RS60672B1 - Topikalne kompozicije koje sadrže kortikosteroide i retinoid za lečenje psorijaze - Google Patents

Topikalne kompozicije koje sadrže kortikosteroide i retinoid za lečenje psorijaze

Info

Publication number
RS60672B1
RS60672B1 RS20200997A RSP20200997A RS60672B1 RS 60672 B1 RS60672 B1 RS 60672B1 RS 20200997 A RS20200997 A RS 20200997A RS P20200997 A RSP20200997 A RS P20200997A RS 60672 B1 RS60672 B1 RS 60672B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
composition
psoriasis
treatment
pharmaceutical composition
topical pharmaceutical
Prior art date
Application number
RS20200997A
Other languages
English (en)
Inventor
Gordon J Dow
Radhakrishnan Pillai
Varsha Bhatt
Original Assignee
Bausch Health Ireland Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=56131662&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS60672(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bausch Health Ireland Ltd filed Critical Bausch Health Ireland Ltd
Publication of RS60672B1 publication Critical patent/RS60672B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

SRODNE PRIJAVE
Ova prijava zahteva pravo prioriteta od privremene prijave u SAD broj 62/181,481, podnete 18. juna 2015.
STANJE TEHNIKE
Predmetni pronalazak se odnosi na topikalne kompozicije za upotrebu u lečenju psorijaze. Posebno, predmetni pronalazak se odnosi na topikalne farmaceutske kompozicije koje sadrže kombinaciju aktivnih sastojaka za upotrebu u lečenju psorijaze. Preciznije, predmetni pronalazak se odnosi na topikalne farmaceutske kompozicije koje sadrže kombinaciju kortikosteroida i retinoida za upotrebu u lečenju psorijaze.
Psorijaza je hronična kožna bolest koja pogađa otprilike 2 - 4 procenta populacije širom sveta. Preko sedam miliona ljudi u Sjedinjenim Državama je njome pogođeno. Iako patogeneza psorijaze još nije u potpunosti rasvetljena, značajni dokazi ukazuju da se epidermalne promene dešavaju kao sekundarni odgovor na ćelijske imune infiltrate u koži. Psorijazu karakterišu diskretna područja upale kože sa crvenilom, zadebljanjem, intenzivnim ljuštenjem (perutanjem), a u nekim slučajevima i svrabom. Bolest ima značajan uticaj na kvalitet života obolelih pojedinaca, i fizički i psihički. Danas nema leka za psorijazu, a lečenje je usmereno na smanjenje težine i obima psorijatičnih plakova i pratećih simptoma. Primarno merenje uspeha lečenja koje koristi američka Uprava za hranu i lekove (FDA) prilikom ocenjivanja proizvoda za lečenje psorijaze je značajno celokupno poboljšanje ozbiljnosti psorijaze na osnovu Globalne procene istraživača.
Sistemska terapija kao što je metotreksat ili biološki lekovi kao što su etanercept, adalimumab, infliksimab, itd. su poželjni tretmani kada je kožna zahvaćenost opsežna; npr. deset procenata telesne površine ili više. Veliki broj obolelih od psorijaze ima manje obimnu bolest, a lekovi za lokalnu upotrebu smatraju se sigurnijom i pametnijom alternativom u većini ovih slučajeva. Među topkalnim terapijama su protivupalni kortikosteroidi; naročito superpotentni kao što je halobetazol propionat, derivati vitamina D, poput kalcipotriena, retinoid poznat kao tazaroten, i katran. Svaka od lokalnih terapija ima određeni stepen efikasnosti, ali svaka od njih ima ograničenja u stepenu poboljšanja psorijatičnih plakova koje se može postići ili pojave neželjenih dejstava.
Halobetazol propionat (topikalni kortikosteroid) je komercijalno dostupan i koristi se za lečenje psorijaze oko 20 godina ili više, s jačinom od 0,05% u različitim doznim oblicima, kao što su kreme i masti. Halobetazol je prilično efikasan u poboljšanju znakova i simptoma psorijaze; međutim, lokalna i sistemska neželjena dejstva ograničavaju njegovu hroničnu upotrebu. Trajanje lečenja je ograničeno na 2 nedelje zbog FDA, a znaci i simptomi psorijaze često se vraćaju (pogoršavaju) po završetku lečenja.
Duži niz godina, tazaroten (retinoid) je komercijalno dostupan i koristi se za lečenje psorijaze lokalno kao kreme i gelovi od 0,05% i 0,1%. Tazaroten generalno pokazuje umerenu efikasnost kod psorijaze; međutim njegova upotreba kod psorijaze je strogo ograničena lokalnom iritacijom kože. Dermatolozi su lečili psorijazu i postigli dobre kliničke rezultate koristeći sekvencijalnu terapiju kortikosteroidom ujutru i tazarotenom primenjenim uveče.
US 2014/0349981 A1 otkriva topikalne farmaceutske kompozicije koje sadrže kombinaciju beksarotena (retinoida) i kortikosteroida za upotrebu u lečenju poremećaja kože.
Lebwohl i saradnici opisuju da se kombinovani tretman tazaroten gelom i klobetazol propionat mašću može koristii za terapiju održavanja kod pacijenata sa psorijazom (Lebwohl et al., Int. J. Dermatol.2001, 40, 64-66).
Slično, poznato je da se tazarotenska krema i betametazonska valeratna pena mogu koristiti u kombinaciji za lečenje lokalizovane psorijaze tipa plaka (Dhawan et al., J. Drugs Dermatol, 2005, 4, 228-230).
Opisano je u US 2012/0129824 A1 da se potentnost topikalnnog kortikosteroida u farmaceutskom obliku može zadržati nakon smanjenja koncentracije kortikosteroida, ako se kortikosteroid daje u formulaciji koja sadrži komponentu tečnog ulja koja uključuje estar dikarboksilne kiseline i/ili estar monokarboksilne kiseline.
CN1528313A opisuje topikalnu farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u lečenju psorijaze, koja sadrži tazaroten u količini od 0,025 do 0,1 tež. % i kortikosteroid u količini od 0,01 do 0,2 tež. %.
Još uvek postoji potreba za efikasnijim i bezbednijim topikalnim lekovima sa smanjenim neželjenim dejstvima za lečenje psorijaze.
KRATAK PRIKAZ PRONALASKA
Uopšteno, predmetni pronalazak obezbeđuje topikalne kompozicije za upotrebu u lečenju psorijaze.
Preciznije, predmetni pronalazak obezbeđuje topikalne farmaceutske kompozicije za upotrebu u lečenju psorijaze koje sadrže (a) halobetazol propionat u koncentraciji od 0,005-0,03 tež. % kompozicije;
(b) tazaroten u koncentraciji 0,005-0,049 tež. % kompozicije; i (c) dermatološki prihvatljivi nosač.
Ovde su dalje opisane topikalne farmaceutske kompozicije koje sadrže kombinaciju: (a) halobetazola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili estra; i (b) tazarotena ili farmaceutski prihvatljive soli tazarotenske kiseline ili farmaceutski prihvatljivog neetil estra tazarotenske kiseline, i postupaka za njihovo korišćenje, za upotrebu u lečenju psorijaze; pri čemu je svaki od: (a) halobetazola ili njegove farmaceutske prihvatljive soli ili estra; i (b) tazarotena ili farmaceutske prihvatljive soli tazarotenske kiseline ili farmaceutski prihvatljivog neetil estra tazarotenske kiseline je prisutan u kompoziciji u pozitivnoj koncentraciji manjoj od 0,09 % u odnosu na težinu kompozicije. Neetil estar tazarotenske kiseline je estar tazarotenske kiseline koji nije etil estar. Na primer, neetil estar može biti metil, propil, izopropil, butil, izobutil, pentil, izopentil, aril, fenil ili naftil estar. Na primer, koncentracija halobetazola ili farmaceutski prihvatljive soli je u rasponu od oko 0,001 do oko 0,049 težinskih % („tež.%"); a koncentracija tazarotena ili njegove farmaceutski prihvatljive soli tazarotenske kiseline je u rasponu od oko 0,001 do oko 0,049 tež.%.
Ostale karakteristike i prednosti predmetnog pronalaska postaće jasne iz pratećih crteža i sledećeg detaljnog opisa i patentnih zahteva.
DETALJNI OPIS PRONALASKA
Uopšteno, predmetni pronalazak obezbeđuje topikalne kompozicije za upotrebu u lečenju psorijaze.
Tokom ovog opisa, osim ako nije drugačije naznačeno, koncentracija sastojka kompozicije je u tež. % ukupne kompozicije.
Predmetni pronalazak obezbeđuje topikalne farmaceutske kompozicije za upotrebu u lečenju psorijaze koje sadrže: (a) halobetazol propionat u koncentraciji od 0,005-0,03 teži. % kompozicije; (b) tazaroten u koncentraciji 0,005-0,049 tež. % kompozicije; i (c) dermatološki prihvatljiv nosač.
U drugom aspektu, obezbeđena je topikalna farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska za upotrebu u lečenju psorijaze kod pacijenata koji pate od umerene do teške psorijaze tipa plaka.
U još jednom aspektu, obezbeđena je topikalna farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska za upotrebu u lečenju psorijaze kod pacijenata sa psorijazom koja pokriva do oko 12% površine tela.
Pronalazači su neočekivano otkrili da je topikalna dermatološka kompozicija koja sadrži halobetazol propionat (sredstvo za modulaciju dermatološkog imunog odgovora) i tazaroten (antiproliferativno sredstvo) sinergetski efikasnija od kombinovanih efikasnosti kompozicija, od kojih svaka sadrži samo jedan od aktivnih sastojaka u lečenju psorijaze. Jedan aktivni sastojak (halobetazol propionat) je kortikosteroid, a drugi aktivni sastojak (tazaroten) je retinoid. Kortikosteroidi su, takođe, alternativno poznati kao steroidi, kortikoidi ili glukokortikosteroidi.
Klasifikacija kortikosteroida i njihovi primeri su dati u Tabeli 1.
Tabela 1
Klobetazol propionat i halobetazol propionat korišćeni su za lečenje dermatoza koje odgovaraju na steroide, uključujući psorijazu, uvek u koncentraciji od 0,05%, u različitim doznim oblicima, uključujući masti, kreme, rastvore, sprejeve i gelove.
Betametazon dipropionat korišćen je za lečenje dermatoza koje odgovaraju na steroide, uključujući psorijazu, uvek u koncentraciji od 0,064% ekvivalentnoj 0,05% betametazona, u nekoliko oblika doziranja, uključujući masti, kreme, gelove i losione.
Fluocinonid je korišćen za lečenje dermatoza koje odgovaraju na steroide, uključujući psorijazu, u različitim koncentracijama u rasponu od 0,001% do 0,1%, u različitim doznim oblicima, uključujući masti, kreme, gelove i rastvore. Samo su 0,1% formulacije klasifikovane kao superpotentne.
Diflorazon diacetat je korišćen za lečenje dermatoza koje odgovaraju na steroide, uključujući psorijazu, u raznim koncentracijama od 0,05%, kao mast i krema. Samo je formulacija masti klasifikovana kao superpotentna.
Suzbijanje HPA ose zbog dugotrajne primene topikalnih preparata koji sadrže klobetazol propionat i halobetazol propionat i druge superpotentne kortikosteroide ograničilo je trajanje terapije koju dozvoljava FDA. Trajanje terapije dozvoljeno u obeležavanju superpotentnih topikalnnih kortikosteroida je obično ograničeno na dve nedelje.
U predmetnom pronalasku, halobetazol propionat je prisutan u koncentraciji ispod one koja se trenutno koristi u topikalnim formulacijama. Formulacija sadrži halobetazol propionat u koncentraciji 0,005-0,03 w/w.
U nekim realizacijama predmetnog pronalaska, halobetazol propionat je prisutan u kompoziciji u koncentraciji u rasponu od 0,005 do 0,025 tež. %, ili od 0,005 do 0,015 tež. %, ili od 0,005 do 0,01 tež.%.
Štaviše, tazaroten je uključen u kompoziciju predmetnog pronalaska. Tazaroten, beksaroten i adapalen su obično poznati kao retinoidi treće generacije.
Retinoid koji pripada grupi poznatoj kao retinoidi druge generacije (poput etretinata i acitretina) može se koristiti u kompoziciji za pacijente koji pate od psorijaze.
U predmetnom pronalasku, tazaroten je prisutan u koncentraciji ispod one koja se trenutno koristi u topikalnim formulacijama. Tazaroten je uključen u kompoziciju predmetnog pronalaska u koncentraciji 0,005-0,049 tež.%.
U pojedinim realizacijama predmetnog pronalaska tazaroten je prisutan u kompoziciji u koncentraciji u opsegu od 0,005 do 0,045 tež. %, ili od 0,005 do 0,04 tež. %, ili od 0,005 do 0,03 tež. %, ili od 0,005 do 0,02 tež. %, ili od 0,005 do 0,01 tež. %, ili od 0,01 do 0,049 tež. %, ili od 0,01 do 0,045 tež.%, ili od 0,02 do 0,045 tež. %, ili od 0,03 do 0,045 tež. % .
U drugom aspektu, farmaceutska kompozicija sadrži kombinaciju: (a) halobetazol propionata; i (b) tazaroten, za upotrebu u lečenju psorijaze; pri čemu je (a) halobetazol propionat prisutan u kompoziciji u koncentraciji u rasponu od 0,005 do 0,025 tež. %, ili od 0,01 do 0,025 tež. %; i (b) tazaroten je prisutan u kompoziciji u koncentraciji u rasponu od 0,001 do 0,049 tež. %, ili od 0,01 do 0,049 tež. %, ili od 0,01 do 0,045 tež. %, ili od 0,02 do 0,04 tež. %, ili od 0,02 do 0,045 tež.%, ili od 0,03 do 0,045 tež. %.
U još jednom aspektu, farmaceutska kompozicija sadrži kombinaciju: (a) halobetazol propionata u koncentraciji od 0,01 tež. %; i (b) tazaroten u koncentraciji od 0,045 tež. %, za upotrebu u lečenju psorijaze.
U jednom aspektu, topikalna farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska je u doznom obliku gela, emulzije (uključujući losion, kremu i mleko), šampona, pene, suspenzije, tečnosti, spreja, paste ili masti. U nekim poželjnim realizacijama, topikalna farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska je emulzija ulje u vodi, u kojoj je unutrašnja faza ulja dispergovana u kontinuiranoj vodenoj fazi. Alternativno, predviđa se i emulzija voda-u-ulju-u-vodi, voda-u-ulju i ulje-u-vodi-u-ulju. Emulzija može biti makroemulzija, mikroemulzija ili nanoemulzija. Takođe se razmatraju i druge formulacije u kojima uljana faza i vodena faza koegzistiraju unutar formulacije, poput multivezikularne emulzije, koja nije prava emulzija, opisane u Espinoza, U.S. patentu br. 6,709,663. Takođe se razmatra lipozomska disperzija u obliku gela, kreme ili drugog oblika doziranja. Takođe se razmatraju druge formulacije u kojima nepolarni i polarni tečni sastojci, sa ili bez polupolarnih sastojaka, koegzistiraju sa formulacijom.
Pored aktivnih sastojaka kao što je opisano gore, kompozicija ovog pronalaska sadrži jedan ili više dermatološki prihvatljivih ekscipijenasa, kao što su tečna ulja, sredstva koja menjaju viskozitet voskova, sredstva za zgušnjavanje, sredstva za geliranje, alkoholi, surfraktanti, helatna sredstva, puferi, konzervansi, humektansi, emolijenti, stabilizatori, razblaživači, disperzna sredstva, emulgatori, sredstva za vlaženje, stabilizatori, pH podešavači, rastvarači ili korastvarači.
Formulacija predmetnog pronalaska može poželjno da sadrži sredstvo za zgušnjavanje da se obezbedi viskozitet tako da formulacija može da bude u obliku losiona, gela, kreme ili masti. Poželjno, ali ne nužno, sredstvo za zgušnjavanje se može mešati ili rastvoriti u vodenoj tečnosti. Neograničavajući primeri pogodnih sredstava za zgušnjavanje uključuju akaciju, algininsku kiselinu i njene soli, hijaluronsku kiselinu i njene soli, karbomere (poznate i kao karboksi vinilni polimeri, koji su umrežena poliakrilna kiselina), karboksimetilcelulozu, etilcelulozu, želatin, hidroksietil celulozu, hidroksipropil celulozu, hidroksipropilmetil celulozu, metilcelulozu, poloksamere, polivinilpirolidon, polivinil alkohol, tragakant, ksantansku gumu, magnezijum aluminijum silikat i bentonit. Sredstvo za zgušnjavanje, takođe, može da se nalazi u ulju ili lipofilnom delu formulacije. Primeri pogodnih sredstava za zgušnjavanje lipofila uključuju cetil alkohol, stearilni alkohol, gliceril stearat, beli pčelinji vosak, mikrokristalni vosak, hidrogenizovane poliizobutanske polimere i emulgatorski vosak.
Pogodna grupa sredstava za zgušnjavanje su karbomeri, kao što su Carbopol® i polikarbofil (The Lubrizol Corporation, Wickliffe, Ohajo). Carbopol® homopolimeri su polimeri akrilne kiseline umrežene sa alil saharozom ili al-lilpentaeritritolom. Carbopol® kopolimeri su polimeri akrilne kiseline i C10-C30alkil akrilata umreženih sa alilpentaeritritolom. Carbopol® interpolimeri su karbomer homopolimeri ili kopolimeri koji sadrže blok kopolimer polietilen glikola i estar alkilne kiseline dugog lanca. Noveon® polikarbofil je polimer akrilne kiseline umrežen sa divinil glikolom.
Surfaktant ili emulgator su uključeni, po želji ili ukoliko je neophodno. Farmaceutski prihvatljivi anjonski, katjonski ili nejonski surfaktanti mogu biti uključeni u kompoziciju predmetnog pronalaska. Prednost se daje nejonskim surfaktantima. Neograničavajući primeri nejonskih surfaktanta su oktoksinol (takođe poznat kao makrogol tetrametilbutilfenil etar, oktilfenoksi polietoksietanol ili polioksietilen oktilfenil etar), poput oktoksinola 1, 3, 5, 8, 9, 10, 12, 13, 16, 30, 40, 70 (pri čemu broj označava broj ponavljajućih jedinica oksietilena) ili druge oktoksinole koji sadrže različit broj ponavljajućih jedinica oksietilena u bočnom lancu, sorbitanske estre (kao što su sorbitan monooleat i sorbitan monostearat, poznati po svojim trgovačkim nazivima i Span 80 i Span 60), polisorbati (kao što su polisorbat 80 (polioksietilen sorbitan monooleat), polisorbat 60 (polioksietilen sorbitan monostearat), polisorbat 20 (polioksietilen sorbitan monolaurat), poznati pod svojim trgovačkim nazivima Tween® 80, Tween® 60, Tween® 20), poloksameri (sintetički blok polimeri etilen oksida i propilen oksida, poput onih koji su poznati pod svojim trgovačkim nazivima Pluronic®; npr. Pluronic® F127 ili Pluronic® F108), ili poloksamini (sintetički blok polimeri etilen oksida i propilen oksida vezani za etilen-diamin, kao što su oni koji su poznati pod svojim trgovačkim nazivima Tetronic®; npr. Tetronic® 1508 ili Tetronic® 908, itd), drugi nejonski surfaktanti kao što su Brij® (polioksietilen alkil etar sa formulom CH3-(CH2)10-16-(O-C2H4)1-25-OH), Myrj® (stearinska kiselina esterifikovana polioksietilenom sa 40-100 ponavljajućih jedinica oksietilena) i masni alkoholi dugog lanca (npr. oleil alkohol, stearilni alkohol, miristilni alkohol, dokozaheksaenoil alkohol, itd.) sa ugljeničnim lancima sa oko 12 ili više atoma ugljenika (npr. od oko 12 do oko 24 atoma ugljenika).
Osim toga, mogu se koristiti polimerni emulgatori, poput onih poznatih pod trgovačkim nazivom Pemulen™ (The Lubrizol Corporation, Wickliffe, Ohajo). Ovo su polimeri akrilne kiseline, modifikovani alkil akrilatima dugog lanca (C10-C30), i umreženi s alilpentaeritritolom.
Može se koristiti anjonski emulgator, kao što su natrijum ili kalijum oleat, trietanolamin stearat, natrijum lauril sulfat, natrijum dioktil sulfosukcinat i natrijum dokusat. Manje poželjni su katjonski emulgatori, poput kvartarnih amonijum soli. Ostali emulgatori uključuju gliceril monostearat, polioksietilen monooleat, polioksietilen monostearat, polioksietilen monolaurat, kalijum oleat, natrijum-lauril sulfat, natrijum oleat, sorbitan monolaurat, sorbitan monopalmitat, sorbitan monostearat, sorbitan tristearat, sorbitan monooleat, sorbitan trioleat, trietanolamin oleat, polioksietilen sorbitan monolaurat, polioksietilen sorbitan monopalmitat, polioksietilen sorbitan monostearat, polioksietilen sorbitan tristearat, polioksietilen sorbitan monooleat, i polioksietilen sorbitan trioleat.
Formulacija poželjno sadrži dermatološki prihvatljiv humektans poput glicerina, sorbitola, heksilen glikola, propilen glikola ili uree. Pored toga, formulacija može da sadrži emolijent poput vazelina, lanolina, mineralnog ulja, lakog mineralnog ulja, stearinske kiseline, ciklometikona ili dimetikona. Helatna sredstva kao što su EDTA i njene soli mogu biti uključena u formulaciju predmetnog pronalaska.
Tečna uljana komponenta kompozicije uključuje jedan ili više materijala koji su praktično nerastvorljivi ili nerastvorljivi u vodi i koji su tečni na sobnoj temperaturi. Na primer, u jednoj realizaciji, tečna uljana komponenta kompozicije uključuje jedan ili više materijala koji su praktično nerastvorljivi ili nerastvorljivi u vodi i koji su tečni na sobnoj temperaturi od 22 °C. Tečna uljana komponenta može biti izabrana iz jednog ili više sastojaka iz grupe koja se sastoji od estara dikarboksilne kiseline („DCAE“), estara monokarboksilne kiseline („MCAE“), ulja riblje jetre, dugolančanih triglicerida (pri čemu svaki bočni lanac ima 14-18 ugljenika, kao što su kikirikijevo ulje, sezamovo ulje, kokosovo ulje, suncokretovo ulje, kukuruzno ulje, maslinovo ulje, ulje semenki pamuka ili njihovi derivati), diestri propilen glikola, trigliceridi srednjeg lanca (poput onih u kojima svaki bočni lanac ima 8-10 ugljenika; na primer, trigliceridi kaprinske / kaprilne kiseline), ugljovodonici poput mineralnog ulja, lakog mineralnog ulja, skvalena i skvalana, masnih alkohola (poput oktildodekanola i izostearil alkohola), i masnih kiselina (kao što su izostearinska kiselina i oleinska kiselina).
U pojedinim realizacijama, tečna uljana komponenta sadrži estar dikarboksilne kiseline i lako mineralno ulje. U nekim drugim realizacijama, tečna uljana komponenta sadrži jedan ili više triglicerida dugog lanca.
Formulacija može da sadrži i druge lipofilne tečnosti u količini koja je dovoljna da se meša sa estrom dikarboksilne kiseline i/ili sa estrom monokarboksilne kiseline. Lipofilna tečnost može biti emolijent, kao što su lanolin ulje, mineralno ulje, lako mineralno ulje, izostearinska kiselina, skvalen, oktildodekanol, frakcionirano kokosovo ulje, ciklometikon ili dimetikon.
Pored tečne uljane komponente, formulacija može da sadrži u vodi nerastvorljive ili praktično nerastvorljive sastojke koji nisu tečni na sobnoj temperaturi, ali su rastvorljivi u tečnoj uljanoj komponenti.
DCAE koji je pogodan za ovaj pronalazak ima formulu R1OOC-(CH2)n-COOR2, pri čemu R1i R2su alkil grupe koje sadrže između 1 i 4 ugljenika ili arilne grupe i mogu biti iste ili mogu biti različite i pri čemu (CH2)nje ravan ili razgranat lanac i n je između 1 i 12. Primeri DCAE koji sadrže jednu ili više arilnih grupa su dibenzil estri dikarboksilne kiseline. Poželjni ester dikarboksilne kiseline je dietil-sebakat koji ima formulu CH3CH2OOC-(CH2)8-COOCH2CH3. Primeri drugih pogodnih estera dikarboksilne kiseline (gde su R1i R2isti) su dimetil, dietil, dipropil, diizopropil, dibutil i diizobutil estri, poput oksalata, malata, sukcinata, glutarata, adipata, pimelata, suberata i azalata. Primeri pogodnih estara dikarboksilne kiseline (gde je R1različit od R2) su metil etil, metil propil metil butil, metil izopropil, etil propil, etil butil, etil izopropil i propil butil estri kao što su oksalat, malat, sukcinat, glutarat, adipaat, pimelat, suberat, azalat i sebakat.
Alternativno, ili u kombinaciji sa DCAE, formulacija može da sadrži MCAE. MCAE koji je pogodan za ovaj pronalazak ima formulu CH3-(CH2)n-COOR1, pri čemu je R1alkil grupa koja sadrži između 1 i 4 ugljenika ili arilnu grupu i pri čemu je (CH2)nravni ili razgranati lanac i n je između 1 i 12. Primeri takvih estera monokarboksilne kiseline uključuju metil, etil, propil, izopropil, butil ili aril kao što je benzil format, acetat, propionat, butirat, valerat, laurat, miristat, palmitat i stearat. Primeri poželjnih estera monokarboksilne kiseline su izopropil palmitat i izopropil miristat.
Tečna uljana faza može pogodno da se koristi da se rastvori jedan ili više aktivnih sastojaka u emulziji ili drugoj vrsti formulacije predmetnog pronalaska. U jednoj realizaciji, halobetazol propionat i tazaroten su oba rastvoreni u tečnoj uljanoj fazi u formulaciji na sobnoj temperaturi. U drugoj realizaciji, halobetazol propionat je rastvoren u tečnoj uljanoj fazi i tazaroten je suspendovan u formulaciji na sobnoj temperaturi. U još jednoj realizaciji, tazaroten je rastvoren u tečnoj uljanoj fazi i halobetazol propionat je suspendovan u formulaciji na sobnoj temperaturi. U slučaju gde je tazaroten ili halobetazol propionat suspendovan u formulaciji, poželjno je da suspendovani aktivni sastojak bude mikronizovan, naime da je srednja veličina čestica poželjno oko 25 mikrona u prečniku ili manja.
U jednom aspektu, kompozicija predmetnog pronalaska sadrži sastojke u koncentracijama prikazanim u Tabeli 2.
Tabela 2
Neograničavajući primeri kompozicija predmetnog pronalaska prikazani su u Tabeli 3.
Tabela 3
1
Losion koji ima kompoziciju predstavljenu u Tabeli 2 pripremljen je kako sledi.
Odvojena vodena faza je napravljena. U proizvodnoj posudi opremljenoj sa mešalicom (kao što je propeler) i kontrolom temperature, prečišćena voda i dinatrijum edetat dihidrat su spojeni i smeša je mešana dok se ne postigne bistri rastvor. Zatim su smeši dodavani sorbitol, metilparaben i propilparaben. Smeša je neprestano mešana i zagrevana na približno 75°C. Smeša je mešana dok nije dobijen rastvor. Smeša je zatim uklonjena sa izvora toplote i ostavljena da se ohladi na ispod 40°C uz kontinuirano mešanje. Uz kontinuirano mešanje, Carbopol® 981 je dodat u smešu i dispergovan. Mešanje je nastavljeno sve dok Carbopol® 981 nije potpuno dispergovan i hidriran.
Izvedena je odvojena uljana faza. U posudi opremljenoj mešalicom poput propelera, dietil sebakat, halobetazol propionat i tazaroten su kombinovani. Smeša je mešana dok nije postignut rastvor. Uz kontinuirano mešanje, dodavano je lagano mineralno ulje i sorbitan monooleat. Mešanje se nastavlja sve dok se ne dobije rastvor.
U posebnoj posudi, priprema se 1N rastvor natrijum hidroksida.
Uz brzo mešanje, u vodenu fazu je dodata uljana faza koja sadrži aktivne sastojke (halobetazol propionat i tazaroten). Pemulen™ TR-1 je lagano dodavan u smešu. Mešanje je nastavljeno sve dok nije dobijena homogena emulzija. Brzina mešanja je smanjena i mešanje je nastavljeno tokom dodatnog vremena od 10 minuta do 1 sata. Uz kontinuirano mešanje, postupno je dodavana odgovarajuća količina rastvora natrijum hidroksida da bi se dobio pH od 5,5 ± 0,5. Mešanje je nastavljeno dalje dok se ne dobije homogeni losion, na primer 30 minuta do 3 sata.
Alternativno, Pemulen™ TR-1 može se dodati u vodenu fazu kada je napravljena.
Klinička studija kod pacijenata sa psorijazom je sprovedena da bi se uporedila efikasnost kompozicije predmetnog pronalaska koja sadrži halobetazol propionat i tazaroten („IDP-118“); placebo („nosač“); kompozicija koja sadrži samo halobetazol propionat („HP“); i kompozicija koja sadrži samo tazaroten („Taz“). Kompozicije za kliničke studije prikazane su u Tabeli 4.
Tabela 4
1
Sprovedena je dvostruko slepa klinička studija u kojoj ni pacijent sa psorijazom, ni istraživač nisu znali identitet dodeljenog ispitivanog losiona. Slepo obeleženi losioni nanosili su se na plakove psorijaze jednom dnevno. Svi ispitivani losioni bili su isti, osim što su se razlikovali aktivni sastojci koji se proučavaju. Otprilike 212 ispitanika je nasumično podeljeno u odnosu 2:2:2:1 kako bi dobili IDP-118 (kompoziciju predmetnog pronalaska, koja sadrži halobetazol propionat 0,01% i tazaroten 0,045%) losion, HP (halobetasol propionat 0,01%) losion, Taz Losion (tazaroten 0,045%) i Losion nosač (bez aktivnih sastojaka), kao što sledi:
● 59 subjekata za IDP-118 losion („grupa IDP 118“)
● 63 subjekta za HP 0,01% losion („HP grupa“)
● 59 subjekata za Taz 0,045% losion („Taz grupa“)
● 31 subjekt za losion nosač („grupa nosača“).
Osamnaest istraživačkih centara učestvovalo je u kliničkoj studiji, a svaki je sledio isti protokol.
Ključni kriterijumi za upis su bili da je svaki ispitanik imao najmanje umerenu ozbiljnost psorijaze; tj., rezultat 3 ili 4, kako je definisano skalom Globalne procene istražitelja („IGA“) prikazanom u Tabeli 5.
Tabela 5
Za svakog pacijenta, istraživač je odredio i zabeležio područja psorijaze koja se mogu lečiti, tokom početne posete. Područja koja se mogu lečiti definisana su kao sva područja psorijaze identifikovana na polaznoj osnovi koja obuhvataju površinu tela (BSA) od 3% do 12% i određena su za lečenje ispitivanim lekom. Prema protokolu, zahvaćena područja koja mogu da se leče nisu obuhvatala lice, vlasište, dlanove, stopala, pazuh ili intertriginozna područja. Ako su zahvaćeni dlanovi i tabani, lek za ispitivanje može se primeniti po nahođenju istraživača; međutim, ove oblasti nisu bile uključene u BSA koje se mogu lečiti ili procenu efikasnosti. Takođe je identifikovana ciljna lezija (plak na psorijazi) i tokom početne posete koja će se koristiti samo za procenu tri znaka psorijaze: eritema, podizanja plaka i perutanja.
1
Dodeljeni lek za ispitivanje primenjivan je lokalno na zahvaćeno područje (kako je utvrdio istraživač pri polaznoj osnovi) jednom dnevno u trajanju od 8 nedelja. Početna prijava izvršena je u istraživačkom centru tokom dana, prema uputstvima koordinatora studije ili imenovani saradnik. Ispitanici su dobili uputstva da izbegavaju izlaganje direktnoj sunčevoj svetlosti kako bi se sprečilo sunčanje. Ispitanici su svakodnevno primenjivali tretmane kod kuće kako je objasnio koordinator studije ili imenovani saradnik u svakom istraživačkom centru. Od ispitanika se tražilo da vrate korišćena pakovanja za ispitivane lekova tokom poseta klinikama 2, 4, 6. i 8. nedelje. Od ispitanika se tražilo da ne primenjuju ispitivani lek na dan posete klinici sve dok se procene ne završe na klinici. Koordinator studije ili imenovani saradnik u svakom istraživačkom centru izdao je 2 nova pakovanja ispitivanog leka svakom subjektu na početku i 2, 4. i 6. nedelje. Po završetku perioda lečenja od 8 nedelja, sve zalihe ispitivanih lekova vraćene su u istraživački centar, a svi ispitanici su zamoljeni da se vrate u istraživački centar 4 nedelje kasnije radi posete za praćene nakon prekida lečenja (nedelja 12) . Tokom studije, svakom od ispitanika bilo je dozvoljeno samo koristiti odobrena sredstva za čišćenje i hidratantna sredstva; na površinama za tretiranje nisu dozvoljene kreme za sunčanje ili drugi proizvodi za negu kože.
Ispitivač je pratio efikasnost pri svakoj studijskoj poseti procenom područja za lečenje i određivanjem IGA ocene za težinu psorijaze, i ocenjivanjem ciljne lezije na eritem, podizanje plaka i perutanje kod svakog subjekta.
Informacije o prijavljenim i uočenim neželjenim dejstvima („AEs“) dobijaju se pri svakoj poseti. Skraćeni fizički pregled obavljen je u početnoj fazi, u 8. nedelji (kraj lečenja) i u 12. nedelji (poseta u 4. nedelji po prekidu lečenja) za sve subjekte.
Znakovi psorijaze (eritem, podizanje plaka i perut) procenjeni su za odabranu ciljnu leziju pomoću skala za ocenjivanje prikazanih u Tabeli 4. Poboljšanja ovih znakova su merilo efikasnosti ispitivanog leka. Procena efikasnosti urađena je 2, 4, 6. i 8. nedelje tokom faze lečenja i tokom posete u 12. nedelji (poseta u 4. nedelji po prekidu lečenja).
Tolerantnost je procenjena procenom odabranih lokalnih znakova i simptoma (svrab, suvoća i peckanje / žarenje). Pored toga, evaluator je pregledao područja tretmana pri svakoj poseti na prisustvo ili odsustvo značajnih poznatih neželjenih dejstava povezanih sa lekovima: atrofije kože, strija, telangiektazije i folikulitisa.
1
Efikasnost četiri ispitivana leka procenjena je na osnovu IGA rezultata, odnosno poboljšanje stepena ozbiljnosti IGA psorijaze tokom vremena.
Klinička efikasnost je određena na osnovu procenta ispitanika koji su bili uspešni u lečenju.
IDP-118 grupa je upoređena sa svakom od ostalih grupa za lečenje: (1) HP grupom, (2) Taz grupom i (3) grupom nosača.
Da bi bili ocenjeni kao uspeh u lečenju, ispitanici su morali da pokažu dvostepeno poboljšanje IGA od početne vrednosti i da imaju IGA ocenu „čist ili gotovo čist“ u vreme evaluacije. Subjekti koji po ovom standardu nisu postigli uspeh u lečenju smatrali su se neuspehom lečenja, iako su takvi ispitanici doživeli određeni stepen poboljšanja psorijaze.
Rezultati
Efikasnost IDP-118 koji sadrži halobetazol propionat 0,01% i tazaroten 0,045% je prikazana i pojašnjena.
Nakon završetka kliničke studije slepe šifre su slomljene i rezultati su prikazani u tabeli. Podaci za dihotomizovani IGA sa subjektima koji su kategorisani kao uspeh ili neuspeh u lečenju prikazani su u Tabeli 6.
Kako to zahteva FDA, uspeh je definisan kao bar dvostepeno poboljšanje u odnosu na početnu vrednost u IGA rezultatu i IGA rezultat jednak 'Čist' ili 'Skoro čist'. Takođe je u Tabeli 7 prikazana statistička analiza IDP-118 u poređenju sa svakom od ostalih tretmanskih grupa na osnovu procenta ispitanika koji su postigli uspeh u lečenju. P-vrednosti su iz Kohran-Mantel-Henzel testa pomoću parnih testova koji porede IDP-118 sa Nosačem, IDP-118 sa HP-om i IDP-118 sa Taz-om. Nedelja 12 je vreme za naknadnu procenu, 4 nedelje nakon završetka lečenja.
Tabela 6
1
Tabela 7
1
Stvarna klinička efikasnost u poređenju sa predviđenom kliničkom efikasnošću aditiva (u procentima ispitanika koji postižu „uspeh lečenja“) prikazana je u tabeli 8. Procenti „Uspeha lečenja“ za grupe aktivnih tretmana (IDP-118, HP i Taz) ispravljeni su za efekat nosača oduzimanjem stvarnih rezultata grupe nosača od svake da bi se utvrdio neto uspeh lečenja, prikazani su u procentu od broja tretiranih subjekata.
Tabela 8
Sinergetski efekat IDP-118 prikazan je poređenjem kliničke efikasnosti od IDP-118 sa predviđenom efikasnošću kombinovanja HP-a i Taz-a (videti Tabelu 9). Kontrolno prilagođeni procenat pacijenata koji su uspešno lečeni sa IDP-118 bio je veći od zbira kontrolno prilagođenih procenata pacijenata koji su uspešno lečeni pojedinačno sa HP-om i Taz-om u svim trenucima evaluacije: 2. nedelja lečenja, 4. nedelja lečenja , 8. nedelja lečenja i 4. nedelja nakon završetka 8 nedelja lečenja (12. nedelja).
Tabela 9
1
Efikasnost IDP-118 je upoređena sa onom HP-a (halobetazol propionata 0,01%), Taz-a (0,045% tazarotena) i placebom (nosačem IDP-118) u smislu uspeha u rešavanju eritema, izdignutog plaka i perutanja. Rezultati su prikazani u Tabelama 10-12. Stopa uspešnosti za IDP-118 veća je od HP-ove i mnogo veća od one za Taz i placebo. Ove poređenja su napravljena na osnovu procene ciljane lezije koja je identifikovana na početku pre nego što je započelo lečenje.
Procenat pacijenata koji su doživeli neželjena dejstva, na koje ukazuju svrab, peckanje i žarenje, mnogo je niži za one koji su lečeni IDP-118 od onih koji su lečeni HP-om ili Tazom. Rezultati su prikazani u Tabeli 13.
2
a
%
% % % % % a
% % % % %
% % % % %
2
2
IDP-118 je bio dosledno efikasniji od HP 0,01%, Taz-a 0,045%, ili nosača u postizanju uspeha lečenja, definisanog kao najmanje dvostepeno poboljšanje u odnosu na početnu vrednost u IGA rezultatu na početku i rezultat Čisto ili Gotovo čisto u vreme procene. IDP-118 je pokazao statistički značajnu superiornost nad nosačem već dve nedelje nakon početka lečenja. Na kraju lečenja u 8. nedelji, 52,5% ispitanika iz grupe IDP-118 imalo je uspeh u lečenju u poređenju sa 33,3% u HP grupi, 18,6% u grupi Taz i 9,7% u grupi nosača (vidi Tabelu 5). Testovi parova koji su upoređivali IDP-118 sa nosačem i HP 0,01% ili Taz 0,045% pokazali su statistički značajne razlike u grupama lečenja i za 8. nedelju (kraj lečenja) i za 12. nedelju (praćenje u 4. nedelji nakon tretmana). Od ispitanika iz grupe IDP-118 koji su postigli uspeh u lečenju u 8. nedelji, više od polovine zadržalo je status (uspeh u lečenju) u 12. nedelji, oko četiri nedelje nakon završetka svakodnevne primene ispitivanog materijala, demonstrirajući odsustvo kortikosteroidnog povratnog efekata.
Srednje apsolutne i procentne promene IGA ocene u odnosu na početnu vrednost pri svakoj poseti bile su u skladu sa rezultatima dihotomizovanog IGA. U 8. nedelji, srednja vrednost promene u odnosu na početnu vrednost IGA bila je -1,42 u grupi IDP-118 u poređenju sa -1,24 u HP grupi, -0,64 u Taz grupi i -0,42 u grupi nosača.
Nisu prijavljene ozbiljne neželjene reakcije kod nijednog pacijenta lečenog IDP-118 tokom perioda od 8 nedelja svakodnevne primene kompozicije ili četvoronedeljnog perioda praćenja po prestanku uzimanja lekova.
Ovde je dalje predstavljen postupak za lečenje psorijaze. Postupak obuhvata lokalnu primenu na zahvaćeno područje tela subjekta koji boluje od psorijaze bilo koje od kompozicija predmetnog pronalaska, kao što je ovde opisano, jedan ili više puta dnevno tokom perioda koji je
2
dovoljan za lečenje takve psorijaze. Na primer, takav vremenski period može biti 1 do 30 dana ili duži prema potrebi. Na primer, takav vremenski period može biti jedna nedelja, dve nedelje, četiri nedelje, osam nedelja, dvanaest nedelja ili duže ako je potrebno. Na primer, kompozicija predmetnog pronalaska se primenjuje lokalno na zahvaćena područja tela jednom dnevno tokom 7-14 dana. Alternativno, može se primenjivati dva ili tri puta dnevno tokom 7-14 dana. Alternativno, može se primenjivati jednom dnevno u trajanju od jedne nedelje do šest meseci. Na primer, može se primenjivati jednom dnevno tokom dve nedelje, četiri nedelje, osam nedelja ili dvanaest nedelja. Lečenje može da se prekine na 1-7 dana (npr. 2, 3, 4, 5, 6 ili 7 dana) posle produženog perioda lečenja pre nego što je nastavljeno za drugi produženi period lečenja. Takav produženi period može biti 7 dana, 7-14 dana, 7-21 dan, 7-30 dana ili duže pre nego što je potrebno ili poželjno dodatno lečenje.
U još jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje topikalne farmaceutske kompozicije za upotrebu u lečenju psorijaze koje sadrže kombinaciju: (a) halobetazol propionata u koncentraciji od 0,005-0,03 tež. % kompozicije; (b) tazaroten u koncentraciji 0,005-0,049 tež. % kompozicije; i (c) dermatološki prihvatljiv nosač za upotrebu u lečenju psorijaze; pri čemu je farmaceutska kompozicija krema, losion, mast, gel, šampon, suspenzija, pasta, maska, pena, sprej ili rastvor.
Ovde je dalje opisan postupak lečenja psorijaze lokalno farmaceutskom kompozicijom koja sadrži kombinaciju: (a) halobetazola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili estra; i (b) tazarotena ili farmaceutski prihvatljive soli tazarotenske kiseline ili estra; pri čemu se kompozicija primenjuje najmanje jednom dnevno tokom 4 nedelje, kao što je tokom 6 nedelja ili 8 nedelja.
Ovde je dalje opisan postupak lečenja psorijaze topikalnom farmaceutskom kompozicijom koja sadrži kombinaciju: (a) halobetazola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili estra; i (b) tazarotena ili farmaceutski prihvatljiva soli tazarotenske kiseline ili estra; pri čemu se kompozicija primenjuje jednom dnevno duže od 2 nedelje, kao što su 4 nedelje, 6 nedelja ili 8 nedelja, bez ozbiljnih neželjenih dejstava (nuspojava).
Na primer, kompozicija koja se može koristiti u bilo kom od ovde opisanih postupaka može biti u obliku rastvora, spreja, mleka, pene ili masti. Neograničavajući primeri ovih kompozicija prikazani su u Tabeli 14.
Tabela 14
2
Dalje je opisano da se kompozicija ovog pronalaska može koristiti zajedno sa drugim postupkom lečenja psorijaze, kao što je fototerapija (npr. ultravioletno svetlo).
U još jednom aspektu, kompozicija predmetnog pronalaska može da se koristi zajedno sa drugim medikamentom za upotrebu u lečenju psorijaze. Takav drugi medikament može biti anti-TNF sredstvo (npr. infliksimab, etanercept, adalimumab ili golimumab), sredstvo koje cilja osu Th17 / IL-23 (npr. ustekinumab ili briakinumab), inhibitor proteinske C kinaze (npr. , AEB071), inhibitor proteina kinaze aktiviran mitogenom (npr. BMS-582949), inhibitor tirozin kinaze slične FMS (npr. Lestaurtinib), inhibitor Janus kinaze tofacitinib, ASP-015K ili INCB018424), inhibitor fosfodiesteraze 4 (npr. apremilast, AN2728 ili MK0873), inhibitor faktora rasta nerava (npr. CF101), antifolatno sredstvo (npr. metotreksat, aminopterin ili BCKS-4208), inhibitor kalcineurina (npr. ciklosporin), anti-angiogeno sredstvo (npr. anti-VEGF antitelo ili rastvorljivi VEGFR), ili analog ili derivat vitamina D. Takav drugi medikament se može davati pacijentu u isto vreme ili u različito vreme. Takvi drugi medikamenti mogu se davati lokalno, oralno ili injekcijom ili infuzijom.
2

Claims (10)

Patentni zahtevi
1. Topikalna farmaceutska kompozicija za upotrebu u lečenju psorijaze, a kompozicija sadrži:
(a)halobetazol propionat u koncentraciji 0,005-0,03 tež.% kompozicije;
(b)tazaroten u koncentraciji 0,005-0,049 tež.% kompozicije; i
(c)dermatološki prihvatljiv nosač.
2. Topikalna farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1, koja sadrži:
(a)halobetazol propionat u koncentraciji od 0,01 tež. % kompozicije; i
(b)tazaroten u koncentraciji od 0,045 tež. % kompozicije.
3. Topikalna farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1, naznačena time, što je kompozicija emulzija ulje u vodi.
4. Topikalna farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 3, naznačena time, što su halobetazol propionat i tazaroten rastvoreni u tečnoj uljanoj komponenti emulzije ulje u vodi.
5. Topikalna farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 4, naznačena time što tečna uljana komponenta sadrži estar adikarboksilne kiseline, estar monokarboksilne kiseline ili njihove kombinacije.
6. Topikalna farmaceutska kompozicija za upotrebu u prema zahtevu 4, naznačena time što je tečna uljana komponenta izabrana iz grupe koja se sastoji od estra dikarboksilne kiseline, estra monokarboksilne kiseline, njihovih kombinacija i njihovih smeša.
7. Topikalna farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 3, naznačena time, što uljana faza emulzije ulje u vodi sadrži tečnu uljanu komponentu, koja sadrži dietil sebakat i lako mineralno ulje.
8. Topikalna farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 3, naznačena time, što je emulzija losion.
9. Topikalna farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 3, naznačena time, što je emulzija krema.
10. Topikalna farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1, naznačena time, što se data kompozicija primenjuje jednom dnevno tokom osam nedelja.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
2
RS20200997A 2015-06-18 2016-06-06 Topikalne kompozicije koje sadrže kortikosteroide i retinoid za lečenje psorijaze RS60672B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562181481P 2015-06-18 2015-06-18
PCT/US2016/035991 WO2016205001A1 (en) 2015-06-18 2016-06-06 Topical compositions comprising a corticosteroid and a retinoid for treating psoriasis
EP16729470.1A EP3310389B1 (en) 2015-06-18 2016-06-06 Topical compositions comprising a corticosteroid and a retinoid for treating psoriasis

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60672B1 true RS60672B1 (sr) 2020-09-30

Family

ID=56131662

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200997A RS60672B1 (sr) 2015-06-18 2016-06-06 Topikalne kompozicije koje sadrže kortikosteroide i retinoid za lečenje psorijaze

Country Status (20)

Country Link
US (7) US10251895B2 (sr)
EP (1) EP3310389B1 (sr)
JP (1) JP6997624B2 (sr)
KR (2) KR102643849B1 (sr)
CN (1) CN108282998B (sr)
AU (1) AU2016279801B2 (sr)
BR (1) BR112017027332B1 (sr)
CA (1) CA2988577A1 (sr)
CY (1) CY1123354T1 (sr)
DK (1) DK3310389T3 (sr)
ES (1) ES2812451T3 (sr)
HR (1) HRP20201250T1 (sr)
HU (1) HUE050603T2 (sr)
LT (1) LT3310389T (sr)
MX (1) MX377544B (sr)
PL (1) PL3310389T3 (sr)
PT (1) PT3310389T (sr)
RS (1) RS60672B1 (sr)
SI (1) SI3310389T1 (sr)
WO (1) WO2016205001A1 (sr)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11957753B2 (en) 2010-11-22 2024-04-16 Bausch Health Ireland Limited Pharmaceutical formulations containing corticosteroids for topical administration
KR102643849B1 (ko) 2015-06-18 2024-03-07 밸리언트 파마슈티컬즈 노오쓰 아메리카 엘엘씨 건선을 치료하기 위한 코르티코스테로이드 및 레티노이드를 포함하는 국소 조성물
NZ738815A (en) * 2015-07-13 2019-10-25 Dr Reddy’s Laboratories Ltd Topical retinoid compositions
WO2018209262A1 (en) * 2017-05-12 2018-11-15 Valeant Pharmaceuticals North America Topical compositions and methods for treating skin diseases
US11311482B2 (en) 2017-05-12 2022-04-26 Bausch Health Us, Llc Topical compositions and methods for treating skin diseases
JP7065895B2 (ja) * 2017-06-23 2022-05-12 ラボラトリオス・サルバト・ソシエダッド・アノニマ クロベタゾールの水中油型ナノエマルジョン組成物
US10653656B2 (en) 2018-04-05 2020-05-19 Bausch Health Ireland Limited Topical pharmaceutical compositions for treating skin conditions
US11364198B2 (en) * 2018-04-05 2022-06-21 Bausch Health Ireland Limited Polymeric emulsion delivery systems
EP3937905A4 (en) * 2019-03-14 2022-12-28 Crescita Therapeutics Inc. RINSING COMPOSITIONS AND THEIR USES FOR THE ADMINISTRATION OF ACTIVE AGENTS
KR102327827B1 (ko) 2019-11-01 2021-11-18 한국과학기술연구원 강황 추출물을 유효성분으로 포함하고 자외선 처리를 포함하는 건선 개선용 조성물
CN113116891B (zh) * 2019-12-30 2024-07-16 重庆华邦制药有限公司 一种乳膏及其制备方法
KR102451304B1 (ko) 2020-09-14 2022-10-07 한국과학기술연구원 꿩의다리속 추출물을 유효성분으로 포함하는 건선 개선용 조성물
KR102527907B1 (ko) 2020-09-14 2023-05-03 한국과학기술연구원 무산상자 추출물을 유효성분으로 포함하는 건선 개선용 조성물
KR102461001B1 (ko) 2020-09-14 2022-11-01 한국과학기술연구원 술패랭이꽃 추출물을 유효성분으로 포함하는 건선 개선용 조성물
KR102769642B1 (ko) 2021-09-17 2025-02-20 한국과학기술연구원 눈개승마 추출물을 유효성분으로 포함하는 건선 개선용 조성물
KR102692893B1 (ko) 2021-09-17 2024-08-08 한국과학기술연구원 시미시푸고라이드 에이를 유효성분으로 포함하는 건선 개선용 조성물
CN113975249B (zh) * 2021-10-14 2023-01-03 中山大学·深圳 Tris-BNP纳米颗粒的制备及其在皮肤疾病治疗中的应用
CN113712918A (zh) * 2021-10-28 2021-11-30 济南纽华医药科技有限公司 一种阿普斯特微乳及其制备方法
WO2024141639A1 (en) * 2022-12-31 2024-07-04 Bausch Health Ireland Limited Use of a fixed combination of halobetasol propionate and tazarotene to treat conditions mediated by interleukin-17a
WO2024201481A1 (en) * 2023-03-29 2024-10-03 Scires Technologies Private Limited Anti-psoriasis topical formulation containing combination drugs and method of preparation thereof

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LU75903A1 (sr) 1976-09-29 1978-05-16
NL7105591A (en) 1971-04-24 1972-10-26 Topical antiphlogistic compsns - contng 3, 20-diketo-9 alpha, 11 beta-dichloro - 16 alpha, 17 alpha-dimethyl-21-hydroxy pregna-1,4-
DE2655570A1 (de) 1975-12-12 1977-06-16 Ciba Geigy Ag Neue polyhalogensteroide und verfahren zu ihrer herstellung
US4048310A (en) 1976-02-24 1977-09-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Topical steroid formulation in form of lotion or cream
US4083974A (en) 1977-03-07 1978-04-11 The Upjohn Company Topical steroidal anti-inflammatory preparations containing polyoxypropylene 15 stearyl ether
JPS5850964B2 (ja) 1978-03-07 1983-11-14 東興薬品工業株式会社 ステロイド含有クリ−ム製剤およびその製造方法
AU5794680A (en) 1979-05-31 1980-12-04 E.R. Squibb & Sons, Inc. Corticosteroid stick formulations
US4299828A (en) 1979-05-31 1981-11-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. Corticosteroid stick formulations
US4233295A (en) 1979-05-31 1980-11-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Corticosteroid formulations containing sebacate carrier
CH649923A5 (de) 1980-10-06 1985-06-28 Glaxo Group Ltd Topisch verabreichbare pharmazeutische zusammensetzungen, enthaltend anti-inflammatorische steroide.
JPS58225009A (ja) 1982-06-23 1983-12-27 Shionogi & Co Ltd コルチコステロイド外用製剤
DE3225848A1 (de) 1982-07-07 1984-01-19 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Kortikoidhaltige zubereitung zur topischen applikation
GB8401965D0 (en) 1984-01-25 1984-02-29 Beecham Group Plc Composition
CA1303991C (en) 1986-03-31 1992-06-23 Chung H. Cheng Composition and method for delivering a steroid active ingredient
US5019569A (en) 1986-11-03 1991-05-28 Ortho Pharmaceutical Corporation Reversal of glucocorticoid-induced skin atrophy
JPH0676327B2 (ja) 1987-04-14 1994-09-28 株式会社大塚製薬工場 ステロイド軟膏製剤
JPH0676328B2 (ja) 1987-04-14 1994-09-28 株式会社大塚製薬工場 ステロイドクリ−ム製剤
JPH07116026B2 (ja) 1987-07-07 1995-12-13 株式会社資生堂 ジクロフェナックナトリウム含有乳化外用剤
WO1991008733A1 (en) 1989-12-20 1991-06-27 Schering Corporation Stable cream and lotion bases for lipophilic drug compositions
AU634358B2 (en) 1990-03-02 1993-02-18 Shiseido Company Ltd. Oil-in-water emulsion composition containing nonsteroidal antiphlogistic analgesic
US5326566A (en) 1991-05-17 1994-07-05 Bristol-Myers Squibb Company Use of dibutyl adipate and isopropyl myristate in topical and transdermal products
TW218849B (sr) * 1991-05-17 1994-01-11 Bristol Myers Squibb Co
EP0969847A1 (en) 1997-02-20 2000-01-12 Allergan Sales, Inc. Tazarotene and corticosteroid treatment for psoriasis
SE9800729L (sv) 1998-03-06 1999-09-07 Scotia Lipidteknik Ab Ny topikal formulering I
GB9823036D0 (en) 1998-10-22 1998-12-16 Glaxo Group Ltd Fluticasone lotion having improved vasoconstrictor activity
AU2877800A (en) * 1999-02-12 2000-08-29 Susan Bershad Short contact treatment of psoriasis with topical retinoids
US6730308B1 (en) * 1999-03-08 2004-05-04 Allergan, Inc. Tazarotene and alpha hydroxy acid treatment for psoriasis and/or photodamage
US6479058B1 (en) 1999-09-02 2002-11-12 Mccadden Michael E. Composition for the topical treatment of poison ivy and other forms of contact dermatitis
US6656928B1 (en) 1999-09-02 2003-12-02 Mccadden Michael E. Composition for the topical treatment of rashes, dermatoses and lesions
US6387383B1 (en) 2000-08-03 2002-05-14 Dow Pharmaceutical Sciences Topical low-viscosity gel composition
MXPA03003511A (es) * 2000-10-27 2004-05-04 Leo Pharma As Composicion topica que contiene al menos una vitamina d o un analogo de vitamina de y al menos un corticosteroide.
US6709663B2 (en) 2001-08-31 2004-03-23 Healthpoint, Ltd. Multivesicular emulsion drug delivery systems
US6765001B2 (en) 2001-12-21 2004-07-20 Medicis Pharmaceutical Corporation Compositions and methods for enhancing corticosteroid delivery
US7820145B2 (en) 2003-08-04 2010-10-26 Foamix Ltd. Oleaginous pharmaceutical and cosmetic foam
US7544674B2 (en) 2002-10-25 2009-06-09 Galderma S.A. Topical skin care composition
US9265725B2 (en) 2002-10-25 2016-02-23 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Dicarboxylic acid foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
CN1210034C (zh) * 2002-12-06 2005-07-13 重庆华邦制药股份有限公司 治疗银屑病的药物组合物
CA2512190A1 (en) 2002-12-31 2004-07-15 Wockhardt Limited Benzoquinolizine-2-carboxylic acid-containing compositions
JP2004359585A (ja) 2003-06-03 2004-12-24 Medorekkusu:Kk 被膜形成型の副腎皮質ステロイド薬含有外用製剤
CN1210041C (zh) * 2003-09-29 2005-07-13 中国医学科学院皮肤病研究所 治疗痤疮的复方外用药物
CN1210035C (zh) * 2003-09-29 2005-07-13 中国医学科学院皮肤病研究所 治疗银屑病的复方外用药物
US8741333B2 (en) 2004-06-07 2014-06-03 Nuvo Research Inc. Compositions and methods for treating dermatitis or psoriasis
US20090012051A1 (en) 2005-03-15 2009-01-08 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. External preparation
TW200740441A (en) * 2005-06-17 2007-11-01 Combinatorx Inc Methods and reagents for the treatment of inflammatory disorders
AU2006339350A1 (en) 2005-12-14 2007-09-07 Zars Pharma, Inc. Compositions and methods for dermal delivery of drugs
SI2494959T1 (sl) 2006-07-05 2015-04-30 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Penilno sredstvo dikarboksilne kisline in njega farmacevtski sestavki
EP2097065A2 (en) 2006-11-29 2009-09-09 Foamix Ltd. Foamable waterless compositions with modulating agents
US20100240621A1 (en) 2007-09-10 2010-09-23 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Topical pharmaceutical composition for the combination of fusidic acid and a corticosteroid
WO2009084020A2 (en) 2007-10-18 2009-07-09 Glenmark Pharmaceuticals Limited Topical composition comprising halobetasol and salicylic acid
KR102080429B1 (ko) 2008-06-26 2020-02-21 안테리오스, 인코퍼레이티드 경피 운반
KR101725196B1 (ko) 2009-02-25 2017-04-10 스티펠 리서치 오스트레일리아 피티와이 리미티드 국소 폼 조성물
US20130310355A1 (en) 2009-12-15 2013-11-21 Young Pharmaceuticals, Inc. Low toxicity topical active agent delivery system
US9782341B2 (en) 2010-10-15 2017-10-10 John E. Kulesza Delivery of hydrophobic bioactive agents
JP2013541590A (ja) * 2010-11-04 2013-11-14 ４４２ ヴェンチャーズ，エルエルシー 皮膚の病的状態を治療するための組成物及び方法
US8809307B2 (en) * 2010-11-22 2014-08-19 Dow Pharmaceutical Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations containing corticosteroids for topical administration
US9034926B2 (en) * 2010-12-30 2015-05-19 Nicholas V. Perricone Topical nitrone spin trap compositions for psoriasis
RU2013157087A (ru) 2011-06-03 2015-07-20 Аллерган, Инк. Целевая доставка ретиноидных соединений к сальным железам
KR20140107370A (ko) * 2012-01-09 2014-09-04 알미랄, 에스.에이. 벡사로텐 및 코르티코스테로이드를 포함하는 국소 약학적 조성물
US20140112959A1 (en) 2012-10-18 2014-04-24 MiCal Pharmaceuticals LLC - H Series, a Series of MiCal Pharmaceuticals LLC, a Multi-Division Limite Topical steroid composition and method
CN104288157B (zh) * 2013-01-29 2018-04-13 江苏知原药业有限公司 包含丙酸氯倍他索和维a酸的固体分散体及其制备方法
MX2016003951A (es) * 2013-09-25 2016-07-06 Sun Pharmaceutical Ind Ltd Composicion para rocio topica de halobetasol.
US20190133943A1 (en) 2015-06-18 2019-05-09 Valeant Pharmaceuticals North America Topical compositions and methods for treating skin diseases
KR102643849B1 (ko) 2015-06-18 2024-03-07 밸리언트 파마슈티컬즈 노오쓰 아메리카 엘엘씨 건선을 치료하기 위한 코르티코스테로이드 및 레티노이드를 포함하는 국소 조성물
WO2018209262A1 (en) 2017-05-12 2018-11-15 Valeant Pharmaceuticals North America Topical compositions and methods for treating skin diseases
US11311482B2 (en) * 2017-05-12 2022-04-26 Bausch Health Us, Llc Topical compositions and methods for treating skin diseases

Also Published As

Publication number Publication date
DK3310389T3 (da) 2020-08-10
US20180177803A1 (en) 2018-06-28
US20160367570A1 (en) 2016-12-22
JP2018526325A (ja) 2018-09-13
WO2016205001A1 (en) 2016-12-22
HRP20201250T1 (hr) 2020-11-13
PT3310389T (pt) 2020-11-11
LT3310389T (lt) 2020-11-10
HUE050603T2 (hu) 2020-12-28
US20230355640A1 (en) 2023-11-09
US20190231797A1 (en) 2019-08-01
CN108282998B (zh) 2021-07-06
US20210330681A1 (en) 2021-10-28
US11679116B2 (en) 2023-06-20
BR112017027332A2 (pt) 2018-09-04
US20210145847A1 (en) 2021-05-20
PL3310389T3 (pl) 2020-11-30
US10426787B2 (en) 2019-10-01
ES2812451T3 (es) 2021-03-17
US11679115B2 (en) 2023-06-20
CA2988577A1 (en) 2016-12-22
AU2016279801B2 (en) 2021-09-09
JP6997624B2 (ja) 2022-01-17
KR102779108B1 (ko) 2025-03-07
US11648256B2 (en) 2023-05-16
CY1123354T1 (el) 2021-12-31
MX2017015990A (es) 2018-11-09
EP3310389A1 (en) 2018-04-25
BR112017027332B1 (pt) 2023-11-07
AU2016279801A1 (en) 2018-01-04
SI3310389T1 (sl) 2020-11-30
KR20180053292A (ko) 2018-05-21
US20230086282A1 (en) 2023-03-23
KR20240035898A (ko) 2024-03-18
EP3310389B1 (en) 2020-07-01
MX377544B (es) 2025-03-10
US10251895B2 (en) 2019-04-09
CN108282998A (zh) 2018-07-13
KR102643849B1 (ko) 2024-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11648256B2 (en) Topical compositions and methods for treating psoriasis
US11992480B2 (en) Method for reducing side effects from administration of phosphodiesterase-4 inhibitors
US11839656B2 (en) Pharmaceutical formulations containing corticosteroids for topical administration
US20250288569A1 (en) Method for reducing side effects from administration of phosphodiesterase-4 inhibitors
RS67211B1 (sr) Losion koji sadrži tazaroten za topikalnu upotrebu u lečenju akni