RS60714B1 - 1,5-dihidro-4h-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-oni i 1,5-dihidro-4h-pirazolo[4,3-c]piridin-4-oni kao pde1 inhibitori - Google Patents

1,5-dihidro-4h-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-oni i 1,5-dihidro-4h-pirazolo[4,3-c]piridin-4-oni kao pde1 inhibitori

Info

Publication number
RS60714B1
RS60714B1 RS20200994A RSP20200994A RS60714B1 RS 60714 B1 RS60714 B1 RS 60714B1 RS 20200994 A RS20200994 A RS 20200994A RS P20200994 A RSP20200994 A RS P20200994A RS 60714 B1 RS60714 B1 RS 60714B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
pyrazolo
pyridin
group
tetrahydropyran
Prior art date
Application number
RS20200994A
Other languages
English (en)
Inventor
Karsten Juhl
Mikkel Jessing
Morten Langgård
Paulo Jorge Vieira Vital
Mauro Marigo
Jan Kehler
Lars Kyhn Rasmussen
Original Assignee
H Lundbeck As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H Lundbeck As filed Critical H Lundbeck As
Publication of RS60714B1 publication Critical patent/RS60714B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja koja su inhibitori PDE1 enzima, i njihovu upotrebu kao lek, naročito za lečenje neurodegenerativnih poremećaja i psihijatrijskih poremećaja.
[0002] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje obuhvataju jedinjenja ovog pronalaska i jedinjenja ovog pronalaska za lečenje ovih poremećaja.
POZADINA PRONALASKA
[0003] Kroz ovu prijavu, u svojoj celosti su navedene razne publikacije. Otkrivanja ovih publikacija ovde je uključen njihovim navođenjem u ovoj prijavi kako bi se detaljnije opisalo stanje tehnike na koje se odnosi ovaj pronalazak.
[0004] Sekundarni glasnički ciklični nukleotidi (cNs), ciklični adenozin monofosfat (cAMP) i ciklični gvanozin monofosfat (cGMP) igraju glavnu ulogu u intracelularnoj kaskadi prenosa signala, regulisanjem cN-zavisnih proteinskih kinaza (PKA i PKG), EPACs (Izmenjivački protein aktiviran putem cAMP), fosfoproteinskih fosfataza, i/ili cN-vođenih katjonskih kanala. Kod neurona, ovo uključuje aktivaciju cAMP- i cGMP-zavisnih kinaza i naknadnu fosforilaciju proteina uključenih u akutnu regulaciju sinaptičkog prenosa kao i u neuronskoj diferencijaciji i preživljavanju. Intracelularne koncentracije cAMP i cGMP su striktno regulisane brzinom biosinteze od strane ciklaza i brzinom degradacije putem fosfodiesteraza (PDEs, EC 3.1.4.17). PDEs su bimetalne hidrolaze koje inaktiviraju cAMP/cGMP katalitičkom hidrolizom 3'-estarske veze, obrazujući neaktivan 5'-monofosfat. Kako PDEs obezbeđuju jedino sredstvo za degradaciju cikličnih nukleotida cAMP i cGMP u ćelijama, PDEs igraju suštinsku ulogu u cikličnoj nukleotidnoj signalizaciji. Katalitičke aktivnosti PDEs obezbeđuju cepanje cNs preko spektra cN-koncentracija u svim ćelijama, a njihovi različiti regulatorni mehanizmi obezbeđuju integraciju i unakrsnu komunikaciju sa mnoštvom signalizacionih putanja. Naročito su PDEs ciljane do zavučenih odeljaka unutar ćelija gde kontrolišu cN nivo i oblikovanje mikrookolina za različite cN signalozome (Sharron H. Francis, Mitsi A. Blount, and Jackie D. Corbin. Physiol Rev 2011, 91: 651-690).
[0005] Na osnovu specifičnosti supstrata, PDE familije mogu se podeliti u tri grupe: 1) cAMP-specifične PDEs, koje uključuju PDE4, PDE7, i PDE8, 2) cGMP-selektivne enzime PDE5 i PDE9, i 3) dvostrukosupstratne PDEs, PDE1, PDE2, PDE3, kao i PDE10 i PDE11.
[0006] Prethodno nazvani kalmodulin-stimulisani PDE (CaM-PDE), PDE1 je jedinstven u tome što je Ca<2+>-zavisno regulisan putem kalmodulina (CaM, 16 kDa Ca<2+>-vezujući protein) u kompleksu sa četiri Ca<2+>(pogledati, Sharron H. Francis, Mitsi A. Blount, and Jackie D. Corbin. Physiol Rev 2011, 91: 651-690). Na taj način, PDE1 predstavlja zanimljivu regulatornu vezu između cikličnih nukleotida i intracelularnih Ca<2+>. PDE1 familija je enkodirana putem tri gena: PDE1A (mapiran na humanom hromozomu 2q32), PDE1B (lokacija humanog hromozoma, hcl: 12q13) i PDE1C (hcl: 7p14.3). Oni imaju alternativne promotere i daju porast mnoštvu proteina alternativnim splajsovanjem koje se razlikuje u svojim regulatornim svojstvima, supstracionim afinitetima, specifičnim aktivnostima, aktivacionim konstantama za CaM, distribuciji tkiva i molekulskim masama. Identifikovano je više od 10 humanih izoformi. Njihove molekulske mase variraju od 58 do 86 kDa po monomeru. N-terminalni regulatorni domen koji sadrži dva Ca<2+>/CaM vezujuća domena i dva mesta fosforilacije, razlikuje njihove odgovarajuće proteine i moduliuše njihove biohemijske funkcije. PDE1 je dvostruki supstrat PDE, a PDE1C-podtip ima jednaku aktivnost prema cAMP i cGMP (Km ≈ 1-3 µM), dok podtipovi PDE1A i PDE1B imaju preferenciju ka cGMP (Km za cGMP ≈ 1-3 µM i za cAMP ≈ 10-30 µM).
[0007] PDE1 podtipovi su veoma obogaćeni u mozgu i locirani naročito u strijatumu (PDE1B), hipokampusu (PDE1A) i korteksu (PDE1A), a ova lokalizacija sačuvana je kod svih vrsta (Amy Bernard et al. Neuron 2012, 73, 1083-1099). U korsteksu, PDE1A je uglavnom prisutan u dubokim kortikalnim slojevima 5 i 6 (izlazni slojevi), i primenjuje se kao specifični marker za duboke koritkalne slojeve. PDE1 inhibitori pojačavaju nivoe sekundarnih glasničkih cNs što dovodi do pojačane neuronske ekscitabilnosti.
[0008] Na taj način, PDE1 je terapeutska meta za regulaciju intracelularnih signalizacionih putanja, poželjno u nervnom sistemu, a PDE1 inhibitori mogu da pojačaju nivoe sekundarnih glasnika cAMP/cGMP što dovodi do modulacije neuronskih procesa i do ekspresije neuronskih gena povezanih sa plastičnošću, neurotrofičnih faktora, i neuroprotektivnih molekula. Ove osobine ojačavanja neuronske plastičnosti zajedno sa modulacijom sinaptičkog prenosa čine PDE1 inhibitore dobrim kandidatima za terapeutske agense kod mnogih neuroloških i psihijatrijskih stanja. Procena PDE1 inhibitora u životinjskim modelima (pogledati npr. Blokland et al. Expert Opinion on Therapeutic Patents (2012), 22(4), 349-354; i Medina, A. E. Frontiers in Neuropharmacology (2011), 5(Feb.), 21) predlaže potencijal za terapeutsku primenu PDE1 inhibitora kod neuroloških poremećaja, kao npr. Alchajmerova, Parkinsonova i Hantingtonova bolest i kod psihijatrijskih poremećaja kao npr. Hiperaktivni poremećaj sa nedostatkom pažnje (ADHD), sindrom nemirnih nogu, depresija, narkolepsija, kognitivno oštećenje i kognitivno oštećenje povezano sa šizofrenijom (CIAS). Takođe postoje prijave patenata koje tvrde da su PDE1 inhibitori korisni kod bolesti koje se mogu ublažiti pojačavanjem signalizacije progesterona kao što je seksualna disfunkcija kod žena (npr. WO 2008/070095).
[0009] WO 2008/139293 i WO 2010/084438 (Pfizer Inc.) i WO 2004/099211 (Bayer AG) opisuju 1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-one kao PDE9 inhibitore.
[0010] WO 2004/026876 (Bayer Healthcare AG), WO 2004/018474 (Bayer Healthcare AG) i EP 2305 262 (Boehringer Ingelheim Int) odnose se na derivate pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona kao inhibitore fosfodiesteraze.
[0011] Jedinjenja ovog pronalaska mogu da obezbede alternative tretmanima koji su trenutno prisutni na tržištu, za neurodegenerativne i/ili psihijatrijske poremećaje, tretmanima koji nisu efikasni kod svih pacijenata. Prema tome, ostaje potreba za alternativnim postupcima za lečenje.
SUŠTINA PRONALASKA
[0012] PDE1 enzimi eksprimirani su u centralnom nervnom sistemu (CNS), čineći ovu gensku familiju poželjnim izvorom novih ciljeva za lečenje psihijatrijskih i neurodegenerativnih poremećaja.
[0013] Predmet ovog pronalaska je da obezbedi jedinjenja koja su PDE1 inhibitori, i kao takva su korisna za lečenje neurodegenerativnih poremećaja i psihijatrijskih poremećaja. Poželjno, pomenuta jedinjenja su najmanje desetostruko jača kao PDE1 inhibitori nego kao PDE9 inhibitori kako bi sprečila potencijalno nepoželjne sporedne efekte povezane sa PDE9 inhibicijom.
[0014] Saglasno tome, ovaj pronalazak odnosi se na jedinjenja formule (I)
u kojoj
Y je N ili CH;
R1 je odabrano iz grupe koju čine ravni ili razgranati C2-C8alkil, zasićeni monociklični C3-C8cikloalkil, oksetanil, tetrahidrofuranil i tetrathidropiranil; od kojih svi mogu biti supstituisani jednom ili više puta jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koju čine metil, fluor, hidroksi, cijano i metoksi;
R2 je odabrano iz grupe koju čine, ravni ili razgranati C1-C8alkil, fenil, benzo[1,3]dioksol i zasićeni monociklični C3-C8cikloalkil; ili
R2 je fenil supstituisan jednom ili više puta jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i metoksi; ili
R2 je piridinil supstituisan supstituentom odabranim iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil, C1-C3alkoksi, C1-C3fluoroalkoksi, C3-C4cikloalkoksi i C4-C5metilcikloalkoksi; ili
R2 je odabrano iz grupe koju čine 5-člani heteroarili supstituisani C1-C3alkilom;
R3 je odabrano iz grupe koju čine ravni ili razgranati C1-C3alkil i zasićeni monociklični C3-C8cikloalkil; pri čemu svaki može biti opciono supstituisan supstituentom odabranim iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkoksi, fenil, dialkilamin i oksetan;
i njegovi tautomeri i farmaceutski prihvatljive soli.
[0015] Pozivanje na Jedinjenje (I) uključuje slobodnu bazu jedinjenja (I), farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja I, kao što su adicione soli sa kiselinama jedinjenja (I), racemske mešavine jedinjenja (I), ili odgovarajući enantiomer i/ili optički izomer jedinjenja I, i polimorfni i amorfni oblici jedinjenja (I) kao i tautomerni oblici jedinjenja (I). Pored toga, jedinjenja ovog pronalaska mogu da se jave i u nesolvatiranim i u solvatiranim oblicima sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima kao što je voda i, etanol. Generalno, solvatirani oblici smatraju se ekvivalentom nesolvatiranim oblicima u svrhe ovog pronalaska.
[0016] U jednom načinu ostvarivanja, ovaj pronalazak odnosi se na jedinjenje prema formuli (I) za upotrebu u terapiji.
[0017] U jednom načinu ostvarivanja, ovaj pronalazak odnosi se na jedinjenje prema formuli (I), za upotrebu u lečenju neurodegenerativnog poremećaja, odabranog iz grupe koju čine Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest i Hantingtonova bolest ili za lečenje psihijatrijskog poremećaja kao što je Hiperaktivni poremećaj sa nedostatkom pažnje (ADHD), depresija, anksioznost, narkolepsija, kognitivno oštećenje i kognitivno oštećenje povezano sa šizofrenijom (CIAS), ili neka druga moždana bolest kao što je sindrom nemirnih nogu.
[0018] U jednom načinu ostvarivanja, ovaj pronalazak odnosi se na farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata jedinjenje prema formuli (I), i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili ekscipijenasa.
[0019] U jednom načinu ostvarivanja, ovaj pronalazak odnosi se na jedinjenja prema formuli (I) za lečenje neurodegenerativnog poremećaja, odabranog iz grupe koju čine Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest i Hantingtonova bolest ili za lečenje psihijatrijskog poremećaja kao što je Hiperaktivni poremećaj sa nedostatkom pažnje (ADHD), depresija, anksioznost, narkolepsija, kognitivno oštećenje i kognitivno oštećenje povezano sa šizofrenijom (CIAS), ili druga moždana bolest kao što je sindrom nemirnih nogu.
[0020] U jednom načinu ostvarivanja, ovaj pronalazak odnosi se upotrebu jedinjenja prema formuli (I), za proizvodnju leka za lečenje neurodegenerativnog poremećaja, odabranog iz grupe koju čine Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest i Hantingtonova bolest ili za lečenje psihijatrijskog poremećaja kao što je Hiperaktivni poremećaj sa nedostatkom pažnje (ADHD), depresija, anksioznost, narkolepsija, kognitivno oštećenje i kognitivno oštećenje povezano sa šizofrenijom (CIAS), ili druga moždana bolest kao što je sindrom nemirnih nogu.
DEFINICIJE
PDE1 enzimi:
[0021] PDE1 izozimska familija uključuje brojne splajsovane varijantne PDE1 izoforme. Postoje tri podtipa, PDE1A, PDE1B i PDE1C koji se dalje dele na razne izoforme. U kontekstu ovog pronalaska PDE1 i PDE1 enzimi su sinonimi i odnose se na PDE1A, PDE1B i PDE1C enzime kao i njihove izoforme ukoliko nije drugačije specificirano.
PDE1 inhibitori i PDE9 inhibitori:
[0022] U kontekstu ovog pronalaska, jedinjenje se smatra PDE1 inhibitorom ako količina potrebna za dostizanje IC50nivoa bilo koje od tri PDE1 izoforme iznosi 10 mikro mola ili manje, poželjno manje od 9 mikro mola, kao što je 8 mikro mola ili manje, kao što je 7 mikro mola ili manje, kao što je 6 mikro mola ili manje, kao što je 5 mikro mola ili manje, kao što je 4 mikro mola ili manje, kao što je 3 mikro mola ili manje, poželjnije 2 mikro mola ili manje, kao što je 1 mikro mol ili manje, određenije 500 nM ili manje. U poželjnim načinima ostvarivanja potrebna količina PDE1 inhibitora potrebna za dostizanje IC50nivoa PDE1B iznosi 400nM ili manje, kao što je 300 nM ili manje, 200nM ili manje, 100 nM ili manje, ili čak 80 nM ili manje, kao što je 50 nM ili manje, na primer 25 nM ili manje.
[0023] U poželjnom načinu ostvarivanja jedinjenja ovog pronalaska su najmanje desetostruko jača kao PDE1 inhibitori nego kao PDE9 inhibitori, tj. količina jedinjenja potrebnog da dostigne IC50nivo jedne ili od tri PDE1 izoforme je najmanje desetostruko manja od količine istog jedinjenja potrebnog da se dostigne IC50nivo PDE9 enzima.
Supstituenti:
[0024] U ovom kontekstu, "opciono supstituisan" znači da navedena grupa može ili ne mora biti supstituisana, a kada je supstituisana ona je mono-, di-, ili tri-supstituisan. Pazumeva se da gde supstituienti nisu navedeni za "opciono supstituisanu" grupu, to znači da taj položaj pripada atomu vodonika.
[0025] Kako se koristi u kontekstu ovog pronalaska, pojmovi "halo" i "halogen" koriste se naizmenično i odnose se na fluor, hlor, brom ili jod.
[0026] Dati opseg može naizmenično biti naveden sa "-" (crtica) ili "do", npr. pojam "C1-C3alkil" je ekvivalent sa "C1do C3alkil".
[0027] Pojmovi "C1-C3alkil", "C1-C4alkil", "C1-C5alkil", "C1-C6alkil", "C1-C7alkil" i "C1-C8alkil" odnose se na ravan (tj. nerazgranat) ili razgranat zasićen ugljovodonik sa od jedan do osam atoma ugljenika, inkluzivno. Primeri takvih grupa uključuju, ali se ne ograničavaju na, metil, etil, 1-propil, 2-propil, 1-butil, 2-butil, 2-metil-2-propil, 2-metil-1-butil, n-heksil, n-heptil i n-oktil.
[0028] Pojam zasićeni monociklični C3-C8cikloalkil odnosi se na ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil.
[0029] Pojam "heteroaril" odnosi se na 5 ili 6 člani aromatični monociklični prsten koji sadrži 1 do 5 atoma ugljenika i jedan ili više heteroatoma odabranih od kiseonika, azota i sumpora.
[0030] Pojam "dialkilamin" odnosi se na amino grupu supstituisanu sa dve C1-C3alkil grupe.
[0031] Pojam "C3-C4alkoksi" odnosi se na grupu formule -OR', gde R' označava C1-C3alkil kakav je prethodno definisan. C1-C3fluoroalkoksi odnosi se na C1-C3alkoksi supstituisan jednim ili više fluora.
[0032] Pojam "C3-C4cikloalkoksi" odnosi se na grupu formule -OR', gde R' predstavlja zasićenu monocikličnu C3-C4cikloalkil grupu. Pojam "C4-C5metilcikloalkoksi" odnosi se na metil grupu supstituisanu C4-C5cikloalkoksi grupom.
Izomerni i tautomerni oblici
[0033] Kada jedinjenja ovog pronalaska sadrže jedan ili više hiralnih centara, navođenje bilo kog od tih jedinjenja, ukoliko nije drugačije specificirano, pokriva enantiomerno ili diastereomerno čisto jedinjenje kao i mešavine enantiomera ili diastereomera u bilo kom odnosu.
[0034] Pored toga, neka jedinjenja ovog pronalaska mogu da se jave u različitim tautomernim oblicima i podrazumeva se da bilo koji od tautomernih oblika koje jedinjenja mogu da obrazuju spadaju u obim ovog pronalaska.
Farmaceutski prihvatljive soli:
[0035] Jedinjenja ovog pronalaska uopšteno se primenjuju kao slobodna supstanca ili kao njena farmaceutski prihvatljiva so. Kada jedinjenje formule (I) sadrži slobodnu bazu, takve soli se pripremaju na konvencionalan način tretiranjem rastvora ili suspenzije slobodne baze formule (I) sa molarnim ekvivalentom farmaceutski prihvatljive kiseline. Representative primeri pogodnih organskih i neorganskih kiselina opisani su u nastavku.
[0036] Farmaceutski prihvatljive soli u ovom kontekstu namenjene su da označe netoksične, tj. fiziološki prihvatljive soli. Pojam farmaceutski prihvatljive soli uključuje soli obrazovane neorganskim i/ili organskim kiselinama kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, benzojeva kiselina, limunska kiselina, glukonska kiselina, mlečna kiselina, maleinska kiselina, ćilibarna kiselina, vinska kiselina, sirćetna kiselina, propionska kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, glutaminska kiselina, piroglutaminska kiselina, salicilna kiselina, salicilna kiselina, saharinska i sulfonska kiselina, kao što je metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, toluensulfonska kiselina i benzensulfonska kiselina. Neke od prethodno navedenih kiselina su di- ili tri-kiseline, tj. kiseline koje sadrži dva ili tri kisela vodonika, kao što je fosforna kiselina, sumporna kiselina, fumarna kiselina i maleinska kiselina.
[0037] Dodatni primeri korisnih kiselina i baza za formiranje farmaceutski prihvatljivih soli mogu se naći npr. u Stahl i Wermuth (Eds) "Handbook of Pharmaceutical salts. Properties, selection, and use", Wiley-VCH, 2008.
Terapeutski efektivna količina:
[0038] U ovom kontekstu, pojam "terapeutski efektivna količina" jedinjenja označava neku količinu dovoljnu da izleči, ublaži ili delimično zaustavi kliničke manifestacije date bolesti i njenih komplikacija u terapeutskoj intervenciji koja obuhvata davanje pomenutog jedinjenja. Količina adekvatna da to ispuni definisana je kao "terapeutski efektivna količina". Efektivne količine za svaku svrhu zavisiće od ozbiljnosti bolesti ili povrede kao i mase i opšteg stanja subjekta. Podrazumeva se da se određivanje pogodne doze može postići rutinski ekspreminetima, konstruisanjem matrice vrednosti i ispitivanjem različitih tačaka u toj matrici, što je sve u okviru uobičajenih veština obučenog lekara.
Tretiranje i lečenje:
[0039] U ovom kontekstu, "tretiranje" ili "lečenje" namenjeni su da označe upravljanje i negu pacijenta u cilju ublažavanja, zaustavljanja, delimičnog zaustavljanja ili odlaganja progresije kliničke manifestacije bolesti, ili lečenje bolesti. Pacijent koji se tretira poželjno je sisar, određenije čovek.
Putevi davanja
[0040] Farmaceutske kompozicije mogu se specifično formulisati za davanje bilo kojim pogodnim putem kao što je oralnim, rektalnim, nazalnim, bukalnim, sublingvalnim, transdermalnim i parenteralnim (npr. subkutani, intramuskularni, i intravenozni) put; oralni put je poželjan.
[0041] Podrazumeva se da put zavisi od opšteg stanja i starosti subjekta koji se tretira, prirode stanja koje se tretira i aktivnog sastojka.
Farmaceutske formulacije i ekscipijensi
[0042] U nastavku, pojam, "ekscipijens" ili "farmaceutski prihvatljiv ekscipijens" odnosi se na farmaceutske ekscipijense uključujući, bez ograničavanja na, punioce, antiadherente, veziva, obloge, boje, dezintegranse, ukuse, glidante, lubrikante, prezervative, sorbente, zaslađivače, rastvarače, nosače i adjuvanse.
[0043] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje postupak za pripremu farmaceutske kompozicije koja obuhvata jedinjenje formule (I). Farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku mogu biti formulisane sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima u skladu sa konvencionalnim tehnikama kao što su one opisane u Remington, "The Science and Practice of Pharmacy", 22th edition (2012), Edited by Allen, Loyd V., Jr.
[0044] U jednom načinu ostvarivanja, ovaj pronalazak odnosi se na farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje formule (I), kao što je jedno od jedinjenja opisanih u ovde navedenom eksperimentalnom delu.
[0045] Farmaceutske kompozicije za oralno davanje uključuju čvrste oralne dozne oblike kao što su tablete, kapsule, praškove i granule; i tečne oralne dozne oblike kao što su rastvori, emulzije, suspenzije i sirupi kao i praškovi i granule koje se rastvaraju ili suspenduju u pogodnoj tečnosti.
[0046] Čvrsto oralni dozni oblici mogu biti prisutni kao pojedinačne jedinice (npr. tablete ili čvrste ili meke kapsule), od kojih svaki sadrži prethodno određenu količinu aktivnog sastojka, i poželjno jedan ili više pogodnih ekscipijenasa. Kada je pogodno, čvrsti dozni oblici mogu se pripremiti sa oblogama kao što su enterične obloge ili se mogu formulisati tako da obezbede modifikovano oslobađanje aktivnog sastojka kao što je odloženo ili produženo oslobađanje prema postupcima dobro poznatim u struci. Kada je pogodno, čvrsti dozni oblik može biti dozni oblik koji se dezintegriše u pljuvački, kao što je na primer orodisperzibilna tableta.
[0047] Primeri ekscipijenasa pogodnih za čvrstu oralnu formulaciju uključuju, ali se ne ograničavaju na, mikrokristalnu celulozu, kukuruzov skrob, laktozu, manitol, povidon, natrijumkroskarmelozu, saharozu, ciklodekstrin, talk, želatin, pektin, magnezijumstearat, stearinsku kiselinu i niže alkil estre celuloze. Slično, čvrsta formulacija može da uključuje ekscipijense za odlaganje ili produživanje oslobađanja formulacija poznati u struci, kao što je gliceril monostearat ili hipromelozu.
[0048] Ako se za oralno davanje primenjuje čvrst materijal, formulacija se može na primer, pripremiti mešanjem aktivnog sastojka sa čvrstim ekscipijensima i naknadnim tabletiranjem te mešavine u konvencionalnoj mašini za tabletiranje; ili se formulacija, na primer, može smestiti u čvrstu kapsulu npr. u obiku praha, peleta ili mini tablete. Količina čvrstog ekscipijensa široko će varirati ali je tipično u opsegu od oko 25 mg do oko 1 g po doznoj jedinici.
[0049] Tečni oralni dozni oblici mogu biti prisutni kao na primer eliksiri, sirupi, oralne kapi ili kapsule ispunjene tečnošću. Tečni oralni dozni oblici mogu takođe biti prisutni kao praškovi za rastvore ili suspenzije u vodenoj ili nevodenoj tečnosti. Primeri ekscipijenasa pogodnih za tečne oralne formulacije uključuju, ali se ne ograničavaju na, etanol, propilenglikol, glicerol, polietilenglikole, poloksamere, sorbitol, poli-sorbat, mono i di-glicerole, ciklodekstrine, kokosovo ulje, palmino ulje, i vodu. Tečno oralni dozni oblici mogu se primera radi, pripremiti rastvaranjem ili suspendovanjem aktivnog sastojka u vodenoj ili nevodenoj tečnosti, ili inkorporiranjem aktivnog sastojka u tečnu emulziju ulje-u-vodi ili voda-u-ulju.
[0050] Dalji ekscipijensi mogu se koristiti u čvrstim i tečnim oralnim formulacijama, kao što su boje, arome i prezervativi.
[0051] Farmaceutske kompozicije za parenteralno davanje uključuju sterilne vodene i nevodene rastvore, disperzije, suspenzije ili emulzije za injektovanje ili infuziju, koncentrate za injektovanje ili infuziju kao i sterilne praškove koji se rekonstituišu u sterilnim rastvorima ili disperzijama za injektovanje ili infuziju pre upotrebe. Primeri ekscipijenasa pogodnih za parenteralnu formulaciju uključuju, ali se ne ograničavaju na vodu, kokosovo ulje, palmino ulje i rastvore ciklodekstrina. Vodene formulacije bi trebalo pogodono puferovati ako je potrebno i izvesti ih kao izotonične sa dovoljno slanog rastvora ili glukoze.
[0052] Druge vrste farmaceutskih kompozicija uključuju supozitorije, inhalante, kreme, gelove, dermalne flastere, implante i formulacije za bukalno ili sublingvalno davanje.
[0053] Neophodno je da ekscipijensi upotrebljeni za bilo koju farmaceutsku formulaciju odgovaraju namenjenom načinu davanja i da su kompatibilni sa aktivnim sastojcima.
Doze:
[0054] U jednom načinu ostvarivanja, jedinjenje ovog pronalaska daje se u količini od oko 0.001 mg/kg telesne mase do oko 100 mg/kg telesne mase dnevno. Određenije, dnevne doze mogu biti u opsegu od 0.01 mg/kg telesne mase do oko 50 mg/kg telesne mase dnevno. Tačne doze zavisiće od učestalosti i načina davanja, pola, starosti, mase i opšteg stanja subjketka koji se tretira, prirode i ozbiljnosti stanja koje se tretira, bilo koje prateće bolesti koja se tretira, željenog efekta tretiranja i drugih faktora koji su poznati stručnjaku iz ove oblasti.
[0055] Tipična oralna doza za odrasle može biti u opsegu od 0.1-1000 mg/dan jedinjenja ovog pronalaska, kao što je 1-500 mg/dan, kao što je 1-100 mg/dan ili 1-50 mg/dan. Pogodno, jedinjenja ovog pronalaska daju se u jediničnom doznom obliku koji sadrži pomenuta jedinjenja u količini od oko 0.1 do 500 mg, kao što je 10 mg, 50 mg 100 mg, 150 mg, 200 mg ili 250 mg jedinjenja ovog pronalaska.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0056] Pronalazači su identifikovali jedinjenja koja su PDE1 inhibitori, i kao takva korisna u lečenju neurodegenerativnih i psihijatrijskih poremećaja. Začuđujuće, jedinjenja ovog pronalaska su značajno jača kao PDE1 inhibitori u poređenju kada su PDE9 inhibitori.
[0057] Ovaj pronalazak tako obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao i farmaceutsku kompoziciju koja sadrži takvo jedinjenje, za upotrebu u lečenju još jedne moždane bolesti koja može biti neurodegenerativni poremećaj ili psihijatrijski poremećaj. U poželjnom načinu ostvarivanja, neurodegenerativni poremećaj je odabran iz grupe koju čine Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest i Hantingtonova bolest. U još jednom poželjnom načinu ostvarivanja, psihijatrijski poremećaj je odabran iz grupe koju čine Hiperaktivni poremećaj sa nedostatkom pažnje (ADHD), depresija, anksioznost, narkolepsija, kognitivno oštećenje i kognitivno oštećenje povezano sa šizofrenijom (CIAS). Drugi moždani poremećaji mogu biti npr. sindrom nemirnih nogu.
1
[0058] Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja za lečenje neurodegenerativnog poremećaja odabranog iz grupe koju čine Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest i Hantingtonova bolest, pri čemu taj postupak obuhvata davanje subjektu terapeutski efektivne količine jedinjenja formule (I).
[0059] Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje jedinjenja formule (I) efektivna u inhibiranju PDE1 za lečenje neurodegenerativnog poremećaja.
[0060] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenja formule (I) za lečenje psihijatrijskih poremećaja. Primeri psihijatrijskih poremećaja koji se mogu lečiti u skladu sa ovim ovim pronalaskom uključuju Hiperaktivni poremećaj sa nedostatkom pažnje (ADHD), depresiju, narkolepsiju, kognitivno oštećenje i kognitivno oštećenje povezano sa šizofrenijom (CIAS).
[0061] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenja formule (I) za lečenje sindroma nemirnih nogu.
NAČINI OSTVARIVANJA OVOG PRONALASKA
[0062] U nastavku, opisani su načini ostvarivanja ovog pronalaska. Prvi način ostvarivanja je označen sa E1, drugi način ostvarivanja je označen sa E2 i tako dalje.
[0063] U prvom načinu ostvarivanja
E1 ovaj pronalazak odnosi se na jedinjenja formule (I) Jedinjenje formule (I)
u kojoj
Y je N ili CH;
R1 je odabrano iz grupe koju čine ravni ili razgranati C2-C8alkil, zasićeni monociklični C3-C8cikloalkil, oksetanil, tetrahidrofuranil i tetrathidropiranil; od kojih svi mogu biti supstituisani jednom ili više puta jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koju čine metil, fluor, hidroksi, cijano i metoksi;
R2 je odabrano iz grupe koju čine, ravni ili razgranati C1-C8alkil, fenil, benzo[1,3]dioksol i zasićeni monociklični C3-C8cikloalkil; ili
R2 je fenil supstituisan jednom ili više puta jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i metoksi; ili
R2 je piridil supstituisan supstituentom odabranim iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil, C1-C3alkoksi, C1-C3fluoroalkoksi, C3-C4cikloalkoksi i C4-C5metilcikloalkoksi; ili
R2 je odabrano iz grupe koju čine 5-člani heteroarili supstituisani C1-C3alkilom;
R3 je odabrano iz grupe koju čine ravni ili razgranati C1-C3alkil i zasićeni monociklični C3-C8cikloalkil; pri čemu svaki može biti opciono supstituisan supstituentom odabranim iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkoksi, fenil, dialkilamin i oksetan;
i njegovi tautomeri i farmaceutski prihvatljive soli.
E2. Jedinjenje prema načinu ostvarivanja 1, gde Y predstavlja N.
E3. Jedinjenje prema načinu ostvarivanja 1, gde Y predstavlja CH.
E4. Jedinjenje prema bilo kom od načina ostvarivanja 1-3, gde R1 predstavlja ravni ili razgranati C2-C8alkil ili zasićeni monociklični C3-C8cikloalkil kao što je ciklopropil.
E5. Jedinjenje prema načinu ostvarivanja 4, gde pomenuti ravni ili razgranati C2-C8alkil ili zasićeni monociklični C3-C8cikloalkil je supstituisan jednom ili više puta jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koju čine metil, fluor, hidroksi, cijano i metoksi.
E6. Jedinjenje prema bilo kom od načina ostvarivanja 1-3, gde je R1 odabrano iz grupe koju čine oksetanil, tetrahidrofuranil i tetrathidropiranil.
E7. Jedinjenje prema bilo kom od načina ostvarivanja 1-6, gde R2 predstavlja fenil.
E8. Jedinjenje prema načinu ostvarivanja 7, gde je pomenut fenil supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koju čine metil, metoksi, fluor i hlor.
E9. Jedinjenje prema bilo kom od načina ostvarivanja 1-6, gde je R2 piridil supstituisan supstituentom odabranim iz grupe koju čine metil, metoksi, fluor i hlor.
E10. Jedinjenje prema bilo kom od načina ostvarivanja 1-6, gde R2 predstavlja zasićeni monociklični C3-C8cikloalkil kao što je cikloheksil.
E11. Jedinjenje prema bilo kom od načina ostvarivanja 1-10, gde R3 predstavlja C1-3alkil kao što je metil. E12. Jedinjenje prema bilo kom od načina ostvarivanja 1-10, gde R3 predstavlja metil supstituisan fenilom.
E13. Jedinjenje prema bilo kom od načina ostvarivanja 1-10, gde R3 predstavlja metil supstituisan sa metoksi ili oksetanom
E14. Jedinjenje prema načinu ostvarivanja 1, gde
Y predstavlja N ili CH;
R1 je odabrano iz grupe koju čine ravni ili razgranati C2-C8alkil, zasićeni monociklični C3-C8cikloalkil, oksetanil, tetrahidrofuranil,i tetrathidropiranil; od kojih svi mogu biti supstituisani jednom ili više puta jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koju čine metil, fluor, hidroksi, cijano i metoksi;
R2 je odabrano iz grupe koju čine fenil, benzo[1,3]dioksol, i zasićeni monociklični C3-C8cikloalkil; ili R2 je fenil supstituisan jednom ili više puta jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3alkoksi; ili
R2 je piridin supstituisan supstituentom odabranim iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3alkoksi, C1-C3fluoroalkoksi, C3-C4cikloalkoksi i C4-C5metilcikloalkoksi;
R3 je C1-C3alkil kao što je metil; pri čemu svaki može biti opciono supstituisan supstituentom odabranim iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkoksi, fenil i oksetan.
E15. Jedinjenje prema načinu ostvarivanja 6, gde je pomenuti oksetanil, tetrahidrofuranil ili tetrahidropiranil opciono supstituisan metilom.
E16. Jedinjenje prema načinu ostvarivanja 1, gde je to jedinjenje odabrano iz grupe koju čine:
6-benzil-5-(cikloheksilmetil)-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
5-(4-metoksibenzil)-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-on;
5-(cikloheksilmetil)-6-metil-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
5-[(4-metoksifenil)metil]-6-metil-1-propil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
5-(cikloheksilmetil)-6-metil-1-propil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
6-etil-5-[(4-metoksifenil)metil]-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
6-(metoksimetil)-5-[(4-metoksifenil)metil]-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
6-izopropil-5-[(4-metoksifenil)metil]-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
5-[(4-metoksifenil)metil]-6-(oksetan-3-ilmetil)-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on; 5-[(3-fluorofenil)metil]-6-metil- -tetrahidropiran-4-il-pirazolo[4,3-c]piridin-4-on;
5-[(2-fluorofenil)metil]-6-metil-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[4,3-c]piridin-4-on;
5-[(4-hlorofenil)metil]-6-metil-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[4,3-c]piridin-4-on;
5-benzil-6-metil-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[4,3-c]piridin-4-on;
5-[(3-hlorofenil)metil]-6-metil-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[4,3-c]piridin-4-on;
5-[(4-fluorofenil)metil]-6-metil-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[4,3-c]piridin-4-on;
6-metil-5-(p-tolilmetil)-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[4,3-c]piridin-4-on;
5-(1,3-benzodioksol-5-ilmetil)-6-metil-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[4,3-c]piridin-4-on;
5-[(6-metoksi-3-piridil)metil]-6-metil-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[4,3-c]piridin-4-on;
5-(4-metoksibenzil)-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-on; 5-(4-metoksibenzil)-6-metil-1-propil-1, 5-dihidro-4H-pirazolo[4, 3-c]piridin-4-on;
1-izopropil-5-[(4-metoksifenil)metil]-6-metil-pirazolo[4,3-c]piridin-4-on;
5-[(4-metoksifenil)metil]-6-metil-1-tetrahidrofuran-3-il-pirazolo[4,3-c]piridin-4-on;
1-ciklopropil-5-[(4-metoksifenil)metil]-6-metil-pirazolo[4,3-c]piridin-4-on:
1-etil-5-[(4-metoksifenil)metil]-6-metil-pirazolo[4,3-c]piridin-4-on;
5-[(4-metoksifenil)metil]-6-metil-1-tetrahidropiran-3-il-pirazolo[4,3-c]piridin-4-on;
5-[(4-metoksifenil)metil]-6-metil-1-[(2S,3R)-2-metiltetrahidrofuran-3-il]pirazolo[4,3-c]piridin-4-on; 5-[(4-metoksifenil)metil]-6-metil-1-[(2R,3R)-2-metiltetrahidrofuran-3-il]pirazolo[4,3-c]piridin-4-on; 5-[(4-metoksifenil)metil]-6-metil-1-(oksetan-3-il)pirazolo[4,3-c]piridin-4-on;
5-(4-metoksibenzil)-6-metil-1-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-on;
1
i farmaceutski prihvatljive soli bilo kog od ovih jedinjenja.
E17. Jedinjenje prema bilo kom od načina ostvarivanja 1-16, gde pomenuto jedinjenje ima PDE1A, PDE1B ili PDE1C IC50vrednost, određenu kako je opisano u delu " ogled inhibicije PDE1 ", od 10 mikro mola ili manje, kao što je 5 mikro mola ili manje, kao što je 4 mikro mola ili manje, kao što je 3 mikro mola ili manje, kao što je 2 mikro mola ili manje, kao što je 1 mikro mol ili manje, kao što je 500 nM ili manje, kao što je 400 nM ili manje, kao što je 300 nM ili manje, kao što je 200 nM ili manje, kao što je 100 nM ili manje.
E17. Jedinjenje prema bilo kom od načina ostvarivanja 1-17 za upotrebu u terapiji.
E17. Jedinjenje prema bilo kom od načina ostvarivanja 1-17, za upotrebu kao lek.
E20. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata terapeutski efektivnu količinu jedinjenja prema bilo kom od načina ostvarivanja 1- 17 i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača i ekscipijenasa. E21. Jedinjenje prema bilo kom od načina ostvarivanja 1-17 za upotrebu u lečenju neurodegenerativnog poremećaja, odabranog iz grupe koju čine Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest i Hantingtonova bolest ili za lečenje psihijatrijskog poremećaja kao što je Hiperaktivni poremećaj sa nedostatkom pažnje (ADHD), depresija, anksioznost, narkolepsija, kognitivno oštećenje i kognitivno oštećenje povezano sa šizofrenijom (CIAS), ili druga moždana bolest kao što je sindrom nemirnih nogu.
E22. Primena jedinjenja prema bilo kom od načina ostvarivanja 1-17, za proizvodnju leka za lečenje neurodegenerativnog poremećaja, odabranog iz grupe koju čine Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest i Hantingtonova bolest ili za lečenje psihijatrijskog poremećaja kao što je Hiperaktivni poremećaj sa nedostatkom pažnje (ADHD), depresija, anksioznost, narkolepsija, kognitivno oštećenje i kognitivno oštećenje povezano sa šizofrenijom (CIAS), ili druga moždana bolest kao što je sindrom nemirnih nogu.
[0064] Sve reference, uključujući publikacije, patentne prijave i patente, koji su ovde navedeni, ovde su navedeni u svojoj celosti kao referenca i u istom opsegu kao da je svaka referenca pojedinačno i specifično navedena kao uključena referencom i u nastavku u svojoj celosti (do maksimalnog opsega dozvoljenog zakonom). Naslovi i podnaslovi ovde su upotrebljeni samo radi praktičnosti, i ne treba ih shvatati kao ograničavajuće za ovaj pronalazak ni na koji način.
[0065] Primena bilo kog i svih primera, ili primernog jezika (uključujući "primera radi", "na primer", "npr.", i "kao takva") u ovoj specifikaciji, namenjena je za bolje shvatanje ovog pronalaska, i ne predstavlja ograničenje obima ovog pronalaska ukoliko nije drugačije naznačeno.
[0066] Navodi i uključivanje patentnih dokumenata izvedeno je samo iz praktičnih razloga, i ne utiče u bilo kom pogledu na validnost, patentabilnost i/ili stavljanje na snagu ovakvih patentih dokumenata.
[0067] Ovaj pronalazak uključuje sve modifikacije i ekvivalente predmeta navedenog u ovde priloženim patentnih zahtevima, u skladu sa zakonom koji se primenjuje.
JEDINJENJA OVOG PRONALASKA
Tabela 1: Jedinjenja ovog pronalaska
1
1
1 nd označava "nije određeno"
[0069] Tabela 1 navodi IC50vrednost tokom inhibicije PDE1 jedinjenjima ovog pronalaska. Ta
IC50vrednost odnosi se na koncentraciju (nM) jedinjenja potrebnu da bi se dostiglo 50% inhibicije PDE1 enzima pri specifičnoj koncentraciji supstrata.
[0070] Poređenja radi, ova tabela takođe navodi % inhibicije PDE9 na 10 µM, što se odnosi na % inhibicije PDE9 enzima dobijen pri koncentraciji od 10 mikro mola jedinjenja.
[0071] PDE1 i PDE9 ogledi opisani su u eksperimentalnom delu.
EKSPERIMENTALNI DEO
Priprema jedinjenja ovog pronalaska - opšti postupci
[0072]
[0073] Jedinjenja formule (I) mogu se pripremiti postupcima opisanim u nastavku, zajedno sa sintetičkim postupcima poznatim u struci organske hemije, ili modifikacijama koje su poznate onima sa uobičajenim veštinama iz ove struke. Početni materijali koji se ovde primenjuju komercijalno su dostupni ili se mogu pripremiti rutisnkim postupcima poznatim u struci, kao što je postupak opisan u standardnim referentnim knjigama kao što je "Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-XIII" (objavljen sa Wiley-Interscience, ISSN: 1934-4783). Poželjni postupci uključuju, ali se ne ograničavaju na, one opisane u nastavku.
[0074] Šeme predstavljaju postupke korisne u sintetizovanju jedinjenja ovog pronalaska. Nisu namenjene da ograniče obim ovog pronalaska ni na koji način.
Postupak 1:
[0075]
1
u kojoj R1i R3su kako je opisano za formulu I, R4je alkil grupa kao što je metil ili etil.
[0076] Jedinjenja opšte formule II (Šema 1) mogu se pripremiti kako je opisano u literaturi (J. Med. Chem.2009, 52, 7949). Jedinjenja opšte formule IVa mogu se pripremiti od jedinjenja opštih formula II i III kako je opisano u literaturi (J. Med. Chem.2009, 52, 7949).
Postupak 2:
[0077]
u kojoj R2i R3su kako je opisano za formulu I.
[0078] Jedinjenja opšte formule VII (Šema 2) mogu se pripremiti zagrevanjem mešavine jedinjenja opštih formula V i VI u rastvaraču kao što je voda. Jedinjenja opšte formule VIII mogu se pripremiti tretiranjem jedinjenja opšte formule VII fosforil hloridom i dimetil formamidom.
Postupak 3:
[0079]
u kojoj su R1i R3kako je opisano za formulu I.
[0080] Jedinjenja opšte formule IV (Šema 3) mogu se pripremiti tretiranjem jedinjenja opšte formule IX kiselinom kao što je trifluorosirćetna kiselina.
Postupak 4:
1
u kojoj R1, R2i R3su kako je opisano za formulu I, a X je odlazeća grupa kao što je , ali bez ograničenja na, hlorid, bromid, jodid ili mezilat.
[0082] Jedinjenja opšte formule I (Šema 4) mogu se pripremiti tretiranjem jedinjenja opšte formule X jedinjenjima opšte formule XI u prisustvu baze, ali bez ograničenja na, kalijum karbonat ili cezijum karbonat.
Postupak 5:
[0083]
u kojoj R1, R2i R3su kako je opisano za formulu I, a Y je CH.
[0084] Jedinjenja opšte formule I (Šema 5) mogu se pripremiti tretiranjem jedinjenja opšte formule VIII hidrazinima opšte formule XII.
Postupak 6:
[0085]
u kojoj R1, R2i R3su kako je opisano za formulu I, X je odlazeća grupa kao što je, ali bez ograničenja na, hlorid, bromid, jodid ili mezilat, a Y je CH.
[0086] Jedinjenja opšte formule I (Šema 6) mogu se pripremiti tretiranjem jedinjenja opšte formule VIII hidrazinom praćeno alkilacijom jedinjenjima opšte formule XIV.
2
Opšti postupci LC-MS postupci
[0087]
Postupak A: Upotrebljen je Agilent 1200 LCMS sistem sa ELS detektorom. Kolona: Agilent TC-C185 µm; 2.1x50mm; Temperatura kolone: 50 °C; Sistem rastvarača: A = voda/trifluorosirćetna kiselina (99.9:0.1) i B = acetonitril/trifluorosirćetna kiselina (99.95:0.05); Postupak: Linearno gradijentno eluiranje sa A:B = 99:1 do 0:100 u 4.0 minuta i sa brzinom protoka od 0.8 mL/min.
Postupak B: Upotrebljen je Agilent 1200 LCMS sistem sa ELS detektorom. Kolona: Waters XBridge ShieldRP18,2.1*50mm,5µm; Temperatura kolone: 40 °C; Sistem rastvarača: A = voda/amonijak (99.95:0.05) i B = acetonitril; Postupak: Linearno gradijentno eluiranje sa A:B = 95:5 do 0:100 u 4.0 minuta i sa brzinom protoka od 0.8 mL/min. ;;Postupak C: Upotrebljen je Agilent 1200 LCMS sistem sa ELS detektorom. Phenomenex Luna-C18, 5µm; 2.0x50mm; Temperatura kolone: 50 °C; Sistem rastvarača: A = voda/trifluorosirćetna kiselina (99.9:0.1) i B = acetonitril/trifluorosirćetna kiselina (99.95:0.05); Postupak: Linearno gradijentno eluiranje sa A:B = 99:1 do 0:100 u 4.0 minuta i sa brzinom protoka od 0.8 mL/min. ;;Postupak D: Upotrebljen je Waters Acquity UPLC-MS. Kolona: Acquity UPLC BEH C181.7µm; 2.1x50mm; Temperatura kolone: 60 °C; Sistem rastvarača: A = voda/trifluorosirćetna kiselina (99.965:0.035) i B = acetonitril/voda/trifluorosirćetna kiselina (94.965:5:0.035); Postupak: Linearno gradijentno eluiranje sa A:B = 90:10 do 0:100 u 1.0 minutu i sa brzinom protoka od 1.2 mL/minut. ;;Postupak E: Upotrebljen je Waters Acquity UPLC-MS. Kolona: Acquity UPLC BEH C181.7µm; 2.1x50mm; Temperatura kolone: 60 °C; Sistem rastvarača: A = voda/mravlja kiselina (99.9:0.1) i B = acetonitril/voda/mravlja kiselina (94.9:5:0.1); Postupak: Linearno gradijentno eluiranje sa A:B = 90:10 do 0:100 u 1.0 minutu i sa brzinom protoka od 1.2 mL/minut. ;;INTEMEDIJERI: ;Intemedijer: 5-amino-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-karbonitril ; ;;; [0089] U mešavinu (tetrahidro-2H-piran-4-il)hidrazin dihidro hlorida (5.0 g, 26 mmol) i Et3N (5.62 g, 55.5 mmol) u EtOH (100 mL) dodat je 2-(etoksimetilen)malononitril (3.23 g, 26.4 mmol). Mešavina je mešana na 60°C tokom 1 sata. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom. Ostatak je opran vodom (40 mL) zatim DCM (40 mL). Filter kolač je osušen pod vakuumom da bi se dobio 5-amino-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-4-karbonitril (2.3 g, 45% prinos). ;[0090] Sledeći intermedijer pripremljen je na sličan način: ;5-amino-1-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonitril i 5-amino-1-propil-1H-pirazol-4-karbonitril ;;Intemedijer: 5-amino-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-karboksamid ;[0091] ;; ;;; [0092] U mešavinu 5-amino-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-karbonitrila (2.3 g, 12 mmol) u EtOH (40 mL) dodati su H2O2(10 mL) i NH3.H2O u vodi (10 mL). Mešavina je mešana na 20 °C tokom 12 sati. Mešavina je ugašena sa 2N Na2SO3(40 mL) i uparena pod vakuumom. Ostatak je opran vodom (20 mL×2). Filter kolač je osušen pod vakuumom da bi se dobio 5-amino-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-karboksamid (1.3 g, 51% prinos). ;;[0093] Sledeći intermedijeri pripremljeni su na sličan način: ;5-amino-1-ciklopropil-1H-pirazol-4-karboksamid; i ;5-amino-1-propil-1 H-pirazol-4-karboksamid ;;Intemedijer: 6-benzil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on ;;; [0095] U rastvor 5-amino-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-karboksamida (100 mg, 0.47 mmol) i etil 2-fenilacetat (234 mg, 1.43 mmol) u EtOH (4 mL) dodat je NaOEt (97 mg, 1.43 mmol). Mešavina je mešana na 140°C tokom 1 sata pod mikrotalasnim uslovima. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom. Ostatak je prečišćen putem preparativne TLC (DCM: MeOH =10:1) da bi se dobio 6-benzil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on (120 mg, prinos: 77%). ;;[0096] Sledeći intermedijer pripremljen je na sličan način: ;6-metil-1-propil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on ;;Intemedijer: 6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on [0097] ;; ;;; [0098] U rastvor 5-amino-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-karboksamida (1.0 g, 4.76 mmol) i trietil ortoformata (7.72 g, 47.6 mmol) u DMSO (20 mL) dodat je Cs2CO3(3.1 g 9.5 mmol). Mešavina je mešana na 130°C tokom 36 sati. Mešavina je razblažena vodom (100 mL) i ekstrahovana sa DCM (30 mLx3). Organski sloj je opran vodom (30 mL×2) i osušen preko Na2SO4. Organski sloj je uparen pod vakuumom. Mešavina je prečišćena putem hromatografije na gelu silicijumdioksida (DCM: MeOH od 20:1 do 5:1) da bi se dobio 6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on (560 mg, 50% prinos). ;;[0099] Sledeći intermedijeri pripremljeni su na sličan način: ;6-metil-1-propil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on, pripremljen od 5-amino-1-propil-1H-pirazol-4-karboksamida i trietil ortoformata; ;;;2 ;6-etil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on, pripremljen od 5-amino-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-karboksamid metil propionata; ;6-(metoksimetil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on, pripremljen od 5-amino-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-karboksamid metil 2-metoksiacetata; ;6-izopropil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on, pripremljen od 5-amino-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-karboksamid metil izobutirata; i ;6-(oksetan-3-ilmetil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on, pripremljen od 5-amino-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-karboksamid metil 2-(oksetan-3-il)acetata. ;;Intemedijer: 4-hidroksi-1-(4-metoksibenzil)-6-metilpiridin-2(1H)-on ;[0100] ;; ;;; [0101] U rastvor 4-hidroksi-6-metil-2H-piran-2-ona (12 g, 95 mmol) u H2O (200 mL) dodat je (4-metoksifenil)metanamin (13.05 g, 95.16 mmol). Mešavina je mešana na 100 °C tokom 16 sati. Dobijena je čvrsta materija. Mešavina je filtrirana. Filter kolač je osušen pod vakuumom da bi se dobio 4-hidroksi-1-(4-metoksibenzil)-6-metilpiridin-2(1H)-on (22.0 g, 63.7 mmol, 67% prinos) koji je direktno upotrebljen u sledećoj fazi.<1>H NMR (DMSO-d6400 MHz): δ 10.49 (br. s, 1 H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz 2 H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.74 (s, 1 H), 5.55 (s, 1 H), 5.07 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.14 (s, 3H). ;;Intemedijer: 4-hloro-1-(4-metoksibenzil)-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karbaldehid ;[0102] ;; ;;; [0103] U rastvor 4-hidroksi-1-(4-metoksibenzil)-6-metilpiridin-2(1H)-on (10 g, 29 mmol) u DMF (100 mL) dodat je POCl3(11.1 g, 72.4 mmol) ukapavanjem. Dobijena mešavina je mešana na 60 °C tokom 3 sata. Mešavina je sipana u ledeno hladnu vodu (700 g) i ekstrahovana etilacetatom (500 mlx2). Organski sloj je opran vodom (500 mL×2) i fiziološkim rastvorom (500 mL), osušen preko Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na gelu silicijum dioksida (40% etilacetat u petrolej etru) da bi se dobio 4-hloro-1-(4-metoksibenzil)-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karbaldehid (4.0 g, 8.2 mmol, 28% prinos). ;;Intemedijer: 6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-on [0104] ;; ;;; [0105] Rastvor 5-(4-metoksibenzil)-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona (1.30 g, 3.68 mmol) u TFA (40 mL) je mešana na 80-90°C tokom 72 sata. Mešavina je koncentrovana. Neprečišćena materija je prečišćena hromatografijom na koloni na gelu silicijum dioksida (primenom gradijenta petrolej etra i etilacetata) da bi se dobio 6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-on (500 mg, 1.8 mmol, 48% prinos). ;;Intemedijer: tert-butil 2-(propan-2-iliden)hidrazin-1-karboksilat ;[0106] ;; ;;; [0107] Rastvor tert-butil hidrazinkarboksilata (3.0 g, 23 mmol) u acetonu (20 mL) je mešana na 20 °C tokom 16 sati. Mešavina je koncentrovana da bi se dobio tert-butil 2-(propan-2-iliden)hidrazin-1-karboksilat (3.9 g, 23 mmol, 99% prinos). ;;<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 7.33 (br. s, 1 H), 2.02 (s, 3 H), 1.80 (s, 3 H), 1.50 (s, 9 H). ;;Intemedijer: tert-butil 2-izopropilhidrazin-1-karboksilat ;[0108] ;; ;;; [0109] U rastvor tert-butil 2-(propan-2-iliden)hidrazin-1-karboksilata (3.90 g, 22.7 mmol) u THF (22 mL) i MeOH (22mL) dodat je NaBH(OAc)3(4.80 g, 22.7 mmol) u porcijama. Dobijena mešavina refluksovana je ;;;2 ;pod N2balonom tokom 2h i zatim ohlađena na 25°C tokom 16 sati. Mešavina je koncentrovana. ;Neprečišćena materija je prečišćena putem hromatografa sa kolonom na gelu silicijum dioksida (petrolej etar:etilacetat=4:1). Proizvod je rekristalizovan etilacetatom i petrolej etrom da bi se dobio tert-butil 2-izopropilhidrazin-1-karboksilat (400 mg, 2.30 mmol, 10 % prinos). ;<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 6.67 (br. s, 1 H), 5.99-5.98 (m, 1 H), 3.54-3.48 (m, 1 H), 1.51 (s, 9 H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 6 H). ;;Intemedijer: izopropilhidrazin hidrohlorid ;[0110] ;; ;;; [0111] U rastvor tert-butil 2-izopropilhidrazin-1-karboksilata (400 mg, 2.30 mmol) u etilacetatu (5 mL) dodat je HCl/dioksan (5 mL). Dobijena mešavina je mešana na 20 °C tokom 16 sati. Mešavina je koncentrovana da bi se dobio izopropilhidrazin hidrohlorid (300 mg) koji je direktno upotrebljen u sledećoj fazi. ;;Intemedijer: tert-butil 2-(dihidrofuran-3(2H)-iliden)hidrazin-1-karboksilat ;[0112] ;; ;;; [0113] Rastvor dihidrofuran-3(2H)-ona (5.0 g, 58 mmol) i tert-butil hidrazinkarboksilata (7.68 g, 58.08 mmol) u MeOH (50 mL) je mešan na 15°C tokom 2 sata. Mešavina je koncentrovana radi uklanjanja MeOH i dobijanja tert-butil 2-(dihidrofuran-3(2H)-iliden)hidrazin-1-karboksilata (11 g, 55 mmol, 95% prinos). ;<1>H NMR (MeOD 400 MHz): δ4.19 (s, 2 H), 4.03 (t, J =6.8 Hz, 2 H), 2.53 (t, J =7.2 Hz, 2 H), 1.50 (s, 9 H). ;;Intemedijer: tert-butil 2-(tetrahidrofuran-3-il)hidrazin-1-karboksilat ;[0114] ;; ;;; 2 ;[0115] Rastvor tert-butil 2-(dihidrofuran-3(2H)-iliden)hidrazin-1-karboksilata (11 g, 55 mmol) u AcOH (30 mL) i H2O (60 mL) je mešan na 15°C tokom 0.5 sati. Zatim NaBH3CN (3.80 g, 60.4 mmol) dodat je tom rastvoru u porcijama. Dobijena mešavina je mešana na 15°C tokom 2 sata. Mešavina je neutralizovana sa 2M NaOH(500 mL) i ekstrahovana sa DCM(100 mLx3), organski sloj je opran fiziološkim rastvorom(300 mL×3), osušen anhidrovanim Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Neprečišćena materija je prečišćena hromatografijom na koloni na gelu silicijum dioksida (etilacetat) radi dobijanja tert-butil 2-(tetrahidrofuran-3-il)hidrazin-1-karboksilata (11 g, neprečišćen). ;;Intemedijer: (tetrahidrofuran-3-il)hidrazin hidrohlorid ;[0116] ;; ;;; [0117] U rastvor tert-butil 2-(tetrahidrofuran-3-il)hidrazin-1-karboksilata (2.0 g, 9.9 mmol) u MeOH (50 mL) dodat je HCl/dioksan (4 M, 9.1 mL) ukapavanjem. Taj rastvor je mešan na 0°C tokom 2 sata. ;Mešavina je filtrirana radi uklanjanja rastvarača i dobijanja (tetrahidrofuran-3-il)hidrazin hidrohlorida (1 g). ;;Intemedijer: di-tert-butil 1-ciklopropilhidrazin-1,2-dikarboksilat ;[0118] ;; ;;; [0119] U rastvor ciklopropilmagnezijumbromida (0.5 M, 11.02 mL) u THF (10 mL) dodat je di-tert-butil azadikarboksilat (1.27 g, 5.51 mmol) na -78°C pod argonom. Mešavina je mešana na -78°C tokom 0.5 sata. Reakciona mešavina je ugašena dodavanjem NH4Cl (sat.aq.10 mL) na 0°C, a zatim razblažena sa H2O (60 mL) i ekstrahovana etilacetatom (100 mL × 2). Kombinovani organski slojevi oprani su fiziološkim rastvorom (50 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen putem fleš hromatografije na gelu silicijumdioksida (primenom gradijenta etilacetata i petrolej etra) da bi se dobio di-tert-butil 1-ciklopropilhidrazin-1,2-dikarboksilat (1.20 g, 4.41 mmol, 80% prinos.<1>H NMR (MeOD 400 MHz): δ 2.84-2.92 (m, 1H), 1.46 (s, 18H), 0.67 (s, 4H). ;;;2 ;Intemedijer: ciklopropilhidrazin hidrohlorid ;[0120] ;; ;;; [0121] Di-tert-butil 1-ciklopropilhidrazin-1,2-dikarboksilat (1.20 g, 4.41 mmol) rastvoren je u HCl/dioksanu (10 mL). Mešavina je mešana na 15 °C tokom 12 sati. Reakciona mešavina je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ciklopropilhidrazin hidrohlorid (0.45 g, 4.14 mmol, 94% prinos).<1>H NMR (MeOD 400 MHz): δ 2.58-2.63 (m, 1H), 0.60-0.70 (m, 4H). ;;Intemedijer: 5-(4-metoksibenzil)-6-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-on ;[0122] ;; ;;; [0123] Mešavina NH2NH2.H2O (35 mg, 0.69 mmol), 4-hloro-1-(4-metoksibenzil)-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karbaldehida (200 mg, 0.69 mmol) i trietilamina (208 mg, 2.06 mmol) u EtOH (3 mL) je mešana na 130°C pod mikrotalasnim ozračivanjem tokom 1 sata. Mešavina je koncentrovana i neprečišćena materija je prečišćena putem preparativne TLC (etilacetat) da bi se dobio 5-(4-metoksibenzil)-6-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-on (130 mg, 0.472 mmol,69% prinos). ;;Intemedijer: benzil 2-(2-metildihidrofuran-3(2H)-iliden)hidrazin-1-karboksilat ;[0124] ;; ;;; [0125] Rastvor 2-metildihidrofuran-3(2H)-ona (5.0 g, 50 mmol) i benzil N-aminokarbamata (8.3 g, 50 mmol) u suvom MeOH (150 mL) je mešan na 15°C tokom 16 sati. Mešavina je koncentrovana da bi se dobio benzil 2-(2-metildihidrofuran-3(2H)-iliden)hidrazin-1-karboksilat (12 g, 97% prinos) ;;;2 ;Intemedijeri: benzil 2-(cis-2-metiltetrahidrofuran-3-il)hidrazin-1-karboksilat i benzil 2-(trans-2-metiltetrahidrofuran-3-il)hidrazin-1-karboksilat ;[0126] ;; ;;; [0127] U rastvor benzil 2-(2-metildihidrofuran-3(2H)-iliden)hidrazin-1-karboksilata (12 g, 48 mmol,) u H2O (96 mL) dodat je AcOH (40 mL). Mešavina je mešana na 15°C tokom 1 sata. Zatim je NaBH3CN (3.34 g, 53.2 mmol) dodat u malim porcijama. Mešavina je mešana na 15°C tokom 2 sata. Mešavina je podešena do pH=8 sa 5 N NaOH (aq). Mešavina je ekstrahovana etilacetatom (200 mL×2). Kombinovani organski slojevi oprani su sa H2O (200 mL), fiziološkim rastvorom (200 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Neprečišćeni proizvod je prečišćen putem fleš hromatografije na gelu silicijumdioksida (primenom gradijenta etilacetata i petrolej etra) da bi se dobla mešavina benzil 2-(cis-2-metiltetrahidrofuran-3-il)hidrazin-1-karboksilata i benzil 2-(trans-2-metiltetrahidrofuran-3-il)hidrazin-1-karboksilata (6.0 g, 50% prinos).2 g mešavine je prečišćeno putem SFC dva puta da bi se dobio [0128] benzil 2-(trans-2-metiltetrahidrofuran-3-il)hidrazin-1-karboksilat (700 mg, 32.5% prinos) (Rt=5.671 min (1. prolazak), 5.754 min (2. prolazak))<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 7.35 (s, 5H), 6.23 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.99-3.97 (m, 2H), 3.85-3.84 (m, 1H), 3.74-3.68 (m, 1H), 3.59 (bs, 1H), 2.10-2.08 (m, 1H),1.88-1.87 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.0 Hz, 3H). ;[0129] i benzil 2-(cis-2-metiltetrahidrofuran-3-il)hidrazin-1-karboksilat (450 mg, 20.7% prinos) (Rt=8.354 min).<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 7.35 (s, 5H), 6.22 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.99-3.97 (m, 2H), 3.87-3.86 (m, 1H), 3.74-3.68 (m, 1H), 3.59 (bs, 1H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.88-1.87 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.0 Hz, 3H). ;SFC uslov 1: Instrument: SFC-80-(8); Kolona: AD 250 mm×30 mm, 5 µm; Mobilna faza: A: ;Superkritični CO2, B: EtOH (0.1%NH3H2O), A:B =70:30 at 60 mL/min; Temperatura kolone: 38°C ; Pritisak mlaznica: 100 Bara; Temperatura mlaznica: 60°C; Temperatura isparivača: 20°C; ;Temperatura trimera: 25°C; Talasna dužina: 220 nm ;SFC uslov 2: Instrument: MG-II; Kolona: AY250 mmx30 mm, 10 µm; Mobilna faza: A: ;Superkritični CO2, B: EtOH (0.1%NH3H2O), A:B =75:25 at 60 ml/min; Temperatura kolone: 38°C ; Pritisak mlaznica: 100 Bara; Temperatura mlaznica: 60°C; Temperatura isparivača: 20°C; ;Temperatura trimera: 25°C; Talasna dužina: 220 nm ;;Intemedijer: cis-(2-metiltetrahidrofuran-3-il)hidrazin hidrohlorid ;;;2 ; ;;; [0131] U rastvor benzil 2-(cis-2-metiltetrahidrofuran-3-il)hidrazin-1-karboksilata (800 mg, 3.20 mmol) u MeOH (20 mL) dodat je 1 M HCI (1 M, 9.6 mL) i Pd/C (500 mg) (vlažan, 10% Pd sa 50% vode) pod N2. Suspenzija je degazirana pod vakuumom i pročišćena sa H2nekoliko puta. Mešavina je mešana na 25°C pod H2(40 psi) tokom 16 sati. Mešavina je filtrirana preko celita, a filtrat je koncentrovan da bi se dobio cis-(2-metiltetrahidrofuran-3-il)hidrazin hidrohlorid (450 mg, 92% prinos)<1>H NMR (DMSO d6400 MHz): δ 8.55 (bs, 1H), 8.18 (bs, 1H), 7.43-7.18 (m, 1H), 3.88-3.79 (m, 2H), 3.57-3.51 (m, 2H), 2.06-2.02 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 3H). ;;Intemedijer: tert-butil 2-(dihidro-2H-piran-3(4H)-iliden)hidrazin-1-karboksilat ;[0132] ;; ;;; [0133] Rastvor tert-butil hidrazinkarboksilata (6.6 g, 50 mmol) i dihidro-2H-piran-3(4H)-ona (5 g, 50 mmol) u MeOH (50 mL) je mešan na 15°C tokom 2 sata. Mešavina je koncentrovana radi uklanjanja MeOH i neprečišćena materija je prečišćena hromatografijom na koloni na gelu silicijum dioksida (petrolej etar:etilacetat=1:1) radi dobijanja tert-butil 2-(dihidro-2H-piran-3(4H)-iliden)hidrazin-1-karboksilata (10 g, 47 mmol, 93 % prinos). ;;Intemedijer: tert-butil 2-(tetrahidro-2H-piran-3-il)hidrazin-1-karboksilat ;[0134] ;; ;;; [0135] Mešavina tert-butil 2-(dihidro-2H-piran-3(4H)-iliden)hidrazin-1-karboksilata (10 g, 47 mmol) u AcOH (50 mL) i H2O (100 mL) je mešana na 15°C tokom 0.5 sati. Zatim je NaBH3CN (3.23 g, 51 mmol) dodat tom rastvoru. Dobijena mešavina je mešana na 15°C tokom 2 sata. Mešavina je bazifikovana sa 2M NaOH (aq) (200 mL) i ekstrahovana sa DCM (100 mL×3), organski sloj je opran fiziološkim rastvorom (200 mL), osušen anhidrovanim Na2SO4, filtriran i koncentrovan radi dobijanja neprečišćenog proizvoda. Neprečišćena materija je prečišćena hromatografijom na koloni na gelu silicijum dioksida (etilacetat) radi dobijanja tert-butil 2-(tetrahidro-2H-piran-3-il)hidrazin-1-karboksilata (9 g). ;;Intemedijer: (tetrahidro-2H-piran-3-il)hidrazin hidrohlorid ;; ;;; [0137] U rastvor tert-butil 2-(tetrahidro-2H-piran-3-il)hidrazin-1-karboksilata (550 mg, 2.54 mmol) u MeOH (10 mL) i etilacetata (10 mL) dodat je HCl/MeOH (20 mL). Dobijena mešavina je mešana na 10 °C tokom 3 sata. Mešavina je koncentrovana da bi se dobio (tetrahidro-2H-piran-3-il)hidrazin hidrohlorid (500 mg) koji je direktno upotrebljen u sledećoj fazi. ;;Intemedijer: 4-izocijanato-4-metiltetrahidro-2H-piran ;[0138] ;; ;;; [0139] U rastvor jedinjenja 4-metiltetrahidro-2H-piran-4-karboksilne kiseline (4.00 g, 27.8 mmol) i trietilamina (4.21 g, 41.6 mmol, 5.77 mL u toluenu (100 mL) dodat je DPPA (8.40 g, 30.53 mmol, 6.61 mL). Mešavina je mešana na 85°C tokom 2h. Reakciona mešavina je tretirana sa 1M NaOH(aq) (50 mL), ekstrahovana sa EtOAc (100 mL*2). Organski sloj je opran fiziološkim rastvorom (20 mL) i osušen preko Na2SO4i koncentrovan in vacuo da bi se dobio 4-izocijanato-4-metiltetrahidro-2H-piran (2 g).
Intemedijer: 4-metiltetrahidro-2H-piran-4-amin
[0140]
[0141] U rastvor jedinjenja 4-izocijanato-4-metiltetrahidro-2H-pirana (3.00 g, 21 mmol, 1 eq) u THF (20 mL) dodata je 5M HCI (aq) (20 mL). Mešavina je mešana na 10-15°C tokom 16 sati. Mešavina je
1
koncentrovana in vacuo, i rastvorena u dihlorometanu (30 mL) i filtrirana. Filter kolač je osušen da bi se dobio 4-metiltetrahidro-2H-piran-4-amin hidrohlorid. Suspenziji 4-metiltetrahidro-2H-piran-4-amin hidrohlorida (200 mg, 1.32 mmol, 1 eq) u dihlorometanu (5 mL) dodata je jonoizmenjivačka smola (100 mg). Mešavina je mešana na 15-20°C tokom 5 min. Mešavina je filtrirana, a filtrat upotrebljen direktno za narednu fazu. Dobijen je rastvor 4-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina u dihlorometanu (5 mL).
Intemedijer: tert-butil 2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)hidrazin-1-karboksilat
[0142]
[0143] U rastvor tert-butil 3-(4-cijanofenil)-1,2-oksaziridin-2-karboksilata (Journal of Organic Chemistry, 58(18), 4791, 1993) (1 eq) u dihlorometanu (5 mL) dodat je 4-metiltetrahidro-2H-piran-4-amin (200 mg, 0.81 mmol). Mešavina je mešana na 15-20°C tokom 16 sati i na refluksu (50°C) tokom 4 sata. Reakciona mešavina je razblažena dihlorometanom (20 mL), oprana vodom (20 mL) i fiziološkim rastvorom (10 mL), osušena preko Na2SO4i koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen putem hromatografije na gelu silicijumdioksida (petrolej etar:etilacetat =1:1) da bi se dobio tert-butil 2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)hidrazin-1-karboksilat (100 mg)
Intemedijer: (4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)hidrazin hidrohlorid
[0144]
[0145] Rastvor tert-butil 2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)hidrazin-1-karboksilata (100 mg, 0.30 mmol, 1 eq) u HCI u etilacetatu (5 mL) je mešan na 15-20°C tokom 1 sata. Mešavina je filtrirana, a filter kolač je opran etilacetatom (2 × 10 mL) i osušen da bi se dobio (4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)hidrazin hidrohlorid (30 mg)
JEDINJENJA OVOG PRONALASKA
Primer 1: 6-benzil-5-(cikloheksilmetil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
2
[0147] U rastvor 6-benzil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona (200 mg, 0.64 mmol) i (bromometil)cikloheksana (137 mg, 0.77 mmol) u DMF (2 mL) dodat je K2CO3(178 mg, 1.29 mmol). Mešavina je mešana na 100°C tokom 8 sati. Mešavina je razblažena etilacetatom (10 mL) i oprana vodom (3 mL × 2). Organski sloj je osušen preko Na2SO4i uparen. Ostatak je prečišćen putem preparativne TLC (DCM: etilacetat) da bi se dobio 6-benzil-5-(cikloheksilmetil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on (20 mg, prinos: 7%).
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.05 (m, 2H), 7.53-7.28 (m, 3H), 7.18 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.87-4.79 (m, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.16-4.12 (m, 2H), 3.91-3.83 (bs, 2H), 3.60 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.45-2.36 (m, 2H), 1.97-1.94 (m, 2H), 1.74-1.63 (m, 7H), 1.17-1.09 (m, 4H). LC-MS: tR= 3.24 min (Postupak A), m/z = 407.2 (MH<+>).
[0148] Sledeća jedinjenja pripremljena su na sličan način:
Primer 2: 5-(4-metoksibenzil)-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-on
[0149]
[0150] Pripremljen od 6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona i 1-(hlorometil)-4-metoksibenzena.
<1>HNMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.10 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.4, 2H), 6.86 (d, J = 8.4, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.86-4.79 (m, 1H), 4.17-4.13 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.63-3.58 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.45-2.36 (m, 2H), 1.94-1.90 (m, 2H). LC-MS (m/z) 355.1 (MH<+>); tR= 0.61 (Postupak D)
Primer 3: 5-(cikloheksilmetil)-6-metil-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
[0152] Pripremljen od 6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona i (bromometil)cikloheksana.
<1>HNMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.03 (s, 1H), 4.85-4.77 (m, 1H), 4.16-4.13 (m, 2H), 3.93 (bs, 2H), 3.64-3.58 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.44-2.35 (m, 2H), 1.93-1.65 (m, 8H), 1.20-1.09 (m, 5H). LC-MS (m/z) 331.2 (MH<+>); tR= 2.63 (Postupak C)
Primer 4: 5-[(4-metoksifenil)metil]-6-metil-1-propil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
[0153]
[0154] Pripremljen od 6-metil-1-propil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona i 1-(hlorometil)-4-metoksibenzena.
<1>HNMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.08 (s, 1H), 7.14 (d, J=8.4 Hz 2H), 6.86 (d, J=8.4 Hz 2H), 5.30 (bs, 2H), 4.27 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.97-1.92 (m, 2H), 0.94 (t, J=7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 313.1 (MH<+>); tR= 2.54 (Postupak C)
Primer 5: 5-(cikloheksilmetil)-6-metil-1-propil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
[0155]
[0156] Pripremljen od 6-metil-1-propil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona i (bromometil)cikloheksana.
<1>HNMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.02 (s, 1H), 4.25 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.93 (bs, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.96-1.91 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 6H), 1.20-1.09 (m, 5H), 0.94 (t, J=7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 289.2 (MH<+>); tR= 2.84 (Postupak C)
4
Primer 6: 6-etil-5-[(4-metoksifenil)metil]-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on [0157]
[0158] Pripremljen od 6-etil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona i 1-(hlorometil)-4-metoksibenzena.
<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 8.07 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J =8.4 Hz, 2H), 5.30 (bs, 2H), 4.84-4.78 (m, 1H), 4.15-4.13 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.60 (t, J =12.0 Hz, 2H), 2.77 (q, J =7.6 Hz, 2H), 2.46-2.36 (m, 2H), 1.95-1.92 (m, 2H), 1.28 (t, J =6.8 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 369.2 (MH<+>); tR= 2.34 (Postupak B).
Primer 7: 6-(metoksimetil)-5-[(4-metoksifenil)metil]-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
[0159]
[0160] Pripremljen od 6-(metoksimetil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona i 1-(hlorometil)-4-metoksibenzena.
<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 8.11(s, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 5.46 (s, 2 H), 4.88-4.83 (m, 1 H), 4.43 (s, 2 H), 4.15-4.12 (m, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.60 (t, J = 12.0 Hz, 2 H), 3.46 (s, 3 H), 2.45-2.34 (m, 2 H), 1.92 (d, J = 12.0 Hz, 2H). LC-MS (m/z) 385.2 (MH<+>); tR= 2.42 (Postupak C).
Primer 8: 6-izopropil-5-[(4-metoksifenil)metil]-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on [0161]
[0162] Pripremljen od 6-izopropil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4ona i 1-(hlorometil)-4-metoksibenzena.
<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 8.07 (s, 1H), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.36 (bs, 2H), 4.84-4.78 (m, 1H), 4.17-4.13 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.64-3.58 (m, 2H), 3.18-3.13 (m, 1H), 2.47-2.38 (m, 2H), 1.98-1.94 (m, 2H), 1.24-1.22 (d, J=6.4 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 383.2 (MH<+>); tR= 2.76 (Postupak C).
Primer 9: 5-[(4-metoksifenil)metil]-6-(oksetan-3-ilmetil)-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
[0163]
[0164] Pripremljen od 6-(oksetan-3-ilmetil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona i 1-(hlorometil)-4-metoksibenzena.
<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 8.07 (s, 1H), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.36 (bs, 2H), 4.84-4.78 (m, 1H), 4.17-4.13 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.64-3.58 (m, 2H), 3.18-3.13 (m, 1H), 2.47-2.38 (m, 2H), 1.98-1.94 (m, 2H), 1.24-1.22 (d, J=6.4 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 411.2 (MH<+>); tR= 2.07 (Postupak B).
Primer 10: 5-[(3-fluorofenil)metil]-6-metil-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[4,3-c]piridin-4-on [0165]
[0166] Pripremljen od 6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona i 1-(bromometil)-3-fluorobenzena.
<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 8.16 (s, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 6.93 (d, J= 7.6 Hz, 2 H), 6.81 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.36 (br.s, 2 H), 4.44-4.38 (m, 1 H), 4.16 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.57 (t, J= 11.6 Hz, 2H), 2.41-2.37 (m, 5H), 1.94 (d, J= 12.8 Hz, 2H). LC-MS (m/z) 342.2 (MH<+>); tR= 2.35 (Postupak C).
Primer 11: 5-[(2-fluorofenil)metil]-6-metil-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[4,3-c]piridin-4-on
[0168] Pripremljen od 6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona i 1-(bromometil)-2-fluorobenzena.
<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 8.16 (s, 1 H), 7.23-7.21 (m, 1 H), 7.08-6.94 (m, 3 H), 6.27 (s, 1 H), 5.42 (s, 2 H), 4.41 (t, J= 11.6 Hz, 1 H), 4.16 (d, J= 9.6 Hz, 2 H), 3.57 (t, J= 12.0 Hz, 2 H), 2.41-2.34 (m, 5 H), 1.94 (d, J = 12.0 Hz, 2 H). LC-MS (m/z) 342.2 (MH<+>); tR= 2.36 (Postupak C).
Primer 12: 5-[(4-hlorofenil)metil]-6-metil-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[4,3-c]piridin-4-on [0169]
[0170] Pripremljen od 6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona i 1-(bromometil)-4-hlorobenzena.
<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 8.16 (s, 1 H), 7.27 (d, J= 7.2 Hz, 2 H), 7.09 (d, J =8.4 Hz, 2 H), 6.26 (s, 1 H), 5.33 (br. s, 2 H), 4.44-4.37 (m, 1 H), 4.16 (dd, J =11.6 Hz, J =3.6 Hz, 2 H), 3.57 (t, J =12.0 Hz, 2 H), 2.42-2.34 (m, 5 H), 1.94 (dd, J = 12.8 Hz, J =2.4 Hz, 2 H). LC-MS (m/z) 358.1 (MH<+>); tR= 2.52 (Postupak C).
Primer 13: 5-benzil-6-metil-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[4,3-c]piridin-4-on
[0171]
[0172] Pripremljen od 6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona i (bromometil)benzena.
<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 8.18 (s, 1 H), 7.30-7.26 (m, 3 H), 7.16 (m, 2 H), 6.26 (s, 1 H), 5.40 (br. s, 2 H), 4.42 (m, 1 H), 4.17 (d, J =10.8 Hz, 2 H), 3.58 (t, J =10.8 Hz, 2 H), 2.36 (m, 5 H), 1.96 (d, J =13.2 Hz, 2 H). LC-MS (m/z) 324.2 (MH<+>); tR= 2.11 (Postupak C).
Primer 14: 5-[(3-hlorofenil)metil]-6-metil-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[4,3-c]piridin-4-on
[0173]
[0174] Pripremljen od 6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona i 1-(bromometil)-3-hlorobenzena.
<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 8.20-8.18 (m, 1 H), 7.29-7.24 (m, 2 H), 7.15-7.13 (m, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 6.31-6.28 (m, 1 H), 5.36 (br. s, 2 H), 4.45-4.40 (m, 1 H), 4.18 (d, J =8.0 Hz, 2 H), 3.61-3.56 (m, 2 H), 2.40-2.35 (m, 5 H), 1.97 (m, 2 H). LC-MS (m/z) 358.2 (MH<+>); tR= 2.29 (Postupak C).
Primer 15: 5-[(4-fluorofenil)metil]-6-metil-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[4,3-c]piridin-4-on [0175]
[0176] Pripremljen od 6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona i 1-(bromometil)-4-fluorobenzena.
<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 8.17 (s, 1 H), 7.16-7.13 (m, 2 H), 6.99 (t, J =8.4 Hz, 2 H), 6.27 (s, 1 H), 5.35 (br. s, 2 H), 4.44-4.39 (m, 1 H), 4.17 (d, J =9.2 Hz, 2 H), 3.58 (t, J =12.0 Hz, 2 H), 2.42-2.36 (m, 5 H), 1.95 (d, J =12.4 Hz, 2 H). LC-MS (m/z) 342.2 (MH<+>); tR= 2.16 (Postupak C).
Primer 16: 6-metil-5-(p-tolilmetil)-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[4,3-c]piridin-4-on
[0177]
[0178] Pripremljen od 6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona i 1-(bromometil)-4-metilbenzena.
<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 8.18 (s, 1 H), 7.12-7.04 (m, 4 H), 6.24 (s, 1 H), 5.35 (br. s, 2 H), 4.41 (m, 1 H), 4.17 (d, J =9.6 Hz, 2 H), 3.58 (t, J =12.0 Hz, 2 H), 2.42-2.31 (m, 8 H), 1.95 (d, J =12.8 Hz, 2 H). LC-MS (m/z) 338.2 (MH<+>); tR= 2.04 (Postupak B).
Primer 17: 5-(1,3-benzodioksol-5-ilmetil)-6-metil-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[4,3-c]piridin-4-on [0179]
[0180] Pripremljen od 6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona i 5-(bromometil)benzo[d][1,3]dioksola.
<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 8.16 (s, 1H), 6.73 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.66-6.62 (m, 2H), 6.25(s, 1H), 5.92 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.44-4.38 (m, 1H), 4.18-4.15 (m, 2H), 3.60-3.55 (m, 2H), 2.43-2.32 (m, 5H), 1.96-1.93 (m, 2H). LC-MS (m/z) 368.2 (MH<+>); tR= 2.26 (Postupak C).
Primer 18: 5-[(6-metoksi-3-piridil)metil]-6-metil-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[4,3-c]piridin-4-on [0181]
[0182] Pripremljen od 6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona i 5-(hlorometil)-2-metoksipiridina.
<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 8.15 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 6.68 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.42-4.36 (m, 1H), 4.17-4.14 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.59-3.53 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 5H), 1.94-1.91 (m, 2H). LC-MS (m/z) 355.2 (MH<+>); tR= 1.84 (Postupak B).
Primer 19: 5-(4-metoksibenzil)-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-on
[0184] Trietilamin (198 mg, 0.27 mL, 2.0 mmol) dodat je u 4-hloro-1-(4-metoksibenzil)-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karbaldehid (100mg, 0.34 mmol) i (tetrahidro-2H-piran-4-il)hidrazin dihidrohlorid (65 mg, 0.34 mmol) u etanolu (2.5mL). Reakciona mešavina je zegrejana mikrotalasnim ozračivanjem (130°C tokom 30 minuta zatim 150°C tokom 20 minuta). Reakciona mešavina je koncentrovana in vacuo. Neprečišćena materija material je prečišćen putem fleš hromatografije na gelu silicijumdioksida (primenom gradijenta heptana i etilacetata) da bi se dobio 5-(4-metoksibenzil)-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-on (9 mg, 7% prinos).
<1>H NMR (DMSO d6600 MHz) δ 8.07 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.88 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 5.25 (bs, 2H), 4.71 - 4.64 (m, 1H), 3.99 (dd, J = 11.3, 4.1 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.50 (dd, J = 11.8, 10.7 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.08 (qd, J = 12.6, 4.8 Hz, 2H), 1.85 (dd, J = 12.5, 2.4 Hz, 2H). LC-MS (m/z) 354.1 (MH<+>); tR= 0.59 (Postupak D).
[0185] Sledeća jedinjenja pripremljena su na sličan način:
Primer 20: 5-(4-metoksibenzil)-6-metil-1-propil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-on
[0186]
[0187] Pripremljen od 4-hloro-1-(4-metoksibenzil)-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karbaldehida i propilhidrazina.
<1>H NMR (DMSO d6600 MHz) δ 8.04 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.24 (bs, 2H), 4.19 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.80 (h, J = 7.2 Hz, 2H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 312 (MH<+>); tR= 0.65 (Postupak E).
Primer 21: 1-izopropil-5-[(4-metoksifenil)metil]-6-metil-pirazolo[4,3-c]piridin-4-on
4
[0189] Pripremljen od 4-hloro-1-(4-metoksibenzil)-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karbaldehida i izopropilhidrazin hidrohlorida.
<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 8.16 (s, 1 H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.30 (br.s, 2 H), 4.61-4.54 (m, 1 H), 3.76 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 312.1 (MH<+>); tR= 2.52 (Postupak C).
Primer 22: 5-[(4-metoksifenil)metil]-6-metil-1-tetrahidrofuran-3-il-pirazolo[4,3-c]piridin-4-on [0190]
[0191] Pripremljen od 4-hloro-1-(4-metoksibenzil)-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karbaldehida i (tetrahidrofuran-3-il)hidrazin hidrohlorida.
<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 8.23-8.15 (m, 1 H), 7.09-7.06 (m, 2 H), 6.81 (d, J =8.4 Hz, 2 H), 6.37-6.26 (m, 1 H), 5.29-5.26 (m, 2 H), 5.09-5.02 (m, 1 H), 4.25-4.12 (m, 3 H), 3.97-3.95 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 2.56-2.30 (m, 5 H). LC-MS (m/z) 340.2 (MH<+>); tR= 2.24 (Postupak C).
Primer 23: 1-ciklopropil-5-[(4-metoksifenil)metil]-6-metil-pirazolo[4,3-c]piridin-4-on
[0192]
[0193] Pripremljen od 4-hloro-1-(4-metoksibenzil)-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karbaldehida i ciklopropilhidrazin hidrohlorida.
<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 8.09 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.36 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.44-3.49 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.09-1.20 (m, 4H). LC-MS (m/z) 310.2 (MH<+>); tR= 2.16 (Postupak B).
Primer 24: 1-etil-5-[(4-metoksifenil)metil]-6-metil-pirazolo[4,3-c]piridin-4-on
[0194]
[0195] Pripremljen od 4-hloro-1-(4-metoksibenzil)-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karbaldehida i etilhidrazin oksalata.
<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 8.15 (s, 1 H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.83 (d, J =8.4 Hz, 2 H), 6.19 (s, 1 H), 5.32 (br. s, 2 H), 4.24 (q, J =7.6 Hz, 2H), 3.77 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 1.49 (t, J =7.6 Hz, 3 H). LC-MS (m/z) 298.2 (MH<+>); tR= 2.33 (Postupak C).
Primer 25: 5-[(4-metoksifenil)metil]-6-metil-1-tetrahidropiran-3-il-pirazolo[4,3-c]piridin-4-on [0196]
[0197] Pripremljen od 4-hloro-1-(4-metoksibenzil)-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karbaldehida i (tetrahidro-2H-piran-3-il)hidrazin hidrohlorida.
<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 8.15 (s, 1 H), 7.09 (d, J= 8.4 Hz, 2 H), 6.81 (d, J =8.4 Hz, 2 H), 6.22 (s, 1 H), 5.30 (br. s, 2 H), 4.31-4.29 (m, 1 H), 4.03-3.98 (m, 2 H), 3.76 (s, 4 H), 3.52-3.46 (m, 1 H), 2.36-2.28 (m, 4 H), 2.19-2.16 (m, 1 H), 1.86 (m, 2 H). LC-MS (m/z) 354.2 (MH<+>); tR= 2.18 (Postupak B).
Primer 26: 5-[(4-metoksifenil)metil]-6-metil-1-[(trans)-2-metiltetrahidrofuran-3-il]pirazolo[4,3-c]piridin-4-on.
[0198]
[0199] Pripremljen od 4-hloro-1-(4-metoksibenzil)-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karbaldehida i trans-(2-metiltetrahidrofuran-3-il)hidrazin hidrohlorida.
<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 8.20 (s, 1 H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.84 (d, J =8.4 Hz, 2 H), 6.21 (s, 1 H), 5.33 (br. s, 2 H), 4.44-4.40 (m, 1 H), 4.24-4.14 (m, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 2.57-2.47 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 1.32 (d, J = 5.6 Hz, 3 H). LC-MS (m/z) 354.2 (MH<+>); tR= 2.37 (Postupak C).
Primer 27: 5-[(4-metoksifenil)metil]-6-metil-1-[(cis)-2-metiltetrahidrofuran-3-il]pirazolo[4,3-c]piridin-4-on.
[0200]
[0201] Pripremljen od 4-hloro-1-(4-metoksibenzil)-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karbaldehida i cis-(2-metiltetrahidrofuran-3-il)hidrazin hidrohlorida.
<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 8.18 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.21 (s, 1H), 5.37-5.23 (m, 2H), 4.90 (bs, 1H), 4.41-4.39 (m, 1H), 4.09-4.06 (m, 1H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.64-2.56 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 0.84 (d, J = 6.0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 354.2 (MH<+>); tR= 2.28 (Postupak C).
Primer 28: 5-(4-metoksibenzil)-6-metil-1-(oksetan-3-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-on [0202]
[0203] Mešavina 5-(4-metoksibenzil)-6-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona (30 mg, 0.111 mmol), 3-jodooksetanu (41 mg,0.223 µmol) i Cs2CO3(109 mg, 334 mmol) u DMF (3 mL) je mešana na 100 °C tokom 1 sata pod mikrotalasnim ozračivanjem. Mešavina je filtrirana i prečišćena osnovnom preparativnom HPLC praćeno prečišćavanjem putem SFC da bi se dobio 5-(4-metoksibenzil)-6-metil-1-(oksetan-3-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-on (35mg, 36% prinos).
<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 8.23 (s, 1 H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.81 (d, J =8.4 Hz, 2 H), 6.31 (s, 1 H), 5.59-5.52 (m, 1 H), 5.31 (br.s, 2 H), 5.21 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 5.08 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H). LC-MS: tR= 2.080 min (Postupak C), m/z = 326.1 [M H]<+>.
[0204] SFC postupak: Instrument: SFC-13; Kolona: Chiralpak AS (250mmx30mm,5um); Mobilna faza:
4
Base-ETOH = 40/60 na 40 mL/min; Temperatura kolone: 38°C; Pritisak mlaznica: 100Bar; Temperatura mlaznica: 60°C; Temperatura isparivača: 20°C; Temperatura trimera: 25°C.
Primer 29: 5-(4-metoksibenzil)-6-metil-1-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-on
[0205]
[0206] Pripremljen kao primer 19 od 4-hloro-1-(4-metoksibenzil)-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karbaldehida i (4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)hidrazin hidrohlorida.
<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 8.16 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.35 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.78-3.71 (m, 7H), 2.67-2.63 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.05-2.03 (m, 2H), 1.62 (s, 3H). LC-MS (m/z) 368.2 (MH<+>); tR= 2.23 (Postupak C).
In vitro ispitivanje
Ogled inhibicije PDE1
[0207] PDE1A, PDE1B i PDE1C ogledi izvedeni su kako seldi: ogledi su izvedeni u 60 µL uzoraka koji sadrže fiksiranu količinu PDE1 enzima (dovoljno da konvertuje 20-25% supstrata cikličnog nukleotida), pufer (50 mM HEPES pH 7.6; 10 mM MgCl2; 0.02% Tween20), 0.1 mg/ml BSA, 15 nM tricijumom obeleženog cAMP i varirajuće količine inhibitora. Reakcije su započete dodavanjem supstrata cikličnog nukleotida, i reakcijama je dopušteno da se razviju tokom 1 sata na sobnoj temperaturi pre njihovog prekidanja mešanjem sa 20 µL (0.2 mg) itrijumskih silikatnih SPA perlica (PerkinElmer). Perlice su ostavljene da se smire tokom 1 sata na tamnom mestu pre brojanja ploča u Wallac 1450 Mikrobeta brojaču. Izmereni signali su konvertovani u dejstvo u odnosu na neinhibiranu kontrolu (100%) i IC50vrednosti su izračunate primenom XIFit (model 205, IDBS).
Ogled inhibicije PDE9
[0208] PDE9 ogled može se, primera radi, izvesti kako sledi: Ogled je izveden u 60 µL uzoraka koji sadrže fiksiranu količinu relevantnog PDE enzima (dovoljno da konvertuje 20-25% supstrata cikličnog nukleotida), pufer (50 mM HEPES pH 7.6; 10mM MgCl2; 0.02% Tween20), 0.1mg/ml BSA, 225 pCi<3>H-obeleženog supstrata cikličnog nukleotida, tricijumom obeleženog cAMP do finalne koncentracije od 5 nM i varirajuće količine inhibitora. Reakcije su započete dodavanjem supstrata cikličnog nukleotida, i

Claims (1)

  1. reakcijama je dopušteno da se nastave tokom jednog sata na sobnoj temperaturi pre njihovog prekidanja mešanjem sa 15 µL 8 mg/mL itrijumskih silikatnih SPA perlica (Amersham). Perlice su ostavljene da se smire tokom jednog sata na tamnom mestu pre nego što su ploče izbrojane na Wallac 1450 Mikrobeta brojaču. Izmereni signal može biti konvertovan u dejstvo u odnosu na neinhibiranu kontrolu (100 %), a IC50vrednosti se mogu izračunati primenom Xlfit ekstenzijom u EXCEL-u. [0209] U kontekstu ovog pronalaska, ogled je izveden u 60 uL oglednog pufera (50 mM HEPES pH 7.6; 10mM MgCl2; 0.02% Tween20) koji sadrži dovoljno PDE9 da konvertuje 20-25% 10 nM<3>H-cAMP i varirajuće količine inhibitora. Posle 1 sata inkubacije, reakcije su prekinute dodavanjem 15 uL 8 mg/mL itrijumskih silikatnih SPA perlica (Amersham). Perlice su ostavljene da se smire tokom jednog sata na tamnom mestu pre brojanja ploča u Wallac 1450 Mikrobeta brojaču. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I)
    u kojoj Y je N ili CH; R1 je odabrano iz grupe koju čine ravni ili razgranati C2-C8alkil, zasićeni monociklični C3-C8cikloalkil, oksetanil, tetrahidrofuranil i tetrathidropiranil; od kojih svi mogu biti supstituisani jednom ili više puta jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koju čine metil, fluor, hidroksi, cijano i metoksi; R2 je odabrano iz grupe koju čine, ravni ili razgranati C1-C8alkil, fenil, benzo[1,3]dioksol i zasićeni monociklični C3-C8cikloalkil; ili R2 je fenil supstituisan jednom ili više puta jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i metoksi; ili R2 je piridin supstituisan supstituentom odabranim iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil, C1-C3alkoksi, C1-C3fluoroalkoksi, C3-C4cikloalkoksi i C4-C5metilcikloalkoksi; ili R2 je odabrano iz grupe koju čine 5-člani heteroarili supstituisani C1-C3alkilom; R3 je odabrano iz grupe koju čine ravni ili razgranati C1-C3alkil i zasićeni monociklični C3-C8cikloalkil; pri čemu svaki može biti opciono supstituisan supstituentom odabranim iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkoksi, fenil, dialkilamin i oksetan; i njegovi tautomeri i farmaceutski prihvatljive soli. 4 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde Y predstavlja N. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde Y predstavlja CH. 4. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-3, gde R1 predstavlja ravni ili razgranati C2-C8alkil, ili zasićeni monociklični C3-C8cikloalkil kao što je ciklopropil. 5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-3, gde je R1 odabrano iz grupe koju čine oksetanil, tetrahidrofuranil i tetrathidropiranil. 6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-5, gde R2 predstavlja fenil opciono supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koju čine metil, metoksi, fluor ili hlor; ili gde R2 predstavlja piridin supstituisan supstituentom odabranim iz grupe koju čine metil, metoksi, fluor i hlor. 7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-5, gde R2 predstavlja zasićeni monociklični C3-C8cikloalkil. 8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-7, gde R3 predstavlja C1-3alkil kao što je metil. 9. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-7, gde R3 predstavlja metil supstituisan fenilom. 10. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-7, gde R3 predstavlja metil supstituisan sa metoksi ili oksetanom. 11. Jedinjenje prema zahtevu 1, u kojem Y je N ili CH; R1 je odabrano iz grupe koju čine ravni ili razgranati C2-C8alkil, zasićeni monociklični C3-C8cikloalkil, oksetanil, tetrahidrofuranil, i tetrathidropiranil; od kojih svi mogu biti supstituisani jednom ili više puta jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koju čine metil, fluor, hidroksi, cijano i metoksi; R2 je odabrano iz grupe koju čine fenil, benzo[1,3]dioksol, i zasićeni monociklični C3-C8cikloalkil; ili R2 je fenil supstituisan jednom ili više puta jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3alkoksi; ili R2 je piridil supstituisan supstituentom odabranim iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3alkoksi, C1-C3fluoroalkoksi, C3-C4cikloalkoksi i C4-C5metilcikloalkoksi; R3 je C1-C3alkil kao što je metil; pri čemu svaki može biti opciono supstituisan supstituentom odabranim 4 iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkoksi, fenil i oksetan. 12. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu je to jedinjenje odabrano iz grupe koju čine: 6-benzil-5-(cikloheksilmetil)-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on; 5-(4-metoksibenzil)-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-on; 5-(cikloheksilmetil)-6-metil-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on; 5-[(4-metoksifenil)metil]-6-metil-1-propil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on; 5-(cikloheksilmetil)-6-metil-1-propil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on; 6-etil-5-[(4-metoksifenil)metil]-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on 6-(metoksimetil)-5-[(4-metoksifenil)metil]-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on; 6-izopropil-5-[(4-metoksifenil)metil]-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on; 5-[(4-metoksifenil)metil]-6-(oksetan-3-ilmetil)-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on; 5-[(3-fluorofenil)metil]-6-metil-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[4,3-c]piridin-4-on; 5-[(2-fluorofenil)metil]-6-metil-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[4,3-c]piridin-4-on; 5-[(4-hlorofenil)metil]-6-metil-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[4,3-c]piridin-4-on; 5-benzil-6-metil-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[4,3-c]piridin-4-on; 5-[(3-hlorofenil)metilj-6-metil-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[4,3-c]piridin-4-on; 5-[(4-fluorofenil)metil]-6-metil-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[4,3-c]piridin-4-on; 6-metil-5-(p-tolilmetil)-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[4,3-c]piridin-4-on; 5-(1,3-benzodioksol-5-ilmetil)-6-metil-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[4,3-c]piridin-4-on; 5-[(6-metoksi-3-piridil)metil]-6-metil-1-tetrahidropiran-4-il-pirazolo[4,3-c]piridin-4-on; 5-(4-metoksibenzil)-6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-on; 5-(4-metoksibenzil)-6-metil-1-propil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-on; 1-izopropil-5-[(4-metoksifenil)metil]-6-metil-pirazolo[4,3-c]piridin-4-on; 5-[(4-metoksifenil)metil]-6-metil-1-tetrahidrofuran-3-il-pirazolo[4,3-c]piridin-4-on; 1-ciklopropil-5-[(4-metoksifenil)metil]-6-metil-pirazolo[4,3-c]piridin-4-on: 1-etil-5-[(4-metoksifenil)metil]-6-metil-pirazolo[4,3-c]piridin-4-on; 5-[(4-metoksifenil)metil]-6-metil-1-tetrahidropiran-3-il-pirazolo[4,3-c]piridin-4-on; 5-[(4-metoksifenil)metil]-6-metil-1-[(2S,3R)-2-metiltetrahidrofuran-3-il]pirazolo[4,3-c]piridin-4-on; 5-[(4-metoksifenil)metil]-6-metil-1-[(2R,3R)-2-metiltetrahidrofuran-3-il]pirazolo[4,3-c]piridin-4-on; 5-[(4-metoksifenil)metil]-6-metil-1-(oksetan-3-il)pirazolo[4,3-c]piridin-4-on; 5-(4-metoksibenzil)-6-metil-1-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-on; i farmaceutski prihvatljive soli bilo kog od ovih jedinjenja. 4 13. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 12 za upotrebu u terapiji. 14. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata terapeutski efektivnu količinu jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 12 i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača i ekscipijenasa. 15. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-12 za upotrebu u lečenju neurodegenerativnog poremećaja, odabranog iz grupe koju čine Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest i Hantingtonova bolest; ili za lečenje psihijatrijskog poremećaja kao što je Hiperaktivni poremećaj sa nedostatkom pažnje (ADHD), depresija, anksioznost, narkolepsija, kognitivno oštećenje i kognitivno oštećenje povezano sa šizofrenijom (CIAS), ili druga moždana bolest kao što je sindrom nemirnih nogu. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20200994A 2016-04-12 2017-04-07 1,5-dihidro-4h-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-oni i 1,5-dihidro-4h-pirazolo[4,3-c]piridin-4-oni kao pde1 inhibitori RS60714B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA201600221 2016-04-12
EP17715943.1A EP3442975B1 (en) 2016-04-12 2017-04-07 1,5-dihydro-4h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ones and 1,5-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-ones as pde1 inhibitors
PCT/EP2017/058332 WO2017178350A1 (en) 2016-04-12 2017-04-07 1,5-dihydro-4h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ones and 1,5-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-ones as pde1 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60714B1 true RS60714B1 (sr) 2020-09-30

Family

ID=58489694

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200994A RS60714B1 (sr) 2016-04-12 2017-04-07 1,5-dihidro-4h-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-oni i 1,5-dihidro-4h-pirazolo[4,3-c]piridin-4-oni kao pde1 inhibitori

Country Status (43)

Country Link
US (3) US20170291901A1 (sr)
EP (1) EP3442975B1 (sr)
JP (1) JP7093306B2 (sr)
KR (1) KR20180133413A (sr)
CN (1) CN109071549B (sr)
AR (1) AR108109A1 (sr)
AU (1) AU2017250431B2 (sr)
BR (1) BR112017026278A2 (sr)
CA (1) CA3020053A1 (sr)
CL (1) CL2018002881A1 (sr)
CO (1) CO2018010323A2 (sr)
CR (1) CR20180470A (sr)
CY (1) CY1123269T1 (sr)
DK (1) DK3442975T3 (sr)
DO (1) DOP2018000201A (sr)
EA (1) EA035197B1 (sr)
EC (1) ECSP18074641A (sr)
ES (1) ES2814289T3 (sr)
GE (2) GEAP201914901A (sr)
HR (1) HRP20201331T1 (sr)
HU (1) HUE050320T2 (sr)
IL (1) IL262257B (sr)
LT (1) LT3442975T (sr)
MA (1) MA44656B1 (sr)
ME (1) ME03820B (sr)
MX (1) MX374251B (sr)
MY (1) MY194722A (sr)
NI (1) NI201800092A (sr)
PE (1) PE20181853A1 (sr)
PH (1) PH12018502168A1 (sr)
PL (1) PL3442975T3 (sr)
PT (1) PT3442975T (sr)
RS (1) RS60714B1 (sr)
RU (1) RU2018133391A (sr)
SG (1) SG11201808221QA (sr)
SI (1) SI3442975T1 (sr)
SM (1) SMT202000446T1 (sr)
SV (1) SV2018005753A (sr)
TN (1) TN2018000321A1 (sr)
TW (1) TWI729109B (sr)
UA (1) UA121925C2 (sr)
WO (1) WO2017178350A1 (sr)
ZA (1) ZA201806407B (sr)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201629064A (zh) 2014-10-10 2016-08-16 Ｈ 朗德貝克公司 作爲ｐｄｅ１抑制劑之三唑並吡酮
JO3627B1 (ar) 2015-04-30 2020-08-27 H Lundbeck As إيميدازو بيرازينونات على هيئة مثبطات pde1
TWI729109B (zh) 2016-04-12 2021-06-01 丹麥商Ｈ 朗德貝克公司 作爲PDE1抑制劑的1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮和1,5-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮
EP3529250B1 (en) 2016-10-18 2023-12-06 H. Lundbeck A/S Imidazopyrazinones, pyrazolopyrimidinones and pyrazolopyridinones as pde1 inhibitors
BR112018013084A2 (pt) 2016-10-28 2018-12-11 H Lundbeck As tratamentos de combinação compreendendo a administração de imidazopirazinonas
SG11201903770UA (en) 2016-10-28 2019-05-30 H Lundbeck As Combination treatments comprising imidazopyrazinones for the treatment of psychiatric and/or cognitive disorders
KR102590848B1 (ko) 2016-12-28 2023-10-19 다트 뉴로사이언스, 엘엘씨 Pde2 억제제로서 치환된 피라졸로피리미디논 화합물
ES2902365T3 (es) * 2017-11-27 2022-03-28 Dart Neuroscience Llc Compuestos de furanopirimidina sustituidos como inhibidores de PDE1
KR20210013214A (ko) 2018-05-25 2021-02-03 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. 유기 화합물
WO2020210614A1 (en) 2019-04-12 2020-10-15 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
CN115304607B (zh) * 2022-07-06 2023-06-27 华南农业大学 吡唑并嘧啶衍生物的制备方法

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB973361A (en) * 1960-05-11 1964-10-28 Ciba Ltd Pyrazolo-pyrimidines and process for their manufacture
DE19709877A1 (de) 1997-03-11 1998-09-17 Bayer Ag 1,5-Dihydro-pyrazolo[3,4-d]-pyrimidinon-derivate
DE10238722A1 (de) * 2002-08-23 2004-03-11 Bayer Ag Selektive Phosphodiesterase 9A-Inhibitoren als Arzneimittel zur Verbesserung kognitiver Prozesse
DE10238723A1 (de) * 2002-08-23 2004-03-11 Bayer Ag Phenyl-substituierte Pyrazolyprimidine
DE10238724A1 (de) * 2002-08-23 2004-03-04 Bayer Ag Alkyl-substituierte Pyrazolpyrimidine
EP1626971B1 (de) * 2003-05-09 2011-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cyclylmethyl- und 6-alkylmethyl-substituierte pyrazolopyrimidine
EP1828192B1 (en) 2004-12-21 2014-12-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US20080194592A1 (en) 2005-08-23 2008-08-14 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic Compounds
US8012936B2 (en) 2006-03-29 2011-09-06 New York University Tau fragments for immunotherapy
EP2089034A4 (en) 2006-12-05 2010-07-28 Intra Cellular Therapies Inc NEW USES
MX2009011830A (es) 2007-05-11 2009-11-13 Pfizer Compuestos amino-heterociclicos.
WO2009068320A1 (en) 2007-11-30 2009-06-04 Elbion Gmbh Aryl and heteroaryl fused imidazo (1,5-a) pyrazines as inhibitors of phosphodiesterase 10
UA105362C2 (en) 2008-04-02 2014-05-12 Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
CN102143965A (zh) 2008-09-08 2011-08-03 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 吡唑并嘧啶酮及其在治疗中枢神经系统疾病中的用途
EA201170772A1 (ru) 2008-12-06 2012-03-30 Интра-Селлулар Терапиз, Инк. Органические соединения
TWI404721B (zh) 2009-01-26 2013-08-11 Pfizer 胺基－雜環化合物
US9434730B2 (en) * 2010-05-31 2016-09-06 Intra-Cellular Therapies, Inc. PDE1 inhibitor compounds
AU2011305568B2 (en) 2010-09-20 2015-12-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Imidazotriazinone compounds
WO2012040048A2 (en) 2010-09-21 2012-03-29 Schering Corporation Triazolopyrazinones as p2x7 receptor antagonists
JO3089B1 (ar) 2010-11-19 2017-03-15 H Lundbeck As مشتقات ايميدازول كمثبطات لانزيمات pde10a
US9499610B2 (en) 2011-04-08 2016-11-22 H. Lundbeck A/S Antibodies specific to pyroglutamated Aβ
WO2012171016A1 (en) 2011-06-10 2012-12-13 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
CN106905324B (zh) 2011-10-10 2018-09-25 H.隆德贝克有限公司 具有咪唑并吡嗪酮骨架的pde9抑制剂
CN104093720B (zh) 2012-01-26 2017-04-12 H.隆德贝克有限公司 具有咪唑并三嗪酮骨架的pde9抑制剂
CA2877146C (en) 2012-06-18 2020-10-20 Dart Neuroscience (Cayman) Ltd Substituted thiophene- and furan-fused azolopyrimidine-5-(6h)-one compounds
US9598426B2 (en) 2013-03-15 2017-03-21 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
JP5783297B2 (ja) 2013-08-06 2015-09-24 株式会社デンソー 力学量センサ
TW201609713A (zh) * 2013-12-19 2016-03-16 Ｈ 朗德貝克公司 作爲ｐｄｅ１抑制劑之喹唑啉－ｔｈｆ－胺
JP5797815B1 (ja) 2014-06-27 2015-10-21 細田建設株式会社 後施工アンカー及びその施工方法
US20160083391A1 (en) 2014-09-18 2016-03-24 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Tricyclic piperazine derivative
WO2016042775A1 (en) 2014-09-18 2016-03-24 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Tricyclic derivative
US20160083400A1 (en) 2014-09-18 2016-03-24 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Tricyclic guanidine derivative
TW201629064A (zh) 2014-10-10 2016-08-16 Ｈ 朗德貝克公司 作爲ｐｄｅ１抑制劑之三唑並吡酮
US20180044343A1 (en) 2015-03-16 2018-02-15 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Bicyclic imidazolo derivative
US20160311831A1 (en) 2015-04-22 2016-10-27 H. Lundbeck A/S Imidazotriazinones as PDE1 Inhibitors
JO3627B1 (ar) 2015-04-30 2020-08-27 H Lundbeck As إيميدازو بيرازينونات على هيئة مثبطات pde1
AR107456A1 (es) 2016-02-12 2018-05-02 Lilly Co Eli Inhibidor de pde1
TWI729109B (zh) 2016-04-12 2021-06-01 丹麥商Ｈ 朗德貝克公司 作爲PDE1抑制劑的1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮和1,5-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮
JP2018076285A (ja) 2016-09-14 2018-05-17 大日本住友製薬株式会社 二環性イミダゾロ誘導体を含む医薬
EP3529250B1 (en) 2016-10-18 2023-12-06 H. Lundbeck A/S Imidazopyrazinones, pyrazolopyrimidinones and pyrazolopyridinones as pde1 inhibitors
SG11201903770UA (en) 2016-10-28 2019-05-30 H Lundbeck As Combination treatments comprising imidazopyrazinones for the treatment of psychiatric and/or cognitive disorders
BR112018013084A2 (pt) 2016-10-28 2018-12-11 H Lundbeck As tratamentos de combinação compreendendo a administração de imidazopirazinonas

Also Published As

Publication number Publication date
AR108109A1 (es) 2018-07-18
GEAP201914901A (en) 2019-09-25
TWI729109B (zh) 2021-06-01
WO2017178350A1 (en) 2017-10-19
PT3442975T (pt) 2020-09-03
MA44656A (fr) 2019-02-20
MX2018012496A (es) 2019-02-21
HRP20201331T1 (hr) 2020-11-27
CN109071549B (zh) 2021-11-30
SG11201808221QA (en) 2018-10-30
NI201800092A (es) 2019-03-14
SI3442975T1 (sl) 2020-10-30
US10538525B2 (en) 2020-01-21
ES2814289T3 (es) 2021-03-26
ZA201806407B (en) 2019-12-18
DK3442975T3 (da) 2020-08-24
LT3442975T (lt) 2020-09-25
KR20180133413A (ko) 2018-12-14
US20190194204A1 (en) 2019-06-27
SMT202000446T1 (it) 2020-09-10
GEP20207057B (en) 2020-01-27
DOP2018000201A (es) 2018-11-15
CL2018002881A1 (es) 2018-12-14
HUE050320T2 (hu) 2020-11-30
IL262257B (en) 2020-11-30
CN109071549A (zh) 2018-12-21
IL262257A (en) 2018-11-29
MX374251B (es) 2025-03-05
MY194722A (en) 2022-12-15
TN2018000321A1 (en) 2020-01-16
RU2018133391A3 (sr) 2020-06-23
CA3020053A1 (en) 2017-10-19
ME03820B (me) 2021-04-20
ECSP18074641A (es) 2018-10-31
AU2017250431A1 (en) 2018-10-11
PL3442975T3 (pl) 2020-11-16
JP7093306B2 (ja) 2022-06-29
PE20181853A1 (es) 2018-12-03
US20200102316A1 (en) 2020-04-02
SV2018005753A (es) 2018-11-27
JP2019517996A (ja) 2019-06-27
UA121925C2 (uk) 2020-08-10
MA44656B1 (fr) 2020-10-28
CR20180470A (es) 2018-12-21
CO2018010323A2 (es) 2018-12-14
AU2017250431B2 (en) 2020-07-16
RU2018133391A (ru) 2020-05-12
CY1123269T1 (el) 2021-12-31
US20170291901A1 (en) 2017-10-12
BR112017026278A2 (pt) 2018-09-11
EA201891897A1 (ru) 2019-03-29
EP3442975A1 (en) 2019-02-20
EA035197B1 (ru) 2020-05-14
PH12018502168A1 (en) 2019-08-19
TW201738242A (zh) 2017-11-01
US11104680B2 (en) 2021-08-31
EP3442975B1 (en) 2020-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10538525B2 (en) 1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ones and 1,5-dihydro-4H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-ones as PDE1 inhibitors
JP6596489B2 (ja) Ｐｄｅ１阻害剤としてのトリアゾロピラジノン
AU2016256573B2 (en) Imidazopyrazinones as PDE1 inhibitors
JP2013515734A (ja) ポロ様キナーゼの阻害薬としてのプテリジノン
EP3529250B1 (en) Imidazopyrazinones, pyrazolopyrimidinones and pyrazolopyridinones as pde1 inhibitors
JP2018513184A (ja) Ｐｄｅ１阻害剤としてのイミダゾトリアジノン
JP2016104747A (ja) イミダゾトリアジノン化合物
RS60716B1 (sr) Kombinovane terapije koje obuhvataju imidazopirazinone za lečenje psihijatrijskih i/ili kognitivnih poremećaja
JP2017500339A (ja) Ｐｄｅ１阻害剤としてのキナゾリン−ｔｈｆ−アミン
TW202134245A (zh) 稠合三環雜環化合物及其用途
HK40001748B (en) 1,5-dihydro-4h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ones and 1,5-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-ones as pde1 inhibitors
HK40001748A (en) 1,5-dihydro-4h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ones and 1,5-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-ones as pde1 inhibitors
JP6471169B2 (ja) 神経学的障害の処置のための（ヘテロ）アリールイミダゾール類／ピラゾール類
OA18257A (en) Triazolopyrazinones as PDE 1 inhibitors.