RS60729B1

RS60729B1 - Heteroarilna karboksamidna jedinjenja kao inhibitori ripk2

Info

Publication number: RS60729B1
Application number: RS20201022A
Authority: RS
Inventors: Pingrong Liu; Craig Andrew Miller; Maolin Yu; Zhonghua Zhang; Sabine Ruppel; Anil K Padyana
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 2016-09-15
Filing date: 2017-09-06
Publication date: 2020-09-30
Also published as: JP6733050B2; AU2017327539B2; DK3512833T3; US20250042901A1; TWI749062B; PH12019500497A1; EA201990678A1; UA123287C2; KR20190047046A; EA038128B1; AU2017327539A1; US20220081437A1; US12139484B2; MX2019003026A; US11130754B2; EP3512833A1; BR112019003320B1; NZ750416A; WO2018052772A1; CY1123494T1

Description

STANJE TEHNIKE

1. OBLAST TEHNIKE

Predmetni pronalazak se odnosi na seriju novih heteroaril karboksamidnih jedinjenja, na sintezu ovih jedinjenja i njihovu upotrebu u lečenju zapaljenskih bolesti i na farmaceutske kompozicije koje sadrže ova jedinjenja.

2. OSNOVNE INFORMACIJE

RIPK2 (takođe poznat kao RICK, CARDIAK, CARD3 ili RIP2) je dvostruko specifična serin/treonin i tirozin kinaza koja je ključna komponenta proinflamatorne signalizacije putem NOD1 i NOD2 signalnih puteva ((Inohara et al. 1998; McCarthy et al. 1998; Thome et al.1998; Tigno-Aranjuez et al. 2010). NOD receptori su jedan od mehanizama za nadgledanje intracelularnih bakterijskih patogena. Komponente ćelijskog zida bakterijske ćelije iniciraju signale putem NOD1 i NOD2 puteva vezanjem NOD1 bakterijskih liganda, D-glutamil-mezodiaminopimelične kiseline i NOD2 liganda, muramil dipeptida, na odgovaraju će intracelularne NOD receptore (Girardin et al. 2003a; Girardin et al. 2003b; Girardin et al. 2003c; Chamaillard et al. 2003; Inohara et al. 2003). Ovo vezivanje indukuje oligomerizaciju NOD proteina putem homotipskih interakcija CARD/CARD domena (Inohara et al. 2000; Ogura et al., 2001). Ova aktivacija NOD receptora dovodi do Lys63-povezane poliubikvitinacije RIPK2 aktiviranjem ubikvitin E3 ligaza kao što su XIAP, cIAP1, cIAP2, TRAF2, TRAF5 i TRAF6 (Krieg et al. 2009; Bertrand et al. 2009; Yang et al. 2007; Hasegawa et al. 2008) i regrutuje linearni ubikvitinski sistem (LUBAC) (Damgaard et al. 2012; Ver Heul et al. 2013). Pored toga, RIPK2 je podvrgnut autofosforilaciji Tirozin474 kao deo njegove aktivacije i sklapanje u NOD signalni kompleks (Tigno-Aranjuez et al. 2010). Dalje, RIPK2, zavisni sklop signalnog kompleksa rezultuje u aktivaciji IKKαβγ i TAK1, što dalje dovodi do aktiviranja NF-κB i MAPK puteva a to rezultira proizvodnjom proinflamatornih citokina (Yang et al.2007).

Mutacije u NOD2 povezane su sa višestrukim bolestima. Aktivirajuće mutacije su povezane sa ranim nastankom sarkoidoza (Kanazawa et al., 2005) i Blau sindromom (Miceli-Richard et al., 2001) koji utiču na kožu, zglobove i oči. Ove aktivirajuće mutacije rezultiraju u povećanoj aktivnosti bazalnih NF-κB (Kanazawa et al., 2005). Mutacije gubitka funkcije u NOD2 LRR povezane su sa Kronovom bolešću (Ogura et al. 2001; Hugot et al. 2001; Hampe et al. 2001; Hampe 2002; Lesange 2002). Pored toga, polimorfizmi u NOD1 povezani su sa atopijom (Weidinger et al. 2005) i astmom (Hisi i dr. 2005). Dodatna ispitivanja na ćelijskim i in vivo modelima na miševima sugerisala su ulogu NOD1 i NOD2 signalizacije u raznim bolestima kao što su transplantata u odnosu na bolest domaćina, artritis, multipla skleroza i dijabetička nefropatija (Peaneck et al. 2009; Saha et al. 2009; Vieira et al. 2012; Rosenzweig et al. 2010; Joosten et al. 2008; Shaw et al. 2011; Du et al. 2013). Inhibitori malih molekula RIP2 kinaze (RIPK2) opisani su u US2013/0023532 A1, ali izgleda da imaju ograničeni potencijal.

WO2011/123609 opisuje imidazolil-imidazol koji inhibiraju RIP2 kinazu.

Farmakološka inhibicija RIPK2 sa moćnim i selektivnim inhibitorima malih molekula će oslabiti proinflamatornu signalizaciju kroz bakterijske senzorske puteve pokrenute uz pomoć NOD1 i NOD2 stimulacije. Ovo smanjenje inflamatorne signalizacije pružiće terapijske koristi kod raznih autoinflamatornih bolesti. Stoga, postoji potreba za snažnim inhibitorima RIPK2 za farmaceutske svrhe.

KRATAK OPIS PRONALASKA

Predmetni pronalazak pruža nove heteroaril karboksamidne serije jedinjenja koja inhibiraju receptor interagujuće serin/treonin protein kinaze 2 (RIPK2) i na taj način su korisna za lečenje različitih bolesti i poremećaja koji su posredovani ili održavani kroz aktivnost RIPK2, uključujući inflamatorne, kardiometaboličke i kardiovaskularne bolesti i kancer. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže ova jedinjenja, postupke upotrebe ovih jedinjenja u lečenju različitih bolesti i poremećaja, postupke za pripremu ovih jedinjenja i intermedijera koji su korisni u ovim procesima.

U jednom aspektu ovog pronalaska, jedinjenje iz ovog pronalaska ima dobru moć vezanja.

U drugom aspektu pronalaska, jedinjenje prema ovom pronalasku pokazuje dobru ćelijsku potenciju.

U još jednom aspektu, jedinjenje ovog pronalaska pokazuje dobru stabilnost.

U drugom aspektu, jedinjenje ovog pronalaska pokazuje dobru ćelijsku permeabilnost.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

U svojoj proširenoj realizaciji, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom I:

I

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kojem:

X je N i Y je CH; ili

X je CH i Y je N;

HET je 5-očlani heteroarilni prsten koji sadrži jedan do tri heteroatoma izabrana od azota i sumpora, gde svaki heteroarilni prsten je opciono supstituisan sa jednom do dve grupe supstituenata nezavisno izabrane od R<3>i R<4>; ili

HET je 5-očlani heteroarilni prsten koji sadrži jedan do tri heteroatoma izabrana od azota i sumpora, gde svaki heteroarilni prsten je supstituisan sa dve grupe supstituenata izabrane od R<a>i R, u kojem R<a>i Rzajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 5-6-očlani heterociklični ili heteroarilni prsten koji može biti opciono supstituisan sa jednim do dva supstituenta izabrana od R<3>i R<4>;

R<1>je vodonik ili F;

R<2>je C1-3alkil ili Cl;

R<3 i>R<4>su svaki nezavisno izabrani od:

(a) –H,

(b) –O R<5>,

(c) -O- C1-6alkil-O- C1-3alkil

(d) –O-C3-6cikloalkil,

(e) -C(O)R<5>,

(f) C1-6alkil opciono supstituisan sa jednim do tri –OH, fluor, heterociklil opciono supstituisan sa okso, C3-6cikloalkil, –CO2R<5>, -O- C1-6alkil, aril, -N(R<5>)(R<6>),

ili -C(O)N(R<5>)(R<6>),

(g) C3-6cikloalkil opciono supstituisan sa jednim do tri –OH, sa jednim do tri fluor, C1-6alkil, -OC1-6alkil, C1-6alkil-OC1-6alkil, C1-6alkil-OH, CF3,-OC3-6cikloalkil, -CO2H, -CO2R<5>, C3-

6cikloalkil, 5-6-očlani heteroaril, C3-6heterociklil, N(R<5>)(R<6>), ili -C(O)N(R<5>)(R<6>),

(h) –CO2R<5>,

(i) -C(O)N(R<5>)(R<6>),

(j) –S(O)2N(R<5>)(R<6>),

(k) –S(O)n-R<5>,

(l) 5-6-očlana heteroaril grupa opciono supstituisana sa jednom do tri grupe izabrane od C1-

6alkil, C3-6cikloalkil, halogen, -CF3, -OH, -(CH2)nCO2R<5>, -C(O)N(R<5>)(R<6>), -N(R<5>)(R<6>), -NH-SO2C1-6alkil, C1-6alkoksil, C1-6alkil-O- C1-3alkil, C1-6alkilhidroksil, C1-3alkil-CN, okso, fenil opciono supstituisan sa halogen i -S(O)nC1-6alkil,

(m) 4-10-očlana monociklična, biciklična ili spirociklična heterociklična grupa koji sadrži N, S ili O, gde svaki heterocikl je opciono supstituisan sa 1-3 supstituenta izabrana od 3-6-Rčlanog heterocikličnog prstena, halogen, -C1-3alkil, -C1-3alkil –O- C1-3alkil i -C1-3alkil-C(O)N(R<5>)(R<6>),

(n) aril,

(o) -N(R<5>)(R<6>);

R<5>i R<6>su svaki nezavisno izabrani od –H, 4-6-očlani heterociklil, -C(O)-C1-3alkil -C(O)-C1-3cikloalkil i –(C1-C6)alkil, gde svaki R<5>i R<6>je nezavisno opciono supstituisan sa –OH, C3-6cikloalkil, -C1-3alkil, –O- C1-3alkil, -NH-C1-3alkil ili –N-(C1-3-alkil)2; ili

R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su pričvršćeni formiraju 4-6-očlani heterociklični prsten opciono supstituisan sa metil; i

n je 0, 1, ili 2 .

U drugoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje kako je opisano u najširoj realizaciji gore, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kojem:

X je N i Y je CH; ili

X je CH i Y je N;

Het je 5-očlani heteroarilni prsten izabran od pirazolil, imidazolil, tiazolil i tiadiazolil, gde svaki heteroarilni prsten je opciono supstituisan sa jednom do dve grupe supstituenata nezavisno izabrane od R<3>i R<4>; ili

Het je 5-očlani heteroarilni prsten izabran od pirazolil i imidazolil, gde svaki heteroarilni prsten je supstituisan sa dve grupe supstituenata izabrane od R<a>i R, u kojem R<a>i Rzajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 5-6-očlani heterociklični ili heteroarilni prsten koji može biti opciono supstituisan sa jednim do dva supstituenta izabrana od R<3>i R<4>;

R<1>je vodonik ili F;

R<2>je C1-3alkil ili Cl;

R<3 i>R<4>su svaki nezavisno izabrani od:

(a) –H,

(b) –O R<5>,

(c) -O- C1-6alkil-O- C1-3alkil

(d) –O-C3-6cikloalkil,

(e) -C(O)R<5>,

ili -C(O)N(R<5>)(R<6>),

(h) –CO2R<5>,

(i) -C(O)N(R<5>)(R<6>),

(j) –S(O)2N(R<5>)(R<6>),

(k) –S(O)n-R<5>

(m) 4-10-očlana monociklična, biciklična ili spirociklična heterociklična grupa koji sadrži N, S ili O, gde svaki heterocikl je opciono supstituisan sa 1-3 supstituenta izabrana od 3-6-Rčlanog heterocikličnog prstena, halogen, C1-3alkil i C1-3alkil- C(O)N(R<5>)(R<6>).

(n) aril,

(o) -N(R<5>)(R<6>);

R<5>i R<6>su svaki nezavisno izabrani od –H, 4-6-očlani heterociklil, -C(O)-C1-3alkil -C(O)-C1-3cikloalkil i –(C1-C6)alkil opciono supstituisan sa –OH, C3-6cikloalkil, -NH-C1-3alkil ili –N-(C1-3-alkil)2; ili

R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su pričvršćeni formiraju 5-6-očlani heterociklični prsten opciono supstituisan sa metil; i

n je 0 ili 2 .

U trećoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje kako je opisano u najširoj realizaciji gore, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kojem:

X je N i Y je CH.

U četvrtoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje kako je opisano u najširoj realizaciji gore, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kojem:

X je CH i Y je N.

U petoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje kako je opisano u najširoj realizaciji gore, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kojem:

HET je 5-očlani heteroarilni prsten izabran od pirazolil, imidazolil, tiazolil i tiadiazolil, gde svaki heteroarilni prsten je opciono supstituisan sa jednom do dve grupe supstituenata nezavisno izabrane od R<3>i R<4>;

R<3>i R<4>su svaki nezavisno izabrani od:

(a) –H,

(b) –O R<5>,

(c) -O- C1-6alkil-O- C1-3alkil

(d) –O-C3-6cikloalkil,

(e) -C(O)R<5>,

ili -C(O)N(R<5>)(R<6>),

(h) –CO2R<5>,

(i) -C(O)N(R<5>)(R<6>),

(j) –S(O)2N(R<5>)(R<6>),

(k) –S(O)n-R<5>

(n) aril,

(o) -N(R<5>)(R<6>);

n je 0 ili 2 .

U šestoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje kako je opisano u najširoj realizaciji gore, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kojem:

HET je 5-očlani heteroarilni prsten izabran od pirazolil i imidazolil, gde svaki heteroarilni prsten je supstituisan sa dve grupe supstituenata izabrane od R<a>i R; u kojem

R<a>i Rzajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 5-6-očlani heterociklični ili heteroarilni prsten koji može biti opciono supstituisan sa jednim do dva supstituenta izabrana od R<3>i R<4>; R<3 i>R<4>su svaki nezavisno izabrani od:

(a) –H,

(b) –O R<5>,

(c) -O- C1-6alkil-O- C1-3alkil

(d) –O-C3-6cikloalkil,

(e) -C(O)R<5>,

ili -C(O)N(R<5>)(R<6>),

(h) –CO2R<5>,

(i) -C(O)N(R<5>)(R<6>),

(j) –S(O)2N(R<5>)(R<6>),

(k) –S(O)n-R<5>

(m) 4-10-očlana monociklična, biciklična ili spirociklična heterociklična grupa koja sadrži N, S ili O, gde svaki heterocikl je opciono supstituisan sa 1-3 supstituenta izabrana od 3-6-Rčlanog heterocikličnog prstena, halogen, C1-3alkil i C1-3alkil- C(O)N(R<5>)(R<6>).

(n) aril,

(o) -N(R<5>)(R<6>);

R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su pričvršćeni formiraju 6-očlani heterociklični prsten opciono supstituisan sa metil; i

n je 0 ili 2 .

U sedmoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje kako je opisano u najširoj realizaciji gore, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kojem:

HET je pirazolil opciono supstituisan sa jednom do dve grupe supstituenata izabrane od R<3>i R<4>.

U osmoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje kako je opisano u najširoj realizaciji gore, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kojem:

1

R<a>i Rzajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 5-6-očlani heteroarilni prsten tako da HET je biciklični heteroarilni prsten izabran od imidazopiridin i pirazolopiridin koji može biti opciono supstituisan sa jednim do dva supstituenta izabrana od R<3>i R<4>.

U devetoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje kako je opisano u najširoj realizaciji gore, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kojem:

X je N;

Y je CH;

R<1>je F;

R<2>je izabran od metil i Cl;

HET je izabran od imidazopiridin i pirazolopiridin koji može biti opciono supstituisan sa jednim do dva supstituenta izabrana od R<3>i R<4>;

R<3 i>R<4>su svaki nezavisno izabrani od:

(a) –H,

(b) –O R<5>,

(c) -O- C1-6alkil-O- C1-3alkil

(d) –O-C3-6cikloalkil,

(e) -C(O)R<5>,

ili -C(O)N(R<5>)(R<6>),

(h) –CO2R<5>,

(i) -C(O)N(R<5>)(R<6>),

(j) –S(O)2N(R<5>)(R<6>),

(k) –S(O)2-R<5>

6alkil, C3-6cikloalkil, halogen, -CF3, -OH, -(CH2) CO2R<5>, -C(O)N(R<5>)(R<6>), -N(R<5>)(R<6>), -NH-SO2C1-6alkil, C1-6alkoksil, C1-6alkil-O- C1-3alkil, C1-6alkilhidroksil, C1-3alkil-CN, okso, fenil opciono supstituisan sa halogen i -S(O)2C1-6alkil,

(n) aril,

(o) -N(R<5>)(R<6>);

R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su pričvršćeni formiraju 6-očlani heterociklični prsten opciono supstituisan sa metil.

U desetoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje kako je opisano u najširoj realizaciji gore, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kojem:

X je N;

Y je CH;

R<1>je F;

R<2>je izabran od metil i Cl;

HET je imidazopiridin koji može biti opciono supstituisan sa jednim do dva supstituenta izabrana od R<3>i R<4>;

R<3 i>R<4>su svaki nezavisno izabrani od:

(a) –H,

(b) –O R<5>,

(c) -O- C1-6alkil-O- C1-3alkil

(d) –O-C3-6cikloalkil,

(e) -C(O)R<5>,

ili -C(O)N(R<5>)(R<6>),

(h) –CO2R<5>,

(i) -C(O)N(R<5>)(R<6>),

(j) –S(O)2N(R<5>)(R<6>),

(k) –S(O)2-R<5>

(m) 6-očlana monociklična heterociklična grupa koji sadrži N u kojem heterocikl je opciono supstituisan sa 1-3 supstituenta izabrana od 3-6-očlanog heterocikličnog prstena, halogen, C1-

3alkil i C1-3alkil- C(O)N(R<5>)(R<6>).

(n) aril,

(o) -N(R<5>)(R<6>);

U jedanaestoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje kako je opisano u devetoj realizaciji gore, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kojem:

1

HET je:

opciono supstituisan sa jednim do dva supstituenta izabrana od R<3>i R<4>;

R<3 i>R<4>su svaki nezavisno izabrani od:

(a) –H,

(b) –O R<5>,

(c) -O- C1-6alkil-O- C1-3alkil

(d) –O-C3-6cikloalkil,

(e) -C(O)R<5>,

ili -C(O)N(R<5>)(R<6>),

(h) –CO2R<5>,

(i) -C(O)N(R<5>)(R<6>),

(j) –S(O)2N(R<5>)(R<6>),

(k) –S(O)2-R<5>

(n) aril,

(o) -N(R<5>)(R<6>);

U dvanaestoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje kako je opisano u devetoj realizaciji gore, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kojem:

HET je:

opciono supstituisan sa jednim do dva supstituenta izabrana od R<3>i R<4>.

U trinaestoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje kako je opisano u najširoj realizaciji gore, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kojem:

HET je:

opciono supstituisan sa jednim do dva supstituenta izabrana od R<3>i R<4>.

U četrnaestoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje kako je opisano u najširoj realizaciji gore, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kojem:

HET je:

1

opciono supstituisan sa jednim do dva supstituenta izabrana od R<3>i R<4>.

U petnaestoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje kako je opisano u najširoj realizaciji, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kojem:

HET je izabran od:

opciono supstituisan sa jednim do dva supstituenta izabrana od R<3>i R<4>.

U šesnaestoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje sa formulom I ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kojem:

X je N;

Y je CH;

R<1>je F;

R<2>je metil;

HET je:

1

R<3>je metoksi; i

R<4>je

Tabela 1: Sledeća su reprezentativna jedinjenja pronalaska koja mogu da se dobiju po opštim sintetskim šemama, primeri i poznati postupci u polju tehnike.

1

2

1

2

4

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

U jednoj realizaciji, pronalazak se odnosi na bilo koje od jedinjenja koja su prikazana u Tabeli 1 iznad i na njihove farmaceutski prihvatljive soli.

4

Za sva jedinjenja koja su u ovoj prijavi ovde gore opisana, u slučaju da je nomenklatura u sukobu sa strukturom, razumeće se da je jedinjenje definisano strukturom. Za jedinjenja sa stereogenim centrima, strukture pokazuju apsolutnu stereohemiju.

Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske preparate, koji kao aktivnu supstancu sadrže jedno ili više jedinjenja iz pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive derivate, opciono kombinovane sa konvencionalnim ekscipijentima i/ili nosačima.

Jedinjenja iz pronalaska takođe uključuju njihove izotopno obeležene oblike. Izotopno obeležen oblik aktivnog agensa iz kombinacije ovog pronalaska je identičan pomenutom aktivnom agensu, ali po tome što je jedan ili više atoma pomenutog aktivnog agensa zamenjeno atomom ili atomima koji imaju atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja pomenutog atoma koji se obično nalazi u prirodi. Primeri izotopa koji su lako komercijalno dostupni i koji se mogu ugraditi u aktivni agens iz kombinacije ovog pronalaska u skladu sa dobro utvrđenim procedurama uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, na pr.<2>H,<3>H,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F i<36>Cl, respektivno.

Podrazumeva se da je aktivni agens iz kombinacije ovog pronalaska ili farmaceutski prihvatljiva so koja sadrži jedan ili više gore navedenih izotopa i/ili drugih izotopa drugih atoma u okviru predmeta ovog pronalaska.

Pronalazak uključuje upotrebu bilo kog gore opisanog jedinjenja koje sadrži jedan ili više asimetričnih atoma ugljenika koji se mogu pojaviti kao racemati i racemske smeše, pojedinačni enantiomeri, dijastereomerne smeše i pojedinačni dijastereomeri. Izomeri će biti definisani kao enantiomeri i dijastereomeri. Svi takvi izomerni oblici ovih jedinjenja izričito su uključeni u ovaj pronalazak. Svaki stereogeni ugljenik može biti u R ili S konfiguraciji, ili u kombinaciji konfiguracija.

Neka jedinjenja iz ovog pronalaska mogu postojati u više tautomernih oblika. Pronalazak obuhvata postupke koji koriste sve takve tautomere.

Svi izrazi koji su ovde u ovoj specifikaciji korišćeni, osim ako je drugačije naznačeno, razumeće se u njihovom uobičajenom značenju kao što je poznato u tehnici. Na primer, „C1-6alkoksi“ je C1-6alkil sa terminalnim kiseonikom, kao što su metoksi, etoksi, propoksi, butoksi. Sve alkil, alkenil, alkinil grupe treba razumeti kao razgranate ili nerazgranate gde je strukturno moguće i ako nije drugačije određeno. Ostale konkretnije definicije su sledeće:

Izraz "alkil" odnosi se na obe, razgranate i nerazgranate alkilne grupe. Treba shvatiti da se bilo koji kombinovani termin koji koristi prefiks "alk" ili "alkil" odnosi se na analoge prema gornjoj definiciji "alkil". Na primer, pojmovi kao što su "alkoksi", "alkitio" odnose se na alkilne grupe povezane sa drugom grupom preko atoma kiseonika ili sumpora. "Alkanoil" se odnosi na alkil grupu povezanu sa karbonilnom grupom (C=O).

Treba se razumeti se da ako N nije supstituisan, onda je to NH. Kako se ovde koristi, „azot“ i „sumpor“ uključuju bilo koji oksidovani oblik azota i sumpora i kvaternizovani oblik bilo kojeg osnovnog azota. Na primer, za -S-C1-6alkilni radikal, ukoliko nije drugačije naznačeno, podrazumeva se da uključuje -S(O)-C1-6alkil i -S(O)2-C1-6alkil.

Izraz „ C3-10karbocikl“ ili „ C3-10cikloalkil“ odnosi se na nearomatski 3 do 10-očlani (ali poželjno, 3 do 6-očlani) monociklični karbociklični/cikloalkil radikal ili nearomatski 6 do 10-Rčlani fuzionisan biciklični, premošten biciklični ili spirociklični karbociklični radikal. C3-10karbocikl/cikloalkilni prsten može biti ili zasićen ili delimično nezasićen, a karbocikl/cikloalkilni prsten može biti povezan bilo kojim atomom iz prstena, što dovodi do stvaranja stabilne strukture. Neograničavajući primeri za 3 do 10-očlane monociklične karbocikl/cikloalkil prstenove uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheksenil, cikloheptanil, cikloheptenil i cikloheksanon. Neograničavajući primeri za 6 do 10 -očlane fuzionisane biciklične karbociklične/cikloalkil radikale uključuju biciklo[3.3.0]oktan, biciklo[4.3.0] nonan i biciklo[4.4.0]dekanil (dekahidronaftalenil). Neograničavajući primeri za 6 do 10-očlane premošćene biciklične karbociklične radikale uključuju biciklo[2.2.2]heptanil, biciklo[2.2.2]oktanil, biciklo[3.2.1]oktanil. Neograničavajući primeri za 6 do 10-očlane spirociklične karbociklične radikale uključuju, ali nisu ograničeni na spiro[3,3]heptanil, spiro[3,4]oktanil i spiro[4,4]heptanil.

Izraz "aril" odnosi se na aromatične hidrokarbonske prstenove koji sadrže od šest do deset atoma ugljenika. Izraz aril uključuje monociklične prstenove i biciklične prstenove gde je bar jedan od prstena aromatičan. Neograničavajući primeri C6-10 aril uključuju fenil, indanil, indenil, benzociklobutanil, dihidronaftil, tetrahidronaftil, naftil, benzocikloheptanil i benzocikloheptenil.

1

Izraz "heterocikl" odnosi se na stabilni nearomatični 4-8-očlani monociklični heterociklični radikal ili na stabilni nearomatski 6 do 11-očlani fuzionisani biciklični, premošteni biciklični ili spirociklični heterociklični radikal.5 do 11-očlani heterocikl sastoji se od atoma ugljenika i jednog ili više, poželjno od jednog do četiri heteroatoma izabrana između azota, kiseonika i sumpora. Heterocikl može biti ili zasićen ili delimično nezasićen. Neograničavajući primeri nearomatičnih 4-8-očlanih monocikličnih heterocikličnih radikala uključuju tetrahidrofuranil, azetidinil, pirolidinil, piranil, tetrahidropiranil, dioksanil, tiomorfolinil, 1,1-diokso-l λ<6>-tiomorfolinil, morfolinil, piperidinil, piperazinil i azepinil. Neograničavajući primeri nearomatičnih 6 do 11-očlanih spojenih biciklističnih radikala uključuju oktahidroindolil, oktahidrobenzofuranil i oktahidrobenzotiofenil. Neograničavajući primeri nearomatičnih 6 do 11-očlanih premošćenih bicikličnih radikala uključuju 2-azabiciklo[2.2.1]heptanil, 3-azabiciklo[3.1.0]heksanil i 3-azabiciklo[3.2.1]oktanil. Neograničavajući primeri nearomatičnih 6 do 11- očlanih spirocikličnih heterocikličnih radikala uključuju 7-aza-spiro[3,3]heptanil, 7-spiro[3,4]oktanil i 7-aza-spiro[3,4]oktanil.

Pod izrazom "heteroaril" podrazumeva se aromatski 5 do 6-očlani monociklični heteroaril ili aromatični 7 do 11-očlani heteroarilni biciklični prsten gde bar jedan od prstena je aromatičan, pri čemu heteroarilni prsten sadrži 1-4 heteroatoma, kao što su N, O i S. Neograničavajući primeri za 5 do 6-očlane monociklične heteroarilne prstenove uključuju furanil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tiazolil, pirazolil, pirolil, imidazolil, tetrazolil, triazolil, tienil, tiadiazolil, piridinil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, triazinil i purinil. Neograničavajući primeri za 7 do 11 -očlane heteroarilne biciklične heteroarilne prstenove uključuju benzimidazolil, hinolinil, dihidro-2H-hinolinil, izohinolinil, hinazolinil, indazolil, tieno[2,3-d]pirimidinil, indolil, izoindolil, benzofuranil, benzopiranil, benzodioksolil, benzoksazolil, benzotiazolil, dihidroindolil, azaindolil, benzotiazolil, benzpirolil, benzpirazolil, piridopirazolil, dihidrobenzofuranil, benzotienil, benzodioksanil, dihidrobenzo[1,4]dioksanil i benzo[1,3]dioksanil.

Pod izrazom "heteroatom" kako se ovde koristi podrazumevaju se atomi koji nisu ugljenik, kao što su O, N i S.

Pod izrazom "halogen" kako se koristi u ovoj specifikaciji podrazumeva se brom, hlor, fluor ili jod. Definicije „halogenirani“, „delimično ili potpuno halogenirani“; delimično ili potpuno fluorisani; "supstituisan sa jednim ili više atoma halogena", uključuju na primer, mono, di ili tri

2

halo derivate na jednom ili više atoma ugljenika. Za alkil, neograničavajući primer bi bio -CH2CHF2, -CF3itd.

Svaki alkil, aril, cikloalkil/karbocikl, heterocikl ili heteroaril, ili njihovi analozi, opisani ovde, razumeće se da su po izboru delimično ili potpuno halogenirani.

Jedinjenja pronalaska su samo ona za koja se smatra da su „hemijski stabilna“, kao što će to proceniti oni koji poznaju ovu oblast. Na primer, jedinjenje koje bi imalo „viseću valenciju“ ili „karbanjon“ nisu jedinjenja koja se razmatraju ovde opisanim postupcima.

Takođe su opisani farmaceutski prihvatljivi derivati jedinjenja sa formulom (I). "Farmaceutski prihvatljiv derivat" odnosi se na bilo koji farmaceutski prihvatljiv estar, ili bilo koje drugo jedinjenje koje je nakon davanja pacijentu sposobno da obezbedi (direktno ili indirektno) jedinjenje korisno za pronalazak, ili farmakološki aktivni metabolit ili farmakološki aktivni ostatak od toga. Pod farmakološki aktivnim metabolitom podrazumeva se svako jedinjenje koje se može metabolizovati enzimski ili hemijski. Ovo uključuje, na primer, hidroksilovane ili oksidovane derivate jedinjenja iz ovog pronalaska.

Pronalazak uključuje farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja sa formulom (I). Farmaceutski prihvatljive soli uključuju one koje su izvedene iz farmaceutski prihvatljivih neorganskih i organskih kiselina i baza. Primeri pogodnih kiselina uključuju hlorovodoničnu, bromovodoničnu, sumpornu, azotnu, perhlornu, fumarnu, maleinsku, fosfornu, glikolnu, mlečnu, salicilnu, sukcinilnu, toluen-p-sumpornu, vinsku, sirćetnu, limunsku, metansulfonsku, mravlja, benzojevu, malonsku, naftalen-2-sumpornu i benzensulfonsku kiselinu. Ostale kiseline, kao što je oksalna kiselina, iako same nisu farmaceutski prihvatljive, mogu se koristiti u pripremi soli korisnih kao intermedijera u dobijanju jedinjenja i njihovih farmaceutski prihvatljivih kiselinsko adicionih soli. Soli izvedene iz odgovarajućih baza uključuju alkalne metale (na pr. natrijum), zemnoalkalne metale (na pr. magnezijum), amonijum i N-(C1-C4alkil)4<+>soli.

Pored toga, opisani su prolekovi jedinjenja iz pronalaska. Prolekovi uključuju ona jedinjenja koja su jednostavnom hemijskom transformacijom modifikovana tako da proizvode jedinjenja iz ovog pronalaska. Jednostavne hemijske transformacije uključuju hidrolizu, oksidaciju i redukciju.

Specifično, kada se prolek daje pacijentu, prolek se može transformisati u jedinjenje koje je ovde gore opisano, pri čemu daje željeni farmakološki efekat.

Jedinjenja sa formulom I mogu se dobiti korišćenjem opštih sintetskih postupaka opisanih u daljem tekstu, koji takođe predstavljaju deo pronalaska.

PRIMERI SINTEZE

Spisak skraćenica

4

OPŠTE METODE SINTEZE I SINTEZA INTERMEDIJERA

Jedinjenja pronalaska mogu da se pripreme uz pomoć postupaka i primera koji su predstavljeni u daljem tekstu i postupcima koji su poznati onima koji imaju iskustva u tehnici. U svakom dole navedenom primeru, grupe R<1>do R<7>su kao što je gore definisano za opštu formulu I, osim ako nije drugačije navedeno. Optimalni reakcioni uslovi i vremena reakcije mogu varirati u zavisnosti od konkretnih upotrebljenih reaktanata. Ako nije drugačije naznačeno, stručnjak u oblasti tehnike može lako izabrati rastvarače, temperature, pritiske i druge reakcione uslove. Specifični postupci su dati u nastavku. Intermedijeri koji se koriste u dole navedenim sintezama su ili komercijalno dostupni ili se lako pripremaju postupcima poznatim stručnjacima u ovoj oblasti. Napredak reakcije može se nadgledati uz pomoć konvencionalnih metoda kao što su tankoslojna hromatografija (TLC) ili tečna hromatografija pod visokim pritiskom - masena spektroskopija (HPLC-MS). Intermedijeri i proizvodi mogu se prečistiti uz pomoć postupaka koji su poznati u struci, uključujući hromatografiju na koloni, HPLC, preparativnu TLC ili preparativnu HPLC.

Intermedijeri

Sinteza 5-terc-butilsulfanil-piridin-2-ilamina (I-1)

U smešu sa 5-bromo-piridin-2-ilaminom (300 mg, 1.73 mmol) u DMSO (3 mL) dodati su natrijum 2-metil-2-propantiolat (388 mg, 3.47 mmol) i NaOH (35 mg, 0.87 mmol). Smeša je degazirana sa Ar u toku 20 min. U reakcionu smešu dodati su L-prolin (100 mg, 0.870 mmol) i CuI (330 mg, 1.73 mmol) i reakciona smeša je zagrevana do 120<0>C u toku 12 h u zaptivenoj epruveti. Reakciona smeša je zatim ohlađena na sobnu temperaturu, ostavljena u ledenoj vodi i ekstrahovana sa EtOAc (2x). Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo 200 mg sirovog 5-terc-butilsulfanil-piridin-2-ilamina (I-1) koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.

Sinteza 5-terc-butilsulfanil-pirazolo[1,5-a]piridina (I-2)

U mešani rastvor sa 5-bromo-pirazolo[1,5-a]piridin (2.0 g, 10.1 mmol) u DME (30 mL), na 0<º>C, dodat je litijum bis(trimetilsilil)amid kao 1M rastvor u THF (24 mL, 25 mmol)). U drugi erlenmajer, paladijum(II) acetat (227 mg, 1.01 mmol) i dppf (2.0 g, 3.6 mmol) su kombinovani u DME (30 mL) i mešani na sobnoj temperaturi u toku 10 min. Dva rastvora su zatim kombinovana na sobnoj temperaturi i tretirana sa 2-metil-2-propantiol (2.0 g, 22 mmol).

Reakciona smeša je zagrevana do 90<0>C i mešani u toku 2h. Reakciona smeša je zatim ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc (2x). Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen uz pomoć fleš hromatografije na koloni sa silikagelom kako bi se dobio 1 g 5-terc-butilsulfanil-pirazolo[1,5-a]piridina (I-2).

Sinteza 6-(oksetan-3-ilsulfanil)-imidazo[1,2-a]piridina (I-3)

Smeša sa 6-jodo-imidazo[1,2-a]piridinom (800 mg, 3.30 mmol), bakar jodidom (62 mg, 0.33 mmol), cezijum karbonatom (2.1 g, 6.6 mmol), NMP (8 mL) i oksetane-3-tiolom (325 mg, 3.6 mmol) je isprana sa N2i zaptivena u mikrotalasnoj reakcionoj tubi. Smeša je zagrevana na 130<0>C u toku 30 min u mikrotalasnom reaktoru. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, filtrirana kroz celit i isprana sa EtOAc. Filtrat je razblažen sa vodom i ekstrahovan sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen uz pomoć fleš hromatografije na koloni sa silikagelom kako bi se dobilo 283 mg 6-(oksetan-3-ilsulfanil)-imidazo[1,2-a]piridina (I-3).

Sledeći intermedijer sintetisan je na sličan način kao što je gore opisano koristeći komercijalno dostupne polazne materijale:

3-(Imidazo[1,2-a]piridin-6-ilsulfanil)-azetidin-1-karboksilna kiselina terc-butil (I-4)

Sinteza 2-ciklopropil-1-metil-1H-imidazola (I-5)

U 4N HCl u dioksanu (7.3 mL, 29 mmol) na 0<0>C je polako dodat ciklopropan karbonitril (1 mL, 13.5 mmol) kao rastvor u anhidrovanom metanolu (1.2 mL). Smeša je mešana između 0-5<0>C u toku 3 h tokom kog vremena je formiran precipitat. Smeša je zagrevana do sobne temperature i rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom. MTBE (10 mL) je dodat i smeša je mešana u toku nekoliko minuta, zatim filtrirana kako bi se dobilo 783 mg metil estar ciklopropankarboksimidne kiseline HCl (I-5-1).

U mešanu suspenziju sa I-5-1 (0.50 g, 3.9 mmol) u izopropanolu (2.0 mL) dodat je (2,2-dimetoksi-etil)-metil-amin (0.50 mL, 4.0 mmol). Smeša postaje skoro homogena; zatim želatinozni talog je formiran. Smeša je zagrevana do 80<º>C u toku 4h zatim je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i mešania je u toku dodatnih 12 h. Koncentrovana HCl (1.1 mL, 13 mmol) je zatim dodata i smeša je zagrevana do 80<º>C u toku 45 min. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i ostavljena u zasićen vodeni rastvor sa NaHCO3(20 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3x) i organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan kako bi se dobilo 212 mg 2-ciklopropil-1-metil-1H-imidazola (I-5).

Sinteza 3-bromo-6-(oksetan-3-ilsulfanil)-imidazo[1,2-a]piridina (I-6)

U mešani rastvor sa I-3 (242 mg, 1.20 mmol) u hloroformu (4.2 mL) dodat je NBS (208 mg, 1.20 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 30 min i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen uz pomoć fleš hromatografije na koloni sa silikagelom kako bi se dobilo 294 mg 3-bromo-6-(oksetan-3-ilsulfanil)-imidazo[1,2-a]piridina (I-6).

Sledeći intermedijer je sintetisan na sličan način kako je gore opisano koristeći I-4: 3-(3-bromoimidazo[1,2-a]piridin-6-sulfonil)-azetidin-1-terc-butil estar karboksilne kiseline (I-7) Sledeći intermedijer je sintetisan na sličan način kako je gore opisano koristeći I-17:

3-bromo-6-(morfolin-4-sulfonil)-imidazo[1,2-a]piridin (I-8)

Sledeći intermedijer je sintetisan na sličan način kako je gore opisano koristeći I-18:

3-bromo-6-metansulfonil-imidazo[1,2-a]piridin (I-9)

Sledeći intermedijer je sintetisan na sličan način kako je gore opisano koristeći I-20:

3-bromo-6-terc-butilsulfanil-imidazo[1,2-a]piridin (I-10)

Sledeći intermedijer je sintetisan na sličan način kako je gore opisano koristeći I-23:

3-bromo-5-(2-metil-propan-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]piridin (I-11)

Sledeći intermedijer je sintetisan na sličan način kako je gore opisano koristeći I-16:

3-bromo-5-etansulfonil-pirazolo[1,5-a]piridin (I-12)

Sledeći intermedijer je sintetisan na sličan način kako je gore opisano koristeći I-19:

3-bromo-6-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-imidazo[1,2-a]piridin (I-13)

Sledeći intermedijer je sintetisan na sličan način kako je gore opisano koristeći I-5:

5-bromo-2-ciklopropil-1-metil-1H-imidazol (I-14)

Sledeći intermedijer je sintetisan na sličan način kako je gore opisano koristeći I-32: 3-bromo-6-[1-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-1-metil-etil]-imidazo[1,2-a]piridin (I-15)

Sinteza 5-etansulfonil-pirazolo[1,5-a]piridina (I-16)

U mešani rastvor sa etilsulfanil-piridin (5.0 g, 36 mmol) u acetonitrilu (50 mL), na 0<º>C, dodat je 2,4-di-nitrofenil hidroksil amin (DNPH) (7.0 g, 35 mmol) u nekoliko porcija. Reakciona smeša je polako zagrevana do sobne temperature i zatim zagrevana do 40<0>C u toku 15 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo 5.0 g 4-etilsulfanil-2H-piridin-1-ilamina (I-16-1).

U mešani rastvor sirovog I-16-1 (5.0 g, 32 mmol) u DMF (50 mL), ohlađenog do 0<º>C, dodat je K2CO3(4.0 g, 29 mmol). U reakcionu smešu dodat je, u kapima, etil propionat (3.0 g, 29 mmol) i reakciona smeša je polako zagrevana do st. Nakon 2h, reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc (3x). Kombinovani organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo 2.0 g sirovog 5-etilsulfanil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-etil estra karboksilne kiseline (I-16-2).

U mešani rastvor sa I-16-2 (1.0g, 4.0 mmol) u smeši sa acetonitrilom (5.0 mL) i vodom (10.0 mL), ohlađen do 0<o>C, dodat je rutenijum(III)hlorid hidrat (826 mg, 4.0 mmol) i natrijum metaperjodat (2.0 mg, 9.0 mmol). Nakon 30 minuta, reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo 500 mg sirovog 5-etansulfonil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-etil estra karboksilne kiseline (I-16-3).

1

U mešani rastvor sa sumpornom kiselinom (2.0 g) u vodi (4.0 mL), na 0<º>C, je polako dodat I-16-3 (1.0 g, 3.6 mmol). Reakciona smeša je mešana na 90<º>C u toku 2 h zatim je ohlađena na sobnu temperaturu. pH smeše je podešena na neutralnu uz pomoć dodavanja 2N NaOH rastvora i zatim je ekstrahovana sa DCM (2x). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen uz pomoć fleš hromatografije na koloni sa silikagelom kako bi se dobilo 298 mg 5-etansulfonilpirazolo[1,5-a]piridina (I-16).

Sinteza 6-(morfolin-4-sulfonil)-imidazo[1,2-a]piridina (I-17)

Smeša sa bromoacetaldehid dietil acetalom (383 µL, 2.50 mmol) i akv.2M HCl rastvorom (1.4 mL, 2.7 mmol) je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 h. Reakciona smeša je zatim zagrevana do 80<0>C u toku 1h. Reakciona smeša je ohlađena do 5°C i pH smeše je podešena na pH 8 uz pomoć dodavanja čvrstog natrijum bikarbonata. U reakcionu smešu dodat je 5-(morfolin-4-sulfonil)-piridin-2-ilamin (300 mg, 1.2 mmol) i dobijeni rastvor je zagrevan do sobne temperature i mešan preko noći. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i razblažena sa EtOAc (10 mL). Smeša je sonicirana i filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen uz pomoć fleš hromatografije na koloni sa silikagelom kako bi se dobilo 165 mg of 6-(morfolin-4-sulfonil)-imidazo[1,2-a]piridina (I-17).

Sledeći intermedijeri su sintetisani na sličan način kako je gore opisano koristeći komercijalno dostupan materijal:

6-metansulfonil-imidazo[1,2-a]piridin (I-18)

6-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-imidazo[1,2-a]piridin (I-19)

Sledeći intermedijer je sintetisan na sličan način kako je gore opisano koristeći I-1

6-terc-butilsulfanil-imidazo[1,2-a]piridin (I-20)

2

Sinteza 3-(imidazo[1,2-a]piridin-6-sulfonil)-azetidin-1-terc-butil estra karboksilne kiseline (I-21)

U mešani rastvor sa I-4 (480 mg, 1.6 mmol) u smeši sa acetonitrilom (20 mL) i vodom (10 mL), na sobnoj temperaturi, dodat je rutenijum(III) hlorid hidrat (19 mg; 0.1 mmol) i natrijum metaperjodat (2.0 g, 9.4 mmol). Nakon 1h, reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3x), isprana fiziološkim rastvorom, osušena preko Ns2SO4i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen uz pomoć fleš hromatografije na koloni sa silikagelom kako bi se dobilo 100 mg 3-(imidazo[1,2-a]piridin-6-sulfonil)-azetidin-1-terc-butil estra karboksilne kiseline (I-21).

Sledeći intermedijer je sintetisan u skladu sa prethodno opisanim intermedijerom koristeći I-10:

3-bromo-6-(2-metil-propan-2-sulfonil)-imidazo[1,2-a]piridin (I-22)

Sledeći intermedijer je sintetisan u skladu sa prethodno opisanim intermedijerom koristeći I-2

5-(2-metil-propan-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]piridin (I-23)

Sinteza 3-bromo-7-metoksi-6-(2-metil-propan-2-sulfonil)-imidazo[1,2-a]-piridina (I-24)

U mešani rastvor sa 4-metoksipiridin-2-ilaminom (15 g, 121 mmol) u sirćetnoj kiselini (490 mL), na sobnoj temperaturi, je polako dodat brom kao 1M rastvor u sirćetnoj kiselini (120 mL, 120 mmol). Nakon 1.5 h, reakciona smeša je filtrirana i sakupljena čvrsta supstanca je rastvorena u EtOAc. Smeša je isprana sa zasićenim rastvorom NaHCO3zatim sa vodom i zatim sa fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo 15.1 g 5-bromo-4-metoksipiridin-2-ilamina (I-24-1).

U mešani rastvor sa I-24-1 (15 g, 74 mmol) u 4:1 smeši etanol-voda (150 mL) dodat je vodeni rastvor hloracetaldehida (55% vodeni rastvor, 15 mL, 88.7 mmol) što je praćeno dodavanjem čvrstog NaHCO3(7.4 g, 89 mmol). Dobijeni rastvor je refluksovan u toku 4h, zatim ohlađen na sobnu temperaturu, razblažen sa vodom i ekstrahovan sa EtOAc (2x). Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen uz pomoć fleš hromatografije na koloni sa silikagelom kako bi se dobilo 10.6 g 6-bromo-7-metoksi-imidazo [1,2-a]piridina (I-24-2).

U mešanu suspenziju sa I-24-2 (13 g, 56 mmol) u 1,4-dioksanu (360 mL) dodat je NaOtBu (6.6 g, 69 mmol) i 2-metil-2-propantiol (7.74 g, 85.9 mmol). Dobijena smeša je degazirana sa Ar u toku 5 min, zatim tretirana sa Pd(OAc)2(250 mg, 1.14 mmol) i dppf (760 mg, 1.37 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 90<º>C u toku 12 h zatim je ohlađena na sobnu temperaturu i filtrirana. Filtrat je razblažen sa vodom i ekstrahovan sa EtOAc (3x). Kombinovani organski sloj je ispran sa vodom nakon toga sa fiziološkim rastvorom, zatim je osušen preko anhidrovanog Na2SO4,

4

filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen uz pomoć fleš hromatografije na koloni kako bi se dobilo 10.4 g 6-terc-butilsulfanil-7-metoksi-imidazo[1,2-a]piridina (I-24-3).

U mešani rastvor sa I-24-3 (6.0 g, 25 mmol) u 1:1 smeši sa MeOH:voda (60 mL), na 0<0>C, dodat je Oksone® (47 g, 76 mmol). Dobijena smeša je ostavljena da se meša uz zagrevanje do sobne temperature u toku 1h. Smeša je filtrirana i filterski uložak je ispran sa EtOAc. pH kombinovanog filtrata je podešen na neutralno uz pomoć dodavanja zasićenog rastvora sa NaHCO3zatim je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski sloj je ispran sa vodom, osušen preko anhidrovanog Na2SO4,filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen uz pomoć fleš hromatografije na koloni sa silikagelom kako bi se dobilo 6.0 g 7-metoksi-6-(2-metil-propan-2 sulfonil)imidazol[1,2-a]piridina (I-24-4).

U mešani rastvor sa I-24-4 (6.0 g, 18.6 mmol) u DMF (30 mL) dodat je NBS (3.3 g, 18.6 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 30 min, zatim je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa vodom (4x) nakon toga sa fiziološkim rastvorom zatim je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen uz pomoć fleš hromatografije na koloni sa silikagelom kako bi se dobilo 5.5 g 3-bromo-7-metoksi-6-(2-metil-propan-2-sulfonil)-imidazo[1,2-a]piridina (I-24).

Sinteza 3-bromo-imidazo[1,2-a]piridin-6-metilamida karboksilne kiseline (I-25)

U mešani rastvor sa 3-bromo-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilna kiselina (130 mg, 0.540 mmol) u DMF (2.1 mL), na sobnoj temperaturi, dodat je Et3N (376 µL, 2.7 mmol) a nakon toga rastvor metilamina u EtOH (33 tež. %, 101 mg, 1.1 mmol) i HATU (308 mg, 0.81 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 18h zatim je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc (3x). Organski sloj je ispran sa vodom nakon toga sa fiziološkim rastvorom zatim je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen uz pomoć fleš hromatografije na koloni sa silikagelom kako bi se dobilo 83 mg 3-bromo-imidazo[1,2-a]piridin-6- metilamida karboksilne kiseline.

Sledeći intermedijer je sintetisan na sličan način kako je gore opisano koristeći komercijalno dostupan amin:

3-bromo-imidazo[1,2-a]piridin-6- dimetilamid karboksilne kiseline (I-26)

Sinteza 5-bromo-tiazol-2- amid karboksilne kiseline (I-27)

Br

I-27

Mešani rastvor sa 5-bromo-tiazol-2-etil estra karboksilne kiseline (100 mg, 0.42 mmol) dodat je u 7M rastvor sa amonijakom u MeOH (3.0 ml, 21 mmol). Reakciona smeša je mešana na 80<º>C u toku 12 h u zaptivenoj epruveti zatim je ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrovana pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo 88 mg 5-bromo-tiazol-2- amid karboksilne kiseline (I-28).

5-bromo-tiazol-2-metilamid karboksilne kiseline (I-29)

Sinteza 3-bromo-6-[1-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-etil]-imidazo[1,2-a]piridina (I-30)

U mešani rastvor sa 6-jodo-imidazo[1,2-a]piridina (3.8 g, 16 mmol) u THF (204 mL) na -20<º>C dodat je iPrMgCl * LiCl kao 1.3 M rastvor u THF (14.5 mL, 18.8 mmol). Nakon mešanja u toku 20 min, dodat je rastvor sa 5M acetaldehida u THF (4.1 mL, 20 mmol). Reakciona smeša je mešana u toku 5 min na -20<º>C i zatim hladno kupatilo je uklonjeno i smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Nakon 1.5h, reakciona smeša je razblažena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (2 mL) zatim je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen uz pomoć fleš hromatografije na koloni sa silikagelom kako bi se dobilo 2.1 g 1-imidazo[1,2-a]piridin-6-il-etanola (I-30-1). ;;Smeša sa I-30-1 (3.0 g, 18.5 mmol), TBDMSCl (4.0 g; 27 mmol) i imidazola (2.0 g, 30 mmol) je rastvorena u 9:1 smeši sa DMF:DCM (60 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 3h zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen uz pomoć fleš hromatografije na koloni sa silikagelom kako bi se dobilo 4.26 g 6-[1-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-etil]-imidazo[1,2-a]piridina (I-30-2). ;;U mešani rastvor sa I-30-2 (4.3 g, 15 mmol) u hloroformu (55 mL), na sobnoj temperaturi, dodat je NBS (2.7 g, 15 mmol). Nakon 25 min, reakciona smeša je razblažena sa zasićenim NaHCO3rastvorom i ekstrahovana sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen uz pomoć fleš hromatografije na koloni sa silikagelom kako bi se dobilo 5.3 g 3-bromo-6-[1-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-etil]-imidazo[1,2-a]piridina (I-30). ;Sledeći intermedijer je sintetisan na sličan način kako je gore opisano koristeći komercijalno dostupan aldehid: ;;3-bromo-6-[(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-(tetrahidro-piran-4-il)-metil]-imidazo[1,2-a]piridin (I-31). ;;Sinteza 2-imidazo[1,2-a]piridin-6-il-propan-2-ola (I-31) ;;; ;;; U mešani rastvor sa 1-imidazo[1,2-a]piridin-6-il-etanona (710 mg, 4.4 mmol) u THF (35 mL), na -78<0>C, dodat je MeMgBr kao rastvor u THF (3M, 1.6 mL, 4.8 mmol). Smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature preko noći. Smeša je zatim kvenčovana sa zasićenim NH4Cl rastvorom, ekstrahovana sa EtOAc (3x) i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen uz pomoć fleš hromatografije na koloni sa silikagelom kako bi se dobilo 576 mg 2-imidazo[1,2-a]piridin-6-il-propan-2-ola (I-31). ;;Sinteza 6-[1-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-1-metil-etil]-imidazo[1,2-a]piridina (I-32) ;;; ;;; U mešani rastvor sa I-31 (467 mg, 2.70 mmol) u THF (6.0 mL), na sobnoj temperaturi, dodat je, u kapima, KHMDS kao rastvor u toluenu (0.5 M, 5.3 mL, 2.6 mmol). U ovu smešu dodat je rastvor sa TBDMSCl (400 mg, 2.65 mmol) u THF (4 mL). Nakon 1.5h, reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc (3x). Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen uz pomoć fleš hromatografije na koloni sa silikagelom kako bi se dobilo 400 mg 6-[1-(terc-butil-dimetilsilaniloksi)-1-metil-etil]-imidazo[1,2-a]piridina (I-32). ;;Sinteza 3-bromo-5-(2-metil-propan-2-sulfinil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[1,5-a]pirazina (I-33) ; ;; I-33 ;;U smešu sa 3-bromo-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[1,5-a]pirazine hidrohlorida (0.90 g, 3.8 mmol) i trietilamina (2.3 g, 22.6 mmol) u anhidrovanom dihlormetanu (20 mL), na 0<o>C, dodat je 2-metilpropan-2-sulfinil hlorid (1.3 g, 9.4 mmol). Nakon mešanja u toku 16 sati, reakciona smeša je razblažena sa vodom (5 mL) i ekstrahovana sa DCM (3x). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen uz pomoć fleš hromatografije na koloni sa silikagelom kako bi se dobilo 0.9 g 3-bromo-5-(2-metilpropan-2-sulfinil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[1,5-a]pirazina (I-33). ;;Sinteza 3-bromo-5-(2-metil-propan-2-sulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[1,5-a]pirazina (I-34) ;;; ;;; U rastvor sa I-33 (0.9 g, 2.9 mmol) u anhidrovanom DCM (20 mL) dodat je mCPBA (0.76 g, 4.4 mmol). Nakon mešanja u toku 16h, dodat je zasićen vodeni rastvor natrijum sulfita (2 mL) i reakciona smeša je mešana u toku 30 minuta. Reakciona smeša je zatim ekstrahovana sa DCM (3 x 20 mL) i kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen uz pomoć fleš hromatografije na koloni sa silikagelom kako bi se dobilo 0.7 g 3-bromo-5-(2-metil-propan-2-sulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[1,5-a]pirazina (I-34). ;;Sinteza 3-bromo-7-(2-metoksietoksi)imidazo[1,2-a]piridina (I-35) ; ;;; U mešani rastvor sa 2-hlor-4-nitro-piridina (8.0 g, 50 mmol) u 2-metoksietanol (9.9 mL, 130 mmol), na 0<0>C, dodat je KOt-Bu (6.2 g, 55 mmol) u nekoliko porcija. Nakon dodavanja, reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 3h. Reakciona smeša je podeljena između DCM i vode i zatim slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2x) i kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog MgSO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo 5.2 g 2-[(2-hlor-4-piridil)oksi]etanola (I-35-1) koji je korišćen u daljim koracima bez daljeg prečišćavanja. ;;Smeša sa I-35-1 (2.9 g, 15 mmol), Pd2(dba)3(0.28 g, 0.31 mmol) i X-Fos (0.29 g, 0.62 mmol) u suvom THF (30 mL) je degazirana sa argonom u toku 10-15 min. U ovu smešu dodat je, u kapima, rastvor sa LiHMDS u THF (32.5 mL, 32.6 mmol, 1M). Dobijena smeša je zatim zagrevana do 60<0>C. Nakon 18h, reakciona smeša je ohlađena do st i 1M HCl (20 mL, 20 mmol) je dodata. Dobijeni rastvor je ispran sa MTBE (50 mL) i organski sloj je izdvojen. Vodeni sloj je Xčinjen baznim do pH ~11 uz pomoć dodavanja 6M vodenog rastvora NaOH i zatim ekstrahovan sa EtOAc (3x). Kombinovani organski sloj je ispran sa vodom, osušen preko anhidrovanog MgSO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo 2.1 g 2-[(2-amino-4-piridil)oksi]etanola (I-35-2) koji je korišćen u daljim koracima bez daljeg prečišćavanja. ;;U mešani rastvor sa I-35-2 (4.0 g, 24 mmol) u THF (40 mL) je dodat vodeni rastvor sa 2-hloracetaldehida (6.8 g, 48 mmol, 55% vodeni rastvor). Smeša je zagrevana do 75<º>C u zaptivenoj epruveti u toku 18h. Smeša je zatim ohlađena do ambijentalne temperature i podeljena između EtOAc (3 x 50 mL) i zasićenog vodenog rastvora NaHCO3(100 mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (100 mL), osušen preko anhidrovanog MgSO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo 1.8 g 7-(2-metoksietoksi)imidazo[1,2-a]piridina (I-35-3) koji je korišćen u daljim koracima bez daljeg prečišćavanja. ;;U mešani rastvor sa I-35-3 (1.3 g, 6.8 mmol) u DMF (15 mL) je dodat NBS (1.2 g, 6.8 mmol) u jednoj porciji. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 5 min zatim je razblažena sa zasićenim vodenim natrijum tiosulfatom (150 mL) i zatim ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50 mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog MgSO4, koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen uz pomoć fleš hromatografije na koloni sa silikagelom kako bi se dobilo 1.1 g 3-bromo-7-(2-metoksietoksi)imidazo[1,2-a]piridina (I-35). ;;Sinteza N-ciklopropil-4-metil-3-(1H-pirazol-4-il)benzamida (I-36) ;;; ;;; U mešani rastvor sa 3-jodo-4-metil-benzoeve kiseline (42 g, 160 mmol) u DMF (400 mL), na sobnoj temperaturi, je dodat EDC HCl (92 g, 481 mmol) a nakon toga i HOBt (32 g, 240 mmol). Reakciona smeša je mešana u toku 30 min što je praćeno dodavanjem ciklopropilamina (13.3 mL, 192 mmol) i DIPEA (140 mL, 802 mmol). Nakon 16h, reakciona smeša je kvenčovana sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog MgSO4i uparen pod smanjenim pritiskom. Sirovi materijal je ispran sa 20% EtOAc u heksanu (200 mL) kako bi se dobilo 45g N-ciklopropil-3-jodo-4-metil-benzamida (I-36-1). ;;U rastvor sa I-36-1 (20 g, 66.4 mmol) u 1,4-dioksanu (500 mL), na ambijentalnoj temperaturi, je dodat terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazol-1-karboksilat (23.4 g, 79.7 mmol) a nakon toga i Na2CO3(21.1g, 199 mmol) i voda (150 mL). Reakciona smeša je degazirana i dopunjena sa azotom dva puta. PdCl2(dppf) (5.4 g, 6.6 mmol) je dodat i reakciona smeša je zagrevana na 110<º>C u toku 4h. Reakciona smeša je ohlađena i uparena pod smanjenim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen uz pomoć fleš hromatografije na koloni na silikagelu ;;;1 ;(eluent sa 3% MeOH u EtOAc) kako bi se dobilo 15.2 g N-ciklopropil-4-metil-3-(1H-pirazol-4-il)benzamida (I-36). ;;Sledeći intermedijeri su sintetisani u skladu sa opštom procedurom koja je gore opisana koristeći komercijalno dostupne benzoeve kiseline: ;;N-ciklopropil-2-fluor-4-metil-5-(1H-pirazol-4-il)benzamid (I-37) ;;4-hlor-N-ciklopropil-2-fluor-5-(1H-pirazol-4-il)benzamid (I-38) ;;Polazna benzoeva kiselina za sintezu intermedijera I-37 je napravljena na sledeći način: ;;Sinteza 2-fluor-5-jodo-4-metil-benzoeve kiseline (I-1A) ;;; ;;; U mešani rastvor sa 2-fluor-4-metil benzoeve kiseline (26 g, 168 mmol) u koncentrovanoj H2SO4(260 mL) je u kapima dodata sveže pripremljena nitraciona smeša [koncentrovana H2SO4(10.7 mL) 70% HNO3(11.9 mL)] na 0<º>C u toku 45 min. Nastali rastvor je mešan u toku 3h na 0<0>C. Reakciona smeša je kvenčovana sa ledenom vodom. Dobijeni heterogeni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj je ispran sa vodom, sa fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog MgSO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo 30g sirove 2-fluor-4-metil-5-nitro-benzoeve kiseline (I-1-1). ;;U mešani rastvor sa I-1-1 (30 g, 150 mmol) u metanolu (300 mL) je dodat tionil hlorid (22.5 mL, 301 mmol) u kapima na 10<º>C. Nastali rastvor je zagrevan do refluksa. Nakon 12h, rastvarač je koncentrovan pod sniženim pritiskom i sirovi ostatak je podeljen između etil acetata i vode. ;;;2 ;Organski sloj je izdvojen i ispran sa zasićenim rastvorom NaHCO3, sa vodom, sa fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog MgSO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo 30 g metil 2-fluor-4-metil-5-nitro-benzoata (I-1-2). ;;Rastvor sa metil I-1-2 (30 g, 141 mmol) u metanolu (600 mL) je napunjen do 2 litarske Parove boce pod pritiskom. Paladijum, 10% na ugljeniku (3 g, 28 mmol), je zatim dodat pod atmosferom azota. Parova boca je ostavljena pod atmosferom vodonika (45 psi). Nakon 12h, reakciona masa je filtrirana kroz celit i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo 26 g metil 5-amino-2-fluor-4-metil-benzoata (I-1-3). ;;U mešani rastvor sa I-1-3 (26 g, 142 mmol) u acetonitrilu (540 mL) na -5<º>C je u kapima dodat izoamil nitrit (21.7 g, 184 mmol). Nakon 5 min, bakar (I) jodid (56 g, 369 mmol) je dodat u porcijama u reakcionu smešu i nastala smeša je polako zagrevana do 65<0>C u toku 2h. Rastvor je filtriran kroz celit i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Fleš hromatografija na koloni (silikatni gel, eluent sa 5% etil acetata u heksanu) daje prinos od 20 g metil 2-fluor-5-jodo-4-metil-benzoata (I-1-4). ;;U mešani rastvor sa I-1-4 (20g, 68 mmol) u THF: MeOH: H2O (1:1:1, 300 mL) je dodat čvrst NaOH (4g, 102 mmol) na sobnoj temperaturi. Nastali rastvor je mešan u toku 3h na sobnoj temperaturi. Rastvarač je koncentrovan pod sniženim pritiskom i ostatak je razblažen sa vodom (500 mL) i ispran sa etil acetatom (2x 150 mL). pH vodenog sloja je podešena na pH 2 uz pomoć dodavanja 10% vodenog rastvora HCl i zatim je ekstrahovan sa DCM (3 x 150 mL). ;Kombinovani organski sloj je ispran sa vodom (2 x 100 mL), sa fiziološkim rastvorom (200 mL), osušen preko anhidrovanog MgSO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobila 2-fluor-5-jodo-4-metil-benzoeva kiselina (I-1A). ;;Sinteza N-ciklopropil-3-(1H-imidazol-4-il)-4-metil-benzamida (I-39) ; ;;; Smeša sa N-ciklopropil-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzamidom (1.0 g; 3.2 mmol), 4-bromo-1-tritil-1H-imidazolom (1.4 g; 3.54 mmol), 2M K2CO3 rastvorom u vodi (4.0 ml; 8.05 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijumom(0) (428.0 mg; 0.37 mmol) u dioksanu (13.4 ml) je degazirana i dopunjena sa azotom u mikrotalasnoj posudi. Reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 130<o>C u toku 30min. Smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organska faza je isprana fiziološkim rastvorom, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen uz pomoć fleš hromatografije na koloni sa silikagelom kako bi se dobio N-ciklopropil-4-metil-3-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)-benzamid I-39-1 (1.0g). ;;U rastvor sa I-39-1 (1g; 2.1 mmol) u dihlormetanu (11.7 ml) je dodat TFA (2.0 ml). Smeša je mešana na st u toku 2h. Dodatnih 0.5 mL of TFA je dodato i reakciona smeša je mešana u toku još 1h. pH smeše je podešena na pH 8 uz pomoć dodavanja zasić. rastvora sa NaHCO3. Smeša je isprana sa fiziološkim rastvorom, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen uz pomoć fleš hromatografije na koloni sa silikagelom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (I-39) (500mg). ;;Sledeći intermedijeri su sintetisani u skladu sa opštom procedurom koja je gore opisana koristeći komercijalno dostupne benzoeve kiseline: ;;N-ciklopropil-2-fluor-4-metil-5-(1H-imidazol-4-il)benzamid (I-39-2) ;;;4 ;Sinteza 3-bromo-7-metoksi-imidazo[1,2-a]piridin-6- dimetilamida karboksilne kiseline (I-40) ;;; ;;; U rastvor sa 4-metoksi-piridin-2-ilamin (45 g; 0.362 mol; 1.0 ekv.) u HOAc (1000 mL) je dodat rastvor sa Br2(57.9 g; 0.362 mol; 1.0 ekv.) u HOAc (260 mL) u kapima u toku 0.5 h. Velika količina bele čvrste supstance je generisana. Nastala smeša je mešana na 18<o>C u toku 1.5 h. Nakon filtracije, filtarska pogača je uzeta sa EtOAc (1500 mL) i isprana sa zasić. NaHCO3rastvorom (500 mLx2), vodom (300 mL) i sa fiziološkim rastvorom (200 mL), osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana kako bi se dobio 5-bromo-4-metoksi-piridin-2-ilamin (53.0 g; 0.261 mol) u vidu bele čvrste supstance, koji je korišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja. ;U rastvor sa 5-bromo-4-metoksi-piridin-2-ilaminom (53 g, 0.261 mol, 1.0 ekv.) u EtOH:H2O = 4:1 (500 mL) je dodat hlor-acetaldehid (24.589 g, 0.313 mol, 1.2 ekv.), zatim je dodat NaHCO3(26.3 g, 0.313 mol, 1.2 ekv.). Nastala smeša je zagrevana do 90 °C u toku 4 h. Nakon hlađenja do s.t., organski rastvarač je uparen. Ostatak je ekstrahovan sa DCM (200 mL x 3). Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen uz pomoć hromatografije na silika gelu (DCM:MeOH=50:1) kako bi se dobilo jedinjenje 6-bromo-7-metoksi-imidazo[1,2-a]piridin (39 g, 66%) u vidu braon čvrste supstance. ;U rastvor sa 6-bromo-7-metoksi-imidazo[1,2-a]piridinom (34.9 g, 0.154 mol, 1.0 ekv.) u MeOH (350 ml) i toluenu (350 ml) je dodat TEA (23 g, 0.231 mol, 1.5 ekv.), zatim je dodat Pd(dppf)Cl2(11.2 g, 0.015 mol, 0.1 ekv.) pod N2atmosferom. Nastala smeša je zagrevana do 80<o>C pod CO atmosferom (3 MPa) u toku 16 h. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom. Ostatak je prečišćen uz pomoć hromatografije na koloni (DCM) i ispran sa PE:EA=1:1 (20 mL) kako bi se dobio 7-metoksi-imidazo[1,2-a]piridin-6- metil estar karboksilne kiseline (20 g, 63%) u vidu braon čvrste supstance. ;U rastvor sa 7-metoksi-imidazo[1,2-a]piridin-6- metil estrom karboksilne kiseline (20 g, 97 mmol, 1.0 ekv.) u CHCl3(400 ml) je dodat NBS (17 g, 97 mmol, 1.0 ekv.) na -10<o>C pod N2atmosferom. Nastali rastvor je ostavljen da se zagreje do 0 °C i meša u toku 20 min. Nakon razblaživanja sa DCM (400 mL), nastali rastvor je ispran sa vodom (200 mL x 2) i sa fiziološkim rastvorom (300 mL). Organski sloj je izdvojen, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je ispran sa smešom rastvarača PE:EA=1:1 (500 mL) i DCM (100 mL) kako bi se dobilo jedinjenje 3-bromo-7-metoksi-imidazo[1,2-a]piridin-6-metil estar karboksilne kiseline (15.5 g, 54 mmol) u vidu blede čvrste supstance. ;;3-bromo-7-metoksi-imidazo[1,2-a]piridin-6- metil estar karboksilne kiseline (2 g, 7 mmol) je rastvoren u THF (40 mL), zatim je dodato 3.5 mL vod.6N HCl. Smeša je zagrevana na 60<o>C u toku 2 dana. Dodatnih 3.5 mL 6N HCl je dodato. Reakciona smeša je zagrevana u toku još jednog dana. Nakon rashlađivanja do st, rastvarač je uparen kako bi se dobio sirovi proizvod 3-bromo-7-metoksi-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilna kiselina u vidu HCL soli (2.2 g, 60%). ;Gornja HCl so 3-bromo-7-metoksi-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilne kiseline (2.2 g) je neutralisana sa zasić. NaHCO3do postizanja pH=7. ývrsta supstanca je filtrirana i isprana sa vodom. ývrsta supstanca je osušena pod visokim vakuumom. Ona je zatim rastvorena u DMF (20 mL), Et3N (3 mL, 21 mmol) i dimetilamin HCl (700 mg, 8.6 mmol) su dodati, a nakon toga i HATU (2.4 g, 6.4 mmol). Mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcionu smešu je dodata voda, ekstrahovana je sa EtOAc, isprana sa vodom, sa fiziološkim rastvorom, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen uz pomoć hromatografije na silika gelu (0-10% MeOH u DCM) kako bi se dobilo jedinjenje 3-bromo-7-metoksiimidazo[1,2-a]piridin-6- dimetilamid karboksilne kiseline (I-40) (1.24 g, 76%). ;;Sinteza N-ciklopropil-2-fluor-4-metil-5-[1-(6-piperidin-4-il-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-benzamid di-hidrohlorida (I-41) ; ;;; U smešu sa 6-bromo-imidazo[1,2-a]piridinom (20 g, 0.102 mol, 1.0 eq), bornim estrom (37.66 g, 0.122 mol, 1.2 eq) i Cs2CO3(65.98 g, 0.203 mol, 2.0 eq) u dioksanu (300 mL) i H2O (30 mL) je dodat Pd(PPh3)2Cl2(7.13 g, 0.01 mol, 0.1 eq) na sobnoj temperaturi pod N2. Smeša je zagrevana do 100<o>C i mešana u toku 15 h pod N2. TLC i LCMS su pokazali da je reakcija završena. ;Reakciona smeša je filtrirana kroz uložak sa celitom i isprana sa DCM (3 x 500 mL). Filtrat je koncentrovan u vacuo kako bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen uz pomoć hromatografije na koloni sa silika gelom (DCM:MeOH = 100:1 to 30:1) kako bi se dobilo 4-imidazo[1,2-a]piridin-6-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-terc-butil estar karboksilne kiseline (26 g, 0.087 mol) u vidu braon ulja. ;;U rastvor sa 4-imidazo[1,2-a]piridin-6-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-terc-butil estar karboksilne kiseline (52 g, 173.7 mmol, 1.0 ekv.) u MeOH (3000 mL) je dodat 10% Pd/C (20 g) pod Ar2. Reakciona smeša je mešana pod H2(50 psi) na 20<o>C u toku 10 h. Smeša je filtrirana kroz uložak sa celitom i isprana sa MeOH (1500 mL), filtrat je koncentrovan u vacuo kako bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen uz pomoć hromatografije na koloni sa silika gelom (DCM:MeOH =300:1 to 20:1) do 4-imidazo[1,2-a]piridin-6-il-piperidin-1-terc-butil estra karboksilne kiseline (50 g, 165.9 mmol) u vidu braon ulja. ;;U mešani rastvor sa 4-imidazo[1,2-a]piridin-6-il-piperidin-1-terc-butil estrom karboksilne kiseline (1.5 g, 5 mmol) u hloroformu (15 mL) je dodat NBS (890 mg, 5 mmol). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku 2h i zatim koncentrovan. Ostatak je razblažen sa EtOAc, ispran sa NaHCO3, H2O, sa fiziološkim rastvorom i koncentrovan kako bi se dobio ostatak, koji je prečišćen uz pomoć fleš hromatografije (25 g, 0-80% EtOAc/heptan), a nakon toga i reverzno fazne hromatografije (100 g, 10-100% H2O/ACN, oba sadrže 0.5% mravlje kiseline) kako bi se dobilo jedinjenje 4-(3-bromo-imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-piperidin-1-terc-butil karboksilna kiselina (1.6 g, 85%). ;;4-(3-bromo-imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-piperidin-1- terc-butil karboksilna kiselina (1.55, 4.1 mmol), I-37 (1.3 g, 4.9 mmol), CuI (388 mg, 2.0 mmol), K3PO4(1.7 g, 8.2 mmol) i transdimetilaminocikloheksan (463 mg, 3.3 mmol) su suspendovani u DMF (15 mL) i smeša je isprana sa Ar. Smeša je zatim zagrevana do 65<o>C i ostavljena da se meša preko noći. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena sa EtOAc, isprana sa H2O, sa fiziološkim rastvorom i koncentrovana kako bi se dobio ostatak, koji je prečišćen uz pomoć fleš hromatografije (50 g, 0-100% EtOAc/heptan) kako bi se dobilo jedinjenje 4-{3-[4-(5-ciklopropilkarbamoil-4-fluor-2-metil-fenil)-pirazol-1-il]-imidazo[1,2-a]piridin-6-il}-piperidin-1-terc-butil estar karboksilne kiseline (1.4 g, 62%). ;;U mešan i ohlađen (0<o>C) rastvor sa 4-{3-[4-(5-ciklopropilkarbamoil-4-fluor-2-metil-fenil)-pirazol-1-il]-imidazo[1,2-a]piridin-6-il}-piperidin-1-terc-butil estrom karboksilne kiseline (1.4 g, 2.5 mmol) u DCM (15 mL) i MeOH (5 mL) je dodat 4N HCl u dioksanu (10 mL). Smeša je ostavljena da se zagreje do sobne termperature preko noći. Rastvor je koncentrovan kako bi se dobio ostatak, koji je osušen u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje I-41 (1.32 g, 99%) ;Finalna jedinjenja ;;Primer 1: 3-[4-(5-ciklopropilkarbamoil-4-fluor-2-metil-fenil)-pirazol-1-il]-7-metoksiimidazo[1,2-a]piridin-6- dimetilamid karboksilne kiseline ;;; ;;; I-40 (217 mg, 0.7 mmol), I-37 (170 mg, 0.7 mmol), CuI (50 mg, 0.3 mmol), K3PO4(278 mg, 1.3 mmol) i trans-dimetilaminocikloheksan (74 mg, 0.5 mmol) su suspendovani u DMF (10 mL) i smeša je isprana sa Ar. Smeša je zatim zagrevana do 60<o>C u toku 6h, a zatim ostavljena na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je filtrirana, isprana sa EtOAc i koncentrovana. U ostatak je dodata voda, ekstrahovan je sa EtOAc, ispran sa vodom i koncentrovan. Ostatak je prečišćen uz pomoć reverzno fazne HPLC (5-50%% ACN u vodi sa mravljom kiselinom). ýiste frakcije su kombinovane i koncentrovane. Ostatak je rastvorena u MeOH i propušten kroz bikarbonantni kertridž kako bi se dobio primer 1 u vidu bele čvrste supstance (75 mg, 24%). ;Primer 2: 3-[4-(5-ciklopropilkarbamoil-4-fluor-2-metil-fenil)-pirazol-1-il]-imidazo[1,2-a]piridin-6- metil estar karboksilne kiseline ;;; ;;; Smeša sa 3-bromo-imidazo[1,2-a]piridin-6-metil estrom karboksilne kiseline (492 mg, 1.93 mmol), I-37 (500 mg, 1.93 mmol), kalijum fosfatom (819 mg, 3.86 mmol), trans-N,N'-dimetilcikloheksan-1,2-diaminom (0.2 ml, 1.54 mmol) u anhidrovanom DMF (8.0 ml) je degazirana sa azotom. U ovu smešu je dodat CuI (147 mg, 0.77 mmol). Reakciona smeša je smeštena pod atmosferu azota i reakciona smeša je zagrevana na 60<0>C u toku 4h. Smeša je zatim ohlađena na sobnu temperaturu i mešana u toku 18h. Reakciona smeša je zatim razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc (3x). Organski slojevi su kombinovani, isprani sa vodom, zatim sa fiziološkim rastvorom i osušeni preko natrijum sulfata. Rastvor je zatim filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen uz pomoć fleš hromatografije na koloni sa silikagelom kako bi se dobilo 374 mg naslovnog jedinjenja (2). ;;Sledeća jedinjenja su sintetisana na sličan način kao u Primeru 2 koristeći komercijalno dostupne heteroaril bromid i/ili intermedijere koji su ovde opisani: ;3-[4-(5-ciklopropilkarbamoil-2-metil-fenil)-imidazol-1-il]-imidazo[1,2-a]piridin-6- metilamid karboksilne kiseline (3) ;;4-hlor-N-ciklopropil-2-fluor-5-(1-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-1H-pirazol-4-il)-benzamid (5) ;4-hlor-N-ciklopropil-2-fluor-5-(1-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il-1H-pirazol-4-il)-benzamid (6) ;5-[1-(2-acetilamino-tiazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-4-hlor-N-ciklopropil-2-fluor-benzamid (7) ;5-[1-(8-amino-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-4-hlor-N-ciklopropil-2-fluorbenzamid (8) ;;4-hlor-N-ciklopropil-2-fluor-5-[1-(6-metoksi-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-benzamid (9) ;;4-hlor-N-ciklopropil-2-fluor-5-{1-[6-(2-metil-propan-2-sulfonil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-benzamid (10) ;;4-hlor-N-ciklopropil-2-fluor-5-(1-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-1H-pirazol-4-il)-benzamid (11) ;4-hlor-N-ciklopropil-2-fluor-5-(1-imidazo[1,2-a]pirazin-6-il-1H-pirazol-4-il)-benzamid (12). Napomena: Dobijen kao sporedni proizvod poþevši od 6-bromo-3-jodo-imidazo[1,2-a]pirazina i reakcija je izvedena na 100 °C u toku 18h. ;;N-ciklopropil-3-(1-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il-1H-pirazol-4-il)-4-metil-benzamid (13) ;;3-[1-(2-acetilamino-tiazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-N-ciklopropil-4-metil-benzamid (14) ;;N-ciklopropil-3-(1-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-1H-pirazol-4-il)-4-metil-benzamid (15) ;;3-[1-(2-acetilamino-tiazol-5-il)-1H-imidazol-4-il]-N-ciklopropil-4-metil-benzamid (17) ;;N-ciklopropil-4-metil-3-{1-[6-(2-metil-propan-2-sulfonil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-benzamid (19) ;;N-ciklopropil-4-metil-3-{1-[6-(2-metil-propan-2-sulfonil)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-1H-pirazol-4-il}-benzamid (20). Napomena: Dobijen je kao sporedni proizvod sinteze 19 kada je reakcija izvedena na 100 °C u toku 18h. ;4-hlor-N-ciklopropil-2-fluor-5-[1-(6-metansulfonil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-benzamid (21) ;;N-ciklopropil-4-metil-3-{1-[6-(2-metil-propan-2-sulfonil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-imidazol-4-il}-benzamid (22) ;;N-ciklopropil-4-metil-3-{1-[6-(oksetan-3-ilsulfanil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-benzamid (23) ;;5-[4-(2-hlor-5-ciklopropilkarbamoil-4-fluor-fenil)-pirazol-1-il]-tiazol-2-amid karboksilne kiseline (25) ;;5-[4-(2-hlor-5-ciklopropilkarbamoil-4-fluor-fenil)-pirazol-1-il]-tiazol-2-metilamid karboksilne kiseline (26) ;;N-ciklopropil-3-[1-(6-etansulfonil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-4-metil-benzamid (27) ;;N-ciklopropil-3-{1-[7-metoksi-6-(2-metil-propan-2-sulfonil)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-1H-pirazol-4-il}-4-metil-benzamid (28). Napomena: Dobijen kao sporedni proizvod tokom sinteze 35, kada se reakcija vodi pri 100 °C u toku 18h. ;;N-ciklopropil-4-metil-3-{1-[5-(2-metil-propan-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-benzamid (29) ;;N-ciklopropil-3-[1-(6-etansulfonil-7-metoksi-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il]-4-metil-benzamid (30). Napomena: Dobijen kao sporedni proizvod kada se reakcija vodi pri 100 °C u toku 18h. ;;N-ciklopropil-3-[1-(7-etoksi-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-4-metil-benzamid (31) ;N-ciklopropil-2-fluor-5-(1-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-1H-pirazol-4-il)-4-metil-benzamid (32) ;N-ciklopropil-2-fluor-4-metil-5-{1-[6-(2-metil-propan-2-sulfonil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-benzamid (33) ;;;1 ;N-ciklopropil-2-fluor-5-[1-(6-metoksi-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-4-metilbenzamid (34) ;;N-ciklopropil-3-{1-[7-metoksi-6-(2-metil-propan-2-sulfonil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-4-metil-benzamid (35) ;;N-ciklopropil-2-fluor-4-metil-5-{1-[6-(morfolin-4-sulfonil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-benzamid (36) ;;N-ciklopropil-4-metil-3-{1-[6-(morfolin-4-sulfonil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-benzamid (37) ;;N-ciklopropil-4-metil-3-{1-[6-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-benzamid (38) ;;N-ciklopropil-2-fluor-4-metil-5-{1-[6-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-benzamid (39) ;;3-[4-(5-ciklopropilkarbamoil-2-metil-fenil)-imidazol-1-il]-imidazo[1,2-a]piridin-6-dimetilamid karboksilne kiseline (41) ;;3-(1'-terc-butil-1'H-[1,4']bipirazolil-4-il)-N-ciklopropil-4-metil-benzamid (42) ;;N-ciklopropil-4-metil-3-(1-tiazol-5-il-1H-pirazol-4-il)-benzamid (43) ;;3-[1-(2-ciklobutoksi-tiazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-N-ciklopropil-4-metil-benzamid (44) ;;3-{1-[2-(ciklopropankarbonil-amino)-tiazol-5-il]-1H-pirazol-4-il}-N-ciklopropil-4-metilbenzamid (45) ;;N-ciklopropil-4-metil-3-[1-(2-morfolin-4-il-tiazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-benzamid (46) ;;N-ciklopropil-4-metil-3-[1-(2-fenil-tiazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-benzamid (47) ;;N-ciklopropil-4-metil-3-{1-[2-(2-okso-2H-piridin-1-il)-tiazol-5-il]-1H-pirazol-4-il}-benzamid (48) ;;N-ciklopropil-4-metil-3-[1-(2-pirolidin-1-il-tiazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-benzamid (49) ;;;2 ;N-ciklopropil-4-metil-3-[1-(2-piperidin-1-il-tiazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-benzamid (50) ;;N-ciklopropil-3-[1-(2-hidroksimetil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-1H-pirazol-4-il]-4-metilbenzamid (53) ;;N-ciklopropil-4-metil-3-[1-(5-metil-[1,3,4]tijadiazol-2-il)-1H-pirazol-4-il]-benzamid (54) ;N-ciklopropil-3-[1-(2,3-dimetil-3H-imidazol-4-il)-1H-pirazol-4-il]-4-metil-benzamid (55) ;;Primer 16: N-ciklopropil-3-(1-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-1H-imidazol-4-il)-4-metil-benzamid ;;; ;;; Smeša sa 3-bromo-imidazo[1,2-a]piridin-6-metil estrom karboksilne kiseline (43 mg, 0.22 mmol), I-39 (0.63 mg, 0.26 mmol), kalijum fosfatom (0.93 mg, 0.44 mmol), trans-N,N'-dimetilcikloheksan-1,2-diaminom (0.03 mL, 0.18 mmol) u anhidrovanom DMF (1.0 ml) je degazirana sa azotom. U ovu smešu je dodat CuI (0.17 mg, 0.09 mmol). Reakciona smeša je smeštena pod atmosferu azota i reakciona smeša je zagrevana na 100<º>C u toku 24h. Smeša je zatim ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc (3x 50 mL). Organski slojevi su kombinovani, isprani sa vodom, zatim sa fiziološkim rastvorom i osušeni preko natrijum sulfata. Rastvor je zatim filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen uz pomoć fleš hromatografije na koloni sa silikagelom kako bi se dobilo 0.17 mg naslovnog jedinjenja (16). ;;Sledeća jedinjenja su sintetisana na sličan način kao u Primeru 16 koristeći komercijalno dostupne heteroaril bromid i/ili intermedijere koji su ovde opisani: ;3-[4-(5-ciklopropilkarbamoil-2-metil-fenil)-imidazol-1-il]-imidazo[1,2-a]piridin-6-metil estar karboksilne kiseline (40) ;;Primer 56: 3-[4-(5-ciklopropilkarbamoil-4-fluor-2-metil-fenil)-pirazol-1-il]-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilna kiselina ;;; ;;;; 2 56 ;;U suspenziju sa 2 (354 mg, 0.82 mmol) u metanolu (15 ml) i vodi (5 ml) je dodat litijum hidroksid monohidrat (274 mg, 6.53 mmol). Reakciona smeša postepeno postaje bistra nakon 2h i ostavljena je da se meša u toku 18h. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. U ostatak je dodat 2M vod. HCl (3 mL) i smeša je koncentrovana kako bi se dobilo 610 mg naslovnog jedinjenja (56). Ostatak je korišćen u daljim koracima bez daljeg prečišćavanja. ;;Sledeća jedinjenja su sintetisana na sličan način kao u proceduri opisanoj u Primeru 56 koristeći intermedijere koji su ovde opisani: ;;3-[4-(5-ciklopropilkarbamoil-2-metil-fenil)-pirazol-1-il]-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilna kiselina (57) ;;3-[4-(5-ciklopropilkarbamoil-2-metil-fenil)-imidazol-1-il]-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilna kiselina (58) ;;Primer 59: 3-[4-(5-ciklopropilkarbamoil-4-fluor-2-metil-fenil)-pirazol-1-il]-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilna kiselina (2-hidroksi-etil)-amid: ;;;4 ; ;;; U mešani rastvor sa 56 (178 mg, 56% čistoće, 0.24 mmol) u DMF (3.7 ml) je dodat Et3N (0.10 mL, 0.72 mmol), aminoetanol (29 mg, 0.48 mmol) i HATU (136 mg, 0.36 mmol). Nakon 18h, reakciona smeša je prečišćena uz pomoć reverzno fazne HPLC a nakon toga i fleš hromatografije na koloni sa silikagelom kako bi se dobilo 82 mg naslovljenog jedinjenja (59). ;;Sledeća jedinjenja su sintetisana na sličan način kao u Primeru 59 koristeći komercijalno dostupne amine: ;;3-[4-(5-ciklopropilkarbamoil-4-fluor-2-metil-fenil)-pirazol-1-il]-imidazo[1,2-a]piridin-6-(2-metilamino-etil)-amid karboksilne kiseline (60) ;;3-[4-(5-ciklopropilkarbamoil-2-metil-fenil)-pirazol-1-il]-imidazo[1,2-a]piridin-7-(2-hidroksietil)-amid karboksilne kiseline (61) ;;3-[4-(5-ciklopropilkarbamoil-2-metil-fenil)-pirazol-1-il]-imidazo[1,2-a]piridin-7-amid karboksilne kiseline (62) ;;3-[4-(5-ciklopropilkarbamoil-2-metil-fenil)-pirazol-1-il]-imidazo[1,2-a]piridin-7-(2-metilaminoetil)-amid karboksilne kiseline (63) ;;N-ciklopropil-4-metil-3-{1-[6-(morfolin-4-karbonil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-benzamid (64) ;;N-ciklopropil-4-metil-3-{1-[6-(4-metil-piperazin-1-karbonil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-benzamid (65) ;;3-[4-(5-ciklopropilkarbamoil-2-metil-fenil)-pirazol-1-il]-imidazo[1,2-a]piridin-6-dimetilamid karboksilne kiseline (66) ;3-[4-(5-ciklopropilkarbamoil-2-metil-fenil)-pirazol-1-il]-imidazo[1,2-a]piridin-6-metilamid karboksilne kiseline (67) ;;3-[4-(5-ciklopropilkarbamoil-2-metil-fenil)-pirazol-1-il]-imidazo[1,2-a]piridin-7-metilamid karboksilne kiseline (68) ;;3-[4-(5-ciklopropilkarbamoil-4-fluor-2-metil-fenil)-pirazol-1-il]-imidazo[1,2-a]piridin-6-dimetilamid karboksilne kiseline (69) ;;N-ciklopropil-2-fluor-4-metil-5-{1-[6-(4-metil-piperazin-1-karbonil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-benzamid (70) ;;Primer 71: N-ciklopropil-2-fluor-5-{1-[6-(1-hidroksi-etil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-4-metil-benzamid ;;; ;;;; 71-1 71 ;;5-(1-{6-[1-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-etil]-imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-1H-pirazol-4-il)-N-ciklopropil-2-fluor-4-metil-benzamid (71-1) je sintetisan u skladu sa Primerom 2 koristeći intermedijer I-30. ;;U mešani rastvor sa 71-1 (100 mg, 0.16 mmol) u THF (4 mL) je dodat tetrabutilamonijum fluorid kao rastvor u THF (1M, 160 µL, 0.16 mmol). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku 2.5h i zatim je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen uz pomoć fleš hromatografije na koloni sa silikagelom. Izdvojeni materijal je dalje prečišćen uz pomoć preparativne reverzno fazne hromatografije kako bi se dobilo 66mg naslovnog jedinjenja (71). ;;Sledeća jedinjenja su sintetisana na sličan način kao u proceduri opisanoj u Primeru 71 koristeći intermedijere koji su ovde opisani. ;N-ciklopropil-3-{1-[6-(1-hidroksi-etil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-4-metilbenzamid (72) ;;N-ciklopropil-3-(1-{6-[hidroksi-(tetrahidro-piran-4-il)-metil]-imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-1H-pirazol-4-il)-4-metil-benzamid (73) ;;N-ciklopropil-3-{1-[6-(1-hidroksi-etil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-imidazol-4-il}-4-metilbenzamid (74) ;;N-ciklopropil-2-fluor-5-{1-[6-(1-hidroksi-1-metil-etil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-4-metil-benzamid (75) ;;Primer 76: 3-[1-(6-acetil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-N-ciklopropil-4-metilbenzamid ;;; ;;; U rastvor sa 72 (660 mg, 1.6 mmol) u anhidrovanom DCM (30 mL) je dodat Des-Martinov reagens (725 mg, 1.70 mmol). Nakon 30 min, reakciona smeša je razblažena sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(5 mL) i mešana u toku 20 min. Smeša je filtrirana kroz celit i faze su razdvojene. Organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom (50 mL), osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen uz pomoć fleš hromatografije na koloni sa silikagelom kako bi se dobilo 618 mg naslovnog jedinjenja (76). ;Primer 77: N-ciklopropil-4-metil-3-{1-[6-(oksetane-3-sulfonil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-benzamid ; ;;; U mešani rastvor sa 28 (70 mg, 0.16 mmol) u smeši sa acetonitrilom (2.0 mL) i vodom (1.0 mL) je dodat rutenijum(III)hlorid hidrat (2 mg, 0.01 mmol) i natrijum metaperjodat (202 mg, 0.94 mmol). Nakon 1h, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (10 mL) i vodom (5 mL). Slojevi su razdvojeni i organski sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x), ispran sa fiziološkim rastvorom (5 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen uz pomoć reverzno fazne HPLC (29-49% ACN u vodi sa NH4HCO3) kako bi se dobilo 11 mg naslovnog jedinjenja (77). ;;Primer 78: N-ciklopropil-3-{1-[7-hidroksi-6-(2-metil-propan-2-sulfonil)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-1H-pirazol-4-il}-4-metil-benzamid ;;; ;;; U mešani rastvor sa 35 (200 mg, 0.39 mmol) u DMF (5.0 mL) je dodat NaSi-Pr (387 mg, 3.94 mmol). Reakciona smeša je mešana na 150<0>C u toku 1h. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen uz pomoć reverzno fazne hromatografije kako bi se dobilo 35 mg naslovnog jedinjenja (78). ;;Primer 79: 3-{1-[6-(azetidin-3-sulfonil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-N-ciklopropil-4-metil-benzamid ; ;;; 3-{3-[4-(5-ciklopropilkarbamoil-2-metil-fenil)-pirazol-1-il]-imidazo[1,2-a]piridin-6-sulfonil}-azetidin-1-terc-butil estar karboksilne kiseline (79-1) je sintetisan u skladu sa Primerom 2 koristeći intermedijere koji su ovde opisani. ;;U mešani rastvor sa 79-1 (15 mg, 0.03 mmol) u MeOH (1.0 mL) je dodat rastvor sa 4M HCl u dioksanu (130 µL, 0.52 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 18h i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen uz pomoć preparativne reverzno fazne HPLC kako bi se dobilo 10 mg naslovnog jedinjenja (79). ;;Sledeće jedinjenje je sintetisano na sličan način kao što je opisano u Primeru 79 koristeći intermedijere koji su ovde opisani. ;;N-ciklopropil-4-metil-3-{1-[6-(piperidin-4-sulfonil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-benzamid (80) ;;Primer 81: N-ciklopropil-2-fluor-5-{1-[6-(1-hidroksi-etil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-4-metil-benzamid ;;; ;;; 81-1 81-2 ;;Uzorak sa 50 (250mg, 0.6 mmol) je izdvojen uz pomoć hiralne HPLC (ChiralCel OJ-H 20x250mm, 22% EtOH:Heptan, 10ml/min, 38C). Prvi pik koji je eluiran je ounačen sa 81-1 (52mg) i drugi pik sa 81-2 (56 mg). ;Primer 82: N-ciklopropil-3-{1-[6-(1-hidroksi-etil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-4-metil-benzamid ;;; ;;; 82-1 82-2 ;;Uzorak sa N-ciklopropil-3-{1-[6-(1-hidroksi-etil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-4-metil-benzamidom (100mg, 0.25 mmol) je izdvojen uz pomoć hiralne HPLC (ChiralCel OJ-H 20x250mm, 20% EtOH (.1%DEA):Heptan @ 10ml/min, 35C). Prvi pik koji je eluiran je ounačen sa 82-1 (39mg) i drugi pik sa 82-2 (41mg). ;;(82-1 i 82-2) ;;Primer 84: N-ciklopropil-4-metil-3-(1'-metil-1'H-[1,4']bipirazolil-4-il)-benzamid ;;; ;;; I-36 84 ;;Uzorak sa I-36 (75 mg, 0.31 mmol), 4-bromo-1-metil-1H-pirazol (48 mg, 0.47 mmol), CuI (24 mg, 0.12 mmol) i kalijum fosfat (132 mg, 0.62 mmol) su kombinovani u degaziranom DMF (1.5 mL). U ovu smešu je dodat trans-1,2-bis(metilamino)cikloheksan (0.04 mL, 0.25 mmol) i suspenzija je zagrevana na 100<o>C. Nakon 18h, voda (0.15 mL) je dodata a nakon toga i 3 mL smeše sa 10% vode u DMF. Reakciona smeša je filtrirana i eluent je prečišćen uz pomoć reverzno fazne HPLC kako bi se dobilo 38 mg (84). ;;Sledeća jedinjenja su sintetisana na sličan način kao što je opisano u Primeru 84 koristeći aril bromid iz komercijalnih izovora ili kako je ovde opisano: ;N-ciklopropil-3-{1-[7-(2-metoksi-etoksi)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-4-metilbenzamid (85) ;;N-ciklopropil-3-[1-(7-metoksi-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-4-metil-benzamid (86) ;N-ciklopropil-4-metil-3-[1-(5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-benzamid (87) ;;N-ciklopropil-4-metil-3-[1-(2-pirazol-1-il-tiazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-benzamid (88) ;;N-ciklopropil-3-[1-(2-hidroksimetil-tiazol-4-il)-1H-pirazol-4-il]-4-metil-benzamid (89) ;Primer 90: N-ciklopropil-4-metil-3-{1-[5-(2-metil-propan-2-sulfonil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-benzamid ;;; ;;; Uzorak sa I-36, I-34 (134 mg, 0.41 mmol), CuI (2 mg, 0.012 mmol) i kalijum fosfatom (176 mg, 0.83 mmol) su kombinovani u degaziranom dioksanu (1.4 mL) i DMSO (0.5 mL). Etilen diamin (0.83 PL, 0.012 mmol) je dodat i suspenzija je zagrevana na 60<o>C. Nakon 16h, dodatnih I-34 (134 mg, 0.41 mmol), bakar jodid (20 mg, 0.10 mmol) i trans-1,2-bis(metilamino)cikloheksan (0.05 mL, 0.33 mmol) dodati su i reakciona smeša je zagrevana na 120<o>C. Nakon zagrevanja u toku dodatnih 16 sati, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (4 mL) i suspenzija je filtrirana kroz kratak čep silikagela (12 mm wide x 15 mm high) i čep silikagela je eluiran sa EtOAc (2 x 2 mL). Kombinovani eluenti su koncentrovani pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u smeši sa 10% vode u DMSO (2 mL) i prečišćen uz pomoć reverzno fazne HPLC kako bi se dobilo 20 mg naslovnog jedinjenja (90). ;;Primer 91: N-ciklopropil-3-[1-(6-metoksi-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-4-metilbenzamid ;;;1 ; ;;; I-36 91 ;;Uzorak sa I-36, 3-bromo-6-metoksi-imidazo[1,2-a]piridin (134 mg, 0.41 mmol), bakar jodid (24 mg, 0.12 mmol) i kalijum fosfat (132 mg, 0.62 mmol) su kombinovani u degaziranom DMF (1.5 mL). U ovu smešu je dodat trans-1,2-bis(metilamino)cikloheksan (0.04 mL, 0.25 mmol) i suspenzija je zagrevana do 100<o>C. Nakon 18h, dodatnih CuI (24 mg, 0.12 mmol) i kalijum fosfat (66 mg, 0.31 mmol) dodati su i zagrevanje je nastavljeno. Nakon zagrevanja dodatnih 16 sati, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (1 mL) i suspenzija je filtrirana kroz kratak čep silikagela i čep silikagela je eluiran sa EtOAc (2 x 2 mL). Kombinovani eluenti su koncentrovani pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u smeši sa 10% vode u DMSO (2 mL) i prečišćen uz pomoć reverzno fazne HPLC kako bi se dobilo 26 mg (91). ;;Primer 92: N-ciklopropil-2-fluor-4-metil-5-{1-[6-(1-oksetan-3-il-piperidin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-benzamid ;;; ;;; So amina I-41 (400 mg, 0.8 mmol) je rastvorena u MeOH (10 mL), zatim HOAc (97 mg, 1.6 mmol) i keton (0.29 mL, 4 mmol) su dodati. Rastvor je mešan u toku 30 minuta. NaBH3CN je zatim dodat (0.5 g, 8.1 mmol) i reakciona smeša je mešana preko noći na 50<o>C. Nakon rashlađivanja do sobne temperature, reakciona smeša je kvenčovana uz pomoć dodavanja NaHCO3, ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani ekstrakti su koncentrovani i ostatak je prečišćen ;;;2 ;uz pomoć fleš hromatografije (25 g, 0-5% MeOH/DCM) kako bi se dobilo jedinjenje 92 (220 mg, 53%). ;;Primer 93: N-ciklopropil-5-{1-[6-(1-dimetilkarbamoilmetil-piperidin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-2-fluor-4-metil-benzamid ;;; ;;; I-41(1.3 g, 2.6 mmol) je rastvoren u DMF (10 mL). iPr2NEt (4.8 mL, 260 mmol) i alkil bromid (520 mg, 3.2 mmol) dodati su i rastvor je mešan na 50 °C u toku 2 h. Rastvarač je uklonjen i ostatak je razblažen sa EtOAc, ispran sa NaHCO3, sa fiziološkim rastvorom i koncentrovan kako bi se dobio ostatak, koji je prečišćen uz pomoć fleš hromatografije (25 g, 0-10% MeOH/DCM), dajući sirov proizvod kontaminiran sa bazom. Ovaj sirovi proizvod je zatim prečišćen uz pomoć reverzno fazne kolone (60 g, 0-60% ACN/H2O), dajući proizvod u vidu FO soli. Ova so je ponovo rastvorena u DCM, isprana sa Na2CO3, koncentrovana i prečišćena uz pomoć fleš hromatografije (25 g, 0-10% MeOH/DCM) kako bi se dobilo 93 u vidu slobodne baze (810 mg, 57%). ;;Primer 94: N-ciklopropil-2-fluor-5-{1-[6-(4-fluor-1-metilpiperidin-4-il)-7-metoksiimidazo [1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-4-metil-benzamid ; ;;; U rastvor sa I-24-2 (50.0g, 220 mmol) u THF (1 L) na -15°C je dodat i-PrMgCl-LiCl (1.3M u THF, 338 mL, 440 mmol) u kapima u toku 30 min. Smeša je mešana u toku dodatnih 30 min i keton (92.1 g, 462 mmol) u THF (180 mL) je dodat u kapima u toku 20 min. Dobijena smeša je mešana na st u toku 24h. Smeša je kvenčovana sa zasićenim vod. rastvorom NH4Cl (400 mL) i koncentrovana. Voda je dodata (400 mL) i ekstrahovana je sa EtOAc (2 x 600 mL). ;Kombinovani ekstrakti su isprani sa fiziološkim rastvorom (400 mL) i koncentrovani. Sirovi ostatak je rastvoren u DCM i prečišćen uz pomoć hromatografije na silika gelu (1-8% MeOH u DCM) kako bi se dobio proizvod hidroksi piperidin (30.7 g, 68.1 mmol) u vidu čvrste supstance. ;Gornjem proizvodu hidroksi piperidin (24.6 g, 70.9 mmol) pod atmosferom argona na 0°C u DCM (470 mL) je dodat NBS (11.4 g, 63.8 mmol) u porcijama u toku 10 min. Dobijeni tamno zeleni rastvor je mešan na 0°C u toku 45 min. Smeša na 0°C je kvenčovana sa zasićenim vod. rastvorom NaHCO3(380 mL). Voda je zatim dodata (190 mL) i smeša je ekstrahovana sa DCM (2 x 250 mL). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani i sirovi proizvod je prečišćen uz pomoć hromatografije na silika gelu (0-5% MeOH u DCM) kako bi se dobio terc-butil-4-{3-bromo-7-metoksiimidazo[1,2-a]piridin-6-il}-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat (22.5 g, 52.8 mmoL) u vidu bele čvrste supstance. ;;;4 ;U bocu pod pritiskom sa 200 mL degaziranog DMF (200 mL) je dodat terc-butil-4-{3-bromo-7-metoksiimidazo[1,2-a]piridin-6-il}-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat (19.9 g, 46.7 mmol) bakar jodid (4.4g, 23.3 mmol), (1S,2S)-N1,N2-dimetil cikloheksan-1,2-diamin (7.3 mL, 46.7 mmol), I-37 (14.5g, 56.0 mmol) i kalijum fosfat (19.8 g, 93.4 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 90°C u toku 24h. Smeša je ohlađena do st u vodenom kupatilu i razblažena sa EtOAc (420 mL). Smeša je filtrirana kroz celit i uparena. Dobijeni ostatak je parcionisan između DCM i vode. Organski sloj je osušen sa MgSO4i filtriran kroz celit i uparen. Dobijeni debeli ostatak je rastvoren u MeOH (400 mL) i voda (1.4 L) je dodata u kapima. Dobijeni čvrsti precipitat je filtriran i zatim prečišćen uz pomoć hromatografije na silika gelu (100% EtOAc u toku 10 min, a zatim 0-10% MeOH u EtOAc u toku 35 min) kako bi se dobio 4-{3-[4-(5-ciklopropilkarbamoil-4-fluor-2-metil-fenil)-pirazol-1-il]-7-metoksi-piperidin-1-terc-butil estar karboksilne kiseline (15g, 20.8 mmol, 84% čistoće). ;;U rastvor sa 4-{3-[4-(5-ciklopropilkarbamoil-4-fluor-2-metil-fenil)-pirazol-1-il]-7-metoksipiperidin-1-terc-butil estrom karboksilne kiseline (15g, 20.8 mmol) u DCM (250 mL) na -78°C je dodat [bis(2-metoksitil)amino]sumpor trifulorid (50% u THF, 21.3 mL, 49.6 mmol) u kapima. Smeša je mešana na -78°C u toku 10 min. Smeša je ostavljena da se zagreje do -30°C u toku 1h i zatim je mešana na st u toku 1.5 h. Smeša je ohlađena do 0°C i kvenčovana sa sporim dodavanjem zasićenog vod. rastvora NaHCO3(150 mL). Smeša je mešana u toku 5 min uz pojavu mehurića. Organski sloj je izdvojen i vod. sloj je ekstrahovan sa DCM (2 x 50 mL). Kombinovani organici su isprani sa vodom (100 mL) i osušeni sa natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni sirovi materijal je prečišćen uz pomoć hromatografije na silika gelu (0-10% MeOH u DCM) kako bi se dobio 4-{3-[4-(5-ciklopropilkarbamoil-4-fluor-2-metil-fenil)-pirazol-1-il]-7-metoksi-imidazo[1,2-a]piridin-6-il}-4-fluor-piperidin-1-terc-butil estar karboksilne kiseline (10.4 g, 17.2 mmol) u vidu čvrste supstance. ;;U rastvor sa 4-{3-[4-(5-ciklopropilkarbamoil-4-fluor-2-metil-fenil)-pirazol-1-il]-7-metoksiimidazo[1,2-a]piridin-6-il}-4-fluor-piperidin-1-terc-butil estrom karboksilne kiseline (17.8 g, 29.4 mmol) u MeOH (120 mL) je dodat 4M HCl u dioksanu (73.5 mL, 293.9 mmol) i smeša je mešana u toku 1h. Smeša je koncentrovana i ostatak je osušen u vakuumu na 50°C u toku 2h kako bi se dobio sirovi N-ciklopropil-2-fluor-5-{1-[6-(4-fluor-piperidin-4-il)-7-metoksiimidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-metil-benzamid hidrohlorid (17.6 g, 32.5 mmol) koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. ;;U rastvor sa N-ciklopropil-2-fluor-5-{1-[6-(4-fluor-piperidin-4-il)-7-metoksi-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-metil-benzamid hidrohloridom (17.6 g, 32.5 mmol) u DCM (335 mL) je dodat formaldehid (9.7 mL, 130.2 mmol) i natrijum triacetoksiborohidrid (27.6 g, 130.2 mmol) i mešani su u toku 45 min. Smeša je kvenčovana sa zasićenim vod. rastvorom NaHCO3(350 mL) u toku 30 min. Slojevi su razdvojeni i vod. sloj je ekstrahovan sa DCM (2 x 200 mL). Kombinovani organici su isprani sa vodom (2 x 200 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Sirovi ostatak je prečišćen uz pomoć prep-HPLC kako bi se dobio N-ciklopropil-2-fluor-5-{1-[6-(4-fluor-1-metilpiperidin-4-il)-7-metoksiimidazo [1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-4-metil-benzamid (15.0 g, 28.8 mmol) u vidu bele čvrste supstance. ;;Primer 95: N-ciklopropil-5-[1-(6-dimetilaminometil-7-metoksi-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-2-fluor-4-metil-benzamid ;; ;;; 95 ;;U rastvor sa 4-metoksi-piridin-2-ilaminom (45 g; 0.362 mol; 1.0 ekv.) u HOAc (1000 mL) je dodat rastvor sa Br2(57.9 g; 0.362 mol; 1.0 ekv.) u HOAc (260 mL) u kapima u toku 0.5 h. Velika količina bele čvrste supstance je generisana. Nastala smeša je mešana na 18<o>C u toku 1.5 h. Nakon filtracije, filtarska pogača je uzeta sa EtOAc (1500 mL) i isprana sa zasić. rastvorom NaHCO3(500 mL x 2), sa vodom (300 mL) i sa fiziološkim rastvorom (200 mL), osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana kako bi se dobio 5-bromo-4-metoksi-piridin-2-ilamin (53.0 g; 0.26 mol) u vidu bele čvrste supstance, koji je korišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja. ;U rastvor sa 5-bromo-4-metoksi-piridin-2-ilaminom (53 g, 0.261 mol, 1.0 ekv.) u EtOH:H2O = 4:1 (500 mL) je dodat hlor-acetaldehid (24.6 g, 0.31 mol), zatim je NaHCO3(26.3 g, 0.313 mol) dodat. Nastala smeša je zagrevana do 90 °C u toku 4 h. Nakon hlađenja do s.t., organski rastvarač je uparen. Ostatak je ekstrahovan sa DCM (200 mL x 3). Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen uz pomoć hromatografije na silika gelu (DCM:MeOH=50:1) kako bi se dobilo jedinjenje 6-bromo-7-metoksi-imidazo[1,2-a]piridin (39 g, 66%) u vidu braon čvrste supstance. ;;U rastvor sa 6-bromo-7-metoksi-imidazo[1,2-a]piridinom (34.9 g, 0.154 mol, 1.0 ekv.) u MeOH (350 ml) i toluenu (350 ml) je dodat TEA (23 g, 0.231 mol, 1.5 ekv.), zatim je Pd(dppf)Cl2(11.2 g, 0.015 mol, 0.1 ekv.) dodat pod N2atmosferom. Nastala smeša je zagrevana na 80<o>C pod CO atmosferom (3 MPa) u toku 16 h. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom. Ostatak je prečišćen uz pomoć hromatografije na koloni (DCM) i ispran sa PE:EA=1:1 (20 mL) kako bi se dobio 7-metoksi-imidazo[1,2-a]piridin-6-metil estar karboksilne kiseline (20 g, 63%) u vidu braon čvrste supstance. ;;U rastvor sa 7-metoksi-imidazo[1,2-a]piridin-6-metil estrom karboksilne kiseline (20 g, 97 mmol, 1.0 ekv.) u CHCl3(400 ml) je dodat NBS (17 g, 97 mmol, 1.0 ekv.) na -10<o>C pod N2atmosferom. Nastali rastvor je ostavljen da se zagreje do 0 °C i mešan je u toku 20 min. Nakon rastvaranja sa DCM (400 mL), nastali rastvor je ispran sa vodom (200 mL x 2) i sa fiziološkim rastvorom (300 mL). Organski sloj je izdvojen, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je ispran sa smešom rastvarača PE: EA=1:1 (500 mL) i DCM (100 mL) kako bi se dobilo jedinjenje 3-bromo-7-metoksi-imidazo[1,2-a]piridin-6-metil estar karboksilne kiseline (15.5 g, 54 mmol) u vidu blede čvrste supstance. ;;3-bromo-7-metoksi-imidazo[1,2-a]piridin-6-metil estar karboksilne kiseline (10 g, 35 mmol) je suspendovan u suvom THF (200 mL) i u to je dodat LAH (1M, 105 mL, 105 mmol) u kapima preko levka za dodavanje na st. Reakciona smeša je ostavljena da se meša na st u toku 2h. U smešu je dodata voda (2 mL), a nakon toga i 15% vod. rastvora NaOH (2 mL) i ponovo voda (2 mL). Smeša je mešana u toku 1h i čvrste supstance su uklonjene uz pomoć filtracije. Čvrste supstance su isprana sa vrućim metanol/DCM i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio sirovi materijal koji je prečišćen uz pomoć hromatografije na silika gelu (2-10% MeOH u DCM) kako bi se dobio (7-metoksiimidazolo[1,2-a]piridin-6-il)-metanol (1.7 g, 9.5 mmol). ;;(7-metoksiimidazolo[1,2-a]piridin-6-il)-metanol (2.7g, 13.8 mmol) je rastvoren u MeCN (150 mL) i MeOH (10 mL) uz zagrevanje i sonikaciju. NIS je zatim dodat (4.3g, 19.3 mmol) i ostavljen da se meša u toku 30 min. Zasićen vod. rastvor Na2CO3je dodat i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 100 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa zasić. ;Na2CO3, sa fiziološkim rastvorom i osušeni sa MgSO4. Smeša je filtrirana i koncentrovana kako bi se dobio (3-jodo-7-metoksiimidazo[1,2-a]piridin-6-il)metanol koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. ;;3-jodo-7-metoksiimidazo[1,2-a]piridin-6-il)metanol (2.6g, 8.5 mmol) je rastvoren u DMF (25 mL) i u to je dodat I-37 (2.8g, 11.1 mmol), trans-1,2-bis(metilamino)cikloheksan (1.1 mL, 6.8 mmol), CuI (0.84 g, 4.3 mmol), kalijum fosfat tribazni (4.5g, 21.4 mmol) i smeša je zagrevana na 75ÛC preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do st i razblažena sa EtOAc i filtrirana kroz celit uz ispiranje sa EtOAc i vodom. Organski sloj je izdvojen, koncentrovan i sirovi ostatak je prečišćen uz pomoć prep-HPLC kako bi se dobio N-ciklopropil-2-fluor-5[1-(6-hidroksimetil-7-metoksi-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-4-metil-benzamid (1.3g, 3.0 mmol). ;;(6-hidroksimetil-7-metoksi-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-4-metil-benzamid (0.69, 1.6 mmol) je rastvoren u DCM (30 mL) i DIPEA (0.414 mL, 2.4 mmol) je dodat i reakciona smeša ohlađenog do 0ºC u ledenom kupatilu. Rastvor sa tionil hloridom (0.14 mL, 1.9 mmol) u DCM (1 mL) je dodat i reakciona smeša je ostavljena da se meša preko noći. Dodatni ekvivalent tionil hlorida u DCM (1 mL) je dodat i smeša je mešana u toku 4h. Još jedan dodatni ekvivalent tionil hlorida u DCM (1 mL) je dodat i smeša je mešana u toku 4h. U smešu je zatim dodat zasić. rastvor Na2CO3i ekstrahovana je sa DCM. Organski sloj je izdvojen i koncentrovan kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen uz pomoć hromatografije na silika gelu (1-5% MeOH u DCM) kako bi se dobio 5-[1-(6-hlormetil-7-metoksi-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-N-ciklopropil-2-fluor-4-metil-benzamid ( 0.15g, 0.33 mmol) u vidu bele čvrste supstance. ;5-[1-(6-hlormetil-7-metoksi-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-N-ciklopropil-2-fluor-4-metil-benzamid ( 0.11g, 0.24 mmol) je rastvoren u DCM i u to je dodat dimetilamin (2.0M u DCM, 1.7 mL, 3.3 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da se meša na st preko noći. Smeša je koncentrovana i prečišćena direktno uz pomoć hromatografije na koloni (25-100% EtOAc u heptanu) kako bi se dobio 95 (0.11g, 0.24 mmol) u vidu bele čvrste supstance. ;;Primer 96: N-ciklopropil-5-{1-[7-etoksi-6-(4-fluor-1-metil-piperidin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-2-fluor-4-metil-benzamid ;;; ;;; 4-etoksi-piridin-2-ilamin (15g, 109 mmol) je rastvoren u HOAc (100 mL) i ohlađen do 0ÛC. Brom je dodat u kapima uz snažno mešanje. Smeša je ostavljena da se meša na st u toku 30 minuta do tačke kada je formiran precipitat. Smeša je mešana u toku 30 min i čvrste supstance su prikupljene uz pomoć filtracije, isprane sa EtOAc i osušene u vakumskoj peći kako bi se dobio 5-bromo-4-etoksi-piridin-2-ilamin hidrobromid (23.3 g, 78.2 mmol). ;;5-bromo-4-etoksi-piridin-2-ilamin hidrobromid (23.4 g, 78.5 mmol) je rastvoren u EtOH (500 mL) i u to je dodat natrijumbikarbonat (26.4g, 314 mmol).2-hloracetaldehid (14.9 mL, 118 mmol) je zatim dodat u kapima. Nakon dodavanja, smeša je zagrevana na 115ºC u toku 1h i zatim je ohlađena do st i ostavljena da se meša preko noći. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je podeljen između EtOAc i vode. Organski sloj je izdvojen, osušen sa MgSO4, filtriran i koncentrovan kako bi se dobio 6-bromo-7-etoksiimidazo[1,2-a]piridin (6.8g, 28.2 mmol). ;;6-bromo-7-etoksi-imidazo[1,2-a]piridin (0.92g, 3.8 mmol) je rastvoren u THF (40 mL). Rastvor je ohlađen do -20ÛC i zatim iPrMgCl LiCL kompleks (1.3M u THF, 5.9 mL, 7.6 mmol) je dodat u kapima. Nakon 30 min 1-bok-4-piperidon (1.6g, 8.0 mmol) je dodat i reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do ST. Smeša je kvenčovana sa zasić. rastvorom NH4Cl i ekstrahovana sa EtOAc. Organici su odvojeni i osušeni sa MgSO4, filtrirani i koncentrovani kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen uz pomoć hromatografije na silika gelu (0-10% MeOH u DCM) kako bi se dobio terc-butil 4-(7-etoksiimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat (0.38g, 1.0 mmol). ;;terc-butil 4-(7-etoksiimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat (0.38g, 1.0 mmol) je rastvoren u DCM (8 mL) i ohlađen do 0ÛC. U to je dodat NBS (0.19 g, 1.1 mmol) i smeša je mešana na st preko noći. Smeša je razblažena sa DCM i isprana sa zasić. rastvorom NaHCO3. Organski sloj je izdvojen, osušen sa MgSO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen uz pomoć hromatografije na silika gelu (0-10% MeOH u DCM) kako bi se dobio terc-butil-4-(3-bromo-7-etoksiimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat (0.39g, 0.87 mmol). ;;terc-butil-4-(3-bromo-7-etoksiimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat (0.39g, 0.87 mmol) je rastvoren u DMF (20 mL) i u to je dodat CuI (0.066g, 0.35 mmol), I-37 (0.25g, 0.95 mmol) kalijum fosfat tribazni (0.37g, 1.7 mmol) i (1S,2S)-N1,N2-dimetilcikloheksan-1,2-diamin (0.11 mL, 0.69 mmol) i degaziran sa argonom. Sud sa reakcionom smešom je zapečDćen i smeša je zagrevana na 85ÛC preko noći. Smeša je ohlađena ;;;1 ;do st i razblažena sa EtOAc (150 mL). Smeša je filtrirana kroz celit i filtrat je uparen. Ostatak je podeljen između EtOAc i vode. Organski sloj je izdvojen, osušen sa MgSO4i koncentrovan kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen uz pomoć hromatografije na silika gelu (0-5% MeOH u DCM) kako bi se dobio terc-butil 4-(3-{4-[5-(ciklopropilkarbamoil)-4-fluor-2-metilfenil]-1H-pirazol-1-il}-7-etoksiimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat (0.36g, 0.58 mmol). ;;terc-butil 4-(3-{4-[5-(ciklopropilkarbamoil)-4-fluor-2-metilfenil]-1H-pirazol-1-il}-7-etoksiimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat (0.36g, 0.58 mmol) je rastvoren u DCM (5 mL) i ohlađen u suvom led/aceton kupatilu. U to je dodat bis(2-metoksietil)amino]sumpor trifluorid (50% u THF, 0.32 mL, 0.76 mmol) u kapima. Smeša je mešana u kupatilu u toku 30 min i zatim je prebačena do vodenog kupatila u toku 1h. Smeša je kvenčovana na 0ÛC sa NaHCO3. Smeša je razblažen sa DCM i ekstrahovana. Organska faza je izdvojena i koncentrovana pod sniženim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen uz pomoć prep-HPLC kako bi se dobio 4-{3-[4-(5-ciklopropilkarbamoil-4-fluor-2-metil fenil)-pirazol-1-il]-7-etoksi-imidazo[1,2-a]piridin-6-il}-4-fluor-piperidin-1-terc-butil estar karboksilne kiseline (0.15g, 0.25 mmol). ;;4-{3-[4-(5-ciklopropilkarbamoil-4-fluor-2-metil fenil)-pirazol-1-il]-7-etoksi-imidazo[1,2-a]piridin-6-il}-4-fluor-piperidin-1-terc-butil estar karboksilne kiseline (0.15g, 0.25 mmol) je rastvoren u DCM (5 mL) i MeOH (1 mL) i u to je dodat HCl u dioksanu (4M, 4 mL). Smeša je mešana na st u toku 2h. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom kako bi se dobio N-ciklopropil-5-{1-[7-etoksi-6-(4-fluor-piperidin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1Hpirazol-4-il}-2-fluor-4-metil-benzamid hidrohlorid (0.14g, 0.24 mmol). ;;N-ciklopropil-5-{1-[7-etoksi-6-(4-fluor-piperidin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1Hpirazol-4-il}-2-fluor-4-metil-benzamid hidrohlorid (0.14g, 0.24 mmol) je rastvoren u DCM (5 mL) i MeOH (1 mL). U to je dodat formaldehid (0.071 mL, 0.98 mmol) i natrijum bis(acetiloksi)boranuidil acetat (0.21g, 0.98 mmol). Smeša je mešana na st u toku 15 min i zatim je kvenčovana sa NaHCO3i ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni sa MgSO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je trituriran sa MeOH i filtriran kako bi se dobio 96 u vidu bele čvrste supstance (0.081g, 0.15 mmol). ;;;1 1 ;Primer 97: N-ciklopropil-2-fluor-4-metil-5-{1-[6-(1-metil-azetidin-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-benzamid ;; ;;; 6-bromo-imidazo[1,2-a]piridin (1.0g, 0.005 mol) je napunjen u mikrotalasnoj posudi i u to je dodat 4,4’-di-terc-butil-2,2’-bipiridin (0.14g, 0.001 mol), 3-bromo-azetidin-1-terc-butil estar karboksilne kiseline (1.2g, 0.005 mol), cink u prahu (0.66g, 0.01 mol), NiI2(0.16g, 0.001 mol) i MgCl2(0.48,0.005 mol). U to je dodat piridin (0.4g, 0.005 mol) i DMA (15 mL). Reakciona smeša je zatvorena i zagrevana na 65ÛC u toku 16h. Smeša je ohlađena do st, razblažena sa EtOAc i isprana sa zasić. rastvorom NaHCO3i sa fiziološkim rastvorom. Organski sloj je koncentrovan i ostatak je prečišćen uz pomoć hromatografije na silika gelu (0-100% EtOAc u heptanu, a nakon toga i 5% MeOH u DCM) kako bi se dobio sirovi proizvod koji je naknadno prečišćen uz pomoć prep-HPLC kako bi se dobio 3-imidazo[1,2-a]piridin-6-il-azetidin-1-tercbutil estar karboksilne kiseline (0.85g, 3.1 mmol). ;;3-imidazo[1,2-a]piridin-6-il-azetidin-1-terc-butil estar karboksilne kiseline (0.85g, 3.0 mmol) je rastvoren u CHCl3(15 mL) i u to je dodat NBS i smeša je ostavljena da se meša na st u toku 2h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je razblažen sa EtOAc i ispran sa zasić. rastvorom NaHCO3, sa fiziološkim rastvorom i organski sloj je koncentrovan. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen uz pomoć hromatografije na silika gelu (0-100% EtOAc u heptanu) kako bi se dobio 3-(3-bromo-imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-azetidin-1-terc-butil estar karboksilne kiseline (0.84 g, 2.4 mmol). ;;;1 2 ;3-(3-bromo-imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-azetidin-1-terc-butil estar karboksilne kiseline (0.84 g, 2.4 mmol) je rastvoren u DMF (8.0 mL) i u to je dodat CuI( 0.23 g, 1.2 mmol),(1R,2R)-dimetilaminoacikloheksan (0.27g, 1.9 mmol), I-37, (0.74g, 2.9 mmol) i kalijum fosfat tribazni (1.0g, 4.8 mmol) i smeša je zagrevana na 65ÛC preko noći. Smeša je ohlađena do st i razblažena sa EtOAc. Smeša je isprana sa vodom, sa fiziološkim rastvorom i organski sloj je koncentrovan kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen uz pomoć hromatografije na silika gelu (0-100% EtOAc u heptanu) a nakon toga i reverzno fazne hromatografije (10-100% voda/MeCN sa 0.5% mravlje kiseline) kako bi se dobio 3-{3-[4-(5-ciklopropilkarbamoil-4-fluor-2-metil-fenil)-pirazol-1-il]-imidao[1,2-a]piridin-6-il}-azetidin-1-terc-butil estar karboksilne kiseline (0.62g, 1.2 mmol). ;;3-{3-[4-(5-ciklopropilkarbamoil-4-fluor-2-metil-fenil)-pirazol-1-il]-imidao[1,2-a]piridin-6-il}-azetidin-1-terc-butil estar karboksilne kiseline (0.62g, 1.2 mmol) je rastvoren u DCM (5.0 mL) i MeOH (2.0 mL) i u to je dodat 4M HCl u dioksanu (1.8 mL, 7.0 mmol). Smeša je ohlađena u ledenom kupatilu i ostavljena da se meša preko noći. Smeša je koncentrovana, razblažena sa DCM /MeOH i isprana sa zasić. rastvorom NaHCO3. Organski sloj je koncentrovan i ostatak je prečišćen uz pomoć hromatografije na silika gelu (0-10% MeOH u DCM sa 1% NH4OH kako bi se dobio 5-[1-(6-azetidin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-4-il)-N-ciklopropil-2-fluor-4-metil-benzamid (0.39g, 0.91 mmol). ;;5-[1-(6-azetidin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-4-il)-N-ciklopropil-2-fluor-4-metil-benzamid (0.07g) je rastvoren u MeOH (2 mL) i u to je dodat formaldehid (0.13 mL, 1.6 mmol). Smeša je mešana u toku 30 min a zatim su NaBH3CN (0.10g, 1.6 mmol) i sirćetna kiselina (0.019g, 0.33 mmol) dodati i reakciona smeša je zagrevana na 50ºC preko noći. Smeša je ohlađena do ST, neutralisana sa zasić. rastvorom NaHCO3i organski sloj je izdvojen. Organici su koncentrovani i sirovi proizvod je prečišćen uz pomoć hromatografije na silika gelu (0-5% MeOH u DCM sa 1% NH4OH kako bi se dobio 97 (0.032g, 0.072 mmol). ;;Primer 98: N-ciklopropil-2-fluor-4-metil-5-{1-[6-((R)-1-metil-pirolidin-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-benzamid(99) ;;;1 ; ;; 6-bromoimidazo[1,2-a]piridin (3.9g, 20 mmol), 3-bromo-pirolidin-1-terc-butil estar karboksilne kiseline (5.0g, 20 mmol), NiI2(0.62 g, 2.0 mmol), 4,4’-di-terc-butil-2,2’-bipiridin (0.54g, 2.0 mmol) i MgCl2(0.19 g, 20 mmol) u posudi pod pritiskom su rastvoreni u piridinu i DMA. Smeša je zagrevana na 65ÛC u toku 3 dana. Smeša je ohlađena do st i razblažen je sa EtOAc. Smeša je isprana sa zasić. rastvorom NaHCO3, vodom i sa fiziološkim rastvorom. Organski sloj je koncentrovan i sirovi proizvod je prečišćen uz pomoć hromatografije na silika gelu (0-10% MeOH u DCM) kako bi se dobio 3-imidazol[1,2a]piridin-6-il-pirolidin-1-terc-butil estar karboksilne kiseline (2.7g, 6.1 mmol). ;;3-imidazol[1,2a]piridin-6-il-pirolidin-1-terc-butil estar karboksilne kiseline (2.7g, 6.1 mmol) je rastvoren u CHCl3(30 mL) i ohlađen do 0ÛC. U to je dodat NBS (1.1g, 6.1 mmol) i ostavljeno je da se meša u toku 30 min. Smeša je koncentrovana i prečišćena uz pomoć hromatografije na silika gelu. Enantiomeri su zatim izdvojeni uz pomoć hiralne HPLC kako bi se dobio (R)-3-(3-bromo-imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-pirolidin-1-terc-butil estar karboksilne kiseline (0.65 mmol, 1.6 mmol) i (S)-3-(3-bromo-imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-pirolidin-1-terc-butil estar karboksilne kiseline (0.59g, 1.6 mmol). Stereohemija je proizvoljno dodeljena. ;;(R)-3-(3-bromo-imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-pirolidin-1-terc-butil estar karboksilne kiseline (0.65 mmol, 1.6 mmol) je rastvoren u DMF (5.0 mL) i u to je dodat CuI (0.15g, 0.81 mmol), 1R,2R-dimetilaminoaciloheksan (0.20 mL, 1.3 mmol), I-37 (0.5g, 1.9 mmol) i kalijum fosfat tribazni (0.69g, 3.3 mmol) i smeša je zagrevana na 65ÛC preko noći. Smeša je ohlađena do ST, razblažena sa EtOAc i isprana je sa vodom (2 x 50 mL) i sa fiziološkim rastvorom. Organski sloj ;;;1 4 ;je koncentrovan i prečišćen uz pomoć hromatografije na silika gelu prvo sa 0-10% MeOH u DCM, zatim sa 10-95% MeCN u vodi sa 0.1% mravlje kiseline kako bi se dobio (R)-3-{3-[4-(5-ciklopropilkarbamoil-4-fluor-2-metil-fenil)-pirazol-1-il]-imidazo[1,2-a]piridin-6-il}-pirolidin-1-terc-butil estar karboksilne kiseline (0.62g, 1.1 mmol). ;;Ciklopropilkarbamoil-4-fluor-2-metil-fenil)-pirazol-1-il]-imidazo[1,2-a]piridin-6-il}-pirolidin-1-terc-butil estar karboksilne kiseline (0.23g, 0.42 mmol) je rastvoren u MeOH (1 mL) i u to je dodat 4N HCl u dioksanu (0.53 mL, 2.1 mmol) i smeša je mešana na st preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana kako bi se dobio N-ciklopropil-2-fluor-4-metil-5-[1-((R)-6-pirolidin-3ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-benzamid hidrohlorid (0.26g, 0.53 mmol). ;;N-ciklopropil-2-fluor-4-metil-5-[1-((R)-6-pirolidin-3il-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-benzamid hidrohlorid (0.20g, 0.42 mmol) je rastvoren u DCM (4 mL) i u to je dodat formaldehid (0.31 mL, 4.2 mmol) i NaBH(OAc)3(1.3g, 6.4 mmol) i ostavljeno je da se meša preko noći. Smeša je kvenčovana sa zasić. rastvorom NaHCO3i ekstrahovana sa DCM (3 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom, sa fiziološkim rastvorom i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen uz pomoć hromatografije na silika gelu (10% MeOH u DCM) kako bi se dobio 98 (0.096g, 0.21 mmol). ;;Primer 99: N-ciklopropil-2-fluor-4-metil-5-{1-[6-((S)-1-metil-pirolidin-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-benzamid ;99 je pripremljen na analogan način kao 98 ali iz (S)-3-(3-bromo-imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-pirolidin-1-terc-butil estra karboksilne kiseline. ;;Primer 100: N-ciklopropil-2-fluor-5-{1-[6-(4-fluor-1-metil-piperidin-4-il)-7-metoksiimidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-imidazol-4-il}-4-metil-benzamid ;;Naslovno jedinjenje je pripremljeno na analogan način kao primer 94 koristeći I-39-2. ;;Primer 101: N-ciklopropil-5-{1-[6-(1-etil-4-fluor-piperidin-4-il)-7-metoksi-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-2-fluor-4-metil-benzamid ;;;1 ; ;;; N-ciklopropil-2-fluor-5-{1-[6-(4-fluor-piperidin-4-il)-7-metoksi-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-metil-benzamid hidrohlorid (0.060 g, 0.12 mmol) je rastvoren u DCM (2.0 mL) i u to je dodat acetaldehid (0.019 mL, 0.36 mmol) i NaBH(OAc)3(0.10g, 0.45 mmol) i ostavljeno je da se meša na st preko noći. Smeša je kvenčovana sa zasić. rastvorom NaHCO3i ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa fiziološkim rastvorom i koncentrovani kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen uz pomoć prep-HPLC kako bi se dobio 101 (0.008g, 0.016 mmol). ;;HPLC i MS podaci za jedinjenja u Tabeli 1 su prikazani u Tabeli 3, koji su mereni koristeći metode koje su navedene u sledećoj Tabeli 2. ;;Tabela 2: HPLC Metod ;; ;;;; 1 ;OCENA BIOLOŠKIH SVOJSTAVA ;;RIPK2 inhibicije za jedinjenja u Tabeli 1 su prikazane u Tabeli 3 i merene koristeći sledeći metod: ;;Materijali: Bele optiploče sa 384 bunarčLća (kat. br.6007290) su nabavljene od PerkinElmer. V9103X ADP-Glo Kinase Assay Custom (uključujući ultra čist ATP) je nabavljen od Promega. ;8His-RIPK2 FL je pripremljen samostalno. Svi ostali materijali sa čistoćom najvišeg stepena bili su komercijalno dostupni. ;;Metod: ploče sa 384 bunarčLća, testirano jedinjenje je rastvoreno u puferu za testiranje (1%DMSO finalni) pomešano sa 8His-RIPK2 FL enzimom (finalna koncentracija od 8 nM). Nakon 15 minuta pre-inkubacije na ST, dodaje se ATP rastvoren u puferu za testiranje (krajnja koncentracija 5 PM). Smeša se inkubira 60 minuta na 37 °C u inkubatoru sa povećanom vlagom. Zatim se dodaje ADP Glo reagens, posle čega sledi 40-minutna inkubacija na st. Konačno se dodaje reagens za detekciju kinaze i celokupna smeša se inkubira tokom 40 minuta na ST. Signal luminescencije meri se Envision čitačem kako bi se utvrdila količina proizvedenog ADP-a. Pufer za testiranje: 25 mM HEPES (4-(2-hidroksietil)-1-piperazinetansulfonska kiselina), 0,1% BSA (albumin goveđeg seruma), 10 mM MgCl2, 5 mM MnCl2, 50 mM KCl, 0,01% CHAPS (3-[(3-holamidopropil)dimetilamonium]-1-propansulfonat), 10 µM Na3VO4, 1 mM DTT (ditiotreitol), pH 7,5. Sve ploče sadrže bunarčLće sa kontrolama umesto jedinjenja (1% DMSO) kao referentne za visoki signal (100% CTL (100% kontrole), visoki signal), kao i bunarčLće bez enzima kao referentne za niski signal (0% CTL, nizak signal). Generisani luminescentni signal proporcionalan je proizvedenom ADP-u i u korelaciji je sa aktivnošću enzima. Analiza podataka se vrši izračunavanjem procenta proizvedenog ADP-a u prisustvu ispitivanog jedinjenja i RIPK2 u poređenju sa proizvedenim ADP-om u prisustvu RIPK2 plus 50 µM Gefitiniba. (RLU (jedinica relativne luminiscencije) (uzorak) - RLU (niska kontrola)) * 100/(RLU (visoka vrednost) - RLU (niska kontrola)) [RLU = jedinica za relativnu luminescenciju].

1

TABELA 3

1

Dodatna ispitivanja kao što su inhibicija humanog TNF-a iz krvi, stabilnost humanih hepatocita i propustljivost CACO-2 izvedena su da bi se dobila ćelijska potencija, stabilnost i propusnost ćelija.

NAýIN UPOTREBE

Jedinjenja iz ovog pronalaska su efikasni inhibitori RIPK2. Zbog toga su u jednoj realizaciji ovog pronalaska obezbeđeni postupci za lečenje poremećaja posredovanih sa RIPK2 korišćenjem jedinjenja iz ovog pronalaska. U još jednom izvođenju, obezbeđeni su postupci lečenja kardiovaskularnih, inflamatornih, alergijskih, plućnih i fibrotičkih bolesti, bubrežnih bolesti i raka koristeći jedinjenja iz ovog pronalaska.

Bez želje da se bude vezan teorijom, farmakološka inhibicija RIPK2 će umanjiti proinflamatornu signalizaciju kroz bakterijske senzorske puteve inicirane sa NOD1 i NOD2 stimulacijom. Ovo smanjenje inflamatorne signalizacije omogućLće terapijsku korist kod raznih autoinflamatornih bolesti.

One uključuju:

11

Kardiovaskularne bolesti, uključujući aterosklerozu, infarkt miokarda, moždani udar, aneurizmu aorte, krizu srpaste ćelije, ishemijsko-reperfuzijsku povredu, plućnu arterijsku hipertenziju i sepsu;

Alergijske bolesti uključujući astmu, alergijski rinitis, rinosinusitis, atopijski dermatitis i urtikariju;

Fibrotičke bolesti, uključujući remodelovanje disajnih puteva kod astme, idiopatsku plućnu fibrozu, sklerodermu, azbestozu;

Plućne sindrome, uključujući respiratorni distres sindrom kod odraslih, virusni bronhiolitis, opstruktivnu apneju za vreme spavanja, hroničnu opstruktivnu plućnu bolest, cističnu fibrozu i bronhopulmonalnu displaziju;

Inflamatorne bolesti uključujući reumatoidni artritis, osteoartritis, giht, glomerulonefritis, intersticijski cistitis, psorijazu, upalnu bolest creva (ulcerozni kolitis i Kronova bolest), Blau sindrom, sistemski eritematozni lupus, odbacivanje transplantata, multiplu sklerozu, inflamtornu bol, inflamatorne i alergijske očne bolesti;

Autoimunu bolest ili alergijski poremećaj je izabran od reumatoidnog artritisa, psorijaze, sistemskog eritromatoznog lupusa, lupusnog nefritisa, skleroderme, astme, hronične opstruktivne plućne bolesti (COPD), alergijskog rinitisa, alergijskog ekcema, multiple skleroze, juvenilnog reumatoidnog artritisa, tip I dijabetesa, inflamatorne bolesti creva, bolesti transplantata protiv domaćina, psorijatični artritis, reaktivni artritis, ankilozirajući spondilitis, Kronova bolest, ulcerozni kolitis, uveitis i neradiografska spondiloartropatija.

Kancer uključujući čvrste tumore, leukemije i limfome; i

Bubrežne bolesti kao što su glomerulonefritis ili dijabetička nefropatija ili dijabetička bolest bubrega.

Bolest jetre kao što je bolest masne jetre koja nije posledica alkoholoizma ili steatohepatitis koji nije posledica alkoholoizma (NASH) ili ciroza jetre.

Za lečenje gore opisanih bolesti i stanja, terapeutski efektivna doza će generalno biti u opsegu od oko 0.01 mg do oko 100 mg/kg telesne težine po dozi jedinjenja iz ovog pronalaska; poželjno, od oko 0,1 mg do oko 20 mg/kg telesne težine po dozi. Na primer, za davanje osobi od 70 kg, raspon doza bi bio od oko 0,7 mg do oko 7000 mg po dozi jedinjenja iz ovog pronalaska, poželjno od oko 7,0 mg do oko 1400 mg po dozi. Možda će biti potreban određeni stepen rutinske optimizacije doze da bi se odredio optimalni nivo i oblik doziranja. Aktivni sastojak može se davati od 1 do 6 puta dnevno.

Opšta primena i farmaceutske kompozicije

Kada se koriste kao lekovi, jedinjenja iz pronalaska se obično daju u obliku farmaceutske kompozicije. Takve kompozicije se mogu pripremiti korišćenjem postupaka dobro poznatih u farmaceutskoj struci i sadrže najmanje jedno jedinjenje iz pronalaska. Jedinjenja iz pronalaska se takođe mogu primenjivati sama ili u kombinaciji sa adjuvansima koji povećavaju stabilnost jedinjenja iz pronalaska, olakšavaju davanje farmaceutskih kompozicija koje ih sadrže u određenim rešenjima, obezbeđuju povećano rastvaranje ili disperziju, povećanu aktivnost antagonista, obezbeđuju dodatnu terapiju, i slično. Jedinjenja prema pronalasku mogu se koristiti samostalno ili u kombinaciji sa drugim aktivnim supstancama prema pronalasku, opciono takođe u kombinaciji sa drugim farmakološki aktivnim supstancama. Uopšteno, jedinjenja iz ovog pronalaska se primenjuju u terapeutski ili farmaceutski efektivnoj količini, ali mogu da se daju u nižim količinama za dijagnostičke ili druge svrhe.

Davanje jedinjenja iz ovog pronalaska, u čistom obliku ili u odgovarajućoj farmaceutskoj kompoziciji, može se izvršiti korišćenjem bilo kojeg od prihvaćenih načina primene farmaceutskih kompozicija. Stoga, primena može biti, na primer, oralno, bukalno (na pr. sublingvalno), nazalno, parenteralno, topično, transdermalno, vaginalno ili rektalno, u obliku čvrstom, polučvrstom, liofilizovanog praha ili tečnih doznih oblika, kao što su, na primer, tablete, supozitorije, pilule, meke elastične i tvrde želatinske kapsule, praškovi, rastvori, suspenzije ili aerosoli ili slično, poželjno u jediničnim doznim oblicima pogodnim za jednostavno davanje preciznih doza.

Farmaceutske kompozicije generalno uključuju konvencionalni farmaceutski nosač ili ekscipijens i jedinjenje iz pronalaska kao/aktivno sredstvo, i, pored toga, mogu da uključuju i druga medicinska sredstva, farmaceutska sredstva, nosače, adjuvanse, razblaživače, nosače ili njihove kombinacije. Takvi farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti, nosači ili aditivi kao i postupci za pravljenje farmaceutskih kompozicija za različite načine ili primenu dobro su poznati onima koji poznaju ovo područje. Stanje tehnike je dokazano, na pr. u Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, A. Gennaro (ed.), Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash (eds.), Gower, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, A.H. Kibbe (ed.), American Pharmaceutical Ass’n, 2000; H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger, 1990.

Kao što bi stručnjak u ovom području očekivao, oblici jedinjenja iz pronalaska korišćenih u određenoj farmaceutskoj formulaciji biće odabrani (na pr. soli) tako da poseduju odgovarajuće fizičke karakteristike (na pr. rastvorljivost u vodi) koje su potrebne da formulacija bude efikasna.

11

Claims

PATENTNI ZAHTEVI: 1. Jedinjenje sa formulom (I):

I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu: X je N i Y je CH; ili X je CH i Y je N; HET je 5-očlani heteroarilni prsten koji sadrži jedan do tri heteroatoma izabrana od azota i sumpora, gde svaki heteroarilni prsten je opciono supstituisan sa jednom do dve grupe supstituenata nezavisno izabrane od R<3>i R<4>; ili HET je 5-očlani heteroarilni prsten koji sadrži jedan do tri heteroatoma izabrana od azota i sumpora, gde svaki heteroarilni prsten je supstituisan sa dve grupe supstituenata izabrane od R<a>i R, pri čemu R<a>i Rzajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 5-6-očlani heterociklični ili heteroarilni prsten koji može biti opciono supstituisan sa jednim do dva supstituenta izabrana od R<3>i R<4>; R<1>je vodonik ili F; R<2>je C1-3alkil ili Cl; R<3 i>R<4>su svaki nezavisno izabrani od: (a) –H, (b) –O R<5>, (c) -O- C1-6alkil-O- C1-3alkil (d) –O-C3-6cikloalkil, (e) -C(O)R<5>, (f) C1-6alkil opciono supstituisan sa jednim do tri –OH, fluor, heterociklil opciono supstituisan sa okso, C3-6cikloalkil, –CO2R<5>, -O- C1-6alkil, aril, -N(R<5>)(R<6>), ili -C(O)N(R<5>)(R<6>), (g) C3-6cikloalkil opciono supstituisan sa jednim do tri –OH, sa jednim do tri fluor, C1- 6alkil, -OC1-6alkil, C1-6alkil-OC1-6alkil, C1-6alkil-OH, CF3,-OC3-6cikloalkil, -CO2H, -CO2R<5>, C3-6cikloalkil, 5-6-očlani heteroaril, C3-6heterociklil, N(R<5>)(R<6>), ili -C(O)N(R<5>)(R<6>), (h) –CO2R<5>, (i) -C(O)N(R<5>)(R<6>), (j) –S(O)2N(R<5>)(R<6>), (k) –S(O)n-R<5>, (l) 5-6-očlana heteroaril grupa opciono supstituisana sa jednom do tri grupe izabrane od C1- 6alkil, C3-6cikloalkil, halogen, -CF3, -OH, -(CH2)nCO2R<5>, -C(O)N(R<5>)(R<6>), -N(R<5>)(R<6>), -NH-SO2C1-6alkil, C1-6alkoksil, C1-6alkil-O- C1-3alkil, C1-6alkilhidroksil, C1-3alkil-CN, okso, fenil opciono supstituisan sa halogen i -S(O)nC1-6alkil, (m) 4-10-očlana monociklična, biciklična ili spirociklična heterociklična grupa koja sadrži N, S ili O, gde svaki heterocikl je opciono supstituisan sa 1-3 supstituenta izabrana od 3-6-Rčlana heterociklična prstena, halogen, -C1-3alkil, -C1-3alkil –O- C1-3alkil i -C1-3alkil-C(O)N(R<5>)(R<6>), (n) aril, (o) -N(R<5>)(R<6>); R<5>i R<6>su svaki nezavisno izabrani od –H, 4-6-očlani heterociklil, -C(O)-C1-3alkil -C(O)-C1-3cikloalkil i –(C1-C6)alkil, gde svaki R<5>i R<6>je nezavisno opciono supstituisan sa –OH, C3-6cikloalkil, -C1-3alkil, –O- C1-3alkil, -NH-C1-3alkil ili –N-(C1-3-alkil)2; ili 11 R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju 4-6-očlani heterociklični prsten opciono supstituisan sa metil; i n je 0, 1, ili 2.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: X je N i Y je CH; ili X je CH i Y je N; Het je 5-očlani heteroarilni prsten izabran od pirazolil, imidazolil, tiazolil i tiadiazolil, gde svaki heteroarilni prsten je opciono supstituisan sa jednom do dve grupe supstituenata nezavisno izabrane od R<3>i R<4>; ili Het je 5-očlani heteroarilni prsten izabran od pirazolil i imidazolil, gde svaki heteroarilni prsten je supstituisan sa dve grupe supstituenata izabrane od R<a>i R, pri čemu R<a>i Rzajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 5-6-očlani heterociklični ili heteroarilni prsten koji može biti opciono supstituisan sa jednim do dva supstituenta izabrana od R<3>i R<4>; R<1>je vodonik ili F; R<2>je C1-3alkil ili Cl; R<3>i R<4>su svaki nezavisno izabrani od: (a) –H, (b) –O R<5>, (c) -O- C1-6alkil-O- C1-3alkil (d) –O-C3-6cikloalkil, (e) -C(O)R<5>, (f) C1-6alkil opciono supstituisan sa jednim do tri –OH, fluor, heterociklil opciono supstituisan sa okso, C3-6cikloalkil, –CO2R<5>, -O- C1-6alkil, aril, -N(R<5>)(R<6>), ili -C(O)N(R<5>)(R<6>), 11 (g) C3-6cikloalkil opciono supstituisan sa jednim do tri –OH, sa jednim do tri fluor, C1- 6alkil, -OC1-6alkil, C1-6alkil-OC1-6alkil, C1-6alkil-OH, CF3,-OC3-6cikloalkil, -CO2H, -CO2R<5>, C3-6cikloalkil, 5-6-očlani heteroaril, C3-6heterociklil, N(R<5>)(R<6>), ili -C(O)N(R<5>)(R<6>), (h) –CO2R<5>, (i) -C(O)N(R<5>)(R<6>), (j) –S(O)2N(R<5>)(R<6>), (k) –S(O)n-R<5> (l) 5-6-očlana heteroaril grupa opciono supstituisana sa jednom do tri grupe izabrane od C1- 6alkil, C3-6cikloalkil, halogen, -CF3, -OH, -(CH2)nCO2R<5>, -C(O)N(R<5>)(R<6>), -N(R<5>)(R<6>), -NH-SO2C1-6alkil, C1-6alkoksil, C1-6alkil-O- C1-3alkil, C1-6alkilhidroksil, C1-3alkil-CN, okso, fenil opciono supstituisan sa halogen i -S(O)nC1-6alkil, (m) 4-10-očlana monociklična, biciklična ili spirociklična heterociklična grupa koja sadrži N, S ili O, gde svaki heterocikl je opciono supstituisan sa 1-3 supstituenta izabrana od 3-6-Rčlanog heterocikličnog prstena, halogen, C1-3alkil, i C1-3alkil- C(O)N(R<5>)(R<6>), (n) aril, (o) -N(R<5>)(R<6>); R<5>i R<6>su svaki nezavisno izabrani od –H, 4-6-očlani heterociklil, -C(O)-C1-3alkil -C(O)-C1-3cikloalkil i –(C1-C6)alkil opciono supstituisan sa –OH, C3-6cikloalkil, -NH-C1-3alkil ili –N-(C1-3-alkil)2; ili R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su pričvršćeni formiraju 5-6-očlani heterociklični prsten opciono supstituisan sa metil; i n je 0 ili 2 .
3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: HET je 5-očlani heteroarilni prsten izabran od pirazolil, imidazolil, tiazolil i tiadiazolil, gde svaki heteroarilni prsten je opciono supstituisan sa jednom do dve grupe supstituenata nezavisno izabrane od R<3>i R<4>; R<3 i>R<4>su svaki nezavisno izabrani od: 11 (a) –H, (b) –O R<5>, (c) -O- C1-6alkil-O- C1-3alkil (d) –O-C3-6cikloalkil, (e) -C(O)R<5>, (f) C1-6alkil opciono supstituisan sa jednim do tri –OH, fluor, heterociklil opciono supstituisan sa okso, C3-6cikloalkil, –CO2R<5>, -O- C1-6alkil, aril, -N(R<5>)(R<6>), ili -C(O)N(R<5>)(R<6>), (g) C3-6cikloalkil opciono supstituisan sa jednim do tri –OH, sa jednim do tri fluor, C1- 6alkil, -OC1-6alkil, C1-6alkil-OC1-6alkil, C1-6alkil-OH, CF3,-OC3-6cikloalkil, -CO2H, -CO2R<5>, C3-6cikloalkil, 5-6-očlani heteroaril, C3-6heterociklil, N(R<5>)(R<6>), ili -C(O)N(R<5>)(R<6>), (h) –CO2R<5>, (i) -C(O)N(R<5>)(R<6>), (j) –S(O)2N(R<5>)(R<6>), (k) –S(O)n-R<5> (l) 5-6-očlana heteroaril grupa opciono supstituisana sa jednom do tri grupe izabrane od C1- 6alkil, C3-6cikloalkil, halogen, -CF3, -OH, -(CH2)nCO2R<5>, -C(O)N(R<5>)(R<6>), -N(R<5>)(R<6>), -NH-SO2C1-6alkil, C1-6alkoksil, C1-6alkil-O- C1-3alkil, C1-6alkilhidroksil, C1-3alkil-CN, okso, fenil opciono supstituisan sa halogen i -S(O)nC1-6alkil, (m) 4-10-očlana monociklična, biciklična ili spirociklična heterociklična grupa koja sadrži N, S ili O, gde svaki heterocikl je opciono supstituisan sa 1-3 supstituenta izabrana od 3-6-Rčlanog heterocikličnog prstena, halogen, C1-3alkil, i C1-3alkil- C(O)N(R<5>)(R<6>), (n) aril, (o) -N(R<5>)(R<6>); R<5>i R<6>su svaki nezavisno izabrani od –H, 4-6-očlani heterociklil, -C(O)-C1-3alkil -C(O)-C1-3cikloalkil i –(C1-C6)alkil opciono supstituisan sa –OH, C3-6cikloalkil, -NH-C1-3alkil ili –N-(C1-3-alkil)2; ili R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su pričvršćeni formiraju 5-6-očlani heterociklični prsten opciono supstituisan sa metil; i 11 n je 0 ili 2.
4. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: HET je 5-očlani heteroarilni prsten izabran od pirazolil i imidazolil, gde svaki heteroarilni prsten je supstituisan sa dve grupe supstituenata izabrane od R<a>i R; pri čemu R<a>i Rzajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 5-6-očlani heterociklični ili heteroarilni prsten koji može biti opciono supstituisan sa jednim do dva supstituenta izabrana od R<3>i R<4>; R<3>i R<4>su svaki nezavisno izabrani od: (a) –H, (b) –O R<5>, (c) -O- C1-6alkil-O- C1-3alkil (d) –O-C3-6cikloalkil, (e) -C(O)R<5>, (f) C1-6alkil opciono supstituisan sa jednim do tri –OH, fluor, heterociklil opciono supstituisan sa okso, C3-6cikloalkil, –CO2R<5>, -O- C1-6alkil, aril, -N(R<5>)(R<6>), ili -C(O)N(R<5>)(R<6>), (g) C3-6cikloalkil opciono supstituisan sa jednim do tri –OH, sa jednim do tri fluor, C1- 6alkil, -OC1-6alkil, C1-6alkil-OC1-6alkil, C1-6alkil-OH, CF3,-OC3-6cikloalkil, -CO2H, -CO2R<5>, C3-6cikloalkil, 5-6-očlani heteroaril, C3-6heterociklil, N(R<5>)(R<6>), ili -C(O)N(R<5>)(R<6>), (h) –CO2R<5>, (i) -C(O)N(R<5>)(R<6>), (j) –S(O)2N(R<5>)(R<6>), (k) –S(O)n-R<5> (l) 5-6-očlana heteroaril grupa opciono supstituisana sa jednom do tri grupe izabrane od C1- 6alkil, C3-6cikloalkil, halogen, -CF3, -OH, -(CH2)nCO2R<5>, -C(O)N(R<5>)(R<6>), -N(R<5>)(R<6>), -NH-SO2C1-6alkil, C1-6alkoksil, C1-6alkil-O- C1-3alkil, C1-6alkilhidroksil, C1-3alkil-CN, okso, fenil opciono supstituisan sa halogen i -S(O)nC1-6alkil, 11 (m) 4-10-očlana monociklična, biciklična ili spirociklična heterociklična grupa koja sadrži N, S ili O, gde svaki heterocikl je opciono supstituisan sa 1-3 supstituenta izabrana od 3-6-Rčlanog heterocikličnog prstena, halogen, C1-3alkil, i C1-3alkil- C(O)N(R<5>)(R<6>), (n) aril, (o) -N(R<5>)(R<6>); R<5>i R<6>su svaki nezavisno izabrani od –H, 4-6-očlani heterociklil, -C(O)-C1-3alkil -C(O)-C1-3cikloalkil i –(C1-C6)alkil opciono supstituisan sa –OH, C3-6cikloalkil, -NH-C1-3alkil ili –N-(C1-3-alkil)2; ili R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su pričvršćeni formiraju 6-očlani heterociklični prsten opciono supstituisan sa metil; i n je 0 ili 2.
5. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: HET je pirazolil opciono supstituisan sa jednom do dve grupe supstituenata izabrane od R<3>i R<4>.
6. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: HET je 5-očlani heteroarilni prsten izabran od pirazolil i imidazolil, gde svaki heteroarilni prsten je supstituisan sa dve grupe supstituenata izabrane od R<a>i R; pri čemu R<a>i Rzajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 5-6-očlani heteroarilni prsten tako da HET je biciklični heteroarilni prsten izabran od imidazopiridin i pirazolopiridin koji može biti opciono supstituisan sa jednim do dva supstituenta izabrana od R<3>i R<4>.
7. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: X je N; Y je CH; R<1>je F; R<2>je izabran od metil i Cl; 12 HET je izabran od imidazopiridin i pirazolopiridin koji može biti opciono supstituisan sa jednim do dva supstituenta izabrana od R<3>i R<4>; R<3 i>R<4>su svaki nezavisno izabrani od: (a) –H, (b) –O R<5>, (c) -O- C1-6alkil-O- C1-3alkil (d) –O-C3-6cikloalkil, (e) -C(O)R<5>, (f) C1-6alkil opciono supstituisan sa jednim do tri –OH, fluor, heterociklil opciono supstituisan sa okso, C3-6cikloalkil, –CO2R<5>, -O- C1-6alkil, aril, -N(R<5>)(R<6>), ili -C(O)N(R<5>)(R<6>), (g) C3-6cikloalkil opciono supstituisan sa jednim do tri –OH, sa jednim do tri fluor, C1- 6alkil, -OC1-6alkil, C1-6alkil-OC1-6alkil, C1-6alkil-OH, CF3,-OC3-6cikloalkil, -CO2H, -CO2R<5>, C3-6cikloalkil, 5-6-očlani heteroaril, C3-6heterociklil, N(R<5>)(R<6>), ili -C(O)N(R<5>)(R<6>), (h) –CO2R<5>, (i) -C(O)N(R<5>)(R<6>), (j) –S(O)2N(R<5>)(R<6>), (k) –S(O)2-R<5> (l) 5-6-očlana heteroaril grupa opciono supstituisana sa jednom do tri grupe izabrane od C1- 6alkil, C3-6cikloalkil, halogen, -CF3, -OH, -(CH2) CO2R<5>, -C(O)N(R<5>)(R<6>), -N(R<5>)(R<6>), -NH-SO2C1-6alkil, C1-6alkoksil, C1-6alkil-O- C1-3alkil, C1-6alkilhidroksil, C1-3alkil-CN, okso, fenil opciono supstituisan sa halogen i -S(O)2C1-6alkil, (m) 4-10-očlana monociklična, biciklična ili spirociklična heterociklična grupa koja sadrži N, S ili O, gde svaki heterocikl je opciono supstituisan sa 1-3 supstituenta izabrana od 3-6-Rčlani heterociklični prsten, halogen, C1-3alkil, ili C1-3alkil- C(O)N(R<5>)(R<6>), (n) aril, (o) -N(R<5>)(R<6>); R<5>i R<6>su svaki nezavisno izabrani od –H, 4-6-očlani heterociklil, -C(O)-C1-3alkil -C(O)-C1-3cikloalkil i –(C1-C6)alkil opciono supstituisan sa –OH, C3-6cikloalkil, -NH-C1-3alkil ili –N-(C1-3-alkil)2; ili R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju 6-očlani heterociklični prsten opciono supstituisan sa metil.
8. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: X je N; Y je CH; R<1>je F; R<2>je izabrane od metil i Cl; HET je imidazopiridin koji može biti opciono supstituisan sa jednim do dva supstituenta izabrana od R<3>i R<4>; R<3 i>R<4>su svaki nezavisno izabrani od: (a) –H, (b) –O R<5>, (c) -O- C1-6alkil-O- C1-3alkil (d) –O-C3-6cikloalkil, (e) -C(O)R<5>, (f) C1-6alkil opciono supstituisan sa jednim do tri –OH, fluor, heterociklil opciono supstituisan sa okso, C3-6cikloalkil, –CO2R<5>, -O-C1-6alkil, aril, -N(R<5>)(R<6>), ili -C(O)N(R<5>)(R<6>), (g) C3-6cikloalkil opciono supstituisan sa jednim do tri –OH, sa jednim do tri fluor, C1- 6alkil, -OC1-6alkil, C1-6alkil-OC1-6alkil, C1-6alkil-OH, CF3,-OC3-6cikloalkil, -CO2H, -CO2R<5>, C3-6cikloalkil, 5-6-očlani heteroaril, C3-6heterociklil, N(R<5>)(R<6>), ili -C(O)N(R<5>)(R<6>), (h) –CO2R<5>, (i) -C(O)N(R<5>)(R<6>), (j) –S(O)2N(R<5>)(R<6>), (k) –S(O)2-R<5> (l) 5-6-očlana heteroaril grupa opciono supstituisana sa jednom do tri grupe izabrane od C1- 6alkil, C3-6cikloalkil, halogen, -CF3, -OH, -(CH2) CO2R<5>, -C(O)N(R<5>)(R<6>), -N(R<5>)(R<6>), -NH-SO2C1-6alkil, C1-6alkoksil, C1-6alkil-O-C1-3alkil, C1-6alkilhidroksil, C1-3alkil-CN, okso, fenil opciono supstituisan sa halogen i -S(O)2C1-6alkil, (m) 6-očlana monociklična heterociklična grupa koja sadrži N pri čemu heterocikl je opciono supstituisan sa 1-3 supstituenta izabrana od 3-6-očlanog heterocikličnog prstena, halogen, C1- 3alkil, i C1-3alkil-C(O)N(R<5>)(R<6>), (n) aril, (o) -N(R<5>)(R<6>); R<5>i R<6>su svaki nezavisno izabrani od –H, 4-6-očlani heterociklil, -C(O)-C1-3alkil -C(O)-C1-3cikloalkil i –(C1-C6)alkil opciono supstituisan sa –OH, C3-6cikloalkil, -NH-C1-3alkil ili –N-(C1-3-alkil)2; ili R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su pričvršćeni formiraju 6-očlani heterociklični prsten opciono supstituisan sa metil.
9. Jedinjenje prema zahtevu 7 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: HET je:

opciono supstituisan sa jednim do dva supstituenta izabrana od R<3>i R<4>; R<3 i>R<4>su svaki nezavisno izabrani od: (a) –H, 12 (b) –O R<5>, (c) -O- C1-6alkil-O- C1-3alkil (d) –O-C3-6cikloalkil, (e) -C(O)R<5>, (f) C1-6alkil opciono supstituisan sa jednim do tri –OH, fluor, heterociklil opciono supstituisan sa okso, C3-6cikloalkil, –CO2R<5>, -O- C1-6alkil, aril, -N(R<5>)(R<6>), ili -C(O)N(R<5>)(R<6>), (g) C3-6cikloalkil opciono supstituisan sa jednim do tri –OH, sa jednim do tri fluor, C1- 6alkil, -OC1-6alkil, C1-6alkil-OC1-6alkil, C1-6alkil-OH, CF3,-OC3-6cikloalkil, -CO2H, -CO2R<5>, C3-6cikloalkil, 5-6-očlani heteroaril, C3-6heterociklil, N(R<5>)(R<6>), ili -C(O)N(R<5>)(R<6>), (h) –CO2R<5>, (i) -C(O)N(R<5>)(R<6>), (j) –S(O)2N(R<5>)(R<6>), (k) –S(O)2-R<5> (l) 5-6-očlana heteroaril grupa opciono supstituisana sa jednom do tri grupe izabrane od C1- 6alkil, C3-6cikloalkil, halogen, -CF3, -OH, -(CH2) CO2R<5>, -C(O)N(R<5>)(R<6>), -N(R<5>)(R<6>), -NH-SO2C1-6alkil, C1-6alkoksil, C1-6alkil-O- C1-3alkil, C1-6alkilhidroksil, C1-3alkil-CN, okso, fenil opciono supstituisan sa halogen i -S(O)2C1-6alkil, (m) 4-10-očlana monociklična, biciklična ili spirociklična heterociklična grupa koja sadrži N, S ili O, gde svaki heterocikl je opciono supstituisan sa 1-3 supstituenta izabrana od 3-6-Rčlanog heterocikličnog prstena, halogen, C1-3alkil, i C1-3alkil- C(O)N(R<5>)(R<6>), (n) aril, (o) -N(R<5>)(R<6>); R<5>i R<6>su svaki nezavisno izabrani od –H, 4-6-očlani heterociklil, -C(O)-C1-3alkil -C(O)-C1-3cikloalkil i –(C1-C6)alkil opciono supstituisan sa –OH, C3-6cikloalkil, -NH-C1-3alkil ili –N-(C1-3-alkil)2; ili R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su pvezani formiraju 6-očlani heterociklični prsten opciono supstituisan sa metil.
10. Jedinjenje prema zahtevu 7 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: HET je:

opciono supstituisan sa jednim do dva supstituenta izabrana od R<3>i R<4>.
11. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: HET je:

opciono supstituisan sa R<3>, ili HET je:

, ili HET je izabran od:
12. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: X je N; Y je CH; R<1>je F; R<2>je metil; HET je:
13. Jedinjenje prema zahtevu 1, naime jedinjenje izabrano od grupe koja se sastoji od: 12

12

12

12

1

11

12

1

14

1

1

1

1

1

14
14. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1 i 13 koje ima strukturu:
. 15. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1 i 13 koje ima strukturu:
. 16. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1 i 13 koje ima strukturu: 14
17. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1 i 13 koje ima strukturu:
. 18. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1 i 13 koje ima strukturu:
. 19. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1 i 13 koje ima strukturu:
. 20. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1 i 13 koje ima strukturu:
. 21. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1 i 13 koje ima strukturu: 14
22. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1 i 13 koje ima strukturu:

.
23. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1 i 13 koje ima strukturu:

. 14
24. Farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja prema bilo kojem od zahteva 13 do 23.
25. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i bar jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.
26. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1-24, za primenu u lečenju autoimune bolesti ili alergijskog poremećaja.
27. Jedinjenje za primenu prema zahtevu 26, naznačeno time, što je autoimuna bolest ili alergijski poremećaj izabran od reumatoidnog artritisa, psorijaze, sistemskog lupus eritromatoze, lupusnog nefritisa, skleroderme, astme, hronične opstruktivne plućne bolesti (COPD), alergijskog rinitisa, alergijskog ekcema, multiple skleroze, juvenilnog reumatoidnog artritisa, juvenilnog idiopatskog artritisa, dijabetesa tipa I, inflamatorne bolesti creva, bolest transplanta u odnosu na domaćina, psorijatični artritis, reaktivni artritis, ankilozni spondilitis, Kronova bolest, ulcerozni kolitis, uveitis i neradiografska spondiloartropatija. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 14