-2,3-dihidro-izoindol-1-on;
(S ili R)-5-hloro-3-etil-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-2,3-dihidro-izoindol-1-on;
2-(8-amino-5,6,7,8-tetrahidro-izokinolin-4-il)-5-hloro-2,3-dihidro-izoindol-1-on; N-[(R ili S)-4-((R ili S)-5-hloro-1-metil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izohinolin-8-il]-propionamid;
N-[(R ili S)-4-((S ili R)-5-hloro-1-etil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izohinolin-8-il]-propionamid;
N-[(R ili S)-4-(5-hloro-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izohinolin-8-il]-propionamid;
[4-(5-hloro-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izohinolin-8-il]-amid etansulfonske kiseline;
[(R ili S)-4-(5-hloro-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izohinolin-8-il]-amid etansulfonske kiseline;
2
[(S ili R)-4-(5-hloro-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izohinolin-8-il]-amid etansulfonske kiseline;
N-[(S ili R)-4-(5-hloro-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-acetamid;
N-[(R ili S)-4-(5-hloro-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2] pirindin-7-il]-acetamid;
N-((R ili S)-6-hloro-1-okso-3,4,5',6',7',8'-heksahidro-1H-[2,4']biizokinolinil-8'-il)-acetamid;
N-((S ili R)-6-hloro-1-okso-3,4,5',6',7',8'-heksahidro-1H-[2,4']biizokinolinil-8'-il)-acetamid;
N-[(S ili R)-4-(5-hloro-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izohinolin-8-il]-acetamid;
N-[(R ili S)-4-(5-hloro-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izohinolin-8-il]-acetamid;
N-((S ili R)-6-hloro-1-okso-3,4,5',6',7',8'-heksahidro-1H-[2,4']biizokinolinil-8'-il)-metansulfonamid;
N-((R ili S)-6-hloro-1-okso-3,4,5',6',7',8'-heksahidro-1H-[2,4']biizokinolinil-8'-il)-metansulfonamid;
N-[(S ili R)-4-(5-hloro-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izohinolin-8-il]-metansulfonamid;
N-[(R ili S)-4-(5-hloro-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izohinolin-8-il]-metansulfonamid;
N-((R ili S)-6-hloro-1-okso-3,4,5',6',7',8'-heksahidro-1H-[2,4']biizokinolinil-8'-il)-propionamid;
N-((S ili R)-6-hloro-1-okso-3,4,5',6',7',8'-heksahidro-1H-[2,4'] biizokinolinil-8'-il)-propionamid;
N-[(S ili R)-4-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2] pirindin-7-il]-metansulfonamid;
N-[(R ili S)-4-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-metansulfonamid;
N-[(R ili S)-4-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-acetamid;
N-[(S ili R)-4-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-acetamid;
N-[(R ili S)-4-(5-hloro-1-okso-1, 3-dihidro-izoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-metansulfonamid;
N-[(S ili R)-4-(5-hloro-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-metansulfonamid;
Etansulfonska kiselina [(R ili S)-4-(5-hloro-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-amid;
Etansulfonska kiselina [(S ili R)-4-(5-hloro-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-amid;
N-[(S ili R)-4-(5-hloro-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-propionamid;
N-[(R ili S)-4-(5-hloro-1-okso-1, 3-dihidro-izoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-propionamid;
5-hloro-2-((S ili R)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidro-izokinolin-4-il)-2,3-dihidro-izoindol-1-on;
5-hloro-2-((R ili S)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidro-izokinolin-4-il)-2,3-dihidro-izoindol-1-on;
N-[(S ili R)-4-((R ili S)-5-hloro-3-etil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-acetamid;
N-[(R ili S)-4-((S ili R)-5-hloro-3-etil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-acetamid;
N-[(R ili S)-4-((R ili S)-5-hloro-3-etil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-acetamid;
N-[(S ili R)-4-((S ili R)-5-hloro-3-etil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-acetamid;
N-[4-(5-hloro-3-etil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izohinolin-8-il]-metansulfonamid;
N-[(R ili S)-4-((R ili S)-5-hloro-3-etil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izohinolin-8-il]-metansulfonamid;
N-[(S ili R)-4-((S ili R)-5-hloro-3-etil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izohinolin-8-il]-metansulfonilamid;
N-[(S ili R)-4-((R ili S)-5-hloro-3-etil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izohinolin-8-il]-metansulfonilamid;
N-[(R ili S)-4-((S ili R)-5-hloro-3-etil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izohinolin-8-il]-metansulfonilamid;
1
N-[(S ili R)-4-((S ili R)-5-hloro-3-etil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izohinolin-8-il]-propionamid;
N-[(S ili R)-4-((R ili S)-5-hloro-3-etil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izokinolin-8-il]-propionamid;
N-[(R ili S)-4-((S ili R)-5-hloro-3-etil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izohinolin-8-il]-propionamid;
N-[(R ili S)-4-((R ili S)-5-hloro-3-metil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izohinolin-8-il]-propionamid;
N-[(S ili R)-4-((R ili S)-5-hloro-3-etil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izokinolin-8-il]-acetamid;
N-[(S ili R)-4-((S ili R)-5-hloro-3-etil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izokinolin-8-il]-acetamid;
N-[(R ili S)-4-((S ili R)-5-hloro-3-etil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izokinolin-8-il]-acetamid;
N-[(R ili S)-4-((R ili S)-5-hloro-3-etil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izokinolin-8-il]-acetamid;
N-[(R ili S)-4-((S ili R)-5-hloro-3-metil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izokinolin-8-il]-propionamid;
N-[(S ili R)-4-((R ili S)-5-hloro-3-metil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izokinolin-8-il]-propionamid;
N-[(R ili S)-4-((R ili S)-5-hloro-3-metil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izokinolin-8-il]-propionamid;
N-[(S ili R)-4-((S ili R)-5-hloro-3-metil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izokinolin-8-il]-propionamid;
N-[(S ili R)-4-((R ili S)-5-hloro-3-metil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izokinolin-8-il]-acetamid;
N-[(R ili S)-4-((R ili S)-5-hloro-3-metil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izokinolin-8-il]-acetamid;
N-[(S ili R)-4-((S ili R)-5-hloro-3-metil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izokinolin-8-il]-acetamid;
N-[(R ili S)-4-((S ili R)-5-hloro-3-metil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izokinolin-8-il]-acetamid;
N-[(S ili R)-4-((R ili S)-5-hloro-3-etil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-metansulfonamid;
2
N-[(R ili S)-4-((S ili R)-5-hloro-3-etil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2] pirindin-7-il]-metansulfonamid;
N-[(R ili S)-4-((R ili S)-5-hloro-3-etil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-metansulfonamid;
N-[(S ili R)-4-((S ili R)-5-hloro-3-etil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-metansulfonamid;
N-[(S ili R)-4-((S ili R)-5-hloro-3-ciklopropil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izokinolin-8-il]-acetamid;
N-[(R ili S)-4-((R ili S)-5-hloro-3-ciklopropil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izokinolin-8-il]-acetamid;
N-[(S ili R)-4-((R ili S)-5-hloro-3-ciklopropil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izokinolin-8-il]-acetamid;
N-[(R ili S)-4-((S ili R)-5-hloro-3-ciklopropil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izokinolin-8-il]-acetamid;
N-[(R ili S)-4-((S ili R)-5-hloro-3-metil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-propionamid;
N-[(R ili S)-4-((R ili S)-5-hloro-3-metil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-propionamid;
N-[(S ili R)-4-((R ili S)-5-hloro-3-metil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-propionamid;
N-[(S ili R)-4-((S ili R)-5-hloro-3-metil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-propionamid;
5-hloro-3,3-dimetil-2-(5-pirazol-1-ilmetil-piridin-3-il)-2,3-dihidro-izoindol-1-on; 2-[5-(3-amino-pirazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-5-hloro-3,3-dimetil-2,3-dihidroizoindol-1-on;
5-hloro-3,3-dimetil-2-{5-[(1H-pirazol-3-ilamino)-metil]-piridin-3-il}-2,3-dihidroizoindol-1-on;
2-[5-(3-amino-pirazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-6-hloro-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 2-hloro-7,7-dimetil-6-{5-[(1H-pirazol-3-ilamino)-metil]-piridin-3-il}-6,7-dihidropirolo [3,4-b]piridin-5-on;
2-metoksi-7,7-dimetil-6-{5-[(1H-pirazol-3-ilamino)-metil]-piridin-3-il}-6,7-dihidropirolo[3,4-b]piridin-5-on;
2-Etoksi-7,7-dimetil-6-{5-[(1H-pirazol-3-ilamino)-metil]-piridin-3-il}-6,7-dihidropirolo[3,4-b]piridin-5-on;
6'-hloro-2'-{5-[(1H-pirazol-3-ilamino)metil]piridin-3-il}spiro[ciklopropan-1,1'-izoindol]-3'(2'H)-on;
[5-(6-hloro-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amid etansulfonske kiseline;
[5-(6-fluoro-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amid etansulfonskе kiselinе;
[5-(6-cijano-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amid etansulfonskе kiselinе;
[5-((S ili R)-5-hloro-3-etil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amid etansulfonske kiseline;
N-[5-(6-hloro-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-metansulfonamid;
N-[5-(6-hloro-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-N-metil-metansulfonamid;
N-{[5-(6'-fluoro-3'-oksospiro[ciklopropan-1,1'-izoindol]-2'(3'H)-il)piridin-3-il]metil}etansulfonamid;
N-{[5-(6'-fluoro-3'-oksospiro[ciklopropan-1,1'-izoindol]-2'(3'H)-il)piridin-3-il]metil}-N-metiletansulfonamid;
[5-(6-hloro-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-metil-amid etansulfonske kiseline;
N-{[5-(6'-hloro-3'-oksospiro[ciklopropan-1,1'-izoindol]-2'(3'H)-il)piridin-3-il]metil}propanamid;
N-[5-(6-hloro-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-propionamid;
N-[5-(6-fluoro-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-propionamid;
N-[5-((S ili R)-5-hloro-3-etil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-propionamid;
N-[5-(6-hloro-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-acetamid;
N-{[5-(5'-fluoro-3'-oksospiro[ciklopropan-1,1'-izoindol]-2'(3'H)-il)piridin-3-iljmetil}metansulfonamid;
N-[5-(6-cijano-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-metansulfonamid;
4
N-[5-(6-fluoro-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-metansulfonamid;
N-{[5-(6'-fluoro-3'-oksospiro[ciklopropan-1,1'-izoindol]-2'(3'H)-il)piridin-3-il]metil}metansulfonamid;
N-[5-((S ili R)-5-hloro-1-etil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-metansulfonamid;
N-[5-(5-fluoro-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-metansulfonamid;
N-[5-((R ili S)-5-hloro-1-etil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-metansulfonamid;
N-[5-(5-hloro-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-metansulfonamid;
5-hloro-2-[5-(1,1-diokso-1λ6-izotiazolidin-2-ilmetil)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on;
5-hloro-3,3-dimetil-2-[5-(2-okso-piperidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-2,3-dihidroizoindol-1-on;
5-hloro-3,3-dimetil-2-[5-(2-okso-imidazolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-2,3-dihidroizoindol-1-on;
5-hloro-3,3-dimetil-2-[5-(2-okso-oksazolidin-3-ilmetil)-piridin-3-il]-2,3-dihidroizoindol-1-on;
5-hloro-3,3-dimetil-2-[5-(2-okso-pirolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-2,3-dihidroizoindol-1-on;
5-hloro-3,3-dimetil-2-[5-(3-metil-2-okso-imidazolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-izoindol-1-on;
5-hloro-2-[5-(1,1-diokso-1λ6-[1,2] tiazinan-2-ilmetil)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on;
5-hloro-2-[5-(3-izopropil-2-okso-imidazolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on;
6-hloro-2-[5-(1,5-dimetil-1H-imidazol-4-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
5-hloro-3,3-dimetil-2-[5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-izoindol-1-on;
6-hloro-2-[5-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(4-metil-2H-pirazol-3-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[4-hloro-5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
2-hloro-7,7-dimetil-6-[5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-piridin-3-il]-6,7-dihidro-pirolo[3,4-b]piridin-5-on;
2-metoksi-7,7-dimetil-6-[5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-piridin-3-il]-6,7-dihidropirolo[3,4-b]piridin-5-on;
5-hloro-2-[5-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidroizoindol-1-on;
(R ili S)-5-hloro-3-etil-2-[5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-piridin-3-il]-2,3-dihidroizoindol-1-on;
(S ili R)-5-hloro-3-etil-2-[5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-piridin-3-il]-2,3-dihidroizoindol-1- on;
[5-(6-hloro-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amid 3-metil-piridin-2-karboksilne kiseline;
[5-(6-hloro-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amid 3-hloro-piridin-2-karboksilne kiseline;
[5-(6-hloro-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amid 1-metil-1H-imidazol-2-karboksilne kiseline;
2-hloro-N-[5-(6-hloro-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-nikotinamid;
[5-(6-hloro-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amid piridin-2-karboksilne kiseline;
[5-(6-hloro-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-4-il)-piridin-3-ilmetil]-amid 3-metil-3H-imidazol-2-karboksilne kiseline;
N-[5-(6-hloro-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-6-metilnikotinamid;
3-hloro-N-[5-(6-hloro-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil1]-izonikotinamid;
N-[5-(6-hloro-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-nikotinamid;
N-[5-(6-hloro-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-2-metilnikotinamid;
N-[5-(6-hloro-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-4-metilnikotinamid;
2-[5-(1-acetil-pirolidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-5-hloro-3,3-dimetil-2,3-dihidroizoindol-1-on;
2-[5-((R)-1-acetil-pirolidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-5-hloro-3,3-dimetil-2,3-dihidroizoindol-1-on;
2-[5-((S)-1-acetil-pirolidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-5-hloro-3,3-dimetil-2,3-dihidroizoindol-1-on;
5-hloro-3,3-dimetil-2-[5-(1-propionil-pirolidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-2,3-dihidroizoindol-1-on;
5-hloro-2-[5-(1-metansulfonil-pirolidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidroizoindol-1-on;
5-hloro-2-[5-(1-etansulfonil-pirolidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidroizoindol-1-on;
5-hloro-2-[5-((R)-1-etansulfonil-pirolidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on;
5-hloro-2-[5-((S)-1-etansulfonil-pirolidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on;
2-[5-(1-acetil-piperidin-4-iloksi)-piridin-3-il]-5-hloro-3,3-dimetil-2,3-dihidroizoindol-1-on;
2-[5-(1-acetil-azetidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-5-hloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on;
5-hloro-3,3-dimetil-2-[5-(1-propionil-azetidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-2,3-dihidroizoindol-1-on;
5-hloro-2-[5-(1-metansulfonil-azetidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidroizoindol-1-on;
5-hloro-2-[5-(1-etansulfonil-azetidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidroizoindol-1-on;
5-hloro-2-[5-((S)-3-hidroksi-pirolidin-1-il)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidroizoindol-1-on;
2-[5-(4-acetil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-5-hloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on;
5-hloro-3,3-dimetil-2-[5-(4-propionil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-2,3-dihidroizoindol-1-on;
5-hloro-2-[5-(4-metansulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidroizoindol-1-on;
5-hloro-2-[5-(4-etansulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidroizoindol-1-on;
5-hloro-2-{5-[4-(3-hloro-piridin-2-karbonil)-piperazin-1-il]-piridin-3-il}-3,3-dimetil-2,3-dihidro- izoindol-1-on;
2-[5-(1-acetil-pirolidin-3-il)-piridin-3-il]-5-hloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on;
2-(1'-acetil-1',2',3',4',5',6'-heksahidro-[3,4']bipiridinil-5-il)-5-hloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on;
2-[6-(1-acetil-piperidin-3-il)-pirazin-2-il]5-hloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on;
5-hloro-3,3-dimetil-2-[6-(1-propionil-piperidin-3-il)-pirazin-2-il]-2,3-dihidroizoindol-1-on;
5-hloro-2-[6-(1-etansulfonil-piperidin-3-il)-pirazin-2-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidroizoindol-1-on;
5-hloro-2-[6-(1-metansulfonil-piperidin-3-il)-pirazin-2-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidroizoindol-1-on;
N-[(S ili R)-4-(6-hloro-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izokinolin-8-il]-acetamid;
N-[(R ili S)-4-(6-hloro-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izokinolin-8-il]-acetamid;
N-[4-(6-hloro-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroizokinolin-8-il]-propionamid;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Dodatni pojedinačni primeri jedinjenja formule (I) kao što je ovde opisano izabrani su od:
6-hloro-2-piridin-3-il-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-(4-hloro-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-(5-izopropoksi-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-((R)-1-hidroksi-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-(5-ciklopropoksi-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
2-metoksi-6-(5-metoksi-piridin-3-il)-7,8-dihidro-6H-[1,6]naftiridin-5-on;
5-hloro-3-etil-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-2,3-dihidro-izoindol-1-on;
5-hloro-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on;
5-hloro-2-(5-difluorometoksi-piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on; 6-hloro-2-[5-(2-oksa-6-aza-spiro[3.4]okt-6-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-(5-metoksimetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-{5-[(2-metil-2H-pirazol-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
6-hloro-2-[5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-{5-[(1H-pirazol-3-ilamino)-metil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Takođe dodatni posebni primeri jedinjenja formule (I) kako je opisano ovde su izabrani od sledećeg:
(R ili S)-5-hloro-3-etil-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-2,3-dihidro-izoindol-1-on;
(S ili R)-5-hloro-3-etil-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-2,3-dihidro-izoindol-1-on;
N-[(R ili S)-4-((R ili S)-5-hloro-3-etil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izokinolin-8-il]-acetamid;
N-[(R ili S)-4-((S ili R)-5-hloro-3-metil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izokinolin-8-il]-propionamid;
N-[(R ili S)-4-((S ili R)-5-hloro-3-metil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izokinolin-8-il]-acetamid;
N-[(R ili S)-4-((S ili R)-5-hloro-3-etil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2] pirindin-7-il]-metansulfonamid;
N-[(R ili S)-4-((R ili S)-5-hloro-3-metil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-propionamid;
N-[(S ili R)-4-((R ili S)-5-hloro-3-metil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-propionamid;
5-hloro-3,3-dimetil-2-{5-[(1H-pirazol-3-ilamino)-metil]-piridin-3-il}-2,3-dihidroizoindol-1-on;
6'-hloro-2'-{5-[(1H-pirazol-3-ilamino)metil]piridin-3-il}spiro[ciklopropan-1,1'-izoindol]-3'(2'H)-on;
N-[5-(6-hloro-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-metansulfonamid;
[5-(6-hloro-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amid 3-metil-piridin-2-karboksilne kiseline;
2-[5-((R)-1-acetil-pirolidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-5-hloro-3,3-dimetil-2,3-dihidroizoindol-1-on;
2-[5-((S)-1-acetil-pirolidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-5-hloro-3,3-dimetil-2,3-dihidroizoindol-1-on;
5-hloro-2-[5-(1-metansulfonil-pirolidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidroizoindol-1-on;
5-hloro-2-[5-((R)-1-etansulfonil-pirolidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on;
5-hloro-2-[5-((S)-1-etansulfonil-pirolidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on;
2-[5-(1-acetil-piperidin-4-iloksi)-piridin-3-il]-5-hloro-3,3-dimetil-2,3-dihidroizoindol-1-on;
5-hloro-2-[5-(1-etansulfonil-azetidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidroizoindol-1-on;
2-[5-(4-acetil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-5-hloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on;
5-hloro-2-[5-(4-metansulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidroizoindol-1-on;
5-hloro-2-[5-(4-etansulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidroizoindol-1-on;
2-(1'-acetil-1',2',3',4',5',6'-heksahidro-[3,4']bipiridinil-5-il)-5-hloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Ovde su opisani postupci za proizvodnju jedinjenja formule (I).
Priprema jedinjenja formule (I) prema predmetnom pronalasku može se izvesti sekvencijalnim ili konvergentnim sintetičkim putevima. Sinteze iz pronalaska prikazane su na sledećim opštim šemama. Potrebne veštine za izvođenje reakcije i prečišćavanja dobijenih
4
proizvoda poznate su stručnim licima za ovu oblast. U slučaju da tokom reakcije nastane smeša enantiomera ili diastereoizomera, te enantiomere ili diastereoizomere je moguće odvojiti postupcima koje su opisane ovde ili su poznate stručnim licima za ovu oblast, npr. hiralnom hromatografijom ili kristalizacijom. Supstituenti i indeksi korišćeni u narednim opisima postupaka imaju ovde navedeno značenje.
U ovom tekstu se koriste sledeće skraćenice:
AcOH = sirćetna kiselina, BOC = t-butiloksikarbonil, BuLi = butillitijum, CDI = 1,1-karbonildiimidazol, DCM = dihlorometan, DBU = 2,3,4,6,7,8,9,10-oktahidro-pirimido [1, 2-a] azepin, DCE = 1,2-dihloretan, DIBALH = di-i-butilalaminijum hidrid, DCC = N, N'-dicikloheksilkarbodiimid, DMA = N, N-dimetilacetamid, DMAP = 4-dimetilaminopiridin, DMF = N , N-dimetilformamid, EDCI = N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid hidrohlorid, EtOAc = etilacetat, EtOH = etanol, Et2O = dietiletar, Et3N = trietilamin, ek = ekvivalenti, HATU = O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat, HPLC = tečna hromatografija visokih performansi, HOBT = 1-hidroksibenzo-triazol, Huenigova baza = iPr2NEt = N-etil diizopropilamin, IPC = u kontroli procesa, LAH = litijum aluminijum hidrid, LDA = litijum-diizopropilamid, LiBH4 = litijum borohidrid, MeOH = metanol, NaBH3CN, natrijum cijanoborohidrid, NaBH4 = natrijum borhidrid, NaI = natrijum jodid, Red-Al = natrijum bis (2-metoksietoksi) aluminijum hidrid, RT = sobna temperatura, TBDMSCl = t-butildimetilsilil hlorid, TFA = trifluorosirćetna kiselina, THF = tetrahidrofuran, kvant = kvantitativno.
Halogen ili triflat supstituisana heterociklička jedinjenja 2 reaguju sa aril laktamima 1 u rastvaračima poput 1,4-dioksana, u prisustvu bakar (I) jodida, kalijuma ili cezijevog karbonata, helatnih 1,2-diamino jedinjenja poput N,N'-dimetiletilendiamina ili trans-1,2-diamino-heksana pri povišenim temperaturama, poželjno uz pomoć mikrotalasnog grejanja da se formiraju laktam supstituisana heterociklička jedinjenja 3 (korak a) i kao što je opisano u šemi 1.
Tretman heteroaril-povezanih alkoholnih jedinjenja 51 (šema 2b) bazom poput natrijum-hidrida u rastvaraču poput THF-a ili DMF-a, a zatim pogodnim alkilirajućim agensom kao što je halid, mezilat ili tozilat, poželjno između RT i temperature refluksa rastvarača, daje jedinjenja 52 (korak a). Alternativno (šema 2a), heteroaril povezana alkoholna jedinjenja 51 mogu npr. da se pretvore u odgovarajuće hloride tretiranjem tionil hloridom u rastvaraču poput dihlorometana, poželjno između 0 °C i sobne temperature (korak b). Pomenuti hloridi vezani za heteroaril, jedinjenja 53, reaguju sa nukleofilnim aminodelovima 54a ili arilnim, heteroarilnim ili heterocikloalkilnim jedinjenjima 54b ili po formiranju anjona, npr. sa natrijum hidridom u rastvaračima kao što je N,N'-dimetilformamid u temperaturnom opsegu između 0 °C i oko 100 °C da bi se dobili adukti 55a ili 55b (korak c).
�
Alternativno (šema 2c), hloridna jedinjenja povezana sa heteroarilima 53 reaguju sa boronskim kiselinama ili esterima 56 i) uz korišćenje Suzuki uslova, npr. u prisustvu katalizatora, kao što su tri-o-tolilfosfin / paladijum (II) acetat, tetrakis-(trifenilfosfin)-paladij, bis (trifenilfosfin) paladij(II)hlorid ili dihloro[1,1' bis (difenilfosfino)-ferocen]paladij(II) opciono u obliku dihlorometanskog kompleksa (1:1), i u prisustvu baze, kao što je vodeni ili nevodni kalijum fosfat, natrijum ili kalijum karbonat, u rastvaraču, kao što je dimetilsulfoksid, toluen etanol, dioksan, tetrahidrofuran ili N,N-dimetilformamid, i u inertnoj atmosferi, kao što su argon ili azot, u temperaturnom opsegu, poželjno između sobne temperature i oko 130 °C, ili ii) uz korišćenje nikl (0) katalizatora, npr. bis(1,5-ciklooktadien)nikal (0) u prisustvu kalijum-fosfata, bis(1-metil-1H-imidazol-2-il)metana u N,N-dimetil acetamidu na temperaturama oko 100 °C dajući adukte 57 (koraci d).
Aldehidi ili ketoni 58 (šema 2d) mogu se tretirati pogodnim amino-delovima 59 u prisustvu NaBH(OAc)3u jednom koraku u rastvaraču poput metanola, poželjno oko sobne temperature ili u dvostepenom postupku prvim tretmanom titan (IV) izopropoksidom u rastvaračima poput metanola ili toluena, poželjno na temperaturama između sobne temperature i temperature refluksa rastvarača, posle čega sledi reakcija sa NaBH4, poželjno između 0 °C i sobne temperature koja pretvara aldehide ili ketone 58 u amino jedinjenja 60; alternativno, imini dobijeni posle tretiranja titan (IV) izopropoksidom se mogu isparavati, zatim ponovo rastvoriti u rastvaraču poput THF-a i tretirati sa Grignardovim reagensom R20MgX, poželjno između-40 °C i 0 °C, što dovodi do amino jedinjenja 60 koja nose specifični R<20>supstituent (korak e).
4
R<104>je R<25>, -S(O)2R<25>, -C(O)R<25>ili-C(O)NR<2>5R<27>
Heteroarilni halogenidi 101 (šema 2e) reagiraju sa boronskim kiselinama ili esterima 102 uz korišćenje Suzuki uslova opisanih gore, da se dobiju adukti 103 (korak a). Fenoli 104 reaguju sa alkoholima 105 pod Mitsunobu uslovima, npr. sa trifenilfosfinom i di-terc-butil-, diizopropil-, dietil-azodikarboksilatom ili di-(4-hlorobenzil)azodikarboksilatom, kao reagensima u rastvaračima poput toluena, dihlorometana ili tetrahidrofurana, poželjno na sobnoj temperaturi da se dobiju adukti 106 (korak b). Jedinjenja 106 mogu se transformisati dodatnim standardnim modifikacijama u sintone 107 (korak c).
4
�
Karbamati 201 (šema 3) reaguju sa polifosfornom kiselinom na povišenoj temperaturi (npr. 100-180 °C) da se dobiju 3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on derivati 202 (korak a). Trifluroacetamidi 203 se mogu ciklizovati na jedinjenja 1-(3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-2,2,2-trifluoro-etanona 204 tretmanom paraformaldehidom u smeši koncentrovane sumporne kiseline i sirćetne kiseline poželjno otprilike na sobnoj temperatururi (korak b). Uklanjanje trifluoraktetilne grupe tretiranjem pomoću npr. kalijum hidroksida u rastvaraču kao što je etanol na temperaturama oko sobne daje tetrahidro-izokinolinska jedinjenja 205 (korak c). Oksidacija tetrahidro-izokinolinskih jedinjenja 205 npr. sa jodos-benzenom i kalijumbromidom, poželjno u vodi, daje 3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-ona jedinjenja 202 (korak d). Reakcija izoindol-1,3-dionskih jedinjenja 206 sa Grignardovim reagensom R<1>MGX u rastvaraču kao što je THF poželjno na temperaturi oko 0 °C daje adukte 207 (korak e). Dalje tretiranje trietilsilanom i trifluoroboron eteratom u rastvaraču kao što je dihlorometan i u temperaturnom opsegu po mogućnosti između 25 °C i RT [sobna temperatura] daje izoindolonska jedinjenja 208 (korak f). Uvođenje metoksibenzil zaštitne grupe u izoindolonska jedinjenja 209 (npr. tretiranjem natrijum bis(trimetilsilil)amidom i 1-bromometil-4-metoksi-benzenom u THF na temperaturi između 0 °C i RT [sobna temperatura]) daje zaštićena jedinjenja 210 (korak g); na sličan način, metoksibenzil zaštitna grupa može da se uvede u jedinjenja 208. Tretiranje jedinjenja 208 koja nose dodatnu metoksibenzil zaštitnu grupu ili jedinjenja 210 sa bazom kao što je natrijum hidrid, u rastrvaraču kao što je THF, a zatim sa alkil halidom, mezilatom ili tozilatom, poželjno na temperaturi između RT [sobna temperatura] i temperature refluksa rastvarača, daje jedinjenja 211 sa strukturno različitim ili strukturno identičnim grupama R<1>i R<2>(korak h). Alternativno, tretiranje jedinjenja 208 koja nose dodatnu metoksibenzil zaštitnu grupu ili jedinjenja 210 sa bazom kao što su NaH, LDA ili LiHMDS, u rastvaračima kao što su DMF, tetrahidrofuran ili 1,2-dimetoksietan, a zatim sa jednim ili uzastopno sa dva različita alkil halida, mezilata ili tozilata, poželjno na temperaturi između -78 °C i temperature refluksa rastvarača daje jedinjenja 211 sa strukturno različitim ili strukturno identičnim grupama R<1>i R<2>(korak h). Uklanjanje zaštitne grupe, npr. tretmanom trifluorosirćetnom kiselinom na povišenoj temperaturi daje izoindolonska jedinjenja 212 (korak i). Tretiranje jedinjenja 210 sa bazom poput natrijum hidrida u rastvaraču kao što je THF, a zatim sa alfa, omega di-haloalkanom ili di-haloheteroalkanom kao što je npr. 1,2-dibromoetan, poželjno između RT i temperature refluksa rastvarača daje spiro jedinjenja 213 (korak k), a nakon uklanjanja zaštitne grupe, spiro jedinjenja 214 (korak 1).
4
�
Jedinjenja 5-halo-nikotinske kiseline ili piridazin-karboksilne kiseline 301 ili 305 (šema 4a) reaguju sa jedinjenjima estra akrilne kiseline 302 nakon deprotonacije sa bazom kao što je LDA ili LiHMDS u rastvaračima kao što je THF, poželjno na temperaturi oko -78 °C, što daje jedinjenja cikličnih beta keto estara 303 i 306 (korak a). Estarska jedinjenja 303 ili 306 sa R<111>= H mogu se tretirati bazom kao što je NaH, LDA ili LiHMDS u rastvaračima kao što je DMF, tetrahidrofuran ili 1,2-dimetoksietan, nakon čega sledi dodavanje alkil ili cikloalkil halida, mezilata ili tozilata, ili npr. N-halobenzensulfonamida, pri čemu se reakcija poželjno izvodi između -78 °C i sobne temperature, što daje estarska jedinjenja 303 ili 306 koja nose supstituent R<111>koji nije H. Tretiranje beta keto-estarskih jedinjenja 303 ili 306 vodenim rastvorom kiseline, poželjno uz refluks, indukuje hidrolizu estara i zatim dekarboksilaciju, što daje ketone 304 i 307 (korak b). Ketoni 304 i 307 sa R<111>= H i R<113>= H mogu da se tretiraju sa bazom poput NaH, LDA ili LiHMDS u rastvaračima kao što je DMF, tetrahidrofuran ili 1,2-dimetoksietan, posle čega sledi dodavanje jednog ili nakon toga dva različita alkil ili cikloalkil halogenida, mesilata ili tozilata, ili npr. N-halobenzensulfonamida, reakcija koja se poželjno izvodi između -78 °C i sobne temperature, što daje ketone 304 i 307 koji nose bar jedan supstituent R<111>ili R<113>različit od H. Po izboru, ketoni 304 i 307 mogu se pretvoriti u odgovarajuće imine (npr. sa N-butilaminom korišćenjem katalizatora poput toluens sulfonske kiseline ili piridin p-toluensulfonata u rastvaraču poput etanola, poželjno pri refluksu); takvi imini sa R<111>= H mogu reagovati npr. sa N-fluorobenzensulfonimidom uz korišćenje K2CO3ili trietiamina kao baze u rastvaračima kao što su DMF ili acetonitril ili njihove smeše, u prisustvu molekularnih sita, poželjno na sobnoj temperaturi da bi se dobili imini koji nose fluoro supstituente, i posle iminske hidrolize (npr. sa hlorovodoničnom kiselinom u acetonitrilu) ketone 304 i 307 sa R<111>= F. Ketoni 304 i 307, mogu funkcionisati kao jedinjenja 2 (šema 1) ili se mogu pretvoriti u različita jedinjenja 2 (šema 1) daljom strukturnom modifikacijom korištenjem postupaka dobro poznatih u struci kao što je npr. redukcija keto funkcije na sekundarnu hidroksi grupu sa reagensom poput natrijum borhidrida u metanolu, ili redukcija keto grupe na primarnu ili sekundarnu amino funkciju reduktivnom aminacijom, npr. reakcijom sa aminom i NaBH (OAc)3u metanolu.
1
�
Dihalopiridinska ili piridazinska jedinjenja 351 (Šema 4b) reaguju sa bromotetrametil-azadisilolidinskim reagensima 352 nakon deprotonovanja sa litijum diizopropil amidom u rastvaračima kao što je tetrahidrofuran, na temperaturama između -78 °C i 0 °C, dajući aminoalkil supstituisane piridin 353 (korak a). Nakon vezivanja zaštitne grupe za jedinjenja 353 (npr. uvođenjem BOC ili SES zaštitne grupe reakcijom sa BOC2O ili 2-trimetilsilanil-etansulfonil hloridom, trietilaminom, DMF, na temperaturi oko 0 °C), tretiranje piridinskih jedinjenja sa amino zaštitom ili piridazinskim jedinjenjima 354 bazom kao što je kalijum karbonat, u rastvaraču kao što je toluen, i u prisustvu katalizatora kao što je tetrakis-(trifenilfosfin)- paladijum na temperaturi oko 100 °C daje biciklična jedinjenja 355, koja i dalje imaju zaštitnu grupu (koraci b, c). Standardno uklanjanje BOC ili primena tetrabutilamonijum fluorid hidrata, acetonitril, poželjno između sobne temperature i temperature refluksa acetonitrila zatim daje biciklična jedinjenja 356 (korak d). Amino jedinjenja 356 mogu funkcionisati kao jedinjenja 2 (šema 1) bilo kao takva ili nakon daljnjih strukturnih modifikacija metodama dobro poznatim u struci.
Jedinjenja 5-halo-nikotinske kiseline 305 (Šema 4c) reaguju sa jedinjenjima alkena 400 nakon deprotonacije sa bazom kao što je LDA ili LiHMDS u rastvaračima kao što je THF, poželjno na temperaturi od oko -78 °C, dajući alkene 401 (korak a). Diestarska jedinjenja 402 mogu da se sintetišu metodama poznatim stručnim licima iz ove oblasti, npr. ozonolizom alkena 401 u prisustvu metanolnog NaOH, dajući jedinjenja 402 koja mogu da se ciklizuju korišćenjem uslova Dikmanove kondenzacije, dajući beta keto-estarska jedinjenja 403 (korak b, c). Tretiranjem beta keto-estarskih jedinjenja 403 vodenim rastvorom kiseline, poželjno na temperaturi refluksa, indukuje se hidroliza estra, a zatim dekarboksilacija koja daje ketone 404 (korak e). Estarska jedinjenja 403 (R<111>je H) mogu da se tretiraju bazom kao što je NaH, LDA ili LiHMDS, u rastvaračima kao što je DMF, tetrahidrofuran ili 1,2-dimetoksietan, nakon čega sledi dodavanje alkil ili cikloalkil halida, mezilata ili tozilata, ili
4
npr. N-halobenzensulfonamida, a reakcija se poželjno odvija na temperaturi od -78 °C do sobne temperature, dajući estarska jedinjenja 403 koja imaju supstituent R<111>koji nije H (korak d). Hidrolize i dekarboksilacija opisane iznad daju ketone 404 (korak e). Ketonska jedinjenja 404 mogu da funkcioništu kao jedinjenja 2 (šema 1) bilo kao takva ili nakon daljih strukturnih modifikacija postupcima opisanim ovde ili metodama dobro poznatim u struci.
Ovde se takođe otkriva postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) kao što je definisano gore, koji se sastoji od reakcije jedinjenja formule (II) u prisustvu jedinjenja formule (III);
u kojem su R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, A<1>, A<2>, A<3>, A<4>, A<5>i n kako je definisano gore i pri čemu je X halogen ili triflat.
Konkretno, u prisustvu bakar (I) jodida, kalijum ili cezijum karbonata, helatujuće 1,2-diamino jedinjenje poput N,N'-dimetiletilendiamina ili trans-1,2-diamino-heksana, na povišenim temperaturama, poželjno pomoću mikrotalasnog grejanja i u rastvaračima poput 1,4-dioksana.
Ovde se takođe otkriva jedinjenje prema formuli (I) kako je ovde opisana za upotrebu u vidu terapeutski aktivne supstance.
Slično tome, predmet predmetnog pronalaska je farmaceutski preparat koji sadrži jedinjenje prema formuli (I) kako je opisana ovde i terapeutski inertni nosač.
Ovde je opisana upotreba jedinjenja prema formuli (I), kako je ovde opisana, za lečenje ili profilaksu hroničnog oboljenja bubrega, kongestivnog zatajenja srca, hipertenzije, primarnog aldosteronizma i Kušingovog sindroma.
Ovde je opisana i upotreba jedinjenja prema formuli (I), kako je ovde opisana, za lečenje ili profilaksu dijabetičke nefropatije.
Ovde je opisana i upotreba jedinjenja prema formuli (I), kako je ovde opisana, za lečenje ili profilaksu fibroze bubrega ili srca.
Ovde je opisana i upotreba jedinjenja prema formuli (I), kako je ovde opisana, za lečenje ili profilaksu hronične bolesti bubrega.
Ovde je opisana i upotreba jedinjenja prema formuli (I), kako je ovde opisana, za lečenje ili profilaksu kongestivnog zatajenja srca.
Ovde je opisana i upotreba jedinjenja prema formuli (I), kako je ovde opisana, za lečenje ili profilaksu hipertenzije.
Ovde je opisana i upotreba jedinjenja prema formuli (I), kako je ovde opisana, za lečenje ili profilaksu primarnog aldosteronizma.
Ovde je opisano i jedinjenje prema formuli (I), kako je ovde opisana, za lečenje ili profilaksu hronične bolesti bubrega, kongestivnog zatajenja srca, hipertenzije, primarnog aldosteronizma i Kušingovog sindroma.
Ovde je opisano i jedinjenje prema formuli (I), kako je ovde opisana, za lečenje ili profilaksu dijabetičke nefropatije.
Ovde je opisano i jedinjenje prema formuli (I), kako je ovde opisana, za lečenje ili profilaksu fibroze bubrega ili srca.
Ovde je opisano i jedinjenje prema formuli (I), kako je ovde opisana, za lečenje ili profilaksu hronične bolesti bubrega.
Ovde je opisano i jedinjenje prema formuli (I), kako je ovde opisana, za lečenje ili profilaksu kongestivnog zatajenja srca.
Ovde je opisano i jedinjenje prema formuli (I), kako je ovde opisana, za lečenje ili profilaksu hipertenzije.
Ovde je opisano i jedinjenje prema formuli (I), kako je ovde opisana, za lečenje ili profilaksu primarnog aldosteronizma.
Ovde je opisana i upotreba jedinjenja prema formuli (I), kako je ovde opisana, za pripremu medikamenta za lečenje ili profilaksu hronične bolesti bubrega, kongestivnog zatajenja srca, hipertenzije, primarnog aldosteronizma i Kušingovog sindroma.
Ovde je opisana i upotreba jedinjenja prema formuli (I), kako je ovde opisana, za pripremu medikamenta za lečenje ili profilaksu dijabetičke nefropatije.
Ovde je opisana i upotreba jedinjenja prema formuli (I), kako je ovde opisana, za pripremu medikamenta za lečenje ili profilaksu fibroze bubrega ili srca.
Ovde je opisana i upotreba jedinjenja prema formuli (I), kako je ovde opisana, za pripremu medikamenta za lečenje ili profilaksu hronične bolesti bubrega.
Ovde je opisana i upotreba jedinjenja prema formuli (I), kako je ovde opisana, za pripremu medikamenta za lečenje ili profilaksu kongestivnog zatajenja srca.
Ovde je opisana i upotreba jedinjenja prema formuli (I), kako je ovde opisana, za pripremu medikamenta za lečenje ili profilaksu hipertenzije.
Ovde je opisana i upotreba jedinjenja prema formuli (I), kako je ovde opisana, za pripremu medikamenta za lečenje ili profilaksu primarnog aldosteronizma.
Ovde je opisana i metoda za lečenje ili profilaksu hronične bolesti bubrega, kongestivnog zatajenja srca, hipertenzije, primarnog aldosteronizma i Kušingovog sindroma, pri čemu se ta metoda sastoji od primene efektivne količine jedinjenja prema formuli (I) kako je opisana ovde.
Ovde je opisana i metoda za lečenje ili profilaksu dijabetičke nefropatije, pri čemu se ta metoda sastoji od primene efektivne količine jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde.
Ovde je opisana i metoda za lečenje ili profilaksu fibroze bubrega ili srca, pri čemu se ta metoda sastoji od primene efektivne količine jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde.
Ovde je opisana i metoda za lečenje ili profilaksu hronične bolesti bubrega, pri čemu se ta metoda sastoji od primene efektivne količine jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde.
Ovde je opisana i metoda za lečenje ili profilaksu kongestivnog zatajenja srca, pri čemu se ta metoda sastoji od primene efektivne količine jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde.
Ovde je opisana i metoda za lečenje ili profilaksu hipertenzije, pri čemu se ta metoda sastoji od primene efektivne količine jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde.
Ovde je opisana i metoda za lečenje ili profilaksu primarnog aldosteronizma, pri čemu se ta metoda sastoji od primene efektivne količine jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde.
Ovde je opisano i jedinjenje formule (I) kako je opisana ovde, kada se proizvodi prema bilo kojem od ovde opisanih procesa.
Procedure testova
Ovde smo identifikovali korišćenje ćelijske linije G-402 kao ćelije domaćina radi ektopične ekspresije (prolazno ili stabilno) enzima iz porodice CYP11. Konkretno smo razvili stabilne ćelije G-402 koje izražavaju ektopično aktivnost ljudskog enzima CYP11B1, ljudskog enzima CYP11B2, ljudskog enzima CYP11A1, enzima CYP11B1 makaki majmuna ili enzima CYP11B2 makaki majmuna. Važno je da identifikovana ćelijska linija G-402 izražava kofaktore (adrenodoksin i adrenodoksin reduktazu) važne za aktivnost porodice CYP11, te da nije zabeležena relevantna enzimska aktivnost porodice CYP11 (u poređenju sa ćelijama H295R) u ovim ćelijama. Prema tome, ćelijska linija G-402 je jedinstveno pogodna da bude ćelija domaćin za ektopičnu ekspresiju enzima iz porodice CYP11.
Ćelije G-402 mogu da se dobiju iz ATCC-a (CRL-1440) i originalno su dobijene iz renalnog leiomioblastoma.
Ekspresijski plazmidi sadrže ORF za ljudski / makaki CYP11B1 ili CYP11B2 pod kontrolom odgovarajućeg pokretača (CMV-pokretač) i odgovarajućeg markera otpornosti (neomicin). Pomoću standardnih tehnika ekspresijski plazmid se transfektuje u ćelije G-402, a zatim se te ćelije biraju za izražavanje predmetnih markera otpornosti. Pojedinačni ćelijski klonovi se zatim biraju i procenjuju u pogledu manifestovanja željene enzimske aktivnosti uz korišćenje 11-deoksikortikosterona (Cyp11B2) ili 11-deoksikortizola (Cyp11B1) kao supstrata.
Ćelije G-402 koje izražavaju konstrukte CYP11 su utvrđene kako je prethodno opisano i održavane u McCoy 5a modifikovanom medijumu, ATCC kataloški broj 30-2007 koji sadrži 10 % FCS-a i 400 µg/ml G418 (Geneticin) na temperaturi od 37 °C u atmosferi od 5 % CO2/95 % vazduh. Ćelijski enzimski testovi su obavljeni u DMEM/F12 medijumu koji sadrži 2,5 % FCS-a tretiranog ugljem i odgovarajuću koncentraciju supstrata (0,3-10 uM 11-deoksikortikosteron, 11-deoksikortizol ili kortikosteron). U svrhu ispitivanja enzimske aktivnosti ćelije su postavljene na ploče sa 96 bunarčića i inkubirane tokom 16 sati. Alikvot supernatanta se zatim prenosi i analizira u pogledu koncentracije očekivanog produkta (aldosteron za CYP11B2; kortizol za CYP11B1). Koncentracije ovih steroida moguće je utvrditi pomoću HTRF testova kompanije CisBio kojim se analizira aldosteron ili kortizol.
Inhibicija otpuštanja proizvedenih steroida može da se koristi kao mera inhibicije dotičnog enzima od strane ispitivanih jedinjenja koja se dodaju tokom ćelijskog enzimskog testa. Inhibicija enzimske aktivnosti od strane jedinjenja zavisna od doze se izračunava pomoću koncentracija inhibitora iscrtanih na grafikonu (x osi) naspram izmerenog nivoa steroida/produkta (y osi). Inhibicija se zatim izračunava prilagođavanjem sledeće sigmoidne funkcije od 4 parametra (Morgan-Mercer-Flodin (MMF) model) tačkama neobrađenih podataka primenom metode najmanjih kvadrata:
pri čemu je A maksimalna vrednost y, B je EC50 faktor koji se određuje pomoću XLFit, C je minimalna vrednost y, a D je vrednost koeficijenta pravca.
Maksimalna vrednost A odgovara količini steroida koja se proizvodi u odsustvu inhibitora, a vrednost C odgovara količini steroida koja se detektuje kada je enzim potpuno inhibiran.
EC50 vrednosti za jedinjenja koja su predmet ovog pronalaska su testirane pomoću sistema testova zasnovanog na G402 koji je opisan ovde. Enzimska aktivnost Cyp11B2 je ispitivana u prisustvu 1 µM deoksikortikosterona i varijabilnih količina inhibitora; enzimska aktivnost Cyp11B1 je ispitivana u prisustvu 1 µM deoksikortizola i varijabilnih količina inhibitora.
1
2
4
1
2
Jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli ili estri kako je opisano ovde imaju vrednosti EC50(CYP11B2) od 0,000001 uM do 1000 uM, konkretna jedinjenja imaju vrednosti EC50(CYP11B2) od 0,00005 uM do 500 uM, dodatna konkretna jedinjenja imaju vrednosti EC50(CYP11B2) od 0,0005 uM do 50 uM, i druga dodatna konkretna jedinjenja imaju vrednosti EC50(CYP11B2) od 0,0005 uM do 5 uM. Ovi rezultati su dobijeni pomoću opisanog enzimskog testa.
Jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu da se koriste kao medikamenti (npr. u obliku farmaceutskih preparata). Farmaceutski preparati mogu da se primenjuju interno, npr. oralno (npr. u obliku tableta, obloženih tableta, dražeja, tvrdih i
4
mekih želatinskih kapsula, rastvora, emulzija i suspenzija), nazalno (npr. u obliku sprejeva za nos) ili rektalno (npr. u obliku čepića). Međutim, primena takođe može da bude parentalna, npr. intramuskularna ili intravenozna (npr. u obliku injekcionih rastvora).
Jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu da se obrađuju farmaceutski inertnim, anorganskim ili organskim adjuvansima za proizvodnju tableta, obloženih tableta, dražeja i tvrdih želatinskih kapsula. Laktoza, kukuruzni skrob ili njihovi derivati, talk, stearinska kiselina ili njene soli i slično, mogu se koristiti, na primer, kao adjuvansi za tablete, dražeje i tvrde želatinske kapsule.
Odgovarajući adjuvansi za meke želatinske kapsule su, na primer, biljna ulja, voskovi, masti, polučvrste supstance i tečni polioli itd.
Pogodni adjuvansi za proizvodnju rastvora i sirupa su, na primer, voda, polioli, saharoza, invertni šećer, glukoza i slično.
Pogodni adjuvansi za injekcione rastvore su, na primer, voda, alkoholi, polioli, glicerol, biljna ulja i slično.
Pogodni adjuvansi za čepiće su, na primer, prirodna ili otvrdnuta ulja, voskovi, masti, polučvrsti ili tečni polioli i slično.
Pored toga, farmaceutski preparati mogu da sadrže konzervanse, solubilizatore, supstance koje povećavaju viskoznost, stabilizatore, sredstva za kvašenje, emulgatore, zaslađivače, boje, arome, soli za izmenu osmotskog pritiska, pufere, agense za maskiranje ili antioksidanse. Mogu da sadrže i druge terapeutski korisne supstance.
Doze mogu da variraju u širokom opsegu i biće, naravno, prilagođene individualnim potrebama u svakom posebnom slučaju. Generalno, u slučaju oralne primene dnevne doze od oko 0,1 mg do 20 mg po kilogramu telesne težine, poželjno od oko 0,5 mg do 4 mg po kilogramu telesne težine (npr. oko 300 mg po osobi), poželjno podeljeno u 1-3 pojedinačne doze, koje mogu da se sastoje od, na primer, jednakih količina, trebalo bi da budu odgovarajuće. Međutim, treba da bude jasno da se gornja granica koja je navedena ovde može da prekorači kada se to pokaže indikovanim.
U skladu sa pronalaskom, jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i estri mogu da se koriste za lečenje ili profilaksu bolesti posredovanih aldosteronom.
Jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i estri ovde opisani su inhibitori CYP11B2. Jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i estri ovde takođe pokazuju varijabilnu inhibiciju CYP11B1. Ova jedinjenja mogu da se koriste za inhibiciju CYP11B2 u kombinaciji sa varijabilnom inhibicijom CYP11B1. Takva jedinjenja mogu da se koriste za lečenje ili profilaksu stanja koja ispoljavaju prekomernu proizvodnju/nivoe kortizola ili prekomerne nivoe kortizola i aldosterona (npr. Kušingov sindrom, pacijenti sa opekotinama, depresija, posttraumatski stresni poremećaji, hronični stres, kortikotropni adenomi, Morbus Cushing).
U skladu sa pronalaskom, jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i estri mogu da se koriste za lečenje ili profilaksu kardiovaskularnih oboljenja (uključujući hipertenziju i zatajanje srca), vaskularnih stanja, endotelne disfunkcije, disfunkcije baroreceptora, renalnih stanja, stanja jetre, fibrotičnih oboljenja, inflamatornih oboljenja, retinopatije, neuropatije (kao što je periferna neuropatija), bolova, insulinopatije, edema, edematoznih stanja, depresije i slično.
Kardiovaskularna stanja obuhvataju sledeće: kongestivno zatajenje srca, koronarnu bolest srca, aritmiju, atrijalnu fibrilaciju, srčane lezije, smanjenu ejektorsku frakciju, dijastolnu i sistolnu srčanu disfunkciju, fibrinoidnu nekrozu koronarnih arterija, kardijalnu fibrozu, hipertrofičnu kardiomiopatiju, poremećaj arterijske usklađenosti, poremećaj dijastoličkog punjenja, ishemiju, hipertrofiju leve komore, miokardnu i vaskularnu fibrozu, infarkt miokarda, miokardne nekrotične lezije, srčane aritmije, sprečavanje iznenadne srčane smrti, restenozu, moždani udar, vaskularno oštećenje.
Renalna stanja obuhvataju sledeće: akutno i hronično zatajenje bubrega, nefropatiju, poslednji stadijum bubrežne bolesti, dijabetičku nefropatiju, smanjeni klirens kreatinina, smanjenu brzinu glomerularne filtracije, ekspanziju retikulisanog mezangijalnog matriksa sa ili bez značajne hipercelularnosti, fokalnu trombozu glomerularnih kapilara, globalnu fibrinoidnu nekrozu, glomerulosklerozu, ishemijske lezije, malignu nefrosklerozu (kao što je ishemijska retrakcija, mikroalbuminurija, proteinurija, smanjen protok krvi kroz bubrege, renalna arteriopatija, oticanje i proliferacija intrakapilarnih (endotelnih i mezangijalnih) i/ili ekstrakapilarnih ćelija (srpastih).
Renalna stanja takođe obuhvataju glomerulonefritis (kao što je difuzni proliferativni, fokalni proliferativni, mezangijalni proliferativni, membranoproliferativni, membranski glomerulonefritis sa minimalnim promenama), lupus nefritis, neimune abnormalnosti bazalne membrane (kao Alportov sindrom), fibrozu bubrega i glomerulosklerozu (kao što je nodularna ili globalna i fokalna segmentna glomeruloskleroza).
Stanja jetre obuhvataju ali nisu ograničena na steatozu jetre, nealkoholni steatohepatitis, cirozu jetre, ascites jetre, kongestiju jetre i slično.
Vaskularna stanja uključuju, ali nisu ograničena na trombotičnu vaskularnu bolest (kao što je muralna fibrinoidna nekroza, ekstravazacija i fragmentacija crvenih krvnih zrnaca te luminalna i/ili muralna tromboza), proliferativnu ateriopatiju (kao što su otečene miontimalne ćelije okružene mucinoznim vanćelijskim matriksom i nodularnim zadebljanjem), arterosklerozu, smanjenju vaskularnu usklađenost (kao što je krutost, smanjena ventrikularna usklađenost i smanjena vaskularna usklađenost), endotelnu disfunkciju i slično.
Inflamatorna stanja uključuju, ali nisu ograničena na artritis (npr. osteoartritis), inflamatornu bolest disajnih puteva (npr. hroničnu opstruktivnu bolest pluća (HOBP)) i slično.
Bolovi uključuju, ali se ne ograničavaju na akutne bolove, hronične bolove (npr. artralgiju) i slično.
Edem obuhvata ali se ne ograničava na edem perifernog tkiva, kongestiju jetre, ascites jetre, kongestiju slezine, respiratornu ili plućnu kongestiju i slično.
Insulinopatije obuhvataju ali nisu ograničene na insulinsku rezistenciju, dijabetes melitus tipa I, dijabetes melitus tipa II, osetljivost na glukozu, preddijabetičko stanje, preddijabetes, sindrom X i slično.
Fibrotična oboljenja uključuju, ali nisu ograničena na fibrozu miokarda i intrarenalnu fibrozu, renalnu intersticijsku fibrozu i fibrozu jetre.
Nadalje, jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i estri kako je opisano ovde takođe mogu da se koriste za lečenje ili profilaksu kardiovaskularnih oboljenja izabranih iz grupe koja se sastoji od hipertenzije, zatajenja srca (posebno zatajenja srca nakon infarkta miokarda), hipertrofije leve komore i moždanog udara.
U drugoj realizaciji, kardiovaskularno oboljenje je hipertenzija.
U konkretnoj realizaciji, kardiovaskularno stanje je hipertenzija otporna na lečenje.
U drugoj realizaciji, kardiovaskularno stanje je zatajenje srca.
U drugoj realizaciji, kardiovaskularno stanje je hipertrofija leve komore.
U još jednoj realizaciji, kardiovaskularno stanje je kongestivno zatajenje srca, konkretnije kod pacijenata sa očuvanom ejekcionom frakcijom leve komore.
U drugoj realizaciji, kardiovaskularno stanje je moždani udar.
U drugoj realizaciji, jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i estri mogu da se koriste za lečenje ili profilaksu stanja bubrega.
U drugoj realizaciji, stanje bubrega je nefropatija.
U još jednoj realizaciji, renalno stanje je auto-imuni glomerulonefritis.
U još jednoj realizaciji, hronična bolest bubrega je dijabetička nefropatija.
U još jednoj realizaciji, fibrozna bolest je fibroza bubrega ili srca.
U još jednoj realizaciji, jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i estri mogu da se koriste za lečenje ili profilaksu dijabetesa melitusa tipa II.
U još jednoj realizaciji, jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i estri mogu da se koriste za lečenje ili profilaksu dijabetesa melitusa tipa I.
U još jednoj realizaciji, jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i estri mogu da se koriste za lečenje ili profilaksu dijabetične retinopatije.
Pronalazak je opisan dalje u Primerima koji nemaju ograničavajući karakter.
U slučaju da se preparativni primeri dobijaju kao smeša enantiomera, čisti enantiomeri mogu da se izdvoje postupcima opisanim ovde ili postupcima koji su poznate stručnjacima za ovu oblast, npr. hiralnom hromatografijom ili kristalizacijom.
Primeri
Svi primeri i intermedijeri su pripremljeni u atmosferi argona, ako nije drugačije naznačeno.
Intermedijar A-1
6-hloro-5-fluoro-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on
-fenil)-metanol
Rastvoru 2-fluoro-3-hloro-benzaldehida (4,74 g, 30 mmol) u THF (20 ml) je dodan NaBH4 (1,48 g, 40 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min, i koncentrovana. Organski sloj je ispran vodom i slanim rastvorom. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom, dajući sirovo naslovno jedinjenje bez daljeg prečišćavanja (4,8g, 100%). MS: 161,0 (M+H)<+>.
[B] 1-bromometil-3-hloro-2-fluoro-benzen
Rastvoru (3-hloro-2-fluoro-fenil)-metanola (3,2 g, 20 mmol) u DCM (20 ml) doda se kap po kap PBr3(1 ml) na 0 °C. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi još 1 sat pre gašenja sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Organski sloj se ispere slanim rastvorom, osuši iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom dajući željeni proizvod bez daljnjeg pročišćavanja (4,1 g, 92%). MS: 223,2 (M+H)<+>.
[C] (3-hloro-2-fluoro-fenil)-acetonitril
Rastvoru 1-hloro-3-bromometil-2-fluoro-benzena (2,22 g, 10 mmol) u CH3CN (30 ml) je dodan trimetilsilil cijanid (1,5 ml) i TBAF (1M u THF, 12 mmol, 12 ml). Dobijena reakciona smeša je zagrevana na temperaturi refluksa tokom 30 minuta. Nakon hlađenja do sobne temperature, isparljivi sadržaj ispari pod sniženim pritiskom. Ostatak je raspodeljen na EtOAc i vodu. Organski sloj je zatim ispran slanim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni čime se dobilo jedinjenje iz naslova (1,48 g, 88%). MS: 170,1 (M+H)<+>.
[D] 2-(3-hloro-2-fluoro-fenil)-etilamin
U rastvor (3-hloro-2-fluoro-fenil)-acetonitrila (1,48 g, 8,8 mmol) u bezvodnom THF-u (20 ml) dodan je kap po kap rastvor borana (20 ml, 1M u THF). Dobijena reakciona smeša se zagreva na temperaturi refluksa tokom 2 sata. Nakon hlađenja do sobne temperature, dodan je MeOH i smeša je mešana na sobnoj temperaturi dodatnih 30 min. Nakon uklanjanja isparivih sastojaka pod sniženim pritiskom, dobiven je željeni naslovni proizvod (1,30 g, 90%) u vidu ulja. MS: 174,0 (M+H)<+>.
[E] [2-(3-hloro-2-fluoro-fenil)-etilamin]-karbamski metil ester
Rastvoru 2-(3-hloro-2-fluoro-fenil)-etilamina (1,30 g, 7,9 mmol) u CH2Cl2(25 ml) dodao se kap po kap metil hloroformat (1,04 g, 11 mmol) i Et3N na 5 °C uz snažno mešanje. Smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakciona smeša se sipa u ledenu vodu (50 ml) i ekstrahuje sa CH2Cl2(2x 25 ml). Organska faza je isprana sa H2O (2x 25 ml), sušena iznad Na2SO4,filtrirana i isparena da se dobije finalni proizvod bez pročišćavanja (1,78 g, 98%). MS: 232,1 (M+H)<+>.
[F] 6-hloro-5-fluoro-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on
[2-(3-hloro-2-fluoro-fenil)-etilamin]-karbamski metil ester (890 mg, 3,85 mmol) i polifosforna kiselina (15 ml) dodani su u 1-L tikvicu s okruglim dnom opremljenu magnetnom mešalicom i refluks kondenzatorom. Reakciona smeša je grejana u uljnoj kupelji na 140-160 °C tokom 2 sata uz neprestano mešanje. Reakciona smeša je zatim ostavljena da se ohladi do sobne temperature i sipana je u H2O (100 ml). Nakon ekstrakcije pomoću EtOAc, organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom, osušen iznad anhid. MgSO4,filtriran i koncentrovan, dajući žućkasto ulje koje je kristalizirano iz Et2O da bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku bele čvrste supstance (30 mg, 4%). MS: 200,1 (M+H)<+>.
Intermedijar A-2
6-hloro-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on
-hloro-fenil)-etil]-karbaminske kiseline
Na temperaturi od 0 °C, metil hloroformat (4,6 g, 48 mmol) je dodavan u kapima u rastvor 2-(3-hloro-fenil)-etilamina (5,0 g, 32 mmol) i Et3N (6,4 g, 64 mmol) u DCM (100 ml). Nakon dodavanja, smeša je mešana na sobnoj temperaturi oko pola sata. Organski sloj je ispran vodom (3 x 30 ml), 1N HCl (20 ml) i slanim rastvorom (30 ml), osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Nakon sušenja pod vakuumom, dobijeno je naslovno jedinjenje (6,49 g, 95%) u obliku bele čvrste supstance. MS: 214,1 (M+H<+>).
[B] 6-hloro-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on
Uz zaštitu N2, smeša metil estra [2-(3-hloro-fenil)-etil]-karbaminske kiseline (5,0 g, 23,4 mmol) i PPA (polifosforna kiselina) (20 g) u tikvici od 250 ml sa oblim dnom je snažno mešana na 120 °C 2 sata. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je tretirana ledenom vodom i vodenim rastvorom amonijaka da se pH podesi na 8. Zatim je smeša ekstrahovana sa EtOAc, a organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad anhid. Na2SO4i filtriran. Nakon uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom, dobijeni sirovi proizvod je dalje ispran etil-etrom radi dobijanja naslovnog jedinjenja (1,66 g, 39%) u obliku bele čvrste supstance. MS: 182,0 (M+H<+>).
Intermedijar A-3-1
6-hloro-3-metil-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on
Intermedijar A-3-2
8-hloro-3-metil-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on
-metil-etilamin
Rastvoru 3-hlorobenzilmagnezijumovog hlorida (0,1 mol) u bezvodnom eteru (100 ml) (pripremljenom iz 3-hlorobenzil hlorida (16,1 g, 0,1 mol) i magnezijevih strugotina (2,4 g, 0,1 mola) u bezvodnom eteru (100 ml) ) doda se bezvodni acetonitril (4,1 g, 0,1 mola) kap po kap na sobnoj temperaturi. Nakon što se reakciona smeša mešala na 60 °C 3 sata, ohlađena je do 0 °C, nakon čega je dodan THF (50 ml). Zatim je u ovu reakcionu smešu oprezno dodan litijum-aluminijum hidrid (4,2 g, 0,1 mol) i onda je zagrevana do temperature refluksa tokom 3 sata. Ledena voda je dodana da bi se zaustavila reakcija. Nakon podele
1
između etera i H2O, odvojeni organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad anhid. Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Odvajanjem fleš hromatografijom na koloni (silika gel, 180 g, 5% metanol u DCM) proizveo se naslovno jedinjenje u obliku žućkastog ulja (1,9 g, 11%). MS: 170,1 (M+H<+>).
[B] Metil estar [2-(3-hloro-fenil)-1-metil-etil]-karbaminske kiseline
Na temperaturi od 0 °C, metil hloroformat (0,67 g, 7,1 mmol) je dodavan u kapima smeši 2-(3-hloro-fenil)-1-metil-etilamina (1,0 g, 5,9 mmol) i kalijum karbonata (1,63 g, 11,8 mmol) u THF (20 ml). Nakon dodavanja, smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Nakon filtracije i isparavanja isparljivih sastojaka, sirovi produkt je pročišćen fleš hromatografijom na koloni (silika gel, 12 g, 50% heksana u dihlorometanu) čime je dobiveno naslovno jedinjenje u obliku bele čvrste supstance (1,2 g, 90%). MS: 228,1 (M+H<+>).
[C] 6-hloro-3-metil-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on i 8-hloro-3-metil-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on
Pod zaštitom N2, smeša metil-estra [2-(3-hloro-fenil)-1-metil-etil]-karbaminske kiseline (1,2 g, 5,3 mmol) i PPA (polifosforne kiseline) (10 g) u tikvici od 100 ml sa okruglim dnom mešana je na 120 °C tokom 2 sata. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je tretirana ledenom vodom i vodenim rastvorom amonijaka da se pH podesi na 8. Zatim je smeša ekstrahovana sa etil acetatom, a organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni sirovi proizvod je dodatno ispran sa eterom da se dobije 6-hloro-3-metil-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on (0,27 g, 26%) (intermedijar A-3-1), u obliku bele čvrste supstance. MS: 196,1 (M+H<+>). Filtrat etra je koncentrovan pod sniženim pritiskom i pročišćen fleš hromatografijom da se dobije 8-hloro-3-metil-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on (intermedijar A-3-2) (54 mg, 5,2 %) u obliku bele čvrste supstance. MS: 196,1 (M+H<+>).
Intermedijar A-3-1a
(R)-6-hloro-3-metil-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on
2
Intermedijar A-3-1b
(S)-6-hloro-3-metil-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on
Hiralno HPLC odvajanje 6-hloro-3-metil-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-ona (0,4 g, 2,05 mmol, intermedijar A-3-1) daje i (R)-6-hloro-3-metil-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on (0,15 g, 37,5%) i (S)-6-hloro-3-metil-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on (0,12 g, 30%) u obliku bele čvrste supstance. MS: 196,1 (M+H<+>).
Intermedijar A-4
6-hloro-4-metil-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on
[A] 2-(3-hloro-fenil)-propionitril
Rastvoru 3-hlorobenzilnitrila (15,2 g, 0,1 mola) u THF (300 ml) dodan je kap po kap litijev bis(trimetilsilil)amid (100 ml, 1M u THF, 0,1 mol) na -78 °C. Nakon mešanja na -78 °C tokom 1 sata, kap po kap je dodan jodometan (14,2 g, 0,1 mol). Nakon dodatnog mešanja na -78 °C tokom 1 sata, te potom 2 sata zagreavanja do sobne temperature, reakcija je ugašena vodom i ekstrahirana sa etrom. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Odvajanje fleš hromatografijom na koloni (silika gel, 180 g, 1% do 4% etera u heksanu) proizvelo je zatim naslovno jedinjenje u vidu ulja (7,3 g, 44%).
[B] 2-(3-hloro-fenil)-propilamin hidrohlorid
Rastvoru 2-(3-hloro-fenil)-propionitrila (5,0 g, 30,2 mmol) u THF (80 ml) je dodan rastvor kompleksa boran-tetrahidrofurana (45 ml, 45,3 mmol). Ova reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Zatim je u tu reakcionu smešu dodan etanol (10 ml); nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 20 min, dodan je rastvor HCl u etru (2 M, 12.5 ml). Nakon mešanja još 1 sat, dodana je voda da se inducira taloženje proizvoda. Bela čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i sušena pod vakuumom da bi se dobilo naslovno jedinjenje (3,6 g, 70%). MS (za slobodni amin): 170,1 (M+H<+>).
[C] Metil estar [2-(3-hloro-fenil)-propil]-karbaminske kiseline
U rastvor 2-(3-hloro-fenil)-etilamin hidrohlorida (6,22 g, 30,2 mmol) i Et3N (6,1 g, 60,4 mmol) u DCM (20 ml) dodan je kap po kap metil hloroformat (4,28 g, 45 mmol) na 0 °C, a dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 0,5 sata. Ova reakciona smeša je zatim isprana vodom (3 x 10 ml), 1N HCl (10 ml) i slanim rastvorom (10 ml). Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Nastali ostatak se sušio pod vakuumom da se dobije naslovno jedinjenje (5,5 g, 80%) u vidu žutog ulja. MS: 228,1 (M+H<+>).
[D][6-hloro-4-metil-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on
Pod zaštitom N2, smeša metil-estera [2-(3-hloro-fenil)-propil]-karbaminske kiseline (3,0 g, 13,2 mmol) i PPA (polifosforna kiselina) (10 g) u tikvici od 100 ml je mešana na 120 °C tokom 2 sata. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je tretirana ledenom vodom i vodenim rastvorom amonijaka da se pH podesi na 8. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc, a organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Nastali sirovi proizvod je dalje ispran etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,52 g, 20%) u vidu bele čvrste supstance. MS: 196,1 (M+H<+>).
4
Intermedijar A-5
6-hloro-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on
[A] 2-(3-hloro-fenil)-2-metil-propionitril
Rastvoru 3-hlorobenzilitrila (15,2 g, 0,1 mola) u DMF (100 ml) na 0 °C dodan je natrijum hidrid (6,0 g, 0,15 mol) deo po deo. Nakon mešanja na 0 °C tokom 0,5 sata, dodavan je kap po kap jodometan (14,2 g, 0,1 mol). Reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana dodatno 2 sata pre gašenja vodom. Smeša je ekstrahovana sa eterom i H2O, organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silika gel, 180 g, 1% do 4% etra u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu ulja (6,4 g, 36%).
[B] 2-(3-hloro-fenil)-2-metil-propilamin
Rastvoru 2-(3-hloro-fenil)-2-metil-propionitrila (6,4 g, 35,7 mmol) u THF-u (80 ml) dodan je rastvor sa kompleksom borana-tetrahidrofurana (71,3 ml, 71,3 mmol), a nastala smeša je zagrevana do refluksa tokom 5 sati. Nakon hlađenja na 0 °C, vod. HCl (2 M, 10 ml) je dodavan kap po kap da bi se zaustavila reakcija. Smeša je zatim koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio čvrsti ostatak, koji je tretiran sa vodenom otopinom amonijaka (6M u H2O). Nakon ekstrakcije etil acetatom, organski sloj je osušen iznad anhid. Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi porizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silika gel, 180 g, 5% metanol u dihlorometanu) čime se dobija naslovno jedinjenje u obliku ulja (2,8 g, 43%). MS: 184,1 (M+H<+>).
[C] Metil estar [2-(3-hloro-fenil)-2-metil-propil]-karbaminske kiseline
Rastvoru 2-(3-hloro-fenil)-2-metil-propilamina (1.4 g, 7.63 mmol) i Et3N (1,54 g, 15,26 mmol) u DCM (20 ml) dodao se kap po kap metil hloroformat (1,08 g, 11,4 mmol) na 0 °C. Posle dodavanja, smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 0,5 sata. Reakciona smeša je zatim isprana vodom (3x 10 ml), 1N HCl (10 ml) i slanim rastvorom (10 ml). Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Nastali ostatak je osušen pod vakuumom, čime se dobilo naslovno jedinjenje (1,84 g, 100%) u obliku žutog ulja. MS: 242,1 (M+H<+>).
[D] 6-hloro-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on
Pod zaštitom N2, smeša metil-estera [2-(3-hloro-fenil)-2-metil-propil]-karbaminske kiseline (1,84 g, 7,63 mmol) i PPA (polifosforna kiselina) (8 g) u tikvici od 100 ml sa okruglim dnom mešana je na 120 °C tokom 2 sata. Nakon hlađenja do sobne temperature, smeša je tretirana ledenom vodom i vodenim rastvorom amonijaka da se pH podesi na 8. Nakon ekstrakcije pomoću etil acetata, organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Nastali sirovi proizvod je dalje ispran etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,32 g, 20%) u vidu bele čvrste supstance. MS: 210,1 (M+H<+>).
Intermedijar A-6
6-hloro-2H-izokinolin-1-on
Smeša 6-hloro-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-ona (181,5 mg, 1 mmol, intermedijar A-2) i DDK (227 mg, 1 mmol) u dioksanu (3 ml) je refluksirana preko noći. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je tretirana sa zas. vod. rastvorom NaHCO3, a zatim ekstrahirana etil acetatom (2 x 10 ml). Organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom da se dobije sirovi proizvod, koji je onda pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu čime se proizvelo naslovno jedinjenje (108 mg, 60%) u obliku bele čvrste supstance. MS: 180,0 (M+H<+>).
Intermedijar A-7
6-hloro-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on
oro-1-fluoro-benzen
Rastvoru (3-hloro-4-fluoro-fenil)-metanola (4,3 g, 26,8 mmol) u DCM (20 ml) je dodan PBr3 (1 ml) na 0 °C. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat pre nego što je ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Organski sloj je ispran vodom, zatim slanim rastvorom, osušen iznad anhid. Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom, dajući sirovi proizvod (3,7 g, prinos 61,9%). Proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[B] (3-hloro-4-fluoro-fenil)-acetonitril
Rastvoru 4-bromometil-2-hloro-1-fluoro-benzena (3,7 g, 16,5 mmol) u CH3CN (30 ml) je dodan trimetilsilil cijanid (2,1 ml) i TBAF (4,8 g, 18,4 mmol). Nastala smeša je zagrevana na refluksu 30 min. Nakon hlađenja smeše do sobne temperature, ekstrahirana je sa EtOAc. Organski sloj se ispere slanim rastvorom, osuši iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrisan pod vakuumom kako bi se dobio sirovi proizvod koji je zatim pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu što je proizvelo naslovno jedinjenje (1,7 g, 60,7%) u vidu ulja.
[C] 2-(3-hloro-4-fluoro-fenil)-etilamin
U rastvor (3-hloro-4-fluoro-fenil)-acetonitrila (1 g, 5,9 mmol) u THF (30 ml) je polako dodavan BiH3-THF (8,26 ml). Nakon dodavanja, reakciona smeša je zagrejavana do refluksa 3 sata. Dodan je MeOH za zaustavljanje reakcije i isparive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je najprije rastvoren u vod. rastvor HCl (30 ml) i nečistoće uklonjeni su ekstrakcijom pomoću EtOAc (2x 30 ml). PH vodenog rastvora je prilagođen na vrednost 8 pomoću K2CO3a smeša je zatim ekstrahovana sa DCM (3 x 30 ml). Kombinovani organski slojevi su zatim isprani slanim rastvorom, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom, dajući naslovno jedinjenje (570 mg, 55,8%) u obliku ulja.
[D] N-[2-(3-hloro-4-fluoro-fenil)-etil]-2,2,2-trifluoro-acetamid
Rastvoru 2-(3-hloro-4-fluoro-fenil)-etilamina (570 mg, 3.3 mmol) i Et3N (1 mL) u CH2Cl2(25 ml) je dodan trifluorosirćetni anhidrid (761 mg, 3,6 mmol) na 5 °C u kapima i uz intenzivno mešanje. Zatim je rastvor ostavljen da se meša na sobnoj temperaturi tokom 3 sata pre nego što je stavljen u ledenu vodu (50 ml) i ekstrahovan sa DCM (2k 25 ml). Organski sloj je ispran sa H2O (2x 25 ml), sušen iznad anhid. Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom, dajući naslovno jedinjenje (700 mg, 78,6%) u vidu bele čvrste supstance. Proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[E] 1-(6-hloro-7-fluoro-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-2,2,2-trifluoro-etanon
N-[2-(3-hloro-4-fluoro-fenil)-etil]-2,2,2-trifluoro-acetamid (400 mg, 1,48 mmol) i paraformaldehid (89 mg, 2,96 mmol) dodani su uzastopno na temperaturi od 0 °C u rastvor sirćetne kiseline (3 ml) u sumpornoj kiselini (2 ml). Nakon mešanja reakcione smeše na sobnoj temperaturi tokom 16 sati, bistri bezbojni rastvor je izliven u ledenu vodu (20 ml). Smeša je ekstrahirana sa EtOAc (2x 30 ml) i organski sloj je ispran sa zas. vod. NaHCO3(20 ml), H2O (2x 25 ml), sušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio sirov proizvod iz naslova zajedno sa regioizomerom (400 mg) u vidu bijele čvrste supstance.
[F] 6-hloro-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin
Rastvoru 1-(6-hloro-7-fluoro-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-2,2,2-trifluoroetanona (400 mg) u MeOH (15 mL) je dodan K2CO3 (572 mg, 4 mmol) u H2O (10 ml). Dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata pre nego što je zakiseljena sa HCl (1N) do pH 8. Tada je ekstrahovana sa EtOAc i organski sloj je ispran sa H2O (2 x 25 ml), sušen preko anhid. Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom dajući sirovi proizvod iz naslova zajedno sa regioizomerom (170 mg). Prep-TLC razdvajanje (30% EtOAc u petrolej etru) je zatim dao željeno naslovno jedinjenje (130 mg) u vidu bijele čvrste supstance.
[G] 6-hloro-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on
Smeša 6-hloro-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolina (130 mg, 0,7 mmol), kalijum bromida (83,5 mg, 0,7 mmol) i jodoso benzena (0,46 g, 2,1 mmol) u vodi (4 ml) je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je zatim ekstrahovana sa EtOAc i organski sloj je osušen iznad anhid. Na2SO4, filtriran, i koncentrovan pod vakuumom, dajući sirovi proizvod. Odvajanje fleš hromatografijom (silika gel, 12 g, 30% EtOAc u heksanu) zatim daje jedinjenje iz naslova (58 mg, 41%) u obliku bijele čvrste supstance.
Intermedijar A-8
2-hloro-7,8-dihidro-6H-[1,6]naftiridin-5-on
Rastvoru 2-hloro-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]naftiridin hidrohlorida (1,54 g, 7,5 mmol) u DCM (25 ml) je dodan Et3N (3,1 ml, 22 mmol). Nakon dodavanja i mešanja na sobnoj temperaturi tokom 5 minuta, rastvor je ohlađen do 0 °C, nakon čega je dodan metilhloroformat (0,85 ml, 11 mmol). Dobijena reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Nakon toga je isprana sa zas. vod. rastvorom NaHCO3i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran, i koncentrovan pod vakuumom, dajući sirovi proizvod. Odvajanje fleš hromatografijom (silika gel, 40 g, 30% EtOAc u heksanu) zatim je dalo naslovno jedinjenje (1,53 g, 90%) u obliku bele čvrste supstance. MS: 227,3 (M+H<+>).
[B] metil ester 2-hloro-5-okso-7,8-dihidro-5H-[1,6]naftiridin-6-karboksilne kiseline
Metil ester 2-hloro-7,8-dihidro-5H-[1,6] naftiridin-6-karboksilne kiseline (226,7 mg, 1 mmol) je rastvoren u CCl4(3,57 ml) i MeCN (0,357 ml) na sobnoj temperaturi pre dodavanja NaIO4(0,643 g) u 1 ml H2O, a zatim RuCl3hidrata (62,2 mg). Reakciona smeša je snažno mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Nakon razblaživanja sa DCM-om, filtrirana je kroz Celite i filterski kolač je opran tri puta sa DCM. Kombinovani organski rastvor je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod. Odvajanje fleš hromatografijom (silika gel, 12 g, 20% EtOAc u heksanu) zatim daje jedinjenje iz naslova (143 mg, 60 %) u obliku bele čvrste supstance. MS: 241,1 (M+H<+>).
[C] 2-hloro-7,8-dihidro-6H-[1,6]naftiridin-5-on
Smeša metil estra 2-hloro-5-okso-7,8-dihidro-5H-[1,6]naftiridin-6-karboksilne kiseline (60 mg, 0,25 mmol) i natrij metoksida (40 mg, 0,75 mmol) u 2 ml 1,4-dioksana podvrgnuto je mikrovalnoj reakciji na 110 °C tokom 30 minuta. Nakon uklanjanja 1,4-dioksana, ostatak je otopljen u DCM, a DCM rastvor je ispran vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je zatim osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran, i koncentrovan pod vakuumom, dajući sirovi proizvod. Prep-TLC razdvajanje (30% EtOAc u heksanu) zatim je dalo jedinjenje iz naslova (28 mg, 63%) u obliku bijele čvrste supstance. MS: 183,1 (M+H<+>).
Intermedijar A-9
2-metoksi-7,8-dihidro-6H-[1,6]naftiridin-5-on
Rastvoru 2-hloro-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]naftiridin hidrohlorida (1,54 g, 7,5 mmol) u DCM (25 ml) je dodan Et3N (2 ml, 15 mmol). Posle dodavanja i mešanja na sobnoj temperaturi tokom 5 minuta, rastvor je ohlađen do 0 °C, posle čega je dodato (Boc)2O (1,88 g, 8,63 mmol). Dobijena reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Zatim je isprana sa H2O i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran, i koncentrovan pod vakuumom, dajući naslovno jedinjenje (1,87 g, prinos 93%) u vidu bele čvrste supstance. MS: 269,1 (M+H<+>). Proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[B] Terc-butil ester 2-hloro-5-okso-7,8-dihidro-5H-[1,6]naftiridin-6-karboksilne kiseline
Analogno postupku opisanom za pripremu intermedijara A-8 [B], terc-butil estar 2-hloro-7,8-dihidro-5H-[1,6]naftiridin-6-karboksilne kiseline korišćen je da se dobije naslovljeno jedinjenje u vidu bele čvrste supstance. MS: 283,1 (M+H<+>).
[C] 2-metoksi-7,8-dihidro-6H-[1,6]naftiridin-5-on
Analogno postupku opisanom za pripremu intermedijara A-8 [C], terc-butil estar 2-hloro-5-okso-7,8-dihidro-5H-[1,6]naftiridin-6-karboksilne kiseline bio je korišćen je da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu bele čvrste supstance. MS: 179,2 (M+H<+>).
1
Intermedijar A-10
5-hloro-3-metil-2,3-dihidro-izoindol-1-on
Intermedijar A-11
6-hloro-3-metil-2,3-dihidro-izoindol-1-on
[A] 5-hloro-3-hidroksi-3-metil-2,3-dihidro-izoindol-1-on i 6-hloro-3-hidroksi-3-metil-2,3-dihidro-izoindol-1-on
Rastvoru 5-hloro-izoindol-1,3-diona (3,63 g, 20 mmol) u DCM (150 ml) dodan je metilmagnezijum hlorid (3 M u THF, 20 ml) kap po kap na 0 °C. Posle dodavanja, smeša je mešana na 0 °C tokom 3 sata pre nego što je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl. Nakon ekstrakcije sa EtOAc, organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran, i koncentrovan pod vakuumom, dajući sirovi proizvod koji sadrži mešavinu dva regioizomera (3,95 g, 100%). MS: 198,1 (M+H<+>).
[B] 5-hloro-3-metil-2,3-dihidro-izoindol-1-on i 6-hloro-3-metil-2,3-dihidro-izoindol-1-on
Pod zaštitom N2, trietilsilan (23 g, 200 mmol) i trifluoroboron eterat (8,51 g, 60 mmol) su dodani sukcesivno na -15 °C u smešu 5-hloro-3-hidroksi-3-metil-2,3-dihidroizoindol-1-ona i 6-hloro-3-hidroksi-3-metil-2,3-dihidro-izoindol-1-ona (3,95 g, 20 mmol) u suvom DCM (100 ml). Nakon toga, reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i dodan je zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(30 ml). Smeša je zatim ekstrahovana sa DCM i organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4,
2
filtriran, i koncentrovan pod vakuumom, dajući sirovu smešu proizvoda. Dva regioizomera su odvojena pomoću prep-HPLC da se dobije naslovno jedinjenje, 5-hloro-3-metil-2,3-dihidroizoindol-1-on (0,4 g, 11%) i 6-hloro-3-metil- 2,3-dihidro-izoindol-1-on (0,35 g, 9,6%) u obliku bele čvrste supstance. MS: 182,0 (M+H<+>).
Intermedijar A-12
5-hloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on
i-benzil)-2,3-dihidro-izoindol-1-on
Natrijum bis(trimetilsilil) amid (2 ml, 2 M u THF, 2 mmol) dodan je kap po kap na 0 °C u rastvor 5-hloro-2,3-dihidro-izoindol-1-ona (0,34 g, 2 mmol) u THF (10 mL). Nakon mešanja tokom 10 min, kap po kap je dodan 1-bromometil-4-metoksi-benzen (0,52 g, 2,6 mmol). Nastala reakciona smeša ostavljena je da se meša na sobnoj temperaturi 48 sati pre gašenja zasićenim vodenim rastvorom amonijum-hlorida. Nakon ekstrakcije pomoću EtOAc, organski sloj se ispere zasićenim vodenim rastvorom NaCl, osuši iznad anh. Na2SO4, filtrira i koncentriše pod vakuumom dajući sirovi proizvod (0,6 g, 100%) u vidu žutog ulja. MS: 288,0 (M+H<+>). Proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[B] 5-hloro-2-(4-metoksi-benzil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on
Rastvoru 5-hloro-2-(4-metoksi-benzil)-2,3-dihidro-izoindol-1-on (0,6 g, 2,0 mmol) u THF (10 ml) je dodan natrijum hidrid (60% u mineralnom ulju, 0,17 g, 4,2 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena reakciona smeša je mešana tokom 30 min pre dodavanja jodometana (0,60 g, 4.2 mmol). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi preko noći, smeša je ugašena slanim rastvorom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je zatim ispran slanim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom da se dobije sirovi proizvod koji je zatim pročišćen fleš hromatografijom na koloni (silika gel 14 g, 5% do 20% etil acetata u DCM). Dobijeno je jedinjenje iz naslova (0,38 g, 57%) kao bela čvrsta supstanca. MS: 316,2 (M+H<+>).
[C] 5-hloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on
Rastvor 5-hloro-2-(4-metoksi-benzil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-ona (0,38 g, 1,2 mmol) u trifluoro sirćetnoj kiselini (5 ml) je zagrevan do refluksa tokom 20 sati. Nakon uklanjanja trifluoro sirćetne kiseline pod sniženim pritiskom, sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silika gel 14 g, 5% do 50% etil acetata u DCM) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,20 g, 85%) u vidu bele čvrste supstance. MS: 196,1 (M+H<+>).
Intermedijar A-12-1
5-hloro-2-(5-hlorometil-piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on
[A] (5-bromo-piridin-3-il)-metanol
Natrijum borohidrid (2,2 g, 59,1 mmol) dodan je suspenziji 5-bromo-piridin-3-karbaldehida (10,0 g, 53,7 mmol) u MeOH (100 ml) na 0 °C. Smeša je mešana na 0 °C 1 sat pre nego što je ugašena dodavanjem vode (5,0 ml). Isparavanjem rastvarača dobije se svetlo žućkasto ulje koje je ponovo rastvoreno u EtOAc i isprano vodom. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran, i koncentrovan pod vakuumom, dajući naslovno jedinjenje (9,6 g, 95%) u obliku bezbojnog ulja. MS: 188,0 i 190,0 (M+H<+>).
[B] 5-hloro-2-(5-hidroksimetil-piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on
4
U zatvorenoj epruveti od 25 ml, (5-bromo-piridin-3-il)-metanol (900 mg, 4,8 mmol), 5-hloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on (intermedijar A-12 [C], 858 mg, 4,4 mmol), CuI (200 mg, 1,1 mmol), Cs2CO3 (3,0 g, 9,2 mmol) i (+)-(S,S)-1,2-diaminocikloheksan (0,4 mL, 3,2 mmol) su rastvoreni u dioksanu (8,0 ml). Nastala reakciona smeša je zagrevana na 150 °C 3 sata pre nego što je sipana u H2O (50 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 125 ml). Organski sloj se ispere slanim rastvorom, osuši iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom, da se dobije sirovi proizvod, koji je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu (30-100% EtOAc-heksan gradijent) čime se proizvelo naslovno jedinjenje (1,2 g, 90%) u obliku svetložute čvrste supstance. MS: 303,2 (M+H<+>).
[C] 5-hloro-2-(5-hlorometil-piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on
Tionil hlorid (1,4 mL, 19,0 mmol) je dodavan polako na 0 °C u rastvor 5-hloro-2-(5-hidroksimetil-piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-ona (1,14 g, 3,8 mmol) u DCM (50 ml). Nakon dodavanja, reakciona smeša je mešana na 2-5 °C tokom 2 sata pre nego što je sipana u zas. vod rastvor NaHCO3(50 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 150 ml). Organski sloj se ispere slanim rastvorom, osuši iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran, i koncentrovan pod vakuumom, dajući sirovi proizvod (1,42 g, 92%) u vidu svetložute čvrste supstance. MS: 322,1 (M+H<+>).
Intermedijar A-13
5-hloro-3-etil-2,3-dihidro-izoindol-1-on
[A] 5-hloro-3-etil-3-hidroksi-2,3-dihidro-izoindol-1-on i 6-hloro-3-etil-3-hidroksi-2,3-dihidro-izoindol-1-on
Rastvoru 5-hloro-izoindol-1,3-diona (5.0 g, 27.5 mmol) u DCM (200 ml) je dodat kap po kap na 0 °C etilmagnezijum hlorid (2 M u THF, 41.3 ml). Nakon dodavanja, smeša je ostavljena da se meša na 0 °C tokom 3 sata pre nego što je ugašena zas. vod. rastvorom NH4Cl. Nakon ekstrakcije sa EtOAc, organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran, i koncentrovan pod vakuumom, dajući sirovi proizvod koji sadrži mešavinu dva regioizomera (5,82 g, 100%). MS: 212,0 (M+H<+>).
[B] 5-hloro-3-etil-2,3-dihidro-izoindol-1-on
Pod zaštitom N2, trietilsilan (19,3 g, 166 mmol) i TFA (20 ml) sukcesivno su dodavani smeši 5-hloro-3-etil-3-hidroksi-2,3-dihidro-izoindol-1-ona i 6-hloro-3-etil-3-hidroksi-2,3-dihidro-izoindol-1-ona (3,52 g, 16,6 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je tretiran zas. vod. rastvorom NaHCO3(30 ml) i ekstrahovan sa DCM (2 x 30 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran, i koncentrovan pod vakuumom, dajući sirovu smešu proizvoda. Željeni regioizomer, 5-hloro-3-etil-2,3-dihidro-izoindol-1-on, dobiven je pomoću pre-HPLC odvajanjem u obliku bijele čvrste supstance(0,65 g, 20%). MS: 196,1 (M+H<+>).
Intermedijar A-13-1
5-hloro-3-etil-2,3-dihidro-izoindol-1-on
Intermedijar A-13-2
6-hloro-3-etil-2,3-dihidro-izoindol-1-on
[A] 5-hloro-3-etil-3-hidroksi-2,3-dihidro-izoindol-1-on i 6-hloro-3-etil-3-hidroksi-2,3-dihidro-izoindol-1-on
Rastvoru 5-hloro-izoindol-1,3-diona (5.0 g, 27.5 mmol) u DCM (200 ml) je dodat kap po kap na 0 °C etilmagnezijum hlorid (2 M u THF, 41.3 ml). Nakon dodavanja, smeša je ostavljena da se meša na 0 °C tokom 3 sata pre nego što je ugašena zas. vod. rastvorom NH4Cl. Nakon ekstrakcije sa EtOAc, organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran, i koncentrovan pod vakuumom, dajući sirovi proizvod koji sadrži mešavinu dva regioizomera (5,82 g, 100%). MS: 212,0 (M+H<+>).
[B] 5-hloro-3-etil-2,3-dihidro-izoindol-1-on i 6-hloro-3-etil-2,3-dihidro-izoindol-1-on
Pod zaštitom N2, trietilsilan (19,3 g, 166 mmol) i TFA (20 ml) sukcesivno su dodavani smeši 5-hloro-3-etil-3-hidroksi-2,3-dihidro-izoindol-1-ona i 6-hloro-3-etil-3-hidroksi-2,3-dihidro-izoindol-1-ona (3,52 g, 16,6 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je tretiran zas. vod. rastvorom NaHCO3(30 ml) i ekstrahovan sa DCM (2 x 30 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran, i koncentrovan pod vakuumom, dajući sirovu smešu proizvoda. I 5-hloro-3-etil-2,3-dihidro-izoindol-1-on (0,65 g, 20%) MS: 196,1 (M+H<+>) i 6-hloro-3-etil-2,3-dihidroizoindol-1-on (0,62 g, 19%) MS: 196.1 (M+H<+>) dobiveni su pre-HPLC odvajanjem kao bela čvrsta supstanca.
Intermedijar A-13-1a
(R ili S)-5-hloro-3-etil-2,3-dihidro-izoindol-1-on
Intermedijar A-13-1b
(S ili R)-5-hloro-3-etil-2,3-dihidro-izoindol-1-on
Intermedijar A-13-2a
(R ili S)-6-hloro-3-etil-2,3-dihidro-izoindol-1-on
Intermedijar A-13-2b
(S ili R)-6-hloro-3-etil-2,3-dihidro-izoindol-1-on
Smeša 5-hloro-3-etil-2,3-dihidro-izoindol-1-ona i 6-hloro-3-etil-2,3-dihidro-izoindol-1-ona podvrgnuta je SFC odvajanju (IC 250 mm x 50 mm, 5 um, pokretna faza A: natkritični CO2, B: IPA (0,05% NH3H2O), A: B = 60: 40 pri 140 ml / min) da se dobije (R ili S)-5-hloro-3-etil-2,3-dihidro-izoindol-1-on (intermedijar A-13-1a) i (S ili R)-5-hloro-3-etil-2,3-dihidro-izoindol-1-on kao jedan par enantiomera, i (R ili S)-6-hloro-3-etil-2,3-dihidroizoindol-1-on i (S ili R)-6-hloro-3-etil-2,3-dihidro-izoindol-1-on kao drugi par enantiomera.
Intermedijar A-13-3
(S ili R)-5-hloro-2-(5-hlorometil-piridin-3-il)-3-etil-2,3-dihidro-izoindol-1-on
Analogno proceduri opisanoj za proizvodnju intermedijara A-12-1, (S ili R)-5-hloro3-etil-2,3-dihidro-izoindol-1-on je korišćen da se dobije naslovno jedinjenje u vidu žućkastog ulja. MS: 322,1 (M+H<+>).
Intermedijar A-13-4
(R ili S)-5-hloro-2-(5-hlorometil-piridin-3-il)-3-etil-2,3-dihidro-izoindol-1-on
Analogno proceduri opisanoj za proizvodnju intermedijara A-12-1, (R ili S)-5-hloro-3-etil-2,3-dihidro-izoindol-1-on je korišćen da se dobije naslovno jedinjenje u vidu žućkastog ulja. MS: 322,1 (M+H<+>).
Intermedijar A-14
3-benzil-5-hloro-2,3-dihidro-izoindol-1-on
[A] 3-benzil-5-hloro-3-hidroksi-2,3-dihidro-izoindol-1-on i 3-benzil-6-hloro-3-hidroksi-2,3-dihidro-izoindol-1-on
Rastvoru 5-hloro-izoindol-1,3-diona (3,63 g, 20 mmol) u DCM (150 ml) dodan je benzil-magnezijum hlorid (2 M u THF, 30 ml) kap po kap na 0 °C. Nakon dodavanja, reakciona smeša je ostavljena da se meša na 0 °C tokom 3 sata pre nego što je ugašena zas. vod. rastvorom NH4Cl. Nakon ekstrakcije sa EtOAc, organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4,filtriran i koncentrovan pod vakuumom da se dobije sirovi proizvod koji sadrži smešu dva regioizomera (5,47 g, 100%). MS: 274,1 (M+H<+>).
[B] 3-benzil-5-hloro-2,3-dihidro-izoindol-1-on
Pod zaštitom N2, trietilsilan (23 g, 200 mmol) i TFA (10 ml) sukcesivno su dodavani smeši 3-benzil-5-hloro-3-hidroksi-2,3-dihidro-izoindol-1-ona i 3-benzil-6-hloro-3-hidroksi-2,3-dihidro-izoindol-1-ona (5,47 g, 20 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je obrađen sa zasićenom vod. rastvorom NaHCO3(30 ml) i ekstrahiran sa DCM (2 x 30 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran, i koncentrovan pod vakuumom, dajući sirovu smešu proizvoda. Željeni regioizomer, 3-benzil-5-hloro-2,3-dihidro-izoindol-1-on, dobiven je preparativnom HPLC odvajanjem u obliku bele čvrste supstance (1,03 g, 20%). MS: 258,1 (M+H<+>).
Intermedijar A-15
5-hloro-3-ciklopropil-2,3-dihidro-izoindol-1-on
rofenil)(ciklopropil)metanamin
U rastvor 2-bromo-5-hlorobenzonitrila (20 g, 93 mmol) u THF-u (200 mL) je dodan ciklopropilmagnesiumbromid (558 mL, 279 mmol) na 0 °C. Dobijena reakciona smeša je mešana na 0-5 °C tokom 5 sati pre nego što je dodan MeOH (100 ml) i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi tokom 15 min. Zatim je dodat NaBH4 (7,1 g, 186 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dodana je voda, i reakciona smeša je ekstrahovana pomoću AcOEt (300 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod koji je zatim prečišćen hromatografijom da bi se dobio (2-bromo-5-hlorofenil)(ciklopropil)metanamin (8,2 g, prinos 34%).
1
[B] 5-hloro-3-ciklopropil-2,3-dihidro-izoindol-1-on
Smeša (2-bromo-5-hlorofenil)(ciklopropil)metanamina (2 g, 7,7 mmol), Pd (dppf) Cl2 (0,2 g), DIPEA (3 g, 23,1 mmol) u 20 ml DMF je zagrevana u autoklavu na 130 °C pod 2 MPa CO (g) tokom 16 sati. Nakon reakcije, smeša je razblažena sa AcOEt (150 ml) i isprana slanim rastvorom (30 ml x 3). Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom, dajući sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,1 g, prinos 68.7%) kao žuta čvrsta supstanca. MS: 207,9 (M+H<+>, 1Cl).
Intermedijar A-16
2-hloro-7,7-dimetil-6,7-dihidro-pirolo[3,4-b]piridin-5-on
[A] 3-(metoksikarbonil)-2-metilpiridin 1-oksid
U mešani rastvor metil-2-metilnicotinata (95 g, 629 mmol) u DCM (1,5 L) dodan je m-CPBA (119 g, 692 mmol) na 0 °C. Nakon što je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi 16 sati, isprana je smešom zas. vod. rastvora Na2SO3i NaHCO3. Organski sloj je zatim osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom, dajući sirovi proizvod (60 g, prinos 57%), koji je korišćen u sledećem koraku reakcije bez daljeg prečišćavanja.
[B] Metil 2-(hlorometil)nikotinat
Sirovi 3-(metoksikarbonil)-2-metilpiridin-1-oksid (35 g, 210 mmol) je dodan u malim delovima u POCl3(300 g) na sobnoj temperaturi. Nakon dodavanja, reakciona smeša je
1 1
refluksirana 3 sata pre nego što je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je izliven u ledenu vodu, neutralizovan vod. rastvorom NaHCO3i ekstrahiran sa AcOEt (125 ml × 3). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom kako bi se dobio sirovi proizvod koji je pročišćen hromatografijom na koloni čime se dobilo naslovno jedinjenje (12 g, 30%).
[C] 2-(hlorometil)-3-(metoksikarbonil)piridin 1-oksid
U mešani rastvor metil-2-(hlorometil)nikotinata (20 g, 108 mmol) u DCM (300 ml) dodan je m-CPBA (20,5 g, 119 mmol) na 0 °C. Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 16 sati, reakciona smeša je isprana smešom zas. vod. rastvora Na2SO3i NaHCO3. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom da se dobije sirovi proizvod iz naslova (20 g, prinos 92%), koji je korišćen u sljedećem koraku reakcije bez daljnjeg pročišćavanja.
[D] Metil 6-hloro-2-(hlorometil)nikotinat
Sirovi 2-(hlorometil)-3-(metoksikarbonil)piridin-1-oksid (20 g, 99,5 mmol) je dodan u malim delovima u POCI3(200 g) na sobnoj temperaturi. Smeša je refluksirana tokom 3 sata pre nego što je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je izliven u ledenu vodu, neutralizovan rastvorom NaHCO3i ekstrahovan sa AcOEt (125 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod iz naslova (17 g, prinos 78%), koji je korišćen u sledećem koraku reakcije bez daljeg prečišćavanja.
[E] 2-hloro-6-(4-metoksibenzil)-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-5-on
U mešani rastvor sirovog metil 6-hloro-2-(hlorometil)nikotinata (10 g, 45,4 mmol) u THF (150 ml) dodan je PMBNH2(15,5 g, 113,5 mmol) na 0 °C. Nastala reakciona smeša mešana je na sobnoj temperaturi 16 sati pre nego što je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Nakon ispiranja sa MTBE (100 ml x 3), dobiveno je
1 2
jedinjenje iz naslova (8,8 g, prinos 67%) u obliku bele čvrste supstance. MS: 288,8 (M+H<+>, 1Cl).
[F] 2-hloro-6-(4-metoksi-benzil)-7,7-dimetil-6,7-dihidro-pirolo[3,4-b]piridin-5-on
U rastvor 2-hloro-6-(4-metoksi-benzil)-6,7-dihidro-pirolo[3,4-b]piridin-5-ona (5,8 g, 20,0 mmol) u THF (50 ml) dodat je natrijum hidrid (60% u mineralnom ulju, 1,7 g, 42,0 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena reakciona smeša je mešana tokom 30 min pre dodavanja jodometana (6,0 g, 42,0 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom noći, smeša je ugašena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je zatim ispran slanim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom da se dobije sirovi proizvod koji je zatim pročišćen fleš hromatografijom na koloni (silika gel 20 g, 5% do 20% etil acetata u DCM). Dobijeno je jedinjenje iz naslova (3,8 g, 57%) kao bela čvrsta supstanca. MS: 316,2 (M+H<+>).
[G] 2-hloro-7,7-dimetil-6,7-dihidro-pirolo[3,4-b]piridin-5-on
U rastvor 2-hloro-6-(4-metoksi-benzil)-7,7-dimetil-6,7-dihidro-pirolo[3,4-b]piridin-5-ona (1,58 g, 5,0 mmol) u CH3CN (20 ml) je dodan cerični amonijum nitrat (8,2 g, 15,0 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata pre nego što je u smešu dodana voda i EtOAc. Organski sloj je izdvojen, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran, i koncentrovan pod vakuumom kako bi se dobio sirovi proizvod koji je pročišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu što je proizvelo naslovno jedinjenje (617 mg, 63%) u obliku čvrste supstance. MS: 197,2 (M+H<+>).
Intermedijar A-16-1
2-hloro-6-(5-hlorometil-piridin-3-il)-7,7-dimetil-6,7-dihidro-pirolo[3,4-b]piridin-5-on
1
[A] 2-hloro-6-(5-hidroksimetil-piridin-3-il)-7,7-dimetil-6,7-dihidro-pirolo[3,4-b]piridin-5-on
2-hloro-7,7-dimetil-6,7-dihidro-pirolo[3,4-b]piridin-5-on (intermedijar A-16 [G], 39,2 mg, 0,2 mmol), (5-bromo-piridin-3-il)-metanol (primer 3 [A], 74,8 mg, 0,4 mmol), CuI (3,8 mg, 0,02 mmol), (1S, 2S)-cikloheksan-1,2-diamin (4,5 mg, 0,04 mmol) i Cs2CO3(130 mg, 0,4 mmol) su otopljeni u dioksanu (5 ml). Reakciona smeša je podvrgnuta mikrotalasnoj reakciji na 140 °C tokom 1 sata pre nego što je sipana u H2O (50 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 × 25 ml). Organski sloj se ispere slanim rastvorom, osuši iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran, i koncentrovan pod vakuumom, dajući sirovi proizvod (55,7 mg, 92%) u vidu čvrste supstance. MS: 304,1 (M+H<+>).
[B] 2-hloro-6-(5-hloro-metil-piridin-3-il)-7,7-dimetil-6,7-dihidro-pirolo[3,4-b]piridin-5-on
Tionil-hlorid (0,14 ml, 1,9 mmol) je polako dodavan na 0 °C u rastvor 2-hloro-6-(5-hidroksimetil-piridin-3-il)-7,7-dimetil-6,7-dihidro- irolo [3,4-b]piridin-5-ona (55,7 mg, 0,18 mmol) u DCM (10 ml). Nakon dodavanja, reakciona smeša je mešana na 2-5 °C tokom 0,5 sata pre nego što je sipana u zas. vod. rastvor NaHCO3(10 ml) i ekstrahovana sa DCM (2 × 15 ml). Organski sloj se ispere slanim rastvorom, osuši iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom, dajući sirovi proizvod (58 mg 100%) u obliku svetlo žućkaste čvrste supstance.
MS: 322,1 (M+H<+>).
1 4
Intermedijar A-17
2-metoksi-7,7-dimetil-6,7-dihidro-pirolo[3,4-b]piridin-5-on
U rastvor 2-hloro-6-(4-metoksi-benzil)-7,7-dimetil-6,7-dihidro-pirolo[3,4-b]piridin-5-ona (intermedijar A-16 [F], 3,15 g, 10 mmol) u DMF (30 ml) dodan je natrijum metanolat (0,813 g, 15 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 sata pre nego što je ugašena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj se ispere slanim rastvorom, osuši iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran, i koncentrovan pod vakuumom, dajući naslovno jedinjenje (2,8 g, 90%) kao čvrstu supstancu. MS: 313,1 (M+H<+>).
[B] 2-metoksi-7,7-dimetil-6,7-dihidro-pirolo [3,4-b]piridin-5-on
U rastvor 2-metoksi-6-(4-metoksi-benzil)-7,7-dimetil-6,7-dihidro-pirolo[3,4-b]piridin-5-ona (0,31 g, 1,0 mmol) u CH3CN (5 mL) je dodan cerični amonijum nitrat (1,64 g, 3,0 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata pre nego što su u smešu dodani voda i EtOAc. Organski sloj je izdvojen, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran, i koncentrovan pod vakuumom kako bi se dobio sirovi proizvod koji je zatim pročišćen hromatografijom na silika gelu, što je proizvelo naslovno jedinjenje (0,12 g, 63%) u obliku čvrste supstance. MS: 193,1 (M+H<+>).
Intermedijar A-17-1
6-(5-hlorometil-piridin-3-il)-2-metoksi-7,7-dimetil-6,7-dihidro-pirolo[3,4-b]piridin-5-on
1
Analogno postupku opisanom za dobijanje intermedijara A-12-1, dobijeno je naslovno jedinjenje kao žućkasto ulje. MS: 318,3 (M+H<+>).
Intermedijar A-18
2-etoksi-7,7-dimetil-6,7-dihidro-pirolo [3,4-b]piridin-5-on
U rastvor 2-hloro-6-(4-metoksi-benzil)-7,7-dimetil-6,7-dihidro-pirolo[3,4-b]piridin-5-ona (intermedijar A-16 [F], 3,15 g, 10 mmol) u DMF (30 ml) je dodan natrijum etoksid (1,02 g, 15 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 sata pre nego što je ugašena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj se ispere slanim rastvorom, osuši iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran, i koncentrovan pod vakuumom, dajući naslovno jedinjenje (2,9 g, prinos 89%) u vidu čvrste supstance. MS: 327,2 (M+H<+>).
[B] 2-etoksi-7,7-dimetil-6,7-dihidro-pirolo[3,4-b]piridin-5-on
U rastvor 2-metoksi-6-(4-metoksi-benzil)-7,7-dimetil-6,7-dihidro-pirolo[3,4-b]piridin-5-ona (0,33 g, 1,0 mmol) u CH3CN (5 mL) je dodan cerični amonijum nitrat (1,64 g, 3,0 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata
1
pre nego što su u smešu dodani voda i EtOAc. Organski sloj je izdvojen, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran, i koncentrovan pod vakuumom kako bi se dobio sirovi proizvod koji je zatim pročišćen hromatografijom na silika gelu, što je proizvelo naslovno jedinjenje (0,15 g, 72%) u obliku čvrste supstance. MS: 207,1 (M+H<+>).
Intermedijar A-18-1
6-(5-hlorometil-piridin-3-il)-2-etoksi-7,7-dimetil-6,7-dihidro-pirolo[3,4-b]piridin-5-on
Analogno postupku opisanom za dobijanje intermedijara A-12-1, dobijeno je naslovno jedinjenje kao žućkasto ulje. MS: 332,1 (M+H<+>).
Intermedijar A-19
5-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on
[A] Metil estar 4-fluoro-2-metil-benzojeve kiseline
U mešani rastvor 4-fluoro-2-metil-benzojeve kiseline (13 g, 84 mmol) u MeOH (500 ml) dodan je kap po kap SOCI2(20 g, 168 mmol) na 0 °C. Nakon dodavanja, reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Kada je TLC pokazao da nije ostalo nimalo polaznog materijala, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod (12,7 g, prinos 90,7%), koji je korišten u sljedećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
[B] Metil estar 2-bromometil-4-fluoro-benzojeve kiseline
1
Mešavina metil estra 4-fluoro-2-metil-benzojeve kiseline (12,7 g, 75,5 mmol), NBS (13,4 g, 75,5 mmol) i di-benzoil peroksida (BPO) (0,85 g, 3,5 mmol) u CCl4 ( 200 ml) je zagrevana do refluksa tokom 3 sata, dok se ne potroši sav polazni materijal. Posle vakuumske filtracije, filtrat je koncentrovan pod vakuumom dajući sirovi proizvod (17 g, prinos 91%), koji je korišćen u sledećem koraku reakcije bez daljeg prečišćavanja.
[C] 5-fluoro-2-(4-metoksi-benzil)-2,3-dihidro-izoindol-1-on
U mešani rastvor metil-estera 2-bromometil-4-fluoro-benzojeve kiseline (17 g, 68,8 mmol) u THF-u (200 ml) dodan je PMBNH2 (23,6 g, 172 mmol) na 0 °C. Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 16 sati, reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod koji je zatim prečišćen hromografijom na koloni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (13 g, prinos 69%) kao čvrsta supstanca.
[D] 5-fluoro-2-(4-metoksi-benzil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on
Rastvoru 5-fluoro-2-(4-metoksi-benzil)-2,3-dihidro-izoindol-1-ona (6 g, 22 mmol) u THF (30 ml) je dodat NaH (4,42 g, 110 mmol) polako na 0 °C. Posle mešanja na 0 °C tokom 30 min, doda se kap po kap MeI (18.8 g, 132 mmol) i dobijena reakciona smeša se zagreva do 70 °C tokom 5 sati. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je sipana u vod. rastvor NH4Cl i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran, i zatim koncentrovan pod vakuumom kako bi se dobio sirovi proizvod koji je zatim pročišćen hromatografijom na koloni što je proizvelo naslovno jedinjenje (4,8 g, 72,5%) u obliku čvrste supstance.
[E] 5-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on
1
U mešani rastvor 5-fluoro-2-(4-metoksi-benzil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-ona (3,8 g, 12,7 mmol) u MeCN (80 ml) i H2O (40 ml) je dodan CAN (20,9 g, 38,1 mmol) na 0 °C. Nakon 2 sata mešanja na 0 °C, reakciona smeša je razređena sa EtOAc i isprana slanim rastvorom. Organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom kako bi se dobio sirovi proizvod koji je pročišćen hromatografijom na koloni što je proizvelo naslovno jedinjenje (1,03 g, prinos 45%) u obliku čvrste supstance.
Intermedijar A-19-1
2-(5-hlorometil-piridin-3-il)-5-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on
Analogno postupku opisanom za dobijanje intermedijara A-12-1, dobijeno je naslovno jedinjenje kao žućkasto ulje. MS: 305,1 (M+H<+>).
Intermedijar A-20
6-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on
[A] 1-(2-bromo-4-fluoro-fenil)-1-metil-etilamin
U mešani rastvor 2-bromo-4-fluorobenzonitrila (5 g, 25 mmol) u etru (100 ml) je dodat MeMgBr (25 ml, 75 mmol) na sobnoj temperaturi. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 0,5 sata pre dodavanja Ti(Oi-Pr)4(41 ml, 25 mmol) i dobijena smeša je zagrevana do refluksa tokom 6 sati. Vodeni rastvor NaOH (10%, 200 ml) je zatim polako
1
dodavan u reakcionu smešu na 0 °C i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi dodatnih 30 minuta. Posle razblaživanja sa vod. Na2CO3(5%, 400 ml) rastvora, smeša je ekstrahovana sa t-BiOMe (100ml x 3). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je razblažen sa vod. rastvorom HCl (5%) i vodeni sloj je ispran sa t-BuOMe (50 ml x 2) i zalužen sa 20% vod. NaOH do pH ~ 10. Dobijeni vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa t-BuOMe (100 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su onda osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom dajući sirovi proizvod, koji je prečišćen kolonskom hromatografijom, dajući naslovljeni proizvod (3,0 g, prinos 51,7%) u vidu žućkastog ulja. MS: 231,7 (M+H<+>, 1Br)
[B] 6-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on
Smeša 1-(2-bromo-4-fluoro-fenil)-1-metil-etilamin (1,5 g, 6,52 mmol), Pd (dppf) Cl2 (0,15 g), DIPEA (2,52 g, 19,6 mmol) u DMF (20 ml) mešala se u autoklavu pod 2 MPa CO (g), na 130 °C, tokom 16 sati. Nakon što se ohladila do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (300 ml). Organski sloj je ispran slanim rastvorom, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (100 mg, prinos 8,6%) u vidu smeđe čvrste supstance.
Intermedijar A-20-1
2-(5-hlorometil-piridin-3-il)-6-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on
Smeša 6-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-ona (intermedijar A-20 [B], 35,8
11
mg, 0,2 mmol), (5-bromo-piridin-3-il)-metanola (74,8 mg, 0,4 mmol), CuI (3,8 mg, 0,02 mmol), (1S, 2S)-cikloheksan-1,2-diamina (4,5 mg, 0,04 mmol) i Cs2CO3(130 mg, 0,4 mmol) je rastvorena u dioksanu (5 ml). Ova reakciona smeša je podvrgnuta mikrotalasnoj reakciji na 140 °C 1 sat pre nego što je izlivena u H2O (50 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2x 25 ml). Organski sloj se ispere slanim rastvorom, osuši iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran, i koncentrovan pod vakuumom, dajući sirovi proizvod (52 mg, 92%) u vidu čvrste supstance. MS: 287,1 (M+H<+>).
[B] 2-(5-hlorometil-piridin-3-il)-6-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on
U rastvor 6-fluoro-2-(5-hidroksimetil-piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-ona (52 mg) u DCM (10 ml) je dodan tionil hlorid (0,14 ml, 1,9 mmol) polako na 0 °C. Nakon dodavanja, reakciona smeša je mešana na 2-5 °C 0,5 sata pre nego što je sipana u zas. vod. rastvor NaHCO3(10 ml) i ekstrahovana sa DCM (2 x 15 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran, i koncentrovan pod vakuumom, dajući sirovi proizvod (58 mg, 100%) u obliku svetložućkaste čvrste supstance. MS: 322,1 (M+H<+>).
Intermedijar A-21
3,3-dimetil-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-karbonitril
mo-2-metil-benzojeve kiseline
Rastvoru 4-bromo-2-metil-benzojeve kiseline (30,0 g, 0,14mol) u 115 ml metanola dodan je tionil-hlorid (20,25 ml, 0,28 mol) polako i reakciona smeša je mešana na 70 °C 2 sata pre koncentrovanja kako bi se dobio sirovi proizvod koji je potom pročišćen hromatografijom na koloni, čime je dobijeno naslovno jedinjenje (30,03 g, 93,6%) u vidu čvrste supstance.
[B] Metil estar 4-cijano-2-metil-benzojeve kiseline
Smeša metil estra 4-bromo-2-metil-benzojeve kiseline (26,0 g, 113,5 mmol) i CuCN (12,48 g, 140,7 mmol) zagrevana je na 180 °C 5 sati pre nego što je sipana u ledenu vodu. Čvrsti talog je sakupljen vakuum filtracijom radi dobijanja sirovog proizvoda koji je potom pročišćen hromatografijom na koloni, čime se dobilo naslovno jedinjenje (12,53 g, 63%) u obliku čvrste supstance.
[C] Metil estar 2-bromometil-4-cijano-benzojeve kiseline
Smeša metil estra 4-cijano-2-metil-benzojeve kiseline (12,5 g, 71,35 mmol), NBS (12,7 g, 71,35 mmol) i di-benzoil peroksida (BPO) (0,8 g, 3,28 mmol) u CCl4(200 ml) je zagrevana do temperature refluksa tokom 3 sata. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom radi dobijanja sirovog proizvoda (18,2 g) koji je upotrebljen u reakciji sledećeg koraka bez daljeg prečišćavanja.
[D] 2-(4-metoksi-benzil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-karbonitril
Rastvoru metil-estra 2-bromometil-4-cijano-benzojeve kiseline (18,1 g, 71,24 mmol) u THF-u (300 ml) dodan je PMBNH2(23,4 g, 178,1 mmol) na 0 °C i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Nakon filtracije pod vakuumom, filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni ostatak je ponovo otopljen u EtOAc i ispran vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran, i koncentrovan pod vakuumom da se dobije sirovi proizvod koji je pročišćen hromatografijom na koloni (11,69 g, 56,0%) u obliku čvrste supstance.
[E] 2-(4-metoksi-benzil)-3,3-dimetil-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-karbonitril
U rastvor 2-(4-metoksi-benzil)-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-karbonitrila (11,6 g, 41,7 mmol) u THF (300 ml) je dodan NaH (8,34 g, 208,4 mmol, 60% u mineralnom ulju) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat pre nego što je dodan jodometan (35,5 g, 250,1 mmol). Nakon dodavanja, reakciona smeša je mešana na 70 °C dva sata dok se sav polazni materijal nije potrošio. Nakon hlađenja do sobne temperature, dodan je zasićeni vodeni rastvor NH4Cl i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (200 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog MgSO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi proizvod koji je pročišćen hromatografijom na koloni čime se dobilo naslovno jedinjenje (7,22 g, 56,5%) u obliku čvrste supstance.
[F] 3,3-dimetil-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-karbonitril
U rastvor 2-(4-metoksi-benzil)-3,3-dimetil-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-karbonitrila (3,5 g, 11,42 mmol) u MeCN (70 ml) je dodan CAN (18,79 g, 34,27 mmol) u 30 ml vode na temperaturi od 0 °C. Dobijena reakciona smeša je mešana na 0 °C jedan sat sve dok se sav početni materijal nije utrošio. Reakciona smeša ekstrahovana je između vode i EtOAc, a kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog MgSO4,filtrirani, i koncentrovani pod smanjenim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod koji je pročišćen hromatografijom na koloni, čime se dobilo naslovno jedinjenje (1,06 g, 49,8%) u obliku čvrste supstance.
Intermedijar A-21-1
2-(5-hlorometil-piridin-3-il)-3,3-dimetil-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-karbonitril
11
Analogno postupku opisanom za dobijanje intermedijara A-12-1, dobijeno je naslovno jedinjenje kao žućkasto ulje. MS: 312,1 (M+H<+>).
Intermedijar A-22
6'-hlorospiro[ciklopropan-1,1'-izoindolin]-3'-on
fenil)ciklopropanamin
U mešani rastvor 2-bromo-5-hlorobenzonitrila (10 g, 46 mmol) i Ti (Oi-Pr)4 (16,64 ml, 55 mmol) u THF-u (200 ml) na -78 °C dodan je EtMgBr (138 ml, 138 mmol) kap po kap. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je 2 sata. Dodan je BF3-Et2O (17,2 ml), a rastvor je mešan još 16 sati pre nego što je ugašen vod. rastvorom HCl i ispran sa EtOAc. Vodena faza je prilagođena na pH ∼ 10 sa vodenim rastvorom NaOH i ekstrahovana sa EtOAc (3 x). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2 g, prinos 17,6%). MS: 246,7 (M+H<+>, 1Cl) u obliku ulja.
[B] 6'-hlorospiro[ciklopropan-1,1'-izoindolin]-3'-on
Smeša 1-(2-bromo-5-hlorofenil)ciklopropanamina (2 g, 8,1 mmol), Pd (dppf) Cl2 (0,2 g), DIPEA (3,1 g, 24,3 mmol) u DMF (20 ml) je mešana u autoklavu ispod 2 MPa CO (g) na 130 °C tokom 16 sati. Reakciona smeša je razblažena pomoću EtOAc (300 ml), i isprana slanim rastvorom. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom, što je dalo sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom, čime se dobilo naslovno jedinjenje (700 mg, prinos 44,6%) u obliku žute čvrste supstance. MS: 193,8 (M+H<+>, 1Cl).
Intermedijar A-22-1
6'-hloro-2'-(5-(hlorometil)piridin-3-il)spiro[ciklopropan-1,1'-izoindolin]-3'-on
Analogno proceduri opisanoj za proizvodnju intermedijara A-12-1, dobijeno je naslovno jedinjenje kao žućkasto ulje. MS: 320,1 (M+H<+>).
Intermedijar A-23
6'-fluorospiro[ciklopropan-1,1'-izoindolin]-3'-on
[A] 1-(2-bromo-5-fluoro-fenil)-ciklopropilamin
U mešani rastvor 2-bromo-5-fluoro-benzonitrila (1 g, 5 mmol) i Ti(Oi-Pr)4(1,81 ml, 5,5 mmol) u etru (20 ml) dodan je EtMgBr (3,67 ml, 11 mmol) na -78 °C. Nakon mešanja na -78 °C 10 min, rastvor je zagrejan do sobne temperature i mešan 1 sat. BF3Et2O (1,25 ml) je dodan pre nego što je rastvor mešan još 1 sat. Nakon dodavanja 1 N vod. HCl (15 ml) i etra (30 ml), vod. rastvor NaOH (10%, 45 ml) je dodan da se dobiju dve bistre faze. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (30 ml × 5). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni (PE:EA = 5:1) što je proizvelo naslovno jedinjenje (800 mg, 70%) u obliku ulja.
[B] 6'-fluorospiro[ciklopropan-1,1'-izoindolin]-3'-on
Rastvor 1-(2-bromo-5-fluoro-fenil)-ciklopropilamina (4,2 g, 18,3 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,42 g), DIPEA (7 g, 54,8 mmol) u 40 mL DMF je grejana na 130 °C pod 2 MPa CO tokom
11
12 sati. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, dodan je EtOAc i ispran slanim rastvorom. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2SO4filtriran, i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi produkt je prečišćen kolonskom hromatografijom, čime je dobiveno naslovno jedinjenje (0,3 g, prinos 65,2%) kao čvrsta supstanca, u međuvremenu je prikupljeno 3,3 g polaznog materijala.
Intermedijar A-23-1
2'-(5-(hlorometil)piridin-3-il)-6'-fluorospiro[ciklopropan-1,1'-izoindolin]-3'-on
Analogno postupku opisanom za dobijanje intermedijara A-12-1, dobijeno je naslovno jedinjenje kao žućkasto ulje. MS: 303,1 (M+H<+>).
Intermedijar A-24
5'-fluorospiro[ciklopropan-1,1'-izoindolin]-3'-on
ofenil)ciklopropanamin
U mešani rastvor 2-bromo-4-fluorobenzonitrila (5 g, 25 mmol) i Ti (Oi-Pr)4(9,05 ml, 27,5 mmol) u etru (100 ml) na -78 °C dodan je EtMgBr (18,3 ml, 55 mmol) kap po kap. Rastvor je ostavljen da se zagreje do sobne temperature i mešan je 1 sat pre dodavanja BF3-Et2O (6,25 ml) i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi još 1 sat. Reakcioni rastvor je ugašen sa rastvorom 1 N HCl i ispran sa EtOAc. Vodeni sloj je podešen na pH ~ 10 sa vod. rastvorom NaOH (2 N), a zatim je ekstrahovan sa EtOAc (3 x). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4filtriran, i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je potom prečišćen kolonskom hromatografijom da bi se dobilo naslovno jedinjenje
11
(3,0 g, prinos 52,2%) u obliku žućkastog ulja.
[B] 5'-fluorospiro[ciklopropan-1,1'-izoindolin]-3'-on
Smeša 1-(2-bromo-4-fluorofenil)ciklopropanamina (3.0 g, 17,4 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,4 g), DIPEA (5,05 g, 39,1 mmol) u DMF (40 ml) je mešana u autoklavu ispod 2 MPa CO (g) na 130 °C tokom 16 sati. Nakon što se ohladila do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena sa EtOAt (300 ml) i isprana slanim rastvorom. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, što je dalo sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom, čime se dobilo naslovno jedinjenje (600 mg, prinos 26%) u obliku smeđe čvrste supstance.
Intermedijar A-24-1
2'-(5-(hlorometil)piridin-3-il)-6'-fluorospiro[ciklopropan-1,1'-izoindolin]-3'-on
Analogno postupku opisanom za pripremu intermedijara A-12-1, dobijeno je jedinjenje iz naslova kao žućkasto ulje. MS: 303,1 (M+H<+>).
Intermedijar A-25
6-hloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on
Analogno proceduri opisanoj za pripremu intermedijara A-20, 2-bromo-4-hlorobenzonitril (korak A) i 1-(2-bromo-4-hloro-fenil)-1-metil-etilamin (korak B) korišćeni su za dobijanje jedinjenja iz naslova u obliku čvrste supstance (prinos 40%). MS: 196,1 (M+H<+>).
Intermedijar A-25-1
6-hloro-2-(5-hlorometil-piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on
11
Analogno postupku opisanom za pripremu intermedijara A-12-1, dobijeno je jedinjenje iz naslova kao žućkasto ulje. MS: 322,1 (M+H<+>).
Intermedijar B-1
3-bromo-5-(2-izopropil-imidazol-1-ilmetil)-piridin
[A] 3-bromo-5-hlormetil-piridin
U rastvor (5-brompiridin-3-il)metanola (3 g, 16,0 mmol) u DCM-u (15 ml) ohlađenom do 0 °C se kap po kap dodao tionilhlorid (7,59 g, 63,8 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je sipana na led/vodu (20 ml), zalužena sa NaOH konc. (8 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2k50 ml). Kombinovani organski materijali su osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i upareni do suva. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu, eluiranjem gradijentom 0 do 40% AtOAc-heptan, dajući naslovno jedinjenje (3,08 g, 93 %) u obliku bele čvrste supstance. MS: 206,0, 207,9 (M+H<+>).
[B] 3-bromo-5-(2-izopropil-imidazol-1-ilmetil)-piridin
Suspenziji natrijum hidrida (60% u mineralnom ulju, 0,073 g, 1,82 mmol) u DMF (3 ml) je dodat 2-izopropil-1H-imidazol (0,173 g, 1,57 mmol) i reakciona smeša je mešana na
11
sobnoj temperaturi 20 min. Zatim je dodan 3-bromo-5-hlorometil-piridin (0,25 g, 1,21 mmol) i dobijena suspenzija je zagrevana na 60 °C tokom noći. Smeša je ugašena vodom (2 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2x 10 ml). Kombinovane organske faze su osušene iznad Na2SO4, filtrirane i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu, eluiranjem gradijentom 0 do 5% MeOH-DCM, dajući naslovno jedinjenje (0,275 g, 81 %) kao svetložuto ulje. MS: 280,0, 282,0 (M+H<+>).
Intermedijar B-2
3-bromo-5-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridin
Analogno postupku opisanom za pripremu intermedijara B-1 [B], 2-metil-imidazol je spojen sa 3-bromo-5-hlorometil-piridinom (intermedijar B-1 [A]) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo smeđa čvrsta supstanca. MS: 251,9, 254,0 (M+H<+>).
Intermedijar B-3
3-bromo-5-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-piridin
Analogno postupku opisanom za pripremu intermedijara B-1 [B], 1H-1,2,4-triazol je spojen sa 3-bromo-5-hlorometil-piridinom (intermedijar B-1 [A]) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. MS: 238,9, 241,3 (M+H<+>).
Intermedijar B-4
1-(5-brom-piridin-3-ilmetil)-pirolidin-2-on
Analogno postupku opisanom za pripremu intermedijara B-1 [B], pirolidin-2-on je spojen sa 3-bromo-5-hlorometil-piridinom (intermedijar B-1 [A]) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. MS: 251,1, 257,1 (M+H<+>).
Intermedijar B-5
11
1-(5-brom-piridin-3-ilmetil)-piperidin-2-on
Analogno postupku opisanom za pripremu intermedijara B-1 [B], piperidin-2-on je spojen sa 3-bromo-5-hlorometil-piridinom (intermedijar B-1 [A]) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje. MS: 269,2, 271,2 (M+H<+>).
Intermedijar B-6
3-brom-5-((S)-2-metoksimetil-pirolidin-1-ilmetil)-piridin
Analogno postupku opisanom za pripremu intermedijara B-1 [B], (S)-2-(metoksimetil)pirolidin je spojen sa 3-bromo-5-hlorometil-piridinom (intermedijar B-1 [A]) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje. MS: 285,0, 286,9 (M+H<+>).
Intermedijar B-7
Etansulfonska kiselina (5-brom-piridin-3-ilmetil)-amid
U bocu su sipani 5-bromnikotinaldehid (2,55 g, 13,7 mmol), etansulfonamid (2,99 g, 27,4 mmol) i toluen (250 ml), zatim se u kapima dodaje titanijum izopropoksid (5,84 g, 20,6 mmol). Reakciona smeša je mešana na 115 °C tokom noći, a zatim koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u DCM (200 ml) i MeOH (200 ml) i NaBH4 (1,04 g, 27,4 mmol) je dodat u malim delovima na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 30 minuta, a zatim je sipana u vodu (100 ml), a nastala suspenzija je filtrirana kroz jastučić dikalita. Sloj dikalita ispran je DCM (3x 100 ml). Dobijeni vodeni sloj je odvojen i ekstrahovan sa DCM (500 ml). Kombinovane organske faze su osušene iznad Na2SO4, filtrirane i preadsorbovane na silika gelu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu, eluiranjem gradijentom 0 do 5% MeOH-DCM, dajući naslovno jedinjenje (3,01 g, 79%)
12
kao narandžastu čvrstu supstancu. MS: 279,0, 281,0 (M+H<+>).
Intermedijar B-8
(S)-1-(5-brom-piridin-3-il)-5-hidroksimetil-pirolidin-2-on
U zaptivenoj epruveti, 3,5-dibromopiridin (0,5 g, 2,11 mmol) je kombinovan sa (S)-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-onom (0,243 g, 2,11 mmol), bakrom (I) jodidom (0,040 g, 0,021 mmol), kalijum karbonatom (0,583 g, 4,22 mmol) i N, N'-dimetiletilendiaminom (0,037 g, 0,042 mmol) u 1,4-dioksanu (20 ml). Reakciona smeša je zagrevana na 110 °C preko noći. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, filtrirana kroz dikalit i isprana pomoću DCM. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu, eluiranjem gradijentom 0 do 10% MeOH-DCM, dajući naslovno jedinjenje (0,140 g, 25 %) kao svetložuto ulje. MS: 271,1, 273,1 (M+H<+>).
Intermedijar B-9
1-(5-brom-piridin-3-il)-pirolidin-2-on
Analogno postupku opisanom za pripremu intermedijera B-8, pirolidin-2-on je kuplovan sa 3,5-dibrompiridinom radi dobijanja naslovnog jedinjenja kao svetložute čvrste supstance. MS: 241,0, 243,0 (M+H<+>).
Intermedijar B-10
3-brom-5-((S)-2-metoksimetil-pirolidin-1-il)-piridin
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 135 [B], (S)-2-metoksimetilpirolidin je stavljen da reaguje sa 3,5-dibromopiridinom u prisustvu Pd2(dba)3, rac-BINAP i natrijum terc-butoksida da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku žutog ulja. MS: 271,1, 273,1 (M+H<+>).
Intermedijar B-11
4-bromo-5,6,7,8-tetrahidroizokinolin-8-ol
nikotinat
U mešanu svetlo smeđu suspenziju 5-bromo-4-metilnicotinske kiseline (10,00 g, 46,3 mmol) i etanola (2,97 ml) u DCM (231 ml) na 0 °C pod argonom je dodan EDCI (10,9 g, 55,5 mmol) i DMAP (566 mg, 4,63 mmol); mešanje je nastavljeno tokom noći i reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Reakciona smeša je zatim izlivena na vod. rastvor 10% KH2PO4i nakon toga ekstrahovana sa AcOEt (3x). Organske faze su isprane jednom sa vod. 10% KH2PO4, sa zas. NaHCO3i sa zas. vod. rastvorom NaCl. Kombinovane organske faze su osušene (Na2SO4), filtrirane i uparene, dajući naslovno jedinjenje (9,49 g, 84%) u obliku smeđe čvrste supstance. MS: 244,0 (M+H<+>, 1Br).
[B] metil 4-bromo-8-okso-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-7-karboksilat
Etil 5-bromo-4-metilnicotinat (7,04 g, 28,8 mmol) u THF-u (28,8 ml) je dodavan tokom 20 minuta u rastvor LDA (31,7 mmol) [generisan iz N,N-diizopropilamina (4,52 ml, 31,7 mmol) i n-butillitijuma (19,8 ml, 31,7 mmol, 1,6 M u heksanu) u 144 ml THF] na -78 °C. Dobijeni tamno crveni rastvor je mešan tokom 20 min, zatim je metil akrilat (6,21 g, 72,1 mmol) u THF (28,8 ml) dodavan tokom 15 min. Reakcija je mešana dodatnih 1,5 h, a zatim je dodan vod.10% AcOH (dobijeni pH = 4-5) i reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Nakon isparavanja ostatak je izliven na zas. vod. NaHCO3i ekstrahovana sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani, dajući naslovno jedinjenje (7,80 g, 95% sa 70% čistoće sa 30% početnog materijala) u obliku smeđe čvrste supstance. MS: 284,0 (M+H<+>, 1Br).
[C] 4-bromo-6,7-dihidroizohinolin-8(5H)-on
Sirovi metil 4-bromo-8-okso-5,6,7,8-tetrahidroizokinolin-7-karboksilat (7,79 g, 27,4 mmol) je rastvoren (mala količina nerastvorenog materijala) u vod. 6M HCl (84,1 ml, 505 mmol) i zagrevan na refluksu 2,5 h. Kiseli rastvor koncentrovan je pod vakuumom, suspendovan u vodi (približno 25 ml), ohlađen u ledu i zalužen sa 6,0 M KOH. Vodeni rastvor je ekstrahovan sa etrom (2x) i CH2Cl2(3x), kombinovani organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4,30 g, 69%) u vidu smeđe čvrste supstance. MS: 226,0 (M+H<+>, 1Br).
[D] 4-bromo-5,6,7,8-tetrahidroizokinolin-8-ol
4-bromo-6,7-dihidroizokinolin-8(5H)-on (2,135 g, 9,44 mmol) je suspendovan u MeOH (18,9 ml), ohlađen do 0 °C i tretiran sa NaBH4 (357 mg, 9,44 mmol) u 5 delova u toku 30 min; zatim je reakcija mešana 3/4 h na 0 °C (TLC posle 30 min. nije imao više polaznog materijala). Zatim je dodavan kap po kap AcOH do vrednosti pH ~ 5-6, i reakciona smeša je isparena. Ostatak je razblažen vodom i izliven u zas. vod. rastvro NaHCO3nakon čega je ekstrahovan sa EtOAc (3x). Organski slojevi su jednom isprani zas. vod. rastvorom NaHCO3i vod. rastvorom 10% NaCl, isušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je ponovo rastvoren u CH2Cl2, isparen sa n-pentanom (3x) do oko 20 ml svaki put, dok se proizvod taloži; zatim je rastvarač dekantiran i ostatak ispran n-pentanom i osušen pod visokom vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,98 g, 92%) kao tamno smeđe
12
viskozno ulje. MS: 227 (M<+>, 1Br).
Intermedijar B-12
N-(4-bromo-5,6,7,8-tetrahidroizokinolin-8-il)propionamid
Rastvor 4-bromo-6,7-dihidroizokinolin-8(5H)-ona (intermedijar B-11 [C]) (4,81 g, 21,3 mmol), titan (IV) izopropoksida (12,1 g, 42,6 mmol) i amonijaka, 2,0 M u MeOH (53,2 mL, 106 mmol) mešani su na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. Reakcija je ohlađena do 0 °C i dodan je NaBH4(1,21 g, 31,9 mmol) u malim delovima tokom 10 min; dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom dodatna 2 sata. Reakcija je ugašena sipanjem u vod. amonijum hidroksidu 25%, talog je filtriran i ispran sa EtOAc (3x, svaki put suspendovan u AcOEt i mešan tokom 5 min). Organski sloj je razdvojen, a preostali vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su ekstrahovani sa 1 M HCl. Kiseli vodeni ekstrakti su isprani etil acetatom (1x), zatim tretirani vodenim rastvorom natrijum hidroksida (2 M) da bi se dobio pH 10-12 i ekstrahovani sa EtOAc (3 x). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom NaCl, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pod vakuumom radi dobijanja naslovnog jedinjenja (4,11 g, 85%) u obliku smeđe čvrste supstance. MS: 225 (M<+>, 1Br).
[B] N-(4-bromo-5,6,7,8-tetrahidroizokinolin-8-il)propionamid
U mešani smeđi rastvor 4-bromo-5,6,7,8-tetrahidroizokinolin-8-amina (318 mg, 1,4 mmol) i propionske kiseline (114 mg, 1,54 mmol) u CH2Cl2(7,0 ml) na 0 °C pod argonom je dodan EDCI (63,3 mg, 0,330 µmol).
Nastavljeno je sa mešanjem preko noći, te je reakciona smeša ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Reakciona smeša je izlivena na vod. rastvor 10% KH2PO4i nakon toga ekstrahovana sa AcOEt (3x). Organske faze su isprane jednom sa vod. 10% KH2PO4, zas. vod. NaHCO3i sa zas. vod. rastvorom NaCl; kombinovane organske faze su osušene iznad Na2SO4,filtrirane i isparene. Ostatak je rastvoren u CH2Cl2, isparen sa n-pentanom (3x) do pribl. 10 ml svaki put, dok se proizvod taložio; zatim je rastvarač dekantiran, a ostatak ispran dva puta n-pentanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,365 g, 92%) u obliku svetlo smeđe čvrste supstance. MS: 283,0 (M+H<+>, 1Br).
Intermedijar B-13
2-(5-bromo-piridin-3-ilmetil)-[1,2]tiazinin 1,1-dioksid
Analogno postupku opisanom za pripremu intermedijara B-1 [B], [1,2]tiazinin 1,1-dioksid je spojen sa 3-bromo-5-hlorometil-piridinom (intermedijar B-1 [A] ) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao sivkasta čvrsta supstanca. MS: 305,1, 307,1 (M+H<+>).
Intermedijar B-14
3-bromo-5-(1,1-diokso-1<6>-isotiazolidin-2-ilmetil)-piridin
Analogno postupku opisanom za pripremu intermedijara B-1 [B], izotiazolidin 1,1-dioksid je povezan sa 3-bromo-5-hlorometil-piridinom (intermedijar B-1 [A]) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao svetlo žuto ulje. MS: 290,9, 292,8 (M+H<+>).
Intermedijar B-15
(S)-1-(5-bromo-piridin-3-ilmetil)-5-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-pirolidin-2-on
12
Analogno postupku opisanom za pripremu intermedijara B-1 [B], (S)-5-(terc-butildimetil-silaniloksimetil)-pirolidin-2-on je spojen sa 3-bromo-5-hlorometil-piridinom (intermedijar B-1 [A]) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnog ulja. MS: 399,2, 401,2 (M+H<+>).
Intermedijar B-16
(S)-1-(5-brom-piridin-3-ilmetil)-pirolidin-2-karboksilna kiselina metil estar
Analogno postupku opisanom za pripremu intermedijara B-1 [B], metil estar (S)-pirolidin-2-karboksilne kiseline je spojen sa 3-bromo-5-hlorometil-piridinom (intermedijar B-1 [A ]) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo žuto ulje. MS: 299,2, 301,1 (M+H<+>).
Intermedijar B-17
N-(4-bromo-5,6,7,8-tetrahidro-izokinolin-8-il)-acetamid
U mešani rastvor 4-bromo-5,6,7,8-tetrahidroizokinolin-8-amina (intermedijar B-12 [A], 318 mg, 1,4 mmol) i Et3N (3,0 mL) u DCM (10 ml) je dodat je acetil hlorid (0,106 mL, 1,4 mmol) na 0 °C i mešanje je nastavljeno na 0 °C tokom 1 sata. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkom otopinom, isušeni preko anhid Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom dajući sirovi proizvod koji je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0 do 50% EtOAc-heptanskim gradijentom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (346 mg, 92%) u obliku svetlo žute čvrste supstance. MS: 269,1 i 271,1 (M+H<+>).
12
Intermedijar B-18
N-(4-bromo-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il)-propionamid
[A] etil 3-(3,5-dibromopiridin-4-il)propanoat
Rastvor 3,5-dibromo-4-metilpiridina (20 g, 0,08 mol) u THF (50 ml) je dodavan tokom 1 sata u rastvor LDA (0,088 mol) [generisan iz N,N-diizopropilamina (8,9 g, 0,088 mol) i n-butillitijuma (35 ml, 0,088 mol, 2,5 M u heksanu) u 400 ml THF] na -78 °C. Dobijeni rastvor tamnocrvene boje je mešan na -78 °C tokom 30 minuta pre nego što se dodao etilbromoacetat (33,4 g, 0,2 mol) u THF (50 ml) tokom 30 minuta. Reakciona smeša je mešana tokom dodatnih 2,5 sata na -78 °C pre dodavanja 10% AcOH (što je dalo pH = 4-5). Reakciona smeša je zatim ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Nakon isparavanja rastvarača, ostatak je izliven u zas. vod. rastvor NaHCO3i ekstrahovan sa EtOAc (100 ml × 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (9 g, 33,5%) kao žuta čvrsta supstanca. MS: 337,7(M+H<+>, 2Br).
[B] 4-bromo-5H-ciklopenta[c]piridin-7(6H)-on
Rastvoru etil 3-(3,5-dibromopiridin-4-il)propanoata (4 g, 11,9 mmol) u THF (60 ml) je polako dodan n-BuLi (9,52 ml, 23,8 mmol, 2,5 M u heksanu) uz održavanje unutrašnje temperature ispod -70 °C. Nakon dodavanja, reakciona smeša je mešana na temperaturi ispod-65 °C tokom dodatna 2 sata. Reakcija je ugašena vodom i zatim ekstrahovana pomoću EtOAc(100 ml × 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4,
12
filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je zatim prečišćen hromatografijom na koloni, dajući naslovno jedinjenje (1,2 g, 47,6%) kao čvrstu supstancu. MS: MS: 213,7 (M+H<+>, 1Br).
[C] 4-bromo-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-ilamin
CH3COONH4(4,8 g, 62 mmol), NaCNBH3(315 mg, 5 mmol) i 4-bromo-5H-ciklopenta[c]piridin-7(6H)-on (1,0 g, 4,15 mmol) u EtOH (10 ml) su dodani u zapečaćenu mikrotalasnu bočicu. Smeša je podvrgnuta mikrotalasnom zračenju na 130 °C tokom 4 min. Nakon što je većina EtOH isparena pod sniženim pritiskom, tretirana je sa vod 2 N NaOH do pH>10 i ekstrahovana sa EtOAc (50 ml x2). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom dajući sirov proizvod iz naslova (800 mg) koji je korišćen u sledećem koraku reakcije bez daljeg prečišćavanja. MS: 212,9 (M+H<+>, 1Br).
[D] N-(4-bromo-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[c]piridin-7-il)propionamid
U rastvor 4-bromo-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[c]piridin-7-amina (650 mg, 3,05 mmol, 65% čistoće) i Et3N (400 mg, 3,97 mmol) u THF (20 ml) dodan je propionil-hlorid (219 mg, 2,38 mmol) na 0 °C i mešanje je nastavljeno tokom 2 sata. Dodana je voda (10 ml) i EtOAc (10 ml), a vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (10 ml x3). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni što je proizvelo naslovno jedinjenje (200 mg, 37,6%) u obliku čvrste bele supstance. MS: 270,9 (M+H<+>, 1Br).
Intermedijar B-19
N-(4-bromo-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il)-acetamid
Analogno opisanom postupku za dobijanje intermedijara B-18 (korak D), dobijeno je
12
jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca pomoću acetil hlorida kao polaznog materijala. MS: 256,9 (M+H<+>, 1Br).
Primer 1
6-hloro-2-piridin-3-il-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on
U zatvorenoj epruveti, 3-bromopiridin (0,1 g, 0,633 mmol) je kombinovan sa 6-hloro-3,4-dihidroizokinolin-1(2H)-onom (intermedijar A-2) (0,115 g, 633 mmol), bakar (I) jodidom (0,012 g, 0,063 mmol), kalijum karbonatom (0,175 g, 1,27 mmol) i N,N'-dimetiletilendiaminom (0,013g, 0,127 mmol) u 1,4-dioksanu (2 ml). Reakciona smeša je zagrevana na 110 °C preko noći. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, filtrirana kroz dikalit i isprana pomoću DCM. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu, eluiranjem gradijentom 5 do 100% AtOAc-heptan, dajući naslovno jedinjenje (0,107 g, 65 %) u obliku bele čvrste supstance. MS: 259,1 (M+H<+>).
12
Primer 2
5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-nikotinonitril
6-hloro-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on (intermedijar A-2) (36 mg, 0,2 mmol), 5-bromo-nikotinonitril (73 mg, 0,4 mmol), CuI (3,8 mg, 0,02 mmol), (1S, 2S)-cikloheksan-1,2-diamin (4,5 mg, 0,04 mmol) i Cs2CO3(130 mg, 0,4 mmol) su rastvoreni u dioksanu (5 ml). Reakciona smeša je podvrgnuta mikrotalasnoj reakciji na 150 °C tokom 2,5 sata pre nego što je sipana u H2O (50 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2x 25 ml). Organski sloj se ispere slanim rastvorom, osuši iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom, da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen prep-HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (15 mg, 26%) kao bela čvrsta supstanca. MS: 284,1 (M+H<+>).
Primer 3
6-hloro-2-(5-hidroksimetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on
[A] (5-bromo-piridin-3-il)-metanol
Natrijum borohidrid (2,2 g, 59,1 mmol) je dodan na 0 °C suspenziji 5-bromo-piridin-3-karbaldehida (10,0 g, 53,7 mmol) u MeOH (100 ml). Smeša je mešana na 0 °C 1 sat pre nego što je ugašena dodavanjem vode (5,0 ml). Isparavanjem rastvarača dobije se svetlo žućkasto ulje koje je ponovo rastvoreno u EtOAc i isprano vodom. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (9,6 g, 95%) u obliku bezbojnog ulja. MS: 188,0 i 190,0 (M+H<+>).
[B] 6-hloro-2-(5-hidroksimetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on
1
U zatvorenoj epruveti od 25 ml, (5-bromo-piridin-3-il)-metanol (900 mg, 4,8 mmol), 6-hloro-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on (intermedijar A-2 ) (800 mg, 4,4 mmol), CuI (200 mg, 1,1 mmol), Cs2CO3(3,0 g, 9,2 mmol) i (+)-(S, S)-1,2-diaminocikloheksan (0,4 ml, 3,2 mmol) su rastvoreni u dioksanu (8.0 ml). Nastala reakciona smeša je zagrevana na 150 °C 3 sata pre nego što je sipana u H2O (50 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 125 ml). Organski sloj se ispere slanim rastvorom, osuši iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom, da se dobije sirovi proizvod, koji je pročišćen flaš hromatografijom na silika gelu (30-100% EtOAc-heksan gradijent) čime se proizvelo naslovno jedinjenje (1,1 g, 90%) u obliku svetložute čvrste supstance. MS: 289,2 (M+H<+>).
Sledeća jedinjenja navedena u Tabeli 1 su pripremena analogno procedurama opisanim za pripremu primera 1, 2 ili 3[B] korišćenjem odgovarajućih polaznih materijala.
Tabela 1
1 1
12
1
14
1
1
1
1
1
14
14
14
14
14
14
14
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
1
11
Primer 135
6-hloro-2-[5-((S)-2-hidroksimetil-pirolidin-1-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on
[A] (S)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-pirolidin
U rastvor (S)-pirolidin-2-il-metanola (0,69 g, 6,82 mmol) u DCM-u (3 ml) ohlađenom do 0 °C dodaje se TEA (1,38 g, 13,6 mmol), a zatim TBDMS-C1 (1,03 g, 6,82 mmol) u DCM-u (3 ml). Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi preko noći i sipana u NH4Cl (20 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2 x 50 ml). Kombinovane organske supstance su isprane zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene iznad Na2SO4, filtrirane i uparene do suva, dajući naslovno jedinjenje (1,11g, 76%) kao žuto ulje. MS: 216,2 (M+H<+>).
[B] 3-brom-5-[(S)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-pirolidin-1-il]-piridin
1 2
Rastvoru sirovog (S)-2-((terc-butildimetilsililoksi)metil)pirolidina (0,455 g, 2,11 mmol) u toluenu (20 ml) dodani su Pd2(dba)3(0,039 g, 0,042 mmol) i rac-BINAP (0,066 g, 0,106 mmol). Rastvor je pročišćen argonom i grejan na 85 °C tokom 10 min. Posle hlađenja do sobne temperature, dodavani su natrijum terc-butoksid (0,406 g, 4,22 mmol) i 3,5-dibromopiridin (0,5 g, 2,11 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 85 °C tokom noći. Smeša je sipana u zasićeni NH4Cl (20 ml) i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2x 25ml). Kombinovane organske faze su isprane zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene iznad Na2SO4, filtrirane i uparene do suva. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu, eluiranjem gradijentom 0 do 5% MeOH-DCM, dajući naslovno jedinjenje (0,412 g, 53 %) kao žuto ulje. MS: 371,0, 372,9 (M+H<+>).
[C] 2-{5-[(S)-2-terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-pirolidin-1-il]-piridin-3-il}-6-hloro-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on
Analogno proceduri opisanoj za pripremu intermedijara B-8, 6-hloro-3,4-dihidroizokinolin-1(2H)-on (intermedijar A-2) je kombinovan sa 3-bromo-5-[( S)-2-(tercbutil-dimetil-silaniloksimetil)-pirolidin-1-il]-piridinom da se dobije naslovno jedinjenje u obliku žutog ulja. MS: 472,2 (M+H<+>).
[D] 6-hloro-2-[5-((S)-2-hidroksimetil-pirolidin-1-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on
1
U rastvor 2-{5-[(S)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-pirolidin-1-il]-piridin-3-il}-6-hloro-3,4-dihidro- 2H-izokinolin-1-ona (0,110 g, 0,233 mmol) u MeOH (2 ml) je dodano 4M HCl u dioksanu (0,233 ml, 0,932 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Smeša je isparena do suvog stanja, ostatak je razblažen sa DCM (20 ml) i ispran sa NaHCO3(10 ml). Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, filtriran i uparen do suvog stanja. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0 do 5% MeOH (1% NH4OH)-DCM gradijentom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,06 g, 72%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. MS: 358,0 (M+H<+>).
Primer 136
5-hloro-2-[5-((S)-2-hidroksimetil-pirolidin-1-il)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-izoindol-1-on
Analogno procedurama opisanim za dobijanje primera 135, 3-bromo-5-[(S)-2-(tercbutil-dimetil-silaniloksimetil)-pirolidin-1-il]-piridin (primer 135 [B]) stavljen je da reaguje sa 5-hloro-2,3-dihidro-izoindol-1-onom, čime se dobije 2-{5-[(S)-2-(terc-butil-dimetilsilaniloksimetil)-pirolidin-1-il]-piridin-3-il}-5-hloro-2,3-dihidro-izoindol-1-ona, kom je uklonjena zaštita sa 4M HCl u dioksanu da bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku bele čvrste supstance. MS: 344,0 (M+H<+>).
Primer 137
6-hloro-2-[5-((R)-3-hidroksi-pirolidin-1-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on
1 4
[A] (R)-3-bromo-5-(3-(terc-butildimetilsililoksi)pirolidin-1-il)piridin
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 135 [A], (R)-pirolidin-3-ol stavljen je da reaguje sa TBDMS-Cl u prisustvu TEA da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje. MS: 202,2 (M+H<+>).
[B] 3-bromo-5-[(R)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloksil-pirolidin-1-il]-piridin
Analogno postupku opisanom za pripremu 135 [B], (R)-3-bromo-5-(3-(tertbutildimetilsiloksi)pirolidin-1-il)piridin je stavljen da reaguje sa 3,5-dibromopiridinom u prisustvu Pd2(dba)3, rac-BINAP i natrijum tert-butoksida da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje. MS: 357,1, 359,0 (M+H<+>).
[C] 2-{5-[(R)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-pirolidin-1-il]-piridin-3-il}-6-hloro-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on
Analogno postupku opisanom za pripremu intermedijara B-8, 6-hloro-3,4-dihidroizokinolin-1(2H)-on (intermedijar A-2) je spojen sa 3-bromo-5-[(R)-3-(terc-butildimetil-silaniloksi)-pirolidin-1-il]-piridin da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje. MS: 458,2 (M+H<+>).
[D] 6-hloro-2-[5-((R)-3-hidroksi-pirolidin-1-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on
1
Analogno proceduri opisanoj u primeru 135 [D], 2-{5-[(R)-3-(terc-butil-dimetilsilaniloksi)-pirolidin-1-il]-piridin-3-il}-6-hloro-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-onu je uklonjena zaštita sa 4M HCl u dioksanu da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu bele pene. MS: 344,0 (M+H<+>).
Primer 138
5-hloro-2-[5-((R)-3-hidroksi-pirolidin-1-il)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-izoindol-1-on
Analogno procedurama opisanim za dobijanje primera 137, 3-bromo-5-[(R)-3-(tercbutil-dimetil-silaniloksi)-pirolidin-1-il]-piridin (primer 137 [B]) je stavljen da reaguje sa 5-hloro-2,3-dihidro-izoindol-1-onom, dajući 2-{5-[(R)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-pirolidin-1-il]-piridin-3-il}-5-hloro-2,3-dihidro-izoindol-1-on, kom je zatim uklonjena zaštita sa 4M HCl u dioksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo žuta čvrsta supstanca. MS: 330,1 (M+H<+>).
Primer 139
2-hidroksi-6-(5-metoksi-piridin-3-il)-7,8-dihidro-6H-[1,6]naftiridin-5-on
2-metoksi-6-(5-metoksi-piridin-3-il)-7,8-dihidro-6H-[1,6]naftiridin-5on (445 mg, 1,56 mmol) (primer 97) je suspendovan u 2 ml vod. konc. HCl u 1,4-dioksanu (2:1) i zagrevana na 80 °C 3 sata pre nego što je rastvarač uklonjen pod vakuumom. Nakon ekstrahovanja između EtOAc i H2O, organski sloj je ispran sa zas.vod. rastvorom NaHCO3, slanim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom, da se dobije
1
sirovi proizvod koji je prečišćen prep-HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4,9 mg) kao bela čvrsta supstanca. MS: 270,2 (M+H<+>).
Primer 140
6-hloro-2-(5-imidazol-1-ilmetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on
[A] 6-hloro-2-(5-hlorometil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on
Tionil hloroid (1,4 ml, 19.0 mmol) je dodavan polako na 0 °C u rastvor 6-hloro-2-(5-hidroksimetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-ona (primer 3 [B]) (1,1 g, 3,8 mmol) u DCM (50 ml). Nakon dodavanja, reakciona smeša je mešana na 2-5 °C tokom 2 sata pre nego što je sipana u zas. vod rastvor NaHCO3(50 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 150 ml). Organski sloj se ispere slanim rastvorom, osuši iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran, i koncentrovan pod vakuumom, da se dobije sirovi proizvod (1,42 g, 92%) kao svetlo žućkasta čvrsta supstanca. MS: 307,0 i 309,0 (M+H<+>).
[B] 6-hloro-2-(5-imidazol-1-ilmetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1 on
U rastvor 1H-imidazola (50 mg, 0,73 mmol) otopljenog u DMF (5,0 ml) je dodan NaH (60% disperzija u mineralnom ulju, 25 mg, 0,63 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na 2-5 °C tokom 0,5 h pre dodavanja 6-hloro-2-(5-hlorometil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-ona (primer 140 [A]) (85 mg, 0,28 mmol). Smeša je zatim mešana na 2-5 °C tokom dodatnih 2 sata pre nego što je zagrejana do sobne temperature i sipana u vodu (5,0 ml). Posle ekstrakcije sa EtOAc (2 k 50 ml), organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom, što
1
je dalo sirovi proizvod koji je prečišćen prep-HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (30 mg, 31%) kao bela pena. MS: 339,2 (M+H<+>).
Sledeća jedinjenja navedena u Tabeli 2 su pripremljena analogno postupcima opisanim za pripremu primera 140 uz upotrebu odgovarajućih polaznih supstanci.
Tabela 2
1
1
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
1
11 Primer 193
6-hloro-2-(5-metoksimetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on
U rastvor 6-hloro-2-(5-hidroksimetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-ona (primer 3) (28,8 mg, 0,1 mmol) u THF (5 ml) dodan je NaH (8 mg, 0,2 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju) na sobnoj temperaturi. Nakon što je evolucija vodonika prestala, doda se kap po kap rastvor metiliodida (0,2 mmol) u THF (5 ml), a dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi 1 sat. Smeša je zatim tretirana sa zas. vod. rastvorom NH4Cl i ekstrahovana tri puta sa EtOAc. Kombinovani organski sloj je ispran vodom i slanim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen prep-HPLC tehnikom radi dobijanja naslovnog jedinjenja (4,5 mg, 14,8%) u obliku bele čvrste materije. MS: (M+H)<+>303,1
Primer 194
6-hloro-2-(5-izopropoksimetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on
Rastvoru propan-2-ola (3,6 mg, 0,06 mmol) u suvom DMF-u (1 ml) je dodan NaH (1.5 mg, 0.06 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 minuta pre nego što je dodan 6-hloro-2-(5-hlorometil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on (15 mg, 0,05 mmol, primer 140 [A]). Dobijena reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi 1 sat pre nego što je sipana u ledenu vodu i ekstrahovana sa EtOAc (2x 5 ml). Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom, što je dalo sirovi proizvod koji je zatim pročišćen tehnikom prep-HPLC, čime se dobilo naslovno jedinjenje (8 mg, 48%) u obliku bele čvrste supstance. MS: 331,1 (M+H<+>).
Sledeća jedinjenja navedena u Tabeli 3 su pripremljena analogno postupcima opisanim za pripremu primera 194 uz upotrebu odgovarajućih polaznih supstanci.
Tabela 3
1 2
1
14
1 Primer 204
6-hloro-2-[5-(3,5-dimetil-izoksazol-4-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on
6-hloro-2-(5-hlorometil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on (primer 140 [A]) (75 mg, 0,25 mmol), Pd(PPH3)2Cl2(18 mg, 0,025 mmol), Na2CO3(80 mg, 0,75 mmol) i 3,5-dimetilisoksazol-4-boronska kiselina (45 mg, 0,32 mmol) je rastvoreni u dioksanu (4,0 ml). Nastala reakciona smeša je zagrevana na 120 °C 3 sata pre nego što je sipana u H2O (50 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 125 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentroivani pod vakuumom, dajući sirovi proizvod koji je zatim prečišćen tehnikom prep-HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10 mg, 10,9%) u obliku svetlo žućkaste čvrste supstance. MS: 368,2 (M+H<+>).
Sledeća jedinjenja navedena u Tabeli 4 su pripremljena analogno postupcima opisanim za pripremu primera 204 uz upotrebu odgovarajućih polaznih supstanci.
Tabela 4
1
1
1
1 Primer 218
[5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinoiin-2-il)-piridin-3-il]-amid
etansulfonske kiseline
CuI (1,9 mg, 0,01 mmol), L-prolin (2,3 mg, 0,02 mmol) i Cs2CO3(65 mg, 0,2 mmol) dodani su u rastvor 2-(5-bromo-piridina-3-il)-6-hloro-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-ona (primer 7) (33,7 mg, 0,1 mmol) i amida etansulfonske kiseline (10,9 mg, 0,1 mmol) u dioksanu (3 ml). Dobijena reakciona smeša je podvrgnuta mikrotalasnoj reakciji na 150 °C tokom 2,5 sata. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod koji je zatim prečišćen tehnikom prep-HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7,3 mg, 20%) kao bela čvrsta supstanca. MS: 366,1 (M+H<+>).
Sledeća jedinjenja navedena u Tabeli 5 su pripremljena analogno postupcima opisanim za pripremu primera 218 uz upotrebu odgovarajućih polaznih supstanci.
Tabela 5
2
21
22
Primer 229
6-hloro-2-[5-(1H-pirazol-4-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on
2-(5-bromo-piridin-3-il)-6-hloro-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on (primer 7) (34 mg, 0,1 mmol), Pd(PPh3)4 (5,8 mg, 0,005 mmol), K2CO3(27,6 mg, 0,2 mmol) i pinakol estar 1H-pirazol-4-borove kiseline (29,1 mg, 0,15 mmol) su rastvoreni u dioksanu (1 ml). Dobijena reakciona smeša je podvrgnuta mikrotalasnoj reakciji na 150 °C tokom 45 minuta pre nego što je sipana u H2O (25 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 25 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom, što je dalo sirovi proizvod koji je zatim pročišćen tehnikom prep-HPLC, čime se dobilo naslovno jedinjenje (9 mg, 28%) u obliku bele čvrste supstance. MS: 325,1 (M+H<+>).
Sledeća jedinjenja navedena u Tabeli 6 su pripremljena analogno postupcima opisanim za pripremu primera 229 uz upotrebu odgovarajućih polaznih supstanci.
Tabela 6
2
24
2
2
Primer 244
6-hloro-2-[5-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin- 1-on
U mešanu suspenziju cinkove prašine (130 mg, 1,98 mmol) u THF-u (2,0 ml) dodan je 1,2-dibromoetan (0,02 ml). Smeša je zagrevavana sušilom za kosu dok evolucija plina
2
etilena nije bila završena. TMS-Cl (0,02 ml) i 2-bromo-1-metil-1H-imidazole (0,07 ml, 0,66 mmol) je zatim dodan u gornju suspenziju koja je dalje mešana na RT 30 minuta pre dodavanja 2-(5-bromo-piridin-3-il)-6-hloro-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-ona (74 mg, 0,22 mmol, primer 7) i Pd(PPH3)4(14 mg, 0,011 mmol). Dobijena reakciona smeša je zatim zagrevana do 90 °C tokom 6 sati pre nego što je sipana u H2O (50 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 80 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom, što je dalo sirovi proizvod koji je zatim pročišćen tehnikom prep-HPLC, čime se dobilo naslovno jedinjenje (12,0 mg, 16,2%) u obliku bele pene. MS: 339,1 (M+H<+>).
Primer 245
6-hloro-2-[5-(2,4-dimetil-2H-pirazol-3-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on
U mešani rastvor 2-(5-bromo-piridin-3-il)-6-hloro-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-ona (primer 7) (80 mg, 0,25 mmol) i 1,4-dimetil-1H-pirazol (23 mg, 0,25 mmol) u NMP (2,0 ml) dodani su Pd(OAc)2(2,0 mg, 0,008 mmol), 2-dicikloheksilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenil (DavePhos) (6,3 mg, 0,016 mmol), Bu4NOAc (153 mg, 0,5 mmol) i izobutirična kiselina (0,085 mL, 0,08 mmol). Dobijena reakciona smeša je zagrevana do 100 °C tokom 6 sati pre nego što je sipana u H2O (25 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 90 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom, dajući sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću prep-HPLC, dajući naslovno jedinjenje (8,7 mg, 9,9%) kao svetložutu čvrstu supstancu. MS: 353,1 (M+H<+>).
Primer 246
5-[5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-il]-1-metil-1H-pirazol-4-karbonitril
2
Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno postupku opisanom za pripremu primera 245 koristeći 1-metil-1H-pirazol-4-karbonitril kao polazni materijal.
Primer 247
N-[5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-il]-izobutiramid
U rastvor 2-(5-amino-piridin-3-il)-6-hloro-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-ona (27,3 mg, 0,1 mmol, primer 15) u suvom DMF (2 mL) je dodan na 0 °C NaH (3,0 mg, 0,12 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 5 min pre nego što joj je dodan izobutiril-hloroid (12,7 mg, 0,12 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom dodatnog 1 sata, a zatim je sipana u ledenu vodu i ekstrahirana sa EtOAc (2x 5 ml). Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom, što je dalo sirovi proizvod koji je pročišćen tehnikom prep-HPLC, čime se dobilo naslovno jedinjenje (8,1 mg, 24%) u obliku bele čvrste supstance. MS: 344,1 (M+H<+>).
Primer 248
[5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-il]-amid ciklopropankarboksilne kiseline
Analogno proceduri opisanoj za dobijanje primera 247, naslovno jedinjenje je sintetizovano upotrebom hloroida ciklopropankarboksilne kiseline kao odgovarajućeg polaznog materijala. MS: 342,1 (M+H<+>).
Primer 249
2
N-[5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-il]-4-fluorobenzamid
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 247, jedinjenje iz naslova je sintetizovano korišćenjem 4-fluoro-benzoil hlorida kao odgovarajućeg polaznog materijala. MS: 396,1 (M+H<+>).
Primer 250
1-[5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-il]-3-cikloheksilurea
2-(5-amino-piridin-3-il)-6-hloro-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on (27,3 mg, 0,1 mmol, primer 17) je dodan u rastvor izocijanato-cikloheksana (12.5 mg, 0,1 mmol) u DCM (2 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Nakon isparavanja rastvarača pod sniženim pritiskom, dobijen je sirovi proizvod koji je prečišćen tehnikom prep-HPLC da bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku bele čvrste supstance (8,0 mg, 20%). MS: 399,2 (M+H<+>).
Primer 251
1-[5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-il]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 250, jedinjenje iz naslova je sintetizovano korišćenjem 1-izocijanato-3-trifluorometil-benzena kao odgovarajućeg
21
polaznog materijala. MS: 461,3 (M+H<+>).
Primer 252
6-hloro-2-(5-hidroksi-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on
6-hloro-2-(5-metoksi-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on (1,44 g, 5 mmol, primer 10) je otopljen u vod. HBr (48%, 20 ml). Reakciona smeša je zatim zagrevana do temperature refluksa i mešana preko noći. Nakon hlađenja do sobne temperature, pažljivo je neutralizirana zas. vod. rastvorom NaHCO3i ekstrahirana sa EtOAc (2x 25 ml). Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod (1,02 g, 74%) kao smeđe ulje. MS: 275,1 (M+H<+>).
Primer 253
2-[5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-iloksi]-acetamid
[A] Terc-butil estar [5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-iloksi]-sirćetne kiseline
NaH (38 mg, 1,5 mmol) je dodan u rastvor 6-hloro-2-(5-hidroksi-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-ona (288 mg, 1,0 mmol, primer 252) u suhom DMF-u (5 ml) na 0 °C. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi 10 minuta, dodan je terc-butil estar bromo-sirćetne kiseline (234 mg, 1,2 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata pre nego što je izlivena u ledenu vodu i ekstrahovana sa EtOAc (2x 10 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod (320 mg, 82%) u obliku čvrste MS: 389,8 (M+H<+>).
[B] [5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-iloksi]-sirćetna kiselina
Trifluorosirćetna kiselina (3 ml) je dodana u rastvor terc butil estra 5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-iloksi]-sirćetne kiseline (388 mg, 1 mmol) u DCM (5 ml) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata pre nego što je sipana u vodu i ekstrahovana sa EtOAc (2x 10 ml). Organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod (320 mg, 96%) u obliku čvrste MS: 333,1 (M+H<+>).
[C] 2-[5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-iloksi]-acetamid
HATU (38 mg, 0,1 mmol), i Et3N (10,1 mg, 0,1 mmol) i amonijak (1,6 M u 1,4-dioksan, 125μL, 0,2 mmol) su dodani u rastvor [5-(6-hloro- 1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-iloksi]-sirćetne kiseline (33,2 mg, 0,1 mmol) u DMF (2 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći pre nego što je sipana u vodu i ekstrahovana sa EtOAc (2x 5 ml). Organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom, dajući sirovi proizvod koji je prečišćen tehnikom prep-HPLC, dajući naslovno jedinjenje (5,4 mg, 16%) kao belu čvrstu supstancu. MS: 332,1 (M+H<+>).
Primer 254
2-[5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-iloksi]-N-metilacetamid
Analogno postupku opisanom za dobijanje primera 253 [C], naslovno jedinjenje je sintetizovano pomoću metilamina kao odgovarajućeg polaznog materijala. MS: 346,2 (M+H<+>).
Primer 255
Metil estar [5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-iloksi]-sirćetne kiseline
Analogno proceduri opisanoj za pripremu primera 253 [A], naslovno jedinjenje je sintetizovano pomoću metil estra bromo-sirćetne kiseline kao odgovarajućeg polaznog materijala. MS: 347,1 (M+H<+>).
Primer 256
2-[5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-iloksi]-N,N-dimetilacetamid
Analogno postupku opisanom za dobijanje primera 253 [C], naslovno jedinjenje je sintetizovano pomoću dimetilamina kao odgovarajućeg polaznog materijala. MS: 360,1 (M+H<+>).
Primer 257
6-hloro-2-(5-fenilaminometil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on
21
NaBH(OAC)3(84 mg, 0,4 mmol) je dodan u rastvor 5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-karbaldehide (28,6 mg, 0,1 mmol, primer 9) i anilin (9,3 mg 0,1 mmol) u MeOH (3ml), a dobijena reakciona smeša je mešana na RT preko noći pre nego što je izlivena u ledenu vodu i ekstrahovana sa EtOAc (2x 10 ml). Organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom, dajući sirovi proizvod koji je prečišćen tehnikom prep-HPLC, dajući naslovno jedinjenje (7,2 mg, 20%) kao belu čvrstu supstancu. MS: 364,2 (M+H<+>).
Sledeća jedinjenja navedena u Tabeli 7 su pripremljena analogno postupcima opisanim za pripremu primera 257 uz upotrebu odgovarajućih polaznih supstanci.
Tabela 7
Primer 263
21 6-hloro-2-[5-(2-morfolin-4-il-2-okso-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on
[A] Metil estar (5-bromo-piridin-3-il)-sirćetne kiseline
Rastvoru (5-bromo-piridin-3-il)-sirćetne kiseline (4,2 g, 20 mmol) u metanolu (50 ml) dodan je tionil hlorid (4,4 ml, 60 mmol) polako na 0 °C. Nakon dodavanja, reakciona smeša je zagrevana do temperature refluksa tokom 2 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom i ostatak je ponovo rastvorena u EtOAc (250 ml) i isprana sa vod. rastvoru NaHCO3i slanom rastvoru. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod (4,6 g, kvant.) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. MS: 230,1 i 232,0 (M+H<+>).
[B] [5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-il]-sirćetna kiselina
Metil estar (5-bromo-piridin-3-il)-sirćetne kiseline (230 mg, 1,0 mmol), 6-hloro-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on (intermedijar A-2) (182 mg, 1,0 mmol), CuI (40 mg, 0,21 mmol), Cs2CO3(650 mg, 2,0 mmol) i (+)-(1S,1S)-1,2-diaminocikloheksan (0,1 ml, 0,8 mmol) su rastvoreni u dioksanu (4,0 ml), i reakciona smeša je zagrevana na 150 °C u trajanju od 2 sata pre nego što je sipana u H2O (20 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 100 ml). Kombinovani organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran, i koncentrovan pod vakuumom, dajući sirovi proizvod (230 mg, 72,5%) u vidu svetlo smeđeg ulja. MS: 317,1 (M+H<+>).
[C] 6-hloro-2-[5-(2-morfolin-4-il-2-okso-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-
21
1-on
[5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-il]-sirćetna kiselina (50 mg, 0,16 mmol), HATU (122 mg, 0,32 mmol), i Et3N (64 mg, 0,64 mmol) i morfolin (56 mg, 0,64 mmol) su rastvoreni u DCM (4,0 ml), i dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Nakon isparavanja sa DCM, ostatak je ponovo rastvoren u EtOAc i ispran slanim rastvorom. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom dajući sirovi proizvod koji je zatim prečišćen tehnikom prep-HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8,5 mg, 13,9%) kao svetlo žuto ulje. MS: 386,1 (M+H<+>).
Primer 264
2-[5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-il]-N-(2-hidroksietil)-acetamid
Naslovno jedinjenje je sintetizovano analogno postupku opisanom za pripremu primera 263 [C] korišćenjem [5- (6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-il]-sirćetne kiseline i2-amino-etanola kao polaznog materijala.
MS: 360,1 (M+H<+>).
Primer 265
6-hloro-2-[5-(1-metilamino-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on
[A] 1-(5-bromo-piridin-3-il)-etanon
21
Metilmagnezijum bromid (1M u THF, 12 ml, 12 mmol) dodan je kap po kap rastvoru 5-bromo-piridin-3-karbaldehida (1,85, 10 mmol) u suvom THF-u (20 ml) na -78 °C. Dobijena smeša je tokom 2 sata lagano zagrevana do 0 °C, a potom je ugašena zas. vod. rastvorom NH4CI. Nakon ekstrakcije sa EtOAc, organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran, i koncentrovan pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje kao sirovi proizvod (1,9 g, 98%).
[B] 3-bromo-5-(1-hloro-etil)-piridin
Rastvoru 1-(5-bromo-piridin-3-il)-etanola (201 mg, 1 mmol) u DCM (10 ml) doda se kap po kap tionil hlorid (200 uL). Dobijena reakciona smeša je zagrevana do refluksa tokom 3 sata pre nego što je rastvarač uklonjen pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod kao bela čvrsta supstanca. Proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[C] [1-(5-bromo-piridin-3-il)-etil]-metil-amin
U rastvor 3-bromo-5-(1-hloro-etil)-piridina (221 mg, 1 mmol) u DMF (10 ml) je dodan metilamin hidrohloroid (134 mg, 2 mmol) i K2CO3(572 mg, 4 mmol). Dobijena reakciona smeša je zagrevana do refluksa 3 sata pre nego što je ugašena pomoću H2O. Posle ekstrahovanja sa DCM, organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2SO4,filtriran i koncentrovan, dajući naslovno jedinjenje kao sirov proizvod koji se direktno koristiti u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[D] 6-hloro-2-[5-(1-metilamino-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on
21
6-hloro-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on (intermedijar A-2) (36 mg, 0,2 mmol), [1-(5-bromo-piridin-3-il)-etil]-metil-amin (85,6 mg, 0,4 mmol), CuI (3,8 mg, 0,02 mmol), (1S,2S)-cikloheksan-1,2-diamin (4,5 mg, 0,04 mmol) i Cs2CO3(130 mg, 0,4 mmol) su rastvoreni u 1,4-dioksanu (5 ml). Reakciona smeša je podvrgnuta mikrotalasnoj reakciji na 150 °C tokom 2,5 sata pre nego što je sipana u H2O (15 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2x 10 ml). Organski sloj se ispere slanim rastvorom, osuši iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom, da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen prep-HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (15 mg, 26%) kao bela čvrsta supstanca. MS: 316,2 (M+H<+>).
Primer 266
6-hloro-2-[5-(1-dimetilamino-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on
Analogno procedurama opisanim za dobijanje primera 265, naslovno jedinjenje sintetizovano je uz korišćenje dimetilamina (korak C) i [1-(5-bromo-piridin-3-il)-etil]-dimetil-amina (korak D) kao odgovarajućih početnig materijala. MS: 330,2 (M+H<+>).
Primer 267
6-hloro-2-[5-(1-metil-1H-imidazol-2-karbonil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on
[A] (5-bromo-piridin-3-il)-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-metanol
21
Na -78 °C, pod zaštitom N2, n-BuLi (0,16 ml, 1,6 M, 1,0 mmol) je dodan u rastvor 1-metil-1H-imidazola (82 mg, 1,0 mmol) u THF (10 ml ) i reakciona smeša je mešana na -78 °C 0,5 sata; zatim je gornjem rastvoru dodan 5-bromo-piridin-3-karbaldehid (186 mg, 1,0 mmol) i mešanje je nastavljeno na -78 °C tokom dodatna 2 sata. Reakciona smeša je sipana u vodu (5,0 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 50 ml). Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran, i koncentrovan pod vakuumom, dajući sirovi proizvod (210 mg, 78,4%) u vidu bele čvrste supstance. MS: 268,1 i 270,1 (M+H<+>).
[B] 6-hloro-2-[5-(1-metil-1H-imidazol-2-karbonil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on
(5-Bromo-piridin-3-il)-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-metanol (150 mg, 0,56 mmol), 6-hloro-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on (90 mg, 0,49 mmol) (intermedijar A-2), CuI (30 mg, 0,16 mmol), Cs2CO3(330 mg, 1,0 mmol) i (+)-(1S,1S)-1,2-diaminocikloheksan (0,08 ml, 0,64 mmol) su rastvoreni u dioksanu (4,0 ml). Dobijena smeša je zagrevana na 150 °C tokom 2 sata pre nego što je sipana u H2O (50 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 × 75 ml). Organski sloj se ispere slanim rastvorom, osuši iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom dajući sirovi proizvod koji je zatim prečišćen tehnikom prep-HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4,5 mg, 2,5%) kao svetlo žuto ulje. MS: 367,1 (M+H<+>).
Primer 268
6-hloro-2-[5-(4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on
22
[A] Metil estar [5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-il]-sirćetne kiseline
U rastvor [5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-il]-sirćetne kiseline (primer 263 [B]) (217 mg, 0,68 mmol) u metanolu (25 ml) dodan je tionil hlorid (0,44 ml, 6,0 mmol) polako na 0 °C. Nakon dodavanja, reakciona smeša je zagrevavana i grejana na 80 °C 2 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, koncentrovana je pod vakuumom i ostatak je rastvoren u EtOAc (150 ml) i ispran sa zas. vod. rastvorom NaHCO3,a zatim slanim rastvorom. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran, i koncentrovan pod vakuumom, dajući sirovi proizvod (224 mg, kvant.) kao svetlo smeđe ulje. MS: 331,1 (M+H<+>).
[B] Hidrazid [5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-il]-sirćetne kiseline
Metil estar [5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-il]-sirćetne kiseline (100 mg, 0,30 mmol) i hidrazin monohidrat (0,75 ml) su rastvoreni u etanolu (8,0 ml), a reakciona smeša je zagrevana na 90 °C tokom 3 sata, pre nego što se ohladila i koncentrirala pod vakuumom, dajući sirovi proizvod (100 mg, kvant.) kao svetlo žuto ulje. MS: 331,1 (M+H<+>).
[C] 6-hloro-2-[5-(4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on
U zatvorenoj epruveti od 5 ml, hidrazid [5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin2-il)-piridin-3-il]-sirćetne kiseline (100 mg, 0,30 mmol) i trimetil ortoformat (0,07 ml) su rastvoreni u dioksanu (0,8 ml) i zagrevani na 100 °C 2 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, dodani su metilamin (1,0 ml, 2,0 M u THF), sirćetna kiselina (0,03 ml) i dioksan (2,0 ml). Bočica je ponovo zatvorena i zagrevana do 130 °C tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod koji je zatim prečišćen tehnikom prep-HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8,3 mg, 7,8%) kao svetlo žućkasto ulje. MS: 354,1 (M+H<+>).
Primer 269
6-hloro-2-[5-(1-[1,2,3]triazol-2-il-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on
[A] 2-[5-(1-bromo-etil)-piridin-3-il]-6-hloro-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on
PBr3(541 mg, 2 mmol) je dodan u kapima u rastvor 6-hloro-2-[5-(1-hidroksi-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-ona (primer 13) (302 mg, 1 mmol) u 5 ml DCM na 0 °C. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata pre nego što je neutralizovana sa zas. vod. rastvorom NaHCO3i ekstrahovana sa DCM (10 ml, 2x). Organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4,filtrirani i koncentrovani pod vakuumom da se dobije sirovi proizvod kao ulje koje se koristi za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja (380 mg, 100%). MS: 365,2 (M+H)<+>.
[B] 6-hloro-2-[5-(1-[1,2,3]triazol-2-il-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on
NaH (30 mg, 0,12 mmol) je dodan u rastvor 2H-[1,2,3]triazola (8,3 mg, 0,12 mmol) u DMF (5 ml) na 0 °C, a dobijena reakciona smeša je mešana 10 min pre dodavanja 2-[5-(1-bromo-etil)-piridin-3-il]-6-hloro-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-ona (36,5 mg, 0,1 mmol) . Posle dodatnog mešanja na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, sipa se u ledenu vodu (5 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (2x 10 ml). Organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom, što je dalo sirovi proizvod koji je pročišćen tehnikom prep-HPLC, čime se dobilo naslovno jedinjenje (7,5 mg, 21%) u obliku bele čvrste supstance. MS: 354,2 (M+H<+>).
Sledeća jedinjenja navedena u Tabeli 8 su pripremljena analogno postupcima opisanim za pripremu primera 269 uz upotrebu odgovarajućih polaznih supstanci.
Tabela 8
22
Primer 279
6-hloro-2-(5-metansulfinil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on
MCPBA (17,3 mg, 0,1 mmol) je dodan u rastvor 6-hloro-2-(5-metilsulfanil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-ona (primer 59) (30,5 mg, 0,1 mmol) u DCM (2 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata pre nego što je
22
neutralizovana s 5% vod. NaOH i ekstrahovana sa DCM (5 ml, 2x). Organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom, što je dalo sirovi proizvod koji je pročišćen tehnikom prep-HPLC, čime se dobilo naslovno jedinjenje (6 mg, 19%) u obliku bele čvrste supstance. MS: 321,1 (M+H<+>).
Primer 280
6-hloro-2-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H- izokinolin-1-on
CuI (190 mg, 1 mmol), (1S,2S)-cilloheksan-1,2-diamin (228 mg, 2 mmol) i Cs2CO3(6,5 g, 20 mmol) su dodani u rastvor 6-hloro-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-ona (1,82 g, 10 mmol, intermedijar A-2) i 5-bromo-piridin-4-karbaldehida (3,72 g, 20 mmol) u dioksanu (15 ml). Reakciona smeša je zagrevana do 150 °C korišćenjem mikrotalasne pećnice tokom 2,5 sata pre nego što je sipana u H2O (50 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 20 ml). Organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod (2,0 g, 70%) kao smeđe ulje. MS: 287,0 (M+H<+>).
[B] 6-hloro-2-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on
22
NaBH(OAC)3(84 mg, 0,4 mmol) je dodan u rastvor 5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-4-karbaldehida (28,6 mg, 0,1 mmol) i 1-metil-piperazina (10 mg 0,1 mmol) u DCM i MeOH (10 ml, 1: 1). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći pre nego što je sipana u ledenu vodu (10 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2x 10 ml). Organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni iznad anhidrovanog MgSO4,filtrirani i koncentrovani pod vakuumom, dajući sirovi proizvod koji je prečišćen tehnikom prep-HPLC, dajući naslovno jedinjenje (7,2 mg, 16%) kao belu čvrstu supstancu. MS: 371,1 (M+H<+>).
Primer 281
5-hloro-3,3-dimetil-2-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-ilmetil)-piridin-3-il]-2,3-dihidroizoindol-1-on
Analogno proceduri opisanoj za pripremu primera 204, 5-hloro-2-(5-hlorometilpiridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on (intermedijar A-12-1) i 1-metilpirazol-4-boronska kiselina upotrijebljeni su za dobijanje jedinjenja iz naslova u vidu svjetlo žućkaste čvrste supstance (prinos 15%). MS: 367,2 (M+H<+>).
Sledeća jedinjenja navedena u Tabeli 9 pripremljena su analogno procedurama opisanim za dobijanje primera 1, 2 ili 3 [B] korišćenjem odgovarajućih polaznih materijala, a zatim razdvajanjem prep. kiralnom HPLC kad je to potrebno.
Tabela 9
22
22
22
2
21
22
2
24
2
2
2
2
2
Primer 315
[4-(5-hloro-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izokinolin-8-il]-amid etansulfonske kiseline
U zatvorenoj epruveti od 25 ml, 5-hloro-2,3-dihidro-izoindol-1-on (801 mg, 4,8 mmol), 4-bromo-5,6,7,8-tetrahidroizokinolin-8-ilamin (intermedijar B-12 [A], 999 mg, 4,4 mmol), CuI (200 mg, 1,1 mmol), Cs2CO3 (3,0 g, 9,2 mmol) i (+)-(S,S)-1,2 diaminocikloheksan (0,4 ml, 3,2 mmol) rastvoreni su u dioksanu (16 ml). Nastala reakciona smeša je zagrevana na 150 °C 3 sata pre nego što je sipana u H2O (50 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 125 ml). Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (30-100% EtOAc-heksan gradijent) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,2 g, 80%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. MS: 314,2 (M+H<+>).
24
[B] [4-(5-hloro-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izokinolin-8-il]-amid etansulfonske kiseline
U mešani rastvor 2-(8-amino-5,6,7,8-tetrahidro-izokinolin-4-il)-5-hloro-2,3-dihidroizoindol-1-ona (156 mg, 0,5 mmol ) i Et3N (210 uL) u DCM (10 ml) je dodan etansulfonil hlorid (48 uL mg, 0,5 mmol) na 0 °C i mešanje je nastavljeno na 0 °C 1 sat. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2x50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanom vodom, osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Ostatak je odvojen tehnikom prep-HPLC da bi se dobila racemska smeša naslovnog jedinjenja (170 mg, 84%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. MS: 406,1 (M+H<+>).
Primer 316
[(R ili S)-4-(5-hloro-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroizokinolin-8-il]-amid (+)-etansulfonske kiseline;
Primer 317
[(S ili R)-4-(5-hloro-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroizokinolin-8-il]-amid (-)-etansulfonske kiseline;
Racemična smeša [4-(5-hloro-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroizokinolin-8-il]-amida etansulfonske kiseline ( 170 mg, primer 315) podvrgnuta je hiralnom HPLC razdvajanju da bi se dobio [(R ili S)-4-(5-hloro-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izokinolin-8-il]-amid (+)-etansulfonske kiseline (47 mg, primer 316), MS: 406,2 (M+H+) i [(S ili R)-4-(5-hloro-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7, 8-tetrahidroizokinolin-8-il]-amid (-)-etansulfonske kiseline (39 mg, primer 317). MS: 406,2 (M+H)<+>. Primer 318
(-)-N-[(S ili R)-4-(5-hloro-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-acetamid
Primer 319
(+)-N-[(R ili S)-4-(5-hloro-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-acetamid
U zatvorenoj epruveti od 25 ml, 5-hloro-2,3-dihidro-izoindol-1-on (801mg, 4,8 mmol), 4-bromo-6,7-dihidro-5H-[2] pirindin-7-ilamin (intermedijar B-18 [C], 937 mg, 4,4 mmol), CuI (200 mg, 1,1 mmol), Cs2CO3(3,0 g, 9,2 mmol) i (+)-(S, S)-1,2-diaminocikloheksan (0,4 ml, 3,2 mmol) su rastvoreni u dioksanu (16 ml). Nastala reakciona smeša je zagrevana na 150 °C 3 sata pre nego što je sipana u H2O (50 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 125 ml). Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (30-100% EtOAc-heksan gradijent) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,02 g, 80%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. MS: 300,2 (M+H<+>).
[B] N-[4-(5-hloro-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-acetamid
U mešani rastvor 2-(7-amino-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-4-il)-5-hloro-2,3-dihidroizoindol-1-ona (126 mg, 0,42 mmol) i Et3N (1,0 ml) u DCM (10 ml) je dodan acetil hlorid (0,032 ml, 0,44 mmol) na 0 °C i mešan na 0 °C 1 sat. Dobijena reakciona smeša ekstrahovana je sa EtOAc (2 x 100 ml), a kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0 do 50% EtOAc gradijentom heptana da bi se dobila racemska smeša naslovnog jedinjenja (121 mg, 85%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. MS: 342,1 (M+H<+>). Ova racemska smeša je zatim odvojena hiralnom HPLC da bi se dobio (-)-N-[(S ili R)-4-(5-hloro-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-6,7-dihidro 5H-[2]pirindin-7-il]-acetamid (33 mg, primer 318), MS: 342,1 (M+H<+>) i (+)-N-[(R ili S)-4-(5-hloro-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]acetamid (27 mg, primer 319). MS: 342,1 (M+H)<+>.
Sledeća jedinjenja navedena u Tabeli 10 su dobijena analogno procedurama opisanim za dobijanje primera 316 i 317 ili 318 i 319 korišćenjem odgovarajućih polaznih materijala.
Tabela 10
24
24
24
24
24
24
2
Primer 342
(+)-N-[(S ili R)-4-((R ili S)-5-hloro-3-etil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-acetamid
Primer 343
(-)-N-[(R ili S)-4-((S ili R)-5-hloro-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-acetamid
Primer 344
(+)- N-[R ili S)-4-((R ili S)-5-hloro-3-etil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-acetamid
2 1
Primer 345
(-)-N-[(S ili R)-4-((S ili R)-5-hloro-3-etil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-acetamid
[A] 2-(7-amino-6,7-dihidro-5H[2]piridin-4-il)-5-hloro-3,3-dimetil-2,3-dihidroizoindol-1-on
Smeša 5-hloro-3-etil-2,3-dihidro-izoindol-1-ona (intermedijar A-13-1, 390 mg, 2 mmol), 4-bromo-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-ilamina (intermedijar B-18 [C], 318 mg, 1,5 mmol), CuI (38 mg, 0,2 mmol), (1S,2S)-cikloheksan-1,2-diamina (45 mg, 0,4 mmol) i CSCO3(750 mg, 4 mmol) je rastvorena u dioksanu (10 ml). Dobijena reakciona smeša je grejana na 140 °C 12 sati pre nego što je ohlađena do sobne temperature, filtrirana kroz sloj silika gela (0,5-1 cm) i isprana dietil-eterom. Kombinovani filtrat je koncentrovan pod vakuumom radi dobijanja sirovog proizvoda koji je upotrebljen u sledećem koraku reakcije bez daljeg prečišćavanja. MS: 328,1 (M+H<+>).
[B] N-[4-(5-hloro-3-etil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il-acetamid
2 2
U rastvor 2-(7-amino-6,7-dihidro-5H[2]piridin-4-il)-5-hloro-3,3-dimetil-2,3-dihidroizoindol-1-on (490 mg, 1,5 mmol) u DCM (15 ml) je dodan i Et3N (3 mmol) i acetil hlorid (156 mg, 2 mmol) na 0 °C. Dobijena reakciona smeša mešana je na sobnoj temperaturi 1 sat pre nego što je sipana u 1 N HCl u dioksanu (15 ml) i isprana sa EtOAc (15 ml x2). Nakon što je organski sloj dekantiran, vodeni sloj je prilagođen na pH> 8 sa zas. vod. rastvorom natrijum bikarbonata. Ekstrahovan je sa EtOAc (20 ml x2) i kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni iznad anhid. Na2SO4, filtrirani i koncentrirani pod vakuumom da se dobije željeni proizvod (228 mg, 62%) kao smeša četiri diastereoizomera, koji su podvrgnuti razdvajanju SFC (IC 250 mm x 50 mm, 5 um, mobilna faza A: superkritičnim CO2, B: IPA (0,05% NH3H2O), A: B = 60: 40 pri 140 ml / min) da se dobije (+)-N-[(S ili R)-4-((R ili S)-5-hloro-3-etil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-acetamid (31 mg, primer 342), MS: 370,1 (M+H<+>), (-)-N-[(R ili S)-4-((S ili R)-5-hloro-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-acetamid (35 mg, primer 343), MS: 370,1 (M+H<+>), (+)-N-[(R ili S)-4-((R ili S)-5-hloro-3-etil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol- 2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-acetamid (39 mg, primer 344), MS: 370,1 (M+H<+>) i (-)-N-[(S ili R)-4-((S ili R)-5-hloro-3-etil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-acetamid (34 mg, primer 345), MS: 370,1 (M+H<+>).
Primer 346
N-[4-(5-hloro-3-etil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroizokinolin-8-il]-metansulfonamid;
[A] 2-(8-amino-5,6,7,8-tetrahidro-izokinolin-4-il)-5-hloro-3-etil-2,3-dihidro-izoindol-1-on
2
Smeša 5-hloro-3-etil-2,3-dihidro-izoindol-1-ona (intermedijar A-13-1, 390 mg, 2 mmol), 4-bromo-5,6,7,8-tetrahidroizokinolin-8-amina (intermedijar B-12 [A], 339 mg, 1.5 mmol), CuI (38 mg, 0.2 mmol), (1S,2S)-cikloheksan-1,2-diamina (45 mg, 0.4 mmol) i CsCO3(750 mg, 4 mmol) je rastvorena u dioksanu (10 ml) i grejana na 140° C tokom 12 sati. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj silika gela (0,5-1 cm) i isplaknuta dietil-etrom. Kombinovani filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod koji je korišćen u sledećem koraku reakcije bez daljeg prečišćavanja. MS: 342,1 (M+H<+>)
[B] N-[4-(5-hloro-3-etil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroizokinolin-8-il]-metansulfonamid
U rastvor 2-(8-amino-5,6,7,8-tetrahidro-izokinolin-4-il)-5-hloro-3-etil-2,3-dihidroizoindol-1-ona (511,5 mg , 1,5 mmol) u DCM (15 ml) je dodat Et3N (3 mmol) i metansulfonil hlorid (228 mg, 2 mmol) na 0 °C. Dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata pre nego što je sipana u 1 N HCl u dioksanu (15 ml) i isprana sa EtOAc (15 ml x 2). Nakon dekantiranja organskog sloja, vodeni sloj je zalužen do pH> 8 sa zas. vod. rastvorom NaHCO3. Nakon ekstrahovanja pomoću EtOAc (20 ml x2), kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom dajući naslovno jedinjenje (228 mg, 62%) u vidu četiri dijastereomera. MS: 420,1 (M+H<+>).
Ova smeša dijasteromera tada je podvrgnuta SFC odvajanju (IC 250 mm x 50 mm, 5 um, mobilna faza A: superkritični CO2, B: IPA (0,05% NH3H2O), A: B = 60: 40 pri 140 ml/min) da bi se dobila četiri pojedinačna dijasteromera (primeri 347, 348, 349 i 350). MS: 420,1 (M+H<+>).
2 4
2
Sledeća jedinjenja navedena u Tabeli 11 su dobijena analogno procedurama opisanim za dobijanje primera 342, 343, 344 i 345 ili primerima 347, 348, 349 i 350 korišćenjem odgovarajućih polaznih materijala.
Tabela 11
2
2
2
2
2
21
22
2
24
2
Sledeća jedinjenja navedena u Tabeli 12 su pripremljena analogno postupcima opisanim za pripremu primera 140 uz upotrebu odgovarajućih polaznih supstanci.
2
Tabela 12
2
2
2
2
21
22
2
24
2
2
2
2
Sledeća jedinjenja navedena u Tabeli 13 pripremljena su analogno postupku opisanom za pripremu primera 229 upotrebom odgovarajućih polaznih materijala koji su pripremljeni kako je naznačeno ili analogno sa postupkom opisanim za pripremu primera 7.
Tabela 13
2
2
21
22
Primer 430
[5-(6-hloro-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amid 3-metil-piridin-2-karboksilne kiseline
[A] (5-bromo-piridin-3-il)-metanol
Suspenziji 5-bromo-piridin-3-karbaldehida (10,0 g, 53,7 mmol) u MeOH (100 ml) dodan je natrijum borhidrid (2,2 g, 59,1 mmol) na 0 °C. reakciona smeša je mešana na 0 °C 1 sat pre nego što je ugašena vodom (5,0 ml). Isparavanjem rastvarača dobilo se svetlo žućkasto ulje koje je ponovo rastvoreno u EtOAc i oprano slanim rastvorom. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom dajući naslovno jedinjenje (9,6 g, 95%) u obliku bezbojnog ulja. MS: 188,0 i 190,0 (M+H<+>).
[B] 3-bromo-5-hlorometil-piridin
Na 0 °C, rastvoru (5-bromopiridin-3-il)metanola (3 g, 16,0 mmol) u DCM (15 ml) je dodat kap po kap tionilhlorid (7,59 g, 63,8 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj
2
temperaturi preko noći. Smeša se sipa na led/vodu (20 ml) i zaluži sa konc. rastvorom NaOH (8 ml). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 k 50 mL) i kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhid. Na2SO4filtrirani i ispareni do suvog stanja. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu, eluiranjem gradijentom 0 do 40% AtOAc-heptan, dajući naslovno jedinjenje (3,08 g, 93 %) u obliku bele čvrste supstance. MS: 206,0, 207,9 (M+H<+>).
[C] (5-bromo-piridin-3-il)-metilamin
3-bromo-5-hlorometil-piridin (10,3 g, 50 mmol) je rastvoren u rastvoru amonijaka metanola (7 N, 250 ml) i zagrevan na 60 °C preko noći. Nakon što mu je dodan vod. rastvor NaOH (1N) radi podešavanja pH na> 12, smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj se ispere slanim rastvorom, osuši iznad anhidrovanog Na2SO4filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen rekristalizacijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku čvrste supstance (2,5 g, 27%). MS: 187,1 (M+H<+>).
[D] 2-(5-aminometil-piridin-3-il)-5-hloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on
U zatvorenoj epruveti od 25 ml, smeša (5-bromo-piridin-3-il)-metilamina (281 mg, 1,5 mmol), 5-hloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-ona (intermedijar A-12, 196 mg, 1,0 mmol), CuI (38 mg, 0,2 mmol), Cs2CO3(652 mg, 2,0 mmol) i (+)-(S,S)-1,2-diaminocikloheksana (68,4 ml, 0,6 mmol) je rastvoreno u dioksanu (3 ml). Nastala reakciona smeša je zagrevana na 150 °C tokom 7 sati pre nego što je sipana u vodu (10 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (20 ml x 2). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom, dajući sirovi proizvod (320 mg, 100%). Bez daljeg prečišćavanja, proizvod je koriščen direktno u sledećem koraku. MS: 302,1 (M+H<+>).
[E] [5-(6-hloro-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amid 3-metil-piridin-2-karboksilne kiseline
2 4
U rastvor 2-(5-aminometil-piridin-3-il)-5-hloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-ona (30 mg, 0,1 mmol), Et3N (15,3 mg , 0,15 mmol) i 3-metil-piridin-2-karboksilne kiseline (13,7 mg, 0,1 mmol) u DMF (3 ml) je dodan HATU (57,0 mg, 0,15 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Dodani su joj voda i EtOAc i organski sloj je osušen iznad anhid. Na2SO4, filtriran, i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio ostatak koji je potom prečišćen tehnikom prep HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10 mg, 24%) u obliku čvrste supstance. MS: 421,2 (M+H<+>).
Sledeća jedinjenja navedena u Tabeli 14 su pripremljena analogno postupcima opisanim za pripremu primera 430 uz upotrebu odgovarajućih polaznih supstanci.
Tabela 14
2
2
2
Primer 441
2-[5-(1-acetil-pirolidin-3-ioksi)-piridin-3-il]-5-hloro-3,3-dimetil-2,3-dihidroizoindol-1-on
2
[A] 5-hloro-2-(5-jodo-piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on
Smeša 5-hloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-ona (intermedijar A-12) (390 mg, 2 mmol), 3,5-dijodo-piridina (662 mg, 2 mmol), CuI (38 mg, 0,2 mmol), (1S, 2S)-cikloheksan-1,2-diamina (45 mg, 0,4 mmol) i K3PO4(888 mg, 4 mmol) je rastvorena u dioksanu (10 ml). Reakciona smeša je zagrevana na 110 °C tokom 3 sata pre nego što je sipana u H2O (50 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (25 ml x 2). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom da se dobije sirovi proizvod koji je zatim prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (30-100% gradijent EtOAc-heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (495 mg, 62%) u obliku bele čvrste supstance. MS: 399,0 (M+H<+>).
[B] Terc-butil estar 3-[5-(6-hloro-1,1-dimetil-3-okso-3-dihidro-izoindol-2il)-piridin-3-iloksi]-pirolidin-1-karboksilne kiseline
Zaptivena mikrotalasna epruveta napunjena je sa CuI (19,1 mg, 0,1 mmol), 1,10-fenatrolinom (36 mg, 0,2 mmol), Cs2CO3(750 mg, 2,0 mmol), 5-hloro-2-(5-jod-piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-onom (399 mg, 1,0 mmol), terc-butil estrom 3-hidroksipirolidin-1-karboksilne kiseline (374 mg, 2 mmol) i toluenom (5 ml). Reakciona smeša je zagrevana na 110 °C tokom 24 sata. Dobijena suspenzija ohlađena je na sobnu temperaturu i filtrirana kroz sloj silika gela (0,5-1 cm) i isplaknuta dietil etrom. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu, čime je dobijeno naslovno jedinjenje (310 mg, 68%). MS: 458 (M+H<+>).
[C] So 5-hloro-3,3-dimetil-2-[5-(pirolidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-izoindol-1-on trifluoro-sirćetne kiseline
2
U rastvor terc-butil estra 3-[5-(6-hloro-1,1-dimetil-3-okso-3-dihidro-izoindol-2il)-piridin-3-iloksi]-pirolidin-1-karboksilne kiseline (310 mg, 0,67 mmol) u DCM je dodat TFA (1 ml) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Nakon što je rastvarač uklonjen pod vakuumom, sirovi produkt je dobiven u vidu žućkastog ulja i korišćen je u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[D] 2-[5-(1-acetil-pirolidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-5-hloro-3,3-dimetil-2,3-dihidroizoindol-1-on
U rastvor soli 5-hloro-3,3-dimetil-2-[5-(pirolidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-2,3-dihidroizoindol-1-on trifluoro sirćetne kiseline (94,2 mg, 0,2 mmol) je dodan Et3N (1 mmol) i acetil hlorid (23,4 mg, 0,3 mmol) na 0 °C. Dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata pre nego što je sipana u H2O (1 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (15 ml x 2). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovan pod vakuumom, dajući sirovi proizvod koji je prečišćen tehnikom PrepHPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (25,5 mg, 35%) u obliku bele čvrste supstance. MS: 400,2 (M+H<+>).
Primer 442
2-[5-((R)-1-acetil-pirolidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-5-hloro-3,3-dimetil-2,3-dihidroizoindol-1-on
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 441, korišćen je terc-butil estar
2
(R)-3-hidroksi-pirolidin-1-karboksilne kiseline (korak B) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bele čvrste supstance. MS: 400,2 (M+H<+>).
Primer 443
2-[5-((S)-1-acetil-pirolidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-5-hloro-3,3-dimetil-2,3-dihidroizoindol-1-on
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 441, korišćen je terc-butil estar (S)-3-hidroksi-pirolidin-1-karboksilne kiseline (korak B) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bele čvrste supstance. MS: 400,2 (M+H<+>).
Primer 444
5-hloro-3,3-dimetil-2-[5-(1-propionil-pirolidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-2,3-dihidroizoindol-1-on
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 441, korišten je propionil hlorid (korak D) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bele čvrste supstance. MS: 414,2 (M+H<+>).
Primer 445
5-hloro-2-[5-(1-metansulfonil-pirolidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 441, metansulfonil hlorid je korišćen (korak D) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bele čvrste supstance. MS:
2 1
436,2 (M+H<+>).
Primer 446
5-hloro-2-[5-(1-etansulfonil-pirolidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 441, korišten je etansulfonil hlorid (korak D) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bele čvrste supstance. MS: 450,2 (M+H<+>).
Primer 447
5-hloro-2-[5-((R)-1-etansulfonil-pirolidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 441, terc-butil estar (R)-3-hidroksi-pirolidin-1-karboksilne kiseline (korak B) i etansulfonil hlorid (korak D) korišćeni su da se dobije jedinjenje iz naslova u obliku bele čvrste supstance. MS: 450,2 (M+H<+>).
Primer 448
5-hloro-2-[5-((S)-1-etansulfonil-pirolidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 441, terc-butil estar (S)-3-hidroksi-pirolidin-1-karboksilne kiseline (korak B) i etansulfonil hlorid (korak D) korišćeni su za dobivanje naslovnog jedinjenja u obliku bele čvrste supstance. MS: 450,2 (M+H<+>).
2 2
Primer 449
2-[5-(1-acetil-piperidin-4-iloksi)-piridin-3-il]-5-hloro-3,3-dimetil-2,3-dihidroizoindol-1-on
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 441, terc-butil estar 4-hidroksipiperidin-1-karboksilne kiseline (korak B) korišćen je da se dobije jedinjenje iz naslova u obliku bele čvrste supstance. MS: 414,3 (M+H<+>)
Primer 450
2-[5-(1-acetil-azetidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-5-hloro-3,3-dimetil-2,3-dihidroizoindol-1-on
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 441, terc-butil ester 3-hidroksiciklobutankarboksilne kiseline (korak B) korišćen je da se dobije jedinjenje iz naslova u obliku bele čvrste supstance. MS: 386,2 (M+H<+>).
Primer 451
5-hloro-3,3-dimetil-2-[5-(1-propionil-azetidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-2,3-dihidroizoindol-1-on
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 441, korišćen je terc- butil ester 3-hidroksi-ciklobutankarboksilne kiseline (korak B) i propionil-hloroid (korak D) da se dobije naslovno jedinjenje u obliku bele čvrste supstance. MS: 400,1 (M+H<+>).
Primer 452
2
5-hloro-2-[5-(1-metansulfonil-azetidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 441, korišćen je terc- butil ester 3-hidroksi-ciklobutankarboksilne kiseline (korak B) i metansulfonil hloroid (korak D) da se dobije naslovno jedinjenje u obliku bele čvrste supstance. MS: 422,1 (M+H<+>).
Primer 453
5-hloro-2-[5-(1-etansulfonil-azetidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 441, korišćen je terc- butil ester 3-hidroksi-ciklobutankarboksilne kiseline (korak B) i etansulfonil hloroid (korak D) da se dobije naslovno jedinjenje u obliku bele čvrste supstance. MS: 436,1 (M+H<+>).
Primer 454
5-hloro-2-[5-((S)-3-hidroksi-pirolidin-1-il)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidroizoindol-1-on
Analogno proceduri opisanoj za pripremu primera 137, 5-hloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on (intermedijar A-12), 3-bromo-5-[(S)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-pirolidin-1-il]-piridin korišćeni su (korak C) da bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku bele čvrste supstance. MS: 358,1 (M+H<+>).
Primer 455
2 4
2-[5-(4-acetil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-5-hloro-3,3-dimetil-2,3-dihidroizoindol-1-on
Smeša terc-butil estra piperazin-1-karboksilne kiseline (1,86 g, 10 mmol), 3,5-dibromopiridina (2,37 g, 10 mmol), paladij(II) acetata (0,11 g, 0,5 mmol), anfosa (0,35 g, 0,6 mmol), i natrijum-terc- butoksida (1,68 g, 15 mmol) u dioksanu (10 ml) zagrevana je na 130 °C u mikrotalasnom reaktoru 2 sata. Smeša je zatim razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom (eluent sa etil acetatom: heksanom = 1:5) da bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku bele čvrste supstance (1,84 g, 54%). MS: 342,2 (M<+>).
[B] terc-butil estar 4-[5-(6-hloro-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-3-il]-piperazin-1-karboksilne kiseline
5-hloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on (intermedijar A-12, 690 mg, 3,51 mmol), terc-butil estar 4-(5-bromo-piridin-3-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline (1,0 g, 2,92 mmol), CuI (166,8 mg, 0,88 mmol), (1S,2S)-cikloheksan-1,2-diamin (120 mg, 1,75 mmol) i Cs2CO3(1,90 g, 5,84 mmol) su rastvoreni u dioksanu (10 ml). Reakciona smeša je podvrgnuta mikrotalasnoj reakciji na 150° C tokom 2,5 sata pre nego što je sipana u H2O (50 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (50 ml x 2). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom
2
dajući sirovi proizvod koji je prečišćen fleš hromatografijom (eluent sa etil acetatom: heksan = 1:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku žućkastog ulja (340 mg, 25,6%). MS: 457,3 (M+H<+>).
[C] 5-hloro-3,3-dimetil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-3-il)-2,3-dihidro-izoindol-1-on
Smeša terc-butil estra 4-[5-(6-hloro-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-3-il]-piperazin-1-karboksilne kiseline (0,34 g, 0,74 mmol) i trifluoro-sirćetna kiselina (2 ml) u DCM (5 ml) su mešani 1 sat na sobnoj temperaturi. Nakon uklanjanja rastvarača, ostatak je tretiran sa vod. amonijakom da se podesi pH na ~ 9, a potom ekstrahovan sa DCM. Organski sloj je ispran vodom, a zatim osušen iznad anhidrovanog Na2SO4. Nakon uklanjanja rastvarača, dobiven je sirovi proizvod u obliku žućkastog ulja (266 mg, 100%). MS: 357,2 (M+H<+>).
[D] 2-[5-(4-acetil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-5-hloro-3,3-dimetil-2,3-dihidroizoindol-1-on
U rastvor 5-hloro-3,3-dimetil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-3-il)-2,3-dihidro-izoindol-1-ona (52 mg, 0,146 mmol) i TEA (29,5 mg, 0,292 mmol) u DCM (5 ml) je dodan kap po kap acetil hlorid (17,2 mg, 0,219 mmol) na 0 °C. Posle mešanja tokom 1 sata na sobnoj temperaturi, smeša je tretirana vodom i ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2SO4. Nakon uklanjanja rastvarača, ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da se dobije naslovno jedinjenje u obliku bele čvrste supstance (23 mg, 40%). MS: 399,2 (M+H<+>).
Primer 456
5-hloro-3,3-dimetil-2-[5-(4-propionil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-2,3-dihidroizoindol-1-on
2
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 455, korišćen je propionil hlorid (korak D) da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu bele čvrste supstance (prinos 41%). MS: 413,2 (M+H<+>).
Primer 457
5-hloro-2-[5-(4-metansulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidroizoindol-1-on
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 455, metansulfonil hlorid je korišćen (korak D) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bele čvrste supstance (prinos 35%). MS: 435,2 (M+H<+>).
Primer 458
5-hloro-2-[5-(4-etansulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidroizoindol-1-on
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 455, etansulfonil hlorid je korišćen (korak D) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bele čvrste supstance (prinos 40%). MS: 449,2 (M+H<+>).
Primer 459
5-hloro-2-{5-[4-(3-hloro-piridin-2-karbonil)-piperazin-1-il]-piridin-3-il}-3,3-dimetil-2,3-dihidro- izoindol-1-on
2
Smeša 5-hloro-3,3-dimetil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-3-il)-2,3-dihidro-izoindol-1-ona (primer 455 [C]) (52 mg, 0,146 mmol), 3-hloro-piridin-2-karboksilne kiseline (25,3 mg, 0,161 mmol), HATU (83,3 mg, 0,219 mmol) i Et3N (29,5 mg, 0,292 mmol) u DCM (5 ml) mešana je 2 sata na sobnoj temperaturi. Smeša je tretirana vodom, ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2SO4i nakon uklanjanja rastvarača, ostatak je pročišćen preparativnom HPLC da se dobije naslovno jedinjenje (33 mg, 45%) u obliku bele čvrste supstance. MS: 496,3 (M+H<+>).
Primer 460
2-[5-(1-acetil-pirolidin-3-il)-piridin-3-il]-5-hloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on
U rastvor 2,5-dihidro-1H-pirola (1,0 g, 14,5 mmol) i trietilamina (2,93 g, 29 mmol) u DCM (20 ml) je dodana sirćetna kiselina (2,2 g, 21,7 mmol) kap po kap. Nakon dodavanja, smeša je mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi pre nego što joj je dodana voda. Organski sloj je ispran sa zas. vod. rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom, te sušen iznad anhidrovanog Na2SO4. Nakon uklanjanja rastvarača, dobiven je sirovi proizvod u obliku bele čvrste supstance (2,89 g) koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS: 112,2 (M+H<+>).
[B] 1-[3-(5-bromo-piridin-3-il)-pirolidin-1-il]-etanon
2
Smeša 1-(2,5-dihidro-pirol-1-il)-etanona (70 mg, 0,63 mmol), 3-bromo-5-jod-piridina (283 mg, 1 mmol), trietil amina (130 mg 1,26 mmol), mravlje kiseline (41 mg, 0,88 mmol) i tetrakis (trifenilfosfin)paladijuma(0) (72,8 mg, 0,063 mmol) u DMF (3 ml) mešana je tokom 24 sata na 90 °C pod azotom. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, smeša je tretirana vodom i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata. Nakon uklanjanja rastvarača, ostatak je prečišćen fleš hromatografijom, čime je dobijeno naslovno jedinjenje u obliku žućkastog ulja (25 mg, 15%). MS: 269,1 (M+H<+>).
[C] 2-[5-(1-acetil-pirolidin-3-il)-piridin-3-il]-5-hloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on
Smeša 5-hloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-ona (intermedijar A-12, 160 mg, 0,82 mmol), 1-[3-(5-bromo-piridin-3-il)-pirolidin-1-il]-etanona (160 mg, 0,6 mmol), CuI (34 mg, 0,8 mmol), (1S,2S)-cikloheksan-1,2-diamina (41 mg, 0,36 mmol) i Cs2CO3(390 mg, 1,2 mmol) je rastvorena u dioksanu (5 ml). Reakciona smeša je podvrgnuta mikrotalasnoj reakciji na 150 °C tokom 2,5 sata pre nego što je sipana u H2O (50 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (25 ml x 2). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom, što je dalo sirovi proizvod koji je prečišćen prep-HPLC, čime se dobilo naslovno jedinjenje (23 mg, 10%) u obliku bele čvrste supstance. MS: 384,2 (M+H<+>).
Primer 461
2-(1'-acetil-1',2',3',4',5',6'-heksahidro-[3,4']bipiridinil-5-il)-5-hloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on
2
[A] 1-(3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-etanon
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 460 [A], 1,2,3,6-tetrahidropiridin je korišćen da se dobije sirovi proizvod kao bela čvrsta supstanca (prinos 90%). MS: 126,0 (M+H<+>).
[B] 1-(5-bromo-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[3,4'] bipiridinil-1'-il)-etanon
Analogno proceduri opisanoj za pripremu primera 460 [B], 1-(3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-etanon je korišćen za dobijanje naslovnog jedinjenja u obliku žućkastog ulja (prinos 15% ). MS: 283,2 (M+H<+>).
[C] 2-(1'-acetil-1',2',3',4',5',6'-heksahidro-[3,4']bipiridinil-5-il)-5-hloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 460 [C], 1-(5-bromo-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[3,4']bipiridinil-1'-il)-etanon je korišćen da se dobije jedinjenje iz naslova (28 mg, 10%) u obliku bele čvrste supstance. MS: 398,2 (M+H<+>).
Primer 462
2-[6-(1-acetil-piperidin-3-il)-pirazin-2-il]-5-hloro-3,3-dimetil-2,3-dihidroizoindol-1-on
[A] 1-terc-butil estar 3-etil estar 3-(6-hloro-pirazin-2-il)-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline
U rastvor 1-terc-butil estra 3-etil estra piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline (90 g, 350,1 mmol) u suvom THF-u (180 ml) na 0 °C polako je dodan natrijum-bis-(trimetilsilil)-amid (1 M u THF, 450 ml, 450 mmol). Reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi 0,5 sata pre nego što je lagano dodana rastvoru 2,6-dihloropirazina (60 g, 401,6 mmol) u suhom THF-u (180 ml) pod argonom. Dobijena reakciona smeša je mešana na 0 °C 1 sat, a zatim je ostavljena da se ugreje do sobne temperature, te je ugašena dodatkom zas. vod. rastvora NH4Cl (360 ml). Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran, i koncentrovan pod vakuumom, dajući sirovi proizvod iz naslova. Proizvod je zatim korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[B] 1-terc-butil estar 3-(6-hloro-pirazin-2-il)-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline
Rastvor 1-terc-butil estra 3-etil estra (350,1 mmol) 3-(6-hloro-pirazin-2-il)-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline u THF (360 ml) i 1,5 N vodenog NaOH (360 ml) zagrevan je na 80 °C tokom 5 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, vodeni sloj je odvojen i potom pažljivo zakiseljen na pH = 5 dodatkom 1 N vodenog rastvora HCl. Dobijena reakciona smeša je ekstrahovana sa DCM (300 ml x 3), a kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4,filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje iz naslova (46 g), koje je direktno korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[C] terc-butil estar 3-(6-hloro-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline
1
Rastvor 1-terc-butil estra 3-(6-hloro-pirazin-2-il)-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline (46 g) u o-ksilenu (300 ml) i DMA (30 ml) je zagrevan pod refluksom u trajanju od 5 sati. Posle hlađenja do sobne temperature, ispran je slanim rastvorom (200 ml × 2). Organski sloj je zatim osušen iznad anhidrovanog Na2SO4filtriran, i koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni ostatak je zatim prečišćen na koloni silika gela eluiranjem sa EA:DCM: Hek = 1:1:3 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (18 g) u obliku bele čvrste supstance. MS: 298,7 (M+H<+>).
[D] terc-butil estar 3-[6- (6-hloro-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-pirazin-2-il]-piperidin-1-karboksilne kiseline
Smeša terc-butil estra 3-(6-hloro-pirazin-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline (892,5 mg, 3,0 mmol), 5-hloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-ona (intermedijar A-12, 586,5 mg, 3,0 mmol), CuI (171.4 mg, 0,9 mmol), (1S,2S)-cikloheksan-1,2-diamina (205,2 mg, 1,8 mmol) i Cs2CO3(1,956 g, 6,0 mmol) je rastvorena u dioksanu (15 ml). Reakciona smeša je podvrgnuta mikrotalasnoj reakciji na 150 °C tokom 2,5 sata pre nego što je sipana u H2O (50 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (50 ml x2). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran, i koncentrovan pod vakuumom dajući sirovi proizvod koji je zatim prečišćen fleš hromatografijom, dajući jedinjenje iz naslova (450 mg, 33%) u obliku bele čvrste supstance. MS: 457,2 (M+H<+>).
[E] 5-hloro-3,3-dimetil-2-(6-piperidin-3-il-pirazin-2-il)-2,3-dihidro-izoindol-1-on
Smeša terc-butil estra 3-[6-(6-hloro-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-pirazin-2-il]-piperidine-1-karboksilne kiseline (0,45 g, 0,99 mmol) i trifluorooctene kiseline (2 ml) u DCM (10 ml) je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi. Nakon uklanjanja rastvarača,
2
ostatak je tretiran vodom, ekstrahovan sa DCM. Vodeni rastvor je tretiran zas. vod. rastvorom natrijum-karbonata i ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4. Nakon uklanjanja rastvarača, dobiven je sirovi proizvod u obliku žućkastog ulja (352,9 mg, 100%). MS: 357,2 (M+H<+>).
[F] 2-[6-(1-acetil-piperidin-3-il)-pirazin-2-il]-5-hloro-3,3-dimetil-2,3-dihidroizoindol-1-on
U smešu 5-hloro-3,3-dimetil-2-(6-piperidin-3-il-pirazin-2-il)-2,3-dihidro-izoindol-1-ona (80 mg, 0,22 mmol) i Et3N (44,.4 mg, 0,44 mmol) u DCM (2 ml) je dodan acetil hlorid (26,4 mg, 0,34 mmol) na 0 °C. Nakon uklanjanja rastvarača, ostatak je preočišćen tehnikom prep-HPLC da se dobije naslovno jedinjenje (30,6 mg, 35%) u obliku bele čvrste supstance. MS: 399,2 (M+H<+>).
Primer 463
5-hloro-3,3-dimetil-2-[6-(1-propionil-piperidin-3-il)-pirazin-2-il]-2,3-dihidroizoindol-1-on
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 462, korišćen je propionil hlorid (korak F) da se dobije jedinjenje iz naslova (36,3 mg, 40%) u obliku bele čvrste supstance. MS: 413,2 (M+H<+>).
Primer 464
5-hloro-2-[6-(1-etansulfonil-piperidin-3-il)-pirazin-2-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidroizoindol-1-on
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 462, etansulfonil hlorid je korišćen (korak F) da se dobije jedinjenje iz naslova (29,6 mg, 30%) u obliku bele čvrste supstance. MS: 449,2 (M+H<+>).
Primer 465
5-hloro-2-[6-(1-metansulfonil-piperidin-3-il)-pirazin-2-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidroizoindol-1-on
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 462, korišten je metansulfonil hlorid (korak F) da se dobije jedinjenje iz naslova (19,1 mg, 20% prinos) u obliku bele čvrste supstance. MS: 435,0 (M+H<+>).
Primer 466
N-[(S ili R)-4-(6-hloro-1,1 -dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izokinolin -8-il]-acetamid
Primer 467
N-[(R ili S)-4-(6-hloro-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izokinolin -8-il]-acetamid
4
Reakciona smeša 4-bromo-6,7-dihidro-5H-izokinolin-8-ona (intermedijar B-11 [C], 5,0 g, 22 mmol), 2,2-dimetil-propan-1,3 diola (2,8 g, 26,5 mmol) i toluen-4-sulfonske kiseline (85 mg, 0,44 mmol) u toluenu (100 ml) zagrevani je na 135 °C tokom 12 sati. Nakon hlađenja do sobne temperature, koncentrovana je pod sniženim pritiskom da se dobije ostatak koji je ekstrahovan između EtOAc i vode. Organski sloj se ispere slanim rastvorom, osuši iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran, i koncentrovan pod vakuumom, dajući sirovi proizvod (6,1 g, 88,9%) u obliku svetlo žute čvrste supstance. MS: 312,2 i 314,2 (M+H<+>).
[B] 5-hloro-2-(5,5-dimetil-6',7'-dihidro-5'H-spiro[1,3-dioksan-2,8'-izokinolin]-4'-il)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-on
Smeša 4'-bromo-5,5-dimetil-6',7'-dihidro-5'H-spiro[1,3-dioksan-2,8'-izokinolina](5,0 g, 16 mmol), 5-hloro-2,3-dihidro-izoindol-1-ona (2,7 g, 16 mmol), (+)-(1S,1S)-1,2-diaminocikloheksana (0,576 ml, 4,8 mmol), bakar(I) jodida (456 mg, 2,4 mmol) i Cs2CO3(10,4 g, 32 mmol) u dioksanu (80 ml) je zagrevana na 150 °C tokom 4 sata. Nakon hlađenja do sobne temperature, razblažena je vodom (50 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (200 ml x 2). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom, dajući sirovi proizvod (5,5 g, 86%) u obliku svetlo žute čvrste supstance. MS: 399,1 (M+H<+>).
[C] 5-hloro-2-(5,5-dimetil-6',7'-dihidro-5'H-spiro[1,3-dioksan-2,8'-izokinolin]-4'-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-on
U mešani rastvor 5-hloro-2-(5,5-dimetil-6',7'-dihidro-5'H-spiro[1,3-dioksan-2,8'-izokinolin]-4'-il)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-ona (2,38 g, 6 mmol) u THF dodan je LiHMDS (18 ml 1,0 M u THF, 18 mmol) na 0 °C. Rastvor je mešan na 0 °C 30 min pre nego je dodan CH3I (1,5 ml, 24 mmol). Nastala reakciona smeša je mešana na 0 °C dodatnih 30 min. pre nego što je razblažena vodom (10 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhid. Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod koji je zatim prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0 do 5% MeOH-DCM gradijentom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (664 mg, 26%) u obliku žute pene. MS: 427,1 (M+H<+>).
[D] 4-(6-hloro-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-izokinolin-8-on
U rastvor 5-hloro-2-(5,5-dimetil-6',7'-dihidro-5'H-spiro[1,3-dioksan-2,8'-izokinolin]-4'-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-ona (0,66 g, 1,55 mmol) u MeOH (2 ml) je dodan 4 N HCl u dioksanu (1,5 ml, 6 mmol) i reakcijska smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Nakon isparavanja rastvarača, ostatak je razblažen sa DCM (20 ml) i ispran sa zas. vod. rastvorom NaHCO3(10 ml). Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2SO4filtrirani i ispareni do suvog stanja. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0 do 50% gradijentom heksana - etil acetata da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (421 mg, 80%) u obliku svetlo žute čvrste supstance. MS: 341,1 (M+H<+>).
[E] 2-(8-amino-5,6,7,8-tetrahidro-izokinolin-4-il)-5-hloro-3,3-dimetil-2,3-dihidroizoindol-1-on
Smeša 4-(6-hloro-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-izokinolin-8-ona (408 mg, 1,2 mmol), NaBH3CN (75 mg, 1,2 mmol) i CH3COONH4(1,0 g, 12 mmol) u izopropanolu (10 ml) zagrevala se do refluksa tokom 3 sata. Nakon hlađenja do sobne temperature koncentrovana je da se dobije žućkasto ulje koje je ekstrahovano između vode sa EtOAc (2 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom, dajući sirovo naslovno jedinjenje (327 mg, 80%) u obliku smeđe čvrste supstance. MS: 342,1 i 325,1 (M+H<+>).
[F] N-[4-(6-hloro-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroizokinolin-8- il]-acetamid
U mešani rastvor 2-(8-amino-5,6,7,8-tetrahidro-izokinolin-4-il)-5-hloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-ona (140 mg, 0,42 mmol) i Et3N (1,0 ml) u DCM (10 ml) je dodan acetil hlorid (0,032 ml, 0,44 mmol) na 0 °C i mešanje je nastavljeno na 0 °C tokom 1 sata. Nakon isparavanja rastvarača, ostatak je ekstrahovan između vode sa EtOAc (2 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom da se dobije sirovi proizvod koji je zatim prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0 do 50% EtOAc-heptanskim gradijentom da bi se dobila racemska smeša naslovnog jedinjenja (117 mg, 73%) u obliku svetlo žute čvrste supstance. MS: 384,1 (M+H<+>). Ova racemična smeša je zatim odvojena hiralnom HPLC da bi se dobio N-[(S ili R)-4-(6-hloro-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidroizoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izokinolin-8-il]-acetamid (35 mg, primer 466), MS: 384,1 (M+H<+>) i N- [(R ili S)-4-(6-hloro-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izokinolin-8-il]-acetamid (38 mg, primer 467) MS: 384,1 (M+H)<+>.
Primer 468
N-[4-(6-hloro-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroizokinolin-8-il]-propionamid
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 466 i 467, korišćen je propionil hlorid (korak E) da bi se dobila racemična smeša naslovnog jedinjenja (19,1 mg, 20%) kao bela čvrsta supstanca. MS: 398,1 (M+H<+>).
Primer A
Jedinjenje formule (I) može da se koristi na način poznat sam po sebi kao aktivni sastojak za proizvodnju tableta sledećeg sastava:
Po tableti
Aktivni sastojak 200 mg
Mikrokristalna celuloza 155 mg
Kukuruzni skrob 25 mg
Talk 25 mg
Hidroksipropilmetilceluloza 20 mg
425 mg
Primer B
Jedinjenje formule (I) može da se koristi na način poznat sam po sebi kao aktivni sastojak za proizvodnju kapsula sledećeg sastava:
Po kapsuli
Aktivni sastojak 100,0 mg
Kukuruzni skrob 20,0 mg
Laktoza 95,0 mg
Talk 4,5 mg
Magnezijum stearat 0,5 mg
220,0 mg

Claims (8)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje odabrano od: 6-hloro-2-piridin-3-il-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-nikotinonitril; 6-hloro-2-(5-hidroksimetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-(5-hloro-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-(4-hloro-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 2-(5-bromo-piridin-3-il)-6-hloro-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-(5-metil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-karbaldehid; 6-hloro-2-(5-metoksi-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-(5-izopropoksi-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(1-hidroksi-1-metil-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(1-hidroksi-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-((R)-1-hidroksi-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-((S)-1-hidroksi-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(1-metoksi-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 2-(5-amino-piridin-3-il)-6-hloro-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroksi-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(2,2,2-trifluoro-1-metoksi-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on 6-hloro-2-[5-(ciklopropil-hidroksi-metil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(ciklopropil-metoksi-metil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-(4-trifluorometil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(2-hidroksi-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(1-metoksi-1-metil-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; [5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amid etansulfonske kiseline; 6-hloro-2-[5-(2-okso-pirolidin-1-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-8'-hidroksi-3,4,5',6',7',8'-heksahidro-[2,4']biizokinolinil-1-on; N-(6-hloro-1-okso-3,4,5',6',7',8'-heksahidro-1H-[2,4']biizokinolinil-8'-il)propionamida; 6-hloro-2-{5-[hidroksi-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-metil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-{5-[(3,4-difluoro-fenil)-hidroksi-metil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-{5-[(3,5-difluoro-fenil)-hidroksi-metil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-{5-[(4-etil-fenil)-hidroksi-metil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(hidroksi-fenil-metil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(1-hidroksi-1-fenil-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-{5-[1-(3,4-difluoro-fenil)-1-hidroksi-etil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-{5-[1-(3,5-difluoro-fenil)-1-hidroksi-etil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-(6-metil-pirazin-2-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(morfolin-4-karbonil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(3-hidroksi-pirolidin-1-karbonil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-N,N-dimetil-nikotinamid; 6-hloro-2-[5-(pirolidin-1-karbonil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-N-metil-nikotinamid; 5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-N-ciklopropil-nikotinamid; 5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-N-(4-fluoro-fenil)-nikotinamid; 5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-N-fenil-nikotinamid; 6-hloro-2-[5-(4,4-difluoro-piperidin-1-karbonil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-((S)-2-metoksimetil-pirolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-((S)-2-metoksimetil-pirolidin-1-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-((S)-2-hidroksimetil-5-okso-pirolidin-1-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-pirimidin-5-il-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 1 6-hloro-2-piridazin-3-il-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-piridin-3-il-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[4-(1-hidroksi-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-(4-hidroksimetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 2-[5-(1-amino-ciklopropil)-piridin-3-il]-6-hloro-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-(5-metilsulfanil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-(5-difluorometoksi-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-(4-dimetoksimetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-fluoro-4-(1-hidroksi-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-{4-[(4-fluoro-fenil)-hidroksi-metil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[4-(1-metoksi-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-(1-metil-1H-pirolo[3,2-c]piridin-7-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-(5-ciklopropil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-(5-ciklopropoksi-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-(4-metoksimetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-fluoro-4-(1-hidroksi-1-metil-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(5-metil-pirazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-7-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-3,4-dihidro-[2,4']biizokinolinil-1-on; 3-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-izonikotinonitril; 6-hloro-2-(5-fluoro-4-metoksimetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-fluoro-4-(1-metoksi-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-(4-izopropoksimetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[4-(ciklopropil-metoksi-metil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(3,5-dimetil-3H-imidazol-4-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1- 11 on; 6-hloro-2-[5-(1,1-diokso-1λ6-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(1,1-diokso-1λ6-izotiazolidin-2-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-((S)-2-hidroksimetil-5-okso-pirolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; (S)-1-[5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-ilmetil]-pirolidin-2-karboksilna kiselina metil estar; 6-hloro-2-(5-metoksi-piridin-3-il)-3-metil-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-(5-hidroksimetil-piridin-3-il)-3-metil-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(2-izopropil-imidazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3-metil-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-3-metil-2-piridin-3-il-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-3-metil-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-3-metil-2-pirimidin-5-il-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; (R)-6-hloro-3-metil-2-piridin-3-il-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; (S)-6-hloro-3-metil-2-piridin-3-il-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 8-hloro-3-metil-2-piridin-3-il-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-metoksi-2-piridin-3-il-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 5,6-dihloro-2-piridin-3-il-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 2-hloro-6-(5-metoksi-piridin-3-il)-7,8-dihidro-6H-[1,6]naftiridin-5-on; 2-metoksi-6-(5-metoksi-piridin-3-il)-7,8-dihidro-6H-[1,6]naftiridin-5-on; 2-metoksi-6-piridin-3-il-7,8-dihidro-6H-[1,6]naftiridin-5-on; 6-hloro-5-fluoro-2-(5-metoksi-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-7-fluoro-2-(5-metoksi-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-7-fluoro-2-piridin-3-il-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-4,4-dimetil-2-piridin-3-il-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-(5-metoksi-piridin-3-il)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-4-metil-2-piridin-3-il-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-4-metil-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-(5-metoksi-piridin-3-il)-4-metil-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 5-hloro-2-piridin-3-il-2,3-dihidro-izoindol-1-on; 12 5-hloro-2-[5-(2-izopropil-imidazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-izoindol-1-on; 5-hloro-2-(5-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-piridin-3-il)-2,3-dihidro-izoindol-1-on; 5-hloro-2-[5-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-izoindol-1-on; 5-hloro-2-[5-(2-okso-pirolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-izoindol-1-on; 5-hloro-2-[5-((S)-2-metoksimetil-pirolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-2,3-dihidroizoindol-1-on; 5-hloro-2-[5-(2-okso-piperidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-izoindol-1-on; [5-(5-hloro-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amid etansulfonske kiseline; 5-hloro-2-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-2,3-dihidro-izoindol-1-on; 5-hloro-2-(8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidro-izokinolin-4-il)-2,3-dihidro-izoindol-1-on; 5-hloro-3-metil-2-piridin-3-il-2,3-dihidro-izoindol-1-on; 6-hloro-3-metil-2-piridin-3-il-2,3-dihidro-izoindol-1-on; 5-hloro-2-(5-metoksi-piridin-3-il)-3-metil-2,3-dihidro-izoindol-1-on; 5-hloro-3-metil-2-(4-metil-piridin-3-il)-2,3-dihidro-izoindol-1-on; 5-hloro-2-[5-(1-hidroksi-etil)-piridin-3-il]-3-metil-2,3-dihidro-izoindol-1-on; 5-hloro-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-3-metil-2,3-dihidro-izoindol-1-on; 3-benzil-5-hloro-2-piridin-3-il-2,3-dihidro-izoindol-1-on; 5-hloro-3-etil-2-piridin-3-il-2,3-dihidro-izoindol-1-on; 5-hloro-3-etil-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-2,3-dihidro-izoindol-1-on; 5-hloro-3-etil-2-(5-metoksi-piridin-3-il)-2,3-dihidro-izoindol-1-on; 5-hloro-3,3-dimetil-2-piridin-3-il-2,3-dihidro-izoindol-1-on; 5-hloro-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on; 5-hloro-2-(5-metoksi-piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on; 5-hloro-2-(5-difluorometoksi-piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on; 5-hloro-2-[5-(1-hidroksi-etil)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on; 5-hloro-2-(5-hidroksimetil-piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on; 5-hloro-3,3-dimetil-2-[5-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-2,3-dihidroizoindol-1-on; 6-hloro-2-[5-((S)-2-hidroksimetil-pirolidin-1-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 5-hloro-2-[5-((S)-2-hidroksimetil-pirolidin-1-il)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-izoindol-1-on; 6-hloro-2-[5-((R)-3-hidroksi-pirolidin-1-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1- 1 on; 5-hloro-2-[5-((R)-3-hidroksi-pirolidin-1-il)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-izoindol-1-on; 2-hidroksi-6-(5-metoksi-piridin-3-il)-7,8-dihidro-6H-[1,6]naftiridin-5-on; 6-hloro-2-(5-imidazol-1-ilmetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(2-izopropil-imidazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(2-etil-4-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(3-hidroksi-piperidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; [5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amid propan-2-sulfonske kiseline; 6-hloro-2-[5-(3-hidroksi-pirolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-((R)-3-hidroksi-pirolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-((S)-3-hidroksi-pirolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-((S)-2-hidroksimetil-pirolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-((R)-2-hidroksimetil-pirolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(3,5-dimetil-pirazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; N-[5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-ilmetil]-metansulfonamid; N-[5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-ilmetil]-acetamid; 6-hloro-2-(5-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(2-okso-pirolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(1,1-diokso-1λ6-tiomorfolin-4-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(2-okso-oksazolidin-3-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1- 14 on; 6-hloro-2-[5-(2-okso-imidazolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(3-metil-2-okso-imidazolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-(5-pirazol-1-ilmetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(2-propil-imidazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; Etil estar 1-[5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-ilmetil]-1H-imidazol-2-karboksilne kiseline; 6-hloro-2-[5-(2-hidroksimetil-imidazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(oksetan-3-ilaminometil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-{5-[4-(2-hidroksi-etil)-piperazin-1-ilmetil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(4-izopropil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(4,4-difluoro-piperidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(3,3-difluoro-pirolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(2-oksa-6-aza-spiro[3.4]okt-6-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(2-oksa-6-aza-spiro[3.3]hept-6-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(3,3-difluoro-piperidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(2-okso-piperidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-(5-[1,2,3]triazol-2-ilmetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-(5-[1,2,3]triazol-1-ilmetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(2-hloro-imidazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 1 6-hloro-2-[5-(3-metil-[1,2,4]triazol-4-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(5-metil-[1,2,4]triazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(3-metil-[1,2,4]triazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-(5-[1,2,4]triazol-4-ilmetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-(5-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(2-metil-benzoimidazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-(5-indazol-1-ilmetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-(5-indazol-2-ilmetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(6-fluoro-indol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(7-fluoro-indol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(4-fluoro-indol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(2-ciklopropil-imidazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(2-trifluorometil-imidazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(3-metil-pirazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(2-etil-imidazol-1-ilmetil) piridin-3-il] 3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 2-(5-aminometil-piridin-3-il)-6-hloro-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-(5-metoksimetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-(5-izopropoksimetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksimetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-{5-[2-(1-metil-pirolidin-2-il)-etoksimetil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-(5-ciklopentiloksimetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-(5-ciklopropilmetoksimetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(2-fluoro-fenoksimetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(1-metil-ciklopropilmetoksimetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 1 6-hloro-2-[5-(tetrahidro-furan-2-ilmetoksimetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(2,2,2-trifluoro-etoksimetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-(5-ciklobuksimetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(3,5-dimetil-izoksazol-4-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(4-metansulfonil-benzil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(6-metil-piridin-3-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(6-morfolin-4-il-piridin-3-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(2-metil-2H-pirazol-3-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(2,3-difluoro-benzil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(3,5-difluoro-benzil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(2,5-difluoro-benzil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(2-trifluorometil-benzil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(2,6-dihloro-benzil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(2-hloro-6-fluoro-benzil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(3,4-dihloro-benzil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(2,5-dihloro-benzil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; [5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-il]-amid etansulfonske kiseline; N-[5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-il]-benzensulfonamid; N-[5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-il]-metansulfonamid; [5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-il]-amid ciklopropansulfonske kiseline; 6-hloro-2-[5-(4-fluoro-benzilamino)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(2,2,2-trifluoro-etilamino)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-(5-morfolin-4-il-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; N-[5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-il]-propionamid; 6-hloro-2-{5-[(2-metil-2H-pirazol-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 1 2-[5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-ilamino]-2-metilpropionska kiselina; 6-hloro-2-{5-[(1-metil-1H-imidazol-4-ilmetil)-amino]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(1H-pirazol-4-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(3-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(3,4-difluoro-fenil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(3,5-difluoro-fenil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(3-hloro-fenil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(2,5-difluoro-fenil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(3-trifluorometil-fenil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(3-trifluorometoksi-fenil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(4-hloro-3-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(3,4-dihloro-fenil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(2-trifluorometil-fenil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-(5-izoksazol-4-il-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(2,4-dimetil-2H-pirazol-3-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 5-[5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-il]-1-metil-1H-pirazol-4-karbonitril; N-[5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-il]-izobutiramid; [5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-il]-amid ciklopropankarboksilne kiseline; N-[5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-il]-4-fluoro-benzamid; 1-[5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-il]-3-cikloheksil-urea; 1-[5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-il]-3-(3-trifluorometilfenil)-urea; 6-hloro-2-(5-hidroksi-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 2-[5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-iloksi]-acetamid; 2-[5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-iloksi]-N-metil- 1 acetamid; [5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-iloksi]-octena kiselina metil estar; 2-[5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-iloksi]-N, N-dimetilacetamid; 6-hloro-2-(5-fenilaminometil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-{5-[(4-fluoro-fenilamino)-metil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-{5-[(3-fluoro-fenilamino)-metil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-{5-[(4-hloro-fenilamino)-metil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-{5-[(3-hloro-fenilamino)-metil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-{5-[(1H-pirazol-3-ilamino)-metil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(2-morfolin-4-il-2-okso-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 2-[5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-il]-N-(2-hidroksi-etil)-acetamid; 6-hloro-2-[5-(1-metilamino-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(1-dimetilamino-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(1-metil-1H-imidazol-2-karbonil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(1-[1,2,3]triazol-2-il-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(1-imidazol-1-il-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(1-pirazol-1-il-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-{5-[1-(oksazol-2-ilamino)-etil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(1-[1,2,4]triazol-1-il-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-{5-[1-(2-okso-pirolidin-1-il)-etil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 1 6-hloro-2-{5-[1-(2-okso-oksazolidin-3-il)-etil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; N-{1-[5-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-piridin-3-il]-etil}-metansulfonamid; 6-hloro-2-{5-[1-(3-fluoro-fenilamino)-etil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(1-fenilamino-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-(5-metansulfinil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 5-hloro-3,3-dimetil-2-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-ilmetil)-piridin-3-il]-2,3-dihidroizoindol-1-on; 5-hloro-2-(5-difluorometoksi-piridin-3-il)-3-etil-2,3-dihidro-izoindol-1-on; 5-hloro-3-etil-2-[5-(1-hidroksi-etil)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-izoindol-1-on; 5-hloro-2-(4-hloro-piridin-3-il)-3-etil-2,3-dihidro-izoindol-1-on; 5-hloro-2-(4-hloro-piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on; 6-hloro-5'-nitro-3,4-dihidro-[2,4']biizokinolinil-1-on; 6-hloro-8'-nitro-3,4-dihidro-[2,4']biizokinolinil-1-on; 8'-amino-6-hloro-3,4-dihidro-[2,4']biizokinolinil-1-on; (6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-[2,4']biizokinolinil-8'-il)-amid etansulfonska kiselina; 6'-hloro-2'-(5-fluoropiridin-3-il)spiro[ciklopropan-1,1'-izoindol]-3'(2'H)-on; 6'-hloro-2'-[5-(difluorometoksi)piridin-3-il]spiro[ciklopropan-1,1'-izoindol]-3'(2'H)-on; 2-hloro-6-(5-fluoro-piridin-3-il)-7,7-dimetil-6,7-dihidro-pirolo[3,4-b]piridin-5-on; 2-hloro-6-(5-difluorometoksi-piridin-3-il)-7,7-dimetil-6,7-dihidro-pirolo[3,4-b] piridin-5-on; 6-(5-fluoro-piridin-3-il)-2-metoksi-7,7-dimetil-6,7-dihidro-pirolo[3,4-b]piridin-5-on; 6-(5-difluorometoksi-piridin-3-il)-2-metoksi-7,7-dimetil-6,7-dihidro-pirolo [3,4-b]piridin-5-on; 6'-hloro-2'-(piridin-3-il)spiro[ciklopropan-1,1'-izoindol]-3'(2'H)-on; 5-hloro-3-ciklopropil-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-2,3-dihidro-izoindol-1-on; 2-hloro-7,7-dimetil-6-piridin-3-il-6,7-dihidro-pirolo[3,4-b]piridin-5-on; 2-etoksi-6-(5-fluoro-piridin-3-il)-7,7-dimetil-6,7-dihidro-pirolo[3,4-b]piridin-5-on; 2-metoksi-7,7-dimetil-6-piridin-3-il-6,7-dihidro-pirolo[3,4-b]piridin-5-on; 2 5-hloro-3-ciklopropil-2-piridin-3-il-2,3-dihidro-izoindol-1-on; 5-hloro-3-ciklopropil-2-(5-difluorometoksi-piridin-3-il)-2,3-dihidro-izoindol-1-on; 6-(5-difluorometoksi-piridin-3-il)-2-etoksi-7,7-dimetil-6,7-dihidro-pirolo[3,4-b]piridin-5-on; 5-hloro-2-(5-izopropoksi-piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on; 6'-hloro-2'-(4-hloropiridin-3-il)spiro[ciklopropan-1,1'-izoindol]-3'(2'H)-on; 5-hloro-2-(5-ciklopropoksi-piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on; (S ili R)-6-hloro-3-etil-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-2,3-dihidro-izoindol-1-on; (R ili S)-6-hloro-3-etil-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-2,3-dihidro-izoindol-1-on; (R ili S)-5-hloro-3-etil-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-2,3-dihidro-izoindol-1-on; (S ili R)-5-hloro-3-etil-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-2,3-dihidro-izoindol-1-on; 2-(8-amino-5,6,7,8-tetrahidro-izokinolin-4-il)-5-hloro-2,3-dihidro-izoindol-1-on; N-[(R ili S)-4-((R ili S)-5-hloro-1-metil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izohinolin-8-il]-propionamid; N-[(R ili S)-4-((S ili R)-5-hloro-1-etil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izohinolin-8-il]-propionamid; N-[(R ili S)-4-(5-hloro-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izohinolin-8-il]-propionamid; [4-(5-hloro-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izohinolin-8-il]-amid etansulfonske kiseline; [(R ili S)-4-(5-hloro-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izohinolin-8-il]-amid etansulfonske kiseline; [(S ili R)-4-(5-hloro-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izohinolin-8-il]-amid etansulfonske kiseline; N-[(S ili R)-4-(5-hloro-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-acetamid; N-[(R ili S)-4-(5-hloro-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2] pirindin-7-il]-acetamid; N-((R ili S)-6-hloro-1-okso-3,4,5',6',7',8'-heksahidro-1H-[2,4']biizokinolinil-8'-il)-acetamid; N-((S ili R)-6-hloro-1-okso-3,4,5',6',7',8'-heksahidro-1H-[2,4']biizokinolinil-8'-il)-acetamid; N-[(S ili R)-4-(5-hloro-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izohinolin-8-il]-acetamid; 21 N-[(R ili S)-4-(5-hloro-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izohinolin-8-il]-acetamid; N-((S ili R)-6-hloro-1-okso-3,4,5',6',7',8'-heksahidro-1H-[2,4']biizokinolinil-8'-il)-metansulfonamid; N-((R ili S)-6-hloro-1-okso-3,4,5',6',7',8'-heksahidro-1H-[2,4']biizokinolinil-8'-il)-metansulfonamid; N-[(S ili R)-4-(5-hloro-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izohinolin-8-il]-metansulfonamid; N-[(R ili S)-4-(5-hloro-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izohinolin-8-il]-metansulfonamid; N-((R ili S)-6-hloro-1-okso-3,4,5',6',7',8'-heksahidro-1H-[2,4']biizokinolinil-8'-il)-propionamid; N-((S ili R)-6-hloro-1-okso-3,4,5',6',7',8'-heksahidro-1H-[2,4'] biizokinolinil-8'-il)-propionamid; N-[(S ili R)-4-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2] pirindin-7-il]-metansulfonamid; N-[(R ili S)-4-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-metansulfonamid; N-[(R ili S)-4-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-acetamid; N-[(S ili R)-4-(6-hloro-1-okso-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-acetamid; N-[(R ili S)-4-(5-hloro-1-okso-1, 3-dihidro-izoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-metansulfonamid; N-[(S ili R)-4-(5-hloro-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-metansulfonamid; [(R ili S) -4-(5-hloro-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il) -6,7-dihidro-5H- [2] pirindin-7-il] -amid etansulfonske kiseline; [(S ili R)-4-(5-hloro-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-amid etansulfonska kiseline; N-[(S ili R)-4-(5-hloro-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-propionamid; N-[(R ili S)-4-(5-hloro-1-okso-1, 3-dihidro-izoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-propionamid; 22 5-hloro-2-((S ili R)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidro-izokinolin-4-il)-2,3-dihidro-izoindol-1-on; 5-hloro-2-((R ili S)-8-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidro-izokinolin-4-il)-2,3-dihidro-izoindol-1-on; N-[(S ili R)-4-((R ili S)-5-hloro-3-etil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-acetamid; N-[(R ili S)-4-((S ili R)-5-hloro-3-etil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-acetamid; N-[(R ili S)-4-((R ili S)-5-hloro-3-etil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-acetamid; N-[(S ili R)-4-((S ili R)-5-hloro-3-etil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-acetamid; N-[4-(5-hloro-3-etil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izohinolin-8-il]-metansulfonamid; N-[(R ili S)-4-((R ili S)-5-hloro-3-etil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izohinolin-8-il]-metansulfonamid; N-[(S ili R)-4-((S ili R)-5-hloro-3-etil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izohinolin-8-il]-metansulfonilamid; N-[(S ili R)-4-((R ili S)-5-hloro-3-etil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izohinolin-8-il]-metansulfonilamid; N-[(R ili S)-4-((S ili R)-5-hloro-3-etil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izohinolin-8-il]-metansulfonilamid; N-[(S ili R)-4-((S ili R)-5-hloro-3-etil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izohinolin-8-il]-propionamid; N-[(S ili R)-4-((R ili S)-5-hloro-3-etil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izokinolin-8-il]-propionamid; N-[(R ili S)-4-((S ili R)-5-hloro-3-etil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izohinolin-8-il]-propionamid; N-[(R ili S)-4-((R ili S)-5-hloro-3-metil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izohinolin-8-il]-propionamid; N-[(S ili R)-4-((R ili S)-5-hloro-3-etil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izokinolin-8-il]-acetamid; N-[(S ili R)-4-((S ili R)-5-hloro-3-etil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izokinolin-8-il]-acetamid; 2 N-[(R ili S)-4-((S ili R)-5-hloro-3-etil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izokinolin-8-il]-acetamid; N-[(R ili S)-4-((R ili S)-5-hloro-3-etil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izokinolin-8-il]-acetamid; N-[(R ili S)-4-((S ili R)-5-hloro-3-metil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izokinolin-8-il]-propionamid; N-[(S ili R)-4-((R ili S)-5-hloro-3-metil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izokinolin-8-il]-propionamid; N-[(R ili S)-4-((R ili S)-5-hloro-3-metil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izokinolin-8-il]-propionamid; N-[(S ili R)-4-((S ili R)-5-hloro-3-metil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izokinolin-8-il]-propionamid; N-[(S ili R)-4-((R ili S)-5-hloro-3-metil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izokinolin-8-il]-acetamid; N-[(R ili S)-4-((R ili S)-5-hloro-3-metil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izokinolin-8-il]-acetamid; N-[(S ili R)-4-((S ili R)-5-hloro-3-metil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izokinolin-8-il]-acetamid; N-[(R ili S)-4-((S ili R)-5-hloro-3-metil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izokinolin-8-il]-acetamid; N-[(S ili R)-4-((R ili S)-5-hloro-3-etil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-metansulfonamid; N-[(R ili S)-4-((S ili R)-5-hloro-3-etil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2] pirindin-7-il]-metansulfonamid; N-[(R ili S)-4-((R ili S)-5-hloro-3-etil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-metansulfonamid; N-[(S ili R)-4-((S ili R)-5-hloro-3-etil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-metansulfonamid; N-[(S ili R)-4-((S ili R)-5-hloro-3-ciklopropil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izokinolin-8-il]-acetamid; N-[(R ili S)-4-((R ili S)-5-hloro-3-ciklopropil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izokinolin-8-il]-acetamid; N-[(S ili R)-4-((R ili S)-5-hloro-3-ciklopropil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izokinolin-8-il]-acetamid; 24 N-[(R ili S)-4-((S ili R)-5-hloro-3-ciklopropil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izokinolin-8-il]-acetamid; N-[(R ili S)-4-((S ili R)-5-hloro-3-metil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-propionamid; N-[(R ili S)-4-((R ili S)-5-hloro-3-metil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-propionamid; N-[(S ili R)-4-((R ili S)-5-hloro-3-metil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-propionamid; N-[(S ili R)-4-((S ili R)-5-hloro-3-metil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-propionamid; 5-hloro-3,3-dimetil-2-(5-pirazol-1-ilmetil-piridin-3-il)-2,3-dihidro-izoindol-1-on; 2-[5-(3-amino-pirazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-5-hloro-3,3-dimetil-2,3-dihidroizoindol-1-on; 5-hloro-3,3-dimetil-2-{5-[(1H-pirazol-3-ilamino)-metil]-piridin-3-il}-2,3-dihidroizoindol-1-on; 2-[5-(3-amino-pirazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-6-hloro-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 2-hloro-7,7-dimetil-6-{5-[(1H-pirazol-3-ilamino)-metil]-piridin-3-il}-6,7-dihidropirolo [3,4-b]piridin-5-on; 2-metoksi-7,7-dimetil-6-{5-[(1H-pirazol-3-ilamino)-metil]-piridin-3-il}-6,7-dihidropirolo[3,4-b]piridin-5-on; 2-Etoksi-7,7-dimetil-6-{5-[(1H-pirazol-3-ilamino)-metil]-piridin-3-il}-6,7-dihidropirolo[3,4-b]piridin-5-on; 6'-hloro-2'-{5-[(1H-pirazol-3-ilamino)metil]piridin-3-il}spiro[ciklopropan-1,1'-izoindol]-3'(2'H)-on; [5-(6-hloro-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amid etansulfonske kiseline; [5-(6-fluoro-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amid etansulfonskе kiselinе; [5-(6-cijano-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amid etansulfonskе kiselinе; [5-((S ili R)-5-hloro-3-etil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amid etansulfonske kiseline; N-[5-(6-hloro-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-metansulfonamid; 2 N-[5-(6-hloro-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-N-metil-metansulfonamid; N-{[5-(6'-fluoro-3'-oksospiro[ciklopropan-1,1'-izoindol]-2'(3'H)-il)piridin-3-il]metil}etansulfonamid; N-{[5-(6'-fluoro-3'-oksospiro[ciklopropan-1,1'-izoindol]-2'(3'H)-il)piridin-3-il]metil}-N-metiletansulfonamid; [5-(6-hloro-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-metil-amid etansulfonske kiseline; N-{[5-(6'-hloro-3'-oksospiro[ciklopropan-1,1'-izoindol]-2'(3'H)-il)piridin-3-il]metil}propanamid; N-[5-(6-hloro-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-propionamid; N-[5-(6-fluoro-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-propionamid; N-[5-((S ili R)-5-hloro-3-etil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-propionamid; N-[5-(6-hloro-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-acetamid; N-{[5-(5'-fluoro-3'-oksospiro[ciklopropan-1,1'-izoindol]-2'(3'H)-il)piridin-3-il]metil}metansulfonamid; N-[5-(6-cijano-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-metansulfonamid; N-[5-(6-fluoro-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-metansulfonamid; N-{[5-(6'-fluoro-3'-oksospiro[ciklopropan-1,1'-izoindol]-2'(3'H)-il)piridin-3-il]metil}metansulfonamid; N-[5-((S ili R)-5-hloro-1-etil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-metansulfonamid; N-[5-(5-fluoro-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-metansulfonamid; N-[5-((R ili S)-5-hloro-1-etil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-metansulfonamid; N-[5-(5-hloro-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-metansulfonamid; 2 5-hloro-2-[5-(1,1-diokso-1λ6-izotiazolidin-2-ilmetil)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on; 5-hloro-3,3-dimetil-2-[5-(2-okso-piperidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-2,3-dihidroizoindol-1-on; 5-hloro-3,3-dimetil-2-[5-(2-okso-imidazolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-2,3-dihidroizoindol-1-on; 5-hloro-3,3-dimetil-2-[5-(2-okso-oksazolidin-3-ilmetil)-piridin-3-il]-2,3-dihidroizoindol-1-on; 5-hloro-3,3-dimetil-2-[5-(2-okso-pirolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-2,3-dihidroizoindol-1-on; 5-hloro-3,3-dimetil-2-[5-(3-metil-2-okso-imidazolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-izoindol-1-on; 5-hloro-2-[5-(1,1-diokso-1λ6-[1,2] tiazinan-2-ilmetil)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on; 5-hloro-2-[5-(3-izopropil-2-okso-imidazolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on; 6-hloro-2-[5-(1,5-dimetil-1H-imidazol-4-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 5-hloro-3,3-dimetil-2-[5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-izoindol-1-on; 6-hloro-2-[5-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(4-metil-2H-pirazol-3-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[4-hloro-5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 2-hloro-7,7-dimetil-6-[5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-piridin-3-il]-6,7-dihidro-pirolo[3,4-b]piridin-5-on; 2-metoksi-7,7-dimetil-6-[5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-piridin-3-il]-6,7-dihidropirolo[3,4-b]piridin-5-on; 2 5-hloro-2-[5-(4-hloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidroizoindol-1-on; (R ili S)-5-hloro-3-etil-2-[5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-piridin-3-il]-2,3-dihidroizoindol-1-on; (S ili R)-5-hloro-3-etil-2-[5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-piridin-3-il]-2,3-dihidroizoindol-1- on; [5-(6-hloro-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amid 3-metil-piridin-2-karboksilne kiseline; [5-(6-hloro-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amid 3-hloro-piridin-2-karboksilne kiseline; [5-(6-hloro-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amid 1-metil-1H-imidazol-2-karboksilne kiseline; 2-hloro-N-[5-(6-hloro-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-nikotinamid; [5-(6-hloro-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amid piridin-2-karboksilne kiseline; [5-(6-hloro-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-4-il)-piridin-3-ilmetil]-amid 3-metil-3H-imidazol-2-karboksilne kiseline; N-[5-(6-hloro-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-6-metilnikotinamid; 3-hloro-N-[5-(6-hloro-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-izonikotinamid; N-[5-(6-hloro-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-nikotinamid; N-[5-(6-hloro-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-2-metilnikotinamid; N-[5-(6-hloro-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-4-metilnikotinamid; 2-[5-(1-acetil-pirolidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-5-hloro-3,3-dimetil-2,3-dihidroizoindol-1-on; 2-[5-((R)-1-acetil-pirolidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-5-hloro-3,3-dimetil-2,3-dihidroizoindol-1-on; 2-[5-((S)-1-acetil-pirolidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-5-hloro-3,3-dimetil-2,3-dihidroizoindol-1-on; 2 5-hloro-3,3-dimetil-2-[5-(1-propionil-pirolidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-2,3-dihidroizoindol-1-on; 5-hloro-2-[5-(1-metansulfonil-pirolidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidroizoindol-1-on; 5-hloro-2-[5-(1-etansulfonil-pirolidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidroizoindol-1-on; 5-hloro-2-[5-((R)-1-etansulfonil-pirolidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on; 5-hloro-2-[5-((S)-1-etansulfonil-pirolidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on; 2-[5-(1-acetil-piperidin-4-iloksi)-piridin-3-il]-5-hloro-3,3-dimetil-2,3-dihidroizoindol-1-on; 2-[5-(1-acetil-azetidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-5-hloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on; 5-hloro-3,3-dimetil-2-[5-(1-propionil-azetidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-2,3-dihidroizoindol-1-on; 5-hloro-2-[5-(1-metansulfonil-azetidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidroizoindol-1-on; 5-hloro-2-[5-(1-etansulfonil-azetidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidroizoindol-1-on; 5-hloro-2-[5-((S)-3-hidroksi-pirolidin-1-il)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidroizoindol-1-on; 2-[5-(4-acetil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-5-hloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on; 5-hloro-3,3-dimetil-2-[5-(4-propionil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-2,3-dihidroizoindol-1-on; 5-hloro-2-[5-(4-metansulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidroizoindol-1-on; 5-hloro-2-[5-(4-etansulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidroizoindol-1-on; 5-hloro-2-{5-[4-(3-hloro-piridin-2-karbonil)-piperazin-1-il]-piridin-3-il}-3,3-dimetil-2,3-dihidro- izoindol-1-on; 2-[5-(1-acetil-pirolidin-3-il)-piridin-3-il]-5-hloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on; 2 2-(1'-acetil-1',2',3',4',5',6'-heksahidro-[3,4']bipiridinil-5-il)-5-hloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on; 2-[6-(1-acetil-piperidin-3-il)-pirazin-2-il]5-hloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on; 5-hloro-3,3-dimetil-2-[6-(1-propionil-piperidin-3-il)-pirazin-2-il]-2,3-dihidroizoindol-1-on; 5-hloro-2-[6-(1-etansulfonil-piperidin-3-il)-pirazin-2-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidroizoindol-1-on; 5-hloro-2-[6-(1-metansulfonil-piperidin-3-il)-pirazin-2-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidroizoindol-1-on; N-[(S ili R)-4-(6-hloro-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izokinolin-8-il]-acetamid; N-[(R ili S)-4-(6-hloro-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izokinolin-8-il]-acetamid; N-[4-(6-hloro-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroizokinolin-8-il]-propionamid; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, odabrano od: 6-hloro-2-piridin-3-il-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-(4-hloro-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-(5-izopropoksi-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-((R)-1-hidroksi-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-(5-ciklopropoksi-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 2-metoksi-6-(5-metoksi-piridin-3-il)-7,8-dihidro-6H-[1,6]naftiridin-5-on; 5-hloro-3-etil-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-2,3-dihidro-izoindol-1-on; 5-hloro-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on; 5-hloro-2-(5-difluorometoksi-piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on; 6-hloro-2-[5-(2-oksa-6-aza-spiro[3.4]okt-6-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-(5-metoksimetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-{5-[(2-metil-2H-pirazol-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-[5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; 6-hloro-2-{5-[(1H-pirazol-3-ilamino)-metil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1, odabrano od: (R ili S)-5-hloro-3-etil-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-2,3-dihidro-izoindol-1-on; (S ili R)-5-hloro-3-etil-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-2,3-dihidro-izoindol-1-on; N-[(R ili S)-4-((R ili S)-5-hloro-3-etil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izokinolin-8-il]-acetamid; N-[(R ili S)-4-((S ili R)-5-hloro-3-metil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izokinolin-8-il]-propionamid; N-[(R ili S)-4-((S ili R)-5-hloro-3-metil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-izokinolin-8-il]-acetamid; N-[(R ili S)-4-((S ili R)-5-hloro-3-etil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2] pirindin-7-il]-metansulfonamid; N-[(R ili S)-4-((R ili S)-5-hloro-3-metil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-propionamid; N-[(S ili R)-4-((R ili S)-5-hloro-3-metil-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-propionamid; 5-hloro-3,3-dimetil-2-{5-[(1H-pirazol-3-ilamino)-metil]-piridin-3-il}-2,3-dihidroizoindol-1-on; 6'-hloro-2'-{5-[(1H-pirazol-3-ilamino)metil]piridin-3-il}spiro[ciklopropan-1,1'-izoindol]-3'(2'H)-on; N-[5-(6-hloro-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-metansulfonamid; [5-(6-hloro-1,1-dimetil-3-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amid 3-metil-piridin-2-karboksilne kiseline; 2-[5-((R)-1-acetil-pirolidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-5-hloro-3,3-dimetil-2,3-dihidroizoindol-1-on; 2-[5-((S)-1-acetil-pirolidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-5-hloro-3,3-dimetil-2,3-dihidroizoindol-1-on; 5-hloro-2-[5-(1-metansulfonil-pirolidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidroizoindol-1-on; 5-hloro-2-[5-((R)-1-etansulfonil-pirolidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3- 1 dihidro-izoindol-1-on; 5-hloro-2-[5-((S)-1-etansulfonil-pirolidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on; 2-[5-(1-acetil-piperidin-4-iloksi)-piridin-3-il]-5-hloro-3,3-dimetil-2,3-dihidroizoindol-1-on; 5-hloro-2-[5-(1-etansulfonil-azetidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidroizoindol-1-on; 2-[5-(4-acetil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-5-hloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on; 5-hloro-2-[5-(4-metansulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidroizoindol-1-on; 5-hloro-2-[5-(4-etansulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidroizoindol-1-on; 2-(1'-acetil-1',2',3',4',5',6'-heksahidro-[3,4']bipiridinil-5-il)-5-hloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
  4. 4. Jedinjenje prema zahtevima 1 ili 3, pri čemu, jedinjenje je 5-hloro-2-[5-(1-etansulfonil-azetidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-izoindol-1-on i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
  5. 5. Proces za pripremu jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 4 koji obuhvata reakciju jedinjenja formule (II) u prisustvu jedinjenja formule (III);
    pri čemu je X halogen ili triflat; i pri čemu R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su nezavisno izabrani od H, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, haloalkila, halocikloalkila, hidroksialkila, alkoksialkila, haloalkoksialkila, 2 halocikloalkilalkila, supstituisanog heterocikloalkila, supstituisanog heterocikloalkilalkila, supstituisanog arilalkila i supstituisanog heteroarilalkila, gde supstituisani heterocikloalkil, supstituisani heterocikloalkilalkil, supstituisani arilalkil i supstituisani heteroarilalkil su supstituisani sa R<12>, R<13>i R<14>; ili R<2>i R<4>zajedno čine dvostruku vezu, pri čemu u slučaju da R<2>i R<4>zajedno tvore dvostruku vezu, onda R<5>je H; ili R<1>i R<2>zajedno sa atomom ugljenika na koji su vezani formiraju supstituisani cikloalkil ili supstituisani heterocikloalkil, pri čemu supstituisani cikloalkil i supstituisani heterocikloalkil su supstituisani sa R<22>, R<23>i R<24>; ili R<3>i R<4>, zajedno sa atomom ugljenika na koji su vezani formiraju supstituisani cikloalkil ili supstituisani heterocikloalkil, pri čemu supstituisani cikloalkil i supstituisani heterocikloalkil su supstituisani sa R<29>, R<30>i R<31>; ili R<1>i R<3>, zajedno sa atomom ugljenika na koji su vezani formiraju supstituisani cikloalkil ili supstituisani heterocikloalkil, pri čemu supstituisani cikloalkil i supstituisani heterocikloalkil su supstituisani sa R<44>, R<45>i R<46>; A<1>je CR<8>ili N; A<2>je CR<9>ili N; A<3>je CR<10>ili N; A<4>je CR<11>ili N; A<5>je CR<6>ili N; jedan od R<5,>R<6,>R<7>i R<8>je izabran iz grupe koju čine halogen, cijano, alkoksi, hidroksialkoksi, haloalkil, haloalkoksi i hidroksi, a drugi su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, halogen, cijano, alkoksi, hidroksialkoksi, haloalkoksi i hidroksi; R<9>je H, halogen, hidroksi, cijano, alkil, hidroksialkil, haloalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, alkilcikloalkil, halocikloalkil, alkilcikloalkilalkil, alkoksicikloalkilalkil, halocikloalkilalkil, cikloalkilalkoksi, cycloalkilalkoxyalkil, cikloalkoksi, cikloalkoksialkil, halocikloalkoksi, halocikloalkoksialkil, alkilcikloalkoksi, alkilcikloalkoksialkil, alkoksi, alkoksialkil, alkoksicikloalkilalkil, dialkoksialkil, haloalkoksi, haloalkoksialkil, alkoksialkoksi, alkoksialkoksialkil, haloalkoksijalkoksi, haloalkoksialkoksialkil, supstituisani arilalkil, supstituisani arilhidroksialkil, supstituisani heterocikloalkilalkil ili supstituisani heteroarilalkil, pri čemu, supstituisani arilalkil, supstituisani arilhidroksialkil, supstituisani heterocikloalkilalkil i supstituisani heteroarilalkil su supstituisani sa R<32,>R<33>i R<34>; R<10>je −Om-(CR<15>R<16>)p-(CR<17>R<18>)q-(CR<19>R<20>)r-R<21>; ili R<9>i R<10>, zajedno sa atomima ugljenika na koje su vezani formiraju supstituisani cikloalkil, supstituisani heterocikloalkil, supstituisani aril ili subitituisani heteroaril, pri čemu su supstituisani cikloalkil, supstituisani heterocikloalkil, supstituisani aril i supstituisani heteroaril supstituisani sa R<35>, R<36>i R<37>; R<11>je H; R<15>, R<17>i R<19>su nezavisno izabrani od H, alkila, haloalkila, cikloalkila i halocikloalkila; R<16>, R<18>i R<20>su svaki nezavisno izabrani H, hidroksi, halogena i alkila; ili R<15>i R<16>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju cikloalkil; ili R<17>i R<18>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju cikloalkil; ili R<19>i R<20>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju cikloalkil; ili R<15>i R<17>zajedno grade −(CH2)v−; ili R<15>i R<19>zajedno grade -(CH2)w-; ili R<17>i R<19>zajedno grade −(CH2)x−; R<21>je H, halogen, cijano, −OR<25>, −SR<25>, −S(O)R<25>, −S(O)2R<25>, −NR<25>R<26>, −NR<26>SO2R<25>, −NR<26>SO2NR<25>R<27>, −NR<26>C(O)R<25>, −NR<26>C(O)NR<25>R<27>, −C(O)R<28>, −C(O)NR<25>R<26>, cikloalkil, supstituisani heterocikloalkil, supstituisani heteroaril ili supstituisani aril, pri čemu su supstituisani heterocikloalkil, supstituisani heteroaril i supstituisani aril supstituisani sa R<38>, R<39>i R<40>; R<25>je H, alkil, hidroksialkil, karboksialkil, haloalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, alkilcikloalkil, halocikloalkil, alkilcikloalkilalkil, alkoksicikloalkilalkil, halocikloalkilalkil, cikloalkilalkoksialkil, cikloalkokialkil, halocikloalkoksialkil, alkilcikloalkoksialkil, alkoksialkil, haloalkoksialkil, alkoksialkoksialkil, haloalkokialkokialkil, supstituisani heterocikloalkil, supstituisani heterocikloalkilalkil, supstituisani heteroaril supstituisani heteroarilalkil, supstituisani aril ili supstituisani arilalkil, gde su supstituisani heterocikloalkil, supstituisani heterocikloalkilalkil, supstituisani heteroaril, supstituisani heteroarilalkil, supstituisani aril i supstituisani arilalkil su supstituisani sa R<41>, R<42>i R<43>; R<26>i R<27>su svaki nezavisno izabrani od H, alkila, cikloalkila, haloalkila ili halocikloalkila; ili R<15>i R<26>, zajedno sa atomom azota i atomom ugljenika na koji su vezani formiraju supstituisani heterocikloalkil ili supstituisani heteroaril, pri čemu su supstituisani heterocikloalkil i supstituisani heteroaril supstituisani sa R<47>, R<48>i R<49>; ili R<17>i R<26>, zajedno sa atomom azota i atomom ugljenika na koji su vezani formiraju supstituisani heterocikloalkil ili supstituisani heteroaril, gde su supstituisani heterocikloalkil i supstituisani heteroaril supstituisani sa R<47>, R<48>i R<49>; 4 ili R<19>i R<26>, zajedno sa atomom azota i atomom ugljenika na koji su vezani formiraju supstituisani heterocikloalkil ili supstituisani heteroaril, pri čemu su supstituisani heterocikloalkil i supstituisani heteroaril supstituisani sa R<47>, R<48>i R<49>; R<28>je H, hidroksi, alkil, hidroksialkil, haloalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, alkilcikloalkil, halocikloalkil, alkilcikloalkilalkil, alkoksicikloalkilalkil, halocikloalkilalkil, cikloalkilalkoksi, cikloalkilalkoksialkil, cikloalkoksi, cikloalkoksialkil, halocikloalkoksi, halocikoalkoksialkil, alkilcikloalkoksi, alkilcikoalkoksialkil, alkoksi, alkoksialkil, haloalkoksi, haloalkoksialkil, alkoksialkoksi, alkoksialkoksialkil, haloalkoksialkoksi, haloalkoksialkoksialkil supstituisani heterocikloalkil, supstituisani heterocikloalkilalkil, supstituisani heteroaril, supstituisani heteroarilalkil, supstituisani aril ili supstituisani arilalkil, gde su supstituisani supstituisani heterocikloalkil, supstituisani heterocikloalkilalkil, supstituisani heteroaril, supstituisani heteroarilalkil, supstituisani aril i supstituisani arilalkil supstituisani sa R<50>, R<51>i R<52>; R<12>, R<13>, R<14>, R<22>, R<23>, R<24>, R<29>, R<30>, R<31>, R<32>, R<33>, R<34>, R<35>, R<36>, R<37>, R<38>, R<39>, R<40>, R<41>, R<42>, R<43>, R<44>, R<45>, R<46>, R<47>, R<48>, R<49>, R<50>, R<51>i R<52>su svaki nezavisno odabrani od H, halogen, hidroksi, amino, nitro, cijano, okso, alkil, alkil karbonil, alkilsulfonil, hidroksialkil, haloalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, alkilcikloalkil, halocikloalkil, alkilcikloalkilalkil , alkilkarbonilamino, alkilsulfonil, alkilsulfonilamino, alkoksicikloalkilalkil, halocikloalkilalkil, cikloalkilalkoksi, cikloalkilalkoksialkil, cikloalkoksi, cikloalkoksialkil, halocikloalkoksi, halocikloalkoksialkil, alkilcikloalkoksi, alkilcikoalkoksialkil, alkoksi, alkoksikarbonil, alkoksialkil, haloalkoksi, haloalkoksialkil, alkoksialkoksi, alkoksialkoksialkil, haloalkoksialkoksi, haloalkoksialkoksialkil, hloropiridinilkarbonil i heterocikloalkil; n je nula ili 1; m je nula ili 1; p, q i r su nezavisno izabrani od nule i 1; v i x su nezavisno izabrani od 1,2, 3 ili 4; w je nula, 1, 2 ili 3; s tim da ne više od dva A<2,>A<3>i A<4>su N.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4 za upotrebu u vidu terapeutski aktivne supstance.
  7. 7. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4 i terapeutski inertan nosač.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4 za lečenje ili profilaksu hronične bolesti bubrega, kongestivnog zatajenja srca, hipertenzije, primarnog aldosteronizma i Kušingovog sindroma. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20200979A 2011-11-30 2012-11-27 Novi biciklični derivati dihidroizohinolin-1-ona RS60660B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2011083229 2011-11-30
PCT/EP2012/073653 WO2013079452A1 (en) 2011-11-30 2012-11-27 New bicyclic dihydroisoquinoline-1-one derivatives
EP12797817.9A EP2785695B1 (en) 2011-11-30 2012-11-27 New bicyclic dihydroisoquinoline-1-one derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60660B1 true RS60660B1 (sr) 2020-09-30

Family

ID=47297189

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200979A RS60660B1 (sr) 2011-11-30 2012-11-27 Novi biciklični derivati dihidroizohinolin-1-ona

Country Status (32)

Country Link
US (1) US9133158B2 (sr)
EP (2) EP2785695B1 (sr)
JP (1) JP6382108B2 (sr)
KR (1) KR102089927B1 (sr)
AR (1) AR088989A1 (sr)
AU (1) AU2012344041B2 (sr)
BR (1) BR112014013136B1 (sr)
CA (1) CA2850700C (sr)
CL (1) CL2014001389A1 (sr)
CO (1) CO6920296A2 (sr)
CR (1) CR20140229A (sr)
DK (1) DK2785695T3 (sr)
EA (1) EA035454B1 (sr)
ES (1) ES2811806T3 (sr)
HR (1) HRP20201277T1 (sr)
HU (1) HUE050431T2 (sr)
IL (1) IL232570B (sr)
LT (1) LT2785695T (sr)
MA (1) MA35664B1 (sr)
MX (1) MX350717B (sr)
MY (1) MY178867A (sr)
PE (1) PE20141283A1 (sr)
PH (1) PH12014501179B1 (sr)
PL (1) PL2785695T3 (sr)
PT (1) PT2785695T (sr)
RS (1) RS60660B1 (sr)
SG (1) SG11201402199QA (sr)
SI (1) SI2785695T1 (sr)
TW (1) TWI583678B (sr)
UA (1) UA112565C2 (sr)
WO (1) WO2013079452A1 (sr)
ZA (1) ZA201402908B (sr)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
WO2014173928A1 (en) * 2013-04-23 2014-10-30 Lek Pharmaceuticals D.D. Novel synthetic process to 8-chloro-1-methyl-benzo[d]azepine, novel intermediates and the production thereof
BR112015028873A2 (pt) * 2013-05-17 2017-07-25 Hoffmann La Roche heteroaril-diidro-pirimidinas interligados na posição 6, para o tratamento e profilaxia de infecção pelo vírus da hepatite b
ES2804271T3 (es) * 2013-05-27 2021-02-05 Hoffmann La Roche Nuevos compuestos de 3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona y 2,3-dihidro-isoindol-1-ona
MY176401A (en) 2014-04-24 2020-08-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Novel disubstituted 1,2,4-triazine compound
EP3204383B1 (en) * 2014-10-08 2020-11-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Spirodiamine derivatives as aldosterone synthase inhibitors
WO2016061161A1 (en) * 2014-10-15 2016-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Aldosterone synthase inhibitors
US10759791B2 (en) 2014-11-04 2020-09-01 Northwestern University Mammalian and bacterial nitric oxide synthase inhibitors
JP6707084B2 (ja) * 2014-12-02 2020-06-10 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アルドステロンシンターゼ阻害薬
JP6314196B2 (ja) * 2015-10-22 2018-04-18 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
ES2882138T3 (es) * 2015-10-23 2021-12-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Nuevo compuesto heterocíclico aromático que contiene nitrógeno
SG11201805286RA (en) 2015-12-24 2018-07-30 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd α,β-UNSATURATED AMIDE COMPOUND
WO2018049328A1 (en) 2016-09-12 2018-03-15 Numerate, Inc. Bicyclic compounds useful as gpr120 modulators
JP7086942B2 (ja) * 2016-09-12 2022-06-20 インテグラル ヘルス， インコーポレイテッド Ｇｐｒ１２０モジュレーターとして有用な単環式化合物
JP6754505B2 (ja) * 2017-01-22 2020-09-09 福建広生堂薬業股▲ふん▼有限公司 Ａｓｋ１阻害剤、その調製方法および使用
US11447471B2 (en) 2017-06-23 2022-09-20 Kyowa Kirin Co., Ltd. α,β-unsaturated amide compound
WO2019016112A1 (en) 2017-07-17 2019-01-24 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG SUBSTITUTED QUINOLINE COMPOUNDS IN POSITIONS 1, 2, 3 AND 4 AS MODULATORS OF S1P
CN109810171B (zh) * 2017-11-21 2020-12-01 首都医科大学 二氢异喹啉-3-甲酰-LARGD(aa)aa,其制备,抗静脉血栓活性和应用
EP3735404B1 (en) 2018-01-02 2023-11-29 Seal Rock Therapeutics, Inc. Ask1 inhibitor compounds and uses thereof
JP7197206B2 (ja) * 2018-06-26 2022-12-27 チョーチヤン ビムグリーン ファーマシューティカルズ、リミテッド Ａ２ａ受容体拮抗薬として用いられるトリアゾロトリアジン誘導体
HU231223B1 (hu) 2018-09-28 2022-01-28 Richter Gedeon Nyrt. GABAA A5 receptor modulátor hatású biciklusos vegyületek
EP3962903A1 (en) 2019-05-01 2022-03-09 Boehringer Ingelheim International GmbH (r)-(2-methyloxiran-2-yl)methyl 4-bromobenzenesulfonate
WO2021032935A1 (en) * 2019-08-21 2021-02-25 Kalvista Pharmaceuticals Limited Enzyme inhibitors
WO2021224818A1 (en) * 2020-05-08 2021-11-11 Pfizer Inc. Isoindolone compounds as hpk1 inhibitors
WO2023063851A1 (en) * 2021-10-13 2023-04-20 «Target Medicals» Limited Liability Company Inhibitors of human aldosterone synthase (cyp11b2)
US12213973B2 (en) 2021-10-18 2025-02-04 Northwestern University Bacterial nitric oxide synthase inhibitors
TW202339719A (zh) 2021-12-14 2023-10-16 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 用於治療慢性腎臟病之醛固酮合成酶抑制劑
US20260092074A1 (en) * 2022-09-23 2026-04-02 Guangzhou Vinnocent Pharmaceutical Limited Annelated Pyridines as Steroidogenesis Inhibitors, Preparation Method and Use Thereof
EP4615843A1 (en) * 2022-11-10 2025-09-17 «Target Medicals» Limited Liability Company Inhibitors of human aldosterone synthase (cyp11b2)
CN117247371B (zh) * 2023-09-18 2026-03-10 上海相辉医药科技有限公司 一种cyp11b2抑制剂baxdrostat的制备方法
CN121873087A (zh) * 2024-03-01 2026-04-17 浙江扬厉医药技术有限公司 吡喃并吡啶类化合物、其制备方法、药物组合物及应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4710507A (en) 1983-12-22 1987-12-01 Pfizer Inc. Quinolone inotropic agents
US7320991B2 (en) * 2001-02-27 2008-01-22 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, National Institutes Of Health Analogs of thalidomide as potential angiogenesis inhibitors
EP2001866A2 (en) * 2006-03-29 2008-12-17 Novartis AG Organic compounds
MY150032A (en) * 2007-07-19 2013-11-29 Merck Sharp & Dohme Heterocyclic amide compounds as protein kinase inhibitors
TW200918062A (en) * 2007-09-12 2009-05-01 Wyeth Corp Azacyclylisoquinolinone and-isoindolinone derivatives as histamine-3 antagonists
DE102008022221A1 (de) * 2008-05-06 2009-11-12 Universität des Saarlandes Inhibitoren der humanen Aldosteronsynthase CYP11B2
MX2011012202A (es) * 2009-05-15 2011-12-08 Novartis Ag Derivados de 5-piridin-3-il-1,3-dihidro-indol-2-ona y su uso como moduladores de a sintanasa de aldosterona y/o de cyp11b1.
JP2013537210A (ja) * 2010-09-16 2013-09-30 ノバルティス アーゲー １７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤

Also Published As

Publication number Publication date
UA112565C2 (uk) 2016-09-26
HUE050431T2 (hu) 2020-12-28
MA35664B1 (fr) 2014-11-01
AR088989A1 (es) 2014-07-23
MY178867A (en) 2020-10-21
JP6382108B2 (ja) 2018-08-29
DK2785695T3 (da) 2020-08-24
BR112014013136A2 (pt) 2017-06-13
PH12014501179A1 (en) 2014-09-08
PT2785695T (pt) 2020-08-20
CA2850700A1 (en) 2013-06-06
CL2014001389A1 (es) 2014-10-03
BR112014013136B1 (pt) 2020-05-26
ZA201402908B (en) 2017-04-26
TWI583678B (zh) 2017-05-21
KR20140104000A (ko) 2014-08-27
WO2013079452A1 (en) 2013-06-06
SI2785695T1 (sl) 2020-10-30
SG11201402199QA (en) 2014-09-26
LT2785695T (lt) 2020-08-25
EP2785695B1 (en) 2020-06-17
US9133158B2 (en) 2015-09-15
US20130143863A1 (en) 2013-06-06
AU2012344041B2 (en) 2017-08-17
JP2014533736A (ja) 2014-12-15
CO6920296A2 (es) 2014-04-10
EP3587401A1 (en) 2020-01-01
ES2811806T3 (es) 2021-03-15
PH12014501179B1 (en) 2018-10-26
IL232570B (en) 2018-02-28
CA2850700C (en) 2019-11-12
EP2785695A1 (en) 2014-10-08
HRP20201277T1 (hr) 2020-11-13
PL2785695T3 (pl) 2020-11-16
PE20141283A1 (es) 2014-10-01
MX2014005833A (es) 2014-06-04
IL232570A0 (en) 2014-06-30
KR102089927B1 (ko) 2020-03-18
EA035454B1 (ru) 2020-06-18
EA201491018A1 (ru) 2014-09-30
AU2012344041A1 (en) 2014-04-10
TW201329066A (zh) 2013-07-16
CR20140229A (es) 2014-06-19
MX350717B (es) 2017-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2785695B1 (en) New bicyclic dihydroisoquinoline-1-one derivatives
ES3016782T3 (en) New dihydroquinoline-2-one derivatives
EP2758388B1 (en) New bicyclic dihydroquinoline-2-one derivatives
EP3204383A1 (en) Spirodiamine derivatives as aldosterone synthase inhibitors
CN103958478B (zh) 双环二氢异喹啉‑1‑酮衍生物
HK1195302A (en) Bicyclic dihydroisoquinoline-1-one derivatives
HK1195302B (en) Bicyclic dihydroisoquinoline-1-one derivatives
NZ620652B2 (en) New bicyclic dihydroquinoline-2-one derivatives