RS60718B1 - Jedinjenja i načini upotrebe - Google Patents

Jedinjenja i načini upotrebe

Info

Publication number
RS60718B1
RS60718B1 RS20201011A RSP20201011A RS60718B1 RS 60718 B1 RS60718 B1 RS 60718B1 RS 20201011 A RS20201011 A RS 20201011A RS P20201011 A RSP20201011 A RS P20201011A RS 60718 B1 RS60718 B1 RS 60718B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
chloro
fluorophenyl
ylamino
pyridin
nicotinamide
Prior art date
Application number
RS20201011A
Other languages
English (en)
Inventor
Roopa Rai
Sarvajit Chakravarty
Brahmam Pujala
Bharat Uttam Shinde
Anjan Kumar Nayak
Naveen Chaklan
Anil Kumar Agarwal
Sreekanth A Ramachandran
Son Pham
Original Assignee
Medivation Tech Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Medivation Tech Llc filed Critical Medivation Tech Llc
Publication of RS60718B1 publication Critical patent/RS60718B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis
POLJE TEHNIKE
[0001] Ovo otkriće se generaln odnosi na jedinjenja i kompozicije korisne za tretman (terapiju) stanja povezanih sa aktivnošću prekomerne transformacije faktora rasta-beta (TGFβ) i takođe mogu da se koriste u kombinaciji sa jednom ili više imunoterapija kancera.
DETALJAN OPIS
[0002] Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja, farmaceutske kompozicije koje ih sadrže i upotrebu ovih jedinjenja i kompozicija za tretman stanja povezanih sa aktivnošću prekomerne transformacije faktora rasta-beta (TGFβ), kako je niže opisano.
[0003] TGFβ pripada superfamiliji multifunkcionalnih proteina u koju spadaju, na primer, TGFβ1, TGFβ2 i TGFβ3, koji su pleiotropni modulatori rasta i diferencijacije ćelija, razvoja embriona i kostiju, formiranja ekstracelularnog matriksa, hematopoeza i imunih i inflamatornih odgovora (Roberts and Sporn Handbook of Experimental Pharmacology (1990) 95:419-58; Massague, i saradnici, Ann. Rev. Cell. Biol. (1990) 6:597-646). Na primer, TGFβ1 inhibira rast više tipova ćelija, uključujući epitelijalne ćelije, ali stimuliše proliferaciju različitih tipova mezenhimalnih ćelija. Drugi članovi ove superfamilije uključuju aktivin, inhibin, morfogenični protein kostiju i Mullerian inhibirajuću supstancu. Članovi TGFβ familije iniciraju puteve intracelularne signalizacije što na kraju dovodi do ekspresije gena koji regulišu ćelijski ciklus, kontrolišu proliferativne odgovore ili se odnose na proteine ekstracelularnog matriksa koji posreduju u ćelijskoj signalizaciji spolja ka unutra, adheziji ćelija, migraciji i intracelularnoj komunikaciji.
[0004] Prema tome, smatra se da su inhibitori puteva intracelularne signalizacije TGFβ korisni prvenstveno za tretman fibroproliferativnih bolesti. U fibroproliferativne bolesti spadaju oboljenja bubrega povezana sa neregulisanom aktivnošću TGFβ i prekomernim fibrozama uključujući glomerulonefritis (GN), kao što su mezangijalni proliferativni GN, imuni GN i krescentični GN. U druga bubrežna stanja spadaju dijabetična nefropatija, renalne intersticijalne fibroze, renalne fibroze kod transplantiranih pacijenata koji primaju ciklosporin i nefropatije povezane sa HIV-om. Kolagen vaskularni poremećaji uključuju progresivne sistemske skleroze, polimiozitis, sklerodermu, dermatomiozitis, eozinofilni fascilitis, morfeu ili poremećaje povezane sa pojavom Raynaud-ovog sindroma. Fibroze pluća nastale zbog prekomerne aktivnosti TGFβ uključuju respiratorni distres sindrom kod odraslih, hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD), idiopatsku plućnu fibrozu i intersticijalnu plućnu fibrozu često povezanu sa autoimunim poremećajima kao što su sistemski lupus eritematoza i skleroderma, kontakt sa hemikalijama ili alergije. Drugi autoimuni poremećaj povezan sa fibroproliferativnim karakteristikama je reumatoidni artritis. Fibroproliferativna stanja mogu da budu povezana sa hirurškim procedurama oka. Ovakve procedure uključuju operaciju ponovnog spajanja retine praćenu proliferativnom vitreoretinopatijom, ekstrakciju katarakte sa implantacijom intraokularnih sočiva i drenažu nakon operacije glaukoma.
[0005] Pored toga, članovi TGFβ familije su povezani sa progresijom različitih kancera, M. P. de Caestecker, E. Piek i A. B. Roberts, J. National Cancer Inst., 92(17), 1388-1402 (2000) a članovi TGFβ familije se u velikim količinama pojavljuju u brojnim tumorima. Derynck, Trends Biochem. Sci., 1994, 19, 548-553. Na primer, nađeno je da TGFβ1 inhibira formiranje tumora, verovatno inhibicijom proliferacije non-transformisanih ćelija. Međutim, kada je tumor formiran, TGFβ1 pomaže rast tumora. N. Dumont and C. L. Arteaga, Breast Cancer Res., Vol.2, 125-132 (2000). Prema tome, inhibitori puteva TGFβ su takođe prepoznati kao korisni za tretman brojnih oblika kancera, kao što su kancer pluća, kancer kože ili kancer kolorektuma. Posebno, smatra se da su korisni u tretmanu kancera dojke, pankreasa i mozga, uključujući gliomu.
[0006] Lovering, F. i saradnici ("Identification and SAR of squarate inhibitors or mitogen activated protein kinase-activated protein kinase 2 (MK-2)", Bioorganic & Medicinal Chemistry, May 2009, Vol.17, No.9, strane 3342-3351) su otkrili serije inhibitora na bazi MK-2 skvarata.
[0007] Norman, M. H. i saradnici ("Novel Vanilloid Receptor-1 Antagonists: 1.
Conformationally Restricted Analogues of trans-Cinnamids", Journal of Medicinal Chemistry, July 2007, Vol.50, No.15, strane 3497-3514) su otkrili jedinjenja na bazi N-aril transcinamida koja deluju kao TRPV1 antagonisti.
[0008] Hong, F. i saradnici ("Diamino-C,N-diarilpiridin positional izomers as inhibitors of lysophosphatidic acid aciltransferase-beta", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, November 2005, Vol.15, No.21, strane 4703-4707) su otkrili 2,6-Diamino-4,N-diarilpiridine kao inhibitore enzimatičke aktivnosti lifofosfatide kiseline aciltransferaze-beta (LPAAT-beta).
[0009] WO 2009/012375 je otkrio inhibitore MAP kinaze aktivirane protein kinaze 2 (MK2).
[0010] WO 2005/033105 je otkrio jedinjenja korisna u tretmanu bolesti kao što su bolesti povezane sa vaniloid receptorom i drugim bolestima kao što su inflamatorni ili neuropatični bol i bolesti koje uključuju osetljivu funkciju nerava kao što su astma, reumatoidni artritis, osteoartritis, inflamatorni poremećaj creva, urinarna inkontinencija, migrena i psorijaza.
[0011] US 2004/198728 otkriva piridine i njihovu upotrebu, uključujući inhibiciju aktivnosti lizofosfatidne kiseline aciltransferaze beta (LPAAT-beta) i/ili proliferaciju ćelija kao što su ćelije tumora.
[0012] WO 2011/146287 otkriva ALK5 inhibitore koji su korisni za tretman stanja povezanih sa ALK5, uključujući kancer.
[0013] WO 2011/044181 otkriva jedinjenja iminotiadiazin dioksida korisna kao BACE inhibitori i/ili za tretman i prevenciju različitih patologija povezanih sa produkcijom βamiloida (Aβ).
[0014] WO 2005/065691 razmatra postupke za lečenje malignih glioma primenom inhibitora TGFp, uključujući inhibitore koji se specifično vezuju za tip 1 TGFβ receptor (TGFβ-R1).
[0015] WO 2011/054433 otkriva inhibitore ATP konzumirajućih proteina korisne za tretman tumora.
[0016] Zbog jednostavnosti i u cilju ilustracije, principi pronalaska su opisani uglavnom preko njihovih specifičnih ilustrativnih ostvarenja. Pored toga, u niže datom opisu, dati su brojni specifični detalji kako bi se obezbedilo temeljno razumevanje pronalaska. Međutim, stručnjaku sa uobičajenim iskustvom u tehnici će biti jasno da pronalazak može da se primeni bez ograničenja na ove specifične detalje. U drugim slučajevima, dobro poznati postupci i strukture nisu detaljno opisani kako ne bi nepotrebno ometali pronalazak.
[0017] Pored jedinjenja koja su posebno ilustrovana, prijavioci takođe podrazumevaju da su uključeni bilo koji i svi stereoizomeri, uključujući geometrijske izomere (cis/trans ili E/Z izomeri), tautomere, soli, N-okside i solvate jedinjenja i ovakva alternativna jedinjenja mogu takođe da se koriste u otkrivenim postupcima.
Jedinjenja
[0018] Jedinjenja iz pronalaska imaju formulu (Aa-1):
gde A predstavlja H halogen, amino, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cikloalkil, cikloalkenil ili heterociklil pri čemu amino, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cikloalkil, cikloalkenil ili heterociklil mogu takođe da budu supstituisani; i R7je opciono supstituisani alkil.
[0019] Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski prihvatljive soli ovih jedinjenja.
[0020] Niže data Tabela 1 predstavlja različite odgovarajuće supstituisane alkile koji se koriste kao R7u prethodno datoj formuli.
Tabela 1
[0021] U posebnim ostvarenjima, R7je izabran iz grupe koja se sastoji od
[0022] Niže data Tabela 2 predstavlja različite odgovarajuće supstituente za upotrebu kao A u gore datoj formuli.
Tabela 2
[0023] U posebnim ostvarenjima, A je izabran iz grupe koja se sastoji od
[0024] U nekim ostvarenjima, jedinjenje formule (Aa-1) ima formule (Aa-1a), (Aa-1b), (Aa-1c), (Aa-1d), (Aa-1e), (Aa-1f) i (Aa-1g):
ili njihovu so, pri čemu je u svakoj od (Aa-1a), Aa-1b), (Aa-1c), (Aa-1d), (Aa-1e), (Aa-1f) i (Aa-1g), supstituent R7kako je opisano za formulu (Aa-1) ili bilo koju njenu prihvatljivu varijaciju. U poželjnim ostvarenjima, R7je
gde su R8i R9nezavisno izabrani od H ili alkil grupe i gde alkil grupa može takođe da bude supstitusiana; ili R8i R9mogu da budu uzeti zajedno da formiraju opciono supstituisani 3-8 člani heterociklični prsten (heterociklil). U posebnim ostvarenjima, R7je izabran iz grupe koja se sastoji od
[0025] U nekim ostvarenjima, jedinjenje ima formulu (Aa-1a), gde je R7
U nekim ostvarenjima, jedinjenje ima formulu (Aa-1b), gde je R7
U nekim ostvarenjima, jedinjenje ima formulu (Aa-1c), gde je R7
U nekim ostvarenjima, jedinjenje ima formulu (Aa-1d), gde je R7
U nekim ostvarenjima, jedinjenje ima formulu (Aa-1e), gde je R7
U nekim ostvarenjima, jedinjenje ima formulu (Aa-1f), gde je R7
U nekim ostvarenjima, jedinjenje ima formulu (Aa-1g), gde je R7
[0026] Ovde opisana ostvarenja i varijacije su pogodne za jedinjenja bilo koje od ovde datih formula, tamo gde je to primenljivo. Kao takve, varijacije formule (Aa-1) koje su detaljno navedene tamo gde je to primenljivo su primenjene na formule (Aa-1a), (Aa-1b), (Aa-1c), (Aa-1d), (Aa-1e), (Aa-1f) i (Aa-1g), isto kao što su svaka i sve varijacije posebno navedene za formule (Aa-1a), (Aa-1b), (Aa-1c), (Aa-1d), (Aa-1e), (Aa-1f) i (Aa-1g).
[0027] Određena jedinjenja koja su niže opisana nisu data kao ograničenje, već su ova ostvarenja i varijacije dati da obezbede primere jedinjenja u okviru formule (Aa-1).
DEFINICIJE
[0028] "Alkil" (monovalentni) i "alkilen" (dvovalentni) kada se koriste sami ili kao deo drugog naziva (na primer, alkoksi) označavaju račvastu ili neračvastu, zasićenu alifatičnu ugljovodoničnu grupu, koja ima do 12 atoma ugljenika ukoliko nije drugačije navedeno. U primere određenih alkil grupa spadaju, ali se ne ograničavaju samo na, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izo-butil, sec-butil, terc-butil, n-pentil, 2-metilbutil, 2,2-dimetilpropil, nheksil, 2- metilpentil, 2,2-dimetilbutil, n-heptil, 3-heptil, 2-metilheksil, i slično. Naziv "niži," kada se koristi da modifikuje alkil ili alkilen, označava 1 do 4 atoma ugljenika, tako da su, na primer, nazivi "niži alkil," "C1-C4alkil" i "alkil od 1 do 4 atoma ugljenika" sinonimi i mogu da se koriste kao međusobno zamenljivi da označe metil, etil, 1-propil, izopropil, 1-butil, secbutil ili t-butil. U primere alkilen grupa spadaju, ali se ne ograničavaju samo na, metilen, etilen, n-propilen, n-butilen i 2-metil-butilen.
[0029] Naziv "supstituisani alkil" se odnosi na alkil ostatak koji ima supstituente koji zamenjuju jedan ili više vodonika na jednom ili više (često ne više od četiri) atoma ugljenika ugljovodonične osnove. Ovakvi supstituenti su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži: halogene (na primer, jod (I), brom (Br), hlor (Cl) ili fluor (F), posebno fluor (F)), hidroksi, amino, cijano, merkapto, alkoksi (kao što je C1-C6alkoksi ili niži (C1-C4) alkoksi, na primer, metoksi ili etoksi da se dobije alkoksialkil), ariloksi (kao što je fenoksi da se dobije ariloksialkil), nitro, okso ((=O), na primer, da se formira karbonil), karboksil (koji je u stvari kombinacija okso i hidroksi supstituenta na istom atomu ugljenika), karbamoil (aminokarbonil kao što je NR2C(O)-, što je supstitucija okso i amino (kako je ovde definisano) na istom atomu ugljenika, cikloalkil (na primer, da se dobije cikloalkilalkil), aril (kao što je, na primer, u aralkil kao što su benzil ili feniletil), heterocikloalkil (na primer, kao što je heterocikloalkilalkil), heteroaril (na primer, kao što je heteroarilalkil), alkilsulfonil (uključujući niži alkilsulfonil kao što je metilsulfonil), arilsulfonil (kao što je fenilsulfonil) i -OCF3(koji je alkoksi grupa supstituisana halogenom).
[0030] Pronalazak dalje razmatra da nekoliko od ovih alkil supstituenata, posebno uključujući alkoksi, cikloalkil, aril, heterociklialkil i heteroaril, mogu sami da budu dalje supstituisani kako je definisano u vezi sa svakom od njihovih niže datih respektivnih definicija.
[0031] Pored toga, kako je prethodno naznačeno, neki ostaci alkil supstituenata su nastali od kombinacije takvih supstitucija na istom atomu ugljenika. Na primer, estar ostatak, na primer,
1
alkoksikarbonil kao što su metoksikarbonil ili terc-butoksikarbonil (Boc) su nastali ovakvim višestrukim supstitucijama. Preciznije, metoksikarbonil je supstituisani alkil nastao supstitucijom metil grupe (-CH3) sa oba okso (=O) i nesupstituisanim alkoksi, na primer, metoksi (CH3-O-). Terc-butoksikarbonil (Boc) je nastao supstitucijom metil grupe (-CH3) i okso (=O) i nesupstituisanim alkoksi, na primer, terc-butoksi ((CH3)3C-O-). U oba slučaja, okso supstituent i nesupstituisani alkoksi supstituent zamenjuju sva tri vodonika u metil grupi. Isto tako, amid ostatak, na primer, alkilaminokarbonil, kao što su dimetilaminokarbonil ili metilaminokarbonil, je supstituisani alkil nastao supstitucijom na metil grupi (-CH3) i okso (=O) i mono-supstituisanom alkilamino ili di-supstituisanom alkilamino, na primer, dimetilamino (-N-(CH3)2) ili metilamino (-NH-(CH3)), zamenjujući tri metil vodonika (slično tome, arilaminokarbonil kao što je difenilaminokarbonil je supstituisani alkil nastao supstitucijom na metil grupi (-CH3) sa oba okso (=O) i mono-supstituisanim aril(fenil)amino). Primeri supstituisanih alkil grupa dalje uključuju cijanometil, nitrometil, hidroksialkile kao što su hidroksimetil, tritiloksimetil, propioniloksimetil, aminoalkile kao što je aminometil, karboksilalkile kao što su karboksimetil, karboksietil, karboksipropil, 2,3-dihlorpentil, 3-hidroksi-5-karboksiheksil, acetil (na primer, alkanoil, kao u slučaju acetila gde su dva atoma vodonika na -CH2delu etil grupe zamenjeni sa okso (=O)), 2-aminopropil, pentahlorbutil, trifluormetil, metoksietil, 3-hidroksipentil, 4-hlorbutil, 1,2-dimetil-propil, pentafluoretil, alkiloksikarbonilmetil, aliloksikarbonilaminometil, karbamoiloksimetil, metoksimetil, etoksimetil, t-butoksimetil, acetoksimetil, hlormetil, brommetil, jodmetil, trifluormetil, 6-hidroksiheksil, 2,4-dihlor (n-butil), 2-amino (izo-propil), cikloalkilkarbonil (na primer, ciklopropilkarbonil) i 2-karbamoiloksietil. Posebno supstituisani alkili su supstituisane metil grupe. U primere supstituisane metil grupe spadaju grupe kao što su hidroksimetil, zaštićena hidroksimetil (na primer, tetrahidropiraniloksimetil), acetoksimetil, karbamoiloksimetil, trifluormetil, hlormetil, karboksimetil, karboksil (gde su zamenjena tri atoma vodonika na metil grupi, dva vodonika su zamenjena sa okso (=O) a treći vodonik je zamenjen sa hidroksi (-OH)), terc-butoksikarbonil (gde su zamenjena tri atoma vodonika na metil grupi, dva vodonika su zamenjena sa okso (=O) a treći vodonik je zamenjen sa terc-butoksi (-O-C(CH3)3), brommetil i jodmetil. Kada se specifikacija a posebno zahtevi odnose na određeni supstituent za alkil grupu, tada supstituent može potencijalno da zauzme jednu ili više položaja koji mogu da se supstituišu na alkil grupi. Na primer, navođenje da alkil ima fluoro supstituent, može da obuhvati mono-, di- i moguće veći stepen supstitucije na alkil ostatku.
[0032] "Alkoksi" je -O-alkil. "Supstituisani alkoksi" je -O-supstituisani alkil, gde je alkil deo alkoksi grupe slično supstituisan sa grupama koje su prethodno navedene za alkil grupu. Jedan supstituisani alkoksi je acetoksi gde su dva vodonika u etoksi grupi (na primer, -O-CH2-CH3) zamenjena sa okso, to jest, (=O), da se dobije -O-C(O)-CH3; naredni supstituisani alkoksi je aralkoksi gde je jedan od vodonika u alkoksi grupi zamenjen sa aril grupom. Jedan takav primer je benziloksi gde je jedan od vodonika u metoksi grupi zamenjen sa fenil grupom. Naredni supstituisani alkoksi je karbamat gde su na primer dva vodonika u metoksi (na primer, -O-CH3) zamenjena sa okso (=O) a preostali vodonik je zamenjen sa amino grupom (na primer, -NH2, -NHR ili -NRR) da se dobije, na primer, -O-C(O)-NH2. Niži alkoksi je -O-niži alkil.
[0033] "Alkenil" (monovalentni) i "alkenilen" (dvovalentni) kada su sami ili kao deo drugog naziva označavaju nezasićenu ugljovodoničnu grupu koja sadrži jednu ili više ugljenikugljenik dvostrukih veza, obično 1 ili 2 ugljenik-ugljenik dvostruke veze a obično samo jednu dvostruku vezu. Ugljovodonična grupa može da bude ravna ili račvasta i može da ima najmanje 2 i do 12 atoma ugljenika, ukoliko nije drugačije navedeno. U reprezentativne alkenil grupe spadaju, kao primeri, vinil, alil, izopropenil, but-2-enil, n-pent-2-enil i n-heks-2-enil.
[0034] Nazivi "supstituisani alkenil" i "supstituisani alkenilen" se odnose na alkenil i alkenilen ostatke koji imaju supstituente koji zamenjuju jedan ili više vodonika na jednom ili više (često ne više od četiri) atoma ugljenika ugljovodonične osnove. Ovakvi supstituenti su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži: halo (na primer, I, Br, Cl, F), hidroksi, amino, cijano, alkoksi (kao što je C1-C6alkoksi), ariloksi (kao što je fenoksi), nitro, merkapto, karboksil, okso, karbamoil, cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril, alkilsulfonil, arilsulfonil i -OCF3.
[0035] "Alkinil" označava monovalentnu nezasićenu ugljovodoničnu grupu koja sadrži jednu ili više ugljenik-ugljenik trostrukih veza, obično samo 1 ugljenik-ugljenik trostruku vezu, koja može da bude ravna ili račvasta i koja može da ima najmanje 2 i do 12 atoma ugljenika, ukoliko nije drugačije navedeno. U reprezentativne alkinil grupe spadaju, kao primer, etinil, propargil i but-2-inil.
[0036] "Cikloalkil," sam ili kao deo drugog naziva, označava zasićenu ili delimično nezasićenu cikličnu alifatičnu ugljovodoničnu grupu (karbociklična grupa), koja ima najmanje 3 pa do 12 atoma ugljenika, ukoliko nije drugačije navedeno, kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil i dalje uključuje policiklične, uključujući kondenzovane cikloalkile kao što su 1,2,3,4-tetrahidonaftalenili (1,2,3,4-tetrahidonaftalen-1-il i 1,2,3,4-tetrahidonaftalen-2-il), indanili (indan-l-il i indan-2-il), izoindenili (izoinden-1-il, izoinden-2il i izoinden-3-il) i indenili (inden-1-il, inden-2-il i inden-3-il). Niži cikloalkil ima od 3 do 6 atoma ugljenika i uključuje ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil.
[0037] Naziv "supstituisani cikloalkil" se odnosi na cikloalkil ostatak koji ima supstituente koji zamenjuju jedan ili više vodonika na jednom ili više (često ne više od četiri) atoma ugljenika ugljovodonične osnove. Ovi supstituenti su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži: halo (na primer, I, Br, Cl, F), hidroksi, amino, cijano, alkoksi (kao što je C1-C6alkoksi), supstituisanu alkoksi, ariloksi (kao što je fenoksi), nitro, merkapto, karboksil, okso, karbamoil, alkil, supstituisane alkile kao što je trifluormetil, aril, supstituisane arile, heterociklil, heteroaril, alkilsulfonil, arilsulfonil i - OCF3. Kada se specifikacija, a posebno zahetevi odnose na određeni supstituent za cikloalkil grupu, takav supstituent može potencijalno da zauzme jedan ili više položaja koji mogu da se supstituišu na cikloalkil grupi. Na primer, navođenje da cikloalkil ima fluoro supstituent, treba da obuhvati mono-, di- i veći stepen supstitucije fluorom na cikloalkil ostatku.
[0038] "Amino" označava primarne (to jest, -NH2), sekundarne (to jest, -NHR) i tercijerne (to jest, -NRR) amine, gde R grupe mogu da budu iste ili različite i mogu da budu izabrane od različitih ostataka, obično alkil, aril ili cikloalkil a posebno nižeg alkil i aril (fenil).
Sekundarni i tercijerni amini prema tome uključuju alkilamino, dialkilamino, arilamino, diarilamino, aralkilamino i diaralkilamino. Posebni sekundrni i tercijerni amini su metilamino, etilamino, propilamino, izopropilamino, fenilamino, benzilamino dimetilamino, dietilamino, dipropilamino i dizopropilamino. Supstituisane amino grupe uključuju amino grupe gde je/su alkil, aril ili cikloalkil supstituisani sa halo (na primer, I, Br, Cl, F), hidroksi, cijano, alkoksi (kao što je C1-C6alkoksi), ariloksi (kao što je fenoksi), nitro, merkapto, karboksil, okso, karbamoil, heterociklil, heteroaril, alkilsulfonil, arilsulfonil i - OCF3
[0039] "Aril," kada se koristi sam ili kao deo drugog naziva, označava aromatičnu karbocikličnu grupu bilo da je ili da nije kondenzovana i koja ima označeni broj atoma ugljenika, ili ako nije označen broj, od 6 pa do 14 atoma ugljenika. U posebne aril grupe spadaju fenil, naftil, bifeni , fenantrenil, naftacenil, i slično (videti na primer Lang’’s Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed) 13th ed. Tabela 7-2 [1985]). Generalno su preferirane fenil i naftil grupe a fenil grupa je ubedljivo najčešće korišćeni aril.
[0040] Naziv "supstituisani aril," kao što je supstituisani fenil, se odnosi na aril ostatak koji ima supstituente koji zamenjuju jedan ili više vodonika na jednom ili više (obično ne više od šest) atoma ugljenika aromatičnog ugljnovodoničnog jezgra. Ovi supstituenti su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži: halogene (na primer, I, Br, Cl, F), hidroksi, amino, cijano,
1
alkoksi (kao što je C1-C6alkoksi a posebno niži alkoksi), supstituisani alkoksi, ariloksi (kao što je fenoksi), nitro, merkapto, karboksil, karbamoil, alkil, supstituisani alkil (kao što je trifluormetil), aril, -OCF3, alkilsulfonil (uključujući niži alkilsulfonil), arilsulfonil, heterociklil i heteroaril. Primeri ovakvih supstituisanih fenila uključuju, ali bez ograničenja na, mono- ili di (halo) fenil grupu kao što su 2-hlorfenil, 2- bromfenil, 4-hlorfenil, 2,6-dihlorfenil, 2,5-dihlorfenil, 3,4-dihlorfenil, 3-hlorfenil, 3-bromfenil, 4-bromfenil, 3,4-dibromfenil, 3-hlor-4-fluorfenil, 2-fluorfenil; 3-fluorfenil, 4-fluorfenil, mono- ili di (hidroksi) fenil grupu kao što su 4-hidroksifenil, 3- hidroksifenil, 2,4-dihidroksifenil, njihove zaštićene hidroksi derivate; nitrofenil grupu kao što su 3- ili 4-nitrofenil; cijanofenil grupu, na primer, 4-cijanofenil; mono- ili di (niži alkil) fenil grupu kao što su 4-metilfenil, 2,4-dimetilfenil, 2-metilfenil, 4-(izo-propil)fenil, 4-etilfenil, 3-(n-propil) fenil; mono ili di (alkoksi) fenil grupu, na primer, 3,4-dimetoksifenil, 3-metoksi-4-benziloksifenil, 3-metoksi-4-(1-hlorometil) benziloksi-fenil, 3-etoksifenil, 4- (izopropoksi) fenil, 4-(t-butoksi) fenil, 3-etoksi-4-metoksifenil; 3- ili 4-trifluormetilfenil; mono- ili dikarboksifenil ili (zaštićenu karboksi) fenil grupu kao što je 4-karboksifenil; mono- ili di (hidroksimetil) fenil ili (zaštićenu hidroksimetil) fenil kao što su 3-(zaštićeni hidroksimetil) fenil ili 3,4-di (hidroksimetil) fenil; mono- ili di (aminometil) fenil ili (zaštićeni aminometil) fenil kao što su 2- (aminometil) fenil ili 2, 4-(zaštićeni aminometil) fenil; ili mono- ili di (N-(metilsulfonilamino)) fenil kao što je 3-(N-metilsulfonilamino) fenil. Takođe, supstituenti, kao što je u di-supstituisanoj ili više supstituisanoj fenili grupi, mogu da budu isti ili različiti, na primer, 3-metil-4-hidroksifenil, 3-hlor-4-hidroksifenil, 2-metoksi-4-bromfneil, 4-etil-2-hidroksifenil, 3-hidroksi-4-nitrofenil, 2-hidroksi-4-hlorfenil. Kada se specifikacija, a posebno zahtevi, odnose na određeni supstituent za aril grupu, taj supstituent može potencijalno da zauzme jedan ili više položaja koji mogu da se supstituišu na aril grupi. Na primer, navođenje da aril ima fluor kao supstituent, će da obuhvati mono-, di-, tri, tetra i veće stepene supstitucije aril ostataka. Kondenzovani aril prstenovi mogu takođe da budu supstituisani sa ovde navedenim supstituentima, na primer sa 1, 2 ili 3 supstituenta, na isti način kako su supstituisane alkil grupe. Nazivi aril i supstituisani aril ne uključuju ostatke u kojima je aromatični prsten kondenzovan sa zasićenim ili delimično nezasićenim alifatičnim prstenom.
[0041] "Ariloksi" je -O-aril. A "supstituisani ariloksi" je -O-supstituisani aril, pri čemu su pogodni supstituenti oni opisani za supstituisani aril.
[0042] "Heterociklični prsten," "heterociklična grupa," "heterociklus," "heterociklil," "heterocikloalkil" ili "heterociklični," sam ili kada se koristi kao ostatak kompleksne grupe, se koriste kao međusobno zamenljivi i odnose se na mono-, bi- ili triciklični zasićeni ili nezasićeni, alifatični sistem prstenova koji sadrži heteroatom i ima naznačeni broj atoma ili ukoliko nije posebno naznačen broj, tada ima od 5 do približno 14 atoma u prstenu, gde su atomi prstena ugljenik i najmanje jedan heteroatom a obično ne više od četiri heteroatoma (to jest, azot, sumpor ili kiseonik). U definiciju su uključene bilo koje biciklične grupe gde je bilo koji od gore navedenih heterocikličnih prstenova kondenzovan sa aromatičnim prstenom (to jest, aril (na primer, benzen) ili heteroaril prsten). U posebnom ostvarenju, grupa sadrži 1 do 4 heteroatoma. Uobičajeno 5-člani prsten ima 0 do 1 dvostruku vezu a 6- ili 7-člani prsten ima 0 do 2 dvostruke veze, a azot ili sumpor kao heteroatomi mogu opciono da budu oksidovani (na primer NO, SO, SO2) a bilo koji azot kao heteroatom može opciono da bude kvaternizovan. U posebne nesupstituisane alifatične heterocikluse spadaju morfolinil (morfolino), pirolidinili, oksiranil, indolinili, 2,3-dihidroindolil, izoindolinili, 2,3-dihidroizoindolil, tetrahidrohinolinili, tetrahidroizohinolinili, oksetanil, tetrahidrofuranili, 2,3- dihidrofuranil, 2H-piranili, tetrahidropiranili, aziridinili, azetidinils, 1-metil-2- pirolil, piperazinili i piperidinili.
[0043] Naziv "supstituisani heterociklus" se odnosi na heterociklične ostatke koji imaju supstituente koji zamenjuju jedan ili više vodonika na jednom ili više (obično ne više od šest) atoma heterocikličnog jezgra. Ovakvi supstituenti su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži: halo (na primer, I, Br, Cl, F), hidroksi, amino, cijano, alkoksi (kao što je C1-C6alkoksi), supstituisani alkoksi, ariloksi (kao što je fenoksi), nitro, karboksil, okso, karbamoil, alkil, supstituisani alkil (kao što je trifluormetil), -OCF3, aril, supstituisani aril, alkilsulfonil (uključujući niži alkilsulfonil) i arilsulfonil. Kada se specifikacija a posebno zahtevi odnose na određeni supstituent za heterocikloalkil, tada supstituent može potencijalno da zauzme jednu ili više pozicija za supstiituciju na heterocikloalkilu. Na primer, navođenje da heterocikloalkil ima fluoro supstituent će da obuhvati mono-, di-, tri, tetra i veći stepen supstitucije na heterocikloalkil ostatku.
[0044] "Heteroaril," sam i kada se koristi kao ostatak u kompleksnoj grupi, se odnosi na bilo koji mono-, bi- ili triciklični aromatični sistem prstenova koji ima označeni broj atoma, ili ukoliko nije posebno označen broj, tada je najmanje jedan prsten 5-, 6- ili 7-člani prsten a ukupan broj atoma u prstenu je od 5 do približno 14 i sadrže od jedan do četiri heteroatoma izabranih iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika i sumpora. Definicijom su uključene bilo koje biciklične grupe kada je bilo koji od prethodno pomenutih ili niže navedenih heteroaril prstenova kondenzovan sa benzen prstenom ili sa heterocikličnim prstenom. Naredni sistemi prstenova su primeri heteroaril grupa označenih nazivom "heteroaril": tienili (alternativno
1
označeni kao tiofenil), furili, imidazolili, pirazolili, tiazolili, izotiazolili, oksazolili, izoksazolili, triazolili, tiadiazolili, oksadiazolili, tetrazolili, tiatriazolili, oksatriazolili, piridili (uključujući 1H-pirolo[2,3-b]piridile i 3H-imidazo[4,5-b]piridile), pirimidinili (na primer, pirimidin-2-il), pirazinili, piridazinili, tiazinili, oksazinili, triazinili, tiadiazinili, oksadiazinili, ditiazinili, dioksazinili, oksatiazinili, tetrazinili, tiatriazinili, oksatriazinili, ditiadiazinili, imidazolinili, dihidropirimidili, tetrahidropirimidili, tetrazolo [1, 5-b] piridazinil i purinili. Naredni benzo kondenzovani derivati, na primer benzoksazolili, benzofurili, benzotienili, benzotiazolili, benzotiadiazolil, benzotriazolili, benzoimidazolili, izoindolili, indazolili, indolizinili, indolili, naftiridini, piridopirimidini, ftalazinili, hinolili, izohinolili i hinazolinili su takođe obuhvaćeni definicijom heteroarila.
[0045] Naziv "supstituisani heteroaril" se odnosi na heteroaril ostatke (kao što su prethodno navedeni, kao što su supstituisani piridil ili supstituisani pirazolil) koji imaju supstituente koji zamenjuju jedan ili više vodonika na jednom ili više (obično ne više od šest) atoma heteroaril jezgra. Ovakvi supstituenti su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži: halogen (na primer, I, Br, Cl, F), hidroksi, amino, cijano, alkoksi (kao što je C1-C6alkoksi), ariloksi (kao što je fenoksi), nitro, merkapto, karboksil, karbamoil, alkil, supstituisani alkil (kao što je trifluormetil), -OCF3, aril, supstituisani aril, alkilsulfonil (uključujući niži alkilsulfonil) i arilsulfonil. Kada se specifikacija a posebno zahtevi odnose na određeni supstituent za heteroaril, tada supstituent može potencijalno da zauzme jedan ili više položaja koji mogu da se supstituišu na heteroarilu. Na primer, navođenje da heteroaril ima fluoro supstituent obuhvata mono-, di-, tri i veći stepen supstitucije na heteroaril ostatku.
[0046] U primere "heteroarila" (uključujući "supstituisane heteroarile") spadaju: 1H-pirolo[2,3-b]piridin; 1,3-tiazol-2-il; 4-(karboksimetil)-5-metil-1,3-tiazol-2-il; 1,2,4-tiadiazol-5-il; 3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il; 1,3,4-triazol-5-il; 2-metil-1,3,4-triazol-5-il; 2-hidroksi-1,3,4-triazol-5-il; 2-karboksi-4-metil-1,3,4-triazol-5-il; 1,3-oksazol-2-il; 1,3,4-oksadiazol-5-il; 2-metil-1,3,4-oksadiazol-5-il; 2-(hidroksimetil)-1,3,4-oksadiazol-5-il; 1,2,4-oksadiazol-5-il; 1,3,4-tiadiazol-5-il; 2-tiol-1,3,4-tiadiazol-5-il; 2-(metiltio)-1,3,4-tiadiazol-5-il; 2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-il; 1H-tetrazol-5-il; 1-metil-1H-tetrazol-5-il; 1-(1-(dimetilamino)et-2-il)-1H-tetrazol-5-il; 1-(karboksimetil)-1H-tetrazol-5-il; 1-(metilsulfonska kiselina)-1H-tetrazol-5-il; 2-metil-1H-tetrazol-5-il; 1,2,3-triazol-5-il; 1-metil-1,2,3-triazol-5-il; 2-metil-1,2,3- triazol-5-il; 4-metil-1,2,3-triazol-5-il; pirid-2-il N-oksid; 6-metoksi-2-(n-oksid)-piridaz-3-il; 6-hidroksipiridaz-3-il; 1- metilpirid-2-il; 1-metilpirid-4-il; 2-hidroksipirimid-4-il; 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin; 1,4,5,6-tetrahidro-5,6-diokso-4-metil-as-triazin-3-il; 1, 4,5,6-
1
tetrahidro-4-(formilmetil)-5,6-diokso-as-triazin-3-il; 2,5-dihidro-5-okso-6-hidroksi-as-triazin-3-il; 2,5-dihidro-5-okso-6-hidroksi-as-triazin-3-il; 2,5-dihidro-5-okso-6-hidroksi-2-metilastriazin-3-il; 2,5-dihidro-5-okso-6-hidroksi-2-metil-as-triazin-3-il; 2,5-dihidro-5-okso-6-metoksi-2-metil-as-triazin-3-il; 2,5-dihidro-5-okso- as-triazin-3-il; 2,5-dihidro-5-okso-2-metil-as-triazin-3-il; 2,5-dihidro-5-okso-2,6-dimetil-as-triazin-3-il; tetrazolo[1,5- b]piridazin-6-il; 8-aminotetrazolo[1,5-b]-piridazin-6-il; hinol-2-il; hinol-3-il; hinol-4-il; hinol-5-il; hinol-6-il; hinol-8-il; 2-metil-hinol-4-il; 6-fluor-hinol-4-il; 2-metil,8-fluor-hinol-4-il; izohinol-5-il; izohinol-8-il; izohinol-1-il; i hinazolin-4-il; alternativna grupa "heteroaril" obuhvata: 5-metil-2-fenil-2H-pirazol-3-il; 4-(karboksimetil)-5-metil-1,3-tiazol-2-il; 1,3,4-triazol-5-il; 2-metil-1,3,4-triazol-5-il; 1H-tetrazol-5-il; 1-metil-1H-tetrazol-5-il; 1-(1-(dimetilaminomet-2-il)-1H-tetrazol-5-il; 1-(karboksimetil)-1H-tetrazol-5-il; 1-(metilsulfonska kiselina)-1H-tetrazol-5-il; 1,2,3-triazol-5-il; 1,4,5,6-tetrahidro-5,6-diokso-4-metil-as-triazin-3-il; 1,4,5,6-tetrahidro-4-(2-formilmetil)-5,6- diokso-as-triazin-3-il; 2,5-dihidro-5-okso-6-hidroksi-2-metil-as-triazin-3-il; 2,5-dihidro-5-okso-6-hidroksi-2-metil-as-triazin-3-il; tetrazolo[1,5-b]piridazin-6-il; i 8-aminotetrazolo[1,5-b] piridazin-6-il.
[0047] Kako se koriste u specifikaciji, nazivi "jedinjenje iz ovog pronalaska" i "jedinjenja iz ovog pronalaska" treba da uključe farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja koja imaju kisele i/ili bazne ostatke.
[0048] Kako se ovde koriiste, nazivi "farmaceutski prihvatljivi," "fiziološki tolerantni" i njihove gramatičke varijacije, ako se odnose na kompozicije, podloge, nosače, razblaživače i reagense, se koriste kao međusobno zamenljivi i označavaju da materijali mogu da se bezbedno primene na subjektu ili pacijentu, posebno na čoveku.
[0049] "Farmaceutski prihvatljive soli" su one soli koje zadržavaju bar nešto od biološke aktivnosti slobodnog (ne-soli) jedinjenja i koje mogu da se primene kao lekovi ili farmaceutski preparati na pojedincima. U ovakve soli spadaju, na primer: (1) soli nastale dodatkom kiseline, formirane sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, i slično; ili formirane sa organskim kiselinama kao što su sirćetna kiselina, oksalna kiselina, propionska kiselina, sukcinska kiselina, maleinska kiselina, vinska kiselina i slično; (2) soli formirane kada se kiseli proton prisutan u osnovnom jedinjenju ili zameni sa jonom metala, na primer, jonom alkalnog metala, jonom zemno alkalnog metala ili jonom aluminijuma; ili jonom alkalnom metala, jonom zemnoalkalnog metala ili aluminijum jonom; ili je povezan sa organskom bazom. U prihvatljive organske baze spadaju etanolamin, dietanolamin,
1
trietanolamin i slično. U prihvatljive neorganske baze spadaju aluminijum hidroksid, kalcijum hidroksid, kalijum hidroksid, natrijum karbonat, natrijum hidroksid, i slično. U druge primere farmaceutski prihvatljivih soli spadaju soli navedene u Berge i saradnici, Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci.1977 Jan; 66(1):1-19. Farmaceutski prihvatljive soli mogu da se izrade in situ u procesu proizvodnje ili odvojenom reakcijom prečišćenog ovde otkrivenog jedinjenja u njegovom slobodnom kiselom ili baznom obliku sa pogodnom organskom ili neorganskom bazom ili kiselinom, tim redom, i izdvajanjem tako nastale soli u toku daljeg prečišćavanja.
[0050] U skladu sa ovim pronalaskom, jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli takođe uključuju njihove oblike nastale dodatkom rastvarača i/ili kristalne oblike, posebno solvate ili polimorfe. Solvati sadrže ili stehiometrijske ili ne-stehiometrijske količine rastvarača i često se formiraju u toku procesa kristalizacije. Hidrati se formiraju kada je rastvarač voda, dok se alkoholati formiraju kada je rastvarač alkohol. Polimorfi uključuju različite načine pakovanja kristala iste osnovne komopzicije jednijenja. Polimorfi obično imaju različite difrakcije X-zraka uzoraka, infracrveni spektar, tačke topljenja, gustinu, čvrstinu, oblik kristala, optičke i električne osobine, stabilnost i rastvorljivost. Različiti faktori kao što su rastvarač za rekristalizaciju, brzina kristalizacije i temperatura čuvanja mogu da dovedu do dominacije jednog kristalnog oblika.
[0051] Ukoliko nije drugačije naznačeno, nazivi "lečenje," "tretiranje," ili "tretman" i slično uključuju preventivni (na primer, profilaktički) i palijativni tretman. U nekim ostvarenjima, "lečenje" se ne odnosi na prevenciju.
[0052] Kako se ovde koristi "subjekt" ili "pacijent" se odnosi na životinju ili sisara uključujući, ali bez ograničenja na, ljude, pse, mačke, konje, goveda, svinje, ovce, koze, živinu, majmune, zečeve, pacove i miševe.
[0053] Ukoliko nije drugačije navedeno, kako se ovde koristi, naziv "terapeutski" se odnosi na popravljanje, prevenciju, poboljšanje ili odlaganje početka jednog ili više simptoma neželjenog stanja ili bolesti pacijenta. Ostvarenja iz ovog pronalaska su usmerena na terapeutske tretmane inhibicijm aktivnosti TGFβ.
[0054] Nazivi "terapeutski efektivna količina" ili "efektivna količna," kako se ovde koriste, označavaju količinu jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, često kao deo farmaceutske kompozicije, dovoljnu da inhibira, zaustavi, poboljša, umanji, odloži početak ili dovede do poboljšanja kod jednog ili više simptoma bolesti koja se tretira kada se primeni samo ili u konjukciji sa drugim farmaceutskim sredstvom za tretman određenog subjekta ili populacije subjekata. Na primer, kod ljudi ili drugih sisara, terapeutski efektivna količina
1
može da bude određena eksperimentalno u laboratorijskim ili kliničkim ispitivanjima ili može da bude količina određena vodičima United States Food and Drug Administration ili druge ekvivalentne agencije, za određenu bolest i subjekat koji se tretira.
[0055] Naziv "podloga" označava farmaceutski prihvatljiv aditiv, nosač, razblaživač, adjuvans ili drugi sastojak koji se razlikuje od aktivnog farmaceutskog sastojka (API), koji je obično uključen u farmaceutsku kompoziciju za formulaciju i/ili primenu na pacijentu.
[0056] U nekim ostvarenjima, soli jedinjenja iz pronalaska su farmaceutski prihvatljive soli. Kada je u jedinjenju prisutan jedan ili više ostataka tercijernog amina, N-oksidi su takođe obuhvaćeni i opisani. Na primer, primeri N-oksid jedinjenja mogu da uključe:
[0057] Pronalazak se takođe odnosi na izotopno obeležena i/ili izotopno obogaćene oblike ovde opisanih jedinjenja. Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da sadrže neprirodne odnose atomskih izotopa na jednom ili više atoma koji čine ova jedinjenja. U nekim ostvarenjima, jedinjenje je izotopno obeleženo, kao što je izotopno obeleženo jedinjenje formule (Aa-1) ili njegove varijacije koje su ovde opisane, gde je frakcija jednog ili više atoma zamenjena sa izotopom istog elementa. Primeri izotopa koji mogu da budu inkorporirani u jedinjenja iz pronalaska uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, sumpora, hlora, kao što su<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<13>N,<15>O,<17>O,<32>P,<35>S,<18>F,<36>Cl. Neka izotopno obeležena jedinjenja (na primer<3>H i<14>C) su korisna u studiji jedinjenja ili distribucije substrata tkiva. Inkorporiranje težih izotopa kao što je deuterijum (<2>H) može da dovede do nekih terapeutskih prednosti nastalih zbog veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećanog polu-života in vivo ili smanjenja potrebne doze i stoga mogu da budu preferirani u nekim slučajevima.
[0058] Izotopno obeležena jedinjenja iz ovog pronalaska mogu generalno da se izrade standardnim postupcima i tehnikama poznatim stručnjaku sa iskustvom u tehnici ili procedurama sličnim onima opisanim u priloženim primerima supstitucijom odgovarajućih
1
izotopno obeleženih reagenasa umesto odgovarajućeg ne-obeleženog reagensa.
[0059] Pronalazak takođe uključuje bilo koji ili sve metabolite bilo kog opisanog jedinjenja. Metaboliti mogu da uključe bilo koje hemijske vrste generisane biotransformacijom bilo kog od opisanih jedinjenja, kao što su međuproizvodi i produkti metabolizma jedinjenja.
[0060] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu takođe da budu u obliku “proleka” koji je pripremljen da oslobodi jedinjenje iz ovog pronalaska kada se primeni na subjektu. Oblici prolekova su dobro poznati u tehnici i zavise od supstituenata koji se nalaze u bilo kom određenom jedinjenju iz ovog pronalaska. Na primer, supstituent koji sadrži sulfhidril može da se udvoji sa nosačem koji čini jedinjenje biološki inaktivnim sve dok se ne oslobodi endogenim enzimima ili na primer, enzimima usmerenim na određeni receptor ili mesto u subjektu. Slično tome, vezivanje estra i amida može da se koristi za maskiranje hidroksilinih, amino ili karboksilnih grupa na aktivnoj molekuli u okviru pronalaska a ovakve grupe mogu enzimatički da se cepaju in vivo da se oslobodi aktivna molekula.
[0061] U posebnim ostvarenjima prolekova, jedinjenja koja imaju hidroksilnu grupu u
jedinjenja formule (Aa-1) mogu da budu acilovana ili fosforlisana sa grupama koje mogu prihvatljivom brzinom da se hidrolizuju pod fiziološkim uslovima. Pogodne acil grupe mogu da uključe C1-C8acil grupe, koje mogu da budu supstituisane i koje mogu da uključe ciklične i/ili aril grupe, na primer, benzoil, acetil, formil i metoksiacetil estre hidroksilne grupe. Slično tome, fosfatni estri hidroksilnih grupa mogu takođe da budu pogodni za upotrebu kao prolekovi, uključujući mono- i di- i trialkil estre. Bilo koji od ne-alkilovanih fosfatnih oksigena može da bude OH ili OM, gde M predstavlja farmaceutski prihvatljiv katjon. Osim toga, hidroksilna grupa može da bude acilovana sa karboksilnom kiselinom koja je deo amino kiseline ili dipeptida formiranog od dve amino kiseline, a ovakvi estri su posebno podložni hidrolizama in vivo delovanjem esteraze. U skladu sa tim, ovakvi estri mogu često da služe kao prolekovi koji oslobađaju odgovarajući alkohol in vivo. Ova jedinjenja mogu takođe da poseduju bitnu aktivnost kao inhibitori aktivnosti TGFβ; u skladu sa tim, mogu kao takvi da budu korisni kao lekovi.
[0062] Jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom su obično data u farmaceutskoj kompoziciji koja uključuje farmaceutski prihvatljiv nosač i/ili podlogu. "Farmaceutski prihvatljiv" nosač
2
ili podloga je materijal koji nije biološki ili na drugi način nepoželjan, na primer, materijal može da bude inkorporiran u farmaceutsku kompoziciju primenjenu na pojedincu bez izazivanja značajnih neželjenih bioloških efekata i štetne interakcije sa bilo kojom od preostalih komponenti kompozicije, u kojima se sadrži. Farmaceutski prihvatljivi nosači ili podloge moraju da zadovolje standarde toksikoloških i proizvodnih ispitivanja i/ili se nalaze u vodiču za neaktivne sastojke date od U.S. Food and Drug administration ili odgovarajuće regulatorne agencije.
[0063] Farmaceutska kompozicija može da sadrži jedno ili više jedinjenja iz ovog pronalaska ali je u najvećem broju slučajeva u farmaceutskoj kompoziciji prisutno samo jedno jedinjenje iz ovog pronalaska. U nekim ostvarenjima, farmaceutska kompozicija dalje sadrži druge farmakološki aktivne adjuvanse, kako je niže opisano.
[0064] Preferirano jedinjenje iz ovog pronalaska izabrano za upotrebu u farmaceutskoj kompoziciji je oralno bioraspoloživo. Međutim, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu takođe da budu formulisana za parenteralnu (na primer, intravensku) primenu.
[0065] Jedinjenje iz ovog pronalaska može da se korsti u izradi medikamenta kombinacijom jedinjenja kao aktivnog sastojka sa farmakološki prihvatljivim nosačem koji je poznat u tehnici. U zavisnosti od terapeutskog oblika lečenja, nosač može da bude u različitim oblicima. U jednoj varijaciji, proizvodnja medikamenta je za upotrebu bilo kojim postupkom koji je ovde otkriven.
[0066] Kako je ovde dato, postupci mogu da uključe primenu farmaceutske kompozicije na pojedincu koja sadrži efektivnu količinu jedinjenja iz ovog pronalaska i farmaceutski prihvatljiv nosač. Efektivna količina jedinjenja može u jednom aspektu da bude doza između približno 0.001-100 mg/kg ukupne telesne težine, preferirano od 0.01-50 mg/kg a najpoželjnije od približno 0.01 mg/kg-10 mg/kg.
[0067] Način primene i formulacija jedinjenja iz ovog pronalaska će da zavisi od prirode stanja, ozbiljnosti stanja, određenog subjekta koji se tretira i procene ordinirajućeg lekara; formulacija će da zavisi od načina primene.
[0068] Prema tome, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da budu formulisana za bilo koji prihvatljivi način oslobađanja, uključujući oralno, mukozno (na primer, nazalno, sublingvalno, vaginalno, bukalno ili rektalno), parenteralno (na primer, intramuskularno, subkutano ili intravenski), topično ili transdermalno. Jedinjenje može da bude formulisano sa pogodnim nosačima da se obezbede oblici oslobađanja, što uključuje ali bez ograničenja na, tablete, kaplete, kapsule (kao što su tvrde želatinske kapsule ili meke elastične želatinske kapsule), kahete, trohee, lonezge, gume za žvakanje, disperzije, supozitorije, masti, kataplazme (obloge), paste, praškove, prelive, kreme, rastvore, flastere, aerosole (na primer, nazalni sprej ili inhaleri), gele, suspenzije (na primer, ne-vodene tečne suspenzije, emulzije ulje-u-vodi ili tečne emulzije voda-u-ulju), rastvore i eliksire.
[0069] Jedinjenje iz ovog pronalaska može da se koristi u izradi formulacije, kao što je farmaceutska kompozicija, kombinacijom jedinjenja kao aktivnog sastojka sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, kao što su oni prethodno navedeni. U zavisnosti od terapeutskog oblika sistema (na primer, transdermalni flaster u odnosu na oralnu tabletu), nosač može da bude u različitim oblicima. Pored toga, farmaceutske kompozicije mogu da sadrže konzervanse, solubilizatore, stabilizatore, sredstva za vlaženje, emulgatore, zaslađivače, boje, pojačivače, soli za podešavanje osmotskog pritiska, pufere, sredstva za oblaganje ili antioksidanse. Kompozicije/formulacije koje sadrže jedinjenje mogu takođe da sadrže druge supstance koje imaju korisne terapetuske osobine. Farmaceutske kompozicije mogu da se izrade poznatim farmaceutskim postupcima. Odgovarajuće formujlacije mogu da se nađu, na primer, u Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA, 20th ed. (2000), koji je ovde inkorporiran u referenci.
[0070] Jedinjenje iz ovog pronalaska može na pojedincu da se primeni u obliku opšte prihvatljivih oralnih kompozicija kao što su tablete, obložene tablete, gel kapsule u čvrstom ili u mekom omotaču, emulzije ili suspenzije. Primeri nosača koji mogu da se koriste za izradu ovakvih kompozicija su laktoza, kukuruzni skrob ili njegovi derivati, talk, stearat ili njegove soli, itd. Prihvatljivi nosači za gel kapsule sa mekim omotačem su, na primer, biljna ulja, vosak, masti, polučvrsti i tečni polioli, itd. Pored toga, farmaceutske formulacije mogu da sadrže konzervanse, solubilizatore, stabilizatore, sredstva za vlaženje, emulgatore, zaslađivače, boje, pojačivače, soli za podešavanje osmotskog pritiska, pufere, sredstva za oblaganje ili antioksidanse.
[0071] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da budu formulisana u tablete u bilo kom opisanom doznom obliku. Na primer, jedinjenje koje je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so može da bude formulisano kao tableta od 10 mg.
[0072] Doza jedinjenja primenjenog na pojedincu (kao što je čovek) može da varira u zavisnosti od određenog jedinjenja ili njegove soli, načina primene i određenog stanja bolesti koja se tretira. Količina treba da bude dovoljna da produkuje željeni odgovor, kao što je terapeutski ili profilaktički odgovor na fibrozu. U nekim ostvarenjima, količina jedinjenja ili njegove soli je terapeutski efektivna količina. U nekim ostvarenjima, količina jedinjenja ili njegove soli je profilaktički efektivna količina. U nekim ostvarenjima, količina jedinjenja ili njegove soli je ispod vrednosti koja indukuje toksikološki efekat (na primer, efekat iznad klinički prihvatljivog nivoa toksičnosti) ili je na nivou kada potencijalni neželjeni efekat može da se kontroliše ili toleriše kada se kompozicija primeni na pojedincu.
[0073] U nekim ostvarenjima, količina jedinjenja ili njegove soli je količina dovoljna da inhibira TGFβ kinazu, inhibira fibroze, inhibira rast i/ili proliferaciju kancerogenih ćelija ili povećava apoptoze kancerogenih ćelija.
[0074] Jedinjenje iz ovog pronalaska može da se primeni na pojedincu u skladu sa efikasnim režimom doziranja u toku željenog vremenskog perioda ili trajanja, kao što je najmanje približno jedan mesec, bar približno 2 meseca, bar približno 3 meseca, bar približno 6 meseci ili bar približno 12 meseci ili duže, što u nekim varijacijama može da bude doživotno. U jednoj varijanti, jedinjenje iz ovog pronalaska se primenjuje dnevno ili po povremenom rasporedu. Jedinjenje može da se primeni na pojedincu kontinuirano (najmanje jedanput dnevno) u toku vremenskog perioda. Učestalost doziranja može takođe da bude manja od jedanput dnevno, na primer, doziranje približno jedanput nedeljno. Učestalost doziranja može da bude veća od jedanput dnevno, na primer, dva puta ili tri puta dnevno. Učestalost doziranja može takođe da bude sa prekidima (na primer, doziranje jedanput dnevno u toku 7 dana, nakon toga bez doze 7 dana, sve se ponavlja u periodu svakih 14 dana, približno 2 meseca, približno 4 meseca, približno 6 meseci ili više). Bilo koja učestalost doziranja može da se primeni na bilo koje od ovde opisanih jedinjenja zajedno sa bilo kojim ovde opisanim dozama.
[0075] U nekim ostvarenjima, farmaceutska kompozicija je data kao jedinični dozni oblik, kao što su tablete, kapsule ili pojedinačno pakovani kontejner (na primer, ampule, špricevi ili bočice).
[0076] U nekim ostvarenjima, jedinični dozni oblik sadrži dnevnu dozu jedinjenja iz ovog pronalaska. U nekim ostvarenjima, jedinični dozni oblik sadrži dnevnu sub-dozu jedinjenja.
[0077] U nekim ostvarenjima, jedinični dozni oblik sadrži dnevnu dozu svakog od dva ili više jedinjenja iz ovog pronalaska. U nekim ostvarenjima, jedinični dozni oblik sadrži dnevnu subdozu svakog od dva ili više jedinjenja.
[0078] U nekim ostvarenjima, jedinični dozni oblik sadrži dnevnu dozu jedinjenja iz ovog pronalaska i dnevnu dozu svakog od jednog ili više dodatnog hemoterapeutskog sredstva. U nekim ostvarenjima, jedinični dozni oblik sadrži dnevnu sub-dozu jedinjenja i dnevnu subdozu svakog od jednog ili više dodatnih hemoterapeutskih sredstava.
2
[0079] U nekim ostvarenjima, jedinični dozni oblik sadrži dnevnu dozu svakog od dva ili više jedinjenja iz ovog pronalaska i dnevnu dozu svakog od jednog ili više dodatnih hemoterapeutskih sredstava. U nekim ostvarenjima, jedinični dozni oblik sadrži dnevnu subdozu svakog od dva ili više jedinjenja iz ovog pronalaska i dnevnu dozu svakog od jednog ili više dodatnih hemoterapeutskih sredstava.
Kitovi i sredstva za proizvodnju
[0080] Ovo otkriće takođe obezbeđuje kitove i sredstva za proizvodnju, uključujući jedno ili više jedinjenja iz ovog pronalaska ili farmakološku kompoziciju koja sadrži jedinjenje iz ovog pronalaska ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U kitovima može da se iskoristi bilo koje od ovde otkrivenih jedinjenja. U jednoj varijaciji, u kitovim se koristi ovde opisano jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0081] Kitovi generalno uključuju odgovarajuće pakovanje. Kitovi mogu da uključe jedan ili više kontejnera koji sadrže bilo koje od ovde opisanih jedinjenja. Svaka komponenta (ukoliko ima više od jedne komponente) može da bude upakovana u posebne kontejnere ili neke komponente mogu da budu kombinovane u jednom kontejneru gde je dozvoljena udvojena reaktivnost i rok upotrebe.
[0082] Kitovi mogu da budu u jediničnim doznim oblicima, velikim pakovanjima (na primer, multi-dozna pakovanja) ili sub-jediničnim dozama. Na primer, kitovi mogu da budu takvi da sadrže dovoljne doze jedinjenja kako je ovde otkriveno i/ili drugo farmaceutski aktivno jedinjenje korisno za ovde navedene bolesti, da se obezbedi efektivan tretman pojedinca za duži vremenski period kao što je bilo koja nedelja, 2 nedelje, 3 nedelje, 4 nedelje, 6 nedelja, 8 nedelja, 3 meseca, 4 meseca, 5 meseci, 7 meseci, 8 meseci, 9 meseci ili duže. Kitovi mogu takođe da uključe višestruke jedinične doze jedinjenja i uputstva za upotrebu i da budu pakovana u količinama dovoljnim za čuvanje i upotrebu u apotekama (na primer, bolničkim apotekama i apotekama za hemikalije).
[0083] Kitovi mogu opciono da uključe set uputstava, generalno pisanih uputstava, mada su takođe prihvatljivi elektronski oblici za skladištenje (na primer, magnetne diskete ili optički disk) koji sadrže uputstva, koji se odnose na upotrebu komponente(i) otkrivenih postupaka. Uputstva data sa kitom generalno sadrže informaciju o komponentama i njihovoj primeni na pojedincu.
Terapeutske upotrebe
[0084] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se koriste za lečenje poremećaja i stanja povezanih sa fibroproliferacijom, posebno stanja koja karakteriše prekomerna aktivnost TGFβ. "Poremećaj filbroproliferacije" obuhvata fibroproliferativne bolesti koje napadaju brojne sisteme tkiva i organa. Bolesti u kojima je fibroza glavni uzrok oboljevanja i smrti uključuju intersticijalnu bolest pluća, osteoporozu, mijelofibrozu (takođe poznata kao mijeloidna metaplazija), cirozu jetre, fibrozu jetre nastalu zbog hronične infekcije hepatitisom B i C, bolesti bubrega, bolesti srca, posebno kardijačne fibroze koje nastaju nakon infarkta i progresivne insuficijencije srca i u hipertenzivnoj vaskulopatiji i sistemske skleroze.
Fibroproliferativni poremećaji takođe uključuju nazalne polipoze, sistemsku i lokalnu sklerodermu, keloide i hipertrofične ožiljke, atersklerozu, restenozu i bolesti oka uključujući degeneraciju makule i retinalnu i vitrealnu retinopatiju. Drugi fibrotični poremećaji uključuju formiranje keloida, prekomerno stvaranje ožiljaka u toku zaceljenja rana uključujući hirurške rane i traumatične laceracije, fibroze indukovane hemoterapeutskim lekovima, fibroze indukovane zračenjem i povrede i opekotine. Remodeliranje fibrotičnog tkiva može takođe da utiče na metastaze kancera i da ubrza hronično odbacivanje grafrta kod primaoca transplanta.
[0085] Prema tome, specifične bolesti koje imaju koristi od inhibicije TGFβ uključuju kardiovaskularne bolesti kao što su kongestivno oštećenje srca, dilatirana kardiomiopatija, miokarditis ili vaskularne stenoze povezane sa aterosklerozom, tretman angioplastike ili hirurški rezovi ili mehanička trauma; bolesti bubrega povezane sa fibrozom i/ili sklerozom, uključujući glomerulonefritis svih etiologija, dijabetičnu nefropatiju i sve uzroke ubrežne intersticijalne fibroze, uključujući hipertenziju, komplikacije od delovanja leka kao što je ciklosporin, nefropatiju povezanu sa HIV-om, nefropatiju transplanta, hroničnu ureteralnu opstrukciju, hepatične bolesti povezane sa prekomernim stvaranjem ožiljaka i progresivnom sklerozom, uključujući ciroze izazvane svim etiologijama, poremećaje žučnog stabla i hepatičnu disfunkciju kao posledicu infekcije kao što su hepatični virusi ili paraziti; sindrome povezane sa plućnim fibrozama uz značajan gubitak razmene gasova ili sposobnosti da se efikasno unosi i izbacuje gas iz pluća, uključujući respiratorni distres sindrom kod odraslih, idiopatske plućne fibroze ili plućne fibroze zbog infekcija ili toksičnih agenasa kao što su pušenje, hemikalije, alergeni ili autoimune bolesti; sve kolagen vaskularne poremećaje hronične ili perzistentne prirode uključujući progresivnu sistemsku sklerozu, polimiozitis, sklerodermu, dermatomiozitis, fascitis ili Raynaud-ov sindrom ili artritična stanja kao ašto je
2
reumatoidni artritis; bolesti oka povezane sa fibroproliferativnim stanjima, uključujući proliferativnu vitreoretinopatiju bilo koje etiologije ili fibroze povezane sa operacijom oka kao što je spajanje retine, ekstrakcija katarakte ili procedure drenaže bilo koje vrste; prekomerno ili hipertrofično formiranje ožiljaka u dermisu nastalo u toku zarastanja rana izazvanih povredom ili hirurškom intervencijom; poremećaje gastrointestinalnog trakta povezane sa hroničnom inflamacijom kao što su Kronova bolest ili ulcerativni kolitis ili adhezivne formacije nastale kao rezultat povrede ili hirurške intervencije, polipoze ili stanja nakon hirurškog otklanjanja polipa; hronični ožiljci peritoneuma povezani sa endometriozoama, bolesti jajnika, peritonealna dijaliza ili hirurške rane; neurološka stanja koja karakteriše produkcija TGFβ ili povećana senzitivnost na TGFβ, uključujući stanja posttraumatične ili hipoksične povrede, Alzheimer-ovu bolest i Parkinsonovu bolest; bolesti zglobova koje obuhvataju ožiljke dovoljne da ometu mobilnost ili uzrokuju bol, uključujući stanja nakon mehaničkih ili hirurških povreda, osteoartritis i reumatoidni artritis; i kancer, uključujući kancer pluća, kancer kože, kolorektalni kancer i kancere dojke, pankreasa i mozga, uključujući gliomu.
[0086] Modulacija imunog i sistema inflamacije sa TGFβ (Wahl i saradnici, Immunol. Today (1989) 10:258-61) uključuje stimulaciju jačanja leukocita, produkciju citokina i funkciju efektora limfocita i inhibiciju proliferacije podgrupe T-ćelija, proliferaciju B-ćelija, formiranje antitela i inhibiciju monocitnog respiratornog praska. TGFβ je stimulator za veću produkciju proteina ekstracelularnog matriksa, uključujući fibronektin i kolaten. Takođe inhibira produkciju enzima koji razgrađuju ove matriks proteine. Čist efekat je akumulacija fibroznog tkiva koja je glavna karakteristika proliferativnih bolesti.
[0087] U jednom aspektu, jedinjenja iz pronalaska mogu da se koriste u postupku inhibicije kinaze TGFβ receptora, uključujući primenu na pojedincu efektivne količine jednog ili više jedinjenja iz pronalaska ili njegove soli (na primer, farmaceutski prihvatljive soli). U jednom aspektu postupka, jedinjenje iz pronalaska ili njegova so inhibira vezivanje liganda za TGFβ receptor i/ili redukuje ili eliminiše ili povećava ili pojačava ili prekriva aktivnost TGFβ receptora na reverzibilan ili ireverzibilan način. U nekim aspektima, jedinjenje iz pronalaska inhibira vezivanje liganda za TGFβ receptor za najmanje približno ili za približno bilo koji od 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% ili 100% kako je određeno ispitivanjima koja su ovde opisana. U nekim aspektima, jedinjenje iz pronalaska redukuje aktivnost TGFβ receptora za najmanje približno ili približno za bilo koji od 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% ili 100% u poređenju sa odgovarajućom aktivnošću
2
kod nekih subjekata pre tretmana sa modulatorom receptora ili u poređenju sa odgovarajućom aktivnošću kod drugih subjekata koji nisu primali jedinjenje. U jednom aspektu, pojedinac ima ili se veruje da ima poremećaj u kome je impliciran TGFβ receptor. U nekim varijantama, jedinjenje ili kompozicija iz pronalaska se koristi za lečenje ili prevenciju poremećaja povezanog sa TGFβ receptorom kao što je kancer (na primer, neuroblastoma, kancer pankreasa, kancer klona). U jednom aspektu, postupak obuhvata primenu na pojedincu jedinjenja iz pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, uključujući jedinjenje u skladu sa bilo kojom jednom ili više formula (Aa-1); ili (Aa-1a) do (Aa-1g) ili farmaceutski prihvatljive soli bilo kog od prethodno datih jedinjenja. U jednom aspektu, pojedinac je čovek kome je potreban tretman kancera.
[0088] U nekim ostvarenjima pronalaska, data je kompozicija pronalaska za upotrebu u lečenju ili prevenciji poremećaja povezanih sa TGFβ receptorom, pri čemu je poremećaj kancer.
[0089] U nekim ostvarenjima, količina jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koja se primenjuje na pojedincu je količina dovoljna da smanji veličinu tumora, smanji broj kancerogenih ćelija ili smanji brzinu rasta tumora za najmanje približno bilo koji od 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% ili 100% u poređenju sa odgovarajućom veličinom tumora, brojem kancerogenih ćelija ili brzinom rasta tumora kod istog subjekta pre tretmana ili poređenjem sa odgovarajućom aktivnošću kod drugih subjekata koji ne primaju tretman. Standardni postupci mogu da se koriste za merenje magnitude ovog efekta, kao što su ispitivanja in vitro sa prečišćenim enzimom, ispitivanja na bazi ćelija, životinjskim modelima ili testiranjem ljudi.
[0090] Primeri ispitivanja in vitro i na bazi ćelija su dati u niže navedenim Primerima.
Različiti odgovarajući i prihvatljivi životinjski modeli su dobro poznati u tehnici i uključuju, na primer, modele plućne fibroze indukovane bleomicinom (na primer, Peng i saradnici, PLoS ONE 8(4), e59348, 2013; Izbicki i saradnici, Int. J. Exp. Path.83, 111-19, 2002); modele kolorektalnog kancera (na primer, Zigmond i saradnici, PLoS ONE 6(12), e28858, 2011); i modele metastaza na kostima (na primer, Mohammad i saradnici, Cancer Res.71, 175-84, 2011; Buijs i saradnici, BoneKEy Reports 1, Article number: 96, 2012).
[0091] U nekim ostvarenjima, kancer koji može da se tretira je solidni tumor kao što su sarkomi i karcinomi. U nekim ostvarenjima, kancer koji može da se tretira je tumor tečnosti kao što je leukemija. Primeri kancera koji mogu da se tretiraju pronalaskom uključuju ali se ne ograničavaju samo na, kancer dojke, kancer prostate, kancer jajnika, kancer pluća, kancer
2
kolona, tumore mozga, kancer želuca, kancer jetre, kancer štitaste žlezde, kancer endometrijuma, kancer žučne kese, kancer bubrega, adrenokortikalni kancer, sarkomu, kancer kože, kancer glave i vrata, leukemiju, kancer mokraćne bešike, kancer kolorektuma, hematopoietični kancer i pankreatični kancer. U nekim ostvarenjima, kancer dojke je karcinom dojke (ER negativni ili ER pozitivni), primarni duktalni karcinom dojke, adenokarcinom mlečnih žlezda, duktalni karcinom mlečnih žlezda (ER pozitivni, ER negativni ili HER2 pozitivni), HER2 pozitivni kancer dojke, luminalni kancer dojke ili trostruko negativni kancer dojke (TNBC). U nekim ostvarenjima, kancer dojke je neklasifikovan. U nekim ostvarenjima, trostruko negativni kancer dojke je bazalno sličan TNBC, mezenhimalni TNBC (mezenhimalni ili slično mezenhimalnim stem ćelijama), imunomodulatorni TNBC ili TNBC luminalnog androgenog receptora. U nekim ostvarenjima, kancer prostate je adenokarcinom. U nekim ostvarenjima, kancer jajnika je adenokarcinom jajnika. U nekim ostvarenjima, kancer pluća je karcinom pluća, karcinom ne-malih ćelija pluća, adenokarcinom, mukoepidermoid, anaplastični, karcinom velikih ćelija ili neklasifikovan. U nekim ostvarenjima kancer kolona je adenokarcinom kolona, adenokarcinom kolona od metastatičnog mesta limfne žlezde, metastatični kolorektalni kancer ili karcinom kolona. U nekim ostvarenjima, tumor mozga je glioblastoma, astrocitoma, meduloblastoma, meningioma ili neuroblastoma. U nekim ostvarenjima, gastrični kancer je kancer želuca. U nekim ostvarenjima, kancer jetre je hepatocelularni karcinom, hepatoblastoma ili holangiokarcinom. U nekim ostvarenjima, kancer jetre je nastao od virusa hepatitisa B. U nekim ostvarenjima, kancer jetre je virus negativni. U nekim ostvarenjima, kancer štitaste žlezde je papilarni karcinom štitaste žlezde, folikularni kancer štitaste žlezde ili medularni kancer štitaste žlezde. U nekim ostvarenjima, kancer endometrijuma je endometroidni kancer visokog stepena, karcinom papilarnog dela materice ili karcinom jasnih ćelija materice. U nekim ostvarenjima, kancer žučne kese je adenokarcinom žučne kese ili karcinom skvamoznih ćelija žučne kese. U nekim ostvarenjima, kancer bubrega je karcinom renalnih ćelija ili karcinm uroterijalnih ćelija. U nekim ostvarenjima, adreno kortikalni kancer je adrenalno kortikalni karcinom. U nekim ostvarenjima, sarkom je sinovijalni sarkom, osteosarkom, rabdomiosarkom, fibrosarkom ili Ewing-ov sarkom. U nekim ostvarenjima, kancer kože je karcinom bazalnih ćelija, karcinom skvamoznih ćelija ili melanoma. U nekim ostvarenjima, kancer glave i vrata je orofaringealni kancer, nazofaringealni kancer, laringealni kancer i kancer trahea. U nekim ostvarenjima, leukemija je akautna promijelocitna leukemija, akutna limfoblastična leukemija, hronična limfocitna leukemija, hronična mijelogena
2
leukemija, limfoma mantle ćelija ili multiple mijeloma. U nekim ostvarenjima, leukemija je akutna promijelocitna leukemija, akutna limfoblastična leukemija, hronična limfocitna leukemija, hronična mijelogena leukemija, limfoma mantle ćelija ili multiple mijeloma.
[0092] Pronalazak dodatno obezbeđuje prethodno opisanu farmaceutsku kompoziciju za upoatrebu u postupku lečenja tumora, uključujući dovođenje u kontakt tumora sa efektivnom količinom jednog ili više jedinjenja iz pronalaska ili njegove soli. U jednom aspektu postupka, jedinjenje ili njegova so se primenjuje na pojedincu kome je potreban tretman tumora.
Primerni tumori su izdvojeni od karcinoma dojke, prostate, jajnika, pluća ili kolona. U jednom aspektu, tretman dovodi do smanjenja veličine tumora. U narednom aspektu, tretman usporava ili sprečava rast tumora i/ili metastaze.
[0093] Pronalazak dalje obezbeđuje prethodno opisanu farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u postupcima lečenja hematopoietičnih maligniteta, uključujući primenu efektivne količine jednog ili više jedinjenja iz pronalaska na pojedincu kome je to potrebno. U nekim ostvarenjima, hematopoietični malignitet je akutna promijelocitna leukemija.
[0094] Bilo koji od ovde datih postupaka tretmana može da se koristi za lečenje primarnog tumora. Bilo koji od ovde datih postupaka tretmana može takođe da se koristi za lečenje metastatičnih kancera (to jest, kancera koji su metastazirali od primarnog tumora). Bilo koji od ovde datih postupaka tretmana može da se koristi za lečenje kancera u uznapredovanom stanju. Bilo koji od ovde datih postupaka tretmana može da se koristi za lečenje kancera na lokalno uznapredovanom stanju. Bilo koji od ovde datih postupaka tretmana može da se koristi za upotrebu u lečenju rane faze kancera. Bilo koji od ovde datih postupaka tretmana može da se koristi za lečenje u remisiji. U nekim od ostvarenja, bilo kojih od ovde datih postupaka tretmana, kancer se obnovio nakon remisije. U nekim ostvarenjima, bilo kog od ovde datih postupaka tretmana, kancer je progresivni kancer.
[0095] Bilo koji od ovde datih postupaka tretmana može da se koristi za lečenje pojedinca (na primer, ljudi) kod koga je dijagnostikovan ili koji je suspektan na kancer. U nekim ostvarenjima, pojedinac može da bude čovek koji ispoljava jedan ili više simptoma povezanih sa kancerom. U nekim ostvarenjima, pojedinac može da ima uzapredovanu bolest ili manje uznapredovanu bolest, kao što je manji tumor. U nekim ostvarenjima, pojedinac je u ranoj fazi kancera. U nekim ostvarenjima, pojedinac je u uznapredovanoj fazi kancera. U nekim od ostvarenja bilo kog od ovde datih postupaka tretmana, pojedinac može da bude čovek koji na primer, ima jedan ili više takozvanih faktora rizika za razvoj kancera kod koga je ili nije dijagnostikovan kancer. U nekim ostvarenjima, ovi faktori rizika uključuju, ali se ne
2
ograničavaju samo na, godine starosti, pol, rasu, ishranu, istoriju prethodnih bolesti, prisustvo nosilaca bolesti, genetičke (na primer, nasledne) predispozicije i izloženost životnoj sredini. U nekim ostvarenjima, pojedinci sa rizikom od kancera uključuju, na primer, one koji imaju rođake koji su bolovali od ove bolesti i one čiji je rizik određen analizama genetičkih ili biohemijskih markera. U nekim ostvarenjima, pojedinac nema dijabetes tip I. U nekim ostvarenjima, pojedinac nema dijabetes tip II sa stalnom hiperglikemijom ili dijabetes tip II sa hiperglikemijom produženog trajanja (na primer, nekoliko godina).
[0096] Bilo koji od ovde datih postupaka za tretman može da se primeni adjuvantnim podešavanjem. U nekim ostvarenjima, bilo koji od ovde datih postupaka za tretman može da se koristi za lečenje pojedinca koji je prethodno lečen od kancera, na primer, sa jednom ili više drugih terapija kao što su zračnje, operacija ili hemoterapija. Bilo koji od ovde datih postupaka za tretman može da se koristi za lečenje pojedinca sa rizikom od razvoja kancera ali kod koga nije dijagnostikovan kancer. Bilo koji od ovde datih postupaka za tretman može da se koristi kao prva linija terapije. Bilo koji od ovde datih postupaka za tretman može da se koristi kao druga linija terapije.
[0097] Bilo koji od ovde datih postupaka za tretman u jednom aspektu redukuje ozbiljnost jednog ili više simptoma povezanih sa kancerom za najmanje približno bilo kog od 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% ili 100% u poređenju sa odgovarajućim simptomom kod istog subjekta pre tretmana ili u poređenju sa odgovarajućim simptomom kod drugih subjekata koji nisu primali jedinjenje ili kompoziciju iz pronalaska.
[0098] Bilo koji od ovde datih postupaka za tretman može da se koristi za lečenje, stabilizaciju, sprečavanje i/ili odlaganje bilo kog tipa ili faze kancera. U nekim ostvarenjima, pojedinac je najmanje približno bilo koje od 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80 ili 85 godina starosti. U nekim ostvarenjima, jedan ili više simptoma kancera su ublaženi ili eliminisani. U nekim ostvarenjima, veličina tumora, broj kancerogenih ćelija ili brzina rasta tumora se smanjuje za najmanje približno bilo kog od narednih 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% ili 100%. U nekim ostvarenjima, kancer je odložen ili sprečen.
[0099] U nekim ostvarenjima, jedinjenje ili kompozicija iz pronalaska može da se koristi za lečenje ili prevenciju kancera zajedno sa drugom terapijom korisnom za redukciju jednog ili više neželjenih efekata povezanih sa primenom jedinjenja ili kompozicije iz pronalaska. U nekim ostvarenjima, drugo jedinjenje za ovakvu kombinovanu terapiju je izabrano od sredstava korišćenih za tretman poremećaja povezanih sa glukozom, kao što su dijabetes melitus tip 2, smanjena tolerancija na glukozu, sindrom rezistencije na insulin i hiperglikemija. Primeri ovakvih sredstava uključuju oralna antidijabetična jedinjenja iz grupe sulfonilurea, bigvanida, tiazolidindiona, inhibitora alfa gluzkozidaze, meglitinida, drugih insulin osetljivih jedinjenja i/ili drugih antidijabetičnih sredstava. Posebni primeri uključuju Metformin (N,N-dimetilimidodikarbonimidik diamid), sulfoniluree i slično ili njihovu so. Ispitivanje vrednosti koncentracije glukoze kod pojedinaca koji primaju jedinjenje iz ovog pronalaska može da bude praćeno ko-primenom ovakvog drugog sredstva (na primer, Metformin) kao dela kombinovane terapije kada je to odgovarajuće (na primer, kada rezultati testa vrednosti koncentracije glukoze kod pojedinca pokazuju da će ovakva kombinovana terapija biti ili se očekuje da bude korisna za pojedinca).
[0100] U nekim ostvarenjima, jedinjenja i kompozicije iz pronalaska mogu da se koriste za lečenje ili prevenciju kancera zajedno sa drugom terapijom korisnom u lečenju kancera. Druga terapija uključuje ali bez ograničenja na, operaciju, zračenje i/ili hemoterapiju.
Upotreba jedinjenja iz pronalaska u kombinaciji sa imunoterapijama kancera
[0101] U nekim ostvarenjima, jedinjenje iz pronalaska se primenjuje na pacijentu u kombinaciji sa jednom ili više imunoterapija kancera, uključujući terapije na bazi ćelija ("vakcine kancera"), terapije antitelima, terapije citokinima i drugim imunosupresivnim medijatorima kao što je indolamin 2,3-dioksigenaza (IDO). Ukoliko nije drugačije navedeno, kako se ovde koristi "u kombinaciji" obuhvata kontinuiranu istovremenu primenu jedinjenja iz pronalaska i jednu ili više imunoterapija kancera (ili u istoj kompoziciji ili u odvojenim kompozicijama) kao i odvojenu primenu.
[0102] Terapije na bazi ćelija uključuju, ali se ne ograničavaju samo na, prirodne ubice ćelija, limfokin-aktivirane ubice ćelija, citotoksične T ćelije, regulatorne T ćelije i dendritne ćelije. U nekim ostvarenjima, jedinjenje iz pronalaska se koristi u kombinaciji sa sipuleucel-T (na primer, PROVENGE®), za lečenje kancera prostate. U nekim ostvarenjima, adjuvans, kao što je GM-CSF, se koristi za privlačenje i/ili aktiviranje dendritnih ćelija.
[0103] Terapije antitelima uključuju, ali se ne ograničavaju samo na, antitela za receptore ćelijske površine, kao što je receptor epidermalnog faktora rasta i HER2, kao i antitelima koji blokiraju imune kontrolne tačke (na primer, antitela koja se vezuju za molekule kao što su PD-1, PD-L1 i CTLA-4). Kako se ovde koristi, naziv "antitelo" obuhvata monoklonalna antitela, humanizovana ili himerična antitela, bispecifična antitela (na primer, BiTE), antitela jednog lanca i vezujuće fragmente kao što su Fab, Fab’ F(ab’)2, Fabc i Fv. Antitela mogu da
1
se koriste sama ili mogu da budu konjugovana, na primer, sa ostatkom koji je ili toksičan za ćelije (konjugat antitelo-lek ili ADC) ili je radioaktivan. Primeri terapija antitelima uključuju Pidilizumab, Alemtuzumab, Bevacizumab, Brentuximab vedotin, Cetuximab, Gemtuzumab ozogamicin, Ibritumomab tiuksetan, Ipilimumab, Ofatumumab, Panitumumab, Rituximab, Tositumomab i Trastuzumab.
[0104] Terapije citokinima uključuju, ali se ne ograničavaju samo na, GM-CSF, interleukine (na primer, IL-2, IL-7, IL-10, IL-12, IL-15, IL- 18, IL-21) i interferone (na primer, interferon α).
[0105] Primeri jedinjenja formule (Aa-1) su pokazani u Tabeli 3 i Tabeli 4. Specifični sintetički postupci za izradu jedinjenja iz Tabele 3 su dati u sledećim primerima.
[0106] U jednom ostvarenju, pronalazak se odnosi na jedinjenja broj 1, 1a, 1b, 2, 2a, 2b, 3, 3a, 3b, 5, 5a, 5b, 6, 6a, 6b, 7, 7a, 7b, 8, 9, 10, 10a, 10b, 11, 11a, 11b, 13, 13a, 13b, 14, 15, 16, 16a, 16b, 17, 17a, 17b, 18, 19, 22, 24, 24a, 24b, 25, 25a, 25b, 26, 27, 31, 31a, 31b, 33, 34, 43, 43a, 43b, 44, 44a, 44b, 45, 46, 46a, 46b, 48, 50 i 54 i njihovu upotrebu.
[0107] U narednom ostvarenju, pronalazak se odnosi na jedinjenja broj 2.1, 2.1a, 2.1b, 2.2, 2.2a, 2.2b, 2.3, 2.3a, 2.3b, 2.4, 2.4a, 2.4b, 2.5, 2.6, 2.6a, 2.6b, 2.7, 2.7a, 2.7b, 2.8, 2.8a, 2.8b, 2.9, 2.9a, 2.9b, 2.10, 2.10a, 2.10b, 2.28, 2.33, 2.34, 2.35, 2.36, 2.37, 2.38, 2.38a, 2.38b, 2.42, 2.42a, 2.42b, 2.43, 2.44, 2.45, 2.47 i 2.48 i njihovu upotrebu.
2
4
[0108] Oni unosi sa dodatnim a i b unosima treba da označe stereoizomere ilustrovane strukture. Podrazumeva se da ovi stereoizomeri mogu da se razdvoje u odgovarajuće enantiomere. Jedinjenja iz pronalaska uključuju enantiomere u svom izomerno čistom obliku ili u kompoziciji koja sadrži smeše jedinjenja iz pronalaska u bilo kom odnosu, uključujući dva stereohemijska oblika kao što je u racematnoj ili ne-racematnoj smeši. Pojedinačni enantiomeri mogu da se izrade, na primer, ili asimetričnim razdvajanjem racematnih smeša tehnikama koje su poznate stručnjaku sa iskustvom u tehnici ili korišćenjem asimetrično čistih enantiomernih reagenasa u toku procesa sinteze. Kao primer, racematno jedinjenje 1 koje ima jedan asimetrični centar, može da se razdvoji u svoje pojedinačne enantiomere 1a i 1b.
asimetrični centar
[0109] Jedinjenja ilustrovana u Tabeli 4 mogu da se izrade na način analogan tehnikama korišćenim u vezi sa izradom jedinjenja iz Tabele 3 i u skladu sa tim, koristeći odgovarajuće analogne početne materijale i primenom opštih šema sinteze kako je niže ilustrovano.
�
Opšti postupci sinteze
[0110] Za izradu jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se primene brojni načini sinteze. Generalno, jedinjenja mogu da se sintetišu od uobičajenih početnih materijala preko reakcija poznatih u tehnici. Preciznije, jedinjenja mogu da se izrade brojnim procesima kako je niže generlano opisano u Opštim Šemama Sinteze a još preciznije u Primerima koji slede. U opisima ovih procesa treba da se razume da simboli, kada se koriste u opisanim formulama, predstavljaju grupe koje su prethodno opisane u vezi sa ovde datim formulama.
[0111] Hromatografija, rekristalizacija i druge uobičajene procedure razdvajanja mogu takođe da se koriste sa međuproizvodima ili finalnim produktima kada je to potrebno da se dobije određeni izomer jedinjenja ili na drugi način prečišćeni produkt reakcije.
[0112] Ovde su korišćene sledeće skraćenice: hromatografija na tankom sloju (TLC); sat (h); minut (min); sekunda (sec); etanol (EtOH); dimetilsulfoksid (DMSO); N,N-dimetilformamid (DMF); trifluorsirćetna kiselina (TFA); tetrahidrofuran (THF); Normalna (N); vodeni (aq.); metanol (MeOH); dihlormetan (DCM); etil acetat (EtOAc); faktor retencije (Rf); sobna temperatura (RT); acetil (Ac); 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten (ksantfos); 1-
4
[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorfosfat (HATU); N,N-diizopropilamin (DIPEA); metil (Me); etil (Et); fenil (Ph); paratoluensulfonska kiselina (PTSA); Diizobutilaluminijum hidrid (DiBAL-H); Difenil fosforil azid (DPPA); Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (Pd[P(C6H5)3]4i (tetrakis);
meta-Hlorperoksibenzoeva kiselina (m-CPBA); 2,2’-Bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftil (BINAP).
[0113] Naredne opšte šeme sinteze i Primeri su dati kao ilustracija ali ne da ograniče pronalazak. Stručnjak sa iskustvom u tehnici će razumeti brojne opisane faze reakcije. Određene publikacije su date kao pomoć za razumevanje određenih faza puteva sinteze. U nekim od šema reakcije koje slede, terminalni metil (CH3) i terminalni metilen (=CH2) su polkazani bez datog teksta za ove grupe (zbog ograničenog prostora), jer je to uobičajena konvencija i dobro je poznato stručnjaku sa iskustvom u hemijskoj tehnici.
Opšta šema sinteze 1
[0114]
[0115] U opštoj šemi sinteze 1, jedan put do jedinjenja formule (Aa-1) započinje sa di-halo supstituisanim piridinom koji se dalje funkcionalizuje sa jodom, pod uslovima jodizacije posredstvom baze, u Fazi 1. Jodo grupa se selektivno supstituiše pod uslovima aminacije sa aminima posredstvom paladijuma, kao što je ovde pokazani metil 4-aminonikotinat, u Fazi 2 da se dobije 4-amino međuproizvod. Posebno, u Fazi 3, odgovarajuće funkcionalizovani aromatični ili heteroaromatični prstenovi mogu da se tretiraju pod uslovima boronacije posredstvom baze da se dobije međuproizvod borne kiseline koji kada se podvrgne uslovima Suzuki udvajanja u Fazi 4, daje regioselektivni udvojeni produkt. Pod uslovima bazne hidrolize u Fazi 5, estarska grupa se konvertuje u svoju kiselinu koja, kada se podvrgne uslovima udvajanja amina u Fazi 6 u prisustvu različitih amina, uključujući asimetrične amine, kao što je pokazani (S)-1-aminopropan-2-ol, dobija se finalni traženi produkt. Svaka Faza pokazana u opštoj šemi sinteze 1 je podložna promenama odgovarajuće funkcionalizovanih reagenasa u zavisnosti od potreba ovde datih ostvarenja i poznate su stručnjaku sa iskustvom u tehnici.
4
Opšta šema sinteze 2
[0116]
Faza -ksilen °C u noći
[0117] Opšta šema sinteze 2 predstavlja put do analoga produkta iz Faze 4 u opštoj šemi sinteze 1, pri čemu supstituent A u formuli (Aa-1) može sada da bude, na primer, prop-2-enil ili izopropil grupa. Faza 1 započinje tretmanom odgovarajućeg funkcionalizovanog aromatičnog ili heteroaromatičnog prstena koji ima estar sa Grignard-ovim reagensom kao što je metilmagnezijum bromid i dobija se dodatni produkt – tercijerni alkohol. Regioselektivnim udvajanjem u Fazi 2 pod uslovima posredovanja paladijuma sa različitim bornim kiselinama, slično kao u Fazi 4 opšte šeme sinteze 1, dobija se udvojeni produkt. Uslovi dehidratacije na bazi kiseline u Fazi 3 dovode do alken međuproizvoda koji može da se podvrgne uslovima udvajanja amina iz Faze 4 da se dobije 4-aminopiridil produkt. Ukoliko je potrebno, propen grupa može da se redukuje pod uslovima hidrogenacije iz Faze 5 da se dobije propil supstituisani derivat. Produkti Faze 4 i 5 mogu da se koriste kako je prethodno opisano u Fazama 5 i 6 opšte šeme sinteze 1.
Opšta šema sinteze 3
[0118]
4
faza 2
faza 1
faza 3
[0119] Opšta šema sinteze 3 predstavlja put do drugih analoga produkta iz Faze 1 opšte šeme sinteze 1, pri čemu supstituent A formule (Aa-1) može sada da bude, na primer, vinil grupa. Faza 1 započinje redukcijom odgovarajuće funkcionalizovanog aromatičnog ili heteroaromatičnog prstena koji ima estar, da se dobije primarni alkohol, od koga se, kada se podvrgne uslovima Swern oksidacije u Fazi 2, dobija aldehid. Podvrgavanjem aldehida različitim Grignard-ovim reagensima u Fazi 3, kao što je metilmagnezijum bromid, dobija se sekundarni alkohol koji može da se podvrgne regioselektivnom udvajanju u Fazi 4 sa različitim bornim kiselinama kako je opisano u prethodnim opštim šemama sinteze, da se dobije udvojeni produkt. Alkoholna grupa može da se dehidratizuje u Fazi 5 pod sličnim uslovima kako je dato u Fazi 3 opšte šeme sinteze 2, da se dobije vinil produkt. Ovaj produkt može da se koristi kako je opisano u Fazi 2 opšte šeme sinteze 1.
Opšta šema sinteze 4
[0120]
4
[0121] Opšta šema sinteze 4 takođe predstavlja način za druge analoge produkata Faze 1 u opštoj šemi sinteze 1, pri čemu supstituent A formule (Aa-1) može sada da bude, na primer, metoksi grupa. Ovaj način započinje zaštitom alkoholne grupe vezane za odgovarajuće funkcionalizovani aromatični ili heteroaromatični prsten, u primeru datom u Fazi 1 da se dobije metoksimetoksi ("MOM") derivat. Uslovima jodinacije posredstvom baze u Fazi 2 dobija se regioizomerni jodo međuproizvod, koji može da se tretira pod uslovima hidrolize kiseline iz Faze 3 da se deprotektuje alkoholna grupa i konačno u Fazi 4, alkilacijom sa različitim alkil jodidima kao što je metil jodid, dobija se metoksi supstituisani produkt. Ovaj produkt može da se koristi kako je opisno u Fazi 2 opšte šeme sinteze 1.
Opšta šema sinteze 5
[0122]
[0123] Opošta šema sinteze 5 takođe predstavlja put do drugih analoga produkata iz Faze 1 opšte šeme sinteze 1, pri čemu supstituent A formule (Aa-1) može sada da bude, na primer, amino grupa. Faza 1 predstavlja hidrolizu odgovarajuće funkcionalizovanog metil nikotinat estra u njegov kiseli derivat, a nakon toga u Fazi 2 Curtius raspoređivanjem se dobija Boczaštićena amino grupa. Deprotekcijom amina pod slabo kiselim uslovima Faze 3 se dobija slobodni amin koji, u Fazi 4, može da se alkiluje sa različitim alkil halidima kao što je metil jodid da se dobije dimetilamino produkt. Regioselektivnim udvajanjem pod Suzuki uslovima
4
sa različitim bornim kiselinama prisutnim u Fazi 5 se dobija odgovarajući međuproizvod koji može da se koristi u Fazi 2 opšte šeme sinteze 1.
[0124] Razumljivo je da opšte šeme sinteze 1 do 5 predstavljaju puteve sinteze koji uključuju Faze potpuno jasne stručnjaku sa iskustvom u tehnici, pri čemu supstituenti opisani u ovde datim jedinjenjima formule (Aa-1) mogu da se menjaju u zavisnosti od izbora odgovarajućih početnih materijala i reagenasa koji se koriste u prisutnim Fazama.
PRIMERI
Uporedni Primer 1.
Sinteza 4-[[6-(5-hlor-2-fluor-fenil)-3-izopropil-2-piridil]amino]-N-(2-hidroksi propil)piridin-3-karboksamida.
[0125]
4
noći, Faza 7
a 9
Faza 1: Sinteza 2-(6-brom-3-piridil)propan-2-ola
[0126] U izmešani rastvor 2,5-dibrompiridina (20 g, 84.4 mmol) u dietil etru (300 mL) se doda 2.5M rastvor n-BuLi u heksanu (8.8 mL, 22.16 mmol) na -78 °C i reaktivna smeša se meša na istoj temperaturi 1 h. U ovu izmešanu reaktivnu smešu se u kapima doda aceton (8 mL, 109.7 mmol) i reaktivna smeša se meša 45 min na -78 °C. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC. Kada je reakcija završena, smeša se neutrališe sa vodenim rastvorom amonijum hlorida (100 mL) i ekstrahuje dodavanjem još dietil etra (1000 mL). Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (100-200 meša) koristeći 8% EtOAc-heksan sistem kao eluent da se dobije 2-(6-brom-3-piridil)propan-2-ol (9.9 g).
Faza 2: Sinteza (5-hlor-2-fluor-fenil)borne kiseline
[0127] U rastvor 2-brom-4-hlor-1-fluor-benzena (5 g, 0.0238 mol) u anhidrovanom dietil etru (30 mL) se na -70 °C u atmosferi azota doda 2M rastvor n-BuLi u n-heksanu (13 mL, 0.0262 mol). Reaktivna smeša se meša 30 min na istoj temperaturi. Nakon toga se u ovu reaktivnu smešu u kapima doda triizopropil borat (4.93 g, 0.0262 mol). Reaktivna smeša prelazi u belu žitku masu, koja se zatim 30 min meša na -70° C i nakon toga zagreje na RT i meša 1 h.
Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC i<1>H NMR. Kada je reakcija završena, smeša se hidrolizuje sa 6 N rastvorom HCl, meša 1h i produkt se ekstrahuje sa EtOAc (50 mL).
Organski sloj se ispere sa slanim rastvorom i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije lepljivo jedinjenje koje se triturira sa n-pentanom da se dobije (5-hlor-2-fluor-fenil)borna kiselina (2.2 g) kao beličasta čvrsta supstanca.
Faza 3: Sinteza 2-[6-(5-hlor-2-fluor-fenil)-3-piridil]propan-2-ola
[0128] U rastvor 2-(6-brom-3-piridil)propan-2-ola (1.5 g, 6.94 mmol) i (5-hlor-2-fluorfenil)borne kiseline (1.81 g, 10.41 mmol) u DMF (20 mL) i vodi (20 mL) se doda NaHCO3(1.16 g, 0.013 mmol). Reaktivna smeša se prečisti sa azotom u toku 30 min. U ovu reaktivnu smešu se doda tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (401 mg, 0.347 mmol) i nakon toga se reaktivna smeša zagreva na 100 °C u toku noći. Napredovanje reakcije se prati pomoću LCMS. Kada je reakcija završena, u reaktivnu smešu se doda voda (75 mL) i produkt se ekstrahuje sa EtOAc (2x250 mL). Kombinovani organski sloj se ispere sa vodom (4x100 mL), suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (100-200 meša) koristeći 20-60% EtOAc-heksan da se dobije 2-[6-(5-hlor-2-fluor-fenil)-3-piridil]propan-2-ol (1.1 g).
Faza 4: Sinteza 2-[6-(5-hlor-2-fluor-fenil)-3-piridil]propan-2-ola
[0129] U izmešani rastvor 2-[6-(5-hlor-2-fluor-fenil)-3-piridil]propan-2-ola (2 g, 7.54 mmol) u DCM (12 mL) se u porcijama na 0 °C dodaje mCPBA (1.95 g, 11.32 mmol). Reaktivna smeša se meša na RT u toku noći. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC i LCMS. Kada je reakcija završena, DCM sloj se ispere sa 1 N rastvorom HCl (2x100 mL). Vodeni sloj se nakon toga koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije N-oksid 2-[6-(5- hlor-2-fluor-
1
fenil)-3-piridil]propan-2-ola kao HCl so (1.9 g) kao beličasta čvrsta supstanca.
Faza 5: Sinteza 2-hlor-6-(5-hlor-2-fluor-fenil)-3-izopropenil-piridina
[0130] Smeša N-oksida 2-[6-(5-hlor-2-fluor-fenil)-3-piridil]propan-2-ola (1.9 g, 6.76 mmol) i POCl3(9.7 mL, 101.4 mmol) se zagreva 2 h pod refluksom na 80 °C. Napredovanje reakcije se prati pomoću LCMS. Kada je reakcija završena, POCl3se upari pod sniženim pritiskom. U ostatak se doda vodeni rastvor NaHCO3i produkt se ekstrahuje sa EtOAc (2x250 mL).
Kombinovani organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije bledo žuto tečno jedinjenje koje se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (100-200 meša) koristeći 0.5% EtOAc-heksan sistem kao eluent da se dobije 2-hlor- 6-(5-hlor-2-fluor-fenil)-3-izopropenil-piridin (600 mg) kao žuta uljasta tečnost.
Faza 6: Sinteza 2-hlor-6-(5-hlor-2-fluor-fenil)-3-izopropil-piridina
[0131] U izmešani rastvor 2-hlor-6-(5-hlor-2-fluor-fenil)-3-izopropenil-piridina (600 mg, 2.13 mmol) u etanolu (5 mL) se doda PtO2(100 mg). Reaktivna smeša se hidrogenizuje koristeći balon vodonika u toku 4 h. Napredovanje reakcije se prati pomoću NMR. Kada je reakcija završena, smeša se filtrira kroz celite ploču i celite ploča ispere sa MeOH (200 mL). Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije 2-hlor-6-(5-hlor-2-fluor-fenil)-3-izopropilpiridin (570 mg) kao bledo žuta tečnost.
Faza 7: Sinteza 4-[[6-(5-hlor-2-fluor-fenil)-3-izopropil-2-piridil]amino]piridin-3-karboksilatne kiseline
[0132] U rastvor 2-hlor-6-(5-hlor-2-fluor-fenil)-3-izopropil-piridina (570 mg, 2.01 mmol) i metil 4-aminopiridin-3-karboksilata (306 mg, 2.01 mmol) u dioksanu (3 mL) se doda Cs2CO3(918 mg, 2.8 mmol). Reaktivna smeša se prečisti sa azotom u toku 1 h. Nakon toga se u ovu reaktivnu smešu dodaju BINAP (175mg, 0.281 mmol) i Pd(OAc)2. Reaktivna smeša se zagreva na 90 °C u toku noći. Napredovanje reakcije se prati pomoću LCMS i TLC. Kada je reakcija završena, produkt se ekstrahuje sa EtOAc (2x200 mL). Kombinovani organski sloj se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (100-200 meša) koristeći 20% EtOAc-heksan sistem
2
kao eluent da se dobije metil 4-[[6-(5- hlor-2-fluor-fenil)-3-izopropil-2-piridil]amino]piridin-3-karboksilatna kiselina (360 mg) kao belo čvrsto jedinjenje.
Faza 8: Sinteza 4-[[6-(5-hlor-2-fluor-fenil)-3-izopropil-2-piridil]amino]piridin-3-karboksilne kiseline
[0133] U rastvor metil 4-[[6-(5-hlor-2-fluor-fenil)-3-izopropil-2-piridil]amino]piridin-3-karboksilata (360 mg, 0.90 mmol) u MeOH (6 mL) se doda natrijum hidroksid (72 mg, 1.30 mmol) u vodi (1 mL). Reaktivna smeša se zagreva 1 h pod refluksom. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC i NMR. Kada je reakcija završena, smeša se koncentruje i doda se toluen da se dobije 4-[[6-(5-hlor-2-fluor-fenil)-3-izopropil-2-piridil]amino]piridin-3-karboksilna kiselina (350 mg) kao natrijumova so kao beličasta čvrsta supstanca.
Faza 9: Sinteza 4-[[6-(5-hlor-2-fluor-fenil)-3-izopropil-2-piridil]amino]-N-(2-hidroksipropil) piridin-3-karboksamida
[0134] U rastvor 4-[[6-(5-hlor-2-fluor-fenil)-3-izopropil-2-piridil]amino]piridin-3-karboksilne kiseline (50 mg, 0.123 mmol) u DMF (1.5 mL) se doda DIPEA (0.06mL, 0.369 mmol) a nakon toga se doda HATU (93 mg, 0.246 mmol). Nakon 15 min, u ovu reaktivnu smešu se doda (S)-1-aminopropan-2-ol (18 mg, 0.23 mmol). Reaktivna smeša se zagreva na 100 °C u toku noći. Napredovanje reakcije se prati pomoću LCMS. Kada je reakcija završena, smeša se neutrališe dodavanjem vode (5 mL) i produkt se ekstrahuje sa EtOAc (2x50 mL).
Kombinovani organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt se prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC da se dobije 4-[[6-(5-hlor-2-fluorfenil)-3-izopropil-2- piridil]amino]-N-(2-hidroksi propil)piridin-3-karboksamid (11.89 mg) kao beličasta čvrsta supstanca.
NMR:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.84 - 8.69 (m, 2H), 8.34 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 6.8, 2.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.25 (dd, J = 10.9, 8.9 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.37 (dd, J = 13.3, 6.9 Hz, 2H), 3.23 (dd, J = 13.7,6.8 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.24 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
Primer 1. Izrada jedinjenja broj 1, 1a i 1b
Sinteza 4-[[5-brom-2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-4-piridil]amino]-N-(2-hidroksipropil) piridin-3-karboksamida
[0135]
Faza 1: Sinteza 2,5-dibrom-4-jod-piridina
[0136] U rastvor diizopropilamina (3.24 mL, 0.023 mol) u anhidrovanom THF (50 mL) se na -70 °C u atmosferi azota doda 2M rastvor n-BuLi u n-heksanu (11.6 mL, 0.023 mol).
Reaktivna smeša se meša 30 min na -70 °C. U ovu reaktivnu smešu se u kapima doda 2,5-dibrompiridin (5 g, 0.021 mol) u THF (30 mL). Reaktivna smeša se meša 4 h na -70 °C. U reaktivnu smešu se nakon toga doda rastvor joda (6.96 g, 0.0274 mol) u THF (20 mL) i meša 30 min na istoj temperaturi. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC &<1>H NMR. Kada je reakcija završena, smeša se neutrališe koristeći vodeni rastvor natrijum tiosulfata i produkt se ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se ispere sa vodenim rastvorom natrijum tiosulfata i slanim rastvorom. Organski sloj se suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije 2,5-dibrom-4-jod-piridin (7.3 g) kao čisto žuto čvrsto jedinjenje.
Faza 2: Sinteza metil 4-[(2,5-dibrom-4-piridil)amino]piridin-3-karboksilata
4
[0137] Suspenzija 2,5-dibrom-4-jod-piridina (3.5 g, 0.0096 mol), metil 4-aminopiridin-3-karboksilata (1.615 g, 0.0106 mol) i tribaznog kalijum fosfata (4.095 g, 0.0193 mol) u dioksanu (20 mL) se prečisti sa azotom u toku 45 min na RT. Nakon toga se u ovu reaktivnu smešu doda ksantfos (0.837 g, 0.00144 mol) i Pd2(dba)3(1.397 g, 0.00144 mol) i prečišćavanje sa azotom se nastavi još 10 min. Reaktivna smeša se zagreva na 110 °C u toku noći. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC i LCMS. Kada je reakcija završena, smeša se filtrira kroz celite ploču i celite ploča ispere sa EtOAc. Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje koje se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (100:200 meša) koristeći 40% EtOAc-heksan sistem kao eluent da se dobije čisto metil 4-[(2,5-dibrom-4-piridil)amino]piridin-3-karboksilat jedinjenje (1.510 g) kao žuta čvrsta supstanca.
Faza 3: Sinteza metil 4-[[5-brom-2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-4-piridil]amino] piridin-3-karboksilata
[0138] Suspenzija metil 4-[(2,5-dibrom-4-piridil)amino]piridin-3-karboksilata (1.5 g, 0.0038 mol), (5-hlor-2-fluor-fenil) borne kiseline (1.014 g, 0.0058 mol) i natrijum karbonata (0.823 g, 0.0077 mol) u toluenu (20 mL) se prečisti sa azotom u toku 45 min na RT. U ovu reaktivnu smešu se doda Pd(PPh3)4(0.224 g, 0.00019 mol) i prečišćavanje sa azotom se nastavi još 10 min. Reaktivna smeša se zagreva na 100 °C u toku noći. Kada je reakcija završena, smeša se razblaži sa vodom i produkt se ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se ispere sa vodom i slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje koje se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (100:200 meša) koristeći 35-40% EtOAc-heksan sistem kao eluent da se dobije metil 4-[[5-brom-2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-4-piridil]amino]piridin-3-karboksilat (1.07 g) u čistom obliku.
Faza 4: Sinteza 4-[[5-brom-2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-4-piridil]amino]piridin-3-karboksilne kiseline
[0139] U suspenziju metil 4-[[5-brom-2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-4-piridil]amino]piridin-3-karboksilata (665 mg, 1.522 mmol) u MeOH (5 mL) se doda rastvor NaOH (91 mg, 2.284 mmol) u vodi (1 mL). Reaktivna smeša se zagreva 1 h na 80 °C. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC. Kada je reakcija završena, smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije lepljivo jedinjenje. U ovu reaktivnu smešu se doda toluen (3x10 mL) da se dobije jedinjenje u čvrstom stanju koje se triturira sa dietil etrom (10 mL) da se dobije 4-[[5-brom-2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-4-piridil]amino]piridin-3-karboksilna kiselina (550 mg) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
Faza 5: Sinteza (5-hlor-2-fluor-fenil)borne kiseline
[0140] U rastvor 2-brom-4-hlor-1-fluor-benzena (5 g, 0.0238 mol) u anhidrovanom dietil etru (30 mL) se na -70 °C u atmosferi azota doda 2M rastvor n-BuLi u n-heksanu (13 mL, 0.0262 mola). Rastvor se meša 30 min na istoj temperaturi i nakon toga se u rastvor u kapima doda triizopropil borat (4.93 g, 0.0262 mol). Formira se bela žitka masa koja se meša 30 min na -70 °C i nakon toga zagreje na RT i meša 1 h. Reakcija se prati pomoću TLC i<1>H NMR. Kada je reakcija završena, reaktivna smeša se hidrolizuje sa 6 N rastvorom NaOH i meša 1 h.
Reaktivna smeša se ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se ispere sa slanim rastvorom i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije lepljivo jedinjenje koje se triturira sa npentanom i suši da se dobije (5-hlor-2-fluor-fenil)borna kiselina (2.2 g) kao beličasta čvrsta supstanca.
Faza 6: Sinteza 4-[[5-brom-2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-4-piridil]amino]-N-(2-hidroksipropil)piridin-3-karboksamida
[0141] U rastvor 4-[[5-brom-2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-4-piridil]amino]piridin-3-karboksilne kiseline (550 mg, 1.241 mmol) u DMF (5 mL) se dodaju N,N-diizopropiletil amin (0.65 mL, 3.725 mmol) i HATU (755 mg, 1.986 mmol). Reaktivna smeša se meša 15 min na RT u atmosferi azota. Nakon toga se u ovu reaktivnu smešu doda (S)-1-aminopropan-2-ol (233 mg, 3.104 mmol) i reaktivna smeša se meša na 35 °C u toku noći. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC. Kada je reakcija završena, smeša se razblaži sa vodom i ekstrahuje sa EtOAc (100 mL). Organski sloj se ispere sa vodom (100 mL) i slanim rastvorom (100 mL), suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt se prečisti reverzno faznom HPLC da se dobije 4-[[5-brom-2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-4-piridil]amino]-N-(2-hidroksipropil) piridin-3-karboksamid (11 mg) kao bela čvrsta supstanca. (R) enantiomer može da se sintetiše koristeći (R)-1-aminopropan-2-ol u ovoj fazi.
NMR:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10.62 (s, 1H), 8.75 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 8.50 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 6.8, 2.7 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.47 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 10.8, 8.7 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 1.34- 1.23 (d, 3H).
Primer 2. Izrada jedinjenja broj 2, 2a i 2b
Sinteza (S)-4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropil-4-piridil]amino]-N-(2-hidroksi propil)piridin-3-karboksamida.
[0142]
-
Pd2(dba)3ksanfos
dioksan
100 °C, faza 4
Faza 1: Sinteza 2-(4,6-dihlor-3-piridil)propan-2-ola
[0143] U rastvor (5 g, 0.0243 mol) u bezvodnom THF (60 mL) se u kapima u atmosferi azota na -60 °C doda 3M rastvor metilmagnezijum bromida u dietil etru (28.3 mL, 0.0848 mol). Reaktivna smeša se meša 2 h na -60 °C do 0 °C. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC &<1>H NMR. Kada je reakcija završena, smeša se neutrališe sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se ispere sa vodom i slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije 2-(4,6-dihlor-3-piridil)propan-2-ol (4.96 g) u čistom obliku kao žuta uljasta supstanca.
Faza 2: Sinteza 2-[4-hlor-6-(5-hlor-2-fluor-fenil)-3-piridil]propan-2-ola
[0144] Suspenzija 2-(4,6-dihlor-3-piridil)propan-2-ola (4.96 g, 0.024 mola), (5-hlor-2-fluorfenil)borne kiseline (6.284 g, 0.036 mol) i natrijum bikarbonata (4.045 g, 0.048 mol) u 2:1 smeši DMF: H2O (60 mL) se prečisti sa azotom u toku 45 min. Nakon toga se u ovu reaktivnu smešu doda Pd(PPh3)4(500 mg) i prečišćavanje nastavi sa azotom u toku 10 min. Reaktivna smeša se zagreva na 80 °C u toku noći. Kada je reakcija završena, reaktivna smeša se razblaži sa vodom i produkt se ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se ispere sa vodom i slanim rastvorom, nakon toga suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (100:200 meša) koristeći 7% EtOAc-heksan sistem kao eluent da se dobije 2-[4-hlor-6-(5-hlor-2-fluor-fenil)-3-piridil]propan-2-ol (4.931 g) čisto jedinjenje kao beličasta čvrsta supstanca.
Faza 3: Sinteza 4-hlor-2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropenil-piridina
[0145] U rastvor 2-[4-hlor-6-(5-hlor-2-fluor-fenil)-3-piridil]propan-2-ola (4.931 g, 0.0165 mol) u O-ksilenu (60 mL) se dodaju PTSA·H2O (0.313 g, 0.00165 mol) i hidrohinon (0.181 g, 0.00165 mol) i reaktivna smeša zagreva na 160 °C u Dean Stark aparatu u toku noći.
Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC i<1>H NMR. Kada je reakcija završena, smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (100:200 meša) koristeći 10% EtOAc-heksan da se dobije 4-hlor-2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropenil-piridin (4 g) čisto jedinjenje.
Faza 4: Sinteza 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropenil-4-piridil]amino]piridin-3-karboksilata
[0146] Suspenzija 4-hlor-2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropenil-piridina (1 g, 3.55 mmol), metil 4-aminopiridin-3-karboksilata (0.595 g, 0.0039 mol) i tribaznog kalijum fosfata (1.510 g, 0.0071 mol) u dioksanu (20 mL) se prečisti sa azotom u toku 45 min. U ovu reaktivnu smešu se dodaju ksantfos (0.308 g, 0.0053 mol) i Pd2(dba)3(0.552 g, 0.0053 mol) i prečišćavanje nastavi sa azotom u toku 10 min. Reaktivna smeša se zagreva 16 h na 100 °C. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC i LCMS. Kada je reakcija završena, reaktivna smeša se filtrira kroz celite ploču i celite ploča se ispere sa EtOAc. Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (100:200 meša) koristeći 30-35% EtOAc-heksan kao eluent da se dobije metil 4-[[2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-izopropenil-4-piridil]amino]piridin-3-karboksilat (0.7 g) čisto jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca.
Faza 5: Sinteza metil 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropil-4-piridil]amino]piridin-3-karboksilata
[0147] U izmešani rastvor metil 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropenil-4-piridil]amino]piridin-3-karboksilata (360 mg, 0.906 mmol) u etanolu (5 mL) se doda PtO2(80 mg). Reaktivna smeša se meša 18h na RT u atmosferi vodonika koristeći balon vodonika. Napredovanje reakcije se prati pomoću<1>H NMR. Kada je reakcija završena, smeša se filtrira kroz celite ploču i celite ploča se ispere sa EtOAc (2x50 mL). Filtrat se sakupi i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije metil 4-[[2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-izopropil-4-piridil]amino]piridin-3-karboksilat (350 mg) kao lepljiva uljasta supstanca.
Faza 6: Sinteza (S)-4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropil-4-piridil]amino]-N-(2-hidroksipropil)piridin-3-karboksamida
[0148] U izmešani rastvor (S)-1-aminopropan-2-ola (86 mg, 1.14 mmol) u DCM (10 mL) se doda kalijum terc-butoksid (128 mg, 1.14 mmol). Reaktivna smeša se meša 10 min na RT u atmosferi azota. Nakon toga se u ovu reaktivnu smešu u kapima doda rastvor metil 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropil-4-piridil]amino]piridin-3-karboksilata (350 mg, 0.877 mmol) u DCM (10 mL). Reaktivna smeša se zagreva 1 h na 55 °C. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC i LCMS. Kada je reakcija završena, smeša se razblaži sa DCM (50 mL) i ispere sa vodom (30 mL) i slanim rastvorom (20 mL). Organski sloj se suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt se prečisti reverzno faznom HPLC da se dobije (S)-4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5izopropil-4-piridil]amino]-N-(2-hidroksipropil)piridin-3-karboksamid (13 mg) kao TFA so. (R) enantiomer može da se sintetiše koristeći (R)-1-aminopropan-2-ol u ovoj fazi.
NMR:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.92 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.37 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.99 - 7.90 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.46 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 4.07 -3.94 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.32 - 3.21 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.24 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
Primer 3. Izrada jedinjenja broj 3, 3a i 3b
Sinteza (S)-4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-(prop-1-en-2-il)piridin-4-ilamino)-N-(2-hidroksipropil)piridin-5-karboksamida
[0149]
Pd2Cl2, -
Pd2(dba)3 ksanfos dioksan
100 °C, faza 4
Faze 1 do 4 su iste kao u Primeru 2.
Faza 5: Sinteza (S)-4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-(prop-1-en-2-il)piridin-4-ilamino)-N-(2-hidroksipropil)piridin-5-karboksamida
[0150] U izmešani rastvor (S)-1-aminopropan-2-ola (92 mg, 1.227 mmol) u DCM (10 mL) se doda tercijerni kalijum butoksid (138 mg, 1.227 mmol). Reaktivna smeša se meša 10 min na RT u atmosferi azota. Nakon toga se u ovu izmešanu reaktivnu smešu u kapima doda rastvor metil 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropenil-4- piridil]amino]piridin-3-karboksilata (375 mg, 0.944 mmol) u DCM (10 mL). Reaktivna smeša se zagreva 1 h na 55 °C. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC i LCMS. Kada je reakcija završena, smeša se razblaži sa DCM (60 mL), ispere sa vodom (40 mL) i slanim rastvorom (20 mL). Organski sloj se suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt se prečisti reverzno faznom HPLC da se dobije (S)-4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-(prop-1-en-2-il)piridin-4-ilamino)-N-(2-hidroksipropil)piridin-5-karboksamid (31 mg) kao bela čvrsta supstanca. (R) enantiomer može da se sintetiše koristeći (R)-1-aminopropan-2-ol u ovoj fazi.
NMR:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10.21 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.44 -8.37 (m, 1H), 8.03 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.24 (m, 2H), 7.10 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.13 - 4.00 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 2.14 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
Primer 4. Izrada jedinjenja broj 4, 4a i 4b
Sinteza (S)-4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-(prop-1-en-2-il)piridin-4-ilamino)-N-(2-hidroksipropil)pirimidin-5-karboksamida
[0151]
1
PTSA, hidrohinon Faza 3 O-ksilen,
160 °C, u toku noći
H2SO4, eOH
refluks, u toku
Faza 4 noći
Faze 1 do 3 su iste kao u Primeru 2.
Faza 4: Sinteza 4-aminopirimidin-5-karboksilne kiseline
[0152] U izmešani rastvor 4-aminopirimidin-5- karboksilne kiseline (1 g, 7.188 mmol) u MeOH (20 mL) se u kapima na 0 °C doda koncentrovana sumporna kiselina (4 mL).
Reaktivna smeša se zagreva pod refluksom na 85 °C u reagens boci u toku noći.
Napredovanje reakcije se prati pomoću<1>H NMR. Kada je reakcija završena, smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom da se ukloni MeOH. U ostatak se doda voda sa ledom (10 mL) i pH vodene smeše se podesi na neutralan dodavanjem zasićenog rastvora natrijum bikarbonata. Produkt se ekstrahuje sa EtOAc (2x50 mL). Organski sloj se ponovo ispere sa slanim rastvorom (40 mL). Organski sloj se odvoji, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije 4-aminopirimidin-5-karboksilna kiselina (780 mg) kao beličasta čvrsta supstanca.
2
Faza 5: Sinteza metil 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropenil-4-piridil] amino]pirimidin-5-karboksilata
[0153] Rastvor 4-hlor-2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropenil-piridina (440 mg, 1.559 mmol), metil 4-aminopirimidin-5-karboksilata (263 mg, 1.715 mmol) i kalijum fosfata (tribazni) (662 mg, 3.118 mmol) u 1,4-dioksanu (20 mL) se prečisti sa azotom u toku 30 min. Nakon toga se u ovu reaktivnu smešu dodaju tris(dibenzilidineaceton)dipaladijum(0) (143 mg, 0.156 mmol) i ksantfos (135 mg, 0.233 mmol). Nakon toga se reaktivna smeša prečisti sa gasom azotom u toku narednih 5 min. Reaktivna smeša se zagreva na 100 °C u toku noći. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC i LCMS. Kada je reakcija završena, smeša se razblaži sa EtOAc (50 mL) i filtrira kroz celite ploču. Filtrat se ispere sa vodom (20 mL) i na kraju sa slanim rastvorom (20 mL). Organski sloj se odvoji, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt koji se prečisti CombiFlash® hromatografijom koristeći 20% EtOAc-heksan sistem kao eluent da se dobije metil 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropenil-4-piridil]amino]pirimidin-5-karboksilat (325 mg) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
Faza 6: Sinteza (S)-4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-(prop-1-en-2-il)piridin-4-ilamino)-N-(2-hidroksipropil)pirimidin-5-karboksamida
[0154] U izmešani rastvor metil 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropenil-4-piridil]amino]pirimidin-5-karboksilata (100 mg, 0.250 mmol) i (S)-1-amino-propan-2-ola (28 mg, 0.376 mmol) u toluenu (8 mL) se na RT doda 1 M rastvor trimetilaluminijuma u heptanu (1 mL, 1.00 mmol). Reaktivna smeša se zagreva 2 h pod refluksom. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC. Kada je reakcija završena, smeša se razblaži sa EtOAc (30 mL) i ispere sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (15 mL), vodom (15 mL) i slanim rastvorom (15 mL). Organski sloj se odvoji, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt se prečisti precipitacijom u DCM-Pentan sistemu i suši da se dobije (S)-4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-(prop-1-en-2-il)piridin-4-ilamino)-N-(2-hidroksipropil)pirimidin-5-karboksamid (90 mg) kao beličasta čvrsta supstanca. (R) enantiomer može da se sintetiše koristeći (R)-1-aminopropan-2-ol u ovoj fazi.
NMR:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 9.56 (s, 1H), 9.15 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 8.63 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 6.3, 2.7 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 9.1, 4.5, 2.7 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 5.88 - 5.64 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 3.99 (td, J = 6.8, 4.6 Hz, 1H), 3.52 - 3.34 (m, 2H), 2.72 (s, 9H), 2.25 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LCMS: 442.2 (M+1).
Primer 5. Izrada jedinjenja broj 5, 5a i 5b
Sinteza (S)-1-((4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-izopropilpiridin-4-ilamino)piridin-3-il)metilamino)propan-2-ola
Faze 1 do 7 su iste kao u komparativnom Primeru 1
Faza 8: Sinteza (S)-1-((4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-izopropilpiridin-4-ilamino)piridin-3-il)metilamino)propan-2-ola
[0156] U rastvor metil 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropil-4-piridil]amino]piridin-3-karboksilata (100 mg, 0.25 mmol) u THF (10 mL) se na 0 °C doda 1 M rastvor DIBAL-H (1.25 mL, 1.25 mmol) u toluenu. Reaktivna smeša se meša na RT u toku noći. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC i LCMS. Kada je reakcija završena, smeša se neutrališe sa vodenim rastvorom NH4Cl i ekstrahuje sa EtOAc (50 mL). Kombinovani organski sloj se ispere sa vodom (20 mL), suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije [4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropil-4-piridil]amino]-3-piridil]metanol (70 mg).
Faza 9: Sinteza [4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropil-4-piridil]amino]-3-piridil]metil metansulfonata
4
[0157] U rastvor [4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropil-4-piridil]amino]-3-piridil]metanola (70 mg, 0.188 mmol) u DCM (5 mL) se na 0 °C doda trietilamin (0.13 mL, 0.94 mmol).
Nakon 10 min, u ovu reaktivnu smešu se doda metan sulfonil hlorid (0.03 mL, 0.376 mmol). Reaktivna smeša se meša 2 h na istoj temperaturi. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC i LCMS. Kada je reakcija završena, smeša se razblaži sa DCM (15 mL) i ispere sa vodom (10 mL). Organski sloj se odvoji i opet ispere sa vodom (20 mL). Organski sloj se suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije [4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropil-4-piridil]amino]-3-piridil]metil metansulfonat (40 mg).
Faza 10: Sinteza 1-[[4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropil-4-piridil]amino]-3-piridil] metilamino]propan-2-ola
[0158] U rastvor (2S)-1-aminopropan-2-ola (33 mg, 0.444 mmol) u DMF (3 mL) se na 0 °C doda NaH (10 mg, 0.22 mmol). Reaktivna smeša se meša 30 min na istoj temperaturi. U ovu izmešanu reaktivnu smešu se doda rastvor [4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropil-4-piridil]amino]-3-piridil]metil metansulfonata (100 mg,0.22 mmol) u DMF (2 mL). Nakon toga se reaktivna smeša meša 2 h na 0 °C. Napredovanje reakcije se prati pomoću LCMS. Kada je reakcija završena, smeša se neutrališe sa ledeno hladnom vodom (10 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (50 mL). Organski sloj se suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt se prečisti reverzno faznom HPLC da se dobije1-[[4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropil-4-piridil] amino]-3-piridil]metilamino]propan-2-ol (8.9 mg). (R) enantiomer može da se sintetiše koristeći (R)-1-aminopropan-2-ol u ovoj fazi.
NMR:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.83 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.09 - 7.91 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 1H), 7.11 - 6.95 (m, 2H), 6.71 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.25 (s, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.35 (m, 3H), 1.28 (m, 6H).
Primer 6. Izrada jedinjenja broj 6, 6a i 6b
Sinteza (S)-4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-izopropilpiridin-4-ilamino)-N-(1-hidroksipropan-2-il)nikotinamida
Faze 1 do 7 su iste kao u komparativnom Primeru 1
Faza 8: Sinteza (S)-4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-izopropilpiridin-4-ilamino)-N-(1-hidroksipropan-2-il)nikotinamida
[0160] Suspenzija (S)-2-aminopropan-1-ola (45 mg, 0.601 mmol) i kalijum terc-butoksida (68 mg, 0.601 mmol) u DCM (5 mL) se meša 5 min. Reaktivna smeša postaje žuta. U ovu reaktivnu smešu se doda rastvor metil 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropil-4-piridil]amino]piridin-3-karboksilata (200 mg, 0.503 mmol) u DCM (5 mL). Nakon toga, ova reaktivna smeša se zagreva 1h u zatvorenoj reagens boci na 55 °C. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC i LCMS. Kada je reakcija završena, reaktivna smeša se razblaži sa DCM (15 mL) i vodom (5 mL). DCM sloj se odvoji. Vodeni sloj se ponovo ekstrahuje sa DCM (15 mL). Kombinovani organski sloj se suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt koji se prečisti reverzno faznom HPLC da se dobije (S)-4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-izopropilpiridin-4-ilamino)-N-(1-hidroksipropan-2-il)nikotinamid (42.12 mg) kao bela čvrsta supstanca. (R) enantiomer može da se sintetiše koristeći (R)-2-aminopropan-1-ol u ovoj fazi.
NMR:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.76 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.32 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.45 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 9.75 Hz, 1H), 4.24 (h, J = 6.4 Hz, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 1.40 (dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 6H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
Primer 7a. Izrada jedinjenja broj 7a
Sinteza (S)-4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-(prop-1-en-2-il)piridin-4-ilamino)-N-(1-hidroksipropan-2-il)nikotinamida
[0161]
Faze 1 do 4 su iste kao u Primeru 2
Faza 5: Sinteza (S)-4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-(prop-1-en-2-il)piridin-4-ilamino)-N-(1-hidroksipropan-2-il)nikotinamida
[0162] Suspenzija (S)-2-aminopropan-1-ola (45 mg, 0.601 mmol) i terc-butoksida (68 mg, 0.601 mmol) u DCM (5 mL) se meša 5 min. Reaktivna smeša postaje žuta. U ovu reaktivnu smešu se doda rastvor metil 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropenil-4-piridil]amino]piridin-3-karboksilata (200 mg, 0.501 mmol) u DCM (5 mL). Nakon toga se reaktivna smeša zagreva 1 h u zatvorenoj reagens boci na 55 °C. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC i LCMS. Kada je reakcija završena, smeša se razblaži sa DCM (15 mL) i vodom (5 mL). DCM sloj se odvoji. Vodeni sloj se ponovo ekstrahuje sa DCM (15 mL). Kombinovani organski sloj se suši preko anhidrovanog natrijum sulfata. Uklanjanjem DCM pod sniženim pritiskom dobija se sirovi produkt koji se prečisti reverzno faznom HPLC da se dobije (S)-4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-(prop-1-en-2-il)piridin-4-ilamino)-N-(1-hidroksipropan-2-il)nikotinamid (66 mg) kao bela čvrsta supstanca.
NMR:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.78 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.40 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.57 (dt, J = 8.7, 3.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 5.47 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.84 - 4.74 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.50 - 3.35 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.13 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
Primer 7b. Izrada jedinjenja broj 7b
Sinteza 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropenil-4-piridil]amino]-N-(2-hidroksi-1-metiletil)piridin-3-karboksamida
[0163]
Faze 1 do 4 su iste kao u Primeru 2
Faza 5: Sinteza (2R)-4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropenil-4-piridil]amino]-N-(2-hidroksi-1-metil-etil)piridin-3-karboksamida
[0164] U metil 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropenil-4-piridil]amino]piridin-3-karboksilat (100 mg, 0.25 mmol) i (2R)-2-aminopropan-1-ol (37 mg, 0.5 mmol) u toluenu (4 mL) se doda Me3Al (1.0 mL, 1.00 mmol). Reaktivna smeša se zagreva 4 h na 140 °C. Napredovanje reakcije se prati pomoću LCMS. Kada je reakcija završena, smeša se neutrališe sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(20 mL) i produkt se ekstrahuje sa EtOAc (2x70 mL).
Kombinovani organski sloj se ispere sa slanim rastvorom (30 mL), suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt se prečisti preparativnom HPLC da se dobije (2R)-4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropenil-4-piridil]amino]-N-(2-hidroksi-1-metil-etil)piridin-3-karboksamid (13.25 mg).
NMR:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10.55 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.32 (d, J = 6.4 Hz, 1H),8.03 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.25 (m, 3H), 7.09 (dd, J = 10.7, 8.7 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.82 (dd, J = 11.4, 3.5 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.3, 5.6 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LCMS: 441.2 (M+1).
Primer 8. Izrada jedinjenja broj 8
Sinteza 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropenil-4-piridil]amino]-N-(2-hidroksi-1,1-dimetiletil)piridin-3-karboksamida
[0165]
Faze 1 do 4 su iste kao u Primeru 2
Faza 5: Sinteza 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropenil-4-piridil]amino]-N-(2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)piridin-3-karboksamida
[0166] U rastvor 2-amino-2-metil-propan-1-ola (24 mg, 0.27 mmol) u DCM (3 mL) se doda tercijerni kalijum butoksid (33 mg, 0.30 mmol). Reaktivna smeša se meša 20 min na RT. U izmešanu reaktivnu smešu se u kapima na RT doda rastvor metil 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropenil-4-piridil]amino]piridin-3-karboksilata (100 mg, 0.25 mmol) u DCM (5 mL). Reaktivna smeša se zagreva 1 h na 50 °C. Kada je reakcija završena, doda se voda (50 mL) i smeša se razblaži sa DCM (50 mL). Organski sloj se ispere sa slanim rastvorom (20 mL) i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt koji se prečisti reverzno faznom HPLC da se dobije 4-[[2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-izopropenil-4-piridil]amino]-N-(2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)piridin-3-karboksamid (17.96 mg) kao bela čvrsta supstanca.
NMR:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.65 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 3.72 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.40 (s, 6H).
Primer 9. Izrada jedinjenja broj 9
Sinteza [4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropil-4-piridil]amino]-3-piridil]-(4-hidroksi-1-piperidil)metanona
[0167]
Faze 1 do 8 su iste kao u komparativnom Primeru 1
Faza 9: Sinteza [4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropil-4-piridil]amino]-3-piridil]-(4-hidroksi-1-piperidil)metanona
[0168] U rastvor 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropil-4-piridil]amino]piridin-3-karboksilne kiseline (140 mg, 0.343 mmol) u DMF (4 mL) se dodaju N,N-diizopropiletil amin (0.23 mL, 1.37 mmol) i HATU (254 mg, 0.686 mmol). Reaktivna smeša se meša 15 min na RT u atmosferi azota. U ovu izmešanu reaktivnu smešu se doda piperidin-4-ol (41 mg, 0.411 mmol) u DMF (1 mL) i reaktivna smeša se meša na RT u toku noći. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC. Kada je reakcija završena, smeša se razblaži sa vodom i ekstrahuje sa EtOAc (50 mL). Organski sloj se ispere sa vodom (2x10 mL) i slanim rastvorom (10 mL).
Kombinovani organski sloj se suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i upari pod sniženim pritiskom da se dobije uljasto sirovo jedinjenje koje se prečisti reverzno faznom HPLC da se dobije [4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropil-4-piridil]amino]-3-piridil]-(4-hidroksi-1-piperidil)metanon (9 mg).
NMR:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.76 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.40 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 8.02 (dd, J = 6.8, 2.7 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 10.7, 8.8 Hz, 1H), 4.10 - 4.01 (m, 3H), 3.51 (m, 2H), 3.13 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
Primer 10. Izrada jedinjenja broj 10, 10a i 10b
Sinteza (S)-4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-vinilpiridin-4-ilamino)-N-(2-hidroksipropil)nikotinamida
[0169]
faza 1 faza 2
faza 3
K3
Pd2
ksa
1,4
10
tok
Faza 1: Sinteza (4,6-dihlor-3-piridil)metanola
[0170] U rastvor metil 4,6-dihlorpiridin-3-karboksilata (1 g, 4.854 mmol) u anhidrovanom
1
THF (25 mL) se u kapima u atmosferi azota na -78 °C doda 1 M rastvor diizobutilaluminijum hidrida u toluenu (14.5 mL, 14.5 mmol). Reaktivna smeša se meša 2h za koje vreme se reaktivna smeša polako zagreje na 0 °C. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC. Kada je reakcija završena, smeša se neutrališe sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida (20 mL). EtOAc (100 mL) se doda u reaktivnu smešu koja se filtrira. Filtrat se ispere sa vodom (30 mL) a zatim ispere sa slanim rastvorom (30 mL). Organski sloj se odvoji, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije (4,6-dihlor-3-piridil)metanol (820 mg) kao bela čvrsta supstanca.
Faza 2: Sinteza 4,6-dihlorpiridin-3-karbaldehida
[0171] Rastvor oksalil hlorida (2.32 mL, 26.963 mmol) u DCM (30 mL) se ohladi na -78 °C. U ovaj rastvor se u kapima u atmosferi azota doda DMSO (3.83 mL, 53.922 mmol).
Reaktivna smeša se meša na istoj temperaturi još 30 min. U ovu reaktivnu smešu se doda rastvor (4,6-dihlor-3-piridil)metanola (1.6 g, 8.987 mmol) u DCM (10 mL) i nakon toga se reaktivna smeša meša 30 min. Nakon toga se u ovu izmešanu reaktivnu smešu doda trietilamin (11.2 mL, 80.883 mmol). Reaktivna smeša se meša na istoj temperaturi još 30 min. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC. Kada je reakcija završena, smeša se neutrališe sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (30 mL). Produkt se ekstrahuje koristeći DCM (2x50 mL). Kombinovani organski sloj se ponovo ispere sa vodom (3x30 mL) i na kraju sa slanim rastvorom (30 mL). Organski sloj se odvoji, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije 4,6- dihlorpiridin-3-karbaldehid (1.53 g) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
Faza 3: Sinteza 1-(4,6-dihlor-3-piridil)etanola
[0172] U rastvor 4,6-dihlorpiridin-3-karbaldehida (1.53 g, 8.693 mmol) u anhidrovanom THF (15 mL) se u kapima u atmosferi azota na -78 °C doda 3M rastvor metilmagnezijum bromida u dietil etru (5.8 mL, 17.386 mmol). Reaktivna smeša se meša 1h za koje vreme se reaktivna smeša polako zagreje na 0 °C. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC. Kada je reakcija završena, smeša se neutrališe sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida (15 mL). Produkt se ekstrahuje koristeći EtOAc (2x25 mL). Kombinovani organski sloj se ponovo ispere sa vodom (20 mL) i na kraju sa slanim rastvorom (20 mL). Organski sloj se odvoji, suši preko
2
anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije 1-(4,6-dihlor-3-piridil)etanol (1.56 g) kao svetlo braon tečnost.
Faza 4: Sinteza 1-[4-hlor-6-(5-hlor-2-fluor-fenil)-3-piridil]etanola
[0173] Smeša 1-(4,6-dihlor-3-piridil)etanola (1.56 g, 8.123 mmol), (5-hlor-2-fluor-fenil)borne kiseline (2.12 g, 12.184 mmol) i natrijum bikarbonata (1.36 g, 16.246 mmol) u 2:1 smeši DMF:H2O (21 mL) se prečisti sa gasom azotom u toku 40 min. U ovu reaktivnu smešu se doda bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (285 mg, 0.406 mmol) i nakon toga se prečisti sa gasom azotom još 5 min. Reaktivna smeša se zagreva na 100 °C u toku noći. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC i LCMS. Kada je reakcija završena, u reaktivnu smešu se doda voda (20 mL) i produkt se ekstrahuje sa EtOAc (2x25 mL). Kombinovani organski sloj se ispere sa vodom (3x25 mL) i na kraju sa slanim rastvorom (25 mL). Organski sloj se odvoji, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt koji se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (100-200 meša) koristeći 6 % EtOAc:Heksan sistem kao eluent da se dobije 1-[4-hlor-6-(5-hlor-2-fluor-fenil)-3-piridil]etanol (1.2 g) kao svetlo braon tečnost.
Faza 5: Sinteza 4-hlor-2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-vinil-piridina
[0174] U izmešani rastvor 1-[4-hlor-6-(5-hlor-2-fluor-fenil)-3-piridil]etanola (1.2 g, 4.193 mmol) u o-Ksilenu (10 mL) se dodaju p-toluensulfonska kiselina monohidrat (80 mg, 0.419 mmol) i hidrohinon (46 mg, 0.419 mmol). Reaktivna smeša se zagreva 48 h na 160 °C u Dean-Stark aparatu. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC. Kada je reakcija završena, smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom da se ukloni o-Ksilen. U ostatak se doda voda (50 mL) i produkt se ekstrahuje sa EtOAc (2x50 mL). Kombinovani organski sloj se ponovo ispere sa vodom (40 mL) i slanim rastvorom (40 mL). Organski sloj se odvoji, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt koji se prečisti CombiFlash® hromatografijom koristeći 0.5 % EtOAc-heksan sistem kao eluent da se dobije 4-hlor-2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-vinil-piridin (270 mg) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
Faza 6: Sinteza metil 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-vinil-4-piridil]amino]piridin-3karboksilata
[0175] Smeša 4-hlor-2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-vinil-piridina (270 mg, 1.007 mmol), metil 4-aminopiridin-3-karboksilata (169 mg, 1.107 mmol) i kalijum fosfata (tribazni) (428 mg, 2.014 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) se prečisti sa gasom azotom u toku 30 min. U ovu reaktivnu smešu se dodaju tris(dibenzilidineaceton)dipaladijum(0) (92 mg, 0.100 mmol) i ksantfos (87 mg, 0.151 mmol) i nakon toga se reaktivna smeša prečisti sa azotom u toku još 5 min. Nakon toga se reaktivna smeša zagreva na 100 °C u toku noći. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC i LCMS. Kada je reakcija završena, reaktivna smeša se razblaži sa EtOAc (50 mL) i filtrira kroz celite ploču. Filtrat se ispere sa vodom (20 mL) i na kraju sa slanim rastvorom (20 mL). Organski sloj se odvoji, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt koji se prečisti CombiFlash® hromatografijom koristeći 20% EtOAc-heksan sistem kao eluent da se dobije metil 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-vinil-4-piridil]amino]piridin-3-karboksilat (100 mg) kao beličasta čvrsta supstanca.
Faza 7: Sinteza (S)-4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-vinilpiridin-4-ilamino)-N-(2-hidroksipropil) nikotinamida
[0176] U izmešani rastvor (S)-1-amino-propan-2-ola (14 mg, 0.187 mmol) u DCM (2 mL) se u atmosferi azota na 0 °C doda kalijum terc-butoksid (21 mg, 0.187 mmol). Reaktivna smeša se meša 15 min na RT. Nakon toga se u ovu reaktivnu smešu u kapima doda rastvor metil 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-vinil-4-piridil]amino]piridin-3-karboksilata (60 mg, 0.156 mmol) u DCM (3 mL). Reaktivna smeša se zagreva 1 h na 55 °C. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC. Kada je reakcija završena, smeša se razblaži sa DCM (15 mL). Organski sloj se ispere sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (10 mL), vodom (10 mL) i na kraju sa slanim rastvorom (10 mL). Organski sloj se odvoji, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt koji se prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC da se dobije (S)-4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-vinilpiridin-4-ilamino)-N-(2-hidroksi propil)nikotinamid (2 mg) kao beličasta čvrsta supstanca. (R) enantiomer može da se sintetiše koristeći (R)-1-aminopropan-2-ol u ovoj fazi.
NMR:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.76 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 8.35 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 6.7, 2.8 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.51 - 7.37 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 10.7, 8.8 Hz, 1H), 6.92
4
(dd, J = 17.6, 11.2 Hz, 2H), 5.98 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.97 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 10.7, 5.5 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 13.6, 4.6 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: 427.0 (M+1).
Primer 11. Izrada jedinjenja broj 11, 11a i 11b
Sinteza (S)-4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-etilpiridin-4-ilamino)-N-(2-hidroksi propil)nikotinamida
[0177]
faza 1 faza 2
faza 3
to u no
Faza 1: Sinteza (4,6-dihlor-3-piridil)metanola
[0178] U rastvor metil 4,6-dihlorpiridin-3-karboksilata (1 g, 4.854 mmol) u anhidrovanom THF (25 mL) se u kapima u atmosferi azota na -78 °C doda 1 M rastvor diizobutilaluminijum hidrida u toluenu (14.5 mL, 14.5 mmol). Reaktivna smeša se meša 2h za koje vreme se reaktivna smeša polako zagreje na 0 °C. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC. Kada je reakcija završena, smeša se neutrališe sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida (20 mL). U reaktivnu smešu se doda EtOAc (100 mL) i filtrira. Filtrat se ispere sa vodom (30 mL) a zatim ispere sa slanim rastvorom (30 mL). Organski sloj se odvoji, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije (4,6-dihlor-3-piridil)metanol (820 mg) kao bela čvrsta supstanca.
Faza 2: Sinteza 4,6-dihlorpiridin-3-karbaldehida
[0179] Rastvor oksalil hlorida (2.32 mL, 26.963 mmol) u DCM (30 mL) se ohladi na -78 °C. U ovaj rastvor se u kapima u atmosferi azota doda DMSO (3.83 mL, 53.922 mmol).
Reaktivna smeša se meša na istoj temperaturi još 30 min. U ovu reaktivnu smešu se doda rastvor (4,6-dihlor-3-piridil)metanola (1.6 g, 8.987 mmol) u DCM (10 mL) i nakon toga se reaktivna smeša meša 30 min. Nakon toga se u ovu izmešanu reaktivnu smešu doda trietilamin (11.2 mL, 80.883 mmol). Reaktivna smeša se meša na istoj temperaturi još 30 min. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC. Kada je reakcija završena, smeša se neutrališe sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (30 mL). Produkt se ekstrahuje koristeći DCM (2x50 mL). Kombinovani organski sloj se ispere sa vodom (3x30 mL) i na kraju sa slanim rastvorom (30 mL). Organski sloj se odvoji, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije 4,6-dihlor- piridin-3-karbaldehid (1.53 g) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
Faza 3: Sinteza 1-(4,6-dihlor-3-piridil)etanola
[0180] U rastvor 4,6-dihlorpiridin-3-karbaldehida (1.53 g, 8.693 mmol) u anhidrovanom THF (15 mL) se u kapima u atmosferi azota na -78 °C doda 3M rastvor metilmagnezijum bromida u dietil etru (5.8 mL, 17.386 mmol). Reaktivna smeša se meša 1h za koje vreme se reaktivna smeša polako zagreje na 0 °C. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC. Kada je reakcija završena, smeša se neutrališe sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida (15 mL). Produkt se ekstrahuje koristeći EtOAc (2x25 mL). Kombinovani organski sloj se ispere sa vodom (20 mL) i na kraju sa slanim rastvorom (20 mL). Organski sloj se odvoji, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije 1-(4,6-dihlor-3-piridil)etanol (1.56 g) kao svetlo braon tečnost.
Faza 4: Sinteza 1-[4-hlor-6-(5-hlor-2-fluor-fenil)-3-piridil]etanola
[0181] Smeša 1-(4,6-dihlor-3-piridil)etanola (1.56 g, 8.123 mmol), (5-hlor-2-fluor-fenil)borne kiseline (2.12 g, 12.184 mmol) i natrijum bikarbonata (1.36 g, 16.246 mmol) u 2:1 smeši DMF:H2O (21 mL) se prečisti sa gasom azotom u toku 40 min. U ovu reaktivnu smešu se doda bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (285 mg, 0.406 mmol) i reaktivna smeša se prečisti sa gasom azotom još 5 min. Reaktivna smeša se nakon toga zagreva na 100 °C u toku noći. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC i LCMS. Kada je reakcija završena, u reaktivnu smešu se doda voda (20 mL) i produkt se ekstrahuje sa EtOAc (2x25 mL).
Kombinovani organski sloj se ispere sa vodom (3x25 mL) i na kraju sa slanim rastvorom (25 mL). Organski sloj se odvoji, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt koji se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (100-200 meša) koristeći 6 % EtOAc:Heksan sistem kao eluent da se dobije 1-[4-hlor-6-(5-hlor-2-fluor-fenil)-3-piridil]etanol (1.2 g) kao svetlo braon tečnost.
Faza 5: Sinteza 4-hlor-2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-vinil-piridina
[0182] U izmešani rastvor 1-[4-hlor-6-(5-hlor-2-fluor-fenil)-3-piridil]etanola (1.2 g, 4.193 mmol) u o-Ksilenu (10 mL) se dodaju p-toluensulfonska kiselina monohidrat (80 mg, 0.419 mmol) i hidrohinon (46 mg, 0.419 mmol). Reaktivna smeša se zagreva 48 h na 160 °C u Dean-Stark aparatu. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC. Kada je reakcija završena, smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom da se ukloni o-Ksilen. U ostatak se doda voda (50 mL) i produkt se ekstrahuje sa EtOAc (2x50 mL). Kombinovani organski sloj se ispere sa vodom (40 mL) i slanim rastvorom (40 mL). Organski sloj se odvoji, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt koji se prečisti CombiFlash® hromatografijom koristeći 0.5% EtOAc-heksan sistem kao eluent da se dobije 4-hlor-2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-vinil-piridin (270 mg) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
Faza 6: Sinteza metil 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-vinil-4-piridil]amino]piridin-3-karboksilata
[0183] Smeša 4-hlor-2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-vinil-piridina (270 mg, 1.007 mmol), metil 4-aminopiridin-3-karboksilata (169 mg, 1.107 mmol) i kalijum fosfata (tribazni) (428 mg, 2.014 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) se prečisti sa gasom azotom u toku 30 min. U ovu reaktivnu smešu se dodaju tris(dibenzilidineaceton)dipaladijum(0) (92 mg, 0.100 mmol) i ksantfos (87 mg, 0.151 mmol) i reaktivna smeša se prečisti sa gasom azotom još 5 min. Reaktivna smeša se nakon toga zagreva na 100 °C u toku noći. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC i LCMS. Kada je reakcija završena, smeša se razblaži sa EtOAc (50 mL) i filtrira kroz celite ploču. Filtrat se ispere sa vodom (20 mL) i na kraju sa slanim rastvorom (20 mL). Organski sloj se odvoji, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt koji se prečisti CombiFlash® hromatografijom koristeći 20 % EtOAc-heksan sistem kao eluent da se dobije metil 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-vinil-4-piridil]amino]piridin-3-karboksilat (100 mg) kao beličasta čvrsta supstanca.
Faza 7: Sinteza metil 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-etil-4-piridil]amino]piridin-3-karboksilata
[0184] U izmešani rastvor 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-vinil-4-piridil]amino] piridin-3-karboksilata (70 mg, 0.182 mmol) u 1:1 smeši EtOAc:EtOH (6 mL) se doda platina dioksid (30 mg). Reaktivna smeša se meša na RT u toku noći u atmosferi vodonika koristeći balon vodonika. Napredovanje reakcije se prati pomoću<1>H NMR. Kada je reakcija završena, reaktivna smeša se filtrira kroz celite ploču i filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije metil 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-etil-4-piridil]amino]piridin-3-karboksilat (65 mg) kao beličasta čvrsta supstanca.
Faza 8: Sinteza (S)-4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-etilpiridin-4-ilamino)-N-(2-hidroksipropil)nikotinamida
[0185] U izmešani rastvor metil 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-etil-4-piridil]amino]piridin-3-karboksilata (65 mg, 0.168 mmol) i (S)-1-amino-propan-2-ola (19 mg, 0.252 mmol) u toluenu (6 mL) se na RT doda 1 M rastvor trimetilaluminijuma u heptanu (0.67 mL, 0.67 mmol). Reaktivna smeša se zagreva 2 h pod refluksom. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC.
Kada je reakcija završena, reaktivna smeša se razblaži sa EtOAc (20 mL) i ispere sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (15 mL), vodom (10 mL) a zatim ispere sa slanim rastvorom (10 mL). Organski sloj se odvoji, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt koji se prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC da se dobije (S)-4-(2-(5-hlor-2-fluorph- enil)-5-etilpiridin-4-ilamino)-N-(2-hidroksi propil)nikotinamid (12 mg) kao beličasta čvrsta supstanca. (R) enantiomer može da se sintetiše koristeći (R)-1-aminopropan-2-ol u ovoj fazi.
NMR:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.76 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.37 - 8.25 (m, 1H), 7.84 (dd, J = 6.7, 2.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.52 - 7.35 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 10.7, 8.8 Hz, 1H), 4.00 (td, J = 6.8, 4.7 Hz, 1H), 3.50 - 3.33 (m, 2H), 2.77 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LCMS: 429.3 (M+1).
Primer 12. Izrada jedinjenja broj 12, 12a i 12b
Sinteza (S)-4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-izopropilpiridin-4-ilamino)-N-(2-hidroksipropil)pirimidin-5-karboksamida.
[0186]
PTSA, faza 3 hidrohinon O-ksilen, 160 °C u toku noći
K3PO4, Pd2(dba)3,
ksanfos, 1,4-dioksan,
100 °C u
toku noći
Me3Al, toluen
refluks, 2 h
faza 6
H2SO4, MeOH
faza 4 refluks, u toku
noći
Faze 1 do 6 su iste kao u Primeru 4.
Faza 7: Sinteza (S)-4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-izopropilpiridin-4-ilamino)-N-(2-hidroksipropil)pirimidin-5-karboksamida
[0187] U izmešani rastvor (S)-4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-(prop-1-en-2-il)piridin-4-ilamino)-N-(2-hidroksi- propil)pirimidin-5-karboksamida (120 mg, 0.271 mmol) u EtOAc (4 mL) se doda platina oksid (20 mg). Reaktivna smeša se meša 3 h na RT u atmosferi vodonika koristeći balon vodonika. Napredovanje reakcije se prati pomoću LCMS. Kada je reakcija završena, smeša se razblaži sa EtOAc (20 mL) i filtrira kroz celite ploču. Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt koji se prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC da se dobije (S)-4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-izopropilpiridin-4-ilamino)-N-(2-hidrosipropil)pirimidin-5-karboksamid (36 mg) TFA so kao bela čvrsta supstanca. (R) enantiomer može da se sintetiše koristeći (R)-1-aminopropan-2-ol u ovoj fazi.
NMR:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 9.64 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 6.3, 2.7 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J = 8.9, 4.3, 2.6 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.02 (td, J = 6.8, 4.6 Hz, 1H), 3.47 (m, 3H), 1.59-1.48 (d, J = 8.0 Hz, 6H), 1.24 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LCMS: 443.8 (M+1).
Primer 13. Izrada jedinjenja broj 13, 13a i 13b
Sinteza 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-metoksi-4-piridil]amino]-N-[(2S)-2-hidroksipropil]piridin-3-karboksamida
[0188]
3
1
Faza 1: Sinteza 2-hlor-5-(metoksimetoksi)piridina
[0189] U rastvor 6-hlorpiridin-3-ola (2 g, 15.439 mmol) u DMF (10 mL) se u atmosferi azota na 0 °C doda NaH (0.960 g, 23.200 mmol). Reaktivna smeša se meša 30 min na 0 °C. Nakon toga se u ovu reaktivnu smešu u kapima doda rastvor hlor(metoksi)metana (1.62 g, 20.121 mmol) u DMF (2 mL). Ova reaktivna smeša se meša 30 min na 0 °C. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC. Kada je reakcija završena, smeša se neutrališe sa ledeno hladnom vodom (20 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (2x50 mL). Kombinovani organski sloj se ispere sa vodom (2x75 mL) i slanim rastvorom (75 mL), suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije 2-hlor-5-(metoksimetoksi)piridin (2.8 g) kao braon tečnost.
Faza 2: Sinteza 2-hlor-4-jod-5-(metoksimetoksi)piridina
[0190] U rastvor 2-hlor-5-(metoksimetoksi)piridina (2.1 g, 12.096 mmol) u THF (20 mL) se u atmosferi azota na -78 °C u kapima doda 1.6 M rastvor n-BuLi u heksanu (8.3 mL).
Reaktivna smeša se meša 1 h na -78 °C. Nakon toga se u ovu reaktivnu smešu u kapima doda rastvor joda (3.6 g, 14.184 mmol) u THF (5 mL). Reaktivna smeša se meša 15 min na -78 °C. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC. Kada je reakcija završena, smeša se neutrališe sa zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (50 mL) i zasićenim vodenim rastvorom Na2S2O3(50 mL) i produkt se ekstrahuje sa EtOAc (2x150 mL). Kombinovani organski sloj se suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije 2-hlor-4-jod-5-(metoksimetoksi)piridin (4 g) kao žuta čvrsta supstanca.
Faza 3: Sinteza 6-hlor-4-jod-piridin-3-ola
[0191] Smeša rastvora 2-hlor-4-jod-5-(metoksimetoksi)piridina (4.4 g, 14.691 mmol) u THF (50 mL) i 3 N vodenog rastvora HCl (50 mL) se zagreva 2 h na 60 °C. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC. Nakon završetka reakcije, smeša se zaalkališe koristeći zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(200 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (3x200 mL). Kombinovani organski sloj se suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije 6-hlor-4-jod-piridin-3-ol (3.7 g) kao žuta čvrsta supstanca.
2
Faza 4: Sinteza 2-hlor-4-jod-5-metoksi-piridina
[0192] U rastvor 6-hlor-4-jod-piridin-3-ola (300 mg, 1.174 mmol) u DMF (5 mL) se dodaju metil jodid (0.1 mL, 1.606 mmol) i K2CO3(325 mg, 2.351 mmol). Reaktivna smeša se meša 2 h na RT. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC. Kada je reakcija završena, smeša se razblaži sa vodom (20 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (2x50 mL). Kombinovani organski sloj se ispere sa vodom (2x75 mL) i slanim rastvorom (50 mL), suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije 2-hlor-4-jod-5-metoksi-piridin (250 mg) kao bela čvrsta supstanca.
Faza 5: Sinteza 4-aminopiridin-3-karboksilne kiseline
[0193] Rastvor 4-hlorpiridin-3-karboksilne kiseline (15 g, 0.095 mol) u vodenom rastvoru NH3(600 mL) se zagreva u posudi pod pritiskom na 150 °C u toku noći. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC. Kada je reakcija završena, smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. U ovu reaktivnu smešu se doda toluen (2x100 mL) da se dobije 4-aminopiridin-3-karboksilna kiselina (17 g) kao bela čvrsta supstanca.
Faza 6: Sinteza metil 4-aminopiridin-3-karboksilata
[0194] U rastvor 4-aminopiridin-3-karboksilne kiseline (17 g, 0.123 mol) u MeOH (300 mL) se u kapima na 0 °C doda H2SO4(45 mL). Reaktivna smeša se zagreva pod refluksom na 85 °C u toku noći. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC. Kada je reakcija završena, smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom da se ukloni MeOH, ostatak se zaalkalše sa zasićenim vodenim rastvorom Na2CO3(400 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (3x500 mL). Kombinovani organski sloj se suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije metil 4-aminopiridin-3-karboksilat (10.3 g) kao bela čvrsta supstanca.
Faza 7: Sinteza metil 4-aminopiridin-3-karboksilata
[0195] Smeša 2-hlor-4-jod-5-metoksi-piridina (5 g, 0.0185 mol), metil 4-aminopiridin-3-karboksilata (2.26 g, 0.0148 mol) i K3PO4(7.88 g, 0.0371 mol) u dioksanu (200 mL) se prečisti sa azotom u toku 20 min. U ovu reaktivnu smešu se dodaju Pd2(dba)3(1.7 g, 0.0018 mol) i ksantfos (2.15 G, 0.0037 mol) i reaktivna smeša prečisti sa gasom azotom u toku 5 min. Reaktivna smeša se zagreva pod refluksom u toku noći na 110 °C. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC. Kada je reakcija završena, smeša se razblaži sa vodom (250 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (3x400 mL). Kombinovani organski sloj se suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (100-200 meša) koristeći 70% EtOAc-heksan sistem kao eluent da se dobije metil 4-aminopiridin-3-karboksilat (400 mg) kao žuta čvrsta supstanca.
Faza 8: Sinteza 2(5-hlor-2-fluor-fenil)borne kiseline
[0196] U rastvor 2-brom-4-hlor-1-fluor-benzena (25 g, 0.122 mol) u bezvodnom dietil etru (250 mL) se u kapima na -70 °C u atmosferi azota doda n-BuLi (2.5 M u heksanu, 53 mL). Reaktivna smeša se meša 30 min na istoj temperaturi, nakon toga se polako dodaje triizopropil borat (30.3 mL, 0.134 mol). Reaktivna smeša prelazi u belu žitku masu, koja se dalje meša još 30 min na istoj temperaturi. Nakon toga se reaktivna smeša zagreje na RT i meša 1 h. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC. Kada je reakcija završena, smeša se ohladi na 0 °C, neutrališe sa 6 N vodenim rastvorom HCl (400 mL), meša 1h na RT i ekstrahuje sa EtOAc (2x500 mL). Kombinovani organski sloj se suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt se prečisti ispiranjem sa pentanom da se dobije 2(5- hlor-2-fluor-fenil)borna kiselina (19.5 g) kao bela čvrsta supstanca.
Faza 9: Sinteza metil 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-metoksi-4-piridil]amino]piridin-3-karboksilata
[0197] Rastvor metil 4-[(2-hlor-5-metoksi-4-piridil)amino]piridin-3-karboksilata (360 mg, 1.225 mmol), (5-hlor-2-fluor-fenil)borne kiseline (853 mg, 4.902 mmol) i trietilamina (0.85 mL, 6.106 mmol) u toluenu (25 mL) se prečisti sa azotom u toku 20 min. U ovu reaktivnu smešu se doda tetrakis (142 mg, 0.122 mmol) i nakon toga se reaktivna smeša ponovo prečisti sa azotom u toku 5 min. Reaktivna smeša se zagreva 12 h na 100 °C. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC. Kada je reakcija završena, smeša se razblaži sa vodom (50 mL) i
4
ekstrahuje sa EtOAc (2x100 mL). Kombinovani organski sloj se suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (230-400 meša) koristeći 40% aceton-heksan sistem kao eluent da se dobije metil 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-metoksi-4-piridil]amino]piridin-3-karboksilat (100 mg) kao braon čvrsta supstanca.
Faza 10: Sinteza 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-metoksi-4-piridil]amino]-N-[(2S)-2-hidroksipropil]piridin-3-karboksamida
[0198] Rastvor (S)-1-aminopropan-2-ola (48 mg, 0.639 mmol) i kalijum terc-butoksida (46 mg, 0.410 mmol) u DCM (3 mL) se meša 30 min na RT. U ovu izmešanu reaktivnu smešu se doda rastvor metil 4-[[2-(5- hlor-2-fluorfenil)-5-metoksi-4-piridil]amino]piridin-3-karboksilata (100 mg, 0.258 mmol) u DCM (3 mL). Reaktivna smeša se zagreva 2 h na 50 °C. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC. Kada je reakcija završena, reaktivna smeša se razblaži sa vodom (25 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (3x100 mL). Kombinovani organski sloj se suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt se prečisti reverzno faznim CombiFlash® sistemom koristeći 50% MeOH u 0.05% vodenom rastvoru TFA kao eluent da se dobije 4-[[2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-metoksi-4-piridil]amino]-N-[(2S)-2-hidroksipropil]piridin-3-karboksamid (20 mg) TFA so kao bela čvrsta supstanca. (R) enantiomer može da se sintetiše koristeći (R)-1-aminopropan-2-ol u ovoj fazi.
NMR:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.90 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.03 -7.86 (m, 2H), 7.55 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 8.8, 4.2, 2.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 10.7, 8.8 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.00 (pd, J = 6.4, 4.2 Hz, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.40 - 3.33 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
Primer 14. Izrada jedinjenja broj 14
Sinteza N-(2-acetamidoetil)-4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropil-4-piridil] amino]piridin-3-karboksamida
[0199]
Faze 1 do 8 su iste kao u komparativnom Primeru 1
Faza 9: Sinteza N-(2-acetamidoetil)-4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropil-4-piridil] amino]piridin-3-karboksamida
[0200] U rastvor 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropil-4-piridil]amino]piridin-3-karboksilne kiseline (200 mg, 0.518 mmol) u DMF (7 mL) se dodaju N,N-diizopropiletil amin (0.45 mL, 2.59 mmol) i HATU (317 mg, 0.829 mmol) i reaktivna smeša se meša 15 min na RT u atmosferi azota. U reaktivnu smešu se doda rastvor N-(2-aminoetil)acetamida (132 mg, 1.295 mmol) u DMF (3 mL) i reaktivna smeša se meša na RT u toku noći. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC. Kada je reakcija završena, smeša se razblaži sa vodom i ekstrahuje sa EtOAc (50 mL). Organski sloj se ispere sa vodom (2x10 mL) i slanim rastvorom (10 mL), suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt se prečisti reverzno faznom HPLC da se dobije N-(2-acetamidoetil)-4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropil-4-piridil]amino]piridin-3-karboksamid (19 mg).
NMR:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.72 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.32 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.45 (ddd, J = 8.8, 4.3, 2.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.25(dd, J = 10.7, 8.8 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 6.7, 5.1 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.30 - 3.18 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
Primer 15. Izrada jedinjenja broj 15
Sinteza N-(2-amino-2-okso-etil)-4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropil-4-piridil] amino]piridin-3-karboksamida.
Faze 1 do 8 su iste kao u komparativnom Primeru 1
Faza 9: Sinteza N-(2-amino-2-okso-etil)-4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropil-4-piridil]amino]piridin-3-karboksamida
[0202] U rastvor 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropil-4-piridil]amino]piridin-3-karboksilne kiseline (200 mg, 0.518 mmol) u 10:1 smeši DCM:DMF (10 mL) se dodaju N,N-diizopropiletil amin (0.45 mL, 2.59 mmol) i HATU (317 mg, 0.829 mmol) i reaktivna smeša se meša 15 min na RT u atmosferi azota. U ovu izmešanu reaktivnu smešu se doda 2-aminoacetamid hidrohlorid (143 mg, 1.295 mmol) i reaktivna smeša se ponovo meša na RT u toku noći. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC. Kada je reakcija završena, smeša se razblaži sa vodom i ekstrahuje sa EtOAc (50 mL). Organski sloj se ispere sa vodom (2x10 mL) i slanim rastvorom (10 mL), suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt se prečisti reverzno faznom HPLC da se dobije N-(2-amino-2-okso-etil)-4-[[2-(5-hlor-2- fluor-fenil)-5-izopropil-4-piridil]amino]piridin-3-karboksamid (115 mg) kao bela čvrsta supstanca.
NMR:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.67 (s, 1H), 9.14 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.99(dd, J = 6.7, 2.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.58 - 7.45 (m, 2H), 7.45 - 7.26 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 3.85 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.14 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
Primer 16. Izrada jedinjenja broj 16, 16a i 16b
Sinteza (S)-4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-(dimetilamino)piridin-4-ilamino)-N-(2-hidroksipropil)nikotinamida
[0203]
,
faza 1faza 2
faza 3
K3PO4
Pd2(dba)3,
ksanfos
1,4-dioksan,
100 °C u
toku noći
Faza 1: Sinteza 4,6-dihlorpiridin-3-karboksilne kiseline
[0204] U izmešani rastvor metil 4,6-dihlorpiridin-3-karboksilata (3.5 g, 16.990 mmol) u THF (30 mL) se doda rastvor litijum hidroksid monohidrata (3.56 g, 84.951 mmol) u vodi (15 mL). Reaktivna smeša se meša 1.5 h na RT. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC. Kada je reakcija završena, pH vodenog sloja se podesi na 2 dodavanjem 2 N rastvora HCl (aq.) i produkt se ekstrahuje sa EtOAc (2x50 mL). Organski sloj se odvoji, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije 4,6-dihlorpiridin-3-karboksilna kiselina (3.2 g) kao bela čvrsta supstanca.
Faza 2: Sinteza terc-butil N-(4,6-dihlor-3-piridil)karbamata
[0205] U rastvor 4,6-dihlorpiridin-3-karboksilne kiseline (2.8 g, 14.58 mmol) u bezvodnom DMF (10 mL) se na 0 °C doda trietilamin (2.24 mL, 16.04 mmol) a nakon toga se doda difenilfosforil azid (3.45 mL, 16.04 mmol). Reaktivna smeša se meša 1h na RT i sipa u smešu led-voda-EtOAc. Produkt se ekstrahuje sa EtOAc (2x50 mL). Kombinovani ekstrakti se isperu sa vodom (50 mL), zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (50 mL) i na kraju sa slanim rastvorom (50 mL). Organski sloj se odvoji, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije svetlo žuta čvrsta supstanca koja se rastvori u bezvodnom toluenu (30 mL) i zagreva pod refluksom u toku 2 h. Nakon toga se reaktivna smeša ohladi na RT i doda se t-butanol (8.36 mL, 87.48 mmol). Reaktivna smeša se zagreva 4 h na 90 °C. Reakcija se prati pomoću TLC. Po završetku, reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom, u ostatak se doda voda i produkt se ekstrahuje sa EtOAc (2x100 mL). Uklanjanjem EtOAc pod sniženim pritiskom dobija se uljasti ostatak koji se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (100-200 meša) koristeći 1% EtOAc-heksan sistem kao eluent da se dobije terc-butil N-(4,6-dihlor-3-piridil)karbamat (3.8 g) kao svetlo žuta tečnost.
Faza 3: Sinteza 4,6-dihlorpiridin-3-amina
[0206] U izmešani rastvor terc-butil N-(4,6-dihlor-3-piridil)karbamata (3.8 g, 14.44 mmol) u DCM (15 mL) se u kapima na 0 °C doda trifluorsirćetna kiselina (5 mL). Reaktivna smeša se polako zagreje na RT i meša 3 h. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC. Kada je reakcija završena, smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. U ostatak se doda zasićeni rastvor natrijum bikarbonata (30 mL) i produkt se ekstrahuje sa EtOAc (100 mL). Organski sloj se ponovo ispere sa vodom (30 mL) i slanim rastvorom (30 mL). Organski sloj se odvoji i suši preko anhidrovanog natrijum sulfata. Uklanjanjem EtOAc pod sniženim pritiskom dobija se produkt koji se ponovo ispere sa n-pentanom i suši da se dobije 4,6-dihlorpiridin-3-amin (1.9 g) kao svetlo braon čvrsta supstanca.
Faza 4: Sinteza 4,6-dihlor-N-metil-piridin-3-amina
[0207] U izmešani rastvor 4,6-dihlorpiridin-3-amina (1.42 g, 8.712 mmol) u bezvodnom DMF (8 mL) se u atmosferi azota na 0 °C doda 60% suspenzija natrijum hidrida u mineralnom ulju (767 mg, 19.166 mmol). Reaktivna smeša se meša 5-10 min na ovoj temperaturi. U ovu izmešanu reaktivnu smešu se u kapima doda rastvor metil jodida (1.2 mL, 19.166 mmol) u bezvodnom DMF (2 mL). Nakon toga se reaktivna smeša meša 20 min na RT. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC. Kada je reakcija završena, smeša se neutrališe dodavanjem vode sa ledom i produkt se ekstrahuje sa EtOAc (50 mL). Organski sloj se ponovo ispere sa vodom (2x20 mL) i slanim rastvorom (20 mL). Organski sloj se odvoji, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije 4,6-dihlor-N-metil-piridin-3-amin (1.6 g) kao svetlo braon čvrsta supstanca.
Faza 5: Sinteza 4-hlor-6-(5-hlor-2-fluor-fenil)-N,N-dimetil-piridin-3-amina
[0208] Smeša 4,6-dihlor-N-metil-piridin-3-amina (1.6 g, 8.374 mmol), (5-hlor-2-fluorfenil)borne kiseline (2.19 g, 12.561 mmol) i natrijum bikarbonata (1.4 g, 16.748 mmol) u 2:1 smeši DMF:H2O (21 mL) se prečisti sa gasom azotom u toku 40 min. U ovu reaktivnu smešu se doda bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (294 mg, 0.418 mmol) i reaktivna smeša se prečisti sa gasom azotom još 5 min. Nakon toga se reaktivna smeša zagreva na 100 °C u toku noći. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC i LCMS. Kada je reakcija završena, u reaktivnu smešu se doda voda (20 mL) i produkt se ekstrahuje sa EtOAc (2x25 mL).
Kombinovani organski sloj se ispere sa vodom (3x25 mL) i na kraju sa slanim rastvorom (25 mL). Organski sloj se odvoji, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije 4-hlor-6-(5-hlor-2-fluor- fenil)-N,N-dimetil-piridin-3-amin (1.2 g) kao beličasta čvrsta supstanca.
Faza 6: Sinteza metil 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-(dimetilamino)-4-piridil] amino]piridin-3-karboksilata
[0209] Smeša 4-hlor-6-(5-hlor-2-fluor-fenil)-N,N-dimetil-piridin-3-amina (980 mg, 3.436 mmol), metil 4-aminopiridin-3-karboksilata (272 mg, 1.787 mmol) i kalijum fosfata (tribazni) (693 mg, 3.264 mmol) u 1,4-dioksanu (20 mL) se prečisti sa gasom azotom u toku 30 min. U ovu reaktivnu smešu se dodaju tris(dibenzilidinaceton)dipaladijum(0) (151 mg, 0.165 mmol) i ksantfos (139 mg, 0.240 mmol) i reaktivna smeša se prečisti sa gasom azotom još 5 min. Reaktivna smeša se nakon toga zagreva na 100 °C u toku noći. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC i LCMS. Kada je reakcija završena, smeša se razblaži sa EtOAc (50 mL) i filtrira kroz celite ploču. Filtrat se ispere sa vodom (20 mL) i na kraju sa slanim rastvorom (20 mL). Organski sloj se odvoji, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt koji se prečisti CombiFlash® hromatografijom koristeći 25% EtOAc-heksan sistem kao eluent da se dobije metil 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-(dimetilamino)-4-piridil]amino]piridin-3-karboksilat (98 mg) kao beličasta čvrsta supstanca.
Faza 7: Sinteza (S)-4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-(dimetilamino)piridin-4-ilamino)-N-(2-hidroksipropil)nikotinamida
[0210] U izmešani rastvor metil 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-(dimetilamino)-4-piridil]amino]piridin-3-karboksilata (98 mg, 0.244 mmol) i (S)-1-amino-propan-2-ola (28 mg, 0.366 mmol) u toluenu (6 mL) se na RT doda 1 M rastvor trimetilaluminijuma u heptanu (0.98 mL, 0.98 mmol). Reaktivna smeša se zagreva 4 h pod refluksom. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC. Kada je reakcija završena, smeša se razblaži sa EtOAc (30 mL) i ispere sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (15 mL), vodom (15 mL) a zatim ispere sa slanim rastvorom (15 mL). Organski sloj se odvoji, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt koji se prečisti CombiFlash® hromatografijom koristeći 6% MeOH-DCM sistem kao eluent da se dobije (S)-4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-(dimetilamino)piridin-4-ilamino)-N-(2-hidroksipropil)nikotinamid (30 mg) kao beličasta čvrsta supstanca. (R) enantiomer može da se sintetiše koristeći (R)-1-aminopropan-2-ol u ovoj fazi.
NMR:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10.21 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.41 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.99 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 8.5, 4.1, 2.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 10.7, 8.7 Hz, 1H), 6.88 (bs, 1H), 4.14 - 4.02 (m, 1H), 3.72 (ddd, J = 14.0, 6.7, 3.1 Hz, 1H), 3.30 (ddd, J = 13.4, 8.0, 4.7 Hz, 1H), 2.85 (s, 6H), 1.29 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LCMS: 444.2 (M+1).
Primer 17. Izrada jedinjenja broj 17, 17a i 17b
1
Sinteza 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-(1-metoksi-1-metil-etil)-4-piridil]amino]-N-(2-hidroksipropil)piridin-3-karboksamida
[0211]
Dikis, NaHCO3,
DMF, voda,
,
in
Faza 1: Sinteza 2-(4,6-dihlor-3-piridil)propan-2-ola
[0212] Rastvor metil 4,6-dihlorpiridin-3-karboksilata (5 g, 0.0243 mol) u bezvodnom THF (60 mL) se ohladi na -60 °C u atmosferi azota. U ovu reaktivnu smešu se doda metilmagnezijum bromid (3 M u THF, 28.3 mL). Reaktivna smeša se zagreje na RT i meša 2 h. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC. Kada je reakcija završena, smeša se ohladi na 0 °C i neutrališe sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida (200 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (2x300 mL). Organski sloj se suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije 2-(4,6-dihlor-3-piridil)propan-2-ol (4.91 g) kao žuta tečnost.
Faza 2: Sinteza 2(5-hlor-2-fluor-fenil)borne kiseline
2
[0213] U rastvor 2-brom-4-hlor-1-fluor-benzena (25 G, 0.122 mol) u bezvodnom dietil etru (250 mL) se u kapima na -70 °C u atmosferi azota doda n-BuLi (2.5 M u heksanu, 53 mL). Reaktivna smeša se meša 30 min na istoj temperaturi, nakon čega se polako dodaje triizopropil borat (30.3 mL, 0.134 mol). Uočeno je formiranje bele žitke mase, koja se meša 30 min na istoj temperaturi. Nakon toga se reaktivna smeša zagreje na RT i meša 1 h.
Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC. Kada je reakcija završena, smeša se ohladi na 0 °C i neutrališe sa 6 N vodenim rastvorom HCl (400 mL), meša 1h na RT i nakon toga ekstrahuje sa EtOAc (2x500 mL). Organski sloj se suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt se prečisti ispiranjem sa pentanom da se dobije 2(5-hlor-2-fluor-fenil)borna kiselina (19.5 g) kao bela čvrsta supstanca.
Faza 3: Sinteza 2-[4-hlor-6-(5-hlor-2-fluor-fenil)-3-piridil]propan-2-ola
[0214] Rastvor metil 2-(4,6-dihlor-3-piridil)propan-2-ola (800 mg, 3.882 mmol) i (5-hlor-2-fluor-fenil)borne kiseline (1.150 g, 6.595 mmol) u DMF (18 mL) se izmeša sa rastvorom NaHCO3(625 mg, 7.761 mmol) u vodi (9 mL). Reaktivna smeša se prečisti sa azotom u toku 15 min a nakon toga se doda paladijum dihlor difenil fosfin (136 mg, 0.193 mmol). Reaktivna smeša se ponovo prečisti u toku 5 min i zagreva na 100 °C u toku noći. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC. Kada je reakcija završena, smeša se razblaži sa vodom (60 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (3x125 mL). Organski slojevi se isperu sa vodom (2x300 mL) i slanim rastvorom (150 mL), suše preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt se prečisti CombiFlash® hromatografiojom koristeći 10% EtOAc-heksan sistem kao eluent da se dobije 2-[4-hlor-6-(5-hlor-2-fluor-fenil)-3-piridil]propan-2-ol (750 mg) kao bledo žuti lepljivi materijal.
Faza 4: Sinteza 4-hlor-2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-(1-metoksi-1-metiletil)piridina
[0215] U rastvor 2-[4-hlor-6-(5-hlor-2-fluor-fenil)-3-piridil]propan-2-ola (110 mg, 0.366 mmol) u THF (5 mL) se na 0 °C u atmosferi azota dodaju NaH (33 mg, 0.797 mmol) i MeI (0.03 mL, 0.481 mmol). Reaktivna smeša se zagreje na RT i meša u toku noći. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC. Nakon završetka reakcije, smeša se neutrališe sa ledeno hladnom vodom (10 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (2x15 mL). Organski slojevi se suše preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije 4-hlor-2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-(1-metoksi-1-metil-etil)piridin (100 mg) kao braon polučvrsta supstanca.
Faza 5: Sinteza 4-aminopiridin-3-karboksilne kiseline
[0216] Rastvor 4-hlorpiridin-3-karboksilne kiseline (15 g, 0.095 mol) u vodenom rastvoru NH3(600 mL) se zagreva u toku noći u posudi pod pritiskom na 150 °C. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC. Kada je reakcija završena, smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. U ovu reaktivnu smešu se doda toluen (2x100 mL) da se dobije 4- aminopiridin-3-karboksilna kiselina (17 g) kao bela čvrsta supstanca.
Faza 6: Sinteza metil 4-aminopiridin-3-karboksilata
[0217] U rastvor 4-aminopiridin-3-karboksilne kiseline (17 g, 0.123 mol) u MeOH (300 mL) se u kapima na 0 °C doda H2SO4(45 mL). Reaktivna smeša se zagreva pod refluksom na 85 °C u toku noći. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC. Kada je reakcija završena, smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se zaalkalše sa zasićenim vodenim rastvorom Na2CO3(400 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (3x500 mL). Organski slojevi se suše preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije metil 4-aminopiridin-3-karboksilat (10.3 g) kao bela čvrsta supstanca.
Faza 7: Sinteza metil 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-(1-metoksi-1-metil-etil)-4-piridil]amino]piridin-3-karboksilata
[0218] Smeša 4-hlor-2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-(1-metoksi-1-metiletil)piridina (200 mg, 0.636 mmol), metil 4-aminopiridin-3-karboksilata (107 mg, 0.703 mmol) i K3PO4(270 mg, 1.271 mmol) u dioksanu (1.5 mL) se prečisti sa azotom u toku 10 min, a nakon toga se dodaju Pd2(dba)3(58 mg, 0.063 m mol) i ksantfos (74 mg, 0.127 mmol) i ponovo prečisti u toku 2 min. Reaktivna smeša se zagreva 2 h mikrotalasima na 100 °C. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC i LCMS. Kada je reakcija završena, smeša se razblaži sa EtOAc (15 mL) i ispere sa vodom (2x10 mL). Organski sloj se suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt se prečisti
4
CombiFlash® hromatografijom koristeći 25% EtOAc-heksan kao eluent da se dobije metil 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-(1-metoksi-1-metiletil)-4-piridil]amino]piridin-3-karboksilat (42 mg).
Faza 8: Sinteza 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-(1-metoksi-1-metil-etil)-4-piridil]amino]piridin-3-karboksilne kiseline
[0219] U izmešani rastvor kalijum terc-butoksida (21 mg, 0.197 mmol) u DCM (2 mL) se doda rastvor metil 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-(1-metoksi-1-metil-etil)-4-piridil]amino]piridin-3-karboksilata (50 mg, 0.116 mmol) u DCM (2 mL). Reaktivna smeša se zagreva 4 h na 50 °C. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC i LCMS. Kada je reakcija završena, smeša se razblaži sa DCM (20 mL) i ispere sa vodom (2x10 mL). Organski sloj se suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-(1--metil-etil)-4-piridil]amino]piridin-3-karboksilna kiselina (50 mg) kao žuta čvrsta supstanca.
Faza 9: Sinteza 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-(1-metoksi-1-metil-etil)-4-piridil]amino]-N-(2-hidroksipropil)piridin-3-karboksamida
[0220] U rastvor 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-(1-metoksi-1-metil-etil)-4-piridil]amino]piridin-3-karboksilne kiseline (50 mg, 0.120 mmol) u DMF (2 mL) se na 0 °C u atmosferi azota dodaju HATU (91 mg, 0.289 mmol) i DIPEA (0.13 mL, 0.746 mmol).
Reaktivna smeša se meša 15 min na 0 °C a nakon toga se doda (S)-1-aminopropan-2-ol (18 mg, 0.239 mmol) u DMF (1 mL). Nakon toga se reaktivna smeša zagreje na RT i meša u toku noći. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC. Kada je reakcija završena, smeša se razblaži sa EtOAc (25 mL) i ispere sa vodom (2x15 mL), zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(15 mL), zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (15 mL) i slanim rastvorom (15 mL). Organski slojevi se suše preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt se prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC da se dobije 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-(1-metoksi-1-metil-etil)-4-piridil]amino]-N-(2-hidroksipropil)piridin-3-karboksamid (19.8 mg) kao bela čvrsta supstanca. (R) enantiomer može da se sintetiše koristeći (R)-1-aminopropan-2-ol u ovoj fazi.
NMR:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.70 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.36 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 6.7, 2.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 8.8, 4.3, 2.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 10.7, 8.8 Hz, 1H), 3.98 (td, J = 6.7, 4.8 Hz, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.70 (s, 6H), 1.25 (d, J = 6.2, 3H).
Primer 18. Izrada jedinjenja broj 18
Sinteza 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropil-4-piridil]amino]-N-[2-(metan sulfonamido)etil]piridin-3-karboksamida
[0221]
Faze 1 do 8 su iste kao u komparativnom Primeru 1
Faza 9: Sinteza 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropil-4-piridil]amino]-N-[2-(metansulfonamido)etil]piridin-3-karboksamida
[0222] U rastvor 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropil-4-piridil]amino]piridin-3-karboksilne kiseline (100 mg, 0.245 mmol) u DMF (4 mL) se dodaju N,N-diizopropiletil amin (0.17 mL, 0.98 mmol) i HATU (149 mg, 0.39 mmol) i meša 15 min na RT u atmosferi azota. Nakon toga se u ovu reaktivnu smešu doda N-(2-aminoetil)metansulfonamid hidrohlorid (107 mg, 0.613 mmol) i reaktivna smeša se meša na RT u toku noći. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC. Kada je reakcija završena, smeša se razblaži sa vodom i ekstrahuje sa EtOAc (50 mL). Organski sloj se ispere sa vodom (2x10 mL) i slanim rastvorom (10 mL), suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt se prečisti reverzno faznom HPLC da se dobije 4-[[2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-izopropil-4-piridil]amino]-N-[2-(metan sulfonamido)etil]piridin-3-karboksamid (25 mg) kao bela čvrsta supstanca.
NMR:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.76 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.31 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.45 (ddd, J = 8.8, 4.2, 2.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 10.7, 8.8 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.37 - 3.17 (m, 3H), 2.96 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
Primer 19. Izrada jedinjenja broj 19
Sinteza N-(2-aminoetil)-4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropil-4-piridil]amino]piridin-3-karboksamida
[0223]
Faze 1 do 8 su iste kao u komparativnom Primeru 1
Faza 9: Sinteza terc-butil N-[2-[[4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropil-4-piridil]amino]piridin-3-ugljenik]amino]etil]karbamata
[0224] U rastvor 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropil-4-piridil]amino]piridin-3-karboksilne kiseline (150 mg, 0.367 mmol) u DMF (4 mL) se dodaju N,N-diizopropiletil amin (0.26 mL, 1.47 mmol) i HATU (224 mg, 0.588 mmol) i meša 15 min na RT u atmosferi azota. Nakon toga se u ovu reaktivnu smešu doda terc-butil N-(2-aminoetil)karbamat hidrohlorid (147 mg, 0.919 mmol) i reaktivna smeša se meša na RT u toku noći. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC. Kada je reakcija završena, smeša se razblaži sa vodom i ekstrahuje sa EtOAc (50 mL). Organski sloj se ispere sa vodom (2x10 mL) i slanim rastvorom (10 mL), suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (100:200 meša) koristeći 80% EtOAc-heksan sistem kao eluent da se dobije terc-butil N-[2-[[4-[[2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-izopropil-4-piridil]amino]piridin-3-ugljenik]amino]etil]karbamat (75 mg).
Faza 10: Sinteza N-(2-aminoetil)-4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropil-4-piridil] amino]piridin-3-karboksamida
[0225] U izmešani rastvor terc-butil N-[2-[[4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropil-4-piridil]amino]piridin-3-ugljenik]amino]etil]karbamata (75 mg, 0.142 mmol) u DCM (4 mL) se doda TFA (1.5 mL) i meša 1h na RT. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC i NMR. Kada je reakcija završena, smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt se triturira sa dietil etrom i suši da se dobije sirovi ostatak koji se prečisti reverzno faznom HPLC da se dobije N-(2-aminoetil)-4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropil-4-piridil]amino]piridin-3-karboksamid (6 mg) kao beličasta čvrsta supstanca.
NMR:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.77 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.32 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.90 (dt, J = 6.7, 3.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 8.8, 4.3, 2.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 9.75 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.40 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
Primer 20. Izrada jedinjenja broj 20, 20a i 20b
Sinteza 3-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropenil-4-piridil]amino]-N-(2-hidroksipropil)-1H-pirazol-4-karboksamida
[0226]
[0227] U rastvor 3-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropenil-4-piridil]amino]-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (160 mg, 0.42 mmol) u DMF (4 mL) se dodaju EDC•HCl (164 mg, 0.85 mmol), HOBT (115 mg, 0.85 mmol) i nakon toga se doda DIPEA (0.37 mL, 2.14 mmol).
Reaktivna smeša se meša 15 min na RT. Nakon toga se u ovu reaktivnu smešu doda rastvor (S)-1-aminopropan-2-ola (96 mg 1.28 mmol) u DMF (1 mL) i reaktivna smeša se meša na RT u toku noći. Napredovanje reakcije se prati pomoću LCMS. Kada je reakcija završena, smeša se razblaži sa vodom (15 mL) i produkt se ekstrahuje sa EtOAc (2x100mL). Organski slojevi se isperu sa vodom (2x40 mL), suše preko natrijum sulfata i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt se prečisti preparativnom HPLC da se dobije (S)-3-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropenil-4-piridil]amino]-N-(2-hidroksipropil)-1H-pirazol-4-karboksamid (7.08 mg). (R) enantiomer može da se sintetiše koristeći (R)-1-aminopropan-2-ol u ovoj fazi.
NMR:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.79 (s, 1H), 8.15 (d, J = 15.8 Hz, 2H), 7.75 (dd, J = 6.5, 2.7 Hz, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 10.2, 8.8 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.46 - 3.32 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.2 Hz, 3H). LCMS:
430.6(M+1).
Primer 21. Izrada jedinjenja broj 21, 21a i 21b
Sinteza 3 - [[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropil-4-piridil] amino] -N-(2-hidroksi propil)-1H-pirazol-4-karboksamida
[0228]
[0229] U (S)-3-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropenil-4-piridil]amino]-N-(2-hidroksi propil)-1H-pirazol-4-karboksamid (10 mg, 0.023 mmol) u MeOH (1.5 mL) se dodaju PtO2(2 mg) i conc. HCl (1 kap) i reaktivna smeša se hidrogenizuje koristeći balon vodonika u toku 90 min. Napredovanje reakcije se prati pomoću NMR. Po završenoj reakciji, smeša se filtrira kroz celite ploču. Filtrat se ispere sa MeOH i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt se prečisti preparativnom HPLC da se dobije 3-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropil-4-piridil]amino]-N-(2-hidroksipropil)-1H-pirazol-4-karboksamid (2.1 mg). (R) enantiomer može da se sintetiše koristeći (R)-enantiomerni početni materijal.
NMR:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.75 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 6.5, 2.7 Hz, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.23 (dd, J = 10.2, 8.8 Hz, 1H), 3.95 (td, J = 6.8, 4.8 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 13.7, 4.6 Hz, 2H), 3.31 - 3.15 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.21 (d, J = 6.3 Hz, 4H). LCMS: 432.5(M+1).
Primer 22. Izrada jedinjenja broj 22
Sinteza 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropil-4-piridil]amino]-N-[2-hidroksi-1-(hidroksimetil)etil]piridin-3-karboksamida
[0230]
Faze 1 do 8 su iste kao u komparativnom Primeru 1
Faza 9: Sinteza 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropil-4-piridil]amino]-N-[2-hidroksi-1-(hidroksimetil)etil]piridin-3-karboksamida
[0231] U rastvor 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropil-4-piridil]amino]piridin-3-karboksilne kiseline (100 mg, 0.245 mmol) u DMF (4 mL) se dodaju N,N-diizopropiletil amin (0.17 mL, 0.98 mmol) i PYBOP (254 mg, 0.829 mmol) i reaktivna smeša se meša 15 min na RT u atmosferi azota. Nakon toga se u ovu reaktivnu smešu doda rastvor 2-aminopropan-1,3-diola (33 mg, 0.367 mmol) u DMF (1 mL) i reaktivna smeša se meša na RT u toku noći.
Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC. Kada je reakcija završena, smeša se razblaži sa vodom i ekstrahuje sa EtOAc (50 mL). Organski sloj se ispere sa vodom (2x10 mL) i slanim
1
rastvorom (10 mL). Kombinovani organski sloj se suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i upari pod sniženim pritiskom da se dobije uljasto sirovo jedinjenje koje se prečisti reverzno faznom HPLC da se dobije 4-[[2-(5-hlor-2-fluor- fenil)-5-izopropil-4-piridil]amino]-N-[2-hidroksi-1-(hidroksimetil)etil]piridin-3-karboksamid (10 mg).
NMR:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.80 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.32 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 6.6, 2.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.34 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 10.7, 8.8 Hz, 1H), 4.24 (p, J = 5.7 Hz, 1H), 3.82 - 3.68 (m, 4H), 3.30 - 3.18 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
Primer 23. Izrada jedinjenja broj 23, 23a i 23b
Sinteza 4-[[2-amino-6-(5-hlor-2-fluor-fenil)-3-izopropenil-4-piridil]amino]-N-[(2S)-2-hidroksipropil]piridin-3-karboksamida
[0232]
1 1
faza 1faza 2
fa
Faza 1: Sinteza metil 2-amino-4,6-dihidroksi-piridin-3-karboksilata
[0233] Smeša dimetil 1,3-acetondikarboksilata (50 g, 0.287 mol), cijanamida (36.17 g, 0.861 mol) i nikl(II) acetilacetonata (7.376 g,0.0287 mol) u 1,4-dioksanu (300 mL) se zagreva pod refluksom 16 h. Nakon toga se reaktivna smeša ohladi na RT i meša 1 h. Reaktivna smeša se filtrira i dobijeni ostatak se filtrira. Ostatak se izmeša sa MeOH (100 mL) i meša 1h i filtrira da se dobije metil 2-amino-4,6-dihidroksi-piridin-3-karboksilat (44 g) kao žuta čvrsta supstanca.
Faza 2: Sinteza metil 2-amino-4,6-dihlor-piridin-3-karboksilata
1 2
[0234] Fosfor oksihlorid (225 mL) se na 0 °C u atmosferi azota doda u metil 2-amino-4,6-dihidroksi-piridin-3-karboksilat (44 g, 0.239 mol). U ovu reaktivnu smešu se doda N,N-diizopropiletil amin (44 mL) na istoj temperaturi i reaktivna smeša se meša 3 dana na RT. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC i LCMS. Kada je reakcija završena, reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije lepljivo jedinjenje koje se ohladi na 0 °C i dodaju se MeOH (40 mL) i voda (200 mL). Reaktivna smeša se meša 1 h na RT.
Dobijena čvrsta supstanca se izdvoji filtriranjem i prečisti hromatografijom na koloni silika gela (100:200 meša) koristeći 10% EtOAc-heksan sistem kao eluent da se dobije metil 2-amino-4,6-dihlor-piridin-3-karboksilat (20 g).
Faza 3: Sinteza 2-(2-amino-4,6-dihlor-3-piridil)propan-2-ola
[0235] U rastvor metil 2-amino-4,6-dihlor-piridin-3-karboksilata (300 mg, 1.357 mmol) u bezvodnom THF (7 mL) se u kapima u atmosferi azota na -60 °C doda 3M rastvor metilmagnezijum bromida u dietil etru (1.58 mL, 4.75 mmol). Reaktivna smeša se meša 1 h na -60 °C do 0 °C. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC &<1>H NMR. Kada je reakcija završena, smeša se neutrališe koristeći vodeni zasićeni rastvor amonijum hlorida i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se ispere sa vodom i slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (100:200 meša) koristeći 10% EtOAc-heksan sistem kao eluent da se dobije 2-(2-amino-4,6-dihlor-3-piridil)propan-2-ol (263 mg).
Faza 4: Sinteza 2-[2-amino-4-hlor-6-(5-hlor-2-fluor-fenil)-3-piridil]propan-2-ola
[0236] Izradi se suspenzija 2-(2-amino-4,6-dihlor-3-piridil)propan-2-ola (3.5 g, 0.0158 mola), (5-hlor-2-fluor-fenil) borne kiseline (4.409 g, 0.0253 mol) i cezijum karbonata (10.32 g, 0.0316 mol) u 2:1 smeši DMF:H2O (50 mL). Ova smeša se prečisti sa azotom u toku 45 min. Nakon toga se u ovu reaktivnu smešu doda Pd(PPh3)4(1.829 g, 0.00158 mol) i prečišćavanje nastavi sa azotom u toku još 10 min. Dobijena reaktivna smeša se zagreva na 95 °C u toku noći. Kada je reakcija završena, reaktivna smeša se razblaži sa vodom i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se ispere sa vodom i slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog natrijum
1
sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (100:200 meša) koristeći 8% EtOAc-heksan sistem kao eluent da se dobije 2-[2-amino-4-hlor-6-(5-hlor-2-fluor-fenil)-3-piridil]propan-2-ol (1.38 g) čisto jedinjenje kao lepljiva žuta čvrsta supstanca.
Faza 5: Sinteza 4-hlor-6-(5-hlor-2-fluor-fenil)-3-izopropenil-piridin-2-amina
[0237] 2-[2-amino-4-hlor-6-(5-hlor-2-fluor-fenil)-3-piridil]propan-2-ol (1.04 g, 0.0033 mol) u polifosfornoj kiselini (10 g) se zagreva 2h na 120 °C. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC i LCMS. Kada je reakcija završena, smeša se ohladi na 0 °C, razblaži sa vodom, zaalkališe sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidroksida (pH 10-12) i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se ispere sa vodom i slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije 4-hlor-6-(5-hlor-2-fluorfenil)-3- izopropenil-piridin-2-amin (850 mg) kao čisto jedinjenje.
Faza 6: Sinteza terc-butil N-[4-hlor-6-(5-hlor-2-fluor-fenil)-3-izopropenil-2-piridil] karbamata
[0238] U rastvor 4-hlor-6-(5-hlor-2-fluor-fenil)-3-izopropenil-piridin-2-amina (3.25 g, 0.019 mol) u DCM (30 mL) se doda TEA (3 mL) a nakon toga DMAP (0.267 g, 0.00218 mol) u atmosferi azota i meša 15 min na RT. U ovu reaktivnu smešu se doda (BOC)2O (3.104 g, 0.01425 mol) i meša u toku noći na RT. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC i LCMS. Kada je reakcija završena, smeša se razblaži sa DCM i ispere sa vodom i slanim rastvorom. Organski sloj se suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi proizvod koji se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (100:200 meša) koristeći 1% EtOAc-heksan sistem kao eluent da se dobije terc-butil N-[4-hlor-6-(5-hlor-2-fluor-fenil)-3-izopropenil-2-piridil]karbamat (3.2 g).
Faza 7: Sinteza metil 4-[[2-(terc-butoksikarbonilamino)-6-(5-hlor-2-fluor-fenil)-3 -izopropenil-4-piridil] amino]piridin-3-karboksilata
[0239] Suspenzija terc-butil N-[4-hlor-6-(5-hlor-2-fluor-fenil)-3-izopropenil-2-piridil]karbamata (3.2 g, 0.0062 mol), metil 4-aminopiridin-3-karboksilata (1.137 g, 0.0074
1 4
mol) i tribaznog kalijum fosfata (2.64 g, 0.01247 mol) u dioksanu (40 mL) se prečisti sa azotom u toku 45 min. U ovu reaktivnu smešu se dodaju
[0240] ksantfos (0.721 g, 0.001247 mol) i Pd2(dba)3(0.856 g, 0.00093 mol) i prečišćavanje nastavi sa azotom u toku 10 min. Dobijena smeša se zagreva 18 h na 100 °C. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC i LCMS. Kada je reakcija završena, smeša se filtrira kroz celite ploču. Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije uljasto sirovo jedinjenje koje se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (100:200 meša) koristeći 25-30% EtOAcheksan sistem kao eluent da se dobije metil 4-[[2-(terc-butoksikarbonilamino)-6-(5-hlor-2-fluorfenil)-3-izopropenil-4-piridil]amino]piridin-3-karboksilat (0.84 g) čisto jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca.
Faza 8: Sinteza 4-[[2-(terc-butoksikarbonilamino)-6-(5-hlor-2-fluor-fenil)-3-izopropenil-4-piridil]amino]piridin-3-karboksilne kiseline
[0241] U suspenziju metil 4-[[2-(terc-butoksikarbonilamino)-6-(5-hlor-2-fluorfenil)-3-izopropenil-4-piridil]amino]piridin-3-karboksilata (500 mg, 0.814 mmol) u MeOH (10 mL) se doda NaOH (52 mg, 1.3 mmol) u vodi (1 mL) i zagreva 2 h na 80 °C. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC. Kada je reakcija završena, smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije lepljivo jedinjenje. U ovo se doda toluen (3x10 mL) da se dobije jedinjenje u čvrstom stanju koje se triturira sa dietil etrom (10 mL) da se dobije 4-[[2-(tercbutoksikarbonilamino)- 6-(5-hlor-2-fluor-fenil)-3-izopropenil-4-piridil]amino]piridin-3-karboksilna kiselina (500 mg) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
Faza 9: Sinteza dobijene 4-[[2-amino-6-(5-hlor-2-fluor-fenil)-3-izopropenil-4-piridil]amino]piridin-3-karboksilne kiseline
[0242] U suspenziju 4-[[2-(terc-butoksikarbonilamino)-6-(5-hlor-2-fluor-fenil)-3-izopropenil-4-piridil]amino]piridin-3-karboksilne kiseline (100 mg, 0.16 mmol) u 10:1 smeši DCM:DMF (10 mL) se doda TFA (1 mL) i meša 2 h. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC i LCMS. Kada je reakcija završena, smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt se triturira sa dietiletrom i suši pod vakuumom da se dobije 4-[[2-amino-6-(5-hlor-2-fluor-fenil)-3-izopropenil-4-piridil]amino]piridin-3-karboksilna kiselina (80 mg).
1
Faza 10: Sinteza 4-[[2-amino-6-(5-hlor-2-fluor-fenil)-3-izopropenil-4-piridil] amino]-N-[(2S)-2-hidroksipropil]piridin-3-karboksamida
[0243] U izmešani rastvor 4-[[2-amino-6-(5-hlor-2-fluor-fenil)-3-izopropenil-4-piridil]amino]piridin-3-karboksilne kiseline (80 mg, 0.127 mmol) u DMF (4 mL) se dodaju N,N-diizopropiletil amin (0.09 mL, 0.51 mmol) i HATU (78 mg, 0.204 mmol) i meša 15 min na RT u atmosferi azota. U ovu reaktivnu smešu se doda (S)-1-aminopropan-2-ol (24 mg, 0.318 mmol) i reaktivna smeša se meša 4 h na RT. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC i LCMS. Kada je reakcija završena, smeša se razblaži sa vodom i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se ispere sa slanim rastvorom i vodom, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt se prečisti reverzno faznom HPLC da se dobije 4-[[2-amino-6-(5-hlor-2-fluor-fenil)-3-izopropenil-4-piridil]amino]-N-[(2S)-2-hidroksipropil]piridin-3-karboksamid (6.5 mg) kao bela čvrsta supstanca. (R) enantiomer može da se sintetiše koristeći (R)-1-aminopropan-2-ol u ovoj fazi.
NMR:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10.12 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 6.7, 2.8 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 10.6, 8.7 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.06 (m, 1H), 3.67 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.34 - 3.24 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.27 (t, J = 6.2 Hz, 3H).
Primer 24. Izrada jedinjenja broj 24, 24a i 24b
Sinteza 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropenil-4-piridil]amino]-N-[(1S)-1-(hidroksimetil)propil]piridin-3-karboksamida
[0244]
1
[0245] U rastvor metil 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropenil-4-piridil]amino]piridin-3-karboksilata (100 mg, 0.25 mmol) i (2S)-2-aminobutan-1-ola (45 mg, 0.5 mmol) u toluenu (5 mL) se doda 1 M rastvor trimetilaluminijuma u heptanu (1 mL, 1.005 mmol) i zagreva 4 h na 120 °C. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC i LCMS. Kada je reakcija završena, smeša se ohladi na RT i razblaži sa vodom i EtOAc. Organski sloj se ispere sa vodom i slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt se prečisti CombiFlash® hromatografijom da se dobije ostatak koje se triturira sa n-pentanom i suši pod vakuumom da se dobije 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropenil-4-piridil]amino]-N-[(1S)-1-(hidroksimetil)propil]piridin-3-karboksamid (43 mg). (R) enantiomer može da se sintetiše koristeći (2R)-2-aminobutan-1-ol u ovoj fazi.
NMR:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.42 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.46 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 8.39 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 6.7, 2.8 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 11.9, 7.4 Hz, 2H), 5.48 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.70 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.88 (td, J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 3.43 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.53 - 1.37 (m, 1H), 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
Primer 25a. Izrada jedinjenja broj 25a
Sinteza 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-vinil-4-piridil]amino]-N-[(1R)-1-(hidroksi metil)-2-metil-propil]piridin-3-karboksamida
[0246]
1
[0247] U rastvor metil 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropenil-4-piridil]amino]piridin-3-karboksilata (100 mg, 0.25 mmol) i ((2R)-2-amino-3-metil-butan-1-ola (52 mg, 0.502 mmol) u toluenu (5 mL) se doda 1 M rastvor trimetilaluminijuma u heptanu (1 mL, 1.005 mmol) i zagreva 4 h na 120 °C. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC i LCMS. Kada je reakcija završena, smeša se ohladi na RT i razblaži sa vodom i EtOAc. Organski sloj se ispere sa vodom i slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt se prečisti reverzno faznom HPLC da se dobije 4-[[2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-vinil-4-piridil]amino]-N-[(1R)-1-(hidroksimetil)-2-metilpropil]piridin-3-karboksamid (13.8 mg).
NMR:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10.13 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 6.8, 2.7 Hz, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 1H), 7.41 - 7.21 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 10.7, 8.7 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.82 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 2.15 - 1.97 (m, 4H), 1.04 (t, J = 6.9 Hz, 6H).
Primer 25b. Izrada jedinjenja broj 25b
Sinteza 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-vinil-4-piridil]amino]-N-[(1S)-1-(hidroksi metil)-2-metil-propil]piridin-3-karboksamida
[0248]
1
[0249] U rastvor metil 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropenil-4-piridil]amino]piridin-3-karboksilata (100 mg, 0.25 mmol) i ((2R)-2-amino-3-metil-butan-1-ola (52 mg, 0.502 mmol) u toluenu (5 mL) se doda 1 M rastvor trimetilaluminijuma u heptanu (1 mL, 1.005 mmol) i zagreva 4 h na 120 °C. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC i LCMS. Kada je reakcija završena, smeša se ohladi na RT i razblaži sa vodom i EtOAc. Organski sloj se odvoji, ispere sa vodom i slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt se prečisti reverzno faznom HPLC da se dobije 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-vinil-4-piridil]amino]-N-[(1S)-1-(hidroksimetil)-2-metil-propil]piridin-3-karboksamid (14.58 mg).
NMR:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10.13 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 6.8, 2.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 10.7, 8.7 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.82 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 2.15 - 1.97 (m, 4H), 1.04 (t, J = 6.9 Hz, 6H).
Primer 26.
Izrada jedinjenja broj 26
Sinteza 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropenil-4-piridil]amino]-N-(2-hidroksi etil)piridin-3-karboksamida
[0250]
1
Faze 1 do 4 su iste kao u Primeru 2
Faza 5: Sinteza 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropenil-4-piridil]amino]-N-(2-hidroksietil)piridin-3-karboksamida
[0251] U 2-aminoetanol (30 mg, 0.5 mmol) u toluenu (4 mL) se doda natrijum metoksid (13 mg, 0.25 mmol). Reaktivna smeša se meša 5 min na RT. Nakon toga se u ovu reaktivnu smešu doda metil 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropenil-4-piridil]amino]piridin-3-karboksilat (100mg, 0.25 mmol) i reaktivna smeša zagreva 5 h na 50 °C. Napredovanje reakcije se prati pomoću LCMS. Kada je reakcija završena, smeša se neutrališe sa ledeno hladnom vodom (15 mL) i produkt ekstrahuje sa EtOAc (2x250 mL). Kombinovani organski sloj se ispere sa slanim rastvorom (50 mL), suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt se prečisti preparativnom HPLC da se dobije 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropenil-4-piridil]amino]-N-(2-hidroksi etil)piridin-3-karboksamid (29.28 mg) kao TFA so.
NMR:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.88 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.02 - 7.91 (m, 2H), 7.56 - 7.44 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 10.7, 8.8 Hz, 1H), 5.53 - 5.45 (m, 1H), 5.29 (s, 1H), 3.75 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H) LCMS: 425.4 (m-1).
Primer 27. Izrada jedinjenja broj 27
Sinteza 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropenil-4-piridil]amino]-N-ciklopropil-piridin-3-karboksamida
[0252]
11
Faze 1 do 4 su iste kao u Primeru 2
Faza 5: Sinteza 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropenil-4-piridil]amino]-N-ciklopropilpiridin-3-karboksamida
[0253] U metil 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropenil-4-piridil]amino]piridin-3-karboksilat (100 mg, 0.25 mmol) i ciklopropanamin (28 mg, 0.5 mmol) u toluenu (4 mL) se doda Me3Al (1.0 mL, 1.00 mmol) i reakcija se zagreva 4 h na 140°C. Napredovanje reakcije se prati pomoću LCMS. Kada je reakcija završena, smeša se neutrališe sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(20 mL) i produkt se ekstrahuje sa EtOAc (2x70 mL). Kombinovani organski sloj se ispere sa slanim rastvorom (30 mL), suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt. Sirovo jedinjenje se prečisti preparativnom HPLC da se dobije 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropenil-4-piridil]amino]-N-ciklopropil-piridin-3-karboksamid (34.85 mg).
NMR:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.79 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 6.7, 2.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.56 - 7.36 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 10.8, 8.8 Hz, 1H), 5.54 - 5.48 (m, 1H), 5.29 (s, 1H), 2.92 (tt, J = 7.4, 3.9 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 0.86 (m, 2H), 0.80 - 0.65 (m, 2H). LCMS: 423.4(M+1).
Primer 28. Izrada jedinjenja broj 28, 28a i 28b
Sinteza N-[(2S)-2-hidroksipropil]-4-{[2-fenil-5-(propan-2-il)piridin-4-il]amino} piridin-3-karboksamida
[0254]
i
Faza 1: Sinteza 2-(4,6-dihlor-3-piridil)propan-2-ola
[0255] U rastvor metil 4,6-dihlorpiridin-3-karboksilata (5 g, 0.0243 mol) u bezvodnom THF (60 mL) se u kapima na -60 °C u atmosferi azota doda MeMgBr (3 M u THF, 28.3 mL).
Dobijena reaktivna smeša se ostavi da se zagreje na RT i meša 2 h. Napredovanje reakcije se prati preko TLC. Kada je reakcija završena, reaktivna smeša se ohladi na 0 °C i neutrališe sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida (200 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (2x300 mL). Kombinovani organski sloj se suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije 2-(4,6-dihlor-3-piridil)propan-2-ol (4.91 g) kao žuta tečnost.
Faza 2: Sinteza 2-(4-hlor-6-fenil-3-piridil)propan-2-ola
[0256] U rastvor metil 2-(4,6-dihlor-3-piridil)propan-2-ola (1.5 g, 7.279 mmol) i fenilborne kiseline (1.150 g, 9.431 mmol) u DMF (24 mL) se doda rastvor Na2CO3(1.54 g, 14.529 mmol) u vodi (12 mL). Dobijena reaktivna smeša se prečisti sa azotom u toku 30 min, a nakon toga se doda tetrakis (673 mg, 0.582 mmol). Reaktivna smeša se ponovo prečisti u toku 10 min i zagreva 10 h na 80 °C. Napredovanje reakcije se prati preko TLC & LCMS. Kada je reakcija završena, reaktivna smeša se razblaži sa vodom (300 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (2x300 mL), suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt koji se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (100-200 meša) koristeći 11% EtOAc-heksan kao eluent da se dobije 2-(4-hlor-6-fenil-3-piridil)propan-2-ol (3.2 g) kao beličasta polu-čvrsta supstanca.
Faza 3: Sinteza 4-hlor-5-izopropenil-2-fenil-piridina
[0257] Smeša 2-(4-hlor-6-fenil-3-piridil)propan-2-ola (100 mg, 0.403 mmol) i poli fosforne kiseline (PPA, 1 g) se zagreva 1 h na 110 °C. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC. Kada je reakcija završena, reaktivna smeša se zaalkališe sa vodenim rastvorom KOH i ekstrahuje sa EtOAc (2x20 mL). Kombinovani organski sloj se suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije 4-hlor-5-izopropenil-2-fenilpiridin (75 mg) kao beličasta lepljiva čvrsta supstanca.
Faza 4: Sinteza 4-aminopiridin-3-karboksilne kiseline
[0258] Rastvor 4-hlorpiridin-3-karboksilne kiseline (15 g, 0.095 mol) u vodenom rastvoru NH3(600 mL) se zagreva na 150 °C u posudi pod pritiskom u toku noći. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC. Kada je reakcija završena, reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. U ovu koncentrovanu reaktivnu smešu se doda toluen (2x100 mL) da se dobije 4-aminopiridin-3-karboksilna kiselina (17 g) kao bela čvrsta supstanca.
Faza 5: Sinteza metil 4-aminopiridin-3-karboksilata
[0259] U rastvor 4-aminopiridin-3-karboksilne kiseline (17 g, 0.123 mol) u metanolu (300 mL) se u kapima na 0 °C doda sumporna kiselina (45 mL). Dobijena reaktivna smeša se zagreva pod refluksom na 85 °C u toku noći. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC. Kada je reakcija završena, reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom da se ukloni metanol, ostatak se zaalkalše sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum karbonata (400 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (3x500 mL). Kombinovani organski sloj se suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije metil 4-aminopiridin-3-karboksilat (10.3 g) kao bela čvrsta supstanca.
Faza 6: Sinteza metil 4-[(5-izopropenil-2-fenil-4-piridil)amino]piridin-3-karboksilata
11
[0260] Smeša 4-hlor-5-izopropenil-2-fenil-piridina (1.2 g, 5.24 mmol), metil 4-aminopiridin-3-karboksilata (795 mg, 5.225 mmol) i Cs2CO3(3.40 g, 10.435 mmol) u dioksanu (30 mL) se prečisti sa azotom u toku 30 min, a nakon toga se dodaju Pd2(dba)3(478 mg, 0.521 mmol) i ksantfos (604 mg, 1.043 mmol) i ponovo prečisti sa azotom u toku 5 min. Reaktivna smeša se zagreva na 100 °C u toku noći. Napredovanje reakcije se prati preko LCMS. Kada je reakcija završena, reaktivna smeša se razblaži sa vodom (100 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (2x150 mL). Kombinovani organski sloj se suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt, koji se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (100-200 meša) koristeći 20% EtOAc-heksan kao eluent da se dobije metil 4-[(5-izopropenil-2-fenil-4-piridil)amino]piridin-3-karboksilat (500 mg) kao žuta lepljiva polučvrsta supstanca.
Faza 7: Sinteza metil 4-[(5-izopropil-2-fenil-4-piridil)amino]piridin-3-karboksilata
[0261] U rastvor metil 4-[(5-izopropenil-2-fenil-4-piridil)amino]piridin-3-karboksilata (1 g, 2.895 mmol) u etanolu (30 mL) se doda PtO2(225 mg). Dobijena reaktivna smeša se ostavi 7 h da se meša na RT u atmosferi vodonika (koristeći balon vodonika). Napredovanje reakcije se prati preko<1>H NMR. Kada je reakcija završena, reaktivna smeša se filtrira kroz celite ploču. Organski sloj se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije metil 4-[(5-izopropil-2-fenil-4-piridil)amino]piridin-3-karboksilat (890 mg) kao braon polu-čvrsta supstanca.
Faza 8: Sinteza N-(2-hidroksipropil)-4-[(5-izopropil-2-fenil-4-piridil)amino]piridin-3-karboksamida
[0262] Rastvor (S)-1-aminopropan-2-ola (162 mg, 2.156 mmol) i (155 mg, 1.381 mmol) u DCM (8 mL) se ostavi da se meša 30 min na RT. U ovu reaktivnu smešu se doda rastvor metil 4-[(5-izopropil-2-fenil-4-piridil)amino]piridin-3-karboksilata (300 mg, 0.863 mmol) u DCM (2 mL). Reaktivna smeša se zagreva 90 min na 50 °C. Napredovanje reakcije se prati preko LCMS. Kada je reakcija završena, reaktivna smeša se razblaži sa vodom (50 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (2x100 mL). Organski sloj se suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt, koji se prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC da se dobije N-(2-hidroksipropil)-4-[(5-izopropil-2-fenil-4-piridil)amino]piridin-3-karboksamid (57 mg) kao bela čvrsta supstanca. (R) enantiomer može da se sintetiše koristeći (R)-1-aminopropan-2-ol u ovoj fazi.
<1>H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.59 (s, 1H), 8.84 (m, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.13-7.87 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.33-7.15 (m, 1H), 3.82 (h, J = 6.2 Hz, 1H), 3.11 (m, 3H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.09 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
Primer 29. Izrada jedinjenja broj 29
Sinteza 2-(3-fluorpiridin-2-il)-5-(propan-2-il)-N-{1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il}piridin-4-amina
[0263]
11
Faza-1: Sinteza 2-(4, 6-dihlor-3-piridil)propan-2-ola
[0264] U rastvor metil 4,6-dihlorpiridin-3-karboksilata (5 g, 0.0243 mol) u bezvodnom THF (60 mL) se u kapima u atmosferi azota na -60 °C doda 3M rastvor metil magnezijum bromida u dietil etru (28.3 mL, 0.0848 mol). Dobijena smeša se meša 2 h na -60 °C do 0 °C. Reakcija se prati pomoću TLC & NMR. Kada je reakcija završena, reaktivna smeša se neutrališe koristeći zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj ispere sa vodom i slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom dobija se 2-(4,6-dihlor-3-piridil)propan-2-ol (4.96 g) kao žuto ulje.
Faza-2: Sinteza 2,4-dihlor-5-izopropenil-piridina
[0265] U 2-(4,6-dihlor-3-piridil)propan-2-ol (200 mg,0.97 mmol) se doda PPA (2 g) i zagreva 90 min na 120 °C. Reakcija se prati pomoću TLC & LCMS. Kada je reakcija završena, reaktivna smeša se ohladi na RT, zaalkališe sa zasićenim rastvorom NaOH do pH 12-14 i ekstrahuje sa EtOAc (2x50 mL). Organski sloj se ispere sa vodom (100 mL) i slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje koje se prečisti hromatografijom na koloni koristeći silika gel
11
100:200 meša i eluent 1% EtOAc u heksanu da se dobije 2,4-dihlor-5-izopropenil-piridin (150 mg).
Faza-3: Sinteza 4-hlor-2-(3-fluor-2-piridil)-5-izopropenil-piridina
[0266] 2,4-Dihlor-5-izopropenil-piridin (900 mg, 4.787 mmol) i (3-fluor-2-piridil) borna kiselina (1.011 g, 7.180 mmol) se rastvore u DMF (15 mL). U izmešani rastvor se polako na RT dodaju CsCO3(3.12 g, 9.574 mmol), CuCl (236 mg, 2.393 mmol) i Pd(dppf) (26.87mg, 0.1196 mmol) u toku 5 min. Nakon toga se doda Pd(OAc)2(132.6 mg, 0.239 mmol) i dobijena reaktivna smeša se ostavi na 100 °C u toku noći. Napredovanje reakcije se prati pomoću LCMS. Po kompletiranju reakcije, reaktivna smeša se razblaži sa vodom (150 mL) i reaktivna smeša se ekstrahuje sa EtOAc (2x200 mL). Kombinovani organski sloj se ispere sa vodom (2x100 mL), slanim rastvorom (200 mL), suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje, koje se dalje prečisti hromatografijom na koloni koristeći silika gel 100:200 meša, jedinjenje eluira sa 40% EtOAc:heksan da se dobije čist 4-hlor-2-(3-fluor-2-piridil)-5-izopropenil-piridin (700 mg).
Faza-4: Sinteza 4-hlor-1-[(4-metoksifenil)metil]pirolo[2,3-b]piridina
[0267] U rastvor 4-hlor-1H-pirolo[2,3-b]piridina (7 g, 0.026 mmol) u DMF (5 mL) se u porcijama na 0 °C doda natrijum hidrid (55-60%) (1.56 g, 0.039 mmol). Reaktivna smeša se meša 30 min na 0 °C do 10 °C, nakon čega se polako dodaje para-metoksibenzil hlorid (5.319g, 0.0338 mmol) u DMF (5 mL). Reaktivna smeša se ostavi da se meša 2 h na 0 °C do 10 °C. Reakcija se prati pomoću TLC i LCMS. Kada je reakcija završena, u reaktivnu smešu se doda ledeno hladna voda (100 mL) i produkt se ekstrahuje sa EtOAc (2x200 mL).
Kombinovani organski sloj se ponovo ispere sa vodom (3x100 mL) i na kraju sa slanim rastvorom (2x75 mL). Organski sloj se odvoji, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt koji se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (100:200 meša) i Produkt se eluira sa 5% EtOAc:heksan da se dobije 4-hlor-1-[(4-metoksifenil)metil]pirolo[2,3-b]piridin kao beličasta čvrsta supstanca (7 g).
Faza 5: Sinteza N-[1-[(4-metoksifenil)metil]pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-2-metilpropan-2-
11
sulfinamida
[0268] U rastvor 4-hlor-1-[(4-metoksifenil)metil]pirolo[2,3-b]piridina (5g, 0.0183 mmol) se doda cezijum karbonat (2.66g, 0.0219 mmol) u dioksanu (40 mL), zatim prečisti sa azotom u toku 5 min. U ovo se dodaju ksantfos (0.634 g, 0.0010 mmol) i paladijum acetat (12mg, 0.0005 mmol). Reaktivna smeša se zagreva u reagens boci na 100 °C u toku noći. Reakcija se prati pomoću TLC i LCMS. Kada je reakcija završena, reaktivna smeša se filtrira kroz celite i celite ploča se ispere sa EtOAc (2x100 mL). Dobijeni filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi produkt se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (100:200 meša). Produkt se eluira sa 20% EtOAc:Heksan da se dobije N-[1-[(4-metoksifenil)metil]pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-2-metil-propan-2-sulfinamid (2 g).
Faza-6: Sinteza 1-[(4-metoksifenil)metil]pirolo[2,3-b]piridin-4-amina
[0269] U rastvor N-[1-[(4-metoksifenil)metil]pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-2-metila se u kapima na 0 °C u atmosferi azota doda 4M rastvor HCl u dioksanu (15 mL). Reaktivna smeša se ostavi 1 h na RT. Reakcija se prati pomoću TLC i LCMS. Kada je reakcija završena, reaktivna smeša se neutrališe sa NaHCO3do pH 6-7. Nakon toga se produkt ekstrahuje sa EtOAc (2x100 mL). Kombinovani organski sloj se ponovo ispere sa vodom (100 mL) i na kraju sa slanim rastvorom (2x75 mL). Organski sloj se odvoji, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi 1-[(4-metoksifenil)metil]pirolo[2,3-b]piridin-4-amin (2.5 g).
Faza-7: Sinteza N-[2-(3-fluor-2-piridil)-5-izopropenil-4-piridil]-1-[(4-metoksifenil) metil]pirolo[2,3-b]piridin-4-amina
[0270] Suspenzija 1-[(4-metoksifenil) metil]pirolo[2,3-b]piridin-4-amina (430 mg, 1.699 mmol), 4-hlor-2-(3-fluor-2-piridil)-5-izopropenil-piridina (424 mg, 1.699 mmol) i cezijum karbonata (1.104 g, 3.398 mmol) u dioksanu (15 mL) se prečisti u toku 20 min, dodaju se ksantfos (147.303 mg; 0.2548 moles), Pd2(dba)3(311.18 mg, 0.339 mmol) i smeša prečisti u toku 5 min. Reaktivna smeša se zagreva u reagens boci na 100 °C u toku noći. Reakcija se prati pomoću TLC i LCMS. Po završetku, reaktivna smeša se filtrira kroz celite i celite ploča se ispere sa EtOAc (2x100 mL). Dobijeni filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom. Sirovi
11
produkt se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (100:200 meša). Produkt se eluira sa 55% EtOAc:heksan da se dobije N-[2-(3-fluor-2-piridil)-5-izopropenil-4-piridil]-1-[(4-metoksifenil)metil]pirolo[2,3-b]piridin-4-amin (490 mg).
Faza-8: Sinteza N-[2-(3-fluor-2-piridil)-5-izopropil-4-piridil]-1 -[(4-metoksifenil) metil]pirolo[2,3-b]piridin-4-amina
[0271] U izmešani rastvor N-[2-(3-fluor-2-piridil)-5-izopropenil-4-piridil]-1-[(4-metoksifenil)metil]pirolo[2,3-b]piridin-4-amina (480 mg, 0.953 mmol) u etanolu (5 mL) i EtOAc (0.4 mL), se na RT u atmosferi H2doda PtO2(100 mg) koristeći balon vodonika.
Reakcija se nastavlja uz kontinuirano mešanje u toku noći. Završetak reakcije se prati pomoću LCMS i NMR. Po završenoj reakciji, reaktivna smeša se filtrira kroz celite ploču. Dobijeni filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije N-[2-(3-fluor-2-piridil)-5-izopropil-4-piridil]-1-[(4-metoksifenil)metil]pirolo [2,3-b]piridin-4-amin
Faza-9: Sinteza N-[2-(3-fluor-2-piridil)-5-izopropil-4-piridil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-amina:
[0272] U N-[2-(3-Fluor-2-piridil)-5-izopropil-4-piridil]-1-[(4-metoksifenil)metil]pirolo [2,3-b]piridin-4-amin (450 mg, 0.963 mmol) u TFA (8 mL) se doda trifluorometansulfonska kiselina (3 mL) i reakcija se zagreva 1 h na 60 °C. Završetak reakcije se prati pomoću TLC i LCMS. Po završenoj reakciji, reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije uljasto jedinjenje koje se neutrališe sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i ekstrahuje sa EtOAc (2x100 mL). Organski sloj se ponovo ispere sa slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt koji se prečisti reverzno faznom HPLC da se dobije N-[2-(3-fluor-2-piridil)-5-izopropil-4-piridil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-amin (95 mg) kao beličasta čvrsta supstanca. Ovo se rastvori u etanolnom HCl (10 mL) i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije N-[2-(3-fluor-2-piridil)-5-izopropil-4-piridil]- 1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-amin hidrohloridna so (96 mg) kao beličasta čvrsta supstanca.
<1>H NMR: (400 MHz, Metanol-d4) δ (ppm): 8.96 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.77 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 6.7Hz, 1H), 8.20 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.57 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.56 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz,
11
6H). LCMS: 348 (M+1).
Primer 30. Izrada jedinjenja broj 30
Sinteza 2-(3-fluorpiridin-2-il)-5-(propan-2-il)-N- {7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il}piridin-4-amina
[0273]
A, trifluorometan
lfonska kiselina
Faze 1-8: Sinteza N-[2-(3-fluor-2-piridil)-5-izopropil-4-piridil]-7-[(4-metoksifenil) metil]pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
Videti Primer 29.
Faza 9: Sinteza N-[2-(3-fluor-2-piridil)-5-izopropil-4-piridil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
[0274] Rastvor N-[2-(3-fluor-2-piridil)-5-izopropil-4-piridil]-7-[(4-metoksifenil) metil]pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (290 mg, 0.618 mmol) u TFA (5 mL) i trifluorometansulfonskoj kiselini (2.5 mL) se zagreva 5 h na 70 °C. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC & LCMS. Kada je reakcija završena, reaktivna smeša se ohladi na RT i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije uljasto jedinjenje koje se neutrališe koristeći zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i ekstrahuje sa EtOAc (2x100 mL).
Kombinovani organski sloj se ispere sa slanim rastvorom (50 mL), suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje, koje se prečisti reverzno faznom HPLC da se dobije N-[2-(3-fluor-2-piridil)-5-izopropil-4-piridil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin (15 mg).
<1>H NMR: (400 MHz, Metanol-d4) δ (ppm): 8.70 (s, 1H), 8.56 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.51 (d, J =
12
5.1 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.99 (dd, J = 6.8, 5.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.43 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 6.9 Hz, 6H). LCMS: 349 (M+1).
Primer 31. Izrada jedinjenja broj 31, 31a i 31b
Sinteza 4-{[2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-ciklopropilpiridin-4-il]amino}-N-[(2S)-2-hidroksipropil]piridin-3-karboksamida
[0275]
u toku noći, Faza 2
FAZA-1: Sinteza 2,4-dihlor-5-ciklopropil-piridina
[0276] 5-Brom-2,4-dihlor-piridin (1.5 g, 6.60 mmol), ciklopropil borne kiseline (1.14 g, 13.2 mmol) i natrijum karbonat (2.1 g, 19.82 mmol) se rastvore u smeši 1,4-dioksan:voda (20:5 mL). Prečisti se azot gasom u toku 10 min. Nakon toga se doda Pd(dppf)Cl2.DCM (270 mg, 0.330 mmol) i dobijena smeša se zagreva 3 h na 100 °C. Formiranje produkta se potvrdi pomoću TLC i LCMS. Nakon toga se reaktivna smeša razblaži sa vodom (50 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (2x100 mL). Kombinovani organski sloj se suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje. Sirovi produkt se propusti kroz CombiFlash® hromatografiju da se dobije 700 mg 2,4-dihlor-5-ciklopropil-piridina.
FAZA-2: Sinteza 4-hlor-2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-ciklopropil-piridina
[0277] 2,4-Dihlor-5-ciklopropil-piridin (700 mg, 3.72 mmol), (5-hlor-2-fluorfenil)borna kiselina (1.3 g, 7.44 mmol) i natrijum bikarbonat (626 mg, 7.44 mmol) se rastvore u smeši DMF:voda (10:5 mL) i prečisti sa azotom u toku 10 min. Nakon toga se doda Pd(PPh3)2.Cl2i zagreva 12 h na 90 °C. Formiranje produkta se potvrdi pomoću TLC i LCMS. Nakon toga se reaktivna smeša razblaži sa vodom (50 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (2x100 mL). Kombinovani organski sloj se ispere sa vodom (5x50 mL), suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje. Sirovi produkt se propusti kroz CombiFlash® hromatografiju da se dobije 400 mg 4-hlor-2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-ciklopropil-piridina.
FAZA-3: Sinteza 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-ciklopropil-4-piridil]amino]piridin-3-karboksilata
[0278] 4-Hlor-2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-ciklopropil-piridin (300 mg, 1.06 mmol), metil 4-aminopiridin-3-karboksilat (244 mg, 1.60 mmol) i tribazni kalijum fosfat (566 mg, 2.66 mmol) se rastvore u 1,4-dioksanu (5 mL). Prečisti se azot gasom u toku 10 min. Nakon toga se dodaju Pd2(dba)3(49 mg, 0.053 mmol) i ksantfos (31 mg, 0.053 mmol) i dobijena smeša se zagreva 30 min na 180 °C u mikrotalasnom reaktoru. Formiranje produkta se potvrdi pomoću TLC i LCMS. Nakon toga se reaktivna smeša razblaži sa vodom (50 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (2x100 mL). Kombinovani organski sloj se suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje. Sirovi produkt se propusti kroz CombiFlash® hromatografiju da se dobije 200 mg metil 4-[[2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-ciklo-propil-4-piridil]amino]piridin-3-karboksilata.
FAZA-4: Sinteza 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-ciklopropil-4-piridil]amino]-N-[(2S)-2-hidroksipropil]piridin-3-karboksamida
[0279] Metil 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-ciklopropil-4-piridil]amino]piridin-3-karboksilat (200 mg, 0.503 mmol) i (S)-1-aminopropan-2-ol (227 mg, 3.00 mmol) se rastvore u 2 mL DMSO i zagrevaju 4 h na 120 °C. Formiranje produkta se potvrdi pomoću LCMS. Nakon toga se reaktivna smeša razblaži sa vodom (50 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (2x50 mL).
Kombinovani organski sloj se ispere sa vodom (5x20 mL), suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje. Sirovi produkt se propusti kroz reverzno faznu HPLC da se dobije 45 mg 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-ciklopropil-4-piridil]amino]-N-[(2S)-2-hidroksipropil]piridin-3-karboksamida. (R) enantiomer može da se sintetiše koristeći (R)-1-aminopropan-2-ol u ovoj fazi.
<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 10.58 (bs, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.42 (m, 2H), 7.99 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.92 (bs, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.30 (d, 3H), 1.18 (m, 2H), 0.75 (m, 2H).
Primer 32. Izrada jedinjenja broj 32
Sinteza 2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-ciklopropil-N-{1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il}piridin-4-amina
[0280]
[0281] 4-Hlor-2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-ciklopropil-piridin (200 mg, 0.709 mmol), 1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-amin (189 mg, 1.41 mmol) i tribazni kalijum fosfat (376 mg, 1.77 mmol) se rastvore u 1,4-dioksanu (5 mL). Prečisti se azot gasom u toku 10 min. Nakon toga se dodaju Pd2(dba)3(33 mg, 0.035 mmol) i ksantfos (21 mg, 0.035 mmol) i dobijena smeša se zagreva 30 min na 180 °C u mikrotalasnom reaktoru. Formiranje produkta se potvrdi pomoću LCMS. Nakon toga se reaktivna smeša razblaži sa vodom (50 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (2x50 mL). Kombinovani organski sloj se suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje. Sirovi produkt se propusti kroz reverzno faznu HPLC da se dobije 50 mg N-[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-ciklopropil-4-piridil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-amina.
<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 10.58 (bs, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.42 (m, 2H), 7.99 (m,
12
1H), 7.78 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.92 (bs, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.30 (d, 3H), 1.18 (m, 2H), 0.75 (m, 2H).
Primer 33. Izrada jedinjenja broj 33
Sinteza 4- {[2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-(pirolidin-1-il)piridin-4-il]amino}-N-(1,3-dihidroksipropan-2-il)piridin-3-karboksamida
[0282]
Faza-1: Sinteza 4,6-dihlorpiridin-3-karboksilne kiseline
[0283] U izmešani rastvor metil 4,6-dihlorpiridin-3-karboksilata (15 g, 0.0728 mol) u THF (100 mL) se doda rastvor litijum hidroksid monohidrata (8.737 g, 0.364 mol) u vodi (50 mL). Dobijena reaktivna smeša se meša 1.5 h na RT. Reakcija se prati pomoću TLC. Kada je reakcija završena, pH vodenog sloja se podesi na 2 dodavanjem 2 N rastvora HCl (aq.) i produkt se ekstrahuje sa EtOAc (2x500 mL). Organski sloj se odvoji, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije 4,6-dihlor- piridin-3-karboksilna kiselina (13.5 g) kao bela čvrsta supstanca.
Faza-2: Sinteza terc-butil N-(4,6-dihlor-3-piridil)karbamata
[0284] U rastvor 4,6-dihlorpiridin-3-karboksilne kiseline (8.4 g, 43.75 mmol) u bezvodnom DMF (30 mL) se na 0 °C doda trietilamin (6.5 mL, 48.12 mmol) a zatim difenilfosforil azid (10.37 mL, 48.12 mmol). Dobijena reaktivna smeša se meša 1h na RT i sipa u smešu ledvoda-EtOAc. Produkt se ekstrahuje sa EtOAc (2 x 200 mL). Kombinovani ekstrakti se isperu sa vodom (2x100 mL), zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (50 mL) i na kraju sa slanim rastvorom (50 mL). Organski sloj se odvoji, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije svetlo žuta čvrsta supstanca koja se rastvori u 80 mL bezvodnog toluena i zagreva 2 h pod refluksom. Nakon toga se reaktivna smeša ohladi na RT i doda se t-butanol (25.1 mL, 262.5 mmol). Dobijena reaktivna smeša se zagreva 4 h na 90 °C. Reakcija se prati pomoću TLC. Po završetku, reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom, u ostatak se doda voda i produkt se ekstrahuje sa EtOAc (2x250 mL). Uklanjanjem EtOAc pod sniženim pritiskom dobija se uljasti ostatak koji se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (100-200 meša) koristeći 1% EtOAc-heksan sistem kao eluent da se dobije terc-butil N-(4,6-dihlor-3-piridil)karbamat (6.9 g) kao svetlo žuta tečnost.
Faza-3: Sinteza 4,6-dihlorpiridin-3-amina
[0285] U izmešani rastvor terc-butil N-(4, 6-dihlor-3-piridil)karbamata (6.9 g, 0.0262 mol) u DCM (20 mL) se u kapima na 0 °C doda trifluorsirćetna kiselina (8 mL). Reaktivna smeša se polako zagreje na RT i meša 90 min. Reakcija se prati pomoću TLC. Kada je reakcija završena, reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. U ostatak se doda zasićeni rastvor natrijum bikarbonata (30 mL) i produkt se ekstrahuje sa EtOAc (2x200 mL). Organski sloj se ponovo ispere sa vodom (30 mL) i slanim rastvorom (30 mL). Organski sloj se odvoji i suši preko anhidrovanog natrijum sulfata. Uklanjanjem EtOAc pod sniženim pritiskom dobija se produkt koji se ponovo ispere sa n-pentanom i suši da se dobije 4,6-dihlorpiridin-3-amin (3.8 g) kao svetlo braon čvrsta supstanca.
Faza-4: Sinteza 2,4-dihlor-5-pirolidin-1-il-piridina
[0286] U izmešani rastvor 4,6-dihlorpiridin-3-amina (3.9 g, 0.0239 mol) u bezvodnom DMF (35 mL) se u atmosferi azota na 0 °C doda natrijum hidrid (1.914 g, 0.0478 mol, 60 % suspenzija u mineralnom ulju). Reaktivna smeša se meša 30 min na ovoj temperaturi. Nakon toga se u kapima doda 1,4-dibrombutan (4.134 g, 0.0191 mol). Reaktivna smeša se meša na
12
RT u toku noći. Reakcija se prati pomoću TLC i LCMS. Kada je reakcija završena, reakcija se neutrališe dodavanjem vode sa ledom (50 mL) i produkt se ekstrahuje sa EtOAc (2x150 mL). Organski sloj se ponovo ispere sa vodom (2x50 mL) i slanim rastvorom (50 mL). Organski sloj se odvoji, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije uljasti ostatak koji se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (100-200 meša) koristeći 0.5-1% EtOAc-heksan da se dobije 2,4-dihlor-5-pirolidin-1-il-piridin (3.711 g) kao beličasta čvrsta supstanca.
Faza-5: Sinteza 4-hlor-2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-pirolidin-1-il-piridina
[0287] U izmešani rastvor 2,4-dihlor-5-pirolidin-1-il-piridina (3.5 g, 0.0161 mol) i (5-hlor-2-fluor-fenil)borne kiseline (3.36 g, 0.01963 mol) u DMF (15 mL) se doda suspenzija natrijum bikarbonata (2.7 g, 0.0322 mol) u vodi (15 mL) i prečisti se azotom u toku 30 min. Nakon toga se u reaktivnu smešu doda bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (566 mg, 0.000806 mmol) i prečisti se azot gasom još 5 min. Reaktivna smeša se nakon toga zagreva na 80 °C u toku noći. Reakcija se prati pomoću TLC i LCMS. Kada je reakcija završena, reaktivna smeša se ohladi na RT i u reaktivnu smešu se doda voda (50 mL) i produkt se ekstrahuje sa EtOAc (2x100 mL). Kombinovani organski sloj se ispere sa vodom (3x50 mL) i na kraju sa slanim rastvorom (50 mL). Organski sloj se odvoji, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje koje se prečisti kombi fleš hromatografijom koristeći kao eluent 5 % EtOAc u heksanu da se dobiju 4-hlor-2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-pirolidin-1-il-piridin (1.615 g) kao beličasta čvrsta supstanca i takođe se povrati neizreagovani početni materijal 2,4-dihlor-5-pirolidin-1-il-piridin, (1.8 g).
Faza-6: Sinteza metil 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-pirolidin-1-il-4-piridil] amino]piridin-3-karboksilata
[0288] Izmešani rastvor 4-hlor-2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-pirolidin-1-il-piridina (1.2 g, 3.85 mmol), metil 4-aminopiridin-3-karboksilata (645 mg, 4.24 mmol) i kalijum fosfata (tribazni) (1.635 g, 7.712 mmol) u 1,4-dioksanu (20 mL) se prečisti sa azotom u toku 30 min. Nakon toga se u reaktivnu smešu dodaju tris(dibenzilidineaceton)dipaladijum(0) (353 mg, 0.385 mmol) i ksantfos (335 mg, 0.578 mmol). Prečisti se azot gasom u toku 5 min. Dobijena reaktivna smeša se nakon toga zagreva na 100 °C u toku noći. Reakcija se prati pomoću TLC
12
i LCMS. Kada je reakcija završena, reaktivna smeša se filtrira kroz celite ploču. Celite ploča se ispere sa EtOAc (2x100 mL). Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt koji se prečisti kombi-flash hromatografijom koristeći 25 % EtOAc-heksan sistem kao eluent da se dobije metil 4-[[2-(5-hlor-2- fluor-fenil)-5-pirolidin-1-il-4-piridil]amino]piridin-3-karboksilat (1.056 g) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
Faza-7: Sinteza dobijenog 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-pirolidin-1-il-4-piridil]amino]-N-[2-hidroksi-1-(hidroksimetil)etil]piridin-3-karboksamida
[0289] izmeša se suspenzija metil 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-pirolidin-1-il-4-piridil]amino]piridin-3-karboksilata (120 mg, 0.281 mmol) i 2-aminopropan-1,3-diola (128 mg, 1.405 mmol) u DMF (3 mL) i dobijena reaktivna smeša se zagreva 5 h na 90°C. Reakcija se prati pomoću TLC i LCMS. Kada je reakcija završena, reaktivna smeša se ohladi na RT i razblaži sa vodom (10 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (2x50 mL) a organski sloj ispere sa vodom (15 mL). Organski sloj se suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt koji se prečisti reverzno faznom HPLC da se dobije 4-[[2-(5-hlor-2- fluor-fenil)-5-pirolidin-1-il-4-piridil]amino]-N-[2-hidroksi-1-(hidroksi metil)etil]piridin-3-karboksamid (75 mg) kao beličasta čvrsta supstanca, koja se rastvori u etanolnom HCl (10 mL) i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-pirolidin-1-il-4-piridil]amino]-N-[2-hidroksi-1-(hidroksimetil)etil]piridin-3-karboksamid (76 mg) kao HCl so.
<1>H NMR: (400 MHz, Metanol-d4) δ (ppm): 8.90 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.30 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.76 (qd, J = 11.2, 5.7 Hz, 4H), 3.47 (m, 4H), 1.99 (m, 4H). LCMS: 486 (M+1).
Primer 34. Izrada jedinjenja broj 34
Sinteza 2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-(prop-1-en-2-il)-N-[3-(pirolidin-1-ugljenik)piridin-4-il]piridin-4-amina
[0290]
12
[0291] U rastvor metil 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropenil-4-piridil] amino]piridin-3-karboksilata (700mg, 1.763 m mol) se doda pirolidin (1.25 g, 17.63 mmol) i zagreva 1h na 100 °C u mikrotalasnom reaktoru. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC i LCMS. Kada je reakcija završena, smeša se razblaži sa vodom (20 mL), ekstrahuje sa EtOAc (2x100 mL) i ispere sa vodom (5x100 mL). Kombinovani organski sloj se suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt, koji se prečisti reverzno faznim prečišćavanjem da se dobije 200 mg 2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-(prop-1-en-2-il)-N-[3-(pirolidin-1-ugljenik)piridin-4-il]piridin-4-amina.
<1>H NMR: (Slobodna baza, DMSO-d6): δ (ppm): 9.15 (bs, 1H) 8.58 (s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 5.42 (s, 1H) 5.18 (s, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.78 (m, 2H).
Primer 35. Izrada jedinjenja broj 35
Sinteza 2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-(propan-2-il)-N- {7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il}piridin-4-amina
[0292]
12
Faza-1: Sinteza N-[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropenil-4-piridil]-7-[(4-metoksifenil)metil]pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
[0293] 4-Hlor-2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropenil-piridin (1.0 g, 3.5 mmol), 7-[(4-metoksifenil)metil]pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin (1.35g, 5.3 mmol) i kalijum fosfat (2.25g, 10.52 mmol) se rastvore u 1,4-dioksanu (20 ml) i prečiste sa azot gasom u toku 20 min. U ovo se dodaju tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (324 mg, 0.35 mmol) i ksantfos (418 mg, 0.72 mmol) i ponovo degasira sa azotom u toku 20 min i reaktivna masa se zagreva pod refluksom u toku noći. Reakcija se prati pomoću TLC i LCMS. Reaktivna masa se filtrira kroz malu celite ploču i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt koji se prečisti hromatografijom (eluent: 20-40 % EtOAc u heksanu) da se dobije čist N-[2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-izopropenil-4-piridil]-7-[(4-meth- oksifenil)metil]pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin (530mg).
Faza-2: Sinteza N-[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropil-4-piridil]-7-[(4-metoksifenil)metil]pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
[0294] N-[2-(5-Hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropenil-4-piridil]-7-[(4-metoksifenil)metil] pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin (502mg, 1 mmol) se rastvori u rastvoru etanola i EtOAc (1:1) (10 mL), u ovo se doda platina oksid (45mg, 0.20 mmol) i reaktivna masa se prečisti pomoću vodonika, sa balonom gasa vodonika u toku 3h i ostavi u atmosferi vodonika u toku noći. Reakcija se prati pomoću NMR. Reaktivna masa se filtrira kroz malu celite ploču i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije produkt koji se prečisti hromatografijom (eluent: 50 % EtOAc u heksanu) da se dobije čist N-[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropil-4-
12
piridil]-7-[(4-metoksifenil)metil]pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin (340mg).
Faza-3: Sinteza 2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-(propan-2-il)-N-{7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il}piridin-4-amina
[0295] N-[2-(5-Hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropil-4-piridil]-7-[(4-metoksifenil)metil] pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin (250 mg, 0.5mmol) se rastvori u trifluorosirćetnoj kiselini (0.8 mL), u ovo se doda trifluormetansulfonska kiselina (0.2 mL) i reaktivna masa se zagreva mikrotalasima 50 min na 120 °C. Reakcija se prati pomoću LCMS. Reaktivna masa se zaalkalše sa ledeno hladnim zasićenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata (20 mL) i ekstrahuje sa DCM (2x20 mL). Kombinovane organske susptance se suše preko natrijum sulfata i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije produkt koji se prečisti hromatografijom (mobilna faza (0-5% metanol u DCM) da se dobije produkt (120mg). Ovaj produkt se ponovo prečisti sa reverzno faznom HPLC da se dobije čist produkt 2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-(propan-2-il)-N-{7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il}piridin-4-amin kao slobodna baza (15 mg).
<1>H NMR: (400 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 11.8 (bs 1H), 9.02 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.6 (s, 1H), 3.4 (m, 1H), 1.2 (d, 6H).
Primer 36. Izrada jedinjenja broj 36
Sinteza 2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-(propan-2-il)-N-{1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il}piridin-4-amina
[0296]
1
Faza-1: Sinteza N-[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropenil-4-piridil]-1-[(4-metoksifenil)metil]pirazolo [3,4-d]pirimidin-4-amina
[0297] 4-Hlor-2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropenil-piridin (2.0 g, 7.09 mmol), 1-[(4-metoksifenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin (2.7 g, 10.6 mmol) i kalijum fosfat (4.5 g, 21.2 mmol) se rastvore u 1,4-dioksanu (40 mL) i smeša prečisti sa gasom azotom u toku 20 min. U ovo se dodaju tris(dibenziliden aceton)dipaladijum(0) (324 mg, 0.35 mmol,) i ksantfos (418 mg, 0.72 mmol), ponovo degasira sa azotom u toku 20 min i reaktivna masa se zagreva pod refluksom u toku noći. Reakcija se prati pomoću TLC i LCMS. Reaktivna masa se filtrira kroz malu celite ploču i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt koji se prečisti hromatografijom (eluent: 20-40 % EtOAc u heksanu) da se dobije čist N-[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropenil-4-piridil]-1-[(4-metoksifenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin (1.1 g).
Faza-2: Sinteza N-[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropil-4-piridil]-1-[(4-metoksifenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina
[0298] N-[2-(5-Hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropenil-4-piridil]-1-[(4-metoksifenil)metil] pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin (1.0 g, 2.0 mmol) se rastvori u rastvoru etanola i EtOAc (1:1) (20 mL), u ovo se doda platina oksid (90 mg, 0.39 mmol) i reaktivna masa se prečisti sa vodonik gasom, u balonu, u toku 3h i ostavi u atmosferi vodonika u toku noći. Reakcija se prati pomoću NMR. Reaktivna masa se filtrira kroz malu celite ploču i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije produkt koji se prečisti hromatografijom (eluent: 50 % EtOAc u heksanu) da se dobije čist oblik N-[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropil-4-piridil]-1-[(4- metoksifenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (650 mg).
Faza-3: Sinteza 2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-(propan-2-il)-N-{1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il}piridin-4-amina
[0299] N-[2-(5-Hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropil-4-piridil]-1-[(4-metoksifenil)metil] pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin (503 mg, 1.0 mmol) se rastvori u trifluorosirćetnoj kiselini (0.8 mL), u ovo se doda trifluormetansulfonska kiselina (0.2 mL) i reaktivna masa se zagreva mikrotalasima 50 min na 120 °C. Reakcija se prati pomoću LCMS. Reaktivna masa se zaalkalše sa ledeno hladnim zasićenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata (20 mL) i ekstrahuje sa DCM (2x20 mL). Kombinovane organske susptance se suše preko natrijum
1 1
sulfata i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije produkt koji se prečisti hromatografijom (mobilna faza 0-5% metanol u DCM) da se dobije produkt (270 mg) koji se ponovo prečisti sa reverzno faznom HPLC da se dobije čist produkt 2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-(propan-2-il)-N-{1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il}piridin-4-amin kao formatna so (52 mg).
<1>H NMR: (400 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 13.8-13.6 (bs, 1H) 10.0-9.8 (bs, 1H) 8.8 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.14-8.0 (bs, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 1.2 (d, 6H).
Primer 37. Izrada jedinjenja broj 37, 37a i 37b
Sinteza 4-{[2-(2-fluorfenil)-5-(prop-1-en-2-il)piridin-4-il]amino}-N-[(2S)-2-hidroksipropil]piridin-3-karboksamida
[0300]
Faza-1: Sinteza 4-amino-N-[(2S)-2-hidroksipropil]piridin-3-karboksamida
[0301] (S)-1-Amino-2-propanol (2.0 g, 13.1 mmol) se doda u metil-4-aminonikotinat (3.0 g, 39.9 mmol) u mikrotalasnoj epruveti i dobijena smeša se zagreva u mikrotalasnom reaktoru 1.5 h na 120 °C. Formiranje produkta se potvrdi pomoću TLC i LCMS. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom da se dobije 1.03 g produkta 4-amino-N-[(2S)-2-hidroksipropil]piridin-3-karboksamida kao beli kristali.
Faza-2: Sinteza 4-hlor-2-(2-fluorfenil)-5-izopropenil-piridina
1 2
[0302] Boca sa navojnim zatvaračem zapremine100 mL se napuni sa 2,4-dihlor-5-izopropenil-piridinom (2.0 g, 10.6 mmol), 2-fluorofenilbornom kiselinom (1.1 g, 8.0 mmol) i natrijum karbonatom (3.4 g, 31.8 mmol) u DME (20 ml) i vodi (5 mL) i degasira sa azotom u toku 15 min. U ovo se doda Pd(PPh3)2.Cl2(364 mg, 0.52 mmol) i degasira sa azotom u toku još 10 min. Dobijena smeša se zagreva 3h na 100 °C. Reakcija se prati pomoću TLC i LCMS. Nakon toga se reaktivna smeša propusti kroz celite ploču, razblaži sa vodom (25 mL) i EtOAc (25 mL). Slojevi se razdvoje i vodeni sloj se ponovo ekstrahuje sa EtOAc (50 mL).
Kombinovane organske susptance se suše preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije produkt, koji se prečisti hromatografijom (eluent: heksan) da se dobije 1.24 g produkta 4-hlor-2-(2-fluorfenil)-5-izopropenil-piridina kao beli kristali.
Faza-3: Sinteza 4-[[2-(2-fluorfenil)-5-izopropenil-4-piridil]amino]-N-[(2S)-2-hidroksipropil]piridin-3-karboksamida
[0303] Boca sa navojnim zatvaračem zapremine 25 mL se napuni sa 4-hlor-2-(2-fluorfenil)-5-izopropenil-piridinom (500 mg, 2.0 mmol), 4-amino-N-[(2S)-2-hidroksipropil]piridin-3-karboksamidom (433 mg, 2.2 mmol), K3PO4(849 mg, 4.0 mmol) i 1,4-dioksanom (10 mL) i degasira sa azotom u toku 20 min. Nakon toga se dodaju ksantfos (174 mg, 0.3 mmol) i Pd2(dba)3(183 mg, 0.2 mmol) i ponovo degasira sa azotom u toku još 15 min. Dobijena smeša se zagreva na 100 °C u toku noći. Formiranje produkta se potvrdi pomoću LCMS. Nakon toga se reaktivna smeša propusti kroz celite ploču i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije produkt, koji se prečisti reverzno faznom HPLC da se dobije 85 mg produkta 4-[[2-(2-fluorfenil)-5-izopropenil-4-piridil]amino]-N-[(2S)-2-hidroksipropil]piridin-3-karboksamida kao bela čvrsta supstanca. (R) enantiomer može da se sintetiše koristeći (R)-1-aminopropan-2-ol u Fazi-1.
<1>H NMR: (400 MHz, DMSO): δ (ppm): 10.43 (bs, 1H), 8.83-8.81 (m, 2H), 8.47 (m, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.92 (bs, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.30 (d, 3H), 1.18 (m, 2H), 0.75 (m, 2H).
Primer 38. Izrada jedinjenja broj 38, 38a i 38b
Sinteza 4-{[2-(4-fluorfenil)-5-(prop-1-en-2-il)piridin-4-il]amino}-N-[(2S)-2-
1
hidroksipropil]piridin-3-karboksamida
[0304]
Faza-1: Sinteza 4-amino-N-[(2S)-2-hidroksipropil]piridin-3-karboksamida
Videti Primer 37.
Faza-2: Sinteza 4-hlor-2-(4-fluorfenil)-5-izopropenil-piridina
[0305] U bocu sa navojnim zatvaračem zapremine 100 mL se sipa 2,4-dihlor-5-izopropenilpiridin (2.0 g, 10.6 mmol), 2-fluorofenilborna kiselina (1.1 g, 8.0 mmol) i natrijum karbonat (3.4 g, 31.8 mmol) u smeši DME (20 mL) i vode (5 mL) i degasira sa azotom u toku 15 min. Nakon toga se doda Pd(PPh3)2.Cl2(364 mg, 0.52 mmol) i ponovo degasira sa azotom u toku još 10 min. Dobijena smeša se zagreva 3h na 100 °C. Reakcija se prati pomoću TLC i LCMS. Nakon toga se reaktivna smeša propusti kroz celite ploču, razblaži sa vodom (25 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (2x50 mL). Kombinovani organski sloj se suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Sirovi produkt se prečisti CombiFlash® hromatografijom da se dobije 1.41 g produkta 4-hlor-2-(4-fluorfenil)-5-izopropenil-piridina kao beli kristali.
Faza-3: Sinteza 4-{[2-(4-fluorfenil)-5-(prop-1-en-2-il)piridin-4-il]amino}-N-[(2S)-2-hidroksipropil]piridin-3-karboksamida
[0306] U bocu sa navojnim zatvaračem zapremine 25 mL se sipaju 4-hlor-2-(4-fluorfenil)-5-izopropenil-piridin (500 mg, 2.0 mmol) i 4-amino-N-[(2S)-2-hidroksipropil]piridin-3-
1 4
karboksamid (433 mg, 2.2 mmol) i K3PO4(849 mg, 4.0 mmol) i 1,4-dioksan (10 mL) i degasira sa azotom u toku 30 min. Nakon toga se dodaju ksantfos (174 mg, 0.3 mmol) i Pd2(dba)3(183 mg, 0.2 mmol) i azotom se prečisti narednih 15 min. Dobijena smeša se zagreva na 100 °C u toku noći. Reakcija se prati pomoću LCMS. Nakon toga se reaktivna smeša propusti kroz celite ploču i ekstrahuje sa EtOAc (2x50 mL) i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije produkt, koji se prečisti sa reverzno faznom HPLC da se dobije 169 mg produkta 4-[[2-(2-fluorfenil)-5-izopropenil-4-piridil]amino]-N-[(2S)-2-hidroksipropil]piridin-3-karboksamida kao bela čvrsta supstanca. (R) enantiomer može da se sintetiše koristeći (R)-1-amino- propan-2-ol u Fazi-1.
<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 10.58 (bs, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.42 (m, 2H), 7.99 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.92 (bs, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.30 (d, 3H), 1.18 (m, 2H), 0.75 (m, 2H).
Primer 39. Izrada jedinjenja broj 39, 39a i 39b
Sinteza 4-{[2-(3-hlorfenil)-5-(prop-1-en-2-il)piridin-4-il]amino}-N-[(2S)-2-hidroksipropil]piridin-3-karboksamida
[0307]
Faza-1: Sinteza 4-amino-N-[(2S)-2-hidroksipropil]piridin-3-karboksamida
Videti Primer 37.
Faza-2: Sinteza 4-hlor-2-(3-hlorfenil)-5-izopropenil-piridina
1
[0308] U bocu sa navojnim zatvaračem zapremine 100 mL se sipa 2,4-dihlor-5-izopropenilpiridin (1.5 g, 8.0 mmol), 2-fluorfenilborna kiselina (837 mg, 6.0 mmol) i natrijum karbonat (2.5 g, 24.0 mmol) u smeši DME (20 mL) i vode (5 mL) i degasira sa azotom u toku 15 min. Nakon toga se doda Pd(PPh3)2.Cl2(280 mg, 0.40 mmol) i ponovo degasira sa azotom u toku još 10 min. Dobijena smeša se zagreva 3h na 100 °C. Reakcija se prati pomoću LCMS. Nakon toga se reaktivna smeša propusti kroz celite ploču, razblaži sa vodom (25 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (2x50 mL). Kombinovani organski sloj se suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Sirovi produkt se prečisti CombiFlash® hromatografijom da se dobije 935 mg produkta 4-hlor-2-(3- hlorfenil)-5-izopropenil-piridina kao bezbojna gusta tečnost.
Faza-3: Sinteza 4-{[2-(3-hlorfenil)-5-(prop-1-en-2-il)piridin-4-il]amino}-N-[(2S)-2-hidroksipropil]piridin-3-karboksamida
[0309] U bocu sa navojnim zatvaračem zapremine 25 mL se sipa 4-hlor-2-(3-hlorfenil)-5-izopropenil-piridin (500 mg, 2.0 mmol) i 4-amino-N-[(2S)-2-hidroksipropil]piridin-3-karboksamid (433 mg, 2.2 mmol) i K3PO4(849 mg, 4.0 mmol) i 1,4-dioksan (10 mL) i degasira sa azotom u toku 15 min. Nakon toga se dodaju ksantfos (174 mg, 0.3 mmol) i Pd2(dba)3(183 mg, 0.2 mmol) i degasira sa azotom u toku još 15 min. Dobijena smeša se zagreva na 100 °C u toku noći. Formiranje produkta se potvrdi pomoću LCMS. Nakon toga se reaktivna smeša propusti kroz celite ploču i ekstrahuje sa EtOAc (2x50 mL) i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije produkt, koji se prečisti reverzno faznom HPLC da se dobije 52 mg 4-[[2-(3-hlorfenil)-5-izopropenil-4-piridil] amino]-N-[(2S)-2-hidroksipropil]piridin-3-karboksamida kao bela čvrsta supstanca. (R) enantiomer može da se sintetiše (R)-1-aminopropan-2-ol u Fazi-1.
<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 10.58 (bs, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.42 (m, 2H), 7.99 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.92 (bs, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.30 (d, 3H), 1.18 (m, 2H), 0.75 (m, 2H).
Primer 40. Izrada jedinjenja broj 40, 40a i 40b
Sinteza N-[(2S)-2-hidroksipropil]-4-{[5-(prop-1-en-2-il)-2-[3-(trifluormetil)fenil] piridin-4-il]amino}piridin-3-karboksamida
1
ME-voda 2:
100 °C
faza 2 , - o san,
faza 3
Faza-1: Sinteza 4-amino-N-[(2S)-2-hidroksipropil]piridin-3-karboksamida
Videti Primer 37.
Faza-2: Sinteza 4-hlor-5-izopropenil-2-[3-(trifluormetil)fenil]piridina
[0311] Boca sa navojnim zatvaračem zapremine 100 mL se napuni sa 2,4-dihlor-5-izopropenil-piridinom (800 mg, 4.26 mmol), [3-(trifluormetil)fenil]bornom kiselinom (606mg, 3.19 mmol) i natrijum karbonatom (1.3g, 12.8 mmol) u smeši DME (5 mL) i vode (2.5 mL) i degasira sa azotom u toku 15 min. Nakon toga se doda Pd(PPh3)2.Cl2(147 mg, 0.21 mmol) i ponovo degasira sa azotom u toku još 10 min. Dobijena smeša se zagreva 3h na 100 °C. Reakcija se prati pomoću LCMS. Nakon toga se reaktivna smeša propusti kroz celite ploču, razblaži sa vodom (25 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (2x50 mL). Kombinovani organski sloj se suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije produkt, koji se prečisti hromatografijom da se dobije produkt (250 mg) kao ulje.
Faza-3: Sinteza N-[(2S)-2-hidroksipropil]-4-{[5-(prop-1-en-2-il)-2-[3-(trifluormetil)fenil]piridin-4-il]amino}piridin-3-karboksamida
[0312] Boca sa navojnim zatvaračem zapremine 25 mL se napuni sa 4-hlor-5-izopropenil-2-[3-(trifluor metil)fenil]piridinom (250 mg, 0.84 mmol) i 4-amino-N-[(2S)-2-hidroksipropil] piridin-3-karboksamidom (180mg, 0.92 mmol) i K3PO4(356 mg, 1.7 mmol) i 1,4-dioksanom
1
(10 mL) i degasira sa azotom u toku 15 min. Nakon toga se dodaju ksantfos (73 mg, 0.13 mmol) i Pd2(dba)3(77 mg, 0.08 mmol) i degasira sa azotom u toku još 15 min. Dobijena smeša se zagreva na 100 °C u toku noći. Formiranje produkta se potvrdi pomoću LCMS. Nakon toga se reaktivna smeša propusti kroz celite ploču i ekstrahuje sa EtOAc (2x50 mL) i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije produkt koji se prečisti reverzno faznom HPLC da se dobije produkt 4-[[2-(3-hlorfenil)-5-izopropenil-4-piridil]amino]-N-[(2S)-2-hidroksipropil]piridin-3-karboksamid kao bela čvrsta supstanca (40 mg). (R) enantiomer može da se sintetiše koristeći (R)-1-aminopropan-2-ol u Fazi-1.
<1>H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 10.47 (bs, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.48 (m, 2H),8.4-8.3 (m, 2H), 8.0(s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.74-7.720 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 5.44(s, 1H), 5.18 (s, 1H) 4.78 (d, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.07 (d, 3H).
Primer 41. Izrada jedinjenja broj 41
Sinteza N-[2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-(prop-1-en-2-il)piridin-4-il]hinolin-4-amina
[0313]
[0314] Hinolin-4-amin (500mg, 3.47mmol) i 4-hlor-2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropenilpiridin (1.1g, 3.82mmol) se rastvore u 5 mL dioksana. Prečiste sa N2gasom u toku 10 min. Dodaju se paladijum acetat (78 mg, 0.347 mmol), ksantfos (200 mg, 0.347 mmol) i K3PO4(2.2 g, 10.41 mmol). Ponovo se prečiste sa N2gasom u toku 10 min. Reakcija se zrači 30 min na 180 °C. Napredovanje reakcije se prati pomoću LCMS. Kada je reakcija završena, rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom. Ostatak se razblaži sa 30 mL vode i ekstrahuje sa DCM (3x50 mL). Kombinovani organski sloj se ispere sa vodom (2x20 mL), suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Sirovi produkt se prečisti reverzno faznom HPLC da se dobije 150 mg slobodne baze N-[2-(5-hlor-2-fluor-
1
fenil)-5-izopropenil-4-piridil]hinolin-4-amina.
<1>H NMR: (Slobodna baza, CD3OD): δ (ppm): 8.50 (m, 2H), 8.20 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.95 (bs, 1H), 5.30 (s, 2H), 2.05 (s, 3H).
Primer 42. Izrada jedinjenja broj 42
Sinteza N-[2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-(prop-1-en-2-il)piridin-4-il]hinolin-5-amina
[0315]
[0316] Hinolin-5-amin (300 mg, 2.10 mmol) i 4-hlor-2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropenilpiridin (644 mg, 2.30 mmol) se rastvore u 5 mL dioksana. Prečiste se sa N2gasom u toku 10 min. Dodaju se paladijum acetat (47 mg, 0.21 mmol), ksantfos (127 mg, 0.21 mmol) i K3PO4(1.34 g, 6.30 mmol). Ponovo se prečisti N2gasom u toku 10 min. Reakcija se zrači 30 min na 180 °C. Napredovanje reakcije se prati pomoću LCMS. Kada je reakcija završena, rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom. Ostatak se razblaži sa 30 mL vode i ekstrahuje sa DCM (3x50 mL). Kombinovani organski sloj se ispere sa vodom (2x20 mL), suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Sirovi produkt se prečisti reverzno faznom HPLC da se dobije 25 mg slobodne baze N-[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropenil-4-piridil]hinolin-5-amina.
<1>H NMR: (Slobodna baza, CD3OD): δ (ppm): 8.95(s, 1H), 8.30 (m, 3H), 7.90 (m, 2H), 7.75 (t, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 2.15 (s, 3H).
Primer 43. Izrada jedinjenja broj 43, 43a i 43b
Sinteza 4-{[2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-(propan-2-il)piridin-4-il]amino}-N-[(2S)-1-
1
hidroksibutan-2-il]piridin-3-karboksamida
[0317]
Faza-1: Sinteza metil 2-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropenil-4-piridil]amino]piridin-3-karboksilata
[0318] U bocu sa navojnim zatvaračem zapremine 250 mL se sipa 4-hlor-2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-izopropenil-piridin (5 g, 17.7 mmol), metil 2-aminopiridin-3-karboksilat (4.0 g, 26.5 mmol), tribazni kalijum fosfat (11.2 g, 53.1 mmol) i 1,4-dioksan (60 mL). Dobijena smeša se degasira sa azotom u toku 15 min. U ovo se dodaju Pd2dba3(811 mg, 0.88 mmol) i ksantfos (1.02 g, 1.77 mmol) i ponovo degasira sa azotom u toku 15 min. Reaktivna masa se zagreva 12 h na 100 °C. Reakcija se prati pomoću LCMS. Reaktivna masa se ohladi na RT, razblaži sa DCM (20 mL), filtrira kroz malu celite ploču i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije produkt, koji se prečisti hromatografijom (eluent: 30% EtOAc u heksanu) da se dobije čist metil 2-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropenil-4-piridil]amino]piridin-3-karboksilat (2.1 g).
Faza-2: Sinteza 2-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropenil-4-piridil]amino]-N-[(1S)-1-(hidroksimetil)propil]piridin-3-karboksamida
[0319] Heterogena smeša metil 2-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropenil-4-piridil]amino]piridin-3-karboksilata (1 g, 2.5 mmol) i (S)-2-aminobutan-1-ola se 1 h zrači mikrotalasima na 120 °C. Reaktivna masa postaje homogeni rastvor. Reakcija se prati pomoću LCMS i TLC. Reaktivna masa se prečisti hromatografijom koristeći kombi flash (eluent: 5% metanol u DCM) da se dobije 2-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropenil-4-piridil]amino]-N-[(1S)-1-(hidroksimetil) propil]piridin-3-karboksamid (500 mg).
14
Faza-3: Sinteza 4-{[2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-(propan-2-il)piridin-4-il]amino}-N-[(2S)-1-hidroksibutan-2-il]piridin-3-karboksamida
[0320] U rastvor 2-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropenil-4-piridil]amino]-N-[1-(hidroksimetil)propil]piridin-3-karboksamida (500 mg, 1.09 mmol) u EtOAc (10 mL) i etanolu (5 mL) se doda platina oksid (90 mg 0.3 mmol) i u mehurićima 3h propušta gas vodonik na RT. Reakcija se prati pomoću<1>H NMR i TLC. Reaktivna masa se filtrira kroz celite ploču i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije produkt, koji se prečisti hromatografijom dva puta (eluent: 3% metanol u DCM) da se dobije čist 4-{[2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-(propan-2-il)piridin-4-il]amino}-N-[(2S)-1-hidroksibutan-2-il]piridin-3-karboksamid (50 mg). Ovo jedinjenje se konvertuje u HCl so (46 mg). (R) enantiomer može da se sintetiše koristeći (R)-2-aminobutan-1-ol u Fazi-2.
<1>H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 11.5 (bs, 1H), 9.0(s, 1H), 8.9 (d, 1H), 8.8 (s 1H,) 8.38 (d, 1H), 8.0(d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.24(d, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 1.7(m, 1H), 1.5(m, 1H), 1.30 (d, 6H), 0.9 (t, 3H).
Primer 44. Izrada jedinjenja broj 44, 44a i 44b
Sinteza 4-{[2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-(trifluormetil)piridin-4-il]amino}-N-[(2S)-2-hidroksipropil]piridin-3-karboksamida
[0321]
Faza-1: Sinteza 4-hlor-2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-(trifluormetil)piridina
[0322] U bocu okruglog dna sa dva grla (100 mL) se sipa 2,4-dihlor-5-(trifluormetil)piridin (2.16 g, 10 mmol), (5-hlor-2-fluor-fenil)borna kiselina (1.04 g, 6.0 mmol), natrijum karbonat (3.18 g, 30 mmol), 1,2-dimetoksi etan (20 mL) i voda (4 mL) i degasira sa azotom u toku 15 min. U ovo se doda bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (140 mg, 0.2 mmol) i ponovo degasira sa azotom u toku 10 min. Reaktivna masa se zagreva 90 min na 90 °C. Reakcija se prati pomoću LCMS. Reaktivna masa se ohladi na RT, filtrira kroz malu celite ploču i razblaži sa EtOAc (50 mL) i vodom (50 mL). Slojevi se razdvoje, vodeni sloj se ponovo ekstrahuje sa EtOAc (50 mL), kombinovane organske supstance se suše preko natrijum sulfata i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije produkt, koji se prečisti hromatografijom (eluent : heksan) da se dobije 1.2 g čistog 4-hlor-2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-(trifluormetil)piridina.
Faza-2: Sinteza 4-{[2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-(trifluormetil)piridin-4-il]amino}-N-[(2S)-2-hidroksipropil]piridin-3-karboksamida
[0323] U bocu sa navojnim zatvaračem zapremine 25 mL se sipa 4-hlor-2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-(trifluormetil)piridin (500 mg, 1.60 mmol), (S)-2-amino-N-(2-hidroksipropil)benzamid (469 mg, 2.4 mmol), tribazni kalijum fosfat (1.02 g, 4.89 mmol) i 1,4-dioksan (20 mL). Dobijena smeša se degasira sa azotom u toku 15 min. U ovo se dodaju Pd2dba3(74 mg, 0.08 mmol) i ksantfos (93 mg, 0.160 mmol) i ponovo degasira sa azotom u toku 15 min. Reaktivna masa se zagreva 12 h na 100 °C. Reakcija se prati pomoću LCMS. Reaktivna masa se ohladi na sobnu temperaturu, razblaži sa DCM (20 mL), filtrira kroz malu celite ploču i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije produkt, koji se prečisti hromatografijom i reverzno faznom HPLC da se dobije čist 4-{[2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-(trifluormetil)piridin-4-il]amino}-N-[(2S)-2-hidroksipropil] piridin-3-karboksamid (50 mg). (R) enantiomer može da se sintetiše koristeći (R)-2-amino-N-(2-hidroksipropil)benzamid u ovoj fazi.
<1>H NMR: (400 MHz, CD3OD): δ (ppm): 8.86-8.84 (d, 1H), 8.4(d, 1H), 8.0 (s, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.50 (bs, 1H), 7.28 (t, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.43-3.41 (m, 2H), 1.25 (d, 3H).
Primer 45. Izrada jedinjenja broj 45
Sinteza 4-{[2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-(prop-1-en-2-il)piridin-4-il]amino}-N-(oksetan-3-il)piridin-3-karboksamida
[0325] Heterogena smeša metil 2-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropenil-4-piridil]amino]piridin-3-karboksilata (500 mg, 1.25 mmol) i 3-oksetan amina (1 mL) se 1 h zrači mikrotalasima na 120 °C. Reaktivna masa postaje homogeni rastvor. Reakcija se prati pomoću LCMS i TLC. Reaktivna masa se prečisti hromatografijom koristeći kombi flash (eluent: 5% metanol u DCM) da se dobije produkt, koje se triturira sa EtOAc da se dobije čist 4-{[2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-(prop-1-en-2-il)piridin-4-il]amino}-N-(oksetan-3-il)piridin- 3-karboksamid (35 mg).
<1>H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 10.3 (s, 1H), 9.47 (d, 1H), 8.9 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.0 (d, 1H,) 7.8 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 5.46 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 5.0 (m, 1H), 4.7 (m, 2H), 4.6 (m, 2H), 2.0 (s, 3H).
Primer 46. Izrada jedinjenja broj 46, 46a i 46b
Sinteza 4-{[2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-(prop-1-en-2-il)piridin-4-il]amino}-N-(oksolan-3-il)piridin-3-karboksamida
[0326]
[0327] Heterogena smeša metil 2-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropenil-4-
14
piridil]amino]piridin-3-karboksilata (250 mg, 0.62 mmol) i tetrahidrofuran-3-amina se 1 h zrači mikrotalasima na 120 °C. Reaktivna masa postaje homogeni rastvor. Reakcija se prati pomoću LCMS i TLC. Reaktivna masa se prečisti hromatografijom koristeći kombi flash (eluent: 5% metanol u DCM) da se dobije produkt, koje se triturira sa EtOAc da se dobije čist 4-{[2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-(prop-1-en-2-il)piridin-4-il]amino}-N-(oksolan-3-il)piridin-3-karboksamid (17 mg) kao racemat. Asimetričnom HPLC se razdvoje enantiomeri u pojedinačne (R) i (S) oblike.
<1>H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 10.3 (s, 1H), 8.96 (d, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.0 (d, 1H,) 7.8(s, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.4 (m, 2H), 5.48 (s, 1H), 5.2 (s, 1H), 4.46 (bs, 1H), 3.86-3.84 (m, 2H), 3.7 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 2.0 (s, 3H), 1.9 (m, 1H).
Primer 47. Izrada jedinjenja broj 47, 47a i 47b
Sinteza 4-({2-[2-fluor-5-(trifluormetoksi)fenil]-5-(prop-1-en-2-il)piridin-4-il}amino)-N-[(2S)-2-hidroksipropil]piridin-3-karboksamida
[0328]
Faza-1: Sinteza 4-hlor-2-[2-fluor-5-(trifluormetoksi)fenil]-5-izopropenil-piridina
[0329] U bocu sa navojnim zatvaračem zapremine 100 mL se sipa 2,4-dihlor-5-izopropenilpiridin (800 mg, 4.26 mmol [4-fluor-3-(trifluormetoksi)fenil]borna kiselina (606 mg, 3.1 mmol) i natrijum karbonat (1.3 g, 12.8 mmol) u smeši DME (5 mL) i vode (2.5 mL) i degasira sa azotom u toku 15 min. Nakon toga se doda Pd(PPh3)2.Cl2(147 mg, 0.21 mmol) i ponovo degasira sa azotom u toku još 10 min. Dobijena smeša se zagreva 3h na 100 °C. Reakcija se prati pomoću LCMS. Nakon toga se reaktivna smeša propusti kroz celite ploču, razblaži sa vodom (25 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (2x50 mL). Kombinovani organski sloj se suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije produkt, koji se prečisti hromatografijom da se dobije 4-hlor-2-[2-fluor-5-(trifluor- ometoksi)fenil]-5-izopropenil-piridin (250 mg) kao ulje.
Faza-2: Sinteza 4-({2-[2-fluor-5-(trifluormetoksi)fenil]-5-(prop-1-en-2-il)piridin-4-il}amino)-N-[(2S)-2-hidroksipropil]piridin-3-karboksamida
[0330] U bocu sa navojnim zatvaračem zapremine 25 mL se sipa 4-hlor-2-[2-fluor-5-(trifluor metoksi)fenil]-5-izopropenil-piridin (250 mg, 0.84 mmol), 4-amino-N-[(2S)-2-hidroksipropil]piridin-3-karboksamid (180 mg, 0.92 mmol), K3PO4(356 mg, 1.7 mmol) i 1,4-dioksan (10 mL) i degasira sa azotom u toku 15 min. Nakon toga se dodaju ksantfos (73 mg, 0.13 mmol) i Pd2(dba)3(77 mg, 0.08 mmol) i smeša degasira sa azotom u toku 15 min.
Dobijena smeša se zagreva na 100 °C u toku noći. Formiranje produkta se potvrdi pomoću LCMS. Reaktivna smeša se propusti kroz celite ploču i ekstrahuje sa EtOAc (2x50 mL) i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije produkt koji se prečisti reverzno faznom HPLC da se dobije 4-({2-[2-fluor-5-(trifluormetoksi)fenil]-5-(prop-1-en-2-il)piridin-4-il}amino)-N-[(2S)-2-hidroksipropil]piridin-3-karboksamid kao slobodna baza (15 mg). (R) enantiomer može da se sintetiše koristeći (R)-2-aminobutan-1-ol u ovoj fazi.
<1>H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 10.42 (bs, 1H), 8.86 (m, 2H), 8.5 (s, 1H), 8.4 (d, 2H), 8.0 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.20 (s,1H) 4.78 (d, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.07 (d, 3H).
Primer 48. Izrada jedinjenja broj 48
Sinteza 4-{[2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-(propan-2-il)piridin-4-il]amino}-N-(oksetan-3-il)piridin-3-karboksamida
[0331]
14
Faza-1: Sinteza metil 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropil-4-piridil]amino]piridin-3-karboksilata
[0332] U rastvor metil 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropenil-4-piridil]amino]piridin-3-karboksilata (398 mg, 1.0 mmol) u EtOAc (10 mL) i etanolu (5 mL) se doda platina oksid (60 mg, 0.2 mmol) i u mehurićima propušta gas vodonik 3h na RT. Reakcija se prati pomoću<1>H NMR i TLC. Reaktivna masa se filtrira kroz celite ploču i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije produkt, koji se prečisti hromatografijom (5% MeOH u DCM) da se dobije metil 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropil-4-piridil]amino]piridin-3-karboksilat (180 mg).
Faza-2: Sinteza 4-{[2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-(propan-2-il)piridin-4-il]amino}-N-(oksetan-3-il)piridin-3-karboksamida
[0333] Heterogena smeša metil 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropil-4-piridil]amino]piridin-3-karboksilata (180 mg, 0.45 mmol) i 3-oksitan amina (1 mL) se 1 h zrači mikrotalasima na 120 °C. Reaktivna masa postaje homogeni rastvor. Reakcija se prati pomoću LCMS i TLC. Reaktivna masa se prečisti hromatografijom (eluent: 5% MeOH u DCM) da se dobije produkt, koje se triturira sa EtOAc da se dobije 4-{[2-(5- hlor-2-fluorfenil)-5-(propan-2-il)piridin-4-il] amino}-N-(oksetan-3-il)piridin-3-karboksamid (10 mg).
<1>H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 10.5 (s, 1H), 9.47 (d, 1H), 8.9 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.0 (d, 1H,) 7.8 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 5.0 (m, 1H), 4.8 (t, 2H), 4.60 (t, 2H), 3.10 (m, 1H), 1.24 (d, 6H).
Primer 49. Izrada jedinjenja broj 49
14
Sinteza N-[2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-(propan-2-il)piridin-4-il]hinolin-4-amina
[0334]
[0335] N-[2-(5-Hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropenil-4-piridil]hinolin-4-amin (100 mg, 0.257 mmol) se rastvori u smeši EtOAc:EtOH (10 mL) i prečisti sa N2gasom u toku 10 min. Doda se PtO2(20 mg) i smeša sada prečisti sa H2gasom u toku 10 min. Reakcija se meša 5h na RT. Napredovanje reakcije se prati pomoću LCMS. Kada je reakcija završena, PtO2se ukloni filtriranjem i rastvarač ukloni pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti flash hromatografijom koristeći smešu MeOH:DCM da se dobije 70 mg slobodne baze N-[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropil-4-piridil]hinolin-4-amina.
<1>H NMR: (Slobodna baza, CD3OD): δ (ppm): 8.65 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.25 (d,1H), 7.95 (m, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.20 (t, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.45 (m, 1H), 1.19 (m, 6H).
Primer 50. Izrada jedinjenja broj 50
Sinteza 2-N-[2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-(prop-1-en-2-il)piridin-4-il]-2-N-metil piridin-2,4-diamina
[0336]
14
[0337] Smeša 4-hlor-2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropenil-piridina (300 mg, 1.06 mmol), N-2-metilpiridin-2,4-diamina (157 mg, 1.27 mmol) i kalijum fosfata (tribazni) (449 mg, 2.12 mmol) u 1,4-dioksanu (15 mL) se prečisti sa gasom azotom u toku 15 min. Nakon toga se u reaktivnu smešu dodaju tris(dibenzilidineaceton) dipaladijum(0) (97 mg, 0.12 mmol) i ksantfos (92 mg, 0.16 mmol). Smeša se ponovo prečisti sa azot gasom u toku još 5 min.
Reaktivna smeša se 1h zrači mikrotalasima na 180 °C. Reakcija se prati pomoću TLC i LCMS. Kada je reakcija završena, smeša se razblaži sa EtOAc (100 mL) i filtrira kroz celite ploču. Filtrat se ispere sa vodom (25 mL) i organski sloj se odvoji, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt koji se prečisti reverzno faznim prečišćavanjem da se dobije N-2-[2-(5- hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropenil-4-piridil]-N-2-metil-piridin-2,4-diamin (Pik 1) kao polučvrsta supstanca (26 mg) i N4-[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-izopropenil-4-piridil]-N2-metil-piridin-2,4-diamin (Pik 2) (44 mg) kao bela čvrsta supstanca.
<1>H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 8.59 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 5.70 (m, 3H), 5.15 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.90 (s, 3H).
Primer 51. Izrada jedinjenja broj 51, 51a i 51b
Sinteza 4-{[2-(2,5-difluorfenil)-5-(prop-1-en-2-il)piridin-4-il]amino}-N-[(2S)-2-hidroksipropil]piridin-3-karboksamida
[0338]
14
Faza-1: Sinteza 2-(2,5-difluorfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana
[0339] U bocu sa navojnim zatvaračem zapremine 250 mL se sipa 2-brom-1,4-difluor-benzen (1.0 g, 5.18 mmol), bis(pinakolato)diborkarbonat i kalijum acetat (1.52 g, 15.54 mmol) u 1,4-dioksanu (20 mL) i degasira sa azotom u toku 20 min. Nakon toga se doda Pd(dppf)Cl2.DCM (634 mg, 0.77 mmol) i smeša ponovo degasira sa azotom u toku još 10 min. Dobijena smeša se zagreva na 100 °C u toku noći. Reakcija se prati pomoću TLC i LCMS. Reaktivna smeša se propusti kroz celite ploču, razblaži sa vodom (100 mL), ekstrahuje sa EtOAc (3x50 mL) i ispere sa vodom (2x50 mL). Kombinovani organski sloj se suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije produkt, koji se prečisti hromatografijom da se dobije 2-(2,5-difluorfenil)- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (500 mg) kao polučvrsta supstanca.
Faza-2: Sinteza 4-hlor-2-(2,5-difluorfenil)-5-izopropenil-piridina
[0340] U bocu sa navojnim zatvaračem zapremine 100 mL se sipa 2,4-dihlor-5-izopropenilpiridin (1.5 g, 7.97 mmol) i u to se doda 2-(2,5-difluorfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (2.29 mg, 9.57 mmol) i natrijum karbonat (2.53 g, 23.91 mmol) u smeši DME (15 mL) i vode (7 mL) i smeša degasira sa azotom u toku 20 min. Nakon toga se doda Pd(PPh3)2.Cl2(279 mg, 0.398 mmol) i smeša ponovo degasira sa azotom u toku još 10 min. Dobijena smeša se zagreva 3h na 100 °C. Reakcija se prati pomoću TLC i LCMS. Nakon toga
14
se reaktivna smeša propusti kroz celite ploču, razblaži sa vodom (50 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (4x150 mL). Kombinovani organski sloj se ispere sa vodom (2x150 mL), suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije produkt, koji se prečisti kombi flash hromatografijom da se dobije 4-hlor-2-(2,5-difluor fenil)-5-izopropenil-piridin (1.0 g) kao polučvrsta supstanca.
Faza-3: Sinteza 4-{[2-(2,5-difluorfenil)-5-(prop-1-en-2-il)piridin-4-il]amino}-N-[(2S)-2-hidroksipropil]piridin-3-karboksamida
[0341] Mikrotalasna bočica zapremine 30 mL se napuni sa 4-hlor-2-(2,5-difluorfenil)-5-izopropenil-piridinom (500 mg, 1.886 mmol), 4-amino-N-[(2S)-2-hidroksipropil]piridin -3-karboksamidom (400 mg, 2.07 mmol), K3PO4(797 mg, 3.76 mmol) i 1,4-dioksanom (10 mL) i smeša degasira sa azotom u toku 20 min. Nakon toga se dodaju ksantfos (163mg, 0.28 mmol) i Pd2(dba)3(172 mg, 0.188 mmol) i degasira sa azotom u toku još 10 min. Dobijena smeša se zagreva na 140 °C u mikrotalasnoj pećnici. Formiranje produkta se potvrdi pomoću TLC i LCMS. Reaktivna smeša se propusti kroz celite ploču, razblaži sa vodom (50 mL), ekstrahuje sa EtOAc (2x100 mL) i ispere sa vodom (2x50 mL). Organski sloj se suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije produkt koji se prečisti reverzno faznom HPLC da se dobije 4-{[2-(2,5-difluorfenil)-5-(prop-1-en-2-il)piridin-4-il]amino}-N-[(2S)-2-hidroksipropil]piridin-3-karboksamid kao slobodna baza (70 mg). (R) enantiomer može da se sintetiše koristeći (R)-enantiomerni reagens u ovoj fazi.<1>H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 10.45 (bs, 1H), 8.82 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.78 (bs, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 5.43 (s, 1H), 5.20 (s,1H), 4.78 (d, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.19 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.12 (d, 3H).
Primer 52. Izrada jedinjenja broj 52, 52a i 52b
Sinteza 4-{[2-(2,5-difluorfenil)-5-(propan-2-il)piridin-4-il]amino}-N-[(2S)-2-hidroksipropil]piridin-3-karboksamida
[0342]
1
[0343] U rastvor 4-[[2-(2,5-difluorfenil)-5-izopropenil-4-piridil]amino]-N-[(2S)-2-hidroksipropil]piridin-3-karboksamida (50 mg, 0.117 mmol) u EtOAc (5 mL) i etanolu (5 mL) se doda platina oksid (20 mg, 0.2 mmol) i u mehurićima 4h propušta gas vodonik na RT. Reakcija se prati pomoću<1>H NMR i TLC. Reaktivna masa se filtrira kroz celite ploču i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije produkt, koji se prečisti hromatografijom (5% MeOH u DCM) da se dobije 4-[[2-(2,5-difluorfenil)-5-izopropil-4-piridil]amino]-N-[(2S)-2-hidroksi propil]piridin-3-karboksamid (20 mg). (R) enantiomer može da se sintetiše koristeći (R)-2-aminobutan-1-ol u ovoj fazi.
<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 10.39 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.39
(d, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.28 (d, 1H,) 7.15 (m, 2H), 6.98 (bs, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.31(m, 1H), 3.21 (m, 1H), 1.40 (d, 6H), 1.21 (d, 3H).
Primer 53. Izrada jedinjenja broj 53, 53a i 53b
Sinteza 4-({2-[2-fluor-5-(trifluormetil)fenil]-5-(prop-1-en-2-il)piridin-4-il}amino)-N-[(2S)-2-hidroksipropil]piridin-3-karboksamida
[0344]
1 1
Faza-1: Sinteza 4-hlor-2-[2-fluor-5-(trifluormetil)fenil]-5-izopropenil-piridina
[0345] U bocu sa navojnim zatvaračem zapremine 100 mL se sipa 2,4-dihlor-5-izopropenilpiridin (1.0 g, 5.31 mmol), [2-fluor-5-(trifluormetil)fenil]borna kiselina (1.65 g, 7.97 mmol) i natrijum karbonat (1.68 g, 15.93 mmol) u smeši DME (10 mL) i vode (5 mL) i smeša degasira sa azotom u toku 20 min. Nakon toga se doda Pd(PPh3)2.Cl2(186 mg, 0.265 mmol) i ponovo degasira sa azotom u toku još 10 min. Dobijena smeša se zagreva 3h na 100 °C. Reakcija se prati pomoću TLC i LCMS. Nakon toga se reaktivna smeša propusti kroz celite ploču, razblaži sa vodom (50 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (3x100 mL). Kombinovani organski sloj se ispere sa vodom (2x150 mL), suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije produkt koji se prečisti hromatografijom da se dobije 4-hlor-2-[2-fluor-5-(trifluormetil)fenil] -5-izopropenil-piridin (500mg) kao polu-čvrsta supstanca.
Faza-2: Sinteza 4-({2-[2-fluor-5-(trifluormetil)fenil]-5-(prop-1-en-2-il)piridin-4-il}amino)-N-[(2S)-2-hidroksipropil]piridin-3-karboksamida
[0346] Mikrotalasna bočica zapremine 30 mL se napuni sa 4-hlor-2-[2-fluor-5-(trifluormetil) fenil]-5-izopropenil-piridinom (500 mg, 1.58 mmol), 4-amino-N-[(2S)-2-hidroksi propil]piridin-3-karboksamidom (340 mg, 1.74 mmol) i K3PO4(669 mg, 3.16 mmol) i 1,4-dioksanom (5 mL) i degasira sa azotom u toku 20 min. Nakon toga se dodaju ksantfos
1 2
(137mg, 0.237 mmol) i Pd2(dba)3(144 mg, 0.158 mmol) i degasira sa azotom u toku još 10 min. Dobijena smeša se zagreva mikrotalasima na 140 °C. Formiranje produkta se potvrdi pomoću TLC i LCMS. Nakon toga se reaktivna smeša propusti kroz celite ploču i razblaži sa vodom (50 mL), ekstrahuje sa EtOAc (2x100 mL) i ispere sa vodom (2x50 mL). Organski sloj se suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije produkt koji se prečisti pomoću HPLC da se dobije 4-({2-[2-fluor-5-(trifluormetil)fenil]-5-(prop-1-en-2-il)piridin-4-il}amino)-N-[(2S)-2-hidroksipropil]piridin-3-karboksamid kao slobodna baza (30 mg). (R) enantiomer može da se sintetiše koristeći (R)-2-aminobutan-1-ol u ovoj fazi.
<1>H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 10.45 (bs, 1H), 8.82 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.82 (bs, 2H), 7.61 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.20 (s,1H), 4.78 (d, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.19 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.12 (d, 3H).
Primer 54. Izrada jedinjenja broj 54
Sinteza 4- {[2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-ciklopropilpiridin-4-il]amino}-N-(1,3-dihidroksipropan-2-il)piridin-3-karboksamida
[0347]
[0348] Metil 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-ciklopropil-4-piridil]amino]piridin-3-karboksilat (100 mg, 0.251 mmol) i 2-aminopropan-1,3-diol (92 mg, 1.00 mmol) se rastvore u 1 mL DMSO i zagrevaju 1.5h na 120 °C u mikrotalasnoj pećnici. Formiranje produkta se potvrdi pomoću LCMS. Nakon toga se reaktivna smeša razblaži sa vodom (50 mL) i dobijeni precipitat filtrira i suši. Ovaj sirovi produkt se prečisti hromatografijom da se dobije 20 mg 4-[[2-(5-hlor-2-fluor-fenil)-5-ciklopropil-4-piridil]amino]-N-[2-hidroksi-1-(hidroksimetil)etil]piridin-3-karboksamida.
1
<1>H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 10.78 (bs, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.40 (m, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.55-7.42 (m, 2H), 7.40 (t, 1H), 4.70 (t, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.58 (m, 4H), 1.80 (m, 1H), 1.05 (m, 2H), 0.75 (m, 2H).
Primer P1. Izrada jedinjenja broj 2.1 do 2.35
[0349] Jedinjenja broj 2.1 do 2.35 mogu da se izrade u skladu sa ovde datim postupcima koristeći odgovarajuće funkcionalizovane početne materijale i reagense.
Primer B1: inhibicija p-SMAD2
[0350] Jedinjenja su proverena za inhibiciju p-SMAD2, koristeći Western Blot analize, po sledećem protokolu. Na dan 1, MDA-MB-231 ćelije se zaseju u količini od 150,000 ćelija/udubljenje u ploči sa 12 udubljenja koristeći DMEM plus abntibiotike (Pen/Strepto) plus FBS 10%. Na dan 2, medijum se zameni sa verzijom bez seruma (DMEM plus Ab) i ostavi u toku noći. Na dan 3, ćelije se 30 min tretiraju sa jedinjenjima (pre-tretman) u dve koncentracije od 0.1 µM i 0.5 µM (izrađeno sa medijumom bez seruma). Nakon toga se u toku 1.5h dodaje TGFβ do finalne koncentracije od 2 ng/mL.
[0351] Western Blot analiza: u ćelije (100 µM ) se dodaju pufer za lizu plus inhibitori proteaze i fosfatiaze, nakon toga se ćelije sakupe sa strugačem ćelije i prenesu u Ependorf epruvetu. Uzorak se sonicira 3 min, a nakon toga centrifugira 15 min na 4 °C pri 13,000 opm. Proteini se kvantifikuju sa BCA kitom za analizu proteina (Pierce, #23225) a SDS-PAGE elektroforeze sa 10% akrilamidnog gela se koriste za razdvajanje uzoraka (20 µg unetog proteina). Proteini se prenesu na PDVF membranu u toku noći pri 50 mA i 4 °C, nakon toga se membrana blokira u toku 1h sa 5% rastvora mleka. Doda se primarno antitelo (p-SMAD2, ćelijske signalizacije #3108; SMAD2, ćelijske signalizacije #3103; ili β-aktin, Sigma #A5441) na 4 °C u toku noći ili 2h na RT. Membrana se ispere sa TBS-TWEEN® (0.1%) tri puta u toku 10 min. Nakon 1h se doda drugo antitelo na RT a zatim se membrana ponovo ispere sa TBS-TWEEN® (0.1%) u toku 10 min. Stvaranje signala se vrši pomoću ECL Western Blotting substrata (Pierce #32106) i slika se dobija pomoću Gel Logic 6000 Pro. Kvantifikacija se vrši preko ImageJ softvera a dobijen je % prosečne inhibicije i predstavljen u Tabeli B1.
1 4
Tabela B1. Inhibicija p-SMAD (uzorci uzimani u triplikatu)
Primer B2: In vitro ispitivanje kinaze - Inhibicija ALK1/2/3/4/5/6 kinaza
1
[0352] Jedinjenja su proverena u in vitro ispitivanju kinaze u odnosu na više članova TGFβ familije Ser/Thr kinaza. Testirane su ALK1 (ACVRL1), ALK2 (ACVR1), ALK3 (BMPR1A), ALK4 (ACVR1B), ALK5 (TGFβR1) i ALK6 (BMPR1B) kinaze. Korišćeni su standardni uslovi i tehnike za testiranje kinaze. Za svaki slučaj, u reaktivnom puferu su izrađeni specifični kinaza/substrat parovi zajedno sa potrebnim kofaktorima. Jedinjenja se dodaju u reakciju, a nakon 15-20 min se doda smeša ATP i 33P ATP do finalne koncentracije od 10 µM. Reakcije se izvode 120 mnin na RT, a nakon toga se reakcije u tačkama nanesu na P81 filter papir jonskog izmenjivača. Nevezani fosfat se ukloni ekstenzivnim ispiranjem filtera u 0.75% fosfornoj kiselini. Rezultati aktivnosti kinaze su iskazani kao procenat aktivnosti preostale kinaze u test uzorcima u poređenju sa vehikulumom. IC50vrednosti su generisane iz vrednosti aktivnosti dobijenih sa više koncentracija a rezultati su pokazani u Tabeli B2.
Tabela B2. In vitro ispitivanje kinaze
1
(nastavlja se)
Primer B3: farmakokinetika i bioraspoloživost jedinjenja
[0353] Farmakokinetika i bioraspoloživost jedinjenja je određena na mužjacima miševa nakon jedne doze, primenjene ili intravenski (2 mg/kg) ili oralno (10 mg/kg). Jedinjenja su formulisana u koncentraciji 1 mg/mL u 50% PEG-400 ili 20% HPβCD. Parametri su generisani WinNonlin analizama bez odeljka bez merenja i predstavljeni u Tabelama B3a i B3b.
1
Tabela B3a. Intravenska primena, 2 mg/kg, n=3 miša/tačka vremena
Tabela B3b. Oralna primena, 10 mg/kg
[0354] Takođe su analizirane koncentracije jedinjenja u plazmi i mozgu nakon 0.5 i 1h i predstavljene u Tabelama B3c i B3d.
1
Tabela B3c. Koncentracije u plazmi i mozgu (ng/mL)
Tabela B3d. Koncentracije u plazmi i mozgu (µM).
[0355] Razumljivo je da su prethodni primeri i prethodno opisana ostvarenja samo u cilju ilustracije i da se stručnjaku sa iskustvom u tehnici predlažu njihove različite modifikacije ili izmene.
1

Claims (31)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (Aa-1):
  2. ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što: A predstavlja H, halogen, amino, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cikloalkil, cikloalkenil ili heterociklil, pri čemu su amino, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cikloalkil, cikloalkenil i heterociklil opciono supstituisani; i R7je opciono supstituisani alkil. 2. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je to jedinjenje formule (Aa-1b):
  3. ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 3. Jedinjenje ili so u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili patentnim zahtevom 2, naznačeno time što je R7izabran iz grupe koja se sastoji od
  4. 4. Jedinjenje ili so u skladu sa patentnim zahtevom 3, naznačeno time što je R7izabran iz grupe koja se sastoji od 1 1
  5. 5. Jedinjenje ili so u skladu sa patentnim zahtevom 3, naznačeno time što je R7izabran iz grupe koja se sastoji od
    i
  6. 6. Jedinjenje ili so u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je A izabran iz grupe koja se sastoji od F, Cl, Br, -CH3, -NH2, -CF3,
  7. 1 2 7. Jedinjenje ili so u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je A izabran iz grupe koja se sastoji od
  8. 8. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je izabrano iz grupe koja se sastoji od: 4-(5-brom-2-(5-hlor-2-fluorfenil)piridin-4-ilamino)-N-(2-hidroksipropil)nikotinamida; 4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-izopropilpiridin-4-ilamino)-N-(2-hidroksipropil)nikotinamida; 4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-(prop-1-en-2-il)piridin-4-ilamino)-N-(2-hidroksipropil)nikotinamida; 1-((4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-izopropilpiridin-4-ilamino)piridin-3-il)metilamino)propan-2-ola; 4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-izopropilpiridin-4-ilamino)-N-(1-hidroksipropan-2-il)nikotinamida; 4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-(prop-1-en-2-il)piridin-4-ilamino)-N-(1-hidroksipropan-2-il)nikotinamida; 4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-(prop-1-en-2-il)piridin-4-ilamino)-N-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)nikotinamida; (4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-izopropilpiridin-4-ilamino)piridin-3-il)(4-hidroksipiperidin-1-il)metanona; 4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-vinilpiridin-4-ilamino)-N-(2-hidroksipropil)nikotinamida; 4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-etilpiridin-4-ilamino)-N-(2-hidroksipropil)nikotinamida; 4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-metoksipiridin-4-ilamino)-N-(2-hidroksipropil)nikotinamida; N-(2-acetamidoetil)-4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-izopropilpiridin-4-ilamino)nikotinamid; N-(2-amino-2-oksoetil)-4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-izopropilpiridin-4-ilamino)nikotinamida; 4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-(dimetilamino)piridin-4-ilamino)-N-(2-hidroksipropil)nikotinamida; 4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-(2-metoksipropan-2-il)piridin-4-ilamino)-N-(2-hidroksipropil)nikotinamida; 4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-izopropilpiridin-4-ilamino)-N-(2- 1 (metilsulfonamido)etil)nikotinamida; N-(2-aminoetil)-4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-izopropilpiridin-4-ilamino)nikotinamida; 4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-izopropilpiridin-4-ilamino)-N-(1,3-dihidroksipropan-2-il)nikotinamida; 4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-(prop-1-en-2-il)piridin-4-ilamino)-N-(1-hidroksibutan-2-il)nikotinamida; 4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-(prop-1-en-2-il)piridin-4-ilamino)-N-(1-hidroksi-3-metilbutan-2-il)nikotinamida; 4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-(prop-1-en-2-il)piridin-4-ilamino)-N-(2-hidroksietil)nikotinamida; 4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-(prop-1-en-2-il)piridin-4-ilamino)-N-ciklopropilnikotinamida; 4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-ciklopropilpiridin-4-ilamino)-N-(2-hidroksipropil)nikotinamida; 4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-(pirolidin-1-il)piridin-4-ilamino)-N-(1,3-dihidroksipropan-2-il)nikotinamida; (4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-(prop-1-en-2-il)piridin-4-ilamino)piridin-3-il)(pirolidin-1-il)metanona; 4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-izopropilpiridin-4-ilamino)-N-(1-hidroksibutan-2-il)nikotinamida; 4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-(trifluormetil)piridin-4-ilamino)-N-(2-hidroksipropil)nikotinamida; 4-{[2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-(prop-1-en-2-il)piridin-4-il]amino}-N-(oksetan-3-il)piridin-3-karboksamida; 4-{[2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-(prop-1-en-2-il)piridin-4-il]amino}-N-(oksolan-3-il)piridin-3-karboksamida; 4-{[2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-(propan-2-il)piridin-4-il]amino}-N-(oksetan-3-il)piridin-3-karboksamid;a N4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-(prop-1-en-2-il)piridin-4-il)-N2-metilpiridin-2,4-diamina; i 4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-ciklopropilpiridin-4-ilamino)-N-(1,3-dihidroksipropan-2-il)nikotinamida, i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
  9. 9. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je izabrano iz grupe koja se sastoji od: 1 4 4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-metilpiridin-4-ilamino)-N-(2-hidroksipropil)nikotinamida; 4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-metilpiridin-4-ilamino)-N-(3-hidroksibutan-2-il)nikotinamida; 4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-fluorpiridin-4-ilamino)-N-(2-hidroksipropil)nikotinamida; 4-(5-terc-butoksi-2-(5-hlor-2-fluorfenil)piridin-4-ilamino)-N-(2-hidroksipropil)nikotinamida; 4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-metoksipiridin-4-ilamino)-N-(1,3-dihidroksipropan-2-il)nikotinamida; 4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-ciklobutilpiridin-4-ilamino)-N-(2-hidroksipropil)nikotinamida; 4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-(piperidin-1-il)piridin-4-ilamino)-N-(2-hidroksipropil)nikotinamida; 4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-morpholinopiridin-4-ilamino)-N-(2-hidroksipropil)nikotinamida; 4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-ilamino)-N-(2-hidroksipropil)nikotinamida; 4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-(piperazin-1-il)piridin-4-ilamino)- N-(2-hidroksipropil)nikotinamida; (4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-(prop-1-en-2-il)piridin-4-ilamino)piridin-3-il)(morfolino)metanona; (4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-izopropilpiridin-4-ilamino)piridin-3-il)(pirolidin-1-il)metanona; (4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-izopropilpiridin-4-ilamino)piridin-3-il)(morfolino)metanona; 4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-izopropilpiridin-4-ilamino)-N-(oksetan-3-il)nikotinamida; 4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-(prop-1-en-2-il)piridin-4-ilamino)-N-(2-(metilsulfonamido)etil)nikotinamida; 4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-(trifluormetoksi)piridin-4-ilamino)-N-(1,3-dihidroksipropan-2-il)nikotinamida; 4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-(1-metilciklopropil)piridin-4-ilamino)-N-(2-hidroksipropil)nikotinamida; 4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-(metilamino)piridin-4-ilamino)-N-(2-hidroksipropil)nikotinamida; 4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-(metilamino)piridin-4-ilamino)-N-ciklopropilnikotinamida; 4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-ciklopropilpiridin-4-ilamino)-N-ciklopropilnikotinamida; 4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-(metilamino)piridin-4-ilamino)-N-(1,3-dihidroksipropan-2-il)nikotinamida; 4-(5-amino-2-(5-hlor-2-fluorfenil)piridin-4-ilamino)-N-(1,3-dihidroksipropan-2-il)nikotinamida; i 4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-metilpiridin-4-ilamino)-N-(1,3-dihidroksipropan-2- 1 il)nikotinamida i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
  10. 10. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je izabrano iz grupe koja se sastoji od:
    1
    �
    �
    �
    pri čemu "a" i "b" predstavljaju stereoizomere, i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
  11. 11. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je izabrano iz grupe koja se sastoji od:
    1
    11
    ��
    pri čemu "a" i "b" predstavljaju stereoizomere, i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
  12. 12. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je to 4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-izopropilpiridin-4-ilamino)-N-(1,3-dihidroksi-propan-2-il) nikotinamid:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  13. 13. Farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-12, naznačena time što je farmaceutski prihvatljiva so hidrohloridna so.
  14. 14. Farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja u skladu sa patentnim zahtevom 12, naznačena time što je farmaceutski prihvatljiva so hidrohloridna so.
  15. 15. Farmaceutska kompozicija, naznačena time što uključuje jedinjenje ili so u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-14 i farmaceutski prihvatljiv vehikulum ili podlogu. 1
  16. 16. Farmaceutska kompozicija u skladu sa patentnim zahtevom 15 za upotrebu u lečenju bolesti ili poremećaja povezanih sa aktivnošću prekomerne transformacije faktora rasta (TGFβ), naznačeno time što je bolest ili poremećaj kancer.
  17. 17. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 16, naznačena time što je kancer izabran iz grupe koja se sastoji od kancera dojke, kancera prostate, kancera pluća i kancera kolona.
  18. 18. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 17, naznačena time što je kancer kancer dojke, pri čemu je kancer dojke izabran iz grupe koja sadrži ER pozitivni karcinom dojke, ER negativni karcinom dojke, primarni duktalni karcinom dojke, adenokarcinom mlečnih žlezda, ER pozitivan duktalni karcinom mlečnih žlezda, ER negativni duktalni karcinom mlečnih žlezda, HER2 pozitivni duktalni karcinom mlečnih žlezda, HER2 pozitivni karcinom dojke, luminalni karcinom dojke, trostruko negativni karcinom dojke (TNBC) i neklasifikovani kancer dojke.
  19. 19. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 18, naznačena time što je kancer trostruki negativni kancer dojke (TNBC), pri čemu je TNBC izabran iz grupe koja se sastoji od bazalnom-sličnog TNBC, mezenhimalnog TNBC, imunomodulatornog TNBC i TNBC luminalnog androgenog receptora.
  20. 20. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 16-19, u konjukciji sa operacijom, zračenjem i/ili hemoterapijom.
  21. 21. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 16-19, naznačena time što je u kombinaciji sa imuno terapijom kancera.
  22. 22. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 21, naznačena time što imunoterapija kancera uključuje terapiju izabranu iz grupe koja se sastoji od terapije na bazi ćelija, terapije antitelima, terapije citokinima i terapije indolamin 2,3-dioksigenazom (IDO).
  23. 23. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 22, naznačena 1 4 time što imunoterapija kancera uključuje terapiju na bazi ćelija pri čemu terapija na bazi ćelija obuhvata ćelije izabrane iz grupe koja sadrži prirodne ćelije ubice, limfokin-aktivirane ćelija ubice, citotoksične T ćelije, regulatorne T ćelije i dendritne T ćelije.
  24. 24. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 22, naznačena time što imunoterapija kancera uključuje terapiju na bazi ćelija, pri čemu terapija na bazi ćelija obuhvata sipuleucel-T.
  25. 25. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 22, naznačena time što imunoterapija kancera uključuje terapiju antitelom, pri čemu terapija antitelom obuhvata antitelo za receptor površine ćelija ili molekule imune kontrolne tačke.
  26. 26. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 25, naznačena time što terapija antitelom obuhvata antitela za receptor površine ćelija, pri čemu je receptor površine ćelija izabran iz grupe koja sadrži epidermalni faktor rasta i HER2.
  27. 27. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 25, naznačena time što terapija antitelom uključuje antitelo za receptor površine ćelija, pri čemu je antitelo izabrano iz grupe koja sadrži alemtuzumab, bevacizumab, brentuksimab vedotin, cetuksimab, gemtuzumab ozogamicin, ibritumomab tiuksetan, ofatumumab, panitumumab, rituksimab, tositumomab i trastuzumab.
  28. 28. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 25, naznačena time što terapija antitelom uključuje antitelo za imunu checkpoint molekulu, pri čemu je imuna checkpoint molekula izabrana iz grupe koja sadrži PD-1, PD-L1 i CTLA-4.
  29. 29. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 21, naznačena time što imunoterapija kancera obuhvata terapiju antitelom a pri čemu je antitelo izabrano iz grupe koja sadrži pidilizumab i ipilimumab.
  30. 30. Farmaceutska kompozciija za upotrebu u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 16-29, naznačena time što je jedinjenje 4-(2-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-izopropilpiridin-4-ilamino)-N-(1,3-dihidroksipropan-2-il) nikotinamid: 1
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  31. 31. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 30, naznačena time što je farmaceutski prihvatljiva so hidrohloridna so. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1
RS20201011A 2014-01-01 2014-12-31 Jedinjenja i načini upotrebe RS60718B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN6DE2014 2014-01-01
PCT/US2014/072922 WO2015103355A1 (en) 2014-01-01 2014-12-31 Compounds and methods of use
EP14824755.4A EP3089971B1 (en) 2014-01-01 2014-12-31 Compounds and methods of use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60718B1 true RS60718B1 (sr) 2020-09-30

Family

ID=52293317

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20201011A RS60718B1 (sr) 2014-01-01 2014-12-31 Jedinjenja i načini upotrebe

Country Status (17)

Country Link
US (4) US10030004B2 (sr)
EP (1) EP3089971B1 (sr)
JP (2) JP6474166B2 (sr)
CN (2) CN106132950B (sr)
AU (2) AU2014373773C1 (sr)
CA (1) CA2935392C (sr)
CY (1) CY1123290T1 (sr)
DK (1) DK3089971T3 (sr)
ES (1) ES2813875T3 (sr)
HR (1) HRP20201384T1 (sr)
HU (1) HUE050761T2 (sr)
LT (1) LT3089971T (sr)
PL (1) PL3089971T3 (sr)
PT (1) PT3089971T (sr)
RS (1) RS60718B1 (sr)
SI (1) SI3089971T1 (sr)
WO (1) WO2015103355A1 (sr)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL3089971T3 (pl) 2014-01-01 2021-01-25 Medivation Technologies Llc Związki i sposoby ich zastosowania
JP6952747B2 (ja) 2018-09-18 2021-10-20 ファイザー・インク がん処置のためのＴＧＦβ阻害剤およびＣＤＫ阻害剤の組合せ
WO2020090705A1 (ja) 2018-10-31 2020-05-07 千寿製薬株式会社 網膜神経節細胞死抑制剤
PE20211756A1 (es) 2018-12-20 2021-09-07 Pfizer FORMAS POLIMORFICAS NOVEDOSAS DE UN INHIBIDOR DE TGFß
SG11202103457PA (en) * 2018-12-27 2021-05-28 Nexys Therapeutics Inc (pyridin-2-yl)amine derivatives as tgf-beta r1 (alk5) inhibitors for the treatment of cancer
BR112022006394A2 (pt) 2019-10-02 2022-07-26 Tolremo Therapeutics Ag Derivados heterocíclicos, composições farmacêuticas e seu uso no tratamento ou melhora do câncer
CN111116565B (zh) * 2020-04-01 2020-07-14 中科利健制药(广州)有限公司 2-芳基-4-（4-吡唑氧基）吡啶类化合物、其制备方法、药物组合物与应用
CA3184471A1 (en) 2020-05-27 2021-12-02 The Penn State Research Foundation Antibacterial compounds
WO2021260110A1 (en) * 2020-06-25 2021-12-30 Tolremo Therapeutics Ag Heterocyclic derivatives, pharmaceutical compositions and their use in the treatment, amelioration or prevention of fibrotic disease
AU2021298154A1 (en) 2020-06-25 2023-02-23 Tolremo Therapeutics Ag Combination of a CBP/p300 bromodomain inhibitor and a KRAS inhibitor for the treatment of cancer
PT4182308T (pt) * 2020-07-15 2024-12-04 Chiesi Farm Spa Derivados de piridazinil amino como inibidores de alk5
CN114369083B (zh) * 2020-10-15 2026-02-27 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 杂环类化合物、包含其的药物组合物、其制备方法及其用途
WO2022115384A1 (en) * 2020-11-24 2022-06-02 Aligos Therapeutics, Inc. Tricyclic compounds
WO2022130206A1 (en) 2020-12-16 2022-06-23 Pfizer Inc. TGFβr1 INHIBITOR COMBINATION THERAPIES
CN112843058A (zh) * 2021-01-27 2021-05-28 复旦大学附属华山医院 烟酰胺类化合物在制备治疗抗脊索肿瘤药物中的应用
CA3212085C (en) 2021-04-07 2025-02-11 Tolremo Therapeutics Ag HETEROCYCLIC DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OR RELIEF OF CANCER
WO2022229846A1 (en) 2021-04-29 2022-11-03 Pfizer Inc. Treatment of cancer using a transforming growth factor beta receptor type 1 inhibitor
AU2022355276A1 (en) 2021-09-30 2024-05-16 Peptidream Inc. Peptide
CN115353326A (zh) * 2022-07-27 2022-11-18 魏玉芝 一种反光防车印沥青及其制备方法
CN116606244A (zh) * 2023-05-26 2023-08-18 康化（上海）新药研发有限公司 一种6-溴-5-甲氧基吡啶-3-胺的合成方法
CN117865965B (zh) * 2024-01-08 2024-06-28 贵州省天然产物研究中心 吡咯并嘧啶-4-胺和吡唑并嘧啶-4-胺衍生物及制备方法和应用

Family Cites Families (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US6645969B1 (en) 1991-05-10 2003-11-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5714493A (en) 1991-05-10 1998-02-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
EP0640599B1 (en) 1993-08-26 1998-03-04 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 4-Aminopyrimidine derivatives
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
WO2000047102A2 (en) 1999-02-11 2000-08-17 The General Hospital Corporation COMPOSITIONS AND METHODS FOR MODULATING TGF-β SIGNALING
GB9922171D0 (en) 1999-09-21 1999-11-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU2001290912A1 (en) 2000-09-15 2002-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6660731B2 (en) 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6613776B2 (en) 2000-09-15 2003-09-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
BR0116493A (pt) 2000-12-21 2003-09-30 Vertex Pharma Compostos de pirazol úteis como inibidores de proteìna cinase
EP1451156A4 (en) 2001-11-27 2005-05-25 Merck & Co Inc 4-AMINOCHINOLINVERBINDUNGEN
US20040006030A1 (en) 2002-07-02 2004-01-08 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of TGF-beta 2 expression
US20030225089A1 (en) 2002-04-10 2003-12-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and p38 kinase inhibitors
AU2003229305A1 (en) 2002-05-17 2003-12-02 Scios, Inc. TREATMENT OF FIBROPROLIFERATIVE DISORDERS USING TGF-Beta INHIBITORS
US20040146509A1 (en) 2002-07-25 2004-07-29 Zhihe Li Methods for improvement of lung function using TGF-beta inhibitors
WO2004024159A1 (en) 2002-09-10 2004-03-25 Scios Inc. INHIBITORS OF TFGβ
KR20050057441A (ko) 2002-09-18 2005-06-16 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 전환 성장 인자 억제제로서의 신규한 아이소티아졸 및아이속사졸 화합물
CN1681805A (zh) 2002-09-18 2005-10-12 辉瑞产品公司 作为转化生长因子(tgf)抑制剂的新的咪唑类化合物
WO2004026306A2 (en) 2002-09-18 2004-04-01 Pfizer Products Inc. Pyrazole derivatives as transforming growth factor (tgf) inhibitors
MXPA05002332A (es) 2002-09-18 2005-06-08 Pfizer Prod Inc Nuevos compuestos de oxazol y tiazol como inhibidores del factor de crecimiento transformador (tgf).
JP2006502236A (ja) 2002-09-18 2006-01-19 ファイザー・プロダクツ・インク 形質転換成長因子（ｔｇｆ）阻害剤としてのトリアゾール誘導体
WO2004047818A2 (en) 2002-11-22 2004-06-10 Scios, Inc. USE OF TFG-β INHIBITORSTO COUNTERACT PATHOLOGIC CHANGES IN THE LEVEL OR FUNCTION OF STEROID/THYROID RECEPTORS
US20040127575A1 (en) 2002-11-22 2004-07-01 Feng Ying Method for counteracting a pathologic change in the beta-adrenergic pathway
AU2003297460A1 (en) 2002-12-19 2004-07-14 Scios, Inc. TREATMENT OF OBESITY AND ASSOCIATED CONDITIONS WITH TGF-Beta INHIBITORS
AU2003300099A1 (en) 2003-01-02 2004-07-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING TGF-Beta
WO2004065392A1 (en) 2003-01-24 2004-08-05 Smithkline Beecham Corporation Condensed pyridines and pyrimidines and their use as alk-5 receptor ligands
PA8595001A1 (es) 2003-03-04 2004-09-28 Pfizer Prod Inc Nuevos compuestos heteroaromaticos condensados que son inhibidores del factor de crecimiento transforante (tgf)
DE602004015429D1 (de) 2003-03-11 2008-09-11 Pfizer Prod Inc Pyrazinverbindungen als inhibitoren des transforming growth factor (tgf)
DE602004014347D1 (de) 2003-03-12 2008-07-24 Millennium Pharm Inc Chinazolin-derivate als tgf-beta-inhibitoren
EP1608631A4 (en) 2003-03-28 2008-08-20 Scios Inc BICYCLIC PYRIMIDININHIBITORS OF TGF BETA
US20050014753A1 (en) 2003-04-04 2005-01-20 Irm Llc Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors
US6875781B2 (en) * 2003-04-04 2005-04-05 Cell Therapeutics, Inc. Pyridines and uses thereof
ES2389258T3 (es) 2003-06-17 2012-10-24 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Composiciones y métodos para inhibir TGF-s
EP1651636A1 (en) 2003-07-10 2006-05-03 Neurogen Corporation Substituted heterocyclic diarylamine analogues
TW200510373A (en) 2003-07-14 2005-03-16 Neurogen Corp Substituted quinolin-4-ylamine analogues
AU2004257367A1 (en) 2003-07-16 2005-01-27 Resverlogix, Inc. Compounds and methods for downregulating the effects of TGF-beta
KR20060054412A (ko) 2003-08-01 2006-05-22 와이어쓰 홀딩스 코포레이션 암 치료 및 억제용 표피 성장인자 수용체 키나제 억제제와세포독성제의 배합물 용도
US7390907B2 (en) 2003-09-30 2008-06-24 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
US7232824B2 (en) 2003-09-30 2007-06-19 Scios, Inc. Quinazoline derivatives as medicaments
WO2005037221A2 (en) 2003-10-15 2005-04-28 National Jewish Medical And Research Center Cystatin c as an antagonist of tgf-b and methods related thereto
AU2004289518A1 (en) * 2003-11-10 2005-05-26 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted nitrogen-containing six-membered amino-heterocycles as vanilloid-1 receptor antagonists for treating pain
AR046324A1 (es) 2003-11-10 2005-11-30 Merck Sharp & Dohme Heterociclos nitrogenados de seis miembros aminosustituidos que contienen sustituyentes de quinolina o isoquinolina
EP1687275A4 (en) 2003-11-21 2009-01-14 Merck & Co Inc PYRIDINE-4-YLAMINE COMPOUNDS SUITABLE FOR THE TREATMENT OF NEUROPATHIC PAIN
CA2551524A1 (en) 2003-12-24 2005-07-21 Scios, Inc. Treatment of malignant gliomas with tgf-beta inhibitors
WO2005069935A2 (en) 2004-01-20 2005-08-04 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey METHODS FOR MEASURING TRANSFORMING GROWTH FACTOR BETA (TGF-β) RECEPTOR SIGNALING ACTIVITY AND USES THEREOF
US7368445B2 (en) 2004-03-01 2008-05-06 Eli Lilly And Company Fused pyrazole derivatives as TGF-β signal transduction inhibitors for the treatment of fibrosis and neoplasms
US20060069110A1 (en) * 2004-09-27 2006-03-30 Andersen Denise L Substituted heterocyclic compounds and methods of use
KR20070058602A (ko) 2004-09-30 2007-06-08 티보텍 파마슈티칼즈 리미티드 Ｈｃｖ 저해 바이-사이클릭 피리미딘
WO2006052568A2 (en) 2004-11-10 2006-05-18 Eli Lilly And Company Tgf-beta inhibitors
US7767687B2 (en) 2004-12-13 2010-08-03 Biogen Idec Ma Inc. Pyrido pyrimidinones, dihydro pyrimido pyrimidinones and pteridinones useful as RAF kinase inhibitors
US20060217437A1 (en) 2005-03-17 2006-09-28 Burmester James K TGF-beta modulators and methods for using the same
US20060281763A1 (en) 2005-03-25 2006-12-14 Axon Jonathan R Carboxamide inhibitors of TGFbeta
CN101189234B (zh) 2005-03-25 2011-08-17 泰博特克药品有限公司 Hcv的杂二环抑制剂
BRPI0609650A2 (pt) 2005-03-25 2010-04-20 Tibotec Pharm Ltd inibidores heterobicìlicos de hvc
JP5198256B2 (ja) 2005-05-04 2013-05-15 エボテク エージー 縮合複素環式化合物、並びにそれらの組成物及び使用
AR054122A1 (es) 2005-05-12 2007-06-06 Tibotec Pharm Ltd Pirido[2,3-d]pirimidas utiles como inhibidores de hcv, y metodos para la preparacion de las mismas
AU2007259171A1 (en) 2006-06-05 2007-12-21 F. Hoffmann-La Roche, Ag Extending survival of cancer patients with elevated levels of EGF or TGF-alpha
US20080280891A1 (en) 2006-06-27 2008-11-13 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
US9987277B2 (en) 2006-10-04 2018-06-05 Janssen Sciences Ireland Uc Carboxamide 4-[(4-pyridyl)amino] pryimidines for the treatment of hepatitis C
WO2008057402A2 (en) 2006-11-02 2008-05-15 Cytovia, Inc. N-aryl-isoxazolopyrimidin-4-amines and related compounds as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
NZ577768A (en) 2006-12-19 2012-01-12 Vertex Pharma Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
GB0702871D0 (en) 2007-02-14 2007-03-28 Tcp Innovations Ltd Improved compositions and combinations 1
JP2010529193A (ja) 2007-06-11 2010-08-26 ミイカナ セラピューティクス インコーポレイテッド 置換ピラゾール化合物
WO2009012375A2 (en) * 2007-07-19 2009-01-22 Wyeth Squarate kinase inhibitors
WO2009022171A1 (en) * 2007-08-13 2009-02-19 Astrazeneca Ab Pyridinyiioxy pyridines as alk5 inhibitors
AU2009262068C1 (en) 2008-06-27 2015-07-02 Celgene Car Llc Heteroaryl compounds and uses thereof
JP5539376B2 (ja) 2008-11-19 2014-07-02 エボテック （ユーエス） インコーポレイテッド Ｆａａｈ調整因子として有用な６，７−ジヒドロ−５ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］キノリン−３−イルアミン化合物およびその使用
EP2241565A1 (en) 2009-01-15 2010-10-20 Universität Leipzig Aurora kinase inhibitors compounds
US20120122212A1 (en) 2009-03-06 2012-05-17 Marica Grskovic Tgf-beta pathway inhibitors for enhancement of cellular reprogramming of human cells
KR101705158B1 (ko) 2009-05-05 2017-02-09 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. Ｅｇｆｒ 억제제 및 질환 치료방법
CA2766193A1 (en) 2009-06-22 2010-12-29 Merck Patent Gmbh Alkoxy-thienopyrimidines as tgf-beta receptor kinase modulators
UA108363C2 (uk) * 2009-10-08 2015-04-27 Похідні імінотіадіазиндіоксиду як інгібітори bace, композиція на їх основі і їх застосування
WO2011054433A1 (en) 2009-11-07 2011-05-12 Merck Patent Gmbh Heteroarylaminoquinolines as tgf-beta receptor kinase inhibitors
AR079814A1 (es) 2009-12-31 2012-02-22 Otsuka Pharma Co Ltd Compuestos heterociclicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y sus usos
BR112012019561A2 (pt) 2010-02-22 2019-09-24 Merck Patent Gmbh hetarilamino naftiridinas
WO2011146287A1 (en) * 2010-05-20 2011-11-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrazolo[4,3-b]pyridine-7-amine inhibitors of alk5
EP2588471A1 (en) 2010-06-30 2013-05-08 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their use as inhibitors of pi3k activity
JP5744021B2 (ja) 2010-06-30 2015-07-01 富士フイルム株式会社 新規なニコチンアミド誘導体またはその塩
EP2441755A1 (en) 2010-09-30 2012-04-18 Almirall, S.A. Pyridine- and isoquinoline-derivatives as Syk and JAK kinase inhibitors
AU2011323484B2 (en) * 2010-11-01 2016-10-06 Portola Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and nicotinamides as Syk modulators
ES2542647T3 (es) 2011-03-09 2015-08-07 Merck Patent Gmbh Derivados de pirido[2,3 b]pirazina y sus usos terapéuticos
KR20140048873A (ko) * 2011-04-12 2014-04-24 알츠하이머즈 인스티튜트 오브 아메리카, 인크. Ｉｋｋ－관련 키나제 엡실론 및 ｔａｎｋ 결합 키나제 1 억제제의 조성물 및 치료학적 용도
AU2012262520A1 (en) * 2011-05-27 2014-01-23 Cytocure Llc Methods, compositions, and kits for the treatment of cancer
CA2840170A1 (en) * 2011-06-21 2012-12-27 The Johns Hopkins University Focused radiation for augmenting immune-based therapies against neoplasms
AU2012312303B2 (en) * 2011-09-22 2016-09-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyanomethylpyrazole carboxamides as janus kinase inhibitors
US9782452B2 (en) 2011-11-22 2017-10-10 Cornell University Methods for stimulating hematopoietic recovery by inhibiting TGFβ signaling
WO2013158422A1 (en) 2012-04-17 2013-10-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Heterocyclic compounds for controlling invertebrate pests
WO2013175415A1 (en) * 2012-05-23 2013-11-28 Piramal Enterprises Limited Substituted pyrimidine compounds and uses thereof
WO2013192125A1 (en) * 2012-06-20 2013-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolyl derivatives as syk inhibitors
US10549123B2 (en) * 2012-12-11 2020-02-04 Koninklijke Philips N.V. Assisting apparatus for assisting in performing a brachytherapy
EP2976336A1 (en) 2013-03-21 2016-01-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 3-heteroaryl substituted indazoles
WO2014181287A1 (en) 2013-05-09 2014-11-13 Piramal Enterprises Limited Heterocyclyl compounds and uses thereof
PL3089971T3 (pl) 2014-01-01 2021-01-25 Medivation Technologies Llc Związki i sposoby ich zastosowania
TW201609693A (zh) 2014-01-03 2016-03-16 必治妥美雅史谷比公司 雜芳基取代之菸鹼醯胺化合物
JO3336B1 (ar) 2014-10-07 2019-03-13 Lilly Co Eli مركبات أمينو بيريديلوكسي بيرازول
AR103232A1 (es) 2014-12-22 2017-04-26 Bristol Myers Squibb Co ANTAGONISTAS DE TGFbR
EP3322695B8 (en) 2016-09-21 2025-01-01 Celanese International Corporation Acesulfame potassium compositions and processes for producing same

Also Published As

Publication number Publication date
US10030004B2 (en) 2018-07-24
CY1123290T1 (el) 2021-06-25
US10501436B2 (en) 2019-12-10
JP2017501200A (ja) 2017-01-12
HUE050761T2 (hu) 2021-01-28
AU2014373773B2 (en) 2018-10-04
AU2018282363A1 (en) 2019-01-17
CN106132950B (zh) 2018-11-09
US20200071296A1 (en) 2020-03-05
EP3089971A1 (en) 2016-11-09
CA2935392A1 (en) 2015-07-09
DK3089971T3 (da) 2020-08-31
AU2018282363B2 (en) 2019-12-19
AU2014373773C1 (en) 2019-06-27
LT3089971T (lt) 2020-10-12
WO2015103355A1 (en) 2015-07-09
AU2014373773A1 (en) 2016-07-21
PL3089971T3 (pl) 2021-01-25
US20220000847A1 (en) 2022-01-06
US11053216B2 (en) 2021-07-06
CN109045032A (zh) 2018-12-21
JP2019048899A (ja) 2019-03-28
US20160326137A1 (en) 2016-11-10
CA2935392C (en) 2022-07-26
SI3089971T1 (sl) 2020-11-30
EP3089971B1 (en) 2020-07-29
US11702401B2 (en) 2023-07-18
JP6474166B2 (ja) 2019-02-27
CN106132950A (zh) 2016-11-16
ES2813875T3 (es) 2021-03-25
HRP20201384T1 (hr) 2020-11-27
US20180208577A1 (en) 2018-07-26
PT3089971T (pt) 2020-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11702401B2 (en) Compounds and methods of use
US11208403B2 (en) Pyridone derivatives having tetrahydropyranylmethyl groups
CN115996929B (zh) 腺苷A2a受体的拮抗剂
JP2018515541A (ja) インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼの阻害剤としての活性を有するベンゾイミダゾールおよびイミダゾピリジンカルボキシミドアミド化合物
AU2020300586A1 (en) Heterocyclic compounds as kinase inhibitors
US20240383905A1 (en) Fgfr inhibitors and methods of use thereof
JP2023513794A (ja) Ｕｌｋ１／２の阻害剤およびその使用方法
CA3267008A1 (en) HETEROCYCLIC COMPOUNDS CAPABLE OF ACTIVATING STING
CN102656172B (zh) 8-氧代二氢嘌呤衍生物
CN116134022A (zh) Atr抑制剂和其用途
HK1230619A1 (en) Aminopyridines compounds and methods of use
HK1262758A1 (en) Aminopyridines compounds and methods of use
HK1230619B (en) Aminopyridines compounds and methods of use
HK40058077A (en) Pyridone derivative having tetrahydropyranylmethyl group
CN116848091A (zh) 外核苷酸焦磷酸酶-磷酸二酯酶-1(enpp1)抑制剂及其用途
HK1238630A1 (en) Pyridone derivative having tetrahydropyranyl methyl group
HK1238630B (en) Pyridone derivative having tetrahydropyranyl methyl group