RS60734B1 - Sastav koji sadrži hidrokortizon - Google Patents

Description

Opis

Oblast Pronalaska

[0001] Pronalazak se odnosi na farmaceutske sastave koji sadrže hidrokortizon i njihovu upotrebu u lečenju adrenalne insuficijencije kod pedijatrijskog ili starijeg lica.

Pozadina Pronalaska

[0002] Adrenalna insuficijencija se javlja kod otprilike 1/10,000 odrasle populacije i 1/16 000 novorođenčadi. Može biti posledica primarne adrenalne insuficijencije (npr. Addisonova bolest koja se obično javlja nakon autoimunog ošteć enja nadbubrežne žlezde) ili tuberkuloze; ili sekundarne adrenalne insuficijencije koja nastaje zbog zatajenja hipofize koja može biti uzrokovana tumorom hipofize ili operacijom. Kod primarne adrenalne insuficijencije nivoi ACTH iz hipofize će biti visoki, a kod sekundarne adrenalne insuficijencije nivoi ACTH su suviše niski. Tercijarna adrenalna insuficijencija je još jedan čest uzrok adrenalne insuficijencije i dovodi do supresije normalne hipofiza-adrenalne ose steroidnom terapijom, poput one koja se koristi u hemoterapiji, reumatoidnom artritisu i astmi. Sledeć e stanje koje nastaje zbog adrenalne insuficijencije je aldosteronizam koji se može lečiti glukokortikoidima (GRA) koji je rezultat poveć ane sekrecije aldosterona. Stoga je adrenalna insuficijencija relativno uobičajeno stanje i mnogi pacijenti moraju da uzimaju dugoročnu steroidnu nadomesnu terapiju.

[0003] Očigledno je da ć e režimi doziranja za lečenje dece, odraslih i starijih osoba varirati u zavisnosti od niza parametara kao što su stadijum razvoja i fiziološko stanje.

[0004] Na primer, lečenje dece koja boluju od adrenalne insuficijencije je problematično iz više razloga i režimi lečenja koji se koriste za lečenje odraslih osoba koji pate od adrenalne insuficijencije nisu ekvivalentni kada se primenjuju na pacijenete koji nisu odrasli [npr. novorođenčad, odojčad, malo dete i pre-pubescentno dete]. Lečenje pedijatrijske adrenalne insuficijencije ima određene probleme i zahteva farmaceutske formulacije koje se bave farmakokinetičkim i farmakodinamičkim problemima doziranja odojčadi. Procesi mikrosomalnih enzima u jetri nisu u potpunosti razvijeni kod odojčadi kojoj mogu biti potrebni alternativni režimi doziranja i primene jedne, dve ili više doza leka. Kod lekova koji se uklanjaju jetrom postepeno raste stopa klirensa leka tokom detinjstva do potpuno zrele odrasle osobe, što još jednom zahteva pažljivo prać enje režima doze i doziranja.

[0005] Trenutni preparati hidrokortizona ne mogu adekvatno nadoknaditi nedostatak kortizola, posebno kod pedijatrijske populacije, jer korišć ene formulacije ne omogu ć avaju fleksibilnost (niske) doze hidrokortizona za reprodukciju fizioloških nivoa kortizola. Na primer, nakon dijagnoze adrenalne insuficijencije, obično pri rođenju, uobičajena doza hidrokortizona koja je propisana u Ujedinjenom Kraljevstvu je 7,5 mg dnevno, podeljena u tri jednake doze (tj. 3 x 2,5 mg dnevno). Ipak, najmanja tableta hidrokortizona koja je trenutno dostupna u Ujedinjenom Kraljevstvu i već ini Evrope je 10 mg hidrokortizona (5 mg hidrokortizona - Cortef® u SAD). Ove tablete su često prepolovljene i/ili polomljene na četvrtine ili drobljene i prepakivane kako bi se dobila potrebna doza. Ako je na raspolaganju hidrokortizonska tableta od 10 mg, doza od 2,5 mg je obično najmanja dostižna doza, jer je teško tačno podeliti tabletu na više od četiri četvrtine. Ako je na raspolaganju hidrokortizonska tableta od 5 mg, doza od 1,25 mg je obično najmanja dostižna doza.

[0006] U Velikoj Britaniji pedijatrijski kliničari i pacijenti veruju da je dnevna doza od 7,5 mg previsoka za novorođenčad (stara 0-28 dana), odojčad (1 - 24 meseca) i malu decu (2 - 6 godina) i da se bolest ne kontroliše na adekvatan način, već se preterano leči. Na primer, preterano lečenje glukokortikoidima kao što je hidrokortizon znači da deca pate od veoma slabog rasta, loše kontrole težine i metaboličkih problema tokom razvoja. Jedan rezultat ovog preteranog tretmana glukokortikoidima u ranom detinjstvu je da deca nikada nisu dostigla svoj puni potencijal genetske visine, pate od niske gustine kostiju u pubertetu (i u odrasloj dobi) i rizikuju od gojaznosti i lošeg metaboličkog profila sa poveć anim faktorima kardiovaskularnog rizika u odraslom životu.

[0007] Za odojčad, zdrobljene tablete hidrokortizona mogu dovesti do nedoslednosti doziranja, jer loša rastvorljivost leka zahteva upotrebu metoda davanja suspenzije, što može dovesti do nehomogenosti doze. Pojedinačni izveštaji o slučajevima su pokazali lošu kontrolu prirođene adrenalne hiperplazije bilo sa prekomernim nivoom kortizola ili niskim nivoom kortizola u kombinaciji sa lošom kontrolom androgena nakon oralne primene zdrobljenih tableta. Pored toga, odojčad i deca ne vole ukus hidrokortizona koji otežava administraciju, a čini poštovanje nepouzdanim. Studije koje istražuju bioraspoloživost/farmakokinetiku stabilnosti ovih tableta, ako su podeljene, pokazale su suboptimalni tretman koji dovodi u pitanje efikasnost i etiku takve prakse, posebno kod najosjetljivijih pacijenata od svih, novorođenčadi i odojčadi.

[0008] Uobičajeni problemi u isporuci hidrokortizona u skladu sa nivoima potrebnim za normalan i zdrav rast kod dece su: (a) trenutno dostupne formulacije tableta ne omoguć avaju tačno titraciju hidrokortizona u malim dozama, (b) takve formulacije tableta kada se drobe radi olakšavanja isporuke suspenzije trpe lošu homogenost doze i imaju samo ograničen rok trajanja (manji od 1 meseca na 4 stepena Celzijusa) što zahteva skladištenje u rashlađenom prostoru i dodatno otežava krajnju upotrebu. Štaviše, ako subjekt koji prima lek može da proba aktivni sastojak nakon gutanja, može odbiti da se pridržava propisanog režima doziranja. Ovo je posebno akutno kod pedijatrijskih i starijih pacijenata koji mogu imati problema sa gutanjem tableta ili kapsula. Ovo je takođe problem ako je potrebno više doza tokom dana.

[0009] Sada je sve više poznato da svi pacijenti sa adrenalnom insuficijencijom primaju višak glukokortikoida zbog ograničene sposobnosti titracije doze. Taj višak glukokortikoida je povezan sa poveć anom stopom smrtnosti kod pacijenata sa adrenalnom insuficijencijom. Kod odraslih je za optimalno lečenje potrebno najmanje tri puta dnevno doziranje sa dozom povezanom sa te nom. upne nevne oze varra u zme u mg, a a o e potre na ve a oza u utarn m ormu ac ama trenutne doze, ne dozvoljavaju adekvatnu titraciju što dovodi pacijente u rizik od preteranog lečenja ili nedovoljnog lečenja tokom različitih doba dana.

[0010] U našoj PCT aplikaciji [WO2013/072707] otkrivamo formulacije hidrokortizona koje u osnovi imaju trenutno otpuštanje, ukusne su i korisne u lečenju adrenalne insuficijencije kod pedijatrijskih pacijenata. Ovo otkrić e se odnosi na dalju formulaciju koja nije otkrivena u WO2013/072707 i koja ima poboljšana svojstva. Takođe otkrivamo režime koji pokazuju poboljšanu kontrolu bolesti kod pedijatrijskih ili starijih osoba, poboljšanu usaglašenost i smanjeni profil nuspojava.

Izjave Pronalaska

[0011] Otkrivamo farmaceutski sastav prilagođen za oralnu primenu koji sadrži: nosač mikro čestica koji sadrži efikasnu količinu hidrokortizona i vezujuć i agens i kontaktiraju ć i navedeni nosač mikročestica sa zaštitnim polimernim slojem, pri čemu zaptivni sloj polimera razdvaja nosač mikročestica i polimerni sloj za maskiranje ukusa.

[0012] Prema aspektu ovog pronalaska, predviđen je farmaceutski sastav prilagođen za oralnu primenu koji sadrži: i) nosač koji se sastoji u osnovi od mikrokristalnih čestica celuloze u 80-81% tež/tež sastava u kojoj su navedene čestice prečnika 350-500 µm; ii) sloj leka koji se sastoji u osnovi od efektivne količine hidrokortizona u 0,64-0,66% tež/tež sastava i hidroksipropilmetilceluloze u 0,64-0,66% tež/tež sastava koji dodiruje nosač; iii) zaptivni sloj koji se sastoji od hidroksipropilmetilceluloze u 14-16% tež/tež sastava i magnezijum stearata u 1,0-2,0% tež/tež sastava koji dodiruje pomenuti sloj leka; i iv) sloj za maskiranje ukusa koji se sastoji pretežno od hidroksipropilmetilceluloze u 0,14-0,16% tež/tež sastava, etilceluloze u 0,58-0,62% tež/tež sastava i magnezijum stearata u 0,20-0,25% tež/tež sastava koji dodiruje pomenuti zaptivni sloj.

[0013] Pedijatrijski subjekt uključuje novorođenčad (stara 0-28 dana), odojčad (1 - 24 meseca), malu decu (2 - 6 godina) i pretpubescentne [7-14 godina]. Stariji subjekt uključuje one starije od 60 godina.

[0014] U poželjnom izvođenju pronalaska, efikasna količina hidrokortizona je između oko 0,25 mg tež/tež i 30 mg tež/tež hidrokortizona po jedinici doze.

[0015] Poželjno, pomenuta efektivna količina je oko 0,25 mg tež/tež, 0,5 mg tež/tež, 1,0 mg tež/tež, 2,0 mg tež/tež, 5,0 mg tež/tež, 10 mg tež/tež, 20 mg tež/tež ili 30 mg tež/tež/ po jedinici doze.

[0016] Preferirano, prečnik pomenutih čestica se bira iz grupe koja se sastoji od: 350 µm, 375 µm, 400 µm, 425 µm, 450 µm, 475 µm ili 500 µm.

[0017] Otkrivamo da vezivni agens ima između 0,60-0,70% tež/tež sastava, poželjno oko 0,67% tež/tež. Otkrivamo vezivni agens hidroksipropilmetilceluloze.

[0018] Otkrivamo da zaptivni sloj sadrži hidroksipropil metilcelulozu.

[0019] Otkrivamo da je zaptivni sloj 15-25% tež/tež sastava.

[0020] Poželjno, navedeni zaptivni sloj je: 15% tež/tež ili 16% tež/tež sastava.

[0021] Poželjno, zaptivni sloj je oko 15% tež/tež sastava.

[0022] Maskiranje ukusa ili poboljšanje ukusa lekova je poznato u tehnici i obično uključuje upotrebu molekula/polimera za maskiranje ukusa aktivnog sastojka ili maskiranja ukusa dodavanjem leka aromatizovanoj hrani ili pić u. Primeri molekula za maskiranje ukusa se mogu odabrati iz Priručnika pomoć nih sastojaka [2010] koji su kompatibilni sa upotrebom u pedijatrijskoj populaciji i predstavljaju opšte generalno znanje. Alternativno ili dodatno maskiranje ukusa aktivnog sastojka može uključivati upotrebu aromatiziranih pić a ili hrane, na primer, kombinovanje formulacije sa napitkom koji je omiljen za še ć er, npr. voć ni sok, aromatizovana voda ili kordijalna, polučvrsta hrana poput umaka, npr. sos od jabuke, ekstrakti povr ć a, npr. Marmite®, mlečni proizvodi kao što su jogurti, pavlaka, šlag. Kada se daje novorođenčadi, odojčadi i maloj deci, preparat se primenjuje otvaranjem kapsule i dodavanjem smeše direktno u vodeni ili poluvodni nosač u obliku suspenzije. Sastav i kombinacija nosača se mogu primeniti merenom kašikom (za jednokratnu upotrebu/ponovnu upotrebu), prethodno napunjenom kašikom, špricom, kapaljkom, slamkom ili metodom specifičnom za dozu.

[0023] Otkrivamo sloj polimera koji maskira ukus koji je kombinacija hidroksiproplimetilceluloze i etilceluloze.

[0024] Otkrivamo sloj polimera koji maskira ukus koji je obezbeđen između 0,5% -1,5% tež/tež sastava.

[0025] Poželjno, polimerni sloj koji maskira ukus je obezbeđen na oko 1% tež/tež sastava.

[0026] Otkrivamo hidroksipropil metilcelulozu koja se daje na oko 0,2% tež/tež, a etil celuloza je obezbeđena na oko 0,8% tež/tež sastava.

[0027] U alternativnom poželjnom izvođenju ovog pronalaska odnos etilceluloze prema hidroksiproplimetilcelulozi je 4:1 u sloju za maskiranje ukusa.

[0028] U poželjnom izvođenju pronalaska obezbeđen je farmaceutski sastav koji sadrži: i) nosač koji se sastoji u osnovi od mikrokristalnih čestica celuloze u 80% tež/tež sastava u kojoj su navedene čestice prečnika 350-500 µm; ii) sloj leka koji se sastoji u osnovi hidrokortizona sa 0,64% tež/tež sastava i hidroksipropilmetilceluloze u 0,64% tež/tež sastava koji kontaktira sa pomenutim nosačem; iii) zaptivni sloj koji se sastoji od hidroksipropilmetilceluloze sa 14% tež/tež sastava i magnezijum stearata u 1,0% tež/tež sastava koji dodiruje navedeni sloj leka; i iv) sloj za maskiranje ukusa koji se sastoji pretežno od hidroksipropilmetilceluloze u 0,14% tež/tež sastava, etilceluloze u 0,58% tež/tež sastava i magnezijum stearata u 0,20% tež/tež sastava koji kontaktira sa navedenim zaptivnim slojem.

[0029] U poželjnom izvođenju pronalaska, navedeni sastav sadrži: i) nosač koji se sastoji od mikrokristalnih celuloznih čestica sa 81% tež/tež sastava; ii) sloj leka koji se sastoji od hidrokortizona sa 0,66% tež/tež sastava i hidroksipropilmetilceluloze u 0,66% tež/tež sastava koja kontaktira sa pomenutim nosačem; iii) zaptivni sloj koji se sastoji od hidroksipropilmetilceluloze sa 15% tež/tež sastava i magnezijum stearata na 1,5% tež/tež sastava koja kontaktira sa pomenutim slojem leka; i iv) sloj za maskiranje ukusa koji se sastoji od hidroksipropilmetilceluloze u 0,15% tež/tež sastava, etilceluloze u 0,61% tež/tež sastava i magnezijum stearata na 0,23% tež/tež smeše koji dodiruje navedeni zaptivni sloj.

[0030] Otkrivamo sastav koji je prilagođen za trenutno oslobađanje hidrokortizona.

[0031] Otkrivamo hidrokortizon koji se uglavnom ne otpušta pre otprilike 5 minuta u vodenim uslovima u ustima.

[0032] Otkrivamo hidrokortizon koji se oslobađa nakon gutanja.

[0033] Prema daljem aspektu ovog pronalaska, obezbeđen je sastav prema pronalasku za upotrebu u lečenju adrenalne insuficijencije kod subjekta.

[0034] Poželjno je da adrenalna insuficijencija bude uzrokovana stanjem izabranim iz grupe koja se sastoji od: primarne ili sekundarne ili tercijarne adrenalne insuficijencije, urođene adrenalne hiperplazije, urođene kasne adrenalne hiperplazije, policističnog zatajenja jajnika, aldosteronizma koji se može lečiti glukokortikoidom (GRA).

[0035] U poželjnom izvođenju pronalaska adrenalna insuficijencija je uzrokovana urođenom adrenalnom hiperplazijom.

[0036] Sastavi pogodni za oralnu primenu se mogu se predstaviti kao diskretne jedinice, poput kapsula, tableta, mini tableta, pastila, od kojih svaka sadrži unapred određenu količinu aktivnog sredstva.

[0037] U poželjnom izvođenju pronalaska, navedeni sastav je tableta ili kapsula; po moguć nosti kapsula.

[0038] Ostali sastavi uključuju suspenzije u vodenim ili nevodenim tečnostima. Tečni dozni oblici za oralnu primenu uključuju farmaceutski prihvatljive emulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire. Pored aktivnih jedinjenja, tečni dozni oblici mogu da sadrže inertne razblaživače koji se obično koriste u struci, poput vode ili drugih rastvarača, rastvarajuć ih sredstava i emulgatora kao što su etil alkohol, izopropil alkohol, etil karbonat, etil acetat, benzil alkohol, benzil benzoat, propilen glikol, 1,3-butilen glikol, glicerol, tetrahidrofurfurilni alkohol, polietilen glikoli i estri masnih kiselina sorbitana i njihove mešavine. Pored inertnih razblaživača, oralni preparati takođe mogu da sadrže pomoć ne materije kao što su sredstva za vlaženje, emulgatori i suspendujuć i agensi, zaslađivači, arome i parfemi. Suspenzije, pored aktivnih jedinjenja, mogu da sadrže sredstva za suspendovanje, kao što su etoksilirani izostearilni alkoholi, polioksietilen sorbitol i sorbitanski estri, mikrokristalna celuloza, aluminijum metahidroksid, bentonit, agar-agar i tragakant i njihove smeše.

[0039] Kada se daje hidrokortizon, preparat se daje u farmaceutski prihvatljivim preparatima. Takvi preparati mogu rutinski da sadrže farmaceutski prihvatljive koncentracije soli, puferirajuć ih agensa, konzervansa i kompatibilnih nosača.

[0040] Takve količine ć e, naravno, zavisiti od određenog stanja koje se leči, težine stanja, pojedinačnih parametara pacijenta uključujuć i starost, fizičko stanje, veličinu i težinu, trajanje lečenja, prirodu istodobne terapije (ako postoji) , i poput faktora u okviru znanja i stručnosti lekara. Ovi faktori su dobro poznati onima koji imaju uobičajene veštine u struci i mogu da se ispitaju sa rutinskim eksperimentisanjem. Uopšteno je poželjno da se koristi maksimalna doza pojedinih komponenata ili njihovih kombinacija, to jest najveć a sigurna doza prema zdravstvenom sudu.

[0041] Upotrebljeni preparat hidrokortizona sadrži efikasnu količinu leka za dobijanje željenog odgovora u jedinici težine ili zapremine pogodnoj za davanje pacijentu.

[0042] Doze hidrokortizona primenjene subjektu mogu da se biraju u skladu sa različitim parametrima, posebno sa stanjem subjekta, površinom tela i težinom tela. Ostali faktori uključuju željeni period lečenja. U slučaju da odgovor kod subjekta nije dovoljan na primenjenim početnim dozama, mogu se koristiti već e doze (ili efektivno ve ć e doze drugačijim, lokalizovanijim načinom isporuke) u meri u kojoj to tolerancija pacijenta dozvoljava.

[0043] Davanje hidrokortizonskih preparata sisarima koji nisu ljudi (npr. u svrhu testiranja ili u veterinarsko-terapijske svrhe) se izvodi u osnovi pod istim uslovima kao što je gore opisano, mada doziranje varira u skladu sa veličinom životinje koja se leči. Lečenje steroidima se koristi kod životinja i za bilo koji uzrok adrenalne insuficijencije, ali takođe i za bilo koji uzrok upale, bolesti zglobova i raka. Subjekt, kako se ovde koristi, je sisar, poželjno čovek, uključujuć i ne ljudskog primata, kravu, konja, svinju, ovcu, kozu, psa, mačku ili glodara.

[0044] Kada se daje, preparat hidrokortizona se daje u farmaceutski prihvatljivim količinama i u farmaceutski prihvatljivim sastavima. Izraz "farmaceutski prihvatljiv" označava netoksični materijal koji ne ometa efikasnost biološke aktivnosti aktivnih sastojaka. Takvi preparati mogu rutinski da sadrže soli, puferske agense, konzervanse, kompatibilne nosače i opciono druga terapeutska sredstva. Kada se koriste u medicini, soli bi trebalo da budu farmaceutski prihvatljive, ali farmaceutski neprihvatljive soli se mogu prikladno koristiti za proizvodnju njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i nisu isključene iz obima pronalaska. Takve farmakološki i farmaceutski prihvatljive soli uključuju, ali nisu ograničene na, one koje se dobijaju iz sledeć ih kiselina: hlorovodonične, bromovodonične, sumporne, azotne, fosforne, maleinske, sir ć etne, salicilne, limunske, mravlje, malonske, jantarne i slično. Takođe, farmaceutski prihvatljive soli mogu da se pripreme kao soli alkalnih metala ili zemnoalkalijske soli, kao što su natrijumske, kalijumove ili kalcijumove soli.

[0045] Preparati hidrokortizona se mogu kombinovati po želji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem. Izraz "farmaceutski prihvatljiv nosač" kako se ovde koristi označava jedan ili više kompatibilnih čvrstih ili tečnih punila, razblaživača ili inkapsulirajuć ih materija koje su pogodne za primenu kod čoveka i obično su inertne. Izraz "nosač" označava organski ili anorganski sastojak, prirodni ili sintetički, sa kojim se aktivni sastojak kombinuje da bi se olakšala primena. Komponente farmaceutskih sastava su takođe sposobne da se mešaju sa hidrokortizonom, i međusobno, na način da ne postoji interakcija koja značajno umanjuje željenu farmaceutsku efikasnost.

[0046] Matrica jezgra sa više čestica se kombinuje sa farmaceutski prihvatljivim pomoć nim supstancama, koja mogu da sadrže: (a) punila poput laktoze, manitoze, dikalcijum-fosfata, mikrokristalne celuloze, skroba, prethodno gelatanizovanog skroba, (b) veziva, kao što su hidroksipropilmetil celuloza, polivinil pirolidon, polivinil acetat, (c) pojačivači protoka praška, kao što su koloidni silicijum dioksid (d) maziva poput magnezijum stearata, natrijum stearil fumarata (e) sredstva za raspadanje, kao što su natrijum skrob glikolat i polivinil pirolidon i (f) sredstva protiv lepljenja, poput talka (g ) sredstva za maskiranje ukusa, kao što su saharoza, acetat celuloza, butirat celuloze, polivinil acetat, polivinil alkohol, polimetarilati.

[0047] Prema daljem aspektu ovog pronalaska, predviđen je režim lečenja za kontrolu adrenalne insuficijencije kod pedijatrijskog subjekta koji obuhvata: davanje efikasne količine sastava prema pronalasku subjektu kome je potreban tretman za adrenalnu insuficijenciju najmanje jednom u toku dana.

[0048] U poželjnom postupku pronalaska, navedeni sastav se daje tri do četiri puta dnevno, u intervalima od oko šest sati.

Definicije

[0049] „Vezivni agens“: je supstanca koja se koristi da izazove prijanjanje čestica praška u granulacijama tableta kao što su: Alginska kiselina, karboksimetilceluloza, natrijum-šeć er koji se može stiskati, etilceluloza želatina, tečna glukoza, metilceluloza, povidon, pregelatinizovani skrob.

[0050] „Nosač mikro čestica": se definiše kao disperzije čestica ili čvrstih čestica veličine u opsegu od 1-1000 µm na kojima se željeni lek rastvara, zarobljava, kapsulira ili veže na matricu mikročestica.

[0051] „Zaptiveni polimerni omotač“: pruža barijeru od vlage i čvrstu površinu tableta kako bi se sprečili atriticioni efekti. Materijali za prevlačenje uključuju šeć er, voskove, šelak, derivate celuloze, želatin, organske kiseline, aminoalkil arilne polimere ili jedinjenja polivinilstirena.

[0052] "Neposredno oslobađanje": oblik doziranja koji je namenjen oslobađanju aktivnog (-ih) sastojka (-a) pri primeni ili nakon kratkog odlaganja, bez pojačanog, odloženog ili produženog otpuštanja.

[0053] Kroz opis i zahteve ove specifikacije, reči "čine" i "sadrže" i varijacije reči, na primer "sačinjavaju" i "sadrži", znači "uključujuć i, ali ne ograničavaju ć i se na njih", i nije namenjen (i ne) isključuje druge ostatke, aditive, komponente, cele brojeve ili korake.

[0054] Kroz opis i tvrdnje ove specifikacije, jednina obuhvata množinu osim ako kontekst drugačije zahteva. Naročito, gde se koristi neodređeni članak, specifikacija se razume kao razmatranje pluralnosti i singularnosti, osim ako kontekst ne zahteva drugačije.

[0055] Karakteristike, celi brojevi, osobine, jedinjenja, hemijske grupe ili grupe opisane u vezi sa određenim aspektom, izvedbom ili primerom pronalaska treba da se razumeju da su primenljivi na bilo koji drugi aspekt, ostvarenje ili primer koji je ovde opisan, osim ako sa njima nije kompatibilan.

[0056] Izvođenje pronalaska ć e sada biti opisano samo primerom i sa osvrtom na slede ć u sliku, materijale i postupke:

Slika 1 prikazuje proporcionalnost doze hidrokortizona koji se daje odraslim subjektima supresovanim deksametazonom;

Slika 2 pokazuje da je doza direktno proporcionalna površini pod koncentracijom u plazmi. R² = 0,9972; i

Slika 3 pokazuje da je doza direktno proporcionalna CmaxR² = 0,9966.

Materijali i Metode

Metodologija Rastvaranja

[0057] Ispitivanje rastvaranja Hidrokortizonskih čestica sa trenutnim oslobađanjem hidrokortizona sprovedeno je upotrebom USP Aparata II (Vesla), sa ukupno 900 ml medijuma za rastvaranje, koji uključuju dve naredne uzastopne promene medijuma i brzinu lopatice od 75 rpm (obrtaja po minuti). Rastvaranje je izvršeno na početku u 700ml simulirane želudačne tečnosti (USP, pH 1,2) tokom 2 sata.

Analiza Hidrokortizona

[0058] Koncentracija hidrokortizona u multi česticama i oslobođena tokom procene rastvaranja određena je sledeć om metodom. Rastvor hidrokortizona je razblažen u rastvoru pokretne faze koji sadrži tetrahidrofuran/vodu (20:80 tež/tež). Dobijeni rastvor je stavljen u HPLC, podešen sa Phenomenek® Luna kolonom C18 (2), 5 µm, 150 µm x 4,6 µm, uravnotežen na 45°C. Uzorci su vođeni korišć enjem izokratskih uslova koji koriste tetrahidrofuran/vodu (20:80 tež/tež) kao pokretnu fazu sa brzinom protoka od 1,5 mL/minut. Detekcija je UV-om na talasnoj dužini od 254 nm.

Režim Doziranja za Pedijatrijske Pacijente

[0059] Kod odojčadi se hidrokortizon obično daje u dozi od 12 do 18 mg/m2 telesne površine dnevno. U ranoj fazi lečenja odojčetu može biti potrebno i do 25 mg/m2 hidrokortizona da bi se smanjili izrazito povišeni adrenalni hormoni. Ovaj raspon doza prelazi dnevnu stopu sekrecije kortizola kod normalne odojčadi i dece, koji se procenjuje na 7 do 9 mg/m2 telesne površine kod novorođenčadi i 6 do 7 mg/m2 telesne površine kod dece i adolescenata. Tretman se obično deli na tri ili četiri doze. Kod prevremeno rođenog odojčeta možete koristiti 0,25 mg četiri puta dnevno, davati na šest sati. Kod novorođenčadi normalne veličine davali biste 0,5 mg do 1,0 mg tri ili četiri puta dnevno (6 sati). Za odojčad i decu do šest godina doziranje bi bilo između 1,0 do 2,0 mg tri puta dnevno, pri čemu se prva doza daje kod buđenja, druga podne i treć a uveče; ve ć a doza se obično daje ujutru. Isto važi i za adolescente, ali ukupna dnevna doza bi se poveć ala prema površini tela na između 5 i 20 mg. U režimu doziranja najbolje bi bilo davati tri puta dnevno, kao što je prikazano u tabeli 1.

Tabela 1

Tabela 2

Tabela 3

Režim Doziranja kod Odraslih Subjekata

[0060] Za proučavanje nivoa kortizola kod zdravih odraslih osoba bilo je potrebno suzbiti nivoe endogenog kortizola primenom sintetičkog glukokortikoida deksametazona. Deksametazon smanjuje oslobađanje ACTH iz hipofize što dovodi do suzbijanja kortizola iz nadbubrežne žlezde. Uzorci ACTH-a su prikupljeni pre doziranja IMP-a kako bi se potvrdilo da je izlaz ACTH-a potisnut. Pošto se primena deksametazona odvijala tokom jednog perioda od 14 sati u svakom od 5 perioda lečenja (odvojeno najmanje 7 dana), smatralo se da ovaj neprekinuti režim neć e dovesti do rizika od adrenalne supresije i ukupne doze deksametazona je bilo manje od onog koji se koristi u kliničkoj praksi u testovima sekrecije kortizola.

[0061] Period ispiranja od najmanje 7 dana smatran je adekvatnim na osnovu poluživota (t1/2) hidrokortizona -100 minuta. Ovaj period ispiranja takođe se smatrao dovoljnim da se omoguć i da se nivo hormona vrati u normalu.

[0062] Svaki ispitivani lek (IMP) dat je svakom subjektu na randomizovani način ukrštanja. Svaki ispitanik je primio svoj planirani IMP ujutro 2og dana u 07.00 sati (uz post). Tretmani su primenjeni kako je prikazano u Tabeli 4.

Tabela 4: Administriranje tretmana

[0063] Otvorene su kapsule sa trenutnim oslobađanjem hidrokortizona, celokupni sadržaj (granule sa više čestica) je ispražnjen na dozirnu kašiku, primenjen na zadnji deo jezika subjekta i progutan sa 200 ml vode (100 mL za gutanje leka i 100 mL ispiranja). Tablete hidrokortizona su progutane cele sa 200 mL vode. Svaki ispitanik je takođe primio 1 mg deksametazona (za suzbijanje proizvodnje endogenog kortizola) oko 22.00 sata prvog dana, i oko 06.00 i 12.00 sati drugog dana. Sve doze su primenjene sa 200 mL vode.

Izbor Doza u Studiji

[0064] Hidrokortizon sa trenutnim oslobađanjem je novorazvijena formulacija hidrokortizona sa trenutnim oslobađanjem za upotrebu u pedijatrijskoj populaciji. Odabrana formulacija je suva formulacija više čestica hidrokortizona koja se čuva u kapsulama gde se sadržaj kapsule (više čestica) može davati direktno u pacijentova usta ili staviti na (suvu) kašiku, a zatim dati u usta pacijenta.

[0065] Prednosti ove strategije formulacije su:

l Više čestica nudi fleksibilno doziranje u jačinama od 0,5 mg, 1 mg, 2 mg i 5 mg.

l Više čestica ć e biti predstavljeno u obliku kapsula u različitim bojama za različite doze, čime se minimizira rizik od grešaka u doziranju.

l Precizno, potpuno doziranje - pacijent ć e dobiti punu potrebnu dozu.

l Više čestica ć e imati sloj rastvorljiv u vodi koji omogu ć ava maskiranje ukusa i brzo rastvaranje nakon gutanja. l Dugoročna stabilnost (potencijalno meseci/godine).

l Nema problema sa kompatibilnošć u sa tečnim nosačima.

[0066] Predviđene su četiri jedinice za doziranje: 0,5 mg, 1 mg, 2 mg i 5 mg. Ovaj raspon je odabran kao pogodan da pokriva potrebe za doziranje dece od rođenja do <6 godina. Hidrokortizon sa trenutnim oslobađanjem proučavan je kod zdravih odraslih ispitanika, kako bi se omoguć ila procena relativne bioraspoloživosti i ključnih PK parametara nove formulacije, pre evaluacije u pedijatrijskoj populaciji.

[0067] Doza od 10 mg hidrokortizona sa trenutnim oslobađanjem je korišćena za poređenje PK ove nove formulacije sa onom tabletom od 10 mg hidrokortizona sa trenutnim oslobađanjem koja je na tržištu. Hidrokortizon u dozi od 10 mg je standardna doza koja se koristi u kliničkim uslovima. Za proučavanje nivoa kortizola kod zdravih odraslih ispitanika bilo je potrebno suzbiti nivo endogenog kortizola upotrebom tržišnog sintetičkog glukokortikoida deksametazona. Deksametazon u dozi od 1 mg je donji kraj standardne doze koja se koristi u kliničkoj sredini.

Vreme Doze za Svakog Subjekta

[0068] Doze IMP-a primenjene su otprilike u 07:00 časova drugog dana tokom svakog perioda lečenja (uzimajuć i u obzir intervale doziranja između subjekata).

[0069] Deksametazon 1 mg primenjen je oralno u 22:00 sata prvog dana i u 06:00 i 02:00 u drugom danu.

[0070] Subjekti su morali da poste od ∼ 19:00 sati prvog dana do 8:00 sati drugog dana tokom svakog perioda lečenja.

Merenje Kortizola u Serumu

[0071] Uzorkovanje PK krvi tokom vršenja studije prikupljeno je 2. dana pre doze (-1 h i - 0,5 h) i 0 h (07,00 h), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3 , 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 9, 10, 11 i 12 sati nakon doze.

[0072] Uzorci krvi (2,7 ml) za određivanje nivoa kortizola u serumu prikupljeni su iz vene podlaktice u obične epruvete za prikupljanje krvi u svakoj tački i zadržani su zamrznuti na približno -20°C do analize. Uzorci su analizirani validiranom metodom, čija je specifičnost proverena sa istovremeno primenjenim deksametazonom.

[0073] Određene su sledeć e krajnje tačke PK: maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax); vreme u kome se javlja Cmax(tmax); područje ispod vremenske krivulje koncentracije (AUC) do vremena poslednje posmatrane koncentracije (AUC0-t) i ekstrapolirano u beskonačnost (AUC0-inf).

Plazma ACTH

[0074] Uzorci krvi (2,7 ml) za određivanje nivoa ACTH u plazmi su prikupljeni iz vene podlaktice u ledeni Sarstedt K3 etilendiamin-tetra sirć etnu kiselinu (EDTA) Monovette® u svakom trenutku i držani su zamrznuti na -20°C do analize. Uzorci krvi su analizirani u roku od 30 dana od uzimanja uzorka, korišćenjem validirane metode. Uzorci krvi za merenje nivoa ACTH sakupljeni su 2og dana u 0 h ( ∼ 07.00 h).

Statističke metode:

[0075] Srednje vremenske krivulje koncentracije kortizola u serumu prilagođene su tako da se isključe individualni profili lečenja od subjekata kod kojih kortizol u pred dozi pokazuje neadekvatnu supresiju.

Primer 1

[0076] Da bi se utvrdilo da li je neposredno oslobađanje hidrokortizona bioekvivalentno sa ekvivalentnim dozama hidrokortizona date su doze od 10 mg subjektima kako je opisano u Materijalima i Metodama. Kao što je prikazano u Tabeli 5, 10 mg hidrokortizona koji se odmah oslobađa smatra se bioekvivalentnim referentnom hidrokortizonu. Tmaxi t1/2su takođe bili slični između trenutnog oslobađanja od

10 mg hidrokortizona i referentnog hidrokortizona, sa srednjim tmaxod 0,75 sati, odnosno 1,0 sata (p = 0,4772) u sličnim vremenskim intervalima (t1/2od 1,34 sata i 1,31 sata, respektivno) što ukazuje na razlike u brzini apsorpcije i t1/2.

Tabela 5. Sažetak statističke analize bioekvivalencije između 10 mg hidrokortizona sa trenutnim oslobađanjem ® i 10 mg hidrokortizona korišćenjem Prilagođenih Podataka

[0077] Rezultati dobijeni korišć enjem mešovitih efekata ANOVA sa fiksnim efektima perioda ispitivanja, sekvence i lečenja i slučajnim efektom subjekta (sekvence) (bez tmax). tmaxrezultati dobijeni metodom Campbella i Gardnera i [a] testom Wilcoxon Matched Pairs.

Primer 2

[0078] Proporcionalnost doze sa trenutnim oslobađanjem hidrokortizona testirana je primenom različitih koncentracija trenutnog oslobađanja hidrokortizona i određivanjem PK vrednosti i nivoa ACTH u serumu. Kao što je prikazano u Tabeli 6 i grafički prikazano na Slici 1, kada su četiri doze trenutnog oslobađanja hidrokortizona testirane na proporcionalnost doze, pokazalo se da se u granicama doza od 0,5 mg - 10 mg Cmax, AUC0-t i AUC0-inf poveć ava na linearan način (Tabela 1, Slika 1). Slično tome, nivoi ACTH u serumu se smanjuju tokom vremena linearno.

T l PK r n i z rn n l n hirkrizn rzliiim kn nr i m

[0079] Rezultati za Cmaxi AUC dobijeni korišć enjem ANOVA na log-transformisanim podacima sa fiksnim efektom logtransformisane doze i slučajnim efektom subjekta.

Primer 3

[0080] Da bi se odredili farmakokinetički parametri kao što su klirens ili bioraspoloživost, površina ispod krivulje koncentracije u plazmi (AUC) i Cmaxje određena tokom vremena. Kao što je prikazano na Slici 2 i 3, AUC i Cmaxsu respektivno proporcionalni dozi (R2 = 0,9972 i R2 = 0,9966) nakon što su vrednosti prilagođene vezivanju proteina.

[0081] Hidrokortizonske mikro-čestice sa trenutnim oslobađanjem su bile sigurne, dobro podnošljive i neutralnog ukusa kada su davane ljudima dobrovoljcima.

Claims (14)

1. Farmaceutski sastav prilagođen za oralnu primenu koji sadrži:

i) nosač koji se sastoji u osnovi od mikrokristalnih čestica celuloze u 80-81 % tež/tež sastava u kojem su navedene čestice prečnika 350-500 µm;

ii) sloj leka koji se sastoji u osnovi od efektivne količine hidrokortizona u 0.64-0.66 % tež/tež sastava i hidroksipropilmetilceluloze u 0.64-0.66 % tež/tež sastava koji dodiruje nosač;

iii) zaptivni sloj koji se u osnovi sastoji od hidroksipropilmetilceluloze sa 14-16 % tež/tež sastava i magnezijum stearata u 1.0-2.0 % tež/tež sastava koji dodiruje navedeni sloj leka; i

iv) sloj za maskiranje ukusa koji se sastoji pretežno od hidroksipropilmetilceluloze u 0.14-0.16 % tež/tež sastava, etilceluloze u 0.58-0.62 % tež/tež smeše i magnezijum stearata u 0.20-0.25 % tež/tež sastava koji dodiruju pomenuti zaptivni sloj.

2. Sastav prema patentnom zahtevu 1 pri čemu navedena efikasna količina hidrokortizona je između oko 0,25 mg i 30 mg hidrokortizona po jedinici doze.

3. Sastav prema patentnom zahtevu 2 pri čemu navedena efikasna količina hidrokortizona iznosi oko 0,25 mg, 0,50 mg, 1,00 mg, 2,00 mg, 5,00 mg, 10,00 mg, 20,00 mg ili 30,00 mg hidrokortizona po jedinici doze.

4. Sastav prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 3 pri čemu navedeni nosač sadrži mikrokristalne celulozne čestice, pri čemu je prečnik navedenih čestica izabran iz grupe koja se sastoji od: 350 µm, 375 µm, 400 µm, 425 µm, 450 µm, 475 µm i 500 µm.

5. Sastav prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 4 pri čemu je zaptivni sloj 15 % tež/tež ili 16 % tež/tež sastava.

6. Sastav prema patentnom zahtevu 5 pri čemu je zaptivni sloj oko 15 % tež/tež sastava.

7. Sastav prema patentnom zahtevu 5 pri čemu navedeni zaptivni sloj sadrži oko 15 % tež/tež hidroksipropilmetilceluloze i oko 1.5% tež/tež magnezijum stearata sastava.

8. Farmaceutski sastav prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 7 obuhvatajući:

i) nosač koji se sastoji u osnovi od mikrokristalnih čestica celuloze sa 80 % tež/tež sastava pri čemu su navedene čestice prečnika 350-500 µm;

ii) sloj leka koji se sastoji u osnovi od hidrokortizona sa 0.64 % tež/tež sastava i hidroksipropilmetilceluloze u 0.64 % tež/tež smeše koja dodiruje pomenuti nosač;

iii) zaptivni sloj koji se u suštini sastoji od hidroksipropilmetilceluloze sa 14 % tež/tež sastava i magnezijum stearata u 1.0 % tež/tež sastava koji dodiruje navedeni sloj leka; i

iv) sloj za maskiranje ukusa koji se u suštini sastoji od hidroksipropilmetilceluloze u 0.14 % tež/tež sastava, etilceluloze u 0.58 % tež/tež sastava i magnezijum stearata u 0.20 % tež/tež sastava koji dodiruje navedeni zaptivni sloj.

9. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 1 pri čemu navedeni sastav sadrži:

i) nosač koji se sastoji od mikrokristalnih celuloznih čestica sa 81 % tež/tež sastava;

ii) sloj leka koji se sastoji od hidrokortizona sa 0.66 % tež/tež sastava i hidroksipropilmetilceluloze sa 0.66 % tež/tež sastava koji dodiruju pomenuti nosač;

iii) zaptivni sloj koji se sastoji od hidroksipropilmetilceluloze sa 15 % tež/tež sastava i magnezijum stearata na 1.5 % tež/tež sastava koji dodiruju pomenuti sloj leka; i

iv) sloj za maskiranje ukusa koji se sastoji od hidroksipropilmetilceluloze sa 0.15 % tež/tež sastava, etilceluloze sa 0.61 % tež/tež sastava i magnezijum stearata sa 0.23 % tež/tež sastava koji dodiruje navedeni sloj za zaptivanje.

10. Sastav prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 9 za upotrebu u lečenju adrenalne insuficijencije kod subjekta.

11. Sastav prema upotrebi prema patentnom zahtevu 10 pri čemu je adrenalna insuficijencija prouzrokovana stanjem koje je izabrano iz grupe koja se sastoji od: primarnog ili sekundarnog ili tercijarnog adrenalnog zatajenja, kongenitalne adrenalne hiperplazije, kasne kongenitalne adrenalne hiperplazije, zatajenja policističnih jajnika, aldosteronizma koji se može lečiti glukokortikoidima (GRA).

12. Sastav prema upotrebi prema patentnom zahtevu 11 pri čemu je adrenalna insuficijencija izazvana urođenom adrenalnom hiperplazijom.

13. Sastav prema upotrebi prema bilo kojem od patentnih zahteva od 10 do 12 pri čemu je subjekat pedijatrijski pacijent.

14. Sastav prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 9 za upotrebu pri kontroli adrenalne insuficijencije kod pedijatrijskog subjekta koji sadrži davanje efikasne količine sastava prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 9 subjektu kojem je potreban tretman za adrenalnu insuficijenciju najmanje jednom dnevno.