RS60987B1 - Kompozicije acesulfam-kalijuma i postupci za njihovu proizvodnju - Google Patents

Kompozicije acesulfam-kalijuma i postupci za njihovu proizvodnju

Info

Publication number
RS60987B1
RS60987B1 RS20201173A RSP20201173A RS60987B1 RS 60987 B1 RS60987 B1 RS 60987B1 RS 20201173 A RS20201173 A RS 20201173A RS P20201173 A RSP20201173 A RS P20201173A RS 60987 B1 RS60987 B1 RS 60987B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
composition
acesulfame
wppm
acesulfame potassium
potassium
Prior art date
Application number
RS20201173A
Other languages
English (en)
Inventor
Christoph Mollenkopf
Peter Groer
Arvind Yadav
Original Assignee
Celanese Int Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=59955726&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS60987(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Celanese Int Corp filed Critical Celanese Int Corp
Publication of RS60987B1 publication Critical patent/RS60987B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D291/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D291/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D291/06—Six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L27/00—Spices; Flavouring agents or condiments; Artificial sweetening agents; Table salts; Dietetic salt substitutes; Preparation or treatment thereof
    • A23L27/30—Artificial sweetening agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Seasonings (AREA)

Description

Opis
UNAKRSNA POVEZANOST SA SRODNOM PATENTNOM PRIJAVOM
[0001] Ovaj patent se odnosi na postupke za proizvodnju kompozicija acesulfam-kalijuma i zahteva prioritet od SAD privremene patentne prijave br.62/397,509, podnete 21. septembra 2016.
OBLAST PRONALASKA
[0002] Predmetni pronalazak se uopšteno odnosi na postupke za proizvodnju acesulfam-kalijuma. Specifičnije, predmetni pronalazak se odnosi na postupke za proizvodnju acesulfam-kalijuma visoke čistoće.
OSNOV PRONALASKA
[0003] Acesulfam-kalijum ima intenzivan, sladak ukus i koristi se kao zaslađivač u mnogim primenama koje su u vezi s hranom. U konvencionalnim postupcima za proizvodnju acesulfamkalijuma, reakciji se podvrgavaju sulfaminska kiselina i amin, npr., trietilamin, kako bi se obrazovala so amidosulfaminske kiseline, kao što je trialkil amonijum so amidosulfaminske kiseline. So amidosulfaminske kiseline podvrgava se zatim reakciji sa diketenom kako bi se obrazovala acetoacetamidna so. Acetoacetamidna so može da se ciklizuje, hidrolizuje, i neutrališe kako bi se obrazovao acesulfam-kalijum. SAD patenti br. 5,744,010 i 9,024,016 opisuju primere postupaka za proizvodnju acesulfam-kalijuma.
[0004] Uobičajeno, intermedijer acetoacetamidna so podleže ciklizaciji u reakciji sa sumpor trioksidom u neorganskom ili organskom rastvaraču, kako bi se obrazovao ciklični adukt sumpor trioksida. Rastvarač koji se rutinski koristi u ovoj reakciji je organski rastvarač, kao što je halogeni alifatični ugljovodonični rastvarač, na primer, dihlorometan. Adukt koji se obrazuje ovom reakcijom, posle toga se hidrolizuje, a zatim i neutrališe kalijum hidroksidom kako bi se obrazovao acesulfam-kalijum.
[0005] Proizvod acesulfam-kalijum i intermedijerne kompozicije proizvedene uobičajenim postupcima sadrže neželjene nečistoće, kao što je acetoacetamid (i acetoacetamid-N-sulfonska kiselina). Granice za sadržaj različitih nečistoća se često postavljaju državnim propisima ili smernicama za potrošače. Uklanjanje mnogih od ovih nečistoća upotrebom standardnih procedura prečišćavanja kao što je uparavanje, kristalizacija i/ili filtracija pokazalo se teškim, što je dovelo do nezadovoljstva potrošača i neuspeha u ispunjavanju standarda.
[0006] WO 2013/182651 A1 prikazuje postupak za proizvodnju acesulfam-kalijuma.
[0007] EP 0 215 347 A1 prikazuje postupke za proizvodnju 6-metil-3,4-dihidro-1,2,3-oksatiazin-4-on-2,2-dioksida kao i njegovo prečišćavanje.
[0008] EP 0218 076 A1 i DE 3531 357 A1 prikazuju postupke za proizvodnju netoksičnih soli 6-metil-3,4-dihidro-1,2,3-oksatiazin-4-on-2,2-dioksida.
[0009] EP 0 155 634 A1 prikazuje postupke za proizvodnju 6-metil-3,4-dihidro-1,2,3-oksatiazin-4-on-2,2-dioksida i njegovih netoksičnih soli, kao i acetoacetamid-N-sulfonske kiseline koja se javlja kao intermedijarni proizvod u ovom postupku, i njenih soli.
[0010] EP 0 159 516 A1 prikazuje postupke za proizvodnju 6-metil-3,4-dihidro-1,2,3-oksatiazin-4-on-2,2-dioksida njegovih netoksičnih soli.
[0011] Postoji potreba za poboljšanim postupcima za proizvodnju kompozicije acesulfam-kalijuma visoke čistoće u kojima je obrazovanje nečistoća kao što je acetoacetamid tokom sinteze smanjeno ili eliminisano.
REZIME PRONALASKA
[0012] Prijava opisuje postupak za proizvodnju gotove kompozicije acesulfam-kalijuma, pri čemu postupak uključuje korake: obezbeđivanja sirove kompozicije acesulfam-kalijuma koja sadrži acesulfam-kalijum, acetoacetamid i vodu, koncentrovanja sirove kompozicije acesulfam-kalijuma da bi se obrazovao vodeni tok i intermedijarna kompozicija acesulfam-kalijuma koja sadrži acesulfamkalijum i manje od 33 wppm acetoacetamida (i opciono manje od 33 wppm acetoacetamid-N-sulfonske kiseline), i razdvajanja intermedijarne kompozicije acesulfam-kalijuma kako bi se obrazovala gotova kompozicija acesulfam-kalijuma koja sadrži acesulfam-kalijum i manje od 33 wppm acetoacetamida. Korak koncentrovanja se izvodi na temperaturi nižoj od 85°C, a korak razdvajanja se izvodi na temperaturi jednakoj ili nižoj od 20°C. Postupak koncentrovanja se izvodi ili održava tokom vremena zadržavanja kraćeg od 120 minuta. Težinski procenat acetoacetamida u gotovoj kompoziciji acesulfam-kalijuma može da bude niži od težinskog procenta acetoacetamida u sirovoj kompoziciji acesulfam-kalijuma. Intermedijarna kompozicija acesulfam-kalijuma može da sadrži manje od 33 wppm acetoacetamid-N-sulfonske kiseline. Obezbeđivanje sirove kompozicije acesulfama može da obuhvata korake reakcije sulfaminske kiseline i amina kako bi se obrazovala so amidosulfaminske kiseline, reakciju soli amidosulfaminske kiseline i sredstva za acetoacetilaciju kako bi se obrazovala acetoacetamidna so, reakciju acetoacetamidne soli sa sredstvom za ciklizaciju u kompoziciji sredstva za ciklizaciju kako bi se obrazovao ciklični adukt sumpor trioksida, hidrolizu cikličnog adukta sumpor trioksida kako bi se obrazovala kompozicija acesulfama-H koja sadrži acesulfam-H, i neutralizacije acesulfama-H u kompoziciji acesulfama-H, kako bi se obrazovala sirova kompozicija acesulfam-kalijuma koja sadrži acesulfam-kalijum i acetoacetamid. Korak koncentrovanja može da uključuje uparavanje sirove kompozicije acesulfam-kalijuma kako bi se obrazovao vodeni tok i intermedijarna kompozicija acesulfam-kalijuma koja sadrži acesulfamkalijum i manje od 75 tež.% vode, a vreme zadržavanja tokom uparavanja je kraće od 120 minuta. Razdvajanje može da obuhvata kristalizaciju intermedijarne kompozicije acesulfam-kalijuma kako bi se obrazovali kristali acesulfam-kalijuma i filtriranje kristala acesulfam-kalijuma kako bi se obrazovala gotova kompozicija acesulfam-kalijuma. Poželjno, koncentrovanje obuhvata uparavanje sirove kompozicije acesulfam-kalijuma kako bi se obrazovao vodeni tok i intermedijarna kompozicija acesulfam-kalijuma koja sadrži acesulfam-kalijum i manje od 50 tež.% vode, a razdvajanje obuhvata kristalizaciju intermedijarne kompozicije acesulfam-kalijuma kako bi se obrazovao tok koji sadrži kristale koji uključuje kristale acesulfam-kalijuma, i filtriranje toka koji sadrži kristale kako bi se obrazovala gotova kompozicija acesulfam-kalijuma. Filtriranje može da se izvede na temperaturi jednakoj ili nižoj od 20°C i/ili kristalizacija može da se izvede na temperaturi jednakoj ili nižoj od 20°C i/ili može da obuhvata najmanje dva postupka filtracije. Uparavanje se izvodi na temperaturi nižoj od 85°C i intermedijarna kompozicija acesulfam-kalijuma može da sadrži od 1 wppb do 33 wppm acetoacetamida (i opciono manje od 33 wppm acetoacetamid-N-sulfonske kiseline), a gotova kompozicija acesulfam-kalijuma sadrži manje od 33 wppm acetoacetamida. U jednom primeru izvođenja, uparavanje može da se izvede na temperaturi nižoj od 60°C i vreme zadržavanja u uparivaču je kraće od 50 minuta i intermedijarna kompozicija acesulfam-kalijuma može da sadrži od 10 wppb do 25 wppm acetoacetamida (i opciono manje od 30 wppm acetoacetamid-N-sulfonske kiseline), a gotova kompozicija acesulfam-kalijuma može da sadrži od 10 wppb do 15 wppm acetoacetamida. U jednom primeru izvođenja, uparavanje može da se izvede na temperaturi nižoj od 46°C, vreme zadržavanja u uparivaču može da bude kraće od 30 minuta, kristalizacija može da se izvede na temperaturi nižoj od 20°C, intermedijarna kompozicija acesulfam-kalijuma može da sadrži od 10 wppb do 12 wppm acetoacetamida (i opciono manje od 20 wppm acetoacetamid-N-sulfonske kiseline), a gotova kompozicija acesulfam-kalijuma može da sadrži od 10 wppb do 7 wppm acetoacetamida. U nekim slučajevima, uparavanje se izvodi na temperaturi u rasponu od 20°C do 55°C; vreme zadržavanja u uparivaču varira od 1 minuta do 120 minuta; razdvajanje se izvodi na temperaturi u rasponu od -10°C do 15°C; vreme zadržavanja tokom postupka razdvajanja varira od 1 do 180 minuta; sirova kompozicija acesulfam-kalijuma sadrži od 500 wppm do 2375 wppm acetoacetamida; intermedijarna kompozicija acesulfam-kalijuma sadrži 10 wppb do 20 wppm acetoacetamida i 10 wppb do 20 wppm acetoacetamid-N-sulfonske kiseline; a gotova kompozicija acesulfam-kalijuma sadrži od 10 wppb do 10 wppm acetoacetamida, i od 1 wppb do 20 wppm acetoacetamid-N-sulfonske kiseline. Kristalizacija može da se izvede na pH nižem od 10. Sirova kompozicija acesulfama može dodatno da sadrži rastvarač, pri čemu postupak može dalje da obuhvata uklanjanje rastvarača iz sirove kompozicije acesulfam-kalijuma pre uparavanja. Postupci mogu da obuhvataju korak razdvajanja od kompozicije acesulfama-H prelazne faze koja sadrži najmanje 2 tež.% acetoacetamida, kako bi se obrazovala prečišćena kompozicija acesulfama-H, a neutralizacija može da obuhvata neutralizaciju acesulfama-H u prečišćenu kompoziciju acesulfama-H kako bi se obrazovala sirova kompozicija acesulfam-kalijuma koja sadrži acesulfam-kalijum i acetoacetamid. U jednom primeru izvođenja, postupak obuhvata korake reakcije sulfaminske kiseline i trietilamina kako bi se obrazovala so amidosulfaminske kiseline, reakciju soli amidosulfaminske kiseline i diketena kako bi se obrazovala acetoacetamidna so, dovođenje u kontakt dihlorometana i sumpor trioksida kako bi se obrazovala kompozicija sredstva za ciklizaciju, reakciju acetoacetamidne soli sa sumpor trioksidom u kompoziciji sredstva za ciklizaciju kako bi se obrazovao ciklični adukt sumpor trioksida, hidrolizu cikličnog adukta sumpor trioksida kako bi se obrazovala kompozicija acesulfama-H, neutralizaciju acesulfama-H kako bi se obrazovala sirova kompozicija acesulfam-kalijuma koja sadrži acesulfam-kalijum i acetoacetamid, uparavanje sirove kompozicije acesulfam-kalijuma kako bi se obrazovao vodeni tok i intermedijarna kompozicija acesulfam-kalijuma koja sadrži acesulfam-kalijum i manje od 75 tež.% vode, kristalizaciju intermedijarne kompozicije acesulfam-kalijuma kako bi se obrazovali kristali acesulfam-kalijuma; i filtriranje kristala acesulfam-kalijuma kako bi se obrazovala gotova kompozicija acesulfam-kalijuma koja sadrži acesulfam-kalijum i manje od 10 wppm acetoacetamida. Uparavanje može da se izvede na temperaturi nižoj od 50°C, vreme zadržavanja u uparivaču može da bude kraće od 30 minuta, filtriranje može da se izvede na temperaturi nižoj od 20°C, i/ili kristalizacija može da se izvede na temperaturi nižoj od 20°C. Prijava takođe opisuje sirovu, intermedijarnu i gotovu kompoziciju acesulfam-kalijuma proizvedenu postupcima koji su ovde opisani. U nekim slučajevima, prijava opisuje kompoziciju acesulfam-kalijuma koja sadrži acesulfam-kalijum i manje od 33 wppm, poželjno manje od 10 wppm acetoacetamida i opciono dodatno sadrži manje od 33 wppm, poželjno manje od 10 wppm acetoacetamid-N-sulfonske kiseline. U nekim slučajevima, kompozicija acesulfam-kalijuma dodatno sadrži 0.001 wppm do 5 wppm organskih nečistoća i/ili 0.001 wppm do 5 wppm najmanje jednog teškog metala, npr., najmanje jednog teškog metala odabranog iz grupe koja se sastoji od žive, olova i njihovih smeša. U nekim slučajevima, kompozicija acesulfam-kalijuma dodatno sadrži živu prisutnu u količini od 1 wppb do 20 wppm i/ili olovo prisutno u količini od 1 wppb do 25 wppm.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0013] Pronalazak je detaljno opisan u nastavku teksta uz pozivanje na priloženi crtež.
SL. 1 je dijagram toka postupka proizvodnje acesulfam-kalijuma u skladu sa jednim primerom izvođenja predmetnog pronalaska.
SL. 2 je dijagram toka postupka proizvodnje acesulfam-kalijuma koji koristi jedan primer izvođenja šeme obrade prema predmetnom pronalasku.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Uvod
[0014] Konvencionalni postupci za proizvodnju acesulfam-kalijuma uključuju reakciju sulfaminske kiseline i amina u prisustvu sirćetne kiseline, kako bi se obrazovala so amidosulfaminske kiseline. So amidosulfaminske kiseline zatim reaguje sa sredstvom za acetoacetilaciju, npr., diketenom, kako bi se obrazovala acetoacetamidna so. Acetoacetamidna so reaguje sa sredstvom za ciklizaciju, npr., sumpor trioksidom, kako bi se obrazovao ciklični adukt sumpor trioksida. Ciklični adukt sumpor trioksida se zatim hidrolizuje i neutrališe konvencionalnim sredstvima tako da obrazuje sirovu kompoziciju acesulfam-kalijuma koja sadrži acesulfam-kalijum. Faze ove kompozicije se razdvajaju na vodene i organske faze. Najveći deo acesulfam-kalijuma odvaja se u vodenoj fazi. Kako se ovde koristi, izraz "sirova kompozicija acesulfam-kalijuma" odnosi se na inicijalni proizvod reakcije neutralizacije ili na vodenu fazu koja se obrazuje u koraku razdvajanja faza (bez bilo kakvog dodatnog prečišćavanja). Sirova kompozicija acesulfam-kalijuma sadrži najmanje 5 tež.% acesulfam-kalijuma. Sirova kompozicija acesulfam-kalijuma može opciono da se obradi kako bi se obrazovala "intermedijarna kompozicija acesulfam-kalijuma" i/ili "gotova kompozicija acesulfamkalijuma", koje se razmatraju u tekstu koji sledi.
[0015] Pokazalo se da konvencionalne kompozicije acesulfam-kalijuma sadrže nekoliko nepoželjnih nečistoća, među kojima acetoacetamid i acetoacetamidne soli, npr., trietilamonijumsku so acetoacetamid-N-sulfonata. Acetoacetamid-N-sulfonska kiselina i njene soli mogu takođe da budu prisutne. Granične vrednosti sadržaja za ova jedinjenja u gotovoj kompoziciji acesulfam-kalijuma često su određene industrijskim standardima čistoće i/ili standardima ustanovljenim za konkretne finalne proizvode za upotrebu u kojima se acesulfam-kalijum koristi kao zaslađivač. U nekim slučajevima, granične vrednosti za ove nečistoće su određene državnim propisima. Za većinu primena su poželjni visoki nivoi čistoće acesulfam-kalijuma. Prema tome, sirove kompozicije acesulfam-kalijuma obično se podvrgavaju različitim postupcima obrade kako bi se smanjilo prisustvo ovih nečistoća. Neograničavajuća lista takvih postupaka obrade uključuje: uparavanje, kristalizaciju, i/ili filtraciju.
[0016] Bez vezivanja za neku određenu teoriju, sada je otkriveno da ovi postupci obrade mogu da proizvedu stres, npr., termički stres, na molekulima acesulfam-kalijuma. Ovaj termički stres može takođe da utiče na acesulfam-H, takođe poznat kao zaslađujuća kiselina, koja se obrazuje tokom koraka hidrolize i predstavlja prekursor acesulfam-kalijuma. Ovaj stres koji trpi acesulfam-kalijum i potencijalno acesulfam-H može da dovede do razgradnje ovih jedinjenja, rezultujući formiranjem neželjenih nečistoća. U nekim situacijama, ovaj stres može da dovede do toga da se acesulfamkalijum/acesulfam-H razgradi do reaktanata reakcije za njegovo formiranje, npr., acetoacetamida i/ili njegovih soli i/ili acetoacetamid-N-sulfonske kiseline, što može da dovede do formiranja dodatnih nečistoća.
[0017] Sada je takođe otkriveno da upotreba specifičnih parametara obrade može pogodno da smanji ili eliminiše stres koji trpi acesulfam-kalijum (ili acesulfam-H) i/ili smanji ili eliminiše razgradnju proizvoda, što zauzvrat smanjuje ili eliminiše formiranje dodatnih nečistoća i na kraju vodi finalnom proizvodu visoke čistoće.
[0018] Konkretno, sada je nađeno da sprovođenje obrade (ili pojedinačnih koraka obrade) u određenim temperaturnim rasponima ili granicama i/ili održavanje vremena zadržavanja tokom obrade u određenim vremenskim rasponima ili granicama iznenađujuće smanjuje ili eliminiše razgradnju acesulfam-kalijuma (ili acesulfama-H) i obrazovanje nečistoća, čiji primeri uključuju (ponovno) formiranje acetoacetamida i njegovih soli. Uobičajeno, postupci obrade, npr., uparavanja, sprovođeni su na višim temperaturama, kako bi se povećala brzina postupka, i brzim uklanjanjem vode. Smanjena razgradnja acesulfam-kalijuma i acesulfama-H direktno vodi formiranju sirovih kompozicija acesulfam-kalijuma veće čistoće, kao što je ovde razmatrano, čime se pojednostavljuju naredni postupci obrade za formiranje intermedijarnih ili gotovih kompozicija acesulfam-kalijuma. Postupak takođe pogodno vodi formiranju intermedijarnih i gotovih kompozicija acesulfamkalijuma koje imaju nizak sadržaj acetoacetamid-N-sulfaminske kiseline i/ili acetoacetamida.
[0019] Sada su definisani dodatni specifični termini koji se koriste u ovom dokumentu.
[0020] "Acetoacetamid-N-sulfonska kiselina", kako se ovde koristi, odnosi se na molekul koji je prikazan ispod. U nekim slučajevima, acetoacetamid-N-sulfonska kiselina može da bude proizvod razgradnje acesulfam-kalijuma ili acesulfama-H. Termin "acetoacetamid-N-sulfonska kiselina," kako se ovde koristi, takođe uključuje soli acetoacetamid-N-sulfaminske kiseline, npr., kalijumove, natrijumove, i soli drugih alkalnih metala.
[0021] "Acetoacetamid", kako se ovde koristi, odnosi se na sledeći molekul:
[0022] Sirove kompozicije acesulfama mogu da se obrade kako bi se obrazovale intermedijarne kompozicije acesulfam-kalijuma i gotove kompozicije acesulfama, i ovaj korak obrade može da uključuje jedan ili više postupaka koncentrovanja ili razdvajanja.
[0023] "Intermedijarna kompozicija acesulfam-kalijuma" odnosi se na kompoziciju koja nastaje koncentrovanjem sirove kompozicije acesulfam-kalijuma, npr., uklanjanja vode iz sirove kompozicije acesulfam-kalijuma. Intermedijarna kompozicija acesulfam-kalijuma sadrži najmanje 10 tež.% acesulfam-kalijuma, u odnosu na ukupnu težinu intermedijarne kompozicije acesulfamkalijuma, i ima težinski procenat acesulfam-kalijuma veći od onog u sirovoj kompoziciji acesulfamkalijuma.
[0024] "Gotova kompozicija acesulfam-kalijuma" odnosi se na kompoziciju (poželjno direktno) nastalu razdvajanjem, npr., kristalizacijom i/ili filtriranjem, intermedijarne kompozicije acesulfamkalijuma. Gotova kompozicija acesulfam-kalijuma sadrži najmanje 15 tež.% acesulfam-kalijuma, u odnosu na ukupni težinski procenat gotove kompozicije acesulfam-kalijuma, i ima težinski procenat acesulfam-kalijuma veći od onog u intermedijarnoj kompoziciji acesulfam-kalijuma.
[0025] "Vreme zadržavanja," kako se ovde koristi, odnosi se na vremenski period tokom koga kompozicija (ili tok) koja treba da se obradi, npr., sirova kompozicija acesulfam-kalijuma, ostaje u određenom postupku obrade. Vreme zadržavanja počinje kada kompozicija koju je potrebno obraditi uđe u postupak obrade, i završava se kada dobijene kompozicije (obrazovane obradom) napuste postupak obrade. Kao jedan konkretan primer, vreme zadržavanja za postupak koncentrovanja, npr., uparavanje, odnosi se na vreme kada sirova kompozicija acesulfam-kalijuma bude uneta u uparivač, pa dok intermedijarna kompozicija acesulfam-kalijuma ne napusti uparivač. Kao drugi primer, vreme zadržavanja za postupak razdvajanja, npr., kristalizaciju, odnosi se na vreme od kada sirova kompozicija acesulfam-kalijuma bude uneta u kristalizator, pa dok intermedijarna kompozicija acesulfam-kalijuma ne napusti kristalizator.
[0026] Obrada sirove kompozicije acesulfam-kalijuma može da obuhvata jedan ili više postupaka, npr., postupak koncentrovanja i/ili postupak razdvajanja. Uopšteno, postupak koncentrovanja ne smatra se postupkom razdvajanja. U nekim primerima izvođenja, postupak (postupci) koncentrovanja i postupak (postupci) razdvajanja čine ukupnu obradu sirove kompozicije acesulfam-kalijuma, koja rezultuje gotovom kompozicijom acesulfam-kalijuma. U nekim slučajevima, ukupni postupak koncentrovanja može da uključuje višestruke pojedinačne postupke ili jedinice za koncentrovanje i ukupni postupak razdvajanja može da uključuje višestruke pojedinačne postupke ili jedinice za razdvajanje.
[0027] "Vreme reakcije ciklizacije", kako se ovde koristi, odnosi se na vreme od početka uvođenja acetoacetamidne soli pa do završetka uvođenja acetoacetamidne soli. U nekim slučajevima, ukoliko je to naznačeno, vreme reakcije ciklizacije može da uključuje dodatno vreme nakon završetka uvođenja acetoacetamidne soli, npr., dodatnih 5 minuta ili dodatni minut.
[0028] "Wppm" i "wppb", kako se ovde koriste, označavaju težinske delove na milion ili težinske delove na milijardu, redom. Oni se baziraju na ukupnoj težini odgovarajuće kompozicije, npr., ukupnoj težini celokupne sirove kompozicije acesulfam-kalijuma ili celokupne gotove kompozicije acesulfam-kalijuma.
Obrazovanje acesulfam-kalijuma
[0029] U ovom dokumentu opisani su postupci za proizvodnju kompozicija acesulfam-kalijuma visoke čistoće. U jednom primeru izvođenja, postupak obuhvata korake obezbeđivanja sirove kompozicije acesulfam-kalijuma koja sadrži acesulfam-kalijum i acetoacetamid (opciono prisutan u količini u rasponu od 1 wppb do 50 wppm) i obradu sirove kompozicije acesulfam-kalijuma kako bi se obrazovala gotova kompozicija acesulfam-kalijuma. Obrada uključuje koncentrovanje sirove kompozicije acesulfam-kalijuma kako bi se obrazovao vodeni tok i intermedijarna kompozicija acesulfam-kalijuma koja sadrži acesulfam-kalijum i male količine acetoacetamida, a zatim razdvajanje intermedijarne kompozicije acesulfam-kalijuma kako bi se obrazovala gotova kompozicija acesulfam-kalijuma koja sadrži acesulfam-kalijum i male količine acetoacetamida. Kao što je gore pomenuto, sirova kompozicija acesulfam-kalijuma može da bude obrazovana reakcijom sulfaminske kiseline i amina kako bi se obrazovala so amidosulfaminske kiseline, a zatim reakcijom soli amidosulfaminske kiseline sa sredstvom za acetoacetilaciju kako bi se obrazovala acetoacetamidna so. Acetoacetamidna so može zatim da se ciklizuje, hidrolizuje, i neutrališe (i opciono da se razdvoje faze). Ovi koraci su detaljnije opisani u nastavku teksta.
[0030] Važno je da se određeni parametri postupaka koncentrovanja i/ili razdvajanja održavaju na određenim nivoima i/ili unutar određenih raspona. Temperature na kojima se sprovode postupci koncentrovanja i/ili razdvajanja održavaju se na niskim nivoima. Takođe, vremena zadržavanja (sirove kompozicije acesulfam-kalijuma u postupku koncentrovanja ili intermedijarne kompozicije acesulfam-kalijuma u postupku razdvajanja) održavaju se na niskom nivou. Kao rezultat toga, bez vezivanja za neku određenu teoriju, malo, ili nimalo dodatnih nečistoća, npr., acetoacetamida, ne stvara se tokom obrade, npr., tokom postupaka koncentrovanja i/ili razdvajanja, što pogodno obezbeđuje čistiju gotovu kompoziciju acesulfam-kalijuma. U nekim slučajevima, težinski procenat acetoacetamida u gotovoj kompoziciji acesulfam-kalijuma ili u intermedijarnoj kompoziciji acesulfam-kalijuma manji je od težinskog procenta acetoacetamida u sirovoj kompoziciji acesulfamkalijuma, tj., sadržaj acetoacetamida se zapravo smanjuje tokom obrade.
[0031] U nekim primerima izvođenja, postupak koncentrovanja, npr., jedan ili više koraka koji čine postupak koncentrovanja, izvode se na, ili se održavaju na niskoj temperaturi, npr., temperaturi nižoj od 83°C, nižoj od 80°C, nižoj od 78°C, nižoj od 75°C, nižoj od 73°C, nižoj od 70°C, nižoj od 65°C, nižoj od 55°C, nižoj od 50°C, ili nižoj od 46°C. Kada su u pitanju rasponi, temperatura postupka koncentrovanja može da varira od 20°C do 83°C, od 20°C do 80°C, od 22°C do 78°C, od 25°C do 75°C, od 25°C do 73°C, od 15°C do 50°C, od 25°C do 65°C, od 22°C do 50°C, od 20°C do 55°C, od 25°C do 70°C, ili od 30°C do 60°C.
[0032] U nekim primerima izvođenja, postupak razdvajanja, npr., jedan ili više koraka koji čine postupak razdvajanja, izvodi se na, ili se održava na niskoj temperaturi, npr., temperaturi nižoj od 15°C, nižoj od 10°C, nižoj od 8°C, nižoj od 6°C, nižoj od 5°C, ili nižoj od 0°C. Kada su u pitanju rasponi, temperatura postupka razdvajanja može da varira od -10°C do 15°C. Upotreba gore navedenih temperatura pri obradi pogodno poboljšava čistoću finalnog proizvoda.
[0033] U nekim primerima izvođenja, postupak koncentrovanja, npr., jedan ili više koraka koji čine postupak koncentrovanja, izvodi se, ili održava tokom kratkog vremena zadržavanja. U jednom primeru izvođenja, vreme zadržavanja je kraće od 100 minuta, kraće od 90 minuta, kraće od 75 minuta, kraće od 50 minuta, kraće od 40 minuta, kraće od 30 minuta, kraće od 20 minuta, ili kraće od 10 minuta. Kada su u pitanju donje granice, vreme zadržavanja može da bude najmanje 1 sekund, npr., najmanje 10 sekundi, najmanje 1 minut, najmanje 10 minuta, ili najmanje 15 minuta. Kada su u pitanju rasponi, vreme zadržavanja može da varira od 1 minuta do 50 minuta, od 1 minuta do 30 minuta, od 10 minuta do 100 minuta, od 1 minuta do 80 minuta, od 10 minuta do 80 minuta, od 10 minuta do 50 minuta, od 15 minuta do 90 minuta, ili od 15 minuta do 75 minuta. Iste granice ili rasponi vremena zadržavanja primenljivi su na postupak razdvajanja, npr., jedan ili više koraka koji čine postupak razdvajanja. Upotreba navedenih vremena zadržavanja tokom postupka koncentrovanja i/ili postupka razdvajanja pogodno poboljšava čistoću finalnog proizvoda.
[0034] U nekim primerima izvođenja, postupak koncentrovanja, npr., jedan ili više koraka koji čine postupak koncentrovanja, izvode se na, ili se održavaju na niskom pH. U jednom primeru izvođenja, pH pri razdvajanju se održava na vrednosti nižoj od 10.0, npr., nižoj od 9.5, nižoj od 9.0, nižoj od 8.5, nižoj od 8.0, nižoj od 7.5, nižoj od 7.0, ili nižoj od 6.5. Kada su u pitanju rasponi, pH pri postupku koncentrovanja poželjno se održava između 6.0 i 10.0, npr., između 6.5 i 9.5, između 7.0 i 9.0, ili između 7.5 i 8.5. Iste granice i rasponi pH primenljivi su na postupak razdvajanja, npr., jedan ili više koraka koji čine postupak razdvajanja. Upotreba niskih nivoa pH u postupku koncentrovanja ili postupku razdvajanja pogodno poboljšava čistoću finalnog proizvoda.
[0035] U slučajevima kada se u postupku koncentrovanja upotrebljava uparavanje, uparavanje može da se izvede u gore navedenim granicama i rasponima temperature. Otkriveno je da, pored gore navedene prednosti u smislu smanjenja nečistoća, upotreba nižih temperatura uparavanja iznenađujuće ograničava ili eliminiše formiranje čvrstih supstanci u uparivaču, npr., čvrstog acesulfam-kalijuma, koji može da dovede do bezbednosnih problema, npr., nepotrebnog povećanja pritiska ili eksplozije uparivača.
[0036] Gore navedene granice i rasponi parametara primenljivi su na pojedinačne postupke koncentrovanja ili razdvajanja koji čine celokupni postupak koncentrovanja ili razdvajanja. Na primer, ako postupak koncentrovanja može da obuhvata uparavanje, tada uparavanje može da se izvede na temperaturi nižoj od 85°C, nižoj od 83°C, nižoj od 80°C, nižoj od 78°C, nižoj od 75°C, nižoj od 73°C, nižoj od 70°C, nižoj od 65°C, nižoj od 55°C, nižoj od 50°C, ili nižoj od 46°C. Kao još jedan primer, ako postupak koncentrovanja može da obuhvata uparavanje, tada se uparavanje izvodi tokom vremena zadržavanja koje je kraće od 120 minuta, kraće od 100 minuta, kraće od 90 minuta, kraće od 75 minuta, kraće od 50 minuta, kraće od 40 minuta, kraće od 30 minuta, kraće od 20 minuta, ili kraće od 10 minuta. Kao još jedan primer, ako postupak razdvajanja sadrži kristalizaciju, tada kristalizacija može da se izvede na pH nižem od 10.0, npr., nižem od 9.5, nižem od 9.0, nižem od 8.5, nižem od 8.0, nižem od 7.5, nižem od 7.0, ili nižem od 6.5.
[0037] Izvođenjem obrade pod parametrima temperature, pH, i/ili vremena zadržavanja koji su ovde razmatrani, stres koji trpe molekuli acesulfam-kalijuma (u sirovoj kompoziciji acesulfam-kalijuma) je pogodno sveden na najmanju meru tokom postupka razdvajanja. Kao rezultat, manje acesulfamkalijuma se razgrađuje na acetoacetamid tokom postupka razdvajanja. Tako, intermedijarni proizvod acesulfam-kalijuma i gotova kompozicija acesulfam-kalijuma pogodno sadrže manje količine nečistoća, npr., acetoacetamida (ukoliko ga uopšte ima) nego što bi se obično formiralo putem razgradnje acesulfam-kalijuma.
[0038] Postupak koncentrovanja, u nekim primerima izvođenja, uključuje korak uparavanja sirove kompozicije acesulfam-kalijuma kako bi se obrazovao vodeni tok i intermedijarna kompozicija acesulfam-kalijuma koja sadrži acesulfam-kalijum i manje od 75 tež.% vode, npr., manje od 50 tež.%, manje od 40 tež.%, manje od 30 tež.%, manje od 20 tež.%, manje od 15 tež.%, manje od 10 tež.%, manje od 50 tež.%, manje od 3 tež.%, ili manje od 1 tež.%. Vodeni tok može da se odnosi na vodu koja isparava iz sirove kompozicije acesulfam-kalijuma, npr., vodu koja nije prisutna u intermedijarnoj kompoziciji acesulfam-kalijuma. Uparavanje može da se izvede upotrebom parametara postupka koncentrovanja koji su ovde navedeni.
[0039] U nekim slučajevima, razdvajanje uključuje korak kristalizacije intermedijarne kompozicije acesulfam-kalijuma ili njenog derivata, kako bi se obrazovala gotova kompozicija acesulfamkalijuma, koja može da bude u obliku kristala acesulfam-kalijuma (ili kompozicija/tok koji sadrži kristale acesulfam-kalijuma). Intermedijarna kompozicija acesulfam-kalijuma može da bude tok ili kompozicija koja nastaje koncentrovanjem sirove kompozicije acesulfam-kalijuma. Kristalizacija može da se izvede upotrebom parametara postupka razdvajanja koji su ovde navedeni.
[0040] U nekim primerima izvođenja razdvajanje uključuje korak filtriranja intermedijarne kompozicije acesulfam-kalijuma (ili njenog derivata koji sadrži kristale) kako bi se obrazovala gotova kompozicija acesulfam-kalijuma. Derivat intermedijarne kompozicije acesulfam-kalijuma koji sadrži kristale može da bude tok ili kompozicija koja nastaje koncentrovanjem sirove kompozicije acesulfam-kalijuma i koja sadrži kristale ili u rastvorenom ili u čvrstom obliku. Filtriranje može da se izvede upotrebom parametara postupka razdvajanja koji su ovde navedeni.
[0041] U poželjnim primerima izvođenja, celokupna obrada obuhvata korake uparavanja sirove kompozicije acesulfam-kalijuma kako bi se obrazovao vodeni tok i intermedijarna kompozicija acesulfam-kalijuma koja sadrži acesulfam-kalijum i niske količine vode (pogledajte granice/raspone u tekstu iznad), kristalizacije intermedijarne kompozicije acesulfam-kalijuma kako bi se obrazovali kristali acesulfam-kalijuma, i filtriranje kristala acesulfam-kalijuma kako bi se obrazovala gotova kompozicija acesulfam-kalijuma.
[0042] U jednom primeru izvođenja, postupak obuhvata korake obezbeđivanja sirove kompozicije acesulfam-kalijuma koja sadrži acesulfam-kalijum i acetoacetamid i vodu i uparavanja sirove kompozicije acesulfam-kalijuma kako bi se obrazovao vodeni tok i intermedijarna kompozicija acesulfam-kalijuma (kao što je gore opisano). U ovom primeru izvođenja, vreme zadržavanja sirove kompozicije acesulfam-kalijuma u uparivaču je kraće od 120 minuta, kraće od 100 minuta, kraće od 90 minuta, kraće od 75 minuta, kraće od 50 minuta, kraće od 40 minuta, kraće od 30 minuta, kraće od 20 minuta, ili kraće od 10 minuta. Kada su u pitanju rasponi, vreme zadržavanja može da varira od 10 minuta do 100 minuta, od 10 minuta do 80 minuta, od 10 minuta do 50 minuta, od 15 minuta do 90 minuta, ili od 15 minuta do 75 minuta.
[0043] U nekim primerima izvođenja, formiranje gotove kompozicije acesulfam-kalijuma od intermedijarne kompozicije acesulfam-kalijuma uključuje kristalizaciju intermedijarne kompozicije acesulfam-kalijuma kako bi se obrazovali kristali acesulfam-kalijuma i filtriranje toka koji sadrži kristale kako bi se obrazovala gotova kompozicija acesulfam-kalijuma. U poželjnim primerima izvođenja, upotrebljava se uparivač sa padajućim filmom kako bi se obrazovala intermedijarna kompozicija acesulfam-kalijuma.
[0044] Sirova kompozicija acesulfama može dalje da sadrži rastvarač, i u nekim primerima izvođenja, postupak koncentrovanja uključuje korak uklanjanja rastvarača, npr., uklanjanje rastvarača iz sirove kompozicije acesulfam-kalijuma pomoću stripera, npr., pre koncentrovanja (uparavanja). Postupak može da obuhvata korake obezbeđivanja sirove kompozicije acesulfamkalijuma, obrade sirove kompozicije acesulfam-kalijuma u striperu kako bi se obrazovao tok rastvarača koji sadrži rastvarač i kompozicija acesulfam-kalijuma iz koje je striperom uklonjen rastvarač koja sadrži manje od 50 tež.% rastvarača, npr., manje od 40 tež.%, manje od 30 tež.%, manje od 20 tež.%, manje od 15 tež.%, manje od 10 tež.%, manje od 50 tež.%, manje od 3 tež.%, ili manje od 1 tež.%, što je praćeno gore pomenutim postupkom koncentrovanja i postupkom razdvajanja. Nađeno je da uklanjanje rastvarača, npr., metilen dihlorida, iznenađujuće povećava efikasnost koncentrovanja. Pored koraka uklanjanja rastvarača striperom, postupak razdvajanja može dalje da uključuje korake uparavanja, kristalizacije, i/ili filtracije.
[0045] U nekim primerima izvođenja, postupak razdvajanja uključuje korak kristalizacija intermedijarne kompozicije acesulfam-kalijuma kako bi se obrazovao tok koji sadrži kristale, koji uključuje kristale acesulfam-kalijuma. Kristalizacija može da se izvede u rasponima i granicama pH koje su gore razmatrane. Postupak može dalje da uključuje korak formiranja gotove kompozicije acesulfam-kalijuma iz toka koji sadrži kristale. U nekim primerima izvođenja, korak formiranja uključuje filtriranje toka koji sadrži kristale kako bi se obrazovala gotova kompozicija acesulfamkalijuma. Ovaj primer izvođenja može takođe da uključuje gore pomenuti korak uklanjanja rastvarača pomoću stripera.
[0046] Ako se u postupku razdvajanja koristi filtracija, filtracija se poželjno izvodi u granicama i rasponima temperature koji su ovde razmatrani za postupak razdvajanja. U slučajevima kada se kristalizacija koristi u postupku razdvajanja, kristalizacija može da se izvede u ovde razmatranim temperaturnim granicama i rasponima.
[0047] Pored temperaturnih granica i raspona, kristalizacija može da se izvede u ovde razmatranim granicama i rasponima pH. Na primer, kristalizacija može da se izvede na pH nižem od 10.0, npr., nižem od 9.5, nižem od 9.0, nižem od 8.5, v 8.0, ispod 7.5, nižem od 7.0, ili nižem od 6.5. Pored prednosti koju predstavlja smanjenje formiranja acetoacetamida, nađeno je i da izvođenje kristalizacije takođe poboljšava razdvajanje dimera koji mogu da se obrazuju u sporednoj reakciji. Pretpostavlja se da niži nivoi pH podstiču taloženje dimera. Nađeno je da viši nivoi pH podstiču rastvorljivost dimera. Taloženje pogodno obezbeđuje njihovo efikasnije razdvajanje.
[0048] Pored temperaturnih granica i raspona, kristalizacija može da se izvede primenom ovde razmatranih granica i raspona vremena zadržavanja.
[0049] U jednom primeru izvođenja, obezbeđivanje sirove kompozicije acesulfam-kalijuma (koja se zatim koncentruje i razdvaja) obuhvata korake reakcije sulfaminske kiseline i amina kako bi se obrazovala so amidosulfaminske kiseline i reakcije soli amidosulfaminske kiseline sa sredstvom za acetoacetilaciju kako bi se obrazovala acetoacetamidna so. Acetoacetamidna so može da se zatim podvrgne reakciji sa sredstvom za ciklizaciju, opciono u prisustvu rastvarača, kako bi se obrazovala kompozicija cikličnog (sumpor trioksidnog) adukta. U poželjnim primerima izvođenja, obezbeđivanje sirove kompozicije acesulfam-kalijuma dalje uključuje korak hidrolize cikličnog adukta sumpor trioksida kako bi se obrazovao acesulfam-H, i neutralizacije acesulfama-H kako bi se obrazovala sirova kompozicija acesulfam-kalijuma. U nekim primerima izvođenja, korak neutralizacije uključuje reakciju acesulfama-H (opciono u kompozicijama acesulfama-H) sa sredstvom za neutralizaciju kako bi se obrazovala kompozicija acesulfam-kalijuma. Reakcija može da obuhvata dovođenje u kontakt acesulfama-H sa sredstvom za neutralizaciju. Kompozicija acesulfam-kalijuma sadrži acesulfam-kalijum i nečistoće. Formiranjem cikličnog adukta sumpor trioksida može se dobiti ciklična kompozicija adukta sumpor trioksida koja sadrži ciklični adukt sumpor trioksida i dodatne sporedne proizvode reakcije i nečistoće. Slično tome, formiranjem acesulfama-H može se dobiti kompozicija acesulfama-H koja sadrži acesulfam-H i dodatne sporedne proizvode reakcije i nečistoće.
[0050] Specifični postupci koji se koriste za sprovođenje željenih karakteristika temperature i/ili vremena zadržavanja mogu se veoma razlikovati. U pogledu temperature, može da se koristi oprema za razmenu toplote, npr., oprema za hlađenje. Postupci za održavanje temperature dobro su poznati u stanju tehnike.
[0051] U pogledu vremena zadržavanja, odgovarajući tokovi razdvajanja mogu da se kontrolišu kako bi se održavala ovde razmatrana vremena zadržavanja upotrebom odgovarajućih ventila, merača, mernih uređaja i sistema cevi.
[0052] Kompozicija acesulfam-kalijuma obrazovana pomoću postupka/postupaka koji su ovde opisani biće kompozicija acesulfam-kalijuma visoke čistoće. Na primer, kompozicija acesulfamkalijuma može da obuhvata acetoacetamidne soli u količinama koje su razmatrane u tekstu iznad.
Kompozicije acesulfam-kalijuma
[0053] Sirova kompozicija acesulfam-kalijuma obrazuje se hidrolizom cikličnog adukta sumpor trioksida kako bi se obrazovala kompozicija acesulfama-H i neutralizacijom acesulfama-H u kompoziciji acesulfama-H, čime se obrazuje sirova kompozicija acesulfam-kalijuma, kao što je ovde razmatrano. Faze proizvoda iz koraka neutralizacije se razdvajaju na vodene i organske faze. Sirova kompozicija acesulfam-kalijuma može da se dobije iz vodene faze (bez bilo kakvog dodatnog prečišćavanja). Sirova kompozicija acesulfam-kalijuma sadrži acesulfam-kalijum i acetoacetamid, npr., manje od 2800 wppm acetoacetamida, npr., manje od 2700 wppm, manje od 2600 wppm, manje od 2500 wppm, manje od 2400 wppm, manje od 2000 wppm, manje od 1500 wppm, manje od 1000 wppm, manje od 500 wppm, ili manje od 100 wppm. U nekim slučajevima sirova kompozicija acesulfam-kalijuma suštinski ne sadrži acetoacetamid (nije detektabilan), npr., ne sadrži acetoacetamid. Kada su u pitanju rasponi, sirova kompozicija acesulfam-kalijuma može da obuhvata od 1 wppm do 2800 wppm acetoacetamida, npr., od 1 wppm do 2700 wppm, od 10 wppm do 2700 wppm, od 20 wppm do 2500 wppm, od 100 wppm do 2500 wppm, od 500 wppm do 2500 wppm, od 1500 do 2400 wppm, od 500 wppm do 2375 wppm, od 600 wppm do 2000 wppm, od 900 do 1900 wppm, od 300 wppm do 1500 wppm, od 400 wppm do 1400 wppm, od 600 wppm do 1200 wppm ili od 700 wppm do 1100 wppm.
[0054] Sirova kompozicija acesulfam-kalijuma može dalje da sadrži acetoacetamid-N-sulfonsku kiselinu, koja može da bude prisutna u količinama koje su gore razmatrane u odnosu na acetoacetamid.
[0055] Gotove kompozicije acesulfam-kalijuma, koje su obično pogodne za upotrebu od strane krajnjih korisnika, obrazuju se obradom sirove kompozicije acesulfam-kalijuma da bi se uklonile nečistoće, kao što je ovde razmatrano. Ova gotova kompozicija acesulfam-kalijuma sadrži smešu acesulfam-kalijuma i manje od 33 wppm acetoacetamida, npr., manje od 32 wppm, manje od 30 wppm, manje od 25 wppm, manje od 20 wppm, manje od 15 wppm, manje od 12 wppm, manje od 10 wppm, manje od 7 wppm, manje od 5 wppm, manje od 3 wppm, manje od 1 wppm, manje od 0.8 wppm, manje od 0.5 wppm, ili manje od 0.3 wppm. U nekim slučajevima gotova kompozicija acesulfam-kalijuma suštinski ne sadrži acetoacetamid, npr., ne sadrži acetoacetamid. Kada su u pitanju rasponi, gotova kompozicija acesulfam-kalijuma može da sadrži od 1 wppb do 33 wppm acetoacetamida, npr., od 10 wppb do 32 wppm, od 10 wppb do 25 wppm, od 10 wppb do 15 wppm, od 10 wppb do 12 wppm, od 10 wppb do 10 wppm, od 10 wppb do 7 wppm, od 10 wppb do 5 wppm, od 10 wppb do 3 wppm, od 100 wppb do 15 wppm, od 100 wppb do 10 wppm, ili od 100 wppb do 5 wppm.
[0056] Gotova kompozicija acesulfam-kalijuma poželjno sadrži acesulfam-kalijum i manje od 33 wppm acetoacetamid-N-sulfonske kiseline, npr., manje od 32 wppm, manje od 30 wppm, manje od 25 wppm, manje od 20 wppm, manje od 15 wppm, manje od 12 wppm, manje od 10 wppm, manje od 7 wppm, manje od 5 wppm, manje od 3 wppm, manje od 1 wppm, manje od 0.8 wppm, manje od 0.5 wppm, ili manje od 0.3 wppm. U nekim slučajevima gotova kompozicija acesulfam-kalijuma suštinski ne sadrži acetoacetamid-N-sulfonsku kiselinu, npr., ne sadrži acetoacetamid-N-sulfonsku kiselinu. Kada su u pitanju rasponi, gotova kompozicija acesulfam-kalijuma može da sadrži od 1 wppb do 33 wppm acetoacetamid-N-sulfonske kiseline, npr., od 10 wppb do 32 wppm, od 10 wppb do 25 wppm, od 1 wppb do 22 wppm, od 10 wppb do 22 wppm, od 1 wppb do 20 wppm, od 10 wppb do 20 wppm, od 10 wppb do 15 wppm, od 10 wppb do 12 wppm, od 10 wppb do 10 wppm, od 10 wppb do 7 wppm, od 10 wppb do 5 wppm, od 10 wppb do 3 wppm, od 100 wppb do 15 wppm, od 100 wppb do 10 wppm, ili od 100 wppb do 5 wppm.
[0057] Sadržaj acetoacetamid-N-sulfonske kiseline i/ili acetoacetamida može da se meri u sirovoj, intermedijarnoj, ili gotovoj kompoziciji acesulfam-kalijuma pomoću analize tečne hromatografije visokih performansi (HPLC), na osnovu smernica Evropske farmakopeje za tankoslojnu hromatografiju (2017) prilagođenih za HPLC. Konkretan scenario merenja koristi HPLC jedinicu LC sistema proizvođača Shimadzu, koja ima CBM-20 kontroler proizvođača Shimadzu i koja je opremljena analitičkom kolonom IonPac NS1 ((5 µm) 150 x 4 mm) i zaštitnom kolonom IonPac NG1 (35 x 4.0 mm). SPD-M20A detektor sa fotodiodnim nizom, proizvođača Shimadzu, može da se koristi za detekciju (na talasnoj dužini od 270 nm i 280 nm). Analiza može da se izvodi na temperaturi kolone od 23 °C. Kao prvi rastvor za eluciju može da se koristi vodeni rastvor tetra-butil amonijum hidrogen sulfata (3.4 g/L), acetonitrila (300 mL/L), i kalijum hidroksida (0.89 g/L); kao drugi rastvor za eluciju može da se koristi vodeni rastvor tetra-butil amonijum hidrogen sulfata (3.4 g/L) i kalijum hidroksida (0.89 g/L). Elucija može da se izvede u režimu gradijenta prema sledećem profilu protoka drugog eluenta:
• 0 do 3 minuta: konstantno na 80% (zapr./zapr.)
• 3 do 6 minuta: linearno smanjenje do 50% (zapr./zapr.)
• 6 do 15 minuta: konstantno na 50% (zapr./zapr.)
• 15 do 18 minuta: linearno smanjenje do 0%
• 18 do 22 minuta: konstantno na 0%
• 22 do 24 minuta: linearno povećanje do 80% (zapr./zapr.)
• 24 do 35 minuta konstantno na 80% (zapr./zapr.).
Ukupna brzina protoka eluenta može da bude približno 1.2 mL/min. Sakupljanje podataka i izračunavanja mogu da se izvode korišćenjem LabSolution softvera kompanije Shimadzu.
[0058] Jedna ili više intermedijarnih kompozicija acesulfam-kalijuma može da se obrazuje, npr., tokom postupka koncentrovanja, na primer putem uparavanja. Intermedijarna kompozicija acesulfam-kalijuma sadrži smešu acesulfam-kalijuma i manje od 33 wppm acetoacetamida, npr., manje od 30 wppm, manje od 25 wppm, manje od 20 wppm, manje od 15 wppm, manje od 12 wppm, manje od 10 wppm, manje od 7 wppm, manje od 5 wppm, manje od 3 wppm, manje od 1 wppm, manje od 0.8 wppm, manje od 0.5 wppm, ili manje od 0.3 wppm. U nekim slučajevima intermedijarna kompozicija acesulfam-kalijuma ne sadrži acetoacetamid, npr., suštinski ne sadrži acetoacetamid (nije detektabilan). Kada su u pitanju rasponi, intermedijarna kompozicija acesulfamkalijuma može da sadrži od 1 wppb do 33 wppm acetoacetamida, npr., od 10 wppb do 30 wppm, od 10 wppb do 25 wppm, od 10 wppb do 15 wppm, od 10 wppb do 12 wppm, od 10 wppb do 10 wppm, od 10 wppb do 7 wppm, od 10 wppb do 5 wppm, od 10 wppb do 3 wppm, od 100 wppb do 15 wppm, od 100 wppb do 10 wppm, od 100 wppb do 5 wppm. Intermedijarna kompozicija acesulfam-kalijuma može da sadrži smešu acesulfam-kalijuma i acetoacetamida.
[0059] Kao što je gore pomenuto, sirova kompozicija acesulfam-kalijuma obrazuje se gore pomenutim reakcijama, hidrolizom i neutralizacijom. Sirova kompozicija acesulfam-kalijuma se koncentruje kako bi se obrazovala intermedijarna kompozicija acesulfama, koja se zatim razdvaja kako bi se obrazovala gotova kompozicija acesulfam-kalijuma, kao što je ovde razmatrano. U poželjnim primerima izvođenja, temperatura na kojoj se izvodi postupak koncentrovanja, npr., uparavanje, je niža od 83°C, niža od 80°C, niža od 78°C, niža od 75°C, niža od 73°C, niža od 70°C, niža od 65°C, niža od 55°C, niža od 50°C, ili niža od 46°C (opciono, temperatura je u rasponu od 0°C do 90°C, npr., od 20°C do 83°C, od 20°C do 80°C, od 22°C do 78°C, od 25°C do 75°C, od 25°C do 73°C, od 15°C do 50°C, od 25°C do 65°C, od 22°C do 50°C, od 20°C do 55°C, od 25°C do 70°C, ili od 30°C do 60°C); pri postupku koncentrovanja primenjuje se vreme zadržavanja kraće od 120 minuta, kraće od 100 minuta, kraće od 90 minuta, kraće od 75 minuta, kraće od 50 minuta, kraće od 40 minuta, kraće od 30 minuta, kraće od 20 minuta, ili kraće od 10 minuta (opciono se koristi vreme zadržavanja u rasponu od 1 minuta do 50 minuta, od 1 minuta do 30 minuta, od 10 minuta do 100 minuta, od 10 minuta do 80 minuta, od 10 minuta do 50 minuta, od 15 minuta do 90 minuta, ili od 15 minuta do 75 minuta); temperatura na kojoj se izvodi postupak razdvajanja, npr., kristalizacija i/ili filtracija, je niža od 20°C, niža od 15°C, niža od 10°C, niža od 8°C, niža od 6°C, niža od 5°C, ili niža od 0°C (opciono, temperatura je u rasponu od -10°C do 15°C); pri postupku razdvajanja koristi se vreme zadržavanja kraće od 180 minuta, npr., kraće od 170 minuta, kraće od 150 minuta, kraće od 120 minuta, kraće od 100 minuta, kraće od 90 minuta, kraće od 75 minuta, kraće od 50 minuta, kraće od 40 minuta, kraće od 30 minuta, kraće od 20 minuta, ili kraće od 10 minuta (opciono se koristi vreme zadržavanja u rasponu od 1 sekunde do 180 minuta, npr., od 10 sekundi do 180 minuta, od 1 minuta do 180 minuta, od 10 minuta do 150 minuta, od 10 minuta do 100 minuta, od 1 minuta do 80 minuta, od 10 minuta do 80 minuta, od 10 minuta do 50 minuta, od 15 minuta do 90 minuta, ili od 15 minuta do 75 minuta); sirova kompozicija acesulfam-kalijuma može da sadrži manje od 2800 wppm acetoacetamida , npr., manje od 2700 wppm, manje od 2600 wppm, manje od 2500 wppm, manje od 2400 wppm, manje od 2000 wppm, manje od 1500 wppm, manje od 1000 wppm, manje od 500 wppm, ili manje od 100 wppm (opciono od 1 wppm do 2800 wppm acetoacetamida, npr., od 1 wppm do 2800 wppm, od 10 wppm do 2700 wppm, od 20 wppm do 2500 wppm, od 100 wppm do 2500 wppm, od 500 wppm do 2500 wppm, od 1500 do 2400 wppm, od 500 wppm do 2375 wppm, od 600 wppm do 2000 wppm, od 900 do 1900 wppm, od 300 wppm do 1500 wppm, od 400 wppm do 1400 wppm, od 600 wppm do 1200 wppm ili od 700 wppm do 1100 wppm) (sirova kompozicija acesulfam-kalijuma može da sadrži acetoacetamid-N-sulfonsku kiselinu u istim količinama); intermedijarna kompozicija acesulfam-kalijuma može da sadrži manje od 32 wppm acetoacetamida, npr., manje od 30 wppm, manje od 25 wppm, manje od 20 wppm, manje od 15 wppm, manje od 12 wppm, manje od 10 wppm, manje od 7 wppm, manje od 5 wppm, manje od 3 wppm, manje od 1 wppm, manje od 0.8 wppm, manje od 0.5 wppm, ili manje od 0.3 wppm (opciono od 1 wppb do 33 wppm acetoacetamida, npr., od 10 wppb do 32 wppm, od 10 wppb do 25 wppm, od 10 wppb do 15 wppm, od 10 wppb do 12 wppm, od 10 wppb do 10 wppm, od 10 wppb do 7 wppm, od 10 wppb do 5 wppm, od 10 wppb do 3 wppm, od 100 wppb do 15 wppm, od 100 wppb do 10 wppm, od 100 wppb do 5 wppm) (intermedijarna kompozicija acesulfam-kalijuma može da sadrži acetoacetamid-N-sulfonsku kiselinu u istim količinama); i gotova kompozicija acesulfam-kalijuma može da sadrži manje od 32 wppm acetoacetamida, npr., manje od 30 wppm, manje od 25 wppm, manje od 20 wppm, manje od 15 wppm, manje od 12 wppm, manje od 10 wppm, manje od 7 wppm, manje od 5 wppm, manje od 3 wppm, manje od 1 wppm, manje od 0.8 wppm, manje od 0.5 wppm, ili manje od 0.3 wppm (opciono od 1 wppb do 33 wppm acetoacetamida, npr., od 10 wppb do 32 wppm, od 10 wppb do 25 wppm, od 10 wppb do 15 wppm, od 10 wppb do 12 wppm, od 10 wppb do 10 wppm, od 10 wppb do 7 wppm, od 10 wppb do 5 wppm, od 10 wppb do 3 wppm, od 100 wppb do 15 wppm, od 100 wppb do 10 wppm, od 100 wppb do 5 wppm) (gotova kompozicija acesulfam-kalijuma može da sadrži acetoacetamid-N-sulfonsku kiselinu u istim količinama).
[0060] Postupak koncentrovanja, npr., uparavanje, se izvodi na temperaturi nižoj od 85°C, intermedijarna kompozicija acesulfam-kalijuma sadrži od 1 wppb do 33 wppm acetoacetamida (i opciono manje od 33 wppm acetoacetamid-N-sulfonske kiseline), i gotova kompozicija acesulfamkalijuma sadrži manje od 33 wppm acetoacetamida (i opciono manje od 33 wppm acetoacetamid-N-sulfonske kiseline).
[0061] U još jednom određenom primeru izvođenja, postupak koncentrovanja, npr., uparavanje, se izvodi na temperaturi nižoj od 60°C, vreme zadržavanja u uparivaču je kraće od 50 minuta i intermedijarna kompozicija acesulfam-kalijuma sadrži od 10 wppb do 25 wppm acetoacetamida (i opciono manje od 30 wppm acetoacetamid-N-sulfonske kiseline), i gotova kompozicija acesulfamkalijuma sadrži od 10 wppb do 15 wppm acetoacetamida (i opciono manje od 30 wppm acetoacetamid-N-sulfonske kiseline).
[0062] U još jednom određenom primeru izvođenja, postupak koncentrovanja, npr., uparavanje, se izvodi na temperaturi nižoj od 46°C, vreme zadržavanja u uparivaču je kraće od 30 minuta, kristalizacija se izvodi na temperaturi nižoj od 20°C, intermedijarna kompozicija acesulfamkalijuma sadrži od 10 wppb do 12 wppm acetoacetamida (i opciono manje od 20 wppm acetoacetamid-N-sulfonske kiseline), i gotova kompozicija acesulfam-kalijuma sadrži od 10 wppb do 7 wppm acetoacetamida.
[0063] U još jednom određenom primeru izvođenja, postupak koncentrovanja, npr., uparavanje, se izvodi na temperaturi u rasponu od 20°C do 55°C, vreme zadržavanja u uparivaču varira od 1 minuta do 300 minuta, postupak razdvajanja, npr., kristalizacija i/ili filtracija, se izvodi na temperaturi u rasponu od -10°C do 15°C, vreme zadržavanja postupka razdvajanja varira od 1 do 120 minuta, sirova kompozicija acesulfam-kalijuma sadrži od 500 wppm do 2375 wppm acetoacetamida, intermedijarna kompozicija acesulfam-kalijuma sadrži 10 wppb do 20 wppm acetoacetamida i 10 wppb do 20 wppm acetoacetamid-N-sulfonske kiseline, i gotova kompozicija acesulfam-kalijuma sadrži od 10 wppb do 10 wppm acetoacetamida, i od 1 wppb do 20 wppm acetoacetamid-N-sulfonske kiseline.
[0064] Kompozicije acesulfam-kalijuma (sirove i/ili gotove) mogu, u nekim slučajevima, da sadrže organske nečistoće. Organske nečistoće uključuju, između ostalog, halo-acesulfam-kalijum. Kompozicije acesulfam-kalijuma (sirove i/ili gotove) takođe mogu da sadrže teške metale. Organske nečistoće i/ili teški metali mogu da budu prisutni u količini koja varira od 1 wppb do 25 wppm, na bazi ukupne težine odgovarajuće kompozicije acesulfam-kalijuma, sirove ili gotove, npr., od 100 wppb do 20 wppm, od 100 wppb do 15 wppm, od 500 wppb do 10 wppm, ili od 1 wppm do 5 wppm. Teški metali su definisani kao metali sa relativno visokim gustinama, npr., višim od 3 g/cm<3>ili višim od 7g/cm<3>. Primeri teških metala uključuju olovo i živu. U nekim slučajevima, sirova ili gotova kompozicija acesulfam-kalijuma može da sadrži živu u količini koja varira od 1 wppb do 25 wppm, npr., od 100 wppb do 20 wppm, od 100 wppb do 15 wppm, od 500 wppb do 10 wppm, ili od 1 wppm do 5 wppm. Kada su u pitanju granične vrednosti, sirova ili gotova kompozicija acesulfamkalijuma može da sadrži manje od 25 wppm žive, npr., manje od 20 wppm, manje od 15 wppm, manje od 10 wppm, ili manje od 5 wppm. U nekim slučajevima, sirova ili gotova kompozicija acesulfam-kalijuma može da sadrži olovo u količini koja varira od 1 wppb do 25 wppm, npr., od 100 wppb do 20 wppm, od 100 wppb do 15 wppm, od 500 wppb do 10 wppm, ili od 1 wppm do 5 wppm. Kada su u pitanju granične vrednosti, sirova ili gotova kompozicija acesulfam-kalijuma može da sadrži manje od 25 wppm olova, npr., manje od 20 wppm, manje od 15 wppm, manje od 10 wppm, ili manje od 5 wppm. U nekim slučajevima, kada se kalijum hidroksid obrazuje membranskim postupkom, dobijena sirova ili gotova kompozicija acesulfam-kalijuma može da ima veoma niske nivoe žive, ako je uopšte sadrži, npr., manje od 10 wppm, manje od 5 wppm, manje od 3 wppm, manje od 1 wppm, manje od 500 wppb, ili manje od 100 wppb.
Parametri intermedijarne reakcije
[0065] Reakcije za proizvodnju acesulfam-kalijuma visoke čistoće opisane su detaljnije ispod.
Reakcija obrazovanja soli amidosulfaminske kiseline
[0066] U prvom koraku reakcije, sulfaminska kiselina i amin reaguju tako da obrazuju so sulfaminske kiseline. Primer reakcione šeme u kojoj se kao amin koristi trietilamin i kojom se dobija trietil amonijumska so sulfaminske kiseline, prikazan je u reakciji (1), koja sledi.
H2N-SO3H N(C2H5)3→ H2N-SO -3• HN<+>(C2H5)3(1)
[0067] Sirćetna kiselina je takođe prisutna u prvoj reakcionoj smeši i reaguje sa aminom, npr., trietilaminom, kako bi se obrazovao trietilamonijum acetat, kako je pokazano u reakciji (2), ispod.
H3C-COOH N(C2H5)3→ H3C-COO- • HN<+>(C2H5)3(2)
[0068] Amin koji se koristi u ovim reakcijama može veoma da varira. Poželjno, amin sadrži trietilamin. U jednom primeru izvođenja, amin može da bude odabran od grupe koja se sastoji od trimetilamina, dietilpropilamina, tri-n-propilamina, triizopropilamina, etildiizopropilamina, tri-nbutilamina, triizobutilamina, tricikloheksilamina, etildicikloheksilamina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, benzildimetilamina, piridina, supstituisanih piridina kao što su pikolin, lutidin, holidin ili metiletilpiridin, N-metilpiperidina, N-etilpiperidina, N-metilmorfolina, N,N-dimetilpiperazina, 1,5-diazabiciklo[4.3.0]-non-5-ena, 1,8-diazabiciklo-[5.4.0]-undek-7-ena, 1,4-diazabiciklooktana, tetrametilheksametilendiamina, tetrametiletilendiamina, tetrametilpropilendiamina, tetrametilbutilendiamina, 1,2-dimorfoliletana, pentametildietiltriamina, pentaetildietilentriamina, pentametildipropilentriamina, tetrametildiaminometana, tetrapropildiaminometana, heksametiltrietilentetramina, heksametiltripropilentetramina, diizobutilentriamina, triizopropilentriamina, i njihovih smeša.
Reakcija obrazovanja acetoacetamidne soli
[0069] Kada se obrazuje u reakciji (1), so sulfaminske kiseline reaguje sa sredstvom za acetoacetilaciju kako bi se obrazovala acetoacetamidna so, poželjno trietilamonijumska so acetoacetamid-N-sulfonata. Poželjno, sredstvo za acetoacetilaciju sadrži diketen, iako mogu da se koriste i druga sredstva za acetoacetilaciju, bilo sa ili bez diketena.
[0070] U jednom primeru izvođenja, dobijena acetoacetamidna so odgovara sledećoj formuli (3),
pri čemu je M<+>pogodan jon. Poželjno, M<+>je jon alkalnog metala ili N<+>R1R2R3R4. R1, R2, R3i R4, nezavisno jedan od drugog, mogu da budu organski radikali ili vodonik, poželjno H ili C1-C8alkil, C6-C10cikloalkil, aril i/ili aralkil. U poželjnom primeru izvođenja, R1je vodonik, a R2, R3i R4su alkil grupe, npr., etil grupe.
[0071] Primer šeme reakcije za obrazovanje acetoacetamidne soli u kojoj se koriste trialkil amonijumska so amidosulfaminske kiseline i diketen kao reaktanti i dobija se acetoacetamidna trietilamonijumska so, prikazan je reakcijom (4), ispod.
[0072] U jednom primeru izvođenja, reakcija se sprovodi u prisustvu katalizatora koji mogu da budu veoma raznoliki. U nekim primerima izvođenja, katalizator sadrži jedan ili više amina i/ili fosfina. Poželjno, katalizator sadrži trietilamin. U nekim slučajevima trimetilamin služi i kao katalizator i kao reaktant.
[0073] U jednom primeru izvođenja u kome se reakcija obrazovanja soli amidosulfaminske kiseline i reakcija obrazovanja acetoacetamidne soli sprovode u odvojenim reaktorima, druga reakciona smeša sadrži so amidosulfaminske kiseline, diketen, i katalizator, npr., trietilamin. Poželjno, katalizator iz prve reakcije prenosi se u reakcionu smešu druge reakcije. Druga reakciona smeša se zatim izlaže uslovima u kojima se efikasno formira acetoacetamidna so.
[0074] U jednom primeru izvođenja, kompozicija druge reakcione smeše može da bude slična kompoziciji prve reakcione smeše. U poželjnom primeru izvođenja, proizvod reakcije iz reakcije obrazovanja amidosulfaminske kiseline obezbeđuje so amidosulfaminske kiseline kao komponentu druge reakcione smeše. Osim gore pomenutih komponenti, druga reakciona smeša može dodatno da sadrži sporedne proizvode iz prve reakcije ili neizreagovane polazne materijale.
[0075] U jednom primeru izvođenja, količina sredstva za acetoacetilaciju, npr., diketena, trebalo bi da bude u najmanje ekvimolarnom odnosu sa regujućom soli amidosulfaminske kiseline koja je obezbeđena. U jednom primeru izvođenja, u postupku može da se koristi diketen u višku, ali poželjno u višku koji je manji od 30 mol.%, npr., manji od 10 mol.%. Veći viškovi su takođe obuhvaćeni pronalaskom.
[0076] U reakciji obrazovanja soli amidosulfaminske kiseline i/ili reakciji obrazovanja acetoacetamidne soli može da se koristi organski rastvarač. Pogodni inertni organski rastvarači uključuju bilo koje organske rastvarače koji ne reaguju na neželjeni način sa polaznim materijalima, sredstvom za ciklizaciju, finalnim proizvodima i/ili katalizatorima u reakciji. Rastvarači poželjno imaju sposobnost da rastvaraju, bar delimično, soli amidosulfaminske kiseline. Primeri organskih rastvarača uključuju halogene derivate alifatičnih ugljovodonika koji poželjno imaju najviše do 4 atoma ugljenika, kao što su, na primer, metilen hlorid, hloroform, 1,2-dihloretan, trihloroetilen, tetrahloroetilen, trihlorofluoroetilen; alifatične ketone, poželjno ketone koji imaju 3 do 6 atoma ugljenika, kao što su, na primer, aceton, metil etil keton; alifatične etre, poželjno ciklične alifatične etre koji imaju 4 ili 5 atoma ugljenika, kao što su, na primer, tetrahidrofuran, dioksan; niže alifatične karboksilne kiseline, poželjno kiseline koje imaju 2 do 6 atoma ugljenika, kao što su, na primer, sirćetna kiselina, propionska kiselina; alifatične nitrile, poželjno acetonitril; N-alkil-supstituisane amide ugljene kiseline i nižih alifatičnih karboksilnih kiselina, poželjno amide koji imaju najviše do 5 atoma ugljenika, kao što su, na primer, tetrametilurea, dimetilformamid, dimetilacetamid, N-metilpirolidon; alifatične sulfokside, poželjno dimetil sulfoksid, i alifatične sulfone, poželjno sulfolan.
[0077] Posebno poželjni rastvarači uključuju dihlorometan (metilen hlorid), 1,2-dihloroetan, aceton, glacijalnu sirćetnu kiselinu i dimetilformamid, pri čemu je dihlorometan (metilen hlorid) naročito poželjan. Rastvarači mogu da se koriste ili sami ili u smeši. U jednom primeru izvođenja, rastvarač je halogenovani, alifatični ugljovodonični rastvarač, poželjno, rastvarač je dihlorometan. Hloroform i tetrahlorometan su takođe primeri rastvarača.
[0078] U jednom primeru izvođenja, reakcija obrazovanja acetoacetamidne soli se sprovodi na temperaturi koja varira od -30°C do 50°C, npr., od 0°C do 25°C. Pritisak u reakciji može da varira u širokom rasponu. U poželjnim primerima izvođenja, reakcija se izvodi na atmosferskom pritisku, iako su i drugi pritisci obuhvaćeni pronalaskom. Vreme reakcije može da varira u širokom rasponu, poželjno u rasponu od 0.5 sati do 12 sati, npr., od 1 sata do 10 sati. U jednom primeru izvođenja, reakcija se izvodi uvođenjem soli amidosulfaminske kiseline i doziranim uvođenjem diketena. U drugom primeru izvođenja, reakcija se izvodi uvođenjem diketena i doziranim uvođenjem soli amidosulfaminske kiseline. Reakcija može da se izvodi uvođenjem diketena i amidosulfaminske kiseline i doziranim uvođenjem katalizatora.
[0079] Jednom kada se obrazuje, svaki proizvod reakcije opciono se podvrgava jednom ili većem vroju koraka prečišćavanja. Na primer, rastvarač može da se odvoji od proizvoda reakcije, npr., putem destilacije, i ostatak (pretežno acetoacetamid-N-sulfonat) može da se rekristalizuje iz pogodnog rastvarača, kao što je, na primer, aceton, metil acetat ili etanol.
Ciklizacija i hidroliza
[0080] Acetoacetamidna so reaguje sa sredstvom za ciklizaciju, npr., sa sredstvom za ciklizaciju u kompoziciji sredstva za ciklizaciju, u prisustvu rastvarača, kako bi se obrazovala kompozicija cikličnog adukta (sumpor trioksida), koja sadrži ciklični adukt sumpor trioksida i, u nekim slučajevima, nečistoće. U nekim slučajevima, do koraka hlađenja dolazi pre reakcije obrazovanja cikličnog adukta sumpor trioksida. U jednom primeru izvođenja, ciklizacija se postiže upotrebom najmanje ekvimolarne količine sredstva za ciklizaciju. Sredstvo za ciklizaciju može da bude rastvoreno u inertnom neorganskom ili organskom rastvaraču. Sredstvo za ciklizaciju se u principu koristi u molarnom višku, npr., u višku od do 20 puta, ili do 10 puta, na bazi ukupnog broja molova acetoacetamidne soli. Primer reakcije ciklizacije u kojoj se koristi sumpor trioksid kao sredstvo za ciklizaciju prikazan je u reakciji (5), ispod.
[0081] U jednom primeru izvođenja, težinski odnos rastvarača i sredstva za ciklizaciju u kompoziciji sredstva za ciklizaciju iznosi najmanje 1:1, npr., najmanje 2:1, ili najmanje 5:1. U jednom primeru izvođenja, težinski odnos rastvarača i sredstva za ciklizaciju u kompoziciji sredstva za ciklizaciju nalazi se u rasponu od 1:1 do 25:1, npr., od 1:1 do 10:1, od 2:1 do 10:1, ili od 5:1 do 10:1.
[0082] Sredstvo za ciklizaciju može da bude bilo koje jedinjenje koje inicira zatvaranje prstena u acetoacetamidnoj soli. Iako je sumpor trioksid poželjno sredstvo za ciklizaciju, upotreba drugih sredstava za ciklizaciju je obuhvaćena pronalaskom.
[0083] Sredstvo za ciklizaciju može da se doda u reakcionu smešu u čvrstom ili u tečnom obliku ili kondenzacijom u pari. Pogodni inertni neorganski ili organski rastvarači su one tečnosti koje ne reaguju na neželjeni način sa sumpor trioksidom ili polaznim materijalima ili finalnim proizvodima reakcije. Poželjni organski rastvarači uključuju, ali nisu ograničeni na, halogenovane derivate alifatičnih ugljovodonika, poželjno one koji imaju do četiri atoma ugljenika, kao što su, na primer, metilen hlorid (dihlorometan), hloroform, 1,2-dihloroetan, trihloroetilen, tetrahloroetilen, trihlorofluoroetilen; estre ugljene kiseline sa nižim alifatičnim alkoholima, poželjno sa metanolom ili etanolom; nitroalkane, poželjno one koji imaju do četiri atoma ugljenika, naročito nitrometan; alkil-supstituisane piridine, poželjno kolidin; i alifatične sulfone, poželjno sulfolan. Naročito poželjni rastvarači za reakciju ciklizacije uključuju dihlorometan (metilen hlorid), 1,2-dihloroetan, aceton, glacijalnu sirćetnu kiselinu i dimetilformamid, pri čemu je dihlorometan (metilen dihlorid) posebno poželjan. Drugi rastvarači, npr., ovde pomenuti drugi rastvarači, takođe mogu da budu pogodni kao rastvarači. Rastvarači mogu da se koriste sami ili u smeši. U jednom primeru izvođenja, rastvarač je halogenovani, alifatični ugljovodonični rastvarač, poželjno, rastvarač je dihlorometan. U postupcima ovi rastvarači mogu da se koriste sami ili u svojim smešama.
[0084] U nekim slučajevima, rastvarač u kompoziciji sredstva za ciklizaciju može da bude odabran od 1) koncentrovane sumporne kiseline, 2) tečnog sumpor dioksida, ili 3) inertnog organskog rastvarača.
[0085] U poželjnom primeru izvođenja, isti rastvarač se koristi i u reakciji obrazovanja acetoacetamidne soli i u reakciji ciklizacije. Jedna prednost je to što rastvor dobijen u reakciji obrazovanja acetoacetamidne soli može odmah da se koristi za ciklizaciju, bez izolovanja proizvoda reakcije obrazovanja acetoacetamidne soli.
[0086] U jednom primeru izvođenja, reakciona temperatura za reakciju ciklizacije, nalazi se u rasponu od -70 °C do 175 °C, npr., od -40 °C do 60°C. Pritisak na kome se reakcija sprovodi može u velikoj meri da varira. U jednom primeru izvođenja, reakcija se sprovodi na pritisku koji se kreće od 0.01 MPa do 10 MPa, npr., od 0.1 MPa do 5 MPa. Poželjno, reakcija se sprovodi na atmosferskom pritisku.
[0087] Acetoacetamidna so može da se uvodi u reaktor za ciklizaciju i ohlađena kompozicija sredstva za ciklizaciju, npr., rastvor sredstva za ciklizaciju opciono u rastvaraču, može da se uvodi dozirano u reaktor. U poželjnim primerima izvođenja, oba reaktanta (acetoacetamidna so i sredstvo za ciklizaciju) se istovremeno uvode u reaktor. U jednom primeru izvođenja, ohlađena kompozicija sredstva za ciklizaciju inicijalno se uvodi u reaktor i dodaje se acetoacetamidna so. Poželjno, najmanje deo kompozicije sredstva za ciklizaciju se uvodi u reaktor i acetoacetamidna so i (dodatno) sredstvo za ciklizaciju se zatim dozirano uvode, kontinuirano ili u porcijama, poželjno uz održavanje temperature, kako je u prethodnom tekstu opisano.
[0088] Acetoacetamidna so može da se uvodi u reaktor i kompozicija sredstva za ciklizaciju može da se uvodi dozirano u reaktor. U poželjnim primerima izvođenja, oba reaktanta se istovremeno uvode u reaktor. U jednom primeru izvođenja, kompozicija sredstva za ciklizaciju inicijalno se uvodi u reaktor i dodaje se acetoacetamidna so. Poželjno, najmanje deo kompozicije sredstva za ciklizaciju se uvodi u reaktor i acetoacetamidna so i (dodatno) sredstvo za ciklizaciju se zatim dozirano uvode, kontinuirano ili u porcijama, poželjno uz održavanje temperature, kako je u prethodnom tekstu opisano.
[0089] Obrazovanje sirove kompozicije acesulfam-kalijuma od kompozicije sa cikličnim aduktom sumpor trioksida, u nekim primerima izvođenja uključuje korake hidrolize cikličnog adukta sumpor trioksida kako bi se obrazovala kompozicija acesulfama-H; neutralizacije acesulfama-H u kompoziciji acesulfama-H kako bi se obrazovala sirova kompozicija acesulfam-kalijuma; i obrazovanja kompozicije acesulfam-kalijuma od sirove kompozicije acesulfam-kalijuma.
[0090] Ciklični adukt sumpor trioksida može da se hidrolizuje konvencionalnim sredstvima, npr., korišćenjem vode. Tako, korak obrazovanja može da uključuje korake hidrolize cikličnog adukta sumpor trioksida kako bi se obrazovala kompozicija acesulfama-H. Acesulfam-H je označen kao zaslađujuća kiselina.
[0091] Primer šeme reakcije hidrolize prikazan je u reakciji (6), ispod.
[0092] Dodavanje vode dovodi do razdvajanja faza. Najveći deo zaslađujuće kiseline, acesulfama-H (6-metil-3,4-dihidro-1,2,3-oksatiazin-4-on 2,2-dioksida), koji se obrazuje hidrolizom, prisutan je u organskoj fazi, npr., najmanje 60 tež.%, najmanje 70%, najmanje 80%, ili najmanje 90%. Ostatak zaslađujuće kiseline je u vodenoj fazi i može da se ekstrahuje i opciono doda zaslađujućoj kiselini u organskoj fazi. U slučajevima kada se dihlorometan koristi kao reakcioni medijum, voda ili led mogu da se dodaju, npr., u molarnom višku, u odnosu na sumpor trioksid, rastvoru cikličnog adukta sumpor trioksida/sumpor trioksida.
[0093] U nekim slučajevima, korak hidrolize uključuje dodavanje vode cikličnom aduktu sumpor trioksida. U poželjnim primerima izvođenja, težinski odnos vode prema acetoacetamidnoj soli je veći od 1.3:1, npr., veći od 1.5:1, veći od 1.7:1, veći od 2:1 ili veći od 2.2:1. Korišćenje ovih odnosa može da dovede do smanjenog obrazovanja acetoacetamid-N-sulfonske kiseline i/ili acetoacetamida u neutralisanoj sirovoj kompoziciji acesulfam-kalijuma, npr., sirova kompozicija acesulfamkalijuma može da sadrži acetoacetamid-N-sulfonsku kiselinu u količinama koje su ovde razmatrane.
[0094] Iznenađujuće je otkriveno da temperatura na kojoj se voda inicijalno uvodi u reakciju hidrolize može da ima povoljna dejstva na proizvodnju nečistoća, npr., proizvodnju organskih materija ili proizvodnju 5-hloro-acesulfam-kalijuma, baš kao i parametri reakcije, npr., temperatura. Na nižim temperaturama, npr., nižim od približno -35 °C ili nižim od -22 °C, postoji tendencija nakupljanja leda u reakcionoj smeši. Kako se ovaj led otapa, dovodi do otpočinjanja dodatne reakcije, koja dovodi do toga da temperatura brzo raste. Ovaj porast temperature iznenađujuće je doveo do nastanka proizvoda koji sadrži mnogo više nivoe nečistoća. U nekim slučajevima, hidroliza uključuje dodavanje vode za hidrolizu cikličnom aduktu sumpor trioksida, da bi se reakciona smeša za hidrolizu obrazovala i da bi smeša reagovala, kako bi se obrazovala kompozicija acesulfama-H. U nekim primerima izvođenja, temperatura reakcione smeše za hidrolizu ili temperatura na kojoj se voda za hidrolizu uvodi u reaktor održava se na temperaturi višoj od -35 °C, npr., višoj od -30 °C, višoj od -25 °C, višoj od -24 °C, višoj od -23 °C, višoj od -22 °C, višoj od -21.5 °C, višoj od -21 °C, ili višoj od više od -20 °C. Kada su u pitanju rasponi, temperatura reakcione smeše za hidrolizu ili temperatura na kojoj se voda za hidrolizu uvodi u reaktor opciono se održava na temperaturi koja varira od -35 °C do 0 °C, npr., od -30 °C do -5 °C, od -20 °C do -5 °C, od -30 °C do -20 °C, od -25 °C do -21 °C, ili -25 °C do -21.5 °C.
[0095] Nakon dodavanja vode, rastvarač reakcije, npr., dihlorometan, može da se ukloni destilacijom, ili acesulfam-H koji ostaje u organskoj fazi može da se ekstrahuje pogodnijim rastvaračem. Pogodni rastvarači su oni rastvarači koji su dovoljno stabilni u odnosu na sumpornu kiselinu i koji imaju zadovoljavajući kapacitet rastvaranja. Drugi pogodni rastvarači uključuju estre ugljene kiseline kao što su, na primer, dimetil karbonat, dietil karbonat i etilen karbonat, ili estre organskih monokarboksilnih kiselina kao, na primer, izopropil format i izobutil format, etil acetat, izopropil acetat, butil acetat, izobutil acetat i neopentil acetat, ili su pogodni estri dikarboksilnih kiselina, ili amidi koji se ne mešaju sa vodom, kao što je, na primer, tetrabutilurea. Naročito su poželjni izopropil acetat i izobutil acetat.
[0096] Sada je otkriveno da pored organske faze zaslađujuće kiseline-dihlorometana i vodene faze može da se obrazuje prelazna faza. Prelazna faza može da sadrži velike količine nečistoća, npr., acetoacetamida. Prelazna faza može da sadrži veće količine takvih nečistoća nego organska faza. Korisno je da ova prelazna faza može da se ukloni iz organske faze zaslađujuće kiselinedihlorometana, čime se značajno smanjuje sadržaj nečistoća u njoj. U postupku može da se koristi korak razdvajanja faza kompozicije acesulfama-H. Razdvajanje faza može da obrazuje fazu zaslađujuće kiseline-dihlorometana, vodenu fazu, i gore pomenutu prelaznu fazu koja sadrži najmanje 2 tež.% nečistoće, npr., najmanje 5 tež.%, najmanje 10 tež.%, najmanje 20 tež.%, najmanje 30 tež.%, ili najmanje 50 tež.%. Postupak može da obuhvata razdvajanje prelazne faze od kompozicije acesulfama-H, kako bi se obrazovala prečišćena kompozicija acesulfama-H. Gotova kompozicija acesulfam-kalijuma može zatim da se obrazuje od prečišćene kompozicije acesulfama-H, npr., putem neutralizacije i obrade.
[0097] Kombinovane organske faze se suše, na primer, pomoću Na2SO4, i podvrgavaju uparavanju. Sva sumporna kiselina koja je preneta u ekstrakciju može da se ukloni odgovarajućim dodavanjem alkalnih vodenih rastvora u organsku fazu. U ovom cilju, razblaženi vodeni rastvor baze može da se dodaje u organsku fazu sve dok se u vodenoj fazi ne dostigne pH vrednost koja odgovara pH vrednosti čistog 6-metil-3,4-dihidro-1,2,3-oksatiazin-4-on 2,2-dioksida pri istoj koncentraciji u istom dvofaznom sistemu sredstva za ekstrakciju i vode.
Neutralizacija
[0098] Neutralizacija acesulfama-H daje netoksičnu so acesulfama-H, npr., acesulfam-kalijum. U jednom primeru izvođenja, neutralizacija se izvodi reakcijom acesulfama-H sa odgovarajućom bazom, npr., kalijum hidroksidom, naročito kalijum hidroksidom proizvedenim na membrani. Druge pogodne baze uključuju, na primer, KOH, KHCO3, K2CO3, i kalijum alkoholate. Primer reakcione šeme u kojoj se koristi kalijum hidroksid kao sredstvo za neutralizaciju, prikazan je u reakciji (7), ispod.
[0099] U nekim slučajevima, neutralizacija se sprovodi ili održava na niskim nivoima pH, što povoljno, dodatno može da dovede do smanjenja ili eliminisanja obrazovanja nečistoća, npr., acetoacetamidnih soli. U ovom kontekstu, "sprovođenje" znači da korak neutralizacije počinje na niskom nivou pH, a "održavanje" znači da su preduzeti koraci koji osiguravaju zadržavanje pH u rasponu niskih pH vrednosti tokom celokupnog koraka neutralizacije. U jednom primeru izvođenja, korak neutralizacije se sprovodi ili održava na pH vrednosti nižoj od 10.0, npr., nižoj od 9.5, nižoj od 9.0, nižoj od 8.5, nižoj od 8.0, nižoj od 7.5, nižoj od 7.0, ili nižoj od 6.5. Kada su u pitanju rasponi, korak neutralizacije se sprovodi ili održava na pH između 6.0 i 10.0, npr., između 6.5 i 9.5, između 7.0 i 9.0, ili između 7.5 i 8.5.
[0100] U nekim slučajevima, pH u koraku neutralizacije može da se održava u željenom rasponu regulisanjem komponenti smeše za reakciju neutralizacije, koja sadrži acesulfam-H i sredstvo za neutralizaciju (a takođe i rastvarač). Na primer, kompozicija smeše za reakciju neutralizacije može da sadrži od 1 tež.% do 95 tež.% sredstva za neutralizaciju, npr., od 10 tež.% do 85 tež.% ili od 25 tež.% do 75 tež.%, i od 1 tež.% do 95 tež.% acesulfama-H, npr., od 10 tež.% do 85 tež.% ili od 25 tež.% do 75 tež.%. Ovi rasponi koncentracija se baziraju na smeši sredstva za neutralizaciju i acesulfama-H (ne uključujući rastvarač).
[0101] U jednom primeru izvođenja, acesulfam-H može da se neutrališe i ekstrahuje direktno iz prečišćene organske ekstrakcione faze upotrebom vodene baze kalijuma. Acesulfam-kalijum se tada taloži, ukoliko je pogodno, nakon uparavanja rastvora, u kristalnom obliku, a takođe može i da se rekristalizuje u cilju prečišćavanja.
[0102] U jednom primeru izvođenja, postupak nije postupak malog obima ili postupak laboratorijskog obima proizvodnje. Na primer, inovativni postupak za proizvodnju gotove kompozicije acesulfam-kalijuma može da proizvede najmanje 50 grama gotove kompozicije acesulfam-kalijuma po seriji, npr., najmanje 100 grama po seriji, najmanje 500 grama po seriji, najmanje 1 kilogram po seriji, ili najmanje 10 kilograma po seriji. Kad je reč o brzini, inovativni postupak može da ima prinos od najmanje 50 grama gotove kompozicije acesulfam-kalijuma na sat, npr., najmanje 100 grama na sat, najmanje 500 grama na sat, najmanje 1 kilogram na sat, ili najmanje 10 kilograma na sat.
[0103] SL. 1 pokazuje primer postupka 100 za proizvodnju acesulfam-kalijuma u skladu sa ovde opisanim postupkom. Postupak 100 obuhvata reaktor 102 za obrazovanje soli amidosulfaminske kiseline i reaktor 104 za obrazovanje acetoacetamidne soli. Iako SL. 1 pokazuje odvojene reaktore za dve intermedijerne reakcije obrazovanja, predmetnim postupkom su obuhvaćene i druge konfiguracije, npr., postupak sa jednim reaktorom. Sulfaminska kiselina se uvodi u reaktor 102 za obrazovanje soli amidosulfaminske kiseline putem linije 106 za dopremanje sulfaminske kiseline. Amin/amini, poželjno trietilamin, uvode se u reaktor 102 za obrazovanje soli amidosulfaminske kiseline putem linije 108 za dopremanje amina. Osim sulfaminske kiseline i amina (jednog ili više), u reaktor 102 za obrazovanje soli amidosulfaminske kiseline se uvodi i sirćetna kiselina (putem linije 110 za dopremanje). Dobijena reakciona smeša u reaktoru 102 za obrazovanje soli amidosulfaminske kiseline je kao što se razmatra u prethodnom tekstu. U reaktoru 102 za obrazovanje soli amidosulfaminske kiseline, sulfaminska kiselina i amin (u prisustvu sirćetne kiseline) reaguju kako bi obrazovali sirovu kompoziciju soli amidosulfaminske kiseline, koja izlazi iz reaktora 102 preko linije 112. Iako to nije pokazano, rastvarač za reakciju, npr., dihlorometan, takođe može da bude prisutan u reaktoru 102 za obrazovanje soli amidosulfaminske kiseline.
[0104] Sirova kompozicija soli amidosulfaminske kiseline u liniji 112 usmerava se u reaktor 104 za obrazovanje acetoacetamidne soli. Diketen se uvodi u reaktor 104 za obrazovanje acetoacetamidne soli putem linije za dopremanje 114. U reaktoru 104 za obrazovanje acetoacetamidne soli, so amidosulfaminske kiseline i diketen reaguju kako bi obrazovali sirovu kompoziciju acetoacetamidne soli, koja izlazi iz reaktora 104 preko linije 118. Iako to nije pokazano, dihlorometan takođe može da bude prisutan u reaktoru 104 za obrazovanje acetoacetamidne soli.
[0105] Sredstvo za ciklizaciju (sumpor dioksid) i rastvarač (dihlorometan) dovode se u sud 119 putem dovodnih linija 121 i 123. Sud 119 je poželjno sud u kome se obrazuje kompozicija sredstva za ciklizaciju koja sadrži ove dve komponente. Kompozicija sredstva za ciklizaciju koja sadrži i sredstvo za ciklizaciju i rastvarač izlazi iz suda 119 preko linije 125.
[0106] Sirova kompozicija acetoacetamidne soli se usmerava u reaktor 120 za ciklizaciju putem linije 118. Kompozicija sredstva za ciklizaciju takođe se usmerava u reaktor 120 za ciklizaciju (putem linije 125). Linija 125 se poželjno pravi od materijala one veličine i oblika koji olakšava postizanje ovde razmatranih vremena zadržavanja. U reaktoru 120 za ciklizaciju ciklizuje se acetoacetamidna so u sirovoj kompoziciji acetoacetamidne soli u liniji 118, i tok cikličnog adukta sumpor trioksida izlazi putem linije 124.
[0107] Ciklični adukt sumpor trioksida u liniji 124, usmerava se u reaktor 126 za hidrolizu. Voda se dovodi u reaktor 126 za hidrolizu putem dovoda 128 vode. U reaktoru 126 za hidrolizu, ciklični adukt sumpor trioksida se hidrolizuje kako bi dao sirovu kompoziciju acesulfama-H, koja izlazi iz reaktora 126 za hidrolizu putem linije 130 i usmerava se u jedinicu 132 za razdvajanje faza. Jedinica 132 za razdvajanje faza razdvaja sadržaje iz linije 130 na organsku fazu 134 i vodenu fazu 136. Organska faza 134 sadrži veliku količinu acesulfama-H u liniji 130 kao i rastvarač, npr., metilen hlorid. Vodena faza 136 izlazi putem linije 137 i sadrži trietilamonijum sulfat, i opciono sumpornu kiselinu i manje količine acesulfama-H. Vodena faza može dalje da se prečišćava tako da se razdvoje i/ili ponovo izdvoje acesulfam-H i/ili trietilamonijum sulfat. Ponovno izdvojeni acesulfam-H može da se kombinuje sa acesulfamom iz organske faze (nije pokazano).
[0108] Organska faza 134 izlazi iz jedinice 132 za razdvajanje faza i usmerava se ka koloni 138 za ekstrakciju (preko linije 140). Voda se uvodi u kolonu 138 za ekstrakciju preko dovoda 142 za vodu. Voda ekstrahuje zaostale sulfate iz sadržaja linije 140, a prečišćena kompozicija acesulfama-H izlazi iz kolone 138 za ekstrakciju preko linije 144. Ekstrahovani sulfati izlaze iz kolone 138 za ekstrakciju preko linije 145.
[0109] Prečišćena kompozicija acesulfama-H u liniji 144 usmerava se do jedinice 146 za neutralizaciju. Kalijum hidroksid se takođe uvodi u jedinicu 146 za neutralizaciju (preko linije 148). Dodavanje kalijum hidroksida (preko linije 148) jedinici 146 za neutralizaciju može da se podesi tako da se postignu i/ili održe željeni nivoi pH tokom neutralizacije, kao što je ovde razmatrano. Kalijum hidroksid neutrališe acesulfam-H u prečišćenoj kompoziciji acesulfama-H kako bi dao proizvod koji sadrži acesulfam-kalijum, dihlorometan, vodu, kalijum hidroksid, i nečistoće, npr., acetoacetamid, koji izlazi iz jedinice 146 za neutralizaciju preko linije 150. Ovaj proizvod može da se smatra sirovom kompozicijom acesulfam-kalijuma.
[0110] Tok sirovog proizvoda acesulfam-kalijuma u liniji 150 može da bude usmeren u zonu 156 obrade za izdvajanje gotovog acesulfam-kalijuma, koji je prikazan kako izlazi kroz tok 152. Pored gotovog acesulfam-kalijuma, dihlorometan i kalijum hidroksid mogu da se razdvoje od toka sirovog proizvoda acesulfam-kalijuma, kao što je prikazano tokom 154. Sadržaji toka 154 mogu da se izdvoje i/ili da se recikliraju u postupak. Zona 156 obrade može da obuhvata jedan ili više koraka obrade koji su ovde opisani, npr., uklanjanje rastvarača striperom, uparavanje, kristalizaciju i filtraciju.
[0111] Proizvod u liniji 150 usmerava se u jedinicu 160 za razdvajanje faza. Jedinica 160 za razdvajanje faza razdvaja proizvod u liniji 150 na organsku fazu 162 i vodenu fazu 164. Vodena faza 164 sadrži najveću količinu acesulfam-kalijuma u liniji 150 kao i nešto nečistoća. Organska faza 162 sadrži kalijum hidroksid, dihlorometan, i vodu, i može dodatno da se obradi kako bi se ove komponente iz nje ponovo izdvojile. Vodena faza 164 (bez bilo kakve dodatne obrade) može da se smatra sirovom kompozicijom acesulfam-kalijuma. Vodena faza 164 može opciono da se obradi kako bi obrazovala gotovu kompoziciju acesulfam-kalijuma.
[0112] Vodena faza 164 se usmerava ka jedinici 156 za obradu preko linije 166. U jedinici 156 za obradu, vodena faza 164 se obrađuje da bi se dobila gotova kompozicija acesulfam-kalijuma (proizvod koji može da se prodaje), koji je prikazan kako izlazi preko toka 152. Osim gotove kompozicije acesulfam-kalijuma, mogu da se razdvoje i dihlorometan i kalijum-hidroksid. Ove komponente izlaze iz jedinice 156 za obradu preko linije 154. Sadržaj toka 154 može da se ponovo izdvoji i/ili da se reciklira u postupak.
[0113] SL.2 prikazuje i ilustruje zonu obrade. Tok 250 sirovog proizvoda acesulfam-kalijuma uvodi se u zonu 256 obrade. Konkretno, tok 250 sirovog proizvoda acesulfam-kalijuma se uvodi u striper 252 da bi se iz njega uklonio rastvarač. Rastvarač u toku 254 izlazi iz stripera 252 i usmerava se na dalju obradu, npr. ponovnu upotrebu ili recikliranje. Tok 257 acesulfam-kalijuma iz koga je striperom uklonjen rastvarač sadrži niske količine rastvarača i izlazi iz stripera 252 i usmerava se u uparivač 258. Utvrđeno je da uklanjanje rastvarača pre uparavanja neočekivano donosi korist u smislu poboljšanja postupaka uparavanja.
[0114] Uparivač 258 uklanja vodu iz toka acesulfam-kalijuma iz koga je striperom uklonjen rastvarač u liniji 257 kako bi se obrazovao vodeni tok 260 i tok 262 intermedijarne kompozicije acesulfam-kalijuma. Uparivač 258 je poželjno uparivač tipa padajućeg filma. Tok 262 intermedijarne kompozicije acesulfam-kalijuma usmerava se u kristalizator 264, koji daje tok 266 koji sadrži kristale i reciklažni tok 268. Tok 266 koji sadrži kristale se zatim usmerava na jedinicu 270 za filtraciju, koja filtrira nečistoće da bi se dobio tok 272 gotove kompozicije acesulfamkalijuma i tok 274 nečistoća. Jedinice za obradu mogu pogodno da rade pod parametrima za razdvajanje koji su ovde razmatrani.
Primeri
[0115] Primeri koji slede su uključeni da ilustruju postupak i kompozicije i nisu namenjeni ograničavanju obima prijave.
Obrazovanje sirove kompozicije acesulfam-kalijuma
[0116] 100 mmol sulfaminske kiseline čistoće od 99.5 % suspendovano je u 50 mL dihlorometana u balonu sa refluksom. Uz kontinuirano mešanje, 105 mmol trimetilamina dodato je u roku od približno 3 minuta. Tokom ovog vremena, temperatura se povećala usled egzotermne reakcije kiseline/baze do oko 42 °C (tačka ključanja dihlorometana). Ova prva reakciona smeša je mešana tokom približno 15 dodatnih minuta, sve dok u balonu nije više bilo moguće uočiti čvrsti staloženi sadržaj. Tada je 10 mmol sirćetne kiseline dodato u prvu reakcionu smešu koja je mešana tokom približno 15 dodatnih minuta. U ovom trenutku, u roku od 7 minuta od dodavanja sirćetne kiseline, dodato je u kapima 110 mmol diketena da bi se obrazovala druga reakciona smeša. Nakon što je sav diketen dodat u drugu reakcionu smešu i nakon približno 15 minuta vremena reakcije, ova druga reakciona smeša je ohlađena. Dobijena ohlađena druga reakciona smeša sadržala je približno 30% trietilamonijumske soli acetoacetamid N-sulfonata. Dodatne količine ohlađene druge reakcione smeše bile su pripremane po potrebi.
[0117] U posebnom sudu, kompozicija sumpor trioksida/dihlorometana koja sadrži približno 15 tež.% sumpor trioksida i približno 85 tež.% dihlorometana pripremljena je međusobnim dovođenjem u kontakt dve komponente.
[0118] Drugi balon (balon sa okruglim dnom, sa 4 grla, opremljen mehaničkom mešalicom, termometrom, i dovodnim sudovima) je smeštan u rashladno kupatilo sa smešom izopropanola i suvog leda. Odmereno je približno 200 g rastvora trimetilamonijumske soli acetoacetamid-N-sulfonata i približno 577 g kompozicije sumpor trioksida/dihlorometana. Približno 15 tež.% ukupne kompozicije sumpor trioksida/dihlorometana (približno 87 g) inicijalno je uvedeno u reakcioni balon uz kontinuirano mešanje mehaničkom mešalicom. Kada je temperatura sadržaja balona dostigla -35 °C (zbog rashladnog kupatila), ostatak kompozicije sumpor trioksida/dihlorometana i ceo rastvor trietilamonijumske soli acetoacetamid-N-sulfonata uvedeni su u drugi balon. Vremenski period tokom koga je rastvarač bio u kontaktu sa sredstvom za ciklizaciju pre nego što se obrazovao ciklični adukt sumpor trioksida, npr., pre nego što je rastvor trietilamonijumske soli acetoacetamid-N-sulfonata uveden u drugi balon, bio je kraći od jednog sata. Brzina uvođenja je kontrolisana na takav način da je temperatura sadržaja drugog balona ostala između -25 ° i -35 °C tokom uvođenja/reakcije ciklizacije. Nakon što su reaktanti uvedeni, omogućen je nastavak reakcije od približno jednog dodatnog minuta. Tada je rashladno kupatilo uklonjeno.
[0119] Nakon približno jednog minuta, temperatura sadržaja balona dostigla je približno -22°C. U ovom trenutku inicirana je hidroliza uvođenjem dejonizovane vode u balon. Voda je uvođena tokom 10 minuta. Reakcija hidrolize je bila egzotermna. Voda je dodavana polako kako bi se temperatura održala između -20 °C i -5 °C. Posle dodavanja vode, reakciona smeša je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu.
[0120] Faze hidrolizovanog proizvoda su razdvojene pomoću levka za razdvajanje. Teža organska faza zaslađujuće kiseline-dihlorometana (kompozicija acesulfama-H) je izdvojena, a preostala vodena faza je odbačena.
[0121] Acesulfam-H u kompoziciji acesulfama-H je neutralisan pomoću 10% rastvora kalijum hidroksida. Neutralizacija je sprovedena na 25°C±1°C. Dodavanje kalijum hidroksida je završeno u roku od 20 minuta. Nakon završetka koraka neutralizacije, izvedeno je dodatno razdvajanje faza upotrebom levka za razdvajanje, kako bi se dobila vodena faza koja sadrži acesulfam-kalijum (i nešto nečistoća) i organska faza. Smatra se da vodena faza predstavlja sirovu kompoziciju acesulfam-kalijuma. Ova sirova kompozicija acesulfam-kalijuma je podeljena na dva dela i obrađena kao što je razmatrano ispod. Preostali dihlorometan u organskoj fazi je odbačen.
Primer 1: Uparavanje/kristalizacija
[0122] Prvi deo sirove kompozicija acesulfam-kalijuma je podvrgnut uparavanju u rotacionom uparivaču na 45 °C i pod sniženim pritiskom tokom približno 20 minuta. Kao rezultat, približno 50% vode je isparilo iz sirove kompozicije acesulfam-kalijuma. Nakon što je uklonjena voda, preostala je intermedijarna kompozicija acesulfam-kalijuma. Intermedijarna kompozicija acesulfamkalijuma je zatim razdvojena, npr., ohlađena do 5 °C u frižideru.
[0123] Hlađenje je rezultovalo taloženjem sirovih kristala koji sadrže uglavnom acesulfam-kalijum. Ovi sirovi kristali se smatraju gotovom kompozicijom acesulfam-kalijuma. Sirovi kristali su razdvojeni od tečnosti i analiziran im je prinos i nečistoće, npr., acetoacetamid. Ispitivanje sadržaja acetoacetamida (AAA) izvedeno je upotrebom opreme i tehnika za HPLC koje su ovde razmatrane. Konkretno, HPLC analiza je sprovedena upotrebom HPLC jedinice LC sistema proizvođača Shimadzu, koja ima CBM-20 kontroler proizvođača Shimadzu i opremljena je analitičkom kolonom IonPac NS1 ((5 µm) 150 x 4 mm) i zaštitnom kolonom IonPac NG1 (35 x 4.0 mm). SPD-M20A detektor sa fotodiodnim nizom, proizvođača Shimadzu upotrebljen je za detekciju (na talasnoj dužini od 270 nm i 280 nm). Analiza je izvedena na temperaturi kolone od 23 °C. Kao prvi rastvor za eluciju upotrebljena je vodena smeša tetra-butil amonijum hidrogen sulfata (3.4 g/L), acetonitrila (300 mL/L), i kalijum hidroksida (0.89 g/L); kao drugi rastvor za eluciju upotrebljena je vodena smeša tetra-butil amonijum hidrogen sulfata (3.4 g/L) i kalijum hidroksida (0.89 g/L). Elucija je izvedena u režimu gradijenta prema sledećem profilu protoka drugog eluenta:
• 0 do 3 minuta: konstantno na 80% (zapr./zapr.)
• 3 do 6 minuta: linearno smanjenje do 50% (zapr./zapr.)
• 6 do 15 minuta: konstantno na 50% (zapr./zapr.)
• 15 do 18 minuta: linearno smanjenje do 0%
• 18 do 22 minuta: konstantno na 0%
• 22 do 24 minuta: linearno povećanje do 80% (zapr./zapr.)
• 24 do 35 minuta konstantno na 80% (zapr./zapr.).
Ukupna brzina protoka eluenta bio je približno 1.2 mL/min. Sakupljanje podataka i izračunavanja su izvedena upotrebom LabSolution softvera kompanije Shimadzu.
Komparativni primer A: Uparavanje/kristalizacija
[0124] Drugi deo sirove kompozicije acesulfam-kalijuma je podvrgnut uparavanju na rotacionom uparivaču na 90 °C i pod sniženim pritiskom tokom približno 180 minuta. Kao rezultat, približno 50% vode je isparilo iz sirove kompozicije acesulfam-kalijuma. Nakon što je uklonjena voda, preostala je intermedijarna kompozicija acesulfam-kalijuma. Intermedijarna kompozicija acesulfamkalijuma je zatim razdvojena, npr., ohlađena do 5 °C u frižideru.
[0125] Hlađenje je rezultovalo taloženjem sirovih kristala koji sadrže uglavnom acesulfam-kalijum. Ovi sirovi kristali se smatraju gotovom kompozicijom acesulfam-kalijuma. Sirovi kristali su razdvojeni od tečnosti i analiziran im je prinos i nečistoće, npr., acetoacetamid. Ispitivanje sadržaja acetoacetamida izvedeno je upotrebom opreme i tehnika za HPLC koje su gore razmatrane. Rezultati za primer 1 i komparativni primer A prikazani su u tabeli 1.
[0126] Temperatura koncentrovanja sirove kompozicije acesulfam-kalijuma i postupak razdvajanja intermedijarne kompozicije acesulfam-kalijuma imaju uticaj na formiranje acetoacetamida. Bez vezivanja za neku određenu teoriju, smatra se da se acetoacetamidne nečistoće obrazuju kao rezultat termičkog stresa tokom koncentrovanja sirove kompozicije acesulfam-kalijuma na visokoj temperaturi, npr., tokom početnog koraka uparavanja. Kao što je pokazano, ako se temperatura postupka koncentrovanja održava ispod 90°C, tada dodatno razdvajanje nakon kristalizacije nije potrebno da bi se sadržaj acetoacetamida održao ispod pogodnog nivoa, npr., manje od 10 wppm.
Primer 2 i komparativni primeri B - D
[0127] Ispitivana su i dejstva temperature i pH na razgradnju kompozicija acesulfam-kalijuma tokom obrade. Acesulfam-kalijum je razblažen u dovoljno vode kako bi se obrazovao 16% vodeni rastvor. Vodeni rastvor je podeljen na više delova (primer 2 i komparativni primeri B - D). Ovi delovi vodenog rastvora (osim za primer 2) zagrevani su pod refluksnom kondenzacijom da bi se simulirao postupak koncentrovanja. U komparativnom primeru D, pre zagrevanja, mala količina 10% kalijum hidroksida dodata je u odgovarajući deo vodenog rastvora, što je dovelo pH dobijenog rastvora do približno 9.8. U svakom delu rastvora, kristali (intermedijarne kompozicije acesulfamkalijuma) su uklonjeni iz preostale tečnosti (posle zagrevanja) i u njima su analizirane nečistoće obrazovane razgradnjom, npr., acetoacetamid-N-sulfonska kiselina (AAA-NSH). Ispitivanje sadržaja acetoacetamid-N-sulfonske kiseline sprovedeno je upotrebom opreme i tehnika za HPLC koje su razmatrane u tekstu iznad. Uslovi pod kojima je izvedena obrada i rezultujući sadržaj nečistoća prikazani su u tabeli 2.
[0128] Kao što je prikazano u tabeli 2, upotreba visoke temperature, vreme zagrevanja (koje simulira vreme zadržavanja), i pH tokom uobičajenih uslova postupka koncentrovanja rezultuje razgradnjom acesulfam-kalijuma (ili acesulfama-H), što dovodi do formiranja dodatnih nečistoća, npr., acetoacetamid-N-sulfonske kiseline. Primenom parametara za postupak koncentrovanja razmatranih u ovom dokumentu, nečistoće koje se obrazuju razgradnjom su smanjene ili eliminisane, što za rezultat ima gotove kompozicije acesulfam-kalijuma veće čistoće, tj., gotove kompozicije acesulfam-kalijuma sa niskim sadržajem acetoacetamid-N-sulfonske kiseline.
[0129] Pored toga, treba shvatiti da aspekti pronalaska i delovi različitih primera izvođenja i različita svojstva koja su gore navedena mogu da se kombinuju ili međusobno zamenjuju u celini, ili delimično. U prethodnim opisima različitih primera izvođenja, oni primeri izvođenja koji se odnose na druge primere izvođenja mogu pogodno da se kombinuju sa drugim primerima izvođenja, kao što je stručnjaku u ovoj oblasti poznato. Dalje, stručnjaci u ovoj oblasti shvatiće da je prethodni opis samo primer, i da nije namenjen ograničavanju pronalaska.

Claims (16)

Patentni zahtevi
1. Postupak za proizvodnju gotove kompozicije acesulfam-kalijuma, pri čemu postupak uključuje sledeće korake:
(a) obezbeđivanje sirove kompozicije acesulfam-kalijuma koja sadrži acesulfam-kalijum, acetoacetamid i vodu;
(b) koncentrovanje sirove kompozicije acesulfam-kalijuma kako bi se obrazovao vodeni tok i intermedijarna kompozicija acesulfam-kalijuma koja sadrži acesulfam-kalijum i manje od 33 wppm acetoacetamida; i
(c) razdvajanje intermedijarne kompozicije acesulfam-kalijuma kako bi se obrazovala gotova kompozicija acesulfam-kalijuma koja sadrži acesulfam-kalijum i manje od 33 wppm acetoacetamida;
naznačen time, što se korak (b) koncentrovanja izvodi na temperaturi nižoj od 85°C, i pri čemu se korak (c) razdvajanja izvodi na temperaturi jednakoj ili nižoj od 20°C i pri čemu se postupak koncentrovanja izvodi ili održava tokom vremena zadržavanja kraćeg od 120 minuta.
2. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što korak (a) obezbeđivanja uključuje:
reakciju sulfaminske kiseline i amina kako bi se obrazovala so amidosulfaminske kiseline; reakciju soli amidosulfaminske kiseline i sredstva za acetoacetilaciju kako bi se obrazovala acetoacetamidna so;
reakciju acetoacetamidne soli sa sredstvom za ciklizaciju u kompoziciji sredstva za ciklizaciju kako bi se obrazovao ciklični adukt sumpor trioksida;
hidrolizu cikličnog adukta sumpor trioksida kako bi se obrazovala kompozicija acesulfama-H koja sadrži acesulfam-H; i
neutralizaciju acesulfama-H u kompoziciji acesulfama-H kako bi se obrazovala sirova kompozicija acesulfam-kalijuma.
3. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što koncentrovanje uključuje:
uparavanje sirove kompozicije acesulfam-kalijuma kako bi se obrazovao vodeni tok i intermedijarna kompozicija acesulfam-kalijuma koja sadrži acesulfam-kalijum i manje od 75 tež.% vode.
4. Postupak prema patentnom zahtevu 3, naznačen time, što je vreme zadržavanja tokom uparavanja kraće od 120 minuta.
5. Postupak prema patentnom zahtevu 3, naznačen time, što razdvajanje uključuje:
kristalizaciju intermedijarne kompozicije acesulfam-kalijuma kako bi se obrazovali kristali acesulfam-kalijuma; i
filtriranje kristala acesulfam-kalijuma kako bi se obrazovala gotova kompozicija acesulfamkalijuma.
6. Postupak prema patentnom zahtevu 5, naznačen time, što se filtriranje izvodi na temperaturi jednakoj ili nižoj od 20°C.
7. Postupak prema patentnom zahtevu 5, naznačen time, što se kristalizacija izvodi na temperaturi jednakoj ili nižoj od 20°C.
8. Postupak prema patentnom zahtevu 5, naznačen time, što se kristalizacija izvodi na pH vrednosti nižoj od 10.
9. Postupak prema patentnom zahtevu 3, naznačen time, što se uparavanje izvodi na temperaturi u rasponu od 20°C do 55°C, vreme zadržavanja u uparivaču varira od 10 do 100 minuta, razdvajanje se izvodi na temperaturi u rasponu od -10°C do 15°C, vreme zadržavanja tokom postupka razdvajanja varira od 1 do 180 minuta, sirova kompozicija acesulfam-kalijuma sadrži od 500 wppm do 2375 wppm acetoacetamida, intermedijarna kompozicija acesulfam-kalijuma sadrži 10 wppb do 20 wppm acetoacetamida i 10 wppb do 20 wppm acetoacetamid-N-sulfonske kiseline, a gotova kompozicija acesulfam-kalijuma sadrži od 10 wppb do 10 wppm acetoacetamida, i od 1 wppb do 20 wppm acetoacetamid-N-sulfonske kiseline.
10. Postupak prema patentnom zahtevu 3, naznačen time, što:
(i) uparavanje se izvodi na temperaturi nižoj od 46°C,
(ii) vreme zadržavanja u uparivaču je kraće od 30 minuta,
(iii) kristalizacija se izvodi na temperaturi nižoj od 20°C,
(iv) intermedijarna kompozicija acesulfam-kalijuma sadrži od 10 wppb do 12 wppm acetoacetamida, i
(v) gotova kompozicija acesulfam-kalijuma sadrži od 10 wppb do 7 wppm acetoacetamida.
11. Postupak prema patentnom zahtevu 3, naznačen time, što sirova kompozicija acesulfama dodatno sadrži rastvarač i pri čemu postupak dodatno uključuje uklanjanje rastvarača iz sirove kompozicije acesulfam-kalijuma pre uparavanja.
12. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što je težinski procenat acetoacetamida u gotovoj kompoziciji acesulfam-kalijuma manji od težinskog procenta acetoacetamida u sirovoj kompoziciji acesulfam-kalijuma.
13. Postupak prema patentnom zahtevu 2, koji dodatno uključuje:
razdvajanje od kompozicije acesulfama-H prelazne faze koja sadrži najmanje 2 tež.% acetoacetamida, kako bi se obrazovala prečišćena kompozicija acesulfama-H.
14. Postupak prema patentnom zahtevu 13, naznačen time, što neutralizacija uključuje neutralizaciju acesulfama-H u prečišćenoj kompoziciji acesulfama-H kako bi se obrazovala sirova kompozicija acesulfam-kalijuma koja sadrži acesulfam-kalijum i acetoacetamid.
15. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što koncentrovanje uključuje uparavanje sirove kompozicije acesulfam-kalijuma kako bi se obrazovao vodeni tok i intermedijarna kompozicija acesulfam-kalijuma koja sadrži acesulfam-kalijum i manje od 50 tež.% vode, a razdvajanje uključuje kristalizaciju intermedijarne kompozicije acesulfam-kalijuma kako bi se obrazovao tok koji sadrži kristale koji uključuje kristale acesulfam-kalijuma, i filtriranje toka koji sadrži kristale kako bi se obrazovala gotova kompozicija acesulfam-kalijuma.
16. Postupak prema patentnom zahtevu 15, naznačen time, što filtriranje uključuje najmanje dva postupka filtracije.
RS20201173A 2016-09-21 2017-09-14 Kompozicije acesulfam-kalijuma i postupci za njihovu proizvodnju RS60987B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662397509P 2016-09-21 2016-09-21
EP17772252.7A EP3319949B1 (en) 2016-09-21 2017-09-14 Acesulfame potassium compositions and processes for producing same
PCT/US2017/051512 WO2018057388A1 (en) 2016-09-21 2017-09-14 Acesulfame potassium compositions and processes for producing same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60987B1 true RS60987B1 (sr) 2020-11-30

Family

ID=59955726

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20201173A RS60987B1 (sr) 2016-09-21 2017-09-14 Kompozicije acesulfam-kalijuma i postupci za njihovu proizvodnju

Country Status (16)

Country Link
US (7) US10029999B2 (sr)
EP (2) EP3753930A1 (sr)
JP (4) JP6912581B2 (sr)
CN (1) CN118459423A (sr)
CY (1) CY1123444T1 (sr)
DK (1) DK3319949T3 (sr)
ES (1) ES2824521T3 (sr)
HR (1) HRP20201626T1 (sr)
HU (1) HUE051396T2 (sr)
LT (1) LT3319949T (sr)
PL (1) PL3319949T3 (sr)
PT (1) PT3319949T (sr)
RS (1) RS60987B1 (sr)
SI (1) SI3319949T1 (sr)
SM (1) SMT202000570T1 (sr)
WO (1) WO2018057388A1 (sr)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SMT202100565T1 (it) 2016-09-21 2021-11-12 Celanese Int Corp Composizioni di acesulfame potassico e processi per la loro preparazione
EP3744716A1 (en) 2016-09-21 2020-12-02 Celanese International Corporation Acesulfame potassium compositions and processes for producing same
HRP20192165T4 (hr) 2016-09-21 2025-07-18 Celanese International Corporation Acesulfam-kalij-pripravci i postupci njihove proizvodnje
EP3753930A1 (en) * 2016-09-21 2020-12-23 Celanese International Corporation Acesulfame potassium compositions and processes for producing same
WO2022056914A1 (zh) * 2020-09-21 2022-03-24 安徽金禾实业股份有限公司 安赛蜜的精制方法
CN112574139B (zh) * 2020-11-30 2022-04-19 安徽金禾实业股份有限公司 一种细粉状安赛蜜的结晶方法
CN113454073A (zh) * 2021-05-28 2021-09-28 安徽金禾实业股份有限公司 乙酰磺胺酸钾组合物

Family Cites Families (152)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1268141B (de) 1966-10-04 1968-05-16 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Natrium-cyclopentylamido-sulfonat
DE1249262B (de) 1966-10-04 1967-09-07 Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft vormals Meister Lucius S. Brüning, Frankfurt/M Verfahren zum Herstellen von Natriumcyclohexylamidosulfonat
DE2024694C3 (de) 1970-05-21 1979-03-29 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydro-l ,23-oxathiazin-4-onen
DE2001017C3 (de) 1970-01-10 1978-05-18 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt 3,4-Dihydro-1,23-oxathiazin-4on-2,2-dioxide, ihre Herstellung und Verwendung
JPS5432406B2 (sr) 1972-02-22 1979-10-15
DE2228423C3 (de) 1972-06-10 1982-05-13 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt 3,4-Dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-one und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2264235C3 (de) 1972-12-30 1980-09-11 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur Herstellung von 6-Methyl-3,4-dihydro-l,23-oxa thiazin-4-on-2,2-dioxid
DE2327804C3 (de) 1973-06-01 1980-08-14 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydro-l,23-oxathiazin-4-onen
DE2434548C2 (de) 1974-07-18 1982-11-18 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur Herstellung von Fluoridarmem 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid-kalium
DE2434564A1 (de) 1974-07-18 1976-01-29 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von 6-methyl3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid und seine verwendung als suesstoff
DE2434549A1 (de) 1974-07-18 1976-01-29 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung des suesstoffes 6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin4-on-2,2-dioxid
JPS5432406A (en) 1977-08-18 1979-03-09 Toyo Soda Mfg Co Ltd Dehydrochlorination of ethyleneamine salts with ammonia
DE3410439A1 (de) 1984-03-22 1985-09-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von 6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid und dessen nichttoxischen salzen sowie der dabei als zwischenprodukt(e) auftretenden acetoacetamind-n-sulfonsaeure(salze)
CN1012435B (zh) 1984-03-22 1991-04-24 赫彻斯特股份公司 制备6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-噻嗪-4-酮2，2-二氢化物及其无毒性盐的方法
DE3410440A1 (de) * 1984-03-22 1985-09-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von 6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid und dessen nichttoxischen salzen
CN1007979B (zh) 1984-08-07 1990-05-16 赫彻斯特股份公司 2，2-二氧化6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-噻嗪-4-酮及其无毒盐的制法
DE3429039A1 (de) 1984-08-07 1986-02-20 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid und dessen nichttoxischen salzen
DE3522470A1 (de) 1985-06-22 1987-01-02 Basf Ag Verfahren zur rueckgewinnung der amin- und metallkomponenten bei der polyphenylenethersynthese
DE3527070A1 (de) 1985-07-29 1987-01-29 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von 6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid
US4649209A (en) 1985-08-05 1987-03-10 Occidental Chemical Corporation Process for preparing methyl chlorosulfates
DE3531358A1 (de) * 1985-09-03 1987-03-12 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung der nicht-toxischen salze des 6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxids
DE3531359A1 (de) * 1985-09-03 1987-03-12 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von 6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid sowie zu dessen reinigung
DE3531357A1 (de) 1985-09-03 1987-03-12 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung der nicht-toxischen salze des 6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxids
DE3545196A1 (de) 1985-12-20 1987-06-25 Hoechst Ag Verfahren zur aufarbeitung von abfallschwefelsaeure
JP2791156B2 (ja) 1988-08-23 1998-08-27 ザ ヌトラスウィート カンパニー 強力甘味料としての置換アリール尿素
CH678054A5 (de) 1989-07-17 1991-07-31 Enco Eng Ag Verfahren zur herstellung von tertiaeren amin-schwefel-trioxid-komplexen.
US5084180A (en) 1990-10-25 1992-01-28 Cominco Ltd. Method for treating zinc-containing sulfate solution
RU2035457C1 (ru) 1991-06-10 1995-05-20 Украинский Научно-Исследовательский Институт Спирта И Биотехнологии Продовольственных Продуктов Способ получения калиевой соли 6-метил-3,4-дигидро-1,2,3-оксатиазин-4-он-2,2-диоксида
TW223067B (sr) 1992-03-17 1994-05-01 Hoechst Ag
US5334397A (en) 1992-07-14 1994-08-02 Amurol Products Company Bubble gum formulation
CN1092066A (zh) 1993-03-04 1994-09-14 商业部科学研究院 6-甲基-1，2，3-噁噻嗪-4(3h)-酮-2，2-二氧化物及其盐的合成方法
DE4416571C1 (de) 1994-05-11 1995-12-07 Eberhard Dr Giebeler Verfahren und Vorrichtung zur Rückgewinnung von Aminen aus Aminwaschlösungen und Verwendung spezieller verfahrensmäßig erhaltbarer Rückstände bei der Herstellung von Zement oder als Düngemittelkomponente
DE19549825B4 (de) 1995-09-02 2010-11-04 Südzucker AG Mannheim/Ochsenfurt Zuckerfreie Hartkaramellen
NL1009324C2 (nl) 1998-06-05 1999-12-07 Holland Sweetener Co Bereiding en zuivering van een organisch zout van aspartaam.
NL1009323C2 (nl) 1998-06-05 1999-12-07 Holland Sweetener Co Bereiding en zuivering van een organisch zout van aspartaam.
JP2002220381A (ja) 2001-01-29 2002-08-09 Daicel Chem Ind Ltd ３，４−ジヒドロ−１，２，３−オキサチアジン類又はその塩の製造方法
CN1198809C (zh) 2001-05-15 2005-04-27 张家港浩波化学品有限公司 乙酰磺胺酸及其钾盐的合成方法
DE10126988A1 (de) 2001-06-05 2002-12-12 Call Krimhild Enzymatische Systeme zur Generierung aktiver Sauerstoffspezies zur Reaktion mit anderen Percursern zur Oxidation und/oder Bleiche
JP2002371071A (ja) 2001-06-19 2002-12-26 Daicel Chem Ind Ltd オキサチアジン類の製造方法
JP2003002879A (ja) 2001-06-22 2003-01-08 Daicel Chem Ind Ltd オキサチアジン類の製造方法
JP2003026671A (ja) 2001-07-13 2003-01-29 Daicel Chem Ind Ltd オキサチアジン類の製造方法
DE10135907A1 (de) 2001-07-24 2003-02-06 Oxeno Olefinchemie Gmbh Verfahren zur Herstellung von Salzen der Methallylsulfonsäure
CN1336363A (zh) 2001-07-25 2002-02-20 张元宾 乙酰磺胺酸钾的合成制备方法
DE10146689C2 (de) 2001-09-21 2003-11-20 Nutrinova Gmbh Verfahren zur Herstellung von Sorbinsäure aus Sorbinsäurepolyester
WO2004041003A1 (en) 2002-11-06 2004-05-21 Danisco Sugar Oy Edible flavor improver, process for its production and use
JP3833196B2 (ja) 2003-07-23 2006-10-11 キヤノン株式会社 画像処理装置及び画像処理方法及びコンピュータプログラム
AR046078A1 (es) 2003-08-06 2005-11-23 Senomyx Inc Nuevos sabores, modificadores de sabores, sustancias gustativas, mejoradores de gusto, sustancias gustativas y/o mejoradoras del gusto umani o dulce y uso de los mismos.
US7756998B2 (en) 2004-02-11 2010-07-13 Alcatel Lucent Managing L3 VPN virtual routing tables
JP2005263779A (ja) 2004-02-17 2005-09-29 Daicel Chem Ind Ltd ３，４−ジヒドロ−１，２，３−オキサチアジン−４−オン−２，２−ジオキサイド化合物又はその塩の製造法
CN1840166A (zh) 2006-01-11 2006-10-04 东莞市杏林春中医药研究所 温胆汤现代中药口服制剂及其生产方法
CN101356151B (zh) 2006-01-11 2012-06-06 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 一种用于分离有机胺的方法
CN1883790A (zh) 2006-06-30 2006-12-27 张家港浩波化学品有限公司 一种回收合成乙酰磺胺酸钾过程中所用催化剂的工艺
JP2008037777A (ja) 2006-08-03 2008-02-21 Daicel Chem Ind Ltd ３，４−ジヒドロ−１，２，３−オキサチアジン−４−オン−２，２−ジオキサイド化合物のカリウム塩の製造方法
JP2008037778A (ja) 2006-08-03 2008-02-21 Daicel Chem Ind Ltd ３，４−ジヒドロ−１，２，３−オキサチアジン−４−オン−２，２−ジオキサイド化合物又はその塩の製造法
CN200946134Y (zh) 2006-09-24 2007-09-12 张家港浩波化学品有限公司 一种合成乙酰磺胺酸钾过程中磺化环合工艺的专用设备
CN200949088Y (zh) 2006-09-24 2007-09-19 张家港浩波化学品有限公司 一种合成乙酰磺胺酸钾过程中水解工艺专用的设备
CN100410246C (zh) 2006-09-24 2008-08-13 张家港浩波化学品有限公司 一种合成乙酰磺胺酸钾过程中的水解工艺及该工艺的专用设备
CN100516054C (zh) 2006-09-24 2009-07-22 张家港浩波化学品有限公司 一种合成乙酰磺胺酸钾过程中的磺化环合工艺及该工艺的专用设备
CN200981741Y (zh) 2006-10-31 2007-11-28 张家港浩波化学品有限公司 液体三氧化硫的运输槽罐装置
CN101172155A (zh) 2006-11-01 2008-05-07 黄达驹 生脉温胆汤新剂型及其生产方法
CN101011562B (zh) 2006-11-09 2010-04-07 黄达驹 参芪温胆汤新剂型及其生产方法
US9603848B2 (en) 2007-06-08 2017-03-28 Senomyx, Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
US7928111B2 (en) 2007-06-08 2011-04-19 Senomyx, Inc. Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors
CN100567182C (zh) 2007-08-30 2009-12-09 北京维多化工有限责任公司 硫酐环化法制备安赛蜜工艺中的废酸处理方法及处理系统
CN100564367C (zh) 2007-09-12 2009-12-02 安徽金禾实业股份有限公司 安赛蜜生产中的三乙胺回收处理方法
CN100591222C (zh) 2007-09-12 2010-02-24 安徽金禾实业股份有限公司 安赛蜜生产中的浓缩方法及装置
US7964232B2 (en) 2007-09-17 2011-06-21 Pepsico, Inc. Steviol glycoside isomers
US8109301B1 (en) 2009-01-06 2012-02-07 Jason Adam Denise Illuminated refrigerator dispenser system with sensors
JP2012530598A (ja) 2009-06-25 2012-12-06 ファオテーウー ホールディング ゲーエムベーハー ガス収着のためのイオン性液体の使用方法および装置
EP2509434A4 (en) 2009-12-07 2015-06-24 Leonardo Carella CALORIE ARMS, PROPERTY-FRIENDLY MOLDED FORMING AND MANUFACTURING METHOD
CN101715817A (zh) 2009-12-15 2010-06-02 内蒙古蒙牛乳业（集团）股份有限公司 一种添加碳酸水的活性乳酸菌饮料及其制备方法
CN101787001A (zh) 2010-03-17 2010-07-28 广东省食品工业研究所 一种乙酰磺胺酸钾的合成工艺
RU2605549C2 (ru) 2010-04-02 2016-12-20 Синомикс, Инк. Производные 3-карбокси-4-аминохинолина, полезные как модификаторы сладкого вкуса
EP2380869B1 (en) 2010-04-19 2013-10-23 Celanese International Corporation Method to recover organic tertiary amines from waste sulfuric acid
EP2377813B1 (en) 2010-04-19 2014-12-31 Celanese International Corporation Method for the manufacture of an ammonium sulfate composition
CN102822138B (zh) 2010-04-19 2015-01-07 国际人造丝公司 铵盐的生产方法
EP2380870B1 (en) 2010-04-19 2014-05-07 Celanese International Corporation Method to recover organic tertiary amines from waste sulfuric acid employing a plug flow reactor
CN101913898B (zh) 2010-07-07 2013-01-16 苏州浩波科技股份有限公司 利用安赛蜜生产中的废石膏制造水处理陶粒滤料的工艺
US20120011999A1 (en) 2010-07-16 2012-01-19 Simon Charles Larcombe Method and system for removing particulates from a fluid stream
CN201921689U (zh) 2010-12-23 2011-08-10 安徽金禾实业股份有限公司 安赛蜜缩合反应装置
US20120201935A1 (en) 2011-02-08 2012-08-09 Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh Sweetness enhancer, sweetener compositions, methods of making the same and consumables containing the same
CN102225333B (zh) 2011-05-06 2013-03-27 刘少光 一种脱硝催化剂及其制备方法
CN102866042B (zh) 2011-07-05 2014-09-10 内蒙古蒙牛乳业（集团）股份有限公司 一种ak糖的前处理方法及使用其的钾元素的检测方法
CN102336647B (zh) 2011-07-06 2014-05-14 滁州学院 Ak糖结晶母液的用途及利用结晶母液制备钾盐的方法
CN102380226A (zh) 2011-09-07 2012-03-21 安徽金禾实业股份有限公司 一种安赛蜜糖水的浓缩方法
CN102359926B (zh) 2011-09-09 2013-01-02 苏州浩波科技股份有限公司 安赛蜜结块周期的测算方法
CN202221403U (zh) 2011-09-09 2012-05-16 苏州浩波科技股份有限公司 安赛蜜结块周期的测算装置
WO2013044085A1 (en) 2011-09-23 2013-03-28 Subramanian Veerappan Sellappan A solid, edible, chewable laxative composition
US20130136836A1 (en) 2011-11-28 2013-05-30 Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh Taste-Masking Compositions, Sweetener Compositions and Consumable Product Compositions Containing the Same
CN102488863A (zh) 2011-12-01 2012-06-13 成都地奥集团天府药业股份有限公司 一种具有抗癌作用的中药组合物及其制备方法和检测方法
US9114354B2 (en) 2012-06-04 2015-08-25 Z124 Heat transfer device for water recovery system
US9024016B2 (en) * 2012-06-08 2015-05-05 Nutrinova Nutrition Specialists & Food Ingredients GmbH Process for producing acesulfame potassium
EP2866585B1 (en) 2012-06-27 2018-06-06 Celanese Sales Germany GmbH Taste-masking compositions, sweetener compositions and consumable product compositions containing the same
CN102742761A (zh) 2012-07-13 2012-10-24 保龄宝生物股份有限公司 一种赤藓糖醇晶体及其制备方法
BR112015002380B1 (pt) 2012-08-06 2021-09-28 Firmenich Incorporated Composto, composições ingeríveis, processos para aumentar o sabor doce de composição e formulação flavorizante concentrada
CN103130743B (zh) 2012-11-11 2015-11-18 安徽金禾实业股份有限公司 安赛蜜环合连续生产方法
CN102961470A (zh) 2012-12-12 2013-03-13 重庆邮电大学 一种治疗上呼吸道感染的中药含片及其制备和质量检测方法
CN102961469B (zh) 2012-12-12 2015-04-08 重庆邮电大学 一种治疗上呼吸道感染的中药分散片及其制备和检测方法
CN103018368B (zh) 2012-12-17 2014-08-27 苏州浩波科技股份有限公司 安赛蜜生产中乙酰乙酰氨基磺胺酸铵的测定方法
KR101437119B1 (ko) 2013-01-25 2014-09-11 대한뉴팜(주) 멜렌제스트롤을 주성분으로 하는 가축성장 촉진용 펠릿형 조성물
CN103351294A (zh) 2013-06-19 2013-10-16 如皋市长江食品有限公司 一种山梨酸钾的制备方法
CN103385397A (zh) 2013-06-27 2013-11-13 叶建斌 一种润嗓润燥的果冻及制备方法
CN103284031A (zh) 2013-06-27 2013-09-11 叶建斌 一种温胃散寒的果冻及制备方法
CN103300267A (zh) 2013-06-27 2013-09-18 叶建斌 一种清热润肠的果冻及制备方法
US20150020410A1 (en) 2013-07-19 2015-01-22 Christianah Adesida Replaceable-Skin Shoe System
CN103356801B (zh) 2013-07-23 2015-02-11 宁波立华制药有限公司 低温连续提取结合膜分离技术制备八珍颗粒的方法
CN103450114B (zh) 2013-08-19 2015-09-02 苏州浩波科技股份有限公司 5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3h)-酮-2,2-二氧化物的合成方法
CN103588728B (zh) 2013-11-01 2016-06-22 安徽金禾实业股份有限公司 安赛蜜中和直接结晶生产工艺
CN103570592A (zh) 2013-11-01 2014-02-12 安徽金禾实业股份有限公司 安赛蜜合成酰化生产工艺
CN103613566B (zh) 2013-11-01 2016-03-23 安徽金禾实业股份有限公司 安赛蜜环合连续生产方法
CN103598367A (zh) 2013-11-12 2014-02-26 福建省亚热带植物研究所 一种苦丁茶冲剂的制备方法
KR102339016B1 (ko) 2013-11-29 2021-12-14 프로이오닉 게엠베하 마이크로파 조사에 의한 접착제 경화 방법
CN103965116B (zh) 2014-05-06 2016-06-15 中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所 半5-氟胞嘧啶盐、其制备方法及应用
CN103960558B (zh) 2014-05-22 2015-08-26 东南大学 一种安赛蜜防结块剂及其使用方法
CN104187990B (zh) 2014-09-26 2016-08-24 无锡康顿生物科技有限公司 一种桃源饮料及其制备方法
CN104193625B (zh) 2014-09-27 2015-12-09 安徽金禾实业股份有限公司 乙酰磺胺酸钾生产中催化剂三乙胺的回收方法
CN104209052A (zh) 2014-09-27 2014-12-17 安徽金禾实业股份有限公司 一种安赛蜜生产中的连续配料方法及装置
CN204320227U (zh) 2014-09-27 2015-05-13 安徽金禾实业股份有限公司 一种安赛蜜生产中的连续配料装置
CN104225956B (zh) 2014-09-27 2016-09-14 安徽金禾实业股份有限公司 安赛蜜生产中的强制循环萃取方法
CN104292181B (zh) 2014-09-27 2016-10-26 安徽金禾实业股份有限公司 一种mvr系统浓缩安赛蜜母液的方法
CN104304645A (zh) 2014-10-22 2015-01-28 广州市赛健生物科技有限公司 蛋白质原料干燥灭菌装置、方法及获得的蛋白质粉
CN104489115A (zh) 2014-12-02 2015-04-08 佛山铭乾科技有限公司 一种石榴叶多酚降血脂豆奶及其制备方法
US20160183576A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Celanese Sales Germany Gmbh Taste modifying compositions
JP2018508480A (ja) 2015-01-13 2018-03-29 クロモセル コーポレイション 甘味を調節するための化合物、組成物、およびその方法
CN105028864B (zh) 2015-06-30 2018-10-30 朱丹 一种黑茶提取物口含片及其制备方法
CN105085160A (zh) 2015-08-22 2015-11-25 安徽金禾实业股份有限公司 安赛蜜合成工艺中二氯甲烷的回收方法
CN105111166A (zh) 2015-08-22 2015-12-02 安徽金禾实业股份有限公司 一种安赛蜜合成工艺中磺化反应冷却方法
CN105198778B (zh) 2015-08-28 2017-07-04 安徽金禾实业股份有限公司 一种安赛蜜合成工段酰化反应工艺
CN105152446B (zh) 2015-09-25 2017-10-17 浙江奇彩环境科技股份有限公司 一种安赛蜜生产废水的处理工艺
CN105380057A (zh) 2015-12-16 2016-03-09 刘英昊 一种绿豆水饮品的制备方法
CN106072601A (zh) 2016-06-01 2016-11-09 望江县碧春源蜂业有限责任公司 一种野菊花提取物复配蜂蜜的中药调和剂及其制备方法
CN106136017A (zh) 2016-07-19 2016-11-23 唐春艳 一种制备米糠膳食纤维泡腾片的方法及其产品
CN106213114A (zh) 2016-07-19 2016-12-14 唐春艳 玉米膳食纤维泡腾片及其制备工艺
CN206001191U (zh) 2016-07-29 2017-03-08 盐城捷康三氯蔗糖制造有限公司 三氯蔗糖生产管路设备阀门带压堵漏夹具
CN206001201U (zh) 2016-07-29 2017-03-08 盐城捷康三氯蔗糖制造有限公司 一种三氯蔗糖生产装置内高压蒸汽主管道固定装置
CN206001439U (zh) 2016-07-29 2017-03-08 盐城捷康三氯蔗糖制造有限公司 三氯蔗糖生产余热节能利用装置
CN105994775A (zh) 2016-08-10 2016-10-12 孔令娇 一种铁皮石斛茶醋饮料
CN106262665A (zh) 2016-08-12 2017-01-04 安徽维多食品配料有限公司 一种直接采用膜处理等量透析的方法
CN106349191A (zh) 2016-08-30 2017-01-25 安徽金禾实业股份有限公司 一种双乙烯酮生产中精馏真空泵冷却方法
CN106349300B (zh) 2016-08-30 2019-02-26 安徽金禾实业股份有限公司 三氯蔗糖酯化单溶剂反应方法
CN106349190B (zh) 2016-08-30 2018-06-05 安徽金禾实业股份有限公司 精馏残渣与泵后液提取双乙烯酮的方法
CN106365952B (zh) 2016-08-30 2018-10-26 安徽金禾实业股份有限公司 一种安赛蜜合成中溶剂自热分离方法
CN106349009B (zh) 2016-08-30 2018-11-06 安徽金禾实业股份有限公司 一种安赛蜜合成中二氯甲烷精馏冷凝方法
CN106496159B (zh) 2016-09-20 2018-09-21 苏州浩波科技股份有限公司 一种安赛蜜大粒度晶体的生产工艺
CN106267879B (zh) 2016-09-20 2018-06-19 苏州浩波科技股份有限公司 一种连续可控的安赛蜜结晶装置
CN206121215U (zh) 2016-09-20 2017-04-26 苏州浩波科技股份有限公司 一种连续可控的安赛蜜结晶装置
HRP20192165T4 (hr) 2016-09-21 2025-07-18 Celanese International Corporation Acesulfam-kalij-pripravci i postupci njihove proizvodnje
SMT202100565T1 (it) 2016-09-21 2021-11-12 Celanese Int Corp Composizioni di acesulfame potassico e processi per la loro preparazione
EP3744716A1 (en) 2016-09-21 2020-12-02 Celanese International Corporation Acesulfame potassium compositions and processes for producing same
EP3753930A1 (en) * 2016-09-21 2020-12-23 Celanese International Corporation Acesulfame potassium compositions and processes for producing same
CN106346138B (zh) 2016-09-30 2018-02-13 广东正业科技股份有限公司 一种激光加工设备及其双工位切换装置、方法
FR3094851B1 (fr) 2019-04-05 2021-06-04 Valeo Siemens Eautomotive France Sas Onduleur comprenant une partie formant un decrochement depuis une premiere partie de l’onduleur

Also Published As

Publication number Publication date
US20190169143A1 (en) 2019-06-06
LT3319949T (lt) 2020-11-10
US10759770B2 (en) 2020-09-01
US20200361884A1 (en) 2020-11-19
US20200079746A1 (en) 2020-03-12
PL3319949T3 (pl) 2021-01-11
EP3319949A1 (en) 2018-05-16
JP2021119177A (ja) 2021-08-12
ES2824521T3 (es) 2021-05-12
US20230322696A1 (en) 2023-10-12
EP3319949B1 (en) 2020-07-22
JP2025081428A (ja) 2025-05-27
EP3753930A1 (en) 2020-12-23
US20180079734A1 (en) 2018-03-22
US10233163B2 (en) 2019-03-19
WO2018057388A1 (en) 2018-03-29
DK3319949T3 (da) 2020-09-28
JP7636464B2 (ja) 2025-02-26
JP7270670B2 (ja) 2023-05-10
US20180297967A1 (en) 2018-10-18
HRP20201626T1 (hr) 2020-12-25
US10029999B2 (en) 2018-07-24
US11718594B2 (en) 2023-08-08
US10590095B2 (en) 2020-03-17
SI3319949T1 (sl) 2020-11-30
PT3319949T (pt) 2020-10-12
JP2019529548A (ja) 2019-10-17
JP2023093678A (ja) 2023-07-04
US20210206733A1 (en) 2021-07-08
JP6912581B2 (ja) 2021-08-04
CN118459423A (zh) 2024-08-09
US10954203B2 (en) 2021-03-23
HUE051396T2 (hu) 2021-03-01
SMT202000570T1 (it) 2020-11-10
CY1123444T1 (el) 2022-03-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230331687A1 (en) Acesulfame Potassium Compositions and Processes for Producing Same
RS59840B1 (sr) Kompozicije acesulfam-kalijuma i postupci za njihovu proizvodnju
RS60987B1 (sr) Kompozicije acesulfam-kalijuma i postupci za njihovu proizvodnju
RS61004B2 (sr) Kompozicije acesulfam-kalijuma i postupci za njihovu proizvodnju
RS64912B1 (sr) Postupak za proizvodnju acesulfam-kalijuma