RS60998B1 - Antitela koja sadrže modifikovane regione teškog lanca - Google Patents

Description

DERIVATITIAZOLA

Ovaj pronalazak se odnosi na nove derivate tiazola. Ovi derivati inhibiraju vezivanje adhezivnih proteina za površinu različitih tipova ćelija delovanjem na interakcije tipa ćelija-ćelija i ćelija-matrica.

Ovaj pronalazak se specijalno odnosi na derivate tiazola formule I

u kojoj označavajuR<1>

R<2> u kojem Het označava petočlani do osmočlani heterociklični prstenast sistem, koji je supstituisan sa R<9>i u kojem u prstenu pored atoma azota

može biti prisutan dodatni atom N, O ili S,

R<3>vodonik, alkil, cikloalkil, aril, aralkil ili heteroaril,

R<4>vodonik, alkil, cikloalkil, aril ili heteroaril,

R5,R6,R<7>i R<8>nezavisno jedan od drugog označavaju vodonik, alkil ili cikloalkil ili R<7>i R<8>zajedno sa atomima azota za koje su vezani formiraju petočlani do osmočlani heterociklični prsten koji može biti supstituisan

alkilom,

Ry

R10aril, aralkil, heterociklil ili a-aminokiselinu koja je vezana preko

amino-grupe,

a - i su 0 ili celi pozitivni brojevi, pri čemu su a i b nezavisno jedan od drugog 0-4, d je 0 ili 1, f je nula kada je d jednak 0, zbir c, d i e je > 1

i <4, f i h su svaki nezavisno jedan od drugog 0 ili 1, pri čemu je i različit od 0 kada je h = 1, i zbir g, h i i je > 2 i<<>5,

i na njihove farmaceutski primenljive soli i estre.

Jedinjenja formule I i njihove farmaceutski primenljive soli i estri su novi i imaju dragocene farmakološke osobine. Naročito oni inhibiraju vezivanje adhezivnih proteina kao što su fibrinogen, vitronektin, fon Vilebrandov faktor, fibronektin, trombospondin i osteopontin za vitronektinske receptore (kao što su napr., av(33, av(35, avf3ć, av(38, itd.) na površini različitih tipova ćelija. Otuda pomenuta jedinjenja utiču na interakcije tipa ćelija-ćelija i ćelija-matrica. Ona se mogu primeniti kao antagonisti vitronektinskog receptora u profilaksi ili lečenju neoplazmi, metastaziranja tumora, osteoporoze, Pedžetove bolesti, dijabetske retinopatije, degeneracije pega, restenoze koja prati vaskularnu intervenciju, psorijaze, artritisa, nedostataka bubrega kao i infekcija prouzrokovanih virusima, bakterijama ili gljivicama.

Predmeti ovog pronalaska su jedinjenja formule I i njihove gore pomenute soli i estri sami za sebe i njihova primena kao terapeutskih supstanci, zatim postupak za dobivanje pomenutih jedinjenja, intermedijeri, farmaceutske smeše, lekovi koji sadrže pomenuta jedinjenja, njihove soli ili estre, primena pomenutih jedinjenja, njihovih solvata i soli kao lekova, naročito za profilaksu i/ili terapiju oboljenja, napr., u lečenju ili profilaksi neoplazmi, metastaziranja tumora, osteoporoze, Pedžetove bolesti, dijabetske retinopatije, degeneracije pega, restenoze koja prati vaskulamu intervenciju, psorijaze, artritisa, nedostataka bubrega kao i infekcija prouzrokovanih virusima, bakterijama ili gljivicama, i primena pomenutih jedinjenja i njihovih soli i/ili estara za proizvodnju lekova za lečenje ili profilaksu, na primer, neoplazmi, metastaziranja tumora, osteoporoze, Pedžetove bolesti, dijabetske retinopatije, degeneracije pega, restenoze koja prati vaskulamu intervenciju, psorijaze, artritisa, nedostataka bubrega kao i infekcija prouzrokovanih virusima, bakterijama ili gljivicama.

U ovom opisu termin "alkil", sam ili u kombinaciji, označava pravo-lančanu ili račvastu alkil-grupu sa 1-8 atoma ugljenika, pogodno pravolančanu ili račvastu alkil-grupu sa 1-4 atoma ugljenika. Primeri pravolančanih i račvastih C,-Cx-alkil-grupa su metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil,terc- butil,izomerni pentili, izomerni heksili, izomerni heptili i izomerni oktili, pogodno metil, etil, izopropil i čerc-butil.

Termin "cikloalkil", sam ili u kombinaciji, označava cikloalkil prsten sa 3 do 8 atoma ugljenika, pogodno cikloalkil prsten sa 5 do 7 atoma ugljenika. Primeri C3-Cg cikloalkil prstenova su ciklopropil, metil-ciklopropil, dimetil-ciklopropil, ciklobutil, metil-ciklobutil, ciklopentil, metil-ciklopentil, cikloheksil, metil-cikloheksil, dimetil-cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil, prvenstveno ciklopentil.

Termin "alkoksi", sam ili u kombinaciji, označava alkil-etarsku grupu u kojoj termin "alkil" ima gore dato značenje. Primeri su metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi, se/c-butoksi iferc-butoksi, pri čemu su naročito pogodni metoksi i etoksi.

Termin "aril", sam ili u kombinaciji, označava fenil- ili naftil-grupu koja opciono ima jedan ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno jedan od drugog odabran iz grupe koja sadrži alkil, alkoksi, halogen, hidroksi, amino i slično, kao što su fenil, p-tolil, 4-metoksifenil, 4-fcrc-butoksifenil, 4-fluorfenil, 2-hlorfenil, 3-hlorfenil, 4-hlorfenil, 4-hidroksifenil, 1-naftil i 2-naftil. Pogodni su fenili i hlorfenili, naročito fenil i orto-, meta- i para-monohlorfenili.

Termin "aralkil", sam ili u kombinaciji, označava alkil- ili cikloalkil-grupu kao što je gore definisano u kojoj su jedan ili više atoma vodonika zamenjeni aril-grupom kao što je gore definisana, kao što su benzil, 2-feniletil i slično, pri čemu je pogodan benzil.

Termin "Het" označava heterociklični sistem:

u R<2>, t.j. zasićen, delimično nezasićen ili aromatični petočlani do osmočlani heterociklus koji ima R<9>kao supstituent i koji pored atoma azota može sadržati dodatni atom azota, kiseonika ili sumpora, pri čemu je od ovih naročito pogodan atom kiseonika. Ako se to želi, ovaj može biti supstituisan na jednom ili više atoma ugljenika halogenom, alkil-, cikloalkil-, alkoksi-, okso-grupom, itd., i/ili na sekundarnom atomu azota (t.j. -NH-) može biti supstituisan alkil-, cikloalkil-, aralkoksikarbonil-, alkanoil-, fenil- ili fenilalkil-grupom. Primeri takvih heterocikličnih prstenastih sistema su pirolidinski, piperidinski, piperazinski, morfolinski, tiamorfolinski, pirolni, imidazolni, pirazolni ili heksahidropirimidinski prsten. Pogodni su petočlani ili šestočlani prstenovi a od ovih su naročito pogodni pirolidinski, piperidinski i morfolinski prstenovi.

Termin "heterociklil", sam ili u kombinaciji, označava zasićen, delimično nezasićen ili aromatični petočlani do desetočlani heterociklus koji sadrži jedan ili više hetero atoma odabranih između atoma azota, kiseonika i sumpora. Ako se to želi, ovaj može biti supstituisan na jednom ili više atoma ugljenika halogenom, alkil-, alkoksi-, okso-grupom, itd., i/ili na sekundarnom atomu azota (t.j. -NH-) može biti supstituisan alkil-, cikloalkil-, aralkoksikarbonil-, alkanoil-. fenil- ili fenilalkil-grupom. Primeri takvih heterociklil grupa su pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiamorfolinil, pirolil, imidazolil (npr., imidazol-4-il i 1-benziloksikarbonilimidazol-4-il), pirazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, heksahidropirimidinil, furil, tienil, tiazolil, oksazolil, tiazolil, indolil (npr., 2-indolil), hinolil (npr., 2-hinolil, 3-hinolil i l-oksido-2-hinolil), izohinolil (npr., 1-izohinolil i 3-izohininolil), tetrahidrohinolil (npr., l,2,3,4-tetrahidro-2-hinolil), 1,2,3,4-tetrahidroizohinolil (npr., 1,2,3,4-tetrahidro-l-okso-izohinolil) i hinoksalinil. Pogodni su petočlani ili šestočlani prstenovi a od ovih su naročito pogodni piperidil i piridil.

Termin "heteroaril", sam ili u kombinaciji, označava aromatična jedinjenja koja spadaju pod definiciju "heterociklil", pri čemu su pogodni petočlani ili šestočlani prstenovi a od ovih je naročito pogodan piridil.

Termin "amino", sam ili u kombinaciji, označava primarnu, sekundarnu ili tercijarnu amino-grupu koja je vezana preko atoma azota, pri čemu sekundama amino-grupa ima alkil- ili cikloalkil-supstituent i tercijarna amino-grupa ima dva slična ili različita alkil- ili cikloalkil-supstituenta ili dva supstituenta na atomu azota koji zajedno formiraju prsten, kao što je, na primer, NH2, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metil-etilamino, pirolidin-il ili piperidino itd. Pogodne su primarna amino-, dimetilamino- i dietilamino-grupa.

Termin "halogen" označava fluor, hlor, brom ili jod, prvenstveno hlor.

Primeri "a-aminokiselina" koje su vezane preko amino-grupe suOt-amino-kiseline koje imaju L- ili D-konfiguraciju, čija karboksilna grupa opciono može biti derivatizovana kao estar ili amid. Primeri takvih a-aminokiselina su L-valin, L-fenilalanin, L-leucin, L-izoleucin, L-serin, L-treonin, 3-(l-naftil)-L-alanin, 3-(2-naftil)-L-alanin, N-izopropil-glicin, (3-cikloheksil-L-alanin i L-prolin. Pogodni su alanin, valin, fenilalanin, leucin i (3-cikloheksil-alanin, naročito je pogodan valin.

U nomenklaturi koja se koristi u ovom opisu prstenovi atomi prstena tiazola su numerisani na sledeći način:

pri čemu je supstituent R<1>vezan za položaj 2, supstituent R<2>je vezan za položaj 4 i supstituent R<3>je vezan za položaj 5: ili je supstituent R<2>vezan za položaj 5 a supstituent R<3>je vezan za položaj 4 prstena tiazola:

U najpogodnijem rasporedu R<2>se nalazi u položaju 5 a R<3>se nalazi u položaju 4 prstena tiazola.

Primeri fiziološki primenljivih soli jedinjenja formule I su soli sa fiziološki kompatibilnim mineralnim kiselinama, kao što su hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina ili fosforna kiselina; ili sa organskim kiselinama kao što su metansulfonska kiselina, sirćetna kiselina, trifluorsirćetna kiselina, limunska kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, vinska kiselina, ćilibarna kiselina ili salicilna kiselina. Jedinjenja formule I koja imaju slobodnu karboksilnu grupu takođe mogu formirati soli sa fiziološki kompatibilnim bazama. Primeri takvih soli su alkalnometalne, zemnoalkalnometalne, amonijumove i alkilamonijumove soli kao što su natrijumova, kalijumova, kalcijumova ili tetrametilamonijumova so. Jedinjenja formule I takođe mogu postojati i u obliku cviter-jona.

Ovaj pronalazak izrazito uključuje farmaceutski pogodne derivate jedinjenja formule I. Na primer, COOH grupe u R<2>mogu biti esterifikovane. Primeri pogodnih estara su alkil i aralkil estri. Pogodni estri su metil, etil, propil, butil, benzil i (R/S)-l-((izopropoksi-karbonil)-oksi)-etil-estri. Naročito su pogodni etil-estri.

Jedinjenja formule I takođe mogu biti solvatisana, napr., hidratisana. Hidratacija se može vršiti u toku postupka proizvodnje ili se može vršiti kao posledica higroskopnih osobina u početku anhidrovanog jedinjenja formule I.

Jedinjenja formule I mogu sadržati nekoliko asimetričnih centara i mogu postojati u obliku optički čistih enantiomera, smeša enantiomera, racemata, optički čistih diastereoizomera, smeša diastereoizomera, diastereoizomernih racemata ili smeša diastereoizomernih racemata.

Pogodna jedinjenja formule I su ona u kojima je supstituent R<2>vezan za položaj 5 a supstituent R<3>je vezan za položaj 4 prstena tiazola.

Takođe su pogodna jedinjenja formule I u kojima Het u R<2>označava petočlani ili šestočlani heterociklični prstenast sistem. Isto tako su pogodna ona jedinjenja formule I u kojima Het označava petočlani ili šestočlani heterociklični prstenast sistem u kojima je u prstenu prisutan atom kiseonika.

Grupa naročito pogodnih jedinjenja formule I obuhvata ona jedinjenja u kojima Het u R<2>označava pirolidinski, piperidinski ili morfolinski prsten a naročito ona jedinjenja u kojima Het u R<2>označava pirolidinski prsten koji je supstituisan sa R<9>u položaju 2 ili 3, piperidinski prsten koji je supstituisan sa R<9>u položaju 3 ili 4 ili morfolinski prsten koji je supstituisan sa R<9>u položaju 2 ili 3.

Dalje su pogodna ona jedinjenja u kojima R<3>označava vodonik, alkil, cikloalkil, fenil ili supstituisan fenil u kojima supstituisan fenil ima jedan ili više supstituenata odabranih između alkila, alkoksi, halogena, hidroksi, nitro i amino.

Isto tako su pogodna ona jedinjenja u kojima R<4>označava vodonik, alkil, cikloalkil, fenil ili supstituisan fenil u kojima supstituisani fenil ima jedan ili više supstituenata odabranih između alkila, alkoksi, halogena, hidroksi i amino.

Dalja grupa pogodnih jedinjenja obuhvata ona jedinjenja u kojima R<5>, R<6>, R<7>i R<x>označavaju vodonik iliR<5>iR6 označavaju vodonik a R<7>i R<8>zajedno sa atomima azota za koje su vezani formiraju petočlani ili šestočlani heterociklični prsten koji može biti supstituisan alkilom, naročito formiraju imidazolidinski ili heksahidropirimidinski prsten. Naročito su pogodna jedinjenja u kojima R<5>, R<6>, R<7>

i R<8>označavaju vodonik.

Dalje su pogodna jedinjenja u kojima R<10>označava fenil, piridil, supstituisan piridil ili supstituisan fenil, pri čemu supstituisan fenil ili supstituisan piridil imaju jedan ili više supstituenata odabranih između alkila, alkoksi, halogena, hidroksi i amino. Naročito su pogodna jedinjenja u kojima R<1U>

označava fenil. Naročito su pogodna jedinjenja u kojima R<10>označava fenil i f je jednako 0.

Grupa pogodnih jedinjenja formule I obuhvata ona jedinjenja u kojima je supstituent R<2>vezan za položaj 5 a supstituent R<3>je vezan za položaj 4

tiazolskog prstena, Het u R<2>označava petočlani ili šestočlani heterociklični prstenast sistem u kojem je R<9>vezan za jedan od prstenovih atoma ugljenika i u kojem opciono u prstenu dodatno može biti prisutan atom kiseonika, R<3>označava vodonik, alkil, cikloalkil, fenil ili supstituisan fenil, pri čemu supstituisan fenil ima jedan ili više supstituenata odabranih između alkila, cikloalkila, alkoksi, halogena, hidroksi, nitro i amino, R<4>označava vodonik, alkil, cikloalkil, fenil ili supstituisan fenil, pri čemu supstituisan fenil ima jedan ili više supstituenata odabranih između alkila, alkoksi, halogena, hidroksi i amino, R<5>, R6, R7 iR<8>označavaju vodonik ili R<7>i R<8>zajedno sa atomima azota za koje su vezani

formiraju petočlani ili šestočlani heterociklični prsten koji može biti supstituisan alkilom, R<10>označava fenil, piridil, supstituisan piridil ili supstituisan fenil, pri čemu supstituisan fenil i supstituisani piridil imaju jedan ili više supstituenata odabranih između alkila, alkoksi, halogena, hidroksi i amino, a i b svaki nezavisno jedan od drugog su 0-3, zbir c, d i e je > 1 i <3 i zbir g, h i i je > 2 i <4.

Grupa naročito pogodnih jedinjenja formule I obuhvata ona jedinjenja u kojima je supstituent R<2>vezan za položaj 5 a supstituent R<3>vezan za položaj 4 tiazolskog prstena, Het u R<2>označava pirolidinski prsten koji je supstituisan sa R<9>u položaju 2 ili 3, piperidinski prsten koji je supstituisan sa R<9>u položaju 3 ili 4 ili morfolinski prsten koji je supstituisan sa R<9>u položaju 2 ili 3, R<3>označava vodonik, alkil ili fenil, R<4>označava vodonik, alkil ili fenil, R<s>, R6,R7iR<8>označavaju vodonik ili R<7>i R<8>zajedno sa atomima azota za koje su vezani formiraju imidazolidinski ili heksahidropirimidinski prsten a naročito pogodno R<5>, R<6>, R<7>i R<8>označavaju vodonik,R<10>označava fenil a naročito pogodno R<10>označava fenil i istovremeno je f jednak 0, a i b su svaki nezavisno jedan od drugog 0-2 i zbir g, h i i je jednak 2 ili 3.

Primeri pogodnih jedinjenja formule I su: etil-(RS)-3-[[l-(2-guanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)-piperidin-3-karbonil]-amino]propionat,

(RS)-3-[[l-(2-guanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)-piperidin-3-karbonil]-amino]-propionska kiselina-hidrohlorid,

[l-(2-guanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)-piperidin-4-iloksi]-sirćetna kiselina-trifluoracetat,

etil-(RS)-3-[[l-(2-guanidino-tiazol-4-karbonil)-piperidin-3-karbonil]-amino]-propionat,

(RS)-3-[[l-(2-guanidino-tiazol-44xarbonil)-piperidin-3-karbonil]-amino]-propionska kiselina,

(R)-[l-(2-guanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)-pirolidin-3-ilmetoksi]-sirćetna kiselina,

(S)-[l-(2-guanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)-pirolidin-3-ilmetoksi]-sirćetna kiselina,

etil-(RS)-[l-(2-guanidino-tiazol-5-karbonil)-piperidin-3-ilmetoksi]-acetat,

(RS)-[l-(2-guanidino-tiazol-5-karbonil)-pipeirdin-3-ilmetoksi]-sirćetna kiselina-hidrohlorid,

etil-(RS)- i -(SR)-3-[[(RS)-l-(2-guanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)-piperidin-3-karbonil]amino]-3-fenil-propionat,

(RS)- i (SR)-3-[[(RS)-l-(2-guanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)-piperidin-3-karbonil]amino]-3-fenil-propionska kiselina,

etil-rac-[l-(2-guanidino-tiazol-4-karbonil)-piperidin-3-ilmetoksi]-acetat,

etil-rac-[l-(2-guanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)-piperidin-3-ilmetoksi]-acetat-heksafluorfosfat,

etil-rac-[l-(2-guanidino-4-propil-tiazol-5-karbonil)-piperidin-3-ilmetoksi]-acetat,

etil-rac-[l-(2-guanidino-4-fenil-tiazol-5-karbonil)-piperidin-3-ilmetoksi]-acetat,

etil-rac-[l-(4-rerc-butil-2-guanidino-tiazol-5-karbonil)-piperidin-3-ilmetoksi]-acetat,

etil-rac-[l-(4-ciklopentil-2-guanidino-tiazol-5-karbonil)-piperidin-3-ilmetoksi]-acetat,

rac-[l-(2-guanidino-tiazol-4-karbonil)-piperidin-3-ilmetoksi]-sirćetna kiselina,

rac-[l-(2-guanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)-piperidin-3-ilmetoksi]-sirćetna kiselina,

rac-[l-(2-guanidino-4-propil-tiazol-5-karbonil)-piperidin-3-ilmetoksi]-sirćetna kiselina,

rac-[l-(2-guanidino-4-fenil-tiazol-5-karbonil)-piperidin-3-ilmetoksi]-sirćetna kiselina,

rac-[l-(4-rerc-butil-2-guanidino-tiazol-5-karbonil)-piperidin-3-ilrnetoksi]-sirćetna kiselina,

rac-[l-(4-ciklopentil-2-guanidino-tiazol-5-karbonil)-piperidin-3-ilmetoksi]-sirćetna kiselina,

etil-(S)-[l-(2-guanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)-piperidin-3-ilmetoksi]-acetat,

etil-(R)-[l-(2-guanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)-piperidin-3-ilmetoksi]-acetat,

etil-rac-[l-(2-guanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)-pirolidin-2-ilmetoksi]-acetat,

etil-rac-3-[l-(2-guanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)-piperidin-3-ilmetoksi]-propionat,

etil-rac-[4-(2-guanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)-morfolin-2-ilmetoksi]-acetat,

etil- [ 1 -(2-guanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)-piperidin-4-ilmetoksi] -acetat,

(S)-[l -(2-guanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)-piperidin-3-ilmetoksi]-sirćetna kiselina,

(R)-[l-(2-guanidmo-4-metil-tiazol-5-karbonil)-piperidin-3-ilmetoksi]-sirćetna kiselina,

rac-[l-(2-guanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)-pirolidin-2-ilmetoksi]-sirćetna kiselina,

rac-3-[]-(2-guanidino-4-metil-tiazol-54^:arbonil)-piperidin-3-ilmetoksi]-propionska kiselina,

rac-[4-(2-guanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)-morfolin-2-ilmetoksi]-sirdetna kiselina,

[l-(2-guanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)-piperidin-4-ilmetoksi]-sirćetna kiselina,

etil-rac-[l-[2-(3-benzil-ureido)-4-metil-tiazol-54^arbonil]-piperidin-3-ilmetoksi]-acetat,

rac-[l-[2-(3-benzil-ureido)-4-metil-tiazol-5-karbonil]-piperidin-3-ilmetoksi]-sirćetna kiselina,

etil- [ 1 -(2-guanidino-tiazol-4-karbonil)-piperidin-4-ilmetoksi] -acetat,

etil-rac-[l-(2-guanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)-piperidin-3-iloksi]-acetat,

etil-rac-[l-[4-metil-2-(3-metil-ureido)-tiazol-5-karbonil]-piperidin-3-ilmetoksi]-acetat,

[l-(2-guanidino-tiazol-4-karbonil)-piperidin-4-ilmetoksi]-sirćetna kiselina,

rac-[l-(2-guanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)-piperidin-3-iloksi]-sirćetna kiselina i

rac-[l-[4-metil-2-(3-metil-ureido)-tiazoi-5-karbonil]-piperidin-3-ilmetoksi]-sirćetna kiselina.

Primeri naročito pogodnih jedinjenja formule I su sledeća jedinjenja: rac-[l-(2-guanidino-4-propil-tiazol-54x:arbonil)-piperidin-3-ilmetoksi]-sirćetna kiselina, rac-[l-(2-guanidino-4-metil-tiazol-54x:arbonil)-piperidin-3-ilmetoksi]-sirćetna kiselina, (R)-[l-(2-guanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)-piperidin-3-ilmetoksi]-sirćetna kiselina, rac-[l-(2-guanidino-4-fenil-tiazol-5-karbonil)-piperidin-3-ilmetoksi]-sirćetna kiselina, rac-[l-(4-ciklopentil-2-guanidino-tiazol-5-karbonil)-piperidin-3-ilmetoksi]-sirćetna kiselina i rac-[] -(4-rerc-butil-2-guanidino-tiazol-5-karbonil)-piperidin-3-ilmetoksi]-sirćetna kiselina. Takođe je predmet ovog pronalaska i postupak za dobivanje jedinjenja formule I u kojem se tiazolkarboksilna kiselina formule II reaguje sa aminom formule III

ili sa njegovom soli, pri čemu R<1>,R<3>,R<9>i Het imaju gore dato značenje.

Naročito je pogodan postupak u kojem se kuplovanje tiazolkarboksilne kiseline sa aminskom komponentom vrši pomoću reagensa za kuplovanje i pod dejstvom baze. Naročito pogodni reagensi za kuplovanje su, na primer, benzotriazol-l-iloksi-tris(dimetilamino)fosfonijum-heksafluorfosfat (BOP) ili O-(benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum-heksafluorfosfat (HBTU). Pogodne baze su napr., 4-metilmorfolin ili N-metilmorfolin. Kao rastvarači mogu se koristiti svi rastvarači koji su inertni pod datim reakcionim uslovima. Za ovu reakciju je kao rastvarač pogodan DMF.

Dalji predmet ovog pronalaska obuhvata intermedijere formule II

u kojoj R<1>iR<3>imaju gore data značenja,

uz uslov da, u slučaju kiselina, R<3>nije vodonik ili metil kada R<1>označava

i, u slučaju estara, R<3>nije vodonik, metil ili pirid-4-il-N-oksid.

Naročito pogodni intermedijeri su: etil-2-guanidino-4-propil-tiazol-5-karboksilat-hidrobromid,

etil-2-guanidino-4-fenil-tiazol-5-karboksilat-hidrobromid,

etil-4-te/-c-butil-2-guanidino-tiazol-5-karboksilat-hidrobromid,

etil-4-ciklopentil-2-guanidino-tiazol-5-karboksilat-hidrobromid,

2-guanidino-4-metil-tiazol-5-karboksilna kiselina,

2-guanidino-4-propil-tiazol-5-karboksilna kiselina-hidrohlorid,

2-guanidino-4-fenil-tiazol-5-karboksilna kiselina,

4-terc-butil-2-guanidino-tiazol-5-karboksima kiselina-hidrohlorid,

4-ciklopentil-2-guanidino-tiazol-5-karboksilna kiselina-hidrohlorid,

etiI-2-(3-benzil-ureido)-4-metil-tiazol-5-karboksilat,

2-(3-benzil-ureido)-4-metil-tiazol-5-karboksilna kiselina,

rerc-butil-rac-3-karboksimetoksimetil-piperidin-14xarboksilat,

?<?rc-butil-(S)-3-karboksimetoksimetil-piperidin-l-karboksilat,

?(?rc-butil-(R)-3-karboksimetoksimetil-piperidin-l-karboksilat,

r<?rc-butil-rac-2-karboksimetoksimetil-pirolidin-14xarboksilat,

etil-rac-(4-benzil-morfolin-2-iImetoksi)-acetat,

etil-rac-(morfolin-2-ilmetoksi)-acetat-hidrohlorid,

rerc-butil-4-etoksikarbonilmetoksimetil-piperidin-14xarboksilat,

etil-(piperidin-4-ilmetoksi)-acetat,

ferc-butil-rac-3-karboksimeotksi-piperidin-l-karboksilat,

etil-rac-(piperidin-3-iloksi)-acetat-hidrohlorid,

4-metil-2-(3-metil-ureido)-tiazol-5-karboksilna kiselina,

r6,rc-butil-(RS)-3-(2-etoksikarbonil-etilkarbamoil)-piperidin-l-karboksilat,

etil-(RS)-3-[(piperidin-3-karbonil)-amino]propionat-hidrohlorid,

rerc-butil-(R)- [ 1 -(R) - [ 1 -fenil-etil ] -pirolidin-3 -ilmetoksi] acetat,

f<?rc-butil-(R)-(piroliđin-3-ilmetoksi)-acetat,

/<?rc-butil-(R)-[l-(2-guanidino-4-metil-tiazol-5-karboni])-pirolidin-3-

ilmetoksi]-acetat,

ferc-butil-(S)-[l-(R)-[l-fenil-etil]-pirolidin-3-ilmetoksi]acetat,

?erc-butil-(S)-(pirolidin-3-ilmetoksi)-acetat,

?(?/-6-butil-(S)-[l-(2-guanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)-pirolidin-3-il metoksi]-acetat,

?erc-butil-3-(2-etoksikarbonil-l-fenil-etilkarbamoil)-piperidin-l-karboksilat,

etil-(RS)-3-fenil-3-[(RS)-(piperidin-3-karbonil)-amino]propionat-hidrohlorid i

rerc-butil-[l-(2-guanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)-piperidin-4-iloksi]-acetat.

Dalji predmet ovog pronalaska su gore opisana jedinjenja formule I za primenu kao terapeutski aktivne supstance.

Takođe su predmet ovog pronalaska gore opisana jedinjenja formule 1 za proizvodnju lekova za profilaksu i terapiju oboljenja koja su prouzrokovana ne funkcionisanjem vezivanja adhezivnih proteina za vitronektinske receptore.

Isto tako su predmet ovog pronalaska lekovi ili farmaceutske smeše koje sadrže gore opisano jedinjenje formule I i terapeutski inertan nosač.

Takođe su predmeti ovog pronalaska gore pomenuti lekovi koji dodatno sadrže jedno ili više jedinjenja odabranih iz grupe koja se sastoji od jedinjenja formule I, inhibitora trombocita (krvnih pločica), antikoagulanasa, fibrinolitika kao i lekova za profilaksu i terapiju oboljenja koja su prouzrokovana ne funkcionisanjem vezivanja adhezivnih proteina za vitronektinske receptore.

Predmet ovog pronalaska je takođe i primena gore opisanih jedinjenja formule I za proizvodnju lekova napr., za lečenje i profilaksu oboljenja koja su prouzrokovana ne funkcionisanjem vezivanja adhezivnih proteina za vitronektinske receptore.

Takođe je predmet ovog pronalaska i primena jednog od gore opisanih jedinjenja formule I za proizvodnju lekova za lečenje ili profilaksu neoplazmi, metastaziranja tumora, osteoporoze, Pedžetove bolesti, dijabetske retinopatije, degeneracije pega, restenoze koja prati vaskulamu intervenciju, psorijaze, artritisa, nedostataka bubrega kao i infekcija prouzrokovanih virusima, bakterijama ili gljivicama.

Dalji predmet ovog pronalaska obuhvata jedinjenja formule I kada se proizvode prema jednom od opisanih postupaka.

Isto tako su predmeti ovog pronalaska i postupci za lečenje i profilaksu oboljenja koja su prouzrokovana ne funkcionisanjem vezivanja adhezivnih proteina za vitronektinske receptore i koji obuhvataju davanje efektivne količine jedinjenja formule I.

Dalje je predmet ovog pronalaska i postupak za lečenje i profilaksu neoplazmi, metastaziranja tumora, osteoporoze, Pedžetove bolesti, dijabetske retinopatije, degeneracije pega, restenoze koja prati vaskulamu intervenciju, psorijaze, artritisa, nedostataka bubrega kao i infekcija prouzrokovanih virusima, bakterijama ili gljivicama, naznačen time, što se daje efektivna količina gore opisanog jedinjenja formule I.

Takođe su predmet ovog pronalaska gore opisana jedinjenja formule I za lečenje i profilaksu neoplazmi, metastaziranja tumora, osteoporoze, Pedžetove bolesti, dijabetske retinopatije, degeneracije pega, restenoze koja prati vaskulamu intervenciju, psorijaze, artritisa, nedostataka bubrega i infekcija prouzrokovanih virusima, bakterijama ili gljivicama.

Gore data jedinjenja formule I i njihove farmaceutski primenljive soli i estri se proizvode pomoću postupaka koji su dati na raspolaganje ovim pronalaskom. Supstituenti koji se koriste u sledećim shemama imaju gore dato značenje.

Jedinjenja prema ovom pronalasku dobivaju se reagovanjem tiazolkarboksilne kiseline formule

saaminomformule

ili sa njegovom soli uz intermedijernu zaštitu karboksi-grupa koje su prisutne uR<9>.

Kuplovanje tiazolkarboksilne kiseline sa aminskom komponentom se vrši pomoću reagensa za kuplovanje, kao što je benzotriazol-l-iloksi-tris-(dimetilamino)fosfonijum-heksafluorfosfat (BOP) ili 0-(benzotriazol-l-il)-N,N,N',N<!->tetrametiluronijum-heksafluorfosfat, (HBTU), pod dejstvom baze kao što je 4-etilmorfolin ili N-metilmorfolin (N-MM) u inertnom rastvaraču kao što je DMF na sobnoj temperaturi (Shema 1).

Naredno oslobađanje karboksi-grupe koja je zaštićena kao estar vrši se pomoću baze kao što je vodeni rastvor LiOH ili vodeni rastvor NaOH ili takođe raskidanjem uz primenu jake kiseline kao što je koiicentrovana hlorovodonična kiselina ili, u slučajuferc-butil-estra,trifluorsirćetna kiselina.

Za dobivanje gore pomenutih tiazolkarboksilnih kiselina( J. Med. Chem.34, 914 (1991)), pogodno se a-bromketon formule IV, kao što je, napr., estar pirogrožđane kiseline (2-oksopropanske kiseline), reaguje u rastvaraču kao što je etanol, sa derivatom tiouree (tiokarbamida) formule V, kao što je 2-imino-4-tiobiuret, pri povišenoj temperaturi (Shema 2a).

Naredna saponifikacija estarske grupe kao što je etoksikarbonil uz primenu baze kao što je vodeni rastvor NaOH ili KOH daje derivat tiazol-4-karboksilne kiseline formule VI.

U drugoj varijanti ovog postupka, supstituisana tiourea posle ciklizacije do tiazola može se reagovati sa izocijanatom kao što je benzil-izocijanat u rastvaraču kao što je DMF pri sobnoj temperaturi, čemu sledi saponifikacija estra kao što je gore opisano.

U jednoj daljoj varijanti ovog postupka (Shema 2b), koja analogno gore opisanom postupku daje derivate tiazol-5-karboksilne kiseline formule II{ Fannaco44, 1011 (1989)), koriste se oc-haloketoni formule VIII.

a-haloketoni formule VIII se dobivaju iz odgovarajućih P-ketoestara, kao što je etil-butirilacetat, etil-pivaloilacetat, itd., halogenovanjem, napr., bromom, u rastvaraču kao što je voda, pogodno pri temperaturi od 0-5°C(/. Chem. Soc. PerkinI 1282, 162).

Za dobivanje gore pomenutih aminskih komponenata, aminoalkohol koji je zaštićen sa R<02>u kojem R<02>označava grupu koja štiti azot kao što je Boe, benzil ili a-metilbenzil, pogodno se reaguje sa estrom bromalkanske kiseline, kao što je etil-bromacetat ili etil-brompropionat, u prisustvu jake baze kao što je vodeni

rastvor NaOH (Shema 3a).

Saponifikacija estarske funkcije koja se može vršiti sprečava se, pre ođcepljenja ili simultano sa odcepljenjem grupe koja štiti azot, esterifikacijom oslobođene karboksilne kiseline. Grupa koja štiti azot Boe se odcepljuje uz primenu hlorovodonične kiseline u alkoholu koji je ekvivalentan estru, kao što je metanol ili etanol. Odcepljenje benzil ili a-metilbenzil zaštitne grupe vrši se hidrogenizacijom u etanolu u prisustvu Pd/'C. Kada je u heterociklusu prisutan drugi atom azota, tada oba atoma azota svaki posebno moraju biti vezani za različite zaštitne grupe.

U jednoj varijanti postupka, aminska komponenta se takođe može dobiti iz aromatičnog prekursora, kao što je napr., piridinilmetoksi-sirćetna kiselina, hidrogenizacijom u rastvaraču kao što je sirćetna kiselina i u prisustvu Pt/C, pogodno pri povišenoj temperaturi i pod povišenim pritiskom (Shema 3b).

Esterifikacija slobodne karboksilne kiseline se vrši prema poznatim metodama, na primer, uz primenu hlorovodonične kiseline u alkoholu kao što je metanol ili etanol.

U jednoj daljoj varijanti ovog postupka, aminokarboksilna kiselina koja je zaštićena na atomu azota, sa napr., terobutiloksikarbonilom (Boe) ili benziloksikarbonilom (Cbz), kao što je, napr., N-Boc-piperidin-3-karboksilna kiselina, može se reagovati sa drugom aminokarboksimom kiselinom koja je zaštićena kao estar, kao što je, napr., etil-3-amino-3-fenil-propionat, ili sa njegovom soli uz primenu reagensa za kuplovanje kao što je CDMT pod dejstvom baze kao što je N-MM u rastvaraču kao što je THF (Shema 3c).

Zaštitna grupa za azot Boe se zatim odcepljuje pomoću hlorovodonične kiseline u etilacetatu a zaštitna grupa benziloksikarbonil (Cbz) se odcepljuje hidrogenizacijom u etanolu u prisustvu Pd/C.

Pretvaranje jedinjenja formule I u farmaceutski primenljivu so može se vršiti tretiranjem takvog jedinjenja na uobičajen način neorganskom kiselinom, na primer, halogenvodoničnom kiselinom, kao što je, na primer, hlorovodonična ili bromovodonična kiselina, sumpornom kiselinom, azotnom kiselinom, fosfornom kiselinom, itd., ili organskom kiselinom, kao što je, na primer, sirćetna kiselina, limunska kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, metansulfonska kiselina ili p-toluensulfonska kiselina.

Odgovarajuće karboksilatne soli mogu se dobiti iz jedinjenja formule I tretiranjem sa fiziološki kompatibilnim bazama.

Pretvaranje jedinjenja formule I u farmaceutski primenljiv estar može se vršiti esterifikacijom takvog jedinjenja na uobičajen način ili kao što je opisano u primerima.

Kao što je ranije pomenuto, jedinjenja formule I i njihove farmaceutski primenljive soli i estri specijalno inhibiraju vezivanje različitih adhezivnih proteina kao što su fibrinogen, vitronektin, fon Vilebrandov faktor, fibronektin, trombospondin i osteopontin za vitronektinske receptore (kao što su, napr.,OtvP3,

av<p>5, av(36, avP8, itd.) na površini različitih tipova ćelija. Otuda pomenuta jedinjenja utiču na interakcije tipa ćelija-ćelija i ćelija-matrica. Kako vitronektinski receptori igraju ulogu, pored ostalog, u širenju tumorskih ćelija, u novom rastu vaskulamog tkiva, u degradaciji koštanog tkiva, u migraciji ćelija glatkih mišića u vaskularnim zidovima i u prodiranju virusnih delića u ćelije-mete, pomenuta jedinjenja se mogu primeniti kao antagonisti vitronektinskog receptora u suzbijanju ili sprečavanju neoplazmi, metastaziranja tumora, osteoporoze, Pedžetove bolesti, dijabetske retinopatije, degeneracije pega, restenoze koja prati vaskulamu intervenciju, psorijaze, artritisa, nedostataka bubrega kao i infekcija prouzrokovanih virusima, bakterijama ili gljivicama. Kako vezivanje adhezivnih proteina za fibrinogenski receptor (ot[IbP3) na površini trombocita (krvnih pločica) praktično nije inhibirano, neželjeni sporedni efekti kao što je napr., krvarenje mogu se suzbiti terapeutskom primenom pomenutih jedinjenja.

Inhibicija vezivanja adhezivnih proteina, kao što je napr., fibrinogen za vitronektinske receptore (kao što su, napr., av(33, av(35, av(36, av(3g, itd.) ili za fibrinogenski receptor (otIIb(33) pomoću jedinjenja formule I može se odrediti na način kao što je opisano od strane L. Alig-a et al.(/. Med. Chem.3_5, 4393-4407

(1992)).

Detaljno dato u odnosu na to, udubljenja mikrotitarsakih pločica (Nunc-Immunoplate Maxi Sorp) prevučena su preko noći na 4°C sa vitronektinskim receptorom av(33(iz humane placente, 100 (il/udubljenje) u puferskom sistemu sa 150 mmol/1 NaCl, 1 mmol/I CaCI2, 1 mmol/1 MgCl2, 0,0005% Tritona X-100 i 20 mmol/1 Tris HC1, pH 7,4. Nespecifična vezivna mesta su blokirana inkubacijom sa 3,5%-nim albuminom iz goveđeg seruma (BSA firme Fluka) na 20l)C u toku najmanje 1 sat. Pre početka testa pločice su ispirane u svakom slučaju jedanput sa 150 mmol/1 NaCl, 1 mmol/1 CaCl2, 1 mmol/1 MgCl2i 20 mmol/1 Tris HC1, pH 7,4 (pufer A). Tako prevučene pločice mogu se skladištiti u toku najmanje 2 meseca u prisustvu 0,05%-nog NaN3(u puferu A) pri 4°C u komori za vlagu bez gubitka vezivne aktivnosti. Fibrinogen (IMCO, bez fibronektina) je razblažen do 1,5 Jig/ml u puferu A u prisustvu 1% BSA. Udubljenja prevučena receptorom su inkubirana sa fibrinogenom (100 |j.l/udubljenje) preko noći na sobnoj temperaturi u odsustvu ili u prisustvu rastućih koncentracija RGDS (kao referentne supstance) ili jedinjenja koja treba meriti. Nevezan fibrinogen je udaljen trostrukim ispiranjem puferom A a vezan fibrinogen je detektovan pomoću postupka ELISA. Antitela kunića upravljena protiv humanog fibrinogena (Dakopatts, Danska), razblažena u puferu A u prisustvu 0,1% BSA, dodata su na sobnoj temperaturi u toku 1 sat, čemu je sledila inkubacija sa biotiniliranim antitelima koja su upravljena protiv imunoglobulina kunića (Amersham) u toku 30 minuta. Nevezana antitela su udaljena trostrukim ispiranjem puferom A. Potom je u toku 30 minuta doda van prethodno formiran streptavidin-biotiniliran peroksidazni kompleks (Amersham). Ponovo je izvršeno trostruko ispiranje puferom A. Posle dodavanja peroksidaznog supstrata ABTS (2,2'-azino-bis(3-etilbenzotiazolin-6-sulfonske kiseline, Boehrin-ger, Manhajm) merena je enzimska aktivnost pomoću višekanalnog fotometra (UVmax, Molecular Devices). Razlika između ukupne vezivne aktivnosti (u odsustvu testirane supstance) i nespecifične vezivne aktivnosti (u prisustvu 100 |LlM RGDS) uzeta je kao specifična vezivna aktivnost. Koncentracija testirane supstance, koja je potrebna da inhibira specifičnu vezivnu aktivnost za 50% definisana je kao IC5().

Izolovanje receptora otv(33 koji je upotrebljen u ovom testu, može se vršiti na sledeći način: Odmah posle isecanja humana placenta je skladištena na -80°C. U cilju ekstrahovanja receptora, svaka placenta je površinski otopljena i skalpelom isečena u uske trake. Ovi parčići su dva puta ispirani puferom od 150 mmol/1 NaCl, 1 mmol/1 CaCl2, 1 mmol/1 MgCl2i 20 mmol/1 Tris HC1 (pH 7,4). Proteini su ekstrahovani na sobnoj etmperaturi u toku jedan sat sa puferskim rastvorom od 1% Tritona X-100, 150 mmol/1 NaCl, 1 mmol/1 CaCl2, 1 mmol/1 MgCl2, 20 mmol/1 Tris HC1, 0,02% NaN3, 0,5 mmol/1 fenilmetansulfonil-fluorida, 1 mmol/1 leupeptina i 2 mmol/1 N-etilmaleimida (pH 7,4) i filtrirani kroz sterilnu gazu. Filtrat je centrifugiran na 30000 g u toku 30 minuta na 4°C. Glikoproteini su prvo odvojeni pomoću kolone konkanavalin A-sefaroze 4B. Proteini koji su vezani na ovoj koloni su eluirani a zatim dodati na Aeg-RGDS kolonu. Posle ponovljenog ispiranja vezani vitronektinski receptor je eluiran sa 3 mmol/1 RGDS u puferu od 0,1% Tritona X-100, 150 mmol/1 NaCl, 1 mmol/1 CaCl2, 1 mmol/1 MgCl2, 20 mmol/1 Tris HC1, 0,05% NaN3(pH 7,0).

Rezultati koji su dobiveni u prethodnom testu primenjujući reprezentativna jedinjenja formule kao testirano jedinjenje sakupljeni su u sledećoj tabeli.

Pogodna jedinjenja imaju IC50vrednosti koje su ispod 100 ] lM, naročito pogodna jedinjenja imaju vrednost koja je ispod 10 fJ.M.

Jedinjenja formule I i njihove farmaceutski primenljive soli i estri mogu se primeniti kao lekovi (napr., u obliku farmaceutskih preparata). Ovi farmaceutski preparati mogu se davati interno kao što je oralno (napr., u obliku tableta, prevučenih tableta, dražea, kapsula sa tvrdim i mekim želatinom, rastvora, emulzija ili suspenzija), nazalno (nosno) (napr., u obliku nazalnih sprejova) ili. rektalno (napr., u obliku supozitorija). Međutim, ovo davanje se takođe može vršiti i parenteralno, kao što je intramuskularno ili intravenozno (napr., u obliku injekcionih rastvora).

Jedinjenja formule I i njihove farmaceutski primenljive soli i estri mogu se preraditi sa farmaceutski inertnim, neorganskim ili organskim pomoćnim sredstvima (adjuvansima) za proizvodnju tableta, prevučenih tableta, dražea i kapsula sa tvrdim želatinom. Kao takvi adjuvansi (pomoćna sredstva) za tablete, dražee i kapsule sa tvrdim želatinom mogu se primeniti, na primer, laktoza, kukuruzni škrob ili njegovi derivati, talk, stearinska kiselina ili njene soli, itd.

Pogodni adjuvansi za kapsule sa mekim želatinom su, na primer, biljna ulja, voskovi, masti, polučvrste supstance i tečni polioli, itd.

Pogodni adjuvansi za proizvodnju rastvora i sirupa su, na primer, voda, polioli, saharoza, invertni šećer, glukoza, itd.

Pogodni adjuvansi za injekcione rastvore su, na primer, voda, alkoholi, polioli, glicerol, biljna ulja, itd.

Pogodni adjuvansi za supozitorije su, na primer, prirodna ili očvrsnuta (hidrogenizovana) ulja, voskovi, masti, polučvrsti ili tečni polioli, itd.

Pored toga, ovi farmaceutski preparati mogu sadržati prezervative (sredstva za čuvanje), rastvarače, supstance za povišenje viskoznosti, stabilizatore, sredstva za kvašenje, emulzifikatore, zaslađivače, sredstva za bojenje, sredstva za ukus i aromu, soli za menjanje osmotskog pritiska, pufere, maskirna sredstva ili antioksidanse. Oni takođe mogu sadržati još i druge terapeutski dragocene supstance.

Prema ovom pronalasku jedinjenja formule I i njihove farmaceutski primenljive soli i estri mogu se primeniti kao antagonisti vitronektinskog receptora naročito za lečenje ili profilaksu neoplazmi, metastaziranja tumora, osteoporoze, Pedžetove bolesti, dijabetske retinopatije, degeneracije pega, restenoze koja prati vaskulamu intervenciju, psorijaze, artritisa, nedostataka bubrega kao i infekcija prouzrokovanih virusima, bakterijama ili gljivicama. Doziranje može varirati u širokim granicama i biće, naravno, podešeno prema individualnim zahtevima u svakom pojedinačnom slučaju. U slučaju oralnog davanja uopšte uzevši bilo bi adekvatno dnevno doziranje od oko 0,1 mg do 20 mg na kg telesne težine, pogodno oko 0,5 mg do oko 4 mg na kg telesne težine (napr. približno 300 mg po osobi), podeljeno u pogodno 1-3 pojedinačnih doza, koje se mogu sastojati , na primer, od istih količina. Očigledno je, međutim, da gore data gornja granica može biti premašena kada se ustanovi da je to pogodno.

Ovaj pronalazak je ilustrovan u sledećim primerima, pri čemu ni u kojem slučaju ovi primeri nemaju ograničavajući karakter.

PRIMERI

s pisak uobičajenih skraćenica

AcOEt etilacetat

AcOH sirćetna kiselina

Aeg-RGDS aminoetilglicin-Arg-Gly-Asp-Ser-OH

Boe rerobutoksikarbonil

BOP (benzotriazol-l-iloksi)-tris(dimetilamino)fosfonijum-heksafluorfosfat

BSA albumin iz goveđeg seruma

Cbz benziloksikarbonil

CDMT 2-hlor-4,6-dimetoksi-l ,3,5-triazin

DMF dimetilformamid

EDC N-(3-dirnetilaminopropil)-N'-etil-karbodiimid-hidrohlorid EI elektronski impakt

ELISA analiza imunosorbenta vezanog za enzim

EtOH etanol

FAB bombardovanje brzim atomima

HBTU 0-(benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronijum-heksafluorfosfat

ISP jonski mlaz (pozitivno naelektrisanih jona)

MeCN acetonitril

MeOH metanol

MS masena spektroskopija

N-MM N-metilmorfolin

RGDS H-Arg-Gly-Asp-Ser-OH

RP reverzna faza

RT sobna temperatura

t.t. tačka topljenja

t-BuOH re/c-butanol

TFA trifluorsirćetna kiselina

Primer 1

13,9 ml etil-brompiruvata je dodato u rastvor od 11,81 g 2-imino-4-tiobiureta (Aldrich) u 100 ml etanola i reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 3 sata( J. Med. Chem.3_4, 914-918 (1991)). Zatim je smeša ohlađena- na sobnu temperaturu i reakcioni produkt je istaložen dodavanjem 550

ml etilacetata i potom odfiltriran. Dobiveno je 14,6 g žućkastog etil-2-guanidino-tiazol-4-karboksilat-hidrobromida. MS: 214 (M)<+.>

Primer 2

a) Ukapavanjem uz mešanje i hlađenje na 0-5°C dodato je 1,62 ml broma u toku 10 minuta u dvofaznu smešu od 5,06 ml etil-butirilacetata i 14,4 ml vode

( J. Med. Chem.3_4, 914-918 (1991)). Smeša je mešana još 30 minuta na 0°C a zatim je produkt ekstrahovan etrom. Posle sušenja je dobiveno 7,6 g sirovog bromketona, koji je odmah upotrebljen u primeru 3.

b) Analogno postupku iz primera 2a, primenjujući etil-benzoilacetat ili etil-pivaloilacetat ili etil-ciklopentilkarbonilacetat umesto etil-butirilacetata dobiven je

odgovarajući bromketon.

Primer 3

Analogno postupku iz primera 1, primenjujući etil-2-hloracetoacetat ili bromketone koji su dobiveni u primeru 2 umesto etil-brompiruvata dobivena su sledeća jedinjenja: a) etil-2-guanidino-4-metil-tiazol-5-karboksilat-hidrohlorid, MS: 228

(M<+>),

b) etil-2-guanidino-4-propil-tiazol-5-karboksilat-hidrobromid, MS: 256

(M<+>),

c) etil-2-guanidino-4-fenil-tiazol-5-karboksilat-hidrobromid, MS: 290

(M<+>),

d) etil-4-rerc-butil-2-guanidino-tiazol-5-karboksilat-hidrobromid, MS: 271 (M+H)\ e) etil-4-ciklopentil-2-guanidino-tiazol-5-karboksilat-hidrobromid, MS: 283 (M +H)<+>.

Primer 4

220 mg 2-guanidino-4-metil-tiazol-5-karboksilne kiseline, 265 mg etil-(RS)-3-[(piperidin-3-karbonil)-amino]-propionat-hidrohlorida, 3 ml DMF, 0,34 ml N-metilmorfolina (N-MM) i 569 mg 0-(benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum-heksafluorfosfata (HBTU) mešano je na sobnoj temperaturi u toku 22 sata. Reakciona smeša je razblažena etilacetatom i ispirana prvo razblaženim vodenim rastvorom natrijum-karbonata i natrijum-hlorida, zatim razblaženim vodenim rastvorom natrijum-hlorida i najzad zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida. Organska faza je osušena iznad natrijum-sulfata i uparena u vakuumu. Hromatografija na silikagelu uz primenu smeše etilacetat/etanol 5:1 dala je 270 mg etil-(RS)-3-[[l-(2-guanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)-piperidin-3-karbonil]-amino]-propionata u obliku žute pene. MS: 411 (M+H)<+>.

Polazne materije se mogu dobiti na sledeći način:

a) 4,59 g 1-terc-butil-estra (RS)-piperidin-l,3-dikarboksilne kiseline, 3,51 g 2-hlor-4,6-dimetoksi-[l,3,5]triazina (CDMT), 60 ml THF i 2,25 ml N-MM

mešano je pod argonom pri O<0>C u toku 3 sata. Posle dodavanja 3,07 g hidrohlorida etil-estra (3-alanina i 2,25 ml N-MM smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 18 sati. Reakciona smeša je razblažena etilacetatom i sukcesivno ispirana razblaženom hlorovodoničnom kiselinom koja je ohlađena

ledom, vodom, razblaženim vodenim rastvorom natrijum-karbonata, vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida. Posle sušenja iznad natrijum-sulfata i isparavanja rastvarača dobiveno je 6,16 g terc-butil-estra (RS)-3-(2-etoksikarbonil-etilkarbamoil)-piperidin-l -karboksilne kiseline u obliku bledožutog ulja. MS: 329 (M+H)<+>.

b) 985 mg g rerobutil-estra (RS)-3-(2-etoksikarbonil-etilkarbamoil)-piperidin-1-karboksilne kiseline rastvoreno je u 4,5 ml etilacetata, tretirano sa 4,5

ml 4N HC1 u etilacetatu i mešano na sobnoj temperaturi u toku 1 sat. Posle isparavanja rastvarača u vakuumu dobiveno je 803 mg etil-(RS)-3-[(piperidin-3-karbonil)amino]propionat-hidrohlorida (1:1), t.t. 105-108°C, MS: 299 (M+H)<+>.

c) 2,65 g etil-2-guanidino-4-metil-tiazol-5-karboksilat-hidrohlorida (koji je dobiven prema primeru 3) zagrevano je na 75°C u toku 7 sati u 70 ml etanola i 11 ml 2N rastvora NaOH. Reakciona smeša je isparena do suva u vakuumu. Ostatak je primljen u 40 ml etanola, rastvor je profiltriran da bi se dobio bistar rastvor i produkt je istaložen dodavanjem 2 ml sirćetne kiseline. Dobiveno je 1,82 g 2-guanidino-4-metil-tiazol-5-karboksilne kiseline, t.t. 196°C.

Primer 5

103 mg etil-(RS)-3-[[l-(2-guanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)-piperidin-3-karbonil]-amino]propionata je ostavljeno da stoji na sobnoj temperaturi u 2,1 ml 25%-ne hlorovodonične kiseline u toku 6 sati. Rastvor je uparen i ostatak je primljen u vodu i ponovo uparen. Dobiveno je 92 mg (RS)-3-[[l-(2-guanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)piperidin-3-karbonil]-amino]propionske kiseline-hidrohlorida (1:2) u obliku bele pene, MS: 383 (M+H)<+>.

Primer 6

154 mg r<?/r-butil-[l -(2-guanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)piperidin-4-iloksi]-acetata rastvoreno je u 1,5 ml dihlormetana i tretirano sa 1,5 ml trifluorsirćetne kiseline. Posle 2 sata smeša je uparena u vakuumu. Ostatak je rastvoren u vodi i rastvor je ponovo uparen. Dobiveno je 209 mg [l-(2-guanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)piperidin-4-iloksi]-sirdetne kiseline-trifluor-acetata (1:2) u obliku svetle higroskopne pene, MS: 342 (M+H)<+>.

Polazna materija (t.t. 205°C, MS: 398 (M+H)<+>) je dobivena kuplovanjem 2- guanidino-4-metil-tiazol-5-karboksilne kiseline saferc-butil-(piperidin-4-iloksi)-acetatom prema postupku datom u primeru 4.

Primer 7

Analogno primeru 4, kuplovanjem natrijumove soli 2-guanidino-tiazol-4-karboksilne kiseline sa etil-(RS)-3-[(piperidin-34^arbonil)-amino]propionat-hidrohloridom dobiven je etil-(RS)-3-[[l-(2-guanidino-tiazol-4-karbonil)-piperidin-3- karbonil]-amino]propionat u obliku bele pene. MS: 397 (M+H)<+>.

Primer 8

Analogno primeru 5, iz etil-(RS)-3-[[l-(2-guanidino-tiazol-4-karbonil)-piperidin-34x:arbonil]-amino]propionata dobivena je (RS)-3-[[l-(2-guanidino-tiazol-4- karbonil)-piperidin-34^arbonil]-amino]propionska kiselina u obliku hidrohlorida. Ovaj je neutralisan u vodi sa amonijakom i prečišćen na silikagel 100 C]8-reverznoj fazi. Dobivena je (RS)-3-[[l-(2-guanidino-tiazol-4-karbonil)-piperidin-3-karbonil]-amino]-propionska kiselina u obliku bele pene, MS: 369 (M+H)<+.>

Primer 9

140 mg r<?rc-butil-(R)-[l-(2-guanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)-pirolidin-3-ilmetoksi]-acetata reagovano je kao u primeru 6. Sirov trifluoracetat je rastvoren u vodi, neutralisan razblaženim amonijakom, prečišćen na silikagel 100 C18-reverznoj fazi. Dobiveno je 99 mg (R)-[l-(2-guanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)-pirolidin-3-ilmetoksi]-sirćetne kiseline, t.t. 136°C (sinterovanje), [a]D= +14,2°

(voda, c = 0,5), MS: 342 (M+H)<+>.

a) 20 mg tetrabutilamonijum-bromida u 1 ml vode a zatim u toku 5 minuta 20 g 50%-nog vodenog rastvora natrijum-hidroksida ukapavanjem uz

snažno mešanje je dodato u smešu od 2,05 g (R)-l-[(R)-a-metilbenzil]-3-pirolidinmetanola, 25 ml toluena i 22 ml rerc-butil-bromacetata. Posle 6,5 sati reakciona smeša je razblažena toluenom, ispirana vodom do neutralne reakcije, osušena i uparena u vakuumu. Hromatografija na silikagelu je dala 2,1 gterc-butil-(R)-[l-(R)-[l-fenil-etil]-pirolidin-3-ilmetoksi]-acetata, [a]D= +29,2° (MeOH, c = 1,0), MS: 319 (M)<+>. b) Katalitičkom hidrogenizacijom na Pd/C u etanolu iz ovog je dobiven rerc-butil-(R)-(pirolidin-3-ilmetoksi)-acetat, MS: 216 (M+H)<+>. c) Kuplovanjem 2-guanidino-4-metil-tiazol-5-karboksilne kiseline saterc-butil-(R)-(pirolidin-3-ilmetoksi)-acetatom prema postupku datom u primeru 4

dobiven je rerc-butil-(R)-[l-(2-guanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)pirolidin-3-

ilmetoksi]-acetat u obliku bledožute smolaste pene, [a]D= +3,2° (MeOH, c = 0,5), MS: 398 (M+H)<+>.

Primer 10

Analogno primeru 9 dobivena je (S)-[l-(2-guanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)-pirolidin-3-ilmetoksi]-sirćetna kiselina, t.t. 139°C (sinterovanje),

[a]D= -13,6° (voda, c = 0,5), MS: 342 (M+H)<+>.

Pored toga, analogno su dobiveni sledeći intermedijeri:

a) te/'c-butil-(S)-[l-(R)-[l-feniletil]-pirolidin-3-ilmetoksi]-acetat,

[a]D= +42,7° (MeOH, c = 1,0), MS: 319 (M)<+>.

b) rerc-butil-(S)-(pirolidin-3-ilmetoksi)-acetat, MS: 216 (M+H)<+>.

? c) teA'c-butil-(S)-[l-(2-guanidino-4-metil-tiazo<1->5-karbonil)pirolidin-3-ilmetoksi]-acetat, bledožuta smolaste pena, [cc]D = -2,4° (MeOH, c = 0,5), MS: 398 (M+H)<+>.

Primer 11

Na isti način kao što je opisano u primeru 4, iz 2-guanidino-tiazol-5-karboksilne kiseline i etil-(RS)-(piperidin-3-ilmetoksi)-acetata-hidrohlorida dobiven je etil-(RS)-[l-(2-guanidino-tiazol-5-karbonil)-piperidin-3-ilmetoksi]-acetat, t.t. 156(,C, MS: 370 (M+H)<+>.

2-Guanidino-tiazol-5-karboksilna kiselina je dobivena iz etil-2-guanidino-tiazol-5-karboksilata saponifikacijom sa rastvorom natrijum-hidroksida u alkoholu, razblaživanjem vodom i taloženjem hlorovodoničnom kiselinom pri pH 3, t.t. 219°C.

Primer 12

Analogno primeru 5, iz etil-(RS)-[l-(2-guanidino-tiazol-5-karbonil)-piperidin-3-ilmetoksi]acetata, posle uparavanja reakcionog rastvora i triturisanja (trljanja) ostatka u etru, dobivena je (RS)-[l-(2-guanidino-tiazol-5-karbonil)-piperidin-3-ilmetoksi]-sirćetna kiselina-hidrohlorid (1:1), t.t. 75°C (raspadanje), MS: 342 (M+H)<+>.

Primer 13

Analogno primeru 4, iz 2-guanidino-4-metil-tiazol-5-karboksilne kiseline i etil-(RS)-3-fenil-3-[(RS)-(piperidin-3-karbonil)amino]propionat-hidrohlorida, posle hromatografije na silikagelu uz primenu smeše dihlormetan/etanol kao eluensa, dobivena je smeša etil-(RS)- i (SR)-3-[[(RS)-l-(2-guanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)-piperidin-3-karbonil]-amino]-3-fenil-propionata u obliku bledožute pene, MS: 487 (M+H)<+>.

Polazna materija se može dobiti na sledeći način:

a) Analogno primeru 4a, iz 1-terc-butil-estra (RS)-piperidin-l,3-dikarboksilne kiseline i etil-(RS)-3-amino-3-fenil-propionat-hidrohlroida dobiven je rerc-butil-3-(2-etoksikarbonil-l-fenil-etilkarbamoil)-piperidin-l-karboksilat kao smeša diastereomera, MS: 405 (M+H)<+>. b) Kao što je dato u primeru 4b, iz ovog je dobiven etil-(RS)-3-fenil-3-[(RS)-(piperidin-3-karbonil)-amino]-propionat-hidrohlorid (1:1), MS: 304 (M)<+>.

Primer 14

243 mg smeše etil-(RS)- i (SR)-3-[[(RS)-l-(2-guanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)-piperidin-3-karbonil]-amino]-3-fenil-propionata je pomešano sa 5 ml 25%-ne hlorovodonične kiseline i ostavljeno da stoji na sobnoj temperaturi u toku 24 časa. Rastvor je uparen, ostatak je rastvoren u vodi i dobiveni rastvor je podešen na pH 8 pomoću amonijaka. Dobiveni talog je odfiltriran uz usisavanje i prečišćen ponovnim triturisanjem (trljanjem) u vodi. Dobiveno je 77 mg smeše (RS)- i (SR)-3-[[(RS)-l-(2-guanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)-piperidin-3-karbonil]-amino]-3-fenil-propionske kiseline, t.t. 174°C, MS: 459 (M+H)<+>.

Primer 15

146 ml 3N vodenog rastvora natrijum-hidroksida je dodato u 14,6 g estra koji je dobiven u primeru 1 i reakciona smeša je kuvana uz refluksovanje u toku 3 sata( J. Med. Chem.3_4, 914-918 (1991)). Zatim je reakciona smeša ohlađena na sobnu temperaturu, zakiseljena sa 73 ml 6N hlorovodonične kiseline i potom uparena na V4 početne zapremine. Istaložen materijal je odfiltriran i ispiran vodom. Posle sušenja je dobiveno 9,44 g bež obojenog hidrohlorida 2-guanidino-tiazol-4-karboksilne kiseline. MS: 186 (M)<+.>

Primer 16

Analogno postupku iz primera 15, iz estara koji su dobiveni prema primeru 3 dobivena su sledeća jedinjenja:

a) 2-guanidino-4-metil-tiazol-5-karboksilna kiselina, MS: 200 (M<+>), b) 2-guanidino-4-propil-tiazol-5-karboksilna kiselina-hidrohlorid, MS: 229 (M+H)<+>, c) 2-guanidino-4-fenil-tiazol-5-karboksilna kiselina, MS: 263 (M+H)<+>, d) 4-rerc-butil-2-guanidino-tiazol-5-karboksilna kiselina-hidrohlorid,

MS: 243 (M+H)\

e) 4-ciklopentil-2-guanidino-tiazol-5-karboksilna kiselina-hidrohlorid, MS: 255 (M+H)<+>.

Primer 17

a) 4,05 ml benzilizocijanata je dodato u rastvor od 5,0 g etil-2-amino-4-metil-tiazol-5-karboksilata u 50 ml DMF. Reakciona smeša je mešana na sobnoj

temperaturi preko noći, uparena na rotacionom vakuum uparivaču i ostatak je suspendovan u smeši metilenhlorid/metanol (1:1). Nerastvomi materijal je odfiltriran i osušen. Dobiveno je 4,6 g bezbojnog etil-2-(3-benzil-ureido)-4-metil-tiazol-5-karboksilata, MS: 320 (M+H)<+>.

b) Suspenzija od 3,6 g estra koji je dobiven pod a) u 36 ml etanola tretirana je sa 68 ml 1N vodenog rastvora natrijum-hidroksida i kuvana uz

refluksovanje u toku 8 sati. Zatim je reakciona smeša sipana u 70 ml 1N hlorovodonične kiseline koja je prethodno ohlađena ledom i potom je dobiveni rastvor uparen na polovinu prvobitne zapremine. Posle hlađenja su se izdvojili kristali koji su odfiltrirani i osušeni. Na taj način je dobiveno 2,25 g bezbojne 2-(3-benzil-ureido)-4-metil-tiazol-5-karboksilne kiseline. MS: 292 (M+H)<+>.

Primer 18

200 ml 50%-nog vodenog rastvora natrijum-hidroksida i 1 g butil-amonijum-hidrogensulfata je dodato u rastvor od 21,5 gferc-butil-rac-3-hidroksi-metil-piperidin-l-karboksilata (K. Hilpert et al.,J. Med. Chem.37, 3889 (1994); EP 0 468 231) u 200 ml toluena. Dvofazna smeša je ohlađena na 15°C i uz snažno mešanje tretirana sa 30 ml etil-bromacetata. Posle mešanja na sobnoj temperaturi u toku 2,5 sata reakciona smeša je izlivena u smešu leda i vode i dva puta ekstrahovana etrom. Organske faze su ispirane četiri puta vodom. Spojene vodene faze su zakiseljene koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom i dva puta ekstrahovane etilacetatom. Etilacetatne faze su ispirane vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušene i uparene. Dobiveno je 18,3 g terc-butil-rac-3-karboksi-metoksimetil-piperidin-l-karboksilata u obliku žutog ulja, MS: 273 (M)<+>.

b) Gasoviti hlorovodonik je uvođen u toku 10 minuta pri 0°C u rastvor od 18,3 g materijala koji je gore dobiven pod a) u 183 ml etanola. Zatim je

reakciona smeša mešana na 0°C u toku još 2 sata, potom uparena na rotacionom vakuum uparivaču i dobiveni ostatak je osušen. Dobiveno je 9,6 g bledobež obojenog kristalnog etil-rac-(piperidin-3-ilmetoksi)-acetata-hidrohlorida. MS: 202

(M+H)<+>.

Primer 19

a) Sledeća jedinjenja su dobivena analogno postupku iz primera 18a, ali koristeći a) terc-butil-(S)-3-hidroksimetil-piperidin-l-karboksilat ili b)terc-butil-(R)-3-hidroksimetil-piperidin-l-karboksilat ili c) rac-Boc-prolinol (EP 0 468 231) umesto rerc-butil-rac-3-hidroksimetil-piperidin-1 -karboksilata: al) r<?rc'-butil-(S)-3-karboksimetoksimetil-piperidin-l-karboksilat, MS: 273 (M)<+>, bi) rerc-butil-(R)-3-karboksimetoksimetil-piperidin-l-karboksilat, MS: 273 (M)<+>, cl)fcrc-butil-rac-2-karboksimetoksimetil-pirolidin-l-karboksilat, MS: 260 (M+H)<+>, b) iz produkata al, bi, cl analogno postupku iz primera 18b dobiveni su odgovarajući amino-estri-hidrohloridi a2), b2), c2), koji su odmah upotrebljeni.

Primer 20

a) Analogno postupku koji je opisan u primeru 18a, ali koristeći etil-brompropionat umesto etil-bromacetata dobiven jer<?/r-butil-rac'-3-(2-

etoksikarbonil-etoksimetil)-piperidin-l-karboksilat, MS: 316 (M+H)<+>,

b) Analogno postupku koji je opisan u primeru 18b, ali koristeći produkte koji su dobiveni prema primeru 20a dobiveni su odgovarajući slobodni amini-hidrohloridi, koji su direktno upotrebljeni.

Primer 21

a) Analogno postupku koji je opisan u primeru 18a, ali koristeći rac-4-fenilmetil-2-morfolin-metanol umesto terc-butil-3-hidroksi-metil-piperidin-l -

karboksilata obiven je etil-rac-(4-benzil-morfolin-2-ilmetoksi)-acetat. MS: 294

(M+H)<+>.

b) 1,0 g estra koji je dobiven pod a) rastvoren je u 10 ml etanola, pomešan sa 3,4 ml 1N hlorovodonične kiseline i 0,1 g paladijuma na uglju i

hidro geni zo van. Posle udaljavanja katalizatora filtriranjem i posle uparavanja liltrata dobiveno je 0,8 g je etil-rac-(morfolin-2-ilmetoksi)-acetata-hidrohlorida, koji je odmah upotrebljen. MS: 204 (M+H)<+>.

Primer 22

a) Rastvor od 20,0 g 4-piridinilmetoksisirćetne kiseline u 200 ml sirćetne kiseline pomešan je sa 2 g platine na uglju i hidrogenizovan u toku 24 sata na

60°C pod pritiskom od 100 bara vodonika. Katalizator je odfiltriran i filtrat je uparen. Na taj način je dobiveno 24,5 g ostatka. b) Gasoviti hlorovodonik je uvođen u rastvor ostatka koji je dobiven pod a) u 245 ml etanola na 0°C u toku 10 minuta. Zatim je reakciona smeša mešana

na 0°C u toku još 2 sata, potom je uparena na rotacionom vakuum uparivaču i

dobiveni ostatak je osušen. Dobiveno je 24,0 g smeđeg ulja.

c) Rastvor produkta koji je dobiven pod b) u 240 ml dioksana pomešan je sa 25,2 ml 4-etilmorfolina i rastvorom od 22,9 g di-t-butil-dikarbonata u 50 ml

dioksana i mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je uparena, ostatak je primljen u etilacetat i dobiveni rastvor sukcesivno ispiran 5%-nim vodenim rastvorom kalijum-hidrogen-sulfata, 10%-nim vodenim rastvorom kalijum-sulfata i potom dva puta vodom. Organska faza je osušena, uparena i dobiveni ostatak je hromatografisan na silikagelu uz primenu smeše heksan/etilacetat 4:1. Na taj način je dobiveno 6,4 g terc-butil-4-etoksikarbonil-metoksimetil-piperidin-l-karboksilata. MS: 301 (M)<+>. d) Produkt koji je dobiven pod c) reagovan je analogno postupku koji je opisan u primeru 18b. Na taj način je dobiveno 5,4 g etil-(piperidin-4-ilmetoksi)-acetata, MS: 202 (M+H)<+>.

Primer 23

Analogno primeru 18, ali koristeći rerc-butil-rac-3-hidroksi-piperidin-l-karboksilat umesto rerc-butil-3-hidroksimetil-piperidin-Lkarboksilata dobivena su sledeća jedinjenja: a) rcrc-butil-rac-3-karboksimetoksi-piperidin-14xarboksilat, MS: 260

(M+H)<+>.

b) etil-rac-(piperidin-3-iloksi)-acetat-hidrohlorid, MS: 188 (M+H)<+>.

Primer 24

0,9 g etil-rac-(piperidin-3-ilmetoksi)-acetata-hidrohlorida (primer 18b) rastvoreno je u 20 ml dimetilformamida, pomešano sa 2,18 ml 4-etilmorfolina, 1,0 g kiseline iz primera 16e i 1,52 g benzotriazol-l-iloksi-tris(dimetilamino)-fosfononijum-heksafluorfosfata (BOP). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći a zatim je uparena na rotacionom vakuum uparivaču. Ostatak je hromatografisan na koloni RP-18 uz primenu gradijenta smeše voda/acetonitril. Dobiveno je 0,6 g kristalnog etil-rac-[l-(4-ciklopentil-2-guanidino-tiazol-5-ilkarbonil)-piperidin-3-ilmetoksi]acetata. MS: 438 (M+H)<+>.

Primer 25

Radeći analogno postupku iz primera 24, ali koristeći hidrohlorid iz primera 18 i kiseline iz primera 15 i primera 16 dobivena su sledeća jedinjenja: a) etil-rac-[l-(2-guanidino-tiazol-4-karbonil)-piperidin-3-ilmetoksi]acetat, MS: 370 (M+H)\ b) etil-rac-[l-(2-guanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)-piperidin-3-ilmetoksi]-acetat-heksafluorfosfat, MS: 384 (M+H)<+>, c) etil-rac-[l-(2-guanidino-4-propil-tiazol-5-karbonil)-piperidin-3-ilmetoksi]-acetat, MS: 412 (M+H)\ d) etil-rac-[l-(2-guanidino-4-fenil-tiazol-5-karbonil)-piperidin-3-ilmetoksi]-acetat, MS: 446 (M+H)<+>, e) etil-rac-[l-(4-ferc-butil-2-guanidino-tiazol-5-karbonil)-piperidin-3-ilmetoksi]-acetat, MS: 426 (M+H)<+>.

Primer 26

0,35 g estra koji je dobiven u primeru 24 je suspendovano u 3,5 ml tetrahidrofurana i tretirano sa 2,4 ml 1N vodenog rastora natrijum-hidroksida. SmešPa je mešana na sobnoj tem,peraturi u toku 2 sata, zatim je neutralisana dodavanjem 2,4 ml 1N hlorovodonične kiseline i uparena na rotacionom vakuum uparivaču. Posle hromatografije dobivenog ostatka na koloni RP-18 uz primenu gradijenta smeše voda/acetonitril, dobiveno je 0,32 g bezbojne kristalne kristalnog rac-[l-(4-ciklopentil-2-guanidino-tiazol-5-ilkarbonil)-piperidin-3-ilmetoksi]-sirćetne kiseline. MS: 410 (M+H)<+>.

Primer 27

Radeći analogno postupku iz primera 26, ali koristeći estre iz primera 25, dobiveni su sledeći produkti: a) rac-[l-(2-guanidino-tiazol-4-karbonil)-piperidin-3-ilmetoksi]-sirćetna kiseline, MS: 342 (M+H)<+>, b) rac-[l-(2-guanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)-piperidin-3-ilmetoksi]-sirćetna kiseline, MS: 356 (M+H)<+>, c) rac-[l-(2-guanidino-4-propil-tiazol-5-karbonil)-piperidin-3-ilmetoksi]-sirćetna kiseline, MS: 384 (M+H)<+>, d) rac-[l-(2-guanidino-4-fenil-tiazol-5-karbonil)-piperidin-3-ilmetoksi]-sirćetna kiseline, MS: 418 (M+H)<+>, e) rac-[l-(4-rerc-butil-2-guanidino-tiazol-5-karbonil)-pi<p>eridin-3-ilmetoksi]-sirćetna kiseline, MS: 398 (M+H)<+>.

Primer 28

Radeći analogno postupku iz primera 24, ali koristeći hidrohloride iz primera 19 a2), b2), c2) odnosno iz primera 20 ili primera 21b ili primera 22d i kiselinu iz primera 16a dobivena su sledeća jedinjenja:

a) etil-(S)-[l-(2-guanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)-piperidin-3-ilmetoksi]-acetat, MS: 384 (M+H)\ b) etil-(R)-[l-(2-guanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)-piperidin-3-ilmetoksi]-acetat, MS: 384 (M+H)<+>, c) etil-rac-[l-(2-guanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)-pirolidin-2-ilmetoksi]-acetat, MS: 370 (M+H)<+>, d) etil-rac-3-[l-(2-guanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)-piperidin-3-ilmetoksi]-propionat, MS: 398 (M+H)<+>, e) etil-rac-[4-(2-guanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)-morfolin-2-ilmetoksi]-acetat, MS: 386 (M+H)\ f) etil-[l-(2-guanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)-piperidin-4-ilmetoksi]-acetat, MS: 384 (M+H)<+>.

Primer 29

Radeći analogno postupku iz primera 26, ali koristeći estre iz primera 28 dobiveni su sledeći produkti: a) (S)-[l-(2-guanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)-piperidin-3-ilmetoksi]-sirćetna kiselina, MS: 356 (M+H)<+>, b) (R)-[l-(2-guanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)-piperidin-3-ilmetoksi]-sirćetna kiselina, MS: 356 (M+H)<+>, c) rac-[l-(2-guanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)-pirolidin-2-ilmetoksi]-sirćetna kiselina, MS: 342 (M+H)<+>, d) rac-3-[l-(2-guanidino-4-metil-tiazol-54xarbonil)-piperidin-3-ilmetoksi]-propionska kiselina, MS: 370 (M+H)<+>, e) rac-[4-(2-guanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)-morfolin-2-ilmetoksi]-sirćetna kiselina, MS: 358 (M+H)<+>, f) [l-(2-guanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)-piperidin-4-ilmetoksi]-sirćetna kiselina, MS: 356 (M+H)<+>.

Primer 30

Radeći analogno postupku iz primera 24, ali koristeći amin iz primera 18

b) i kiselinu iz primera 17b umesto kiseline iz primera 15 dobiven je etil-rac-[l-[2-(3-benzil-ureido)-4-metil-tiazol-54^;arbonil]-piperidin-3-ilmetoksi]-acetat, MS: 475 (M+H)<+.>

Primer 31

Radeći analogno postupku iz primera 26, ali koristeći estar iz primera 30 dobivena je sledeća kiselina: rac-[l-[2-(3-benzil-ureido)-4-metil-tiazol-5-karbonil]-piperidin-3-ilmetoksi]-sirćetna kiselina, MS: 447 (M+H)<+>.

Primer 32

Radeći analogno postupku iz primera 24, ali koristeći amin iz primera 22d dobiven je: etil-[l-(2-guanidino-tiazol-4-karbonil)-piperidin-4-ilmetoksi]-acetat, MS: 370 (M+H)<+.>

Primer 33

Radeći analogno postupku iz primera 24, ali koristeći hidrohlorid iz primera 23 i kiselinu iz primera 16a dobiven je: etil-[l-(2-guanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)-piperidin-3-iloksi]-acetat, MS: 370 (M+H)<+>.

Primer 34

Radeći analogno postupku iz primera 24, ali koristeći kiselinu iz primera 35 i hidrohlorid iz primera 18b dobiven je: etil-rac-[l-[4-metil-2-(3-metil-ureido)-tiazol-5-karbonil]-piperidin-3-ilmetoksi]-acetat, MS: 398 (M)<+>.

P_ri.me.r_ 3 5

Radeći analogno primeru 15 etil-4-metil-2-[[(metilamino)-kaxbonil] amino]-tiazol-54x:arboksilat je hidrolizovan do odgovarajuće 4-metil-2-(3-metil-ureido)-tiazol-5-karboksilne kiseline, MS: 214 (M-H)\

Primer 36

Radeći analogno postupku iz primera 26, ali koristeći estar iz primera 32 ili primera 33 ili primera 34 dobiveni su sledeći produkti: a) [l-(2-guanidino-tiazol-44xarbonil)-piperidin-4-ilmetoksi]-sirćetna kiselina, MS: 342 (M+H)<+>, b) rac-[l-(2-guanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)-piperidin-3-iloksi]-sirćetna kiselina, MS: 342 (M+H)<+>, c) rac-[l-[4-metil-2-(3-metil-ureido)-tiazol-5-karbonil]-piperidin-3-ilmetoksi]-sirćetna kiselina, MS: 371 (M+H)<+>.

Primer A

Jedinjenje formule I može se koristiti na po sebi poznat način kao aktivni sastojak za proizvodnju tableta sledećeg sastava:

Primer B

Jedinjenje formule I može se koristiti na po sebi poznat način kao aktivni sastojak za proizvodnju kapsula sledećeg sastava:

Claims (17)

1) Jedinjenja formule I u kojoj označavajuR<1> R<2> u kojem Het označava petočlani do osmočlani heterociklični prstenast • sistem, koji je supstituisan sa R<9>i u kojem u prstenu pored atoma azota može biti prisutan dodatni atom N, O ili S, R<3>vodonik, alkil, cikloalkil, aril, aralkil ili heteroaril, R<4>vodonik, alkil, cikloalkil, aril ili heteroaril, R<5>,R6, R<7>iR<8>nezavisno jedan od drugog označavaju vodonik, alkil ili cikloalkil ili R<7>i R<8>zajedno sa atomima azota za koje su vezani formiraju petočlani do osmočlani heterociklični prsten koji može biti supstituisan alkilom, R<9> ili R<10>aril, aralkil, heterociklil ili a-aminokiselinu koja je vezana preko amino-grupe, a - i su 0 ili celi pozitivni brojevi, pri čemu su a i b nezavisno jedan od drugog 0-4, d je 0 ili 1, f je nula kada je d jednak 0, zbir c, d i e je<>>1 i <4, f i h su svaki nezavisno jedan od drugog 0 ili 1, pri čemu je i različit od 0 kada je h = 1, i zbir g, h i i je > 2 i <5, i njihove farmaceutski primenljive soli i estri.

2) Jedinjenja prema zahtevu 1, naznačena time, što je R<2>vezan za položaj 5 a R<3>je vezan za položaj 4 tiazolskog prstena.

3) Jedinjenja prema zahtevu 1 ili 2, naznačena time, što je Het u R<2>petočlani ili šestočlani heterociklični prstenast sistem.

4) Jedinjenja prema bilo kojem od zahteva 1-3, naznačena time, što je Het u R<2>pirolidinski, piperidinski ili morfolinski prsten.

5) Jedinjenja prema bilo kojem od zahteva 1-4, naznačena time, što R<3>označava vodonik, alkil, cikloalkil, fenil ili supstituisan fenil.

6) Jedinjenja prema bilo kojem od zahteva 1-5, naznačena time, što R<4>označava vodonik, alkil, cikloalkil, fenil ili supstituisan fenil.

7) Jedinjenja prema bilo kojem od zahteva 1-6, naznačena time, što R<5>, R<6>, R<7>i R<8>označavaju vodonik iliR5 i R<6>označavaju vodonik a R<7>i R<8>zajedno sa atomima azota za koje su vezani formiraju petočlani ili šestočlani heterociklični prsten.

8) Jedinjenja prema bilo kojem od zahteva 1-7, naznačena time, što R'° označava fenil, piridil, supstituisan fenil ili supstituisan piridil.

9) Jedinjenja prema zahtevu 1-8, naznačena time, što su odabrana između sledećih jedinjenja: rac-[l-(4-.erc-butil-2-guanidino-tiazol-5-karbonil)-piperidin-3-ilmetoksi]-sirćetna kiselina, rac-[l-(2-guaniđino-4-propil-tiazol-5-karbonil)-piperidin-3-ilmetoksi]-sirćetna kiselina, rac-[l-(2-guanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)-piperidin-3-ilmetoksi]-sirćetna kiselina, (R)-[l-(2-guanidino-4-metil-tiazol-5-karbonil)-piperidin-3-ilmetoksi]-sirćetna kiselina, rac-[l-(2-guanidino-4-fenil-tiazol-5-karbonil)-piperidin-3-ilmetoksi]-sirćetna kiselina i rac-[l-(4-ciklopentil-2-guanidino-tiazol-5-karbonil)-piperidin-3-ilmetoksi]-sirćetna kiselina.

10) Postupak za dobivanje jedinjenja prema bilo kojem od zahteva 1-9, naznačen time, što obuhvata reagovanje tiazolkarboksilne kiseline formule II sa aminom formule III ► ili njegovom soli, pri čemu R<1>, R<J>, R9 i Het imaju značenja data u zahtevu 1.

11) Jedinjenja formule II u kojoj su R<1>i R<3>definisani kao što je dato u zahtevima 1-8, i njihove soli i estri, uz uslov, da u slučaju kiselina kada R<1>označava R<J>nije vodonik ili metil, i, u slučaju estara, R<3>nije vodonik, metil ili pirid-4-il-N-oksid.

12) Jedinjenja prema bilo kojem od zahteva 1-9 za primenu kao terapeutske supstance.

13) Jedinjenja prema bilo kojem od zahteva 1-9 za proizvodnju lekova za profilaksu i terapiju oboljenja koja su prouzrokovana nefunkcionisanjem vezivanja adhezivnih proteina za vitronektinske receptore.

14) Farmaceutski preparat koji sadrži jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1 -9 i terapeutski inertan nosač.

15) Farmaceutski preparat prema zahtevu 14, koji dodatno sadrži jedno ili više jedinjenja odabranih iz grupe koja se sastoji od jedinjenja formule I, inhibitora trombocita (krvnih pločica), antikoagulanasa, fibrinolitika i lekova za profilaksu i terapiju oboljenja koja su prouzrokovana nefunkcionisanjem vezivanja adhezivnih proteina za vitronektinske receptore.

16) Primena jedinjenja prema bilo kojem od zahteva 1-9 za proizvodnju lekova.

17) Jedinjenja prema bilo kojem od zahteva 1-9, kada se proizvode prema postupku datom u zahtevu 11.