RS60737B1 - Kristalni oblici 5-hloro-n4-[-2-(dimetilfosforil)fenil]-n2-{2-metoksi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina - Google Patents

Kristalni oblici 5-hloro-n4-[-2-(dimetilfosforil)fenil]-n2-{2-metoksi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina

Info

Publication number
RS60737B1
RS60737B1 RS20201049A RSP20201049A RS60737B1 RS 60737 B1 RS60737 B1 RS 60737B1 RS 20201049 A RS20201049 A RS 20201049A RS P20201049 A RSP20201049 A RS P20201049A RS 60737 B1 RS60737 B1 RS 60737B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
brigatinib
crystalline form
variance
powder
peaks
Prior art date
Application number
RS20201049A
Other languages
English (en)
Inventor
Leonard W Rozamus
Pradeep Sharma
Original Assignee
Ariad Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=54365447&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS60737(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ariad Pharma Inc filed Critical Ariad Pharma Inc
Publication of RS60737B1 publication Critical patent/RS60737B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/025—Purification; Separation; Stabilisation; Desodorisation of organo-phosphorus compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Opis
[0001] Ova prijava je usmerena na nove kristalne oblike 5-hloro-N4-[2-(dimetilfosfori)fenil]-N2-{2-metoksi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina (označenog i kao "AP26113" i "brigatinib"), kompozicije koje sadrže takve kristalne oblike i postupke njihove pripreme i upotrebe.
[0002] Brigatinib ima hemijsku formulu C29H39ClN7O2P što odgovara težini formule od 584,09 g/mol. Nјegova hemijska struktura je prikazana u nastavku:
[0003] Brigatinib je inhibitor tirozin kinaze koji je sa višestrukim ciljnim dejstvom i koristan je za lečenje nesitnoćelijskog kancera pluća (NSCLC) i drugih oboljenja. To je potentan inhibitor ALK (anaplastične limfomske kinaze) i u kliničkom je razvoju za lečenje odraslih pacijenata sa NSCLC uslovljenim sa ALK. Krizotinib (XALKORI®) je lek koji je odobren od strane FDA kao tretman prve linije za NSCLC pozitivan na ALK. "Despite initial responses to crizotinib, the majority of patients have a relapse within 12 months, owing to the development of resistance." Shaw i saradnici, New Eng. J. Med. 370:1189-97 2014. Prema tome, sve većoj populaciji obolelih od kancera su potrebne nove i efektivne terapije za kancere koji su pozitivni na ALK.
[0004] Brigatinib je takođe potencijalno koristan za lečenje drugih oboljenja ili stanja u koja je uključena ALK ili druge proteinske kinaze koje mogu biti inhibirane brigatinibom. Takve kinaze i poremećaji ili stanja koji su sa njima povezani, opisani su u WO 2009/143389.
[0005] Poznavanje potencijalnih polimorfnih oblika aktivnih farmaceutskih sastojaka (API), poput brigatiniba, može biti korisno u razvoju lekova, a kao što je to poznavanje karakteristika ovakvih polimorfa. Nepoznavanje specifičnog polimorfnog oblika koji je prisutan ili poželjan u API, može rezultovati u nedoslednoj proizvodnji API, rezultujući tako lekom koji potencijalno može varirati između raznih serija API. Dodatno, poznavanje polimorfnih oblika API obezbeđuje informacije i dozvoljava utvrđivanje dugotrajne sistemske stabilnosti za API. Jednom kada se specifičan polimorfni oblik odabere za farmaceutski razvoj, postupak za reproducibilnu pripremu takvog polimorfnog oblika može biti od koristi. Koristno je takođe da postoji proces za pravljenje API, poput brigatiniba, koji je određenog ili iznad nivoa hemijske i/ili polimorfne čistoće.
[0006] Hemijska struktura brigatiniba je prvi put opisana u WO 2009/143389, koji je takođe u vlasništvu podnosioca zahteva (ARIAD Pharmaceuticals, Inc.) Primer 122 u WO 2009/143389 opisuje sintezu brigatiniba i navodi da je proizvod dobijen kao beličasta čvrsta supstanca, ali ne obezbeđuje dalјu karakterizaciju, poput hemijske čistoće ili opisa čvrstog oblika. Primer 122 ne navodi u kojoj je meri njegov proizvod bio u vidu kristala, ukoliko je uopšte i bio.
B. Solomon i saradnici (2013) se odnosi na cilјanu terapiju nesitnoćelijskog kancera pluća koji je sa preuređenom funckijom anaplastične limfomske kinaze.
Pronalazak obezbeđuje kristalni oblik brigatiniba:
koji je kristalni Oblik A, naznačen time, što rendgenski difraktogram praha sadrži najmanje dva pika (maksimuma inteziteta signala) izabrana od 6,1; 8,6; 9,6; 10,8; 11,3; 13,5; 14,3; 15,9; 17,2; 18,9; 19,4; 20,1; 21,8; 22,6; 23,1; 23,9 i 27,7 °2θ, sa varijansom od ±0,3 °2θ.
Pronalazak takođe obezbeđuje kristalni oblik brigatiniba koji je kristalni Oblik B, naznačen time, što rendgenski difraktogram praha sadrži najmanje dva pika izabrana od 5,7; 9,2; 11,5; 12,8; 14,5; 15,5; 16,9; 17,7; 19,2; 20,4; 21,8; 23,2 i 29,5 °2θ, sa varijansom od ±0,3 °2θ; koji je naznačen time što je rendgenski difraktogram praha sa najmanje dva pika izabrana od 11,5; 14,5; 16,9; 19,2 i 23,2 °2θ, sa varijansom od ±0,3 °2θ; ili koji je naznačen time što rendgenski difraktogram praha sadrži pikove na 11,5; 14,5; 16,9; 19,2 i 23,2 °2θ, sa varijansom od ±0,3 °2θ.
Pronalazak obezbeđuje i kristalni oblik brigatiniba koji je kristalni Oblik C, naznačen time, što rendgenski difraktogram praha sadrži najmanje dva pika izabrana od 2,1; 2,5; 5,4; 9,9; 10,9; 12,9; 14,9; 15,9; 16,6; 17,3; 17,9; 19,2; 20,6; 23,9; 26,8 i 27,4 °2θ, sa varijansom od ±0,3 °2θ; koji je naznačen time što je rendgenski difraktogram praha sa najmanje dva pika izabrana od 5,4; 14,9; 15,9; 17,3; 19,2 i 23,9 °2θ, sa varijansom od ±0,3 °2θ; ili koji je naznačen time što rendgenski difraktogram praha sadrži pikove na 5,4; 14,9; 15,9; 17,3; 19,2 i 23,9 °2θ, sa varijansom od ±0,3 °2θ.
Pronalazak takođe obezbeđuje kristalni oblik brigatiniba koji je kristalni Oblik D, naznačen time, što rendgenski difraktogram praha sadrži najmanje dva pika izabrana od 4,7; 9,2; 9,7; 11,1; 14,5; 17,4; 18,9; 22,4 i 23,7 °2θ, sa varijansom od ±0,3 °2θ; koji je naznačen time što je rendgenski difraktogram praha sa najmanje dva pika izabrana od 9,7; 11,1; 17,4; 18,9 i 23,7 °2θ, sa varijansom od ±0,3 °2θ; ili koji je naznačen time što rendgenski difraktogram praha sadrži pikove na 9,7; 11,1; 17,4; 18,9 i 23,7 °2θ, sa varijansom od ±0,3 °2θ.
Pronalazak takođe obezbeđuje kristalni oblik brigatiniba koji je kristalni Oblik E, naznačen time, što rendgenski difraktogram praha sadrži najmanje dva pika, izražena u stepenima dva-teta, koji su izabrani od 9,1; 10,2; 11,2; 12,0; 13,7; 14,4; 15,8; 16,5; 17,4; 18,3; 19,2; 21,6; 22,3; 23,1; 23,9; 26,0; 26,4; 25,8 i 29,3 °2θ, sa varijansom od ±0,3 °2θ; ili koji je naznačen time što rendgenski difraktogram praha sadrži najmanje dva pika, izražena u stepenima dva-teta, koji su izabrani od 9,1; 10,2; 15,8; 19,2 i 23,9 °2θ, sa varijansom od ±0,3 °2θ; ili koji je naznačen time što rendgenski difraktogram praha sadrži pikove, izražene u stepenima dva-teta, izabrane od 9,1; 10,2; 15,8; 19,2 i 23,9 °2θ, sa varijansom od ±0,3 °2θ.
Pronalazak obezbeđuje i kristalni oblik brigatiniba koji je kristalni Oblik F, naznačen time, što rendgenski difraktogram praha sadrži najmanje dva pika izabrana od 8,5; 9,8; 11,1; 16,3; 17,0; 17,6; 18,7; 19,4; 20,3; 22,0; 23,2; 23,9 i 27,1 °2θ, sa varijansom od ±0,3 °2θ; koji je naznačen time što rendgenski difraktogram praha sadrži najmanje dva pika izabrana od 9,8; 17,0; 19,4; 20,3 i 27,1 °2θ, sa varijansom od ±0,3 °2θ; ili koji je naznačen time što rendgenski difraktogram praha sadrži pikove na 9,8; 17,0; 19,4; 20,3 i 27,1 °2θ, sa varijansom od ±0,3 °2θ.
Pronalazak takođe obezbeđuje kristalni oblik brigatiniba koji je kristalni Oblik G, naznačen time, što rendgenski difraktogram praha sadrži najmanje dva pika izabrana od 7,2; 8,3; 9,7; 10,4; 12,9; 15,8; 18,1; 18,7; 20,7; 21,5; 22,8; 23,5; 24,5 i 26,8 °2θ, sa varijansom od ±0,3 °2θ; koji je naznačen time što rendgenski difraktogram praha sadrži najmanje dva pika izabrana od 8,3; 9,7; 12,9; 15,8; 18,1; 20,7; 22,8 i 26,8 °2θ, sa varijansom od ±0,3 °2θ; ili koji je naznačen time što rendgenski difraktogram praha sadrži pikove na 8,3; 9,7; 12,9; 15,8; 18,1; 20,7; 22,8 i 26,8 °2θ, sa varijansom od ±0,3 °2θ.
Pronalazak takođe obezbeđuje kristalni oblik brigatiniba koji je kristalni Oblik H, naznačen time, što rendgenski difraktogram praha sadrži najmanje dva pika izabrana od 4,2; 5,2; 8,4; 10,9; 12,7; 15,0; 15,7; 16,5; 17,2; 18,4; 19,5 i 21,3 °2θ, sa varijansom od ±0,3 °2θ; koji je naznačen time što rendgenski difraktogram praha sadrži najmanje dva pika izabrana od 4,2; 5,2; 8,4; 10,9; 12,7 i 21,3 °2θ, sa varijansom od ±0,3 °2θ; ili koji je naznačen time što rendgenski difraktogram praha sadrži pikove na 4,2; 5,2; 8,4; 10,9; 12,7 i 21,3 °2θ, sa varijansom od ±0,3 °2θ.
Pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koji sadrži najmanje jedan kristalni oblik brigatiniba pronalaska i najmanje jednu komponentu izabranu iz grupe koja se sastoji od farmaceutski prihvatlјivih nosača, farmaceutski prihvatlјivih rastvarača i farmaceutski prihvatlјivih eksipijenasa.
Pronalazak takođe obezbeđuje kristalni oblik brigatiniba pronalaska za upotrebu u postupku lečenja nesitnoćelijskog kancera pluća kod subjekta kome je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata primenu najmanje jednog kristalnog oblika brigatiniba subjektu.
[0007] Ovde su obezbeđeni određeni kristalni i drugi polimorfni oblici brigatiniba, od kojih su određeni pogodni za razvoj farmaceutskih formulacija.
[0008] U pojedinim primerima izvođenja, predmetni opis se odnosi na kristalni brigatinib, kao što je to definisano patentnim zahtevima. U pojedinim primerima izvođenja, predmetni opis se odnosi na suštinski čist kristalni brigatinib, kao što je to definisano patentnim zahtevima.
[0009] U jednom primeru izvođenja, predmetni opis je usmeren na polimorfe brigatiniba, kao što je definisano patentnim zahtevima. Polimorfi brigatiniba su ovde označeni kao Oblik A, Oblik B, Oblik C, Oblik D, Oblik E, Oblik F, Oblik G, Oblik H, Oblik J i Oblik K.
[0010] U drugom primeru izvođenja, predmetni opis je usmeren na suštinski čiste kristalne oblike brigatiniba, kao što je definisano patentnim zahtevima. Suštinski čisti kristalni oblici brigatiniba su ovde označeni kao Oblik A, Oblik B, Oblik C, Oblik D, Oblik E, Oblik F, Oblik G, Oblik H, Oblik J i Oblik K.
[0011] U sledećem primeru izvođenja, predmetni opis je usmeren na farmaceutske kompozicije koje se suštinski sastoje od kristalnog oblika brigatiniba, kao što je to definisano patentnim zahtevima, i najmanje jedne dodatne komponente izabrane od farmaceutski prihvatlјivih nosača, farmaceutski prihvatlјivih rastvarača i farmaceutski prihvatlјivih eksipijenasa. U sledećem primeru izvođenja, predmetni opis je usmeren na farmaceutske kompozicije koje se sastoje od najmanje jednog polimorfa brigatiniba koji je definisan patentnim zahtevima, i najmanje jedne dodatne komponente izabrane od farmaceutski prihvatlјivih nosača, farmaceutski prihvatlјivih rastvarača i farmaceutski prihvatlјivih eksipijenasa.
[0012] U drugom primeru izvođenja, predmetni opis je usmeren na polimorf brigatiniba, kao što je to definisano patentnim zahtevima, za upotrebu u postupku lečenja poremećaja i/ili stanja kod subjekta koji reaguje na inhibiciju proteinske kinaze, primenom polimorfa brigatiniba subjektu. U određenim primerima izvođenja, najmanje jedan od poremećaja i/ili stanja je nesitnoćelijski kancer pluća (NSCLC).
[0013] U sledećem primeru izvođenja, predmetni opis je usmeren na suštinski čisti kristalni oblik brigatiniba, kao što je to definisano patentnim zahtevima, za upotrebu u postupku lečenja poremećaja i/ili stanja kod subjekta koji reaguje na inhibiciju protein kinaze primenom suštinski čistog kristalnog oblika brigatiniba subjektu. U pojedinim primerima izvođenja, najmanje jedan od poremećaja i/ili stanja je NSCLC, a kada je protein kinaza ALK ili njen mutirani oblik.
KRATAK OPIS SLIKA NACRTA
[0014] Nacrti koji slede čine deo predmetne specifikacije i uklјučeni su da bi se dodatno prikazali određeni primeri izvođenja predmetnog opisa. Opis podrazumeva pozivanja na jednu ili na više od ovih slika u kombinaciji sa detalјnim opisom primera izvođenja koji su ovde navedeni.
SLIKA 1 je šema sinteze brigatiniba.
SLIKA 2 je obrazac difrakcije X-zraka prahom (XRPD) dobijen za uzorak brigatiniba Oblika A. Relativan intenzitet (u brojevima) je prikazan na vertikalnoj osi, dok je ugao (u stepenima dva teta (°2θ)) prikazan na horizontalnoj osi.
SLIKA 3 je dijagram sorpcije-desorpcije dobijen eksperimentom dinamičke sorpcije pare (DVS) za uzorak brigatiniba Oblika A. Promena u masi (%) je prikazan na vertikalnoj osi, dok je cilјna relativna vlažnost (%) prikazana na horizontalnoj osi.
SLIKA 4 je snimak dobijen diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom (DSC) uzorka Oblika A brigatiniba. Toplotni fluks (mW) je prikazan na vertikalnoj osi, dok je temperatura (°C) prikazana na horizontalnoj osi.
SLIKA 5A je termogram termogravimetrijske analize/jednosmerne diferencijalne termijske analize (TGA/SDTA) za uzorak brigatiniba Oblika A.
SLIKA 5B je termogram termogravimetrijske masene spektrometrije (TGMS) za uzorak brigatiniba Oblika A.
SLIKA 6 je<1>H-NMR spektar dobijen za uzorak brigatiniba rastvoren u CD3OD. Normalizovan intenzitet je prikazan na vertikalnoj osi, dok je hemijski pomeraj (ppm) prikazan na horizontalnoj osi.
SLIKA 7 je<13>C-NMR spektar dobijen za uzorak brigatiniba rastvoren u CD3OD. Normalizovan intenzitet je prikazan na vertikalnoj osi, dok je hemijski pomeraj (ppm) prikazan na horizontalnoj osi.
SLIKA 8 je obrazac masene spektralne fragmentacije uzorka brigatiniba Oblika A. Relativna zastupljenost je prikazana na vertikalnoj osi, dok je na horizontalnoj osi prikazana atomska težina (m/z).
SLIKE 9A-9E prikazuju obrazac fragmentacije jona uzorka brigatiniba Oblika A upotrebom kolizione aktivacije, izmerene upotrebom masenog spektrometra sa jonizacijom elektroraspršivanjem i merenjem vremena preleta. Relativna zastupljenost je prikazana na vertikalnoj osi, dok je atomska težina (m/z) prikazana na horizontalnoj osi.
SLIKA 10 je kristalna struktura brigatiniba Oblika A, određena difrakcijom X-zraka na monokristalu.
SLIKA 11 je snimak diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) dobijen na uzorku brigatiniba Oblika B. Toplotni fluks (mW) je prikazan na vertikalnoj osi, dok je temperatura (°C) prikazana na horizontalnoj osi.
SLIKA 12 je snimak ciklične diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) za uzorak brigatiniba Oblika B; uz zagrevanje do 190° C sa 10° C/min i hlađenje do 25° C istom brzinom. Toplotni fluks (mW) je prikazan na vertikalnoj osi, dok je temperatura (°C) prikazana na horizontalnoj osi.
SLIKA 13A je snimak ciklične diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) za uzorak brigatiniba Oblika B; uz zagrevanje do 190° C sa 10° C/min, hlađenje do 25° C istom brzinom, nakon čega je sledilo drugo zagrevanje do 300° C istom brzinom. Toplotni fluks (mW) je prikazan na vertikalnoj osi, dok je temperatura (°C) prikazana na horizontalnoj osi.
SLIKA 13B je snimak ciklične diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) za uzorak brigatiniba Oblika B; uz zagrevanje do 190° C sa 10° C/min, hlađenje do 25° C istom brzinom, nakon čega je sledilo drugo zagrevanje do 300° C istom brzinom. Toplotni fluks (mW) je prikazan na vertikalnoj osi, dok je vreme (min) prikazano na horizontalnoj osi.
SLIKA 13C je termogram termogravimetrijske analize/jednosmerne diferencijalne termijske analize (TGA/SDTA) za uzorak brigatiniba Oblika B.
SLIKA 13D je termogram termogravimetrijske masene spektrometrije (TGMS) za uzorak brigatiniba Oblika B.
SLIKA 14 je obrazac difrakcije X-zraka prahom (XRPD) dobijen za uzorak brigatiniba Oblika B. Relativan intenzitet (u brojevima) je prikazan na vertikalnoj osi, dok je ugao (u stepenima dva teta (°2θ)) prikazan na horizontalnoj osi.
SLIKA 15 je snimak dobijen diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom (DSC) uzorka brigatiniba Oblika C. Toplotni fluks (mW) je prikazan na vertikalnoj osi, dok je na horizontalnoj osi prikazana temperatura (°C).
SLIKA 16A je termogram termogravimetrijske analize/jednosmerne diferencijalne termijske analize (TGA/SDTA) uzorka brigatiniba Oblika C. Uočen je gubitak mase vode od 4,25% do približno 75° C, što odgovara 1,44 molekulu vode.
SLIKA 16B je termogram termogravimetrijske masene spektrometrije (TGMS) uzorka brigatiniba Oblika C. Gubitak mase vode od 4,25% je uočen do oko 75° C, što odgovara 1,44 molekulu vode.
SLIKA 17A je termogram termogravimetrijske analize/jednosmerne diferencijalne termijske analize (TGA/SDTA) uzorka brigatiniba Oblika C. Gubitak mase vode od 6,14% je uočen do oko 75° C, što odgovara 2,12 molekula vode.
SLIKA 17B je termogram termogravimetrijske masene spektrometrije (TGMS) uzorka brigatiniba Oblika C. Gubitak mase vode od 6,14% je uočen do oko 75° C, što odgovara 2,12 molekula vode,
SLIKA 18 je obrazac difrakcije X-zraka prahom (XRPD) dobijen za uzorak brigatiniba Oblika C. Relativan intenzitet (u brojevima) je prikazan na vertikalnoj osi, dok je ugao (u stepenima dva teta (°2θ)) prikazan na horizontalnoj osi.
SLIKA 19 je obrazac difrakcije X-zraka prahom (XRPD) dobijen za uzorak brigatiniba Oblik D. Relativan intenzitet (u brojevima) je prikazan na vertikalnoj osi, dok je ugao (u stepenima dva teta (°2θ)) prikazan na horizontalnoj osi.
SLIKA 19A je termogram termogravimetrijske analize/jednosmerne diferencijalne termičke analize (TGA/SDTA) za uzorak brigatiniba Oblika D.
SLIKA 19B je termogram termogravimetrijske masene spektrometrije (TGMS) za uzorak brigatiniba Oblika D.
SLIKA 20A je termogravimetrijska analiza/jednostrana diferencijalna termijska analiza (TGA/SDTA) uzorka brigatiniba Oblika E.
SLIKA 20B je termogram termogravimetrijske masene spektrometrije (TGMS) uzorka brigatiniba Oblika E. SLIKA 21 je obrazac difrakcije X-zraka prahom (XRPD) dobijen za uzorak brigatiniba Oblika E. Relativan intenzitet (u brojevima) je prikazan na vertikalnoj osi, dok je ugao (u stepenima dva teta (°2θ)) prikazan na horizontalnoj osi.
SLIKA 22 je termogravimetrijska analiza/jednostrana diferencijalna termijska analiza (TGA/SDTA) uzorka brigatiniba Oblika F.
SLIKA 23 je obrazac difrakcije X-zraka prahom (XRPD) dobijen za uzorak brigatiniba Oblika F. Relativan intenzitet (u brojevima) je prikazan na vertikalnoj osi, dok je ugao (u stepenima dva teta (°2θ)) prikazan na horizontalnoj osi.
SLIKA 24 je obrazac difrakcije X-zraka prahom (XRPD) dobijen za uzorak brigatiniba Oblik G. Relativan intenzitet (u brojevima) je prikazan na vertikalnoj osi, dok je ugao (u stepenima dva teta (°2θ)) prikazan na horizontalnoj osi.
SLIKA 25 je obrazac difrakcije X-zraka prahom (XRPD) dobijen za uzorak brigatiniba Oblika H. Relativan intenzitet (u brojevima) je prikazan na vertikalnoj osi, dok je ugao (u stepenima dva teta (°2θ)) prikazan na horizontalnoj osi.
SLIKA 26 je obrazac difrakcije X-zraka prahom (XRPD) dobijen za smeše uzoraka brigatiniba Oblika A i Oblika J. Relativan intenzitet (u brojevima) je prikazan na vertikalnoj osi, dok je ugao (u stepenima dva teta (°2θ)) prikazan na horizontalnoj osi.
SLIKA 27A je obrazac difrakcije X-zraka prahom (XRPD) dobijen za smeše uzoraka brigatiniba Oblika A i Oblika K, uzoraka smeše brigatiniba Oblika A i Oblika L i uzorka brigatiniba Oblika A. Relativan intenzitet (u brojevima) je prikazan na vertikalnoj osi, dok je ugao (u stepenima dva teta (°2θ)) prikazan na horizontalnoj osi.
SLIKA 27B je dopuna grafika na SLICI 27A.
SLIKA 28 sadrži preklopljene obrasce difrakcije X-zraka prahom (XRPD) dobijene za brigatinib Oblika A koji je bio podvrgnut eksperimentima mrvljenja raznih trajanja. Relativan intenzitet (u brojevima) je prikazan na vertikalnoj osi, dok je ugao (u stepenima dva teta (°2θ)) prikazan na horizontalnoj osi.
SLIKA 29 prikazuje podatke rastvorlјivosti za brigatinib Oblika A i Oblika B na 25° C i 37° C, na različitim vrednostima pH.
SLIKA 30A je dopuna grafika na SLICI 30B, koja prikazuje koncentracije brigatiniba Oblika A i B u odnosu na vreme dobijeno u eksperimentima intrinzičke stope rastvaranja (IDR), gde je koncentracija (mg/mL) prikazana na vertikalnoj osi, dok je vreme (min) prikazano na horizontalnoj osi.
SLIKA 30B je dijagram koncentracija brigatiniba Oblika A i B u odnosu na vreme dobijeno u eksperimentima intrinzičke stope rastvaranja (IDR), pri čemu je koncentracija (mg/mL) prikazana na vertikalnoj osi, dok je vreme (min) prikazano na horizontalnoj osi.
SLIKA 31 je dijagram koncentracije brigatiniba Oblika A i B u odnosu na vreme dobijeno u IDR eksperimentima na 25° C i 37° C, u HCl puferu sa pH 1,0. Koncentracija (mg/mL) je prikazana na vertikalnoj osi, dok je vreme (min) prikazano na horizontalnoj osi.
SLIKA 32A je dopuna grafika na SLICI 32B, koja prikazuje koncentraciju brigatiniba Oblika A i Oblika B u odnosu na vreme dobijeno u IDR eksperimenatima na 25° C i 37° C u puferu sa pH 6,5. Koncentracija (mg/mL) je prikazana na vertikalnoj osi, dok je vreme (min) prikazano na horizontalnoj osi.
SLIKA 32B je grafički prikaz koncentracije brigatiniba Oblika A i Oblika B u odnosu na vreme dobijeno u IDR eksperimentima na 25° C i 37° C u puferu pH 6,5. Koncentracija (mg/mL) je prikazana na vertikalnoj osi, dok je vreme (min) prikazano na horizontalnoj osi.
SLIKA 33A je dopuna grafika na SLICI 33B, koja pokazuje koncentraciju brigatiniba Oblika A i Oblika B u odnosu na vreme dobijeno u IDR eksperimenatima na 25° C i 37° C u SGF. Koncentracija (mg/mL) je prikazana na vertikalnoj osi, dok je vreme (min) prikazano na horizontalnoj osi.
SLIKA 33B je grafički prikaz koncentracije brigatiniba Oblika A i Oblika B u odnosu na vreme dobijeno u IDR eksperimenatima na 25° C i 37° C u SGF. Koncentracija (mg/mL) je prikazana na vertikalnoj osi, dok je vreme (min) prikazano na horizontalnoj osi.
SLIKA 34 je grafički prikaz koncentracije brigatiniba Oblika A u odnosu na vreme dobijeno u IDR eksperimenatima na 25° C, u vodi i vodenim puferima sa pH 1,0; 4,5 i 6,5.
SLIKA 35 je grafički prikaz koncentracije brigatiniba Oblika A u odnosu na vreme dobijeno u IDR eksperimenatima na 37° C, u vodi i vodenim puferima sa pH 1,0; 4,5 i 6,5.
SLIKA 36 je grafički prikaz koncentracije brigatiniba Oblika B u odnosu na vreme dobijeno u IDR eksperimenatima na 25° C, u vodi i vodenim puferima sa pH 1,0; 4,5 i 6,5.
SLIKA 37 je grafički prikaz koncentracije brigatiniba Oblika B u odnosu na vreme dobijeno u IDR eksperimenatima na 37° C, u vodi i vodenim puferima sa pH 1,0; 4,5 i 6,5.
SLIKA 38A je dopuna grafika na SLICI 38B, koja prikazuje koncentraciju brigatiniba Oblika A u odnosu na vreme dobijeno u IDR eksperimentima, u vodi na 25° C i 37° C. Koncentracija (mg/mL) je prikazana na vertikalnoj osi, dok je vreme (min) prikazano na horizontalnoj osi.
SLIKA 38B je grafički prikaz koncentracije brigatiniba Oblika A u odnosu na vreme dobijeno IDR eksperimentima, u vodi na 25° C i 37° C. Koncentracija (mg/mL) je prikazana na vertikalnoj osi, dok je vreme (min) prikazano na horizontalnoj osi.
SLIKA 39A je dopuna grafika na SLICI 39B, koja prikazuje koncentraciju brigatiniba Oblika A u odnosu na vreme dobijeno IDR eksperimentima u puferu pH 6,5 na 25° C i 37° C. Koncentracija (mg/mL) je prikazana na vertikalnoj osi, dok je vreme (min) prikazano na horizontalnoj osi.
SLIKA 39B je grafički prikaz koncentracije brigatiniba Oblika A u odnosu na vreme dobijeno IDR eksperimentima u puferu pH 6,5, na 25° C i 37° C. Koncentracija (mg/mL) je prikazana na vertikalnoj osi, dok je vreme (min) prikazano na horizontalnoj osi.
SLIKA 40A je dopuna grafika na SLICI 40B, koja prikazuje koncentraciju brigatiniba Oblika B u odnosu na vreme dobijeno IDR eksperimentima u puferu pH 6,5, na 25° C i 37° C. Koncentracija (mg/mL) je prikazana na vertikalnoj osi, dok je vreme (min) prikazano na horizontalnoj osi.
SLIKA 40B je grafički prikaz koncentracije brigatiniba Oblika B u odnosu na vreme dobijeno IDR eksperimentima u puferu pH 6,5, na 25° C i 37° C. Koncentracija (mg/mL) je prikazana na vertikalnoj osi, dok je vreme (min) prikazano na horizontalnoj osi.
SLIKA 41A je dopuna grafika na SLICI 41B, koja prikazuje koncentraciju brigatiniba Oblika A i Oblika B u odnosu na vreme dobijeno IDR eksperimentima na 25° C, u puferu pH 6,5. Koncentracija (mg/mL) je prikazana na vertikalnoj osi, dok je vreme (min) prikazano na horizontalnoj osi.
SLIKA 41B je grafički prikaz koncentracije brigatiniba Oblika A i Oblika B u odnosu na vreme dobijeno IDR eksperimentima na 25° C, u puferu pH 6,5. Koncentracija (mg/mL) je prikazana na vertikalnoj osi, dok je vreme (min) prikazano na horizontalnoj osi.
SLIKA 42A je dopuna grafika na SLICI 42B, koja prikazuje koncentraciju brigatiniba Oblika A i Oblika B u odnosu na vreme dobijeno IDR eksperimentima na 37° C, u puferu sa pH 6,5. Koncentracija (mg/mL) je prikazana na vertikalnoj osi, dok je vreme (min) prikazano na horizontalnoj osi.
SLIKA 42B je grafički prikaz koncentracije brigatiniba Oblika A i Oblika B u odnosu na vreme dobijeno u IDR eksperimentima na 37° C, u puferu pH 6,5. Koncentracija (mg/mL) je prikazana na vertikalnoj osi, dok je vreme (min) prikazano na horizontalnoj osi.
SLIKA 43A je grafički prikaz koncentracije brigatiniba Oblika A i Oblika B u odnosu na vreme dobijeno u eksperimentu stope rastvaranj (IDR) u vodi na 37° C. Koncentracija (mg/mL) je prikazana na vertikalnoj osi, dok je vreme (min) prikazano na horizontalnoj osi.
SLIKA 43B je dopuna grafika na SLICI 43A, koja prikazuje koncentraciju brigatiniba Oblika A i Oblika B u odnosu na vreme dobijeno u eksperimentu brzine rastavanja (IDR) u vodi na 37° C. Koncentracija (mg/mL) je prikazana na vertikalnoj osi, dok je vreme (min) prikazano na horizontalnoj osi.
SLIKA 44 je DVS grafik za Oblik B, gde je ukupan dobitak mase pri RV od 95% odgovarao 2,26 molekula vode.
SLIKA 45 je DVS grafik za Oblik B, gde je ukupan dobitak mase pri RV do 85% odgovarao 5,6 molekula vode.
SLIKA 46 je DVS grafik za Oblik B, gde je ukupan dobitak mase pri RV od 95% odgovarao 5,15 molekula vode.
SLIKA 47 je DVS grafik za Oblik B, gde je ukupan dobitak mase pri RV od 95% odgovarao 7,2 molekula vode.
SLIKA 48 je preklapanje XRPD obrazaca za Oblike A, B, C i D,
SLIKA 49 je preklapanje XRPD obrazaca za Oblike A, B, C, D, E, F, G, H i A pomešan sa J.
SLIKA 50 je šema za međusobnu konverziju Oblika A, B, C i D, zasnovana na eksperimentima. Isprekidani kvadrat pokazuje da na 30° C povećanje vlažnosti dovodi do hidratacije Oblika B u Oblik C i konačno u Oblik D. Promene su reverzibilne nakon smanjenja vlažnosti. Kvadrat pune linije pokazuje da na ambijentalnoj vlaženosti, povećanje temperature vodi dehidrataciji Oblika C i Oblika D u Oblik B (na oko 40° C) i u Oblik A, faznim prelazom tipa čvrsto-čvrsto, na oko 150° C. Ovakve konverzije nisu reverzibilne: Oblik A ostaje stabilan nakon pada temperature
1
[0015] Ovde su opisani razni kristalni oblici brigatiniba. Kao što se ovde upotrebljava, termini "kristalni oblik", "polimorfni oblik" i "polimorf" se upotreblјavaju naizmenično i odnose se na čvrsti oblik brigatiniba koji se jasno razlikuje od amorfnog oblika brigatiniba i drugih čvrstih oblika brigatiniba, o čemu svedoče određene osobine kao što su, na primer, kinetička i/ili termodinamička stabilnost, određeni fizički parametri, kristalna struktura dobijena rendgenskim zračenjem, DSC i/ili postupci pripreme. Polimorfni oblici jedinjenja mogu imati različite hemijske i/ili fizičke osobine, uklјučujući, na primer, stabilnost, rastvorlјivost, brzinu rastvaranja, optička svojstva, tačke toplјenja, hemijsku reaktivnost, mehaničke osobine, pritiske pare i/ili gustine. Ove osobine mogu uticati, na primer, na sposobnost obrade i/ili proizvodnje lekovite supstance i lekovitog proizvoda, na njegovu stabilnost, rastvaranje i/ili bioraspoloživost. Prema tome, polimorfizam može uticati na najmanje jednu karakteristiku leka, uklјučujući njegov kvalitet, bezbednost i/ili efikasnost.
[0016] Dok se polimorfizam klasično odnosi na sposobnost jedinjenja da kristalizuje u više od jednog kristalnog oblika (koji ima identičnu hemijsku strukturu), termin "pseudopolimorfizam" se obično primenjuje kod solvata i hidrata kristalnih oblika. Za svrhe ovog opisa, međutim, i pravi polimorfi i pseudopolimorfi (tj. hidratisani i solvatni oblici) su uklјučeni u obim termina „kristalni oblici“ i „polimorfni oblici“. Dodatno, "amorfni" se odnosi na čvrsto stanje koje nije kristalno.
[0017] Potrebno je napomenuti da mogu biti prisutne varijacije u uglu pikova (maksimalnih XRPD vrednosti) u XRPD difraktogramima. Prosečno iskusni stručnjaci iz oblasti tehnike će biti svesni da varijanse u 2-θ pikovima mogu biti uočene, kao što je to, na primer, varijasa od ±0,2 °2θ ili odstupanje od ±0,3 °2θ. Štaviše, prosečno iskusni stručnjaci iz oblasti tehnike će prepoznati da relativni intenziteti (izraženi u brojevima) pikova mogu varirati između uzoraka, na primer, usled poželјne orijentacije. Pogledati, npr. U.S. Pharmacopeia X-Ray Diffraction. Shodno tome, kristalne oblike koji su ovde opisani karakterišu rendgenski difraktogrami koj su suštinski kao što je to prikazano na Slikama 2, 14, 18, 19 i 21-25. Naravno, prosečno iskusni stručnjaci iz oblasti tehnike će prepoznati da bilo koja dodatna komponenta u XRPD uzorku može značajno doprineti poziviji pikova u XRPD obrascu koji se dobija za uzorak, pri čemu isti mogu maskirati ili se preklapati (bilo delimično ili u potpunosti) sa pikovima koji se mogu pripisati kristalnom obliku (oblicima) brigatiniba u XRPD uzorku.
[0018] Kao što se vode upotrebljavaju, termini "izolovani" i "suštinski čisti" označavaju da je više od 50%, kao što je više od 60%, kao što je više od 70%, kao što je više od 80%, kao što je više od 85%, kao što je više od 90%, kao što je više od 95%, kao što je više od 99%, kao što je više od 99,5%, kao što je više od 99,8% ili kao što je više od 99,9% brigatiniba prisutnog u uzorku, zapravo jedan kristalni oblik (što može biti određeno postupkom u skladu sa oblašću tehnike). Na primer, pojedini primeri izvođenja pronalaska podrazumevaju suštinski čist kristalni brigatinib Oblika A. U pojedinim primerima izvođenja, suštinski čist kristalni oblik brigatiniba sadrži manje od 5%, kao što je manje od 1%, kao što je manje od 0,5%, kao što je manje od 0,2% ili kao što je manje od 0,1% bilo kog drugog čvrstog oblika brigatiniba (što može biti određeno postupkom u skladu sa oblašću tehnike, kao što je na primer XPRD analiza).
[0019] Kao što se ovde upotrebljava, kada se upotrebljava u vezi sa hemijskom čistoćom jedinjenja poput brigatiniba, "čisto" označava da više od 90%, kao što je više od 95%, kao što je više od 99%, kao što je više od 99,5%, kao što je više od 99,8% ili kao što je više od 99,9% sume hemikalije(a) koja je prisutna u izabranom materijalu, npr. u uzorku API, predstavlja molekul brigatiniba (što može biti određeno postupkom u skladu sa oblašću tehnike).
[0020] Skraćenice rastvarača koji mogu biti ovde upotrebljeni su sledeće:
• DCM dihlorometan
• DMA N,N-dimetilacetamid
• DMF N,N-dimetilformamid
• DMSO dimetilsulfoksid
• EtOAc etil acetat
• EtOH etanol
• IPA izopropil alkohol
• LiHDMS litijum bis(trimetilsilil)amid
• MeCN acetonitril
• MeOH metanol
• NMP N-metilpirolidin
• TFE 2,2,2-trifluoroetanol
• THF tetrahidrofuran
• 2-metilTHF 2-metiltetrahidrofuran
[0021] Ostale skraćenice (po abecednom redosledu) koje mogu ovde biti upotrebljene obuhvataju:
• Am amorfan
• API aktivan farmaceutski sastojak
• aR anti-rastvarač
• DSC diferencijalna skenirajuća kalorimetrija
• DVS dinamička sorpcija para
• HPLC tečna hromatografija visokih performansi • IDR intrizička stopa rastvaranja
• MS masena spektroskopija
• NSCLC nesitnoćelijski kancer pluća
• psi funti po kvadratnom inču
• QSA kvantitativna procena rastvorlјivosti
• RV relativna vlažnost
• R rastvarač
• SDTA jednosmerna diferencijalna termijska analiza • SGF simulirana želudačna tečnost
• SM početni materijal
• TGA termogravimetrijska analiza
• TGMS termogravimetrijska analiza kuplovana sa
masnom spektroskopijom
• VH-XRPD Rendgenska difraktometrija praha sa
promenjivom vlagom
• VT-XRPD Rendgenska difraktometrija praha sa
promenlјivom temperaturom
• Xantphos 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten
t XRPD Rendgenska difraktometrija praha
[0022] "Subjekat" za koga je primena predviđena obuhvata čoveka (tj. muškarca ili ženu iz bilo koje starosne grupe, npr. pedijatrijskog subjekta (npr. novorođenče, dete, adolescenta) ili odraslog subjekta (npr. mladu odraslu, odraslu osobu srednje dobi ili stariju odraslu osobu)), druge primate (npr. cinomolgus majmune, rezus majmune), sisare, uklјučujući stoku, svinje, konje, ovce, koze, mačke i/ili pse; i/ili ptice, uklјučujući piliće, patke, guske, prepelice i/ili ćurke.
[0023] XRPD obrasci koji su ovde opisani, dobijeni su upotrebom Crystallics T2 XRPD sistema za analizu u visokom obimu. Ploče su postavljane na Bruker GADDS difraktometar opremlјen sa Hi-Star detektorom. XRPD platfomra je kalibrisana upotrebom srebro behenata za duge d-razmake i korondijuma za kratke d-razmake.
[0024] Prikuplјanje podataka je vršeno na sobnoj temperaturi, upotrebom monohromatskog CuKα zračenja opsega 2θ između 1,5° i 41,5°. Difrakcioni obrazac za svako ležište je prikupljan u dva 2θ opsega (1,5 ° ≤ 2θ ≤ 21,5 ° pri prvom očitavanju i 19,5 ° ≤ 2θ ≤ 41,5 ° pri drugom) sa vremenom izlaganja od 90 sekundi za svaki okvir snimanja. Na XRPD obrasce sa Slika nije primenjivano oduzimanje signala pozadine ili poravnanje kriva.
[0025] Materijal nosača upotrebljavanog tokom XRPD analize je bio transparentan za X-zrake.
[0026] Rendgenski difraktogrami praha visoke rezolucije koji su ovde opisani, prikuplјeni su na sistemu D8 Advance sa Brag-Brentanovom geometrijom, koji je bio opremlјen LynxEye detektorom za čvrsto stanje. Zračenje koje je upotrebljeno za prikuplјanje podataka je CuKα1 (λ = 1,54056 Å), monohromatizovano germanijumskim kristalom. Obrasci su prikupljani u opsegu 4 - 41,5°2θ, sa korakom opsega 0,016°2θ, a bez dalјe obrade. Svi obrasci su snimani na sobnoj temperaturi od približno 295 K. Materijal je smeštan u boronsku staklenu kapilaru prečnika 0,3 mm. Za ovde opisane eksperimente sa varijacijama vlage i varijacijama temperature, korišćena je ANSYCO HT komora. Materijal je postavlјan na fiksni držač uzorka koji je smeštan unutar komore. Vlažnost je primenjivana lokalno i varirala je od 10% do 80% (tačka rose). Stopa promena temperature je iznosila 10°C/min.
[0027] Korak korišćen tokom eksperimenata je bio 0,016; 0,017 ili 0,064°2θ/sec.
[0028] Osobine topljenja koje su ovde opisane, dobijene su sa DSC termograma, snimlјenih instrumentom za toplotni fluks DSC822e (Mettler-Toledo GmbH, Švajcarska). DSC822e je kalibrisan za temperaturu i entalpiju sa malim komadom indijuma (t.t. = 156,6°C; □Hf = 28,45 J.g<-1>). Uzorci su hermetički zatvarani u standardne aluminijske posude od 40 µL, koje su dalje bušene iglom i grejane u DSC od 25°C do 300°C, uz stopu zagrevanja od 10°C min<-1>. Suvi N2gas je upotrebljen za produvavanje DSC opreme tokom merenja, uz brzinu protoka od 50 mL min<-1>.
[0029] Gubitak mase usled gubitka rastvarača ili vode iz raznih uzoraka kristala koji su ovde opisani, određivan je sa TGA/SDTA. Praćenje težine uzorka, tokom zagrevanja u TGA/SDTA851e instrumentu (Mettler-Toledo GmbH, Švajcarska), rezultovao je krivom težine u odnosu na temperaturu. Temperatura u TGA/SDTA851e je kalibrisana sa indijumom i aluminijumom. Uzorci su odmereni u
1
aluminijske posudice od 100 µL i dalje su hermetički zatvoreni. Izbušana je rupica iglom i posude su grejane u TGA od 25 do 300°C, uz brzinu zagrevanja od 10°C min<-1>. Suvi N2gas je upotrebljavan za produvavanje.
[0030] Gasovi nastali iz TGA uzoraka su analizirani kvadropolnim masenim spektrometrom Omnistar GSD 301 T2 (Pfeiffer Vacuum GmbH, Nemačka), koji analizira mase opsega od 0-200 amu.
[0031] Digitalne slike koje su ovde opisane, automatski su snimane za sva ležišta na svakoj mikrotitarskoj ploči, upotrebom Philips PCVC 840K CCD kamere pod kontrolom Avantium Photoslider kompjuterskog programa.
[0032] HPLC analiza koja je ovde opisana, izvođena je upotrebom Agilent 1200SL HPLC sistema opremlјenog sa UV i MS detektorima i u skladu sa uslovima koji su prikazani u nastavku teksta:
[0033] Integritet jedinjenja koji je ovde opisan je izražen u vidu "% površine pika" za svaki pik (koji nije pik usled injeciranja), koja je izračunavana deljenjem površine svakog pika na hromatogramu ("površina pika") sa ukupnom povšinom pikova („ukupna površina“) i množenjem sa 100%, na sledeći način:
[0034] Procenat površine pika za jedinjenje od interesa može biti upotrebljen kao pokazatelј čistoće komponente u uzorku.
[0035] Masena spektrometrija koja je ovde opisana je rađena upotrebom masenog spektrometra kompanije Finnigan, modela LTQ XL, sa jonskom zamkom. Uzorci su uvođeni infuzijom preko pumpe za injector, u sondu za jonizaciju elektroraspršivanjem (ESI) pod atmosferskim pritiskom. Fragmentacija jona je ostvarena upotrebom kolizione aktivacije, a maseni spektralni podaci su prikuplјani u režimima kompletnog skeniranja (MS1) i MS skeniranja u više nivoa (MS2 i MS3). Strukture proizvedenih jona su očitane upotrebom utvrđenih pravila fragmentacije i programa Mas Frontier (High Chem Ltd., Slovačka Republika, verzija 5.1.0.3).
1
I. POLIMORFNI OBLICI BRIGATINIBA
[0036] Analizama koje su ovde opisane je identifikovano deset polimorfnih oblika brigatiniba. Deset novih polimorfnih oblika su ovde označeni kao Oblik A, Oblik B, Oblik C, Oblik D, Oblik E, Oblik F, Oblik G, Oblik H, Oblik J i Oblik K. U principu, kristalne oblike brigatiniba karakterišu fizičke osobine (poput visoke stabilnosti) koje predstavljaju prednost za komercijalnu pripremu čvrstih doznih oblika, u poređenju sa amorfnim brigatinibom. Jasna razlika između kristalnog brigatiniba i amorfnog brigatiniba se može lako uočiti u okviru istog tipa fizičko-hemijskih podataka (npr. dobijenih DSC, XRPD, termičkom analizom) koji se upotrebljavaju za razlikovanje pojedinačnih kristalnih oblika brigatiniba koji su ovde opisani.
Oblik A:
[0037] U eksperimentima koji su ovde opisani, Oblik A je identifikovan kao kristalni oblik koji preovladava. Oblik A može biti dobijen iz konačnog koraka sinteze u sintezi brigatiniba koja je prikazana na Slici 1, na primer, povećanjem temperature kristalizacije na 60° C i sporim dodavanjem rastvora NaOH. Oblik A je anhidrovan i nije higroskopan. Oblik A se nije prevodio u druge oblike posredstvom rastavarača ili faznog prenosa tipa čvrsti oblik-čvrsti oblik ili izlaganju povišenoj temperaturi, povišenoj vlažnosti, mehaničkom pritisku ili mlevenju, kao što je ovde opisano.
[0038] Hemijske i kristalne strukture Oblika A su nedvosmisleno utvrđene kombinacijom nuklearne magnetne rezonantne spektroskopije (NMR), masene spektrometrije (MS) i rendgenske draktometrije praha (XRPD), monokristalnom rendgenskom kristalografijom sa podacima za potvrdu iz elementarne alanize (EA) i infracrvene spektroskopija sa Furijeovom transformacijom (FT-IR).
[0039] U pojedinim primerima izvođenja, predmetni opis se odnosi na kristalni Oblik A brigatiniba, kao što je definisano u patentnim zahtevima. U pojedinim primerima izvođenja, predmetni opis se odnosi na kristalni Oblik A brigatiniba, kao što je definisano patentnim zahtevima, pri čemu je kristalni Oblik A brigatiniba suštinski čist. U pojedinim primerima izvođenja, kristalni Oblik A je anhidrovan.
[0040] Uzorci Oblika A su analizirani rendgenskom draktometrijom praha (XRPD). U pojedinim primerima izvođenja, predmetni opis se odnosi na kristalni Oblik A sa obrascem rendgenske draktometrije praha koji je u osnovi kao što je prikazano na Slici 2.
[0041] U pojedinim primerima izvođenja, XRPD obrazac kristalnog Oblika A sadrži najmanje tri, najmanje četiri, najmanje pet, najmanje šest, najmanje sedam, najmanje osam, najmanje devet, najmanje deset, najmanje jedanaest, najmanje dvanaest, najmanje trinaest, najmanje četrnaest, najmanje petnaest, najmanje šesnaest ili najmanje sedamnaest pikova, izraženih u stepenima dva-teta, koji su izabrani od 6,1; 8,6; 9,6; 10,8; 11,3; 13,5; 14,3; 15,9; 17,2; 18,9; 19,4; 20,1; 21,8; 22,6; 23,1; 23,9 i 27,7. Kao što je pretodno napomenuto, u pojedinim primerima izvođenja može biti uočena varijansa od ±0,3 °2θ za jednu ili za više 2-θ pozicija pikova.
[0042] U pojedinim primerima izvođenja, XRPD obrazac kristalnog Oblika A sadrži najmanje jedan, najmanje dva, najmanje tri, najmanje četiri, najmanje pet, najmanje šest, najmanje sedam, najmanje osam, najmanje devet, najmanje deset, najmanje jedanaest, najmanje dvanaest, najmanje trinaest, najmanje četrnaest, najmanje petnaest, najmanje šesnaest ili najmanje sedamnaest pikova, izraženih u stepenima dva-teta, koji su izabrani od 6,1; 8,58; 9,58; 10,78; 11,34; 13,46; 14,34; 15,9; 17,22; 18,86;
1
19,38; 20,1; 21,82; 22,58; 23,14; 23,86 i 27,66. Varijansa od ± 0,30 °2θ može biti uočena za jednu ili za više 2-θ pozicija pikova, u pojedinim primerima izvođenja.
[0043] U pojedinim primerima izvođenja, predmetni opis se odnosi na kristalni Oblik A koga karakteriše rendgenski difraktogram praha sa najmanje jednim, najmanje dva, najmanje tri, najmanje četiri, najmanje pet ili najmanje šest pikova, izraženih u stepenima dva-teta, koji su izabrani od 9,6; 17,2; 19,4; 20,1; 23,1 i 27,7. U pojedinim primerima izvođenja, može biti uočena varijansa od ±0,3 °2θ za jednu ili za više 2-θ pozicija pikova.
[0044] U pojedinim primerima izvođenja, predmetni opis se odnosi na kristalni Oblik A koga karakteriše rendgenski difraktogram praha sa najmanje jednim, najmanje dva, najmanje tri, najmanje četiri, najmanje pet ili najmanje šest pikova, izraženih u stepenima dva-teta, koji su izabrani od 9,58; 17,22; 19,38; 20,1; 23,14 i 27,66. U pojedinim primerima izvođenja, može biti uočena varijansa od ±0,3 °2θ za jednu ili za više 2-θ pozicija pikova.
[0045] U eksperimentu diferencijalne sorpcije pare (DVS) za Olik A, uzorak je najpre sušen na RV od 0% tokom 6 sati. Zatim je relativna vlažnost ciklizovana od 5% do 95% RV (sorpcija), pa do 5% RV (desorpcija) pri konstantnoj temperaturi od 25°C, sa vremenom zadržavanja od 60 minuta po koraku. Kao što je prikazano na Slici 3, ovi rezultati pokazuju da Oblik A nije higroskopan.
[0046] Kao što je prikazano na Slici Sliku 4, tačka toplјenja Oblika A je određena diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom (DSC). Uzorak Oblika A je analiziran u aluminijumskoj posudi od 40 µL probušenoj iglom, na temperaturama opsega od 25° C do 300° C, uz brzinu zagrevanja od 10° C/min. Uočen je endotermni pik na 214,5° C. Prema tome, u pojedinim primerima izvođenja, predmetni opis se odnosi na kristalni Oblik A, kao što je to definisano patentnim zahtevima, koga karakteriše početna temperatura toplјenja od 214,5 °C. U pojedinim primerima izvođenja, početna temperatura toplјenja kristalnog Oblika A je 214 °C. U pojedinim primerima izvođenja, početna temperatura toplјenja kristalnog Oblika A je 215 °C.
[0047] Kao što je prikazano na Slici 5, termogravimetrijska analiza/jednosmerna diferencijalna termijska analiza (TGA/SDTA) i termogravimetrijska masena spektrometrija (TGMS) su izvedene na Obliku A. Uzorak, sadržan u posudi probušanoj iglom, grejan je u TGA instrumentu od 25°C do 300°C uz stopu zagrevanja od 10°C min<-1>, sa suvim N2gas upotrebljenim za produvavanje. Gasovi koji su se razvili tokom TGA su analizirani upotrebom kvadrupolnog masenog spektrometra. TGA/TGMS eksperiment je ukazao da je utvrđen gubitak mase od 0,23% (voda) u okviru temperaturnog opsega od 30°C do 100°Cy.
[0048] Elementarna analiza je urađena na uzorku Oblika A za vodonik, uglјenik, azot, hlor, fosfor i kiseonik. Rezultati su prikazani u Tabeli 1 i potvrđuju molekulsku formulu brigatiniba kao C29H40ClN7O2P. Utvrđen elementarni sastav je bio u skladu sa molekulskom formulom brigatiniba.
1
Tabela 1: Rezultati elementarne analize
[0049] NMR studije faze rastvora su urađene za Oblik A da bi se dobili kompletni podaci za<1>H,<13>C i<31>P rezonance, a samim tim i potvdila hemijska formula brigatiniba.<1>H NMR analiza je urađena na uzorku Oblika A rastvorenom u CD3OD rastvaraču, dok je<13>C NMR analiza urađena sa uzorkom Oblika A rastvorenom u CDCl3rastvaraču. Slika 6 obezbeđuje 1D<1>H-NMR spektre Oblika A. Slika 7 prikazuje 1D<13>C-NMR spektre Oblika A.
[0050] Tabela 2 sumira relevantne podatke o hemijskom pomeraju za Oblik A koji su dobijeni u<1>H i<13>C-NMR eksperimentima. Broj signala i njihov relativan intenzitet (integrali) potvrđuju broj protona i uglјenika u strukturi Oblika A brigatiniba. Hemijski pomeraj u okviru<31>P-NMR za jedan atom fosfora u brigatinibu je iznosio 43,6 ppm. Ovakvi<1>H i<13>C-NMR podaci hemijskog pomeraja su prijavljeni shodno šemi numeracije atoma koja je prikazana u neposrednom nastavku teksta:
<1>H-NMR podaci,<13>C-NMR podaci
1
Tabela 2:<1>H i<13>C podaci za hemijske pomeraje (u ppm) za Oblik A Brigatiniba
[0051] Kao što je prikazano na Slici 8, urađeni su i eksperimenti na masenom spektrometru za Oblik A, upotrebom masenog spektrometra sa elektroraspršivanjem za određivanje vremena preleta, kompanije Agilient (Model 6210) koji je bio podešen na operativni režim rada sa pozitivnim jonima, upotrebom uvođenja uzorka tipa protočenog injeciranja. Uzoci Oblika A su rastvoreni u smeši metanola i vode, pa su analizirani i utvrđeno je da je masa bila sa m/z 584,263 (M+H<+>) i sa izračunatom tačnom masom od 584,2664 (M+H<+>). Uvrđena molekulska masa je konzistentna sa elementarnim sastavom koji je izračunat na osnovu molekulske formule brigatiniba.
[0052] Upotrebom masenog spektrometra sa jonskom zamkom kompanije Finnigan koji je prethodno opisan, ostvarena je fragmentacija jona upotrebom kolizione aktivacije, a maseni spektralni podaci su prikupljani u režimu kompleltnog skeniranja (MS1) i u MS režimima skeniranja u više nivoa (MS2 i MS3), kao što je prikazano na Slici 9. Strukture jonskih proizvoda su razrešene upotrebom utvrđenih pravila fragmentacije i programa Mas Frontier (High Chem Ltd., Slovačka Republika, verzija 5.1.0.3), kao što je prikazano u Tabeli 3. Predložene strukture klјučnih jonskih proizvoda su bile u skladu sa strukturom brigatiniba, kao što je prikazano u Tabeli 4.
Tabela 3: Jonski proizvodi Brigatiniba dobijeni masenom spektrometrijom
1
Tabela 4: Maseni spektralni podaci za proizvedene jone Brigatiniba
2
2
[0053] Rendgenska difrakcija monokristalna je upotrebljena za rešavanje kristalne strukture Oblika A brigatiniba. Kristali brigatiniba Oblika A su dobijeni iz MeOH-toluena, struktura Oblika A brigatiniba je prikazana na Slici 10, a kristalografski parametri su sažeti u Tabeli 5. Struktura je sastavlјena od dimera povezanih vodoničnom vezom. Na osnovu ovog strukturnog rešenja, utvrđeno je da Oblik A nije solvat. Pojedini poremećaji u kristalu su povezani sa terminalnim N-metil piperidinskim ostatkom brigatiniba.
Tabela 5: Podaci za kristal i fino podešavanje za Brigatinib Oblika A
2
[0054] U Tabeli 6 je prikazan % transmitanse FT-IR spektra brigatiniba Oblika A, sa sumiranim izabranim pripisanim IR trakama obezbeđenim u Tabeli 6. Podaci su prikuplјeni na uzorku Oblika A unutar ploče soli kalijum bromida.
Tabela 6: Izabrane IR trake pripisane Brigatinibu
2
[0055] U pojedinim primerima izvođenja, predmetni opis se odnosi na kristalni Oblik A FT-IR spektra sa bilo kojim od sledećih frekvencionih opsega:
Oblik B:
[0056] Oblik B je higroskopan. Oblik B može biti dobijen indirektno, na primer, dehidracijom hidratisanih Oblika C i D. Smeša Oblika A, B i C može biti obrazovana difuzijom pare na čvrstu supstancu, upotrebom vode kao rastvarača. Nijedan od eksperimenta direktne kristalizacije koji su ovde opisan, nije doveo do obrazovanja Oblika B.
[0057] Oblik B se može prevesti u hidratisane Oblike C i D, u zavisnosti od, na primer, nivoa vlažnosti (npr. RV iznad 60% na 30°C). Utvrđeno je da je ovakva konverzija reverzibilna. Oblik B se nepovratno prevodi u Olik A, faznom tranzicijom tipa čvrsto-čvrsto, na oko 150° C i rpi ambijentalnoj vlažnosti, što je dokazano sa XRPD. Oblik B se takođe transformiše u Oblik A nakon resuspendovanja u vodenom medijumu na visokim temperaturama, na primer, na najmanje 37°C. Rastvorlјivost Oblika B ne može biti utvrđena upotrebom suspenzija, pošto se Oblik B prevodi ili u Oblika D i/ili C (na 25°C) ili u Oblik A (na 37°C).
[0058] Na DSC termogramu prikazanom na Slici 11, uočava se niska endoterma na približno 50°C, što odgovara gubitku vode u donekle malim količinama Oblika C koje su prisutne u uzorku. Nakon toga, Oblik B se transformisao faznom tranzicijom tipa čvrsto-čvrsto (egzoterma je prikazana na 171,8°C) u Oblik A, koji se zatim otopio (endoterma je prikazana na 214,3°C). Ovakav niz događaja je potvrđen VT-XRPD eksperimentima za Oblik B.
[0059] Urađena su i dva ciklična DSC eksperimenta upotrebom Oblika B. U prvom eksperimentu, temperatura je povećavana za 10°C/min do 190°C, a zatim je smanjivana stopom od 10°C/min do 25°C, kao što je prikazano na Slici 12. Endoterma na oko 70°C na Slici 12 može biti pripisana prisustvu male
2
količine Oblika C i njegovom gubitku vode. Egzoterma na 161°C može biti pripisana faznoj transformaciji tipa čvrsto-čvrsto kod Oblika B, u Oblik A. XRPD analiza čvrste supstance na kraju cikličnih DSC eksperimenata je potvrdila da se čvrsta supstanca transformisala u Oblik A.
[0060] Drugi ciklični DSC eksperiment je urađen sa sledećim toplotnim profilom: zagrevanje stopom od 10°C/min do 190°C, hlađenje sa 10°C/min do 25°C; drugo zagrevanje sa 10°C/min do 300°C. Dobijeni termogram je prikazan na Slici 13. Gornji termogram je grafički prikaz u odnosu na vreme, a donji termogram je grafički prikaz u odnosu na temperaturu. Za prve segmente grejanja i hlađenja, ponašanje je bilo kao što je to prethodno opisano za prvi ciklični DSC eksperiment. Nakon drugog zagrevanja, uočeno je samo toplјenje Oblika A sa Tpik= 214,0°C.
[0061] U pojedinim primerima izvođenja, predmetni opis se odnosi na kristalni Oblik B brigatiniba, kao što je to definisano patentnim zahtevima. U pojedinim primerima izvođenja, predmetni opis se odnosi na kristalni Oblik B brigatiniba definisan patentnim zahtevima, pri čemu je kristalni Oblik B brigatiniba suštinski čist.
[0062] Uzorci Oblika B su analizirani rendgenskom draktometrijom praha (XRPD). U pojedinim primerima izvođenja, predmetni opis se odnosi na kristalni Oblik B sa rendgensim difraktogramom koji je u osnovi kao što je prikazano na Slici 14.
[0063] U pojedinim primerima izvođenja, XRPD obrazac kristalnog Oblika B sadrži najmanje tri, najmanje četiri, najmanje pet, najmanje šest, najmanje sedam, najmanje osam, najmanje devet, najmanje deset, najmanje jedanaest, najmanje dvanaest ili najmanje trinaest pikova, izraženih u stepenima dva-teta, koji su izabrani od 5,7; 9,2; 11,5; 12,8; 14,5; 15,5; 16,9; 17,7; 19,2; 20,4; 21,8; 23,2 i 29,5. U pojedinim primerima izvođenja, može biti uočena varijansa od ±0,3 °2θ za jednu ili za više 2-θ pozicija pikova.
[0064] U pojedinim primerima izvođenja, XRPD obrazac kristalnog Oblika B sadrži najmanje jedan, najmanje dva, najmanje tri, najmanje četiri, najmanje pet, najmanje šest, najmanje sedam, najmanje osam, najmanje devet, najmanje deset, najmanje jedanaest, najmanje dvanaest ili najmanje trinaest pikova, izraženih u stepenima dva-teta, koji su izabrani od 5,74; 9,22; 11,46; 12,82; 14,5; 15,46; 16,94; 17,66; 19,22; 20,38; 21,78; 23,18 i 29,54. U pojedinim primerima izvođenja, može biti uočena varijansa od ±0,3 °2θ za jednu ili za više 2-θ pozicija pikova.
[0065] U pojedinim primerima izvođenja, predmetni opis se odnosi na kristalni Oblik B koga karakteriše rendgenski difraktogram praha sa najmanje dva pika, izražena u stepenima dva-teta, koji su izabrani od 11,5; 14,5; 16,9; 19,2 i 23,2. U pojedinim primerima izvođenja, može biti uočena varijansa od ±0,3 °2θ za jednu ili za više 2-θ pozicija pikova.
[0066] U pojedinim primerima izvođenja, predmetni opis se odnosi na kristalni Oblik B koga karakteriše rendgenski difraktogram praha sa najmanje dva pika, izražena u stepenima dva-teta, koji su izabrani od 11,46; 14,5; 16,94; 19,22 i 23,18. U pojedinim primerima izvođenja, može biti uočena varijansa od ±0,3 °2θ za jednu ili za više 2-θ pozicija pikova.
2
Oblik C:
[0067] Oblik C može biti dobijen, na primer, bilo delimičnom dehitratacijom hepta-hidratisanog Oblika D ili hidratacijom Oblika B. Oblik C je hidrat koji može biti dehidratisan u Oblik B nakon izlaganja relativnim nivoima vlažnosti ispod 25% RV na 30°C. Oblik C se prevodi u Oblik D nakon izlaganja RV od 90%, na 30°C. Ovakve konverzije su reverzibilne i sa histerezijom. Nakon porasta temperature pri ambijentalnoj vlažnosti, Oblik C dehidrira u Oblik B, koji se nepovratno prevodi faznom tranzicijom tipa čvrsto-čvrsto u Oblik A, što je izmereno sa XRPD. Nijedan eksperiment direktne kristalizacije koji je ovde opisan, nije doveo do obrazovanja Oblika C.
[0068] DSC termogram na Slici 15 prikazuje endotermu koja odgovara gubitku vode (što potvrđuje TGMS) kojom je čvrsti oblik preveden u Oblik B. Oblik B se prevodi faznom tranzicijom tipa čvrstočvrsto (egzoterma na 159,6°C) u Oblik A, koji se zauzvrat topi (endoterma na 214,3°C). Ovakav niz događaja je potvrđen VT-XRPD eksperimentima za Oblik C.
[0069] Dva TGMS termograma iz različitih uzoraka Oblika C su prikazana na Slikama 16A/B i Slikama 17A/B, pri čemu svaka sadrži TGA/SDTA grafički prikaz na vrhu i TGMS dijagram na dnu. Ovakvi termogrami pokazuju gubitke mase vode od 4,25%, odnosno 6,14%. Odgovarajući broj molekula vode je 1,44 i 2,12, što ukazuje na stepen hidratacije do 2.
[0070] Oblik C može biti dobijen kao smeša Oblika A, B i C difuzijom pare na čvrstim supstancama, upotrebom vode kao rastvarača. Smeša Oblika A i C može biti dobijena kristalizacije sa hlađenjem i filtriranjem na vrućem, upotrebom sistema rastvarača poput bilo koje od smeše tipa aceton/voda (50/50), voda/metanol (50/50) i voda/1,4-dioksan (50/50). Sledeći način obrazovanja Oblika C je uparavanje iz smeše rastvarača aceton/voda (50/50).
[0071] U pojedinim primerima izvođenja, predmetni opis se odnosi na kristalni Oblik C brigatiniba, kao što je to definisano patentnim zahtevima. U pojedinim primerima izvođenja, predmetni opis se odnosi na kristalni Oblik C brigatiniba koji je definisan patentnim zahtevima, pri čemu je kristalni Oblik C brigatiniba suštinski čist.
[0072] Uzorci Oblika C su analizirani rendgenskom draktometrijom praha (XRPD). U pojedinim primerima izvođenja, predmetni opis se odnosi na kristalni Oblik C sa rendgenskim difraktogram praha koji je u osnovi kao što je prikazano na Slici 18.
[0073] U pojedinim primerima izvođenja, XRPD obrazac kristalnog Oblika C sadrži najmanje tri, najmanje četiri, najmanje pet, najmanje šest, najmanje sedam, najmanje osam, najmanje devet, najmanje deset, najmanje jedanaest, najmanje dvanaest, najmanje trinaest, najmanje četrnaest, najmanje petnaest, najmanje šesnaest pikova, izraženih u stepenima dva-teta, koji su izabrani od 2,1; 2,5; 5,4; 9,9; 10,9; 12,9; 14,9; 15,9; 16,6; 17,3; 17,9; 19,2; 20,6; 23,9; 26,8 i 27,4. Kao što je prethodno napomenuto, u pojedinim primerima izvođenja, može biti uočena varijansa od ±0,3 °2θ za jednu ili za više 2-θ pozicija pikova.
[0074] U pojedinim primerima izvođenja, XRPD obrazac kristalnog Oblika C sadrži najmanje jedan, najmanje dva, najmanje tri, najmanje četiri, najmanje pet, najmanje šest, najmanje sedam, najmanje osam, najmanje devet, najmanje deset, najmanje jedanaest, najmanje dvanaest, najmanje trinaest, najmanje četrnaest, najmanje petnaest, najmanje šesnaest pikova, izraženih u stepenima dva-teta, koji su izabrani od
2
[0075] 2,1; 2,54; 5,42; 9,9; 10,9; 12,86; 14,86; 15,94; 16,62; 17,26; 17,9; 19,18; 20,58; 23,94;26,82 i 27,42. U pojedinim primerima izvođenja, može biti uočena varijansa od ±0,3 °2θ za jednu ili za više 2-θ pozicija pikova.
[0076] U pojedinim primerima izvođenja, XRPD obrazac kristalnog Oblika C sadrži najmanje tri, najmanje četiri, najmanje pet, najmanje šest pikova, izraženih u stepenima dva-teta, koji su izabrani od 5,4; 14,9; 15,9; 17,3; 19,2 i 23,9. U pojedinim primerima izvođenja, može biti uočena varijansa od ±0,3 °2θ za jednu ili za više 2-θ pozicija pikova.
Oblik D:
[0077] Oblik D je hepta-hidrat koji može biti dobijen direktno kristalizacijom sa metonom kao rastvaračem i vodom kao anti-rastvaračem. Oblik D se takođe može dobiti iz Oblika B, preko Oblika C, resuspendovanjem u vodenom medijumu i izlaganjem visokoj relativnoj vlažnosti (90% ili više, na 30°C). Oblik D dehidrira (delimično) u Oblik C na RV do oko 80% na 30°C. Nakon porasta temperature, na ambijentalnoj vlažnosti, Oblik D dehidrira u Oblik C, što je izmereno sa XRPD.
[0078] U pojedinim primerima izvođenja, predmetni opis se odnosi na kristalni Oblik D brigatiniba, kao što je to definisano patentnim zahtevima. U pojedinim primerima izvođenja, predmetni opis se odnosi na kristalni Oblik D brigatiniba definisan patentnim zahtevima, pri čemu je kristalni Oblik D brigatiniba suštinski čist.
[0079] Uzorci Oblika D su analizirani rendgenskom draktometrijom praha (XRPD). U pojedinim primerima izvođenja, predmetni opis se odnosi na kristalni Oblik D sa rendgenskim difraktogramom praha koji je u osnovi kao što je prikazano na Slici 19.
[0080] U pojedinim primerima izvođenja, XRPD obrazac kristalnog Oblika D sadrži najmanje tri, najmanje četiri, najmanje pet, najmanje šest, najmanje sedam, najmanje osam, najmanje devet pikova, izraženih u stepenima dva-teta, koji su izabrani od 4,7; 9,2; 9,7; 11,1; 14,5; 17,4; 18,9; 22,4 i 23,7. Kao što je prethodno napomenuto, u pojedinim primerima izvođenja, može biti uočena varijansa od ±0,3 °2θ za jednu ili za više 2-θ pozicija pikova.
[0081] U pojedinim primerima izvođenja, XRPD obrazac kristalnog Oblika D sadrži najmanje jedan, najmanje dva, najmanje tri, najmanje četiri, najmanje pet, najmanje šest, najmanje sedam, najmanje osam, najmanje devet pikova, izraženih u stepeni dva-teta, koji su izabrani od 4,66; 9,22; 9,74; 11,06; 14,54; 17,38; 18,94; 22,42 i 23,66. Kao što je prethodno napomenuto, u pojedinim primerima izvođenja, može biti uočena varijansa od ±0,3 °2θ za jednu ili za više 2-θ pozicija pikova.
[0082] U pojedinim primerima izvođenja, XRPD obrazac kristalnog Oblika D sadrži najmanje tri, najmanje četiri, najmanje pet pikova, izraženih u stepenima dva-teta, koji su izabrani od 9,7; 11,1; 17,4;18,9 i 23,7. Kao što je prethodno napomenuto, u pojedinim primerima izvođenja, može biti uočena varijansa od ±0,3 °2θ za jednu ili za više 2-θ pozicija pikova.
[0083] U pojedinim primerima izvođenja, XRPD obrazac kristalnog Oblika D sadrži najmanje jedan, najmanje dva, najmanje tri, najmanje četiri, najmanje pet pikova, izraženih u stepenima dva-teta, koji su izabrani od 9,74; 11,06; 17,38; 18,94 i 23,66. U pojedinim primerima izvođenja, može biti uočena varijansa od ±0,3 °2θ za jednu ili za više 2-θ pozicija pikova.
Konverzija Oblika A-D:
[0084] Jednom kada se dobije Oblik A, nije pronađen nijedan konvencionalni postupak koji je ovde opisan koji može prevesti ovaj oblik u drugi oblik. Oblici B, C i D se, međutim, mogu međusobno prevoditi jedan u drugi u zavisnosti od temperature i uslova relativne vlažnosti.
[0085] Na 30°C, povećanje vlažnosti dovodi do hidratacije Oblika B u Oblik C i na kraju do Oblika D. Promene su bile reverzibilne nakon smanjenja vlažnosti i odvijale su se sa histerezom: Oblik B se prevodio u Oblik C pri RV od oko 65% dok je Oblik C bivao dehidratisan u Oblik B pri RV od 25%. Slično tome, Oblik C se prevodio u Oblik D na RV od oko 90%, dok je Oblik D bivao delimično dehidratisan u Oblik C pri RV od 80%.
[0086] Pri ambijentalnoj vlažnosti, povećanje temperature je dovelo do dehidratacije Oblika C i D u anhidrovan Oblik B (na oko 40°C) i Oblik A, putem fazne tranzicije tipa čvrsto-čvrsto na oko 150°C. Ove konverzije nisu bile reverzibilne: Oblik A je ostajao stabilan nakon smanjenja temperature.
[0087] Termička stabilnost i stabilnost u vlažnim uslovima su ispitivani nakon skladištenja u trajanju od najviše 5 nedelјa na 50°C, 75°C (za Oblik A) i pri relativnoj vlažnosti od 40°C/75% (za oba od Oblika A i B). Unutar ovog perioda, uzorci su analizirani upotrebom XRPD i HPLC na sledeći način: nakon 1 dana, 3 dana, 1 nedelјe, 2 nedelјe, 3 nedelјe, 4 nedelјe i 5 nedelјa. Oblik A je bio fizički i hemijski stabilan u svim ispitivanim uslovima. Oblik B se, međutim, konvertovao u hidratisani Oblik C nakon 1 dana u klimatizovanoj komori, a zatim u Oblik A (delimično) (podaci do 3 nedelјe).
Oblik E:
[0088] Oblik E može biti dobijen liofilacijom iz hloroforma i predstavlja solvat sa hloroformom. Oblik E takođe može biti dobijen u vidu smeše sa Oblikom A resuspendovaim sa hloroformom. Nakon nekoliko nedelјa na ambijentalnoj temperaturi, Oblik E se može revertovati u Oblik A, što se meri sa XRPD. Analiza upotrebom TGA/SDTA (Slika 20A) je pokazala gubitak mase od 23,4% u temperaturnom opsegu od 40-120°C, što odgovara 1,5 molekulu hloroforma po molekulu brigatiniba. Prema SDTA signalu i naznačenoj tački topljenja, čvrsta supstanca koja nastaje nakon desolvatizacije je Oblik A.
[0089] U pojedinim primerima izvođenja, predmetni opis se odnosi na kristalni Oblik E brigatiniba, kao što je to definisano patentnim zahtevima. U pojedinim primerima izvođenja, predmetni opis se odnosi na kristalni Oblik E brigatiniba definisan patentnim zahtevima, pri čemu je kristalni Oblik E brigatiniba suštinski čist.
[0090] Uzorci Oblika E su analizirani rendgenskom draktometrijom praha (XRPD). U pojedinim primerima izvođenja, predmetni opis se odnosi na kristalni Oblik E sa rendgenskim difraktogramom praha koji je u osnovi kao što je prikazano na Slici 21.
[0091] U pojedinim primerima izvođenja, XRPD obrazac kristalnog Oblika E sadrži najmanje tri, najmanje četiri, najmanje pet, najmanje šest, najmanje sedam, najmanje osam, najmanje devet, najmanje deset, najmanje jedanaest, najmanje dvanaest, najmanje trinaest, najmanje četrnaest, najmanje petnaest, najmanje šesnaest, najmanje sedamnaest, najmanje osamnaest, najmanje devetnaest pikova, izraženih u stepenima dva-teta, koji su izabrani od 9,1; 10,2; 11,2; 12,0; 13,7; 14,4; 15,8; 16,5; 17,4; 18,3; 19,2; 21,6; 22,3; 23,1; 23,9; 26,0; 26,4; 25,8 i 29,3. U pojedinim primerima izvođenja, može biti uočena varijansa od ±0,3 °2θ za jednu ili za više 2-θ pozicija pikova.
1
[0092] U pojedinim primerima izvođenja, XRPD obrazac kristalnog Oblika E sadrži najmanje jedan, najmanje dva, najmanje tri, najmanje četiri, najmanje pet, najmanje šest, najmanje sedam, najmanje osam, najmanje devet, najmanje deset, najmanje jedanaest, najmanje dvanaest, najmanje trinaest, najmanje četrnaest, najmanje petnaest, najmanje šesnaest, najmanje sedamnaest, najmanje osamnaest, najmanje devetnaest pikova, izraženih u stepenima dva-teta, koji su izabrani od 9,06; 10,22; 11,18; 11,98; 13,66; 14,42; 15,82; 16,54; 17,42; 18,34; 19,22; 21,62; 22,3; 23,14; 23,9; 26,02; 26,42; 25,78 i 29,34. U pojedinim primerima izvođenja, može biti uočena varijansa od ±0,3 °2θ za jednu ili za više 2-θ pozicija pikova.
[0093] U pojedinim primerima izvođenja, XRPD obrazac kristalnog Oblika E sadrži najmanje tri, najmanje četiri, najmanje pet pikova, izraženih u stepenima dva-teta, koji su izabrani od 9,1; 10,2; 15,8; 19,2 i 23,9. U pojedinim primerima izvođenja, može biti uočena varijansa od ±0,3 °2θ za jednu ili za više 2-θ pozicija pikova.
[0094] U pojedinim primerima izvođenja, XRPD obrazac kristalnog Oblika E sadrži najmanje jedan, najmanje dva, najmanje tri, najmanje četiri, najmanje pet pikova, izraženih u stepenima dva-teta, koji su izabrani od 9,06;10,22;15,82;19,22 i 23,9. U pojedinim primerima izvođenja, može biti uočena varijansa od ±0,3 °2θ za jednu ili za više 2-θ pozicija pikova.
Oblik F:
[0095] Oblik F je dobijen eksperimentom liofilizacije, upotrebom TFE/vode, i predstavlјa TFE solvat. Oblik F je rastvoren da bi se nakon zagrevanja ili skladištenja u ambijentalnim uslovima tokom 8 nedelјa dobio Oblik A, što je izmereno sa XRPD. Analiza upotrebom TGA/SDTA (Slika 22) je ukazala na gubitak mase od 17,5% u temperaturnom opsegu od 40-160°C, što odgovara 1,24 molekula trifluoroetanola po molekulu brigatiniba. Prema SDTA signalu i naznačenoj temperaturi topljenja, čvrsta supstanca koja nastaje nakon desolvatizacije je Oblik A.
[0096] U pojedinim primerima izvođenja, predmetni opis se odnosi na kristalni Oblik F brigatiniba, kao što je definisano patentnim zahtevima. U pojedinim primerima izvođenja, predmetni opis se odnosi na kristalni Oblik F brigatiniba definisan patentnim zahtevima, pri čemu je kristalni Oblik F brigatiniba suštinski čist.
[0097] Uzorci Oblika F su analizirani rendgenskom draktometrijom praha (XRPD). U pojedinim primerima izvođenja, predmetni opis se odnosi na kristalni Oblik F sa rendgenskim difraktogramom praha koji je u osnovi kao što je prikazano na Slici 22.
[0098] U pojedinim primerima izvođenja, XRPD obrazac kristalnog Oblika F sadrži najmanje tri, najmanje četiri, najmanje pet, najmanje šest, najmanje sedam, najmanje osam, najmanje devet, najmanje deset, najmanje jedanaest, najmanje dvanaest, najmanje trinaest pikova, izraženih u stepenima dva-teta, koji su izabrani od 8,5; 9,8; 11,1; 16,3; 17,0; 17,6; 18,7; 19,4; 20,3; 22,0; 23,2; 23,9 i 27,1. U pojedinim primerima izvođenja, može biti uočena varijansa od ±0,3 °2θ za jednu ili za više 2-θ pozicija pikova.
[0099] U pojedinim primerima izvođenja, XRPD obrazac kristalnog Oblika F sadrži najmanje jedan, najmanje dva, najmanje tri, najmanje četiri, najmanje pet, najmanje šest, najmanje sedam, najmanje osam, najmanje devet, najmanje deset, najmanje jedanaest, najmanje dvanaest, najmanje trinaest pikova, izraženih u stepenima dva-teta, koji su izabrani od 8,46; 9,78; 11,14; 16,34; 17,02; 17,58; 18,74;
2
19,38; 20,34; 22,02; 23,22; 23,86 i 27,1. U pojedinim primerima izvođenja, može biti uočena varijansa od ±0,3 °2θ za jednu ili za više 2-θ pozicija pikova.
[0100] U pojedinim primerima izvođenja, XRPD obrazac kristalnog Oblika F sadrži najmanje tri, najmanje četiri, najmanje pet pikova, izraženih u stepenima dva-teta, koji su izabrani od 9,8; 17,0; 19,4; 20,3 i 27,1. U pojedinim primerima izvođenja, može biti uočena varijansa od ±0,3 °2θ za jednu ili za više 2-θ pozicija pikova.
[0101] U pojedinim primerima izvođenja, XRPD obrazac kristalnog Oblika F sadrži najmanje jedan, najmanje dva, najmanje tri, najmanje četiri, najmanje pet pikova, izraženih u stepenima dva-teta, koji su izabrani od 9,78; 17,02; 19,38; 20,34 i 27,1. U pojedinim primerima izvođenja, može biti uočena varijansa od ±0,3 °2θ za jednu ili za više 2-θ pozicija pikova.
Oblik G:
[0102] Oblik G je dobijen eksperimentom nagle kristalizacije, sa hloroformom kao rastvaračem i acetonitrilom kao anti-rastvaračem. Oblik G u smeši sa Oblikom A je takođe dobijen iz dva druga eksperimenta upotrebom hloroforma (dodavanjem anti-rastvarača i termocikliranjem). Ponovno merenje Oblika G sa XRPD, nakon skladištenja ploče za merenje u ambijentalnim uslovima tokom 5 nedelјa, pokazalo je da se Oblik G transformisao u Oblik A. Oblik G može biti nestabilan oblik i može, na primer, biti solvat hloroforma, koji se desovatira i prevodi u Oblik A nakon skladištenja u ambijentalnim uslovima.
[0103] U pojedinim primerima izvođenja, predmetni opis se odnosi na kristalni Oblik G brigatiniba, kao što je to definisano patentnim zahtevima. U pojedinim primerima izvođenja, predmetni opis se odnosi na kristalni Oblik G brigatiniba definisan patentnim zahtevima, pri čemu je kristalni Oblik G brigatiniba suštinski čist.
[0104] Uzorci Oblika G su analizirani rendgenskom draktometrijom praha (XRPD). U pojedinim primerima izvođenja, predmetni opis se odnosi na kristalni Oblik G sa rendgenskim difraktogramom praha koji je u osnovi kao što je prikazano na Slici 24.
[0105] U pojedinim primerima izvođenja, XRPD obrazac kristalnog Oblika G sadrži najmanje tri, najmanje četiri, najmanje pet, najmanje šest, najmanje sedam, najmanje osam, najmanje devet, najmanje deset, najmanje jedanaest, najmanje dvanaest, najmanje trinaest, najmanje četrnaest pikova, izraženih u stepenima dva-teta, koji su izabrani od 7,2; 8,3; 9,7; 10,4; 12,9; 15,8; 18,1; 18,7; 20,7; 21,5; 22,8; 23,5; 24,5 i 26,8. U pojedinim primerima izvođenja, može biti uočena varijansa od ±0,3 °2θ za jednu ili za više 2-θ pozicija pikova.
[0106] U pojedinim primerima izvođenja, XRPD obrazac kristalnog Oblika G sadrži najmanje jedan, najmanje dva, najmanje tri, najmanje četiri, najmanje pet, najmanje šest, najmanje sedam, najmanje osam, najmanje devet, najmanje deset, najmanje jedanaest, najmanje dvanaest, najmanje trinaest, najmanje četrnaest pikova, izraženih u stepenima dva-teta, koji su izabrani od 7,22; 8,34; 9,7; 10,38; 12,86; 15,78; 18,1; 18,7; 20,74; 21,46; 22,82; 23,54; 24,5 i 26,82. U pojedinim primerima izvođenja, može biti uočena varijansa od ±0,3 °2θ za jednu ili za više 2-θ pozicija pikova.
[0107] U pojedinim primerima izvođenja, XRPD obrazac kristalnog Oblika G sadrži najmanje tri, najmanje četiri, najmanje pet, najmanje šest, najmanje sedam, najmanje osam pikova, izraženih u stepenima dva-teta, koji su izabrani od 8,3; 9,7; 12,9; 15,8; 18,1; 20,7; 22,8 i 26,8. U pojedinim primerima izvođenja, može biti uočena varijansa od ±0,3 °2θ za jednu ili za više 2-θ pozicija pikova.
[0108] U pojedinim primerima izvođenja, XRPD obrazac kristalnog Oblika G sadrži najmanje jedan, najmanje dva, najmanje tri, najmanje četiri, najmanje pet, najmanje šest, najmanje sedam, najmanje osam pikova, izraženih u stepenima dva-teta, koji su izabrani od 8,34; 9,7; 12,86; 15,78; 18,1; 20,74; 22,82 i 26,82. U pojedinim primerima izvođenja, može biti uočena varijansa od ±0,3 °2θ za jednu ili za više 2-θ pozicija pikova.
Oblik H:
[0109] Oblik H može biti dobijen kao čisti oblik ili kao smeša sa Oblikom A putem postupka uparavanja sa hlađenjem, upotrebom raznovrsnih rastvarača, kao što su na primer smeše tipa etanol/voda, 1,4 dioksan/voda, metanol, metanol/hloroform i metanol/acetonitril. Oblik H može biti solvat koji sadrži male alkohole poput metanola, etanola i 1,4-dioksana. Nakon skladištenja u ambijentalnim uslovima tokom 1-3 nedelјe, Oblik H se delimično transformisao u Oblik A, što je utvrđeno sa XRPD.
[0110] U pojedinim primerima izvođenja, predmetni opis se odnosi na kristalni Oblik H brigatiniba, kao što je definisano patentnim zahtevima. U pojedinim primerima izvođenja, predmetni opis se odnosi na kristalni Oblik H brigatiniba definisan patentnim zahtevima, pri čemu je kristalni Oblik H brigatiniba suštinski čist.
[0111] Uzorci Oblika H su analizirani rendgenskom draktometrijom praha (XRPD). U pojedinim primerima izvođenja, predmetni opis se odnosi na kristalni Oblik H sa rendgenskim difraktogramom praha koji je u osnovi kao što je prikazano na Slici 25.
[0112] U pojedinim primerima izvođenja, XRPD obrazac kristalnog Oblika H sadrži najmanje tri, najmanje četiri, najmanje pet, najmanje šest, najmanje sedam, najmanje osam, najmanje devet, najmanje deset, najmanje jedanaest, najmanje dvanaest pikova, izraženih u stepenima dva-teta, koji su izabrani od 4,2; 5,2; 8,4; 10,9; 12,7; 15,0; 15,7; 16,5; 17,2; 18,4; 19,5 i 21,3. U pojedinim primerima izvođenja, može biti uočena varijansa od ±0,3 °2θ za jednu ili za više 2-θ pozicija pikova.
[0113] U pojedinim primerima izvođenja, XRPD obrazac kristalnog Oblika H sadrži najmanje jedan, najmanje dva, najmanje tri, najmanje četiri, najmanje pet, najmanje šest, najmanje sedam, najmanje osam, najmanje devet, najmanje deset, najmanje jedanaest, najmanje dvanaest pikova, izraženih u stepenima dva-teta, koji su izabrani od 4,22; 5,22; 8,38; 10,86; 12,66; 14,98; 15,74; 16,5; 17,18; 18,42; 19,5 i 21,3. U pojedinim primerima izvođenja, može biti uočena varijansa od ±0,3 °2θ za jednu ili za više 2-θ pozicija pikova.
[0114] U pojedinim primerima izvođenja, XRPD obrazac kristalnog Oblika H sadrži najmanje tri, najmanje četiri, najmanje pet, najmanje šest pikova, izraženih u stepenima dva-teta, koji su izabrani od _4,2; 5,2; 8,4; 10,9; 12,7 i 21,3. U pojedinim primerima izvođenja, može biti uočena varijansa od ±0,3 °2θ za jednu ili za više 2-θ pozicija pikova.
[0115] U pojedinim primerima izvođenja, XRPD obrazac kristalnog Oblika H sadrži najmanje jedan, najmanje dva, najmanje tri, najmanje četiri, najmanje pet, najmanje šest pikova, izraženih u stepenima dva-teta, koji su izabrani od 4,22; 5,22; 8,38; 10,86; 12,66 i 21,30. U pojedinim primerima izvođenja, može biti uočena varijansa od ±0,3 °2θ za jednu ili za više 2-θ pozicija pikova.
4
Oblik J (referentni primer):
[0116] Oblik J je dobijen kao smeša sa Oblikom A iz 2-metoksietanola u eksperimentu uparavanja hlađenjem, u µL skali. Ponovno merenje smeše Oblika A+J upotrebom XRPD, nakon skladištenja ploče za merenje u ambijentalnim uslovima tokom 3 nedelјe, pokazalo je da materijal i dalјe predstavlјa smešu Oblika A+J; ipak, komponenta Oblika A je bila jasno veća.
[0117] Smeša Oblika A i Oblika J je analizirana rendgenskom draktometrijom praha (XRPD), a difraktogram je prikazan na Slici 26. XRPD obrazac za Oblika A+J je sadržavao najmanje jedan ili sve od sledećih pikova, izraženih u stepenima dva teta (2θ): 5,3; 7,6; 11,2; 17,6; 18,5; 19,8; i 21,3. U pojedinim primerima izvođenja, smešu Oblika A+J karakteriše XRPD obrazac koji sadrži jedan ili više sledećih pikova, u stepenima dva teta (2θ): 7,6; 17,6 i 21,3. U pojedinim primerima izvođenja, XRPD obrazac smeše Oblika A+J može sadržavati dva pika ili tri pika od prethodno nabrojanih pikova.
Oblici K i L (referentni primer):
[0118] Oblici K i L su dobijeni u vidu smeše sa Oblikom A, a njihovi XRPD obrasci pokazuju samo male razlike u odnosu na one za Oblik A. Oblik K je dobijen kao smeša sa Oblikom A iz THF/NMP smeše u eksperimentu hlađenja uparavanjem, u µL skali. Ponovno merenje smeše Oblika A+K upotrebom XRPD, nakon skladištenja ploče za merenje u ambijentalnim uslovima tokom 3 nedelјe, pokazalo je da materijal i dalјe predstavlјa smešu Oblika A+K.
[0119] Oblik L je takođe dobijen u vidu smeše sa Oblikom A, iz eksperimentata resuspendovanja sa n-Heptanom, heksanom ili metilcikloheksanom. Ponovno merenje smeše Oblika A+L upotrebom XRPD, nakon skladištenja ploče za merenje u ambijentalnim uslovima tokom 3 nedelјe, pokazalo je da čvrsta supstaca i dalјe predstavlјa smešu Oblika A+L.
[0120] Slike 27A i 27B prikazuju XRPD obrasce dobijene za smeše A+K i A+L. Naznačene su 2θ pozicije u kojima se pojavljuje dodatni pik intenziteta. Za Oblik K, pikovi su bili dodatni u odnosu na Oblik A, kao što je prethodno opisano, a obuhvatali su, u stepenima dva teta (2θ): 5,5; 7,7 i 12,3. Za Oblik L, dodatni pik u odnosu na Olik A, kao što je prethodno opisano, u stepenima dva teta (2θ), je bio na: 18,2. U određenim primerima izvođenja, XRPD obrasce bilo Oblika K ili Oblika L može karakterisati prisustvo dva pika ili tri pika od onih koji su prethodno nabrojani.
Amorfni oblik brigatiniba
[0121] Da bi se dobio amorfni brigatiniba, urađeni su eksperimenti mlevenja. Nakon mlevenja uzorka A tokom 30 i 60 minuta, XRPD studije su ukazale na porast amorfnog sadržaja, kao što je prikazano na Slici 28. Čistoća uzorka je ispitana HPLC postupkom, odnosno potvrđeno je da nije došlo do hemijskog razlaganja tokom procesa mlevenja. U testu mehaničkog naprezanja mlevenjem, uzorak Oblika A je mleven tokom 2, 3, 4 i 5 sati. Izdvojene čvrste supstance su zatim analizirane upotrebom XRPD i HPLC. Do perioda od 5 sati, uzorak je bio gotovo potpuno amorfan.
II. EKSPERIMENTI ZA IDENTIFIKOVANJE POLIMORFNIH OBLIKA BRIGATINIBA
[0122] Početni napori da se identifikuju polimorfni oblici brigatiniba su podelјeni u dve faze. Faza 1 je uklјučivala karakterizaciju početnog materijala, ispitivanje izvodlјivosti, studije rastvorlјivosti, studije kompresije i stope intrinzičkog rastvaranja, da bi se obezbedili podaci za izbor rastvarača u Fazi 2. Faza 2 je obuhvatala eksperimente skrininga polimorfa u mililitarskoj (mL) i mikrolitarskoj (µL) skali. Ovi napori su doveli do identifikacije 10 polimorfnih oblika: Oblika A, Oblika B, Oblika C. Oblika D, Oblika E, Oblika F, Oblika G, Oblika H, Oblika J i Oblika K.
Faza 1: Karakterizacija početnog materijala
[0123] Polazni materijal, brigatinib, obezbeđen je u vidu beličaste čvrste supstance, a HPLC postupkom je utvrđeno da je njegova hemijska čistoća iznosila 99,9%. Podaci masenog spektrometrije su potvrdili molekulsku masu brigatiniba od 584 g/mol. TGA i TGMS analize su pokazale gubitak mase od 0,23% (što odgovara oko 0,08 molekula vode po molekulu Oblika A) u temperaturnom intervalu od 30°C do 100°C, dok je DSC analiza ukazala na endotermni događaj sa Tpik= 214,5°C, koji se odnosio na topljenje jedinjenja, brigatiniba. Sadržaj vode Oblika A je određen kulometrijskim Karl Fischer-ovim postupkom. Utvrđeno je i da je prosečni sadržaj vode u dve analize iznosio 0,32%. Reprezentativni rezidualni teški metali u brigatinibu Oblika A su utvrđeni ICP-MS postupkom. Detektovani elementi su uključivali kadmijum (0,02 ppm), bakar (0,14 ppm), molibden (0,10 ppm), paladijum (0,087 ppm) i srebro (0,03 ppm). Sledeći metali nisu detektovani: antimon, arsen, bizmut, olovo, živa i kalaj.
[0124] Da bi se istražio uticaj brzine dodavanja NaOH i temperature kristalizacije na izolovani kristalni oblik, urađeni su eksperimenti titracije sa NaOH. Osnovni koncentrovan rastvor brigatiniba Oblika A je pripremlјen odmeravanjem 450 mg Oblika A i njegovim resuspednovanjem u 9 mL vode tokom 10 minuta. Dodata je zatim količina 1M HCl od 4,5 ml, da bi se brigatinib rastvorio (finalna koncentracija API 33,3 mg/ml). Za svaki eksperiment, po 3 ml koncentrovanog rastvora je dodavano u bočicu od 8 ml, u kojoj su se nalazili štapić za mešanje magnetnoj mešalici, pH sonda i cevčica povezana sa titratorom (Titrino). Bočica je postavljena u Crystalline uređaj i podešena je temperature pre zapolinjanja titracije sa NaOH. Zapremina od 3 mL 0,1M rastvora NaOH je titrirana unapred definisanom brzinom. Tokom eksperimenta, primenjivano je mešanje na dnu, brzine od 500 o/min. Dok se tokom titracije pojavljivala smeđa čvrsta supstanca; nakon mešanja (10 min) boja se menjala u ružičastu. Nakon toga, sve čvrste materije su izdvojene iz rastvora centrifugiranjem, pa su isprane dva puta sa 5 ml vode i potom osušene.
[0125] Ispitivane su četiri seta uslova dodavanja NaOH (ml/min) i temperature °C: 0,02 ml/min na 25°C, 20 ml/min na 60°C, 0,05 ml/min na 25°C i 20 ml/min na 60°C. Direktno obrazovanje Oblika A je bilo moguće iz vodenog medijuma kada se proces odvijao na 60°C i kada je primenjivano sporo dodavanje NaOH. Brzo dodavanje NaOH je dovelo do obrazovanja smeše Oblika A i hepta-hidratisanog Oblika D, dok je na 25°C kristalizovao hepta-hidrat, nezavisno od brzine dodavanja NaOH.
Faza 1: Studija rastvorlјivosti
[0126] Kvantitativno ispitivanje rastvorlјivosti je urađeno na početnom materijalu brigatiniba, primenom seta od 24 rastvarača (DMSO, heptan i voda su rađeni u tri primerka). U bočice je sipano po oko 40 mg polaznog materijala, 400 µL rastvarača i dodat je štapić za mešanje. Nakon mešanja od 24 časa na 20°C tokom 24 sata, tečnost je uklonjena, profiltrirana i analiziran je sadržaj API upotrebom HPLC instumenta. Rezidulane čvrste supstance su okarakterisane sa XRPD i utvrđeno je da su Oblik A. Rezultati su sumirani u Tabeli 7.
Tabela 7: Rastvorlјivost Brigatiniba
[0127] Rastvorlјivost Oblika A je takođe procenjivana u simuliranoj želudačnoj tečnosti i utvrđeno je da iznosi 52 mg/ml. Na 37°C u vodenim puferima, utvrđeno je da je rastvorljivost Oblika A iznosila 70 mg/ml (na pH 1,0), 26 mg/ml (na pH 4,5) i 6 mg/ml (na pH 6,5).
[0128] U drugoj studiji rastvorlјivosti, rastvorlјivost Oblika A i B je određivana u triplikatu na 25°C i 37°C u vodi, puferu pH 1,0 (0,1 N HCl), acetatnom puferu pH 4,5, fosfatnom puferu pH 6,5 i simuliranoj želudačnoj tečnosti SGF, na 37°C. Za svaki medijum, u standardnu bočicu sa čepom na navijanje od 1,8 ml je sipano oko 40 mg polaznog materijala, 400 µl rastvarača i dodat je štapić za mešanje (u slučaju hloroforma i dihlormetana, upotrebljavano je po 200 µl rastvarača). Posude su zatim zatvorene i uravnotežene na odgovarajućoj temperaturi tokom 24 sata uz mešanje. Tečni deo je izdvojen upotrebom šprica, nakon čega je profiltriran (filter sa porama veličine 0,5 mikrona); izolovane matične tečnosti su razblažene u dva razblaženja koja su izabrana u skladu sa kalibracionom krivom. Količine API u razblaženim rastvorima su određivane upotrebom HPLC postupka (DAD). Kalibraciona kriva je dobijena iz dva nezavisno pripremlјena osnovna koncentrovana rastvora jedinjenja brigatiniba u 50% vode/50% acetonitrila/0,1% TFA. Nakon toga, razdvojene čvrste supstance su merene kao vlažne, upotrebom XRPD, da bi se potvrdio čvrsti oblik za koji je rastvorlјivost merena.
[0129] U Tabeli 8 su nabrojani čvrsti oblici izdvojenih suspenzija. Oblik A je ostao stabilan u svim medijumima, dok se Oblik B prevodio u hidratisane Oblike D i/ili C u eksperimentima na 25°C i u Oblik A u eksperimentima na 37°C. Na poslednjoj temperaturi i u vodi, Oblik B se konvertovao u hidrate C i D, a ne u A, kao u ostalim medijumima. Rastvorlјivost Oblika B nije mogla biti izmerena pošto se on prevodio u ostale čvrste oblike. Prosečne vrednosti rastvorlјivosti, prikazane u istoj Tabeli, odnose se na čvrsti oblik u koji se inicijalno postavlјeni Oblik B transformisao. Stoga, nije bilo moguće izmeriti rastvorlјivost Oblika B, već formu C (i C+D). Vrednosti rastvorlјivosti su grafički prikazane na Slici 29. Rastvorlјivost je veća u kiselom medijumu u odnosu na bazni.
Tabela 8. Oblik dobijen na osnovu zaključaka studije o rastvorlјivosti
[0130] U trećoj studiji rastvorlјivosti, Oblik A je meren u različitim puferima kao što je prikazano u Tabeli 9.
Tabela 9: Merenja rastvorlјivosti Oblika A u puferima
Faza 1: Studija izvodlјivosti
[0131] Ispitivanja izvodlјivosti su urađena u pokušaju da se obezbedi amorfni početni materijal koji bi mogao da se iskoristi u pojedinim tehnikama kristalizacije Faze 2 dela studije. Korištene su dve tehnike, tj. mlevenje i sušenje zamrzavanjem (liofilizacija). Rezultati su predstavlјeni u nastavku teksta.
[0132] Mlevenje. Na uzorcima Oblika A su urađena dva eksperimenta mlevenja, u dva različita trajanja (30 i 60 min), pri frekvenciju od 30 Hz. Nјihov amorfni sadržaj se vremenom povećavao, ali je njihova čistoća bila stabilna i oko 100%. Ispitivano je i mehaničko naprezanje posredstvom eksperimenata mlevenja, sa vremenima mlevenja od 2, 3, 4 i 5 sati. Slično navedenom, amorfni sadržaj se povećavao bez propadanja hemijske čistoće.
[0133] Sušenje zamrzavanjem. Šest eksperimenata liofilizacije je urađeno sa uzorcima Oblika A, kao što je opisano u Tabeli 10. Uzorci 1, 2 i 4 su uglavnom ostali u kristalnom obliku, ali su uzorci 3 i 5 bili amorfni i sadržavali su oko 15-16% rezidualnog rastvarača. Uzorak 6 je bio amorfan i sadržavao je oko 7% rezidualnog rastvarača. Upotrebom ovog postupka su proizvedeni Oblici E i F. Ipak, usled varijabilnih oblika i rastvarača, liofilizacija nije dalje korišćena za dobijanje amorfnog brigatiniba.
Tabela 10: Studija izvodlјivosti liofilizacijom za Brigatinib Oblika A
Faza 1: Kompresija
[0134] Ispitivanja uticaja kompresije su rađena na brigatinibu Oblika A, da bi se utvrdilo da li je došlo do fazne transformacije izazvane pritiskom ili do gubitka kristalne strukture. Presa koja je upotrebljavana je bila hidraulična presa tipa Atlas Manula za 25 tona (kompanije SPECAC). Eksperimenti su vršeni sa 3 i 6 tona/cm<2>tokom jednog minuta, u svakom slučaju. Presovane čvrste supstace su zatim analizirane sa XRPD i nije utvrđena fazna tranzicija ili pomeraj pika u XRPD obrascima. Čistoća je analizirana HPLC postupkom na dva uzorka koji su bili podvrgnuti testu kompresije i za oba je utvrđeno da su vrednosti uporedive sa početnim materijalom.
Faza 1: Intrizičke stope rastvaranja
[0135] Za merenje intrinzičke stope rastvaranja (IDR), početni materijal je komprimovan u tablete upotrebom mini-IDR sistema za kompresiju (pION/Heath Scientific). Za pripremu tableta, komprimirano je približno 11 mg materijala kroz cilindrična otvor pasiviranog kalupa od nerđajućeg čelika, na uniformnu, ravnu površinu, pri čemu je površina izlaganja iznosila 0,072 cm<2>. Primenjeni pritisak je iznosio približno 50 bara tokom 3-5 minuta. Uzorak je iz kalupa prebacivan na cilindričan teflonski rotirajući nosač diska, na čijem dnu je bio postavlje štapić za mešanje na magnetnoj mešalici. Sklop kalupa/mešalice je postavljen u staklenu bočicu ravnog dna i time je sve pripremano za analizu rastvaranja.
[0136] Brzina rastvaranja je merena u 20 ml rastvarača (medijuma), a dužina putanja UV metra je iznosila 2 mm. Primenjena brzina mešanja tokom merenja je bila 100 o/min. Merenja su rađena na 20°C i 37°C.
4
[0137] Za određivanje brzine rastvaranja uzorka u prahu, približno 5 mg brigatiniba (Oblika A ili B) je odmeravano u bočice za rastvaranje od 5 ml i zatim je u bočicu ubačena sonda za rastvaranje. Nakon toga, dodavano je 4 ml vode, u isto vreme kada je započeto i merenje. Koncentracija je beležena tokom 20 h.
[0138] U prvoj seriji, IDR Oblika A i B su određivani u monoplikatu. Merenja su izvršena na temperaturi od 25°C i 37°C u vodi, puferu pH 1,0 (0,1 N HCl), fosfatnom puferu pH 6,8 i u simuliranom SGF želučane tečnosti. Na Slikama 30-37, prikazani su grafički rezultati IDR postupka radi poređenja između oblika i istog medijuma ili između različitih medijuma i istog oblika. IDR za svaki od Oblika A i B u različitim medijima se povećavao sa povećavanjem kiselosti medijima (pogledati Slike 34-37).
[0139] Merenja intrizičke brzine rastvaranja Oblika A u pH 1,0 i SGF pokazuju da se u roku od 5 minuta mogla postići koncentracija koja je ugrubo iznosila 0,25 mg/ml. Ovo ukazuje da bi se u stomaku, zajedno sa čašom vode od 200 ml, moglo rastvoriti oko 50 mg Oblika A (brojke su samo indikativne).
[0140] Štaviše, IDR eksperimenti pokazuju da Oblik A ostaje stabilan kada se resuspenduje u vodi, SGF i vodenom puferu sa pH 1,0. Na osnovu ovih rezultata, ne bi se očekivalo da dođe do konverzije u želucu.
[0141] U nekoliko slučajeva, rezultati su bili kontraintuitivni. Ovi rezultati su bili povezani sa (1) brzinom rastvaranja jedinjenja na 25°C koja je bila veća u poređenju sa onom na 37°C (za slučajeve rastvaranja Oblika A u vodi i u puferu sa pH 6,5 - tokom prva 3-4 min - i za Oblika B u puferu pH 6,5 - u celom rasponu), mada se očekivalo da će IDR na 37°C biti najveći; i (2) da je IDR Oblika A veći u poređenju sa oblikom B, u puferu sa pH 6,5, iako bi se očekivalo suprotno na osnovu relativne stabilnosti Oblika A i B. Da bi se ovi rezultati dalјe proučavali, urađena su dve dodatne serije eksperimenata: (a) IDR eksperimenti za Oblike A i B su mereni (u monoplikatu) u vodi na 25°C i u puferu pH 6,5 na 25°C i 37°C; i (b) eksperimenti za Oblik A su mereni u triplikatu u vodi i puferu pH 6,5 na 25°C. Rezultati ovih dodatnih eksperimenata su grafički prikazani na Slikama 38-42.
[0142] Shodno prvom zapažanju (IDR Oblika A je veći na 25°C u poređenju sa onim na 37°C), mogu se dati sledeći komentari:
[0143] Slika 30: Deluje da je IDR Oblika A u vodi na 25°C veći tokom prva 3 min. Jedna od mogućnosti za ovaj rezultat je odvajanje zrnca iz tablete, što povećava koncentraciju. Nakon toga, koncentracije za oba od Oblika A i B su bile veće na 37°C, što je i očekivano. Međutim, ponovna merenja IDR za Oblik A u vodi, na obe temperature, pokazala su značajnu varijabilnost (Slike 38A/B). Jedna od mogućnosti za ovaj rezultat su niske koncentracije, koje merenje čine osetlјivijim na uslove merenja.
[0144] Slika 31: Slično navedenom, IDR rezultati u puferu sa pH 1,0 za oba od Oblika A i B na 25°C izgledaju veći - jedna od mogućnosti je odvajanje zrnaca iz tablete, pošto na to ukazuje veliko povećanje koncentracije (tokom oko 1 min) u oba slučaja. Koncentracije veće od 0,25 mg/mL nisu grafički prikazane pošto je detektor dostigao zasićenje pri vrednostima oko ovih vrednosti.
[0145] Slike 32A/B: Deluje da je IDR Oblika A u puferu pH 6,5 na 25°C veći od onog na 37°C tokom prva 4 min, a jedna od mogućnosti je da se odvajaju zrnca sa tableta; nakon 4 min, IDR na 37°C postaje veći. Međutim, ponovna merenja IDR za Oblik A u puferu pH 6,5 su pokazala da je brzina postala još veća na 37°C u poređenju sa onom na 25°C (Slike 39A/B). Deluje da je IDR Oblika B veći na 25°C, međutim, deluje i da je koncentracija Oblika B na obe temperature stabilna. Ponavlјanjem IDR merenja za Oblik B u puferu sa pH 6,5, u drugoj seriji eksperimenata, rezultati su pokazali da je IDR na 37°C veći od onog na 25°C (Slike 40A/B). Stoga, moguće je da je došlo do varijabilnosti u merenjima, opet verovatno usled niskih koncentracija, zbog kojih je merenje osetlјivije na uslove merenja..
[0146] Zapaženje da deluje da se Oblik A rastvara brže od Oblika B (Slike 32A/B), istraženo je dalje u drugoj seriji IDR merenja. Na Slici 41 su grafički prikazana sva IDR merenja za Oblike A i B na 25°C: druga serija eksperimenata je pokazala da je, nakon 3 min, koncentracija Oblika B najveća, što se i očekuje. Pre 3 min, uočavaju se velika povećanja koncentracije u nekoliko slučajeva, što ukazuje na odvajanja zrnaca iz tableta. Na Slikama 42A/B su grafički prikazana sva IDR merenja za Oblike A i B na 37°C: druga serija eksperimenata je pokazala da je nakon oko 1 min koncentracija Oblika B bila najveća.
[0147] Potrebno je napomenuti da su u slučajevima IDR merenja za Oblike A i B u vodi i puferu sa pH 6,5, i na 25 i na 37°C, vrednosti koncentracije bile veoma niske, što čini snimlјene vrednosti veoma osetlјivim na uslove merenja. Merenja pri ovim koncentracijama su sklona varijabilnosti u većoj meri u odnosu na merenja pri višim koncentracijama. Ove vrednosti IDR merenja treba shvatiti kao indikativne, a ne apsolutne.
[0148] Slike 33 A/B: Deluje da je IDR merenje za Oblik A u SGF na 25°C veći od onog na 37°C tokom prvih 5 min, verovatno usled odvajanja zrnaca sa tableta na početku merenja, što doprinosi porastu koncentracije. Nakon toga, IDR za Oblik A i na 25 i 37°C izgledaju slično. IDR za Oblik B je viši na 37°C nego na 25°C, kao što je i očekivano. U puferu sa pH 1,0 i SGF, IDR za oba od Oblika A i B i na obe temperature su uporedivi (pogledati Sliku 31 i Slike 33A/B). U koncentracijama oko 0,3 mg/mL. detektor je blizu zasićenja.
[0149] Slika 34: Grafički prikaz povećanja koncentracije Oblika A u odnosu na vreme iz IDR eksperimenata na 25°C, u vodi i vodenim puferima sa pH 1,0, 4,5 i 6,5..
[0150] Slika 35: Grafički prikaz povećanja koncentracije Oblika A u odnosu na vreme iz IDR eksperimenata na 37°C, u vodi i vodenim puferima sa pH 1,0, 4,5 i 6,5..
[0151] Slika 36: Grafički prikaz povećanja koncentracije Oblika B u odnosu na vreme iz IDR eksperimenata na 25°C, u vodi i vodenim puferima sa pH 1,0, 4,5 i 6,5..
[0152] Slika 37: Grafički prikaz povećanja koncentracije Oblika B u odnosu na vreme iz IDR eksperimenata na 37°C, u vodi i vodenim puferima sa pH 1,0, 4,5 i 6,5..
[0153] Za merenje brzine rastvaranja praha, ispitivanje je rađeno samo u vodi za Oblike A i B na 37°C, pošto su rastvorlјivosti Oblika A i B bile dovolјno niske da se omogući detekcija.
[0154] Na Slikama 43 A/B su prikazane koncentracije Oblika A i B u odnosu na vreme. U oba slučaja, u roku od oko 10 min. koncentracija je dostigla "maksimum" i nakon toga je rastvaranje bilo usporeno. Između 10 min i 20 h, koncentracija Oblika A se gotovo udvostručila (od 0,07 do 0,14 mg/mL). Za Oblik B, između 10 min i 260 min je uočeno smanjenje koncentracije; nakon toga, koncentracija se opet povećavala, da bi na kraju eksperimenta dostigla vrednost koja je bila neznatno viša u odnosu na onu za 10 min. Povećanje koncentracije može biti povezano sa transformacijom Oblika B u Oblik D, koja se ponovo rastvara. Usled zasićenja detektora na oko 0,3 mg/mL, maksimalna koncentracija Oblika B nije u potpunosti utvrđena.
Faza 2: Identifikacija polimorfa
[0155] Eksperimenti za skrining polimorfa brigatiniba su urađeni u mililitarskoj (ml) skali, upotrebom gotovo 300 različitih uslova, ali i u mikrolitarskoj skali upotrebom skoro 200 različitih uslova. Primenjeno je šest različitih procedura kristalizacije: (1) hlađenje-uparavanje; (2) kristalizacija uparavanjem; (3) izlaganje pari; (4) kristalizacija hlađenjem uz filtriranje na vrućem; (5) nagla kristalizacije uz dodavanje anti-rastvarača; (6) resuspendovanje; (7) difuzija pare u rastvor; (8) difuzija pare na čvrstu supstancu; (9) mlevenje; (10) termocikliranje; (11) VT-XRPD; (12) VH-XRPD; (13) DVS; i (14) dehidratacija. Nakon završetka eksperimenata skeniranja, materijali su prikuplјeni i analizirani upotrebom XRPD i digitalnog snimanja.
Eksperimenti kristalizacije hlađenjem i uparavanjem
[0156] Eksperimenti hlađenja i uparavanja su prikazani u Tabelama 11-14 i rađeni su u µL skali na mikrotitar pločama sa 96 ležišta, upotrebom 24 različita rastvarača i smeše rastvarača, 2 koncentracije i 2 temperaturna profila. U svaki bunarić je odmereno po 4 mg Oblika A. Zatim je dodat rastvarač za skrining, da bi se postigla koncentracija od oko 40 mg/mL ili 80 mg/mL. Ploče su nakon što je svaki pojedinačni bunarić hermetički zatvoren zaptivanjem, stavljene u CrystalBreeder™ da bi se materijal podrvnuo temperaturnom profile koji je opisan ispod, u Tabeli 10. Ploče su zatim stavlјene pod vakuum i uparavane su nekoliko dana pod 200 mbar i/ili 5 mbar, pa su analizirane XRPD i digitalno su snimljene. Konačni dobijeni oblici su navedeni u Tabelama 12-14.
Tabela 11: Parametri kristalizacije hlađenjem/uparavanjem
Tabela 12: Eksperimentalni razultati kristalizacije hlađenjem/uparavanjem: profili T1 i T2
4
Tabela 13: Eksperimentalni rezultati kristalizacije hlađenjem/uparavanjem: T profil 3
Tabela 14: Eksperimentalni rezultati kristalizacije hlađenjem/uparavanjem: T profil 4
4
Eksperimenti kristalizacije uparavanjem
[0157] Upotreblјavani su Brigatinib Oblika A i 30 različitih rastvora. U bočicu je odmeravano po 20 mg materijala i dodavano je 1000 µL datog rastvarača. Nakon mešanja na ambijentalnoj temperaturi tokom najviše 3 sata, rastvarači su upareni na ambijentalnoj temperaturi (sa 200 mbar tokom 120 h i zatim sa 5 mbar tokom 48 sati). Dobijene čvrste supstance su analizirane kao suve, upotrebom XRPD i digitalnog snimanja, kao što je prikazano u Tabeli 15.
Tabela 15: Eksperimenti kristalizacije
4
Eksperimenti sa izlaganjem pari
[0158] Stabilnost Oblika A nakon izlaganja parama rastvarača, ispitivana je za dvadeset rastvarača, kao što je prikazano u Tabeli 16. Približno 20 mg brigatiniba Oblika A je odmeravano u bočice od 1,8 ml. Bočice su zatim ostavlјene otvorene, pa su smeštane u zatvorene bočice od 40 ml koje su sadržavale 2 ml rastvarača. Materijal je bio izložen isparenjima rastvarača na sobnoj temperaturi tokom dve nedelјe. Na kraju vremena eksperimenta, čvrste supstance su sakuplјene kao vlažne, pa su kao takve i kao suve analizirane upotrebom XRPD i digitalnog snimanja.
4
Tabela 16: Eksperimenti sa izlaganjem pari
Eksperimenti kristalizacije uz filtriranje na vrućem
[0159] Postupak kristalizacije hlađenjem uz filtriranje na vrućem je uključivao 34 rastvarača i smeša rastvarača. Prezasićeni rastvori su pripremani mešanjem suspenzija brigatiniba u 1300 µL datog rastvarača ili smeše, na 60°C, tokom jednog sata. Nakon toga, tečnosti su razdvojene od čvrstih materijala filtriranjem. Rastvori su dalje postavljani u instrument Crystal16™, da bi se podvrgli profilu hlađenja koji sledi. Uzorci su zagrevani do 60°C, pa su držani na toj temperaturi tokom 60 minuta, nakon čega su ohlađeni stopom od 1°C/sat do dostizanja 5°C. Uzorci su potom držani na toj temperaturi tokom 48 sati. U svakom eksperimentu, na kraju termičkog profila nije uočeno prisustvo taloga. Rastvarači su upareni, na 200 mbar tokom 104 sata i na 5 mbar tokom 70 sati. U nekoliko slučajeva, uparavanje na 5 mbar je trajalo oko 400 sati, dok u pojedinim drugim slučajevima nije dobijen prinos nakon uparavanja rastvarača. Sve dobijene čvrste supstance su analizirane upotrebom XRPD i digitalnog snimanja. U Tabeli 17 su navedeni primenjeni uslovi kristalizacije i odgovarajući dobijeni čvrsti oblici.
4
Tabela 17: Eksperimenti kristalizacija hlađenjem uz filtriranje na vrućem
4
Nagla kristalizacija uz dodavanje anti-rastvarača
[0160] U eksperimentima nagle kristalizacije, primenjena su 34 različita uslova kristalizacije, upotrebom 6 različitih rastvarača i 24 različita anti-rastvarača (pogledati Tabelu 17). Eksperimenti sa dodavanjem anti-rastvarača su izvedeni unapred. Za svaki rastvarač je pripremlјen osnovni rastvor, a koncentracija brigatiniba u svakom slučaju je bila ona kojom se postiže zasićenje na ambijentalnoj temperaturi nakon ekvilibracije u trajanju od 24 sata, a pre filtriranja.
[0161] Za svaki eksperiment, anti-rastvarač je dodavan u svaku bočicu sa rastvaračem, a odnos rastvarača prema anti-rastvaraču je iznosio 1:0,25. U slučajevima kada nije došlo do taloženja, ovaj odnos je povećan na 1:1 i ukoliko opet nije došlo do taloženja, odnos je povećavan na 1:4, uz vremene čekanja od 60 minuta između dodavanja (do trećeg dodavanja) i 35 minuta između trećeg dodavanja i četvrtog dodavanja. Ukoliko nije došlo do kristalizacije ili se nije istaložilo dovoljno čvrste supstance za razdvajanje, uzorci su držani na 5°C tokom 17 sati. Istaložene čvrste supstance su zatim izdvojene od tečnosti centrifugiranjem i dekantovanjem. Kada se dekantovanje nije moglo primeniti, tečnost je pažlјivo uklonjena upotrebom Pasterovih pipeta. Čvrsti ostaci su sušeni na 200 mbar tokom 17 sati, pa su analizirani XRPD i digitalnim snimanjem. U slučajevima kada nije došlo do taloženja, rastvarači su uparavani na 200 mbar tokom 17 sati pre spuštanja vakuuma na 5 mbar. Sve dobijene čvrste supstance su analizirane upotrebom XRPD i digitalnog snimanja. Ploče za merenja koje su sadržavale konačnu čvrstu supstancu su čuvane na ambijentalnoj temperaturi tokom 5 nedelјa. Čvrsti oblik je ponovo ispitivan sa XRPD. Strelice u Tabeli 18 označavaju da li se oblik promenio tokom skladištenja.
Tabela 18. Eksperimenti nagle kristalizacija uz dodavanje anti-rastvarača
Eksperimenti sa suspenzijama
1
[0162] Izvedeno je 68 eksperimentata sa suspenzijama brigatiniba i na sobnoj temperaturi (20°C) i na 40°C, upotrebom 34 rastvarača. U svim slučajevima, korišćena je zapremina rastvarača od 250 µL. Suspenzije su mešane dve nedelјe. Na kraju vremena resuspendovanja, bočice su centrifugirane, pa su čvrste supstance i matične tečnosti razdvojene. Čvrsti ostaci su analizirani kao vlažni i suvi, upotrebom XRPD i digitalnog snimanja. Ploče za merenja su zatim čuvane u ambijentalnim uslovima 3-4 nedelјe, pa je dobijen još po jedan XRPD obrazac za čvrste supstance, a bilo kakva promena je označena strelicom. Tabele 19a i 19b sumiraju eksperimentalne uslove i dobijene čvrste oblike
Tabela 19a: Eksperimenti sa suspenzijama na 20°C
2
Tabela 19b: Eksperimenti sa suspenzijama na 40°C
[0163] U drugom setu eksperimenata sa suspenzijama, iste količine Oblika A i Oblika B su odmerene u bočice od 1,8 ml i dodat im je štapić za mešanje na magnetnoj mešalici. Nakon dodavanja rastvarača, suspenzije su stavlјene na 25°C i 50°C, pa su podvrgnute mešanju. Materijal iz suspenzije je uzorkovan u vremenskim tačkama od 2, 4 i 14 dana (uzorkovanje iz iste bočice po rastvaraču i po temperaturi). Ovi materijali su analizirani vlažni, upotrebom XRPD i digitalnog snimanja. Kao što se može videti u Tabeli 20, Oblik B se konvertovao u Oblik A u svim organskim rastvaračima i u vodi na 37°C. Uzorkovanje nakon 2 i 4 dana u vodi na 25°C je pokazalo da su čvrste supstance predstavljale smeše Oblika A i heptahidratisanog Oblika D. Ovo opažanje je ukazalo da se Oblik B prevodio u Oblik D u vodenom okruženju i da Oblik A ostaje stabilan. U uzorcima uzetim 14. dana, bio je prisutan samo Oblik A, što ukazuje na njegovu veću stabilnost u vodi u odnosu na Oblik D.
Tabela 20: Eksperimenti sa suspenzijom
4
Eksperimenti difuzije pare u rastvor
[0164] U eksperimentima difuzije pare u rastvor, zasićeni rastvori brigatiniba su bili izloženi parama anti-rastvarača na sobnoj temperaturi tokom dve nedelјe. Alikvot zasićenog rastvora je prebačen u bočicu koja je ostavlјana otvorena i smeštana je u zatvorenu posudu sa anti-rastvaračem (pogledati Tabelu 20). Nakon dve nedelјe, uzorci su analizirani u pogledu obrazovanja čvrstih supstanci. Kada je čvrsti ostatak bio prisutan, tečnost je razdvojena od čvrstog ostatka, koji je zatim osušen u potpunom vakuumu. U slučajevima kada nije uočeno taloženje, rastvarač je stavljan preko noći na 5°C, da bi se podstaklo taloženje. Ukoliko i dalje nije bilo prisutna čvrsta supstanca, tečnost je uparavana na 200 mbar tokom 75 sati, ili, ukoliko još uvek nije bilo čvrstog ostakta, tečnost je dalje uparavana na 10 mbar tokom maksimalno 10 dana. Sve dobijene čvrste supstance su analizirane kao suve, upotrebom XRPD i digitalnog snimanja. U Tabeli 21 su navedeni eksperimentalni uslovi i odgovarajući čvrsti oblici koji su dobijeni.
Tabela 21: Eksperimenti difuzija pare u rastvor
Eksperimenti difuzije pare na čvrste supstance
[0165] Za 34 eksperimenta difuzije pare na čvrste supstance, amorfni brigatinib je pripreman mlevenjem početnog materijala tokom 4 sata. Bočice koje su sadržavale amorfni brigatinib su ostavlјane otvorene i smeštane su u zatvorene bočice od 40 ml koje su sadržavale 2 ml rastvarača (pogledati Tabelu 21). Amorfni brigatinib je bio izložen isparenjima rastvarača na sobnoj temperaturi tokom dve nedelјe. Na kraju vremena eksperimenta, čvrsti ostatak je prikupljen i analizirane su vlažne i suve supstance, upotrebom XRPD i digitalnog snimanja. Za primenjene uslove kristalizacije i odgovarajuće dobijene čvrste oblike pogledati Tabelu 22.
Tabela 22. Difuzija pare na čvrste supstance
Eksperimenti mlevenja potpomognutog rastvaračem
[0166] U eksperimentima mlevenja potpomognutog rastvaračem, mala količina rastvarača je dodata u čvrst brigatinib koji je prethodno mehanički usitnjen, u bočicu od nerđajućeg čelika koja je sadržavala 2 kuglice za mlevenje od nerđajućeg čelika. Na ovaj način, ispitano je 17 različitih rastvarača. Obično je po 30 mg polaznog materijala odmeravano u bočicu za mlevenje, pa je u bočicu dodato po 10 µL rastvarača. Eksperimenti mlevenja su urađeni na 30 Hz tokom 60 min. Nakon toga, uzorci su prikuplјeni i analizirani (vlažni) upotrebom XRPD i digitalnog snimanja. Za primenjene uslove kristalizacije i odgovarajuće dobijene čvrste oblike, pogledati Tabelu 23.
Tabela 23: Eksperimenti mlevenja potpomognutog rastvaračem
Termociklički eksperimenti
[0167] Na sobnoj temperaturi je pripremlјeno ukupno 33 suspenzije i 1 rastvor (u hloroformu) polaznog materijala u rastvaračima. Smeše su stavlјane u Crystal16™ uređaj, da bi se podvrgle sledećem temperaturnom profilu:
1. Grejanje stopom od 5°C/h do dostizanja 40°C, uz mešanje (500 o/min)
2. Hlađenje stopom od 5°C/h do 5°C, uz mešanje (200 o/min)
3. Starenje tokom 30 minuta na 5°C
4. Ponavljanje 8 ciklusa
[0168] Po završetku cikličnog programa, čvrste supstance su razdvojene od matične tečnosti centrifugiranjem, pa su sušene pod 200 mbar tokom 48 sati (2-etoksietanol tokom 283 sata) i dalje su analizirane XRPD i digitalnim snimanjem. Za primenjene uslove kristalizacije i odgovarajuće dobijene čvrste oblike, pogledati Tabelu 24. Čvrsti oblik (ili smeša) napisan nakon strelice (→) je dobijen nakon ponovnog merenja, upotrebom XRPD, a nakon skladištenja ploča za merenje u ambijentalnim uslovima tokom 5 nedelјa.
Tabela 24: Termociklični eksperimenti
XRPD eksperimenti sa promenama u temperaturi
[0169] Podaci su prikuplјeni za Oblike A, B, C i D gotovo odmah nakon dostizanja cilјne temperature (u roku od približno 10 min).
[0170] Za Oblik A, temperature upotrebljene u eksperimentu su bile 25, 40, 60, 100, 120, 140, 150, 160, 170, 180, 190 i 200°C. Prikuplјanje podataka je trajalo 20 min po temperaturi, a vreme stabilizacije između koraka je iznosilo 10 min. XRPD podaci koji su prikupljani na različitim temperaturama nisu ukazali na faznu transformaciju. Jedini uočeni pomaci pikova su pripisani termičkoj ekspanziji.
[0171] Za Oblik B, temperature koje su bile upotrebljene u eksperimentu su iznosile 25, 40, 60, 100, 120, 140, 150, 155, 160, 165, 170, 180 i 190°C. Prikuplјanje podataka je trajalo 45 min po temperaturi, a vreme stabilizacije između je iznosilo 10 min. Na 150°C, uočena je delimična konverzija u Oblik A, a na 155°C je konverzija bila završena. Nakon toga, Oblik A je tokom ostatka temperaturnog profila ostajao stabilan.
[0172] Za Oblik C, temperature koje su bile upotrebljene u eksperimentu su iznosile 25, 40, 60, 70, 80, 100, 120, 140, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 190 i 200°C. Prikuplјanje podataka je trajalo 40 min po temperaturi, a vreme stabilizacije između je iznosilo 10 min. Oblik C je nestabilan na temperaturama višim od 25°C. Prvim merenjem, materijal je već delimično bio preveden u dehidratisani Oblik B. Nakon toga, transformacije čvrstog stanja su nalikovale onima koje su uočene u VT-XRPD eksperimentima za Oblik B, s razlikom što je transformacija Oblika B u Oblik A bila započeta već na 120°C. Konverzija je završena na istoj temperaturi (155°C). Ponovo, nakon hlađenja nije uočeno postojanje faznog prelaza.
[0173] Za Oblik D, temperature koje su bile upotrebljene u eksperimentu su iznosile 25, 35, 45, 55, 65, 75, 85, 100, 120, 140, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 190 i 200°C. Prikuplјanje podataka je trajalo 10 min za temperature 25-85°C, sa vremenom stabilizacije od 1 min, dok je za temperature 100-25°C trajalo 40 min, sa vremenom stabilizacije od 10 min. XRPD na varijabilnim temperaturama je potvdio da je hepta-hidratisan Oblik D nestabilan na temperaturama višim od 25°C. Zapravo, nakon prvog merenja, Oblik D se već (delimično) konvertovao u hidratisani Oblik C (na 35°C) i u dehidratisani Oblik B na 45°C. Nakon toga, transformacije čvrstog oblika su nalikovale onima koje su utvrđene u VT-XRPD eksperimentima za Oblik C: Oblik B se prevodio (delimično) u Oblik A na 120°C. Konverzija je završena na 150°C. Pri hlađenju, nije utvrđeno prisustvo faznog prelaza.
XRPD eksperimenti sa promenama u vlažnosti
[0174] Relativna vlažnost je povećavana od početne količine, pa je dovođena do maksimuma kada je dalje vršeno povratno sušenje, do minimalne vrednosti. Vreme prikuplјanja podataka je bilo 41 min u svakom koraku, što predstavlja vreme koje je započelo nakon izjednačavanja relativne vlažnosti.
[0175] Za Oblik A, prikuplјeni XRPD obrasci Oblika A nisu pokazali prisustvo faznog prelaza, ni na 30 ni na 60°C. Uočeni su samo minorni, ali jasni, pomeraji pikova reda veličine 0,03°2θ kod specifičnih pikova, počevši od RV od oko 60%. Pomeraji nivoa su bili revezibilni na RV od oko 30%. Uzorak Oblika A je tada izlagan RV od 80% tokom 15 h. Pomeraji pikova su se dogodili nakon 90 min, a obim pomeraja je ostao konstantan tokom izlaganja RV od 80% tokom 15 h. Po povratku na RV od 10%, pikovi su se pomerili u prvobitni položaj. Da bi se ispitala količina adsorbovane vode, novi uzorak Oblika A je izložen tokom 2 sata na 80% i izmeren je TGMS ovog uzorka. TGMS termogram je ukazao na gubitak mase od 0,35%, što je odgovaralo 0,1 molekula vode.
[0176] Za Oblik B, relativna vlažnost je izmerena na 30°C. Izmerene vrednosti RV% su bile 10, 30, 50, 60, 65, 70, 75 i 80%. Nakon sorpcije, Oblik B se prevodio u hidratisani Oblik C, počevši na od oko 65% RV. Na RV od 80% konverzija u Oblik C je bila završena. Nakon desorpcije, Oblik C je dehidratisao u Oblik B, a polazeći od RV od oko 30%. Na RV od 10%, konverzija u Oblik B je bila završena.
[0177] Za Oblik C u vidu hidrata, relativna vlažnost je izmerena na 30°C. Eksperiment je rađen počevši od maksimalne RV, nakon čega je oblik dehidratisan, pa rehidratisan nazad do maksimalne vrednosti. Izmerene vrednosti RV% su iznosile 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 60 i 80%. Nakon desorpcije, Oblik C je dehidratisao u Oblik B, počevši od RV od oko 25%. Na RV od 10% konverzija u Oblik B je bila završena. Nakon sorpcije, Oblik B se prevodio u Oblik C, počevši od RV od oko 60%. Na RV od 80% konverzija u Oblik C je bila završena. Rezultati su u skladu sa odgovarajućim eksperimentima za Oblik B.
[0178] Za Oblik D, hidrat, relativna vlažnost je izmerena na 30°C. Eksperiment je rađen počevši od maksimalne RV, nakon čega je dehidratisan, pa rehidratisan nazad do maksimalne vrednosti. Izmerene vrednosti RV% su iznosile 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 60 i 80%. Uprkos pokušajima da se radi sa sveže pripremljenim Oblikom D, čak i prva merenja na RV od 80% su pokazala da se čvrsta supstanca već delimično transformisala u Oblik C. Nakon toga, čvrsta supstanca se transformisala u hidratisan Oblik C i na kraju u anhidrovani Oblik B, kao što je već utvrđeno u VH-XRPD merenjima za Oblike B i C. Nakon desorpcije, hepta-hidratisani Oblik D se konvertovao u hidratisani Oblik C. Oblik C je dehidratisao u Oblik B, počevši od RV od oko 20%. Na RV od 10%, konverzija u Oblik B je bila završena. Nakon sorpcije, Oblik B se prevodio u Oblik C, počevši do RV od oko 40%. Na RV od 80%, konverzija u Oblik C je bila završena. Čvrsta supstanca nije hidratisala do Oblika D, pošto relativna vlažnost vazduha od 80% nije bila dovolјna; za konverziju u Oblik D, može biti upotrebljena izloženost relativnoj vlažnosti od 95%.
Eksperimenti dinamičke sorpcije pare
[0179] U tri DVS eksperimenta, relativna vlažnost je varirala na sledeći način:
Eksp.1: 5% → 95% → 65% RV
Eksp.2: 5% → 95% → 5% RV
Eksp.3: 5% → 95% RV
1
Eksp.4: 0% tokom 6h → 5% tokom 1h → 15% tokom 1 h → gradijent 25-85% tokom 2 h → 95 RV tokom 5 h
[0180] U Eksp.1, tokom sorpcije, Oblik B je adsorbovao masu vode koja odgovara 2,26 molekula vode na RV između 45-95%, kao što je prikazano na Slici 44. Nakon desorpcije do RV od 65%. dobijena masa vode je ostala gotovo konstantna. XRPD merenje čvrste supstance je pokazalo da je to hidratisani Oblik C. Dodatna dobijena masa vode može biti pripisana adsorpciji na površini materijala.
[0181] U Eksp.2, tokom sorpcije, utvrđen je dobitak mase vode u dva koraka, kao što je prikazano na Slici 45. U prvom koraku, pri RV između 45-85%. Utvrđena je promena mase od 6,45%, što odgovara 2,1 molekula vode. Podaci su u skladu sa hidratisanim oblikom C koji se obarzovao u ovoj fazi. U drugom koraku, na RV između 85% i 95%, postignuta je ukupna promena mase od 16,7%. Dalјi porast mase od 17,4% je utvrđen na RV od 85% tokom desorpcije. Povećanje porasta mase tokom desorpcije ukazuje da ravnoteža nije postignuta unutar jednog sata na RV od 95%, kao i da se adsorpcija vode nastavila najmanje do RV od 85%, tokom smanjenja vlažnosti. Maksimalna promena mase je odgovarala 5,6 molekula vode. Podaci su u skladu sa hepta-hidratisanim oblikom D (koji se delimično) obrazovao na maksimalnoj RV. Tokom desorpcije u dva koraka, promena u masi je bila uglavnom stabilna do RV od oko 75% RV, a nakon toga se smanjila na oko 5,2%. Poslednja promena mase odgovarala je oko 1,7 molekula vode. U ovoj fazi, podaci su bili u skladu sa obrazovanjem hidratisanog Oblika C. Nakon toga, i do RV od oko 25%, dobijena masa se smanjila na 4,2%, što odgovara 1,4 molekulu vode. Podaci su u skladu sa mešavinom hidratisanog Oblika C i nastankom anhidrovanog Oblika B. Dobijena voda se potom izgubila u jednom koraku, na RV između 25% i 15%. XRPD materijala na kraju ciklusa sorpcijedesorpcije je pokazao da je to mešavina Oblika B i C.
[0182] U Eksp. 3, DVS je ukazivao na adsorpciju vode u dva koraka, kao što je prikazano na Slici 46. Promena u masi tokom prvog koraka (na RV između 45-85%) je iznosila 5,59%, što odgovara 1,8 molekula vode. Ukupna promena mase na RV od 95% je iznosila 15,88%, što odgovara 5,15 molekula vode. XRPD merenje čvrste supstance nakon ciklusa je ukazalo na prisustvo Oblika B+C.
[0183] U Eksp.4, odstupanja između izmerenih vrednosti prirasta ili gubitaka mase vode i očekivanih odgovarajućih molekula vode mogu biti pripisana činjenici da su merenja izvršavana pre postizanja ravnoteže nekog događaja. Prema tome, u ovom eksperimentu je modifikovan profil relativne vlažnosti da bi se ispitao uticaj dužeg vremena ekvilibracije u svakom koraku. Kao što se može uočiti na Slici 47, maksimalna promena mase je iznosila 22,2%, što odgovara 7,2 molekula vode. XRPD obrazac materijala nakon ciklusa je ukazao na Oblike C+D.
Studije hidratacije Oblika A i B
[0184] Resuspendovanje Oblika A i B (odvojeno) je vršeno na sobnoj temperaturi u vodi, HCl puferu pH 1,0 (0,1N HCl) i SGF (za Oblik A). Čvrsta supstaca je prikupljena i kao vlažna izmerena sa XRPD nakon 45 min, 1,5 h, 15 h, 48 h i 10 dana (bez SGF). Oblik A je ostao stabilan kao suspenzija u vodi i HCl puferu ili 1,5 h u SGF, čak i nakon 10 dana. Oblik B se konvertovao u heptahidrat Oblika D nakon 45 min, a koji je ostao stabilan, tokom najmanje 10 dana. U posebnom eksperimentu, gde je Oblik B bio izložen RV od 90% tokom jednog dana, materijal se konvertovao u smešu Oblika C i D.
Dehidratacija Oblika C i D
2
[0185] U Tabeli 25, naveden je spisak uslova sušenja za Oblik C, zajedno sa konačnim čvrstim oblikom. Sa ambijentalnim pritiskom, deluje da je Oblik C stabilan nakon 1,5 sata na 30°C, dok se na 40°C prevodi u Oblik B unutar jednog sata.
[0186] U Tabeli 26 je naveden spisak procesa sušenja Oblika D. Oblik D pod pritiskom od 5 mbar i na 60°C dovodi do obrazovanja Oblika B nakon 24 h. U pojedinim slučajevima, male količine Oblika C su bile vidlјive na XRPD uzorcima, čak i nakon 5 dana sušenja. Ovo zapažanje se može pripisati različitoj morfologiji čestica (sitne čestice nasuprot aglomeratima/agregatima). Na 60°C i pritisku od 50 mbar, Oblik D se prevodi u smešu Oblika B+C nakon 86 h, a u Oblik B nakon 110 h. U principu, u zavisnosti od vremena i pritiska, pojavljuju se oblici B i C.
Tabela 25. Dehidratacija Oblika C.
Tabela 26. Dehidratacija Oblika D
[0187] U Tabeli 27 je data učestalost pojave čvrstih oblika brigatiniba, zajedno sa postupcima kristalizacije iz kojih je kristalizacija rađena i sa rastvaračima koji su upotrebljavani. Tabela prikazuje rezultate iz preko 600 eksperimenata sa čvrstim oblicima, merenim sa XRPD, kao vlažnim i/ili suvim (vlažni i suvi se računaju kao odvojeni eksperimenti). U osam slučajeva, čvrsti oblik nije mogao da se detektuje usled niskog prinosa. Čvrsti(i) oblik(ci) nakon strelica je/su dobijen(i) ponovnim merenjem sa XRPD, nakon skladištenja ploča za merenje u ambijentalnim uslovima tokom nekoliko nedelјa (2-5 nedelјa).
Tabela 27: Sumirani rezultati za čvrste oblike Brigatiniba
III. FARMACEUTSKE KOMPOZICIJE
[0188] U pojedinim primerima izvođenja, predmetni opis obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže najmanje jedan kristalni oblik brigatiniba definisan patentnim zahtevima i najmanje jednu komponentu izabranu od farmaceutski prihvatlјivih nosača, farmaceutski prihvatlјivih rastvarača i farmaceutski prihvatlјivih eksipijenasa. U pojedinim primerima izvođenja, najmanje jedan kristalni
4
oblik brigatiniba je prisutan u terapijski efektivnoj količini. U pojedinim primerima izvođenja, najmanje jedan kristalni oblik brigatiniba je suštinski čist. U pojedinim primerima izvođenja, najmanje jedan kristalni oblik brigatiniba je izabran od Oblika A, Oblika B, Oblika C, Oblika D, Oblika E, Oblika F, Oblika G i Oblika H. U pojedinim primerima izvođenja, kristalni brigatinib je Oblik A.
[0189] U pojedinim primerima izvođenja, jedinični dozni oblik farmaceutske kompozicije sadrži monokristalni oblik brigatiniba kao API. U pojedinim primerima izvođenja, predmetni opis obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje se sastoje od jednog kristalnog oblika brigatiniba, kao što je to definisano patentnim zahtevima. U pojedinim primerima izvođenja, predmetni opis obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje se sastoje od jednog kristalnog oblika brigatiniba definisanog patentnim zahtevima i najmanje jedne komponente izabrane od farmaceutski prihvatlјivih nosača, farmaceutski prihvatlјivih rastvarača i farmaceutski prihvatlјivih eksipijenasa. U pojedinim primerima izvođenja, predmetni opis obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje se suštinski sastoje od jednog kristalnog oblika brigatiniba definisanog patentnim zahtevima i opciono najmanje jedne komponente izabrane od farmaceutski prihvatlјivih nosača, farmaceutski prihvatlјivih rastvarača i farmaceutski prihvatlјivih eksipijenasa.
[0190] U pojedinim primerima izvođenja, predmetni opis obezbeđuje farmaceutske kompozicije proizvedene kombinovanjem najmanje jednog kristalnog oblika brigatiniba definisanog patentnim zahtevima i najmanje jedne komponente izabrane od farmaceutski prihvatlјivih nosača, farmaceutski prihvatlјivih rastvarača i farmaceutski prihvatlјivih eksipijenasa.
[0191] U pojedinim primerima izvođenja, jedinični dozni oblik farmaceutske kompozicije sadrži više od jednog kristalnog oblika brigatiniba. U pojedinim primerima izvođenja, više od 50%, više od 70%, više od 80%, više od 90%, više od 95% ili više od 99% brigatiniba u smeši je u monokristalnom obliku. U pojedinim primerima izvođenja, monokristalni oblik brigatiniba je odabran od Oblika A, Oblika B, Oblika C, Oblika D, Oblika E, Oblika F, Oblika G i Oblika H. U pojedinim primerima izvođenja, monokristalni oblik brigatiniba je Oblik A.
[0192] U pojedinim primerima izvođenja, jedan ili svi od kristalnih oblika su suštinski čisti. Na primer, u pojedinim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži suštinski čist Oblik A brigatiniba i najmanje jednu komponentu izabranu od farmaceutski prihvatlјivih nosača, farmaceutski prihvatlјivih rastvarača i farmaceutski prihvatlјivih eksipijenasa. U pojedinim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži Oblik A i Oblik B brigatiniba i najmanje jednu komponentu izabranu od farmaceutski prihvatlјivih nosača, farmaceutski prihvatlјivih rastvarača i farmaceutski prihvatlјivih eksipijenasa. Ostali primeri izvođenja predstavljaju varijacije ove teme, kao što to lako mogu predvideti prosečno iskusni stručnjaci iz oblasti tehnike nakon čitanja ovog opisa. Na primer, u pojedinim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija može sadržavati Oblik A i najmanje jedan dodatni kristalni oblik brigatiniba izabran od Oblika B, C, D, E, F, G, H, J i K, kao i najmanje jednu komponentu izabranu od farmaceutski prihvatlјivih nosača, farmaceutski prihvatlјivih rastvarača i farmaceutski prihvatlјivih eksipijenasa.
[0193] Najmanje jedna komponenta može biti lako izabrana od strane stručnjaka iz oblasti tehnike, a što može biti uslovljeno načinom primene. Ilustrativni i neograničavajući primeri pogodnih načina primene uklјučuju oralnu, nazalnu, parenteralnu, topikalnu, transdermalnu i rektalnu primenu. Ovde opisane farmaceutske kompozicije mogu biti u bilo kom farmaceutskom obliku koji stručnjak može prepoznati kao pogodan. Neograničavajući primeri pogodnih farmaceutskih oblika obuhvataju čvrste, polučvrste, tečne i liofilizovane formulacije, poput tableta, praškova, kapsula, supozitorija, suspenzija, lipozoma i aerosola.
[0194] u pojedinim primerima izvođenja, farmaceutski kompozicije opciono dodatno sadrže najmanje jedan dodatni terapijski agens. U pojedinim primerima izvođenja, jedinjenje koje je ovde opisano može biti primenjeno kod subjekta koji se podvrgava jednoj ili više drugih terapijskih intervencija (npr. lečenju Krizotinibom ili drugim inhibitorama kinaza, interferonu, transplantaciji kosne srži, inhibitorima farnezil transferaze, bisfosfonatima, talidomidu, vakcinama za kancer, hormonskoj terapiji, antitelima, zračenju itd.) Na primer, u pojedinim primerima izvođenja, jedinjenje koje je ovde opisano može biti upotrebljeno u vidu komponente kombinovane terapije sa najmanje jednim dodatnim terapijskim agensom (kao što je to, na primer, antikancerski agens), sa najmanje jednim dodatnim terapijskim agensom koji je formulisan zajedno sa ili odvojeno od jedinjenja koje je kao što je ovde opisano.
[0195] Kao što se ovde upotrebljava, izraz "jedinjenje koje je ovde opisano" se odnosi na najmanje jedan kristalni oblik brigatiniba izabran od onih koji su ovde opisani, naime, od Oblika A, B, C, D, E, F, G, H, J i K i amorfnog brigatiniba. Jedinjenje koje je ovde opisano može biti prisutno u farmaceutskoj kompoziciji u vidu jedinog agensa koji je aktivan ili mogu biti u kombinaciji sa najmanje jednim dodatnim aktivnim agensom koji može biti drugog oblika ili amorfni brigatinib ili drugo jedinjenje koje nije brigatinib.
[0196] U pojedinim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija koja je ovde opisana može biti specifično formulisana za primenu u čvrstom ili tečnom obliku, uklјučujući, u vidu neograničavajućih primera, one koji su prilagođeni za sledeće: oralnu primenu, na primer, u vidu napitaka (vodenih ili nevodenih rastvora ili suspenzija) tableta (npr. onih koji su namenjeni za bukalnu, sublingvalnu i sistemsku apsorpciju), kapsula, bolusa, praškova, granula, pasta za nanošenje na jezik i intraduodenalni način primene; parenteralnu primenu, uklјučujući intravensku, intraarterijsku, supkutanu, intramuskularnu, intravaskularnu, intraperitonealnu ili infuziju, na primer, u vidu sterilnog rastvora, sterilne suspenzije ili formulacije sa produženim oslobađanjem; topikalnu primenu, na primer, u vidu kreme, masti, flastera sa kontrolisanim oslobađanjem ili u vidu spreja koji se nanosi na kožu; intravaginalnu ili intrarektalnu primenu, na primer, u vidu pesara, kreme, stenta ili pene; za sublingvalnu primenu; okularnu; preko pluća; lokalnom isporukom sa kateterom ili stentom; intratekalnom ili nazalnom primenom.
[0197] Neograničavajući primeri pogodnih nosača koji mogu biti upotrebljeni u farmaceutskim kompozicijama koje su ovde opisane obuhvataju vodu, etanol, poliole (poput glicerola, propilen glikola i polietilen glikola), bilјna ulјa (kao što je maslinovo ulјe), organske estre koji se mogu injecirati (poput etil oleata) i njihove smeše. Pravilna fluidnost može biti održana, na primer, upotrebom materijala za oblaganje, poput lecitina, održavanjem potrebne veličine čestica u slučaju disperzija i upotrebom surfaktanata.
[0198] U pojedinim primerima izvođenja, kompozicije koje su ovde opisane takođe sadrže najmanje jedan adjuvans izabran od konzervansa, agensa za ovlaživanje, emulgatora, agensa za dispergovanje, lubrikanata, antioskidanasa, antibakterijskih agenasa, antifungalnih agenasa (npr. parabena, hlorobutanola i fenola sorbinske kiseline), izotoničnih agenasa (npr. šećera i natrijum hlorida) i agenasa koji mogu odložiti apsorpciju (npr. aluminijum monostearata i želatina).
[0199] Postupci pripreme kompozicija koje su ovde opisane mogu, na primer, obuhvatati udruživanje najmanje jednog jedinjenja koje je kao što je ovde opisano, i drugih komponenti, kao što su, na primer, hemoterapijski agens(i) i/ili nosač(i). U pojedinim primerima izvođenja, kompozicije se pripremaju ravnomernim i bliskim dovođenjem u kontakt jedinjenja koje je kao što je ovde opisano, sa najmanje jednim nosačem izabranim od tečnih nosača i fino podelјenih čvrstih nosača, a zatim, ukoliko je potrebno, oblikovanje proizvoda.
[0200] Preparati za takve farmaceutske kompozicije su dobro poznati u oblasti tehnike. Pogledati, npr. Anderson, Philip O.; Knoben, James E.; Troutman, William G, ur., Handbook of Clinical Drug Data, Tenth Edition, McGraw-Hill, 2002; Pratt i Taylor, ur., Principles of Drug Action, 3. idanje, Churchill Livingston, New York, 1990; Katzung, ur., Basic and Clinical Pharmacology, 9. idanje, McGraw Hill, 2003; Goodman i Gilman, ur., The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10. izdanje, McGraw Hill, 2001; Remington’s Pharmaceutical Sciences, 20. izdanje, Lippincott Williams & Wilkins., 2000; Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 37. izdanje (The Pharmaceutical Pres, London, 1999). Osim u slučaju kada je bilo koji konvencionalni pomoćni medijum nekomatibilan sa jedinjenjima koja su ovde obezbeđena, kao što je kada dovodi do bilo kakvog neželјenog biološkog efekta ili interaguje na neki drugi način štetno sa bilo kojom drugom komponentom farmaceutski prihvatlјive kompozicije, predviđeno je da upotreba eksipijenasa bude unutar obima ovog opisa.
[0201] U pojedinim primerima izvođenja, koncentracija brigatiniba u opisanim farmaceutskim kompozicijema je manja od 100%, oko 90%, oko 80%, oko 70%, oko 60%, oko 50%, oko 40%, oko 30%, oko 20%, oko 19%, oko 18%, oko 17%, oko 16%, oko 15%, oko 14%, oko 13%, oko 12%, oko 11%, oko 10%, oko 9%, oko 8%, oko 7%, oko 6%, oko 5%, oko 4%, oko 3%, oko 2%, oko 1%, oko 0,5%, oko 0,4%, oko 0,3%, oko 0,2%, oko 0,1%, oko 0,09%, oko 0,08%, oko 0,07%, oko 0,06%, oko 0,05%, oko 0,04%, oko 0,03%, oko 0,02%, oko 0,01%, oko 0,009%, oko 0,008%, oko 0,007%, oko 0,006%, oko 0,005%, oko 0,004%, oko 0,003%, oko 0,002%, oko 0,001%, oko 0,0009%, oko 0,0008%, oko 0,0007%, oko 0,0006%, oko 0,0005%, oko 0,0004%, oko 0,0003%, oko 0,0002%, ili oko 0,0001% w/w, w/v ili v/v. Kao što se ovde upotrebljava, "oko" označava ±10% od vrednosti koja se modifikuje.
[0202] U pojedinim primerima izvođenja, koncentracija brigatiniba u opisanim farmaceutskim kompozicijema je veća od oko 90%, oko 80%, oko 70%, oko 60%, oko 50%, oko 40%, oko 30%, oko 20%, oko 19,75 %, oko 19,50%, oko 19,25%, oko 19%, oko 18,75%, oko 18,50%, oko 18,25%, oko 18%, oko 17,75%, oko 17,50%, oko 17,25%, oko 17%, oko 16,75%, oko 16,50%, oko 16,25%, oko 16%, oko 15,75%, oko 15,50%, oko 15,25%, oko 15%, oko 14,75%, oko 14,50%, oko 14,25%, oko 14%, oko 13,75%, oko 13,50%, oko 13,25%, oko 13%, oko 12,75%, oko 12,50%, oko 12,25%, oko 12%, oko 11,75%, oko 11,50%, oko 11,25%, oko 11%, oko 10,75%, oko 10,50%, oko 10,25%, oko 10%, oko 9,75%, oko 9,50%, oko 9,25%, oko 9%, oko 8,75%, oko 8,50%, oko 8,25%, oko 8%, oko 7,75%, oko 7,50%, oko 7,25%, oko 7%, oko 6,75%, oko 6,50%, oko 6,25%, oko 6%, oko 5,75%, oko 5,50%, oko 5,25%, oko 5%, oko 4,75%, oko 4,50%, oko 4,25%, oko 4%, oko 3,75%, oko 3,50%, oko 3,25%, oko 3%, oko 2,75%, oko 2,50%, oko 2,25%, oko 2%, oko 1,75%, oko 1,50%, oko 1,25%, oko 1%, oko 0,5%, oko 0,4%, oko 0,3%, oko 0,2%, oko 0,1%, oko 0,09%, oko 0,08%, oko 0,07%, oko 0,06%, oko 0,05%, oko 0,04%, oko 0,03%, oko 0,02%, oko 0,01%, oko 0,009%, oko 0,008%, oko 0,007%, oko 0,006%, oko 0,005%, oko 0,004%, oko 0,003%, oko 0,002%, oko 0,001%, oko 0,0009%, oko 0,0008%, oko 0,0007%, oko 0,0006%, oko 0,0005%, oko 0,0004%, oko 0,0003%, oko 0,0002%, ili oko 0,0001% w/w, w/v ili v/v. Kao što se ovde upotrebljava, "oko" označava ±10% od vrednosti koja se modifikuje.
[0203] U pojedinim primerima izvođenja, koncentracija brigatiniba u opisanim farmaceutskim kompozicijema je opsega od približno 0,0001% do približno 50%, od približno 0,001% do približno 40%, od približno 0,01% do približno 30%, od približno 0,02% do približno 29%, od približno 0,03 % do približno 28%, od približno 0,04% do približno 27%, od približno 0,05% do približno 26%, od približno 0,06% do približno 25%, od približno 0,07% do približno 24%, od približno 0,08% do približno 23%, od približno 0,09% do približno 22%, od približno 0,1% do približno 21%, od približno 0,2% do približno 20%, od približno 0,3% do približno 19%, od približno 0,4% do približno 18%, od približno 0,5% do približno 17%, od približno 0,6% do približno 16%, od približno 0,7% do približno 15%, od približno 0,8% do približno 14%, od približno 0,9% do približno 12%, od približno 1% do približno 10% w/w, w/v ili v/v, v/v. Kao što se ovde upotrebljava, „približno“ označava ±10% od vrednosti koja se modifikuje.
[0204] U pojedinim primerima izvođenja, koncentracija brigatiniba u opisanim farmaceutskim kompozicijema je opsega od približno 0,001% do približno 10%, od približno 0,01% do približno 5%, od približno 0,02% do približno 4,5%, od približno 0,03% do približno 4%, od približno 0,04% do približno 3,5%, od približno 0,05% do približno 3%, od približno 0,06% do približno 2,5%, od približno 0,07% do približno 2%, od približno 0,08% do približno 1,5%, od približno 0,09% do približno 1%, od približno 0,1% do približno 0,9% w/w, w/v ili v/v. Kao što se ovde upotrebljava, „približno“ označava ±10% od vrednosti koja se modifikuje.
[0205] U pojedinim primerima izvođenja, količina brigatiniba u opisanim farmaceutskim kompozicijema je jednaka ili je manja od oko 10 g. oko 9,5 g, oko 9,0 g, oko 8,5 g, oko 8,0 g, oko 7,5 g, oko 7,0 g, oko 6,5 g, oko 6,0 g, oko 5,5 g, oko 5,0 g, oko 4,5 g, oko 4,0 g, oko 3,5 g, oko 3,0 g, oko 2,5 g, oko 2,0 g, oko 1,5 g, oko 1,0 g, oko 0,96 g, oko 0,9 g, oko 0,85 g, oko 0,8 g, oko 0,75 g, oko 0,7 g, oko 0,65 g, oko 0,6 g, oko 0,55 g, oko 0,5 g, oko 0,45 g, oko 0,4 g, oko 0,35 g, oko 0,3 g, oko 0,25 g, oko 0,2 g, oko 0,15 g, oko 0,1 g, oko 0,09 g, oko 0,08 g oko 0,07 g, oko 0,06 g, oko 0,05 g, oko 0,04 g, oko 0,03 g, oko 0,02 g, oko 0,01 g, oko 0,009 g, oko 0,008 g, oko 0,007 g, oko 0,006 g, oko 0,005 g, oko 0,004 g, oko 0,003 g, oko 0,002 g, oko 0,001 g, oko 0,0009 g, oko 0,0008 g, oko 0,0007 g, oko 0,0006 g, oko 0,0005 g, oko 0,0004 g, oko 0,0003 g, oko 0,0002 g ili oko 0,0001 g. U pojedinim primerima izvođenja, količina jednog ili više jedinjenja koja su ovde opisana može biti veća od oko 0,0001 g, oko 0,0002 g, oko 0,0003 g, oko 0,0004 g, oko 0,0005 g, oko 0,0006 g, oko 0,0007 g, oko 0,0008 g, oko 0,0009, oko 0,001 g, oko 0,0015 g, oko 0,002 g, oko 0,0025 g, oko 0,003 g, oko 0,0035 g. oko 0,004 g, oko 0,0045 g, oko 0,005 g, oko 0,0055 g, oko 0,006 g, oko 0,0065 g, oko 0,007 g, oko 0,0075 g, oko 0,008 g, oko 0,0085 g, oko 0,009 g, oko 0,0095 g, oko 0,01 g, oko 0,015 g, oko 0,02 g, oko 0,025 g, oko 0,03 g, oko 0,035 g, oko 0,04 g, oko 0,045 g, oko 0,05 g, oko 0,055 g, oko 0,06 g, oko 0,065 g, oko 0,07 g, oko 0,075 g, oko 0,08 g, oko 0,085 g, oko 0,09 g, oko 0,095 g, oko 0,1 g, oko 0,15 g, oko 0,2 g, oko 0,25 g, oko 0,3 g, oko 0,35 g, oko 0,4 g, oko 0,45 g, oko 0,5 g, oko 0,55 g, oko 0,6 g, oko 0,65 g, oko 0,7 g, oko 0,75 g, oko 0,8 g, oko 0,85 g, oko 0,9 g, oko 0,95 g, oko 1 g, oko 1,5 g, oko 2 g, oko 2,5, oko 3 g, oko 3,5, oko 4 g, oko 4,5 g, oko 5 g, oko 5,5 g, oko 6 g, oko 6,5 g, oko 7 g, oko 7,5 g, oko 8 g, oko 8,5 g, oko 9 g, oko 9,5 g ili oko 10 g. Kao što se ovde upotrebljava, "oko" označava ±10% od vrednosti koja se modifikuje.
[0206] U pojedinim primerima izvođenja, količina brigatiniba u opisanim farmaceutskim kompozicijema je opsega od približno 0,0001 do oko 10 g, od oko 0,0005 g do oko 9 g, od oko 0,001 g do oko 0,5 g, od oko 0,001 g do oko 2 g, od oko 0,001 g do oko 8 g, od oko 0,005 g do oko 2 g, od oko 0,005 g do oko 7 g, od oko 0,01 g do oko 6 g, od oko 0,05 g do oko 5 g, od oko 0,1 g do oko 4 g, od oko 0,5 g do oko 4 g ili od oko 1 g do oko 3 g. Kao što se ovde upotrebljava, "oko" označava ±10% od vrednosti koja se modifikuje.
[0207] U pojedinim primerima izvođenja, predmetni opis obezbeđuje farmaceutske kompozicije za oralnu primenu koje sadrže najmanje jedno jedinjenje, koje je kao što je to definisano patentnim zahtevima, i najmanje jedan farmaceutski prihvatlјiv ekscipijens pogodan za oralnu primenu. U pojedinim primerima izvođenja, predmetni opis obezbeđuje farmaceutske kompozicije za oralnu primenu koje sadrže: (i) terapijski efektivnu količinu najmanje jednog jedinjenja koje je definisano patentnim zahtevima; opciono (ii) efektivnu količinu najmanje jednog drugog agensa; i (iii) najmanje jedan farmaceutski prihvatlјiv ekscipijens pogodan za oralnu primenu. U pojedinim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija dodatno sadrži (iv) efektivnu količinu najmanje jednog trećeg agensa.
[0208] U pojedinim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija može biti tečna farmaceutska kompozicija koja je pogodna za oralnu upotrebu. Farmaceutske kompozicije pogodne za oralnu primenu mogu biti formulisane, na primer, u vidu diskretnih doznih oblika, kao što su kapsule, kesice ili tablete, ili tečnosti ili aerosolni sprejevi koji sadrže unapred određenu količinu aktivnog sastojka u vidu praška ili u granulama, kao rastvor ili suspenziju u vodenoj ili nevodenoj tečnosti, poput tečne emulzije tipa ulјe-u-vodi ili emulzije tipa voda-u-ulјu. Takvi dozni oblici mogu biti pripremljeni bilo kojim od farmaceutskih postupaka, ali svi postupci uklјučuju korak povezivanja aktivnog sastojka sa nosačem, koji čini jedan ili više od sastojaka. U principu, farmaceutske kompozicije se pripremaju ravnomernim i bliskim mešanjem aktivnog sastojka sa tečnim nosačima ili fino uprašenim čvrstim nosačima ili sa oba, a zatim se, ukoliko je to potrebno, proizvod oblikuje u željeni oblik. Na primer, tableta može biti pripremljena komprimovanjem ili kalupljenjem, opciono sa jednim ili sa više dodatnih sastojaka. Komprimovane tablete mogu biti pripremljene komprimovanjem aktivnog sastojka u pogodnoj mašini, kada je on u slobodno tečnom obliku, kao što su prah ili granule, a opciono i kada je pomešan sa ekscipijensom poput agensa za povezivanje, lubrikanta, inertnog razblaživača i/ili površinski aktivnog agensa ili agensa za dispergovanje. Tablete dobijene kalupljenjem mogu biti napravljene kalupljenjem u pogodnoj mašini, i to kalupljenjem smeše praškova jedinjenja koji je navlažen sa inertnim tečnim rastvaračem.
[0209] Tablete mogu biti neobložene. ili obložene poznatim tehnikama da bi se odložili razlaganje i apsorpcija u gastrointestinalnom traktu, a da bi se na taj način obezbedilo trajnije delovanje u dužem periodu. Na primer, mogu biti upotrebljeni materijal za vremensko odlaganje poput gliceril monostearata ili gliceril distearata. Formulacije za oralnu upotrebu mogu takođe biti formulisane u vidu tvrdih želatinskih kapsula u kojima aktivan sastojak može biti pomešan sa inertnim čvrstim razblaživačem, na primer, kalcijum karbonatom, kalcijum fosfatom ili kaolinom, ili u vidu mekih želatinskih kapsula u kojima aktivan sastojak može biti pomešan sa vodom ili sa uljanim medijumom, na primer, sa uljem kikirikija, tečnim parafinom ili maslinovim uljem.
[0210] Predmetni opis dalјe obuhvata, u pojedinim primerima izvođenja, anhidrovane farmaceutske kompozicije i dozne oblike koji sadrže najmanje jedan aktivni sastojak. Voda može olakšati razgradnju pojedinih jedinjenja. Na primer, u farmaceutskoj struci, voda može biti dodata (npr. u oko 5%) kao način za stimulisanje dugoročnog skladištenja, da bi se odredile karakteristike kao što su rok trajanja ili stabilnost formulacija tokom vremena. Anhidrovane farmaceutske kompozicije i dozni oblici mogu biti pripremljeni upotrebom anhidrovanih sastojaka ili u uslovima niske vlage ili niske vlažnosti. Na primer, farmaceutske kompozicije i dozni oblici koji sadrže laktozu mogu biti napravljeni anhidrovanima ukoliko se očekuje značajan kontakt sa vlagom i/ili vlažnošću tokom proizvodnje, pakovanja i/ili skladištenja. Anhidrovane farmaceutske kompozicije mogu biti pripremljene i skladištene tako da se održi njihova anhidrovana priroda. Shodno tome, anhidrovane farmaceutske kompozicije se mogu pakovati upotrebom materijala za koje je poznato da sprečavaju izlaganje vodi i tako da mogu biti uključeni u odgovarajuće formulativne komplete. Primeri pogodne ambalaže obuhvataju hermetički zatvorene folije, plastiku ili slično, ambalažu za jedinične doze, blister pakovanja i pakovanja u vidu traka.
[0211] Aktivan sastojak se može kombinovati u bliskoj smeši sa farmaceutskim nosačem, u skladu sa konvencionalnim tehnikama za pripremu farmaceutskih jedinjenja. Nosač može biti širokog spektra oblika, u zavisnosti od oblika pripreme koji je poželјen za primenu. U pripremi farmaceutskih kompozicija u vidu oralnog doznog oblika, može biti upotrebljen bilo koji od uobičajenih farmaceutskih medijuma u vidu nosača, kao što su to, na primer, voda, glikoli, ulјa, alkoholi, arome, konzervansi i sredstva za bojenje u slučaju preparata tipa oralnih tečnosti (poput suspenzija, rastvora i eliksira) ili aerosola; ili to mogu biti nosači poput skroba, šećera, mikrokristalne celuloze, razblaživača, granulacionih agenasa, lubrikanata, agenasa za povezivanje ili agenasa za razlaganje koji se upotrebljavaju u slučaju oralnih preparata u čvrstom stanju, a u pojedinim primerima izvođenja i bez upotrebe laktoze. U pojedinim primerima izvođenja, jedinjenja mogu biti pomešana sa laktozom, saharozom, prahom skroba, celuloznim estrima alkanoične kiseline, alkilnim estrima celuloze, talkom, stearinskom kiselinom, magnezijum stearatom, magnezijum oksidom, solima fosforne i sumporne kiseline sa natrijumom i kalijumom, sa želatinom, gumom akacije, natrijum alginatom, polivinilpirolidonom i/ili polivinil alkoholom u svrhu pripreme naredne formulacije. Na primer, pogodni nosači obuhvataju one za praškove, kapsule i tablete kod čvrstih oralnih preparata. U pojedinim primerima izvođenja, tablete mogu biti obložene standardnim tehnikama sa vodom ili bez upotrebe vode.
[0212] Neograničavajući primeri agenasa za povezivanje koji su pogodni za upotrebu u farmaceutskim kompozicijama i doznim oblicima koji su ovde opisani, obuhvataju kukuruzni skrob, skob krompira i druge skrobove, želatin, prirodne i sintetičke gume poput gume akacije, natrijum alginata, alginske kiseline, drugih alginata, praha tragakanta, guar gume, celulozu i njene derivate (npr. etil celulozu, acetat celulozu, kalcijum karboksimetil celulozu, natrijum karboksimetil celulozu), polivinil pirolidon, metil celulozu, preželatinizovan skrob, hidroksipropil metil celulozu, mikrokristalna celulozu i njihove smeše.
[0213] Neograničavajući primeri agenasa za ispunu koji su pogodni za upotrebu u farmaceutskim kompozicijama i doznim oblicima koji su ovde opisani, obuhvataju talk, kalcijum karbonat (npr. granule ili prah), mikrokristalnu celulozu, celulozu u prahu, dekstrate, kaolin, manitol, silicijumsku kiselinu, sorbitol, skrob, preželatinizovan skrob i njihove smeše.
[0214] Dezintegransi mogu biti upotrebljeni u farmaceutskim kompozicijama i doznim oblicima koji su ovde opisani za dobijanje tableta koje se razlažu prilikom izlaganja vodenoj sredini. Previše dezintegransa može proizvesti tablete koje se mogu razgraditi u boci. Premalo može biti nedovolјno za odvijanje procesa razlaganja i na taj način može izmeniti stepen i obim oslobađanja aktivnog sastojka (aktivnih sastojaka) iz doznog oblika. Prema tome, dovolјna količina dezintegransa koja nije ni premala ni prevelika da štetno izmeni oslobađanje aktivnog sastojka (aktivnih sastojaka), može biti upotrebljena za pripremu farmaceutskih kompozicija i doznih oblika koji su ovde opisani. Količina dezintegransa može varirati u zavisnosti od tipa formulacije i načina primene, a to lako može biti određeno od starne stručnjaka iz oblasti tehnike. Na primer, u pojedinim primerima izvođenja, može biti upotrebljeno oko 0,5 do oko 15 od ukupnih težinskih procenata, najmanje jednog agensa za razlaganje. U pojedinim primerima izvođenja, u farmaceutskoj kompoziciji može biti upotrebljeno od oko 1 do oko 5 procenata od ukupnih težinskih procenata najmanje jednog agensa za razlaganje. Dezintegransi koji mogu biti upotrebljeni obuhvataju agaragar, alginsku kiselinu, kalcijum karbonat, mikrokristalnu celulozu, natrijum kroskarmelozu, krospovidon, polakrilin kalijum, natrijum skrobni glikolat, skorb krompira ili tapioke, druge skrobe, preželatinovan skrob, druge skrobove, glinu, druge algine, druge celuloze, gume i njihove smeše.
[0215] Lubrikanti koja mogu biti upotrebljeni u farmaceutskim kompozicijama i doznim oblicima koji su ovde opisani, obuhvataju kalcijum stearat, magnezijum stearat, mineralno ulјe, lako mineralno ulјe, glicerin, sorbitol, manitol, polietilen glikol, druge glikole, stearinsku kiselinu, natrijum lauril sulfat, talk, hidrogenizovano bilno ulje (npr. ulјe kikirikija, ulјe semena pamuka, suncokretovo ulјe, ulјe susama, maslinovo ulјe, kukuruzno i sojino ulјe), cinkov stearat, etil oleat, etilaureat, agar, siloidni silikagel, koagulisan aerosol sintetičkog silicijuma i njihove smeše. Lubrikant opciono može biti dodat u količini koja je manja od oko 1 procenta ukupne težine farmaceutske kompozicije.
[0216] Kada su vodene suspenzije i/ili eliksiri izabrani za oralnu primenu, farmaceutske kompozicije mogu dalјe sadržavati najmanje jedan dodatni agens izabran od zaslađivača, aroma, boja, agenasa za boju, emulgatora, resuspendujućih agenasa i razblaživača (npr. poput vode, etanola, propilen glikola i glicerina).
[0217] Surfaktanti koji mogu biti uklјučeni u farmaceutske kompozicije i dozne oblike koji su ovde opisani, obuhvataju hidrofilne surfaktante, lipofilne surfaktante i njihove smeše. Preciznije, može biti upotrebljena smeša hidrofilnih surfaktanata, može biti upotrebljena smeša lipofilnih sufaktanata ili smeša najmanje jednog hidrofilnog surfaktata i najmanje jednog lipofilnog surfaktanta.
[0218] U pojedinim primerima izvođenja, hidrofilni surfaktant(i) ima HLB vrednost od najmanje oko 10, dok lipofilni surfaktant(i) ima HLB vrednost od ili manju od oko 10. Empirijski parametar koji se upotrebljava za karakterizaciju relativne hidrofilnosti i hidrofobnosti nejonskih amfifilnih jedinjenja je hidrofilno-lipofilna ravnoteža („HLB“ vrednost). Surfaktanti sa nižim HLB vrednostima su više lipofilni ili hidrofobni, i imaju veću rastvorlјivost u ulјima, dok su surfaktanti sa višim HLB vrednostima više hidrofilni i imaju veću rastvorlјivost u vodenim rastvorima. Hidrofilnim surfaktantima se uglavnom smatraju ona jedinjenja koja imaju HLB vrednost veću od oko 10, kao i ona anjonska, katjonska ili cviterjonska jedinjenja na koja HLB skala generalno nije primenlјiva. Slično tome, lipofilni (tj. hidrofobni) surfaktanti su jedinjenja koja imaju HLB vrednost jednaku ili manju od oko 10. Ipak, HLB vrednost surfaktanta je samo gruba procena koja se upotrebljava da bi se omogućila formulacija industrijskih, farmaceutskih i kozmetičkih emulzija.
[0219] Hidrofilni surfaktanti mogu biti bilo jonski ili nejonski. Pogodni jonski surfaktanti obuhvataju alkilamonijumske soli; soli fuzidne kiseline; derivate masnih kiselina sa aminokiselinama, oligopeptidima i polipeptidima; derivate glicerida sa aminokiselinama, oligopeptidima i polipeptidima; lecitine i hidrogenizovane lecitine; lizolecitine i hidrogenizovane lizolecitine; fosfolipide i njihove derivate; lizofosfolipide i njihove derivate; soli estara karnitinskih masnih kiselina; soli alkilsulfata; soli masnih kiselina; natrijum dokuzat; acilaktilate; mono- i di-acetilisane estre vinske kiseline mono- i diglicerida; sukcinil mono- i di-gliceride; estre limunske kiseline mono- i di-glicerida; i njihove smeše.
1
[0220] U okviru prethodno navedene grupe, jonski surfaktanti obuhvataju lecitine, lizolecitine, fosfolipide, lizofosfolipide i njihove derivate; soli estara karnitinskih masnih kiselina; soli alkilsulfata; soli masnih kiselina; natrijum dokuzat; acilaktilate; mono- i di-acetilovane estre vinske kiseline monoi di-glicerida; sukcinil mono- i di-gliceride; estre limunske kiseline mono- i di-glicerida; i njihove smeše.
[0221] Ostali neograničavajući primeri jonskih surfaktanata obuhvataju jonizovane oblike lecitina, lizolecitina, fosfatidilholina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilglicerola, fosfatidinske kiseline, fosfatidilserina, lizofosfatidilholina, lizofosfatidiletanolamina, lizofosfatidilglicerola, lizofosfatidinske kiseline, lizofosfatidilserina, PEG-fosfatidiletanolamina, PVP-fosfatidiletanolamina, laktiličnih estara masnih kiselina, stearoil-2-1-aktilata, stearoil laktilata, sukcinilovanih monoglicerida, mono/diacetilovanih estara vinske kiseline mono/diglicerida, estre limunske kiseline mono/diglicerida, holilsarkozin, kaproat, kaprilat, kaprat, laurat, miristat, palisat, oleat, ricinoleat, linolenat, stearat, lauril sulfat, teracecil sulfat, dokuzat, lauroil karnitine, palmitoil karnitine, miristoil karnitine i njihove soli i smeše.
[0222] Neograničavajući primeri hidrofilnih nejonskih surfaktanata obuhvataju alkilglukozide; alkilmaltozide; alkiltioglukozide; lauril makrogolgliceride; polioksialkilen alkilne etre kao što su polietilen glikol alkilni etri; polioksialkilen alkilfenole kao što su polietilen glikol alkil fenoli; polioksialkilen alkil fenolne estre masnih kiselina kao što su monoestri polietilen glikolnih masnih kiselina i diestri polietilen glikolnih masnih kiselina; polietilen glikolni estri glicerola masnih kiselina; poliglicerolni estri masnih kiselina; polioksialkilenski sorbitanski estri masnih kiselina kao što su polietilen glikolni sorbitanski estri masnih kiselina; proizvodi hidrofilne transesterifikacije poliola sa najmanje jednim članom glicerida, bilјnih ulјa, hidrogenizovanih bilјnih ulјa, masnih kiselina i sterola; polioksietilen steroli, njihovi derivati i analozi; polioksietilisani vitamini i njihovi derivati; polioksietilenpolioksipropilenski blok kopolimeri; i njihove smeše; polietilen glikol sorbitanski estri masnih kiselina i proizvodi hidrofilne transesterifikacije poliola sa najmanje jednim članom od triglicerida, bilјnih ulјa i hidrogenizovanih bilјnih ulјa. Poliol može biti glicerol, etilen glikol, polietilen glikol, sorbitol, propilen glikol, pentaeritritol ili saharid.
[0223] Ostali hidrofilni nejonski surfaktanti obuhvataju PEG-10 laurat, PEG-12 laurat, PEG-20 laurat, PEG-32 laurat, PEG-32 dilaurat, PEG-12 oleat, PEG-15 oleat. PEG-20 oleat, PEG-20 dioleat, PEG-32 oleat, PEG-200 oleat, PEG-400 oleat, PEG-15 stearat, PEG-32 distearat, PEG-40 stearat, PEG-100 stearat, PEG-20 dilaurat, PEG-25 gliceril trioleat, PEG-32 dioleat, PEG-20 gliceril laurat, PEG-30 gliceril laurat, PEG-20 gliceril stearat, PEG-20 gliceril oleat, PEG-30 gliceril oleat, PEG-30 gliceril laurat, PEG-40 gliceril laurat, PEG-40 ulja ploda palme, PEG-50 hidrogenizovano ricinusovo ulјe, PEG-40 ricinusovo ulјe, PEG-35 ricinusovo ulјe, PEG-60 ricinusovo ulјe, PEG-40 hidrogenizovano ricinusovo ulјe, PEG-60 hidrogenizovano ricinusovo ulјe, PEG-60 kukuruzno ulјe, PEG-6 kapratni/kaprilatni glicerid, PEG-8 kapratni/kaprilatni glicerid, poligliceril-10 laurat, PEG-30 holestrol, PEG-25 fito sterol, PEG-30 sterol soje, PEG-20 trioleat, PEG-40 sorbitan oleat, PEG-80 sorbitan laurat, polisorbat 20, polisorbat 80, POE-9 lauril etar, POE-23 lauril etar, POE-10 oleil etar, POE-20 oleil etar, POE-20 stearil etar, tokoferil PEG-100 sukcinat, PEG-24 holestrol, poligliceril-10oleat, Tween 40, Tween 60, saharozni monostearat, saharozni monolaurat, saharozni monopalmitat, PEG 10-100 nonil fenolne serije, PEG 15-100 oktilfenolne serije i poloksamere.
[0224] Pogodni lipofilni surfaktanti obuhvataju masne alkohole; glicerolne estre masnih kiselina; acetilovane glicerolne estre masnih kiselina; estre masnih kiselina sa nižim alkoholima; propilen
2
glikolne estre masnih kiselina; sorbitanske etre masnih kiselina; polietilen glikol sorbitan estri masnih kiselina; steroli i derivati sterola; polioksietilirani steroli i derivati sterola; polietilen glikol alkilne etre; estri šećera; etre šećera; derivate mono- i diglicerida sa mlečnom kiselinom; proizvode hidrofobne transetarifikacije poliola sa najmanje jednim članom od glicerida, bilјnih ulјa, hidrogenizovanih bilјnih ulјa, masnih kiselina i sterola; vitamine/derivate vitamina koji su rastvorljivi u ulјu; i njihove smeše. U okviru ove grupe, neograničavajući primeri lipofilnih surfaktanata obuhvataju glicerolske estre masnih kiselina, propilen glikolne estre masnih kiselina i njihove smeše, ili su proizvodi hidrofobne transetarifikacije poliola sa najmanje jednim članom od bilјnih ulјa, hidrogenizovanih bilјnih ulјa i triglicerida.
[0225] U pojedinim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije i dozni oblici koji su ovde opisani mogu uključivati najmanje jedan agens za solubilizaciju da bi se osigularala dobra solubilizacija i/ili rastvaranje jedinjenja koje je ovde opisano i da bi se taloženje jedinjenja svelo na minimum. Navedeno može biti korisno za farmaceutske kompozicije koje nisu za oralnu upotrebu, npr. farmaceutske kompozicije za injeciranje. Solubilizator može takođe biti dodat da bi se povećala rastvorlјivost hidrofilnog leka i/ili drugih komponenti, kao što su surfaktanti, ili da bi se farmaceutska kompozicija održala kao stabilan ili homogen rastvor ili disperzija.
[0226] Primeri pogodnih agenasa za solubilizaciju obuhvataju sledeće: alkohole i poliole, kao što su etanol, izopropanol, butanol, benzil alkohol, etilen glikol, propilen glikol, butanedioli i njihovi izomeri, glicerol, pentaeritritol, sorbitol, manitol, transkutol, dimetil izosorbid, polietilen glikol, polipropilen glikol, polivinilalkohol, hidroksipropil metilceluloza i drugi derivati celuloze, ciklodekstrini i derivati ciklodekstrina; etri polietilen glikola prosečne molekulske težine od oko 200 do oko 6000, kao što je tetrahidrofurfurilni alkohol PEG etar (glikofurol) ili metoksi PEG; amidi i druga jedinjenja koja sadrže azot, kao što su 2-pirolidon, 2-piperidon, ε-kaprolaktam, N-alkilpirolidon, N-hidroksialkilpirolidon, N-alkilpiperidon, N-alkilkaprolaktam, dimetilacetamid i polivinilpirolidon; estri kao što su etil propionat, tributilcitrat, acetil trietilcitrat, acetil tributil citrat, trietilcitrat, etil oleat, etil kapilat, etil butirat, triacetin, propilen glikol monoacetat, propilen glikol diacetat, ε-kaprolakton i njegovi izomeri, δvalerolakton i njegovi izomeri, β-butirolakton i njegovi izomeri; i drugi agensi za solubilizaciju koji su poznati u oblasti tehnike, kao što su dimetil acetamid, dimetil izosorbid, N-metilpirolidoni, monooktanoin, dietilen glikol monoetil etar i voda.
[0227] Mogu biti upotrebljene i smeše agenasa za rastvaranje. Primeri obuhvataju triacetin, trietilcitrat, etil oleat, etil kapilat, dimetilacetamid, N-metilpirolidon, N-hidroksioksietilpirolidon, polivinilpirolidon, hidroksipropil metilcelulozu, hidkoksipropil ciklodekstrine, etanol, polietilen glikol 200-100, glikofurol, transkutol, propilen glikol i dimetil izosobid. U pojedinim primerima izvođenja, agensi za solubilizaciju obuhvataju sorbitol, glicerol, triacetin, etil alkohol, PEG-400, glikofurol i propilen glikol.
[0228] Količina agensa za solubilizaciju koje mogu biti uključene, mogu varirati u zavisnosti od vrste kompozicije. Količina datog agensa za solubilizaciju može biti ograničena na bioprihvatlјivu količinu, koju stručnjak iz oblasti tehnike može lako odrediti. U pojedinim okolnostima, može biti prednost da se uključi količina agensa za solubilizaciju koja je daleko veća od bioprihvatlјivih količina, na primer, da bi se koncentracija leka povećala do maksimuma, a višak agensa za solubilizaciju se uklanja pre obezbeđivanja farmaceutske kompozicije subjektu, upotrebom konvencionalnih tehnika, poput destilacije ili uparavanja. Stoga, ukoliko je prisutan, agens za solubilizaciju može biti prisutan u količini od oko 10%, oko 25%, oko 50%, oko 100% ili do oko 200% težine, u odnosu na ukupnu težinu kompozicije. U pojedinim primerima izvođenja, agens za solubilizaciju može biti prisutan u količini od oko 5%, oko 2%, oko 1% ili čak manje. U pojedinim primerima izvođenja, agens za solubilizaciju može biti prisutan u količini od oko 1% do oko 100%, kao što je od oko 5% do oko 25% ukupne težine.
[0229] Farmaceutska kompozicija dalјe može sadržavati najmanje jedan farmaceutski prihvatlјiv ekscipijens. Takvi eksipijensi obuhvataju agense za sprečavanje lepljivosti, agense protiv stvaranja pene, puferske agense, polimere, antioksidanse, konzervanse, helacione agense, viskomodulatore, tonifikatore, arome, agense za boju, ulja, mirise, opacifikatore, agense za resuspendovanje, agense za povezivanje, ispunjivače, plastifikatore, lubrikante i njihove smeše.
[0230] Neograničavajući primeri konzervanasa obuhvataju antioksidanse, helacione agense, antimikrobne konzervanse, antifungalne konzervanse, alkoholne konzervanse, kisele konzervanse i druge konzervanse. Primeri antioksidanasa obuhvataju alfa tokoferol, askorbinsku kiselinu, akorbil palmitat, butilovani hidroksianizol, butilovani hidroksitoluen, monotioglicerol, kalijum metabisulfit, propionsku kiselinu, propil galat, natrijum askorbat, natrijum bisulfit, natrijum metabisulfit i natrijum sulfit. Neograničavajući primeri helacionih agenasa obuhvataju etilendiamintetrasirćetnu kiselinu (EDTA), monohidrat limunske kiseline, dinatrijum edetat, dikalijum edetat, edetsku kiselinu, fumarnu kiselinu, jabučnu kiselinu, fosfornu kiselinu, natrijum edetat, vinsku kiselinu i trinatrijum edetat. Primeri antimikrobnih konzervansa obuhvataju benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorid, benzil alkohol, bronopol, cetrimid, cetilpiridinijum hlorid, hiorheksidin, hiorobutanol, hiorokrezol, hloroksilenol, krezol, etil alkohol, glicerin, heksetidin, imidureu, fenol, fenoksietanol, feniletil alkohol, fenilmerkuri nitrat, propilen glikol i timrosal. Primeri antifungalnih konzervansa obuhvataju butil paraben, metil paraben, etil paraben, propil paraben, benzoevu kiselinu, hidroksibenzoevu kiselinu, kalijum benzoat, kalijum sorbat, natrijum benzoat, natrijum propionat i sorbinsku kiselinu. Primeri alkoholnih konzervansa obuhvataju etanol, polietilen glikol, fenol, fenolna jedinjenja, bisfenol, hlorobutanol, hidroksibenzoat i feniletil alkohol. Primeri kiselih konzervansa obuhvataju vitamin A, vitamin C, vitamin E, betakaroten, limunsku kiselinu, sirćetnu kiselinu, dehidrosirćetnu kiselinu, askorbinsku kiselinu, sorbinsku kiselinu i fitinsku kiselinu. Ostali konzervansi obuhvataju tokoferol, tokoferol acetat, detaroksim mezilat, cetrimid, butilovani hidroksianizol (BHA), butilovani hidroksitoluen (BHT), etilendiamin, natrijum lauril sulfat (SLS), natrijum lauril etar sulfat (SLES), natrijum bisulfit, natrijum metabisulfit, kalijum sulfit, kalijum metabisulfit, Glydant Plus, Phenonip, metilparaben, Germall 115, Germaben II, Neolone, Kathon i Euxyl. U određenim primerima izvođenja, konzervans može biti antioksidans. U drugim primerima izvođenja, konzervans može biti helacioni agens.
[0231] Ulja za primer obuhvataju ulje badema, koštica kajsije, avokada, babasu-a, bergamota, semena crne ribizle, borača, kleke, kamilice, kanole, kima, karnaube, ricinusa, cimeta, kakao puter, kokosovo ulje, ulje jetre bakalara, kafe, kukuruza, semena pamuka, emua, eukaliptusa, noćurka, ribe, lanenog semena, geraniol, ulje tikve, semena grožđa, lešnika, miloduha, izopropil miristat, ulje jojobe, kukni oraha, lavandina, lavande, limuna, licee, makademijskog oraha, sleza, semena manga, semena limnatacea, ageratuma, muskatnog oraha, maslina, pomarandže, atlantskog iverka, palme, koštica palme, koštica breskve, kikirikija, makovog semena, semena bundeve, ulјane repice, mekinja pirinča, ruzmarina, šafrana, sandalovine, saskuana, čubra, helјde, susama, šea puter, silikonsko ulje, ulje soje, suncokreta, drveta čaja, čička, čubakije, vetivera, oraha i pšeničnih klica. Primeri ulјa obuhvataju butil
4
stearat, kaprilni triglicerid, kaprilatni triglicerid, ciklometikon, dietil sebakat, dimetikon 360, izopropil miristat, mineralno ulјe, oktildodekanol, oleil alkohol, silikonsko ulјe i njihove kombinacije.
[0232] U pojedinim primerima izvođenja, kompozicija koje su ovde opisane mogu biti uljane/vodene formulacije. Formulacije tipa uljanih/vodenih emulzija mogu sadržavati najmanje jedan emulgator, opciono sa najmanje jednom masnoćom i/ulјem. U pojedinim primerima izvođenja, najmanje jedan hidrofilni emulgator može biti uklјučen u kompozicije koje su ovde opisane, opciono zajedno sa najmanje jednim lipofilnim emulgatorom, koji može delovati kao stabilizator. U pojedinim primerima izvođenja, mogu biti upotrebljena i ulja i masti. Najmanje jedan emulgator, opciono sa najmanje jednim stabilizatorom, može stvoriti najmanje jedan emulgujući vosak, koji može obrazovati osnovu emulgujuće masti. Ovakva osnova masti može obrazovati uljanu disperzionu fazu formulacije tipa kreme. Emulgatori i stabilizatori emulzije pogodni za upotrebu u opisanim formulacijama obuhvataju Tween 60, Span 80, cetostearil alkohol, miristil alkohol, gliceril monostearat, natrijum lauril sulfat, gliceril distearat samostalno ili sa voskom, kao i druge materijale koji su dobro poznati u oblasti tehnike. U pojedinim slučajevima, rastvorlјivost aktivnog jedinjenja u ulјu(uljima), a koje će verovatno biti upotrebljeno u formulacijama tipa emulzija, može biti niska. Pravi ili razgranati lanac, mono- ili dvobaznih alkil estara, može potpomoći u rastvorljivosti, kao što su to di-izoadipat, izocetil stearat, propilen glikolni diestar kokosovih masnih kiselina, izopropil miristat, decil oleat, izopropil palmitat, butil stearat, 2-etilheksil palmitat ili može biti upotrebljena mešavina estara razgranatog lanca. Ovi estri mogu biti uporebljavani samostalno ili u kombinaciji, u zavisnosti od karakteristika koje su potrebne. Alternativno, mogu biti upotrebljeni lipidi visoke tačke topljena poput belog mekog parafina i/ili tečnog parafina ili druga mineralna ulјa.
[0233] Dodatno, u farmaceutsku kompoziciju može biti urađena kiselina ili baza da bi se olakšala obrada, povećala stabilnost kompozicije ili iz drugih razloga. Primeri farmaceutski prihvatlјivih baza obuhvataju aminokiseline, estre aminokiselina, amonijum hidroksid, kalijum hidroksid, natrijum hidroksid, natrijum hidrogen karbonat, aluminijum hidroksid, kalcijum karbonat, magnezijum hidroksid, magnezijum aluminijum silikat, sintetski aluminijum silikat, sintetski hidrokalcit, magnezijum aluminijum hidroksid, diizopropiletilamin, etanolamin, etilendiamin, trietanolamin, trietilamin, triizopropanolamin, trimetilamin i tris(hidroksimetil)aminometan (TRIS). Takođe su pogodne baze čije su soli farmaceutski prihvatlјive kiseline, kao što su sirćetna kiselina, akrilna kiselina, adipinska kiselina, alginska kiselina, alkansulfonska kiselina, aminokiseline, askorbinska kiselina, benzoeva kiselina, borna kiselina, buterna kiselina, karbonska kiselina, limunska kiselina masne kiseline, mravlјa kiseline, fumarna kiselina, glukonska kiselina, hidrohinosulfonska kiselina, izoaskorbinska kiselina, mlečna kiselina, maleinska kiselina, oksalna kiselina, para-bromfenilsulfonska kiselina, propionska kiselina, ptoluensulfonska kiselina, salicilna kiselina, stearinska kiselina, ćilibarna kiselina, taninska kiselina, vinska kiselina, tioglikolna kiselina, toluensulfonska kiselina i mokraćna kiselina. Mogu biti upotrebljene i soli poliprotičnih kiselina, kao što su natrijum fosfat, dinatrijum hidrogen fosfat i natrijum dihidrogen fosfat. Kada je baza so, katjon može biti bilo koji pogodan i farmaceutski prihvatlјiv katjon, kao što su to amonijumski, katjoni alkalnih metala i zemnoalkalnih metala. Primeri mogu uključivati natrijum, kalijum, litijum, magnezijum, kalcijum i amonijum.
[0234] Neograničavajući primeri pogodnih kiselina su farmaceutski prihvatlјive organske ili neorganske kiseline. Primeri pogodnih neorganskih kiselina obuhvataju hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, jodovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, azotnu i bornu kiselinu, fosfornu kiselinu. Primeri pogodnih organskih kiselina obuhvataju sirćetnu kiselinu, akrilnu kiselinu, adipinsku kiselinu, alginsku kiselinu, alkansulfonske kiseline, aminokiseline, askorbinsku kiselinu, benzoevu kiselinu, bornu kiselinu, buternu kiselinu, karbonsku kiselinu, limunsku kiselinu, masne kiseline, mravlјu kiselinu, fumarnu kiselinu, glukonsku kiselinu, hidrohinosulfonsku kiselinu, izoaskorbinsku kiselinu, mlečnu kiselinu, maleinsku kiselinu, metansulfonsku kiselinu, oksalnu kiselinu, para bromofenilsulfonsku kiselinu, propionsku kiselinu, p-toluensulfonsku kiselinu, salicilnu kiselinu, stearinsku kiselinu, ćilibarnu kiselinu, taninsku kiselinu, vinsku kiselinu, tioglikolnu kiselinu, toluensulfonsku kiselinu i mokraćnu kiselinu.
[0235] U pojedinim primerima izvođenja, ovde su obezbeđene farmaceutske kompozicije za parenteralnu primenu koje sadrže najmanje jedno jedinjenje koje je kao što je ovde opisano, i najmanje jedan farmaceutski prihvatlјiv ekscipijens pogodan za parenteralnu primenu. U pojedinim primerima izvođenja, ovde su obezbeđene farmaceutske kompozicije za parenteralnu primenu koje sadrže: (i) efektivnu količinu najmanje jednog jedinjenja koje je ovde opisano; opciono (ii) efektivnu količinu najmanje jednog drugog agensa; i (iii) najmanje jedan farmaceutski prihvatlјiv ekscipijens pogodan za parenteralnu primenu. U pojedinim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija dalјe sadrži (iv) efektivnu količinu najmanje jednog trećeg agensa.
[0236] Oblici u kojima se opisane farmaceutske kompozicije mogu inkorporisati za primenu injekcijama obuhvataju vodene ili ulјne suspenzije, ili emulzije, sa susamovim ulјem, uljem kukuruza, uljem semena pamuka ili uljem kikirikija, kao i sa eliksirima, manitolom, dekstrozom, ili sterilan vodeni rastvor i slične farmaceutske rastvore. Vodeni rastvori u fiziološkom rastvoru se takođe konvencionalno upotrebljavaju za injekcije. Mogu biti upotrebljeni i etanol, glicerol, propilen glikol, tečni polietilen glikol i benzil alkohol (i njihove odgovarajuće smeše), derivati ciklodekstrina, natrijum hlorid, tragakant guma, puferi i bilјna ulјa.
[0237] Vodeni rastvori u fiziološkom rastvoru se takođe konvencionalno koriste za injekcije. Mogu biti upotrebljeni i etanol, glicerol, propilen glikol i tečni polietilen glikol (i njihove odgovarajuće smeše), derivati ciklodekstrina i bilјna ulјa. Odgovarajuća fluidnost se može održati, na primer, upotrebom obloga, poput lecitina, održavanjem potrebne veličine čestica u slučaju disperzije i upotrebom surfaktanata. Prevencija dejstva mikroorganizama može biti postignuta raznim antibakterijskim i antifungalnim agensima, na primer, parabenima, hlorobutanolom, fenolom, sorbinskom kiselinom i timrosalom.
[0238] U pojedinim primerima izvođenja, aktivni sastojak takođe može biti primenjem injeciranjem u vidu kompozicije sa pogodnim nosačem, uključujući fiziološki rastvor, dekstrozu ili vodu, ili sa ciklodekstrinom (npr. Kaptisolom), kosoventnim agensom za solubilizaciju (npr. propilen glikolom) ili za micelarnu solubilizaciju (npr. Tween 80).
[0239] Sterilni rastvori za injeciranje mogu biti pripremljeni ugradnjom jedinjenja koje je kao što je to ovde opisano, u potrebnoj količini, u odgovarajućem rastvaraču i sa raznim drugim sastojcima koji su prethodno nabrojani, prema potrebi, nakon čega sledi sterilizacija filtriranjem. U principu, disperzije se pripremaju ugradnjom razih sterilnih aktivnih sastojaka u sterilni nosač koji sadrži osnovni dispergujući medijum i odgovarajuće druge sastojke od onih koji su prethodno nabrojani. U slučaju sterilnih praškova za pripremu sterilnih injekcionih rastvora, određeni postupci pripreme su tehnike sušenje in vacuo i liofilizacija koji obezbeđuju prašak aktivnog sastojka zajedno sa bilo kojim dodatnim sastojkom iz njihovog rastvora koji je prethodno sterilisan filtriranjem.
[0240] Sterilan preparat za injeciranje može takođe biti sterilan rastvor za injeciranje ili suspenzija u netoksičnom parenteralno prihvatlјivom razblaživaču ili rastvaraču, na primer, u vidu rastvora u 1,3-butandiolu. Među prihvatlјivim nosačima i rastvaračima koji mogu biti upotrebljeni su voda, Ringerov rastvor i izotonični rastvor natrijum hlorida. Dodatno, sterilna, neisparljiva ulјa se uobičajeno koriste kao rastvarač ili medijum za resuspendovanje. U tu svrhu, može biti upotrebljena bilo koja mešavin neisparljivih ulja, uključujući sintetske mono- ili digliceride. Dodatno, masne kiseline poput oleinske kiseline, nalaze upotrebu u pripremi agenasa za injeciranje.
[0241] Formulacije za injeciranje mogu biti sterilisane, na primer, filtracijom kroz filter koji zadržava bakterije, ili ugradnjom agenasa za sterilizaciju u obliku sterilnih čvrstih kompozicija koje se mogu rastvoriti ili dispergovati u sterilnoj vodi ili drugom sterilnom medijumu za injeciranje pre upotrebe. Kompozicije za injeciranje mogu sadržavati od oko 0,1% do oko 5% w/w jedinjenja koje je ovde opisano.
[0242] U pojedinim primerima izvođenja, ovde su obezbeđene farmaceutske kompozicije za topikalnu (npr. transdermalnu) primenu, koji sadrže najmanje jedno jedinjenje koje je ovde opisano i najmanje jedan farmaceutski prihvatlјiv ekscipijens pogodan za topikalnu primenu. U pojedinim primerima izvođenja, ovde su obezbeđene farmaceutske kompozicije za topikalnu primenu koje sadrže (i) efektivnu količinu najmanje jednog jedinjenja koje je ovde opisano; opciono (ii) efektivnu količinu najmanje jednog drugog agensa; i (iii) najmanje jedan farmaceutski prihvatlјiv ekscipijens pogodan za topikalnu primenu. U pojedinim primerima izvođenja, farmaceutski prihvatlјiva kompozicija dalјe sadrži (iv) efektivnu količinu najmanje jednog trećeg agensa.
[0243] Farmaceutske kompozicije koje su ovde obezbeđene mogu biti formulisane u čvrste, polučvrste ili tečne oblike koji su pogodni za lokalnu ili topikalnu primenu, kao što su to gelovi, želei koji se mogu rastvoriti u vodi, obloge, kreme, losioni, suspenzije, pene, praškovi, suspenzije, masti, rastvori, ulјa, paste, supozitorije, sprejevi, emulzije, fiziološki rastvori, rastvori na bazi dimetilsulfoksida (DMSO). U principu, nosači veće gustine su u stanju da obezbede područje za produženo izlaganje aktivnim sastojcima. Nasuprot tome, formulacija u vidu rastvora može omogućiti neposrednije izlaganje odabranog područja aktivnom sastojku. Na primer, formulacija u vidu masti može sadržavati parafinsku ili osnovu koje se može pomešati sa vodom. Alternativno, aktivni sastojak može biti formulisan u vidu kreme sa osnovom za kremu tipa ulja-u-vodi. Vodena faza osnove za kremu može sadržavati, na primer, najmanje oko 30% w/w polihidrolnog alkohola poput propilen glikola, butan-1,3-diola, manitola, sorbitola, glicerola, polietilen glikola i njihove smeše.
[0244] Farmaceutske kompozicije takođe mogu sadržavati pogodne nosače ili eksipijense koji su čvrste ili gel faze, a koji predstavljaju jedinjenja koja omogućavaju povećanu penetraciju ili potpomažu u isporuci terapijskih molekula preko barijere propusnosti u koži, rožnog sloja. Postoji mnogo ovakvih molekula koji pojačavaju penetraciju, koji su poznati stručnjacima iz oblasti tehnike topikalnog formulisanja. Primeri takvih nosača i eksipijenasa obuhvataju oblaživače (npr. ureu), glikole (npr. propilen glikol), alkohole (npr. etanol), masne kiseline (npr. oleinsku kiselinu), surfaktante (npr. izopropil miristat i natrijum lauril sulfat), pirolidone, glicerol monolaurat, sulfokside, terpene (npr. mentol), amine, amide, alkane, alkanole, vodu kalcijum karbonat, kalcijum fosfat, različite šećere, skrob, derivate celuloze, želatin i polimere poput polietilen glikola.
[0245] Ostale formulacije za primer koje su za upotrebu i postupcima koji su opisani, koriste uređaje za transdermalnu isporuku ("flastere"). Takvi transdermalni flasteri mogu biti upotrebljeni da bi se obezbedila kontinuirana ili nekontinuirana infuzija jedinjenja koje je ovde obezbeđeno, u kontrolisanim količinama, bilo sa ili bez drugog agensa. Flasteri mogu biti tipa bilo rezervoara ili prozne membrane ili varijante čvrstog matriksa. U bio kom od ovih slučajeva, aktivni agens može biti isporučen kontinuirano iz rezervoara ili iz mikrokapsula kroz membranu, u adhezivni agens koji je propustljiv za aktivni agens, a koji je u kontaktu sa kožom ili sluzokožom primaoca. Ukoliko se aktivni agens apsorbuje kroz kožu, primaocu može biti primenje kontrolisan ili unapred definisan protok aktivnog agensa. U slučaju mikrokapsula, agens za inkapsulaciju takođe može funkcionisati kao membrana.
[0246] Konstrukcija i upotreba transdermalnih flastera za isporuku farmaceutskih agenasa je dobro poznata u stanju tehnike. Pogledati npr. U.S. Pat. Nos.5,023,252, 4,992,445 i 5,001,139. Takvi flasteri mogu biti konstruisani za kontinuiranu, pulsnu ili za isporuku farmaceutskih agenasa po potrebi.
[0247] Pogodni uređaji za upotrebu u isporuci intradermalnih farmaceutski prihvatlјivih kompozicija koje su ovde opisane, obuhvataju uređaje sa kratkim iglama kao što su oni opisani u U.S.Pat. Nos.
4,886,499; 5,190,521; 5,328,483; 5,527,288; 4,270,537; 5,015,235; 5,141,496; i 5,417,662. Intradermalne kompozicije mogu biti primenjene uređajima sa ograničenjem efektivne penetracione dužine igle u kožu, poput onih opisanih u PCT publication WO 99/34850, kao i sa njihovim funkcionalnim ekvivalentima. Posebno su pogodni uređaji za injeciranje u mlazu, koji isporučuju tečne vakcine u dermis, posredstvom injektora tečnosti i/ili igle koja probija rožni sloj i proizvodi mlaz koji stiže do dermisa. Uređaji za injeciranje u mlazu su opisani, opisani su, na primer, u U.S. Pat. Nos.
5,480,381; 5,599,302; 5,334,144; 5,993,412; 5,649,912; 5,569,189; 5,704,911; 5,383,851; 5,893,397; 5,466,220; 5,339,163; 5,312,335; 5,503,627; 5,064,413; 5,520,639; 4,596,556; 4,790,824; 4,941,880; 4,940,460; i PCT publications WO97/37705 i WO 97/13537. Prikladni su i balistički uređaji za primenu praha/čestica koji koriste komprimovani gas za ubrzavanje vakcine u obliku praha kroz spolјne slojeve kože do dermisa. Alternativno ili dodatno, uobičajeni špricevi mogu biti upotrebljeni u klasičnim Mantoux postupcima intradermalne primene.
[0248] Formulacije za topikalnu primenu mogu, na primer, sadržavati od oko 1% do oko 10% (w/w) opisanog jedinjenja, mada koncentracija jedinjenja Formule I može biti visoka kao što je to granica za rastvorlјivost jedinjenja u rastvaraču. U pojedinim primerima izvođenja, formulacije koje se mogu topikalno primeniti mogu, na primer, sadržavati od oko 0,001% do oko 10% (w/w) jedinjenja, od oko 1% do oko 9% (w/w) jedinjenja, kao što je od oko 1% do približno 8% (w/w) i dalje kao što je od oko 1% do oko 7% (w/w), dodatno kao što je od oko 1% do oko 6% (w/w), dodatno kao što je od oko 1% do oko 5% (w/w), dodatno kao što je od oko 1% do oko 4% (w/w), dodatno kao što je od oko 1% do oko 3% (w/w), dodatno kao što je od oko 1% do oko 2% (w/w) i dodatno kao što je od oko 0,1% do oko 1% (w/w) jedinjenja. U pojedinim primerima izvođenja, topikalna formulacija sadrži od oko 0,1 mg do oko 150 mg, pri čemu se primenjuje od jednom do četiri, kao što je to jednom ili dva puta dnevno. Formulacije za topikalnu primenu mogu dalјe sadržavati jedan ili više dodatnih farmaceutski prihvatlјivih eksipijenasa koji su ovde opisani.
[0249] U pojedinim primerima izvođenja, ovde su obezbeđene farmaceutske kompozicije za inhalacionu primenu, koje sadrže najmanje jedno jedinjenje koje je ovde opisano i najmanje jedan farmaceutski prihvatlјiv ekscipijens pogodan za topikalnu primenu. U pojedinim izvođenjima, ovde su obezbeđene farmaceutske kompozicije za primenu inhalacijom koje sadrže: (i) efektivnu količinu najmanje jednog od jedinjenja koja su ovde opisana; opciono (ii) efektivnu količinu najmanje jednog drugog agensa; i (iii) najmanje jedan farmaceutski prihvatlјiv ekscipijens pogodan za primenu inhalacijom. U pojedinim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija dalјe sadrži: (iv) efektivnu količinu najmanje jednog trećeg agensa.
[0250] Farmaceutske kompozicije za inhalaciju ili insuflaciju obuhvataju rastvore i suspenzije u farmaceutski prihvatlјivim, vodenim ili organskim rastvaračima, ili njihove smeše, i prahove. Tečne ili čvrste farmaceutske kompozicije mogu sadržavati pogodne farmaceutski prihvatlјive ekscipijense, kao što je ovde opisano. Na primer, pogodni eksipijensi obuhvataju fiziološki rastvor, benzil alkohol i fluorokarbone. U pojedinim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije se primenjuju oralnim ili nazalnim respiratornim putem da bi se postigao lokalni ili sistemski efekat. Farmaceutske kompozicije u farmaceutski prihvatlјivim rastvaračima mogu biti nebulizovane uporebom inertnih gasove. Nebulizovani rastvori mogu biti inhalirani direktno iz uređaja za nebulizaciju ili uređaj za nebulizaciju može biti vezan za masku za lice ili mašinu za disanje sa intermitentnim pozitivnim pritiskom. Rastvor, suspenzija ili praškaste farmaceutske kompozicije mogu biti primenjivane, npr. oralno ili nazalno, sa uređaja koji isporučuje formulaciju na odgovarajući način.
[0251] U pojedinim primerima izvođenja, ovde su obezbeđene farmaceutske kompozicije za oftalmičku primenu koje sadrže najmanje jedno jedinjenje kao što je ovde opisano i najmanje jedan farmaceutski prihvatlјiv ekscipijens pogodan za primenu u oko. Farmaceutske kompozicije pogodne za okularnu primenu mogu biti u vidu diskretnih doznih oblika, kao što su kapi za oči i sprejevi od kojih svaki sadrži unapred određenu količinu aktivnog sastojka, u vidu rastvora ili suspenzije u vodenoj ili nevodenoj tečnosti, tipa tečne emulzije ulјa-u-vodi ili emulzije vode-u-ulju. Ostali oblici za primenu obuhvataju intraokularne injekcije, intravitrealne injekcije, topikalne ili primene upotrebom uređaja za eluciju lekova, mikrokapsula, implanta ili uređaja za mikrofluidizaciju. U pojedinim slučajevima, jedinjenja koja su ovde opisana se primenjuju sa nosačem ili ekscipijensom koji povećava intraokularno prodiranje jedinjenja i u vidu je uljane ili vodene emulzije sa koloidnim česticama koje sadrže uljano jezgro okruženo interfacijalnim filmom. Predviđeno je da svi lokalni načini isporuke u oko koji mogu biti upotrebljeni obuhvataju topikalnu, subkonjunktivalnu, periokularnu, retrobulbalnu, subtenonsku, intrakomoralnu, intravitrealnu, intraokularnu, subretinalnu, jukstaskleralnu i suphoroidalnu primenu. Može biti ostvarena i sistemska ili parenteralna primena uključujući intravensku, supkutanu ili oralnu isporuku. Postupak primene za primer može biti intravitrealno ili subtenonsko injeciranje rastvora ili suspenzija ili intravitrealno ili subtenonsko postavlјanje bioerodibilnih ili ne-bioerodibilnih uređaja, ili topikalna oralna primenom rastvora ili suspenzija, ili posteriorna primena gela ili kreme.
[0252] Kapi za oči mogu biti pripremljene rastvaranjem aktivnog sastojka u sterilnom vodenom rastvoru poput fiziološkog rastvora, puferskog rastvora ili kombinovanjem praškastih kompozicija koje se rastvaraju sa istima pre upotrebe. Mogu biti odabrani i drugi nosači, kao što je poznato u oblasti tehnike, ukljčujući: ekvilibrisan rastvor soli, fiziološki rastvor, polietre rastvorljive u vodi poput polietilen glikola, polivinila poput polivinil alkohola i povidona, derivati celuloze poput metilceluloze i hidroksipropil metilceluloze, petrolejski derivati poput mineralnog ulјa i belog vazelina, životinjske masti poput lanolina, polimeri akrilne kiseline poput karboksipolimimetilen gela, bilјne masti poput ulјa kikirikija i polisaharidi poput dekstrana, kao i glikozaminoglikani poput natrijum hijaluronata. U pojedinim primerima izvođenja, mogu biti dodati i aditivi koji se uobičajeno upotrebljavaju u kapima za oči. Takvi aditivi obuhvataju izotonične agense (npr. natrijum hlorid), puferske agense (npr. bornu kiselinu, natrijum monohidrogen fosfat i natrijum dihidrogen fosfat.), konzervanse (npr. benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorid i hiorobutanol), zgušnjivače (npr. saharid poput laktoze, manitola, maltoze; npr. hijaluronsku kiselinu ili njene soli, kao što su natrijum hijaluronat, kalijum hijaluronat; npr.
mukopolisaharid, kao što je hondritin sulfat; npr. natrijum poliakrilat, karboksivinilni polimer, umreženi poliakrilat, polivinil alkohol, polivinil pirolidon, metil celulozu, hidroksipropil metilcelulozu, hidroksietil celulozu, karboksimetil celulozu, hidroksipropil celulozu ili druge agensekoji su poznati stručnjacima iz oblasti tehnike).
[0253] U pojedinim slučajevima, koloidne čestice obuhvataju najmanje jedan katjonski agens i najmanje jedan nejonski surfaktant kao što je poloksamer, tiloksapol, polisorbat, derivat polioksietilena ricinusovog ulja, sorbitan estr ili polioksil stearat. U pojedinim slučajevima, katjonski agens može biti odabran od alkilamina, tercijarnog alkil amina, kvartarnog amonijumskog jedinjenja, katjonskog lipida, amino alkohola, biguanidinske soli, katjonskog jedinjenja ili njihove smeše. U pojedinim slučajevima, katjonski agens može biti so biguanidina kao što je hlorheksidin, poliaminopropil biguanidin, fenformin, alkilbiguanidin ili njihova smeša. U pojedinim slučajevima, kvaternarno amonijumsko jedinjenje može biti benzalkonijum halid, lauralkonijum halid, cetrimid, heksadeciltrimetilamonijum halid, tetradeciltrimetilamonijum halid, dodeciltrimetilamonijum halid, cetrimonijum halid, benzetonijum halid, behenalkonijum halid, cetalkonijum halid, cetetildimonijum halid, cetilpiridinijum halid, benzododecinijum halid, hioralil metenamin halid, miristilakonijum halid, stearalkonijum halid ili smeša dva ili više od njih. U pojedinim slučajevima, katjonski agens može biti benzalkonijum hlorid, lauralkonijum hlorid, benzododecinijum bromid, benzetenijum hlorid, heksadeciltrimetilamonijum bromid, tetradeciltrimetilamonijum bromid, dodeciltrimetilamonijum bromid ili smeša dva ili više od njih. U pojedinim slučajevima, ulјna faza može biti mineralno ulјe i lagano mineralno ulјe, triglicerid srednjeg lanca (MCT), kokosovo ulјe; hidrogenizovana ulјa koja sadrže hidrogenizovano ulje semena pamuka, hidrogenizovano palmino ulјe, hidrogenizovano ricinusovo ulјe ili hidrogenizovano sojino ulјe; polioksietilenski derivati hidrogenizovanog ricinusovog ulјa koji sadrže poluoksil-40 hidrogenizovano ricinusovo ulјe, polioksil-60 hidrogenizovano ricinusovo ulјe ili polioksil-100 hidrogenizovano ricinusovo ulјe.
[0254] U pojedinim primerima izvođenja, količina jedinjenja koje je ovde opisano u formulaciji, može biti od oko 0,5% do oko 20%, od 0,5% do oko 10% ili oko 1,5% w/w.
[0255] U pojedinim primerima izvođenja, ovde su obezbeđene farmaceutske kompozicije za primenu sa kontrolisanim oslobađanjem, koje sadrže najmanje jedno jedinjenje koje je kao što je ovde opisano i najmanje jedan farmaceutski prihvatlјiv ekscipijens koji je pogodan za primenu sa kontrolisanim oslobađanjem. U pojedinim izvođenjima, ovde su obezbeđene farmaceutske kompozicije za primenu sa kontrolisanim oslobađanjem, koje sadrže: (i) efektivnu količinu najmanje jednog od jedinjenja koja su ovde opisana; opciono (ii) efektivnu količinu najmanje jednog drugog agensa; i (iii) najmanje jedan farmaceutski prihvatlјiv ekscipijens pogodan za primenu sa kontrolisanim oslobađanjem. U pojedinim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija dalјe sadrži: (iv) efektivnu količinu najmanje jednog trećeg agensa.
[0256] Aktivni agensi, kao što su jedinjenja koja su ovde obezbeđena, mogu biti primenjeni načinima ili uređajima za isporuku koji su za kontrolisano oslobađanje, a koji su dobro poznati stručnjacima iz oblasti tehnike. Primeri obuhvataju one opisane u U.S. Pat. Nos. 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; and 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; 5,639,480; 5,733,566; 5,739,108; 5,891,474; 5,922,356; 5,972,891; 5,980,945; 5,993,855; 6,045,830; 6,087,324; 6,113,943; 6,197,350; 6,248,363; 6,264,970; 6,267,981; 6,376,461; 6,419,961; 6,589,548; 6,613,358; 6,699,500. Takvi dozni oblici mogu biti upotrebljeni za obezbeđivanje sporog ili kontrolisanog oslobađanja jednog ili više aktivnih agenasa upotrebom, na primer, hidropropilmetil celuloze, drugih polimernih matrica, gelova, propusnih membrana, osmotskih sistem, višeslojnih obloga, mikročestica, lipozoma, mikrosfera ili njihove kombinacije, a da bi se obezbedio željeni profil otpuštanja u raznovrsnim proporcijama. Pogodne formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem su poznate prosečno iskusnim stručnjacima iz oblasti tehnike, uključujući one koji su ovde opisane a koje lako mogu biti odabrane za upotrebu sa aktivnim sastojcima koji su ovde obezbeđeni. Stoga, farmaceutske kompozicije koje su ovde obezbeđene obuhvataju jedinične dozne oblike koji su pogodni za oralnu primenu kao što su to tablete, kapsule, želatinozne kapsule i kapleti, a koji su prilagođeni za kontrolisano oslobađanje.
[0257] Svi farmaceutski proizvodi sa kontrolisanim oslobađanjem su sa zajedničkim ciljem da se poboljša terapija u odnosu na onu koja se postiže primenom njihovih parnjaka koji su bez kontrolisanog oslobađanja. U pojedinim primerima izvođenja, upotrebu preparata sa kontrolisanim oslobađanjem u medicinskom tretmanu može karakterisati primena minimalne količine lekovite supstance koja se koristi za lečenje ili za kontrolu oboljenja, poremećaja ili stanja, u minimalnom vremenskom periodu. Prednosti formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem podrazumevaju produženu aktivnost leka, smanjenu učestalost primene doza i povećanu konformnost za subjekta. Dodatno, formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem mogu biti upotrebljene da bi se uticalo na vreme početka dejstva ili druge karakteristike, kao što su nivoi leka u krvi, čime se dodatno može uticati na pojavu sporednih (npr. štetnih) efekata.
[0258] U pojedinim primerima izvođenja, formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem su dizajnirane tako da se početno oslobađa ona količina ovde opisanog jedinjenja koja proizvodi želјeni terapijski efekat, dok postepeno i kontinuirano oslobađanje drugih količina jedinjenja održava ovaj nivo terapijskog ili profilaktičkog efekta tokom dužeg vremenskog perioda. Da bi se održao ovakav konstantan nivo jedinjenja u organizmu, jedinjenje bi trebalo da se otpušta iz doznog oblika brzinom koja će zameniti količinu leka koja se metabolisala i izlučila iz organizma. Kontrolisano oslobađanje aktivnog agensa može biti stimulisano raznim uslovima uključujući pH, temperaturu, enzime, vodu ili druga fiziološka stanja ili jedinjenja.
[0259] U pojedinim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija može biti primenjena upotrebom intravenske infuzije, osmotske pumpe koja se može implantirati, transdermalnog flastera, lipozoma ili drugim načinima primene. U pojedinim primerima izvođenja, može biti upotrebljena pumpa (pogledati Sefton, CRC Crit. Ref Biomed. Eng.14:201 (1987); Buchwald i saradnici, Surgery 88:507 (1980); Sandek i saradnici, N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)). U drugom primeru izvođenja, mogu biti upotrebljeni polimerni materijali. U još jednom primeru izvođenja, sistem sa kontrolisanim oslobađanjem može biti postavljen kod subjekta na odgovarajućem mestu koje odredi ordinirajući lekar, tj. tako da bude potrebna samo frakcija sistemske doze (pogledati, npr. Goodson, Medical Applications of Controlled Release, 115-138 (vol. 2, 1984). Ostali sistemi sa kontrolisanim oslobađanjem se razmatraju u revijskom pregledu Langer-a, Science 249:1527-1533 (1990). Najmanje jedan aktivan agens može biti dispergoavn u čvrstom unutrašnjem matriksu, npr. polimetilmetakrilatu, polibutilmetakrilatu, plastificiranom ili neplastificiranom polivinilhloridu, plastificiranom najlonu, plastificiranom polietilentereftalatu, prirodnom kaučuku, poliizoprenu, poliizobutilenu, polibutadienu, polietilenu, etilen-vinilacetatnim kopolimerima, silikonskim gumama, polidimetilsiloksanima, komplimerima silikonskog karbonata, hidrofilnim polimerima poput hidroksigelova estara aktilne i metakrilne kiseline, kao i u kolagenu, umreženom polivinilalkoholu i umreženom delimično hidoksolizovanom polivinil
1
acetatu, koji je okružen spolјnom polimernom membranom od, npr. kopolimera etilena/propilena, kopolimera etilena/etil akrilata, kopolimera etilena/vinilacetata, silikonskih guma, polimimetil siloksana, neoprenskih guma, hlorinisanih polietilena, polivinilhlorida, vinilhloridnih kopolimera sa vinil acetatom, viniliden hloridom, etilenom i propilenom, i dalje od jonomera polipilen teraftalata, butil guma, guma epihlorohidrina, kopolimera etilena/vinil-alkohola, terpolimera etilena/vinil acetata/vinil alkohola i kopolimera etilena/viniloksietanola, koji je nerastvorlјiv u telesnim tečnostima. Najmanje jedan aktivan agens zatim difunduje kroz spoljašnju membranu sa stopom oslobađanja kao korakom kojim se vrši kontrola. Procenat najmanje jednog aktivnog agensa u takvim parenteralnim kompozicijama može zavisiti od njegove specifične prirode, kao i od potreba subjekta.
[0260] Jedinjenje koje je ovde opisano može biti isporučeno u obliku farmaceutski prihvatlјivih kompozicija koje sadrže terapijski efektivnu količinu najmanje jednog jedinjenja koje je ovde opisano i/ili najmanje jedan dodatni terapijski agens poput hemoterapeutika, a koji su formulisani zajedno sa najmanje jednim farmaceutski prihvatlјivim eksipijesom. U pojedinim primerima izvođenja, u dozni oblik može biti uključeno samo jedinjenje koje je ovde obezbeđeno, bez dodatnog terapijskog agensa. U pojedinim slučajevima, ovde opisano jedinjenje i dodatni terapijski agens se primenjuju u odvojenim farmaceutskim kompozicijama i mogu se (npr. usled različitih fizičkih i/ili hemijskih karakteristika) primenjivati na različite načine (npr. jedan terapeutik se može primenjivati oralno, dok se drugi može primenjivati intravenski). U drugim slučajevima, ovde opisano jedinjenje i dodatni terapijski agens mogu biti primenjeno odvojeno, ali istim putem primene (npr. oba mogu biti primenjena oralno ili intravenski). U drugim slučajevima, ovde opisano jedinjenje i dodatni terapijski agens mogu biti primenjeni u istoj farmaceutskoj kompoziciji.
[0261] Odabrani dozni nivoi će zavisiti od raznih faktora uključujući, na primer, aktivnost određenog jedinjenja koje se koristi, ozbiljnost stanja, način primene, vreme primene, stopu izlučivanja ili metabolizma određenog jedinjenja koje se koristi, kao i stopu i obim apsorpcije, trajanje lečenja, primenu drugih lekova, jedinjenja i/ili materijala upotrebljenih u kombinaciji sa određenim jedinjenjem koje se koristi, i dalje starost, pol, težinu, stanje, opšte zdravstveno stanje i prethodnu medicinsku istoriju pacijenta koji se leči i slične faktore koji su dobro poznati u oblasti medicine.
[0262] Dozni nivo može biti informativno dobijen in vitro ili in vivo ispitivanjima koja opciono mogu biti upotrebljena da bi se potpomogla identifikacija optimalnih doznih opsega. Jedan od parametara za određivanje efektivnih doza može biti ekstrapolacija sa krivih zavisnosti doze i odgovora koje se dobijajau iz in vitro ili sistema ispitivanja na životinjskim modleima. Štaviše, nakon formulisanja sa odgovarajućim farmaceutski prihvatlјivim nosačem u želјenoj dozi, kompozicije koje su ovde opisane, mogu biti primenjene ljudima i drugim životinjama oralno, rektalno, parenteralno, intracistemalno, intravaginalno, intraperitonealno, topikalno (putem transdermalnih flastera, praškova, masti ili kapi), sublingvalno, bukalno, kao oralni ili nazalni sprej.
[0263] U principu, pogodna dnevna doza ovde opisanog jedinjenja i/ili hemoterapeutika biće ona količina jedinjenja koja, u pojedinim primerima izvođenja, može biti najmanja doza koja je efektivna za postizanje terapijskog efekta. Takva efektivna doza će generalno zavisiti od faktora koji su prethodno opisani. U pojedinim primerima izvođenja, doza jedinjenja koja su ovde opisana, za pacijenta, kada se koriste za indikovane efekte, biće u opsegu od oko 0,0001 mg do oko 100 mg dnevno, ili od oko 0,001 mg do oko 100 mg dnevno, ili od oko 0,01 mg do oko 100 mg dnevno, ili od oko 0,1 mg do oko 100 mg dnevno, ili od oko 0,1 mg do oko 125 mg dnevno, ili od oko 0,0001 mg do oko 500 mg dnevno, ili od
2
oko 0,001 mg do oko 500 mg dnevno, ili od oko 0,01 mg do oko 1000 mg dnevno, ili od oko 0,01 mg do oko 500 mg dnevno, ili od oko 0,1 mg do oko 500 mg dnevno, ili od oko 1 mg do oko 25 mg dnevno, ili od oko 1 mg do oko 50 mg dnevno, ili od oko 5 mg do oko 40 mg dnevno. Doza za primer može biti od oko 10 do oko 30 mg dnevno. U pojedinim primerima izvođenja, za čoveka težine 70 kg, pogodna doza bi bila od oko 0,05 do oko 7 g/dan, kao što je od oko 0,05 do oko 2 g/dan. U pojedinim primerima izvođenja, dnevna oralna doza je oko 30 mg, oko 90 mg, oko 150 mg ili oko 180 mg. Kao što se ovde upotrebljava, "oko" označava ±5% od vrednosti koja se modifikuje. Stvarni dozni nivoi aktivnih sastojaka u farmaceutskim kompozicijama koje su ovde opisane, može varirati tako da se dobije količina aktivnog sastojka koja je efektivna u postizanju željenog terapijskog odgovora za određenog pacijenta, kompoziciju i način primene, a bez toksičnih efekata za pacijenta. U pojedinim slučajevima, dozni nivoi ispod donje granice trenutno navedenog opsega, mogu biti više nego adekvatni, dok se u drugim slučajevima još uvijek mogu koristiti veće doze bez prouzrokovanja štetnih sporednih efekata, npr. deljenjem takvih većih doza u nekoliko malih doza za primenu tokom dana.
[0264] U pojedinim primerima izvođenja, jedinjenja se mogu primenjivati svakodnevno, svakog drugog dana, tri puta nedeljno, dva puta nedelјno, svake nedelje, svake druge nedelje ili prema nekom drugačijem intermitentnom rasporedu. Raspored primene doža može uključivati i „odmor od leka“, tj. lek može biti primenjivan tokom dve nedelje, pa se ne primenjivati jednu nedelju ili se može primenjivati tri nedelje, pa ne primenjivati jednu nedelju ili se može primenjivati četiri nedelje i ne primenjivati jednu nedelju nakon toga, a može se primenjivati i kontinuirano, bez odmora u primeni leka.
[0265] U pojedinim primerima izvođenja, jedinjenje koje je ovde obezbeđeno može biti primenjivano u višestrukim dozama. Doza može biti primenjivana oko jednom, dva puta, tri puta, četiri puta, pet puta, šest puta ili više od šest puta dnevno. Doza takođe može biti primenjivana jednom mesečno, oko jednom na dve nedelјe, oko jednom nedelјno ili oko jedan put svakog drugog dana. U drugom primeru izvođenja, jedinjenje koje je ovde opisano i drugi agens se primenjuju zajedno, od oko jednom dnevno do oko 6 puta dnevno. Na primer, jedinjenje može biti primenjivano jednom ili više puta dnevno na nedeljnoj bazi (npr. svakog ponedelјka), tokom neograničenog vremenskog perioda, ili tokom perioda od nekoliko nedelja, npr.4-10 nedelјa. Alternativno, ono može biti primenjivano svakog dana tokom perioda od nekoliko dana (npr.2-10 dana), nakon čega sledi period od određenog broja dana (npr.1-30 dana) bez primene jedinjenja, pri čemu se taj ciklus ponavlјa u nedogled ili tokom određenog broja ponavljanja, npr. u 4-10 ciklusa. Jedan primer je da se jedinjenje koje je ovde obezbeđeno može primenjivati svakodnevno tokom 5 dana, zatim primena može biti prekinuta tokom 9 dana, pa se primenjivanje može nastaviti tokom narednog perioda od 5 dana i dalje ponovo prekinuti na 9 dana itd, ponavljavnjem ciklusa do u nedogled ili ukupno 4-10 puta. U drugom primeru izvođenja, primena jedinjenja koje je kao što je ovde obezbeđeno i agensa traje manje od oko 7 dana. U još jednom primeru izvođenja, primena se može nastaviti tokom više od oko 6, oko 10, oko 14, oko 28 dana, oko dva meseca, oko šest meseci ili oko jedne godine. U pojedinim slučajevima, kontinuirano doziranje se može postići i održavati onoliko dugo koliko je to potrebno.
[0266] Primena farmaceutskih kompozicija koje su ovde opisane se može nastaviti onoliko dugo koliko je to potrebno. U pojedinim primerima izvođenja, agens koji je kao što je to ovde opisano, može biti primenjivan tokom više od oko 1, oko 2, oko 3, oko 4, oko 5, oko 6, oko 7, oko 14 ili oko 28 dana. U pojedinim primerima izvođenja, agens koji je kao što je to ovde opisano, može biti primenjivan tokom manje od oko 28, oko 14, oko 7, oko 6, oko 5, oko 4, oko 3, oko 2, ili oko 1 dana. U pojedinim primerima izvođenja, agens koji je kao što je to ovde opisano, može biti primenjivan hronično, po istom principu, npr. za lečenje hroničnih efekata.
[0267] Kada se primenjuje za lečenje ili inhibiciju određenog stanja oboljenja ili poremećaja, efektivna doza jedinjenja koje je ovde opisano može varirati u zavisnosti od određenog jedinjenja koje se koristi, načina primene, vrste stanja koje se leči i njegove ozbilnosti, kao i od raznih fizičkih faktora koji su povezani sa osobom koja se leči. U pojedinim primerima izvođenja, efektivna sistemska doza jedinjenja će obično biti u opsegu od oko 0,01 do oko 500 mg jedinjenja po kg telesne mase pacijenta, kao što je od oko 0,1 do oko 125 mg/kg, a u pojedinim slučajevima će od oko 1 do oko 25 mg/kg biti primenjivano u vidu jednokratne ili višestrukih doza. Očekuje se da će se isplanirane dnevne doze razlikovati u zavisnosti od načina primene. Tako, parenteralna primena doza će često biti nivoa koji predstavlja od oko 10% do oko 20% od nivoa doze koja se oralno primenjuje. U principu, jedinjenje može biti primenjivano pacijentima kojima je to potrebno tako da lečenje bude sa dnevnom dozom opsega od oko 50 do oko 2000 mg po pacijentu. Primena može biti jednom ili više puta dnevno, nedeljno (ili u nekom drugom višednevnom intervalu) ili prema nekom intermitentnom rasporedu.
[0268] U pojedinim primerima izvođenja, doza jedinjenja koje je ovde opisano može biti izabrana od 30, 60, 90, 120, 180 i 240 mg i primenjuje se oralno, jednom dnevno. Drugi režim primene dože može obuhvatati oralnu primenu 90 mg jednom dnevno ili oralnu primenu doze od 90 mg svakog dana, nakon koje sledi svakodnevna primena doze od 180 mg. U pojedinim primerima izvođenja, jedinjenje koje se dozira je brigatinib Oblika A.
[0269] Pošto se ovde opisana jedinjenja mogu primenjivati u kombinaciji sa drugim tretmanima (kao što su dodatni hemoterapeutici, zračenje ili hirurški zahvat), pri čemu doze svakog agensa ili terapije mogu biti niže od odgovarajuće doze koja se primenjuje u lečenju sa samo jednim agensom. Doza za samostalnu terapiju agensom može biti opsega od, na primer, od oko 0,0001 do oko 200 mg, ili od oko 0,001 do oko 100 mg, ili od oko 0,01 do oko 100 mg, ili od oko 0,1 do oko 100 mg, ili od oko 1 do oko 50 mg po kilogramu telesne težine dnevno.
[0270] Kada se jedinjenje koje je ovde opisano primenjuje u farmaceutskoj kompoziciji koja sadrži jedan ili više agenasa, a jedan ili više agenasa su sa kraćim polu-životom od jedinjenja koja su vode opisana, jedinični dozni oblici agensa(agenasa) i jedinjenja koje je ovde obezbeđeno mogu biti prilagođeni na odgovarajući način.
[0271] U pojedinim primerima izvođenja, ovde su obezbeđeni kompleti. Kompleti mogu sadržavati jedinjenje ili farmaceutsku kompoziciju koja je ovde opisana, u odgovarajućem pakovanju i sa pisanim materijalom koji može uključivati uputstva za upotrebu, pregled kliničkih studija i listu sporednih efekata. Kompleti su veoma pogodni za isporuku čvrstih oralnih doznih oblika kao što su tablete ili kapsule. Takvi kompleti mogu takođe sadržavati informacije, kao što su reference iz naučne literature, materijali za umetanje u pakovanje, rezultati kliničkih ispitivanja i/ili njihovi sažeti prikazi, koji ukazuju ili utvrđuju aktivnosti i/ili prednosti farmaceutske kompozicije, i/ili koji opisuju način obrazovanja doza, primenu, sporedne efekte, interakcije sa lekovima ili druge informacije koje su korisne zdravstvenom radniku. Takve informacije mogu biti zasnovane na rezultatima raznih studija, na primer, mogu biti iz studija na eksperimentalnim životinjama koje podrazumevaju in vivo modele i iz studija zasnovanih na kliničkim ispitivanjima kod lјudi.
4
[0272] U pojedinim primerima izvođenja, unutar kompleta može biti obezbeđen i alat za praćenje i pamćenje, npr. u vidu brojeva koji su napisani pored tableta ili kapsula, pri čemu brojevi odgovaraju danima režima kojima je potrebno uneti tablete ili kapsule. Drugi primer takvog alata može biti kalendar odštampan na kartici, npr. na sledeći način „Prva nedelјa, ponedelјak, utorak,... itd.... Druga nedelјa, ponedelјak, utorak,...“. Ostale varijacije pomagala za pamćenje primene se dalje mogu lako naslutiti. "Dnevna doza" može biti jedna tableta ili kapsula ili nekoliko tableta ili kapsula koje je potrebno uzeti tokom određenog dana.
[0273] Komplet dalјe može sadržavati i drugi agens. U pojedinim primerima izvođenja, jedinjenje koje je ovde opisano i agens mogu biti primenjivani u vidu odvojenih farmaceutskih kompozicija koje se nalaze u odvojenim spremnicima u okviru kompleta. U pojedinim primerima izvođenja, jedinjenje koje je ovde opisano i agens, mogu biti primenjivani u vidu jedinstvene farmaceutska kompozicije koja se nalazi unutar spremnika kompleta. Pogodna pakovanje i dodatni proizvodi za upotrebu (npr. merna čaša za tečne preparate, folija za omotavanje da bi se do minimum smanjilo izlaganje vazduhu i slično) poznati su u stanju tehnike i mogu biti uključeni u komplet. U drugim primerima izvođenja, kompleti mogu dalјe sadržavati uređaje koji se upotrebljavaju za primenu aktivnih agenasa. Primeri takvih uređaja obuhvataju špriceve, kesice za kapanje, flastere i inhalatore. Ovde opisani kompleti mogu biti obezbeđeni, biti na tržistu i/ili biti promovisani zdravstvenim radinicma, uključujući lekare, medicinske sestre, farmaceute, službenike koji se bave formularima i slične. Kompleti se takođe mogu, u pojedinim primerima izvođenja, prodavati direktno potrošaču.
[0274] Primer takvog kompleta je takozvano blister pakovanje. Blister pakovanja su dobro poznata u industriji za pakovanje i naširoko se koriste za pakovanje farmaceutskih jediničnih doznih oblika (tableta, kapsula i sličnog). Blister pakovanja se obično sastoje od lista relativno čvrstog materijala koji je prekriven folijom od, obično prozirnog plastičnog materijala. Tokom procesa pakovanja, obrazuju se udublјenja u plastičnoj foliji. Udublјenja su veličine i oblika koji ogovaraju tabletama ili kapsulama koje se pakuju. Zatim se tablete ili kapsule stavlјaju u udublјenja, pa se list relativno čvrstog materijala hermetički zatvara sa plastičnom folijom tako da je lice folije nasuprot udubljenjima. Rezultat je da su tablete i kapsule hermetički zatvorene u udubljenjima između plastične folije i lista materijala. Jačina lista materijala je takva da se tablete i kapsule mogu izvaditi iz blister pakovanja pritiskom ruke na udubljenja, čime se obrazuje otvor u listu materijala na mestu udubljenja. Tableta ili kapsula mogu tada biti izvađene kroz navedeni otvor.
[0275] Kompleti mogu dalјe sadržavati farmaceutski prihvatlјive nosače koji mogu biti upotrebljeni za primenu jednog ili više aktivnih agenasa. Na primer, ukoliko je aktivni agens obezbeđen u čvrstom obliku koji mora biti rekonstituisan za parenteralnu primenu, komplet može sadržavati hermetički zatvorenu posudu odgovarajućeg nosača u kome se aktivni agens može rastvoriti da bi se obrazovao određeni sterilni rastvor oslobođen od čestica, a koji je pogodan za parenteralnu primenu. Primeri farmaceutski prihvatlјivih nosača obuhvataju: vodu za injeciranje USP; vodene nosače kao što su natrijum hlorid za injekcije, Ringerov rastvor za injekcije, dekstroza za injekcije, dekstroza i natrijum hlorid za injekcije i Ringerov rastvor sa laktozom za injekcije; nosači koji se mogu pomešati sa vodom, kao što su kukuruzno ulјe, ulјe semena pamuka, ulje kikirikija, susamovo ulje, etil oleat, izopropil miristat i benzil benzoat.
[0276] Predmetni opis dalјe obuhvata anhidrovane farmaceutske kompozicije i dozne oblike koji sadrže aktivan sastojak, pošto voda može olakšati razgradnju pojedinih jedinjenja. Na primer, u oblasti farmaceutske tehnike, voda može biti dodata (npr. u oko 5%) u svrhu oponašanja uslova dugotrajnog skladištenja da bi se odredile karakteristike poput roka trajanja ili stabilnost formulacija tokom vremena. Anhidrovane farmaceutske kompozicije i dozni oblici mogu biti pripremljeni upotrebom anhidrovanih ili sastojaka niske vlažnosti i upotrebom uslova niske vlage ili niske vlažnosti. Na primer, farmaceutske kompozicije i dozni oblici koji sadrže laktozu mogu biti anhidrovani ukoliko se očekuje značajan kontakt sa vlagom i/ili vlažnošću tokom proizvodnje, pakovanja i/ili skladištenja. Anhidrovana farmaceutska kompozicija može biti pripremljena i skladištena tako da se održi njena anhidrovana priroda. Shodno tome, anhidrovane farmaceutske kompozicije se mogu pakovati upotrebom materijala za koje je poznato da sprečavaju izlaganje vodi i tako da mogu biti uključene u odgovarajuće komplete za formulisanje. Primeri pogodnih pakovanja obuhvataju hermetički zatvorene folije, plastiku ili slično, spremnike za jedinične doze, blister pakovanja i pakovanja u vidu traka.
IV. TERAPIJSKI POSTUPCI
[0277] U pojedinim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije koje sadrže najmanje jedan kristalni oblik brigatiniba mogu biti upotrebljene za lečenje kancera, primenom terapijski efektivne količine farmaceutske kompozicije subjektu kome je to potrebno. U pojedinim primerima izvođenja, kancer je kancer koji nastaje usled prisustva ALK. U pojedinim primerima izvođenja, kancer je nesitnoćelijski kancer pluća.
[0278] "Terapeutski efektivna količina" je ona količina koja je efektivna za ubijanje ili inhibiciju rasta ili širenja kancerskih ćelija; veličine ili broja tumora; ili druge mera nivoa, stadijuma, progresije ili ozbiljnosti kancera. Tačna količina koja je potrebna, može varirati od subjekta do subjekta, u zavisnosti od vrste, starosti i opšteg stanja subjekta, ozbiljnosti oboljenja, određenog antikancerskog agensa koji se koristi, njegovog načina primene i kombinacije lečenja sa drugim terapijama.
[0279] Ovde su opisana jedinjenja sa biološkim osobinama koje ih čine interesantnima za lečenje ili modulaciju oboljenja u kome kinaze mogu biti uključene, kao i u simptoma takvog oboljenja, ili koji mogu uticati na ostale fiziološke događaje koji su posredovani kinazama. Na primer, brojna od jedinjenja koja su ovde opisana, karakteriše inhibicija triozin kinazne aktivnosti ALK, fak i c-met, između ostalih tirozin kinaza za koje se veruje da posreduju u rastu, razvoju i/ili metastazi kancera. Ovde su takođe opisana brojna jedinjenja za koje je utvrđeno da su potentna u in vitro aktivnosti na kancerske ćelijske linije, uključujući, između ostalih, karpas 299 ćelije. Takva jedinjenja su stoga zanimlјiva za lečenje kancera, uključujući solidne tumore, kao i limfome, a uključujući kacere koji su rezistentni na druge terapije.
[0280] U pojedinim primerima izvođenja, kancer je kancer pozitivan na ALK. U pojedinim primerima izvođenja, kancer je nesitnoćelijski kancer pluća. U pojedinim primerima izvođenja, kancer je NSCLC pozitivan na ALK. U pojedinim primerima izvođenja, kancer je lokalno uznapredovao ili metastatski NSCLC pozitivan na ALK. U pojedinim primerima izvođenja, kancer/pacijent je prethodno tretiran krizotinibom ili drugim inhibitorom tirozin kinaze. U pojedinim primerima izvođenja, kancer/pacijent nije prethodno lečen inhibitorom ALK.
[0281] Takvi kanceri obuhvataju kancer dojke, nesitnoćelijski kancer pluća (NSCLC), tumore nervnog sistema poput glioblastoma i neuroblastoma; karcinome jednjaka, kancere mekog tkiva, poput rabdomiosarkoma, između ostalih; razne oblike limfoma poptu ne-Hočkinovog limfoma (NHL), poznatog i kao anaplastični krupnoćelijski limfom (ALCL), razne oblike leukemije; i uključujući kancere kao što su oni posredovani sa ALK ili c-met.
[0282] Anaplastična limfomska kinaza (ALK) je tirozin kinaza koja prolazi kroz ćelijsku membranu i pripada potfamiliji insulinskih receptora. ALK receptorska tirozin kinaza je prvobitno identifikovana zbog svog učešća u humanom podtipu ne-Hočkihovog lifmoma koji je pozant kao anaplastični krupnoćelijski limfom (ALCL). ALK je obično ograničene dristribucije u sisarskim ćelijama, pri čemu je utvrđen njen značajan nivo samo u nervnom sistemu tokom embrionalnog razvoja, što ukazuje na moguću ulogu ALK u razvoju mozga (Duyster, J. i saradnici, Oncogene, 2001, 20, 5623-5637).
[0283] Pored svoje uloge u normalnom razviću, ekpresija normalnog ALK pune dužine je takođe detektovana u ćelijskim linijama izvedenim iz raznih tumora poput neuroblastoma, neuroektodermalnih tumora (Lamant L. i saradnici, Am. J. Pathol., 2000, 156, 1711-1721; Osajima-Hakomori Y. i saradnici, Am. J. Pathol.2005, 167, 213-222) i glioblastoma (Powers C. i saradnici, J. Biol. Chem.2002, 277, 14153-14158; Grzelinski M. i saradnici, Int. J. Cancer, 2005, 117, 942-951; Mentlein R. i saradnici, J. Neurochem., 2002, 83, 747-753), kao i u ćelijskim linijama kancera dojke i melanoma (Dirk WG. i saradnici, Int. J. Cancer, 2002, 100, 49-56).
[0284] Kao i kod drugih RTK, translokacije utiču na ALK gen, što rezultuje ekpresijom onkogenih fuzionih kinaza, od kojih je najčešća NPM-ALK. Na primer, približno šezdeset procenata anaplastičnih krupnoćelijskih limfoma (ALCL) je povezano sa mutacijom hromozoma koja stvara fuzioni protein koji se sastoji od nukleofozmina (NMP) i unutarćelijskog domena ALK. (Armitage J.O. i saradnici, Cancer: principle and practice of oncology, 6. izdanje, 2001, 2256-2316; kutok J.L. i Aster J.C., J. Clin. Oncol., 2002, 20, 3691-3702; Wan W. i saradnici, Blood, 2006, 107, 1617-1623. Ovaj mutirani protein, NPM-ALK, poseduje konstitutivno aktivan tirozin kinazni domen koji je odgovoran za njegovo onkogeno svojstvo putem aktivacije nishodnih efektora (Falini, B i saradnici, Blood, 1999, 94, 3509-3515; Morris S.W. i saradnici, Brit. J. Haematol., 2001, 113, 275-295). Eksperimentalni podaci su pokazali da je aberantna ekspresija konstitutivno aktivnog ALK direktno uključena u patogenezu ALCL i da inhibicija ALK može značajno ugroziti rast ćelija limfoma pozitivnih na ALK (Kuefer Mu i saradnici, Blood, 1997, 90, 2901-2910; Bai R.Y. i saradnici, Exp. Hematol., 2001, 29, 1082-1090; Slupianek A. i saradnici, Cancer Res., 2001, 61, 2194-2199; Turturro F. i saradnici, Clin. Cancer. Res., 2002, 8, 240-245). Konstitutivno aktiviran himerni ALK je takođe pokazan u oko 60% inflamatornih miofibroblastičnih tumora (IMT), sporo rastućem sarkomu koji se javlja uglavnom kod dece i mladih (Lawrence B. i saradnici, Am. J. Pathol., 2000, 157, 377-384). Štaviše, nedavni izveštaji su takođe opisali pojavu varijante ALK fuzije, TPM4-ALK, u slučajevima karcinoma skvamoznih ćelija (SCC) jednjaka (Jazzi fr. i saradnici, World J. Gastroenterol., 2006, 12, 7104-7112; Du X. i saradnici, J. Mol. Med., 2007, 85, 863-875; Aklilu M., Semin. Radiat. Oncol., 2007, 17, 62-69). Prema tome, ALK je jedan od retkih primera RTK koja je uključena u u onkogenezu i nehematopoetskih i hematopoetskih maligniteta. U novije vreme, pokazano je takođe da mala inverzija unutar hromozoma 2p dovodi do obrazovanja fuzionog gena koji sadrži deo gena za protein tipa 4 nalik proteinu povezanom sa mikrotubulama bodljokožaca (EML4), kao i gen anaplastične limfomske kinaze (ALK), u ćelijama nesitnoćelijskog kancera pluća (NSCLC) (Soda M. i saradnici, Nature, 2007, 448, 561-567).
[0285] U pojedinim primerima izvođenja, ALK inhibitor može kreirati trajne lekove kada se upotrebljeva kao samostalan terapijski agens ili se koristi u kombinaciji sa trenutnom hemoterapijom za ALCL, IMT, proliferativne poremećaje, glioblastom i druge moguće solidne tumore koji su ovde navedeni ili, kao samostalan terapijski agens, može biti upotrebljen za ulogu u održavanju pojave recidiva kod pacijenata kojima je takav tretman potreban.
[0286] Jedinjenja koja su ovde opisana mogu biti za upotrebu u postupku lečenja u kome se jedinjenje primenjuje kao deo režima lečenja u kome je jedinjenje jedini aktivni farmaceutski agens, ili se koristi u kombinaciji sa jednim ili sa više drugih terapijskih agensa kao deo kombinovane terapije. Kada se primenjuju kao jedna komponenta kombinovane terapije, terapijski agensi koji se primenjuju mogu biti formulisani kao odvojene kompozicije koje se primenjuju u isto vreme ili sekvencijalno, u različitim vremenima (npr. u okviru 72 sata, 48 sati ili 24 sata) ili se terapijski agensi mogu formulisati zajedno u jednoj farmaceutskoj kompoziciji i primenjivati se istovremeno.
[0287] Stoga, primena brigatiniba u obliku koji je ovde opisan može predstavljati kombinaciju sa najmanje jednim dodatnim terapijskim agensom koji je poznat stručnjaku iz oblasti za prevenciju ili lečenje kancera, kao što su to terapija zračenjem ili terapija citostaticima, citotoksičnim agensima, drugim antikancerskim agensima ili drugim lekovima za ublažavanje simptoma kancera ili sporednih efekata bilo kog od lekova. Neograničavajući primeri dodatnih terapijskih agenasa obuhvataju agense pogodne za imunoterapiju (poput, na primer, inhibitora PD-1 i PDL-1), antiangiogenezu (poput, na primer, bevacizumaba) i/ili hemoterapiju.
[0288] Ukoliko su formulisani u vidu fiksnih doza, takvi kombinovani proizvodi koriste jedinjenja koja su ovde opisana u okviru prihvaćenih doznih opsega. Jedinjenja koja su ovde opisana mogu takoše biti primenjena sekvencijalno sa drugim antikancerskim ili citotoksignim agensima kada kombinovana formulacija nije primerena. Jedinjenja koja su ovde opisana mogu biti primenjeno pre, istovremeno sa ili nakon primene drugog antikancerskog ili citotoksičnog agensa.
[0289] Trenutno se standardni tretman primarnih tumora sastoji od hirurške ekscizije, ukoliko je to prikladno, nakon koje slede zračenje ili hemoterapija, a koja se obično primenjuje intravenski (IV). Uobičajeni režimi hemoterapije se sastoje od bilo agenasa koji alkiliraju DNK, agenasa koji interkaliraju u DNK, CDK inhibitora ili otrova koji deluju na mikrotubule. Doze hemoterapije koje se upotrebljavaju su malo ispod maksimalne doze koja se toleriše i stoga toksičnosti ovih ograničavajućih doza obično obuhvataju mučninu, povraćanje, dijareju, gubitak kose i neutropeniju.
[0290] Veliki je broj antineoplastičnih lekova koji su dostupni u komercijalnoj upotrebi, u kliničkoj proceni i u pretkliničkom razvoju, koji bi bili izabrani za lečenje kancera u kombinaciji sa hemoterapijskim lekovima. A postoji nekoliko glavnih kategorija takvih antineoplastičnih agenasa, naime, agenasa tipa antibiotika, alkilujućih agenasa, antimetaboličkih agenasa, hormonskih agenasa, imunoloških agenasa, agenasa tipa interferoan i kategorije razovrsnih agenasa.
[0291] Prva familija antineoplastičnih agenasa koji mogu biti upotrebljeni u kombinaciji sa jedinjenjima koja su ovde opisana obuhvata antineoplastične agense tipa antimetabolita/inhibitora timidilan sintaze. Pogodni antimetabolički antineoplastični agensi mogu biti izabrani od 5-FU-fibrinogena, akantiofolne kiseline, aminotiadiazola, brekvinar natrijuma, karmofura, CGP-30694 kompanije CibaGeigy, ciclopentil citozina, citarabin fosfat stearata, citarabinskih konjugata, DATHF-a kompanije Lilly, DDFC-a kompanije Merrel Dow, dezaguanina, didezoksicitidina, didezoksiguanozina, didoksa, DMDC-a kompanije Yoshitomi, doksi fluridina, EHNA kompanije Wellcome, EX-015 kompanije Merck & Co., fazarabinae, floksuridina, fludarabin fosfata, 5fluorouracila, N-(21-furanidil) fluorouracila, FO-152 kompanije Daiichi Seiyaku, izopropil pirolizina, LY-188011 kompanije Lilly, LY-264618 kompanije Lilly, metobenzaprima, metotreksata, MZPES kompanije Wellcome, norspermidina, NSC-127716 kompanije NCI, NSC-264880 kompanije NCI, NSC-39661 kompanije NCI, NSC-612567 kompanije NCI, PALA kompanije Warner-Lambert, pentostatina, piritreksima, plikamicina, PL-AC kompanije Asahi Chemical, TAC788 kompanije Takeda, tioguanina, tiazofurina, TIF kompanije Erbamont, trimetreksata, inhibitora tirozin kinaze, UFT kopanije Taiho i uricitina.
[0292] Druga familija antineoplastičnih agenasa koji mogu biti upotrebljeni u kombinaciji sa jedinjenjima koja su ovde opisana se sastoji od antineoplastičnih agenasa alkilujućeg tipa. Pogodni antineoplastični agensi alkilujućeg tipa mogu biti izabrani od 254-S kompanije Shionogi, aldofosfamidnih analoga, altretamina, anaksirona, BBR-2207 kompanije Boehringer Mannheim, bestrabucila, budotitana, CA-102 kompanije Wakunaga, karboplatina, karmustina, Chinoin-139, Chinoin-153, hlorambucila, cisplatina, ciklofosfamida, CL-286558 kompanije American Cyanamid, CY-233 kompanije Sanofi, ciplatata, D 384 kompanije Degussa, DACHP(Mir)2 kompanije Sumimoto, difenilspiromustina, diplatinum citostatika, Erba distamicinskin derivata, DWA-2114R kompanije Chugai, ITI E09, elmustina, FCE-24517 kompanije Erbamont, estramustin fosfat natrijuma, fotemustina, G M kompanije Unimed, GYKI-17230 kompanije Chinoin, hepsulfama, ifosfamida, iproplatina, lomustina, mafosfamida, mitolaktolfa, NK-121 kompanije Nippon Kayaku, NSC-264395 kompanije NCI, NSC-342215 kompanije NCI, oksaliplatina, PCNU kompanije Upjohn, prednimustina, PTT-119 kompanije Proter, ranimustina, semustina, SK&F-101772 kompanije SmithKline, SN22 kompanije Yakult Honsha, spiromustina, TA-077 kompanije Tanabe Seiyaku, tauromustina, temozolomida, teroksirona, tetraplatina i trimelamola.
[0293] Treća familija antineoplastičnih agenasa koji mogu biti upotrebljeni u kombinaciji sa jedinjenjima koja su ovde opisana obuhvata antineoplastične agense tipa antibiotika. Pogodni antineoplastični agensi tipa antibiotika mogu biti izabrani od 4181-A kompanije Taiho, aklarubicina, aktinomicina D, aktinoplanona, ADR-456 kompanije Erbamont, aeroplizininskih derivata, AN II kompanije Ajinomoto, AN3 kompanije Ajinomoto, anizomicina kompanije Nippon Soda, antraciklina, azino-micina-A, bisukaberina, BL-6859 kompanije Bristol-Myers, BMY-25067 kompanije BristolMyers, BNY-25551 kompanije Bristol-Myers, BNY-26605 kompanije Bristol-Myers, BNY-27557 kompanije BristolMyers, BMY28438 kompanije Bristol-Myers, bleomicin sulfata, briostatin-1, C-1027 kompanije Taiho, kalicemicina, hromoksimicina, daktinomicina, daunorubicina, DC-102 kompanije Kyowa Hakko, DC-79 kompanije Kyowa Hakko, DC-88A kompanije Kyowa Hakko, DC89-AI kompanije Kyowa Hakko, DC92-B kompanije Kyowa Hakko, ditrizarubicina B, DOB-41 kompanije Shionogi, doksorubicina, doksorubicin-fibrinogena, elzamicina-A, epirubicina, erbstatina, ezorubicina, esperamicina-Al, esperamicina-Alb, FCE21954 kompanije Erbamont, FK-973 kompanije Fujisawa, fostriecina, FR-900482 kompanije Fujisawa, glidobaktina, gregatina-A, grinkamicina, herbimicina, idarubicina, iludins, kazusamicina, kezarirhodina, KM-5539 kompanije Kyowa Hakko, KRN-8602 kompanije Kirin Breweri, KT-5432 kompanije Kyowa Hakko, KT-5594 kompanije Kyowa Hakko, KT-6149 kompanije Kyowa Hakko, LL-D49194 kompanije American Cyanamid, ME 2303 kompanije Meiji Seika, menogarila, mitomicina, mitoksantrona, M-TAG kompanije SmithKline, neoenaktina, NK-313 kompanije Nippon Kaiaku, NKT-01 kompanije Nippon Kaiaku, NSC-357704 kompanije SRI International, oksalizina, oksaunomicina, peplomicina, pilatina, pirarubicina, porotramicina, pirindanicina A, RA-I kompanije Tobishi, rapamicina, rizoksina, rodorubicina, sibanomicina, sivenmicina, SM5887 kompanije Sumitomo, SN-706 kompanije Snow Brand, SN-07 kompanije Snow Brand, sorangicina-A, sparsomicina, SS-21020 SS kompanije Pharmaceutical, SS-7313B kompanije SS Pharmaceutical, SS-9816B kompanije SS Pharmaceutical, stefimicina B, 4181-2 kompanije Taiho, talizomicina, TAN-868A kompanije Takeda, terpentecina, trazina, trikrozarina A, U-73975 kompanije Upjohn, UCN-10028A kompanije Kyowa Hakko, WF-3405 kompanije Fujisawa, Y-25024 kompanije Yoshitomi i zorubicina.
[0294] Četvrta familija antineoplastičnih agenasa koji mogu biti upotrebljeni u kombinaciji sa jedinjenjima koja su ovde opisana obuhvata raznovrsnu familiju antineoplastičnih agenasa, kao što su agensi koji interaguju sa tubulinom, inhibitori topoizomeraze II, inhibitori topoizomeraze I i hormonski agensi, izabrani od kskarotena, X-difluorometil-arginina, acitretina, AD-5 kompanije Biotec, AHC-52 kompanije Kyorin, alstonina, amonafida, amfetinila, amsakrina, Angiostata, ankinomicina, antineoplastona A10, antineoplastona A2, antineoplastona A3, antineoplastona A5, antineoplastona AS2-1F, APD kompanije Henkel, afidikolin glicinata, asparaginaze, Avarola, bakarina, batracilina, benflurona, benzotripta, BIM-23015 kompanije Ipsen-Beaufour, bisantrena, BNY-40481 kompanije BristoMyers, borona-10 kompanije Vestar, bromofosfamida, BW-502 kompanije Wellcome, BW-773 kompanije Wellcome, karacemida, carmetizol hidrohlorida, CDAF kompanije Ajinomoto, hlorsulfahinoksalona, CHX-2053 kompanije Chemes, CHX-100 kompanije Chemeks, CI-921 kompanije Warner-Lambert, CI-937 kompanije WamerLambert, CI-941 kompanije Warner-Lambert, CI958 kompanije Warner-Lambert, klanfenura, klaviridenona, jedinjenja 1259 kompanije ICN, jedinjenja 4711 kompanije ICN, Kontrakana, CPT-11 kompanije Yakult Honsha, kriznatola, kuraderma, citohalazina B. citarabina, citocitina, D-609 kompanije Merz, DABIS maleata, dakarbazina, dateliptinijuma, didemnina-B, dihematoporfirin etra, dihidrolenperona, dinalina, distamicina, DM-341 kompanije Toyo Pharmar, DM-75 kompanije Toyo Pharmar, DN-9693 kompanije Daiichi Seiyaku, docetaksel eliprabina, eliptinijum acetata, EPMTC kompanije Tsumura, epotilona, ergotamina, etopozida, etretinata, fenretinida, FR-57704t galijum nitrata kompanije Fujisawa, genkvadafnina, GLA-43 kompanije Chugai, GR-63178 kompanije Glaxo, grifolana NMF5N, heksadecilfosfoholina, HO-221 kompanije Green Cross, homoharingtonina, hidroksiuree, ICRF-187 kompanije BTG, ilmofozina, izoglutamina, izotretinoina, JI-36 kompanije Otsuka, K-477 kompanije Ramot, K-76COONa kompanije Otsuak, K-AM kompanije Kureha Chemical, KI-8110 kompanije MECT Corp, L-623 kompanije American Cyanamid, leukoregulina, lonidamina, LU 1121 kompanije Lundbeck LY-186641 kompanije Lilly, MAP kompanije NCI (US), maricina, MDL-27048 kompanije Merrel Dow, MEDR-340 kompanije Medco, merbarona, merocianilnih derivata, metilanilinoakridina, MGI136 kompanije Molecular Genetics, minaktivina, mitonafida, mitohidon mopidamola, motretinida, MST-16 kompanije Zenyaku Kogyo, N-(retinoil)aminokiselnina, N-021 kompanije Nisshin Flour Milling, N-acilisanih-dehidroalanina, nafazatroma, NCU-190 kompanije Taisho, nokodazolnih derivata, Normosanga, NSC145813 kompanije NCI, NSC-361456 kompanije NCI, NSC-604782 kompanije NCI, NSC-95580 kompanije NCI, okreotida, ONO-112 kompanije Ono, okvizanocina, Org-10172 kompanije Akzo, paklitaksela, pankratistatina, pazeliptina, PD-111707 kompanije WamerLambert, PD-115934 kompanije Warner-Lambert, PD-131141 kompanije Warner-Lambert, PE-1001 kompanije Pierre Fabre, ICRT peptida D, piroksantrona, polihematoporfirina, polipreične kiseline, Efamol porfirina, probimana, prokarbazina, proglumida, proteaze neksin I kompanije Invitron, RA-700 kompanije Tobishi, razoksana, RBS kompanije Sapporo Breweries, restriktina-P, reteliptina, retinoične kiseline, RP-49532 kompanije Rhone-Poulenc, RP-56976 kompanije Rhone-Poulenc, SK&F104864 kompanije SmithKline, SM-108 kompanije Sumitomo, SMANCS kompanije Kuraray, SP10094 kompanije SeaPharm, spatola, spirociklopropanskih derivata, spirogermanijuma, Unimeda, SS-554 kompanije SS Pharmaceutical, stripoldinona, Stipoldiona, SUN 0237 kompanije Suntori, SUN 2071 kompanije Suntori, superoksid dismutaze, T-506 kompanije Toyama, T-680 kompanije Toyama, taksola, TEI-0303 kompanije Teijin, tenipozida, taliblastina, TJB-29 kompanije Eastman Kodak, tokotrienola, topotekana, Topostina, TT82 kompanije Teijin, UCN-01 kompanije Kyowa Hakko, UCN-1028 kompanije Kyowa Hakko, ukraina, USB-006 kompanije Eastman Kodak, vinblastin sulfata, vinkristina, vindezina, vinestramida, vinorelbina, vintriptola, vinzolidina, vitanolida i YM kompanije Yamanouchi.
[0295] Alternativno, predmetna jedinjenja mogu takođe biti upotrebljena u istovremenim terapijsama sa drugim anti-neoplastičnim agensima poput acemanana, aklarubicina, aldesleukina, alemtuzumaba, alitretinoina, altretamina, amifostina, aminolevulinske kiseline, amrubicina, amsakrina, anagrelida, anastrozola, ANCER-a, ancestima, ARGLABIN-a, arseničnog trioksida, BAM 002 (Novelos), beksarotena, bikalutamida, broksuridina, kapecitabina, celmoleukina, cetrorelikas, kladribina, klotrimazola, citarabin okfosfata, DA 3030 (Dong-A), daklizumaba, denileukin diftitoksa, deslorelina, deksrazoksana, dilazepa, docetaksela, dokozanola, dokserkalciferola, doksifluridina, doksorubicina, bromokriptina, karmustina, citarabina, fluorouracila, HIT diklofenaka, interferona alfa, daunorubicina, doksorubicina, tretinoina, edelfozina, edrekolomab eflornitina, emitefura, epirubicina, epoetina beta, etoposid fosfata, eksemestana, eksizulinda, fadrozola, filgrastima, finasterida, fludarabin fosfata, formestana, fotemustina, galijum nitrata, gemcitabina, gemtuzumab zogamicina, gimeracil/oteracil/tegafur kombinacija, glicopina, gozerelina, heptaplatina, humanog horioidnog gonadotropina, humanog fetalnog alfa fetoproteina, ibandronične kiseline, idarubicina, (imikvimoda, interferona alfa, interferona alfa, prirodnog, interferona alfa-2, interferona alfa-2a, interferona alfa-2b, interferona alfa-NI, interferona alfa-n3, interferona alfakon1, interferona alfa, prirodnog, interferona beta, interferona beta-la, interferona beta-Ib, interferona gama, priordnog interferona gama-la, interferona gama-Ib, interleukina-I beta, jobenguana, irinotekan, irsogladina, lanreotida, LC 9018 (Yakult), leflunomida, lenograstima, lentinan sulfata, letrozola, leukocitnog alfa interferonaa, leuprorelina, levamizola fluorouracila, liarozola, lobaplatina, lonidamina, lovastatina, mazoprokola, melarsoprola, metoklopramida, mifepristona, miltefozina, mirimostima, pogrešno sparene dvolančane RNK, mitoguazona, mitolaktola, mitoksantrona, molgramostima, nafarelina, naloksona pentazocina, nartograstima, nedaplatina, nilutamida, noskapina, novog proteina stimulacije eritropoeze, NSC 631570 oktreotida, oprelvekina, ozaterona, oksaliplatina, paklitaksela, pamidronične kiseline, pegaspargaze, peginterferona alfa-2b, pentozan polisulfat natrijuma, pentostatina, picibanila, pirarubicina, zečijeg antitimocitnog poliklonskog antitela, polietilene glikolnog interferona alfa-2a, porfimer natrijuma, raloksifena, raltitrekseda, razburikaze, renijum Re 186 etidronata, RII retinamida, rituksimaba, romurtida, samarijum (153 Sm) leksidronama, sargramostima, sizofirana, sobuzoksana, sonermina, stroncijum-89 hlorida, suramina, tazonermina, tazarotena, tegafura, temoporfina, temozolomida, tenipozida, tetrahlorodekaoksida, talidomida, timalfazina, tirotropina alfa, topotekana, toremifena, tozitumomab-joda 131, trastuzumaba, treosulfana, tretinoina, trilostana, trimetreksata, triptorelina, faktora nekroze tumora alfa, prirodnog, ubenimeksa, vakcine za kancer bešike, Maruiama. vakcine, vakcine liziranja melanoma, valrubicina, verteporfina, vinorelbina, VIRULIZIN-a, zinostatin stimalamera ili zoledronične kiseline; abareliksa; AE 941 (Aeterna), ambamustina, antisens oligonucleotida, bcl-2 (Genta), APC 8015 (Dendreon), cetuksimaba, decitabina, deksaminoglutetimida, diazikvona, EL 532 (Elan). EM 800 (Endorecherche), eniluracila, etanidazola, fenretinidel filgrastim SDO1 (Amgen), fulvestranta, galocitabina, gastrin 17 imunogena, HLA-B7 genske terapije (Vical), faktora stimulacije kolonija granulocita i monocita, histamin dihidrohlorida, ibritumomab tiuksetana, ilomastata, IM 862 (Cytran), interleukin iproksifena, LDI 200 (Milkhaus), leridistima, lintuzumaba, CA 125 MAb (Biomira), kancerskih MAt (Japan Pharmaceutical Development), HER-2 i Fc MAt (Medarex), idiotipskih 105AD7 MAt (CRC Technology), idiotipskih CEA MAt (Triley), LYM-jod 131 MAt (Techniclone), polimorfnog epitelijalnog mucinskog itrijum 90 MAt (Antisoma), marimastata,
1
menogarila, mitumomaba, moteksafina, gadolinijuma, MX 6 (Galderma), nelarabina, nolatrekseda, P 30 proteina, pegvizomanta, pemetrekseda, porfiromicina, prinomastata, RL 0903 (Shire), rubitekana, satraplatina, natrijum fenilacetata, sparfozične kiseline, SRL 172 (SR Pharma), SU 5416 (SUGEN)y SU 6668 (SUGEN), TA 077 (Tanabe), tetratiomolibdata, taliblastina, trombopoetina, tin etil etiopurpurina, tirapazamina, kancerske vakcine (Biomira), melanomske vakcine (New York Universiti), melanomske vakcine (Sloan Kettering Institute), melanomske okolizatne vakcine (New York Medical College), virusne melanomske vakcine za lizu ćelija (Roial Newcastle Hospital) ili valspodara.
V. SINTEZA OBLIKA A Brigatiniba
[0296] Reprezentatinva sinteza brigatiniba Oblika A koja sledi, sadrži dodatne informacije, primere i smernice koje mogu biti prilagođene za praksu pronalaska u njegovim raznim primerima izvođenja i njihovim ekvivalentima.
[0297] Predviđeno je da primeri potpomognu u ilustrovanju pronalaska i nije predviđeno da, ili ne bi trebali da ograničavaju njegov obim, niti ih treba tako tumačiti. Zaista, razne modifikacije pronalaska i mnogi njegovi dodatni primeri izođenja, pored onih koji su ovde prikazani i opisani, postaće jasni stručnjacima iz oblasti tehnike nakon pregleda ovog dokumenta, uključujući primere koji slede i reference iz naučne i patentne literature koje su ovde citirane.
[0298] Dodatno, za svrhe pronalaksa, hemijski elementi su identifikovani u skladu sa Periodnim sistemom elemenata, CAS verzije, Handbook of Chemistry and Physics, 75. Izdanje, unutar korica. Dodatno, opšti principi organske hemije, kao i specifične funkcionalne grupe i rakstivnost, opisani su u "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, i "Organic Chemistry", Morrison i Boyd (3. izdanje).
Korak 1: (2-aminofenil)dimetilfosfin oksid
[0299]
[0300] Smeša 2-jodoanilina (86 g; 0,393 mol; 1,0 ekv.), dimetil fosfin oksida (36,4 g; 0,466 mol; 1,19 ekv.), kalijum fosfata (92,4 g; 0,423 mol; 1,1 ekv.), paladijum(II) acetata (4,56 g; 0,02 mol; 0,05 ekv.) i Xantphos-a (11,6 g; 0,02 mol; 0,05 ekv.) u DMF-u (700 ml) je mešana na ∼120°C tokom ∼6 h. Boja smeše je postala tamno smeđa. Nakon hlađenja do sobne temperature, smeši je dodat celit (30 g). Smeša je zatim profiltrirana i dobijeni kolač je ispran sa EtOAc (2 x 250 ml). Filtrat je zatim koncentrovan in vacuo da bi se dobio ostatak.
[0301] Druga serija (2-aminofenil)dimetilfosfin oksida je sitetisana u istoj skali kao što je to prethodno urađeno, a ostatak dobijen iz obe serije je spojen i prečišćen kao što je to opisano u nastavku teksta.
[0302] U spojene ostatke je dodat EtOAc (1 L), pa je dobijena smeša mešana na ST tokom ∼1 h. Smeša je zatim profiltirana, a prikupljeni ostatak je ispran sa EtOAc (2 x 250 ml). Spojeni filtrati su zatim osušeni upotrebom natrijum sulfata, pa su profiltrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo ulјe.
2
Dobijeno ulјe je rastvoreno u smeši vode i koncentrovane hlorovodonične kiseline (1,2 L / 300 mL) uz mućkanje, na sobnoj temperaturi, nakon čega je smeša mešana tokom 30 minuta. Dobijena smeša je dalje profiltirana, a prikupljen ostatak je ispran vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (10%, 300 ml). Vodeni filtrati su spojeni i isprani sa EtOAc (pranja od 2 x 1 L, nakon čega je sledilo pranje sa 500 ml). Vodena faza je potom ohlađena u ledenom kupatilu (unutrašnja temperatura smeše je bila niža od 10°C), pa je pH rastvora podešen na -12 (što je određeno pH papirom) dodavanjem vodenog rastvora natrijum hidroksida (30% w/w) uz održavanje unutrašnje temperature rastvora ispod 20°C tokom dodavanja. Dobijeni rastvor je zatim ekstrahovan sa IPA/DCM (1/3 v/v, 4 x 1 L), organski slojevi su spojeni i osušeni upotrebom natrijum sulfata, pa su profiltrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo viskozno ulјe koje je kristalisano nakon stajanja na sobnoj temperaturi. Dobijena čvrsta supstanca je triturisana sa smešom EtOAc i heptana (1/10 v/v, 2 x 150 mL) da bi se dobio (2-aminofenil)dimetilfosfin oksid kao svetlo smeđa čvrsta supstanca.
Korak 2: (2-((2,5-dihloropirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfin oksid
[0303]
[0304] 2,4,5-trihloropirimidin (54,2 g; 0,296 mol; 1,0 ekv.), (2-aminofenil)dimetil fosfin oksid (50,0 g; 0,296 mola; 1,0 ekv.), kalijum karbonat (49,1 g; 0,355 mol; 1,2 ekv.) i tetrabutilamonijum bisulfat (10,2 g; 0,03 mola; 0,1 ekv.) su pomešani u DMF-u (1050 ml), pa je smeša grejana na 65°C tokom ∼8,0-8,5 h. Tokom grejanja se obrazovala beličasta suspenzija. Nakon hlađenja, smeša je ohlađena do sobne temperature i profiltirana je. Prikupljene čvrste supstance su isprane sa DMF (2 x 50 ml), pa su spojeni filtrati koncentrovani in vacuo. Dobijeni ostatak je zatim rastvoren u EtOAc (1,3 L) i vodi (350 mL). Vodeni sloj je izolovan i ekstrahovan sa EtOAc (2 x 250 mL). Organski slojevi su potom spojeni i isprani koncentrovanim rastvorom soli (20% w/w, 500 ml), pa su osušeni upotrebom natrijum sulfata, profiltrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobio (2-((2,5-dihloropirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfin oksid kao beličasta čvrsta supstanca.
Alternativna sinteza (2-((2,5-dihloropirimidin-4-il)amino)fenil)-dimetilfosfin oksida
[0305] (2-((2,5-dihloropirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfin oksid može biti sintetisan upotrebom uslova koji su navedeni u Tabeli 28, u skladu sa procedurom koja je prethodno opisana.
Tabela 28. Uslovi reakcije za sintezu (2-((2,5-dihloropirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfin oksida
4 Korak 3: 1-(1-(3-metoksi-4-nitrofenil)piperidin-4-il)-4-metilpiperazin
[0306]
[0307] Smeša 5-fluoro-2-nitroanizola (85,6 g; 0,5 mol; 1,0 ekv.), 1-metil-4-(piperidin-4-il)piperazina (91,7 g; 0,5 mol; 1,0 ekv.). i kalijum karbonata (138,5 g; 1,0 mola, 2,0 ekv.) u MeCN (500 ml) je mešana na temperaturi refluksa tokom ∼13 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, smeši je dodat DCM (1 L), pa je dobijena smeša profiltirana. Prikupljeni ostatak je zatim ispran sa DCM (500 ml). Filtrati su potom spojeni i isprani sa vodom (400 ml) i koncentrovanim rastvorom soli (20% w/w, 300 ml), pa su osušeni upotrebom natrijum sulfata, profiltrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobio 1-(1-(3-metoksi-4-nitrofenil)piperidin-4-il)-4-metilpiperazin kao žuta čvrsta supstanca.
Korak 4: 2-metoksi-4-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)anilin
[0308]
[0309] Smeša 1-(1-(3-metoksi-4-nitrofenil)piperidin-4-il)-4-metilpiperazina (78 g; 0,233 mol) i Pd/C (10% količine, vlažnost 50%, 4g, ∼2,5 težinskih%) u EtOH (800 ml) je mešana u atmosferi vodonika (∼20 psi) tokom 2,5 h. Nakon toga, smeša je profiltirana kroz sloj Celite-a (50 g), pa je kolač ispran sa EtOH (2 x 50 mL). Filtrati su dalje spojeni i koncentrovani in vacuo da bi se dobio 2-metoksi-4-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)anilin kao lјubičasta čvrsta supstanca.
Korak 5: (2-((5-hloro-2-((2-metoksi-4-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil) dimetilfosfin oksid
[0310]
[0311] Smeša (2-((2,5-dihloropirimidin-4-il)amino)fenil)-dimetilfosfin oksida (55 g; 0,174 mol; 1,0 ekv.), 2-metoksi-4-(4-(4-metilpiperazin)-1-il)piperidin-1-il)anilina (74,2 g; 0,244 mol; 1,4 ekv.) i HCl u EtOH (2,5 M; 175 mL) u 2-metoksietanolu (750 mL), mešana je na 120°C tokom -6 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, smeša je koncentrovana in vacuo, a rezultirajući ostatak je rastvoren u vodi (400 ml) i ispran sa EtOAc (500 ml). Dalje je u vodeni sloj dodavan vodeni rastvor natrijum hidroksida (20% w/w) dok pH nije dostigao -12 (što je određeno pH papirom). Vodeni sloj je zatim ekstrahovan sa DCM (3 x 500 mL), pa su organski slojevi spojeni i koncentrovani in vacuo. Ostatak je triturisan sa EtOAc/MeOH (9/1 v/v, 250 mL) i EtOAc/heptanom (1/2 v/v, 300 mL), sekvencijalno, na sobnoj temperaturi tokom 1 h, pa je smeša profiltrirana da bi se dobila svetlo obojena čvrsta supstanca (Serija A).
[0312] Druga serija (2-((5-hloro-2-((2-metoksi-4-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)dimetil-fosfin oksida je pripremlјena upotrebom (2-((2,5-dihloropirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfin oksida (50,8 g; 0,161 mol; 1,0 ekv.), 2-metoksi-4-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)anilina (68,4 g; 0,225 mol; 1,4 ekv.) i HCl u EtOH (2,5 M; 160 mL), u 2-metoksietanolu (650 mL). Nakon prethodno opisane obrade, dobijena je čvrsta supstanca (Serija B).
[0313] Dve serije (Serija A i Serija B) su spojene i triturisane sa MeOH/EtOAc (1% v/v, 500 ml) i MeOH/EtOAc (2,5% v/v, 500 ml), na sobnoj temperaturi tokom 30 min, pa su profiltirane. Izolovana čvrsta supstanca je zatim triturisana sa vrelim EtOAc (500 ml) tokom 15 minuta, nakon čega je sledilo hlađenje do sobne temperature i dalje filtracija. Izolovana čvrsta supstanca je potom ponovo triturisana u vrućem MeOH/EtOAc (2% v/v, 500 ml) tokom 15 minuta, a nakon toga je ohlađena do sobne temperature i profiltirana. Izolovana čvrsta supstanca je konačno triturisana u DCM-u (750 mL), na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je profiltriran, pa je prikuplјena čvrsta supstanca sušena in vacuo da bi se dobio (2-((5-hloro-2-((2-metoksi-4-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperldin-1-il)fenil) amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfin oksid kao bež čvrsta supstanca. 127 g; prinos 65%.<1>H NMR: pogledati Tabelu 2. ESI-MS m/s: 584,2 [M+H]<+>.
VI. PRIMERI FARMACEUTSKIH KOMPOZICIJA
[0314] Reprezentativne farmaceutske kompozicije i dozni oblici jedinjenja koja su ovde opisana (aktivni sastojak se označava i kao "Jedinjenje") za terapijsku ili profilaktičku upotrebu kod lјudi mogu biti sledeći:
[0315] Navedene formulacije mogu biti pripremljene upotrebom konvencionalnih postupaka koji su dobro poznati u farmaceutskoj struci. Tablete (a)-(c) mogu biti enterički obložene na uobičajene načine, ukoliko je to poželjno, na primer, da bi se obezbedile obloge od celuloznog acetat ftalata. U određenim primerima izvođenja, tablete pogodne za oralnu primenu sadrže oko 30 mg, oko 90 mg, oko 150 mg ili oko 180 mg suštinski čistog Oblika A brigatiniba, zajedno sa jednim ili sa više farmaceutski prihvatlјivih eksipijenasa, koji su kao što je ovde opisano. Kao što se ovde upotrebljava, "oko" označava ±5% od vrednosti koja se modifikuje. Formulacije aerosola (h)-(k) mogu biti upotrebljene zajedno sa standardnim, aerosolnim dozatorima za metričko doziranje, a resuspendujući agensi poput sorbitan trioleata i lecitina soje mogu biti zamenjeni alternativnim resuspendujućim agensima kao što su sorbitan monooleat, sorbitan seskvioleat, polisorbat 80, poliglicerol oleat ili oleinska kiselina.
VII. INHIBICIJA KINAZE
[0316] Inhibitorna aktivnost kinaza za jedinjenja koja su ovde opisana, ispitana je na način koji sledi. Kinaze pogodne za upotrebu u protokolu koji sledi obuhvataju: ALK, Jak2, b-Raf, c-Met, Tie-2, FLT3, Abl, Lck, Lyn, Src, Fyn, Syk, Zap-70, Itk, Tec, Btk, EGFR, ErbB2, Kdr, FLT1, Tek, InsR i AKT.
[0317] Kinaze su bile eksprimirane bilo kao kinazni domeni ili konstrukti pune dužine, fuzionisani sa fuzionim proteinima tagovanim glutation-S-transferazom (GST) ili poliHistidinom, bilo u E. coli ili Baculovirus-High Five ekspresionim sistemima. Oni su prečišćeni do gotovo homogenosti, afinitetnom hromatografijom, kao što je prethodno opisano (Lehr i saradnici, 1996; Gish i saradnici, 1995). U pojedinim slučajevima, kinaze su koeksprimirane ili pomešane sa prečišćenim ili delimično prečišćenim regulatornim polipeptidima, a pre merenja aktivnosti.
[0318] Kinazna aktivnost i inhibicija se mogu meriti utvrđenim protokolima (pogledati npr. Braunwalder i saradnici, 1996). U takvim slučajevima, prenos<33>PO4sa ATP-a na sintetske supstrate poli(Glu, Tyr) 4:1 ili poli(Arg, Ser) 3:1 pričvršćene za bioaktivnu površinu mikrotitarskih ploča, uzima se kao merilo enzimske aktivnosti. Nakon perioda inkubacije, količina prenesenog fosfata se meri prvim pranjem ploče sa 0,5% fosforne kiselina, dodavanjem tečnog scintilanta i zatim određivanjem broja otkucaja u scintilacionom detektoru za tečnosti. IC50se određuje putem koncentracije jedinjenja koja prouzrokuje smanjenje u količini ugrađenog<33>P u supstrat koji je vezan za ploču od 50%.
[0319] Ostali postupci koji se oslanjanu na prenošenje fosfata na peptidni ili polipeptidni supstrat koji sadrži tirozin, serin, treonin ili histidin, samostalno, u kombinaciji jednih s drugima ili u kombinaciji sa drugim aminokiselinama, u rastvoru ili kada su oni imobilisani (tj. u čvrstoj fazi), takođe su od koristi.
[0320] Na primer, prenos fosfata na peptid ili polipeptid može takođe biti detektovano upotrebom proksimalne scintilacije, fluorescentne polarizacije i homogene fluorescencije koja je vremenski razdvojena. Alternativno, kinazna aktivnost može biti izmerena upotrebom postupaka zasnovanih na antitelima, u kojima se mogu upotrebljavati antitela ili polipeptidi kao reagensi za detekciju fosforiliranog cilјnog polipeptida.
[0321] Za dodatne informacije o signal pozadine u takvim metodologijama ispitivanja, pogledati npr. Braunwalder i saradnici, 1996, Anal. Biochem.234(I):23; Cleaveland i saradnici, 1990, Anal Biochem.
190(2):249; Gish i saradnici (1995). Protein Eng.8(6):609; Kolb i saradnici (1998). Drug Discov. Toda V.
3:333; Lehr i saradnici (1996). Gene 169(2):27527 - 87; Seethala i saradnici (1998). Anal Biochem.
255(2):257; Wu i saradnici (2000).
[0322] Inhibicija aktivnosti ALK tirozin kinaze može biti pokazana upotrebom poznatih postupaka. Na primer, u jednom postupku, može biti ispitana sposobnost jedinjenja da inhibiraju kinazne aktivnosti ALK eksprimirane od strane bakulovirusa, upotrebom modifikacije ELISA protokola prijavlјenog za trkA u Angeles T.S. i saradnici, Anal. Biochem.1996, 236, 49-55. Fosforilacija supstrata, fofolipaze C-gama (PLC-γ) koja je generisana kao fuzioni protein sa glutation-S-transferazom (GST), kao što je navedeno u rotin D. i saradnici, EMBO J. 1992, 11, 559-567 može biti detektovana upotrebom antifosfotiroznskog antitela obeleženog europijumom i fosfotirozinom, merenjem vremenskom razrešene fluorescencije (TRF). U ovoj analizi, ploča sa 96 ležišta se oblaže, sa 100 µL/bunariću, 10 µg/mL supstrata (fosfolipaze C-γ u fiziološkom rastvoru puferisanom trisom (TBS). Smeša za analizu (ukupna zapremina = 100 µL/bunariću) koja se sastoji od 20 nM HEPES-a (pH 7,2; 1 µM ATP (Kmnivo), 5nM MnCl2, 0,1% BSA, 2,5% DMSO i raznih koncentracija ispitivanog jedinjenja, dodaje se zatim u ploču za analizu. Reakcija se inicira dodavanjem enzima (30 ng/mL ALK), pa se omogućava da se ista odvija na 37°C tokom 15 minuta. Detekcija fosforilisanog proizvoda može biti izvedena dodavanjem PT66 antitela obeleženog Eu-N1 (100 µL/bunariću; Perkim Elmer # AD0041). Inkubacija na 37 stepeni C se zatim nastavlјa tokom jednog sata, nakon čega sledi dodavanje 100 µL rastvora za pojačavanje (na primer, Wallac, kat.br. 1244-105). Ploča se lagano meša i, nakon trideset minuta, može se izmeriti fluorescencija dobijenog rastvora (na primer, upotrebom EnVision 2100 (ili 2102) čitača za višestruka obleležavanja kompanije Perkin Elmer).
1
[0323] Dalje se vrši analiza podataka. IC50vrednosti se mogu izračunavati grafičkim predstavljanjem inhibicije u odnosu na log10koncentracije jedinjenja.
[0324] Inhibicija aktivnosti ALK tirozin kinaze može takođe biti izmerena upotrebom rekombinantnog kinaznog domena ALK, analogno VEDG-R kinazom testu opisanom u J. Wood i saradnici, Cancer Res 2000, 60, 2178-2189. In vitro enzimski testovi upotrebom GST-ALK proteinske tirozin kinaze, mogu se izvesti na ploči sa 96 ležišta, u vidu testa vezivanja za filter u 20 mM Tris.HCl, pH 7,5, sa 3 mM MgCl2, 10mM MnCl2, 1 nM DTT, 0,1 µCi/testu (=30 µL) [γ-<33>P]-ATP, 2 µM ATP, 3 µg/mL poli(Glu, tyr 4:1) Poli-EY (sigma P-0275), 1% DMSO, 25 ng ALK enzima. Smeše mogu biti inkubirane tokom 10 minuta, na ambijentalnoj temperaturi. Reakcije se mogu okončati dodavanjem 50 µL 125 mM EDTA, a reakciona smeša može biti preneta na MAIP multiskrinig ploču (Millipore, Bedford, MA) prethodno navlaženu sa metanolom i dalje se rehidratisati 5 minuta sa vodom. Nakon pranja (0,5% H3PO4), ploče mogu biti analizirane u scintilacionom brojaču za tečnost. IC50vrednosti se izračunavaju linearnom regresionom analizom procenta inhibicije.
[0325] Određena jedinjenja koja su ovde opisana, ispoljila su takođe citotoksične ili inhibitorne efekte na rast tumorskih i drugih kancerskih ćelijskih linija, zbog čega mogu biti korisne u lečenju kancera i drugih oboljenja koje karakteriše proliferacija ćelija. Anti-tumorska aktivnost je ispitana upotrebom in vivo i in vitro analiza koje su dobro poznate stručnjacima iz oblasti tehnike. U principu, početni skrining jedinjenja se vrši ćelijskim analizama, da bi se identifikovali kandidati za antikancerske lekove. Jedinjenja za koja se u takvim analizama zasnovanim na ćelijama identifikuje da su sa antiproliferativnim dejstvom, antitumorska aktivnost i toksičnost se dalje mogu naknadno ispitati u analizama na celokupnim organizmima. Uopšteno govoreći, skrining zasnovan na ćelijama može biti urađen brže i isplativiji je u odnosu na analize u kojima se upotrebljavaju čitavi organizmi. Kao što je ovde opisano, termini "anti-tumorska" i "antikancerska" aktivnost se upotrebljavaju naizmenično.
[0326] Postupci za merenje antiproliferativne aktivnosti zasnovani na ćelijama, dobro su poznati i mogu biti upotrebljeni za komparativne karakterizacije jedinjenja koja su ovde opisana. U principu, analize ćelijske proliferacije ili ćelijske vijabilnist su dizajnirane tako da se obezbedi signal koji se može detektovati kada su ćelije metabolički aktivne. Antiproliferativna aktivnost jedinjenja može biti ispitana merenjem bilo kog uočenog smanjenja u metaboličkoj aktivnosti ćelija nakon izlaganja ćelija jedinjenju. Postupci koji se obično upotrebljavaju obuhvataju, na primer, merenje integriteta membrane (kao meru ćelijskog vijabiliteta) (npr. upotrebom ekskluzije tripan plavim) ili merenje sinteze DNK (npr. merenjem ugradnje BrdU ili 3H-timidina).
[0327] Pojedini postupci za ispitivanje ćelijske proliferacije koriste reagens koji se prevodi u jedinjenje koje se može detektovati tokom proliferacije ćelije. Takvi reagensi su tetrazolijumske soli i obuhvataju, bez ograničenja, MTT (3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolijum bromid; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO), MTS (3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-5-(3-karboksimetoksifenil)-2-(4-sulfofenil)-2H-tetrazolijum), XTT (2,3-bis(2-metoksi-4-nitro-5-sulfofenil)-2H-tetrazolijum-5-karboksanilid), INT, NBT i NTV (Bemas i saradnici, Biochim Biophys Acta 1451(1):73-81, 1999). Češće korišćeni testovi koji koriste tetrazolijumove soli detektuju ćelijsku proliferaciju detekcijom proizvoda enzimske konverzije soli tetrazolijuma u plave derivate formazana, koji se lako detektuju spektroskopskim postupcima (Mosman. J. Immunol. Methods.65:55-63,1983).
[0328] Ostali postupci ispitivanja proliferacije ćelija obuhvataju inkubaciju ćelija u datom mediju za rast, sa i bez jedinjenja koja se ispituju. Uslovi za rast raznih prokariotskih i eukariotskih ćelija su dobro
1 1
poznati iskusnim stučnjacima iz oblasti tehnike (Ausubel i saradnici, Current Protocols in Molecular Biology. Wiley and Sons.1999; Bonifacino i saradnici, Current Protocols in Cell Biology. Wiley and Sons.
1999). Da bi se detektovala ćelijska proliferacija, tetrazolijumske soli se dodaju inkubiranim kultivisanim ćelijama, da bi se omogućila enzimska konvezija u proizvod koji se može detektovati od strane aktivnih ćelija. Ćelije se zatim obrađuju, a optička gusitna ćelija se određuje da bi se izerila količina formazanskih derivata. Štaviše, komercijalno dostupni kompleti, uključujući reagense i protokole, dostupni su, na primer, od kompanija Promega Corporation (Madisona, VI), Sigma-Aldrich (St. Louis, MO) i Trevigen (Gaithersburg, MD).
[0329] Dodatno, širok spektar ćelijskih vrsta može biti upotrebljen za skrining antiproliferativne aktivnosti jedinjenja, uključujući, između ostalog, sledeće ćelijske linije: COLO 205 (kancer debelog creva), DLD-1 (kancer debelog creva), HCT-15 (kancer debelog creva), HT29 (kancer debelog creva), HEP G2 (hepatom), K-562 (leukemija), A549 (pluća), NCI-H249 (pluća), MCF7 (mamilaran), MDA-MB-231 (mamilaran), SAOS-2 (osteosarkom), OVCAR-3 (jajnik), PANC-1 (pankreas), DU-145 (prostata), PC-3 (prostata), ACHN (bubrežni), CAKI-1 (bubrežni), MG-63 (sarkom).
[0330] Dok ćelijska linija može biti sisarska, ćelije nižih eukariota kao što su kvaci, mogu takođe biti upotrebljene za skrining jedinjenja. Sisarske ćelijske linije potiču od lјudi, pacova, miševa, zečeva, majmuna, hrčaka i zamoraca, pošto su ćelijske linije ovih organizama dobro proučene i okarakterisane. Međutim, mogu biti upotrebljene i druge.
[0331] Pogodne sisarske ćelijske linije često potiču iz tumora. Na primer, sledeći tipovi ćelija tumora mogu biti izvor ćelija za kultivisanje ćelija: melanom, mijeloidna leukemija, karcinomi pluća, dojke, jajnika, debelog creva, bubrega, prostate, pankreasa i testisa), kardiomiociti, endotelne ćelije, epitelne ćelije, limfociti (T-ćelije i B-ćelije), mastociti, eozinofili, ćelije vaskularne intime, hepatociti, leukociti uključujući mononuklearne leukocite, matične ćelije kao što su hemopoetske, neuronske, kože, pluća, bubrega, jetre i miocitne matične ćelije (za upotrebu u skriningu faktora diferencijacije i diferencijacije), osteoklasti, hondrociti i druge ćelije vezivnog tkiva, keratinociti, melanociti, ćelije jetre, ćelije bubrega i adipociti. Neograničavajući primeri sisarskih ćelijskih linija koje su istraživači široko koristili obuhvataju HeLa, NIH/3T3, HT1080, CHO, COS-1, 293T, WI-38 i CV1/EBNA-1,
[0332] Mogu biti upotrebljeni i drugi ćelijski testovi koji se oslanjaju na reporterski gen za detekciju metabolički aktivnih ćelija. Neograničavajući primeri ekspresionih sistema sa reporterskim genom obuhvataju zeleni fluorescentni protein (GFP) i luciferazu. Kao primer upotrebe GFP-a za skrining potencijalnih antitumorskih lekova, Sandman i saradnici (Chem Biol.6: 541-51)) koriste HeLa ćelije koje sadrže inducibilnu varijantu GFP-a, za detekciju jedinjenja koja inhibiraju ekspresiju GFP-a i tako inhibiraju ćelijsku proliferaciju.
[0333] Primer analize zasnovane na acelularnom materijalu su prikazani u nastavku teksta. Ćelijske linije koje mogu biti upotrebljene u analizi su Ba/F3 linija, mišja pro-B ćelijska linija, koja je stabilno transfektovana ekspresionim vektorom pClneo™ (Promega Corp., Madison WI) koji kodira NPM-ALK, što omogućava naknadnu selekciju ćelija rezistentnih na G418. Opstanak netransfektovanih Ba/F3 ćelije zavisi od IL-3. Nasuprot tome, Ba/F3 ćelije koje eksprimiraju NPM-ALK (označene i kao Ba/F3-NPM-ALK) mogu proliferisati u odsustvu IL-3, pošto dobijaju proliferativni signal posredstvom NPM-ALK kinaze. Putativni inhibitori NPM-ALK kinaze stoga ukidaju signal rasta i rezultuju antiproliferativnom aktivnošću. Ipak, antiproliferativna aktivnost inhibitora NPM-ALK kinaze se može prevazići dodavanjem IL-3 koji obezbeđuje signale rasta, mehanizamom koji ne zavisi od NPM-ALK. Za
1 2
analogni ćelijski sistem koji koristi FLT3 kinazu, pogledati E. Weisberg i saradnici, Cancer cell, 2002, 1, 433-443. Inhibitorna aktivnost jedinjenja koja su ovde opisana može se odrediti na sledeći način: BaF3-NPM-ALK ćelije (15,000/bunariću mikrotitar ploče) mogu biti prenete na mikrotitarske ploče sa 96 mesta. Zatim može biti dodato jedinjenje koje se ispituje (rastvoreno u DMSO-u), u serijama koncentracija (serijska razblaživanja), a na takav način da krajnja koncentracija DMSO nije veća od 1% (v/v). Nakon dodavanja, ploče mogu biti inkubirane tokom dva dana, tokom kojih je kontrolna kultura, bez jedinjenja koje se ispituje, u stanju da prođe kroz dva ciklusa ćelijske deobe. Rast BaF3-NPM-ALK ćelija se može meriti upotrebom Yopro™ bojenja (T Idziorek i saradnici, J. Immunol. Methods 1995, 185, 249-258). Zatim se dodaje po 25 µL pufera za lizu koji se sastoji od 20 mM natrijum citrata, pH 4,0, 26,8 nM natrijum hlorida, 0,4% NP40, 20 mM EDTA, a po 20 mM se dodaje u svaki bunarić. Liza ćelije se završava u roku od 60 minuta na sobnoj temperaturi, a ukupna količina Yopro boje koja je vezana za DNK se određuje merenjem, upotrebom, na primer, CytoFluor II čitača za ploče sa 96 mesta (PerSeptive Biosystems). IC50može biti utvrđena upotrebom sistema potpomognutog kompjuterom i upotrebom formule:
IC50= [(APSisp– APSpoč)/(APSkontr.-APSpoč)] x 100
u kojoj je APS apsorpcija. IC50vrednost u takvom eksperimentu je data kao koncentracija jedinjenja koje se ispituje, a čiji je rezultat dejstva broj ćelija koji je za 50% manji od onog koji se dobija kod kontrole bez inhibitora.
[0334] Antiproliferativno delovanje jedinjenja koja su ovde opisana takođe može biti utvrđeno u KARPAS-299 ćelijskoj liniji humanog limfoma, upotrebom imunoblota, kao što je opisano u WG Dirks i saradnici, Int. J. Cancer 2002, 100, 49-56, odnosno upotrebom metodologije koja je prethodno opisana za ćelijsku liniju BaF3-NPM-ALK.
[0335] U drugom primeru, antiproliferativna aktivnost može biti određena upotrebom KARPAS-299 lumfomske ćelijske linije po sledećoj proceduri: Jedinjenja koja su kao što je ovde opisano, inkubiraju se sa ćelijama tokom 3 dana, pa se broj vijabilnih ćelija u svakom bunariću meri indirektno, upobrebom MTS tetrazolijumske analize (Promega). Ova analiza predstavlja kolorimetrijski postupak za određivanje broja vijabilnih ćelija putem merenja njihove metaboličke aktivnosti. Na primer, detekcija proizvoda enzimske konverzije soli tetrazolijuma u plave derivate formazana se postiže merenjem apsorbancije na 490 nm, upotrebom čitača ploča. U sve bunariće osim onih na ivicama ploče, dodaje se po 40 µL MTS reagensa i ploče se vraćaju u inkubator na 37°C tokom 2 sata. Zatim se meri apsorbancija u svakom bunaru na 490 nm upotrebom Victor<2>V čitača ploča kompanije Wallac. IC50se izračunava određivanjem koncentracije jedinjenja koja je potrebna za smanjenje MTS signala za 50%, upotreboma krivih koje se najbolje uklapaju, što se vrši Microsoft XLfit programom, i dalje upoređivanjem sa osnovnim nivoom koji se detektuje u DMSO kontroli, a koji predstavlja inhibiciju od 0%.
[0336] Jedinjenja koja su identifikovana takvim ćelijskim ispitivanjima kao ona koja su sa antiproliferativnom aktivnošću za ćelije, mogu dalje biti ispitana i može biti određena njihova antitumorska aktivnost u sistemima čitavih organizama, kao što su sisarske vrste. Dobro okarakterisani sisarski sistemi za proučavanja kancera obuhvataju glodarske, poput pacovskihi mišjih. Uobičajeno je da se tumor od interesa transplantira u miša koji ima smanjenu sposobnost stepena imunog odgovora
1
na tumor, da bi se smanjila verovatnoća odbacivanja. Takvi miševi obuhvataju, na primer, gole miševe (atimične) i SCID miševe (sa ozbiljnom kombinovanom imunodeficijencijom). Ostali transgeni miševi, poput miševa koji sadrže onkogena, mogu biti upotrebljeni u ovakvim analizama (pogledati, na primer, USP 4,736,866 i USP 5,175,383). Za pregled i diskusiju o upotrebi modela na glodarima za ispitivanja antitumorskih lekova, pogledati Kerbel (Cancer Metastasis Rev.17:301-304, 1998-99).
[0337] U principu, tumori od interesa se implantiraju u ispitivani organizam potkožno. Organizam koji sadrži tumor se zatim tretira dozama jedinjenja koja predstavljau kandidate za anti-tumorske lekove. Veličina tumora se meri periodično, da bi se utvrdio uticaj ispitivanog jedinjenja na tumor. Pojedini tipovi tumora se implantiraju na mestima koja nisu potkožna (npr. intraperitonealna su) i preživlјavanje se meri kao krajnji ishod tretmana. Parametri koji je potrebno ispitati prilikom rutinkog skrininga obuhvataju različite tumorske modele, razne tumore i načine primene lekova, kao i razne dozne količine i rasporede primene. Za pregled upotrebe miševa u detekciji antitumorskih jedinjenja, pogledati Corbett i saradnici ((Invest New Drugs.15:207-218, 1997).
[0338] Jedinjenja koja su ovde opisana karakteriše inhibitorna aktivnost na kinaze divlјeg tipa ili mutirane (posebno sa klinički značajnim mutacijama) kinaze, naročito na kinaze kao što su ALK, Met, Jak2, bRaf, EGFR, Tie-2, FLT3 ili druge kinaze od interesa, odnosno jedinjenja karakteriše IC50vrednost od 1 µM ili manje (određena upotrebom bilo koje naučno prihvatlјive analize inhibicije kinaza), kao što je IC50od 500 nM ili bolјe, a dodatno i one čija je IC50vrednost 250 nM ili više; ili
● inhibitorna aktivnost na datu kinazu je predstavljena IC50vrednošću koja je najmanje 100 puta niža od njene IC50vrednosti za ostale kinaze od interesa; ili
● inhibitorna aktivnost za ALK, Met, Jak2 ili B-Raf je 1 µM ili je IC50vrednost veća za svaku od njih; ili ● citotoksični ili efekti inhibicije rasta kancerskih ćelijskih linija se održavaju in vitro, ili u studijama na životinjama, upotrebom naučno prihvatlјivog ksenograftnog modela sa kancerskim ćelijma (poput Ba/F3 NPM-ALK, Ba/F3 EML4-ALK, Karpas 299 i/ili SU-DHL-1 ćelije, aktivnost je sa potencijom koja je najmanje jednaka potenciji poznatih ALK inhibitora kao što su NVP-TAE684 i PF2341066, između ostalih, ili je sa potencijom koja je najmanje dvostruka veća od potencije poznatih ALK inhibitora, ili je sa potencijom koja iznosi najmanje 10 puta od one za poznate ALK inhibitore, što se određuje uporednim studijama.
[0339] Utvrđeno je da jedinjenja koja su ovde opisana snažno inhibiraju brojne važne ciljne kinaze. Jedinjenja su ispoljila IC50vrednosti od ispod 100 nM, a u mnogim slučajevima ispod 10 nM, dok su u pojedinim slučajevima vrednosti bile i ispod 1 nM prilikom analize ovih jedinjenja kao inhibitora kinaze, na primer, za ALK. Pojedina jedinjenja su bila inhibitori koji su delovali u jednocifrenim nanomolarnim koncentracijama u panelu kinaza, uključujući kinaze poput ALK, FER, FLT3, FES/FPS, FAK/PTK2, BRK i drugih.
1 4

Claims (16)

  1. Patentni zahtevi 1. Kristalni oblik brigatiniba
    koji je kristalni Oblik A, naznačen time, što rendgenski difraktogram praha sadrži najmanje dva pika izabrana od 6,1; 8,6; 9,6; 10,8; 11,3; 13,5; 14,3; 15,9; 17,2; 18,9; 19,4; 20,1; 21,8; 22,6; 23,1; 23,9 i 27,7 °2θ, sa varijansom od ± 0,3 °2θ.
  2. 2. Kristalni oblik prema patentnom zahtevu 1, koji je naznačen time što rendgenski difraktogram praha sadrži najmanje dva pika izabrana od 9,6; 17,2; 19,4; 20,1; 23,1 i 27,7 °2θ, sa varijansom od ± 0,3 °2θ.
  3. 3. Kristalni oblik prema patentnom zahtevu 1, koji je naznačen time što rendgenski difraktogram praha sadrži pikove na 9,6; 17,2; 19,4; 20,1; 23,1 i 27,7 °2θ, sa varijansom od ± 0,3 °2θ.
  4. 4. Kristalni oblik prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 3, pri čemu je kristalni oblik anhidrovan; karakteriše ga početna temperatura toplјenja od 214,5 °C; karakteriše ga FT-IR spektar sa najmanje jednim od sledećih opsega frekvencija:
    koji nije higroskopan; koga karakteriše gubitak težine od 0,23% nakon zagrevanja od 30 °C do 100 °C; ili je sa dimenzijama elementarne ćelije: a = 9,6 Å, b = 10,8 Å, c = 15,0 Å, α = 76°, β = 80° i γ = 74°.
  5. 5. Proces za pripremu kristalnog oblika prema patentnom zahtevu 1, koji obuhvata povećavanje temperature kristalizacije na 60 °C i usporeno dodavanje rastvora NaOH.
  6. 6. Kristalni oblik brigatiniba koji ima strukturu:
    koji je kristalni Oblik B, naznačen time, što rendgenski difraktogram praha sadrži najmanje dva pika izabrana od 5,7; 9,2; 11,5; 12,8; 14,5; 15,5; 16,9; 17,7; 19,2; 20,4; 21,8; 23,2 i 29,5 °2θ, sa varijansom od ± 0,3 °2θ; koji je naznačen time što rendgenski difraktogram praha sadrži najmanje dva pika izabrana od 11,5; 14,5; 16,9; 19,2 i 23,2 °2θ, sa varijansom od ± 0,3 °2θ; ili koji je naznačen time što rendgenski difraktogram praha sadrži pikove na 11,5; 14,5; 16,9; 19,2 i 23,2 °2θ, sa varijansom od ± 0,3 °2θ.
  7. 7. Kristalni oblik brigatiniba koji ima strukturu:
    koji je kristalni Oblik C, naznačen time, što rendgenski difraktogram praha sadrži najmanje dva pika izabrana od 2,1; 2,5; 5,4; 9,9; 10,9; 12,9; 14,9; 15,9; 16,6; 17,3; 17,9; 19,2; 20,6; 23,9; 26,8 i 27,4 °2θ, sa varijansom od ± 0,3 °2θ; koji je naznačen time što rendgenski difraktogram praha sadrži najmanje dva pika izabrana od 5,4; 14,9; 15,9; 17,3; 19,2 i 23,9 °2θ, sa varijansom od ± 0,3 °2θ; ili koji je naznačen time što rendgenski difraktogram praha sadrži pikove na 5,4; 14,9; 15,9; 17,3; 19,2 i 23,9 °2θ, sa varijansom od ± 0,3 °2θ. 1
  8. 8. Kristalni oblik brigatiniba koji ima strukturu:
    koji je kristalni Oblik D, naznačen time, što rendgenski difraktogram praha sadrži najmanje dva pika izabrana od 4,7; 9,2; 9,7; 11,1; 14,5; 17,4; 18,9; 22,4 i 23,7 °2θ, sa varijansom od ± 0,3 °2θ; koji je naznačen time što rendgenski difraktogram praha sadrži najmanje dva pika izabrana od 9,7; 11,1; 17,4; 18,9 i 23,7 °2θ, sa varijansom od ± 0,3 °2θ; ili koji je naznačen time što rendgenski difraktogram praha sadrži pikove na 9,7; 11,1; 17,4; 18,9 i 23,7 °2θ, sa varijansom od ± 0,3 °2θ.
  9. 9. Kristalni oblik brigatiniba koji ima strukturu:
    koji je kristalni Oblik E, naznačen time, što rendgenski difraktogram praha sadrži najmanje dva pika izabrana od 9,1; 10,2; 11,2; 12,0; 13,7; 14,4; 15,8; 16,5; 17,4; 18,3; 19,2; 21,6; 22,3; 23,1; 23,9; 26,0; 26,4; 25,8, i 29,3 °2θ, sa varijansom od ± 0,3 °2θ; koji je naznačen time što rendgenski difraktogram praha sadrži najmanje dva pika izabrana od 9,1; 10,2; 15,8; 19,2 i 23,9 °2θ, sa varijansom od ± 0,3 °2θ; ili koji je naznačen time što rendgenski difraktogram praha sadrži pikove izabrane od 9,1; 10,2; 15,8; 19,2 i 23,9 °2θ, sa varijansom od ± 0,3 °2θ. 1
  10. 10. Kristalni oblik brigatiniba koji ima strukturu:
    koji je kristalni Oblik F, naznačen time, što rendgenski difraktogram praha sadrži najmanje dva pika izabrana od 8,5; 9,8; 11,1; 16,3; 17,0; 17,6; 18,7; 19,4; 20,3; 22,0; 23,2; 23,9 i 27,1 °2θ, sa varijansom od ± 0,3 °2θ; koji je naznačen time što rendgenski difraktogram praha sadrži najmanje dva pika izabrana od 9,8; 17,0; 19,4; 20,3 i 27,1 °2θ, sa varijansom od ± 0,3 °2θ; ili koji je naznačen time što rendgenski difraktogram praha sadrži pikove na 9,8; 17,0; 19,4; 20,3 i 27,1 °2θ, sa varijansom od ± 0,3 °2θ.
  11. 11. Kristalni oblik brigatiniba koji ima strukturu:
    koji je kristalni Oblik G, naznačen time, što rendgenski difraktogram praha sadrži najmanje dva pika izabrana od 7,2; 8,3; 9,7; 10,4; 12,9; 15,8; 18,1; 18,7; 20,7; 21,5; 22,8; 23,5; 24,5 i 26,8 °2θ, sa varijansom od ± 0,3 °2θ; koji je naznačen time što rendgenski difraktogram praha sadrži najmanje dva pika izabrana od 8,3; 9,7; 12,9; 15,8; 18,1; 20,7; 22,8 i 26,8 °2θ, sa varijansom od ± 0,3 °2θ; ili koji je naznačen time što rendgenski difraktogram praha sadrži pikove na 8,3; 9,7; 12,9; 15,8; 18,1; 20,7; 22,8 i 26,8 °2θ, sa varijansom od ± 0,3 °2θ. 1
  12. 12. Kristalni oblik brigatiniba koji ima strukturu:
    koji je kristalni Oblik H, naznačen time, što rendgenski difraktogram praha sadrži najmanje dva pika izabrana od 4,2; 5,2; 8,4; 10,9; 12,7; 15,0; 15,7; 16,5; 17,2; 18,4; 19,5 i 21,3 °2θ, sa varijansom od ± 0,3 °2θ; koji je naznačen time što rendgenski difraktogram praha sadrži najmanje dva pika izabrana od 4,2; 5,2; 8,4; 10,9; 12,7 i 21,3 °2θ, sa varijansom od ± 0,3 °2θ; ili koji je naznačen time što rendgenski difraktogram praha sadrži pikove na 4,2; 5,2; 8,4; 10,9; 12,7 i 21,3 °2θ, sa varijansom od ± 0,3 °2θ.
  13. 13. Farmaceutska kompozicija koja sadrži najmanje jedan kristalni oblik brigatiniba prema bilo kom od patentnih zahteva 1-12 i najmanje jednu komponentu izabranu iz grupe koja se sastoji od farmaceutski prihvatlјivih nosača, farmaceutski prihvatlјivih rastvarača i farmaceutski prihvatlјivih eksipijenasa.
  14. 14. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 13, pri čemu je najmanje jedan kristalni oblik brigatiniba Oblik A.
  15. 15. Kristalni oblik brigatiniba prema bilo kom od patentnih zahteva 1-12, za upotrebu u postupku za lečenje nesitnoćelijskog kancera pluća kod subjekta kome je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata primenu najmanje jednog kristalnog oblika brigatiniba subjektu.
  16. 16. Kristalni oblik brigatiniba za upotrebu prema patentnom zahtevu 15, pri čemu je najmanje jedan kristalni oblik brigatiniba Oblik A. 1
RS20201049A 2014-10-21 2015-10-21 Kristalni oblici 5-hloro-n4-[-2-(dimetilfosforil)fenil]-n2-{2-metoksi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina RS60737B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462066849P 2014-10-21 2014-10-21
EP15787846.3A EP3209647B1 (en) 2014-10-21 2015-10-21 Crystalline forms of 5-chloro-n4-[-2-(dimethylphosphoryl) phenyl]-n2-{2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl]pyrimidine-2,4-diamine
PCT/US2015/056701 WO2016065028A1 (en) 2014-10-21 2015-10-21 Crystalline forms of 5-chloro-n4-[-2-(dimethylphosphoryl) phenyl]-n2-{2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl] pyrimidine-2,4-diamine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60737B1 true RS60737B1 (sr) 2020-09-30

Family

ID=54365447

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20201049A RS60737B1 (sr) 2014-10-21 2015-10-21 Kristalni oblici 5-hloro-n4-[-2-(dimetilfosforil)fenil]-n2-{2-metoksi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina

Country Status (32)

Country Link
US (4) US10385078B2 (sr)
EP (2) EP3760618A1 (sr)
JP (2) JP6633072B2 (sr)
KR (2) KR102331856B1 (sr)
CN (4) CN111825717A (sr)
AU (1) AU2015335950B2 (sr)
CA (1) CA2965169C (sr)
CL (1) CL2017000979A1 (sr)
CO (1) CO2017004714A2 (sr)
CR (1) CR20170146A (sr)
CY (1) CY1123295T1 (sr)
DK (1) DK3209647T3 (sr)
DO (1) DOP2017000101A (sr)
EA (1) EA035145B1 (sr)
EC (1) ECSP17030878A (sr)
ES (1) ES2813726T3 (sr)
HR (1) HRP20201343T1 (sr)
HU (1) HUE051693T2 (sr)
IL (2) IL251818B (sr)
LT (1) LT3209647T (sr)
MX (1) MX2017005120A (sr)
MY (1) MY192216A (sr)
PE (1) PE20171344A1 (sr)
PH (1) PH12017500732B1 (sr)
PT (1) PT3209647T (sr)
RS (1) RS60737B1 (sr)
SG (1) SG11201702980QA (sr)
SI (1) SI3209647T1 (sr)
TN (1) TN2017000157A1 (sr)
UA (1) UA119794C2 (sr)
WO (1) WO2016065028A1 (sr)
ZA (1) ZA201702737B (sr)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9834518B2 (en) 2011-05-04 2017-12-05 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers
US20150166591A1 (en) 2012-05-05 2015-06-18 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for raf kinase mediated diseases
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
US10544129B2 (en) 2016-10-25 2020-01-28 Crystal Pharmatech Co., Ltd. Crystalline forms of AP26113, and preparation method thereof
CN110520110A (zh) * 2017-03-08 2019-11-29 阿瑞雅德制药公司 包含5-氯-n4-[2-(二甲基磷酰基)苯基]-n2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺的药物制剂
WO2019148789A1 (zh) * 2018-02-02 2019-08-08 苏州科睿思制药有限公司 布格替尼的晶型及其制备方法
EP3752132B1 (en) 2018-02-13 2021-12-08 Sandoz AG Pharmaceutical composition of brigatinib
CA3094079A1 (en) * 2018-03-19 2019-09-26 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer in pediatric patients
WO2020099483A1 (en) 2018-11-15 2020-05-22 Sandoz Ag Crystalline forms of brigatinib
WO2020233588A1 (zh) * 2019-05-21 2020-11-26 江苏众强药业有限公司 曲前列尼尔钠盐新晶型及制备方法
CN112047978A (zh) * 2019-06-05 2020-12-08 北京赛思源生物医药技术有限公司 5-氯-n4-[2-(二甲基磷酰基)苯基]-n2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺新晶型
CN114502564A (zh) * 2019-09-26 2022-05-13 贝达药业股份有限公司 Egfr抑制剂、组合物及其制备方法
CN111138492B (zh) * 2020-01-06 2022-08-02 沈阳药科大学 Alk抑制剂布格替尼的制备方法
WO2022127807A1 (zh) * 2020-12-18 2022-06-23 江苏豪森药业集团有限公司 一种芳基磷氧化物类衍生物自由碱的晶型及其制备方法和应用
US20230015697A1 (en) * 2021-07-13 2023-01-19 Citrix Systems, Inc. Application programming interface (api) authorization
CN115154473A (zh) * 2022-08-04 2022-10-11 中国人民解放军陆军特色医学中心 布格替尼作为axl、c-met、st3gal4抑制剂的新应用

Family Cites Families (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
BE758350A (fr) * 1969-12-30 1971-05-03 Pfizer Procede de fabrication des sels mono- et bi-metalliques alcalins de l'alpha-carboxybenzylpenicilline
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4270537A (en) 1979-11-19 1981-06-02 Romaine Richard A Automatic hypodermic syringe
US4432987A (en) * 1982-04-23 1984-02-21 Pfizer Inc. Crystalline benzenesulfonate salts of sultamicillin
US4736866B1 (en) 1984-06-22 1988-04-12 Transgenic non-human mammals
HU196714B (en) 1984-10-04 1989-01-30 Monsanto Co Process for producing non-aqueous composition comprising somatotropin
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US4596556A (en) 1985-03-25 1986-06-24 Bioject, Inc. Hypodermic injection apparatus
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US4886499A (en) 1986-12-18 1989-12-12 Hoffmann-La Roche Inc. Portable injection appliance
GB8704027D0 (en) 1987-02-20 1987-03-25 Owen Mumford Ltd Syringe needle combination
US4992445A (en) 1987-06-12 1991-02-12 American Cyanamid Co. Transdermal delivery of pharmaceuticals
US5001139A (en) 1987-06-12 1991-03-19 American Cyanamid Company Enchancers for the transdermal flux of nivadipine
US4940460A (en) 1987-06-19 1990-07-10 Bioject, Inc. Patient-fillable and non-invasive hypodermic injection device assembly
US4790824A (en) 1987-06-19 1988-12-13 Bioject, Inc. Non-invasive hypodermic injection device
US4941880A (en) 1987-06-19 1990-07-17 Bioject, Inc. Pre-filled ampule and non-invasive hypodermic injection device assembly
US5339163A (en) 1988-03-16 1994-08-16 Canon Kabushiki Kaisha Automatic exposure control device using plural image plane detection areas
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
FR2638359A1 (fr) 1988-11-03 1990-05-04 Tino Dalto Guide de seringue avec reglage de la profondeur de penetration de l'aiguille dans la peau
US5175383A (en) 1989-02-17 1992-12-29 President And Fellows Of Harvard College Animal model for benign prostatic disease
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
PH30995A (en) 1989-07-07 1997-12-23 Novartis Inc Sustained release formulations of water soluble peptides.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5064413A (en) 1989-11-09 1991-11-12 Bioject, Inc. Needleless hypodermic injection device
US5312335A (en) 1989-11-09 1994-05-17 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5190521A (en) 1990-08-22 1993-03-02 Tecnol Medical Products, Inc. Apparatus and method for raising a skin wheal and anesthetizing skin
US5527288A (en) 1990-12-13 1996-06-18 Elan Medical Technologies Limited Intradermal drug delivery device and method for intradermal delivery of drugs
GB9118204D0 (en) 1991-08-23 1991-10-09 Weston Terence E Needle-less injector
SE9102652D0 (sv) 1991-09-13 1991-09-13 Kabi Pharmacia Ab Injection needle arrangement
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5328483A (en) 1992-02-27 1994-07-12 Jacoby Richard M Intradermal injection device with medication and needle guard
US5383851A (en) 1992-07-24 1995-01-24 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
US5569189A (en) 1992-09-28 1996-10-29 Equidyne Systems, Inc. hypodermic jet injector
US5334144A (en) 1992-10-30 1994-08-02 Becton, Dickinson And Company Single use disposable needleless injector
TW333456B (en) 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US5721359A (en) * 1993-03-12 1998-02-24 Pharmacia & Upjohn Company Crystalline ceftiofur free acid
US6087324A (en) 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
WO1995024176A1 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Bioject, Inc. Ampule filling device
US5466220A (en) 1994-03-08 1995-11-14 Bioject, Inc. Drug vial mixing and transfer device
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US5599302A (en) 1995-01-09 1997-02-04 Medi-Ject Corporation Medical injection system and method, gas spring thereof and launching device using gas spring
US5730723A (en) 1995-10-10 1998-03-24 Visionary Medical Products Corporation, Inc. Gas pressured needle-less injection device and method
AU6242096A (en) 1995-06-27 1997-01-30 Takeda Chemical Industries Ltd. Method of producing sustained-release preparation
TW448055B (en) 1995-09-04 2001-08-01 Takeda Chemical Industries Ltd Method of production of sustained-release preparation
JP2909418B2 (ja) 1995-09-18 1999-06-23 株式会社資生堂 薬物の遅延放出型マイクロスフイア
US5893397A (en) 1996-01-12 1999-04-13 Bioject Inc. Medication vial/syringe liquid-transfer apparatus
US5980945A (en) 1996-01-16 1999-11-09 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. Sustained release drug formulations
GB9607549D0 (en) 1996-04-11 1996-06-12 Weston Medical Ltd Spring-powered dispensing device
US6264970B1 (en) 1996-06-26 2001-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US6419961B1 (en) 1996-08-29 2002-07-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained release microcapsules of a bioactive substance and a biodegradable polymer
CA2217134A1 (en) 1996-10-09 1998-04-09 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Sustained release formulation
DE69730093T2 (de) 1996-10-31 2006-07-20 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Zubereitung mit verzögerter Freisetzung
WO1998027980A2 (en) 1996-12-20 1998-07-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method of producing a sustained-release preparation
US5891474A (en) 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
US5993412A (en) 1997-05-19 1999-11-30 Bioject, Inc. Injection apparatus
CO4940418A1 (es) 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
KR100626109B1 (ko) 1997-10-07 2006-09-20 쉐링 코포레이션 항진균성 결정성 다형체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
IT1298087B1 (it) 1998-01-08 1999-12-20 Fiderm S R L Dispositivo per il controllo della profondita' di penetrazione di un ago, in particolare applicabile ad una siringa per iniezioni
US6613358B2 (en) 1998-03-18 2003-09-02 Theodore W. Randolph Sustained-release composition including amorphous polymer
KR19990085365A (ko) 1998-05-16 1999-12-06 허영섭 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구 및그 제조방법
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
CZ302786B6 (cs) 2001-06-22 2011-11-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Krystalický bezvodý tiotropiumbromid, zpusob jeho výroby a jeho použití pro výrobu léciva pro lécbu asthmatu
US7145002B2 (en) * 2001-09-26 2006-12-05 Merck & Co. Inc. Crystalline forms of carbapenem antibiotics and methods of preparation
DE10153737A1 (de) 2001-10-31 2003-05-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kristallines Natriumsalz des Telmisartans, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
NZ585188A (en) 2003-08-15 2011-09-30 Novartis Ag 2,4-Pyrimidinediamines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders
WO2008091532A1 (en) * 2007-01-19 2008-07-31 Panacos Pharmaceuticals, Inc. Salts of 3-o-(3',3'-dimethylsuccinyl)betulinic acid and solid state forms thereof
PT2300013T (pt) * 2008-05-21 2017-10-31 Ariad Pharma Inc Derivados de fósforo como inibidores de cinases
CN103282359A (zh) 2010-12-17 2013-09-04 诺华股份有限公司 5-氯-n2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-n4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺的结晶形式

Also Published As

Publication number Publication date
KR20170072905A (ko) 2017-06-27
DK3209647T3 (da) 2020-08-24
EA035145B1 (ru) 2020-05-06
IL251818A0 (en) 2017-06-29
AU2015335950B2 (en) 2018-01-25
JP2017535538A (ja) 2017-11-30
ECSP17030878A (es) 2018-01-31
US11427605B2 (en) 2022-08-30
ZA201702737B (en) 2018-12-19
PH12017500732B1 (en) 2022-06-17
EP3209647A1 (en) 2017-08-30
CY1123295T1 (el) 2020-11-25
CN107108559B (zh) 2020-06-05
US20240043457A1 (en) 2024-02-08
WO2016065028A8 (en) 2016-06-30
HUE051693T2 (hu) 2021-03-29
CN111888368B (zh) 2024-02-02
CN111888368A (zh) 2020-11-06
CR20170146A (es) 2017-08-10
ES2813726T3 (es) 2021-03-24
JP2020063276A (ja) 2020-04-23
NZ730940A (en) 2021-10-29
SI3209647T1 (sl) 2021-01-29
CN111825717A (zh) 2020-10-27
MX2017005120A (es) 2018-02-12
EP3760618A1 (en) 2021-01-06
SG11201702980QA (en) 2017-05-30
IL251818B (en) 2021-01-31
PE20171344A1 (es) 2017-09-13
CA2965169C (en) 2021-11-16
UA119794C2 (uk) 2019-08-12
KR102331856B1 (ko) 2021-11-29
LT3209647T (lt) 2020-09-25
MY192216A (en) 2022-08-09
EA201790892A1 (ru) 2018-03-30
PT3209647T (pt) 2020-09-10
KR20210142781A (ko) 2021-11-25
US10385078B2 (en) 2019-08-20
IL279910A (en) 2021-03-01
WO2016065028A1 (en) 2016-04-28
JP6633072B2 (ja) 2020-01-22
US20210355146A1 (en) 2021-11-18
CA2965169A1 (en) 2016-04-28
DOP2017000101A (es) 2017-06-30
US10934317B2 (en) 2021-03-02
TN2017000157A1 (en) 2018-10-19
HRP20201343T1 (hr) 2020-11-27
CO2017004714A2 (es) 2017-10-31
US20180037597A1 (en) 2018-02-08
US20200010493A1 (en) 2020-01-09
PH12017500732A1 (en) 2017-10-09
CN119735613A (zh) 2025-04-01
CN107108559A (zh) 2017-08-29
AU2015335950A1 (en) 2017-05-04
EP3209647B1 (en) 2020-06-03
CL2017000979A1 (es) 2018-01-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20240043457A1 (en) Crystalline forms of 5-chloro-n4-[-2-(dimethylphosphoryl) phenyl]-n2-{2-methoxy-4-[4[(4-methylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl] phenyl} pyrimidine-2,4-diamine
EP2300013B1 (en) Phosphorous derivatives as kinase inhibitors
US8912330B2 (en) Azaindole derivatives as kinase inhibitors
US8846664B2 (en) Pyrazinopyrazines and derivatives as kinase inhibitors
HK40038890A (en) Crystalline forms of 5-chloro-n4-[-2-(dimethylphosphoryl) phenyl]-n2-{2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl] phenyl}pyrimidine-2,4-diamine
HK40038891A (en) Crystalline forms of 5-chloro-n4-[-2-(dimethylphosphoryl) phenyl]-n2-{2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl] phenyl}pyrimidine-2,4-diamine
HK1243403B (zh) 5-氯-n4-[2-(二甲基磷酰基)苯基]-n2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶 -1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺的晶形
HK1243403A1 (en) Crystalline forms of 5-chloro-n4-[-2-(dimethylphosphoryl) phenyl]-n2-{2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl] phenyl}pyrimidine-2,4-diamine
AU2013203925B2 (en) Pyrazinopyrazines and derivatives as kinase inhibitors
AU2013204034A1 (en) Azaindole derivatives as kinase inhibitors