RS61002B1

RS61002B1 - Formulacija rnk za imunoterapiju

Info

Publication number: RS61002B1
Application number: RS20201186A
Authority: RS
Inventors: Ugur Sahin; Heinrich Haas; Sebastian Kreiter; Mustafa Diken; Daniel Fritz; Martin Meng; Lena Mareen Kranz; Kerstin Reuter
Original assignee: Biontech Rna Pharmaceuticals Gmbh; Tron Translationale Onkologie An Der Univ Der Johannes Gutenberg Univ Mainz Gemeinnuetzige Gmbh
Priority date: 2012-03-26
Filing date: 2013-03-25
Publication date: 2020-11-30
Also published as: AU2013242512A1; CN104302276A; JP6596478B2; AU2017279565A1; WO2013143683A8; DK3777840T3; LT2830593T; ES2719480T3; US20200085974A1; HUE044594T2; MX2020011696A; CA2864253A1; NZ628328A; TR201904758T4; JP2020114865A; CN109331176B; JP2015514076A; JP6279545B2; AU2020202152B2; JP2019031571A

Description

SUPSTTTUISANIARILPIRAZINI

Za ovu prijavu se zahteva prioritet U.S. provizorne prijave sa serijskim br. 60/182,934 koja je podneta 16. februara 2000., i U.S. provizorne prijave sa serijskim br. 60/206,455 koja je podneta 22. maja 2000. čiji sadržaji su ovde inkorporirani kao reference.

OBLAST TEHNIKE

Predmetni pronalazak se odnosi na nova arilpirazinska jedinjenja koja imaju ta korisna farmakološka svojstva što se vezuju za ćelijske receptore, uključujući tu i CRF receptore. Izvesna od ovih jedinjenja mogu da se vezuju za te receptore i da moduliraju aktivnost tih receptora. Ono što je važno je to da jedinjenja prema pronalasku obuhvataju jedinjenja koja se vezuju za CRFI receptore (receptori za faktor za oslobađanje kortikotropina tipa 1, engl. Corticotropin Releasing Factor type 1 Receptors) sa visokom selektivnosti i/ili sa visokim afinitetom. Ovaj pronalazak se takođe odnosi i na farmaceutske kompozicije koje sadrže takva jedinjenja i na primenu takvih jedinjenja kao farmaceutskih sredstava, npr. za lečenje psihijatrijskih poremećaja i neuroloških bolesti, uključujući tu i jaku depresiju, poremećaje u vezi sa anksioznošću, posttraumatske stresne poremećaje, supranuklearnu paralizu i poremećaje u ishrani, kao i za lečenje imunoloških, kardiovaskularnih ili bolesti srca i hipersenzitivnosti kolona (debelog creva) koji su u vezi sa psihopatološkim poremećajima i stresom. Osim toga, ovaj pronalazak se odnosi i na primenu takvih jedinjenja kao testova (proba) za lokalizaciju ćelijskih receptora u isečcima tkiva.

STANJE TEHNIKE

Faktor za oslobađanje kortikotropina (eng. Corticotropin releasing factor, skr. CRF), peptid koji ima 41 aminokiselinu, je primarni fiziološki regulator propiomelanokortina (POMC) koji potiče od peptidnog izlučivanja prednjeg režnja hipofize. Osim njegove endokrine uloge u hipofizi, imunohistohemijska lokalizacija CRF je pokazala da ovaj hormon ima široku ekstrahipolatamusnu distribuciju u centralnom nervnom sistemu i da stvara široki spektar autonomnih dejstava, elektrofizioloških dejstava i dejstava na ponašanje konzistentnih sa neurotransmiterskom ili neuromodulatornom ulogom u mozgu. Takođe postoje dokazi za njegovu značajnu ulogu u integrisanju odgovora imunog sistema na fiziološke, psihološke i imunološke stresore.

Klinički podaci pružaju dokaze da CRF ima ulogu u psihijatrijskim poremećajima, kao i kod neuroloških bolesti, uključujući tu i depresiju, poremećaje u vezi sa anksioznošću i poremećaje u ishrani. Uloga CRF je takođe postulirana u etiologiji i patofiziologiji Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti, Hantingtonove bolesti, progresivne supranuklearne paralize i amiotrome lateralne skleroze, pošto su one u vezi sa disfunkcijom CRF neurona u centralnom nervnom sistemu.

Kod emocionalnih poremećaja ili jake depresije znatno je povećana koncentracija CRF u cerebralnom spinalnom fluidu (CSF) jedinki kojima nije davan lek. Osim toga, gustina CRF receptora je znatno smanjena u frontalnom korteksu žrtava samoubistva, što je konzistentno sa hipersekrecijom CRF. Osim toga, kod pacijenata od depresije je uočen slab adrenokortikotropinski (ACT) odgovor na CRF (davan in vivo). Pretklinička ispitivanja kod pacova i primata koji nisu ljudi pružila su dodatnu podršku hipotezi da hipersekrecija CRF može povlačiti sa sobom simptome koji su uočeni kod humane depresije. Takođe postoje preliminarni dokazi da triciklični antidepresivi mogu da menjaju nivoe CRF i da na taj način modulišu broj CRF receptora u mozgu.

CRF je takođe ima ulogu u etiologiji poremećaja u vezi sa anksioznošću. CRF stvara anksiogene efekte kod životinja i dokazane su interakcije između benzodiazepinskih / nebenzodiazepinskih anksiolitika i CRF u više modela anksioznog ponašanja. Preliminarna ispitivanja korišćenjem pretpostavljenog antagonista CRF receptora - spiralnog ovčijeg CRF (9 - 41) u više primera ponašanja pokazala su da antagonist stvara efekte "slične anksioliticima" koji su kvalitativno slični benzodiazepinima. Neurohemijska ispitivanja, endokrina ispitivanja i ispitivanja vezivanja za receptore pružila su dalje dokaze za ulogu CRF u ovim poremećajima. Hlordiazepoksid slabi "anksiogeno" dejstvo CRF i u testovima konflikta i u testovima akustičnog uznemiravanja kod pacova. Antagonist receptora benzodiazepina Ro 15 -1788, koji sam nema dejstvo na ponašanje u efektivnim testovima konflikta, smanjuje efekte CRF u zavisnosti od doze, dok inverzni antagonist benzodiazepina FG 7142 pojačava dejstvo CRF.

Utvrđeno je da CRF takođe ima ulogu u patogenezi izvesnih imunoloških, kardiovaskularnih i srčanih bolesti, kao što su hipertenzija, tahikardija i kongestivni srčani udar, moždani udar i osteoporoza, kao i prevremeni porođaj, psihosocijalni dvarfizam, groznica uzrokovana stresom, čir, dijareja, postoperativni ileus i hipersenzibilnost kolona koja je u vezi sa psihopatološkim poremećajima i stresom.

Mehanizmi i mesta dejstva preko kojih uobičajeni anksiolitici i antidepresivi vrše svoja terapeutska dejstva još treba u potpunosti da budu razjašnjeni. Međutim, pretpostavlja se da su oni uključeni u zaustavljanje hipersekrecije CRF koja je uočena kod ovih poremećaja. Od posebnog interesa su studije o preliminarnim ispitivanjima efekata peptida antagonista CRF receptora (a - spiralni CRF9.41) koje su u više primera ponašanja pokazale da antagonisti CRF stvaraju efekte "slične anksioliticima" koji su kvalitativno slični benzodiazepinima.

Izvesna jedinjenja sa malim molekulima za lečenje poremećaja koji su u vezi sa CRF su opisana u literaturi [za pregled vidi J. McCarti et al.Curr. Farm. Des.5: 289 (1999)]. Međutim, nijedno od ovih jedinjenja nema arilpirazinsku strukturu.

Cox et al. (WO 98/38174) opisuju izvesne arilpirazinske derivate za primenu kao blokatora kanala za natrijum u lečenju poremećaja centralnog nervnog sistema. U Coxovoj prijavi se traži da arilpirazinska jedinjenja budu supstituisana sa dve amino ili amido grupe.

SUŠTINA PRONALASKA

Sada smo otkrili nova arilpirazinska jedinjenja, uključujući tu i arilpirazine koji se mogu vezivati za CRFireceptore sa visokim afinitetom i sa visokom selektivnosti, uključujući tu i humane CRFireceptore. Pronalazak osim toga obuhvata i metode za lečenje poremećaja i bolesti koje su u vezi sa CRFireceptorima, uključujući tu i poremećaje i bolesti koji su u vezi sa CNS, a naročito emocionalne poremećaje i bolesti, kao i akutne i hronične neurološke poremećaje i bolesti.

Arilpirazinska jedinjenja prema pronalasku su prvenstveno supstituisana na poziciji 2 prstena sa karbocikličnom aril grupom, kao što je fenil, naftil i slično, ili sa heteroaromatičnom grupom, a naročito sa heteroaromatičnom grupom koja ima azot kao član prstena, kao što je piridil, pirimidinil i slično. Arilpirazinska jedinjenja prema pronalasku takođe su prvenstveno supstituisana na poziciji 5 prstena (para u odnosu na aril supstituent) sa nevodoničnim supstituentom, a naročito sa nearomatičnom grupom kao što je alkil, alkenil, alkinil, heteroalkil i slično, a prvenstveno aminoalkil i alkoksi. Prvenstveno je da pozicija 3 prstena pirazinskog jedinjenja prema pronalasku nije supstituisana ničim drugim osim sa amino (- NH2) ili alkilamid (- NHC(= 0) alkilom, a naročito sa - NHC(= 0)CM alkilom ili - NHC(= 0)C3.7cikloalkilom) i/ili da pozicija 5 prstena pirazinskih jedinjenja prema pronalasku nije vodonik, alkil, aminoalkil ili heteroaliciklično jedinjenje koje sadrži azot.

Tipična prednosna jedinjenja prema pronalasku obuhvataju ona sa sledećom formulom:

pri čemu: Ar je supstituisani fenil, eventualno supstituisani naftil ili eventualno supstituisana heterociklična grupa koja ima od 1 do 3 prstena i od 3 do 8 članova u svakom prstenu i od 1

do oko 3 heteroatoma;

Rii R3su svaki nezavisno vodonik, halogen, cijano, nitro, amino, eventualno supstituisani alkil,

eventualno supstituisani alkenil, eventualno supstituisani alkinil, eventualno supstituisani mono- ili dialkilamino, eventualno supstituisani alkoksi, eventualno supstituisani alkiltio,

eventualno supstituisani alkilsulfinil ili eventualno supstituisani alkilsulfonil; i

R2je halogen, cijano, nitro, amino, eventualno supstituisani alkil, eventualno supstituisani alkenil, eventualno supstituisani alkinil, eventualno supstituisani alkilamino, eventualno supstituisani alkoksi, eventualno supstituisani alkiltio, eventualno supstituisani alkilsulfinil ili eventualno supstituisani alkilsulfonil;

uz uslov da ako je Ar fenil supstituisan sa halogenom, naftil ili naftil supstituisan sa halogenom.onda su jedinjenja gde je R3vodonik ili amino isključena.

Prednosna jedinjenja prema pronalasku takođe obuhvataju i ona sa sledećom formulom

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu:

Rije izabrano između H, Ci_4alkila, C2-4alkenila, C2-4alkinila, halogena, CN, Ci_4haloalkila,

trifluorometila, trifluorometoksi, - NPKC1.4alkila), - NH(Ci_4alkil)(C1.4alkila), - 0(Ci.4

alkila) i S(0)n(CM alkila);

R2je izabrano iz grupe koja se sastoji od - XRai Y, pri čemu su - XRai Y definisani dole; i

I?3 je izabrano iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, C1.4alkila, - 0(Ci4alkila), -

NH (C1.4 alkila), - N(C14alkil) (CM alkila) i - S(0) „ (Cw alkila), haloalkila,

trifluorometila, trifluorometoksi, - XRai Y;

R4nije prisutno ili je atom kiseonika;

Ar je fenil, mono-, di- ili trisupstituisan sa Rcili

Ar je izabrano iz grupe koja se sastoji od:

naftila, piridila, piridonila, pirimidinila i tiofenila, od kojih je svaki nesupstituisan ili je

mono-, di- ili tri- supstituisan sa Rc;

uz uslov da ako je Ar fenil supstituisan sa halogenom, naftil ili naftil supstituisan sa

halogenom, onda su jedinjenja gde je R3vodonik isključena;

Rai Rbkoji mogu biti isti ili različiti, svaki put su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od: vodonika i linearnih, razgranatih ili cikličnih alkil grupa koje se sastoje od 1 do 8 atoma ugljenika, koje mogu sadržati jednu ili više dvostrukih ili trostrukih veza, od kojih svaka dalje može biti supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih između okso, hidroksi, halogena, - 0 (CM alkila), - NH (CM alkila), - N (Cw alkil) (CM alkila), - NHC(O) (CM alkila),

-N(CM alkil)C(= 0)(Cw alkila),-NHS(0)n(CMalkila), -S(0)„(Ci4 alkila),

- S(0)nNH (CM alkila), - S(0)nN(CM alkil) (CM alkila) i Z; Rc je svaki put nezavisno izabrano iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, haloalkila, trifluorometila, trifluorometoksi, hidroksi, amino i Ci_6alkila eventualno supstituisanog sa 0 - 2 Rd, C2-6alkenila supstituisanog sa 0 - 2 Rd, C1.4alkinila supstituisanog sa 0 - 2 Rd, C3.7cikloalkila supstituisanog sa 0 - 2 Rd, (C3.7cikloalkil)Ci_4alkila supstituisanog sa 0 - 2 Rd,

- 0 (C1-4alkila) supstituisanog sa 0 - 2 Rd, - NH(Ci_4alkila) supstituisanog sa 0 - 2 Rd,

- N(Ci_4alkil) (C1.4alkila) koji je svaki nezavisno supstituisan sa 0 - 2 RD, - XRai Y;

Rdje svaki put nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogena, hidroksi, cijano, C4.4

alkila, - 0 (C4.4alkila), - NH (C1.4 alkila), - N (C4.4 alkil) (C4.4alkila), morfolino, pirolidino, piperidino, tiomorfolino, piperazino, 4 - hidroksipiperidino, - S(0)n(Ci.4alkila), trifluorometila, trifluorometoksi, C0(Ci4alkila), C0NH(Ci4 alkila), CON(Ci_4alkil) (C1.4alkila),-XRA i Y;

X je svaki put nezavisno izabrano iz grupe koja se sastoji od - CH2 -, - CHRb -, - O -, - C(= 0)0 -,

- S(0)n -, - NH -, - NRB -, - C(= 0)NH - C(=0)NRB -, - S(0)nNH -, - S(0)nNRB -,

- 0C(= S)S -, - NHC(= O) -, - NRBC(= 0) -, - NHS(0)n -, - OSiHn(Cw alkil)2.n - i - NRBS(0)n-; i Y i Z su svaki put nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od: tro- do sedmočlanih karbocikličnih i heterocikličnih grupa koje su zasićene, nezasićene ili aromatične, koje mogu biti supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih između halogena, haloalkila, okso, hidroksi, amino, C1.4alkila,- 0(Ci_4alkila),- NH(Ci_4alkila),

- N(C14 alkil) (CM alkila) i - S(0)n(Cw alkila), i

pomenute tro- do sedmočlane heterociklične grupe sadrže jedan ili više heteroatoma izabranih između N, O i S, sa tačkom vezivanja koja je ugljenik ili azot; i

n je svaki put nezavisno izabrano između 0,1 i 2.

Posebno prednosni arilpiridazini prema pronalasku obuhvataju jedinjenja sa sledećom formulom IB:

pri čemu

Ar je izabrano iz grupe koja se sastoji od fenila, 1 - ili 2 - naftila, 2 -, 3 - ili 4 - piridila, 2 -, 3 - ili 4 -

piridila, 2 -, 4 - ili 5 - pirimidinila, svako Ar je eventualno supstituisano na 1 do 5 sa Rg grupom, uz uslov da je supstituisana najmanje jedna od pozicija orto ili para u odnosu na

tačku vezivanja Ar za sistem pirazinskog prstena;

Rije izabrano između H, C1.4alkila, C2-4alkenila, C2-4alkinila, (C3.6cikloalkil)Ci_4alkila,

halogena, CN, CM haloalkila, - NH(CM alkila), - NH(CW alkil) (CM alkila), - 0(CW alkila) i -

S(0)b(Ci_4alkila), pri čemu je b jednako 0,1 ili 2;

R2je izabrano iz grupe koja se sastoji od - XR4i Y, pri čemu su - X, R4i Y isti kao što je dole definisano;

X je svaki put nezavisno izabrano iz grupe koja se sastoji od - CH2-, - CHR5 -, - 0 -, - S(0)n -,

- NH -, - NR5 -, - C(= 0)NH -, - C(= 0)NR5 -, - S(0)nNH -, - S (0)nNR5 -, - NHC(= 0) -,

- NR5C(= 0) -, - NHS(0)n- i - NR5S(0)n - (gde je n jednako 0,1 ili 2);

Y i Z su svaki put nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od tro- do sedmočlanih heterocikličnih jedinjenja, koja su zasićena ili nezasićena, koja sadrže jedan ih' više heteroatoma koji su izabrani između N, 0 i S, sa tačkom vezivanja koja je ugljenik ili azot (tamo gde je to primenljivo) i koja dalje mogu biti supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih između halogena, okso, hidroksi, amino, C4.4alkila, - CKC1.4alkila) -,

- NH(Ci_4alkila), - N(CW alkil) (Ci_4alkila) i

- S(0)a(Ci_4alkila) (pri čemu je a jednako 0,1 ili 2);

R3je svaki put izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena,

C1.4alkila, - 0(CW alkila), - NH(CM alkila), - N(CM alkil) (Cw alkila) i - S(0)c(CM alkila)

(pri čemu je c jednako 0,1 ili 2), trifluorometila, trifluorometoksi, - XR4i Y, gde su - X, R4i Y

definisani isto kao gore.

R4i R5koji mogu biti isti ili različiti, svaki put su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od: vodonika, linearnih, razgranatih ili cikličnih alkil grupa koje se sastoje od 1 do 8 atoma ugljenika, koje mogu sadržati jednu ili više dvostrukih ili trostrukih veza, od kojih svaka dalje može biti supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabanih između okso, hidroksi,

- O (C1.4alkila), - NH (C14alkila), - N(Cw alkil) (CM alkila), - NHC(O) (C w alkila), - N (CM alkil)C(O) (C14alkila), - NHS(0)m(Ci.4alkila), - S(0)m(CM alkila), - S(0)mNH(CM alkila), - S(0)mN(Ci-4alkil)(Ci-4alkila) (pri čemu je m jednako 0,1 ili 2) i Z, pri čemu je Z definisano

isto kao gore;

Rg je svaki put nezavisno izabrano iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, trifluorometila,

trifluorometoksi, hidroksi, amino i Ci- C6alkila (eventualno supstituisanog sa 0 - 2 R7, C2-6alkenila supstituisanog sa 0 - 2 R7, C1.4alkinila supstituisanog sa 0 - 2 R7, C3.6cikloalkila supstituisanog sa 0 - 2 R7, (C3.6cikloalkil)Ci-4alkila supstituisanog sa 0 - 2 R7, 0(Ci_4alkila) supstituisanog sa 0 - 2 R7, - NH(Ci_4alkila) supstituisanog sa 0 - 2 R7, - N(Ci_4alkil) (C1.4alkila)

koji je svaki nezavisno supstituisan sa 0 - 2 R7, - XR4, cijano i Y; i

R7je svaki put nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogena, C1.4alkila, - 0(Ci_4alkila),

- NHCCm alkila),- N(Ci_4alkil)(Ci_4alkila), morfolino, pirolidino, piperidino, tiomorfolino, piperazino, 4 - hidroksipiperidino, - S(0)p(Ci-4alkila), trifluorometila, trifluorometoksi, CO(CM alkila), CONH(CM alkila), CON(CM alkil)(CM alkila), -XR4i Y, pri čemu su X, R4i

Y definisani isto kao gore i p je jednako 0,1 ili 2;

i njihove farmaceutski prihvatljive soli;

i prvenstveno ako je Ar fenil supstituisan sa halogenom, naftil ili naftil supstituisan sa halogenom, onda su isključena jedinjenja gde: 1) R3 je vodonik, amino (- NH2) ili alkilamid, a naročito - NHC (= 0)Ci.4alkil ili - NHC(= COC3.7cikloalkil i/ili 2) R2je vodonik, alkilamid, a naročito - NHC(= 0)Ci_4alkil ili - NHC(= 0)C3_7cikloalkil, amino supstituisan sa jednim ili dva alkila, a naročito sa C4.4alkilom, ili šestočlani prsten koji sadrži azot.

U gornjim formulama I, IA i IB, kao i u dole specinkovanim formulama Ia do Ie, II, Ha do Ili, III,

lila do lile i IV, prednosne Ar grupe obuhvataju 2,4 - dihlorofenil, 2,4 - dimetoksifenil, 4 - metoksi - 2 - metilfenil, 2,4,6 - trimetilfenil, 4 - metoksi- 2, 6-dimetilfenil, 4 - cijano- 2, 6-dimetilfenil, 2 - metoksi - 4,6 - dimetilfenil, 2 - metoksi - 4, 6 - bis (trifluorometil) fenil, 2, 6 - dihloro - 4 - metoksifenil, 2 - (2 - (1 - morfolino) etoksi) - 4, 6 - dimetilfenil, 2 - (2 - (4 -

hidroksi -1 - piperidino) etoksi - 4, 6 - dimetilfenil, 2 - metil - 4 - (dimetilamino) - 3 - piridil i 2 - hloro - 4 - dimetilamino - 3 - piridil, 2 - metoksi - 4,6 - dimetil - 3 - piridil.

U gornjim formulama I, IA i IB, kao i u dole specifikovanim formulama Ia do Ie, II, Ha do III, III, lila do lile i IV, prednosne Ri grupe obuhvataju metil, etil, hloro, bromo, jodo, trifluorometil, metoksi, dimetilamino i tiometoksi.

U gornjim formulama I, IA i IB, kao i u dole specifikovanim formulama Ia do Ie, II, Ha do Ili, III, lila do lile i IV, prednosne R2grupe obuhvataju dipropilamino, bis(2 - metoksietil)amino, 4 - metil -1 - piperazino, 3 - pentilamino, 4 - heptilamino, 1,3 - dimetoksi - 2 - propilamino, 1 -

(dimetilamino) - 2 - pentilamino, 1 - (3 - piridil) - 2 - butilamino, (2 - metoksi - 5 - piridin)amino, 3 - pentiloksi, 4 - heptiloksi, 1 - metoksi - 2 - butiloksi i 1,3 - dimetiloksi - 2 - propiloksi.

U gornjim formulama I, IA i IB, kao i u dole specifikovanim formulama Ia do Ie, II, Ha do Ili, III, lila do lile i IV, prednosne R3grupe obuhvataju metil, etil, hloro, trifluorometil, metoksi, dimetilamino, tiometoksi, metansulfonil, (1 - morfolino)metil, 2 - (1 - pirolidino)etil i (2 - metoksi) etoksi.

Prednosni arilpiridazini prema pronalasku pokazuju dobru aktivnost u standardnim in vitro testovima vezivanja za CRF receptore, a posebno u testu koji je specifikovan u primeru 96 koji sledi. Posebno prednosni arilpiridazini prema pronalasku u tako definisanom standardnom in vitro testu vezivanja za CRF receptore imaju IC50od oko 1,5 mikromola ili manje, još prednosnije IC50od oko 100 nanomola ili manje, ili još više prednosno IC50od oko 10 nanomola ili manje ili čak 1 nanomol ili manje u tako definisanom standardnom in vitro testu vezivanja za CRF receptore.

Prednosni arilpiridazini prema pronalasku ne pokazuju aktivnost u standardnom in vitro funkcionalnom testu za kanale za Na, a posebno u testu koji je specifikovan u primeru 99 koji sledi. Posebno prednosni arilpiridazini prema pronalasku ne pokazuju bilo kakvu statistički značajnu aktivnost u definisanom standardnom in vitro funkcionalnom testu za kanale za Na na nivou značajnosti p < 0,05.

Pronalazak dalje obuhvata metode za lečenje pacijenata koji pate od izvesnih poremećaja ili bolesti ili koji su podložni istima (tj. profilaktičko lečenje) sa efektivnom količinom jedinjenja prema pronalasku. Pacijent može biti čovek ili drugi sisar, kao što su drugi primati. Lečenje ljudi, domestifikovanih domaćih životinja (kućnih ljubimaca) ili stoke koja pati od izvesnih poremećaja efektivnom količinom jedinjenja prema pronalasku takođe je obuhvaćeno pronalaskom.

Osim toga, ovaj pronalazak se odnosi i na primenu CRFI jedinjenja prema pronalasku kao testova (proba) za lokalizaciju receptora u isečcima tkiva.

Jedinjenja prema predmetnom pronalasku se mogu primeniti za lečenje poremećaja CNS, a naročito emocionalnih poremećaja, anksioznih poremećaja, poremećaja koji su u vezi sa stresom, poremećaja u ishrani i zloupotrebe različitih supstanci. Emocionalni poremećaji obuhvataju sve tipove depresije, bipolarni poremećaj, ciklotimiju i distimiju. Anksiozni poremećaji obuhvataju generalizovani anksiozni poremećaj, paniku, fobije i opsesivno - kompulzivne poremećaje. Poremećaji koji su u vezi sa stresom obuhvataju posttraumatski stresni poremećaj, hemoragijski stres, psihotične epizode indukovane stresom, psihosocijalni dvarfizam, glavobolje uzrokovane stresom, poremećaje imunog sistema indukovane stresom, kao što su groznica uzrokovana stresom i poremećaji spavanja indukovani stresom. Poremećaji u ishrani obuhvataju anoreksiju nervozu, bulimiju nervozu i gojaznost. Ova stanja se u nastavku nazivaju primarnim poremećajima CNS koji su u vezi sa CRF.

Arilpiridazinska jedinjenja prema pronalasku (koja obuhvataju jedinjenja sa formulama I, IA i IB, kao i dole specifikovanim formulama Ia do Ie, II, Ha do Ili, III, lila do lile i IV) takođe se mogu primenjivati za lečenje više različitih neuroloških poremećaja uključujući tu i supranuklearnu paralizu, demencije koje su u vezi sa AIDS-om, multiinfarktnu demenciju, neurodegenerativne poremećaje kao što su Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest i Hantingtonova bolest, traume glave, traume kičmene moždine, ishemijska neurološka oštećenja, amiotrofnu lateralnu sklerozu, poremećaje u percepciji bola, kao što je fibromijalgija i epilepsija. Ova stanja se u nastavku nazivaju sekundarnim poremećajima koji su u. vezi sa CRF.

Arilpiridazinska jedinjenja prema pronalasku se mogu primeniti kao modulatori funkcije receptora koji je u vezi sa G proteinom.

Osim toga, arilpiridazinska jedinjenja prema pronalasku se mogu primeniti kao modulatori CRF receptora za lečenje više različitih gastrointestinalnih, kardiovaskularnih, hormonalnih, autoimunih i inflamatornih stanja. Takva stanja obuhvataju sindrom iritabilnih creva, čir, Kronovu bolest, spastički kolon, dijareju, postoperativni ileus i hipersenzitivnost kolona (debelog creva) koja je u vezi sa psihopatološkim poremećajima ili stresom, hipertenziju, tahikardiju, kongestivni srčani udar, neplodnost, sindrom bolesti eutiroide, inflamatorna stanja uzrokovana reumatoidnim artritisom i osteoartritisom, bol, astmu, psorijazu i alergije. Ova stanja se u nastavku nazivaju poremećajima CNS koji nisu u vezi sa CRF.

Arilpiridazinska jedinjenja prema pronalasku takođe se mogu primenjivatj kao modulatori CRFireceptora pri lečenju stanja kod životinja koja su u vezi sa nenormalnim nivoima CRF. Ova stanja obuhvataju sindrom stresa kod svinja, kravlju transportnu groznicu, konjsku paroksimalnu fibrilaciju i disfunkcije koje su uzrokovane držanjem pilića u zatočenju, stres pri šišanju ovaca ili stres uzrokovan interakcijom čovek - pas kod pasa, psihosocijalni dvarfizam i hipoglikemija. Ova stanja kod životinja se u nastavku nazivaju poremećajima kod životinja koji su u vezi sa CRF.

Prema još jednom aspektu predmetnim pronalaskom su realizovane farmaceutske kompozicije koje sadrže jedno ili više arilpiridazinskih jedinjenja prema pronalasku ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, a naročito za primenu za lečenje bilo kog od primarnih poremećaja CNS, sekundarnih poremećaja CNS, poremećaja CNS koji nisu u vezi sa CRF ili poremećaja kod životinja koji su u vezi sa CRF.

U skladu sa još jednim narednim aspektom pronalaska arilpiridazinska jedinjenja prema pronalasku (a posebno naznačena jedinjenja prema ovom pronalasku) se mogu primenjivatj kao standardi i reagensi za određivanje sposobnosti vezivanja potencijalnih farmaceutskih sredstava za CRF receptor.

Drugi aspekti pronalaska su opisani u nastavku.

DETALJNI OPIS PRONALASKA

Pronalaskom su realizovana jedinjenja formule I koja je prikazana dole. Prednosno jedinjenje prema pronalasku obuhvata ona sa sledećom formulom Ia:

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu:

Ri je izabrano između H, C4.4alkila, C2-4alkenila, C2-4alkinila, halogena, CN, C1.4haloalkila,

trifluorometila, trifluorometoksi, - NH(Ci.4alkila), - NH(Ci_4alkil)(Ci_4alkila), - 0(Ci_4

alkila) i S(0)n(Ci.4 alkila);

R2je izabrano iz grupe koja se sastoji od - XRa, i Y pri čemu su - X, Rai Y definisani dole; i

R3 je izabrano iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, C1-4alkila, - 0(Ci_4alkila), - NH (Ci.4alkila), - N(Ci_4alkil) (C1.4alkila) i - S(0)n(Ci_4alkila), haloalkila, trifluorometila,

trifluorometoksi, - XRai Y;

R4nije prisutno ili je atom kiseonika;

Ar je fenil, mono-, di- ili tri- supstituisan sa Rcili

Ar je izabrano iz grupe koja se sastoji od:

mono-, di- ili tri- supstituisan sa Rc;

Rai Rbkoji mogu biti isti ili različiti, svaki put su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od: vodonika i linearnih, razgranatih ili cikličnih alkil grupa koje se sastoje od 1 do 8 atoma ugljenika, koje mogu sadržati jednu ili više dvostrukih ili trostrukih veza, od kojih svaka dalje može biti supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih između okso, hidroksi, halogena, - 0 (CM alkila), - NH (Cw alkila), - N (C14 alkil) (CM alkila), - NHC(O) (C14alkila),-N(CUalkil)C(= 0)(Cwalkila),-NHS(0)n(Cw alkila), -S(0)n(CMalkila), -

S(0)nNH(Ci.4alkila), - S(0)nN(Cw alkil) (CM alkila) i Z;

Rcje svaki put nezavisno izabrano iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, haloalkila,

trifluorometila, trifluorometoksi, hidroksi, amino i Ci_6alkila eventualno supstituisanog sa 0 - 2 Rd, C2-6alkenila supstituisanog sa 0 - 2 Rd, C14alkinila supstituisanog sa 0 - 2 Rd, C3.7cikloalkila supstituisanog sa 0 - 2 Rd, (C3.7cikloalkil)C14 alkila supstituisanog sa 0 - 2 Rd, - 0(Ci4 alkila) supstituisanog sa 0 - 2 Rd, - NH(Ci4alkila) supstituisanog sa 0 - 2 Rd,

- N(Ci4 alkil) (C14 alkila) od kojih je svaki nezavisno supstituisan sa 0 - 2 Rd, - XRai Y; Rdje svaki put nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogena, hidroksi, cijano, C14

alkila, - 0(Ci4 alkila), - NH(Ci4 alkila), - N(C 14alkil) (C44alkila), morfolino, pirolidino, piperidino, tiomorfolino, piperazino, 4 - hidroksipiperidino, - S(0)n(Ci4alkila), trifluorometila, trifluorometoksi, C0(Ci4 alkila), C0NH(Ci4 alkila), C0N(Ci4 alkil) (C14

alkila),-XRA i Y;

X je svaki put nezavisno izabrano iz grupe koja se sastoji od - CH2-, - CHRb-, - 0 -, - C(= 0)0 -, -

S(0)n -, - NH -, - NRB -, - C(= 0)NH -, - C(= 0)NRB -, - S(0)nNH -, - S(0)nNRB -, - 0C(=

S)S -, - NHC(= 0) -, - NRBC(= 0) -, - NHS(0)n-, - OSiHn(Cw alkil)2-n- i - NRBS(0)n-; i Y i Z su svaki put nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od tro- do sedmočlanih karbocikličnih i heterocikličnih grupa, koje su zasićene, nezasićene ili aromatične, koje mogu biti supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih između halogena, haloalkila, okso, hidroksi, amino, C14 alkila, - 0(Ci4alkila), - NH(Ci4alkila), - N(Cj4 alkil) (C14alkila), i - S(0)n(CM alkila), i

pomenute tro- do sedmočlane heterociklične grupe sadrže jedan ili više heteroatoma izabranih između N, 0 i S, sa tačkom vezivanja koja je ugljenik ili azot; i

n je svaki put nezavisno izabran između 0,1 i 2.

Prednosna jedinjenja sa opštom formulom Ia su ona gde:

R4nije prisutno i Ar je fenil, mono-, di- ili tri- supstituisan sa Rc; i Rii R3su nezavisno izabrani iz

grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, metila, etila, etoksi i metoksi. Takva jedinjenja se ovde nazivaju jedinjenjima sa opštom formulom lb.

Prednosnija jedinjenja prema pronalasku su ona sa opštom formulom Ia gde:

R4nije prisutno i Ar je fenil, mono-, di- ili tri- supstituisan sa Rc; i Ra i Rb. koji mogu biti isti ili različiti, nezavisno su linearne, razgranate ili ciklične alkil grupe koje imaju od 1 do 8

atoma ugljenika, koje mogu sadržati jednu ili više dvostrukih ili trostrukih veza. Takva jedinjenja se ovde nazivaju jedinjenjima sa opštom formulom Ic.

Posebno prednosna su jedinjenja opšte formule Ia su ona gde:

R4nije prisutno i Ar je fenil, mono-, di- ili tri- supstituisan sa Rc; Ra i Rb. koji mogu biti isti ili različiti, svaki put su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od: linearnih, razgranatih ili cikličnih alkil grupa koje imaju od 1 do 8 atoma ugljenika, koje mogu sadržati jednu ili

više dvostrukih ili trostrukih veza; i

Rii R3su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, metila, etila, etoksi i

metoksi.

Takva jedinjenja se ovde nazivaju jedinjenjima sa opštom formulom Id.

Posebno prednosna su jedinjenja sa opštom formulom Ia gde:

pri čemu je A jednako NRa ili O.

Takva jedinjenja se ovde nazivaju jedinjenjima sa opštom formulom Ie.

Još više su prednosna jedinjenja prema pronalasku ona sa opštom formulom II:

pri čemu

Rxi Ry su isti ili različiti i nezavisno su izabrani između linearnih, razgranatih ili cikličnih alkil grupa koje imaju od 1 do 8 atoma ugljenika, koje mogu sadržati jednu ili više dvostrukih ili trostrukih veza, od kojih svaka dalje može biti supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih između hidroksi, halogena, - 0(Ci_4alkila), - NH(Ci_4alkila), - N(Ci.4alkil) (C4.4alkila) i eventualno supstituisanog fenila.

Druga prednosna jedinjenja prema pronalasku obuhvataju ona sa opštom formulom II (gore) i

njihove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu:

Ar je fenil, mono-, di- ili tri- supstituisan sa Rc; i Rii R3su nezavisno izabrani iz grupe koja se

sastoji od vodonika, halogena, metila, etila, etoksi i metoksi.

Takva jedinjenja se ovde nazivaju jedinjenjima sa opštom formulom Ha.

njihove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu:

Rii R3su nezavisno izabrani između halogena, C4.4alkila, - 0(Ci_4alkila), - NH(Ci_4alkila), - N

(C1-4alkil) (C1.4alkila), haloalkila, trifluorometila i trifluorometoksi; i

Ar je fenil, koji je mono-, di- ili trisupstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih između: halogena, cijano, haloalkila, trifluorometila, trifluorometoksi, hidroksi, amino iC\. qalkila, Ci_4alkoksi, (4.4alkoksi(C 1.4 alkoksi), mono- ili di(C 1.4)amino(C 1.4 alkoksi) i mono- ili di(Ci_4alkil) amino.

Takva jedinjenja se ovde nazivaju jedinjenjima sa opštom formulom Ilb.

njihove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu:

Rxje vodonik;

Ry je izabrano iz grupe koja se sastoji od:

linearnih, razgranatih ili cikličnih alkil grupa koje imaju od 1 do 8 atoma ugljenika, koje mogu

sadržati jednu ili više dvostrukih ili trostrukih veza;

Rii R3su nezavisno izabrani između halogena, C1.4alkila, - 0(Ci_4alkila), - NH(Ci_4alkila), -

N(Ci-4alkil) (C1-4alkila), haloalkila, trifluorometila i trifluorometoksi; i

Ar je fenil, koji je mono-, di- ili trisupstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih između: halogena, cijano, haloalkila, trifluorometila, trifluorometoksi, hidroksi, amino i Ci-6alkila, C4.4alkoksi, C4.4alkoksi(C14alkoksi), mono- ili di(Ci_4)amino(C1.4alkoksi) i mono- ili di(Ci4 alkil) amino.

Takva jedinjenja se ovde nazivaju jedinjenjima sa opštom formulom IIc.

Sledeća prednosna jedinjenja prema pronalasku obuhvataju ona sa opštom formulom II (gore) i

njihove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu:

Rx je vodonik;

Ry je izabrano iz grupe koja se sastoji od:

sadržati jednu ili više dvostrukih ili trostrukih veza;

Rii R3su nezavisno izabrani između halogena, Ci_4alkila, - 0(Ci>4alkila), - NH(Ci-4alkila), -

N(Ci_4alkil) (C]_4alkila), haloalkila, trifluorometila i trifluorometoksi; i

Ar je fenil grupa sa formulom:

pri čemu je sa L označena veza sa piridazinskim prstenom u formuli A; i fenil grupa je supstituisana na jednoj, dve ili tri od pozicija 2, 4 i 6 sa supstituentima nezavisno izabranim između: halogena, cijano, haloalkila, trifluorometila, trifluorometoksi, hidroksi, amino i Ci_6alkila, C1.4alkoksi, C1.4alkoksi(C 1.4 alkoksi), mono- ili di(C 1.4)amino(C 1.4 alkoksi) i mono-ili di(Cj_4 alkil) amino.

Takva jedinjenja se ovde nazivaju jedinjenjima sa opštom formulom Ud.

Sledeća prednosna jedinjenjaa prema pronalasku obuhvataju ona sa opštom formulom II (gore) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu: Rx je vodonik;

Ry je izabrano iz grupe koja se sastoji od:

sadržati jednu ili više dvostrukih ili trostrukih veza;

Rji R3su nezavisno izabrani između halogena, C4.4alkila, - 0 (Ci_4alkila), - NH (C1.4alkila), -

N(Ci_4alkil) (Ci_4alkila), haloalkila, trifluorometila i trifluorometoksi; i

Ar je fenil grupa sa formulom:

pri čemu je sa L označena veza sa piridazinskim prstenom u formuli A; i fenil grupa je supstituisana na pozicijama 2 i 4 sa supstituentima nezavisno izabranim između: halogena, cijano, haloalkila, trifluorometila, trifluorometoksi, hidroksi, amino i Ci-6alkila, C1.4alkoksi, Ci_4alkoksi(C 1.4 alkoksi), mono- ili di(C 1.4)amino(C 1.4 alkoksi) i mono- ili di(Ci_4 alkil) amino.

Takva jedinjenja se ovde nazivaju jedinjenjima sa opštom formulom Ile.

njihove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu:

pri čemu:

Rii R3su svaki put nezavisno izabrani između halogena, C4.4alkila, - CKC1.4alkila), - NH(Ci4

alkila), - N(Ci_4alkil) (C4.4alkila), haloalkila, trifluorometila i trifluorometoksi; i

Ar je fenil grupa sa formulom:

pri čemu je sa L označena veza sa piridazinskim prstenom u formuli A; i fenil grupa je supstituisana na jednoj, dve ili tri od pozicija 2,4 i 6 sa supstimentima nezavisno izabranim između: halogena, cijano, haloalkila, trifluorometila, trifluorometoksi, hidroksi, amino i Ci_6alkila, C1-4alkoksi, C1-4alkoksi(C14 alkoksi), mono- ili di(C4.4)amino(C 1.4 alkoksi) i mono- ili di(Ci_4alkil) amino.

Takva jedinjenja se ovde nazivaju jedinjenjima sa opštom formulom Uf.

Sledeća prednosna jedinjenja prema pronalasku obuhvataju ona sa opštom formulom II (gore) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu:

pri čemu:

R je svaki put nezavisno izabrano iz grupe koja se sastoji od: vodonika, halogena, cijano,

haloalkila, trifluorometila, trifluorometoksi, hidroksi, amino i Cj.6alkila, C1.4alkoksi, C1.4alkoksi (C1.4alkoksi), mono- ili di(C4.4)amino(C4.4alkoksi) i mono- ili di(Ci-4alkil)amino;

i

Rii R3su nezavisno izabrani između halogena, C1.4alkila, - OCC^ alkila), - NH(C!.4alkila), - N

(C1-4alkil) (C1.4alkila), haloalkila, trifluorometila i trifluorometoksi.

Takva jedinjenja se ovde nazivaju jedinjenjima sa opštom formulom Ilg.

njihove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu:

Ar je fenil, koji je mono-, di- ili tri- supstituisan sa Rc;

Rxi Ry. koji mogu biti isti ili različiti, svaki put su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od: linearnih, razgranatih ili cikličnih alkil grupa koje imaju od 1 do 8 atoma ugljenika, koje

mogu sadržati jednu ili više dvostrukih ili trostrukih veza; i

Rii R3su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, metila, etila, etoksi i metoksi. Takva jedinjenja se ovde nazivaju jedinjenjima sa opštom formulom Ilh.

pri čemu su Rxi Ry nezavisno vodonik ili Ci-8alkil; ili

NRxRYje:

pri čemu je z jednako 0 ili 1.

Takva jedinjenja se ovde nazivaju jedinjenjima sa opštom formulom Ili.

Sledeća veoma prednosna jedinjenja su ona sa opštom formulom III:

pri čemu:

Rxje izabrano iz grupe koja se sastoji od:

linearnih, razgranatih ili cikličnih alkil grupa, uključujući tu i (cikloalkil) alkil grupe koje imaju od 1 do 8 atoma ugljenika, koje mogu sadržati jednu ili više dvostrukih ili trostrukih veza, od kojih svaka dalje može biti supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih između: (a) hidroksi, halogena, - 0 (C1.4alkila), - NH (C4.4alkila), - N (C1.4alkil) (C1-4alkila) i (b) tro- do sedmočlanih karbocikličnih i heteroikličnih grupa, koje su zasićene,

nezasićene ili aromatične, koje mogu biti supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih između halogena, haloalkila, okso, hidroksi, amino,

Ci_4alkila, - 0(CM alkila), - NH(Ci.4alkila) i - N(CW alkil) (Cw alkila) i pri čemu pomenute tro- do sedmočlane heterociklične grupe sadrže jedan ili više heteroatoma izabranih između N, 0 i S, sa tačkom vezivanja koja je ugljenik ili azot.

Sledeća prednosna jedinjenja prema pronalasku obuhvataju ona sa opštom formulom III (gore) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu: Rx je izabrano između linearnih, razgranatih ili cikličnih alkil grupa koje sadrže od 1 do 8 atoma

ugljenika, koje mogu sadržati jednu ili više dvostrukih ili trostrukih veza;

i

N(C!_4alkil) (Ci_4alkila), haloalkila, trifluorometila i trifluorometoksi; i

Ar je fenil, koji je mono-, di- ili trisupstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih između: halogena, cijano, haloalkila, trifluorometila, trifluorometoksi, hidroksi, amino i Ci_6alkila, C1.4alkoksi, C1.4alkoksi(C14alkoksi), mono- ili di(Cj4)amino(C14 alkoksi) i mono- ili

di(Ci4 alkil) amino.

Takva jedinjenja se ovde nazivaju jedinjenjima sa opštom formulom Ma.

Sledeća prednosna jedinjenja prema pronalasku obuhvataju ona sa opštom formulom III (gore) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu:

Ar je fenil grupa sa formulom:

pri čemu je sa L označena veza sa piridazinskim prstenom u formuli A; i fenil grupa je supstituisana na jednoj, dve ili tri od pozicija 2,4 i 6 sa supstituentima nezavisno izabranim između: halogena, cijano, haloalkila, trifluorometila, trifluorometoksi, hidroksi, amino i Ci_6alkila, C1-4alkoksi, C14alkoksi(C14alkoksi), mono- ili di(C 1.4)amino(C 1.4 alkoksi) i mono- ili

di(Ci_4 alkil) amino.

Takva jedinjenja se ovde nazivaju jedinjenjima sa opštom formulom Illb.

Ar je fenil grupa sa formulom:

pri čemu je sa L označena veza sa piridazinskim prstenom u formuli III; i fenil grupa je supstituisana na pozicijama 2 i 4 sa supstituentima nezavisno izabranim između: halogena, cijano, haloalkila, trifluorometila, trifluorometoksi, hidroksi, amino i Ci_6alkila, Ci_4alkoksi, C1.4alkoksi(C4.4alkoksi), mono- ili di(C 1.4)amino(C 1.4 alkoksi) i mono-ili

di(Ci_4alkil) amino.

Takva jedinjenja se ovde nazivaju jedinjenjima sa opštom formulom IIIc.

Rii R3su svaki put nezavisno izabrani između halogena, C44 alkila, - 0(Ci4 alkila), - NH(Ci4

alkila), - N(Ci4 alkil) (C14 alkila), haloalkila, trifluorometila i trifluorometoksi; i

Ar je fenil grupa formule:

pri čemu je sa L označena veza sa piridazinskim prstenom u formuli B;

i fenil grupa je supstituisana na jednoj, dve ili tri od pozicija 2, 4 i 6 sa supstituentima nezavisno izabranim između: halogena, cijano, haloalkila, trifluorometila, trifluorometoksi, hidroksi, amino i Ci-6alkila, C1.4alkoksi, C4.4alkoksi(C 1.4 alkoksi), mono- ili di(C 1.4)amino(C 1.4

alkoksi) i mono- ili di(Ci_4alkil) amino.

Takva jedinjenja se ovde nazivaju jedinjenjima sa opštom formulom Illd.

Sledeća prednosna jedinjenja prema pronalasku obuhvataju ona sa opštom formulom III (gore) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu: Rii R3su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, metila, etila, metoksi

i etoksi.

Takva jedinjenja se ovde nazivaju jedinjenjima sa opštom formulom lile.

Naredno prednosno jedinjenje prema pronalasku obuhvata 2 - (2 - metoksi - 5 - trifluorometoksifenil) - 3 - etil - 6 - metilamino - 5 - (1 - etilpropoksi) - pirazin i njegove farmaceutski prihvatljive soli, koje jedinjenje ima strukturu:

DEFINICIJE

Jedinjenja koja su opisana ovde mogu imati jedan ili više centara ili ravni asimetrije. Jedinjenja prema predmetnom pronalasku koja sadrže asimetrično supstituisani atom mogu biti izolovana u optički aktivnim ili racemskim oblicima. U stanju tehnike je dobro poznato kako se dobijaju optički aktivni oblici, kao stoje rezolucijom racemskih oblika (racemata), asimetričnom sintezom ili sintezom od optički aktivnih polaznih materijala. Rezolucija racemata može se realizovatj, na primer, konvencionalnim metodama, kao što su kristalizacija u prisustvu rastvarača ili hromatografijom, na primer, korišćenjem hiralnog HPLC stuba. Mnogi geometrijski izomeri olefina, C = N dvostruke veze i slično takođe mogu biti prisutni u jedinjenjima koja su opisana ovde i smatra se da svi takvi stabilni izomeri pripadaju predmetnom pronalasku. Opisani suc/si trans geometrijskiizomeri jedinjenja prema predmetnom pronalasku i oni mogu biti izolovani kao smeše izomera ili kao odvojeni izomerni oblici. Tu spadaju i svi hiralni (enantiomerni i dijastereomerni) i racemski oblici, kao i svi geometrijski izomerni oblici strukture, osim ukoliko je posebno ukazano na specifični stereohemijski ili izomerni oblik.

Jedinjenja antagonisti CRF koja su realizovana ovim pronalaskom, kao i njihovi obeleženi derivati takođe se mogu primenjivatj kao standardi i reagensi za određivanje sposobnosti potencijalnog farmaceutskog sredstva da se vezuje za CRF receptor.

Obeleženi derivati jedinjenja antagonista CRF koja su realizovana ovim pronalaskom takođe se mogu primenjivatj kao radioaktivni indikatori za snimanje pozitronskom emisionom tomografijom (PET) ili za kompjuterizovanu tomografiju emisijom pojedinačnih fotona (eng. single foton emission computerized tomographv, skr. SPECT).

Izraz "supstituisan" koji se koristi ovde znači daje jedan ili više atoma vodonika na navedenom atomu zamenjen sa onim što je izabrano iz označene grupe, uz uslov da normalna valenca navedenog atoma nije prekoračena, i da supstitucija rezultuje stabilnim jedinjenjem. Kada je supstituent keto (tj. = 0), onda se zamenjuju 2 atoma vodonika na atomu. Keto supstituenti nisu prisutni na aromatičnim radikalima. Smatra se da predmetni pronalazak obuhvata sve izotope atoma koji se pojavljuju u predmetnim jedinjenjima. Izotopi obuhvataju one atome koji imaju isti atomski broj, ali različite masene brojeve. Tako recimo, kao generalni primer, a bez ograničavanja na njega, izotopi vodonika obuhvataju tricijum i deuterijum. Izotopi ugljenika obuhvataju nC, 13C i 14C.

Kada se neka promena pojavi više od jedan put na bilo kom konstituentu ili bilo kojoj formuli jedinjenja, definicija svake njene pojave je nezavisna od definicije svake njene druge pojave. Tako, na primer, ako navedena grupa treba da bude zamenjena sa 0 - 2 R<*>, onda pomenuta grupa može biti eventualno zamenjena sa do dve R<*>grupe, a za svaku od tih pojava R<*>se nezavisno bira iz definicije R<*>. Takođe i kombinacije supstituenata i/ili promenljivih su dopustive samo ako takve kombinacije rezultuju stabilnim jedinjenjem.

Kao što je navedeno gore, različiti supstituenti u različitim formulama su "eventualno supstituisani", uključujući tu Ar, Ri, R2i R3iz formule I i takvi supstituenti se citiraju i u podformulama kao što su Formula Ia i slične. Kada se vrši supstitucija, ovi supstituenti (Ar, Ri, R2i R3) mogu biti supstituisani sa bilo čime drugim osim vodonika na jednoj ili više raspoloživih pozicija, a obično na odi do 3 ili 4 pozicije, sa jednom ili više podesnih grupa kao što su one koje su ovde opisane. Podesne grupe koje mogu biti prisutne na "supstituisanim" Ar, Ri, R2i R3grupama ili drugi supstituenti obuhvataju npr. halogen, kao što je fluoro, hloro, bromo i jodo; cijano; hidroksil; nitro; azido; alkanoil, kao što je C4-6alkanoil grupa, kao što je acil i slično; karboksamido; alkil grupe koje obuhvataju one grupe koje imaju od 1 do oko 12 atoma ugljenika ili 1,2,3,4, 5 ili 6 atoma ugljenika; alkenil i alkinil grupe koje obuhvataju grupe koje imaju jednu ili više nezasićenih veza i od 2 do oko 12 atoma ugljenika ili 2, 3, 4, 5 ili 6 atoma ugljenika ili 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 atoma ugljenika; alkoksi grupe koje obuhvataju one grupe koje imaju jednu ili više kiseoničnih veza i od 1 do oko 12 atoma ugljenika ili 1,2,3,4, 5 ili 6 atoma ugljenika: ariloksi kao što je fenoksi; alkiltio grupe koje obuhvataju one radikale koji imaju jednu ili više tioetarskih veza i od 1 do oko 12 atoma ugljenika ili 1, 2, 3,4,5 ili 6 atoma ugljenika; alkilsulfinil grupe koje obuhvataju one radikale koji imaju jednu ili više sulfinil veza i od 1 do 12 atoma ugljenika ili 1, 2, 3,4,5 ili 6 atoma ugljenika; alkilsulfonil grupe koje obuhvataju one radikale koji imaju jednu ili više sulfonil veza i od 1 do oko 12 atoma ugljenika ili 1,2,3,4,5 ili 6 atoma ugljenika; aminoalkil grupe, kao što su grupe koje imaju jedan ili više N atoma i od 1 do oko 12 atoma ugljenika ili 1,2, 3,4, 5 ili 6 atoma ugljenika; karbocikliklični aril koji ima 6 ili više atoma ugljenika, a naročito fenil (npr. Ar grupa koja je supstituisana ili nesupstituisani bifenil radikal); aralkil koji ima od 1 do 3 odvojena ili kondenzovana prstena i od 6 do oko 18 atoma ugljenika, pri čemu je benzil prednosna grupa; aralkoksi koji ima od 1 do 3 odvojena ili kondenzovana prstena i od 6 do 18 atoma ugljenika u prstenu, pri čemu je 0 - benzil prednosna grupa; ili heteroaromatična ili heteroaliciklična grupa koja ima od 1 do 3 odvojena ili kondenzovana prstena sa 3 do oko 8 članova po prstenu i jedan ili više atoma N, 0 ili S, npr. kumarinil, hinolinil, piridil, pirazinil, pirimidil, furil, pirolil, tienil, tiazolil, oksazolil, imidazolil, indolil, benzofuranil, benzotiazolil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, piperidinil, morfolino i pirolidinil.

Kada se koristi ovde pozicija supstitucije supstituenta na fenilnom prstenu zavisi od tačke vezivanja supstituenta za fenilni prsten u odnosu na tačku vezivanja fenil grupe za preostali deo hemijskog jedinjenja. Na primer, L označava tačku vezivanja fenilnog prstena za preostali deo hemijskog jedinjenja. Brojevi 2, 3, 4, 5 i 6 identifikuju pojedinačne atome u prstenu za koje se mogu vezivati supstituenti.

Kada se koristi ovde "alkil" treba da obuhvati i razgranate i linerne zasićene alifatične ugljovodonične grupe koje imaju specifikovani broj atoma ugljenika. Primeri alkila obuhvataju metil, etil, n - propil, i - propil, n - butil, s - butil, t- butil, n - pentil i s - pentil, ali nisu ograničeni na njih. Alkil grupe obično imaju od 1 do oko 16 atoma ugljenika, a češće od 1 do oko 12 atoma ugljenika. Prednosne alkil grupe su Ci-Cqalkil grupe. Posebno prednosne alkil grupe su metil, etil, propil, butil, 3 - pentil.

Kada se koristi ovde "cikloalkil" treba da obuhvati zasićene prstenaste grupe, koje imaju speđfikovani broj atoma ugljenika, kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil. Cikloalkil grupe obično imaju od 3 do oko 8 članova u prstenu.

U izrazu " (C3.6 cikloalkil) C1-4alkil" kao što je gore definisano, tačka vezivanja je na alkil grupi. Ovaj izraz obuhvata ciklopropilmetil, cikloheksilmeui, cikloheksilmetil, ali nije ograničen na njih.

Kada se koristi ovde "alkenil" treba da obuhvati ugljovodonične lance bilo sa linearnom, bilo sa razgranatom konfiguracijom i sa jednom ili više nezasićenih veza ugljenik - ugljenik koje mogu da se pojave u bilo kojoj stabilnoj tački duž lanca, kao što su etenil i propenil. Alkenil grupe obično imaju od 2 do oko 12 atoma ugljenika, a češće od 2 do 12 atoma ugljenika.

Kada se koristi ovde "alkinil" treba da obuhvati ugljovodonične lance bilo sa linernom, bilo sa razgranatom konfiguracijom i sa jednom ili više trostrukih veza ugljenik - ugljenik koje mogu da se pojave u bilo kojoj stabilnoj tački duž lanca, kao što su etinil i propinil. Alkinil grupe obično imaju od 2 do 16 atoma ugljenika, a češće od 2 do oko 12 atoma ugljenika.

Kada se koristi ovde "haloalkil" treba da obuhvati i razgranate i sa linearne zasićene alifatične ugljovodonične grupe koje imaju speđfikovani broj atoma ugljenika, koji su supstituisani sa 1 ili više atoma halogena (na primer - CvFw, gde je v = 1 do 3 i w = 1 do (2v + 1). Primeri haloalkila obuhvataju trifluorometil, trihlorometil, pentafluorometil i pentahloroetil, ali nisu ograničeni na njih. Tipične haloalkil grupe imaju od 1 do oko 16 atoma ugljenika, a češće od 1 do oko 12 atoma ugljenika.

Kada se koristi ovde "alkoksi" predstavlja alkil grupu kao što je definisana gore sa navedenim brojem atoma ugljenika vezanih preko kiseoničnog mosta. Primeri alkoksi obuhvataju metoksi, etoksi, n - propoksi, i - propoksi, n - butoksi, 2 - butoksi, t - butoksi, n - pentoksi, 2 - pentoksi, 3 - pentoksi, izopentoksi, neopentoksi, n - heksoksi, 2 - heksoksi, 3 - heksoksi i 3 - metilpentoksi. Alkoksi grupe obično imaju od 1 do oko 16 atoma ugljenika, a češće od 1 do oko 12 atoma ugljenika.

Kada se koristi ovde izraz "alkiltio" obuhvata one grupe koje imaju jednu ili više tioetarskih veza i podesno od 1 do oko 16 atoma ugljenika, češće od 1 do 12 atoma ugljenika, a najčešće od oko 6 do 8 atoma ugljenika.

Kada se koristi ovde izraz "alkilsulfinil" obuhvata one grupe koje imaju jednu ili više sulfoksid (SO) veznih grupa i podesno od 1 do oko 16 atoma ugljenika, češće od 1 do oko 12 atoma ugljenika, a najčešće od oko 6 do 8 atoma ugljenika.

Kada se koristi ovde izraz "alkilsulfonil" obuhvata one grupe koje imaju jednu ili više sulfoksid (SO2) veznih grupa i podesno od 1 do oko 16 atoma ugljenika, češće od 1 do oko 12 atoma ugljenika, a najčešće od oko 6 do 8 atoma ugljenika.

Kada se koristi ovde izraz "alkilamino" obuhvata one grupe koje imaju jednu ili više primarnih, sekundarnih i/ili tercijarnih amino grupa i podesno od 1 do oko 16 atoma ugljenika, češće od 1 do oko 12 atoma ugljenika, a najčešće od oko 6 do 8 aoma ugljenika.

Kada se koristi ovde izraz "halo" ili "halogen" se odnosi na fluoro, hloro, bromo i jodo; a izraz "suprotni - jon" se koristi za označavanje malih, negativno naelektrisanih vrsta, kao što su hlorid, bromid, hidroksid, acetat, sulfat i slično.

Kada se koristi ovde "karbociklus" ili "karbociklični ostatak" treba da označava bilo koji stabilni tro- do sedmočlani monociklični ili biciklični ili sedmo- do trinaestočlani biciklični ili triciklični prsten, pri čemu bilo koji od njih može biti zasićen, delimično nezasićen ili aromatičan. Primeri takvih karbociklusa obuhvataju ciklopropil, ciklobutil, ciklopenui, cikloheksil, ciklopentil, adamantil, ciklooktil, [3.3.0] biciklooktan, [4.3.0] biciklononan, [4.4.0] biciklodekan, [2.2.2] biciklooktan, fluorenil, fenil, naftil, indanil, adamantil i tetrahidronaftil, ali nisu ograničeni na njih.

Kada se koristi ovde izraz "heterociklus" ili "heterocikloalkil" treba da označi stabilni peto- do sedmočlani monociklični ili biciklični ili sedmo- do desetočlani biciklični heterociklični prsten koji je zasićen, delimično nezasićen ili nezasićen (aromatični) i koji se sastoji od atoma ugljenika i od 1 do 4 heteroatoma nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od N, 0 i S i koja obuhvata bilo koju bicikličnu grupu u kojoj je bilo koji od gore navedenih heterocikličnih prstenova kondenzovan sa benzolovim prstenom. Heteroatomi azot i sumpor eventualno mogu biti oksidirani. Heterociklični prsten može biti pričvršćen sa svojim visećim (štrčećim) grupama za bilo koji heteroatom ili atom ugljenika kada to rezultuje sa stabilnom strukturom. Heterociklični prstenovi koji su ovde opisani mogu biti supstituisani na atomu ugljenika ili atomu azota ako je rezultujuće jedinjenje stabilno. Azot u heterociklusu može eventualno biti kvarternizovan (odn. obrazovati kvaternarno jedinjenje). Prednosno je da kada ukupan broj atoma S i 0 u heterociklusu prelazi 1, da onda ovi heteroatomi ne budu susedni jedni drugima. Prednosno je da ukupni broj S i 0 atoma u heterociklusu ne bude veći od 1. Kada se koristi ovde izraz "aromatični heterociklični sistem" ili sličan izraz kao što je "heteroaril" treba da označi stabilni peto- do sedmočlani monociklični ili biciklični ili sedmo- do desetočlani biciklični aromatični prsten koji se sastoji od atoma ugljenika i od 1 do 4 heteroatoma nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od N, 0 i S. Prednosno je da ukupni broj S i 0 atoma u aromatičnom biciklusu ne bude veći od 1. Primeri heterociklusa obuhvataju, akridinil, azocinil, benzimidazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, benzotiofenil, benzoksazolil, benztialzolil, benztriazolil, benztetrazolil, benzisoksazolil, benzizotiazolil, benzimidazolinil, karbazolil, NH - karbazolil, karbolinil, hromanil, hromenil, kinolinil, dekahidrohinolinil,2H, 6H-1,5,2- ditiazilil, dihidrofuro[2, 3 - b]tetrahidrofuran, furanil, furazanil, imidazolidinil, imidazolinil, imidazolil, IH - indazolil, indolenil, indolinil, indolizinil, indolil,3H-indolil, izobenzofuranil, izohromanil, izoindazolil, izoindolinil, izoindolil, izohinolinil, izotiazolil, isoksazolil, morfolinil, naftiridinil, oktahidroizohinolinil, oksadiazolil, 1, 2, 3 - oksadiazolil, 1, 2, 4 - oksadiazolil, 1, 2, 5 - oksadiazolil, 1,3,4 - oksadiazolil, oksazolidinil, oksazolil, oksazolidinil, pirimidinil, fenantridinil, fenantrolinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksatiinil, fenoksazinil, ftalazinil, piperazinil, piperidinil, pteridinil, purinil, piranil, pirazinil, pirazolidinil, pirazolinil, pirazolil, piridazinil, piridooksazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinil, piridil, pirimidinil, pirolidinil, pirolinil,2H-pirolil, pirolil, hinazolinil, hinolinil, 4H - hinolizinil, hinoksalinil, hinuklidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidroizohinolinil, tetrahidrohinolinil,6H-1,2,5 - tiadiazinil, 1, 2, 3 - tiadiazolil, 1, 2, 4 - tiadiazolil, 1,2, 5 - tiadiazolil, 1, 3, 4 - tiadiazolil, tiantrenil, tiazolil, tienil, tienotiazolil, tienooksazolil, tienoimidazolil, tiofenil, triazinil, 1, 2, 3 - triazolil, 1, 2,4 - triazolil, 1, 2, 5 - triazolil, 1, 3, 4 - triazolil i ksantenil, ali nisu ograničeni na njih.

Prednosni heterociklusi obuhvataju piridinil, furanil, tienil, pirolil, pirazolil, pirolidinil, imidazolil, indolil, benzimidazolil,IH-indazolil, oksazolidinil, benzotriazolil, benzizoksazolil, oksindolil, benzoksazolinil i izatinoil, ali nisu ograničeni na njih. Takođe su obuhvaćeni i kondenzovani prstenovi i spiro jedinjenja koja sadrže, na primer, navedene heterocikluse.

Kada se koristi ovde izraz "karbociklični aril" obuhvata grupe koje sadrže od 1 do 3 odvojena ili kondenzovana prstena i od 6 do oko 18 atoma u prstenu, bez heteroatoma kao članova prstena. Posebno prednosne karbociklične aril grupe obuhvataju fenil i naftil, uključujući tu i 1 - naftil i 2 - naftil.

Izraz "farmaceutski prihvatljiv" se koristi ovde da označi ona jedinjenja, materijale, kompozicije i/ili oblike za doziranje koji su, u okviru ispravnog medicinskog rasuđivanja, podesni za primenu u kontaktu sa tkivima ljudskih bića i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskih reakcija ili drugih problema ili komplikacija, shodno prihvatljivom odnosu između koristi i rizika. Kada se koristi ovde izraz "farmaceutski prihvatljive soli" označava derivate opisanih jedinjenja, pri čemu je matično jedinjenje modifikovano dobijanjem njegovih kiselih ili baznih soli. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli obuhvataju soli neorganskih ili organskih kiselina, baznih ostataka, kao što su amini; alkalne ili organske soli kiselinskih ostataka, kao što su karbonske kiseline i slično, ali nisu ograničeni na njih. Farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju uobičajene netoksične soli ili kvaternarne amonijumske soli matičnog jedinjenja obrazovane, na primer, od netoksičnih neorganskih ili organskih kiselina. Na primer, takve uobičajene netoksične soli obuhvataju one koje su izvedene od neorganskih kiselina kao što su hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, sulfamino, fosforna, azotna i slično; i soli dobijene od organskih kiselina kao što su sirćetna, propionska, ćilibarna, stearinska, mlečna, jabučna, vinska, limunska, askorbinska, palminska, maleinska, hidroksimaleinska, fenil sirćetna, glutaminska, benzojeva, salicilna, sulfanilinska, 2 - acetoksibenzojeva, fumarna, toluensulfo, metansulfo, etan disulfo, oksalna, izetionska, HOOC - (CH2)n - COOH, gde je n jednako 0 - 4. Farmaceutski prihvatljive soli prema predmentom pronalasku mogu biti sintetizovane od matičnog jedinjenja koje sadrži bazne ili kiselinske radikale uobičajenim hemijskim metodama. Generalno, takve soli se mogu dobijati reakcijama slobodno kiselinskih ili baznih oblika ovih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili u organskom rastvaraču ili u smeši pomenuta dva; generalno su prednosni nevodeni medijumi, kao što su etar, etil acetat, etanol, izopropanol ili acetonitril. Liste podesnih soli mogu se naći uRemington' s FarmaceuticalSciences,17<TH>ed., Mack Publishing Companv, Easton, PA, str. 1418 (1985), čiji sadržaj je ovde inkorporiran kao referenca.

"Prodrazi" treba da obuhvate bilo koje kovalentno vezane nosače koji otpuštaju aktivni matični lek prema formuliI in wVokadase takav prodrag daje subjektu sisaru. Prodrazi jedinjenja sa formulom I se dobijaju modifikovanjem funkcionalnih grupa koje su prisutne u jedinjenju, tako da se te modifikacije odvajaju od matičnog jedinjenja, bilo rutinskom manipulacijom, biloin vivo.Prodrazi obuhvataju jedinjenja sa formulom I, pri čemu je hidroksi, amino ili sulfhidril grupa vezana za bilo koju grupu, tako da kada se prodrag ili jedinjenje sa formulom I daje subjektu sisaru, ona se odvaja

da bi se obrazovala slobodna hidroksil, slobodna amino ili slobodna sulfhidril grupa, respektivno. Primeri prodraga obuhvataju acetatne, formatne i benzoatne derivate alkohola i aminske funkcionalne grupe u jedinjenjima sa formulom I i slično, ali nisu ograničeni na njih.

Kombinacije supstituenata i/ili promenljivih su dopustive samo ako takve kombinacije rezultuju sa stabilnim jedinjenjem. Pod stabilnim jedinjenjem ili stabilnom strukturom se podrazumeva jedinjenje koje je dovoljno robusno da podnese izolovanje iz reakcione smeše do stepena čistoće koji je primenljiv i formulisanje u efikasno terapeutsko sredstvo. Izraz "terapeutski efektivna količina" jedinjenja prema ovom pronalasku označava količinu koja je delotvorna za antagoniziranje abnormalnog nivoa CRF ili za lečenje simptoma emocionalnih poremećaja, anksioznosti ih' depresije domaćina.

Jedinjenja sa opštom formulom I mogu se davati oralno, topički, parenteralno, inhalacijom ili raspršivanjem ili rektalno u formulacijama jediničnih doza koje sadrže uobičajene netoksične farmaceutski prihvatljive nosače, adjuvante i nosače. Izraz "parenteralno" koji se ovde koristi obuhvata subkutane injekcije, intravenske, intramiskularne, intrasternalne injekcije ili tehnike infuzije. Osim toga, predviđene su i farmaceutske formulacije koje sadrže jedinjenje sa opštom formulom I i farmaceutski prihvatljiv nosač. Jedno ili više jedinjenja sa opštom formulom I mogu biti prisutna zajedno sa jednim ili više netoksičnih farmaceutski prihvatljivih nosača i/ili razređivača i/ili adjuvanata, a ako je to poželjno, i drugih aktivnih sastojaka. Farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja sa opštom formulom I mogu biti u obliku koji je podesan za oralnu primenu, na primer, kao tablete, troheje, pastile, vodene ili uljne suspenzije, rastvorljivi praškovi ili granule, emulzije, tvrde ili meke kapsule ili sirupi ili eliksiri.

Kompozicije koje su namenjene za oralnu upotrebu mogu se pripremati pomoću bilo koje metode koja je poznata iz stanja tehnike za dobijanje farmaceutskih kompozicija i takve kompozcije mogu sadržati jedno ili više sredstava izabranih iz grupe koja se sastoji od zaslađivača, sredstava za poboljšanje ukusa, boja i konzervanasa u cilju da se dobiju farmaceutski elegantni i ukusni preparati. Tablete sadrže aktivni sastojak pomešan sa netoksičnim farmaceutski prihvatljivim eksipijentijentima koji su podesni za proizvodnju tableta. Ovi eksipijenti mogu biti, na primer, inertni razređivači, kao što su kalcijum karbonat, natrijum karbonat, laktoza, kalcijum fosfat ili natrijum fosfat; sredstva za granulaciju i dezintegraciju, na primer, kukuruzni škrob ili alginska kiselina; vezivna sredstva, na primer, škrob, želatin ili guma arabika, i sredstva za podmazivanje, na primer, magnezijum stearat, stearinska kiselina ili talk. Tablete mogu biti bez prevlake ili su prevučene poznatim tehnikama da bi se odložila njihova dezintegracija i apsorpcija u gastrointestinalsnom traktu, a da bi se time obezbedilo odloženo dejstvo u toku dužeg vremenskog perioda. Na primer, može se upotrebiti materijal za odlaganje dejstva, kao što je gliceril monostearat ili gliceril distearat.

Formulacije za oralnu primenu takođe mogu biti prisutne kao kapsule od tvrdog želatina, pri čemu je aktivni sastojak pomešan sa inertnim razređivačem u čvrstom stanju, na primer, kalcijum karbonatom, kalcijum fosfatom ili kaolinom, ili kao kapsule od mekog želatina, pri čemu je aktivni sastojak pomešan sa vodom ili uljnim medijumom, na primer, uljem od kikirikija, tečnim parafinom ili maslinovim uljem.

Vodene suspenzije sadrže aktivne materije pomešane sa eksipijentima podesnim za proizvodnju vodenih suspenzija. Takvi eksipijenti su sredstva za suspendovanje, na primer, natrijum karboksimetil celuloza, metil celuloza, hidropropilmetil celuloza, natrijum alginat, polivinilpirolidon, guma traganta i guma arabika; sredstva za dispergovanje i vlaženje mogu biti prirodni fosfatidi, na primer, lecitin, ili proizvodi kondenzacije alkilen oksida sa masnim kiselinama, na primer, polioksietilen stearat, ili proizvodi kondenzacije etilen oksida sa alifatičnim alkoholima sa dugim lancem, na primer, heptadekaetilenoksicetanol ili proizvodi kondenzacije etilen oksida sa parcijalnim estrima izvedenim od masnih kiselina i heksitola, kao što je polioksietilen sorbitol monooleat, ili proizvodi kondenzacije etilen oksida sa parcijalnim estrima izvedenim od masnih kiselina i anhidrida heksitola, na primer, polietilen sorbitan monooleat. Vodene suspenzije takođe mogu sadržati jedan ili više konzervanasa, na primer, etil ili n - propil p - hidroksibnezoat, jednu ili više boja, jedno ili više sredstava za poboljšanje ukusa i jedan ili više zaslađivača, kao što su saharoza ili saharin.

Uljne suspenzije mogu biti formulisane suspendovanjem aktivnih sastojaka u biljnom ulju, na primer, ulju od kikirikija, maslinovom ulju, susamovom ulju ili kokosovom ulju, ili u mineralnim uljima, kao što je tečni parafin. Uljne suspenzije mogu sadržati sredstva za zgušnjavanje, na primer, pčelinji vosak, čvrsti parafin ili cetil alkohol. Mogu se dodavati zaslađivači, kao što su oni koji su gore navedeni, kao i sredstva za poboljšanje ukusa da bi se dobili ukusni oralni preparati. Ove kompozicije mogu se konzervisati dodavanjem antioksidanata, kao što je askorbinska kiselina.

Rastvorljivi praškovi i granule koji su podesni za pripremanje vodene suspenzije dodavanjem vode sadrže aktivni sastojak pomešan sa sredstvom za dispergovanje ili vlaženje, sredstvom za suspendovanje i jednim ili više konzervanasa. Podesna sredstva za dispergovanje ili vlaženje i sredstva za suspendovanje su data u vidu primera koji su već navedeni gore. Takođe mogu biti prisutni dodatni eksipijednti, na primer, zaslađivači, sredstva za poboljšanje ukusa i boje.

Farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu biti u vidu emulzija ulje - u - vodi. Uljna faza može biti biljno ulje, na primer, maslinovo ulje ili ulje od kikirikija, ili mineralno ulje, na primer tečni parafin ili njihove smeše. Podesna sredstva za emulgovanje mogu biti prirodne gume, na primer, guma arabika ili guma traganta, prirodni fosfatidi, na primer, soja, lecitin i estri ili parcijalni estri izvedeni od masnih kiselina i anhidrida heksitola, na primer, sorbitan monooleat, i proizvodi kondenzacije pomenutih parcijalnih estara sa etilen oksidom, na primer, polioksietilen sorbitan monooleat. Emulzije takođe mogu sadržati zaslađivače i sredstva za poboljšanje ukusa.

Sirupi i eliksiri mogu biti formulisani sa zaslađivačima, na primer, glicerolom, propilen glikolom, sorbitolom ili saharozom. Takve formulacije takođe mogu sadržati sredstva za smanjenje nadražaja, konzervanse i sredstva za poboljšanje ukusa i boje. Farmaceutske kompozicije mogu biti u obliku sterilnih injektibilnih rastvora ili uljnih suspenzija. Ova suspenzija prema poznatom stanju tehnike može biti formulisana primenom onih podesnih sredstava za suspendovanje ili vlaženje i sredstava za suspendovanje koja su već navedena gore. Sterilni injektabilni preparati takođe mogu biti sterilni injektabilni rastvor ili suspenzija u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razređivaču ili rastvaraču, kao što je, na primer, rastvor u 1, 3 - butandiolu. Među prihvatljivim nosačima i rastvaračima koji se mogu koristiti su voda, Ringerov rastvor i izotonični rastvor natrijum hlorida. Osim toga, sterilna, neisparljiva ulja se obično koriste kao rastvarač ili sredstvo za suspendovanje. Za ovu svrhu se može koristiti bilo koje blago neisparljivo ulje, uključujući tu i sintetičke mono- ili digliceride. Osim toga i masne kiseline, kao što je oleinska kiselina, imaju primenu u preparatima za injekcije.

Jedinjenja sa opštom formulom I takođe se mogu davati u vidu supozitorija za rektalno davanje leka. Ove kompozicije mogu se pripremati mešanjem leka sa podesnim neiritirajućim eksipijentom koji je na uobičajenim temperaturama u čvrstom stanju, ali je u tečnom stanju na rektalnoj temperaturi i zbog čega se topi u rektumu da bi se oslobodio lek. Takvi materijali su kakao puter i polietilen glikoli.

Jedinjenja sa opštom formulom I mogu se davati parenteralno u sterilnom medijumu. Lek, u zavisnosti od nosača i upotrebljene koncentracije, može biti suspendovan ili rastvoren u nosaču. Prvenstveno adjuvanti, kao što su lokalni anestetici, konzervansi i puferi, mogu biti rastvoreni u nosaču.

Tipični subjekti kojima se mogu davati jedinjenja prema pronalasku su sisari, a prvenstveno primati, i to posebno ljudi. Za veterinarsku primenu podesan je širok spektar subjekata, na primer stoka, kao što su goveda, ovce, koze, krave, svinje i slično, živina, kao što su pilići, patke, guske, ćurke i slično, i domestifikovane životinje, a posebno kućni ljubimci, kao što su psi i mačke. Za dijagnostičke ili istraživačke primene podesne subjekte predstavlja širok spektar sisara koji obuhvata glodare (npr. miševi, pacovi, hrčci), zečeve, primate i svinje, kao što su divlje svinje i slično. Uz to, za primenein vitro,kao što su primenein vitro zadijagnostiku i istraživanja, telesni fluidi i uzorci ćelija gore navedenih subjekata kao što su sisari, a posebno primata, kao što su ljudi, koji su podesni za primenu su krv, urin ili uzorci tkiva, ili krv i urin ili uzorci tkiva navedenih životinja za veterinarske primene.

Nivoi doza reda od oko 0,1 mg do oko 140 mg jedinjenja prema pronalasku po kilogramu telesne težine dnevno mogu se primenjivatj za lečenje gore navedenih stanja (oko 0,5 mg do 7 g po pacijentu dnevno). Količina aktivnog sastojka koja može biti kombinovana sa nosećim materijalima radi dobijanja oblika jedinične doze varira u zavisnosti od tretiranog domaćina i izabranog režima davanja. Oblici jediničnih doza generalno sadrže između oko 1 mg do oko 500 mg aktivnog sastojka.

Frekvencija doziranja takođe može da varira u zavisnosti od jedinjenja koje se primenjuje i od vrste bolesti koja se leći. Međutim, za lečenje većine poremećaja CNS, prednosna je oblast doziranja od 4 puta dnevno ili manje. Za lečenje stresa i depresije naročito je prednosna oblast doziranja od 1 ili 2 puta dnevno.

Međutim, podrazumeva se da specifični nivo doze za svakog pojedinog pacijenta zavisi od mnoštva faktora uključujući tu i aktivnost specifičnog jedinjenja koje se koristi, uzrast, telesnu težinu, opšte zdravstveno stanje, pol, režim ishrane, duzinu davanja, način davanja i stopu izlučivanja, kombinacije lekova i ozbiljnost bolesti koja se podvrgava terapiji.

Prednosna jedinjenja prema pronalasku imaju izvesna farmakološka svojstva. Takva svojstva obuhvataju, oralnu bioraspoloživost, malu toksičnost, slabo vezivanje proteina seruma i poželjanin vitro i inwVopoluživot, ali nisu ograničena na njih. Prodiranje kroz barijeru krv - mozak za jedinjenja koja se koriste za lečenje poremećaja CNS je neophodno, dok su, sa druge strane, niski nivoi u mozgu za jedinjenja koja se koriste za lečenje perifernih poremećaja u mozgu često prednosni.

Mogu se koristiti testovi da bi se predvidela ova poželjna farmakološka svojstva. Testovi koji se koriste za predviđanje bioraspoloživosti obuhvataju transport kroz pojedinačne slojeve humanih intestinalnih ćelija, uključujući tu pojedinačne slojeve Caco - 2 ćelija. Toksičnost za kultivisane hepatocite može se koristiti za predviđanje toksičnosti jedinjenja. Prodiranje jedinjenja kroz barijeru krv - mozak kod ljudi može se predvideti na osnovu nivoa jedinjenja u mozgu laboratorijskih životinja kojima se jedinjenje daje intravenski.

Vezivanje za proteine seruma može se predvideti na osnovu testova vezivanja albumina. Takvi testovi su opisani u radu Oravcova, et al. Gournal of Chromatographv B (1996), tom 677, str. 1-27).

Poluživot jedinjenja je obrnuto proporcionalan frekvenciji doziranja jedinjenja.In vitropoluživot jedinjenja može se predvideti na osnovu testova mikrozomskog poluživota koji su opisali Kuhnz i Gieschen (Drug Metabolism and Disposition, (1998), tom 26, str. 1120 -1127). Alternativno, poluživot jedinjenja se može predvideti na osnovu mikrozomskog testa in vitro, kao što je test koji je dat u Primeru 99b.

Predmetni pronalazak takođe obuhvata i metode za promenu aktivnosti CRF receptora, pri čemu pomenuti metod obuhvata izlaganje ćelija koje izražavaju takve receptore efektivnoj količini jedinjenja prema pronalasku, pri čemu je jedinjenje prisutno u rastvoru u koncentraciji koja je dovoljna da specifično izmeni aktivnost provođenja signala kao reakcija na CRF u ćelijama koje izražavaju visoke nivoe CRFI receptorain vitro.Ovaj metod obuhvata izmenu aktivnosti provođenja signala CRF receptorain vivo,npr. kod pacijenta kome je data količina jedinjenja sa formulom I koja je dovoljna da izmeni aktivnost provođenja signala kao reakcija na CRF u ćelijama koje izražavaju visoke nivoe CRFIin vitro.Količina jedinjenja koja je dovoljna da promeni aktivnost provođenja signala kao reakcija na CRF receptore može se odrediti pomoću testa provođenja signala posredstvom CRF receptora, kao što je test u kome vezivanje CRF za ćelijsku površinu CRF receptora utiče na promene u ekspresiji informacionog gena.

Predmetni pronalazak se takođe odnosi na ambalažirane farmaceutske kompozicije za lečenje poremećaja koji reaguju na modulaciju C5a receptora, npr. poremećaje u ishrani, depresiju ili stres. Ambalažirane farmaceutske kompozicije sadrže pakovanje koje sadrži terapeutski efikasnu količinu najmanje jednog modulatora CRFI receptora koji je gore opisan i uputstvo za primenu za lečenje poremećaja koji reaguje na modulaciju CRFI receptora kod pacijenta.

DOBIJANJE ARILPIRIDAZINA

Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu se dobiti na više načina koji su dobro poznati stručnjaku iz oblasti organskih sinteza. Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu biti sintetizovana primenom metoda koji su opisani dole, zajedno sa metodama sinteze koje su poznate u oblasti sintetičke organske hernije ili njihovim varijacijama koje bi mogao da razmotri stručnjak iz odgovarajuće oblasti. Prednosni metodi obuhvataju metode koji su opisani dole, ali nisu ograničeni na njih. Svaka od referenci koja je dole citirana, samim tim je ovde inkorporirana kao referenca. Prednosni metodi za dobijanje jedinjenja prema predmetnom pronalasku obuhvataju, one koji su prikazani na šemi I, šemi II i šemi III, ali nisu ograničeni na njih. Oni koji su stručnjaci u odgovarajućoj oblasti će shvatiti da polazni materijali mogu varirati, kao i da se mogu koristiti dodatni koraci da bi se dobila jedinjenja koja su obuhvaćena predmetnim pronalskom. Sve reference koje u ovde citirane, samim tim su ovde u celini inkorporirane kao reference. Ovde se koriste sledeće skraćenice:

AcOH sirćetna kiselina

DMF N, N - dimetilformamid

Et20 dietil etar

EtOAc etil acetat

EtOH etanol

NaH natrijum hidrid

NaHMDS natrijum bis (trimetilsiUl)arnid

THF tetrahidrofuran

Pr# broj primera

Prema opštem metodu A, pri čemu Rii R3su definisani kao u formuli I i Hal predstavlja atom halogena, podesno hlor ili brom, halid u VI može biti uklonjen pomoću amin ili (tio)alkoksid nukleofiia. Na taj način se može dobiti aminopirazin od VI i amina u prisustvu podesnog katalizatora sa prelaznim metalom kao što je paladijum(II)acetat ili tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0), ali nije ograničen na njih, Uganda kao što je 1,1'-bis(difenilfosfin)ferocen, 2, 2' - bis(difenilfosfin) -1,1' - binaftil, dicikloheksil(2 - bifenil)fosfin, tricikloheksilfosfin ili tri -te/r.- butilfosfin, ali nije ograničen na njih, i baze, kao što je natrijum ili kalijumterc.butoksid u inertnim rastvaračima, kao što su toluen, etilen glikol dimetil etar, diglim, DMF ili N - metilpirolidinon, ali nisu ograničeni na njih, na temperaturama u opsegu od ambijentalne do 100°C. (Tio)alkoksipirazini se mogu dobiti tretiranjem VI sa natrijumovom ili kalijumovom soli od alkohola ili tiola u inertnom rastvaraču kao što je THF, DMF, N - metilpirolidinon ili metil sulfoksid na ambijentalnoj temperaturi ili na povišenoj temperaturi do tačke ključanja upotrebljenog rastvarača. Halogenovanje se može izvršiti različitim metodama koje su poznate iz stanja tehnike, uključujući tu i tretiranje sa N - hlorosukcinimidom, bromom, N - bromosukcinimidom, piridinijum tribromidom, trifenilfosfin dibromidom, jodom i N - jodosukcinimidom u rastvaračima, kao što su dihlormetan, sirćetna kiselina ili metil sulfoksid, ali nisu ograničeni na njih. Bromopirazin se može konverotovati u arilpirazin VII reakcijom spajanja katalizovanom prelaznim metalom sa metaloaril reagensom (Ar - [M]). Još češće se koriste parovi reagens/katalizator koji sadrže aril bornu kiselinu/paladijum(0) (Suzukijeva reakcija; N. Mivarai A.Suzuki, Chemical Review 1995, 95, 2457), aril trialkilstanan/paladijum(0) (Stille-ova reakcija; T. N.

Mitchell, Svntesis, 1992, 803), aril cink/paladijum(0) i aril Gringard/niklfll). Paladijum(O) predstavlja katalitički sistem koji je napravljen od različitih kombinacija parova metal/ligand koji obuhvataju tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), paladijum(H)acetat/tri(o- tolil)fosfin, tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0)/triterc. - butilfosfini dihlorofl, 1' - bis(difenilfosfin)ferocen]paladijum(0), ali nisu ograničeni na njih. Niki (II) predstavlja katalizator koji sadrži nikl, kao što je [1,2 - bis(difenilfosfino)etan dihloronikl(II) i [1, 3 - bis(difenilfosfino)propan]dihloronikl(II). Arilpirazin VII, kada je X jednako NH, može se dalje transformisati u VIIIN - alkilovanjem. N - H grupa je deprotonizovana sa jakom bazom, kao što su hidridi alkalnih metala, amidi alkalnih metala ili alkoksidi alkalnih metala, ali nije ograničeno na njih, u inertnim rastvaračima kao što su THF, DMF ili metil sulfoksid, ali nisu ograničeni na njih. Alkilovanje se može izvršiti primenom alkil halida, podesnog bromida ili jodida na temperaturama koje su u opsegu od 0°C do 100°C.

Na alternativan način, jedinjenja formule VII mogu se dobiti kao što je prikazano na šemi II. Reakcija spajanja halo pirazina VI katalizovana prelaznim metalom kao što je opisano u metodu A može da da intermedijer VIII. Oksidacija prostorno manje sprečenog azota može se vršiti primenom različitih oksidanata koji su poznati iz stanja tehnike, a koji obuhvatajum-hloroperoksibenzojevu kiselinu, trifluoropersirćetnu kiselinu, vodonik peroksid i monoperoksiftalnu kiselinu. N - oksid može biti podvrgnut ponovnom uređivanju da bi se dobio hloropirazin IX posle dejstva fosfor oksihlorida na temperaturama u opsegu od ambijentalne do 100°c. Odstranjivanjem hlora sa azotnim, kiseoničnim ili sumpornim nukleofilom kao što je opisano u metodu A može se dobiti jedinjenje sa formulom VII.

Još jedan način dobijanja jedinjenja sa formulom VII je prikazan na šemi III. Jedinjenja sa formulom X, 3, 6 - dialkil - 2, 5 - dihloropirazini, mogu se dobiti od 2 - alkilglicina prema proceduri koja je poznata iz literature (ref:Chemical and Farmaceutical Bulletin ofJapan1979,27, 2027). Nuklefilnim odstranjivanjem jednog atoma hlora koje je praćeno sa spajanjem tipa Suzuki na drugom, kao što je opisano u metodi A, može se dobiti jedinjenje formule VII.

Još jedan način za dobijanje jedinjenja sa formulom VII je prikazan na šemi IV. Komercijalno raspoloživi 2,6 - dihloropirazin može se podvrgnuti monosupstituciji sa azotnim, kiseoničnim ili sumpornim nukleofilom da bi se dobilo XI. Na taj način, X može reagovati sa aminom u rastvaračima kao što su dihlorometan, acetonitril, THF, DMF, N - metilpirolidinon, metil sulfoksid, metanol, etanol i izopropanol, ali nije ograničeno samo na njih, na temperaturama u opsegu od 0°C do tačke ključanja rastvarača. Osim toga, X može da reaguje sa natrijumom ili kalijum (tio)alkoksidom u inertnim rastvaračima, kao što su THF, DMF, N - metilpirolidinon ili metil sulfoksid, ali nije ograničeno na njih, na temperaturama u opsegu od 0°C do ambijentalne temperature. Rezultujući monohloropirazin XI može biti halogenovan primenom uslova koji su opisani u metodu A da bi se dobila smeša regioizomernih bromida XIIa i XIIb. Spajanjem XIIa (hetero)aril - aril katalizovanim sa prelaznim metalom, kao što je opisano u metodu A, praćenim sa sledećim halogenovanjem može se dobiti VII ( R± = Hal, R3= Cl) koje dalje može biti preveden u VII uklanjanjem jednog ili oba atoma halogena, bilo redom, bilo istovremeno, sa različitim nukleofilima (Ri- [M], R3- [M]), istim ili različitim, u prisustvu ili u odsustvu katalizatora sa prelaznim metalom. Napred navedeni nukleofili mogu obuhvatati natrijum ili kalijum(tio)alkoksid, alkilamin i organometalne reagense, kao što su alkil Gringardov reagens, alkil borna kiselina ili njen estar ili alkil stanan, ali nisu ograničeni na njih. Napred navedeni katalizator sa prelaznim metalima može predstavljati katalizator sa paladijumom ili niklom koji je opisan u metodu A. Drugi regioizomerni bromid XHb takođe može da bude preveden u VII promenom redosleda sekvence transformacija. Stručnjaci iz odgovarajuće oblasti takođe mogu shvatiti da se redosled transformacija može dalje menjati da bi se dobila jedinjenja sa formulom VII pomoću intermedijera XIII.

Kao što je diskutovano gore, prednosni arilpirazini prema pronalasku pokazuju dobru aktivnost u standardnimin vitro testovimavezivanja za CRF receptore, a posebno testu koji je specifikovan u primeru 96 koji sledi. Ovde poziv, na "standardniin vitrotestza vezivanje receptora" služi kao poziv na onaj protokol koji je definisan u primeru 96 koji sledi. Generalno prednosna jedinjenja prednosnih arilpirimidina prema pronalasku imaju IC50od oko 10 mikromola ili manje, još prednosnije IC50od oko 100 nanomola ili manje, još više prenosno IC50od oko 10 nanomola ili manje ili čak 1 nanomol ili manje u tako definisanom standardnomin vitro testuvezivanja za CRF receptore koji je dat u primeru 96 koji sledi.

PRIMERI

Dobijanje jedinjenja prema predmetnom pronalasku dalje je ilustrovano sledećim primerima za koje ne treba smatrati da ograničavaju obim ili duh pronalaska na specifične procedure i jedinjenja koja su opisana u njima.

Komercijalni reagensi su korišćeni bez daljeg prečišćavanja. Izraz sobna ili ambijentalna temperatura odnosi se na temperaturu od 20 do 25°C. Koncentrovanjein vacuo(pod vakuumom) ukazuje na upotrebu rotacionog isparivača. TLC se odnosi na hromatografiju na tankom sloju. Spektralni podaci od protonske nuklearne magnetne rezonance ( lH NMR) dobijeni su pri 300 ili 400 MHz. Podaci o masenom spektru su dobijeni pomoću CI ili pomoću APCI metoda.

Primer 1

[N - (1 - etil) propil] - 5 - (2,4 - dimetoksifenil) - 3,6 - climetilpirazin - 2 - amin

[Formula I: Ar = 2, 4 - dimetoksifenil; R2= - N - (1 - etil) propil; Ri= R3= CH3]

A. Smeši 2 - hloro - 3, 6 - dimetilpirazina (0,83 mmol), tris(dibenzilenaceton) dipaladijum(O) (2 mol%) i BINAP (6 mol%) u etilen glikol dimetil etru (2 mL) pod atmosferom azota je dodat 1 - etilpropilamin (1,0 mmol), što je bilo praćeno sa natrijum terc. - butoksidom (1,25 mmol). Smeša je mešana na 70 - 80°C u toku 2,5 h, razblažena je sa vodenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana je sa 1:1 heksanom - Et20. Kombinovani ekstrakti su osušeni (natrijum sulfat), filtrirani su, koncentrovani i hromatografisani na silikagelu (10 :1 do 4 :1 heksan - EtOAc eluent) da bi se dobio aminopirazin.

B. Rastvor N - (1 - eui)pro<p>il - 3, 6 - dimeuipirazin - 2 - amina (0,72 g; 3,7 mmol) u dihlormetanu (20 mL) je ohlađen do 0°C i dodat je N - bromosukcinimid (0,72 g; 4,1 mmol) deo po deo. Posle dodavanja smeša je dalje mešana u toku 1 h, pri čemu je pušteno da se zagreje do sobne temperature. Smeša je onda koncentrovana pod vakuumom do smanjenja zaprernine, pretvorena je u prah je sa heksanom, filtrirana je, isprana je sa heksanom i filtrat je koncentrovan i hromatografisan na silika gelu da bi se dobio bromid (1,07 g).

C. Pomešani rastvor 5 - bromo - [N - (1 - etil)propil] - 3, 6 - dimeuipirazin - 2 - amina (0,40 g; 1,47 mmol) i tetrakis(trifenilfosnin)paladijum(0) (33 mg; 2 mol%) u etilen glikol dimetil etru (8 mL) je mešan na sobnoj temperaturi u toku 15 min, kada su dodati redom 2,4 - dimetoksibenzolborna kiselina (1,76 mmol) i vodeni rastvor natrijum karbonata (1,0 M, 4 mL). Smeša je zagrevana do 75°C uz mešanje u toku 1,5 h, onda je razblažena sa 0,1 N natrijum hidroksida i ekstrahovana je dva puta sa 1: 1 heksanom - etil etrom. Kombinovani ekstrakti su osušeni (natrijum sulfat), filtrirani su, koncentrovani i hromatografisani na silici (4 :1 do 1:1 heksan - EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje prema pronalasku (0,50 g):<l>ENMR (CDCI3,400 MHz) 8 0,95 (t, 6H), 1,6 (m, 4H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (br d, IH), 4,1 (br q, IH), 6,5 (s, IH), 6,55 (d, IH), 7,2 (d, IH); MS (CI) 330.

Primer 21

[N - (1 - etil) propil - 3,6 - dimetil - 5 - (2,4,6 - tjimetilfenil)pirazin - 2 - amin

[Formula I: Ar = 2, 4, 6 - trimetilfenil; R2= - N - 0 - etil)propil; Rx- R3= CH3]

Rastvoru 5 - bromo - [N - (1 - etil) propil] - 3, 6 - dimetilpirazin - 2 - amina (200 mg) koji je dobijen kao u primeru IB u THF (4 mL) na sobnoj temperaturi je dodat [1, 3 - bis(difenilfosfino)-propan]dihloronikl(II) (40 mg). Posle 10 min je dodat polako kap po kap 2,4,6 - trimetilfenil magnezijum bromid (1,0 M u THF, 4 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 dana, a onda je refluksovana preko noći. Rezultujući tamni rastvor je sipan u vodeni rastvor amonijum hlorida i dva puta je ekstrahovan sa etrom. Kombinovani (pomešani) ekstrakti su osušeni (natrijum sulfat), filtrirani su, koncentrovani i hromatografisani da bi se dobio željeni proizvod (87 mg):<l>ENMR (CDC13,400MHz) 5 1,0 (t, 6H), 1,5 -1,7 (m, 4H), 1,95 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,95 (br, IH), 4,1 (br, IH), 6,9 (s, 2H).

Primer 22

3 - etil - [N - (1 - etil) propil] - 6 - metil - 5 - (2,4,6 - trimetilfeml)pirazin - 2 - amin

[Formula I: Ar = 2, 4, 6 - trimetilfenil; R2- - N(l - etil)propil; Rj. = CH2CH3; R3= CH3]

Rastvoru [N - 0 - etil)propil] - 3, 6 - dimetil - 5 - (2, 4, 6 - trimetilfenil)pirazin - 2 - amina (74 mg;; 0,24 mmol) u THF (2 mL) na 0°C je dodat n - butil litijum (2,5 M u heksanu, 0,24 mL). Posle 10 min na 0°C dodat je jodometan (0,020 mL). Smeša je mešana na 0°Cutoku 10 min pre nego što je sipana u vodeni rastvor amonijum hlorida i ekstrahovana sa Et20. Ekstrakt je osušen (natrijum sulfat), filtriranje, koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću preparativne TLC (10% EtOAc u heksanu, razvijano 3 puta) da bi se dobilo jedinjenje prema pronalasku (17 mg):<X>H NMR (CDC13, 400 MHz) 5 1,0 (t, 6H), 1,25 (t, 3H), 1,5 -1,7 (m, 4H), 1,95 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,65 (q, 2H), 4,05 (m, 2H), 6,9 (s, 2H).

Primer 23

3,6- dietil - 5 - (2,4 - dimetoksifenil) - [N - (1 - etilpropil) ]pirazin - 2 - amin

[Formula I: Ar = 2, 4 - dimetoksifenil; R2=- NO - etiOpropil; Rj = R3= CH2CH3]

2 - hloro- 3, 6-dietilpirazin( Chem. Farm. Bull. Jap.,27, 2027 (1979)) je preveden u željeni proizvod prema proceduri koja je opisana u primeru 1:<X>H NMR (CDC13, 300 MHz) 5 0,95 (t, 6H), 1,15 (t, 3H), 1,25 (t, 3H), 1,5 -1,7 (m, 4H), 2,45 (q, 2H), 2,65 (q, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,0

- 4,2 (br, 2H), 6,5 (s, IH), 6,55 (d, IH), 7,2 (d, IH). LC- MS: 358.

Primer 48a

3, 6 - dietil - 5 - (2, 4 - dietoksi)fenil - [N - (1 - etilpropil)]pirazin - 2 - amin

[Formula I: Ar = 2, 4 - dietoksifenil; R2= -N(l- etil)propil; Ri = R3= CH2CH3]

A: Rastvoru 3, 6 - dietil - 5 - (2, 4 - dimetoksifenil) - [N - 0 - etilpropil)]pirazin - 2 - amina (910 mg, 2,54 mmol) (dobijen u primeru 23) u dihlormetanu je dodat BBr3(1N, 6 ml) na - 78°C. Smeša je mešana u toku 10 min, a onda je postepeno zagrevana do sobne temperature i mešana je u toku 3 h pre nego što je bila sipana u smešu led - voda i što se bila ekstrahovana sa dihlormetanom. Vodenom sloju je pojačana baznost sa zas. NaHC03i ekstrahovan je sa dihlormetanom. Kombinovani ekstrakti su osušeni (natrijum sulfat), filtrirani su, koncentrovani i ostatak je prečišćen pomoću stuba (20% EtOAc u heksanu) da bi se dobilo 3, 6 - dietil - 5 - (2,4 - dihidroksifenil) - [N - 0 - etilpropil)]pirazin - 2 - amina u vidu žutog ulja (590 mg, 71 %):<X>H NMR (CDC13, 400 MHz) 5 0,94 (t, 6H), 1,30 (t, 3H), 1,36 (t, 3H), 1,57 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 2,62 (q, 2H), 2,86 (q, 2H), 4,15 (m, 2H), 6,41 (d, IH), 6,51 (d, IH), 7,27 (d, IH). LC - MS: 330 (M+l).

B: Gore navedeno žuto ulje (60 mg, 0,182 mmol) je rastvoreno u DMF (2 ml) i alkilovano je sa jodoetanom (0,072 ml, 0,9 mmol) u prisustvu K2C03(125 mg) na 75°C u toku 2 h. Reakciona smeša je onda razblažena sa vodom i ekstrahovana je sa EtOAc. Ekstrakti su osušeni (natrijum sulfat), filtrirani su, koncentrovani i ostatak je prečišćen pomoću stuba (2,5% MeOH u dihlormetanu) da bi se dobilo jedinjenje prema pronalasku u vidu ulja (49 mg, 70%): *H NMR (CDCI3,400 MHz) 5 0,96 (t, 6H), 1,13 (t, 3H), 1,27 (m, 6H), 1,42 (t, 3H), 1,57 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,66 (q, 2H), 3,95 - 4,15 (m, 6H), 6,49 (s, IH), 6,53 (d, IH), 7,15 (d, IH). LC - MS: 387 (M+l).

Primeri 48b - 48k se mogu dobiti prema opštoj proceduri koja je opisana u primeru 48a.

Primer 48o:

[N - 0 - etil)propil] - 5 - [(2 - dimetuarnino - 4 - metil)piridin - 5 - il] - 3, 6 - dieuipirazin - 2 - arnin

[Formula 1: Ar = (2 - dimetilamino - 4 - metil)piridin - 5 - il; R2= - N(l - etil)propil); R| = R3= CH2CH3]

5 - bromo - 3, 6 - dietil - [N - 0 - etil) propil]pirazin - 2 - amin koji je dobijen u primeru 23 reagovao je sa [(2 - dimetilamino - 4 - metil) piridin - 5 - il]magnezijum bromidom kao u primeru 21 da bi se dobilo jedinjenje prema pronalasku.

<1>HNMR (CDCI3, 400 MHz) 5 0,96 (t, 6H), 1,14 (t, 3H), 1,28 (t, 3H), 1,57 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,48 (m, 2H), 2,64 (q, 2H), 3,12 (s, 6H), 4,10 (m, 2H), 6,43 (s, IH), 7,89 (s, IH). LC - MS: 356

Primer 49

|N - (1 - etil)propil| - 5 - (2 - metoksi - 4, 6 - dimetilfenil) - 3, 6 - dimetilpirazin - 2 - amin

[Formula I: Ar = 2 - metoksi - 4, 6 - dimetilfenil; R2= - NO - etil)propil; Ri = R3= CH3]

A Rastvoru 2 - hloro - 3, 6 - dimetilpirazina (0,71 g, 5,0 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin) paladijuma(0) (140 mg, 2,5 mol%) u etilen glikol dimetil etru (30 mL) dodata je 2 - metoksi - 4, 6 - dimetilbenzolboma kiselina (1,08 g, 6,0 mmol), što je bilo praćeno dodavanjem 1 M vodenog rastvora natrijum karbonata (15 mL). Smeša je mešana na 70 - 75°C preko noći, pušteno je da se ohladi, pa je razblažena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i dva puta je ekstrahovana sa Et20. Kombinovani ekstrakti su osušeni (natrijum sulfat), filtrirani su i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću kratke podloge od silika gela da bi se dobilo 1,4 g sirovog proizvoda.

B. Sirovi proizvod koji je dobijen gore rastvoren je u dihlormetanu (20 mL), ohlađen je na 0°C i dodata je m - hloroperoksibenzojeva kiselina (70%, 1,2 g) deo po deo. Posle 4 h na ambijentalnoj temperaturi smeša je razblažena sa n - heksanom (20 mL) i isprana je sa 1 M vodenog rastvora natrijum hidroksida. Organska faza koja je odvojena je osušena (natrijum sulfat), filtrirana je, koncentrovana je u vakuumu i ostatak je upotrebljen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. C. Sirovi N - oksid je rastvoren u fosfor oksihloridu (10 mL) i rastvor je zagrejan na 80°C preko noći. Isparavanje fosfor oksihlorida i konvencionalna obrada ostatka vodom praćena hromatografijom na silici dala je 2 - aril - 5 - hloro - 3, 6 - dimetilpirazin u vidu bele čvrste materije (0,76 g). D. Rastvoru hloropirazina koji je dobijen u C (260 mg, 0,94 mmol) i tris(dibenzilidenaceton) dipaladijuma(O) (11 mg) u toluenu (10 mL) dodato je 0,2 M rastvora tri -terc.- butilfosfina u toluenu (0,10 mL). Posle 15 min na sobnoj temperaturi dodati su redom 1 - etilpropilamin (0,14 mL) i kalijum t- butoksid (1,0 M u THF, 1,4 mL) i reakciona smeša je zagrevana na 80°C u toku 4 h. Pušteno je da se smeša ohladi do sobne temperature, razblažena je sa etrom, isprana je sa vodenim rastvorom amonijum hlorida, osušena je (natrijum sulfat), filtrirana je, koncentrovana i hromatografisana na silici da bi se dobio željeni proizvod u vidu bele čvrste materije (250 mg):<*>H NMR (CDCI3,400 MHz) 5 0,95 (t, 6H), 1,5 -1,7 (m, 4H), 2,0 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,4 (s, 6H), 3,7 (s, 3H), 3,95 (br d, IH), 4,1 (br q, IH), 6,6 (s, IH), 6,7 (s, IH).

Frimeri 50 - 53 mogu se dobiti prema opštoj proceduri koja je opisana u primeru 49.

Primer 50

N - benzil - 5 - (2 - metoksi - 4,6 - dimetilfenil) - 3,6 - dietilpirazin - 2 - amin

[Formula 1: Ar = - 2 - metoksi - 4, 6 - dimetilfenil; R2= - NHCH2C6H5); R]= R3= CH2CH3]MS (CD 376.

Primer 51

5 - (2 - metoksi - 4,6 - (limetilfenil) - 3,6 - dietilpirazin -[N- (1 - fenil - 2 - metil)propil] - 2 - arnin

[Formula I: Ar = 2 - metoksi - 4, 6 - dimetilfenil; R2= - NHCH(C6H5)CH(CH3)CH3; Ri = R3= CH2CH3]

MS (CI) 418.

Primer 52

5 - (2 - metoksi - 4, 6 - dimetilfenil) - 3,6 - dietilpirazin - |N - 0 - propil)butil] - 2 - amin [Formula I: Ar = 2 - metoksi - 4, 6 - dimetilfenil; R2= - NHCH(CH2CH2CH3)2; Rj = R3= CH2CH3]MS (CI) 384.

Primer 53

[N - 0 - metoksi) - 2 - butil] - 5 - (2 - metoksi - 4, 6 - dimetilfenil) - 3, 6 - dietilpirazin - 2 - amin [Formula 1: Ar - 2 - metoksi - 4, 6 - dimetilfenil; R2= - NCH(CH2OCH3)CH2CH3; Rj= R3= CH2CH3]MS (CI) 372.

Primer 54

5 - (2 - metoksi - 2,4 - dimetilfenil) - 3,6 - dimetil - 2 - (3 - pentiloksi)pirazin

[Formula I: Ar = 2 - metoksi - 4, 6 - dimetilfenil; R2= - OCH(CH2CH3)2; Rj = R3= CH3]

Suspenziji NaH (60% u mineralnom ulju, 40 mg) u DMF (0,5 mL) dodat je 3 - pentanol (0,1 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se nije okončalo izdvajanje vodonika. Rezultujućem alkoksidnom rastvoru dodat je N - metilpirolidinonski rastvor 2 - aril - 5 - hloro - 3, 6 - dimetilpirazina (20 mg u 0,5 mL rastvarača) koji je dobijen kao u primeru 49C. Posle 1 h na sobnoj temperaturi smeša je zagrevana na 70°C u toku još jednog sata pre nego što je pušteno da se ohladi i razblažena je sa vodenim rastvorom amonijum hlorida i dva puta je ekstrahovana sa Et20. Kombinovane organske materije su osušene (natrijum sulfat), filtrirane su, koncentrovane i hromatografisane na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje prema pronalasku u vidu bezbojnog ulja (15 mg):<l>H NMR (CDC13, 400 MHz) 5 1,0 (t, 6H), 1,75 (m, 4H), 1,95 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 5,1 (kvint, IH), 6,6 (s, IH), 6,7 (s, IH): MS (CI) 329, 259.

Primer 63

[N - (1 - etil)propil] - 3, 6 - dimetil - 5 - {2 - [2 - (4 - morfolino)etil]oksi - 4,6 - dimetitfeniljpirazin - 2 - amin

[Formula I: Ar = 2 - [2 - (4 - morfolino)etil]oksi - 4, 6 - dimetilfenil; R2= - NHCH(CH2CH3)2; Ri= R3= CH3]

A. Rastvor 2 - hloro - 3, 6 - dimetil - 5 - (2 - metoksi - 4, 6 - dimetilfenil) pirazina (180 mg) u dihlorometanu je ohlađen na 0°C i dodat je polako kap po kap bor tribromid (0,1 mL). Posle dodavanja smeša je dalje mešana na 0°C u toku 1,5 h, razblažena je sa Et20, isprana je sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, osušena je (natrijum sulfat), filtrirana je i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je upotrebljen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

B. Rastvoru sirovog fenola i kalijum karbonata (400 mg) u DMF (4 mL) je dodat 4 - (2 - hloroetil)morfolin hidrohlorid (200 mg) odjednom i smeša je mešana na 60°C u toku 4 h. Posle daljeg mešanja na sobnoj temperaturi preko noći smeša je sipana u vodeni rastvor natrijum bikarbonata i dva puta je ekstrahovana sa Et20 - heksanom. Kombinovani ekstrakti su osušeni (natrijum sulfat), filtrirani su, koncentrovani i hromatografisani na silici (eluent 5% trietilamin u 1:1 EtOAc - heksanu) da bi se dobio proizvod u vidu bezbojnog ulja (160 mg). C. Hloropirazin je preveden u odgovarajući aminopirazin prema istoj proceduri kao u primeru 49D: IH NMR (CDC13,400 MHz) 5 0,95 (m, 6H), 1,6 (m, 4H), 2,0 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (m, 4H), 2,35 (s, 6H), 2,6 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,9 (d, IH), 4,0 (m, 2H), 4,05 (m, IH), 6,55 (s, IH), 6,7 (s, IH); MS (CI) 427.

Primer 75

3 - bromo - 6 - hloro - 5 - (2,4 - dihlorofenil) - [N - 0 - etil)propil]pirazin - 2 - amin

[Formula I: Ar = 2,4 - dihlorofenil; ^ = Br; R2= - NHCH(CH2CH3)2; R3= Cl]

A. Rastvor 2, 6 - dihloropirazina (2,2 g) i 1 - etilpropilamina (5 mL) u EtOH (10 mL) je zagrevan na 140°C u teflonskoj zapečaćenoj cevi. Rezultujući rastvor je koncentrovan u vakuumu, razblažen je sa vodom i dva puta je ekstrahovan sa heksanom - etil etrom. Kombinovani ekstrakti su osušeni (natrijum sulfat), filtrirani su, koncentrovani u vakuumu i ostatak je filtriran kroz kratku podlogu od silika gela. Filtrat je koncentrovan da bi se dobio 2 - (3 - pentilamino) - 6 - hloropirazin u vidu smeđeg ulja koje očvršćava pri stajanju (3,0 g).

B. Rastvor navedenog amina (4,09 g; 20,48 mmol) u hloroformu (80 ml) je ohlađen na 0°C i dodat je N - bromosukcinimid (3,65 g; 20,48 mmol) deo po deo. Smeša je mešana na 0°C u toku 30 min, sipana je u zasićeni vodeni rastvor NaHC03i ekstrahovana je sa dihlorometanom. Kombinovani ekstrakti su redom isprani sa vodom i sa slanim rastvorom, osušeni su (natrijum sulfat) i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je hromatografisan na silika gelu (6% EtOAc u heksanu) da bi se dobio željeni 3 - bromopirazin kao sporedni proizvod (0,53 g; 9%) zajedno sa 6 - hloro - 5 - bromo - [N - 0 - etil)propil]pirazin - 2 - aminom (4,37 g; 77%) kao glavnim izomerom. C. 5 - bromopirazin koji je dobijen kao što je gore opisano podvrgnut je Suzukijevom spajanju sa 2, 4 - dihlorobenzolbornom kiselinom prema proceduri iz primera 1C da bi se dobio 6 -hloro - 5 (2, 4 - dihlorofenil) - [N - 0 - etil)propil]pirazin - 2 - amin. D. Aril pirazin je ponovo bromiran korišćenjem N - bromosukcinimida kao što je opisano u primeru 75B da bi se dobio željeni proizvod: *H NMR (CDC13,400 MHz) 8 0,97 (t, 6H), 1,58 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 4,00 (m, IH), 5,20 (d, IH), 7,30 (s, 2H), 7,50 (s, IH); MS (CI) 422.

Primer 76

6 - hloro - 5 - (2,4 - dihlorofenil) - [N - (1 - etil)propil] - 3 - (2 - propenil)pirazin - 2 - amin

[Formula I: Ar = 2,4 - dihlorofenil; Rj= CH2CH = CH2; R2= - NHCH(CH2CH3)2; R3= Cl]

Bromopirazin koji je dobijen u primeru 75 se prevodi u željeni proizvod korišćenjem alilborne kiseline prema istoj proceduri kao u primeru 1C:<*>H NMR (CDC13,400 MHz) 5 0,93 (t, 6H), 1,50 - 1,71 (m, 4H), 3,50 (d, 2H), 4,05 (m, IH), 4,55 (d, IH), 5,22 (m, 2H), 5,92 (m, IH), 7,34 (m, 2H), 7,48 (m, 1H);MS (CD 384.

Primer 77

6 - hloro - 5 - (2,4 - dihlorofenil) - 3 - etil - [N - (1 - etil) propil] pirazin - 2 - amin

[Formula 1: Ar = 2, 4 - dihlorofenil; Ri=CH2CH3; R2= - NHCH(CH2CH3)2; R3= Cl]

Bromopirazin koji je dobijen u primeru 75 se prevodi u željeni proizvod korišćenjem etanbome kiseline prema istoj proceduri kao u primeru 1C:<J>H NMR (CDC13, 400 MHz) 5 0,96 (t, 6H), 1,30 (t, 3H), 1,56 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 4,08 (m, IH), 4,35 (d, IH), 7,32 (d, IH), 7,33 (s, H), 7,48 (d, IH); MS (CI) 372.

Primer 78

5 - (2,4 - dihlorofenil) - 6 - etil - [N - 0 - etil)propil]pirazin - 2 - amin

[Formula I: Ar = 2,4 - dihlorofenil; Ri= H; R2= - NHCH(CH2CH3)2; R3= CH2CH3]

A. 6 - hloro - [N - 0 - etii)propil]pirazin - 2 - amin koji je dobijen u primeru 75A reaguje sa etil magnezijum bromidom kao u primeru 21 da bi se dobio 6 - etil - [N - (1 - etil)propil]pirazin - 2 - amin.

B. Gore navedeni amin je bromiran i spojen se 2,4 - dihlorobenzolbornom kiselinom prema istoj proceduri kao što je opisano u primerima 75B i 75C, respektivno, da bi se dobilo jedinjenje prema pronalasku: !H NMR (CDCI3,400 MHz) 5 0,97 ft, 6H), 1,13 (t, 3H), 1,56 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 3,72 (m, IH), 4,45 (d, IH), 7,25 (d, IH), 7,30 (dd, IH), 7,48 (d, IH), 7,74 (s, IH); MS (CD 338.

Primer 79

3 - bromo - 5 - (2,4 - dihlorofenil) - 6 - etil - [N - (1 - etil) propil] pirazin - 2 - amin

[Formula I: Ar = 2, 4 - dihlorofenil; Rj= Br; R2= - NHCH(CH2CH3)2; R3= CH2CH3]

Proizvod iz primera 78 se bromira kao u primeru 75B da bi se dobilo jedinjenje prema pronalasku:<*>H NMR (CDC13,400MHz) 8 0,97 (t, 6H), 1,14 (t, 3H), 1,56 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 4,02 (m, IH), 5,00 (d, IH), 7,25 (d, IH), 7,30 (dd, IH), 7,46 (d, IH); MS (CI) 416.

Primer 83

5 - (2,4 - dihlorofenil) - 6 - etil - [N - (1 - etil) propil] - 3 - metoksipirazin - 2 - amin

[Formula 1: Ar = 2,4 - dihlorofenil; Ri= OCH3; R2= - NHCH(CH2CH3)2; R3= CH2CH3]

1 N rastvoru natrijum metoksida u N - metilpirolidinonu je dodat 3 - bromo - 6 - etil - 5 - (2, 4 - dihlorofenil) - [N - 0 - etil)propil]pirazin - 2 - amin koji je dobijen kao u primeru 79. Smeša je zagrevana na 70°C u toku 6 h pre nego što je pušteno da se ohladi i razblažena je sa vodom i reakciona smeša je ekstrahovana sa 20% EtOAc u heksanu. Kombinovani ekstrakti su isprani sa vodom, osušeni su (natrijum sulfat), filtrirani, koncentrovani u vakuumu i hromatografisani na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje prema pronalasku: *H NMR (CDC13, 400 MHz) 5 0,97 (t, 6H), 1,12 (t, 3H), 1,56 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 2,40 (q, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,04 (m, IH), 4,82 (d, IH), 7,28 (m, 2H), 7,48 (d, IH); MS (CI) 368.

Primer 84

5 - (2,4 - dihlorofenil) - 3 - etil - 6 - metil - [N - 0 - etil) propil] pirazin - 2 - amin

[Formula I: Ar = 2,4 - dihlorofenil; Ri= CH2CH3; R2= - NHCH(CH2CH3)2; R3= CH3]

A: Rastvoru 2 - (3 - pentilamino) - 6 - hloropirazina (4,26 g, 21,3 mmol) (dobijenog u primeru 75) u THF (30 mL) na sobnoj temperaturi je dodat [1, 3 - bis(difenilfosfino)propan]dihloronikl(II)

(540 mg). Posle 10 min je dodat polako kap po kap metilmagnezijum bromid (3,0 M u dietil etru, 15,7 mL) na 0°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h. Rezultujući tamni rastvor je sipan u vodeni rastvor amonijum hlorida i dva puta je ekstrahovan sa etrom. Kombinovani ekstrakti su osušeni (natrijum sulfat), filtrirani su, koncentrovani i hromatografisani da bi se dobio željeni proizvod u vidu svetio smeđeg ulja (98%).

B : Rastvor navedenog ulja u hloroformu (60 mL) je ohlađen na 0°C i dodat je N - bromosukcinimid (3,8 g) deo po deo. Posle dodavanja smeša je dalje mešana u toku 1 h, pri čemu je pušteno da se zagreje do sobne temperature. Smeša je onda koncentrovana u vakuumu do smanjenja zapremine, pretvorena je u prah sa heksanom, filtrirana je, isprana je sa heksanom i filtrat je koncentrovan i hromatografisan na silika gelu (eluiranje sa 8% etil acetata u heksanu) da bi se dobio 5 -bromo - [N - (1 - etil) propil] - 6 - metilpirazin - 2 - amin (92%).

C. Pomešani rastvor navedenog bromida (1,2 g; 4,65 mmol) i

tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (4 mol%) u etilen glikol dimetil etru (60 mL) je mešan na sobnoj temperaturi u toku 15 min, kada su redom dodati 2, 4 - dihlorobenzolborna kiselina (1,3 g, 7 mmol) i vodeni rastvor natrijum karbonata (1,0 M, 12 mL). Smeša je zagrevana na 75°C uz mešanje u toku 1,5 h, a onda je razblažena sa 0,1 N natrijum hidroksida i dva puta je ekstrahovana sa 1:1 heksanom

- etil etrom. Kombinovani ekstrakti su osušeni (natrijum sulfat), filtrirani su, koncentrovani i hromatografisani na silici (4 :1 heksan - EtOAc) da bi se dobilo 5 - (2, 4 - dihlorofenil) - 6 - metil - [N -

(1 - etil)propil]pirazin - 2 - amina u vidu žutog ulja (1,46 g, 97%): JH NMR (CDC13, 400 MHz) 5 0,97 (t, 6H), 1,54 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,65 (m, IH), 4,50 (br, IH), 7,27 (d, IH), 7,31 (dd, IH), 7,48 (d, IH), 7,76 (s, IH).

D : Rastvor navedenog ulja (1,27 g; 3,92 mmol) u hloroformu (40 mL) je ohlađen na 0°C i dodat mu je N - bromosukcinimid (770 mg) deo po deo. Posle dodavanja smeša je dalje mešana u toku 1 h, pri čemu je pušteno da se zagreje do sobne temperature. Smeša je onda koncentrovana u smanjenja zapremine, pretvorena je u prah sa heksanom, filtrirana je, isprana je sa heksanom i nitrat je koncentrovan i hromatografisan na silika gelu (eluiranje sa 3% etil acetata u heksanu) da bi se dobio 3 - bromo - 5 (2,4 - dihlorofenil) - 6 - metil - [N - 0 - etil) propil]pirazin - 2 - amin (1,56 g, 98%).

E : Pomešani rastvor 3 - bromo - 5 - (2, 4 - dihlorofenil) - 6 - metil - [N - 0 - etil)propil]pirazin - 2 - amina (960 mg; 2,38 mmol) i tetralds(trifenilfosfin)paladijuma(0) (4 mol%)u etilen glikol dimetil etru (25 mL) je mešan na sobnoj temperaturi u toku 15 min, a onda su redom dodati etanborna kiselina (1,0 g) i vodeni rastvor natrijum karbonata (1,0 M, 8,5 mL). Smeša je zagrevana na 75°C uz mešanje u toku 12 h, a onda je razblažena sa 0,1 N natrijum hidroksida i dva puta je ekstrahovana sa 1:1 heksanom - etil etrom. Kombinovani ekstrakti su osušeni (natrijum sulfat), filtrirani su, koncentrovani i hromatografisani na silici (10:1 heksan - EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje prema pronalasku u vidu žutog ulja (460 mg, 55%): XH NMR (CDC13, 400 MHz) 5 0,95 (t, 6H), 1,28 (t, 3H), 1,54 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,65 (q, 2H), 4,13 (m, 2H), 7,27 (d, IH), 7,31 (d, IH), 7,48 (s, 1H).LC-MS: 352 (M+l).

Primer 84a

5 - (2,4 - dihlorofenil) - 3 - etoksi - 6 - etil - [N - (1 - etil) propil] pirazin - 2 - amin

[Formula I: Ar = 2,4 - dihlorofenil; Rx= OCH2CH3; R2= - NHCH(CH2CH3)2; R3= CH2CH3]

Ista reakcija kao u primeru 83 sa natrijum etoksidom dala je jedinjenje prema pronalasku:<*>H NMR (CDC13, 400 MHz)) 5 0,95 (t, 6H), 1,10 (t, 3H), 1,37 (t, 3H), 1,55 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 4,05 (m, IH), 4,33 (q, 2H), 4,81 (d, IH), 7,24 (d, IH), 7,26 (dd, IH), 7,46 (d, IH); MS (CI) 382.

Primer 85

5 - (2, 4 - dihlorofenil) - 6 - etil - [N - (1 - etil) propil] - 3 - metilpirazin - 2 - amin

[Formula I: Ar = 2,4 - dihlorofenil; Ri= CH3; R2= - NHCH(CH2CH3)2; R3= CH2CH3]

3 - bromo - 5 - (2,4 - dihlorofenil) - 6 - etil - [N - (1 - etil) propil]pirazin - 2 - amin koji je dobijen u primeru 79 je preveden u jedinjenje prema pronalasku korišćenjem metil magnezijum bromida prema istoj proceduri koja je korišćena u primeru 21: JH NMR (CDC13, 400 MHz) 5 0,97 (t, 6H), 1,12 (t, 3H), 1,56 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,42 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 7,25 (d, IH), 7,29 (dd, IH), 7,46 (d, 1H);MS(CI) 352.

Primer 86

3 - bromo - 5 - (2,4 - dihlorofenil) - [N - (1 - etil) propil] - 6 - metoksipirazin - 2 - amin

[Formula I: Ar = 2,4 - dihlorofenil; ^=Br; R2= - NHCH (CH2CH3)2; R3= OCH3]

6 - hloro - 5 - (2,4 - dihlorofenil) - [N - 0 - etil)propil]pirazin - 2 - amin koji je dobijen u primeru 75C je preveden u 5 - (2,4 - dihlorofenil) - 6 - metoksi - [N - (1 - etil)propil]pirazin - 2 - amin prema istoj proceduri koja je korišćena u primeru 83, koji je dalje preveden u jedinjenje prema pronalasku prema istoj proceduri koja je korišćena u primeru 79: JH NMR (CDC13,400 MHz) 8 0,97 (t, 6H), 1,60 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,92 (m, IH), 4,98 (d, IH), 7,27 (dd, IH), 7,34 (d, IH), 7,44 (d, IH); MS (CI) 418.

Primer 86a

5 - (2,4 - dihlorofenil) - [N - (1 - etil) propil] - 3, 6 - dimetoksipirazin - 2 - amin

[Formula I: Ar = 2, 4 - dihlorofenil; Ri= R3= OCH3, R2= - NHCH(CH2CH3)2]

Rastvoru 3 - bromo - 5 - (2, 4 - dihlorofenil) - [N - 0 - etil) propil] - 6 - metoksipirazin - 2 - amina (0,8 mmol, dobijen u primeru 86) u 1 - metil - 2 - pirolidinonu (5 ml) dodat je natrijum metoksid (3,0 mmol). Rezultujuća smeša je onda zagrevana na 80°C u toku tri dana. Smeša je zatim razblažena sa vodom i ekstrahovana je sa etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su pažljivo isprani sa vodom, a onda sa slanim rastvorom i osušeni su. Pošto je rastvarač odstranjen, sirovi proizvod je prečišćen pomoću stuba sa silika gelom (eluiran je sa 3% EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje prema pronalasku u vidu svetio žutog ulja (65% prinos).<*>H NMR (CDC13,400 MHz) 8 0,97 (t, 6H), 1,56 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,95 (m, IH), 4,82 (d, IH), 7,27 (dd, IH), 7,40 (d, IH), 7,44 (d, 1H),MS (CD 370.

Primer 86b

3 - etil - 5 - (2,4 - dihlorofenil) - [N - (1 - etil) propil] - 6 - metoksipirazin - 2 - amin

[Formula 1: Ar = 2, 4 - dihlorofenil; ^ = CH2CH3; R3= OCH3, R2= - NHCH(CH2CH3)2]

A: Rastvoru 2 - (3 - pentilamino) - 6 - hloropirazina (3,3 g, 16,5 mmol) (dobijen u primeru 75) u 1 - metil - 2 - pirolidinonu (15 mL) na sobnoj temperaturi je dodat rastvor natrijum metoksida u metanolu (5,0 M, 10 ml). Rezultujući rastvor je zagrevan na 50°C u toku 20 h, a onda je isparen i sipan u vodu i dva puta je ekstrahovan sa etil acetatom/heksanom (1:1). Kombinovani ekstrakti su osušeni (natrijum sulfat), filtrirani su, koncentrovani i hromatografisani da bi se dobio N - (1 - etil) propil - 6 - metoksipirazin - 2 - amin u vidu svetio žute čvrste materije (98%).

B : Rastvor navedene čvrste materije u hloroformu (60 mL) je ohlađen na 0°C i dodat je N - bromosukcinimid (3,0 g) deo po deo. Posle dodavanja smeša je dalje mešana u toku 1 h, pri čemu je pušteno da se zagreje do sobne temperature. Smeša je onda razblažena sa dihlorometanom, isprana je sa zasićenim NaHC03, vodom, slanim rastvorom i osušena je i filtrirana. Filtrat je koncentrovan i hromatografisan na silika gelu (eluiranje sa dihlorometanom/heksanom 1:1) da bi se dobio 3 - bromo - [N - (1 - etil)propil] - 6 - metoksipirazin - 2 - amin u vidu žutog ulja (35%). !H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 0,93 (t, 6H), 1,56 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,92 (m, IH), 4,85 (d, IH), 7,18 (s,

IH).

C : Rastvoru navedenog 3 - bromo - [N - (1 - etil) propil] - 6 - metoksipirazin - 2 - amina (1,27 g, 4,63 mmol) u THF (30 mL) je dodat [1,3 - bis(difenilfosfino)propan]dihloronikl(II) (125 mg). Posle 10 min je dodat etilmagnezijum bromid (1,0 M u THF, 9,7 mL) polako, kap po kap na 0°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h. Rezultujući tamni rastvor je sipan u vodeni rastvor amonijum hlorida i dva puta je ekstrahovan sa etrom. Kombinovani ekstrakti su osušeni (natrijum sulfat), filtrirani su, koncentrovani i hromatografisani (2,5% MeOH/CT^C^) da bi se dobio željeni proizvod 3 - etil - [N - 0 - etil)propil] - 6 - metoksipirazin - 2 - amin u vidu svetio žutog ulja (55%).

D : Rastvor navedenog ulja (0,55 g, 2,46 mmol) u hloroformu (10 mL) je ohlađen do 0°C i dodat je N - bromosukcinimid (445 mg) deo po deo. Posle dodavanja smeša je dalje mešana u toku 30 min, pri čemu je pušteno da se zagreje do sobne temperature. Smeša je onda koncentrovana u vakuumu do sušenja i hromatografisana je na silika gelu (eluiranje sa 5% etil acetata u heksanu) da bi se dobio 5 - bromo - 3 - etil - 6 - metoksi - [N - 0 - etil) propil]pirazin - 2 - amin (85%).

E. Pomešani rastvor navedenog bromida (100 g; 0,33 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin) paladijuma(O) (5 mol%) u etilen glikol dimetil etru (3 mL) je mešan na sobnoj temperaturi u toku 15 min, kada su redom dodati 2,4 - dihlorobenzolborna kiselina (95 mg) i vodeni rastvor natrijum karbonata (1,0 M, 0,75 mL). Smeša je zagrevana na 75°C uz mešanje u toku 15 h, a onda je razblažena sa vodom i dva puta je ekstrahovana sa 1:1 heksanom - etil etrom. Kombinovani ekstrakti su osušeni (natrijum sulfat), filtrirani su, koncentrovani i hromatografisani na silici (6% etil acetata u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje prema pronalasku u vidu žutog ulja (121 mg, 99%):<1>H NMR (CDC13, 400 MHz) 5 0,97 (t, 6H), 1,27 (t, 3H), 1,56 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 2,62 (q, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,00 (m, IH), 4,18 (d, IH), 7,28 (d, IH), 7,38 (d, IH), 7,44 (s, IH). MS: 368.

Primer 86f

3 - etil - 5 - (2 - metoksi - 4 - trifluorometoksifenil) - [N - (1 - etil) propil] - 6 - metoksipirazin - 2 - amin

A( 1 - etil - propil) - ( 3 - etil - pirazin - 2- il) - amin.U cevi pod pritiskom su rastvoreni 2 - hloro - 3-etil-pirazin (1,4g, 10mmol), Pd2(dba)3, (229 mg, 0,25 mmol) iP(t-Bu)3(100 L, 0,4 mmol) u toluenu (15 mL) i mešani su na sobnoj temperaturi u toku 30 min. Dodati su 1 - etil - propilamin (1,75 mL, 15 mmol) i KOt- Bu (1 M u THF, 15 mmol, 15 mL) i tamni rastvor je mešan na 55°C (temperatura uljnog kupatila) u toku 90 min. Pušteno je da se reakciona smeša ohladi do sobne temperature, razblažena je sa etil etrom (100 mL) i isprana je sa slanim rastvorom (3 x 100 mL). Posle sušenja sa MgS04, rastvarači su odstranjeni pod smanjenim pritiskom i dobijeno je tamno ulje. Fleš hromatografijom (100% heksana do 20% etil acetata u heksanu) dobijen je željeni proizvod (710 mg, 37%). H-l NMR (CDC13, 300 MHz): 7,84 (IH, d, J = 8,1 Hz), 7,68 (IH, d, J = 9 Hz), 4,15 (br, IH), 4,05 (kvint, IH), 2,6 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1,4-1,6 (m, 4H), 1,32 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 0,95 (t, 6H, J = 7,4 Hz). MS: 194 (M+l, pozitivni mod) i 192 (M-l, negativni mod).

B.( 5 - bromo - 3 - etil - pirazin - 2- il) - ( 1- eitl - propil) - amin. Proizvod iz koraka 1(650 mg, 3,4 mmol) rastvoren je u hloroformu (20 mL) i tretiran je na sobnoj temperaturi sa N - bromosukcinimidom (600 mg, 3,5 mmol). Posle 5 min smeša je razblažena sa hloroformom (100 mL) i organski rastvor je ispran sa slanim rastvorom (3 x 100 mL), osušen je (MgSO^, filtriran i rastvarač je odstranjen pod smanjenim pritiskom da bi se dobio 5 - bromo - 3 - etil - pirazin - 2 - il) - 0 - etil -propil) - amin (700 mg, 77%). H-l NMR (CDC13, 400 MHz): 7,94 (IH, s), 4,1 (br, IH), 3,95 (kvint, IH), 2,60 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1,4-1,6 (m, 4H), 1,32 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 0,95 (t, 6H, J = 7,4 Hz). MS: 274,1 (M+l, pozitivni mod) i 270,3 (M-l, negativni mod). C.[ 3 - etil - 5- ( 2- metoksi - 4 - trifluorometoksi - fenil) - pirazin - 2- il] - ( 1 - etil - propil) - amin.

U cevi pod pritiskom smeša proizvoda iz koraka 2 (700 mg, 2,6 mmol), 2 - metoksi - 4 - trifluorometoksiborne kiseline (1,0 g, 4,2 mmol) i Pd(PPh3)4(100 mg) u toluenu (10 mL), etanolu (0,5 mL) i vodenom rastvoru K2CO3(2 M, 5 mL) je zagrevana u uljnom kupatilu na 80°C u toku 16 h. Smeša je razblažena sa etil acetatom i organska frakcija je isprana sa NaOH (2 M, 50 mL) i slanim rastvorom (3 x 50 mL), osušena je (MgSG^), filtrirana i rastvarač je odstranjen pod smanjenim pritiskom. Fleš hromatografijom ostatka (100% heksana do 4% etil acetata u heksanu) dobijen je željeni proizvod u vidu ulja (850 mg, 85%). H-l NMR (CDCI3, 300 MHz): 8,53 (IH, s), 7,91 (IH, d, J = 8,8 Hz), 6,93 (IH, d, J = 8,8Hz), 6,80 (s, IH), 4,18 (IH, d, J = 8,2 Hz), 4,10 (kvint, IH, J = 5,8 Hz), 3,88 (3H, s), 2,6 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1,4-1,6 (m, 4H), 1,37 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 0,95 (t, 6H, J = 7,4 Hz). MS: 384,3 (M+l, pozitivni mod) i 382,2 (M-l, negativni mod).D. [ 3- etil- 5- ( 2'- metoksi'- 4- trifluorometoksi'- fenil) - 4' - oksi'- pirazin - 2'- il] - ( 1- etilpropil) - amin.Aminopirazin koji je dobijen u koraku 3 (370 mg, 0,97 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (15 mL) i tretiran je sam- hloroperoksibenzojevom kiselinom u čvrstom stanju (374 mg, 1,3 ekv) na sobnoj temperaturi. Posle 3 h reakciona smeša je obrađena razblaživanjem sa dihlorometanom (50 mL) i isprana je sa 2 M NaOH (25 mL) i slanim rastvorom (3 x 50 mL). Organski rastvor je osušen (MgS04), filtriranje i rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne hromatografije na tankom sloju, (eluiranje sa 30% etil acetata u heksanu), čime je dobijen željeni proizvod (55 mg, 14%).

NMR (CDCI3, 400 MHz) H-l: 7,86 (IH, s), 7,38 (IH, d, J = 8,4 Hz), 6,89 (IH, d, J = 7,2

Hz), 6,81 (s, IH), 4,21 (IH, d, J = 8,0 Hz), 4,08 (kvint, IH, J = 6,0 Hz), 3,81 (3H, s), 2,9 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,5 -1,75 (m, 4H), 1,23 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 0,96 (t, 6H, J = 7,6 Hz),C-13:158,96,154,43,150,64, 142,56,132,86,132,47,131,32,119,15,112,22,104,58,104,58, 56,01,53,35, 26,96,17,89,10,04, 8,86. F-19 NMR: - 58,04 (s). (MS: 400,3 (M+l, pozitivni mod) i 398,3 (M-l, negativni mod).

E.[ 6 - hloro - 3 - etil - 5- ( 2- metoksi - 4 - trifluorometoksi - fenil) - pirazin - 2- il] - etil - propil) -

amin. N-oksidiz koraka 4 (40 mg, 0,1 mmol) je rastvoren u OPCI3(1,5 mL) i zagrevan je na 80°C u toku 16 h. Posle hlađenja na sobnu temperaturu reakciona smeša je razblažena sa etil etrom (100 mL) i isprana je sa NaOH (2 M, 50 mL) i slanim rastvorom (3 x 50 mL), osušena je (MgSO^, filtrirana i rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom da bi se dobio željeni hloropirazin (40 mg, 96%). NMR (CDCI3, 400 MHz) H-l: 7,32 (IH, d, J = 8,4 Hz), 6,89 (IH, d, J = 7,2 Hz), 6,80 (s, IH), 4,26 (IH, d, J = 8,4 Hz), 4,07 (kvint IH, J = 5,6 Hz), 3,82 (3H, s), 2,64 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,5 -1,75 (m, 4H), 1,29 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 0,96 (t, 6H, J = 7,2 Hz),C-13:158,20,150,91,150,14,143,80,140,95, 134,30,131,94,126,07,112,44,104,58,55,78, 53,01,26,81,25,75,10,80,10,02. F-19 NMR: - 58,03 (s).

(MS: 418,2 (M+l, pozitivan mod) i 416,2 (M-l, negativan mod).

F.[ 3 - etil - 6 - metoksi - 5- ( 2- metoksi - 4 - trifluorometoksi - fenil) - pirazin - 2- ilj -( 1- propil) -

amin.U cevi pod pritiskom hloropirazin iz koraka 5 (30 mg) je rastvoren u DMF (2 mL) i tretiran je sa natrijum metoksidom (100 mg) na 80°C u toku 120 h. Reakciona smeša je razblažena sa etil etrom (50 mL) i isprana je sa slanim rastvorom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne hromatografije na tankom sloju (15% etil acetata u heksanu da bi se dobio [3 - etil - 6 - metoksi - 5 - (2 - metoksi - 4 - trifluorometoksi - fenil) - pirazin - 2 - il] - (1 - etil - propil) - amin (10 mg, 33%), koji je identičan sa autentičnim uzorkom prema TLC i NMR.

Primer 87

6 - hloro - |N - (1 - etil)propil] - 3 - metoksi - 5 - (2, 4 - dihlorofenil)pirazin - 2 - amin

[Formula I: Ar = 2, 4 - dihlorofenil; Rx= OCH3; R2= - NHCH(CH2CH3)2; R3= Cl]

A. Rastvor u DMF (2 mL) 3 - bromo - 6 - hloro - [N - (1 - etil)propil]pirazin - 2 - amina (0,50 g; 1,8 mmol) koji je dobijen kao sporedni proizvod u primeru 75B je dodat rastvoru natrijum metoksida (sveže pripremljen od 90 mg metalnog natrijuma u metanolu; 3,9 mmol) u DMF (3 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, a onda je sipana u vodeni rastvor amonijum hlorida i dva puta je ekstrahovana sa heksanom - etil etrom. Kombinovani ekstrakti su osušeni (natrijum sulfat), filtrirani su, koncentrovani u vakuumu i hromatografisani na silika gelu da bi se dobio 6 - hloro - 3 - metoksi - [N - (1 - etil)propil]pirazin - 2 - amin (410 mg).

B. Navedeni materijal je bromiran prema istoj proceduri koja je korišćena u primeru 79 i dalje je preveden u jedinjenje prema pronalasku prema istoj Suzukijevoj proceduri spajanja koja je korišćena i u primeru 1C: JH NMR (CDC13, 400 MHz) 5 0,95 (t, 6H), 1,5 -1,7 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,0 (m, IH), 4,8 (br d, IH), 6,55 (s, IH), 6,55 (d, IH), 7,3 (d,

IH).

Primer 88

5 - (2, 4 - dihlorofenil) - [N - (1 - etil) propil] - 3 - metoksi - 6 - metilpirazin - 2 - amin

[Formula I: Ar = 2, 4 - dihlorofenil; Rt= OCH3; R2= - NHCH(CH2CH3)2; R3= CH3]

A. 6 - hloro - 3 - metoksi - [N - (1 - etil)propil]pirazin - 2 - amin koji je dobijen u primeru 87A je preveden u 6 - metil derivat prema istoj proceduri koja je korišćena u primeru 85 i dalje je bromiran prema istoj proceduri koja je korišćena u primeru 79.

B. 5 - bromopirazin koji je dobijen kao što je gore opisano preveden je u jedinjenje prema pronalasku prema istoj proceduri koja je korišćena u primeru 1C:<!>H NMR (CDC13, 400 MHz) 5 0,95 (t, 6H), 1,5-1,7 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,05 (m, IH), 4,8 (br d, IH), 7,3 (s, 2H), 7,45 (s, 1H);MS (CI) 356.

Primeri 89 - 90 se mogu dobiti prema opštim procedurama koje su opisane u primeru 88.

Primer 89

[N - (1 - etil) propil] - 3 - metoksi - 5 - (2, 4 - dimetoksifenil) - 6 - metilpirazin - 2 - amin

[Formula 1: Ar = 2,4 - dimetoksifenil; Rx= OCH3; R2= - NHCH(CH2CH3)2; R3= CH3]

<*>H NMR (CDC13, 400 MHz): 5 0,95 (t, 6H), 1,5-1,7 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,0 (m, IH), 4,7 (br d, IH), 6,5 (s, IH), 6,55 (d, IH), 7,2 (d, IH); MS (CI) 346.

Primer 90

[N - (1 - etil) propil] - 3 - metoksi - 5 - (4 - metoksi - 2 - metilfenil) - 6 - metilpirazin - 2 - amin

[Formula I: Ar = 2 - metil - 4 - metoksifenil; Ri= OCH3; R2= - NHCH(CH2CH3)2; R3= CH3]

<*>H NMR (CDC13, 400 MHz): 5 0,95 (t, 6H), 1,5-1,7 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,0 (m, IH), 4,7 (br d, IH), 6,75 (d, IH), 6,8 (s, IH), 7,15 (d, IH); MS (CD 330.

Primer 91

{4 - [6 - etil - 5 - (etiipropoksi) - 3 - metoksipirazin - 2 - il] - 3 - metoksifenoksi}trifluorometan

A. Mešanom rastvoru 2, 6 - dihloropirazina (25 g, 0,167 mol) i etanola (120 mL) u zapečaćenoj cevi dodat je 4 - metoksibenzilamin (68,6 g, 0,5 mol). Smeša je zagrevana na 115°C u toku 12 h i onda je ohlađena. Čvrsta bela materija je odstranjena filtriranjem i filtrat je isparen. Ostatak je rastvoren u etil acetatu i ispran je redom sa 2 M natrijum hidroksida, vodom i vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organske materije su osušene (magnezijum sulfat), filtrirane su i isparene da bi se dobio (6 - hloropirazin - 2 - il) [ (4 - metoksifenil)metiljamin (35,5 g) u vidu bele čvrste materije.

B. Mešanom rastvoru (6 - hloropirazin - 2 - il)[(4 - metoksifenil)metiljamina (5,0 g, 20,0 mmol) u DMF (30 mL) je dodat natrijum metoksid (7,50 g, 125,0 mmol). Smeša je zagrevana do refluksa u toku 12 h, ohlađena je i podeljena između etil acetata (100 mL) i vode (100 mL). Slojevi su razdvojeni i organski sloj je ispran sa vodom (3 x 100 mL). Kombinovani ekstrakti su osušeni

(magnezijum sulfat), filtrirani su i ispareni da bi se dobio [(4 - metoksifenil) metil] (6 - metoksipirain - 2 - il) amin (4,65 g) u vidu žute čvrste materije. C. Rastvor [(4 - metoksifenil) metil] (6 - metoksipirain - 2 - il) amina (2,45 g, 10,0 mmol) u hloroformu (50 mL) je ohlađen na 0°C i dodat je N - bromosukcinimid (1,8 g, 10,0 mmol) deo po deo. Posle dodavanja smeša je dalje mešana u toku 1 h, pri čemu je pušteno da se zagreje do sobne temperature. Smeša je isprana sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena je (magnezijum sulfat), filtrirana je i isparena. Ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije, eluiranjem sa 20% etrom u heksanu da bi se dobio (5 - bromo - 6 - metoksipirazin - 2 - il)[(4 - metoksifenil)metil]amin (1,1 g). D. Mešanom rastvoru (5 - bromo - 6 - metoksipirazin - 2 - il) [ (4 - metoksifenil) metil] amina (0,80 g, 2,50 mmol) i 2 - metoksi - 4 - trifluorometoksibenzolborne kiseline (1,75 g, 7,5 mmol) u toluenu (25 mL) dodat je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (100 mg) i kalijum karbonat (2,0 M, 2,0 mL). Smeša je zagrevana na 85°C u toku 8 h, ohlađena je do sobne temperature, razblažena je sa 2,0 M natrijum hidroksida i dva puta je ekstrahovana sa 1:1 heksanom - etil etrom. Kombinovani ekstrakti su osušeni (natrijum sulfat), filtrirani su i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije, eluiranjem sa 60% heksana u etru da bi se dobio {6 - metoksi - 5 - [2 - metoksi - 4 -

(trifluorometoksi)fenil]pirazin - 2 - il}[(4 - metoksifenil)metil]amin (967 mg).

E. Rastvor {6 - metoksi - 5 - [2 - metoksi - 4 - (trifluorometoksi)fenil]pirazin - 2 - il) [(4 - metoksifenil) metiljamina (870 mg, 2,0 mmol) u hloroformu (10 mL) je ohlađen na 0°C i dodat je N - bromosukcinimid (356 mg, 2,0 mmol) deo po deo. Posle dodavanja smeša je dalje mešana u toku 1 h, pri čemu je pušteno da se zagreje do sobne temperature. Smeša je isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena je (magnezijum sulfat), filtrirana je i isparena da bi se dobio {3 - bromo - 6 - metoksi - 5 - [2 - metoksi - 4 -

(trifluorometoksi) fenil]pirazin - 2 - il} [(4 - metoksifenil)metil]amin (920 mg) u vidu žute čvrste materije.

F. Mešanom rastvoru {3 - bromo - 6 - metoksi - 5 - [2 - metoksi - 4 -

(trifluorometoksi)fenil]pirazin - 2 - il}[(4 - metoksifenil)metil]amina (514 mg, 1,0 mmol) i etil borne kiseline (219 mg, 3,0 mmol) u toluenu (8 mL) dodat je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (50 mg) i kalijum karbonat (2,0 M, 1,0 mL). Smeša je zagrevana na 85°C u toku 8 h, ohlađena je do sobne temperature, razblažena je sa 2,0 M natrijum hidroksida i ekstrahovana je dva puta sa 1:1 heksanom - etil etrom. Kombinovani ekstrakti su osušeni (natrijum sulfat), filtrirani su i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije, eluiranjem sa 20% etra u heksanu da bi se dobio {3 - etil - 6 - metoksi - 5 - [2 - metoksi - 4 - (trifluorometoksi) feniljpirazin - 2 - il} [ (4 - metoksifenil) metil]amin (430 mg).

G. {3 - etil - 6 - metoksi - 5 - [2 - metoksi - 4 - (trifluorometoksi)feniljpirazin - 2 -il} [(4 - metoksifenil) metil]aminu (115 mg, 0,25 mmol) u metanolu (3 mL) pod atmosferom azota je dodato 1 M hlorovodonične kiseline u etru (2 mL) i 10% paladijuma na ugljeniku (40 mg). Smeša je onda hidrogenovana pri 1 ATM u toku 18 h, filtrirana je kroz Celite i isparena je da bi se dobio 3 - etil - 6 - metoksi - 5 - [2 - metoksi - 4 (trifluorometoksi) fenil]pirazin - 2 - ilamin (80 mg).

H. Mešanom rastvoru 3 - etil - 6 - metoksi - 5 - [2 - metoksi - 4 - (trifluorometoksi) feniljpirazin - 2 - ilamina (86 mg, 0,25 mmol) u 48% bromovodoniku (0,3 mL) na 0°C je dodat rastvor natrijum nitrita (21 mg, 0,3 mmol) u vodi (1 mL). Posle 1,5 h dodat je bakar bromid (43 mg, 0,3 mmol) i smeša je zagrevana na 70°C u toku 1 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature i ekstrahovana je sa etrom. Ekstrakti su osušeni (natrijum sulfat), filtrirani su i koncentrovani da bi se dobio [4 - (5 - bromo - 6 - etil - 3 - metoksipirazin - 2 - il) - 3 - metoksifenoksi]trifluorometan (76 mg).

I. Mešanom rastvoru 3 - pentanola (88 mg, 1 mmol) u THF (1 mL) dodat je 60% natrijum hidrid (12 mg, 0,3 mmol) i posle 0,5 h je dodato [4 - (5 - bromo - 6 - etil - 3 - metoksipirazin - 2- il) - 3 - metoksifenoksijtrifluorometana (41 mg, 0,1 mmol). Smeša je zagrevana na 50°C u toku 12 h, ohlađena je i podeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran sa vodom, slanim rastvorom, osušen je (natrijum sulfat), filtriran je i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne TLC eluiranjem sa 50% etra u heksanu da bi se dobio {4 - [6 - etil - 5 - (etilpropoksi) - 3 - metoksipirazin - 2 - il] - 3 - metoksifenoksijtrifluorometan u vidu bezbojnog ulja (19 mg). NMR (CDC13, 400 MHz) 0,98 (t, 6H), 1,22 (t, 3H), 1,78 (m, 4H) 2,80 (q, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 5,05 (kvintet, IH), 6,8 (s, IH), 6,90 (d, IH), 7,37 (d, IH); MS 345 (M+l).

Primer 92

Sinteza [3 - etil - 5 - (2 - metoksi - 4 - trifluorometoksi - fenil) - 6 - metilsulfanil - pirazin - 2 - il] - (1 - etil

- propil) - amina.

U cevi pod pritiskom koja je imala 0 - prsten od teflona pomešani su [6 - hloro - 3 - etil - 5 - (2 - metoksi - 4 - trifluorometoksi - fenil) - pirazin - 2 - il] - (1 - etil - propil) - amin (100 mg) koji je dobijen u koraku E primera 86e, NaSMe (200 mg), THF (5 mL) i DMF (3 mL). Smeša je zagrevana na 80°C (temperatura uljnog kupatila) u toku 72 h. Sirova smeša je razblažena sa etil acetatom (40 mL) i vodom (40 mL) i organska faza je isprana sa slanim rastvorom (3 x 100 mL). Posle sušenja (MgSO^, filtriranja i odstranjivanja rastvarača pri smanjenom pritisku izolovano je jedinjenje prema pronalasku u vidu bistrog ulja pomoću preparativne hromatografije na tankom sloju (10% EtOAc u heksanu). Prinos je bio 50 mg (49%). NMR (CDC13, 400 MHz) H-l: 7,32 (IH, d, J = 8,4 Hz), 6,88 (IH, m), 6,78 (s, IH), 4,18 (IH, d), 4,07 (m, IH), 3,78 (3H, s), 2,64 (2H, q), 2,24 (s, 3H), 1,5-1,75 (m, 4H), 1,25 (t, 3H), 0,96 (t, 6H). MS: 430,2 (M+l, pozitivni mod) i 428,4 (M-l, negativni mod).

Primer 93

2 - sek. - butilsulfanil - 5 - (2, 4 - dimetoksi - fenil) - 3, 6 - dietil - pirazin

NaH (60 mg, 1,5 mmol, 60% u mineralnom ulju) je dodat rastvoru butan - 2 - tiola (170 jal, 1,5 mmol) u THF (5 mL). Posle 10 min je dodat 2 - hloro - 5 - (2, 4 - dimetoksi fenil) - 3, 6 - dietil - pirazin (100 mg, 0,33 mmol) koji je dobijen kao u primeru 45, koraci A - C u THF (1 mL) kap po kap i smeša je zagrevana na 80°C (temperatura uljnog kupatila) u toku 16 h. Posle ekstraktivne obrade preparativnom hromatografijom na tankom sloju (heksani) je dobijeno jedinjenje prema pronalasku u vidu bistrog ulja (60 mg, 51 %). NMR (CDC13, 400 MHz) H-l: 7,19 (IH, d, J = 8,4 Hz), 6,58 (IH, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 6,60 (s, IH, J = 2,4 Hz), 3,99 (sekst, IH, J = 6,8 Hz), 3,85 (3H, s), 3,75 (3H, s), 2,81 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,58 (2H, br q, J = 6,8 Hz), 1,6-1,9 (m, 4H), 1,44 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,28 (t, 3H, J = 7,6Hz), 1,19 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,06 (t, 3H, J = 7,2 Hz), C-13:161,10,157,86,153,49, 151,79,151,67,144,47,131,68,121,18,104,78, 98, 60, 55,44, 55,33, 40,87,29,65, 27,54, 27,08, 20,56, 12,43,12,09,11,51. MS: 414,2 (M+l, pozitivni mod) i 412,2 (M-l, negativni mod).

Primer 93a

2 - sek. - butilsulfanil - 5 - (2,4 - dihloro - fenil) - 3, 6 - dietil - pirazin.

Prema sličnoj proceduri, ali polazeći od 2 - hloro - 5 - (2, 4 - dihloro - fenil) - 3, 6 - dietil - pirazina koji je dobijen kao u primeru 49, koraci A - C, dobijen je 2 - sek. - butilsulfanil - 5 - (2, 4 -dihloro - fenil) - 3, 6 - dietil - pirazin. NMR (CDC13, 400 MHz) H-l: 7,19 (IH, d,

J = 2,0 Hz), 7,26 (IH, dd, J = 2,0, 8,0 Hz), 7,18 (IH, d, J = 8,0 Hz), 3,92 (IH, sekst, J = 6,8 Hz), 2,72 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,58 (2H, br), 1,6-1,8 (m, 4H), 1,36 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,20 (t, 3H,

J = 7,6 Hz), 1,12 (3H, t, J = 7,6 Hz), 0,98 (t, 3H, J = 7,6Hz), C-13:153,93,152,40,152,00,143,69,136,46, 134,73,134,40,131,94,129,48,127,24,41,01, 29,56,27,40,27,10, 20,45,12,48,11,86,11,51. MS: 369,2 (M+l, pozitivni mod).

Primer 93b

2 - sek. - butilsulfanil - 3 - etil - 6 - metoksi - 5 - (2 - metoksi - 4 - trifluorometoksi - fenil) - pirazin.

Prema sličnoj proceduri, ali polazeći od 2 - bromo - 3 - etil - 6 - metoksi - 5 - (2 - metoksi - 4 - trifluorometoksi - fenil) - pirazina koji je dobijen kao u primeru 49, koraci A - C, dobijen je 2 - sek. - butilsulfanil - 3 - etil - 6 - metoksi - 5 - (2 - metoksi - 4 - trifluorometoksi - fenil) - pirazin. NMR (CDC13, 400 MHz) H-l: 7,37 (IH, d, J = 8,4 Hz), 6,91 (IH, m), 6,80 (IH, s), 3,94 (3H, s), 3,89 (IH, m), 3,79 (3H, s), 2,78 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,7-1,9 (m, 4H), 1,46 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,27 (t, 3H, J = 7,2

Hz), 1,07 (3H, t, J = 7,2 Hz), C-13:158,43, 155,85,150,32,149,90,146,33,135,34,133,73,131,85, 124,81,112,66,104,85, 55,93,53,57, 41,47,29,61, 26,83, 20,61,12,30,11,54, F-19 NMR: - 58,04 (s). MS: 417,2 (M+l, pozitivni mod).

Primer 94

1 - [3, 6 - dietil - 5 - (2 - metilbutil) pirazin - 2 - il| - 2,4 - dimetoksibenzol

Rastvoru 2 - metil -1 - butena (210 mg, 3,0 mmol) u THF je dodat rastvor 9 - BBN (9 - borabiciklo [3.3.1] nonan) u THF (0,5 M, 6,0 mL, 3,0 mmol). Smeša je zagrevana do refluksa pod atmosferom azota u toku 12 h i ohlađena je. Rastvoru je dodat 1 - (5 - bromo - 3, 6 - dietilpirazin - 2 - il) - 2,4 - dimetoksibenzol (664 mg, 2,0 mmol) koji je dobijen kao u primeru 49, koraci A - C, tetrakis (trifenilfosfin)paladijum(O) (50 mg) i natrijum hidroksid (3,0 M, 3,0 mL, 3,0 mmol). Smeša je zagrevana na 50°C u toku 12 h i ohlađena je. Dodat je 30% vodonik peroksid (1 mL), rastvor je mešan u toku 1 h i reakciona smeša je ekstrahovana sa etrom. Kombinovani ekstrakti su osušeni (natrijum sulfat), filtrirani su i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije, eluiran je sa 40% etrom u heksanu da bi se dobio 1 - [3, 6 - dietil - 5 - (2 - metilbutil) pirazin - 2 - il] - 2, 4 - dimetoksibenzol (393 mg).

Primer 95

2 - (2 - metoksi - 5 - triflurometoksifenil) - 3 - etil - 6 - metilamino - 5 - (1 - etilpropoksi) - pirazin

(6 - hloropirazin - 2- il) [(4 - metoksifenil) metil]amin je dobijen pomoću koraka A iz primera 91.

A. Rastvor 6 - (hloropirazin - 2 - il) [(4 - metoksifenil) metiljamina u hloroformu (4 mL/mmol NBS) je ohlađen na 0°C i dodat je N - bromosukcinimid (1,05 ekv) deo po deo, pri čemu je reakciona smeša mešana. Posle završetka dodavanja smeša je dalje mešana u toku 1 h, pri čemu je pušteno da se zagreje na sobnu temperaturu. Smeša je onda razblažena sa dihlorometanom, isprana je sa zasićenim NaHCOs, vodom, slanim rastvorom i onda je filtrirana. Filtrat je koncentrovan i prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu da bi se dobio (5 - bromo - 6 - hloropirazin - 2 - il)[(4 - metoksifenil) metil] amin.

B. U cevi pod pritiskom smeša proizvoda iz koraka A (1 ekvivalent), 2 - metoksi - 5 - trifluorometoksifenilborne kiseline (1,6 ekvivalenta) i Pd(PPh3)4(0,04 ekvivalenta) u toluenu (4 ml/mmol proizvoda iz koraka A), etanolu (0,2 ml/mmol proizvoda iz koraka A) i vodenom rastvoru K2CO3(2M, 2 ml/mmol proizvoda iz koraka A) je zagrevani na 80°C u toku 16 h. Smeša je razblažena sa etil acetatom i organska frakcija je isprana sa NaOH (2 M, 20 mL/mmol proizvoda iz koraka A) i slanim rastvorom (3 x 20 ml/mmol proizvoda iz koraka A), a onda je osušena (MgSO^, filtrirana je i rastvarač je odstranjen pod smanjenim pritiskom. Hromatografisanjem ostatka dobijen je (3 - (2 - metoksi - 5 - trifluorometoksifenil) - 6 - hloropirazin - 2 - il)[(4 - metoksifenil) metiljamin.

C. (5 - (2 - metoksi - 5 - trifluorometoksifenil) - 6 - etilpirazin - 2 - il)[(4 - metoksifenil) metil]amin se može dobiti pomoću metoda iz primera 1, korak A, zamenom 2 - hloro - 3, 6 - dimetilpirazina sa (5

- (2 - metoksi - 5 -trifluorometoksifenil) - 6 - hloropirazin - 2 - il) [ (4 - metoksifenil) metil] arninom.

D. (5 - (2 - metoksi - 5 - trifluorometoksifenil) - 6 - etilpirazin - 2 - il)amin se može dobiti metodom hidrogenovanja iz primera 91, korak G, zamenom {3 - etil - 6 - metoksi - 5 - [2 - metoksi - 4 -

(trifluorometoksi)feniljpirazin - 2 - il}[(4 - metoksifenil)metil]amina sa (5 - (2 - metoksi - 5 -trifluorometoksifenil) - 6 - etilpirazin - 2 - il) [ (4 - metoksifenil)metil]aminom.

E. 2 - bromo - 5 - (2 - metoksi - 5 - trifluorometoksifenil) - 6 - etilpirazin se može dobiti metodom halogenovanja iz primera 91, korak H, zamenom {3 - etil - 6 - metoksi - 5 - [2 - metoksi - 4 -

(trifluorometoksi)feniljpirazin - 2 - il}amina sa (5 - (2 - metoksi - 5 - trifluorometoksifenil) - 6 - etilpirazin - 2 - il) arninom.

F. 2 - (3 - pentoksi) - (5 - (2 - metoksi - 5 - trifluorometoksifenil) - 6 - etilpirazin se može dobiti metodom iz primera 91, korak I, zamenom [4 - (5 - bromo - 6 - etil - 3 - metoksipirazin - 2- il) - 3 - metoksifenoksi]trifluorometana sa 2 - bromo - (5 - (2 - metoksi - 5 -trifluorometoksifenil) - 6 - etilpirazin - 2 - il) [(4 - metoksifenil) metil] arninom.

G. 2 - (3 - pentoksi) - 3 - bromo - (5 - (2 - metoksi - 5 - trifluorometoksifenil) - 6 - etilpirazin se može dobiti metodom iz koraka A predmetnog primera zamenom (6 - hloropirazin - 2 - il) [ (4 - metoksifenil) metil]amina sa 2 - (3 - pentoksi) - 3 - bromo - (5 - (2 - metoksi - 5 - trifluorometoksifenil)

- 6 - etilpirazinom.

H. Smeši 2 - (3 - pentoksi) - 3 - bromo - (5 - (2 - metoksi - 5 - trifluorometoksifenil) - 6 - etilpirazina (1 ekvivalent), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0) (2 mol%) i 1,1' - binarni - 2, 2' - di(difenilfosfina) (BINAP) (6 mol%) u etilen glikol dimetil etru (2,4 mL/mmol supstrata) pod atmosferom azota dodat je metil amin (1,2 ekvivalenta), što je bilo praćeno sa natrijumterc. -butoksidom (1,5 ekvivalenta). Smeša je mešana na 70 - 80°C u toku 2,5 h, razblažena je sa vodenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana je sa 1:1 heksanom - dietil etrom. Kombinovani ekstrakti su osušeni (natrijum sulfat), filtrirani su, koncentrovani i onda su prečišćeni hromatografijom na silika gelu da bi se dobio 2 - (3 - pentoksi) - 3 - (N - metilamino) - (5 - (2 -metoksi

- 5 - trifluorometoksifenil) - 6 - etilpirazin.

Primer 96

Test aktivnosti vezivanja za CRF receptore

Kao što je napred diskutovano, ovde je definisan sledeći test kao standarni test vezivanja za CRF receptore.

Farmaceutska primenljivost jedinjenja prema ovom pronalasku se određuje sa sledećim testom aktivnosti CRFI receptora. Vezivanje za CRF receptore se izvodi primenom modifikovane verzije testa koji su opisali Grigoriadis i De Souza( Methods in Neurosciences,tom 5,1991). IMR-32 humane neuroblastoma ćelije, ćelijska linija koja prirodnoizražavaCRFI receptor, gajene su do sjedinjavanja u DMEM koji je sadržao FBS.

Da bi se dobile membrane koje sadrže receptor ćelije su homogenizovane u puferu za ispiranje (50 mM Tris HC1,10 mM MgCl2,2 mM EGTA, pH 7,4) i centrifugirane su pri 48000 x g u toku 10 min na 4°C. Peleta je ponovo suspendovana u puferu za ispiranje i koraci homogenizacije i centrifugiranja su izvedeni još dva dodatna puta.

Pelete membrana koje sadrže CRF receptore su ponovo suspendovane u 50 mM Tris pufera sa pH 7,7 koji je sadržao 10 mM MgCl2i 2 mM EDTA i centrifugirane su u toku 10 min pri 48000 g.

Membrane su ponovo isprane i dovedene su do koncentracije od 1500 mg/ml u puferu za vezivanje (navedeni Tris pufer sa 0,1 % BSA, 15 mM bacitracina i 0,01 mg/ml aprotinina). Za test vezivanja je dodato 100 ml preparata membrana u mikrocevčice ploča sa po 96 udubljenja koje su sadržale 100 ml<125>I - CRF (SA 2200 Ci/mmol, finalna koncentracija od 100 pM) i 50 ml testiranog jedinjenja. Vezivanje je vršeno na sobnoj temperaturi u toku 2 h. Onda je sa ploča prikupljen prinos na Brandel uređaju za prikupljanje sa ploča sa po 96 udubljenja i merena je emisija gama zračenja filtera na Wallac 1205 Betaplate meraču scintilacija tečnosti. Nespecifično vezivanje je definisano sa 1 mM hladnog CRF. IC50vrednosti su izračunate pomoću nelinearnog programa za određivanje krivih RS/1 (BBN Softvvare Products Corp., Cambridge, MA). Afinitet vezivanja jedinjenja sa formulom I izražen u vidu IC50vrednosti generalno se nalazio u opsegu od oko 0,5 nanomola do oko 10 mikromola. Prednosna jedinjenja sa formulom I su pokazivala IC50vrednosti manje od 1,5 mikromola ili jednake tome, a prednosnija jedinjenja sa formulom I su pokazivala IC50vrednosti manje od 500 nanomola, te su još prednosnija jedinjenja sa formulom I pokazivala IC50vrednosti manje od 100 nanomola i najprednosnija jedinjenja formule I su pokazivala IC50vrednosti manje od 10 nanomola.

Jedinjenja koja su prikazana u prirnerima 1 - 95 i primerima 100 - 396 su testirana u ovom testu i utvrđeno je da su pokazivala IC50vrednosti manje od 1,5 mikromola ili jednake tome.

Primer 97

Dobijanje radioaktivno obeleženih jedinjenja prema pronalasku

Jedinjenja prema pronalasku su dobijena kao radioaktivno obeležene probe izvođenjem njihove sinteze primenom prekursora koji su sadržali najmanje jedan atom koji je radioizotop. Radioizotop je prednosno izabran između najmanje jednog ugljenika (prvenstveno<14>C), vodonika (prvenstveno<3>H), sumpora (prvenstveno 35S) ili joda (prvenstveno 125I). Takve radioaktivno obeležene probe se obično sintetizuju pomoću uređaja za pripremanje radioizotopa uobičajenom sintezom radioaktivno obeleženih probnih jedinjenja. Takve uređaje za pripremanje isporučuju Amersham Corporation, Arlington Heights, IL; Cambridge Isotope Laboratories, Inc. Andover, MA; SRI International, Menlo Park, CA; Wizard Laboratories, West Sacramento, CA; ChemSin Laboratories, Leksena, KS; American Radiolabeled Chemicals, Inc., St Louis, MO i Moravek Biochemicals Inc., Brea, CA.

Tricijumom obeležena probna jedinjenja takođe se obično dobijaju katalitički putem razmene katalizirane platinom u sirćetnoj kiselini sa tricijumom, razmene katalizovane kiselinom u trifluorosirćetnoj kiselini sa tricijumom ili heterogenoj razmeni katalizovanoj sa gasovitim tricijumom. Takvo dobijanje se obično vrši i uobičajenim radioaktivnim obeležavanjem pomoću bilo kog od uređaja za pripremanje koji su navedeni u prethodnom paragrafu primenom jedinjenja prema pronalasku kao supstrata. Osim toga, izvesni prekursori mogu biti podvrgnuti razmeni tricijum - halogen sa gasovitim tricujumom, redukciji nezasićenih veza pomoću gasovitog tricijuma ili redukciji primenom natrijum borotritida, kao što je podesno.

Primer 98

Autoradiografija receptora

Autoradiografija receptora (mapiranje receptora) se vrši in vitro kao što je opisao Kuhar u odeljcima 8.1.1 do 8.1.9 u Current Protocols in Pharmacologv (1998) John Wiley & Sons, New York, primenom radioaktivno obeleženih jedinjenja prema pronalasku kao što je opisano u prethodnom primeru.

Primer 99

Dodatni aspekti prednosnih jedinjenja prema pronalasku

Najprednosnija jedinjenja prema pronalasku su podesna za farmaceutsku primenu za lečenje ljudi kao pacijenata. Shodno tome takva prednosna jedinjenja nisu toksična. Ona ne pokazuju ni akutnu toksičnost od samo jedne ili više doza, ni dugoročnu toksičnost, ni mutagenost (npr. kao što se utvrđuje u testu bakterijske reverzne mutacije, kao što je Ames test), ni teratogenost, tumorogenost ili slično, a retki su uzgredni nepovoljni efekti (nuspojave) kada se daju u terapeutski efektivnim dozama.

Prvenstveno davanje takvih prednosnih jedinjenja prema pronalasku u izvesnim dozama (npr. dozama koje su terapeutski efektivne u in vivo koncentracijama ili u prednosnim dozama od po 10, 50,100,150 ili 200 mg/kg - prvenstveno 150 mg/kg - koje se daju parenteralno ili prvenstveno oralno) ne rezultuje sa produženjem srčanih QT intervala (tj. kao što se određuje elektrokardiografijom, npr. kod zamorčadi, patuljastih svinja ili pasa). Kada se daju dnevno u toku 5 ili prvenstveno u toku deset dana, takve doze takvih prednosnih jedinjenja takođe ne uzrokuju ni uvećanje jetre koje rezultuje sa povećanjem odnosa težine jetre u odnosu na telesnu težinu većem od 100%, a prvenstveno ne većem od 75% i još prednosnije ne većem od 50% u poređenju sa odgovarajućim kontrolnim jedinkama među laboratorijskim glodarima (npr. miševa ii pacova). Prema drugom aspektu takve doze takvog prednosnog jedinjenja takođe prvenstveno ne uzrokuju uvećanje jetre koje rezultuje sa povećanjem odnosa težine jetre prema telesnoj težini većem od 50%, a prvenstveno ne većem od 25% i još prednosnije ne većem od 10% u poređenju sa odgovarajućim netretiranim kontrolnim jedinkama među psima ili drugim životinjama koje nisu glodari.

Još jedan aspekt takvih doza takvih prednosnih jedinjenja je takođe taj što ona ne podstiču oslobađanje enzima jetre (npr. ALT, LDH ili AST) iz hepatocita in vivo. Prvenstveno takve doze ne povećavaju takve enzime za više od 100%, a prvenstveno ne više od 75% i još prednosnije ne više od 50% u poređenju sa odgovarajućim netretiranim kontrolnim jedinkama među laboratorijskim glodarima. Slično tome koncentracije (u medijumu za gajenje ili drugim takvim kontaktiranim rastvorima i koji su inkubirani sa ćelijama in vitro) koje su jednake dvostrukom, a prvenstveno petostrukom i još prednosnije desetostrukom minimumu u in vivo terapeutskim koncentracijama ne izazivaju oslobađanje bilo kog od tih enzima jetre iz hepatocita in vitro.

Zbog nuspojava koje su česte usled nepoželjne aktivacije receptora ili antagonizma, prednosna jedinjenja prema pronalasku ispoljavaju svoje receptorsko - modulatorske efekte sa visokom selektivnošću. Ovo znači da se ona ne vezuju za izvesne druge receptore (tj. druge receptore osim RF receptora) sa visokim afinitetom, već da se vezuju samo da bi aktivirala ili inhibirala aktivnost drugih takvih receptora sa konstantama afiniteta većim od 100 nanomola, a prvenstveno većim od 1 mikromola, još prednosnije većim od 10 mikromola i najprednosnije većim od 100 mikromola. Takvi receptori se prednosno biraju iz grupe koja obuhvata receptore kanala za jone, uključujući tu i receptore kanala za natrijum, neurotransmiterske receptore, kao što su alfa - i beta - adrenalinski receptori, receptori muskarina (prvenstveno ml, m2 i m3 receptori), receptori dopamina i receptori metabotropnog glutaminata, a takođe obuhvataju i receptore histamina i receptore citokina, npr. receptore interlukina, a naročito IL - 8 receptore. Grupa drugih receptora za koja se prednosna jedinjenja ne vezuju sa visokim afinitetom takođe obuhvata GABAareceptore, bioaktivne peptidne receptore (uključujući NPY i VIP receptore), receptore neurokinina, receptore bradikinina (npr. BK1 receptore i BK2 receptore) i receptore hormona (uključujući tu i receptore hormona za oslobađanje tirotropina i receptore hormona za koncentrovanje melanocita).

Primer 99a

Odsustvo aktivnosti kanala za jone natrijuma

Prednosna jedinjenja prema pronalasku ne pokazuju aktivnost kao blokatori kanala za jone natrijuma. Aktivnost kanala za natrijum se može meriti standardnimin vitrotestovima vezivanja kanala za natrijum, kao što je test koji su dali Brown et al.Q.Neurosci. (1986) 265:17995 -18004). Prednosna jedinjenja prema pronalasku pokazuju manje od 15 procenata inhibicije, a prednosnije manje od 10 procenata inhibicije specifičnog liganda za vezivanje kanala za natrijum kada su prisutna u koncentraciji od 4 uM. Specifični ligand koji se koristi za kanale za jone natrijuma može biti obeležen sa batrahotoksininom, tetrodotoksinom ili saksitoksinom. Takve testove, uključujući i navedeni test Browna kao komercijalnu uslugu vrši CEREP, INC., Redmond, WA.

Alternativno, aktivnost kanala za jone natrijuma može se meriti u in vivo testu antiepileptičke aktivnosti. Antiepileptička aktivnost jedinjenja može se meriti sposobnošću jedinjenja da inhibira ekstenziju zadnjeg uda u supra maksimalnom modelu elektrošoka Muški Han Wistar pacovi (150 - 200 mg) su dozirani i.p., sa suspenzijom od 1 do 20 mg testiranog jedinjenja u 0,25% metil celuloze u toku 2 h pre testa. Vizuelna opservacija je izvršena neposredno pre testiranja radi utvrđivanja prisustva ataksije. Primenom aurikularnih elektroda puštena je struja od 200 mA u trajanju od 200 milisec i zapaženo je prisustvo ekstenzije zadnjeg uda. Prednosna jedinjenja prema pronalasku nisu pokazivala značajnu antiepileptičku aktivnost sa nivoom značajnosti p < 0,1 ili još prednosnije sa nivoom značajnosti p < 0,05, što je mereno primenom standardnog parametarskog testa statističke značajnosti, kao što je studentov T test.

Primer 99b

Optimalni in vitro poluživot

Vrednosti poluživota jedinjenja (ti/2 vrednosti) mogu biti određene pomoću sledećeg standardnog testa poluživota mikrozoma jetre. Mikrozomi jetre su dobijeni iz uzoraka uzetih iz jetre i pripremljeni su tako da je sadržaj P - 450 enzima bio približno 0,5 nmol/mg proteina. Reakcije su vršene u ploči sa dubokim udubljenjima sa udubljenjima od 5 ml kao što sledi: Fosfatni pufer: 19mL0.1 M NaH2P04, 81 mLO.l Na2HP04, pH 7,4 sa H3P04.

Kofaktorska smeša: 16,2 mg NADP, 45,4 mg glukoza - 6 - fosfata u 4 mL 100 mM MgCl2. Glukoza - 6

- fosfat dehidrogenaza: 214, 3 ul glukoza - 6 - fosfat dehidrogenaza, 1285,7 ul desuiovane vode. Polazna reakciona smeša: Pripremljeno je 3 mL kofaktorske smeše, 1,2 mL glukoza - 6 - fosfat dehidrogenaze za 6 identičnih udubljenja sa uzorcima od kojih je svaki sadržao 25 ul mikrozoma, 5 ul testiranog jedinjenja (iz rezerve od 100 uM) i 399 ul 0,1 M fosfatnog puferasa pH 7,4. Sedmo udubljenje koje je sadržalo 25 ul mikrozoma, 399 ul 0,1 M fosfatnog pufera sa pH 7,4 i 5 ul fiz rezerve od 100 uM) jedinjenja, npr. DIAZEPAMA, CLOZEPINA, sa poznatim metaboličkim svojstvima je korišćeno kao pozitivna kontrola. Reakcione smeše su prethodno inkubirane na 39°C u toku 10 min. 71 ul polazne reakcione smeše je dodato u 5 od 6 reakcionih udubljenja i u pozitivno kontrolno udubljenje, 71 ul 100 mM MgCl2 je dodato u šesto kontrolno udubljenje koje je korišćeno kao negativna kontrola. U svakom vremenskom trenutku (0,1, 3, 5 i 10 minuta) 75 ul reakcione smeše je pipetirano u ploču sa 96 udubljenja sa dubokim udubljenjima koja je sadržala 75 ul ledeno hladnog acetonitrila. Uzorci su vrtloženi i centrifugirani su u toku 10 min pri 6000 obrt/min (Sorval T 6000D rotor). Supernatant, po 75 ul iz svakog reakcionog udubljenja je prenetna ploču sa 96 udubljenja koja je sadržala 150 ul internog standarda po udubljenju. Preostalo test jedinjenje je kvantifikovano pomoću LCMS i nacrtana je koncentracija jedinjenja u odnosu na vreme, a korišćen je komercijalno raspoloživi statistički softver za ekstrapolaciju ti/2testiranog jedinjenja.

Prednosna jedinjenja prema pronalasku pokazuju in vitro ti/2vrednosti veće od 10 minuta i manje od 4 sata. Najprednosnija jedinjenja prema pronalasku pokazuju in vitro ti/2vrednosti između 30 minuta i 1 sata u milmjzomima humane jetre.

Primer 99c

MDCK toksičnost

Toksičnost testiranog jedinjenja može biti procenjena merenjem dejstva jedinjenja na proizvodnju ATP od strane MDCK ćelija.

MDCK ćelije, br. proizv. CCL - 34, mogu se nabaviti od ATCC, Manassas, VA i održavaju se u sterilnim uslovima pomoću metoda koje su opisane u isporučiočevom proizvodno - informacionom prospektu. PACKARD BIOSCIENCE, (Groningen, Te Neterlands) ATP LITE-M Luminescent detection kit (pribor za detekciju), br. proizv. 6016941, može se koristiti za nadziranje proizvodnje ATP od strane MDCK ćelija.

Pre testa 1 ul test jedinjenja ili kontrolni uzorak je pipetiran u PACKARD (Meriden, CR providne ploče sa po 96 udubljenja. Testirana jedinjenja i kontrolni uzorci su razblaženi u DMSO da bi se dobila finalna koncentracija u testu od 10 mikromola, 100 mikromola ili 200 mikromola. Kontrolni uzorci su lekovi koji kao jedinjenja imaju poznata svojstva toksičnosti.

Grupisane MDCK ćelije su tripsinizirane, sakupljene su i razblažene do koncentracije od 0,1 x IO<6>ćelija/ml sa toplim ATCC Eagle's Minimum Essential Medium (katalog # 30 - 2003). Topli Eagle's MEM bez ćelija (100 ul) je pipetiran u pet udubljenja ploče sa 96 udubljenja. Svi uzorci su inkubirani na 37°C pod karbogenom (95% O2, 5% CO2) u toku 2 h uz konstantno trešenje. Posle inkubacije 50 ul rastvora lize ćelija sisara je dodato u udubljenja ploče sa 96 udubljenja, udubljenja su pokrivena sa Packardovim nalepnicama za zatvaranje i ploče su trešene približno pri 700 obrt./min u mikrotitarskom tresaču u toku 2 min.

U toku inkubacije pušteno je da se Packard ATP Lite-M reagensi uravnoteže sa sobnom temperaturom. Odjednom je uravnotežen liofilizirani rastvor supstrata u rekonstituiciji u 5,5 mls puferskog rastvora za substrat (iz pribora). Liofilizirani standarni rastvor ATP je rekonstituisan u dejonizovanoj vodi da bi se dobila osnova od 10 mM. Standard (10 ul), koji je razblažen tako daje deo od 10 ul dao finalnu koncentraciju od 200 nM, 100 nM, 50 nM, 25 nM ili 12,5 nM, dodat je svakom od pet standardnih krivih udubljenja koja nisu sadržala ćelije.

Rastvor supstrata (50 ul) je dodat u sva udubljenja. Udubljenja su pokrivena sa Packardovim nalepnicama za zatvaranje i ploče su trešene približno pri 700 obrt./min na mikrotitarskom tresaču u toku 2 min. Bela Packardova nalepnica je pričvršćena na dno svake ploče i uzorci su zatamnjeni omotavanjem ploča u foliju i stavljanjem na tamno mesto u toku 10 min. Onda je luminiscencija kvantifikovana na 22°C primenom merača luminescencije, tj. Packard TopCount Microplate Scintillation i Luminescense Counter ili Tečan Spectrafluor plus.

Vrednosti luminscencije za svaku koncentraciju upoređivane su sa sračunatim vrednostima sa standardne krive koncentracija. Prednosna testiranja jedinjenja su pokazivala vrednosti luminiscencije od 80 % od standarda ili veće ili prvenstveno od 90 % od standarda ili veće, kada je korišćena koncentracija testiranog jedinjenja od 10 mikromola. Kada je korišćena koncentracija testiranog jedinjenja od 100 mikromola prednosna testirana jedinjenja su pokazivala vrednosti luminiscencije od 50 % od standarda ili veće ili prednosnije od 80 % od standarda ili veće.

Primeri 100 - 396

Dodatna jedinjenja prema pronalasku koja su dobijena pomoću metoda opisanih za jedinjenja prikazana u primerima 1 - 95 prikazana su u tabeli VIII.

Pronalazak i način i postupak za njegovo izvođenje i njegovu primenu sada su opisani na tako potpun, jasan, koncizan i precizan način da omogućavaju stručnjaku iz odgovarajuće oblasti, kome je to upućeno, da isti izvede i primeni. Podrazumeva se da su napred opisani prednosni primeri izvođenja i da se u njima mogu vršiti modifikacije koje ne izlaze izvan duha ili obima predmetnog pronalaska onakvog kakav je dat u patentnim zahtevima. Da bi posebno istakli i distinktivno odredili predmet zaštite za predmetni pronalazak ovaj opis se završava sa sledećim zahtevima.

Claims

1. Jedinjenje sa formulom: ili njegova farmaceutski prihvatijiva so, pri čemu: Ar je supstituisani fenil, eventualno supstituisani naftil ili eventualno supstituisana heterociklična grupa koja ima od 1 do 3 prstena i od 3 do 8 članova u svakom prstenu i od 1 do oko 3 heteroatoma; Rii R3su svaki nezavisno vodonik, halogen, cijano, nitro, amino, eventualno supstituisani alkil, eventualno supstituisani alkenil, eventualno supstituisani alkinil, eventualno supstituisani mono- ili dialkilamino, eventualno supstituisani alkoksi, eventualno supstituisani alkiltio, eventualno supstituisani alkilsulfinil ili eventualno supstituisani alkilsulfonil; i R2je halogen, cijano, nitro, amino, eventualno supstituisani alkil, eventualno supstituisani alkenil, eventualno supstituisani alkinil, eventualno supstituisani alMlarnino, eventualno supstituisani alkoksi, eventualno supstituisani alkiltio, eventualno supstituisani alkilsulfinil ili eventualno supstituisani alkilsulfonil; uz uslov da ako je Ar fenil supstituisan sa halogenom, naftil ili naftil supstituisan sa halogenom, onda su jedinjenja gde je R3vodonik ili amino isključena.

2. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu: .. Ar je supstituisani fenil, eventualno supstituisani naftil ili eventualno supstituisana heterociklična grupa koja ima najmanje jedan atom azota u prstenu ili najmanje jedan atom sumpora u prstenu.

3. Jedinjenje sa formulom: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: Rije izabrano između H, C4.4alkila, C2.4alkenila, C2-4alkinila, halogena, CN, C1.4haloalkila, trifluorometila, trifluorometoksi, - NH(Ci.4alkila), - NH(Ci_4alkil) (C1.4alkila), - 0(Ci_4alkila) i S(0)n(CM alkila); R2je izabrano iz grupe koja se sastoji od - XRai Y, pri čemu su - XRai Y definisani dole; i R3je izabrano iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, C44 alkila, - 0 (C14 alkila), - NH(Ci4 alkila), - N(CW alkil) (Cw alkila) i - S(0)n(CM alkila), haloalkila, trifluorometila, trifluorometoksi, - XRa1Y; R4nije prisutno ili je atom kiseonika; Ar je fenil, mono-, di- ili trisupstituisan sa Rcili Ar je izabrano iz grupe koja se sastoji od: naftila, piridila, piridonila, pirimidinila i tiofenila, od kojih je svaki nesupstituisan ili je mono-, di- ili tri- supstituisan sa Rc; uz uslov da ako je Ar fenil supstituisan sa halogenom, naftil ili naftil supstituisan sa halogenom, onda su jedinjenja gde je R3vodonik isključena; Ra i Rbkoji mogu biti isti ili različiti, svaki put su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od: vodonika i linearnih, razgranatih ili cikličnih alkil grupa koje se sastoje od 1 do 8 atoma ugljenika, koje mogu sadržati jednu ili više dvostrukih ili trostrukih veza, od kojih svaka dalje može biti supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih između okso, hidroksi, halogena, - 0(Ci4 alkila), - NH(Ci4 alkila), - N(Ci4 alkil) (C44 alkila), - NHC(O) (C14 alkila), - N(C14 alkil)C(= 0)( C1Aalkila), - NHS(0)n(Cw alkila), - S(0)n(Ci4 alkila), - S(0)nNH(CM alkila), - S(0)nN(C14 alkil) (CM alkila) i Z; Rcje svaki put nezavisno izabrano iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, haloalkila, trifluorometila, trifluorometoksi, hidroksi, amino i Ci_6alkila eventualno supstituisanog sa 0 - 2 Rd, C2_6alkenila supstituisanog sa 0 - 2 Rd, C14alkinila supstituisanog sa 0 - 2 Rd, C3.7cikloalkila supstituisanog sa 0 - 2 Rd, (C3.7cikloalkil)C14alkila supstituisanog sa 0 - 2 RD, - 0(Ci4 alkila) supstituisanog sa 0 - 2 Rd, - NH(Ci4 alkila) supstituisanog sa 0 - 2 Rd, - N(Ci4alkil) (C14 alkila) koji je svaki nezavisno supstituisan sa 0 - 2 Rd, - XRa i Y; Rdje svaki put nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogena, hidroksi, cijano, C14 alkila, - 0(Ci4 alkila), - NH(Ci4alkila), - N(Ci4alkil) (C44 alkila), morfolino, pirolidino, piperidino, tiomorfolino, piperazino, 4 - hidroksipiperidino, - S(0)n(Ci4 alkila), trifluorometila, trifluorometoksi, CO(Ci4 alkila), CONH(Ci4 alkila), CON(Ci4 alkil) (C14alkila),-XRA i Y; X je svaki put nezavisno izabrano iz grupe koja se sastoji od - CH2-, - CHRr-, - O -, - C(= O)-, - C(= 0)0 -, - S(0)n -, - NH -, - NRB -, - C(= 0)NH -, - C(= 0)NRB -, - S(0)nNH -, - S(0)nNRB -, - 0C(- S)S-, - NHC(= 0) -, - NRBC(= 0) -, - NHS(0)n-, - OSiHn(CM alkil)2-n -i-NRBS(0)n-;i Y i Z su svaki put nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od tro- do sedmočlanih karbocikličnih i heterocikličnih grupa koje su zasićene, nezasićene ili aromatične, koje mogu biti supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih između halogena, haloalkila, okso, hidroksi, amino, C14alkila, - 0(Ci4alkila), - NH(Ci4alkila), - N(Ci4alkil) (C14alkila) i - S(0)n(CM alkila), i pomenute tro- do sedmočlane heterociklične grupe sadrže jedan ili više heteroatoma izabranih između N, 0 i S, sa tačkom vezivanja koja je ugljenik ili azot; i n je svaki put nezavisno izabrano između 0,1 i 2.

4. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu je Ar supstituisani fenil.

5. Jedinjenje prema zahtevu 3, pri čemu R4nije prisutno i Ar je fenil, mono-, di- ili trisupstituisan sa Rc-

6. Jedinjenje prema zahtevu 3, pri čemu R4nije prisutno i Ar je fenil, mono-, di- ili trisupstituisan sa Rc; i Rii R3su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, metila, etila, etoksi i metoksi.

7. Jedinjenje prema zahtevu 3, pri čemu R4nije prisutno i Ar je fenil, mono-, di- ili trisupstituisan sa Rc; i Ra i Rb. koji mogu biti isti ili različiti, nezavisno su tinearne, razgranate ili ciklične alkil grupe koje imaju od 1 do 8 atoma ugljenika, koje mogu sadržati jednu ili više dvostrukih ili trostrukih veza.

8. Jedinjenje prema zahtevu 3, pri čemu R4nije prisutno i Ar je fenil, mono-, di- ili trisupstituisan sa Rc; Rai Rb. koji mogu biti isti ili različiti, svaki put su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od: linearnih, razgranatih ili cikličnih alkil grupa koje imaju od 1 do 8 atoma ugljenika, koje mogu sadržati jednu ili više dvostrukih ili trostrukih veza; i Rii R3su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, metila, etila, etoksi i metoksi.

9. Jedinjenje sa formulom: pri čemu Rxi Ry su isti ili različiti i nezavisno su izabrani između linearnih, razgranatih ili cikličnih alkil grupa koje imaju od 1 do 8 atoma ugljenika, koje mogu sadržati jednu ili više dvostrukih ili trostrukih veza, od kojih svaka dalje može biti supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih između hidroksi, halogena, - 0(Ci_4alkila), - NH(Ci4alkila), - N(C]_4alkil) (C4.4alkila) i eventualno supstituisanog fenila.

10. Jedinjenje prema zahtevu 9, pri čemu je Ar fenil, mono-, di- ili tri- supstituisano sa Rc; i Rii R3su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, metila, etila, etoksi i metoksi.

11. Jedinjenje prema zahtevu 9, pri čemu: Rii R3su nezavisno izabrani između halogena, C44 alkila, - 0(Ci_4alkila), - NH(Ci4alkila), - N(Ci_4alkil) (C4.4alkila), haloalkila, trifluorometila i trifluorometoksi; i Ar je fenil, koji je mono-, di- ili trisupstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih između: halogena, cijano, haloalkila, trifluorometila, trifluorometoksi, hidroksi, amino i C4.6alkila, C1.4alkoksi, C4.4alkoksi(Ci_4alkoksi), mono- ili di(C 1.4)amino(C44alkoksi) i mono-ili di(Ci_4 alkil)amino.

12. Jedinjenje prema zahtevu 9, pri čemu: Rx je vodonik; Ry je izabrano iz grupe koja se sastoji od: linearnih, razgranatih ili cikličnih alkil grupa koje imaju od 1 do 8 atoma ugljenika, koje mogu sadržati jednu ili više dvostrukih ili trostrukih veza; Rii R3su nezavisno izabrani između halogena, C44 alkila, - 0(Ci.4alkila), - NH(Ci_4alkila), - N(Ci4alkil) (Ci_4alkila), haloalkila, trifluorometila i trifluorometoksi; i Ar je fenil, koji je mono-, di- ili trisupstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih između: halogena, cijano, haloalkila, trifluorometila, trifluorometoksi, hidroksi, amino i Ci_6alkila, C1-4alkoksi, C14 alkoksi (C14alkoksi), mono- ili di(Ci4)amino(C1.4alkoksi) i mono- ili di(Ci4 alkil) amino.

13. Jedinjenje prema zahtevu 9, pri čemu : Rx je vodonik; Ry je izabrano iz grupe koja se sastoji od: linearnih, razgranatih ili cikličnih alkil grupa koje imaju od 1 do 8 atoma ugljenika, koje mogu sadržati jednu ili više dvostrukih ili trostrukih veza; Rii R3su nezavisno izabrani između halogena, C1.4alkila, - CKC1.4alkila), - NH(Ci-4alkila), - N(Ci_4alkil) (C1.4alkila), haloalkila, trifluorometila i trifluorometoksi; i Ar je fenil grupa sa formulom: pri čemu je sa L označena veza sa piridazinskim prstenom u formuli A; i fenil grupa je supstituisana na jednoj, dve ili tri od pozicija 2, 4 i 6 sa supstituentima nezavisno izabranim između: halogena, cijano, haloalkila, trifluorometila, trifluorometoksi, hidroksi, amino i C4.6alkila, C1.4alkoksi, Ci_4alkoksi(C 1.4 alkoksi), mono- ili di(C4.4)amino(C 1.4 alkoksi) i mono- ili di(Ci-4 alkil) amino.

14. Jedinjenje prema zahtevu 9, pri čemu: Rx je vodonik; Ry je izabrano iz grupe koja se sastoji od: linearnih, razgranatih ili cikličnih alkil grupa koje imaju od 1 do 8 atoma ugljenika, koje mogu sadržati jednu ili više dvostrukih ili trostrukih veza; Rii R3su nezavisno izabrani između halogena, C1.4alkila, - CKC1.4alkila), - NH(Ci_4alkila), - N(Ci_4alkil) (C1.4alkila), haloalkila, trifluorometila i trifluorometoksi; i Ar je fenil grupa sa formulom: pri čemu je sa L označena veza sa piridazinskim prstenom u formuli A; i fenil grupa je supstituisana na pozicijama 2 i 4 sa supstituentima nezavisno izabranim između: halogena, cijano, haloalkila, trifluorometila, trifluorometoksi, hidroksi, amino i Ci_6alkila,

C]_4alkoksi, C1.4alkoksi(C4.4alkoksi), mono- ili di(C1-4)amino(C4.4alkoksi) i mono- ili di (C 1.4 alkil) amino.

15. Jedinjenje prema zahtevu 9 sa formulom: pri čemu: Rii R3su svaki put nezavisno izabrani između halogena, C1.4alkila, - 0(Ci_4alkila), - NH(Ci_4 alkila), - N(C4_4alkil) (C4.4alkila), haloalkila, trifluorometila i trifluorometoksi; i Ar je fenil grupa sa formulom: pri čemu je sa L označena veza sa piridazinskim prstenom u formuli A; i fenil grupa je supstituisana na jednoj, dve ili tri od pozicija 2,4 i 6 sa supstituentima nezavisno izabranim između: halogena, cijano, haloalkila, trifluorometila, trifluorometoksi, hidroksi, amino i Ci_6alkila, C4.4alkoksi, C1.4alkoksi(C4_4alkoksi), mono- ili di(C4.4)amino(C4.4alkoksi) i mono-ili di(Ci4 alkil) amino.

16. Jedinjenje prema zahtevu 9 sa formulom: pri čemu: R je svaki put nezavisno izabrano iz grupe koja se sastoji od: vodonika, halogena, cijano, haloalkila, trifluorometila, trifluorometoksi, hidroksi, amino i C1.5alkila, C1.4alkoksi, Ci_4alkoksi(C 1.4 alkoksi), mono- ili di(C 1.4)amino(C 1.4 alkoksi) i mono- ili di(Ci-4alkil)amino; i Rii R3su nezavisno izabrani između halogena, Ci_4alkila, - CKC1.4alkila), - NH(Ci_4alkila), - N(Ci_4alkil) (C4.4alkila), haloalkila, trifluorometila i trifluorometoksi.

17. Jedinjenje prema zahtevu 9, pri čemu Ar je fenil, koji je mono-, di- ili tri- supstituisan sa Rc; Rxi Ry, koji mogu biti isti ili različiti, svaki put nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od: linearnih, razgranatih ili cikličnih alkil grupa koje imaju od 1 do 8 atoma ugljenika, koje mogu sadržati jednu ili više dvostrukih ili trostrukih veza; i Rii R3su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, metila, etila, etoksi i metoksi.

18. Jedinjenje prema zahtevu 3 sa formulom: pri čemu su Rxi Ry nezavisno vodonik ili Ci-salkil; ili NRxRYje: pri čemu je z jednako 0 ili 1.

19. Jedinjenje sa formulom: Formula B pri čemu: Rx je izabrano iz grupe koja se sastoji od: linearnih, razgranatih ili cikličnih alkil grupa, uključujući tu i (cikloalkil)alkil grupe koje imaju od 1 do 8 atoma ugljenika, koje mogu sadržati jednu ili više dvostrukih ili trostrukih veza, od kojih svaka dalje može biti supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih između: a) hidroksi, halogena, - 0 (C44 alkila), - NH (C14 alkila), - N (C1-4alkil) (C1.4alkila); i b) tro- do sedmočlanih karbocikličnih i heteroikličnih grupa, koje su zasićene, nezasićene ili aromatične, koje mogu biti supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih između halogena, haloalkila, okso, hidroksi, amino, C4.4alkila, - 0(Ci4 alkila), - NH(C4_4alkila) i - N(Ci_4alkil) (Ci_4alkila) i pri čemu pomenute tro- do sedmočlane heterociklične grupe sadrže jedan ili više heteroatoma izabranih između N, 0 i S, sa tačkom vezivanja koja je ugljenik ili azot.

20. Jedinjenje prema zahtevu 19, pri čemu je Rxje izabrano između linearnih, razgranatih ili cikličnih alkil grupa koje sadrže od 1 do 8 atoma ugljenika, koje mogu sadržati jednu ili više dvostrukih ili trostrukih veza; i; Rii R3su nezavisno izabrani između halogena, C4.4alkila, - 0(Ci_4alkila), - NH(Ci_4alkila), - N(Ci.4alkil) (C1.4alkila), haloalkila, trifluorometila i trifluorometoksi; i Ar je fenil, koji je mono-, di- ili trisupstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih između: halogena, cijano, haloalkila, trifluorometila, trifluorometoksi, hidroksi, amino i Ci_g alkila, Ci.4alkoksi, C1.4alkoksi(C14alkoksi), mono- ili di(C 1.4)amino(C 1.4 alkoksi) i mono- ili di(Ci_4alkil) amino.

21. Jedinjenje prema zahtevu 20, pri čemu je Ar je fenil grupa sa formulom: pri čemu je sa L označena veza sa piridazinskim prstenom u formuli A; i fenil grupa je supstituisana na jednoj, dve ili tri od pozicija 2, 4 i 6 sa supstimentima nezavisno izabranim između: halogena, cijano, haloalkila, trifluorometila, trifluorometoksi, hidroksi, amino i Ci_6alkila, Ci-4alkoksi, Ci.4alkoksi(Ci_4alkoksi), mono- ili di(C 1.4)amino(Ci_4 alkoksi) i mono- ili di(Ci_4alkil)amino.

22. Jedinjenje prema zahtevu 20, pri čemu: Ar je fenil grupa sa formulom: pri čemu je sa L označena veza sa piridazinskim prstenom u formuli B; i fenil grupa je supstituisana na pozicijama 2 i 4 sa supstimentima nezavisno izabranim između: halogena, cijano, haloalkila, trifluorometila, trifluorometoksi, hidroksi, amino i Ci_6alkila, C1.4alkoksi, Ci_4alkoksi(C 1.4 alkoksi), mono- ili di(C4.4)amino(C4.4alkoksi) i mono- ili di(Ci4 alkil)amino.

23. Jedinjenje prema zahtevu 19 sa formulom: pri čemu: Rii R3su svaki put nezavisno izabrani između halogena, C1.4alkila, - 0(Ci_4alkila), - NH(C]_4 alkila), - N(Ci_4alkil) (C4.4alkila), haloalkila, trifluorometila i trifluorometoksi; i Ar je fenil grupa formule: pri čemu je sa L označena veza sa piridazinskim prstenom u formuli B; i fenil grupa je supstituisana na jednoj, dve ili tri od pozicija 2,4 i 6 sa supstituentima nezavisno izabranim između: halogena, cijano, haloalkila, trifluorometila, trifluorometoksi, hidroksi, amino i Cj_6alkila, C1.4alkoksi, C1.4alkoksi(C4.4alkoksi), mono- ili di(C4.4)amino(C4.4alkoksi) i mono- ili di(Ci_4alkil)amino.

24. Jedinjenje prema zahtevu 19, pri čemu Rii R3su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, metila, etila, metoksi i etoksi.

25. Jedinjenje prema zahtevu 3 sa formulom: pri čemu je A jednako NRAili 0.

26. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu u standardnom in vitro testu vezivanja za CRF receptor jedinjenje pokazuje IC50vrednost manju od 1 mikromola ili jednaku tome. jp.

Metod za modulaciju funkcije CRF receptora, koji obuhvata davanje pacijentu kome je potrebna takva modulacija efektivne količine jedinjenja prema zahtevu 1.

J28^Metod za tretiranje poremećaja ili bolesti CNS, koji obuhvata davanje pacijentu kome je potrebno takvo lečenje efektivne količine jedinjenja prema zahtevu 1. /

29. Metod prema zahtevu 28, pri čemu je poremećaj ili bolest CNS anksiozni poremećaj, / poremećaj u vezi sa stresom ili poremećaj u ishrani.

30. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu u standardnom in vitro funkcionalnom testu za kanale za natrijum jedinjenje ne pokazuje bilo kakvu statistički značajnu aktivnost na nivou značajnosti p < 0,05.

3}-.Metod prema zahtevu 28, pri čemu je bolest ili poremećaj CNS depresija ili bipolarni poremećaj.

32. Metod prema zahtevu 28, pri čemu je bolest ili poremećaj CNS anoreksija nervoza, bulimija nervoza ili gojaznost.

/*33.

Metod prema zahtevu 28, pri čemu u standardnom in vitro testu vezivanja za CRF receptore jedinjenje pokazuje IC50vrednost manju od 1 mikromola ili jednaku tome. 34-r"^4etod prema zahtevu 28, pri čemu u standardnom in vitro testu vezivanja za CRF receptore jedinjenje pokazuje IC50vrednost manju od 100 nanomola ili jednaku tome. yžf.

Metod prema zahtevu 28, pri čemu u standardnom in vitro testu vezivanja za CRF receptore jedinjenje pokazuje IC50vrednost manju od 10 nanomola ili jednaku tome. / f

36.Metod prema zahtevu 28, pri čemu je pacijent čovek.

37. Metod za lokalizaciju CRF receptora u uzorcima isečaka tkiva koji obuhvata: dovođenje u kontakt sa uzorkom tkiva jedinjenja prema zahtevu 1 koje je obeleženo tako da se može detektovati u uslovima koji dopuštaju vezivanje jedinjenja za CRF receptore u uzorku tkiva; ispiranje uzorka tkiva da bi se odstranilo jedinjenje koje nije vezano; i detektovanje preostalog vezanog jedinjenja.

38. Metod za inhibiranje vezivanja CRF za CRFI receptor koji sadrži: dovođenje u kontakt rastvora koji sadrži CRF i jedinjenje prema zahtevu 3 sa ćelijom receptorom, pri čemu je jedinjenje prisutno u rastvoru u koncentraciji koja je dovoljna da inhibira vezivanje CRF za IMR32 ćelije in vitro.

39. Metod za izmenu aktivnosti provođenja signala CRFI receptora, koji metod obuhvata dovođenje u kontakt ćelija koje izražavaju taj receptor sa jedinjenjem prema zahtevu 3.

40. Metod za modulaciju funkcija receptora koji je u vezi sa G proteinom, koji metod obuhvata izlaganje ćelija koje izražavaju receptor koji je u vezi sa G proteinom efektivnoj količini jedinjenja prema zahtevu 3.

41. Metod prema zahtevu 40, pri čemu je receptor koji je u vezi sa G proteinom CRFI receptor.

42. Farmaceutska kompozicija koja sadrži farmaceutski prihvatljivi nosač i jedinjenje prema zahtevu 1.

43. Ambalažirana farmaceutska kompozicija koja sadrži farmaceutsku kompoziciju prema zahtevu 42 u pakovanju i uputstvo za primenu kompozicije za lečenje pacijenta koji pati od anksioznog poremećaja, poremećaja u vezi sa stresom ili poremećaja u ishrani.

44. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 5 - (2, 4 - dimetoksifenil) - 6 - etil - N - (1 -etilpropil) - 3 - metoksipirazin - 2 - amin.

45. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 5 - [4 - bromo - 2 - (trifluorometoksi)fenil] - 3, 6 - dietil - N - (1 - etilpropil)pirazin - 2 - amin.

46. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 3 - etil - N - (1 - etilpropil) - 6 - metoksi - 5 - [2 - metoksi - 4 - (trifluorometoksi) fenil]pirazin - 2 - amin.

47. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 5 - (4 - hloro - 2 - metJlfenil) - 6 - etil - N - (1 - etilpropil) - 3 - metoksipirazin - 2 - amin.

48. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 5 - [2 - hloro - 4 - (trifluorometil)fenil] - 6 - etil - N - (1 - etilpropil) - 3 - metoksipirazin - 2 - amin.

49. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 2 - [2, 4 - bis(trifluorometil)fenil] - 3, 6 - dietil-5- (1 -etilpropoksi)pirazin.

50. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 3, 6 - dietil - N - (1 - etilpropil) - 5 - (2 - naftil) pirazin - 2 - amin.

51. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 5 - [4 - hloro - 2 - (trifluorometil)fenil] - 3, 6 - dietil - N - (1 - etilpropil)pirazin - 2 - amin.

52. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 3, 6 - dietil - N - (1 - etilpropil) - 5 - [2 - metoksi - 6 - (trifluorometoksi)feniljpirazin - 2 - amin.

53. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 5 - (2 - hloro - 4 - metoksifenil) - 6 - etil - N - (1 - etilpropil) - 3 - metoksipirazin - 2 - amin.

54. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 5 - (2, 6 - dihloro - 4 - metoksifenil) - 3, 6 - dietil - N - (1 - etilpropil)pirazin - 2 - amin.

55. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 3, 6 - dietil - N - (1 - etilpropil) - 5 - (3 - metil -1,1' - bifenil - 4 - il)pirazin - 2 - amin.

56. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 5 - [2, 4 - bis (trifluorometil) fenil] - 6 - etil - N - (1 - etilpropil) - 3 - metoksipirazin - 2 - amin.

57. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 2 - (2, 4 - dihlorofenil) - 3, 6 - dietil - 5 - (1 - metilbutoksi) pirazin.

58. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 2, 5 - dietil - 3 - (1 - izopropil - 2 - metilpropoksi) - 6 - [4 - metoksi - 2 - (trifluorometoksi)fenil]pirazin.

59. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 2, 5 - dietil - 3 - (1 - izopropil - 2 - metilpropoksi) - 6 - [2 - metil - 4 - (trifluorometoksi)fenil]pirazin.

60. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 5 - [4 - hloro - 2 - (trifluorometil)fenil] - N - (1 - etilpropil) - 3 - metoksi - 6 - metilpirazin - 2 - amin.

61. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom N - (1 - etilpropil) - 3 - metoksi - 5 - [2 - metoksi - 4 - (trifluorometoksi) fenil] - 6 - metilpirazin - 2 - amin.

62. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 5 - [4 - hloro - 2 - (trifluorometil)fenil] - 6 - etil - N - (1 - etilpropil) - 3 - metoksipirazin - 2 - amin.

63. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 3 - etil - N - (1 - etilpropil) - 6 - metoksi - 5 - [2 - metil - 4 - (trifluorometoksi) fenil]pirazin - 2 - amin.

64. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 5 - (2, 4 - dimetilfenil) - 6 - etil - N - (1 - etilpropil) - 3 - metoksipirazin - 2 - amin.

65. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 5 - (2 - hloro - 4 - etoksifenil) - N - (1 - etilpropil) - 3 - metoksi - 6 - metilpirazin - 2 - amin.

66. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 0 - (3 - hloro - 4 - {5 - [ (1 - etilpropil)amino] - 6 - metoksi - 3 - metilpirazin - 2 - iljfenil) S - propil (ditiokarbonat).

67. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 2, 5 - dietil - 3 - (1 - etilpropoksi) - 6 - [2 - metoksi - 4, 6 - bis(trifluoromeitl)fenil]pirazin.

68. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 3, 6 - dietil - N - (1 - etilpropil)- 5 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) pirazin - 2 - amin.

69. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 5 - (2 - hloro - 4 - metilfenil)- 3, 6 - dietil - N - (1 - etilpropil)pirazin - 2 - amin.

70. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 5 - (4 - hloro - 2 - metoksifenil) -3,6-dietil - N - (1 - etilpropil)pirazin - 2 - amin.

71. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 0 - (3 - hloro - 4 - {3, 6 - dietil - 5 - [(1 - etilpropil) aminojpirazin - 2 - il} fenil) S - propil (ditiokarbonat).

72. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 5 - (4 - hloro - 2, 6 - dimetoksifenil) - N - (1 - etilpropil) - 3 - metoksi - 6 - metilpirazin - 2 - amin.

73. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 2 - (2, 4 - dimetoksifenil) - 3, 6 - dietil - 5 - (1 - etilbutoksi) pirazin.

74. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 5 - [4 - (1,3 - dioksolan - 2 - il) - 2, 6 - dimetoksifenil] - N - (1 - etilpropil) - 3 - metoksi - 6 - metilpirazin - 2 - amin.

75. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 5 - (4 - etoksi - 2 - metoksifenil) - 3 - etil - N - (1 - etilpropil) - 6 - metoksipirazin - 2 - amin.

76. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 6 - etil - N - (1 - etilpropil) - 3 - metoksi - 5 - (2 - metoksi - 6 - metilfenil)pirazin - 2 - amin.

77. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 2 - (2 - hloro - 4 - metoksifenil) -3,6-dietil - 5 - (1 - isopropil - 2 - metilpropoksi)pirazin.

78. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 2 - (4 - {5 - [(1 - etilpropil)amino] - 6 - metoksi - 3 - metilpirazin - 2 - il} - 3, 5 - dimetoksifenil)propan - 2 - ol.

79. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 5 - (4 - hloro - 2 - etoksifenil) - N - (1 - etilpropil) - 3 - metoksi - 6 - metilpirazin - 2 - amin.

80. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 3 - etil - 5 - (2 - etil - 4 - metoksifenil) - N - (1 - etilpropil) - 6 - metoksipirazin - 2 - amin.

81. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 5 - (4 - hloro - 2 - etoksifenil) - 3 - etil - N - (1 - etilpropil) - 6 - metoksipirazin - 2 - amin.

82. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 5 - (2 - hloro - 4 - izopropoksifenil) - 3 - etil - N - (1 - etilpropil) - 6 - metoksipirazin - 2 - amin.

83. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 5 - [2 - hloro - 4 - (1 - etilpropoksi)fenil] - 6 - etil - N - (1 - etilpropil) - 3 - metoksipirazin - 2 - amin.

84. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 5 - [2 - hloro - 4 - (1 - etilpropoksi) fenil] - N - (1 - etilpropil) - 3 - metoksi - 6 - metilpirazin - 2 - amin.

85. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 5 - (2, 4 - dihlorofenil) - N - (1 - etilpropil) - 6 - metoksi - 3 - metilpirazin - 2 - amin.

86. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 5 - [2' - hloro - 4', 5 - bis (trifluorometil) - 1,1' - bifenil - 2 - il] - N - (1 - etilpropil) - 6 - metoksi - 3 - metilpirazin - 2 - amin.

87. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom N - (1 - etilpropil) - 5 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 6 - metoksi - 3 - metilpirazin - 2 - amin.

88. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 5 - (2, 4 - dimetilfenil) - N - (1 - etilpropil) - 6 - metoksi - 3 - metilpirazin - 2 - amin.

89. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 2, 5 - dietil - 3 - (2 - etil - 4 - metoksifenil) - 6 - (1 - izopropil - 2 - metilpropoksi)pirazin.

90. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 5 - (4 - etoksi - 2 - izopropoksifenil) - N - (1 - etilpropil) - 3 - metoksi - 6 - metilpirazin - 2 - amin.

91. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 5 - [2 - hloro - 4 - (1 - etilpropoksi) fenil - 3 - etil - N - (1 - etilpropil) - 6 - metoksipirazin - 2 - amin.

92. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 2 - [2 - hloro - 4 - (trifluorometil)fenil] - 3, 6 - dietil - 5 - (1 - etilbutoksi)pirazin.

93. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom N - (1 - etilpropil) - 5 - [4 - (1 - fluoroetil) - 2,6 - dimetoksifenil] - 3 - metoksi - 6 - metilpirazin - 2 - amin.

94. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 5 - [2 - hloro - 4 - (2 - metoksietoksi)fenil] - N - (1 - etilpropil) - 3 - metoksi - 6 - metilpirazin - 2 - amin.

95. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 5 - [4 - (difluorometoksi) - 2 - metoksifenil] - N - (1 - etilpropil) - 3 - metoksi - 6 - metilpirazin - 2 - amin.

96. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 5 - {2 - [(dimetilamino)metil] - 4 - metoksifenil} - N - (1 - etilpropil) - 3 - metoksi - 6 - metilpirazin - 2 - amin.

97. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom (2 - {5 - [ (1 - etilpropil) amino] - 6 - metoksi - 3 - metilpirazin - 2 - il} - 5 - metoksifenil) metanol.

98. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 5 - [4 - (difluorometoksi) - 2 - metoksifenil] - 3 - etil - N - (1 - etilpropil) - 6 - metoksipirazin - 2 - amin.

99. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 2 - (2 - hloro - 4 - propoksifenil)- 3, 6 - dietil - 5 - (1 - etilpropoksi)pirazin.

100. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 2 - [2 - hloro - 4 - (ciclopropilmetoksi) fenil] - 3, 6 - dietil - 5 - (1 - etilpropoksi) pirazin.

101. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 2 - [2 - hloro - 4 - (2 - fluoroetoksi)fenil] - 3,6- dietil - 5 - (1 - etilpropoksi)pirazin.

102. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom N - (1 - etilpropil) - 5 - (4 - izopropoksi - 2 - metoksifenil) - 3 - metoksi - 6 - metilpirazin - 2 - amin.

103. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 2 - (4 - {[tert- butil (dimetil)silil]oksi} - 2 - izopropoksifenil) - 3, 6 - dietil - 5 - (1 - etilpropoksi)pirazin.

104. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 2 - (4 - etoksi - 2 - metoksifenil) - 3, 6 - dietil - 5 - (1 - etilpropoksi)pirazin.

105. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 2 - (2, 6 - dimetoksifenil) - 3, 6 - dietil - 5 - (1 - etilbutoksi)pirazin.

106. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 4 - {3 - etil - 5 - [ (1 - etilpropil) amino] - 6 - metoksipirazin - 2 - il} - 3 - metoksifenol.

107. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 6 - etil - N - (1 - etilpropil) - 5 - (4 - izopropoksi - 2 - metoksifenil) - 3 - metoksipirazin - 2 - amin.

108. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 4 - [3,6- dietil - 5 - (1 - izopropil - 2 - metilpropoksi) pirazin - 2 - il] - 3 - etilfenol.

109. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 3 - etil - N - (1 - etilpropil) - 5 - [4 - fluoro - 2 - (trifluorometil)fenil] - 6 - metoksipirazin - 2 - amin.

110. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 2, 5 - dietil - 3 - (1 - izopropil - 2 - metilpropoksi) - 6 - mesitilpirazin.

111. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 2, 5 - dietil - 3 - (1 - etilpropoksi) - 6 - (4 - metoksi - 2 - metilfenil) pirazin.

112. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 2, 5 - dietil - 3 - [4 - metoksi - 2 - (trifluorometoksi)fenil] - 6 - (1 - propilbutoksi) pirazin.

113. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 6 - hloro - 5 - [2 - metoksi - 4 - (trifluorometoksi) feniljpirazin - 2 - amin.

114. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 2 - (4 - butoksi - 2 - hlorofenil)- 3, 6 - dietil - 5 - (1 - euibutoksi) pirazin.

115. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 3 - bromo - N - (1 - etilpropil) - 6 - metoksi - 5 - [2 - metoksi - 4 - (trifluorometoksi) feniljpirazin - 2 - amin.

116. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 2 - (4 - {[tert - butil (dimetil) silil] oksi} - 2 - etoksifenil) - 3, 6 - dietil - 5 - (1 - etilpropoksi)pirazin.

117. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 6 - metoksi - 5 - [2 - metoksi - 4 - (trifluorometoksi)fenil]pirazin - 2 - ilformamid.

118. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 2, 5 - dietil - 3 - (2 - etilbutil) - 6 - [2 - metoksi - 4 - (trifluorometoksi)fenil]pirazin.

119. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 2, 5 - dietil - 3 - (1 - etilpropoksi) - 6 - (2 - izopropoksi - 4 - propoksifenil) pirazin.

120. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 2 - (sek. - butiltio) - 5 - (2, 4 - dimetoksifenil) - 3, 6 - dietilpirazin.

121. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 5 - (4 - hloro - 2, 6 - dimetoksifenil) - 6 - metoksipirazin - 2 - amin.

122. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 3, 6 - dietil - N - (1 - etilpropil) - 5 - (2 - metil - 4 - hlorofenil) pirazin - 2 - amin.

123. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 3, 6 - dietil - N - (1 - etilpropil) - 5 - (2 - metil - 4 - fluorofenil)pirazin - 2 - amin.

124. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 3, 6 - dietil - N, N - (2 - metoksietil) - 5 - (2, 4 - dihlorofenil)pirazin - 2 - amin.

125. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 3, 6 - dietil - N - propil - N - (ciclopropilmetii) - 5 - (2,4 - dihlorofenil)pirazin - 2 - amin.

126. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 3, 6 - dietil - 2 - (1 - etilpropoksi) - 5 - (2 - metoksi - 4, 6 - dimetilfenil)pirazin.

127. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 3, 6 - dimetil - 2 - (1 - etilpropoksi) - 5 - (2, 4 - dihlorofenil)pirazin.

128. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 3, 6 - dietil - 2 - (letilpropoksi) - 5 - (2 - hidroksi - 4, 6 - dimetilfenil)pirazin.

129. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 3, 6 - dietil - 2 - (1 - etilpropoksi) - 5 - (2, 4 - dihlorofenil)pirazin.

130. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 3, 6 - dimetil - N - (1 - metoksi - 2 - butil) - 5 - (2, 4 - dimetoksifenil)pirazin - 2 - amin.

131. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 2 - (2, 4 - dihlorofenil) - 5 - [2 (metoksimetil) pirrolidin -1 - il] - 3, 6 - dimetilpirazin.

132. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 2 - (2,4 - dimetoksifenil) - 5 - [2 (metoksimetil) pirolidin -1 - il] - 3, 6 - dimetilpirazin.

133. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 3, 6 - dimetil - N - (1 - etilpropil) - 5 - (2 - metil - 4 - hlorofenil)pirazin - 2 - amin.

134. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 3,6 - dimetil - N - (1 - etilpropil) - 5 - (2 - trifluorometil - 4 - dimetilaminofenil)pirazin - 2 - amin.

135. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 3, 6 - dietil - N - (1 - etilpropil) - 5 - (2 - trifluorometoksi - 4 - metoksifenil)pirazin - 2 - amin.

136. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 3, 6 - dietil - N - (1 - etilpropil) - 5 - (2 - metoksi - 4 - trifluorometjlfenil)pirazin - 2 - amin.

137. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 3, 6 - dietil - N - (1 - etilpropil) - 5 - (2 - trifluorometil - 4 - metoksifenil) pirazin - 2 - amin.

138. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 3, 6 - dietil - N - (1 - etilpropil) - 5 - (2 - metoksi - 4 - metilfenil)pirazin - 2 - amin.

139. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 3, 6 - dietil - N - (1 - metoksi - 2 - butil) - 5 - (2 - hloro - 4 - dimetilaminofenil)pirazin - 2 - amin.

140. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 3, 6 - dietil - N - (1 - metilpropil) - 5 - (2 - hloro - 4 - dimetilaminofenil) pirazin - 2 - amin.

141. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 3, 6 - dietil - N - (2 - metilpropil) - 5 - (2 - hloro - 4 - dimetilaminofenil)pirazin - 2 - amin.

142. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 3, 6 - dietil - N - (2 - fenileui) - 5 - (2 - hloro - 4 - dimetilfenil)pirazin - 2 - amin.

143. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 3, 6 - dietil - N - (1 - propilbutil) - 5 - (2 - trifluorometil - 4 - dimetilaminofenil)pirazin - 2 - amin.

144. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 3,6 - dietil - N - (1 - metoksi - 2-buui) - 5 - (2 - trifluorometil - 4 - dimetilaminofenil)pirazin - 2 - amin.

145. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 2 - (2, 6 - dimetoksi - 4 - hlorofenil) - 6 - etil - 5 - (1 - etilpropoksi) - 3 - metoksipirazin.

146. Jedinjenje prema zahtevu 3, pod nazivom 2 - (2 - metoksi - 5 - triflurormetoksifenil) - 3 - etil - 6 - metilamino - 5 - (1 - etilpropoksi) - pirazin.

147' Metod za lečenje poremećaja ili bolesti CNS, koji obuhvata davanje pacijentu ,</>' kome je potrebno takvo lečenje između 0,1 i 140 mg po kg telesne težine dnevno jedinjenja prema zahtevu 3.

^148^ Metod prema zahtevu 147, pri čemu je poremećaj ili bolest CNS anksiozni poremećaj, poremećaj u vezi sa stresom ili poremećaj u ishrani.

149. Farmaceutska kompozicija koja sadrži farmaceutski prihvatljivi nosač i jedinjenje prema zahtevu 3.

150. Metod prema zahtevu 3, pri čemu u standardnom in vitro testu vezivanja za CRF receptore jedinjenje pokazuje IC50vrednost manju od 1 mikromola ili jednaku tome.

151. Metod za modulaciju funkcije CRF receptora, koji obuhvata davanje pacijentu kome je potrebna takva modulacija efektivne količine jedinjenja prema zahtevu 3.

152: Metod za tretiranje poremećaja ili bolesti CNS, koji obuhvata davanje pacijentu kome je potrebno takvo lečenje efektivne količine jedinjenja prema zahtevu 3.

153. Metod prema zahtevu 152, pri čemu je poremećaj ili bolest CNS anksiozni (' poremećaj, poremećaj u vezi sa stresom ili poremećaj u ishrani.

154. Jedinjenje prema zahtevu 3, pri čemu u standardnom in vitro funkcionalnom testu za kanale za natrijum jedinjenje ne pokazuje bilo kakvu statistički značajnu aktivnost na nivou značajnosti p < 0,05. .1557 Metod prema zahtevu 152, pri čemu je bolest ili poremećaj CNS depresija ili bipolarni poremećaj.

156:' Metod prema zahtevu 152 pri čemu je bolest ili poremećaj CNS anoreksija nervoza, bulimija nervoza ili gojaznost.

^157^ Jedinjenje prema zahtevu 152, pri čemu u standardnom in vitro testu vezivanja za CRF receptor jedinjenje pokazuje IC50vrednost manju od 1 mikromola ili jednaku tome.

158. " Metod prema zahtevu 152, pri čemu u standardnom in vitro testu vezivanja za CRF receptore jedinjenje pokazuje IC5q vrednost manju od 100 nanomola ili jednaku tome.

159. Metod prema zahtevu 152, pri čemu u standardnom in vitro testu vezivanja za CRF receptore jedinjenje pokazuje IC50vrednost manju od 10 nanomola ili jednaku tome. J;60. Metod prema zahtevu 152, pri čemu je pacijent čovek. </>

161. Metod za lokalizaciju CRF receptora u uzorcima isečaka tkiva koji obuhvata: dovođenje u kontakt sa uzorkom tkiva jedinjenja prema zahtevu 3 koje je obeleženo tako da se može detektovati u uslovima koji dopuštaju vezivanje jedinjenja za CRF receptore u uzorku tkiva; ispiranje uzorka tkiva da bi se odstranilo jedinjenje koje nije vezano; i detektovanje preostalog vezanog jedinjenja.

162. Ambalažirana farmaceutska kompozicija koja sadrži farmaceutsku kompoziciju prema zahtevu 149 u pakovanju i uputstvo za primenu kompozicije za lečenje pacijenta koji pati od anksioznog poremećaja, poremećaja u vezi sa stresom ili poremećaja u ishrani.