RS60698B1 - Azitromicin derivativi sa osobinama poboljšanja epitelne barijere - Google Patents

Azitromicin derivativi sa osobinama poboljšanja epitelne barijere

Info

Publication number
RS60698B1
RS60698B1 RS20200947A RSP20200947A RS60698B1 RS 60698 B1 RS60698 B1 RS 60698B1 RS 20200947 A RS20200947 A RS 20200947A RS P20200947 A RSP20200947 A RS P20200947A RS 60698 B1 RS60698 B1 RS 60698B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
oxy
group
heptamethyl
ethyl
Prior art date
Application number
RS20200947A
Other languages
English (en)
Inventor
Fridrik Runar Gardarsson
Fredrik Lehmann
Peter Teodorovic
Original Assignee
Epiendo Pharmaceuticals Ehf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=55133040&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS60698(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Epiendo Pharmaceuticals Ehf filed Critical Epiendo Pharmaceuticals Ehf
Publication of RS60698B1 publication Critical patent/RS60698B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Description

Opis
Oblast pronalaska
[0001] Predmetni pronalazak odnosi se na makrolidne derivate sa naročito korisnim farmakološkim osobinama. Jedinjenja nalaze upotrebu u tretmanu različitih stanja, uključujući stanja respiratornog trakta, na primer astmu, COPD, difuzni panbronhiolitis (DPB) i cističnu fibrozu (CF).
Osnova
[0002] Makrolidi imaju određen opseg fizioloških aktivnosti. Većina makrolida ima antimikrobni efekat kao deo njihovog terapeutskog načina dejstva. Makrolidi nisu samo klasifikovani u odnosu na aktivnost već takođe i na osnovu strukture. Eritromicin, originalni prirodni makrolid, ima 14-člani makrolakton kao osnovni lanac. 12-, 13-, 15- i 16-člani makrolidi su većinom modifikovani derivati eritromicina kao i blisko srodni ketolidi, koji su antimikrobna sredstva širokog spektra.
[0003] Mnogi makrolidi pokazuju opseg aktivnosti modifikovanja bolesti kod različitih bolesti naizgled nesrodne etiologije. Dodatno antimikrobnoj aktivnosti, smatra se da neki makrolidi poseduju alternativne "ne-antimikrobne" efekte. Smatra se da se neki od ovih efekata manifestuju u modifikujućem načinu dejstva kod ljudi koji je primarno antiinflamatorni ili imunomodulatorni (Kanoh, S. and Rubin B.K., Mechanisms of Action and Clinical Application of Makrolidi as Immunomodulatory Medications, Clinical Microbiology Reviews, 2010, 23(3), 590-615). Termin "imunolidi" je korišćen za opisivanje makrolidnih jedinjenja koja imaju selektivne imunomodulatorne efekte (videti Fecik et al., Current Opinion in Drug Discovery and Development, 2005, 8(6), 741-747).
[0004] U najmanje dve dvostruko slepe kliničke studije pokazano je da azitromicin ("Azm") smanjuje stopu hospitalizacije i pogoršanja povezanih sa bolešću sa 30% kod pacijenata sa COPD (videti Uzun et al., Lancet Respiratory Medicine, 2014, 2(5), 361-368 i Albert et al., New England Journal of Medicine, 2011, 365(8), 689-698). Takođe je pokazano da Azm povećava odbranu domaćina protiv P. aeruginosa kao i povećavanje transepitelne rezistencije ("TER") kod epitelnih ćelija u in vitro ALI kulturi i povećava ćelijsku obradu jakih veza. Nađeno je da eritromicin i penicilin ne pokazuju slične efekte. (videti Asgrimsson V et al (2006) Novel effects of azithromycin on tight junction proteins in human airway epithelia, Antimicrob Agents Chemother, 50: 1805-1812 i Halldorsson S et al. (2010) Azithromycin Maintains Airway Epithelial Integrity During Pseudomonas aeruginosa Infection. Am J Respir Cell Mol Biol.2010, 42(1),62-68.).
[0005] TER je takođe poznata kao TEER ("transepitelna električna rezistencija"), i predstavlja meru električnog otpora ćelijskog sloja. Korišćena je kao indikator formiranih i funkcionalnih jakih veza, videti, na primer, Rezaee F and Georas SN, 2014, Am J Respir Cell Mol Biol, 857-869. Povećani TER je parametar dobrih osobina barijere i povezan je sa zdravim polarizovanim tkivom dok je obolelo ili slabo efikasno tkivo povezano sa slabijom funkcijom barijere (videti, na primer, Marchiando et al., Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis., 2010, 5, 119-144), i višom propustljivošću, i stoga većom propusnošću.
[0006] Prekomerna upotreba antibiotika je jedan od uzroka povećanja sojeva bakterija rezistentnih na antibiotik. Upotreba makrolida u tretmanu stanja različitih od bakterijskih infekcija je stoga ograničena potrebom da se izbegne nepotrebna široko rasporstranjena upotreba antibiotskih jedinjenja. Stoga postoji klinička potreba za makrolidnim jedinjenjima sa klinički korisnom imunomodulatornom aktivnošću ali dovoljno niskom antimikrobnom aktivnošću da ne čini rizik od promovisanja rezistencije. Uprkos značajnom interesu za razvoj takvih imunolida, pogodna jedinjenja još uvek nisu razvijena. Određena jedinjenja su opisana u WO2014/166503 da imaju dobre ne-antibiotske osobine ali smanjenu antimikrobnu aktivnost. U praksi jedinjenja koja su tu opisana nemaju dovoljnu aktivnost da bi bila klinički korisna.
[0007] Poznat je ograničen broj derivata azitromicina, na primer iz patentnih objava WO2006/087644, WO2004/005310, WO2004/139821, WO03/070174 i CN1837225.
[0008] Agrimsson et al (Antimicrob Agents Chemother, 2006, 50, 5, 1805-1812) opisuje da azitromicin poboljšava funkciju pluća i prognozu kod pacijenata sa cističnom fibrozom ili difuznim panbronhiolitisom, nezavisno od istrebljivanja bakterija.
[0009] Stepanic et al. (J Med Chem (2011), 54, 719-733) odnosi se na modele za makrolidnu ćelijsku farmakokinetiku, i opisuje određene osobine deskladinoza azitromicina.
[0010] WO 2013/148874 i WO 2012/051126 opisuju makrolide i kompozicije makrolida i postupke za pravljenje i korišćenje makrolida i i kompozicija makrolida. Naročito, upotreba soli organskih kiselina promoviše rastvorljivost. Ovi rastvorljiviji oblici su pogodni za upotrebu u različitim bolestima, naročito bolestima pluća, mišića, metabolizma i vida.
Rezime pronalaska
[0011] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje prema patentnom zahtevu 1. Predmetni pronalazak dodatno obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju prema patentnom zahtevu 6.
[0012] Ovde je takođe opisano jedinjenje prema formuli (I)
gde
R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od OH, karbamoiloksi, N-C1-6-alkilkarbamoiloksi, N-(C6-
14-aril-C1-6-alkil)karbamoiloksi, N,N-di-C1-6-alkilkarbamoiloksi, N,N-di-alkilkarbamoiloksi sa dva alkil supstituenta koji zajedno formiraju 5- do 8-člani heterociklus zajedno sa atomom azota karbamat dela, C1-6-alkilkarboksi i dela prema formuli (II)
gde
R<6>je izabran iz grupe koja se sastoji od H, OH i C1-6-alkil, gde alkil, aril i/ili heterociklus u R1 je izborno supstituisan sa 1 do 6 halogena i/ili CN; i
R<2>je prema formuli (III)
gde
R<7>je izabran iz grupe koja se sastoji od C1-6-alkil, C6-14-aril-C1-6-alkil, C3-6-alkilkarbonil, C6-
14-arilkarbonil, C1-6-alkil-C6-14-arilkarbonil, C6-14-arilsulfonil, C1-6-alkil-C6-14-arilsulfonil, C6-
14-aril-C1-6-alkilkarbonil, C6-14-aril-O-C1-6-alkilkarbonil, C6-14-aril-C1-6-alkil-O-C1-6-alkilkarbonil, HOOC-(CH2)m-(CO)- sa m koji je od 0 do 6,
suptituent formule (V.1)
gde Ar je C6-14-aril i n, p i q su nezavisno od 0 do 6, C6-14-aril-C1-6-alkil-O-CO-NH-C1-6-alkil-CO-, i C6-14-arilsulfonil, i C1-6-alkil-C6-14-arilsulfonil, gde alkil i/ili aril u R<7>je izborno supstituisan sa 1 do 6 halogena i/ili CN; i
R<8>je izabran iz grupe koja se sastoji od H; C6-14-arilkarbonil izborno supstituisanog sa 1 do 5 grupa izabranih od atoma halogena, C1-3-alkil sulfonil grupa, C1-3-alkil grupa i/ili C1-3-alkoksi grupa; C3-6-alkilkarbonil; HOOC-(CH2)m-(CO)- sa m koji je od 0 do 6, supstituent formule (V.1) kao što je ovde prethodno prikazano sa Ar koji je C6-14-aril i n, p i q su nezavisno do 0 do 6; i heteroarilkarbonil koji ima 5- do 10-člani prsten koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma izabranih iz grupe koja se sastoji od O, N i S, prsten heteroarilkarbonila izborno supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabranih iz grupe koja se sastoji od C1-4-alkil, C1-4-alkoksi, C2-4-alkenil, C2-4-alkenoksi, halogen i CN, gde alkil i/ili aril u R<8>je izborno supstituisan sa 1 do 6 halogena i/ili CN;
R<3>je H; i
R<4>i R<5>su nezavisno izabrani od H i C1-6-alkilkarbonil, gde alkil je izborno supstituisan sa 1 do 6 halogena i/ili CN, ili R<4>i R<5>zajedno formiraju jednu karbonil grupu koja formira ciklični karbonat sa oba atoma kiseonika za koji je vezana; i uz uslov da ukoliko R<6>je H ili metil, onda R<8>nije H, i uz uslov da ako R<1>je OH i R<7>je metil, onda R<8>nije H; i uz uslov da ukoliko R<8>je C4 alkilkarbonil, onda R<1>nije deo prema formuli (II); ili farmaceutski prihvatljivi estar, amid, karbamat, solvat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, uključujući so takvog estra, amida ili karbamata, i solvat takvog estra, amida, karbamata ili soli.
[0013] Ovde je takođe opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži najmanje jedno jedinjenje kao što je prethodno definisano i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent. U takvoj farmaceutskoj kompoziciji, ukoliko R<1>je OH i R<7>je metil, onda R<8>može biti H.
[0014] Pronalazak dalje obezbeđuje jedinjenje ili kompoziciju prema pronalasku za upotrebu kao medikament.
[0015] Pronalazak dalje obezbeđuje jedinjenje ili kompoziciju za upotrebu u tretmanu bolesti ili stanja koje je izazvano defektom u epitelnim ćelijama ili tkivu, ili bolesti ili stanja koja ima korist od poboljšanja ili obnavljanja funkcije epitelne barijere.
[0016] Pronalazak nalazi upotrebu u postupku za tretman ili profilaksu bolesti ili stanja koje je izazvano defektom u epitelnim ćelijama ili tkivu, ili bolesti ili stanja koje ima koristi od poboljšanja ili obnavljanja funkcije epitelne barijere, koja sadrži primenu na sisara terapeutski efikasne količine jedinjenja ili kompozicije prema pronalasku.
[0017] Pronađeno je od strane pronalazača predmetnog pronalaska da jedinjenja prema pronalasku imaju dobru aktivnost u modelu regeneracije epitela humanih vazdušnih puteva, i da imaju smanjenu antimikrobnu aktivnost u panelu testova protiv različitih bakterija. Jedinjenje prema pronalasku je testirano u in vivo modelu provociranja barijere u plućima i nađeno je da obezbeđuje značajan efekat u poboljšanju funkcije epitelne barijere pluća.
Detaljan opis
[0018] Kao što je opisano prethodno, pronalazak obezbeđuje jedinjenja Formule (I) prema patentnom zahtevu 1. Ovde su takođe opisana jedinjenja Formule (I) gde R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od OH, C1-3-alkilkarboksi, dela prema formuli (II)
gde R<6>je OH, i dela prema formuli (IV)
gde R<9>i R<10>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H, C1-3-alkil i C6-10-aril-C1-3-alkil ili su zajedno alkil koji formira 5- ili 6-člani alifatični heterociklus zajedno sa atomom azota za koji su oba vezani, gde pomenuti heterociklus izborno sadrži jedan ili dva, poželjno jedan dodatni heteroatom(e) izabran iz grupe koja se sastoji od N, O i S, poželjno iz grupe koja se sastoji od N i O, poželjnije izborno sadrži jedan ili dva dodatna O atoma, poželnije izborno sadrži jedan dodatni O atom, ili pomenuti heterociklus je izabran iz grupe koja se sastoji od piperidina, piperazina i morfolina, poželjno je morfolin, gde alkil, aril i/ili heterociklus u R<1>je izborno supstituisan sa 1 do 6 halogena i/ili CN.
[0019] Jedinjenja prema pronalasku su ona gde R<1>je OH.
[0020] U formuli (I), R<2>je grupa formule (III)
[0021] U jednom primeru izvođenja, R<7>je izabran iz grupe koja se sastoji od C1-6-alkil, C6-14-aril-C1-6-alkil, C6-14-arilkarbonil, C1-6-alkil-C6-14-arilkarbonil, C6-14-arilsulfonil, C1-6-alkil-C6-
14-arilsulfonil, C6-14-aril-C1-6-alkilkarbonil, C6-14-aril-O-C1-6-alkilkarbonil, C6-14-aril-C1-6-alkil-O-C1-6-alkil-karbonil, HOOC-(CH2)m-(CO)- sa m koji je od 0 do 6, supstituent formule (V.1)
sa Ar koji je C6-14-aril i n, p i q su nezavisno od 0 do 6, C6-14-aril-C1-6-alkil-O-CO-NH-C1-6-alkil-CO-, i C6-14-arilsulfonil, i C1-6-alkil-C6-14-arilsulfonil, gde alkil i/ili aril u R<7>je izborno supstituisan sa 1 do 6 halogena i/ili CN
[0022] Poželjnija jedinjenja prema pronalasku su ona gde R<7>je izabran iz grupe koja se sastoji od C1-3-alkil, C6-10-aril-C1-3-alkil, linearni ili granti, poželjno granati C3-4-alkilkarbonil, C6-10-arilkarbonil, C6-10-aril- C1-3-alkilkarbonil, C6-10-aril-O-C1-3-alkilkarbonil, C6-10-aril-C1-3-alkil-O-C1-3-alkil-karbonil, HOOC-(CH2)m-(CO)- sa m koji je od 0 do 3, poželjno 1 do 3, najpoželjnije 1 ili 2, deo prema formuli (V.2)
gde Ar je C6-10-aril i n, p i q su svaki nezavisno od 0 do 3, poželjno n i p svaki je nezavisno 1 ili 2 i q je 2 ili 3, najpoželjnije svaki n i p su isti i 1 ili 2 i q je 2 ili 3, C6-10-aril-C1-3-alkil-O-CONH- C1-3-alkil-CO-, C6-10-arilsulfonil, i C1-3-alkil-C6-10-arilsulfonil.
[0023] Još poželjnije R<7>je izabran iz grupe koja se sastoji od metil, benzil, benzoil, naftilsulfonil, metilfenilsulfonil, izopropilkarbonil, sukcinil, benzilkarbonil, fenoksietilkarbonil, benziloksimetilkarbonil, benzil-O-CO-NH-CH2-CO- i deo prema formuli (V.2) gde Ar je fenil, n=p=1 i q=2, gde alkil i/ili aril u R<7>je izborno supstituisan sa 1 do 6, poželjno 1 do 3 halogen i/ili CN.
[0024] U jednom primeru izvođenja, R<8>je izabran iz grupe koja se sastoji od C6-14-arilkarbonil izborno supstituisan sa 1 do 5 grupa izabranih od halogen atoma, C1-3-alkil sulfonil grupa, C1-3-alkil grupa i/ili C1-3-alkoksi grupa; HOOC-(CH2)m-(CO)- sa m koji je od 0 do 6, supstituent formule (V.1) kao što je ovde prikazano ranije sa Ar koji je C6-14-aril i n, p i q su nezavisno od 0 do 6; i heteroarilkarbonil koji ima 5- do 10-člani prsten koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma izabrana iz grupe koja se sastoji od O, N i S, heteroarilkarbonil prsten izborno supstituisan sa 1 do 3 supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od C1-4-alkil, C1-4-alkoksi, C2-4-alkenil, C2-4-alkenoksi, halogen i CN, gde alkil i/ili aril u R<8>je izborno supstituisan sa 1 do 6 halogen i/ili CN;
[0025] Poželjno R<8>je izabran iz grupe koja se sastoji od C6-10-arilkarbonil, C6-10-arilkarbonil supstituisanog sa 1 do 3 halogen atoma, C1-2-alkil grupe i/ili C1-2-alkoksi grupe, linearnog ili granatog, poželjno granatog C3-4-alkilkarbonil, HOOC-(CH2)m-(CO)- sa m koji je od 0 do 3, poželjno 1 do 3, najpoželjnije 1 ili 2, deo prema formuli (V.2) kao što je ovde ranije prikazano gde Ar je C6-10-aril i n, p i q svaki nezavisno je od 0 do 3, poželjno n i p su svaki nezavisno 1 ili 2 i q je 2 ili 3, najpoželjnije n i p svaki je isto i 1 ili 2 i q je 2 ili 3, C1-3-alkilsulfonil-bi-C6-10-aril-karbonil, i heteroarilkarbonil koji ima 5-, 6- ili 10-člani prsten koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma, poželjnije 1 ili 2 heteroatoma, najpoželjnije 1 heteroatom, sa heteroatomom (heteroatomima) u svakom slučaju su izabrani iz grupe koja se sastoji od N, O i S, poželjno iz grupe koja se sastoji od N i O, najpoželjnije su N, gde je heteroarilkarbonil prsten izborno supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grup ekoja se sastoji od C1-2-alkil, C1-2-alkoksi, C2-3-alkenil, C2-3-alkenoksi, halogen, naročito F i Cl, i CN, poželjno izabrani iz grupe koja se sastoji od metil, metoksi, F i Cl, najpoželjnije izabrani iz grupe koja se sastoji od metil i Cl.
[0026] Još poželjnije R<8>je izabran iz grupe koja se sastoji od izopropilkarbonil, sukcinil, benzoil, jodobenzoil, etilfenilkarbonil, metoksifenilkarbonil, metilsulfonilfenilbenzoil, naftilkarbonil, dela prema formuli (V.2) gde Ar je fenil, n=p=1 i q=2, pirazolilkarbonil, dimetilpirazolilkarbonil, tiofenil, hlorotiofenil, piridilkarbonil i hinolilkarbonil, gde alkil, aril i/ili heterociklus u R<8>je izborno supstituisan sa 1 do 6, poželjno 1 do 3 halogen i/ili CN.
[0027] Za naročito poželjna jedinjenja prema pronalasku R<1>je OH; i R<7>je izabran iz grupe koja se sastoji od C1-3-alkil, naročito metil, dela prema formuli (V.2) gde Ar je fenil, n i p su svaki isto i 1 ili 2 i q je 2 ili 3, fenil-C1-2-alkil-O-CO-NH-C1-2-alkil-CO- i fenil-O-C1-3-alkilkarbonil, gde alkil, aril i/ili heterociklus u R<7>je izborno supstituisan sa 1 do 3 halogen i/ili CN; i/ili R<8>je izabran iz grupe koja se sastoji od HOOC-(CH2)m-(CO)- sa m koji je od 1 do 3, poželjno 1 ili 2, najpoželjnije 2, benzoil, metilbenzoil, etilbenzoil, metoksibenzoil, etoksibenzoil, metilsulfonilfenilbenzoil i naftilkarbonil, gde alkil, aril i/ili heterociklus u R<8>je izborno susptituisan sa 1 do 3 halogen i/ili CN.
[0028] Ovde su takođe opisana jedinjenja gde R<1>je OH; R<8>je H i R<7>je izabran iz grupe koja se sastoji od C1-3-alkil, naročito metil, deo prema formuli (V.2) gde Ar je fenil, n i p su svaki isto i 1 ili 2 i q je 2 ili 3, fenil-C1-2-alkil-O-CO-NH-C1-2-alkil-CO- i fenil-O-C1-3-alkilkarbonil, gde alkil, aril i/ili heterociklus u R<7>je izborno supstituisan sa 1 do 3 halogen i/ili CN. Poželjno, R<7>grupa sadrži najmanje jedan aromatični prsten.
[0029] Za naročito poželjna jedinjenja prema pronalasku R<1>je OH; R<7>je Me i R<8>je izabran iz grupe koja se sastoji od HOOC-(CH2)m-(CO)- sa m koji je od 1 do 3, poželjno 1 ili 2, najpoželjnije 2, benzoil, metilbenzoil, etilbenzoil, metoksibenzoil, etoksibenzoil, metilsulfonilfenilbenzoil i naftilkarbonil, gde alkil i/ili aril u R<8>je izborno supstituisan sa 1 do 3 halogen i/ili CN. Poželjno, R<8>grupa sadrži najmanje jedan aromatični prsten.
[0030] Ovde su takođe opisana jedinjenja gde R<1>je OH; R<8>je H i R<7>je izabran iz grupe koja se sastoji od C6-10-aril-C1-3-alkil, C6-10-arilkarbonil, C6-10-aril-C1-3-alkilkarbonil, C6-10-aril-O-C1-3-alkilkarbonil, C6-10-aril- C1-3-alkil-O-C1-3-alkil-karbonil, HOOC-(CH2)m-(CO)- sa m koji je od 0 do 3, poželjno 1 do 3, najpoželjnije 1 ili 2, deo prema formuli (V.2) gde Ar je C6-10-aril
1
i n, p i q svaki nezavisno je od 0 do 3, poželjno n i p svaki nezavisno je 1 ili 2 i q je 2 ili 3, najpoželjnije n i p svaki je isto i 1 ili 2 i q je 2 ili 3, C6-10-aril-C1-3-alkil-O-CO-NH-C1-3-alkil-CO-, C6-10-arilsulfonil, i C1-3-alkil-C6-10-arilsulfonil; gde alkil i/ili aril u R<7>je izborno susptituisan sa 1 do 6, poželjno 1 do 3 halogen i/ili CN grupa.
[0031] Ovde su takođe opisana jedinjenja gde R<1>je OH; R<8>je H i R<7>je izabran iz grupe koja se sastoji od benzil, benzoil, metilbenzoil, etilbenzoil, metoksibenzoil, etoksibenzoil, metilsulfonilfenilbenzoil naftilkarbonil, naftilsulfonil, metilfenilsulfonil, sukcinil, i deo prema formuli (V.2) gde Ar je fenil, n i p svaki je isto i 1 ili 2 i q je 2 ili 3. Za R<7>benzil, benzoil, naftilsulfonil, metilfenilsulfonil, sukcinil, i deo prema formuli (V.2) gde Ar je fenil, n i p svaki je isto i 1 ili 2 i q je 2 ili 3 su naročito poželjne.
[0032] Alternativna naročito poželjna jedinjenja prema pronalasku je grupa u kojoj R<1>je OH; R<7>je Me i R<8>je izabrana iz grupe koja se sastoji od C6-10-arilkarbonil, C6-10-arilkarbonil supstituisana sa 1 do 3 halogen atoma, C1-2-alkil grupa i/ili C1-2-alkoksi grupa, granatog C3-4-alkilkarbonil, HOOC-(CH2)m-(CO)- sa m koji je od 0 do 3, poželjno 1 do 3, najpoželjnije 1 ili 2, deo prema formuli (V.2) kao što je ovde prikazan prethodno gde Ar je C6-10-aril i n, p i q su svaki nezavisno od 0 do 3, poželjno n i p svaki je nezavisno 1 ili 2 i q je 2 ili 3, najpoželjnije n i p svaki su isto i 1 ili 2 i q je 2 ili 3, C1-3-alkilsulfonil-bi-C6-10-aril-karbonil, i heteroarilkarbonil koji ima 5-, 6- ili 10-člani prsten koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma, poželjnije 1 ili 2 heteroatoma, najpoželjnije 1 heteroatom, sa heteroatomom (heteroatomima) koji je u svakom slučaju izabran iz grupe koja se sastoji od N, O i S, poželjno iz grupe koja se sastoji od N i O, najpožejnije je N, heteroarilkarbonil prsten je izborno supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta izabran iz grupe koja se sastoji od C1-2-alkil, C1-2-alkoksi, C2-3-alkenil, C2-3-alkenoksi, halogen, naročito F i Cl, i CN, poželjno izabran iz grupe koja se sastoji od metil, metoksi, F i Cl, najpoželjnije izabrana iz grupe koja se sastoji od metil i Cl. Unutar R<8>grupe, alkil, aril i/ili heterociklična grupa može biti izbornosusptituisana sa 1 do 6, poželjno 1 do 3 halogen atoma i/ili CN grupe (grupa).
[0033] Dodatna naročito poželjna jedinjenja prema pronalasku je grupa u kojoj R<1>je OH; R<7>je Me i R<8>je izabran iz grupe koja se sastoji od izopropilkarbonil, sukcinil, benzoil, halobenzoil (na primer jodobenzoil), etilfenilkarbonil, metoksifenilkarbonil, metilsulfonilfenilbenzoil, naftilkarbonil, dela prema formuli (V.2) gde Ar je fenil, n=p=1 i q=2, pirazolilkarbonil, dimetilpirazolilkarbonil, tiofenil, hlorotiofenil, piridilkarbonil i hinolilkarbonil.
[0034] Naročito poželjna grupa jedinjenja prem apronalasku su jedinjenja Formule (I) gde R<1>je OH;
R<2>je prema formuli (III)
gde R<7>je C1-6-alkil; i R<8>je izabran iz grupe koja se sastoji od C6-14-arilkarbonil izborno supstituisana sa 1 do 5 grupa izabranih od C1-3-alkil sulfonil grupa i/ili C1-3-alkil grupa; HOOC-(CH2)m-(CO)- sa m koji je od 0 do 6, supstituent formule (V.1)
sa Ar koji je C6-14-aril i n, p i q su svaki nezavisno od 0 do 6; R<3>je H; i R<4>i R<5>su oba H; ili njihov farmaceutki prihvatljiv estar, amid, karbamat, solvat ili so, uključujući so takvog estra, amida ili karbamata, i solvat takvog estra, amida, karbamata ili soli.
[0035] U takvom jedinjenju, na primer R<7>je Me. Na primer, R<7>je Me i R<8>je izabran iz grupe koja se sastoji od C6-10-arilkarbonil, C6-10-arilkarbonil supstituisan sa 1 do 3 C1-2-alkil sulfonil grupa ili C1-2-alkil grupa, HOOC-(CH2)m-(CO)- sa m koji je od 0 do 3, poželjno 1 do 3, najpoželjnije 1 ili 2, deo prema formuli (V.1) kao što je ovde prethodno prikazano gde Ar je C6-10-aril i n, p i q svaki je nezavisno od 0 do 3, poželjno n i p su svaki nezavisno 1 ili 2 i q je 2 ili 3, najpoželjnije n i p svaki je isto i 1 ili 2 i q je 2 ili 3. Unutar R<8>grupe, alkil, aril i/ili heterociklična grupa može biti izborno supstituisana sa 1 do 6, na primer 1 do 3 atoma halogena i/ili CN grupom (grupama). Na primer, R<7>je Me i R<8>je izabran iz grupe koja se sastoji od sukcinil, benzoil, halobenzoil (na primer jodobenzoil), etilfenilkarbonil, metilsulfonilfenilbenzoil, naftilkarbonil i grupe prema formuli (V.2) gde Ar je fenil, n=p=1 i q=2.
[0036] Dodatno poželjna jedinjenja prema pronalasku su sledeća:
(2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilamino)-2-{[(2R,3S,4R,5R,8R,10S,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi- 3,5,6,8,10,12,14-heptametil-15-okso-1-oksa-6-azaciklopentadekan-11-il]oksi}-6-metiloksan-3-il benzoat (Primer 2);
(2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilamino)-2-{[(2R,3S,4R,5R,8R,10S,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi- 3,5,6,8,10,12,14-heptametil-15-okso-1-oksa-6-azaciklopentadekan-11-il]oksi}-6-metiloksan-3-il 4-(4-metansulfonilfenil)benzoat (Primer 12);
(2S,3R,4S,6R)-2-{[(2R,3S,4R,5R,8R,10S,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi-3,5,6,8,10,12,14- heptametil-15-okso-1-oksa-6-azaciklopentadekan-11-il]oksi}-6-metil-4-(N-metilnaftalen-2-sulfonamido) oksan-3-il benzoat (Primer 13);
{2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilamino)-2-{[(2R,3S,4R,5R,8R,10S,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi- 3,5,6,8,10,12,14-heptametil-15-okso-1-oksa-6-azaciklopentadekan-1 1-il]oksi}-6-metiloksan-3-il 4-jodobenzoat (Primer 14);
1-benzil (2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilamino)-2-{[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi- 3,5,6,8,10,12,14-heptametil-15-okso-1-oksa-6-azaciklopentadekan-11-il]oksi}-6-metiloksan-3-il (2R)- 2-{[(benziloksi)karbonil]amino}pentanedioate (Primer 15);
4-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilamino)-2-{[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi- 3,5,6,8,10,12,14-heptametil-15-okso-1-oksa-6-azaciklopentadekan-11-il]oksi}-6-metiloksan-3-il]oksi}-4-oksobuterna kiselina (Primer 17);
1
(2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilamino)-2-{[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi- 3,5,6,8,10,12,14-heptametil-15-okso-1-oksa-6-azaciklopentadekan-11-il]oksi}-6-metiloksan-3-il piridin-3-karboksilat (Primer 19);
[(2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilamino)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi- 3,5,6,8,10,12,14-heptametil-15-okso-1-oksa-6-azaciklopentadec-11-il]oksi]-6-metil-tetrahidropiran-3-il] 2,5- dimetilpirazol-3-karboksilat (Primer 20);
[(2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilamino)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi- 3,5,6,8,10,12,14-heptametil-15-okso-1-oksa-6-azaciklopentadec-11-il]oksi]-6-metil-tetrahidropiran-3-il] 5-hlorotiofen- 2-karboksilat (Primer 21);
[(2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilamino)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi- 3,5,6,8,10,12,14-heptametil-15-okso-1-oksa-6-azaciklopentadec-11-il]oksi]-6-metil-tetrahidropiran-3-il] 4- etilbenzoat (Primer 22);
[(2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilamino)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi- 3,5,6,8,10,12,14-heptametil-15-okso-1-oksa-6-azaciklopentadec-11-il]oksi]-6-metil-tetrahidropiran-3-il] 4- metoksibenzoat (Primer 23);
[(2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilamino)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi- 3,5,6,8,10,12,14-heptametil-15-okso-1-oksa-6-azaciklopentadec-11-il]oksi]-6-metil-tetrahidropiran-3-il] naftalen- 2-karboksilat (Primer 24);
[(2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilamino)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi- 3,5,6,8,10,12,14-heptametil-15-okso-1-oksa-6-azaciklopentadec-11-il]oksi]-6-metil-tetrahidropiran-3-il] hinolin- 3-karboksilat (Primer 25);
[(2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilamino)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi- 3,5,6,8,10,12,14-heptametil-15-okso-1-oksa-6-azaciklopentadec-11-il]oksi]-6-metil-tetrahidropiran-3-il] 2- metilpropanoat (Primer 31);
najpoželjnije izabrani iz grupe koja se sastoji od
(2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilamino)-2-{[(2R,3S,4R,5R,8R,10S,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi- 3,5,6,8,10,12,14-heptametil-15-okso-1-oksa-6-azaciklopentadekan-11-il]oksi}-6-metiloksan-3-il benzoat (Primer 2);
(2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilamino)-2-{[(2R,3S,4R,5R,8R,10S,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi- 3,5,6,8,10,12,14-heptametil-15-okso-1-oksa-6-azaciklopentadekan-11-il]oksi}-6-metiloksan-3-il 4-(4-metansulfonilfenil) benzoat (Primer 12);
1-benzil (2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilamino)-2-{[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R, 12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi- 3,5,6,8,10,12,14-heptametil-15-okso-1-oksa-6-azaciklopentadekan-11-il]oksi}-6-metiloksan-3-il (2R)- 2-{[(benziloksi)karbonil]amino}pentanedioate (Primer 15);
4-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilamino)-2-{[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-azaciklopentadekan-11-il]oksi}-6-metiloksan-3-il]oksi}-4-oksobuterna kiselina (Primer 17);
[(2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilamino)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi- 3,5,6,8,10,12,14-heptametil-15-okso-1-oksa-6-azaciklopentadec-11-il]oksi]-6-metil-tetrahidropiran-3-il] 4- etilbenzoat (Primer 22);
[(2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilamino)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi- 3,5,6,8,10,12,14-heptametil-15-okso-1-oksa-6-azaciklopentadec-11-il]oksi]-6-metil-tetrahidropiran-3-il] naftalen- 2-karboksilat (Primer 24);
[0037] Ovde su takođe opisana sledeća jedinjenja:
(2R,3S,4R,5R,8R,10S,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilamino)-3-hidroksi-6-metiloksan-2-il]oksi}-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi-3,5,6,8,10,12,14-heptametil-1-oksa-6-azaciklopentadekan-15-on (Primer 1);
(3aR,4R,7R,8S,9S,10R,11S,13R,16R,16aR)-10-{[(2S,3R,4S,6R)-3-(benzoiloksi)-4-(dimetilamino)-6-metiloksan- 2-il]oksi}-4-etil-11-hidroksi-3a,7,9,11,13,15,16-heptametil-2,6-diokso-tetradekahidro-2H-[1,3]dioksolo[4,5- c]1-oksa-6-azaciklopentadekan-8-il morfolin-4-karboksilat (Primer 3);
1
(2S,3R,4S,6R)-2-{[(3aR,4R,7R,8S,9S,10R,11S,13R,16R,16aR)-8-[(benzilkarbamoil)oksi]-4-etil-11-hidroksi- 3a,7,9,11,13,15,16-heptametil-2,6-diokso-tetradekahidro-2H-[1,3]dioksolo[4,5-c]1-oksa-6-azaciklopentadekan-10-il]oksi} -4-(dimetilamino)-6-metiloksan-3-il benzoat (Primer 4);
(2R,3S,4R,5R,8R,10S,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-[benzil(metil)amino]-3-hidroksi-6-metiloksan- 2-il]oksi}-2-etil-3,4,10-trihidroksi-13-{[(4R,5S,6S)-5-hidroksi-4-metoksi-4,6-dimetiloksan-2-il]oksi}- 3,5,6,8,10,12,14-heptametil-1-oksa-6-azaciklopentadekan-15-on (Primer 5);
N-[(2S,3R,4S,6R)-2-{[(2R,3S,4R,5R,8R,10S,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10-trihidroksi-13-{[(4R,5S,6S)-5-hidroksi- 4-metoksi-4,6-dimetiloksan-2-il]oksi}-3,5,6,8,10,12,14-heptametil-15-okso-1-oksa-6-azaciklopentadekan-11-il]oksi}-3-hidroksi-6-metiloksan-4-il]-N-metilbenzamid (Primer 6);
N-[(2S,3R.4S,6R)-2-{[{2R,3S,4R,5R,8R,10S,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi-3,5,6,8,10,12,14- heptametil-15-okso-1-oksa-6-azaciklopentadekan-11-il]oksi}-3-hidroksi-6-metiloksan-4-il]-N-metilbenzamid (Primer 7);
N-[(2S,3R,4S,6R)-2-{[(2R,3S,4R,5R,8R,10S,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10-trihidroksi-13-{[(4R,5S,6S)-5-hidroksi- 4-metoksi-4,6-dimetiloksan-2-il] oksi}-3,5,6,8,10,12,14-heptametil-15-okso-1-oksa-6-azaciklopentadekan- 11-il]oksi}-3-hidroksi-6-metiloksan-4-il]-N-metilnaftalen-2-sulfonamid (Primer 8);
N-[(2S,3R,4S,6R)-2-{[(2R,3S,4R,5R,8R,10S,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi-3,5,6,8,10,12,14- heptametil-15-okso-1-oksa-6-azaciklopentadekan-11-il]oksi}-3-hidroksi-6-metiloksan-4-il]-N-metilnaftalen- 2-sulfonamid (Primer 9);
N-[(2S,3R,4S,6R)-2-{[(2R,3S,4R,5R,8R,10S,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10-trihidroksi-13-{[(4R,5S,6S)-5-hidroksi-4-metoksi-4,6-dimetiloksan-2-il]oksi}-3,5,6,8,10,12,14-heptametil-15-okso-1-oksa-6-azaciklopentadekan- 11-il]oksi}-3-hidroksi-6-metiloksan-4-il]-N,4-dimetilbenzene-1-sulfonamid (Primer 10);
1
(2S,3R,4S,6R)-2-{[(2R,3R,4R,5R,8R,10S,11R,12S,13S,14R)-4,13-bis(acetyloksi)-2-etil-3,10-dihidroksi- 3,5,6,8,10,12,14-heptametil-15-okso-1-oksa-6-azaciklopentadekan-11-il]oksi}-4-(dimetilamino)-6-metiloksan-3-il benzoat (Primer 11);
benzil (2R)-2-{[(benziloksi)karbonil]amino}-4-{[(2S,3R,4S,6R)-2{[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2- etil-3,4,10,13-tetrahidroksi-3,5,6,8,10,12,14-heptametil-15-okso-1-oksa-6-azaciklopentadekan-11-il]oksi}-3-hidroksi- 6-metiloksan-4-il](metil)karbamoil} butanoat (Primer 16);
3-{[(2S,3R,4S,6R)-2-{[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi-3,5,6,8,10,12,14- heptametil-15-okso-1-oksa-6-azaciklopentadekan-11-il]oksi}-3-hidroksi-6-metiloksan-4-il](metil)karbamoil} propionska kiselina (Primer 18); i
2-benziloksi-N-[(2S,3R,4S,6R)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi- 3,5,6,8,10,12,14-heptametil-15-okso-1-oksa-6-azaciklopentadec-11-il]oksi]-3-hidroksi-6-metil-tetrahidropiran- 4-il]-N-metil-acetamid (Primer 26);
benzil N-[2-[[(2S,3R,4S,6R)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi- 3,5,6,8,10,12,14-heptametil-15-okso-1-oksa-6-azaciklopentadec-11-il]oksi]-3-hidroksi-6-metil-tetrahidropiran- 4-il]-metil-amino]-2-okso-etil]karbamat (Primer 27);
N-[(2S,3R,4S,6R)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi-3,5,6,8,10,12,14- heptametil-15-okso-1-oksa-6-azaciklopentadec-11-il]oksi]-3-hidroksi-6-metil-tetrahidropiran-4-il]-N-metil-3- fenoksi-propanamid (Primer 28);
N-[(2S,3R,4S,6R)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi-3,5,6,8,10,12,14- heptametil-15-okso-1-oksa-6-azaciklopentadec-11-il]oksi]-3-hidroksi-6-metil-tetrahidropiran-4-il]-N-metil-2- fenil-acetamid (Primer 29);
(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-hidroksi-6-metil- 4-(metilamino)tetrahidropiran-2-il]oksi-3,5,6,8,10,12,14-heptametil-1-oksa-6-azaciklopentadekan-15-on (Primer 30);
1
[0038] Kao što je prethodno pomenuto, nađeno je od strane pranalazača ovog pronalaska da jedinjenja prema pronalasku imaju dobru aktivnost u modelu regeneracije epitela humanih vazdušnih puteva, i da imaju smanjenu antimikrobnu aktivnost u panelu testova protiv različitih bakterija. Postoje različiti in vitro i in vivo testovi funkcije epitelne barijere koji se mogu koristiti da se procene jedinjenja prema pronalasku. In vivo testovi uključuju provokaciju sa patogenim sredstvom SO2, provokacijom sa ramnolipidima, i provokacijom sa hiperbaričnom traumom. Jedinjenje prema pronalasku je testirano in vivo u ekperimentu sa provokacijom sa SO2i nađeno je da jedinjenje obezbeđuje značajan efekat u zaštiti funkcije epitelne barijere u plućima.
[0039] Jedinjenja ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku su efikasne u tretmanu bolesti ili stanja koje je izazvano defektom u epitelnim ćelijama ili tkivu, ili bolesti ili stanja koje ima korist od poboljšanja ili obnavljanja funkcije epitelne barijere. Bolest ili stanje može biti bolest vazdušnih puteva i epitelno tkivo može biti epitelno tkivo u respiratornim traktu, naročito deo respiratornog trakta izabran iz grupe koja se sastoji od nosa, nosne šupljine, sinusa, grkljana, dušnika, bronhija, bronhiola, terminalnih vazdušnih puteva i alveola.
[0040] Jedinjenja ili kompozicije prema pronalasku su efikasna u tretmanu urođenih, hroničnih, perzistentnih ili dugotrajnih bolesti vazdušnih puteva. Na primer, efikasni su u tretmanu stanja koja uključuju astmu, hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD), cističnu fibrozu (CF), ne-CF bronhiektaziju, hronični rinosinuzitis, difuzni panbronhiolitis (DPB), hronični bronhitis, Epler-ova pneumonija (BOOP) primarna ili sekundarna u odnosu na hemoterapiju ili post-transplantacionog statusa, infantilni respiratorni distres sindrom (IRDS) i njegova dugotrajna komplikacija, bronhopulmonalna displazija, neuromuskularna respiratorna depresija i/ili zastoj, upala pluća (naročito socijalno stečena upala pluća) i stanja izazvanih i povezanih sa respiratornim sincicijelnim virusom (RSV) i srodnim virusima, na primer humani meta pneumo virus kao što je hronično infantilno šištanje i povezana astmatična bronhijalna hiperreaktivnost u detinjstvu.
[0041] Jedinjenje ili kompozicija prema pronalasku je takođe efikasno u poboljšanju ili obnavljanju funkcije epitelne barijere kod mnogih bolesti i poremećaja uobičajeno povezanih sa inflamacijom, pri čemu su pomenute bolesti poželjno izabrane iz grupe koja se sastoji od sistemskog inflamatornog distres sindroma (SIRS), adultnog respiratornog distres sindroma (ARDS), inflamatorne bolesti creva, ulcerativnog kolitisa i Crohn-ove bolesti.
[0042] Pronalazak takođe obezbeđuje postupak za tretman ili profilaksu bilo koje bolesti ili stanja kao što je ovde pomenuto, koje sadrži primenu na subjekta (na primer sisara, tipično čoveka) terapeutski efiasne količine jedinjenja ili kompozicije prema pronalasku.
1
[0043] U zavisnosti od supstituenata prisutnih u jedinjenjima formule (I), jedinjenja mogu formirati estere, amide, karbamate i/ili soli. Soli i solvati jedinjenja formule (I) koji su pogodni za upotrebu u medicini su ona gde je jon suprotnog naelektrisanja ili povezani rastvarač farmaceutski prihvatljiv. Međutim, soli i solvati koji imaju ne-farmaceutski prihvatljive jone suprotnog naelektrisanja ili povezane rastvarače su unutar obima predmetnog pronalaska, na primer, za upotrebu kao intermedijeri u pripremi jedinjenja formule (I) i njihovih farmaceutski prihvatljivih estara, amida ili karbamat soli, ili njihovih solvata.
[0044] Pogodne soli prema pronalasku obuhvataju one formirane sa organskim ili neorganskim kiselinama ili bazama. Naročito, pogodne soli formirane sa kiselinama prema pronalasku uključuju one formirane sa mineralnim kiselinama, jakim organskim karboksilnim kiselinama, kao što su alkankarboksilne kiseline od 1 do 4 atoma ugljenika koje su nesuptituisane ili supstituisane, na primer, sa halogenom, kao što su zasićene ili nezasićene dikarboksilne kiseline, kao što su hidroksikarboksilne kiseline, kao što su aminokiseline, ili sa organskim sulfonskim kiselinama, kao što su (C1-C4)-alkil- ili aril-sulfonske kiseline kiseline koje su nesupstituisane ili supstituisane, na primer sa halogenom. Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli uključuju one formirane od hlorovodonične, bormovodonične, sumporne, azotne, limunske, vinske, sirćetne, fosforne, mlečne, piruvinske, sirćetne, trifluorosirćetne, ćilibarne, perhlorne, fumarne, maleinske, glikolne, mlečne, salicilne, oksalosirćetne, metansulfonske, etansulfonske, p-toluenesulfonske, mravlje, benzojeve, malonske, naftalen-2-sulfonske, benzenesulfonske, izetionske, askorbinske, jebučne, ftalne, asparaginske, i glutaminske kiseline, lizina i arginina. Druge kiseline kao što je oksalna, iako same po sebi nisu farmaceutski prihvatljive, mogu biti korisne kao intermedijeri za dobijanje jedinjenja prema pronalasku i njihovih farmaceutski prihvatljivih kiselih adicionih soli.
[0045] Farmaceutski prihvatljive bazne soli uključuju amonijum soli, soli alkalnih metala, na primer one kalijuma i natrijuma, soli zemnoalkalnih metala, na primer one kalcijuma i magnezijuma, i soli sa organskim bazama, na primer dicikloheksilamin, N-metil-D-glukomin, morfolin, tiomorfolin, piperidin, pirolidin, mono-, di- ili tri-niži alkilamin, na primer etil-, terc-butil-, dietil-, diizopropil-, trietil-, tributil- ili dimetilpropilamin, ili mono-, di- ili trihidroksi niži alkilamin, na primer mono-, di- ili trietanolamin. Odgovarajuće interne soli mogu se dodatno formirati.
[0046] Jedinjenja formule (I) mogu imati odgovarajuću grupu pretvorenu u estar, amid ili karbamat. Stoga tipične estarske i amidne grupe formirane od kisele grupe u jedinjenju formule (I) uključuju -COOR<B>, -CONR<B>2, -SO2.OR<B>, ili -SO2.NR<B>2, dok tipične estarske i amidne i karbamatne grupe formirane od -OH ili -NHRBgrupe u jedinjenju formule (I)
1
uključuju -O.CO.R<B>, -NR<B>.CO.R<B>, -NR<B>.CO2R<B>-O.SO2R<B>, i -NR<B>.SO2R<B>, gde svaki R<B>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-
8cikloalkil, C3-8cikloalkilC1-6alkil, C6-10aril i C6-10arilC1-6alkil, pri čemu je svaki izborno supstituisan sa od 1 do 3 atoma halogena. Poželjno, svaki R<B>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika i C1-4alkil. Na primer, u jedinjenjima formule (I), jedna ili više od OH grupa koje su prisutne kada su jedan ili više od R<3>, R<4>i R<5>su H mogu se pretvoriti u estar formule -O.CO.R<B>; odnosno jedinjenje će imati jedan ili više od R<3>, R<4>i R<5>predstavljen sa CO.R<B>, pri čemu je R<B>kao što je dato neposredno prethodno.
[0047] Jedinjenje koje, nakon primene na primaoca, je sposobno da se pretvori u jedinjenje formule (I) kao što je prethodno opisano, ili aktivni metabolit ili njegov ostatak, poznato je kao "prolek". Prolek može, na primer, biti pretvoren unutar tela, npr. hidrolizom u krvi, u njegov aktivni oblik koji ima medicinske efekte. Određeni estri, amidi i karbamati opisani prethodno mogu biti prolekovi. Farmaceutski prihvatljivi prolekovi su opisani u T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol.14 of the A. C. S. Symposium Series (1976); "Design of Prodrugs" ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985; i u Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
[0048] Stručnjaci iz oblasti organske hemije shvatiće da mnoga organska jedinjenja mogu formirati komplekse sa rastvaračima u kojima reaguju sa ili iz kojih su istaloženi ili kristalizovani. Ovi kompleksi su poznati kao "solvati". Na primer, kompleks sa vodom je poznat kao "hidrat".
[0049] Sledeće definicije se primenjuju na termine kao što su korišćeni u ovoj specifikaciji, osim ukoliko nije na drugi način ograničeno u specifičnim slučajevima.
[0050] Kao što je ovde korišćeno, termin "alkil" označava i pravi i granati lanac zasićenih ugljvoodoničnih grupa. Primeri alkil grupa uključuju metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, tbutil, i-butil, sek-butil, pentil i heksil grupe. Među negranatim alkil grupama, poželjne su metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil grupe. Među granatim alkil grupama, mogu se pomenuti t-butil, i-butil, 1-etilpropil i 1-etilbutil grupe.
[0051] Kao što je ovde korišćeno, termin "alkoksi" označava grupu O-alkil, gde "alkil" je korišćen kao što je prethodno opisano. Primeri alkoksi grupa uključuju metoksi i etoksi grupe. Drugi primeri uključuju propoksi i butoksi.
[0052] Kao što je ovde korišćeno, termin "alkenil" označava i prav i granat lanac nezasićenih ugljovodoničnih grupa sa najmanje jednom ugljenik ugljenik dvogubom vezom. Primeri
2
alkenil grupa uključuju etenil, propenil, butenil, pentenil i heksenil. Poželjne alkenil grupe uključuju etenil, 1- propenil i 2- propenil.
[0053] Kao što je ovde korišćeno, termin "alkinil" označava i prav i granat lanac nezasićenih ugljovodoničnih grupa sa najmanje jednom ugljenik ugljenik trogubom vezom. Primeri alkinil grupa uključuju etinil, propinil, butinil, pentinil i heksinil. Poželjne alkinil grupe uključuju etinil 1- propinil i 2- propinil.
[0054] Kao što je ovde korišćeno, termin "cikloalkil" označava zasićenu grupu u sistemu prstena. Cikloalkil grupa može biti monociklična ili biciklična. Biciklična grupa može, na primer, biti fuzionisana ili premošćena. Primeri monocikličnih cikloalkil grupa uključuje ciklopropil, ciklobutil i ciklopentil. Drugi Primeri monocikličnih cikloalkil grupa su cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil. Primeri bicikličnih cikloalkil grupa uključuju biciklo[2.
2.1]hept-2-il. Poželjno, cikloalkil grupa je monociklična.
[0055] Kao što je ovde korišćeno, termin "aril" označava monocikličnu ili bicikličnu aromatičnu karbocikličnu grupu. Primeri aril grupa uključuju fenil i naftil. Naftil grupa može biti vezana preko 1 ili 2 položaja. U bicikličnoj aromatičnoj grupi, jedan od prstena može, na primer, biti delimično zasićen. Primeri takvih grupa uključuju indanil i tetrahidronaftil. Specifično, termin C5-10aril je ovde korišćen da označava grupu koja sadrži od 5 do 10 atoma ugljenika u monocikličnoj ili bicikličnoj aromatičnoj grupi. Naročito poželjna C5-10aril grupa je fenil.
[0056] Kao što je ovde korišćeno, termin "halogen" označava fluor, hlor, brom ili jod. Fluor, hlor i brom su naročito poželjni.
[0057] Kao što je ovde korišćeno, termin "heterociklil" označava aromatičnu ili nearomatičnu cikličnu grupu atoma ugljenika gde od jedan do tri atoma ugljenika je/su zamenjeni sa jednim ili više heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika ili sumpora. Heterociklil grupa može, na primer, biti monociklična ili biciklična. U bicikličnoj heterociklil grupi može biti jedan ili više heteroatoma u svakom prstenu, ili samo u jednom od prstenova. Heteroatom je poželjno O ili N. Heterociklil grupe koje sadrže pogodan atom azota uključuju odgovarajuće N-okside.
[0058] Primeri monocikličnih ne-aromatičnih heterociklill grupa (takođe označene kao monociklični heterocikloalkil prstenovi) uključuju aziridinil, azetidinil, pirolidinil, imidazolidinil, pirazolidinil, piperidinil, piperazinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, morfolinil, tiomorfolinil i azepanil.
[0059] Primeri bicikličnih heterocikličnih grupa u kojima je jedan od prstenova ne-aromatičan uključuju dihidrobenzofuranil, indanil, indolinil, izoindolinil, tetrahidroizohinolinil, tetrahidrohinolil i benzoazepanil.
[0060] Primeri monocikličnih aromatičnih heterociklil grupa (takođe označeni kao monociklične heteroaril grupe) uključuju furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, piridil, triazolil, triazinil, piridazil, izotiazolil, izoksazolil, pirazinil, pirazolil i pirimidinil.
[0061] Primeri bicikličnih aromatičnih heterociklil grupa (takođe označene kao biciklične heteroaril grupe) uključuju hinoksalinil, hinazolinil, piridopirazinil, benzoksazolil, benzotiofenil, benzimidazolil, naftiridinil, hinolinil, benzofuranil, indolil, benzotiazolil, oksazolil[4,5-b]piridiil, piridopirimidinil, izohinolinil i benzodroksazol.
[0062] Primeri poželjnih heterociklil grupa uključuju piperidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, piridil, pirimidinil i indolil. Poželjne heterociklil grupe takođe uključuju tienil, tiazolil, furanil, pirazolil, pirolil, izoksazolil i imidazolil.
[0063] Kao što je ovde korišćeno termin "cikloalkilalkil" označava grupu cikloalkil-alkilvezanih preko alkil grupe, "cikloalkil" i "alkil" za koje se podrazumeva da imaju značenja data prethodno.
[0064] Jedinjenja prema pronalasku sadrže nekoliko hiralnih (asimetričnih) centara i molekuli kao celine su hiralni. Individualni stereoizomeri (enantiomeri i diastereoizomeri) i njihove smeše su unutar obima predmetnog pronalaska.
[0065] Jedinjenja prema pronalasku mogu se pripremiti postupcima dobro poznatim u tehnici. Azitromicin je široko dostupan iz komercijalnih izvora, uključujući Sigma-Aldrich. Ključni intermedijer deskladinoza azitromicin (Primer 1) može se pripremiti selektivnom kiselom hidrolizom azitromicina korišćenjem metanola HCl(vod.), prateći objavljeni protokol kao što je prikazan na Šemi 1. Ključni intermedijeri demetilovani azitromicin (Intermedijer A), i demetilovani deskladinoza azitromicin (Intermedijer B) mogu se pripremiti sa N-demetilacijom korišćenjem joda i NaOAc u MeOH ili iPrOH, postupkom koji je dat u US3,725,385 i takođe opisan u European Journal of Medicinal Chemistry 49 (2012) 365-378, entry 5.1.3. Ovo je takođe prikazano na Šemi 1:
[0066] Dalji intermedijeri prikazani na Šemi 1 mogu se derivatizovati do jedinjenja prema pronalasku korišćenjem standardnih tehnika kuplovanja.
[0067] Jedinjenja prema pronalasku su korisna kao medikamenti. Naročito, korisni su kao medikamenti za tretman bolesti ili stanja koje je izazvano defektom u epitelnim ćelijama ili tkivu, ili bolesti ili stanja koje ima koristi od poboljšanja ili obnavljanja funkcije epitelne barijere. Bolest ili stanje može biti bolest vazdušnih puteva i epitelno tkivo može biti epitelno tkivo u respiratornom traktu, naročito delu respiratornog trakta izabranog iz grupe koja se sastoji od, nosa, nosne šupljine, sinusa, grkljana, dušnika, bronhija, bronhiola, terminalnih vazdušnih puteva i alveola.
[0068] Jedinjenja ili kompozicije prema pronalasku su korisna kao medikamenti za tretman urođenih, hroničnih, persistentnih ili dugotrajnih bolesti vazdušnih puteva. Na primer, efikasni su u tretmanu stanja koja uključuju astmu, hroničnu opstruktivnu plućnu bolest (COPD), cističnu fibrozu (CF), ne-CF bronhiektaziju, hronični rinosinuzitis, difuzni panbronhiolitis (DPB), hronični bronhitis, Epler-ovu pneumoniju (BOOP) primarnu ili sekundarnu u odnosu na hemoterapiju ili post-transplantacioni status, infantilni respiratorni distres sindrom (IRDS) i njegovu dugotrajnu komplikaciju, bronhopulmonalnu displaziju, neuromuskularnu respiratornu depresiju i/ili zastoj, pneumoniju (naročito socijalno stečenu
2
pneumoniju) i stanja izazvana i povezana sa respiratornim sincicijelnim virusom (RSV) i srodnim virusima, na primer humanim meta pneumo virusom, kao što je hronično infantilno šištanje i povezana astmatična bronhijalna hiperreaktivnost u detinjstvu.
[0069] Jedinjenja prema pronalasku su korisna kao medikamenti za tretman ili profilaksu bolesti i poremećaja uobičajeno povezanih sa inflamacijom koji imaju koristi od poboljšanja ili obnavljanja funkcije epitelne barijere, pomenute bolesti su poželjno izabrane iz grupe koja se sastoji od sistemskog inflamatornog distres sindroma (SIRS), adultnog respiratornog distres sindroma (ARDS), inflamatorne bolesti creva, ulcerativnog kolitisa i Crohn-ove bolesti.
[0070] Pronalazak takođe obezbeđuje postupak za tretman ili profilaksu bolesti ili stanja koje je izazvano defektom u epitelnim ćelijam aili tkivu, ili bolesti ili stanja koje ima koristi od poboljšanja ili obnavljanja funkcije epitelne barijere. Stanja i bolesti koje se mogu tretirati postupcima prema pronalasku su poželjno ona opisana prethodno. Pronalazak takođe obezbeđuje postupak za tretman ili profilaksu stanja povezanih sa inflamacijom koja imaju koristi od poboljšanja ili obnavljanja funkcije epitelne barijere. Takva stanja i bolesti su poželjno ona opisana prethodno.
[0071] Pronalazak takođe obezbeđuje upotrebu jedinjenja prema pronalasku, za proizvodnju medikamenta za tretman ili profilaksu bolesti ili stanja koje je izazvano defektom u epitelnim ćelijama ili tkivu, ili bolesti ili stanja koje ima koristi od poboljšanja ili obnavljanja funkcije epitelne barijere. Stanja i bolesti koje se mogu tretirati su poželjno ona opisana prethodno. Pronalazak takođe obezbeđuje upotrebu jedinjenja prema pronalasku, za proizvodnju medikamenta za tretman ili profilaksu stanja povezanih sa inflamacijom koja imaju koristi odo poboljšanja ili obnavljanja funkcije epitelne barijere. Takva stanja i bolesti su poželjno ona opisana prethodno.
[0072] Količina aktivnog sastojka koja je neophodna da se postigne terapeutski efekat će, naravno, varirati sa određenim jedinjenjem, putem primene, subjekta pod tretmanom, uključujući tip, vrstu, starost, težinu, pol, i medicinsko stanje subjekta i bubrežne i jetrene funkcije subjekta, i određenog poremećaja ili bolesti koja se tretira, kao i njene težine. Prosečan lekar, veterinar ili kliničko lice može lako odrediti i prepisati efikasnu količinu leka koja je neophodna da se spreči, supsrotstavi ili zaustavi napredovanje stanja.
[0073] Određena jedinjenja prema pronalasku imaju bolju oralnu bioraspoloživost od drugih. Jedinjenje sa naročito dobrom bioraspoloživošću (naročito oralnom bioraspoloživošću) je naročito korisno u tretmanu stanja koja su pogodna za tretman sa sistemskom isporukom leka. Jedinjenje sa slabijom bioraspoloživošću, sa druge strane, pogodno je za topikalnu isporuku (i sistemski sporedni efekti će biti minimizovani sa niskom bioraspoloživošću) i stoga sa tretmanom stanja koja su pogodna za tretman topikalnom isporukom leka (na primer inhalacijom ili dermalnom, bukalnom, sublingvalnom ili intraoularnom primenom).
[0074] Oralne doze prema predmetnom pronalasku, kada su korišćene prema naznačenim efektima, biće u opsegu između oko 0.01 mg po kg telesne težine na dan (mg/kg/dan) do oko 100 mg/kg/dan, poželjno 0.01 mg po kg telesne težine na dan (mg/kg/dan) do 10 mg/kg/dan, i najpoželjnije 0.1 do 5.0 mg/kg/dan, za adultne ljude. Tipična dnevna doza je stoga od oko 1 mg do oko 500 mg aktivnog sastojka, poželjno od oko 20 mg do oko 500 mg aktivnog sastojka, na primer 50 mg do 500 mg, na primer 100 mg do 400 mg, na primer 200 mg do 300 mg, na primer 250 mg aktivnog sastojka. Za oralnu primenu, kompozicije su poželjno obezbeđene u obliku tableta ili drugim oblicima obezbeđenim u zasebnim jedinicama koje sadrže 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 200, 250 ili 500 miligrama aktivnog sastojka za simptomatsko podešavanje doze za pacijenta koji se tretira.
[0075] Intravenski, najpoželjnije doze će biti u opsegu od oko 0.1 do oko 10 mg/kg/minut tokom konstantne stope infuzije. Kao prednost, jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu se primeniti u jednoj dnevnoj dozi, ili ukupna dnevna doza može se primeniti u podeljenim dozama od dva, tri ili četiri puta dnevno. Dodatno, poželjna jedinjenja za predmetni pronalazak mogu se primeniti u intranazalnom obliku preko topikalne upotrebe pogodnih intranazalnih vehikuluma, ili preko transdermalnih puteva, korišćenjem onih oblika transdermalnih kožnih flastera dobro poznatim stručnjacima. Da bi se primenila u obliku transdermalnog sistema isporuke, dozna primena će, naravno, biti neprekidna pre nego intermitentna tokom doznog režima.
[0076] Dok je moguće da se aktivni sastojak primeni zasebno, poželjno je da bude u farmaceutskoj formulaciji ili kompoziciji. Shodno tome, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku formulaciju koja sadrži jedinjenje prema pronalasku, i farmaceutski prihvatljiv razblaživač, ekscipijent ili nosač (zajednički ovde označeni kao materijali "nosača"). Farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu biti u obliku farmaceutske formulacije kao što je opisano prethodno.
[0077] Farmaceutske formulacije prema pronalasku uključuju one pogodne za oralnu, parenteralnu (uključujući potkožnu, intradermalnu, intramuskularnu, intravensku (bolus ili infuziju), i intraartikularnu), inhalaciju (uključujući fine česice praha ili aerosole koji se mogu stvoriti različitim tipovima aerosola pod pritiskom sa merenom dozom, nebulizatorima ili insuflatorima), rektalnom, intraperitonealnom i topikalnom (uključujući dermalnu, bukalnu,
2
sublingvalnu, i intraokularnu) primenu, iako najpogodniji put može zavisiti od, na primer, stanja i poremećaja primaoca.
[0078] Formulacije mogu biti pogodno predstavljene u obliku jedinične doze i mogu se pripremiti bilo kojim postupcima poznatim u farmaceutskoj tehnici. Svi postupci uključuju korak dovođenja aktivnog sastojka u vezu sa nosačem koji čini jedan ili više pomoćnih sastojaka. Generalno formulacije se pripremaju uniformnim i bliskim vezana aktivnog sastojka sa tečnim nosačima ili fino isitnjenim čvrstim nosačima ili oba i zatim, ukoliko je neophodno, oblikovanjem proizvoda u željenu formulaciju. Formulacije prema predmetnom pronalasku pogodne za oralnu primenu mogu biti predstavljene u diskretnim jedinicama kao što su kapsule, kašete, pilule ili tablete pri čemu svaka sadrži prethodno određenu količinu aktivnog sastojka; kao prašak ili granule; kao rastvor ili suspenzija u vodenoj tečnosti ili nevodenoj tečnosti, na primer kao eliksiri, tinkture, suspenzije ili sirupi; ili kao ulje-u-vodi tečna emulzija ili voda-u-ulju tečna emulzija. Aktivni sastojak može takođe biti predstavljen kao bolus, elektuarija ili pasta.
[0079] Tableta može biti napravljena kompresijom ili kalupljenjem, izborno sa jednim ili više pomoćnih sastojaka. Kompresovane tablete se mogu pripremiti kompresovanjem u pogodnoj mašini aktivnog sastojka u slobodno tekućem obliku kao što je prašak ili granule, izborno pomešan sa vezujućim sredstvom, lubrikantom, inertnim razblaživačem, sredstvom za ovlaživanje, površinski aktivnim ili sredstvom za razblaživanje. Kalupljene tablete mogu se stvoriti kalupljenjem u pogodnoj mašini smeše jedinjenja u prahu ovlažene sa inertnim tečnim razblaživačem. Tablete mogu biti izborno obložene ili usečene i mogu biti formulisane da bi obezbedile sporo ili kontrolisano oslobađanje aktivnog sastojka u njima. Predmetna jedinjenja mogu, na primer, biti primenjena u obliku pogodnom za neposredno oslobađanje ili produženo oslobađanje. Neposredno oslobađanje ili produženo oslobađanje može se postići upotrebom pogodnih farmaceutskih kompozicija koje sadrže predmetna jedinjenja, ili, naročito u slučaju produženog oslobađanja, korišćenjem uređaja kao što su potkožni implanti ili osmotske pumpe. Predmetna jedinjenja se mogu takođe primeniti lipozomalno.
[0080] Primeri kompozicija za oralnu primenu uključuju suspenzije koje mogu sadržati, na primer, mikrokristalnu celulozu za dobijenje na masi, alginsku kiselinu ili natrijum alginat kao suspendujuće sredstvo, metilcelulozu kao poboljšavač viskoznosti, i zaslađivače ili aromatizere kao što su oni poznati u tehnici; i tablete sa momentalnim oslobađanjem koje mogu sadržati, na primer, mikrokristalnu celulozu, dikalcijum fosfat, skrob, magnezijum stearat, kalcijum sulfat, sorbitol, glukozu i/ili laktozu i/ili druge ekscipijente, vezujuća sredstva, ekstendere, sredstvaza dezintegraciju, razblaživače i lubrikante kao što su oni
2
poznati u tenici. Pogodna vezujuća sredstva uključuju skrob, želatin, prirodne šećere kao što je glukoza ili beta-laktoza, kukuruzni zaslađivači, prirodne i sintetičke gume kao što je akacija, tragant ili natrijum alginat, karboksimetilceluloza, polietil glikol, voskovi i slično. Sredstva za dezintegraciju uključuju bez ograničenja skrob, metilcelulozu, agar, bentonit, ksantan gumu i slično. Jedinjenja formule (I) mogu takođe biti isporučena preko oralne šupljine sublingvalnom i/ili bukalnom primenom. Kalupljene tablete, kompresovane tablete ili tablete sušene zamrzavanjem su primeri oblika koji se mogu koristiti. Primeri kompozicija uključuju one koje formulišu predmetno jedinjenje (jedinjenja) sa brzo rastvarajućim razblaživačima kao što su manitol, laktoza, saharoza i/ili ciklodekstrini. U takvim formulacijama takođe mogu biti uključeni ekscipijenti sa velikom molekulskom težinom kao što su celuloze (avicel) ili polietilen glikoli (PEG). Takve formulacije mogu takođe uključivati ekscipijent da bi pomogao u adheziji za sluzokožu kao što je hidroksi propil celuloza (HPC), hidroksi propil metil celuloza (HPMC), natrijum karboksi metil celuloza (SCMC), polimer anhidrida maleinske kiseline (npr., Gantrez), i sredstva za kontrolisano oslobađanje kao što je poliakrilni kopolimer (npr. Carbopol 934). Lubrikanti, sredstva za klizanje, aromati, boje i stabilizatori se takođe mogu dodati za lakšu proizvodnju i upotrebu. Lubrikanti korišćeni u ovim doznim oblicima uključuju natrijum oleat, natrijum stearat, magnezijum stearat, natrijum benzoat, natrijum acetat, natrijum hlorid i slično. Za oralnu primenu u tečnom obliku, komponente oralnog leka mogu se kombinovati sa oralnim, ne-toksičnim, farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačem kao što je etanol, glicerol, voda, i slično.
[0081] Formulacije za parenteralnu primenu uključuju vodene i nevodene sterilne rastvore za injekciju koji mogu sadržati anti-oksidante, pufere, bakteriostate i rastvorene supstance koji čine formulaciju izotoničnom sa krvi nameravanog primaoca; i vodene i nevodene sterilne suspenzije koje mogu uključivati sredstva za suspenziju i sredstva za zgušnjavanje. Formulacije mogu biti predstavljene u jediničnoj dozi ili spremnicima sa više doza, na primer zapečaćenim ampulama i vijalicama, i mogu biti uskladištene u stanju osušenom zamrzavanjem (liofilizovanom) koje zahteva samo dodavanje sterilnog tečnog nosača, na primer fiziološkog rastvora ili vode za injekciju, neposredno pre upotrebe. Ex tempore rastvori i suspenzije za injekciju mogu se pripremiti od sterilnih praškova, granula i tableta prethodno opisane vrste. Primeri kompozicija za parenteralnu primenu uključuju injektabilne rastvore ili suspenzije koje mogu sadržati, na primer, pogodne netoksične, parenteralno prihvatljive razblaživače ili rastvarače, kao što su manitol, 1,3-butandiol, voda, Ringer-ov rastvor, izotonični rastvor natrijum hlorida, ili druga pogodna sredstva za disperziju ili
2
ovlažavanje i suspenziju, uključujući sintetičke mono- ili digliceride, i masne kiseline, uključujući oleinsku kiselinu, ili Cremaphor.
[0082] Primeri kompozicija za nazalnu, aerosol ili inhalacionu primenu uključuju rastvore u fiziološkom rastvoru, koji može sadržati, na primer, benzil alkohol ili druge pogodne konzervanse, promotere apsorpcije da bi se poboljšala bioraspoloživost, i/ili druga sredstva za povećanje rastvorljivosti ili disperziju kao što su ona u tehnici.
[0083] Formulacije za rektalnu primenu mogu biti predstavljene kao supozitorije sa uobičajenim nosačima kao što su kakao puter, sintetički glicerid estri ili polietilen glikol. Takvi nosači su tipično čvrsti na običnim temperaturama, ali se pretvaraju u tečnost i/ili rastvaraju u rektalnoj šupljini da oslobode lek.
[0084] Formulacije za topikalnu primenu u ustima, na primer bukalno ili sublingvalno, uključuju lozenge koje sadrže aktivni sastojak u aromatizovanoj bazi kao što je saharoza i akacija ili tragant, i pastile koje sadrže aktivni sastojak u bazi kao želatin i glicerin ili saharoza i akacija. Primeri kompozicija za topikalnu primenu uključuju topikalni nosač kao što je Plastibase (mineralno ulje u gelu sa polietilenom).
[0085] Poželjne formulacije jedinične doze su one koje sadrže efikasnu dozu, kao što je prethodno navedeno, ili njenu odgovarajuću frakciju, akivnog sastojka.
[0086] Podrazumeva se da dodatno sastojcima koji su naročito prethodno pomenuti, formulacije prema ovom pronalasku uključuju druga sredstva konvencionalna u tehnici u odnosu na tip formulacije koja je u pitanju, na primer one pogodne za oralnu primenu mogu uključivati aromatizere.
[0087] Dok jedinjenje prema pronalasku može biti korišćeno kao jedini aktivni sastojak u medikamentu, takođe je moguće da jedinjenje bude korišćeno u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih aktivnih sredstava. Takva dodatna aktivna sredstva mogu biti dodatna jedinjenja prema pronalasku, ili mogu biti različita terapeutska sredstva, na primer dodatno jedinjenje korisno u tretmanu respiratornog stanja ili bolesti, na primer jedinjenje korisno u tretmanu astme, hronične opstruktivne plućne bolesti (COPD) ili cistične fibroze (CF). Jedinjenja korisna u tretmanu astme uključuju inhalacione kortikosteroide (na primer flutikazon (Flonase, Flovent HFA), budesonid (Pulmicort Flexhaler, Rhinocort), flunizolid (Aerospan HFA), ciklesonid (Alvesco, Omnaris, Zetonna), beklometazon (Qnasl, Qvar), mometazon (Asmanex) ili flutikazon furoat (Arnuity Ellipta)), Leukotrien modifikatore (na primer montelukast (Singulair), zafirlukast (Accolat) ili zileuton (Zyflo); beta agoniste dugotrajnog dejstva (na primer salmeterol (Serevent) ili formoterol (Foradil, Perforomist); kombinovane inhalatore (na primer flutikazon-salmeterol (Advair Diskus / Seretide), budesonid-formoterol
2
(Symbicort) ili formoterol-mometazon (Dulera) koji sadrži beta agonist dugotrajnog dejstva zajedno sa kortikosteroidom); teofilin (na primer Teo-24 ili Eliksofilin), beta agonisti kratkog dejstva (na primer albuterol (ProAir HFA, Ventolin HFA, drugi) i levalbuterol (Xopenx)), Ipratropium (Atrovent) ili oralni ili intravenski kortikosteroidi (na primer prednizon ili metilprednizolon)
[0088] Jedinjenje korisno u tretmanu COPD uključuju bronhodilatatore kratkog dejstva (na primer albuterol (ProAir HFA, Ventolin HFA, drugi), levalbuterol (Xopenex), i ipratropium (Atrovent)), bronhodilatatore dugog dejstva (uključuju tiotropium (Spiriva), salmeterol (Serevent), formoterol (Foradil, Perforomist), arformoterol (Brovana), indakaterol (Arcapta) i aklidinium (Tudorza)), inhalatorne steroide (uključujući Flutikazon (Flovent) i budesonid (Pulmicort), kombinovane inhalatore (na primer kombinacija bronhodilatatora i inhalatornih steroida, na primer Salmeterol i flutikazon (Advair) i formoterol i budesonid (Symbicort)), oralne steroide, inhibitore fosfodiesteraze 4 (na primer roflumilast (Daliresp)) teofilin i antibiotike.
[0089] Jedinjenja korisna u tretmanu CF uključuju antibiotike, lekove za istanjivanje lekova, bronhodilatatore i oralne pankreasne enzime.
[0090] Ukoliko se jedinjenje prema pronalasku koristi za tretman stanja povezanog sa inflamacijom koje ima koristi od poboljšanja ili obnavljanja funkcije barijere, onda je dodatno aktivno sredstvo izabrano od sredstava pogodnih za stanje koje je u pitanju. Prethodno navedeni drugi terapeutici, kada su upotrebljeni u kombinaciji sa jedinjenjima prema predmetnom pronalasku, mogu se koristiti, na primer, u onim količinama naznačenim u Physicians’ Desk Reference (PDR) ili kao što je drugačije određeno od strane stručnjaka.
[0091] Sledeći Primeri ilustruju pronalazak.
Primeri
Opšti postupci
[0092] Preparativna hromatografija reverzne faze je izvedena na X-bridge, prep C18 (5 mm), 50 mM amonijum bikarbonat/acetonitril gradijentu. Sva jedinjenja su analitička HPLC/LCMS. Analiza je izvedena korišćenjem Agilent 1100 Series Liquid Chromatograph/Mass Selective Detector (MSD) (Single Quadrupole) opremljenim sa elektrosprej interfejsom i detektorom sa nizom UV dioda. Pripremljenim jedinjenjima dati su IUPAC nazivi dobijeni iz softvera Marvin Sketch 5.2.6.
2
[0093] Početni materijali su dobijeni iz konvencionalnih, lako dostupnih izvora.
[0094] Za sva jedinjenja MS / ESI, pozitivna jonizacija daje [M+H]+. Prinos transformacija je izostavljen usled toga što pre reflektuje rad na prečišćavanju od prinosa u transformaciji do željenog proizvoda. Izolovani prinos svakog od jedinjenja je u višku željenih 50 mg sa nekoliko izuzetaka.
Primer 1 - Primer izvan obima patentnih zahteva: Deskladinoza azitromicin: (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-[(2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilamino)-3-hidroksi-6-metil-tetrahidropiran- 2-il]oksi-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi-3,5,6,8,10,12,14-heptametil-1-oksa-6-azaciklopentadekan-15-on)
[0096] Rastvoru azitromicina ((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-[(2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilamino)- 3-hidroksi-6-metil-tetrahidropiran-2-il]oksi-2-etil-3,4,10-trihidroksi-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-hidroksi-4-metoksi- 4,6-dimetil-tetrahidropiran-2-il]oksi-3,5,6,8,10,12,14-heptametil-1-oksa-6-azaciklopentadekan-15-on) (10g, 13.35mmol) u Metanol (100mL) HCl (1M) dodat je do stabilizacije pH na 1.25 i rezultujući rastvor je mešan 24 č na sobnoj temperaturi. Smeša je ponovo podešena u odnosu na pH ali korišćenjem NaOH (1M) do pH 10.75. Smeša je mešana 1 č i podeljena između NaHCO3(5%) i DCM. Vodena faza je isprana sa drugim delom DCM i kombinovane organske frankcije su osušene preko magnezijum sulfata i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom dajući proizvod kao belu penu. Uzorak je prečišćen hromatografijom na silika gelu normalne faze (DCM do 5% Metanol u DCM, 0.1% trietilamin dodat u pokretnu fazu).
Primer 2: (2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilamino)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S, 14R)-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi- 3,5,6,8,10,12,14-heptametil-15-okso-1-oksa-6-azaciklopentadec-11-il]oksi]-6-metil-tetrahidropiran- 3-il]benzoat)
[0098] Smeši (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-[(2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilamino)-3-hidroksi-6-metil-tetrahidropiran-2-il]oksi-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi-3,5,6,8,10,12,14-heptametil-1 -oksa-6-azaciklopentadekan- 15-ona (Primer 1) (0.5g, 0.8500mmol) i Trietilamina (428.2mg, 4.23mmol) u DCM (5ml), ohlađena na ledu, dodat je benzoil hlorid (356.9mg, 2.54mmol). Dozvoljeno je da reakciona smeša dostigne sobnu temperaturu. Nakon 3 dana dobijena je dobra konverzija u željeni benzoilovani proizvod i smeša je podeljena između DCM i zasićenog rastvora natrijum hidrogen karbonata. Organska faza je osušena preko magnezijum sulfata i koncentrovana u belu penu. Proizvod je prečišćen korišćenjem hromatografije reverzne faze (videti opšte informacije)
Primer 3 - Primer izvan obima patentnih zahteva: (1R,2R,5R,7R,8R,9S,10S,11R,14R,15R)-8-[(2S,3R,4S,6R)- 3-benzoiloksi-4-(dimetilamino)-6-metil-tetrahidropiran-2-il]oksi-14-etil-7-hidroksi-2,3,5,7,9,11,15-heptametil- 12,17-diokso-13,16,18-trioksa-3-azabiciklo[13.3.0]oktadekan-10-il] morfolin-4-karboksilat)
1
[0100] [(2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilamino)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi- 3,5,6,8,10,12,14-heptametil-15-okso-1-oksa-6-azaciklopentadec-11-il]oksi]-6-metil-tetrahidropiran-3-il] benzoat (Primer 2) (250.mg, 0.3600mmol) je pomešan sa karbonildiimidazolom (466.73mg, 2.88mmol) i Trietilaminom (291.27mg, 2.88mmol) u THF (2.5mL). Nakon mešanja 2 dana inetrmedijerni proizvod je izolovan podelom između DCM i zasićenog rastvora natrijum hidrogen karbonata. DCM faza je osušena preko magnezijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. DMF (1mL) je dodat i zatim morfolin (37.61mg, 0.4300mmol) i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (65.73mg, 0.4300mmol). Kada nije ostalo više početnog materijala ponovo je materijal podeljen između DCM i zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata. DCM faza je ponovo osušena preko magnezijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Materijal je rastvoren u acetonitrilu i prečišćen reverzno faznom hromatografijom (videti opšte postupke). Čiste frakcije su koncentrovane i liofilizovane do čvrste supstance.
Primer 4 - Primer izvan obima patentnih zahteva: [(2S,3R,4S,6R)-2-[[(1R,2R,5R,7R,8R,9S,10S,11R,14R,15R)- 10-(benzilkarbamoiloksi)-14-etil-7-hidroksi-2,3,5,7,9,11,15-heptametil-12,17-diokso-13,16,18-trioksa-3-azabiciklo[ 13.3.0] oktadekan-8-il] oksi] -4-(dimetilamino)-6-metil-tetrahidropiran-3-il] benzoat
[0101]
[0102] [(2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilamino)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi- 3,5,6,8,10,12,14-heptametil-15-okso-1-oksa-6-azaciklopentadec-11-il]oksi]-6-metil-tetrahidropiran-3-il] benzoat (Primer 2) (250.mg, 0.3600mmol) je pomešan sa karbonildiimidazolom (466.73mg, 2.88mmol) i trietilaminom (291.27mg, 2.88mmol) u THF (2.5mL). Nakon mešanja 2 dana intermedijerni proizvod je izolovan podelom između DCM i zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata. DCM faza je osušena preko
2
magnezijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. DMF (1mL) je dodat i zatim benzilamin (46.26mg, 0.4300mmol) i 1,8-Diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (65.73mg, 0.4300mmol). Kada nije ostalo više početnog materijala ponovo je materijal podeljen između DCM i zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata. DCM faza je ponovo osušena preko magnezijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Materijal je rastvoren u acetonitrilu i prečišćen reverzno faznom hromatografijom (videti opšte postupke). Čiste frakcije su koncentrovane i liofilizovane do čvrste supstance.
Primer 5 - Primer izvan opsega patentnih zahteva: (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-[(2S,3R,4S,6R)- 4-[benzil(metil)amino]-3-hidroksi-6-metil-tetrahidropiran-2-il]oksi-2-etil-3,4,10-trihidroksi- 13-[(2R,4R,5S,6S)-5-hidroksi-4-metoksi-4,6-dimetil-tetrahidropiran-2-il]oksi-3,5,6,8,10,12,14-heptametil-1-oksa-6-azaciklopentadekan-15-on
[0103]
[0104] Intermedijer A je (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10-trihidroksi-13-[(2R,4R,5S,6S)-5- hidroksi-4-metoksi-4,6-dimetil-tetrahidropiran-2-il]oksi-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-hidroksi-6-metil-4-(metilamino)tetrahidropiran- 2-il]oksi-3,5,6,8,10,12,14-heptametil-1-oksa-6-azaciklopentadekan-15-on. To jedinjenje je pripremljeno sa N-demetilacijom azitromicina korišćenjem postupka datog u US3,725,385, takođe opisanog u European Journal of Medicinal Chemistry 49 (2012) 365-378, entry 5.1.3.
[0105] Benzil bromid (43.63mg, 0.2600mmol) je dodat smeši ((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)- 2-etil-3,4,10-trihidroksi-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-hidroksi-4-metoksi-4,6-dimetil-tetrahidropiran-2-il]oksi- 11-[(2S,3R,4S,6R)-3-hidroksi-6-metil-4-(metilamino)tetrahidropiran-2-il]oksi-3,5,6,8,10,12,14-heptametil-1-oksa-6-azaciklo pentadekan-15-on) (Intermedijer A) (125.mg, 0.1700mmol) i N,N-Diizopropiletilamin (32.97mg, 0.2600mmol) u IPA (1mL). Kada više nije uočen početni materijal reakcija je podeljena između DCM i rastvora natrijum hidrogen karbonata. DCM je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u acetonitrilu i prečišćen korišćenjem reverzno fazne hromatografije (videti opšte postupke). Čiste frakcije su kombinovane i koncentrovane što je praćeno liofilizacijom da bi se dobio proizod kao čvrsta supstanca.
Primer 6 - Primer izvan opsega patentnih zahteva: N-[(2S,3R,4S,6R)- 2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10-trihidroksi-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-hidroksi-4-metoksi- 4,6-dimetil-tetrahidropiran-2-il]oksi-3,5,6,8,10,12,14-heptametil-15-okso-1-oksa-6-azaciklopentadec-11-il] oksi]-3-hidroksi-6-metiltetrahidropiran-4-il]-N-metil-benzamid
[0107] Benzoil hlorid (27.83mg, 0.2000mmol) je dodat smeši (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)- 2-etil-3,4,10-trihidroksi-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-hidroksi-4-metoksi-4,6-dimetil-tetrahidropiran-2-il]oksi- 11-[(2S,3R,4S,6R)-3-hidroksi-6-metil-4-(metilamino)tetrahidropiran-2-il]oksi-3,5,6,8,10,12,14-heptametil-1-oksa- 6-azaciklopentadekan-15-ona (97.mg, 0.1300mmol) (Intermedijer A) i natrijum hidrogen karbonata (16.63mg, 0.2000mmol) in IPA (1mL). Kada nije ostalo početnog materijala smeša je podeljena između zasićenog natrijum hidrogen karbonata i DCM. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je razblažen sa acetonitrilom i prečišćen korišćenjem reverzno fazne hromatografije (videti opšte postupke) koncentrovanje i liofilizacija dala je proizvod kao čvrstu supstancu.
4
Primer 7 - Primer izvan opsega patentnih zahteva: N-[(2S,3R,4S,6R)- 2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi-3,5,6,8,10,12,14-heptametil-15- okso-1-oksa-6-azaciklopentadec-11-il]oksi]-3-hidroksi-6-metiltetrahidropiran-4-il]-N-metil-benzamid
[0108]
[0109] Intermedijer B je (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi- 11-[(2S,3R,4S,6R)-3-hidroksi-6-metil-4-(metilamino)tetrahidropiran-2-il]oksi-3,5,6,8,10,12,14-heptametil-1-oksa- 6-azaciklopentadekan-15-on. To jedinjenje je pripremljeno sa N-demetilacijom des-kladinoza azitromicina (Primer 1) korišćenjem postupka kao što je dat u US3,725,385, takođe opisan u European Journal of Medicinal Chemistry 49 (2012) 365-378, entry 5.1.3.
[0110] Benzoil hlorid (20.96mg, 0.1500mmol) je dodat u smešu (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)- 2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-hidroksi-6-metil-4-(metilamino)tetrahidropiran-2-il]oksi 3,5,6,8,10,12,14-heptametil-1-oksa-6-azaciklopentadekan-15-on (Intermedijer B) (57.33mg, 0.1000mmol) i natrijum karbonata (12.53mg, 0.1500mmol) u IPA(1.25mL). Kada nije ostalo više početnog materijala smeša je podeljena između zasićenog natrijum hidrogen karbonata i DCM. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je razblažen sa acetonitrilom i prečišćen korišćenjem reverzno fazne hromatografije (videti opšte postupke) koncentrovanje i liofilizacija dala je proizvod kao čvrsta supstanca.
Primer 8 - Primer izvan opsega patentnih zahteva: N-[(2S,3R,4S,6R)- 2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10-trihidroksi-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-hidroksi-4-metoksi- 4,6-dimetil-tetrahidropiran-2-il]oksi-3,5,6,8,10,12,14-heptametil-15okso-1-oksa-6-azaciklopentadec-11-il]oksi]-3-hidroksi-6-metil-tetrahidropiran-4-il]-N-metil-naftalen-2-sulfonamid
[0112] (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10-trihidroksi-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-hidroksi-4- metoksi-4,6-dimetil-tetrahidropiran-2-il]oksi-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-hidroksi-6-metil-4-(metilamino)tetrahidropiran- 2-il]oksi-3,5,6,8,10,12,14-heptametil-1-oksa-6-azaciklopentadekan-15-onu (Intermedijer A) (195.mg, 0.2700mmol) 200mg (koji sadrži oko 50% željenog početnog materijala kao i ne demetilovani materijal), natrijum hidrogen karbonatu (33.43mg, 0.4000mmol) i 2-naftalensulfonil hloridu (90.21mg, 0.4000mmol) dodat je THF (1mL) i IPA (1mL). Reakcija je mešana preko noći i dobijena je dobra konverzija u željeni proizvod. Reakcija je obrađena dodavanjem DCM i zasićenog rastvora natrijum hidrogen karbonata. Organska faza je sakupljena i koncentrovana do žutog ulja. Sirovi proizvod je rastvoren u oko 4ml ACN i filtriran i hromatografisan na preparativnoj LC (videti opšte informacije) da bi se dobile čiste frakcije proizvoda koje su koncentrovane i liofilizovane do čvrste supstance.
Primer 9 - Primer izvan opsega patentnih zahteva: N-[(2S,3R,4S,6R)- 2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi-3,5,6,8,10,12,14-heptametil-15- okso-11-oksa-6-azaciklopentadec-11-il]oksi]-3-hidroksi-6-metiltetrahidropiran-4-il]-N-metil-naftalen- 2-sulfonamid
[0113]
[0114] (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-hidroksi- 6-metil-4-(metilamino)tetrahidropiran-2-il]oksi-3,5,6,8,10,12,14-heptametil-1-oksa-6-azaciklopentadekan-15-onu (Intermedijer B) (175.mg, 0.3000mmol) (koji sadrži oko 50% željenog početnog materijala kao i ne-demetilovani materijal), natrijum hidrogen karbonatu (38.24mg, 0.4600mmol) i 2-Naftalensulfonil hloridu (103.17mg, 0.4600mmol) dodat je IPA (2mL). Reakcija je mešana preko noći. Reakcija je obrađena sa dodavanjem DCM i zasićenog rastvora natrijum hidrogen karbonata. Organska faza je sakupljena i koncentrovana. Sirovi proizvod je rastvoren u oko 4 ml ACN i filtriran i razdvojen na preparativnoj LC (videti opšte informacije) da bi se dobile čiste frakcije proizvoda koje su koncentrovane i liofilizovane do čvrstog materijala.
Primer 10 - Primer izvan opsega patentnih zahteva: N-[(2S,3R,4S,6R)- 2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10-trihidroksi-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-hidroksi-4-metoksi- 4,6-dimetil-tetrahidropiran-2-il]oksi-3,5,6,8,10,12,14-heptametil-15-okso-1-oksa-6-azaciklopentadec-11-il]oksi]-3-hidroksi-6-metil-tetrahidropiran-4-il]-N,4-dimetil-benzensulfonamid
[0115]
[0116] (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10-trihidroksi-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-hidroksi-4- metoksi-4,6-dimetil-tetrahidropiran-2-il]oksi-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-hidroksi-6-metil-4-(metilamino)tetrahidropiran- 2-il]oksi-3,5,6,8,10,12,14-heptametil-1-oksa-6-azaciklopentadekan-15-onu (Intermedijer A) (199.98mg, 0.2700mmol) (koji sadrži oko 50% željenog početnog materijala kao i ne demetilovani materijal), natrijum hidrogen karbonatu (34.29mg, 0.4100mmol) i p-Toluensulfonil hloridu (77.81mg, 0.4100mmol) dodat je IPA (2mL). Reakcija je mešana preko noći (konverzija i čistoća nije bila dobra kao za 2-naftil analog). Reakcija je obrađena dodavanjem DCM i zasićenog rastvora natrijum hidrogen karbonata. Organska faza je sakupljena i koncentrovana. Sirovi proizvod je rastvoren u oko 4 ml ACN i filtriran i razdvojen na preparativnoj LC (videti opšte informacije) da bi se dobile čiste frakcije proizvoda koje su koncentrovane i liofilizovane do čvrstog materijala.
Primer 11 - Primer izvan opsega patentnih zahteva: [(2S,3R,4S,6R)- 2-[[(2R,3R,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-4,13-diacetoksi-2-etil-3,10-dihidroksi-3,5,6,8,10,12,14-heptametil- 15-okso-1-oksa-6-azaciklopentadec-11-il]oksi]-4-(dimetilamino)-6-metil-tetrahidropiran-3-il] benzoat
[0117]
[0118] Rastvoru [(2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilamino)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R, 10R,11R,12S,13S,14R)-2-etil- 3,4,10,13-tetrahidroksi-3,5,6,8,10,12,14-heptametil-15-okso-1-oksa-6-azaciklopentadec-11-il]oksi]-6-metil-tetrahidropiran- 3-il] benzoata
[0119] (Primer 2) (200.mg, 0.2900mmol) u DCM (2mL), dodat je anhidrid sirćetne kiseline (146.91mg, 1.44mmol) i Piridin (113.82mg, 1.44mmol). Smeša je mešana do deacetilacije glavnog proizvoda. Smeša je obradjena dodavanjem zasićenog rastvora natrijum hidrogen karbonata približno iste zapremine kao reakciona smeša. Organska faza je koncentrovana i rastvorena u acetonitrilu (ca 4ml). Rastvor je filtriran i prečišćen reverzno faznom hromatografijom (videti opšte postupke). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrovane pod sniženim pritiskom i liofilizovane da bi se dobio čvrst proizvod.
Primer 12: [(2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilamino)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S, 14R)-2-etil-3,4,10,13- tetrahidroksi-3,5,6,8,10,12,14-heptametil-15-okso-1-oksa-6-azaciklopentadec-11-il]oksi]-6-metil-tetrahidropiran- 3-il] 4-(4-metilsulfonilfenil) benzoat)
[0120]
[0121] Inertnoj (azotom ispranoj) smeši [(2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilamino)- 2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi-3,5,6,8,10,12,14-heptametil-15-okso-1- oksa-6-azaciklopentadec-11-il]oksi]-6-metil-tetrahidropiran-3-il] 4-jodobenzoata (Primer 14) (200.mg, 0.2400mmol), kalijum karbonata (101.05mg, 0.7300mmol), Bis(trifenilfosfina)paladijum(II) dihlorida (8.55mg, 0.0100mmol) i (4-metilsulfonilfenil)borne kiseline (73.12mg, 0.3700mmol) dodata je voda 0.2ml i DME (2ml). Smeša je zagrejana do 60 stepeni. Kada više nije bilo početnog materijala reakcija je obrađena podelom između zasićenog rastvora natrijum hidrogen karbonata i DCM. DCM faza je koncentrovana i smeša je rastvorena u acetonitrilu, filtrirana i prečišćena reverzno faznom hromatografijom (videti opšte postupke). Čiste frakcije su koncentrovane i liofilizovane da bi se dobio čvrst proizvod.
Primer 13: [(2S,3R,4S,6R)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi- 3,5,6,8,10,12,14-heptametil-15-okso-1-oksa-6-azaciklopentadec-11-il]oksi]-6-metil-4-[metil(2-naftilsulfonil) amino]tetrahidropiran-3-il] benzoat)
[0122]
[0123] [(2S,3R,4S,6R)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi- 3,5,6,8,10,12,14-heptametil-15-okso-1-oksa-6-azaciklopentadec-11-il]oksi]-6-metil-4-(metilamino)tetrahidropiran- 3-il] benzoat (Primer 2) (150.mg, 0.2200mmol) pomešan je sa 2-naftalensulfonil hloridom (59.93mg, 0.2600mmol) u IPA (1.5mL). Natrijum hidrogen karbonat (24.06mg, 0.2900mmol) je dodat kao čistač kiseline. Reakcija je bila veoma brza i nakon oko 30 min smeša je podeljena između DCM i zasićenog rastvora natrijum hidrogen karbonata. Organska faza je koncentrovana i razblažena sa acetonitrilom. Smeša je filtrirana i prečišćena reverzno faznom hromatografijom (videti opšte informacije). Čiste frakcije su koncentrovane i liofilizovane da bi se dobio čvrst proizvod.
Primer 14: [(2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilamino)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S, 14R)-2-etil-3,4,10,13- tetrahidroksi-3,5,6,8,10,12,14-heptametil-15-okso-1-oksa-6-azaciklopentadec-11-il]oksi]-6-metil-tetrahidropiran- 3-il] 4-jodobenzoat)
[0125] 4-Jodobenzoil hlorid (270.61mg, 1.02mmol) je dodat smeši (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-[(2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilamino)-3-hidroksi-6-metil-tetrahidropiran- 2-il]oksi-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi-3,5,6,8,10,12,14-heptametil-1-oksa-6-azaciklopentadekan-1S-on (Primer 1) (500.mg, 0.8500mmol) i N,N-
4
diizopropiletilamin (164.07mg, 1.27mmol) u THF (5mL) hlađen preko leda. Nakon dodavanja dozvoljeno je da smeša dostigne sobnu temperaturu. Reakcija je mešana oko 3 č i zatim podeljena između DCM i zasićenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata. Organska faza je osušena preko magnezijum sulfata i koncentrovana do prljavo bele čvrste supstance. Deo sirove supstance je prečišćen reverzno faznom hromatografijom (videti opšte informacije) i ostatak materijala će biti korišćen kao sirova supstanca u paladijum katalizovanim unakrsnim reakcijama.
Primer 15: O1-benzil O5-[(2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilamino)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R, 11R,12S,13S, 14R)-2- etil-3,4,10,13-tetrahidroksi-3,5,6,8,10,12,14-heptametil-15-okso-1-oksa-6-azaciklopentadec-11-il]oksi]-6-metil- tetrahidropiran-3-il] (2R)-2-(benziloksikarbonilamino) pentanedioat
[0126]
[0127] (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-[(2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilamino)-3-hidroksi-6-metil-tetrahidropiran- 2-il]oksi-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi-3,5,6,8,10,12,14-heptametil-1-oksa-6-azaciklopentadekan-15-on (Primer 1) (250mg, 0.4200mmol) je dodat smeši 1-benzil estra Z-D-glutaminske kiseline (235.71mg, 0.6300mmol), 4-(Dimetilamino)piridina (5.17mg, 0.0400mmol) i DCC (130.96mg, 0.6300mmol) u DCM (2.5mL). Reakcija je mešana preko noći i dodata je voda 0.1ml. Reakcija je koncentrovana i razblažena do oko 4 ml sa acetonitrilom, filtrirana i proizvod je prečišćen korišćenjem reverzno fazne hromatografije (videti opšte postupke). Čiste frakcije su koncentrovane i voda je uklonjena liofilizacijom dajući jedinjenje iz naslova kao čvrstu supstancu.
Primer 16 - Primer izvan opsega patentnih zahteva: benzil (2R)-2-(benziloksikarbonilamino)- 5-[[(2S,3R,4S,6R)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R, 12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi-3,5,6,8,10,12,14- heptametil-15-okso-1-oksa6-azaciklopentadec-11-il]oksi]-3-hidroksi-6-metil-tetrahidropiran-4-il]-metilamino] -5-okso-pentanoat
[0128]
[0129] Smeši (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-[(2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilamino)-3-hidroksi-6- metil-tetrahidropiran-2-il]oksi-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi-3,5,6,8,10,12,14-heptametil-1-oksa-6-azaciklopentadekan- 15-on (Primer 1) (300.mg, 0.5100mmol), EDC hidrohlorid (113.93mg, 0.7600mmol), i 4-( no)piridin (6.2mg, 0.0500mmol) in DCM (3mL) dodat je Z-D-glutaminska kiselina 1-benzil ester (282.88mg, 0.7600mmol) u jednom delu. Smeša je mešana dok početni materijal nije nestao (ca 2h). Voda 0.1ml je dodata. Reakcija je koncentrovana i rablazena na oko 4 ml sa acetonitrilom, filtrirana i proizvod je prečišćen reverzno faznom hromatografijom (videti opšte postupke). Čiste frakcije su koncentrovane i voda je uklonjena liofilizacijom da bi se dobio čvrst beli proizvod.
Primer 17: 4-[(2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilamino)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S, 13S,14R)-2-etil-3,4,10,13- tetrahidroksi-3,5,6,8,10,12,14-heptametil-15-okso-1-oksa-6-azaciklopentadec-11-il]oksi]-6-metil-tetrahidropiran- 3-il]oksi-4-okso-buterna kiselina
[0130]
[0131] Smeši (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-[(2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilamino)-3-hidroksi-6- metil-tetrahidropiran-2-il]oksi-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi-3,5,6,8,10,12,14-heptametil-1-oksa-6-azaciklopentadekan- 15-on (Primer 1) (250.mg, 0.4200mmol) i 4-(Dimetilamino)piridin (5.17mg, 0.0400mmol) u DCM (2.5mL) dodat je anhidrid ćilibarne kiseline u jednom delu (63.52mg, 0.6300mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uklonjem pod sniženim pritiskom, a ostatak je razblazen acetonitrilom na zapreminu od oko 4 ml. Smeša je filtrirana i prečišćena reverzno faznom hromatografijom (videti opšte postupke), čiste frakcije su koncentrovane i liofilizovane da bi se dobio čvrsti beli proizvod.
Primer 18 - Primer izvan opsega patentnih zahteva: N-Sukcinil dekladinoza azitromicin
[0132] 4-[[(2S,3R,4S,6R)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi- 3,5,6,8,10,12,14-heptametil-15-okso-1-oksa-6-azaciklopentadec-11-il]oksi]-3-hidroksi-6-metil-tetrahidropiran-4-il]-metil-amino]-4-okso-buterna kiselina
[0133] Rastvoru (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi-11-[(2S,3R,4S,6R)- 3-hidroksi-6-metil-4-(metilamino)tetrahidropiran-2-il]oksi-3,5,6,8,10,12,14-heptametil-1-oksa-6-azaciklopentadekan- 15-on (Intermedijer B) (300. mg, 0.5200 mmol), (N-demetil deskladinoza azitromicin) i 4-(Dimetilamino) piridina (6.35mg, 0.0500mmol) u DCM (3mL) dodat je anhidrid ćilibarske kiseline (78.07mg, 0.7800mmol) u jednom delu u RT. Smeša je mešana oko 2 č i nakon što nije bilo više početnog materijala smeši je dodata voda (LC) (0.1ml). Rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom i dodato je 4 ml acetonitrila. Smeša je filtrirana i prečišćena reverzno faznom hromatografijom (videti opšte postupke). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrovane nakon čega su liofilizovane da bi se dobio čvrst beli proizvod.
Primer 19: [(2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilamino)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S, 14R)-2-etil-3,4,10,13- tetrahidroksi-3,5,6,8,10,12,14-heptametil-15-okso-1-oksa-6-azaciklopentadec-11-il]oksi]-6-metil-tetrahidropiran- 3-il] piridin-3-karboksilat)
[0134]
4
[0135] Smeši (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-[(2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilamino)-3-hidroksi-6- metil-tetrahidropiran-2-il]oksi-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi-3,5,6,8,10,12,14-heptametil-1-oksa-6-azaciklopentadekan- 15-ona (Primer 1) (250 mg, 0.4200 mmol), nikotinske kiseline (78.15mg, 0.6300mmol) i 4-(Dimetilamino)piridina (12.93mg, 0.1100mmol) u DCM (2.5mL), DCC (130.98mg, 0.6300mmol) je dodat u jednom delu. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uklonjem pod sniženim pritiskom, a ostatak je razblažen acetonitrilom na zapremini od oko 4ml. Smeša je filtrirana i prečišćena reverzno faznom hromatografijom (videti opšte postupke), čiste frakcije su koncentrovane i liofilizovane da bi se dobio čvrst beli proizvod.
Primer 20: [(2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilamino)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S, 13S,14R)-2-etil-3,4,10,13- tetrahidroksi-3,5,6,8,10,12,14-heptametil-15-okso-1-oksa-6-azaciklopentadec-11-il]oksi]-6-metil-tetrahidropiran- 3-il] 2,5-dimetilpirazol-3-karboksilat
[0136]
[0137] Smeši (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-[(2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilamino)-3-hidroksi-6- metil-tetrahidropiran-2-il]oksi-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi-3,5,6,8,10,12,14-heptametil-1-oksa-6-azaciklopentadekan- 15-on (Primer 1) (210.mg, 0.3600mmol), EDC hidrohlorida (79.76mg, 0.5300mmol), i 4-(Dimetilamino) piridina (21.72mg, 0.1800mmol) u DCM (2.5mL) dodata je 1,3-Dimetil-1H-pirazol-5-karboksilna kiselina (74.73mg, 0.5300mmol) u jednom delu. Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena dodavanjem oko 0.1 ml vode, koncentrovana i razblažena na oko 4 ml sa acetonitrilom. Smeša je filtrirana i prečišćena reverzno faznom hromatografijom (videti opšte postupke). Čiste frakcije su koncentrovane pod sniženim pritiskom (da uklone glavni deo acetonitrila) i voda je uklonjena liofilizacijom da bi se dobio čvrst beli proizvod.
Primer 21: [(2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilamino)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S, 13S,14R)-2-etil-3,4,10,13- tetrahidroksi-3,5,6,8,10,12,14-heptametil-15-okso-1-oksa-6-azaciklopentadec-11-il]oksi]-6-metil-tetrahidropiran- 3-il] 5-hlorotiofen-2-karboksilat
[0138]
[0139] Smeši (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-[(2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilamino)-3-hidroksi-6- metil-tetrahidropiran-2-il]oksi-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi-3,5,6,8,10,12,14-heptametil-1 -oksa-6-azaciklopentadekan- 15-on (Primer 1) (210.mg, 0.3600mmol), EDC hidrohlorida (79.76mg, 0.5300mmol), i 4-(Dimetilamino) piridina (21.72mg, 0.1800mmol) u DCM (2.5mL) je dodata 5-Hlorotiofen-2-karboksilna kiselina (86.7mg, 0.5300mmol) u jednom delu. Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Dodato je 0.1ml vode. Reakcija je koncentrovana i razblažena na oko 4ml sa acetonitrilom. Materijal je filtriran pre purifikacije reverzno faznom hromatografijom (videti opšte postupke). Čiste frakcije su koncentrovane pod sniženim pritiskom i voda je uklonjena liofilizacijom da bi se dobio čvrsti beli proizvod.
Primer 22: [(2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilamino)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S, 13S,14R)-2-etil-3,4,10,13- tetrahidroksi-3,5,6,8,10,12,14-heptametil-15-okso-1-oksa-6-azaciklopentadec-11-il]oksi]-6-metil-tetrahidropiran- 3-il] 4-etilbenzoat
4
[0141] Smeši (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-[(2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilamino)-3-hidroksi-6- metil-tetrahidropiran-2-il]oksi-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi-3,5,6,8,10,12,14-heptametil-1 -oksa-6-azaciklopentadekan- 15-ona (Primer 1) (242.mg, 0.4100mmol), EDC hidrohlorida (91.9mg, 0.6100mmol), i 4-(Dimetilamino) piridina (25.02mg, 0.2000mmol) u DCM (2.5mL) dodata je 4-etilbenzojeva kiselina (92.27mg, 0.6100mmol) u jednom delu. Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Dodato je (0.1ml) vode da bi se ugasila reakcija. Reakcija je koncentrovana i razblažena na oko 4ml sa acetonitrilom, filtrirana i proizvod je prečišćen reverzno faznom hromatografijom (videti opšte postupke). Čiste frakcije su koncentrovane pod sniženim pritiskom i voda je uklonjena liofilizacijom da bi se dobio čvrst beli proizvod.
Primer 23: [(2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilamino)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S, 14R)-2-etil-3,4,10,13- tetrahidroksi-3,5,6,8,10,12,14-heptametil-15-okso-1-oksa-6-azaciklopentadec-11-il]oksi]-6-metil-tetrahidropiran- 3-il] 4-metoksibenzoat
[0142]
4
[0143] Smeši (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-[(2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilamino)-3-hidroksi-6- metil-tetrahidropiran-2-il]oksi-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi-3,5,6,8,10,12,14-heptametil-1-oksa-6-azaciklopentadekan- 15-ona (Primer 1) (226.mg, 0.3800mmol), EDC hidrohlorida (85.82mg, 0.5700mmol), i 4-(Dimetilamino) piridina (23.37mg, 0.1900mmol) u DCM (2.5mL) dodata je 4-metoksibenzojeva kiselina (87.3mg, 0.5700mmol) u jednom delu. Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciji je dodata voda (0.1ml). Reakcija je zatim koncentrovana i razblažena do oko 4 ml sa acetonitrilom, filtrirana i proizvod je prečišćen korišćenjem reverzno fazne hromatografije (videti opšte postupke). Čiste frakcije su koncetrovane pod sniženim pritiskom da bi se uklonio acetonitril i preostala voda je uklonjena liofilizacijom dajući proizvod kao belu čvrstu supstancu.
Primer 24: [(2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilamino)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S, 13S,14R)-2-etil-3,4,10,13- tetrahidroksi-3,5,6,8,10,12,14-heptametil-15-okso-1-oksa-6-azaciklopentadec-11-il]oksi]-6-metil-tetrahidropiran- 3-il] naftalen-2-karboksilat
[0144]
[0145] Smeši (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-[(2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilamino)-3-hidroksi-6- metil-tetrahidropiran-2-il]oksi-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi-3,5,6,8,10,12,14-heptametil-1-oksa-6-azaciklopentadekan- 15-ona (Primer 1) (231.mg, 0.3900mmol), EDC hidrohlorida (87.72mg, 0.5900mmol), i 4-(Dimetilamino) piridina (23.88mg, 0.2000mmol) u DCM (2.5mL) dodata je 2-naftalenkarboksilna kiselina (100.98mg, 0.5900mmol) u jednom delu. Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Dodato je oko 0.1 ml vode. Reakcija je koncentrovana i razblažena sa oko 4 ml sa acetonitrilom. Smeša je filtrirana i proizvod je prečišćen korišćenjem reverzno fazne hromatografije (videti opšte postupke). Čiste frakcije su koncentrovane pod sniženim pritiskom i voda je uklonjena liofilizacijom dajući čvrsti beli proizvod.
4
Primer 25: [(2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilamino)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S, 14R)-2-etil-3,4,10,13- tetrahidroksi-3,5,6,8,10,12,14-heptametil-15-okso-1-oksa-6-azaciklopentadec-11-il]oksi]-6-metil-tetrahidropiran- 3-il] hinolin-3-karboksilat
[0146]
[0147] Smeši (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-[(2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilamino)-3-hidroksi-6- metil-tetrahidropiran-2-il]oksi-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi-3,5,6,8,10,12,14-heptametil-1-oksa-6-azaciklopentadekan- 15-ona (Primer 1) (218.mg, 0.3700mmol), EDC hidrohlorida (82.79mg, 0.5500mmol), i 4-(Dimetilamino) piridina (22.54mg, 0.1800mmol) u DCM (2.5mL) dodata je 3-hinolinkarboksilna kiselina (95.85mg, 0.5500mmol) u jednom delu. Smeša je mešana preko noći na sobnoj temepraturi. Dodata je voda 0.1 ml. Reakcija je koncentrovana i razblažena do oko 4 ml sa acetonitrilom, filtrirana i proizvod je prečišćen korišćenjem reverzno fazne hromatografije (videti opšte postupke). Čiste frakcije su koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se uklonio acetonitril i voda je uklonjena liofilizacijom dajući proizvod kao belu čvrstu supstancu.
Primer 26 - Primer izvan opsega patentnih zahteva: 2-benziloksi-N-[(2S,3R,4S,6R)- 2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi-3,5,6,8,10,12,14-heptametil-15- okso-1-oksa-6-azaciklopentadec-11-il] oksi]-3-hidroksi-6-metiltetrahidropiran-4-il]-N-metil-acetamid
[0148]
4
[0149] Smeši (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi-11-[(2S,3R,4S,6R)- 3-hidroksi-6-metil-4-(metilamino)tetrahidropiran-2-il]oksi-3,5,6,8,10,12,14-heptametil-1-oksa-6-azaciklopentadekan- 15-ona (Intermedijer B) (254.mg, 0.4400mmol), EDC hidrohlorida (98.8mg, 0.6600mmol), i 4-(Dimetilamino) piridina (26.9mg, 0.2200mmol) u DCM (2.5mL) dodata je benziloksisirćetna kiselina (109.77mg, 0.66 mmol) u jednom delu. Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Dodato je 0.1ml vode da se ugasio višak reagensa. Reakcija je koncentrovana i razblažena do oko 4 ml sa acetonitrilom, filtrirana i proizvod je prečišćen korišćenjem reverzno fazne hromatografije (videti opšte postupke). Čiste frakcije su koncentrovane pod sniženim pritiskom i voda je uklonjena liofilizacijom dajući proizvod kao belu čvrstu supstancu.
Primer 27 - Primer izvan opsega patentnih zahteva: Benzil N-[2-[[(2S,3R,4S,6R)- 2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi-3,5,6,8,10,12,14-heptametil-15- okso-1-oksa-6-azaciklopentadec-11-il] oksi]-3-hidroksi-6-metiltetrahidropiran-4-il]-metil-amino]-2-oksoetil] karbamat
[0151] Smeši (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi-11-[(2S,3R,4S,6R)- 3-hidroksi-6-metil-4-(metilamino)tetrahidropiran-2-il]oksi-3,5,6,8,10,12,14-heptametil-1-oksa-6-azaciklopentadekan- 15-ona (Intermedijer B) (241mg, 0.4200mmol), EDC hidrohlorida (93.75mg, 0.6300mmol), i 4-(Dimetilamino) piridina (25.52mg, 0.2100mmol) u DCM (2.5mL) hlađenoj preko leda, dodat je Z-glicin (131.12mg, 0.6300mmol) u jednom delu. Dozvoljeno je da smeša dostigne sobnu temperaturu i mešana je preko noći. Dodat je 0.1 ml vode. Reakcija je koncentrovana i razblažena sa oko 4 ml sa acetonitrilom, filtrirana i proizvod je prečišćen korišćenjem reverzno fazne hromatografije (videti opšte postupke). Čiste frakcije su koncentrovane pod sniženim pritiskom i voda je uklonjena liofilizacijom da bi se dobio beli čvrsti proizvod.
4
Primer 28 - Primer izvan opsega patentnih zahteva: N-[(2S,3R,4S,6R)- 2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi-3,5,6,8,10,12,14-heptametil-15- okso-1-oksa-6-azaciklopentadec-11-il] oksi]-3-hidroksi-6-metiltetrahidropiran-4-il]-N-metil-3-fenoksi-propanamid
[0152]
[0153] Smeši (hlađenoj na ledu) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi- 11-[(2S,3R,4S,6R)-3-hidroksi-6-metil-4-(metilamino)tetrahidropiran-2-il]oksi-3,5,6,8,10,12,14-heptametil-1-oksa- 6-azaciklopentadekan-15-ona (Intermedijer B) (286.mg, 0.5000mmol), EDC hidrohlorida (111.25mg, 0.7400mmol), i 4-(Dimetilamino)piridina (30.29mg, 0.2500mmol) u DCM (2.5mL) dodata je 3-fenoksipropionska kiselina (123.6mg, 0.7400mmol) u jednom delu. Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Voda (oko 0.1ml) je dodata za gašenje reakcije. Reakcija je koncentrovana i razblažena do oko 4ml sa acetonitrilom, filtrirana i proizvod je prečišćen korišćenjem reverzno fazne hromatografije (videti opšte postupke). Čiste frakcije su koncentrovane pod sniženim pritiskom i voda je uklonjena liofilizacijom dajući čvrsti beli proizvod.
Primer 29 - Primer izvan opsega patentnih zahteva: N-[(2S,3R,4S,6R)- 2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi-3,5,6,8,10,12,14-heptametil-15- okso-1-oksa-6-azaciklopentadec-11-il] oksi]-3-hidroksi-6-metiltetrahidropiran-4-il]-N-metil-2-fenil-acetamid
[0154]
[0155] Rastvoru (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi-11-[(2S,3R,4S,6R)- 3-hidroksi-6-metil-4-(metilamino)tetrahidropiran-2-il]oksi-3,5,6,8,10,12,14-heptametil-1-oksa-6-azaciklopentadekan- 15-ona (Intermedijer B) (246.mg, 0.4300mmol) u DCM (2.5mL) hlađenom na ledu pažljivo je dodat fenilacetil hlorid (98.9mg, 0.6400mmol). Dozvoljeno je da rezultujuća smeša dostigne sobnu temperaturu i nakon oko 1 č reakcija je ugašena dodavanjem nekoliko kapi vode. Rastvarač je uklonjen i acetonitril je dodat do oko 4 ml ukupne zapremine. Smeša je filtrirana i prečišćena korišćenjem reverzno fazne hromatografije (videti opšte postupke). Rastvarač je uklonjen na sniženom pritisku i rezultujća voda je uklonjena sušenjem zamrzavanjem dajući beli čvrsti proizvod.
Primer 30 - Primer izvan opsega patentnih zahteva: (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R, 12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10,13- tetrahidroksi-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-hidroksi-6-metil-4-(metilamino)tetrahidropiran-2-il]oksi-3,5,6,8,10,12,14- heptametil-1-oksa-6-azaciklopentadekan-15-on
[0157] Rastvoru (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi-11-[(2S,3R,4S,6R)- 3-hidroksi-6-metil-4-(metilamino)tetrahidropiran-2-il]oksi-3,5,6,8,10,12,14-heptametil-1-oksa-6-azaciklopentadekan- 15-ona (Intermedijer B) (249.mg, 0.4300mmol) u DCM (2.5mL) hlađenom na ledu pažljivo je dodat izobutiril hlorid (69.mg, 0.6500mmol). Dozvoljeno je da rezultujuća smeša dostigne sobnu temperaturu i nakon oko 1 č reakcija je
1
ugašena dodavanjem nekoliko kapi vode. Rastvarač je uklonjen i dodat je acetonitril do oko 4 ml ukupne zapremine. Smeša je filtrirana i prečišćena korišćenjem reverzno fazne hromatografije (videti opšte postupke). Rastvarač je uklonjen na sniženom pritisku i rezultujća voda je uklonjena sušenjem zamrzavanjem dajući beli čvrsti proizvod.
Primer 31: [(2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilamino)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S, 14R)-2-etil-3,4,10,13- tetrahidroksi-3,5,6,8,10,12,14-heptametil-15-okso-1-oksa-6-azaciklopentadec-11-il]oksi]-6-metil-tetrahidropiran- 3-il] 2-metilpropanoat
[0158]
[0159] Smeši (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-[(2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilamino)-3-hidroksi- 6-metil-tetrahidropiran-2-il]oksi-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi-3,5,6,8,10,12,14-heptametil-1-oksa-6-azaciklopentadekan- 15-ona (Primer 1) (231.mg, 0.3900mmol) i 4-(Dimetilamino)piridina (23.88mg, 0.2000mmol) u DCM (2.5mL) dodat je izobutiril hlorid (62.49mg, 0.5900mmol) jednom delu. Smeša je mešana preko noći na sobnoj temepraturi. Dodata je voda 0.1ml. Reakcija je koncentrovana i razblažena do oko 4 ml sa acetonitrilom, filtrirana i proizvod je prečišćen korišćenjem reverzno fazne hromatografije (videti opšte postupke). Čiste frakcije su koncentrovane pod sniženim pritiskom i voda je uklonjena liofilizacijom dajući beli čvrsti proizvod.
Testiranje jedinjenja
Primer A: Antimikrobna aktivnost
[0160] Antimikrobna aktivnost svakog Primera jedinjenja je istraživana. Minimalna inhibitorna koncentracija (MIC – minimalna doza neophodna za inhibiciju bakterijski rast) i Minimalna baktericidna koncentracija (MBC – minimalna doza neophodna da ubije bakterije)
2
merene su za svako jedinjenje za Streptococcus pneumoniae (ATCC49619), Staphylococcus aureus (ATCC29213), Bacillus megaterium (BM-11) i Escherichia coli (D-21) korišćenjem antimikrobnog postupka razblaženja buljona na mikrotitarskim pločama. Minimalna inhibitorna koncentracija (MIC) je takođe merena za svaki Primer jedinjenja i azitromicin sa Mycobacterium avium kompleksom (MAC). Mycobacterium avium kompleks (MAC) je termin koji pokriva i M. avium i M. Intracellulare
Analiza 1:
[0161] Antibakterijske aktivnosti Primera jedinjenja 1 do 31 i azitromicina su istraživane. Minimalna inhibitorna koncentracija (MIC – minimalna doza neophodna za inhibiciju rasta bakterija) i Minimalna baktericidna koncentracija (MBC – minimalna doza neophodna za ubijanje bakterija) merene su za svako jedinjenje za Streptococcus pneumoniae (ATCC49619), Staphylococcus aureus (ATCC29213), Bacillus megaterium (BM-11) i Escherichia coli (D-21) korišćenjem antimikrobnog postupka razblaženja buljona na mikrotitarskim pločama sa 96 bunarčića.
[0162] 256 µg/ml stok rastvor svakog jedinjenja je pripremljen u Mueller-Hinton buljonu i zatim dodatno razblažen sa 2-puta serijskim razblaženjem. Serijsko razblaženje je izvedeno na mikrotitarskim pločama sa 96 bunarčića da bi se ostavilo 50 µl razblaženog jedinjenja po bunarčiću. Svako jedinjenje je razblaženo u duplikatu. Jedinjenja za inkubaciju sa Streptococcus pneumoniae (ATCC49619) su razblažena u Mueller-Hinton buljonu koji sadrži 5% konjsku krv i 20 ml/L βNAD.
[0163] Bakterijske kulture su razblažene sa sterilnim fiziološkim rastvorom da bi se dobio rastvor sa vrednošću od 0.5 na McFarland standardu turbiditeta. Ovaj rastvor je zatim dodatno razblažen (1:100) u Mueller-Hinton buljonu. 50 µl razblažene kulture je dodato svakom bunarčiću ploče sa 96 bunarčića da bi se dobila gustina ćelija od oko 10<6>ćelija/ml i finalna zapremina analize od 100 µl. Nakon dodavanja rastvora bakterija opseg finalne koncentracije jedinjenja bio je 128, 64, 32, 16, 8, 4, 2, 1, 0.5 i 0.25 µg/ml. Jedinjenja su takođe testirana na višim koncentracijama od 500 i 1000 µg/ml. Kontrole su uključivale bunarčiće koji sadrže samo buljon i bakteriju, i bunarčiće koje su sadržavale samo buljon.
[0164] Nakon dodavanja rastvora bakterija, ploče su inkubirane na 35 °C 18 č. Rast bakterija za svaki bunarčić je zatim zabeležen i zatim su određene Minimalna inhibitorna koncentracija (MIC) i Minimalna baktericidna koncentracija (MIB).
Analiza 2:
[0165] Minimalna inhibitorna koncentracija (MIC) je merena za primer jedinjenja i azitromicin sa Mycobacterium avium kompleksom (MAC). Mycobacterium avium kompleks (MAC) je termin koji pokriva i M. avium i M. intracellulare. Senzitivnost MAC na test jedinjenja procenjena je korišćenjem 2,3-difenil-5-tienil-(2)-tetrazolijum hlorida (STC) kolorimetrijske analize na mikroploči opisane od strane Park et al (J Korean Med Sci. 2009, 24(3), 511-2).
[0166] Svako jedinjenje je testirano u duplikatu sa dva različita soja M. avium (S1002170205 i S1003050114) i M. intracellulare (S1005200018 i S1303150028). Svi sojevi su bili osetljivi na Klaritromicin (CLR), lek izbora protiv MAC infekcija, ali je varirana osetljivost na druge lekove (amikacin, klofazimin, klaritromicin, ehambutol, oflaoksacin, rifabutin, rifampin i izoniazid).
[0167] 256 µg/ml stok rastvor svakog jedinjenja je pripremljen u Middlebrook buljonu i zatim dodatno razblažen sa 2-puta serijskim razblaženjem. Serijsko razblaženje je izvedeno na mikrotitarskim pločama sa 96 bunarčića da bi se ostavilo 50 µl razblaženog jedinjenja po bunarčiću. Svako jedinjenje je razblaženo u duplikatu. Middlebrook buljonu je dodat STC da bi se dobila finalna koncentracija za analizu od 50 µg/ml.
[0168] MAC sojevi su proliferisani u Lowenstein TB medijumu 10 dana i preneti u Middlebrook buljon i kultivisani dodatnih 5 dana na 37 °C. Bakterijski sojevi su zatim razblaženi da bi se dobilo očitavanje od 1 na McFarland standardu turiditeta. Kulture su zatim dalje razblažene i ukupno 50 µl je dodato u svaki bunarčić ploče od 96 bunarčića da bi se dobila gustina ćelija od približno 10<6>ćelija/ml i finalna zapremina analize od 100 µl. Nakon dodavanja bakterijskog rastvora opseg finalne koncentracije jedinjenja bio je 128, 64, 32, 16, 8, 4, 2, 1, 0.5 i 0.25 µg/ml. Kontrole su uključivale bunarčiće koji su sadržali samo buljon i bakterije, i bunarčiće koji su sadržali samo buljon. Za sojeve S1002170205 (M.avium) i S1303150028 (M. intracellulare) jedinjenja su takođe testirana na višim koncentracijama od 250, 500 i 1000 µg/ml.
[0169] Nakon 7 dana, rast bakterija je određen beleženjem kolorimetrijske promene STC. Ovi podaci su zatim korišćeni da se odredi minimalna inhibitorna koncentracija (MIC) za svako jedinjenje.
Rezultati:
4
[0170] Za antimikrobne studije u Analizi 1, nađeno je da azitromicin ima MIC i MBC koncentracije kao što sledi:
[0171] Svi Primeri jedinjenja prema pronalasku imali su višu MIC ili MBC koncentraciju od azitromicina za svaku od četiri studirane bakterije. Na primer jedinjenja 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 i 31, MIC ili MBC koncentracije su bile iznad 16x MIC i MBC koncentracija azitromicina za svaku od četiri studiranih bakterija. Primeri jedinjenja 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10, 11, 16, 18, 22, 24, 26, 27, 28, 29 i 30 imale su MIC i MBC koncentracije preko 32x MIC i MBC koncentracija azitromicina za svaku od četiri studirane bakterije.
[0172] U analizi 2, nađeno je da azitromicin ima MIC (µg/ml) koncentraciju kao što sledi:
[0173] Svi Primeri jedinjenja prema pronalasku imali su višu MIC ili MBC koncentraciju od azitromicina za svaku od studiranih Mycobacteria. Primeri jedinjenja 1, 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 i 31, imali su MIC koncentraciju preko 4x MIC koncentracije azitromicina za svaku od studiranih Mycobacteria. Za Mycobacterium avium S1002170205 i Mycobacterium intracellulare S1305150028 MIC koncentracije su bile, za svako jedinjenje, preko 15x MIC koncentracije azitromicina primera jedinjenja 2, 3, 4, 7, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 i 31.
Primer B: Merenja trans-epitelne rezistencije imortalizovanih VA10 ili BCi-NS1.1 ćelija kultivisanih na vazduh-tečnost interfejsu (ALI) u prisustvu test jedinjenja:
[0174] Stok rastvori su pripremljeni kao što sledi: DMEM/F12 FBS rastvor: U 500 ml DMEM/F12 rastvora (Gibco 11330-032) dodato je 2.5ml Pen/Strep (Gibco 15070). Alikvot od 45ml je uzet i dodato je 5ml FBS rastvora, da bi se dobila 10% finalna koncentracija FBS.: DMEM/F12 Ultroser G (UG) rastvor: u jednu bocu UG dodato je 20 ml sterilne Cell Culture Grade vode i rastvoreno je 30 minuta u mraku na sobnoj temperaturi. 10 ml UG smeše je dodato u 500 ml DMEM/F-12.2.5ml Pen/Strep (Gibco 15070) je dodato i rastvor je uskladišten na 4°C u mraku. Drugih 10 ml UG je uskladišteno na - 20°C u mraku.
[0175] Kolagen: 166 µl sirćetne kiseline je kombinovano sa 83.3 µl vede za ćelijsku kulturu. Kolagen je rastvoren u 3-5 ml ove smeše. Cela boca kolagena (Human Type IV Collagen (Sigma C7521-50 MG)) dodat je smeši sirćetne kiseline/vode. Ovaj 10X stok rastvor je uskladišten na -20°C. Mali delovi su razblaženi u vodi za ćelijsku kulturu za IX radni rastvor. Radni i stok rastvori su filtirani preko filtera sa veličnom pore od 0.2 µm.
[0176] ALI bunarčići: Korišćeni su ALI Transwell filteri: 6.5mm (Corning 3470), 12mm (Corning 3460). Dodato je dovoljno IX kolagena u bunarčiće da bi se prekrile membrane, i zatim su inkubirane najmanje jedan čas, na sobnoj temepraturi, ili 37°C. Kolagen je aspiriran. Membrane su isprane sa IX PBS, i zatim je dozvoljeno da membrane delimično pokrivene sa poklopcima da se potpuno osuše (~30 minuta) pre upotrebe.
[0177] Procedura: Na Dan -2, BCi-NS1.1/VA10 ćelije suspendovane u DMEM/F-12 FBS su prenete u gornju komoru svake membrane kao što sledi:
- 6.5 mm bunarčići: BCi-NS1.1 ćelije 15 x 10<4>ćelija u 200 µl medijuma
- 6.5 mm bunarčići: VA10 ćelije 6 x 10<4>ćelije u 200 µl medijuma
- 12 mm bunarčići: BCi-NS1.1 ćelije 0.5 x 10<6>ćelije u 500 µl medijuma
- 12 mm bunarčići: VA10 ćelije 0.2 x 10<6>ćelija u 500 µl medijuma
[0178] DMEM/F-12 FBS medijum je dodat u nižu komoru kao što sledi:
- 6.5 mm bunarčići: 1 ml medijum
- 12 mm bunarčići: 1.5 ml medijum
[0179] Ćelije su uskladištene na 37°C, 5% CO2.
[0180] Na Dan -1, medijum je aspiriran iz donje, zatim gornje komore. Medijum u obe komore je zatim zamenjen sa DMEM/F-12 UG kao što sledi:
- 6.5 mm bunarčići: 1 ml u donjoj komori; 200 µl u gornjoj komori
- 12 mm bunarčići: 1.5 ml u donjoj komori; 500 µl u gornjoj komori
[0181] Membrane su uskladištene na 37°C, 5% CO2
[0182] Na Dan 0, Transepitelna rezistencija (TER) je merena. Zatim je medijum aspiriran iz donjh komora i zamenjen u donjoj komori sa test uzorkom koji se istražuje u DMEM/F-12 UG (sa istom zapreminom kao što je prethodno primenjeno). Medijum u gornjim komorama je zatim aspiriran. Komore su isprane 1x sa PBS, zatim aspirirane ostavljajući gornju komoru bez tečnosti.
[0183] Membrane su uskladištene na 37°C, 5% CO2
[0184] Medijumi u donjoj komori su menjeni svaka 2 dana, i bilo koja tečnost je aspirirana iz gornje komore. TER je meren svaka 2 dana.
[0185] Odnos između TER u prisustvu test jedinjenja i TER u prisustvu medijuma razblaživač zasebno izračunat je za svako jedinjenje.
[0186] TER rezistencija imortalizovanih VA10 ćelija kultivisanih na interfejsu vazduh-tečnost (ALI) je merena za Primer jedinjenja 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 i 30. U svakom slučaju, odnos imeđu TER u prisustvu test jedinjenja i TER u prisustvu medijuma razblaživač zasebno bio je veći od 1.0. Odnos je bio veći od 2.0 za Primere jedinjenja 1, 2, 5, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17, 19, 20, 22, 23, 24, 25, 27 i 28. Odnos je bio veći od 3.0 za Primere jedinjenja 2, 5, 9, 11, 16, 17, 19, 20, 22, 23, 24 i 25. Ovi podaci pokazuju da jedinjenja prema pronalasku poboljšavaju funkciju barijere epitelnih ćelija.
[0187] TER rezistencija imortalizovanih BCi-NS1.1 ćelija kultivisanih na interfejsu vazduhtečnost (ALI) merena je za Primere jedinjenja 1, 2, 3, 5, 6, 11, 12, 14, 16, 23, 24 i 25. Odnos između TER u prisustvu test jedinjenja i TER u prisustvu medijuma razblaživač zasebno je izračunat. Odnos je bio veći od 2.0 za Primere jedinjenja 1, 2, 11, 14, 16, 23 i 25. Odnos je bio veći od 3.0 za Primere jedinjenja 1, 2, 11 i 16. Ovi podaci pokazuju da jedinjenja prema pronalasku poboljšavaju funkciju barijere epitelnih ćelija.
Primer C: Rastvorljivost i stabilnost
[0188] Rastvorljivost i stabilnost u plazmi je merena za određena jedinjenja. Postupci su bili kao što sledi:
Rastvorljivost u 10 mM fofsfatnom puferu (pH 7.4):
[0189] Testiranje rastvorljivosti uzorka jedinjenja izvedena je u fosfatnom puferu na pH 7.4 i korišćenjem HPLC-MS detekcije. Stok rastvor 10M u DMSO je pripremljen za svako jedinjenje. Za test uzorak za rastvorljivost, 100 mL stok rastvora je rastvoreno sa 3.9 mL 10 mM fosfatnog pufera na pH 4.7 do finalne koncentracije od 250 mM. Rastvor pufera je ostavljen da stoji 60 minuta na sobnoj temperaturi i zatim je filtriran. Filtrat je analiziran nasuprot dve kalibracione tačke istog analita pripremljenog na 250 mM i 25 mM korišćenjem HPLC-MS. Ove kalibracione tačke su pripremljene iz istog stok rastvora kao i uzorak za rastvorljivost njegovim razblaživanjem sa DMSO:H2O (1:1) 1:40 i zatimm ponovo 1:10. Površina hromatografskog signala analita u uzorku za rastvorljivost je zatim poređena sa površinom hromatografskog signala dva kalibraciona signala.
[0190] Hromatografsko razdvajanje je izvedeno na Waters HPLC-MS sistemu korišćenjem 50 x 2.1 mm xBridge C18 kolone i gradijenta za eluiranje od vode sa 0.1% mravljom kiselinom i acetonitrilom sa 0.1% mravljom kiselinom. Analiti su analizirani u pozitivnom elekro-sprej modu korišćenjem (M+H)+ za snimanje pojedinačnog jona.
Stabilnost u mišjoj i humanoj plazmi:
[0191] Stabilnost jedinjenja u mišjoj i humanoj plazmi je izvedena korišćenjem taloženja proteina kao čišćenja uzorka i HPLC-MS detekcija. Studija stabilnosti jedinjenja u plazmi izvedena je na sobnoj temperaturi od do 4 časa. Stok rastvor od 10M u DMSO je pripremljen za svako jedinjenje. Za uzorke za stabilnost u plazmi, 100 µL stok rastvora solution je razblaženo sa 3.9 mL ili mišje ili humane plazme do finalne koncentracije od 250 mM. Ostavljeno je da se plazma ekvilibiše 10 minuta na sobnoj temperaturi pre prve analize. Za svaku analiziranu vremensku tačku (0, 30, 60, 120, 240 i 360 min) alikvot od 100 µL plazme je uklonjen i taloženje proteina (PPT) je izvedeno na alikvotu dodavanjem 900 µL (ACN:DMSO) 95:5. Istaloženi uzorak je šejkiran 60 sekundi i zatim centrifugiran. Supernatant je prenet u HPLC vijalicu i analiziran korišćenjem HPLC-MS. Površina hromatogafskog signala uzoraka u različitim vremenskim tačkama je zatim međusobno poređena, postavljanjem inicijalne analize na t=0 min kao 100% i zatim izračunavanjem %-vrednosti za svaku sledeću vremnsku tačku.
[0192] Hromatografska separacija je izvedena na Waters HPLC-MS sistemu korišćenjem 50 x 2.1 mm xBridge C18 kolone i gradijenta za eluiranje od vode sa 0.1% mravljom kiselinom i acetonitrila sa 0.1% mravljom kiselinom. Analiti su analizirani u pozitivnom elektro-sprej modu korišćenjem (M+H)+ u snimanju za pojedinačni jon.
[0193] Rezutlati su kao što sledi:
Primer D: Poboljšanje integriteta barijere u plućima
[0194] Istraživan je efekat jedinjenja prema pronalasku na održavanje integriteta barijere u plućima miševa pod povredom sa sumpor dioksidom.
[0195] Postupak:
1. 15 ženki miševa je randomizovano u 3 grupe od 5 miševa. Tri grupe su bile:
a) Kontrolna grupa
b) azitromicin grupa za tretman
c) grupa za tretman sa istraživanim jedinjenjem
2. Miševi su prethodno tretirani tri dana sa:
a) Placebo (fosfatno puferisani fiziološki rastvor - PBS) dat u dozi od 10 mg/kg u intravenskoj injekciji od 100 µl tri puta nedeljno.
b) Azitromicin: dat u dozi od 10 mg/kg u intravenskoj injekciji od 100 µl tri puta nedeljno. c) Jedinjenje iz Primera 2: dato u dozi od 10 mg/kg u intravenskoj injekciji od 100 µl tri puta nedeljno.
3. Jedan miš iz svake grupe je ostavljen kao kontrola. Četiri miša su zatim izložena gasovitom sumpor dioksidu u koncentraciji od 200 ppm u vazduhu u periodu od 60 minuta. Miševi su bili u kavezu koji je ubačen u kutiju za tretman od 45 L sa poklopcem koji se skida, dovodom gasa i ispusnim ventilom. Gas je ubacivan u kutiju na stopi koja je rezultovala u približno 7 promena zapremine na čas. Gas je prethodno pomešan iz flaširanog vazduha i flaširanog 200 ppm SO2u prvoj kutiji i zatim ubačen u kutiju za tretman. Nivo ubačenog SO2u kutiju za tretman može se varirati podešavanjem relativnog protoka vazduha i SO2iz dva izvorna cilindra. Kako je koncentracija sumpor dioksida u ovom eksperimentu bila 200 ppm, korišćena je u čistom stanju, bez dodatnog mešanja sa vazduhom. Miševi su imali pristup hrani i vodi za vreme trajanja tretmana.
4. 24 časa nakon kraja tretmana, 1 mg humanog serum albumina (HSA) u 100 ml fiziološkog rastvora je injektirano u repnu venu svakog miša, i fluorescentni dekstrani (FDs) su injektirani u vazdušne puteve. Miševi su zatim držani pod sedativima 90 minuta.
5. Nakon 90 minuta, miševi su žrtvovani preko ekssangvinacije. Plazma i bronhioalveolarna lavaža (BAL) su sakupljeni i pluća su obrađena za kalupljenje u parafinu.
6. Nivo HSA u BAL je kvantifikovan sa ELISA. Korišćeni ELISA test je bio onaj koji je komercijalno dostupan od abcam (Human Serum Albumin kit ab179887). U skladu sa uputstvima proizvođača kompleta, merena je apsorbanca na 600 nm. Fluorescentni dekstrani su kvantifikovani korišćenjem čitača fluorescentne ploče.
[0196] Nivo HSA koij curi u pluća, kao što je nađeno u BAL, predstavlja meru integriteta epitelne barijere pluća.
Rezultati:
[0197] U placebo grupi, bilo je eksperimentalnih teškoća sa dva od četiri miša; u azitromicin grupi, bilo je eksperimentalnih teškoća sa jednim od četiri miša; i u grupi sa istraživanim jedinjenjem, bile su eksperimentalne teškoće sa dva od četiri miša. Stoga, rezultati su dobijeni od dva miša u svakoj od placebo i grupi sa istraživanim jedinjenjem, i od tri miša u azitromicin grupi. Očitani HSA podaci su bili kao što sledi:
[0198] Podaci su prikazani na grafikonu na Slici 1.
[0199] Uočeno je i za azitromicin i za jedinjenje iz Primera 2, curenje HSA u pluća nakon povrede sa SO2, bilo je smanjeno u odnosu na kontrolu. Ovo ukazuje da azitromicin i jedinjenje iz Primera 2 poboljšavaju održavanje funkcije barijere epitelnih ćelija u plućima.
1

Claims (11)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje prema formuli (I)
    naznačeno time da R<1>je OH; R<2>je prema formuli (III)
    gde R<7>je izabran iz grupe koja se sastoji od C1-6-alkil, C6-14-aril-C1-6-alkil, C3-6-alkilkarbonil, C6- 14-arilkarbonil, C1-6-alkil-C6-14-arilkarbonil, C6-14-arilsulfonil, C1-6-alkil-C6-14-arilsulfonil, C6- 14-aril-C1-6-alkilkarbonil, C6-14-aril-O-C1-6-alkilkarbonil, C6-14-aril-C1-6-alkil-O-C1-6-alkilkarbonil, HOOC-(CH2)m-(CO)- sa m koji je od 0 do 6, supstituent formule (V.1) 2
    gde Ar je C6-14-aril i n, p i q su nezavisno od 0 do 6, C6-14-aril-C1-6-alkil-O-CO-NH-C1-6-alkil-CO-, i C6-14-arilsulfonil, i C1-6-alkil-C6-14-arilsulfonil, gde alkil i/ili aril u R<7>je izborno supstituisan sa 1 do 6 halogena i/ili CN; i R<8>je izabran iz grupe koja se sastoji od C6-14-arilkarbonil izborno supstituisane sa 1 do 5 grupa izabranih od atoma halogena, C1-3-alkil sulfonil grupa, C1-3-alkil grupa i/ili C1-3-alkoksi groups; C3-6-alkilkarbonil; HOOC-(CH2)m-(CO)- sa m koji je od 0 do 6, supstituent formule (V.1) kao što je prikazano prethodno sa Ar koji je C6-14-aril i n, p i q su nezavisno od 0 do 6; i heteroarilkarbonil koji ima 5- do 10-člani prsten koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma izabrana iz grupe koja se sastoji od O, N i S, heteroarilkarbonil prstena koji je izborno supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od C1-4-alkil, C1-4-alkoksi, C2-4-alkenil, C2-4-alkenoksi, halogena i CN, gde alkil i/ili aril u R<8>je izborno supstituisan sa 1 do 6 halogena i/ili CN; R<3>je H; i R<4>i R<5>su nezavisno izabrani od H i C1-6-alkilkarbonil, gde alkil je izborno supstituisan sa 1 do 6 halogena i/ili CN, ili R<4>i R<5>zajedno formiraju jednu karbonil grupu koja formira ciklični karbonat sa oba atoma kiseonika za koje je vezana; i ili njihov farmaceutski prihvatljiv estar, amid, karbamat, solvat ili so, uključujući so takvog estra, amida ili karbamata, i solvat takvog estra, amida, karbamata ili soli.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time da R<7>je izabran iz grupe koja se sastoji od C1-3-alkil, C6-10-aril-C1-3-alkil, pravi ili granati, poželjno granati C3-4-alkilkarbonil, C6-10-arilkarbonil, C6-10-aril-C1-3-alkilkarbonil, C6-10-aril-O-C1-3-alkilkarbonil, C6-10-aril- C1-3alkil-O-C1-3-alkilkarbonil, HOOC-(CH2)m-(CO)- sa m koji je od 0 do 3, poželjno 1 do 3, najpoželjnije 1 ili 2, deo prema formuli (V.2)
    gde Ar je C6-10-aril i n, p i q svaki nezavisno je od 0 do 3, poželjno n i p svaki je nezavisno 1 ili 2 i q je 2 ili 3, najpoželjnije n i p su svaki isti i 1 ili 2 i q je 2 ili 3, C6-10-aril-C1-3-alkil-O-CO-NH-C1-3-alkil-CO-, C6-10-arilsulfonil, i C1-3-alkil-C6-10-arilsulfonil; poželjno R<7>je izabran iz grupe koja se sastoji od metil, sukcinil, benzil, benzoil, naftilsulfonil, metilfenilsulfonil, izopropilkarbonil, sukcinil, benzilkarbonil, fenoksietilkarbonil, benziloksimetilkarbonil, benzil-O-CO-NH-CH2-CO- i dela prema formuli (V.2) gde Ar je fenil, n=p=1 i q=2, gde alkil i/ili aril u R<7>je izborno supstituisan sa 1 do 6, poželjno 1 do 3 halogena i/ili CN; i R<8>je izabran iz grupe koja se sastoji od C6-10-arilkarbonil, C6-10-arilkarbonil supstituisanog sa 1 do 3 halogena atoma, C1-2-alkil grupe i/ili C1-2-alkoksi grupa, lineranog ili granatog, poželjno granatog C3-4-alkilkarbonil, HOOC-(CH2)m-(CO)- sa m koji je od 0 do 3, poželjno 1 do 3, najpoželjnije 1 ili 2, dela prema formuli (V.2) kao što je prethodno prikazano gde Ar je C6-10-aril i n, p i q svaki nezavisno su od 0 do 3, poželjno n i p svaki nezavisno je 1 ili 2 i q je 2 ili 3, najpoželjnije n i p svaki su isti i 1 ili 2 i q je 2 ili 3, C1-3-alkilsulfonil-bi-C6-10-arilkarbonil, i heteroarilkarbonil koji ima 5-, 6- ili 10-člani prsten koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma, poželjnije 1 ili 2 heteroatoma, najpoželjnije 1 heteroatom, gde heteroatom(i) u svakom slučaju su izabrani iz grupe koja se sastoji od N, O i S, poželjno iz grupe koja se sastoji od N i O, najpoželjnije je N, heteroarilkarbonil prsten je izborno supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od C1-2-alkil, C1-2-alkoksi, C2-3-alkenil, C2-3-alkenoksi, halogen, naročito F i Cl, i CN, poželjno izabranih iz grupe koja se sastoji od metil, metoksi, F i Cl, najpoželjnije izabran iz grupe koja se sastoji od metil i Cl; 4 poželjno R<8>je izabran iz grupe koja se sastoji od izopropilkarbonil, sukcinil, benzoil, jodobenzoil, fenilkarbonil, metoksifenilkarbonil, metilsulfonilfenilbenzoil, naftilkarbonil, dela prema formuli (V.2) gde Ar je fenil, n=p=1 i q=2, pirazolilkarbonil, dimetilpirazolilkarbonil, tiofenil, hlorotiofenil, piridilkarbonil i hinolilkarbonil, gde alkil, aril i/ili heterociklus u R<8>je izborno supstituisan sa 1 do 6, poželjno 1 do 3 halogena i/ili CN.
  3. 3. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 2, gde R<7>je izabran iz grupe koja se sastoji od C1-3-alkil, naročito metil, dela prema formuli (V.2) gde Ar je fenil, n i p svaki su isti i 1 ili 2 i q je 2 ili 3, fenil-C1-2-alkil-O-CO-NH-C1-2-alkil-CO- i fenil-O-C1-3-alkilkarbonil, gde alkil, aril i/ili heterociklus u R<7>je izborno supstituisan sa 1 do 3 halogena i/ili CN; i R<8>je izabran iz grupe koja se sastoji od HOOC-(CH2)m-(CO)- sa m koji je od 1 do 3, poželjno 1 ili 2, najpoželjnije 2, benzoil, metilbenzoil, etilbenzoil, metoksibenzoil, etoksibenzoil, metilsulfonilfenilbenzoil i naftilkarbonil, gde alkil, aril i/ili heterociklus u R<8>je izborno supstituisan sa 1 do 3 halogena i/ili CN.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, gde R<2>je prema formuli (III)
    gde R<7>je C1-6-alkil; i R<8>je izabran iz grupe koja se sastoji od C6-14-arilkarbonil izborno supstituisan sa 1 do 5 grupa izabranih od C1-3-alkil sulfonil grupa i/ili C1-3-alkil grupa; HOOC-(CH2)m-(CO)- sa m koji je od 0 do 6, supstituent formule (V.1)
    gde Ar je C6-14-aril i n, p i q su nezavisno od 0 do 6; R<3>je H; i R<4>i R<5>su oba H; ili njihov farmaceutski prihavtljiv estar, amid, karbamat, solvat ili so, uključujući so takvog estra, amida ili karbamata, i solvat takvog estra, amida, karbamata ili soli.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, koje je izabrano iz grupe koja se sastoji od (2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilamino)-2-{[(2R,3S,4R,5R,8R,10S,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi- 3,5,6,8,10,12,14-heptametil-15-okso-1-oksa-6-azaciklopentadekan-1 1-il]oksi}-6-metiloksan-3-il benzoat (Primer 2); (2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilamino)-2-{[(2R,3S,4R,5R,8R,10S,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi- 3,5,6,8,10,12,14-heptametil-15-okso-1-oksa-6-azaciklopentadekan-11-il]oksi}-6-metiloksan-3-il 4-(4- metansulfonilfenil)benzoat (Primer 12); (2S,3R,4S,6R)-2-{[(2R,3S,4R,5R,8R,10S,llR,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi-3,5,6,8,10,12,14- heptametil-15-okso-1-oksa-6-azaciklopentadekan-11-il]oksi} -6-metil-4-(N-metilnaftalen-2-sulfonamido) oksan-3-il benzoat (Primer 13); {2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilammo)-2-{[(2R,3S,4R,5R,8R,10S,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi- 3,5,6,8,10,12,14-heptametil-15-okso-1-oksa-6-azaciklopentadekan-11-il]oksi}-6-metiloksan-3-il 4-jodobenzoat (Primer 14); 1-benzil (2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilamino)-2-{[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R, 12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10,13- tetrahidroksi-3,5,6,8,10,12,14-heptametil-15-okso-l-oksa-6-azaciklopentadekan-11-il]oksi}-6-metiloksan-3-il (2R)-2-{[(benziloksi)karbonil]amino}pentanedioate (Primer 15); 4-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilamino)-2-{[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi- 3,5,6,8,10,12,14-heptametil-15-okso-1-oksa-6-azaciklopentadekan-11-il]oksi}-6-metiloksan-3-il]oksi}-4-oksobuterna kiselina (Primer 17); (2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilammo)-2-{[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi- 3,5,6,8,10,12,14-heptametil-15-okso-1-oksa-6-azaciklopentadekan-11-il]oksi}-6-metiloksan-3-il piridin- 3-karboksilat (Primer 19); [(2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilamino)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi- 3,5,6,8,10,12,14-heptametil-15-okso-1-oksa-6-azaciklopentadec-11-il]oksi]-6-metil-tetrahidropiran- 3-il] 2,5-dimetilpirazol-3-karboksilat (Primer 20); [(2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilammo)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi- 3,5,6,8,10,12,14-heptametil-15-okso-1-oksa-6-azaciklopentadec-11-il]oksi]-6-metil-tetrahidropiran- 3-il] 5-hlorotiofen-2-karboksilat (Primer 21); [(2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilammo)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi- 3,5,6,8,10,12,14-heptametil-15-okso-1-oksa-6-azaciklopentadec-11-il]oksi]-6-metil-tetrahidropiran 3-il] 4-etilbenzoat (Primer 22); [(2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilammo)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi- 3,5,6,8,10,12,14-heptametil-15-okso-1-oksa-6-azaciklopentadec-11-il]oksi]-6-metil-tetrahidropiran- 3-il] 4-metoksibenzoat (Primer 23); [(2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilamino)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi- 3,5,6,8,10,12,14-heptametil-15-okso-1-oksa-6-azaciklopentadec-11-il]oksi]-6-metil-tetrahidropiran- 3-il] naftalen-2-karboksilat (Primer 24); [(2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilamino)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi- 3,5,6,8,10,12,14-heptametil-15-okso-1-oksa-6-azaciklopentadec-11-il]oksi]-6-metil-tetrahidropiran- 3-il] hinolin-3-karboksilat (Primer 25); [(2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilamino)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi- 3,5,6,8,10,12,14-heptametil-15-okso-1-oksa-6-azaciklopentadec-11-il]oksi]-6-metil-tetrahidropiran- 3-il] 2-metilpropanoate (Primer 31); poželjno izabrano iz grupe koja se sastoji od (2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilamino)-2-{[(2R,3S,4R,5R,8R,10S,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi- 3,5,6,8,10,12,14-heptametil-15-okso-1-oksa-6-azaciklopentadekan-1 1-il]oksi}-6-metiloksan-3-il benzoat (Primer 2); (2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilamino)-2-{[(2R,3S,4R,5R,8R,10S,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi- 3,5,6,8,10,12,14-heptametil-15-okso-1-oksa-6-azaciklopentadekan-11-il]oksi}-6-metiloksan-3-il 4-(4- metansulfonilfenil)benzoat (Primer 12); 4-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilammo)-2-{[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi- 3,5,6,8,10,12,14-heptametil-15-okso-1-oksa-6-azaciklopentadekan-11-il]oksi}-6-metiloksan-3-il]oksi}-4-oksobuterna kiselina (Primer 17); [(2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilammo)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi- 3,5,6,8,10,12,14-heptametil-15-okso-1-oksa-6-azaciklopentadec-11-il]oksi]-6-metil-tetrahidropiran- 3-il] 4-etilbenzoat (Primer 22); [(2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilamino)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-etil-3,4,10,13-tetrahidroksi- 3,5,6,8,10,12,14-heptametil-15-okso-1-oksa-6-azaciklopentadec-11-il]oksi]-6-metil-tetrahidropiran- 3-il] naftalen-2-karboksilat (Primer 24).
  6. 6. Farmaceutska kompozicija koja sadrži najmanje jedno jedinjenje Formule (I) prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5 i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
  7. 7. Jedinjenje ili kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6 za upotrebu kao medikament.
  8. 8. Jedinjenje ili kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6 za upotrebu u tretmanu bolesti ili stanja koje je izazvano defektom u epitelnim ćelijama ili tkivu, ili bolesti ili stanja koje ima koristi od poboljšanja ili obnavljanja funkcije epitelne barijere.
  9. 9. Jedinjenje ili kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 8 naznačeno time da bolest ili stanje je bolest vazdušnih puteva i epitelno tkivo je epitelno tkivo u respiratonom traktu, naročito delu respiratornog trakta izabranog iz grupe koja se sastoji od nosa, nosne šupljine, sinusa, grkljana, dušnika, bronhija, bronhiola, terminalnih vazdušnih puteva i alveola.
  10. 10. Jedinjenje ili kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 8 ili 9 naznačeno time da je stanje urođena, hronična, persistentna ili produžena bolest vazdušnih puteva, na primer izabrana iz grupe koja se sastoji od astme, hronične opstruktivne plućne bolesti (COPD), cistične fibroze (CF), ne-CF bronhiektazije, hroničnog rinosinuzitisa, difuznog panbronhiolitisa (DPB), hroničnog bronhitisa, Epler-ove pneumonije (BOOP) primarne ili sekundarne u odnosu na hemoterapiju ili post-transplantacioni status, infantilnog respiratornog distres sindroma (IRDS) i njegove dugotrajne komplikacije, bronhopulmonalne displazije, neuromuskularne respiratorne depresije i/ili zastoja, pneumonije (naročito socijalno stečene pneumonije) i stanja izazvanih i povezanih sa respiratornim sincicijelnim virusom (RSV) i srodnim virusima, na primer humanim meta pneumo virusom, kao što je hronično infantilno šištanje i povezana astmatična bronhijalna hiperreaktivnost u detinjstvu.
  11. 11. Jedinjenje ili kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 8, naznačeno time da bolest ili poremećaj je obično povezan sa inflamacijom koja ima koristi od poboljšanja ili obnavljanja funkcije epitelne barijere, pri čemu pomenuta bolest ili poremećaj su poželjno izabrani iz grupe koja se sastoji od sistemskog inflamatornog distres sindroma (SIRS), adultnog respiratornog distres sindroma (ARDS), inflamatorne bolesti creva, ulcerativnog kolitisa i Crohn-ove bolesti.
RS20200947A 2015-11-19 2016-11-21 Azitromicin derivativi sa osobinama poboljšanja epitelne barijere RS60698B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1520419.1A GB201520419D0 (en) 2015-11-19 2015-11-19 Compounds
EP16804720.7A EP3377511B1 (en) 2015-11-19 2016-11-21 Azithromycin derivatives with epithelial barrier enhancement properties
PCT/EP2016/078360 WO2017085329A1 (en) 2015-11-19 2016-11-21 Azithromycin derivatives with epithelial barrier enhancement properties

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60698B1 true RS60698B1 (sr) 2020-09-30

Family

ID=55133040

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200947A RS60698B1 (sr) 2015-11-19 2016-11-21 Azitromicin derivativi sa osobinama poboljšanja epitelne barijere

Country Status (19)

Country Link
US (3) US10723752B2 (sr)
EP (2) EP3377511B1 (sr)
JP (2) JP6849896B2 (sr)
KR (2) KR20240157138A (sr)
CN (2) CN108290919B (sr)
CA (1) CA3005088A1 (sr)
CY (1) CY1123418T1 (sr)
DK (1) DK3377511T3 (sr)
ES (1) ES2810703T3 (sr)
GB (1) GB201520419D0 (sr)
HR (1) HRP20201246T1 (sr)
HU (1) HUE050307T2 (sr)
LT (1) LT3377511T (sr)
PL (1) PL3377511T3 (sr)
PT (1) PT3377511T (sr)
RS (1) RS60698B1 (sr)
SI (1) SI3377511T1 (sr)
SM (1) SMT202000426T1 (sr)
WO (1) WO2017085329A1 (sr)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201520419D0 (en) 2015-11-19 2016-01-06 Epi Endo Pharmaceuticals Ehf Compounds
KR20220156570A (ko) 2020-03-12 2022-11-25 조에티스 서비시즈 엘엘씨 면역조절성 유레아 아잘라이드
AU2022343476B2 (en) * 2021-09-07 2025-02-20 Zoetis Services Llc Immunomodulating azalides
CN121038797A (zh) 2023-03-22 2025-11-28 艾比恩多制药有限责任公司 用于治疗嗜酸性粒细胞相关疾病的阿奇霉素衍生物
GB202404587D0 (en) 2024-03-28 2024-05-15 Epiendo Pharmaceuticals Ehf Chemical forms
GB202412461D0 (en) 2024-08-23 2024-10-09 Epiendo Pharmaceuticals Ehf Medial use

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3725385A (en) 1970-11-02 1973-04-03 Abbott Lab Process for the demethylation of 3-amino macrolides
HRP20010018A2 (en) * 2001-01-09 2002-12-31 Pliva D D Novel anti-inflammatory compounds
AU2003219770B2 (en) * 2002-02-15 2008-10-09 Merckle Gmbh Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof
RU2330858C2 (ru) 2002-07-08 2008-08-10 Глаксомитклайн Истраживацки Центар Загреб Д.О.О. Новые соединения, составы и способы лечения воспалительных заболеваний и состояний
ITMI20022292A1 (it) 2002-10-29 2004-04-30 Zambon Spa 9a-azalidi ad attivita' antiinfiammatoria.
GB0310984D0 (en) * 2003-05-13 2003-06-18 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US7767797B1 (en) * 2004-09-30 2010-08-03 Synovo Gmbh Macrocyclic compounds and methods of use thereof
PT1851236E (pt) 2005-01-13 2010-10-25 Glaxosmithkline Zagreb Macrólidos com actividade anti-inflamatória
EP1841776B1 (en) * 2005-01-13 2008-12-31 GlaxoSmithKline istrazivacki centar Zagreb d.o.o. Decladinosyl-macrolides with anti-inflammatory activity
CN1837225A (zh) 2005-08-23 2006-09-27 济南思创生物技术有限公司 阿奇霉素衍生物及其制法和药物应用
RU2455308C2 (ru) 2006-05-01 2012-07-10 Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. Макролидные производные
CN101074251B (zh) * 2007-06-22 2011-06-15 山东大学 阿奇霉素4＂-氨甲酸酯衍生物、制备方法及其药物组合物
WO2009006403A2 (en) * 2007-06-29 2009-01-08 Georgia Tech Research Corporation Non-peptide macrocyclic histone deacetylase (hdac) inhibitors and methods of making and using thereof
WO2010086351A1 (en) * 2009-01-30 2010-08-05 Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O. 3'-n-substituted 9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-homoerythromycin having antimalarial activity
CA2814333A1 (en) * 2010-10-10 2012-04-19 Synovo Gmbh Anti-inflammatory macrolides
GB201105633D0 (en) * 2011-04-01 2011-05-18 Norbrook Lab Ltd Antibotic compounds
EP2831083A4 (en) * 2012-03-27 2016-03-09 Michael W Burnet INFLAMMATORY MAKROLIDE
AU2014252462A1 (en) 2013-04-10 2015-10-01 Probiotic Pharmaceuticals Aps Azithromycin antimicrobial derivatives with non-antibiotic pharmaceutical effect
GB201520419D0 (en) 2015-11-19 2016-01-06 Epi Endo Pharmaceuticals Ehf Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20201246T1 (hr) 2020-11-13
US20220106349A1 (en) 2022-04-07
WO2017085329A1 (en) 2017-05-26
HUE050307T2 (hu) 2020-11-30
CN108290919B (zh) 2022-06-17
SI3377511T1 (sl) 2020-10-30
US20200317710A1 (en) 2020-10-08
CN108290919A (zh) 2018-07-17
KR20240157138A (ko) 2024-10-31
PL3377511T3 (pl) 2020-11-16
US12049477B2 (en) 2024-07-30
CY1123418T1 (el) 2021-12-31
CN114933620B (zh) 2026-03-31
EP3708573A1 (en) 2020-09-16
JP2018534324A (ja) 2018-11-22
US20180354981A1 (en) 2018-12-13
LT3377511T (lt) 2020-09-25
US10723752B2 (en) 2020-07-28
JP6849896B2 (ja) 2021-03-31
EP3377511A1 (en) 2018-09-26
JP2021073303A (ja) 2021-05-13
KR102724114B1 (ko) 2024-10-29
HK1255270A1 (en) 2019-08-09
JP7256558B2 (ja) 2023-04-12
US11236120B2 (en) 2022-02-01
DK3377511T3 (da) 2020-08-17
ES2810703T3 (es) 2021-03-09
CA3005088A1 (en) 2017-05-26
PT3377511T (pt) 2020-08-21
EP3377511B1 (en) 2020-05-13
GB201520419D0 (en) 2016-01-06
CN114933620A (zh) 2022-08-23
KR20180077282A (ko) 2018-07-06
SMT202000426T1 (it) 2020-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12049477B2 (en) Azithromycin derivatives with epithelial barrier enhancement properties
CN106232617B (zh) 多粘菌素衍生物及其在与不同抗生素的联合疗法中的用途
JP5805389B2 (ja) 非経口用抗菌剤
CA2676061A1 (en) Macrocyclic polymorphs, compositions comprising such polymorphs, and methods of use and manufacture thereof
CN116496318A (zh) 一种杂环衍生物及其组合物和药学上的应用
KR20110099791A (ko) 항염증 마크롤리드
JP2018529696A (ja) ヒドロキシアルキルチアジアゾール誘導体
CN103965273A (zh) 一种大环内酯类化合物
CN101117336A (zh) 7-(4-肟基-3-氨基-1-哌啶基)喹啉羧酸衍生物及其制备方法
EP4683641A1 (en) Azithromycin derivatives for use in the treatment of eosinophil-related diseases
JP2018510190A (ja) 複素環式化合物及びそれらの細菌感染症の予防または治療のための使用
HK40037271A (en) Azithromycin derivatives with epithelial barrier enhancement properties
HK1255270B (en) Azithromycin derivatives with epithelial barrier enhancement properties
JP2020506198A (ja) 新規な複素環化合物と、細菌感染症の予防または治療におけるその利用
CN112218858B (zh) 2,6-二氨基-3,4-二氢嘧啶-4-酮衍生物及其在治疗中的用途
JP2011518799A (ja) ２’−ｏ，３’−ｎ−橋かけマクロライド
US20090203585A1 (en) Capreomycin derivatives and their use as antibacterials
CN101100468A (zh) 多利培南水合物结晶及其制备方法
WO2000042041A1 (en) Carbapenem ester compounds
HK1230601A1 (en) Pyrazine compounds