RS60868B1 - Upotreba neridronske kiseline ili njene soli za lečenje osteoartroze - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu neridronske kiseline ili njene soli u lečenju osteoartritisa. Posebno, pokazalo se da je neridronska kiselina ili njena so u stanju da značajno smanji simptome osteoartritisa, kao što su bol i fizički invaliditeti, kao i subhondralne lezije kostne srži koje su u osnovi početka takvih simptoma.

POZADINA STRUKE

[0002] Osteoartritis (OA) je, zajedno sa hipertenzijom, bolest sa najvećom prevalencom u svetskoj populaciji stanovništva starosti preko pedeset godina i najčešći je uzrok hroničnog invaliditeta. S obzirom na epidemiološku važnost navedene bolesti, do danas ne postoje prepoznate efikasne terapijske strategije koje su u stanju da promene tok bolesti, usporavajući/zaustavljajući anatomsku progresiju oštećenja zgloba.

[0003] Terapijski ciljevi kojima se trenutno može težiti prema tome su usmereni samo na smanjenje bolnih simptoma i funkcionalnih deficita povezanih sa njima.

[0004] Uprkos nekoliko do sada publikovanih smernica i konsenzusnih dokumenata (Nelson AE et al. Sem Arthritis Rheum, 2014), optimalne strategije u kliničkom lečenju simptoma bola kod pacijenata koji pate od artritisa još nisu jednoglasne. Ovo je usled različitih zbunjujućih aspekata: prvo, usled tipičnih odlika artritičnog bola, uobičajeno nestalnog tokom vremena sa mogućim intenzivnim bolnim ponovnim pogoršanjem u trajanju od nedelja/meseci koji je u stanju da trajno utiče na stepen invaliditeta pacijenta; drugo, usled velikog broja predloženih terapijskih pristupa, bilo da se zasnivaju na fizičkim (nefarmakološkim), farmakološkim (intraartikularnim i sistemskim) ili hirurškim terapijama.

[0005] Trenutno, ispostavilo se da je nefarmakološki pristup, shvaćen kao strategija čuvanja zgloba (funkcionalno ograničenje i smanjenje telesne težine na nosećim zglobovima) i koji može uključivati upotrebu specifičnih alata (proteze, udlage, kanadske palice) i kineziterapijski pristup (održavanje mišićnog tonusa/trofizma i pokretljivosti zglobova kroz specifične rehabilitacione vežbe) najjednoglasnija terapijska strategija, uprkos jasnim ograničenjima skromnog uticaja na simptome bola. Slično tome, druge instrumentalne fizikalne terapije kao što su lokalna primena zračenja ili ultrasonografski talasi nemaju jednoglasnu korisnost i iznad svega, slabo su efikasni na nivou lokacija zglobova koji su često pogođeni artritisom, kao što su veliki zglobovi donjeg ekstremiteta (kuk i koleno).

[0006] Hirurški pristup je usmeren isključivo na preventivnu (korekcija anatomskih nedostataka koji uzrokuju izmenjeno opterećenje) ili radikalnu strategiju, kao što je prostetska zamena zgloba, gde je to moguće, ozbiljno anatomski oštećenih zglobova.

[0007] Farmakološka strategija je strategija koja se uobičajeno i široko upotrebljava u lečenju artritičnog bola. U ovim uslovima, potreba za hroničnom ili u svakom slučaju produženom terapijom, starost pacijenta i stoga često prisustvo drugih bolesti i relevantnih tretmana predstavljaju prepreke sa kojima kliničar mora da se sistematski suočava. Najkonzervativniji pristup odnosi se na upotrebu slabijih analgetika kao što je paracetamol, što uobičajeno pokazuje fer profil rizik-korist kada se upotrebljava u dozama koje se uobičajeno prepisuju za lečenje simptoma hroničnog bola, tj. manjeg bola koji pacijent svakodnevno doživljava, dok je samo skromno efikasan u lečenju artritičnog bola srednjeg/visokog intenziteta. Nasuprot tome, jače analgetike (opioide), tj. one sa jačim analgetičkim efektom, teško je upotrebljavati usled velike stope neželjenih događaja zabeleženih kod starijih pacijenata.

[0008] Na upotrebu nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAID) utiču granice tolerancije povezane sa potrebom za kontinuiranom upotrebom kod starijih pacijenata, tj. rizik od gastrointestinalnih sporednih efekata za tradicionalne NSAID i neželjenih kardiovaskularnih događaja u vezi sa NSAID sledeće generacije (npr. Koksib (Coxib)).

[0009] Slično tome, do danas intraartikularna primena lekova nema široki jednoglasni konsenzus, bilo u vezi sa upotrebom derivata kortizona, usled njihovog hondrolezivnog potencijala kada se primenjuju u velikim dozama ili sa visokom frekvencijom, i u vezi sa upotrebom hijaluronata, koji izgleda da nije sposoban da obezbedi značajnu korist u lečenju bolnih simptoma, posebno u lečenju akutnih bolnih epizoda pogoršanja (poussées).

[0010] Konačno, takođe je istražena moguća terapijska uloga bisfosfonata (kratko "BP").

[0011] Na ovu temu je objavljeno više studija, koje zapravo pokrivaju samo retrospektivne procene mogućih efekata na osteoartritis, isključivo na osnovu podataka zabeleženih za određene BP koji se primenjuju u lečenju postmenopauzne osteoporoze. BP su klasa lekova koji se široko i specifično upotrebljavaju u lečenju postmenopauzne osteoporoze i drugih poremećaja skeleta koji se odlikuju promenjenim metabolizmom kostiju.

[0012] Među različitim prospektivnim studijama koje su sprovedene kako bi se procenila navedena moguća terapijska uloga nekih BP na anatomsku progresiju osteoartritisa, posebno su značajne studije o aminobisfosfonat risedronatu koje su sproveli Bingham CO (Arthritis Rheum 54, 2006, 3494-3507) i Spector TD et al. (Arthritis Research Ther 2005, 7:R625-33), ali u ovom pogledu nisu obezbedile pozitivne rezultate. U stvari, prema autorima navedenih studija, nije bilo moguće pronaći bilo kakvu razliku, u pogledu efikasnosti lečenja simptoma bola, između grupe pacijenata lečenih sa BP i grupe pacijenata tretitanih placebom, u bilo kojoj od testiranih doza (5, 15, 35 i 50 mg).

[0013] Posebno, Spector TD et al. ističu da preliminarni klinički podaci dobijeni o efektu risedronata jednu godinu posle lečenja nisu tada ponovljeni i potvrđeni u sledećoj studiji produženoj na dve godine lečenja.

[0014] Prema tome, čak i mogućnost terapijske upotrebe BP, i posebno aminobisfosfonata, u lečenju OA, i posebno simptoma bola i fizičkih invaliditeta kod pacijenata koji pate od OA, se ne čini održivom strategijom. Prema tome cilj predmetnog pronalaska je da pronađe efikasan lek koji je u stanju da deluje na stanja pacijenta sa artritisom u cilju poboljšanja njegovih simptoma, kao što su bol i invaliditet.

SAŽETAK PRONALASKA

[0015] Navedeni cilj se postiže upotrebom neridronske kiseline ili njene soli u lečenju osteoartritisa kao što je navedeno u patentnom zahtevu 1.

[0016] Posebno, pokazano je da je neridronska kiselina ili njena so u stanju da značajno smanji simptome osteoartritisa, kao što su bol i invaliditeti, kao i subhondralne lezije kostne srži koje su u osnovi početka takvih simptoma.

[0017] U drugom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja je za primenu intravenski, koja sadrži navedenu neridronsku kiselinu ili njenu so za upotrebu u lečenju osteoartritisa, i na farmaceutski prihvatljive nosače za intravensku primenu.

[0018] U dodatnom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na bočicu ili bocu za intravensku primenu koja sadrži neridronsku kiselinu ili njenu so za upotrebu u lečenju osteoartritisa.

[0019] U još dodatnom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja je za primenu intramuskularno, koja sadrži navedenu neridronsku kiselinu ili njenu so za upotrebu u lečenju osteoartritisa, i farmaceutski prihvatljive nosače za intramuskularnu primenu.

[0020] U drugom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na bočicu ili bocu za intramuskularnu primenu koja sadrži neridronsku kiselinu ili njenu so za upotrebu u lečenju osteoartritisa.

KRATAK OPIS CRTEŽA

[0021] Karakteristike i prednosti predmetnog pronalaska postaće očigledne iz sledećeg detaljnog opisa, iz radnih primera koji su obezbeđeni u ilustrativne svrhe, i sa priloženih Slika pri čemu:

- Slika 1 pokazuje raspodelu pacijenata regrutovanih za studiju Primera 1;

- Slika 2 pokazuje trend VAS parametra tokom 60 dana nakon početka lečenja pacijenata u skladu sa studijom Primera 1.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0022] Pronalazak se stoga odnosi na neridronsku kiselinu ili njenu so za upotrebu u lečenju osteoartritisa (kratko, "OA").

[0023] Posebno, kao što će takođe biti očigledno iz primera datih u daljem tekstu, pokazano je da je neridronska kiselina ili njena so u stanju da značajno smanji simptome osteoartritisa, kao što su bol i fizički invaliditeti, kao i veličinu subhondralnih lezija kostne srži.

[0024] Prema tome, iznenađujuće je pronađeno da se neridronska kiselina ili njena so pokazala da je u stanju da uspešno leči osteoartritis ublažavanjem blagih, umerenih ili teških simptoma koji mu se mogu pripisati, posebno umerenih ili teških simptoma.

[0025] Pokazano je da je neridronska kiselina ili njena so u stanju da uspešno leči blage, umerene ili teške simptome bola kod pacijenata koji pate od osteoartritisa, posebno OA kuka, kolena ili šake, naročito OA kolena.

[0026] Štaviše, iznenađujuće je pronađeno da se neridronska kiselina ili njena so pokazala da je u stanju da uspešno leči osteoartritis ublažavanjem ukočenosti zgloba i poboljšanjem pokretljivosti i fizičke funkcionalnosti.

[0027] Posebno, pokazano je da je neridronska kiselina ili njena so u stanju da uspešno leči ukočenost zglobova, poboljšanjem pokretljivosti i fizičke funkcionalnosti kod pacijenata koji pate od OA kuka, kolena ili šake, naročito OA kolena.

[0028] Kao što će biti jasno iz primera datih u daljem tekstu, pokazano je da neridronska kiselina ili njena so značajno smanjuje intenzitet bola kod pacijenata sa OA, kao i ukočenost zglobova, i povoljno poboljšava pokretljivost i fizičku funkcionalnost čak i posle više od 50 dana od kraja lečenja.

[0029] Neridronska kiselina ili njena so se dodatno pokazala da je u stanju da leči bol kod pacijenata sa OA tokom akutnih bolnih epizoda pogoršanja.

[0030] U stvari, iznenađujuće je pronađeno da se neridronska kiselina ili njena so pokazala da je u stanju da smanji veličine i obim lezija kostne srži povezanih sa simptomima bola kod artritisa.

[0031] Primeri dati u daljem tekstu pokazuju da neridronska kiselina ili njena so može uspešno poboljšati obrazac subhondralnih lezija kostne srži koje se mogu otkriti nuklearnom magnetnom rezonancom (NMR).

[0032] U svrhu predmetnog pronalaska, podrazumeva se da termin "neridronska kiselina ili njena so" uključuje sve polimorfne oblike, i amorfne i kristalne, kao i kokristalne i anhidrovane, hidratne i solvatne oblike.

[0033] Poželjno, navedena neridronska kiselina je u obliku soli. Navedena so neridronske kiseline je alkalna ili zemnoalkalna neridronatna so, kao što je natrijum neridronat ili kalijum neridronat, kvaternarna amonijumska so neridronata ili njihova smeša.

[0034] U poželjnom primeru izvođenja, navedena so neridronske kiseline je natrijum neridronat.

[0035] Neridronska kiselina ili njena so je za poželjnu primenu u dozi od 10-500 mg.

[0036] Navedena neridronska kiselina ili njena so može se primenjivati oralno, intramuskularno, intravenski, intraartikularno, transdermalno, subkutano ili topikalno.

[0037] Poželjno, navedena neridronska kiselina ili njena so je za primenu intravenski. Neridronska kiselina ili njena so je za primenu intravenski, poželjno u dozi od 25-400 mg. Poželjnije, navedena neridronska kiselina ili njena so je za primenu najmanje 2 puta, sa najmanje 1 danom između primene i naredne primene.

[0038] U svrhu predmetnog pronalaska, termin "dan" označava period od 24±2 sata. Prema tome, navedena neridronska kiselina ili njena so može se upotrebljavati u skladu sa režimima doziranja koji sadrže dnevne primene, naizmenično dnevne primene, ili primene svaka najmanje dva ili tri dana i dalje.

[0039] Poželjno, navedena neridronska kiselina ili njena so je za primenu intravenski u dozi od 50-200 mg, najmanje 2 puta tokom perioda od 5-15 dana, sa najmanje 1 danom između primene i naredne primene.

[0040] U poželjnim primerima izvođenja, navedena neridronska kiselina ili njena so je za primenu intravenski u dozi od 50-200 mg, najmanje 3 puta tokom perioda od 5-15 dana, sa najmanje 2 dana između primene i naredne primene.

[0041] U drugim poželjnim primerima izvođenja, navedena neridronska kiselina ili njena so je za primenu intravenski u dozi od 70-150 mg, 4 puta tokom perioda od 8-12 dana, sa 2 dana između primene i naredne primene.

[0042] Alternativno, navedena neridronska kiselina ili njena so je za primenu intravenski u dozi od 70-150 mg, 4 puta tokom perioda od 8-12 dana, sa 3 dana između primene i naredne primene.

[0043] U najpoželjnijim primerima izvođenja, navedena neridronska kiselina ili njena so je za primenu intravenski u dozi od 90-110 mg, 4 puta tokom perioda od 10 dana, sa 3 dana između primene i naredne primene.

[0044] U još poželjnijem primeru izvođenja, navedena neridronska kiselina je u obliku natrijumove soli (natrijum neridronat) za primenu intravenski u dozi od 90-110 mg, 4 puta tokom perioda od 10 dana, sa 3 dana između primene i naredne primene.

[0045] U dodatnom još poželjnijem primeru izvođenja, navedena neridronska kiselina u obliku natrijumove soli (natrijum neridronat) je za primenu intravenski u dozi od 100 mg neridronske kiseline, 4 puta tokom perioda od 10 dana, sa 3 dana između primene i naredne primene. Na ovaj način može se izvršiti intravenska primena na dane 1, 4, 7 i 10 lečenja.

[0046] Kao što se može videti iz primera ispod, rezultati randomizirane kontrolisane studije demonstrirali su da se natrijum neridronat može efikasno upotrebljavati za lečenje pacijenata sa OA. Posebno, rezultati ove studije demonstrirali su da se natrijum neridronat može efikasno upotrebljavati za smanjenje blagih, umerenih ili teških simptoma bola, i još specifičnije umerenih ili teških simptoma, kod pacijenata sa OA.

[0047] Specifično, natrijum neridronat se može efikasno upotrebljavati za smanjenje simptoma bola kod pacijenata sa OA koji imaju bazalni VAS ≥ (veći ili jednak) 30 mm.

[0048] Specifično, kura natrijum neridronatom koji je primenjen intravenski može se efikasno upotrebljavati za lečenje pacijenata sa OA, i posebno za smanjenje blagih, umerenih ili teških simptoma bola kod pacijenata sa OA.

[0049] Posebno, studija je demonstrirala da kura natrijum neridronatom koji je primenjen intravenski smanjuje intenzitet bola kod pacijenata sa simptomatskim OA kolena.

[0050] Studija je takođe demonstrirala da su se veličina i obim BML značajno smanjili kod pacijenata koji su lečeni natrijum neridronatom u poređenju sa pacijentima koji su tretirani samo placebom. Odnosno, natrijum neridronat se može efikasno upotrebljavati za lečenje pacijenata sa OA koji trpe akutne bolne epizode pogoršanja, stoga smanjujući obim lezija kostne srži.

[0051] Pored toga, studija je demonstrirala da je lečenje pacijenata sa OA natrijum neridronatom omogućilo efikasno i dugotrajno simptomatsko lečenje, i samim tim kontrolu bola, čak i posle više od 50 dana od kraja lečenja.

[0052] Povoljni rezultati postignuti sa predmetnim pronalaskom u lečenju osteoartritisa, naročito u lečenju blagih, umerenih ili teških simptoma bola evidentni su kod pacijenata sa OA, naročito ako se uzme u obzir da su ovi rezultati bili neočekivani s obzirom na stanje tehnike vezano za BP, posebno za aminobisfosfonate, kao što je risedronat.

[0053] U poželjnim primerima izvođenja, navedena neridronska kiselina ili njena so je u obliku vodenog rastvora neridronske kiseline ili njene soli. Navedeni vodeni rastvor je poželjno izotoničan ili hipotoničan, još poželjnije hipotoničan.

[0054] Navedena neridronska kiselina ili njena so je dodatno poželjno prisutna kao jedinična doza koja sadrži 1-10 ml vodenog rastvora u bočici ili boci, poželjno staklenoj bočici ili boci. Poželjno, navedena jedinična doza sadrži 2, 5 ili 8 ml vodenog rastvora u bočici ili boci.

[0055] Poželjno, navedena jedinična doza sadrži 70-150 mg neridronske kiseline ili njene soli.

[0056] U posebno poželjnom primeru izvođenja, navedena jedinična doza sadrži 100 mg neridronske kiseline ili sadrži njenu so u količini ekvivalentnoj 100 mg neridronske kiseline.

[0057] Prema tome, u skladu sa njegovim dodatnim aspektom, predmetni pronalazak se takođe odnosi na bočicu ili bocu za intravensku primenu koja sadrži neridronsku kiselinu ili njenu so za upotrebu u lečenju osteoartritisa.

[0058] Poželjno, navedena bočica ili boca sadrži jediničnu dozu od 70-150 mg neridronske kiseline ili njene soli.

[0059] Poželjnije, navedena bočica ili boca sadrži 100 mg neridronske kiseline ili sadrži njenu so u količini ekvivalentnoj 100 mg neridronske kiseline.

[0060] Povoljno, navedena bočica ili boca je u obliku spremnom za upotrebu.

[0061] U drugom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži navedenu neridronsku kiselinu ili njenu so za upotrebu u lečenju osteoartritisa, i farmaceutski prihvatljive nosače za oralnu, intramuskularnu, intravensku, intraartikularnu, transdermalnu, subkutanu ili topikalnu primenu.

[0062] Specifično, navedena farmaceutska kompozicija koja sadrži navedenu neridronsku kiselinu ili njenu so, i farmaceutski prihvatljive nosače za oralnu, intramuskularnu, intravensku, intraartikularnu, transdermalnu, subkutanu ili topikalnu primenu, je za upotrebu u lečenju osteoartritisa kuka, kolena ili šake, poželjno je za upotrebu u lečenju osteoartritisa kolena.

[0063] Poželjno, navedena farmaceutska kompozicija je za primenu intravenski i sadrži navedenu neridronsku kiselinu ili njenu so za upotrebu u lečenju osteoartritisa, i farmaceutski prihvatljive nosače za intravensku primenu.

[0064] Farmaceutski prihvatljivi nosači pogodni za intravensku primenu su na primer, pH regulatori, regulatori izotoničnosti, stabilizatori, helatni agensi, konzervansi i antioksidanti.

[0065] Poželjni pH regulatori su limunska kiselina, natrijum citrat, natrijum acetat, borna kiselina, natrijum borat, natrijum bikarbonat, fosforna kiselina i njene soli, još poželjnije limunska kiselina i natrijum citrat (citratni pufer) i natrijum bikarbonat.

[0066] Među regulatorima izotoničnosti, poželjan je natrijum hlorid.

[0067] Među stabilizatorima, poželjni su manitol, dekstran ili njihove smeše.

[0068] Među helatnim agensima, poželjna je EDTA ili njena so, kao što je natrijum EDTA.

[0069] Među antioksidantima, poželjni su natrijum metabisulfit, kalijum metabisulfit, natrijum bisulfit, butilovani hidroksi anizsol (BHA), butilovani hidroksi toluen (BHT), askorbinska kiselina i natrijum askorbat.

[0070] Među konzervansima, poželjni su benzil alkohol, metil paraben i propil paraben. U poželjnom primeru izvođenja, navedena farmaceutska kompozicija koja je za primenu intravenski sadrži natrijum neridronat za upotrebu u lečenje osteoartritisa, citratni pufer i natrijum hlorid.

[0071] U drugom poželjnom primeru izvođenja, navedena farmaceutska kompozicija koja je za primenu intravenski sadrži natrijum neridronat za upotrebu u lečenju osteoartritisa, natrijum bikarbonat i natrijum hlorid.

[0072] U drugim poželjnim primerima izvođenja, u navedenoj farmaceutskoj kompoziciji koja je za primenu intravenski, navedena neridronska kiselina ili njena so je jedini prisutan aktivni sastojak za upotrebu u lečenju osteoartritisa.

[0073] Alternativno, navedena farmaceutska kompozicija koja je za primenu intravenski sastoji se od navedene neridronske kiseline ili njene soli za upotrebu u lečenju osteoartritisa, i farmaceutski prihvatljivih nosača za intravensku primenu.

[0074] Poželjno, farmaceutska kompozicija je u obliku vodenog rastvora. Navedeni vodeni rastvor je poželjno izotoničan ili hipotoničan, još poželjnije hipotoničan.

[0075] Navedena farmaceutska kompozicija je dodatno poželjno prisutna u jediničnoj dozi koja sadrži 1-10 ml vodenog rastvora u bočici ili boci, poželjno staklenoj bočici ili boci. Poželjno, navedena jedinična doza sadrži 2, 5 ili 8 ml vodenog rastvora u bočici ili boci.

[0076] Poželjno, navedena jedinična doza sadrži 70-150 mg neridronske kiseline ili njene soli.

[0077] U posebno poželjnom primeru izvođenja, navedena jedinična doza sadrži 100 mg neridronske kiseline ili sadrži njenu so u količini ekvivalentnoj 100 mg neridronske kiseline.

[0078] U skladu sa dodatnim aspektom, predmetni pronalazak se prema tome takođe odnosi na bočicu ili bocu za intravensku primenu koja sadrži neridronsku kiselinu ili njenu so za upotrebu u lečenju osteoartritisa.

[0079] Poželjno, navedena bočica ili boca sadrži jediničnu dozu od 70-150 mg neridronske kiseline ili njene soli.

[0080] Poželjnije, navedena bočica ili boca sadrži 100 mg neridronske kiseline ili sadrži njenu so u količini ekvivalentnoj 100 mg neridronske kiseline.

[0081] Povoljno, navedena bočica ili boca je u obliku spremnom za upotrebu.

[0082] Poželjno, navedena neridronska kiselina ili njena so je natrijum neridronat za upotrebu u lečenju osteoartritisa.

[0083] Poželjnije, navedena bočica ili boca je za intravensku primenu natrijum neridronata za upotrebu u lečenju osteoartritisa.

[0084] Alternativno, navedena neridronska kiselina ili njena so je za primenu intramuskularno. Neridronska kiselina ili njena so je za primenu intramuskularno poželjno u dozi od 10-100 mg.

[0085] Poželjno, navedena neridronska kiselina ili njena so je za primenu intramuskularno u dozi od 15-50 mg, poželjnije u dozi od 25 mg neridronske kiseline ili u ekvivalentnoj dozi njene soli, poželjno natrijum neridronata.

[0086] U posebno poželjnim primerima izvođenja, navedena neridronska kiselina ili njena so je natrijum neridronat za primenu intramuskularno u dozi od 15-50 mg, 1 do 20 puta tokom perioda od 1-30 dana.

[0087] U najpoželjnijim primerima izvođenja, navedena neridronska kiselina ili njena so je natrijum neridronat za primenu intramuskularno u dozi od 25 mg neridronske kiseline, 1 do 16 puta tokom perioda od 1-16 dana.

[0088] U još dodatnom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja je za primenu intramuskularno i sadrži navedenu neridronsku kiselinu ili njenu so za upotrebu u lečenju osteoartritisa, i farmaceutski prihvatljive nosače za intramuskularnu primenu.

[0089] Farmaceutski prihvatljivi nosači pogodni za intramuskularnu primenu su na primer, pH regulatori, regulatori izotoničnosti, stabilizatori, helatni agensi, konzervansi i antioksidanti.

1

[0090] Poželjni pH regulatori su limunska kiselina, natrijum citrat, natrijum acetat, borna kiselina, natrijum borat, natrijum bikarbonat, fosforna kiselina i njene soli, još poželjnije limunska kiselina i natrijum citrat (citratni pufer) i natrijum bikarbonat.

[0091] Među regulatorima izotoničnosti, poželjan je natrijum hlorid.

[0092] Među stabilizatorima, poželjni su manitol, dekstran ili njihove smeše.

[0093] Među helatnim agensima, poželjna je EDTA ili njena so, kao što je natrijum EDTA. Među antioksidantima, poželjni su natrijum metabisulfit, kalijum metabisulfit, natrijum bisulfit, butilovani hidroksi anizol (BHA), butilovani hidroksi toluen (BHT), askorbinska kiselina i natrijum askorbat.

[0094] Među konzervansima, poželjni su benzil alkohol, metil paraben i propil paraben. U poželjnom primeru izvođenja, navedena farmaceutska kompozicija koja je za primenu intramuskularno sadrži natrijum neridronat za upotrebu u lečenje osteoartritisa, citratni pufer i natrijum hlorid.

[0095] U drugom poželjnom primeru izvođenja, navedena farmaceutska kompozicija koja je za primenu intramuskularno sadrži natrijum neridronat za upotrebu u lečenju osteoartritisa, natrijum bikarbonat i natrijum hlorid.

[0096] U drugim poželjnim primerima izvođenja, u navedenoj farmaceutskoj kompoziciji koja je za primenu intramuskularno, navedena neridronska kiselina ili njena so je jedini prisutan aktivni sastojak za upotrebu u lečenju osteoartritisa.

[0097] Alternativno, navedena farmaceutska kompozicija koja je za primenu intramuskularno sastoji se od navedene neridronske kiseline ili njene soli za upotrebu u lečenju osteoartritisa, i farmaceutski prihvatljivih nosača za intramuskularnu primenu.

[0098] Poželjno, farmaceutska kompozicija je u obliku vodenog rastvora neridronske kiseline ili njene soli. Navedeni vodeni rastvor je poželjno izotoničan ili hipotoničan, još poželjnije hipotoničan.

[0099] Navedena farmaceutska kompozicija je dodatno poželjno prisutna u jediničnoj dozi koja sadrži 1-10 ml vodenog rastvora u bočici ili boci, poželjno staklenoj bočici ili boci. Poželjno, navedena jedinična doza sadrži 2, 5 ili 8 ml vodenog rastvora u bočici ili boci.

[0100] Poželjno, navedena jedinična doza sadrži 10-100 mg neridronske kiseline ili njene soli.

[0101] U posebno poželjnom primeru izvođenja, navedena jedinična doza sadrži 25 mg neridronske kiseline ili sadrži njenu so u količini ekvivalentnoj 25 mg neridronske kiseline. U skladu sa njegovim dodatnim aspektom, predmetni pronalazak se prema tome takođe odnosi na bočicu ili bocu za intramuskularnu primenu koja sadrži neridronsku kiselinu ili njenu so za upotrebu u lečenju osteoartritisa.

[0102] Povoljno, navedena bočica ili boca je u obliku spremnom za upotrebu.

[0103] Poželjno, navedena neridronska kiselina ili njena so je natrijum neridronat za upotrebu u lečenju osteoartritisa.

[0104] Poželjnije, navedena bočica ili boca je za intramuskularnu primenu natrijum neridronata za upotrebu u lečenju osteoartritisa.

[0105] Alternativno, navedena neridronska kiselina ili njena so je za primenu oralno ili sublingvalno.

[0106] U još dodatnom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja je za primenu oralno ili sublingvalno i sadrži navedenu neridronsku kiselinu ili njenu so za upotrebu u lečenju osteoartritisa, i farmaceutski prihvatljive nosače za oralnu ili sublingvalnu primenu.

[0107] Pogodni farmaceutski prihvatljivi nosači za oralnu ili sublingvalnu primenu su na primer prirodni skrob, delimično hidrolizovani skrob, laktoza, glukoza, saharoza, manitol, sorbitol, celuloza i njeni derivati, mikrokristalna celuloza i njeni derivati, kalcijum fosfat, kalcijum karbonat, kalcijum sulfat, magnezijum stearat, maltodekstrin, želatin, tragakant guma, gumarabika, ksantan guma, talk, silicijum dioksid, koloidni silicijum dioksid, istaloženi silicijum dioksid, magnezijum silikati, aluminijum silikati, natrijum lauril sulfat, magnezijum lauril sulfat, metakrilatni kopolimeri, i njihove smeše.

[0108] Navedena kompozicija za oralnu ili sublingvalnu primenu može biti u obliku praška, kapsule, tablete, mini tablete, mikro tablete, granule, mikrogranule, pelete, multi-čestice ili mikronizovanih čestica. Alternativno, može biti u tečnom obliku, tj. u rastvoru, disperziji ili suspenziji sa pogodnim farmaceutski prihvatljivim rastvaračima.

[0109] Sve farmaceutske kompozicije opisane iznad mogu se pripremiti upotrebom postupaka poznatih u struci u skladu sa putem primene.

[0110] Takođe je opisan postupak za lečenje osteoartritisa, koji sadrži korake:

i) obezbeđivanja neridronske kiseline ili njene soli,

ii) primenjivanja terapijski efikasne količine navedene neridronske kiseline ili njene soli pacijentu koji pati od osteoartritisa.

[0111] U koraku i), navedena neridronska kiselina ili njena so može biti u obliku vodenog rastvora neridronske kiseline ili njene soli, kao što je opisano iznad.

[0112] Poželjno, navedena neridronska kiselina ili njena so se obezbeđuje kao jedinična doza koja sadrži 1-10 ml vodenog rastvora u bočici ili boci.

[0113] Svi iznad opisani povoljni i poželjni aspekti za upotrebu neridronske kiseline ili njene soli treba da se razumeju kao slično povoljni i poželjni.

[0114] Posebno, navedeni postupak omogućava ublažavanje simptoma bola osteoartritisa kod pacijenta koji pati od osteoartritisa.

[0115] Poželjno, u koraku ii), primena terapijski efikasne količine neridronske kiseline ili njene soli pacijentu koji pati od osteoartritisa ublažava blage, umerene ili teške simptome koji se mogu pripisati osteoartritisu, posebno umerene ili teške simptome.

[0116] Posebno, navedena primena ublažava blage, umerene ili teške simptome bola kod pacijenata koji pate od osteoartritisa kuka, kolena ili šake, naročito OA kolena. Specifično, navedena primena efikasno smanjuje simptome bola kod pacijenata sa OA koji imaju bazalni VAS ≥ (veći ili jednak) 30 mm.

[0117] Povoljno, navedena primena ublažava ukočenost zglobova i poboljšava pokretljivost i fizičku funkcionalnost pacijenta.

[0118] Primena neridronske kiseline ili njene soli smanjuje intenzitet bola kod pacijenata sa OA, kao i ukočenost zglobova i povoljno poboljšava pokretljivost i fizičku funkcionalnost čak i posle više od 50 dana od kraja lečenja.

[0119] Poželjnije, navedena primena ublažava bol kod pacijenata sa OA tokom akutnih bolnih epizoda pogoršanja.

[0120] Pored toga, primena neridronske kiseline ili njene soli smanjuje veličinu i obim lezija kostne srži povezanih sa simptomima bola koji su izazvani artritisom, posebno u slučaju OA kolena.

[0121] Takođe je opisan postupak za lečenje osteoartritisa, koji sadrži korake:

i) obezbeđivanja farmaceutske kompozicije koja sadrži neridronsku kiselinu ili njenu so kao što je opisano iznad,

ii) primenjivanja terapijski efikasne količine navedene farmaceutske kompozicije pacijentu koji pati od osteoartritisa.

[0122] U koraku i), navedena farmaceutska kompozicija može biti u obliku vodenog rastvora neridronske kiseline ili njene soli, kao što je opisano iznad.

[0123] Poželjno, navedena farmaceutska kompozicija se obezbeđuje kao jedinična doza koja sadrži 1-10 ml vodenog rastvora neridronske kiseline ili njene soli u bočici ili boci.

[0124] Svi iznad opisani povoljni i poželjni aspekti za farmaceutsku kompoziciju neridronske kiseline ili njene soli treba da se razumeju kao slično povoljni i poželjni.

1

[0125] Posebno, navedeni postupak omogućava ublažavanje simptoma bola osteoartritisa kod pacijenta koji pati od osteoartritisa.

[0126] Poželjno, primena terapijski efikasne količine farmaceutske kompozicije neridronske kiseline ili njene soli pacijentu koji pati od osteoartritisa ublažava blage, umerene ili teške simptome koji se mogu pripisati osteoartritisu, posebno umerene ili teške simptome.

[0127] Posebno, navedena primena ublažava blage, umerene ili teške simptome bola kod pacijenata koji pate od osteoartritisa kuka, kolena ili šake, naročito OA kolena. Specifično, navedena primena efikasno smanjuje simptome bola kod pacijenata sa OA koji imaju bazalni VAS ≥ (veći ili jednak) 30 mm.

[0128] Povoljno, navedena primena ublažava ukočenost zglobova i poboljšava pokretljivost i fizičku funkcionalnost pacijenta.

[0129] Primena farmaceutske kompozicije neridronske kiseline ili njene soli smanjuje intenzitet bola kod pacijenata sa OA, kao i ukočenost zglobova i povoljno poboljšava pokretljivost i fizičku funkcionalnost, čak i posle više od 50 dana od kraja lečenja.

[0130] Poželjnije, navedena primena ublažava bol kod pacijenata sa OA tokom akutnih bolnih epizoda pogoršanja.

[0131] Pored toga, primena farmaceutske kompozicije neridronske kiseline ili njene soli smanjuje veličinu i obim lezija kostne srži povezanih sa simptomima bola koji su izazvani artritisom, posebno u slučaju OA kolena.

[0132] Podrazumeva se da su svi aspekti identifikovani kao poželjni i povoljni za upotrebu neridronske kiseline ili njene soli i treba ih smatrati slično poželjnim i povoljnim takođe za farmaceutske kompozicije, bočice, boce, jedinične doze i njihove respektivne upotrebe, kao i za postupke lečenja osteoartritisa.

[0133] Sve kombinacije poželjnih aspekata upotrebe neridronske kiseline ili njene soli, farmaceutske kompozicije, bočice, boce, jedinične doze i njihove respektivne upotrebe, kao i postupci lečenja osteoartritisa pomenuti iznad se dodatno razumeju kao što je takođe opisano.

[0134] Ispod je radni primer predmetnog pronalaska obezbeđen u ilustrativne svrhe.

PRIMER

[0135] Cilj ove randomizirane, dvostruko slepe, placebom kontrolisane studije bio je da se proceni efikasnost intravenskog neridronata u kontroli bola kod pacijenata sa akutnim bolnim osteoartritisom kolena (OA).

Pacijenti

[0136] Od marta 2013. do januara 2014. godine pregledano je 96 pacijenata starijih od 50 godina i sa nedavnim početkom bola u kolenu. Ovi pacijenti su došli iz ortopedskih i reumatoloških ambulantnih službi i odeljenja hitne službe centra tercijarne nege posvećenog bolestima kostiju i zglobova. Šezdeset osam pacijenata smatralo se podobnim da budu regrutovani kada su ispunili sledeće kriterijume za uključivanje: 1) OA kolena koji ispunjava dijagnostički kriterijum Američkog koledža za reumatologiju; 2) radiografski Kelgren-Lorens (Kellgren-Lawrence) skor ocenjivanja ≥ 2 u tibiofemoralnom zglobu; 3) kontinuirani bol u kolenu od najmanje 2 nedelje sa početkom ne pre više od tri meseca; 4) intenzitet bola veći od 30 mm na Haskisonovoj (Huskisson’s) vizuelnoj analognoj skali u opsegu od 0 (bez bola) do 100 mm (maksimalan bol); 5) MR sken kolena koji pokazuje velike BML (> 1 cm u skladu sa međunarodnim kriterijumima). Kriterijumi za izuzeće bili su povezani sa prisustvom inflamatorne ili metaboličke bolesti; prisustvo rutinskih laboratorijskih abnormalnosti (koji sadrže kalcemiju, i stopu glomerularne filtracije, koje su ukoliko se promene u stanju da povećaju rizik od neželjenih događaja kod pacijenata koji se leče intravenski sa BP); prethodno lečenje sa BP; dokaz o značajnoj efuziji zgloba preko MRI skena, morfološke promene na profilu zgloba subhondralne kosti što ukazuje na osteonekrozu i/ili dokaz o burzitisu ili tendonitisu; početak bola u vezi sa specifičnim traumatičnim događajem. U vreme regrutovanja, 58 pacijenata od 68 (85,3%) uzima ili je uzimalo lekove za kontrolu bola u prethodna tri meseca. Pacijenti su zamoljeni da ne uzimaju nikakve analgetike ili nesteroidne antiinflamatorne lekove (NSAID) tokom čitavog perioda studije. Svi pacijenti su dali pisanu saglasnost. Studiju je odobrio etički komitet bolnice u kojoj je sprovedena studija.

Dizajn studije

[0137] Nakon upisa, pacijenti su nasumično podeljeni da dobijaju placebo ili natrijum neridronat (Abiogen, Piza, Italija) 100 mg/8 ml u bočicama identičnog izgleda u odnosu 1:1. I natrijum neridronat i placebo su razblaženi u 500 ml fiziološkog izotoničnog rastvora i dati su infuzijom ujutru tokom preko 2 sata. Lečenje je primenjivano svakog trećeg dana četiri puta počevši od dana 1 (prva infuzija) i završavajući na dan 10 (četvrta infuzija). Tokom čitave kure infuzijom, pre svake infuzije testiran je kalcijum u serumu. Vrednosti su prilagođene za vrednost albumina od 4,2 g/dL. Posle 60 dana (57-66) od prve infuzije, izvršena je poslednja

1

klinička procena. Dva meseca posle kraja studije, pacijenti su intervjuisani telefonom o mogućem recidivu bola i mogućem nastavku primene analgetskih lekova i/ili NSAID.

Snimanje kolena magnetnom rezonancom

[0138] Trodimenzionalni MRI visoke rezolucije ciljnog kolena dobijen je za svakog pacijenta pre početka lečenja (1-7 dana) i na kraju studije (dan 58-69). Sve MR slike su procenjene od strane radiologa stručnog za mišićno-skeletni sistem koji nije bio upoznat sa tretmanom pacijenta. Svi MR pregledi izvršeni su 1,5 T skenerom (Magnetom Espree, Siemens) upotrebom namenske zavojnice za koleno. Snimanje je izvršeno u sagitalnoj, koronarnoj i transverzalnoj ravni, sa vidnim poljem (FOV) od 18 cm i matricom akvizicije od 256x256. MR protokol je uključivao: spin echo (SE) T1-ponderisane sekvence (vreme ponavljanja TR 580 ms, vreme eha TE 12 ms, prosek broja signala 2, debljina 3,0 mm, razmak preseka 0,5 mm) u sagitalnoj, koronarnoj i transverzalnoj ravni; SE T2-ponderisane sekvence (TR 4,000 ms, TE 30/100 ms, dobijen jedan signal, debljina 3,0 mm, razmak preseka 0,5 mm) u sagitalnoj i transverzalnoj ravni; PD-ponderisana sekvenca sa supresijom masti (TR 2800 ms, TE 40 ms, dobijen jedan signal, debljina 3,0 mm, razmak preseka 0,5 mm) u koronarnoj ravni. Subhondralne BML su identifikovane kao površine povećanog intenziteta signala na T2-ponderisanim slikama sa supresijom masti. Skorovi su dodeljivani upotrebom skorova MRI celog organa za OA kolena (WORMS) za edem kostne srži. Specifično, BML su kodirane 0-3 u svakom od 10 podregiona medijalnih i lateralnih tibiofemoralnih kompartmenata i u svakom od četiri podregiona patelofemoralnih kompartmenata. Za svaki podregion obim lezije je procenjen prateći WORMS skalu: 0 = odsustvo edema; 1 = manje od 25%; 2 = 25-50%; 3 = >50%.

Mere

[0139] Primarni ishod studije bio je procena i upoređivanje promena u intenzitetu bola između natrijum neridronat grupe i placebo grupe duž studije. Bol u pogođenom kolenu je izmeren pomoću VAS (0-100) na dan 1 (T0), na dan poslednje infuzije (dan 10; T1) i 50 dana kasnije (T2). Kao sekundarne krajnje tačke, izvršene su sledeće kliničke procene: Indeks osteoartritisa Univerziteta zapadnog Ontarija (Western Ontario) i Mekmaster (MacMaster) univerziteta (WOMAC) upitnik za bol; Mekgil (McGill) upitnik za bol i upitnik ankete o zdravlju u kratkom obliku sa 36 stavki (SF-36) za procenu funkcionalnog statusa pacijenta.

1

Svi ovi instrumenti su primenjeni u T0 i T2. Kao dodatna krajnja tačka, izmerene su promene u WORMS skoru pre tretmana i u T2.

REZULTATI

[0140] Šezdeset osam pacijenata je regrutovano i nasumično podeljeno za tretman natrijum neridronatom ili placebom u dve jednake grupe (34 pacijenta). Prilikom ulaska, dve grupe su bile dobro uravnotežene u pogledu demografskih i kliničkih karakteristika (Tabela 1).

Tabela I. Demografske, kliničke i MRI karakteristike pacijenata sa bolnim OA kolena, pre početka tretmana neridronatom ili placebom (osnovna vrednost). Varijable su izražene kao prosečna vrednost ± odgovarajuće standardne devijacije

1

[0141] Samo vreme proteklo od početka bola rezultiralo je malo ali značajno kraće u placebo grupi. Pedeset šest pacijenta je završilo studiju. Jedan od pacijenata u natrijum neridronat grupi povukao je saglasnost zbog neželjenog događaja (reakcija akutne faze) posle prve infuzije i jedan pacijent je isključen zbog nastavka primene analgetika pre poslednje kliničke procene. Osam pacijenata u placebo grupi je isključeno zbog nastavka primene analgetika ili lečenja sa NSAID tokom studije (7 pacijenata) i jedan pacijent je odbio da se vrati na procenu 50 dana posle tretmana. Dva pacijenta (jedan u natrijum neridronat grupi i jedan u placebo grupi) su isključena pošto su imala - na MRI izvedenom na kraju studije - odlike koje podsećaju na promenu profila zglobne kosti koja podseća na moguću osteonekrozu (izravnavanje/udubljenje površine femoralnog kondila). Distribucija pacijenata pokazana je na Slici 1.

[0142] Kada je procenjen VAS skor na dan poslednje infuzije, obe grupe su pokazale značajno smanjenje u poređenju sa bazalnim vrednostima čak i kada je uočena veća značajna razlika u natrijum neridronat grupi (Slika 2). VAS skor se promenio sa 59,0±14,7 na 30,4±15,6 u natrijum neridronat grupi (p<0,001), dok se u placebo grupi smanjio sa 64,8±16,9 na 55,4±17,4 (p = 0,04). Poređenje između grupa na dan poslednje infuzije pokazalo je značajno veće smanjenje u grupi pacijenata lečenih natrijum neridronatom (p<0,001).

[0143] Posle narednih 50 dana, nije uočeno dalje poboljšanje VAS skora u placebo grupama (Slika 2) i druge kliničke mere nisu pokazale promenu kod placeba pre i posle tretmana (Tabela 2).

Tabela 2. Kliničke karakteristike pacijenata sa bolnim OA kolena, tretiranih neridronatom ili placebom, 50 dana posle kraja tretmana. Varijable su izražene kao prosečna vrednost ± odgovarajuće standardne devijacije

1

P vs bazalne vrednosti: † = 0,001;

= 0,01 (Vilkokson (Wilcoxon) test dodeljenog ranga) VAS: vizuelna analogna skala; WOMAC: Indeks osteoartritisa Univerziteta zapadnog Ontarija i Mekmaster univerziteta; SF-36: Anketa o zdravlju u kratkom obliku sa 36 stavki; Mekgil: Mekgilov upitnik za bol; WORMS: skor MRI celog organa za OA kolena.

[0144] Na poslednjoj kliničkoj proceni, natrijum neridronat grupa pokazala je dodatno značajno poboljšanje bola sa VAS ocenom koja je pala na 9,4±10,8 (p <0,001 vs obe T0 i T1 vrednosti). Takođe, drugi indeksi bola i funkcionalne ocene pokazale su značajno smanjenje u poređenju i sa bazalnim vrednostima i sa pacijentima koji su tretirani placebom (Tabela 2).

[0145] WORMS skor revalorizovan na T2 pokazao je značajno smanjenje veličine lezija samo u natrijum neridronat grupi (sa 6,3±3,0 na 3,7±4,2; p = 0,01), dok u grupi koja je tretirana placebom nije uočena značajna promena (Tabela 2). Multivarijantne regresione analize kliničkih varijabli kod pacijenata lečenih natrijum neridronatom demonstrirale su korelaciju blisku značajnosti između smanjenja VAS uočenog na dan poslednje infuzije (T1) i smanjenja VAS uočenog na kraju studije (β = 0,452, p = 0,01). Kada su pacijenti intervjuisani telefonom dva meseca posle poslednje kliničke procene, 18 pacijenata od 25 tretiranih placebom (tj. čak 72%) ponovo je nastavilo sa primenom analgetskih lekova ili NSAID, dok su samo 4 pacijenta od 31 lečenih natrijum neridronatom (tj. samo 12,9%) nastavili sa simptomatskom terapijom analgetskim lekovima ili NSAID.

[0146] Rezultati ove randomizirane kontrolisane studije stoga obezbeđuju dokaz da se natrijum neridronat može efikasno upotrebljavati za lečenje pacijenata sa OA.

[0147] Posebno, rezultati ove studije demonstrirali su da se natrijum neridronat može efikasno upotrebljavati za smanjenje blagih, umerenih ili teških simptoma bola kod pacijenata sa OA, i specifično umerenih ili teških simptoma, kod pacijenata sa OA.

[0148] Specifično, natrijum neridronat se može efikasno upotrebljavati za smanjenje simptoma bola kod pacijenata sa OA koji imaju bazalni VAS ≥ (veći ili jednak) 30 mm.

[0149] Specifično, kura natrijum neridronatom koji je primenjen intravenski može se efikasno upotrebljavati za lečenje pacijenata sa OA, i posebno za smanjenje blagih, umerenih ili teških simptoma bola, i specifično umerenih ili teških simptoma, kod pacijenata sa OA.

[0150] Posebno, studija je demonstrirala da kura natrijum neridronatom koji je primenjen intravenski smanjuje intenzitet bola kod pacijenata sa simptomatskim OA kolena.

[0151] Studija je takođe demonstrirala da su se veličina i obim BML značajno smanjili kod pacijenata koji su lečeni natrijum neridronatom u poređenju sa pacijentima koji su tretitrani placebom.

1

[0152] Odnosno, natrijum neridronat se može efikasno upotrebljavati za lečenje pacijenata sa OA koji trpe akutne bolne epizode pogoršanja, smanjujući obim lezija kostne srži.

[0153] Konačno, studija je demonstrirala da je lečenje pacijenata sa OA natrijum neridronatom omogućilo efikasno i dugotrajno simptomatsko lečenje, i samim tim kontrolu bola, najmanje više od 50 dana od kraja lečenja.

[0154] Povoljni rezultati postignuti predmetnim pronalaskom u lečenju osteoartritisa, naročito u lečenju blagih, umerenih ili teških simptoma bola kod pacijenata sa OA, prema tome su evidentni iz opisa iznad, naročito ako se uzme u obzir da su ovi rezultati bili neočekivani s obzirom na stanje tehnike vezano za BP, naročito za aminobisfosfonate, kao što je risedronat.

2

Claims (21)

Patentni zahtevi

1. Neridronska kiselina ili njena so za upotrebu u lečenju osteoartritisa, naznačeno time što lečenje osteoartritisa sadrži ublažavanje bolne simptomatologije bola zgloba.

2. Neridronska kiselina ili njena so za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što lečenje osteoartritisa sadrži ublažavanje ukočenosti zgloba i poboljšanje pokretljivosti i fizičke funkcionalnosti.

3. Neridronska kiselina ili njena so za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačeno time što lečenje osteoartritisa sadrži smanjenje veličine i obima lezija kostne srži.

4. Neridronska kiselina ili njena so za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, naznačeno time što je navedena neridronska kiselina ili njena so natrijum neridronat.

5. Neridronska kiselina ili njena so za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, naznačeno time što je navedena neridronska kiselina ili njena so za primenu u dozi od 10-500 mg.

6. Neridronska kiselina ili njena so za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5, naznačeno time što je navedena neridronska kiselina ili njena so za primenu oralno, intramuskularno, intravenski, intraartikularno, transdermalno, subkutano ili topikalno.

7. Neridronska kiselina ili njena so za upotrebu prema patentnom zahtevu 6, naznačeno time što je navedena neridronska kiselina ili njena so za primenu intravenski.

8. Neridronska kiselina ili njena so za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, naznačeno time što je navedena neridronska kiselina ili njena so za primenu intravenski u dozi od 25-400 mg, najmanje 2 puta, sa najmanje 1 danom između primene i naredne primene.

9. Neridronska kiselina ili njena so za upotrebu prema patentnom zahtevu 8, naznačeno time što je navedena so neridronske kiseline natrijum neridronat za primenu intravenski u dozi ekvivalentnoj 100 mg neridronske kiseline, 4 puta tokom perioda od 10 dana, sa 3 dana između primene i naredne primene.

10. Neridronska kiselina ili njena so za upotrebu prema patentnom zahtevu 9, naznačeno time što je navedeni natrijum neridronat za primenu intravenski na dane 1, 4, 7 i 10.

11. Farmaceutska kompozicija koja sadrži neridronsku kiselinu ili njenu so za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-10, i farmaceutski prihvatljive nosače za oralnu, intramuskularnu, intravensku, intraartikularnu, transdermalnu, subkutanu ili topikalnu primenu.

12. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 11 za primenu intravenski, koja sadrži natrijum neridronat, natrijum hlorid, limunsku kiselinu i natrijum citrat.

13. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 11 za primenu intravenski, koja sadrži natrijum neridronat, natrijum hlorid, i natrijum bikarbonat.

14. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 11-13, naznačeno time što je navedena farmaceutska kompozicija u obliku jedinične doze koja sadrži 1-10 ml vodenog rastvora u bočici ili boci, navedena jedinična doza poželjno sadrži 70-150 mg neridronske kiseline ili njene soli.

15. Neridronska kiselina ili njena so za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-10, naznačeno time što je navedena neridronska kiselina sadržana u bočici ili boci za intravensku primenu.

16. Neridronska kiselina ili njena so za upotrebu prema patentnom zahtevu 15, naznačeno time što bočica ili boca sadrži jediničnu dozu od 70-150 mg neridronske kiseline ili njene soli.

17. Neridronska kiselina ili njena so za upotrebu prema patentnom zahtevu 16, naznačeno time što bočica ili boca sadrži jediničnu dozu od 100 mg neridronske kiseline ili njene soli u količini ekvivalentnoj 100 mg neridronske kiseline.

18. Neridronska kiselina ili njena so za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 15-17, naznačeno time što je navedena so neridronske kiseline natrijum neridronat.

19. Neridronska kiselina ili njena so za upotrebu prema patentnom zahtevu 6, naznačeno time što se navedena neridronska kiselina ili njena so primenjuje intramuskularno.

20. Neridronska kiselina ili njena so za upotrebu prema patentnom zahtevu 19, naznačeno time što se navedena neridronska kiselina ili njena so primenjuje intramuskularno u dozi od 10-100 mg, poželjno 15-50 mg.

21. Neridronska kiselina ili njena so za upotrebu prema patentnom zahtevu 20, naznačeno time što je navedena neridronska kiselina ili njena so natrijum neridronat za primenu intramuskularno u dozi ekvivalentnoj 25 mg neridronske kiseline.

2