RS60986B2 - Režimi doziranja melflufena za kancer - Google Patents

Description

Opis

Oblast pronalaska

[0001] Ovaj se pronalazak odnosi na specifično pogodne režime doziranja melflufena (melfalan flufenamid; L-melfalanil-4-fluoro-L-fenilalanin etil estar), ili njegove soli, za upotrebu u lečenju ili profilaksi multiplog mijeloma (poznatog i kao plazmocitom).

Stanje tehnike

[0002] Multipli mijelom (MM) je maligni kancer diferenciranih plazma ćelija. Karakteriše se proliferacijom klona plazma ćelija u koštanoj srži i proizvodnjom prekomernih količina monoklonalnog imunoglobulina (obično pripada IgG ili IgA tipu ili slobodnog lakog lanca u urinu [paraprotein, M-protein ili M-komponenta]).

[0003] Multipli mijelom (MM) pogađa starije pacijente, sa srednjom starosnom dobi pri pojavi od 65 do 70 godina i blago većom prisutnošću kod muškaraca. Multipli mijelom (MM) je drugo najčešće hematološko maligno oboljenje i skoro 24.000 pacijenata sa mijelomima se dijagnostikuje u SAD svake godine. Pacijenti sa multiplim mijelomom (MM) mogu osetiti značajno pogoršan kvalitet života, uključujući bol u kosti, prelome kosti, umor, anemiju, infekcije, hiperkalcemiju, hiperviskoznost i ugroženost funkcije bubrega (uključujući otkaz bubrega). Tok bolesti za multipli mijelom (MM) se razlikuje sa stadijumom dijagnoze, citogenetičkim profilom, kao i starošću i pratećih stanja u organizmu tog pacijenta. Bolest je na kraju fatalna, sa srednjom vrednošću opstanka od približno 3 do 5 godina i 5-godišnji opstanak je procenjen na 44,9% ("Surveillance, Epidemiology, and End Results Program Cancer statistics Stat Fact Sheets: Myeloma. (Statistički informativni članak o nadgledanju, epidemiologiji, i krajnji rezultati statistike programa za rak: mijelom)" National Cancer Institute (Nacionalni institut za rak SAD); http://www.seer.cancer.gov/statfacts/html/mulmy.html). Međutim, neki pacijenti mogu da žive duže od 10 godina.

[0004] Nedavna poboljšanja terapija su značajno produžila opstanak, ali uprkos ovim značajnim poboljšanjima multipli mijelom (MM) ostaje neizlečiv i uniformno fatalan. Pacijenti koji pokazuju simptomatski aktivnu bolest primaju indukovanu terapiju, i potencijalno konsolidacionu i terapiju za održavanje stanja. Uvek, relaps nastaje posle početnog režima lečenja i potrebna je spasavajuća terapija. Imajući u vidu neizbežne relapse kakvi su viđeni kod pacijenata sa multiplim mijelomom (MM), potrebni su novi pristupi terapiji. Melflufen (takođe poznat kao melfalan flufenamid i L-melfalanil-4-fluoro-L-fenilalanin etil estar), je antitumorski agens koristan za lečenje multiplog mijeloma. Melflufen je opisan u WO 01/96367 i WO 2014/065751. Struktura hidrohloridne soli melflufena je prikazana na Šemi 1 dole u tekstu:

Šema 1

[0005] Melflufen je moćan i visoko lipofilni alkilacioni agens i dostiže ciljanu isporuku alkilacionih metabolita na ćelije tumora.

[0006] Dodavanje melflufena u panele sa primarnim kulturama humanih ćelija tumora, uključujući ćelije multiplog mijeloma (MM), daje kao rezultat sličan obrazac aktivnosti koji ima melfalan, ali sa 50 do 100 puta višom efikasnošću (Wickstrom, M., et al, Invest New Drugs (Istraživanje novih lekova)(2008) tom 26, stranice 195 - 204), koje je objašnjeno 10- do 20-struko višom međućelijskom koncentracijom (Gullbo, J., et al, J Drug Target, (2003) tom 11, strane 355-363; Wickstrom, M., et al, Biochem Pharmacol (Biohemijska farmakologija) (2010) tom 79, strane 2381 - 1290). Važno, in vitro studije u linijama ćelije multiplog mijeloma (MM) otpornim na deksametazon, bortezomib i melfalan su pokazale citotoksične aktivnosti melflufena pri koncentracijama sličnim koncentracijama primećenim u roditeljskim, neotpornim (nerezistentnim) linijama ćelije. Moćna citotoksična aktivnost je pokazana u in vitro u primarnim ćelijama multiplog mijeloma (MM) pacijenata uključujući one kod kojih dolazi do relapsa posle više prethodnih terapija sa bortezomibom, lenalidomidom, i deksametazonom. U studijama efikasnosti sprovedenim na miševima i pacovima koji nose različite humane tumore, uključujući multipli mijelom (MM), superiorna antitumorska aktivnost melflufena u odnosu na jednakomolarnu dozu melfalana je primećena kao naizgled uporediva toksičnost (Gullbo, J., et al, Invest New Drugs (2004) Vol 22, pages 411 - 420, Wickstrom, M., et al Mol Cancer Ther (2007) Vol 6, pages 2409-2417, Chauhan, D., et al, Clin Cancer Res (2013) Vol 19, pages 3019 - 3031). Objavljeni su preliminarni rezultati ispitivanja melflufena kod ljudi obolelih od multiplog mijeloma (MM).

Kratak opis pronalaska

[0007] Ovaj pronalazak obezbeđuje melflufen (melfalan flufenamid; L-melfalanil-4-fluoro-L-fenilalanin etil estar), ili njegovu so, za upotrebu za lečenje ili profilaksu multiplog mijeloma, pri čemu je doza od 35 do 45 mg melflufena (isključujući masu bilo koje soli) isporučena kao parenteralna doza pri brzini infuzije 1,2 do 1,4 mg/min.

[0008] Režim doziranja ovog pronalaska je efikasan pri čemu u isto vreme ne prouzrokuje neželjena dejstva do neprihvatljivog stepena. Polazi se od toga da je ovo neočekivano dejstvo prouzrokovano nelinearnim farmakokinetičkim svojstvima jedinjenja. Melflufen se razgrađuje relativno brzo u organizmu i jedinjenje i njegovi metaboliti se raspoređuju na različitim lokacijama u telu; raspoređivanje i dejstva melflufena i njegovih metabolita su, čini se, pod uticajem brzine kojom se uliva u organizam. Tvrdi se da nelinearna kinetička svojstva omogućavaju korisna dejstva koja nastaju pri brzini infuzije koja je niža od brzine kojim se primećuju neprihvatljive neželjene pojave.

[0009] Ovi pronalazači su neočekivano utvrdili da je režim doziranja ovog pronalaska posebno delotvoran za lečenje i profilaksu multiplog mijeloma, posebno relapsnorefraktornog multiplog mijeloma.

Kratak opis nacrta

[0010]

Slike 1(a) i 1(c) pokazuju profile vremena koncentracije za melflufen (dijamanti), melfalan (krugovi) i des-etil-melflufen (kvadrati) posle infuzije melflufena tokom preko 30 minuta pacijentu doze na nivou od 25 mg (Slika 1(a)) i 55 mg (Slika 1(c)) melflufen hidrohlorida (isključujući masu komponente soli). Slika 1(b) pokazuje profile vremena koncentracije za melflufen (trouglovi), melfalan (kvadrati) i des-etil-melflufen (krugovi) posle infuzije melflufena tokom 30 minuta pacijentu pri nivou doze od 40 mg.

Slika 2 pokazuje procentualnu promenu nivoa paraproteina za pacijente za koje je bila procenjiva efikasnost u Primeru 2a (n = 27). Oznake S, F i U na Slici 2 se odnose na način merenja nivoa paraproteina za svakog pacijenta: S = elektroforezom proteina u serumu; F = slobodnim lakim lancem i U = elektroforezom proteina u urinu.

Slika 3 pokazuje Kaplan-Majerov (Kaplan-Meier) grafikon preživljavanja neometanog napretkom (PFS) za sve pacijente u Primeru 2a lečenom sa najmanje jednom dozom 40 mg melflufena (kao što je melflufen hidrohlorid) kao intravenoznom dozom tokom 30 minuta ("ALL") (n=38), i za pacijente kod kojih je moguće proceniti efikasnost ("PP") iz Primera 2a, kao što je opisano dole (n = 27).

Slika 4 pokazuje Kaplan-Majerov grafikon opstanka bez napredovanja (PFS) za sve pacijente u Primeru 2a lečene sa najmanje jednom dozom od 40 mg melflufena (kao što je melflufen hidrohlorid) kao intravenoznu dozu tokom 30 minuta, i PFS za odobreni lek pomalidomid (San Miguel, J., et al., Lancet Oncol, (2013), Vol 14, pages 1055-1066).

Slika 5 pokazuje Kaplan-Majerov grafikon za trajanje odgovora (DOR) kod 11 pacijenata koji su reagovali na terapiju melflufenom u Primeru 2a.

Slika 6 pokazuje Kaplan-Majerov (Kaplan-Meier) grafikon preživljavanja neometanog napretkom (PFS) za sve pacijente u Primeru 2b lečenom sa najmanje jednom dozom 40 mg melflufena (kao što je melflufen hidrohlorid) kao intravenoznom dozom tokom 30 minuta ("ITT") (n=40), i za pacijente kod kojih je moguće proceniti efikasnost ("PP") iz Primera 2b, kao što je opisano dole (n = 30).

Detaljan opis pronalaska

[0011] Ovaj pronalazak nalazi primenu za lečenje ili profilaksu multiplog mijeloma, posebno za lečenje relapsno-refraktornog multiplog mijeloma. Ovaj pronalazak obezbeđuje melflufen, ili njegovu so, za upotrebu za lečenje ili profilaksu multiplog mijeloma, pri čemu je doza od 35 do 45 mg melflufena (isključujući masu bilo koje soli) isporučena kao parenteralna doza pri brzini infuzije 1,2 do 1,4 mg/min.

[0012] Ovde je opisan melflufen, ili njegova so, za upotrebu za lečenje ili profilaksu multiplog mijeloma, pri čemu je doza melflufena (isključujući masu bilo koje soli) isporučena kao parenteralna doza pri brzini infuzije od 1,0 do 1,8 mg/min.

[0013] Ovde je takođe opisan melflufen, ili njegova so, za upotrebu za lečenje ili profilaksu multiplog mijeloma, pri čemu je doza melflufena (isključujući masu bilo koje soli) od 35 do 45 mg isporučena kao parenteralna doza tokom 25 - 35 minuta.

[0014] Ovaj pronalazak je posebno koristan za lečenje refraktornog, relapsnog, i/ili relapsno refraktornog multiplog mijeloma. Ovaj pronalazak nalazi primenu u lečenju sisara, posebno humanih, koji imaju multipli mijelom.

[0015] Neočekivane koristi za doziranje melflufena (isključujući masu bilo koje soli) od 35 do 45 mg isporučene kao parenteralna doza tokom 25 - 35 minuta su utvrdili ovi pronalazači:

Kliničke studije opisane u Primeru 1 dole u tekstu pokazuju da posle intravenozne infuzije, melflufen veoma brzo nestaje iz plazme bez ikakvih znakova ponovne raspodele nazad u plazmi, što ukazuje da kompletan metabolizam nastaje pretežno izvan pregrade koja obuhvata plazmu.

[0016] Nasuprot drugim agensima alkilacije koji su hidrofilni, lipofilnost melflufena dovodi do brze i ekstenzivne raspodele u tkiva i ćelije. Unutar ćeija, melflufen može direktno da veže DNK ili je lako metabolizovan unutarćelijskim peptidazama u antitumorsko jedinjenje melfalan ili pomoću esteraza u des-etil-melflufen, koji takođe ima alkilaciona svojstva. Usled visoke aktivnosti peptidaza i esteraza u humanim ćelijama tumora, formiranje metabolita melflufena je brzo u ovim ćelijama sa naknadnim uplivom više melflufena (Gullbo, J., et al, J Drug Targer, (2003) Vol 11, pages 355-363; Wickstrom, M., et al, Biochem Pharmacol (2010) Vol 79, pages 2381 - 1290). Pošto su des-etil-melflufen i melfalan relativno hidrofilni, postoji mogućnost za unutarćelijsko zarobljavanje ovih agenasa. Kod MM ćelija in vitro, melflufen daje najmanje 20-struko višu unutarćelijsku izloženost (kao AUC) agenasa alkilacije u poređenju sa onom koja je primećena posle jednakomolarne doze melfalana (Chauhan, D, et al, Clin Cancer Res (2013) Vol 19, pages 3019-3031). Ovo je moguće objasniti efikasnijim transportom melflufena u ove ćelije, efikasnim pretvaranjem u druge molekule (tj. melfalan i des-etil-melflufen) unutar ćelija i manje brzim nestajanjem ovih molekula iz ćelija.

[0017] Gore pomenuta ponašanja i svojstva raspodele melflufena su sada potpomognuta kliničkim farmakokinetičkim podacima za ljude.

[0018] Ovi pronalazači su utvrdili da se posle isporuke melflufen hidrohlorida, melfalan nalazi u plazmi sa vršnom koncentracijom na 5 do 10 minuta posle kraja infuzije melflufena (videti Primere, Odeljak 2.1, dole). Doziranje melflufena pri brzini infuzije od 1,0 do 1,8 mg/min (na primer kao infuzija 40 mg tokom 30 minuta) je posebno kompatibilno sa ovim kinetičkim svojstvima: omogućava isporuku delotvorne doze melfalana neophodnim pregradama a da ne budu tako visoki sistemski nivoi melfalana da prouzrokuju neželjena dejstva. Ukupna izloženost plazme melfalanu je procenjena kao AUC posle isporuke melflufena je slična istorijskim podacima o izloženosti posle isporuke melfalana (Mougenot, P., et al, Cancer Chemother Pharmacol (2004) sv.53, stranice 503-512; Nath, C. E., et al, Br J Clin Pharmacol (2010) sv.69, stranice 484-497). Međutim, unutarćelijska koncentracija melfalana u ćelijama tumora će verovatno da bude značajno viša, kao što je razmatrano gore u tekstu.

[0019] Ovi pronalazači su neočekivano utvrdili da kada se isporučuje melflufen, brzina infuzije je veoma važna, i uz dejstvo bezbednosti i efikasnosti doze (videti Primer 1, i Slike 1(a) do (c)). Kada je brzina infuzije manja od 1,8 (na primer doza melflufena od 25 ili 40 mg je isporučena tokom 30 minuta) Cmaks i AUCinf su značajno niži nego što bi se očekivalo u poređenju sa brzinom infuzije od preko 1,8 (na primer doza od 55 mg tokom 30 minuta). Može se zaključiti iz ovih podataka da postoji nelinearni odnos između doze i bezbednosti, i kada se brzina infuzije drži nižom 1,8 mg/min, smanjenje u riziku od toksičnosti i neželjena dejstva jeste značajno.

[0020] Ovi pronalazači su još utvrdili da je profil bezbednosti melflufena kada je doziran brzinom infuzije od 1,0 do 1,8 mg/min (na primer na 40 mg preko 30 minuta) jeste dobro. Slično tome za druge alkilatore, sa neutropenijom i trombocitopenijom kao najčešća neželjena pojava. Kod pacijenata lečenih sa 40 mg melflufena (kao melflufen hidrohlorida) tokom 30 minuta u svim ciklusima terapije, učestalosti Klase 3 i Klase 4 neutropenije i trombocitopenije su bile na prihvatljivom nivou. Kada je data viša doza, učestalosti pojava Klase 3 i Klase 4 neutropenije i trombocitopenije su bili značajno više, kao što su bile učestalosti infekcija i infestacija Klase 3 i Klase 4 (videti Tabelu 7 i Tabelu 13, dole u tekstu).

[0021] Ukratko, brzina infuzije od 1,0 do 1,8 mg/min melflufena (na primer doze od 35 do 45 mg melflufena je isporučena tokom 25 do 35 minuta) mogu biti korišćeni MM pacijenata bez rizika redistribucije melflufena nazad u plazmu, što bi moglo da poveća toksičnost i neželjena dejstva, a da se istovremeno obezbede viši međućelijski nivoi melfalana u poređenju sa isporukom melfalana. Bezbednosni profil podržava ove, i pokazuje da doza melflufena ovog pronalaska nema veći rizik od neželjenih dejstava nego što je poznato, odobrene alkilatore.

[0022] Pored toga, korisnos ovog režima doze pacijentima sa MM je neočekivano značajna. Ovde opisani podaci pokazuju da je navedeni režim doze posebno delotvorno lečenje MM.

[0023] Analiza podataka od Primera 2 je izvedena (videti Primere, Odeljak 3.1 i 4.1, dole). Posmatranje rezultata iz Primera 2b, što su podaci sa krajnjom tačkom najnovijih podataka), od 30 pacijenata sa naprednim relapsnim i relapsno-refraktornim MM tretirani sa ≥ 2 ciklusa od 40 mg melflufena (kao melflufen hidrohlorid) je isporučeno kao intravenozna doza tokom 30 minuta u kombinaciji sa deksametazonom (sa sredinom od 4 prethodnih linija terapija, uključujući IMiD, PI i melfalan kod svih osim dva pacijenta), 19 pacijenata (63%) je prijavljeno sa najboljim odgovorom minimalnog odgovora (MR) ili bolje; i 12 pacijenata (40%) je prijavljen delimični odgovor (PR) ili bolji. Srednja vrednost preživljavanje bez napredovanja (PFS) u Primeru 2b je bio 7,9 meseci na osnovu događaja kod populacije za koju je moguće proceniti efikasnost (n=30). To je povećanje u PFS od oko 4 meseci u poređenju sa nedavno odobrenim lekovima pomalidomida deksametazona (PFS u Fazi II = 4,2 meseca: Richardson, P., et al, Blood (2014) sv.123, stranice 1826 - 1832; PFS u Fazi III = 4.0: San Miguel, J., et al., Lancet Oncol, (2013), sv.14, stranice 1055-1066; i PFS u Faze III na bazi procene Nezavisni komitet koji daje konačnu ocenu kliničkog ispitivanja (Independent Review Adjudication Committee) (IRAC) na finalnoj PFS analizi = 3,6 meseci (FDA Pomalyst label (2015) http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/204026s005s006s008lbI. pdf) i karfilzomib (PFS u Fazi II = 3,7 meseca: Siegel, D. S., et al, Blood (2012) sv.120, stranica 2817 - 2824).

[0024] Analiza podataka iz Primera 2a, što su podaci sa krajnjom tačkom (a), odnos opasnosti lečenja melflufena u poređenju sa terapijom pomalidomidom jeste 0,68 (0,44 -1,05). Slika 4, Kaplan-Majerovi (Kaplan-Meyer) grafikoni za melflufen i pomalidomid, jasno pokazuje da posebno u vreme posle 5 meseci, terapija melflufenom vodi do sporijeg napredovanja MM.

[0025] Melflufen je isporučen režimom ovog pronalaska samim tim nudi značajna poboljšanja u preživljavanju bolesti koja za sada nema lek. Režim doze iz ovog pronalaska samim tim nudi pacijentima dragoceno vreme koje nije obezbeđeno trenutno dostupne lekove za MM.

[0026] Primer 2 i kliničke studije je pomenut iznad u tekstu za koji su PFS su prijavljeni uključuju veliki deo refraktornih MM pacijenata; nastaju kao rezultat iz Primera 2 u poređenju sa drugim studijama pomenutim gore u tekstu. Na Primeru 2b krajnja tačka podataka, refraktorni status je dostupan za 29 od 30 pacijenata u Primeru 2a. Od ovih 29 pacijenata, 24 (83%) su IMiD-refraktorno, 19 (66%) su bili PI-refraktorni i 15 (52%) su alkilator refraktorni. Sedamnaest (17) od 29 pacijenata (59%) su dvostrukorefraktorni (IMiD i PI) i 9 (31%) su dvostruko- i alkilatorno-refraktorni. Dvadeset tri (23) od 29 pacijenata (79%) su refraktorni na poslednji liniju terapije. Srednji broj pre terapija je bio 4 (opseg 1 do 13) kod svih 40 pacijenata. Dostupni podaci pokazuju da su odgovori na melflufen kombinovani sa nedeljnim 40 mg deksametazonom brzi i trajni. Od 30 pacijenata je procenjeno, 19 pacijenata (63%) je prijavljen najbolji odgovor MR ili bolje, i 12 pacijenata (40%) je prijavljeno PR ili bolje.

[0027] Kao što je pomenuto gore u Primeru 2b, 15 od 29 pacijenata (52%) su refraktorni na alkilator.8 od 15 pacijenata refraktornih na alkilator je postilo najmanje PR. Zapravo, 8 od 11 pacijenata koji su postigli najmanje PR su bili refraktorni na alkilator. Ovo je značajno zbog toga što pokazuje aktivnost za melflufen kada je isporučen režimom ovog pronalaska koji je nezavisan od promene klase leka, koji je često korišćen kao delotvorna strategija u kasnijim linijama terapije. Najzad, ovi pronalazači su utvrdili da, za razliku brojnih aktivnih sastojaka gde količina koja je neophodna da se postigne terapijsko dejstvo će varirati sa subjektom koji se leči, uključujući tip, starost, težinu, pol, i medicinsko stanje subjekta i renalnu i hepatičnu funkciju subjekta, kao i ozbiljnost multiplog mijeloma, što nije slučaj za melflufen. Veoma neočekivano, režim doze ovog pronalaska je pogodan za sve subjekte, i ne treba da bude modifikovan u smislu detaljnih karakteristika pacijenta. Kao takav, ovaj pronalazak obezbeđuje jednostavan režim doziranja koji je delotvoran za sve pacijente koji imaju MM bez titracije pojedinačne doze kao neophodno. Pronalazači su takođe utvrdili da se ne čini da melflufen ima bilo kakvo dejstvo na funkciju bubrega, i tako pacijenti sa slabom funkcijom bubrega, doza melflufena ne treba da se smanji. Doze melfalana su generalno smanjene za pacijente koji imaju slabu funkciju bubrega.

[0028] Kao rezultat, ovde opisani klinički rezultati potvrđuju da melflufen isporučen prema režimu doziranja ovog pronalaska obezbeđuje ciljanu isporuku alkilacionih metabolita na ćelije tumora (kao što su MM ćelije) i time ispoljava višu anti-tumorsku aktivnost u poređenju sa jednakomolarnom isporukom melfalana i sa sličnim profilom bezbednosti. Pored toga, u Primeru 2b (tj. Primer 2 podaci sa najnovijim graničnim datumom) kao posebno dobar srednji PFS od 7,9 meseci (na osnovu događaja kod populacije procenjive efikasnosti) je postignut kada su pacijenti lečeni sledećim režimom doze iz ovog pronalaska. Efikasnost je dosledna na MM populacijama uključujući RRMM pacijente koji su dvostruko-refraktorni i refraktorni na alkilatore.

Melflufen i njegove soli

[0029] Melflufen, i njegove soli, posebno njegova so hidrohlorida, su poznati iz, na primer, WO 01/96367 i WO 2014/065751.

[0030] Da bi se izbegla sumnja, u ovom dokumentu, kada se koristi pojam "melflufen", on uključuje njegove soli, osim ako nije drugačije pomenuto.

[0031] Takođe da bi se izbegla sumnja, kada se odnosi na ovaj dokument, masa molekula melflufena isključuje masu bilo koje komponente soli osim ako nije eksplicitno drugačije pomenuto.

[0032] Soli melflufena koje su pogodne za upotrebu u ovom pronalasku su one kod kojih je kontrajon farmaceutski prihvatljiv. Pogodne soli uključuju one koje su formirane sa organskim i neorganskim kiselinama. Specifično, pogodne soli formirane sa kiselinama prema ovom pronalasku obuhvataju one koje su formirane sa mineralnim kiselinama, jake organske karboksilne kiseline, kao što su alkankarboksilne kiseline sa 1 do 4 atoma ugljenika koje su nesupstituisane ili supstituisane, na primer, halogenom, kao što je zasićene ili nezasićene dikarboksilne kiseline, kao što su hidroksikarboksilne kiseline, kao što su aminokiseline, ili sa organskim sulfonskim kiselinama, kao što je (C1-C4)alkil ili aril sulfonske kiseline koje su nesupstituisane ili supstituisane, na primer pomoću halogena. Farmaceutski prihvatljive soli dodate kiseline obuhvataju one formirane iz hlorovodonične, bromovodonične, sumporne, azotne, limunske, tartarne, sirćetne, fosforne, mlečne, piruvinske, sirćetne, trifluorosirćetne, sukcinske, perhlorne, fumarne, maleinske, glikolne, mlečne, salicilne, oksalne, oksalosirćetne, metansulfonske, etansulfonske, ptoluensulfonske, mravlje, benzojeve, malonske, naftalen-2-sulfonske, benzensulfonske, izetionske, askorbinske, jabučne, ftalne, aspartinske, i glutaminske kiseline, lizina i arginina.

[0033] Poželjne soli melflufena uključuju soli dodate kiseline kao što su one formirane iz hlorovodonične, bromovodonične, sirćetne, p-toluenesulfonske tartarne, sumporne, sukcinske, fosforne, oksalne, azotne, metansulfonske, jabučne, maleinske i limunske kiseline. Još poželjnije, so melflufena prema ovom pronalasku je so hidrohlorida (tj. adiciona so formirana iz hlorovodonične kiseline).

[0034] Stručnjaci u ovoj oblasti organske hemije će razumeti da veliki broj organskih jedinjenja može da formira komplekse sa rastvaračima u kojima su dovedeni u reakciju ili iz koji su se istaložili ili kristalisali. Ovi kompleksi su poznati kao "solvati". Na primer, kompleks sa vodom je poznat kao "hidrat". Pre nego što je dodat u rastvor, melflufen, ili njegova so, za upotrebu u ovom pronalasku mogu biti u obliku solvata.

Doze i formulacije

[0035] Ovde je opisan melflufen, ili njegova so, za upotrebu za lečenje ili profilaksu multiplog mijeloma, pri čemu je doza melflufena (isključujući masu bilo koje soli) isporučena kao parenteralna doza pri brzini infuzije od oko 1,0 do 1,8 mg/min.

1

[0036] Ovde je opisan melflufen, ili njegova so, za upotrebu u lečenju ili profilaksi multiplog mijeloma (MM), pri čemu doza melflufena (isključujući masu soli) od oko 35 do 45 mg (poželjno oko 40 mg) jeste isporučena kao parenteralna doza tokom oko 25 - 35 minuta (poželjno oko 30 minuta).

[0037] Brzina infuzije melflufena za upotrebu za lečenje multiplog mijeloma jeste 1,2 do 1,4 mg/min, na primer 1,2, 1,3 ili 1,4 mg/min. Poželjno brzina infuzije melflufena za upotrebu u ovom pronalasku jeste 1,3 mg/min na primer 1,33 mg/min.

[0038] Maksimalna ukupna doza melflufena, ili njegove soli, (isključujući masu bilo koje soli) jeste 45 mg, i još poželjnije 42,5 mg. Preporučljivo, minimalna ukupna doza melflufena, ili njegove soli, (isključujući masu bilo koje soli) jeste 35 mg, i još poželjnije 37,5 mg.

[0039] Preporučljivo, maksimalna dužina infuzije jeste 35 minuta, još poželjnije 33 minuta. Preporučljivo, minimalna ukupna dužina infuzije jeste 25 minuta, i još poželjnije 27 minuta.

[0040] Što se tiče doze melflufena za upotrebu u ovom pronalasku, kada je masa melflufena ili njegove soli pomenuta, to je masa kada nijedna komponenta soli nije uključena u proračun mase doze melflufena. Molekularna težina melflufena bez soli jeste 498,42 g/mol. Za dozu soli melflufena, stvarna masa doze isporučene pacijentu mora da uzme u obzir masu soli. Ovo je rutinski posao za stručnjaka u ovoj oblasti.

[0041] Na primer, kada je melflufen u obliku svoje soli hidrohlorida (HCl) on ima molekularnu težinu od 534,88 g/mol. Za doziranje melflufena od 35 do 40 mg, ekvivalentna doza melflufen hidrohlorida će biti približno 37,6 do 48,3 mg.

[0042] Ovaj pronalazak je takođe usmeren na melflufen hidrohlorid, za upotrebu za lečenje ili profilaksu multiplog mijeloma, pri čemu je doza melflufena (uključujući masu soli) isporučena kao parenteralna doza pri brzini infuzije od oko poželjno 1,4 mg/min.

[0043] Ovde je takođe opisan melflufen hidrohlorid za upotrebu u lečenju ili profilaksi višestrukih mijeloma, pri čemu doza melflufen hidrohlorida (uključujući masu soli) od oko 37,6 do 48,3 mg (poželjno 40 do 45 mg, i još poželjnije 42,9 mg) je isporučen kao parenteralna doza tokom 25 - 35 minuta (poželjno 30 minuta).

[0044] Melflufen, ili njegova so, iz ovog pronalaska je isporučen kao doza od oko 35,0 do 45,0 mg melflufena, poželjno 36,0 do 44,0 mg, poželjno 37,0 do 43,0 mg, poželjno 37,5 do 42,5 mg (na primer 37,5, 38,0, 38,5, 39,0, 39,5, 40,0, 40,5, 41,0, 41,5, 42,0 ili 42,5 mg), poželjnije 38,0 do 42,0 mg; i najpoželjnije 39,0 do 41,0 mg (na primer 39,0, 39,5, 40,0, 40,5 ili 41,0 mg poželjnije 39,5, 40,0 ili 40,5 mg i najpoželjnije 40,0 mg).

[0045] U izvođenjima gde je melflufen u obliku svoje HCI soli, doza od 37,6 do 48,3 mg, poželjno 39,0 do 47,0 mg, poželjnije 41,0 do 45,0 mg, poželjnije 42,5 do 43,5 mg i najpoželjnije 42,9 mg, melflufen hidrohlorid (uključujući masu komponente soli), je isporučen kao parenteralna doza tokom 25 - 35 minuta.

[0046] Preporučljivo melflufen, ili njegova so, iz ovog pronalaska se isporučuje tokom 26 do 34 minuta, još poželjnije tokom 27 do 33 minuta, i još poželjnije tokom 28 do 32 minuta, i još poželjnije tokom 29 do 31 minuta, i najpoželjnije tokom 30 minuta.

[0047] Režim doziranja iz ovog pronalaska je isporučen kao parenteralna doza, i zato doza melflufena mora da bude u obliku tečnosti, na primer rastvora ili suspenzije koji obuhvata melflufen.

[0048] Preporučljivo, melflufen, ili njegova so, iz ovog pronalaska je uzet kao deo ciklusa lečenja. U nekom ciklusu, melflufen je moguće isporučiti 1. dana ciklusa, pri čemu taj ciklus traje X dana, i tokom sledećih X-1 dana se melflufen više ne isporučuje pacijentu. X može biti, na primer, od 14 do 42, poželjno od 14 do 35 dana, i još poželjnije od 21 do 28 dana; na primer 21 dana ili 28 dana. U jednom preporučenom izvođenju melflufen, ili njegova so, je isporučen prema režimu doziranja iz ovog pronalaska 1 od 21 dan ciklusa posle čega sledi 20 dana odmora tokom kojih se melflufen više ne isporučuje; ili je isporučen prema režimu doziranja iz ovog pronalaska 1. dana ciklusa od 28 dana posle čega sledi 27 dana odmora bez dalje isporuke melflufena tokom tog perioda. Preporučljivo ciklus lečenja je 21 dan.

[0049] Ciklus je moguće ponoviti jednom ili nekoliko puta zavisno od kategorije, klase ili stadijuma MM. Na primer ciklus je moguće ponoviti od 1 do 15 puta, na primer od 2 do 12 puta, na primer 2 do 7 puta, na primer 2, 3, 4, 5, 6 ili puta. Ciklus je moguće ponoviti, 3, 4 ili 5 puta.

[0050] Prosečan stručnjak ili kliničar može lako da odredi broj ciklusa melflufena, ili njegova so, neophodan da se spreči, suprotstavi ili zaustavi napredovanje multiplog mijeloma.

[0051] Melflufen za upotrebu u ovom pronalasku moguće je obezbediti kao jediničnu dozu. Poželjne jedinične doze formulacija za upotrebu u ovom pronalasku su one koje obuhvataju nužnu dozu melflufena, kao što je ovde navedeno u prethodnom delu. Na primer, jedinična doza melflufena, ili njegove soli (isključuje težinu bilo koje soli) od 35 do 45 mg: na primer 35, 36, 37, 37.5, 38, 39, 40, 41, 42, 42.5, 43, 44 ili 45 mg. Poželjno jedinična doza je 40 mg (na primer 40,0 mg). Pri čemu je melflufen je u obliku njihove HCI soli, jedinična doza melflufen hidrohlorida mogu biti od 37,6 do 48,3 mg: na primer 37,6, 38, 39, 40, 41, 42, 42,5, 42,9, 43, 44, 45, 43, 47, 48 ili 48,3 mg.

[0052] Melflufen za upotrebu u ovom pronalasku moguće je obezbediti kao podeljenu dozu (tj. tako da kada se više podeljenih doza nagomila, dođe se do jedinične doze melflufena).

Poželjne podeljene doze za upotrebu u ovom pronalasku su one koje obuhvataju odgovarajuću frakciju doze melflufena ovde navedeno prethodno u tekstu. Veći broj (dve ili više [na primer dve, tri ili četiri; poželjno dve]) podeljene doze melflufena mogu biti obezbeđene da bi se došlo do jedinične doze (tj. neophodna doza melflufena kao što je navedeno prethodno u tekstu). Više podeljenih doza je obezbeđeno da bi se napravila jedinična doza mogu biti ista podeljena doza (na primer 2 x 20 mg doze je moguće izvesti da se dođe do jedinične doze od 40 mg), ili mogu da budu različite podeljene doze (na primer 1 x 20 mg doze i 2 x 10 mg može da bude izvedeno da bi se došlo do jedinične doze od 40 mg).

[0053] Podeljena doza melflufena, ili njegova so (isključujući težinu bilo koje soli), može biti, 1 do 35 mg: na primer 1 mg, 5 mg, 10 mg, 12 mg, 12,5 mg, 15 mg, 17,5 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 22,5 mg, 25 mg, 27,5 mg, 30 mg, 32,5 mg ili 35 mg. Preporučljivo podeljena doza je od 10 do 25 mg.

[0054] Kada je melflufen u obliku njegove HCI soli, podeljena doza melflufen hidrohlorida (uključujući masu soli) može biti od 1 do 35 mg: na primer, 1 mg, 1,45 mg, 5 mg, 10 mg, 12 mg, 12,5 mg, 12,9, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 17,5 mg, 17,9 mg, 18 mg, 19 mg, 19,5 mg, 20 mg, 21,45 mg, 22,5 mg, 22,9 mg, 25 mg, 27,5 mg, 22,9 mg, 30 mg, 32.5 mg ili 35 mg. Preporučljivo podeljena doza je od 10 do 25 mg. Preporučljivo podeljena doza je 21,45 mg (preporučljiva 2 x 21,45 mg doze je obezbeđeno da dođe do 42,9 mg jedinične doze melflufen hidrohlorida).

[0055] U režimu doze iz ovog pronalaska, doza melflufena, ili njegova so, je isporučena kao parenteralna doza. Kao takve, farmaceutske formulacije korisne prema ovom pronalasku su one pogodne za parenteralnu isporuku.

[0056] Parenteralna isporuka uključuje intravenoznu (u venu) (bolusno ili infuzijom), intraarterijsku (u arteriju), intraosealnu infuziju (u koštanu srž), intramuskularnu (u mišić), intradermalnu (u dermis), i subkutanu (pod kožu) isporuku pacijentu. Preporučljivo, doza iz ovog pronalaska je isporučena intravenozno ili intraarterijski i još poželjnije intravenoznom infuzijom. Kao takve, farmaceutske formulacije posebno korisne za ovaj pronalazak su one pogodne za intravenoznu isporuku, i preciznije intravenoznu infuziju. Brzina infuzije je poželjno infuzija konstantnom brzinom.

[0057] Formulacije za parenteralnu isporuku obuhvataju vodene i nevodene sterilne injekcione rastvore koji mogu sadržati antioksidanse, puferska sredstva, bakteriostate i rastvorke koji daju izotoničnu formulaciju sa krvlju pacijenta kom je namenjen i vodene i nevodene sterilne suspenzije koje mogu obuhvatiti suspenzione agense i agense zgušnjavanja. Preporučljivo formulacije mogu biti prisutne u posude za jediničnu dozu ili

1

posude sa podeljenim dozama, na primer zaptivene ampule i bočice. Formulaciju je moguće skladištiti u zamrzavanjem osušenom (liofilisanom) stanju koje zahteva samo dodavanje sterilnog tečnog nosača, na primer fiziološkog rastvora, fiziološki prihvatljivog rastvora ili vodi za injekciju, neposredno pre upotrebe.

[0058] Moguće je pripremiti improvizovane injekcione i infuzione rastvore i suspenzije iz sterilnih prahova, granula ili druge suve supstance. Primeri supstanci za parenteralnu isporuku obuhvataju injektibilne rastvore ili suspenzije koje mogu obuhvatiti, na primer pogodne netoksične, parenteralno prihvatljive razblaživače ili rastvarače, kao što je manitol, 1,3-butandiol, voda, Ringerov rastvor, izotonični rastvor natrijum hlorida, ili druge pogodne disperzione ili ovlažujuće i suspenzione agense, uključujući sintetičke monogliceride ili digliceride, i masne kiseline, uključujući oleinsku kiselinu, ili Kremafor.

[0059] Preporučljivo, doza melflufena je isporučena kao farmaceutski rastvor. Poželjno, doza melflufena je isporučena kao farmaceutski rastvor koji ima zapreminu od 1 do 1500 ml; poželjno od 10 do 1000 ml, poželjnije od 100 do 600 ml, poželjnije od 150 do 500 ml, poželjnije od 200 do 450 ml, i još poželjnije od 250 do 400 ml (na primer 250, 260, 270, 275, 280, 290, 300, 310, 320, 325, 330, 340, 350, 360, 370, 375, 380, 390 ili 400 ml) i najpoželjnije 275 do 400 ml (na primer 290, 300, 320, 325, 330, 340, 350, 360, 370, 375 ili 400 ml). Posebno je poželjno da se doza melflufena isporuči kao farmaceutski rastvor koji ima zapreminu 290 do 370 ml, na primer 290, 300, 330, 350 ili 370 ml, poželjno 300 do 350 ml, na primer 330 ml.

[0060] Poželjno, doza melflufena je isporučena kao farmaceutski rastvor koji obuhvata fiziološki prihvatljiv rastvor, kao što je rastvor glukoze. Formulacija "fiziološki prihvatljiv rastvor" kako je ovde korišćeno, može biti vodeni rastvor, kao što je NaCl rastvor (kao što je oko 0,9 tež % NaCl) ili rastvor glukoze (kao što je oko 4,5-5,5 tež % glukoze, npr. oko 5 tež. %), ili drugi fiziološki prihvatljiv rastvor. Bilo koji takav rastvor je moguće opciono puferisati. Preporučljivo fiziološki prihvatljiv rastvor melflufena za upotrebu u ovom pronalasku je rastvor glukoze, poželjno 4,5-5,5 tež % rastvor glukoze, i najpoželjnije 5 tež % rastvora glukoze.

[0061] Rastvor glukoze koji obuhvata melflufen, ili njegovu so, (na primer liofilisani melflufen, ili njegovu so) i fiziološki prihvatljiv rastvor za direktnu isporuku subjektu, generalno obuhvata melflufen, ili njegovu so, u koncentraciji od oko 1,2 mg/mL ili manje, preporučljivo 1,0 mg/mL ili manje, kao što je oko 0,2 mg/mL. Na primer, farmaceutski rastvor obuhvata melflufen, ili njegovu so, za upotrebu u ovom pronalasku može imati koncentraciju od 0,01 mg/mL do 1,2 mg/mL, preporučljivo 0,05 mg/mL do 1,0 mg/mL, preporučljivije 0,01 mg/mL do 0,5 mg/mL, na primer 0,1 ili 0,2 mg/mL.

[0062] Farmaceutski rastvor može obuhvatiti melflufen, ili njegovu so, u koncentraciji od najviše do oko 4 mg/ml, koji može biti razblažen mešavinom sa dodatnim fiziološki prihvatljivim rastvorom (na primer u koncentraciji od oko 0,001 mg/mL do 1,2 mg/ml, kao što je oko 0,2 mg/ml) pre isporuke pacijentu.

[0063] Farmaceutska supstanca melflufena, ili njegove soli, može biti obezbeđena tako da može biti napravljena u farmaceutski rastvor dodavanjem sterilnog tečnog nosača, na primer fiziološki prihvatljiv rastvor. Farmaceutska supstanca melflufena, ili njena so, može biti obezbeđena u bočici za lekove, tako da je rastvor koncentracije 0,001 mg/mL do 4 mg/mL, poželjno od 0,05 do 2,5 mg/mL, poželjnije od 0,1 do 1,2 mg/mL, i još poželjnije 0,3 do 0,6 mg/mL (na primer 0,3, 0,4, 0,5 ili 0,6 mg/mL) moguće proizvesti kada je sterilni tečni nosač, na primer fiziološki prihvatljiv rastvor, dodat u bočicu. Taj rastvor može biti dodatno razblažen sa još sterilnog tečnog nosača, poželjno još fiziološki prihvatljivog rastvora, pre isporuke pacijentu (na primer u koncentraciji od oko 0,001 mg/mL do 1,2 mg/ml, kao što je oko 0,1 ili oko 0,2 mg/ml).

[0064] Farmaceutska supstanca melflufen može biti obezbeđena u farmaceutskoj bočici od 1 do 200 ml, preporučljivo bočici 10 do 100 ml, preporučljivije bočici 30 do 60 ml, i najpreporučljivije bočici 50 ml, tako da je rastvor koncentracije 0,1 mg/mL do 4 mg/mL, poželjno od 0,2 do 2,5 mg/mL, poželjnije od 0,2 do 1,2 mg/mL i još poželjnije 0,3 do 0,6 mg/mL (na primer 0,3, 0,4, 0,5 ili 0,6 mg/mL) moguće proizvesti kada je fiziološki prihvatljiv rastvor dodat u bočicu. Taj rastvor je moguće dodatno razblažiti kako je opisano gore pre isporuke pacijentu.

[0065] Takva bočica može obuhvatiti jediničnu dozu melflufena, kao što je opisano gore u tekstu (tj. jediničnu dozu od 35 do 45 mg melflufena; na primer dozu od 37,6 do 48,3 mg melflufen hidrohlorida), ili podeljenu dozu melflufena kao što je opisano gore u tekstu, pri čemu kada je više podeljenih doza obezbeđeno, postiže se jedinična doza melflufena (npr. za jediničnu dozu 40 mg melflufena, dve bočice (npr. 50 ml bočice) svaka ima podeljenu dozu od 20 mg može biti izvedena da bi se postigla jedinična doza od 40 mg; na primer za jediničnu dozu od 42,9 mg melflufen hidrohlorida, dve bočice svaka ima podeljenu dozu od 21,45 mg može biti izvedena da bi se dobilo 42,9 mg jedinične doze).

[0066] Preporučljivo, melflufen, ili njegova so, za upotrebu u ovom pronalasku obuhvata liofilisani farmaceutski preparat melflufena ili njegove soli. Pojam "liofilisani farmaceutski preparat melflufena ili njegove soli" treba razumeti da znači da je melflufen ili njegova so osušena zamrzavanjem ("Liofilizacija", "liofilisan" itd. može u sadašnjem kontekstu biti korišćen ravnopravno sa "sušenje zamrzavanjem", "osušeno zamrzavanjem" itd.). Liofilisan farmaceutski preparat melflufena ili njegove soli kako je ovde opisano može biti

1

beli, pahuljast prah u kontekstu sa neliofilisanim melflufenom ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju, koji je obično u obliku gustog, blago žutog praha.

[0067] Liofilisani farmaceutski preparat melflufena, ili njegove soli, za upotrebu u ovom pronalasku može obuhvatiti saharozu. Uključivanje saharoze obezbeđuje liofilisani preparat koji je stabilan kao takav, i rastvorljiv u vodi, bez prisustva organskog rastvarača, u dovoljnoj količini u poređenju sa brzinom razgradnje i samim tim je koristan u terapiji i nema toksičnost do koje je doveo organski rastvarač. Zbog povećane rastvorljivosti i/ili brzine rastvaranja melflufena, ili njegove soli, posle liofilizacije u prisustvu saharoze, moguće je dobiti rastvoreni melflufen, ili njegovu so, rastvor, kao što je farmaceutska supstanca koja obuhvata melflufen, ili njegovu so, koja ima korisno visoku koncentraciju melflufena i koja je pretežno bez organskih rastvarača. Dobijanje liofilisanog farmaceutskog preparata, liofilisane farmaceutske supstance, i pribora za pravljenje takvih supstanci, melflufena ili njegove soli, je detaljno opisano u WO 2012/146625 i WO 2014/065741.

[0068] Farmaceutska formulacija melflufena, ili njegove soli, za upotrebu u ovom pronalasku može obuhvatiti liofilisani farmaceutski preparat koji obuhvata, ili njegovu so. Kada je formulacija farmaceutski rastvor, moguće ju je pripremiti iz liofilisanog farmaceutskog preparata koji obuhvata melflufen, ili njegovu so, i još obuhvata fiziološki prihvatljiv rastvarač, kao što je rastvor glukoze.

[0069] Treba razumeti da pored sastojaka koji su specifično pomenuti gore u tekstu, formulacije iz ovog pronalaska mogu obuhvatiti druge agense uobičajene u ovoj oblasti imajući u vidu tip formulacije o kojoj se radi.

[0070] Kako je melflufen, ili njegovu so, moguće koristiti kao jedini aktivni sastojak u ovom pronalasku, moguće je i da se koristi u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapijskih agenasa, i upotreba takvih kombinacija obezbeđuje jedno poželjno izvođenje ovog pronalaska. Takvi dodatni terapijski agensi mogu biti agensi korisni za lečenje ili profilaksu multiplog mijeloma, ili druge farmaceutski aktivne materijale. Takvi agensi su poznati u ovoj oblasti. Primeri dodatnih terapijskih agenasa za upotrebu u ovom pronalasku uključuju steroide (prednizon i deksametazon), IMiD (talidomid, lenalidomid i pomalidomid), PI (bortezomib, karfilzomib i iksazomib), inhibitore histonske deacetilaze (HDAC) (panobinostat), uobičajenu hemoterapiju (alkilatore (npr. melfalan, ciklofosfamid, bendamustin), doksorubicin), anti-CD38 antitela (daratumumab) i anti-SLAMF7 antitela (elotuzumab); na primer steroide (prednizon i deksametazon), IMiD (talidomid, lenalidomid i pomalidomid), PI (bortezomib i karfilzomib), inhibitore histonske deacetilaze (HDAC) (panobinostat) i uobičajnu hemoterapiju (alkilatore (npr. melfalan, ciklofosfamid) i

1

doksorubicin).

[0071] Ovde je takođe opisan melflufen, ili njegova so, zajedno sa jednim ili više drugih terapijskih agenasa za upotrebu za lečenje ili profilaksu multiplog mijeloma, pri čemu je doza melflufena isporučena brzinom od 1,0 do 1,8 mg/min. Na primer doza od 35 do 45 mg (preporučljivo 37,5 do 42,5 mg, još preporučljivije 39 do 41 mg i najpreporučljivije 40 mg) jeste isporučena kao parenteralna doza tokom 25 - 35 minuta (preporučljivo tokom 30 minuta). Poželjno još jedan terapijski agens je deksametazon.

[0072] Ovde je takođe opisan melflufen hidrohlorid, zajedno sa jednim ili više dodatnih terapijskih agenasa, za upotrebu za lečenje ili profilaksu multiplog mijeloma, pri čemu se doza melflufen hidrohlorida (uključujući masu soli) isporuči brzinom od 1,1 do 1,9 mg/min. Na primer kako je doziranje melflufen hidrohlorida (uključujući masu soli) od 37,6 do 48,3 mg (preporučljivo 40 do 45 mg, preporučljivije 42,9 mg), je isporučeno kao parenteralna doza tokom 25 - 35 minuta (poželjno tokom 30 minuta). Poželjno još jedan terapijski agens jeste deksametazon.

[0073] Kada se koristi u kombinaciji, precizna doza drugog farmaceutski aktivnog materijala može varirati sa rasporedom doziranja, jačinom specifičnog izabranog agensa, starosti, veličine, pola, i stanja subjekta (obično sisara, na primer čoveka), prirode i ozbiljnosti melanoma, i drugih relevantnih medicinskih i fizičkih činilaca.

[0074] Gore navedeni terapijski agensi, kada se koriste u kombinaciji sa melflufenom ili njegovom soli, mogu biti korišćeni, na primer, u onim količinama navedenim na Referentnom listu za lekare (Physicians’ Desk Reference) (PDR) ili kako je drugačije odredio prosečan stručnjak u ovoj oblasti.

[0075] Kada je dodatni terapijski agens deksametazon, poželjno doza je od 1 mg do 200 mg, poželjno 5 mg do 100 mg, poželjnije 10 mg do 80 mg, i najpoželjnije 20 mg do 60mg, na primer 40 mg.

[0076] Jedan ili više dodatnih terapijskih agenasa moguće je koristiti istovremeno, u sledu ili odvojeno sa/od isporuke doze melflufena, ili njegove soli. Pojedinačne komponente takvih kombinacija moguće je isporučiti odvojeno u različitim vremenskim periodima tokom sprovođenja terapije ili istovremeno u oblicima podeljene ili pojedinačne kombinacije.

[0077] Kada je dodatni terapijski agens deksametazon, poželjno deksametazon je isporučen istog dana i istovremeno, u sledu ili odvojeno od isporuke melflufena, ili njegove soli. Preporučljivije isporučen je odvojeno od i istog dana kada i melflufen, ili njegova so.

[0078] Na primer, kada je melflufen, ili njegova so, za upotrebu u ovom pronalasku uzet kao deo ciklusa lečenja (na primer melflufen, ili njegova so se isporuči 1. dana ciklusa koji traje X dana, i tako da se tokom narednih X-1 dana više ne uzima melflufen), deksametazon

1

je moguće isporučiti istovremeno, u sledu ili odvojeno istog dana kad je i melflufen isporučen (tj.1. dana). X može biti, na primer, od 14 do 42, poželjno od 14 do 35 dana, i još poželjnije od 21 do 28 dana; na primer 21 dan ili 28 dana.

[0079] U jednom preporučenom izvođenju ovog pronalaska, deksametazon se isporučuje 1. dana ciklusa lečenja. Još poželjnije deksametazon je takođe isporučen nedeljno tokom takvog ciklusa lečenja, na primer isporučen je 1, 8 i 15. od 21-dnevnog ciklusa; ili 1, 8, 15. i 22. dana ciklusa od 28 dana.

[0080] U još jednom preporučenom izvođenju, melflufen, ili njegova so je isporučen, prema ovom pronalasku 1. dana od 21.-dnevnog ciklusa, i deksametazon je isporučen istovremeno, u sledu ili odvojeno 1. dana ciklusa, posle čega je usledilo 20 dana odmora bez ikakve isporuke melflufena tokom tog perioda; ili isporučen prema ovom pronalasku, 1. dana od 28-dnevnog ciklusa, i deksametazon je isporučen istovremeno, u sledu ili odvojeno 1. dana ciklusa, posle čega je usledilo 27 dana odmora bez ikakvog daljeg melflufena isporučenog tokom tog vremena. Preporučljivo ciklus je 21 dan. U još jednom preporučenom izvođenju, ciklus je 28 dana. Preporučljivo, deksametazon je isporučen odvojeno iz melflufena, ili njegove soli, 1. dana. Preporučljivo, deksametazon je isporučen oralno ili intravenozno.

[0081] U jednom drugom preporučenom izvođenju, kada je melflufen, ili njegova so, za upotrebu u ovom pronalasku uzet kao deo ciklusa (npr. melflufen je isporučen 1. dana ciklusa koji traje X dana, bez dodatnog melflufena uzetog tokom narednih X-1 dana), deksametazon je isporučen istovremeno, u sledu ili odvojeno istog dana kad je i melflufen isporučen (tj. 1. dana), i nedeljno posle toga tokom ciklusa. Na primer deksametazon je isporučen 1, 8, 15, 22, 29. dana, itd. zavisno od dužine ciklusa. X može biti, na primer, od 14 do 42, poželjno od 14 do 35 dana, i još poželjnije od 21 do 28 dana; na primer 21 dana ili 28 dana.

[0082] U takvom izvođenju, melflufen, ili njegova so se isporuči prema ovom pronalasku, 1. od 21. dana ciklusa, posle čega sledi 20 dana odmora bez daljeg melflufena isporučenog tokom tog vremena, i deksametazon je isporučen istovremeno, u sledu ili odvojeno 1. dana ciklusa i 8. i 15. dana od 21-dnevnog ciklusa; ili melflufen, ili je isporučen njegova so, prema ovom pronalasku, 1. od 28-dnevnog ciklusa, posle čega je usledilo 27 dana odmora bez dodatne isporuke melflufena tokom tog vremenskog perioda, i deksametazon je isporučen istovremeno, u sledu ili odvojeno 1. dana ciklusa i 8, 15. i 22. dana ciklusa od 28 dana. Preporučljivo, deksametazon je isporučen odvojeno od melflufena, ili njegove soli, 1. dana kao oralna doza ili intravenozna doza (poželjno oralna doza). Naknadne doze deksametazona mogu biti oralne doze ili intravenozne doze (poželjno naknadne doze su

1

oralne doze).

Multipli mijelom

[0083] Režim doziranja iz ovog pronalaska je koristan za lečenje kancera, i posebno multiplog mijeloma. Postoji nekoliko kategorija multiplog mijeloma, uključujući monoklonalnu gamopatiju neodređenog značaja (MGUS), asimptomatski mijelom (još potpodeljen u tinjajući mijelom ili indolentan (tromi) mijelom), i simptomatični mijelom. Multipli mijelom moguće je klasifikovati kao primarni, refraktorni, relapsni i refraktornorelapsni.

[0084] Relapsni multipli mijelom (takođe poznat kao rekurentni mijelom) moguće je definisati kao multipli mijelom koji se ponavlja na ili u roku od 60 dana od poslednje doze lečenja.

[0085] Refraktorni multipli mijelom moguće je definisati kao multipli mijelom koji ne reaguje na terapiju. Refraktorni mijelom može nastati kod pacijenata koji nikada nisu videli reakciju u okviru svojih lečenjem predviđenih terapija ili mogu nastati kod pacijenata koji početno reaguju na terapiju, ali ne reaguju na terapiju posle relapsa.

[0086] Refraktorno-relapsni multipli mijelom (RRMM) je specifičan podtip refraktornog multiplog mijeloma, i moguće ga je definisati kao multipli mijelom koji na početku reaguje na terapiju, ali ne reaguje na terapiju posle relapsa.

[0087] Trenutno postoji 7 klasa odobrenih lekova dostupnih za lečenje MM, naime steroidi (npr. prednizon i deksametazon), IMiD (npr. talidomid, lenalidomid i pomalidomid), PI (npr. bortezomib, karfilzomib, i iksazomib), inhibitori histonske deacetilaze (HDAC) (npr. panobinostat), uobičajena hemoterapija (npr. melfalan, ciklofosfamid, doksorubicin, bendamustin), anti-CD38 antitela (daratumumab) i anti-SLAMF7 antitela (elotuzumab).

[0088] Pacijenti koji pokazuju simptomatski aktivan MM primaju primarnu indukcionu terapiju. Pacijenti ispod približno 65 godina starosti koji su inače dobrog zdravlja se takođe razmatraju za terapiju konsolidacije sa autolognom transplantacijom matične ćelije da bi se pospešilo trajanje remisije (Moreau, P., et al, J Clin Oncol (2011), Vol 29, pages 1898-1906; Rosinol, L., et al, Expert Rev Hematol (2014) Vol 7, pages 43-53.). Tip indukcione terapije će varirati u velikoj meri zavisno od starosti, statusa bolesti i prisustva drugih komorbiditeta. NCCN Smernice za multipli mijelom (NCCN (2014). "NCCN Smernice za pacijente." National Comprehensive Cancer Network (Nacionalna sveobuhvatna kancer mreža); http://www.nccn.org/patients/guidelines/myeloma/index.html) obezbeđuje spisak režima preporučenih kao primarna terapija za pacijente koji s kvalifikuju i za one

1

nekvalifikovane za transplantaciju. Režimi uključuju bortezomib i lenalidomid se najčešće koriste kao primarna terapija; ovi agensi se često kombinuju sa alkilatorom za netransplantacione kandidate. Postoji nekoliko režima terapije preporučenih za pacijente koji nemaju pravo na standardnu transplantaciju matične ćelije u konsenzus izjavi International Myeloma Working Group 2014 (Međunarodne radne grupe za mijelom 2014)(Palumbo, A., et al, J Clin Oncol (2014) Vol 32, pages 587-600). Bez razlike, relaps se javlja posle svakog od ovih agenasa i potrebna je spasavajuća terapija.

[0089] Refraktorni multipli mijelom (i/ili RRMM) može biti refraktoran za najmanje jedan lek iz klase lekova izabranih iz inhibitora proteaze (Pi), imunomodulatornih lekova (IMiD) ili alkilatora. Neki refraktorni multipli mijelomi (i/ili RRMM) će biti refraktorni za jedan ili više (na primer 1, 2, 3, 4 ili 5 ili više) lek iz dve ili više klasa lekova izabranih iz inhibitora proteaze (Pi), imunomodulatornih lekova (IMiD) ili alkilatora. Refraktorni multipli mijelom (i/ili RRMM) mogu čak biti refraktorni za dva ili više lekova iz dve ili više klasa lekova izabranih iz inhibitora proteaze (Pi), imunomodulatorni lekovi (IMiD) ili alkilatori).

[0090] Izbor terapije za bilo kog pojedinca sa relapsom bolesti će zavisiti od nekoliko promenljivih, uključujući odgovor i trajanje na početnu hemoterapiju, komorbiditeti, rezervu koštane srži i da li pacijent oseća indolentan ili agresivni relaps. Odabir lečenja RRMM je poseban izazov. Višestruke terapije i kombinacije nekih od odobrenih lekova pomenute gore u tekstu su dostupne za lečenje RRMM. Generalno, pacijenti sa mijelomom će primiti prosečno 4 do 8 različitih režima tokom svog životnog veka. Međutim, uprkos dostupnosti delotvornih terapija, još uvek nema jasnog odgovora u pogledu optimalnih kombinacija i sekvenciranja ovih agenasa sa drugim terapijama. i jedna sa drugom je još uvek nejasno. Konačno pacijenti su u relapsu od svih dostupnih opcija.

[0091] U velikom broju slučajeva, isti agensi korišćeni kao indukciona terapija mogu biti reinstituisani za relapsnu bolest ako je bolest ponovljena više od 6 do 12 meseci posle završetka poslednje terapjie. Međutim, ako je relaps kraćeg trajanja, pacijent je refraktoran na početnu terapiju, ili se bolest povezuje sa ozbiljnim simptomima kao što je renalni otkaz ili hiperkalcemija, često se bira režim sa različitim mehanizmom dejstva (zamena klase). Pacijenti za koje su matične ćelije bile kriokonzervisane rano u toku bolesti, mogu imati koristi od autologne transplantacije matične ćelije (ASCT) kao terapije spašavanja (Cavo, M., et al. Blood (2011) Vol 117, stranice 6063-6073).

[0092] Melflufen, ili njegova so, za upotrebu prema režimu doziranja iz ovog pronalaska je primenljiva na bilo koju od gore pomenutih kategorija i klasa multiplog mijeloma. Veoma je delotvoran za lečenje refraktornog, relapsnog i refraktorno relapsnog multiplog mijeloma.

2

Na primer režim doze iz ovog pronalaska obuhvata isporuku melflufena je koristan za pacijente refraktorne (npr. refraktorno ili refraktorno relapsne) za inhibitor proteaze (Pi), imunomodulatorni lek (IMiDs) ili alkilator. Posebno je korisno za pacijente koji su refraktorni (npr. refraktorni ili refraktorno-relapsni) na alkilator, na primer jedna ili više malih doza melfalana, velika doza melfalana i ciklofosfamid. Takođe je korisno za pacijente refraktorne na jedan ili više (na primer 1, 2, 3, 4 ili 5 ili više) lek iz dve ili više klasa lekova izabranih iz inhibitora proteaze (Pi), imunomodulatornih lekova (IMiD) ili alkilatora.

[0093] Melflufen za upotrebu prema režimu doziranja iz ovog pronalaska je takođe posebno koristan kod pacijenata koji su refraktorni (npr. refraktorni ili refraktorno-relapsni) najmanje jedan imunomodulatorni lek (IMiDs), i preciznije kod pacijenata koji su refraktorni (npr. refraktorni ili refraktorno relapsni) na barem imunomodulatorni lek lenalidomid, i preciznije na barem lenalidomid i 2, 3 ili 4 druga leka uključujući barem jedan inhibitor proteaze (PI) i imunomodulatorni lek (IMiD).

[0094] Melflufen za upotrebu prema režimu doziranja iz ovog pronalaska je takođe specijalno koristan kod pacijenata koji su refraktorni (npr. refraktorni ili refraktorno-relapsni) na barem pomalidomid i/ili daratumumab.

[0095] Kombinacija melflufena, ili njegove soli, i deksametazona za upotrebu prema režimu doziranja iz ovog pronalaska je veoma koristna za lečenje refraktornog, relapsnog i refraktorno-relapsnog multiplog mijeloma, i preciznije za lečenje multiplog mijeloma, i preciznije za lečenje refraktorno-relapsnog multiplog mijeloma. Na primer režim doze iz ovog pronalaska obuhvata isporuku melflufena i deksametazona, je koristan za pacijente refraktrorne (npr. refraktorno ili refraktorno relapsna) na inhibitor proteaze (Pi), imunomodulatorni lek (IMiDs) ili alkilator. Posebno je korisno za pacijente koji su refraktorni (npr. refraktorni ili refraktorno-relapsni) na alkilator, na primer jedna ili više malih doza melfalana, velika doza melfalana i ciklofosfamida. Takođe je korisno za pacijente refraktorne na jedan ili više (na primer 1, 2, 3, 4 ili 5 ili više) lek iz dve ili više klasa lekova izabranih iz inhibitora proteaze (Pi), imunomodulatornih lekova (IMiD) ili alkilatora. Režim doziranja iz ovog pronalaska koji obuhvata isporuku melflufena i deksametazona, je takođe posebno koristan kod pacijenata koji su refraktorni (npr. refraktorni ili refraktorno-relapsni) najmanje jedan imunomodulatorni lek (IMiD), i preciznije kod pacijenata koji su refraktorni (npr. refraktorni ili refraktorno relapsni) na barem imunomodulatorni lek lenalidomid, i preciznije na barem lenalidomid i 2, 3 ili 4 druga leka uključujući barem jedan od inhibitora proteaze (PI) i imunomodulatornih lekova (IMiD). Režim doziranja iz ovog pronalaska obuhvata isporuku melflufena i deksametazona, je takođe posebno koristan kod pacijenata koji su refraktorni (npr. refraktorni ili refraktorno-relapsni) na barem pomalidomid i/ili daratumumab.

Primeri

1. Opšte:

1.1 Ispunjavanje uslova za uključivanje u Primeru 1 i 2 kliničkih ispitivanja

[0096]

Godine starosti koje ispunjavaju uslov za studiju: 18 godina i stariji Polovi koji ispunjavaju uslov za studiju: Oba

Prihvata zdrave volontere: Ne

1.2 Kriterijumi za uključivanje u klinička ispitivanja iz Primera 1 i 2

1.2(a) Kriterijumi uključivanja:

[0097]

1. Muškarac ili žena, 18 godina starosti ili stariji

2. Pacijent ima dijagnozu multiplog mijeloma sa dokumentovanom relapsnom i/ili relapsno-refraktornom bolešću

3. Pacijent ima merljivu bolest definisanu kao bilo šta od sledećeg:

a. Monoklonalni protein seruma ≥ 0,5 g/dL elektroforezom proteina

b. ≥200 mg monoklonalni protein u urinu na 24-satnoj elektroforezi

c. Laki lanac bez imunoglobulina u serumu ≥10 mg/dL I abnormalni odnos lakog lanca bez kapa i lambda imunoglobulina

d. Ako nije detektovan monoklonalni protein, onda je ≥ 30% monoklonalnih ćelija plazme koštane srži

4. Pacijent je dobio najmanje 2 ili više prethodnih linija terapije uključujući lenalidomid i bortezomib i pokazao je napredovanje bolesti tokom ili u roku od 60 dana od završetka poslednje terapije

5. Očekivani životni vek ≥ 6 meseci

6. Pacijent ima ECOG status učinka ≤ 2 (Pacijenti sa nižim statusom učinka na osnovu isključivo bola u kostima sekundarnog u odnosu na multipli mijelom se kvalifikuju za učešće)

7. Žene u reproduktivnom periodu moraju imati negativan test na trudnoću iz seruma ili urina pre registracije pacijenta

8. Pacijentkinje u reproduktivnom periodu i nevazektomisani pacijenti pristaju da upražnjavaju odgovarajuće postupke kontrole rađanja

9. Sposobnost da se razume svrha i rizici studije i obezbedi potpisan i datiran informisani pristanak i autorizacija na upotrebu zaštićene informacije o zdravlju

10. Pacijent ima, ili prihvata da ima, prihvatljiv uređaj za infuziju za infuziju melflufena

11,12 odvoda EKG sa QtcF intervalom ≤ 470 msek

12. Sledeći laboratorijski rezultati mogu biti ispunjeni unutar 21 dan od registracije pacijenta:

<+>Apsolutni neutrofilni broj ≥ 1.000 ćelija/dL (1,0 x 109/L)

<+>Broj trombocita ≥ 75.000 ćelija/dL (75 x 109/L)

<+>Hemoglobin ≥ 8,0 g/dL

ukupan bilirubin ≤ 1,5 x gornja granica normalne vrednosti

2

<+>Renalna funkcija: Procenjeno izbacivanje kreatinina ≥ 45 ml/min ili kretainina u serumu ≤ 2,5 mg/dL

<+>AST (SGOT) i ALT (SGPT) ≤ 3,0 x ULN

1.2(b) Kriterijumi isključivanja iz studije:

[0098]

1. Pacijent ima dokaz o mukoznom ili unutrašnjem krvarenju i/ili je refraktorna transfuzija trombocita

2. Sva medicinska stanja koja, po mišljenju ispitivača, bi nametnula prekomeran rizik za pacijenta ili bi neželjeno uticala na njegovo/njeno učešće u ovoj studiji

3. Poznata aktivna infekcija koja zahteva parenteralnu ili oralnu anti-infektivno tretiranje

4. Drugi maligniteti unutar poslednje 3 godine uz izuzetak odgovarajuće tretiranih karcinoma bazalne ćelije, kancera kože skvamozne ćelije, in-situ karcinoma grlića materice

5. Druge tekuće terapije protiv mijeloma. Pacijenti mogu da primaju istovremenu terapiju sa bisfosfonatima i malom dozom kortikosteroida za upravljanje stanjima komorbidnosti. Doze kortikosteroida treba da bude stabilne tokom najmanje 7 dana pre registracije pacijenta.

6. Trudnice ili dojilje

7. Ozbiljna psihijatrijska bolest, aktivni alkoholizam, ili zavisnost od leka koji mogu da spreče ili dovedu u zabunu praćenje procene

8. Poznatu HIV ili hepatitis B ili C virusnu infekciju

9. Pacijent ima istovremenu simptomatsku amiloidozu ili leukemiju ćelije plazme 10. POEMS sindrom

11. Prethodne citotoksične terapije, uključujući citotoksične istraživane agense, za multipli mijelom u roku od 3 nedelje (6 nedelja za nitrozouree) pre početka terapije u okviru ove studije. Biološki, nova terapija (uključujući investigacione agense u ovoj klasi) ili kortikosteroide u roku od 2 nedelje pre registracije pacijenta. Pacijent ima neželjena dejstva prethodne terapije ≥ klase 1 ili prethodne početne vrednosti.

12. Pre perifernog transplanta matične ćelije u roku od 12 nedelja od registracije pacijenta

13. Radioterapija u roku 21 dan pre 1. dana, Ciklusa 1. Međutim, ako je otvor zračenja pokriven ≤ 5% rezerve koštane srži, pacijent može da bude prijavljen bez obzira na kraj datuma radioterapije

14. Poznata netolerancija na terapiju steroidima

1.3 Režimi terapije za Primer 1 i 2 klinička ispitivanja

[0099] Primer 1: 4 nivoa doze (15, 25, 40 i 55 mg) intravenoznog melflufen hidrohlorida (isključujući masu komponente soli) u 290 do 370 ml rastvoru glukoze isporučenom tokom 30 minuta 1. dana od 21-dnevnog ciklusa (u kombinaciji sa terapijom deksametazonom za 1, 8. i 15. dana), za najmanje 1 ciklus i najviše do 12 ciklusa, je procenjivan.

[0100] Primer 2: Nastavak pojedinačnog kraka otvorene oznake za dozi od 40 mg tokom 30 minuta iz Primera 1. Intravenozni melflufen je isporučen tokom 30 minuta 1. dana 21-dnevnog ciklusa ili 28-dnevnog ciklusa (u kombinaciji sa 40 mg deksametazona (oralno ili intravenozno) lečenje 1, 8. i 15. dana) tokom najmanje 2 ciklusa, i sve do navedenog broja ciklusa. Dužina ciklusa je produžena tokom Primera 2 kliničkog ispitivanja od 21 do 28 dana po promeni protokola da bi se omogućio bolji oporavak neutrofila i trombocita pre nego što se nov ciklus pokrene.

[0101] Smanjenja doze od 40 mg do 25 mg melflufena za pacijente u ispitivanju su bila moguća u vezi sa neželjenim dejstvima trombocitopenije/neutropenije.

[0102] Rezultati u Primeru 2a su od graničnih podataka vremenske tačke (a). Rezultati u Primeru 2b su od graničnih podataka vremenske tačke (bi) za podatke o efikasnosti, što je bilo približno 12 meseci posle vremenske tačke (a); i od graničnih podataka vremenske

2

tačke (bii) za podatke o bezbednosti, što je bilo približno 10 meseci posle vremenske tačke (a).

1.4 Supstanca leka

[0103] Melflufen hidrohlorid je moguće dobiti kao što je opisano u WO 01/96367. Melflufen hidrohlorid prah za rastvor za infuziju korišćen u Primerima 1 i 2 je obezbeđen kao bela, zamrzavanjem osušena (liofilisana) čvrsta supstanca u 15 mg ili 25 mg jačine bočica (masa melflufen hidrohlorida isključuje masu komponente soli).

[0104] Pre isporuke, melflufen hidrohlorid prah za rastvor za infuziju u svakoj bočici je rastvoren u 40 ml od 5 % rastvora glukoze, i pomešan je mućkanjem bočice. Ovaj rastvor u bočici je zatim ubrizgan u infuzionu vreću od 250 ml od 5% rastvora glukoze. Da bi se došlo do željene doze u jednoj infuzionoj vreći, rastvor u više od jedne bočice (npr. dve bočice ili tri bočice) moguće je ubrizgati u infuzionu vreću. Na primer, da bi se došlo do 40 mg doze, rastvor iz 15 mg bočice i rastvor iz 25 mg bočice moguće je dodati u jednu infuzionu vreću od 250 ml od 5% rastvora glukoze (što daje kao rezultat ukupnu zapreminu od 330 ml u infuzionoj vreći).

[0105] Deksametazon u farmaceutskoj klasi je moguće dobiti od velikog broja isporučilaca.

2. Primer 1

2.1 Klinička farmakokinetička studija

[0106] Proučavani su farmakokinetičko (PK) ponašanje melflufena kod čoveka (dato kao so melflufen hidrohlorida) i metaboliti melfalana i des-etil-melflufen. Preliminarna analiza PK podataka kod šest pacijenata je izvedena. Učesnici su imali dijagnozu multiplog mijeloma i oni su ispunili kriterijume uključivanja iznete gore u tekstu. PK parametri po pacijentu su prikazani u Tabeli 1 i reprezentativni profili koncentracije-vremena za jedinjenja kod jednog pacijenta su dozirani u količini od 25 mg, jedan pacijent je doziran sa 40 mg, i jedan pacijent je doziran sa 55 mg melflufena su pokazani na Slici 1(a), 1(b) i 1(c) prema opisanom redosledu.

2

Tabela 1: PK parametri za melflufen i njegove metabolite melfalan i des-etil-melflufen po subjektu u Primeru 1

[0107] Kao što se može videti iz gornjih podataka i sa Slike 1, tokom isporuke melflufena intravenoznom infuzijom tokom 30 minuta, koncentracije melflufena su dostigle rani nivo ili počele da se smanjuju tokom kasnijeg dela infuzije. Na kraju infuzije, koncentracije melflufena su smanjene sa vekom poluraspada reda veličine od 3 do 5 minuta i više nije bilo merljivo u roku od 15 minuta.

[0108] Melfalan je brzo formiran i dostignute koncentracije plazme su bile više od doze melflufena prema prvoj tački merenja (15 minuta od početka infuzije melflufena). Po završetku infuzije melflufena, koncentracije melfalana u plazmi su nastavile da se povećavaju sve do 10 minuta i, posle toga, su smanjene brzinom sličnom brzini koja je obično primećena posle infuzije melfalana ("Alkeran prescribing information." US Food and Drug Administration. FDA (2012)(Informacija o prepisivanju Alkerana. Agencije za hranu i lekove Sjedinjenih Američkih Država (2012)).

[0109] Ovo kašnjenje u pogledu vršne koncentracije melfalana u plazmi je kompatibilno sa širim formiranjem melfalana iz melflufena u perifernim tkivima uz naknadnu raspodelu melfalana ponovo u krv. Procenjeno izbacivanje melfalana posle isporuke melflufen je bilo iste magnitude kao što je u objavljenim studijama sa direktnom isporukom jednakomolarnih doza melfalana, što ukazuje blisko do potpuno pretvaranje melflufena u melfalan (Nath, C. E., et al. Br J Clin Pharmacol (2010) tom 69, stranice 484-497). Metabolit des-etil-melflufen je dostigao samo veoma niske koncentracije u plazmi i eliminisan je sa poluvekom raspada

2

od približno 15 minuta ili manje.

[0110] Slični PK rezultati i zaključci su takođe viđeni u kliničkom ispitivanju koje isporučuje od 15 mg do 130 mg melflufen hidrohlorida (isključujući masu komponente soli) tokom 30 minuta kod pacijenata sa različitim tipovima kancera.

2.2 Analiza farmakokinetičkih podataka

[0111] Rezultati iz Primera 1 opisani gore u tekstu pokazuju da PK melflufena karakterišu niske koncentracije u plazmi i veoma brzo nestajanje iz plazme po završetku intravenozne infuzije u trajanju od 30 minuta, i vek poluraspada od 3 do 5 minuta. PK melfalana posle isporuke melflufena karakteriše brzo formiranje, pri čemu su koncentracije u plazmi prekoračile koncentracije melflufena u roku od 15 minuta od početka infuzije melflufena, ali pri čemu su koncentracije u plazmi bile niže nego posle jednakomolarnih infuzija melfalana istom stopom (Mougenot, P., et al, Cancer Chemother Pharmacol (2004)) Vol 53, pages 503-512., Nath, C. E., et al. Br J Clin Pharmacol (2010) tom 69, stranice 484-497). Slabe koncentracije u plazmi za melfalan su odložene kako se činilo najviše 10 minuta posle kraja infuzije melflufena. Posle infuzije melflufena, AUC i eliminacija veka poluraspada za melfalan su bile u skladu sa istim primećenim za jednakomolarne doze melfalana (Mougenot, P., et al, Cancer Chemother Pharmacol (2004)) Vol 53, pages 503-512., Nath, C. E., et al. Br J Clin Pharmacol (2010) tom 69, stranice 484-497).

[0112] Generalno, posmatranja su pokazala da je mehanizam gde je melflufen brzo i široko rasprostranjen u tkiva ili komponente krvi izvan pregrade plazme, gde je melfalan formiran i, posle toga, raspoređen nazad u plazmu. Ne postoje znaci preraspodele melflufena nazad u plazmu. PK melfalana, uključujući uticaj faktora pacijenta, je prethodno detaljno karakterisan tokom terapije melfalana.

[0113] Kao što je razmatrano gore u tekstu, melflufen je veoma brzo raspodeljen iz pregrade za plazmu i posle toga metabolisan u melfalan u ćeljiama i tkviima. Pretvaranje melflufena u melfalan nastaje primarno unutar ćelije i katalizovan je peptidazama i esterazama. Nije verovatno da će eliminacija melflufena iz bubrega ili metabolizam u jetri doprineti eliminaciji melflufena jer brzo nestajanje iz plazme i lokalni metabolizam zabranjuje da melflufen dospe do ovih organa u smislenim količinama.

[0114] Odnos između renalne funkcije i farmakokinetike melfalana je procenjen u dve manje studije koje su uključile 11 do 15 pacijenata (Adair, C. G., et al, Cancer Chemother Pharmacol (1986) sv 17, stranice 185 - 188; Osterborg, A., et al, Eur J Cancer Clin Oncol (1989) sv 25, stranice 899-903), u kod populacije PK kliničkog ispitivanja sa 100 pacijenata

2

(Nath, C. E., et al. Br J Clin Pharmacol (2010) sv.69, stranice 484-497).

[0115] U tim studijama, veoma mali broj pacijenata je imao glomerularnu brzinu filtracije (GFR) < 30 mL/min. Rezultati su bili dosledi u studijama i pokazali su blago manje od dvostrukog povećanja za melfalan AUC i eliminaciju veka poluraspada kada je GFR smanjen od 120 mL/min do 30 mL/min. Informacija u pogledu prepisivanja melfalana navodi da treba razmotriti smanjenje doze od najviše 50% kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega. Kako se čini da je melflufen potpuno metabolisan u melfalan, AUC i eliminacija veka poluraspada melfalana će se verovatno povećati sa oštećenom funkcijom bubrega u sličnoj meri tokom lečenja sa melflufenom.

[0116] Međutim, specifična prednost kod melflufena kada je isporučen u skladu sa ovim pronalaskom je u brzoj raspodeli u tkiva sa lokalnim metabolizmom u melfalan što daje kao rezultat visoke unutarćelijske koncentracije melfalana. Doze melflufena ne treba smanjiti pacijentima sa oštećenom funkcijom bubrega. Očekuje se da raspodela melflufena i lokalni metabolizam u melfalan verovatno neće biti pogođeni renalnom funkcijom. Duža eliminacija veka poluraspada za melfalan neće dovesti do akumulacije jer se melflufen isporuči kao pojedinačna 30-minutna infuzija sa intervalom od najmanje 7 dana.

2.3. Bezbednost različitih doza melflufena

[0117] Neželjena dejstva koja se pojave tokom lečenja (TEAE) bilo koje klase su zabležena kod 29 pacijenata koji su učestvovali Primeru 1 (4 pacijenta na dozi od 15 mg doze melflufena tokom 30 minuta; 7 pacijenata na 25 mg doze melflufena tokom; 12 pacijenata sa 40 mg doze melflufena tokom 30 minuta; i 6 pacijenata na dozi od 55 mg melflufena tokom 30 minuta).

[0118] Ukupno 157 TEAE je prijavljeno kod 26 od 29 pacijenata u ovoj studiji. Najčešći TEAE koje nastaju barem jednom kod specifičnog pacijenta, sve klase, bez obzira na odnos prema leku koji se ispituju su uključile trombocitopeniju (69% od ukupnog broja TEAE, je prijavljeno kod 20 pacijenata), anemija (59%, su prijavljeni kod 17 pacijenata), neutropenija (41%, su prijavljeni kod 12 pacijenata) i mučnina (38%, su prijavljeni kod 11 pacijenata). Klasa 3 ili 4 TEAE, bez obzira na odnos prema leku koji se ispituje, je prijavljena kod 76% pacijenata (kod 22 od 29 pacijenata). Svi događaji su prijavljeni kao zajednički u vezi sa lečenjem sa alkilatorima uključujući melfalan.

[0119] Ukupan broj sa lečenjem povezanih TEAE Klasa 3 i 4 je zabeležen kod najmanje 2 pacijenta pri različitim nivoima doze korišćenim u Primeru 1 su pokazani u Tabeli 1, kao i događaji Klase 3 i 4 trombocitopenije, neutropenije i febrilne neutropenije. Najčešće

2

povezane sa Klasom 3 ili 4 TEAE su bile reverzibilna trombocitopenija i neutropenija, koje su se pojavile najmanje jednom kod 41% i 38% pacijenata prema opisanom redosledu. Više ovih događaja povezanih sa koštanom srži je nastalo u grupi sa 55 mg u poređenju sa drugim grupama.

Tabela 2: Sve terapije u vezi sa Klasom 3 i 4 TEAE, Klasa 3 i 4 događaja trombocitopenije, neutropenije i febrilne neutropenije je prijavljena u svakom nivou doze u Primeru 1

3. Primer 2a

[0120] Primer 2a su podaci/rezultati kliničkog ispitivanja iz Primera 2 u vremenskoj tački (a) tokom kliničkog ispitivanja.

3.1 Efikasnost podataka iz studije kod pacijenata sa RRMM

[0121] Pod tačkom granične vrednosti podataka za Primer 2a, 38 pacijenata sa relapsnim MM je dozirano sa 40 mg melflufen hidrohlorida (40 mg doze isključuje masu komponente soli) isporučenu tokom 30 minuta svake 3 nedelje (21 dan) u kombinaciji sa nedeljnom dozom deksametazona (dan 1, 8. i 15. dana). Isporučeno je ukupno 162 doze melflufena. Srednji broj pokrenutih ciklusa je bio 3 (1-13) i srednje trajanje lečenja je bilo 13 nedelja (2-51). Srednji intenzitet doze je bio 96% (77-100). Pod tačkom graničnih podataka, pacijenti su i dalje bili na lečenju, 2 je završilo lečenje i za 26 pacijenata je prekinuto lečenje (15 usled AE, 8 usled PD, 2 smrti i 1 iz drugih razloga). Dvadeset sedam pacijenata je i dalje bilo u studiji (10 pacijenata je lečeno i 17 u kontrolnim posetama), dok je 11 pacijenata bilo udaljeno iz daljeg ispitivanja (8 pacijenata zbog smrti, 1 zbog PD, 1 je povukao pristanak i 1 se izgubio u praćenju).

[0122] Dvadeset sedam pacijenata je bilo procenjivo na efikasnost (po protokolu, ovi pacijenti su primili najmanje dva ciklusa melflufena i imali su adekvatne procene praćenja prilikom kontrolnih poseta).11 pacijenata nije bilo moguće proceniti za reakciju usled brze rane progresije (7), rani završetak usled neželjenih dejstava (3) ili previše rano da bi se procenilo (1).

[0123] Sažet prikaz karakteristika izmerenih osnovnih vrednosti za 38 pacijenata u ovoj studiji, uključujući pacijente procenjive za efikasnost, je prikazano u Tabeli 3 dole.66% je imalo prema međunarodnom sistemu stadijuma (ISS) stadijum II-III multiplog mijeloma i 26% je imalo visok rizik usled faktora citogenetskog rizika putem (FISH), 47% standardni rizik i 27% nije bilo urađeno/nepoznato. Pacijenti su imali srednjih 5 godina (1-15) jer je dijagnoza i srednja od 4 (2-9) prethodne linije terapije.62% je bilo dvostruko-refraktorno na IMiD i PI i 57% je bilo refraktorno na alkilator.

Tabela 3: Karakteristike izmerenih početnih vrednosti pacijenata u Primeru 2a

nastavak

1

[0124] Od 27 pacijenata koje je bilo moguće proceniti u pogledu efikasnosti dejstva terapije, 15 je pokazalo najbolji odgovor minimalnog odgovora (MR) ili bolji: 2 pacijenata je postiglo veoma dobar delimični odgovor (VGPR) i 9 je postiglo delimičan odgovor (PR) za ORR od 41%. Četiri dodatna pacijenta je postiglo minimalan odgovor (MR) za stopu kliničke korisnosti (CBR) od 56%. Tabela 4 sažeto prikazuje ove rezultate. Tabela 4 takođe pokazuje rezultate kod 35 pacijenata lečenih sa jednim ili više ciklusa melflufena.

Tabela 4: Podaci o efikasnosti od pacijenata lečenih sa 40 mg melflufena u Primeru 2a

[0125] Celokupan ORR kod pacijenata kod kojih je bilo moguće uraditi procenu je 41% i CBR je 56%.

[0126] Slika 2 pokazuje promenu nivoa para-proteina za 27 pacijenata kod kojih je bila procenjiva efikasnost. Paraproteini su proizvedeni u velikim količinama pomoću abnormalnih ćelija mijeloma, i tako su indikator aktivnosti multiplog mijeloma: nivoima paraproteina će biti određeni kao uspešno lečenje. Kao što se može videti sa Slike 2, nivoi paraproteina su smanjeni kod 22 od 27 pacijenata, sa smanjenjima od preko 50 % kod 12 pacijenata, i preko 90 % za 4 pacijenta.

[0127] Slika 3 pokazuje Kaplan-Majerov (Kaplan-Meier) grafikon preživljavanja neometanog progresijom (PFS) za sve pacijente u Primeru 2a lečenom sa najmanje jednom dozom 40 mg melflufen hidrohlorida kao intravenoznom dozom tokom 30 minuta ("ALL") (n=38), i za pacijente kod kojih je moguće proceniti efikasnost ("PP") kao što je opisano gore u tekstu (n = 27). Prosek opstanka bez napredovanja bolesti (PFS) je bio 9,4 meseci (95% CI: 3,7 do ∞) na osnovu 13 događaja kod 27 pacijenata.

[0128] Slika 4 pokazuje Kaplan-Majerov grafikon opstanka bez napredovanja (PFS) za sve pacijente u Primeru 2a lečene sa najmanje jednom dozom od 40 mg melflufen hidrohlorida (n=38), i dodatno pokazuje Kaplan-Majerov grafikon PFS-a za pacijente u fazi II kliničkog ispitivanja pomalidomida (San Miguel, J., et al., Lancet Oncol, (2013), sv 14, stranice 1055-1066). Prosek PFS za pomalidomid je 4,0 meseci. Kao što se može videti,

2

dugoročni PFS za melflufen je mnogo viši od pomalidomida. Odnos opasnosti za melflufen u poređenju sa pomalidomidom je 0,68 (0,44 - 1,05), t.j. postoji 32% smanjenje rizika od smrti tokom 16 meseci kada se koristi melflufen u poređenju sa pomalidomidom kod RRMM populacije pacijenata.

[0129] Slika 5 pokazuje Kaplan-Majerov grafikon trajanja reakcije (DOR) za 11 pacijenata koji su reagovali na terapiju (PR ili bolje). Srednje trajanje odgovora (DOR) je bilo 9,6 meseci (95% CI: 7,1 do ∞) na osnovu 4 događaja kod 11 pacijenata.

[0130] Važno je da se podaci o kliničkom odgovoru u kliničkim ispitivanjima za MM tumače u kontekstu informacije o prethodnoj izloženosti terapiji za te pacijente i njihovoj refraktornosti na prethodne terapije. Tabela 5 pregledno prikazuje refraktorni status efikasnosti pacijenata za koje je moguće uraditi procenu (na osnovu IMWG (Palumbo, A., et al, J Clin Oncol (2014) sv.32, stranice 587-600) definicija: relapsno na ili u roku 60 dana od poslednje doze lečenja) za 27 pacijenata koje je moguće proceniti za efikasnost. Pre ulaska u kliničko ispitivanje, 26 je bilo refraktorno na najmanje jednu klasu PI, IMiD i alkilatora. 16 pacijenata (59%) je bilo dvostruko refraktorno (PI+IMiD) i 14 pacijenata (52%) je bilo refraktorno na alkilator.

[0131] Od 14 pacijenata koji su prethodno pokazali da su refraktorni za terapiju alkilatorom su uključeni u kliničko ispitivanje ispitivanje.9 od ovih pacijenata je pokazalo da je refraktorno na ciklofosfamid, 4 na melfalan male doze, i 3 na melfalan visoke doze.

[0132] Tabela 5 takođe sažeto prikazuje ORR i kliničku stopu korisnosti (CBR) po refraktornom statusu podgrupe pacijenta.

Tabela 5: Refraktorni status pri polaznoj vrednosti; Celokupna stopa odgovora (ORR) i stopa kliničke korisnosti (CBR) na osnovu refraktornog statusa 27 pacijenata kod kojih je bila procenjiva efikasnost u Primeru 2a

[0133] Sličan ORR za ukupni ORR (41%) su posmatrani kod PI-refraktornih (35%), IMiD-refraktornih (35%), alkilator-refraktornih (57%), dvostruko-refraktornih (31%) i trostrukorefraktornih (40%) pacijenata. Dakle, dobri rezultati su se pokazali kod različitih populacija pacijenata bez obzira na refraktorni status.

[0134] Od 11 pacijenata koji su imali potvrđeni PR posle terapije melflufena, 5 pacijenata je dokumentovano dvostruko-refraktorno (PI+IMiD). Stopa odgovora kod ove dvostrukorefraktorne populacije je bila, dakle, slično stopi odgovora u celoj populaciji kliničkog ispitivanja, gde je 11 od 27 pacijenata imalo potvrđen PR.

[0135] Takođe vredi napomena da je 8 od 11 pacijenata koji su reagovali na terapiju je bilo alkilator-refraktorno i da je 8 od 14 alkilator-refraktornih pacijenata u kliničkom ispitivanju odgovorilo sa PR. Ovi podaci nagoveštavaju da melflufen ima značajnu efikasnost kod alkilator-refraktorne bolesti.

[0136] Zato, melflufen ima obećavajuću akivnost za intenzivno prethodno tretirane RRMM pacijente gde su uobičajene terapije bile neuspešne, i posebno za alkilator-refraktorne pacijente. ORR i CBR zasnovane na prethodnim refraktornim agensima kod pacijenata kod kojih je moguće proceniti efikasnost (n = 27) je pokazano u Tabeli 6. Responderi i neresponderi kao pacijenti koji su reagovali i oni koji nisu reagovali na terapiju ne pokazuju veće razlike u broju prethodnih terapija.

[0137] Ovi podaci pokazuju da postoji pretežno i trajnije dejstvo terapije od 40 mg melflufena (kao melflufen hidrohlorid) je isporučen tokom 30 minuta kod intenzivno prethodno lečene i visoko refraktorne MM populacije.

Tabela 6: ORR i CBR zasnovani na borju prethodno refraktornih agenasa kod pacijenata kod kojih bila procenjiva efikasnost u Primeru 2a (n = 27)

3.2 Bezbednosni podaci u studiji kod pacijenata sa RRMM

[0138] Kao što je pomenuto gore u tekstu, granični podaci za Primer 2a 38 pacijenata je

4

dozirano sa 162 doze melflufen hidrohlorida 40 mg tokom 30 minuta. Srednji broj ciklusa je bio 3 (1-13) i srednje trajanje lečenja je bilo 13 nedelja (2-51 nedelja). Intenzitet doze je bio 96% (77-100).

[0139] Deset pacijenata je i dalje bilo u terapiji, 2 je završilo lečenje ( ≥ 8 ciklusa terapije) i 26 pacijenata je udaljeno iz dalje terapije (15 usled AE, 8 usled PD, 2 smrti i 1 za kaheksiju za progresivnu bolest). Dvadeset-sedam pacijenata je i dalje bilo u studiji (10 pacijenata za lečenje i 17 za praćenje), dok je 11 pacijenata bilo isključeno iz studije (8 pacijenata usled smrti, 1 usled PD, 1 povukao pristanak i 1 je izgubljen u praćenju).

[0140] Svih 38 pacijenata iskusilo hitna neželjena dejstva vezana za terapiju lekom (TEAE) bilo koje klase. Trideset-četiri pacijenta (90%) je iskusilo TEAE klase 3 ili 4, i 33 (87%) pacijenata koliko je iskusilo sa terapijom povezane TEAE klase 3 ili 4.

[0141] Pojave ≥ Klase 3 i Klase 4 TEAE su prijavljene kod >5% pacijenata (n=38) koji su primali melflufen hidrohlorid 40 mg u svim ciklusima lečenja su prikazani u Tabeli 7.

[0142] Takođe su dati u Tabeli 7 sažeti pregledi TEAE Klase ≥3 i Klase 4 za 6 pacijenata doziranih višom dozom melflufen hidrohlorida (55 mg) u Primeru 1. TEAE su procenjeni u odnosu na lečenje u okviru studije. U grupi koja je primala dozu od 55 mg melflufen hidrohlorida svi pacijenti su razvili neutropeniju Klase 3 ili Klase 4 i 5 pacijenata od 6 pacijenata je razvilo trombocitopeniju Klase 3 ili Klase 4. Kao što je prikazano u Tabeli 7, učestalost pojava trombocitopenije i neutropenije su bile mnogo niže za dozu od 40 mg melflufen hidrohlorida.

[0143] Pojave drugih TEAE ≥Klase 3 i Klase 4 (tj. isključujući trombocitopeniju i neutropeniju) su bile niske za dozu od 40 mg melflufen hidrohlorida. Hematološka toksičnost je bila česta, ali ne-hematološke TEAE su bile retke.

[0144] Utvrđeno je da je profil bezbednosti za melflufen sličan profilu drugih alkilatora, sa neutropenijom i trombocitopenijom kao najčešćim AE.

Tabela 7: Lečenje koje se odnosi na ≥ Klase 3 TEAE su prijavljeni kod >5% pacijenata u Primeru 2a (N=38)

[0145] Od 38 pacijenata doziranih sa 40 mg melflufena u Primeru 2a, trinaest pacijenata (34%) je iskusilo ozbiljne TEAE i 8 pacijenata (21%) je iskusilo sa lečenjem povezane ozbiljne TEAE (Tabela 8). Sedam pacijenata (18%) je imalo TEAE koji su vodili smanjenju doze melflufena. Tri pacijenta (8%) je imalo TEAE koji su vodili do smrti.

Tabela 8 Ozbiljni TEAE povezani sa melflufenom 40 mg u Primeru 2a

4. Primer 2b

[0146] Primer 2b jesu podaci/rezultati kliničkog ispitivanja iz Primera 2 za:

vremensku tačku (bi) za podatke o efikasnosti, što je bilo približno 12 meseci posle vremenske tačke (a); i

vremenska tačka (bii) za podatke o bezbednosti, što je bilo približno 10 meseci posle vremenske tačke (a).

[0147] Podaci iz primera 2b su uzeti u vremenskoj tački (bi) za podatke o efikasnosti tokom kliničkog ispitivanja, što je bilo približno 12 meseci posle vremenske tačke (a); i u vremenskoj tački (bii) za podatke o bezbednosti tokom kliničkog ispitivanja, što je bilo približno 10 meseci posle vremenske tačke (a);

4.1 Podaci o efikasnosti iz studije kod pacijenata sa RRMM u vremenskoj tački (bi)

[0148] Pod graničnom tačkom (bi) podataka, 40 pacijenata sa relapsnim MM je dozirano sa 40 mg melflufen hidrohlorida (i 40 mg doze isključuje masu komponente soli) isporučen tokom 30 minuta svake 3 nedelje (21 dan) u kombinaciji sa nedeljno isporučenim deksametazonom (1, 8. i 15. dana) ili svake 4 nedelje (28 dana) u kombinaciji sa nedeljnim deksametazonom (1, 8, 15. i 22.).

[0149] 30 pacijenata je bilo procenjivo na efikasnost (po protokolu, ovi pacijenti su primili najmanje dva ciklusa melflufena i imali su adekvatne procene praćenja prilikom kontrolnih poseta). 10 pacijenata nije bilo procenjivo za procenu efikasnosti usled brzog ranog napretka (8), ili ranim završetkom usled neželjenih dejstava (2).

[0150] Od 30 pacijenata koje je bilo moguće proceniti u pogledu efikasnosti dejstva terapije, 15 je pokazalo najbolji odgovor minimalnog odgovora (MR) ili bolji: 2 pacijenata je postiglo veoma dobar delimični odgovor (VGPR) i 9 je postiglo delimičan odgovor (PR) za ORR od 41%. Četiri dodatna pacijenta je postiglo minimalan odgovor (MR) za stopu kliničke korisnosti (CBR) od 56%. Tabela 9 sažet prikaz ovih rezultata. Tabela 9 takođe pokazuje rezultate kod 40 pacijenata lečenih sa jednim ili više ciklusa melflufena.

Tabela 9: Podaci o efikasnosti od pacijenata lečenih sa 40 mg melflufena u Primeru 2b

[0151] Celokupan ORR za pacijente kod kojih je bilo moguće uraditi procenu 40% i CBR je 63%.

[0152] Pod graničnim podacima, srednje trajanje odgovara (DOR) je bilo 7,7 meseci (95% intervala pouzdanosti, 4,6 meseci do ∞) na osnovu 11 događaja kod 12 pacijenata, 1 pacijent je i dalje živ, nije napredovalo i bilo je samim tim cenzurisano u najnovije vreme procene tumora. Ova analiza je izvedena za sve odgovarajuće pacijente ( ≥PR).

[0153] Slika 6 pokazuje Kaplan-Majerov (Kaplan-Meier) grafikon preživljavanja neometanog progresijom (PFS) za sve pacijente u Primeru 2b lečenom sa najmanje jednom dozom 40 mg melflufen hidrohlorida kao intravenoznom dozom tokom 30 minuta ("ITT") (n=40), i za pacijente kod kojih je moguće proceniti efikasnost ("PP") kao što je opisano gore u tekstu (n = 30). Srednja vrednost preživljavanje bez napredovanja (PFS) kod PP-populacije je bila 7,9 meseci (95% CI: 4.1 do 12 meseci) na osnovu 25 događaja kod 30 pacijenata. 5 pacijenata je i dalje bilo živo, nije napredovalo i bilo je samim tim cenzurisano prilikom poslednje procene tumora. Srednja vrednost preživljavanja bez napredovanja (PFS) kod ITT-populacije je bila 4,3 meseca (95% CI: 3.7 do 9,5 meseci) na osnovu 34 događaja kod 40 pacijenata sa dostupnim podacima. 6 pacijenata je bilo živo, nije napredovalo i bili su cenzurisani prilikom najnovije procene tumora. Ovi podaci nagoveštavaju da bi reakcije pacijenata mogle biti od značajnog trajanja i takođe da pacijenti sa MR i SD mogu imati korist od značajnog trajanja sve do napredovanja.

[0154] Kao što je napomenuto i u Odeljku 3.2, važno je da se podaci o kliničkom odgovoru u kliničkim ispitivanjima za MM tumače u kontekstu informacije o prethodnoj izloženosti terapiji za te pacijente i njihovoj refraktornosti na prethodne terapije. Tabela 10a pregledno prikazuje refraktorni status procenjivih pacijenata u Primeru 2b (presek podataka (bi)) bazirano na tačkama na IMWG (Palumbo, A., et al, J Clin Oncol (2014) sv 32, strane 587-600) definiciji: ušli su u relaps posle ili u toku 60 dana od poslednje doze lečenja) kod 29 procenjivih pacijenata i za koje su postojali podaci za utvrđivanje refraktornosti (nedostajali su podaci o refraktornosti za 1 od 30 pacijenata). Pre ulaska u kliničko ispitivanje, 28 je bilo refraktorno na najmanje jednu klasu PI, IMiD i alkilatora. 17 pacijenata (59%) je bilo dvostruko refraktorno (PI+IMiD) i 15 pacijenata (52%) je bilo refraktorno na alkilator.

[0155] 15 pacijenata koji su prethodno pokazali da su refraktorni na lečenje alkilatorom je bilo uključeno u kliničko ispitivanje.10 od ovih pacijenata je pokazalo da je refraktorno na ciklofosfamid, 5 na melfalan male doze, i 3 na melfalan visoke doze.

[0156] Tabela 10a takođe sažeto prikazuje ORR i kliničku stopu korisnosti (CBR) po refraktornom statusu podgrupe pacijenata.

Tabela 10a: Refraktorni status pri polaznoj vrednosti; Celokupna stopa odgovora (ORR) i stopa kliničke korisnosti (CBR) na refraktorni status 29 pacijenata kod kojih efikasnost bila procenjiva u Primeru 2b

[0157] Sličan ORR za ukupni ORR (40%) su posmatrani kod PI-refraktornih (37%), IMiD-refraktornih (38%), alkilator- refraktornih (53%), dvostruko-refraktornih (35%) i trostrukorefraktornih (30%) pacijenata. Dakle, dobri rezultati su se pokazali kod različitih populacija pacijenata bez obzira na refraktorni status.

[0158] Od 12 pacijenata koji su imali potvrđeni PR posle terapije melflufena, 6 pacijenata je dokumentovano dvostruko-refraktorno (PI+IMiD). Stopa odgovora u ovom dvostrukorefraktornoj populaciji je bilo, dakle, bolji od stope odgovora u celoj populaciji kliničkog ispitivanja, gde je 12 od 30 pacijenata imalo potvrđen PR.

[0159] Takođe treba imati u vidu i da je 8 od 12 pacijenata koji su pokazali reakciju (tj. oni sa potvrđenim PR) bilo alkilator-refraktorno, tako da 8 od 15 alkilator-refraktornih pacijenata u kliničkom ispitivanju jeste reagovalo na terapiju sa PR. Dalje, 5 od 8 pacijenata koji su bili refraktorni na alkilator kao njihovu poslednju liniju lečenja je pokazalo najbolji odgovor PR ili im je bilo bolje posle terapije melflufenom (podaci nisu uključeni u Tabelu 10a). Ovi podaci nagoveštavaju da melflufen ima značajnu efikasnost u slučaju alkilator-refraktorne bolesti. Dakle, melflufen ima ohrabrujuću aktivnost kod intenzivno prethodno lečenih RRMM pacijenata i kod visoko refraktornih pacijenata kada nisu uspešne uobičajene terapije, i posebno u slučaju alkilator refraktornih pacijenata.

[0160] Tabela 10b sažeto prikazuje izloženost prethodnim lekovima kod svih lečenih 39 pacijenata koji su imali podatke za procenu refraktornosti. Pre uključenja u kliničko ispitivanje, 36 od 39 pacijenata je izloženo trima klasama lekova protiv mm (PIS, IMiD i alkilatori). Trideset osam (38) od 39 pacijenata sa dostupnim podacima je bilo refraktorno na najmanje jednu klasu. Od 39 pacijenata sa podacima o refraktornosti bolesti, 24 pacijenata (62%) je bilo dvostruko-refraktorno (PI+IMiD), 22 pacijenata (56%) je bilo alkilator-refraktorno i 15 pacijenata (38%) je bilo dvostruko i na alkilator refraktorno. Trideset dva (32) pacijenta (82%) je bilo refraktorno na svoju poslednju liniju terapije. Refraktorni status je bio nepoznat za 1 pacijenta u vreme graničnih podataka (vremenska tačka (bi)).

Tabela 10b: Refraktorni status pri početno izmerenim vrednostima; ukupna stopa reakcije na terapiju (ORR) i stopa kliničke korisnosti (CBR) na osnovu refraktornog statusa 39 lečenih pacijenata u Primeru 2b

4

[0161] Ukratko, dostupni rezultati efikasnosti u Primeru 2b su ohrabrujući. Klinički podaci podržavaju da je melflufen sačuvao anti-tumorsku aktivnost i kod dvostruko-refraktornih i kod alkilator-refraktornih MM pacijenata, što je populacija koja je slična populaciji pacijenata korišćenoj u ključnom ispitivanju pomalidomida. Kao što je razmatrano gore u tekstu, ORR podaci i PFS podaci ukazuju na značajno dejstvo terapije. Pored toga, na osnovu oblika PFS krivulja u ključnom ispitivanju pomalidomida i tekućem ispitivanju melflufena, postoji signal koji nagoveštava da melflufen+deksametazon može obezbediti produženu medicinsku korist u poređenju sa pomalidomid+deksametazonom za značajnu frakciju pacijenata.

1. Podaci o bezbednosti u studiji kod pacijenata sa RRMM u vremenskoj tački (bii)

[0162] Pod graničnom tačkom za podatke o bezbednosti (vremenska tačka (bii)) 40 pacijenata je dozirano sa 183 doza melflufen hidrohlorida 40 mg tokom 30 minuta. Ukupno 11 pacijenata je imalo smanjenja doze od 40 mg do 25 mg melflufena tokom ove studije. Sva smanjenja doze su bila u vezi sa AE iz trombocitopenije/neutropenije. Sedam (7) pacijenata (64%) je imalo smanjenja doze u vezi sa trombocitopenijom, 3 pacijenta sa neutropenijom (27%) i 1 pacijent (9%) i sa trombocitopenijom i neutropenijom.

[0163] U vremenskoj tački (bii), za trideset šest (36) od 40 lečenih pacijenata je došlo do prekida lečenja zbog razloga opisanih u Tabeli 11, dok je 4 pacijenta i dalje uključeno u ispitivanje. Osamnaest (18) pacijenata je prekinulo lečenje u okviru ispitivanja usled AE.4 pacijenata je i dalje bilo na lečenju, 2 je završilo lečenje i za 33 pacijenata je prekinuto lečenje (18 usled AE, 12 usled PD, 2 smrti i 1 iz drugih razloga). 29 pacijenata je i dalje bilo u studiji (4 pacijenata je lečeno i 25 u kontrolnim posetama), dok je 11 pacijenata bilo udaljeno iz daljeg ispitivanja (8 pacijenata zbog smrti, 1 zbog PD, 1 je povukao pristanak i 1 je izgubljen u praćenju).

Tabela 11: Raspodela među pacijentima doziranim sa 40 mg melflufena (N=40), trajanje lečenja i odnos prema odgovoru u Primeru 2b

[0164] Srednji broj pokrenutih ciklusa je bio 4 (1-14) i srednje trajanje lečenja je bilo 16,1 nedelja (3-61). 11 pacijenata sa smanjenjima doze je dobilo ukupno 37 ciklusa terapija posle smanjenja doze na 25 mg od melflufena [srednja 3 ciklusa [opseg 1 do 8 ciklusa]).

[0165] Srednji intenzitet doze kod pacijenata bez smanjenja doze (N=29) je bio 3,58 mg/dan; srednji intenzitet doze kod pacijenata sa smanjenjima doze na 25 mg (N=11) je bio 1,31 mg/dan dok su bili na 40 mg i 0,72 mg/dan dok su bili na 25 mg. Trajanje terapije melflufena i srednji intenzitet doze je prikazan u Tabeli 12.

Tabela 12: Sažet prikaz izloženosti melflufenu u Primeru 2b (N=40)

[0166] Najčešći neželjeni događaji koji nastaju iz lečenja (TEAEs) se javljaju najmanje jednom kod specifičnog pacijenta u grupi (uključujući sve klase i bez obzira na odnos prema leku koji se ispituje) ukjučena trombocitopenija (73%), anemija (65%), neutropenija (65%), pireksija (43%), astenija (35%), mučnina (28%) i dijareja (25%).

[0167] 34 (85%) pacijenata je iskusilo sa lečenjem povezane TEAE klase 3 ili 4. Najčešći sa lečenjem povezani TEAE klase 3 i 4 su se odnosili na koštanu srž, kao što je reverzibilna trombocitopenija i neutropenija, koja se javila najmanje jednom kod 63% i 58% pacijenata lečenih sa 40 mg, prema opisanom redosledu. Drugi česti događaji su uključili anemiju (43%). Hiperglikemija je prijavljena kao povezana sa lečenjem deksametazonom pri čemu je Klasa 3/4 hiperglikemije nastala kod 4 pacijenata (10%) sa 40 mg lečenih pacijenata sa 1 pacijentom koji je imao iskustvo sa hiperglikemijom Klase 4. Prisutnost upale pluća klase 3-4 je bila 14%. Poređenja radi, odgovarajuća prisutnost za pomalidomid deksametazon je 16% prema Pomalist (Pomalyst) nalepnici (Nalepnica za Pomalist Američke agencije za hranu i lekove (FDA Pomalyst label (2015) http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/20 15/204026s005s006s008lbI. pdf)).

[0168] Pojave TEAE povezanih sa lečenjem koji su ≥ Klase 3 i Klase 4 prijavljene su kod >5% pacijenata (n=40) koji su primali melflufen hidrohlorid 40 mg u svim ciklusima lečenja prikazane su u Tabeli 13.

[0169] Takođe su dati u Tabeli 13 sažeti pregledi TEAE za Klase ≥3 i Klase 4 za 6 pacijenata doziranih višom dozom melflufen hidrohlorida (55 mg) u Primeru 1. TEAE su procenjeni u odnosu na lečenje u okviru studije. U grupi koja je primala dozu od 55 mg melflufen hidrohlorida svi pacijenti su razvili neutropeniju Klase 3 ili Klase 4 a 5 pacijenata od 6 pacijenata je razvilo trombocitopeniju Klase 3 ili Klase 4. Kao što je prikazano u Tabeli 13, učestalost pojava trombocitopenije i neutropenije su bile mnogo niže za dozu od 40 mg melflufen hidrohlorida.

[0170] Pojave drugih TEAE ≥Klase 3 i Klase 4 (t.j. isključujući trombocitopeniju i neutropeniju) su bile niske za dozu od 40 mg melflufen hidrohlorida. Hematološka toksičnost je bila česta, ali ne-hematološki TEAE su bile retke.

[0171] Utvrđeno je da je profil bezbednosti za melflufen sličan profilu drugih alkilatora, sa neutropenijom i trombocitopenijom kao najčešćim AE.

4

Tabela 13: Klasa 3 TEAE povezana sa lečenjem ≥ je prijavljena kod >5% pacijenata (N=40) u Primeru 2b

[0172] 23 pacijenata od 40 mg melflufena (+deks) lečenih pacijenata je prijavilo neutropeniju klase 3 i 4, 10% upalu pluća, 5% febrilnu neutropeniju i 2% (1 pacijent) svaki je prijavio infekciju donjeg respiratornog trakta i infekciju virusom parainfluenca bez obzira na odnos prema terapiji u okviru ispitivanja. Uporedni podaci iz pomalidomid deksametazon kraka u fazi 3 studije pomalidomida (Informacija o prepisivanju pomalista Agencije za hranu i lekove)(FDA Pomalyst Prescribing Information (2015): (FDA Pomalyst label (2015) http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/20 15/204026s005s006s008lbI. pdf) su pokazali 48% neutropenije, 16% upale pluća, 3% infekcija gornjih respiratornih puteva i 1% neutropenijske sepse kao događaje klase 3 i 4. Stopa AE klase 3 i 4 AE brzine u vezi sa neutropenijom i infekcijama je bila slična između dve studije. Ukupno 6 od 57 pacijenata (11%) u tekućoj studiji sa melflufenom je imalo fatalne događaje, dok je posle lečenja ili u roku od 30 dana od poslednje doze, u poređenju sa 13% u fazi 3 studije sa pomalidomidom (EPAR podaci).

[0173] 16 pacijenta (40%) je iskusilo ozbiljne TEAE i 12 pacijenata (30%) je iskusilo ozbiljan TEAE u vezi sa lečenjem (Tabela 14).11 pacijenata (32,5%) je imalo TEAE koji su doveli do smanjenja doze melflufena od 40 mg do 25 mg. Pregled modifikacija doza usled AE (prekida i smanjenja) je dat u Tabeli 15.

[0174] 3 pacijenata (8%) je imalo infektivno neželjena dejstva sa fatalnim ishodima koji su moguće bili povezani sa lečenjima u okviru studije.

Tabela 14 Ozbiljni TEAE povezani sa melflufenom 40 mg u Primeru 2b

Tabela 15: Prekidi i smanjenja doze kod pacijenata koji su primali dozu 40 mg (N = 40) u Primeru 2b

[0175] Produžetak dužine ciklusa od 21 dan do 28 dana je vodio smanjenju proporcije pacijenata sa smanjenjem doze ili prekidom doze, kako je prikazano u Tabeli 14. Produžetak dužine ciklusa od 21 dan do 28 dana je takođe značajno smanjio učestalost pojave prekida doze.

[0176] Najzad, prekid terapije usled u vezi sa lečenjem nastale supresije koštane srži je nastao kod 14 pacijenata od 40 pacijenata procenjivih u pogledu bezbednosti (35%) posebno srednji od 3,5 ciklusa sa trombocitopenijom kao najčešćim događajem. Deset (10) od ovih 14 pacijenata je primilo dozu od 40 mg tokom studije sve do prekida lečenja.

4

5 Razmatranje bezbednosnih podataka

[0177] Klinička ispitivanja ukazuju da je profil bezbednosti za melflufen isporučen u skladu sa ovim pronalaskom sličan profilu za druge alkilatore, pri čemu su neutropenija i trombocitopenija najčešće AE, posle čega sledi anemija i leukopenija. Učestalost neutropenije klase 3 i 4 i trombocitopenije posle 40 mg doze melflufena je isporučeno tokom 30 minuta su uporedive na sa učestalošću pojava primećenih u studijama sa režimima male doze melfalana u kombinaciji sa steroidima visoke doze (Richardson, P., et al. British Journal of Haematology (2011) sv.153, strana 212 - 221). Nije bilo izveštaja o sinkopi, epileptičnim napadima, ventrikularnoj aritmiji, ventrikularnoj tahikardiji, ventrikularnoj fibrilaciji, ventrikularnom flateru, ventrikularnoj aritmiji (torsade de pointes), ili iznenadnoj smrti u kliničkim ispitivanjima. Kombinovani podaci ukazuju da su rezultati poželjne efikasnosti za melflufen isporučeni prema ovom pronalasku, kao što je opisano u Odeljcima 3.2 i 4.2, gore u tekstu, primećeni bez ikakvog povećanja toksičnosti kada se uporede sa drugim agensima alkilacije.

4

Claims (15)

Patentni zahtevi

1.Melflufen, ili njegova so, za upotrebu za lečenje multiplog mijeloma,

pri čemu je doza od 37.5 do 42.5 mg melflufena, isključujući masu bilo koje soli, isporučena kao parenteralna doza pri brzini infuzije 1,2 do 1,4 mg/min;

i pri čemu se doza melflufena ili njegova so, uzima 1. dana ciklusa od 28 dana.

2.Jedinjenje za upotrebu za koju se zaštita patentom traži u patentnom zahtevu 1, pri čemu je brzina infuzije 1,3 mg/min.

3.Jedinjenje za upotrebu za koju se zaštita patentom traži u patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu je doza isporučena tokom 25 do 35 minuta.

4.Jedinjenje za upotrebu za koju se zaštita patentom traži u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, pri čemu je doza melfulena, isključujući masu bilo kakve soli, 40 mg.

5.Jedinjenje za upotrebu za koju se zaštita patentom traži u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, pri čemu je doza melflufena isporučena tokom oko 30 minuta.

6.Jedinjenje za upotrebu za koju se zaštita patentom traži u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, pri čemu je doza melflufena isporučena kao intravenozna infuzija.

7.Jedinjenje za upotrebu za koju se zaštita patentom traži u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, pri čemu je multipli mijelom u relapsu, refraktorni i/ili relapsno refraktorni multipli mijelom, na primer refraktorni na najmanje jedan lek iz klase lekova izabranih iz inhibitora proteaze, imunomodulatornih lekova ili alkilatora; na primer u slučaju refraktornog najmanje na jedan alkilator; i/ili, na primer, refraktorni na barem pomalidomid i/ili daratumumab.

8.Jedinjenje za upotrebu za koju se zaštita patentom traži u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, pri čemu je multipli mijelom relapsni i/ili relapsni refraktorni na barem lenalidomid; i preciznije na barem lenalidomid i 2, 3 ili 4 druga leka uključujući najmanje jedan od inhibitora proteaze i imunomodulatornih lekova.

4.Jedinjenje za upotrebu za koju se zaštita patentom traži u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, pri čemu je pomenuti melflufen isporučen istovremeno, u sledu ili odvojeno sa jednim ili više dodatnih terapijskih agenasa, na primer pri čemu je pomenuti dodatni terapijski agens deksametazon.

0.Jedinjenje za upotrebu za koju se zaštita patentom traži u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, pri čemu je doza melflufena isporučena kao farmaceutski rastvor koji ima zapreminu od 200 do 500 ml, poželjno 350 ml.

11.Jedinjenje za upotrebu za koju se zaštita patentom traži u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, pri čemu je doza melflufena isporučena kao farmaceutski rastvor koji obuhvata fiziološki prihvatljiv rastvor, na primer rastvor glukoze.

12.Jedinjenje za upotrebu za koju se zaštita patentom traži u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11, pri čemu je doza melflufena isporučena kao farmaceutski rastvor i pri čemu je koncentracija melflufena, ili njegove soli, u farmaceutskom rastvoru 1,2 mg/mL ili manje, na primer 0,2 do 1,2 mg/mL.

3.Jedinjenje za upotrebu za koju se zaštita patentom traži u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 12, pri čemu je doza melflufena dobijena iz liofilisanog farmaceutskog preparata koji obuhvata melflufen, ili njegovu so, i opciono saharozu.

14.Jedinjenje za upotrebu za koju se zaštita patentom traži u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13, pri čemu je doza melflufena, ili njegove soli, uzeta 1. dana ciklusa od od 28 dana, i prii čemu je ciklus ponovljen od 1 do 9 puta, poželjno od 2 do 7 puta, na primer 4 puta.

15.Jedinjenje za upotrebu za koju se zaštita patentom traži u u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 14, pri čemu je deksametazon isporučen 1. dana u ciklusu; i opciono je isporučen 8. 15. i 22. dana tokom ciklusa od 28 dana.

4