RS60847B1 - Uređaji za davanje više jedinica leka - Google Patents

Uređaji za davanje više jedinica leka

Info

Publication number
RS60847B1
RS60847B1 RS20201108A RSP20201108A RS60847B1 RS 60847 B1 RS60847 B1 RS 60847B1 RS 20201108 A RS20201108 A RS 20201108A RS P20201108 A RSP20201108 A RS P20201108A RS 60847 B1 RS60847 B1 RS 60847B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
drug
housing
unit
release
tablets
Prior art date
Application number
RS20201108A
Other languages
English (en)
Inventor
Heejin Lee
Karen Daniel
Matthew Sansone
Original Assignee
Taris Biomedical Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taris Biomedical Llc filed Critical Taris Biomedical Llc
Publication of RS60847B1 publication Critical patent/RS60847B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M31/00—Devices for introducing or retaining media, e.g. remedies, in cavities of the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/04—Macromolecular materials
    • A61L31/048—Macromolecular materials obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/08—Materials for coatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M31/00—Devices for introducing or retaining media, e.g. remedies, in cavities of the body
    • A61M31/002—Devices for releasing a drug at a continuous and controlled rate for a prolonged period of time
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M31/00—Devices for introducing or retaining media, e.g. remedies, in cavities of the body
    • A61M31/007—Injectors for solid bodies, e.g. suppositories
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0092—Hollow drug-filled fibres, tubes of the core-shell type, coated fibres, coated rods, microtubules or nanotubes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2210/00—Anatomical parts of the body
    • A61M2210/10—Trunk
    • A61M2210/1078—Urinary tract
    • A61M2210/1085—Bladder

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
Oblast tehnike
[0001] Ovaj opis se generalno odnosi na kontrolisano davanje leka pacijentima, a konkretnije se odnosi na medicinska sredstva za kontrolisano oslobađanje leka, uključujući, ali ne ograničavajući se na uređaje koji se postavljaju u mokraćnu bešiku za oslobađanje leka u bešiku.
Stanje tehnike
[0002] Stanje tehnike poznaje različite ugradive uređaje za davanje leka. Na primer, publikacija američke patentne prijave br.2007/0202151 za Lee et al. i publikacija američke patentne prijave br. 2009/0149833 za Cima et al. opisuje uređaje za davanje leka za minimalno invazivnu upotrebu i zadržavanje u šupljini ili lumenu pacijenta, kao što je bešika. Uređaji se opiru izlučivanju, poput odgovora na sile povezane sa mokrenjem. Na primer, uređaji mogu uključivati okvir za zadržavanje, koji može biti konfigurisan kao relativno niskog profila za postavljanje unutar tela, a nakon ugrađivanja može poprimiti relativno proširen profil da olakša zadržavanje. Uređaji mogu obezbeđivati kontrolisano oslobađanje leka tokom dužeg perioda vremena na unapred definisan način. U nekim primerima, uređaji uključuju vodopropusnu cev koja definiše rezervoar za lek za smeštaj leka i najmanje jedan otvor za oslobađanje leka. Osmotsko pumpanje ili difuzija mogu biti dominantni mehanizam kojim se lek oslobađa iz rezervoara. Lekovi koji su visoko rastvorljivi u vodi, poput lidokain-hidrohlorida, mogu se oslobađati preko osmotskog pritiska terapeutski korisnim brzinama tokom dužeg vremenskog perioda. U drugim primerima, uređaj može biti konfigurisan da oslobađa nižu rastvorljivost ili druge lekove prvenstveno ili isključivo putem difuzije.
[0003] WO 2004/089457 A1 opisuje osmotsku pumpu za kontinuirano davanje leka. WO 2013/064745 A1 opisuje osmotski aktivne sisteme za intravaginalno davanje leka. WO 2011/0060309 A1 opisuje ugradive uređaje i postupke za kontrolisano davanje leka.
[0004] Bilo bi poželjno, međutim, obezbediti poboljšane uređaje i sisteme za davanje leka. Na primer, bilo bi poželjno obezbediti uređaje, sisteme i postupke u kojima se lekovi s relativno nižom rastvorljivošću mogu oslobađati terapeutski korisnim brzinama pomoću osmotskog pritiska tokom dužeg perioda vremena. Takođe bi bilo poželjno obezbediti ugradive uređaje i sisteme za davanje leka koji mogu da isporuče raznovrsna aktivna sredstva na odabranom kinetičkom profilu za oslobađanje, i obezbediti dodatne tehnike, strukture i/ili formulacije za poboljšanje kontrole oslobađanja leka in vivo, na primer iz uređaja postavljenog u bešiku.
Izlaganje suštine
[0005] U jednom aspektu, obezbeđen je ugradivi uređaj za davanje leka prema patentnom zahtevu 1.
[0006] U drugom aspektu, obezbeđen je uređaj za intravezikalno davanje leka prema patentnom zahtevu 21.
[0007] Takođe, opisan je postupak davanja leka pacijentu (postupak nije deo pronalaska), uključujući uvođenje uređaja za davanje leka u pacijenta kako je ovde opisano, i oslobađanje leka iz umetnutog uređaja.
Kratak opis slika nacrta
[0008]
SL.1 je prikaz poprečnog preseka primera uređaja za davanje leka iz prethodnog stanja tehnike.
SL.2 je prikaz poprečnog preseka jednog načina izvođenja uređaja za davanje više jedinica leka.
SL.3 je prikaz poprečnog preseka drugog načina izvođenja uređaja za davanje više jedinica leka.
SL.4 je prikaz poprečnog preseka primera uređaja (koji nije deo pronalaska) za davanje više jedinica leka.
SL.5 je prikaz poprečnog preseka jednog načina izvođenja uređaja za davanje više jedinica leka.
SL.6 je prikaz perspektive dela uređaja za davanje više jedinica leka sa SL.5.
SL.7 ilustruje primere konfiguracija za uređaje za davanje leka koji imaju više od jednog dela za smeštaj leka.
SL.8 je prikaz plana jednog načina izvođenja uređaja za davanje leka koji ima više od jednog dela za smeštaj leka.
SL.9 je grafik koji prikazuje procenat oslobađanja leka tokom vremena uređaja za davanje jedne tablete leka i uređaja za davanje dve tablete leka.
SL.10 je grafik koji prikazuje brzinu oslobađanja leka tokom vremena uređaja za davanje jedne tablete leka i uređaja za davanje dve tablete leka.
SL.11 je grafik koji prikazuje procenat oslobađanja leka tokom vremena uređaja za davanje leka koji ima laserski izbušen otvor i uređaja za davanje leka koji ima otvor odstojnika. SL.12 je grafik koji prikazuje brzinu oslobađanja leka tokom vremena uređaja za davanje leka koji ima laserski izbušen otvor i uređaja za davanje leka koji ima otvor odstojnika. SL.13 je grafik koji prikazuje procenat oslobađanja leka tokom vremena uređaja za davanje leka koji sadrži sprašeni lek i tabletu osmotskog sredstva, i uređaja za davanje leka koji sadrži tabletu leka i tabletu osmotskog sredstva.
SL.14 je grafik koji prikazuje brzinu oslobađanja leka tokom vremena uređaja za davanje leka koji sadrži sprašeni lek i tabletu osmotskog sredstva, i uređaja za davanje leka koji sadrži tabletu leka i tabletu osmotskog sredstva.
SL.15A-15B su prikazi perspektive i poprečnog preseka, respektivno, jednog načina izvođenja kućišta uređaja za davanje leka.
SL.16 je prikaz poprečnog preseka jednog načina izvođenja uređaja za davanje leka u kojem rezervoar uključuje modulator protočnog kanala.
SL.17 je prikaz poprečnog preseka jednog načina izvođenja uređaja za davanje više jedinica leka.
SL.18 je prikaz poprečnog preseka jednog načina izvođenja uređaja za davanje više jedinica leka.
SL.19 je grafik koji prikazuje količinu leka oslobođenu tokom vremena iz uređaja za davanje leka koji imaju različitu debljinu zida kućišta i durometar.
SL.20 je grafik koji prikazuje količinu leka oslobođenu tokom vremena iz uređaja za davanje leka koji imaju različitu debljinu zida kućišta i durometar.
SL.21 je grafik koji prikazuje količinu leka oslobođenu tokom vremena iz uređaja za davanje leka koji imaju obloge kućišta različitih dužina.
Detaljan opis
[0009] Obezbeđeni su uređaji koji se mogu uvesti u telesnu šupljinu ili lumen pacijenta radi davanja leka lokalno ili regionalno oko mesta ugradnje. U jednom načinu izvođenja, uređaji sadrže jedinice leka i odvojene jedinice drugog sredstva koje pospešuju oslobađanje leka. In vitro primeri pokazuju poboljšanja, kako na kratkotrajnom tako i na dugotrajnom profilu oslobađanja leka, u poređenju sa uporedivim uređajima sa jednom jedinicom. Štaviše, ovi uređaji povoljno omogućavaju davanje pacijentima lekova niske rastvorljivosti putem uređaja za osmotsko oslobađanje. Ovo je naročito korisno za lekove koje je teško preformulisati u visoko rastvorljive oblike. Takođe, osmotsko oslobađanje je generalno poželjnije od oslobađanja zasnovanog na difuziji, onda kada rastvorljivost leka značajno zavisi od pH vrednosti medijuma za oslobađanje, i poželjno je smanjiti pH zavisnost oslobađanja leka.
[0010] Za potrebe ovog opisa, termin "mesto ugradnje" generalno se odnosi na mesto unutar tela ljudskog pacijenta ili druge životinje. Mesto ugradnje može biti bilo koje genitourinarno mesto, kao što su bešika, uretra, mokraćovodi, bubrezi, prostata, semenski mehurići, ejakulacijski kanal, semevodi (vas deferens), vagina, materica, jajovodi, jajnici ili bilo koje drugo mesto u urološkom ili reproduktivnom sistemu tela, između ostalog. U određenim načinima izvođenja, mesto ugradnje je bešika.
[0011] U određenim načinima izvođenja, uređaji su dizajnirani za primenu kroz prirodne otvore i lumene tela u minimalno invazivnim procedurama primene. Na primer, uređaji mogu imati oblik primene pogodan za primenu kroz prirodni lumen tela. Uređaji su takođe dizajnirani da se zadržavaju u telu nakon ugradnje, na primer postizanjem oblika zadržavanja prilikom ugrađivanja ili sidrenjem unutar tela. U posebnim načinima izvođenja, uređaji se mogu rasporediti kroz uretru u bešiku i, jednom ugrađeni, mogu prevazići sile mokrenja radi zadržavanja u bešici.
[0012] Jednom ugrađeni, uređaji mogu da oslobađaju jedan ili više lekova tokom dužeg perioda. Lek se može osloboditi osmotskim pumpanjem kroz otvor u uređaju, difuzijom kroz površinu uređaja, difuzijom iz otvora u uređaju, ili njihovom kombinacijom. Oslobađanje leka može biti kontinuirano i u skladu sa unapred definisanim profilom oslobađanja.
[0013] U određenim načinima izvođenja, uređaji su napunjeni jednom ili više jedinica leka i jednom ili više jedinica funkcionalnih sredstava. Kako se ovde koristi, termin "funkcionalno sredstvo" odnosi se na sredstva ili pomoćne supstance koji olakšavaju in vivo kontrolisano oslobađanje leka iz uređaja. Na primer, funkcionalna sredstva mogu da uključuju osmotska sredstva, sredstva koja rastvaraju lekove, sredstva za stabilizaciju leka, sredstva za poboljšanje prodiranja, ili njihove kombinacije. Funkcionalno sredstvo se može odabrati na osnovu lek(ov)a koji se daju putem uređaja. Na primer, lek koji se daje može biti lek niske rastvorljivosti, a funkcionalno sredstvo uključuje osmotsko sredstvo koje olakšava in vivo osmotsko oslobađanje leka.
[0014] Kako se ovde koristi, termin "niska rastvorljivost" odnosi se na lek koji ima rastvorljivost od oko 0.001 mg/mL do oko 10 mg/mL vode na 37 °C. Kako se ovde koristi, termin "visoka rastvorljivost" odnosi se na lek koji ima rastvorljivost iznad oko 10 mg/mL vode na 37 °C. Na rastvorljivost leka može makar delimično uticati njegov oblik. Na primer, lek u obliku soli rastvorljive u vodi može imati visoku rastvorljivost, dok isti lek u osnovnom obliku može imati nisku rastvorljivost.
[0015] Sa konvencionalnim uređajima za davanje leka, lekovi visoke rastvorljivosti mogu generalno biti pogodni za oslobađanje prema indukovanom gradijentu osmotskog pritiska, dok lekovi niske rastvorljivosti mogu biti pogodni za oslobađanje putem difuzije kroz zid ili prolaz u kućištu leka. Uređaji koji su ovde obelodanjeni u stanju su da daju raznovrsne lekove putem različitiih režima oslobađanja i kinetičkih profila oslobađanja, i da obezbede dodatne tehnike, strukture i/ili formulacije za poboljšanje kontrole oslobađanja leka in vivo.
[0016] Bez obzira na to da li izabrani lek ima visoku ili nisku rastvorljivost, on se mora dati (tj. osloboditi iz uređaja za davanje) terapeutski delotvornom brzinom, što može zahtevati dodavanje jednog ili više funkcionalnih sredstava (npr. osmotsko sredstvo za povećanje fluksa vode, sredstvo za rastvaranje ili za povećanje rastvorljivosti, sredstvo za prilagođavanje pH, ili sredstvo za poboljšanje stabilnosti). Generalno, kombinacija rastvorljivosti izabranog leka u prisustvu ili odsustvu funkcionalnih sredstava, ako ih ima, i osmotskog fluksa vode odrediće brzinu i trajanje oslobađanja, a ova kombinacija se može konfigurisati tako da brzina i trajanje budu unutar terapeutski delotvornog opsega.
[0017] Uređaji i postupci koji su ovde obelodanjeni nadovezuju se na one opisane u publikaciji američke patentne prijave br.2010/0331770 za Lee et al., publikaciji američke patentne prijave br. 2011/0152839 za Cima et al., i publikaciji američke patentne prijave br.2012/0203203 za Lee et al.
I. Ugradivi uređaji za davanje leka
[0018] Načini izvođenja ugradivih uređaja za davanje leka koji su ovde otkriveni uglavnom uključuju kućište koje definiše rezervoar, i prvu i drugu jedinicu sadržane u rezervoaru. Na primer, kućište može biti izdužena, prstenasta cev, a rezervoar može biti lumen prstenaste cevi.
[0019] Prva jedinica (jedinice) uključuje lek ili aktivni farmaceutski sastojak koji se daju pacijentu, a druga jedinica (jedinice) uključuje funkcionalno, tačnije osmotsko sredstvo koje olakšava in vivo oslobađanje leka iz kućišta. Prva i druga jedinica nalaze se na različitim položajima u rezervoaru. Odnosno, prva i druga jedinica su različite i odvojene jedna od druge. Na primer, prva i druga jedinica su čvrste tablete koje su susedno pozicionirane u rezervoaru.
[0020] Kao što je prikazano na SL.1, konvencionalni uređaj 100 za davanje leka uključuje višestruke identične tablete 102, smeštene u rezervoar 104. (Radi jasnoće i jednostavnosti poređenja sa drugim ilustrovanim načinima izvođenja, uređaj 100 je prikazan u linearnom obliku, što može biti korisno tokom procesa uvođenja uređaja u pacijenta.) Tablete 102 uključuju lek koji se daje i, opciono, jednu ili više pomoćnih supstanci. Jednom ugrađen, uređaj 100 oslobađa lek osmotskim pumpanjem kroz otvor 106 u uređaju 100. Međutim, režim oslobađanja i kinetika leka ograničeni su formulacijom tableta, kao i karakteristikama materijala za izradu kućišta.
[0021] Jedan način izvođenja predmetnog opisa prikazan je na SL.2. Ugradivi uređaj 200 za davanje leka uključuje kućište 208, koje definiše rezervoar 204. Za razliku od uređaja 100, uređaj 200 uključuje mnoštvo prvih jedinica 202, koje uključuju lek, i mnoštvo drugih jedinica 210, koje uključuju funkcionalno sredstvo, koji su smešteni u rezervoaru 204. Prva i druga jedinica 202, 210 nalaze se na različitim položajima unutar rezervoara 204. Ovaj raspored može biti naročito povoljan, kao što je detaljno objašnjeno u nastavku.
[0022] Struktura uređaja, u kombinaciji sa formulacijama leka i funkcionalnih sredstava, može biti dizajnirana tako da oslobađa lek i funkcionalno sredstvo putem osmoze i/ili difuzije.
[0023] SL.2 ilustruje uređaj 200 koji je konfigurisan da radi kao osmotska pumpa. Kućište 208 uređaja uključuje zid koji je lako propustan za vodu ali ne i za lek koji se daje, i lek koji ne može lako difuzno proći kroz zid kućišta 208. To jest, vodopropusni deo može biti u osnovi nepropustan za lek u vodenom rastvoru. Vodopropusni deo zida može definisati barem deo rezervoara 204. Nakon što se uređaj postavi u pacijenta, voda (ili urin ako je u bešici) prodire kroz zid, ulazi u rezervoar 204 i rastvara prvu i/ili drugu jedinicu 202, 210. Alternativno, ili u kombinaciji sa vodopropusnim delom zida, kućište može sadržati najmanje jedan otvor konfigurisan tako da tečnosti omogućava ulazak u rezervoar in vivo. Na primer, kućište i/ili bilo koji vodopropusni delovi zida mogu biti silikon, termoplastični poliuretan, etilen-kovinil acetat (EVA), ili njihova kombinacija.
[0024] Ubrizgavanje nekog dela tečnosti za rastvaranje u rezervoar pre ugradnje može ubrzati proces hidratacije tableta ili formulacija u njima ako je potrebno. U jednom načinu izvođenja, uređaj je konfigurisan tako da prima barem deo vodene tečnosti potreban za rastvaranje funkcionalnog sredstva i leka pre ugradnje. Na primer, tečnost se može dopremiti u rezervoar uređaja pomoću igle i šprica. U jednom načinu izvođenja, deo kućišta uključuje nizak durometarski materijal pogodan za prodiranje igle ili drugog instrumenta. Na primer, kućište može sadržati koaksijalni odstojnik koji uključuje deo niskog durometarskog materijala okruženog delom visokog durometarskog materijala. U drugom primeru, kućište može sadržavati jednosmernu hermetičku zaptivku.
[0025] Nakon ugradnje, razvija se gradijent osmotskog pritiska između unutrašnjosti i spoljašnjosti kućišta 208 uređaja, i jednom kada je postignut dovoljan pritisak, rastvoreni lek se oslobađa iz rezervoara 204 kroz najmanje jedan otvor 206 za oslobađanje leka, koji je u fluidnoj komunikaciji sa rezervoarom 204, pri kontrolisanoj brzini, vođen osmotskim pritiskom u rezervoaru 204. Takav režim oslobađanja ovde se može označiti kao „osmotsko oslobađanje“ ili „osmotsko pumpanje“.
[0026] Kao što je prikazano na SL.2, otvor 206 za oslobađanje leka može se obezbediti u završnom čepu smeštenom na kraju cevastog kućišta 208. Takvi završni čepovi, koji se takođe nazivaju i „otvori odstojnika“, detaljnije su opisani u PCT patentnoj prijavi br. PCT/US 14/20703, podnetoj 5. marta 2014. godine. SL.3 ilustruje još jedan način izvođenja osmotskog uređaja 300, koji uključuje otvor 306 za oslobađanje leka u bočnoj strani kućišta 308, pri čemu je otvor konfigurisan tako da propušta rastvoreni lek da prolazi kroz njega.
[0027] Kao što je prikazano na SL.17, uređaj 1700 za davanje leka može da sadrži ograničavajući čep 1707 na kraju cevastog kućišta 1708. U ovom načinu izvođenja, ograničavajući čep 1707 kontroliše oslobađanje leka privremenim stvaranjem jednog ili više mikrokanala između elastičnog dela kućišta 1708 i ograničavajućeg čepa. Na primer, osmotske tablete 1710 i tablete 1702 leka mogu biti smeštene u rezervoaru 1704, koji je ograničen zaptivenim krajem 1713 i ograničavajućim čepom 1707, koji se mogu držati na mestu lepkom 1709, koji pričvršćuje jedan deo ograničavajućeg čepa za kućište bez ometanja privremenog formiranja mikrokanala između drugog dela ograničavajućeg čepa i kućišta (npr. u nekoj oblasti udaljenoj od lepka). Takav ograničavajući čep/mikrokanali detaljnije su opisani u PCT patentnoj prijavi br. PCT/US14/28317, podnetoj 14. marta 2014. godine.
[0028] U određenim načinima izvođenja, prva jedinica, tj. jedinica leka, se nalazi bliže od druge jedinice, tj. jedinice funkcionalnog sredstva, otvoru za oslobađanje leka, delu zida propusnom za lekove ili ograničavajućem čepu. Pokazalo se da je za određene lekove, poput lekova niske rastvorljivosti, ovaj raspored naročito povoljan u pogledu postizanja terapeutski delotvornih brzina oslobađanja leka.
[0029] Kada je osmotsko oslobađanje željeni režim oslobađanja leka, funkcionalno sredstvo u drugim jedinicama može uključivati osmotsko sredstvo koje olakšava osmotsko oslobađanje leka. Na primer, osmotsko sredstvo može imati veću rastvorljivost od leka, tako da osmotsko sredstvo ubrzava rastvaranje i/ili naknadno oslobađanje leka. Ovo korisno omogućava davanje lekova niske rastvorljivosti ili drugih lekova koji se obično daju samo putem difuzije, iz uređaja zasnovanih na osmotskoj isporuci.
[0030] Uređaj 200 može ispoljiti indukcioni period dok se dovoljna količina funkcionalnog sredstva i/ili leka rastvori da bi se postigao gradijent osmotskog pritiska. Zatim, uređaj 200 može pokazivati brzinu oslobađanja nultog reda tokom dužeg perioda, praćenu smanjenom brzinom oslobađanja nenultog reda tokom perioda raspada. Željena brzina isporuke može se postići kontrolom/selekcijom različitih parametara uređaja, uključujući, ali ne ograničavajući se na površinu i debljinu vodopropusnog zida; propusnost za vodu materijala koji se koristi za oblikovanje zida; oblik, veličinu, broj i raspored otvora 206; i profile rastvaranja leka i funkcionalnog sredstva.
[0031] Ovde opisani uređaji mogu takođe biti konfigurisani tako da oslobađaju lek putem difuzije, sam ili u kombinaciji sa osmotskim oslobađanjem. Uređaj može biti konfigurisan tako da omogući rastvorenom leku da prolazi kroz deo kućišta ili jedan ili više otvora u njemu.
[0032] U određenim načinima izvođenja, vodopropusni deo zida kućišta takođe je propustan za lek u vodenom rastvoru, tako da se rastvoreni lek oslobađa kroz zidni deo, ovde takođe nazvan "transzidna difuzija". Nakon što se uređaj ugradi, voda ili urin prodiru kroz zid, ulaze u rezervoar i rastvaraju funkcionalno sredstvo i/ili lek. Lek se zatim difunduje direktno kroz zid kontrolisanom brzinom, usled gradijenta koncentracije leka između unutrašnjosti i spoljašnjosti uređaja. Na primer, kućište i/ili bilo koji deo zida koji propušta vodu ili lek može biti silikon, termoplastični poliuretan, etilen-kovinil acetat (EVA), ili njihova kombinacija.
[0033] U određenim načinima izvođenja, kućište nema otvor za oslobađanje i konfigurisano je tako da oslobađa lek kroz najmanje jedan zid propustan za lekove koji ograničava rezervoar. Na primer, zid propustan za lekove može da sadrži disk stabilizovan u lumenu cevi na ili blizu kraja cevi, opciono postavljen između unutrašnje i spoljne gumice. Zidovi propusni za lekove detaljnije su opisani u američkoj patentnoj prijavi br.14/216,112, podnetoj 17. marta 2014. godine. U drugim načinima izvođenja, zid propustan za lek je deo bočne stranice cevastog kućišta ili deo završnog čepa smeštenog na kraj cevastog kućišta.
[0034] Alternativno, ili u kombinaciji sa vodopropusnim delom zida, kućište može uključivati najmanje jedan otvor koji je konfigurisan tako da omogući tečnosti da uđe u rezervoar in vivo. Kućište takođe može da uključuje jedan ili više otvora ili prolaznih pora konfigurisanih tako da propuštaju rastvoreni lek da prođe kroz njih.
[0035] Kao što je gore opisano, uređaj takođe može biti konfigurisan tako da prima najmanje deo vode ili tečnosti potrebnih za rastvaranje funkcionalnog sredstva i leka pre ugradnje, na primer putem igle i šprica.
[0036] Uređaj može pokazivati brzinu oslobađanja nultog reda tokom dužeg perioda, praćenu smanjenom brzinom oslobađanja nenultog reda tokom perioda raspada. Oslobađanje nultog reda može početi relativno brzo, pošto lek može biti odmah dostupan za difuziju preko zida kućišta nakon što se rastvori. Na brzinu isporuke utiču površina i debljina zida; propusnost materijala koji se koristi za formiranje zida za vodu i lek; punjenja ili veličine čestica leka; i profil rastvaranja leka i funkcionalnog sredstva, između ostalih faktora. U načinima izvođenja u kojima se lek oslobađa kroz jedan ili više otvora ili prolaznih pora, mogu se koristiti brojni otvori ili prolazne pore ili kombinacija otvora ili prolaznih pora, što takođe može uticati na ukupnu brzinu oslobađanja koja se može pripisati difuziji.
[0037] U određenim načinima izvođenja, prva jedinica i/ili druga jedinica su u obliku čvrste tablete. Na primer, kao što je prikazano na SL.4, prva jedinica 402 je u sprašenom obliku, dok su druge jedinice 410 u obliku čvrstih tableta. U drugim načinima izvođenja, kao što je prikazano na SL.2 i 3, i prva i druga jedinica su u obliku čvrstih tableta. U određenim načinima izvođenja, čvrste tablete su konfigurisane kao "mini tablete" kako je opisano u američkom patentu 8,343,516 od Daniel et al. U načinima izvođenja, kao što je prikazano na SL.5, uređaj 500 sadrži mnoštvo prvih jedinica 502 u obliku čvrstih tableta i mnoštvo drugih jedinica 510 u obliku čvrstih tableta.
[0038] U određenim načinima izvođenja, svaka tableta jedinice leka uključuje relativno visok maseni udeo leka i relativno mali maseni udeo pomoćnih supstanci. Na primer, svaka tableta leka može sadržati više od 50% masenog procenta leka, što omogućava punjenje relativno malog uređaja terapeutski delotvornom količinom leka. Brzina oslobađanja leka iz uređaja može se pretežno kontrolisati kombinovanim svojstvima funkcionalnog sredstva i kućišta leka i može se promeniti podešavanjem karakteristika kućišta, kao što su njegova debljina i propustljivost, kao i formulacija funkcionalnog sredstva.
[0039] Ugradivi uređaj može biti dizajniran za postavljanje i zadržavanje u delu tela, kao što je bešika. Uređaj može biti fleksibilan tako da se uređaj može deformisati pri uvođenju, ali kada se jednom ugradi, uređaj se može odupreti izlučivanju kao odgovor na sile mokrenja ili druge sile. U jednom načinu izvođenja, uređaj napunjen lekom je fleksibilan ili se deformiše uprkos tome što je napunjen tabletama čvrstog leka i/ili funkcionalnog sredstva, budući da se svakoj jedinici leka može dozvoliti da se kreće u odnosu na susedne jedinice leka. Konkretno, intersticiji ili prekidi između pojedinih jedinica leka mogu formirati reljefe koji omogućavaju deformaciju uređaja, dok istovremeno omogućavaju pojedinačnim jedinicama da zadrže svoj čvrsti oblik, kao što je opisano u publikaciji američke patentne prijave br.2010/0331770 za Lee et al.
[0040] Korisna opterećenja nekih čvrstih lekova i/ili funkcionalnih sredstava su u celini fleksibilna, uključujući sprašene jedinice 402, kao što je prikazano na SL.4 (nije deo pronalaska), ili korisna opterećenja formirana od pojedinačnih čvrstih tableta 602, 610 koje se mogu kretati jedna u odnosu na drugu, kao što je prikazano na SL.6.
[0041] Kao što je gore opisano, kućište uređaja može biti napravljeno barem delimično od vodopropusnog materijala. Na primer, kućište može biti napravljeno od vodopropusnog materijala koji omogućava da voda difunduje u kućište leka čitavom njegovom dužinom, njenim delom ili na jednom ili na oba kraja uređaja.
[0042] U posebnom načinu izvođenja, kućište je u obliku jedne ili više izduženih prstenastih cevi, pri čemu prstenasta cev uključuje dva dela zida, jedan koji propušta vodu, a drugi koji ne propušta vodu. Jedan način izvođenja prstenaste cevi prikazan je na SL.15A-B. Ovde prstenasta cev 1500 uključuje vodonepropusni deo 1510 zida i vodopropusni deo 1520 zida. Po uvođenju u pacijenta, voda prodire u lumen 1530 kroz deo 1520 zida, gde bi došla u kontakt i rastvorila korisno opterećenje čvrstog leka i/ili funkcionalnog sredstva u njemu (nije prikazano). Na primer, ova struktura može nastati koekstruzijom. Relativne proporcije dva dela zida mogu se odabrati, na primer, u zavisnosti od brzine (a samim tim i dostupne površine) propuštanja vode i od mehaničkih svojstava potrebnih, na primer, da bi uređaj dobio fleksibilnost/vrednosti durometra potrebne za transuretralno uvođenje i zadržavanje i podnošljivost bešike, kao što je opisano, na primer, u američkoj patentnoj prijavi br.2011/0152839 za Cima et al.
[0043] Kao što je prikazano na SL.18, uređaj 1800 za davanje leka može uključivati vodonepropusnu oblast 1809 obloge duž barem dela cevastog kućišta 1808. Odnosno, vodonepropusni deo zida može se formirati oblaganjem kućišta vodonepropusnim materijalom. Na primer, osmotske tablete 1810 i tablete 1802 leka mogu biti smeštene u rezervoaru 1804, koji je ograničen zaptivenim krajem 1813 i čepom 1806 otvora za oslobađanje. Nakon uvođenja u pacijenta, voda prodire u rezervoar 1804 kroz vodopropusno kućište 1808 (ali ne kroz vodonepropusnu oblast 1809), gde dolazi u kontakt i rastvara korisna opterećenja funkcionalnog sredstva i tableta leka. Vodonepropusna oblast omogućava kontrolisano rastvaranje i oslobađanje leka. Konkretno, obloga kućišta može biti korisna za uređaje za osmotsko oslobađanje gde je materijal kućišta propustan za lek.
[0044] Na primer, vodonepropusna oblast obloge može se protezati dužinom od 4 cm do 11 cm dužine kućišta, kao što je 6.5 cm duž dužine kućišta. U određenim načinima izvođenja, cevasto kućište ima unutrašnji prečnik od 2.64 mm i sadrži 6 do 11 cm tableta sa funkcionalnim sredstvom i 2 do 4.5 cm tableta leka, dok ima nepropusnu oblast obloge koja se proteže od 4 cm do 11 cm dužine kućišta. Na primer, vodonepropusna obloga od parilena može biti obezbeđena na silikonu ili drugom kućištu.
[0045] Kao što je pomenuto iznad, zid kućišta uređaja može imati jedan ili više prolaza kroz svoju površinu, obezbeđujući putanju za protok vode u i/ili protok leka iz rezervoara. U nekim načinima izvođenja, zid može biti porozan, što znači da zid može imati jednu ili više prolaznih pora formiranih u njemu. U drugim načinima izvođenja, zid može biti u obliku definisanog otvora koji je u potpunosti formiran kroz zid, kao pomoću bušenja, udaranja ili izlivanja. Otvor može imati kružni ili drugi oblik. Otvor može imati ravan ili sužen bočni zid koji se proteže kroz zid.
[0046] U nekim načinima izvođenja, zid je napravljen od anelastičnog, biokompatibilnog polimernog materijala. Materijal može biti neresorbujući ili resorbujući. Primeri neresorbujućih materijala uključuju sintetičke polimere odabrane između poli(etera), poli(akrilata), poli(metakrilata), poli(vinil pirolidona), poli(vinil acetata), poli(uretana), celuloze, celuloznih acetata, poli(siloksana), poli(etilena), poli(tetrafluoroetilena) i drugih fluorisanih polimera i poli(siloksana). Primeri resorbujućih materijala, posebno biorazgradivih ili bioerodibilnih polimera, uključuju sintetičke polimere odabrane između poli(amida), poli(estera), poli(ester amida), poli(anhidrida), poli(ortoestera), polifosfazena, pseudo poli(aminokiselina), poli(glicerol- sebakat), poli(laktičke kiseline), poli(glikolne kiseline), poli(laktičke-koglikolne kiseline), poli(kaprolaktona), poli(kaprolakton) (PC) derivata, poli(ester amidi na bazi amino-alkohola) (PEA) i poli(oktan-diol citrat) (POC) i drugi izlečivi bioresorbujući elastomeri. Polimeri na bazi PC mogu zahtevati dodatna sredstva za umrežavanje kao što je lizin diizocijanat ili 2,2-bis(ε-kaprolakton-4-yl)propan da bi se dobila elastomerna svojstva. Takođe se mogu koristiti kopolimeri, smeše i kombinacije gore navedenih materijala.
[0047] U određenim načinima izvođenja, kućište može biti napravljeno od materijala koji je i vodopropustan i fleksibilan. Silikon je jedan primer polimernog materijala koji je fleksibilan i može služiti kao vodopropusna membrana kada se formira u obliku tankog zida, a propusnost je barem delimično određena debljinom zida. Na primer, tanki zid od silikona može imati debljinu u opsegu od oko 100 µm do oko 1000 µm, mada se mogu koristiti i druge debljine zida. Dalje, tanki zid silikona može biti propustan za neke lekove, u zavisnosti od, na primer, poroznosti zida, veličine molekula leka, njegove molekulske mase, ili njegovog punjenja.
[0048] Veličina kućišta, uključujući debljinu zida, može se odabrati na osnovu zapremine formulacija leka i funkcionalnih sredstava koja se sadrže, željene brzine isporuke leka iz cevi, predviđenog mesta ugradnje uređaja unutar tela, željenog mehaničkog integriteta uređaja, željene brzine oslobađanja ili propusnosti za vodu i urin, željenog vremena indukcije pre nastupa početnog oslobađanja i željenog postupka ili rute uvođenja u telo, između ostalog. Debljina zida cevi može se odrediti na osnovu mehaničkih svojstava i vodopropusnosti materijala cevi, budući da suviše tanak zid cevi možda neće imati dovoljan mehanički integritet, dok predebeo zid cevi može imati nepoželjno dugo vreme indukcije za početno oslobađanje leka iz uređaja i/ili možda neće imati dovoljnu fleksibilnost da omogući isporuku kroz uretru ili drugi uzak telesni lumen.
[0049] Na primer, kućište može biti izdužena, prstenasta cev koja ima unutrašnji prečnik od oko 2 mm do oko 5 mm. Prva i druga jedinica mogu biti čvrste tablete prečnika koji je u osnovi jednak unutrašnjem prečniku izdužene prstenaste cevi. Jedna ili više tableta prve jedinice mogu napuniti dužinu od oko 1 cm do oko 3 cm lumena cevi, a jedna ili više tableta druge jedinice mogu napuniti dužinu od oko 10 cm do oko 15 cm lumena cevi. U jednom načinu izvođenja, odnos zapremine prve jedinice (jedinica) prema zapremini druge jedinice (jedinica) je od oko 0.05 do oko 0.5. Predviđene su druge dužine i odnosi korisnog opterećenja tableta.
[0050] Na primer, kućište može biti izdužena, prstenasta cev koja ima debljinu zida od 0.1 do 0.4 mm, kao što je debljina zida od 0.2 mm. Materijal kućišta može se odabrati tako da kućište ima durometar od 25A do 80A, kao što su 25A, 50A, 65A, 70A ili 80A.
[0051] U određenim načinima izvođenja, uređaj je elastično deformabilan između relativno ispravljenog oblika, pogodnog za uvođenje kroz uretru pacijenta u bešiku pacijenta, i oblika zadržavanja, pogodnog za zadržavanje uređaja unutar bešike. Na primer, uređaj može da uključuje lumen okvira zadržavanja koji ima u njemu postavljen okvir za zadržavanje. Okvir za zadržavanje
1
može biti napravljen od superelastične legure ili druge elastične žice, kao što je opisano u publikaciji američke patentne prijave br.2010/0331770 za Lee et al.
[0052] Primer načina izvođenja prikazan je na SL.5, pri čemu uređaj 500 uključuje kućište 508 u kojem su smeštene prva i druga jedinica 502, 510 i okvir 512 za zadržavanje. Kućište 508 leka je osno poravnato sa okvirom 512 za zadržavanje, i napravljeno je od fleksibilnog materijala, što omogućava pomeranje uređaja 500 između oblika zadržavanja prikazanog na SL.5, i ispravljenog oblika postavljanja, kao što je prikazano na SL.3. "Oblik zadržavanja" generalno označava bilo koji oblik pogodan za zadržavanje uređaja na predviđenom mestu ugradnje, uključujući, ali ne ograničavajući se na oblik sličan pereci prikazan na SL.5, koji je pogodan za zadržavanje uređaja u bešici, dok "oblik postavljanja" generalno označava bilo koji oblik pogodan za postavljanje uređaja za davanje leka u telo, uključujući linearni ili izduženi oblik prikazan na SL.3, koji je pogodan za postavljanje uređaja kroz radni kanal instrumenta za postavljanje, smeštenog u uretru ili drugi prirodni lumen. U jednom načinu izvođenja, uređaj je konfigurisan tako da spontano poprimi oblik koji ima međusobno povezan i preklapajući par navoja, u odsustvu kompresionog opterećenja, kao što je ono uzrokovano prisiljavanjem na oblik za postavljanje i/ili preko instrumenta za postavljanje.
[0053] U određenim načinima izvođenja, kao što je prikazano na SL.16, rezervoar 1604 uređaja 1600 uključuje kanal 1642 modulatora protoka postavljen između prve i druge jedinice 1602, 1610. Na primer, kanal modulatora protoka može biti prolaz čiji je prečnik manji od prečnika rezervoara. Kanal modulatora protoka može služiti za ograničavanje protoka između kanala (tj. odeljaka rezervoara) i tako usporiti oslobađanje leka iz kućišta ograničavanjem sposobnosti funkcionalnog sredstva da stupi u kontakt sa lekom. U određenim načinima izvođenja, uređaj može da sadrži više od jednog kanala modulatora protoka za dalju kontrolu brzine oslobađanja leka iz uređaja.
[0054] U određenim načinima izvođenja, uređaj za davanje leka uključuje prvi deo kućišta, napunjen formulacijom leka, i drugi deo kućišta, napunjen pomoćnom supstancom, i konfigurisan je tako da oslobađa lek prema prvom profilu oslobađanja, i konfigurisan je tako da oslobađa pomoćnu supstancu prema drugom profilu oslobađanja koji se razlikuje od prvog profila oslobađanja. Delovi kućišta mogu postići različite brzine oslobađanja, između ostalog, tako što imaju različite konfiguracije, smeštanjem različitih formulacija ili primenom različitih mehanizama oslobađanja, ili njihovih kombinacija. Delovi kućišta mogu se kombinovati da bi se postigao željeni profil oslobađanja leka. Na primer, pomoćna supstanca može biti funkcionalno sredstvo konfigurisano tako da olakša oslobađanje i/ili isporuku leka, kao što je sredstvo koje rastvara lekove, sredstvo za stabilizaciju leka, ili sredstvo za poboljšanje prodiranja. Formulacija leka i/ili pomoćne supstance mogu biti u obliku jedne ili više tableta.
[0055] Na primer, uređaj može da uključuje delove kućišta koji, između ostalog, pokazuju različita vremena indukcije ili zaostajanja pre nastupa početnog oslobađanja, koji oslobađaju lek i pomoćnu supstancu različitim brzinama, ili u skladu sa različitim krivama oslobađanja po nastupu oslobađanja, ili koji oslobađaju lek i pomoćnu supstancu različitim brzinama pre nego što se korisno opterećenje suštinski iscrpi, ili njihovih kombinacija. Različiti delovi kućišta mogu se kombinovati da bi se postigao željeni profil oslobađanja iz uređaja za davanje leka u celini, kao što je profil oslobađanja koji pokazuje relativno kratko početno vreme zaostajanja, a nakon toga pokazuje kontinuirano oslobađanje sa relativno konstantnom brzinom tokom dužeg perioda.
[0056] Na primer, lek i pomoćna supstanca mogu se osloboditi osmotskim pumpanjem ili difuzijom, kao što je gore opisano, ili nekom njihovom kombinacijom. U određenim načinima izvođenja, lek se oslobađa iz prvog dela kućišta, kroz otvor u prvom delu kućišta, primarno osmotskim pritiskom, a pomoćna supstanca se oslobađa iz drugog dela kućišta difuzijom. U drugom načinu izvođenja, lek se oslobađa iz prvog dela kućišta difuzijom kroz zid propustan za lek u prvom delu kućišta, a pomoćna supstanca se oslobađa iz drugog dela kućišta, kroz otvor u drugom delu kućišta, primarno putem osmotskog pritiska.
[0057] U posebnim načinima izvođenja, uređaj za davanje leka uključuje najmanje dva izolovana ili odvojena dela kućišta povezana sa jednim delom za zadržavanje. Delovi kućišta mogu biti zasebna kućišta rezervoara, od kojih je svako povezano sa delom za zadržavanje, ili delovi kućišta mogu biti odvojena područja unutar jednog kućišta koje je povezano sa delom za zadržavanje. SL.7 ilustruje primere delova kućišta sa zasebnim kućištima rezervoara u primerima A do C. SL.7 takođe ilustruje primere delova kućišta koji su odvojena područja unutar jednog kućišta u primerima D do F. SL.7 takođe ilustruje delove kućišta u primerima G do I koji mogu imati obe konfiguracije, u zavisnosti od materijala i konstrukcije.
[0058] SL.8 je prikaz plana jednog načina izvođenja uređaja 800 za davanje leka koji ima kućište koje je podeljeno u više odvojenih delova kućišta. Prikazana su tri dela kućišta 802, 804 i 806, mada se može koristiti bilo koji broj. Svaki deo kućišta definisan je delom zida kućišta i najmanje jednom pregradnom strukturom 808, koja odvaja dati deo kućišta od susednog dela kućišta. Pregradna struktura 808 može biti čep umetnut u kućište, kao što je, između ostalih, cilindar, sfera ili disk, koji je pričvršćen na mestu zbog svoje veličine ili pomoću lepka. Pregradna struktura 808 takođe može biti deo kućišta formiran direktno u njemu, na primer izlivanjem. Na primer, mreže prikazane u primerima D do E na SL.7 su pregradne strukture koje razdvajaju delove kućišta duž dužine uređaja.
[0059] Uređaj sa najmanje dva zasebna dela kućišta može biti pogodan za kontrolisano oslobađanje najmanje jednog korisnog opterećenja leka i najmanje jednog korisnog opterećenja pomoćne supstance ili funkcionalnog sredstva iz odgovarajućeg broja rezervoara. Dva zasebna dela mogu imati iste konfiguracije ili različite konfiguracije, kao što je jedna ili bilo koja kombinacija gore opisanih konfiguracija, pozivajući se na SL.1-6. Konfiguracije uređaja za davanje leka koji imaju dva različita dela leka dalje su opisane u publikaciji američke patentne prijave br.2011/0060309 za Lee et al.
II. Upotreba i primena ugradivih uređaja za davanje leka
[0060] Ovde opisani ugradivi uređaji za davanje leka mogu se koristiti u raznim medicinskim primenama, naročito u terapijskim i profilaktičkim tretmanima pacijenata. U određenim načinima izvođenja, uređaj je konfigurisan za davanje lekova kao što su lidokain, gemcitabin, docetaksel, karboplatin, cisplatin, oksaliplatin, trospijum, tolterodin ili mitomicin C.
[0061] U nekim načinima izvođenja, uređaji pružaju pacijentu olakšanje bola. Mogu se koristiti različiti anestetički agensi, analgetici, i njihove kombinacije. U načinima izvođenja, uređaj daje jedno ili više lokalnih anestetičkih sredstava. Lokalno anestetičko sredstvo može biti analog kokainu. U određenim načinima izvođenja, lokalno anestetičko sredstvo je aminoamid, aminoester ili njihove kombinacije. Reprezentativni primeri anestetika aminoamida ili klase amida uključuju artikain, bupivakain, kartikain, cinhokain, etidokain, levobupivakain, lidokain, mepivakain, prilokain, ropivakain i trimekain. Reprezentativni primeri aminoestra ili anestetika klase estra uključuju amilokain, benzokain, butakain, hloroprokain, kokain, ciklometikain, dimetokain, heksilkain, larokain, meprilkain, metabutoksikain, ortokain, piperokain, prokain, proparakain, propoksikain, proksimetakain, rizokain, i tetrakain. Ovi lokalni anestetici su obično slabe baze i mogu se formulisati kao so, kao što je hidrohloridna so, kako bi ih učinili vodorastvorljivim, mada se anestetici takođe mogu koristiti u obliku slobodne baze ili hidrata. Takođe se mogu koristiti i drugi anestetici, poput lontokaina. Lek takođe može biti antimuskarinsko jedinjenje koje ispoljava anestetički efekat, poput oksibutinina ili propiverina. Lek takođe može uključivati i druge ovde opisane lekove, samostalno ili u kombinaciji sa lokalnim anestetičkim sredstvom.
[0062] U određenim načinima izvođenja, analgetičko sredstvo uključuje opioid. Reprezentativni primeri opioidnih agonista uključuju alfentanil, alilprodin, alfaprodin, anileridin, benzilmorfin, bezitramid, buprenorfin, butorfanol, klonitazen, kodein, dezomorfin, dekstromoramid, dezocin, diampromid, diamorfon, dihidrokodein, dihidromorfin, dimenoksadol, dimefeptanol, dimetiltiambuten, dioksafetil butirat, dipipanon, eptazocin, etoheptazin, etilmetiltiambuten, etilmorfin, etonitazen fentanil, heroin, hidrokodon, hidromorfon, hidroksipetidin, izometadon, ketobemidon, levorfanol, levofenacil-morfan, lofentanil, meperidin, meptazinol, metazocin, metadon, metopon, morfijum, mirofin, nalbufin, narcein, nikomorfin, norlevorfanol, normetadon, nalorfin, normorfin, norpipanon, opijum, oksikodon, oksimorfon, papaveretum, pentazocin, fenadokson, fenomorfan, fenazocin, fenoperidin, piminodin, piritramid, proheptazin, promedol, properidin, propiram, propoksifen, sufentanil, tilidin, tramadol, njihove farmaceutski prihvatljive soli, i njihove smeše. Razmatraju se i drugi opioidni lekovi, kao što su mi, kapa, delta i agonisti opioidnih receptora nocicepcije.
[0063] Reprezentativni primeri drugih pogodnih sredstava za ublažavanje bola uključuju sredstva kao što su salicil alkohol, fenazopiridin hidrohlorid, acetaminofen, acetilsalicilna kiselina, flufenisal, ibuprofen, indoprofen, indometacin i naproksen.
[0064] U načinima izvođenja, uređaj za davanje leka se koristi za lečenje zapaljenskih stanja kao što su intersticijalni cistitis, hemijski cistitis, radijacioni cistitis, hemoragijski cistitis izazvan zračenjem i hemioterapijom, ketaminski cistitis (ili sindrom ketaminske bešike), sindrom bolne bešike, prostatitis, uretritis, posthirurški bol i bubrežni kamenci. Neograničavajući primeri specifičnih lekova za ova stanja uključuju lidokain, imunosupresivna sredstva (npr. takrolimus, lipozomski takrolimus), glikozaminoglikani (npr. hondroitin sulfat, sulodeksid), natrijum pentosan polisulfat (PPS), dimetil sulfoksid (DMSO), oksibutin, mitomicin C, heparin, flavoksat, ketorolak ili njihova kombinacija. Za kamen u bubrezima, lek(ovi) se mogu odabrati za lečenje bolova i/ili za pospešivanje rastvaranja kamena.
[0065] U nekim načinima izvođenja, uređaj za davanje leka se koristi zajedno sa postavljanjem ureteralnog stenta, kao što je lečenje bola, urinarne hitnosti ili učestalosti koji su rezultat postavljanja ureteralnog stenta. Neograničavajući primeri specifičnih lekova za takvo lečenje uključuju, između ostalog, antimuskarinike, α-blokatore, narkotike i fenazopiridin.
[0066] Uređaj za davanje leka može se koristiti, na primer, za lečenje urinarne inkontinencije, učestalosti, ili hitnosti, uključujući nagonsku i neurogenu inkontinenciju, kao i trigonitis. Lekovi koji se mogu koristiti uključuju antiholinergična sredstva, antispazmodična sredstva, antimuskarinska sredstva, β-2 agoniste, alfa adrenergike, antikonvulzive, inhibitore preuzimanja norepinefrina, inhibitore preuzimanja serotonina, blokatore kalcijumskih kanala, otvarače kalijumovih kanala i
1
mišićne relaksanse. Reprezentativni primeri pogodnih lekova za lečenje inkontinencije uključuju oksibutinin, S-oksibutinin, emepronijum, verapamil, imipramin, flavoksat, atropin, propantelin, tolterodin, rociverin, klenbuterol, darifenacin, terodilin, trospijum, hiosciamin, propiverin, desmopresin, vamikamid, klidinijum bromid, diciklomin HCl, glikopirolat aminoalkohol estar, ipratropijum bromid, mepenzolat bromid, metskopolamin bromid, skopolamin hidrobromid, tiotropijum bromid, fesoterodin fumarat, YM-46303 (Yamanouchi Co., Japan), lanperizon (Nippon Kayaku Co., Japan), inaperizon, NS-21 (Nippon Shinyaku Orion, Formenti, Japan/Italy), NC-1800 (Nippon Chemiphar Co., Japan), ZD-6169 (Zeneca Co., Velika Britanija), i stilonijum jodid.
[0067] U drugim načinima izvođenja, uređaj za davanje leka se koristi za lečenje raka urinarnog trakta, kao što je rak bešike ili rak prostate. Lekovi koji se mogu koristiti uključuju antiproliferativna sredstva, citotoksična sredstva, hemioterapeutska sredstva ili njihovu kombinaciju. Reprezentativni primeri lekova koji mogu biti pogodni za lečenje karcinoma urinarnog trakta uključuju vakcinu Bacillus Calmette Guerin (BCG), docetaksel, oksaliplatin, karboplatin, cisplatin, doksorubicin, valrubicin, gemcitabin, mikobakterijski ćelijski zid-DNK kompleks (MCC), metotreksat, vinblastin, tiotepa, mitomicin, fluorouracil, leuprolid, dietilstilbestrol, estramustin, megestrol acetat, ciproteron, flutamid, selektivni modulatori estrogenskih receptora (tj. SERM, kao što je tamoksifen), toksini botulinuma, inhibitori histonske deacetilaze (npr. suberoilanilid hidroksamska kiselina) i ciklofosfamid. Lek može biti biološki, a može uključivati monoklonsko antitelo, inhibitor TNF-a, antileukin ili slično. Lek takođe može biti imunomodulator, kao što je TLR agonist, uključujući imikvimod ili drugi TLR7 agonist. Lek takođe može biti, između ostalog, inhibitor kinaze, kao što je selektivni inhibitor tirozin kinazem - receptor-3 faktora rasta fibroblasta (FGFR3), inhibitor fosfatidilinozitol 3 kinaze (PI3K), ili inhibitor proteinske kinaze aktivirane mitogenom (MAPK), ili njihove kombinacije. Tretman lekovima može biti povezan sa konvencionalnom zračenjem ili hirurškom terapijom usmerenom na kancerogeno tkivo.
[0068] U još nekim načinima izvođenja, uređaj se koristi za lečenje infekcija koje uključuju bešiku, prostatu i uretru. Za lečenje takvih infekcija mogu se primenjivati antibiotici, antibakterijska, antimikotična, antiprotozojska, antiseptična, antivirusna i druga antiinfektivna sredstva. Reprezentativni primeri lekova za lečenje infekcija uključuju mitomicin, ciprofloksacin, norfloksacin, ofloksacin, metanamin, nitrofurantoin, ampicilin, amoksicilin, nafcilin, trimetoprim, sulfonamidi trimetoprimsulfametoksazol, eritromicin, doksiciklin, metronidazol, tetraciklin, kanamicin, penicilini, cefalosporini i aminoglikozide.
[0069] U drugim načinima izvođenja, uređaj se koristi za lečenje fibroze genitourinarnog mesta, poput bešike ili materice. Reprezentativni primeri lekova za lečenje mioma uključuju pentoksifilin (analog ksantinu), antiTNF, antiTGF sredstva, analoge GnRH, egzogene progestine, antiprogestine, selektivne modulatore estrogenskih receptora, danazol i NSAID-ovi.
[0070] Uređaj za davanje leka takođe se može koristiti za lečenje neurogene bešike. Reprezentativni primeri lekova za lečenje neurogene bešike uključuju analgetike ili anestetike, kao što su lidokain, bupivakain, mepivakain, prilokain, artikain i ropivakain; antiholinergike; antimuskarinike, kao što su oksibutinin ili propiverin; vaniloide, kao što je kapsaicin ili resiniferatoksin; antimuskarine, kao što su oni koji deluju na M3 muskarinski acetilholinski receptor (mAChRs); antispazmodike, uključujući GABAB agoniste, kao što je baklofen; botulinum toksini; kapsaicine; alfa-adrenergičke antagoniste; antikonvulzive; inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina kao što je amitriptilin; i antagoniste faktora rasta nerva. U različitim načinima izvođenja, lek može biti onaj koji deluje na aferense bešike ili onaj koji deluje na eferentni holinergični prenos, kao što je opisano u Reitz et al., Kičmena moždina 42:267-72 (2004).
[0071] Lekovi za lečenje neurogene bešike mogu se svrstati u jedan od dva opšta tipa: oni za lečenje spastične neurogene bešike i oni za lečenje mlitave neurogene bešike. U načinima izvođenja, lek je odabran od onih koji su poznati za lečenje inkontinencije zbog prekomerne aktivnosti neurološkog detruzora i/ili detruzora sa niskim stepenom usaglašenosti. Primeri uključuju lekove za relaksaciju bešike (npr. oksibutinin (antimuskarinsko sredstvo sa izraženom mišićno-relaksantnom aktivnošću i lokalnom anestetičkom aktivnošću), propiverin, impratroprijum, tiotropijum, trospijum, terodilin, tolterodin, propantelin, oksifenciklimin, flavoksat i triciklične antidepresive; inervaciju bešike i uretre (npr. vaniloidi (kapsaicin, resiniferatoksin), botulinum toksin tip A) ili lekovi koji moduliraju snagu kontrakcije detruzora, refleks mikcije, disinergija detruzora sfinktera (npr. GABAb agonisti (baklofen), benzodiazepini). U drugim načinima izvođenja, lek je odabran od onih koji su poznati za lečenje inkontinencije usled neurološkog nedostatka sfinktera. Primeri uključuju alfa-adrenergičke agoniste, estrogene, beta-adrenergičke agoniste, triciklične antidepresive (imipramin, amitriptilin). U još nekim načinima izvođenja, lek se odabira od onih poznatih za olakšavanje pražnjenja bešike (npr. alfa-adrenergički antagonisti (fentolamin) ili holinergici). U nekim drugim načinima izvođenja, lek se bira između antiholinergičnih lekova (npr. diciklomin), blokatora kalcijumovih kanala (npr. verapamil) tropanskih alkaloida (npr. atropin, skopolamin), nociceptina/orfanina FQ i betanehola (npr. m3 muskarinskog agonista, holin estar).
[0072] U određenim načinima izvođenja, funkcionalna sredstva ili pomoćne supstance uključuju osmotska sredstva, sredstva za rastvaranje leka, sredstva za stabilizaciju leka, sredstva za poboljšanje prodiranja, ili njihove kombinacije. Naročito, funkcionalna sredstva ili pomoćne supstance mogu biti pogodni za olakšavanje in vivo oslobađanja ili isporuke leka do mesta ugradnje. Na primer, lek može biti lek niske rastvorljivosti, a funkcionalno sredstvo može biti osmotsko sredstvo, kao što je urea. Nakon rastvaranja, osmotsko sredstvo može olakšati oslobađanje leka iz kućišta protokom tečnosti izazvanim osmotskim pritiskom. Drugi primeri funkcionalnih sredstava i pomoćnih supstanci koji se mogu koristiti uključuju ciklodekstrine, glicerol, polietilen glikol, citrate, acetate, fosfate, askorbinsku kiselinu i natrijum sulfit.
[0073] U načinima izvođenja, prva jedinica (jedinice) sadrže visok maseni procenat leka, a druga jedinica (jedinice) sadrže visok maseni procenat funkcionalnog sredstva ili pomoćne supstance. Na primer, prva jedinica može sadržati najmanje 50 masenog procenta leka, najmanje 60 masenog procenta leka, najmanje 75 masenog procenta leka, od oko 60 do oko 99 masenog procenta leka ili od oko 75 do oko 95 masenog procenta leka. Druga jedinica može sadržati najmanje 80 masenog procenta funkcionalnog sredstva, najmanje 85 masenog procenta funkcionalnog sredstva, najmanje 90 masenog procenta funkcionalnog sredstva, od oko 80 do oko 99 masenog procenta funkcionalnog sredstva ili od oko 85 do oko 95 masenog procenta funkcionalnog sredstva. Preostale jedinice mogu sadržati pomoćne supstance kao što su farmaceutski lubrikanti, sredstva za stabilizaciju ili vezivna sredstva, na primer lubrikanti na bazi ulja, PEG ili PVP. Pomoćne supstance mogu takođe da sadrže sredstvo za odlaganje oslobađanja. Na primer, sredstvo za odlaganje oslobađanja može biti obezbeđeno u delu jedinica leka, delu jedinica funkcionalnog sredstva, ili oboje, za dalju kontrolu oslobađanja leka.
[0074] U posebnom načinu izvođenja, prva jedinica sadrži najmanje 75 masenog procenta gemcitabina HCl, a druga jedinica sadrži najmanje 85 masenog procenta uree. Na primer, prva
1
jedinica može sadržati oko 80 masenog procenta gemcitabina HCl, a druga jedinica može sadržati oko 90 masenog procenta uree.
[0075] U jednom načinu izvođenja, kućište je vodopropusno, prva jedinica uključuje prvu tabletu koja sadrži lek niske rastvorljivosti, a druga jedinica uključuje drugu tabletu koja sadrži osmotsko sredstvo, koje olakšava oslobađanje leka iz kućišta osmotskim pritiskom. U jednom načinu izvođenja, lek je gemcitabin, a osmotsko sredstvo urea.
[0076] Uređaj se može umetnuti u telesnu šupljinu ili lumen pacijenta. Jednom ugrađen, uređaj može da oslobodi jedan ili više lekova za lečenje jednog ili više stanja, bilo lokalno u jednom ili više tkiva na mestu primene, regionalno u druga tkiva udaljena od mesta primene, ili oboje. Oslobađanje se može kontrolisati tokom dužeg perioda. Posle toga, uređaj se može ukloniti, resorbovati, izlučiti, ili primeniti kombinacija navedenog.
[0077] U određenim načinima izvođenja, uređaj se uvodi u pacijenta propuštanjem uređaja kroz instrument za postavljanje i oslobađanjem uređaja iz instrumenta za postavljanje u telo. Instrument za postavljanje može biti bilo koji odgovarajući lumen uređaj, kao što je kateter, uretralni kateter, cistoskop ili njihova kombinacija, bilo da je komercijalno dostupan ili posebno prilagođen za postavljanje predmetnog uređaja. U posebnim načinima izvođenja, uređaj se ugrađuje u bešiku. Uređaj se zatim zadržava u bešici zbog svojstva zadržavanja, na primer zauzimanjem oblika zadržavanja ili sidrenjem u bešiku.
[0078] Uređaj se može primeniti u nezavisnoj proceduri ili u sprezi sa još jednom urološkom ili drugim procedurama ili operacijom, bilo pre, tokom ili nakon druge procedure. Uređaj može da oslobodi jedan ili više lekova koji se daju lokalnim i/ili regionalnim tkivima za terapiju ili profilaksu, bilo peroperativno, postoperativno, ili oboje.
[0079] Nakon postavljanja in vivo, uređaj oslobađa lek. Oslobađanje se može desiti, kao što je gore opisano, zbog gradijenta osmotskog pritiska između unutrašnjosti i spoljašnjosti uređaja, leka koji prolazi kroz jedan ili više otvora ili prolaznih pora u uređaju pod silom osmotskog pritiska. Oslobađanje se takođe može desiti putem difuzije, pri čemu lek prolazi kroz jedan ili više otvora ili prolaznih pora u uređaju i/ili kroz zid uređaja propustan za lek, zbog gradijenta koncentracije leka između unutrašnjosti i spoljašnjosti uređaja. Moguće su kombinacije ovih režima oslobađanja u okviru jednog uređaja, a u nekim načinima izvođenja su poželjni kako bi se postigao sveukupan profil oslobađanja leka koji nije lako postići ni u jednom režimu pojedinačno.
[0080] Nakon uvođenja uređaja u pacijenta, voda ili vodena telesna tečnost sa mesta ugradnje može ući u uređaj, na primer kroz vodopropusni zid ili prolaz u zidu uređaja, da rastvori funkcionalno sredstvo ili pomoćnu supstancu i lek. Na primer, funkcionalno sredstvo i lek mogu se rastvoriti pri kontaktu sa urinom u slučajevima kada se uređaj ugrađuje u bešiku. Funkcionalno sredstvo može biti sredstvo za rastvaranje koje je konfigurisano tako da olakša rastvaranje leka.
[0081] U posebnim načinima izvođenja, oslobađanje najmanje dva korisna opterećenja (tj. jednog korisnog opterećenja leka i jednog korisnog opterećenja pomoćne supstance i/ili funkcionalnog sredstva) može se desiti u skladu sa različitim profilima oslobađanja, uključujući profile koji pokazuju različite početne nastupe oslobađanja, poput trenutnog i odloženog oslobađanja; profile koji pokazuju različito trajanje oslobađanja, poput brzog i produženog oslobađanja; i profile koji pokazuju različite brzine oslobađanja, bilo da je to brzina oslobađanja nultog reda ili ne. Na taj način omogućeno je kontinuirano i produženo oslobađanje u skladu sa željenim profilom. Na primer,
1
uređaj može relativno brzo osloboditi korisno opterećenje funkcionalnog sredstva, i uređaj može kontinuiranije oslobađati korisno opterećenje leka.
[0082] Uređaj može da obezbedi produženo, kontinuirano, naizmenično ili periodično oslobađanje željene količine leka tokom željenog, unapred određenog perioda. U različitim načinima izvođenja, uređaj može da isporuči željenu dozu leka tokom dužeg perioda, kao što je 12 sati, 24 sata, 5 dana, 7 dana, 10 dana, 14 dana ili 20, 25, 30, 45, 60 ili 90 dana, ili više. Brzina davanja i doziranje leka mogu se odabrati u zavisnosti od leka koji se daje i bolesti ili stanja koje se leči. U načinima izvođenja, uređaj je konfigurisan tako da oslobađa terapeutski delotvornu količinu leka tokom perioda od 1 dana do 30 dana, kao što je od 2 dana do 30 dana, od 1 dana do 21 dana, od 1 dana do 14 dana, od 2 dana do 14 dana, ili od 5 dana do 7 dana, itd. U određenim načinima izvođenja, lek se oslobađa iz uređaja brzinom nultog reda tokom perioda od 1 dana do 30 dana, kao što je od 2 dana do 14 dana, ili od 3 dana do 7 dana.
[0083] Naknadno, uređaj se može izvaditi iz tela, na primer u slučajevima kada je uređaj neresorbujući ili ga treba ukloniti iz drugih razloga. Uređaji za vađenje za ovu svrhu poznati su u stanju tehnike ili se mogu posebno proizvesti. Uređaj takođe može biti u potpunosti ili delimično bioresorbujući, tako da je njegovo vađenje nepotrebno, jer se ili čitav uređaj resorbuje ili se uređaj dovoljno razgrađuje za izbacivanje iz bešike tokom mokrenja, kao što je opisano, na primer, u publikaciji američke patentne prijave br.2012/0089122 za Lee et al. Uređaj se neće moći izvaditi ili resorbovati dok deo leka, ili poželjno većina leka ili ceo lek, nije oslobođen. Ako je potrebno, novi uređaj napunjen lekom može se naknadno ugraditi, tokom iste procedure kao za vađenje, ili kasnije.
[0084] U jednom načinu izvođenja, ugradivi uređaj, sa samostalnim korisnim opterećenjem leka, postavljen je u celini unutar bešike da obezbedi lokalnu, održivu isporuku najmanje jednog leka lokalno u bešiku u delotvornoj količini. Nakon primene uređaja in vivo, barem deo korisnog opterećenja leka se iz uređaja oslobađa u osnovi kontinuirano tokom dužeg perioda u urotelijum, a moguće i do obližnjih tkiva, u količini koja je delotvorna da omogući lečenje ili da poboljša funkciju bešike kod pacijenta. U prioritetnom načinu izvođenja, uređaj se nalazi u bešici, oslobađajući lek tokom unapred određenog perioda, kao što su dve nedelje, tri nedelje, četiri nedelje, mesec dana ili više. U takvim slučajevima, uređaj se može koristiti za lečenje intersticijalnog cistitisa, hemijskog cistitisa, radijacionog cistitisa, hemoragijskog cistitisa izazvanog zračenjem i hemioterapijom, ketaminskog cistitisa (ili sindroma ketaminske bešike), bolova u karlici, sindroma preaktivne bešike, karcinoma bešike, neurogene bešike, neuropatske ili ne-neuropatske disfunkcije sfinktera bešike, infekcije, posthirurškog bola ili drugih bolesti, poremećaja i stanja lečenih lekovima koji se daju u bešiku. Uređaj može da daje lekove koji poboljšavaju funkciju bešike, kao što su kapacitet bešike, usaglašenost i/ili učestalost nesputanih kontrakcija, koji smanjuju bol i nelagodnost u bešici ili drugim obližnjim regijama, ili koji imaju druge efekte, ili njihove kombinacije.
[0085] U nekim načinima izvođenja, uređaj za davanje leka postavlja se u bešiku pacijenta za regionalnu isporuku leka na jedno ili više obližnjih genitourinarnih mesta. Uređaj može da oslobađa lek lokalno u bešiku i regionalno na druga mesta u blizini bešike. Uređaj koji je postavljen u bešiku takođe može da isporuči terapeutski delotvornu količinu jednog ili više lekova na druga genitourinarna mesta unutar tela, kao što su druga mesta u urološkom ili reproduktivnom sistemu tela, uključujući, između ostalog, jedan ili oba bubrega, uretru, jedan ili oba mokraćovoda, penis, testise, jedan ili oba semenska mehurića, jedan ili oba semenovoda, jedan ili oba ejakulacijska kanala, prostatu, vaginu, matericu, jedan ili oba jajnika, ili jedan ili oba jajovoda, ili njihove kombinacije. Na primer, uređaj za intravezikalno davanje leka može se koristiti za lečenje bubrežnih kamenaca ili
1
fibroze, erektilne disfunkcije, između ostalih bolesti, poremećaja i stanja. Takvo davanje može obezbediti alternativu sistemskoj primeni, koja može podrazumevati neželjene nuspojave ili rezultovati nedovoljnom bioraspoloživošču leka.
[0086] Predmetni pronalazak se može dalje razumeti pozivanjem na sledeće neograničavajuće primere. Ako nije drugačije naznačeno, svi procenti su maseni procenti.
Primer 1: Uređaji sa jednom jedinicom naspram uređaja sa više jedinica
[0087] Modeli uređaja za davanje leka bili su pripremljeni korišćenjem silikonskih cevi koje imaju unutrašnji prečnik 2.64 mm.
[0088] Pripremljen je uređaj sa jednom jedinicom, u skladu sa načinom izvođenja uređaja prikazanim na SL. 1. Cev je napunjena mnoštvom tableta koje su sadržavale 17.7 procenata gemcitabin hidrohlorida (164 mg FBE), 73.6 procenta uree, 7.8 procenata farmaceutskog lubrikanta na bazi ulja LUBRITAB<®>(komercijalno dostupan od JRS PHARMA, Rozenberg, Nemačka) i 0.9 procenata polivinilpirolidona (PVP) K29-32 (komercijalno dostupan kao PLASDONE<®>od International Specialty Products, Nju Džerzi). Tablete su oblikovane tako da imaju prečnik koji je u osnovi jednak unutrašnjem prečniku cevi, i ubačene su u cev u serijskom rasporedu. Tablete su napunile dužinu od 15.2 cm. Uređaj je sadržao otvor tipa odstojnika za oslobađanje dužine 5 mm.
[0089] Takođe je pripremljen uređaj sa više jedinica, u skladu sa načinom izvođenja uređaja prikazanim na SL. 2. Cev je napunjena mnoštvom tableta leka koje su sadržavale 80.0 procenata gemcitabina HCl, 13.3 procenta uree, 4.2 procenta PVP K29-32 i 2.5 procenta polietilen glikola (PEG) 8000. Tablete leka napunile su dužinu od 2.8 cm i bile su serijski postavljene pored otvora tipa odstojnika za oslobađanje dužine 5 mm. Cev je takođe bila napunjena mnoštvom tableta sa funkcionalnim sredstvom koje su sadržavale 90.0 procenta uree i 10.0 procenta Lubritaba. Tablete sa funkcionalnim sredstvom napunile su dužinu cevi od 12.0 cm.
[0090] Ukupna formulacija uređaja sa više jedinica bila je 18.9 procenata gemcitabina HCl, 71.8 procenata uree, 7.7 procenata Lubritaba, 1.0 procenta PVP K29-32 i 0.6 procenata PEG 8000, što je bilo uporedivo sa ukupnom formulacijom uređaja sa jednom jedinicom. Konkretno, uređaj sa jednom jedinicom sadržao je 164.0 mg gemcitabina FBE, dok je uređaj sa više jedinica sadržao 163.8 mg gemcitabina FBE.
[0091] Profili oslobađanja leka in vitro su izmereni za uređaj sa jednom jedinicom i za uređaj sa više jedinica u vodi. SL.9 i 10 prikazuju procenat oslobađanja leka i brzinu oslobađanja leka (mereno u mg FBE gemcitabina dnevno) u zavisnosti od vremena, respektivno. Sveukupno, uređaj sa više jedinica pokazao se boljim od uređaja sa jednom jedinicom, oslobađajući veći procenat leka i održavajući veću brzinu oslobađanja leka tokom dužeg perioda. Kao što je prikazano na SL.9, uređaj sa više jedinica oslobodio je preko 90 procenata sopstvenog korisnog opterećenja leka u periodu od 7 dana, dok je uređaj sa jednom jedinicom oslobodio manje od 80 procenata sopstvenog korisnog opterećenja leka u istom periodu. Kao što je prikazano na SL.10, uređaj sa više jedinica takođe je imao „ravniji“ profil oslobađanja u kome je brzina oslobađanja leka dostigla plato između dana 2 i 4. Ravan profil je poželjan za produženo oslobađanje leka. Na primer, uređaj sa više jedinica deluje mnogo bolje od uređaja sa jednom jedinicom pri kontinuiranom, produženom oslobađanju leka tokom 5 do 7 dana.
1
Primer 2: Laserski izbušeni otvori naspram otvora odstojnika u uređajima sa više jedinica
[0092] Pripremljen je uređaj sa više jedinica koji ima otvor tipa odstojnika za oslobađanje, u skladu sa načinom izvođenja uređaja prikazanim na SL.2. Otvor za oslobađanje imao je dužinu od 5 mm i unutrašnji prečnik od 0.3 mm. Otvor odstojnika nalazio se na jednom kraju cevi.
[0093] Pripremljen je uređaj sa više jedinica koji ima otvor izbušen laserom, u skladu sa načinom izvođenja uređaja prikazanim na SL.3. Otvor za oslobađanje imao je unutrašnji prečnik od 0.150 mm i nalazio se u zidu kućišta uređaja.
[0094] Svaka cev je bila napunjena mnoštvom tableta leka i mnoštvom tableta funkcionalnog sredstva. Tablete funkcionalog sredstva sadržale su 90 procenata uree i 10 procenata Lubritaba i ispunile cev dužine 6.0 cm. Tablete leka sadržale su 80.0 procenata gemcitabina HCl, 13.3 procenta uree, 4.2 procenta PVP K29-32, i 2.5 procenata polietilen glikola (PEG) 8000, i ispunile cev dužine 2.5 cm. Uređaj izbušen laserom sadržao je 141.6 mg gemcitabina FBE, a uređaj sa otvorom odstojnika sadržao je 140.5 mg gemcitabina FBE.
[0095] Kao što je prikazano na SL.3, u uređaju 300 sa laserski izbušenim otvorom, 3 cm tableta 310 sa funkcionalnim sredstvom bilo je postavljeno sa obe strane 2.5 cm tableta 302 leka, tako da su tablete 302 leka bile centrirane oko laserski izbušenog otvora 306. Kao što je prikazano na SL.2, u uređaju 200 sa otvorom odstojnika, 2.5 cm tableta 202 leka postavljeno je pored otvora 206 odstojnika, a 6.0 cm tableta 210 sa funkcionalnim sredstvom nalazilo se pored tableta 202 leka.
[0096] Profili oslobađanja leka in vitro su izmereni i za uređaje sa laserski izbušenim otvorom i za uređaje sa otvorom odstojnika u vodi. SL.11 i 12 prikazuju procenat oslobađanja leka i brzinu oslobađanja leka (mereno u mg FBE gemcitabina dnevno) u zavisnosti od vremena, respektivno. Generalno, oba uređaja su pokazala slične profile oslobađanja, oslobađajući do oko 70 procenata korisnog opterećenja leka tokom 7 dana, u osnovi pri brzini nultog reda. Profili brzine oslobađanja uređaja su takođe slični, sa oblašću platoa na oko 20 mg FBE/dan oslobađanja između dana 1 do 4.
Primer 3: Uređaji sa više jedinica sa sprašenim lekom naspram uređaja sa više jedinica sa tabletom leka
[0097] Pripremljen je uređaj sa više jedinica koji sadrži tablete sa lekovima i tablete sa funkcionalnim sredstvom, u skladu sa načinom izvođenja uređaja prikazanom na SL.2. Tablete funkcionalog sredstva sadržale su 90 procenata uree i 10 procenata Lubritaba i ispunile cev dužine 6.0 cm. Tablete leka sadržale su 80.0 procenata gemcitabina HCl, 13.3 procenta uree, 4.2 procenta PVP K29-32, i 2.5 procenata polietilen glikola (PEG) 8000, i ispunile cev dužine 1.5 cm. Uređaj sa tabletom leka sadržao je 123.4 mg gemcitabina FBE.
[0098] Pripremljen je uređaj sa više jedinica koji sadrži tablete funkcionalnog sredstva i jedinicu sprašenog leka, u skladu sa načinom izvođenja uređaja prikazanom na SL.4. Tablete 410 funkcionalog sredstva sadržale su 80 procenata uree i 20 procenata Lubritaba i ispunile cev dužine 7.8 cm. Jedinica 402 sprašenog leka sadržala je 80 procenata gemcitabina HCl i 20 procenata uree u prahu i ispunila cev dužine 3.4 cm. Uređaj sa sprašenim lekom sadržao je 124.4 mg gemcitabina FBE.
[0099] Svaki uređaj je uključivao otvor odstojnika za oslobađanje, sa unutrašnjim prečnikom od 0.300 mm i dužinom od 5.0 mm.
1
[0100] Profili oslobađanja leka in vitro su izmereni i za uređaje sa laserski izbušenim otvorom i za uređaje sa otvorom odstojnika u vodi. SL.13 i 14 prikazuju procenat oslobađanja leka i brzinu oslobađanja leka (mereno u mg FBE gemcitabina dnevno) u zavisnosti od vremena, respektivno. Generalno, oba uređaja su pokazala slične profile oslobađanja, oslobađajući do oko 85 procenata korisnog opterećenja leka tokom 7 dana, u osnovi pri brzini nultog reda. Profili brzine oslobađanja uređaja su takođe slični, sa oblašću platoa iznad 20 mg FBE/dan oslobađanja između dana 1 i 4.
[0101] Kao što se može videti iz gornjih primera, uređaji za davanje više jedinica leka obezbeđuju poboljšanja kako na kratkotrajnom tako i na dugotrajnom profilu oslobađanja leka, u poređenju sa uporedivim uređajima sa jednom jedinicom. Ovi uređaji povoljno omogućavaju kontrolisano, produženo oslobađanje leka, na primer oslobađanje nultog reda tokom 5 do 7 dana. Štaviše, ovi uređaji obezbeđuju način za davanje lekova niske rastvorljivosti pacijentima putem uređaja za osmotsko oslobađanje. Ovo je naročito korisno za lekove koje je teško preformulisati u visoko rastvorljive oblike. Prema tome, ovi uređaji su u stanju da isporuče raznovrsne lekove putem različitih mehanizama oslobađanja i kinetičkih profila oslobađanja, i pružaju poboljšanu kontrolu oslobađanja leka in vivo, na primer iz uređaja postavljenog u bešiku.
Primer 4: Uticaj debljine zida i durometra kućišta silikonske cevi na oslobađanje leka iz uređaja
[0102] Pripremljen je uređaj sa više jedinica koji sadrži tablete sa lekovima i tablete sa funkcionalnim sredstvom, u skladu sa načinom izvođenja uređaja prikazanom na SL.17. Tablete funkcionalnog sredstva bile su osmotske tablete. Masa i dužina osmotske tablete iznosile su približno 400 mg i 6 cm, respektivno, a masa i dužina tablete leka bile su približno 150 mg and 2 cm, respektivno. Formulacija tablete leka (gemcitabin) bila je 85.5 procenata gemcitabina HCl, 5 procenata uree, 4.5 procenta PVP K30, 2.5 procenta Neusilina i 2.5 procenta magnezijum stearata. Formulacija osmotske tablete bila je 90 procenata uree i 10 procenata Lubritaba. Sve tablete su napravljene metodom direktnog sabijanja praha.
[0103] Četiri različite vrste istisnutih silikonskih cevnih kućišta korišćene su u ovom primeru: 1) unutrašnjeg prečnika 2.64 mm, zida 0.13 mm, durometra 65A Shore A (MED-4765, NuSil Technology LLC); 2) unutrašnjeg prečnika 2.64 mm, zida 0.1 mm, durometra 80A Shore A (MED-4780, NuSil Technology LLC); 3) unutrašnjeg prečnika 2.64 mm, zida 0.2 mm, durometra 50A Shore A (MED-4750, NuSil Technology LLC); i 4) unutrašnjeg prečnika 2.64 mm, zida 0.4 mm, durometra 25A Shore A (MED-4720, NuSil Technology LLC).
[0104] U svakom uređaju, kao na SL.17, jedan kraj cevi bio je zaptiven silikonskim lepkom MED3-4213-1 (NuSil Technology LLC), a drugi kraj uključivao ograničavajući čep napravljen od EVA nosača niske (FBK medicinske cevi), koji sadrži Elvax 760, etilen vinil acetat (EVA) kopolimer. EVA čep je imao spoljni prečnik približno 2.74 mm i dužinu 5 mm, a na jednom kraju čepa bio je napravljen rez od 30 do 60 stepeni. Prazan prostor stvoren od rezane površine i silikonske cevi ispunjen je silikonskim lepkom, kao što je prikazano na SL.17, koji je služio kao zapušač za sprečavanje odvajanja čepa kada je osmotski pritisak ugrađen u silikonsku cev. Oslobađanje in vitro je izvedeno u dejonizovanoj vodi na 37 °C, a rezultati su prikazani na SL.19. Veličina uzorka za svaku grupu bila je 2, a margine greške pokazuju standardnu devijaciju (SD) oko srednje vrednosti. Neke margine greške se ne vide ako su manje od simbola. Kao što se koristi u legendi, "O" se odnosi na osmotsku tabletu, a "A" se odnosi na aktivni farmaceutski sastojak, tj. lek, tabletu.
2
[0105] Konkretno, SL.19 prikazuje količinu leka koja se tokom vremena oslobađa iz uređaja koji imaju različite debljine zidova kućišta i durometar. Na performanse oslobađanja gemcitabina uticali su debljina zida i durometar kućišta silikonske cevi. Ovi rezultati ukazuju na to da se veličina kućišta, uključujući debljinu zida i tvrdoću i fleksibilnost materijala kućišta, može odabrati na osnovu zapremine formulacija leka i funkcionalnih sredstava koja treba da sadrže, kao i željene brzine davanja leka iz cevi.
Primer 5: Uticaj debljine zida i durometra kućišta silikonske cevi na oslobađanje leka iz uređaja
[0106] Drugi niz eksperimenata izveden je korišćenjem konfiguracije uređaja prikazane na SL.17. U ovom primeru, tri različita korišćena silikonska cevna kućišta bila su: 1) unutrašnjeg prečnika 2.64 mm, zida 0.2 mm, durometra 50A Shore A (MED-4750, NuSil Technology LLC); 2) unutrašnjeg prečnika 2.64 mm, zida 0.2 mm, durometra 70A Shore A (MED-4770, NuSil Technology LLC); i 3) unutrašnjeg prečnika 2.64 mm, zida 0.4 mm, durometra 25A Shore A (MED-4720, NuSil Technology LLC).
[0107] Tablete su postavljene jedna pored druge u rezervoar, kao na SL.17. Masa i dužina osmotske tablete iznosile su približno 700 mg i 11 cm, respektivno, a masa i dužina tablete leka bile su približno 300 mg i 4.5 cm, respektivno. Formulacija tablete leka (gemcitabin) bila je 85.5 procenata gemcitabina HCl, 5 procenata uree, 4.5 procenta PVP K30, 2.5 procenta Neusilina i 2.5 procenta magnezijum stearata. Formulacija osmotske tablete bila je 90 procenata uree i 10 procenata Lubritaba. Sve tablete su napravljene metodom direktnog sabijanja praha. Oslobađanje in vitro je izvedeno u dejonizovanoj vodi na 37 °C, a rezultati su prikazani na SL.20. Veličina uzorka za svaku grupu bila je 2, a margine greške pokazuju standardnu devijaciju (SD) oko srednje vrednosti. Neke margine greške se ne vide ako su manje od simbola. Kao što se koristi u legendi, "O" se odnosi na osmotsku tabletu, a "A" se odnosi na aktivni farmaceutski sastojak, tj. lek, tabletu.
[0108] Konkretno, SL.20 prikazuje količinu leka koji se tokom vremena oslobađa iz uređaja koji imaju različite debljine zida kućišta i durometar. Na performanse oslobađanja gemcitabina uticali su debljina zida i durometar kućišta silikonske cevi. Ovi rezultati pokazuju da se veličina kućišta, uključujući debljinu zida, dužinu i tvrdoću i fleksibilnost materijala kućišta, može odabrati na osnovu zapremine formulacija lekova i funkcionalnih sredstava koje treba da sadrže, kao i željene brzine isporuke leka iz cevi.
Primer 6: Uticaj dužine nepropusne oblasti obloge kućišta silikonske cevi na oslobađanje leka iz uređaja
[0109] Pripremljen je uređaj sa više jedinica koji sadrži tablete sa lekovima i tablete sa funkcionalnim sredstvom, u skladu sa načinom izvođenja uređaja prikazanom na SL.18. Za razliku od ranijih konfiguracija, parilenom C (vodonepropusni sloj) delimično je obložena istisnuta silikonska cev koja ima unutrašnji prečnik 2.64 mm, zid 0.2 mm, i durometar 50A Shore A (MED-4750, NuSil Technology LLC). Na jedan kraj cevi postavljen je otvor prečnika 0.3 mm, dok je drugi kraj zaptiven silikonskim lepkom MED3-4213-1. Testirane su tri različite konfiguracije kućišta silikonske cevi: 1) masa/dužina osmotske tablete: 700 mg/11 cm, masa/dužina tablete leka: 320 mg/4.5 cm, dužina oblasti obložene parilenom: 6.5 cm; 2) masa/dužina osmotske tablete: 700 mg/11 cm, masa/dužina tablete sa lekom: 320 mg/4.5 cm, dužina oblasti obložene parilenom: 11 cm; i 3) masa/dužina osmotske tablete: 400 mg/6 cm, masa/dužina tablete sa lekom: 150 mg/2 cm, dužina oblasti obložene parilenom: 4 cm.
[0110] Oslobađanje in vitro je izvedeno u dejonizovanoj vodi na 37 °C, a rezultati su prikazani na SL.21. Veličina uzorka za svaku grupu bila je 2, a margine greške pokazuju standardnu devijaciju (SD) oko srednje vrednosti. Neke margine greške se ne vide ako su manje od simbola. Kao što se koristi u legendi, "O" se odnosi na osmotsku tabletu, a "A" se odnosi na aktivni farmaceutski sastojak, tj. lek, tabletu.
[0111] Naročito, SL.21 prikazuje količinu leka koji se tokom vremena oslobađa iz uređaja koji imaju različite dužine obloge vodonepropusne oblasti. Na performanse oslobađanja gemcitabina uticala je dužina oblasti obložene parilenom u odnosu na dužine oblasti osmotske tablete i tablete leka. Ovi rezultati ukazuju na to da se dužina vodonepropusne oblasti može odabrati na osnovu zapremine formulacija leka i funkcionalnih sredstava koja treba da sadrže, kao i željene brzine davanja leka iz cevi. Štaviše, obloga kućišta može biti korisna tamo gde je materijal kućišta propustan za lekove i kada se želi osmotsko oslobađanje.
[0112] Modifikacije i varijacije ovde opisanih postupaka i uređaja biće očigledne stručnjacima u oblasti iz prethodnog detaljnog opisa. Predviđeno je da takve modifikacije i varijacije ulaze u obim priloženih patentnih zahteva. Pronalazak je definisan priloženim patentnim zahtevima.

Claims (22)

Patentni zahtevi
1. Uređaj (200, 300, 500, 600) za davanje leka naznačen time što sadrži:
kućište (208, 308, 508) koje definiše rezervoar (204);
prvu jedinicu (202, 302, 502, 602) u obliku jedne ili više čvrstih tableta sadržanih unutar rezervoara, prvu jedinicu koja sadrži lek; i
drugu jedinicu (210, 310, 510, 610) u obliku jedne ili više čvrstih tableta sadržanih unutar rezervoara u položaju različitom od prve jedinice, pri čemu su prva i druga jedinica u fluidnoj komunikaciji jedna sa drugom,
pri čemu druga jedinica (210, 310, 510, 610) sadrži osmotsko sredstvo koje olakšava in vivo oslobađanje leka iz kućišta.
2. Uređaj prema patentnom zahtevu 1, pri čemu druga jedinica sadrži još sredstvo za rastvaranje leka.
3. Uređaj prema patentnom zahtevu 1, pri čemu se kućište (208) sastoji od vodopropusnog dela zida koji definiše barem deo rezervoara (204).
4. Uređaj prema patentnom zahtevu 3, pri čemu je vodopropusni deo zida u osnovi nepropusan za lek u vodenom rastvoru.
5. Uređaj prema patentnom zahtevu 1, pri čemu kućište sadrži najmanje jedan otvor (206, 306, 506) za oslobađanje leka, koji je u fluidnoj komunikaciji sa rezervoarom (204).
6. Uređaj prema patentnom zahtevu 1, pri čemu kućište sadrži izduženu, prstenastu cev a rezervoar sadrži lumen prstenaste cevi, i otvor za oslobađanje leka je predviđen u završnom čepu smeštenom na kraju cevi ili je predviđen u bočnom zidu cevi.
7. Uređaj prema ma kom od patentnih zahteva 1 do 6, pri čemu je lek lek niske rastvorljivosti.
8. Uređaj prema patentnom zahtevu 1, pri čemu kućište sadrži izduženu prstenastu cev, prstenastu cev koja sadrži vodopropusni deo zida i vodonepropusni deo zida, a vodonepropusni deo zida sadrži vodonepropusnu oblogu.
9. Uređaj prema patentnom zahtevu 1, pri čemu lek sadrži gemcitabin, a osmotsko sredstvo sadrži ureu.
10. Uređaj prema patentnom zahtevu 1, pri čemu:
kućište sadrži vodopropusnu, izduženu, prstenastu cevi koja ima unutrašnji prečnik od oko 2 mm do oko 5 mm,
jedna ili više čvrstih tableta prve jedinice gde svaka ima prečnik koji je u osnovi isti kao unutrašnji prečnik izdužene prstenaste cevi,
jedna ili više čvrstih tableta prve jedinice koje ispunjavaju dužinu od oko 1 cm do oko 3 cm lumena prstenaste cevi, i
2
jedna ili više čvrstih tableta druge jedinice gde svaka ima prečnik koji je u osnovi jednak unutrašnjem prečniku izdužene prstenaste cevi,
jedna ili više čvrstih tableta druge jedinice koje ispunjavaju dužinu od oko 10 cm do oko 15 cm lumena prstenaste cevi.
11. Uređaj prema patentnom zahtevu 1, pri čemu kućište (508) još sadrži lumen okvira zadržavanja i okvir zadržavanja postavljen u lumenu okvira zadržavanja, a uređaj je elastično deformabilan između relativno ispravljenog oblika, pogodnog za uvođenje kroz uretru pacijenta u bešiku pacijenta, i oblika zadržavanja, pogodnog za zadržavanje uređaja u bešici.
12. Uređaj prema patentnom zahtevu 1, pri čemu rezervoar sadrži kanal modulatora protoka između prve i druge jedinice.
13. Uređaj prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je uređaj konfigurisan tako da, nakon primene uređaja na pacijentu, propušta vodu ili urin u rezervoar (204) prodiranjem kroz zid i rastvara prvu i drugu jedinicu (202, 210).
14. Uređaj prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je uređaj konfigurisan tako da oslobađa lek i osmotsko sredstvo iz kućišta.
15. Uređaj prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je:
kućište (208, 308, 508) vodopropusno, prva jedinica (202, 302, 502, 602) je prva tableta koja sadrži gemcitabin,
druga jedinica (210, 310, 510, 610) je druga tableta koja sadrži osmotsko sredstvo, i
kućište (208, 308, 508) je konfigurisano tako da oslobađa gemcitabin iz kućišta osmotskim pritiskom.
16. Uređaj prema patentnom zahtevu 15, pri čemu osmotsko sredstvo sadrži ureu.
17. Uređaj prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je lek gemcitabin, a osmotsko sredstvo urea, i pri čemu se gemcitabin oslobađa iz uređaja brzinom nultog reda tokom perioda od 2 do 14 dana.
18. Uređaj prema patentnom zahtevu 5, pri čemu se prva jedinica (202, 302, 502) nalazi bliže otvoru (206, 306, 506) za oslobađanje leka od druge jedinice (210, 310, 510).
19. Uređaj prema patentnom zahtevu 18, pri čemu lek sadrži gemcitabin, a osmotsko sredstvo sadrži ureu.
20. Uređaj (300, 500) prema patentnom zahtevu 1, pri čemu su:
jedna ili više čvrstih tableta druge jedinice (310, 510) postavljene u suprotne krajnje delove rezervoara,
jedna ili više čvrstih tableta prve jedinice (302, 502) postavljene unutar srednjeg dela rezervoara između drugih tableta, i
otvor (306, 506) za oslobađanje leka se nalazi u bočnoj strani kućišta (308, 508) uz prvu jedinicu.
21. Uređaj (300) za intravezikalno davanje leka koji sadrži:
vodopropusno kućište (308), pri čemu je kućište izdužena, prstenasta cev načinjena od silikona, pri čemu kućište sadrži (i) lumen koji definiše rezervoar i (ii) otvor (306) za oslobađanje leka u bočnoj strani izdužene, prstenaste cevi, pri čemu je otvor za oslobađanje leka (306) u komunikaciji sa rezervoarom;
mnoštvo tableta lekova koje sadrže najmanje 75 masenog procenta gemcitabina HCL; i mnoštvo tableta osmotskog sredstva koje sadrže najmanje 85 masenog procenta uree, pri čemu su tablete osmotskog sredstva postavljene u suprotne krajnje delove rezervoara, a tablete leka unutar srednjeg dela rezervoara, između tableta sa osmotskim sredstvom.
22. Uređaj (300) za intravezikalno davanje leka prema patentnom zahtevu 21, pri čemu su tablete leka usredsređene oko otvora (306) za oslobađanje leka.
2
RS20201108A 2013-08-19 2014-08-19 Uređaji za davanje više jedinica leka RS60847B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361867245P 2013-08-19 2013-08-19
US201361877610P 2013-09-13 2013-09-13
PCT/US2014/051672 WO2015026813A1 (en) 2013-08-19 2014-08-19 Multi-unit drug delivery devices and methods
EP14756224.3A EP3035991B1 (en) 2013-08-19 2014-08-19 Multi-unit drug delivery devices

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60847B1 true RS60847B1 (sr) 2020-10-30

Family

ID=51422208

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20201108A RS60847B1 (sr) 2013-08-19 2014-08-19 Uređaji za davanje više jedinica leka

Country Status (25)

Country Link
US (4) US10729823B2 (sr)
EP (3) EP3035991B1 (sr)
JP (5) JP6486359B2 (sr)
KR (3) KR102503010B1 (sr)
CN (3) CN113413393B (sr)
AU (5) AU2014309012B2 (sr)
BR (1) BR112016002646B1 (sr)
CA (2) CA2919215C (sr)
CY (1) CY1123474T1 (sr)
DK (1) DK3035991T3 (sr)
ES (2) ES2956840T3 (sr)
HR (1) HRP20201421T1 (sr)
HU (1) HUE051336T2 (sr)
IL (3) IL299897B2 (sr)
LT (1) LT3035991T (sr)
MX (2) MX386955B (sr)
PL (1) PL3035991T3 (sr)
PT (1) PT3035991T (sr)
RS (1) RS60847B1 (sr)
RU (1) RU2687596C2 (sr)
SG (2) SG11201600856RA (sr)
SI (1) SI3035991T1 (sr)
SM (1) SMT202000472T1 (sr)
WO (1) WO2015026813A1 (sr)
ZA (2) ZA201600788B (sr)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112015004110A2 (pt) 2012-08-31 2017-07-04 Taris Biomedical Llc sistemas e métodos de distribuição de drogas para tratamento de próstata
SI2890384T1 (sl) 2012-08-31 2022-02-28 Taris Biomedical Llc Sistemi za dostavo zdravila in postopki za zdravljenje raka sečnega mehurja, ki obsegajo oksaliplatin
EP2964310A1 (en) 2013-03-05 2016-01-13 TARIS Biomedical LLC Drug delivery devices and methods for controlled drug release through device orifice
US9814671B2 (en) 2013-03-15 2017-11-14 Taris Biomedical Llc Drug delivery devices and methods for drug delivery
US20150250717A1 (en) * 2014-03-06 2015-09-10 Taris Biomedical Llc Drug delivery systems and methods for treatment of bladder cancer with gemcitabine
PL3142740T3 (pl) 2014-05-12 2021-06-14 Taris Biomedical Llc Urządzenia do dostarczania leku
US10737078B2 (en) 2014-06-26 2020-08-11 Taris Biomedical Llc Intravesical drug delivery devices and methods including elastic polymer-drug matrix systems
DK3277363T3 (da) 2015-03-30 2019-09-30 Taris Biomedical Llc Indretninger til lokal tilførsel af lægemiddel til de øvre urinveje
KR102658706B1 (ko) 2015-04-23 2024-04-17 타리스 바이오메디컬 엘엘씨 약물-투과성 성분을 구비한 약물 전달 장치 및 방법
US20180117219A1 (en) * 2015-04-29 2018-05-03 Northwestern University 3d printing of biomedical implants
CN105056376A (zh) * 2015-08-21 2015-11-18 崔尚品 一种治疗宫颈炎和宫颈hpv感染的医疗器械
WO2017151983A1 (en) * 2016-03-02 2017-09-08 Taris Biomedical Llc Osmotic drug delivery devices and methods of making osmotic drug delivery devices
SMT202300047T1 (it) 2016-05-06 2023-03-17 Taris Biomedical Llc Metodo di trattamento del cancro uroteliale del tratto inferiore
SMT202100310T1 (it) * 2017-02-01 2021-07-12 Taris Biomedical Llc Dispositivi per la deposizione di farmaci in vivo
US10857173B2 (en) 2017-07-25 2020-12-08 Taris Biomedical Llc Methods of treating tumor metastasis
JOP20200124A1 (ar) 2017-11-08 2020-05-20 Taris Biomedical Llc طُرق لعلاج سرطان المثانة باستخدام جيمسيتابين وعلاج مدوامة لذلك
KR20210039403A (ko) 2018-08-01 2021-04-09 타리스 바이오메디컬 엘엘씨 트로스피움을 사용한 과민성 방광의 치료 방법
EP4789707A2 (en) * 2018-11-09 2026-08-12 Janssen Biotech, Inc. Drug delivery devices, systems, and methods for local drug delivery to the upper urinary tract
US12661486B1 (en) 2019-06-04 2026-06-23 Trisalus Life Sciences, Inc. Systems and methods to sense characteristics of a therapeutic agent in vivo
US12433597B2 (en) * 2019-06-04 2025-10-07 Trisalus Life Sciences, Inc. Atraumatic occlusive system with compartment for measurement of vascular pressure change
US20230158281A1 (en) * 2020-04-10 2023-05-25 The Regents Of The University Of California Systems, devices, and methods for delivering a substance within a target tissue
AU2022418527A1 (en) 2021-12-21 2024-08-08 Taris Biomedical Llc Urinary placement catheter for intravesical devices
WO2024092159A1 (en) 2022-10-28 2024-05-02 Taris Biomedical Llc Methods of treating bladder cancer with gemcitabine
KR20250168664A (ko) 2023-04-10 2025-12-02 타리스 바이오메디컬 엘엘씨 바실루스 칼메트-구에린 요법에 무반응성인 고위험 근육 비침습성 방광암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 젬시타빈
TW202532086A (zh) 2023-10-02 2025-08-16 美商塔里斯生物醫學有限責任公司 治療對卡介苗療法無反應之高風險非肌肉侵襲性膀胱癌之方法
US20260144809A1 (en) 2024-09-13 2026-05-28 Taris Biomedical Llc Methods of treating bacillus calmette-guérin (bcg)-naïve high-risk non-muscle invasive bladder cancer (hr-nmibc)

Family Cites Families (185)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3089815A (en) 1951-10-11 1963-05-14 Lieb Hans Injectable pharmaceutical preparation, and a method of making same
US3854480A (en) 1969-04-01 1974-12-17 Alza Corp Drug-delivery system
US3625214A (en) 1970-05-18 1971-12-07 Alza Corp Drug-delivery device
US3675648A (en) 1970-08-05 1972-07-11 Alza Corp Intrauterine contraceptive device
US3675647A (en) 1970-08-05 1972-07-11 Alza Corp Intrauterine contraceptive device
US3710795A (en) 1970-09-29 1973-01-16 Alza Corp Drug-delivery device with stretched, rate-controlling membrane
US3948254A (en) * 1971-11-08 1976-04-06 Alza Corporation Novel drug delivery device
US4016251A (en) 1972-08-17 1977-04-05 Alza Corporation Vaginal drug dispensing device
US3888975A (en) 1972-12-27 1975-06-10 Alza Corp Erodible intrauterine device
US3916899A (en) * 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US3901232A (en) 1973-10-26 1975-08-26 Alza Corp Integrated device for administering beneficial drug at programmed rate
US3935860A (en) 1974-08-21 1976-02-03 Alza Corporation Intrauterine device with restrictor for maintaining device in uterine cavity
US4111203A (en) * 1976-11-22 1978-09-05 Alza Corporation Osmotic system with means for improving delivery kinetics of system
US4111202A (en) * 1976-11-22 1978-09-05 Alza Corporation Osmotic system for the controlled and delivery of agent over time
US4210139A (en) * 1979-01-17 1980-07-01 Alza Corporation Osmotic device with compartment for governing concentration of agent dispensed from device
US4235236A (en) 1979-02-12 1980-11-25 Alza Corporation Device for dispensing drug by combined diffusional and osmotic operations
US4392848A (en) 1979-06-25 1983-07-12 The Procter & Gamble Company Catheterization
US4309996A (en) 1980-04-28 1982-01-12 Alza Corporation System with microporous releasing diffusor
US4326522A (en) 1980-06-09 1982-04-27 Pitman-Moore, Inc. Mesh-covered bolus
AU538961B2 (en) 1980-06-09 1984-09-06 Alex Harvey Industries Limited Intra-vaginal device
US4327725A (en) 1980-11-25 1982-05-04 Alza Corporation Osmotic device with hydrogel driving member
US4475916A (en) 1982-03-18 1984-10-09 Merck & Co., Inc. Osmotic drug delivery system
US4519801A (en) * 1982-07-12 1985-05-28 Alza Corporation Osmotic device with wall comprising cellulose ether and permeability enhancer
US4629449A (en) 1982-07-29 1986-12-16 Alza Corporation Vaginal dispenser for dispensing beneficial hormone
US5366738A (en) 1982-07-29 1994-11-22 Merck & Co., Inc. Controlled release drug dispersion delivery device
US4578075A (en) 1982-12-20 1986-03-25 Alza Corporation Delivery system housing a plurality of delivery devices
US4681583A (en) 1982-12-20 1987-07-21 Alza Corporation System for dispersing drug in biological environment
US4655219A (en) 1983-07-22 1987-04-07 American Hospital Supply Corporation Multicomponent flexible grasping device
DE3332156A1 (de) 1983-09-06 1985-03-21 Peter 6000 Frankfurt Prezelj Nasenspange
GB8328916D0 (en) 1983-10-28 1983-11-30 Castex Prod Pharmaceutical pellet
GB8403138D0 (en) 1984-02-07 1984-03-14 Graham N B Sustained release of active ingredient
NZ207341A (en) 1984-03-01 1988-02-29 Harvey Alex Ind Ltd Device containing chemical impregnants for insertion into a body cavity of an animal
US4968507A (en) 1984-06-20 1990-11-06 Merck & Co., Inc. Controlled porosity osmotic pump
CH667209A5 (de) 1985-07-02 1988-09-30 Sulzer Ag Medizinische depotsonde.
US5008112A (en) * 1985-12-16 1991-04-16 International Minerals & Chem. Corporation Device for the extended delivery of diffusible agents
US4871542A (en) 1987-04-30 1989-10-03 Ferring Service Center, N.V. Method and apparatus useful for delivering medicinal compositions into the bladder and urinary tract
US5340590A (en) * 1987-06-25 1994-08-23 Alza Corporation Delivery system with bilayer osmotic engine
US4936074A (en) * 1988-11-17 1990-06-26 D. M. Graham Laboratories, Inc. Process for preparing solid encapsulated medicament
US5057318A (en) * 1988-12-13 1991-10-15 Alza Corporation Delivery system for beneficial agent over a broad range of rates
US5545208A (en) 1990-02-28 1996-08-13 Medtronic, Inc. Intralumenal drug eluting prosthesis
US5324280A (en) * 1990-04-02 1994-06-28 Alza Corporation Osmotic dosage system for delivering a formulation comprising liquid carrier and drug
WO1993006792A1 (en) 1991-10-04 1993-04-15 Scimed Life Systems, Inc. Biodegradable drug delivery vascular stent
US5879920A (en) 1991-10-07 1999-03-09 Genencor International, Inc. Coated enzyme-containing granule
PT100944B (pt) 1991-10-10 2000-02-29 Alza Corp Dispositivo para o fornecimento osmotico de farmacos com paredes de materiais hidrofobicos
US5441550A (en) 1992-03-26 1995-08-15 The University Of Tennessee Research Corporation Post-treatment of laminated nonwoven cellulosic fiber webs
US5499997A (en) 1992-04-10 1996-03-19 Sharpe Endosurgical Corporation Endoscopic tenaculum surgical instrument
EP0572932B1 (en) 1992-06-02 2000-09-13 C.R. Bard, Inc. Method and implant device for long term delivery of drugs
US5523092A (en) 1993-04-14 1996-06-04 Emory University Device for local drug delivery and methods for using the same
US5458887A (en) * 1994-03-02 1995-10-17 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release tablet formulation
US5516522A (en) 1994-03-14 1996-05-14 Board Of Supervisors Of Louisiana State University Biodegradable porous device for long-term drug delivery with constant rate release and method of making the same
IL116433A (en) 1994-12-19 2002-02-10 Galen Chemicals Ltd INTRAVAGINAL DRUG DELIVERY DEVICES FOR THE ADMINISTRATION OF 17β-OESTRADIOL PRECURSORS
US5817335A (en) * 1995-05-26 1998-10-06 Alza Corporation Osmotic device with high drug loading and delayed activation of drug delivery
GB9522403D0 (en) 1995-11-01 1996-01-03 Hoechst Roussel Ltd Intravaginal drug delivery device
US6156331A (en) * 1996-02-02 2000-12-05 Alza Corporation Sustained delivery of an active agent using an implantable system
DE69720190T2 (de) 1996-02-02 2003-12-11 Alza Corp Implantierbares system mit verzögerter freisetzung von leuprolid
US6171298B1 (en) 1996-05-03 2001-01-09 Situs Corporation Intravesical infuser
GB9610862D0 (en) 1996-05-23 1996-07-31 Evans Brian K Pharmaceutical products
US20070161967A1 (en) * 1996-06-04 2007-07-12 Vance Products Inc., Dba Cook Urological Inc. Implantable medical device with pharmacologically active ingredient
US5869081A (en) 1996-06-28 1999-02-09 The Population Council Progesterone vaginal ring for treatment of infertility
US5797898A (en) 1996-07-02 1998-08-25 Massachusetts Institute Of Technology Microchip drug delivery devices
US5972372A (en) 1996-07-31 1999-10-26 The Population Council, Inc. Intravaginal rings with insertable drug-containing core
US5868719A (en) 1997-01-15 1999-02-09 Boston Scientific Corporation Drug delivery balloon catheter device
US5830230A (en) 1997-03-07 1998-11-03 Micro Therapeutics, Inc. Method of intracranial vascular embolotherapy using self anchoring coils
AU6876498A (en) 1997-04-03 1998-10-22 Point Biomedical Corporation Intravesical drug delivery system
IL123813A0 (en) 1997-04-11 1998-10-30 Akzo Nobel Nv Drug delivery system for two or more active substances
AU741482B2 (en) 1997-05-07 2001-11-29 Allergan Pharmaceuticals International Limited Intravaginal drug delivery devices for the administration of testosterone and testosterone precursors
CA2292402C (en) 1997-05-28 2007-03-06 Dec International Nz Limited Intra-vaginal device for pigs
US6197327B1 (en) 1997-06-11 2001-03-06 Umd, Inc. Device and method for treatment of dysmenorrhea
US6039968A (en) 1997-06-24 2000-03-21 Hoechst Marion Roussel Intravaginal drug delivery device
US5820230A (en) 1997-06-27 1998-10-13 Freeman; Ernie Yieldable debris cutter
DE69724942D1 (de) 1997-07-04 2003-10-23 Thomson Tubes & Displays Farbbildröhre mit einer in-line Elektronenkanone
US6267761B1 (en) 1997-09-09 2001-07-31 Sherwood Services Ag Apparatus and method for sealing and cutting tissue
CA2305359C (en) 1997-10-10 2006-08-01 Graham Francois Duirs Drug delivery system
US6749617B1 (en) 1997-11-04 2004-06-15 Scimed Life Systems, Inc. Catheter and implants for the delivery of therapeutic agents to tissues
US20060141036A1 (en) * 1997-12-12 2006-06-29 Andrx Labs Llc HMG-CoA reductase inhibitor extended release formulation
AU1937099A (en) * 1997-12-31 1999-07-19 Alza Corporation Osmotic drug delivery monitoring system and method
US6183461B1 (en) 1998-03-11 2001-02-06 Situs Corporation Method for delivering a medication
US6482837B1 (en) 1998-04-24 2002-11-19 University Of Rochester Antimuscarinic compounds and methods for treatment of bladder diseases
AU4679999A (en) * 1998-06-11 1999-12-30 Em Industries, Inc. Micro-osmotic controlled drug delivery systems
US6159143A (en) 1998-06-17 2000-12-12 Scimed Life Systems, Inc. Method and device for delivery of therapeutic agents in conjunction with isotope seed placement
US6464999B1 (en) 1998-06-17 2002-10-15 Galt Incorporated Bioadhesive medical devices
US6168801B1 (en) 1998-09-09 2001-01-02 Cardiac Pacemakers, Inc. Controlled release drug delivery
AU1853400A (en) 1999-01-06 2000-07-24 Richard Henry Topical anesthesia of the urinary bladder
US6293923B1 (en) 1999-03-15 2001-09-25 Innoventions, Inc. Intravesicular balloon
US6083933A (en) 1999-04-19 2000-07-04 Stellar International Inc. Treatment of cystitis-like symptoms with chondroitin sulfate following administration of a challenge solution
US6139535A (en) 1999-05-27 2000-10-31 Situs Corporation Method and apparatus for placement and activation of a medical device within a body cavity
EP1229901B1 (en) 1999-11-17 2009-03-18 Boston Scientific Limited Microfabricated devices for the delivery of molecules into a carrier fluid
ATE323470T1 (de) 1999-12-10 2006-05-15 Massachusetts Inst Technology Mikrochip-arzneistoffverabreichungssysteme und herstellungsverfahren
US20050238733A1 (en) 2000-01-05 2005-10-27 Richard Henry Topical anesthesia of the urinary bladder
US6753011B2 (en) 2000-01-14 2004-06-22 Osmotica Corp Combined diffusion/osmotic pumping drug delivery system
EP1253921A4 (en) * 2000-01-28 2004-10-13 Merck & Co Inc TREATMENT AND PROPHYLAXIS OF PROSTATE CANCER WITH COX-2 SELECTIVE INHIBITORS
US6379382B1 (en) 2000-03-13 2002-04-30 Jun Yang Stent having cover with drug delivery capability
US6682473B1 (en) 2000-04-14 2004-01-27 Solace Therapeutics, Inc. Devices and methods for attenuation of pressure waves in the body
US6988983B2 (en) 2000-04-14 2006-01-24 Solace Therapeutics, Inc. Implantable self-inflating attenuation device
US6375972B1 (en) 2000-04-26 2002-04-23 Control Delivery Systems, Inc. Sustained release drug delivery devices, methods of use, and methods of manufacturing thereof
US7232421B1 (en) 2000-05-12 2007-06-19 C. R. Bard, Inc. Agent delivery systems
WO2001091902A2 (en) 2000-05-30 2001-12-06 Massachusetts Institute Of Technology Methods and devices for sealing microchip reservoir devices
US6398718B1 (en) 2000-06-15 2002-06-04 Innoventions, Inc. Intravesicular device
GB0015617D0 (en) 2000-06-26 2000-08-16 Vectura Ltd Improved preparations for dermal delivery of active substances
US20020045668A1 (en) 2000-07-17 2002-04-18 Wenbin Dang Compositions for sustained release of analgesic agents, and methods of making and using the same
AU8672601A (en) 2000-08-24 2002-03-04 Cornell Res Foundation Inc Non-hormonal vaginal contraceptive
US6752829B2 (en) 2001-01-30 2004-06-22 Scimed Life Systems, Inc. Stent with channel(s) for containing and delivering a biologically active material and method for manufacturing the same
DE10104369A1 (de) * 2001-02-01 2002-08-08 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von 2-Amino-(4-hydroxy-2-methansulfonamidophenyl)ethanol zur Behandlung der Harninkontinenz
IL157771A0 (en) 2001-03-27 2004-03-28 Galen Chemicals Ltd Intravaginal drug delivery devices for the administration of an antimicrobial agent
US6632217B2 (en) 2001-04-19 2003-10-14 Microsolutions, Inc. Implantable osmotic pump
WO2002096389A1 (en) 2001-05-30 2002-12-05 Microchips, Inc. Conformal coated microchip reservoir devices
US6875208B2 (en) 2001-05-31 2005-04-05 Massachusetts Institute Of Technology Microchip devices with improved reservoir opening
US7438701B2 (en) 2001-07-26 2008-10-21 Durect Corporation Local concentration management system
AU2002341959A1 (en) 2001-10-04 2003-04-14 Case Western Reserve University Drug delivery devices and methods
US7722894B2 (en) 2001-10-22 2010-05-25 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable polymer
US7005138B2 (en) 2001-12-21 2006-02-28 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Method of systematically delivering SSRIs
US7473273B2 (en) 2002-01-22 2009-01-06 Medtronic Vascular, Inc. Stent assembly with therapeutic agent exterior banding
US8685427B2 (en) 2002-07-31 2014-04-01 Boston Scientific Scimed, Inc. Controlled drug delivery
GB2385273B (en) 2002-02-13 2004-05-26 Deborah Huang Drug delivery device
US6899890B2 (en) 2002-03-20 2005-05-31 Kv Pharmaceutical Company Bioadhesive drug delivery system
US8216609B2 (en) 2002-08-05 2012-07-10 Torrent Pharmaceuticals Limited Modified release composition of highly soluble drugs
DE10247689A1 (de) 2002-10-12 2004-04-22 Martin Rahe Implantat in der Harnblase
US7504387B2 (en) 2002-10-16 2009-03-17 Arthrodynamic Technologies, Animal Health Division, Inc. Glycosaminoglycan composition and method for treatment and prevention of interstitial cystitis
US20040260272A1 (en) 2002-10-22 2004-12-23 Friedman Craig D. Method and system for intravesicular delivery of therapeutic agents
US7014636B2 (en) 2002-11-21 2006-03-21 Alza Corporation Osmotic delivery device having a two-way valve and a dynamically self-adjusting flow channel
WO2004058105A2 (en) 2002-12-16 2004-07-15 The Regents Of The University Of Michigan Assembly and planar structure for use therein which is expandable into a 3-d structure such as a stent and device for making the planar structure
EP1581286B1 (en) 2002-12-23 2008-10-15 Medtronic, Inc. Permeable membrane catheters, systems, and methods
US7207982B2 (en) * 2003-03-31 2007-04-24 Alza Corporation Osmotic pump with means for dissipating internal pressure
US7598287B2 (en) * 2003-04-01 2009-10-06 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. Use of inhibitors of indoleamine-2,3-dioxygenase in combination with other therapeutic modalities
US20050186289A1 (en) * 2003-04-01 2005-08-25 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. Regulation of T cell-mediated immunity by D isomers of inhibitors of indoleamine-2,3-dioxygenase
DE10323278A1 (de) * 2003-05-21 2004-12-16 Stada Arzneimittel Ag Gebrauchsfertige Gemcitabin-Lösungskonzentrate
US20040249364A1 (en) 2003-06-03 2004-12-09 Ilya Kaploun Device and method for dispensing medication to tissue lining a body cavity
EP1660145A2 (en) 2003-08-13 2006-05-31 Medtronic, Inc. Active agent delivery systems, including a single layer of a miscible polymer blend, medical devices and methods
US20050228482A1 (en) 2003-09-26 2005-10-13 William Herzog Stent covered by a layer having a layer opening
BRPI0414941A (pt) 2003-09-30 2006-11-07 Alza Corp dispositivo de distribuição de agente ativo acionado osmoticamente proporcionando um perfil de liberação ascendente
DE10359828A1 (de) * 2003-12-12 2005-07-28 Zoser B. Dr.Rer.Nat. Salama CHP-Gemcitabin- Kombinationsmittel und ihre Verwendung als Antitumorwirkstoffe, insbesondere Antimetastasierungswirkstoffe
CA2554489A1 (en) 2004-01-28 2005-08-11 The Regents Of The University Of California Novel interstitial therapy for immediate symptom relief and chronic therapy in interstitial cystitis
EP1718359B1 (en) 2004-02-10 2011-11-23 Synecor, LLC Intravascular delivery system for therapeutic agents
US7647112B2 (en) 2004-02-11 2010-01-12 Ethicon, Inc. System and method for selectively stimulating different body parts
US20080102119A1 (en) * 2006-11-01 2008-05-01 Medtronic, Inc. Osmotic pump apparatus and associated methods
WO2005115245A1 (en) 2004-05-28 2005-12-08 Dynaventions Inc. Intravesicular device
US20090181083A1 (en) 2004-06-28 2009-07-16 Lifebycle Pharmas A/S Porous tablets as carriers for liquid formulations
US8361490B2 (en) 2004-09-16 2013-01-29 Theracoat Ltd. Biocompatible drug delivery apparatus and methods
JP2008537684A (ja) 2005-01-24 2008-09-25 ニューロシステック コーポレイション 内耳およびその他の組織へ治療薬および／またはその他の薬剤を送達するための装置および方法
JP2008536639A (ja) 2005-04-20 2008-09-11 クック インコーポレイテッド 迅速導入用医療装置
US7862552B2 (en) 2005-05-09 2011-01-04 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices for treating urological and uterine conditions
EP2335696A1 (en) * 2005-06-08 2011-06-22 Orion Corporation An entacapone-containing oral dosage form
JP5265359B2 (ja) 2005-08-11 2013-08-14 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー 膀胱内薬物送達デバイスおよび方法
RU2435610C2 (ru) 2005-09-02 2011-12-10 Теравида, Инк. Терапия для лечения заболевания
PL116330U1 (en) * 2005-10-31 2007-04-02 Alza Corp Method for the reduction of alcohol provoked rapid increase in the released dose of the orally administered opioide with prolonged liberation
DK1973529T3 (da) 2006-01-05 2011-09-12 Veloxis Pharmaceuticals As Fyldbar tablet, som er i stand til at falde hen
US20070172507A1 (en) 2006-01-26 2007-07-26 Paul Zupkas Transluminal drug delivery methods and devices
US20070172508A1 (en) 2006-01-26 2007-07-26 Paul Zupkas Transluminal drug delivery methods and devices
WO2007109247A2 (en) 2006-03-20 2007-09-27 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Flexible, compressed intravaginal rings, methods of making and using the same, and apparatus for making the same
KR20090006153A (ko) 2006-03-31 2009-01-14 큐엘티 플러그 딜리버리, 인코포레이티드 비루관계에 대한 약물 전달 방법, 구조, 및 조성물
US7824383B2 (en) 2006-06-16 2010-11-02 Family Health International Vaginal drug delivery system and method
EP2096983A2 (en) 2006-09-28 2009-09-09 Medvision Inc. Examination device
EP2089010A1 (en) 2006-10-24 2009-08-19 The John Hopkins University Rapid release mini-tablets provide analgesia in laboratory animals
JP2010522023A (ja) 2007-03-20 2010-07-01 ボストン サイエンティフィック サイムド，インコーポレイテッド 前立腺に対して有益な治療薬を放出するための泌尿器科学的医療機器
ES2696999T3 (es) 2007-06-26 2019-01-21 Allergan Pharmaceuticals Int Ltd Dispositivos de administración intravaginal de medicamentos para la administración de macromoléculas y medicamentos solubles en agua
US8303536B2 (en) 2007-08-30 2012-11-06 Sunstorm Research Corp. Implantable delivery device
US8470360B2 (en) * 2008-04-18 2013-06-25 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug depots having different release profiles for reducing, preventing or treating pain and inflammation
CN201179205Y (zh) * 2007-11-28 2009-01-14 北京星昊医药股份有限公司 双氯芬酸钠双释胶囊片
US9586035B2 (en) 2007-12-11 2017-03-07 Massachusetts Institute Of Technology Implantable drug delivery device and methods for treatment of the bladder and other body vesicles or lumens
CN102123702A (zh) 2008-06-16 2011-07-13 阿庇安实验室有限责任公司 制备恒定(零级)释放活性剂的释放体系的组合物和方法
EA201170297A1 (ru) 2008-08-09 2011-08-30 Массачусетс Инститьют Оф Текнолоджи Имплантируемое устройство для доставки лекарственных средств и способ лечения мужской мочеполовой системы и окружающих тканей
JP5382683B2 (ja) 2008-10-07 2014-01-08 レドックス・バイオサイエンス株式会社 胎児の慢性肺疾患の予防ないし治療剤
CA2792484C (en) 2009-03-12 2017-10-31 Delpor, Inc. Implantable device for long-term delivery of drugs
US20100247646A1 (en) * 2009-03-26 2010-09-30 Ranbaxy Laboratories Limited Extended release tablets of nisoldipine
TWI477508B (zh) * 2009-04-06 2015-03-21 Otsuka Pharma Co Ltd 用以治療癌症之組成物及方法
US8603521B2 (en) 2009-04-17 2013-12-10 Pharmacyclics, Inc. Formulations of histone deacetylase inhibitor and uses thereof
AU2010265863C1 (en) * 2009-06-26 2012-11-01 Taris Biomedical Llc Implantable drug delivery devices and methods of making the same
US9017312B2 (en) 2009-09-10 2015-04-28 Taris Biomedical Llc Implantable device for controlled drug delivery
US8167836B2 (en) * 2009-12-08 2012-05-01 Taris Biomedical, Inc. Tissue expander configured for drug delivery
AU2010339821B2 (en) 2009-12-17 2015-02-19 Taris Biomedical Llc Implantable device with intravesical tolerability and methods of treatment
US20110218488A1 (en) * 2010-03-05 2011-09-08 Taris Biomedical, Inc. Systems and Methods for Implanting Devices in the Bladder and Other Genitourinary Sites
JP2012017308A (ja) * 2010-07-09 2012-01-26 Nipro Corp ゲムシタビン水溶液製剤
WO2012048104A1 (en) * 2010-10-06 2012-04-12 Taris Biomedical, Inc. Implantable drug delivery device with bladden retention feature
JP5945544B2 (ja) 2010-10-06 2016-07-05 タリス バイオメディカル エルエルシー 時間選択的に生体吸収可能または崩壊可能な薬剤送達システムおよび方法
JP2014505666A (ja) * 2010-11-18 2014-03-06 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション 癌治療のための降圧剤の組成物および使用
CA2823783C (en) 2011-01-10 2023-03-21 Taris Biomedical, Inc. Lidocaine regimen for the use of sustained treatment of bladder pain and irritative voiding
RU2598057C2 (ru) 2011-02-04 2016-09-20 ТАРИС Биомедикал ЛЛК Имплантируемое устройство для контролируемого высвобождения лекарственного средства с низкой растворимостью
TWI615155B (zh) * 2011-11-01 2018-02-21 拜耳股份有限公司 滲透活性的陰道遞送系統
JP5979931B2 (ja) 2012-03-22 2016-08-31 小林製薬株式会社 医薬組成物
BR112015004110A2 (pt) 2012-08-31 2017-07-04 Taris Biomedical Llc sistemas e métodos de distribuição de drogas para tratamento de próstata
US20150291554A1 (en) * 2012-11-02 2015-10-15 Pfizer Inc. Bruton's Tyrosine Kinase Inhibitors
EP2964310A1 (en) 2013-03-05 2016-01-13 TARIS Biomedical LLC Drug delivery devices and methods for controlled drug release through device orifice
HUE072250T2 (hu) 2013-03-15 2025-11-28 Taris Biomedical Llc Gyógyszeradagoló eszközök gyógyszeráteresztõ résszel
US9814671B2 (en) 2013-03-15 2017-11-14 Taris Biomedical Llc Drug delivery devices and methods for drug delivery
US20150250717A1 (en) 2014-03-06 2015-09-10 Taris Biomedical Llc Drug delivery systems and methods for treatment of bladder cancer with gemcitabine

Also Published As

Publication number Publication date
CA2919215A1 (en) 2015-02-26
AU2014309012A1 (en) 2016-02-11
IL282042B1 (en) 2023-03-01
CN113413393B (zh) 2025-03-04
ZA201600788B (en) 2024-10-30
IL299897B2 (en) 2024-02-01
JP2020182875A (ja) 2020-11-12
EP3035991B1 (en) 2020-07-08
KR102503010B1 (ko) 2023-02-24
JP6743213B2 (ja) 2020-08-19
EP3035991A1 (en) 2016-06-29
US20160199544A1 (en) 2016-07-14
ES2956840T3 (es) 2023-12-29
IL243714A0 (en) 2016-04-21
AU2024204252A1 (en) 2024-07-11
KR20160045777A (ko) 2016-04-27
BR112016002646A2 (pt) 2017-08-01
AU2026202074A1 (en) 2026-04-09
EP3736015C0 (en) 2023-06-28
AU2019203394A1 (en) 2019-06-06
MX386955B (es) 2025-03-19
US20200353131A1 (en) 2020-11-12
KR20220049049A (ko) 2022-04-20
US20260021224A1 (en) 2026-01-22
MX2016001621A (es) 2016-06-02
DK3035991T3 (da) 2020-09-21
WO2015026813A1 (en) 2015-02-26
AU2019203394B2 (en) 2021-09-09
ES2817838T3 (es) 2021-04-08
CA2919215C (en) 2022-11-29
CA3173027A1 (en) 2015-02-26
IL243714B (en) 2021-04-29
NZ716207A (en) 2020-12-18
ZA202205265B (en) 2024-09-25
SG11201600856RA (en) 2016-03-30
SG10202004675QA (en) 2020-06-29
CN105530987A (zh) 2016-04-27
KR102488491B1 (ko) 2023-01-12
US12447241B2 (en) 2025-10-21
CN113413393A (zh) 2021-09-21
AU2021282405A1 (en) 2021-12-23
EP3736015A1 (en) 2020-11-11
JP2025157525A (ja) 2025-10-15
IL299897A (en) 2023-03-01
AU2024204252B2 (en) 2025-12-18
US20200360574A1 (en) 2020-11-19
IL282042A (en) 2021-05-31
HRP20201421T1 (hr) 2020-12-11
KR20220049048A (ko) 2022-04-20
JP2022177236A (ja) 2022-11-30
JP2016532505A (ja) 2016-10-20
HUE051336T2 (hu) 2021-03-01
RU2687596C2 (ru) 2019-05-15
CN105530987B (zh) 2021-07-06
SI3035991T1 (sl) 2021-01-29
LT3035991T (lt) 2020-11-10
BR112016002646B1 (pt) 2022-01-25
EP3736015B1 (en) 2023-06-28
CN113413537A (zh) 2021-09-21
IL282042B2 (en) 2023-07-01
JP7674820B2 (ja) 2025-05-12
CY1123474T1 (el) 2022-03-24
PL3035991T3 (pl) 2021-01-25
EP4234036A3 (en) 2023-11-01
EP4234036A2 (en) 2023-08-30
IL299897B1 (en) 2023-10-01
US10729823B2 (en) 2020-08-04
JP2019103837A (ja) 2019-06-27
JP6486359B2 (ja) 2019-03-20
KR102385603B1 (ko) 2022-04-11
PT3035991T (pt) 2020-10-06
MX2021012349A (es) 2021-10-22
AU2014309012B2 (en) 2019-03-14
SMT202000472T1 (it) 2020-11-10
RU2016108968A (ru) 2017-09-26
RU2016108968A3 (sr) 2018-08-28
RU2019112821A (ru) 2019-06-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20260021224A1 (en) Multi-Unit Drug Delivery Devices and Methods
RU2837615C2 (ru) Многоблочные устройства для доставки лекарственного средства и способы доставки лекарственного средства
HK40040629A (en) Multi-unit drug delivery devices
HK40091517A (en) Multi-unit drug delivery devices
HK40040629B (en) Multi-unit drug delivery devices
RU2791232C2 (ru) Многоблочные устройства для доставки лекарственного средства и способы доставки лекарственного средства
NZ716207B2 (en) Multi-unit drug delivery devices and methods