RS60716B1

RS60716B1 - Kombinovane terapije koje obuhvataju imidazopirazinone za lečenje psihijatrijskih i/ili kognitivnih poremećaja

Info

Publication number: RS60716B1
Application number: RS20200975A
Authority: RS
Inventors: Jan Kehler; Lars Kyhn Rasmussen; Morten Langgård; Mikkel Jessing; Paulo Jorge Vieira Vital; Karsten Juhl
Original assignee: H Lundbeck As
Priority date: 2016-10-28
Filing date: 2017-10-26
Publication date: 2020-09-30
Also published as: CL2019001091A1; HUE050403T2; CY1123396T1; RU2019109039A3; CO2019002909A2; ME03821B; PL3532064T3; MA46611A; ES2816005T3; DK3532064T3; KR20190075068A; ZA201902091B; CN109803658A; LT3532064T; US10905688B2; IL265635A; SI3532064T1; HRP20201326T1; SG11201903770UA; EP3532064B1

Description

Opis

OBLAST OVOG PRONALASKA

[0001] Ovaj pronalazak obezbeđuje kombinovane terapije koje obuhvataju davanje jedinjenja koja su inhibitori PDE1 enzima i drugih jedinjenja koja su korisna u lečenju psihijatrijskih i/ili kognitivnih poremećaja kao što je na primer hiperaktivni poremećaj sa nedostatkom pažnje (ADHD), depresija, anksioznost, narkolepsija, šizofrenija, kognitivno oštećenje ili kognitivno oštećenje povezano sa šizofrenijom (CIAS), kako je definisano u zahtevima. Odvojeni aspekti ovog pronalaska su usmereni na pomenuta jedinjenja za kombinovanu upotrebu u lečenju psihijatrijskih i/ili kognitivnih poremećaja. Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje obuhvataju pomenute inhibitore PDE1 enzima zajedno sa drugim jedinjenjima koja su korisna u lečenju psihijatrijskih i/ili kognitivnih poremećaja.

POZADINA OVOG PRONALASKA

[0002] Ciklični Nukleotidi (cNs) sekundarnog glasnika, ciklični adenozinmonofosfat (cAMP) i ciklični gvanozinmonofosfat (cGMP) igraju glavnu ulogu u transdukcionoj kaskadi intracelularnog signala, regulisanjem cN-zavisnih proteinskih kinaza (PKA i PKG), EPAC-a (proteinska razmena aktivirana od strane cAMP), fosfoproteinskih fosfotaza, i/ili cN-kontrolisanih katjonskih kanala. U neuronima, ovo uključuje aktivaciju cAMP- i cGMP-zavisnih kinaza i posle fosforilacije proteina umešanih u akutnu regulaciju sinaptičke transmisije kao i neuronske diferencijacije i preživljavanja. Intracelularne koncentracije cAMP i cGMP su strogo regulisane brzinom biosinteze ciklazama i brzinom degradacije fosfodiestarazama (PDE, EC 3.1.4.17). PDE predstavljaju bimetalne hidrolaze koje deaktiviraju cAMP/cGMP katalitičkom hidrolizom 3'-estarske veze, čime se formira neaktivni 5'-monofosfat. Budući da PDE obezbeđuju jedina sredstva degradacije cikličnih nukleotida cAMP i cGMP u ćelijama, PDE imaju ključnu ulogu u cikličnom nukleotidnom signaliziranju. Katalitička dejstva PDE-ova obezbeđuju pucanje cN-ova tokom spektra cN-koncentracija u ćelijama, a njihovi različiti regulatorni mehanizmi obezbeđuju za integraciju i unakrsne razgovore sa mnoštvom signalizirajućih putanja. Određeni PDE su usmereni na diskretne odeljke unutar ćelija gde oni kontrolišu cN nivo i snimaju mikrookruženja za razne cN signalozome (Sharron H. Francis, Mitsi A. Blount, and Jackie D. Cilibin. Physiol Rev 2011, 91: 651-690).

[0003] Na osnovu specifičnosti supstrata, PDE porodice mogu da se podele u tri grupe: 1) cAMP-specifični PDE, koji uključuju PDE4, PDE7, i PDE8, 2) cGMP-selektivni enzimi PDE5 i PDE9, i 3) PDE dvojnog supstrata, PDE1, PDE2, PDE3, kao i PDE10 i PDE11.

[0004] Ranije nazvan kalmodulin-stimulisani PDE (CaM-PDE), PDE1 je jedinstven u tome što je Ca<2+>-zavisno regulisan preko kalmodulina (CaM, a 16 kDa Ca<2+>-vezujući protein) usložnjen sa četiri Ca<2+>(radi pregleda, Sharron H. Francis, Mitsi A. Blount, i Jackie D. Cilibin. Physiol Rev 2011, 91: 651-690). Stoga, PDE1 predstavlja zanimljivu regulatornu vezu između cikličnih nukleotida i intracelularnog Ca<2+>. PDE1 porodica je kodirana sa tri gena: PDE1A (mapiran na humanom hromozomu 2q32), PDE1B (lokacija humanog hromozoma, hcl: 12q13) i PDE1C (hcl: 7p14.3). Oni imaju alternativne promotere i dovode do umnožavanja proteina alternativnim cepanjem koji se razlikuju po svojim regulatornim svojstvima, afinitetima supstrata, specifičnim dejstvima, aktivacionim konstantama za CaM, distribuciji u tkivima i molekulskim masama. Identifikovano je više od 10 humanih izoforma. Njihove molekulske mase variraju od 58 do 86 kDa po monomeru. N-terminalni regulatorni domen koji sadrži dva Ca<2+>/CaM vezujuća domena i dva mesta za fosforilaciju se razlikuju u svojim odgovarajućim proteinima i moduliraju njihove biohemijske funkcije. PDE1 predstavlja dvojni supstrat PDE a PDE1C-podtip ima istu aktivnost prema cAMP i cGMP (Km = 1-3 µM), dok podtipovi PDE1A i PDE1B prednost daju cGMP (Km za cGMP ≈ 1-3 µM i za cAMP = 10-30 µM).

[0005] PDE1 podtipovi su izuzetno bogati u mozgu i nalaze se naročito u striatumu (PDE1B), hipokampusu (PDE1A) i moždanoj opni (PDE1A) i ovakav raspored je sačuvan među vrstama (Amy Bernard et al. Neuron 2012, 73, 1083-1099). U moždanoj opni, PDE1A je uglavnom prisutan u dubokim slojevima moždane opne 5 i 6 (izlazni slojevi), i korišćeni su kao marker specifičnosti za duboke slojeve moždane opne. PDE1 inhibitori pojačavaju nivoe sekundarnog glasnika cNs što dovodi do pojačane neuronske ekscitabilnosti.

[0006] Stoga, PDE1 predstavlja terapeutski cilj za regulaciju intracelularnih signalizirajućih puteva, poželjno u nervnom sistemu i PDE1 inhibitori mogu da pojačaju nivoe sekundarnih glasnika cAMP/cGMP što dovodi do modulacije neuronskih procesa i do ekspresije neuronskih gena povezanih sa plastičnošću, neurotrofičnih faktora, i neuroprotektivnih molekula. Ova svojstva pojačavanja neuronske plastičnosti zajedno sa modulacijom sinaptičke transmisije čine PDE1 inhibitore dobrim kandidatima kao terapeutskim sredstvima u mnogim neurološkim i psihijatrijskim stanjima. Procena PDE1 inhibitora kod životinjskih modela (radi pregleda pogledati npr. Blokland et al. Expert Opinion on Therapeutic Patents (2012), 22(4), 349-354; i Medina, A. E. Frontiers in Neuropharmacology (2011), 5(Feb.), 21) je ukazala na potencijal za terapeutsku upotrebu PDE1 inhibitora kod neuroloških poremećaja, kao što su npr.

Alchajmerova, Parkinsonova i Hantingtonova bolest i kod psihijatrijskih poremećaja kao što su npr. hiperaktivni poremećaj sa nedostatkom pažnje (ADHD), sindrom nemirnih nogu, depresija, anksioznost, narkolepsija, šizofrenija, kognitivno oštećenje i kognitivno oštećenje povezano sa šizofrenijom (CIAS).

[0007] WO 2013/053690 A1 otkriva imidazopirazinone koji predstavljaju inhibitore PDE9 enzima. WO 2016/055618 i WO 2016/147659 otkrivaju triazolopirazinone i imidazotriazinone kao PDE1 inhibitore. Prethodni pravi WO2016/174188 (objavljen 03.11.2016.) otkriva da imidazopirazinoni ove formule (I) predstavljaju PDE1 inhibitore, koji su korisni za lečenje psihijatrijskih i/ili kognitivnih poremećaja.

[0008] PDE1 inhibitori nude alternative za terapije koje su trenutno na tržištu za lečenja psihijatrijskih i/ili kognitivnih poremećaja, terapije koje nisu efikasne kod svih pacijenata. Dalje, može biti korisno da se kombinuju takvi PDE1 inhibitori sa drugim modelom lečenja koji je koristan u lečenju psihijatrijskih i/ili kognitivnih poremećaja. Ostaje potreba za novim postupcima u lečenju takvih bolesti.

KRATAK SADRŽAJ PRONALASKA

[0009] Ovaj pronalazak je definisan zahtevima. Bilo koji predmet koji je van obima ovih zahteva je dat samo kao informacija. PDE1 enzimi su eksprimirani u centralnom nervnom sistemu (CNS), što ovu porodicu gena čini atraktivnim izvorom novih ciljeva za lečenje psihijatrijskih i/ili kognitivnih poremećaja.

[0010] Pronalazači ovog pronalaska su obezbedili jedinjenja koja predstavljaju PDE1 inhibitore, i oni su kao takvi korisni u lečenju psihijatrijskih i/ili kognitivnih poremećaja. Kombinacija pomenutih PDE1 inhibitora sa drugim jedinjenjima koja su korisna u lečenju psihijatrijskog poremećaja mogu da dovedu do poboljšanog lečenja pacijenata sa psihijatrijskim i/ili kognitivnim poremećajima kao što je na primer hiperaktivni poremećaj sa nedostatkom pažnje (ADHD), depresija, anksioznost, narkolepsija, šizofrenija, kognitivno oštećenje i kognitivno oštećenje povezano sa šizofrenijom (CIAS). Posebno se napominje kognitivno oštećenje ili kognitivno oštećenje povezano sa šizofrenijom (CIAS).

[0011] Poželjno, pomenuti PDE1 inhibitori su najmanje desetostruko jači kao PDE1 inhibitori nego kao PDE9 inhibitori kako bi se sprečili potencijalno neželjeni efekti povezani sa inhibicijom PDE9.

[0012] S tim u vezi, ovaj pronalazak se odnos na:

1) jedinjenje formule (I)

u kojoj

n predstavlja 0 ili 1;

q predstavlja 0 ili 1;

R1 je izabran iz grupe koju čine benzil, indanil, indolin i 5-člani heteroarili; pri čemu svi oni mogu biti supstituisani supstituentom izabranim iz grupe koju čine halogen i C1-C3alkil; ili

R1 je izabran iz grupe koju čine zasićeni monociklični prstenovi koji sadrže 4-6 atoma ugljenika i 1-2 atoma azota; pri čemu svi oni mogu biti supstituisani jednom ili više puta jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine metil, fluor i sulfonamid; ili R1 je izabran iz grupe koju čine laktami koji sadrže 4-6 atoma ugljenika; pri čemu svi oni mogu biti supstituisani jednom ili više puta jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine metil i fluor; ili

R1 je izabran iz grupe koju čine biciklični etri kao što je, 7-oksabiciklo[2.2.1]heptan; pri čemu svi oni mogu biti supstituisani jednom ili više puta jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine metil i fluor; ili R1 je izabran iz grupe koju čine linearni ili razgranati C1-C8alkil, zasićeni monociklični C3-C8cikloalkil, oksetanil, tetrahidrofuranil i tetrahidropiranil; pri čemu svi oni mogu biti supstituisani jednom ili više puta jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine metil, fluor, hidroksi, cijano ili metoksi; ili

R1 predstavlja linearni ili razgranati C1-C3alkil, koji je supstituisan supstituentom izabranim iz grupe koju čine fenil i 5-člani heteroaril, pri čemu pomenuti 5-člani heteroaril može biti supstituisan jednim ili više C1-C3alkila; ili

R1 je izabran iz grupe koju čine morfolin, tetrahidrofuran-3-amin, heksahidro-2H-furo[3,2-b]pirol i homomorfolin; svi oni mogu biti supstituisani jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine C1-C3alkil;

R2 je izabran iz grupe koju čine vodonik, linearni ili razgranati C1-C8alkil, fenil, zasićeni monociklični C3-C8cikloalkil, oksetanil, benzo[d][1,3]dioksolil, tetrahidrofuranil i tetrahidropiranil; ili

R2 predstavlja fenil ili piridil supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine hidroksil, amino, cijano, halogen, C1-C3alkil, C1-C3alkoksi, C3-C5cikloalkoksi, C3-C5cikloalkilmetoksi, C1-C3fluoroalkoksi, i -NC(O)CH3; ili

R2 predstavlja 5-člani heteroaril koji može biti supstituisan jednom ili više puta sa C1-C3alkil; R3 je izabran iz grupe koju čine vodonik, halogen, C1-C5alkil, C3-C5cikloalkil i fenil; ili

R3 je izabran iz grupe koju čine fenil supstituisan jednom ili više puta sa C1-C3alkil; metil supstituisan jednom dva ili tri puta fluorom; etil supstituisan jednom dva ili tri puta fluorom; R4 predstavlja vodonik;

i njegovi tautomeri i farmaceutski prihvatljive adicione soli;

pod uslovom da R2 i R3 ne mogu predstavljati vodonik u isto vreme; i

2) drugo jedinjenje, pri čemu je to jedinjenje korisno u lečenju psihijatrijskog poremećaja;

pri čemu je pomenuto drugo jedinjenje izabrano iz grupe koju čine klozapin, risperidon, paliperidon, olanzapin, kvetijapin, amisulprid, ziprasidon, aripiprazol, brekspiprazol, asenapin, haloperidol, iloperidon, lurasidon, hloropromazin, blonanserin, perfenazin, levomepromazin, sulpirid, flufenazin, zuklopentiksol, flupentiksol i kariprazin; pri čemu su 1) i 2) za kombinovanu upotrebu u lečenju psihijatrijskog i/ili kognitivnog poremećaja.

[0013] Pozivanje na jedinjenje (I) uključuje slobodnu bazu jedinjenja (I), farmaceutski prihvatljivih soli jedinjenja (I), kao što su adicione soli jedinjenja (I), racemske mešavine jedinjenja (I), ili odgovarajući enantiomer i/ili optički izomer jedinjenja (I), i polimorfni I amorfni oblici jedinjenja (I) kao i tautomerni oblici jedinjenja (I). Dalje, jedinjenja ovog pronalaska mogu da postoje u nesolvatisnim kao i u solvatisanim oblicima sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima kao što je voda, etanol i njima slični.

Generalno, smatra se da su solvatisani oblici ekvivalentni nesolvatisanim oblicima za potrebe ovog pronalaska.

[0014] U jednom načinu ostvarivanja, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata 1) jedinjenje formule (I); i

2) drugo jedinjenje, pri čemu je to jedinjenje korisno u lečenju psihijatrijskog poremećaja kako je definisano u zahtevima; i

jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili ekscipijenasa.

[0015] U jednom aspektu,ovo otkrivanje se odnosi na postupak za lečenje psihijatrijskog i/ili kognitivnog poremećaja, pri čemu postupak obuhvata davanje:

1) terapeutski efektivne količine jedinjenja formule (I); i

2) terapeutski efektivne količine:

drugog jedinjenja, pri čemu je to jedinjenje korisno u lečenju psihijatrijskog poremećaja, pacijentu kome je to potrebno.

[0016] U jednom aspektu, otkrivanje se odnosi na upotrebu jedinjenja formule (I) u proizvodnji leka za upotrebu u lečenju psihijatrijskog i/ili kognitivnog poremećaja; pri čemu je pomenuti lek za upotrebu u kombinaciji sa drugim jedinjenjem, pri čemu je to jedinjenje korisno u lečenju psihijatrijskog poremećaja.

[0017] U jednom aspektu, otkrivanje se odnosi na upotrebu:

1) jedinjenja formule (I); i

2) drugog jedinjenja, pri čemu je to jedinjenje korisno u lečenju psihijatrijskog poremećaja;

u proizvodnji leka za upotrebu u lečenju psihijatrijskog i/ili kognitivnog poremećaja.

DETALJAN OPIS OVOG PRONALASKA NAČINI OSTVARIVANJA OVOG PRONALASKA

[0018] Primenjuje se sledeći sistem beleženja: način ostvarivanja ovog pronalaska je identifikovan kao Ei, gde i predstavlja ceo broj koji označava broj načina ostvarivanja. Način ostvarivanja Ei' koji označava konkretan način ostvarivanja koji je prethodno navedeni način ostvarivanja Ei je identifikovan kao Ei'(Ei), npr. E2(E1) označava "u načinu ostvarivanja E2 načina ostvarivanja E1".

[0019] Tamo gde način ostvarivanja predstavlja kombinaciju dva načina ostvarivanja, način beleženja je slično Ei"(Ei i Ei'), npr. E3(E1 i E2) označava "u načinu ostvarivanja E3 prema bilo kom od načina ostvarivanja E2 i E1"

Tamo gde način ostvarivanja predstavlja kombinaciju više od dva načina ostvarivanja sistem beleženja je slično Ei'"(Ei, Ei' i Ei") ili (Ei-Ei"), npr. E4(E1, E2 i E3) ili E4(E1-E3), označava "u načinu ostvarivanja E4 prema bilo kom od načina ostvarivanja E1, E2 i E3"

[0020] U prvom načinu ostvarivanja E1, ovaj pronalazak se odnosi na:

1) Jedinjenje formule (I)

u kojoj

n predstavlja 0 ili 1;

q predstavlja 0 ili 1;

R2 je fenil ili piridil supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine hidroksil, amino, cijano, halogen, C1-C3alkil, C1-C3alkoksi, C3-C5cikloalkoksi, C3-C5cikloalkil-metoksi, C1-C3fluoroalkoksi, i -NC(O)CH3; ili

R2 predstavlja 5-člani heteroaril koji može biti supstituisan jednim ili više C1-C3alkil;

R3 je izabran iz grupe koju čine vodonik, halogen, C1-C5alkil, C3-C5cikloalkil i fenil; ili

R3 je izabran iz grupe koju čine fenil supstituisan jednom ili više puta sa C1-C3alkil; metil supstituisan jednom dva ili tri puta fluorom; etil supstituisan jednom dva ili tri puta fluorom;

R4 predstavlja vodonik;

i njegovi tautomeri i farmaceutski prihvatljive adicione soli;

pod uslovom da R2 i R3 ne mogu predstavljati vodonik u isto vreme; i

2) drugo jedinjenje, pri čemu je to jedinjenje korisno u lečenju psihijatrijskog poremećaja; pri čemu je pomenuto drugo jedinjenje izabrano iz grupe koju čine klozapin, risperidon, paliperidon, olanzapin, kvetijapin, amisulprid, ziprasidon, aripiprazol, brekspiprazol, asenapin, haloperidol, iloperidon, lurasidon, hloropromazin, blonanserin, perfenazin, levomepromazin, sulpirid, flufenazin, zuklopentiksol, flupentiksol i kariprazin; pri čemu su 1) i 2) za kombinovanu upotrebu u lečenju psihijatrijskog i/ili kognitivnog poremećaja.

E2(E1) pri čemu je pomenuti psihijatrijski i/ili kognitivni poremećaj izabran iz grupe koju čine Hiperaktivni poremećaj sa nedostatkom pažnje (ADHD), depresija, anksioznost, narkolepsija, šizofrenija, kognitivno oštećenje i kognitivno oštećenje povezano sa šizofrenijom (CIAS).

E3(E1 i E2)

n predstavlja 0 ili 1;

q predstavlja 0 ili 1;

R1 je izabran iz grupe koju čine linearni ili razgranati C1-C8alkil, zasićeni monociklični C3-C8cikloalkil, oksetanil, tetrahidrofuranil, i tetrahidropiranil;

R2 je izabran iz grupe koju čine, linearni ili razgranati C1-C8alkil, fenil, i zasićeni monociklični C3-C8cikloalkil; ili

R2 je izabran iz grupe koju čine fenil supstituisan jednom ili više puta jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i metoksi;

R3 je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-C3alkil i halogen;

R4 predstavlja vodonik.

E4(E1 do E3) R1 predstavlja tetrahidropiranil.

E5(E1 do E3) R1 predstavlja C1-C3alkil ili C3-C5cikloalkil.

E6(E1 i E5) R1 predstavlja propil ili ciklopropil

E7(E1 do E6) R2 predstavlja fenil.

E8(E1 do E6) R2 predstavlja supstituisan fenil, pri čemu je jedan ili više supstituenata izabran iz grupe koju čine fluor, hlor, metil i metoksi.

E9(E1 do E6) R2 predstavlja zasićeni monociklični C3-C8cikloalkil.

E10(E1 i E9) R2 predstavlja zasićeni monociklični C5-C7cikloalkil.

E11(E1 do E6) R2 predstavlja C1-C3alkil.

E12(E1 i E11) R2 predstavlja metil, etil ili izopropil

E13(E1 do E12) R3 predstavlja brom

E14(E1 do E12) R3 predstavlja metil

E15(E1 do E2) R3 je izabran iz grupe koju čine vodonik i metil; a

R2 je izabran iz grupe koju čine linearni ili razgranati C1-C8alkil, fenil, zasićeni monociklični C3-C8cikloalkil, oksetanil, tetrahidrofuranil i tetrahidropiranil; ili R2 je fenil ili piridil supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine hidroksil, amino, cijano, halogen, C1-C3alkil, C1-C3alkoksi, C1-C3fluoroalkoksi, i -NC(O)CH3; ili

R2 predstavlja 5-člani heteroaril koji može biti supstituisan sa C1-C3alkilom.

E16(E1 do E15) n predstavlja 0.

E17(E1 do E15) n predstavlja 1.

E18(E1 do E16) q predstavlja 0.

E19(E1 do E16) q predstavlja 1.

E20(E1) jedinjenje formule (I) je izabrano iz grupe jedinjenja navedenih u tabeli 1, u obliku slobodne baze, jednog ili više njegovih tautomera ili farmaceutski prihvatljive soli.

E21(E1 do E20) jedinjenje formule (I) ima PDE1A, PDE1B ili PDE1C IC50vrednost, određenu kako je opisano u odeljku "PDE1 ispitivanje inhibicije", 10 mikromolara ili manje, kao što je 5 mikromolara ili manje, kao što su 4 mikromolara ili manje, kao što su 3 mikromolara ili manje, kao što su 2 mikromolara ili manje, kao što je 1 mikromolar ili manje, kao što je 500 nM ili manje, kao što je 400 nM ili manje, kao što je 300 nM ili manje, kao što je 200 nM ili manje, kao što je 100 nM ili manje. E22(E1) jedinjenje ili formula (I) je izabrano iz grupe koju čine jedinjenja navedena u tabeli 1 i njegove farmaceutski prihvatljive soli.

E23(E1 do E22) jedinjenje formule (I) su najmanje 10 puta jači PDE1 inhibitori od PDE9 inhibitora, kao što su najmanje 50 puta jači PDE1 inhibitori od PDE9 inhibitora ili čak najmanje 100 puta jači PDE1 inhibitori od PDE9 inhibitora.

E24 Farmaceutska kompozicija koja obuhvata:

1) jedinjenje formule (I) kako je opisano prema bilo kom od načina ostvarivanja (E1) do (E23); i 2) drugo jedinjenje, pri čemu je to jedinjenje korisno u lečenju psihijatrijskog poremećaja kako je definisano u zahtevima;

i

jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača i ekscipijenasa.

E25(E24) farmaceutska kompozicija je za lečenje psihijatrijskog i/ili kognitivnog poremećaja.

E26 (koji ne čini deo pronalaska koji se štiti) Postupak za lečenje subjekta koji ima psihijatrijski i/ili kognitivni poremećaj, pri čemu taj postupak obuhvata davanje pomenutom subjektu:

1) terapeutski efektivne količine jedinjenja formule (I) kako je opisano prema bilo kom od načina ostvarivanja (E1) do E23); i

2) terapeutski efektivne količine:

drugog jedinjenja, pri čemu je to jedinjenje korisno u lečenju psihijatrijskog poremećaja.

E27 Kombinacija:

1) jedinjenja formule (I) kako je opisano prema bilo kom od načina ostvarivanja (E1) do E23); i 2) drugog jedinjenja, pri čemu je to jedinjenje korisno u lečenju psihijatrijskog poremećaja kako je definisano u zahtevima;

pri čemu je pomenuta kombinacija za upotrebu u lečenju psihijatrijskog i/ili kognitivnog poremećaja. E28 (koja ne čini deo pronalaska koji se štiti) Upotreba:

1) jedinjenja formule (I) kako je opisano prema bilo kom od načina ostvarivanja (E1) do (E23); i 2) drugog jedinjenje, pri čemu je to jedinjenje korisno u lečenju psihijatrijskog poremećaja; u proizvodnji leka za upotrebu u lečenju psihijatrijskog i/ili kognitivnog poremećaja.

E29 (koji ne čini deo pronalaska koji se štiti) Upotreba jedinjenja formule (I) u proizvodnji leka za upotrebu u lečenju psihijatrijskog i/ili kognitivnog poremećaja; pri čemu je pomenuti lek za upotrebu u kombinaciji sa drugim jedinjenjem, pri čemu je to jedinjenje korisno u lečenju psihijatrijskog poremećaja.

E30 Komplet koji obuhvata:

1) jedinjenje formule (I) kako je opisano prema bilo kom od načina ostvarivanja (E1) do (E23); i 2) drugo jedinjenje, pri čemu je to jedinjenje korisno u lečenju psihijatrijskog poremećaja, kako je definisano u zahtevima.

E31(E30) komplet obuhvata jedinjenje formule (I) i jedinjenje navedeno pod stavkom 2) u E1, u terapeutski efektivnim količinama.

E32(E30 i E31) komplet je za lečenje psihijatrijskog i/ili kognitivnog poremećaja.

E33(E25 do E29 i E31) pomenuti psihijatrijski i/ili kognitivni poremećaj je izabran iz grupe koju čine Hiperaktivni poremećaj sa nedostatkom pažnje (ADHD), depresija, anksioznost, narkolepsija, šizofrenija, kognitivno oštećenje i kognitivno oštećenje povezano sa šizofrenijom (CIAS).

E34(E2 i E33) pomenuti psihijatrijski i/ili kognitivni poremećaj predstavlja kognitivno oštećenje povezano sa šizofrenijom (CIAS).

E35(E1 do E34) (koja ne čini deo pronalaska koji se štiti) pomenuto drugo jedinjenje, pri čemu to jedinjenje koje je korisno u lečenju psihijatrijskog poremećaja predstavlja antipsihotično sredstvo. E36(E1 do E35) (koji ne čine deo pronalaska koji se štiti) pomenuto drugo jedinjenje, pri čemu to jedinjenje koje je korisno u lečenju psihijatrijskog poremećaja ima farmakološko dejstvo izabrano iz grupe koju čine jedan ili više od sledećih mehanizama: antagonist/inverzni agonist/negativni modulator/parcijalni agonist/inhibitor jednog ili više ciljeva dopaminski receptor D1, dopaminski receptor D2, dopaminski receptor D3, PDE10 fosfodiestaraza, serotoninski receptor 5-HT2A, serotoninski receptor 5-HT6, i transporter glicina GlyT1; ili agonist/pozitivni modulator/parcijalni agonist jednog ili više ciljeva KCNQ kanala, NMDA receptor, AMPA receptor i nikotinski alfa-7 receptor.

E37(E1 do E35) pomenuto drugo jedinjenje, pri čemu je to jedinjenje korisno u lečenju psihijatrijskog poremećaja izabrano iz grupe koju čine klozapin, risperidon, paliperidon, olanzapin, kvetijapin, amisulprid, ziprasidon, aripiprazol, brekspiprazol, asenapin, haloperidol, iloperidon, lurasidon, hloropromazin, blonanserin, perfenazin, levomepromazin, sulpirid, flufenazin, zuklopentiksol, flupentiksol i kariprazin.

DEFINICIJE PDE1 ENZIMI

[0021] Porodica PDE1 izozima uključuje brojne izoforme splajs varijante PDE1. Ima tri podtipa, PDE1A, PDE1B i PDE1C koji se dalje dele u različite izoforme. U kontekstu ovog pronalaska PDE1 i PDE1 enzimi su sinonimi i odnose se na PDE1A, PDE1B i PDE1C enzime kao i na njihove izoforme ukoliko nije drugačije naznačeno.

SUPSTITUENTI

[0022] Kako se upotrebljavaju u kontekstu ovog pronalaska, pojmovi "halo" i "halogen" se upotrebljavaju naizmenično i odnose se na fluor, hlor, brom ili jod.

[0023] Dati opseg može naizmenično biti označen sa "-" (crtica) ili "do", npr. pojam "C1-C3alkil" predstavlja ekvivalent "C1do C3alkila".

[0024] Pojmovi "C1-C3alkil", "C1-C4alkil", "C1-C5alkil", "C1-C6alkil", "C1-C7alkil" i "C1-C8alkil" se odnose na linearni (tj. nerazgranati) ili razgranati zasićeni ugljovodonik koji ima od jednog do osam atoma ugljenika, sveukupno. Primeri takvih grupa uključuju, ali bez ograničenja na, metil, etil, 1-propil, 2-propil, 1-butil, 2-butil, 2-metil-2-propil, 2-metil-1-butil, n-heksil, n-heptil i n-oktil.

[0025] Pojam zasićeni monociklični C3-C8cikloalkil se odnosi na ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil. Pojam C3-C5cikloalkil se odnosi na ciklopropil, ciklobutil i ciklopentil.

[0026] Pojam "C1-C3alkoksi" se odnosi na grupu formule -ILI', pri čemu R' označava C1-C3alkil kako je prethodno definisano. Pojam "C3-C5cikloalkoksi" se odnosi na grupu formule -ILI', pri čemu R' označava C3-C5cikloalkil kako je prethodno definisano. Pojam "C3-C5cikloalkil-metoksi" se odnosi na grupu formule -OCH2R', pri čemu R' označava C3-C5cikloalkil kako je prethodno definisano. C1-C3fluoroalkoksi se odnosi na a C1-C3alkoksi supstituisan jednim ili više fluora.

[0027] 5-člani heteroarili su definisani kao 5 člani aromatični prstenovi koji sadrže najmanje jedan atom izabran iz grupe koju čine azot, sumpor i kiseonik. Primeri uključuju, ali bez ograničenja na tiazol, tiofen i izoksakzol.

[0028] Pojam "laktami koji sadrže 4-6 atoma ugljenika" se odnosi na pirolidin-2-on, piperidin-2-on ili azepan-2-on

IZOMERNI OBLICI

[0029] Tamo gde jedinjenja formule (I) sadrže jedan ili više hiralnih centara koji se odnose na bilo koje od jedinjenja će, ukoliko nije drugačije naznačeno, pokriti enantiomenro ili dijastereomerno čisto jedinjenje kao i mešavine enantiomera ili dijastomera u bilo kom odnosu.

[0030] Gore navedeno se takođe primenjuje i tamo gde jedinjenja formule (I) sadrže više od dva hiralna centra.

PDE1 INHIBITORI I PDE9 INHIBITORI

[0031] U kontekstu ovog pronalaska smatra se da je jedinjenje formule (I) PDE1 inhibitor ukoliko količina potrebna da se postigne IC50nivo jednog ili više od tri PDE1 izforma iznosi 10 mikromolara ili manje, poželjno manje od 9 mikromolara, kao što je 8 mikromolara ili manje, kao što je 7 mikromolara ili manje, kao što je 6 mikromolara ili manje, kao što je 5 mikromolara ili manje, kao što je 4 mikromolara ili manje, kao što je 3 mikromolara ili manje, more poželjno 2 mikromolara ili manje, kao što je 1 mikromolar ili manje, određenije 500 nM ili manje. U poželjnom načinu ostvarivanja potrebna količina PDE1 inhibitora potrebna da se postigne IC50nivo PDE1B iznosi 400nM ili manje, kao što je 300 nM ili manje, 200nM ili manje, 100 nM ili manje, ili čak 80 nM ili manje, kao što je 50 nM ili manje, na primer 25 nM ili manje.

[0032] U poželjnom načinu ostvarivanja, jedinjenja formule (I) su najmanje desetostruko jača kao PDE1 inhibitori nego kao PDE9 inhibitori, tj. količina jedinjenja potrebna da bi se postigao IC50nivo jednog ili više od tri PDE1 izoforma je najmanje desetrostruko manja od količine istog jedinjenja potrebnog da bi se postigao IC50nivo PDE9 enzima.

FARMACEUTSKI PRIHVATLJIVE SOLI

[0033] Kombinacije ovog pronalaska takođe obuhvataju soli jedinjenja formule (I), obično, farmaceutski prihvatljive soli. Takve soli uključuju farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli. Kisele adicione soli uključuju soli neorganskih kiselina kao i organskih kiselina.

[0034] Reprezentativni primeri pogodnih neorganskih kiselina uključuju hlorovodoničnu, bromovodoničnu, jodovodoničnu, fosfornu, sumpornu, sulfaminsku, azotne kiseline i njima slične.

Reprezentativni primeri pogodnih organskih kiselina uključuju mravlju, sirćetnu, trihlorosirćetnu, trifluorosirćetnu, propionsku, benzoičnu, cimetnu, limunsku, fumarinsku, glikolnu, itakonsku, mlečnu, metansulfonsku, maleinsku, jabučnu, malonsku, bademovu, oksalnu, pikrinsku, piruvinsku, salicijalnu, sukcinsku, metansulfonsku, etansulfonsku, vinsku, askorbinsku, pamoinsku, bizmetilensalicijalnu, etandisulfonsku, glukonsku, citrakonsku, asparginsku, stearinsku, palmitinsku, EDTA, glikolnu, paminobenzoičnu, glutamimsku, benzensulfonsku, p-toluensulfonsku kiseline, teofilin sirćetne kiseline, kao i 8-haloteofilne, na primer 8-bromoteofiln i njima slične. Dalji primeri farmaceutski prihvatljivih neorganskih ili organskih kiselih adicionih soli uključuju farmaceutski prihvatljive soli navedene u Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci.1977, 66, 2.

[0035] Dalje, jedinjenja formule (I) mogu da postoje u nesolvatisanim kao i u nesolvatisanim oblicima sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima kao što je voda, etanol i njima slični. Generalno se smatra da su solvatisani oblici ekvivalentni nesolvatisanim oblicima za svrhe ovog pronalaska.

TERAPEUTSKI EFEKTIVNA KOLIČINA

[0036] U ovom kontekstu, pojam "terapeutski efektivna količina" jedinjenja označava količinu koja je dovoljna da izleči, olakša ili delimično zaustavi kliničke manifestacije konkretne bolesti i njenih komplikacija u terapeutskoj intervenciji koja obuhvata davanje pomenutog jedinjenja. Količina koja je adekvatna da se ovo postigne je definisana kao "terapeutski efektivna količina". Efektivne količine za svaku svrhu će zavisiti od ozbiljnosti bolesti ili povrede kao i od mase i generalnog stanja subjekta.

Smatra se da određivanje odgovarajuće doze može biti postignuto pomoću rutinskog eksperimenta, konstruisanjem matrice vrednosti I različitih tačaka ispitivanja u matrici, što je sve poznato obučenom lekaru.

[0037] Postupci ovog pronalaska obezbeđuju za davanje kombinacija jedinjenja. U takvim primerima "efektivna količina" označava količinu svakog pojedinačnog jedinjenja koje je, kada se pomenuta jedinjenja daju u kombinaciji, dovoljno da uzrokuje predviđeni farmakološki efekat. Terapeutski efektivna količina jedinjenja kada se daje u kombinaciji sa drugim jedinjenjem može u nekim primerima može da bude niža od terapeutski efektivne količine pomenutog jedinjenja kada se daje samostalno.

TERAPIJA I LEČENJE

[0038] U ovom kontekstu, pojam "terapija" i "lečenje" označavaju vođenje i brigu o pacijentu zbog borbe sa stanjem, kao što je bolest ili poremećaj. Predviđeno je da pojam uključuje pun spektar terapija za konkretno stanje od kog pacijent pati, kao što je davanje aktivnog jedinjenja da bi se olakšali simptomi ili komplikacije, kako bi se odložilo napredovanje bolesti, poremećaja ili stanja, da bi se ublažili ili olakšali simptomi I komplikacije, i/ili da bi se izlečila ili eliminisala bolest, poremećaj ili stanje.

[0039] U jednom načinu ostvarivanja, "terapija" i "lečenje" se takođe odnose na sprečavanje stanja, pri čemu se smatra da je sprečavanje vođenje i briga o pacijentu radi borbe sa bolešću, stanjem ili poremećajem i uključuje davanje aktivnih jedinjenja da bi se sprečio nastanak simptoma ili komplikacija. Ništa manje, profilaktička (preventivna) i terapeutska lečenja predstavljaju dva odvojena aspekta ovog pronalaska.

[0040] Pacijent koji se leči je poželjno sisar, određenije čovek.

FARMACEUTSKE KOMPOZICIJE

[0041] Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata 1) jedinjenje formule (I), kao što je jedno od konkretnih jedinjenja otkrivenih u odeljku sa eksperimentima; i 2) drugo jedinjenje, pri čemu je to jedinjenje korisno u lečenju psihijatrijskog poremećaja kako je definisano u zahtevima, i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.

[0042] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje 1) farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata jedinjenje formule (I), kao što je jedno od konkretnih jedinjenja otkrivenih u odeljku sa eksperimentima, i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač; i 2) farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata drugo jedinjenje, pri čemu je to jedinjenje korisno u lečenju psihijatrijskog poremećaja kako je definisano u zahtevima, i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač;

pri čemu su pomenute farmaceutske kompozicije za kombinovanu upotrebu u lečenju psihijatrijskog i/ili kognitivnog poremećaja.

[0043] Jedinjenja formule (I) i/ili jedinjenja navedena pod stavkom 2); i/ili njihove kombinacije mogu da se daju dalje u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačima, razblaživačima ili ekscipijensima, u pojedinačnoj ili višestrukim dozama. Farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku mogu da budu formulisane sa farmaceutski prihvatljivim nosačima ili razblaživačima kao i sa bilo kojim drugim poznatim adjuvansima i ekscipijensima prema konvencionalnim tehnikama kao što je otkriveno u Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 2005.

[0044] Farmaceutske kompozicije mogu da budu formulisane konkretno za davanje bilo kojim pogodnim putem kao što su oralni, rektalni, nazalni, pulmonarni, topikalni (uključujući bukalni i sublingvalni), transdermalni i parenteralni (uključujući supkutani, intramuskularni i intravenski) putevi. Smatraće se da put zavisi od opšteg stanja i starosnog doba subjekta koji se leči, prirode stanja koje se leči i aktivnog sastojka.

[0045] Farmaceutske kompozicije za oralno davanje uključuju čvrste dozne oblike kao što su kapsule, tablete, dražeje, pilule, lozenge, praškovi i granule. Tamo gde je prikladno, kompozicije mogu biti pripremljene sa omotačima kao što su enterični omotači ili mogu biti formulisane tako da obezbeđuju kontrolisano oslobađanje aktivnog sastojka kao što je odloženo ili produženo oslobađanje aktivnog sastojka prema postupcima dobro poznatim u tehnici. Tečni dozni oblici za oralno davanje uključuju rastvore, emulzije, suspenzije, sirupe i eliksire. Farmaceutske kompozicije za parenteralno davanje uključuju sterilne vodene i nevodene injektabilne rastvore, disperzije, suspenzije ili emulzije kao i sterilne praškove koje je potrebno rekonstituisati u sterilnim injektabilnim rastvorima ili disperzijama pre upotrebe. Drugi oblici pogodni za davanje uključuju, ali bez ograničenja na, supozitorije, masti, kremove, gelove, sredstva za udisanje, flastere za kožu i implantate.

[0046] Uobičajene oralne doze su u opsegu od oko 0.001 do oko 100 mg/kg telesne mase dnevno. Uobičajene oralne doze su takođe u opsegu od oko 0.01 do oko 50 mg/kg telesne mase dnevno.

Uobičajene oralne doze dalje su opsegu od oko 0.05 do oko 10 mg/kg telesne mase dnevno. Oralne doze se obično daju u jednoj ili više doza, obično, jednoj do tri doze dnevno. Tačna doza će zavisti od učestalosti i načina davanja, pola, uzrasta, mase i opšteg stanja subjekta koji se leči, prirode i ozbiljnosti stanja koje se leči i bilo kojih drugih istovremenih bolesti koje se leče i drugih faktora koji su očigledni stručnjacima.

[0047] Formulacije mogu takođe biti predstavljene u jediničnom doznom obliku postupcima poznatim stručnjaku. Radi ilustracije, uobičajeni jedinični dozni oblik za oralno davanje može da sadrži od oko 0.01 do oko 1000 mg, od oko 0.05 do oko 500 mg, ili od oko 0.5 mg do oko 200 mg.

[0048] Jedinjenja formule (I) su generalno korišćena kao slobodna supstanca ili kao njena farmaceutski prihvatljiva so. Jedan primer je kisela adiciona so jedinjenja koja može da se iskoristi isto kao slobodna baza. Kada jedinjenje formule (I) sadrži slobodnu bazu takve soli su pripremljene na konvencionalan način tretiranjem rastvora ili suspenzije slobodne baze formule (I) farmaceutski prihvatljivom kiselinom. Reprezentativni primeri pogodnih organskih i neorganskih kiseline su prethodno opisani.

[0049] Za parenteralno davanje, rastvore jedinjenja formule (I) u sterilnom vodenom rastvoru, vodenom propilenglikolu ili ulju susama ili kikirikija se mogu koristiti. Takve vodene rastvore bi trebalo na pogodan način puferovati ukoliko je neophodno i tečni razblaživač je prvo dao izotonik sa dovoljno slanog rastvora ili glukoze. Vodeni rastvori su naročito pogodni za intravensko, intramuskularno, supkutano i intraperitonealno davanje. Jedinjenja formule (I) mogu brzo da se inkorporišu u poznate vodene podloge pomoću standardnih tehnika poznatih stručnjaku.

[0050] Pogodni farmaceutski nosači uključuju inertne čvrste razblaživače ili punioce, sterilne vodene rastvore i različite organske rastvarače. Primeri čvrstih nosača uključuju laktozu, gips, saharozu, ciklodekstrin, talk, želatin, agar, pektin, akaciju, magnezijumstearat, stearinsku kiselinu i niže etre alkila celuloze. Primeri tečnih nosača uključuju, ali bez ograničenja na, sirup, ulje kikirikija, maslinovo ulje, fosfolipide, masne kiseline, amine masnih kiselina, polioksietilen i vodu. Slično, nosač ili razblaživač mogu da uključuju bilo koji materijal sa odloženim oslobađanjem poznat u tehnici, kao što je glicerilmonostearat ili glicerildistearat, sam ili pomešan sa voskom. Farmaceutske kompozicije formirane kombinovanjem jedinjenja formule (I) i farmaceutski prihvatljivog nosača se zatim brzo daju u različitim doznim oblicima pogodnim za otkrivene puteve davanja. Formulacije mogu konvencionalno da budu predstavljene u jediničnom doznom obliku postupcima poznatim u farmaceutskoj nauci.

[0051] Formulacije ovog pronalaska pogodne za oralno davanje mogu da budu predstavljene kao diskretne jedinice kao što su kapsule ili tablete, od kojih svaka sadrži prethodno određenu količinu aktivnog sastojka, i opciono pogodni ekscipijens. Dalje, dostupne oralne formulacije mogu da budu u obliku praška ili granula, rastvora ili suspenzije u vodenoj ili nevodenoj tečnosti, ili vodenoj emulziji uljeu-vodi ili voda-u-ulju.

[0052] Ukoliko se čvrsti nosač koristi za oralno davanje, preparat može biti u obliku tablete, koji je stavljen u čvrstu želatinastu kapsulu u obliku praška ili kuglice ili može biti u obliku troheje ili lozenge. Količina čvrstog nosača će se u velikoj meri razlikovati ali će biti u opsegu od oko 25 mg do oko 1 g po doznoj jedinici. Ukoliko se koristi tečni nosač, preparat može biti u obliku sirupa, emulzije, meke želatinaste kapsule ili sterilne injektabilne tečnosti kao što je vodena ili nevodena tečna suspenzija ili rastvor.

[0053] Farmaceutske kompozicije ovog pronalaska mogu biti pripremljene konvencionalnim postupcima u tehnici. Na primer, tablete mogu biti pripremljene mešanjem aktivnog sastojka sa uobičajenim adjuvansima i/ili razblaživačima i naknadno kompresovanjem mešavine na konvencionalnoj mašini za tabletiranje se pripremaju tablete. Primeri adjuvanasa ili razblaživača obuhvataju: kukuruzni skrob, skrob iz krompira, talkum, magnezijumstearat, želatin, laktoza, gume, i njima slične. Bilo koji drugi adjuvansi ili aditivi koji se obično koriste u takve svrhe kao što su boje, arome, konzervansi itd. mogu da se koriste pod uslovom da su kompatibilni sa aktivnim sastojcima.

LEČENJE POREMEĆAJA

[0054] Kako je gore pomenuto, jedinjenja formule (I) su inhibitori PDE1 enzima i kao takvi su korisni za lečenje povezanih psihijatrijskih i kognitivnih poremećaja. Može biti korisno da se kombinuju takvi PDE1 inhibitori sa drugom paradigmom lečenja koja su korisna u lečenju psihijatrijskih i/ili kognitivnih poremećaja. Stoga, ovaj pronalazak se odnosi na kombinovane terapije pri čemu su jedinjenja formule (I) kombinovana sa drugim jedinjenjem koje je korisno u lečenju takvih poremećaja kako je definisano u zahtevima. Pomenuti psihijatrijski i/ili kognitivno poremećaj može na primer da bude izabran iz grupe koju čine hiperaktivni poremećaj sa nedostatkom pažnje (ADHD), depresija, anksioznost, narkolepsija, šizofrenija, kognitivno oštećenje i kognitivno oštećenje povezano sa šizofrenijom (CIAS). U određenom načinu ostvarivanja, pomenuti psihijatrijski i/ili kognitivni poremećaj predstavlja kognitivno oštećenje povezano sa šizofrenijom (CIAS).

[0055] Ovaj pronalazak stoga obezbeđuje 1) jedinjenje formule (I) ili tautomer ili njegovu farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so; i 2) drugo jedinjenje, pri čemu je to jedinjenje korisno u lečenju psihijatrijskog poremećaja kako je definisano u zahtevima, za kombinovanu upotrebu u lečenju psihijatrijskog i/ili kognitivnog poremećaja kao što je hiperaktivni poremećaj sa nedostatkom pažnje (ADHD), depresija, anksioznost, narkolepsija, šizofrenija, kognitivno oštećenje i kognitivno oštećenje povezano sa šizofrenijom (CIAS).

KOMBINACIJE

[0056] Pojmovi "kombinovana upotreba", "u kombinaciji sa" i "kombinacija" i njima slične kako se ovde koriste u kontekstu postupka ovog pronalaska koje obuhvataju kombinovano davanje terapeutski efektivnih količina 1) PDE1 inhibitora formule (I), i 2) drugog jedinjenja, pri čemu je to jedinjenje korisno u lečenju psihijatrijskog poremećaja kako je definisano u zahtevima; predviđeno je da označavaju davanje PDE1 inhibitora formule (I) istovremeno ili sekvencijalno, bilo kojim redosledom, zajedno sa jedinjenjem navedenim pod stavkom 2).

[0057] Dva jedinjenja mogu istovremeno da se daju ili uz vremenski razmak između davanja dva jedinjenja. Dva jedinjenja mogu da se daju ili kao deo iste farmaceutske formulacije ili kompozicije, ili u odvojenim farmaceutskim formulacijama ili kompozicijama. Ta dva jedinjenja mogu da se daju istog dana ili različitih dana. Mogu da se daju istim putem, kao što je oralnim davanjem, ili depoom, ili intramuskularnom ili intraperitonealnom injekcijom, ili intravenskom injekcijom; ili različitim putevima pri čemu se jedno jedinjenje na primer daje oralno ili se stavlja u depo a drugo jedinjenje se ubrizgava, ili pri čemu se jedno jedinjenje na primer stavlja depoom a drugo se daje oralno ili se ubrizgava. Ta dva jedinjenja mogu da se daju istim doznim režimom ili intervalom, kao što je jednom ili dva puta dnevno, nedeljno, ili mesečno; ili različitim doznim režimima na primer pri čemu se jedno daje jednom dnevno a drugo se daje dva puta dnevno, nedeljno ili mesečno.

[0058] U nekim slučajevima, pacijent koji se leči može već biti na terapiji jednim ili više jedinjenja navedenih pod stavkom 2) kada se započinje lečenje jedinjenjem formule (I).

[0059] U drugim slučajevima, pacijent može već biti na terapiji jedinjenjem formule (I) kada se započinje lečenje jednim ili više jedinjenja navedenih pod stavkom 2). U drugim slučajevima, lečenje jedinjenjem formule (I) i lečenje jedinjenjem navedenim pod stavkom 2) se započinju u isto vreme.

JEDINJENJA ZA KOMBINOVANO LEČENJE

[0060] Antipsihotična sredstva se koriste da bi se lečili simptomi šizofrenije i bipolarnog poremećaja. Trenutni antipsihotici prvenstveno smanjuju pozitivne simptome šizofrenije, dok su njihovi efekti na negativne i kognitivne simptome marginalni. Svi trenutni antipsihotici su ili antagonisti ili parcijalni agonisti na dopaminski receptor D2 u terapeutski relevantnim dozama i veruje se da je ovo centralno za njihov antipsihotični efekat (Seeman P; Can. J. Psychiatry; 2002; 47(1):27-38).

[0061] Pored dopaminskog receptora D2, većina antipsihotika takođe ima relevantan afinitet za druge receptore kao što su drugi dopaminski receptori, serotonergijski receptori i adrenergijski receptori. Različiti antipsihotici se međusobno razlikuju po svom afinitetu za ove receptore, i ove razlike u dejstvu receptora se hipotetišu da bi se uzele u obzir razlike u efikasnosti, bezbednosti, i toleranciji među različitim antipsihoticima. Primeri antipsihotičnih sredstava i njihovih mehanizama dejstva su obezbeđeni u nastavku.

[0062] Antipsihotični efekat risperidona, olanzapina, kvetijapina, i ziprasidon se predlaže da bude prvenstveno preko antagonizma dopaminskog receptora D2 i serotonina (5-HT2A). Međutim, svaki lek ima različite efekte na ove i druge receptore. Antagonizam 5-HT2A receptora se smatra da smanjuje motorički neželjeni efekat povezan sa antagonizmom dopaminskog receptora D2 u striatumu dok na efekat blokade D” receptora u limbalnom delu ne utiče. Većina takozvanih atipičnih antipsihotika su potentni antagonisti 5-HT2A i ovo delimično može da utiče na manje ekstrapiramidalne neželjene efekte i bolje efekte na negativne simptome šizofrenije u poređenju sa konvencionalnim antipsihoticima.

[0063] Klozapin se ističe po tome što ima efekta kod pacijenata koji ne reaguju na antipsihotike. Takođe ispoljava antipsihotične efekte pri nižoj popunjenosti receptora u poređenju sa većinom drugih antipsihotičnih lekova. Ovo može biti povezano sa njegovim značajnim afinitetom za dopaminski receptor D1 pored dopaminskog receptora D2, ali takođe stupa u interakciju sa određenim brojem drugih receptora koji mogu da budu od koristi.

[0064] Aripiprazol i brekspiprazol imaju jedinstvena farmakološka svojstva u odnosu na druge atipične antipsihotike. Oni predstavljaju parcijalne agoniste na dopaminskim receptorima D2; stoga, oni predstavljaju antagosniste u prisustvu visokih nivoa endogenog dopamina i, obrnuto, dejstvuju kao agonisti kada je minimalno dopamina prisutno.

[0065] U ovom kontekstu, "drugo jedinjenje, pri čemu je to jedinjenje korisno u lečenju psihijatrijskog poremećaja" je poželjno antipsihotično sredstvo. Farmakološki mehanizam za dejstvo pomenutog jedinjenja može na primer biti izabran iz grupe koju čine jedan ili više sledećih mehanizama: antagonist/inverzni agonist/negativni modulator/parcijalni agonist/inhibitor jednog ili više ciljeva dopaminskog receptora D1, dopaminskog receptora D2, dopaminskog receptora D3, fosfodiestaraza PDE10, serotoninskog receptora 5-HT2A, serotoninskog receptora 5-HT6, i transporter glicina GlyT1; ili agonist/pozitivni modulator/parcijalni agonist jednog ili više ciljeva KCNQ kanal, NMDA receptor, AMPA receptor i nikotinski alfa-7 receptor. U načinu ostvarivanja, pomenuto "drugo jedinjenje, pri čemu je to jedinjenje korisno u lečenju psihijatrijskog poremećaja" predstavlja jedinjenje koje je antagonist ili parcijalni agonist dopaminskog receptora D2. U načinu ostvarivanja, pomenuto "drugo jedinjenje, pri čemu je to jedinjenje korisno u lečenju psihijatrijskog poremećaja" predstavlja jedinjenje koje je antagonist ili parcijalni agonist dopaminskog receptora D2 I opciono takođe ispoljava dejstvo izabrano iz grupe koju čine jedan ili više sledećih mehanizama: antagonist/inverzni agonist/negativni modulator/parcijalni agonist/inhibitor jednog ili više ciljeva dopaminskog receptora D1, dopaminskog receptora D2, dopaminskog receptora D3, fosfodiestaraze PDE10, serotoninskog receptora 5-HT2A, serotoninskog receptora 5-HT6, i transporter glicina GlyT1; ili agonist/pozitivni modulator/parcijalni agonist jednog ili više ciljeva KCNQ kanal, NMDA receptor, AMPA receptor i receptor nikotinskog alfa-7. Prema ovom pronalasku, "drugo jedinjenje, pri čemu je to jedinjenje korisno u lečenju psihijatrijskog poremećaja" je izabrano iz grupe koju čine klozapin, risperidon, paliperidon, olanzapin, kvetijapin, amisulprid, ziprasidon, aripiprazol, brekspiprazol, asenapin, haloperidol, iloperidon, lurasidon, hloropromazin, blonanserin, perfenazin, levomepromazin, sulpirid, flufenazin, zuklopentiksol, flupentiksol i kariprazin.

[0066] Naslovi i podnaslovi se ovde koriste samo radi praktičnosti, i nikako ih ne bi trebalo tumačiti u smislu ograničavanja ovog pronalaska.

[0067] Upotreba bilo kog ili svih primera, ili primernog jezika (uključujući "na primer", "primera radi", "npr.", i "kao takvi ") u ovoj specifikaciji ima za cilj samo da bolje rasvetli ovaj pronalazak.

JEDINJENJA FORMULE (I)

[0068]

Tabela 1: Jedinjenja formule (I)

( (ikl il ki)b il) il

[0069] Tabela 1 navodi IC50vrednost za inhibiciju PDE1 jedinjenjima formule (I). IC50vrednost se odnosi na koncentraciju (nM) jedinjenja potrebnog da bi se postiglo 50% inhibicije PDE1 enzima pri specifičnoj koncentraciji supstrata.

0070] Za određena jedinjenja, inhibicija PDE je navedena kao % inhibicije pri određenoj koncentraciji.

[0071] Poređenja radi, u tabeli je takođe naveden % inhibicije PDE9 na 10 µM.

[0072] Ispitivanja PDE1 i PDE9 su opisana u odeljku sa eksperimentima.

ODELJAK SA EKSPERIMENTIMA PRIPREMA JEDINJENJA FORMULE (I)

[0073]

[0074] Jedinjenja formule (I) mogu biti pripremljena postupcima opisanim u nastavku, zajedno sa sintetičkim postupcima poznatim u organskoj hemiji, ili modifikacijama koje su poznate stručnjacima. Polazni materijali koji se ovde koriste su komercijalno dostupni ili mogu biti pripremljeni rutinskim postupcima poznatim u tehnici, kao što su oni postupci opisani u standardnim referentnim knjigama kao što je "Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-XII" (objavljena sa Wiley-Interscience, ISSN: 1934-4783). Poželjni postupci uključuju, ali bez ograničenja na, one opisane u nastavku.

[0075] Šeme prikazuju postupke koje su korisni u sintetisanju jedinjenja formule (I). Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, u reakcionim šemama i diskusiji koja sledi, R1-R4su onakvi kako su definisani u zahtevu 1.

Opšti postupci:

Postupak 1:

[0076]

[0077] Ukratko, jedinjenja formule (I) mogu da se pripreme od komercijalno dostupnog (3-hloropirazin-2-il)metanamindihidrohlorida V (CAS: 867165-53-5). Reagovanje (3-hloropirazin-2-il)metanamindihidrohlorida V sa derivatom kiseline koji je dat kao primer ali bez ograničenja na kiseli hlorid u uslovima pogodnim za formiranje amida, upotrebom baze koja je data kao primer ali bez ograničenja na trietilamin i rastvarač/mešavinu rastvarača kao što je dimetilformamid i dihlorometan daje amid IV. Međuproizvod III može da se pripreme od IV lečenjem fosforilhlorid u rastvaraču kao što je dioksan.8-hloroimidazo[1,5-a]pirazin III je konvertovan u imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on II u uslovima standardne hidrodijalize koji je dat kao primer ali bez ograničenja na hlorovodoničnu kiselinu u mešavini rastvarača kao što je voda i 1,4-dioksan. Jedinjenje I je formirano od imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona II lečenjem alkilišućim reagensom koji je dat kao primer ali bez ograničenja na alkilbromid upotrebom baze koja je data kao primer ali bez ograničenja na kalijumkarbonat u rastvaraču kao što je dimetilformamid.

Postupak 2:

[0079] Ukratko, jedinjenja formule (I) mogu da se pripreme od komercijalno dostupnog 5-amino-3-metoksipirazin-2-karbonitrila X (CAS: 1137478-55-7). Reakcija 5-amino-3-metoksipirazin-2-karbonitrila X sa di-tert-butil dikarbonatom i katalizatorom koji je dat kao primer ali bez ograničenja na N,N-dimetilpiridin-4-amin u rastvaraču kao što je dihlorometan daje pirazin IX. Hidrogenacija IX sa katalizatorom koji je dat kao primer ali bez ograničenja na Niklov katalizator hidriranja u atmosferi vodonika u rastvaraču kao što je metanol daje amin VIII. Jedinjenja formule VII mogu da se pripreme korišćenjem jedinjenja formule VIII i karboksilne kiseline pomoću standardne amidne veze koja stvara uslove date kao primer ali bez ograničenja na HATU (1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinium 3-oxid heksafluorofosfat), baze, koja je data kao primer ali bez ograničenja na trietilamin u rastvaraču kao što je dihlorometan. Sa Boc zaštićenih jedinjenja formule VII može biti skinuta zaštita do jedinjenja formule VI pomoću standardnih uslova skidanja zaštite koji je dat kao primer ali bez ograničenja na trifluorosirćetnu kiselinu u rastvaraču kao što je dihlorometan. Tretiranje jedinjenja formule VI izoamilnitritom, bakarjodidom i dijodometanom u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran daje jedinjenja formule V. Jedinjenja formule V mogu da se konvertuju u imidazopirazine

formule IV lečenjem fosforilhloridom u rastvaraču kao što je 1,4-dioksan. Imidazopirazini formule III su pripremljeni od IV u uslovima standardne reakcije unakrsnog kuplovanja koja je data kao primer ali bez ograničenja na Suzuki-Miyaura reakciju unakrsnog kuplovanja. Takvi uslovi za reakciju unakrsnog kuplovanja koji su dati kao primer ali bez ograničenja na upotrebu; bijonskog kiselog estra, kalijumkarbonata kao baze, mešavine 1,4-dioksana i vode kao rastvarača i [1,1'-bis(difenilfosfino) ferocen]dihloropaladijum(II) (Pd(dppf)Cl2) kao katalizatora. Imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-oni formule II su pripremljeni tretiranjem jedinjenja formule III kiselinom koja je data kao primer ali bez ograničenja na hlorovodoničnu kiselinu u mešavini rastvarača kao što su voda i metanol. Imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-oni formule I su pripremljeni alkilacijom II alkilišućeg reagensa koji je dat kao primer ali bez ograničenja na alkilbromid upotrebom baze koja je data kao primer ali bez ograničenja na kalijumkarbonat u rastvaraču kao što je dimetilformamid.

Postupak 3:

[0080]

[0081] Ukratko, jedinjenja formule (I) mogu da se pripreme od komercijalno dostupnog metil 1H-imidazol-5-karboksilata VI (CAS: 17325-26-7). Reakcija metil 1H-imidazol-5-karboksilata VI sa αhalogenisanim ketonom koji je dat kao primer ali bez ograničenja na α-hloroketon, pod uticajem baze koja je data kao primer ali bez ograničenja na kalijumkarbonat u rastvaraču kao što je aceton daje imidazol V. Tretiranje imidazola V reagensom za bromovanje koji je dat kao primer ali bez ograničenja na N-bromosukcinimd (NBS) u prisustvu inicijatora radikala koji je dat kao primer ali bez ograničenja na azobisizobutironitil (AIBN) daje imidazol IV. Jedinjenja formule III su nastala tretiranjem imidazola IV amonijumacetata u rastvaraču kao što je 1,4-dioksan. Jedinjenja formule II mogu da se pripreme od međuproizvoda III upotrebom uslova standardne reakcije kuplovanja koja je data kao primer ali bez ograničenja na Suzuki-Miyaura reakciju unakrsnog kuplovanja. Takvi uslovi za reakciju unakrsnog kuplovanja su dati kao primer ali bez ograničenja na upotrebu; estra boronske kiseline, kalijumkarbonata kao baze, mešavine 1,4-dioksana i vode kao rastvarača i Pd(dppf)Cl2kao katalizatora. U nekim primerima R1sadrži nezasićenu ugljenik-ugljenik vezu koja može da se smanji hidrogenacijom u uslovima poznatim stručnjaku. Imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-oni formule I su pripremljeni alkilacijom II alkilišućim reagensom koji je dat kao primer ali bez ograničenja na alkilbromid upotrebom baze koja je data kao primer ali bez ograničenja na kalijumkarbonat u rastvaraču kao što je dimetilformamid.

Postupak 4:

[0082]

[0083] Ukratko, jedinjenja formule (I) mogu da se pripreme od komercijalno dostupnog 2-hloro-6-metilpirazina X (CAS: 38557-71-0). Reagovanje 2-hloro-6-metilpirazina X sa natrijum-metoksidom u metanolu daje pirazin IX. N-oksid VIII mogu da se pripreme od IX, tretiranjem oksidansom, bez ograničenja na natrijum-metaborat i vodonikperoksid, u rastvaraču kao što je sirćetna kiselina.

Reagovanje VIII sa izvorom cijanida, kao što je trimetilsililcijanid i cink(II)bromid, upotrebom baze koja je data kao primer ali bez ograničenja na trietilamin i rastvarač/mešavinu rastvarača kao što je acetonitril daje cianide VII. Snižavanje VII, koje nije ograničeno na Niklov katalizator hidriranja i vodonik, u prisustvu Boc-anhidrida, proizvodi karbamat VI. Amin V može biti oslobođen upotrebom trifluorosirćetne kiseline, ali bez ograničenja na, od VI. Reagovanje amina V sa derivatom kiseline koji je dat kao primer ali bez ograničenja na kiseli hlorid u uslovima pogodnim za formiranje amida, upotrebom baze koja je data kao primer ali bez ograničenja na trietilamin i rastvarač/mešavinu rastvarača kao što je dimetilformamid i dihlorometan daje amid IV. Međuproizvod III mogu da se pripreme

from IV tretiranjem fosforilhlorida u rastvaraču kao što je dioksan.8-hloroimidazo[1,5-a]pirazin III je konvertovan u imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on II u uslovima standardne hidrodijalize koji je dat kao primer ali bez ograničenja na hlorovodoničnu kiselinu u mešavini rastvarača kao što su voda i 1,4-dioksan. Jedinjenje I je formirano od imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona II lečenjem alkilišućim reagensom koji je dat kao primer ali bez ograničenja na alkilbromid upotrebom baze koja je data kao primer ali bez ograničenja na kalijumkarbonat u rastvaraču kao što je dimetilformamid.

Analitički postupci

[0084] Analitički LC-MS podaci su dobijeni pomoću postupaka identifikovanih u nastavku.

Postupak 1: Agilent 1200 LCMS sistem sa ELS detektorom je korišćen. Kolona: XBridge ShieldRP18, 5 µm, 50x2.1mm; temperatura kolone: 40 °C; sistem rastvarača: A = voda/NH3*H2O (99.95:0.05) i B = acetonitril; postupak: elucija linearnog gradijenta sa A:B = 99:1 do 0:100 za 3.4 minuta i sa brzinom protoka od 0.8 mL/min.

Postupak 2: Shimadzu 20 MS instrument opremljen izvorom jona fotojonizacije atmosferskog pritiska i Shimadzu LC-20AB sistem je korišćen. Kolona: MERCK, RP-18e 25-2mm; temperatura kolone: 50 °C; sistem rastvarača: A = voda/trifluorosirćetna kiselina (99.9625:0375) i B = acetonitril /trifluorosirćetna kiselina (99.981:0.019); Postupak: elucija linearnog gradijenta A:B = 95:5 do A:B=5:95 za 0.7 minuta, zatim A:B=5:95 za 0.4 minuta, zatim sa elucijom linearnog gradijenta do A:B 95:5 za 0.4 minuta uz konstantnu brzinu protoka od 1.5 mL/min.

Postupak 3: Agilent 1200 LCMS sistem sa ELS detektorom je korišćen. Kolona: Agilent TC-C185 µm; 2.1x50mm; temperatura kolone: 50 °C; sistem rastvarača: A = voda/trifluorosirćetna kiselina (99.9:0.1) i B = acetonitril /trifluorosirćetna kiselina (99.95:0.05); postupak: elucija linearnog gradijenta sa A:B = 99:1 do 0:100 za 4.0 minuta i sa brzinom protoka od 0.8 mL/min.

Postupak 4: Agilent 1200 LCMS sistem sa ELS detektorom je korišćen. Kolona: Agilent TC-C185 µm; 2.1x50mm; temperatura kolone: 50 °C; sistem rastvarača: A = voda/trifluorosirćetna kiselina (99.9:0.1) i B = acetonitril /trifluorosirćetna kiselina (99.95:0.05); postupak: elucija linearnog gradijenta sa A:B = 90:10 do 0:100 za 4.0 minuta i sa brzinom protoka od 0.8 mL/min.

Postupak 5: Waters Acquity UPLC-MS je korišćen. Kolona: Acquity UPLC BEH C181.7µm; 2.1x50mm; temperatura kolone: 60 °C; sistem rastvarača: A = voda/trifluorosirćetna kiselina (99.965:0.035) i B = acetonitril /voda/trifluorosirćetna kiselina (94.965:5:0.035); postupak: elucija linearnog gradijenta sa A:B = 90:10 do 0:100 za 1.0 minuta i sa brzinom protoka od 1.2 mL/minut.

Postupak 6: Waters Acquity UPLC-MS je korišćen. Kolona: Acquity UPLC BEH C181.7µm; 2.1x50mm; temperatura kolone: 60 °C; sistem rastvarača: A = voda/mravlja kiselina (99.9:0.1) i B = acetonitril /voda/mravlja kiselina (94.9:5:0.1); postupak: elucija linearnog gradijenta sa A:B = 90:10 do 0:100 za 1.0 minuta i sa brzinom protoka od 1.2 mL/minut.

Postupak 7: Waters Acquity UPLC-MS je korišćen. Kolona: Acquity UPLC HSS T3 C181.8µm;

2.1x50mm; temperatura kolone: 60 °C; sistem rastvarača: A = voda/trifluorosirćetna kiselina (99.965:0.035) i B = acetonitril /voda/trifluorosirćetna kiselina (94.965:5:0.035); postupak: elucija linearnog gradijenta sa A:B = 98:02 do 0:100 za 1.0 minuta i sa brzinom protoka od 1.2 mL/min. Postupak 8: Agilent 1200 LCMS sistem sa ELS detektorom je korišćen. Phenomenex Luna-C18, 5µm; 2.0x50mm; temperatura kolone: 50 °C; sistem rastvarača: A = voda/trifluorosirćetna kiselina (99.9:0.1) i B = acetonitril /trifluorosirćetna kiselina (99.95:0.05); postupak: elucija linearnog gradijenta sa A:B = 99:1 do 0:100 za 4.0 minuta i sa brzinom protoka od 0.8 mL/min.

Postupak 9: Agilent 1200 LCMS sistem sa ELS detektorom je korišćen. Kolona: Xtimate C18 2.1*30mm,3um; 2.0x50mm; temperatura kolone: 50 °C; sistem rastvarača: A = voda/trifluorosirćetna kiselina (99.9996:0.0004) i B = acetonitril /trifluorosirćetna kiselina (99.9998:0.0002); postupak: elucija linearnog gradijenta sa A:B = 100:0 to 70:30 za 3.0 minuta i sa brzinom protoka od 0.8 mL/min.

Postupak 10: Agilent 1200 LCMS sistem sa ELS detektorom je korišćen. Kolona: Xtimate C18 2.1*30mm,3um; 2.0x50mm; temperatura kolone: 50 °C; sistem rastvarača: A = voda/trifluorosirćetna kiselina (99.9996:0.0004) i B = acetonitril /trifluorosirćetna kiselina (99.9998:0.0002); postupak: elucija linearnog gradijenta sa A:B = 100:0 do 40:60 za 1.5 minuta i sa brzinom protoka od 1.2 mL/min.

Postupak 11: Agilent 1200 LCMS sistem sa ELS detektorom je korišćen. Kolona: Waters XBridge ShieldRP18,2.1*50mm,5µm; temperatura kolone: 40 °C; sistem rastvarača: A = voda/amonijak (99.95:0.05) i B = acetonitril; postupak: elucija linearnog gradijenta sa A:B = 95:5 do 0:100 za 4.0 minuta i sa brzinom protoka od 0.8 mL/min.

Postupak 12: Agilent 1100 LCMS sistem sa ELS detektorom je korišćen. Kolona: YMC ODS-AQ 5 µm; 2.0x50mm; temperatura kolone: 50 °C; sistem rastvarača: A = voda/trifluorosirćetna kiselina (99.9:0.1) i B = acetonitril /trifluorosirćetna kiselina (99.95:0.05); postupak: elucija linearnog gradijenta sa A:B = 99:1 do 5:95 za 3.5 minuta i sa brzinom protoka od 0.8 mL/min.

Postupak 13: Agilent 1200 LCMS sistem sa ELS detektorom je korišćen. Phenomenex Luna-C18, 5µm; 2.0x50mm; temperatura kolone: 50 °C; sistem rastvarača: A = voda/trifluorosirćetna kiselina (99.9:0.1) i B = acetonitril /trifluorosirćetna kiselina (99.95:0.05); postupak: elucija linearnog gradijenta sa A:B = 99:1 do 0:100 za 4.0 minuta i sa brzinom protoka od 0.8 mL/min.

Postupak 14: Agilent 1200 LCMS sistem sa ELS detektorom je korišćen. Kolona: Xtimate C18 2.1*30mm,3um; 2.0x50mm; temperatura kolone: 50 °C; sistem rastvarača: A = voda/trifluorosirćetna kiselina (99.9996:0.0004) i B = acetonitril / trifluorosirćetna kiselina (99.9998:0.0002); postupak: elucija linearnog gradijenta sa A:B = 100:0 do 40:60 za 6.0 minuta i sa brzinom protoka od 0.8 mL/min.

Postupak 15: Agilent 1200 LCMS sistem sa ELS detektorom je korišćen. Kolona: MERCK, RP-18e 25-2mm; temperatura kolone: 50 °C; sistem rastvarača: A = voda/trifluorosirćetna kiselina (99.9996:0.0004) i B = acetonitril /trifluorosirćetna kiselina (99.9998:0.0002); postupak: elucija linearnog gradijenta sa A:B = 95:5 do 5:95 za 0.7 minuta i sa brzinom protoka od 1.5 mL/min.

Postupak 16: Agilent 1200 LCMS sistem sa ELS detektorom je korišćen. Kolona: Xtimate C18 2.1*30mm,3um; 2.0x50mm; temperatura kolone: 50 °C; sistem rastvarača: A = voda/trifluorosirćetna kiselina (99.9996:0.0004) i B = acetonitril /trifluorosirćetna kiselina (99.9998:0.0002); postupak: elucija linearnog gradijenta sa A:B = 100:0 do 40:60 za 0.9 minuta i sa brzinom protoka od 1.2 mL/min.

Postupak 17: Agilent 1200 LCMS sistem sa ELS detektorom je korišćen. Phenomenex Luna-C18, 5µm; 2.0x50mm; temperatura kolone: 50 °C; sistem rastvarača: A = voda/trifluorosirćetna kiselina (99.9:0.1) i B = acetonitril /trifluorosirćetna kiselina (99.95:0.05); postupak: elucija linearnog gradijenta sa A:B = 90:10 do 0:100 za 4.0 minuta i sa brzinom protoka od 0.8 mL/min.

Postupak 18: Agilent 1200 LCMS sistem sa ELS detektorom je korišćen. Kolona: Waters XBridge ShieldRP182.1*50mm,5µm; temperatura kolone: 40 °C; sistem rastvarača: A = voda/ammonia (99.95:0.05) i B = acetonitril; postupak: elucija linearnog gradijenta sa A:B = 85:15 do 0:100 za 3.4 minuta i sa brzinom protoka od 0.8 mL/min.

Postupak 19: A Waters Acquity UPLC-MS je korišćen. Kolona: Acquity UPLC BEH C181.7µm;

2.1x50mm; temperatura kolone: 60 °C; sistem rastvarača: A = voda/mravlja kiselina (99.9:0.1) i B = acetonitril /voda/mravlja kiselina (94.9:5:0.1); postupak: elucija linearnog gradijenta sa A:B = 98:2 do 0.1:99.9 za 1.0 minuta i sa brzinom protoka od 1.2 mL/minut.

[0085] Preparativno LC-MS-prečišćavanje je izvedeno na PE Sciex API 150EX instrumentu sa hemijskom jonizacijom na atmosferskom pritisku. Kolona: 50 X 20 mm YMC ODS-A sa 5 µm veličina čestica; sistem rastvarača: A = voda/trifluorosirćetna kiselina (99.965:0.035) i B = acetonitril /voda/trifluorosirćetna kiselina (94.965:5:0.035); postupak: elucija linearnog gradijenta sa A:B = 80:20 do 0:100 za 7 minuta i sa brzinom protoka od 22.7 mL/minut. Sakupljanje frakcija je izvedeno MS detekcijom sa razdvojenim protokom.

[0086] Preparativna SFC je izvedena na Thar 80 instrumentu. Primeri uslova mogu biti, ali bez ograničenja na: Kolona AD 250 X 30mm sa veličinom čestica 20 µm; temperatura kolone: 38 °C, mobilna faza: Supercritical CO2/ EtOH(0.2%NH3H2O) =45/55.

Međuproizvodi:

N-((3-hloropirazin-2-il)metil)butiramid:

[0087]

[0088] Ledenom rastvoru (3-hloropirazin-2-il)metanamina (2.0 g, 14 mmol) u dihlorometanu (50 mL) i dimetilformamidu (10mL) je dodat trietilamin (4.5 g, 45 mmol), nakon čega je usledio butirilhlorid (2.0 g, 14 mmol). Reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je 1 sat. Reakciona mešavina je ugašena vodom i ekstrahovana dihlorometanom (2×250 mL). Kombinovane organske faze su oprane slanim rastvorom, osušene preko Na2SO4i koncentrovane u vakuumu da bi se dobilo 2.4 g (81%) N-((3-hloropirazin-2-il)metil)butiramida.

8-Hloro-3-propilimidazo[1,5-a]pirazin:

[0089]

[0090] Rastvoru N-((3-hloropirazin-2-il)metil)butiramida (2.4 g, 11 mmol) u 1,4-dioksanu (20 mL) je dodat POCl3(3.44 g, 22.5 mmol). Mešavina je umešavana na 100°C tokom 2 h a zatim je ohlađena u ledenom kupatilu. Zasićeni. vodeni NaHCO3je pažljivo dodat i mešavina je ekstrahovana dihlorometanom (2×50 mL). Kombinovane organske faze su oprane slanim rastvorom, osušene preko Na2SO4i koncentrovane u vakuumu da bi se dobilo 2 g (63%) 8-hloro-3-propilimidazo[1,5-a]pirazina.

3-Propilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0091]

[0092] Rastvor 3-propilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (100 mg, 0.51 mmol) u mešavini 1,4-dioksana (10 mL) i H2O (4mL) je mešan na 100°C tokom 2 sata. Reakciona mešavina je koncentrovana u vakuumu a ostatak je razblažen dihlorometanom (50 mL), opran NaHCO3(vodenim), zatim slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu da bi se dobilo 50 mg (55%) 3-propilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona.

Metil 1-(2-oksopropil)-1H-imidazol-5-karboksilat:

[0093]

[0094] Mešavina metil 1H-imidazol-5-karboksilata (20 g, 0.16 mol), 1-hloropropan-2-ona (22 g, 0.24 mol), i kalijumkarbonata (44 g, 0.32 mol) u acetonu (400 mL) je mešana na 30°C tokom 12 sati.

Reakciona mešavina je koncentrovana u vakuumu, ostatak je razblažen etilacetatom (200 mL) i opran H2O (3x50 mL). Organski sloj je osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom upotrebom gradijenta naftnog etra i etilacetata da bi se dobilo 10 g (35%) metil 1-(2-oksopropil)-1H-imidazol-5-karboksilata.

Metil 2-bromo-1-(2-oksopropil)-1H-imidazol-5-karboksilat:

[0095]

[0096] Mešavina metil 1-(2-oksopropil)-1H-imidazol-5-karboksilata (10 g, 55 mmol), N-bromosukcinimida (12.7 g, 71.4 mmol) i azobisizobutironitila (1.8 g, 11 mmol) u hloroformu (100 mL) je mešana na 50°C tokom 12 sati. Mešavina je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom upotrebom gradijenta naftnog etra i etilacetata da bi se dobilo 13 g (91%) metil 2-bromo-1-(2-oksopropil)-1H-imidazol-5-karboksilata.

3-Bromo-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0097]

[0098] Mešavina metil 2-bromo-1-(2-oksopropil)-1H-imidazol-5-karboksilat (14 g, 50 mmol) i amonijumacetat (16.5 g, 215 mmol) u 1,4-dioksanu (150 mL) je mešan na 60°C tokom 12 sati. Mešavina je zatim je umešavana na 90°C dodatna 24 sata. Reakciona mešavina je koncentrovana u

vakuumu aostatak je razblažen etilacetatom (600 mL) i opran vodom (3x100 mL). Kombinovane organske faze su osušene bezvodnom Na2SO4i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom upotrebom gradijenta naftnog etra i etilacetatom da bi se dobio 4.8 g (39%) 3-bromo-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona.

3-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0099]

[0100] Mešavina 3-bromo-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (4.5 g, 20 mmol), 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksabiliolana (4.97 g, 23.7 mmol), Pd(dppf)Cl2(2.9 g, 3.95 mmol), kalijumkarbonata (5.5 g, 39 mmol) i H2O (10 mL) u 1,4-dioksanu (40 mL) je mešana na 100°C tokom 12 sati. Mešavina je filtrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom upotrebom gradijenta dihlorometana i metanola da bi se dobilo 4.0 g (88%) 3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona.

6-Metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0101]

[0102] Mešavina 3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (4.0 g, 17 mmol) i 10% Pd/C (300 mg) u tetrahidrofuranu (15 mL) je mešana na 15° C tokom 7 sati u atmosferi vodonika. Reakciona mešavina je filtrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu da bi se dobilo 3.5 g (87%) 6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona.

Tert-butil (5-cijano-6-metoksipirazin-2-il)karbamat:

[0103]

[0104] Rastvor 5-amino-3-metoksipirazin-2-karbonitrila (4.70 g, 31.3 mmol), di-tert-butil dikarbonata (8.9 g, 41 mmol), N,N-dimetilpiridin-4-amina (38 mg, 0.31

mmol) u dihlorometanu (150 mL) je mešan na 30°C tokom 12 sati. Reakciona mešavina je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom upotrebom gradijenta naftnog etra i etilacetata da bi se dobilo 9.0 g (80%) tert-butil (5-cijano-6-metoksipirazin-2-il)karbamata.

Tert-butil (5-(aminometil)-6-metoksipirazin-2-il)karbamat:

[0105]

[0106] Mešavina tert-butil (5-cijano-6-metoksipirazin-2-il)karbamata (9.0 g, 36 mmol), Niklov katalizator hidriranja 40-60 pormer (5 g) i zasićenog NH3u metanolu (2 mL) u metanolu (100 mL) je mešana na 30°C tokom 12 sati pod H2(45 psi). Reakcija je filtrirana i koncentrovana u vakuumu da bi se dobilo 10 g tertbutil (5-(aminometil)-6-metoksipirazin-2-il)karbamata, dovoljno čistog za sledeću fazu.

Tert-butil (6-metoksi-5-((tetrahidro-2H-piran-4-karboksamido)metil)pirazin-2-il)karbamat:

[0107]

[0108] Rastvor tert-butil (5-(aminometil)-6-metoksipirazin-2-il)karbamata (10.0 g, 31.5 mmol), tetrahidro-2H-piran-4-karboksilne kiseline (4.50 g, 34.6 mmol), trietilamina (6.37 g, 62.9 mmol) i 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinium 3-oksid heksafluorofosfata (13.2 g, 34.6 mmol) u dihlorometanu (120 mL) je mešan na 30°C tokom 12 sati. Reakciona mešavina je koncentrovana u vakuumu i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom upotrebom gradijenta naftnog etra i etilacetata da bi se dobila 8 g (69.4%) tert-butil (6-metoksi-5-((tetrahidro-2H-piran-4-karboksamido)metil)pirazin-2-il)karbamata.

N-((5-Amino-3-metoksipirazin-2-il)metil)tetrahidro-2H-piran-4-karboksamid:

[0109]

[0110] Rastvor tert-butil (6-metoksi-5-((tetrahidro-2H-piran-4-karboksamido)metil)pirazin-2-il)karbamata (8 g, 21.8 mmol) i trifluorosirćetne kiseline (40 mL) u dihlorometanu(40 mL) je mešan na 30°C tokom 12 sati. Reakciona mešavina je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je razblažen dihlorometanom (100 mL), i opran NaHCO3do pH=8. Organski sloj je opran vodom (3×20 mL), osušen i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom upotrebom gradijenta naftnog etra i etilacetata da bi se dobila 4 g (65.4%) N-((5-amino-3-metoksipirazin-2-il)metil)tetrahidro-2H-piran-4-karboksamida .

N-((5-Jodo-3-metoksipirazin-2-il)metil)tetrahidro-2H-piran-4-karboksamid:

[0111]

[0112] Rastvor N-((5-amino-3-metoksipirazin-2-il)metil)tetrahidro-2H-piran-4-karboksamida (2.40 g, 9.01 mmol), bakar(I)jodida (1.72 g, 9.01 mmol), izoamilnitrita (1.58 g, 13.5 mmol) i dijodometana (2.41 g, 9.01 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL) je mešan na 75°C tokom 6 sati. Mešavina je filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom upotrebom gradijenta naftnog etra i etilacetata da bi se dobila 2.20 g (64.7%) N-((5-jodo-3-metoksipirazin-2-il)metil)tetrahidro-2H-piran-4-karboksamida.

6-Jodo-8-metoksi-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin:

[0113]

[0114] Rastvoru N-((5-jodo-3-metoksipirazin-2-il)metil)tetrahidro-2H-piran-4-karboksamida (2 g, 5.30 mmol) u 1,4-dioksanu (60 mL) je dodat fosforilhlorid (8.13 g, 53.0 mmol) na 0°C. Reakcija je mešana na 85°C tokom 12 sati. Mešavina je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je razblažen dihlorometanom (100 mL) i ledenom vodom (60 mL), nakon čega je usledio zasićeni vodeni NaHCO3(30 mL). Organska faza je odvojena i vodena faza je ekstrahovana dihlorometanom (3×20 mL). Kombinovane organske faze su osušene i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom upotrebom gradijenta naftnog etra i etilacetata da bi se dobio 6-jodo-8-metoksi-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin 500 mg (23.6%).

6-Benzil-8-metoksi-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin:

[0115]

[0116] Mešavina 6-jodo-8-metoksi-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazina (500 mg, 1.39 mmol), 2-benzil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (911 mg, 4.18 mmol), Pd(dppf)Cl2(51 mg, 0.07 mmol), K2CO3(577 mg, 4.18 mmol) i H2O (3 mL) u 1,4-dioksanu (15 mL) je mešana na 80°C tokom 12 sati u atmosferi N2. Zatim je filtrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom upotrebom gradijenta naftnog etra i etilacetata da bi se dobio 6-benzil-8-metoksi-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin 260 mg (52%).

6-Benzil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0117]

[0118] Rastvor 6-benzil-8-metoksi-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazina (320 mg, 0.990 mmol) i 2 M vodenog HCI (8 mL) u metanolu (20 mL) je mešan na 60°C tokom 12 sati. Rastvor je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom upotrebom gradijenta naftnog etra i etilacetata da bi se dobilo 230 mg (68%) 6-benzil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona.

N-((3-hloropirazin-2-il)metil)tetrahidro-2H-piran-4-karboksamid:

[0119]

[0120] Rastvoru (3-hloropirazin-2-il)metanamin dihidrohlorida (3.8 g, 18 mmol) u bezvodnom DMF (20 mL) je dodat trietilamin (5.7g, 56 mmol). Mešavina je ohlađena do 0°C, dodat je tetrahidro-2H-piran-4-karbonilhlorid (2.9 g, 19 mmol) u kapima. Mešavina je umešavana na 0°C tokom 0.5 sati. Reakciona mešavina je razblažena vodom (50 mL) i ekstrahovana etilacetatom (3×80 mL). Kombinovane organske faze su oprane slanim rastvorom (50 mL), osušene preko Na2SO4i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom eluirajući sa etilacetatom da bi se dobilo 2.4 g (54%) N-((3-hloropirazin-2-il)metil)tetrahidro-2H-piran-4-karboksamida.

8-Hloro-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin:

[0121]

[0122] Rastvoru N-((3-hloropirazin-2-il)metil)tetrahidro-2H-piran-4-karboksamida (2.5 g, 9.8 mmol) u bezvodnom 1,4-dioksanu (20 mL) je dodat fosforilhlorid (3.4 g, 22 mmol). Reakcija je mešana na 80°C tokom 2 sata. Rastvor je zatim ohlađen i izliven u vodu (100 mL), pH je podešena na 8-9 dodavanjem zasićenog vodenog K2CO3. Mešavina čistog proizvoda je ekstrahovana etilacetatom (2×100 mL).

Kombinovane organske faze su oprane slanim rastvorom (50 mL), osušene preko Na2SO4i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom upotrebom gradijenta naftnog etra i etilacetata da bi se dobilo 2.1 g (90%) 8-hloro-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazina.

3-(Tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0123]

[0124] Rastvoru 8-hloro-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazina (2.1 g, 8.8 mmol) u 1,4-dioksanu (20 mL) je dodat 2 M vodeni HCI (10 mL). Rastvor je mešan na 80°C tokom 2 sata. Mešavina je ohlađena i pH je podešen na 8-9 dodavanjem zasićenog vodenog K2CO3. Mešavina čistog proizvoda je koncentrovana u vakuumu a ostatak je rastvoren u metanolu (150 mL) i filtriran. Filtrat je koncentrovan u vakuumu a ostatak je prečišćen fleš hromatografijom korišćenjem mešavine dihlorometana i metanola (10:1) da bi se dobilo 1.6 g (81%) 3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona.

<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.55 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.39 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.91-3.88 (m, 2H), 3.49-3.42 (m, 2H), 3.34-3.29 (m, 1H), 1.82-1.72 (m, 4H).

LC-MS: (m/z) 220.1 (MH<+>) tR(minuti, postupak 3) = 1.37 minuta

N-((3-Hloropirazin-2-il)metil)ciklopropankarboksamid:

[0125]

[0126] Rastvoru (3-hloropirazin-2-il)metanamin dihidrohlorida (4.0 g, 19 mmol) u bezvodnom DMF (20 mL) je dodat Et3N (1.9 g, 18.5 mmol). Mešavina je ohlađena do 0°C i ciklopropankarbonilhlorid (2.3 g, 22 mmol) je dodat u kapima. Reakcija je mešana na 0°C tokom 0.5 sati. Reakciona mešavina je razblažena vodom (50 mL), ekstrahovana etilacetatom (2×100 mL). Kombinovane organske faze su oprane slanim rastvorom (40 mL), osušene preko Na2SO4i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom koja eluira sa naftnim etrom/etilacetatom 2/1 da bi se dobilo 3.3 g (85%) N-((3-hloropirazin-2-il)metil)ciklopropankarboksamida.

8-Hloro-3-ciklopropilimidazo[1,5-a]pirazin:

[0127]

[0128] Rastvoru N-((3-hloropirazin-2-il)metil)ciklopropankarboksamida (3.3 g, 15.6 mmol) u bezvodnom 1,4-dioksanu (30 mL) je dodat fosforilhlorid (5.3 g, 35 mmol). Reakcija je mešana na 80°C tokom 2 sata. Rastvor je zatim ohlađen u hladnom kupatilu i izliven u vodu (50 mL). pH je podešena na 8-9 dodavanjem zasićenog vodenog K2CO3. Mešavina je ekstrahovana etilacetatom (2x50 mL). Kombinovane organske faze su oprane slanim rastvorom (50 mL), osušene preko Na2SO4i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom korišćenjem naftnog etra/etilacetata 3:1 da bi se dobilo 2.4 g (80%) 8-hloro-3-ciklopropilimidazo[1,5-a]pirazina.

3-Ciklopropilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0129]

[0130] Rastvoru 8-hloro-3-ciklopropilimidazo[1,5-a]pirazina (2.5 g, 13 mmol) u 1,4-dioksanu (20 mL) je dodat 2 M vodena HCl (10 mL). Rastvor je mešan na 80°C tokom 2 sata. Mešavina je ohlađena u hladnom kupatilu i pH je podešena na 8-9 dodavanjem zasićenog vodenog K2CO3. Mešavina je koncentrovana u vakuumu a ostatak je rastvoren u metanolu (150 mL) i filtriran. Filtrat je koncentrovan u vakuumu a ostatak je prečišćen fleš hromatografijom upotrebom dihlorometana/metanola (10/1) da bi se dobilo 1.9 g (83%) 3-ciklopropilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona.

<1>H NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ 10.49 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.29-2.24 (m, 1H), 0.99-0.89 (m, 4H).

LC-MS: (m/z) 176.1 (MH<+>) tR(minuti, postupak 1) = 1.04 minuta

N-((5-Bromo-3-metoksipirazin-2-il)metil)tetrahidro-2H-piran-4-karboksamid:

[0131]

[0132] Rastvoru NaNO2(972 mg, 14.09 mmol) u H2O (100 mL) je dodat umešanom rastvoru N-((5-amino-3-metoksipirazin-2-il)metil)tetrahidro-2H-piran-4-karboksamida (2.5 g, 9.4 mmol) u 40% vodenom HBr (33 mL) na 0°C. Nakon umešavanja od 1.5 sati, CuBr (2.02 g, 14.1 mmol) je dodat i mešavina je umešavana na 70°C tokom 1 sata. pH vrednost je podešena na pH 8 dodavanjem zasićenog vodenog NaHCO3. Mešavina je filtrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom upotrebom gradijenta naftnog etra i etilacetata da bi se dobilo 800 mg (25%) N-((5-bromo-3-metoksipirazin-2-il)metil)tetrahidro-2H-piran-4-karboksamida.

LC-MS: (m/z) 331.8 (MH<+>) tR(minuti, postupak 2) = 0.723 minuta

6-Bromo-8-metoksi-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin:

[0133]

[0134] Rastvoru N-((5-bromo-3-metoksipirazin-2-il)metil)tetrahidro-2H-piran-4-karboksamida (800 mg, 2.42 mmol) u 1,4-dioksanu (30 mL) je dodat fosforilhlorid (3.8 g, 25 mmol) na 0°C. Mešavina je zagrejana do 70°C i mešana je 1 sat. Mešavina je koncentrovana u vakuumu a ostatak je razblažen dihlorometanom (100 mL) i ledenom vodom (60 mL). pH vrednost je podešena na pH 8 dodavanjem zasićenog vodenog NaHCO3. Organska faza je odvojena i vodena faza je ekstrahovana dihlorometanom (3×30 mL). Kombinovane organske faze su osušene i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom upotrebom gradijenta dihlorometana i metanola da bi se dobilo 500 mg (66%) 6-bromo-8-metoksi-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazina.

LC-MS: (m/z) 313.7 (MH<+>) tR(minuti, postupak 2) = 0.740 minuta

6-Bromo-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0135]

[0136] Rastvoru 6-bromo-8-metoksi-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazina (200 mg, 0.641 mmol) u dihlorometanu (30 mL) je dodat biliontribromid (1.61 g, 6.41 mmol) na 0°C. Reakcija je ugrejana do 20°C i umešavana tokom 3 sata. Rastvor je ugašen vodom (2 mL) na 0°C. Reakcija je koncentrovana u vakuumu a ostatak je prečišćen fleš hromatografijom upotrebom gradijenta dihlorometana i metanola da bi se dobilo 130 mg (68%) 6-bromo-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on.

LC-MS: (m/z) 299.7 (MH<+>) tR(minuti, postupak 2) = 0.730 minuta

2-metoksi-6-metilpirazin

[0137]

[0138] Suspenziji 2-hloro-6-metilpirazina (24 g, 186.7 mmol) u bezvodnom MeOH (240 mL) je dodat NaOMe (12.1 g, 224 mmol). Mešavina je umešavana na 60-70°C tokom 16 sati. Mešavina je ohlađena i filtrirana. Filtrat je koncentrovan u vakuumu da bi se dobio 2-metoksi-6-metilpirazin (22 g, 95% prinos).<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 7.98 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.40 (s, 3H). LC-MS: tR= 1.47 min (postupak 14), m/z = 124.8 [M H]<+>.

3-metoksi-5-metilpirazin 1-oksid

[0139]

[0140] Rastvoru 2-metoksi-6-metilpirazina (21.3 g, 171.6 mmol) u AcOH (150 mL) je dodat NaBO2·H2O2·3H2O (31.7 g, 205.9 mmol). Mešavina je umešavana na 80°C tokom 16 sati. Mešavina je koncentrovana u vakuumu i razblažena 2 M vodenim NaOH (300 mL). Mešavina je ekstrahovana sa EtOAc (200 mL × 4). Organski sloj je opran slanim rastvorom (100 mL), osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio 3-metoksi-5-metilpirazin 1-oksid (14.4 g, 60% prinos).

3-metoksi-5-metilpirazin-2-karbonitril

[0141]

[0142] Mešavini 3-metoksi-5-metilpirazin 1-oksida (10 g, 71.4 mmol) u MeCN (200 mL) je dodat TMSCN (24.8 g, 249.8 mmol) i trietilamin (36.1 g, 356.8 mmol), ZnBr2(32.1 g, 142.7 mmol). Mešavina je umešavana na 85-90°C tokom 16 sati. Mešavina je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je razblažen sa DCM (500 mL) i filtriran. Filtrat je opran vodom (300 mL) i slanim rastvorom (200 mL). Organski sloj je osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (naftni etar:etilacetat=5:1) da bi se dobio 3-metoksi-5-metilpirazin-2-karbonitril (4.1 g, 38% prinos).

tert-butil ((3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metil)karbamat

[0143]

[0144] Rastvoru 3-metoksi-5-metilpirazin-2-karbonitrila (6.22 g, 41.7 mmol) u MeOH (100 mL) je dodat (Boc)2O (13.65 g, 62.6 mmol) i Niklov katalizator hidriranja (2.0 g). Mešavina je umešavana na 20-25°C pod H2(45 psi) tokom 16 sati. Mešavina je filtrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (naftni etar:etilacetat=5:1) da bi se dobio tert-butil ((3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metil)karbamat (7.7 g, 72% prinos).

LC-MS: tR= 0.70 min (postupak 15), m/z = 254.0 [M H]<+>.

(3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metanamin

[0145]

[0146] Rastvoru tert-butil ((3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metil)karbamata (7.7 g, 30.3 mmol) u THF (50 mL) je dodat TFA (20 mL). Mešavina je umešavana na 80°C tokom 2 sata. Mešavina je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je razblažen sa 2 M vodenim NaOH (200 mL), ekstrahovan sa DCM (100 mL × 2). Organski sloj je opran slanim rastvorom (50 mL), osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio (3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metanamin (2.5 g, 54% prinos).

<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 7.90 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.69 (s, 2H).

LC-MS: tR= 0.73 min(postupak 16), m/z = 154.2 [M H]<+>.

JEDINJENJA FORMULE (I):

Primer 1

[0147]

7-(3-Fluorobenzil)-3-propilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0148] Rastvoru 3-propilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (1.2 g, 6.8 mmol) u DMF (10 mL) je dodat kalijumkarbonat (1.4 g, 10 mmol) i 1-(bromometil)-3-fluorobenzen (1.54 g, 8.13 mmol). Mešavina je umešavana na 60-70°C tokom 2 h a zatim ohlađena do sobne temperature. Reakciji je dodata voda (75 mL) i ekstrahovana je etilacetatom (2×50mL). Kombinovane organske faze su oprane slanim rastvorom, osušene i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom da bi se dobio 1.5 g (78%) 7-(3-fluorobenzil)-3-propilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona.

<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.70 (s, 1H), 7.46-7.37 (m, 2H), 7.17-7.09 (m, 3H), 7.00 (d, J=6.0 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 2.83 (t, 2H), 1.75-1.66 (m, 2H), 0.91 (t, 3H).

LC-MS: (m/z) 286.1 (MH<+>) tR(minuti, postupak 3) = 2.19 minuta

Primer 2

[0149]

6-Benzil-7-(3-fluorobenzil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0150] Mešavina 6-benzil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (200 mg, 0.647 mmol), 1-(bromometil)-3-fluorobenzena (159 mg, 840 µmol) i kalijumkarbonata (179 mg, 1.29 mmol) u DMF (6 mL) je mešana na 60°C tokom 12 sati. Reakciona mešavina je koncentrovana u vakuumu a ostatak je razblažen dihlorometanom (20 mL) i opran vodom (3×5 mL). Kombinovane organske faze su osušene, filtrirane i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom TLC, koja eluira sa naftnim etrom i etilacetata 1:2, da bi se dobilo 80 mg (28%) 6-benzil-7-(3-fluorobenzil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona.

<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.97 (s, 1 H), 7.39-7.30 (m, 4 H), 7.17 (d, J=7.53 Hz, 2 H), 6.94-6.92 (m, 2 H), 6.83 (d, J=9.54 Hz, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 5.06 (s., 2 H), 4.12 (d, J=12.05 Hz, 2 H), 3.74 (s, 2 H), 3.58 - 3.52 (m, 2 H), 3.03 - 3.09 (m, 1 H), 2.19 - 2.09 (m, 2 H), 1.89 (d, J=13.55 Hz, 2 H).

LC-MS: (m/z) 418.2 (MH<+>) tR(minuti, postupak 3) = 2.69 minuta

Primer 3

[0151]

6-Benzil-7-(cikloheksilmetil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0152] Mešavina 6-benzil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (60 mg, 0.19 mmol), (bromometil)cikloheksana (52 mg, 0.29 mmol) i kalijumkarbonata (54 mg, 0.39 mmol) u DMF (10 mL) je mešana na 75°C tokom 12 sati. Reakciona mešavina je koncentrovana in vauo. Ostatak je razblažen dihlorometanom (20 mL) i opran vodom (3×5 mL). Kombinovane organske faze su osušene, filtrirane i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom TLC, koja eluira sa naftnim etrom i etilacetata 1:2, da bi se dobilo 15 mg (8.1%) 6-benzil-7-(cikloheksilmetil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona.

<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.87 (s, 1 H), 7.42-7.30 (m, 3 H), 7.19 (d, J=7.34 Hz, 2 H), 6.65 (s, 1 H), 4.11 (d, J=11.25 Hz, 2 H), 3.90 (s, 2 H), 3.66 (d, J=6.36 Hz, 2 H), 3.54 (t, J=10.76 Hz, 2 H), 3.05-2.99 (m, 1 H), 2.18 - 2.04 (m, 2 H), 1.86 (d, J=13.94 Hz, 2 H), 1.63 - 1.77 (m, 7 H), 1.18-1.15 (m, 2 H), 1.04-1.01 (m, 2 H). LC-MS: (m/z) 406.2 (MH<+>) tR(minuti, postupak 4) = 2.38 minuta

Primer 4

[0153]

7-(Cikloheksilmetil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0154] Mešavina 6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (50 mg, 0.21 mmol), (bromometil)cikloheksana (57 mg, 0.32 mmol) i kalijumkarbonata (59 mg, 0.43 mmol) u DMF (2 mL) je mešana na 60°C tokom 12 sati. Reakciona mešavina je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je razblažen dihlorometanom (20 mL) i opran vodom (3x5 mL). Kombinovane organske faze su osušene, filtrirane i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom LC-MS da bi se dobilo 20 mg (28%) 7-(cikloheksilmetil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona,

<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.85 (s, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 4.13 (d, J=11.04 Hz, 2 H), 3.78 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 3.66-3.53 (m, 2 H), 3.11-3.05 (m, 1 H), 2.27 (s, 3 H), 2.20-2.05 (m, 2 H), 1.88 (d, J=12.05 Hz, 2 H), 1.80-1.64 (m, 6 H), 1.25-1.13 (m, 3 H), 1.12-0.99 (m, 2 H).

LC-MS: (m/z) 330.2 (MH<+>) tR(minuti, postupak 3) = 2.49 minuta

Primer 5

[0155]

7-(3-Fluorobenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0156] Mešavina 6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (50 mg, 0.21 mmol), 1-(bromometil)-3-fluorobenzena (60 mg, 0.32 mmol) i K2CO3(59 mg, 0.43 mmol) u DMF (2 mL) je mešana na 60°C tokom 12 sati. Reakciona mešavina je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je razblažen dihlorometanom (20 mL) i opran vodom (3×5 mL). Organski sloj je osušen i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom LC-MS da bi se dobilo 20 mg (27%) 7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona.

<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.94 (s, 1 H), 7.34-7.29 (m, 1 H), 7.03-6.94 (m, 2 H), 6.90 (d, J=9.70 Hz, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 5.23 (s, 2 H), 4.14 (d, J=10.14 Hz, 2 H), 3.59 (td, J=11.69, 1.76 Hz, 2 H), 3.15-3.05 (m, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 2.17-2.08 (m, 2 H), 1.90 (d, J=13.45 Hz, 2 H).

LC-MS: (m/z) 342.2 (MH<+>) tR(minuti, postupak 3) = 2.34 minuta

Primer 6

[0157]

3-Ciklopropil-7-(3-fluorobenzil)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0158] Rastvoru 3-ciklopropilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H-ona (300 mg, 1.71

mmol) u bezvodnom DMF (5 mL) je dodat K2CO3(355 mg, 2.57 mmol) i 1-(bromometil)-3-fluorobenzen (388 mg, 2.05 mmol). Mešavina je umešavana na 65°C tokom 16 sati. Mešavina je filtrirana i filtrat je prečišćen preparativnom-HPLC da bi se dobilo 280 mg (58%) 3-ciklopropil-7-(3-fluorobenzil)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona.

<1>H NMR (DMSO-d6400 MHz): δ 7.59-7.56 (m, 2H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 3H), 6.98 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 2.29-2.24 (m, 1H), 1.00-0.90 (m, 4H).

LC-MS: (m/z) 284.1 (MH<+>) tR(minuti, postupak 3) = 2.23 minuta

Primer 7

[0159]

7-(Ciklopentilmetil)-3-ciklopropilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0160] Rastvoru 3-ciklopropilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (300 mg, 1.71 mmol) u bezvodnom DMF (5 mL) je dodat K2CO3(355 mg, 2.57

mmol) i (bromometil)ciklopentan (335 mg, 2.05 mmol). Reakcija je mešana na 65°C tokom 16 sati. Mešavina je filtrirana i filtrat je prečišćen preparativnom LC-MS da bi se dobilo 210 mg (47%) 7-(ciklopentilmetil)-3-ciklopropilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H-ona.

<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.53 (s, 1H), 7.51 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.29-2.24 (m, 2H), 1.58-1.45 (m, 6H), 1.22-1.19 (m, 2H), 1.00-0.89 (m, 4H).

LC-MS: (m/z) 258.2 (MH<+>) tR(minuti, postupak 3) = 2.24 minuta

Primer 8

[0161]

7-(Cikloheksilmetil)-3-ciklopropilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0162] Rastvoru 3-ciklopropilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (300 mg, 1.71 mmol) u bezvodnom DMF (5 mL) je dodat K2CO3(355 mg, 2.57

mmol) i (bromometil)cikloheksan (363 mg, 2.05 mmol). Reakcija je mešana na 65°C tokom 16 sati. Reakciona mešavina je filtrirana i filtrat je prečišćen preparativnom LC-MS da bi se dobio 7-(cikloheksilmetil)-3-ciklopropilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on 195 mg (42%).

<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.53-7.49 (m, 2H), 6.84 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 7.6Hz, 2H), 2.27-2.25 (m, 1H), 1.68-1.55 (m, 6H), 1.10-0.89 (m, 9H).

LC-MS: (m/z) 272.2 (MH<+>) tR(minuti, postupak 3) = 2.40 minuta

Primer 9

[0163]

7-(3-Fluorobenzil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H-on:

[0164] Rastvoru 3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (200 mg, 0.91 mmol) u bezvodnom DMF (5 mL) je dodat K2CO3(189 mg, 1.37 mmol) i 1-(bromometil)-3-fluorobenzen (207 mg, 1.10 mmol). Reakciona mešavina je mešana na 60°C tokom 16 sati. Mešavina je filtrirana i filtrat je prečišćen preparativnom LC-MS da bi se dobilo 190 mg (64%) 7-(3-fluorobenzil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona.

<1>H NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): δ 7.68 (s, 1H), 7.54 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.14-7.09 (m, 3H), 6.99 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.91-3.88 (m, 2H), 3.48-3.42 (m, 2H), 3.30-3.29 (m, 1H), 1.81-1.73 (m, 4H).

LC-MS: (m/z) 328.1 (MH<+>) tR(minuti, postupak 1) = 1.92 minuta

Primer 10

[0165]

7-(Ciklopentilmetil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0166] Rastvoru 3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (400 mg, 1.82 mmol) u bezvodnom DMF (5 mL) je dodat K2CO3(503 mg, 3.64

mmol) i (bromometil)ciklopentan (445 mg, 2.73 mmol). Reakciona mešavina je mešana na 60°C tokom 16 sati. Mešavina je filtrirana i filtrat je prečišćen preparativnom LC-MS da bi se dobilo 290 mg (53%) 7-(ciklopentilmetil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona.

<1>H NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): δ 7.62 (s, 1H), 7.49 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.91-3.88 (m, 2H), 3.69 (d, J = 7.6Hz, 2H), 3.48-3.43 (m, 2H), 3.42-3.31 (m, 1H), 2.27-2.24 (m, 1H), 1.78-1.73 (m, 4H), 1.58-1.44 (m, 6H), 1.21-1.20 (m, 2H).

LC-MS: (m/z) 302.2 (MH<+>) tR(minuti, postupak 3) = 2.29 minuta

Primer 11

[0167]

7-(Cikloheksilmetil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0168] Rastvoru 3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (300 mg, 1.37 mmol) u bezvodnom DMF (5 mL) je dodat K2CO3(379 mg, 2.74

mmol) i (bromometil)cikloheksan (364 mg, 2.06 mmol). Reakciona mešavina je mešana na 60°C tokom 16 sati. Mešavina je filtrirana i filtrat je prečišćen preparativnom LC-MS da bi se dobio 7-(cikloheksilmetil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on 240 mg (55%).

<1>H NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): δ 7.62 (s, 1H), 7.47 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.91-3.88 (m, 2H), 3.60 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.48-3.42 (m, 2H), 3.30-3.29 (m, 1H), 1.78-1.52 (m, 10H), 1.10-1.06 (m, 3H), 0.93-0.91 (m, 2H).

LC-MS: (m/z) 316.2 (MH<+>) tR(minuti, postupak 3) = 2.44 minuta.

Primer 12

[0169]

7-(Cikloheptilmetil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0170] Rastvoru 3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (300 mg, 1.37 mmol) u bezvodnom DMF (4 mL) je dodat K2CO3(568 mg, 4.11

mmol) i cikloheptilmetilmetansulfonat (565 mg, 2.74 mmol). Reakciona mešavina je mešana na 95°C tokom 16 sati. Mešavina je filtrirana i filtrat je prečišćen preparativnom LC-MS da bi se dobilo 140 mg (30%) 7-(cikloheptilmetil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona.

<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.62 (s, 1H), 6.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.91-3.88 (m, 2H), 3.59 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.48-3.42 (m, 2H), 3.31-3.26 (m, 1H), 1.90-1.73 (m, 5H), 1.57-1.43 (m, 10H), 1.13-1.11 (m, 2H).

LC-MS: (m/z) 330.2 (MH<+>) tR(minuti, postupak 3) = 2.58 minuta

Primer 13

[0171]

7-(Cikloheptilmetil)-3-ciklopropilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0172] Rastvoru 3-ciklopropilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (300 mg, 1.71

mmol) u bezvodnom DMF (4 mL) je dodat K2CO3(709 mg, 5.1

mmol) i cikloheptilmetilmetansulfonat (706 mg, 3.42 mmol). Reakciona mešavina je mešana na 95°C tokom 16 sati. Mešavina je filtrirana i filtrat je prečišćen preparativnom LC-MS da bi se dobilo 115 mg (24%) 7-(cikloheptilmetil)-3-ciklopropilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona.

<1>H NMR (DMSO-d6,400 MHz): δ 7.55-7.52 (m, 2H), 6.89 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.32-2.27 (m, 1H), 1.91 (brs, 1H), 1.91-1.02 (m, 12H), 1.01-0.91 (m, 4H).

LC-MS: (m/z) 286.2 (MH<+>) tR(minuti, postupak 3) = 2.54 minuta.

Primer 14

[0173]

7-(4-Hlorobenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0174] Mešavina 6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (100 mg, 0.429 mmol), 1-(bromometil)-4-hlorobenzena (132 mg, 0.643 mmol) i Cs2CO3(280 mg, 0.857 mmol) u DMF (2.0 mL) je mešana na 70°C tokom 12 sati. Reakciona mešavina je filtrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom LC-MS da bi se dobilo 53 mg (34%) 7-(4-hlorobenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona.

<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.93 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.13 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 3.12 - 3.05 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.16 - 2.09 (m, 2H), 1.89 (d, J = 13.2 Hz, 2H).

LC-MS: (m/z) 358.1 (MH<+>) tR(minuti, postupak 3) = 2.46 minuta

Primer 15

[0175]

6-Bromo-7-(3-fluorobenzil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0176] Mešavina 6-bromo-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (100 mg, 0.335 mmol), 1-(bromometil)-3-fluorobenzena (95 mg, 0.50 mmol) i K2CO3(93 mg, 0.67 mmol) u DMF (2.0 mL) je mešana na 60°C tokom 12 sati. Reakciona mešavina je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom LC-MS da bi se dobilo 30 mg (22%) 6-bromo-7-(3-fluorobenzil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona.

<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.95 (s, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 -6.99 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 4.13 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 3.11 - 3.05 (m, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 2H), 1.88 (d, J = 14.0 Hz, 2H).

LC-MS: (m/z) 408.0 (MH<+>) tR(minuti, postupak 3) = 2.65 minuta

Primer 16

[0177]

7-Benzil-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0178] Mešavina 6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (100 mg, 0.429 mmol), (bromometil)benzena (110 mg, 0.643 mmol) i K2CO3(119 mg, 0.857 mmol) u DMF (1.0 mL) je mešana na 60°C tokom 3 sata. Mešavina je filtrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom LC-MS da bi se dobio 7-benzil-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on 39 mg (28%).

<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.93 (s, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 3H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.13 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.61 - 3.56 (m, 2H), 3.13 - 3.06 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.15 - 2.08 (m, 2H), 1.89 (d, J = 13.2 Hz, 2H).

LC-MS: (m/z) 324.2 (MH<+>) tR(minuti, postupak 3) = 2.25 minuta

Primer 17

[0179]

7-(2-Fluorobenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0180] Mešavina 6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (100 mg, 0.429 mmol), 1-(bromometil)-2-fluorobenzena (122 mg, 0.643 mmol) i Cs2CO3(279 mg, 0.857 mmol) u DMF (2.0 mL) je mešana 1 sat na 70°C. Mešavina je filtrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom LC-MS da bi se dobilo 49 mg (33%) 7-(2-fluorobenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H-ona.

1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.93 (s, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 3H), 6.77 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.13 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.62-3.56 (m, 2H), 3.12 - 3.07 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.16 - 2.10 (m, 2H), 1.89 (d, J = 12.0 Hz, 2H).

LC-MS: (m/z) 342.1 (MH<+>) tR(minuti, postupak 3) = 2.30 minuta

Primer 18

[0181]

7-(3-Hlorobenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0182] Mešavina 6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (100 mg, 0.429 mmol), 1-(bromometil)-3-hlorobenzena (132 mg, 0.643 mmol) i K2CO3(119 mg, 0.857 mmol) u DMF (1.0 mL) je mešana na 65°C tokom 12 sati. Mešavini je dodat Cs2CO3(280 mg, 0.857 mmol) i reakcija je mešana dodatnih sat vremena na 80°C. Reakciona mešavina je filtrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom LC-MS da bi se dobilo 49 mg (32%) 7-(3-hlorobenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona.

<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.92 (s, 1H), 7.25 - 7.24 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.10 - 7.07 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.11 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.60 - 3.54 (m, 2H), 3.12 - 3.05 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.14 - 2.07 (m, 2H), 1.87 (d, J = 12.0 Hz, 2H).

LC-MS: (m/z) 358.1 (MH<+>) tR(minuti, postupak 3) = 2.44 minuta

Primer 19

[0183]

7-(2-Hlorobenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0184] Mešavina 6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (100 mg, 0.429 mmol), 1-(bromometil)-2-hlorobenzena (132 mg, 0.643 mmol) i Cs2CO3(279 mg, 0.857 mmol) u DMF (2.0 mL) je mešana na 80°C tokom 12 sati. Mešavina je filtrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom LC-MS da bi se dobio 7-(2-hlorobenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on 55 mg (36%).

<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.95 (s, 1H), 7.42 - 7.40 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 6.93 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.14 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.63 - 3.57 (m, 2H), 3.14 - 3.07 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.91 (d, J = 13.2 Hz, 2H).

LC-MS: (m/z) 358.1 (MH<+>) tR(minuti, postupak 3) = 2.46 minuta

Primer 20

[0185]

7-(3-Metoksibenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0186] Mešavina 6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (100 mg, 0.429 mmol), 1-(bromometil)-3-metoksibenzena (129 mg, 0.643 mmol) i Cs2CO3(280 mg, 0.857 mmol) u DMF (1.0 mL) je mešana na 80°C tokom 12 sati. Reakciona mešavina je filtrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom LC-MS da bi se dobilo 68 mg (45%) 7-(3-metoksibenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona.

<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.92 (s, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 6.82 - 6.77 (m, 2H), 6.74 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.13 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 3.12 - 3.08 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.19 - 2.10 (m, 2H), 1.89 (d, J = 13.2 Hz, 2H).

LC-MS: (m/z) 354.2 (MH<+>) tR(minuti, postupak 3) = 2.28 minuta

Primer 21

[0187]

6-Metil-7-(2-metilbenzil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0188] Mešavina 6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (100 mg, 0.429 mmol), 1-(bromometil)-2-metilbenzena (119 mg, 0.643 mmol) i K2CO3(119 mg, 0.857 mmol) u DMF (2.0 mL) je mešana na 60°C tokom 12 sati. Mešavini je dodatno dodat Cs2CO3(280 mg, 0.86 mmol) i reakcija je umešavana na 70°C dodatnih 13 sati. Reakciona mešavina je filtrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom LC-MS da bi se dobilo 23 mg (16%) 6-metil-7-(2-metilbenzil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona.

<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.93 (s, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 3H), 6.80 (s, 1H), 6.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.15 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.63 - 3.57 (m, 2H), 3.15 - 3.09 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.20 - 2.13 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.92 (d, J = 13.2 Hz, 2H).

LC-MS: (m/z) 338.2 (MH<+>) tR(minuti, postupak 3) = 2.37 minuta

Primer 22

[0189]

6-Metil-7-(4-metilbenzil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0190] Mešavina 6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (100 mg, 0.429 mmol), 1-(bromometil)-4-metilbenzena (119 mg, 0.643 mmol) i Cs2CO3(280 mg, 0.857 mmol) u DMF (2.0 mL) je mešana na 70°C tokom 12 sati. Mešavina je filtrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom LC-MS da bi se dobilo 68 mg (47%) 6-metil-7-(4-metilbenzil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona.

<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.92 (s, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 4H), 6.74 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.13 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 3.11 - 3.06 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.19 - 2.08 (m, 2H), 1.88 (d, J = 13.2 Hz, 2H).

LC-MS: (m/z) 338.2 (MH+) tR (minuti, postupak 3) = 2.41 minuta.

Primer 23

[0191]

7-(4-Metoksibenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0192] Mešavina 6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (100 mg, 0.43 mmol), 1-(bromometil)-4-metoksibenzena (129 mg, 0.643 mmol) i Cs2CO3 (280 mg, 0.857 mmol) u DMF (2.0 mL) je mešana na 70°C tokom 12 sati. Mešavina je filtrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom LC-MS da bi se dobilo60 mg (39%) 7-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona.

<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.93 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.13 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.58 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.11 - 3.05 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.18 - 2.08 (m, 2H), 1.88 (d, J = 13.6 Hz, 2H).

LC-MS: (m/z) 354.2 (MH<+>) tR(minuti, postupak 3) = 2.26 minuta.

Primer 24

[0193]

7-(4-Fluorobenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0194] Mešavina 6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (100 mg, 0.429 mmol), 1-(bromometil)-4-fluorobenzena (122 mg, 0.643 mmol) i Cs2CO3(279 mg, 0.857 mmol) u DMF (2.0 mL) je mešana na 70°C tokom 12 sati. Mešavina je filtrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom LC-MS da bi se dobilo 30 mg (21%) 7-(4-fluorobenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona.

<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.93 (s, 1H), 7.22 - 7.19 (m, 2H), 7.04 - 7.00 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.13 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.62 - 3.60 (m, 2H), 3.17 - 3.06 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.14 - 2.08 (m, 2H), 1.88 (d, J = 13.6 Hz, 2H).

LC-MS: (m/z) 342.1 (MH<+>) tR(minuti, postupak 3) = 2.30 minuta

Primer 25

[0195]

6-Metil-7-(3-metilbenzil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0196] Mešavina 6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (100 mg, 0.429 mmol), 1-(bromometil)-3-metilbenzena (119 mg, 0.643 mmol) i Cs2CO3(280 mg, 0.857 mmol) u DMF (1 mL) je mešana na 80°C tokom 12 sati. Mešavina je filtrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom LC-MS da bi se dobilo 62 mg (43%) 6-metil-7-(3-metilbenzil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona.

<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.93 (s, 1H), 7.21 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 - 6.98 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.13 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 3.12 - 3.07 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.19 - 2.09 (m, 2H), 1.89 (d, J = 13.2 Hz, 2H).

LC-MS: (m/z) 338.1 (MH<+>) tR(minuti, postupak 3) = 2.40 minuta.

Primer 26:

[0197]

7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0198]

Faza 1: Rastvoru (3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metanamina (150 mg, 0.98 mmol) i 4-metiltetrahidro-2H-piran-4-karboksilne kiseline (212 mg, 1.5 mmol) u DCM (6 mL) je dodat HATU (670 mg, 1.8 mmol) i Et3N (198 mg, 1.96 mmol). Mešavina je umešavana 1 sat na 20-25°C. Mešavina je razblažena sa DCM (50 mL), oprana vodom (30 mL) i slanim rastvorom (30 mL). Organski sloj je osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (naftni etar:etilacetat=3:1) da bi se dobio N-((3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metil)-4-metiltetrahidro-2H-piran-4-karboksamid (250 mg, 91% prinos).

Faza 2: Rastvoru N-((3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metil)-4-metiltetrahidro-2H-piran-4-karboksamida (300 mg, 1.07 mmol) u dioksanu (5 mL) je dodat POCl3(660 mg, 4.3 mmol). Rastvor je mešan na 80-90°C tokom 3 sata. Mešavina je koncentrovana u vakuumu, razblažena sa DCM (50 mL) i polako dodata u vodu (30 mL). Organski sloj je opran slanim rastvorom (20 mL) i osušen preko Na2SO4, koncentrovan u vakuumu da bi se dobio 8-metoksi-6-metil-3-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin (250 mg, 89% prinos).

Faza 3: Rastvoru 8-metoksi-6-metil-3-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazina (200 mg, 0.77 mmol) u dioksanu (10 mL) je dodat 2M HCl(vodenim) (10 mL). Rastvor je mešan 1 sat na 80-90°C. Mešavina je ohlađena i dodat joj je zasićeni vodeni NaHCO3(100 mL), ekstrahovana sa DCM (100 mL × 2). Organski sloj je opran slanim rastvorom (50 mL), osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio 6-metil-3-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (160 mg, 68% prinos).

LC-MS: tR= 0.89 min (postupak 10), m/z = 248.3 [M H]<+>.

Faza 4: Rastvoru 6-metil-3-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (200 mg, 0.81 mmol) i 1-(bromometil)-3-fluorobenzena (183 mg, 0.97 mmol) u bezvodnom DMF (5 mL) je dodat K2CO3(168 mg, 1.21 mmol). Mešavina je umešavana na 60-70°C tokom 16h. Mešavina je ohlađena i razblažena vodom (20 mL), ekstrahovana sa EtOAc(30 mL × 2). Organski sloj je opran slanim rastvorom (20 mL), osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (naftni etar:etilacetat=1:2) da bi se dobio 7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (90 mg, 31% prinos) u obliku čvrstog beličastog materijala.

<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 7.94 (s, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.02-6.91 (m, 4H), 5.22 (s, 2H), 3.85-3.80 (m, 2H), 3.73-3.67 (m, 2H), 2.45-2.41 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.86-1.79 (m, 2H), 1.49 (s, 3H).

LC-MS: tR= 2.46 min (postupak 3), m/z = 356.2 [M H]<+>.

Primer 27:

[0199]

4-(7-(3-fluorobenzil)-6-metil-8-okso-7,8-dihidroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)tetrahidro-2H-piran-4-karbonitril:

[0200]

Faza 1: Rastvoru (3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metanamina (100 mg, 0.65 mmol) i 4-cijanotetrahidro-2H-piran-4-karboksilne kiseline (152 mg, 0.98 mmol) u DCM (6 mL) je dodat HATU (447 mg, 1.18 mmol) i Et3N (132 mg, 1.31 mmol). Mešavina je umešavana 1 sat na 20-25°C. Mešavina je razblažena sa DCM (30 ml), oprana vodom (20 mL) i slanim rastvorom (20 mL). Organski sloj je osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu(naftni etar:etilacetat=1:1) da bi se dobio 4-cijano-N-((3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metil)tetrahidro-2H-piran-4-karboksamid (100 mg, 53% prinos).

LC-MS: tR= 0.61 min (postupak 2), m/z = 290.9 [M H]<+>.

Faza 2: Rastvoru 4-cijano-N-((3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metil)tetrahidro-2H-piran-4-karboksamida (100 mg, 0.34 mmol) u dioksanu (5 mL) je dodat POCl3(330 mg, 2.15 mmol). Rastvor je mešan na 80-90°C tokom 2h. Mešavina je ohlađena i polako dodata u vodu (50 mL), ekstrahovana sa EtOAc(30 mL × 2). Organski sloj je opran slanim rastvorom (20 mL), osušena preko Na2SO4i koncentrovana u vakuumu da bi se dobio 4-(8-metoksi-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)tetrahidro-2H-piran-4-karbonitril (80 mg, 85% prinos).

Faza 3: Rastvoru 4-(8-metoksi-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)tetrahidro-2H-piran-4-karbonitrila (80 mg, 0.29 mmol) u dioksanu (4 mL) je dodat 2M HCl(vodenim) (2 mL). Rastvor je mešan na 80-90°C tokom 2h. Mešavina je koncentrovana u vakuumu i dodat joj je zasićeni vodeni NaHCO3(50 mL). Mešavina je ekstrahovana sa DCM (50 mL × 2). Organski sloj je opran slanim rastvorom (20 mL) i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio 4-(6-metil-8-okso-7,8-dihidroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)tetrahidro-2H-piran-4-karbonitril (70 mg, 92% prinos) u obliku čvrstog beličastog materijala.

LC-MS: tR= 0.98 min (postupak 10), m/z = 259.2 [M H]<+>.

Faza 4: Rastvoru 4-(6-metil-8-okso-7,8-dihidroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)tetrahidro-2H-piran-4-karbonitrila (70 mg, 0.27 mmol) u bezvodnom DMF (5 mL) je dodat 1-(bromometil)-3-fluoro-benzen (77 mg, 0.41 mmol) i K2CO3(75 mg, 0.54 mmol). Mešavina je umešavana na 70-80°C tokom 2h.

Mešavina je ohlađena i filtrirana. Filtrat je prečišćen preparativnom LC-MS da bi se dobio 4-(7-(3-fluorobenzil)-6-metil-8-okso-7,8-dihidroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)tetrahidro-2H-piran-4-karbonitril (65 mg, 65% prinos).

<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 7.97 (s, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.02-6.92 (m, 3H), 5.26 (s, 2H), 4.13-4.10 (m, 2H), 3.97-3.91 (m, 2H), 2.50-2.43 (m, 2H), 2.35-2.32 (m, 2H), 2.24 (s, 3H).

LC-MS: tR= 2.69 min (postupak 3), m/z = 367.1 [M H]<+>.

Primer 28:

[0201]

7-(3-fluorobenzil)-3-(4-metoksitetrahidro-2H-piran-4-il)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0202]

Faza 1: Rastvoru 3-bromo-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (500 mg, 2.2 mmol) i 1-(bromometil)-3-fluorobenzena (497 mg, 2.6 mmol) u DMF (5 mL) je dodat K2CO3(605 mg, 4.4 mmol). Mešavina je umešavana na 60 °C tokom 12 sati. Mešavina je razblažena (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (10 mL × 3). Kombinovani organski sloj je opran vodom (10 mL × 2); osušen preko Na2SO4i uparen pod vakuumom da bi se dobio 3-bromo-7-(3-fluorobenzil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (420 mg, 57% prinos).

Faza 2: Rastvoru 3-bromo-7-(3-fluorobenzil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (200 mg, 0.6 mmol) u THF (10 mL) je dodat n-BuLi (0.31 mL, 0.77 mmol) na -78°C. Mešavina je umešavana na -78°C tokom 30 minuta. tetrahidro-4H-piran-4-on (77 mg, 0.77 mmol) je dodat na -78°C. Mešavina je umešavana 1 sat na -78 °C. Mešavina je ugašena zasićenim vodenim NH4Cl (0.5 mL) i uparena pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u DCM (20 mL) i opran vodom (10 mL). Organski sloj je osušen preko Na2SO4i uparen. Ostatak je opran sa EtOAc (3 mL) i filtriran. Filter kolač je osušen pod vakuumom da bi se dobio 7-(3-fluorobenzil)-3-(4-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (100 mg, 47% prinos).

Faza 3: Rastvoru 7-(3-fluorobenzil)-3-(4-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (80 mg, 0.22 mmol) u THF (5 mL) je dodat NaH (60% u mineralnom ulju, 13.4 mg, 0.36 mmol) na 0°C. Mešavina je umešavana na 20°C tokom 30 minuta. Mel (64 mg, 0.45 mmol) je dodat na 0°C. Mešavina je umešavana na 20°C tokom 11.5 sati. Mešavina je ugašena zasićenim vodenim NH4Cl (0.5 mL) i uparena pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u DCM (10 mL) i opran vodom (4 mL). Organski sloj je osušen preko Na2SO4i uparen. Ostatak je prečišćen preparativnom TLC (EtOAc) da bi se dobio 7-(3-fluorobenzil)-3-(4-metoksitetrahidro-2H-piran-4-il)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (25 mg, 30% prinos).

<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.93 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 8.0 Hz, J = 14.0 Hz, 1H), 7.03-6.92 (m, 3H), 5.23 (s, 2H), 3.91-3.80 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 2.38-2.31 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.14-2.10 (m, 2H). LC-MS: tR= 2.73min (postupak 3), m/z = 372.1 [M H]<+>.

Primer 29:

[0203]

7-(3-fluorobenzil)-3-(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0204]

Faza 1: Rastvoru 3-bromo-7-(3-fluorobenzil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (100 mg, 0.3 mmol) u suvom THF (5 mL) je dodat n-BuLi (2.5 M, 0.15 mL) (2.5 M u n-heksanu) u kapima. Mešavina je umešavana na -78°C tokom 0.5 sati. Zatim je mešavini dodat tetrahidro-4H-piran-4-on (45 mg, 0.45 mmol). Mešavina je umešavana na -78°C tokom 2 sata. Mešavina je ugašena zasićenim vodenim NH4Cl (2 mL). Mešavina je ekstrahovana sa DCM (20 mL × 2). Kombinovani organski sloj je opran sa H2O (10 mL), slanim rastvorom (10 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobio čist proizvod. Čist proizvod je prečišćen putem fleš hromatografije na silika gelu (1%∼10% MeOH u DCM) da bi se dobio 7-(3-fluorobenzil)-3-(4-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (40 mg, 38% prinos).

LC-MS: tR= 0.671 min (postupak 2), m/z = 358.1 [M H]<+>.

Faza 2: Rastvoru 7-(3-fluorobenzil)-3-(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (40 mg, 111.9 µmol) u suvom DCM (4 mL) je dodat DAST (dietilaminosumpor trifluorid) (28 mg, 170 µmol) na 0°C. Mešavina je umešavana na 0°C tokom 2 sata. Voda (10 mL) je dodata mešavini. Mešavina je ekstrahovana sa DCM (20 mL × 2). Kombinovani organski sloj je opran sa H2O (20 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobio čist proizvod. Čist proizvod je prečišćen preparativnom TLC (DCM/MeOH=10/1) da bi se dobio 7-(3-fluorobenzil)-3-(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (12.83 mg, 32% prinos).

<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 7.93 (s, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.01-6.98 (m, 2H), 6.92 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.00-3.89 (m, 4H), 2.57-2.42 (m, 2H), 2.23-2.18 (m, 5H).

LC-MS: tR= 2.753 min (postupak 3), m/z = 360.1 [M H]<+>.

Primer 30:

[0205]

7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on, stereoizomer 1 i 2:

[0206]

Faza 1: Rastvoru (3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metanamina (200 mg, 1.31 mmol) u DCM (8 mL) je dodata tetrahidro-2H-piran-2-karboksilna kiselina (255 mg, 1.96 mmol) i HATU (894 mg, 2.35 mmol), Et3N (264 mg, 2.61 mmol). Rastvor je mešan 1 sat na 20-25°C. Mešavina je razblažena (30 mL), ekstrahovana sa DCM (40 mL × 2). Organski sloj je opran slanim rastvorom (20 mL), osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (naftni etar:etilacetat=1:1) da bi se dobio N-((3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metil)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid (250 mg, 72% prinos). LC-MS: tR= 0.70 min (postupak 2), m/z = 266.2 [M H]<+>.

Faza 2: Rastvoru N-((3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metil)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamida (250 mg, 0.94 mmol) u dioksanu (8 mL) je dodat POCl3(480 mg, 3.13 mmol). Rastvor je mešan na 90°C tokom 2h. Mešavina je ohlađena i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je razblažen sa DCM (50 mL), opran zasićenim vodenim NaHCO3(vodenim) (50 mL) i slanim rastvorom (50 mL). Organski sloj je osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio 8-metoksi-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin (200 mg, 86% prinos).

Faza 3: Rastvoru 8-metoksi-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)imidazo[1,5-a]pirazina (270 mg, 1.09 mmol) u dioksanu (8 mL) je dodat 2M HCl(vodenim) (4 mL). Rastvor je mešan 1 sat na 90°C. Mešavina je koncentrovana u vakuumu i dodat joj je zasićeni vodeni NaHCO3(50 mL). Mešavina je ekstrahovana sa DCM (50 mL × 2). Organski sloj je opran slanim rastvorom (50 mL) i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio 6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (200 mg, 79% prinos).

Faza 4: Rastvoru 6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (200 mg, 0.86 mmol) u bezvodnom DMF (10 mL) je dodat K2CO3(237 mg, 1.71 mmol) i 1-(bromometil)-3-fluorobenzen (243 mg, 1.29 mmol). Mešavina je umešavana na 80°C tokom 24h. Mešavina je ohlađena i razblažena vodom (100 mL), ekstrahovana sa EtOAc (50 mL × 3). Organski sloj je opran slanim rastvorom (50 mL), osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio 7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (130 mg, 44% prinos).

Faza 5: 7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (130 mg, 380.8 µmol) je prečišćen putem SFC.7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on, stereoizomer 1 (35 mg, 27% prinos) je dobijen.

<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 7.91 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.19(s, 1H), 6.98-6.94 (m, 2H), 6.89 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.76 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.67 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.17-2.05 (m, 3H), 1.74-1.68 (m, 3H).

LC-MS: tR= 2.33 min (postupak 3), m/z = 342.1 [M H]<+>. SFC: tR= 5.478 min, ee% = 99.90%.

[α]D<20>+16.00 (c = 0.10, CHCl3).

7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on, stereoizomer 2 (33 mg, prinos: 35%) je dobijen.

<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 7.92 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.19(s, 1H), 6.98-6.94 (m, 2H), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.77 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.67 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.12-2.02 (m, 3H), 1.74-1.68 (m, 3H).

LC-MS: tR= 2.33 min (postupak 3), m/z = 342.1 [M H]<+>. SFC: tR= 5.789 min, ee% = 98.92%. [α]D<20>-23.33 (c = 0.10, CHCl3).

Primer 31:

[0207]

7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-(tetrahidrofuran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on, stereosiomer 1 i 2:

[0208]

Faza 1: Rastvoru (3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metanamina (200 mg, 1.3 mmol) u suvom DCM (10 mL) je dodata tetrahidrofuran-3-karboksilna kiselina (228 mg, 2.0 mmol), Et3N (265 mg, 2.6 mmol) i HATU (747 mg, 2.0 mmol). Mešavina je umešavana na 15°C tokom 16 sati. Voda (10 mL) je dodata mešavini. Organski sloj je opran slanim rastvorom (10 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobio čist proizvod. Čist proizvod je prečišćen putem fleš hromatografije na silika gelu (10%∼100% etilacetat u naftnom etru) da bi se dobio N-((3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metil)tetrahidrofuran-3-karboksamid (200 mg, 61% prinos).

Faza 2: Rastvoru N-((3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metil)tetrahidrofuran-3-karboksamida (300 mg, 1.19 mmol) u dioksanu (5 mL) je dodat POCl3(366 mg, 2.39 mmol). Mešavina je zagrejana na 90°C tokom 2 sata. Mešavina je ohlađena do 15°C i podešena na pH=8 zasićenim vodenim NaHCO3. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (20 mL × 2). Kombinovani organski sloj je opran sa H2O (20 ml), slanim rastvorom (20 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobio 8-metoksi-6-metil-3-(tetrahidrofuran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin (300 mg).

Faza 3: Rastvoru 8-metoksi-6-metil-3-(tetrahidrofuran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazina (300 mg, 1.29 mmol) u dioksanu (5 mL) je dodat 2 N HCl (2 mL). Mešavina je grejana 1 sat na 90°C. Mešavina je ohlađena do 15°C i ekstrahovana sa DCM (20 mL × 2). Kombinovani organski sloj je opran sa H2O (20 mL), slanim rastvorom (20 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobio 6-metil-3-(tetrahidrofuran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (210 mg, 74% prinos).

Faza 4: Rastvoru 6-metil-3-(tetrahidrofuran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (200 mg, 912.24 µmol) u suvom DMF (5 mL) je dodat 1-(bromometil)-3-fluorobenzen (259 mg, 1.37 mmol) i K2CO3(252 mg, 1.82 mmol). Mešavina je umešavana na 60°C tokom 16 sati. Mešavina je koncentrovana i ostatak je rastvoren u DCM (20 mL) i H2O (10 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (20 mL × 2). Kombinovani organski sloj je opran sa H2O (20 mL), slanim rastvorom (20 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobio čist proizvod. Čist proizvod je prečišćen putem fleš hromatografije na silika gelu (10%∼100% etilacetat u naftnom etru) da bi se dobio 7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-(tetrahidrofuran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (40 mg, 13% prinos). Faza 5: 7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-(tetrahidrofuran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (40 mg, 122.2 µmol) je prečišćen putem SFC da bi se dobio 7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-(tetrahidrofuran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on, stereoizomer 1 (16.43 mg, 41% prinos).

<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 7.90 (s, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 2H), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.19-4.17 (m, 1H), 4.12-4.09 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 2H), 3.66-3.62 (m, 1H), 2.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H).

LC-MS: tR= 1.964 min (postupak 3), m/z = 328.0 [M H]<+>. SFC: tR= 4.503 min, ee% =99.8%;

[α]D<20>+14.7 (c = 0.10, DCM).

7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-(tetrahidrofuran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on, stereoizomer 2 (15.58 mg, 38% prinos).

<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 7.90 (s, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 6.98-6.92 (m, 2H), 6.89 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.19 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.11-4.09 (m, 1H), 4.05-4.03 (m, 1H), 3.97-3.95 (m, 1H), 3.66-3.62 (m, 1H), 2.38 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H).

LC-MS: tR= 1.957 min (postupak 3), m/z = 328.0 [M H]<+>. SFC: tR= 4.779 min, ee% =96%; [α]D<20>-14.0 (c = 0.10, DCM).

Primer 32:

[0209]

7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-(3-metiltetrahidrofuran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on, stereoizomer 1 i 2:

[0210]

Faza 1: Rastvoru (3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metanamina (200 mg, 1.3 mmol) u DCM (6 mL) je dodata 3-metiltetrahidrofuran-3-karboksilna kiselina (255 mg, 1.9 mmol) i HATU (894 mg, 2.4 mmol), Et3N (264 mg, 2.6 mmol). Rastvor je mešan 1 sat na 20-25°C. Voda (40 ml) je dodata, mešavina je ekstrahovana sa DCM (40 mL × 2). Organski sloj je opran slanim rastvorom (30 mL), osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu(naftni etar:etilacetat=1:1) da bi se dobio N-((3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metil)-3-metiltetrahidrofuran-3-karboksamid (300 mg, 67% prinos, 78% čistoća).

Faza 2: Rastvoru N-((3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metil)-3-metiltetrahidrofuran-3-karboksamida (400 mg, 1.5 mmol) u dioksanu (6 mL) je dodat POCl3(880 mg, 5.7 mmol). Rastvor je mešan na 80-90°C tokom 2h. Mešavina je ohlađena i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je razblažen sa DCM (50 mL), opran zasićenim vodenim NaHCO3(50 mL) i slanim rastvorom (50 mL). Organski sloj je osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio 8-metoksi-6-metil-3-(3-metiltetrahidrofuran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin (350 mg, 94% prinos).

Faza 3: Rastvoru 8-metoksi-6-metil-3-(3-metiltetrahidrofuran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazina (300 mg, 1.2 mmol) u dioksanu (8 mL) je dodat 2M HCl (vodeni) (4 mL). Rastvor je mešan 1 sat na 80-90°C.

Mešavina je koncentrovana u vakuumu i dodata joj je zasićeni vodeni NaHCO3(50 mL). Mešavina je ekstrahovana sa DCM(50 mL × 2). Organski sloj je opran slanim rastvorom (20 mL) i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio 6-metil-3-(3-metiltetrahidrofuran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (260 mg, 92% prinos).

Faza 4: Rastvoru 6-metil-3-(3-metiltetrahidrofuran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (260 mg, 1.1 mmol) u bezvodnom DMF (10 mL) je dodat K2CO3(308 mg, 2.2 mmol) i 1-(bromometil)-3-fluorobenzen (316 mg, 1.7 mmol). Mešavina je umešavana na 70-80°C tokom 2h. Mešavina je ohlađena i razblažena vodom (50 mL), ekstrahovana sa EtOAc (50 mL × 2). Organski sloj je opran slanim rastvorom (20 mL), osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio 7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-(3-metiltetrahidrofuran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (160 mg, 42% prinos).

Faza 5: 7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-(3-metiltetrahidrofuran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (160 mg, 0.47 mmol) je odvojen putem SFC da bi se dobio 7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-(3-metiltetrahidrofuran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on, stereoizomer 1 (37 mg, 23% prinos) u obliku čvrstog beličastog materijala.<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 7.88 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 6.94-6.82 (m, 4H), 5.21 (s, 2H), 4.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.07-4.04 (m, 1H), 4.00-3.98 (m, 1H), 3.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.62-2.57 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.14-2.09 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), . LC-MS: tR= 2.47 min (postupak 3), m/z = 342.1 [M H]<+>. SFC: tR= 4.91 min, ee% > 99%. [α]D<20>=+5.0 (c = 0.10, MeOH). 7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-(3-metiltetrahidrofuran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on, stereoizomer 2 (44 mg, 27% prinos) u obliku čvrstog beličastog materijala.

<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 7.82 (s, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 6.94-6.82 (m, 4H), 5.15 (s, 2H), 4.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.01-3.99 (m, 1H), 3.96-3.92 (m, 1H), 3.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.57-2.51 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.09-2.04 (m, 1H), 1.54 (s, 3H).

LC-MS: tR= 2.47 min (postupak 3), m/z = 342.1 [M H]<+>.

SFC: tR= 5.33 min, ee% > 99%. [α]D<20>=-3.0 (c = 0.10, MeOH).

Primer 33:

[0211]

7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-(1-metilciklopropil)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0212]

Faza 1: Rastvoru 1-metilciklopropan-1-karboksilne kiseline (500 mg, 4.99 mmol) u DCM (2 mL) je dodat (COCl)2(3.17 g, 24.95 mmol). Rastvor je mešan na 40°C tokom 2h. Reakciona mešavina je koncentrovana u vakuumu da bi se dobio 1-metilciklopropan-1-karbonilhlorid (500 mg, 85% prinos). Faza 2: Rastvor (3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metanamina (100 mg, 0.65 mmol) u bezvodnom DCM (3 mL) je ohlađen do 0°C. Zatim rastvor 1-metilciklopropan-1-karbonilhlorida (100 mg, 0.85 mmol) u vodenom DCM (2 mL) je dodat u kapima i umešavan na 0°C tokom 15 min. Mešavina je razblažena sa DCM (20 mL), oprana zasićenim vodenim NaHCO3(20 mL), slanim rastvorom (20 mL) i osušena preko Na2SO4. Organski sloj je koncentrovan u vakuumu da bi se dobio N-((3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metil)-1-metilciklopropan-1-karboksamid (120 mg, 78% prinos).

LC-MS: tR= 0.66 min (postupak 2), m/z = 236.1 [M H]<+>.

Faza 3: Rastvoru N-((3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metil)-1-metilciklopropan-1-karboksamida (120 mg, 0.51 mmol) u dioksanu (5 mL) je dodat POCl3(590 mg, 3.85 mmol). Rastvor je mešan na 80-90°C tokom 2h. Mešavina je ohlađena i polako dodata u vodu (50 mL), ekstrahovana sa EtOAc (30 mL × 2).

Organski sloj je opran slanim rastvorom (20 mL), osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio 8-metoksi-6-metil-3-(1-metilciklopropil)imidazo[1,5-a]pirazin (80 mg, 72% prinos).

Faza 4: Rastvoru 8-metoksi-6-metil-3-(1-metilciklopropil)imidazo[1,5-a]pirazina (80 mg, 0.37 mmol) u dioksanu (5 mL) je dodat 2M HCl (vodenim) (2 mL). Rastvor je mešan 1 sat na 80-90°C. Mešavina je koncentrovana u vakuumu i dodat joj je zasićeni vodeni NaHCO3(50 mL). Mešavina je ekstrahovana sa DCM (50 mL × 2). Organski sloj je opran slanim rastvorom (20 mL) i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio 6-metil-3-(1-metilciklopropil)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (70 mg, 94% prinos).

Faza 5: Rastvoru 6-metil-3-(1-metilciklopropil)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (70 mg, 0.34 mmol) u bezvodnom DMF (4 mL) je dodat 1-(bromometil)-3-fluoro-benzen (98 mg, 0.52 mmol) i K2CO3(95 mg, 0.69 mmol). Mešavina je umešavana 1 sat na 70-80°C. Mešavina je ohlađena i filtrirana. Filtrat je prečišćen preparativnom LC-MS da bi se dobio 7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-(1-metilciklopropil)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (35 mg, 32% prinos).

<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 7.84 (s, 1H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.01-6.89 (m, 4H), 5.23 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.11-1.09 (m, 2H), 0.88-0.85 (m, 2H).

LC-MS: tR= 2.34 min (postupak 3), m/z = 312.1 [M H]<+>.

Primer 34:

[0213]

3-(2,2-difluorociklopropil)-7-(3-fluorobenzil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0214]

Faza 1: Rastvoru (3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metanamina (100 mg, 0.65 mmol) u DCM (5 mL) je dodata 2,2-difluorociklopropan-1-karboksilna kiselina (120 mg, 0.98 mmol) i HATU (447 mg, 1.18 mmol), Et3N (132 mg, 1.31 mmol). Rastvor je mešan 1 sat na 20-25°C. Mešavina je razblažena (20 mL), ekstrahovana sa DCM (30 mL × 2). Organski sloj je opran slanim rastvorom (20 mL), osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu(naftni etar:etilacetat=1:1) da bi se dobio 2,2-difluoro-N-((3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metil)ciklopropan-1-karboksamid (200 mg, 89% prinos, 75% čistoća).

Faza 2. Rastvoru 2,2-difluoro-N-((3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metil)ciklopropan-1-karboksamida (200 mg, 0.58 mmol, 75% čistoća) u dioksanu (5 mL) je dodat POCl3(1.12 g, 7.3 mmol). Rastvor je mešan na 90°C tokom 2h. Mešavina je ohlađena i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je razblažen sa DCM (50 mL), opran zasićenim vodenim NaHCO3(vodenim) (50 mL) i slanim rastvorom (50 mL).

Organski sloj je osušen preko Na2SO4i koncentrovana u vakuumu da bi se dobio 3-(2,2-difluorociklopropil)-8-metoksi-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin (120 mg, 86% prinos).

Faza 3: Rastvoru 3-(2,2-difluorociklopropil)-8-metoksi-6-metilimidazo[1,5-a]pirazina (120 mg, 0.50 mmol) u dioksanu (5 mL) je dodat 2M HCl (vodeni) (3 mL). Rastvor je mešan 1 sat na 80°C. Mešavina je koncentrovana u vakuumu i dodat joj je zasićeni vodeni NaHCO3(50 mL). Mešavina je ekstrahovana sa DCM (50 mL × 2). Organski sloj je opran slanim rastvorom (20 mL) i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio 3-(2,2-difluorociklopropil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (100 mg, 89% prinos).

LC-MS: tR= 0.94 min (postupak 10), m/z = 226.2 [M H]<+>.

Faza 4: Rastvoru 3-(2,2-difluorociklopropil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (100 mg, 0.44 mmol) u bezvodnom DMF (5 mL) je dodat K2CO3(123 mg, 0.89 mmol) i 1-(bromometil)-3-fluorobenzen (126 mg, 0.67 mmol). Mešavina je umešavana na 80°C tokom 2h. Mešavina je ohlađena i filtrirana. Filtrat je prečišćen preparativnom LC-MS da bi se dobio 3-(2,2-difluorociklopropil)-7-(3-fluorobenzil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (40 mg, 27% prinos) u obliku bele čvrste materije.

<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 7.90 (s, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 6.98-6.84 (m, 4H), 5.28-5.16 (m, 2H), 2.80-2.73 (m, 1H), 2.38-2.37 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.05-2.04 (m, 1H).

LC-MS: tR= 2.67 min (postupak 3), m/z = 334.1 [M H]<+>.

Primer 35:

[0215]

7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-(2-metilciklopropil)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on, stereoizomer 1, 2, 3 i 4:

[0216]

Faza 1: Rastvoru (3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metanamina (100 mg, 652.8 µmol) i 2-metilciklopropan-1-karboksilne kiseline (98 mg, 979.2 µmol) u DCM (5 mL) je dodat HATU (446.8 mg, 1.2 mmol) i trietilamin (132.1 mg, 1.3 mmol). Mešavina je umešavana na 24°C tokom 16h. Mešavina je razblažena sa DCM (20 mL) i oprana vodom (15 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2*30 mL). Kombinovani organski sloj je opran slanim rastvorom (20 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen preparativnom TLC (etilacetat) da bi se dobio N-((3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metil)-2-metilciklopropan-1-karboksamid (150 mg, 95% prinos).

Faza 2: Rastvoru N-((3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metil)-2-metilciklopropan-1-karboksamida (150 mg, 636 µmol) u dioksanu (5 mL) je dodat POCl3(400 mg, 2.6 mmol). Mešavina je umešavana na 90°C tokom 2h. Mešavina je ohlađena do 25°C, neutralizovana zasićenim vodenim NaHCO3i ekstrahovana etilacetatom (3 × 30 mL). Kombinovani organski sloj je opran slanim rastvorom (30 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobio čist proizvod 8-metoksi-6-metil-3-(2-metilciklopropil)imidazo[1,5-a]pirazin (130 mg, 94% prinos). Čist proizvod je korišćen direktno za narednu fazu.

Faza 3: Rastvor 8-metoksi-6-metil-3-(2-metilciklopropil)imidazo[1,5-a]pirazina (120 mg, 552.3 µmol) u dioksanu (5 mL) i HCl (2 M, 2 mL) je mešan 1 sat na 80°C. Mešavina je ohlađena do 25°C, neutralizovana zasićenim vodenim NaHCO3i ekstrahovana etilacetatom (3 × 20 mL). Kombinovani organski sloj je opran slanim rastvorom (20 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobio čist proizvod 6-metil-3-(2-metilciklopropil)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (100 mg, 89% prinos). Čist proizvod je korišćen direktno za narednu fazu.

Faza 4: Rastvoru 6-metil-3-(2-metilciklopropil)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (100 mg, 492.0 µmol) i 1-(bromometil)-3-fluorobenzena (139.5 mg, 738.0 µmol) u DMF (5 mL) je dodat K2CO3(136 mg, 984 µmol). Mešavina je umešavana na 60-70°C tokom 16h. Mešavina je ohlađena do 25°C, razblažena vodom (15 mL), ekstrahovana etilacetatom (3 × 30 mL). Kombinovani organski sloj je opran slanim rastvorom (30 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent 0%∼50% etilacetata u naftnom etru) da bi se dobio 7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-(2-metilciklopropil)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (80 mg, 52% prinos). Faza 5: 7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-(2-metilciklopropil)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (100 mg, 321.2 µmol) je prečišćen putem SFC.

7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-(2-metilciklopropil)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on, stereoizomer 1 (35 mg, 27% prinos) je dobijen.

<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 7.83 (s, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.00-6.94(m, 2H), 6.91-6.89 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.59-1.55 (m, 1H), 1.54-1.50 (m, 1H), 1.35-1.30 (m, 1H), 1.27 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 0.89-0.88 (m, 1H).

LC-MS: tR= 2.03 min (postupak 3), m/z = 312.1 [M H]<+>. SFC: tR= 4.466 min, ee% > 99%. [α]D<20>+29.3 (c = 0.10, CHCl3).

7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-(2-metilciklopropil)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on, stereoizomer 2 (26 mg, 26% prinos) je dobijen.

<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 7.84 (s, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.00-6.96(m, 2H), 6.90-6.89 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.62-1.60 (m, 1H), 1.55-1.53 (m, 1H), 1.36-1.34 (m, 1H), 1.27 (d, J= 5.6 Hz, 3H), 0.91-0.89 (m, 1H).

LC-MS: tR= 2.02 min (postupak 3), m/z = 312.1 [M H]<+>. SFC: tR= 5.227 min, ee% > 99%. [α]D<20>-15.0 (c = 0.10, CHCl3).

7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-(2-metilciklopropil)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on, stereoizomer 3 (8.0 mg, 8% prinos) je dobijen.

<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 7.89 (s, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.01-6.91 (m, 4H), 5.29 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 5.17 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.01-1.97(m, 1H), 1.39-1.27 (m, 1H), 1.23-1.20 (m, 2H), 0.91 (d, J= 6.0 Hz, 3H).

LC-MS: tR= 1.98 min (postupak 3), m/z = 312.1 [M H]<+>. SFC: tR= 6.995 min, ee% > 99%. [α]D<20>+37.0 (c = 0.10, CHCl3).

7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-(2-metilciklopropil)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on, stereoizomer 4 (9.0 mg, 9% prinos) je dobijen.

<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 7.86 (s, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 6.99-6.88(m, 4H), 5.27 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 5.15 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.97-1.95(m, 1H), 1.58-1.53 (m, 1H), 1.23-1.20 (m, 2H), 0.91 (d, J= 6.0 Hz, 3H).

LC-MS: tR= 1.98 min (postupak 3), m/z = 312.1 [M H]<+>. SFC: tR= 8.704 min, ee% > 99%. [α]D<20>-66.7 (c = 0.10, CHCl3).

Primer 36:

[0217]

7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-(2-metiltetrahidrofuran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on, stereoizomer 1, 2, 3 i 4:

[0218]

Faza 1: Rastvoru (3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metanamina (300 mg, 2.0 mmol), 2-metiltetrahidrofuran-3-karboksilne kiseline (382 mg, 2.9 mmol) u DCM (10 mL) je dodat HATU (1.3 g, 3.5 mmol) i trietilamin (396 mg, 3.9 mmol). Mešavina je umešavana na 24°C tokom 16h. Mešavina je razblažena sa DCM (30 mL) i oprana vodom (20 mL). Vodeni sloj je ekstrahovana sa DCM (2 × 30 mL). Kombinovani organski sloj je opran slanim rastvorom (30 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (0%∼70% etilacetat u naftnom etru) da bi se dobio N-((3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metil)-2-metiltetrahidrofuran-3-karboksamid (350 mg, 62% prinos).

Faza 2: Rastvoru N-((3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metil)-2-metiltetrahidrofuran-3-karboksamida (350 mg, 1.3 mmol) u dioksanu (5 mL) je dodat POCl3(720 mg, 4.7 mmol). Mešavina je umešavana na 90°C tokom 2h. Mešavina je ohlađena do 25°C, neutralisana zasićenim vodenimNaHCO3i ekstrahovana etilacetatom (2 × 30 mL). Kombinovani organski sloj je opran slanim rastvorom (20 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobio čist 8-metoksi-6-metil-3-(2-metiltetrahidrofuran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin (320 mg). Čist proizvod je korišćen direktno za narednu fazu.

Faza 3: Rastvor 8-metoksi-6-metil-3-(2-metiltetrahidrofuran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazina (320 mg, 1.3 mmol) u dioksanu (5 mL) i HCl (2 M, 2 mL) je mešan na 80°C-90°C tokom 21.5 sati. Mešavina je ohlađena do 25°C, neutralisana zasićenim vodenimNaHCO3, ekstrahovana sa DCM (3 × 30 mL).

Kombinovani organski sloj je opran slanim rastvorom (30 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobio čist 6-metil-3-(2-metiltetrahidrofuran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (300 mg). Čist proizvod je korišćen direktno za narednu fazu.

Faza 4: Rastvoru 6-metil-3-(2-metiltetrahidrofuran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (250 mg, 1.1mmol) u DMF (8 mL) je dodat 1-(bromometil)-3-fluorobenzen (304 mg, 1.6 mmol) i K2CO3(296 mg, 2.1 mmol). Mešavina je umešavana na 60-70°C tokom 16h. Mešavina je ohlađena do 25°C i razblažena vodom (15 mL), ekstrahovana etilacetatom (3 × 30 mL). Kombinovani organski sloj je opran slanim rastvorom (30 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent 0%∼30% etilacetata u naftnom etru) da bi se dobio 7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-(2-metiltetrahidrofuran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (170 mg, 47% prinos).

Faza 5: 7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-(2-metiltetrahidrofuran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (220 mg, 644 µmol) je prečišćen putem SFC.

7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-(2-metiltetrahidrofuran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on, stereoizomer 1 (20 mg, 9% prinos) .

<1>H NMR (CDCl3400 MHz400 MHz): δ 7.95 (s, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.01-6.89 (m, 3H), 6.79 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.35-4.30 (m, 1H), 4.13-4.07 (m, 2H), 3.12-3.06 (m, 1H), 2.50-2.37 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.35 (d, J= 6.0 Hz, 3H.

LC-MS: tR= 2.12 min (postupak 3), m/z = 342.1 [M H]<+>.

SFC: tR= 4.812 min, ee% > 99%. [α]D<20>-24.3 (c = 0.10, CHCl3).

7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-(2-metiltetrahidrofuran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on, stereoizomer 2 (10 mg, 5% prinos) .

<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 7.93 (s, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 6.99-6.87 (m, 3H), 6.76 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.32-4.27 (m, 1H), 4.10-4.04 (m, 2H), 3.10-3.03 (m, 1H), 2.48-2.35 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.33 (d, J= 6.4 Hz, 3H).

LC-MS: tR= 2.07 min (postupak 3), m/z = 342.1 [M H]<+>.

SFC: tR= 5.088 min, ee% = 97.9%. [α]D<20>+10.3 (c = 0.10, CHCl3).

7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-(2-metiltetrahidrofuran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on, stereoizomer 3 (38.0 mg, 17% prinos).

<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 7.95 (s, 1H), 7.31-7.29 (m, 1H), 7.01-6.89 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 5.29 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 5.17 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 4.35-4.28 (m, 2H), 3.91-3.87 (m, 1H), 3.71-3.67 (m, 1H), 2.72-2.67 (m, 1H), 2.44-2.40 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 0.90 (d, J= 6.4 Hz, 3H).

LC-MS: tR= 2.02 min (postupak 3), m/z = 342.1 [M H]<+>. SFC: tR= 5.516 min, ee% > 99%. [α]D<20>+46.3 (c = 0.10, CHCl3).

7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-(2-metiltetrahidrofuran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on, stereoizomer 4 (30.0 mg, 14% prinos).<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 7.95 (s, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.01-6.90 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 5.29 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 5.17 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 4.37-4.28 (m, 2H), 3.91-3.87 (m, 1H), 3.71-3.69 (m, 1H), 2.72-2.68 (m, 1H), 2.45-2.40 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 0.90 (d, J= 6.8 Hz, 3H).

LC-MS: tR= 1.98 min (postupak 3), m/z = 342.1 [M H]<+>. SFC: tR= 6.304 min, ee% > 99%. [α]D<20>-47.0 (c = 0.10, CHCl3).

Primer 37:

[0219]

7-(3-fluorobenzil)-3-(cis-2-fluorociklopropil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on, stereoizomer 1 i 2:

[0220]

Faza 1: Rastvor (3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metanaminhidrohlorida (400 mg, 2.1 mmol) i trietilamina (662 mg, 6.5 mmol) u DCM (8 mL) je ohlađen do 0°C, 2-fluorociklopropan-1-karbonilhlorid (251 mg, 2.1 mmol) je dodat u kapima i mešavina je umešavana 0.5 h na 0°C. Mešavina je razblažena (10 mL), ekstrahovana sa DCM (20 mL × 2). Organski sloj je opran slanim rastvorom (20 mL), osušen preko Na2SO4i koncentrovan in vauco. Ostatak je prečišćen preparativnom TLC (naftni etar:etilacetat=1:1) da bi se dobio cis-2-fluoro-N-((3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metil)ciklopropan-1-karboksamid (200 mg, 40% prinos) i (1S,2R)-2-fluoro-N-((3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metil)ciklopropan-1-karboksamid (200 mg, 40% prinos) svi.

Faza 2: Rastvoru cis-2-fluoro-N-((3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metil)ciklopropan-1-karboksamida (260 mg, 1.1 mmol) u dioksanu (10 mL) je dodat POCl3(500 mg, 3.3 mmol). Rastvor je mešan na 80-90°C tokom 2h. Mešavina je koncentrovana u vakuumu i razblažena sa NaHCO3(30 mL), ekstrahovana sa DCM (50 mL × 2). Organski sloj je opran slanim rastvorom (30 mL), osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio 3-(cis-2-fluorociklopropil)-8-metoksi-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin (220 mg, 91% prinos).

Faza 3: Rastvor 3-(cis-2-fluorociklopropil)-8-metoksi-6-metilimidazo[1,5-a]pirazina (220 mg, 994 µmol) u 2N HCl (vodeni) (5 mL) i dioksana (10 mL) je mešan 1 sat na 80-90°C. Mešavina je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je razblažen sa NaHCO3(vodeni) (30 mL), ekstrahovan sa DCM (30 mL × 3). Organski sloj je opran slanim rastvorom (30 mL), osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio 3-(cis-2-fluorociklopropil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (200 mg, 97% prinos).

Faza 4: Rastvoru 3-(cis-2-fluorociklopropil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (200 mg, 965 µmol) u bezvodnom DMF (10 mL) je dodat K2CO3(133 mg, 965 µmol) i 1-(bromometil)-3-fluorobenzen (274 mg, 1.5 mmol). Mešavina je umešavana na 60-70°C tokom 16h i 80°C tokom 21h. Mešavina je ohlađena i filtrirana i filtrat je prečišćen preparativnom LC-MS da bi se dobio 7-(3-fluorobenzil)-3-(cis-2-fluorociklopropil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (80 mg, 26% prinos). Faza 5: 7-(3-fluorobenzil)-3-(cis-2-fluorociklopropil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (80 mg, 253 µmol) je odvojen putem SFC.

7-(3-fluorobenzil)-3-(cis-2-fluorociklopropil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on, stereoizomer 1 (25 mg, 30% prinos).

<1>H NMR (CDCl3Varian_H_400 MHz): δ 7.92 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.00-6.88 (m, 4H), 5.29-5.15 (m, 2H), 5.02-4.84 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.12-1.99 (m, 2H), 1.44-1.25 (m, 1H).

LC-MS: tR= 2.00 min (postupak 8), m/z = 316.1 [M H]<+>. SFC: tR= 6.53 min, ee% > 99%. [α]D<20>-84.00 (c = 0.10, MeOH).

7-(3-fluorobenzil)-3-(cis-2-fluorociklopropil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on, stereoizomer 2 (15 mg, 18% prinos).<1>H NMR (CDCl3Varian_H_400 MHz): δ 7.93 (s, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.00-6.90 (m, 4H), 5.31-5.17 (m, 2H), 5.04-4.86 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.12-2.00 (m, 2H), 1.46-1.42 (m, 1H). LC-MS: tR= 1.99 min (postupak 8), m/z = 316.1 [M H]<+>. SFC: tR= 5.06 min, ee% > 99%. [α]D<20>+75.00 (c = 0.10, MeOH).

Primer 38:

[0221]

7-(3-fluorobenzil)-3-(trans-2-fluorociklopropil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on, stereoizomer 1 i 2:

[0222]

Faza 1: Rastvoru trans-2-fluoro-N-((3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metil)ciklopropan-1-karboksamida (280 mg, 1.1 mmol) u dioksanu (10 mL) je dodat POCl3(540 mg, 3.5 mmol). Rastvor je mešan na 80-90°C tokom 2h. Mešavina je koncentrovana u vakuumu i razblažena sa NaHCO3(30 mL), ekstrahovana sa DCM (50 mL × 2). Organski sloj je opran slanim rastvorom (30 mL), osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio 3-(trans-2-fluorociklopropil)-8-metoksi-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin (240 mg, 93% prinos).

Faza 2: Rastvor 3-(trans-2-fluorociklopropil)-8-metoksi-6-metilimidazo[1,5-a]pirazina (240 mg, 1.1 mmol) u 2N HCl (vodeni) (5 mL) i dioksana (10 mL) je mešan 1 sat na 80-90°C. Mešavina je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je razblažen NaHCO3(vodenim) (30 mL), ekstrahovan sa DCM (30 mL × 3). Organski sloj je opran slanim rastvorom (30 mL), osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio 3-(trans-2-fluorociklopropil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (220 mg, 98% prinos).

Faza 3: Rastvoru 3-(trans-2-fluorociklopropil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (220 mg, 1.1 mmol) u bezvodnom DMF (10 mL) je dodat K2CO3(293 mg, 2.1 mmol) i 1-(bromometil)-3-fluorobenzen (300 mg, 1.6 mmol). Mešavina je umešavana na 60-70°C tokom 16h i 80°C tokom 21 h. Mešavina je ohlađena i filtrirana a filtrat je prečišćen preparativnom LC-MS da bi se dobio 7-(3-fluorobenzil)-3-(trans-2-fluorociklopropil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (250 mg, 77% prinos).

Faza 4: 7-(3-fluorobenzil)-3-(trans-2-fluorociklopropil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (250 mg, 793 µmol) je odvojen putem SFC.

7-(3-fluorobenzil)-3-(trans-2-fluorociklopropil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on, stereoizomer 1 (15 mg, 17% prinos).

<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 7.81 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 6.98-6.86 (m, 4H), 5.22 (s, 2H), 5.01-4.84 (m, 1H), 2.43-2.38 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.72-1.65 (m, 1H), 1.58-1.55 (m, 1H).

LC-MS: tR= 2.24 min (postupak 8), m/z = 316.1 [M H]<+>. SFC: tR= 2.83 min, ee% > 99%. [α]D<20>+29.00 (c = 0.10, MeOH).

7-(3-fluorobenzil)-3-(trans-2-fluorociklopropil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on, stereoizomer 2 (45 mg, 17% prinos).

<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 7.81 (s, 1H), 7.29-7.28 (m, 1H), 6.98-6.86 (m, 4H), 5.22 (s, 2H), 5.01-4.84 (m, 1H), 2.45-2.38 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.71-1.64 (m, 1H), 1.59-1.54 (m, 1H).

LC-MS: tR= 2.23 min (postupak 8), m/z = 316.1 [M H]<+>. SFC: tR= 3.69 min, ee% > 99%. [α]D<20>-31(c = 0.10, MeOH).

Primer 39:

[0223]

7-(4-ciklopropoksibenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0224]

Faza 1: Rastvoru 1-bromo-4-ciklopropoksibenzena (900 mg, 4.22 mmol) u THF (20 mL, bezvodni) je dodat n-BuLi (2.5 M, 2.6 mL) na -78°C i umešavan je na -78°C tokom 2 sata pod N2. Zatim, je tome dodat DMF u kapima (926 mg, 12.66 mmol, bezvodni) na - 78°C i umešavan je tokom 2 sata. Rastvor je ugašen sa NH4Cl (vodeni 1mL) na - 78°C i umešavan na 0°C tokom 0.5 sata. Mešavina je razblažena etilacetatom (10 mL). Mešavina je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je razblažen etilacetatom (30 mL), opran slanim rastvorom (3 × 15 mL). Organski sloj je osušen bezvodnim Na2SO4, filtriran i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio 4-ciklopropoksibenzaldehid (700 mg). LC-MS: tR= 0.800 min (postupak 2), m/z = 162.8 [M H]<+>.

Faza 2: Rastvoru 4-ciklopropoksibenzaldehida (700 mg) u MeOH (15 mL, bezvodni) je dodat NaBH4(319 mg, 8.44 mmol) na 0°C i umešavan je 1 sat na 0°C. Rastvor je ugašen zasićenim vodenim NH4Cl (vodeni 0.5mL). Mešavina je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (naftni etar/etilacetat=10/1, 1/1) da bi se dobio (4-ciklopropoksifenil)metanol (540 mg, 78% prinos).

Faza 3: Rastvor (4-ciklopropoksifenil)metanola (500 mg, 3.1 mmol) i Et3N (617 mg, 6.1 mmol) u bezvodnom DCM (10 mL) je ohlađen do 0°C, zatim je MsCI (1.41 g, 12.3 mmol) dodat u kapima. Rastvor je mešan na 0°C tokom 0.5h. Mešavina je razblažena (50 mL), ekstrahovana sa DCM (50 mL × 2). Organski sloj je opran slanim rastvorom (30 mL), osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio 4-ciklopropoksibenzilmetansulfonat (600 mg, 81% prinos).

Faza 4: Mešavina 6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (250 mg, 1.07 mmol), 4-ciklopropoksibenzil metansulfonata(311 mg, 1.28 mmol) i Cs2CO3(698 mg, 2.14 mmol) u DMF (6.0 mL, bezvodni) je mešana na 60°C tokom 12 sati. Mešavina je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (naftni etar/etilacetat=10/1, 0/1) da bi se dobio 7-(4-ciklopropoksibenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (320 mg, 77% prinos).

<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.92 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.12 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.71 - 3.69 (m, 1H), 3.67 - 3.55 (m, 2H), 3.09 - 3.07 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.18 - 2.03 (m, 2H), 1.88 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 0.79 - 0.71 (m, 4H).

LC-MS: tR= 2.154 min (postupak 3), m/z = 380.1 [M H]<+>.

Primer 40:

[0225]

7-(4-(difluorometoksi)benzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on [0226] Mešavina 6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (400 mg, 1.7 mmol), 1-(bromometil)-4-(difluorometoksi)benzena (608 mg, 2.6 mmol), Cs2CO3(1.11 g, 3.4 mmol) u DMF (50 mL) je mešana na 60 °C tokom 12 sati. Reakciona mešavina je koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (naftni etar:etilacetat=5:1∼0:1) da bi se dobio 7-(4-(difluorometoksi)benzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (360 mg, prinos: 52%).

<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.91 (s, 1H), 7.20 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.46 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.11 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.56 (td, J = 12.0, 2.0 Hz, 2H), 3.10 - 3.04 (m, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 5H), 1.86 (d, J = 13.2 Hz, 2H).

LC-MS: tR= 1.85 min (postupak 3), m/z = 390.1 [M H]<+>.

Primer 41:

[0227]

6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-7-(4-(trifluorometoksi)benzil)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0228] Mešavina 6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (400 mg, 1.7 mmol), 1-(bromometil)-4-(trifluorometoksi)benzena (654 mg, 2.6 mmol) i Cs2CO3(1.11 g, 3.4 mmol) u DMF (50 mL) je mešana na 60 °C tokom 12h. Reakciona mešavina je koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (naftni etar:etilacetat=5:1∼0:1) da bi se dobio 6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-7-(4-(trifluorometoksi)benzil)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (300 mg, prinos: 41%).

<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.91 (s, 1H), 7.25 - 7.22 (m, 2H), 7.17 - 7.15 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.11 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.56 (td, J = 11.2, 2.0 Hz, 2H), 3.10 - 3.04 (m, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 5H), 1.86 (d, J = 13.6 Hz, 2H).

LC-MS: tR= 2.05 min (postupak 3), m/z = 408.1 [M H]<+>.

Primer 42:

[0229]

7-(4-(ciklopropilmetoksi)benzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0230]

Faza 1: Mešavina 4-hidroksibenzaldehida (1.0 g, 8.19 mmol), (bromometil)ciklopropana (1.33 g, 9.83 mmol) i K2CO3(2.26 g, 16.38 mmol) u DMF (10.0 mL, bezvodni) je mešana na 20°C tokom 12 sati. Rastvor je razblažen vodom (20 mL). Vodena faza je ekstrahovana etilacetatom (60 mL × 3).

Kombinovana organska faza je oprana slanim rastvorom (20 mL × 1), osušena preko bezvodnog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (naftni etar/etilacetat=10/1, 1/1) da bi se dobio 4-(ciklopropilmetoksi)benzaldehid (1.3 g, 87% prinos).

Faza 2: Rastvor 4-(ciklopropilmetoksi)benzaldehida (1.3 g, 7.4 mmol) u MeOH (30 mL) je ohlađen do 0°C, zatim NaBH4(558 mg, 14.8 mmol) je dodat i mešavina je umešavana 1 sat na 0°C. Mešavina je ugašena zasićenim slanim rastvorom (vodenim) (50 mL), ekstrahovana sa EtOAc(50 mL × 2). Organski sloj je opran slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio (4-(ciklopropilmetoksi)fenil)metanol (1.21 g, 92% prinos).

Faza 3. Rastvor (4-(ciklopropilmetoksi)fenil)metanola (800 mg, 4.5 mmol) i Et3N (907 mg, 9.0 mmol) u DCM (10 mL) je ohlađen do 0°C, zatim MsCl (617 mg, 5.4 mmol) je dodat u kapima. Rastvor je mešan na 0°C tokom 0.5h. Mešavina je razblažena (50 mL), ekstrahovana sa DCM (50 mL × 2). Organski sloj je opran slanim rastvorom (30 mL), osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio 4-(ciklopropilmetoksi)benzil metansulfonat (760 mg, 66% prinos).

Faza 4: Mešavina 6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (300 mg, 1.29 mmol), 4-(ciklopropilmetoksi)benzil metansulfonata (429 mg, 1.68 mmol) i Cs2CO3(841 mg, 2.58 mmol) u DMF (6 mL, bezvodni) je mešana na 60°C tokom 12 sati. Mešavina je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (visina kolone: 250 mm, prečnik: 100 mm, 100-200 pore silica gel, naftni etar/etilacetat=10/1, 0/1) da bi se dobio 7-(4-(ciklopropilmetoksi)benzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (360 mg, 68% prinos).

<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.92 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.12 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.77 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.61 - 3.55 (m, 2H), 3.10 - 3.04 (m, 1H), 2.20 - 2.09 (m, 5H), 1.88 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.27 - 1.24 (m, 1H), 0.66 - 0.61 (m, 2H), 0.35 - 0.33 (m, 2H).

LC-MS: tR= 2.238 min (postupak 3), m/z = 394.1 [M H]<+>.

Primer 43:

[0231]

7-benzil-6-etil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0232] Mešavina 6-etil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (100 mg, 404 µmol), bromometilbenzena (83 mg, 485.26 µmol) i Cs2CO3(264 mg, 809 µmol) u DMF (3.0 mL) je mešana na 60°C tokom 16 sati. Reakciona mešavina je filtrirana i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen putem HPLC da bi se dobio 7-benzil-6-etil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (56.0 mg, 41.0% prinos).

<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 7.91 (s, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 3H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.12 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 3.14 - 3.07 (m, 1H), 2.53 - 2.48 (m, 2H), 2.17 - 2.09 (m, 2H), 1.89 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

LC-MS: tR= 2.042 min (postupak 3), m/z = 338.2 [M H]<+>.

Primer 44:

[0233]

6-etil-7-(4-metoksibenzil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0234] Mešavina 6-etil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (100 mg, 404 µmol), 1-(bromometil)-4-metoksi-benzena (98 mg, 485 µmol) i Cs2CO3(264 mg, 809 µmol) u DMF (5.0 mL) je mešana na 60°C tokom 16 sati. Reakciona mešavina je filtrirana i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen putem HPLC da bi se dobio 6-etil-7-(4-metoksibenzil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (65 mg, 42.3% prinos).

<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 7.91 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.12 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.61 - 3.55 (m, 2H), 3.12 - 3.07 (m, 1H), 2.56 - 2.51 (m, 2H), 2.16 - 2.08 (m, 2H), 1.88 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

LC-MS: tR= 2.050 min (postupak 3), m/z = 368.2 [M H]<+>.

Primer 45:

[0235]

3-((6-metil-8-okso-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)metil)benzonitril:

[0236] Mešavina 6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (100 mg, 428.69 µmol), 3-(bromometil)benzonitrila (126 mg, 643.03 µmol) i Cs2CO3(279 mg, 858 µmol) u DMF (3 mL) je mešana na 70°C tokom 6 sati. Mešavina je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen preparativnom LC-MS da bi se dobio 3-((6-metil-8-okso-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)metil)benzonitril (35 mg, 23% prinos).

<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 7.95 (s, 1H), 7.59 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 3H), 6.80 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.14 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.63 - 3.57 (m, 2H), 3.14 - 3.08 (m, 1H), 2.19 - 2.10 (m, 5H), 1.91 (d, J = 13.2 Hz, 2H).

LC-MS: tR= 2.164 min (postupak 3), m/z = 349.1 [M H]<+>.

Primer 46:

[0237]

4-((6-metil-8-okso-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)metil)benzonitril:

[0238] Mešavina 6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (100 mg, 428.69 nmol), 4-(bromometil)benzonitrila (126 mg, 643.04 µmol) i Cs2CO3(279 mg, 858 µmol) u DMF (3 mL) je mešana na 60°C tokom 2 sata. Mešavina je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (naftni etar/etilacetat=10/1, 1/5) da bi se dobio 4-((6-metil-8-okso-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)metil)benzonitril (65 mg, 43% prinos).<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 7.94 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.14 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 3.13 - 3.07 (m, 1H), 2.19 - 2.09 (m, 5H), 1.89 (d, J = 13.2 Hz, 2H).

LC-MS: tR= 2.160 min (postupak 3), m/z = 349.2 [M H]<+>.

Primer 47:

[0239]

N-(4-((6-metil-8-okso-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)metil)fenil)acetamid:

[0240]

Faza 1: Mešavina 6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (200 mg, 858 µmol), 1-(bromometil)-4-nitrobenzena (278 mg, 1.29 mmol) i Cs2CO3(559 mg, 1.71 mmol) u DMF (4 mL) je mešana na 60°C tokom 2 sata. Mešavina je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (naftni etar/etilacetat=10/1, 1/5) da bi se dobio 6-metil-7-(4-nitrobenzil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (270 mg, 85% prinos). LC-MS: tR= 0.612 min (postupak 2), m/z = 368.8 [M H]<+>.

Faza 2: Mešavina 6-metil-7-(4-nitrobenzil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (200 mg, 542.90 µmol), Fe (152 mg, 2.71 mmol), NH4Cl (88 mg, 1.63 mmol) i MeOH (10 mL) u H2O (10 mL) je mešana na 70°C tokom 4 sata. Mešavina je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (dihlorometan /metanol=1/0, 15/1) da bi se dobio 7-(4-aminobenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (170 mg, 93% prinos). LC-MS: tR= 0.287 min (postupak 2), m/z = 338.9 [M H]<+>.

Faza 3: Mešavina 7-(4-aminobenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (120 mg, 354.61 µmol), acetilacetata (60 mg, 588.65 µmol) i trietilamina (144 mg, 1.42 mmol) u dioksanu (10 mL) je mešana na 90°C tokom 6 sati. Rastvor je ugašen vodom (2 mL) i umešavan je na 60°C tokom 2 sata. Zatim je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (dihlorometan / metanol=1/0, 15/1) da bi se dobio N-(4-((6-metil-8-okso-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)metil)fenil)acetamid (120 mg, 86.52% prinos).

<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 7.92 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.13 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 3.12 - 3.06 (m, 1H), 2.19 - 2.09 (m, 8H), 1.88 (d, J = 13.2 Hz, 2H).

LC-MS: tR= 1.593 min (postupak 3), m/z = 381.1 [M H]<+>.

Primer 48:

[0241]

7-(4-hloro-3-metoksibenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a] pirazin-8(7H)-on:

[0242] Suspenziji 6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (100 mg, 429 µmol) u suvom DMF (2 mL) je dodat Cs2CO3(279 mg, 858 µmol) i 4-(bromometil)-1-hloro-2-metoksibenzen (151 mg, 643 µmol). Mešavina je prečišćavana sa N2tokom 2 min i zagrevana na 60°C tokom 16 sati. Mešavina je koncentrovana. DCM (30 ml) je dodat ostatku. Filtrirana je i filter kolač je opran sa DCM (20 mL). Filtrat je koncentrovan i prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (10%∼100% etilacetata u naftnom etru) da bi se dobio 7-(4-hloro-3-metoksibenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (99.01 mg, 60% prinos).

<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 7.93 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.72 - 6.69 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.14 - 4.11 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.61 - 3.55 (m, 2H), 3.10 - 3.06 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.18 - 2.11 (m, 2H), 1.89 - 1.86 (m, 2H).

LC-MS: tR= 2.466 min (postupak 3), m/z = 388.1 [M H]<+>.

Primer 49:

[0243]

7-(2-etilbenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0244]

Faza 1: Rastvoru (2-etilfenil)metanola (500 mg, 3.67 mmol) i trietilamina (742 mg, 7.34 mmol) u DCM (5 mL) je dodat MsCI (1.0 g, 8.73 mmol) na 0°C i umešavan na 0°C tokom 0.5 sati. Zatim je mešan 1 sat na 20°C. Mešavina je ugašena vodom (0.5 mL), i razblažena sa DCM (10 mL). Mešavini je dodat NaHCO3(vodeni) do pH=8. Organski sloj je opran vodom (3 × 5 mL), osušen bezvodnim Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio 2-etilbenzilmetansulfonat (600 mg), koji je korišćen u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.

Faza 2: Mešavina 6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (150 mg, 643 µmol), 2-etilbenzil metansulfonata (276 mg) i Cs2CO3(419 mg, 1.29 mmol) u DMF (5 mL) je mešana na 60°C tokom 12 sati. Mešavina je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen preparativnom LC-MS da bi se dobio 7-(2-etilbenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (90 mg, 40% prinos).

<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 7.93 (s, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 6.81 - 6.77 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.14 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.15 - 3.09 (m, 1H), 2.78 - 2.72 (m, 2H), 2.21 - 2.13 (m, 5H), 1.91 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

LC-MS: tR= 2.533 min (postupak 3), m/z = 352.2 [M H]<+>.

Primer 50:

[0245]

7-(benzo[d][1,3]dioksol-5-ilmetil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0246] Suspenziji 6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (100 mg, 429 µmol) u suvom DMF (2 mL) je dodat Cs2CO3(279 mg, 858 µmol) i 5-(bromometil)benzo[d][1,3]dioksol (138 mg, 643 µmol). Mešavina je zapenušana uz N2tokom 2 min i zagrevana je na 60°C tokom 16 sati. Mešavina je koncentrovana. DCM (30 mL) je dodat ostatku. Filtrirana je i filter kolač je opran sa DCM (20 mL). Filtrat je koncentrovan i prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (10%∼100% etilacetat u naftnom etru) da bi se dobio 7-(benzo[d][1,3]dioksol-5-ilmetil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (81.74 mg, 52% prinos).

<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 7.92 (s, 1H), 6.76 - 6.69 (m, 4H), 5.95 - 5.93 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.14 - 4.11 (m, 2H), 3.61 - 3.55 (m, 2H), 3.10 - 3.05 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.20 - 2.10 (m, 2H), 1.90 - 1.86 (m, 2H). LC-MS: tR= 2.245 min (postupak 3), m/z = 368.2 [M H]<+>.

Primer 51:

[0247]

7-(3-hloro-4-metoksibenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0248] Mešavina 6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (100 mg, 427 µmol), 4-(bromometil)-2-hloro-1-metoksibenzena (151 mg, 643 µmol) i Cs2CO3(279 mg, 858 µmol) u DMF (3 mL) je mešana na 60°C tokom 2 sata. Mešavina je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (naftni etar/etilacetat=10/1, 0/1) da bi se dobio 7-(3-hloro-4-metoksibenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (110 mg, 65% prinos).

<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 7.93 (s, 1H), 7.24 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.12 - 7.10 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.13 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 3.12 - 3.06 (m, 1H), 2.20 - 2.09 (m, 5H), 1.89 (d, J = 13.2 Hz, 2H).

LC-MS: tR= 2.414 min (postupak 3), m/z = 388.1 [M H]<+>.

Primer 52:

[0249]

7-(4-aminobenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0250] Rastvor N-(4-((6-metil-8-okso-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)metil)fenil)acetamida (100 mg, 263 µmol), NaOH (63 mg, 1.58 mmol) i MeOH (1 mL) u H2O (1 mL) je mešan na 90°C tokom 12 sati. Rastvoru je dodat KHSO4(vodeni) do pH=7 i koncentrovan je pod vakuumom. Ostatak je prečišćen preparativnom TLC (DCM: MeOH = 10:1). da bi se dobio 7-(4-aminobenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (50 mg, 56% prinos).<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 7.91 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.13 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.67 (brs, 2H), 3.61 - 3.55 (m, 4H), 3.10 - 3.05 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.17 -2.08 (m, 2H), 1.88 (d, J = 13.2 Hz, 2H).

LC-MS: tR= 1.273 min (postupak 3), m/z = 339.1 [M H]<+>.

Primer 53:

[0251]

7-(4-hidroksibenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0252] Rastvoru 7-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (2.0 g, 5.66 mmol) u DCM (32 mL) je dodat BBr3(4.3 g, 16.98 mmol) na 0°C i umešavan je na 20°C tokom 3 sata. Rastvor je ugašen sa H2O (5 mL) na 0°C. Mešavina je umešavana 1 sat na 0°C i zatim joj je dodat NaHCO3(zasićeni vodeni) do pH=6. Mešavina je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je razblažen sa DCM (20 mL) i MeOH (2 mL). Zatim je filtriran i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je dodat u KOH (60 mL, 2 M, vodeni) na 20°C i umešavan 1 sat na 50°C. Rastvoru je dodat KHSO4(zasićeni vodeni) do pH=6, mešavina je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (dihlorometan/ metanol=1/0, 15/1) da bi se dobio 7-(4-hidroksibenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (460 mg, 24% prinos).

<1>H NMR (DMSO Varian_H_400 MHz): δ 9.39 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.96 - 3.93 (m, 2H), 3.52 - 3.45 (m, 2H), 3.29 - 3.16 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.83 - 1.77 (m, 4H).

LC-MS: tR= 1.62 min (postupak 8), m/z = 340.1 [M H]<+>.

Primer 54:

[0253]

6-etil-7-(3-fluorobenzil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0254]

Faza 1: Mešavina metil 1H-imidazol-5-karboksilata (1.6 g, 13 mmol), 1-bromobutan-2-ona (2.0 g, 13 mmol) i K2CO3(3.5 g, 25 mmol) u acetonu (20 mL) je mešana na 40°C tokom 12 sati. Mešavina je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (naftni etar/etilacetat=10/1, 0/1) da bi se dobio metil 1-(2-oksobutil)-1H-imidazol-5-karboksilat (750 mg, 30% prinos).

Faza 2: Mešavina metil 1-(2-oksobutil)-1H-imidazol-5-karboksilata (700 mg, 3.59 mmol), NBS (831 mg, 4.67 mmol), i AIBN (118 mg, 718 µmol) u CHCl3(20 mL) je mešana na 50°C tokom 12 sati.

Mešavina je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (naftni etar/etilacetat=10/1, 1/2) da bi se dobio metil 2-bromo-1-(2-oksobutil)-1H-imidazol-5-karboksilat (650 mg, 66% prinos). LC-MS: tR= 0.585 min (postupak 2), m/z = 274.7 [M H]+

Faza 3: Mešavina metil 2-bromo-1-(2-oksobutil)-1H-imidazol-5-karboksilata (650 mg, 2.36 mmol) i NH4OAc (727.64 mg, 9.44 mmol) u 1,4-dioksanu (15 mL) je mešana na 90°C tokom 3 dana. Mešavina je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (naftni etar/etilacetat=10/1, 1/1) da bi se dobio 3-bromo-6-etilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (500 mg, 88% prinos). LC-MS: tR= 0.542 min (postupak 2), m/z = 241.8 [M H]+

Faza 4: Mešavina 3-bromo-6-etilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (500 mg, 2.07 mmol), 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (522 mg, 2.48 mmol), K2CO3(572 mg, 4.14 mmol), Pd(dppf)Cl2(303 mg, 414 µmol) i H2O (5 mL) u 1,4-dioksanu (20 mL) je mešana na 100°C tokom 12 sati. Mešavina je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (dihlorometan/metanol=1/0, 15/1) da bi se dobio 3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-etilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (400 mg, 78.78% prinos). LC-MS: tR= 0.430 min (postupak 2), m/z = 245.8 [M H]<+>

Faza 5: Mešavina 3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-etilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (400 mg, 1.63 mmol) i Pd/C (suvi, 10% Pd, 20 mg) u THF (15 mL) je mešana na 15°C tokom 4 sata pod H2(15 psi). Mešavina je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio 6-etil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (300 mg, 74% prinos). LC-MS: tR= 1.324 min (postupak 9), m/z = 248.0 [M H]<+>.

Faza 6: Mešavina 6-etil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (300 mg, 1.21 mmol), 1-(bromometil)-3-fluorobenzena (297 mg, 1.57 mmol) i K2CO3(334 mg, 2.42 mmol) u DMF (20 mL) je mešana na 60°C tokom 12 sati. Mešavina je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (naftni etar/etilacetat=3/1, 0/1) da bi se dobio 6-etil-7-(3-fluorobenzil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (150 mg, 34% prinos).

<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 7.94 (s, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 6.98 - 6.94 (m, 2H), 6.86 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.14 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.64 - 3.58 (m, 2H), 3.15 - 3.09 (m, 1H), 2.53 -2.48 (m, 2H), 2.18 - 2.13 (m, 2H), 1.91 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 2H).

LC-MS: tR= 2.475 min (postupak 3), m/z = 356.1 [M H]<+>.

Primer 55:

[0255]

7-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-(2-metiltetrahidrofuran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on, stereoizomeri 1,2,3 i 4:

[0256]

Faza 1: Ohlađenom (0°C) rastvoru 2-metiltetrahidrofuran-3-karboksilne kiseline (110 mg, 845 µmol) u suvom DCM (2 mL) je dodat oksalildihlorid (107 mg, 845 µmol) u kapima. Zatim je jedna kap DMF dodata i mešavina je umešavana 1 sat na 26°C. Rastvor 2-metiltetrahidrofuran-3-karbonilhlorida (126 mg) u DCM (2 mL) je direktno korišćen za sledeću fazu.

Faza 2: Ohlađenom (0°C) rastvoru 2-metiltetrahidrofuran-3-karbonilhlorida (160 mg, 844 µmol, HCl) u suvom DCM (5 mL) je dodat trietilamin (256 mg, 2.53 mmol) i (3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metanamin (125 mg, 843.70 µmol) u DCM (2 mL) u kapima. Mešavina je umešavana 1 sat na 26°C.

LCMS je pokazala da je reakcija završena. Voda (5 mL) je dodata mešavini. Mešavina je ekstrahovana sa DCM (30 mL × 2). Kombinovani organski sloj je opran sa H2O (20 mL), slanim rastvorom (20 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Čist proizvod je prečišćen putem fleš hromatografije na silika gelu (10∼50% etilacetat u naftnom etru) da bi se dobio N-((3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metil)-2-metiltetrahidrofuran-3-karboksamid (100 mg, 45% prinos) u obliku svetlo žutog ulja.

Faza 3: Rastvoru N-((3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metil)-2-metiltetrahidrofuran-3-karboksamida (150 mg, 565 µmol) u suvom dioksanu (5 mL) je dodat POCl3(173 mg, 1.13 mmol). Mešavina je zagrejana na 80°C tokom 2 sata. Mešavina je ohlađena do 26°C i braon rastvor 8-metoksi-6-metil-3-(2-metiltetrahidrofuran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazina (140 mg) u dioksanu (5 mL) je direktno korišćen za sledeću fazu.

Faza 4: Rastvoru 8-metoksi-6-metil-3-(2-metiltetrahidrofuran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazina (140 mg, 566 µmol) u dioksanu (5 mL) je dodat 2 N HCl (2 M, 2 mL). Mešavina je zagrevana 1 sat na 80°C. Mešavina je ohlađena do 25°C, podešena na pH=7 zasićenim vodenimNaHCO3i ekstrahovana sa DCM (20 mL × 2). Kombinovane organske faze su oprane sa H2O (20 mL), slanim rastvorom (20 mL), osušene preko Na2SO4, filtrirane i koncentrovana da bi se dobio 6-metil-3-(2-metiltetrahidrofuran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (131 mg).

Faza 5: Rastvoru 6-metil-3-(2-metiltetrahidrofuran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (131 mg, 562 µmol) u suvom DMF (5 mL) je dodat 1-(bromometil)-4-metoksibenzen (169 mg, 842 µmol) i Cs2CO3(366 mg, 1.12 mmol). Mešavina je zagrejana na 60°C tokom 16 sati. Mešavina je koncentrovana i voda (10 mL) je dodata. Mešavina je ekstrahovana sa DCM (30 mL × 2). Kombinovani organski sloj je opran sa H2O (30 mL × 2), slanim rastvorom (30 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (10%∼100% etilacetat u naftnom etru) da bi se dobio 7-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-(2-metiltetrahidrofuran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (90 mg, 45% prinos).

7-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-(2-metiltetrahidrofuran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (100 mg, 283 µmol) je prečišćen putem SFC.

Stereoizomer 1: (9.4 mg, 9% prinos).

<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 7.92 (s, 1H), 7.15 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.30-4.26 (m, 1H), 4.12-4.04 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.09-3.03 (m, 1H), 2.46-2.34 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.32 (d, J= 6.0 Hz, 3H).

LC-MS: tR= 2.074 min (postupak 13), m/z = 354.1 [M H]<+>. SFC: tR= 5.177 min, ee% > 99%. [α]D<20>-26 (c = 0.10, DCM).

Stereoizomer 2: (7.3 mg, 7% prinos).

<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 7.92 (s, 1H), 7.15 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.30-4.26 (m, 1H), 4.10-4.02 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.09-3.03 (m, 1H), 2.44-2.35 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.32 (d, J= 6.0 Hz, 3H).

LC-MS: tR= 2.072 min (postupak 13), m/z = 354.1 [M H]<+>. SFC: tR= 5.458 min, ee% = 99.7%.

[α]D<20>+24 (c = 0.10, DCM).

Stereoizomer 3: (39.7 mg, 40% prinos).

<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 7.92 (s, 1H), 7.15 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 5.22-5.10 (m, 2H), 4.31-4.26 (m, 2H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.70-3.60 (m, 1H), 2.71-2.67 (m, 1H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 0.87 (d, J= 4.4 Hz, 3H).

LC-MS: tR= 1.983 min (postupak 13), m/z = 354.1 [M H]<+>. SFC: tR= 5.932 min, ee% = 98.8%.

[α]D<20>+48 (c = 0.10, DCM).

Stereoizomer 4: (26.4 mg, 26% prinos).

<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 7.92 (s, 1H), 7.15 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 5.22-5.09 (m, 2H), 4.32-4.26 (m, 2H), 3.87-3.85 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.68-3.64 (m, 1H), 2.70-2.65 (m, 1H), 2.42-2.37 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 0.87 (d, J= 6.4 Hz, 3H).

LC-MS: tR= 1.983 min (postupak 13), m/z = 354.1 [M H]<+>. SFC: tR= 6.570 min, ee% = 99.6%. [α]D<20>-64 (c = 0.10, DCM).

Primer 56:

[0257]

7-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-propilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0258] Rastvoru 3-bromo-7-(4-metoksibenzil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (500 mg, 1.44 mmol, 1 ekvivalent) u THF (10 mL) je dodat Ni(dppp)Cl2(327.83 mg, 604.80 µmol, 0.42 ekvivalent) na 0°C tokom 10 min, zatim na -78°C tokom 10 min. propilmagnezijumbromid (1 M, 3 mL, 2.1 ekvivalent) je dodat u kapima na 0°C. Dobijen mešavina je mešana na 0°C tokom 1.5 sata. Reakcija je ugašena zasićenim NH4Cl vodenim rastvorom (5 mL). Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu (Gradient: 0∼50, EtOAc u PE sa 1% trietilaminom) da bi se dobilo 220 mg čistog proizvoda. Čist proizvod je prečišćen preparativnom TLC (PE:EtOAc=1:1 sa 1% trietilaminom). Ostatak je opran heksanom (3 mL) i filtriran a filter kolač je osušen pod vakuumom da bi se dobio 7-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-propilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (82 mg, 18% prinos).

<1>HNMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.90 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.8, 2H), 6.85 (d, J = 8.8, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.82 (t, J = 7.2, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.90-1.81 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.2, 3H).

LC-MS: tR = 1.927 min (postupak 13), m/z = 312.1 [M H]<+>.

Primer 57:

[0259]

7-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0260] U bočicu je dodat 6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (200mg, 0.86 mmol), 5-(hlorometil)-2-metoksipiridin (162 mg, 1.03 mmol), cezijumkarbonat (559 mg, 1.72 mmol) i natrijumjodid (154 mg, 1.03 mmol) u DMF (9.44 g, 10 ml, 129 mmol). Reakcija je umešavana tokom noći na 70°C. Reakciji je dodat etilacetat, i filtrirana je i koncentrovana. Reakcija je prečišćena putem hromatografije na silikagelu da bi se dobio 7-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (127 mg, 0.358 mmol) u 42% prinosa.

<1>H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.06 (dd, J = 2.5, 0.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.74 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.12 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.58 (td, J = 11.7, 2.2 Hz, 2H), 3.07 (tt, J = 11.4, 3.9 Hz, 1H), 2.25 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.12 (dtd, J = 13.7, 11.6, 4.3 Hz, 2H), 1.87 (ddd, J = 13.5, 4.2, 2.1 Hz, 2H).

LC-MS: tR= 0.38 min (postupak 6), m/z = 355.2 [M H]<+>.

Primer 58:

[0261]

6,7-dimetil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0262] Rastvoru 6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (100 mg, 428.69 µmol, 1 ekvivalent) u DMSO (2 mL) je dodat Cs2CO3(139.68 mg, 428.69 µmol, 1 ekvivalent) i metiljodid (121.70 mg, 858 µmol, 53.38 µL, 2 ekvivalent).Mešavina je umešavana na 50 °C tokom 12 sati .Reakciona mešavina je razblažena sa H2O (25mL) i ekstrahovana sa DCM (50 mL × 2). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom (15 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom TLC (etilacetat).6,7-dimetil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (73 mg, 68% prinos, 98% čistoća) je dobijen.

<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 7.87 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.13 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.11-3.05 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.16-2.08 (m, 2H), 1.88 (d, J = 14.0 Hz, 2H).

LC-MS: tR= 1.300 min (postupak 13), m/z = 248.1 [M H]<+>.

Primer 59:

[0263]

7-etil-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0264] Rastvoru 6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (100 mg, 429 µmol, 1 ekvivalent) u bezvodnom DMF (2 mL) je dodat K2CO3(119 mg, 858 µmol, 2 ekvivalent) i jodoetan (134 mg, 858 µmol, 69 µL, 2 ekvivalent).Mešavina je umešavana na 50°C tokom 12 sati. Reakciona mešavina je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je razblažen sa H2O (20 mL) i ekstrahovan sa EA(40 mL × 2). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom(15 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom da bi se dobio ostatak.7-etil-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (40 mg, 34% prinos, 96% čistoća) je dobijen.

<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 7.85 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.12 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 4.03-3.99 (m, 2H), 3.58 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.10-3.04 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.16-2.07 (m, 2H), 1.87 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 6.8 Hz, 3H).

LC-MS: tR= 1.490 min (postupak 11), m/z = 262.1 [M H]<+>.

Primer 60:

[0265]

6-metil-7-propil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0266] Rastvoru 6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (100 mg, 429 µmol, 1 ekvivalent) u bezvodnom DMF (2 mL) je dodat K2CO3(119 mg, 858 µmol, 2 ekvivalent) i 1-bromopropan (105 mg, 858 µmol, 78.11 µL, 2 ekvivalent).Mešavina je umešavana na 50 °C tokom 12 sati. Reakciona mešavina je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi se uklonio DMF. Ostatak je razblažen sa H2O (20 mL) i ekstrahovan sa EA(40 mL× 2). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom (15 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom.Ostatak je prečišćen preparativnom TLC (etilacetat).6-metil-7-propil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (45 mg, 37% prinos, 98% čistoća) je dobijen.

<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 7.85 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.12 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 8.0 Hz ,2H), 3.62-3.56 (m, 2H), 3.10-3.07 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.14-2.09 (m, 2H), 1.87 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.73-1.67 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

LC-MS: tR= 1.666 min (postupak 11), m/z = 276.1 [M H]<+>.

Primer 61:

[0267]

7-izopropil-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0268] Rastvoru 6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (350 mg, 1.50 mmol, 1 ekvivalent) u bezvodnom DMF (4 mL) je dodat Cs2CO3(978 mg, 3 mmol, 2 ekvivalent) i 2-jodopropan (510 mg, 3 mmol, 300 µL, 2 ekvivalent). Mešavina je umešavana na 50 °C tokom 12 sati.Reakciona mešavina je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi se uklonio DMF. Ostatak je razblažen sa H2O (15mL) i ekstrahovan sa EtOAc(40mL × 2). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom(10 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom TLC (etilacetat).7-izopropil-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (68 mg, 16% prinos, 96% čistoća) je dobijen.

<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 7.81 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.12 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 11.3 Hz ,2H), 3.09-3.03 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.14-2.06 (m, 2H), 1.86 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.62-1.61 (m, 6H).

LC-MS: tR= 1.576 min (postupak 13), m/z = 276.1 [M H]<+>.

Primer 62:

[0269]

7-izopentil-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0270] Rastvoru 6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (100 mg, 428.69 µmol, 1 ekvivalent) u bezvodnom DMF (2 mL) je dodat K2CO3(118.50 mg, 858 µmol, 2 ekvivalent) i 1-bromo-3-metilbutan (129.50 mg, 858 µmol, 108 µL, 2 ekvivalent). Mešavina je umešavana na 50 °C tokom 12 sati. Reakciona mešavina je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi se uklonio DMF. Ostatak je razblažen sa H2O (20 mL) i ekstrahovan sa EtOAc(40 mL × 2). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom(15 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom TLC (etilacetat).7-izopentil-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (65 mg, 50% prinos) je dobijen.

<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 7.84 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.12 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 8.0 Hz ,2H), 3.61-3.55 (m, 2H), 3.08-3.04 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.10-2.09 (m, 2H), 1.87 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 1.74-1.69 (m, 1H), 1.56-1.52 (m, 2H), 1.00-0.98 (m, 6H).

LC-MS: tR= 1.968 min (postupak 13), m/z = 304.2 [M H]<+>.

Primer 63:

[0271]

7-(ciklopentilmetil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0272] Mešavini 6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (150 mg, 0.64 mmol) i (bromometil)ciklopentana (157 mg, 0.96 mmol) u DMSO (2 mL) je dodat Cs2CO3(419 mg, 1.29 mmol). Mešavina je umešavana na 60 °C tokom 12 sati. Mešavina je razblažena (10 mL) i ekstrahovana sa DCM (5 mL × 3). Kombinovani organski sloj je opran vodom (5 mL × 2) i osušen preko Na2SO4.

Organski slojevi su upareni pod vakuumom. Ostatak je prečišćen preparativnom TLC (etilacetat) da bi se dobio 7-(ciklopentilmetil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (95 mg, 46% prinos).<1>HNMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.85 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.14-4.11 (m, 2H), 3.91 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.61-3.56 (m, 2H), 3.12-3.05 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.27-2.25 (m, 1H), 2.14-2.10 (m, 2H), 1.90-1.86 (m, 2H), 1.71-1.54 (m, 6H), 1.34-1.32 (m, 2H).

LC-MS: tR = 1.98 min (postupak 13), m/z = 316.2 [M H]+.

Primer 64:

[0273]

2-((6-metil-8-okso-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)metil)benzonitril:

[0274] Mešavina 6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (100 mg, 429 µmol), 2-(bromometil)benzonitrila (126 mg, 643 µmol) i Cs2CO3(279 mg, 857 µmol) u DMF (3.0 mL) je mešana na 70°C tokom 6 sati. Mešavina je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (naftni etar/etilacetat=10/1, 0/1) da bi se dobio 2-((6-metil-8-okso-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)metil)benzonitril (92 mg, 59% prinos).<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 7.96 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.14 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.63 - 3.57 (m, 2H), 3.14 -3.08 (m, 1H), 2.20 - 2.09 (m, 5H), 1.90 (d, J = 13.2 Hz, 2H).

LC-MS: tR= 2.202 min (postupak 3), m/z = 349.1 [M H]<+>.

Primer 65:

[0275]

7-(cikloheptilmetil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0276]

Faza 1: Rastvoru cikloheptankarboksilne kiseline (500 mg, 3.52 mmol) u THF (40 mL) je dodat LiAlH4(401 mg, 10.6 mmol) u porcijama na 0 °C. Mešavina je umešavana na 65 °C tokom 3 sata. Reakcija je ugašena sa H2O (0.4 mL) i 10% NaOH (0.4 mL, vodeni). Mešavini je dodat Na2SO4.

Mešavina je filtrirana. Filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu da bi se dobio cikloheptilmetanol (383 mg, 85% prinos).

<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 3.43 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.80 - 1.62 (m, 5H), 1.56 - 1.40 (m, 4H), 1.31 (br, s, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.10 - 1.22(m, 2H).

Faza 2: Rastvoru cikloheptilmetanola (313 mg, 2.44 mmol) i trietilamina (494 mg, 4.88 mmol) u DCM (5 mL) je dodat MsCl (490 mg, 4.28 mmol) na 0 °C i mešan je na 20 °C tokom 40 min. Rastvor je opran sa NaHCO3(zasićeni vodeni 5mL × 4), voda (5 mL × 2), slanim rastvorom (3 mL) i zatim je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobio cikloheptilmetilmetansulfonat (381 mg) koji je korišćen u narednoj fazi direktno bez daljeg prečišćavanja.

Faza 3: Rastvoru 6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (150 mg, 643 µmol) i cikloheptilmetilmetansulfonata (159 mg, 772 µmol) u DMF (3 mL) je dodat Cs2CO3(419 mg, 1.29 mmol). Mešavina je umešavana na 60 °C tokom 6 sati. Mešavina je razblažena sa DCM (20 mL) i oprana vodom (5 mL × 2), slanim rastvorom (10 mL), osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu a zatim je prečišćen preparativnom LC-MS da bi se dobio 7-(cikloheptilmetil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (25.15 mg, 11% prinos).

<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 7.84 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.12 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.77 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.65 - 3.52 (m, 2H), 3.15 - 3.02 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.17 - 2.07 (m, 2H), 2.07 - 2.98 (m, 1H), 1.87 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.63 - 1.75 (m, 4H), 1.55 - 1.62 (m, 2H), 1.54 - 1.45 (m, 2H), 1.44 - 1.33 (m, 2H), 1.30 - 1.18 (m, 2H).

LC-MS: tR= 2.227 min (postupak 13), m/z = 344.2 [M H]<+>.

Primer 69:

[0277]

7-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-(3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0278]

Faza 1: Rastvoru (3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metanaminhidrohlorida (150 mg, 0.79 mmol, 1 ekvivalent) i 3-metiltetrahidro-2H-piran-4-karboksilne kiseline (125 mg, 870 µmol, 1.1 ekvivalent) u DCM (5 mL) je dodat HATU (451 mg, 1.19 mmol, 1.5 ekvivalent) i DIPEA (204 mg, 1.58 mmol, 276 µL, 2 ekvivalent) .Mešavina je umešavana na 25 °C tokom 18 sati .Mešavina je koncentrovana. Čist proizvod je prečišćen fleš hromatografijom sa naftnim etrom:etilacetat = 3:1 ∼ 2:1. N-((3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metil)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-karboksamid (220 mg, 780 µmol, 99% prinos) je dobijen.

Faza 2: Rastvoru N-((3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metil)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-karboksamida (220 mg, 788 µmol, 1 ekvivalent) u dioksanu (8 mL) je dodat POCl3(242 mg, 1.58 mmol, 146 µL, 2 ekvivalent). Mešavina je umešavana na 80 °C tokom 2 sata. Mešavina je koncentrovana.6-metil-3-(3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-ol (223 mg, hidrohlorid so) je korišćen u sledećpj fazi bez daljeg prečišćavanja.

Faza 3: Rastvoru 6-metil-3-(3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-ol (170 mg, 0.6 mmol) u DMF (5 mL) je dodat Cs2CO3(586 mg, 1.80 mmol, 3 ekvivalent) i 1-(hlorometil)-4-metoksibenzen (113 mg, 719 µmol, 98 µL, 1.20 ekvivalent). Mešavina je umešavana na 60°C tokom 18 sati. Reakciona mešavina je filtrirana, i filtrat je koncentrovan. Mešavina čistog proizvoda je prečišćena preparativnom LC-MS,a zatim preparativnom TLCsa etilacetatom kao eluentom.7-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-(3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (76 mg, 207 µmol, 35% prinos) je dobijen.

<1>H NMR, mešavina diastereoizomera (CDCl3400 MHz): δ 7.96 - 7.94 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.76 (s, 0.73H), 6.71 (s, 0.28H), 5.22 - 5.12 (m, 2H), 4.17 - 4.01 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.55 - 3.49 (m, 1H), 3.19 - 3.14 (m, 1H), 2.66 - 2.64 (m, 1H), 2.36 - 2.33 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.13 - 2.10 (m, 1H), 1.78 - 1.61 (m, 1H), 0.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 0.71 (d, J = 6.8 Hz, 2H).

LC-MS: tR= 2.370 min (postupak 11), m/z =368.1 [M H]<+>.

Primer 70:

[0279]

racemski 7-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-((1R,2R,4S)-2-metil-7-oksabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0280]

Faza 1: Rastvoru (3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metanaminhidrohlorida (150 mg, 791 µmol,

1 ekvivalent) u suvom DCM (5 mL) je dodat trietilamin (240 mg, 2.37 mmol, 329 µL, 3 ekvivalent), racemska (1R,2S,4S)-2-metil-7-oksabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilna kiselina (124 mg, 791 µmol, 1 ekvivalent) i HATU (361 mg, 949 µmol, 1.20 ekvivalent). Mešavina je umešavana na 15°C tokom 16 sati. H2O (5 mL) je dodata i mešavina je ekstrahovana sa DCM (20 mL × 2). Kombinovani organski sloj je opran sa H2O (20 mL), slanim rastvorom (20 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (0%∼50% etilacetat u naftnom etru) da bi se dobio racemski (1R,2S,4S)-N-((3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metil)-2-metil-7-oksabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksamid (200 mg, 87% prinos).

Faza 2: Rastvoru racemskog (1R,2S,4S)-N-((3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metil)-2-metil-7-oksabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksamida (150 mg, 515 µmol, 1 ekvivalent) u suvom dioksanu (5 mL) je dodat POCl3(158 mg, 1.03 mmol, 96 µL, 2 ekvivalent). Mešavina je zagrejana na 80°C tokom 2 sata. Mešavina je ohlađena do 15°C i izlivena u vodu (5 mL). Mešavina je podešena na pH 8 zasićenim vodenim NaHCO3i ekstrahovana sa DCM (20 mL × 2). Kombinovani organski slojevi su oprani sa H2O (20 mL), slanim rastvorom (20 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio racemski 6-metil-3-((1R,2R,4S)-2-metil-7-oksabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-ol (120 mg).

Faza 3: Rastvoru racemskog 6-metil-3-((1R,2R,4S)-2-metil-7-oksabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-ola (100 mg, 386 µmol, 1 ekvivalent) u suvom DMF (5 mL) je dodat 1-(hlorometil)-4-metoksi-benzen (72 mg, 463 µmol, 63 µL, 1.20 ekvivalent) i Cs2CO3(251 mg, 771 µmol, 2 ekvivalent). Mešavina je zagrejana na 60°C tokom 2 sata. Mešavina je koncentrovana. DCM (20 mL) i H2O (10 mL) je dodat. Mešavina je ekstrahovana sa DCM (20 mL). Organski sloj je opran sa H2O (20 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen preparativnom LC-MS da bi se dobio racemski 7-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-((1R,2R,4S)-2-metil-7-oksabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (40 mg, 27% prinos).

<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 7.87 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.23-5.07 (m, 2H), 4.67 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.71 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.90-1.86 (m, 1H), 1.70-1.66 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.39-1.37 (m, 1H), 1.25-1.22 (m, 1H).

LC-MS: tR= 2.228 min (postupak 13), m/z = 380.2 [M H]<+>.

Primer 71:

[0281]

(S)-7-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-(1-feniletil)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0282]

Faza 1: Rastvoru (3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metanaminhidrohlorida (300 mg, 1.58 mmol) i (S)-2-fenilpropanoinske kiseline (261 mg, 1.74 mmol, 237 pL, 1.10 ekvivalent) u DCM (10 mL) je dodat trietilamin (400 mg, 3.95 mmol, 548 µL, 2.50 ekvivalent) i HATU (901 mg, 2.37 mmol,

1.50 ekvivalent). Mešavina je umešavana na 15°C tokom 12 sati. Voda (50 mL) je dodata rastvoru. Mešavina je ekstrahovana sa DCM (50 mL × 2). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom (50 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluent od 0∼20% etilacetat/naftni etar). (S)-N-((3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metil)-2-fenilpropanamid (450 mg, 1.56 mmol, 99% prinos) je dobijen.<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 7.81 (s, 1H), 7.24-7.37 (m, 5H), 6.74 (s, 1H), 4.37-4.52 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.67 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.56 (d, J = 7.2 Hz, 3H).

Faza 2: Rastvoru (S)-N-((3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metil)-2-fenilpropanamida (450 mg, 1.58 mmol, 1 ekvivalent) u dioksanu (10 mL) je dodat POCl3(485 mg, 3.16 mmol, 294 µL, 2 ekvivalent). Mešavina je umešavana na 90°C tokom 12 sati. Reakciona mešavina je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi se uklonio dioksan. Ostatak je ugašen dodavanjem H2O (50 mL) na 0°C, pretvoren u bazu dodavanjem zasićenog vodenog NaHCO3(10 mL) i zatim ekstrahovan sa EtOAc (50 mL × 2). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom (50 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluent od 0∼100% etilacetat/naftni etar). (S)-6-metil-3-(1-feniletil)imidazo[1,5-a]pirazin-8-ol (128 mg, 505 µmol, 32% prinos).

Faza 3: Rastvoru (S)-6-metil-3-(1-feniletil)imidazo[1,5-a]pirazin-8-ola (128 mg, 505 µmol, 1 ekvivalent) i 1-(hlorometil)-4-metoksibenzena (95 mg, 0.61 mmol, 83 µL, 1.20 ekvivalent) u DMF (10 mL) je dodat Cs2CO3(329.29 mg, 1.01 mmol, 2 ekvivalent). Mešavina je umešavana na 60°C tokom 3 sata.

Reakciona mešavina je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom LC-MS I dalje je prečišćen putem SFC. (S)-7-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-(1-feniletil)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (76.40 mg, 203 µmol, 40% prinos) je dobijen.

<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 7.98 (s, 1H), 7.17-7.31 (m, 5H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.46 (s, 1H), 5.10 (dd, J = 15.6 Hz, 2H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.81 (d, J = 7.6 Hz, 3H).

LC-MS: tR= 2.218 min (postupak 17), m/z = 374.2 [M H]<+>. SFC: tR= 1.641 min, ee% > 99%, [α]D<20>= -51.4 (c=0.11, MeOH).

Primer 72:

[0283]

(R)-7-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-(1-feniletil)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0284]

Faza 1: Rastvoru (3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metanaminhidrohlorida (200 mg, 1.05 mmol, 1 ekvivalent) i (R)-2-fenilpropanoinske kiseline (190 mg, 1.27 mmol, 173 µL, 1.20 ekvivalent) u DCM (10 mL) je dodat trietilamin (267 mg, 2.64 mmol, 365 µL, 2.50 ekvivalent) i HATU (602 mg, 1.58 mmol, 1.50 ekvivalent). Mešavina je umešavana na 15°C tokom 12 sati. Voda (50 mL) je dodata u rastvor. Mešavina je ekstrahovana sa DCM (50 mL × 2). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom (50 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluent od 0∼20% etilacetat/naftni etar). (R)-N-((3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metil)-2-fenilpropanamid (300 mg, 1.02 mmol, 97% prinos) je dobijen.

<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 7.81 (s, 1H), 7.24-7.37 (m, 5H), 6.75 (s, 1H), 4.37-4.52 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.67 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.56 (d, J = 7.2 Hz, 3H).

Faza 2: Rastvoru (R)-N-((3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metil)-2-fenilpropanamida (450 mg, 1.58 mmol, 1 ekvivalent) u dioksanu (10 mL) je dodat POCl3(727 mg, 4.74 mmol, 440 µL, 3 ekvivalent). Mešavina je umešavana na 90°C tokom 12 sati. Reakciona mešavina je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi se uklonio dioksan. Ostatak je ugašen dodavanjem H2O (50 mL) na 0°C, pretvoren u bazu dodavanjem zasićenog vodenog NaHCO3(10 mL) i zatim ekstrahovan sa EtOAc (50 mL × 2). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom (50 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluent od 0∼100% etilacetat/naftni etar). (R)-6-metil-3-(1-feniletil)imidazo[1,5-a]pirazin-8-ol (150 mg, 592 µmol, 37% prinos) je dobijen.

Faza 3: Rastvoru (R)-6-metil-3-(1-feniletil)imidazo[1,5-a]pirazin-8-ola (100 mg, 395 µmol,

1 ekvivalent) i 1-(hlorometil)-4-metoksibenzena (74 mg, 474 µmol, 65 µL, 1.20 ekvivalent) u DMF (5 mL) je dodat Cs2CO3(257 mg, 790 µmol, 2 ekvivalent). Mešavina je umešavana na 60°C tokom 3 sata. Reakciona mešavina je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom LC-MS. (R)-7-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-(1-feniletil)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (140 mg, 95% prinos) je dobijen.

<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 7.98 (s, 1H), 7.17-7.32 (m, 5H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.46 (s, 1H), 5.10 (dd, J = 16.0 Hz, 2H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.81 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

LC-MS: tR= 2.184 min (postupak 18), m/z = 374.1 [M H]<+>. SFC: tR= 1.324 min, ee% = 97.8%, [α]D<20>= 50.7 (c=0.11, MeOH).

Primer 73:

[0285]

3-(1,4-dimetilpiperidin-4-il)-7-(4-metoksibenzil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0286]

Faza 1: Rastvoru (3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metanaminhidrohlorida (150 mg, 791 µmol) u DCM (5 mL) je dodat 1,4-dimetilpiperidin-4-karboksilna kiselina hidrohlorid (169 mg, 870 µmol,

1.10 ekvivalent, HCl), trietilamin (240 mg, 2.37 mmol, 329 µL, 3 ekvivalent) i HATU (361 mg, 949 µmol, 1.20 ekvivalent). Mešavina je umešavana na 15°C tokom 16 sati. Mešavina je koncentrovana.

Ostatak je prečišćen preparativnom TLC (DCM/MeOH=10/1) da bi se dobio N-((3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metil)-1,4-dimetilpiperidin-4-karboksamid (150 mg, 65% prinos).

Faza 2: Rastvoru N-((3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metil)-1,4-dimetilpiperidin-4-karboksamida (100 mg, 342 µmol, 1 ekvivalent) u suvom dioksanu (5 mL) je dodat POCl3(105 mg, 684 µmol, 64 µL, 2 ekvivalent). Mešavina je zagrejana na 80°C tokom 4 sata. Mešavina je ohlađena do 15°C i izlivena u vodu (5 mL). Mešavina je podešena na pH 8 zasićenim vodenim NaHCO3i koncentrovana.10% MeOH u DCM (20 mL) je dodat ostatku i filtriran, filtrat je koncentrovan da bi se dobio 3-(1,4-dimetilpiperidin-4-il)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ol (90 mg).

Faza 3: Rastvoru 3-(1,4-dimetilpiperidin-4-il)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ola (60 mg, 230 µmol, 1 ekvivalent) u DMF (2 mL) je dodat 1-(hlorometil)-4-metoksibenzen (54 mg, 346 µmol, 47 µL, 1.50 ekvivalent) i Cs2CO3(150 mg, 461 µmol, 2 ekvivalent). Mešavina je zagrejana na 60°C tokom 2 sata. Mešavina je koncentrovana. DCM (20 mL) i H2O (10 mL) su dodati. Mešavina je ekstrahovana sa DCM (20 mL). Organski sloj je opran sa H2O (20 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen preparativnom LC-MS da bi se dobio 3-(1,4-dimetilpiperidin-4-il)-7-(4-metoksibenzil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (20 mg, 23% prinos).

<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ7.92 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.58-2.56 (m, 2H), 2.49-2.45 (m, 2H), 2.38-2.35 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.86-1.80 (m, 2H), 1.42 (s, 3H).

LC-MS: tR= 1.747 min (postupak 13), m/z = 381.2 [M H]<+>.

Primer 74:

[0287]

3-(6-hloro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-7-(4-metoksibenzil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0288]

Faza 1: Rastvoru (3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metanaminhidrohlorida (200 mg, 1.05 mmol) i 6-hloro-2,3-dihidro-1H-inden-1-karboksilne kiseline (206 mg, 1.05 mmol, 1 ekvivalent) u DCM (5 mL) je dodat HATU (479 mg, 1.26 mmol, 1.20 ekvivalent) i DIPEA (407 mg, 3.15 mmol, 550 µL, 3 ekvivalent). Mešavina je umešavana na 18°C tokom 16 sati. Mešavina je oprana sa H2O (20 mL) i ekstrahovana sa DCM (20 mL × 3). Kombinovani organik je osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom.6-hloro-N-((3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-karboksamid (312 mg, 864 µmol, 82% prinos) je dobijen.

Faza 2: Rastvoru 6-hloro-N-((3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-karboksamid (0.262 g, 1ekvivalent) u dioksanu (10 mL) je dodat POCl3(363 mg, 2.37 mmol, 220 µL, 3 ekvivalent). Mešavina je umešavana na 80°C tokom 3 sata. Mešavina je ugašena sa H2O (20 mL) i pH > 7 je podešena zasićenim vodenim NaHCO3. Mešavina je ekstrahovana sa DCM (25 mL × 3). Kombinovani organski je osušen preko Na2SO4i koncentrovana pod vakuumom.3-(6-hloro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (236 mg) je dobijen i direktno je korišćen za nardenu fazu. Faza 3: Rastvoru 3-(6-hloro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (236 mg, 787 µmol, 1 ekvivalent) i 1-(hlorometil)-4-metoksibenzena (148 mg, 945 µmol, 1.20 ekvivalent) u DMF (12 mL) je dodat Cs2CO3(513 mg, 1.57 mmol, 2 ekvivalent). Mešavina je umešavana na 60°C tokom 2.5 sata. Mešavina je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je ugašen sa H2O (15 mL) i ekstrahovan sa DCM (20 mL × 3). Kombinovane organske faze su osušene preko Na2SO4i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC.3-(6-hloro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-7-(4-metoksibenzil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (99 mg, 237 µmol, 30% prinos) je dobijen.

<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 7.93 (s, 1H), 7.30-7.18 (m, 4H), 6.98 (s, 1H), 6.88 (d, J =8.8 HZ, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.71 (t, J =8.4 HZ 1H), 3.79 (s, 3H), 3.16-3.13 (m, 1H), 3.05-2.96 (m, 1H), 2.64-2.61 (m, 1H), 2.52-2.49 (m, 1H), 2.17 (s, 3H).

LC-MS: tR= 2.358 min (postupak 17), m/z = 420.1 [M H]<+>.

Primer 75:

[0289]

7-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-(3-metil-5-oksopirolidin-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0290]

Faza 1: Rastvoru etil 3-metil-5-oksopirolidin-3-karboksilata (200 mg, 1.17 mmol, 1 ekvivalent) u THF (4 mL) i H2O (2 mL) je dodat LiOH·H2O (147.06 mg, 3.50 mmol, 3 ekvivalent). Mešavina je umešavana na 20°C tokom 16 sati. Mešavina je zakiseljena do pH=2 pomoću 1 M HCl i ekstrahovana etilacetatom (20 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su oprani sa H2O (20 mL), slanim rastvorom (20 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobila 3-metil-5-oksopirolidin-3-karboksilna kiselina (100 mg, 60% prinos).

Faza 2: Ohlađenom (0°C) rastvoru 3-metil-5-oksopirolidin-3-karboksilne kiseline (100 mg, 0.7 mmol, 1 ekvivalent) u DCM (2 mL) je dodat oksalildihlorid (98 mg, 768 µmol, 67 µL, 1.10 ekvivalent) i dodata je jedna kap suvog DMF. Mešavina je umešavana 1 sat na 20°C. Bezvodni rastvor 3-metil-5-oksopirolidin-3-karbonilhlorida (112.89 mg) u DCM (2 mL) je direktno korišćen za sledeću fazu. Faza 3: Ohlađenom (0°C) rastvoru (3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metanamina (120 mg, 633 µmol, 1 ekvivalent, HCl) u suvom DCM (3 mL) je dodat trietilamin (192 mg, 1.90 mmol, 263 µL, 3 ekvivalent) i rastvor 3-metil-5-oksopirolidin-3-karbonilhlorida (112 mg, 696 µmol, 1.10 ekvivalent) u suvom DCM (2 mL) u kapima. Mešavina je umešavana 1 sat na 20°C. H2O (5 mL) je dodata i mešavina je ekstrahovana sa DCM (20 mL × 2). Kombinovani organski sloj je opran sa H2O (20 mL), slanim rastvorom (20 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen preparativnom TLC (DCM/MeOH=10/1) da bi se dobio N-((3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metil)-3-metil-5-oksopirolidin-3-karboksamid (75 mg, 42% prinos).

Faza 4: Rastvor N-((3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metil)-3-metil-5-oksopirolidin-3-karboksamida (100 mg, 359 µmol, 1 ekvivalent) u (7.7 mas.% rastvora fosforpentoksida u metansulfonskoj kiselini) (2 mL) je zagrejan na 60°C tokom 16 sati. Mešavina je ohlađena do 15°C i sipana u led (5 g). Mešavina je podešena na pH=8 pomoću 7 M NH3/MeOH i koncentrovana.10% MeOH u DCM (20 mL) je dodat ostatku i filtriran, filtrat je koncentrovan da bi se dobio 4-(8-hidroksi-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)-4-metilpirolidin-2-on (100 mg).

Faza 5: Rastvoru 4-(8-hidroksi-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)-4-metilpirolidin-2-ona (100 mg, 406 µmol, 1 ekvivalent) u DMF (5 mL) je dodat 1-(hlorometil)-4-metoksibenzen (76 mg, 487 µmol, 66 µL, 1.20 ekvivalent) i Cs2CO3(265 mg, 812 µmol, 2 ekvivalent). Mešavina je zagrejana na 60°C tokom 2h. Mešavina je koncentrovana. DCM (20 mL) i H2O (10 mL) je dodat. Mešavina je ekstrahovana sa DCM (20 mL). Organski slojevi su oprani sa H2O (20 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Mešavina je prečišćena preparativnom HPLC da bi se dobio 7-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-(3-metil-5-oksopirolidin-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (40 mg, 27% prinos).

<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ7.87 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.93(brs, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.25 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.53 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.57 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.63 (s, 3H).

LC-MS: tR= 1.764 min (postupak 11), m/z = 367.1 [M H]<+>.

Primer 76:

[0291]

3-(1-metoksi-2-metilpropan-2-il)-7-(4-metoksibenzil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0292]

Faza 1: Rastvoru 3-metoksi-2,2-dimetilpropanoinske kiseline (115 mg, 870 µmol, 1 ekvivalent) u DCM (5 mL) je dodat oksalildihlorid (121 mg, 957 µmol, 84 µL, 1.10 ekvivalent) na 0 °C, nakon čega je usledila jedna kap DMF. Mešavina je umešavana 1 sat na 20 °C. Mešavina je direktno korišćena u sledećoj fazi.

Faza 2: Rastvoru 3-metoksi-2,2-dimetilpropanoilhlorida (150 mg, 791 µmol, 1 ekvivalent, HCl) i trietilamina (120 mg, 1.19 mmol, 164 µL, 1.50 ekvivalent) u DCM (10mL) je dodat (3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metanamin (131 mg, 870 µmol, 1.10 ekvivalent) u DCM (5mL). Mešavina je umešavana 1 sat na 20°C. Mešavina je ugašena sa H2O (20 mL) i ekstrahovana sa DCM (15 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom.3-metoksi-N-((3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metil)-2,2-dimetilpropanamid (142 mg, 522 µmol, 66% prinos) je dobijen.

Faza 3: Rastvoru 3-metoksi-N-((3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metil)-2,2-dimetilpropanamida (102 mg, 382 µmol, 1 ekvivalent) u dioksanu (5 mL) je dodat POCl3(117 mg, 763 µmol, 71 µL, 2 ekvivalent). Mešavina je umešavana na 80 °C tokom 2 sata. Mešavina je ugašena vodom (20 mL) i ekstrahovana sa DCM (20 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni sa Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom.3-(1-metoksi-2-metilpropan-2-il)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (45 mg, 191 µmol, 50% prinos) je dobijen.

Faza 4: Rastvoru 3-(1-metoksi-2-metilpropan-2-il)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (62 mg, 264 µmol, 1 ekvivalent) i 1-(hlorometil)-4-metoksibenzena (49.52 mg, 316 µmol, 43.06 µL,

1.20 ekvivalent) u DMF (5 mL) je dodat Cs2CO3(171.72 mg, 527 µmol, 2 ekvivalent). Mešavina je umešavana na 60°C tokom 3 sata. Mešavina je oprana sa H2O (20 mL) i ekstrahovana sa DCM (20 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC.3-(1-metoksi-2-metilpropan-2-il)-7-(4-metoksibenzil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (25.15 mg, 71 µmol, 27% prinos) je dobijen.

<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 7.91 (s, 1H), 7.20-7.17 (m, 3H), 6.86 (d, J =8.4 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.52 (s, 6H).

LC-MS: tR= 2.050 min (postupak 13), m/z = 356.1 [M H]<+>.

Primer 77:

[0293]

3-izopropil-7-(4-metoksibenzil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0294]

Faza 1: Hladnom (0°C) rastvoru (3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metanaminhidrohlorida (150 mg, 791 µmol), Et3N (176 mg, 1.74 mmol, 241 µL, 2.20 ekvivalent) u bezvodnom DCM (5 mL) je dodat izobutirilhlorid (93 mg, 870 µmol, 91 µL, 1.10 ekvivalent). Rastvor je mešan na 0°C tokom 0.5h.

Mešavina je razblažena (20 mL), ekstrahovana sa DCM (20 mL × 2). Organski sloj je opran slanim rastvorom (20 ml), osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu. N-((3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metil)izobutiramid (160 mg, 717 µmol, 91% prinos) je dobijen.

Faza 2: Rastvoru N-((3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metil)izobutiramida (160 mg, 717 µmol,

1 ekvivalent) u dioksanu (5 mL) je dodat POCl3(220 mg, 1.43 mmol, 133 µL, 2 ekvivalent). Mešavina je umešavana na 90°C tokom 2 sata. Mešavina je koncentrovana u vakuumu.3-izopropil-8-metoksi-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin (130 mg, 633 µmol, 88% prinos) je dobijen.

Faza 3: Rastvor 3-izopropil-8-metoksi-6-metilimidazo[1,5-a]pirazina (130 mg, 633 µmol, 1 ekvivalent) u 2M HCl(vodenim) (4 mL) i dioksana (8 mL) je mešan na 90°C tokom 2 sata. Mešavina je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (DCM:MeOH=10:1).

3-izopropil-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (120 mg, 628 µmol, 99% prinos) je dobijen.

Faza 4: Rastvoru 3-izopropil-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (120 mg, 628 µmol, 1 ekvivalent) u DMF (8 mL) je dodat 1-(hlorometil)-4-metoksi-benzen (118 mg, 753 µmol, 103 µL, 1.20 ekvivalent) i Cs2CO3(307 mg, 941 µmol, 1.50 ekvivalent). Mešavina je umešavana na 60°C tokom 16 sati. Mešavina je filtrirana. Filtrat je prečišćen putem pre-HPLC (baza).3-izopropil-7-(4-metoksibenzil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (90 mg, 287 µmol, 46% prinos) je dobijen.

<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 7.90 (s, 1H), 7.16 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.18-3.11 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.41-1.79 (d, J=7.2 Hz, 6H).

LC-MS: tR= 1.92 min (postupak 13), m/z = 312.1 [M H]<+>.

Primer 78:

[0295]

6-metil-7-((2-metiltiazol-4-il)metil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0296] U bočicu je dodat 6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (30mg, 0.13 mmol), cezijumkarbonat (84 mg, 0.26 mmol), 4-(hlorometil)-2-metiltiazol (23 mg, 0.15 mmol) i natrijumjodid (23 mg, 0.15 mmol) u DMF (2 mL). Reakcija je zagrejana do 70°C, i umešavana preko noći. Mešavina je filtrirana i uparena naknadno hromatografisana na silika gelu da bi se dobio čist proizvod. Konačno prečišćavanje na preparativnoj LC-MS je dalo 6-metil-7-((2-metiltiazol-4-il)metil)-3-(tetrahidro2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (3.9 mg, 0.013 mmol) u 10% prinosa.

<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.99 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 3.49 (m, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.36 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.83 (m, 4H).

LC-MS: tR= 0.39 min (postupak 5), m/z = 344.9 [M H]<+>.

Primer 79:

[0297]

6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-7-(tiofen-3-ilmetil)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0298] U bočicu je dodat 6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (30mg, 0.129 mmol), cezijumkarbonat (84 mg, 0.26 mmol),3-(hlorometil)tiofen (20 mg, 0.15 mmol) i natrijumjodid (23 mg, 0.15 mmol) u DMF (2 mL). Reakcija je zagrejana do 70°C, i umešavana preko noći. Mešavina je filtrirana i uparena i naknadno hromatografisana na silika gelu da bi se dobio čist proizvod. Finalno prečišćavanje na preparativnoj LC-MS je dalo 6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-7-(tiofen-3-ilmetil)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (10 mg, 0.0324 mmol) u 25% prinosa.

<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.53 (dd, J = 5.0, 2.9 Hz, 1H), 7.35 (dq, J = 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 5.0, 1.3 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.98 (dt, J = 11.4, 3.4 Hz, 2H), 3.49 (m, 3H), 2.26 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.84(m, 4H).

LC-MS: tR= 0.45 min (postupak 5), m/z = 329.9 [M H]<+>.

Primer 80:

[0299]

6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-7-(tiazol-4-ilmetil)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0300] U bočicu je dodat 6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (30mg, 0.129 mmol), cezijumkarbonat (147 mg, 0.450 mmol), 4-(hlorometil)tiazol hidrohlorid (26 mg, 0.15 mmol) i natrijumjodid (23 mg, 0.15 mmol) u DMF (2 mL). Reakcija je zagrejana do 70°C, i umešavana preko noći. Mešavina je filtrirana i uparena i naknadno hromatografisana na silika gelu da bi se dobio čist proizvod. Finalno prečišćavanje na preparativnoj LC-MS je dalo 6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-7-(tiazol-4i)metil)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (7 mg, 0.0153 mmol) u 12% prinosa.

<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.57 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.97 (dt, J = 11.3, 3.3 Hz, 2H), 3.48 (m, 3H), 2.36 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.84 (m, 4H).

LC-MS: tR= 0.34 min (postupak 5), m/z = 331.0 [M H]<+>.

Primer 81:

[0301]

7-((3,5-dimetilizoksakzol-4-il)metil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0302] U bočicu je dodat 6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (25mg, 0.107 mmol), cezijumkarbonat (70 mg, 0.21 mmol),4-(hlorometil)-3,5-dimetilizoksakzol (19 mg, 0.129 mmol) i natrijumjodid (19 mg, 0.129 mmol) u DMF (1.6 mL). Reakcija je zagrejana do 70°C, i umešavana preko noći. Mešavina je filtrirana i uparena i naknadno hromatografisana na silika gelu da bi se dobio čist proizvod. Finalno prečišćavanje na preparativnoj LC-MS je dalo 7-((3,5-dimetilizoksakzol-4-il)metil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (11 mg, 0.024 mmol) u 23% prinosa.<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.97 (dt, J = 11.3, 3.3 Hz, 2H), 3.46 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.24 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.82 (dd, J = 7.8, 3.5 Hz, 4H).

LC-MS: tR= 0.38 min (postupak 5), m/z = 343.0 [M H]<+>.

Primer 82:

[0303]

6-metil-7-((5-metilizoksakzol-3-il)metil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0304] U bočicu je dodat 6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (25mg, 0.107 mmol), cezijumkarbonat (70 mg, 0.21 mmol),3-(hlorometil)-5-metilizoksakzol (34 mg, 0.13 mmol, 50 %) i natrijumjodid (19 mg, 0.13 mmol) u DMF (1.6 mL). Reakcija je zagrejana do 70°C, i umešavana preko noći. Mešavina je filtrirana i uparena i naknadno hromatografisana na silika gelu da bi se dobio čist proizvod. Finalno prečišćavanje na preparativnoj LC-MS je dalo 6-metil-7-((5-metilizoksakzol-3-il)metil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (9 mg, 0.0194 mmol) u 18% prinosa.

<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 6.19 (q, J = 0.8 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.97 (dt, J = 11.3, 3.4 Hz, 2H), 3.45 (m, 3H), 2.37 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.27 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.86 - 1.79 (m, 4H). LC-MS: tR= 0.38 min (postupak 5), m/z = 328.9 [M H]<+>.

Primer 83:

[0305]

6-metil-7-((3-metilizoksakzol-5-il)metil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0306] U bočicu je dodat 6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (25mg, 0.107 mmol), cezijumkarbonat (70 mg, 0.21 mmol), 5-(hlorometil)-3-metilizoksakzol (17 mg, 0.13 mmol) i natrijumjodid (19 mg, 0.13 mmol) u DMF (1.6 mL). Reakcija je zagrejana do 70°C, i umešavana preko noći. Mešavina je filtrirana i uparena i naknadno hromatografisana na silika gelu da bi se dobio čist proizvod. Finalno prečišćavanje na preparativnoj LC-MS je dalo 6-metil-7-((3-metilizoksakzol-5-il)metil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (14 mg, 0.0313 mmol) u 29 % prinosa.

<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.29 (m, 2H), 3.98 (dt, J = 11.4, 3.5 Hz, 2H), 3.49 (m, 3H), 2.32 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.85 (m, 4H).

LC-MS: tR= 0.37 min (postupak 5), m/z = 328.9 [M H]<+>.

Primer 84:

[0307]

3-(2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)-7-(4-metoksibenzil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0308]

Faza 1: Rastvoru (3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metanaminhidrohlorida (200 mg, 1.05 mmol, 1 ekvivalent) i 2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-karboksilne kiseline (167 mg, 1.05 mmol,

1 ekvivalent) u DCM (10 mL) je dodat HATU (481 mg, 1.27 mmol, 1.20 ekvivalent) i DIPEA (409 mg, 3.16 mmol, 552 µL, 3 ekvivalent).Mešavina je umešavana na 18°C tokom 16 sati. Mešavina je oprana sa H2O (20 mL) i ekstrahovana sa DCM (20 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. N-((3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metil)-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-karboksamid (300 mg, 0.95 mmol, 90% prinos) je dobijen.

Faza 2: Rastvoru N-((3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metil)-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-karboksamida (280 mg, 954 µmol, 1 ekvivalent) u dioksanu (10 mL) je dodat POCl3(293 mg, 1.91 mmol, 177 µL, 2 ekvivalent). Mešavina je umešavana na 80°C tokom 2 sata. Mešavina je oprana sa H2O (20 mL) i ekstrahovana sa DCM (20 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom.3-(2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (249 mg) je dobijen.

Faza 3: Rastvoru 3-(2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (200 mg, 765 µmol, 1 ekvivalent) i 1-(hlorometil)-4-metoksibenzena (156 mg, 995 µmol, 135 µL, 1.30 ekvivalent) u DMF (10 mL) je dodat Cs2CO3(500 mg, 1.53 mmol, 2 ekvivalent). Mešavina je umešavana na 60°C tokom 4 sata. Mešavina je koncentrovana pod vakuumom. Mešavina je oprana sa H2O (20 mL) i ekstrahovana sa DCM (15 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su oprani sa H2O (40 mL × 3), slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen preparativnom LC-MS da bi se dobio 3-(2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)-7-(4-metoksibenzil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (48 mg, 126 µmol, 16% prinos).

<1>H NMR (COCl3400 MHz): δ 7.91 (s, 1H), 7.16 (d, J =8.4 HZ, 2H), 6.85 (d, J =8.4 HZ, 2H), 6.73 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.67-3.63 (m, 2H), 3.14-3.08 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.90-1.87 (m, 3H), 1.75-1.62 (m, 2H), 1.28 (d, J =6.0 HZ, 6H).

LC-MS: tR= 2.133 min (postupak 17), m/z = 382.1 [M H]<+>.

Primer 85:

[0309]

7-(cikloheksilmetil)-6-metil-3-propilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0310]

Faza 1: Rastvoru 3-bromo-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (1 g, 4.39 mmol, 1 ekvivalent) i Cs2CO3(2.86 g, 8.78 mmol, 2 ekvivalent) u DMF (20 mL) je dodat (bromometil)cikloheksan (1.55 g, 8.78 mmol, 1.22 mL, 2 ekvivalent). Mešavina je umešavana na 60°C tokom 18 sati. Reakciona mešavina je filtrirana i filtrat je koncentrovan. Mešavina čistog proizvoda je prečišćena putem fleš hromatografije naftnim etrom:etilacetatom = 5:1 ∼ 3:1.3-bromo-7-(cikloheksilmetil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (1 g, 3.02 mmol, 69% prinos) je dobijen.

<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.86 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.79 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.75 -1.66 (m, 6H), 1.22 - 1.04 (m, 5H).

LC-MS: tR= 0.791 min (postupak 15), m/z = 325.9 [M H]<+>.

Faza 2: Rastvoru 3-bromo-7-(cikloheksilmetil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (200 mg, 617 µmol, 1 ekvivalent) i (E)-4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-1-il)-1,3,2-dioksaborolana (155 mg, 925 µmol, 1.50 ekvivalent) u dioksanu (4 mL) i H2O (1 mL) je dodat Pd(dppf)Cl2 (90 mg, 123 µmol, 0.20 ekvivalent) i Cs2CO3(402 mg, 1.23 mmol, 2 ekvivalent) pod atmosferom N2. Mešavina je umešavana na 90°C tokom 2 sata u mikrotalasnim uslovima. Voda (50 mL) je dodata i mešavina je ekstrahovana sa EtOAc (50 mL × 3), kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom (20 mL), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani. Mešavina čistog proizvoda je prečišćena fleš hromatografijom naftnim etrom:etilacetatom= 1:1. (E)-7-(cikloheksilmetil)-6-metil-3-(prop-1-en-1-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (150 mg, 504.59 µmol, 82% prinos) je dobijen.

Faza 3: Rastvoru (E)-7-(cikloheksilmetil)-6-metil-3-(prop-1-en-1-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (150 mg, 526 µmol, 1 ekvivalent) u EtOAc (30 mL) je dodat Pd-C (10%, 40 mg, vlažan) pod N2.

Suspenzija je degasirana pod vakuumom i prečišćena sa H2nekoliko puta. Mešavina je umešavana pod H2(15 psi) na 25°C tokom 18 sati. Mešavina je filtrirana i ostatak je opran sa EtOAc (20 mL × 2). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani. Ostatak je prečišćen preparativnom LC-MS da bi se dobio 7-(cikloheksilmetil)-6-metil-3-propilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (95.5 mg, 321 µmol, 61% prinos).

<1>H NMR (400 MHz): δ 7.83 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.78 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.86 -1.84 (m, 2H), 1.76 - 1.67 (m, 6H), 1.19 - 1.17 (m, 3H), 1.05 - 1.01 (m, 5H).

LC-MS: tR= 1.68 min (postupak 17), m/z = 288.3 [M H]<+>.

Primer 86:

[0311]

3-(2-hidroksipropan-2-il)-7-(4-metoksibenzil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0312]

Faza 1: NaH (2.64 g, 66 mmol, 60% u mineralnom ulju, 2.20 ekvivalent) je dodat 2-hidroksi-2-metilpropanoinskoj kiselini (3.12 g, 30 mmol, 1 ekvivalent) u DMF (30 mL) na 0°C. Mešavina je umešavana na 20°C tokom 30 min. (bromometil)benzen (10.26 g, 60 mmol, 7.13 mL, 2 ekvivalent) je dodat reakcionaoj mešavini na 20°C i umešavana je na 20°C tokom 16 sati. Mešavina je ugašena sa H2O (30 mL) i podešena je pH=7 pomoću HCl (1 M, vodeni). Mešavina je ekstrahovana etilacetatom (30 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su oprani sa H2O (20 mL) i slanim rastvorom. Ostatak je osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom.<1>H NMR je pokazao da je jedinjenje bilo željeni proizvod. benzil 2-(benziloksi)-2-metilpropanoat (3.98 g, 14 mmol, 47% prinos) je dobijen.

<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 7.40-7.32 (m, 10H), 5.24 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 1.58 (s, 6H).

Faza 2: Rastvoru benzil 2-(benziloksi)-2-metilpropanoata (2 g, 7.03 mmol, 1 ekvivalent) u H2O (20 mL), THF (20 mL) i MeOH (20 mL) je dodat NaOH (1.12 g, 27.98 mmol, 3.98 ekvivalent). Mešavina je umešavana 1 sat na 80°C. Mešavina je podešena na pH=2 vodenim HCl (1 M) i ekstrahovana sa DCM (10 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je opran vodenim NaOH (1 M, 5 mL) i ekstrahovan sa DCM (15 mL × 3). Vodeni rastvor je podešen na pH=2 vodenom HCl (1 M, vodeni) i ekstrahovan sa DCM (10 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su oprani sa H2O (15 mL × 2) i slanim rastvorom. Mešavina je osušena preko Na2SO4i koncentrovana pod vakuumom.2-(benziloksi)-2-metilpropanoinska kiselina (1.36 g, 7 mmol, 100% prinos) je dobijena. Faza 3: Rastvoru 2-(benziloksi)-2-metilpropanoinske kiseline (500 mg, 2.64 mmol, 1 ekvivalent, HCl) u DCM (10 mL) je dodat DIPEA (1.02 g, 7.92 mmol, 1.38 mL, 3 ekvivalent). Mešavini je dodat (3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metanamin hidrohlorid (513 mg, 2.64 mmol, 1 ekvivalent) i HATU (1.20 g, 3.17 mmol, 1.20 ekvivalent). Mešavina je umešavana na 18 °C tokom 16 sati. Mešavina je oprana sa H2O (20 mL) i ekstrahovana sa DCM (20 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom.2-(benziloksi)-N-((3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metil)-2-metilpropanamid (617 mg, 1.75 mmol, 66% prinos) je dobijen.

Faza 4: Rastvoru 2-(benziloksi)-N-((3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metil)-2-metilpropanamida (1.40 g, 4.25 mmol, 1 ekvivalent) u dioksanu (20 mL) je dodat POCl3(1.30 g, 8.50 mmol, 790 µL, 2 ekvivalent). Mešavina je umešavana na 80°C tokom 2 sata. Mešavina je ugašena sa H2O (15 mL) i podešen je pH >7 zasićenim vodenim NaHCO3. Mešavina je ekstrahovana sa DCM (20 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom.3-(2-(benziloksi)propan-2-il)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (375 mg, 1.26 mmol, 30% prinos) je dobijen.

Faza 5: Rastvoru 3-(2-(benziloksi)propan-2-il)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (264 mg, 888 µmol, 1 ekvivalent) u DMF (10 mL) je dodat Cs2CO3(579 mg, 1.78 mmol, 2 ekvivalent) i 1-(hlorometil)-4-metoksibenzen (180.76 mg, 1.15 mmol, 1578 µL, 1.30 ekvivalent). Mešavina je umešavana na 60°C tokom 4 sata. Mešavina je koncentrovana pod vakuumom. Mešavina je oprana sa H2O (25 mL) i ekstrahovana sa DCM (20mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom.3-(2-(benziloksi)propan-2-il)-7-(4-metoksibenzil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (445 mg, 998 µmol, 64% prinos) je dobijen.

Faza 6: Rastvoru 3-(2-(benziloksi)propan-2-il)-7-(4-metoksibenzil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (345 mg, 826 µmol, 1 ekvivalent) u MeOH (60 mL) je dodat Pd/C (10%, vlažan) (40 mg). Mešavina je umešavana pod pritiskom H2(30 psi). Mešavina je umešavana na 18°C tokom 8 sati. Mešavina je filtrirana. Filtrirani rastvor je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću TLC (naftni etar:etilacetat=1:1).3-(2-hidroksipropan-2-il)-7-(4-metoksibenzil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (98 mg, 292 µmol, 35% prinos) je dobijen.

<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 7.86 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.17 (d, J =12 Hz, 2H), 6.85 (d, J =8.4 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.216-2.192 (m, 4H), 1.76 (s, 3H).

LC-MS: tR= 1.906 min (postupak 13), m/z = 328.2 [M H]<+>.

Primer 87:

[0313]

3-(2-fluoropropan-2-il)-7-(4-metoksibenzil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0314] Rastvoru 3-(2-hidroksipropan-2-il)-7-(4-metoksibenzil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (75 mg, 229.09 µmol, 1 ekvivalent) u DCM (10 ml) je dodat DAST (40.6 mg, 252 µmol, 33 µL, 1.10 ekvivalent) na -78°C. Mešavina je umešavana na 18°C tokom 2 sata. Mešavina je ugašena sa H2O (10mL) i ekstrahovana sa DCM (15 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen sa TLC (naftni etar:etilacetat=1:1).3-(2-fluoropropan-2-il)-7-(4-metoksibenzil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (68 mg, 206 µmol, 64% prinos) je dobijen.

<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 7.89 (s, 1H), 7.19-7.16 (m, 3H), 6.86 (d, J =8.4 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.86 (s, 3H).

LC-MS: tR= 1.906 min (postupak 13), m/z = 328.2 [M H]<+>.

Primer 88:

[0315]

7-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-(7-oksoazepan-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0316]

Faza 1: Rastvoru (3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metanaminhidrohlorida (500 mg, 2.64 mmol, 1 ekvivalent) i 7-oksoazepan-4-karboksilne kiseline (456 mg, 2.90 mmol, 1.10 ekvivalent) u DCM (45 mL) je dodat HATU (1.20 g, 3.17 mmol, 1.20 ekvivalent) i DIPEA (1.02 g, 7.92 mmol, 1.38 mL, 3 ekvivalent). Mešavina je umešavana na 18 °C tokom 16 sati. Mešavina je ugašena sa H2O (30 mL) i ekstrahovana sa DCM (25 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. N-((3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metil)-7-oksoazepan-4-karboksamid (493 mg, 1.58 mmol, 60% prinos) je dobijen.

Faza 2: N-((3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metil)-7-oksoazepan-4-karboksamid (463 mg, 1.58 mmol, 1 ekvivalent) je dodat Eatonovom reagensu (7.7 mas.% rastvora fosforpentoksida u metansulfonskoj kiselini) (3.04 g, 12.77 mmol, 2 mL, 8.08 ekvivalent). Mešavina je umešavana na 60°C tokom 7 sati. Mešavina je dodata ledu (30 g). Mešavini je podešena pH>7 pomoću NH3(MeOH). Mešavina je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je opran sa DCM : MeOH =10:1. Mešavina je filtrirana. Filtrirani rastvor je koncentrovan pod vakuumom.6-metil-3-(7-oksoazepan-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (45 mg, 165.83 µmol, 11% prinos) je dobijen.

<1>H NMR (MeOD 400 MHz): δ 7.77 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 3.49-3.39 (m, 3H), 2.83-2.79 (m, 2H), 2.55-2.51 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.11-2.09 (m, 2H), 1.93-1.86 (m, 2H).

Faza 3: Rastvoru 6-metil-3-(7-oksoazepan-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (45 mg, 173 µmol, 1 ekvivalent) i 1-(hlorometil)-4-metoksibenzena (32 mg, 207 µmol, 28 µL, 1.20 ekvivalent) u DMF (3 mL) je dodat Cs2CO3(113 mg, 346 µmol, 2 ekvivalent). Mešavina je umešavana na 60°C tokom 2 sata. Mešavina je oprana sa H2O (10 mL) i ekstrahovana sa DCM (15 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su oprani vodom (30 mL × 3), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen putem TLC (DCM:MeOH=10:1).7-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-(7-oksoazepan-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (12 mg, 32 µmol, 18% prinos) je dobijen.

<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 7.89 (s, 1H), 7.15 (d, J =8.8 HZ, 2H), 6.84 (d, J =8.4 HZ, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.36 (brs, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.77 (s, 3H),3.62-3.49 (m, 1H), 3.42-3.30 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 1H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.61-2.55 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.10-2.01 (m, 4H).

LC-MS: tR= 1.748 min (postupak 13), m/z = 381.2 [M H]<+>.

Primer 89:

[0317]

7-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-(5-metiltetrahidrofuran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0318]

Faza 1: Rastvoru (3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metanamina (200 mg, 1.05 mmol, 1 ekvivalent, HCl) i 5-metiltetrahidrofuran-3-karboksilne kiseline (137 mg, 1.05 mmol, 1 ekvivalent) u DCM (10 mL) je dodat HATU (481 mg, 1.27 mmol, 1.20 ekvivalent) i DIPEA (409 mg, 3.16 mmol, 553 µL, 3 ekvivalent). Mešavina je umešavana na 18°C tokom 16 sati. Mešavina je oprana sa H2O (20 mL) i ekstrahovana sa DCM (20 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. N-((3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metil)-5-metiltetrahidrofuran-3-karboksamid (211 mg, 795 µmol, 76% prinos) je dobijen.

Faza 2: Rastvoru N-((3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metil)-5-metiltetrahidrofuran-3-karboksamida (191 mg, 720 µmol, 1 ekvivalent) u dioksanu (5 mL) je dodat POCl3(221 mg, 1.44 mmol, 134 µL,

2 ekvivalent). Mešavina je umešavana na 80°C tokom 3 sata. Mešavina je oprana sa H2O (20 mL) i ekstrahovana sa DCM (20 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom.6-metil-3-(5-metiltetrahidrofuran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (167 mg) je dobijen.

Faza 3: Rastvoru 6-metil-3-(5-metiltetrahidrofuran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (138 mg, 592 µmol, 1 ekvivalent) i 1-(hlorometil)-4-metoksibenzena (120 mg, 769 µmol, 1.30 ekvivalent) u DMF (10 mL) je dodat Cs2CO3(386 mg, 1.18 mmol, 2 ekvivalent). Mešavina je umešavana na 60°C tokom 4 sata. Mešavina je koncentrovana pod vakuumom. Mešavina je oprana sa H2O (20 mL) i ekstrahovana sa DCM (15 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su oprani sa H2O (40 mL × 3, slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen putem pre-HPLC(baza).

7-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-(5-metiltetrahidrofuran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (10 mg, 28 µmol, 5% prinos) je dobijen.

<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 7.90 (s, 1H), 7.16 (d, J =8.4 HZ, 2H), 6.87-6.82 (m, 3H), 5.17 (s, 2H), 4.19-4.14 (m, 3H), 3.79-3.71 (m, 4H), 2.54-2.47 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.40 (s, J =6.0 HZ, 3H).

LC-MS: tR= 2.036 min (postupak 13), m/z = 354.2 [M H]<+>.

Primer 90:

[0319]

7-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-(1-(4-metiltiazol-2-il)etil)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0320]

Faza 1: Rastvoru (3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metanaminhidrohlorida(150 mg, 791 µmol,

1 ekvivalent) u suvom DMF (5 mL) je dodat trietilamin (240 mg, 2.37 mmol, 329 µL, 3 ekvivalent), natrijum 2-(4-metiltiazol-2-il)propanoat (153 mg, 791 µmol, 1 ekvivalent) i HATU (361 mg, 949 µmol, 1.20 ekvivalent). Mešavina je umešavana na 15°C tokom 16 sati. Mešavina je koncentrovana. H2O (5 mL) je dodat i mešavina je ekstrahovana sa DCM (20 mL × 2). Kombinovani organski sloj je opran sa H2O (20 mL), slanim rastvorom (20 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (0%∼50% etilacetat u naftnom etru) da bi se dobio N-((3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metil)-2-(4-metiltiazol-2-il)propanamid (210 mg, 87% prinos).

Faza 2: Rastvoru N-((3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metil)-2-(4-metiltiazol-2-il)propanamida (200 mg, 653 µmol, 1 ekvivalent) u suvom dioksanu (5 mL) je dodat POCl3(200 mg, 1.31 mmol, 121 µL, 2 ekvivalent). Mešavina je zagrejana na 80°C tokom 4 sata. Mešavina je ohlađena do 15°C i izlivena u vodu (5 mL). Mešavina je podešena na pH 8 zasićenim vodenim NaHCO3i ekstrahovana sa DCM (20 mL × 2). Kombinovani organski su oprani sa H2O (20 mL), slanim rastvorom (20 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio 6-metil-3-(1-(4-metiltiazol-2-il)etil)imidazo[1,5-a]pirazin-8-ol (160 mg).

Faza 3: Rastvoru 6-metil-3-(1-(4-metiltiazol-2-il)etil)imidazo[1,5-a]pirazin-8-ola (180 mg, 656 µmol, 1 ekvivalent) u DMF (5 mL) je dodat 1-(hlorometil)-4-metoksi-benzen (123 mg, 787 µmol, 107 µL, 1.20 ekvivalent) i Cs2CO3(428 mg, 1.31 mmol, 2 ekvivalent). Mešavina je zagrejana na 60°C tokom 2h. Mešavina je koncentrovana. DCM (20 mL) i H2O (10 mL) je dodat. Mešavina je ekstrahovana sa DCM (20 mL). Organski sloj je opran sa H2O (20 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen preparativnom LC-MS da bi se dobio 7-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-(1-(4-metiltiazol-2-il)etil)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (30 mg, 12% prinos).

<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 7.95 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.19-5.06 (m, 2H), 4.76 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H).

LC-MS: tR= 2.532 min (postupak 11), m/z = 395.1 [M H]<+>.

Primer 91:

[0321]

3-(7-(4-metoksibenzil)-6-metil-8-okso-7,8-dihidroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)-3-metilpirolidin-1-sulfonamid:

[0322]

Faza 1: Rastvoru (3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metanamina (200 mg, 1.05 mmol, 1 ekvivalent, HCl) i 1-((benziloksi)karbonil)-3-metilpirolidin-3-karboksilne kiseline (304 mg, 1.16 mmol, 1.10 ekvivalent) u DCM (10 mL) je dodat HATU (479 mg, 1.26 mmol, 1.20 ekvivalent) i DIPEA (407 mg, 3.15 mmol, 550 µL, 3 ekvivalent). Mešavina je umešavana na 18°C tokom 16 sati. Mešavina je ugašena sa H2O (30 mL) i ekstrahovana sa DCM (25 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Benzil 3-(((3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metil)karbamoil)-3-metilpirolidin-1-karboksilat (420 mg, 1.01 mmol, 96% prinos) je dobijen.

Faza 2: Rastvoru benzil 3-(((3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metil)karbamoil)-3-metilpirolidin-1-karboksilata (390 mg, 979 µmol, 1 ekvivalent) u dioksanu (15 mL) je dodat POCl3(300 mg, 1.96 mmol, 182 µL, 2 ekvivalent). Mešavina je umešavana na 80°C tokom 3 sata. Rastvor je ugašen sa H2O (20 mL) i ekstrahovan sa DCM (20 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Benzil 3-metil-3-(6-metil-8-okso-7,8-dihidroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirolidin-1-karboksilat (170 mg, 423 µmol, 43% prinos) je dobijen.

Faza 3: Rastvoru benzil 3-metil-3-(6-metil-8-okso-7,8-dihidroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirolidin-1-karboksilata (290 mg, 791 µmol, 1 ekvivalent) i di-tert-butil dikarbonata (207 mg, 950 µmol, 218 µL, 1.20 ekvivalent) u MeOH (200 mL) je dodat Pd/C (10%, vlažan) (140 mg). Suspenzija je degasirana pod vakuumom i prečišćena sa H2nekoliko puta. Mešavina je umešavana pod H2(30 psi) na 25°C tokom 5 sati. Mešavina je filtrirana. Filtrirani rastvor je koncentrovan pod vakuumom. tert-butil 3-metil-3-(6-metil-8-okso-7,8-dihidroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirolidin-1-karboksilat (204 mg, 614 µmol, 78% prinos) je dobijen.

Faza 4: Rastvoru tert-butil 3-metil-3-(6-metil-8-okso-7,8-dihidroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirolidin-1-karboksilata (274 mg, 824 µmol, 1 ekvivalent) i 1-(hlorometil)-4-metoksibenzena (155 mg, 989 µmol, 135 µL, 1.20 ekvivalent) u DMF (15 mL) je dodat Cs2CO3(537 mg, 1.65 mmol, 2 ekvivalent). Mešavina je umešavana na 80°C tokom 14 sati. Mešavina je koncentrovana pod vakuumom. Mešavina je oprana sa H2O (15 mL) i ekstrahovana sa DCM (15 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su oprani sa H2O (30 mL × 2), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. tert-butil 3-(7-(4-metoksibenzil)-6-metil-8-okso-7,8-dihidroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)-3-metilpirolidin-1-karboksilat (291 mg, 537 µmol, 65% prinos) je dobijen.

Faza 5: Rastvoru tert-butil 3-(7-(4-metoksibenzil)-6-metil-8-okso-7,8-dihidroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)-3-metilpirolidin-1-karboksilata (288 mg, 636 µmol, 1 ekvivalent) u etilacetatu (4 mL) je dodat HCl/EtOAc (4 M, 4 mL, 25 ekvivalent). Mešavina je umešavana na 18°C tokom 4 sata. Mešavina je koncentrovana pod vakuumom.7-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-(3-metilpirolidin-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (247 mg, čist, HCl) je dobijen. Proizvod je direktno korišćen za sledeću fazu.

Faza 6: Rastvoru 7-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-(3-metilpirolidin-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (250 mg, 709 µmol, 1 ekvivalent) i sumpornog diamida (82 mg, 851 µmol, 51 µL, 1.20 ekvivalent) u dioksanu (20 mL) je dodat DIPEA (183 mg, 1.42 mmol, 248 µL, 2 ekvivalent). Mešavina je umešavana na 100°C tokom 24 sata. Mešavina je ugašena sa H2O (20 mL) i ekstrahovana sa DCM (20 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pre-HPLC (baza).3-(7-(4-metoksibenzil)-6-metil-8-okso-7,8-dihidroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)-3-metilpirolidin-1-sulfonamid (14 mg, 32 µmol, 5% prinos) je dobijen.

<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 7.91 (s, 1H), 7.16 (d, J =8.4 HZ, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.18 (d, J =8.0 HZ, 2H), 6.88-6.82 (m, 3H), 5.17 (s, 2H), 4.79 (m, 1H), 4.30 (d, J =10.4 HZ, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.52-3.47 (m, 2H), 3.26-3.20 (m, 1H), 2.73-2.64 (m, 1H), 2.23-2.17 (m, 5H), 1.65-1.59 (m, 4H).

LC-MS: tR= 2.055 min (postupak 13), m/z = 432.2 [M H]<+>.

Primer 92:

[0323]

6-(ciklopentilmetil)-7-(4-metoksibenzil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0324] 6-(bromometil)-7-(4-metoksibenzil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (250 mg, 0.439 mmol) je rastvoren u THF (20 ml), na -78°C. Ciklopentilmagnezijumbromid (0.9 ml, 1.8 mmol, 2 molara u etru) je dodat i reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature preko noći. Ciklopentilmagnezijumbromid (0.9 ml, 1.8 mmol, 2 molara u etru) je dodat. Posle 1 sata reakcija je ugrejana do sobne temperature. Nakon dva sata, reakciona mešavina je ugašena zasićenim NH4Cl, ekstrahovana sa AcOEt i organski su oprani slanim rastvorom. Kombinovani organski slojevi su osušeni sa Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Mešavina je prečišćena preparativnom LC-MSand 6-(ciklopentilmetil)-7-(4-metoksibenzil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (26 mg, 0.049 mmol) je izolovan u 11% prinosa, kao so TFA.

<1>H NMR (500 MHz, Hloroform-d) δ 13.26 (bs, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.88 (m, 3H), 5.21 (s, 2H), 4.16 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.60 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.57 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.25 - 2.07 (m, 2H), 1.90 (m, 4H), 1.65 (m, 4H), 1.23 (dt, J = 13.2, 7.1 Hz, 2H). LC-MS: tR= 0.69 min (postupak 5), m/z = 422.0 [M H]<+>.

Primer 93:

[0325]

7-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-morfolinoimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0326] Mešavini 3-bromo-7-(4-metoksibenzil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (300 mg, 0.86 mmol) i morfolina (150 mg, 1.72 mmol) u DMSO (5 mL) su dodati CsF(261 mg, 1.72 mmol) i K2CO3(238 mg, 1.72 mmol). Mešavina je umešavana na 100°C tokom 24 sata. Mešavina je razblažena (20 mL) i ekstrahovana sa DCM (10 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su oprani vodom (10 mL × 2); osušeni preko Na2SO4i upareni pod vakuumom. Ostatak je prečišćen preparativnom TLC (etilacetat) da bi se dobio 7-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-morfolinoimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (18 mg, 6% prinos).

<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.76 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.63 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.89 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.21 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.18 (s, 3H).

LC-MS: tR= 2.03 min (postupak 13), m/z = 355.1 [M H]<+>.

Primer 94:

[0327]

7-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-((tetrahidrofuran-3-il)amino)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0328] 3-bromo-7-(4-metoksibenzil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (60 mg, 0.172 mmol) i tetrahidrofuran-3-amin (0.04 ml, 0.465 mmol) su mešani u NMP (2 mL) i DIPEA (0.23 ml, 1.317 mmol).

[0329] Reakcija je zagrevana tokom 4 sata na 250°C u mikrotalasnoj pećnici.

[0330] Reakcija je prečišćena na silika gelu, preparativnoj LC-MS, i preparativnoj TLC (10% EtOH u etilacetatu) da bi se dobio 7-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-((tetrahidrofuran-3-il)amino)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (2 mg, 0.005 mmol) u 3% prinosa.

<1>H NMR (600 MHz, Dimetilsulfoksid-d6) δ 8.50 (m, NH), 7.68 (s, 1H), 7.31 (s, 1H) 7.22 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.87 (m, 1H), 4.35 (d, J = 14 Hz, 2H), 4.11 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.60 (m, 1H), 2.5 (m, 1H) 2.31 (s, 3H).

LC-MS: tR= 0.54 min (postupak 19), m/z = 355.2 [M H]<+>.

Primer 95:

[0331]

(R)-7-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-(3-metilmorfolino)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0332] 3-bromo-7-(4-metoksibenzil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (80 mg, 0.23 mmol) i (R)-3-metilmorfolin (34.7 mg, 0.039 ml, 0.343 mmol) su mešani u NMP (2.0 mL) i dodat je DIPEA (0.2 ml, 1.1 mmol).

[0333] Reakcija je zagrevana tokom 6.5 sati na 250°C u mikrotalasnoj pećnici.

[0334] Reakcija je prečišćena direktno preparativnom LC-MS da bi se dobio (R)-7-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-(3-metilmorfolino)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (10 mg, 0.024 mmol) u 10% prinosa.

<1>H NMR (500 MHz, Hloroform-d) δ 8.00 (s, 1H), 7.18 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 7.1 Hz,, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.23 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.48 (dd, J = 11.7, 7.9 Hz, 1H), 3.32 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.29 (td, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 1.00 (dd, J = 6.4, 1.5 Hz, 3H).

LC-MS: tR= 0.65 min (postupak 7), m/z = 369.1 [M H]<+>.

Primer 96:

[0335]

(S)-7-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-(3-metilmorfolino)imidazo[1,5-a]pirazin-8(H)-on:

[0336] 3-bromo-7-(4-metoksibenzil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (80 mg, 0.230 mmol) i (S)-3-metilmorfolin (0.039 ml, 0.343 mmol) su mešani u NMP (2 mL) i DIPEA (148 mg, 0.2 ml, 1.1 mmol).

[0337] Reakcija je zagrevana tokom 6.5 sati na 250°C, u mikrotalasnoj pećnici. Reakcija je prečišćena direktno preparativnom LC-MS da bi se dobio (S)-7-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-(3-metilmorfolino)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (10 mg, 0.028 mmol) u 12% prinosa.

LC-MS: tR= 0.65 min (postupak 7), m/z = 369.1 [M H]<+>.

Primer 97:

7-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-(1,4-oksazepan-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0339] 3-bromo-7-(4-metoksibenzil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H-on (149 mg, 0.428 mmol) i 1,4-oksazepanhidrohlorid (100 mg, 0.727 mmol) su mešani u NMP (2.2 mL) i DIPEA (296 mg, 0.4 mL, 2.29 mmol). Reakcija je zagrevana tokom 3 sata na 250°C.

[0340] Reakcija je prečišćena direktno preparativnom LC-MS da bi se dobio 7-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-(1,4-oksazepan-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (27 mg, 0.073 mmol) u 17% prinosa.

<1>H NMR (500 MHz, Hloroform-d) δ 7.84 (s, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.87 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.80 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 3.73 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.09 (m, 2H).

LC-MS: tR= 0.56 min (postupak 7), m/z = 369.1 [M H]<+>.

Primer 98:

[0341]

3-(2,2-dimetilmorfolino)-7-(4-metoksibenzil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on:

[0342] Mešavini 3-bromo-7-(4-metoksibenzil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (500 mg, 1.44 mmol) i 2,2-dimetilmorfolina (331 mg, 2.88 mmol) u DMSO (5 mL) su dodati CsF (328 mg, 2.88 mmol) i K2CO3(299 mg, 2.88 mmol). Mešavina je umešavana na 100°C tokom 24 sata. Mešavina je razblažena (20 mL) i ekstrahovana sa DCM (10 mL × 3). Kombinovani organski sloj je opran vodom (10 mL × 2); osušen preko Na2SO4i uparen pod vakuumom. Ostatak je prečišćen preparativnom TLC (etilacetat) da bi se dobio 3-(2,2-dimetilmorfolino)-7-(4-metoksibenzil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (15 mg, 3% prinos).

<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.75 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.93 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.16 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.37 (s, 6H). LC-MS: tR= 2.26 min (postupak 13), m/z = 383.1 [M H]<+>.

Primer 99:

7-(3-fluorobenzil)-3-(heksahidro-4H-furo[3,2-b]pirol-4-il)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on, stereoizomer 1 i 2:

[0344]

Faza 1: Rastvoru 3-bromo-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (3 g, 13.16 mmol) i 1-(bromometil)-3-fluorobenzena (2.99 g, 15.79 mmol) u DMF (50 mL) je dodat K2CO3(3.64 g, 26.3 mmol). Mešavina je umešavana na 60°C tokom 12 sati. Mešavina je razblažena (100 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (50 mL × 3). Kombinovani organski sloj je opran vodom (50 mL × 2); osušen preko Na2SO4i uparen pod vakuumom. Ostatak je opran sa EtOAc (10 mL) i filtriran. Filter kolač je osušen pod vakuumom da bi se dobio 3-bromo-7-(3-fluorobenzil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (2 g, 45% prinos).

Faza 2:Mešavini 3-bromo-7-(3-fluorobenzil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (1.2 g, 3.57 mmol) i heksahidro-2H-furo[3,2-b]pirola (0.5 so oksalne kiseline) (678 mg, 4.28 mmol) u DMSO (20 mL) su dodati CsF (542 mg, 3.57 mmol) i K2CO3(1.23 g, 8.92 mmol). Mešavina je umešavana na 120°C tokom 72 sata. Mešavina je razblažena (100 mL) i ekstrahovana sa DCM (50 mL × 3). Kombinovani organski sloj je opran vodom (50 mL × 2); osušen preko Na2SO4i uparen pod vakuumom. Ostatak je prečišćen prep- HPLC da bi se dobilo jedinjenje 3 (200 mg, 15% prinos).

Faza 3: 7-(3-fluorobenzil)-3-(heksahidro-4H-furo[3,2-b]pirol-4-il)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (200 mg, 0.54 mmol) je prečišćen putem SFC da bi se dobio stereoizomer 1 (48 mg).

<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.74 (s, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.01 - 6.89 (m, 3H), 6.73 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.72 - 4.66 (m, 2H), 3.92 - 3.86 (m, 2H), 3.75 - 3.73 (m, 1H), 3.50 - 3.47 (m, 1H), 2.16 - 2.09 (m, 6H), 1.91 - 1.86 (m, 1H).

LC-MS: tR= 1.90 min (postupak 12), m/z = 369.1 [M H]<+>. SFC-MS: tR= 4.44 min, ee% > 99%.

[α]D<20>+133.00 (c = 0.10, DCM).

stereoizomer 2 (32 mg).

<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.74 (s, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 7.01 - 6.89 (m, 3H), 6.73 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.74 - 4.67 (m, 2H), 3.92 - 3.87 (m, 2H), 3.75 - 3.72 (m, 1H), 3.50 - 3.47 (m, 1H), 2.16 - 2.09 (m, 6H), 1.91 - 1.86 (m, 1H).

LC-MS: tR= 1.89 min (postupak 12), m/z = 369.1 [M H]<+>. SFC-MS: tR= 5.71 min, ee% > 99%. [α]D<20>-82.00 (c = 0.10, DCM).

Primer 100:

[0345]

7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on, stereoizomer 1 i 2:

[0346]

Faza 1: Rastvoru (3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metanamina (150 mg, 979.2 µ mol), tetrahidro-2H-piran-3-karboksilne kiseline (127.4 mg, 979.2 µmol) u DCM (10 mL) je dodat HATU (670.2 mg, 1.8 mmol) i trietilamin (198.2 mg, 1.9 mmol). Mešavina je umešavana na 25°C tokom 16 sati. Mešavina je razblažena (15 mL), ekstrahovana sa DCM (3 × 30 mL). Kombinovani organski sloj je opran slanim rastvorom (30 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen preparativnom TLC (EA/MeOH=20/1) da bi se dobio N-((3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-karboksamid (130 mg, 50% prinos).

Faza 2: Rastvoru N-((3-metoksi-5-metilpirazin-2-il)metil)tetrahidro-2H-piran-3-karboksamida (130 mg, 490 µmol) u dioksanu (3 mL) je dodat POCl3(1.28 g, 490 µmol). Mešavina je umešavana na 80°C tokom 3h. Mešavina je ohlađena do 25°C i koncentrovana. Ostatak je neutralisan zasićenim vodenim NaHCO3, ekstrahovan etilacetatom (2 × 20 mL). Kombinovani organski sloj je opran slanim rastvorom (20 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobio čist 8-metoksi-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin (120 mg, 99% prinos). Čist proizvod je korišćen direktno za narednu fazu.

Faza 3: Rastvoru 8-metoksi-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazina (120 mg, 485.3 µmol) u dioksanu (3 mL) je dodat HCl (2 M, 3 mL). Mešavina je umešavana na 80°C tokom 3h.

Mešavina je ohlađena do 25°C i koncentrovana, neutralisana zasićenim vodenimNaHCO3, ekstrahovana sa DCM (3 × 30 mL). Kombinovani organski sloj je opran slanim rastvorom (20 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobio čist 6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (110 mg, 97% prinos). Čist proizvod je korišćen direktno za narednu fazu.

Faza 4: Rastvoru 6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (100.0 mg, 428.7 µmol) i 1-(bromometil)-3-fluorobenzena (121.6 mg, 643.0 µmol) u DMF (5 mL) je dodat K2CO3(118.5 mg, 857.4 µmol). Mešavina je umešavana na 80°C tokom 2h. Mešavina je ohlađena do 25°C i razblažena vodom (20 mL), ekstrahovana etilacetatom (3 × 30 mL). Kombinovani organski sloj je opran slanim rastvorom (30 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen preparativnom TLC (PE/EA=1/1) da bi se dobio 7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-3il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (80 mg, 54% prinos).

7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (80 mg, 234.3 µmol) je prečišćen putem SFC.

7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on, sterizomer 1 (26 mg, 33% prinos) je dobijen.

<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 7.92 (s, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.00-6.89 (m, 3H), 6.81 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.11-4.03 (m, 2H), 3.69 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.57-3.53 (m, 1H), 3.17-3.14 (m, 1H), 2.18-2.11 (m, 5H),1.85-1.79 (m, 2H).

LC-MS: tR= 2.06 min (postupak 3), m/z = 342.1 [M H]<+>. SFC: tR= 5.286 min, ee% > 99%. αD<20>= -3.0 (c = 0.10, CHCl3).

7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on, stereoizomer 2 (28 mg, prinos: 35%) je dobijen.

<1>H NMR (CDCl3400 MHz): δ 7.92 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.00-6.89 (m, 3H), 6.81 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.11-4.03 (m, 2H), 3.68 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.57-3.53 (m, 1H), 3.17-3.14 (m, 1H), 2.18-2.11 (m, 5H), 1.84-1.78 (m, 2H).

LC-MS: tR= 2.06 min (postupak 3), m/z = 342.2 [M H]<+>. SFC: tR= 6.404 min, ee% > 99%. αD<20>= 3.0 (c = 0.10, CHCl3).

IN VITRO ISPITIVANJE ISPITIVANJE INHIBICIJE PDE1

[0347] Ispitivanja PDE1A, PDE1B i PDE1C su izvedena na sledeći način: ispitivanja su izvedena u 60 µL uzoraka koji sadrže fiksnu količinu PDE1 enzima (dovoljnu da se konvertuje 20-25% cikličnog nukleotidnog supstrata), pufer (50 mM HEPES pH 7.6; 10 mM MgCl2; 0.02% Tween20), 0.1 mg/ml BSA, 15 nM tricijuma obeleženog kao cAMP i različite količine inhibitora. Reakcije su inicirane dodavanjem cikličnog nukleotidnog supstrata, i reakcije su ostavljene da se odvijaju 1 h na sobnoj temperaturi pre nego što su završene mešanjem sa 20 µL (0.2 mg) SPA perli (PerkinElmer) itrijumsilikata. Perle su ostavljene da odstoje 1 h u mraku pre nego što su ploče prebrojane u Wallac 1450 Microbeta brojaču. Izmereni signali su konvertovani u aktivnost u odnosu na neinhibiranu kontrolu (100%) i IC50vrednosti su izračunate pomoću XIFit (model 205, IDBS).

ISPITIVANJE PDE9 INHIBICIJE

[0348] PDE9 ispitivanje može na primer, da bude izvedeno na sledeći način: ispitivanje je izvedeno u 60 µL uzoraka koji sadrže fiksnu količinu relevantnog PDE enzima (dovoljnu da konvertuje 20-25% cikličnog nukleotidnog supstrata), pufer (50 mM HEPES pH 7.6; 10mM MgCl2; 0.02% Tween20), 0.1 mg/ml BSA, 225 pCi<3>H-obeleženog cikličnog nukleotidnog supstrata, tricijuma obeleženog cAMP do konačne koncentracije od 5 nM i različite količine inhibitora. Reakcije su inicirane dodavanjem cikličnog

Claims

nukleotidnog supstrata, i reakcije su ostavljene da se odvijaju jedan sat na sobnoj temperaturi pre nego što su završene mešanjem sa 15 µL 8 mg/mL SPA perli (Amersham)itrijumsilikata. Perle su ostavljene da odstoje jedan sat u mraku pre nego što su ploče prebrojane u Wallac 1450 Microbeta brojaču. Izmereni signal može da bude konvertovan u aktivnost u odnosu na neinhibiranu kontrolu (100 %) i IC50vrednosti mogu da se izračunaju pomoću Xlfit ekstenzije u EXCEL. [0349] U kontekstu ovog pronalaska ispitivanje je izvedeno u 60 µL pufera za ispitivanje (50 mM HEPES pH 7.6; 10mM MgCl2; 0.02% Tween20) koji sadrži dovoljno PDE9 da se konvertuje 20-25% 10 nM<3>H-cAMP i različite količine inhibitora. Nakon 1 h inkubacije reakcije su završene dodavanjem 15 µL 8 mg/mL SPA perli (Amersham) itrijumsilikata. Perle su ostavljene da stoje jedan sat u mraku pre nego što su ploče prebrojane u Wallac 1450 Microbeta brojaču. Patentni zahtevi 1. 1) Jedinjenje formule (I)

u kojoj n predstavlja 0 ili 1; q predstavlja 0 ili 1; R1 je izabran iz grupe koju čine benzil, indanil, indolin i 5-člani heteroarili; pri čemu svi oni mogu biti supstituisani supstituentom izabranim iz grupe koju čine halogen i C1-C3alkil; ili R1 je izabran iz grupe koju čine zasićeni monociklični prstenovi koji sadrže 4-6 atoma ugljenika i 1-2 atoma azota; pri čemu svi oni mogu biti supstituisani jednom ili više puta jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine metil, fluor i sulfonamid; ili R1 je izabran iz grupe koju čine laktami koji sadrže 4-6 atoma ugljenika; pri čemu svi oni mogu biti supstituisani jednom ili više puta jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine metil i fluor; ili R1 je izabran iz grupe koju čine biciklični etri kao što je, 7-oksabiciklo[2.2.1]heptan; pri čemu svi oni mogu biti supstituisani jednom ili više puta jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine metil i fluor; ili R1 je izabran iz grupe koju čine linearni ili razgranati C1-C8alkil, zasićeni monociklični C3-C8cikloalkil, oksetanil, tetrahidrofuranil i tetrahidropiranil; pri čemu svi oni mogu biti supstituisani jednom ili više puta jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine metil, fluor, hidroksi, cijano ili metoksi; ili R1 predstavlja linearni ili razgranati C1-C3alkil, koji je supstituisan supstituentom izabranim iz grupe koju čine fenil i 5-člani heteroaril, pri čemu pomenuti 5-člani heteroaril može biti supstituisan jednim ili više C1-C3alkila; ili R1 je izabran iz grupe koju čine morfolin, tetrahidrofuran-3-amin, heksahidro-2H-furo[3,2-b]pirol i homomorfolin; pri čemu svi oni mogu biti supstituisani jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine C1-C3alkil; R2 je izabran iz grupe koju čine vodonik, linearni ili razgranati C1-C8alkil, fenil, zasićeni monociklični C3-C8cikloalkil, oksetanil, benzo[d][1,3]dioksolil, tetrahidrofuranil i tetrahidropiranil; ili R2 predstavlja fenil ili piridil supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine hidroksil, amino, cijano, halogen, C1-C3alkil, C1-C3alkoksi, C3-C5cikloalkoksi, C3-C5cikloalkil-metoksi, C1-C3fluoroalkoksi, i -NC(O)CH3; ili R2 predstavlja 5-člani heteroaril koji može biti supstituisan jednim ili više C1-C3alkila; R3 je izabran iz grupe koju čine vodonik, halogen, C1-C5alkil, C3-C5cikloalkil i fenil; ili R3 je izabran iz grupe koju čine fenil supstituisan jednom ili više puta C1-C3alkilom; metil supstituisan jednom, dva ili tri puta fluorom; etil supstituisan jednom, dva ili tri puta fluorom; R4 predstavlja vodonik; i njegovi tautomeri i farmaceutski prihvatljive adicione soli; pod uslovom da R2 i R3 ne mogu predstavljati vodonik u isto vreme; i 2) drugo jedinjenje, pri čemu je to jedinjenje korisno u lečenju psihijatrijskog poremećaja; pri čemu je pomenuto drugo jedinjenje izabrano iz grupe koju čine klozapin, risperidon, paliperidon, olanzapin, kvetijapin, amisulprid, ziprasidon, aripiprazol, brekspiprazol, asenapin, haloperidol, iloperidon, lurasidon, hloropromazin, blonanserin, perfenazin, levomepromazin, sulpirid, flufenazin, zuklopentiksol, flupentiksol i kariprazin; pri čemu su 1) i 2) za kombinovanu upotrebu u lečenju psihijatrijskog i/ili kognitivnog poremećaja.
2. Jedinjenja za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu R1 je izabran iz grupe koju čine linearni ili razgranati C1-C8alkil, zasićeni monociklični C3-C8cikloalkil, oksetanil, tetrahidrofuranil, i tetrahidropiranil; R2 je izabran iz grupe koju čine, linearni ili razgranati C1-C8alkil, fenil, i zasićeni monociklični C3C8cikloalkil; ili R2 je izabran iz grupe koju čine fenil supstituisan supstituentom izabranim iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i metoksi; R3 je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-C3alkil i halogen; R4 predstavlja vodonik.
3. Jedinjenja za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu je pomenuto jedinjenje formule (I) izabrano iz grupe koju čine: 7-(3-Fluorobenzil)-3-propilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 6-Benzil-7-(3-fluorobenzil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 6-Benzil-7-(cikloheksilmetil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(Cikloheksilmetil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(3-Fluorobenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 3-Ciklopropil-7-(3-fluorobenzil)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(Ciklopentilmetil)-3-ciklopropilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(Cikloheksilmetil)-3-ciklopropilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(3-Fluorobenzil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(Ciklopentilmetil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(Cikloheksilmetil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(Cikloheptilmetil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(Cikloheptilmetil)-3-ciklopropilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(4-Hlorobenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 6-Bromo-7-(3-fluorobenzil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-Benzil-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(2-Fluorobenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(3-Hlorobenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(2-Hlorobenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(3-Metoksibenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 6-Metil-7-(2-metilbenzil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 6-Metil-7-(4-metilbenzil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(4-Metoksibenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(4-Fluorobenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 6-Metil-7-(3-metilbenzil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 4-(7-(3-fluorobenzil)-6-metil-8-okso-7,8-dihidroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)tetrahidro-2H-piran-4-karbonitril; 7-(3-fluorobenzil)-3-(4-metoksitetrahidro-2H-piran-4-il)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(3-fluorobenzil)-3-(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; (R)-7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; (S)-7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; (R)-7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-(tetrahidrofuran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; (S)-7-(3-f!urobenzi!)-6-meti!-3-(tetrahidrofuran-3-i!)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7/-/)-on; (R)-7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-(3-metiltetrahidrofuran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; (S)-7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-(3-metiltetrahidrofuran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-(1-metilciklopropil)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 3-(2,2-difluorociklopropil)-7-(3-fluorobenzil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-((1R,2S)-2-metilciklopropil)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-((1R,2R)-2-metilciklopropil)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-((1S,2S)-2-metilciklopropil)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-((1S,2R)-2-metilciklopropil)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-((2S,3R)-2-metiltetrahidrofuran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-((2S,3S)-2-metiltetrahidrofuran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-((2R,3R)-2-metiltetrahidrofuran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-((2R,3S)-2-metiltetrahidrofuran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(3-fluorobenzil)-3-((1R,2S)-2-fluorociklopropil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(3-fluorobenzil)-3-((1R,2R)-2-fluorociklopropil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(3-fluorobenzil)-3-((1S,2S)-2-fluorociklopropil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(3-fluorobenzil)-3-((1S,2R)-2-fluorociklopropil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(4-ciklopropoksibenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(4-(difluorometoksi)benzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-7-(4-(trifluorometoksi)benzil)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(4-(ciklopropilmetoksi)benzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-benzil-6-etil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 6-etil-7-(4-metoksibenzil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 3-((6-metil-8-okso-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)metil)benzonitril; 4-((6-metil-8-okso-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)metil)benzonitril; N-(4-((6-metil-8-okso-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)metil)fenil)acetamid; 7-(4-hloro-3-metoksibenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(2-etilbenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(benzo[d][1,3]dioksol-5-ilmetil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(3-hloro-4-metoksibenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(4-aminobenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(4-hidroksibenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 6-etil-7-(3-fluorobenzil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-((2S,3R)-2-metiltetrahidrofuran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-((2S,3S)-2-metiltetrahidrofuran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-((2R,3R)-2-metiltetrahidrofuran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-((2R,3S)-2-metiltetrahidrofuran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-propilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 6,7-dimetil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-etil-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 6-metil-7-propil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-izopropil-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-izopentil-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(ciklopentilmetil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 2-((6-metil-8-okso-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)metil)benzonitril; 7-(cikloheptilmetil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-(3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-((1R,2R,4S)-2-metil-7-oksabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; (S)-7-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-(1-feniletil)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; (R)-7-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-(1-feniletil)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 3-(1,4-dimetilpiperidin-4-il)-7-(4-metoksibenzil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 3-(6-hloro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-7-(4-metoksibenzil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-(3-metil-5-oksopirolidin-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 3-(1-metoksi-2-metilpropan-2-il)-7-(4-metoksibenzil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 3-izopropil-7-(4-metoksibenzil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 6-metil-7-((2-metiltiazol-4-il)metil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-7-(tiofen-3-ilmetil)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-7-(tiazol-4-ilmetil)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-((3,5-dimetilizoksakzol-4-il)metil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 6-metil-7-((5-metilizoksakzol-3-il)metil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 6-metil-7-((3-metilizoksakzol-5-il)metil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 3-(2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)-7-(4-metoksibenzil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(cikloheksilmetil)-6-metil-3-propilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 3-(2-hidroksipropan-2-il)-7-(4-metoksibenzil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 3-(2-fluoropropan-2-il)-7-(4-metoksibenzil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-(7-oksoazepan-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-(5-metiltetrahidrofuran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-(1-(4-metiltiazol-2-il)etil)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 3-(7-(4-metoksibenzil)-6-metil-8-okso-7,8-dihidroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)-3-metilpirolidin-1-sulfonamid; 6-(ciklopentilmetil)-7-(4-metoksibenzil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 3-(morfolino)-7-(4-metoksibenzil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-((tetrahidrofuran-3-il)amino)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; (R)-7-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-(3-metilmorfolino)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; (S)-7-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-(3-metilmorfolino)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-(1,4-oksazepan-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 3-(2,2-dimetilmorfolino)-7-(4-metoksibenzil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(3-fluorobenzil)-3-((3aS,6aS)-heksahidro-4H-furo[3,2-b]pirol-4-il)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(3-fluorobenzil)-3-((3aR,6aR)-heksahidro-4H-furo[3,2-b]pirol-4-il)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; (R)-7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; (S)-7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; ili farmaceutski prihvatljiva so bilo kog od ovih jedinjenja.
4. Jedinjenja za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-3, pri čemu je pomenuti psihijatrijski i/ili kognitivni poremećaj izabran iz grupe koju čine hiperaktivni poremećaj sa nedostatkom pažnje (ADHD), depresija, anksioznost, narkolepsija, šizofrenija, kognitivno oštećenje i kognitivno oštećenje povezano sa šizofrenijom (CIAS).
5. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata: 1) jedinjenje formule (I)

u kojoj n predstavlja 0 ili 1; q predstavlja 0 ili 1; R1 je izabran iz grupe koju čine benzil, indanil, indolin i 5-člani heteroarili; pri čemu svi oni mogu biti supstituisani supstituentom izabranim iz grupe koju čine halogen i C1-C3alkil; ili R1 je izabran iz grupe koju čine zasićeni monociklični prstenovi koji sadrže 4-6 atoma ugljenika i 1-2 atoma azota; pri čemu svi oni mogu biti supstituisani jednom ili više puta jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine metil, fluor i sulfonamid; ili R1 je izabran iz grupe koju čine laktami koji sadrže 4-6 atoma ugljenika; pri čemu svi oni mogu biti supstituisani jednom ili više puta jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine metil i fluor; ili R1 je izabran iz grupe koju čine biciklični etri kao što je, 7-oksabiciklo[2.2.1]heptan; pri čemu svi oni mogu biti supstituisani jednom ili više puta jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine metil i fluor; ili R1 je izabran iz grupe koju čine linearni ili razgranati C1-C8alkil, zasićeni monociklični C3-C8cikloalkil, oksetanil, tetrahidrofuranil i tetrahidropiranil; pri čemu svi oni mogu biti supstituisani jednom ili više puta jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine metil, fluor, hidroksi, cijano ili metoksi; ili R1 predstavlja linearni ili razgranati C1-C3alkil, koji je supstituisan supstituentom izabranim iz grupe koju čine fenil i 5-člani heteroaril, pri čemu pomenuti 5-člani heteroaril može biti supstituisan jednim ili više C1-C3alkila; ili R1 je izabran iz grupe koju čine morfolin, tetrahidrofuran-3-amin, heksahidro-2H-furo[3,2-b]pirol i homomorfolin; pri čemu svi oni mogu biti supstituisani jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine C1-C3alkil; R2 je izabran iz grupe koju čine vodonik, linearni ili razgranati C1-C8alkil, fenil, zasićeni monociklični C3-C8cikloalkil, oksetanil, benzo[d][1,3]dioksolil, tetrahidrofuranil i tetrahidropiranil; ili R2 je fenil ili piridil supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine hidroksil, amino, cijano, halogen, C1-C3alkil, C1-C3alkoksi, C3-C5cikloalkoksi, C3-C5cikloalkil-metoksi, C1-C3fluoroalkoksi, i -NC(O)CH3; ili R2 predstavlja 5-člani heteroaril koji može biti supstituisan jednim ili više C1-C3alkila; R3 je izabran iz grupe koju čine vodonik, halogen, C1-C5alkil, C3-C5cikloalkil i fenil; ili R3 je izabran iz grupe koju čine fenil supstituisan jednom ili više puta C1-C3alkilom; metil supstituisan jednom, dva ili tri puta fluorom; etil supstituisan jednom, dva ili tri puta fluorom; R4 predstavlja vodonik; i njegovi tautomeri i farmaceutski prihvatljive adicione soli; pod uslovom da R2 i R3 ne mogu predstavljati vodonik u isto vreme; i 2) drugo jedinjenje, pri čemu je to jedinjenje korisno u lečenju psihijatrijskog poremećaja pri čemu je pomenuto drugo jedinjenje izabrano iz grupe koju čine klozapin, risperidon, paliperidon, olanzapin, kvetijapin, amisulprid, ziprasidon, aripiprazol, brekspiprazol, asenapin, haloperidol, iloperidon, lurasidon, hloropromazin, blonanserin, perfenazin, levomepromazin, sulpirid, flufenazin, zuklopentiksol, flupentiksol i kariprazin; i jedan ili ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača i ekscipijenasa.
6. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 5, pri čemu R1 je izabran iz grupe koju čine linearni ili razgranati C1-C8alkil, zasićeni monociklični C3-C8cikloalkil, oksetanil, tetrahidrofuranil, i tetrahidropiranil; R2 je izabran iz grupe koju čine, linearni ili razgranati C1-C8alkil, fenil, i zasićeni monociklični C3-C8cikloalkil; ili R2 je izabran iz grupe koju čine fenil supstituisan supstituentom izabranim iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i metoksi; R3 je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-C3alkil i halogen; R4 predstavlja vodonik.
7. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 5, pri čemu je jedinjenje formule (I) izabrano iz grupe koju čine: 7-(3-Fluorobenzil)-3-propilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 6-Benzil-7-(3-fluorobenzil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 6-Benzil-7-(cikloheksilmetil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(Cikloheksilmetil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(3-Fluorobenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 3-Ciklopropil-7-(3-fluorobenzil)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(Ciklopentilmetil)-3-ciklopropilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(Cikloheksilmetil)-3-ciklopropilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(3-Fluorobenzil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(Ciklopentilmetil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(Cikloheksilmetil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(Cikloheptilmetil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(Cikloheptilmetil)-3-ciklopropilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(4-Hlorobenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 6-Bromo-7-(3-fluorobenzil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-Benzil-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(2-Fluorobenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(3-Hlorobenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(2-Hlorobenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(3-Metoksibenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 6-Metil-7-(2-metilbenzil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 6-Metil-7-(4-metilbenzil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(4-Metoksibenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(4-Fluorobenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 6-Metil-7-(3-metilbenzil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 4-(7-(3-fluorobenzil)-6-metil-8-okso-7,8-dihidroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)tetrahidro-2H-piran-4-karbonitril; 7-(3-fluorobenzil)-3-(4-metoksitetrahidro-2H-piran-4-il)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(3-fluorobenzil)-3-(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; (R)-7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; (S)-7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; (R)-7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-(tetrahidrofuran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; (S)-7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-(tetrahidrofuran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; (R)-7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-(3-metiltetrahidrofuran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; (S)-7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-(3-metiltetrahidrofuran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-(1-metilciklopropil)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on ; 3-(2,2-difluorociklopropil)-7-(3-fluorobenzil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-((1R,2S)-2-metilciklopropil)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-((1R,2R)-2-metilciklopropil)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-((1S,2S)-2-metilciklopropil)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-((1S,2R)-2-metilciklopropil)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-((2S,3R)-2-metiltetrahidrofuran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-((2S,3S)-2-metiltetrahidrofuran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-((2R,3R)-2-metiltetrahidrofuran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-((2R,3S)-2-metiltetrahidrofuran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(3-fluorobenzil)-3-((1R,2S)-2-fluorociklopropil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(3-fluorobenzil)-3-((1R,2R)-2-fluorociklopropil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(3-fluorobenzil)-3-((1S,2S)-2-fluorociklopropil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(3-fluorobenzil)-3-((1S,2R)-2-fluorociklopropil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(4-ciklopropoksibenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(4-(difluorometoksi)benzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-7-(4-(trifluorometoksi)benzil)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(4-(ciklopropilmetoksi)benzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-benzil-6-etil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 6-etil-7-(4-metoksibenzil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 3-((6-metil-8-okso-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)metil)benzonitril; 4-((6-metil-8-okso-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)metil)benzonitril; N-(4-((6-metil-8-okso-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)metil)fenil)acetamid; 7-(4-hloro-3-metoksibenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(2-etilbenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(benzo[d][1,3]dioksol-5-ilmetil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(3-hloro-4-metoksibenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(4-aminobenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(4-hidroksibenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 6-etil-7-(3-fluorobenzil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-((2S,3R)-2-metiltetrahidrofuran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-((2S,3S)-2-metiltetrahidrofuran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-((2R,3R)-2-metiltetrahidrofuran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-((2R,3S)-2-metiltetrahidrofuran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-propilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 6,7-dimetil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-etil-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 6-metil-7-propil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-izopropil-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-izopentil-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(ciklopentilmetil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 2-((6-metil-8-okso-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)metil)benzonitril; 7-(cikloheptilmetil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-(3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-((1R,2R,4S)-2-metil-7-oksabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; (S)-7-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-(1-feniletil)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; (R)-7-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-(1-feniletil)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 3-(1,4-dimetilpiperidin-4-il)-7-(4-metoksibenzil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 3-(6-hloro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-7-(4-metoksibenzil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-(3-metil-5-oksopirolidin-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 3-(1-metoksi-2-metilpropan-2-il)-7-(4-metoksibenzil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 3-izopropil-7-(4-metoksibenzil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 6-metil-7-((2-metiltiazol-4-il)metil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-7-(tiofen-3-ilmetil)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-7-(tiazol-4-ilmetil)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-((3,5-dimetilizoksakzol-4-il)metil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 6-metil-7-((5-metilizoksakzol-3-il)metil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 6-metil-7-((3-metilizoksakzol-5-il)metil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 3-(2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)-7-(4-metoksibenzil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(cikloheksilmetil)-6-metil-3-propilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 3-(2-hidroksipropan-2-il)-7-(4-metoksibenzil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 3-(2-fluoropropan-2-il)-7-(4-metoksibenzil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-(7-oksoazepan-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-(5-metiltetrahidrofuran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-(1-(4-metiltiazol-2-il)etil)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 3-(7-(4-metoksibenzil)-6-metil-8-okso-7,8-dihidroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)-3-metilpirolidin-1-sulfonamid; 6-(ciklopentilmetil)-7-(4-metoksibenzil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 3-(morfolino)-7-(4-metoksibenzil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-((tetrahidrofuran-3-il)amino)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; (R)-7-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-(3-metilmorfolino)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; (S)-7-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-(3-metilmorfolino)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-(1,4-oksazepan-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 3-(2,2-dimetilmorfolino)-7-(4-metoksibenzil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(3-fluorobenzil)-3-((3aS,6aS)-heksahidro-4H-furo[3,2-b]pirol-4-il)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; 7-(3-fluorobenzil)-3-((3aR,6aR)-heksahidro-4H-furo[3,2-b]pirol-4-il)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; (R)-7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; (S)-7-(3-fluorobenzil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on; ili farmaceutski prihvatljiva so bilo kog od ovih jedinjenja.
8. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 5-7, koja obuhvata jedinjenje formule (I) i bilo koje od jedinjenja navedenih pod stavkom 2) u zahtevu 5, u terapeutski efektivnim količinama.
9. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 5-8 za upotrebu u lečenju psihijatrijskog i/ili kognitivnog poremećaja.
10. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 9, pri čemu je pomenuti psihijatrijski i/ili kognitivni poremećaj izabran iz grupe koju čine hiperaktivni poremećaj sa nedostatkom pažnje (ADHD), depresija, anksioznost, narkolepsija, šizofrenija, kognitivno oštećenje i kognitivno oštećenje povezano sa šizofrenijom (CIAS). Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5