RS60946B1 - Diamino piridinski derivati - Google Patents

Description

Opis

[0001] Predmetni pronalazak opisuje nove derivate diamino piridina koji ispoljavaju svojstva modulacije JAK. Predmetni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže ta nova jedinjenja, na postupke primene navedenih jedinjenja u lečenju različitih bolesti i poremećaja koje su podložne modulaciji JAK i na procese za pripremu jedinjenja koja su ovde u nastavku opisana.

Oblast pronalaska

[0002] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, i njihovu upotrebu u modulaciji JAK. Stoga jedinjenja iz pronalaska mogu biti korisna za lečenje bolesti i/ili poremećaja podložnih modulaciji JAK. Takve bolesti i/ili poremećaji obično uključuju, između ostalog, atopijski dermatitis, psorijazu i druge bolesti i/ili poremećaje, npr. kao što je ovde u nastavku opisano. Predmetni pronalazak se dalje odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže, npr., nove diamino piridinske derivate formule (I), postupke za primenu navedenih jedinjenja u lečenju različitih bolesti i poremećaja, i procese za pripremu navedenih novih jedinjenja.

Osnova pronalaska

[0003] Prenos signala koji iniciraju brojni citokini i receptori faktora rasta je posredovan namenskim nereceptorskim tirozinskim kinazama iz familije Janus kinaza (JAK). Četiri člana ove familije (JAK 1-3 i Tyk2) su proteini od oko 130 kDa sa višestrukim domenima, i veoma su homologi u pogledu strukture domena. Katalitičkom domenu kinaze koji je lociran na C-terminusu prethodi domen pseudokinaze, Src homolog 2 (SH2) domen i N-terminalni FERM (četiri zarez jedan, ezrin, radiksin i moezin homolog) domen. Poslednji služi za olakšavanje interakcije između proteina JAK i citokinskog receptora. U skladu sa kanonskim signalnim putem, vezivanje liganda za njihov srodni receptor dovodi do aktivacije JAK kinaza u kojoj, u nizu fosforilacija koje ciljaju receptor, sami JAK receptori i jedan ili nekoliko od 6 predstavnika članova STAT (prenosnik signala i aktivator transkripcije) familije prenose signal u ćelije. Fosforilovani STAT se dimerizuju i prelaze u jedro gde postaju deo transkripcionih regulatornih kompleksa, što dovodi do transkripcije responsivnih gena. Kanonski JAK-STAT signalni put je evoluciono očuvan i aktivan je u više tipova ćelija gde ga koriste različiti hormoni, faktori rasta i citokini i njihovi receptori. Ovaj ključni signalni put je razjašnjen tokom poslednjih 25 godina, i bio je predmet brojnih odličnih pregleda. Vidite „Cytokine receptors and the involvement of JAK kinases“ (autora Cox i Cools, Chemistry & Biology 18, March 25, 2011).

[0004] Zbog ključne uloge u brojnim citokinskim putevima, smatra se da su JAK inhibitori terapeutski korisni za bolesti kod kojih je signalizacija zavisna od JAK patološki pojačana. Inhibicija četiri JAK kinaze može da predstavlja atraktivnu terapeutsku strategiju za lečenje bolesti i/ili poremećaja povezanih sa disregulacijom imunskog sistema. Smatra se da je sistemska, kao i inhibicija JAK signalizacije ograničena na organe, od velike terapeutske vrednosti.

[0005] D1 (WO2014/074660) i D2 (WO2014/074675) otkrivaju alkil amidom supstituisana piridil jedinjenja koja su korisna kao modulatori IL-12, IL-23 ai/ili IFNα ili, uopštenije, korisna kao modulatori kinaze. Ni D1 ni D2 ne otkrivaju jedinjenja iz pronalaska.

Sažetak pronalaska

[0006] Predmetni pronalazak se odnosi na nova jedinjenja formule (I) i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, i na njihovu upotrebu u modulaciji JAK, i može dalje da uključuje, između ostalog, lečenje bolesti i/ili poremećaja kao što su alergijska oboljenja, bolesti disajnih puteva, kao što je astma i hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP), reumatoidni artritis, sistemska pojava juvenilnog idiopatskog artritisa (SOJIA), giht, obični pemfigus, idiopatska trombocitopenijska purpura, sistemski eritemski lupus, multipla skleroza, mijastenija gravis, Šegrenov sindrom, trombozna trombocitopenijska purpura, hronična autoimunska urtikarija, alergija (atopični dermatitis, kontaktni dermatitis, alergijski rinitis), ateroskleroza, dijabetes tipa 1, dijabetes tipa 2, inflamatorna bolest creva, ulcerozni kolitis, Kronova bolest, pankreatitis, glomerulonefritis, Gudpaščerov sindrom, Hašimotov tiroiditis, Grejvsova bolest, odbacivanje transplantata posredovano antitelima (AMR), bolest kalem protiv domaćina, B ćelijski posredovano hiperakutno ili akutno i hronično odbacivanje transplantata.

[0007] Konkretnije, u otelotvorenju 1 predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli;

pri čemu,

R1je H ili C1-C6alkil; i

Hal je halogen.

Detaljan opis pronalaska

[0008]

U svom najširem otelotvorenju (otelotvorenje 1), predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) i/ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao što je opisano iznad, u odeljku Sažetak pronalaska.

Otelotvorenje 2 predmetnog pronalaska se odnosi na jedinjenje iz otelotvorenja 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, Hal je hlor ili fluor.

Otelotvorenje 3 predmetnog pronalaska se odnosi na jedinjenje iz otelotvorenja 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, Hal je hlor.

Otelotvorenje 4 predmetnog pronalaska se odnosi na jedinjenje iz otelotvorenja 1, 2 ili 3 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R1je metil.

Otelotvorenje 5 predmetnog pronalaska se odnosi na jedinjenje iz otelotvorenja 1, 2 ili 3 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R1je vodonik.

Otelotvorenje 6 predmetnog pronalaska se odnosi na jedinjenje iz otelotvorenja 1, 2, 3 ili 4 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R1je metil na poziciji 6 povezanog prstena piridina.

Otelotvorenje 7 predmetnog pronalaska se odnosi na jedinjenje iz otelotvorenja 1 ili 4 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koja je izabrana od

4-((2-hlorfenil)amino)-6-(piridin-2-ilamino)nikotinamida; i

4-((2-hlorfenil)amino)-6-((6-metilpiridin-2-il)amino)nikotinamida.

Otelotvorenje 8 odnosi se na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži terapeutski delotvornu količinu jedinjenja prema bilo kom od otelotvorenja 1 do 7, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača.

Otelotvorenje 9 odnosi se na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži terapeutski delotvornu količinu jedinjenja prema bilo kom od otelotvorenja 1 do 7 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i jedan ili više farmaceutski aktivnih koagenasa.

Otelotvorenje 10 odnosi se na jedinjenje prema bilo kom od otelotvorenja 1 do 7 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za primenu kao modulator JAK.

Otelotvorenje 11 odnosi se na jedinjenje prema bilo kom od otelotvorenja 1 do 7 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za primenu kao lek.

Definicije

[0009] Kao što se ovde koristi, termin „C1-C6alkil“ odnosi se na potpuno zasićeni razgranati ili nerazgranati ostatak ugljovodonika koji ima do 6 atoma ugljenika. Ako nije drugačije naznačeno, odnosi se na ostatke ugljovodonika koji imaju 1 do 6 atoma ugljenika, 1 do 4 atoma ugljenika ili 1 do 2 atoma ugljenika. Primeri za alkil uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, sek-butil, izo-butil, terc-butil, n-pentil, izopentil, neopentil, n-heksil, i slično.

[0010] Kao što se ovde koristi, termin „halogen“ ili „halo“ odnosi se na fluor, hlor, brom i jod; i može konkretno da se odnosi na hlor, fluor.

[0011] Kako je ovde korišćeno, pojmovi „so“ ili „soli“ odnose se na dodatu kiselinu ili so dodate baze jedinjenja iz ovog pronalaska. „Soli“ posebno uključuju „farmaceutski prihvatljive soli“. Termin „farmaceutski prihvatljive soli“ odnosi se na soli koje zadržavaju biološku delotvornost i osobine jedinjenja iz ovog pronalaska, i koje tipično nisu biološki ili drugačije nepoželjne. U mnogim slučajevima, jedinjenja iz predmetnog pronalaska su u stanju da grade kisele i/ili bazne soli zbog prisustva amino i/ili karboksilnih grupa ili njima sličnih grupa.

[0012] Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli mogu da se grade sa neorganskim kiselinama i organskim kiselinama, npr. soli acetati, hloridi/hidrohloridi, citrati, fumarati, tartarati, tozilati i trifluoracetati.

[0013] Neorganske kiseline iz kojih se mogu izvesti soli obuhvataju, na primer, hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, azotnu kiselinu, fosfornu kiselinu i slično.

Organske kiseline iz kojih se mogu izvesti soli obuhvataju, na primer, sirćetnu kiselinu, propionsku kiselinu, glikolnu kiselinu, oksalnu kiselinu, maleinsku kiselinu, malonsku kiselinu, ćilibarnu kiselinu, fumarnu kiselinu, vinsku kiselinu, limunsku kiselinu, benzojevu kiselinu, bademovu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, etansulfonsku kiselinu, toluensulfonsku kiselinu, sulfosalicilnu kiselinu, i slično.

Farmaceutski prihvatljive soli iz predmetnog pronalaska mogu se sintetisati iz baznog ili kiselog ostatka, klasičnim hemijskim postupcima. Generalno, takve soli se mogu pripremiti reakcijom slobodnih kiselina tih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze (kao što je Na, Ca, Mg, ili K hidroksid, karbonat, bikarbonat, ili slično), ili reakcijom slobodne baze tih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće kiseline. Takve reakcije se obično izvode u vodi ili u organskom rastvaraču, ili u smeši ova dva. Generalno, upotreba nevodenih medijuma kao što je etar, etil acetat, etanol, izopropanol, ili acetonitril je poželjna kada je to praktično. Spisak pogodnih adicionih soli može se pronaći , npr. u „Remington's Pharmaceutical Sciences“, 20. izd., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); i u „Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use“, autori Stahl i Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Nemačka, 2002).

[0014] Bilo koja ovde data formula takođe je namenjena da predstavlja neoznačene oblike kao i izotopski označene oblike jedinjenja. Izotopski obeležena jedinjenja imaju strukture prikazane sa ovde datim formulama, osim što je jedan ili više atoma zamenjeno atomom koji ima izabranu atomsku masu ili maseni broj. Primeri za izotope koji mogu biti uključeni u jedinjenja prema predmetnom pronalasku obuhvataju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, kao što su<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<15>N,<18>F,<31>P,<32>P,<35>S,<36>Cl, odnosno<125>I. Pronalazak obuhvata različita izotopski obeležena jedinjenja kao što je ovde definisano, na primer, ona u kojima su prisutni radioaktivni izotopi, kao što su<3>H i<14>C, ili ona u kojima su izotopi koji nisu radioaktivni, kao<2>H i<13>C. Takva izotopski obeležena jedinjenja su od koristi pri metaboličkim ispitivanjima (sa<14>C), reakcionim kinetičkim studijama (na primer, sa<2>H ili<3>H), tehnikama detekcije ili snimanja, kao što su pozitronska emisiona tomografija (PET) ili jednofotonska emisiona kompjuterizovana tomografija (SPECT), uključujući analize distribucije leka ili supstrata u tkivu, ili radioaktivno lečenje pacijenata. Naročito,<18>F ili obeleženo jedinjenje mogu biti naročito poželjni za PET ili SPECT ispitivanja. Izotopski obeležena jedinjenja formule (I) uopšteno mogu biti pripremljena konvencionalnim tehnikama poznatim stručnjacima u ovoj oblasti ili postupcima analognim sa ovima ovde opisanim u priloženim Primerima i Pripremama, upotrebom odgovarajućih izotopski obeleženih reagenasa na mestu neobeleženog reagensa koji je prethodno korišćen.

[0015] Dalje, zamenjivanje sa težim izotopima, naročito deuterijumom (tj.<2>H ili D), može dati određene terapeutske prednosti koje se ispoljavaju iz veće metaboličke stabilnosti, na primer povećani in vivo poluraspad ili smanjene potrebe za doziranjem ili poboljšani terapeutski indeks. Podrazumeva se da se deuterijum u ovom kontekstu smatra supstituentom jedinjenja formule (I). Koncentracija takvog težeg izotopa, naročito deuterijuma, može biti definisana faktorom obogaćenja izotopa. Termin „faktor obogaćenja izotopa“ kao što se ovde koristi označava odnos između količine izotopa i prirodne količine naznačenog izotopa.

Ukoliko je supstituent u jedinjenju ovog pronalaska naznačeni deuterijum, takvo jedinjenje ima faktor obogaćenja izotopa za svaki naznačeni atom deuterijuma od najmanje 3500 (52,5% uključenje deuterijuma pri svakom naznačenom atomu deuterijuma), najmanje 4000 (60% uključenje deuterijuma), najmanje 4500 (67,5% uključenje deuterijuma), najmanje 5000 (75% uključenje deuterijuma), najmanje 5500 (82,5% uključenje deuterijuma), najmanje 6000 (90% uključenje deuterijuma), najmanje 6333,3 (95% uključenje deuterijuma), najmanje 6466,7 (97% uključenje deuterijuma), najmanje 6600 (99% uključenje deuterijuma) ili najmanje 6633,3 (99,5% uključenje deuterijuma).

[0016] Farmaceutski prihvatljivi solvati prema pronalasku uključuju one kod kojih rastvarač za kristalizaciju može biti izotopski supstituisan, npr. D2O, d6-aceton, d6-DMSO.

[0017] Jedinjenja prema pronalasku, tj. jedinjenja formule (I) koja sadrže grupe koje su u stanju da deluju kao donori i/ili akceptori za vodonične veze mogu biti u stanju da formiraju kokristale sa pogodnim supstancama koje grade kokristale. Ovi kokristali mogu biti pripremljeni iz jedinjenja formule (I) prema poznatim postupcima za formiranje kokristala. Takvi postupci obuhvataju mlevenje, zagrevanje, zajedničku sublimaciju, zajedničko topljenje, ili dovođenje u kontakt u rastvoru jedinjenja formule (I) sa supstancama koje grade kokristale pod uslovima kristalizacije i izolovanja kokristala koji se tako formiraju. Pogodne supstance koje grade kokristale obuhvataju one opisane u WO 2004/078163. Stoga, pronalazak dalje obezbeđuje kokristale koji sadrže jedinjenje formule (I).

[0018] Kao što se ovde koristi, termin „farmaceutski prihvatljiv nosač“ uključuje svaki rastvarač, disperzioni medijum, premaz, surfaktant, antioksidans, konzervans (npr. antibakterijski agens, antifungalni agens), izotonični agens, agens za odlaganje apsorpcije, so, konzervans, stabilizator leka, vezivo, ekscipijens, dezintegrans, lubrikans, zaslađivač, aromu, boju, i slično, i njihove kombinacije, kao što je poznato stručnjaku (vidite, na primer, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. izd. Mack Printing Company, 1990, str.1289– 1329). Osim u onoj meri u kojoj je neki klasični nosač nekompatibilan sa aktivnim sastojkom, njegova primena u terapeutskoj ili farmaceutskoj kompoziciji se razmatra.

[0019] Termin „terapeutski delotvorna količina“ jedinjenja iz predmetnog pronalaska odnosi se na količinu jedinjenja iz predmetnog pronalaska koja će izazvati biološki ili medicinski odgovor ispitanika, na primer, smanjenje ili inhibiciju enzima ili proteinske aktivnosti, ili poboljšavanje simptoma, ublažavanje stanja, usporavanje ili odlaganje progresije bolesti, ili sprečavanje bolesti, itd. U jednom neograničavajućem otelotvorenju, termin „terapeutski delotvorna količina“ odnosi se na količinu jedinjenja iz predmetnog pronalaska koja je, kada se primeni na ispitaniku, delotvorna da (1) najmanje delimično ublaži, inhibira, spreči i/ili poboljša stanje, ili poremećaj ili bolest (i) posredovane putem JAK, ili (ii) povezane sa aktivnošću JAK, ili (iii) okarakterisane aktivnošću (normalnom ili nenormalnom) JAK; ili (2) smanji ili inhibira aktivnost JAK; ili (3) smanji ili inhibira ekspresiju JAK. U drugom neograničavajućem otelotvorenju, termin „terapeutski delotvorna količina“ odnosi se na količinu jedinjenja iz predmetnog pronalaska koja je, kada se primeni na ćeliju, ili tkivo, ili nećelijski biološki materijal, ili medijum, delotvorna da najmanje delimično smanji ili inhibira aktivnost JAK; ili smanji ili inhibira ekspresiju JAK, delimično ili u potpunosti.

[0020] Kao što se ovde koristi, termin „ispitanik“ odnosi se na životinju. Obično, životinja je sisar. Ispitanik se takođe odnosi, na primer, na primate (npr. ljude, muškarce ili žene), krave, ovce, koze, konje, pse, mačke, zečeve, pacove, miševe, ribe, ptice, i slično. U određenim primerima izvođenja, ispitanik je primat. U drugim primerima izvođenja, ispitanik je čovek.

[0021] Kao što se ovde koristi, termin „inhibirati“, „inhibicija“ ili „inhibiranje“ odnosi se na smanjenje ili suzbijanje datog stanja, simptoma, ili poremećaja ili bolesti, ili značajno smanjenje u osnovnoj aktivnosti biološke aktivnosti ili procesa.

[0022] Kako je ovde korišćen, pojam „lečiti“, „lečenje“ ili „terapija“ bilo koje bolesti ili poremećaja se odnosi u jednom primeru izvođenja na poboljšanje bolesti ili poremećaja (tj. usporavanje ili zaustavljanje ili smanjenje razvoja te bolesti ili barem jednog od njenih kliničkih simptoma). U još jednom primeru izvođenja „lečiti“, „lečenje“ ili „terapija“ se odnosi na ublažavanje ili poboljšanje barem jednog od fizičkih parametara uključujući one koje pacijent možda ne zapaža. U još jednom primeru izvođenja, „lečiti“, „lečenje“ ili „terapija“ odnosi se na menjanje bolesti ili poremećaja fizički (npr. stabilizacija prepoznatljivog simptoma), fiziološki (npr. stabilizacija fizičkog parametra) ili na oba načina.

U još jednom primeru izvođenja, „lečiti“, „lečenje“ ili „terapija“ odnosi se na sprečavanje ili prolongiranje ispoljavanja ili razvoja, ili napredovanja bolesti ili poremećaja.

[0023] Kako je ovde korišćeno, ispitanik „ima potrebu“ za terapijom ako bi takav ispitanik imao korist biološku, medicinsku ili u pogledu kvaliteta života, od takve terapije.

[0024] Kako su ovde korišćeni, termine koji označavaju jedninu i množinu upotrebljene u kontekstu predmetnog pronalaska (posebno u kontekstu zahteva) treba tumačiti tako da pokrivaju i jedninu i množinu, ako to ovde nije drugačije naznačeno ili je u jasnoj suprotnosti sa kontekstom.

[0025] Svi ovde opisani postupci mogu biti izvršeni u bilo kojem pogodnom redosledu ukoliko ovde nije drugačije ukazano ili na drugačiji način nije jasno kontradiktorno sa kontekstom. Upotreba bilo kog i svih primera, ili formulacija koje upućuju na primere (npr. „kao što je“) ovde navedenih namenjena je samo da bolje objasni pronalazak, i ne služi kao ograničenje obima pronalaska koji je inače zahtevan.

[0026] Bilo koji asimetrični atom (npr. ugljenik ili slično) jedinjenja iz predmetnog pronalaska može biti prisutan u racemskoj ili enantiomerno obogaćenoj konfiguraciji, na primer, (R)-, (S)- ili (R,S)- konfiguraciji. U određenim otelotvorenjima, svaki asimetrični atom ima najmanje 50% enantiomenog viška, najmanje 60% enantiomernog viška, najmanje 70% enantiomernog viška, najmanje 80% enantiomernog viška, najmanje 90% enantiomernog viška, najmanje 95% enantiomernog viška, ili najmanje 99% enantiomernog viška u (R)- ili (S)- konfiguraciji. Supstituenti na atomima sa nezasićenim dvostrukim vezama mogu, ako je moguće, biti prisutni u cis- (Z)- ili trans- (E)- obliku.

[0027] Prema tome, kao što se ovde koristi, jedinjenje iz predmetnog pronalaska može biti u obliku jednog od mogućih rotamera, atropizomera, tautomera geometrijskih (cis ili trans) izomera, dijastereomera, optičkih izomera (antipod), racemata ili njihove smeše.

[0028] Sve dobijene smeše izomera se mogu razdvojiti na osnovu fizičko-hemijskih razlika konstituenata, dajući čiste ili suštinski čiste geometrijske ili optičke izomere, dijastereomere, racemate, na primer, putem hromatografije i/ili frakcione kristalizacije.

[0029] Bilo koji dobijeni racemati krajnjih proizvoda ili intermedijera mogu biti razdvojeni na optičke antipode poznatim postupcima, npr. odvajanjem njihovih dijastereomernih soli, dobijenih sa optički aktivnom kiselinom ili bazom, i oslobađanjem optički aktivnog kiselog ili baznog jedinjenja. Konkretno, bazni ostatak može tako da se koristi za razdvajanje jedinjenja iz predmetnog pronalaska na njihove optičke antipode, npr. putem frakcione kristalizacije soli formiranih iz optički aktivne kiseline, npr. vinske kiseline, dibenzoil vinske kiseline, diacetil vinske kiseline, di-O,O'-p-toluoil vinske kiseline, bademove kiseline, jabučne kiseline ili kamfor-10-sulfonske kiseline. Racemski proizvodi se takođe mogu razložiti putem hiralne hromatografije, npr. tečne hromatografije pod visokim pritiskom (HPLC) koristeći hiralnu stacionarnu fazu.

[0030] Nadalje, jedinjenja iz predmetnog pronalaska, uključujući njihove soli, takođe se mogu dobiti u obliku svojih hidrata, ili uključiti druge rastvarače koji se koriste za njihovu kristalizaciju. Jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu suštinski ili namenski da formiraju solvate sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima (uključujući vodu); stoga, nameravano je da pronalazak obuhvati i solvatne i nesolvatne forme. Termin „solvat“ se odnosi na molekulski kompleks jedinjenja iz predmetnog pronalaska (uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli) sa jednim ili više molekula rastvarača. Takvi molekuli rastvarača su oni koji se obično koriste u farmaceutskoj struci, za koje je poznato da nisu štetni po primaoca, npr. voda, etanol, i slično. Termin „hidrat“ se odnosi na kompleks gde je molekul rastvarača voda.

[0031] Jedinjenja iz predmetnog pronalaska, uključujući njihove soli, hidrate i solvate, mogu suštinski ili namenski da formiraju polimorfe.

[0032] U drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje iz predmetnog pronalaska i farmaceutski prihvatljiv nosač. Farmaceutska kompozicija može biti formulisana za posebne puteve primene, kao što je oralna primena, parenteralna primena i rektalna primena, itd. Pored toga, farmaceutske kompozicije iz predmetnog pronalaska mogu biti načinjene u čvrstom obliku (uključujući, između ostalog, kapsule, tablete, pilule, granule, praškove ili supozitorije), ili u tečnom obliku (uključujući, između ostalog, rastvore, suspenzije ili emulzije). Farmaceutske kompozicije se mogu podvrgnuti konvencionalnim farmaceutskim operacijama, kao što je sterilizacija i/ili mogu da sadrže konvencionalne inertne razblaživače, lubrikanse, ili sredstva za puferovanje, kao i adjuvanse, kao što su konzervansi, stabilizatori, kvašljivci, emulgatori i puferi, itd.

[0033] Tipično, farmaceutske kompozicije su tablete ili želatinske kapsule koje sadrže aktivni sastojak i

a) razblaživač, npr. laktoza, dekstroza, saharoza, manitol, sorbitol, celuloza i/ili glicin; b) lubrikanse, npr. silicijum dioksid, talk, stearinska kiselina, njene magnezijumove ili kalcijumove soli i/ili polietilen glikol; za tablete takođe

c) vezivač, npr. magnezijum aluminijum silikat, skrobna pasta, želatin, tragakant, metilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza i/ili polivinilpirolidon; po želji

d) dezintegranse, npr. skrobovi, agar, alginatna kiselina ili njena natrijumova so, ili efervescentne smeše; i/ili

e) apsorbense, boje, arome i zaslađivače.

[0034] Tablete mogu da budu ili obložene tankoslojnom oblogom ili enterično obložene prema postupcima poznatim u ovoj oblasti.

[0035] Pogodne supstance za oralnu isporuku obuhvataju delotvornu količinu jedinjenja iz ovog pronalaska u obliku tableta, lozengi, vodenih ili uljanih suspenzija, raspršivih prahova ili granula, emulzija, tvrdih ili mekih kapsula, ili sirupa ili eliksira. Kompozicije namenjene za oralnu upotrebu pripremaju se prema bilo kom postupku poznatom u struci za proizvodnju farmaceutskih kompozicija, i takve kompozicije mogu da sadrže jedan ili više agenasa odabranih iz grupe koja se sastoji od zaslađivača, aroma, boja i konzervanasa kako bi se dobili farmaceutski elegantni i ukusni preparati. Tablete mogu da sadrže aktivni sastojak u smeši sa netoksičnim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima koji su pogodni za proizvodnju tableta. Ti ekscipijensi su, na primer, inertni razblaživači, kao što je kalcijum karbonat, natrijum karbonat, laktoza, kalcijum fosfat ili natrijum fosfat; agensi za granulaciju i dezintegraciju, na primer, kukuruzni skrob, ili alginska kiselina; vezujući agensi, na primer, skrob, želatin ili akacija; i lubrikansi, na primer magnezijum stearat, stearinska kiselina ili talk. Tablete su neobložene ili obložene poznatim tehnikama da bi se usporila dezintegracija i apsorpcija u gastrointestinalnom traktu i tako obezbedilo odloženo dejstvo u dužem periodu. Na primer, mogu se koristiti supstance za vremensko odlaganje, kao što je gliceril monostearat ili gliceril distearat. Formulacije za oralnu primenu mogu se prezentovati kao tvrde želatinske kapsule, pri čemu se aktivni sastojak meša sa inertnim čvrstim razblaživačem, na primer, kalcijum karbonatom, kalcijum fosfatom ili kaolinom, ili kao meke želatinske kapsule, pri čemu se aktivni sastojak meša sa vodenim ili uljanim medijumom, na primer, uljem kikirikija, tečnim parafinom ili maslinovim uljem.

[0036] Izvesne kompozicije koje je moguće ubrizgati su vodeni izotonični rastvori ili suspenzije, i supozitorije su pogodno pripremljene iz masnih emulzija ili suspenzija.

Pomenute kompozicije mogu biti sterilisane i/ili sadržati adjuvanse, kao što su agensi za konzervisanje, stabilizaciju, kvašenje ili emulgovanje, promoteri rastvora, soli za regulisanje osmotskog pritiska i/ili puferi. Pored toga, one takođe mogu da sadrže druge terapeutski vredne supstance. Pomenute kompozicije se dobijaju prema konvencionalnim postupcima za mešanje, granulaciju, odnosno oblaganje, i sadrže oko 0,1-75%, ili sadrže oko 1-50%, aktivnog sastojka.

[0037] Pogodne kompozicije za transdermalnu primenu sadrže delotvornu količinu jedinjenja iz pronalaska sa pogodnim nosačem. Nosači pogodni za transdermalnu isporuku uključuju farmaceutski prihvatljive rastvarače da pomognu u prolasku kroz kožu domaćina. Na primer, transdermalna sredstva su u obliku zavoja koji sadrži potporni član, rezervoar koji sadrži jedinjenje opciono sa nosačima, opciono barijeru koja kontroliše brzinu isporučivanja jedinjenja koži domaćina kontrolisanom i prethodno određenom brzinom u dužem vremenskom periodu, i uređaj za učvršćivanje sredstva za kožu.

[0038] Pogodne kompozicije za topikalnu primenu, npr. za kožu i oči, uključuju vodene rastvore, suspenzije, masti, kremove, gelove ili formulacije u spreju, npr. za isporuku putem aerosola i slično. Takvi sistemi za topikalnu isporuku će konkretno biti prikladni za dermalnu primenu, npr. za lečenje karcinoma kože, npr. za profilaktičku primenu u kremama za sunčanje, losionima, sprejevima, i slično. Oni su tako posebno prikladni za primenu u topikalnim formulacijama dobro poznatim u struci, uključujući kozmetiku. Oni mogu da sadrže solubilizatore, stabilizatore, agense za povećanje toničnosti, pufere i konzervanse.

[0039] Kao što se ovde koristi, topikalna primena može takođe da se odnosi na inhalaciju ili intranazalnu aplikaciju. Oni mogu pogodno da se isporučuju u obliku suvog praška (sami, kao smeša, na primer suva mešavina sa laktozom, ili smeša čestica komponenata, na primer sa fosfolipidima) iz inhalatora suvog praha ili prezentacija spreja aerosola iz kontejnera pod pritiskom, pumpe, spreja, atomizera ili nebulizera, uz primenu odgovarajućeg pogonskog sredstva ili bez njega.

[0040] Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje anhidrovane farmaceutske kompozicije i dozne oblike koji uključuju jedinjenja iz predmetnog pronalaska kao aktivne sastojke, jer voda može da olakša degradaciju nekih jedinjenja.

[0041] Anhidrovane farmaceutske kompozicije i dozni oblici iz pronalaska se mogu dobiti korišćenjem anhidrovanih sastojaka ili sastojaka sa malim sadržajem vlage, u uslovima sa malom vlagom ili vlažnošću. Anhidrovana farmaceutska kompozicija se može dobiti i čuvati tako da se očuva njena anhidrovana priroda. Prema tome, anhidrovane kompozicije se pakuju koristeći materijale za koje se zna da sprečavaju izloženost vodi, tako da se mogu uključiti u pogodne komplete za formulaciju. Primeri za pogodna pakovanja uključuju, između ostalog, hermetički zatvorene folije, plastiku, kontejnere za jedinične doze (npr. bočice), blister pakovanja, i strip pakovanja.

[0042] Pronalazak dalje obezbeđuje farmaceutske kompozicije i dozne oblike koji sadrže jedan ili više agenasa koji smanjuju brzinu kojom će se jedinjenje iz predmetnog pronalaska kao aktivni sastojak razlagati. Takvi agensi, koji se ovde pominju kao „stabilizatori“, uključuju, između ostalog, antioksidanse, kao što je askorbinska kiselina, pH pufere, ili puferske soli, itd.

Eksperimentalni deo

Skraćenice:

[0043]

BINAP: (2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil)

Cs2CO3: Cezijum karbonat

DMSO: dimetil sulfoksid

g: gram

h: sat

NaHMDS: natrijum bis(trimetilsilil)amid

min: minuti

MS: Masena spektrometrija

mL ili ml: mililitar

Pd2(dba)3: Tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) THF: tetrahidrofuran

UPLC: Tečna hromatografija ultra performansi

Analitičke metode

Tečna hromatografija:

[0044]

UPLC/MS: Waters Acquity UPLC Waters ZQ2000 MS UV-PDA: 210 - 450 nM

MS opseg: 100 – 1200 Da

Kolona: Acquity HSS T32,1x50 mm 1,8 µ na 60°C Mobilna faza: A: voda 0,05% mravlja kiselina

B: acetonitril 0,04% mravlja kiselina

Sinteza intermedijera 3

6-hlor-4-((2-hlorfenil)amino)nikotinamid:

[0045]

[0046] Na 0°C, 1 M rastvor natrijum bis(trimetilsilil)amida (NaHMDS) u THF-u (340,8 ml) ukapavanjem je dodat u rastvor 1 (9,3 g, 48,7 mmol) i 2 (7,68 ml, 73 mmol) u THF-u (100 ml), i smeša je mešana tokom 3 h na 25°C u atmosferi azota. Smeša je ugašena vodom, ekstrahovana pomoću etil acetata, osušena pomoću natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je mešan sa dietil etrom (200 ml) tokom 0,5 h i filtriran radi dobijanja 3 (12,8 g, 95% čistoće) kao bledožute čvrste supstance. MS: 282.0 (M+1)<+>;<1>H NMR (DMSO-d6) δ= 8.52 (1 H, s), 11.00 (1 H, s), 9.74 (1 H, m), 8.59 (1 H, s), 8.09 (2 H, m), 7.70 (1 H, d), 7.59 (1 H, d), 7.52 (1 H, t), 7.43 (1 H, t), 7.40 (1 H, m), 7.17 (2 H, m), 6.72 (1 H, d), 2.26 (3 H, s).

Sinteza primera 1

4-((2-hlorfenil)amino)-6-(piridin-2-ilamino)nikotinamid:

[0048] U rastvor 3 (5,9 g, 20,9 mmol) u dioksanu (150 ml) na 25°C uz mešanje su dodati 4 (2,95 g, 31,4 mmol), Cs2CO3(17 g, 52,3 mmol), Pd2(dba)3(1,92 g, 2,09 mmol), BINAP (1,95 g, 3,14 mmol) i trietilamin (4,4 ml, 31,4 mmol). Dobijeni rastvor je degasiran i zagrevan na 100°C tokom 16 h. Smeša je razblažena vodom, ekstrahovana pomoću etil acetata, isprana zasićenim vodenim rastvorom soli, osušena pomoću natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom. Prečišćavanje putem kombi fleš koristeći kolonu 40 g Silicycle (4% metanol u dihlormetanu) dalo je primer 1 (1,6 g, 98% čistoće) kao beličastu čvrstu supstancu.

Retenciono vreme: 0,67 min; MS: 340.1 (M+1)<+>;<1>H NMR (DMSO-d6/D2O) δ= 8.52 (1 H, s), 8.11 (1 H, m), 7.72-7.62 (3 H, m), 7.56 (1 H, m), 7.41 (2 H, m), 7.18 (1 H, m), 6.90 (1 H, m).

Sinteza primera 2

4-((2-hlorfenil)amino)-6-((6-metilpiridin-2-il)amino)nikotinamid:

[0050] U rastvor 3 (5,9 g, 20,9 mmol) u dioksanu (150 ml) na 25°C uz mešanje su dodati 4 (3,39 g, 31,4 mmol), Cs2CO3(17 g, 52,3 mmol), Pd2(dba)3(1,92 g, 2,09 mmol), BINAP (1,95 g, 3,14 mmol) i trietilamin (4,4 ml, 31,4 mmol). Dobijeni rastvor je degasiran i zagrevan na 100°C tokom 16 h. Smeša je razblažena vodom, ekstrahovana pomoću etil acetata, isprana zasićenim vodenim rastvorom soli, osušena pomoću natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom. Prečišćavanje putem kombi fleš koristeći kolonu 40 g Silicycle (4% metanol u dihlormetanu) dalo je primer 2 (2,9 g, 99,5% čistoće) kao beličastu čvrstu supstancu.

Retenciono vreme: 0,74 min; MS: 354.2 (M+1)<+>;<1>H NMR (DMSO-d6) δ= 10.84 (1 H, s), 8.60 (1 H, s), 8.35 (1 H, m), 7.80 (1 H, m), 7.59 (2 H, m), 7.41 (1 H, m), 7.25 (1 H, m), 6.73 (1 H, s).

Biološki deo

[0051] Enzimski testovi JAK. Za testove enzima, afinitetno prečišćene GST fuzije aktivnih domena kinaze (GST-JAK1 (866-1154), GST-JAK2 (808-1132), GST-JAK3 (811-1124), i GST-TYK2(888-1187) eksprimirane su u ćelijama insekata ili kupljene od kompanije Invitrogen (Carlsbad, SAD). Svi testovi su obavljeni na mikrotitarskim pločama sa 384 bunarčića sa serijskim razblaživanjima jedinjenja u 8 tačaka. Reakcije kinaze su započete dodavanjem u koracima od 4,5µl po bunarčiću 2x rastvora peptida/ATP i 4,5µl po bunarčiću 2x enzimskog rastvora. Konačne koncentracije ATP koje su korišćene u testovima odgovaraju pojedinačno određenim KmATP za odgovarajuće enzime. Test pufer: 50 mM HEPES, pH 7,5, 1 mM DTT, 0,02% Tween20, 0,02% BSA, 0,6% DMSO, 10 mM betaglicerofosfat i 10 µM natrijum ortovanadat. Druge komponente su specifično prilagođene za odgovarajuće testove kinaze: JAK1: 16 nM enzim, 70 µM ATP, 2 µM peptidni supstrat, 12 mM MgCl2. JAK2: 1,8 nM enzim, 20 µM ATP, 2 µM peptidni supstrat, 9 mM MgCl2. JAK3: 13 nM enzim, 18 µM ATP, 2 µM peptidni supstrat, 1,5 mM MgCl2. Tyk2: 3,5 nM enzim, 35 µM ATP, 2 µM peptidni supstrat, 9 mM MgCl2. Rastvor za zaustavljanje bio je 100 mM HEPES pH 7,5, 5% DMSO, 0,1% Caliper reagens za oblaganje, 10 mM EDTA i 0,015% Brij35. Peptidni supstrat korišćen u JAK2 i Tyk2 testovima bio je FITC-Ahx-KKSRGDYMTMQIG-NH2 i karboksifluorescein-Ahx-GGEEEEYFELVKKKK za JAK2 i JAK3 testove. Reakcije kinaze su inkubirane na 30°C tokom 60 minuta i prekinute dodavanjem 16 µl po bunarčiću rastvora za zaustavljanje. Fosforilovani i nefosforilovani peptidi su razdvojeni koristeći Caliper tehnologiju mikrofluidne promene mobilnosti na radnoj stanici Caliper LC3000, i aktivnosti kinaze su izračunate iz količina nastalog fosfopeptida.

[0052] Podaci o IC50su utvrđeni putem JAK-enzimskih testova:

Odeljak o primeni

[0053] Jedinjenja iz predmetnog pronalaska su obično korisna u prevenciji ili lečenju poremećaja ili bolesti kod kojih JAK ima ulogu, na primer kod bolesti i/ili poremećaja odabranih od alergijskih oboljenja, bolesti disajnih puteva, kao što je astma i hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP), reumatoidnog artritisa, sistemske pojave juvenilnog idiopatskog artritisa (SOJIA), gihta, običnog pemfigusa, idiopatske trombocitopenijske purpure, sistemskog eritemskog lupusa, multiple skleroze, mijastenije gravis, Šegrenovog sindroma, trombozne trombocitopenijske purpure, hronične autoimunske urtikarije, alergije (atopični dermatitis, kontaktni dermatitis, alergijski rinitis), ateroskleroze, dijabetesa tipa 1, dijabetesa tipa 2, inflamatorne bolesti creva, ulceroznog kolitisa, Kronove bolesti, pankreatitisa, glomerulonefritisa, Gudpaščerovog sindroma, Hašimotovog tiroiditisa, Grejvsove bolesti, odbacivanja transplantata posredovanog antitelima (AMR), bolesti kalem protiv domaćina, B ćelijski posredovanog hiperakutnog ili akutnog i hroničnog odbacivanja transplantata.

[0054] Poželjno, jedinjenja iz predmetnog pronalaska su naročito korisna u prevenciji i/ili lečenju bolesti ili poremećaja koji utiče na imunski sistem ili je njime posredovan.

Doza

[0055] Za prethodne upotrebe, potrebna doza će se naravno razlikovati u zavisnosti od načina primene, konkretnog stanja koje se leči i željenog dejstva. Uopšteno, naznačeno je da se željeni rezultati dobijaju sistemski sa dnevnim dozama od oko 0,02 do 25 mg/kg telesne težine. Naznačena dnevna doza kod većeg sisara, npr. čoveka, može uobičajeno biti u opsegu od oko 0,2 mg do oko 2 g, na odgovarajući način primenjena, na primer, u podeljenim dozama do četiri puta dnevno ili u odloženom obliku. Pogodni jedinični dozni oblici za oralnu primenu mogu obično da sadrže od oko 0,1 do 500 mg aktivnog sastojka.

Način primene

[0056] Jedinjenja iz pronalaska mogu da se primenjuju bilo kojim uobičajenim putem, naročito parenteralno, na primer u obliku injektabilnih rastvora ili suspenzija, enteralno, npr. oralno, na primer u obliku tableta ili kapsula, topikalno, npr. u obliku losiona, gelova, melema ili krema, ili u nazalnom obliku ili u obliku supozitorije. Topikalna primena može, na primer, biti na kožu. Dalji oblik topikalne primene može biti na oku. Farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje iz pronalaska u vezi sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem mogu da se proizvedu na uobičajeni način mešanjem sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem.

[0057] Jedinjenja iz pronalaska mogu da se primenjuju u slobodnom obliku ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli. Takve soli ili hidrati mogu da se pripreme na uobičajeni način i mogu uobičajeno da ispoljavaju isti red aktivnosti kao slobodna jedinjenja.

[0058] U skladu sa prethodnim, predmetni pronalazaka takođe obezbeđuje:

(1) Jedinjenje iz pronalaska ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu kao farmaceutsko sredstvo ili za upotrebu kao lek;

(2) Jedinjenje iz pronalaska ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu kao modulator JAK, na primer za upotrebu u bilo kojoj od ovde prethodno datih konkretnih indikacija;

(3) Farmaceutsku kompoziciju, npr. za upotrebu u bilo kojoj od ovde prethodno datih indikacija, koja sadrži jedinjenje iz pronalaska ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih razblaživača ili nosača;

(4) Jedinjenje iz pronalaska ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u lečenju ili prevenciji bolesti ili stanja kod kojeg modulacija JAK ima ulogu ili je uključena; npr. kao što je prethodno naznačeno.

Kombinacije

[0059] Jedinjenja formule (I) mogu da se primenjuju kao jedini aktivni sastojak ili povezana, npr. kao adjuvans, sa drugim lekovima npr. imunosupresivima ili imunomodulatorima ili drugim antiinflamatornim agensima, npr. za lečenje ili prevenciju akutnog ili hroničnog odbacivanja alo- ili ksenografta ili inflamatornih ili autoimunskih poremećaja, ili kao hemoterapeutski agens, npr. antiproliferativni agens za maligne ćelije. Na primer, jedinjenja formule (I) mogu da se koriste u kombinaciji sa inhibitorom kalcineurina, npr. ciklosporinom A ili FK 506; ili inhibitorom mTOR, npr. rapamicinom.

[0060] U skladu sa prethodnim, predmetni pronalazaka dalje obezbeđuje:

(5) Postupak kao što je prethodno definisan koji obuhvata zajedničku primenu, npr. istovremenu ili rednu, terapeutski delotvorne količine a) jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i b) druge lekovite supstance, pri čemu je pomenuta druga lekovita supstanca, na primer, za upotrebu u bilo kojoj od ovde prethodno navedenih konkretnih indikacija;

(6) Kombinaciju, npr. komplet, koja sadrži terapeutski delotvornu količinu jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i drugu lekovitu supstancu, pri čemu je pomenuta druga lekovita supstanca, na primer, kao što je prethodno otkriveno.

[0061] Kada se jedinjenje iz pronalaska primenjuje zajedno sa drugim imunosupresivnim/imunomodulatorskim, antiinflamatornim ili antineoplastičnim agensom, npr. kako je prethodno otkriveno, doze zajednički primenjivanog leka ili agensa će, naravno, varirati u zavisnosti od vrste zajednički primenjivanog leka ili agensa koji se koristi, ili specifičnog leka ili agensa koji se koristi, ili stanja koje se leči, i slično.

Claims (12)

1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so;

   pri čemu, R1je H ili C1-C6alkil; i Hal je halogen.
2. 2. Jedinjenje iz zahteva 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu, Hal je hlor ili fluor.
3. 3. Jedinjenje iz zahteva 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu, Hal je hlor.
4. 4. Jedinjenje iz zahteva 1, 2 ili 3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu, R1je metil.
5. 5. Jedinjenje iz zahteva 1, 2 ili 3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu, R1je vodonik.
6. 6. Jedinjenje iz zahteva 1, 2, 3 ili 4 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu, R1je metil na poziciji 6 povezanog prstena piridina.
7. 7. Jedinjenje iz zahteva 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koja je izabrana od 4-((2-hlorfenil)amino)-6-(piridin-2-ilamino)nikotinamida; i 4-((2-hlorfenil)amino)-6-((6-metilpiridin-2-il)amino)nikotinamida.
8. 8. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata terapeutski delotvornu količinu jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača.
9. 9. Kombinacija koja obuhvata terapeutski delotvornu količinu jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i jedan ili više farmaceutski aktivnih koagenasa.
10. 10. Jedinjenje prema bilo kom od otelotvorenja 1 do 7 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za primenu kao modulator JAK.
11. 11. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za primenu kao lek.
12. 12. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 7 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju atopičnog dermatitisa ili psorijaze. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5