RS60708B1

RS60708B1 - Upotreba kanabidiola u lečenju kompleksa tuberozne skleroze

Info

Publication number: RS60708B1
Application number: RS20201005A
Authority: RS
Inventors: Geoffrey Guy; Stephen Wright; Alice Mead; Elizabeth Thiele
Original assignee: Gw Res Ltd
Priority date: 2014-10-14
Filing date: 2015-10-14
Publication date: 2020-09-30
Also published as: US11400055B2; IL251526B; ES2813431T3; BR112017007767A2; DK3206715T3; GB201418170D0; PL3206715T3; JP6692805B2; AU2015332208B2; US11065209B2; US20210290565A1; IL283086A; US10918608B2; SMT202000451T1; LT3206715T; PT3206715T; US20220323375A1; JP2020111610A; AU2021201510A1; EP3206715B1

Description

Opis

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu kanabidiola (CBD) za upotrebu u lečenju generalizovanih ili fokalnih napada sa poremećajem kod pacijenata sa kompleksom tuberozne skleroze (TSC) pri čemu generalizovani napadi uključuju jedan ili više od podtipova napada: tonične, atonične, tonično-klonične i apsans napade; pri čemu je CBD u obliku visoko prečišćenog ekstrakta kanabisa koji sadrži najmanje 98% (tež./tež.) CBD ili je prisutan kao sintetičko jedinjenje i lečenje je generalizovanih napada uključujući jedan ili više od podtipova napada: tonične, atonične, tonično-klonične i apsans napade.

[0002] Kada se CBD upotrebljava u obliku visoko prečišćenog ekstrakta kanabisa tako da je CBD prisutan u većim od 98% ukupnog ekstrakta (tež./tež.) kanabinoid tetrahidrokanabinol (THC) se značajno uklanja, na nivo ne veći od 0,15% (tež./tež.) i propil analog CBD, kanabidivarin (CBDV), je prisutan u količinama do 1%.

[0003] U upotrebi CBD se daje istovremeno sa jednim ili više drugih anti-epileptičkih lekova (AED). Alternativno, CBD može biti formulisan za primenu odvojeno, uzastopno ili istovremeno sa jednim ili više AED ili se može obezbediti kombinacija u jednom doznom obliku. Gde je CBD formulisan za primenu odvojeno, uzastopno ili istovremeno može se obezbediti kao komplet ili zajedno sa uputstvima za primenu jedne ili više komponenti na naznačen način. Može se upotrebljavati i kao jedini lek, tj. kao monoterapija.

POZADINA PRONALASKA

[0004] Epilepsija se javlja kod približno 1% svetske populacije, (Thurman et al., 2011) od čega je 70% u stanju da adekvatno kontroliše svoje simptome dostupnim postojećim antiepileptičkim lekovima (AED). Međutim, 30% od ove grupe pacijenata, (Eadie et al., 2012), nije u stanju da se oslobodi napada pomoću AED koji su dostupni i kao takvi se nazivaju da pate od uporne ili "epilepsije otporne na lečenje" (treatment-resistant epilepsy - TRE).

[0005] Međunarodna liga protiv epilepsije (ILAE) je 2009. godine definisala upornu ili epilepsiju otpornu na lečenje kao "neuspeh adekvatnih ispitivanja dva tolerisana i na odgovarajući način odabrana i upotrebljena AED rasporeda (bilo kao monoterapije ili u kombinaciji) da postignu trajnu slobodu od napada" (Kwan et al., 2009).

[0006] Pojedinci koji razviju epilepsiju tokom prvih nekoliko godina života su često teški za lečenje i kao takvi se često nazivaju otpornim na lečenje. Deca koja u detinjstvu pretrpe učestale napade često ostaju sa neurološkim oštećenjem koje može prouzrokovati kognitivna, bihevioralna i motorička kašnjenja.

[0007] Dečja epilepsija je relativno uobičajen neurološki poremećaj kod dece i mladih odraslih osoba sa prevalencom od približno 700 na 100.000. Ovo je duplo veći broj od broja epileptičkih odraslih osoba po populaciji.

[0008] Kada se detetu ili mladoj odrasloj osobi ispolji napad, normalno se preduzimaju istrage kako bi se istražio uzrok. Dečja epilepsija može biti uzrokovana mnogim različitim sindromima i genetičkim mutacijama i kao takva dijagnoza za ovu decu može potrajati neko vreme.

[0009] Glavni simptom epilepsije su ponovljeni napadi. Kako bi se odredio tip epilepsije ili epileptički sindrom od kog pacijent pati preduzima se istraga tipa napada koji pacijent doživljava. Sprovode se klinička posmatranja i testovi elektroencefalografije (EEG) i tip(ovi) napada se klasifikuju u skladu sa ILEA klasifikacijom koja je opisana ispod i na Slici 1.

[0010] Međunarodna klasifikacija tipova napada koje je predložila ILAE usvojena je 1981. godine i revidirani predlog je objavljen od strane ILAE 2010. godine i još nije zamenio klasifikaciju iz 1981. godine. Slika 1 je prilagođena iz predloga iz 2010. godine za revidiranu terminologiju i uključuje predložene promene da bi se zamenila terminologija parcijalne sa fokalnom. Pored toga, termin "jednostavni parcijalni napad" zamenjen je terminom "fokalni napad gde svesnost / odzivnost nije poremećena" i termin "kompleksni parcijalni napad" zamenjen je terminom "fokalni napad gde je svesnost / svest poremećena".

[0011] Sa Slike 1 može se videti da se generalizovani napadi, gde napad nastaje unutar i brzo zahvata bilateralno distribuirane mreže, mogu podeliti u šest podtipova: tonično-klonični (grand mal) napadi; apsans (petit mal) napadi; klonični napadi; tonični napadi; atonični napadi i mioklonični napadi.

[0012] Fokalni (parcijalni) napadi kod kojih napad potiče unutar mreža ograničenih na samo jednu hemisferu, takođe su podeljeni na potkategorije. Ovde se napad karakteriše u skladu sa jednom ili više odlika napada, uključujući auru, motorne, autonomne i svesnost / odzivnost. Gde napad počinje kao lokalizovani napad i brzo evoluira kako bi se distribuirao unutar bilateralnih mreža taj napad je poznat kao bilateralni konvulzivni napad, što je predložena terminologija da zameni sekundarne generalizovane napade (generalizovani napadi koji su evoluirali iz fokalnih napada i više ne ostaju lokalizovani).

[0013] Fokalni napadi kod kojih je svesnost / odzivnost subjekta izmenjena označavaju se kao fokalni napadi sa poremećajem i fokalni napadi kod kojih svesnost ili odzivnost subjekta nije poremećena označavaju se kao fokalni napadi bez poremećaja.

[0014] Dok su fokalni napadi sa poremećajem tip napada koji se uobičajeno javlja u epileptičkom sindromu kompleksa tuberozne skleroze (TSC) ovi pacijenti doživljavaju niz različitih tipova napada. TSC je genetički poremećaj koji uzrokuje da se razviju uglavnom benigni tumori u određenim delovima tela. Kada se tumori razviju u mozgu oni često izazivaju napade, koji su često lokalizovani u jednom području mozga gde je tumor.

[0015] Epilepsija je veoma uobičajena odlika TSC međutim mnogi pacijenti koji pate od napada povezanih sa TSC nisu u stanju da preuzmu kontrolu nad svojim napadima upotrebom postojećih AED. Alternativni tretmani kao što je operacija za uklanjanje tumora u mozgu ili stimulacija vagus nerva mogu biti od pomoći.

[0016] Epileptički sindromi kao što je TSC često su prisutni sa mnogo različitih tipova napada. Identifikovanje tipova napada od kojeg pacijent pati je važno pošto su mnogi standardni AED ciljani da leče dati tip napada ovi mogu biti i generalizovanog i parcijalnog tipa napada.

[0017] Uobičajeni AED definisani pomoću mehanizama svog delovanja opisani su u sledećim tabelama:

Tabela 1. Primeri AED uskog spektra

Tabela 2. Primeri AED širokog spektra

Tabela 3. Primeri AED koji se upotrebljavaju specifično kod dečje epilesije

[0018] Tokom proteklih četrdeset godina bilo je više studija na životinjama i ljudima o upotrebi nepsihoaktivnog kanabinoida kanabidiola (CBD) za lečenje napada.

[0019] Studija iz 1978. godine obezbedila je 200 mg/dan čistog CBD za četiri odrasla pacijenta, dva od četiri pacijenta su se oslobodili napada, dok je kod ostalih, učestalost napada bila nepromenjena (Mechoulam i Carlini, 1978).

[0020] Cunha et al. su izvestili da je primena CBD na osam odraslih pacijenata sa generalizovanom epilepsijom rezultirala znatnim redukovanjem napada kod 4 pacijenta (Cunha et al., 1980.) i Consroe et al., (1982.) su odredili da je CBD bio u stanju da spreči napade kod miševa posle primene prokonvulzivnih lekova ili električne struje.

[0021] Za razliku od studija opisanih iznad, otvorena studija je izvestila da je 200 mg/dan čistog CBD neefikasno u kontroli napada kod dvanaest institucionalizovanih odraslih pacijenata (Ames i Cridland, 1986).

[0022] Sve studije opisane iznad usredsredile su se na lečenje subjekata koji su patili od generalizovane epilepsije i nisu razmatrale lečenje specifičnih podtipova napada.

[0023] U skorije vreme, WO 2011/001169 opisuje upotrebu CBD u lečenju fokalnih napada, WO 2012/093255 opisuje upotrebu CBD u kombinaciji sa standardnim anti-epileptičkim lekovima u lečenju epilepsije i WO 2013/045891 opisuje kompoziciju koja sadrži CBD i CBDV za upotrebu u lečenju epilepsije.

[0024] U novembru 2013. godine kompanija GW Pharmaceuticals izdala je saopštenje za javnost u kojem je izjavila da nameravaju da leče Dravetov sindrom sa CBD pošto je dobio status leka za retke bolesti (orphan drug designation). Kompanija je izdala dodatno saopštenje za javnost u februaru 2014. godine da nameravaju da leče Lenoks-Gastoov sindrom sa CBD pošto je takođe dobio status leka za retke bolesti.

[0025] Ponovo, obrazloženje je bilo lečenje bolesti za razliku od tipa napada koji je subjekt iskusio.

[0026] Pored toga, sugerisano je da kanabis koji je obogaćen sa CBD može biti efikasan u lečenju epilepsije. Studija slučaja deteta sa Lenoks-Gastoovim sindromom koja je pokazala poboljšanje u učestalosti napada posle lečenja sa CBD u uljanom rastvoru saopštena je 2005. godine (Pelliccia et al.2005).

[0027] Porter i Jacobson (2013) izveštavaju o anketiranju roditelja sprovedenom preko Fejsbuk grupe koja je istraživala upotrebu kanabisa koji je obogaćen sa CBD kod dece sa epilepsijom otpornom na lečenje. Pronađeno je da je šesnaest od 19 anketiranih roditelja prijavilo poboljšanje epilepsije kod svog deteta. Deca anketirana za ovaj rad su sva uzimala kanabis koji navodno sadrži CBD u visokoj koncentraciji iako prisutna količina CBD i drugih sastojaka uključujući THC nije bila poznata za mnoge slučajeve. Zaista, dok su nivoi CBD bili u opsegu od 0,5 do 28,6 mg/kg/dan (u onim ekstraktima koji su testirani), prijavljeni su nivoi THC od čak 0,8 mg/kg/dan. Obezbeđivanje deci sa TRE ekstrakta kanabisa koji sadrži THC, koji je opisan kao prokonvulziv (Consroe et al., 1977), u potencijalno psihoaktivnoj dozi od 0,8 mg/kg/dan, je zabrinjavajuće.

[0028] Pored toga, rad objavljen u junu 2014. godine opisuje upotrebu visoko-CBD sorte za lečenje pacijenta sa Dravetovim sindromom; navedeno je da je učestalost napada kod pacijenta redukovana lečenjem (Maa et al., 2014).

[0029] Dokument objavljen posle podnošenja prioritetne prijave objavljuje upotrebu CBD u lečenju refraktorne epilepsije u lečenju kompleksa tuberozne skleroze kod pacijenata koji imaju napade koji počinju kao fokalni (Geffrey et al., 2014). Ranija patentna prijava WO 2008/094181 opisuje upotrebu mTOR inhibitora kao što je rapamicin u lečenju subjekata koji pate od poremećaja koji je povezan sa napadima.

[0030] Poslednjih godina je došlo do porasta interesovanja u vezi sa upotrebom CBD za lečenje epilepsije što rezultira objavljivanjem nekoliko članaka na ovu temu. Na primer; Gardener (2013) opisuje odobrenje FDA IND za Epidiolex (botanički izveden prečišćeni CBD).

[0031] Dok je potencijal kanabisa i kanabinoida, uključujući CBD, da leče epilepsiju ponovo rasplamsan, do danas je malo u smislu stvarnih podataka koji bi podržali njegovu efikasnost kod pacijenata.

[0032] Podnosilac prijave je pronašao da CBD pokazuje značajnu efikasnost kod polovine pacijenata sa TSC pošto su oni imali korist od najmanje pedeset procenata redukovanja ukupnog broja napada. Osim toga, veoma je iznenađujuća činjenica da je u ovoj grupi odgovora prosečno redukovanje broja ukupnih napada bilo tako izraženo (redukovanje od 80%).

[0033] Pored toga vredno je napomenuti da su pacijenti na lečenju bili otporni na postojeće AED i po tome su ove brojke još izvanrednije.

KRATAK SAŽETAK OBJAVE

[0034] U skladu sa prvim aspektom predmetnog pronalaska obezbeđen je kanabidiol (CBD) za upotrebu u lečenju generalizovanih ili fokalnih napada sa poremećajem kod pacijenata sa kompleksom tuberozne skleroze (TSC) pri čemu generalizovani napadi uključuju jedan ili više od podtipova napada: tonične; atonične; tonično-klonične i apsans napade; pri čemu je CBD u obliku visoko prečišćenog ekstrakta kanabisa koji sadrži najmanje 98% (tež./tež.) CBD ili je prisutan kao sintetičko jedinjenje.

[0035] Pacijenti sa TSC se mogu takođe susresti sa aspektima kognitivnog poremećaja: budnosti, razumevanja, održavanja kontakta očima, angažovanja, odzivnosti i problema sa ponašanjem.

[0036] U jednom primeru izvođenja CBD se upotrebljava u kombinaciji sa jednim ili više istovremenih anti-epileptičkih lekova (AED).

[0037] U dodatnom primeru izvođenja kada je CBD prisutan kao visoko prečišćen ekstrakt kanabisa koji sadrži najmanje 98% (tež./tež.) CBD, ekstrakt sadrži manje od 0,15% THC. Poželjnije ekstrakt dodatno sadrži do 1% CBDV.

[0038] U dodatnom primeru izvođenja pronalaska jedan ili više AED je odabran iz grupe koja se sastoji od: klobazama; diazepama; lakosamida; lamotrigina; levetiracetama; lorazepama; nordiazepama; n-dezmetilklobazama; fenitoina; valproinske kiseline; zonisamida;

[0039] Poželjno, doza CBD je od 5 do 25 mg/kg/dan.

[0040] U dodatnom primeru izvođenja CBD je obezbeđen u kompoziciji koja dodatno sadrži rastvarač, ko-rastvarač, zaslađivač, i aromu.

[0041] Poželjno rastvarač je susamovo ulje, ko-rastvarač je etanol, zaslađivač je sukraloza, aroma je aroma jagode i CBD je prisutan u koncentraciji između 25 mg/ml i 100 mg/ml.

[0042] Poželjnije kompozicija sadrži kanabidiol (CBD) u koncentraciji između 25 do 100 mg/ml, etanol u koncentraciji od 79 mg/ml, sukralozu u koncentraciji od 0,5 mg/ml, aromu jagode u koncentraciji od 0,2 mg/ml i susam q.s. do 1,0 ml.

DEFINICIJE

[0043] Definicije nekih od termina koji se upotrebljavaju da opišu pronalazak detaljno su navedene ispod:

[0044] Kanabinoidi opisani u predmetnoj prijavi navedeni su ispod zajedno sa svojim standardnim skraćenicama.

Tabela 4. Kanabinoidi i njihove skraćenice

[0045] Tabela iznad nije iscrpna i sadrži samo podatke o kanabinoidima koji su identifikovani u predmetnoj prijavi za referencu. Do sada je identifikovano preko 60 različitih kanabinoida i ovi kanabinoidi se mogu podeliti u različite grupe kako sledi: fitokanabinoidi; endokanabinoidi i sintetički kanabinoidi (koji mogu biti novi kanabinoidi ili sintetički proizvedeni fitokanabinoidi ili endokanabinoidi).

[0046] "Fitokanabinoidi" su kanabinoidi koji potiču iz prirode i mogu se pronaći u biljci kanabisa. Fitokanabinoidi se mogu izolovati iz biljaka da bi se proizveo visoko prečišćeni ekstrakt ili se mogu sintetički reprodukovati.

1

[0047] "Visoko prečišćeni kanabinoidi" su definisani kao kanabinoidi koji su ekstrahovani iz biljke kanabisa i prečišćeni do te mere da su uklonjeni drugi kanabinoidi i ne-kanabinoidne komponente koje su koekstrahovane sa kanabinoidima, tako da je visoko prečišćeni kanabinoid više od ili jednako 95% (tež./tež.) čist.

[0048] "Sintetički kanabinoidi" su jedinjenja koja imaju kanabinoidnu ili kanabinoidu-sličnu strukturu i proizvode se upotrebom hemijskih načina pre nego od strane biljke.

[0049] Fitokanabinoidi se mogu dobiti ili kao neutralni (dekarboksilovani oblik) ili u obliku karboksilne kiseline zavisno od postupka koji se upotrebljava za ekstrakciju kanabinoida. Na primer, poznato je da će zagrevanje oblika karboksilne kiseline uzrokovati da se većina oblika karboksilne kiseline dekarboksiliše u neutralni oblik.

[0050] "Epilepsija otporna na lečenje" (TRE) ili "uporna epilepsija" definisana je prema ILAE smernicama iz 2009. godine kao epilepsija koja nije adekvatno kontrolisana probama jednog ili više AED.

[0051] "Dečja epilepsija" označava mnoge različite sindrome i genetičke mutacije koje se mogu dogoditi da prouzrokuju epilepsiju u detinjstvu. Primeri nekih od ovih su sledeći: kompleks tuberozne skleroze; Dravetov sindrom; mioklonična-apsans epilepsija; Lenoks-Gastoov sindrom; generalizovana epilepsija nepoznatog porekla; CDKL5 mutacija; Aikardi sindrom; bilateralna polimikrogirija; Dup15q; SNAP25; i epileptički sindrom povezan sa febrilnom infekcijom (FIRES); benigna rolandova epilepsija; juvenilna mioklonična epilepsija; infantilni spazam (Vestov sindrom); i Landau-Klefnerov sindrom. Spisak koji je iznad je neiscrpan pošto postoji mnogo različitih dečjih epilepsija.

[0052] "Fokalni napadi" su definisani kao napadi koji potiču unutar mreža ograničenih na samo jednu hemisferu. Šta se događa tokom napada zavisi od toga gde se u mozgu napad događa i šta taj deo mozga normalno radi.

[0053] "Fokalni napad gde je svesnost / svest poremećena" je zamenio termin "kompleksni parcijalni napad". Ovi napadi uobičajeno počinju u malom području temporalnog režnja ili frontalnog režnja mozga i uključuju druga područja mozga unutar iste hemisfere koji utiču na budnost i svesnost. Većina subjekata doživljava automatizme tokom fokalnog napada sa poremećenom svešću.

[0054] "Mešoviti napadi" su definisani kao postojanje i generalizovanih i fokalnih napada kod istog pacijenta.

[0055] Termini "50% odgovora" i "50% redukovanja napada" su oba termini koji se upotrebljavaju u kliničkim studijama. U predmetnoj prijavi termini definišu procenat subjekata koji su doživeli veće od ili jednako 50% redukovanja ukupnog broja napada tokom lečenja sa CBD u poređenju sa brojem koji su doživeli tokom početnog perioda pre nego što je CBD primenjen.

DETALJAN OPIS

PRIPREMA VISOKO PREČIŠĆENOG EKSTRAKTA CBD

[0056] Sledeći tekst opisuje proizvodnju visoko prečišćenog (>98% tež./tež.) ekstrakta kanabidiola koji ima poznatu i konstantnu kompoziciju koji se upotrebljava za ispitivanja proširenog pristupa opisana u Primerima ispod.

[0057] Ukratko lekovita supstanca koja se upotrebljava u ispitivanjima je tečni ugljen-dioksid ekstrakt hemotipova Cannabis sativa L. koji sadrže visok CBD koji je dodatno prečišćen postupkom kristalizacije rastvarača kako bi se dobio CBD. Proces kristalizacije specifično uklanja druge kanabinoide i biljne komponente da bi prinos bio veći od 95% CBD tež./tež., tipično veći od 98% tež./tež.

[0058] Biljke Cannabis sativa L. se uzgajaju, ubiraju, i prerađuju kako bi se proizveo botanički ekstrakt (intermedijer) i zatim prečišćava kristalizacijom kako bi se dobio CBD (lekovita supstanca).

[0059] Početni biljni materijal označava se kao botanička sirovina (BRM); botanički ekstrakt je intermedijer; i aktivni farmaceutski sastojak (API) je CBD, lekovita supstanca.

[0060] I botanički početni materijal i botanički ekstrakt su kontrolisani pomoću specifikacija. Specifikacija lekovite supstance je opisana u Tabeli 5 ispod.

Tabela 5. Specifikacija CBD

[0061] Postignuta čistoća CBD lekovite supstance je veća od 98%. Drugi kanabinoidi koji se mogu naći u ekstraktu su: CBDA, CBDV, CBD-C4 i THC.

[0062] Proizvedeni su posebni hemotipovi Cannabis sativa L. biljke kako bi se maksimizirao izlaz specifičnih hemijskih konstituenata, kanabinoida. Jedan tip biljke proizvodi pretežno CBD. Samo (-)-trans izomer se nalazi prirodno, osim toga tokom prečišćavanja nije došlo do uticaja na stereohemiju CBD.

Proizvodnja intermedijera

1

[0063] Pregled koraka za proizvodnju botaničkog ekstrakta, intermedijera, je sledeći:

1. Uzgajanje

2. Dekarboksilacija

3. Ekstrakcija br.1 - upotrebom tečnog CO2

4. Ekstrakcija br.2 - ꞌvinterizacijaꞌ upotrebom etanola

5. Filtracija

6. Evaporacija

[0064] Hemovari sa visokim CBD su uzgajani, ubrani i sušeni i čuvani u suvoj prostoriji dok nisu bili potrebni. Botanička sirovina (BRM) je sitno iseckana upotrebom Apex mlina sa 1 mm sitom. Samlevena BRM je smeštena u zamrzivač do 3 meseca pre ekstrakcije.

[0065] Dekarboksilacija CBDA u CBD je izvedena upotrebom velike Heraeus peći za pleh. Veličina partije za dekarboksilaciju u Heraeus-u je približno 15 kg. Plehovi su stavljeni u peć i zagrevani do 105 °C; trebalo je 96,25 minuta da BRM dostigne 105 °C. Držano je na 105 °C tokom 15 minuta. Peć je tada postavljena na 150 °C; trebalo je 75,7 minuta da BRM dostigne 150 °C; BRM je držana na 150 °C tokom 130 minuta. Ukupno vreme u peći je bilo 380 minuta, uključujući 45 minuta hlađenja i 15 minuta odzračivanja.

[0066] Ekstrakcija br. 1 izvedena je upotrebom tečnog CO2na 60 bar / 10 °C kako bi se proizvela botanička lekovita supstanca (BDS) koja je upotrebljena za kristalizaciju kako bi se proizveo testni materijal.

[0067] Sirovi CBD BDS je vinterizovan u ekstrakciji br. 2 pod standardnim uslovima (2 volumena etanola na minus 20 °C tokom oko 50 sati). Istaloženi voskovi su uklonjeni filtracijom i rastvarač je isparen upotrebom rotacionog isparivača (vodena kupka do 60 °C) kako bi se dobio BDS.

Proizvodnja lekovite supstance

[0068] Koraci proizvodnje kako bi se proizvela lekovita supstanca iz intermedijernog botaničkog ekstrakta su sledeći:

1. Kristalizacija upotrebom C5-C12 alkana ravnog lanca ili granatog alkana

2. Filtracija

3. Opciona rekristalizacija iz C5-C12 alkana ravnog lanca ili granatog alkana

4. Sušenje vakuumom

[0069] Intermedijerni botanički ekstrakt (12 kg) proizveden upotrebom metodologije iznad je dispergovan u C5-C12 alkanu ravnog lanca ili granatom alkanu (9000 ml, 0,75 vol.) u 30 litarskoj posudi od nerđajućeg čelika.

[0070] Smeša je ručno mešana da bi se razbili svi grumeni i zaptiven kontejner je zatim stavljen u zamrzivač tokom približno 48 sati.

[0071] Kristali su izolovani vakuum filtracijom, isprani alikvotima hladnog C5-C12 alkana ravnog lanca ili granatog alkana (ukupno 12000 ml), i osušeni pod vakuumom < 10mb na temperaturi od 60 °C dok nisu bili suvi pre dostavljanja lekovite supstance na analizu.

[0072] Osušeni proizvod je smešten u zamrzivač na minus 20 °C u kontejneju od nerđajućeg čelika farmaceutskog kvaliteta, sa silikonskim zaptivačem kvaliteta za hranu odobrenim od strane FDA i stegama.

Proizvodnja lekovitog proizvoda

[0073] Lekoviti proizvod je predstavljen kao oralni rastvor. Prezentacija oralnog rastvora sadrži 25 mg/ml ili 100 mg/ml CBD, sa ekscipijentima susamovim uljem, etanolom, sukralozom i aromom. Dve jačine proizvoda su dostupne kako bi se omogućila titracija doze preko širokog doznog opsega.

[0074] Rastvor od 25 mg/ml je pogodan u nižim dozama i rastvor od 100 mg/ml u višim dozama.

[0075] Formulacija lekovitog proizvoda je kao što je opisano u Tabeli 6 ispod:

Tabela 6: Specifikacija lekovitog proizvoda

1

[0076] Lekovita supstanca, CBD je nerastvorljiva u vodi. Susamovo ulje je odabrano kao ekscipijent za rastvaranje lekovite supstance.

[0077] Zaslađivač i voćna aroma su potrebni da poboljšaju palatabilnost rastvora susamovog ulja.

[0078] Etanol je potreban da rastvori zaslađivač i aromu.

[0079] Kompozicija može biti suštinski ekvivalent, pod čime se podrazumeva da funkcionalni sastojci mogu varirati od kvalitativne kompozicije specificirane u Tabeli 6 u količini do 10%.

[0080] Primer 1 ispod opisuje upotrebu visoko prečišćenog ekstrakta kanabisa koji sadrži kanabidiol (CBD) u programu lečenja proširenog pristupa kod dece sa TRE.

PRIMER 1: EFIKASNOST KANABIDIOLA U REDUKOVANJU NAPADA KOD DECE I MLADIH ODRASLIH OSOBA SA KOMPLEKSOM TUBEROZNE SKLEROZE

Materijali i postupci

[0081] Od 137 dece i mladih odraslih osoba sa teškom epilepsijom otpornom na lečenje (TRE) koja počinje u detinjstvu, dvanaest je patilo od kompleksa tuberozne skleroze (TSC). Ovi subjekti su testirani sa visoko prečišćenim ekstraktom kanabidiola (CBD) dobijenim iz biljke kanabisa. Učesnici studije su bili deo programa proširenog pristupa milosrdne upotrebe za CBD.

[0082] Svi ovi pacijenti kojima je dijagnostikovan TSC predstavljen sa jednim ili više tipova napada, uključujući tonične, tonično-klonične, atonične, apsans, fokalne napade sa poremećajem i fokalne napade koji evoluiraju u sekundarno generalizovane napade.

[0083] Svi pacijenti su ušli u početni period od 4 nedelje kada su roditelji/staratelji vodili dnevnike prospektivnih napada, beležeći sve tipove napada koji se mogu računati.

[0084] Pacijenti su tada dobili visoko prečišćen ekstrakt CBD (više od 98% CBD tež./tež.) u susamovom ulju, poznate i konstantne kompozicije, u dozi od 5 mg/kg/dan pored svog početnog režima anti-epileptičkog leka (AED).

1

[0085] Dnevna doza je postepeno povećavana u koracima od 2 do 5 mg/kg sve dok se nije pojavila intolerancija ili dok nije postignuta maksimalna doza od 25 mg/kg/dan.

[0086] Pacijenti su viđani u redovnim intervalima od 2-4 nedelje. Laboratorijska hematološka ispitivanja, ispitivanja jetre, funkcije bubrega, i istovremeni nivoi AED izvedeni su na početku, i posle CBD terapije.

[0087] Svi pacijenti su uzimali najmanje dva istovremena anti-epileptička leka. Oni su uključivali klobazam; diazepam; lakosamid; lamotrigin; levetiracetam; lorazepam; nordiazepam; n-dezmetilklobazam; fenitoin; valproinsku kiselinu; zonisamid. Prosečan broj istovremenih anti-epileptičkih lekova koji su uzimani bio je 2,7. Većina je uzimala ili klobazam i/ili valproinsku kiselinu.

Rezultati

[0088] Bilo je 12 dece i mladih odraslih pacijenata koji su primili lečenje u trajanju od najmanje 3 meseca koji su svi patili od epilepsije otporne na lečenje sa dijagnozom kompleksa tubekulozne skleroze (TSC).

[0089] Sažetak procentualne promene od početne vrednosti ukupnog broja napada posle lečenja u trajanju od 12 nedelja sažet je Tabeli 7 ispod.

Tabela 7. Promene u početnoj vrednosti za ukupan broj napada

1

[0090] Tabela 7 pokazuje da posle 3 meseca terapije, postoji smanjenje učestalosti ukupnih napada kod deset od 12 TSC pacijenata. Osim toga, šest od 12 je doživelo redukovanje veće od 50% ukupnih napada tokom 12 nedelja lečenja. Prosečno redukovanje ukupnog broja napada kod ovih pacijenata bilo je 80,4%.

[0091] Ovi podaci zaključuju da je CBD efikasan u lečenju ove uporne i grupe pacijenata koja se teško leči i bio je iznenađujuće u stanju da redukuje učestalost ukupnih napada kod preko 80% lečenih pacijenata.

[0092] Tabela 8 sažima redukovanje broja fokalnih napada i podtipova fokalnih napada, i Tabela 9 sažima redukovanje broja podtipova generalizovanih napada.

Tabela 8. Sažetak 50% odgovora posle 12 nedelja lečenja za fokalne napade

Tabela 9. Sažetak 50% odgovora posle 12 nedelja lečenja za generalizovane napade

1

[0093] Kao što se može videti iz Tabela 8 i 9 iznad lečenje sa CBD je bilo u stanju da dramatično redukuje incidencu generalizovanih napada tipa toničnih, atoničnih, toničnokloničnih i apsans napada. Pored toga, CBD lečenje je takođe primetno redukovalo broj fokalnih napada sa poremećajem.

[0094] Od 12 pacijenata sa TSC koji su lečeni sa CBD, deset od ovih pacijenata doživelo je napade koji su bili fokalni sa poremećajem. Ovi podaci stoga sugerišu da će lečenje sa CBD verovatno biti značajna opcija lečenja za TSC pacijente.

Zaključci

[0095] Ovi podaci ukazuju da CBD značajno redukuje broj napada u velikoj proporciji pacijenata koji ne reaguju dobro na postojeće AED.

[0096] Bilo je iznenađujuće da je u ovoj grupi pacijenata koji su otporni na lečenje tako veliki broj bio sposoban da dobije efekat. Činjenica da je polovina pacijenata imala koristi od najmanje pedeset procenata redukovanja ukupnog broja napada od kojih su patili bila je izvanredna. Osim toga, činjenica da je u ovoj grupi koja odgovara prosečno redukovanje broja napada bilo 80% je veoma iznenađujuća.

[0097] Takođe je demonstrirano da je lečenje sa CBD uspelo da praktično eliminiše generalizovane napade od kojih pati TSC pacijent. Opet, ovo je veoma iznenađujuće posebno kod ove grupe pacijenata koji su bili otporni na postojeće lekove.

Reference:

[0098]

1

Ames FR and Cridland S (1986). "Anticonvulsant effects of cannabidiol." S Afr Med J 69:14.

Consroe P, Martin P, Eisenstein D. (1977). "Anticonvulsant drug antagonism of delta-9-tetrahydrocannabinol induced seizures in rabbits." Res Commun Chem Pathol Pharmacol. 16:1-13

Consroe P, Benedicto MA, Leite JR, Carlini EA, Mechoulam R. (1982). "Effects of cannabidiol on behavioural seizures caused by convulsant drugs or current in mice." Eur J Pharmaco.83: 293-8

Cunha JM, Carlini EA, Pereira AE, Ramos OL, Pimental C, Gagliardi R et al. (1980). "Chronic administration of cannabidiol to healthy volunteers and epileptic patient." Pharmacology. 21:175-85

Dravet C. The core Dravet syndrome phenotype. Epilepsia. 2011 Apr;52 Suppl 2:3-9.

Eadie, MJ (December 2012). "Shortcomings in the current treatment of epilepsy." Expert Review of Neurotherapeutics 12 (12): 1419-27.

Geffrey A, Pollack S, Paolini J, Bruno P, Thiele E (2014) "Cannabidiol (CBD) treatment for refractory epilepsy in Tuberous Sclerosis Complex (TSC)." American Epilepsy Society Annual Meeting.5-9 December 2014.

Kwan P, Arzimanoglou A, Berg AT, Brodie MJ, Hauser WA, Mathern G, Moshé SL, Perucca E, Wiebe S, French J. (2009) "Definition of drug resistant epilepsy: Consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commission on Therapeutic Strategies." Epilepsia.

Maa E and Figi P (2014). "The case for medical marijuana in epilepsy", Epilepsia 55(6):783-786

Mechoulam R and Carlini EA (1978). "Toward drugs derived from cannabis." Die naturwissenschaften 65:174-9.

2

Pelliccia A, Grassi G, Romano A, Crocchialo P (2005). "Treatment with CBD in oily solution of drug resistant paediatric epilepsies". Congress of Cannabis and the Cannabinoids, Leiden, The Netherlands. International Association for Cannabis as a Medicine. p14.

Porter BE, Jacobson C (December 2013). "Report of a parent survey of cannabidiolenriched cannabis use in paediatric treatment resistant epilepsy" Epilepsy Behaviour.

29(3) 574-7

Thurman, DJ; Beghi, E; Begley, CE; Berg, AT; Buchhalter, JR; Ding, D; Hesdorffer, DC; Hauser, WA; Kazis, L; Kobau, R; Kroner, B; Labiner, D; Liow, K; Logroscino, G; Medina, MT; Newton, CR; Parko, K; Paschal, A; Preux, PM; Sander, JW; Selassie, A; Theodore, W; Tomson, T; Wiebe, S; ILAE Commission on, Epidemiology (September 2011). "Standards for epidemiologic studies and surveillance of epilepsy." Epilepsia.52 Suppl 7: 2-26

Claims

Patentni zahtevi

1. Kanabidiol (CBD) za upotrebu u lečenju generalizovanih ili fokalnih napada sa poremećajem kod pacijenata sa kompleksom tuberozne skleroze (TSC) naznačeno time što generalizovani napadi uključuju jedan ili više od podtipova napada: tonične; atonične; tonično-klonične i apsans napade; pri čemu je CBD u obliku visoko prečišćenog ekstrakta kanabisa koji sadrži najmanje 98% (tež./tež.) CBD ili je prisutan kao sintetičko jedinjenje.

2. CBD za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačen time što su napadi otporni na lečenje anti-epileptičkim lekovima (AED).

3. CBD za upotrebu u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što se CBD upotrebljava u kombinaciji sa jednim ili više istovremenih AED.

4. CBD za upotrebu u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što ekstrakt sadrži manje od 0,15% THC.

5. CBD za upotrebu u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što ekstrakt dodatno sadrži do 1% CBDV.

6. CBD za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 3, naznačen time što su jedan ili više AED odabrani iz grupe koja se sastoji od: klobazama; diazepama; lakosamida; lamotrigina; levetiracetama; lorazepama; nordiazepama; n-dezmetilklobazama; fenitoina; valproinske kiseline; zonisamida.

7. CBD za upotrebu u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što je doza CBD od 5 do 25 mg/kg/dan.

8. CBD za upotrebu u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što je CBD obezbeđen u kompoziciji koja dodatno sadrži rastvarač, ko-rastvarač, zaslađivač, i aromu.

9. CBD za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 8, naznačen time što je rastvarač susamovo ulje.

10. CBD za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 8, naznačen time što je ko-rastvarač etanol.

11. CBD za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 8, naznačen time što je zaslađivač sukraloza.

12. CBD za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 8, naznačen time što je aroma aroma jagode.

13. CBD za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 8, naznačen time što je CBD prisutan u koncentraciji između 25 mg/ml i 100 mg/ml.

14. CBD za upotrebu u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 8 do 13, naznačen time što sadrži kanabidiol (CBD) u koncentraciji između 25 do 100 mg/ml, etanol u koncentraciji od 79 mg/ml, sukralozu u koncentraciji od 0,5 mg/ml, aromu jagode u koncentraciji od 0,2 mg/ml i susam q.s. do 1,0 ml.